Автор: Супотницкий М.В.  

Теги: биология клетки и субклеточных частиц   цитология   вирусология   происхождение и эволюция, генетика      медицина   практическая медицина   вакцины   издательство русская панорама  

ISBN: 978-5-93165-368-6

Год: 2016

Похожие

Covid-19

Биологическая война

Инфекционные болезни. Национальное руководство

Вирусология. Том 2

Текст
                    М.В.СУПОТНИЦКИЙ

СЛЕПЫЕ ПЯТНА
ВАКЦИНОЛОГИИ

ЩГ ' . :' ' ■ щ , ,

-

I


М. В. СУПОТНИЦКИЙ

СЛЕПЫЕ ПЯТНА
ВАКЦИНОЛОГИИ

М осква
РУ С С К А Я П А Н О РА М А
2016


УДК 576,577,578
ББК 28.3-4
С 89

Издание осуществлено при финансовой поддержке
Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям
в рамках Федеральной целевой программы «Культура России»
(2012-2018 годы)
Рецензент:
И. В. Богадельников, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный
деятель науки и техники Украины, лауреат Государственной премии Авто­
номной республики Крым (АРК; с 21 марта 2014 г. - Крымский федераль­
ный округ Российской Федерации), лауреат премии Совета министров
АРК, заведующий курсом детских инфекционных болезней Крымского
государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского

Супотницкий М. В.
С89

Слепые пятна вакцинологии. Монография. - М.: НП ИД «Русская
панорама», 2016. - 240 с.: ил., библ.
ISBN 978-5-93165-368-6
Монография восполняет пробелы в сведениях по иммунологии эпидеми­
ческих, инфекционных и поствакцинальных процессов, характерные для оте­
чественных учебников для медицинских ВУЗов. Впервые рассматриваются
феномены антигенного импринтинга, антителозависимого усиления инфекции
и генетические особенности человека, обычно не учитываемые при массовых
вакцинациях населения. О собое внимание уделяется их роли в снижении эф­
фективности вакцинации и развитии тяжелых поствакцинальных осложнений.
Также впервые рассмотрены история создания, типы, способы конструирования
контрацептивных вакцин и признаки их скрытого применения для массовой сте­
рилизации населения. Акцентируется внимание на особенностях ВИЧ-инфек­
ции, исключающих возможность создания и применения ВИЧ-вакцин. Книга
продолжает обсуждение проблем биологической безопасности России, начатое
в монографии «Биологическая война. Введение в эпидемиологию искусствен­
ных эпидемических процессов и биологических поражений» (2013).
Монография рассчитана на широкий круг читателей. Особенно полезной она
будет студентам старших курсов биологических и медицинских факультетов
ВУЗов, врачам-инфекционисгам, эпидемиологам и организаторам здравоохра­
нения, желающим расширить свой кругозор за пределы учебников.

На переплете: ЗО-модель Human Immunodeficiency Virus.
Разработка студии научной графики, анимации и м оделиро­
вания «Visual Science» под руководством И.Константинова

ISBN 978-5-93165-368-6

© Супотницкий М.В., 2016
© НП ИД «Русская панорама», 2016

СОДЕРЖАНИЕ

Богадельников И.В. Вместо предисловия.................................................................5
Введение......................................................................................................................................13
Список сокращений.................................................................................................... 19
1. Противоречия типовых представлений об иммунитете.......................................... 23
Типовые представления об иммунитете, декларируемые для врачей (23). Иммуно­
глобулины и антитела (24). Механизмы, используемые микроорганизмами для укло­
нения от иммунной системы (29). Иммунные ответы на возбудители инфекций (35)

2. Феномен антигенного импринтинга............................................................................. 39
Установление природы феномена антигенного импринтинга (40). Антигенный импринтинг в пандемию «свиного гриппа» в 2009 г. (46). Антигенный импринтинг при
ВИЧ-инфекции (49). Антигенный импринтинг при малярии (51). Антигенный им­
принтинг при лихорадке Д енге (51). Суть феномена антигенного импринтинга (55).
Обнаружение феномена антигенного импринтинга (56). Устранение антигенного
импринтинга при вакцинации (58)

3. Феномен антителозависимого усиления инфекции .................................................61
Природа феномена антителозависимого усиления инфекции (62). Стадии ант и­
телозависимого усиления инфекции (66). Классификация феноменов антителоза­
висимого усиления инфекции (75). Феномен антителозависимого усиления инфек­
ции, развивающ ийся на фоне «сенсибилизации», вызванной предшествующим ин­
фекционным процессам (76). Феномен антителозависимого усиления инфекции,
развивающийся без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы (79).
Феномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ийся в ходе персистирующего инфекционного процесса (81). Феномен антителозависимого усиления
инфекции, развивающ ийся на фоне «сенсибилизации», вызванной вакцинацией (84).
Схема выявления феномена антителозависимого усиления инфекции (87). Устра­
нение феномена антителозависимого усиления инфекции при вакцинации (87)

4. Генетические ограничения эффективности и безопасности массовых вак­
цинаций населения......................................................................................................92
Устойчивость и восприимчивость к возбудителям инфекционных болезней (92).
Главный комплекс гистосовместимости (96). Полиморфизмы генов иитокинов и их
рецепт оров (105). Клеточные рецепторы, не относящиеся к цитокиновым (109).
Врож денная недостаточность функции фагоцитоза (111). Маннозо-связывающий
лект ин (112). Возможная ассоциация аллелей генов, участ вую щ их в регулирова­
нии иммунного ответа с осложнениями, возникающими после вакцинации (112)


5. Контрацептивные вакцины............................................................................................117
История создания контрацептивных вакцин (И 7). Основные отличия контрацеп­
тивных вакцин от вакцин, используемых для специфической профилактики инфек­
ционных болезней (120). Гормональная регуляция фертильности человека (120).
Вакцины, блокирующие образование гамет (122). Вакцины, нарушающие функции
гамет (130). Вакцины, блокирующие подвиж ность и ж изнеспособность сперма­
тозоидов (136). Вакцины, нарушающие формирование зародыша и его импланта­
цию в мат ку (140). Признаки скрытого применения вакцин контрацепции (149)

Вместо предисловия

6. Почему мы не победим ВИЧ/СПИД-пандемию вакцинацией.............................153
Открытие роли ВИ Ч в пандемии СПИДа (153). Ретровирусы (154). Транспозируемые элементы генома человека и вирус иммунодефицита человека (156). Роль
транспозируемых ретроэлементов в эволюции и патологических процессах челове­
ка (165). Ретровирусы в эволюционной истории системы иммуноглобулинов чело­
века (170). Иммунные ответы на вирус иммунодефицита человека (171). Компле­
мент (174). «Антиретровирусные системы» человека (175). Сравнение инфекци­
онных и эпидемических процессов, вызванных вирусом натуральной оспы и вирусом
иммунодефицита человека (176). Применимость опыта борьбы с натуральной
оспой для борьбы с пандемией ВИЧ/СПИДа (179). Отдаленные последствия при­
менения антиретровирусных препаратов у ВИЧ-позитивных беременных ж енщин
для профилактики ВИЧ-инфекции у детей (182). Ретровирусная эволюция (183).
Политический фактор (185). Итоги политизации проблемы ВИЧ/СПИДа (187)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................................189

Приложение 1. Словарь общих терминов...................................................................... 191
Приложение2. Банк нежелательных эффектов, возникающих в ходе конструи­
рования вакцин.......................................................................................................... 197
Перечень иллюстраций, приведенных вкниге, с указанием на источники

204

Список литературы..............................................................................................................207
|Об авторе]...............................................................................................................................239

К нига М. В .С употницкого вскры вает настолько больш ой пласт ум олча­
ний и искажений в иммунологии и эпидемиологии, что после ее выхода их
игнорировать будет уже невозможно. В связи с этим возникает необходимость
краткого исторического пояснения затронуты х им проблем. О материальном
«заразном яде», как о причине возникновения эпидемий, врачи заговорили в
эпоху В озрож дения (А лессандро Бенедетти, 1445-1512). Его даж е назы вали
«вирусом»1, подразумевая то т же яд (П етрус Ф орестус, 1521-1597), или «н е­
видимы ми семенами, приносящ ими болезнь» (П арацельс, 1493-1541).
Так на смену м иазм атическим представлениям о природе эпидемий, моно­
польно продержавш ихся со времен Гиппократа (IV в. до н.э.) до пандемии
чумы «черной смерти» в 1346-1351 гг., приш ло учение о контагии, т. е. о за­
разном начале, способном передаваться между лю дьми при контакте больно­
го человека со здоровым. К онтагионистическое учение о природе эпидемий
окончательно утвердилось в сознании врачей благодаря работе Д ж ироломо
Ф ракасторо (1458-1553) «О контагии, контагиозны х болезнях и лечении»
(1546), поддержанной Папой Павлом III. Зараза, по Ф ракасторо, есть мате­
риальное начало болезни (т.е. «контагий телесен»).
Однако м иазм атики не сдавались. В XIX в. их представляло локалистическое учение о происхождении эпидемий. Они настаивали, что эпидемии вспы­
хиваю т только на определенны х местностях. С ами того не подозревая, они от­
стаивали представления о природной очаговости возбудителей инфекционы х
болезней, но не могли их подтвердить инструм ентальны м и методами. Окон­
чательно точка в споре о причинах инфекционны х болезней бы ла поставлена
после откры тия во второй половине XIX в. микроорганизмов - возбудителей
инфекционны х болезней (Р. Кох (1843-1910), J1.П астер (1822-1895) и др.), т.е.
того самого материального начала болезни, о котором писал Дж. Ф ракасторо.
После откры тия роли м икроорганизмов в развитии инф екционны х болезней,
обновленное контагионистическое учение стало общ епризнанны м.
П опы тки некоторы х учены х, в том числе известного немецкого гигиени­
ста М. П еттенкофера (1818-1901), настоять на более сложном механизме появ­
ления и распространения инф екционны х болезней, отвергались медицинским
сообщ еством. О ткры ваем ы е возбудители инфекционны х болезней (чумы, хо­
леры, натуральной оспы и др.) убедительно подтверж дали средневековое у ч е­
ние о контагии.
1 Virus (англ.) - заразное начало, зараза, отрава.


И. А. Богадельников
Удивительно, но факт, контагионистическое учение о распространении
>екционных болезней, мимикрируя, благополучно дож ило и до наш их
й. Причина его ж ивучести заклю чается не только в простоте его восприяврачами, учены м и и руководителями здравоохранения («появился новый
•ус, и началась эпидемия»), не только во всем понятной прямолинейности
гекающих из нее мероприятий: противоэпидем ических (карантины , изошя больны х и т. п.), санитарно-гигиенических и др.; но и в дости гнуты х
ультатах борьбы с эпидем иям и и, прежде всего, в эффективном влиянии
проникновении возбудителей инф екционны х болезней в популяции людей
тем разры ва эпидем ических цепочек. К тому же учение о контагии прим е­
ли только к циклическим эпидемиям, прекращ аю щ имся самостоятельно по
иродным причинам, независящ им от усилий людей.
О дновременно с м икробиологическими и эпидемиологическим и исслеваниями в XIX в. начали интенсивно и всесторонне изучаться защ итны е
:ханизмы организма человека, и в том числе те, в которы х участвует его
ш у н н ая система. Эти исследования привели к ряду откры тий, многие из ко>рых были отмечены Нобелевской премией по медицине, но и они в учебны х
гсобиях слож ились в п ростую схему, д оступ ную для восприятия студентов,
утеряв множество оттенков знаний, о чем подробно описано в первой главе
1нной монографии.
На основании работ Э. Д женнера (1749-1821) и JI. П астера, а такж е ряда друлх откры тий в иммунологии были сф орм ированы типовы е представления об
ммунитете, согласно которым и м м ун и тет —это невосприимчивость. Гумоальны е и клеточны е реакции, развиваю щ иеся в ответ на развитие инфекцинного процесса или введение вакцины , имею т только защ итны й характер.
Последовавш ие за откры тием в 1930-х гг. пенициллина А .Ф лем ингом
1881-1955) разработка и синтез новых классов антибиотиков, эф ф ективны х
t отнош ении больш инства откры ты х к том у времени возбудителей инфекци>нных болезней, как бы подтвердили правоту контагионистического учения и
/казали путь реш ения проблемы лечения инф екционны х б о л ь н ы х -а н т и б и о гикотерапия против контагия.
В практику борьбы с циклическим и инфекциями были внедрены принци­
пы асептики и антисептики, разработаны эф ф ективны е противоэпидем иче­
ские мероприятия, такие как обсервация, карантинны е м ероприятия, ш иро­
кое применение наш ли медикаментозны е методы лечения и проф илактики,
вклю чаю щ ие применение ан тибактериальны х и противовирусны х лекар­
ственны х препаратов, анатоксинов, гамма-глобулинов и вакцин. У многих ис­
следователей появилась иллю зия, что человечеством одерж ана полная победа
над инф екционными болезнями.
К середине XX в. врачебное сообщ ество уже могло гордиться своими успе­
хами в борьбе с опасны ми инфекциями. О бразцом успеш ности проф илакти­

Вместо предисловия

7

ческой медицины того времени стала «записанная» целиком на счет вакци­
нации ликвидация натуральной оспы. П роблема инф екционны х заболеваний
представлялась врачам как реш енная, не требую щ ая проведения дальнейш их
ф ундам ентальны х научны х изысканий в инфектологии и иммунологии. ВОЗ
ставила амбициозны е задачи о полной ликвидации ряда д ругих инфекцион­
ных болезней. И мало кто обращ ал внимание на статистику X V III—XIX вв.,
свидетельствую щ ую о том, что оспа со второй половины XVIII в., т.е. до на­
чала массовых вакцинаций, «уходила» сама. Да и опы т ее ликвидации в XX в.
показал, что не все так просто обстоит в борьбе с инфекционны м и заболе­
ваниями. Начатая ВОЗ в 1962 г. глобальная кампания по массовой противооспенной вакцинации не привела к 1967 г. к реш аю щ ему сниж ению заболева­
емости натуральной оспой населения эндем ичны х стран. Поэтому с октября
1967 г. эпиднадзор, а не вакцинация, стал основным компонентом второго эта­
па П рограммы во всех ее ф азах [ 1—З]2. Но снять «розовые очки» «могущ ества
человеческого разум а» оказалось сложнее, чем «добить» оспу на угасании од­
ного из ее пандемических циклов.
С ложивш иеся тогда представления о лечении и проф илактике инфекци­
онны х болезней, казавш иеся обоснованны ми эпидемической практикой и
единственно верными, были прописаны во всех учебниках и руководствах,
закреплены соответствую щ им и директивам и и меж дународны ми рекоменда­
циями и, принципиально не изменяясь, десятилетиям и благополучно пере­
кочевывали из одного научного издания в другое, становясь, по сути, догмой
для медицинских работников. Д ействую т они и по сей день, являясь тормозом
для осмысления опасности современной эпидемической ситуации.
С середины XX в. и далее, по мнению М. В. С употницкого, учены е и врачи
начал и сталкиваться не только с появлением трудно объясним ы х клинических
случаев заболеваний, но и с появлением новых возбудителей инфекционных
болезней [4], не соблю даю щ их «правил игры», прописанны х им в учебниках
и руководствах [5]. И нф екционны е процессы, вы зы ваем ы е этими м икроор­
ганизмами, имею т иные закономерности развития (нециклическое течение,
отсутствие стерильного им м ун и тета и др.), чем вызы ваемые возбудителями
инфекций, считаю щ им ися «побеж денны ми» или «контролируемы ми» вакци­
нацией (чума, натуральная оспа, корь и др.). К оличество таких случаев не­
умолимо увеличивалось, и сегодня некоторые инфекционные патологии уже
охватили весь мир. дости гнув уровня эпидемий и пандемий (герпесвирусная
и ВИЧ-инфекции, сы вороточны е гепатиты В и С, Т-клеточны й лейкоз и др.).
О дновременно вы яснилась и несостоятельность используемых для борь­
бы с ними ряда лечебны х средств и профилактических мероприятий, которые
2 Числа в квадратных скобках указывают на номер публикации в списке, по­
мещенном в конце вводной статьи профессора И.В.Богадельникова.


И. А .Богадельн иков
эаньше. при д р у ги х многочисленны х патологиях, бы ли достаточно эф ф ектив­
ными, например, применение антибиотиков, специфических иммуноглобули­
нов и вакцин [6].
Д ругой особенностью современной эпидемической ситуации оказалось
отсутствие селективного давления возбудителей контагизны х инфекций на
человеческие популяции. До середины XX в. возбудители высококонтагиоз­
ны х инфекций (например, натуральной оспы, кори, диф терии, чумы, грип­
па) да и, по-видимому, такие банальны е на сегодня возбудители, как стреп­
тококки и стафилококки, оказы вали селективное давление на человеческие
популяции. О ни «вы бивали» из популяций в первую очередь индивидуум ы ,
имеющие генетические дефекты иммунной системы [6, 7].
В настоящ ее время, благодаря успехам медицины , дети и взрослы е с д е­
фектами генов иммунной системы не умираю т, даю т потомство, что приво­
дит к накоплению в разли чн ы х человеческих популяциях индивидуум ов, у
которых контакт с инфекцией или другим и антигенны м и раздраж ителям и,
не только случайны й, но и осознанный, в виде проф илактических прививок,
дает непредсказуемый, и все чаще плачевный, результат.
Другим важным обстоятельством, обуславливаю щ им появление «непра­
вильно протекаю щ их» инфекционных болезней и не поддающихся ранее эф­
фективной профилактике и терапии, по мнению М. В.С употницкого, являются
недостаточно изученны е и уж точно не учиты ваем ы е сегодня иммунологиче­
ские феномены: феномен иммунологического импринтинга, который впервые
был описан F. М. Davenport, А. V. Hennessy, Т. Fransis в 1953 г., и феномен ан ти ­
телозависимого усиления инфекции, описанны й R. A. Hawkes в 1964 г. [7, 8].
Правда, ещ е в советское время были попытки изучить феномен имм уноло­
гического им принтинга при гриппе [9], но в учебники, по которым готовят
врачей, его так и не вклю чили, хотя и знали о нем.
У дручает ещ е и нежелание отечественны х учен ы х не только изучать дав­
но откры ты е им мунологические феномены, представленны е в данной моно­
графии, но и обсуж дать их. Так, мои попы тки обсудить их в виде вопросов, за­
данны х авторитетны м докладчикам , занимаю щ ихся проблемами вакцинации
детей, на 13-м К онгрессе детских инфекционистов России (М осква. 11-13 д е­
кабря 2014 г.), остались без ответа. По мнению автора данной книги, ситуация
в отечественной иммунологии сегодня даж е хуже, чем в конце X IX в., когда
иммунология только формировалась как наука. Но тогда ученые искали исти­
ну. Ш ла борьба между представителям и гуморального и клеточного направ­
лений, в 1903 г. объединенны х А. Е. Райтом (A. W right, 1861-1947) в «теорию
опсонинов». С егодня никакой борьбы между научны ми ш колами нет, у нас
сф орм ировалась, как назы вает ее М. В. С употницкий, «политкорретная имму­
нология», истина особенно никому и не интересна, всех устраивает простой,
но зато коммерчески всегда реализуемы й вакцинаторский постулат — «поя­

Вместо предисловия

9

вились специфические антитела, значит, появился иммунитет». Как пример,
куда заводят медицину профанация и сокры тие научны х знаний, М. В. С упот­
ницкий приводит катастроф ическое распространение В И Ч/С П И Д -пандемии.
которую до последнего времени нам обещ али победить с помощью вакцина­
ции и соблю дения прав человека (см. главу 6).
Н емаловаж ную роль в провалах п ротивоэпидем ических м ероприятий,
по мнению М. В. С употницкого, и гр ает не у читы ваем ое эпидемиологической
наукой изменение эпидемиологической обстановки в целом. С овременны е
представления об эпидем ических процессах и методах борьбы с ними сф ор­
м ировались в условиях циклических монопандемий, когда эпидемический
процесс вызывался каким-нибудь одним возбудителем , проникш им в чело­
веческие популяции из какого-то активизировавш егося природного очага.
И нф екционны й процесс имел циклический характер. В ы здоровление паци­
ента сопровож далось эрадикацией возбудителя болезни из его организма.
У реконвалесцента ф ормировался стерильны й им м унитет, очаг угасал, и
эпидемия прекращ алась. С егодня же, о чем уж е давно настаивает М. В .С у­
потницкий [5], мы имеем дело с м ногокомпонентны ми нециклическим и
процессами, когда взаимодействие возбудителей инф екционны х болезней
разны х таксонов и клеток иммунной системы носит специф ический харак­
тер на надклеточном , клеточном и генетическом уровнях. Н ециклический
инфекционны й процесс заверш ается только со см ертью инф ицированного
пациента; а нециклическая пандемия - с гибелью инф ицированного вида.
К возбудителям таких инф екционны х болезней он отн оси т ВИЧ, возбудите­
лей Т-клеточного лейкоза, гепатитов В и С, герпесвирусы . П рименительно
к ВИЧ-инфекции следует учиты вать еще два десятка В И Ч-ассоциированны х
инфекций, вклю чая туберкулез [5-7].
Следую щ ей особенностью современной эпидемической ситуации, по м не­
нию автора книги, является растянутость во времени петель обратной свя­
зи осложнений при экспонировании иммунной системы организма человека
с некоторыми медицинскими препаратами. Примером является выдаваемое
за крупный успех медицинской науки применение В А А РТ у ВИЧ-инфици­
рованны х берем енны х женщ ин. Дети, рож денные матерями путем кесарева
сечения, получавш ими во время беременности вы сокоактивную ан ти ретро­
вирусную терапию (В А А РТ), считаю тся неВИ Ч-инфицированными (т.е. здо­
ровыми), если при двухкратном исследовании методом ДН К -полимеразной
цепной реакции (Д Н К -П Ц Р) не удалось обнаруж ить провирусную ДНК-ВИЧ
в лим ф оцитах периферической крови. Но ситуация с таким и детьм и обстоит
гораздо сложнее. Установлено, что см ертность у этих якобы здоровых детей в
нео- и постнеонатальном периодах в 5,83 раза выше, чем у здоровы х детей. Та­
кие дети реагирую т на вакцинацию как дети на ранней стадии ВИЧ-инфекции.
У них отмечены сниж ение антропом етрических показателей, задерж ка нерв­


10

И. А .Богадел ъников

но-психического развития, хроническая белково-энергетическая недостаточ­
ность, анемия и угнетение иммунной системы [11—14].
О тдельного разговора заслуж ивает проблема вакцинации, являю щ аяся
самой массовой медицинской м анипуляцией, проводимой в основном при­
менительно к здоровым детям. А втор данной монографии не принадлеж ит к
модному сегодня антивакцинаторском у движ ению , а если проанализировать
сделанны й им разбор контрацептивны х вакцин (см. главу 5) и вклю ченное
им в монографию приложение 2, нетрудно понять, что он знаком со многими
тонкостями конструирования вакцин. Но М. В .С употницкий обращ ает вни­
мание на то, что изменивш аяся эпидемическая обстановка, накопление в по­
пуляциях индивидуум ов с мутантны м и аллелям и генов иммунной системы,
а такж е игнорируемые разработчикам и вакцин иммунологические феномены,
убираю т из-под вакцинации научную основу и огран и чи ваю т возможности
разработчиков новых поколений отечественны х вакцин [7, 8].
Т упиковой эту ситуацию делаю т устаревш ие знания по иммунологии и
эпидемиологии, которые получаю т вы пускники медицинских ВУЗов; и связь
представителей медицинской элиты с фарм ацевтическим бизнесом, обою д­
но заи нтересованны х в том, чтобы знания основной массы врачей в эти х об ­
ластях медицинской науки бы ли управляем ы и не превы ш али уровня, необ­
ходимого для работы в прививочном кабинете. Ф арм ацевтическому бизнесу
важно, чтобы врач был просто бесплатны м дилером их продукции.
Д етальное рассмотрение затронуты х выше проблем читатель найдет в мо­
нографии М .В .С уп отн иц кого «Слепые пятна вакцинологии» и его же ранее
изданной монографии «Эволю ционная патология» (2009). Как в России, так
и на У краине по этим проблемам им опубликовано более 30 научны х статей
и обзоров, две монографии. Это огромны й и пока ещ е неоцененный научным
сообщ еством труд!
И хотя автор пишет, что цель его работы всего лиш ь дополнение знаний
по иммунологии эпидем ических, инф екционны х и поствакцинальны х про­
цессов, по своей сути она представляет новую и глубоко обоснованную систе­
му взглядов на эти процессы.
И в заклю чение, но не в последнюю очередь, хочу обратить внимание чи­
тателей еще на одно, чрезвы чайно важное в наш век всеобщей ком мерциали­
зации и заказны х публикаций, обстоятельство.
А втор монографии «Слепые пятна вакцинологии», известный российский
учены й М. В .С употницкий, более 30 лет проработал в военны х НИИ биоло­
гического профиля. Он бывш ий кадровый военны й, полковник медицинской
службы запаса. Им разработано четы ре изобретения по средствам специфи­
ческой проф илактики поражений, вы зы ваем ы х возбудителям и сибирской
язвы, сапа и мелиоидоза. В течение последних пяти лет М. В .С употницкий

Вместо предисловия

II

работал в ФГБУ «Н Ц Э С М П » М инздрава России, где осущ ествляется экспер­
тиза качества м едицинских им м унобиологических препаратов и экспертиза
отнош ения ож идаемой пользы к возможному риску их применения. Поэтому
его никак нельзя представить сторонним человеком в проблеме безопасности
вакцин. Также он никогда не был связан с организациям и, имевш ими ком мер­
ческие интересы в какой-либо сф ере медицинского сервиса. Все изложенные
в монографии сведения могут быть легко проверены читателям и по цитируе­
мой литературе, на чем М. В. С употницкий всегда настаивает в своих работах.
Кстати, и библиография, как обычно, готовится им полно и безупречно. Все
выш еизложенное д ает основание рассматривать монографию М. В. С употницкого «Слепые пятна вакцинологии» как научны й труд, имею щий огромное
научное и практическое значение для общ ественного здравоохранения, и ре­
комендовать ее медицинским работникам лю бого профиля, студентам и пре­
подавателям высш их учебны х медицинских заведений, работникам научны х
медицинских учреж дений и организаторам здравоохранения.
И. В. Богаделън иков,
Симферополь,
октябрь 2015 г.

Литература:
[1] Глобальная ликвидация оспы. Заклю чительны й доклад Глобальной ко­
миссии по удостоверению ликвидации оспы. Ж енева, декабрь 1979 г. ВОЗ,
Ж енева, 1980.
[2] Хендерсон Д А . Победа всего человечества // «Здоровье мира», 1980, май.
С. 3-5.
[3] Маренникова С.С.. Щ елкунов С.Н. П атогенны е для человека ортопоксвиру­
сы. - М., 1998.
[4] Андрейчин М.А. Новые этиологические формы инфекционны х болезней //
«Гнфекцшш хвороби», 2005, № 1. С. 59-68.
[5] Супотницкий М.В. М икроорганизмы , токсины и эпидемии. - М., 2000.
[6] Супотницкий М.В. Э волю ционная патология. - М., 2009.
[7] Супотницкий М.В. Неисследованные туп ики вакцинации // «Крымский
ж урнал экспериментальной и клинической медицины», 2011, № 1 (3-4).
С. 118-127.
[8] Супотницкий М.В. «Забы тая» иммунология эпидем ических, инфекцион­
ных и поствакцинальны х процессов // «Новости медицины и фармации»,
2014, № 9-10. С. 19-23; № 11-12. С. 16-20.
[9] Горбунова А.С. Грипп // Ж данов В.М. (ред.) Руководство по м икробиоло­
гии, клинике и эпидемиологии инфекционны х болезней. - М.: «М едици­
на», 1966. Т. VIII; С. 13-60.


И. А. Богадельников

12

[10] Ш абаию ва Н.В. И м м уни тет и «скры ты е инфекции» // «Русский медицин­
ский ж урнал», 2004, № 12 (5). С. 362-363.
[11] Котова Н.В. С остояние здоровья детей, рож денны х В И Ч-инфицирован­
ными ж енщ инам и, и протокол их медицинского наблюдения: дис. на соиск. ... д-ра мед. наук. - Одесса, 2008.
[12] Lam bert С, Genin С. CD3 bright lym phocyte population reveal gam m adelta
T-cells // «Cytom etry. Part B, C linical cytom etry», 2004, Vol. 61 (1). P. 45-53.
[13] Кузьмина M.H.. Ченрасова E.B., Свиридов В.В.. Николаева А.М.. Петров­
ских В.П., Афанасьева Т.М., Селезнева Т.С., Мац А.Н. П опытка им м унокор­
рекции Аффинолейкином наруш ений ревакцинаторного ответа на АКДС
у В И Ч-негативны х детей, рож дённы х ВИ Ч-инфицированными матерями
после антиретровирусной хим иопроф илактики // «Биопрепараты», 2010,
№ 4. С. 22-30.
[14] Мац А.Н.. Кузьмина М.Н., Ченрасова Е.В. Им му н изабел ьность ВИЧконтактны х детей и ее коррекция. - Saarbriicken: «LA P Lam bert Academ ic
Publishing», 2013.
[15] Ясинский A.A., Михеева ИВ. Безопасность иммунизации // В акцины и вак­
цинация. Н ациональное руководство / Ред. Зверев В.В., Семенов Б.Ф., Хаи­
тов P.M ..- М . , 2011. С. 137-161.

Введение
«Дело не в том, что они не способ­
ны увидеть решение. Дело в том, что
они не могут увидеть проблему».
Гилберт Кит Честертон
Эту книгу не следует поспешно относить к «антивакцинаторской», на что
легко может навести ее название. Н еобходимость ее написания вызвана от­
ставанием представлений об иммунологии эпидемических, инф екционны х и
поствакцинальны х процессов, обычно излагаем ы х в отечественны х учебны х
пособиях для врачей, от тех, что уже накоплены в зарубежной научной ли ­
тературе и использую тся западны м и исследователями для разработки новых
поколений вакцин. В нашей учебной литературе п оданн ы м направлениям ме­
дицинской науки врачам предлагается упрощ енное объяснение механизмов
работы иммунной системы, основанное на описании взаимодействия «идеаль­
ного антигена» с идеальной иммунной системой, что никогда не встречается
при инф екционны х и поствакцинальны х процессах. В такой системе знаний
специфическим антителам отводится роль основного фактора им м ун и тета че­
ловека. Его легко демонстрировать в опы тах на ж ивотны х или добровольцах
(волонтерах), проведя знак равенства между высоким титром специф ических
антител у вакцинированного человека и проф илактическим действием некой
субстанции, которая может называться «вакциной».
П араллельно с упрощ енчеством в описании работы иммунной системы
человека и понимания того, что есть эф ф ективность и безопасность вакцин,
идут ещ е д ва процесса:
1) новые знания по иммунологии инф екционны х болезней не только не по­
падаю т в руководства и учебники, предназначенны е для российских врачей,
но из них убираю т знания, ставш ие «ненуж ными». Например, если в середине
60-х гг. прош лого века в отечественны х руководствах ещ е можно было про­
читать об антигенном импринтинге, развиваю щ емся в ответ на гриппозную
инфекцию 1, то сегодня спросите об этом феномене лю бого врача, и он только
пожмет плечами;
2) одновременно упрощ аю тся знания по эпидемиологии инфекционны х
болезней, для борьбы с которыми либо разработаны вакцины (грипп, менингококковая инфекция и др.), либо продолжается им итация их создания (ВИЧинфекция, гепатит С и др.).
1 Тогда его называли «анамнестический иммунный ответ» (см. Горбунова
А.С., 1966).


14

М.В.Супотницкий. С л е п ы е

пятна

вакцинологии

Сотни лет врачами считалось, что развитие эпидемий происходит в ре­
зультате сочетания слож ны х природны х и социальны х факторов. О казы ­
вается, и ту т все не так! Э пидемии возникаю т из-за появления «контагия»,
т.е. «нового вируса»2. А этот «вирус» появился либо как-то сам по себе (по­
тому что «новый»), либо его подбросили ам ериканцы как «биологическое
оружие»3. К ак и почему активизировался природны й очаг возбудителя инфек­
ционной болезни, каковы границы природного очага, что п редставляю т собой
цепочки передачи возбудителя болезни в восприимчивы е популяции лю дей,
российскому врачу знать теперь не нужно. Главное для него, вакцинировать
как можно больш е населения на своем участке вакциной, которую ему дадут
«сверху», а успехом вакцинации считается появление специфических антител
к возбудителю болезни у вакцинированны х пациентов. Вот и весь объем зна­
ний, который ем у положен! О ба процесса далеко не безобидны и уж е вызвали
ряд общ ероссийских проблем:
1)
распространение В И Ч/С П И Д а в России в ож идании, что учены е созда­
д ут многократно обещ анную вакцину, «которой покончим с ВИЧ/СПИДом
как с натуральной оспой»4, приобрело необратимы й характер. В России в
январе 2016 г. зарегистрирован миллион В И Ч-инф ицированны х граж дан, от
С П И Д а погибло не менее 200 тыс. россиян5;
2 Кстати, такие эпидемии после выделения из бюджета денег на «вакцину»
заканчиваются так, что их как бы и не было вообще. В декабре 2009 г. после полу­
годичной шумной кампании в российских СМИ, что «свиной грипп» перейдет в
«испанку», выделение 4,2 млрд рублей на «вакцину» без тендера разом сняло эту
проблему с экранов телевизоров. Интересы производителей вакцин понятны, а
вот тот факт, что в этой кампании по обману населения принимало участие еще
и многочисленное научное сообщество, говорит за то, что у нас в России очень
плохо с таким нематериальным активом как «научная репутация».
3 Биологическое оружие - еще один феномен современной профанации на­
учных знаний в России. Чем больше проходит времени с момента подписания ве­
дущими государствами в 1972 г. «Конвенции о запрещении разработки, производ­
ства и накопления запасов бактериологического (биологического) и токсинного
оружия и об их уничтожении», тем больше плодится специалистов по этому ору­
жию. В основном все их представления о биологическом оружии ограничиваются
тем, что это «вирус» и его можно получить в школьной лаборатории или в гара­
же. В сочетании с контагионистическими представлениями о распространении
эпидемий такая мистификация биологического оружия позволяет эффектно объ­
яснять появление в России любых инфекционных болезней, секретить вспышки
инфекций и снимать с себя ответственность за неудачи в борьбе с ними.
4 Выражение академика РАМН А. А. Воробьева (см. Воробьев А.А., 2003).
5 М инистр здравоохранения РФ В.И.Скворцова 12.05.2014 г. в ходе 4-й Кон­
ференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Африке

В в ед ен и е

15

2) им м унизация населения, не учиты ваю щ ая развитие феномена ан ти ­
генного и м принтинга (гриппозны е вакцины), феноменов антителозависимого
усиления инфекции (вакцины против клещ евого энцеф алита и др.), генетиче­
ских особенностей вакцинируемой популяции (все вакцины), неизбежно сни­
ж ает эф ф ективность вакцинации и приводит к тяж елы м поствакцинальны м
ослож нениям 6. В то ж е время врачи не обладаю т необходимы ми знаниями,
позволяю щ ими им понимать природу этих ослож нений и причины неудач
проведенной вакцинации вне представлений о наруш ении «Холодовой цепи»
при хранении и транспортировке вакцин и ош ибок медицинского персонала,
проводивш его вакцинацию ;
3) пренебреж ительное отнош ение со стороны истеблиш м ента медицин­
ского сообщ ества России к лю бой критике обоснованности тех или иных
массовых вакцинаций со стороны своих же коллег7, их откровенное и бро­
сающееся в глаза на научны х конф еренциях лоббирование интересов фарма­
цевтических корпораций, постоянное расш ирение показаний к вакцинации на
группы населения, которые в советское время не вакцинировали8, привело к
появлению так назы ваемого антипрививочного движ ения, отрицаю щ его не­
обходимость вакцинации вообще. По своей сути «прививочники» и «антипрививочники» образую т две стороны медали профанации вакцинологии,
как медицинской науки9;
заявила, что опытный образец российской вакцины против ВИЧ будет разработан
к концу 2014 г. Т.е. на самом высоком уровне российского медицинского сообще­
ства нет никаких идей как бороться с ВИЧ/СПИД-пандемией, кроме массовой вак­
цинации гипотетической вакциной и на основе ложных представлений о том, что
оспу победили якобы вакцинацией (см. главу 6). В ноябре 2015 г. тон министра по­
менялся. По ее словам, данных об эффективности разрабатываемых в России ВИЧвакцин пока нет. «Под большим вопросом вообще факт возможности разработки
подобной вакцины, поскольку эта инфекция сопряжена оченьтесно с проявлениями
собственного иммунитета человека. И разработка этой вакцины может сопровож­
даться непредсказуемыми нежелательными эффектами с учетом возможности иска­
жения иммунитета», - отметила министр (см. h ttp ://w w w .km .rU /zdorove/2015/l 1/20/
p ro filak tik a-i-lech en ie-v ich /7 6 7 0 7 1 -v -ro ssii-p o y av y atsy a-so b stv en n y e-p red p riy atiy ). Об
«искажениях иммунитета» при ВИЧ-инфекции только в 2015 г. стало известно?'
6 См. главы 2 - 4 .
7 Например, полностью игнорируются многочисленные факты недостаточ­
ной изученности безопасности химических веществ, входящих в состав вакцин,
приведенные в работе Г. П. Червонской (2008).
8 На начало 2016 г. средняя цена вакцинации по гриппу в Москве (вакцина+услуга по вакцинации) составляла 1000 рублей.
9 Вакцинология - наука о вакцинах и других иммунобиологических препара­
тах, обеспечивающих развитие иммунитета при их введении с целью профилак­


16

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

4) подготовка специалистов, имею щ их неполное представление о работе
иммунной системы, особенно в такой сфере, как борьба с инфекционными
болезнями, торм озит развитие отечественной эпидемиологии и иммунологии,
и отдает приоритет новых откры тий за рубеж;
5) сф орм ированная на основе усеченны х знаний законодательная б аза в
области обращ ения лекарственны х средств исклю чает полный государствен­
ный контроль над всеми компонентами, входящ ими в состав иммунобиологи­
ческих препаратов, в том числе и компоненты, которые могут вызвать стери­
лизацию населения10.
6) дозирование «сверху» знаний в области иммунологии создало условия
для наруш ения добросовестны м и разработчикам и вакцин п. 1. ст. 5 Ф еде­
рального закона № 157-ФЗ от 17.09.1998 г. «Об им м унопроф илактике инфекци­
онны х болезней»11, в соответствии с которым граж дане «при осущ ествлении
иммунопроф илактики имею т право на получение от медицинских работни­
ков полной и объективной информации о необходимости проф илактических
прививок, последствиях отказа от них, возмож ны х поствакцинальны х ослож­
нениях», и сделало их уязвимы ми для судебного преследования;
7) лю ди, принявш ие участи е в клинических исследованиях вакцин или со ­
гласившиеся на прививку вакциной, изученной разработчиком без учета всех
возможных последствий ее применения (например, развития феноменов анти­
генного им принтинга или антителозависим ого усиления инфекции у вакци­
нированного), при инфицировании возбудителем инфекции, от которого они
якобы теперь защ ищ ены , подвергаю тся риску более тяж елого течения болез­
ни или развития д р у ги х ослож нений, чем невакцинированны е.
П оэтому цель настоящ ей работы - дополнение знаний по иммунологии
эпидемических, инфекционны х и поствакцинальны х процессов.
Н азвание книге дано по аналогии, проведенной J. Н. Kim et al. (2009) меж­
ду слепым пятном нашего глаза12 и феноменом антигенного им принтинга, яв­
ляю щ егося по их определению «слепым пятном» («blind spot») иммунной си­
стемы. К нига продолж ает обсуж дение проблем биологической безопасности
России, начатое мной в монографии «Биологическая война» (2013).
тики, диагностики и лечения болезней. Подробно о вакцинологии как о научной
дисциплине см. в кн. Я В. Медуницына (2010).
10 См. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61ФЗ «Об обращении лекарственных средств» // «Российская газета», 2010, № 5157,
14 апреля.
11 Федеральный закон от 17.09.1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике
инфекционных болезней» (официальный интернет-портал правовой информации.
URL: www.pravo.gov.ru, 23.12.2013).
12 Нечувствительная к свету область сетчатки глаза, где выходит зритель­
ный нерв.

В в ед ен и е

17

В первой главе монографии рассмотрены противоречия между деклариру­
емыми для врачей представлениями по иммунологии эпидемических, инфек­
ционных и поствакцинальны х процессов и соврем енны ми научны ми дан ны ­
ми по механизмам уклонения патогенны х микроорганизмов от «бдительного
ока» иммунной системы.
Во второй и третьей главах показаны природа антигенного им принтинга
и антителозависим ого усиления инфекции и роль обоих феноменов в эпиде­
мических, инф екционны х и поствакцинальны х процессах.
Четвертая глава монографии посвящ ена генетическим ограничениям эф ­
фективности и безопасности массовых вакцинаций населения.
В пятой главе рассмотрены история создания, типы , способы конструи­
рования контрацептивны х вакцин и признаки их скры того применения. Глава
предназначалась для монографии «Биологическая война» (2013), но не была
подготовлена к сроку, установленному для меня издательством из-за огром­
ного количества материалов, которые надо было изучить.
Шестая глава на примере неудач борьбы с В И Ч/С П И Д -пандемией иллю ­
стрирует, каким образом сокрытие, искажение и политизация научны х д ан ­
ных приводит к эпидемической катастрофе. Приведены особенности ВИЧ,
требую щ ие пересмотра представлений о вызванном им пандемическом про­
цессе, и причины , по которым не удается создать ВИЧ-вакцину.
В качестве приложений в монографию вклю чены «Словарь общ их терм и­
нов», «Банк нежелательны х эффектов, возникаю щ их в ходе конструирования
вакцин» (составлен путем анализа патентных описаний), «П еречень иллю ­
страций, приведенных в книге», вклю чаю щ ий указания на источники, и об­
ш ирный список литературы по теме.
Я признателен доктору медицинских наук и рецензенту данной кни­
ги профессору И. В. Богадельникову (Симферополь); доктору технических
наук С. В. Петрову (М осква); доктору медицинских наук, профессору, членкорреспонденту А кадемии м едицинских наук Украины М. А .А н дрейчи ну
(Тернополь) за поддержку, оказанную на разны х этапах этой работы.
Я признателен проф ессору математики университета Тулузы (Ф ранция)
и замечательному русскому писателю С. В .С оловьеву за помощь, оказанную
мне в поиске источников в западны х научны х изданиях, без которы х написа­
ние некоторых глав этой монографии бы ло бы невозможно.
Я признателен доктору географ ических наук, профессору Д. В. Н иколаен­
ко (Киев) за сообщ ение мне своих наблю дений, сделанны х в очагах ВИЧ/
С П И Д а в Ю жной А фрике (ЮАР, Намибия, Ботсвана), где инф ицированность
населения ВИЧ в отдельны х регионах достигает 90-100% . К сож алению , его
прогнозы, высказанны е в л ичн ы х беседах 10 лет назад по поводу необратимо­
го развития этой пандемии в России и на Украине, уж е сбылись.


18

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

Также я признателен донецким и луган ски м коллегам, кандидату меди­
цинских наук Т. Я. Брандис, главному редактору ж урн ала «Новости медицины
и ф армации в Украине»; доктору м едицинских наук, профессору И. Б. Ерш о­
вой, главному редактору ж урнала «А ктуальная инфектология»; и кандидату
м едицинских наук А. А. М очаловой, ответственном у секретарю этого же ж у р ­
нала, за предоставленную мне возмож ность публиковаться на страни ц ах этих
изданий. Я восхищ ен стойкостью этих ж енщ ин, сум евш их в столь трудное
для них время продолж ить выпуск медицинских научны х журналов.
Я благодарен исполнительном у директору издательства «Русская панора­
ма» И. А .Н астенко, наш едш его в непростой экономической ситуации возмож­
ность для издания этой книги.
К нига п редставляет только точку зрения ее автора. К деятельности какихто организаций и ведомств она отнош ения не имеет. У меня нет «конф ликта
интересов» с другим и учены м и, я никогда не работал в организациях, имею ­
щ их ком мерческие интересы в какой-либо сф ере м едицинского сервиса.
М онография рассчитана на ш ирокий круг читателей. О собенно полезной
она будет студентам старш их курсов биологических и м едицинских ф акуль­
тетов ВУЗов, врачам-инфекционистам, эпидемиологам и организаторам здра­
воохранения. Замечания и пожелания можно направлять по электронной по­
чте непосредственно автору (supotnitskij.m .v@ gm ail.com ) или в издательство
«Русская панорама» (in@ rus-pan.ru).

Список сокращений
АТФ
ВА А РТ
ВИЧ
ВНО
ВОЗ
ГЗТ
ГН Т
Да
ДНК
ЖКТ
ИЛИ
кД а
ЛПС

РУ С С К И Е
- аденозинтрифосфат
- высокоактивная антиретровирусная терапия
- вирус иммунодеф ицита человека
- вирус натуральной оспы
- В семирная организация здравоохранения
- гиперчувствительность зам едленного типа
- ги перчувствительность немедленного типа
-д а л ь т о н
- дезоксирибонуклеиновая кислота
- ж елудочно-киш ечны й тракт
- им м унобиологические лекарственны е препараты
- килодальтон
- липополисахарид

М ИБП - медицинский им м унобиологический препарат
ММ - молекулярная масса
нм - нанометр
ОРВИ
РАМН
РНК
РСК
СМ И
СПИД
т. п. о.

- о с т р а я респираторная вирусная инфекция
- Российская академия медицинских наук
- рибонуклеиновая кислота
- реакция связы вания комплемента
- с р е д с т в а массовой информации
- синдром приобретенного им м унного деф ицита
- т ы с я ч а пар оснований

ФГБУ «Н Ц Э С М П » М инздрава России - Ф едеральное государственное
бю дж етное учреж дение «Н аучны й центр экспертизы средств ме­
дицинского применения» М инистерства здравоохранения Россий­
ской Ф едерации
цАМ Ф - циклический аденозинмонофосфат
АН Г Л И Й С К И Е И Л А Т И Н С К И Е
ADV (Aleutian disease virus) - вирус алеутской болезни норок
АРС (adenom atous polyposis coli) - адематозный полипоз киш ечника
APSV (Aventis Pasteur sm allpox vaccine) - ж ивая оспенная вакцина фирмы
Aventis Pasteur
AVA (A nthrax Vaccine Adsorbed) - ам ериканская химическая сибиреязвен­
ная вакцина
BCG (bacillus C alm ette-G urin) - б ац илла К альмета-Герена


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакци но л огии

20

CP (core protein) - кбровый белок
DEN V (D engue fever virus) - возбудитель лихорадки Денге
DHF (hem orrhagic fever) - геморрагическая лихорадка Денге
dsRNA (double stranded R N A ) - двухцепочечная РНК
eADE (extrinsic ADE) - внеш нее антителозависим ое усиление инфекции
EEV (extracellular enveloped virus) - внеклеточны й оболочечный вирус
EIAV (equine infectious anem ia virus) - вирус инфекционной анемии лош а­
дей
ER (endoplasmic reticulum ) - эндоплазматический ретикулум или эндоплазматическая сеть
Fc (fragm ent crystallizable) region - кристаллизую щ ийся фрагм ент им м у­
ноглобулина (Fc-ф рагм ент Ig)
FcR (Fc-receptors) - Fc-рецептор
F1PV (feline infectious peritonitis virus) - вирус кош ачьего инфекционного
перитонита
F1V (Feline im m unodeficiency virus) - вирус иммунодефицита кошек
FSH (follicle-stim ulating hormone) - ф олликулостим улирую щ ий гормон
G nR H (gonadotropin-releasing hormone) - гонадотропин рилизинг-гормон,
гонадотропин высвобождаю щ ий гормон
Н (hem agglutinin) - гем агглю тинин вируса гриппа
hCG, HCG (hum an chorionic gonadotropin) - человеческий хорионический го­
надотропин
F1CR (highly cross-reacting) antibodies - антитела с высокой перекрестной
FlERVs
F1LA
HPV
HSD
HSP
F1TLVI
iADE
1FN
1L
lM Vs
1RF
1RF-1
JDV
LCM V

активностью
(hum an endogenous retroviruses) - эндогенны е ретровирусы человека
(hum an leucocyte antigen) - человеческий лейкоцитарны й антиген
(Fluman papillom avirus) - вирус папилломы человека
(heterospecies dimer) - гетероспецифический дим ер
(heat shock protein) - белок теплового шока
(hum an T-lym photropic virus) - Т-лимфотропный вирус человека
(intrinsic A D E) - внутреннее (внутриклеточное) антителозависимое
усиление инфекции
(interferon) - интерферон
(interleukin) - интерлейкин
(intracellular m ature virions) - внутриклеточные созревающие вирионы
(interferon regulatory factors) - факторы регуляции интерферонов
(interferon regulatory factor 1) - интерф ерон-регулирую щ ий фактор 1
(Jem brana disease virus) - вирус болезни Д ж ембрана
(lym phocytic choriom eningitis virus) - вирус лим ф оцитарного хориоменингита

Список сокращений

21

LH (luteinizing hormone) - лю теинизирую щ ий гормон
LINE (long-term inal interspersed elem ents) - длинны е терм инальны е вста­
вочные повторы
LT (lym photoxin) - лимф отоксин
LTR (long term inal repeats) - длинны е концевые повторы
MBL (m annose-binding lectin) - м аннозо-связы ваю щ ий лектин
MDA (m elanom a differentiation-associated gene) - ген диф ф еренцировки ме­
ланомы
МНС (major histocom patibility complex) - главный комплекс гистосовмес­
тим ости
M M R-vaccine (m easles-m um ps-rubella vaccine) - вакцина против кори, эпиде­
мического паротита и краснухи
M THFR (m ethylenetetгаhydrofolate reductase) - м етилентетрагидроф олатредуктаза
M VEV (M urray valley encephalitis) - вирус энцеф алита долины М юррей
N (neuram inidase) - нейрам инидаза вируса гриппа
NCI (N ational C ancer Institute) - Национальны й институт рака
NRAMP1 (natural resistance-associated m acrophage protein gene 1; другое на­
звание SLC11A 1) - ген макроф агального белка, ассоциированного с
естественной резистентностью
OAS (phenom enon o f original antigenic sin) - феномен первичного антиген­
ного греха
OW M s (Old World monkeys) - приматы С тарого света
РА (protective antigen) - протективны й антиген сибиреязвенного токсина
prM (precursor m em brane protein) - прекурсорны й мембранный белок
PZP (porcine zona pellucida) - гликопротеины Z P свиньи
QFS (post-Q -fever fatigue patients) - слабость после Ку-лихорадки
RAR (retinoic acid receptor) - рецептор витамина A
RAR A (retinoic acid receptor alpha) - альф а-рецептор ретиноевой кислоты
RARB (retinoic acid receptor beta) - бета-рецептор ретиноевой кислоты
RARG (retinoic acid receptor gam m a) - гамм а-рецептор ретиноевой кислоты
RIGI (retinoic-acid inducible gene 1) - индуцибельны й ген 1 ретиноевой
кислоты
RRV (Ross River virus) - вирус Росс Ривер
RSV (respiratory syncytial virus) - респираторны й синтициальны й вирус
RXRA (nuclear retinoid X receptor alpha) - ретиноидны й альфа-Х-рецептор
ядра клетки
SDS-PA GE (sodium dodecyl sulphate-polyacrylam ide gel electrophoresis) — по­
лиакрилам идны й гель-электрофорез, проводимы й в присутствии додецилсульф ата натрия


22

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

SEB (Staphylococcal enterotoxin В) - стафилококковы й токсин В
SLAM (signaling lym phocyte activation molecule) - молекула сигнальной ак­
тивации лим ф оцита
SNP (single nucleotide polym orphism ) - однонуклеотидны й полиморфизм
(произносится как снип)
SPLPS (sodium pthalate derivative o f lipopolysaccharide) - натрий ф толат про­
изводное липополисахарида
T1V (trivalent inactivated influenza vaccine) - тривалентная инактивиро­
ванная гриппозная вакцина
T LR s (toll-like receptors)-то л л -п о д о б н ы е рецепторы
T N F (tum or necrosis factor) - фактор некроза опухоли
TSST-1 (toxic shock syndrom e toxin) - токсин синдром а токсического шока
V DR (vitam in D receptor) - рецептор витам ина Д
VLPs (virus-like particles) - вирус-подобные частицы
W N V (W est N ile virus) - вирус Западного Нила
ZP (zona pellucida) - ранее назы валась zona striata, в русском языке соот­
ветствует терм ину «блестящ ая оболочка яйцеклетки»

1. Противоречия типовых представлений
об иммунитете
Типовые представления об иммунитете, декларируемые для вра­
чей (23). Иммуноглобулины и антитела (24). Механизмы, используемые
микроорганизмами для уклонения от иммунной системы (29). Иммун­
ные ответы на возбудители инфекций (35)

С ложивш иеся в конце XIX в. представления о специфическом им м уни­
тете отраж аю т взгляды Э .Д ж еннера и J1. П астера, априори предполагавш их,
что первый контакт с возбудителем инфекционной болезни создаёт у человека
невосприим чивость (иммунитет) к повторному заражению .
Типовы е представления об им м унитете, декларируем ы е для врачей.
Теория опсонинов, разработанная А. Е. Райтом и С .Д угласом в 1903 г. (Райт
А.Е., 1908), прим ирила враж дую щ ие между собой ф агоцитарную (И. И. М еч­
ников) и гум оральную (Р. Кох, П. Эрлих) теории им м ун и тета и дала толчок к
дальнейш ему развитию иммунологии на основе представлений о кооперации
клеточно-гум оральны х имм унологических реакций. В последую щ ие годы
были описаны и апробированы иммунологические реакции и тесты с ф аго­
цитирую щ ими клетками и специфическими антителам и, уточнялся механизм
их взаимодействия с антигенами. В 1948 г. А .Ф агреус доказала, что антитела
синтезирую тся плазмоцитами. И мм унологическая роль Т- и В-лимфоцитов
установлена в 1960-х гг., когда было показано превращ ение В -клеток в плазмоциты под влиянием антигенов и образование из недиф ф еренцированны х
Т-клеток несколько субпопуляций, синтезирую щ их специфические к ан ти ге­
ну антитела. В 1966 г. откры ты цитокины Т-лимфоцитов, уп равляю щ ие коопе­
рацией (взаимодействием) им м уноком петентны х клеток. С ф ормулированная
в 1964 г. Н .И ерне и Ф. Бернетом клонально-селекционная теория им м ун и тета
дала учены м понимание того, каким образом специфические антитела могут
накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эф фективно бло­
кировать инф екционны й процесс. Подобный же механизм установлен и при
формировании клоноспециф ических Т-клеток (Павлович С.А., 1997).
В настоящ ее время типовая схема им м унного ответа на возбудитель ин­
фекционной болезни, обычно с разной детализацией вклю чаемая в руковод­
ства по иммунологии, вы глядит следую щ им образом. М акрофаг поглощ ает
(фагоцитирует) патогенный микроорганизм (бактерия, вирус), инактивирует
его и презентирует антигены м икроорганизма Т- и В-лимфоцитам. Ввиду раз­
личий рецепторного аппарата В-клетки реагирую т с одними д етерм ин ан та­


24

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол оги и

ми, Т-клетки - с другим и. П олучив информ ацию об антигене от антигенпрезентирую щ их клеток (макрофаги, несущ ие на внешней мембране антигены),
Т-хелперы с помощ ью иммуноцитокинов передаю т сигнал, усиливаю щ ий
пролиферацию Т- и В-лимфоцитов определенны х клонов1. В -лимфоциты
диф ф еренцирую тся до плазмоцитов, а Т-хелперы превращ аю тся в Т-киллеры
(Т-эффекторы). П лазмоциты синтезирую т специфические антитела, участву­
ющие в иммунном ответе в трех формах: нейтрализации, опсонизации и ак­
тивации системы комплемента (гуморальны й им м унны й ответ); Т-киллеры
разруш аю т клетки-миш ени при непосредственном контакте (цитотоксический или клеточны й им м унны й ответ). После первичного контакта с анти­
геном остаю тся клоны Т- и В -клеток памяти, сохраняю щ ие информацию о
нем много лет. При вторичном попадании этого антигена в организм чело­
века они рекрутирую т специфические лим ф оциты , происходит стим уляция
этих клонов, и клетки памяти начинаю т интенсивно разм нож аться2. В-клетки
переходят в плазмоциты , продуцирую щ ие ан ти тела нужной специфичности.
Т-клетки обеспечиваю т клеточную форму защ иты (субпопуляции цитотоксических Т-клеток и Т-клеток воспаления) и уч аствую т в ф ормировании гу­
морального и м м ун и тета - хелперные Т-клетки (Воробьев А.А. с соавт., 1992;
Павлович С.А., 1997; Галактионов В.Г.. 2005).
В соответствие с такой схемой гуморальны е и клеточные реакции, раз­
виваю щ иеся в ответ на введение вакцины или развитие инфекционного про­
цесса, могут иметь исклю чительно защ итны й характер. П оэтому лю бой пре­
парат, полученный на основе антигенов какого-то возбудителя инфекционной
болезни и вы зы ваю щ ий образование специф ических к этим антигенам анти­
тел, можно назвать вакциной, а лю бую массовую вакцинацию легко предста­
вить всечеловеческим благом.
И мм уноглобулины и антитела. А н ти тела в научной литературе часто
назы ваю т им муноглобулинами (например, IgA и др.), но эти терм ины обла­
даю т разны м объемом понятия, т.е. они охваты ваю т разную совокупность
предметов. И ммуноглобулины (Ig-SF) - суперсемейство белков адгезии, под­
держ иваю щ их целостность организма. Основными критериям и вклю чения
белков в суперсем ейство являю тся: пространственная организация молекул
и статистически достоверная гомология с известны м и иммуноглобулинами.
К аж ды й домен, входящ ий в состав иммуноглобулина, представляет собой
1 Т-хелперы 1 (Thl) - преимущественно способствуют развитию клеточ­
ного иммунного ответа, активируя Т-киллеры; Т-хелперы 2 (ТИ2) - активируют
В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа.
2 Этот феномен еще называют правилом Бернета (Burnet’s rule) (Галактио­
нов В.Г., 2005).

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е

25

двухслойное молекулярное образование, построенное по принципу несколь­
ких ан типараллельны х бета-структур, стабилизированны х связями - S - S - .
Конформационная структура данного типа свойственна только белкам суп ер­
семейства иммуноглобулинов. В англоязычной литературе она получила обо­
значение lg-fold (иммуноглобулиновая складчатость) (рис. 1).

Рис. 1. С труктурная организация V-домена.
А - диаграмма кристаллографического анализа V-домена тяжелой цепи
миеломного белка New человека, демонстрирующая характер двухслой­
ной складчатости типа lg-fold данного домена. Б —схема связи между бетаструктурными слоями и альфа-спиральными положениям lg-fold. Черные
линии - гипервариабельные участки
Такая конформационная структура сф орм ировалась ещ е в эпоху протоклеточны х образований, когда каж дый домен гистонового белка образовы ­
вался в результате ретротранспозиционной активности первых ретроэлем ен­
тов генома. С формировавш иеся на основе структур типа Ig-foid гидрофобные
белки оказались востребованны ми эволю цией как строительны й материал
многоклеточности. П осредством д упликаций и перестановок генов, кодирую ­
щ их lg-fold, сф орм ировалось суперсемейство иммуноглобулинов (Галактионов В.Г., 2005; Espinoza С., Feeney А., 2005) (рис. 2)3.
К иммуноглобулинам относятся молекулы Т-клеточного антигенраспознаю щ его комплекса, молекулы I и II классов М НС, корецепторы Т-клеток CD4
и CD8, однодоменные белки - Thy-1, Ь2-м, РО, различны е адгезины и рецеп­
торные молекулы, способствую щ ие контактном у взаимодействию иммуноком петентны х клеток или адсорбции различны х классов иммуноглобулинов
на клеточной поверхности. На лим ф оидны х клетках одна треть поверхност­
ных молекул —представители суперсемейства иммуноглобулинов.
3 Об эволюции иммуноглобулинов см. в параграфе «Ретровирусы в эволюци­
онной истории системы иммуноглобулинов человека» в главе 6.


М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

26

В процессе эволю ции иммуноглобулинов антитела сф орм ировались по­
следними. В -лимфоциты появились у первых позвоночны х - круглороты х
рыб, однако их антигензависим ая диф ф еренцировка до синтезирую щ их ан ти ­
тела плазмоцитов обнаруж ена только у хрящ евы х рыб, появивш ихся значи­
тельно позже4. С воего максимального развития она достигла у млекопитаю ­
щих (Гялактионов В.Г., 2005).

а-спираль

M hc-складка

Протокласс 1а-цепи

(i-складчатый слой

Иммуноглобулиновая складчатость

(i-цепь Т-клеточного Легкая цепь иммуноглобулина
• рецептора
Ж
X
/fa

Р2-микроглобулин
Молекула главного комплекса
гистосовместимости I класса

Т-клеточная
Молекула
рецепторная молекула иммуноглобулина G

Рис. 2. Схема эволюции иммуноглобулинов.
Молекулы ГКГС, рецепторов Т- и В-клеток формируются в результате про­
цессов, за которыми всегда стоят ретроэлементы - дупликации и рекомби­
нации общих (анцестральных) генов. В данном случае это были гены, ко­
дирующие бета-структурные слои и альфа-спиральные положения lg-fold
4 Круглоротые рыбы появились в ордовике (485-443 млн лет назад); хряще­
вые рыбы - в среднем девоне (385-397 млн лет назад) (Друщиц В.В., Обручева О.П..
1971), т.е. потребовалось почти 100 млн лет эволюционного развития позвоночных
для приобретения В-лимфоцитами способности к дифференцировке в плазмоциты.

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е

27

Эф ф ективное лечебное и проф илактическое действие оказы ваю т ан ти те­
ла, специфические к ботулиническим токсинам, столбнячном у и диф тери йн о­
му токсинам. Однако роль антител в инфекционном процессе не столь одно­
значна по следую щ им причинам:
1) специф ические антитела синтезирую тся плазмоцитами в ответ на эпи­
топы белков бактерий и вирусов, и граю щ их разли чн ую роль в инфекционном
процессе. П оэтому одни специф ические ан ти тела могут обладать протективным эффектом, другие - нет. Например, в ответах на острую инфекцию , вы­
званную вирусом натуральной оспы (ВНО) протективную роль играю т по­
ликлональны е ан ти тела к м ем бранно-ассоциированны м белкам созревш его
вириона вируса (m ature virion, M V ) А17, А27, А28, D8, НЗ и LI (Moss В., 2011).
Ключевым в развитии им м ун и тета к ВНО считается белок L1. Он играет о с­
новную роль в «созревании» вирионов ортопоксвирусов. На заклю чительной
стадии морфогенеза вируса образую тся так назы ваемы е внутриклеточны е
созреваю щ ие вирионы (intracellular m ature virions, IMVs), которые имею т л и ­
пидны е мембраны и представляю т собой уж е способные к инфекции м орф о­
логические формы вируса. Больш инство IM V высвобождаю тся из ф агоцити­
рующей клетки после ее лизиса. Некоторые из них могут транспортироваться
через клеточную мембрану хозяина до лизиса клетки. После чего они остаю т­
ся присоединенны м и к ее наружной поверхности или отделяю тся от нее уж е
как внеклеточны й оболочечный вирус (EEV). Главную роль в передаче вируса
от одного хозяина к другому играет его IM V-форма. LI представляет собой
миристиолированны й оболочечный белок (m yristoylated envelope protein), со ­
стоящ ий из 250 ам инокислотны х остатков. Он экспрессируется на поверхно­
сти IM V-формы вируса. Его С -гидроф обны й сегмент погружен в вирусную
мембрану, но консервативная часть L1, вклю чаю щ ая 185 ам инокислотны х
остатков, локализуется в цитоплазм е клетки-хозяина. В области N -конца бел­
ка формируется гидрофобная «каверна», необходимая для сборки вириона.
После лизиса клетки этот эктодомен экспонируется Т- и В -клеткам иммунной
системы и вызы вает сильны й ответ с их стороны . Следовательно, клю чевая
роль белка L1 в морфогенезе вируса предопределяет его консервативность как
антигена, вызывая цитотоксические реакции со стороны клеток-киллеров и
др. (Su R. el al., 2005; K aever T. et al., 2014). С пециф ические ан ти тела к так
назы ваемому раннему антигену (ES) ВНО реагирую т с ним в РСК, но не ней­
трали зую т ВНО (Маренникова С.С., Щ елкунов С.Н., 1999), так как после лизи ­
са клетки ES не экспонирую тся клеткам иммунной системы и не становятся
миш енью для специф ических антител;
2) сы воротки пациентов с развивш имся инфекционны м процессом и рекон валес центов содерж ат смесь разны х специф ических антител. Репертуар
таких антител варьирует в зависимости от биологии возбудителя инфекцион­
ной болезни, состояния иммунной системы человека, стадии инф екционно­


28

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й о б и м м у н и т е т е

29

го процесса и других факторов. Но когда исследователи разделяю т антитела
на классы по физико-химическим свойствам (IgA -IgM ), то объяснение роли
антител в инфекционном процессе невозможно вывести за пределы количе­
ственны х показателей. Отсю да возникает механистическое заблуж дение, что
более сильны й антительны й ответ на возбудитель инфекционной болезни со ­
ответствует более выраженному антиинф екционном у иммунитету. A. Takada
и Y. K awaoka (2003) разделили специфические антитела по их ф ункции, и тог­
да их роль в инфекционном процессе стала более понятной:
нейтрализую щ ие возбудитель инфекционной болезни в присутствии ком­
племента (типовое представление о роли антител);
нейтрализую щ ие возбудитель инфекционной болезни без комплемента
(типовое представление о роли антител);
усиливаю щ ие инфекционный процесс посредством увеличения адгезии
возбудителя инфекционной болезни к фагоцитирую щ им клеткам через Fcрецепторы 5 (см. главу 3) - для клеток, содерж ащ их Fc-рецепторы;
усиливаю щ ие инф екционный процесс FcR-независимы м образом, однако,
зависимы м от комплемента (см. главу 3) - для клеток, содерж ащ их рецепторы
комплемента;
супрессирую щ ие антивирусны е ответы клетки на транскрипционном
уровне (см. параграф «Феномен антителозависимого усиления инфекции, раз­
виваю щ ийся на фоне сенсибилизации, вызванной предш ествую щ им инфек­
ционным процессом» в главе 3);
усиливаю щ ие активацию вирусных белков путем изменения их конфор­
мации (см. параграф «И м м унны е ответы на вирус им м унодеф ицита челове­
ка» в главе 6);
оказы ваю щ ие токсическое воздействие на клетку (например, антитела к
неструктурном у гликопротеину NS1 вируса Д енге способны связываться с
клетками эндотелия и вызывать их апоптоз6 ).
Разделение антител по ф ункции, конечно, не уклады вается в типовые
представления об иммунитете, декларируем ы е для врачей авторами учебни­
ков, но природные явления сущ ествую т вне наш его желания знать о них хоть
что-то.

М еханизмы , используемы е микроорганизм ами для уклонения от им­
мунной системы
Л окальное взаимодействие патогенны х микроорганизмов с тканям и , как
правило, вызывает большое количество системных реакций, посредством кото­
рых организм хозяина пытается контролировать течение инфекции. Иммунная
система человека способна по отдельности узнавать многие компоненты бакте­
рий и вирусов, особенно токсины, ЛПС, пептидогликан (бактерии) и оболочечные белки (вирусы). Однако результат взаимодействия патогенного микроор­
ганизма с иммунной системой может сильно отличаться от выш еприведенных
канонических представлений о взаимодействии антигена с иммунной систе­
мой - выработки антител, блокирую щ их инф екционны й процесс по вы ш ео­
писанной схеме7, может не произойти уже даж е по причине того, что «канони­
ческих антигенов» у возбудителя инфекционной болезни может не оказаться.

5 Fc-рецепторы (Fc-receptors, FcR) - представляют собой семейство моле­
кул, каждый член которого распознает иммуноглобулин одного или нескольких
родственных изотипов. Рецепторы этого типа входят в состав суперсемейства им­
муноглобулинов. Fc-рецепторы для иммуноглобулинов присутствуют на поверх­
ности мононуклеарных лейкоцитов, нейтрофилов, нормальных клеток-киллеров,
эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Взаимодействуя с Fc-областью иммуно­
глобулинов разных изотипов, эти рецепторы стимулируют, например, фагоцитоз,
противоопухолевую цитотоксическую активность и дегрануляцию тучных клеток.
6 См. работы С. F. Lin el al. (2002) и I. J. Liu et al. (2011).

7 Нужно понимать о каких антителах идет речь. Когда используют термин
«протективные антитела» - это означает, что они обладают профилактическим
или терапевтическим действием в условиях in vivo. Когда используют термин
«нейтрализующие антитела», то обычно речь идет об антителах, способных ней­
трализовать возбудитель инфекционной болезни в условиях in vitro. Совсем не
обязательно, что «нейтрализующие антитела» будут обладать протективным
действием. «Специфические антитела» - более широкое понятие. Оно означает,
что антитело узнает определенный антиген. Но оно может не быть «нейтрализу­
ющим» или «протективным».

Суперантигены. Это антигены , на которые реакция иммунной системы
чрезмерна и в основном выражается в массовой неспецифической акти ва­
ции Т-лимфоцитов. С уперантиген может вызывать активацию 2 -2 0 % всех
Т-клеток. Больш ую часть этих клеток обычно составл яю тС 0 4 -п о ло ж и тел ьн ы е
Т-хелперы, которые после активации начинаю т выделять больш ие количества
цитокинов. Их избы ток приводит к системной токсичности и подавлению
адаптивного им м унного ответа, что делает организм практически обезору­
ж енным против патогенного микроорганизма. С уперантигенны м и свойства­
ми обладаю т отдельны е антигены возбудителя псевдотуберкулеза и уропатогенны х киш ечны х палочек, оболочечные гликопротеины вирусов и некото­
рые токсины (Finlay В., Falkow S., 1989).
Токсины -суперантигены связы ваю т антигенраспознаю щ ие рецепторы
Т-лимфоцитов не в участках их активны х центров, а в других участках ре­
цепторов. С тафилококковы й токсин В (SEB) и токсин синдром а токсического
шока (TSST-1) связы ваю тся с боковыми участкам и альфа-цепи Т-клеточного
рецептора (TCR) Т-лимфоцитов и одновременно с V-областью МНС класса II.
В результате они блокирую т возможное связы вание с TCR представляем ы х
макрофагом специфических антигенов и вызы ваю т активацию больш их попу-


30

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

ляций Т-хелперных клеток при одновременном обходе обычного процессинга
и представления антигена. Вместо специф ических антител ими индуцируется
выброс нефизиологического количества п ровоспалительны х цитокинов, та­
ких как IL-1, IL-2, IL-6, IFN -гамма, LT, TN F-альф а, вы зы ваю щ их интенсив­
ную воспалительную реакцию в месте апп ликац ии токсина, гипотензию и
и нтерстициальны й отек легки х (Ulrich R.G. et al., 1997) (рис. 3).

Рис. 3. Механизм действия суперантигенов.
А. Суперантиген - бифункциональная молекула, связывающаяся одновре­
менно с рецепторным участком МНС класса II и с рецептором Т-клетки.
Б. Схематическое изображение SEB, связанного с вариабельным бета-доменом Т-клеточного рецептора
С уперантигенны е эффекты обнаружены при развитии инфекционны х
процессов, вы зы ваем ы х вирусами, представителям и семейств H erpesviridae,
Rhabdoviridae, Filoviridae и R etroviridae (Lafon M. et al., 1991; Sutkowski N. etal.,
1996; M uller S., Kiihler H., 1997; Leroy E. et al., 2011).
Развиваю тся они более сложно, чем при бактериальны х инфекциях. О т­
дельны е вирусы, как и бактерии, содерж ат в своей оболочке белки-суперантигены , например, вирус, вызы ваю щ ий лихорадку Эбола или ВИ Ч-инфекцию
(Muller S., Kohler Н , 1997; Leroy Е. et a l, 2011). Но оболочка вируса Эпш тейнаБарра (EB V ) таких белков не содержит. У больш инства людей EBV вы зы ва­
ет ти пи чную циклическую инфекцию, назы ваем ую инфекционным мононуклеозом. Болезнь начинается остро, проявляется рем итирую щ ей лихорадкой,
воспалением лим ф атических узлов, поражением зева, гепато- и спленомегалией. П остепенно иммунная система блокирует инф екционный процесс и
освобож дает организм человека от EBV. У переболевш их лю дей развивается
стойкий и м м ун и тет к вирусу.
Однако инф екционный мононуклеоз благополучно заканчивается не всег­
да. N. Sutkowski et al. (1996) обнаруж или связь между EBV-инфекцией и суперантигенной активностью эндогенны х ретровирусов К-семейства (HERV-K),

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е

31

присутствую щ их в геноме некоторых людей. О болочечные белки ретровиру­
са обладаю т суперантигенны м и свойствами8, но так как экспрессии кодирую ­
щих их генов обычно не происходит, то нет и суперантигенного эффекта. EBV
трансактивирует гены оболочечны х белков HERV-K18, те, в свою очередь,
вы зы ваю т активац и ю Т-лимфоцитов, иммунная ситем а теряет контроль над
размнож ением EBV. Его жизненны й цикл меняется, и размнож ение EBV ве­
дет к патологии, ранее не считавш ейся инфекционной. Так как Т-лимфоцитыхелперы необходимы для длительно ж ивущ их EBV-инф ицированны х
В -лимфоцитов памяти (в отличие от д ругих вирусов герпеса он не вы зы вает
гибели В -клеток, а активирует их пролиферацию ), то именно экспрессия ге­
нов суперантигенов HERV-K18 предопределяет необратимое персистирование EBV в организме иммуноком петентного человека. И нфекционны й про­
цесс из циклического трансф орм ируется в нециклический, элим инации EBV
не происходит. Вызванная HERV-K18 стим уляция Т-лимфоцитов является
причиной В -лимфомагенеза (злокачественны е лимфомы - болезнь Х оджкина,
лим фосаркомы и др.) (Nelson P.N. et a l, 2004). С уперантигенны й эффект так­
же возможен и в результате транскрипции генов HERV-K, индуцированной
ICP0 - ранним белком вируса герпеса первого ти п а (Kwun H.J. et al., 2002).
Э кранирование поверхност и бакт ерии и вирусов. М еханизмы экрани­
рования структур бактерий (пептидогликан, поверхностны е белки клеточной
стенки и др.), распознаваемы х иммунной системой хозяина, могут иметь как
специфический, так и неспецифический характер. Из неспецифических «экра­
нов» у бактерий наиболее изучены капсулы и капсулоподобные образования.
Они покры ваю т основные компоненты клеточной стенки и препятствую т
активации ком плем ента сы воротки, помогаю т бактериям уйти от узнавания
клетками иммунной системы, придаю т устойчивость к фагоцитозу.
Вирусы такж е способны маскировать антигенны е структуры , узнавание
которых иммунной системой человека может оборвать инф екционный про­
цесс. Исследования поверхностного гликопротеина gp l2 0 ВИЧ показали на­
личие карбон гид ратного щ ита, защ ищ аю щ его значительную часть внешней
поверхности капсида вируса от взаимодействия с антителам и. Такая струк­
тура на поверхности g p l20 бы ла названа «безмолвной поверхностью » (silent
face), что означает ее невосприятие системой Т- и В -им м унитета (Wyatt R. et
a l, 1998; Scanlan С. N. et al., 2002).
К специфическим механизмам уклонения от узнавания иммунной систе­
мой можно отнести антигенную вариабельность и антигенную мимикрию
8 Как и g p l20 ВИЧ (Muller S., Kohler Н„ 1997), и в этом нет ничего удивитель­
ного, ВИЧ и HERV-K по организации генома практически неотличимы друг от
друга (см. главу 5).


32

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и

клеточной стенки бактерий и поверхностны х белков оболочки вирусов4.
М ногие поверхностны е структуры бактерий, способные вызывать выработ­
ку специфических антител, одновременно способны к антигенном у варьи­
рованию (ж гутики, пили, ЛПС, капсулы, S-слой, секретируем ы е ферменты
и отдельны е белки клеточной стенки). Наиболее хорошо механизм антиген­
ной вариации изучен у N eisseria (N. gonorrhoeae, N. meningitidis). Основная
варьирую щ ая антигенная структура у представителей семейства - пили. Го­
нококки располагаю т потенциально больш им набором генов серологически
различны х пилей, экспрессируется же только один ф ункционально активны й
пилиновый локус (p it Е). Но по хромосоме бактерии разбросаны ещ е более
чем 50 усеченны х нетранскрибируемы х генов пилей. В случае генетической
перестановки, происходящ ей по принципу «русской рулетки» (и посредством
белка Rec А - основного белка системы репарации двухцепочечной Д Н К ), экс­
прессируемый ген в p it Е заменяется одним из молчащ их, с другим и сероло­
гическими свойствами - антигенная структура гонококка меняется, уж е цир­
кулирую щ ие антитела становятся неспецифичными (Seifert H.S. et al., 1992).
Д ругой варьирую щ ей структурой семейства N eisseria являю тся их поверх­
ностные белки О ра (от слова opaque - «м утны й»)10. У бактерии имеется до
12 генов, кодирую щ их О ра-белки; при этом одновременно экспрессируется от
нуля до трех и более генов. Экспрессия гена каждого такого белка независима
от других и реализуется через «двухпозиционны й переклю чатель». Каждый
Ора-ген в регионе, кодирую щем гидроф обную сигнальную последователь­
ность, имеет серию повторов последовательности СТСТТ. К оличество СТСТТ
определено рамкой трансляции гена и в итоге один из двух полны х белков
О ра экспрессируется. Рекомбинация между СТСТТ-последовательностями
меняет количество СТСТТ-повторов и ан ти ген ную специфичность белка Ора
(Stern A., M eyer T.F., 1987).
М ногие компоненты бактериальной поверхности варьирую т от ш тамма к
штамму. Вот только несколько примеров: ЛПС сальмонелл - более 60 типов;
капсула S. pneumoniae - более 80 типов; IgA-протеаза И. influenzae - более
30 вариантов; М -белок стрептококков - более 80 серотипов. Больш инство ва­
риаций вызвано маленькими нуклеотидны м и заменами, вставками и делеция9 Под антигенной мимикрией понимается наличие сходных структур у хозя­
ина и паразита, представленных молекулами разного генетического происхожде­
ния (см. главу 4).
10 Присутствие белков Ора (PII) в клеточной стенке гонококков делает коло­
нии непрозрачными, поэтому у белков такое название. Подобно фимбриям, Орабелки принимают участие в адгезии гонококков к человеческим клеткам. Некото­
рые Ора-белки участвуют в адгезии гонококков к нейтрофилам и последующем
фагоцитозе, другие - в склеивании гонококков между собой.

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е

33

ми генов, кодирую щ их эти факторы вирулентности, а в результате этих про­
цессов мы наблюдаем антигенны й дрейф у возбудителя инфекции (Finlay В.,
Falkow S., 1989).
Вирусы проявляю т не меньшее антигенное разнообразие, чем бактерии.
Например, по связы ванию со специфическими сы вороткам и, аденовирусы
разделены на 51 серотип. На основе их способности агглю тинировать эри­
троциты у лю дей, кроликов и мышей; и по онкогенности для грызунов их
подразделяю т ещ е на 6 подтипов или субгрупп (от А до F) (Segerman A. et al.,
2003). Аденовирусы разны х подгрупп поражаю т различны е органы и ткани
человека. Вирусы подгрупп В1, С и Е главным образом вызы ваю т респира­
торны е болезни; вирусы подгрупп В, D и Е способны поражать ткани глаза;
субгруппа вирусов F вызы вает гастроэнтериты ; В2-вирус инфицирует почки
и уринарны й тракт (Sakural F., 2008; Russell W.C., 2009). В табл. I обобщены
сведения по тропизм у аденовирусов различны х субгрупп.
Таблица 1
Тропизм аденовирусов различны х субгрупп*
С уб­
группа

Серотип

Преобладающий
тропизм

Известные рецепто­
ры узнавания

А

12, 18,31

Ж КТ

В1

3, 7, 16, 21, 50

Респираторная сис­ CD46, CD80/86, ре­
тема
цептор X, HSPG

В2

11, 14, 34, 35

Почка

С

1,2, 5 ,6

Респираторная сис­ CAR. HSPG, MHC-I,
VCAM-I, интегрины
тема

D

8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, Ткани глаза
20, 22-30. 31, 33, 36-39,
42-49, 51

Е

4

Респираторная сис­ CAR
тема, ткани глаза

F

40,41

Ж КТ

CAR

CD46, CD80/86, ре­
цептор X, HSPG

CAR. сиаловые кис­
лоты, CD46

CAR

* По F. Sakural (2008) и A.Sharma et al. (2009)
Еще больш ее видовое разнообразие обнаружено среди папилломавирусов
человека (FIPV - Human papillom avirus). Их известно более 100 видов. Из них
более 40 видов могут вызвать поражение аногенитального тракта (половые
органы и анальное отверстие) муж чин и женщ ин и появление остроконечны х
кондилом (Исаков В.А. с соавт., 2007).


34

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

Образование форм бактерий с отсутствием (дефектом) клеточной
стенки. Невозможность «зам аскировать» пептидогликан бактериальной

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й о б и м м у н и т е т е
[б ]

0
Хемокин

клетки от «всевидящ его ока» иммунной системы приводит к тому, что бак­
терия либо частично, либо полностью теряет его вместе с клеточной стенкой.
В результате бактерия для иммунной системы становится «неузнаваемой» и
ее персистирование в новой среде обитания продолжается (Domingue G.J.,
Woody Н В., 1997).

♦
„Хемокин
Белок,
связывающий
вирусный хемокин

ъ й Хемокин

Секреция факторов, инактивирующих защиту хозяина. У бактерий
наиболее изучено образование трипсиноподобны х ферментов, расщ епляю ­
щих иммуноглобулины класса A (IgA). Такая стратегия защ иты характерна
для бактерий, инф ицирую щ их слизисты е оболочки, и для ДНК-вирусов.
У бактерий (P. aeruginosa и S. marcescens) протеазы данного типа дей­
ствую т неспецифично и расщ епляю т другие гуморальны е защ итны е проте­
ины хозяина - лизоцим , фибронектин и даж е компоненты тканей, вклю чая
фибробласты. Бактерии такж е продуциру ют ферменты, деградирую щ ие ком­
племент, лизоцим , бактерицидны й компонент лейкоцитарного интерферона,
гистоны, дефенсины и др. (Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996). Благодаря спо­
собности протеаз к полиф ункциональному действию , патоген может добиться
«успехов» в новом для себя хозяине, не наруш ая «принципа экономии генов».
Больш инство ДНК-вирусов, вы зы ваю щ их циклический инфекционный
процесс, использую т стратегию , вклю чаю щ ую синтез инф ицированны м и ф а­
гоцитирую щ им и клетками вирусных гомологов хемокинов или хемокиновы х
рецепторов и д р у ги х белков, связы ваю щ их хемокины , синтезируемы е ф аго­
цитирую щ ими клеткам и. Тем самы м наруш ается передача информации от
Т-хелперов к Т- и В -лимфоцитам об антигене нуж н ы х клонов. Усиления их
пролиферации не происходит, в результате специфические антитела в количе­
ствах, необходимы х для подавления инфекционного процесса, не образую тся.
Но поскольку ф ункции хемокиновы х рецепторов, посредством которы х вирус
взаимодействует с клеткой, различаю тся, то воздействие на них вирусными
белками на уровне м акроорганизма приводит к разным и даж е противопо­
лож ны м эффектам. Работа иммунной системы хаотизируется. Происходит ис­
тощ ение локальной хемокиновой активности. О дновременно индуцирую тся
меж клеточны е сигналы , усиливаю щ ие вирусную репликацию (рис. 4)".
П риведенны е примеры не охваты ваю т всего многообразия взаимодей­
ствия возбудителей опасны х инфекций с иммунной системой человека. Они
лиш ь иллю стрирую т то, что не лю бое их взаимодействие приводит к образо­
ванию специф ических антител, обладаю щ их протективны м действием. Да и
сам подход к проф илактике инфекционной болезни, в основе которой леж ит
11 Более подробно см. в работах Stern A., Meyer T.F. (1989); Маренниковой
С.С., Щелкунова С.Н. (1999); Smith S.A., Kotwal G.J. (2002); Alcami А. (2007).

мембрана

35

в Хемокин (CCL3, CCL5)
|l
А Белок,
!
™ связывающий
вирусный хемокин
Вирусный
семафорин
Плексин С]

Несозревшие дендритные клетки (DC)
I Хемокиновый рецептор
(Vy)
1
переключается на
активацию
с Хемокин (CCL19,
CXCL12)

Цитоплазма

V_________

озревшие дендритные
клетки (DC)

Рис. 4. М одуляция хемокиновой системы ДНК-вирусами.
А - экспрессия вирусных гомологов хемокинов, рецепторов хемокинов и
хемокинсвязывающих белков; В - частный случай антихемокиновой стра­
тегии - ингибирование миграции созревающих дендритных клеток (DC).
ВирусныехемокинсвязывающиебелкиинтерферируютсхемокинамиССБЗ
и CCL5. Несозревшие DC экспрессируют воспалительные хемокиновые ре­
цепторы (CCR1, CXCR1) и мигрируют в инфицированные ткани в ответ на
такие хемокины, как CCL3 и CCL5. Созревшие DC экспрессируют CCR7 и
CXCR4 и мигрируют во вторичные лимфоидные органы в ответ на CCLI9 и
CXCL12, где они представляют антиген «наивным» Т-клеткам. Цифровые
обозначения: 1 - вирусный хемокин (антагонист); 2 - вирусный хемокин
(агонист); 3 - хемокиновый рецептор; 4 -р ец еп то р вирусногохемокина; 5 сигнальная трансдукция и биологический эффект; 6 - клеточная миграция
вакцинация, не всегда может бы ть реализован на практике. Теперь проверим
истинность данного утверж дения на конкретны х примерах.
И м м унны е ответы на возбудители инфекций
И м м унны е ответы на ВНО и другие ортопоксвирусы представляю т собой
очень благодарны й для иммунолога объект исследования. У позвоночны х ор­
ганизмов они всегда уклады ваю тся в канонические представления об им м у­
нитете и инфекции, сложивш иеся ещ е в начале XX века. В таких исследова­
ниях им мунологу откры вается обш ирное поле деятельности по детализации
прописны х истин из стары х учебников. Однако им м унны е ответы на многие
другие возбудители опасны х инфекционны х болезней лом аю т привы чную
схему представлений об им м ун и тете и инфекции, что предпочитает не заме-


36

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и

чать новое поколение разработчиков вакцин, у которы х «...больш инство вак­
цин против бактерий и вирусов сти м ули рую т вы работку антител, которые
борю тся с инфекцией», так проще радеть за бизнес массовы х вакцинаций.

Возбудитель сибирской язвы (Bacillus anthracis) - в нашем анализе это са­
мый простой случай. В. anthracis синтезирует трехсоставной токсин типа А1В-А2. Он состоит из В -субъединицы , называемой протективны м антигеном
(protective antigen, РА), и двух ферм ентативны х субъединиц (А-субъединиц),
одна из которых - отечны й фактор (кальм одулинзависимая аденилатциклаза); другая - летальны й фактор, является м еталлопротеазой. РА разработчики
вакцин использую т в качестве антигенного компонента хим ических сибире­
язвенны х вакцин типа американской адсорбированной вакцины AVA (A nthrax
Vaccine Adsorbed). К РА антитела образую тся, но действие адсорбированной
вакцины направлено лиш ь на предотвращ ение заклю чительного этапа инфек­
ционного процесса - поражения организма человека сибиреязвенны м токси­
ном. С оздание антитоксического им м унитета не исклю чает развития началь­
ных стадий инфекционного процесса - колонизации В. anthracis в области
входных ворот и инвазии во внутренню ю среду организма. Эффективная вак­
цина создана на основе ж ивого ослабленного ш тамма В. anthracis, что гово­
рит за преобладание клеточного звена им м унитета в протективном эффекте
(Садовой Н.В. с соавт., 1992)12.
Возбудитель чумы. П рофилактическая и лечебная эф ф ективность проти­
вочум ны х сы вороток исследовалась с конца XIX в., пока в 1960-х гг. не стало
окончательно ясно, что в им м унитете к чуме основная роль принадлеж ит кле­
точны м факторам. А нтитела к Yersinia p estis у заболевш его чумой человека
появляю тся на 7-е сутки от начала болезни, но они не более чем показатель
недавнего контакта с этим микроорганизмом. Эффективная вакцина создана
только на основе ж ивого ослабленного ш тамма У. pestis (Домарадский И.В.,
1998; Супотницкий М. В., Супотницкая Н.С., 2006).

Туляремия. Протективная роль антител против Francisella tularensis, об ­
наруж иваем ы х в сы воротке реконвалесцента, незначительна. Введение специ­
фических антител экспериментальным ж ивотны м показало, что они могут
препятствовать развитию тулярем ии, но только если ж ивотное зараж ается
м аловирулентны ми ш таммами тулярем ийного микроба. Эффективная вакци­
на создана на основе ж ивого ослабленного ш тамма возбудителя тулярем ии,
что такж е показы вает преобладание клеточного звена им м унитета над гум о­
ральны м в протективном эффекте (Elkins K.L. etal., 1996; K rocaM . e t a i , 2000).
12 Об истории создания сибиреязвенных вакцин см. работу М. В. Супотницкого с соавт. (2015).

Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е

37

Сап. М ногочисленные попытки воспроизвести пассивный им м унитет
введением специфических сы вороток, полученны х от лош адей, коров, собак,
не дали полож ительны х результатов. Введение специфического антигена обо­
стряет инфекционный процесс, сопровож даю щ ийся инфекционной аллергией,
и ж ивотны е погибаю т от развивш ейся инфекции, несмотря на высокие титры
антител в их сыворотке, специфических к возбудителю сапа - Burkholderia
mallei. Эффективной вакцины нет (Кравченко А.Т., Руднев Г.П.. 1966).
Мелиоидоз. Гуморальное звено им м унитета вклю чается в иммуногенез с
самого начала инфекционного процесса. В организме человека и ж ивотны х
начинаю т вырабатываться антитела, уровень которы х зависит от интенсив­
ности течения инфекции. А нтитела у переболевш их мелиоидозом лю дей и
ж ивотны х не обладаю т протективны м действием и не защ ищ аю т от повтор­
ного зараж ения Burkholderia pseudom allei. К тому же они не обладаю т высо­
кой специфичностью и даю т перекрестны е реакции с возбудителями сапа и
легионеллеза. О бнаружение специф ических антител в сы воротке крови че­
ловека или ж ивотного, позволяет сделать вывод только о наличии у них ме­
лиоидоза в прош лом, а при росте титра антител за кроткий период времени
(2-3 недели) - об активно развиваю щ ейся мелиоидозной инфекции, но про­
гностического значения они не имеют. Эффективной вакцины нет (Тихонов
Н.Г. с соавт., 1995).

Ку-лихорадка. В настоящ ее время установлена роль клеточного звена
иммунной системы в предотвращ ении и контроле над инфекцией, вызван­
ной Coxiella burnetii. Роль же гуморального звена в контроле над инфекцией
остается недоказанной. А нтитела к антигенам II фазы можно обнаруж ить в
крови человека через несколько дней после его инфицирования. Сначала по­
являю тся иммуноглобулины М (IgM ), затем IgA и IgG. Уже на стадии выздо­
ровления в крови у пациента появляю тся IgM к антигенам I фазы. В низких
концентрациях их можно обнаруж ить через 2 года после заверш ения острой
формы болезни. Ни для одного типа специфических антител не установлен
защ итны й ти тр (Reimer L.G., 1993; Shannon J . Heinzen R., 2009).
Специфические антитела играю т важ ную роль в поглощении С. burnetii
макрофагами и полиморф оядерными лейкоцитами, но это не означает, что
они там будут «переварены». В условиях in vitro показано, что м икроорга­
низмы 1 фазы разруш аю тся макрофагами значительно хуже, чем микроорга­
низмы II фазы. При добавлении антител к культурам клеток, коксиеллы мо­
гут размнож аться в макрофагах, причем антитела к м икроорганизму I фазы
стим улирую т их размнож ение более эффективно, чем антитела к м икроор­
ганизму II фазы (Reimer L.G., 1993; Shannon J„ Heinzen R.. 2009). Эти данны е
показываю т, что антитела к С. burnetii играю т важ ную роль в развитии ин­
ф екционного процесса. И здесь наблю дается феномен антителозависимого


38

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а в а к ц и н о л о г и и

усиления инфекции (см. главу 3), а не протективны й эффект. Эффективной
вакцины нет.

2. Феномен антигенного импринтинга

Возбудители вирусных геморрагических лихорадок (ВГЛ). При ф ило­
вирусных, ф лавивирусны х и буньявирусны х инф екциях ответы со стороны
иммунной системы человека на возбудитель инфекции мало похожи н ате, что
описаны в учебни ках по иммунологии для студентов. О сновную роль в них
играю т описанны е ниже феномены антителозависимого усиления инфекции
и антигенного им принтинга. Эффективной вакцины нет (см. главы 2 и 3).

Установление природы феномена антигенного импринтинга (40). Ан­
тигенный импринтинг в пандемию «свиного гриппа» в 2009 г. (46). Ан­
тигенный импринтинг при ВИЧ-инфекции (49). Антигенный имприн­
тинг при малярии (51). Антигенный импринтинг при лихорадке Д ен­
ге (51). Суть феномена антигенного импринтинга (55). Обнаруж ение
феономена антигенного импринтинга (56). Устранение антигенного
импринтинга при вакцинации (58)

Арбовирусные энцефалиты. Д аж е высокие титры нейтрализую щ их по­
ликлональны х и моноклональны х антител не предотвращ аю т заражение, если
оно происходит интраназально или и н ф л я ц и о н н о (ReedD.S., 2004; Yun N.E. et
a l, 2009). Лечение с помощью вируснейтрализую щ их антисы вороток не спо­
собно остановить развитие болезни. Эффективной вакцины за 90 лет их ис­
следования не создано (Army FM 8-284, 2000).
Лихорадка Денге. Высокие титры антител, нейтрализую щ ие различны е
серотипы вируса в условиях in vitro, не коррелирую т с эф ф ективностью вак­
цинации в условиях in vivo (см. главы 2 и 3).
* * *
Д екларируем ы е для врачей представления по иммунологии эпидем иче­
ских, инф екционны х и поствакцинальны х процессов, как исклю чительно
защ итны х реакциях, находятся в вопию щ ем противоречии с соврем енны ми
научны ми данны м и по механизмам взаимодействия с иммунной системой че­
ловека возбудителей инф екционны х болезней и их ан ти ген ны х структурах,
используемых для конструирования вакцин. Они такж е не соответствую т
сложности задач, которые неоходимо реш ать при разработке новых поколений
вакцин, подтверж дения их безопасности, качества, получения сведений о не­
ж елательны х реакц иях организма человека в доклинических и клинических
исследованиях и последую щ ей оценке профилактической и противоэпиде­
мической эфф ективности. По сути, эти представления - идеологизированная
прививочностью схема, некая идеологическая ф икция, которую наш а система
медицинского обазования принуж дает врача «растянуть» на все м ногообра­
зие им м унны х реакций у пациентов, встречаю щ ихся ему в клинике.

В начале 50-х гг. прош лого столетия F. М. Davenport et al. (1953) неож иданно
для себя обнаруж или, что в сы воротке крови лю дей старш е 28 лет, переболев­
ш их гриппом до 1950-х гг., т.е. до массовы х вакцинаций населения по гриппу,
содержатся низкие титры антител к вирусу сероподтипа А ( Н 1N 1)2 , исполь­
1 В западной научной литературе популярен термин «феномен первичного
антигенного греха» («phenomenon of original antigenic sin», OAS). Для его образо­
вания Thomas Francis, Jr. (1900-1969) (Francis Т., 1953) использовал библейское вы­
ражение «original sin», означающее «первородный (прародительский, первичный)
грех» Адама, отразившийся на всех его потомках. Из-за произвольных и часто
несерьезных толкований термина, связанных с его библейским происхождением,
в данной работе он не используется. В советской научной литературе 1960-х гг.
для описания данного феномена использовался термин «анамнестический от­
вет» («anamnestic response»), см., например, работу И. С. Горбуновой (1966). В более
поздней работе J. Ма et al. (2011) используется более релевантный термин - «анти­
генный импринтинг» («antigenic imprinting»), т.е. «антигенный отпечаток».
2 Н (гемагглютинин) - поверхностный белок вируса гриппа, обеспечиваю­
щий способность вируса присоединяться к клетке-хозяину. Основные иммуногенные детерминанты располагаются на поверхности вириона в структуре гемагглютинина, индуцируют в организме образование нейтрализующих антител и ко­
дируются 4-м сегментом вирионной РНК вируса гриппа. Гемагглютинин вируса
гриппа представляет собой тример, построенный из двух различных по структуре
участков: трехнитчатой закрученной в спираль конструкции из альфа-спиралей,
отстоящей на 7,6 нм от мембраны, и глобулярного участка антипараллельной бе­
та-поверхности, которая содержит сайт связывания рецептора. Антитела к гемагглютинину обеспечивают основной иммунитет против вируса. У вируса гриппа
обнаружено 16 серотипов гемагглютинина (Gatherer D., 2009).
N (нейраминидаза) - фермент, относящийся к гликозил-гидролазам. Один из
антигенов вируса гриппа. Активность нейраминидазы помогает вирусным части­
цам проникать через секреты слизистых оболочек, богатых сиаловой кислотой,
для достижения вирионами клеток-мишеней эпителия дыхательных путей. Об-


40

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

зованному при приготовлении вакцины , но повыш енное содерж ание антител
к вирусу гриппа, эпидемически циркулировавш ему ранее. Наибольш ее коли­
чество людей с таким распределением титров специфических антител прихо­
дится на возрастную группу 35-38 лет, переж ивш ую пандемию гриппа «ис­
панка» в 1918 г. А налогичны е результаты позже были получены в отнош ении
вируса гриппа серотипа В и его антигенны х вариантов (Francis Т., 1955). Д ля
объяснения иммунологического феномена F. М. D avenport et al. (1953) предпо­
лож или, что во время первого инфицирования вирусом гриппа еще в детском
возрасте имм унная система ориентируется на некий дом инантны й антиген
среди циркулирую щ их ш таммов вируса. Последующ ее экспонирование к ви­
русам гриппа, антигенно связанны м с преды дущ им , вызы вает подъем уровня
антител не на их антигены , а на антигены ш тамма вируса, вызвавш его первую
инфекцию. Это наблюдение было кратко резю мировано Т. Francis (1955) в виде
«доктрины первичного антигенного греха» («the doctrine o f original antigenic
sin»). На самом деле феномен оказался гораздо сложнее, интереснее и даже
опаснее для канонических им м унологических представлений.
Установление природы феномена антигенного импринтинга
F.
М. D avenport и A. V.Hennessy (1956) для определения границ феномена
провели вакцинацию моновалентны ми вакцинами, содерж ащ ими инактиви­
рованные ш таммы различны х антигенны х вариантов (сероподтипов) вируса
гриппа А (представитель семейства ортомиксвирусов), циркулировавш их ср е­
ди людей за последние 30 лет. Среди них вирус свиного rp H n n a (H sw lN l; swine
influenza) - циркулировал во время пандемии испанки 1918 г. и некоторое вре­
мя позже; вирус гриппа A (H0N1)3 - вызывал вспыш ки гриппа у людей с на­
чала 1930-х гг. до 1943 г.; и вирус гриппа А-prim e (H1N1; influenza A-prim e) доминировал в циркуляции среди людей с 1946 г. до начала 1950-х гг.
В акцинация таким и вакцинами проведена в группе детей, вовлеченных в
вспыш ки гриппа, вы званны х вирусом гриппа сероподтипа A-prime; в группах
взрослы х (рекруты ), детьми переж ивш их вспыш ки гриппа А; и взрослы х л ю ­
дей старш е 30 лет. У детей высокие титры антител отмечены на вакцину на
основе вируса гриппа A-prim e (H1N1); у рекрутов - на вакцину против вируса
гриппа A (HON 1); у людей старш е 30 лет - на вакцину на основе вируса свиного
гриппа (H sw lN l). У некоторы х волонтеров двух последних групп были
обнаружены антитела к вирусам гриппа A-prim e (Н IN 1), свидетельствую щ ие о
ранее перенесенной инфекции. Реакция человека на введение моновалентны х
легчает высвобождение вновь образованных вирусных частиц с поверхности за­
раженных клеток. Известно 9 серотипов нейроминидазы (Gatherer D.. 2009).
3 Два варианта гемагглютинина, которые ранее считались подтипами НО и
Hswl, сейчас признают вариантами подтипа Н1.

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

41

вакцин оказалась типоспецифической. А нтитела к вирусу гриппа A-prime,
полученные в результате вакцинации детей по гриппу А или свиному гриппу,
не вступали в перекрестны е реакции с вирусами гриппа А или свиного
гриппа. Такие же результаты получены в группах рекрутов (антитела к вирусу
гриппа А) и лю дей, старш е 30 лет (антитела к вирусу свиного гриппа). Этим
изящ ны м экспериментом F. М. D avenport и A. V.Hennessy (1956) подтвердили
ранее полученные ими данны е, говорящ ие в пользу того, что иммунная
система человека при сходстве антигенов может реагировать на тот, с которым
она «столкнулась» впервые.
К концу 1950-х гг. предположение F .М .Davenport и A .V .H ennessy под­
тверж дено эпидемиологическим и исследованиями. Было окончательно у ста­
новлено, что антитела к различны м серотипам вируса гриппа в низких ти ­
трах ц иркулирую т в крови человека в течение всей его ж изни, однако после
эпидем ических вспыш ек болезни ти тр антител бы вает наивысш им к тому
типу вируса, который обусловил первое заболевание гриппом в раннем д ет­
стве (Горбунова А.С., 1966). Т. Francis (1959) обнаруж ил следую щ ую законо­
мерность распределения антител к сероподтипам вируса гриппа типа А среди
возрастны х групп населения СШ А (табл. 2).
Таблица 2
Распределение антител к сероподтипам вируса гриппа ти па А в сы воротке
людей из разны х возрастны х групп населения США*
Разновидность вируса (год появления в СШ А)

В озраст пациента, лет

А2 (1957)

Начиная с 7 0 -8 0 и старш е

Свиной (1931)

3 5 -4 0

А (1934)

15-35

А1 (1947)

1-10

* Цит. по А. С. Горбуновой (1966).
В конце 1950-х гг. эпидемическая ситуация по гриппу изменилась. Вирусы
сероподтипов H sw lN l, H0N1 и H1N1 сменил вирус сероподтипа H2N2 (панде­
мия Азиатского гриппа, 1957 г. и 1959 г.), затем среди лю дей появился вирус
сероподтипа H3N2 (пандемия Гонконгского гриппа, 1968-1970 гг.) (рис. 5).
Феномен антигенного им принтинга в 1960-е гг. не только не вызывал со ­
мнения у эпидемиологов и иммунологов, но и использовался ими для разра­
ботки методологии археологической серологии. М етодология основывалась
на определении возрастного распределения антител к различны м антигенны м
вариантам вирусов А и В. Различия в распределении антител среди возраст­
ных групп населения связывали с возникновением анам нестических реакций


42

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

H3N2

H3N2

►
_H2N2

H2N2

H1N1

H1N1

►
■

1880

I

1890

I

1900

I

1910

I

1920

I

1930

I

1940

I

1950

I

1960

I

1970

1-------- 1-------- 1—

1980

1990

2000

Puc. 5. Пандемические циклы вируса гриппа типа А человека
на вирусы с близким и по структуре антигенам и, ранее вызвавш ими у челове­
ка заболевание гриппом. Благодаря такому подходу установлено, что вирусы
гриппа, сходные с A2N2 и В, циркулировавш ие среди людей в начале 1960х гг., вызы вали эпидемии гриппа в 1880—1890-х гг. Д ля распознания по серо­
логическим показателям истинного сероварианта возбудителя гриппа обычно
использовали обследование контингентов с однородным возрастны м соста­
вом (пионерские лагеря, общ еж ития, воинские части) (Горбунова А.С., 1966).
П оявившиеся в циркуляции среди лю дей вирусы гриппа сероподтипов
H2N2 и H3N2 давали собственны е анам нестические ответы . W. М. M arine и
J.E. Thomas (1979), вакцинируя различны е возрастны е группы населения
м оновалентны ми инактивированны м и вакцинам и на основе вирусов гриппа
серотипа А различны х ан ти ген ны х вариантов (H1N1 и H0N1, H2N2, H3N2),
установили, что антигенны й и м принтинг наблю дается в пределах одного
антигенного варианта вируса. Лю ди, перенесш ие первую гриппозную ин­
фекцию , вы званную вирусами сероподтипов H1N1, H0N1, давали ан ам не­
стическую реакцию (высокие титры антител) на и м м унизацию вакцинами,
полученны м и на основе ш таммов вирусов этих сероподтипов, но не H2N2 и
H3N2, и наоборот. В экспериментах, вы полненны х на крысах, установлено от­
сутствие анам нестического ответа иммунной системы на вирус сероподтипа
H1N1 при последую щ ем инф ицировании этих же ж и вотны х вирусом гриппа
д ругих сероподтипов (H2N2, H3N2) (Angelova L„ Shvarlsman Y„ 1982).
Эффект антигенного им принтинга проявлялся тем интенсивней, чем боль­
ше времени проходило от момента первого контакта иммунной системы с воз­
будителем гриппа. В опы тах на хорьках, последовательно инф ицированны х
с интервалам и в три недели разны ми ш таммам и вируса гриппа серотипа А
(H1N1, H sw lN l, H0N1, H2N2, H3N2), установлено, что вторичное инф ициро­
вание может приводить к появлению антител с высокой перекрестной актив­
ностью (HCR-антител; antibodies highly cross-reacting, HCR antibodies) по от­
нош ению к ш таммам , антигенно тесно связанны м по гем агглю тинину с теми.

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

43

что вызвали первый инф екционный процесс. При зараж ении вирусом гриппа
через трехнедельны е интервалы , антител, специф ичны х к ш тамму вируса,
вызвавш ему первый случай инфекции, не появлялось. Когда интервал между
зараж ениями увели чи вали до 4 -5 мес., наблю дался феномен антигенного им­
принтинга, а HCR-антитела не обнаруж ивали. Следовательно, образование
HCR-антител и антигенны й импринтинг, это разны е им м унологические ф е­
номены (M asurel N.. D rescher J., 1976).
При полном совпадении ан ти ген ны х свойств вирусов гриппа, вызвавш их
вспыш ки болезни в разное время в одной популяции лю дей, антигенны й им­
принтинг является фактором, см ягчаю щ им последствия эпидемии в опреде­
ленны х возрастны х группах. В 1979 г. статистическим анализом заболеваемо­
сти населения обнаружено, что лю ди, родивш иеся до 1956 г., легко перенес­
ли пандемию Русского гриппа (1977-1978 гг.). П реимущ ественно заболевали
лю ди в возрасте до 20 лет, т.е. та часть населения, которая не имела контакта
с вирусами гриппа серотипа H1N1, выш едш ими из циркуляции среди населе­
ния более 20 лет тому назад. Н апротив, лица старш е 30 лет составили только
20% больны х, хотя их доля в общей численности населения превы ш ала 50% .
Следовательно, лю ди зрелого и пожилого возраста, имевш ие в прошлом кон­
такт с вирусами гриппа H1N1, болели значительно меньше, чем лю ди более
молодых возрастны х групп (Карпухин Г.И. с соавт., 1979). Д анны й феномен
наблюдался во всех странах, где велся уч ет заболевш им гриппом, и был объ­
яснен тогда антигенны м им принтингом (или, как тогда его назы вали, ан ам не­
стическим ответом) на антигенно индентичны й ш тамм вируса гриппа.
W. М. Marine и Е. Thomas (1979) подтвердили роль феномена антигенного
им принтинга в им м унны х ответах на гриппозную инфекцию в масштабном
исследовании, выполненном на 687 добровольцах разны х возрастов, перенес­
ш их грипп во время различны х пандемий. Добровольцев вакцинировали ж и ­
выми моновакцинами разны х серотипов и изучали анам нестические ответы
иммунной системы. В этом же году было обнаружено (Couch R.B. et al., 1979),
что после вакцинации инактивированной гриппозной вакциной, полученной на
основе ш тамма вируса A/Scotland/74, в сыворотке 82% вакцинированны х людей
обнаруживались антитела к вирусу A/HongKong/68, с которым они «сталкива­
лись» во время преды дущ их вспышек гриппа. Только в сыворотке 4 6 % из них
были обнаружены низкие уровни антител к вакцинному штамму A/Scotland/74.
Феномен антигенного им принтинга в практике вакцинаций подтверж дал­
ся не всегда, что говорит о его слож ности4. Границы изменчивости вируса
гриппа в пределах сероподтипов, при которых феномен возможен, пы тались в
1999 г. см оделировать D. J. Smith et al. (1999). По их данны м , чем больш е ан ти ­
генное сходство между ш таммами вируса гриппа, использованными для при­
4 См., например, работу W.A. Keitel et al. (1979).


44

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

готовления вакцины ; и вируса, вызвавш его вспы ш ку гриппа: или антигенов
вируса, использованного для повторной вакцинации, тем больш е вероятность
развития феномена антигенного им принтинга и тяж елого течения болезни у
инф ицированного пациента. При полной антигенной идентичности вирусов
антигенны й и м принтинг невозможен. Но конкретны х величин антенного
различия вирусов гриппа, при котором может он возникнуть или быть ис­
клю ченны м, они не привели. В конце 1990-х гг. такж е было обнаружено, что
явление антигенного им принтинга наблюдается не только при гуморальном,
но и при клеточном иммунном ответе на возбудители инф екционны х болез­
ней. При повторном реагировании на мутировавш ие антигены вируса л и м ­
ф оцитарного хориоменингита (lym phocytic choriom eningitis virus, LCMV; се­
мейство аренавирусов), узнаваемые цитотоксическими Т-клетками, цитотоксический ответ происходил преим ущ ественно в отнош ении того антигенного
варианта вируса, с которым имм унная система человека взаимодействовала
первично (Klenerman P., Zinkernagel R.M., 1998). В 2010 г. аналогичная роль
Т -клеточны х ответов иммунной системы человека описана при лихорадке
Д енге (Duangchindaa Т. et al., 2010).
А нтигенны й им принтинг может развиваться и без явного вовлечения в
имм унны й ответ В -клеток памяти. Y. С. Peng et al. (2015) столкнулись с таким
проявлением антигенного им принтинга при клиническом исследовании на
добровольцах безопасности вакцины на основе слабореплицирую щ егося ви­
руса серотипа H5N1 (вирус «птичьего гриппа»). Они обнаруж или, что после
введения первой и через 50 суток второй дозы вакцины у вакцинированны х
добровольцев обнаружены повыш енние Н А -специф ических Т-клеточны х от­
ветов на Н1 и НЗ сезонны х вирусов гриппа и низкая перекрестная реактив­
ность к НА вакцинного ш тамма H5N1. При этом репликации вируса, исполь­
зованного для вакцинации, и роста ти тров специфических к нему антител об ­
наруж ить не удалось. Чем большей афинностью к доминирую щ ем у антигену
вируса обладаю т антитела, синтезированны е плазмоцитами после первого с
ним контакта, тем выраженней феномен антигенного и м принтинга при по­
следую щ их зараж ениях другим и сероподтипами этого вируса. Y. Tan et al.
(2014) методом Д Н К -ш трихкодирования (DNA barcoding m ethod) на примере
ответов на подтипы вируса гриппа серотипа H3N2 показали, что вакцинация
индуцирует ответы со стороны В-клеток памяти, продуцировавш их высоко­
афф инные ан ти тела в отнош ении подтипов вирусов преды дущ их сезонны х
вспыш ек болезни. Они считаю т, что для уклонения от антигенного им прин­
тинга необходимо проводить вакцинацию с учетом иммунологической исто­
рии и ндивидуум а (im m une history o f individuals).
А нтигенны й им принтинг способен запутать серологию эпидемической
вспыш ки. K .K antola et al. (2015), по их собственному признанию, используя
иммунологические тесты , не смогли разобраться в «ассортименте» циркули­

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

45

рую щ их среди детей серотипов бокавируса (Human bocaviruses, HBoVs)s до
тех пор, пока не стали одновременно использовать методы молекулярного
тестирования. Путем сопоставления иммунологических данны х и данны х
молекулярного тестирования они обнаруж или, что если иммунная система
ребенка впервые среагировала на HBoV l, то при последую щем заражении
HBoV2, антитела будут вырабатываться на HBoV l, и наоборот. H B o V l-4 име­
ют 10-20% сходство ам инокислотны х последовательностей основного струк­
турного компонента капсида, вирусного белка VP2 (viral protein 2). Исследова­
тели обнаруж или не менее 6 случаев инфекции, когда серологические данны е
не соответствовали данны м молекулярного тестирования серотипа вируса,
циркулирую щ его в крови ребенка.
А нтигенны й им принтинг наиболее опасен для здоровья пациента при
развитии повторной инфекции, когда образую тся низкоавидные перекрестно
реагирую щ ие антитела на доминирую щ ие антигенны е эпипитопы , как, на­
пример, это происходит в отнош ении эпитопов оболочечного белка Е вируса
Д енге (Crill W.D. et al., 2012). Такие антитела, образую щ иеся на ранней стадии
повторной инфекции, являю тся причиной развития другого м алоизученно­
го иммунологического феномена - антителозависимого усиления инфекции
(M idgley С. М. et a l, 2011)ь.
Приведенные данны е позволяю т классифицировать феномен антигенного
им принтинга по механизму развития (рис. 6).
Антигенный импринтинг
____— —
--------------------- **— ~~г - -------------ИНФЕКЦИОННЫЙ
вызывается повторным (многократным)
инфицированием возбудителем болезни
близкого антигенного подтипа (вирус
гриппа. HBoVs, LCMV. P. falciparum,
DENV и др.) или формируется в ходе
инфекционного процесса, вызванного
микроорганизмом, образующим новые
антигенные варианты (ВИЧ)

— 1---- ----------------- —
ВАКЦИННЫЙ
вызывается повтор­
ными вакцинациями
вакцинами близких
антигенных
подти­
пов (гриппозные вак­
цины, прототипные
ВИЧ-вакцины и др.)

~~~~-------- -----------------------КОМБИНИРОВАННЫЙ
вызывается сочетанием пов­
торного (многократного) ин­
фицирования возбудителями
близких антигенных подти­
пов с вакцинациями вакцина­
ми, полученными на основе
таких возбудителей (грипп +
гриппозные вакцины)

Рис. 6. Классификация феномена антигенного импринтинга
5 Бокавирусы - ДНК-вирусы, входят в семейство Parvoviridae. Впервые иден­
тифицированы в респираторных образцах у детей с ОРВИ неясной этиологии в
Швеции в 2005 г. Впоследствии вирусы этого семейства были обнаружены у лю ­
дей всех возрастов на всех континентах Земли. В настоящее время многие иссле­
дователи определяют HBoV в качестве одного из лидирующих вирусных патоге­
нов в структуре заболеваемости нижних дыхательных путей в детском возрасте.
Известно четыре серотипа HBoV (Исаева Е.И с соавт., 2014).
6 См. главу 3.


46

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

А нтигенны й им принтинг в пандем ию «свиного гриппа» в 2009 г.
«Забы ты й» им м унологический феномен приш лось вспомнить исследова­
телям , не связанны м с вакцинны м бизнесом, когда стали изучать последствия
массовых вакцинаций, навязанны х населению ВОЗ и фарм ацевтическими
корпорациями под предлогом предотвращ ения перехода пандемии свиного
гриппа в «испанку»7. В 2009 г. J. Н. Kim et al. (2012) подтвердили возможность
развития феномена антигенного и м принтинга в экспериментах на мышах,
используя ш таммы A /PR/8/34 (PR8) и A/FM /1/47 (FM1) вируса сероподтипа
H1N1. А м инокислотная последовательность НА обоих ш таммов бы ла иден­
тична на 92% .
Также они показали, если проводить последовательную вакцинацию мы ­
шей инактивированны м и вакцинами, полученны м и на основе разны х ш там­
мов вируса гриппа (PR8 и FM1), то при последую щ ем зараж ении ад ап ти ро­
ванным ш таммом FM1 мыши оказы ваю тся менее защ ищ енны ми от вируса,
чем после им м унизации одним инактивированны м FM1. Титр вируса гриппа
в легких мышей, вакцинированны х сначала PR8, а затем FM1, был в 46 раз
выше, чем у мыш ей, вакцинированны х только инактивированны м FM1.
М ыши, вакцинированны е сначала инактивированной вакциной, затем ж и ­
вой, дем онстрировали выраж енный антигенны й импринтинг. Последующ ее
инфицирование ж ивотны х вирулентны м ш таммом вируса вызы вало у них
слабый ответ нейтрализую щ их антител на этот вирус. И ндукция феномена
антигенного им принтинга не зависела от введенной дозы вирусов (0,01 или
0,1 LDJ0) и л и последовательности, в которой они были введены эксперимен­
тальному животному.
Y.A.Choi et al. (2011) обнаруж или, что 18-20-летние студенты , ранее мно­
гократно вакцинированны е препаратами, предназначенны ми для сезонной
вакцинации по гриппу, реагировали на гриппозную вакцину, разработанную
для противодействия распространению пандемического вируса сероподтипа
pH lN l (pandem ic H1N1 2009; pH lN l), значительно слабее, чем ранее невакцинированные. Однако выяснить, какая вакцинация стала причиной антигенного
импринтинга, исследователям не удалось, так как за последние 15 лет в состав
вакцин для сезонной вакцинации вклю чалось шесть различны х ш таммов (!)
вируса гриппа сероподтипа H1N1. Было установлено только то, что это неком­
бинированная вакцина, включающ ая вирус A /B risbane/59/2007(H lN l), исполь­
зованная три месяца назад для вакцинации населения. Но она не создавала пе­
рекрестного защ итного эффекта по отнош ению к вирусу сероподтипа pH 1N 1.
А нализ заболеваемости в разны х возрастны х группах населения во вре­
мя глобальной активизации вируса сероподтипа p H lN l в 2009 г. дал тот же
7 Более подробно о предшествующей аналогичной научной профанации под
названием «птичий грипп» см. в работе М. В. Супотницкого (2006).

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

47

результат, что и подобные анализы заболеваемости, проведенные в начале
1950-х гг. и после пандемии Русского гриппа в конце 1970-х гг. У лю дей, ро­
дивш иеся до 1957 г., антигенны й им принтинг стал причиной высоких титров
вируснейтрализую щ их антител, вырабатываю щ ихся как в ответ на вакцина­
цию, так и на гриппозную инфекцию . В других же возрастны х группах анти­
генный им принтинг повышал см ертность заболевш их (Zhang X. et al., 2008:
Chowell G. et al., 2009: AdaljaA.A., Henderson D.A., 2010: Reichert T. et al., 2010:
Zhang X e t al., 2011) (рис. 7).

f t f t f t /.
S"

Ч'

V

f t f t f t

ft

Ф

&

A40 A?

Возраст
Рис. 7. Распределение смертности от пневмонии по разным возрастным
группам в 2009 г. в М ехико на фоне пандемии гриппа.
Приводится сравнение с аналогичными показателями во время сезонных
вспышек гриппа в период 2006-2008 гг.
Четы ре эпидем и ологических исследования распростран ен ия вируса пан­
дем ического гриппа p H lN l, вы полненны е в Британской К олумбии (К анада)
в 2009 г., позволили обнаруж и ть повы ш ение риска развития гриппа у лиц,
ранее вакц и н и р о ван н ы х три вален тной и нактивированной гриппозной вак­
циной (trivalent inactivated influenza vaccine, T1V), прим еняем ой для сезон­
ной проф илакти ки гриппа. А вторы связы ваю т его с феноменами ан ти ген н о ­
го и м п рин ти нга, анти телозави си м ого усиления инф екции и с д р угим и, ещ е
неизвестны м и, ф акторам и, на необходимость изучения которы х они об ра­
щ аю т вним ание д р у ги х исследователей (Skowronski D.M. el al., 2010: Janjua
N.Z. et al., 2010).


48

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и

Благодаря антигенном у импринтингу, многократны е вакцинации и пере­
несенные заболевания гриппом приводят к тому, что в сы воротке крови че­
ловека циркулирую т специфические низкоавидные антитела, перекрестнореагирую щ ие с вирусами гриппа, но не обладаю щ ие протективны м действи­
ем. Например, по данны м А. С. Monsalvo et al. (201J), у умерш их пациентов
среднего возраста и тех, у кого грипп имел тяж елое течение, специфические
низкоавидные антитела (IgG) ф ормировали им м унны е комплексы с вирусом,
оседавш ие в легочной ткани и вызывавш ие отек легких, перибронхиолярную
мононуклеарную клеточную инфильтрацию и как результат - гипоксемию.
Чем выше был ти тр таких антигриппозны х антител, тем тяж елее протекала
болезнь. У пациентов не обнаруж ивали антител, нейтрализую щ их pH 1N 1. и
находили вирус гриппа в легочной ткани в высоких титрах.
Т. Reichert et al. (2010) откры ли один из механизмов, благодаря работе
которого антигенная структура НА вируса гриппа может незначительно ме­
няться, приводя к феномену антигенного им принтинга при повторном взаи­
модействии вируса с иммунной системой человека. По их данны м , НА вируса
сероподтипа p H lN l тесно связан с НА вируса, вызвавш его пандемию гриппа
«испанки» в 1918 г., и НА вирусов, циркулировавш их в период с 1930-х по
1943 гг. Эволю ция вирусов сероподтипа H1N1, циркулировавш их в популя­
циях людей в 1940-1950-е гг. и после его возвращ ения в 1977 г., происходила
через гликозилирование НА (т.е. присоединение остатков сахаров к НА).
Гликозилирование НА сформ ировало то антигенное разнообразие среди
вирусов гриппа, вызы ваю щ их сезонны е вспыш ки болезни, которое дало о
себе знать антигенны м импринтингом в отдельны х возрастны х группах по­
сле появления в циркуляции вируса p H lN l.
С пецифичность антигенного им принтинга, проявивш аяся защ итны м эф ­
фектом в старш их возрастны х группах населения, и сравнительны е данны е
по гликозилированию НА вирусов гриппа свидетельствую т в пользу того, что
вирус сероподтипа p H lN l идентичен вирусу, преобладавш ему в циркуляции
среди людей в первой трети XX в.
Тогда возникаю т следую щ ие вопросы к эпидемиологам:
1) где и как вирус сероподтипа p H lN l поддерж ивался в природе почти
80 лет без гликозилирования НА?8
2) каковы механизмы его глобального вовлечения в эпидемические про­
цессы?
3) почему в этот раз он не вызвал смертельно опасную пандемию гриппа «испанку»?
8 Ранее мной было высказано предположение, что пандемические вирусы
гриппа поддерживаются в неизученных природных очагах, где их первичным ре­
зервуаром являются простейшие (Супотницкий М. В., 2006. 2009).

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

49

Конечно, ответы на эти вопросы дать значительно сложнее, чем призывать
к ежегодным массовым вакцинациям от «сезонного гриппа» или обещ ать оче­
редную «испанку», предвкуш ая улучш ение материального благополучия. То,
что «испанка» может повториться, в этом нет никаких сомнений, для гриппа
характерно повторение тяж елы х пандемий9. Но на основе неполны х и лож­
ных представлений об эпидемиологии вируса гриппа невозможно спрогнози­
ровать время и место ее появления.
А нтигенны й им принтинг при ВИ Ч-инфекции
Феномен обнаружен как при исследовании защ итного действия анти-ВИЧвакцин, так и при инфекционном процессе, вызванном ВИЧ (Nara P.L. et a l.
1991; Parsons M.S. et al., 2013).
Первыми на антигенны й им принтинг при разработке В ИЧ-вакцин «на­
толкнулись» P. L. Nara et al. (1991). О сущ ествовании данного феномена они
не подозревали. Их целью было расш ирение им м унного ответа на антигены
ВИЧ в отнош ении вирусов близких серотипов различного географического
происхождения. Введя ш импанзе гликопротеид g p l20, полученный из ш там­
ма В И Ч-1 111В, и проведя через 175 суток повторную вакцинацию g p l20, вы­
деленным из ш тамма ВИЧ-1 RF, имеющего другое географическое происхож­
дение, исследователи неож иданно для себя обнаруж или ростти тр о в антител к
gpl 20 ш тамма 111В и отсутствие защ итного эф ф екта при заражении ж ивотны х
ВИЧ-1 RF. П роведенный ими ретроспективны й анализ научной литературы
показал, что феномен антигенного им принтинга уж е был описан для других
ретровирусны х инфекций, в частности, вызы ваемых вирусом висны у овец
(Narayan О. et al., 1978) и вирусом инфекционной анемии у лош адей (Копо Y.
eta l., 1971) (рис. 8).
При клиническом изучении протективного эф фекта В И Ч-вакцины , вклю ­
чающей в качестве антигенного компонента g p l20.16, выделенный из ВИЧ-1
SF2, получены сходные результаты. Лю ди, вакцинированны е таким препара­
том и имею щ ие высокие титры антител к g p l20.16, оказались восприимчивы
к вариантам ВИЧ-1, циркулирую щ им в их популяции. При развитии у вак­
цинированны х В ИЧ-инфекции в сы воротке их крови преобладали антитела
к g p l20.16 ВИЧ-1 SF2, а не к таком у же оболочечному гликопротеину вируса,
вызвавш ему инф екцию (Locher С .P. et al., 1999).
N.Larke et al. (2007) в опытах на мы ш ах обнаруж или, что вклю чение в
экспериментальные ВИ Ч-вакцины антигенны х белков ВИЧ различны х клад
(clade) «глуш ит» индукцию Т-клеточны х ответов на другие эпитопны е вари­
анты антигенов вируса.
9 О повторении тяжелых пандемий гриппа есть информация в работе
Н.А. Протасова (1891), которая была написана еще до появления «испанки».


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол оги и

50

CD8*

I 2 j v4
Острая
инфекция
(недели)

Асимптоматическая
инфекция (годы)

9 10 11
СП ИД
(годы)

Нейтрализующие
,t
Первичная
,V1
Вторичная иммуногенная стимуляция
иммуногенная
стимуляция

,1
Нейтрали­
зующие V l-клотеп

j
ig° •

Нейтрализующие
У2-клоны

/Ф~~'

<

(Яти!
^ Клетки памяти!

|
Ф:

Клетки памяти
Нейтрализующие
V2-клоны

Нейтрализующие
У2-клоны

Рис. 8. Модель феномена антигенного импринтинга при ВИЧ-инфекции у лю ­
дей, вызванного презентацией иммунной системе g p l20.
Заштрихованная область, обозначенная как VI, соответствует вирусной нагрузке,
образовавшейся в результате первичной клональной экспансии ВИЧ. Тесно свя­
занные с ним варианты, неузнаваемые нейтрализующими антителами, обозначе­
ны как V2. Индукция последующих антительных ответов показана на нижних
двух панелях. Антитела появляются вследствие индукции УЗ-специфических
клонов В-клеток, которые продолжают экспансию из-за перекрестной реактива­
ции близкими вариантами вируса, т.е. V2

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

51

Ф еномен антигенного импринга обнаружен и при изучении иммунного
ответа у В И Ч -инф ицированны х пациентов. В ы работка антител на ВИЧ у них
имеет олигоклональны й характер.
О дновременно происходит наруш ение соотнош ения к/Х типов легких це­
пей антител, поддерж иваю щ ееся в течение многих лет независимо от скоро­
сти прогрессирования заболевания. О граниченны е (restricted) и при этом ста­
бильно поддерж иваю щ иеся антительны е ответы на антигены ВИЧ у таких
пациентов представляю т собой одну из причин невозможности выработки
плам оцитам и антител к ВИЧ-1, которые бы эфф ективно связы вали сероварианты вируса, образовавш иеся в ходе персистирую щ его инфекционного про­
цесса (Muller S. et al., 1993).
А нтигенны й им принтинг при малярии
Благодаря работам R. J. Pleass et al. (2003) удалось показать возможность
создания противом алярийной вакцины на основе 19-кДа ф рагм ента белка
MSP1|9, находящ егося на поверхности мерозоитов Plasmodium falciparum бесполы х форм плазмодия. При разры ве эритроцитов мерозоиты попадаю т
в кровь, что приводит к периодическим приступам лихорадки. С вязы вание
специф ических антител с белком M SP119 блокирует проникновение возбуди­
теля м алярии в эритроциты и активирует его уничтож ение фагоцитами.
J. Wipasa et al. (2009) в опы тах на мы ш ах смоделировали ситуацию гетеро­
генного ответа на вакцинацию белком M S P l|g в популяции лю дей, длительно
ж ивущ их в эндемичном по малярии регионе. Ими показано, что зараж ение
мыш ей Р.y o e lii Y M 10 вы зы вает образование антител к нативному MSP1)9, ти тр
которы х после перенесенной мы ш ами экспериментальной м алярии они повы­
сили бустерной вакцинацией рекомбинантны м белком MSP1|9. Однако дей­
ствие, выполненное в обратном порядке, т.е. сначала однократная инъекция
(субоптимальная вакцинация) рекомбинантного белка MSP1)9, а затем инфи­
цирование P. yoelii YM , привело к образованию антител к MSP1)9, не облада­
ю щ их протективны м действием, и к сниж ению естественного им м унитета к
зараж ению возбудителем малярии.
А нтигенны й им принтинг при лихорадке Д енге
Л и хорад ка Д енге - тран см исси вн ая болезнь, встречаю щ аяся
Ю жной и Ю го-В осточной А зии, А ф рики, О кеании и К арибского
О тдельны е вспы ш ки болезни о хваты ваю т сотни ты сяч человек.
в мире не менее 50 млн человек заболеваю т лихорадкой Денге.
тел ь лихорадки Д енге (D engue fever viru s, D EN Y ) - оболочечны й

в странах
бассейна.
Ежегодно
В озбуди­
(+)ssPHK-

10 P. yoelii yoelii - возбудитель малярии грызунов. Используется для модели­
рования малярии в экспериментах на мышах.


52

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

вирус", четы ре серотипа которого (D E N V I-D E N V 4) относятся к арбовирусам семейства F laviviridae рода Flavivirus (арбовирусы антигенной группы
В). Геном DENV имеет протяж енность 11 кб. Вирусная РНК транслируется
в отдельны й сложны й белок (polyprotein), который рассекается в ц итоплаз­
ме клетки клеточны м и и вирусными протеазам и на три структурны х белка:
капсидный (capsid, С); премембранны й (prem em brane, ргМ), оболочечный
(envelope. Е proteins) и на 7 неструктурны х белков (NS1, NS2A, NS2B. NS3,
NS4A, NS4B и NS5) (Yu I. М. et al., 2008).
Передача возбудителя инфекции среди людей осущ ествляется комарами
Aedes aegypti, среди обезьян - A. albopictus. О бы чно болезнь им еет мягкое
течение и может проходить бессимптомно. В 1-5% случаев она приобретает
характер геморрагической лихорадки (hem orrhagic fever, DHF). У заболевш его
человека развиваю тся геморрагический диатез и шоковое состояние (шоко­
вый синдром Денге), которые могут привести его к смерти (Flipse J. et al.,
2013). П ричины такого ослож нения длительное время не были ясны, и их вы­
яснение имеет свою историю.
В 1983 г. S. В. H alstead et al. (1983) обнаруж или, что у тайских детей, доставлены х в клинику в шоковом состоянии после повторного развития у них
лихорадки Денге, в сы воротке крови обнаруж иваю тся в основном антитела,
специф ичны е к вирусам серотипов, вы звавш их лихорадку Д енге несколько
месяцев назад.
К серотипам вирусов, обнаруж енным у маленьких пациентов вирусологи­
ческими методами исследования, антитела образовы вались медленно и при­
сутствовали в сы воротке пациентов в низких титрах. Исследователи объясни­
ли данны й феномен стим уляцией В -клеток памяти, оставш ихся после первого
инф ицирования, т.е. антигенны м импринтингом .
Основными антигенам и вируса Денге, в отнош ении которы х плазмоцитами синтезирую тся нейтрализую щ ие антитела, являю тся оболочечный белок
Е и премембранны й белок ргМ. Белок Е необходим для прикрепления вирус­
ной частицы к рецептору на поверхности клетки, ее слияния с мембраной эн­
досомы и проникновения в клетку. Белок ргМ состоит из 166 аминокислот.
Он выполняет роль ш аперонов в фолдинге и сборке белка Е и предотвращ ает
преждевременное слияние вируса с мембраной внутри клетки. Белок ргМ мо­
жет быть рассечен в С-конце эндопептидазой фурином, образуя так назы вае­
мую М -часть (М portion), ассоциированную с вирусной частицей. N -концевая
часть ргМ вклю чает 91 ам инокислоту и вы полняет ф ункцию прекурсорного
пептида (pr peptide). Белок Е рассматривается как основная миш ень для ней­
трализую щ их DENV антител (TangC.-T. et a l. 2015).
11 (+)ssPHK означает, что вирус содержит одноцепочечную (single-stranded,
ss) плюс-цепь РНК, которая используется им в качестве мРНК и генома.

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

53

С им м уногенны м и свойствами белка ргМ разобраться сложнее. Установ­
лена полож ительная корреляция между уровнем циркулирую щ их в крови
prM -антител и тяж естью болезни (Rai С. et al. 2008). При вторичной инфек­
ции у пациентов уровень антител к ргМ в сы воротке крови значительно выше,
чем при первичном инф ицировании DENV (Lai C Y et al. 2008). Это позволило
Y. Wang et al. (2015) предположить, что именно prM -специфические антитела
играю т критическую роль в им м унны х ответах на DENV-инфекцию в обоих
случаях - при первичном и вторичном заражении.
В созревш ем вирионе белок Е и ргМ ф орм ирую т 90 гомодимеров (hom odim ers)12 на поверхности вирусной частицы. К ристаллографический анализ
белка Е показал наличие в его структуре трех отличаю щ ихся д руг от друга
доменов: домен I (domain I, EDI), домен II (domain 11, ED II) и домен III (do­
main III, EDI 11). EDI связы вает EDII с EDI 11, организован как 8-цепочечная
(eight-stranded) центральная бета-цилиндрическая (P-barrel) структура, вовле­
ченная в конформационные изменения. ED1I - вы тянуты й дим еризованны й
домен, содерж ащ ий петлю слияния на верхуш ке. EDI 11 представляет собой
иммуноглобулинподобны й регион, который является связы ваю щ им сайтом
клеточного рецептора клетки-миш ени. М оноклональные АТ к EDI 11 наиболее
серотип-специфичны и блокирую т развитие инфекции (Tang С.-Т. et al., 2015).
Схема жизненного цикла DENV представлена на рис. 9.
С екретируем ы й неструктурны й гликопротеин NS1 играет опосредован­
ную роль в патогенезе DENV. А нтитела к NS1 способны связываться с клет­
ками эндотелия и вызывать их апоптоз (Lin C.F., e t a l , 2002; Liul.J. et a l, 2011).
Главную роль в антигеном им принтинге играю т эпитопы третьего домена
белка Е (ED III). В отнош ении их происходит выработка антител с широкой
перекрестной активностью к белку Е вирусов Д енге других серотипов, о б ­
ладаю щ их низкой авидностью (M idgley С.М. et al., 2011; Xu М.Н. et al., 2012)'3.
А нтигенны й им принтинг оказался только частью патогенетического меха­
низма развития DHF, в котором участвует иммунная система. О бразую щ ие­
ся в ответ на повторное инфицирование вирусом другого серотипа антитела
к вирусам серотипа, вызвавш его первый инф екционный процесс, обладаю т
перекрестной специфичностью к ш тамму вируса, вызвавш его повторное ин­
фицирование пациента, но они не н ейтрализую т его, а способствую т разм но­
ж ению в организме человека, связы вая вирусные частицы с Fc-рецепторами
(FcR) на поверхности макрофагов/моноцитов. Феномен называется анти тело­
зависимы м усилением инфекции и подробно описан в главе 3.
12 Т. е. состоит из двух идентичных полипептидных цепей.
13 Авидность, авидитет (лат. aviditas - алчность, страсть) - степень сродства
антител к антигену, определяющая скорость и полноту протекания иммунных ре­
акций, а также прочность полученного комплекса «антиген-антитело».


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

54

DENV

>7''
Ф актор проникновения

4^

\

Связывающий
t\ . ------- 1 ^ фактор
' a

'7 '
Секреция и диссоциация
Рг"^елка

Клатрин-опосредованный
эндоцитоз
Ранняя эндосома

Транспорт через
сеть Гольджи

v-АТФазный
протоновый насос

Созревание
эндосомы

V
Д иссоциация калсида

Рис. 9. Ж изненный цикл DENVW.
Вирус проникает в клетку по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза.
Клеточная мембрана впячивается внутрь клетки, формируя окаймленные ямки.
Внутриклеточная сторона окаймленной ямки в основном включает белок клатрин
(clathrin). В зависимости от серотипа вируса или типа клетки вирус при pH 6,0 слива­
ется со стенкой ранней эндосомы и покидает ее либо это происходит при pH 5,0-6,0
уже в поздней эндосоме. В эндоплазматическом ретикулуме (endoplasmic reticulum,
ER) (+)РНК транслируется на рибосомах с образованием отдельного полипротеина,
который в последующем процессируется на 7 неструктурных белков и три структур­
ных белка: С, ргМ и Е-белок. Неструктурные белки инициируют репликацию РНК
вируса, ргМ и Е-белки формируют гетеродимеры, которые ориентированы в просвет
эндоплазматического ретикулума, где происходит частичная сборка вирионов. РНК
вируса ассоциируется с С-белком и формирует нуклеокапсид, который «одевается»
липидной мембраной, содержащей гетеродимеры ргМ- и Е-белков. Из цитоплазмы
клетки вирионы выводятся через сеть Гольджи, где происходит их созревание - ргМ
расщепляется сериновой протеазой фурином с образованием растворимых рг- и
М-белков. pr-белок остается ассоциированным с Е-белком в процессе экзоцитоза,
предотвращая преждевременное слияние вирионов с участками сети Гольджи, име­
ющими кислые значения pH. Попав в нейтральную среду межклеточного простран­
ства, pr-белок диссоциирует, и вирусная частица становится способной вызывать
инфекционный процесс, т.е. созревшей

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

55

С уть феномена антигенного им принтинга
Приведенные выше данны е позволяю т кратко излож ить суть феномена
антигенного им принтинга. При повторном контакте иммунной системы с
патогенным микроорганизмом и/или антигенам и вакцины различия между
старым вариантом эпитопа антигена и его новым вариантом могут быть «не­
зам еченны ми» иммунной системой примерно так, как в оптический прибор
не различаю тся детали, выходящ ие за пределы его разреш аю щ ей способно­
сти. И тогда в процессе антигенной стим уляции первыми активизирую тся
В -клетки памяти, «запомнивш ие» преды дущ ий антиген.
Д алее они диф ф еренцирую тся в плазмоциты , продуцирую щ ие антитела
в отнош ении этого антигена, хотя имм унная система с ним не контактирует.
О бразую щ иеся ан ти тела не способны эф ф ективно нейтрализовать возбуди­
тель инфекционной болезни, вы работка же специф ических к нему антител
тормозится из-за подавления «наивны х» В -клеток, активизировавш имися
В -клетками памяти.
Как зам етили J. Н. Kim eta l. (2009), в данном случае В -клетки памяти ф ор­
м ирую т «слепое пятно» («blind spot») иммунной системы. M .S.P arsons et al.
(2013) такой о твет В -клеток памяти назвали «зам орож енны м репертуаром»
(repertoire freeze). Закон Д ж еннера-П астера и правило Бернета соблю даю тся,
но при антигенной дистанции между ш таммам и (серотипами, серовариантами) возбудителя инфекционной болезни, превыш аю щ ей размеры «слепого
пятна» иммунной системы.
Д ля возбудителей инф екционны х болезней, вы зы ваю щ их феномен анти­
генного и м принтинга, характерны следую щ ие особенности презентации их
антигенов иммунной системе инф ицированного ж ивотного или человека:
- наличие эпитопов, экранированны х сахарам и, и/или с ограниченной им­
м унодоминантностью ;
- наличие ан ти ген ны х детерм инант, перекрестнореагирую щ их с возбуди­
телям и инф екционны х болезней, принадлеж ащ их к семействам таксоном иче­
ски малосвязанны х патогенов;
- выраженная и олигомерная презентация эпитопов иммунной системе;
- незначительны е различия в ам инокислотны х последовательностях или в
форме ан ти ген ны х детерм ин ан т возбудителя инфекционной болезни и гомо­
логичны х белков хозяина;
-с п о с о б н о сть формировать пул длительно ж ивущ их В- и Т-клеток памяти;
- способность формировать олигоклональны й сы вороточны й профиль по­
сле перенесенной инф екции или вакцинации (т.е. происходит ответ только на
дом инантны е эпитопы).


56

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н о л о г и и

О бнаруж ение феномена антигенного им принтинга
Исследуется соответствие специфичности антительного ответа экспе­
риментального ж ивотного введенному антигену вакцины или антигенном у
комплексу возбудителя инфекционной болезни. Планируя такие исследова­
ния, необходимо учиты вать, что при инфекционном процессе и вакцинации
иммунная система пациента может реагировать на разны е эпитопы одних и
тех же антигенов. П оэтому выявление феномена антигенного импринтинтинга при доклиническом исследовании вакцин целесообразно вести п о тр ем на­
правлениям:
1) в условиях «после перенесенной инфекционной болезни»;
2) в условиях «после предыдущ ей вакцинации»;
3) сочетанием повторного (многократного) инфицирования возбудителя­
ми близких ан тигенны х подтипов с вакцинациям и препаратами, полученны ­
ми на основе таких возбудителей.
Блок-схема алгоритм а исследования феномена антигенного им принтинга
в доклиническом исследовании вакцины приведена на рис. 10.
Первое направление исследований предполагает зараж ение ж ивотны х воз­
будителями серотипов вирусов, преимущ ественно циркулирую щ их в популя­
циях лю дей в настоящ ее время и циркулировавш их в прошлом. Такие данны е
получаю т сероэпидемиологическими исследованиями. Второе направление
предполагает зараж ение ж ивотны х ш таммами возбудителей инфекционны х
болезней, распространивш ихся среди людей уж е после вакцинации исследуе­
мыми вакцинами. Третье - моделирование эпидемий и проведенны х вакцина­
ций за определенный промеж уток времени.
Общ ими требованиям и при доклиническом изучении риска развития ан ­
тигенного им принтинга у ранее вакцинированны х людей долж но бы ть при­
ведение разработчиком вакцины в регистрационном досье результатов экс­
периментов, в которых исследованы:
1) границы феномена, т.е. очерчен «круг» близкородственны х видов мик­
роорганизмов (их серотипов или изолятов), при инфицировании которыми
вакцинированны х людей возможно усиление инфекционного процесса;
2) эпитопы антигенов, ответственны е за феномен антигенного им прин­
тинга, и эпитопы , ответственны е за протективны й эффект вакцинации.
3) методические подходы к устранению антигенного им принтинга при
вакцинации.

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а

57

Обнаружение феномена антигенного импринтинга при доклиническом исследовании вакцины

..............................................
В условиях «после перенесенной
инфекционной болезни»
Ввести группе животных в количестве
не менее чем 10 шт. возбудитель
(LDio—LDso), определить титры
и специфичность антител в сыворотке
у реконвалесцентов(для каждого
серотипа вирусов данного вида,
циркулирующих в популяциях людей)

Вакцинировать каждую группу
животных-реконвалесцентов
исследуемой вакциной по схеме
разработчика вакцины

)ч

Вакцинировать животных
по схеме разработчика вакцины

Заразить группы животных (в количестве
не менее чем 10 шт в группе) вирусами
серотипов, циркулирующих
в популяциях людей (LDio-LDso)

Исследовать клиническое течение
болезни и иммунологический статус
реконвалесцентов по группам

Исследовать титры и специфичность
антител у вакцинированных животных

Определить эпитопы антигена, ответст
венные за антигенный импринтинг

Определить эпитопы антигена,
позволяющие достичь протективный
эффект при вакцинации

Определить границы антигенного
импринтинга (выявить серотипы
вирусов, для которых при вакцинации
данной вакциной наблюдается
антигенный импринтинг)

Вакцину допустить к клиническим исследованиям
Внести изменения в подходы к конструированию вакцины

Рис. 10 (справа). Блок-схема алгоритма исследования фе­
номена антигенного импринтинга при доклиническом из­
учении вакцин. OAS - phenomenon o f original antigenic sin.
Здесь мы используем его синоним - антигенный импринтинг

......... .....

В условиях «после предыдущей вакцинации»

Провссти доклинические исследования новой вакцины
Участие в исследованиях ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Исследования, проводимые заявителем (разработчиком вакцины)


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

Устранение антигенного им принтинга при вакцинации
О сущ ествляется либо путем удаления из антигенного компонента вакци­
ны определенны х эпитопов (например, вы зы ваю щ их синтез перекрестно-реагирую щ их антител), либо специальны ми приемами вакцинации. В табл. 3
обобщ ены подходы к устранению антигенного и м принтинга при вакцинации.
Судя по самому ф акту появления таких работ и по датам поступления в
редакции научны х ж урналов рукописей статей, необходимость разработки
подходов к преодолению антигенного и м принтинга при массовых вакцина­
циях населения, уж е осознана за рубежом, и такие работы ведутся там не ме­
нее 5-10 лет.
* * *
Роль антигенного им принтинга в эпидем ических, инф екционны х и по­
ствакцинальны х процессах заклю чается в следующем:
1) антигенны й импринтинг, развивш ийся в ответ на инфекционны й или
вакцинальны й процесс (или их сочетание), сопровож дает человека всю его
ж изнь и предопределяет реакцию его иммунной системы в инфекционны х
процессах и структуру заболеваемости населения во время эпидемий (панде­
мий), вы званны х тем же возбудителем инфекционной болезни;
2) при полном антигенном совпадении с возбудителем болезни, сф орм и­
ровавш им В -клетки памяти в прош лом, этими клетками вырабатываю тся
специфические антитела, обладаю щ ие протективны м действием, развития
инфекционного процесса может не произойти. Ретроспективны м эпидем ио­
логическим анализом будут обнаружены возрастны е группы населения, ока­
завш иеся мало вовлеченными в эпидемию (пандемию);
3) если между возбудителями инфекционной болезни, вызвавш ими первый
и последую щ ий (второй) инфекционные процессы, нет антигенного совпаде­
ния, но антигенная дистанция между ними настолько мала, что иммунная си­
стема не может «отличить» ш тамм (сероподтип) возбудителя инфекционной
болезни отто го , что сформировал В-клетки памяти во время первого инфекци­
онного процесса, то плазмоциты синтезирую т антитела, специфичные к ш там­
му (сероподтипу) возбудителя инфекционной болезни, распространявш егося в
ту пандемию , когда сформ ировались В-клетки памяти. В результате иммунная
система «отрабаты вает лож ную цель», защ итны й эф ф ект отсутствует. При ре­
троспективном эпидемиологическом анализе будут обнаружены возрастны е
группы населения, понесшие наибольш ие потери в данную пандемию;
4) при проявлении антигеного им принтинга в ответ на возбудитель инфек­
ционной болезни или вакцинацию кроме антител, специф ичны х к антигену,
распознанному иммунной системой человека первым, будут образовываться
антитела, реагирую щ ие перекрестно с возбудителям и близких по антигенной
структуре ш таммов, но обладаю щ ие по отнош ению к ним низкой авидностью ,

Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а
«л
а
S

59

а

Я
Я
X

•о

н
IJ

й

S 15

•С 2

S

О

<D

го Я
СО ^
а . з

CQ

А

£ 1 §

Си

Я

35

S
ЭЯ

3
X
X

Я

<
и
U

&

Я

3
5
§
Р

н

X

СО
05

о

н

<d

Си

Ч

а>
и

X

а.
н
о
>>

ЗЯ

х-4.

я

а.
н 00
у О)
0/0
г*|
CL
н
о1 S
g.
х у
X -X
у —

У

се «■
ixC Р

•; S

у

2

5
£
2
с

О я

= г-

<d
А
X

яs 5S
CD

х
Э о

3

х У 2

/-s

аз

Н я
CL

w

2 s

1 S
'
х 03

2СО ГО
Л
О CD
Ч
<D

се

о
о
с

Н

О

^ я
о ^
Я

со

05

CQ

.2 s 2 о
1:0 о .

а

СО 0 0

го

а. а> ш s
ЗЯ

S ~

о_> а>
ч с
о
аз

-О

5 Z
s^ £I
го
Я

СО

А

^

2 о
5 с
я
§ ш S ся
£ в
о05 2
с
со
н Л Зс:
СО
w со =
^ •5о“О. S'
я ю

X

со

00

СМ

х Я
Cl с;
О
' и* яя юо > s
I (я: я О СЛ гм
1и
Q со ^ «
<D

5
я1 О
* о
СО CQ

X я

=
3 ь^ i s wя азсо ^я
Q.
У < —
сз X <D
У
2 ё со
'
S
o
3
х ^
О
аз я
а. ^ Я о Тг аО со
2
я: о я я <D
я <D
Н
н о
5 ч ё у СО
S > осо СО. яС - S 00
I.S
§у ОX *ч
о
5 геЗ О . О . < эс S U CQ
и 1 вXН 5 ^
3 “ ё |
>т
>< 1 о <
X у
со аз 3 > >
О. X
D е( £ 8 ^
I s
О
^ 2 у а
6 g *£ СсО
CL S
<D
§
У <
ю § Я С
Я А
со
X g Я т1г У
X ё 2 -5
2- оВ i £
X S
Я
я
эя 3 —
^ 4) М
О
; w io Я -г
52 ^-g ■
5 м ° со
35
Й te у со
о со
Я JS 5
Н
ч CL
Я 4)
я я
СО е ; Ю у я
3 gCL Я СCОl Яа О
со g* Я (N
СО Н СО Я о о со о Я 1Г)
Я О аз со а> >> н
СО —
CL CL О
0)
Я CL
5 ЗЯ 35 ^
С ш
S
У
я и
у
У
Л 2 3 S X ' О. 'Г ч
>
2 о.
S
05 Н У §>
а .<
S о —I со
Я CL с
Н — аз
о
3 § ^ я
i=
;
s
А
<D Я
Л
^
C
Q гм
ч
1
2
C
D
со г - ■ Я CD
со I— 1* аз
ю О- я
§0 ) >
< СО О
^ я
05 со Я ОЙ=Х з a
ч
* 8 а , 04 s яу Ш ч
8 § ^ 03 и ш 3
•D
с 2 СО Я е < 2 у CQ Я

1s

03

(L)

о п

я
я

н

я
я
а.
я

1i

со

го

р-

и а. = 3 ? о
со
0 < ^1) СО wЛ C
L
Я O '

><
X
3
.
X
i- X
я
3 §-Q О
lT
н
аз Сф Ю ш
>> Я
о
Q.
Я
№
с
X
5 я
о
ск
с;
о
Й * ё" °
О
£
2
со
<и
я
Я
CQ [_ я
У
ё
'А
о
== * 4 S 2 ^5
§ 3
§ ^
о
5
°
А
4 * 5А
у
2
^
со
О CQ
О
X 2 X
СО
У
а. я
O .S 2 оЯ CU
А
я Ю >- — го
>»
- Ш СО
.о
D си оо аS Я
S. £ [_
А Я СО — C
ч с3 s
я о р
>> 2S ч*
у о О.
I
CL) О tЯ 5СО CL)
н со
•< о . о го ко 5 С СО О го I2 - s
х

05
я

5 ^ 5t: иCL о 2
и гп

Ру ю1 х

4

X *

се У

<и
У
н
<и
X
о

я
Я

р - СО
я
2
S

^

Я

J3

ее
X е: С
0 ? се
ю S

>» у
05 СО
х О

СО

■яг &
Q-S О х
СО О

X

1 i Я 1) JI
1 2
. о г
х О. У Х У
х
5 ю £ •£
3 5
* 2 оР ч X
2 х X - 1
х 3 2
s у а_
х >>
а.
1 сб
*
S
U
|
2
СО
£A V
о
о. а.
и
х > с* с —

X
X

А

* Z

С4

о

Устранение антигенного импринтинга при вакцинации

58

я

я ЗЯ
я

3

2£ 1я

CD

5

Я

О
Я

я
со

СП Н

,

%
2^ Х
°
я яч
^
о
ию
^го *в-зя
О
СО X §

я

CL

О
/О
CL

s

со

СО с
аз

X о

^о- со

§. *
оУ яу
*

CD

F
°Н
Я
СО 2
±

§■"

о

со

>
>
CL
Я

со

СО с/э

2-О я4
гг
1

н оЯ

= X ® £ о '- о
s U. Q.IO о 1
0

я

CL

^
Я

О
н

в А^

Ч

I СО
s

-О

Я
А

н
X

Ч
СО
СО 03

и

о X

СО

О ^

I-

н Ч5

о. ао 5О.

н
О

н я

Q
и

^

У


60

М. В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

и способные усиливать инфекционный процесс (эффект антителозависимого
усиления инфекции, см. главу 3);
5) если антигенная дистанция между ш таммом (сероподтипом) возбуди­
теля инфекционной болезни, вызвавшим инфекционны й процесс в прошлом
и вызвавшем новый инф екционный процесс, настолько велика, что иммунная
система его распознает, то иммунны й ответ может бы ть направлен на проти­
водействие этому ш тамму (сероподтипу). О дновременно сформ ирую тся но­
вые В -клетки памяти, которые при последую щ их вспы ш ках этой же инфек­
ционной болезни будут реагировать с возбудителем болезни так, как описано
выше (пп. 1-4);
6) при многократном заражении человека сероподтипами возбудителя ин­
фекции, способного индуцировать развитие феномена антигенного им прин­
тинга, серология болезни искаж ается, установление подтипа возбудителя б о­
лезни возможно м олекулярно-генетическим методами;
7) при развитии феномена антигенного и м принтинга многократная вакци­
нация и перенесенны е инфекционные болезни делаю т мало предсказуемы ми
ответы иммунной системы на повторное зараж ение этими же возбудителями
инфекционной болезни: от им м унитета, предотвращ аю щ его развитие инфек­
ционной болезни, до ее утяж еления с летальны м и исходами у заболевш их.
П оствакцинальны е ослож нения, связанны е с антигенны м им принтингом ,
могут проявляться через десятилетия после ее проведения. В акцинация од­
ной и той же вакциной может дать противополож ны е результаты в группах
населения, имею щ их разную эпидемическую историю и ранее многократно
вакцинированны х этой же вакциной;
8) развитие антигенного им принтинга возможно у лиц, ранее вакц и ни ро­
ванных в отнош ении возбудителей инфекционны х болезней человека, пред­
ставителей семейств O rthom yxoviridae, A renaviridae, Retroviridae, Flaviviridae,
Parvoviridae и Plasm odiidae. Поэтому для разработчиков вакцин, предназна­
ченных для проф илактики инфекционны х болезней, вызы ваемых м икроор­
ганизмами, представителям и данны х семейств, обязательны м долж но быть
получение на стадии доклинического исследования доказательств отсутствия
риска развития у лю дей данного феномена.

3. Феномен антителозависимого усиления
инфекции
(antibody-dependent enhancement, A D E )
П рирода феномена антителозависимого усиления инфекции (62). Ст а­
дии антителозависимого усиления инфекции (66). Классификация ф е­
номенов антителозависимого усиления инфекции (75). Феномен анти­
телозависимого усиления инфекции, развивающ ийся на фоне «сенси­
билизации», вызванной предшествующим инфекционным процессом
(76). Феномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ий­
ся без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы (79).
Феномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ийся в
ходе персистирующего инфекционного процесса (81). Феномен анти­
телозависимого усиления инфекции, развивающ ийся на фоне «сенси­
билизации», вызванной вакцинацией (84). Схема выявления феномена
антителозависимого усиления инфекции (87). Устранение феномена
антителозависимого усиления инфекции при вакцинации (87)

В западны х источниках принято считать, что феномен антителозависи­
мого усиления инфекции впервые описан R.A. Hawkes (1964), обнаруживш им
повыш ение продукции различны х флавивирусов (японского энцефалита, эн­
цефалита долины М ю ррей и др.) в клетках куриного эмбриона, впервые экспо­
нированны х к вирусам, находящ имся в среде с низким содержанием специфи­
ческих антител. Он привел экспериментальны е доказательства связи увели ­
чения «выхода» вируса с образованием комплекса «вирус-ан ти тело» (Hawkes
R.A., Lafferty K.J., 1967)'. Эти данны е настолько расходились с общ еприня­
ты ми представлениями о защ итной роли антител в инфекционном процессе,
1 Первое клиническое описание антителозависимого усиления инфекции
оставил Д. К.Заболотный, наблюдавший в 1899 г. в Вэньчане (Монголия) появле­
ние пустулезной формы чумы у больного с бубонной чумой на пятые сутки после
введения противочумной сыворотки. Он объяснил это явление примерно так. как
его объясняют сегодня - антитела к возбудителю чумы распространили его по
фагоцитирующим клеткам и усилили инфекционный процесс (ЗаболотныйД.К..
1899). Можно предположить, что из-за низкого качества противочумной сыворот­
ки и ненадлежащих условий ее хранения во время экспедиции к очагам чумы в
Монголии, антитела к возбудителю чумы утратили нейтрализующее действие, но
сохранили способность взаимодействовать с FcR.


62

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

что их посчитали артеф актами. В начале 1970-х гг. другие западны е исследо­
ватели обнаруж или аналогичное явление уж е при развитии эпидемического
процесса. Н аличие антител в сы воротке крови реконвалесцента, оставш ихся
после легко перенесенны х случаев лихорадки Денге, при повторном зараж е­
нии DEN V другого серотипа приводит к тяж елому течению болезни (H alstead
S.B. et al.. 1973; 2010). За рубежом феномен антителозависим ого усиления ин­
фекции систематически изучается с конца 1980-х гг. (Thomas H.I. et a l, 1996).
Но его описание в российских руководствах для врачей не приводится.
Природа феном ена антителозависим ого усиления инфекции
Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции заклю чается в усилении
инфекционного процесса специфическими к возбудителю инфекционной
болезни антителам и. Такие антитела образую т комплексы с возбудителем
инф екцион н ой болезн и или еготокси ном и п осредством Р с-ф рагм ентаан титела2
взаимодействую т либо со специфическим к Fc-ф рагм енту рецептором (Fcreceptor, FcR), либо с рецептором комплемента (complement receptor, CR) на
поверхности ф агоцитирую щ их клеток. Усиление инфекционного процесса
происходит в результате размнож ения микроорганизма в ф агоцитирую щ их
клетках.
Ф еномен проявляется в основном в ответ на образование антител изотипа
IgG l, специф ических к возбудителю инфекционной болезни. Fla поверхности
моноцитов/макрофагов имею тся три ти п а рецепторов Fc, связы ваю щ ие Fcф рагм ент IgG: это сиалогликопротеины FcyRI, FcyRII и FcyRIII (CD16). FcyRI
наиболее представлен на м оноцитах/м акроф агах человека и взаимодейству­
ет с IgG с наибольш ей авидностью . П оэтому ему принадлеж ит «лидерство»
среди других рецепторов моноцитов/макрофагов в реализации феномена
(Henchal Е.А. et al., 1985).
Взаимодействие комплекса «антитело - возбудитель инфекционной б о­
лезни» с Fc-рецепторами и рецепторами комплемента моноцитов/макрофагов
способствует изменению тропности возбудителя болезни в ходе инфекцион­
ного процесса. Н апример, коронаровирус, вызы ваю щ ий остры й респиратор­
ный синдром (severe acute respiratory syndrom e coronavirus, SARS-CoV), на
начальной стадии инф екционного процесса не инф ицирует моноциты /макро2 Fc-фрагмент lg (кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина, fragment
crystallizable region, Fc region) - концевая часть молекулы иммуноглобулина, ко­
торая взаимодействует с Fc-рецептором на поверхности клетки и с некоторыми
белками системы комплемента. Другая часть антитела называется Fab (от англ.
fragment antigen binding) и состоит из двух вариабельных участков, определяю­
щих специфичность мишени, которую связывает антитело. Fc-фрагменты антител
одного класса консервативны.

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

63

фаги человека, так как на поверхности этих клеток нет узнаваем ы х им рецеп­
торов3. А нтитела к ш ипу оболочки коронаровируса, вырабатываемы е им м ун­
ной системой человека в ответ на инфекцию , способствую т проникновению
SARS-CoV в моноциты (CD68+)4 и макрофаги через FcyRII А-рецептор и у тя­
ж еляю т течение болезни (Yip M.S. et al. 2014).
Парвовирус В19 (parvovirus В19, B19V) в условиях in vitro показы вает
строгую тропность к эритроидны м клеткам -предш ественникам и вы зы вает
их гибель. К линические проявления парвовирусной инфекции обы чно со­
гласую тся с этим и представлениями о специфичности вируса. У здоровых
детей инфекция часто проявляется только в виде неопасной инфекционной
эритемы. У взрослы х пациентов поражения кожи менее распространены , но
встречаю тся случаи острой и хронической кардиомиопатии с высоким со ­
держанием Д Н К парвовируса B19V в эндотелиальны х клетках миокарда,
что находится в противоречии с результатами опытов, вы полненны х в усло­
виях in vitro, показавш их невозможность такой инфекции. K .K ietzell et al.
(2014) установили, что в основе поглощ ения эндотелиальны м и клетками
B19V леж и т механизм, использую щ ий антителозависим ое усиление инфек­
ции. С пецифические к B19V антитела, образуя комплекс с вирусом и взаи­
модействуя с поверхностны м гликопротеином эндотелия CD93 - рецептором
тем пературочувствительного ф актора комплемента C lq, увели чи ваю т его
поглощ ение эндотелиальны м и клеткам и миокарда почти в 4000 раз. Этот
механизм они счи таю т основным в развитии поражения миокарда при пар­
вовирусной инфекции.
А нтителозависим ое усиление инф екции ут яж еляет течение инфек­
ционной болезни, вызванной близкородственным микроорганизмом (или
микроорганизмом того ж е серокомплекса), если в крови больного присут­
ствуют перекрестно реагирую щ ие антитела. С такой проблемой столкнулись
японские эпидемиологи, обнаруж ивш ие тяж елое течение лихорадки Д енге
у первично инф ицированны х DENV-2 ж ителей ю ж ны х районов Японии,
эндем ичны х по японскому энцеф алиту (Japanese encephalitis, J Е), соверш ивш их
3 Основной среди них рецептор ангитензинконвертирующего фермента 2 (re­
ceptor angiotensin-converting enzyme 2, АСЕ2), взаимодействуя с которым SARSCoV проникает в клетки респираторного тракта (Yip M.S. et al. 2014).
4 CD68 (кластер дифференцировки 68, макросиалин) - гликопротеин из
семейства лизосомальных мембранных белков (lisosomal-associated membrane
protein, LAMP). Экспрессирован на поверхности моноцитов и макрофагов и ис­
пользуется в качестве маркёра макрофагов. Белок экспрессирован на моноцитах
крови и тканевых макрофагах. Кроме этого присутствует на лимфоцитах, фибробластах и эндотелиальных клетках. Белок широко используется как маркёр ма­
крофагов и опухолевых клеток макрофагального происхождения.


64

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и

поездки в районы Ю го-Восточной Азии, эндем ичны е по лихорадке Денге.
До 2 % таких ж ителей на протяжении жизни переболеваю т японским энце­
фалитом и имею т нейтрализую щ ие антитела к его возбудителю - вирусу
японского энцефалита. Их количество среди людей моложе 50 лет постоянно
увеличивается из-за осущ ествления различны х программ по вакцинации
населения против японского энцеф алита, тем самы м увеличивается риск
геморрагического течения лихорадки Д енге при первичном зараж ении DENV
(Sato R. et al., 2015).
О братны й пример описан в СШ А. У пациента, умерш его от геморрагиче­
ской формы лихорадки Западного Нила, ретроспективно были обнаружены
антитела к DENV-2. Вирус Западного Н ила (West Nile virus, WNV) эндемичен
для некоторых регионов СШ А. Как и DEN V, WN V относится к семейству Flaviviridae и имеет с DEN V общ ие эпитопы (Stiasny К. et al., 2006; Paddock C.D.
et al., 2006).
Феномен антителозависимого усиления инфекции наиболее характерен
для инф екционны х процессов, вызы ваемых вирусами, имею щ ими следую ­
щие особенности5:
а) обы чно они реплицирую тся в макрофагах;
б) индуц ирую т продукцию больш ого количества антител с перекрестной
специфичностью и низкой способностью к нейтрализации гомологичны х ви­
русов;
в) способны к персистентной инфекции, характеризую щ ейся продолж и­
тельной виремией (Tirado S.M., Yoon K.J., 2003).
А нтителозависимое усиление инфекции может бы ть следствием антиген­
ного им принтинга, если при развитии у человека повторной инфекции об­
разую тся низкоавидные ан титела, перекрестно реагирую щ ие с дом и ни рую ­
щими антигенны м и эпитопами, как, например, это происходит в отнош ении
эпитопов оболочечного белка Е разны х серотипов вируса Д енге (M idgley С.М.
et al„ 2011; C rill W.D. et a l, 2012).
Феномен антителозависимого усиления инфекции обнаружен при ин­
ф екционны х процессах, вы зы ваем ы х бактериальны м и патогенами, но изу­
чен фрагментарно. Например, порообразую щ ий токсин золотистого ста­
филококка - лейкоцидин, усиливает свое токсическое действие, если в крови
человека содержатся специфические к нему антитела (Yoong Р., 2010). Такой
же эф фект вы зы ваю т моноклональны е антитела к токсину А патогенных
клостридий (Не X. et al.. 2009). Имеются косвенные доказательства при­
частности антителозависим ого усиления инфекции к прогрессированию
5 Феномен антителозависимого усиления инфекции, показанный в условиях
in vitro, не обязательно воспроизводится в условиях in vivo (Kreil T.R., Eibl М.М.,
1997).

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

65

туберкулезной инфекции и Ку-лихорадки. При аэрозольном инфицировании
М. tuberculosis мышей 57BL/6, деф ицитны х по рецептору FcyllB, патологи­
ческие изменения у них развиваю тся через 30 суток, у интактны х мышей
через 20 суток (Maglione P.J. et a l, 2008). В условиях in vitro показано, что
антитела к С. burnetii I фазы стим улирую т ее размнож ение в макрофагах
более эффективно, чем антитела к этому же м икроорганизму II фазы (Reimer
L.G. 1993; Shannon J., Heinzen R., 2009).
Антителозависимое усиление инфекции мож ет способствовать р а з ­
витию болезней, обычно считающихся соматическими. Сахарны й диабет
первого типа связы ваю т с деструкцией синтезирую щ их инсулин бета-клеток
поджелудочной железы. В основе развития такой патологии рассматриваю тся
наследственны е факторы. В последние годы проясняю тся и другие причины
гибели бета-клеток. Эпидемиологические исследования популяций людей со
сходным генетическим профилем позволили установить тесную связь между
генетическими факторами и факторами внешней среды в патогенезе диабета
первого типа (Kondrashova A. et al., 2005).

Антитела к VP4
FcyR
Вирусная
РНК

Синтез
IF N -a

Рис. 11. Антителозависимое усиление инфекции, вызванной вирусом Коксаки В.
Антитела к VP4 связывают CV-В, образовавшийся комплекс «антитело-CV-B»,
взаимодействует на поверхности моноцитов с рецепторами CV-В и аденовирусов
(Coxsackievirus and adenovirus receptor, CAR) и Fc-рецепторами (FcyRII и FcyRI 11).
Комплекс «антитело-CV-B» проникает в клетку, вирусная РНК высвобождается
в цитоплазму и стимулирует синтез lFN-альфа. Одновременно в клетке проис­
ходит размножение CV-В, вирусные частицы поступают в кровь, усиливая ин­
фекционный процесс


66

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

В качестве главного кандидата на такой внеш ний фактор, по данны м эпи­
демиологических и эксперим ентальны х исследований, рассматривается ви­
рус Коксаки типа В (C oxsackievirus-B . CV-В), энтеровирус семейства Picornaviridae (Ja'idane Н.. Hober D., 2008)6. И мм унная система человека легко узнает
этот вирус по его дом инирую щ ем у антигену - структурном у белку VP4 (viral
protein, VP). VP4 расположен на поверхности вириона, и вы ступает с неё в
виде шипа. Он связы вается с рецепторами на поверхности клеток-миш еней
и уп равляет внедрением вируса в клетку. Но антитела к VP4 не блокирую т
инфекцию , а запускаю т механизм ее антителозависим ого усиления (рис. 11).
Повторное инф ицирование CV-В в сочетании с феноменом антителоза­
висимого усиления инфекции сти м ули рую т нефизиологический синтез 1FNальфа, способствую щ его развитию аутои м м унн ы х реакций в отнош ении
(3-клеток поджелудочной железы у пациентов, генетически предрасположен­
ным к развитию сахарного диабета первого типа (Stewart Т. A. et al., 1993). Од­
новременно моноциты играю т роль «троянского коня», распространяя CV-B
по (3-клеткам поджелудочной железы (рис. 12).
С тадии антителозависим ого усиления инфекции
А нтителозависим ое усиление инфекции развивается в две стадии:
внешнее антителозависимое усиление инфекции (extrinsic ADE, eA DE) вирусспециф ическое антитело, образовавш ее комплекс с вирусом посредством
взаимодействия его Fc-ф рагм ента с рецептором Fc (FcR) и/или с рецепторами
комплемента (com plement receptor, CR) на поверхности ф агоцитирую щ их кле­
ток, усиливает распространение вируса по ф агоцитирую щ им клеткам;
внутреннее (внутриклеточное) антителозависимое усиление инфекции
(intrinsic ADE, iADE) - комплексы «вирус - специфическое антитело»7, взаимо­
действую щ ие с фагоцитирую щ ей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы ком­
племента, запускаю т сигнальны е механизмы, блокирую щ ие ее антивирусную
защ иту и тем самы м способствую т внутриклеточном у разм нож ению вируса.
Внеш нее ант ит елозависим ое уси л ен и е инфекции. Феномен наблю да­
ется в двух вариантах: а) комплем ент-опосредованное антителозависимое
6 Их 6 сероподтипов.
7 Этот процесс отличается от образования иммунных комплексов, приводя­
щих к развитию так называемых иммунокомплексных болезней (ревматоидный
артрит, сывороточная болезнь, системная красная волчанка и др.), тем, что ком­
плексы «вирус - специфическое антитело» не вызывают прямого повреждения
тканей и органов. Их патологическое действие проявляется через усиление инфек­
ционного процесса. Более подробно с патогенезом иммунокомплексных болезней
можно ознакомиться по монографии Н.А. Константиновой (1996).

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

Моноцит

--------------------CVB РНК
и IF N -a в крови
пациента

Повторная инфекция
и продукция lFN-cc
Распространение
CVB по (3-клеткам

Антивирусные CTL
(3-клетки

Воспалёние
Аутореактивные CTL
(3-клетки
,
Аутоиммунный ответ
Персистенция

CVB
Рис. 12. Роль антителозависимого усиления инфекции в патогенезе диа­
бета первого типа.
Антитела к CV-В повышают инфицированность моноцитов CV-В, что при­
водит к увеличению количества РНК CV-В и IFN-альфа в сыворотке крови
больных сахарным диабетом первоготипа(1). ADE усиливает инфицирован­
ность макрофагов при повторном инфицирование CV-В; одновременно уве­
личивается синтез IFN-альфа (2). Благодаря ADE, размножившийся CV-B
повышает вирусную нагрузку в бета-клетках и усиливает их разрушение
(3). Инфицирование бета-клеток CV-В приводит к развитию местного вос­
палительного процесса и формированию антивирусных цитотоксических
Т-лимфоцитов (cytotoxic Т lymphocytes, CTL), разрушающих вирусинфицированные бета-клетки (4). Происходит активация аутореактивных CTL,
направленных на бета-клетки (5). CV-В размножается в других органах и
тканях, вызывая развитие перикардита, миокардита, гепатита, плеврита (6)

67


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

68

усиление инф екции (complement-mediated ADE; С -ADE) и б) независящ ее от
комплемента и связанное с Fc-рецептором антителозависим ое усиление ин­
фекции (Fc-receptor-m ediated ADE; FcR-ADE) (Tirado S.М., Yoon K.J. 2003:
Takada A. et al. 2003). На рис. 13 показана общ ая схема развития феномена
антителозависимого усиления инфекции, на рис. 14. показана зависимость ф е­
номена нейтрализации вирусов и усиления инфекции от концентрации спец­
иф ических антител.

К

С 1s
Cls

Клетка

С4

0

Нейтрализация вируса
антителами

Л

Т
А
I

л

Антитело

Вирус-специфический Ь
рецептор/корецептор
клетки
FcR C lq
Ш Повышение инфекционности
вируса антителами

С2

Взаим одействие вируса и клетки без
добавления антител

Поверхностный белок вируса

Рецепторсвязывающий
сайт

Активация
комплемента
по классическому
пути

69

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

/ / / / / / / / / / / 7 7 / / / / / / ,

1Л 1 ё

А

1 * I Л I

Ш

Нейтрализация вируса антителами

/уф А *
1

.1

. 1 . 1

.

I .

4
I

. 1 ,

Повышение инфекционности вируса
при высоких концентрациях антител

4'’ *

V.

А>£

/ / A

t

На CR- или
На клетках, C lqR -несущих
несущих FcR клетках
Конформационные
изменения
Вирусный
рецептор

Вирусный
корецептор

Вирусный рецептор

'W '
. Супрессия
Вирусная р е п л и к а ц и я » # экспрессии
по ADE-пути
антивирусных
генов

Рис. 13. Общая схема развития феномена антителозависимого усиления инфек­
ции при вирусных инфекциях.
А. Взаимодействие между антителом и FcR на поверхности макрофага. Б. Фраг­
мент СЗ комплемента (компонент комплемента, после присоединения которого
весь этот комплекс приобретает способность прилипать к различным частицам
и клеткам) и рецептор комплемента (complement receptor; CR) способствуют при­
соединению вируса к клетке. В. Белки комплемента Clq и ClqR способствуют
присоединению вируса к клетке (в составе молекулы Clq имеется рецептор для
связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела). Г. Антитела взаимодействуют
с рецептор-связывающим сайтом вирусного белка и индуцируют его конформа­
ционные изменения, облегчающие слияние вируса с мембраной. Д. Вирусы, по­
лучившие возможность реплицироваться в данной клетке посредством внешнего
антителозависимого усиления инфекции, супрессируют антивирусные ответы со
стороны антивирусных генов клетки

Повышение инфекционности вируса при
субнейтрализующих концентрациях антател

Рис. 14. Зависимость феномена нейтрализации вирусов и усиления инфекции
от концентрации специфических антител.
А. Нейтрализация вируса специфическими антителами. Если большинство функ­
циональных сайтов вирусных белков блокировано антителами (левая панель), то
при высоких концентрациях антител проникновение вируса в клетку ингибирует­
ся независимо от типа антител (нижняя правая панель).
Б. Повышение инфекционности вируса специфическими антителами. Когда Fcфрагмент нейтрализующего антитела оказывается способным связываться с FcR
или C lq (левая панель), антитела могут усиливать инфективность вируса (virus
infectivity) в субнейтрализующих концентрациях, при которых свободные вирус­
ные белки могут инициировать проникновение вируса в клетку (нижняя правая
панель). При высоких концентрациях нейтрализующих антител связывание виру­
са с клетками происходит посредством Fc-фрагмента нейтрализующего антитела.
Clq - субъединица белка комплемента С1. В составе молекулы Clq имеется рецеп­
тор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н о л о г и и

70

В табл. 4 обобщ ены сведения по вирусным и бактериальны м инфекциям,
сопровож даю щ имся феноменом антителозависим ого усиления инфекции.
Таблица 4.
И нф екционны е болезни, сопровож даю щ иеся феноменом
антителозависим ого усиления инфекции*
Инфекцион­
ная болезнь

Возбудитель
болезни
(семейство)

Тип
ADE

Примечание

Источник

1

2

3

4

5

Вирусные инфекции
ВИЧ/
СПИД

Human immu­ F с R - На ранней стадии инфекции Thomas H.I.,
nodeficiency vi­ A D E . феномен реализуется через V3- 1996; Homsy
rus, HIV, ВИЧ C-ADE петлю gpl20 (по типу FcR-ADE). J. et al., 1989:
(Retroviridae)

По типу С-ADE феномен начина­
ет проявляться перед клиниче­
ским прогрессированием ВИЧинфекции

Robinson W.E.
et al.. 1988;
R adkow sk i
M.T. et al., 1993

И нф екцион - Equine
infec­ F c R - Показано обострение болезни
ная анемия tious anemia vi­ ADE
у вакцинированных лошадей и
лошадей
rus, E1AV (Ret­
пони как следствие присутствия
roviridae)
антител, индуцированных введе­
нием инактивированной цельновирионной вакцины или реком­
бинантной вакцины, полученной
на основе поверхностного глико­
протеина EIAV
И м м у н од е - Feline
immu­ F c R - Вакцинирование оболочечным
фицит кошек n o d e fic ie n c y ADE
рекомбинантным белком вируса
virus. FIV (Ret­
усиливает виремию. Усиление
roviridae)
клинических признаков болезни
у кошек при росте титров антител
к коровому белку (core protein)
FIV

Issel C.J. et al.
1992;
Wang
S .Z .etal.. 1994

Л и х о р а д к а Вирус
Эбола F c R - Сыворотка, взятая от мышей, им­
Эбола
(Filoviridae)
A D E , мунизированных ДНК вакциной
C-ADE с геном поверхностного глико­
протеина вируса Zaire, вызывает
ADE
Л и х о р а д к а Вирус Марбург C-ADE ADE наиболее выражен при ин­
Марбург
(Filoviridae)
фекции. вызванной вирулентным
изолятом Angola
Гепатит С
Вирус
ге­ F c R - ADE рассматривается как основ­
патита
С ADE
ная причина, мешающая созда­
(Flaviviridae)
нию эффективных вакцин

Hosie M. J. et
al.. 1992

Takada A. et
al., 2001

Nakayama
et al.. 2011

E.

Meyer K. et al..
2008

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и
1

2

Viscerophilus
tropicus

3
FcRADE

4

ADE рассматривается как основ­
ная причина нейровирулентно­
(Flaviviridae)
сти вируса и тяжелого течения
болезни. Показана связь ADE с
антителами к гликопротеину Е
вируса
Энцефалит
West Nile virus, C-ADE ADE вызывают субклассы IgG, с
WNV
(Flavi­
высокой аффинностью к факто­
Западного
ру комплемента Clq. Антитела
Нила
viridae)
к DENV вызывают усиление ин­
фекции, вызванной WNV
Энцефалит
Murray
Val­ Нет
Антитела к вирусу японского эн­
долины
ley encephalitis дан­
цефалита в субнейтрализующих
Мюррей
virus,
MVEV ных
концентрациях увеличивают вирусемию и смертность среди мы­
(Flaviviridae)
шей, зараженных MVEV. Авторы
статьи выражают опасение, что
программы по вакцинации населе­
ния к вирусу японского энцефали­
та в тех районах, где одновременно
с ним циркулирует и MVEV, могут
способствовать развитию эпиде­
мии энцефалита долины Мюррей
Феномен показан в условиях in
Клещевой
Tick-borne en­ Нет
vitro. Высказано предположение
энцефалит
cephalitis virus, дан­
о возможности развития ADE
TBEV (Flavivi­ ных
у людей на фоне низких титров
ridae)
специфических к вирусу антител
Геморрагическая лихорадка раз­
Dengue virus, FcRЛихорадка
вивается при перекрестном инфи­
DENV,
DV ADE
Денге
цировании любым из серотипов
(Flaviviridae)
вируса
IgG-антитела против JEV явля­
Японский эн­ Japanese ence­ Нет
ются фактором риска для япон­
phalitis virus. дан­
цефалит
цев. выезжающих в страны, где
JEV (Flaviviri­ ных
распространена лихорадка Денге.
dae)
Такие антитела обладают пере­
крестной активностью к возбу­
дителю лихорадки Денге и бла­
годаря феномену ADE облегчают
заражение японцев этим виру сом
Антитела к вирусу усиливают
Бешенство
Вирус бешен­ Нет
инфицирование макрофагов в ус­
ства (Rhabdo- дан­
ных
ловиях in vitro через образование
viridae)
иммунных комплексов. Предпо­
лагается связь этого феномена с
«ранней смертью» от бешенства
у вакцинированных животных

Желтая ли­
хорадка

71

5
Barrett А.,
Gould А. 1986;
Goulld Е.А.,
Buckley А.,
1989
Mehlhop Е. et
al., 2007

Wallace M.J. et
al., 2003

Broker М.,
Kollaritsch H.,
2008

Balsitis S.J. et
al., 2010

Sato R. et al..
2015

Blancou J. et
al.. 1980: King
A.A. et al.,
1984; Prabhakar B.S., Nathanson
N.,
1981


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

72

1

2

3

4

5

А л е у т с к а я Aleutian disea­ F c R - Комплекс «ADV-антитело» осаж­ Porter A. D. et
дается на ренальных гломеруляр­ al.. 1972
болезнь но­ se virus, ADV ADE
(Parvoviridae)
ных мембранах или стенках ка­
рок
пиллярных сосудов почек, вызы­
вая летальный гломерулонефрит
П арвовирус- Human parvo­ C-ADE Феномен ADE увеличивает троп- Kietzell К et
ная
инфек­ virus B19. B19V
ность вируса к другим тканям, в al., 2014
ция
(Parvoviridae)
частности к эндотелию сосудов
миокарда, что приводит к разви­
тию миокардита
Корь

Measles virus
(Paramyxoviridae)

FcRADE

К о к саки -эн - C o x s a c k i e v i ­ FcRт е р о в и р у с - ruses B. CV-B
ADE
ная
инфек­ (Picornaviridae)
ция

Энтероин­
фекции и
патология
ЦНС

Human entero­ FcRvirus 71, EV71 ADE

Авторы связывают с ADE слу чаи lankov 1. D. et
так называемой атипичной кори, al., 2006
когда болезнь развивается у ранее
вакцинированных людей и про­
текает в тяжелой форме
У
мышей,
инфицированных Hober D. et al.,
CV-B3, феномен ADE вызывает 2011
развитие воспалительных про­
цессов в различных органах и
тканях, наиболее заметным из
которых является миокардит. У
людей ADE приводит к инфици­
рованию моноцитов, интенсив­
ной выработке а-интерферона. и
формированию агрегатов вируса
в островках Лангерганса в под­
желудочной железе. Предполага­
ется связь инфекции CV-В и ADE
с диабетом 1 типа
Корреляция между ADE и тяже­
лым течением болезни

Han J-F. et al.,
2011

Severe
acute FcRr e s p i r a t o r y ADE
syndrome
coronavirus,
S A R S -C o V
(Coronaviridae)

ADE вызывают антитела к шипу Jaume M et al.,
на поверхности оболочки вируса 2011; Yip M .S.
(anti-Spike immune serum). Инфи­ et al. 2014
цирование моноцитов и макрофа­
гов SARS-CoV происходит через
FcyRI 1-рецептор. Благодаря ADE
меняется тропизм вируса, так как
ни на моноцитах, ни на макрофа­
гах нет рецепторов, узнаваемых
SARS-CoV

2

1

3

4

73

5

Бактериальные инфекции
Стафилокок­ Л е й к о ц и д и н Нет дан­
ковая инфек­ П а н т о н - В а - ных
ция
лентина (Рапto n - V a le n tin e
1е и к о с i d i n ,
PVL) - nopoформиру Ю Щ И Й
цитотоксин
золотистого
стаф илокок­
ка (Micrococcaceae)
Стрепто­
кокковая
инфекция
(фарингиты,
пиодермии
и др.)

Streptococcus
pyogenes

Нет дан­
ных

(group A strep­
tococcus; GAS)

Клостридиоз Токсин A. toxin FcR-ADE
TcdA Clostri­

dium

difficile

(Clostridiaceae)
Туберкулез

M. tuberculosis
(M ycobacte­
rium tuberculo­
sis complex)

Лихорадка
Ку

Coxiella bur­ Нет дан­
netii (Ricket­ ных

(Picornaviridae)

И н ф ек ц и о н ­ Feline
infec­ F c R - Феномен ADE проявляется при Takano T. et
ный перито­ tious peritoni­ ADE
инфицировании вирусом того же al.. 2008
нит кошек
tis virus. FIPV,
серотипа. в отношении которого
(Coronaviridae)
был иммунный ответ
Острый рес­
п и р ато рн ы й
синдром ,
вы званны й
коронаровирусом

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

tsiae)

FcR-ADE
(предпо­
ложитель­
но)

Антитела к PVL, присутству­
ющие в крови большинства
людей, усиливают действие
PVL, повышая патогенность
PVL-продуцирующих S.
aureus

Yoong Р..
2010

Получены доказательства, что Karmarkar М.
антитела к одному из факторов et al.. 2015
вирулентности
стрептокок­
ков - стрептококковому инги­
битору комплемента (strepto­
coccal inhibitor o f complement.
SIC) или к его ортологам, дис­
танционно связанным с S1C
(distantly related to SIC, DRS),
благодаря ADE вызывают раз­
витие
постстрептококкового
гломерулонефрита
Моноклональные антитела к Не X. et al.,
токсину А усиливают его ток­ 2009
сическое действие на клеткимишени
У мышей 57BL/6. дефицитных Maglione P.J.
по рецептору FcyllB. при аэро­ et al,.2008
зольном инфицировании М.
tuberculosis патологические из­
менения развиваются медлен­
нее. чем у интактных мышей
Антитела к С. burnetii I фазы Reimer L.
стимулируют ее размножение G„ 1993;
Shannon J.
в макрофагах
Heinzen R.,
2009

* О том , ч то и ссл ед о ван и й д а н н о го ф ен о м ен а в Р оссии при всем н еж ел ан и и
п р о и зво д и тел ей вакц и н н ел ьзя и зб еж ать, го во р и т р о ст к о л и ч ес тв а и н ф е к ц и о н н ы х
б о л езн ей , д л я ко то р ы х он у стан о вл ен за р убеж ом . Е сли в н аш ей р аб о те за 2012 г.
п р и веден ы о п и са н и я 15 и н ф е к ц и о н н ы х п р о ц ессо в , со п р о в о ж д аю щ и х ся A D E (Су­
потницкий М.В., 2012), т о в этой раб о те, п о д го то в л ен н о й ч ер ез 4 года, в та б л и ц у
вк л ю чен о у ж е 25 и н ф екц и й .


74

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

Безоболочечным вирусам (non-enveloped viruses), образовавш им комплекс
с антителом, способным взаимодействовать с Fc-рецептором, специфические
рецепторы на поверхности клетки-миш ени не требую тся (TakadaA. etal., 2003).
Компонент комплемента С18, связы вая Fc-ф рагм ент антитела, инициирует
классический путь активации комплемента, в результате чего активируется
компонент комплемента СЗ, ковалентно (!) связы ваю щ ийся или с антителом,
или с поверхностью вирусной частицы. О бразовавш ийся комплекс спосо­
бен взаимодействовать с рецепторами комплемента на поверхности клетки
посредством СЗ, усиливая взаимодействие вируса с клеткой. А льтернативно
C lq -субъединица непосредственно может перекрестно связы вать вирусный
белок и C lq -рецепторы (C lqR ) на поверхности ф агоцитирую щ их клеток. Все
перечисленны е эффекты находятся в зависимости от концентрации специфи­
ческих антител.
В нут реннее ант ит елозависим ое уси л ен и е инфекции. Толчком к вы яв­
лению природы какого-то ранее неизвестного блокирую щ его антивирусную
защ иту клетки ф актора послуж или данны е, полученны е при изучении при­
чин развития хронических артритов у реконвалесцентов, перенесш их острую
форму болезни, вы званную вирусом Росс Ривер (Ross River virus, RRV). Такие
артриты могут длиться до года, делая пациента на весь этот период неработо­
способным. В синовиальной ж идкости пациентов с хроническими артритам и
обнаружены антигены RRV и у-интерферон (IFN-y), что свидетельствует о
хронической RRV-инфекции. Иследователи предполож или участие анти тело­
зависимого усиления инфекции в развитии данной патологии. При попытке
воспроизвести феномен на ли н и ях мы ш ины х макрофагов и первичны х че­
ловеческих моноцитов/макрофагов4 (prim ary hum an m onocytes/m acrophages)
установлено, что инкубирование RRV с разбавленной специфической сы во­
роткой приводит:
1) к супрессии синтазы оксида азота 2 (nitric oxide synthase 2, NOS2) и,
соответственно, к сниж ению продукции активн ы х радикалов азота (reactive
nitrogen radical);
2) прекращ ению экспрессии генов интерф ерон-регулирую щ его ф актора 1
(interferon regulatory factor-1,1RF-1) и фактора ядра каппа-би (nuclear factor-кВ)
и, соответственно, к подавлению синтеза фактора некроза опухолей альф а (tu­
mor necrosis factor alpha, TNF-alpha) и IFN-y;
8 Cl — компонент комплемента. Его субъединица C lq имеет рецептор для
связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела.
Моноциты образуются в костном мозге из гемопоэтических стволовых клеток-предшественников. Они циркулируют в кровяном русле 1-3 суток, затем со­
зревают в резидентные макрофаги и дендритные клетки. Моноциты - наиболее
активные фагоцитирующие клетки периферической крови.

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

75

3)
зам етному увеличению синтеза интерлейкина-10 (interleukin-10, 1L-10).
Однако лигирование FcyR с комплексом антитело-зим озан в присутствии
RRV не вызы вало выш еописанного эффекта (Lidbury В.A., Mahalingam S.,
2000; Linn M.L. et al.. 1996).
Тогда исследователям стало понятно, что увели чен и е продукции вируса
клеткам и при проявлении ф еномена ан ти телозави си м ого усиления инфек­
ции вы звано не только увеличением возмож ностей для взаим одействия ви­
руса с поверхностью м акроф агов/м оноцитов, но и подавлением их со б ствен ­
ной систем ы защ иты от вирусов (innate cellular im m unity) (C haturvedi U.C.
eta l., 1999).
К лассификация феноменов антителозависим ого усиления инфекции
Изучен более детально, чем феномен антигенного им принтинга. И мею ­
щиеся данны е позволяю т нам предлож ить классиф икацию по двум принци­
пам деления: по ти пу рецептора, с которым вирус взаимодействует на поверх­
ности моноцитов/макрофагов (С-ADE и FcR-ADE) и по механизмам развития
антителозависимого усиления инфекции (рис. 15).

Рис. 15. К лассификация феноменов антителозависимого
усиления инфекции
Первая классиф икация удобна для изучения феномена в условиях in vi­
tro, например, для установления границ феномена среди близкородственны х
видов вирусов на клетках культур тканей, содерж ащ их, либо наоборот, не со ­
держ ащ их Fc- и C lq-рецепторы; либо при их блокировании специфическими
мАТ. Границы феномена устанавливаю тся с помощ ью специфических сы во­
роток к вирусам близкородственны х видов. Вторая классиф икация —для вос­
произведения антителозависим ого усиления инфекции в условиях in vivo при
разработке вакцин и других иммунобиологических препаратов медицинского
и ветеринарного назначения.


76

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и

Ф еномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ийся
на фоне «сенсибилизации», вы званной предш ествую щ им инфекционны м
процессом
Этот вопрос наиболее изучен среди других проявлений антителозависи­
мого усиления инфекции, поэтому мы рассмотрим его более подробно, чем
остальные. Опереж аю щ им объектом при изучении данного феномена являет­
ся геморрагическая лихорадка Денге. После проникновения DENV в эндосо­
мы, клетка запускает механизмы антивирусной защ иты (Tsai Y.T. et al.. 2009),
в частности, экспрессию интерферонов (IFN). О ба типа интерферонов - тип I
(альфа, бета) и тип II (гамма) способны блокировать репликацию DENV, если
происходит его распознавание эндосомальны ми рецепторами: toil-подобный
рецептор 3 (toll-like receptor, TLR-3)10- распознает двухцепочечную РНК (dsRNA) вируса; TLR8 - распознает G -богаты е олигонуклеотиды и TLR7 - рас­
познает ssPHK.
В цитоплазм е вирусную РНК «узнаю т» цитоплазм атические РНКгеликазы (cytoplasm ic RNA helicases)", RIGI (retinoic-acid inducible gene 1) и
MDA5 (m elanoma differentiation-associated gene 5). А ктивация TLR и ндуци­
рует экспрессию провоспалительны х цитокинов: IL-8, 1L-12, IFN -альф а и
IF N -гамма. Положительная регуляция экспрессии IL8 осущ ествляется через
ядерны й фактор каппа-би (N F -кВ). Экспрессия 1FN активирует STAT1 и уси­
ливает экспрессию IRF1 (IFN regulatory factor 1), что приводит к усиленной
продукции активны х радикалов азота (N 0). Комбинированное действие ин­
терферонов и N 0 вы зы вает антивирусное состояние у соседних клеток (anti­
viral state) и ограничивает размнож ение DENV в инф ицированны х клетках
соответственно (U bolS . eta l., 2008).
При первичном инф ицировании человека DENV им м унны е ответы на
вирус мало отличаю тся от тех, что описаны в классической схеме и м м ун ­
ного ответа, приведенной в главе 1. С пециф ичны е в отнош ении DENV В- и
Т-клетки форм ирую тся приблизительно через 6 суток после инф ицирования
и полностью контролирую т развитие инфекции. Вирион DENV распознает­
ся антителам и, специф ичны м и к белкам Е и ргМ. С труктурная организация
этих белков у «созревш его» и «несозревш его» вируса различается. С ледова­
тельно, различаю тся и их специф ические эпитопы . Д ом инирую щ ую роль в
нейтрализации вируса играю т ан ти тела к белку ргМ «созревш его» вируса.
Н ейтрализую щ ая активность специфических к DENV антител проявляется
на двух уровнях:
10 Toll-подобный рецептор - р ец е п то р си стем ы и м м у н и т е т а , п одоб н ы й р е­
ц еп то р н о м у б е л к у Toll плодовой м у ш к и (D rosophila).
" Гзликазы - ф е р м е н ты , р ас п л ета ю щ и е д в у х ц е п о ч е ч н ы е Д Н К или РН К у ви­
русов, б а к тер и й и эукариот..

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

77

1) блокирование взаимодействия вируса с клеточны м рецептором;
2) блокирование слияния вируса с клеточной мембраной вследствие свя­
зы вания антителам и петли слияния белка Е. А нтитела к ргМ «несозревш е­
го» вируса обладаю т перекрестной активностью к DENV всех серотипов. но
их нейтрализую щ ая активность незначительна (D ejnirattisai W. et al., 2010;
Mathew A. et al., 2011).
Репликация DENV, как и лю бого другого РНК-вируса, сопровождается
больш им количеством ошибок. Вызвано это тем, что все молекулы вирусной
РНК реплицирую т через ассим етричную транскрипцию с одной цепи, исклю ­
чаю щ ую больш инство корректирую щ их механизмов, характерны х для ре­
пликации ДНК. Поэтому первичный инф екционный процесс при лихорадке
Д енге сопровож дается полиморфизацией DENV и образованием квазиспециф ичны х производны х в пределах его серотипа. И мм унная система реагирует
на них выработкой специф ических антител (Kurosu Т., 2011).
При вторичном инф ицировании человека DENV им м унны е ответы на ви­
рус совсем не похожи на те, что описаны в классической схеме иммунного
ответа, приведенной в главе 1. Во-первых, DENV гетерологичного серотипа
стим улирую тся клоны В -клеток памяти, сохраняю щ ие информацию о DENV,
инфицировавш ем человека первично. Они диф ф еренцирую тся в плазмоциты,
продуцирую щ ие антитела к вирусу (его квазипроизводным), который они за­
помнили, а не к тому, который вызвал инфекцию . Этот иммунологический
феномен назы вается феноменом первичного антигенного греха или антиген­
ным и м принтингом 12. Во-вторых, продуцируемы е плазмоцидами антитела
благодаря перекрестной специфичности «узнаю т» DENV, вызвавш ий инфек­
ционный процесс, но из-за низкой авидности не достигаю т тех концентраций,
при которых возможна нейтрализация вируса. Они ф ормирую т с вирусом
комплекс и связы ваю т его с Fc-рецептором на поверхности макрофагов (фе­
номен FcR-ADE), тем самым усиливая инфекционный процесс (см. рис. 13).
О дновременно происходит гомогенизация популяции DEN V, так как на этапе
внеш него антителозависимого усиления инфекции преимущ ества в инфици­
ровании макрофагов/моноцитов получаю т лиш ь те квазипроизводны е DENV,
в отнош ении которы х плазмоцидами вырабатываю тся антитела, способные
связать их с Fc-рецепторами (Kurosu Т., 2011; Flipse J. et al., 2013)'- (рис. 16).
12 С м . главу 2.
13 О д н ако в сл ю н н ы х ж ел езах о сн о в н ы х п ер ен о сч и ко в DENV - ком аров, гет е р о ге н и за ц и я ви р у са во зо б н о вл яется (Kurosu Т., 2011). М ы о б ъ ясн яем это тем , что
у ч л е н и сто н о ги х х о р о ш о р азв и та « п и та тел ь н ая ср ед а» д л я ви р у са - ф аго ц и тар н ая
си стем а, о д н ак о д л я г у м о р а л ь н ы х ф акто р о в их и м м у н н о й си стем ы х ар а к тер н о о т ­
с у т ств и е вы сокой сп е ц и ф и ч н о с ти , п р и су щ ей а н т и тел а м п о зво н о ч н ы х - см . в р а­
б о т е Э. Купера (1980).


78

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

Рис. 16. М еханизм внешнего антителозависимого усиления инфекции
при геморрагической лихорадке Денге.
А. Вторичное инфицирование пациента DENV. На различных стадиях ин­
фекции происходит дивергенция DENV. Уже существующие специфические
антитела могут блокировать инфекционный процесс, если они встретились
с тем его серотипом, который вызвал первичную инфекцию, или, наоборот,
усиливать его через механизм антителозависимого усиление инфекции, если
возбудитель болезни представлен вирусом другого серотипа.
Б. Гипотетический механизм гомогенизации популяции DENV на этапе
внешнего антителозависимого усиления инфекции
Изм енения в клетке, связан ны е с внутренн и м ан ти тел озави си м ы м уси1ением инф екции, н ачинаю тся раньш е, чем DENV п оки нет эндосому. Точзый м еханизм разви тия вн утрен н его ан ти тел озави си м ого уси лен и я инф ек­
ции не установлен. И мею щ иеся знания позволили оп исать его следую щ им
образом.
Комплекс «DENV—специфическое антитело» через рецептор Fc запуссает негативные регуляторы экспрессии TLR3, TLR4, TLR7 и TLR-сигт л ь н ы х молекул. В результате слабой экспрессии этих рецепторов вирус,
ф он икш и й в эндосому, не узнается клеткой, эффективной экспрессии генов,
юдирую щ их интерф ероны и синтез п ротивовоспалительны х цитокинов
L-8, IL-12 не происходит. О дновременно блокируется экспрессия IRF1, что
ормозит продукцию активн ы х радикалов азо та14. Подавление системы проивовирусной защ иты клетки приводит к длительном у разм нож ению в них
)EN V и кувел и чен и ю вы х од азрел ы х вирусны х частиц (Kurosu Т., 2011). Однако
нутреннее антителозависим ое усиление инфекции только персистированием
)ENV в макроф агах при лихорадке Д енге не ограничивается.
14 Подробное описание iADE при лихорадке Денге можно найти в работах
Ubol S., Halstead S.В., 2010; Flipse J. et al., 2013).

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

79

По сигнальны м путям, инициируем ы м через рецептор Fc, запускается
экспрессия гена IL-10, макрофаг начинает продуцировать больш ие количества
IL-10, ингибирую щ его синтез п ротивовоспалительны х цитокинов (IFN-y, IL2, 3, 12 и др.) и усиливаю щ его синтез TN F и IL-6, вы зы ваю щ их повы ш енную
проницаем ость сосудов (Zellweger R.М. et al., 2010). IL-10 такж е наруш ает д и ф ­
ференциацию Т-хелперов на субпопуляции Thl и T h2, что ведет к наруш ению
взаимодействия меж ду клеточны м и и гум оральны м и звеньями иммунной
системы, необходимого для блокирования разм нож ения DENV. Л ихорадка
Д енге развивается в тяж елой клинической форме (Chaturvedi U.C. et al., 1999).
Исследования, проведенные с целью выяснить, какие ам инокислотны е
замены структурны х и неструктурны х белков различны х серотипов DENV
(м утации в их генах) ассоциирую тся с тяж елы м течением болезни, не дали ре­
зультатов. Повыш енная виремия и высокие количества IL-10 в сы воротке кро­
ви всегда сопровож даю т тяж елое состояние больного (U bol S., H alstead S.В.,
2010; Kurosu Т., 2011).
Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции, развивающ ийся
без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы
A.
Takada et al. (2001, 2003, 2007) показали, что антителозависим ое усиле­
ние инфекции при инфекционном процессе, вызванном вирусом Эбола (суб­
тип Zaire), развивается в результате взаимодействия образую щ ихся вирусспецифических антител с вирусом и F cl-рецептором или компонентом компле­
мента C lq и его рецептором (Cl ADE) у макрофагов. Используя моноклональ­
ные антитела, исследователи локализовали такие эпитопы у GP вируса субти­
па Zaire и сконструировали химерны е эпитопы, и ндуцирую щ ие продукцию
антител у мышей со сниженной способностью вызы вать антителозависимое
усиление инфекции, но обладаю щ их нейтрализую щ ей активностью в отнош е­
нии вируса субтипа Zaire. Феномен менее выражен для неопасного для чело­
века субтипа Reston, чем д ля вирусов субтипов Zaire и Sudan. А вторы данны х
работ предположили, что феномен антителозависим ого усиления инфекции
играет важ ную роль в патогенезе лихорадки Эбола (рис. 17).
Для лихорадки М арбург феномен антителозависимого усиления инфекции
описан в 2011 г. Так же как для субтипов вируса Эбола, показана связь между
антителозависимым усилением инфекции и вирулентностью изолятов вируса
Марбург. Исследователями делается вывод, что антителозависимое усиление
инфекции леж ит в основе патогенеза не только лихорадок М арбург и Эбола, но
и других филовирусных геморрагических лихорадок (Nakayama Е. etal., 201 I)'5.
15 В этой связи, прозвучавшие в 2014-2015 гг. заверения ряда исследователь­
ских коллективов о возможности быстрого создания ими вакцины против лихо­
радки Эбола, уж очень самонадеянны.


80

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол о ги и

\ы

ш
С1
C lq
1

%

2'ШЙ

nnnnnnn

С1 и C ls c C lq
Са-зависимым
образом

Ш
ujf

Л ин*

т тЛип.** т 0

nnnnnnn

C lq
Глобулярный
дом ен.

3?

s
п

o s s s g ^
гч гч гч r i о

Y
Лиганд-связывающий участок

Антитело
C lq

C lr

C ls

0

,

%
r->

Рецептор,
узнаваемый
вирусом
Эбола

C lq -лиганд
Рис. 17. Модель C-ADE (Clq-ADE) при лихорадке Эбола.
А. Схематическое изображение белков комплемента С1 и Clq. Молекула
Clq включает глобулярный и лигандсвязывающий домены. Глобулярный
домен состоит из шести глобулярных набалдашников (globular heads), ко­
торые связываются с Fcl-участком антитела. Лигандсвязывающий домен
Clq взаимодействует с лигандом на поверхности фагоцитирующей клет­
ки. Аффинитет C lq к лиганду снижается при ассоциации с C lr и C ls (сериновые протеазы). Б. Механизм антителозависимого усиления инфекции
при лихорадке Эбола. Вирус Эбола инициирует инфекционный процесс
путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности фа­
гоцитирующей клетки (1). C lq связывает комплекс «вирус-антитело» с
C lq l-лигандами, расположенными на поверхности клеток, вызывая взаи­
модействие между вирусом и рецептором (2). Диссоциация C lr и C ls от
Clq увеличивает связывающий аффинитет молекулы Clq с лигандами на
поверхности фагоцитирующей клетки (3)

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

81

Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции, развиваю щ ийся в
ходе персистирую щ его инфекционного процесса
Феномен определяет патогенез многих персистирую щ их инфекций. На­
пример, клинически выраженный кошачий инфекционный перитонит, вызы­
ваемый F1PV (семейство Coronaviridae), развивается у кошек, уже имею щ их
антитела после ранее перенесенной бессим птом но инфекции либо на фоне
персистирую щ ей инфекции в случае мутации вируса, приведш ей к появле­
нию его нового антигенного варианта. О тличить же вирулентны е ш таммы
FIPV от невирулентны х в прям ы х опы тах на ж ивотны х не удается (Vennema
Н. eta l., 1990; Vennema Н. et al., 1998).
Алеутская болезнь норок вызывается парвовирусом (Aleutian disease virus,
ADV) из семейства Parvoviridae. ADV патогенен для норок цветны х вариан­
тов. Основной источник вируса - переболевш ие норки-вирусоносители, вы­
деляю щ ие вирус с мочой, калом и слю ной. Репликация ADV в макрофагах
сопровож дается секрецией плазматическим и клетками больш ого количества
антител, не обладаю щ их способностью нейтрализовать вирус. Эти антитела
образую т им м унны е комплексы с ADV, увеличиваю щ ие инфицированность
макрофагов и вызы ваю щ ие образование не нейтрализую щ их антител. «П о­
рочный круг» зам ы кается осаждением комплекса «ADV-антитело» на ренальных гломерулярны х мембранах или стенках капиллярны х сосудов почек, что
приводит к летальном у гломерулонефриту (Porter A.D. et al., 1972).
В аж ную роль антителозависимое усиление инфекции играет в патогенезе
ВИЧ-инфекции. У В И Ч-инфицированны х людей соблю дается определенная
очередность проявления вариантов развития eADE. На ранней стадии инфек­
ции феномен реализуется через У З-петлю gpl 20 (по типу FcR-ADE); по типу
С-ADE феномен начинает проявляться перед клиническим прогрессировани­
ем ВИЧ-инфекции (Thomas H.I. et al., 1996). К линическое значение феномена
антителозависимого усиления инфекции для ВИЧ - это прогрессирование ин­
фекции и облегчение переноса вируса от матери к плоду (Fust G., 1997). Вне
контекста представлений о роли ретровирусов в эволю ции клеточны х форм
жизни и роли антителозависимого усиления инфекции в эволю ции ВИЧ п ро­
цесс накопления разны х вариантов ВИЧ в популяциях людей вы глядит слу­
чайны м, как проявление некой способности ВИЧ «постоянно меняться». Но
случайностей в этом процессе нет.
По данны м A. Takeda et al. (1988), в условиях in vitro добавление к клеткам
моноцитов сы воротки В И Ч-инф ицированны х лю дей в субнейтрализую щ их
концентрациях значительно усиливает репликацию вируса, т.е. на ранних
этапах выработки антител к новому серотипу вируса основную роль в усиле­
нии инфекционного процесса играет феномен антителозависимого усиления
инфекции. Высокие концентрации такой сы воротки в условиях in vitro пока­
зы ваю т вируснейтрализую щ ую активность. Следовательно, ВИЧ не удается


М.ИХ 'употниикнй. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

82

Гнааа 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а н и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

8»

«у в и л ь н у т ь » о т с п е ц и ф и ч е с к и х а н т и т е л , о л н а к о б л о к и р о в а н и я н и ф е к п и о и и о го п р о ц е с с а с п е ц и ф и ч е с к и м и а н т и т е л а м и в у с л о в и я х in vivo не п р о и с х о д и т .
В ы с о к а я с к о р о с т ь м у г а н и й при о б р а т н о й т р а н с к р и п ц и и и в ы с о к а я с к о р о с т ь
реп ли кац и и ВИЧ генерирую т больш ое количество серовариантов ВИЧ. О со ­
б е н н о ж п п р о ц е с с л а с т о с е б е т а т ь п о с л е с е р о к о п в е р с и и и п е р е х о д а б о л ел и и
в аси м п то м ати ч еск у ю стадию .
К а к ч о л ь к о у р о в е н ь а н т и т е л , н ей 'трал илу ю щ и х д а н н ы й с е р о т и п В И Ч . д о ­
с т и га е т о п р ед ел е н н о го п орога, с е л ек ц и о н и р у етс я в ар и ан т вируса, и зб е га ю ­
щ и й и х н е й т р а л и з у ю щ е г о д е й с т в и я (Burton D.R. cl а!.. 200.5/. В ы р а б о т к а а н т и ­
те л к нему н а ч и н а е т с я з а н о в о 1". И в н о в ь н у л ем в о в л е ч е н и я в и н ф е к ц и о н н ы й
п р о ц е с с ф е н о м е н а а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и н о во м у с е р о т и п }
в и р у с а о б е с п е ч и в а е т с я р а с п р о с т р а н е н и е но к л е т к а м . с о д е р ж а щ и м н а св о ей
п о в е р х н о с т и [-с -р е ц е п т о р ( р а н н я я с т а д и я и н ф е к ц и и ) и р е ц е п т о р к о м п л е м е н ­
т а (п е р е д к л и н и ч е с к и м п р о г р е с с и р о в а н и е м В И Ч -и н ф е к ц и и ). С к а ж д ы м н о ­
вы м с с р о в а р и а н г о м в и р у с а ц и к л п о в т о р я е т с я . С к о р о с т ь п о я в л е н и я к ак В И Ч н ей тр ал и зу ю щ и х a m ш е я . та к и и зб егаю щ и х их ви русов варьирую т у разн ы х
л и ц . о д н а к о сам ц и к л м н о г о к р а т н о п о в т о р я е т с я н а п р о т я ж е н и и ж и з н и В И Ч и н ф и ц и р о в а н н о г о ч е л о в е к а и б о л ь н о г о С'П И Д о м (Frost S. d a / . . 2005/, п р и в о д я
к р о с т у г е н е т и ч е с к о г о р а з н о о б р а з и я В И Ч . Т олько по м ер е и с т о щ е н и я и м м у н ­
ной с и с т е м ы и, с о о т в е т с т в е н н о , т о р м о ж е н и я м а х о в и к а а н т и т е л о з а в и с и м о г о
у с и л е н и я и н ф е к ц и и г е т е р о г е н и з а ц и я В И Ч п р е к р а щ а е т с я . Чту за к о и о м е р н о с т ь
х о р о ш о и л л ю с т риру ют д а н н ы е R. Shonkappa d al. (1999).
У В И Ч -и н ф и ц и р о в а н н ы х п а ц и е н т о в , гак н а з ы в а е м ы х у м е р е н н ы х п р е ­
г р е с с о р о в (m o d e ra te p ro g rc sso rs). в п р е д е л а х а с и м п т о м а т и ч е с к о й с т а д и и В И Ч и н ф е к ц и и R.Shankarappa et al. (1999) в ы д е л я ю т т р и ф а з ы Оикергета/и и тр и
ф а зы р о с т а р а /нооора и/я В И Ч . I !од д и в е р г е н ц и е й (d iv e rg e n c e ) тт и а в т о р ы п о ­
н и м аю т р азл и ч и я м еж ду н у к л ео ти д н о й п о сл едо вател ьн о стью исходного ви­
р у са и п о с л е д о в а т е л ь н о с т ь ю в и р у с а , п о л у ч е н н о г о о т В И Ч -и н ф и ц и р о в а н н о г о

Вне. IS. С х е м а т и ч е с к о е и зо б р а ж е н и е р а з в и т и я В И Ч -и н ф е к ц и и у у м е р е н н ы х

ч е л о в е к а ч е р е з к а к о е -т о в р е м я п о с л е и н ф и ц и р о в а н и я . П од р а з н о о б р а з и е м

проф ессоров.
Д и а м е ф ы кругов п р и б л и зи тел ьн о со о тв ет ст в у ю т р азн о о б р ази ю (diversity) ви р у с­
ной п оп уляц и и от сер о ко п вер си и (первы й круг). В ер ти к ал ь н о е см еш ен и е кругов
п о к азы в ает степ ен ь д и в ер ген ц и и вирусной п о п у л яц и и (divergence) o i п р ед к о в о /о
ш там м а (founder strain). 'Затенения соответсгву ют п ро п о р ц и и вирусной н о н у л яш ш .
п р ед ставл ен н о й X 4 - I енот тш ом . В ер ти к ал ь н ы е л и н и и (пал иная с левой сторон ы сх е­
мы) со о т в е т е л в у ю т: о к о н чан и ю стад и и о стр о й и н ф екц и и : пику ви р у с н о ю р азн осбра ш я: с таб н д и заш ш д и в ер ген ц и и от п релко во го ш гамма: р азв и ти ю (Л 1И Д а. В на­
чале поздней ф азы д и в ер ген ц и и (росла р а ш о о б р а ш я ) к о ли ч ество Х 4-нариантов
ВИ Ч н ач и н ает сн и ж аться. Ч та фа sa п р о явл яется н аруш ен и ем го м ео стаза 1-клеток.
К о л и ч еетво C D 4 I -кл ето к сн и ж ается до у ровня - 200 кле ток м м п о я в .т я к и с я си м ­
п том ы вы р аж ен н о го п ораж ения клеточной систем!,! и м м у н и те та , б о л е л и , п ер ех о ­
дит в стад и ю С 11ИДа. Теперь р азн о о бр ази е вари ан тов вируса идет на у бы ль, так как
и м м у н н ая си стем а и сто щ ен а и у ж е не способна р ас к р у ч и в а ть м ахови к сч о тво лю ш ш

(d iv e rsity ) - р а з л и ч и я в ну к л е о т и д н ы х п о с л е д о в а т е л ь н о с т я х В И Ч в д а н н о й
в р е м е н н о й т о ч к е (р и с . 18).
П р и в е д е н н ы е R .Shankarappa d al. (1999) д а н н ы е п о к а з ы в а ю т , ч т о в ран­

нюю ф а /у ипфекини р а з в и в а ю т с я о б а п р о ц е с с а : промеж уточная ф а /а х а р а к ­
т е р и з у е т с я н е п р е р ы в н ы м у в е л и ч е н и е м д и в е р г е н ц и и В И Ч . но с т а б и л и з а ц и е й
и д и д а ж е с н и ж е н и е м е г о р а з н о о б р а з и я : ио/Оняя ф а /а п р о я в л я е м с я с н и ж е н и е м
тем п а или даж е стаб и л и зац и ей процессов ди в ер ген ц и и и ф о р м и р о ван и я р аз­
н о о б р а зи я вирус;!. Р е зу л ь т а т о м р а б о т ы т а к о г о м е х а н и з м а я в л я к м е я :
Речь идет о ф ен ом ен е « и н ф е к ц и о н н о -тв о я ю ц п о и н ы х качелей». Ьолее под­
робно о нем п р и м ен и те л ьн о к В И Ч -и н ф е к ш ш см. в моей м он ограф и и (Сгпошннцkiiii М. И.. 2 0 0 9 /.


82

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н о л о г и и

«увильнуть» от специфических антител, однако блокирования инф екционно­
го процесса специф ическими антителам и в условиях in vivo не происходит.
Высокая скорость мутаций при обратной транскрипции и высокая скорость
репликации ВИЧ генерирую т больш ое количество серовариантов ВИЧ. О со­
бенно этот процесс д ает о себе знать после сероконверсии и перехода болезни
в асим птом атическую стадию .
Как только уровень антител, нейтрализую щ их данны й серотип ВИЧ, д о­
стигает определенного порога, селекционируется вариант вируса, избегаю ­
щий их нейтрализую щ его действия (Burton D.R. et al., 2005). В ы работка анти­
тел к нему начинается заново16. И вновь путем вовлечения в инфекционный
процесс феномена антителозависимого усиления инфекции новому серотипу
вируса обеспечивается распространение по клеткам, содерж ащ им на своей
поверхности Fc-рецептор (ранняя стадия инфекции) и рецептор комплемен­
та (перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции). С каждым но­
вым серовариантом вируса цикл повторяется. С корость появления как ВИЧнейтрализую щ их антител, так и избегаю щ их их вирусов варьирую т у разны х
лиц, однако сам цикл многократно повторяется на протяж ении жизни ВИЧинф ицированного человека и больного СПИДом (FrostS. etal.. 2005), приводя
к росту генетического разнообразия ВИЧ. Только по мере истощения им м ун­
ной системы и, соответственно, тормож ения маховика антителозависимого
усиления инфекции гетерогенизация ВИЧ прекращ ается. Эту закономерность
хорошо иллю стрирую т данны е R. Shankappa et al. (1999).
У В И Ч -инф ицированны х пациентов, так назы ваем ы х ум ерен ны х прогрессоров (m oderate progressors), в пределах асим птом атической стадии ВИЧинфекции R.Shankarappa et al. (1999) вы деляю т три фазы дивергенции и три
фазы роста разнообразия ВИЧ. Под дивергенцией (divergence) эти авторы по­
ним аю т различия между нуклеотидной последовательностью исходного ви­
руса и последовательностью вируса, полученного от В И Ч-инфицированного
человека через какое-то время после инфицирования. Под разнообразием
(diversity) - различия в н уклеотидны х последовательностях ВИЧ в данной
временной точке (рис. 18).
Приведенные R.Shankarappa et al. (1999) данны е показы ваю т, что в р ан ­
нюю ф азу инфекции развиваю тся оба процесса; промеж уточная ф аза харак­
теризуется непреры вны м увеличением дивергенции ВИЧ, но стабилизацией
или даж е снижением его разнообразия; поздняя ф аза проявляется снижением
тем па или даж е стабилизацией процессов дивергенции и ф ормирования раз­
нообразия вируса. Результатом работы такого механизма являю тся;
16 Речь идет о феномене «инфекционно-эволюционных качелей». Более под­
робно о нем применительно к ВИЧ-инфекции см. в моей монографии (Супотниц­
кий М.В., 2009).

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

83

Рис. 18. Схематическое изображение развития ВИЧ-инфекции у умеренны х
прогрессоров.
Диаметры кругов приблизительно соответствуют разнообразию (diversity) вирус­
ной популяции от сероконверсии (первый круг). Вертикальное смещение кругов
показывает степень дивергенции вирусной популяции (divergence) от предкового
штамма (founder strain). Затенения соответствуют пропорции вирусной популяции,
представленной Х4-генотипом. Вертикальные линии (начиная с левой стороны схе­
мы) соответствуют: окончанию стадии острой инфекции; пику вирусного разноо­
бразия; стабилизации дивергенции от предкового штамма; развитию СПИДа. В на­
чале поздней фазы дивергенции (роста разнообразия) количество Х4-вариантов
ВИЧ начинает снижаться. Эта фаза проявляется нарушением гомеостаза Т-клеток.
Количество CD44 Т-клеток снижается до уровня <200 клеток/мм3, появляются сим­
птомы выраженного поражения клеточной системы иммунитета, болезнь перехо­
дит в стадию СПИДа. Теперь разнообразие вариантов вируса идет на убыль, так как
иммунная система истощена и уже не способна раскручивать маховик его эволюции


84

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

1) массивное распространение ВИЧ по фагоцитирую щ им клеткам;
2) повышение его вирулентности за счет отбора вариантов, тропны х к ре­
цептору CXCR4.
По данны м Н. Zhang et al. (2005), увеличение генетического разнообразия
вируса субтипа С у детей зависит от антител с ш ироким нейтрализую щ им
действием. Чем выше ти тр таких антител, тем больш е на данны й момент
времени вирусы различаю тся между собой. То, что ВИЧ меняется не сам, а
его в ходе инфекционного процесса меняет иммунная система посредством
антителозависимого усиления инфекции и специфических антител, вы глядит
странно только в контексте медицинского подхода к пониманию ВИЧ/СПИДпандемии. Но это проблема гораздо шире. По своей сути этот процесс пред­
ставляет один из механизмов эволю ции видов (см. главу 6).
Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции, развиваю щ ийся на
фоне «сенсибилизации», вызванной вакцинацией
О слож нения после вакцинации, возникаю щ ие как следствие антителоза­
висимого усиления инфекции, до настоящ его времени не стали объектом си­
стем ны х исследований, поэтому сведения о них носят разрозненны й характер
(табл. 5).
Таблица 5
Феномен антителозависимого усиления инфекции, развиваю щ ийся
как ответ на вакцинацию *
Вирус (семейство)
Доказан в ус­ Доказан в ус­
ловиях in vitro ловиях in vivo
РНК-вирусы
Вирус гриппа A (Orthomyxoviridae)
+
+
Респираторный синцитиальный вирус (Рагашухо+
+
viridae)
Вирус кори (Paramyxoviridae)
+
+
Вирус бешенства (Rhabdoviridae)
+
+
Вирус
кошачьего
инфекционного
перитонита
+
+
(Coronaviridae)
Вирус свиного репродуктивного и респираторного
+
+
синдрома (Coronaviridae)
Вирус обезьяньей геморрагической лихорадки
+
+
(Coronaviridae)
ВИЧ (Retroviridae)
?
+
+
Вирус лошадиной инфекционной анемии (Retroviridae)
+
Вирус артрита коз (Retroviridae)
+
+
ДНК-вирусы
Вирус алеутской болезни норок (Parvoviridae)
+
+
*

По S. В. Halstead (2010).

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

85

Феномен антителозависимого усиления инфекции у ранее вакцинирован­
ного человека может бы ть связан:
1)с неполноценной иммунизацией;
2) с особенностям и взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с
иммунной системой человека;
3) с особенностям и эпидемического очага, в котором проводится вакци­
нация.
Неполноценная иммунизация. П ричинно-следственная связь антителоза­
висимого усиления инфекции с неполноценной иммунизацией подробно из­
учена на прим ерах инактивированной коревой вакцины и инактивированной
вакцины против респираторного синтициального вируса (respiratory syncytial
virus, RSV) (Fulginiti F.A., 1967; Kim H.W. et al., 1969). Обе вакцины получаю т
путем инактивации вирусов формальдегидом.
С начала 1960-х гг., т.е. после начала массовых им мунизаций населения
против кори вакцинам и инактивированны м и форм алином 17, среди вакцини­
рованны х людей отмечаю тся случаи так называемой атипичной кори (кори,
протекаю щ ей в тяж елой форме). I. D. Iankov eta l. (2006) показали, что в основе
ее развития леж и т феномен FcR-ADE, вызы ваем ы й антителам и к гемагглю тинину вируса (поверхностный белок Н).
Установлено, что антитела к антигенны м белкам вирусов кори и RSV,
инактивированны х ф ормальдегидом, обладаю т сниженной протективной
способностью по сравнению с антителам и, полученны м и в отнош ении этих
же антигенов ж ивы х вакцин. Это вызвано тем, что подвергнуты е обработ­
ке ф ормалином антигенны е белки имею т увеличенное количество активны х
карбонильны х групп, что ведет к наруш ению третичной структуры эпитопов
(Delgado M.F. et al., 2009; Moghaddam A. et al., 2006).
Антителозависимое усиление инфекции как феномен, характерный для
взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой
человека. Если антителозависимое усиление инфекции развивается в ходе ин­
фекционного процесса, то есть основание считать, что феномен будет иметь
место у вакцинированны х лю дей и ж ивотны х, если они будут инф ицированы
вирусом, против которого их вакцинировали.
П оказательны результаты экспериментов с вакцинами, разрабаты ваем ы ­
ми для специфической проф илактики ретровирусны х инфекций у ж и вот­
ны х - инфекционной анемии лош адей и им унодеф ицита кошек. Также они
имели цель моделирование стратегий вакцинации против ВИЧ. Хотя эти экс­
перименты выполнены ещ е в 1990-х гг., они до сих пор не вызвали интереса у
разработчиков ВИЧ-вакцин.
17 В России такая вакцина не зарегистрирована.


86

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

И нфекционная анемия лош адей вызывается вирусом инфекционной ан е­
мии лош адей (Equine infectious anemia virus, EIAV) из семейства Retroviridae.
Болезнь носит нециклический характер, проявляется синдром ами лихорад­
ки, анорексии, анемии, вы здоровления не наступает. П оказано серьезное обо­
стрение болезни при зараж ении E1AV вакцинированны х лош адей и пони,
если в их сы воротке присутствовали антитела, индуцированны е введением
вакцины . C .J .Issel a t a l (1992) использовали виремию как критерий тяж ести
болезни и продемонстрировали, что вакцинация инактивированной цельновирионной вакциной не может предотвратить развитие виремии и кли ни че­
ских симптомов болезни у ж ивотного, которому введен вирулентны й штамм
вируса. В экспериментах по зараж ению гетерологичны м ш таммом вируса
ж ивотны х, вакцинированны х высокоочищ енным оболочечным гликопротеи­
ном вируса, такж е не удавалось ни предотвратить виремию , ни развитие кли­
нических симптомов болезни. В последующ ем были проведены масш табны е
эксперименты на пони и лош адях (S.Z. Wang et a l, 1974) по оценке защ итной
эффективности рекомбинантной вакцины , полученной на основе поверхност­
ного гликопротеина EIAV. Результаты экспериментов показали усиление ин­
фекции у всех предварительно вакцинированны х ж ивотны х.
Ретровирус, возбудитель им м унодеф ицита кошек (Feline immunodeficiency
virus, FIV), после инф ицирования кошек, вакцинированны х оболочечным ре­
комбинантны м белком этого вируса, обнаруж ивался в их крови даж е раньше,
чем у не вакцинированны х ж и вотны х (Radkowski М.Т. et al., 1993). В ан ало­
гичны х исследованиях, вы полненны х с различны м и рекомбинантны м и FIVвакцинами, было установлено, что в крови ж ивотны х в ответ на вакцинацию
обнаруж иваю тся антитела к оболочечному белку (env) FIV, плохо нейтрали­
зую щ ие вирус в условиях in vitro. У вакцинированны х ж и вотны х вирусная
нагрузка бы ла значительно больш ей, чем у невакцинированны х. При росте
титров антител к коровому белку (core protein) FIV у кошек имело место уси­
ление клинических признаков болезни (Hosie M.J. et al., 1992; Huisman W. et
al., 1992; Baldinotti F.D. et al., 1994). С ходные результаты получены в экспери­
ментах на лю дях по изучению протективного эффекта В И Ч-вакцины , прове­
денны х в Ю жной Африке фирмой Merck (см. главу 6).
Косвенные доказательства развития антителозависим ого усиления ин­
фекции в ходе т уберкулезного процесса (Maglione P.J. et al,.2008) хорош о со ­
гласуются с наблю дениями Б. В. Норейко (2003), показавш его, что у лю дей,
вацинированны х вакциной BCG (Bacillus Calm ette—Guriri), вторичны е формы
туберкулеза склонны к прогрессированию с развитием таких осложнений,
как деструкция легочной ткани с бактериовы делением и бронхогенной диссеминацией. Однако с этой точки зрения диссем инация туберкулезного про­
цесса им не рассматривалась, так как феномен антителозависим ого усиления
инфекции не известен клиницистам.

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

87

Особенности эпидемического очага, в котором проводится вакцинация.
В опы тах на мы ш ах (М. J. Wallace et al., 2003) установили, что антитела к виру­
су японского энцеф алита в субнейтрализую щ их концентрациях увеличиваю т
вирусемию и см ертность среди мыш ей, зараж енны х вирусом энцеф алита д о ­
лины М ю ррей (M V EV ). На основании этих дан ны х они предположили, что
феномен антителозависим ого усиления инфекции может способствовать за­
мене одного эпидемического процесса другим . Исследователи считаю т, что
программы по вакцинации населения к вирусу японского энцеф алита, в тех
районах, где одновременно с ним циркулирует и MVEV, м огут способство­
вать развитию эпидемии энцеф алита Долины М юррей. В более поздних рабо­
тах обсуж далась связь с преды дущ ей вакцинацией против японского энцеф а­
ли та тяж елого течения лихорадки Д енге у ж ителей Я понии18.
Схема вы явления феномена антителозависим ого усиления инфекции
О сновы вается на обнаруж ении усиления инфекционного процесса в усло­
виях in vivo или in vitro в присутствии субнейтрализую щ их количеств спец­
ифических антител. О бщ ими требованиям и при доклиническом изучении
риска развития антителозависим ого усиления инфекции у ранее вакциниро­
ванны х лю дей долж но быть приведение разработчиком вакцины в регистра­
ционном досье результатов экспериментов, в которы х показаны:
1) границы феномена, т.е. очертить «круг» близкородственны х видов ви­
русов (их серотипов или изолятов), при инфицировании которыми вакцини­
рованны х людей возможно усиление инфекционного процесса;
2) тип антителозависим ого усиления инфекции;
3) эпитопы антигенов, ответственны е за феномен антителозависим о­
го усиления инфекции, и эпитопы , ответственны е за протективны й эффект
(рис. 19).
Устранение феномена антителозависимого усиления инфекции при
вакцинации
О сущ ествляется либо путем вклю чения в состав вакцины антигенного
компонента без эпитопов, вы зы ваю щ их синтез антител с перекрестной спец­
ифичностью , неспособны х блокировать развитие инфекции, но взаимодей­
ствую щ их с Fc- или С-рецепторами на поверхности моноцитов/макроф агов
(Crill W.D. et a l, 2012; Wang Y. et a l, 2015); либо путем запуска в тканях вакци­
нированного человека синтеза специфических к возбудителю инфекционной
болезни антител, обладаю щ их протективны м действием, но без полноценного
Fc-участка антитела. Д ля этого использую тся Д Н К -вакцины или другие век­
торны е конструкции (F/ingai S. et a l, 2015).
18 Обзор таких работ см. у Sato R. et al., 2015.


88

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

89

Оба направления методически основываю тся на технологиях сом атиче­
ской генной терапии и выходят за пределы традиционны х подходов к кон­
струированию вакцин, использую щ их в составе иммуногенной композиции
и нтактны е антигены с комбинацией природны х эпитопов.
Первое направление иллю стрирую т следую щ ие примеры. W .D .C rill et al.
(2012) создали Д Н К -вакцину (pV D l-CR R ), экспрессирую щ ую в мышечной
ткани мышей нереплицирую щ иеся вирусоподобные частицы DENV1 с двумя
заменами в белке Е, устраняю щ им и В -клеточны е эпитопы, ответственны е за
образование антител с перекрестной специфичностью , не обладаю щ их спо­
собностью нейтрализовать вирус. П олученная ими экспериментальная вакци­
на показала в доклинических исследованиях протективны й эфф ект в отнош е­
нии вируса DENV-2 без развития антителозависимого усиления инф екции19.
В более поздней работе (Y. Wang et al., 2015) доказы вается, что антителозави­
симое усиление инфекции при лихорадке Д енге вы зы ваю т антитела к премембранному белку ргМ20 вируса. В основном они взаимодействую т с той его
частью, которая назы вается pr-белком, обладаю т перекрестной специф ичнос­
тью, но неспособны блокировать развитие DENV-инфекции. Исследователи
сконструировали рекомбинантны й вирус JEV pr/D E N V 2, в котором ген ргбелка DENV2 они зам енили аналогичны м геном из генома вируса японского
энцеф алита (JEVpr)21. Х имерны й вирус в доклинических исследованиях пока­
зал низкую вирулентность и высокую иммуногенность. И нактивированны й
JEV pr/DENV2 они использовали в эмульсии с неполным адъю вантом Ф рейн­
да для иммунизации мышей BALB/c и получения сы воротки. А ктивная им­
м унизация инактивированны м JEV pr/DENV2 и пассивная им м унизация сы ­
вороткой к этому вирусу защ ищ али мышей от зараж ения DENV всех четы рех
серотипов.
Второе направление начало развиваться в 2015 г. S. Flingai et al. (2015), ос­
новываясь на данны х об эффективности использования мАТ для блокирова­
ния развития DENV-инфекции (Beltramello М, et al., 2010), реш или сразу две
задачи: снизили стоимость специф ических к DENV антител и устранили ф е­
номен антителозависимого усиления инфекции при их терапевтическом при­
менении. Они сконструировали Д Н К -вакцину на основе плазмиды pDVSF-3
LALA, экспрессирую щ ей специфическое к Е-белку DEN V модифицированное

Участие в исследованиях ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Исследования, проводимые заявителем (разработчиком вакцины)

Рис. 19. Блок-схема алгоритма исследования феномена антителозависимого уси­
ления инфекции в доклиническом изучении иммунологической безопасности
вакцин, специфических сывороток и иммуноглобулинов

19 DENV2 - серотип, при повторном инфицировании наиболее часто ассо­
циируемый с тяжелым течением лихорадки Денге, см. Leitmeyer КС. et al. (1999).
20 Выполняет роль шаперонов в фолдинге и сборке белка Е и предотвраща­
ет преждевременное слияние вируса с мембранами внутри клетки (см. параграф
«Антигенный импринтинг при лихорадке Денге» в главе 2).
21 О структуре DENV см. параграф «Антигенный импринтинг при лихорад­
ке Денге» в главе 2.


90

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

человеческое анти тело (lg G l) с двум я заменами лейцина на аланин (leucineto-alanine, LA LA) в С Н 2-регионе тяжелой цепи. А нтитело обладает способно­
стью блокировать инфекцию , вы зы ваем ую всеми серотипам и DENV, но при
этом оно не взаимодействует с Fc-рецепторами на поверхности макрофагов/
моноцитов. П лазм ида вводилась в мы ш ечную ткань мышей электропорацией.
С помощ ью ELISA антитела в сы воротке крови обнаруж ивали на пяты е сутки
после им м унизации, их пиковый уровень -1 0 0 0 нг/мл достигался в течение
двух недель, продолж ительность экспрессии IgG не менее 19 недель, защ ит­
ный эф фект от инф ицирования DENV наблю дался уж е через 2 недели.
До настоящ его времени оба направления конструирования вакцин прим е­
няю тся для специфической проф илактики лихорадки Денге, что можно объ­
яснить только огромной потребностью в таких вакцинах в странах, где эта
лихорадка эндемична; и хорошей изученностью данного феномена при ин­
фекционном и вакцинальном процессах Денге. Но их можно рассматривать
как опереж аю щ ие в конструировании нового поколения вакцин, позволяю ­
щих избежать антителозависим ого усиления инфекции в поствакцинальном
периоде.
* * *
Роль феномена антителозависим ого усиления инфекции в эпидемических,
инфекционны х и поствакцинальны х процессах заклю чается в следующем:
1) если антителозависим ое усиление инфекции развивается на фоне «сен­
сибилизации», вызванной предш ествую щ им инфекционны м процессом, то в
эпидемических процессах феномен проявится усилением тяж ести инфекци­
онного процесса у отдельны х пациентов, ранее переболевш их или вакцини­
рованны х, и больш им количеством ослож нений и летальн ы х исходов при по­
вторении эпидемической вспыш ки;
2) если феномен антителозависим ого усиления инфекции развивается без
предварительной «сенсибилизации» иммунной системы , то он будет играть
основную роль в патогенезе инфекционной болезни;
3) при развитии феномена антителозависим ого усиления инфекции в ходе
персистирую щ его инфекционного процесса его роль будет заклю чаться в уси­
лении тяж ести инфекционного процесса, селекции наиболее опасны х ш там­
мов возбудителя инфекционной болезни с последую щ им вовлечением их в
новые эпидем ические цепочки;
4) феномен антителозависим ого усиления инфекции у людей, вакц и ни ро­
ванных неполноценными вакцинами (т.е. тем и, эпитопы антигенов которых
были изменены в процессе получения вакцины настолько, что вы рабаты вае­
мые на них плазмоцитами антитела малоспецифичны ), мож ет проявиться
тяж елы м течением болезни при инфицировании возбудителем, в отнош ении
которого проводилась вакцинация;

Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и

91

5) в случае одновременной циркуляции в популяции лю дей нескольких
возбудителей инфекционны х болезней, когда антитела к одному из вирусов
способны в субнейтрализую щ их концентрациях увели чи вать размнож ение
другого, при наличии механизма передачи возбудителя болезни от его при­
родного резервуара в человеческую популяцию , антителозависим ое усиление
инфекции может способствовать замене одного эпидемического процесса
другим ;
6) антителозависим ое усиление инфекции утяж еляет течение инфекцион­
ной болезни, вызванной близкородственны м микроорганизмом (или м икро­
организмом того же серокомплекса), если в крови больного присутствую т
перекрестно реагирую щ ие антитела;
7) наиболее вероятно развитие антителозависим ого усиления инфекции
у лиц, ранее вакцинированны х от возбудителей инф екционны х болезней,
представителей семейств вирусов O rthom yxoviridae, Param yxoviridae, Rhabdoviridae, C oronaviridae, R etroviridae, Parvoviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Picornaviridae; а такж е бактерий - возбудителей стрептококкозов.
стафилококкозов, туберкулеза и риккетсиозов (Rickettsiae). Поэтому для раз­
работчиков вакцин, сы вороток и иммуноглобулинов, предназначенны х для
проф илактики и специфического лечения инф екционны х болезней, вы зы вае­
мы х представителям и дан ны х семейств, обязательны м долж но бы ть полу­
чение на стадии их доклинического исследования доказательств отсутствия
риска развития у лю дей данного феномена.


Глава 4. Генетические ограничения эффективности... вакцинаций..

4. Генетические ограничения эффективности и
безопасности массовых вакцинаций населения

93

(аллелей генов) в инфицированной популяции лю дей варьирует. Поэтому на­
блю дается множество переходных вариантов патологии меж ду ти пичны м и
формами проявления инфекционной болезни1 (рис. 20).
Краевые варианты формы

Устойчивость и восприимчивость к возбудителям инфекционных бо­
лезней (92). Главный комплекс гистосовместимости (96). Полимор­
физмы генов цитокинов и их рецепт оров (105). Клеточные рецепторы,
не относящиеся к цитокиновым (109). Врожденная недостаточность
функции фагоцитоза (111). Маннозо-связывающий лектин (112). Воз­
можная ассоциация аллелей генов, участвующих в регулировании им­
мунного ответа с осложнениями, возникающими после вакцинации (112)

Субклинические
формы
Типичные формы
болезни

Пороговое
значение

В руководствах по имм унопроф илактике инф екционны х болезней низкая
эффективность вакцинации и поствакцинальны е осложнения обычно объ­
ясняю тся наруш ениями «Холодовой цепи» при транспортировке и хранении
вакцин или небрежностью , допущ енной медицинским персоналом уж е при
проведении вакцинации (Ясинский А.А., Михеева И.В., 2011). Однако далеко не
всегда эти наруш ения удается доказать. Кроме того, у разны х людей ответы
иммунной системы на вакцинацию одной и той же вакциной различаю тся по
максимальному уровню специфических антител в сы воротке крови, авидности антител, продолж ительности их циркуляции в кровеносном русле, про­
долж ительности иммунологической памяти, цитокиновым ответам и другим
параметрам (Blackwell J.M. et al., 2009). Следовательно, проблемы эф ф ектив­
ности и безопасности вакцинации населения выходят за пределы контроля
показателей качества вакцин, утверж денны х соответствую щ им и норматив­
ными докум ентам и, и правильности проведения самой вакцинации. О ни не­
избежно упираю тся в особенности генетической организации иммунной си­
стемы и других ф изиологических систем организма человека, участвую щ их в
патогенезе болезни, и в различны х популяциях лю дей проявляю тся с разной
частотой..
Устойчивость и восприимчивость к возбудителям инфекционны х
болезней. Относятся к полигенным пороговым наследственны м признакам.
Люди, наследственно восприимчивы е к возбудителю инфекционной болезни,
не заболеваю т, если не было их экспонирования к этому возбудителю. Люди,
устойчивы е к этому же возбудителю , заболеваю т при превыш ении определен­
ного порога дозы заражения. Вне эпидемического процесса такие признаки
могут рассматриваться как нейтральные. С елективны м и они становятся при
контакте с возбудителем инфекционной болезни, и их носители подпадаю т
под действие естественного отбора. Ч астота встречаемости отдельны х генов

Благоприятные
формы

Промежуточные
формы

Злокачественные
формы

Рис. 20. К линические признаки инфекционной болезни при полигенной
устойчивости и восприимчивости к патогенному микроорганизму.
А. Разнообразие стертых и субклинических вариантов инфекционной бо­
лезни, которые образуют непрерывный переход от нормы до выраженных
форм ее типичного проявления. Б. Множество переходных вариантов па­
тологии между типичными формами проявления инфекционной болезни
За более чем 200 лет, прош едш их с начала массовых вакцинаций против
натуральной оспы по способу, предложенному Эдвардом Д ж еннером (Edw ard
Anthony Jenner, 1749-1823), популяционны й состав населения изменился. На­
туральная оспа, доминировавш ая среди эпидемических болезней на протяж е­
нии столетий, исчезла, и ее селективное давление на популяции лю дей пре­
кратилось. В отличие от чумы, вспыхивавш ей опустош ительны ми эпидеми­
ями с временными промеж утками в несколько десятилетий и даже столетий,
натуральная оспа присутствовала среди людей постоянно. Годовые колебания
смертности различались в разы, но не на порядки. С 1667 г. по 1800 г. число
умерш их от натуральной оспы в Лондоне на 1000 умерш их от других причин
составляло в среднем 65 человек в год. Но это бы ла иная оспа по «охваты вае­
мому» ею контингенту, по сравнению с тем, что врачи наблю дали в XX в. До
практики массовых вакцинаций натуральная оспа представляла собой исклю ­
чительно детскую болезнь, которой болели все дети до года. Европейские
1 A. Hill (2012) называет это явление генетической архитектурой чувстви­
тельности к инфекционной болезни.


94

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и

врачи ещ е в начале X V III в. придерж ивались точки зрения авторов раннего
средневековья Рази и А виценны , что оспа является врожденной болезнью. Она
развивается у ребенка в результате брожения менструальной крови матери,
которой тот питался, находясь в ее утробе. Такое понимание причин возникно­
вения натуральной оспы держ алось несколько ты сяч лет (Губерт В.О., 1896).
В.Губерт (1896) привел данны е ш ведских и британских статистических
исследований X V II—XVIII вв., свидетельствую щ ие о том, что летальность
среди детей, заболевш их натуральной оспой, бы ла постоянной на протяжении
нескольких столетий и не превы ш ала 6 -1 0 % от количества заболевш их. Толь­
ко в начале XVIII в., когда натуральная оспа по неизвестным причинам стала
менее распространенной болезнью и появилось больш ое количество людей,
не перенесш их ее в детстве, врачи приш ли к выводу о ее заразности.
С овременные данны е о механизмах им м унного ответа у человека на ВНО
говорят о том, что в первую очередь от натуральной оспы погибаю т индиви­
дуум ы , иммунная система которы х не способна эф ф ективно отвечать на ин­
вазию вируса выработкой нейтрализую щ их антител. У таких пациентов оспа
развивается в геморрагической форме, вирус в высоких ти трах обнаруж ивает­
ся в ф арингеальном тракте, увеличивая риск передачи болезни «по цепочке»
(Downie A.W., 1958)2. То есть натуральная оспа на протяж ении столетий изы­
мала из популяций индивидуум ы , имею щ ие генетические дефекты иммунной
системы. Свой «вклад» в селекцию генотипов вносили другие контагиозные
болезни - грипп, корь и др. (рис. 21).

Чувствительные
индивидуумы

Резистентны е
индивидуумы

М озаичные гибриды —
относительно резистентные
индивидуумы

Рис. 21. Ф ормирование возбудителями контагиозных инфекций популя­
ционной резистентности к инфекционным болезням
С м . н и ж е « Г л авн ы й к ом п л ек с ги сто с о в м ес ти м о сти » .

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

95

G. A. Poland et al. (2008а) относят к генетическим дефектам иммунной си­
стемы полиморфизмы генов главного комплекса гистосовместимости (М НС);
цитокинов; рецепторов цитокинов; м ембранны х рецепторов, узнаваем ы х ви­
русами (m em brane-based viral receptors); толл-подобны х рецепторов; рецепто­
ров витаминов А и D; сигнальны х молекул и др. Полиморфизмы генов, про­
дукты которы х вовлечены в ответы иммунной системы, находятся в сложной
ассоциации с полиморф измами генов, обуславливаю щ им и популяционны е
особенности населения на территории, где происходит распространение ин­
фекционной болезни. Примеры таких ассоциаций приведены в табл. 6.
Таблица 6
Примеры популяционной ассоциации клинических форм микобактериальных инфекций с полиморфизмами генов, участвую щ их в им м унны х ответах*
А ссоциация клинических форм
болезни с отдельны ми аллеля­
ми генов людей
MHCI1-DR (лепроматозная и туЛепра
беркулоидная)
T N F a (лепроматозная)
N RAM P1 (лепра per se)
V D R (лепроматозная и туберкулоидная)
М Н С II-DR2 (легочный ту б ер ­
Туберкулез
кулез)
МНС II-DRB1 (легочный ту б ер ­
кулез)
М НС II-DQB1 (быстрое п ро­
грессирование туберкулеза)
М НС 1I-DQB1 (легочный ту б ер ­
кулез)
N RA M P1 (легочный туберку­
лез)
VDR (легочный туберкулез)
M BL (легочный туберкулез, ту­
беркулезны й менингит)
IL -lR a /IL -lp (туберкулоидная
форм а болезни)
А типичны е
ми- IFNyRl
к о б а к те р и а л ь н ы е
инфекции
IFNyR2
IL-12RB1
IL-12p40

П опуляция

И нфекционная
болезнь

*

П о S. Marquet, Е. Schurr (2001).

И ндийцы , бразильцы
И ндийцы
Вьетнам цы
И ндийцы
И ндийцы
И ндийцы
Камбодж ийцы
И ндийцы
Гамбийцы, канадские индейцы
Гамбийцы
И ндийцы , цветны е
Гуджаратцы
М альтийцы , тунисцы , итальян ­
цы, немцы, португальцы
А нгличане
М арокканцы
П акистанцы


96

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и

О ш ибочно считать, что устойчивость человека к зараж ению возбудите­
лем инфекционной болезни и способность его организма противодействовать
развиваю щ имся патологическим процессам зависят только от ответов его
иммунной системы. A. L. Rasmussen et al. (2014) показали связь вы раж енно­
сти экспрессии генов рецепторов эндотелиальной тирозинкиназы (endothelial
receptor tyrosine kinase) Tiel и Тек (Tie2) с клиническим течением лихорадки
Эбола. В экспериментах на генетически модифицированны х мы ш ах они обна­
руж или, что коагулопатия при лихорадке Эбола наиболее выражена у тех л и ­
ний ж ивотны х, у которых экспрессия Tiel и Тек подавлена. Экспрессия этих
генов активирует коагулирую щ ие факторы системы крови, такие как тромбин
(F2), тканевой фактор (tissue factor, F3) и рецепторы, активируемы е протеазами (protease activated receptors 1, 3 и 4; PAR1/F2R, PAR3/F2RL2, PAR4/F2RL3),
что сниж ает риск развития тромбогеморрагического синдрома. По их мне­
нию, полиморфизмы генов Tiel и Тек могут определять клиническое течение и
летальность при лихорадке Эбола у людей в природны х очагах этой болезни.
Однако влияние генетических деф ектны х ф изиологических систем организма
человека на патогенез инфекционной болезни изучено гораздо хуже, чем роль
генетических дефектов иммунной системы.

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... вакц ин ац ий ...

20 млрд. С иквиенс-анализ генов 8 различны х гомозиготных М НС-гаплотипов
позволил выявить у них до 44 тыс. однонуклеотидны х полиморфизмов (single
nucleotide polym orphism , SNP; произносится как снип) и вставок/делеций, а так­
же подтвердить наличие более чем 300 локусов, вклю чаю щ их более 160 белок-кодирую щ их генов (protein-coding genes). И те и другие в кодирую щ их
или регуляторны х регионах генов МНС приводят к изменениям в структуре и
ф ункции экспрессируемы х белков. Средняя плотность сн и п о вд л я генов МНС
варьирует от 1 до более чем 60 на т.п.о. Д Н К4. Наиболее полиморф ными явля­
ются гены, относящ иеся к молекулам I и 11 классов МНС (рис. 22).
Центромера
Короткое плечо

1 Гистосовместимость - совместимость органов и тканей, например, при
трансплантации совместимая ткань не отторгается организмом реципиента. Опре­
деляется специфическими антигенными комплексами МНС. Историческое назва­
ние М НС-«человеческий лейкоцитарный антиген» (human leucocyte antigen, HLA).

Длинное плечо
Хромосома 6

s ' ' 6р21

и. 0 <

Главный комплекс гистосовм естим ости (major histocom patibility com ­
plex; М Н С, ГК ГС)3. Это группа антигенов клеточной поверхности, играю ­
щих важ ную роль в клеточном узнавании и в ответах иммунной системы, на­
правленны х на подавление инфекционного процесса. Молекулы 1 класса МНС
связы ваю т и презентирую т пептиды микроорганизма С 08'Т -лим ф оцитам ;
молекулы II класса МНС связы ваю т и презентирую т пептиды м икроорганиз­
ма CD4 Г-лимфоцитам, что обеспечивает координацию действий различны х
звеньев иммунной системы в подавлении инфекционного процесса. Щель,
связываю щ ая пептиды микроорганизма (peptide-binding clefts), образованная
молекулами МНС, содерж ит высокополиморфные кластеры аминокислот, спо­
собные ограничивать спектр пептидов, презентируемы х Т-лимфоцитам. В тех
случаях, когда белки МНС не в состоянии связать пептидны й ф рагм ент чуж о­
го антигена, Т-хелперы остаю тся ареактивны ми, и их помощь В -клеткам не
реализуется.
Белки МНС кодируются больш им семейством генов со сложной интрон-экзонной организацией. Наследуются кодоминантно. У человека гены МНС на­
ходятся в хромосоме 6 (6р21). Общее число фенотипов МНС составляет около

97

Класс I

и в < « < ц, вз

in

оа

и
« 5
о- 0СЛ СЛ
XX
Класс III

и

Q

O'
О

—
£

о.
о

Класс II

Рис. 22. Схематическое расположение на хромосоме 6р21 генов, коди­
рующих белки МНС классов 1 и II.
В пределах генов МНС также находятся гены факторов комплемента С2 и
С4В; фактора некроза опухолей (ген TNF); лимфотоксина-альфа (ген LTA);
белка теплового шока А (ген HSPA), высоковариабельных цепей МНС
класса I (гены MICA и М1СВ) - их условно относят к генам МНС класса III
(другое название —поп-HLA genes). Более подробно см. http://www.nature.
com/nrg/journal/v5/nl2/poster/MHCmap/poster.pdf.
Молекулы I класса МНС (HLA-A, -В, -С, -Е, -F, и -G ) экспрессирую тся
на поверхности всех ядросодерж ащ их клеток, ф ормирую щ их ткани, и
представляю т собой гетеродимеры, вклю чаю щ ие тяж елую альф а-цепь и
однодоменный бета2-микроглобулин, нековалентно связанны й с основным
полипептидом. С вязы вание антигенного пептида молекулой 1 класса проис­
ходит в антигенсвязы ваю щ ей щели, образованной альф а-спиральны м и
участкам и альф а- и альфа2-доменов. А нтигены 1 класса определяю т инди4 В геноме человека обнаружено 1,42 млн снипов, примерно 60 тыс. из них
локализованы в кодирующих областях генов (Sachidanandam R. et al., 2001).


98

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

видуальную ан ти ген ную специфичность. При вирусной инфекции они вы­
зы ваю т гибель инф ицированны х вирусом ф агоцитирую щ их клеток (Галак­
тионов В.Г., 1998).
Молекулы II класса МНС (HLA-DR. -DQ, -DM . и -DP) — гетеродимеры,
состоящ ие из двух нековалентносвязанны х цепей: а и Р, каж дая из которых
вклю чает два домена (альфа1альфа2 и бета1бета2 соответственно). МНС клас­
са II обеспечиваю т взаимодействие между макроф агами и В-лимфоцитами.
Они уч аствую т в формировании всех видов им м унного ответа: противомикробного, трансплантационного, противоопухолевого и др. Связь между
свойствами МНС и классам и генов представлена в табл. 7.
Таблица 7

99

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

чаемости отдельны х антигенов МНС среди этнических групп и населения,
прож иваю щ его на различны х территориях, не только отличаю тся, но и ме­
няю тся со временем, рассмотрение этих процессов не входит в задачу д ан ­
ной работы 6. В табл. 8 показана частота встречаемости антигенов МНС среди
600 здоровы х доноров крови Москвы.
Таблица 8
Ч астота встречаемости антигенов МНС среди 600 здоровы х доноров
крови М осквы*
Н аим енование
ан ти ген а

Ч астота встречаем о­
сти а н т и ге н о в (%)

Н аим енование
ан тигена

Ч астота встречаем о­
сти а н т и ге н о в (%)

МНС-А2

50,8

M HC-Cwl

10,0

С вязь между свойствами МНС и классам и генов*

M H C-Cw 4

27,0

M H C-Cw 6

10,0

С войства

Гены класса I

Гены класса II

МНС-А1

26,1

М НС-А26

9,3

И нтенсивное
отторж ение
тран сп лантанта
О бразование антител

+ ++ +

+

МНС-В7

25,0

МНС-В13

8,8
8,5

++++

МНС-АЗ

МНС-В18

++++

24,1
23,3

8,3

+

М НС-А9

МНС-В14

С тим уляция бласттрансф орм ации

++ + +

M HC-Cw3

19,0

МНС-В17

7,8

Реакция «трансплантант про­
тив хозяина»

+

++++

МНС-35

18,0

МНС-27

7,0

МНС-В8

16,0

MHC-BI6

5,7

Клеточная реакция аллогенного лим ф олиза
Контроль силы им м унного от­
вета

++++

M HC-Cw2

16,0

М НС-А28

5,1

МНС-В5

14,0

МНС-АЗО

4,5

МНС-В12

13,3

МНС-А32

4,5

МНС-В15

13,0

МНС-В21

4,5

М Н С-40

13,0

МНС-А31

3,0

МНС-А25

12,3

МНС-22

3,0

MHC-CW5

11,0

МНС-А29

1,6

МНС-11

10,3

Уровень рестрикции
Распределение
тканям

*

антигенов

+
Л изис клеток-миш еней

по П овсеместно

++ + +
А нтигенпредставляю ­
щая клетка
П реим ущ ественно
ма­
кроф аги и В-лимф оциты

По А. И. Коротяеву и С. А. Бабичеву (1998).

К аждый вариант МНС представлен с различной частотой в разны х этн и че­
ских группах и на разны х географ ических территориях. Среди европейского
населения наиболее часто отмечены гаплотипы , вклю чаю щ ие антигены
МНС-АЗ и МНС-В7; М НС-А2 и МНС-В7; М НС-A l и МНС-В8; М НС-А2 и
M HC-BI5; М НС-А2 и МНС-В35 и другие. Среди лиц м онголоидны х популя­
ций отмечены частоты антигенов МНСА-А9 и II за счет снижения МНС-А1.
Среди африканцев отмечен подъем концентрации антигена МНС-АЗО за счет
снижения частоты встречаемости антигенов M HC-AI, 2 и П 5. Частоты встре5

В зято с с а й т а http://2146777.ru/articles.php?id=31.

*

По Р. М.Кутьиной и с соавт. (1984) (взято с с а й т а h ttp ://2 1 4 6 7 7 7 .ru /articles.

php?id=31).

Ассоциация полиморфизмов генов МНС с тяж естью течения ин­
фекционного процесса. С полиморфизмом генов МНС связано такое явление,
как неэф ф ективны й контроль им м унного ответа (см. табл. 7). И ммунная
система лю дей с таким генетическим дефектом не реагирует на некоторые
6 Обстоятельно данная проблема рассмотрена в работе И. Ю. Коротковой
(2007) на примере населения Западной Сибири.


100

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

критические эпитопы патогенов, и инфекционная болезнь у них развивается
значительно легче, ее клиническое течение проходит тяж елее, чем у тех лиц,
у которых Т-хелперы активирую тся. Поэтому при анализе распределения
аллелей МНС в популяции, лю ди с аллелью , неспособной к связы ванию
данного антигена, обнаруж иваю тся среди больны х в статистически значимых
ассоциациях.
Д ругая причина ассоциации полиморфизмов МНС с отдельны ми инфек­
ционными болезнями заклю чается в том, что антигенны е структуры возбу­
дителя инфекции им итирую т или моделирую т молекулы МНС. Развивает­
ся аутоим м унитет в отнош ении молекул МНС и дисф ункция и истощение
Т-клеток. И мм унная система утрачивает способность противодействовать
возбудителю инфекционной болезни (рис. 23).
Аминокислотные цепи паразитического
микроорганизма Kl. pneumoniae
LYS

ALA

GLN

THR

ASP

ARG

GLU

Таблица 9
Связь между полиморфизмами МНС и некоторыми инфекционными болезнями*
Связь с МНС

Болезнь

Б актериальны е
В27
В27
В7
М икобактериальны е
DR2
(DRB1M501, 1502)
DR2 и DQ1
DR3
Вирусные
DR15
DR13, DRB1 * 1301, 1302,
( D R В1 * 1501). DRBH03011

А нкилозирую щ ий спондилоартрит
Болезнь Рейтера
О стрый передний увеит
Т уберкулез и лепра
(м ультибациллярны е формы)
Л епроматозная форма лепры
Туберкулоидная форма лепры
Л ихорадка Денге
С П И Д (ВИЧ 1)

ASP

101

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я эф ф е к т и в н о с т и ... ва кц и н а ц и й ..

LEU

1303),

DR2.

DR13
А 2. DR5
В35.01
A ll
В7
П аразитарные
В53
М алярия
АП
Чесотка
А П . В5, В7
Диффузны й кожный лейш м аниоз
А28,
Bw22, DQw8, Bw22, DR 11, Qw7,
Л окализованны й кожный лейш м аниоз
Bw22, Dqw3
B5. DR3
Ш истосомоз
A26
Висцеральный лейш маниоз

Гепатит В
Гепатит С
Вирус Э п ш тей н а-Б ар р а

Puc. 23. Схема антигенной мимикрии между Klebsiella pneum o­
niae и МНС человека.
Гомологичный участок К1. pneumoniae и антигены гистосовмести­
мости человека (МНС В-27) имеют 6 из 9 пар сходных аминокислот
У читывая то, что МНС играет универсальную роль в реакциях распоз­
навания и взаимодействия на клеточном уровне, можно предполож ить су­
щ ествование намного больш его количества генетически опосредованны х
механизмов влияния комплекса на сопротивляем ость организма к инфекци­
онным болезням. В табл. 9 перечислены ассоциации, установленны е между
различны м и полиморфизмами МНС и некоторыми инфекционны м и болез­
нями. Указаны лиш ь антигены , обнаруж иваемы е в статистически значимой
ассоциации.
С одними и теми же полиморфизмами МНС в отдельны х этнических груп­
пах ассоциирую т сразу несколько инфекционны х болезней, например, ВИЧ,
возбудители гепатита В, проказы и туберкулеза среди представителей этно­
сов негроидной расы в Африке.

*

По N. Singh et al., 1997

Ку-лихорадка (Q-fever). К линическая картина при Ку-лихорадке отлича­
ется разнообразием. У пациентов, носителей аллели DR В 1*11, перенесш их
Ку-лихорадку, наблю дается ослож нение, названное «слабостью после Ку-лихорадки» (post-Q -fever fatigue patients, QFS). У м акрофагов лю дей, носителей
данной аллели, обнаруж ена пониж енная секреция интерф ерона-гам а и IL-2
в ответ на сти м уляц и ю лигандам и в короткож ивущ их культурах (Helbig К.
et al., 2005).
Малярия. У становлена связь между аллелью В53 и защ итой от тяж елы х
форм малярии - церебральной и сопровождаю щ ейся развитием выраженной


102

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а в а к ц и н о л о г и и

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

103

анемии (Hill A. et al., 1992). А ллель DRB1 ассоциирована с резистентностью к
развитию анемии во время болезни (Hill А., 1999).

к легочном у туберкулезу и резистентность к антитуберкулезны м препаратам
(Singh N. et al., 1997; Fitness J. et al., 2002).

Хант авирус Puumala. И ндивидуум ы , экспрессирую щ ие гены аллели В8,
переносят болезнь более тяжело. У них хантавирусная инфекция проявляется
пониженны м артериальны м давлением, повыш енным содерж анием креатинина в крови. О дновременно наблю дается больш ее количество вируса в моче
и крови. У лиц с аллелью В27 болезнь протекает в мягкой форме. Почти все
больные с гаплотипом A1-B8-DR3, у которы х прогрессивно развивался шок,
одновременно экспрессировали аллель TN F2. А ллель связана с повышенной
продукцией ф актора некроза опухолей макроф агами в ответ на инфекцию
(Wilson A. et al., 1997).

Клещевой энцефалит. Среди больны х клещ евым энцеф алитом в Х аба­
ровском крае обнаружено статистически достоверное увеличение частоты
встречаемости ан ти ген а МНС АЗ (р<0,001). Реже, чем в популяции, встреча­
лись такие антигены , как МНС A ll, А19, А28, В35 (р<0,01) и Cw3 (р<0,001).
Установлено учащ ение встречаемости в популяции антигена АЗ (р<0,001) при
стертой форме болезни; АЗ, В15, В16, В27 (р<0,001) —при менингеальной ф ор­
ме болезни; АЗ, А10, В16, Cw7 (р<0,001) - при очаговы х формах клещ евого
энцеф алита (Захарычева Т.А. с соавт., 2001).
Ниже рассмотрим проявления полиморфизмов генов МНС в ответе на им­
мунизацию различны м и вакцинами.

Болезнь Лайма. П оказана связь аллели DRB1*0401 с развитием хрониче­
ских артритов после перенесения болезни Л айм а и отсутствием со стороны
организма человека реакции на антибиотикотерапию . Эта аллель связана так­
же с повы ш енны м риском развития тяж елы х ревматоидны х артритов. При ис­
следовании ан ти тельны х ответов у пациентов, перенесш их болезнь Л айма, ре­
акции иммуноглобулина G (IgG) на поверхностны й наруж ны й белок A (OspA)
и OspB спирохеты часто обнаруж ивались в самом начале длительно текущ и х
артритов. После проведения курса лечения антибиотикам и у пациентов с ал­
лелью DR4 и антительны м и ответам и на OspA и OspB артриты продолжались
значительно дольше, чем в тех случаях, когда ответы на данны е белки отсут­
ствовали (Kalish R. eta l., 1993).
Лепра. В разны х этнических группах предрасполож енность к лепре и кли­
ническое течение болезни проявляю тся по-разному благодаря полим орф из­
му МНС. Н аличие аллели DR2 определяет предрасполож енность человека к
обеим формам проказы (туберкулоидной и лепроматозной). Среди некоторы х
народов И ндии и Бразилии аллель ассоциирована с лепроматозной формой
проказы. Среди египтян — с туберкулоидной формой. D Q -аллели, особенно
D Q w l, ассоциированы с туберкулоидной лепрой среди населения И ндии, Ко­
реи, Таиланда и Японии и с лепроматозной формой болезни среди отдельны х
групп населения И ндии и Японии. DQ-аллели встречаю тся вместе с аллелью
DR2. А ллель DR3 ассоциирована с туберкулоидной формой проказы среди
населения М ехико, С уринам а и Венесуэлы. Д ля отдельны х аллелей МНС
класса I такж е установлена связь с развитием разны х клинических форм л е­
пры, но пока наблю дения одних исследователей не находят подтверж дения в
работах других (Fitness J. et al., 2002).
Туберкулез. В ы явлена связь между легочной формой туберкулеза и поли­
морфизмами МНС. А ллели DR2 и DR3 ассоциирую тся с легочны м туберкуле­
зом и туберкулоидной проказой. DR2 определяет восприим чивость больного

Иммунопрофилактика кори, свинки (паротита) и краснухи1. С пециф иче­
ские аллели генов белков классов 1 и И М НС ассоциированы с вариациями
уровня антител в сы воротке после однократной вакцинации M M R-вакциной
(m easles-m um ps-rubella vaccine) (Poland G.A. et al., 2001: Jacobson R.M. et al.,
2003; Ovsyannikova I.G. et al., 2004). В частности, аллели генов, относящ ихся
к классу II DRBH 03, DQA1*0201 и классу 1 В8, В13 и В44, ассоциированы с
низким уровнем противокоревы х антител у вакцинированны х здоровы х ам е­
риканских школьников. В случае М Н С -гомозиготности вакцинированны х
пациентов показано значительное сниж ение уровня специф ических антител
после однократной вакцинации либо даж е их отсутствие. Повторная вакци­
нация коревой вакциной, увеличение ее дозы при однократной вакцинации
позволяли преодолеть генетическую рестрикцию им м унного ответа (Ov­
syannikova I.G. et al.. 2007a). Также установлено, что гаплотипы DRB1*07DQB1*02-DPB1*02 и DRB1*07-DQB1*03-DPB1*04 находятся в строгой ассо­
циации с низким уровнем антител в ответ на вакцинацию коревой вакциной.
Д ля гаплотипа A*26-Cw*12-B*38 показана строгая ассоциация с высоким
уровнем антител и выраженной пролиферацией лим ф оцитов в ответ на вак­
цинацию против вируса эпидемического паротита (Ovsyannikova I.G. et al.,
2006). С упертипы (supertype) B44 и B58 строго ассоциированы с низким у ров­
нем противокоревы х антител. Наиболее часто встречаю щ ийся супертип В
ассоциирован с высоким уровнем специф ических антител.
При оценке результатов вакцинации против эпидемического паротита
(свинка) установлена ассоциация аллели MHC-DQB1 *0303 с низким титром
7 Вакцина MMR - л и о ф и л и зи р о в а н н ы й п репарат, со д ер ж ащ и й о сл аб л ен н ы е
вирусы кори, п ар о т и та и к р асн у х и . В ирусы , вход ящ и е в со став вакц и н ы , и ден ти ч н ы
ви русам , и сп ользуем ы м д л я п р о и зво д ства A T T E N U V A X (ж и вая коревая вакц и н а,
M SD), M U M P S V A X (ж и вая ва к ц и н а п р о ти в п ар о ти та, M SD) и M E R U VAX II (ж и вая
в а к ц и н а п р о ти в к р ас н у х и , M SD). Три ви р у са см еш и в аю т п ер ед л и о ф и л и зац и е й .


104

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и

специфических антител к вирусу (Ovsyannikova I.G. et al.. 2008). Аллели
MHC-A {*2402 и *6801) ассоциированы с низким содержанием в сы воротке
крови IFN -гамма (показатель выраженности клеточного иммунитета), кото­
рый должен вырабатываться в ответ на вакцинацию живой вакциной против
краснухи (Ovsyannikova I.G. et al., 20076). Таким образом, ответы на введение
M M R-вакцины со стороны обоих звеньев им м унитета, клеточного (лимфопролиферация и секреция цитокинов) и гуморального (антитела), зависят от
полиморфизмов М НС-генов (PolandG .A. e t a l , 2009).
Иммунопрофилактика гриппа. Основной ответ со стороны иммунной
системы человека направлен на трансмембранные гликопротеины вируса
гриппа: гемагглю тинин (hemagglutinin, Н) и нейраминидазу (neuraminidase,
N). Производные этих же гликопротеинов составляю т основу коммерческих
гриппозных вакцин8. Показана ассоциация МНС А*1101 (р=0,0001) и А*6801
(р=0,09) аллелей с высокими титрами антител к Н1- и Н З-гемагглю тинининам у здоровых субъектов, вакцинированны х тривалентной гриппозной вак­
циной, содержащей вирусные антигены штаммов вируса гриппа A/H1N1
New Caledonia/20/99, A/H3N2 California/7/2004 и B/Shanghai/361 /2002 (Poland
G.A. et a l, 2008a; 20086). Однако у индивидуумов с аллелью МНС DQB1*06039/14 антител в ответ на вакцинацию не образовывалось (GelderC.M . etal., 2002).
Иммунопрофилактика натуральной оспы. При однократной вакцинации
живой оспенной вакциной Dryvax™ высокие уровни противооспенны х анти­
тел ассоциировались с аллелям и класса 11 DQB1*0302 (р=0,003) и D Q BH 0604
(р=0,03)9. Еще более четкая корреляция с выраж енными иммунны м и ответа­
ми на вакцинацию бы ла установлена для аллелей генов, кодирую щ их белки
МНС класса 1: МНС-В*1501 (р=0,006), В*3508 (р=0,02), В*4901 (р=0,04), В*5701
(р=0,04), В*5802 (р=0,05), С*0303 (р=0,01) и С*0704 (р=0,02). С низкими уров­
нями в сы воротке крови IFN -гамма ассоциировались гены, кодирую щ ие бел­
ки МНС класса I: В*3701 (р=0,03), В*4001 (р=0,03), В*5301 (р=0,04), В*5601
(р=0,03), С*0102 (р=0,03), С*0702 (р=0,04) и С*0801 (р=0,01) (Ovsyannikova I.G.
et a l, 2007).
Иммунопрофилактика гепатита В. В акцинация оказы валась неудачной
у индивидуум ов с аллелям и DRBI*03, DRB1*07 и DQB1*03. А нтитела либо
не образовы вались, либо их обнаруж ивали в сы воротке крови в низком титре
(Willems A., Leroux-Roels G., 1998; Poland G.A. e t a l , 2001; Wang С. eta l., 2004).
M. Thursz (2004) считает, что эти данны е такж е свидетельствую т о возмож­
ности больш ей чувствительности этих пациентов к инф ицированию вирусом
гепатита В и длительном поддержании инфекции в персистентном состоянии.
8 См. главу 2.
9 В России эта вакцина не зарегистрирована.

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

105

П олиморфизмы генов цитокинов и их рецепторов
Эф фективность иммунного ответа на антигены вакцин и способность им­
мунной системы формировать длительную им м унную память находятся в за­
висимости от эфф ективности обмена сигналами между клетками иммунной
системы, осущ ествляемого с помощью низкомолекулярны х белков - цитоки­
нов. Их продуцентам и являю тся лим ф оциты , макрофаги, гранулоциты , рети­
кулярны е фибробласты, эндотелиальны е клетки и другие типы клеток.
ТИРальфа (tum or necrosis factor, фактор некроза опухоли) - цитокин, ак­
тивирую щ ий макроф аги и способствую щ ий презентации антигенов посред­
ством МНС класса II. Я вляется важным модулятором продукции хемокинов,
необходимых для эффективной миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Низ­
кая продукция T N Ральф а недостаточна для активизации макрофагов до того
уровня, когда они способны затормозить инфекционный процесс. Избыточная
продукция T N Ральфа вызы вает расстройства гемодинамики (сниж ает сокра­
тим ость миокарда, м инутны й объем крови, диффузно увеличивает проницае­
мость капилляров), цитотоксический эф ф ект на клетки организма.
Н аибольш ее значение в эпидемиологии проявления тяж елого клиническо­
го течения инфекционной болезни имеет аллель TNF*2, ассоциированная с
повыш енным синтезом макроф агами ф актора некроза опухолей. TNF*2 от­
личается от распространенной аллели TNF1 более сильны м транскрипцион­
ным активатором , способствую щ им увеличению экспрессии T N Ральфа. По­
выш енная продукция T N F aaujja усиливает прогрессирование инфекционной
болезни через локальны е повреждения тканей и повыш ает вирулентность
патогенов. Установлено, что повыш енное в сравнении с нормой количество
T N Ральфа в альвеолярны х макроф агах людей усиливает рост М. tuberculo­
sis (Engele М. et al., 2002). Чрезмерная продукция ТЫ Ральфа ассоциируется
такж е со слизисто-кож ны м лейш маниазом (C abrera М. et al., 1995), рубцовой
трахомой (Conway D.J. e t a l , 1997), церебральной малярией (McGuire W eta l.,
1994) и ф атальны ми исходами при менингококковы х заболеваниях (Nadal D.
et al., 1989). Эта же аллель способствует более тяж елом у течению инфекции,
вызываемой хантавирусом Puum ala (Wilson A. et al„ 1997).
Лимфотоксин альф а (lym photoxin alpha, LTA; ранее назывался TNFbeta).
Ген LTA локализован на хромосоме 6р21 близко к гену Т ^ а л ь ф а и кодирует
лим ф отоксин - хемокин, секретируем ы й лим ф оцитам и и натуральными
киллерны м и клетками. Растворимый альф а-лимф отоксин представляет со ­
бой гомотримеры (hom otrim ers), способные связы ваться теми же рецеп­
торами, что и Т ^ а л ь ф а . В то же время гетеротрим еры (heterotrim ers) ф ор­
м ирую т связанны й с мембраной бета-лимф отоксин, взаимодействую щ ий
с рецепторами бета-лимф отоксина. Через эти рецепторы лимфотоксины
вызы ваю т плейотропны е (pleiotropic) им м уном одуляторны е эффекты.
Локус МНС класса II, вклю чаю щ ий LTA, был связан с чувствительностью


106

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ягн а вакц и н ол о ги и

бразильцев к лепре. Также с повышенной восприим чивостью к лепре у бра­
зильцев ассоциирован гаплотип TNF*1/LTA*2, но не TNF*1/LTA*1. Эти дан ­
ные предполагаю т причастность варианта гена лим ф отоксина а - LTA*2 к
развитию эпидемий проказы в отдельны х популяциях населения Бразилии
(Shaw М. A. et a l. 2001).
С нипы - самая распространенная причина полиморфизма генов цитоки­
нов и их рецепт оров и, соответственно, различий в уровне цитокиновой се­
креции клетками иммунной системы в ответ на антигенны й раздраж итель.
Обнаружена ассоциация между наличием снипов в структурны х и регулятор­
ных участках генов Т ^ а л ь ф а , IL6 (ген интерлейкина 6) и IL1R (ген ан тагон и ­
ста рецептора к интерлейкину 1В) и слабы ми гум оральны м иммунны м отве­
том на однократное введение коревой вакцины (Dhiman N. et al., 2008а). Эти же
исследователи по результатам двукратной вакцинации паротитной вакциной
установили строгую ассоциацию снипов в генах IL12RB2 и IL12RB1 с дозоза­
висимым снижением титров антител и клеточны м и ответам и, соответственно
(Ovsyannikova I.G. et a l, 2008). Ими показано, что наличие снипов в генах IL10
(интерлейкин 10) и IL12RB2 (рецептор интерлейкина 12) ассоциировано со
слабыми гуморальны м и и клеточны м и ответам и на введение коревой вакци­
ны. В то же время наличие снипов в гене IL2 (интерлейкин 2) ассоциировано
с выраж енными гуморальны м и и клеточны м и ответам и на коревую вакцину
(D him an N. et al., 2007а).
f
О тдельны е полиморфизмы цитокиновы х генов м огут проявляться поствакцинальны м и ослож нениями. S .L .S tan ley et al. (2007). исследуя причи­
ны развития лихорадки (t>37,7°C) у пациентов, вакцинированны х оспенной
вакциной Dryvax™ , обнаруж или, что лихорадочная реакция на введение вак­
цины находится в достоверной ассоциации со специф ическими гаплотипам и
Л ,/-генн ого комплекса на хромосоме 2 и гаплотипом в пределах гена IL18 на
хромосоме И. О бнаруж ена связь миоперикардита, возникаю щ его у человека
после вакцинации D ryvax1м, с отдельны ми гаплотипам и IL1, IL18 и др. По­
лиморфизмы генов IL1, IL4 или IL18 являю тся причиной таких же поствакци­
нальны х осложнений у пациентов после им м унизации MMR-вакциной и др.
(Usonis V eta l., 1999; Vestergaard М. et al., 2004).
Недостаточная экспрессия IL-12 и его клеточного рецептора (IL-12R|)1)
приводят к сниж ению секреции IFN -aavtw aN K - и Т-клетками и, соответствен­
но, к недостаточности клеточно-опосредованного им м унного ответа. Круп­
ная делеция в гене IL-12, наследуемая по аутосом ально-рецессивном у типу,
ассоциирована с диссем инацией туберкулезной вакцины на основе ш тамма
BCG у детей (Altare F. et al., 1998). А налогичны е наблю дения сделаны Н. Elloumi-Zghal et al. (2002) при исследовании детей с генерализацией вакцины BCG
(лихорадка, аденопатия разной локализации, гепатоспленомегалия и др.). Ими
показана гетерогенность м утаций в гене рецептора IL-12 (IL-12R6eTal) и зави­

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... вакц инаци й...

107

симость клинического течения болезни от типа мутации. Однако у родителей
этих детей м утаций в гене lL-12R6em al обнаружено не было. А вторы объяс­
няю т накопление таких мутаций среди ж ителей Т униса распространением в
этой стране близкородственны х браков.
Тяжелое клиническое течение генерализация вакцины BCG приобретает
у новорож денны х детей с мутацией в гене рецептора IL-2 (IL-2Кгамма), что
связано с ключевой ролью IL-2 в индукции пролиф ерации В-лимфоцитов и
цитотоксических Т-лимфоцитов и синтезе и секреции других лимфокинов:
IL-4, IL-6, гамм а-интерферона, колоний-стим улирую щ их факторов (CSFs),
факторов некроза опухолей (TN Fs) (Li-Hsin Huang et al., 2005).
Дефекты генов, приводящ ие к неэфф ективным ответам иммунной систе­
мы на возбудители инф екционны х болезней, усугубляю т течение инфекцион­
ных процессов, если вызвавший их возбудитель сам способен вызывать па­
тологические им м унны е реакции. Н апример, в работе Т. M cNeely et al. (2014)
описаны катастроф ические последствия для вакцинированны х пациентов со ­
четания слабой экспрессии генов IL-2 и IL17a и антигенного и м п рин ти нга10.
Все 12 пациентов, вакцинированны х перед операцией на сердце вакциной
Merck V710 (антистафилококковая вакцина), и у которых в сы воротке крови
не был обнаружен 1L-2, в послеоперационном периоде погибли от инфекции,
вызванной Staphylococcus aureus. Из 13 пациентов, не имевш их в сы воротке
крови 1L-2, получивш их плацебо, от стафилококковой инфекции в послеопе­
рационном периоде погиб только один пациент. Г ибель пациентов не остано­
вила экспериментаторов из M erck Research Laboratories (СШ А)". В дальней­
шем 9 из 10 пациентов, вакцинированны х этой же вакциной и не имевш их
в предоперационны й период в сы воротке крови IL 17а. в количествах, позво­
ляю щ их его обнаруж ить приняты м и в клинике методами, такж е погибли в
послеоперационном периоде от инфекции, вызванной S. aureus. А нтигенны й
импринтинг, индуцированны й вакцинацией антистаф илококковой вакциной,
стал причиной специфического заражения оперированны х пациентов именно
тем возбудителем, от которого их вакцинировали.
Интерфероны. Под интерферонами понимаю т группу сходны х по
свойствам белков-цитокинов, подавляю щ их внутриклеточное размнож ение
вирусов. И нтерф ерон-альф а и интерф ерон-бета продуцирую тся лейкоцитами
и ф ибробластами; гам м а-интерф ерон — продукт С D4 Г-клеток воспаления.
CD8 Т-клеток. н атуральны х киллеров. Врожденная недостаточность сис­
темы интерф ерона сниж ает способность ф агоцитирую щ их клеток про­
тиводействовать разм нож ению бактериальны х возбудителей инфекцион­
ны х болезней. В спыш ки болезней, вы званны е малопатогенны ми м ико­
10
11

См. главу 2.
Из статьи не понятно, в какой стране проводились эти эксперименты.


108

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и

бактериями M ycobacterium fortuitum , М. chelonei, М. avium , М. sm egm atis,
бациллы К альмета-Герена (Л/. bovis) и др., являю тся следствием присутствия
в человеческих популяциях какого-то порогового количества людей с му­
тациям и в следую щ их четы рех генах: IFN-ea.\t.\iaRl (рецептор гаммаинтерф ерона I), IFN-raMMaR2 (рецептор гамм а-интерф ерона 2), IL-l2R6eTal
(рецептор бета1 интерлейкина-12) и 1L-I2p40 (Marquet S., Schurr E., 2001;
Hill A., 1999).
Ген IFN-pommoRI расположен в регионе хромосомы 6q22q23. Различные
мутации гена приводят к разным последствиям. Например, если ген IFNeaMMuRl полностью утрати т способность к экспрессии белков, ф орм ирую ­
щих рецептор, то на поверхности клетки такого рецептора не будет. Известны
такж е мутации, приводящ ие к экспрессии на клеточной поверхности м утант­
ных белков, способны х связы вать IFN-raMMaRl, однако не трансдуцирую щ их
сигнал по сигнальны м путям клетки (Jouanguy Е. eta l., 1999).
М утантны й ген IFN-pommoRI обычно обнаруж иваю т у родственников в
семьях больны х туберкулезом (Newport М. et al., 1996ЭП). В зависимости от
типа наследования (рецессивного и доминантного) и этнической принадлеж ­
ности человека, носителя м утации, меняется кли ни ка ослож нения и ум еньш а­
ются шансы на возможность эффективной терапии. У представителей фран­
цузского этноса м утация гена IFN-zommoRI приводит к диссем инации BCG и
летальном у лептом енингиту (Jouanguy Е. et al., 1997)', у японцев - к т я ж е д ^
формам BCG-остеом иелита (Sasaki Y. et al., 2002), что, возможно, связано с
относительной генетической однородностью японского этноса, изолирован­
но прож иваю щ его на островах уж е более ты сячи лет. Полная инактивация
гена IFN-raMMaRl приводит к развитию летальной лепроматоидной BCGинфекции (Jouanguy Е. et al., 1997). На рис. 24 на примере трех семей показан
процесс накопления в популяции лю дей с м утациям и гена IFN-pommoRI.
Внешне процесс накопления в популяции лю дей с мутациям и гена IFNpommoRI будет проявляться учащ ением случаев ослож нений, возникаю щ их у
детей после вакцинации BCG, что ош ибочно можно принять за результат пло­
хого контроля качества вакцины производителями. Процесс накопления му­
таций в гене 1FN-гам м аR1 далеко не случаен, так ген располагается в участке
хромосомы, участвую щ ем в ее репликации, где высока вероятность возникно­
вения спонтанны х м утаций вследствие ош ибок в спаривании нуклеотидов12
(Jouanguy Е. et al., 1999).
В двух независимы х клинических исследованиях обнаружена ассоциа­
ция двух несинонимичны х снипов в гене метилентерахлоридф олатредуктазы
12 Такие процессы называются транзициями - это мутация замены основа­
ний, когда одно пуриновое основание замещается на другое пуриновое основание
(аденин на гуанин или наоборот).

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я эф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

- т О

ш

'
“

1
-

т°

ИтО
d1

1

^

1

1

е

9

2

109

1

3

Рис. 24. Процесс накопления в популяции людей с мутациями гена IFNzommoRI на примере родословных трех японских семей.
Поколения обозначены римскими цифрами, индивидуумы - арабскими
цифрами. Пациенты с доминирующей частичной недостаточностью IFNraMMaRl, страдающие тяжелым BCG-остеомиелитом или подверженно­
стью к микобактериальным инфекциям, показаны черными квадратами,
е (examined) - проведено генетическое исследование на наличие мутации
в гене IFN-raMMaRl. Только у одного родственника обнаружено аутосомнодоминантное наследование мутации, у остальных они возникали спонтанно
(m ethylenetetrahydrofolate reductase gene)13 и двух снипов в гене ф актора регу­
ляции интерферона (IFN regulatory factor-1 gene)14, с тяж елы м и ослож нениями
(лихорадка, лим фоаденопатия или генерализованная сыпь), развиваю щ имися
после вакцинации живой оспенной вакциной APSV (Aventis Pasteur sm allpox
vaccine) (ReifD . M. et al., 2008).
К леточны е рецепторы , не относящ иеся к цитокиновы м
Такое деление рецепторов, участвую щ их в им м унны х ответах на патоген­
ные микроорганизм ы , условно. В данной работе оно проведено для отделения
им м унны х реакций, управление которыми осущ ествляется низкомолекуляр­
ными белками - цитокинам и, от тех которые вызываю тся непосредственным
взаимодействием патогенного м икроорганизма с рецепторами клеток.
Толл-подобные рецепторы - класс клеточны х рецепторов с одним тран с­
мембранны м фрагментом, которые распознаю т консервативные структу­
ры микроорганизмов и активирую т клеточный иммунны й ответ. Известно
13 толл-подобных рецепторов млекопитаю щ их, обозначаемы х аббревиатура­
13 Метилентетрагидрофолатредуктаза (methylenetetrahydrofolate reductase,
MTHFR) - внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболиз­
ме фолата и метионина. Необратимо преобразует 5,10-метилентетрагидрофолат в
5-метилтетрагидрофолат.
14 Факторы регуляции интерферонов (interferon regulatory factors, I RF) —бел­
ки, регулирующие транскрипцию интерферонов. IRF1 -транскрипционны й активагоо гена бета-интерферона.


110

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

ми от TLRI до TLR13. У человека обнаружено 10 толл-подобных рецепторов
(от T L R I до TLR10). О ни играю т роль «моста» между врожденны м и адап ти в­
ным им м унитетом (Dhiman N. et al., 20086).
Благодаря снипам TLR обладаю т выраженной полиморфностью . N. Dhi­
man et al. (2008) при генотипировании 190 пациентов в возрасте от 12 до
18 лет, обнаруж или 6 вариантов снипов в генах TLR. Их роль в им м унны х о т­
ветах на вакцинацию изучена у пациентов, вакцинированны х живой коревой
вакциной. Установлено, что гетерозиготны е варианты rs3775291 (Phe412Leu)
и rs5743305 (-9 2 6 п.о. в промоторном регионе гена) TLR3 ассоциированы со
слабы ми антительны м и и лим ф опролиф еративны м и ответам и (р<0,02) на
дву к р атн у ю вакцинацию . Г етерозиготны е варианты rs4986790 (Gly299Asp)
и rs4986791 (lle399T hr) в гене TLR4 д ем он стри рую т вы сокий уровен ь се­
креции IL-4 (р<0,02). Гетерозиготны е варианты снипов в TLR5 (rs5744174)
и TLR6 (rs57438l8) ассоциированы с вы сокими уровням и секреции IF N гамма (р<0,02).
Рецепторы SLAM (signaling lymphocyte activation molecule) и CD46 (mem­
brane cofactor protein). Рецепторы SLA M расположены на мембране лим ф оци­
тов и сти м ули рует Г- и В-лимфоциты , рецептор CD46 экспрессируется всеми
клетками тканей человека, кроме эритроцитов, и вы полняет ф ункцию кофак­
тора фактора комплемента I, сериновой протеазы , которая защ ищ ает аутоло­
гические клетки против атаки системой комплемента с помощью п р о т е о ^ з а
факторов СЗЬ и С4Ь, прикрепляю щ ихся к ткани. С обоими рецепторами взаи­
модействует вирус кори. G. A. Poland et al. (2009) показали, что минорные ал­
лели rs3796504 и rsl64288 SLA М-гена ассоциированы с дозозависимы м четы ­
рехкратным снижением IgG-антител в сы воротке крови детей, вакцинирован­
ных живой коревой вакциной. Снип (rs2724384). расположенный в интронном
участке гена CD46, ассоциирован с двухкратны м дозозависимы м снижением
IgG-антител в сы воротке крови после вакцинации живой коревой вакциной.
Рецепторы витаминов A (retinoic a cid receptor, RAR) и D (vitamin D recep­
tor, VDR). Витамин А (ретинол), витамин D (холекальциферол) и их рецепто­
ры — важны е регуляторы им м унны х ответов на возбудители инфекционны х
болезней. М етаболиты витаминов А и D, такие как ретиноевая кислота (reti­
noic acid) и 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25-dihydroxyvitam in D3) соответ­
ственно, обладаю т сам остоятельны м имм унорегуляторны м действием (OvsyannikovaI.G. e t a l , 2012).
Известен один тип рецептора для витамина D —рецептор мембраны ядра
клетки V D R /R X R A ; и три типа рецепторов ретиноевой кислоты, принадле­
ж ащ ие к семейству ядерны х рецепторов для гормонов: альф а-рецептор рети­
ноевой кислоты (retinoic acid receptor alpha, RAR А), бета-рецептор ретиное­
вой кислоты (retinoic acid receptor beta, RARB) и гамм а-рецептор ретиноевой

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й ..

111

кислоты (retinoic acid receptor gam m a, RARG). Благодаря наличию снипов в
промоторны х и интронны х областях, гены рецепторов витаминов А и D гетерогенны (Ovsyannikova I.G. et al.. 2012).
Рецептор витамина D образует гетеродимер (hetero-dim er) с ретиноидным
альфа-Х -рецептором клеточного ядра (nuclear retinoid X receptor alpha, RXRA).
Посредством рецептора VDR//LY&4 модулирую тся цитокиновы е ответы
Т-клеток. М утация в гене, кодирую щем мембранны й белок, формирую щ ий
рецептор, приводит к врожденной низкой усвояемости витамина D. О дновре­
менно этот генотип ассоциируется с повыш енным риском развития остеопорозов. Полиморфизмы гена рецептора витам ина D связаны с повышенной вос­
приим чивостью человека к ВИЧ-1, вирусу гепатита В (HBV), человеческому
Т-лимфотропному вирусу первого типа(Н ТЬУ -1) и микобактериям, вы зы ваю ­
щим туберкулез (McNicholl J., 1998; Bellamy R. et al., 1999).
У становлено статистически достоверное сниж ение выраженности гум о­
ральны х (титры специф ических антител в сы воротке крови) и клеточны х им­
м унны х ответов (содержание IL-2, IL-6, IL-10, IFN -альфа, IFN -гамма и TNFальф а в сы воротке крови) на коревую вакцину у здоровы х детей белой расы
с повреж денны ми снипами генами рецепторов витаминов А и D (Ovsyanniko­
va I. G. et al., 2012).
Врож денная недостаточность функции ф агоцитоза
В хромосоме 2q35 человека идентифицирован ген NRAMP1 (natural
resistance-associated m acrophage protein gene 1, другое название SLC11A1), го ­
мологичны й м ы ш иному Bcg-гену, который придает мышам резистентность к
бациллам К альм ета-Г ерен а и к возбудителю лепры. Биохимическая функция
белка полностью не ясна, но есть основания считать, что он способствует функ­
ции ф агоцитоза у макрофагов и «представлению » ими антигенов Г-хелперам.
Первые прямые доказательства причастности м утантны х аллелей этого гена
к развитию проказы получены при изучении эпидемиологии болезни среди
населения Ю жного В ьетнама (Abel L. et al., 1995). О тдельны е аллели гена с
высокой частотой преобладаю т в восточно-африканской популяции, но ред­
ко встречаю тся в европейских. Это наблю дение может частично объяснить
более высокую, в сравнении с другим и этническим и группами, чувствитель­
ность восточны х африканцев к туберкулезу (McNicholl J. 1997). Н етранслируемый ген NRAMP1 у ж ителей Гамбии ассоциируется с откры ты м и формами
легочного туберкулеза и, следовательно, с передачей М. tuberculosis по эпиде­
мической цепочке - от одного заболевш его к другом у (Hill А., 1999). Установ­
лена ассоциация М ?2С-аллели NRAMP1 у детей различны х этнических групп,
ж ивущ их в Большом Хью стоне (СШ А), со злокачественны м течением ту б ер ­
кулеза (Malik S. et al., 2005). Выявлена ассоциация м утантны х аллелей этого
гена с диссем инацией у детей вакцины BCG (Aim J.S. et al., 2002).


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

112

М аннозо-связы ваю щ ий лектин (m annose-binding lectin 2, M BL2)
Кальций-зависимы й м аннозо-связы ваю щ ий лектин сы воротки крови свя­
зывается с терм инальны м и маннозными группами на поверхности различ­
ных бактерий и вирусов. Тем самым он инициирует активацию комплемента
(классический путь) и механизм опосонофагоцитоза (opsonophagocytosis), не­
зависящ его от антител и Clq (одна из трех субъединиц белка С1 комплемен­
та, в ее составе имеется рецептор для связы вания с Fc-фрагментом антитела).
М утация в экзоне 1 MBL2 сниж ает концентрацию MBL в сыворотке, вероят­
но, вследствие интерференции с олигом еризованны м белком. Низкие уровни
MBL могут быть связаны с рекуррентны ми инфекциями у детей. М утация
в экзоне 1 у отдельны х этнических групп ассоциируется с менингеальны м
туберкулезом (Hoal-Van Н. et al., 1999). L. Poyhonen et al (2013) получили дан­
ные, позволяю щ ие им предположить, что низкое содерж ание MBL в сы ворот­
ке крови детей ассоциировано с риском развития у них BCG-остеитов.
Возможная ассоциация аллелей генов, участвую щ их в регулировании
им мунного ответа с ослож нениям и, возникаю щ им и после вакцинации
Приведенные данны е показы ваю т ф рагм ентарную изученность роли от­
дельны х аллелей генов человека в ответах иммунной системы на возбудители
инфекционной болезни или вакцинацию . В то же время участие отдельны х ге­
нов в им м унны х ответах может носить универсальны й характер (гены TNF^!,
NRAMP1 и др.). Полиморфизмы генов IL-1, IL-4 или 1L-18 являю тся причи­
ной сходных поствакцинальны х осложнений у пациентов после им м ун и за­
ции M M R-вакциной, живой оспенной вакциной и др. (Usonis V. et al., 1999;
Vestergaard M. et al., 2004; Stanley S.L. et a l, 2007). Поэтому в табл. 10 нами
указана помимо известной, еще и их возможная ассоциация с ослож нениями,
развиваю щ имися после вакцинации.

А ллель

1
МНС II
DR В1* 11

Наруш ение
им м унного ответа

2
Пониженная секре­
ция интерферона-га­
ма и IL-2 макрофага­
ми в ответ на анти­
генную стимуляцию

У становленные ослож ­
нения при инф екцион­
ном или поствакцинальном процессах*

Возможные ослож нения
после вакцинации

4
3
Переход острой стадии Развитие эндокардитов после
Ку-лихорадки в хрониче­ вакцинации живыми вакци­
скую. развитие эндокар­ нами
дитов

2

1
MHCI А1B8-DR3

МНСИ DR2
и DR
МНСИ
DRB1*03,
DQA1*0201,
DRB1*07DQBI*02DPB!*02,
DRB1*07DQB1*03DPBI*04 и
MHCI B8,
B13 и B44.
B58
MHC1I
DQB 1*0303

MHCI
A(*2402 и
*6801)

3

4

Зовышенная продук- ’азвитие шока при инфи- 1’азвитие шоковых состояний
ответ на введение инактищя TNF макрофага- шровании хантавирусом
зированных
и химических
пи в ответ на инфек- Juumala
закцин, развитие вакцино1
зию
зссоциированных инфекций
после иммунизации живыми
вакцинами
Нарушение клеточ­ Ассоциируются с легоч­ Генерализация BCG
ного Т-клеточного от­ ным туберкулезом и ту­
вета на микобактерии беркулоидной проказой
Недостаточность си­ Низкий титр специфиче-1Слабые ответы со стороны
стемы гуморального ских антител после одно­ системы гуморального им­
кратной вакцинации жи­ мунитета на введение вакцин
иммунитета
вой коревой вакциной
i любого типа

Низкий титр специфиче­ То же
ских антител после одно­
кратной вакцинации жи­
вой паротитной вакциной
Слабые ответы со стороны
Недостаточность си­ Ассоциированы с низким
системы клеточного имму­
стемы
клеточного содержанием в сыворотке
крови IFN-гамма, кото­ нитета на введение вакцин
иммунитета
рый должен вырабаты­ любого типа

То же

ваться в ответ на вакци­
нацию живой вакциной
против краснухи

Таблица 10
Аллели генов, участвую щ их в регулировании иммунного ответа
у человека и возможная их ассоциация с осложнениями,
возникающими после вакцинации

113

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

Слабые ответы со стороны
Недостаточность си­ Антител в ответ на вакци­
MHCI1
системы гуморального им­
DQB1*0603- стемы гуморального нацию субъединичными мунитета на введение вакцин
гриппозными вакцинами
иммунитета
9/14
любого типа
не образовывалось
MHCI:
B*3701
B*4001,
B*5301,
B*5601,
C*0102,
C*0702и
C*0801

Недостаточность си Низкие уровни в сыво
стемы
клеточногс ротке крови 1FN-гамма
ответ на вакцинацию жи
иммунитета
вой оспенной вакцино!
Dryvax™

Слабые ответы со стороны
системы клеточного имму­
нитета на введение вакцин
любого типа


114

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н о л о г и и
1

2

3

4

2

1

3
Снипы, подавляющие Слабые гуморальные и
экспрессию генов
клеточные ответы на вве­
дение живой коревой вак­
цины

МНСИ
DRBl‘ 03,
DRBB07 и
DQBP03

Недостаточность си­ Антитела в ответ на вве­ Слабые ответы со стороны
стемы гуморального дение вакцины против системы гуморального им­
гепатита В не образу ются мунитета на введение вакцин
иммунитета
любого типа, хронизация ин­
фекционных процессов

TLR3 (гете­
розиготные
варианты
rs3775291 и
rs5743305)

TNF*2

Более сильный транс­
крипционный акти­
ватор, способствую­
щий увеличению экс­
прессии Ю Тальфа

SLAM и
CD46

Тоже

MBL2 (му­
тация в эк­
зоне 1)

чувстви­
Снижение
концен­ Повышенная
трации MBL в сыво­ тельность к возбудителям
рекуррентных инфекций
ротке
у детей. У отдельных эт­
нических групп ассоци­
ируется с туберкулезом
менингеальных оболочек.
Повышенный риск разви­
тия BCG-остеитов

TNFa, IL1R.
IL6.IL10,
ILI2RB2,
ILI2RB2 и
ILI2RB1

Развитие церебральных
форм малярии, развитие
шока в ответ на инфек­
цию, вызванную хантавирусом, быстрое про­
грессирование проказы и
легочной формы туберку­
леза, фатальные исходы
менингококковых инфек­
ций

Развитие шоковых состояний
в ответ на введение инакти­
вированных и химических
вакцин, развитие вакцино­
ассоциированных инфекций
после иммунизации живыми
вакцинами

Снипы, подавляющие Слабые гуморальные и
экспрессию генов
клеточные ответы на вве­
дение живых коревой и
паротитной вакцин

Слабые ответы со стороны
систем гуморального и кле­
точного иммунитета на вве­
дение вакцин любого типа

IL-2, IL-2Ry, Тоже
IL-12.
IL12RBI

Генерализация
BCG

вакцины Развитие вакцино-ассоциированных инфекций после
иммунизации живыми j } kцинами,

IL1.IL4,
1L18

Снипы,
усиливаю­ Развитие
лихорадки Осложнения в виде лихора­
щие экспрессию ге­ (t>37,7°C) и миокардита дочных реакций на введение
нов
у пациентов, вакциниро­ живых вакцин
ванных оспенной вакци­
ной Dryvax™

NRAMPI

Врожденная
недо­ Высокая чувствительность
статочность функции к туберкулезу, развитие от­
фагоцитоза
крытых форм легочного ту­
беркулеза, злокачественное
течение туберкулеза

Развитие вакцино-ассоциированных инфекций после
иммунизации живыми вак­
цинами, генерализация BCG

IFN-y R1

Врожденная
недо­ Диссеминация
малопа­
статочность системы тогенных микобактерий,
интерферона
развитие фатального лептоменингита после вак­
цинации BCG, развитие
BCG -остеомиелитов

Развитие вакцино-ассоциированных инфекций после
иммунизации живыми вак­
цинами, генерализация BCG

VDR

Врожденная низкая Повышенная
восприим­
усвояемость витами­ чивость к ВИЧ-1, HBV,
на D
HTLV-1 и микобактериям.
Развитие легочной формы
туберкулеза и остеопороза

Развитие вакцино-ассоциированных инфекций после
иммунизации живыми вак­
цинами, генерализация BCG

115

Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .

*

4
Слабые ответы со стороны
систем гуморального и кле­
точного иммунитета на вве­
дение вакцин любого типа

Слабые гуморальные от­ Слабые ответы со стороны
веты на введение живой системы гуморального им­
коревой вакцины
мунитета на введение вакцин
любого типа
Развитие вакцино-ассоциированных инфекций после
иммунизации живыми вак­
цинами, генерализация BCG

По материалам настоящей главы.

Д ин ам ика эпидемического процесса, наиболее характерная для него кли­
ническая картина болезни, эф ф ективность и безопасность вакцинации, ча­
стота п оствакцинальны х ослож нений, среди прочих ф акторов15 находятся в
тесной зависимости от относительного количества в популяции лиц с дефек­
там и (полиморфизмами) генов иммунной системы и систем, участвую щ их в
патогенезе болезни. Полиморфизация таких генов происходит спонтанно, в
результате образования снипов и делеций, распределяю щ ихся в следую щ их
поколениях в соответствии с законами М енделя. С нятие селективного д ав ­
ления на популяции людей со стороны возбудителей контагиозных цикличе­
ских инфекций устранило механизмы, ограничиваю щ ие этот процесс. Темпы
накопления полиморфизмов возрастаю т в относительно генетически одно­
родны х популяциях (ж ители островны х государств) и в популяциях, практи­
кую щ их браки между родственниками.
Имм унизация живой коревой вакциной малоэффективна у индивидуумов
с МНС 1 В8, В13, В44, В58; МНС 11 DRB1*03, DQA1*0201 D R B 1*07-D Q B I*02DPB1*02 и DRB1*07-DQB1*03-DPB1*04; снипами в генах, кодирую щ их рецеп­
торы TLR3 (rsl64288. rs3775291, rs3796504, rs5743305), SLAM (rs2724384) и CD46.
15 Среди таких факторов наиболее существенны: вирулентность возбудителя
инфекционной болезни, наличие переносчиков возбудителя, наличие вакциниро­
ванной прослойки, параллельно протекающих эпидемических процессов, напри­
мер, ВИЧ/СПИДа, Т-клеточного лейкоза, герпеса 1 и 2 типов.


116

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

И м м унизация ж ивой паротитной вакциной м алоэффективна у и ндивиду­
умов с МНС 11 DQBI*0303 и снипами в генах IL12RB2,1LI2RB1. ILI0 и 1L12RB2.
И м м унизация ж ивой вакциной против краснухи малоэффективна у инди­
видуумов с МНС-А (*2402 и *6801).
И м м унизация вакциной против гепатита В малоэффективна у индивиду­
умов с МНС 11 DRB1*03, DR В 1*07 и DQB1*03.
И м м унизация гриппозными вакцинами малоэффективна у индивидуум ов
с МНС DQB1 *0603—9/14.
Ослож нения после вакцинации живой оспенной вакциной возможны у ин­
д иви дуум ов с МНС класса I: В*3701, В*4001, В*5301, В*5601, С*0102, С*0702 и
С *0801, и с отдельны ми гаплотипам и 1L1, IL18.
Д иссем инация туберкулезной вакцины на основе ш тамма BCG у ребенка
возможна при наличии снипов и делений в генах: NRAMP1. M BL (развитие
BCG-остеита), витамина D, IL-2. IL-12, IFN-y и генов их рецепторов.
Расследование случаев поствакцинальны х ослож нений долж но прово­
диться с учетом причастности к ним генетического фактора, вклю чая помимо
генов иммунной системы, выявление влияния на патогенез инфекционной б о­
лезни генетических деф ектны х физиологических систем организма человека.

5. Контрацептивные вакцины
История создания контрацептивных вакцин (117). Основные отличия
контрацептивных вакцин от вакцин, используемых для специфической
профилактики инфекционных болезней (120). Гормональная регуляция
фертильности человека (120). Вакцины, блокирующие образование га ­
мет (122). Вакцины, нарушающие функции гамет (130). Вакцины, бло­
кирующие подвиж ность и ж изнеспособность сперматозоидов (136).
Вакцины, нарушающие формирование зародыш а и его имплантацию в
м ат ку (140). Признаки скрыт ого применения вакцин контрацепции (149)

В публи кац и ях учены х, разрабаты ваю щ их контрацептивны е вакцины,
обы чно подчеркивается, что необходимость в них вы звана ростом числен­
ности населения планеты , особенно в странах Третьего м ира1. Ряд западных
политиков, придерж иваю щ ихся неомальтузианских взглядов (neo-m althusianisrn), вы сказались о необходимости сокращ ения численность населения через
массовые вакцинации контрацептивны ми вакцинами (Engdahl F., 2007).
Истории создания контрацептивны х вакцин
Началась в 1899 г. когда австрийский иммунолог Карл Л андш тейнер (Karl
Landsteiner, 1868-1943) и русский ученый Илья М ечников (1845-1916), работав­
шие в И нституте П астера (Pasteur Institute, Париж), независимо д руг от друга
продемонстрировали, что инъекция гетероспецифической спермы может вы­
зывать антительны й ответ у экспериментального ж ивотного (Landsteiner К.,
1899; M etchnikoff Е., 1899). В 1929 г. M orris J. Baskin, клинический директор Ко­
митета гигиены матерей Денвера (Denver M aternal Hygiene C om m ittee, США),
использовал человеческую сперму для временной стерилизации женщин.
В 1937 г. им получен патент на неспецифическую сперматоксичную вакцину и
способ ее получения (рис. 25).
2,103,240

Patented Dec. 28, 1937

U N IT E D S T A T E S P A T E N T O FFIC E
2.103,240
N O N S P E C IF IC S PE R M A T O X IC VACCINE AND
P R O C E S S O F PR O D U C IN G SAME

MottUJ. Baskin, Denver, Colo.
No Drawing. Application July 6, 1935,
Serial No. 30,162
12 C laim s.

(CL 167— 78)

Puc. 25. Титул патента M orris J. Baskin на неспецифическую сперматок­
сичную вакцину и способ ее получения
1 См., например, работы Stevens КС. (1978); Anil Suri (2004); Naz R.K. (2009).


118

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н о л о г и и

А ктивны м сторонником иммуноконтрацепции был британский ученый,
лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2010 г., Роберт Эд­
вардс (R obert Edwards, 1925-2013) (Edwards R.G., 1964), основной разработчик
технологии экстракорпорального оплодотворения (Naz R.K., 20116). С 1972 г.
контрацептивны е вакцины являю тся приоритетной программой Всемирной
организации здравоохранения (W H O Special Program m e o f Research, Develop­
ment and Research Training in Human Reproduction). В осущ ествлении програм ­
мы приним ает участие Ф онд Рокфеллера (Rockefeller Foundation) (Grimes S. et
al., 2005). До начала 1970-х гг. сперма являлась основным объектом исследо­
ваний по поиску ан ти ген ны х детерм ин ан т контрацептивны х вакцин, предна­
значенны х для лю дей и ж ивотны х.
Направления конструирования и типы вакцин
Мишени
I ипоталамус

Передняя доля
гипофиза

а

С

_
GnRH-вакцина
Блокирование
▼ гонадотропин-высвобождающего
гормона (GnRH)
^

Блокирование секреции фолликулостимулирующего
и лютеинизирующего гормонов (FSH/LH)

О

Семенник fS!

Яичник

Sperm-вакцина
Сперматозоиды

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

За последние 40 лет слож ились три основны х направления конструирова­
ния контрацептивны х вакцин:
1) блокирую щ ие образование гамет;
2) наруш аю щ ие их функцию ;
3) наруш аю щ ие ф ормирование зароды ш а и его им плантацию в матку (на­
руш аю щ ие процесс оплодотворения) (рис. 26).
В табл. 11 показан достигнуты й на начало текущ его десятилетия уровень
конструирования и возможные ограничения для массового применения кон­
трацептивны х вакцин.
Таблица 11
Д остигнуты й на начало текущ его десятилетия уровень конструирования кон­
трацептивны х вакцин и их возможные ограничения для массового применения*
О снов­
Пол
ные
вакцини- ограни­
чения
руемого
2
3
1
Гонадотропин- М у ж ­ Развитие
рилизинг-гор- ской и импо­
мон (GnRH) ж е н ­ тенции
ский
А нтиген

Zona-вакцина

Ком м ер­
чески
доступ ­
ные вак­
цины
4
Equity® ,
1m p ro vac®, GonaC on® ,
Re p r o BLOC®

Ооцит

и

ьй
X
е

Блокирование
антителами .
сперматозоидов

Блокирование антителами
zona pellucida

Зигота

s *
I га
Й*
§О. ■
aj s«
5

I

hCG-вакцина

H

I §

У

Бластоцист

Эмбриогенез

Развитие
олигоспермии
Развитие
импо­
тенции

Нет

Человеческий Ж е н ­ Трудно
хорионический ский достичь
высоко­
гонадотропин
го титра
(hCG)
антител

Нет

Фолликулости­ То же
м ули рую щ и й
гормон (FSH)
Лютеинизиру- То же
ющий гормон
(LH)

Нет

Is

Is
О

o>

в я

Рис. 26. Основные направления конструирования контрацептивных вакцин.
На схеме показаны процесс оплодотворения и образования зародыша у человека,
основные мишени контрацепции и типы контрацептивных вакцин

119

И спользование у людей
Ж ивотны е, у
которых у да­
Возможное не­
лось о сущ е­ К онтра­
ствить
кон­ цепция контрацептивное
использование
трацепцию
7
6
5
Самцы и самки Не иссле­ Уменьшение про­
вида кошачьих довалась дукции мужских
половых гормонов
при гипертрофии
и раке простаты и
чрезмерной гормо­
нальной редукции
у женщин при фи­
броме матки, эндометриозе, полицистозе яичников,
преждевременном
наступлении поло­
вой зрелости
Неизвестно
Ч еловекооб­ С луч аи
разные прима­ 0 л и г 0 спермин
ты
Неизвестно
Лабораторные Исследо­
животные
и вания не
человекообраз­ проводи­
ные приматы лись
Ч е л о в е к о о б ­ П оложи­ hCG-секретирую щие опухоли
разные прима­ тел ьн ы й
результат
ты


120

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и

1
Антигены
Zona pellucida
(ZP)

Антигены
спермы

*

2
То же

5
3
4
6
Шесть видов Исследо­
Вызы­
Spayвает
Vac™ и диких живот­ вания не
IVT-PZP1 ных,
необ­
собаки, проводи­
ратимый
человекообраз­ лись
оофарит
ные приматы
Муж­ Ограни­ Инфор­ Различные ла­ О ж и д а ­
ской и
чения
мация
б о р а т о р н ы е ются по­
жен­
неизве­
отсут­ животные
и ложитель­
ский
стны
ствует человекообраз­ ные ре­
ные приматы
зультаты

7
Может быть най­
дено применение
при лечении рака
яичников
Может быть найде­
но применение при
лечении рака яичек

По R. К. Naz (20116)

О сновны е отличия контрацептивны х вакцин от вакцин, используе­
мых для специфической проф илактики инфекционны х болезней
В 1978 г. V С. Stevens (1978) сф орм улировал д ва основны х отличия контра­
цептивных вакцин от традиционны х.
Во-первых, антигены контрацептивны х вакцин могут бы ть выбраны толь­
ко из биологически активны х молекул, в норме не вызы ваю щ их иммунны й
ответ. Т.е. основной задачей разработчиков таких вакцин является либо нару­
шение иммунологической толерантности к таким молекулам, либо придание
им «перекрестной активности» к молекулам, участвую щ им в репродуктивной
функции человека.
Во-вторых, контрацептивны е вакцины долж ны блокировать развитие б е­
ременности на прогнозируемый период времени.
^
Гормональная регуляция фертильности человека
В основе регуляции фертильности человека находится действие гонадотропин-рилизинг-горм она (гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг-ф актор, gonadotropin-releasing horm one, G nR H ; luteinizing-horm one-releasing horm one, LH R H ) и индуцируем ы х им гонадотропны х гормонов перед­
ней доли гипофиза: ф олликулостим улирую щ его гормона (фоллитропин, folliclestim ulating horm one, FSH) и лю теинизирую щ его гормона (лю теотропин,
лю тропин, lutropin. lutrophin, luteinizing horm one, LH).
G nR H образуется секреторны ми клетками гипоталам уса (отдел промеж у­
точного мозга). Гипоталамус ф орм ирует с гипофизом едины й ф ункциональ­
ный комплекс. G nR H непосредственно взаимодействует со специфическими
рецепторами клеток-гонадотропов, располож енны х в передней доле гипофи­
за, и вы зы вает усиление секреции FSH и LH. В больш ей степени G nR H влияет
на секрецию лю теинизирую щ его, чем ф олликулостим улирую щ его гормона.
Благодаря действию FSH и LH на гонады, G nR H играет важ ную роль в регу­
ляции репродуктивной функции у человека и ж ивотны х. Он индуцирует син­

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

121

тез половых стероидны х гормонов, сперматогенез и созревание фолликулов,
влияет на сексуальное поведение (Раи K.Y.. Spie H.G., 1997).
FSH стим улирует у ж енщ ин развитие интерстициальной ткани яичников
и овуляцию , что приводит к усиленной секреции ж енских половых гормонов эстрогенов. У муж чин FSH вызы вает развитие сем енны х канальцев, сти м ули ­
рует сперматогенез и секрецию муж ских половых гормонов - андрогенов.
Действие FSH и LH взаимосвязано и синергично. Под влиянием FSH со­
зреваю щ ие ф олликулы синтезирую т эстрогены , среди которы х наибольш ее
значение имеет эстрадиол. О дновременно FSH индуцирует в ф олликулах экс­
прессию рецепторов к LH. В результате, к моменту созревания фолликула
повышение уровня эстрадиола становится настолько высоким, что приводит
к активации гипоталам уса (т.е. G nR H ) по принципу положительной обрат­
ной связи и интенсивному высвобож дению LH и FSH гипофизом. Повышение
уровня LH запускает овуляцию , при этом из яи ч ни ка не только высвобожда­
ется яйцеклетка, но и инициируется процесс лю теинизации - превращ ения
остаточного ф олликула в ж ёлтое тело2, которое в свою очередь начинает вы­
рабаты вать прогестерон для подготовки эндометрия к возможной им планта­
ции. LH необходим для поддержания сущ ествования жёлтого тела примерно
в течение 14 суток. В случае наступления беременности лю теиновая функ­
ция будет поддерж иваться действием гормона троф областа - хорионического
гонадотропина (HCG). LH стим улирует клетки в яичниках, продуцирую щ ие
андрогены и предш ественники эстрадиола.
HCG начинает образовываться плацентой плода с первых часов беремен­
ности. Его продукция возрастает в несколько тысяч раз к 7-11 неделе, затем
постепенно снижается. Благодаря секреции значительны х количеств HCG
ж ёлтое тело, в норме сущ ествую щ ее около 2 недель в течение каждого мен­
струального цикла, у беременны х не подвергается рассасыванию и остается
функционально активным в течение всего срока беременности. Причём жёлтое
тело у берем енны х под влиянием HCG производит больш ие количества п ро­
гестерона, физиологически невозможные в норме в небеременном организме.
Схема гормональной регуляции ф ертильности человека приведена на рис. 27.
HCG обладает биологическими свойствами как LH, так и FSH, и связы ­
вается с рецепторов к гонадотропинам обоих типов. Л ю тейнизирую щ ая ак­
тивность у HCG значительно преобладает над ф олликулостимулирую щ ей. По
лю теинизирую щ ей активности он значительно превосходит «обы чны й» LH,
производимый передней долей гипофиза.
2 Желтое тело (corpus luteum) - временная железа внутренней секреции в
женском организме, образующаяся после овуляции и вырабатывающая гормон
прогестерон. Название жёлтое тело получило благодаря жёлтому цвету своего со­
держимого.


122

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н о л о г и и

Гипоталамус

Гонадотропин-рилизинг-гормон (G nRH )

I
Гипофиз

\

лс '
Фолликулостимулируюший
гормон (FSH )

JIюте и низирующи й
гормон (LH)

^
Гонады

Семенники (мужчины)

Яичники (женщины)

/

\

Тестостерон+сперма
^

Яйцеклетка+эстрогены,
прогестерон

Зачатие ребенка

I
Формирование эмбриона
Имплантация эмбриона
в эндометрий матки

► Хорионическим
гонадотропин
Формирование желтого тела

Рис. 27. Гормональная регуляция фертильности человека
Овечьи и человеческие гонадоторопины (LH, FSH) структурно сходны меж­
ду собой. А нтитела к этим гормонам обладаю т перекрестной нейтрализую щ ей
активностью (Moudgal N.R., Sheela Rani С .S., 1983; M oudgal N.R. et al., 198^1Вакцины , блокирую щ ие образование гамет. К ним относятся вакцины ,
блокирую щ ие действие G nR H ; FSH и LH.
Вакцины на основе гонадотропин-рилизинг-гормона. GnRH представляет
собой декапептид с ММ 1182 Д, общ ий для больш инства млекопитаю щ их.
Установлена важная роль первых трех ам инокислотны х остатков в молекуле
G nR H для проявления им биологической активности и боковых цепей ам ин о­
кислотны х остатков в полож ениях 2, 3 и 6 для связы вания с рецепторами клеток-гонадотропов. М одификация ам инокислот в этих полож ениях позволила
получить высокоактивны е и длительно действую щ ие аналоги G nR H .
Из-за небольшой ММ и простоты строения молекулы антигенны е свой­
ства G nR H миним альны . В некоторых работах его рассматриваю т как гаптен
(Saenziturriaga L., 2012). Н аименьш ая ММ вещ еств, против которы х удалось
получить антитела без их присоединения к другим , более крупным молеку­
лам, составляет примерно 1000 Да (вазопрессин, ангиотензин). Поэтому кон­
струирование вакцин ф ертильности на основе G nR H пошло по пути повы ш е­
ния его ан ти ген ны х свойств. В конце 1980-х гг. для реш ения этой технической

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

123

задачи3 использовалось конъю гирование G nR H с им м уностим улирую щ им и
носителями, в качестве которы х обычно использовали диф терийны й и столб­
нячны й токсоиды , В -субъединицу экзотоксина А псевдомонад. Например, с
носителем, имеющим ММ до одного мДа, ковалентно сш ивали от двух до
семи молекул G nR H (Shirubaasa D.D. et a l, 1987; Talwar G.P. et a l, 1990).
В вакцинную композицию вклю чали масляные и поликатионны е адъю ванты
(Anthony М.В. et al„ 1991), FSH и LH (Roy B.M., 1988) и др.
В 1990-х гг. разработчики вакцин ф ертильности стали увели чи вать плот­
ность ан ти ген ны х эпитопов путем получения методами генной (Roy В.М. et
al., 2000) или белковой инженерии м ультим ерны х (до 12 молекул G nR H ) или
тандем ны х форм G nR H . Затем их конъю гировали с высокоиммуногенны ми
носителями (Potter A.A., Manns J.G., 2000) либо см еш ивали с эффективны ми
адъю вантам и, например, с полным адъю вантом Ф рейнда (Meloen R.H., Wensing C.J., 1992)4. О ткры тие в 1997 г. второй формы G nR H , названной G nR H -ll
(соответственно, первая его форма, в тех случаях, когда сравнивается их дей­
ствие, обозначается как G nR H -I), показало, что управление фертильностью со
стороны гипоталам уса является значительно более сложным процессом, чем
считалось ранее. GnRH-1 и G nR H -ll синтезирую тся разны ми нейронны ми си­
стемами и отличаю тся д руг от друга по антигенны м свойствам (рис. 28).
П редполагается, что основная роль G nR H -I-нейронов в гаметообразовании заклю чается в периодической стим уляции синтеза LH (созревание гамет
и синтез половых стероидны х гормонов), в то время как основная роль G nR H II-нейронов - преовуляторны е выбросы LH (Urbanski Н., 2012). О ткры тие
двух форм G nR H привело к созданию вакцин, представляю щ их их компо­
зиции (G nRH -1/G nRH -Il). Такие вакцины разрабаты ваю тся для лечения рака
простаты у лю дей и кастрации ж ивотны х (Hans M.R.. Berendina О.Н., 2004).
О днако вакцины , вклю чаю щ ие им м уностим улирую щ ие носители и адъю ­
ванты, имею т ряд серьезны х недостатков, проявляю щ ихся при массовом
применении. А дъю ванты вызываю т образование абсцессов и гранулем, им3 Термины «техническая задача» и «технический уровень» взяты из прак­
тики патентных исследований и патентования изобретений (ГОСТ Р15.011-96;
Административный регламент исполнения Федеральной службой по интеллек­
туальной собственности, патентам и товарным знакам государственной фенкции
по организации приема заявок на изобретения и их рассмотрения, экспертизы и
выдачи в установленном порядке патентов Российской Федерации на изобретения
// «Российская газета», 2008, 25 июня).
4 Адъюванты Фрейнда: неполный адъювант представляет собой водно-жиро­
вую эмульсию, содержащую вазелиновое масло, ланолин и эмульгатор. Депониру­
ет антиген и усиливает его захват фагоцитами. Полный адъювант включает в себя,
кроме вышеперечисленных компонентов, BCG или мурамилдипептид. Это позво­
ляет ему дополнительно активировать макрофаги и костимулировать Т-клетки.


124

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и
S

GnRH-I
pGlu — His — Trp — Ser — Туг — Gly — Leu — Arg — Pro — Gly — NH2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
GnRH-iJ
pGlu — His— Trp — Ser — His — Gly — Trp — Tyr — Pro
1
2 3
4
5
6
7
8
9

— Gly — NH 2
10

Puc. 28. М олекулярная структура GnRH-I и G nR H -ll.
А. Сравнение аминокислотных последовательностей GnRH-I и GnRH-П.
Сходство аминокислотных последовательностей 70%. Б. Слева - квадра­
том обозначена гипоталамическая область мозга; справа - распределение
GnRH-I и GnRH-ll мРНК в гипоталамусе макаки-резус. SON - супраоптическое ядро; PVN - паравентрикулярное ядро; SCN - супрахиазматическое ядро; МВН - медиальная часть базального гипоталамуса; ОС - зри­
тельный перекрест; Ot - зрительный тракт
J
м уностим улирую щ ие носители - эффект дом инирования, когда основной
иммунны й ответ приходится на них. Кроме того, сам процесс образования
конъюгатов G nR H и носителей с использованием карбодиимидной реакции
трудно предсказуем по получаемым конечным продуктам. Поэтому в прош ­
лом десятилетии сф орм ировались новые направления конструирования
G nR H -вакцин:
- введение в антигенную композицию пептидов с эпитопами, распознава­
емыми T h-хэлперами —белок F вируса кори, белок CSP возбудителей маля­
рии и др. 1 акие композиции ф ормировались путем слияния через спейсерную
группу пептидов, обладаю щ их выраженными антигенны м и свойствами, с
G nR H (Grimes S. et al., 2005);
- использование в качестве антигена белковых структур рецепторов, спе­
цифических для G nR H (Bowen R. L., 2007);
- использование в качестве антигена слиты х с G nR H гликозилированны х
белков (устранение эффекта дом инирования им м уностим улирую щ его носи­
теля в иммунном ответе на G nR H ) (Saenziturriaga L., 2012).

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

125

Н аиболее типичной для современны х G nR H -вакцин является вакцина
IMPROVAC®. В России она свободно продается для ветеринарны х нужд. По
техническому уровню соответствует разработкам второй половины 1980-х гг.
В етеринарны е вакцины GonaCon®, Repro-BLOC® отличаю тся от нее составом
адъю вантной композиции и схемами применения.
Вакцина IMPROVAC®. Производится Pfizer Inc. (США). В основном успеш ­
но используется в свиноводческих хозяйствах для кастрации хряков и получе­
ния мяса «без запаха». Одна доза вакцины в качестве действую щ его вещества
содерж ит 0,4 мг аналога G nR H , конъю гированного с диф терийны м анатокси­
ном; 300 мг Д ЭАЭ-декстрана в качестве адъю ванта; 0,2 мг тиом ерсала5 в каче­
стве консерванта; мочевину и стерильную воду в качестве вспомогательных
веществ. В результате вакцинации IMPROVAC® в сы воротке крови ж ивотного
резко понижается уровень тестостерона, LH, FSH, сниж ается вес и ум еньш а­
ются размеры семенников, простаты. Клетки Л ейдига6 пикнотизирую тся, их
количество сокращ ается. Наруш ается сперматогенез (атипичная форма спер­
матозоидов, утраты сперматозоидом головки, дефекты акросомьг и др.). А на­
логичны е данны е получены М Hilbe et al. (2006). На рис. 29 показаны послед­
ствия им м унокастрации на примере половой системы хряка.
Вакцины на основе лютеинизирующего гормона. LH по строению похож
на другие гормоны -гликопротеины : ти ротропны й гормон, HCG, FSFI. Его ММ
28,5 кДа. Гликопротеин представляет собой дим ерную структуру, состоящ ую
из двух субъединиц альф а и бета, соединённы х двум я дисульф идны м и мо5 Тиомерсал (тимерозал, мертиолят) - металлоорганическое соединение рту­
ти ароматического ряда, используется как антисептик и как фунгицидное сред­
ство. Его добавляют в мыло, офтальмологические продукты, назальные спреи,
вакцины и т.п. Использование тиомерсала в качестве консервирующего средства
в вакцинах вызвало большую полемику, в результате которой он был запрещён в
качестве компонента для массовых детских прививок в США, Европейском Союзе
и некоторых других странах.
6 Клетки Лейдига - гормонопродуцирующие клетки млекопитающих, рас­
положенные между семенными канальцами в семенниках, в них производится
тестостерон и другие соединения андрогенного ряда, также в них образуется не­
большое количество женских половых гормонов эстрогенов и прогестинов. Клет­
ки Лейдига стимулируются LH.
7 Акросома (апикальное тельце, перфораторий) - органоид сперматозоида,
расположенный в передней части его головки. Представляет собой мембранный
пузырек, содержащий ферменты, растворяющие оболочку яйцеклетки - zona
pellucida. При оплодотворении в результате воздействия на сперматозоид сигналь­
ных веществ оболочки яйцеклетки и содержимого яйцевода происходит акросомная реакция, в ходе которой акросома сливается с наружной мембраной яйцеклет­
ки и растворяет ее.


126

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и
Мочеточник
Ductus deferens

е-.

//

Половая система хряка (норма)
. Семенные пузырьки
Бальбоуретральная

Семенник

Мочеточник
Половая система хряка после иммунокастрации

Рис. 29. Половая система хряка до и после иммунокастрации вакциной
IMPROVAC®
стикам и, к каждой из которы х присоединены углеводны е остатки. Альфасубъединицы LH, ти ротропного гормона, HCG, FSH идентичны и состоят
из 92 ам инокислотны х остатков. Бета-субъединицы гормонов различаю тся.
Бета-субъединица LH (121 аминокислота) определяет его биологическое дей­
ствие, специфически взаимодействуя с мембранны м рецептором. Она содер­
ж ит ту же последовательность аминокислот, что и HCG, и стим улирует тот
же самы й рецептор. Однако HCG имеет 24 дополнительны х ам инокислоты ,
и оба гормона сущ ественно отличаю тся д руг от друга своими углеводны ми
компонентами. Различная структура олигосахаридны х фрагментов влияет на
биологическую активность и скорость разруш ения гормонов. Период полу­
распада LH составляет 20 мин., что короче, чем у FSH (3 -4 ч.) и HCG (24 ч.).
И звестно о двух направлениях конструирования вакцин на основе LH:
1) в качестве антигенной детерминанты используется его бета-субъединица;
2) в качестве антигенной детерм инанты используется наружная часть ре­
цептора клеток, специфически взаимодействую щ его с LH.
Прототипная вакцина создана в середине 1980-х гг. на основе бета-субъе­
диницы LH и полного адъю ванта Ф рейнда. В опы тах на нечеловекообразных
приматах было показано ее контрацептивное действие (Spieler J., 1987). При
вакцинации бычков вакциной на основе конъю гата LH с человеческим сы ­
вороточным альбум ином д ости гнуто сниж ение тестостерона в сы воротке и
редукция яичек (Schanbacher B.D.. 1987; Jeyakum ar М., 1995).

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

127

А нтитела, полученны е в результате вакцинации овечьим LH, оказались
способными связы вать LH приматов (обезьян и лю дей) и кроликов. При этом
количество тестостерона в сы воротке крови через 8-16 недель после вакци­
нации сниж алось на 9 0 % , что приводило к азоосперм ии8 Через 15-18 недель
после вакцинации количество сперм атид9 в популяции (развиваю щ иеся муж ­
ские половые клетки в период спермиогенеза) уменьш алось более чем на 90% ;
сперм атоцитов10 (развиваю щ иеся из сперматогониев" муж ские половые клет­
ки, предш ественники сперматидам) - более чем на 50% (Suresh R. Et al., 1995;
Suresh R., M oudgal N.R.. 1995).
В качестве ан ти ген а использовали ам инокислотную последовательность
рецептора, специф ически взаим одействую щ его с LH на поверхности клет­
ки-миш ени. Результаты были получены п ротиворечивы е (Jeyakumar М. eta l.,
1995; Jeyakum ar М., M oudgal N.R, 1996). В последую щ ие годы оба направле­
ния конструирования контрацептивны х вакцин на основе LH не получили
развития.
Вакцины на основе фолликулостимулирующего гормона. FSH - гликопро­
теин с ММ около 30 тыс. Да. Его молекула состоит из двух разли чн ы х по
структуре субъединиц (альфа-FSH и бета-FSH), нековалентно связанны х друг
с другом. М олекулы FSH человека и разны х видов ж и вотны х обладаю т зна­
чительной гомологией. Бета-цепь специф ична для данного гормона, состоит
из 118 ам инокислотны х остатков. Видовых различий в структуре альф а-субъединицы значительно больш е, чем в структуре бета-FSH. Углеводная часть
FSH составляет около 15% его ММ и характеризуется гетерогенностью . Каж­
дая из субъединиц FSH содерж ит по две олигосахаридны е цепи, соединен­
ные с полипептидной цепью N -гликозидной связью, образуемой остатками
N -ацетилглю козам ина и ам идной группой остатков аспарагина. О лигосаха­
ридные цепи необходимы для соединения субъединиц и поддерж ания над­
лежащ ей конформации молекулы. Также они защ ищ аю т полипептидны е цепи
субъединиц от расщ епления протеолитическим и ферментами. С пециф иче­
ские биологические свойства FSH обусловлены бета-субъединицей, приобре­
таю щ ей биологическую активность после соединения с альф а-субъединицей.
8 Азооспермия - патологическое состояние, при котором в эякуляте отсут­
ствуют сперматозоиды.
9 Сперматида - мужские половые клетки на 4-й стадии развития. Обладают
гаплоидным набором хромосом. Возникают в результате деления сперматоцитов
второго порядка. В результате цикла структурных изменений превращаются в
сперматозоиды.
10 Сперматоцит - мужской гаметоцит. В процессе сперматогенеза появляет­
ся из сперматогоний путём мейотического деления. Процесс происходит в семен­
ных канальцах тестикул.
11 Сперматагонии - диплоидные исходные мужские половые клетки.


128

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол оги и

Большая часть работ по изучению контрацептивной способности вакцин
на основе FSH выполнена с использованием гормона овечьего происхож де­
ния. А нтитела к овечьему FSH перекрестно реагирую т с FSH других видов, в
том числе и приматов (обезьяны, человек), но не даю т перекрестны х реакций
с человеческими тиротропны м гормоном и LH, имеющим больш ое сходство
по альф а-субъединица м.
Толчком к разработкам вакцин на основе FSH стали исследования, выпол­
ненные в 1978-1979 гг. У обезьян, вакцинированны х овечьим FSH, обнару­
ж или тестикулярн ую дисфункцию , хотя никаких изменений в концентрации
тестестерона в сы воротке крови не происходило (Sheela Rani С .S. et al., 1978;
M urty G.S.R.C. et al., 1979). К онструирование вакцин велось по двум направ­
лениям:
1) повыш ения иммуногенности FSH или его бета-субъединицы (участка
бета-субъединицы , содерж ащ его эпитоп, вызываю щ ий образование антител
к рецептору гормона), для чего гормон (бета-субъединицу или ее фрагмент)
сорбировали на гидроокиси алю м иния либо сш ивали с диф терийны м анаток­
сином или натрий фтолат производны м липополисахарида (sodium pthalate
derivative o f lipopolysaccharide, SPLPS);
2) получение вакцин на основе аминокислотной последовательностей ре­
цептора (аминокислоты 1-134), специфически взаимодействую щ его с FSH на
поверхности клеток-миш еней.
С равнительное исследование антигенны х свойств интактного FSH и его
бета-субъединицы показало, что антитела к FSH обладаю т на порядок более
сильны м афф инным сродством, чем антитела к бета-субъединице. Однако
N. R. M oudgal и М. Jeyakumar et al. (1997) рекомендовали р а зр а б о т ч и к а ^ к о н ­
трацептивны х вакцин использовать бета-субъединицу с эффективным адъю ­
вантом, а не цельный FSH, так как в этом случае для иммунной системы вак­
цинированного человека создается меньшая антигенная нагрузка, обуслов­
ленная наличием неспецифических эпитопов у альф а-субъединицы гормона.
С пецифические антитела, образовавш иеся в результате вакцинации, связы ­
ваю т FSH в сы воротке крови до количеств, не определяем ы х стандартны м и
иммунологическим и методами.
К онтрацепция, развиваю щ аяся в результате вакцинации FSH и белком его
рецептора, является следствием ухудш ения качества спермы вакцинирован­
ного. В акцинация белком рецептора FSH, выполненная в опы тах на самцах
обезьян, показала, что бесплодие может бы ть д ости гнуто без наступления
азооспермии. Блокирование рецептора FSH сущ ественно влияет на про­
лиф ерацию сперматогоний и продукцию сперматоцитов, но мейоз, этап, на
котором происходит образование сперматид, оно не затрагивает. Благодаря
значительному ум еньш ению количества сперматогоний, д оступ ны х для мейотического разделения, у вакцинированного значительно уменьш ается коли­

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

129

чество сперматоцитов. В результате у него развивается олигозоосперм ия12, но
не азооспермия. Л иш ение тестикулрегуляторного воздействия гипоталамуса,
осущ ествляемого посредством FSH. приводит к появлению в эякуляте незре­
лы х сперматозоидов. А налогичны м образом меняется качество спермы после
вакцинации FSH (табл. 12).
Таблица 12
К ачественны е показатели сперматозоидов обезьян, вакцинированны х кон­
трацептивной вакциной на основе ф олликулостим улирую щ его гормона*
Показатель
Количество в эякуляте
Жизнеспособность
Подвижность (gross motility)
Проницаемость через гель
Активность по акрозину промытых
сперматозоидов
Гиалуронидазная активность промы­
тых сперматозоидов
Активность циклического АМФ про­
мытых сперматозоидов
Активность АТФ промытых спермато­
зоидов
Связывание с гомологичными ооцитами обезьян
Проникновение в zona-denuded яйце­
клетки хомяка
Деконденсация хроматина сперматозо­
идов

Эффект
В 80% эякулята сокращено на 70%
Снижена на 50%
Снижена на 40-50%
Снижена на 90% при 15 мм
Снижена на 74%
Снижена на 34%
Снижена на 42%
Повышена до 500%
Заметно ингибирована
Блокировано

Высокая чувствительность к дитиотреитолу, индуцированная деконденсаци­
ей хроматина
Содержание акросом у сперматозоидов Значительно снижено
*

По N. R. Moudgal (1997).

В экспериментах по вакцинации добровольцев овечьим FSH было уста­
новлено, что в сы воротке крови не меняется концентрация таких гормонов,
как LH, тиреотропны й гормон, тестостерон, тироксин, трийодтиронин. FSH
(в норме его содерж ание у муж чин 1-5 нг/мл) может не определяться стан­
дартны м и им м унологическим и методами на пике концентрации специф иче­
ских антител. Изменения спермы такие же, как у вакцинированны х FSH обе­
зьян (см. табл. 12).
12 Олигозооспермия - снижение количества сперматозоидов в эякуляте мень­
ше, чем 20 млн/мл.


130

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н о л о г и и

Ни первое, ни второе направление конструирования вакцин контрацепции
на основе FSH не позволили добиться длительного муж ского бесплодия.
В акцинация макак-резусов овечьим FSH п ривелау них ктяж елы м наруш ениям
сперматогенеза в течение 1-2 лет, однако в течение 4,5 лет, несмотря на пе­
риодическое повторение вакцинации и олигозооспермию , произош ло ка­
чественное (но не количественное) восстановление сперм атогенеза и ф ер­
тильности (Srinath B.R. et a l, 1983; Nieschlag Е., 1985). П ричина, почему пов­
торны е прививки овечьего FSH не подавили необратимо сперматогенез, ос­
талась неустановленной (M oudgal N.R. eta l., 1988; M oudgal N.R. et al., 1997a;
M oudgal N.R., 1997).
При вакцинации рецепторным белком контрацепция оказалась непродол­
жительной, не более 300 суток, и могла быть д ости гнута только после двух­
трех инъекций антигена с адъю вантом. При этом значительно сниж алось ко­
личество сперматозоидов и их подвижность. Изменения количества тестосте­
рона в сы воротке крови не наблю далось (Murthy G. S. R. С., Srilatha N.S., 1996;
M oudgal N.R. et al.. 1997a). О ба направления не получили серьезного развития
за последние годы.
В более поздней работе R. К. Naz (2011а) высказано сом нение в перспектив­
ности для медицинской контрацепции всего направления создания контра­
цептивны х вакцин, блокирую щ их образование гамет, в связи с их выражен­
ным влиянием на продукцию стероидны х гормонов. По его мнению , такие
вакцины ш ироко будут использоваться только в ветеринарной практике для
кастрации ж и вотны х и в терапевтических целях в клинических ситуациях,
требую щ их ингибирования секреции половых стероидов (миома матки, син­
дром поликистозны х яичников, эндометриоз и преж деврем енное полевое со ­
зревание - вакцины на основе G nR H и LH).
В а к ц и н ы , н ар у ш а ю щ и е ф у н к ц и и гам ет. К ним относятся вакцины , на­
руш аю щ ие присоединение сперм атозоида к zona pellucida (ZP) ооцита и бло­
кирую щ ие подвиж ность и ж изнеспособность сперматозоидов.
Вакцины на основе антигенов zona pellucida. ZP (ранее назы валась zona
striata, в русском языке соответствует терм ин «блестящ ая оболочка», исполь­
зуемый редко) - прозрачная эластичная гликопротеиновая оболочка вокруг
плазматической мембраны яйцеклетки м лекопитаю щ их ж и вотны х и челове­
ка. Ее толщ ина у человека составляет 5—10 мкм. Через нее свободно прони­
кает вода и растворенны е в ней вещ ества, антитела, ферменты и небольш ие
вирусы. В индивидуальном развитии яйцеклетки ZP образую тся на стадии
роста, когда она развивается в составе первичного ф олликула. Гликопротеи­
ны ZP синтезирует яйцеклетка (рис. 30).
ZP преим ущ ественно ф орм ирую т три гликопротеина (Z P 1,Z P2 h Z P 3), по­
казы ваю щ ие разную подвижность в полиакриламидном гель-электрофорезе,

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

131

Zona pellucida
Кортикальная
реакция
Перивителлиновое
пространство

Рис. 30. Я йцеклетка в процессе оплодотворения.
А. Сперматозоиды, связанные с ZP яйцеклетки. Масштабная линейка соответ­
ствует 13 мкм. Б. Микрофотография ZP яйцеклетки, сделанная сканирующим
электронным микроскопом. Масштабная линейка соответствует 200 нм. В. Схема,
показывающая этапы оплодотворения. 1. Оплодотворение яйцеклетки начинает­
ся после связывания интактной акросомы сперматозоида с zona pellucida (ZP3).
2. Связывание сперматозоида с родственным рецептором на ZP3 индуцирует
сигнальный трансдукционный каскад (signal transduction cascade), приводящий к
акросомальной реакции. 3. Проникновение сперматозоида через матрикс zona pel­
lucida. 4. Яйцеклетка и плазматическая мембрана сперматозоида сливаются, на­
чинается развитие зиготы. Кортикальная реакция, развивающаяся после оплодот­
ворения яйцеклетки, приводит к утрате zona pellucida связывающей активности в
отношении сперматозоидов и предотвращает полиспермию
проводимом в присутствии додеци л сульфата натрия (sodium dodecyl su lp h atepolyacrylam ide gel electrophoresis, SDS-PAGE). В составе ZP человека обнару­
жены четы ре гликопротеина: ZP1, ZP2, ZP3 и ZP4. К лассификация гликопротеиновы х антигенов ZP формировалась прим енительно к разным объектам
исследования в разное время, и поэтому в литературе встречаю тся разные
наименования одних и тех же антигенов. Н аиболее распространена «м ы ш и­
ная классиф икация», ее мы используем в данной работе. В табл. 13 приводятся
примеры классификаций гликопротеиновы х антигенов ZP.
Таблица 13
К лассиф икации гликопротеиновы х антигенов zona pellucida*
Различные млеко­
питающие**

Мыши

Кролики

Свиньи

Люди

ZPA
ZPB
ZPC

ZP2
ZP1
ZP3

гес75
гес55
ZPC

ZP1, ZP2, ZP4
ZP3a
ZP3b

ZP2
ZPB
ZP3

* По М. L. Martinez, J. D. Harris (2000).
** Крупный рогатый скот, кошки, собаки, макаки.


132

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и

Гликопротеины ZP, выделенные из яйцеклеток различны х видов млекопита­
ющих, при сходстве структуры самих полипептидов, имеют различную подвиж­
ность в SDS-PAGE, что является следствием их различной посттрансляционной
модификации, включающей гликозилирование. Глипротеины ZP яйцеклетки
человека (hum an zona pellucid, hZP) имеют следую щ ую ММ: hZPl (-100 кДа),
hZP2 (-75 кДа), hZP3 (-55 кДа), HZP4 (-65 кДа) (Wassarman P.M., 2008).
ZP играет основную роль в распознании и связы вании сперм атозоида с ооцитом, индукции акросомального эндоцитоза в zona-bound сперматозоида и
препятствует проникновению более одного сперматозоида в яйцеклетку, т.е.
блокирует полиспермию. ZP2 и ZP3 являю тся лигандам и для рецепторов на
головке сперматозоидов, ответственны х за связы вание с zona pellucida и за­
пуск акросомной реакции. ZP3 индуцирует поглощ ение сперм атозоида яйце­
клеткой (Wassarman P.M., 2008).
После проникновения сперматозоида в яйцеклетке запускается каскад
биохим ических реакций, приводящ их к опорож нению кортикальны х вези­
кул - мембранны х пузырьков, содерж ащ их литические ферменты. С одерж и­
мое кортикальны х везикул вы брасывается наружу (в перивителлиновое про­
странство) и модифицирует zona pellucida таким образом, что последую щ ие
сперматозоиды уж е не способны проникнуть через нее. П роникновение од­
ного сперматозоида в яйцеклетку - необходимое условие для развития эмбри­
она1’. А м инокислотны е последовательности белков ZP человека и ж ивотны х
имею т больш ое сходство между собой (табл. 14).
Таблица 14
Сходство ам инокислотны х последовательностей белков zona pellucida чело­
века и ж ивотны х*
Семейство ZP
1
ZPI

ZP2

Вид
2
Мышь
Кролик
Свинья
Индийская макака
Человек
Мышь
Кролик
Свинья
Индийская макака
Человек

Длина полипеп- % идентичности
тидной цепи
с человекам
3
4
622
39
533
71
533
68
539
»
92
565
733
60
672
72
716
64
745
94,2
745

13 Эмбрион - стадия развития организма, начиная со стадии зиготы до рож­
дения или выхода из яйцевых оболочек.

133

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы
1
ZP3

*

2
Мышь
Кролик
Свинья
Индийская макака
Человек

3
424
415
420
424
424

4
67
69
74
93,9
-

По R. К. Naz et al. (2005).

Представленные в табл. 14 данные объясняю т гетероспецифичность анти­
тел, образующихся к гликопротеинам ZP разных видов ж ивотны х и человека.
Гликопротеины ZP свиньи (porcine zona pellucida, PZP) обычно используются
как антигены выбора для изучения контрацептивного действия таких вакцин
у людей и приматов (Naz R.K. et a l, 2005). Сравнительные исследования кон­
трацептивного действия гликопротеинов ZP человека, проведенные на макаках
(Масасаfasicularis) и бабуинах (,Papio cynocephalus), показали, что наиболее дли­
тельную контрацепцию (от 9 до 35 мес.) удается достичь при использовании ZPI
в качестве антигенного компонента вакцины (Martinez M.L., Harris J.D., 2000).
Д анное направление конструирования контрацептивны х вакцин активно
развивалось в 1980-х гг., повторяя те закономерности развития, через которые
прошли вакцины , блокирую щ ие образование гамет. В качестве адъю вантов
использовался полный и неполный адъю ванты Ф рейнда, сквален, липосомы
и др.; в качестве им м уностим улирую щ его носителя - диф терийны й токсоид.
Д ля получения вы сокоочищ енны х препаратов гликопротеинов, гены ZP кло­
нировали в эукариотических и прокариотических организмах, и на их осно­
ве получали продуценты отдельны х гликопротеинов (Aitken R.J. et al., 1981;
Hsu С .T. et a l, 2000; G upta J.С. et a l, 2004; Naz R.K. eta l., 2005).
О дновременно накапливались сведения о поствакцинальны х ослож нени­
ях, развиваю щ ихся через несколько месяцев после вакцинации гликопроте­
инами ZP. Схема представлений о процессе оплодотворения яйцеклетки, в
соответствии с которой антитела конкурирую т со сперматозоидами за специ­
фические участки на поверхности ZP, и тем самы ми они блокирую т его про­
никновение в яйцеклетку, не учиты вала многие другие варианты собы тий,
вызванные активизацией внутриклеточны х сигнальны х путей (рис. 31).
В конце 1980-х гг. было установлено, что у макак, вакцинированны х ZP3
яйцеклетки свиньи (50 мкг) в полном адъю ванте Ф рейнда, достигался д ли ­
тельны й контрацептивны й эф фект (не менее 540 суток - срок наблю дения) на
фоне высоких титров антител к ZP3, но он сопровождался развитием дегене­
ративны х изменений в яичниках (рис. 32).
Гистологическое изучение яичников, извлеченных из ж ивотны х, вакци­
нированны х ZP3 в полном адъю ванте Ф рейнда, показало зам етное снижение
количества фолликул. Я ичники в основном содерж али первичные фоллику-


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н о л о г и и

134

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

135

PZP-антитела

PZP-антигены

• • •
Иммунная система

к

к

Zona pellucida
Сайты,
связывающие
сперматозоиды

Антитела к PZP
связывают сайты
сперматозоидов
и блокируют
оплодотворение
яйцеклетки

Рис. 31. Схема фармацевтической компании-производителя, иллю стри­
рующая контрацептивное действие вакцины SpayVac™.
Действие антител к ZP объясняется покупателю вакцины с доступных для
понимания механических позиций. Однако при взаимодействии антитела
с рецептором происходит не только его экранирование от сперматозои­
дов, но и активизация внутриклеточных сигнальных путей, приводящая к
трудно прогнозируемым биологическим эффектам. В данном случае они
проявляются дегенеративными изменениями яичников
лы, расположенны е вдоль периферии кортекса. В торичные ф олликулы были
значительно меньш их размеров, чем в норме. Они выглядели как сотовые
агрегаты , связанны е через базальную пластинку. Эти остатки ф олликуляр­
ной ткани находились в процессе рассасы вания и были окруж ены фиброзной
соединительной тканью и гиалиновы м вещ еством 14. Л ейкоцитарной инфиль­
трации, характерной для хронического воспалительного процесса, не было
отмечено (U padhyay S.N. et al., 1989; G ovind С.К., Gupta S.К., 2000).
А налогичны е результаты в те годы были получены другим и исследова­
телям и, но у них оставалась надеж да на то, что ф олликулярны е ослож нения
вызваны либо действием адъю ванта, либо наличием п р и ^ с е й других белков,
попавш их в вакцину вместе с плохо очищ енны м первичным сы рьем, получа­
емым исследователями на бойне (Sacco A.G. et al., 1987; Jones G.R. et al., 1992).
С целью получения гомогенны х препаратов гликопротеинов ZP использова­
ли технологию рекомбинантной ДНК. Гены ZP клонировали и переносили в
специальны е клетки-продуценты , полученный продукт тщ ательно очищ али
14 Гиалин — полупрозрачное стекловидное белковое вещество плотной
консистенции, стойкое к действию кислот и щелочей, окрашивающееся кислыми
красками.

Рис. 32. Дегенеративные изменения яичников индийской макаки, вызван­
ные вакцинацией ZP3 в полном адъю ванте Фрейнда.
1. Фолликулы яичников без ооцитов с участками плотного матриксподобного материала. Увеличение в 800 раз. 2. Фолликулярная атрофия. Атрофиро­
ванные овариальные фолликулы расположены в виде компактных клеточных
агрегатов, имеющих вид сот. Стрелкой показан фолликул, подвергшийся
резорбции. Увеличение в 1200 раз. 3 и 4. Атрофированные фолликулы, под­
вергшиеся резорбции. Стрелками показана фиброзная соединительная ткань
и гиалиновый материал вокруг фолликул. Увеличение в 1800 раз


136

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

от примесей д ругих белков и конъю гировали с диф терийны м токсоидом. Но
результаты оказались разочаровы вавш им и. К онкуренции со сперм атозоида­
ми за специфические участки на поверхности ZP не получилось. Развитие
стерильности у вакцинированны х собак сопровож далось дегенеративны м и
изменениями яичников (K err P.J. et al., 1999; Srivastava N. et al., 2002).
Бабуины (Papio anubis), которым была введена экспериментальная вакци­
на на основе рекомбинантны х обезьяньих (М асаса radiata) ZP1 и ZP2, конъ­
ю гированны х с диф терийны м токсоидом, остались бесплодны ми уж е после
того, как из сы воротки их крови исчезли антитела к этим гликопротеинам.
Гистологическое исследование яичников им м унизированны х обезьян позво­
лило установить наличие фолликул, подвергш ийся обратному развитию или
не д ости гнувш и х зрелости (atretic follicles), и дегенеративны е ооциты , что
объясняло бесплодие ж ивотны х в отсутствие антител, специфических к ZP1 и
ZP2 (Govind С.К.. G upta S.K., 2000).
Из ZP-вакцин наибольшее применение в ветеринарной практике нашли
SpayVac™ и IVT-PZP (ImmunoVaccine Technologies™, IVT; Галифакс, Новая
Ш отландия, Канада). Вакцины предназначены для снижения фертильности
диких ж ивотны х кроме семейства кошачьих, содержат комплексы гликопро­
теинов ZP, полученных из яйцеклеток свиней путем водно-тепловой экстрак­
ции. В качестве адъю ванта преимущ ественно используется полный адъю вант
Ф рейнда или другие масляные адъю ванты. Основное отличие вакцины Spay­
Vac™ от IVT-PZP в том, что у нее антиген включен в липосомы (собственная
запатентованная технология фирмы). Различаю тся способы приготовления
антигенов, схемы вакцинации и состав адъю вантов при первичной и бустерной вакцинациях. Блокирую т фертильность животного на период от 22 мес.
до 7 лет (в зависимости от вида животного, используемого адъю ванта и схемы
вакцинации) (Miller L.A. et al., 2009). По техническому уровню соответствую т
разработкам второй половины 1980-х гг. В более поздних патентах на контра­
цептивные вакцины в качестве антигена ImmunoVaccine Technologies™ защ и­
щаются гликопротеины ZP, полученные по технологии рекомбинантной Д Н К 15.
Вакцины , блокирую щ ие подвиж ность и ж изнеспособность спермато­
зоидов. Это направление конструирования вакцин ферщ^льности появилось в
конце 1920-х гг. и с тех пор считается исследователями самым перспективным
(Naz R.K., 2011а). Причина такого оптим изм а основана на:
1) простоте самой идеи использования белков сперматозоидов в качестве
антигенов для вакцинации как муж чин, так и женщ ин;
2) результатах ранних экспериментов M.J. Baskin (1932, 1937), показавш его
возможность достиж ения временного бесплодия у муж чин и женщ ин, вакци­
нированны х экстрактами спермы;
15 Например, R. Brown et al. (2004).

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

137

3)
обнаруж ении антигенны х свойств у спермы. А нтитела к сперм атозо­
идам находят у 70% вазэктом изированны х16 муж чин (Liskin L. et al., 1983) и
2 -3 0 % случаев семейного бесплодия, ассоциированого с присутствием анти­
тел к сперматозоидам у м уж чин и/или ж енщ ин (ОМ D., Naz R.K., 1995). Однако
ож идания бы строго успеха в создании универсальной контрацептивной вак­
цины оказались слиш ком оптим истичны . В конце 1980-х гг. был идентифици­
рован только 1 % белков сперматозоидов, и ещ е меньше было известно о том,
какие из них доступны для действия антител (Spieler J., 1987).
По данны м Anil Suri (2004) и R. К. Naz (2009; 2009а; 2011а), наиболее иссле­
дованны ми антигенами сперматозоидов, рассматриваемы х специалистами как
потенциальные антигены для вакцин фертильности, являю тся следующие:
SPAG9 (sperm associated antigen 9) - белок с ММ 79 кДа. Видимо находится
в головке сперм атозоида, так как специфическая к нему сы воротка склеивает
сперматозоиды «головка к головке». А нтитела к этому белку обнаружены у
бесплодны х женщ ин с нормальны ми эндокринны м и профилями и не имею ­
щих суж ения маточны х труб. А нтитела к SPAG9 перекрестно реагирую т со
спермой многих видов ж ивотны х.
PH-20 (PH-20 antigen) - биф ункциональны й плазмамембранный белок
спермы, обладаю щ ий гиалуронидазной активностью , позволяет акросоме
сперматозоида пройти через слой клеток вокруг ооцита и благодаря акросомальной реакции связаться с zona pellucida. В акцинация морских свинок обо­
их полов антигеном РН-20 приводила к бесплодию ж ивотны х. Впоследствии
было показано, что у самцов вместе с бесплодием развивался аутоимм унны й
орхит, проявлявш ийся отсутствием сперматозоидов в придатке яичка17.
SP-10 - акросом альны й специфический белок, обнаруженный у сперм а­
тозоидов лю дей, мышей, лис, обезьян (бабуинов и макак), крупного рогатого
скота и свиней, входит в наружный акросомальны й комплекс белков. В экспе­
рименте в условиях in vitro антитела к белку SP-10 блокирую т проникновение
сперматозоидов в яйцеклетку хомяка.
Специфическая лакт ат дегидрогеназа яичек LDH-C4 (testis specific lactate
dehydrogenase LDH-C4) - ферм ентативно активна тетрам ерная форма ф ер­
мента с ММ 140 кДа. LDH-C4 изучается уж е более двух десятилетий, и по­
этому хорошо охарактеризована. С читается очень перспективным антигеном
16 Вазэктомия - хирургическая операция, при которой производится пере­
вязка или удаление фрагмента семявыносящих протоков у мужчин. Эта опера­
ция приводит к стерильности при сохранении половых функций. У мужчины
после вазэктомии сохраняется половое поведение: либидо, эрекция, эякуляция.
Но непроходимость семявыносящих протоков приводит к отсутствию в эякуляте
сперматозоидов.
17 Придаток яичка (эпидидимис) - парный орган мужской половой системы,
служащий для созревания, накопления и продвижения сперматозоидов.


138

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

для вакцин ф ертильности данного типа. О днако в экспериментах на яванских
макаках, когда использовался конъю гат LDH-C4 с участком молекулы столб­
нячного токсина, вклю чаю щ им эпитоп для Т-клеток, снизить ф ертильность
вакцинированны х ж и вотны х не удалось (Tollner T.L. et a l, 2002).
M D C -белок (m etalloprotease/disintegrin/cysteine-rich protein) - семейство
и нтегральны х м ембранны х белков, вклю чаю щ их различны е по первичной
структуре м еталлопротеиназо-подобны е домены (m etal!oproteinase-like do­
main), такж е известны е как A DA M -семейство белков (ADAM fam ily protein).
В ф ертильности играю т роль белки семейства, синтезирую щ иеся в яи ч ­
ках: ф ертилин бета (fertilin beta, ADAM 2), циритестин (cyritestin, ADAM 3;
tM DC I), ADAM 5 (tM DC II), ADAM 6, ADAM 16 (xM DC 16), ADAM 18 (tM DC
III), ADAM 20, ADAM 21, ADAM 24 (testase 1), ADAM 25 (testase 2), ADAM 26
(testase 3), ADAM 29 и ADAM 30. П ять из белков семейства ADA M s (ферти­
лин бета, циритестин, ADAM 5, ADAM 16, ADAM 18) имею т отнош ение к
процессу оплодотворения яйцеклетки и/или созреванию сперматозоидов. Их
основная роль в процессе оплодотворения заклю чается во взаимодействии
между плазматическим и мембранами сперм атозоида и яйцеклетки.
Фертилин бет а ( fertilin beta) - один из первых хорош о охарактеризован­
ных «клеточны х дезинтегринов» («cellular disintegrins»), т. е. белков, специфи­
чески взаимодействую щ их с интегринам и и ингибирую щ их интегрин-зависим ую клеточную адгезию . В ы зы вает слияние сперм атозоида и яйцеклетки.
Ф ертилин-бета является одной из субъединиц дим еризованного антигена
спермы (dim eric sperm antigen), который перекрестно реагирует с одним из
антител, ингибирую щ их фертилизацию , известном как РН-30. Ф ертилин-бета
и циритестин имею т сходные ам инокислотны е последовательности.
Белок DE (protein DE; acidic epididym al glycoprotein, AEG) - гликопроте­
ин, М М 37 кДа. В течение эпидидим ального созревания (эпидидим альны й,
т.е. относящ ийся к придатку яичка) находится в дорсальном регионе головки
сперматозоида. А нтитела к белку DE/AEG ингибирую т его проникновение в
свободную зону яйца (zona free egg).
Пептидная последовательность YLP12 (peptide sequence YLPJ2) - обнару­
жена в сперме человека и участвует в связы вании сперматозоида с яйцеклет­
кой. В клю чает 12-аминокислотную последовательность (YLPVG GLRRIGG).
Д ля исследования контрацептивного эф ф екта в экспериментах на мыш ах
использовался конъю гат декамера YLP12 с нетоксичной В -субъединицей
холерного токсина в качестве им м уностим улирую щ его носителя. Конъюгат
вводили экспериментальны м ж ивотны м двум я способами: парентерально и
интранозально, другие адъю ванты не использовались. О ба способа вакцина­
ции оказались эфф ективны м и - в сы воротке крови и слизистой влагалищ а
обнаружены антитела, специфически связы ваю щ ие сперматозоиды. Ф ерти ль­
ность ж и вотны х оказалась полностью подавленной в течение не менее 3 0 5 -

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

139

322 суток после появления в крови антител к декамеру. А нтитела к YLP12
обладали контрацептивны м действием. Они блокировали капацитацию 18,
акросом альную реакцию и способность сперматозоидов мышей и человека
связы ваться с яйцеклеткой. П ептидны е последовательности эпитопов распо­
лагались на мембранном белке с ММ 50 кДа, локализованном на акросоме и
«хвосте» сперм атозоида (рис. 33).

Рис. 33. Взаимодействие УЬР12-антител со сперматозоидами человека.
А. Изображение, полученное с помощью непрямой иммунофлюоресцен­
ции. Увеличение в 650 раз. Б. Изображение, полученное с помощью им­
муносканирующей электронной микроскопии. Увеличение в 10 тыс. раз.
Антитела взаимодействуют с акросомой (Б.1) и «хвостом» сперматозои­
да (Б.2). Для контрастирования используются частицы золота (показаны
стрелками)
Больш инство исследований по вакцинации антигенам и сперматозоидов
выполнено на мыш ах. И ни одно из них не дало 100% блокирования ф ерти ль­
ности. М аксимальное сниж ение ф ертильности не превы ш ало 75 %. С ущ еству­
ет проблема сопоставимости результатов, полученны х на разны х эксперимен­
тальн ы х моделях. Я ичники самок мышей за время одного цикла овуляции
производят приблизительно от 2 0 -5 0 ооцитов. У женщ ин, как правило, созре­
вает одна яйцеклетка на цикл. Следовательно, нет никакой уверенности в том,
что дости гнутое в экспериментах на мы ш ах сниж ение ф ертильности удастся
воспроизвести у лю дей (Naz R.K., 2009).
18 Капацитация - комплекс физиологических преобразований, в результате
которых сперматозоид приобретает способность проникать в яйцеклетку; предпо­
лагается, что в процессе капацитации происходит удаление с поверхности спер­
матозоидов факторов, блокирующих активность акросом.


140

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и

Д ля повыш ения эффективности вакцин, блокирую щ их подвижность и
ж изнеспособность сперматозоидов, в последнее десятилетие сф орм ировались
два новых направления:
1) повыш ение м ультиэпитопности вакцины , т.е. в качестве антигенов в
вакцине использую т несколько антигенов сперматозоидов (Naz R.K., 2008).
Появление данного направления свидетельствует об исчерпании возможно­
стей дальнейш его наращ ивания антигенности моновакцин данного типа пу­
тем введения в их состав сильны х адъю вантов или конъю гирования антигена
с им м уностим улирую щ им носителем;
2) перенесения направления поисков со специфических антигенов сперм а­
тозоидов на их уникальны е поверхностны е структуры , участвую щ ие в био­
энергетических процессах (превращ ение АТФ в цАМФ, ф осф орилирование
белков и др.) и обеспечиваю щ их реализацию ф изиологических функций кле­
ток, в частности, на ионные каналы CatSper, избирательно проницаемые для
ионов кальция (Engdahl F.. 2007; N azari М. et al.. 2012).
В акцины , наруш ающ ие форм ирование зароды ш а и его имплантацию
в матку
В акцины ф ертильности выше описанны х типов (ориентированны е на бло­
кирование образования гамет и наруш аю щ ие их функцию ) создаю т условия,
препятствую щ ие оплодотворению яйцеклетки и превращ ению ее в зиготу19.
Однако уж е более 40 лет идет разработка вакцин с принципиально иным ме­
ханизмом сниж ения ф ертильности людей - вызы ваю щ их преры вание уже
развивш ейся берем енности, т.е. аборт. М иш енью разработчиков таких вак­
цин стали процессы формирования зароды ш а и им плантации его в матку.
В предим плантационном развитии зароды ш а зигота, сформировавш аяся
после оплодотворения яйцеклетки, выполняет серию делений и диф ф ерен­
циаций клеточной структуры (образование морулы, бластулы), в результате
чего образуется бластоциста20 - шар, состоящ ий из нескольких сотен клеток.
Размер бластоцисты у человека 0,1 мм. Бластоциста состоит из двух клеточ­
ных популяций: троф областа (трофэктодермы) и эмбриобласта (внутренней
клеточной массы). Трофобласт формирует внешний слой эмбриона - полый
шар или пузырёк. Эмбриобласт формирует внутренний слой бластоцисты ,
располагается внутри троф областатического пузырька в виде скопления кле­
19 Зигота - клетка, образующаяся в результате слияния яйцеклетки и спер­
матозоида.
20 Бластоциста - ранняя стадия развития зародыша млекопитающих (в том
числе человека). Стадия бластоцисты следует за стадией морулы и предшествует
стадии зародышевого диска. Стадия бластоцисты относится к преимплантационному периоду развития, то есть самому раннему периоду эмбриогенеза млекопи­
тающих (до прикрепления зародыша к стенке матки).

141

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

ток у одного из полюсов шара (внутренняя клеточная масса). Трофобласт
участвует в им плантации (прикрепление эмбриона к эпителию матки, инва­
зия внутрь эндометрия матки, им м уносупрессорное действие, разруш ение
кровеносны х сосудов), а такж е в ф ормировании эктодермы ворсинок хориона
(эктодермальная часть плаценты). Эмбриобласт даёт начало телу плода, а так­
же мезодермальны м и эктодермальным структурам внезародыш евых органов
(желточному мешку, аллантоису, амниону, мезодермальной части хориона).
В формировании зароды ш а и имплантации его в матку участвую т не ме­
нее 76 цитокинов, хемокинов, факторов роста, интегринов и других факторов.
A. R. Lemons, R. К. Naz (2011) распределили их на пять групп, в зависимости от
стадии беременности (рис. 34).
Иммунная толерантность
IL-10
IL-12
IL-15
11-18
IL-23
IL-27
TGF-33
TNF-a
TWEAK
Гликодеин
CRH
hCG
1SG-15
PIF
фетопрогеин ндругие

Оплодотворение
Развитие эмбрио!
CSF-2
TGF-P2
инсулин
PAF

Восприимчивость матки
11-11
CSF-I
CSF-3
Актив™А
М1С-1
PRL
CCL2
CCU
CCL4
CCL5
CCL7
CXCL1
CX3CL1
IL-8
CTGF
VEGF
а4|)1ингегрин аУрЗинтегрин
НОХА10
H0XAU
PGE2
Cochtin
hCG
СОХ-2
LPA-3
сРЕАго
L-селекгин TLRs
«другие

TGFGH
IGFBI
идруг]

Развитие бластоцисть
HB-EGF TGF-a
FGF-2 IGF-1
1GF-II Лешин
IGFBP-1 Акрогранг
PDGF-A DKK-1
идругие

IL-la
CX3CL1
a4pi интегрин
Лептин
Трофинин

Имплантация бластоцисты вматку
IL-6
lL-IRa
IL-P
PROK-1
Амфирегулин EGF
a5(jl интегрин a9pi интегрин av|Bинтегрин
IRG-1
DKK-1
hCG
идругие
HSPG

UF
HB-EGF
MUC-I
COX-2

M1C-1
HGF
SPP-1
PIF

Рис. 34. Схематическое изображение этапов формирования зародыша и им­
плантации его в матку.
Жирным шрифтом выделены факторы белковой природы, регулирующие разви­
тие беременности, рассматриваемые специалистами в качестве перспективных
антигенов для конструирования контрацептивных вакцин
Наибольш ие усилия разработчиков вакцин фертильности, вызы ваю щ их
преры вание берем енности, были сосредоточены на вакцине, использую щей
в качестве антигенного компонента человеческий хорионический гонадотро­
пин (HCG). Д анное направление развивается с начала 1970-х гг. (M oudgal N.R.
eta l., 1997а; Talwar G.P., 2007).


Таблица 15
Ц итокины , хемокины и другие факторы , регулирую щ ие развитие беременности
ММ
Ген чело­
Роль в развитии берем енности
(кДа)
века
1
2
3
4
5
1Ь-1альфа
18
IL1А
В ы зы вает изменения в адгезии и инвазии
IL -Ш ета
17,5
IL1B
Тоже + сти м у л яц и я п р о д у к ц и и IL8
IL-1 рецептор ан тагонист (IL- 17,0
1L1RN
П редотвращ ает адгезию
lRa)
IL-6
26
1L6
С ти м ули рует секрецию леп ти н а и металлопротеазную
акти вн ость
IL-10
18
IL10
С н и ж ает ц итотоксическую акти вац и ю uNK-клеток
IL-11
23
IL11
Запускает развитие децидуальной ткани (отпадающей
оболочкой матки)
И нтерлейки­
IL-12
75
1 L 1 2 А / И м м уном одуляция
ны
IL12B
IL-15
18
IL15
Р егули рует экспрессию IL-8 и uNK-клеток
IL-18
18
IL18
У величивает экспрессию перф орина и цитолитический
потенциал uN K -клеток
IL-23
21
1 L 2 3 А / И мм уном одулятор, регули рует экспрессию IL-8
IL12B
1L-27
27
EB13/IL30 И м м уном одулятор
Ф актор ингибирования лейке­ 26
LIF
Регулирует экспрессию генов, важ ны х для им плантации
мии (LIF)
эм бриона (бластоцисты)
Г ранулоцитарны й колониести­ 19
CSF3
Р екрутирует м акроф аги в матку, чтобы подготовить ее
м улирую щ ий ф актор (G-CSF)
для им п лан тац ии эмбриона
К олониести­ Г ранулоцитарн о-м акроф агаль- 14,4
CSF2
У силивает пролиф ерацию и ж изнеспособность бластоме­
мулирую щ ие ный колониестим улирую щ ий
ров
факторы
ф актор (GM -CSF)
М акроф агальны й колониести­ 36
CSF1
Р екрутирует м акроф аги в матку, чтобы подготовить ее
м улирую щ ий ф актор (M -C SF)
для и м плантации эмбриона
Белок

4
INHBA

25

GDF15

25

TGFB1

5
С пособствует развитию децидуальной оболочки; предот­
вращ ает акти вац и ю Т-клеток
Регулирует м играц и ю /и н вази ю троф областов и децидуали зац и ю
Регулирует развитие эмбриона

25

TGFB2

То же

25

TGFB3

Р егулирует Т -клеточны е ответы

25

TN F

17

TW EAK

И м м уном одулирую щ ее действие. Высокий уровень
T N Ральф а п риводит к токсическом у эффекту
К онтроль цитотоксичности, возможно, через IL-15 и IL18

22
24
11

GH1/GH2
PRL
CCL2

CCL-3 (MIP1 alpha)
CC L -4 (M IP -lbeta)

7,9
7,62

CCL3
CCL4

CCL5 (R A N TE S)

8

CCL5

CCL-7 (MCP-3)

8,5

CCL7

CXCL1 (GRO l; КС)
IL-8 (CXCL8)
CX3CL1 (fractal kine)

11
8,5
90

CXCL2
1L8
CX3CL1

Суперсемей­
ство транс­
ф орм ирую ­
щий факторов
р оста бета
(TGFp Super­
family)

М акроф агингибирую щ ий цитокин (MIC-1)
Т рансф орм ирую щ ий
ф актор
роста бета1 (T G F betal)
Трансф ормирую щ ий
ф актор
роста бета2 (TG Fbeta2)
Т рансф орм ирую щ ие ф акторы
роста бетаЗ (TG Fbeta3)
Ф актор некроза опухолей ал ь ­
Семейство
факторов не­ фа (TN Falpha)
некроза
опухолей,
кроза опухо­ Ф актор
слабый
индуктор
апоптоза
лей
(TN F Family) (TW EA K )
Гормон роста (GH)
Гормоны
П ролактин (PRL)
CCL-2 (МСР-1)

Хемокины

С пособствует норм альном у развитию эмбриона
С пособствует развитию децидуальной оболочки
Р екрутирует в эндом етрий м оноциты, макрофаги и
Т-клетки
Р екрутирует м акроф аги
Рекрутирует м акроф аги и N K -клетки, способствует ми­
грац и и троф областа
Рекрутирует макроф аги и NK-клетки. С н и ж ает их коли­
чество, когда это необходимо для им плантации эмбриона
Р екрутирует м акроф аги и N K -клетки либо подавляет их
при и м плантации эмбриона
Тормозит воспалительны й ответ
Р егулирует экспрессию генов воспалительного ответа
Р екрутирует м акроф аги и Н К-клетки, способствует ми­
грации троф областа, регулирует экспрессию генов ад ге­
зии

Глава 5. К он трац еп ти вн ы е в а к ц и н ы

3
2 4 -2 8

2
А ктивин A (A ctivin А)

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

1


1

2
А м ф ирегуллин
(AREG)
Э пидерм альны й ф актор роста
Семейство
факторов эпи­ (EG F)
дерм ального Гепаринсвязываю щ ей
EGFроста
подобного ф актора роста (H B (EGF family) EGF)
Т рансф орм ирую щ ий
ф актор
роста альф а (TGFalpha)
A crogranin/progranulin

И нтегрины

22

H B-EGF

17

TGFA

У величивает скорость расш ирения бластоцели

68

G RN

18-22

FGF2

С пособствует адгезии, росту и диф ф еренциации бласто­
цисты
Готовит бластоцисту к перемещ ению к эпителию матки

38

CTGF

Регулирует ф ункцию матки

78

HGF

16

PDGFA

Регулирует ди ф ф ерен ц и ровку ц и тотроф областа и глуби­
ну инвазии вовнутрь эндом етрия матки
С пособствует росту троф областа

9,5

EGVEGF

Ф актор роста эндотелия сосу­ 45
дов (VEGFA)

VEGFA

альфа4бета1

280

альфа5бета1

265

альфа9бета1

230

альф ачбетаЗ

230

IТ G А4/
ITGB1
I TG А 5/
ITGB1
IТGА 9/
ITGB1
IТ G А V/
ITGB3

2
А дреном едуллин
альф а-ф етопротеин
Cochlin (СОСИ)
К ортикотроп ин -ри л и зи н г-гормон (CRH )
Ц иклооксигеназа-2 (СОХ-2)

3
6
70
60
5
72

Ц итоплазм атическая фосфоли- 85
паза А 2альф а (сРЬА 2альфа)
Dickkopf-1 (DKK-1)
25
Гликоделин
28

Другие
факторы

EGF

Г е п ар ан су л ьф атп р о тео гл и кан 500
(HSPG)
Человеческий хорионический 37,6
гонадотропин (hCG )
Homebox А 10 (НОХА-Ю )

40

Homebox A ll (НОХА-11)

35

Im m unoresponsive gene 1 hom o­ 52
log (1RG1)
Инсулин
5,8
И нсулин-подобны й ф актор ро­ 7,65
ста I (IGF-I)
И нсулин-подобны й ф актор ро­ 7,5
ста 11 (1GF-1I)

5
Регулируется через LIF, необходим для им плантации эм­
бриона
С тим улируем м и грацию /инвазию троф областа внутрь
эндом етрия матки
Регулируется через LIF; способствует развитию бласто­
цисты

В ы зы вает экспрессию генов, отвечаю щ их за импланта­
цию эм бриона (т. е. LIF)
П оддерж ивает corpus luteum (ж елтое тело)
Важен для им п лан тац ии эм бриона в м атку и развития де­
цидуальной оболочки
И м еет важ ное значение для м играции вне ворсинчатых
троф областов
Важен для и м п лан тац ии эмбриона в матку
У частвует в EV T м и грации, важен для им плантации эм­
бриона в матку и развития децидуальной оболочки

4
A DM
A FP
СО СН
CR H

5
У частвует в инвазии и в ф орм ировании pinopode
Блокирует и м м унны й ответ
М аркер восприим чивости матки
С пособствует им п лан тац ии эмбриона через регуляцию
экспресии FasL
PTGS2
У частвует в синтезе простагландинов. Н еобходима для
оплодотворения, и м плантации эмбриона в матку и раз­
вития децидуальной оболочки
У частвует в синтезе арахидоновой кислоты, необходимой
cPL A 2a
для и м п лан тац ии эм бриона в матку
DKK1
Н еобходим для роста и адгезии бластоцисты
PA ЕР
У частвует в связы вании сперматозоида с ооцитом и пре­
дотвращ ает развитие воспалительного ответа
Н ет дан­ У частвует в и м плантации бластоциты к стенке матки
ных
CGB
О чень ш ирокий спектр действия, среди них лю теинизирую ш ая и ф олликулостим улирую щ ая активности. См. в
тексте статьи
НОХАЮ
Необходим для развития децидуальной оболочек и им­
п лантации эм бриона в матку
HOXA11
Необходим для диф ф еренциации стром альны х и ж елези­
сты х клеток матки
1RG1
Н еобходим для и м плантации эмбриона в матку
INS
1GF1
IGF2

4^
4^

Глава 5. К онтрац еп ти вн ы е в а к ц и н ы

1

4
AREG

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

Факторы р о ­
ста

О сновной ф актор роста фибробластов (FG F2, bFGF)
ф актор роста соединительной
ткани (CTGF)
фактор
роста
гепатоцитов
(HG F)
ф актор
роста тром боцитов
(PDGF-A)
Prokineticin 1 (PROK1)

3
9.516.5
6

У силивает клеточную диф ф еренциацию на ранней ста­
дии эмбриогенеза
С пособствует клеточному росту зароды ш а
Участвует в созревании яйцеклетки и развитии эмбриона
в стадии бластоцисты

4^


146

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а в а к ц и н о л о г и и
СЗ

1
02
X
го
СЗ

CD
К
CD

а
2
Ч
О

Cl

СЗ
ГО

ьd

X
CQ

и

СЗ
О.

X

I
X

са
н
О

СЗ

ёо
о

О.

н
он
о

Q.

н
D

X

X
h"
Ь

D Д

ч
S*
<D
X
ос
X
X
X
С
азЗ
<D
а.
го
О
CD

аз

CQ

* н

D
?*■>

- 1
о 5

bCD
сз
X
>

СЗ

S 2
* X

X

з £
i s *ч
£■ с
н
D
со
ч
°
CD

X

s

о

f—

X

S
*
о
CQ

CD

СЗ
X

О
S
О
X
>>
2
2

СЗ
X

о
N

ю
X

Н

CD
X
X
о

н
о
СЗ

F-

X
X
d

х
х
Ч
а>
о

CD
X

о

о.

с

D
X
X

d

С?
С

о
о

о
а.

х

X
М
X

о

X
Cl

ю

СП

0)
0)

X
X
СЗ

н
<D
>
>
CL

аз

Ч
>п

а.

X

СЗ

Й
s 5
4 ое
1
5
о
U
X
5
о
0 ) Cl
й >> X О- ю

X

Ч
X

X

н
U

£

о
со о

О

>Х

--п
=
о

3I
2
и

l a05 ,—,
5о «а
х 3

<7

а>
-8а.
S^
х 2
s а
:х £2
2 w
D

О

>> Ч
О . <D

s Ю
5
о! X
СЗ
>>
я
ш
О Н IX
4 *
X _
5 QО . О
S
w
5 -

L.

>> X

Q. X
X о
Ч н
>> о
и сз
CD Ч
0- ю

О

X *Г
х а.

X

CL

ЙЙ 5

>Х

о

>> S
£ сг
s
Н
2СЗ §V■j £о
>>

i
П редимплантационный ранний эмбрион

1
Хорионический гонадотропин

И мплантация эмбриона в матку

4
X
н
СЗ
-еCD

SО
2 >
о
х
X

о

■О©■
го со
5ч а.
<
-J

*

§
X
ю

Прогестерон

о

<D

з:

Подготовка эндометрия ^ __________________________________ |________ ^ Поддержание
к им плантации эмбриона
беременности

D3

f- >ч
О.
X

Н

X з2"
°

О

•D
X 203

0О . "J3
н н
X о

X
X

X
D

>Г

X

CD
X

1. X
CD
X

u

-0
CL

Рис. 35. Роль человеческого хорионического гонадотропина в развитии
беременности.
Антитела к HCG предотвращают имплантацию эмбриона в матку

н
СЗ

CL

н

зх

X
X

X
X

2
о

X

СЗ
X
CQ
СЗ
X
F—
р
X
ы
сз ^ СЗ
U. 4
о.<- с
оь WS 5X ^

s 8
fXc о S '
j? ^ ^
F -8- 2 есз gи
U

X
X

о

-е-

X

со

Q.

S

о

_

с; Ю
ЭХ

х
X
ю
о

—

(D U n

(N

ш
а
CL.
(N

щ
X
X

4
X
сз
5сз

Ь1
CD

о

о.
с

рCD
о
а.
с
о
*8CD
о

-8-

CN

>х
2

5
<D
>*
C

I

l

X

^-v

fc<j

D СЗCLCU

S“
и — h—
•

Й
о
5
<)

О

nC ^

EX я

Яичники

X

ЧО^ 00 trj
гч

со

зХ
О

о
X
о

4 *
£03 ос"6- г»
ю

Слияние сперматозоида с яйцеклеткой

d

Ч"

5

СЗ
X

х
X
3 о> 2
х
X
X
X
х § I §

со
а:
£
—J

Q .C N

СО

S X
я о о
X
X X
* а. о.

Ч
Н
СЗ ю ю
О
<ц
<d 5
S
а. о СП
'8
*
о
X
О ч
X
X
ос U
СЗ
.. D
н
40) Q.
X
СЗ
4
Я
I
с
X SC
5
>. 2
X
52 СЗ
*о?
Os
=5 чч
s a
С5

сз

а>
х
о
н
CD

X
СП

^l iс

CD
О

<D

х

н
0)
>»
а.

s

^ 5 t

Ч
X
ого
О
й
а.
си
с

сс

ч
Ю сз Sт
X
о
£
X сз S
н* ч X
X ю
о.
со О
с
£ •©• о
о
а. о.
о со

сз
о.

сз

СП

2
н
сз
5
-О
Р
О
о
03

2

о

1=5

D jQ
Ь о°
Ч
СЗ <D

147

М олекулу HCG ф ормирую т 237 аминокислот, ММ 36,7 кДа. По хи м и че­
скому строению он является гликопротеином. А льф а-субъединица HCG пол­
ностью гомологична альф а-субъединицам FSH, LH и тиреотропного гормона.
Бета-субъединица HCG ун икальн а именно для него. Поэтому все усилия соз­
дать контрацептивны е вакцины на основе HCG сосредоточены на бета-субъе­
динице HCG. Роль HCG в развитии беременности показана на рис. 35.

X
X
о.

рCD

о
а.
сз
X

о
X
о.

о
X
о

аз

аз сз

СО

сз н
. о= ч
D X (D
X
Cl
а.
02 ю о

н

S

ю

X
X
го
сЗ

н
X
с
*

X
X

CD
ОС
О
с

X
X

>л
CL

2

X
Ч

<d

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

о
С

К онструирование контрацептивны х вакцин на основе HCG началось с ра­
бот G.P. Talwar et al. (1976а) и V. С. Stevens et al. (1981а, 1981b). Первая груп­
па исследователей использовала в качестве антигена целую бета-субъедини­
цу HCG (бета-НСО-вакцина). вторая (пользовавш аяся поддержкой ВОЗ) - ее
усеченный вариант (СТР-вакцина; carboxy term inal peptide), соответствую щ ий
37 аминокислотным последовательностям от карбоксильного конца бета-HCG.
ММ такого С ТР-фрагмента HCG 3 тыс. кДа. Необходимость использования
СТР обосновы валось наличием общ их участков в первичной структуре HCG
и LH. Разработчики вакцин опасались, что антитела к HCG будут блокировать
ф ункцию LH (см. выше), 33 ам инокислотные последовательности со стороны
С-конца HCG не имели сходства с LH. Первую фазу клинических исследований:| С ТР-вакцина прош ла в конце 1990-х гг. За шесть месяцев наблюдения
над вакцинированны ми женщ инами не было выявлено никаких осложнений
(Stevens VC., 1978; Jones W.R. e t a l , 1998).
21 В первую фазу клинических исследований вакцин входит изучение их реактогенности, безопасности и специфической активности на ограниченных кон­
тингентах людей.


148

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

Еще одним подходом к сниж ению антигенного сходство между бета-субъ­
единицами HCG и LH, было частичное наруш ение конформации бета-субъе­
диницы HCG. Д ля этого рассекались и алки ли ровали сь три внутрицепочечные дисульф идны е группы , и полученное производное бета-субъединицы
сш ивали с им м уностим лирую щ им носителем. А нтигенны е свойства HCG
сниж ались, но антигенное сходство с LH утрачивалось полностью. При рас­
сечении всех шести внутрицепочечны х дисульф идны х связей антигенны е
свойства HCG утрачивались (Bahl О.Р., 1981). Д анное направление конструи­
рования HCG-вакцин дальнейш его развития не получило.
Бета-субьединица HCG и ее СТР-производные (впоследствии были исполь­
зованы фрагменты протяженностью в 45 и 53 аминокислоты) оказались сла­
быми антигенами. Поэтому их сш ивали с дифтерийны м (DT) и столбнячным
(ТТ) токсоидами и добавляли к адъюванту. Среди иммуностимулирую щ их но­
сителей наибольшим предпочтением у исследователей пользовался нативный
столбнячный токсоид, так как эти вакцины предполагалось использовать и для
профилактики столбняка в Индии, где он тогда был широко распространен сре­
ди женщ ин и новорожденных детей. С ТР-вакцины использовали вместе с силь­
ными адъю вантами (адъювант Ф рейнда, сквален, Arlacel A) (Talwar G.P., 1997).
Значительно больш ую антигенную активность, чем СТР-вакцины, пока­
зали вакцины , вклю чаю щ ие целый бета-HCG, сш иты й со столбнячны м ток­
соидом и сорбированны й на гидроокиси алю миния. А видность антител к ре­
цептору HCG, вырабатывавш ихся в ответ на введения такой вакцины, была на
порядок выше, чем у антител, образовавш ихся после введения СТР-вакцины.
Первая ф аза клинических исследований бета-Н С С -вакцины проведена в конце
1990-х гг. в Ф инляндии, Ш веции, Чили и Бразилии под патронажем «Interna­
tional C om m ittee on Contraception Research o f the Population Council». У вакци­
нированных женщ ин сохранялся регулярны й менструальный цикл и овуляция.
О тклонений со стороны гормональны х и гематологических показателей не от­
мечено. В то же время выявился серьезный недостаток таких вакцин - большая
разница в титрах антител к HCG у вакцинированны х, что предполагает вариа­
бельность результатов при массовых вакцинациях (Talwar G.P., 1997).
Неудача бета-Н СС-вакцины послужила толчком к поиску путей повыше­
ния антигенны х свойств бета-субъединицы HCG. Эффективным подходом к
решению данной задачи стало получение гибридного HCG. состоящ его из б е­
та-субъединицы HCG и альфа-субъединицы хорионического гонадотропина
овечьего происхождения. Гибрид сш ивали со столбнячны м токсоидом и сор­
бировали на гидроокиси алю миния (Talwar G.P. et al., 1983). Вакцина получила
обозначение HSD, т.е. гетероспецифический димер (heterospecies dimer). В по­
нимании ее разработчиков вакцинация дала хорошие результаты. Титр антител,
препятствую щ ий развитию беременности, сохранялся после каждой бустерной
вакцинации в среднем 3 месяца (от 6 недель до 6 месяцев). Ж енщ ины восстанав­

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

149

ливали фертильность после того, как концентрация антител к HCG в сы ворот­
ке крови падала ниже 35 нг/мл. Вакцинация женщ ин обеими. бета-H C G -T T и
HSD-TT/DT, вакцинами приводила к образованию антител, перекрестно реаги­
рую щ их с человеческим LH. Однако осложнений, связанны х с блокированием
LH (см. выше), во время второй фазы клинических исследований22, проведен­
ных в Индии в конце 1990-х гг., обнаружено не было. HSD-вакцина считалась
в то время лучш ей из трех исследованных (СТР-вакцина, бета-НСО-вакцина,
HSD-вакцина) (Talwar G.P., 1997а; Talwar G.P., 1997; Talwar G.P. etal., 1988).
О днако до настоящ его времени контрацептивны е вакцины на основе HCG
в коммерческую реализацию не поступили. R. К. Naz (20116) объясняет это не­
возможностью достичь высоких титров антител. Но и высокие титры антител
к HCG, когда их удается создать, не реш аю т проблему коммерческой пригод­
ности вакцины . В описании к патенту, опубликованному после заверш ения
второй фазы клинических испытаний такой вакцины в Индии, утверж дает­
ся, что при высоких ти тр ах антител к HCG они блокирую т LH и вызываю т
образование и м м унны х комплексов со всеми последую щ ими осложнениями.
С ами авторы предлагали контрацептивную вакцину на основе рецептора к
HCG (Saxena В.В., Rathnam Р.. 2005), но в последую щ ие годы это направление
не получило развития, видимо, из-за его сложности.
П ризнаки скры того применения вакцин контрацепции
С ообщ ения о скры ты х массовых вакцинациях контрацептивны ми вакци­
нами приходили из П акистана (Yousafzai S., 2012), И ндонезии и стран Л атин­
ской А мерики (E ngdahlР., 2007).
Российское законодательство в области контроля качества им м унобиоло­
гических лекарственны х препаратов (И Л И ) построено так, что контролирую ­
щая организация на этапе доклинического исследования проверяет препарат
по показателям, определенным самим производителем. Качество лекарствен­
ного средства - соответствие лекарственного средства требованиям фарм ако­
пейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или
нормативного докум ента23. П оэтому искать стерилизую щ ий компонент в вак­
цине никто не будет, если он не заявлен в нормативном документе как один из
показателей ее качества (!). Закупки вакцин для массового применения осу­
щ ествляю тся по тендеру. Его вы игры вает поставщ ик, предлож ивш ий лучш ие
условия покупателю . Но заподозрить такую вакцинацию можно на основании
следую щ их косвенных признаков'.
22 Во вторую фазу клинических исследований вакцин входит изучение их
безопасности, иммунологической и антифертильной эффективности на расши­
ренных контингентах людей.
23 Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекар­
ственных средств» // «Российская газета», 2010, 14 апреля, № 5157).


150

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

1) навязы ваемы е населению репродуктивного возраста под явно надум ан­
ными предлогами частые вакцинации и ревакцинации. А нтигены , используе­
мые в контрацептивны х вакцинах, не даю т высоких титров специфических
антител на период времени более 1,5-2 лет. Если в этот промеж уток времени
не произойдет поражения специфическими антителам и органов репродук­
тивной системы (характерно для вакцин, использую щ их в качестве антигенов
G nR H , LH, FSH, ZP), то ф ертильность человека восстанавливается. Чтобы
этого избежать, под предлогом вакцинации от столбняка ж енщ инам в Ни­
карагуа, на Ф илиппинах и в М ексике триж ды , с промеж утками в несколько
месяцев, вводили вакцину с HCG, конъю гированны м со столбнячны м ана­
токсином. Н аличие HCG в вакцине подтверж дено лабораторны ми методами
исследования. Д ля реальной профилактики заболевания столбняком введение
противостолбнячной вакцины пациенту делается однократно, с временным
интервалом не менее 10 лет (Engdahl F., 2007);
2) знать того, кто стоит за вакцинацией, кто ее инициатор, кто реальный
производитель вакцин и состояние его производственны х мощ ностей. Если
вакцинацией заним ается какая-то неправительственная западная организа­
ция, вакцина предлагается бесплатно, в рам ках гуманитарной помощи и т. п.,
то это уж е долж но настораж ивать вакцинируем ы х, так как бесплатны х вак­
цин не бывает, их производство и реализация - весьма прибы льный бизнес; а
сама организация-гум анист может оказаться частью сетевой структуры , кон­
тролируемой правительством , нежелаю щ им огласки.
Прямые доказательст ва скры того использования контрацептивны х вак­
цин можно получить путем исследования состава вакцин, используемых для
массовых вакцинаций населения и обнаружения в них незаявленны х произ­
водителем антигенны х компонентов, вклю чаемы х только в контрацептивны е
вакцины (см. табл. 11). Не обязательно, что такие вакцины поступят на ры­
нок в результате саботаж а. В озможна халатность или беспринципность, ког­
да деш евая основа вакцины , предназначенная для кастрации хряков, будет
продана производителю как основа для диф терийны х и столбнячны х вакцин
медицинского применения.
Уже осуществленное скрытое применение вакцин контрацепции можно
предположить по совокупности следую щ их признаков:
1) наличие в сы воротке крови вакцинированного пациента антител к ан­
тигенны м компонентам, используемым только в контрацептивны х вакцинах
(см. таблицу 11; в норме в сы воротке людей антител к таким антигенам не
бы вает за исклю чением случаев, связанны х с клиническим бесплодием);
2) изменение гормонального фона вакцинированного пациента;
3) наруш ения ф ункционирования и патогистологические изменения в ор­
ганах репродуктивной системы пациента, развивш иеся в течение 3-х и более
месяцев после вакцинации (табл. 16).

151

Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы

а 3 я
£3 я о»

Е
« s _ СЗ
СО Я 3
я й о к со
о <и я § X
=
, *Е
©* s S Ч
д
те те"

S

Я

5
х
с

et
О

О.

а
X
со
S
а.
Е
''О

3 я

5

о 9-

53

*S- =

-

оя м
я
ri у

о
-о

с-

S

я

со

h »- 2Р со
2
С. !

те сз
Я ЭЗ

С
о
р (-

о

сз

сз
гс

w
яе
я т

о. §■
° ин
С
“

§

^

1 1 ё 3
СЗ р

О I

Я

я

о =
id
р

5Я <и
я
о

S

я Я а. я

et
а з
я

я

4 : 1ОО
•X
8 .^
—
СО С
З—

5Q- s

X
сз
Я
со

и
о.
о
со

2О

о о

II

-в- с

11
&
о %5

те й

е(

3- к о -

s р w 0~о

Н

я о сЗ <и
СС Я я н

я о

^ gа?
я °<и

СЗ и о

Йя н
g I
® и
s =
3J
в Н
о
2
о
=
«
g
aЯ"
—

й

¥
1
^
s
“
оs
X

«
s
=
=
с
sя
X

я =
-и я

— 5Г

о я
СО Я

о> о 2и те <и
X и я X я
Н О н S

Т У
я со
3 °о .
м
2

g

s

2
5
Я го Я

^
н
а
1
£X
о

•е-

С - JS

t “
и
Н “Си
s ОЯ
В
8 сс
д
о
f5 м Е
2?

я £
К
Ь
$я Я
Ё о с.
В §
3
5
*Я «<ц р . сз
§ 5
* я = я
2
я = w
®
а5 я
35

5 я
о

5 2 5

*X СЗ О 'в-'.о
о.
„
сз
я я

о
IX

те

S
=

as §

3 ~ те s
а t s
н 2 а

о

5

С

а 5
8

о со

те

I
а>
4CD
н
о
й
3

со

!2 §= *2 оs в_ Оо£
2 &ю *з s5 £1
с2- £
Ь Я СО

§
а
CL
н
UJ
0
X
X
X
X
а
cd
«
S
1
О
X
<и
£
X
о.
X
о
н
А
CL
*
и
о

i £

и

1

*

5
5 н
1
2
-г I
ос S
=

*о

Я О = CU
1 е - а г ^ :

«
=
о
н
с5
н

■
я
я
Я
О.
н
oi
Я

!
5
—*'
-JJ
я
я

1 1
5 а
о н
н
я «
с я
S О

!
=
=
g
а
сз

s
s
2
2
=
SS
§
2

ю
снз

СС я я н

сч
§
8,

и В
в я

Е I

о

я- 9


152

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятна ва кц и н о л о ги и
* * *

Сообщ ения о скры ты х массовых вакцинациях контрацептивны ми вакци­
нами не являю тся домы слами «антивакцинаторов» и «исламских фанатиков».
У помянутые F.Engdahl (2007) и А. Морицом (2013) случаи вакцинации насе­
ления стран Третьего мира вакцинами ф ертильности осущ ествлялись вакци­
ной, содерж ащ ей в качестве стерилизую щ его антигена HCG. Но это только
одно и не самое опасное направление их конструирования, о чем авторы этих
книг не догады ваю тся. Всего на сегодняш ний день развиваю тся три принци­
пиально различаю щ иеся направления создания вакцин ф ертильности, а в их
рам ках разрабаты вается не менее 12 частны х подходов к конструированию
таких вакцин. Д ля проведения массовы х вакцинаций населения вакцинами
ф ертильности у сетевы х организаций имеются огромны е ресурсы: научные знания тонких механизмов регуляции фертильности человека; организацион­
ные - разветвленная сеть фондов и неправительственны х организаций; пра­
вовые - «подогнанная» под интересы транснациональны х фарм ацевтических
корпораций законодательная база в области оборота лекарственны х средств;
информационные и коррупционные - примером их объединения можно счи­
тать настойчивое нагнетание С М И атмосферы страха перед псевдопанде­
миями свиного и птичьего гриппов. О ткры то сущ ествует и идеологическая
база, обосновы ваю щ ая необходимость массового сокращ ения населения - н е ­
омальтузианство. ВОЗ не является организацией с безукоризненной репута­
цией. В акцинация «H C G +столбняк» в странах Третьего мира проводилась
под эгидой этой организации.
О тказаться от такого мощ ного средства специфической проф илактики ин­
фекционны х болезней, как вакцинация, нельзя. Тем самым будут созданы ус­
ловия для массового распространения инф екционны х болезней, сегодня кон­
тролируемы х вакцинацией. Но и игнорировать возможность использования
массовых вакцинаций для скрытой стерилизации населения значит перестать
защ ищ ать себя и будущ ее своих детей и внуков. Необходимо серьезно пере­
осм ы слить подходы к доклиническом у исследованию ИЛП и восстановить
государственны й контроль над их производством, сущ ествовавш ий в совет­
ское время. Целесообразно запретить ввоз в Россию контрацептивны х вакцин
ветеринарного назначения, если они использую т в качестве им м уностим ули­
рую щ его носителя антигены , используемые в вакцинах медицинского назна­
чения.

6. Почему мы не победим ВИЧ/СПИДпандемию вакцинацией
Открытие роли ВИЧ в пандемии СПИДа (153). Ретровирусы (154).
Транспозируемые элементы генома человека и вирус иммунодефици­
та человека (156). Роль транспозируемых рет роэлемент ов в эволюции
и патологических процессах человека (165). Ретровирусы в эволюцион­
ной истории системы иммуноглобулинов человека (170). Иммунные от ­
веты на вирус иммунодефицита человека (171). Комплемент (174). «Ан­
тиретровирусные системы» человека (175). Сравнение инфекционных
и эпидемических процессов, вызванных вирусом натуральной оспы и
вирусом иммунодефицита человека (176). Применимость опыта борь­
бы с натуральной оспой для борьбы с пандемией ВИЧ/СПИДа (179).
Отдаленные последствия применения антиретровирусных препа­
рат ов у ВИЧ-позитивных беременных ж енщин для профилактики
ВИЧ-инфекции у детей (182). Ретровирусная эволюция (183). Полити­
ческий фактор (185). Итоги политизации проблемы ВИЧ/СПИДа (187)

С амонадеянны е заявления медицинского истеблиш мента о возможности
покончить с пандемией В И Ч/С П И Д а вакцинацией (как с натуральной оспой,
конечно'), презервативами, соблю дением прав человека гомосексуальной
ориентации, метадоновой терапией наркоманов, одноразовы ми ш прицами и
толерантностью к духовны м извращ ениям происходят от того, что их авторы
либо страдаю т комплексом самоуничтож ения, либо не представляю т с каким
масш табны м катастрофическим процессом они имею т дело.
О ткры тие роли ВИЧ в пандемии С П И Д а. На фоне ликования по пово­
ду победы «человеческого разума» над натуральной оспой малозамеченным
оказалось сообщ ение, сделанное в мае 1984 г. группой ам ериканских иссле­
дователей из Н ационального и нститута рака (N ational C ancer Institute, NCI),
возглавляемой Робертом Галло (R obert C harles Gallo). Исследователи выдели­
ли из лим ф оцитов 26 из 72 обследованны х больны х в стадии С П И Д а и 18 из
21 больного в стадии пре-С П И Д а - ретровирус, названны й HTLV-1I1 (hum an
T-lymphotropic virus, HTLV). Также ими были обнаружены антитела к HTLVIII и показано цитопатическое действие вируса на популяции лимфоцитов. Ни
у кого из 115 здоровы х гетеросексуальны х индивидов контрольной группы
HTLV-11I обнаруж ить не удалось. П оэтому исследователи выдвинули пред1 Выражение академика РАМН А. А. Воробьева (см. Воробьев А.А., 2003).


154

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

положение, что вирус может вызывать С П И Д (Gallo R.C. et al., 1984). Работа
Р. Галло и его коллег подтвердила опубликованны е год назад аналогичны е ре­
зультаты , полученные французским и учены м и из И нститута П астера (Institut
Pasteur, Париж) под руководством Л ю ка М онтанье (Luc Antoine M ontagnier)
(Barre-Sinoussi F. et al., 1983). Первоначальное название вируса было уп разд ­
нено и предлож ено новое - вирус им м унодеф ицита человека, ВИЧ (hum an
im m unodeficiency virus, HIV).
Открытие роли ВИЧ в пандемии С П И Д а стало одним из важнейш их науч­
ных открытий в эпидемиологии во второй половине XX в. Но на пике убеж­
денности учены х в способности науки решать любые эпидемические проблемы
тогда так не считали. Тем более, что речь шла о случайном открытии еще одного
ретровируса, а о них было известно с начала XX в., после выделения американ­
ским ученым Фрэнсисом Роусом (Francis Peyton Rous, 1879-1970) онкогенного
ретровируса, вызывающего саркому у птиц. Еще один возбудитель какой-то
малозаразной вялотекущей болезни, поражавшей преимущ ественно американ­
ских гомосексуалистов и жителей Черного континента южнее Сахары, разве это
проблема по сравнению с черной оспой? В том же 1984 г. министр здравоохране­
ния и социальных служб СШ А М аргарет Хеклет (M argaret Heckler) заявила, что
тестирование ВИЧ-вакцины может начаться через пару лет, и никаких проблем
в ее создании не предвидится. Однако успехов в борьбе с В И Ч/СПИДом нет, с
каж ды м годом лю дей, кому ВИ Ч-инфекция сломала ж изнь, становится только
больше, а об обещ ании создать В И Ч-вакцину за два года уж е не вспоминают.
Не создали ее и в течение 25 последую щ их лет. Д ля понимания, почему такое
стало возмож ны м, начнем с рассмотрения природы ретровирусов.
Ретровирусы . П режде всего, нашим врачам надо понять, что ВИЧ - это
ретровирус, т.е. он относится к семейству РНК-вирусов, образую щ их с по­
мощ ью ферм ента обратной транскриптазы Д Н К -копию своего генома (про­
вирус), интегрирую щ ую ся с геномом человека в единую молекулу Д Н К . Для
вклю чения вируса в семейство Retroviridae обязательны следую щ ие призна­
ки: 1) наличие липидной оболочки и сердцевины (core) и характерная морфо­
логия, на основании которой их делят на типы В, С и D; 2) наличие обратной
транскриптазы внутри вириона; 3) геном в виде однонитевой линейной РНК,
которая образует комплекс, состоящ ий из двух и дентичны х субъединиц (они
представляю т собой диплоидны е организмы , каж дый их вирион содерж ит две
идентичны е цепи РНК размером от 8 тыс. до 10 т.п.н., соединенны х вблизи
своих 5'-концов); 4) репликация через стадию образования двунитевой ДНКпровируса, соответствую щ его по длине одной из субъединиц геномной РНК;
5) интеграция Д Н К -провируса с клеточны м геномом и осущ ествление тран с­
крипции клеточной РНК-полимеразой (после интеграции ретровирусная Д Н К
реплицируется как часть клеточной Д Н К ), созревание вириона путем почко­

Глава 6. П о ч е м у мы не п о б е д и м В И Ч /С П И Д -п ан дем и ю в а к ц и н о й

155

вания на клеточны х мембранах (Алыитейн А.Д., 1982). Вирион сф ерический
(диам етр 80-100 нм) оболочечный, с гликопротеиновы ми поверхностны ми
вы ступами (8 нм в длину). В нутреннее ядро вклю чает сф ерический нуклеокапсид (нуклеоид), расположенный эксцентрично у представителей рода
B etaretrovirus, по центру - у A lpharetrovirus, G am m aretrovirus, D eltaretrovirus
и Spum avirus, и в виде стерж ня или усеченного конуса у представителей рода
Lentivirus. Традиционно семейство разделяю т на подсемейства ленти-, онкорна- и спумавирусов (Dalton F. et. al., 1974; M atthews R., 1979).
Ретровирусы су щ ествую т в двух формах: в экзогенной или инфекционной,
когда они размнож аю тся в цитоплазм е клетки хозяина, вызы ваю т инф екцион­
ный процесс и передаю тся в популяциях горизонтально по эпидемическим
цепочкам; и в эндогенной форме - вирусы, инфицируя зароды ш евую линию ,
встраиваю тся в хромосому хозяина и миллионы лет передаются вертикально
среди его эволю ционны х потомков, наследуясь по законам М енделя. Процесс,
благодаря которому происходит переход экзогенного ретровируса в эндоген­
ный, назы вается эндогенизацией. В самом общем виде он показан на рис. 36.
Инфицировгшс^-ловека

Горизонтальный перенос

t

Инфицирование
зародышевойлинии
экзогеннымретровирусом

*

| Вирусная РНК

•
^ JJL .
■„
1
Интегрировавшаяся
провируснаяДНК

И
■f'
^

■Эндогенизация
I ретровируса

Вертикальная
трансмиссия ретровируса

Люди, прошедшие через
_ эндогенизациюретровируса

11Ш№
Синтицин плаценты

/ \

Ж Х

Рис. 36. Последовательность ретровирусной эндогенизации
Ни один из д р у ги х ранее откры ты х вирусов, вы зы ваю щ их пандемии и
эпидемии (натуральной оспы, гриппа и др.), не является диплоидны м орга­
низмом, не интегрируется с геномом человека в единую молекулу Д Н К и не
обладает способностью к эндогенизации в его популяциях. На рис. 37 пока­
зано филогенетическое древо экзогенны х и эндогенны х ретровирусов совре­
менного человека.
В настоящ ее время для лю дей представляю т опасность д ва вида пандеми­
чески распространяю щ ихся экзогенных ретровирусов: ВИЧ. лентивирус, вы-


156

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и
Lentiviruses — экзогенные

Глава 6. П о ч е м у мы не п о б е д и м В И Ч /С П И Д -п ан дем и ю вакциной

157

Все они, как и провирус ВИЧ, экспрессирую т (либо экспрессировали рань­
ше) обратную транскриптазу и распространяю тся (распространялись) по
геному человека (или его эволю ционны х предков) в два этапа: образование
РН К -транскрипта и его транскрибировавание «обратно» в Д Н К -транскрипт,
встраиваю щ ийся в хромосому. П оэтому их относят к транспозируемы м эле­
ментам (transposable element) генома (M ager D.L., Stoye J.P. et al., 2014). К лас­
сификация транспозируемы х элементов генома человека, их процентное со ­
держ ание и приблизительное количество показаны на рис. 38.

SINE (Alu, 10,6 %; MIR, 2,5 %)
LINE (LI, 19,9 %; L2, 3,2 %)
процессированные псевдогены, < 1,0 %

класс I ERV+ MER4, 2,8 %
класс IIERV, 0,3 %
класс III ERV, 4,6 %
другие (MST, MLT и т. п.), 0,6 %

Рис. 38. Классификация транспозируемых элементов генома человека
Рис. 37. Ф илогенетическое древо и общее строение генома ретровирусов
современного вида человека
зы ваю щ ий С ПИД; и Т-лимфотропный вирус человека (hum an T-lymphotropic
virus, HTLV) - дельтаретровирус, вызывающий у людей Т-клеточный лейкоз
и Т-клеточную лимфому. Эндогенны х последовательностей, передающихся
между лю дьми вертикально, соответствую щ их дельта- или лентивирусам, в
геноме человека не обнаружено, но у приматов их сущ ествование доказано (van
der Kuyl А.С., 2012). М ир эндогенных ретровирусов в геноме человека лиш ь не­
большая часть того мира, который назы ваю т транспозируемы ми элементами.
Транспозируем ы е элементы генома человека и вирус им мунодеф ици­
та человека. До заверш ения проекта «Геном человека» в 2000 г. образова­
ние провируса ВИЧ принималось во внимание только как особенность его
жизненного цикла. Но после заверш ения проекта стало ясно, что структуры ,
подобные провирусу ВИЧ, являю щ иеся продуктами обратной транскрипции
(ретроэлементы), заним аю т не менее 4 2 % 2 генома современного человека.
2 Уже это обстоятельство должно было заставить задуматься научный исте­
блишмент, а действительно ли ВИЧ/СПИД-пандемия представляет собой только
медицинскую проблему, которую можно решить в рамках имеющихся представ­
лениях об инфекционных и эпидемических процессах.

Д Н К -транспозоны млекопитаю щ их реплицирую тся без РНК-производного
и структурно сходны с бактериальны м и транспозонами. П ик транспозици­
онной активности ДН К-транспозонов в геноме млекопитаю щ их пришелся
на меловой период (135-66 млн лет назад), однако она прекратилась ещ е до
расщ епление приматов на виды С тарого и Нового Света. В геноме человека
Д Н К -транспозонов моложе 37 млн л ет не обнаружено (Feschotte С., Pritham Е..
2007), поэтому они не являю тся объектом нашего анализа.
Ретроэлементы генома человека д елят на две больш ие группы : способные
к автономному сущ ествованию в геноме и неавтономные (см. рис. 38).
Среди автономных ретроэлементов выделены два класса:
LTIC-элементы (LTR-elements) - составляю т до 8.3% генома человека.
К ним относятся ретротранспозоны (retrotransposons), эндогенны е ретрови­
русы (endogenous retroviruses, ERVs), человеческие эндогенны е ретровирусы
(hum an endogenous retroviruses, HERVs) и повторяю щ иеся элементы эндо­
генны х ретровирусов человека (repeat elem ents with HERV origin), такие как
SIN E-R ретропозоны (S1NE-R retroposons);
3 LTR (long terminal repeats) - длинные концевые повторы или прямые по­
вторяющиеся последовательности на концах ДНК-копии генома экзогенных и эн­
догенных ретровирусов.


158

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

не-LTR (non-LTR) — очень древние ретроэлементы . Ш ироко представле­
ны в геноме простейш их организмов. В геноме человека на них приходится
33,9% ДНК. Это короткие вставочны е элементы (short interspersed elements,
SINE; их ещ е назы ваю т короткими ретропозонами) с преобладанием Alu- и
MIR-повторов; и д линны е терм инальны е вставочны е повторы (long-term inal
interspersed elem ents, LINE), представленны е автономны м и LI и L2 последо­
вательностями.
Н еавтономные ретротроэлементы не кодирую т белков. К ним относятся:
Alu-повторы (в геноме человека их более миллиона); псевдогены, образовав­
шиеся в результате обратной транскрипции; и SVA-элементы (аббревиатура
от заглавны х букв SIN E-R . V N TR и А/и, описаны как «ком позитны е ретропозоны»). Д ля своей транспозиции они нуж даю тся в активности автономны х
ретроэлементов. Например, SVA-элементы ретротранспозирую тся с помощью
L l-транспозонов (O stertagE . М., Kazazicm Я , 2001).
Ретроэлементы д руг с другом взаим освязаны своим происхождением
(рис. 39).
Все
эукариоты

ORF1 ORF2 (роГ)

ДААМ^

/L I N E
не-ЬТК-ретроэлементы<У
SINE
Приобретение
LTR?

Растения, грибы,
насекомые, позвоночные
Ретротранспозон ы

gag pol env

Экзогенные
ретровирусы

V
LTR-ретроэлементы (
\

gag pol

Приобретение
гена env?

\

4

Ретровирусы

О

Колонизация
зародышевой
линии

О
gag

„Эндогенные
ретровирусы

Позвоночные

О
Новое
появление
вируса

□
po t env

О
Инактивация посредством
накопления мутаций и/или
рекомбинаций с другими
последовательности ми

► Целевой сайт дупликации
MaLR
^Длинный терминальный повтор (LTR) HERV ETN VL?0
Опознаваемый ген
' Функционирующий ген

О

Рис. 39. Взаимосвязь ретроэлементов.
Короткие прямые повторы фланкируют все ретроэлементы, интегриро­
вавшиеся с геномом хозяина через транспозицию. ORF - открытая рамка
считывания. VL30, ETN — повторяющиеся LTR-элементы, найденные у
мышей. MaLR - LTR-ретротранспозон, обнаруженный у млекопитающих

Глава 6. П о ч е м у м ы не п о б е д и м В И Ч /С П И Д -п ан де м и ю в а к ц и н о й

159

Эндогенные рет ровирусы. Происхождение многих эндогенны х ретрови­
русов генома человека уходит в глубину эволю ционной истории приматов
примерно на 3 0 -4 5 млн лет и более (Hughes J.F., Coffin J.М., 2005). Некоторые
ретроэлементы геномов приматов С тарого С вета (Old World m onkeys, OW Ms)
имею т возраст не менее 55 млн лет (Bannert N., Kurth R. 2004).
В настоящ ее время в геномной Д Н К м лекопитаю щ их идентифицировано
четы ре основны х формы ERVs. Первая - структура, ф актически неотличимая
от интегрировавш егося с хромосомой провируса экзогенного ретровируса, ее
назы ваю т «полны м эндогенны ретровирусом» («complete» ERVs). Вторая убы ваю щ ий эндогенный ретровирус («slim m ed down»). О бы чно это ERV, у тр а­
тивш ий один или более генов (чаще утрачивается ген env). Третья ф о р м а - з а ­
мещ енный эндогенный ретровирус («substituted» ERVs). ERV, утративш ий все
гены белков вируса. Такие структуры состоят из двух LTR. между которыми
расположены праймерсвязы ваю щ ий сайт (p rim er binding site, PBS) и полипуриновый тракт (polypurine tract, ppt). Последняя, самая многочисленная и
древняя группа, «соло LTR» - отдельны е LTRs, образованны е через гомоло­
гичную рекомбинацию между двум я LTRs (M ager D.L., Stoye J.P., 20/4).
«М олоды ми» эндогенные ретровирусы считаю тся, если им менее 5 -6 млн
лет, т. е. они интегрировались с геномом гоминоидов после дивергенции предковых видов приматов на гоминоидов и соврем енны х обезьян. «М олодых»
HERV в геноме приматов и человека идентифицировано более 50. Они со ­
хранили структуру, сходную с экзогенны ми ретровирусами типа ВИЧ, за ис­
клю чением того, что очень немногие содерж ат откры ты е рамки считы вания
для генов трех основны х структурны х белков G ag, Pol и Env. Все представи­
тели из этих «полны х эндогенны х ретровирусов» принадлеж ат к их молодо­
му семейству HERV-К , поддерж иваю щ емуся исклю чительно в геноме OW M s,
вклю чая человекообразны х обезьян и людей (Greenwood A.D. et а/.. 2005).
Чтобы понять, насколько близко друг от друга по структуре и м еханиз­
му ф ункционирования находятся ВИЧ и HERV, сопоставим их организацию
(рис. 40).
Вирус иммунодефецита человека. С опоставление генов ВИЧ и HERV по­
казы вает, что структурно это один вирус. Геном ВИЧ, как и HERV, вклю чает
три основны х структурны х гена, кодирую щ их вирусные протеины в следую ­
щем порядке: 5’-gag-pol-env-3’:
ген gag - кодирует белки, формирую щ ие «сердцевину» вируса (необходи­
мы для внутриклеточной сборки вируса и его высвобождения из клетки);
ген р о / - кодирует ф ерм ентную систему вируса (обратную транскриптазу - рбб/51; интегразу - р31/33; рибонуклеазу - р31/33);
ген env - определяет способность вируса выходить за пределы клетки и
инфицировать другие клетки. Кодирует белки предш ественника оболочки
вируса —gp!60, расщ епляю щ иеся на g p l20 и gp41.


160

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

S

5'LTR

из

3'LTR

из

R U5
vpu

R U5

env

gag
to t
1

pol

■ ■ ■
■ ■ ■

I
■

vpr

Старт

' m

rev

Транскрипция
prot |

U3 RXJ5
LTR

■-

gag

J

Остановка
j

1

env
U3

P°l
пр9

R[U5

О

Рис. 40. Общая схема генома ВИЧ и эндогенного бетаретровируса се­
мейства HERV-K (HM L-2)4
А. Геном ВИЧ. Б. Геном «молодого» эндогенного ретровируса HERV (HML-2)
У ВИЧ и HERV имеются последовательности, необходимые для реализа­
ции механизма обратной транскрипции:
1) прямые повторы на 5 - и З'-концах РНК (LTR —он действует как едини­
ца промоции, необходим для транскрипции всего вирусного генома и начала
транскрипции отдельны х вирусных генов);
2) последовательность из 80-120 нуклеотидов, соседствую щ ая с 5’-концевым прямым повтором (U5);
3) последовательность из 170-1200 нуклеотидов, соседствую щ ая с З’-концевым прямы м повтором (U3);
4) последовательность из 15-20 нуклеотидов (Р), в пределах которой кле­
точная тРН К спаривается с ретровирусной РНК, что создает праймер для син­
теза первой цепи Д Н К ;
5) сегмент Ри, находящ ийся непосредственно перед повтором U3 и явл яю ­
щийся сайтом для праймирования второй цепи ДНК.
У ВИЧ ш есть регуляторны х генов;
tat (transactivator o f transcription) —кодируемый им белок является наибо­
лее активны м регулятором, обеспечиваю щ им усиление в 1000 раз реплика­
ции вируса и регулирую щ ий экспрессию клеточны х генов;
rev (regulator o f expression o f virus proteins) —кодируемый им белок избира­
тельно активирует синтез структурны х белков вируса, обеспечивает экспорт
Семейство HERV-К, гомологично бетаретровирусам. вызывающим опу­
холь молочных желез мышей (mouse mammary tumour virus, MMTV). Его обо­
значают как HERV-K (HML-2), т.е. человеческий, подобный мышиному (human
MMTV-like).

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

161

из ядра дли н н ы х молекул вирусной РНК. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции
он зам едляет синтез регуляторны х белков;
we/(negative regulatory factor) - при взаимодействии с LTR кодируемый им
белок зам едляет транскрипцию вирусных генов. С инхронная ф ункция n ef и
tat регулирую т репликацию вируса таким образом, чтобы она не приводила
к гибели клетки-хозяина. Э кстрацеллю лярны й белок N ef увеличивает мигра­
цию моноцитов, тем самы м способствуя распространению по организм у ВИЧ
и прогрессированию болезни;
v if (virion infectivity factor) - кодируемый им белок необходим для обра­
зования ф ункционально полноценных вирусов в определенны х типах клеток
на поздней стадии инфекции. Белок V if вклю чается в состав новых вирусов;
vpr (viral protein R) - кодируемый им белок вы зы вает остановку клеточ­
ного цикла, способствует входу в ядро прединтеграционного комплекса. Vpr
вклю чается в новые вирусы в большом количестве, способен в некоторой сте­
пени усиливать экспрессию генов ВИЧ и наруш ать экспрессию отдельны х
клеточны х генов;
vpu (viral protein unique) для ВИЧ-1 (vpx для ВИЧ-2) - кодируемый им бе­
лок разруш ает комплекс gpl20/C D 4, сниж ает экспрессию CD4, способствует
высвобождению вируса, усиливает продукцию вируса в клетке.
К ажды й LTR состоит из трех элементов: у ВИЧ это U3-R-U5, длина ко­
торы х составляет соответственно 170-1250, 10-80 и 80-100 т. п. н.; З'-конец
U5 сам содерж ит короткий инвертированны й повтор, гомологичный после­
довательности на 5’-конце элемента U3. т.е. сам а последовательность LTR
фланкирована короткими инвертированны м и повторами; LTR уч аствую т в
интеграции ДНК-копии генома ретровируса в геном клетки-хозяина, кроме
того, область U3 каждого LTR несет промотор, причем промотор левого LTR
участвует в транскрипции Д Н К провируса, а промотор правого —последова­
тельности Д Н К клетки-хозяина вблизи сайта интеграции ретровируса. LTR
ф ланкирую т сложны е элементы генома и участвую т в процессе их транспози­
ции (Khodosevich К. et a l. 2002).
Эндогенизация экзогенных ретровирусов происходит через их проникно­
вение в зароды ш евую линию (см. рис. 36). По крайней мере, представители
31 семейства HERV, обнаруженные в геноме современного вида человека, ин­
тегрировались с геномом его эволю ционных предков в результате самостоя­
тельны х эпизоотических процессов (применительно к лю дям - эпидем иче­
ских) в течение не менее 30 млн предш ествую щ их лет (Belshaw R. et al., 2005:
Blomberg J. et al., 2010).
Д ля соврем енного вида человека пандем ия ретровирусной инф екции,
а н а л о г и ч н а я В И Ч /С П И Д -п а н д е м и и , не п е р в а я . П р е д к и с о в р е м е н н ы х л ю д е й

(Homo sapiens) д и в е р г и р о в а л и о т н е а н д е р т а л ь ц е в (Homo neanderthalensis) и
д е н и с о в ц е в (Homo altaensis) п р и б л и з и т е л ь н о в п е р и о д о т 553 ты с . д о 589 ты с.


162

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

лет назад (Priifer К. et al., 2014). A. Lee et al. (2014) обнаруж или в геноме неан­
дертальцев и денисовцев, соответственно, 6 и 3 эндогенны х ретровируса из
группы HERV-K(HM L2), отсутствую щ ие в геноме современного вида челове­
ка; и 2 и 1 общ их (табл. 17).

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

163

вторяю тся в популяциях вида, к которому принадлеж им мы и их исход на
современном уровне развития ретровирусологии нельзя предугадать. Бла­
гоприятны й, но не единственны й для вида Н. sapiens исход пандемии ВИЧ/
С П И Д а - эндогенизация ВИЧ, представлен на рис. 41.

Таблица 17
Э ндогенны е ретровирусы в геноме неандертальцев, денисовцев и современ­
ного вида человека*
В ставка HERV

Геном
неан­
дерталь­
ца

Геном
денисовца

Геном современного
вида человека
hg38
По работам E.Lee
et al. (2012) и

Е. Marchi et
(2014)

Расположение в
хромосоме

Чувствительная популяция
Новая ретровирусная
пандемия О Эндогенизация ретровируса
в зародышевой линии

al.

HERV-K-DeNel

•

•

О

о

chr!9:2890621(Alu)

HERV-K-DeNe2

•

•

о

о

chrl 8:30138227

HERV-K-DeNe3

•

•

о

о

chrU rn
К 1270749vl:63347

HERV-K-Del3

о

нд

о

о

chr4:l 17182160

HERV-K-Ne4

•

о

о

о

chr8:74432832

HERV-K-Ne5

•

о

о

о

chrl 9:5748571

HERV-K-Ne6**

•

о

о

•

chrl2:43919858(Ll)

HERV-K-Ne7**

•

о

о

•

chr5:65092618

HERV-K-Del4***

о

•

о

•

chr20:12421693

* За основу взята таблица из работы A. Lee et al. (2014).
• - наличие провируса; о - отсутствие провируса; НД - нет данных.
Эти данны е говорят за то, что после дивергенции от общ его предка (Homo
antecessor) и до их исчезновения неандертальцы переж или не менее 6 тяж елы х
пандемий, аналогичны х ВИЧ/СПИДу, но вы званны х экзогенны ми бетаретровирусами; денисовцы — не менее 3 таких пандемий. По современному виду
человека прош лись одна общ ая с денисовцами ретровирусная пандемия и две
общ ие с неандертальцами. Э ндогенизация экзогенны х ретровирусов в геноме
этих видов полная, что означает их массовые вы м ирания с истреблением всех
неэндогенизировавш ихся особей. Рост численности этих видов происходил за
счет размнож ения особей, содерж ащ их в геноме HERV-K.
Заверш илась ли история неандертальцев и денисовцев очередны ми пан­
демиям и ретровирусов, оказавш ихся неспособными к эндогенизации в их
геноме (например, относящ ихся к семейству лентивирусов), ещ е предстоит
установить. Д ля нашего ан али за важно то, что ретровирусны е пандемии по-

Увеличение копий
и активности ERV f
в геноме человека
Гибель инфицированных
людей

оО '

{

Фиксация ERV — все выжившие
индивидуумы имеют локус с ERV
О

Экзогенный
ретровирус

■ Неинфицированный
А человек

\ р Инфицированный
Д человек

Индивидуум
с ERV

Рис. 41. Э ндогенизация экзогенного ретровируса в популяциях Я. sapiens
Пока нет тверды х доказательств способности ВИЧ к эндогенизации в ге­
номе соврем енного вида человека. Если эндогенизация и произойдет, то цена
ее будет очень высока, так как Я. sapiens не является для ВИЧ оптим альны м
хозяином. Об этом можно предполагать по больш ому количеству деф ектны х
частиц ВИЧ, образую щ ихся при его размнож ении в макроф агах и лим ф оц и ­
тах (Finzi D. et al., 2006), и по его слабой способности к интеграции с геномом
ч е л о в е к а -т о л ь к о 1% всех покоящихся CD4 Т-клеток инфицированного инди­
видуум а содерж ат интегрировавш ую ся с ее геномом Д Н К ВИЧ, т.е. провирус
(Roth M.J. et al., 1989). «Чужой» он и другим семействам HERV генома чело­
века (см. рис. 37). При использовании пакую щ их линий ретровирусны х век­
торны х систем показано, что векторная система на основе ВИЧ (лентивирус)
упаковы вает в вирусную частицу очень небольш ое количество транскриптов
HERV. А налогичная пакую щ ая линия для векторной системы на основе гаммаретровируса - вируса мыш иной лейкемии (m urine leukaem ia virus, MLV)
эффективно пакует транскрипты HERV (Zeilfelder U. eta l., 2007).
П роникновение ретровирусов в геном современного человека и его бли­
ж айш их эволю ционны х предков происходило на разны х территориях и во
временные периоды, отделенные д руг от друга сотням и ты сяч лет. М олодые


164

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

семейства эндогенны х бетаретровирусов современного человека - HERV-K113
и HERV-KU5, унаследованы геномом современного человека от неизвестно­
го, но ближ айш его эволю ционного предка: К П З появился в геноме нашего
вида миним ум 800 тыс. лет назад; К 115 - 1,1 млн лет назад. В геноме ВИЧинф ицированны х афроамериканцев К П З встречается в 21 % случаев, К115 в 35% случаев. В геноме белы х В И Ч-инфицированны х ам ериканцев - 9 % и
6 % соответственно (Jha A.R. et al., 2009). HERV-K106 интегрировался с за­
родыш евой линией современного человека приблизительно 150 тыс. лет назад
(JhaA.R. eta l., 2011).
HERV сохраняю тсвою акти вность в геноме человека. Например, HERV-K10
способен ф ормировать ретровирусны е частицы. И ндукция его мРНК возмож­
на в клетках рака молочной железы человека путем добавления прогестерона
и эстрадиола. Рассмотрение механизмов активации HERV не входит в задачу
данной работы.
Временные масш табы, в рамках которых ретровирусы формировали ге­
ном человека, иллю стрирую тся историей взаимодействия с геном эволю ци­
онны х предков человека эндогенны х ретровирусов семейств ERV9 и HERVK(HML-2).
Например, экспансия гамм аретровируса ERV9 в геноме предковых видов
соврем енны х приматов С тарого С вета началась 38-30 млн лет назад - в олигоцене, когда происходило вымирание древних млекопитаю щ их и ф орм иро­
вание их соврем енны х видов. Но наиболее активно экспансия ERV9 по геному
приматов осущ ествлялась в период их дивергенции от гиббонов на высшие
виды обезьян (1 6 -6 млн лет назад). М аксимум транспозиционной активности
семейством ERV9 дости гнут в конце миоцена —8 -6 млн лет назад, когда в от­
ряде приматов начало формироваться семейство гоминид, затем это ретрови­
русное семейство «угасло». В геноме соврем енного человека сохранились б о­
лее сотни деф ектны х ERV9 и по крайней мере 4 тыс. одиночны х LTR (solitary
LIR s), возникш их благодаря гомологичной рекомбинации между 5’- и З’-LTR
полноразмерных ERV9, рассеянны х по геному приматов в эволюционном
прошлом (Lopez-Sanchez P. et al., 2005) (рис. 42).
Эволю ционная история бетаретровирусного семейства HERV-K(HM L-2)
показывает, что ретровирусы могут возвращ аться в эволю ционную лин и ю из
неизвестного резервуара5, где они поддерж иваю тся миллионы лет. С емейство
HERV-K(HM L-2) впервые интегрировалось с геномом приматов, предков со­
временного человека, около 30 млн лет назад. О тдельны е провирусы, сохра­
нившиеся с первого «приш ествия» этого семейства, у современного человека
5 Ранее мной было высказано предположение, что этим резервуаром могут
быть одноклеточные организмы, поддерживающиеся в почвенных экосистемах
(см. Супотницкий М.В.. 2009).

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной
Основная экспансия ERV9
Экспансия
ERV9
линии А

Появление других
линий ERV9

165

H um an
Chimpanzee
Gorilla
Orangutan

Gibbon
Приматы Старого Света
Приматы Нового Света
40

30

20

10

млн лет

Рис. 42. Эволю ционная история эндогенного ретровирусного семейства
ERV9 на фоне эволюционного древа приматов
напоминаю т о себе вирусоподобными частицами, продуцируемы ми клетками
злокачественной опухоли - тератокарциномы (hum an teratocarcinom a cells).
HERV-K(HM L-2) «вернулся» в геном приматов С тарого С вета 6 млн лет назад
(Turner et al., 2001).
Так как область U3 каждого LTR несет промотор, то почти 400 тыс. копий
LTR-элементов, рассеивш ихся по хромосомам человека, не только фланкиру­
ют сложны е элементы генома и уч аствую т в процессе их транспозиции, но
и вклю чаю тся в управление генами, прилегаю щ ими к области Ш HERV, д о ­
бавляя в геном энхансер-промоторны е последовательности и инициационны е
сайты для клеточны х генов, вклю чая альтернативную транскрипционную
машину, тем самы м увеличивая разнообразие изорформ генов (Katoh /., КиrataS., 2013). Каким образом HERV уп равляю т генами своего нового хозяина,
показано на схеме (рис. 43).
В плаценте оболочечные белки эндогенны х ретровирусов вы полняю т
роль белков слияния. Они экспрессирую тся в синцигиотроф областном слое
(syncytiotrophoblast layer), образованном посредством слияния мононуклеарных цитотроф областов, и образую т участки синцития в тех участках пла­
центы, где начинается взаимодействие матери и плода (Dunlap К. et al., 2006;
Esnault С. et al., 2014). Эти данны е свидетельствую т о том, что информация,
определяю щ ая целостное развитие эмбриона человека, хотя и содержится в
зиготе, но только как некая потенция, которая не реализуется без участия эн­
догенны х ретровирусов матери (см. рис. 36).
Роль транспозируем ы х ретроэлементов в эволю ции и патологических
процессах человека. Ф актически - это едины й процесс. Если в первом случае
(эволю ция) изменения в геноме подхваты ваю тся естественны м отбором, то
они либо изменяю т эволю ционную траекторию всего вида, либо приводят к


166

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

167

популяциях, постепенно делаю т их нежизнеспособными. Освободивш иеся
экологические ниш и осваиваю т другие виды.

Транскрипция

.. Л Л / Х А а ,
Транскрипция
Полиаденилация

Д М Л Л -А А .
Транскрипция

->

Рис. 43. Потенциальные механизмы контроля генов генома человека эндоген­
ными ретровирусами.
1. Регуляция транскрипции генов через активность энхансеров. 2. Введение новых
промоторов. 3. Введение новых полиаденилационных сигналов (терминируют
действие РНК-полимеразы 2-го типа). 4. Разрушение интрон-экзонной структу­
ры существовавших генов. 5. Регулирование экспрессии генов посредством РНКинтерференции
е ю расщ еплению на новые виды или подвиды (эволю ционная радиация). Раз­
витие патологических процессов в результате активности ретроэлементов —
это один из способов терм инации вида, которым пользуется естественны й о т­
бор. М утации наследую тся по законам М енделя и, накапливаясь в отдельны х

Ретротранспозоны L1. О бнаруж енны е в геноме соврем енного человека
L l-ретротранспозоны имею т свою эволю ционную историю , насчиты ваю щ ую
не менее 100-150 млн лет (Furano A.V., 2000; Han К. et al., 2005); т.е. в из­
вестном нам виде они сущ ествовали у класса м лекопитаю щ их ещ е во вре­
мена господства рептилий (ниж ний мел). О бразую т 16 разли чн ы х семейств
(L1PA16-L1PA1). Их активность в геноме человека значительно больш ая, чем
HERV. «П ик» их размнож ения в эволю ционно предш ествую щ их человеку ви­
дах имел место в палеоцене - 60 млн лет назад (Deininger P., Batzer М., 2002).
В ставочная история L l-элементов генома человека в основном написана се­
мейством Та-1, составляю щ им до 9 0 % их популяции. Это семейство содерж ит
значительно больш ее количество полноразмерны х транспозонов, чем другие.
Э ффективно дуплицируя сами себя, L1 играю т клю чевую роль в у вели че­
нии генома вида посредством размнож ения нетранспозируемы х Alu- и SVAэлементов и образования ретропсевдогенов.
Кроме наращ ивания генома, L1 способны уп равлять генами. О тдельные
L1 имею т антисмы словы е Pol II-промоторы , влияю щ ие на экспрессию находя­
щихся в непосредственной близости генов. Д ругие L1 могут выполнять функ­
ции энхансеров и регулировать гены, находящ иеся на некотором расстоянии
от них. С лучайно вставивш ись в последовательность гена, L1 может блокиро­
вать его экспрессию и вызвать генетическую болезнь. Такой же эффект может
иметь место в результате дупликации или делеции гена после неправильной
гомологичной рекомбинации, спровацированной активностью LI (Ostertag
Е.М., K azazian Н., 2001).
Н апример, вставки L1 в интрон гена ф укутина (fukutin gene)6, обнаруж ен­
ные у пациента с мыш ечной дистроф ией Fukuyam a-типа, и в интрон CYBBгена у пациентов с хроническим гранулематозом привели к альтернатив­
ному сплайсингу мРНК этих генов. Вставки полноразмерного L1 в интрон
гена бета-глобина у пациентов с бета-талассем ией и в ген RP2 у пациента с
ретиноидны м пигментозом (retinitis pigm entosa) привели к блокированию у
них синтеза мРН К соответствую щ их генов. В больш инстве патологических
процессов, L l-вставки имели место уж е в зародыш евой линии, однако такая
хронология появления вставок не является правилом. О ни могут происходить
и в сом атических клетках. Это собы тие установлено для случаев, когда встав­
6

К о д и р у ем ы й геном б ел о к ф у к у ти н со д ер ж и т 461 ам и н о к и сл о ту . Н аход и тся

в ц и то п л а зм е к л е то к в се к р е т о р н ы х вези ку л ах . П р ед п о л агае тся , что д о у п а к о в ­
ки в ези к у л ы ф у к у ти н п р о х о д и т ч ер ез ап п а р ат Г ольдж и . С ч и т а е т с я , ч то ф у к у ти н
о к а зы в а е т в л и я н и е на п р о ц ессы к лето ч н о й м и гр а ц и и в м озге, н ар у ш е н и е к о то р ы х
п р и в о д и т к в о зн и к н о в е н и ю м о р ф о л о ги ч ес к и х д е ф е к то в и у м ств ен н о й о тс тал о с ти .


168

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

ка L1 в экзон адем атозного полипоза киш ечника (adenom atous polyposis coli,
АРС) привела к раку толстого киш ечника (O sterlag Е.М.. Kazazian //., 2001).
Примером участия L l-ретротранспозонов в эволю ции человека является
образование секретируемы.ч форм человеческого трансм ембранного белка
аттрактина (attractin). L l-ретротранспозируемы й элемент обеспечил преж дев­
ременны й стоп-кодон и полиаденилационны й сайт, ответственны е за синтез
усеченного растворимого аттрактина. Обе формы, трансм ембранны й и рас­
творим ы й белки, вовлекаются в клеточные взаимодействия в течение воспа­
лительного процесса. Таким образом, вставки L l-ретроэлем ентов в данном
конкретном случае создали для вида Н. sapiens более тонкие механизмы регу­
ляции воспалительны х ответов (Tang W. et al., 2000).
Alu-ретраэлементы. С реди д руги х семейств ретроэлементов Alu наи­
более многочисленны в геноме соврем енного человека. О ни представлены
более чем 1,4 млн копий, которые соответствую т 10% всей массы генома че­
ловека. Их число продолж ает расти, и они встраиваю тся во все новые сайты
генома с частотой примерно одно новое встраивание на 100-200 новорож ден­
ных (Аст Г., 2005).
A lu-ретроэлементы играю т основную роль в процессе образования экзонов в интронны х областях благодаря сущ ествованию у них участков (motifs),
имею щ их сходство с сайтами сплайсинга, или они образую т такой сайт по­
средством вариаций отдельны х нуклеотидов интегрировавш имся в интрон
Alu-элементом. Вставки Alu-экзонов такж е вводят преж деврем енны е терм и­
нальны е кодоны или рамки считы вания, а сами Alu-элементы генома челове­
ка действую т как очень больш ой резервуар альтернативны х экзонов. С веде­
ния по патологическим процессам, вызы ваемым перемещ ениями по геному
человека Alu-элементов, обобщ ены в табл. 18.
Таблица 18
П атологические процессы, вызы ваемые перемещ ением по геному человека
Alu-элементов*
Ген
1
NF1
ВСНЕ
F9
CASR

Болезнь
2
Н ейрофиброматоз
А холинэстеразом ия
Гемофилия В

С убсемей­
ство Alu
3
Ya5

Ya5
Семейная гипокальйури- Ya4
ческая гиперкальцемия
BRCA2 Рак груди
Y
АРС
Н аследственная десмо- Yb8
идная болезнь**

Инсерционный
сайт

О риентация

De novo
(да или
нет)

4
Интрон
Экзон
Экзон
Экзон

5
А нтисмысловая
Смысловая
Смысловая
А нтисмысловая

Да
Нет

Экзон
Экзон

Смысловая
Смысловая

Нет
Нет

6
Да
Нет

169

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной
1
ВТК
IL2RG

EYA1
FGFR2
FGFR2
ADD1
GK
C1NH
PBGD
M IVI-2
FIX
FIX
RVI1I
KINDI
MEN1

3
2
Х -связанная агам м агло- Y
булинемия
Х -связанный
тяж елы й Ya5
ком бинированны й
им­
мунодефицит
Б р а н х и о -о то р ен а л ьн ы й Ya5
синдром
Ya5
Синдром А перта
Yb5
Синдром А перта
—
Болезнь Х ангтингтона
Д еф ицит глицеролкина- Ya5
зы
Д еф ицит ингибитора С1 Y
О страя
интерм иттент- Ya5
ная порфирия
А ссоциирую т с лейке­ Ya5
мией
Ya3al
Гемофилия В
Гемофилия В
Yb8
Гемофилия А
YaSx
Синдром К индлера
М нож ественная
эндо­ Alu-повтор
кринная
неоплазия
I
ти п а* * *

6

4
Экзон

5
А нтисмысловая

Да

И нтрон

А нтисмысловая

Нет

Экзон

А нтисмысловая

Да

И нтрон
И нтрон
И нтрон

А нтисмысловая
А нтисмысловая
Смысловая
А нтисмысловая

Да
Да
Нет
Нет

И нтрон
Экзон

Смысловая
А нтисмысловая

Нет
Нет

9

?

Да

Экзон
Экзон
Экзон
Экзоны
Э к 3о н ы
и н и тро­
ны

А нтисмысловая

Нет
Нет
Нет
Нет

Смысловая
А нтисмысловая
Деления
Делеция

Да

* За основу взята таблица из работы Е. М. Ostertag, Н. Kazazian (2001).
** Hereditary desmoid disease.
*** Multiple endocrine neoplasia type 1.
П риведенны е выш е данны е показываю т, что ВИЧ/СП И Д -пандемия - это
не первая ретровирусная пандемия среди лю дей современного вида. Такие
пандемии сопровож дали вид Н. sapiens на протяжении всей его эволю ции,
эволю ции предш ествую щ их и параллельно сущ ествовавш их видов людей и
более отдаленны х предков. Границы между эндогенны ми и экзогенными ре­
тровирусами, между эндогенны ми ретровирусами и другим и эндогенны ми
ретроэлементами генома человека можно провести только на момент време­
ни, воспринимаемы й человеком. По мере масш табирования времени в преде­
лы , вмещ аю щ ие геологические эпохи, границы между ними становятся ме­
нее явными. П андемии ретровирусны х инфекций образно можно сравнить со
«слоеным пирогом» - одни процессы происходят на фоне активности других,
с разной скоростью и при взаимном влиянии д руг на друга.
Верхний слой такого «пирога», и поэтому зам етны й для наш их методов
исследования и традиционного понимания инф екционны х процессов, состав-


170

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

л я ют активно размнож аю щ иеся в цитоплазм е клеток хозяина ретровирусы
(например. ВИЧ или HTLV). П родолж ительность вызванных ими пандемий
ограничивается временем сущ ествования инфицированного вида. Е стествен­
ные исходы таких пандемий: эндогенизация ретровируса с возможным после­
дую щ им изменением эволю ционной траектории вида; терм инация носителей
ретровируса контагиозной циклической инфекцией; терм инация самого вида.
Д алее идет слой репликационно-активны х форм эндогенизировавш ихся
ретровирусов. Они способны увели чи вать количество своих копий в гено­
ме человека через обратную транскрипцию , но не образую т инфекционные
вирусные частицы. М асш таб времени, в котором можно отследить их актив­
ность, находится в пределах 1-6 млн лет, т.е. времени появления в таксоне
новых видов и/или их исчезновения.
Нижний слой, самый «толстый» и древний, составляю т не-LTR, неавто­
номные ретротроэлементы, ретропсевдогены и другие некодирующие белков
ретротроэлементы - продолжительность их активности обычно соответствует
геологическим эпохам. Они своего рода субстрат для образования новых генов.
К отдельны м механизмам эволю ционного процесса, в которы х участвую т
ретроэлементы , вернемся ниже (см. «Ретровирусная эволю ция», с. 183-185),
а сейчас перейдем к основной надежде наш их врачей в борьбе с ВИЧ, и ос­
новному мифу начальной стадии этой пандемии - к многократно обещ анной
нам В И Ч-вакцине (с помощью которой мы «...покончим со СПИД ом, как с на­
туральной оспой»; разум еется, навсегда!). С оздатели таких вакцин пытаю тся
нас приучить к мысли, что так как они уже получили антитела, узнаю щ ие по­
верхностные антигены ВИЧ, то и дело осталось за малым —научить их блоки­
ровать ВИ Ч-инфекцию. Вот поэтому мы углубимся в эволю ционную историю
системы иммуноглобулинов человека.
Ретровирусы в эволю ционной истории системы иммуноглобулинов
человека. С уперсем ейство иммуноглобулинов (Ig-SF) представляет собой
огромное семейство белков адгезии, название которого более известно по на­
званию одного из факторов имму нной системы позвоночны х - иммуноглобу­
линовы х антител, эволю ционно появивш ихся в этом семействе последними.
По данны м , обобщ енны м В. Г. Галактионовым (2005), J. Klein и H .N icjladis
(2005), прародителем V-генов Ig-SF был ген белка Thy-1. Он образовался не
менее 2 млрд лет назад в результате дивергенции более древнего гена белка,
послуж ивш его прототипом V- и С-доменов легкой цепи иммуноглобулинов.
Но преж де чем возникло основное свойство Ig-SF —разнообразие специфи­
ческого взаимодействия с вы сокомолекулярными структурам и на поверхно­
сти клеток, долж но было произойти другое важное эволю ционное собы тие —
ф рагм ентация V-гена. Ж дать его после появления гена белка Thy-1 приш лось
всего 1,5 млрд лет. Главным «виновником» ф ормирования соврем енного Ig-SF

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

171

вновь оказался рет ровирус, внедривш ийся в едины й V-ген предков позвоноч­
ных ж ивотны х около 450 млн лет назад. Это собы тие привело к расщ еплению
V-гена на собственно V-ген и D- и J-сегменты . Геномные участки, оказавш ись
сам остоятельны м и, подвергались обычным генетическим процессам - в пер­
вую очередь транслокациям , тандемны м дупли кац и ям , рекомбинациям и
случайны м м утациям , инициируем ы м ретроэлементами.
Сначала многообразие таких структур увеличивалось за счет транслокаций
(например, члены Ig-SF, имеющие V2-C2- и V l-C l-комбинации доменов) и тан­
демных дупликаций, вклю чаю щ их не только отдельные С- и V-гены, но и генные
блоки V-С, в том числе те, которые усложнены включением D- и J-сегментов
(V-D-J-C) или (V-J-C). В результате сформировался кластерный тип контроля
над специфичностью антиген-распознаю щ их молекул. Однако подобный тип
формирования Ig-SF имел пределы, обусловленные величиной генома и невоз­
можностью бесконечного наращ ивания кластерного типа организации генов.
Очередная ретровирусная атака какого-то предкового вида первых позво­
ночных привела к интродукции в их геном генов рекомбиназ ретровирусов RAG1 и RAG-2, процесс реорганизации V-, D-, J-генны х сегментов иммуноглобули­
нов и Т-клеточных рецепторов ускорился. С лучайность объединения V-, D-,
J-генны х сегментов определила множественность синтезируемы х V-доменов
и возможность дальнейш ей эволю ции системы специфического иммунитета.
Сколько потребовалось миллионов лет для реализации такой «случайности»,
неизвестно, но их уже не приходилось «ждать» миллиарды лет —эволю цион­
ный маховик начал раскру чиваться. Возникло множество V-генов (у млекопи­
таю щ их в настоящ ее время их более 500). С закреплением естественным от­
бором механизма V(D)J-peKOM6HHaunH стало возрастать количество структур,
способных к специфическому узнаванию «своего» (гомофильное узнавание)
и «чужого» (гетерофильное узнавание). Д упликации и перестановки экзонов
генов Ig-SF дали естественному отбору больше альтернатив в выборе конку­
рентоспособных многоклеточных структур. Эволю ция ж ивы х сущ еств теперь
могла идти не только по пути наращ ивания структур, устроенны х по одному
образцу, но и по пути их дифф еренциации. Как частный вывод из истории уча­
стия ретровирусов в создании Ig-SF может бы ть предположение, что иммунная
система человека отвечает на инфекцию , вызванную ретровирусами, совсем не
так, как, например, на ВНО. Д авайте внимательно к ним присмотримся.
И м м унны е ответы на вирус им мунодеф ицита человека. В основе д и ­
вергенции и роста разнообразия ВИЧ в ходе инфекционного процесса леж ит
активность иммунной системы и, в частности, феномен антителозависимого
усиления инфекции. Благодаря этому механизму появляю тся наиболее опас­
ные Т-тропные варианты ВИЧ (T-tropic или Х4), элим инирую щ ие Т-клеткихелперы, после чего болезнь входит в стадию С П И Д а. Основным местом раз-


172

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц ин ол оги и

С 04-связы ваю щ ий

Домен
слияния

Рис. 44. Топография поверхности вириона ВИЧ-1.
Оболочечные гликопротеины (gpl20/gp41) изображены как тетрамерные
олигомеры. Карбонгидратный комплекс, включающий преимущественно
олигоманнозу, изображен в виде «облака» вокруг гликопротеина. Показа­
но антитело IgG. Оно не может взаимодействовать с gpl20/gp41, потому
что гликопротеин экранирован карбонгидратным комплексом. В то же вре­
мя сайт связывания с рецептором CD4 Т-лимфоцитов остается открытым
множения ВИЧ становятся макрофаги с заблокированной им системой апоптоза, дивергенция вируса зам едляется, его разнообразие поддерж ивается в
основном за счет ош ибок при обратной транскрипции7.
У В И Ч-инфицированного человека нейтрализую щ ие антитела играю т со ­
верш енно иную роль, чем у человека, инфицированного ВНО. До 9 0 % всех
обнаруж иваем ы х у В И Ч-инфицированного человека антител направлены на
консервативный участок домена V3 поверхностного гликопротеина g p l20.
Домен V3 состоит из трим ера гетеродимеров (trim er o f heterodim ers), сформ и­
рованны х двумя гликопротеинам и, g p l20 и gp41. Гликопротеин g p l20 пред­
ставляет собой высокогликозилированны й белок, приблизительно полови­
на массы которого составляю т карбон гидраты, присоединенные к N -концу
молекулы (P oignant P. et al., 2001). А нализ последовательностей различны х
изолятов ВИЧ позволил установить у g p l20 вариабельные (V1-V5) и консер­
вативны е (С 1-С 5) регионы (рис. 44).
К онсервативность отдельны х доменов гликопротеина ВИЧ не имеет ниче­
го общ его с консервативным белком L1 ВНО. L1 доступен иммунной системе,
антитела к нему блокирую т инвазию ортопоквирусов в клетки (Su Н. et al.,
2005). О тносительно консервативный сайт связы вания гликопротеина ВИЧ с
7

С м . главу 3.

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п ан дем и ю вакциной

173

рецептором клетки CD4 «заглублен» и малодоступен для антител. А консер­
вативный корецепторный сайт является наиболее недоступным для антител
на мономерном g p l20 (Zwick М.В. et al., 2004).
К азалось бы, шанс для разработчиков В И Ч-вакцин дает консервативный
участок домена V3 gpl20. Его консервативность обусловлена ролью в процес­
се проникновения ВИЧ в клетку. Корецепторы CCR5 и CXCR4 посредством
УЗ-домена g p l20 катализирую т слияние вируса с мембраной клетки-миш ени
(Berger Е.А. et al., 1999). Но с им м унологической точки зрения он оказался бо­
лее слож ны м явлением, чем простой линейны й эпитоп с такой же ам инокис­
лотной последовательностью или консервативный белок L1 ВНО. О казалось,
что домен представляет собой «ш арнир», у которого консервативный участок
V3 может оставаться неизменным в ходе инфекционного процесса, но кон­
формация самого домена многократно меняется из-за больш ого количества
замен ам инокислот молекулы g p l20 по обе стороны консервативного участка.
В результате «поворачивания шарнира» валентность его взаимодействия со
специфическим антителом сниж ается (Wei X. et al., 2003). Д анны й феномен
нейтрализационной резистентности известен уж е не менее 30 лет и характе­
рен для инфекционны х процессов, в которых уч аствую т ретровирусы. Ранее
был описан д л я близкородственны х ВИЧ ретровирусов - вируса кошачьей
лейкемии, вызы ваю щ его лейкем ию у кошек (Nicolaisen-Strouss К. et al., 1987);
и вируса висны. поражаю щ его ЦНС овец (Stanley J.S., 1987).
Но может бы ть тот относительно короткий период бессим птом ного т е ­
чения ВИЧ-инфекции, когда консервативный участок V3 доступен для ней­
трализую щ их антител, станет реш аю щ им для блокирования ВИЧ-инфекции,
если, например, путем добавления к вакцине иммуномодуляторов увеличить
их количество? Это действительно «прогрессивная идея», имеющаяся во всех
учебниках по иммунологии, ее приверж енца никто не заподозрит в ненаучности или в отсутствии здравого смысла. Такие антитела к различны м белкам
ВИЧ у мышей и добровольцев можно получать годами за счет денег нало­
гоплательщ иков и в иммуноблоте доказы вать их подлинность и специф иче­
ское взаимодействие с каким-либо белком ВИЧ, выдавая эти эксперименты за
«создание и испытание кандидатны х вакцин против ВИЧ/СП И Д а» (см. рабо­
ту Сидоровича КГ. с соавт., 2010).
Н а пути реализации и этой «прогрессивной идеи» есть препятствие - бло­
кирования ВИЧ-инфекции нейтрализую щ ими антителам и в условиях in vivo
не происходит и не может происходить в принципе. Их «нейтрализую щ ее
действие» проявляется феноменом антителозависимого усиления инфек­
ции8 - на ранней стадии инфекционного процесса из-за ш арнирного строения
консервативного участка УЗ-петли g p l20 - возникает феномен «инфекцион8

С м . главу 3.


174

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

но-эволю ционны х качелей». В низких концентрациях нейтрализую щ ие ВИЧ
антитела усиливаю т инф ицированность ф агоцитирую щ их клеток. Когда их
количество д ости гает какого-то порога, «ш арнир поворачивается», и валент­
ность антител по отнош ению к консервативному участку У З-петли g p l20 сни­
ж ается, но при этом формируется новый консервативны й эпитоп, в отнош е­
нии которого им м унная система немедленно начинает вы рабаты вать новые
«нейтрализую щ ие антитела», те, в свою очередь, вы зы ваю т феномен анти­
телозависимого усиления инфекции. Цикл повторяется, клеточны й тропизм
ВИЧ, его антигенны е свойства и вирулентность меняю тся, запускается меха­
низм дивергенции и роста разнообразия ВИЧ. P. Nara et al. (1991) считаю т, что
этот механизм леж и т в основе способности ВИЧ приобретать тропность то к
макроф агам, то к В- и Т-клеткам.
На пути разработчиков В И Ч-вакцин стоит и феномен антигенного им­
принтинга9. Ф еномен уж е более 20 лет назад показан: при исследовании за­
щ итного действия анти-В И Ч-вакцин (Nara P. et а/..1991); при инфекционном
процессе, вызванном ВИЧ (Muller S. et а!.. 1993).
Но разработчикам таких вакцин ни он, ни антителозависим ое усиление
инфекции не интересны 10.
Комплемент. В соответствии с представлениями о роли иммунной систе­
мы в защ ите м акроорганизма от патогенны х микроорганизмов, слож ивш и­
мися в начале XX в. и до сегодняш него дня переписы ваемы ми из учебника в
учебник, ком плем ент должен контролировать ВИ Ч-инфекцию , как и лю бую
другую . Тем более что процесс развивается медленно, не сопровож дается
симптомами шока (как, например, это происходит при натуральной оспе или
чуме). Но и комплемент при В ИЧ-инфекции ведет себя «не так». П лазм а кро­
ви человека усиливает инф екционность ВИЧ в отнош ении мононуклеарны х
клеток и м оноцит-производны х макрофагов почти в 30 раз (Wu S. et al.,1995).
В более детальны х исследованиях установлено непосредственное связы вание
C l-домена g p l20 ВИЧ с фактором Н комплемента (негативный регулятор ак­
тивности комплемента, синтезируется макрофагом) и увеличение форм ирова­
ния синтиция С 0 4 -зави си м ы м образом (Pinter С. et al. 1995).
9 См. главу 2.
10 Абсолютно неинтересны! В 2012 г. мы подготовили «Руководство по
проведению доклинических исследований. Иммунобиологические препараты».
В разделе руководства «Доклинические исследования анти-ВИЧ-вакцин», пред­
ставленном нам Р. М .Хаитовым, Г.О.Гудимой, Э. В. Карамовым и И. Г.Сидоровичем, ни один из этих феноменов даже не упоминается. Лично у меня сложилось
впечатление, что вся работа по созданию ВИЧ-вакцин была спланирована на осно­
ве знаний по иммунологии, подчерпнутых из какого-то старого вузовского учеб­
ника за второй курс. Нет ничего удивительного в том, что она зашла в тупик.

Глава 6. П о ч е м у мы не п о б е д и м В И Ч /С П И Д -п ан дем и ю в а к ц и н о й

175

Приведенные данны е показываю т, что иммунная система человека не вос­
приним ает ВИЧ как нечто для нее чуж ое и не вступает в борьбу с ним, что
действительно противоречит общ еприняты м взглядам на ф ункционирование
его иммунной системы, однако это противоречие исчезает, если учиты вать
роль сам их ретровирусов в ее эволю ции (см. выше). Но давайте посмотрим
еще и на то, как ф ункционирую т так назы ваемы е «антиретровирусны е систе­
мы» человека.
«А нтиретровирусны е систем ы » человека. Таких систем как миним ум
две: A1D/APOBEC и ТЮ М бальфа. Они самостоятельны и не зависят ни друг
от друга, ни от иммунной системы человека. Ген APOBEC/3G (apolipoprotein
В m R N A -editing enzym e, catalytic polypeptide-like 3G) кодирует белок, кото­
рый упаковы вается в ретровирусные частицы , где дезам инирует цитозин на
урацил в минус цепи вирусной Д Н К в процессе обратной транскрипции. В ре­
зультате чего в плю с цепи кД Н К гуанозин зам еняется аденином, и реплика­
ция ВИЧ останавливается (Wahl S. et а!.. 2006; Cullen B.G., 2006).
ТЯ1М 5альфа (tripartite interaction т о ^ 5 - а л ь ф а ) является тримерны м бел­
ком и взаимодействует с гексамерным капсидом вируса через пролиновые
пептидны е группы , находящ иеся в cis-конформации. Ф ормирование комплек­
са «вирус-П И М бальф а» блокирует этап «раздевания» вируса и перенос его
нуклеиновой кислоты в ядро клетки. Инфекция блокируется еще до обратной
транскрипции вирусной РНК.
На первый взгляд сущ ествование так и х систем в Т-клетках-хелперах и в
м акроф агах понятно, оно предполагает наличие у них защ иты от ретровиру­
сов. Но от каких? Белок, кодируемый локусом генов АРОВЕС 3G, «работает»
только с ВИЧ, утративш им и ген белка V if (фактор инфекционности вируса),
и не влияет на продукцию вируса с полноценным V if (Wahl S. et al., 2006:
Cullen B.C., 2006). Следовательно, его основная ф ункция заклю чается в устра­
нении не всех ВИЧ, а только тех, которые не могут распространяться по по­
пуляциям человека. А Т Ш М бальф а «отсекает» от ядра клетки человека не
ВИЧ-1, а «чуж ие» для него ретровирусы , например, SIV и ВИЧ-2 (Li X. et al.,
2007; K aiser S.M. et al., 2007).
О бе системы можно рассматривать не столько «антиретровирусны ми»,
сколько фильтрами, отделяю щ ими «свои» ретровирусы (т.е. ВИЧ-1 и возмож­
но другие, ещ е нам не известные), от каких-то других, присутствие которы х в
геноме современного вида человека «не предусмотрено» эволю ционны м про­
цессом задолго до его появления.
Почему так работаю т антиретровирусны е системы человека?
П ричина та же, что заставляет им м унную систему человека участвовать в
размнож ении и распространении ВИЧ —эти системы созданы самими ретровирусами и предполагаю т сущ ествование каких-то механизмов конкуренции


176

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

между самими ретровирусами за геном хозяина. О статки ретровирусов с по­
вторяю щ имися элементам и (главным образом LTR из ERV класса I) в сумме
составляю т до 19% полного локуса АРОВЕСЗ человека. Наиболее интенсив­
но они представлены в регионах, ф ланкирую щ их APOBEC3G и АРОВЕСЗН
(Conticello S.G. et. al., 2005).
Показательна эволюционная история ТР1М 5альфа. Она изучена лучш е, чем
АРОВЕСЗ. По данны м S. М. Kaiser et al. (2007), современный вариант этого бел­
ка унаследован человекам от какого-то его эволюционного предка, подвергш е­
гося селективному давлению со стороны ретровируса PtERV 1 не позже 3 -4 млн
лет назад и представлявш его угрозу для австралопитеков. Эпизоотии, вызван­
ные ретровирусом PtERVl, привели к отбору человекообразных приматов, но­
сителей гена белка ГК1М5альфа, у которого в 332-й позиции находился ам ино­
кислота аргинин. У более ранних предков человекообразных в этой позиции
находилась аминокислота глютамин. Это предковое состояние сохранилось у
гиббонов, орангутанов и горилл. Поэтому TRI!V15aльфa человека эффективен
против PtERVl, но бессилен против ВИЧ. В геномах ш импанзе и гориллы со­
хранились остатки провируса PtERVl. В геноме человека эндогенного вариан­
та этого ретровируса нет. Возможно, селективное давление ВИЧ на популяции
людей в отдаленной перспективе и приведет к отбору каких-то человеческих
линий с ТР1М 5альфа предкового типа, как это предполагают S. М. Kaiser et al.
(2007). М ожно утверж дать, что PtERVl частично предопределил судьбу вида
Н.sapiens 3 -4 млн лет назад, т.е. тогда, когда самого вида не было.
С равнение инфекционны х и эпидем ических процессов, вызванны х
вирусом натуральной осны и вирусом им м унодеф ицита человека. Оба ин­
ф екционны х процесса сопровож даю тся диссем инацией вируса ф агоцитиру­
ю щ ими клетками по органам и тканям с выбросом молекул межклеточного
общ ения (хемокинов и лимфокинов) в количествах, значительно превы ш а­
ю щ их физиологическую норму и, соответственно, проявляю щ ийся развити­
ем патологических реакций (т.е. болезни). Но для инфекционного процесса,
вызванного ВНО, его продолж ительность лим итируется Т- и В -клеточными
составляю щ им и иммунной системы хозяина. При рассмотрении инфекци­
онного процесса данного типа речь идет не о конкретном количестве суток,
в течение которых начинается и прекращ ается инфекционны й процесс, а о
способности клеточной и гуморальной иммунной системы его контролиро­
вать. Д ля инфекционной болезни, развиваю щ ейся вследствие инфекционного
процесса, лим итируем ого клеточной и гуморальной иммунной системой, ха­
рактерны следую щ ие периоды: инкубационны й, продромальны й, нарастания
симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, вы­
здоровления (реконвалесценции) с формированием стерильного иммунитета.
Поэтому такие инфекционные процессы целесообразно назвать циклическими

Глава 6.

Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п ан дем и ю вакциной

177

инфекционными процессами. Как правило, они представляю т собой монопро­
цессы. т.е. вызываются одним микроорганизмом. Э пидемии, вызываемые
микроорганизмам и, использую щ ими такую стратегию (стратегия первого
типа), обы чно прекращ аю тся из-за формирования иммунной прослойки среди
населения, угасания активности природного очага или в результате противо­
эпидем ических мероприятий, направленны х на разры в эпидемической цепи.
Они и есть те эпидемии, на борьбу с которыми направлены современны е про­
тивоэпидем ические мероприятия.
О тветы иммунной системы человека на ВНО и ВИЧ эфф ективны , но пря­
мо противополож ны по содержанию . В отличие от ВНО, пролиферация ВИЧ
не контролируется Т- и В -клеточными составляю щ им и иммунной системы.
Наоборот, иммунная система помогает вирусу расш ирить свой ареал за счет
ф агоцитирую щ их клеток. Вызываемый таким паразитом инф екционный про­
цесс не блокируется Т- и В -клеточными составляю щ им и иммунной системы.
Поэтому он не носит циклический характер, не предполагает периода у гаса­
ния клинических проявлений болезни и выздоровления больного (реконва­
лесценции). Передача паразита между хозяевами происходит растянуты м во
времени, но всегда реализуемым путем - половым, без которого вид не может
размнож аться. Такая стратегия (стратегия второго типа) дает преимущ ества
паразиту среди особей малочисленны х популяций хозяев, обитаю щ их на об­
ш ирны х территориях.
По мере развития В ИЧ-инфекции ф агоцитирую щ ие клетки, утративш ие
контроль со стороны Т- и В -клеточны х составляю щ их иммунной системы,
начинаю т играть в инфекционном процессе ту же роль «мусорщиков», кото­
рую они играли у первых м ногоклеточны х ж ивотны х, что проявляется мно­
жеством вялы х и длительно текущ и х инфекционны х процессов, назы ваемы х
С П И Д -ассоциируем ы м и. Взаимодействие вы зы ваю щ их их возбудителей
между собой, с ВИЧ и клетками иммунной системы, носит специфический
характер, прослеж иваем ы й по крайней мере на надклеточном, клеточном и
генетическом уро вн ях 11. Как пример надклеточного специфического взаим о­
действия можно привести участие белка SP-A в развитии туберкулеза. При­
сутствую щ ий в бронхоальвеолярной ж идкости В И Ч-инфицированны х людей
SP-A усиливает прикрепление М. tuberculosis к альвеолярны м макрофагам
(DowningJ.P. eta l., 1995).
Клеточное специфическое взаимодействие иллю стрируется следую щ ими
примерами: CDKNlA/p21 -к л а сси ч еск и й и н ги б и то р G l-фазы клеточного цик­
ла индуцируется как ВИЧ, так микобактериями, но одновременно он является
стимулятором жизненного цикла и ВИЧ, и микобактерий в макрофагальной
клетке (Vazquez N. et al., 2005); индукция М. avium основного транскрипци­
11 Более подробно см. в работе М. В. Супотницкого (2009).


М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

178

онного активатора воспалительны х цитокинов, N F-кВ, ведет к увеличению
экспрессии CCR5 и цитокинов, стим улирую щ их репликацию ВИЧ (Wahl S.М.
et al., 2000: Wahl S. et a l, 2003; Vazquez N. et al., 2005)\ экспрессия генов ВИЧ,
регулируемая посредством LTR, может быть трансактивирована регулятор­
ными генами многих ДНК-вирусов; они же способны повысить чувстви тель­
ность к ВИЧ у C D 8' Т-клеток и NK-клеток; «переклю чить» тропность ВИЧ с
корецептора CCR5 на корецептор CXCR4 (Urnovitz Н.В., Murphy W.H., 1996;
Lusso P. et al., 2007).
Обнаружены взаимоотнош ения между эндогенны ми и экзогенными ре­
тровирусами на уровне генома. Эндогенны е ретровирусы и ретроэлементы
участвую т в комплементации наруш енных функций экзогенны х ретровиру­
сов. О тдельны е HERV-К имеют транскрипционно активны е откры ты е рамки
считы вания и кодирую т собственную протеазу, идентичную протеазе ВИЧ.
П ротеаза HERV-К может ком плементировать ф ункцию протеазы ВИЧ у ВИЧинфицированны х пациентов, подвергнуты х лечению ингибиторами протеаз,
и тем самым значительно снизить эффективность таких препаратов (Padow М.
et al., 2000). Экзогенные ретровирусы активизирую т эндогенные ретровирусы
и ретроэлементы. J.J.G oedert et al. (1999) показали усиление экспрессии ге­
нов эндогеного ретровируса K 10(H ERV -K 10)y В И Ч-инфицированных людей и
больны х СПИДом и, соответственно, повышение риска развития у них тести­
кулярного рака (testicular cancer). ВИЧ индуцирует появление вирусных частиц
HERV-K(HM L-2) в сы воротке человека (Contreras-Galindo R. etal., 2006; 2007).
Следовательно, инфекционный процесс, вызванный ВИЧ, является много­
компонентным. Его слож ность нарастает по мере ослабления контроля над фа­
гоцитирую щ ими клетками со стороны Т- и В -составляю щ их иммунной систе­
мы. Чтобы понятийно отделить такие процессы от инфекционны х процессов,
контролируемы х Т- и В -составляю щ ими иммунной системы, целесообразно
ввести терм ин «многокомпонентный нециклический инфекционный прогресс».
В табл. 19 представлен сравнительны й анализ свойств ВНО и ВИЧ.
Таблица 19
П ринципиальны е различия биологических свойств ВНО и ВИЧ
С войства

ВНО

ВИЧ

1
Таксономия
М еханизм проникнове­
ние в организм человека
Р епликация на началь­
ном этапе инф екционно­
го процесса (первичная
виремия)

2
Семейство Poxviridae
В о зд у ш н о -к а п ел ь н ы м
путем
П реим ущ ественно в мо­
ноцитах/м акроф агах

3
Семейство R etroviridae
Половым, от матери к плоду и
через инф ицированную кровь
П реим ущ ественно в ф агоцити­
рую щ их клетках (макрофаги,
м оноциты, дендритны е клети)
и Т-хелперах

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной
1
Течение инфекционного
процесса
Развитие
стерильного
и м м у н и тета
Т -и В -клеточны е ответы
Взаим оотнош ения с ф а­
гоцитирую щ им и клетка­
ми
Основная антигеная д е­
терм и н ан та

2
Ц иклический
цесс
Возможно

Роль в инфекционном
процессе антител к ос­
новным антигенны м де­
терм инантам
Ф еномен анти телозави ­
симого усиления инфек­
ции
Ф еномен первичного ан ­
тигенного греха
Ф еномен инф екционно­
эволю ционны х качелей
Феномен молчащ ей пе­
диатрической инфекции
Роль комплем ента в ин­
фекционном процессе
Н аличие в геноме чело­
века подобных структур
Взаимодействие с систе­
мой А РО ВЕС м акроф а­
гов и Т-хелперов

Блокирую т инф екцион­ У силиваю т
процесс
ный процесс

179

3
монопро­ М ногоком понентный н ецикли­
ческий процесс
Н евозможно

Сохранены
П аразитические

Н аруш ены

Консервативны й
белок
L1. Необходим для сбор­
ки вириона, поэтому не
подвергается конформационным изменениям

К онсервативны й домен V3 гли­
копротеина gp l2 0 . О тносится
к структурам , связы ваю щ имся
с рецепторами на поверхности
макроф агов и Т-хелперов, под­
вержен конформационным из­
менениям

П реим ущ ественно
ческие

Не наблю дается

Н аблю дается

Не наблю дается

Наблю дается

Не наблю дается

Н аблю дается

Не наблю дается

Н аблю дается

сим биоти­

инфекционны й

Блокирует
инф екцион­ У силивает инф екционны й п ро­
цесс
ный процесс
Не менее 4 2 % геном а составля­
Нет
ю т эндогенны е ретроэлементы
С
истема поддерж ивает вариан­
Нет
ты вируса с интактны м геном
vif (вирулентности)

С опоставление приведенны х в табл. 19 данны х показывает, что проблема
В И Ч/С П И Д -пандемии имеет принципиально иной характер, чем эпидемии
периода «до ВИЧ», и читателю целесообразно самому себе задать себе во­
прос: «М ожем ли мы бороться с В И Ч/С П И Д -пандемией по лекалам, разрабо­
танны м для борьбы с принципиально иными инфекциями?».
П рименимость опы та борьбы с натуральной осной для борьбы с
пандемией ВИ Ч /С П И Да. При всем обилии лж и, окруж аю щ ей анти-ВИЧм ероприятия, самой удручаю щ ей является лож ь о роли вакцинации в л и кви ­


180

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

дации натуральной оспы. Удручающей эта лож ь является потому, что легко
опровергается путем обращ ения к документам ВОЗ начала 1980-х гг., причем
сами эти документы есть в медицинских библиотеках12.
С тратегия П рограммы ликвидации натуральной оспы в глобальном мас­
штабе, провозглаш енной ВОЗ в 1959 г., на её первом этапе действительно сво­
дилась к массовой вакцинации населения. Но в реальны х условиях л иквида­
ции оспы в развиваю щ ихся странах использование только массовых прививок
оказалось недостаточным. Например, начиная с 1962 г. кампания массовой
вакцинации в И ндии не привела к сколько-нибудь заметному сниж ению за­
болеваемости натуральной оспой к 1967 г. Наоборот, через пять лет после на­
чала национальной кампании по ликвидации оспы в 1962 г. число регистри­
руемых случаев в И ндии было выше уровней, отмечавш ихся за лю бой год
после 1958 г. В Индонезии на острове Ява, где охват вакцинацией населения
превыш ал 90 % , продолж алась трансм иссия оспы (Глобальная ликвидация...,
1980; Маренникова С.С., Щелкунов С.Н.. /998).
На заседании научной группы по ликвидации оспы (октябрь, 1967 г.) экс­
перты рассмотрели ход выполнения как отдельны х национальны х программ,
так и Программы в целом с обращ ением особого внимания на факторы, ока­
зы ваю щ ие отрицательное влияние на ее развитие. Наиболее сущ ественны м
было то, что эта научная группа впервые подчеркнула важ ность эпидем ио­
логического надзора. Э пиднадзор стал основным компонентом второго этапа
Программы во всех ее фазах. Проведение систематической вакцинации на­
селения рассматривалось как поддерж иваю щ ая мера. О пы т ряда стран Запад­
ной Африки показал, что введение системы активного эпиднадзора позволяет
бы стро вы являть вспыш ки натуральной оспы и проводить эффективны е меры
по их ограничению и подавлению с помощ ью экстренной вакцинации населе­
ния этих районов. Новая для программы система оказалась более эф ф ектив­
ной для преры вания трансм иссии оспы, чем «поголовная» вакцинация даж е в
тех случаях, когда было вакцинировано менее половины населения на данной
территории. С учетом этих данны х К омитет экспертов определил эпиднадзор
как краеугольны й камень стратегии ликвидации оспы (Глобальная ликвида­
ция..., 1980; Хендерсон Д.А., 1980; Маренникова С.С., Щ елкунов С.Н., 1998).
Помимо переоценки роли эпиднадзора, сделанной научной группой в
1967 г. и Комитетом экспертов по ликвидации оспы в 1972 г., чрезвы чайное
значение имели: рекомендация о необходимости введения оценки и контроля
каждого компонента П рограммы и развитие служ бы регистрации и оповещеВ фондах Центральной научной медицинской библиотеки Московской ме­
дицинской академии им. И. М.Сеченова имеется документ ВОЗ «Глобальная лик­
видация оспы. Заключительный доклад Глобальной комиссии по удостоверению
ликвидации оспы» (1980). Его шифр: ООН |9/2б.

Глава 6.

Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

181

ния о случаях заболевания. Именно контроль за результатами проведенной
работы обеспечил реальную базу для принятия правильны х реш ений. Через
год, в декабре 1979 г., Глобальная комиссия по удостоверению ликвидации
оспы приш ла к выводу об успешном заверш ении Программы в глобальном
масш табе (Глобальная ликвидация..., 1980; Хендерсон Д. А., 1980; Маренникова
С.С., Щ елкунов С. Н., 1998).
Теперь давайте посмотрим, что на практике означает перенос этого опыта
на борьбу с ВИЧ-пандемией. Возможно ли такое в принципе? С начала при­
дется многократно исследовать слож ны ми иммунологическим и и молекуляр­
но-генетическими методами (а не только путем осм отра санитаром кожных
покровов) население каждого города или деревни на носительство ВИЧ. Затем
вы явленны х В И Ч -инф ицированны х ж ителей изолировать до конца их жизни
(а не на 5-10 суток, как это делали в очагах натуральной оспы в Индии), и то л ь­
ко потом оставш ееся население многократно вакцинировать ВИЧ-вакциной,
если такая вдруг будет создана.
М ожно ли «изъять» почти 50 млн В И Ч-инфицированны х человек из эпи­
дем ических цепочек? Нет. Тогда зачем «пускать пыль в глаза» бесконечны ­
ми разговорами типа: «В от создадим В И Ч-вакцину и покончим с ВИЧ, как с
натуральной оспой»? Не покончим! Не покончим с В И Ч/СП И Д -пандемией и
путем ее тщ ательного зам алчивания, как это имеет место в настоящ ее время.
Результаты экспериментов, проведенны х на лю дях фирмой Merck в Ю ж­
ной Африке с целью изучения протективного эфф екта В И Ч-вакцины , пред­
сказуемо катастроф ичны . Из 741 вакцинированного добровольца 24 впослед­
ствии инф ицировались ВИЧ. В другой группе добровольцев, получивш их
плацебо, 21 из 762 участников такж е были инфицированы . Эксперимент, по
результатам больш е похожий на преступление, был досрочно прекращ ен11.
Исследователи из Merck предпочли не интересоваться тем, сколько ВИЧинфицированны х будет в обеих группах через три, пять и более лет. Их не
заинтересовало сравнение данны х, как бы стро болезнь переходит в стадию
С П И Д а у вакцинированны х и невакцинированны х. Как будто, «прекратив
эксперимент» на бумаге, можно прекратить развитие антигенного им прин­
ти нга и антителозависимого усиления инфекции в случае контакта иммунной
системы вакцинированного ВИЧ-вакциной африканца с ВИЧ.
В исследованиях В И Ч-вакцин на лю дях есть моральный аспект, кото­
рым пренебрегаю т отечественны е исследователи. С пособность ретровирусов
включать свою Д Н К-копию в геном клетки, и тем самым уходить от ответов
иммунной системы хозяина, бы ла известна задолго до откры тия ВИЧ (Альштеин А .Д , 1982; Лем С., 1989). Феномен антителозависимого усиления ин­
13 V accin atio n and E n ro llm en t A re D isco n tin u ed in P hase II T rials o f M e rc k ’s
In v estig atio n al H IV V accine C an d id ate. N ew s R elease, 2007.


182

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

фекции при ВИЧ-инфекции описан в научной литературе ещ е в 1988 г. (Ro­
binson W.E. et al., 1988), а феномен антигенного им принтинга в 1991 г. (Nara
P.L. et a l, 1991). Следовательно, исход «экспериментов» по созданию ВИЧвакцин был ясен еще на рубеже 1980/1990-х гг.14 О пасность таких вакцин для
вакцинированны х добровольцев тогда же было нетрудно спрогнозировать. Но
«разработчики» В И Ч-вакцин уже более 25 лет обм аны ваю т и налогоплатель­
щиков. за счет которы х идет их якобы разработка, и лю дей, согласивш ихся
участвовать в так и х экспериментах. К тому ж е потеряно время. Вместо того
чтобы разрабаты вать противоэпидем ические м ероприятия исходя из реалий
эпидемиологии и иммунологии ВИ Ч/С П И Д -пандемии, эти годы впустую по­
трачены на ож идание спасительной вакцины .
О тдаленны е последствия применения антиретровирусны х препара­
тов у ВИ Ч -позитивны х берем енны х ж енщ ин для проф илактики ВИЧинфекции у детей. П омимо перспективы создания В И Ч-вакцины опти­
мизм медицинским работникам вселяет ещ е и возможность рождения ВИЧнегативны х детей от В И Ч-инф ицированны х матерей, получаю щ их высоко­
активную антиретровирусную терапию (В А А РТ). Однако в более отдаленной
перспективе этот способ проф илактики ВИЧ-инфекции может создать новые
проблемы для медицинской науки, первая из них заклю чается в ухудш ении
жизнеспособности родивш ихся детей; вторая - в трудно прогнозируем ы х
эволю ционны х последствиях В А А РТ для человека, как биологического вида.
В последние годы получены данны е, свидетельствую щ ие о том, что ребе­
нок, родивш ийся от В И Ч-инфицированной матери, получавш ей ВААРТ, рож­
дается с угнетенной иммунной системой, реагирую щ ей на вакцинацию так
же, как и ребенок с ВИЧ-инфекцией на ранней ее стадии. Такие дети на пике
вакцинального ответа слабее реагирую т на диф терийны й анатоксин и ко­
клю ш ны й компонент А К Д С -вакцины . У них синтезируется меньше антител
изотипа IgG и всех его субклассов, а такж е IgA, но повыш ена продукция IgM.
Их имм унны й о твет отличается избыточной несбалансированной эспансией
CD4+T- и уб Т-клеток (характерно для ранней стадии ВИЧ-инфекции). Они
слабее ф орм ирую т как гиперчувствительность замедленного, так и немедлен­
ного типа к анатоксинам (Кузьмина М.Н. с соавт., 2010; МацА.Н., 2013). Также
14 В 1989 г. известный писатель и философ Станислав Лем (1921-2006) в со­
ветском журнале «Природа» опубликовал статью, в которой на основе биологи­
ческих свойств ВИЧ и стратегии его паратизма в популяциях людей указал на
невозможность создания ВИЧ-вакцины и тупиковость правозащитных мер борь­
бы с пандемией ВИЧ/СПИДа. Мной в 1997 г. в журнале «Биотехнология» опубли­
кована статья, в которой на основе патентных описаний ведущих разработчиков
вакцин было показано исчерпание возможностей технологий, используемых для
создания ВИЧ-вакцин (см. Супотницкий М.В.. 1997).

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

183

установлено, что см ертность среди таких детей в постнеонатальном периоде в
5,83 раза выше, чем у здоровы х детей. У них имеет место сниж ение антропо­
м етрических показателей, задерж ка нервно-психического развития, хрониче­
ская белково-энергетическая недостаточность, анемия и угнетение иммунной
системы с неясным механизмом развития (Котова Н.В., 2008).
На то, что рост количества детей, имею щ их иммунологическую несосто­
ятельность, связанную с внутриутробны м экспонированием к В ИЧ/ВА АРТ,
представляет собой новую педиатрическую проблему и опасно недооцени­
вать ее влияние на состояние общ ественного здравоохранения в будущ ем,
первыми обратили внимание И. В. Богадельников с соавт. (2014). Они описали
случай летальной острой респираторной вирусной инфекция (ОРВИ) у ребен­
ка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери (получавш ей ВААРТ во время
беременности), но не имею щего доказанной ВИЧ-инфекции. По их данны м,
им мунодеф ицитное состояние у ребенка развилось задолго до ОРВИ и без
внеш них провоцирую щ их условий. Результаты патологоанатомического и
патогистологического исследования соответствовали картине ранней стадии
ВИЧ-инфекции. А вторами высказано предположение, что не только ВААРТ
влияет на ф ункционирование иммунной системы ребенка, в ее подавлении
возможно участие активизировавш ихся эндогенны х ретровирусов. Д есят­
ки ты сяч детей, рож денные В И Ч-полож ительными матерями, получавш ими
ВААРТ, не являю тся ВИ Ч-инфицированными по тем критериям , которые се­
годня приняты (!), но их нельзя считать и здоровы ми. Такие дети д ли тель­
ное время долж ны быть под наблю дением в группе риска до достиж ения ими
взрослого возраста. Д ля них долж ны быть разработаны отдельны й календарь
проф илактических прививок и им м унокоррегирую щ ие м ероприятия, уч иты ­
ваю щ ие состояние их иммунной системы на момент вакцинации.
Э волю ционную проблему составляю т «молчащ ие педиатрические инфек­
ции» («silent pediatric infections»). По данны м P. Vazquez et al. (2006), суть ф ено­
мена заклю чается в обнаружении провирусной Д Н К ВИЧ в м ононуклеарны х
клетках крови серонегативны х детей, родивш ихся от В И Ч-инфицированны х
родителей три и более лет назад. Э пидемическая опасность и масштабы
распространения феномена неясны. Я вляется ли такой тип течения ВИЧинфекции абортивны м или это проявление эндогенизации вируса, или еще
что-то другое - станет окончательно ясно только через несколько десятиле­
тий, когда удастся проследить наследование провирусной Д Н К ВИЧ у следу­
ю щ их поколений людей.
Р е тр о в и р у с н а я э в о л ю ц и я 15. Эволю ционное прош лое иммунной системы
многоклеточны х организмов свидетельствует о закреплении за ней естествен ­
15 Подробное обоснование приведено в работах М.В.Супотницкого (2000,
2009. 2012. 2013).


184

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

ным отбором резервуарной роли по отнош ению к экзогенным ретровирусам.
Благодаря клеткам иммунной системы происходит размножение и накопле­
ние в популяции вида экзогенны х ретровирусов до какой-то критической
массы, позволяю щ ей некоторым из них эндогенизироваться в зародыш евой
линии отдельны х особей инфицированного вида. В дальнейш ем они переда­
ются вертикально, инициируя наращ ивание его генетического материала об­
разованием новых своих копий, услож няя геном образованием ретроэлемен­
тов д ругих типов, новых экзонов из интронов и/или увеличивая количество
генов, подвергаю щ ихся альтернативном у сплайсингу, что приводит к измене­
нию эволю ционной траектории вида.
Э тот процесс целесообразно назвать рет ровирусной эволюцией. О н созда­
ет варианты аллелей генов, подвидов, видов, из которых естественны й отбор
«выбирает» наиболее приспособленны е к данной среде обитания. Л ибо вид,
получивш ий неадаптивны й признак, приспосабливается к жизни в той среде,
где этот признак становится нейтральны м. С ами ретровирусы являю тся не
только творцами этих вариантов, но и факторами их естественного отбора.
Д ля ретровирусной эволю ции характерно чередование дли тельн ы х пе­
риодов стабильности генома вида (активность ретроэлементов в его геноме
угасла), когда основны е черты вида сохраняю тся неизменными, и коротких
периодов бы стры х изменений в геноме («длительны х» и «коротких» в гео­
логическом масш табе времени), приводящ их к появлению новых ф енотипи­
ческих признаков, подхваты ваем ы х естественны м отбором. Такой период на­
ступает вслед за эндогенезацией ретровирусов и вызванной ими повышенной
активностью других ретроэлементов генома. Вид преобразуется или погибает
благодаря инерции процесса дестабилизации генома. Геномы, неэндогенизировавшие ретровирус, погибаю т в результате многокомпонентного инфек­
ционного процесса, развивш егося у их хозяина после истощ ения иммунной
системы, являю щ ейся для экзогенны х ретровирусов резервуаром и средой
размножения.
Д ля описания инерционности процесса ретровирусной эволю ции я не на­
шел подходящ его понятия в доступной литературе, поэтому предлагаю сде­
лать это через условный образ «маховика эволю ции». Представим себе его
как вращ ение вокруг оси огромного и тяж елого чугунного колеса, запущ ен­
ного каким-то сильны м внешним воздействием (в рассматриваемом прим е­
ре - эндогенизацией экзогенны х ретровирусов и пролиферацией по геному
их эндогенны х производны х) и накопивш его кинетическую энергию при
ускорении (начавшиеся процессы усложнения генома). Воздействие прекра­
тилось, но колесо (ретровирусная эволю ция) продолжает вращ аться, отдавая
кинетическую энергию на сопротивление кинематической цепи (естествен­
ному отбору). Инерционность процесса ретровирусной эволю ции приводит к
созданию генетического задела на будущ ее вида (таксона), предопределяю ­

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

185

щего его дальнейш ую эволю цию . О становка «маховика эволю ции» приводит
к остановке эволю ции вида (таксона) и к его персистентному сущ ествованию
в узки х экологических ниш ах до тех пор, пока они не будут заняты другим и
видами. В И Ч/С П И Д -пандемия - частны й случай ретровирусной эволю ции в
таксоне приматов на самом раннем ее этапе, т.е. «до эндогенизации» экзоген­
ного ретровируса (В И Ч ) в геноме вида (в нашем случае - Н. sapiens).
П олитический фактор. После распада С СС Р в основу борьбы с ВИЧ/
СПИДом в России был положен якобы «эфф ективны й западны й опыт», и
это при том, что в мире в октябре 1994 г. насчиты валось уж е 14 млн ВИЧинф ицированны х, из них почти 1 млн прож ивали в Северной Америке, а в
России инф ицированы были только 774 человека. Вкратце этот «опыт», ко­
торый якобы обязательно надо внедрить в России, обобщен в статье М аши
Гессен, опубликованной в газете «Новое время» в 1994 г.:
- обследование на ВИЧ берем енны х женщ ин, как это предполагал анало­
гичны й советский закон, приняты й в 1990 г., долж но бы ть прекращ ено, так
как «подавляю щ ее больш инство больны х СПИДом детей заражены в больни­
цах, а не в утробе матери». А втор вы раж ает радость, что М инздрав России в
1993 г. прекратил эту «абсурдную практику»;
-д о л ж н о быть прекращ ено обследование на ВИЧ приезжаю щ их в Россию
иностранцев, как проявление «ксенофобной логики»;
- население России не долж но обследоваться на ВИЧ, «деньги долж ны
тратиться на просвещ ение, а не на обследование населения» (но Гессен д о ­
пускает возмож ность такого обследования населения США). А втор ссы лает­
ся на рекомендации ВОЗ по борьбе со СПИД ом, опубликованны е в 1991 г., в
которы х эта организация категорически возраж ает против лю бого вида обя­
зательного обследования, «как неоправданного наруш ения прав человека»; и
на мнение Европейского суда по правам человека, постановивш его в начале
1994 г., что принудительное обследование на ВИЧ наруш ает Европейскую
конвенцию по правам человека16;
- долж но быть отменено обязательное тестирование лиц, занимаю щ ихся
«определенными видами деятельности», закрепленное в новом Законе, напри­
мер, хирургов.
16 В начале 1990-х гг. в России в год тестировали на ВИЧ до 25 млн человек.
Стоимость отечественных тест-систем составляла 15 центов против 1,5-2 долла­
ров за рубежом, т.е. ВИЧ-диагностика обходилась тогда 7,5 млн рублей/год, что
неразорительно для государства, обладающего такими природными богатствами.
Система предполагала направленное тестирование: 80% ВИЧ-инфицированных
выявлялось благодаря тестированию; 1 3 -1 5 % - путем выяснения контактов ВИЧинфицированных (т.е. эпиднадзором); 5 -7 % приходилось на «анонимные кабине­
ты», что позволяло владеть эпидемической ситуацией (СосновА., 1994).


186

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

Нельзя утверж дать, что в те годы никто не замечал пагубность всех этих
псевдопротивоэпидемических мероприятий. Еще находились «эпидемиологиретрограды», вроде академика АМ Н СССР П. Н. Бургасова и главы департа­
мента здравоохранения Нью-Йорка С тивена Д ж озефа (Stephen Joseph), кото­
рые считали, что, пока не будут созданы эффективные средства профилак­
тики и лечения ВИЧ/СПИД, в основу борьбы с этой болезнью долж ен быть
положен эпиднадзор, предполагаю щ ий выявление ВИЧ-инфицированных, ус­
тановление всей эпидемической цепочки для каждого инфицированного, пре­
дупреж дение носителей ВИЧ-инфекции об их статусе и назначение соответ­
ствую щ его лечения выявленным В И Ч-инфицированным и больным СПИДом.
Но политический фактор энергично вытеснял научное мы ш ление из созна­
ния специалистов на политкорректное. Ж урналист М айкл С пектр (М . Specter)
поделился воспоминаними, как это происходило:
«К ак т у т не вспомнить 1988-й год, когда в С токгольм е я слуш ал доклад
главы департам ента здравоохранения Нью-Йорка С тивена Д ж озефа на Пятой
М еж дународной конференции по СПИДу. Это бы ли тревож ны е времена, тог­
да все боялись СП И Д а. И в тот момент Д ж озеф тоже предупреж дал, что у нас
на раскачку времени нет. Он призы вал к тому, чтобы чиновники, представите­
ли общ ественного здравоохранения, как можно бы стрее взялись за работу - а
в то времена это означало, что они долж ны были разработать систему, позво­
ляю щ ую отследить контакты всех, кто заразился ВИЧ. С медицинской точки
зрения, инициатива Д ж озефа бы ла правильной. В то время в нашем общ естве
гомофобия практически не скры валась, а дискрим инация и страхи подпиты ­
вали д руг друга, поэтому предложение Д ж озефа вызвало бурю негодования, и
на некоторое время ее отлож или в долгий ящ ик»17 (Specter М., 2014).
В 1994 г. известные российские учены е В. А. Козлов и Э. В. Карамов напра­
вили письмо президенту Б. Н. Ельцину, в котором доводили до его сведения,
что С П И Д из проблемы медицинской перерос в проблем у геополитическую ,
17 Вот прямая цитата «This is not a problem faced only by the world’s poorest
nations. In 1988, I sat in an auditorium in Stockholm as Stephen Joseph, who was then
the New York City Health Commissioner, addressed the Fifth International Conference
on AIDS. It was an explosive period in the history of the epidemic, and Joseph argued,
essentially, that there was no more time to dawdle. He said that public-health officials
needed to intervene early, and that meant they ought to develop a system for tracing the
contacts o f those who had become infected with H.I.V. Medically, the suggestion made
sense. In a society in which homophobia was rarely concealed, and where discrimination
and fear fed each other constantly, the suggestion caused an uproar, and, at least for a
while, it was shelved». Получается, что в 1988 г. ни для кого не было секретом, что
борьба с ВИЧ/СПИДом заведомо строится на основе принципов очень далеких от
медицинской науки. Этим и объясняется глухое молчание СМИ, научного и по­
литического истеблишмента, сопровождающее эту катастрофу.

Глава 6. Почему мы не победим В И Ч /С П И Д -п а н д е м и ю вакциной

187

и поэтому борьба с этой эпидемией входит в сферу стратегических интересов
России18. Но их демарш ни к чему не привел. П розападное правительство Рос­
сии шло по пути обретения «западны х ценностей» и зависящ их от них креди­
тов, а сами эти учены е попали в ловуш ку простого реш ения проблемы ВИ Ч/
С П И Д а путем создания ВИ Ч-вакцины . Таким образом, противоэпидем иче­
ские меры борьбы с ВИЧ/СПИДом с начала его распространения в России не
имели под собой научной основы, не имею т они ее и сегодня.
Итоги политизации проблемы В И Ч /С П И Д а. В 2015 г. в России зареги­
стрировано до 95 тыс. новых случаев ВИЧ-инфекции. В конце января 2016 г.
в России оф ициально зарегистрирован миллион В И Ч-инф ицированны х граж ­
дан. Только половина из них связана с употреблением наркотиков, остальны е
россияне заразились половым путем, в основном при гетеросексуальны х свя­
зях. С пециалисты предполагаю т, что ещ е не менее 500 тыс. россиян просто не
знаю т о том, что тоже инфицированы ВИЧ.
С егодня в зависимости от региона каж ды й двадцаты й м уж чина-рос­
сиянин 2 1 -4 0 л ет может бы ть ВИ Ч-инфицирован. По данны м мониторин­
га Роспотребнадзора, в 2013 г. выявлено 4800 новых В И Ч -инф ицированны х
москвичей, в 2014 г. - еще 5200, т.е. инф ицирование ВИЧ ж ителей Москвы
идет по нарастаю щ ей. К концу 2015 г. в М оскве зарегистрировано 52700 ВИЧпозитивны х горожан. М ногие из них поступаю т в стационар уж е в крайне
тяж елом состоянии. А кроме москвичей, в городе было зарегистрировано еще
до 50 тыс. иногородних В И Ч-позитивны х. И, вероятно, больш инство из них
никуда не уехали. В Тольятти инфицировано до 3 % населения.
В И Ч/С П И Д уж е не считается уделом маргиналов. ВИЧ выш ел за пределы
так назы ваем ы х групп риска, и теперь его м огут получить даж е те, кто не у п о ­
треб ляет наркотиков и хранит верность сексуальны м партнерам. При более
позднем старте процент инф ицированны х у нас раза в три выше, чем в ЕС.
В два раза - чем во Ф ранции, и в десять - чем в Германии.
С истема здравоохранения не вы держ ивает нагрузки ВИЧ-инфекции на ее
бюджет. Самая экономная схема терапии для В И Ч-инфицированого россия­
нина обходится государству в 20 тыс. руб./год, средняя - 8 0 -9 0 тыс. руб./год.
Основной показатель для начала терапии - количество лим ф оцитов в крови
с маркером С 0 4 /м к л . С огласно рекомендациям, которые действую т в нашей
стране, лечение начинаю т при уровне менее 350 клеток/мкл. Но сейчас в виду
деф ицита средств терапию назначаю т, когда лим ф оцитов CD4 около 200/мкл.
18 Им принадлежит известная характеристика принятого в 1995 г. Феде­
рального закона № 38-ФЗ «О предупреждении распространения в Российской
Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧинфекции)» как «закона о наблюдении за распространением инфекции» (см. Соснов А., 1994).


188

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н о л оги и

То есть когда у В И Ч-инфицированного есть прямая угроза развития СПИДа.
ВИЧ постепенно приобретает резистентность к антиретровирусны м препара­
там. После 2011 г. ф инансирование остановилось, и денег с трудом хватало
только на лечение небольшой части В И Ч-позитивны х. В результате за по­
следние пять лет количество зараж енны х ВИЧ россиян увели чи лось почти
в два раза. В 2016 г. запланировано двукратное увели чен и е бю дж етны х рас­
ходов на борьбу В И Ч/СПИДом - до 41 млрд рублей19 (всего из госбю дж е­
та на здравоохранение в 2016 г. предполагается вы делить 476 млрд рублей,
т.е. почти 1/10 всех средств идет на неэф ф ективную борьбу с ВИЧ/СПИДпандемией). Но идей никаких.
* * *
Т упиковость современного подхода к противодействию ВИЧ/СПИДпандемии, вклю чаю щ ая надежды на вакцинацию , обусловлена недооценкой
следую щ их факторов:
1) пандемия В И Ч/С П И Д а не является пандемий в привычном понимании
этого терм ина, как мы рассматриваем пандемии гриппа, чумы, холеры или
натуральной оспы. По своей сути она представляет работаю щ ий механизм
прерывистой эволю ции видов (в данном случае входящ их в таксон приматов),
воспринимаемая нами как пандемия лиш ь в привычном для нас же масш табе
времени. Ф ункционирование иммунной системы человека при В ИЧ-инфекции
направлено не на блокирование ВИЧ, а на его эндогенизацию в геноме нашего
вида, что достигается, с одной стороны , эффективным эпидемическим рас­
пространением ВИЧ; с д р у г о й -н а л и ч и е м механизмов (один из н и х -ф е н о м е н
антителозависимого усиления инфекции), позволяю щ их ВИЧ инфицировать
плод во время внутриутробного развития;
2) благодаря тому, что действие иммунной системы человека не направ­
лено на блокирование вызываемого ВИЧ инфекционного процесса, его тече­
ние нециклично, не предполагает периода угасания клинических проявлений
болезни, выздоровления больного и обрыва эпидем ических цепочек. Инфек­
ционный процесс, вызванный ВИЧ, является многокомпонентным. Его слож­
ность нарастает по мере ослабления контроля над фагоцитирую щ им и клетка­
ми со стороны 1- и В -составляю щ их иммунной системы. Также нецикличен и
многокомпонетен эпидемический процесс, вызываемый ВИЧ. Передача виру­
са между лю дьми происходит всегда реализуемым путем - половым, без кото­
рого вид не может размнож аться, поэтому ВИЧ формирует растянуты е во вре­
мени бесконечны е эпидемические цепочки. Пандемия не имеет механизмов
самоограничения, аналогичны х тем, что имеются у циклических пандемий.
Из интервью руководителя федерального научно-методического центра по
профилактике и борьбе со СПИДом, академика РАН, профессора Вадима Вален­
тиновича Покровского информационному порталу «Лента.Ру» 27.01.2016 г.

Заключение
В акцинация, как способ специфической проф илактики инфекционных
болезней, в постсоветское время в России перерож дается из научного под­
хода к профилактике инфекционны х болезней в некую идеологическую фик­
цию. Эпидемическая обстановка в стране за эти годы изменилась в худш ую
сторону, но подходы к массовой вакцинации населения остаю тся преж ними,
В И Ч-инфицированность населения, его генотипический состав при вакцина­
циях вообщ е игнорирую тся, огромны й пласт научны х данны х по имунны м
ответам на вакцинацию и инфекционные процессы зам алчивается. В самой
же эпидемиологии прочно укрепились просты е контагионистические бизнессхемы - «появился новый вирус, будет эпидемия, дайте денег на вакцину»
и т.п. О днообразие научной мысли с шагом назад минимум на 100 лет. Все
глубже проваливаясь в бездонную яму ВИ Ч/СП И Д а, мы не пытаемся из нее
выбраться. «С кованны е по рукам и ногам» правозащ итной демагогией и по­
литкорректны м и представлениями об им мунитете, мы даж е не пытаемся
задуматься, что ж дет наш их детей и внуков. М ира без В И Ч/С П И Д А уже не
будет. К аких-то приниципиально новых научны х заделов на будущ ее, ори­
гинальны х научны х школ и «точек роста» на их основе, не прогляды вается.
Тому подтверж дение массовая профанация эпидемиологии гриппа во время
его псевдопандемий нулевых годов и глухое молчание истеблиш мента науч­
ного сообщ ества в отнош ении полного провала осущ ествленны х ими же по
западны м лекалам анти-В И Ч-мероприятий.
Э пидемическая ситуация и сопровож даю щ ая ее научная стагнация в Рос­
сии уже таковы, что их опасно игнорировать. В доклиническом и кли ни че­
ском исследованиях вакцин и специфических иммуноглобулинов выявление
и изучение феноменов антигенного им принтинга и антителозависимого уси­
ления инфекции долж но стать обязательным и проводиться на основе спе­
циально разработанны х фарм акопейны х статей. Эти же феномены необходи­
мо учиты вать при планировании массовых вакцинаций населения. О возмож­
ности связанны х с ними осложнений долж ны предупреж даться волонтеры,
участвую щ ие в исследовании безопасности и эффективности новых им м уно­
биологических препаратов. С тандартом клинических исследований им м уно­
биологических препаратов долж на бы ть проверка волонтеров на наличие в их
геноме м утаций, сказы ваю щ ихся на эффективности ответов на препарат им­
мунной системы и других физиологических систем организма, участвую щ их
в патогенезе болезни. Частоту таких мутаций в вакцинируемой популяции
необходимо учиты вать при определении отнош ения ожидаемой пользы к воз­
можному риску применения вакцины.


190

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

Необходимо разработать фармакопейные статьи на методы обнаружения
стерилизую щ их компонентов в вакцинах и д руги х лекарственны х препара­
тах, вводимых в организм человека парентерально. Ввоз на территорию Рос­
сии вакцин для стерилизации ж ивотны х, которые м огут использоваться для
стерилизации лю дей, целесообразно запретить.
Надо откры то признать наше поражение в борьбе с В И Ч/С П И Д -пандемией,
1 млн В И Ч -инф ицированны х россиян - это серьезное основание, чтобы за­
думаться, а все ли мы делали и делаем правильно в противодействии этой
пандемии? Приведенные в монографии данны е показы ваю т, что для борьбы с
В ИЧ/СПИДом не могут бы ть применены ни противоэпидем ические меропри­
ятия, предназначенны е для противодействия самоограничиваю щ им ся цикли­
ческим моноэпидемиям и монопандемиям (вакцинация, карантин и др.); ни
те, что практикую тся сейчас, в больш ей своей части основанны е на правоза­
щитной демагогии из 1990-х гг.
Необходимо п рин ять научно обоснованную стратеги ю борьбы с неци­
клическим и м ногокомпонентны ми эпидем ическим и процессами. Ее разра­
ботка представляет собой ун и к ал ьн ую и не имею щ ую аналогов в истории
медицины задачу. Усилия в борьбе с пандемией В И Ч/С П И Д а целесообразно
перенести с соблю дения прав секс-м еньш инств в плоскость борьбы за со ­
хранение человека как биологического вида. Надо бы ть готовым к тому, что
меры, которые м огут заторм озить В И Ч /С П И Д -пандемию , долж ны п ланиро­
ваться на сотни л ет вперед и исходить из особенностей этой пандемии, а не
из интересов лиц, не ж елаю щ их изменять свое поведение, и лукавы х сооб­
раж ений политиков.
Д ля выхода из сложивш егося научного туп ика России нуж ны мы слящ ие
м едицинские специалисты , а не бесплатны е дилеры фармкомпаний. Поэтому
современны е учебники не долж ны создавать впечатление у студента и у вра­
ча некой законченности знания. Наоборот, дав представления об известном,
они одновременно долж ны очертить круг неизвестного, нереш енны х задач
и неразреш ённы х противоречий, с которыми им предстоит встретиться на
практике. Со второго курса ВУЗа будущ им врачам необходимо получать бо­
лее полные представления об им м унны х ответах организма человека на воз­
будители инф екционны х болезней, вклю чая знания феноменов антигенного
им принтинга, антителозависим ого усиления инфекции, клинических и пато­
генетических проявлений при инфекционны х процессах генетических дефек­
тов иммунной системы и д руги х ф изиологических систем организма челове­
ка, участвую щ их в патогенезе болезни. Эти же факторы долж ны учиты ваться
и при расследовании случаев поствакцинальны х осложнений.
В списке литературы более 430 ссылок на источники, по ним лю бой ж е­
лаю щ ий может проверить мои положения, составить собственное мнение по
рассмотренны м в монографии проблемам.

Приложение 1

Словарь общих терминов
А ллели - различны е формы одного и того же гена, расположенные в оди­
наковых уч астках (локусах) гомологичны х хромосом и определяю щ ие ал ь­
тернативны е варианты развития одного и того же признака. В диплоидном
организме может бы ть д ва одинаковы х аллеля одного гена, в этом случае ор­
ганизм назы вается гомозиготны м, или два р а з н ы х -т о г д а говорят о гетерози­
готном организме.
А ллогенны й лим ф олиз — способность сенсибилизированны х лим ф оци­
тов разруш ать клетки-миш ени, идентичны е тем клеткам, которые вызвали
сенсибилизацию .
А н тивакцинаторство (антипрививочное, противопрививочное дви ж е­
ние) —общ ественное движ ение, без научного обоснования оспариваю щ ее эф ­
фективность, безопасность и правомерность вакцинации, в частности - мас­
совой вакцинации.
А нтиген (англ. antigen от antibody-generator —«производитель антител») —
это лю бая молекула, которая специф ично связы вается с антителом. Но от­
нош ению к организму антигены могут быть как внешнего, так и внутреннего
происхождения. Хотя все антигены могут связы ваться с антителам и, не все
они могут вызвать массовую продукцию этих антител организмом, то есть
иммунны й ответ. А нтиген, способный вызывать иммунны й ответ организма,
назы ваю т иммуногеном.
А нтигенпредставляю щ ие клетки или антигенпрезентирую щ ие клетки
(АПК, англ. antigen-presenting cell, А Р С ) —клетки, которые экспонирую т чу­
ж еродны й антиген в комплексе с молекулами главного комплекса (англ. МНС )
на своей поверхности. Т-лимфоциты могут распознавать такие комплексы при
помощи Т-клеточны х рецепторов (англ. TCR). А нтигенпредставляю щ ие клет­
ки процессирую т антиген и представляю т его Т-клеткам.
Вакцинация (от лат. vaccus —корова) — введение антигенного материала
с целью вызвать и м м ун и тет к болезни, который предотвратит зараж ение или
ослабит его негативны е последствия.
В акцинология - наука о вакцинах и других им м унобиологических п р е­
паратах, обеспечиваю щ их развитие им м ун и тета при их введении с целью
проф илактики, диагностики и лечения болезней.
Гаплотип (сокр. от «гаплоидны й генотип») —совокупность аллелей на л о ­
кусах одной хромосомы, обычно наследуем ы х вместе. Если же при кроссинговере комбинация аллелей меняется (что происходит очень редко), говорят о
возникновении нового гаплотипа. Гаплотип может бы ть как у одного локуса,
так и у целого генома. Генотип определенны х генов диплоидной особи со­


192

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и

стоит из двух гаплотипов, расположенны х на двух хромосомах, полученны х
от матери и отца соответственно. В генетической генеалогии гаплотипом так­
же назы ваю т результат исследования STR-маркеров на нескольких локусах
Y хромосомы, при этом количество повторов назы вается аллелем.
Гаптены (от греч. прикреплять) - низкомолекулярны е вещ ества, не обла­
даю щ ие им муногенностью и приобретаю щ ие их при увеличении м олекуляр­
ного веса (например, за счет прикрепления к специальному белку-носителю - т.
н. «ш лепперу»), Гаптены отличаю тся очень высоким уровнем специфичности
(очень часто в определении специфичности участвует всего один радикал).
С оединения с ММ менее 10000 Д а, например, лекарственны е средства, сами
по себе не иммуногенны . Такие соединения принято назы вать гаптенами.
Гаптены приобретаю т им м уногенность лиш ь после соединения с высокомо­
лекулярны м белком-носителем. Гаптены не могут стим улировать выработку
антител, но могут связы ваться с ними. Гаптены - просты е хим ические со­
единения, в основном ароматического ряда, не в состоянии запускать им м ун­
ный процесс, демонстрируя тем самым отсутствие им м уногенны х свойств.
В то же время они обладаю т вполне конкретной специфичностью , то есть
способностью вступать в реакции взаимодействия с предсущ ествую щ ими к
ним антителам и. О бы чно г а п т е н - небольшая функциональная группа, пред­
ставляю щ ая собой одну детерминанту. Гаптенами могут быть органические
соединения, фениларсонат, моно- и олигосахариды , а такж е олигопептиды .
Н аиболее часто используемый гаптен - динитроф енил (ДНФ). Гаптены могут
связы ваться с уж е имеющ имся антителом или поверхностны м рецептором на
специфической В-клетке, но не способны вызвать образование антител, по­
скольку гаптены не иммуногенны . Однако они приобретаю т иммуногенность
при соединении с подходящ им белком-носителем. В настоящ ее время уста­
новлено, что ф ункция носителя заклю чается в стим уляции Т-хелперов, помо­
гаю щ их В -клеткам реагировать на гаптен.
Геном - совокупность наследственного материала, заклю ченного в клетке
организма. Геном содерж ит биологическую информацию , необходимую для
построения и поддержания организма. Больш инство геномов, в том числе ге­
ном человека и геномы всех остальн ы х клеточны х форм ж изни, построены из
Д Н К , однако некоторые вирусы имею т геномы из РНК. С ущ ествует такж е и
другое определение терм ина «геном», в котором под геномом понимаю т со ­
вокупность генетического материала гаплоидного набора хромосом данного
вида. Когда говорят о размерах генома эукариот, то подразумеваю т именно
это определение генома, то есть размер эукариотического генома измеряю т в
парах нуклеотидов Д Н К или пикограммах Д Н К на гаплоидный геном.
Генотип - совокупность генов данного организма, которая, в отличие от
понятия генофонд, характеризует особь, а не вид. Сходное понятие геном обо­
значает совокупность генов, содержащ ихся в гаплоидном (одинарном) набо­

Приложения

193

ре хромосом данного организма. Вместе с факторами внешней среды геном
определяет фенотип организма. Обы чно о генотипе говорят в контексте опре­
деленного гена, у полиплоидных особей он обозначает комбинацию аллелей
данного гена (см. гомозигота, гетерозигота). Больш инство генов проявляю тся
в фенотипе организма, но фенотип и генотип различны по следую щ им пока­
зателям: 1. По источнику информации (генотип определяется при изучении
Д Н К особи, фенотип регистрируется при наблюдении внешнего вида организ­
ма). 2. Генотип не всегда соответствует одному и тому же фенотипу. Некото­
рые гены проявляю тся в фенотипе только в определённых условиях. С другой
стороны , некоторые фенотипы, например окраска шерсти ж ивотны х, являю т­
ся результатом взаимодействия нескольких генов по типу комплементарности.
Денисовский человек («Денисовец») - предполож ительно вид/подвид
вымерш их лю дей, известный по крайне фрагм ентарному материалу, обна­
руженному в Денисовой пещере в Солонешенском районе А лтайского края
России. Ещё 40 тыс. лет назад денисовцы населяли ареал, пересекаю щ ийся
по времени и месту с территориям и в Азии, где ж или неандертальцы и со­
временные лю ди. Эволю ционное расхождение денисовцев и гейдельбергского
человека из испанской пещеры Сима де лос Уэсос (Сьерра-де-Атапуэрка), по
данны м изучения мтД Н К , произош ло 700 тыс. лет назад. Денисовцы и неан­
дертальцы разделились около 500 тыс. лет назад, a Homo sapiens отделился от
их общ его предка 700-765 тыс. лет назад.
И м м унитет (лат. immunitas - освобождение, избавление от чего-либо) невосприимчивость, сопротивляем ость организма к инфекциям и инвазиям
чуж еродны х организмов, а такж е воздействию чуж еродны х веществ, облада­
ю щ их антигенны м и свойствами.
И мм унная система - система органов, сущ ествую щ ая у позвоночных
ж и вотны х и объединяю щ ая органы и ткани, которые защ ищ аю т организм от
заболеваний, идентифицируя и уничтож ая опухолевые клетки и патогенные
микроорганизмы .
И мм унны й ответ - это сложная многокомпонентная, кооперативная реак­
ция иммунной системы организма, индуцированная антигеном и направленная
на его элиминацию . Явление иммунного ответа леж ит в основе иммунитета.
И м м уногенность - способность антигена вызывать иммунны й ответ вне
зависимости от его иммунной специфичности. С тепень им м уногенности за­
висит не только от свойств молекулы антигена, но и от условий введения в
организм, а такж е дополнительны х воздействий.
И м м унология (от лат. immunis - свободны й, освобож денны й, избавлен­
ный от чего-либо + греч. логос - знание) - медико-биологическая наука, из­
учаю щ ая реакции организма на чужеродные структуры (антигены): механиз­
мы этих реакций, их проявления, течение и исход в норме и патологии, а так­
же разрабаты ваю щ ая методы исследования и лечения.


194

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

И нтерлейкины - группа цитокинов, синтезируемая в основном лейкоци­
там и (по этой причине было выбрано окончание «-лейкин»). Также произво­
дятся мононуклеарны ми фагоцитами и другим и тканевы ми клетками. И нтер­
лейкины являю тся частью иммунной системы.
И нтерлейкин 12 (1L-12) - провоспалительны й цитокин. Основными его
продуцентам и являю тся моноциты, макроф аги, а такж е дендритны е клетки,
нейтрофилы , активированны е лим фоциты . И ндукторами синтеза цитокина
служ ат микробны е компоненты и продукты. О сновными клеткам и-м иш еням и
1L-12 являю тся естественны е киллеры и Т-лимфоциты. Ц итокин активирует
диф ф еренцировку Т-лимфоцитов, повы ш ает их цитотоксическую активность,
усиливает пролиф ерацию ЕК и Т-лимфоцитов и продукцию д руги х цитоки­
нов. Главный эфф ект - индукция синтеза IFN -гамма.
К одоминирование - тип взаимодействия аллелей генов, при котором оба
аллеля в полной мере проявляю т своё действие. В результате, так как прояв­
ляю тся оба родительских признака, фенотипический гибрид получает новый,
усреднённы й вариант двух родительских признаков. Так, у гомозигот АА раз­
вивается признак А, у гомозигот А 'А 1- признак А 1, а у гетерозигот А А 1 раз­
виваю тся оба признака.
Л окус - в генетике означает местополож ение определённого гена на гене­
тической или цитологической карте хромосомы. Вариант последовательности
Д Н К в данном локусе назы вается аллелью . У порядоченный перечень локусов
для какого-либо генома назы вается генетической картой. Генное картирова­
ние —это определение локуса для специфического биологического признака.
Д иплоидны е или полиплоидны е клетки, которые несут одинаковы е аллели на
каком-либо локусе назы ваю тся гомозиготны ми по этому локусу, а те, которые
несут различны е аллели - гетерозиготны м и.
Провирус — Д Н К-копия РНК-генома ретровируса, интегрировавш аяся с
геномом человека в единую молекулу ДНК.
Рестрикция - способность продуктов генов МНС ограничивать ф ункции
Т-лимфоцитов в индукции, меж клеточной кооперации и эф ф екторны х меха­
низмах им м унного ответа. Элементами рестрикции Т-цитотоксических л и м ­
фоцитов являю тся белки МНС класса I, Т -х е л п е р о в -б е л к и МНС класса II.
Ретровирус - семейство РНК-вирусов, образую щ их с помощью фермента
обратной транскриптазы Д Н К-копию своего генома (провирус), и нтегрирую ­
щую ся с геномом человека в единую молекулу ДНК.
Ретровирусная эволюция — процесс усложнения или упрощ ения генома
вида, изменяю щ ий его эволю ционную траекторию , вызванный активностью
эндогенных ретроэлементов. Он создает варианты видов, подвидов, аллелей
генов, из которых естественны й отбор «выбирает» наиболее приспособленные
к данной среде обитания; либо вид, получивш ий неадаптивный признак, при­
спосабливается к жизни в той среде, где этот признак становится нейтральным.

Приложения

195

С индром (болезнь) Рейтера — ревматическое заболевание, характери­
зую щ ееся сочетанны м поражением урогенитального тракта (уретритом
и простатитом), суставов (моно- или полиартритом) и слизистой глаз
(конъюнктивитом), развиваю щ имися последовательно или одновременно.
В основесиндром аРейтералеж итаутоим м унны йпроцесс.вы званны йкиш ечной
или мочеполовой инфекцией. Д иагностическим и критериям и являю тся
связь с перенесенной инфекцией, лабораторное выявление возбудителя и
характерны х изменений крови, клинический симптомокомплекс. Лечение
вклю чает антибиотикотерапию инфекции и противовоспалительную тера­
пию артрита. С индром Рейтера имеет тенденцию к рецидивам и хронизации
процесса.
Т-киллеры , цитотоксические Т -лимф оциты , CTL - вид Т-лимфоцитов,
осущ ествляю щ ий лизис повреж дённы х клеток собственного организма. М и­
шени Т-киллеров - это клетки, поражённые внутриклеточны м и паразитами (к
которым относятся вирусы и некоторые виды бактерий), опухолевые клетки.
Т-киллеры являю тся основным компонентом антивирусного иммунитета.
Т -клеточны е рецепторы (TCR) - поверхностны е белковые комплексы
Т-лимфоцитов, ответственны е за распознавание процессированны х анти­
генов, связанны х с молекулами главного комплекса гистосовместимости на
поверхности ан тиген-представляю щ их клеток. TCR состоит из двух субъе­
диниц, заякоренны х в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с МНС и связанны м с ним
антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является клю чевой точкой в
запуске им м унного ответа.
Т-хелперы - Т-лимфоциты, главной функцией которых является усиле­
ние адаптивного им м унного ответа. А ктивирую т Т-киллеры, В -лимфоциты,
моноциты, N K -клетки, презентируя им фрагменты чуж еродного антигена
при прямом контакте, а такж е гуморально, выделяя цитокины . Основным
ф енотипическим признаком Т-хелперов сл у ж и т наличие на поверхности
клетки молекулы CD4. Т-хелперы распознаю т антигены при взаимодействии
их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанны м с молекулами главно­
го комплекса гистосовместимости 2 класса. В ыделяю т несколько подти­
пов Т-хелперов: Т-хелперы 0 (ThO) — «наивные», недиф ф еренцированны е
Т-хелперы; Т-хелперы 1 (Т Ы ) — преим ущ ественно способствую т развитию
клеточного им м унного ответа, активируя Т-киллеры; основной выделяемый
цитокин - интерферон-гам ма; Т-хелперы 2 (Th2) - активирую т В -лимфоциты,
способствуя развитию гум орального им м унного ответа; п родуцирую т ин­
терлейкины 4, 5 и 13; Т-хелперы 3 (T-reg, Т-регуляторы, Т-супрессоры) - экс­
прессирую т на поверхности молекулы CD25 и Foxp3, секретирую т интерлей­
кин-10 и трансф орм ирую щ ий фактор роста-beta (TGF-beta) и супрессирую т
имм унны й ответ: Т-хелперы 17 (Th 17) - подтип Т-хелперов, который в боль­


196

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н о л о г и и

ших количествах продуцирует провоспалительны й цитокин - IL-17. Показана
роль ГЫ 7-клеток в развитии аутоимм унной патологии.
Ф актор некроза опухоли (ФИО, фактор некроза опухоли-альф а, tumor
necrosis factor, TNF) - внеклеточны й белок, м ногоф ункциональны й провос­
палительны й цитокин, синтезирую щ ийся в основном моноцитами и м акро­
фагами. Влияет на липидны й метаболизм, коагуляцию , устойчивость к ин­
сулину, функционирование эндотелия, стим улирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6,
ИЛ-8, интерф ерона-гамма, активирует лейкоциты, один из важ ны х факторов
защ иты от внутриклеточны х паразитов и вирусов. Впервые был обнаружен
в сы воротке мышей, которым были введены БЦЖ и эндотоксин. С ы воротка
из таких мышей обладала цитотоксическим и цитостатическим действием на
некоторые трансф орм ированны е клеточны е линии, а такж е вы зы вала гемор­
рагический некроз и уменьш ение привиты х опухолей у мышей. А ктивирует
ядерны й транскрипционны й фактор NF-kB. Избыточная продукция ФИО вы­
зы вает расстройства гемодинамики (сниж ает сократим ость миокарда, м инут­
ный объем крови, диффузно увели чи вает проницаем ость капилляров), цитотоксический эффект на клетки организма.
Хромосомы - нуклеопротеидны е структуры в ядре эукариотической
клетки, в которых сосредоточена больш ая часть наследственной информации
и которые предназначены для её хранения, реализации и передачи. Х ромосо­
мы чётко различим ы в световом микроскопе только в период митотического
или мейотического деления клетки. Набор всех хромосом клетки, назы ваемы й
кариотипом, является видоспецифичным признаком, для которого характерен
относительно низкий уровень индивидуальной изменчивости.
Ц итокины — пептиды с М М, не превыш аю щ ей 30 кДа, выполняю щ ие
ф ункцию обмена сигналами между клетками. С екретирую тся лим ф оцитами,
макроф агами, гранулоцитам и, ретикулярны м и фибробластами, эндотелиаль­
ными клетками и другим и типами клеток. Регулирую т меж клеточны е и межсистемны е взаимодействия, определяю т вы ж иваемость клеток, стим уляцию
или подавление их роста, диф ф еренциацию , ф ункциональную активность и
апоптоз, а такж е обеспечиваю т согласованность действия иммунной, эндо­
кринной и нервной систем в нормальны х условиях и в ответ на патологиче­
ские воздействия. Их биологический эффект на клетки реализуется через вза­
имодействие со специфическим рецептором, локализованны м на клеточной
цитоплазматической мембране. О бразование и секреция цитокинов происхо­
дит кратковременно и строго регулируется.
Экспрессия генов - это процесс, в ходе которого наследственная инфор­
мация от гена (последовательности нуклеотидов Д Н К ) преобразуется в функ­
циональный продукт - РНК или белок. Экспрессия генов может регулиро­
ваться на всех стади ях процесса: и во время транскрипции, и во время тран с­
ляции, и на стадии посттрансляционны х модификаций белков.

Приложение 2

Банк нежелательных эффектов, возникающих
в ходе конструирования вакцин
Решение
1

Нежелательный эффект

Устранение нежелательного эффекта (по­
рядковый номер решения)*
3

2
Реверсия к патогенным фор­ Инактивация живого компонента вакцины,
мам. Ограниченный период использование субъединичных вакцин (2)

Контаминация посторонни­
ми патогенами. Возможность
развития
инфекционного
процесса у людей с генетиче­
1. Вакцина живая скими дефектами иммунной
системы и страдающих им­
мунодефицитами различно­
го генеза
Антигенный импринтинг

Использование бактериальных экспозици­
онных векторов для клонирования генов
антигенов (13)

ДНК-иммунизация (16)

Отказ от использования вакцины данного
типа (2)

Антителозависимое усиле­
То же (2)
ние инфекции
Малая эффективность инду­ Длительная и эффективная презентация ан­
цирования клеточного звена тигенов клеткам имму нной системы (3-16)
иммунитета
Удаление перекрестнореагирующих эпи­
Антигенный импринтинг
топов у доминантного антигена вируса
Включение в состав вакцины антигенно­
го компонента без эпитопов, вызывающих
2. Вакцина инак­
синтез антител с перекрестной специфич­
тивированная
ностью. неспособных блокировать развитие
или субъединичинфекции, но взаимодействующих с Fc- или
ная
С-рецепторами
на поверхности моноцитов/
Антителозависимое усиле­
макрофагов
(16)
ние инфекции
Запуск в тканях вакцинированного человека
синтеза специфических к возбудителю ин­
фекционной болезни антител, обладающих
протективным действием, но без полноцен­
ного Fc-участка (16)
3. Соединение
ковалентной
связью антигена
и иммунитетстимулирующего
носителя

Отказ от использования вакцины данного
Образование иммунных ком­ типа
плексов
Устранение неспецифических эпитопов у
протективного антигена


198

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а в а к ц и н о л о г и и
1

3. Соединение
ковалентной
связью антигена
и иммунитетстимулирующего
носителя

2

3
Уменьшение ММ антигена. Уменьшение ММ
носителя. Использование носителя, не вызы­
Повышение реактогенности вающего иммунный ответ у макроорганизма
ответа на носитель
Исключение носителя и увеличение анти­
генной плотности эпитопов малоиммуногенных пептидов другим способом (14)
Конъюгирование антигена с небелковыми но­
Индуцирование иммунного
сителями, способными к гидрофобному вза­
ответа на носитель
имодействию с клетками иммунной системы
Наличие в конъюгатах токси­ Замена способов конъюгирования, исполь­
ческих компонентов
зующих восстановительное аминирование

Низкая иммуногенность
4. Включение ан­
тигена в иском

Токсичность комплекса
5. Включение ан­
Низкая
тигена в липид­
комплекса
ный комплекс

6.
Включение
антигена в состав
многофазной си­
стемы «вода-мас­
ло» или «масловода»

иммуногенность

Низкая иммуногенность

Введение в антигенную композицию
пептидов с эпитопами, распознаваемыми
Т-хелперами, - белка F вируса кори, белка
CSP возбудителей малярии и др.
Увеличение размера комплекса до 35 нм за
счет включения холестерола и фосфолипидов
Очистка входящих в состав комплекса тритерпеновых гликозидов. Включение в ком­
плекс липидов (5)
Замена липидов с алифатическими жир­
ными кислотами на липиды, содержащие
длинные алкильные цепи

7.
Включение
антигена в много­
Низкая иммуногенность
фазную систему
типа «липосома»

Замена неметаболизируемого (минерально­
го) масла метаболизируемым (соевым и ара­
хисовым маслами, скваленом и др.)
Замена клеток микобактерий сложными со­
единениями, например, пептидогликаном
стафилококков и др.
Представление антигена на наружной по­
верхности липосомы
Включение в липосому компонентов, рас­
познаваемых Т-хелперными лимфоцитами
или цитотоксическими Т-лимфоцитами (9)
Активация деления и дифференциации лим­
фоцитов В- и Т-субпопуляций в месте введе­
ния вакцины включением в состав липосо­
мы лимфокинов (8)

199

1

2

Низкая иммуногенность

8. Включение в
состав
вакцин
лимфокинов
Токсичность

9. Включение в
состав вакцинных
препаратов струк­
тур, избирательно
Низкая иммуногенность
взаи м о д ей ству ­
ющих с иммуноком петентны м и
клетками

3
Стабилизация лимфокина в вакцинной ком­
позиции
Получение слитых генов лимфокинов и иммуногенных белков
Подбор (конструирование) лимфокина с
определенными свойствами
Адресная доставка лимфокинов, например,
в составе липосомы
Медленное высвобождение лимфокина из
вакцинной композиции (11)
Комбинированное введение лимфокинов с
другими иммуностимуляторами в меньших
дозах
Конъюгирование антигена со структурами,
способными избирательно связываться с
рецепторами на поверхности определенных
иммунокомпетентных клеток (тафтсин, LFA
-3 и др.)

Конструирование рекомбинантных плаз­
мид, обеспечивающих интеграцию чуже­
Отсутствие инфекционности родного генетического материала в геном
у очищенной вирусной ДНК вируса и др. Совершенствование способов
получения рекомбинантного потомства

Создание капель достаточно мелкого разме­
ра (менее 1 мкм), позволяющего макрофагам
активно усваивать композицию в целом
Стабилизация многофазной системы
Включение в композицию лимфокинов (8)
Включение в качестве ПАВ иммунопотенциаторов

Токсичность

П рилож ения

Переход к ДНК-вакцинам (15)
Конструирование экспрессирующих векто­
ров с низкой способностью к репликации
10.
Включение
генов
иммуногенных детерми­
нант в состав ви­
русных векторов,
способных к персистированию в
макроорганизме

Развитие
инфекционного Переход к бактериальным экспозиционным
процесса у ослабленных и векторам (13)
иммунодефицитных
боль­
Переход к ДНК-вакцинам (16)
ных
Переход к вакцинам, представляющим со­
бой полимерные композиции (11)
Переход к вакцинам, представляющим со­
бой полимерные композиции (11)

Антигенная
конкхренция
между вектором и антигеном Переход к ДНК-вакцинам (16)

Усиление экспрессии антигена
Получение вирусных векторов, обладающих
Развитие осложнений после повышенной чувствительностью к интерфе­
иммунизации иммунокомпе- рону
тентных пациентов
Клонирование в геном вакцинообразующе­
го вектора генов лимфокинов


200

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и
1

2

Низкая иммуногенность

3
Использование для вакцинации иммунокомпетентных пациентов вакцинообразую­
щих векторов, активно размножающихся в
организме
Эффективная экспрессия гетерологичных
генов без существенной репликации и персистирования вектора в макроорганизме (16)
Использование в качестве полимеров соеди­
нений, продукты распада которых являются
иммуностимуляторами

П риложения

201
2

1

14.
Имитация
конформаци и
Низкая иммуногенность
природных анти­
генов

Переход к ДНК-вакцинам (16)
11.
Включение
антигенов в со­
став полимерной Низкая иммуногенность
композиции

12. Использова­
ние комплексов
«антиген - анти­ Низкая иммуногенность
тело»

Использование полимеров, удлиняющих
период высвобождения антигенов из таких
композиций
Включение в полимерные композиции:
лимфокинов (8); антигенов, соединенных
с иммуностимулирующим носителем ко­
валентной связью (3); антигенов в составе
«искома» или липидного комплекса (4, 5);
антигенов, включенных в многофазные си­
стемы (17); антигенов, конъюгированных с
антителами (12)
Повышение избирательности мАТ, взаи­
модействующих с иммунокомпетентными
клетками
Использование антител для получения им­
муносорбента, который затем используется
как адъювант, способный формировать ан­
тигенное депо
Исключение внутриклеточной экспрессии
антигена
Включение антигенов в белки, образующие
петлеобразные структуры на поверхности бак­
териальной клетки (белок LamB Е. coli и др)

13.
Включение Низкая иммуногенность
антигенных бел­
ков в поверхност­
ные
структуры
бактерий

Синтез антигенов в составе фимбрий, липо­
протеинового сигнального полипептида и др.
систем, позволяющих извлекать антигенный
белок в составе внеклеточных структур, спо­
собных к гидрофобному взаимодействию с
иммунокомпетентными клетками

Переход к вакцинам, включающим поли­
Антигенная
конкуренция мерные композиции (11)
иежду вектором и антигеном Переход к ДНК-вакцинам (16)
'
Усиление экспрессии гена антигена

3
Для пептидов, не содержащих сложных конформационных эпитопов - полимеризация
по принципу «голова к хвосту» или путем
образования межмолекулярных дисульфидных связей между остатками цистеина
Создание сложных конформационных эпи­
топов - циклизация белковых субъединиц
и использование морфогенетической сборки
(структур типа «псевдовирус», «виросома»
и др.). Сорбирование (конъюгирование) на
(с) микросферических (кими) носителях (ми)

15.
Включение Невозможность
индукции Презентация антигена клеткам иммунной
антигена в гели клеточного звена иммуните­ системы другими способами (10, 13,16)
гидроокиси алю­ та
миния

Низкая иммуногенность
16. ДНК-иммунизация

Усиление и продление экспрессии гена ан­
тигена. Введение вместе с плазмидной ДНК
лимфокинов. Внутрикожное введение ДНКвакцины

Не использовать ДНК-иммунизацию, если
Развитие осложнений после
человек ранее был иммунизирован данным
иммунизации
антигеном любым другим способом

17. Вирусные ан­
Низкая иммуногенность
тигены
Токсичность

18. Поверхност­
ные
(оболочеч- Узкий защитный спектр
ные)
вирусные
белки

Длительная и эффективная презентация
антигена клеткам иммунной системы (3-16)
Клонирование (синтез) отдельных антиген­
ных эпитопов (см. «узкий защитный спектр»
и «антигенный дрейф»)
Клонирование (синтез) консервативных ан­
тигенов (внутренние антигены) и консерва­
тивных эпитопов поверхностных антигенов.
Получение иммуногенов, включающих ком­
бинации консервативных эпигонов (антиге­
нов)

Антигенный дрейф

Включение в иммуноген эпитопов внутрен­
них структурных белков вируса, а также
пептидов, кодируемых регуляторными ге­
нами

Низкая иммуногенность

Конъюгирование с носителем (3)

Токсичность

Удаление примесей липида А

19. О-антигены Штаммоспецифичностъ им­ Добавление в композицию белков наружной
бактерий
мембраны (24)
мунного ответа
Слабая защита при ингаля­
Переход к другим антигенам (23, 24)
ционном инфицировании


202

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и
1

2
3
Т-независимость иммунного Использование у детей до 2 лет конъюгатов
ответа
полисахаридов с носителями (3)

Создание поливалентных конъюгирован­
20. Капсульный
Штаммоспецифичность им­ ных вакцин (21)
полисахарид бак­
мунного ответа
терий
Переход к другим антигенам (23.24)
Слабая защита при ингаля­
Переход к другим антигенам (24)
ционном инфицировании
21. Поливалент­ Высокая реактогенность
ные конъюгаты
пол и с а х а р и дов капсулы и Антигенный импринтинг
О-антигена

Переход к другим антигенам (24)

Переход к другим антигенам (24)

Штаммоспецифичность им­
Переход к другим антигенам (23, 24)
мунного ответа
22. Жгутиковые
Слабая защита при ингаля­
(фимбриальные)
Переход к другим антигенам (24)
ционном инфицировании
антигены бакте­
Неустойчивость конформарий
ционных эпитопов к факто­ Переход к другим антигенам (19, 20,23,24)
рам среды

Токсичность
23. Липид А

Получение менее токсичных аналогов.
Включение в состав вакцины композиций,
медленно высвобождающих антигенное ве­
щество

Низкая иммуногенность
Конъюгирование с носителем (3)
Слабая защита при ингаля­
Переход к другим антигенам (24)
ционном инфицировании
Получение олигомеров поринов
ДНК-иммунизация генами поринов (16)
24.
Пори новые Образование отека в месте Синтез пептидов, имитирующих антиген­
белки
введения порина
ные эпитопы поринов (14)
Клонирование генов поринов в бактериаль­
ные векторы (13)
Использование комбинаций анатоксинов
Узкий защитный спектр

Переход к другим антигенам (24) либо от­
каз от использования анатоксина, переход к
другим препаратам, например, к ингибито­
рам внутриклеточного транспорта токсинов
(inhibit intracellular toxin transport)
Удаление примесей эндотоксина, попадаю­
щего в препарат из культуральной жидкости

Токсичность исходных пре­ Удаление из препарата примесей агента,
паратов анатоксина
использованного для денатурации токсина
(например, формальдегида), изменение спо­
соба денатурации
|

203

Приложения
1

3
Замена в препарате цельного токсина, инак­
Восстановление активности
тивированного формальдегидом или другим
токсина в процессе хранения
способом, на генно-инженерные детоксици­
анатоксина
рованные производные его субъединиц (27)
2

Включение в вакцину субъединицы токсина
с доказанным протективным эффектом при
ингаляционном поражении интактным ток­
сином
Использование для вакцинации комбинаций
«анатоксин+вакцина живая» или «субъеди­
Слабая защита при ингаля­
ницы токсина с доказанным протективным
ционном инфицировании
эффектом+вакцина живая (например, сиби­
реязвенная комбинированная вакцина)
Отказ от использования анатоксина, пере­
ход к другим препаратам, например, к ин­
гибиторам внутриклеточного транспорта
токсинов (inhibit intracellular toxin transport)
Длительная и эффективная презентация
антигена клеткам иммунной системы (3-16)
Запуск в тканях вакцинированного человека
синтеза специфических к возбудителю ин­
Низкая иммуногенность
фекционной болезни антител (16)
Устранение гетерогенности партий конеч­
ного продукта из-за различного воздействия
на токсин денатурирующих соединений (27)
Переход к другим антигенам (24)
26. Антигенные Токсичность
комплексы на ос­ Штаммоспецифичность им­
Тоже
нове слизи
мунного ответа
Формирования гидрофильных структур
А-субъединицы путем введения в молекулу
Нестабильность при хране­ дисульфидных связей
нии, самоагрегация и преци­
Устранение
гидрофобного
домена
из
27. Генно-инже­
питация из растворов
А-субъединицы
токсина
при
сохранении
в
мо­
нерная детокси­
лекуле имм\ ногенного эпитопа дикого типа
цированная субъ­
Дегликозилирование субъединицы А
единица токсина
Сохранение
токсичности Устранение методами генной инженерии
сайтов, отвечающих за токсичность субъе­
субъединицы А
диницы А

* См. левый столбец.


Перечень иллю страций

Перечень иллюстраций,
п
р
и
в
е
д
е
н
н
ы
хвк
н
и
ге
, су
к
а
з
а
н
и
е
м
н
аи
с
т
о
ч
н
и
к
и

Рис.
Рис.
Рис.
Рис.

1.
2.
3.
4.

Рис. 5.
Рис. 6.
Рис. 7.

Рис. 8.

Рис. 9.
Рис. 10.

Рис. 11.
Рис. 12.
Рис. 13.
Рис. 14.

Рис. 15.
Рис. 16.
Рис. 17.
Рис. 18.

С труктурная организация V-домена. (По А. N. Barclay, 1999).............25
Схема эволюции иммуноглобулинов. (По J. Klein, Н. Nicjladis, 2005)...26
М еханизм действия суперантигенов. (По Ulrich R.G. el al., 1997).....30
М одуляция хемокиновой системы ДНК-вирусами. (По A.Alcami,
2 0 0 7 )...........................................................................................................................35
П андемические циклы вируса гриппа ти п а А человека. (П о Лит ­
винову О.М., Лузяниной Т.Я.. 2 0 0 1 ).................................................................42
К лассиф икация феномена антигенного и м п ри н ти н га...............................
Распределение смертности от пневмонии по разным возрастны м
группам в 2009 г. в М ехико нафоне пандемии гриппа. (П оС . C howell
eta l., 2 0 0 9 )............................................................................................................... 47
М одель феномена антигенного и м принтинга при ВИЧ-инфекции
у лю дей, вызванного презентацией иммунной системе g p l20. (По
P. L. Nara el al., 1 991)........................................................................................... 50
Ж изненны й цикл DEN V. (По J. Flipse et al., 2013)................................... 54
Блок-схема алгори тм а исследования феномена антигенного им­
принтинга при доклиническом изучении вакцин. (По. публ. С у­
потницкий М.В., 2012а)....................................................................................... 57
А нтителозависимое усиление инфекции, вызванное вирусом
Коксаки В. (П о D. H ober el al., 2011).............................................................. 65
Роль антителозависимого усиления инфекции в патогенезе д иа­
бета первого типа. (По D. H ober e t a l, 2011)............................................... 67
Общая схема развития феномена антителозависимого усиления
инфекции при вирусных инфекциях. (П о Л. Takada et al., 2 0 0 3 )....... 68
Зависимость феномена нейтрализации вирусов и усиления ин­
ф екции от концентрации специф ических антител. (За основу взя­
та схема A. Takada, Y. Kawaoka, 2 003)............................................................ 69
К лассиф икация феноменов антителозависим ого усиления инфек­
ц ии...............................................................................................................................75
М еханизм внешнего антителозависим ого усиления инфекции
при геморрагической лихорадке Денге. (По Т. Kurosu, 2011)...............78
М одель C -A D E (C lq-A D E ) при лихорадке Эбола. (П о A. Takada et
a l, 2 0 0 3 ).................................................................................................................... 80
С хематическое изображ ение развития ВИЧ-инфекции у ум ерен­
ны х прогрессоров. (По R. Shankarappa et al., 1999)................................. 83

205

Рис. 19. Блок-схема алгоритм а исследования феномена антителозависи­
мого усиления инфекции в доклиническом изучении им м уноло­
гической безопасности вакцин, специф ических сы вороток и им­
муноглобулинов. (Супотницкий M B ., 20126).............................................88
Рис. 20. К линические признаки инфекционной болезни при полигенной
устойчивости и восприимчивости к патогенному микроорганизму.
(По В. Л. Петухову с соавт., 1 996)..................................................................93
Рис. 21. Ф ормирование возбудителями контагиозных инфекций популя­
ционной резистентности к инфекционным болезням. (За основу
взята схема S. N. Rumyantsev, 2 0 0 6 )................................................................ 94
Рис. 22. С хематическое расположение на хромосоме 6р21 генов, кодирую ­
щ их белки МНС классов 1 и П. (По J. М. Blackwell et a l, 2 009).......... 97
Рис. 23. Схема антигенной мимикрии между K lebsiella pneumoniae и МНС
человека. (По Бухарину О.В., Усвяцову Б.Я., 1996)..................................100
Рис. 24. Процесс накопления в популяции лю дей с мутациям и гена IFNyR l на примере родословных трех японских семей. (По К Sasaki et
a l, 2 002).................................................................................................................. 109
Рис. 25. Титул патента M orris J. Baskin на неспецифическую сперматоксичную вакцину и способ ее п о л у ч е н и я .................................................. 117
Рис. 26. О сновные направления конструирования контрацептивны х вак­
цин. (По R. К. Naz, 20116).................................................................................. 118
Рис. 27. Гормональная регуляция ф ертильности человека. (П о G. P. Tal­
war, 1997)................................................................................................................122
Рис. 28. М олекулярная структура GnRH-1 и G nR H -ll. (По Я Urbanski, 2012) 124
Рис. 29. Половая система хряка до и после им м унокастрации вакциной
IMPROVAC®. (По М. Skrlep et a l, 2010).......................................................126
Рис. 30. Я йцеклетка в процессе оплодотворения. А. С перматозоиды , свя­
занны е с ZP яйцеклетки. Б. М икроф отография ZP яйцеклетки, сде­
ланная сканирую щ им электронны м микроскопом. (П о P.M . Wassarman, 2008). В. Схема, показы вающая этап ы оплодотворен и я . (По
S. К. G upta eta l., 1997)........................................................................................131
Рис. 31. Схема фармацевтической компании-производителя, иллю стри­
рую щ ая контрацептивное действие вакцины SpayVac™. (Реклам­
ный проспект фирмы ImmunoVaccine Technologies™ )..........................134
Рис. 32. Д егенеративны е изменения яичников индийской макаки, вызван­
ные вакцинацией ZP3 в полном адъю ванте Ф рейнда. (П о С. К. G ovind, S. К. Gupta, 2 0 0 0 )....................................................................................... 135
Рис. 33. В заим одействиеYLP12-антителсосперм атозоидам и человека.(П о
R. К. Naz, S. С. Chauhan, 2 002)......................................................................... 139
Рис. 34. С хематическое изображение этапов ф ормирования зароды ш а и
имплантации его в матку. (П о A. R. Lemons, R. К. Naz, 2011)................141


206

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

Рис. 35. Роль человеческого хорионического гонадотропина в развитии
беременности. (П о G. P. Talwar, 1997) ..........................................................147
Рис. 36. Последовательность ретровирусной эндогенизации. (ПоЛ. D upressoir et al., 2012).....................................................................................................155
Рис. 37. Ф илогенетическое древо и общ ее строение генома ретровирусов
соврем енного вида человека. (По А. С. van cier Kuyl, 2012)..................156
Рис. 38. К лассиф икация транспозируемы х элементов генома человека.
(По N. Bannert, R. Kurth, 2 0 0 4 ).........................................................................157
Рис. 39. Взаимосвязь ретроэлементов. (По N. de P arseval и Т. Heidmann
2 0 0 5 )......................................................................................................................... 158
Рис. 40. Общая схема генома ВИЧ и эндогенного ретровируса семейства
HERV-K (HM L-2). А. Геном ВИЧ. (По S. McBurney, Т. Ross, 2008).
Б. Геном «молодого» эндогенного ретровируса HERV (HM L-2).
(По A. Buzdin. 2 0 0 8 )............................................................................................ 160
Рис. 41. Э ндогенизация экзогенного ретровируса в популяциях Я sapiens.
(За основу взята схема из работы G. M agiorkinis et al., 2013).............. 163
Рис. 42. Эволю ционная история эндогенного ретровирусного семейства
ER V 9нaф oнeэвoлю циoннoгoдpeвaпpим aтoв(П o./. Costas, Н. Naverira, 2 0 0 0 )............................................................................................................... 165
Рис. 43. П отенциальны е механизмы контроля генов генома человека эн­
догенны м и ретровирусами. (По A. Buzdin. 2 0 0 8 ).................................... 166
Рис. 44. Топография поверхности вириона ВИЧ-1. (По P. L. Nara et al., 1991). 172
Ил. на 1 с. обложки. Самая подробная 3D -модель Human Im m unodeficiency
V irus. А втор композиции Иван К онстантинов, основатель студии
научной графики, аним ации и моделирования «Visual Science».
Эта работа стала победителем М еж дународного конкурса мо­
лоды х предприним ателей (GSEA 2014). Источник: http://w w w .
p o p u la rm e c h a n ic s.c o .z a /m u ltim e d ia /im a g e -o f-th e -w e e k /h u m a n im m unodeficiency-virus-3d-m odel/

Список литературы
Алъштейн А.Д. С емейство R etroviridae // Общая и частная вирусология. - М.:
«М едицина», 1982. Т. 2. С. 240-289.
Аст Г. А льтернативны й геном // «В мире науки», 2005, № 7. С. 37—43.
Бакулов И.А., Ведерников В.А., Семенихин А.Л. Эпизоотология с м икробиоло­
гией: Учебник и практикум . - М.: «Колос», 1997 (переизд. 2000). 481 с.
Богадельников И.В., Крю гер Е.А., Бобрыш ева А.В., Вяльцева Ю.В., Кравченко
Н.Г., Сюрина Н.А., Муж ецкая Н.И. Появление новой педиатрической проб­
лемы - неВ И Ч-инфицированны е дети, рож денные от ВИ Ч-позитивных
матерей, получавш их антиретровирусны е препараты во время берем ен­
ности // «Биопрепараты », 2014, № 1. С. 23-30.
Богадельников И.В., Смирнов Г.И. О собенности течения инф екционны х и эпи­
д ем ических процессов в настоящ ее время // «А ктуальная инфектология»,
2013, № 1.С. 68-72.
Богадельников ИВ., Смирнов Г.И. С овременные представления о течении ин­
ф екционны х и эпидем ических процессов // «Н овости медицины и фарма­
ции», 2013, № 16. С. 20-21.
Богадельников ИВ. Этюды о человеке и микроорганизм ах. - Симферополь:
«Ариал», 2014.
Богадельников ИВ. Д иф ф еренциальны й диагноз инф екционны х болезней у
детей. 2-е изд., исправл. —Симферополь, 2009. 675 с.; 4-е изд., исправл. и
доп. - С имферополь: «Республика Крым», 2015. 615 с.
Богадельников И.В. М икроорганизмы - властители эволю ции. - С им ф еро­
поль: «Н.Ор1анда», 2016. 152 с.
Борисов Л.Б. М едицинская микробиология, вирусология, иммунология. - М.:
МИ А, 2001. 734 с.
Бухарин О.В. Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство (медико-экологический ас­
пект). - Екатеринбург: Уро РАН, 1996. 206 с.
Воробьев А.А., Быков А.С.. Пашков Е.П.. Рыбакова А.М. М икробиология: учеб­
ник. - М.: «М едицина», 1992. 336 с.; переизд. 2003.
Воробьев А.А. Не подводя черты. Н аучно-публ. повесть. М.: МИ А, 2003. 415 с.
Галактионов В.Г. И ммунология: учебник. - М.: изд-во МГУ, 1998. 480 с.
Галактионов В.Г. Эволю ционная иммунология. - М.: И К Ц «А кадемкнига»,
2005. 408 с.
Гессен М. С П И Д не спит, Д ум а не д рем лет // «Новое время», 1994, № 84. С. 11.
Глобальная ликвидация оспы. Заклю чительны й доклад Глобальной комиссии
по удостоверению ликвидации оспы. Ж енева, декабрь 1979 г. - Женева:
ВОЗ, 1980.


208

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и

Список литературы

209

Горбунова А.С. Грипп // Ж данов В.М. (ред) Руководство по микробиологии,
клинике и эпидемиологии инф екционны х болезней. - М.: «М едицина»,
1966. Т. VIII. С. 13-60.
Губерт В.О. О спа и оспопрививание. - СПб.: Типография П.П.Сойкина, 1896.
533 с.
Домарадский К В . Чума. - М.: «М едицина», 1998. 174 с.
Друщ иц В.В.. Обручева О.П. П алеонтология. - М.: Изд-во МГУ, 1971. 416 с.
Заболотный Д.К. Пустулезная форма чумы // «Русский архив патологии».
1899. т. VIII. С. 239-242.
Захарычева Т.А, Колотушкина Г.Б., Ж укова С.Г., Саи И.А. А нтигены системы
HLA у больны х различны м и формами клещ евого энцеф алита в Хабаров­
ском крае // Н ейроиммунология. Ю билейная X конференция. 28—31 мая
2001 г. Т. 2. - Хабаровск, 2001. С. 223-297.
Исаева Е.И.. М орозова О.В., Ветрова Е.Н., Вартанян Р.В.. Козулина К С . Д е­
текция, идентификация и количественны е оценки бокавируса у детей с
остры ми респираторны ми вирусными инфекциями и гастоэнтеритами в
М оскве // «Ж ивы е и биокосные системы», 2014, № 9; URL: http://www .jbks.
ru/arch ive/issue-9/article-18.
Исаков В. А., Ермоленко Д .К , Кутуева Ф.Р.. Ермоленко Е .К , Москвин ИИ. Ис­
пользование циклоф ерона в терапии папилломавирусной инфекции. Реко­
мендации для врачей. - СПб.: «Тактик-Студио», 2007. 64 с.
Карпухин Г.И, Ш вецова Е.Г., Малышева А.М. Итоги многолетнего опы та из­
учения эффективности экстренной проф илактики гриппа ремантадином в
эпидемиологических наблю дениях // Проблемы гриппа и остры х респира­
торны х болезней. - Л., 1979. С. 24-28.
Константинова Н.А. И мм унны е комплексы и повреждение тканей. —М.: «М е­
дицина», 1996. 254 с.

В И Ч-негативны х детей, рож дённы х В И Ч-инфицированными матерями
после антиретровирусной хим иопроф илактики // «Биопрепараты», 2010,
№ 4. С. 22-30.
Купер Э. С равнительная иммунология. М.: Изд-во «М ир», 1980. 424 с.
Лем С. С тратегии паразитов, вирус С П И Д а и одна эволю ционная гипотеза //
«Природа», 1989, № 5. С. 96-104.
Литвинова О.М., Лузянина Т.Я. Этиология гриппа // Грипп. Руководство для
врачей. - СПб.: «Гиппократ», 2001. С. 7-30.
M ip o m e О.М., Супотнщький М.В., Лебединська О.В. Ф еномен антитш озалеж ного посилення ж ф екцп у вакцинованих i перехворш их // «1нф екцш ж
хвороби», 2013, № 4. С. 86-91; 2014, № 1. С. 69-79.
Маренникова С.С., Щ елкунов С.И. П атогенные для человека ортопоксвирусы. - М.: «Товарищ ество научны х изданий КМ К», 1998. 386 с.
М ацА.Н , Кузьмина МН., Чепрасова Е.В. Иммунизабельность ВИЧ-контактных
детей и ее коррекция. - Saarbrucken: LAP Lam bert Academic Publishing, 2013.
Мац А .И Первородный антигенны й грех (original antigenic sin) как антипрививочная теологическая аллю зия. [Эл. рес.] 2009 [cited 2014 Jan 21]. URL:
http://forum s.rusm edserv.com /show thread.php?t=l 19168.
Медуницын ИВ., Покровский В.И Основы иммунопроф илактики и им м уно­
терапии инфекционны х болезней. - М.: «Гэотар М едицина», 2005. 525 с.
Медуницын Н.В. Вакцинология. - М.: «Триада-Х». 2010. 448 с.
Миронов А.Н , Супотницкий М.В., Лебединская Е.В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированны х и переболевш их // «Био­
препараты», 2013, № 3. С. 12-25.
Мориц А. В акцинация: нуж на или нет? - М инск: ООО «Попури», 2013. 400 с.
Норейко Б.В. И ммунологические аспекты ф тизиатрии // «Новости медицины
и фармации», 2003, № 2. URL: http://www.1796kotok.com/vaccines/m alady/

Короткова И Ю . К линическая им м уногенетика заболеваний, злокачествен­
ных новообразований и хронических воспалительны х процессов: автореф. дис. на соиск. ... д-ра мед. наук. - Новосибирск, 2007.
Коротяев А.И., Бабичев С.А. М едицинская микробиология, иммунология и
вирусология. - СПб.: «СпецЛит», 1998. 760 с.
Котова Н.В. С остояние здоровья детей, рож денных В И Ч-инфицированны ми
ж енщ инами, и протокол их медицинского наблюдения: дис. на соиск. ...
д-ра мед. наук. - Одесса, 2008.
Кравченко А.Т., Руднев / .П. Сап. // Ж данов В.М. (ред.) Руководство по м икро­
биологии, клинике и эпидемиологии инфекционны х болезней. - М.: «М е­
дицина», 1966. Т VII. С. 327-346.
Кузьмина М.Н., Ченрасова Е.В., Свиридов В.В., Николаева А.М., Петровских
В.П., Афанасьева Т.М., Селезнева Т.С., Мац А .И Попытка иммунокоррек­
ции Аффинолейкином наруш ений ревакцинаторного ответа на АКДС у

noreiko.htm.
Павлович С.А. Основы иммунологии. - М инск: «Высшая школа», 1997. 116 с.
Петухов В.Л., Ж игачев А.И , Н азарова Г.А. Ветеринарная генетика. - М.: «К о­
лос», 1996. 364 с.
Райт А.Е. Основы вакцинотерапии (теория опсонинов). - СПб.: 1908. 46 с.
Сидорович И.Г., Бурменская О.В., Гасанов В.А. с соавт. // С оздание и испы та­
ние кандидатны х вакцин против ВИЧ/СПИДа. Рабочее совещ ание по рас­
см отрению итогов выполнения распоряжений П равительства Российской
Ф едерации от 25 декабря 2007 г. № 1905-р. Сб. докладов и материалов.
17-19 ноября 2010 г., г. Новосибирск. - Новосибирск, 2010. С. 33-85.
Соснов А. Россия против СПИДа: кто кого? // «М осковский комсомолец»,
1994, № 42. С. 20.
Супотнщький М.В. Чому ми не здолаемо В1Л/СН1Д // «1нф екцж ж хвороои»,
2012, № 1. С. 88-96; № 2. С. 104-114.


210

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н о л о г и и

Супотницкий М.В.. Борисевич И.В.. Климов В.И.. Ш евцов А.Н.. Л уб М.Ю.. Ту­
манов А.А. Роль российских учены х в разработке сибиреязвенны х вакцин
// «Биопрепараты », 2015, № 2. С. 45-52.
Супотницкий М.В.. Супотницкая Н.С. О черки истории чумы: В 2-х кн. - М.:
«В узовская книга», 2006. Кн. I: Чума добактериологического периода.
468 с.; кн. 11: Чума бактериологического периода. 696 с.
Супотницкий М.В. Биологическая война. Введение в эпидемиологию искус­
ственны х эпидем ических процессов и биологических поражений. - М.:
«Русская панорама», «Кафедра», 2013. 1136 с.
Супотницкий М.В. М икроорганизмы , токсины и эпидемии. - М.: «Вузовская
книга», 2000. 376 с.
Супотницкий М.В. П андемия «испанки» 1918-1920 гг. в контексте других
гриппозны х пандемий и «птичьего гриппа» // «М едицинская картотека»,
2006, № 11. С. 31-34; № 12. С. 15-25, 28-30; 2007, № 1 . с. 16-22. URL: http://
w w w .supotnitskiy.ru/stat/stat5l.htm .
Супотницкий М.В. Почему мы заш ли в туп и к в противодействии ВИЧ/
СГШ Д-пандемии // BipycHi хвороби, В1Л-шфекщя / СН1Д. Матер1алы
ВсеукраУ'нськоУ науково-практичноТ конференцп з м1жнародною участю
i пленум у А ссош ацп и н ф екц ю ни сп в УкраУни (3 -4 жовтня 2013 року,
м. Алуш та). - Т ер н о тл ь : ТДМ У «Укрмедкнига», 2013. С. 163-166. 328 с.
Супотницкий М.В. Предвидение С танислава Лема: что сказал и чего не сказал
великий писатель о В И Ч /С П И Д -п ан дем и и //«Н овости медицины и фарма­
ции», 2013, № 16. С. 22-23.
Супотницкий М.В. (2012а) Феномен антигенного им принтинга при доклин и ­
ческом изучении им м унобиологических лекарственны х препаратов // Ру­
ководство по проведению доклинических исследований лекарственны х
средств (иммунобиологические лекарственны е препараты). Ч. 2 / Под ред.
А .Н.М иронова. - М.: «Гриф и К», 2012. С. 185-190.
Супотницкий М.В. (20126) Феномен антителозависим ого усиления инфекции
при доклиническом изучении им м унобиологических лекарственны х пре­
паратов // Руководство по проведению доклинических исследований л е­
карственны х средств (иммунобиологические лекарственны е препараты).
Ч. 2 / Под ред. А.Н.М иронова. - М.: «Гриф и К», 2012. С. 177-185.
Супотницкий М.В. Э волю ционная патология. К вопросу о месте ВИЧ-инфек­
ции и В И Ч/С П И Д -пандемии среди д ругих инфекционны х, эпидем иче­
ских и пандемических процессов. —М.: «В узовская книга», 2009. 400 с.
Супотницкий М.В. Э ф фективное патентование средств специфической про­
ф илактики инф екционны х заболеваний // «Биотехнология», 1997, № 9/10.
С. 56-79.
Тихонов Н.Г., Рыбкин B.C., Ж укова С.И.. Ф арбер С.М., Х рапова Н.П.. Бакулина
Н.Г. с соавт. И мм унология мелиоидоза // М елиоидоз. Сб. научны х трудов

Список литературы

211

/ Под ред. Тихонова Н.Г. Волгоград: 1995. С. 119-142.
Хаитов P.M., Гудима Г.О., Карамов Э.В.. Сидорович К Г. Д оклинические ис­
следования анти-В И Ч-вакцин // Руководство по проведению д о клин и че­
ских исследований лекарственны х средств (иммунобиологические лекар­
ственны е препараты). Ч. 2. - М.: «Гриф и К», 2012. С. 468-474.
Хендерсон Д. А. Победа всего ч еловечества/ / «Здоровье мира», 1980, май. С. 3 -5 .
Червонская Г.П. Календарь прививок - ош ибка медицины XX века. - М.:
«В олш ебны й ребёнок», 2008. 460 с.
Черкасский Б.Л. Руководство по общ ей эпидемиологии. - М.: «М едицина»,
2001. 560 с.
Ясинский А.А., Михеева И.В. Безопасность им м унизации // В акцины и вакци­
нация. Н ациональное руководство / Под ред. Зверева В.В., Семенова Б.Ф.,
Хаитова P.M .- М .: «ГЭОТАР-М едиа», 2011. С. 137-161.
A bel L., Vu D.L., O berti J., Nguyen V.T., Van V.C., Guilloud-Bataille M„ Schurr
E„ Lagrange P.H. et al. Com plex segregation analysis o f leprosy in Southern
Vietnam // «Genetic epidem iology», 1995, V. 12. P. 63-82.
Adalja A.A., Henderson D.A. O riginal antigenic sin and pandemic (H1N1) 200» //
«Em erging Infectious Diseases», 2010, V. 16, № 6. P. 1028-1029.
A itken R.J., Rudak E.A., Richardson D.W., D or J., Djahanbahkch ()., Templeton
A.A. et al. The influence o f anti-zona and anti-sperm antibodies on sperm -egg
interactions // «Journal o f reproduction and fertility», 1981, V. 62. P. 597-606.
Alcami A. New insights into the subversion o f the chem okine system by poxviruses
// «European jo u rn al o f im m unology», 2007, V. 37. P. 880-883.
Aim ./., Sanjeevi C.B., M iller E.N., Dabadghao P., Lilja G., Pershagen G. et al.
Atopy in children in relation to BCG vaccination and genetic polym orphism s at
SLC11A1 (formerly N R A M P1) and D2S1471 // «G enes and Im m unity», 2002,
V. 3. P. 71-77.
Altare F., Lammas D., Revy P., Jouanguy E., Doffinger R.. Lamhamedi S. et al.
Inherited Interleukin 12 deficiency in a child with bacille C alm ette-G uerin
and Salm onella enteritidis dissem inated Infection // «The Journal o f clinical
investigation», 1998, V. 102, JT« 12. P. 2035-2040.
Angelova L., Shvartsman Y. O riginal antigenic sin to influenza in rats //
«Im m unology», 1982, V. 46. P. 183-188.
Anil Suri. Sperm specific proteins-potential candidate molecules for fertility control
//«R eproductive biology and endocrinology», 2004, V. 2: URL: http://www .rbej.
com /content/2/1 / 10.
Anthony M.B.. Roger A., B ulterC . Vaccines. WO 91/04052. Peptide Technology Ltd.
[Австралия]. Заявл. 22.09.1989; опубл. 04.04.1991.
A rm y FM 8-284. N avy NAVM ED P-5042 A ir Force A FM A N (I) 44-56 M arine
C orps M CRP 4-11.1C; 2000.


212

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол о ги и

ВаЫ О.Р. Antigen for early pregnancy test and contraceptive vaccine. GB2051081.
Research Corp. [США]. Заявл. 06.02.1978; опубл. 14.01.1981.
Baldinotti F.D., M atteucci P., M azzetti P., Giannelli C., Bandecchi P., Tozzini
F. Bendinelli M. Serum neutralization o f feline im m unodeficiency virus is
m arkedly dependent on passage history o f the virus and host system // «Journal
o f virology», 1994, V. 74. P. 10834-10837.
Balsitis S.J.. Williams K.L., Lachica R.. Flores D„ Kyle J.L., Mehlhop E„ Johnson S.
et al. Lethal antibody enhancem ent o f dengue disease in mice is prevented by Fc
modification // «PLoS pathogens», 2010, V. 12. el000790
Bannert N., Kurth R. Retroelem ents and the hum an genome: New perspectives on an
old relation // «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA»»,
2004. V. 101 (Suppl. 2). P. 14572-14579.
Barclay A.N. Ig-like domains: evolution from sim ple interaction molecules to
sophisticated antigen recognition // «Proceeding o f the National Academ y o f
Sciences o f the USA», 1999. V. 96. № 26. P. 14672-14674.
Barre-Sinoussi F.. Chermann J.C., Rey F., Nugeyre MT.. Chamaret S., G ru estJ. et
al. Isolation o f a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired
im m une deficiency syndrom e (AIDS) // «Science», 1983, V. 220, № 4599.
P. 868-871.
Barrett A.D.T., G ould A. Antibody-m ediated early death in vivo after infection with
Yellow fever v iru s//« T h e Journal o f general virology», 1986, V. 67. P. 2539-2542.
Baskin M.J. Nonspecific sperm atoxic vaccine and process o f producing same.
US2103240. [США]. Заявл. 07.08.1935; опубл. 28.12.1937.
Baskin M.J. Tem porary sterilization by injection o f hum an sperm atozoa: a
prelim inary report // «A m erican Journal o f O bstetrics and G ynecology», 1932,
V. 24. P. 892-897.
Bellamy R„ Ruwende C„ Corrah Т.. McAdam K.P.W.J., Thursz M„ Whittle H.C.,
Hill A. VS. Tuberculosis and chronic hepatitis В virus infection in africans and
variation in the vitam in D receptor gene // «The Journal o f Infectious Diseases»,
1999, V. 179. P. 721-724.
Belshaw R.. Katzourakis A., Pacees J., Burt A., Tristem M. High copy num ber in
hum an endogenous retrovirus fam ilies is associated with copying m echanism s
in addition to reinfection // «M olecular biology and evolution», 2005, V. 22, № 4.
P. 814-817.
Beltramello М.. Williams K.L., Simmons C.P., M acagno A., Simonelli L„ Quyen
N.T. et al. The human im m une response to Dengue virus is dom inated by highly
cross-reactive antibodies endowed with neutralizing and enhancing activity //
«Cell host & microbe», 2010, V. 8. P. 271-283.
Berger E.A., Murphy P.M., Farher J.M. C hem okine receptors as HIV-1 coreceptors:
roles in viral entry, tropism , and disease // «A nnual review o f im munology»,
1999, V. 17. P. 657-700.

Список литературы

213

Blackwell J.M., Jamieson S. F„ Burgner D. HLA and Infectious Diseases // «Clinical
M icrobiology Reviews», 2009, V. 22, № 2. P. 370-385.
Blancou J., Andrai B.. Andrai L. A model in mice for the study o f the early death
phenom enon after vaccination and challenge with rabies virus // «The Journal o f
general virology», 1980, V. 50. P. 433-435.
Blastocyst. URL: http://en.w ikipedia.org/w iki/B lastocyst.
Blomberg J., Goran S., J em P., Benachenhou F. Towards a retrovirus database,
RetroBank II D aniel R., H ejnarJ., Skalka A.M., Svoboda J.P. fed.). Proceedings
o f the C entennial R etrovirus M eeting, 29 A p ril-4 May 2010. Czech Republic:
«M edim ond International Proceedings», 2010. P. 19-22.
Bolger Т., O'Connell М., Menon A., Butler K. C om plications associated with the
bacille C alm ette-G uerin vaccination in Ireland // «A rchives o f disease in
childhood. Fetal and neonatal edition», 2006, V. 91. P. 594-597.
Bowen R.L. M ethods for slowing senescence and treating and preventing diseases
associated with senescence. NZ533463 (A). Voyager Pharm aceutical Corp.
[США]. Заявл. 19.12.2002; опубл. 23.02.2007.
Broker М., Kollaritsch H. A fter a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic
area: current positions about post-exposure treatm ent // «Vaccine», 2008, V. 26,
№ 7. P. 863-868.
Brown R.G., M ansour М., Pohajdak B. A ntigens for im m unocontraception.
EP1474447 (A2). Im m unovaccine Technologies Inc. [Канада]. Заявл.
08.02.2002; опубл. 10.11.2004.
Brown S.A., Surman S.L., Sealy R., Jones B.G., Slobod K.S., Branum K. et al.
Heterologous prim e-boost HIV-1 vaccination regim ens in pre-clinical and
clinical trials // «Viruses», 2010, V. 2, № 2. P. 435-467.
Burton D.R., Stanfield R.L., Wilson I.A. Antibody vs. HIV in a clash o f evolutionary
titans // «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA», 2005,
V. 102, № 4 2 . P. 14943-14994.
Buzdin A. H um an-specific endogenous retroviruses // «Expert review o f vaccines»,
2008. V. 7. P. 1405-1417.
C abrera М., Shaw M.A., Sharpies C„ Williams H„ C astes М., Convit J. et al. Poly­
m orphism in tum or necrosis factor genes associated with m ucocutaneous
leishm an iasis/ / «The Journal o f experim ental medicine», 1995, V. 182. P. 1259—
1264.
Calcium channel. URL: http://en.w ikipedia.org/w iki/C alcium _channel.
Chaturvedi U.C., Raghupathy R„ PascaA .S. Shift from a T h l-ty p e response to T h ltype in dengue haem orrhagic fever // «C urrent science», 1999, V. 76. P. 63-69.
Choi Y.A., Baek Y.H., Kang W, Nam S.J., Lee J., You S. et al. Reduced antibody
responses to the pandemic (H IN I) 2009 vaccine after recent seasonal influenza
vaccination // «Clinical and vaccine im munology», 2011, V. 18, № 9. P. 15191523.


214

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

Chowell G., B ertozzi S.М., Colchero A.M., Lopez-GateU H„ Alpuche-Aranda C.,
Hernandez М., M iller M.A. Severe respiratory disease concurrent with the
circulation o f H1N1 influenza // «The New England journal o f medicine», 2009,
V. 361. P. 674-679.
Coffin J.M. Evolution o f retroviruses: fossils in our DNA // «Proceedings o f the
A m erican Philosophical Society», 2004, V. 148, № 3. P. 264-280.
Conticello S.G., Thomas C., Petersen-M ahrt S. Evolution o f the AID/APOBEC
fam ily o f polynucleotide (D eoxy)cytidine deam inases // «M olecular biology and
evolution», 2005, V. 22, № 2. P. 367-377.
Contreras-G alindo R., Kaplan M.H., M arkovitz D.M., Lorenzo E„ Yamamura Y. et
al. Detection o f HERV-K(HM L-2) viral RNA in plasma o f HIV type 1-infected
individuals // «A ID S research and hum an retroviruses», 2006, V. 22, № 10.
P. 979-984.
C ontreras-Galindo R., Lopes P., Veles R.. Yamamura Y. HIV-1 infection increases
expression o f hum an endogenous retroviruses type К (HERV-K) in vitro //
«A ID S research and hum an retroviruses», 2007, V. 23, № 1. P. 116-122.
Conway D.J., Holland M.J., Bailey R.L., Cam pbell A. E„ Mahdi O.S.M., Jennings R.
et al. Scarring trachom a is associated with polym orphism in the tum or necrosis
factor alpha (TN F-alpha) gene prom oter and with elevated TN Falpha levels in
tear fluid // «Infection and im m unity», 1997, V. 65. P. 1003-1006.
Costas J., Naverira H. Evolutionary history o f the human endogenous retrovirus
fam ily ERV9 // «M olecular biology and evolution», 2000, V. 17, № 2. P. 320-330.
Couch R.B., Webster R.G., K asel T.R., Cate T.R. Efficacy o f purified influenza subunit
vaccines and relation to the m ajor antigenic determ inants on the hem agglutinin
molecule // «The Journal o f infectious diseases», 1979, V. 140. P. 553-559.
Crill W.D., Hughes H.R.. Trainor N.B., Davis B.S., Whitney M.T., Chang G-J.J.
Sculpting hum oral im m unity through dengue vaccination to enhance protective
im m unity // «Frontiers in Im m unology», 2012, V. 3. A rt. 334.
Cullen B.G. Role and m echanism o f action o f the АРОВЕСЗ fam ily o f antiretroviral
resistance factors // «Journal o f virology», 2006, V. 80, № 3. P. 1067-1076.
Dalton F, MelnickJ., Bauer //., Beaudreau G., Bentvelzen P., BolognesiD . etal. The
case for a fam ily o f reverse transcriptase viruses: retraviridae // «Intervirilogy»,
1974, V. 4. P. 201-206.
Davenport F.M.. Hennessy A.V., Francis T. Epidemiologic and im m unologic sig­
nificance o f age distribution o f antibody to antigenic variants o f influenza virus
// «The Journal o f experim ental medicine», 1953, V. 98. P. 641-656.
D avenport F.M., Hennessy A. К A serologic recapitulation o f past experience
with influenza A; antibody response to m onovalent vaccine // «The Journal o f
experim ental medicine», 1956, V. 104. P. 85-97.
de Parseval N., Heidmann T. Human endogenous retroviruses: from infectious ele­
ments to human genes // «Cytogenet. Genome research», 2005, V. 110. P. 318-332.

Список литературы

215

Deininger P., Batzer M. M am m alian retroelem ents // «G enom e research», 2002,
V. 12. P. 1455-1465.
Dejnirattisai W, Jumnainsong A., O nsirisakulN. C ross-reacting antibodies enhance
dengue virus infection in hum ans // «Science», 2010. V. 328. P. 745-748.
Delgado M.F., C oviello S., M onsalvo A.C., M elendi G.A., Hernandez J.Z., Batalle
J.P. et al. Lack o f antibody affinity m aturation due to poor Toll-like receptor
stim ulation leads to enhanced respiratory syncytial virus disease // «N ature
Medicine», 2009, V. 15. P. 34-41.
Dhiman N.. Ovsyannikova .IG., Cunningham J. М., Robert A., Vierkantc V, Pankratzc
S., Jacobson R.M. et al. Associations between m easles vaccine im m unity and
single nucleotide polym orphism s in cytokine and cytokine receptor genes //
«The Journal o f infectious diseases», 2007, V. 195. P. 21-29.
Dhiman N., Ovsyannikova I.G., Vierkant R.A. et al. Associations between SNPs
in toll-like receptors and related intracellular signaling m olecules and im mune
responses to m easles vaccine: prelim inary results // «Vaccine», 2008a, V. 26.
P. 1731-1736.
Dhiman N.. Ovsyannikova I.G., Vierkant R.A., Pankratz VS., Jacobson R.M., Poland
G.A. Associations between cytokine/cytokine receptor SNPs and humoral
im m unity to measles, m um ps and rubella in a Somali population // «Tissue
Antigens», 20086, V. 72. P. 211-220.
Domingue G.J., Woody H.B. Bacterial persistence and expression o f disease //
«Clinical M icrobiology Reviews, 1997, V. 10.
2. P. 320-344.
Downie A.W., M cCarthy K. The antibody response in man following infection with
viruses o f the pox group. III. A ntibody response in sm allpox // «The Journal o f
hygiene», London, 1958, V. 56. P. 479-487.
D ow ning J.F., P asu la R., Wright J.R., Twigg H.I., M artin W. S u rfactan t
protein a p rom otes attac h m e n t o f M y co b acteriu m tu b erc u lo sis to alveolar
m acro p h ag es d u rin g in fection w ith hum an im m u n o d eficien cy v iru s //
« P ro ce ed in g o f the N atio n al A cadem y o f S ciences o f th e USA», 1995, V. 92,
№ 11. P. 4 8 4 8 -4 8 5 2 .
Duangchindaa Т., D ejnirattisaia W, Vasanawathanac S., Limpitikuld W,
Tangthawornchaikulb N„ M alasitb P. et al. Im m unodom inant T-cell responses
to dengue virus NS3 are associated with DHF // «Proceeding o f the National
A cadem y o f Sciences o f the USA», 2010, V. 107, № 39. P. 16922-16927.
Dunlap K., Palmarini М., Varela М., Burghardt R.C., H ayashi K . Farmer J.F. et
al. Endogenous retroviruses regulate periim plantation placental growth and dif­
ferentiation // «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA»,
2006, V. 103, № 39. P. 14390-14395.
Dupressoir A., Lavialle C., Heidmann T. From ancestral infectious retroviruses
to bona fide cellular genes: role o f the captured syncytins in placentation //
«Placenta», 2012, V. 33. P. 663-671.


216

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

Edwards R.G. Im m unological control o f fertility in female mice // «Nature», 1964,
V. 203. P. 50-53.
Elkins K.L., Rhinehart-Jones T.R., Culkin S.J., Yee D., Winegar R.K. M inimal
requirem ents for m urine resistance to infection with Francisella tularensis LVS
// «Infection and im m unity», 1996, V. 64. P. 3288-3293.
Elloumi-Zghal H., Ridha Barbouche M„ Chemli J.. Bejaoui М.. Harbi A., Snoussi
N.. Abdelhak S., D ellagi K. Clinical and genetic heterogeneity o f inherited
autosom al recessive susceptibility to dissem inated M ycobacterium bovis Bacille
C alm ette-G uerin infection // «The Journal o f Infectious Diseases», 2002, V. 185.
P. 1468-1475.
Engdahl F. Seeds o f D estruction. The Hidden Agenda o f Genetic M anipulation. Toronto: C entre for Research on Globalization Publishing, 2007.
Engele М.. Stossel E„ Castiglione K.. Schwerdtner N.. Wagner W, Bolcskei P. et
al. Induction o f TN F in human alveolar m acrophages as a potential evasion
m echanism o f virulent M ycobacterium tuberculosis // «Journal o f im munology»,
Baltim ore (M d), 2002, V. 168. P. 1328-1337.
Esnault С., С ornelis G., Heidmann O., Heidmann T. Differential evolutionary fate
o f an ancestral prim atee retrovirus envelope gene, the EnvV syncytin, captured
for a function in placentation // «PLoS genetics», 2014, V. 9, № 3: el003400.
doi: 10.1371/journal.pgen. 1003400.
Espinoza C, Feeney A. 1he extent o f histone acetylation correlates with the differen­
tial rearrangem ent frequency o f individual VH genes in Pro-В Cells // «Journal
o f im munology», 2005, V. 175. P. 6668-6675.
Feschotte C., Pritham E. DNA transposons and the evolution o f eukaryotic genom es
// «A nnual review o f genetics», 2007, V. 41. P. 331-368.
Finzi D., Plaeger S.F., Dieffenbach C.W. Defective virus drives human im m unode­
ficiency virus infection, persistence, and pathogenesis // «Clinical and Vaccine
Im m unology», 2006, V. 13, № 7. P. 715-721.
Finlay B.. Falkow S. Com m on them es in microbial pathogenicity // «M icrobiology
and m olecular biology reviews», 1989, V. 53, № 2. P. 210-230.
Fitness
Tosh K., Hill A. Genetics o f susceptibility to leprosy // «G enes and
Im m unity», 2002, V. 3. P. 441-453.
Flingai S., Plummer E.M., Patel A., Shresta S., M endoza J.M.. Broderick K.E.
et al. Protection against dengue disease by synthetic nucleic acid antibody
prophylaxis/im m unotherapy // «Scientific Reports», 2015, V. 5, JV> 12616- DOE
10.1038/srepl 2616.
blipse J., Wilschut J., Smit J.M. M olecular m echanism s involved in antibodydependent enhancem ent o f Dengue virus infection in hum ans // «Traffic», 2013,
V. 14. P. 25-35.
b r a n d s T. Influenza. I he newe acquayantance // «A nnals o f internal medicine»,
1953, V. 399, № 3 . p. 201-221.

Список литературы

217

Francis T. The current status o f the control o f influenza // «A nnals o f internal
m edicine», 1955, V. 43. P. 534-538.
Frost S., Wrin Т., Smith D .М.. K osakovsky S., Liu Y.. Paxinos E. eta l. N eutralizing
antibody responses drive the evolution o f hum an im munodeficiency virus type
1 envelope during recent HIV infection // «Proceeding o f the N ational Academy
o f Sciences o f the USA», 2005, V. 102. № 51. P. 18514-18519.
Fulginiti F.A., Eller J.J.. Downie A.W., Kempe C.H. Altered reactivity to measles
virus. Atypical m easles in children previously im m unized with inactivated
m easles virus vaccines // «JAM A», 1967, .№ 202. P. 1075-1080.
Furano A.V. The biological properties and evolutionary dynam ics o f m am m alian
LINE-1 retrotransposons // «Progress in nucleic acid research and m olecular
biology», 2000, V. 64. P. 255-294.
FiistG. Enhancing antibodies in HIV infection//«P arasitology», 1997, V. 115(Suppl).
P. 127-140.
Gagnon A.. A costa J., M adrenas J., Miller M.S. Is antigenic sin always «Original»?
R eexam ining the evidence regarding circulation o f a human HI influenza virus
im mediately prior to the 1918 Spanish flu // «PLoS pathogens», 2015, V. 11, № 3:
el004615.doi:10.1371/journal.ppat. 1004615.
Gallo R.C., Salahuddin S.Z.. Popovic М.. Shearer G.M.. Kaplan М., Haynes B.F. et
al. Frequent detection and isolation o f cytopathic retroviruses (HTLV-III) from
patients with AIDS and at risk for AIDS // «Science», 1984, V. 224, № 4648.
P. 500-503.
G atherer D. «The 2009 H1N 1 influenza outbreak in its historical context // «Journal
o f clinical virology», 2009, V. 45. P. 174-178.
G elder C.M., Lambkin R.. Hart K.W., Fleming D., Williams O.M.. Bunce M. et al.
Associations between hum an leukocyte antigens and nonresponsiveness to
influenza vaccine // «The Journal o f infectious diseases», 2002, V. 185. P. 114117.
G oedert J.J., Sauter М., Jacobson L.P., Vessella R.L., Hilgartner M.W.. Leitman
S.F. et al. High prevalence o f antibodies against HERV-K10 in patients with
testicular cancer but not with AID S // «C ancer epidemiology, biom arkers &
prevention», 1999, V. 8. P. 293-296.
G oulld E.A., Buckley A. A ntibody-dependent enhancem ent o f Yellow Fever and
Japanese encephalitis virus neurovirulence // «The Journal o f general virology»,
1989, V. 70. P. 1605-1608.
G ovindC .K ., Gupta S.K. Failure o f female baboons (Papio anubis) to conceive follo­
w ing im m unization with recom binant non-hum an prim ate zona pellucida glycoprotein-B expressed in Escherichia coli // «Vaccine», 2000, V. 18. P. 2970-2978.
G reenw ood A.D.. Stengel A., Eerie V, Seifarth W, Leib-M osch C. The distribution
o f pol containing hum an endogenous retroviruses in non-hum an prim ates //
«Virology», 2005, V. 334. P. 203-213.


218

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

Grim es S., D ov М.. Vernon S. C him eric peptide im m unogens. US2005112721 (Al).
G rim es S., Dov M„ Vernon S. [США]. Заявл. 05.05.2000; опубл. 26.05.2005.
G upta J.C., Raina К.. Talwar G.P., Verma R„ Khanna N. Engineering, cloning and
expression o f genes encoding the m ultim eric luteinising- horm one-releasinghorm one linked to T-cell determ inants in Escherichia coli // «Protein expression
and purification», 2004, V. 37. P. 1-7.
G upta S.K., Jethanandani P.. Afzalpurkar A., Kaul R.. Santhanam R. Prospects
o f zona pellucida glycoproteins as im m unogens for contraceptive vaccine //
«H um an Reproduction Update», 1997, V. 3, № 4. P. 311-324.
H alstead S. B., Chow J., M archette N.J. Im m unologic enhancem ent o f Dengue virus
replication // «Nature: New biology», 1973, V. 243. P. 24-26.
H alstead S. B., Rojanasuphot S., SangkoM’ibha N. O riginal antigenic sin in d e n g u e //
«The A m erican journal o f tropical m edicine and hygiene», 1983, V. 32. P. 154—
156.
H alstead S.B., Mahalingam P.S., M arovich M.A., Ubol S., M osser D M . Intrinsic
antibody-dependent enhancem ent o f microbial infection in m acrophages:
disease regulation by im m une com plexes // «The Lancet. Infectious diseases»,
2010, V. 10, № 10. P. 712-722.
HanJ-F., Cao R.. Deng Y, TianX., Jiang Т., Qin E.D.. Qin C.F. Antibody dependent
enhancem ent infection o f Enterovirus 71 in vitro and in vivo // «Virology
journal», 2011, V. 8. URL: http://w w w .virologyj.eom /content/8/l/106.
Han K., Sen S., WangJ., Callian P. A., LeeJ., Cordaux R. etal. Genom ic rearrangem ents
by LINE-1 insertion-m ediated deletion in the hum an and chim panzee lineages//
«Nucleic Acids Research», 2005, V. 33, № 13. P. 4040-4052.
Hans M.R., Berendina O.H. Peptide, im m unogenic com position and vaccine
or m edical preparation, a m ethod to im m unize anim als against the horm one
LHRH, and analogs o f the LHRH tandem repeat peptide and their use as vaccine.
U S20040I66118. Hans MR, Berendina O.H. Pepscan System s BV [Н идерлан­
ды]. Заявл. 07.06.1995; опубл. 26.08.2004.
Hawkes R.A. Enhancem ent o f the infectivity o f arboviruses by specific antisera
produced in dom estic fowls // «A ustralian Journal o f Biology & Medical
Science», 1964, V. 43. P. 465-482.
Hawkes R.A., Lafferty K.J. The enhancem ent o f virus infectivity by antibody //
«Virology», 1967, V. 33. P. 250-261.
He X., Sun X., WangJ., WangX., Zhang Q., Tzipori S., Feng H. A ntibody-enhanced,
Fc gam m a receptor-m ediated endocytosis o f C lostridium difficile toxin A //
«Infection and im m unity», 2009, V. 77, № 6. P. 2294-2303.
Helbig K„ H arris R„ Ayres J., Dunckley H., Lloyd A., Robson J., Marmion B.P.
Im m une response genes in the post-Q -fever fatigue syndrom e, Q fever
endocarditis and uncom plicated acute prim ary Q fe v er//« T h e Q uarterly journal
o f medicine», 2005, V. 98. P. 565-574.

Список литературы

219

Henchal E.A., M cCown J. M , Burke D.S., Seguin M.C., Brandt W.E. Epitopic analysis
o f antigenic determ inants on the surface o f Dengue-2 virions using monoclonal
antibodies // «The Am erican jo u rn al o f tropical m edicine and hygiene», 1985,
V. 34. P. 164-169.
Hilbe М., Jaros P., Ehrensperger F., Zlinszky K.. Janett P , H assig M , Thun R.
H istom orphological and im m unohistochem ical findings in testes, bulbourethral
glands and brain o f im m unologically castrated male piglets // «Schw eizer Archiv
fur Tierheilkunde», 2006, V. 148. № 11. P. 599-608.
Hill A., ElvinJ., Will A., Aidoo M , Allsopp C.E., GotchF.M . eta l. M olecular analysis
o f the association o f HLA-B53 and resistance to severe m alaria // «Nature»,
1992, V. 360. P. 434-439.
Hill A. Genetics and genom ics o f infectious disease susceptibility //« B ritish Medical
Bulletin», 1999, V. 55, № 2. P. 401-413.
H ill A. Genetics o f infectious disease // «Philosophical transactions o f the Royal
Society o f London. Series B. Biological science», 2012, V. 367. P. 840-849.
Hoal- Van H, Epstein J., Victor T„ Hon D.. Lewis L.A., Beyers N. et al. M annosebinding .protein В allele confers protection against tuberculous m eningitis //
«Pediatric research», 1999. V. 45 (Pt 1). P. 459-464.
H ober D., SaneF., Jaidane Y., R iedw egK ., GoffardA.. D esailloudR. Im m unology in
the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: role o f antibodies
enhancing the infection with C oxsackievirus-B in the pathogenesis o f type 1
diabetes // «Clinical and Experim ental Im m unology», 2011, V. 168. P. 47-51.
H om syJ., M eyer М., Tateno М., Clarkson S., Levy J. A. The Fc and not CD4 receptor
m ediates antibody enhancem ent o f HIV infection in human cells // «Science»,
1989, V. 16, № 244. P. 1357-1360.
Hosie M.J., Osborne R.. Reid G., Neil J.C., Jarrett O. Enhancem ent after feline
im m unodeficiency virus vaccination // «Veterinary im m unology and im munopathology», 1992, V. 35. P. 191—197.
HsuC.T., TingC.Y., TingC.J., Chen T.Y. Vaccination against gonadotropin-releasing
horm one (G nR H ) using toxin receptor-binding dom ain-conjugated G nR H
repeats // «Cancer. Res.», 2000, V. 60. P. 3701—3705.
Huang L.H., Shyur S.D., Weng J.D.. Tzen C.Y., Huang F.Y. Dissem inated Bacille
C alm ette-G uerin disease as the initial presentation o f X-linked severe com bined
im m unodeficiency a case report // «Asian Pacific journal o f allergy and
im m unology / launched by the Allergy and Im m unology Society o f Thailand»,
2005, V. 23, № 4. P. 221-226.
Hughes J.F., Coffin J.M. H u m a n e n d o g e n o u s r e tro v ira l e le m e n ts a s in d ic a to rs o f
e c to p ic re c o m b in a tio n e v e n ts in th e p rim a te g e n o m e // « G e n e tic s » , 2005,
S e p te m b e r 12.
Huisman W., Karlas K.H., Siebelink K.H., Huisman R.C., de Ronde A.. Francis
M.J. et al. Feline im m unodeficiency virus subunit vaccines that induce virus


220

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

neutralizing antibodies but no protection against challenge infection // «Vaccine»,
1998. V. 16. P. 181-187.
Iankov I.D., Pandey М., H arvey М., Griesmann G.E., Federspiel M.J., Russell S. J.
Im m unoglobulin G antibody-m ediated enhancem ent o f m easles virus infection
can bypass the protective antiviral im m une response // «Journal o f virology»,
2006, V. 80, № 17. P. 8530-8540.
Issel C.J., Horohov D.W.. Lea D.F., Adams W.V., Hagius S.D.. McManus J.M. et al.
Efficacy o f inactivated w hole-virus and subunit vaccines in preventing infection
and disease caused by equine infectious anem ia virus // «Journal o f virology»,
1992, № 66. P. 3398-3408.
Jacobson R.M., Poland G.A., Vierkant R.A., Pankratzd V, Schaidd D.J., Jacobsene
S.J. et al. The association o f class 1 HLA alleles and antibody levels following
a single dose o f m easles vaccine // «Hum. Immunol.», 2003, V. 64. P. 103-109.
Jaidane H„ Hober D. Role o f coxsackievirus B4 in the pathogenesis o f type 1
diabetes // «D iabetes Metab.», 2008, V. 34. P. 537-548.
Janjua N.Z., Skowronski D.M., Hottes T.S., Osei W, Adams E„ Petrie M. et al.
Seasonal influenza vaccine and increased risk o f pandem ic A /H lN I-related
illness: first detection o f the association in British Columbia, C anada // «Clinical
infectious diseases: an official publication o f the Infectious Diseases Society o f
Am erica», 2010, V. 51, № 9. P. 1017-1027.
Jaume М., Yip M.S., Cheung C.Y., Leung H.L., Li P.H., Kien F. et al. Anti-severe
acute respiratory syndrom e coronavirus spike antibodies trigger infection o f
human im m une cells via a pH- and cysteine protease-independent FcyR pathway
// «Journal o f virology», 2011, V. 85. P 10582-10597.
Jeyakumar М., M oudgal N.R. Im m unization o f male rabbits with sheep luteal
receptor to lutenizing horm one results in production o f antibodies exhibiting
horm one agonistic and antagonistic activities // «J. Endocrinol.», 1996, V. 150.
p 431-443.
Jeyakumar M , Suresh R.. Krishnamurthy H.N., M oudgal N.R. Changes in testicular
function following specific deprivation o f luteinizing horm one in the adult male
ra b b it//« J. Endocrinol.», 1995, V. 147. P. 111-120.
Jha A.R., Pillai S.K., York V.A., Sharp E.R., Storm E.C. et al. Cross-sectional dating
o f novel hapiotypes o f HERV-K 113 and HERV-K 115 indicate these proviruses
originated in A frica before Homo sapiens // «M olecular biology and evolution»,
2009. V. 26, № 11. P. 2617-2626.
Jha A.R., Nixon D.F., Rosenberg M.G., Martin J.N., Deeks S.G.. Hudson R.R. et
al. Hum an endogenous retrovirus K106 (HERV-K106) was infectious after
the em ergence o f anatom ic // «PloS one», 2011, V. 6, № 5. e20234. doi:10.1371/
journal.pone.0020234.
Jones G.R., Sacco A.G., Subramanian M.G., Kruger М., Zhang S., Yurewicz E.C.,
M oghissi K.S. et al. Histology o f ovaries o f female rabbits im m unized with

Список литературы

221

deglycosylated zona pellucida m acrom olecules o f pigs // «Journal o f reproduction
and fertility», 1992, V. 95. P. 513-525.
Jones W.R., Judd S. J.. IngR.M.Y., Denholm E.H., IngR.M., Mueller U.W. eta l. Phase
1 clinical trial o f a world health organisation birth control vaccine // «Lancet»,
1998, V. 331. P. 1295-1298.
Jouanguy E., Lamhamedi-Cherradi S., Altare F., Fondaneche M.C., Tuerlinckx
D„ Blanche S. et at. Partial interferon-y receptor 1 deficiency in a child with
tuberculoid Bacillus C alm ette-G uerin infection and a sibling with clinical
tuberculosis // «The Journal o f clinical investigation», 1997, V. 100, № II.
P. 2658-2664.
Jouanguy E, Lam hamedi-Cherradi S, Lammas D et al. A human IFNGR1 small
deletion hotspot associated with dom inant susceptibility to m ycobacterial
infection // «Nat. Genet.», 1999, V. 21. P. 370-378.
K aever Т., M engX., Matho M.H., Schlossman A., Li S., Sela-Culang I. et al. Potent
neutralization o f vaccinia virus by divergent m urine antibodies targeting a
com m on site o f vulnerability in LI protein // «Journal o f virology», 2014, V. 88.
№ 19. P. 11339-11355.
K aiser S.М., Malik H.S., Emerman M. Restriction o f an extinct retrovirus by the
hum an TRlM 5xZ120aX w o4C5M ptyH Q 945; antiviral protein // «Science»,
2007, V. 316. P. 1756-1758.
Kalish R.A., LeongJ.M., SteereA.C. Association o f treatm ent-resistant chronic Lyme
arthritis with HLA-DR4 and antibody reactivity to OspA and OspB o f Borrelia
burgdorferi // «Infection and im m unity», 1993, V. 61, № 7. P. 2774-2779.
K antola K , Hedman L„ Tanner L„ Simell V, Makinen M„ Partanen J. et al. B-Cell
responses to hum an B ocaviruses 1—4: new insights from a childhood followup study. В-cell responses to hum an B ocaviruses 1-4: new insights from a
childhood follow-up study // «PloS one», 2015, V. 10, № 9. eOl39096. doi: 10.1371/
journal, pone.0139096.
K arm arkar M , Hule G., Cameron A., Mehta P., K hopkar U., Hase N„ Sriprakash K.
A ntibodies to group A streptococcal virulence factors, SIC and DRS, increase
predilection to GAS pyoderm a// «BM C Infectious Diseases», 2015, V. 15. P. 113.
DOI 10.1186/sl2879-015-0857-4.
Katoh /., K urataS. Association o f endogenous retroviruses and long term inal repeats
with hum an disorders // «Frontiers in Oncology», 2013, V. 3, Article 234. DOI:
10.3389/fonc.2013.00234.
Keitel W.A., Cate T.R., Couch R.B.. Huggins L.L., Hess K.R. Efficacy o f repeated
annual im m unization with inactivated influenza virus vaccines over a five year
p e rio d / / «Vaccine», 1997, V. 15. P. 1114-1122.
Kerr P.J., Jackson R.J., Robinson A. J., SwanJ., Silvers L„ French N. eta l. Infertility
in female rabbits (O ryctolagus cuniculus) alloim m unised with the rabbit zona
pellucida protein ZPB either as a purified recom binant protein or expressed by


222

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

recom binant m yxom a virus // «Biology o f reproduction», 1999, V. 61. P. 6 0 6 613.
Khodosevich K , Lebedev Y„ Sverdlov E. Endogenous retroviruses and human
evolution // «C om parative and functional genomics», 2002, V. 3. P. 494-498.
K ietzell K . Pozzuto Т., Heilbronn R., GrossI T„ Fechner H., Wegera S. Antibodym ediated enhancem ent o f Parvovirus B19 uptake into endothelial cells vediated
by a receptor for com plem ent factor C lq // «Journal o f virology», 2014, V. 88,
№ 14. P. 8102-8115.
Kim H.W., CancholaJ.G., Brandt C.D. R espiratory syncytial virus disease in infants
despite prior adm inistration o f antigenic inactivated vaccine // «A m erican
journal o f epidem iology», 1969, V. 89. P. 422-434.
Kim J.H., Skountzou /., Comparts R.. Jacob J. O riginal antigenic sin responses to
influenza v iru s e s // «Journal o f im munology», 2009, V. 183. P. 3294-3301.
KimJ.H., D avis W.G., Sambhara S., Jacob J. Strategies to alleviate original antigenic
sin responses to influenza viruses // «Proceeding o f the National Academ y o f
Sciences o f the USA», 2012, V. 109, № 34. P. 13751-13756.
King A.A., Sands J.J., Porterfield J.S. A ntibody-m ediated enhancem ent o f rabies
virus infection in a mouse m acrophage cell line (P388D1) // «The Journal o f
general virology», 1984, V. 65. P. 1091-1093.
Klein J., Nicolaidis N. The descent o f the antibody-based im m une system by gradual
evolution // «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA»,
2005, V. 102, № 1. P. 169-174.
Klenerman P.. Zinkernagel R.M. O riginal antigenic sin im pairs cytotoxic T lym­
phocyte responses to viruses bearing variant epitopes // «Nature», 1998, V. 394.
P. 482-485.
Kondrashova A., Reunanen A., Romanov A., Karvonen A., Viskari H., Vesikari T. et
al. A six-fold gradient in the incidence o f type 1 diabetes at the eastern border o f
Finland // «A nnals o f medicine», 2005, V. 37. P. 67-72.
Kono Y, K obayashi K , Fukunaga Y Serological com parison am ong various strains
o f equine infectious anem ia virus // «A rchiv fur die gesam te Virusforschung»,
1971, V. 34. P. 202-208.
K reil T.R., Eibl M.M. Pre- and postexposure protection by passive im m unoglobulin
but no enhancem ent o f infection w ith a flavivirus in a mouse model // «Journal
o f virology», 1997, V. 71, № 4. P. 2921-2927.
K roca M„ TarnvikA., Sjostedt A. The proportion o f circulating gam m adelta T cells
increases after the first week o f onset o f tularaem ia and rem ains elevated for
more than a year // «Clinical and experim ental im munology», 2000, V. 120.
P. 280-284.
Kurosu T. Q uasispecies o f dengue virus // «Tropical m edicine and health», 2011,
V. 39, № 4. p. 29-36.
Kwun H.J., Han H.J., Lee W.J., Kim H.S., Jang K L . Transactivation o f the human

Список литературы

223

endogenous retrovirus К long term inal repeat by herpes simplex virus type 1
im m ediate early protein // «V irus research», 2002, V. 86. P. 93-100.
Lafon M , Lafage M , M artinez-Arends A., Ramirez R., Vuillier F., Charron D. et al.
Evidence for a viral superantigen in hum ans // «Nature», 1992, V. 358. P. 5 0 7 510.
LaiC.Y., Tsai W.Y., LinS.R.. K aoC .L., Ни H.P., KingC.C., WuH.C. etal. A ntibodies
to envelope glycoprotein o f dengue virus during the natural course o f infection
are predom inantly crossreactive and recognize epitopes containing highly
conserved residues at the fusion loop o f dom ain II // «Journal o f virology», 2008,
V. 82, № 13. P. 6631-6643.
Landsteiner K. Z ur K enntris der spezifisch au f blutkorperchen wirkenden sera //
«Zentralblatt fur Bakteriologie. I. Abt. O riginaie A, M edizinische M ikrobiologie,
Infektionskrankheiten und Parasitologie», 1899; № 25. P. 546-549.
Larke N.. Im E.-J., Wagner R., Williamson C., Williamson A.-L., McM ichael A.J.,
Hanke T. Com bined single-clade candidate HIV-1 vaccines induce T cell
responses lim ited by multiple form s o f in vivo im m une interference//«E uropean
journal o f im m unology», 2007, V. 37. P. 566-577.
Lee A., Huntley D., Aiewsakun P.. Kanda R.K., Lynn C., Tristem M. Novel denisovan
and neanderthal retroviruses // «Journal o f virology», 2014, V. 88. P. 12907—
12909.
Lee E., Iskow R.. Yang L., Gokcumen O., H aseley P., Luquette L.J. et al. The
cancer genom e atlas research network. Landscape o f som atic retrotransposition
in hum an cancers // «Science», 2012, V. 337. P. 967-971. URL: http://dx.doi.
org/10.1126/science. 1222077.
Leitm eyer K.C., Vaughn D.W., Watts D.M., Salas R.. Villalobos I., de Chacon..
Ramos C.. Rico-H esse R. Dengue virus structural differences that correlate with
pathogenesis // «Journal o f virology», 1999, V. 73. P. 4738-4747.
Lemons A.R., Naz R .K Contraceptive vaccines targeting factors involved in
establishm ent o f pregnancy // «A m erican journal o f reproductive im munology».
New York (N Y ), 2011, V. 66, № 1. P. 13-25.
Leroy E.. Becquart P.. Wauquier N.. Baize S. A ctivity evidence for Ebola virus
superantigen // «Journal o f virology», 2011, V. 85, № 8. P. 4041-4042.
LiX., G old B., O'Huigin C„ Diaz-G riffero F , Song B.. Si Z. et al. Unique features o f
TR IM 5alpha am ong closely related hum an TRIM fam ily m em bers//«V irology»,
2007, V. 360, № 2. P. 419-433.
Lidbury B.A., Mahalingam S. Specific ablation o f antiviral gene expression in
m acrophages by antibody-dependent enhancem ent o f Ross River virus infection
// «Journal o f virology», 2000, V. 74. P. 8376-8381.
Li-Hsin //., Shyh-Dar S., Jyh-D er W., Shin-Chi., Chin-Yuan Т., Fu-Yuan H. Disse­
m inated bacille C alm ette-G uerin disease as the initial presentation o f X-linked
severe com bined Immunode-ficiency. A case re p o rt//« A sian Pacific J. o f A llergy


224

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

and Im m unology», 2005, V. 23. P. 221-226.
Lin C.F, Lei H.Y., Shiau A.L., Liu H.S., Yeh T.M.. Chen S.H. et al. Endothelial cell
apoptosis induced by antibodies against dengue virus nonstructural protein 1
via production o f nitric oxide // «Journal o f im munology», 2002, V. 169, № 2.
P. 657-664.
Linn M.L., AaskovG., SuhrbierA. A ntibody-dependent enhancem ent and persistence
in m acrophages o f an arbovirus associated with arthritis // «The Journal o f
general virology», 1996, V. 77. P. 407-411.
Liskin L.. Pile J.M., Quillan W.F. Vasectomy safe and simple // «Population Reports.
Series D: Sterilization Male», 1983, V. 4. P. 61-100.
Liu I.J., Chiu C.Y, Chen Y.C., Wu FL.C. M olecular m im icry o f human endothelial
cell antigen by autoantibodies to nonstructural protein 1 o f dengue virus // «The
Journal o f biological chem istry», 2011, V. 286. № 11. P. 9726-9736.
Locher C.P., Grant R.M., Collisson E.A., Reyes-Terbn G., Elbeik Т., Kahn J.O. et
al. A ntibody and cellular im m une responses in breakthrough infection subjects
after HIV type 1 glycoprotein 120 vaccination // «A ID S research and human
retroviruses», 1999, V. 15. P. 1685-1689.
Lopez-Sanchez P.. C ostas J., N aveira H. Paleogenomic record o f the extinction
o f hum an endogenous retrovirus ERV9 // «Journal o f virology», 2005, № 11.
P. 6997-7004.
Lusso P., C row ley R.W.. M alnati M.S., D i Serio C , Ponzoni М., Biancotto A. et
al. Human herpesvirus 6A accelerates AID S progression in m acaques //
«Proceeding o f the National Academy o f Sciences o f the USA», 2007, V. 104,
№ 12. P. 5067-5072.
Luteinizing hormone. URL: http://en.w ikipedia.org/w iki/Luteinizing_horm one.
M aJ., DushoffJ.. Earn D.J. Age-specific m ortality risk from pandem ic influenza //
«J. Theor. Biol.», 2011, V. 288. P. 29-34.
M ager D.L., StoyeJ.P. M am m alian endogenous retroviruses M am m alian endogenous
retroviruses //«M icrobiology Spectrum », 2014, V. 3, № 1. MDNA3-0009-2014.
M ager D.L., Stoye J.P. M am m alian endogenous retroviruses // «M icrobiol.
Spectrum », 2014, V. 3, № 1. M DNA3-0009-2014. doi:10.1128/microbiolspec.
M DNA3-0009-2014.
Magiorkinis G„ Bel sham R., Katzourakis A. There and back again: Revising the
pathophysiological roles o f hum an endogenous retroviruses in the post-genom ic
era // «Philosophical transactions o f the Royal Society o f London. Series B,
Biological science», 2013, 368.2012050. URL: http://www .ncbi.nlm .nih.gov/
pm c/articles/PM C3758188/.
Maglione P.J., Xu J., C asadevall A., Chan J. Fc gam m a receptors regulate im mune
activation and susceptibility during M ycobacterium tuberculosis infection //
«Journal o f im munology», 2008, V. 180. P. 3329-3338.
Malik S., Abel L„ lo oker H., Poon A., Simkin L., G irard M. et al. Alleles o f the

Список литературы

225

NRAM P1 gene are risk factors for pediatric tuberculosis disease // «Proceeding
o f the National Academ y o f Sciences o f the USA», 2005. V. 102, № 34. P. 12183—
12188.
M althusianism . URL: http://en.w ikipedia.org/w iki/M althusianism #M odern_M althusianism .
Marchi E.. Kanapin A., M agiorkinis G., Belshaw R. Unfixed endogenous retroviral
insertions in the human population // «Journal o f virology», 2014, V. 88. P. 9 5 2 9 9537. URL: http://dx.doi.org/l0.1128/JVI.00919-I4.
Marine W.M., Thomas J.E., Thomas J.E. Antigenic m em ory to influenza A viruses
in man determ ined by monovalent vaccines // «Postgraduate M edical. Journal»,
1979, V. 55. P. 98-108.
M arquet S., Schurr E. Genetics o f susceptibility to infectious diseases: tuberculosis
and leprosy as exam ples // «D rug M etabolism and Disposition», 2001, V. 29,
№ 4. P. 478-483.
M artinez M.L., H arris J.D. Effectiveness o f zona pellucida protein ZPB as an
im m unocontraceptive antigen // «Journal o f reproduction and fertility», 2000,
V. 120. P. 19-32.
Masson R.L, Rowe H.M. R etrotransposons shape species-specific em bryonic stem
cell gene expression // «Retrovirology», 2015, V. 12. DOI 10.1186/sl2977-0150173-5.
M asurel N., Drescher J. Production o f highly cross-reactive hem agglutinationinhibiting influenza antibodies in ferrets // «Infection and Im m unity», 1976,
V. 13, № 4 . P. 1023-1029.
Mathew A.. West K , Kalayanarooj S., Gibbons R.V., Srikiatkhachorn A., Green S.
et at. В-cell responses during prim ary and secondary dengue virus infections
in hum ans // «The Journal o f infectious diseases», 2011, V. 204. P. 1514-1522.
M atthews R. Classification and nom enclature o f viruses // «lntervirilogy», 1979,
V. 2, № 3_5. p. 132-296.
M ayer J., Blomberg J.. Seal R.L. A revised nom enclature for transcribed human
endogenous retroviral loci // «M obile DNA», 2011, V. 2: URL: http://w w w .
m obilednajournal.com /content/2/1/7.
McBurney S., Ross T. Viral sequence diversity: challenges for AID S vaccine designs
// «E xpert review o f vaccines», 2008, V. 7, .№ 9. P. 1405-1417.
McGuire W, Hill A., Allsopp C„ G reenw ood B.M., Kwiatkowski D. Variation in
the TN F-a prom oter region associated with susceptibility to cerebral m alaria //
«Nature», 1994, V. 371. P. 508-511.
M cNeely T.B., Shah N.A., Fridman A., Joshi A., H artzel J.S., Keshari R.S. et al.
M ortality am ong recipients o f the Merck V710 Staphylococcus aureus vaccine
after postoperative S. aureus infections: An analysis o f possible contributing
host factors // «Hum an Vaccines & lm mu notherapeutics», 2014, V. 10, № 12.
P. 3513-3516.


226

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

M cN icholl./, Smith D.K.. Q ari S.. Hodge T. Host genes and HIV: the role o f the
chem okine receptor gene CCR5 and its allele // «Em erging Infectious diseases»,
1997, V. 3, № 3. P. 261-272.
Mehlhop E„ Ansarah-Sobrinho C., Johnson S., Engle M , Fremont D.H., Pierson
T.C., D iam ond M.S. C lq Inhibits antibody-dependent enhancem ent o f Flavivirus
infection in vitro and in vivo in an IgG subclass specific m a n n e r// «Cell host &
microbe», 2007, V. 2, № 6. P. 417-426.
Meloen R.H., Wensing C.J. A peptide, im m unogenic com position and vaccine or
m edicinal preparation. EP0464124 (A l). Stichting Centr. D iergeneeskund [Н и­
дерланды]. Заявл. 23.03.1989; опубл. 08.01.1992.
MetchnikoffE. Etudes sur la resorption de cellule // «A nnales de 1‘Institut Pasteur»,
1899, V. 13. P. 737-779.
M eyer K., Ait-Goughoulte М.. Keck Zhen-Yong., Foung S., Ray R. Antibodydependent enhancem ent o f hepatitis С virus infection // «Journal o f virology»,
2008, V. 829, № 5. P. 2140-2149.
M idgley C.M., Bajwa-Joseph M„ Vasanawathana S., Limpitikul W., Wills B„
Flanagan A. et al. An in-depth analysis o f original antigenic sin in Dengue virus
infection // «Journal o f virology», 2011, V. 85, № 1. P. 410-421.
Miller L.A., Fagerstone K.A.. Wagner D.C. Factors contributing to the success o f a
single-shot, m ultiyear PZP im m unocontraceptive vaccine for w hite-tailed deer
// «H um an-W ildlife Conflicts», 2009, V. 3, № 1. P. 103-115.
Moghaddam A., O lszew ska W.. Wang B., Tregoning J.S., Helson R„ Sattentau Q.J.,
Openshaw P.J. A potential m olecular m echanism for hypersensitivity caused by
form alin-inactivated v a c cin es//« N atu re Medicine», 2006, V. 12. P. 905-907.
Monsalvo A.C., Batalle J.P., LopezM.F., Krause J.C., Klem enc J., ZeaJ. etal. Severe
pandem ic 2009 H1N1 influenza disease due to pathogenic im m une complexes //
«N ature Medicine», 2011, V. 17, № 2. P. 195-199.
Moss B. Sm allpox vaccines: targets o f protective im m unity // «Im m unological
Reviews», 2011, V. 239, Issue 1 (Special Issue: Vaccines). P. 8-26.
M oudgal N.R.. Jeyakum ar М.. Krishnamurthy H.N., Sridhar S., Krishnamurthy H.,
Martin F. Development o f male contraceptive vaccine - a perspective // «Hum an
Reproduction Update», 1997, V. 3, № 4. P. 335-346.
M oudgal N.R., Ravindranath N„ Aravindan G.R. et al. Anti-FSH antibody as a
probe in determ ining the role o f FSH in the m aintenance o f gonadal function
in the prim ate // Rosenwaks Z„ Spieler J.M. <ed.). Nonsteroidal gonadal factors:
physiological roles and possibilities in contraceptive development. 1988. Condrad
Program . P. 249.
M oudgal N.R., Sairam M.R.. Krishnamurthy H.N., Sridhar S., Krishnamurthy
H„ Khan H. Im m unization o f male bonnet m onkeys (M . radiata) with a
recom binant FSH receptor preparation affects testicular function and fertility //
«Endocrinology», 1997a; V. 138 (7). P. 3065-3068.

Список литературы

227

M oudgal N.R., Sheela R.C.S. Advances in im m unology o f gonadotropins // Li C.H.
fed.). Horm onal proteins and peptides. New York: Academ ic Press, 1983. P. 135.
Muller S., Wang H., Silverman G.J., Bramlet G., H aigw ood N., Kohler H. B-cell
abnorm alities in AIDS: stable and clonally-restricted antibody response in HI V1 infection // «Scandinavian Journal o f Im m unology», 1993, V. 38 (4). P. 3 2 7 334. PMID:7692591. URL: http://dx.doi. org/10.1111/j,1365-3083.1993.tb01734.x.
Muller S., Kohler H. В-cell superantigens in HIV-1 infection // «International
Reviews in Im m unology», 1997, V. 14, .№ 4. P. 339-349.
Murthy G.S., Sheela Rani C.S., M oudgal N.R. et al. Effect o f passive im m unization
w ith specific antiserum to FSH on the sperm atogenic process and fertility o f
adult m ale bonnet m onkeys (M acaca radiata) // «Journal o f Reproduction and
Fertility», 1979, V. 26 (Suppl.). P. 147-163.
Murthy G.S., Srilatha N.S. M apping o f assem bled epitope with m icrogram qualities
o f antigen: identification o f an epitope at the receptor binding region o f human
follicle stim ulating horm one // «C urrent science», 1996, V. 70. P. 1019-1022.
N adal D, Leppert D, Frei K, Gallo P, Lamche H, Fontana A. Tum our necrosis
factor-alpha in infectious m eningitis // «A rchives o f Disease in Childhood»,
1989, V. 64. P. 1274-1279.
Nakayama, E., Tomabechi, D.. Matsuno, K , Kishida. N.. Yoshida, N., Feldmann,
H„ Takada. A. A ntibody-dependent enhancem ent o f M arburg virus infection //
«Journal o f Infectious Diseases», 2011, V. 204. P. 978-985.
Nara P.L., G arrity R.R.. Goudsm itJ. N eutralization o f HIV-1: a paradox o f humoral
proportions // «FASEB journal», 1991, V. 5. P. 2437-2455.
Narayan O., Griffin D.E., Clements J.E. V irus m utation during slow infection:
tem poral developm ent and characterization o f m utants o f visna virus recovered
from sheep // «The Journal o f general virology», 1978. V. 41. P. 343-352.
Naz R.K., Chauhan S.C. Human sperm -specific peptide vaccine that causes long-term
reversible contraception // «Biology o f Reproduction», 2002, V. 67. P. 674-680.
Naz R .K , Guptan S .K , G upta J.C., Vyas H .K , Talwar A.G. Recent advances in
contraceptive vaccine development: a m ini-review // «H um an Reproduction»,
2005, V. 20, № 12. P. 3271-3283.
Naz R.K. A ntisperm contraceptive vaccines: where we are and where we are going?
// «A m erican jo u rn al o f reproductive im munology». New York (N.Y.), 2011a,
V. 66. P. 5-12.
NazR. K. C ontraceptive vaccines: success, status, and future perspective// «A m erican
journal o f reproductive im munology». New York (N Y ), 20116, V. 66. P. 2 -4 .
Naz R.K. Development o f genetically engineered hum an sperm im m unocontraceptives
// «Journal o f reproductive im m unology», 2009a, V. 83, № 1-2. P. 145-150.
Naz R.K. Im m unocontraceptive effect o f Izum o and enhancem ent by com bination
vaccination // «M olecular reproduction and developm ent», 2008, V. 75. P. 3 3 6 344.


228

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и

Naz R.K. Status o f contraceptive vaccines // «A m erican journal o f reproductive
im munology», New York (N.Y.). 2009, V. 61, № I. P. 1-18.
N azari М., Mirshahi M , M owla S.J., Bam dad Т., Sarikhani S. Investigation in
vitro expression o f C atSper sub fragm ent followed by production o f polyclonal
antibody: potential candidate for the next generation o f non hormonal
contraceptive // «Cell journal», 2012, V. 14, № 3. P. 215-224.
Nelson P.N., H ooley P., Roden D. D avari Ejtehadi H., Rylance P., Warren P. et
al. Hum an endogenous retroviruses: transposable elem ents with potential? //
«Clinical and experim ental im m unology», 2004, V. 138. P. 1-9.
N ew port M„ Huxley C„ Huston S., H aw rylowicz C.M., Oostra B.A., Williamson
R.. Levin M. A mutation in the interferon-g-receptor gene and susceptibility
to m ycobacterial infection // «The New England journal o f m edicine», 1996,
V. 335. P. 1941-1949.
Nicolaisen-Strouss K.. Kumar H.P.M., Fitting T„ Grant C.K.. Elder J.H. Natural
feline leukem ia virus variant escapes neutralization by a monoclonal antibody
via am ino acid change outside the antibody-binding epitope // «Journal o f
virology», 1987, V. 61. P. 3410-3415.
Nieschlag E. Reasons for abandoning im m unization against FSH as an approach to
m ale fertility regulation // Zatuchni G.I., Goldsmith A., Spieler J.M., ScianaJ.J.
(ed.). Male contraception: advances and future prospects. Professional series on
fertility regulation. Philadelphia: «H arper and Row», 1985. P. 395.
Ohl D., N az R.K. Infertility due to antisperm antibodies // «J. Urol.», 1995, V. 46.
P. 591-602.
O stertag E.M., Kazazian H. Biology o f m am m alian LI retro tran sp o so n s/ / «Annual
review o f genetics», 2001, V. 35. P. 501-538.
Ovsyannikova I.G., Dhiman N.. Jacobson R.M., Vierkant R.A., Pankratz VS., Poland
G.A. HLA hom ozygosity does not adversely effect m easles vaccine-induced
cytokine responses // «Virology», 2007, V. 364. P. 87-94.
Ovsyannikova I.G., H aralambieva I.H., Vierkant R.A., О Byrne M.M., Jacobson
R.M., Poland G.A. Effects o f vitam in A and D receptor gene polym orphism s/
haplotypes on im m une responses to m easles vaccine // «Pharniacogenet
Genomics», 2012, V. 22, № 1. P. 20-31.
Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M.. Dhiman N.. Vierkant R.A., Pankratz VS., Poland
G.A. Human leukocyte antigen and cytokine receptor gene polym orphism s
associated with heterogeneous im m une responses to m um ps viral vaccine //
«Pediatrics», 2008, V. 121. P. 1091-1099.
Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., RyanJ.E., DhimanN., Vierkant R. A., PolandG.A.
Relationship between HLA polym orphism s and y-interferon and interleukin-10
cytokine production in healthy individuals after rubella vaccination // «Clinical
and vaccine im munology», 20076, V. 14. P. 115-122.
Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Targonski P.V. et al. Influence o f host genetic

Список литературы

2 29

variation on the im m une response to the sm allpox vaccine // Vaccine Congress.
Am sterdam : 2 0 0 7 b . P. 9 - 1 1 (abstract 0 3 3 ) .
Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Vierkant R.A., Pankratz VS.. Poland G.A. HLA
supertypes and im m une responses to m easles-m um ps-rubella viral vaccine:
findings and im plications for vaccine design // «Vaccine», 2007a, V. 25. P. 3 0 9 0 3100.
Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Vierkant R.A., Shane Pankratz V, Jacobsen S.J.,
Poland G.A. Associations between hum an leukocyte antigen (HLA) alleles and
very high levels o f m easles antibody following vaccination // «Vaccine», 2004,
V. 22. P. 1914-1920.
Ovsyannikova I.G., Pankratz S.V, Vierkant R.. Jacobson R.M.. Poland G.A. Human
leukocyte antigen haplotypes in the genetic control o f im m une response to
m easles-m u m p s-ru b ella vaccine // «The Journal o f infectious diseases», 2006,
V. 193. P. 655-663.
Pace J.K. Eeschotte C. The evolutionary history o f human DNA transposons:
evidence for intense activity in the prim ate lineage // «G enom e research», 2007,
V. 17. P. 422-432.
Paddock C.D., Nicholson W.L., Bhatnagar J., Goldsmith C.S., G reer P. W.. Hayes
E.B. et al. Fatal hem orrhagic fever caused by West Nile virus in the United
States // «Clinical infectious diseases: an official publication o f the Infectious
Diseases Society o f Am erica», 2006, V. 42. P. 1527-1535.
Padow М., Lai L., Fisher R.J., Zhou Y.C., W uX . K appesJ.C., Towler E.M. Analysis
o f hum an im munodeficiency virus type 1 containing HERV-K protease// «A ID S
research and hum an retroviruses», 2000, V. 16, № 18. P. 1973-1980.
Parsons M.S., M uller S., Kohler H„ Grant M.D., Bernard N.F. On the benefits o f sin
Can greater understanding o f the lF7-idiotypic repertoire freeze enhance HIV
vaccine developm ent? // «H um an Vaccines & Im m unotherapeutics», 2013, V. 9,
№ 7. P. 1532-1538.
Pau K.Y., Spie H.G. N euroendocrine signals in the regulation o f gonadotropinreleasing horm one secretion // «The C hinese jo u rn al o f physiology», 1997, V. 31,
№ 4 0 . P. 181-196.
Peng Y.C., Wang B., Talaat K„ Karron R., Powell T.J., Zeng H. et al. Boosted
influenza-specific T cell responses after H5N1 pandemic live attenuated
influenza virus vaccination //«F rontiers in im munology», 2015, V. 6. P. 287. doi:
10.3389/fimmu.2015.00287.
Pinter C., Siccardi A.G., Longhi R„ Clivio A. D irect interaction o f com plem ent
factor H with the Cl dom ain o f HIV type 1 glycoprotein 120 // «A ID S research
and hum an retroviruses», 1995, V. 11. P. 577-588.
Pleass R.J., Ogun S. A., McGuinness D.H., van de Winkel J.G., H older A. A., Woof
J.M. Novel antim alarial antibodies highlight the im portance o f the antibody Fc
region in m ediating protection // «Blood», 2003, V. 102, № 13. P. 4424-4430.


230

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а в а к ц и н о л о г и и

Poignard P.. Saphire Е.О.. Parren P.W.. Burton D.R. gpl20: Biologic aspects o f
structural features // «A nnual review o f im m unology», 2001, V. 19:. P. 253-274.
Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M. Im m unogenetics o f seasonal
influenza vaccine response // «Vaccine», 20086, V. 26. P. 35-40.
Poland G.A.. Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M. Application o f pharm acogenom ics
to vaccines // «Pharm acogenom ics», 2009, V. 10, № 5. P. 837-852.
Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Vierkant R.A., Jacobsen S.J.,
Pankratz VS., Schaid D.J. Identification o f an association between HLA class II
alleles and low antibody levels after m easles im m unization // «Vaccine», 2001,
V. 20. P. 430-438.
Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M. Im m unogenetics o f seasonal
influenza vaccine response // «Vaccine», 2008a. V. 26. P. 6183-6198.
Porter A.D., Larsen A.E., Porter H.G. The pathogenesis o f Aleutian disease o f m ink.
II. Enhancem ent o f tissue lesions following the adm inistration o f a killed virus
vaccine or passive antibody // «Journal o f im munology», Baltim ore (Md.), 1972,
V. 109. P. 1-7.
Potter A.A., Manns J.G. G nR H -leukotoxin chim eric proteins for use in vaccines.
NZ333999 (A). Univ. Saskatchewan [Канада]. Заявл. 08.09.1996; опубл.
28.07.2000.
Poyhonen L., K roger L., Grondahl-Yli-Hannuksela K„ Vuononvirta J., Huhtala H.,
He Q., K orppi M. Variant MBL2 genotypes producing low m annose-binding
lectin may increase risk o f Bacillus C alm ette-G uerin osteitis in vaccinated new­
borns // «A cta paediatrica», Oslo (Norway), 2013, V. 102, № 11. P. 1095-1099.
Prabhakar B.S., Nathanson N. Acute rabies deaths m ediated by antibody // «Nature»,
1981, V. 290. P. 590-591.
Priifer K., Racimo F., Patterson N„ Jay F.. Sankarararnan S., Saw yer S. et al.
The com plete genom e sequence o f a neanderthal from the Altai m ountains //
«Nature», 2014, V. 505. P. 43-49.
Radkowski M.T., Laskus Т., Goch A., Slusarczyk J. Affinity o f anti-GP41 antibody
in patients infected with human im m unodeficiency virus type I // «European
jo u rn al o f clinical investigation», 1993, V. 23, № 8. P. 455-458.
Rai C., Lei H„ Lin K, Liu H.. Chen S., Chen L„ Yeh T. Epitope m apping o f denguevirus-enhancing m onoclonal-antibody using phage display peptide library //
«A m erican jo u rn al o f infectious diseases», 2008, V. 4. P. 76-84.
Rasmussen A.L., Okumura A., Ferris M.T., Green R.. Feldmann F , K elly S.M. et
al. Host genetic diversity enables Ebola hem orrhagic fever pathogenesis and
resistance // «Science», 2014, V. 346, № 6212. P. 987-991. •
R eed D.S., Lind C.M., Sullivan L.J., Pratt W.D., Parker M.D. Aerosol infection o f
cynom olgus m acaques with enzootic strains o f Venezuelan equine encephalitis
// «The Journal o f infectious diseases», 2004, V. 189. P. 1013-1017.
Reichert Т., ( howell G., Nishiura H., Christensen R.A., M cCullers J.A. Does glyco-

Список литературы

231

sylation as a m odifier o f original antigenic sin explain the case age distribution
and unusual toxicity in pandemic novel H1N1 influenza? // «BM C Infectious Di­
seases», 2010, V. 10, № 5. URL: http://www.biomedcentral.eom/1471-2334/10/5.
ReifD.M ., M cKinney B. A., M otsinger A.A., Chanock S.J.. Edwards К.М., Rock M.T.,
M oore J.H. et al. G enetic basis for adverse events after sm allpox vaccination //
«The Journal o f infectious disease», 2008, V. 198. P. 16-22.
Reimer L.G. Q F ev er//«C linical m icrobiology reviews», 1993, V. 6, № 3. P. 193-198.
Robinson W.E., Montefiori D.C., M itchell W.M. A ntibody-dependent enhancem ent
o f hum an im m unodeficiency virus type 1 infection // «Lancet», 1988, V. 9, № 1.
P. 790-794.
Rockefeller Foundation. URL: http://en.w ikipedia.org/w iki/R ockefeller_Foundation.
RothM.J., SchwartzbergP.L., Goff'S.P. S tructure o fth e term ini o f DN A interm ediates
in the integration o f retroviral DNA: dependence on IN function and term inal
DNA sequence // «Cell», 1989. V. 58. P. 47-54.
Roy B.M. Regulating anim al reproduction. WO 88/01176. Bunge A ustralia [А встра­
лия]. Заявл. 18.08.1986; опубл. 25.02.1988.
Rumyantsev S.N. The origin o f individual differences in the course and severity o f
d ise a se s/ / «TheScientificW orldJournal», 2006, V. 6. P. 1674-1704.
Sacco A.G., Pierce D.L., Subramanian M.G., Yurewicz E.C., Dukelow W.R. O varies
rem ain functional in squirrel m onkeys (Saim iri sciureus) im m unized with
porcine zona pellucida 55 000 m acrom olecule // «Biology o f reproduction»,
1987, V. 36. P. 481-490.
Saenziturriaga L. Protein for the im m unocastration for m am m als. US2012093846
(A l). Saenziturriaga L. [Чили]. Заявл. 15.04.2009; опубл. 19.04.2012.
Sakural F. Development and evaluation o f a novel gene delivery vehicle com posed
o f adenovirus serotype 35 // «Biological & pharm aceutical bulleti», 2008. V. 31,
№ 10. P. 1819-1825.
Sasaki Y, Nomura A, Kusuhara K, Takada H. Ahm ed S, Obinata K, Hamada K,
Okimoto Y, Н ага T. G enetic basis o f patients with bacille C alm ette-G uerin
osteom yelitis in Japan: identification o f dom inant partial interferon-у receptor 1
deficiency as a predom inant type // «The Journal o f infectious diseases», 2002,
V. 185. P. 706-709.
SatoR., Hamada N.. Kashiwagi Т., Imamura Y., H a ra K , Nishimura M. eta l. Dengue
hem orrhagic fever in a Japanese traveler with pre-existing Japanese encephalitis
virus antibody // «Tropical. M edicine and Health», 2015, V. 43, № 2. P. 85-88.
Saxena B.B., Rathnam P. hCG-hLH receptor and hCG-hLH receptor-hCG com plex
as antigens, antibodies thereto and contraceptive vaccine. US2005/0032171.
C ornell. Res. Foundation Inc. [США]. Заявл. 11.03.1993; опубл. 10.02.2005.
Scan/an С .N., Pantophlet R., WormaldM.R.. Ollmcmn Saphire E„ StanfieldR., Wilson
LA., K atinger H. et al. The broadly neutralizing anti-hum an im munodeficiency
virus type 1 antibody 2G12 recognizes a cluster o f alp h al—>2 m annose residues


232

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

on the outer face o f gpl 20 // «Journal o f virology», 2002, V. 76. P. 7306-7321.
Schanbacher B.D. Effects o f active im m unization o f the ram and bull against
luteinizing horm one // «Thenogenology», 1985, V. 24, № 1. P. 59-71.
Segerman A., A rnberg N.. Erikson A., Lindman K.. Wade/l G. There are two
different species В adenovirus receptors: sBAR, com m on to species B1 and
B2 adenoviruses, and sB2AR, exclusively used by species B2 adenoviruses //
«Journal o f virology», 2003, V. 77. P. 1157-1162.
Seifert H.S. M olecular m echanism s o f antigenic variation in N eisseria gonorrhoeae //
«M olecular and cell biology o f hum an diseases series», 1992, V. 1, № 1. P. 1-22.
Shankarappa R., Mar go lick J. B.. G angeS., Rodrigo A.G., Upchurch D., Farzadegan
H. et al. C onsistent viral evolutionary changes associated with the progression o f
hum an im m unodeficiency virus type 1 infection // «Journal o f virology», 1999.
V. 73, № 12. P. 10489-10502.
Shannon J., Heinzen R. Adaptive im m unity to the obligate Intracellular pathogen
Coxiella burnetii // «Im m unologic research», 2009, V. 43, № 1-3. P. 138-148.
SharmaA., LiaX., Bangari D.S. A denovirus receptors and their im plications in gene
delivery // «Virus research», 2009, V. 143, № 2. P. 184-194.
Shaw M.A., Donaldson I. J., Collins A., Peacock C.S., Lins-Lainson Z., Shaw J.J. et
al. Association and linkage o f leprosy phenotypes w ith HLA class II and tum our
necrosis factor genes // «G enes and im m unity», 2001, V. 2. P. 196-204.
Sheela Rani C.S., M urty G.S.R.C., M oudgal N.R. Effect o f chronic neutralization
o f endogenous FSH on testicular function in the adult male bonnet m onkey —
assessm ent using biochemical param eters//«Internationaljournal ofandrology»,
1978, V. 1. P. 489-500.
Shirubaasa D.D., M aafui B.D., Meipurutofuto R.J. et al. Agent and m ethod for
stim ulating im m une response to G N R H to im m unologically make m am m al
sterile. JPH02113 (A). Univ. Saskatchewan [Канада]. Заявл. 30.09.1987; опубл.
01.05.1990.
SinghN., A grawalS., RastogiA. Infectious diseases and im m unity: Special reference
to m ajor histocom patability com plex // «Em erging Infectious Diseases», 1997,
V. 3, № 1. P. 24-34.
Skowronski D.M., DeSerres G., Crowcroft N„ Janjua N.Z., Boulianne N , H ottes
T.S. et al. Association between the 2 0 0 8 -0 9 seasonal influenza vaccine and
pandem ic H1N1 illness during spring-sum m er 2009: four observational studies
from C anada // «PLoS medicine», 2010, V. 7 (Is.4).
Skrlep М., Segula B„ Zajec M. Effect o f im m unocastration (1 m provac ®) in fattening
pigs I: gro wth perform ance, reproductive organs and m alodorous com pounds //
«Slovenian V eterinary Research», 2010, V. 47, № 2. P. 57-64.
Smith D.J., Forrest S., Ackley D.H., Perelson A. S. Variable efficacy o f repeated annual
influenza vaccination // «Proceeding o f the National Academy o f Sciences o f the
USA», 1999, V. 96, № 24. P. 14001-14006.

Список литературы

233

Smith S.A.. K otw al G.J. Im m une response to poxvirus infections in various anim als
// «C ritical reviews in m icrobiology», 2002, V. 28, № 3. P. 149-185.
Specter M. Ebola and the cost o f fe a r//« T h e New Yorker», 2014, 19 сентября. URL:
http://www .new yorker.com /new s/daily-com m ent/ebola-cost-fear.
Spieler J. Development o f immunological m ethods o f fertility regulation // «B ulletin
o f the World Health O rganization», 1987, V. 65, № 6. P. 779-783.
Srinath B.R.. Wickings E.J., Witting C., Nieschlag E. Active im m unization with
follicle stim ulating horm one for fertility control: a 4,5 year study in male rhesus
m o n k ey s/ / «Fertility and sterility», 1983, V. 40. P. 110-117.
Srivastava N., Santhanam R„ Sheela P. eta l. Evaluation o f the im m unocontraceptive
potential o f Escherichia coli-expressed recom binant dog ZP2 and ZP3 in a
homologous anim al model // «Reproduction», 2002, V. 123. P. 847-857.
Sauver J.L., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Jacobsen S.J., Vierkant R.A., Schaid
D.J. et al. Associations between hum an leukocyte antigen hom ozygosity and
antibody levels to measles vaccine // «The Journal o f infectious diseases», 2002,
V. 185. P. 1545-1549.
Stanley J.S., BhaduriL.M., Narayan O., Clements J.E. Topographical rearrangem ents
o f visna virus envelope glycoprotein during antigenic drift // «Journal o f
virology», 1987, V. 61. P. 1019-1028.
Stanley S.L.Jr., Frey S.E., Taillon-Miller P., Guo J., M iller R.D., Koboldt D.C. et
al. The im m unogenetics o f sm allpox vaccination // «The Journal o f infectious
diseases», 2007, V. 196. P. 212-219.
Stern A., M eyer T.F. Com m on m echanism controlling phase and antigenic variation
in pathogenic neisseriae // «Mol. Microbiol.», 1987, V. 1, № L P- 5-12.
Stevens V C , Cinader B„ Pow ell J.E. et al. II «A m erican jo u rn al o f reproductive
immunology», N ew York (N Y ), 1981a, V. 1. P. 315-321.
Stevens VC., Cinader B„ Pow ell J.E. et al. Preparation and form ulation o f a hum an
chorionic gonadotropin antifertility vaccine: selection o f peptide im munogen //
«A m erican jo u rn al o f reproductive im munology». New York (N Y ), 1981b, V. 6.
P. 307-314.
Stevens VC. Im m unological approaches to fertility regulation // «B ulletin o f the
World Health O rganization», 1978, V. 56, JV» 2. P. 179-192.
Stewart T.A., Hultgren B., Huang X., Pitts-M eek S., Hully J., MacLachlan N.J.
Induction o f type 1 diabetes by interferon-a in transgenic m ice // «Science»,
1993,260. P. 1942-1946.
Stiasny K„ K ierm ayr S., Holzmann H„ Heinz F.X. C ryptic properties o f a cluster o f
dom inant flavivirus cross-reactive antigenic sites // «Journal o f virology», 2006;
Vol. 80: 9557-9568.
Su H-Р., Gorman S., Allison T.J., Fogg C., M oss B„ G arboczi D.N. The 1.51-A
structure o f the poxvirus LI protein, a target o f potent neutralizing antibodies
// «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA», 2005, V. 102,


234

М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и

№ 12. Р. 4240-4245.
Suresh R.. M edhamurthy R.. M oudgal N.R. Com parative studies on the effects o f
specific im m unoneutralization o f endogenous FSH or LH on testicular germ
cell transform ations in the adult bonnet m onkey (M acaca radiata) // «A m erican
jo u rn al o f reproductive im munology», New York (N Y ), 1995, V. 34. P. 35-43.
Suresh R.. M oudgal N.R. A role o f nocturnal serum testosterone surge in regulating
sperm atogenesis in the adult non-hum an prim ate // «Endocrine», 1995, № 3.
P. 487-492.
Sutkowski N., Palkam a Т., Ciurli C„ Sekaly R.P., Thorley-Lawson D.A., Huber B.T.
An Epstein-B arr virus-associated superantigen // «The Journal o f experim ental
m edicine», 1996, V. 184. V. 971-980.
Takada A., Watanabe S., Okazak K., K ida //., K awaoka Y. Infectivity enhancing
antibodies to Ebola virus glycoprotein // «Journal o f virology», 2001, V. 75, № 5.
P. 2324-2330.
Takada A., Feldmann H„ K siazek T.G., K awaoka Y. A ntibody-dependent enhan­
cem ent o f Ebola virus infection // «Journal o f virology», 2003, V. 77, № 13.
P. 7539-7544.
Takada A., K aw aoka Y. A ntibody-dependent enhancem ent o f viral infection: m o­
lecular m echanism s and in vivo im plications // «Reviews in m edical virology»,
2003, V. 13, № 6 . P. 387-398.
Takada A., Ebihara H„ Feldmann H„ G eisbert T.W., K awaoka Y. Epitopes required
for antibody-dependent enhancem ent o f Ebola virus infection // «The Journal o f
infectious diseases», 2007, V. 196. P. 347-356.
Takano Т., Kawakam i S., Yamada S., Satoh R.. Hohdatsu T. A ntibody-dependent
enhancem ent occurs upon re-infection with the identical serotype virus in feline
infectious peritonitis virus infection //«T he Journal o f veterinary m edical science
/ the Japanese Society o f V eterinary Science», 2008, V. 70, № 12. P. 1315-1321.
Takeda A., Tuazon C.U., Ennis F.A. A ntibody-enhanced infection by HIV-1 via Fc
receptor-m ediated entry // «Science», 1988, V. 242, № 4878. P. 580-583.
Talwar G.P., Chaudhuri M .K , Jayashankar R. Antigenic derivative o f G nR H .
GB2228262. N at Inst Im m unology [Индия]. Заявл. 05.04.1989; опубл.
22.08.1990.
Talwar G.P., Sharma N. С., D ubey S .K , Salahuddin М., D as C., Ramakrishnan S.,
Kum arS., Hingorani V. Isoim m unization against hum an chorionic gonadotropin
with conjugates o f processed P-subunit o f the horm one and tetanus toxoid //
«Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA», 1976a, V. 73
P. 218-222.
Talwar G.P., Singh ()., Rao L.V. An improved im m unogen for anti-hum an chorionic
gonadotropin vaccine eliciting antibodies reactive with a conform ation native to
the horm one w ithout crossreaction with hum an follicle stim ulating horm one and
hum an thyroid stim ulating horm one // «Journal o f reproductive im munology»,

Список литературы

235

1988, V. 14. P. 203-212.
Talwar G.P. C ontraception-im m unological II Delves P. J.. R oittl. <ed.). Encyclopaedia
o f Immunology. 2nd ed. London: «A cadem ic Press», 1997a.
Talwar G.P. Vaccines for control o f fertility and horm one-dependent cancers //
«Im m unology and cell biology», 1997, V. 75. P. 184-189.
Tan E, Scalfone L.K.. Kongpachith S., Ju C -H , C ai X., Lindstrom T.M. et al.
Sequencing antibody repertoires provides evidence for original antigenic sin
shaping the antibody response to influenza vaccination// «Clinical im munology»,
2014, V. 151. P. 55-65.
TangC.-T., Liao M.-Y., ChiuC.-Y., Shen W.-F., ChiuC.-Y., Cheng P. eta l. Generation
o f monoclonal antibodies against Dengue virus type 4 and identification o f en­
hancing epitopes on envelope protein // «PloS one», 2015, V. 10, № 8. e0136328.
doi: 10.1371/journal.pone.0136328.
Tang W. Gunn T.M., McLaughlin D .F, Barsh G.S., Schlossman S.F., Duke-Cohan
J.S. Secreted and m em brane attractin result from alternative splicing o f the
hum an ATRN gene // «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the
USA», 2000, V. 97. P. 6025-6030.
Thomas H.I., Wilson S., O 'Tolle C.M., Lister C.M., S aeed A.M., Watkins R.P.,
M organ-Capner P. Differential m aturation o f avidity o f IgG antibodies to
gp41, p24 and p!7 following infection with HIV-1 // «Clinical and experim ental
im m unology», 1996, V. 103. P. 185-191.
ThurszM. Pros and cons o f genetic association studies in hepatitis В // «Hepatology»,
2004, V. 40, № 2. P. 284-286.
Tirado S.М., Yoon K.S. A ntibody-dependent enchancem ent o f virus infection and
disease // «Viral im m unology», 2003, V. 164, V. 1. P. 69-86.
Tollner T.L., O verstreet J.W., Branciforte D„ Prim akoff P.D. Im m unization o f
fem ale C ynom olgus m acaques with a synthetic epitope o f sperm -specific lactate
dehydrogenase results in high antibody titres but does not reduce fertility //
«M olecular reproduction and development», 2002, V. 62. P. 257-264.
Tsai Y.T., Chang S.Y., Lee C.N., Kao C.L. Human TLR3 recognizes Dengue virus
and m odulates viral replication in vitro // «C ellular m icrobiology», 2009, V. 11.
P. 604-615.
Turner G., Barbulescu М., Su Mei., Jensen-Seaman M.I., K id d K.K., Lenz J.
Insertional polym orphism s o f full-length endogenous retroviruses in hum ans //
«C urrent Biology», 2001, V. 11, JS« 19. P. 1531-1535.
Ubol S., Chareonsirisuthigul Т., Kasisith ,/., Klungthong C. C linical isolates of
Dengue virus with distinctive susceptibility to nitric oxide radical induce dif­
ferential gene responses in THP-1 cells // «Virology», 2008, V. 376. P. 290-296.
Ubol S., H alstead S.B. How innate im m une m echanism s contribute to antibodyenhanced viral infections // «Clinical and vaccine im munology», 2010, V. 17,
№ 12. P. 1829-1835.


236

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии

Ulrich R.G., Side// S., Taylor T. et a/. Staphylococcal enterotoxin В and related
pyrogenic toxins // Side// F.R.. Tafuqi E.T., Franz D R. (ed.). Medical aspects o f
Chem ical and Biological Warfare. - W ashington, 1997. P. 621-630.
Upadhyay S.N.. Thillaikoothan P., Bam ezai A., Jayaram an S., Talwar G.P. Role o f
adjuvants in inhibitory influence o f im m unization with porcine zona pellucida
antigen (ZP-3) on ovarian folliculogenesis in bonnet monkeys: a morphological
study // «Biology o f Reproduction», 1989, V. 41. P. 665-673.
Urbanski H. Differential roles o f G nRH-I and G nR H -II neurons in the control
o f the prim ate reproductive axis // «Frontiers in endocrinology», 2012, V. 3.
A rticle 20.
Urnovitz H., M urphy W. Human endogenous retroviruses: nature, occurrence, and
clinical im plications in hum an disease // «Clinical m icrobiology reviews», 1996,
V. 9, № 1. P. 72-99.
Usonis V., Bakasenas V., K aufho/d A., Chitour K„ Clemens R. Reactogenicity and
im munogen icity o f a new live attenuated com bined m easles, m um ps and rubella
vaccine in healthy children // «The Pediatric infectious disease journal», 1999,
V. 18. P. 4 2 -4 8 .
Vaccination and Enrollm ent A re Discontinued in Phase II Trials o f M erck’s
Investigational HIV Vaccine Candidate // «News Release», 2007. URL:http://
w w w .d ru g s.co m /n ew s/v ac cin atio n -en ro llm en t-d isco n tin u ed -p h ase-ii-trialsm erck-s-investigational-hiv-vaccine-candidate-6880.htm l.
van der KuylAC. HIV infection and HERV expression: a re v ie w / / «Retrovirology»,
2012, V. 9, № 6. URL: http://w w w .retrovirology.eom /content/9/l/6
Vazquez N.. Greenwell-W ild Т., Marinos N.J., Swaim W.D., Nares S., Ott D.E. et al.
Human Im m unodeficiency virus type 1-induced m acrophage gene expression
includes the p21 gene, a target for viral regulation // «Journal o f virology», 2005,
V. 79. P. 4479-4491.
Vazquez P., Basualdo S., Reyes-Teran G., Gudiho Rosales J.C., Soler Claudin C.
Human Im m unodeficiency virus type 1 in seronegative infants born to HIV-1infected m others//«V irology journal», 2006, V. 3 ,№ 52. 52 p. U RL:http://w w w .
v irologyj.com /content/З /1/52.
Vennema H„ De G rool R„ Harbour /X. Dalderup М., Gruffydd-Jones T„ Horzinek
M.C., Spaan W.J. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge
due to recom binant vaccinia virus im m unization // «Journal o f virology», 1990,
V. 64. P. 1407-1409.

Список литературы

237

Wahl S., Greenwell-W ild Т., Gang P., Ma G„ Orenstein J.M.. Vazquez N. Viral
and host cofactors facilitate HIV-1 replication in m acrophages // «Journal o f
leukocyte biology», 2003, V. 74. P. 726-735.
Wahl S., Greenwell-W ild Т., Vazquez N. HIV accom plices and adversaries
in macrophage infection // «Journal o f leukocyte biology», 2006. V. 80. P. 9 7 3 983.
Wallace M.J., Smith D.W.. Broom A.K., M ackenzie J.S., Hall R.A., Shellam G.R..
McMinn P.C. A ntibody-dependent enhancem ent o f M urray Valley encephalitis
virus virulence in mice // «The Journal o f general virology», 2003, V. 84, № 7.
P. 1723-1728.
Wang S.Z., Rushlow K.E., Issel C.J. et al. Enhancem ent o f EIAV replication and
disease by im m unization with a baculovirus-expressed recom binant envelope
surface glycoprotein // «Virology», 1994, V. 199. P. 247-251.
Wang C., Tang J., Song W.. Lobashevsky E.. Wilson C.M.. Kaslow R.A. HLA and
cytokine gene polym orphism s are independently associated with responses to
hepatitis В vaccination // «Hepatology», 2004, V. 39, № 4. P. 978-988.
Wang S.Z.. Rushlow K.E., Issel C.J., Cook R.F., Coo S.J., Raabe M.L. et al. Enhan­
cem ent o f EIAV replication and disease by im m unization with a baculovirusexpressed recom binant envelope surface glycoprotein // «Virology», 1994,
V. 199. P. 247-251.
Wang Y., Si L„ Luo Y, Guo X., Zhou J., Fang D. et al. Replacem ent o f pr gene
with Japanese encephalitis virus pr using reverse genetics reduces antibodydependent enhancem ent o f dengue virus 2 infection // «Applied m icrobiology
and biotechnology», 2015, V. 99. P. 9685-9698.
Wassarman P.M. Zona pellucida glycoproteins // «The Journal o f biological che­
m istry», 2008. V. 283, № 36. P. 24285-24289.
WeiX., D ecker J.M., HuiH.. HuiH., KappesJ.C., WuX. etal. Antibody neutralization
and escape by HIV-1 // «Nature», 2003, V. 422, № 6929. P. 307-312.
Willems A., Leroux-Roels G. Response to hepatitis В vaccine: multiple HLA genes
are involved // «Tissue Antigens», 1998, V. 51, № 6. P. 593-604.
Wilson A., Symons J.. M cDowell Т., M cDevitt H.O., D u ff G.W. Effects o f polym or­
phism in the tum or necrosis factor alpha prom oter on transcriptional activation
// «Proceeding o f the National Academ y o f Sciences o f the USA», 1997, V. 94,

Vennema H., Poland A., Foley J.. Pedersen N.C. Feline infectious peritonitis viruses
arise by mutation from endem ic feline enteric coronaviruses// «Virology», 1998
V. 243, № 1. p. 150-157.

№ 10. P. 3195-3199.
Wipasa J.. Xu H., Liu X., Hirunpetcharat C„ Stowers A.. G ood M.F. Effect o f Plas­
m odium yoelii exposure on vaccination with the 19-kilodalton carboxyl term inus
o f m erozoite surface protein 1 and vice versa and im plications for the application
o f a human m alaria vaccine // «Infection and Im m unity», 2009, V. 77, № 2.

Vestergaard М., HviidA., M adsenK.M ., WohlfahrtJ, ThorsenP, SchendelD.. Melbye
М., Olsen J. M M R vaccination and febrile seizures: evaluation o f susceptible
subgroups and long-term prognosis // «JAM A», 2004, V. 292. P. 351-357.

P. 817-824.
W yatt R., Kwong P.D., D esjardins E„ Sweet R.W.. Sodroski J., H endrickson
W.A. S tru ctu re o f an HIV g p !2 0 envelope glycoprotein in com plex w ith the


238

М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и

CD 4 recep to r and a n eutralizing hum an antibody // «N ature», 1998, V. 393.
P. 705-711.
Xu M.H., Hadinoto V, Appanna R.. Joensson K„ Toh G.C., Balakrishnan T. et al.
Plasm ablasts generated during repeated Dengue infection are virus glycoproteinspecific and bind to multiple virus serotypes // «Journal o f im munology», 2012,
V. 189. P. 5877-5885.
Xu R., Johnson A.. Liggitt D. et al. C ellular and hum oral im m unity against vaccinia
virus infection o f m ice // «Journal o f im m unology», 2004, V. 172. P. 6265-6271.
Yip M.S., Leung N.H.L., Cheung C.Y., Li P.H., Lee H.H.Y. eta l. A ntibody-dependent
infection o f human m acrophages by severe acute respiratory syndrom e
coronavirus // «Virology journal», 2014, V. 11. 82 p. URL: http://www.virologyj.
com /content/11/1/82.
YoongP. Enhancem ent o f bacterial virulence by antibody neutralization o f im m uneactivating toxins // «Virulence», 2010, V. 1, № 5. P. 409-413.
Yousafzai S. Pakistan: M ullahs and M ilitants Keep Polio Alive. URL: http://w w w .
th ed aily b east.co m /articles/2 0 1 2 /1 2 /1 9 /p ak istan -m u llah s-an d -m ilitan ts-k eep pol io-alive.htm l#url=/articles/2012/12/19/pakistan-m ul lahs-and-m il itants-keeppolio-alive.htm l.
Yu I.М., Zhang W., H oldaway H.A., Li I... Kostyuchenko V.A., Chipman P.R. et al.
Structure o f the im m ature dengue virus at low pH prim es proteolytic m aturation
// «Science», 2008, V. 319, № 5871. P. 1834-1837.
YunN.E.. PengB.H ., Bertke A.S., Borisevich V, Smith.J.K., Smith J.N. et al. CD4+ T
cells provide protection against acute lethal encephalitis caused by Venezuelan
equine encephalitis virus // «Vaccine», 2009, V. 19, № 27. P. 4064-4073.
Zeilfelder U.. Frank ()., S paracio S., Schon U., Bosch V., Seifarth W., et
al. The potential o f retroviral vectors to co tran sfer hum an endogenous
retro v iru ses (HERVs) from hum an packaging cell lines // «G ene», 2007,
V. 390. P. 175-179.
Zellweger R.M., P restw ood T.R., Shresta S. Enhanced infection o f liver sinusoidal
endothelial cells in a m ouse model o f antibody-induced severe dengue disease //
«Cell h o st& microbe», 2010, V. 7. P. 128-139.
Zhang H„ Hoffmann F„ He J., X iang He., Chipepo Kankasa, Ruth Ruprech et al.
Evolution o f subtype С HIV-1 Env in a slowly progressing Zam bian infant //
«R etroviroiogy», 2005. URL: http://w w w .retrovirology.eom /content/2/l/6.
Zhang X., He J., Li L., Zhu X., Ke C„ Ni H. et al. Serologic survey o f the pandemic
H1N1 2009 virus in G uangdong province, China: a cross sectional study // «PloS
one», 2011, V. 6, № 8. e23034.
Zona pellucida. [Электронный ресурс.] URL: http://ru.w ikipedia.org/w iki/Zona_
pellucida.
ZwickM.B., Saphire E.O., Burton D.R. g p 4 l: HI V 's shy p rotein//«N ature Medicine»,
2004, V. 10. P. 133-134.

СУПОТНИЦКИЙ Михаил Васильевич микробиолог, кандидат биологических наук,
старший научный сотрудник. С 1979-го по
2006 г. проходил военную службу на разных
должностях в научно-исследовательских уч­
реждениях МО СССР и РФ. полковник меди­
цинской службы запаса. Автор 4 моногра­
фий, 6 изобретений и более 150 публикаций
в специальных и открытых изданиях.
В монографии «М икроорганизм ы , ток­
сины и эпидемии» (М., 2000, 2005) обос­
новывается универсальность сапронозного
механизма поддержания в природе патоген­
ных микроорганизмов, где роль первичного
резервуара играют простейшие организмы.
С этой точки зрения рассмотрены: феномен
патогенности бактерий и вирусов; их при­
родные резервуары; механизмы проникно­
вения возбудителей инфекционных болезней
в популяции человека. Выдвинута теория
глобальных пандемических циклов и обо­
снованы три стратегии паразитизма микро­
организмов. вызывающих инфекционные и
эпидемические процессы. В книге «Э вол ю ­
ционная патология» (М.. 2009) продолжены
темы, начатые в уж е названной. Приведены
дополнительные подтверждения универ­
сальности сапронозного механизма поддер­
жания в природе патогенных для человека
микроорганизмов. Показано, что опасность
ВИЧ/СПИД-пандемии сильно недооценена
из-за непонимания её роли в тех процессах,
которые не имеют отношения к медицине.

В монографии также приведены доказатель­
ства невозможности создания ВИЧ-вакцины
и борьбы с ВИЧ/СПИДом с помощью вакци­
нации.
В «О черках истории ч ум ы » (совм. с
Н.С.Супотницкой. В 2-х кн. М., 2006) рас­
сматривается история эпидемий чумы как
природно-очагового сапроноза. Приведены
описания пандемий и эпидемий чумы, начи­
ная с чумы филистимлян (1200 г. до н.э.) до
вспышек чумы конца XX в. Очерчены грани­
цы ареалов, в которых возбудитель болезни
может сохраняться среди простейших; описа­
ны клиника различных форм чумы и ее дина­
мика при масштабных эпидемиях; эволюция
способов борьбы с чумой; дискуссии ученых
по поводу самого феномена «чума»; подходы
к разработке противочумных вакцин и по­
пытки использовать возбудитель чумы в ка­
честве агента биологического оружия.
В монументальной монографии «Биологи­
ческая война» (М.. 2013) обобщена история
создания биологического оружия, приведены
основные признаки искусственных вспышек
инфекционных болезней и генетического
изменения вызвавших их возбудителей бо­
лезни; обоснована необходимость форми­
рования нового (третьего) раздела эпиде­
миологии - эпидемиологии искусственных
эпидемических процессов и биологических
поражений как системы научных знаний, по­
зволяющих эффективно осуществлять рас­
познание искусственно вызванных вспышек
(эпидемий) инфекционных болезней, пораже­
ний биологическими токсинами и нанообъек­
тами, а также устранять их последствия.
М .В.Супотницкий подготовил к переизда­
нию несколько книг, актуальных до сих пор.
но незаслуженно позабытых в настоящее
время: Генрици А.А. Воспоминания о прожи­
тых мною холерных эпидемиях» (1885, 2002,
2007), Д е-Л азари А.Н. Химическое оружие на
фронтах Мировой войны 1914-1918 гг. (1935,
2008), Скороходов Л.Я. Краткий очерк исто­
рии русской медицины (1928, 2010).
В новой книге «Слепые пятна вакцино­
л огии» продолжено обсуж дение проблем
биологической безопасности России, начатое
в монографии «Биологическая война».


Михаил Васильевич Супотницкий

СЛЕПЫЕ ПЯТНА ВАКЦИНОЛОГИИ
Монография

«Утверждено к печати»:
президент НП ИД «Русская панорама»

Ю.В.Яшнев

ISBN 978-5-93165-368-6

9785931653686

9 78593 1 653686

Художественное оформление: И.А.Настенко
Выпускающий редактор: И.А.Настенко
Корректор: О.Е. Пугачева
HII ИД «Русская панорама»; ООО «СПСЛ».
127254, Москва, ул. Руставели, д. 14, стр. 6,
оф. 24. Тел.: +7 (985) 928 2755: (916) 999 7716;
e-mail: in@rus-pan.ru: web: www.rus-pan.ru
Подписано в печать 24.08.2016. Бумага офсет­
ная № 1. Формат 70x100/16. Гарнитура SPSLDutch. Объем 15 п./л., 19,5 а./л. Ролевая струй­
ная печать.Тир. 500 экз. Заказ. № 3627
Отпечатано с предоставленных pdf-файлов в
АО «Первая Образцовая типография» филиал
«Чеховский Печатный Двор». 142300.Москов­
ская обл., г. Чехов, ул. Полиграфистов, д. 1


9785931653686

СЛЕПЫЕ ПЯТНА ВАКЦИНОЛОГИИ
М .В .С У П О Т Н И Ц К И Й

Вышедшая а 2013 г. книга известного ученого-микробиолога
\luxau.ia Васильевичи Супотницкого «Биологическая война» полу41. ia ше.луженную популярность у медицинских специалистов как
ч'юснованне н знииклонедически полное введение в новый раздел
нидемиологии - «Эпидемиологии искусст вепых эпидемических
процессов и апологических поражений».
В новой книге «Слепые пятна вакцинологии» обсуж дают ся
умолчания» в иммунологии эпидемических, инфеционных ш по­
н/вакцина. /ьиых процессов, препятствующие развитию методов
орьбы с инфекционными болезнями в России. Книга продолжает
'осуждение проблем биологической безопасности России, начатое
монографии «Ино.югическая война».

М. В. СУПОТНИЦКИЙ

СЛЕПЫЕ ПЯТНА
ВАКЦИНОЛОГИИ