Е.А. КРАСНОВ. Р.А. ОМАРОВА, А.К. БОШКАЕВА
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
В ВОПРОСАХ И ОТВЕТАХ
Си (Со)
Е.А. КРАСНОВ, Р.А. ОМАРОВА, А.К. БОШКАЕВА
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
В ВОПРОСАХ И ОТВЕТАХ
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
Министерство образования и науки РФ
Рекомендовано ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный
медицинский университет имени И.М. Сеченова»
в качестве учебного пособия для студентов образовательных учреждений
высшего профессионального образования,
обучающихся по направлению подготовки «Фармация»
по дисциплине «Фармацевтическая химия»
Регистрационный номер лицензии 441 от 02 сентября 2015 года
ФГАУ «Федеральный институт развития образования»
Министерства образования и науки РФ
Издательство «Литтерра»
2016
УДК 615(075.8)	01-УПС-2023
ББК52.81Я73-1
К78
Е.А. Krasnov, КА. Omarova, А.К. Boshkayeva
PHARMACEUTICAL CHEMISTRY IN QUESTIONS AND ANSWERS
Авторы:
Е.А. Краснов — д-р фармацевт, наук, проф., профессор кафедры фармацевти-
ческой химии Сибирского государственного медицинского университета;
Р.А. Омарова — д-р хим. наук, проф., руководитель модуля «Фармацевт-
аналитик» Казахского национального медицинского университета им. С.Д. Ас-
фендиярова;
А.К. Бошкаева — д-р фармацевт, наук, доцент модуля «Фармацевт-аналитик»,
начальник отдела послевузовского образования Казахского национального меди-
цинского университета им. С.Д. Асфендиярова.
Рецензенты:
Т.А. Арыстанова — д-р фармацевт, наук, проф., профессор кафедры обшей
фармакологии и фармацевтических дисциплин АО «Медицинский университет
Астана»;
Ф.А. Халиуллин — д-р фармацевт, наук, проф., зав. кафедрой фармацевтиче-
ской химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского
государственного медицинского университета.
Краснов, Е. А.
К78 Фармацевтическая химия в вопросах и ответах : учеб, пособие /
Е. А. Краснов, Р. А. Омарова, А. К. Бошкаева. — М.: Литтерра, 2016. — 352 с.
ISBN 978-5-4235-0149-5
В учебном пособии в виде вопросов и ответов представлено 20 групп азотсо-
держащих лекарственных веществ, построенных по единой схеме. К каждой группе
производных даны перечень вопросов, начиная от характеристики гетероцикла и за-
канчивая применением препаратов, и ответы, обдумывание которых способствует
творческому восприятию обширного материала. В учебное пособие включены новые
материалы из оригинальной литературы, нормативных документов и зарубежных
фармакопей. Приведен список литературы для самостоятельного изучения материала.
Предназначено студентам очного и заочного отделений, магистрантам фарма-
цевтических факультетов медицинских высших учебных заведений, а также кур-
сантам военно-медицинских институтов.
УДК 615(075.8)
ББК52.81я73-1
Права на данное издание принадлежат ООО «Издательство «Литтерра».
Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или
целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО
«Издательство «Литтерра».
ISBN 978-5-4235-0149-5
© Коллектив авторов, 2016
© ООО «Издательство «Литтерра», 2016
© ООО «Издательство «Литтерра», оформление, 2016
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
ВИЧ
вэжх
гжх
ГСО
ГФ
дмсо
и-ДМАБА
ДМФА
2,4-ДНФГ
ДНК
ИБС
ИК
ЛОР
МАО
—	антагонисты кальция
—	вирус иммунодефицита человека
—	высокоэффективная жидкостная хроматография
—	газо-жидкостная хроматография
—	государственные стандартные образцы
—	государственная фармакопея
—	диметилсульфоксид
—	и-диметиламинобензальдегид
—	диметилформамид
—	2,4-динитрофенилгидразин
—	дезоксирибонуклеиновая кислота
—	ишемическая болезнь сердца
—	инфракрасный (спектр)
—	оториноларингология
—	моноаминоксидаза
НД	— нормативный документ
ОФ ВЭЖХ	— обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная
хроматография
ПФ	— подвижная фаза
РНК	— рибонуклеиновая кислота
РСО	— рабочий стандартный образец
СО	— стандартный образец
СПИД	— синдром приобретенного иммунного дефицита
СФ	— спектрофотометрия
ТСХ	— тонкослойная хроматография
УФ	— ультрафиолетовый (спектр)
ФОС	— фосфорорганические соединения
ЦНС	— центральная нервная система
ЯМР-спекгры — спектр ядерного магнитного резонанса
*	— торговое наименование лекарственного средства
ПРЕДИСЛОВИЕ
В комплексе учебных дисциплин, изучающих вопросы испытания
и исследования лекарственных средств, важное место принадлежит
фармацевтической химии. Ее цель — раскрытие методологии созда-
ния, оценка качества, стандартизация лекарственных средств на осно-
ве общих законов химико-биологических наук, их частные проявления
и история применения лекарств. Для познания фармацевтической хи-
мии специалист должен обладать глубокими знаниями в области об-
щетеоретических химических (общая, аналитическая, органическая,
физическая, коллоидная химия) и медико-биологических дисциплин
(биологическая химия, фармакология, патология, микробиология),
информатики, математики и физики.
База фармацевтической химии — закономерности химических
наук, навыки и умения, которыми должны владеть студенты после
прохождения базисных химических предметов. Задачи, стоящие пе-
ред фармацевтической химией, решаются классическими физически-
ми, химическими и физико-химическими методами, используемыми
в синтезе и анализе лекарственных веществ.
Издание учебного пособия целесообразно, учитывая пополнение
номенклатуры новыми препаратами, информация о которых иногда
труднодоступна для студентов. Авторы обратили пристальное вни-
мание на список жизненно важных и необходимых лекарственных
средств, ежегодно утверждаемый Минздравом РФ и Минздравом РК.
Основа изучения — не запоминание обширного материала, а созна-
тельное и творческое овладение системой оценки качества препара-
тов, гарантирующего их эффективность и безопасность. Это позволит
успешно применять полученные знания для решения практических за-
дач фармацевтического анализа.
В последние годы чрезвычайно актуальна в разных регионах мира
проблема фальсификации лекарственных средств. Вследствие этого
особое значение приобрели вопросы контроля качества препаратов
и характеристики действующих веществ.
В пособии представлен наиболее многочисленный класс лекар-
ственных веществ — азотсодержащие гетероциклические соедине-
Предисловие
7
ния: от производных пиррола до бензодиазепинов. Материал изложен
в форме вопросов и ответов по единой схеме:
•	характеристика химических свойств гетероцикла — структурной
основы ряда лекарственных средств;
•	написание структурных формул, химических названий препара-
тов и их синонимов;
•	физические и химические свойства лекарственных средств и урав-
нения реакций, лежащих в основе подлинности;
•	общие и отличительные свойства препаратов;
•	методы количественного определения и их характеристика;
•	способы определения фармакологически активных примесей;
•	хранение и применение препаратов.
Цель учебного пособия — пробудить у студентов интерес к из-
учению важных вопросов контроля качества лекарственных средств,
и системой целенаправленных вопросов и ответов оказать им помощь.
Пособие полезно студентам и магистрантам в творческом изучении
фармацевтической химии.
Осознавая определенные слабые стороны избранного подхода, ав-
торы будут благодарны за критические суждения и конструктивные
предложения.
Авторы выражают признательность коллегам, сотрудникам кафе-
дры фармацевтической химии СибГМУ и модуля «Фармацевт-ана-
литик» КазНМУ за активное участие в обсуждении ряда вопросов,
изложенных в книге, и полезные советы.
Также авторы выражают благодарность доценту кафедры
фармацевтической химии СибГМУ Каминскому Илье Петровичу,
который оказал значительную поддержку в работе над изданием книги.
ПРОИЗВОДНЫ" ПИРРОЛА
вопросы
1.	Что такое пиррол?
2.	Резонансные структуры пиррола и его амфотерные свойства.
3.	Обладает ли пиррол ароматическими свойствами? Ответ аргу-
ментируйте.
4.	Типы реакций и замещения, характерные для пиррола.
5.	Какие соединения пиррола встречаются в природе?
6.	Какие лекарственные средства относят к производным пирроли-
дина? Их структурные формулы и химические названия.
7.	Можно ли по внешнему виду и растворимости различить лекар-
ственные средства, производные пирролидина?
8.	Какими общими реакциями доказывают наличие амидной связи
лекарственных средств, производных пирролидина?
9.	Каким образом можно отличить препараты группы пирролиди-
на?
10.	Методы определения количественного содержания препаратов
группы пирролидина.
11.	Применение препаратов группы пирролидина.
12.	Какие соединения относят к производным пирролизидина? Их
структурные формулы и химические названия.
13.	Физические свойства платифиллина гидротартрата и диплацина
дихлорида, можно ли их отличить по растворимости в воде и ор-
ганических растворителях.
14.	Реакции идентификации платифиллина гидротартрата.
15.	Реакции подлинности на диплацина гидрохлорид.
16.	Недопустимые примеси в препаратах платифиллина гидротар-
трата и диплацина дихлорида.
17.	Методы количественного определения препаратов.
18.	Условия хранения и применения препаратов группы пирролизи-
дина.
10
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
ОТВЕТЫ
1.	Пиррол — гетероциклическое соединение, имеющее пятичлен-
ный цикл с одним атомом азота и двумя непредельными связями.
2.	Резонансные структуры:
Резонансные структуры «б», «в», «г» и «д» с неподеленными парами
электронов у азота обусловливают основные свойства и способность
образовывать соли с сильными кислотами.
Структура «а» со свободным протоном при азоте придает слабые
кислотные свойства соединению (такому, как фенол) и может вступать
в реакции с металлами. Следовательно, пиррол обладает амфотерным
характером.
3.	Пиррол обладает ароматическим свойством, которое связано
с наличием сопряженной 6 л-электронной системы, в которую входят
4 л-электрона от атомов углерода и 2 электрона от атома азота.
4.	Для него характерны реакции электрофильного замещения как
по атому азота, так и по а-углеродному атому.
Если оба a-положения замещены, то реакции проходят в (3-по-
ложение.
Преимущественное электрофильное замещение в сх-положение обу-
словлено тем, что а-углеродные атомы пиррола несут на себе больший
электронный заряд, чем 0-углеродные. Кроме того, энергия локализа-
ции (величина, характеризующая переход в возбужденное состояние)
при электрофильном замещении в структуре Т меньше, чем в структу-
ре II, что и определяет большую эффективность электрофильного за-
мещения в a-положении пиррольного кольца.
Н
[
Производные пиррола
11
К реакциям электрофильного замещения можно отнести реак-
ции алкилирования и ацилирования, которые протекают и по азоту,
и по сс-углероду, и галогенирования. Реакция бромирования происхо-
дит настолько интенсивно, что имеющаяся в пирроле ацетильная груп-
па замещается бромом.
Моногалогенопроизводные пиррола — малоустойчивые соедине-
ния; они быстро разлагаются. Нитрование пиррола обычно сопрово-
ждается осмолением, так как пиррол очень чувствителен к кислотам.
Наличие электронодонорных заместителей повышает выход нитро-
производных пиррола; метильная группа в положении 1, напротив, за-
трудняет нитрование по а-углеродному атому.
Реакция азосочетания пиррола и его производных легко протекает
в кислой среде с образованием моноазосоединений. Эта реакция род-
нит пиррол с фенолом.
К реакциям электрофильного замещения относится и введение аль-
дегидной группы в пиррольное кольцо по реакции Реймера—Тиммана.
Механизм реакции связан с участием промежуточно образующегося
дихлоркарбена.
СНС13 + NaOH ----------Н2О + NaCl + :СС12
12
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
+2Н2О + [Н+]
+ 2НС1 + Н2О
Характер электрофильного замещения реакции Реймера—Тиммана
придает электронная ненасыщенность дихлоркарбена — электрофиль-
ного агента.
5.	Пиррол, продукты его восстановления (пирролин, пирролидин)
и конденсации встречаются в природе, и они входят в состав гемина
крови, витамина В12, хлорофилла растений.
пирролин
пирролидин
пирролизидин
6.	Каптоприл (Капотен*, Ангиоприл*)
o=c-ch-ch2-sh
сн3
(S)-1 -(3- Меркапто-2-метил-1 -оксопропил)- L-пролин
Клемастина фумарат (Тавегил*, Ривтагил*)
zo
НС-С-ОН
НО-С-СН
//
2-12- [ 1 - (4-Хлорфенил) -1 -фенилэтокси] этил] -1-N -метилпирролидина
фумарат
Производные пиррола
13
Пирацетам (Ноотропил4)
4	3
5	2
< 1
N °
I
ch2-c-nh2
II
о
2-Оксо-1 -пиррол идинилацетамид
Сульпирид (Эглонил4, Догматил4)
5-(Ам иносул ьфонил) -N- [(1 -этил-2-пирролидинил) метил] -
2-метоксибензамид
Эналаприл (Энап4, Энам4)
N
-с-он
1	12	3
О=C-CH-N Н-СН-СН2-СН2
сн3
//
сн-с-он
2
5
l-[N-(S)-l-Kap6oKCH-3-фенил пропил ]-Ь-аланил-Ь-прол и н-1 -этиловый
эфир малеат
Этосуксимид (Суксилеп4)
СН3
С2Н5-1-
(К8)-3-Этил-3-метил-2,5-пирролидиндион
14
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
7.	По внешнему виду их трудно отличить — белые порошки, рас-
творимые в этаноле, и несколько отличаются растворимостью: пира-
цетам и этосуксимид легко растворяются в воде, каптоприл, эналаприл
и клемастин растворимы, сульпирид мало растворяется в воде. Этосук-
симид легко растворяется в хлороформе, пирацетам и клемастин мало
растворяются, эналаприл нерастворим.
8.	Общие реакции выявления амидной связи производных пирро-
лидина:
•	реакция нагревания с натрия гидроксидом:
О + NaOH
ОН
о=с- сн-СН2-SH
+ NaOH
। >
СН2С
xnh2
он
о
ONa
ONa
СН3
•	гидроксамовая проба (также сложноэфирная связь у эналаприла):
'N
NH2OH • НС1 + NaOH
—-------------
О
сн2-с
XNH
Производные пиррола
15
N
+ FeCl3
О
2	\
NHOH
сн2
Fe
NHOj3
,О
NH2OH • НС1 + NaOH
ОН
CH-CH2SH
ONa
7/°
-сн-сн-с
‘ СН XNHONa
N
О
N
N
О
сн3
hs-ch2-ch-c
CH3
+ FeCl3
NHOH
/О
hs-ch2-ch-c
CH3
Fe
NHO
-3
CH2 -NH-C
NH2OH • HC1 + NaOH
OCH3
SO2NH2
CH2-NH2 NaOHN-C
О
OCH3
SO2ONa
N
2
5
• уравнения реакций с железа(Ш) хлоридом в кислой среде (следу-
ет налисать самостоятельно).
9.	Способы отличия препаратов группы пирролидина:
•	по УФ-спектрам: пирацетам не имеет выраженных максимумов
поглощения в области 220—350 нм; у каптоприла — один слабо
выраженный максимум поглощения при длине волны 215 нм,
аналогично у этосуксимида — только максимум поглощения при
248 нм; эналаприл — при 260 нм; у клемастина отмечен выражен-
ный максимум поглощения при длине волны 295 нм.
16
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	наличие сульфгидрильной группы у каптоприла:
— с раствором натрия нитропруссида в щелочной среде после ще-
лочного омыления образуется красно-фиолетовое окрашива-
ние (реакцию со щелочью см. выше);
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO]--------Na4[Fe(CN)5NOS]
— по обесцвечиванию раствора йода с образованием дисульфида.
I ин
О=С-СН-СН2
СН3
О=С—сн—сн2	н2с—нс—с=о
сн3	сн3
• реакции с общеосадительными реактивами на алкалоиды:
—	ковалентносвязанный хлор в клемастине обнаруживают про-
бой Белыптейна или переведением в ионное состояние с по-
следующим определением;
—	фумаровую и малеиновую кислоты в клемастине и эналаприле
определяют по обесцвечиванию бромной воды с образованием
дибромянтарной кислоты, идентифицируемой по температуре
плавления;
• этосуксимид:
—	после прибавления к метанольному раствору вещества рас-
творов CoCL^, СаС12 и NaOH образуется пурпурно-красное
окрашивание (уравнение химической реакции написать само-
стоятельно);
—	при нагревании анализируемого вещества с резорцином и кон-
центрированной H2SO4 и последующем прибавлении раствора
аммиака появляется коричневое окрашивание, а при разбавле-
нии водой наблюдают зеленую флюоресценцию.
10.	Определение количественного содержания препаратов группы
пирролидина.
Каптоприл:
•	по азоту методом Кьельдаля;
•	он очень легко окисляется из-за сульфгидрильной группы, осо-
бенно в водных растворах, поэтому используют наиболее чувстви-
тельные и воспроизводимые методы;
Производные пиррола
•	высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) основа-
на на том, что каптоприл после взаимодействия с пара-бромфе-
нацилбромидом превращается в его производное с поглощением
в более длинноволновой части УФ-спектра;
О
'N
С- СН2Вг
ОН
O=C-CH-CH2-SH
СН3
•	метод анодной полярографии;
•	спектрофлюориметрический метод;
•	радиоиммунологический метод.
Клемастин: УФ-спектрофотометрия этанольного раствора при дли-
не волны 295 нм.
Сульпирид: кислотно-основное титрование в среде ледяной уксус-
ной кислоты (титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индика-
тор — кристаллический фиолетовый).
Уравнения реакций и расчеты написать самостоятельно.
Эналаприл:
. ВЭЖХ;
•	алкалиметрия по малеиновой кислоте (индикатор — фенолфта-
леин).
11.	Пирацетам — ноотроп, применяют при ухудшении памяти,
астенических синдромах, недостаточности мозгового кровообращения.
Каптоприл — синтетический ингибитор ангиотензинпревращаю-
щего фермента, применяют как антигипертензивное средство при ги-
пертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.
18
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Сульпирид — селективный антагонист дофаминовых рецепторов,
применяют как противорвотное и умеренное нейролептическое сред-
ство.
12.	Платифиллина гидротартрат
СН3 СН3
о=с-с-сн2-сн-с-с
II	I
СН	он
О I	о
сн3
-------------СН2
,О
кон
но-сн
I
нс-он
Ко
к
^он
Платифиллин — сложный эфир двухатомного спирта платинецина
и двуосновной цис-сенециониновой кислоты.
Диплацина дихлорид
1,3 - Бис - (Р -пл атинециний-этокси) - бензола дихлорид
13.	Оба препарата — белые кристаллические порошки без запаха,
диплацина дихлорид может иметь очень слабый своеобразный запах.
Они легко растворяются в воде, мало или умеренно растворяются (ди-
плацина дихлорид) в этаноле, нерастворимы в хлороформе и эфире.
14.	Реакции идентификации:
•	платифиллин с реактивом Майера образует белый осадок;
•	при нагревании с раствором натрия гидроксида происходит омы-
ление основания платифиллина, при прибавлении реактива Фо-
лина (раствор натрия вольфрамата и фосфорномолибденовой
кислоты) появляется синее окрашивание за счет образования мо-
либденовой сини;
Производные пиррола
18
СН3 СН
3 „О
ОН
II
СН
О I
сн3
он
о
|xONa
ОН
+ NaOH
СН
с=сн-сн3
сн2
ОН
ОН
N
сн2
xONa
+ Na2WO4 + Н7Р(Мо2О7)
776
*• МоО3 • Мо2О5 • пН2О
Молибденовая синь
N
2
платифиллин — сложный эфир, он реагирует с гидрохлоридом
гидроксиламина с образованием гидроксамовой кислоты, кото-
рая с солями железа(Ш) в кислой среде дает внутрикомплексную
соль — гидроксамат железа красно-фиолетового цвета;
СН
сн3
СН3 СН
он
сн2
ОН
|XNHOH пн
н,с—с—он
+ nh2oh • НС1
----------»
[ОН]
СН
с=сн-сн3
сн2
3 zO
2
NHOH
20
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
I NHOH
н3с-с-он
Н3С-СН + FeC1j
сн2
с=сн-сн3
сС°
NHOH
• реакция на винную кислоту:
—	при прибавлении к раствору препарата раствора калия хлорида,
образуется белый кристаллический осадок кислото-виннокисло-
го калия (уравнение реакции следует написать самостоятельно);
—	при нагревании с концентрированной серной кислотой и [3-наф-
толом появляется зеленый цвет.

15.	Реакции на подлинность диплацина дихлорида:
•	при прибавлении насыщенного раствора пикриновой кислоты
в абсолютном этаноле к спиртовому раствору диплацина дихло-
рида после нагревания и потираний стенок пробирки стеклянной
палочкой образуется пикрат диплацина, определяемый по темпе-
ратуре плавления (135—140 °C);
•	реакция на хлорид-ион;
•	температура плавления субстанции должна быть 182—189 °C;
Производные пиррола
21
•	удельное вращение должно быть от —51 до —56° (5% водный рас-
твор).
16.	Платифиллина гидротартрат не должен содержать сопутствую-
щий алкалоид сенецифиллин, определение которого основано на том,
что сенецифиллин — более слабое основание, чем платифиллин, и при
прибавлении к раствору препарата раствора аммиака или раствора гид-
рокарбоната натрия жидкость должна оставаться прозрачной.
В диплацине дихлориде проверяют отсутствие посторонних органи-
ческих веществ — платинецина и 1,3-бис (2-этоксибензола) — методом
тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках с закрепленным
слоем силикагеля.
17.	Методы количественного определения препаратов:
•	кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кис-
лоты; титрант — раствор хлорной кислоты, индикатор — кристал-
лический фиолетовый; при определении диплацина дихлорида
прибавляют раствор ртути(П) ацетата;
•	платифиллина гидротартрат в водном растворе и таблетках опре-
деляют экстракционно-фотометрическим методом, на основе
образования соли препарата с тропеолином 000-П, растворимой
в хлороформе;
22
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	диплацина дихлорида можно определить аргентороданометриче-
ски по Фольгарду (уравнение химической реакции и расчеты про-
вести самостоятельно).
18.	Оба препарата хранят в хорошо закупоренной таре, диплацина
дихлорид — в защищенном от света месте.
Платифиллина гидротартрат — холинолитическое (спазмолитиче-
ское, мидриатическое) средство.
Диплацина дихлорид — антидеполяризующий курареподобный ми-
орелаксант.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Гаврилин М.В., Сенченко С.П., Ларский М.В. Использование метода
капиллярного электрофореза для изучения фармакокинетики лизино-
прила // Вопросы биол., медиц. и фармац. химии. — 2012. — № 4. —
С. 9-11.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
Часть Т. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. ттри-
мен.». — 2007. — 704 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
ВОПРОСЫ
1.	Что такое индол? Его основные химические свойства.
2.	Классификация производных индола.
3.	Структурные формулы и названия производных алкил- и ацил-
3- и 4-индола.
4.	Можно ли по внешнему виду отличить препараты, производные
алкил- и ацил 3- и 4-индола?
5.	Общие реакции идентификации лекарственных средств алкил-
и ацилпроизводных 4-индола.
6.	Реакции отличия лекарственных средств алкил- и ацилпроизвод-
ных 3- и 4-индола.
7.	Общие методы количественного определения лекарственных
средств алкил- и ацилпроизводных 3- и 4-индола.
8.	Особенности хранения лекарственных средств алкил- и ацилпро-
изводных 3- и 4-индола.
9.	Области применения алкил- и ацилпроизводных 3- и 4-индола.
10.	Структурные формулы и названия производных изатина.
11.	Получение изатина.
12.	Обладают ли карбонильные группы изатина одинаковой реакци-
онной способностью? Ее обоснование.
13.	Можно ли по внешнему виду отличить метисазон от изафенина?
14.	Почему метисазон легко растворим в ДМ ФА и водном растворе
щелочи?
15.	Реакции на тиокарбамидную группу метисазона.
16.	Объясните, что происходит при нагревании метисазона с рас-
твором калия дихромата в концентрированной серной кислоте,
в результате чего фильтровальная бумажка, смоченная свежепри-
готовленным раствором натрия нитропруссида и пиперидина,
окрашивается в синий цвет.
17.	Дополнительные реакции идентификации метисазона.
18.	УФ-спектр щелочного водно-диметилформамидного раствора
метисазона имеет 2 максимума поглощения при 283 нм и 375 нм.
24
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Каким группировкам в молекуле отвечает длинноволновый мак-
симум?
19.	Реакции идентификации изафенина.
20.	Каких примесей не должно быть в метисазоне и изафенине? Спо-
соб их обнаружения.
21.	Методы количественного определения метисазона?
22.	На чем основано количественное определение метисазона?
23.	Каким действием обладает метисазон, и где его применяют?
24.	Область применения изафенина.
25.	Структурные формулы, названия и синонимы физостигмина
и его синтетического аналога — прозерина.
26.	Что лежит в основе физостигмина?
27.	Почему прозерин называют синтетическим заменителем физо-
стигмина?
28.	Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить прозерин
от физостигмина?
29.	Общие реакции идентификации физостигмина и прозерина.
30.	Специфические реакции на физостигмин и прозерин.
31.	Методы количественного определения физостигмина и прозерина.
32.	Условия хранения физостигмина и прозерина.
33.	Каким действием обладают физостигмин и прозерин, где их при-
меняют?
34.	Структурная формула и химическое название ондансетрона.
35.	Физические свойства, идентификация и метод количественного
определения ондансетрона.
36.	Структурная формула и химическое название резерпина.
37.	Физические свойства резерпина.
38.	Реакции идентификации резерпина.
39.	Физические константы идентификации и определения резерпина?
40.	Факторы нестабильности резерпина, условия хранения и область
его применения.
41.	Структурные формулы и названия стрихнина и секуринина.
42.	Особенности строения стрихнина и секуринина.
43.	Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и этаноле
отличить стрихнин и секуринин?
44.	Общие реакции подлинности на стрихнин и секуринин.
45.	Реакции отличия стрихнина и секуринина.
46.	Какой физической константой можно отличить стрихнин и се-
куринин?
47.	Какие примеси не должны содержать стрихнин и секуринин?
Производные индола
25
48.	Почему стрихнин и секуринин не определяют методом кислотно-
основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты?
49.	Факторы нестабильности секуринина, условия хранения стрих-
нина и секуринина и область их применения.
50.	Чем отличается карболин от карбазола?
51.	Структурные формулы и названия лекарственных средств — про-
изводных карбазола и карболина.
52.	Можно ли по внешнему виду отличить пиразидол от других ле-
карственных веществ, производных карбазола и карболина?
53.	Общие реакции идентификации лекарственных средств, произ-
водных карбазола и карболина.
54.	Методы отличия лекарственных средств, производных карбазола
и карболина.
55.	Каким действием обладают лекарственные средства, производ-
ные карбазола и карболина, где их применяют?
56.	Что лежит в основе эрголина и лизергиновой кислоты?
57.	Структурные формулы, химические и латинские названия лекар-
ственных веществ, производных эрголина и лизергиновой кис-
лоты.
58.	Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить препара-
ты эрголина и лизергиновой кислоты?
59.	Общие реакции идентификации лекарственных веществ, произ-
водных эрголина и лизергиновой кислоты.
60.	Реакции отличия лекарственных средств, производных эрголина
и лизергиновой кислоты.
61.	Каким образом определяют отсутствие посторонних примесей
и продуктов разложения?
62.	Определение количественного содержания лекарственных ве-
ществ, производных эрголина и лизергиновой кислоты.
63.	Продукты расщепления эрготамина при щелочном гидролизе
в жестких условиях.
64.	Факторы нестабильности, условия хранения и область примене-
ния препаратов, производных эрголина и лизергиновой кислоты.
ОТВЕТЫ
1.	Индол (1) — бициклическая ароматическая система, сочетающая
электронные структуры бензола и пиррола. Индол — более слабое ос-
нование, чем пиррол, и не образует солей с кислотами. Однако с пи-
26
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
криновой кислотой образует прочные соли — пикраты, так как индол
может быть в изомерной форме (2) — десмотропная структура, за счет
которой происходит реакция солеобразования.
2
В то же время индол имеет и слабые кислотные свойства. Водород
индола в первом положении может быть замещен щелочными метал-
лами (Na, К), амидом натрия (NH2Na) и концентрированными едкими
щелочами с образованием металлических производных.
Ядро индола, как и пиррола, имеет ароматический характер, ему
присущи реакции электрофильного замещения, которые протекают
в основном в положении 3-го пиррольного кольца; т. е. индол спосо-
бен образовывать комплексы с переносом заряда.
2.	Классификация производных индола:
•	алкил- и ацилпроизводные 3- и 4-индола;
•	призводные изатина;
•	конденсированные производные индола;
•	эрголин и производные лизергиновой кислоты.
3.	Тимоген
з
2
nh2
12	|	Р
,CH2-CH-NH-C-CH-CH2-CH2-C4
С=О "	NH2
он
Диамид-[индол-3-(2-карбокси этил)] глутаминовой кислоты
Производные индола
27
Арбидол
ZCH3
К л
----( хо-с2н5
I	-НС1-Н2О
Br^4^\N^CH2-S -С6Н5
СНз
Этиловый эфир 6-бром-4-диметиламинометил-1-метил-5-гидрокси-
2-фенилтиометил индол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат
Индометацин (Метиндол*)
,О
НзСОх^Х ,СН2-С,
он
1-(4-Хлорбензоил)-2-метил-5-метокси-1 Н-индол-З-уксусная кислота
Пиндолол (Вискен*, Дурапиндол*)
ОН	СН
1	I 2	3	/СНз
О—СН2—С—СН2—NH-CH
1	1	ХСН3
НС1
(К,8)-1-(индол-4-ил окси)-3-изопропиламинопропан-2-ол гидрохлорид
Серотонина адипинат
CH2-CH2-NH2
। ОН
(СН2)4
Loh
3-(2-Аминоэтил)-5-гидроксииндол адипинат
28
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Мексамин
CH2-CH2-NH2
• НС1
3 - (2 - Аминоэтил) - 5 - метоксииндол гидрохлорид
Молиндола гидрохлорид (Мобан4 5)
3-Этил-1,5,6,7-тетрагидро-2-метил-5-(4-морфонилил-метил)-
индол-4-она гидрохлорид
4. Арбидол — кристаллический порошок от белого до светло-жел-
того цвета с зеленоватым оттенком. Все остальные препараты — белые
или белые со слегка желтоватым оттенком кристаллические порошки.
5. Общие реакции идентификации лекарственных средств алкил-
и ацилпроизводных 4-индола:
• реакции на индольный цикл:
— общеосадительные реактивы на алкалоиды;
— раствор ванилина в концентрированной хлороводородной кис-
лоте (красное окрашивание);
— л-Диметиламинобензалъдегид (п-Д МАБ А) в концентрирован-
ной серной кислоте (красное или синее окрашивание);
Основание серотонина
Производные индола
28
nh2 nh2
СН2 сн2
9Н2 9Н2 .^Ч-^ОН
nh2 nh2
СН2 сн2
nh2 nh2
СН2 сн2
H3C'N'CH3
30
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Эта химическая реакция происходит с производными индола, у ко-
торых в положении 2 нет заместителей, а при С3 имеется алкильная
группа (серотонина адипинат, мексамин, тимоген). Если же в положе-
нии 2 имеется заместитель, то реакция по такому же типу протекает
в положении 6 (индометацин, мобан).
• Реакции на фенольную- и метокси-группы:
—	с железа(ТТТ) хлоридом — окрашенные соединения (серотонина
адипинат, арбидол; после нагревания — мексамин, индомета-
цин);
—	с солями диазония — окрашенные соединения (серотонин,
мексамин, индометацин).
• Реакции на карбамидную и сложноэфирную группы:
—	гидроксамовая проба (индометацин, тимоген, арбидол);
—	реакция омыления при нагревании со щелочью.
• Нингидриновая проба на алифитическую первичную аминогруп-
пу и альфа-аминокислоты, получаемые в результате гидролиза
(серотонина адипинат, мексамин, тимоген).
6.	Реакции отличия алкил- и ацилпроизводных 3- и 4-индола.
•	При нагревании серотонина адипината с резорцином и концентри-
рованной серной кислотой раствор имеет красное окрашивание.
При последующем подщелачивании появляется ярко-зеленая
флюоресценция (адипиновая кислота).
/CH2 р
н< гсон
Н2С. /С'ОН
сн2 о
Адипиновая кислота
+NaOH
----►
NaO
•	ИК-спекгры веществ должны соответствовать спектрам стандарт-
ных образцов (СО).
•	УФ-спектры веществ должны соответствовать спектрам СО.
Производные индола
31
•	При ТСХ обнаруживают пятна веществ с Rf, соответствующие ра-
бочим стандартным образцам (РСО).
•	Индометацин с солями тяжелых металлов образует окрашенные
осадки за счет кислотных свойств карбоксильной группы.
•	При взаимодействии индометацина с лг-аминофенолом и хлора-
мином Т образуется флюоресцирующий продукт, для образова-
ния которого можно предположить химическую реакцию. При
этом м-аминофенол окисляется хлорамином Т до монохинони-
мина, который реагирует с индометацином.
•	Пиндолол при нагревании с 30% раствором натрия гидроксида
выделяет изопропиламин, который обнаруживают по характерно-
му запаху и посинению красной лакмусовой бумажки.
•	Арбидол при нагревании со щелочным раствором йода образует
йодоформ, определяемый по характерному запаху и помутнению
раствора (этоксигруппа).
•	Арбидол отличают от других препаратов реакцией на серу, для
чего препарат нагревают с азотной кислотой, и образующийся
сульфат-ион обнаруживают раствором бария хлорида.
•	Отличительная реакция на мобан — реакция на карбонильную
группу при С4 — осаждение раствором фенилгидразина или
2,4-динитрофенилгидразина (2,4-ДНФГ) с образованием гидра-
зонов в виде желтых осадков.
32
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
7.	Общие методы количественного определения лекарственных
средств алкил- и ацилпроизводных 3- и 4-индола:
•	алкалиметрический метод. Препарат растворяют в воде или ней-
трализованном этаноле. Титрант — 0,1 молъ/л NaOH (индикатор
фенолфталеин). Препараты — соли титруют в присутствии хлоро-
форма или эфира, за исключением пиндолола, который титруют
0,1 моль/л НС1 с потенциометрическим определением точки эк-
вивалентности;
•	кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кисло-
ты: титрант — 0,1 моль/л НС1О4;
•	УФ-спектрофотометрия:
—	индометацин — в растворе метанола и 1 моль/л НС1 при длине
волны 318 нм;
—	тимоген — водный раствор при длине волны 280 нм;
—	пиндолол — солянокислый метанольный раствор при длине
волн 264 нм и 287 нм;
—	арбидол — этанольный раствор при длине волны 257 нм.
8.	Все алкил- и ацилпроизводные 3-, 4-индола, содержащие арома-
тическую структуру, легко окисляются кислородом воздуха, поэтому
их хранят в банках оранжевого стекла в защищенном от света месте,
а тимоген — при температуре не выше 4 °C.
9.	Серотонина адипинат — вазоактивное средство, применяют для
лечения геморрагического синдрома при различных заболеваниях, при
гипо- и апластической анемии.
Производные индола
33
Мексамин подобно серотонину адипинату вызывает сужение пе-
риферических кровеносных сосудов, оказывает седативное действие
и усиливает действие снотворных и анальгетиков. Применяют для про-
филактики лучевой реакции при лучевом лечении.
Индометацин — нестероидное противовоспалительное средство,
используют при неспецифическом полиартрите, остеоартрите, тром-
бофлебите и других заболеваниях.
Тимоген — иммуностимулятор при комплексном лечении острых и
хронических инфекционных заболеваний.
Пиндолол — некардиоселекгивный 0-адреноблокатор, применяют
как антиангинальное и антиаритмическое средство при гипертониче-
ской болезни.
Арбидол — противовирусное средство, оказывает ингибирующее
действие на вирусы гриппа А и В, иммуностимулятор.
Молиндона гидрохлорид (мобан) оказывает общее антипсихотиче-
ское действие, применяют при шизофрении.
10.	Метисазон (КемовИран*)
СНз
n-nh-c-nh2
Т иосемикарбазон-Ькметилизатин
Изафенин (Фенисан*)
3,3 - [Бис-(4-ацетилокси)-фенил] -1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
11.	Изатин — один из продуктов окисления индола. В промышлен-
ности его получают окислением индиго.
34
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
20*2(804)3 + 2Na2SO4 4- Н2О
12.	Из двух карбонильных групп изатина активностью отличается
(> СО) — группа в 3-м положении, так как активность карбонильной
группы во 2-м положении снижена из-за возможности нахождения
в двух таутомерных формах (чмино-имидольная таутомерия):
13.	Метисазон — оранжево-желтый мелкокристаллический поро-
шок со слабым запахом уксусной кислоты.
14.	Метисазон легко растворим в ДМФА и водном растворе щелочи
вследствие наличия тиокарбамидной группы:
15.	Реакции на тиокарбамидную группу метисазона:
•	метисазон с солями тяжелых металлов, с ионами Pt+4, Со+2, Hg+2,
Cu+2, Ni+2, Pd+2, Fe+3, Fe+2 образует окрашенные растворы или
осадки;
Производные индола
35
•	при нагревании водно-щелочного раствора метисазона с рас-
твором натрия нитропруссида появляется коричневато-красное
окрашивание, которое при подкислении переходит в изумрудно-
зеленое, а при стоянии выпадает осадок.
S
n-nh-c-nh2
CH3
N-NH2
+NH3 + Na2S + Na2CO3
Na2S + NaJFe(CN)5NO] [0H ]> Na[Fe(CN)5NOS]
16.	При нагревании метисазона с раствором калия дихромата
в концентрированной серной кислоте — реакция на N-метильную
группу; при окислении образуется метилформамид, реагирующий
с Na2[Fe(CN)5NO] с образованием синего окрашивания.
I
СН3
36
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
О
(NH4)2SO4 + H2SO4 + N2 + НС—N—СН3
н
о	он
НС-N-СН3	HC=N-CH3
ОН	ОН
Na2[Fe(CN)5NO]+HC=N—СН3—► Na2[Fe(CN)5NO] • НС=ЬНСН3
17.	При нагревании метисазона с цинковой пылью и разбавленной
уксусной кислотой наступает обесцвечивание раствора:
18.	Метисазон в щелочно-диметилформамидном растворе находит-
ся в тиольной таутомерной форме, что соответствует содержанию хро-
мофора, обусловливающего наличие высокоинтенсивного максимума
поглощения при 375 нм.
19.	Реакции идентификации изафенина:
•	при нагревании изафенина с раствором натрия гидроксида проис-
ходят гидролиз и декарбоксилирование с образованием 4-гидрок-
си-4-оксо дифенилметил анилина красного цвета;
Производные индола
37
•	при нагревании с разведенной серной кислотой изафенин гидро-
лизуется с возникновением запаха уксусной кислоты;
20.	В метисазоне не должно быть тиосемикарбазона изатина
и N-ме-тилизатина, определяемых методом ТСХ в системах раство-
рителей хлороформ—этанол—М\М-дифенилформамил (25: 0,25:0,5
и 25:0,7:0,5) с последующим просматриванием пластинок в УФ-свете.
Изафенин не должен содержать примеси дифенилизатина, опреде-
ляемого по красному окрашиванию в присутствии калия феррициани-
да и щелочи.
21.	Методы количественного определения метисазона:
•	меркуриметрия с индикатором фенилкарбазоном или с потенцио-
метрическим определением точки эквивалентности, где в качестве
индикаторного электрода используют платиновый, а электрода
сравнения — хлорсеребряный электрод:
38
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Метисазон
•	йодиметрический метод аналогичен определению фурацилина;
•	спектрофотометрический метод при длине волны 375 нм (щелоч-
ной водно-диметилформамидный раствор).
22.	Изафенин определяют гравиметрическим методом, основан-
ным на его гидролизе этанольным раствором КОН до дифенолиза-
тина, выделении последнего с помощью кислоты хлороводородной
с последующим взвешиванием. Масса осадка, умноженная на 1,265,
соответствует количеству изафенина в навеске.
23.	Метисазон подавляет репродукцию вирусов группы оспы; обла-
дает профилактической активностью в отношении вируса натуральной
оспы. Применяют для лечения кожных осложнений после прививки
против оспы.
24.	Изафенин применяют в качестве слабительного средства.
25.	Физостигмина салицилат (Эзерин*)
СН3 СН3
N-метилкарбамоил эзеролин салицилаты
Неостигмин (Прозерин*)
• ch3so4-
3- [ | м-(Диметилам и но)
карбонил] окси] -
N, N ,N -триметилбензоламмоний
метилсульфаты
Производные индола
39
26.	Основа физостигмина — конденсированная система ядра индо-
ла и пирролидина, содержащая уретановую группировку, обусловлива-
ющую антихолинэстеразную активность.
27.	Неостигмина метилсульфат — производное N-алкилзамещенного
карбамоилоксифенила, лежащего в основе физостигмина и обусловли-
вающего антихолинэстеразную активность, но в отличие от него — это
четвертичное аммониевое соединение.
28.	По внешнему виду их отличить нельзя, а по растворимости
возможно, так как неостигмина метил сульфат хорошо растворяется в
воде, а физостигмин умеренно растворим.
29.	При нагревании с раствором натрия гидроксида выделяются
метиламин (физостигмин) и диметиламин (неостигмина метилсульфат),
определяемые по запаху и посинению красной лакмусовой бумаж-
ки; натрия карбонат; эзеролин (физостигмин), м-диметиламинофенол
(неостигмина метилсульфат), которые с солями диазония образуют азо-
красители красно-оранжевого цвета (уравнения реакций следует напи-
сать самостоятельно).
30.	Специфические реакции:
•	физостигмин с раствором железа(Ш) хлорила окрашивается в фи-
олетовый цвет (салициловая кислота);
•	физостигмин при выпаривании с аммиаком дает остаток синего
цвета (эзеролиновый голубой), растворимый в этаноле; при под-
кислении этого раствора уксусной кислотой появляются красное
окрашивание и флюоресценция;
•	при нагревании неостигмина метилсульфата с концентрирован-
ной азотной кислотой образуется сульфат-ион, открываемый
обычной аналитической реакцией;
•	при прибавлении к раствору неостигмина метилсульфата раство-
ра йода выпадает бурый осадок перйодида.
31.	Неостигмина метилсульфат определяют методом Кьельдаля;
кроме того, используют методы:
•	йодометрический, основанный на получении перйодида
(экв. = м/6);
•	перманганатойодиметрический (экв. =м/16);
•	фототурбидиметрический, основанный на осаждении неостигми-
на метилсульфата кремневольфрамовой кислотой.
Физостигмин определяют алкалиметрически в присутствии хлоро-
форма.
40
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
32.	Условия хранения: как препараты списка А, в хорошо укупо-
ренных банках из темного стекла в защищенном от света месте; оба
препарата легко окисляются под воздействием света и кислорода воз-
духа.
33.	Физостигмин и неостигмина метил сульфат — антихолинэ-
стеразные, миотические средства. Они суживают зрачок и понижают
внутриглазное давление; применяют при глаукоме, при некоторых
двигательных нарушениях (параличи после перенесения туберкулез-
ного менингита, полиомиелита, энцефалита и др.).
34.	Ондансетрон (Зофран*)
1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил—3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-
4Н-карбазол-4-он гидрохлорида дигидрат
35.	Ондансетрон — белый кристаллический порошок, легко рас-
творимый в воде, растворим в этаноле, нерастворим в липофильных
растворителях.
Идентификация:
•	по ИК-спекгру, сравнивая с СО;
•	по времени удерживания и форме основного пика на хромато-
граммах испытуемого и СО методом ВЭЖХ;
•	по хлорид-иону.
Количественное определение: методом обращенно-фазной (ОФ)
ВЭЖХ.
Подвижная фаза (ПФ): 0,02 М водного раствора натрия дигидроор-
тофосфата-ацетонитрил 50:50.
Производные индола
41
36. Резерпин (Раус ед и л*)
9
3,4,5-Триметоксиметилрезерпат или метиловый эфир 11, 17-диметокси-18-
[(3,4,5-триметокси) бензокси] иохимбан-16-карбоновая кислота
37.	Резерпин — белый или желтоватый кристаллический порошок.
Очень плохо растворяется в воде, 95% этаноле и эфире, легко раство-
рим в хлороформе и уксусной кислоте.
38.	Резерпин, как производное индола, легко окисляется, поэтому
с окислителями образует окрашенные продукты реакции:
•	с раствором калия перманганата в присутствии серной кислоты —
темно-сиреневое окрашивание;
•	с раствором пероксида водорода — желто-сиреневое;
•	с реактивом Фреде — красное окрашивание, переходящее в го-
лубое;
•	с раствором натрия нитрита в сернокислой среде через 1—2 мин
появляется зеленая флюоресценция;
•	с раствором л-ДМАБА в концентрированной серной кислоте
в присутствии уксусной кислоты возникает зеленое окрашивание,
переходящее в красное (реакция на индольный цикл).
39.	Физические константы для идентификации и определения ре-
зерпина:
•	удельное вращение от —ИЗ до —122° (1% раствор в хлороформе);
•	в УФ-спектре этанольного раствора резерпина максимум погло-
щения при длине волны — 268 нм и плечо при 288—295 нм.
40.	Факторы нестабильности резерпина — легкая окисляемость
кислородом воздуха, особенно под действием света, повышенной тем-
пературы и влаги. Хранят его в банках из темного стекла, в прохлад-
ном, защищенном от света месте.
42
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Резерпин — нейролептическое и гипотензивное средство, оказы-
вает успокаивающее действие на ЦНС. Применяют при гипертониче-
ской болезни и психических заболеваниях.
41.	Стрихнина нитрат
Секуринина нитрат
• HNO3
9,10,11,11а-тетрагидро-8Н, 6, 11в-метанофуро [2,3-с пиридо] [1,2-а]
азепин-2 (6Н)-она нитрат
42.	В основе стрихнина нитрата лежит сложная конденсированная
система, состоящая из 7 колец: кольца индола (А, В), гексагидрокар-
базола (А, В, D), индолизидина (В, С и Е, F) и семичленного кисло-
родсодержащего ядра (J). Стрихнина нитрат содержит два атома азота
в положении 9 и 19, но является однокислотным основанием. Основ-
ные свойства несет азот в положении 19, азот в положении 9 и кар-
бонильная группа в положении 10 образуют лактамную группировку.
Второй кислород, замыкающий семичленный цикл, имеет индиффе-
рентный характер. Семичленный цикл в положении 21 и 22 имеет не-
предельную связь. Кольцо А несет ароматические свойства. Реакции
электрофильного замещения протекают по 2-му положению кольца А.
В основе секуринина нитрата лежит конденсированная система ин-
долизидина (А, В), 14,15-дегидроциклогексана и (частично гидриро-
ванного ядра фурана) лактонного кольца (D).
43.	По внешнему виду и растворимости в воде и этаноле отличить
стрихнина нитрат от секуринина нитрата нельзя — белые кристалли-
Производные индола
43
чес-кие порошки, горького вкуса, растворимые в воде и мало раство-
римые в этаноле.
44.	Общие реакции подлинности стрихнина нитрат и секуринина
нитрата — общие осадительные реактивы на алкалоиды: реактив Май-
ера, Драгендорфа, кремневольфрамовая кислота. Реакция на нитраты
с дифениламином — синее окрашивание.
45.	Реакции отличия стрихнина нитрата от секуринина нитрата:
•	с раствором натрия гидроксида выделяются основания стрихнина
нитрата белого цвета с температурой плавления 286 °C и секури-
нина нитрата — желтого цвета с температурой плавления 139—
142 °C;
•	реакции на индольный цикл стрихнина нитрата: к его раствору
в концентрированной серной кислоте прибавляют кристаллик
калия дихромата, по ходу кристаллика образуются быстро исче-
зающие сине-фиолетовые полосы; более устойчивую окраску дает
реактив Манделина (V2O5 в концентрированной H2SO4);
•	при нагревании стрихнина нитрата с раствором ванилина в кон-
центрированной серной кислоте появляется розовое окрашивание;
•	реакция на ароматическое кольцо стрихнина нитрата: при его
нагревании с концентрированной азотной кислотой образует-
ся 5,7-динитроиндол-2,3-дикарбоновая кислота, которая с эта-
нольным раствором КОН дает красно-фиолетовое окрашивание
калиевой соли псевдонитрокислоты (реакция Витали—Морена).
46.	Отличить стрихнина нитрат от секуринина нитрата можно фи-
зической константой: величина удельного вращения у стрихнина ни-
трата 	104° (С2Н5ОН), у секуринина нитрата------300° (С2Н5ОН).
44
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
47.	В секуринина нитрате посторонние сопутствующие алкалоиды
определяют хроматографическим методом, а стрихнина нитрат не дол-
жен содержать примеси бруцина. Учитывая его легкую окисляемость,
вследствие содержания двух метоксигрупп в положениях 2,3, при при-
бавлении к бруцину азотной кислоты появляется красное или желтое
окрашивание. Вследствие этого при добавлении к стрихнина нитрату
азотной кислоты раствор должен оставаться бесцветным. При содер-
жании примеси бруцина происходит реакция:
Фрагмент бруцина
48.	Стрихнина нитрат и секуринина нитрат не определяют мето-
дом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кис-
лоты вследствие того, что в воде по силе кислоты НС1О4, H2SO4, НС1
и HNO3 довольно близки. При растворении же в безводной уксусной
кислоте сила кислоты уменьшается в порядке: хлорная > серная > хло-
ристоводородная > азотная. Константы ионизации кислот (при срав-
нении с азотной кислотой, константа которой принята за единицу):
НС1О4 - 400, НВг - 160, H2SO4 - 30, НС1 - 9, HNO3 - 1.
Таким образом, соли азотной кислоты при растворении в безвод-
ной уксусной кислоте мало диссоциированы, поэтому их не титруют
хлорной кислотой в безводной уксусной кислоте.
49.	Факторы нестабильности секуринина нитрата — кислород воз-
духа, свет, влага — внешние факторы, при действии которых он окис-
ляется, и появляется желтое или розовое окрашивание. Препараты
хранят в сухом, защищенном от света месте.
Оба препарата — стимуляторы ЦНС, их применяют при астениче-
ских состояниях, при ослаблении сердечной деятельности, при парезах
и параличах.
50.	Карбазол — конденсированная система дибензопиррола
Производные индола
45
Карболин — конденсированная система индола с пиридином. В за-
висимости от расположения азота в кольце пиридина различают а-,
у-карболины:
а-Карболин
н
р-Карболин
у-Карболин
51.	Винбластин (Розевин*)
ОСН
N
।
Н
о-сн3
R=CH3 — Винбластин (розевин)
Н — Винкристин
46
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Винпоцетин (Кавинтон*)
Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты
Димебон
3,6-Диметил-9-[(2-метилпиридил-5)-этил]-1,2,3,4-тетрагидро-
у-карболина дигидрохлорид
Мебгидролин (Диазолин*)
3-Метил-9-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина
нафталин-1-5-дисульфонат
Производные индола
47
Метралиндола гидрохлорид (Инказан*)
З-Метил-8-метокси-ЗН-1,2,5,6-тетрагидропиразино [ 1,2,3-аЬ]
p-карболина гидрохлорид
Пирлиндола гидрохлорид (Пиразидол*)
2,3,За,4,5,6-Гексагидро-8-метил-1 Н-пиразина
[ 3,2,1 -jk] -карбазола гидрохлорид
52.	Пирлиндола гидрохлорид (пиразидол) — светло-желтый со сла-
бым зеленоватым оттенком кристаллический порошок, остальные ле-
карственные средства — белые или белые с кремовым или желтоватым
оттенком кристаллические порошки.
53.	Общие реакции идентификации производных карбазола и кар-
болина:
•	общие осадочные реактивы на алкалоиды: реактивы Бушарда,
Майера, Драгендорфа, кремневольфрамовая, фосфорномолибде-
новая, пикриновая кислоты;
•	реакции на индольный цикл: раствор ванилина в концентриро-
ванной хлороводородной или серной кислоте, раствор и-ДМАБА
в концентрированной серной кислоте.
54.	Методы отличия производных карбазола и карболина:
•	ИК- и УФ-спекгры лекарственных веществ должны быть иден-
тичны спектрам соответствующих РСО;
48
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	реакции на кислотные остатки: на хлориды (пирлиндола гидро-
хлорид, инказан ид имебон); сульфаты (винбластин и винкристи-
на сульфат); на нафталинсульфокислоту (мебгидролин);
•	гидроксамовая проба (винпоцетин, винбластин и винкристина
сульфат);
•	при щелочном гидролизе винпоцетин выделяет этанол, открывае-
мый йодоформной пробой; винкристина сульфат и винбластин —
ацетат натрия (реакция с железа(Ш) хлоридом);
•	винкристина сульфат отличается от винбластина альдегидной
группой (реакция с жидкостью Феллинга или осаждение с 2,4-ди-
нитрофенилгидразином);
•	мебгидролин при нагревании с концентрированной азотной кис-
лотой и последующем прибавлении спиртового раствора калия
гидроксида дает сине-фиолетовое окрашивание, и образуется ка-
лия сульфат.
55.	Пирлиндола гидрохлорид и инказан — обратимые ингибито-
ры МАО типа А. Инказан частично ингибирует МАО типа Б. Они
проявляют антагонизм к действию резерпина, усиливают эффект
фенамина, L-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА), 5-гидрокситрип-
тофана (5-НТР). Применяют при депрессиях (шизофрения, мани-
Производные индола
49
акально-депрессивный психоз, сосудистые заболевания головного
мозга и др.).
Димебон и диазол ин — блокаторы Н ^рецепторов, оказывают выра-
женное противогистаминное и частично антисеротониновое действие.
Димебон — седативное действие. Диазолин, в отличие от димебона,
димедрола, дипразина, супрастина, не оказывает седативное и снот-
ворное действие. Применяют димебон и диазолин при различных ал-
лергических заболеваниях.
Винпоцетин (кавинтон) эффективен при нарушениях мозгового
кровообращения, расширяет сосуды мозга, усиливает кровоток, улуч-
шает снабжение мозга кислородом, способствует утилизации глюкозы.
Винбластин (розевин) и винкристин — цитостатические препара-
ты, их применяют при лимфогранулематозе, гематосаркомах, хорео-
карциноме, миеломе.
56.	Эрголин — конденсированная тетрациклическая система, со-
стоящая из индольного (АВ), нафталинового (АС) и хинолинового
(CD) ядер, или его можно рассматривать как конденсированную си-
стему ядра индола (АВ) и хинолидина (CD). Одно из наиболее важ-
ных производных эрголина — лизергиновая кислота, лежащая в основе
ряда лекарственных средств (эргометрин, метилэргометрин, эрготамин
и др.).
Лизергиновая кислота	Эрголин
(6-Метил-8-карбокси-9,10-дегидроэрголин)
50
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
57.	Ницерголин (Сермион*)
(8)R- 10а-Метокси-1, 6-диметилэрголин-
8-метанол-5-бром-3-пиридинкарбоксилат
СН3
1, 6-диметил-8-(5-бромникотиноилоксиметил)- 10-метоксиэрголин
Эргометрина малеат (Метриклавин*)
2-Пропаноламида лизергиновой кислоты малеат
[8P(S) 9,10-Дигидро- 1Ч-(2-гидрокси-1 -метилэтил)-6-метилэрголин-
8-карбоксамида малеат
Производные индола
51
Г он
нс-он
I
нс-он
З-Бутиламид лизергиновой кислоты гидротартрат
[8|3(8)]-9,10-Дигидро-К-[1-(гидроксиметил) пропил]-6-метилэрголин-
8-карбоксамида тартрат или малеат
Эрготамина тартрат (Гинекорн*, Фемергин*)
(5’а)-12’-Гидрокси-2’метил-5’-(фенилметил)-эрготамин-
З’,6’, 18-триона тартрат
58.	Все препараты — белые или белые с кремовым и желтоватым
оттенком кристаллические порошки, мало или практически нераство-
римые в воде, в этаноле, эфире и хлороформе (за исключением ницер-
голина, растворимого в этаноле и хлороформе).
52
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
59.	Общие реакции идентификации производных эрголина и ли-
зергиновой кислоты:
•	при нагревании с раствором «-ДМАБА — синее окрашивание
(индольный цикл);
•	гидроксамовая проба (сложноэфирная связь ницерголина и амид-
ная связь) — производные лизергиновой кислоты. (Уравнения ре-
акций написать самостоятельно.)
60.	Реакции отличия производных эрголина и лизергиновой кис-
лоты:
•	при прибавлении к ницерголину концентрированной серной кис-
лоты появляется синее окрашивание;
•	водные растворы препаратов, производных лизергиновой кисло-
ты, в УФ-свете имеют голубую или синюю флюоресценцию;
•	удельное вращение: ницерголин — от +20 до +23° (4% раствор
в хлороформе), эргометрин — от +50 до +57° (1,5% водный рас-
твор); эрготамин — от —153 до —160° (основание эрготамина тар-
трата в хлороформе);
•	реакции на кислотные остатки: малеиновая кислота — с раствором
бария хлорида выпадает белый осадок, растворимый в разведен-
ной хлороводородной кислоте (эргометрин и метилэргометрин);
тартрат-ион — с раствором калия хлорида выделяется белый кри-
сталлический осадок или при нагревании с концентрированной
серной кислотой и кристаллами резорцина появляется вишнево-
красное окрашивание;
•	УФ-спектры:
Вещество	Максимум поглощения, нм	Максимум поглощения, нм	Растворитель и концентрация
Н щерголин	288±2	251±2	0,002% раствор в смеси 95% этанол + + 0,1 моль/л НС1
3 ргометрина i 1леат	311±2	265-272	0,003% раствор в 0,01 моль/л НС1
1 тилэргометрина гилоотапт^ат			0,003% раствор в 0,01 моль/л НС1
3 л отам и на гщгоотартрат	31 '	'1:	0,002% раствор в 0,01% растворе НС1
61.	Отсутствие посторонних примесей и продуктов разложения
определяют методом ТСХ и ВЭЖХ.
Производные индола
53
62.	Количественное содержание препаратов определяют кислотно-
основным титрованием в среде ледяной уксусной кислоты. Титрант —
раствор ОД моль/л НС1О4 (индикатор — кристаллический фиолетовый)
у препаратов лизергиновой кислоты. Потенциометрически определя-
ют ницерголин.
63.	Конечные продукты расщепления эрготамина тартрата при
щелочном гидролизе — лизергиновая кислота, пролин, фенилаланин,
а-гидроксиаланин и пировиноградная кислота.
ONa
Лизергиновой кислоты Пролин	Фенилаланин
натриевая соль
сн3	О п
I 3	II /z°
+ H.N-C-OH + Н3С-С-С
'-О	Ън
^'ОН
сх-Гидроксиаланин Пировиноградная кислота
64.	Факторы нестабильности — свет, повышенная температура и кис-
лород воздуха. Хранят эрготамина тартрат по списку А, а эргометрин,
метилэргометрин и ницерголин по списку Б, в банках из темного стекла
в защищенном от света месте. Эрготамина тартрат и эргометрин — при
температуре не выше 10 °C.
Ницерголин — сосудорасширяющее средство, обладает а-адрено-
блокирующим действием, применяют при острых и хронических
нарушениях мозгового кровообращения, при церебральном атеро-
склерозе.
Препараты лизергиновой кислоты действуют на мускулатуру матки,
повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений; применяют в аку-
54
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
шерско-гинекологической практике в раннем послеродовом периоде
при гипо- и атонических кровотечениях.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
Часть Т. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М. Разработка методик
и определения афобазола с помощью ВЭЖХ // Хим.-фарм. журн. —
2011. - Т. 45. - № 7. - С. 52-56.
Краснов Е.А., Блинникова А.А. Современные хроматографиче-
ские методы (ГЖХ, ВЭЖХ) в фармацевтическом анализе. — Томск:
СибГМУ, 2006. - 154 с.
British Pharmacopoeia. V. I, V. IT. — London: HMSO, 2004.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
ВОПРОСЫ
1.	Особенности строения имидазола и его амфотерный характер.
2.	Классификация лекарственных средств — производных имидазола.
3.	Структурные формулы и названия лекарственных средств — про-
изводных имидазола.
4.	Почему тиамазол (мерказолил) легко растворим как в воде и эта-
ноле, так и в некоторых липофильных растворителях?
5.	Каким образом можно определить сульфгидрильную группу в ти-
амазоле?
6.	Уравнения реакций на гетероциклический азот тиамазола.
7.	Количественное определение тиамазола.
8.	Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить лекар-
ственные средства — производные 2-метил-5-нитроимидазола
(метронидазол, тинидазол)?
9.	Общие реакции подлинности препаратов 2-метил-5-нитроимида-
зола.
10.	Отличительные реакции лекарственных средств — производных
2-метил-5 -нитроимидазола.
11.	Методы количественного определения лекарственных средств —
производных 2-метил- 5-нитроимидазола.
12.	Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить этимизол
от циметидина?
13.	Общие реакции идентификации этимизола и циметидина.
14.	Качественные реакции отличия этимизола от циметидина.
15.	Особенности строения пилокарпина гидрохлорида.
16.	Физические свойства пилокарпина гидрохлорида.
17.	Уравнение реакций идентификации пилокарпина гидрохлорида.
18.	Физические свойства клотримазола и кетоконазола.
19.	Возможности идентификации клотримазола и кетоконазола.
20.	Методы количественного определения этимизола, пилокарпина
гидрохлорида, кетоконазола и клотримазола, уравнения реакций.
56
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
21.	При каких заболеваниях применяют препараты — производные
имидазола? Условия их хранения.
22.	Структурные формулы и названия лекарственных средств — про-
изводных бензимидазола.
23.	Можно ли отличить по внешнему виду и растворимости лекар-
ственные средства — производные бензимидазола?
24.	Общие и отличительные реакции идентификации производных
бензимидазола.
25.	Методы количественного определения производных бензимида-
зола.
26.	Условия хранения и применение лекарственных средств — про-
изводных бензимидазола.
27.	Структурные формулы и названия производных имидазолина.
28.	Можно ли по физическим свойствам отличить производные ими-
дазолина?
29.	Общие химические реакции доказательства подлинности препа-
ратов группы имидазолина? Какие реакции являются селектив-
ными?
30.	Методы количественного определения производных имидазолина.
31.	Условия хранения и область применения этих препаратов.
ОТВЕТЫ
1. Имидазол — пятичленный цикл, содержащий два атома азота
в 1-м и 3-м положении и две сопряженные двойные связи — система
с 4 л-элекгронами дополняется неподелеиной парой электронов одно-
го из атомов азота; в результате возникает секстет л-электронов, об-
условливающих ароматический характер.
В л-элекгронном сопряжении атомы азота принимают неодинако-
вое участие: один атом азота отдает электрон (Nj) и характеризуется де-
фицитом электронной плотности, обусловливая некоторые кислотные
свойства. Другой атом азота, имеющий свободную пару электронов
(N3), — нуклеофильный центр, отличается от пиррола своей большей
основностью (РКа 6,95). Таким образом, имидазол проявляет амфотер-
ные свойства.
Производные имидазола
57
Имидазол образует соли с сильными минеральными кислотами
(HNO3, НС1) и с органическими кислотами средней силы, например,
салициловой. Он более сильная кислота, чем пиррол, и способен об-
разовывать соли со щелочными и щелочноземельными металлами.
Имидазолу свойственны таутомерные превращения и, как арома-
тической системе, ему присущи реакции электрофильного замещения,
которые проходят в кислой среде в положениях 5 или 4; в щелочной
среде галогенирование проходит в положении 2 за счет первоначаль-
ного образования аниона имидазола.
Нуклеофильное замещение может протекать как по С2, так и по
азоту.
Имидазол вступает в реакции комплексообразования с металлами
по пиридиновому азоту, например с CuSO4 образуется комплексное
соединение
+ CuSO4
2. Лекарственные препараты: производные имидазола, бензимида-
зола, имидазолина.
3. Тиамазол (Мерказолил*)
1 -Метил-имидазол-2-тиол
/4 З'\н
Л , 2
XN
СН3
1,3-Дигидро-1 -метилимидазол-2-тион
Метронидазол (Трихопол*, Флагил*)
СН2-СН2-ОН
2-Метил-5-нитро- 1Н-имидазол- 1-этанол
58
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Метронидазол гемисукцинат
I	II	/О
сн2-сн2-о-с-сн2-сн2-с^Т1
22	22 \QH
Гемисукцинат 1 -(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола
Кетоконазол (Низорал*)
1 -Ацетил-4-[4-[[К8]-2-(2,4-Дихлорфенил)-2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)метил-
1,3-Диоксолан-4-ил] метоксифенил] пиперазин
Клотримазол (Канестен*)
1-[(2-Хлорфенил)-дифенилметил]имидазол; 1-(2-Хлортритил) имидазол
Производные имидазола
59
Пилокарпина гидрохлорид (Фотил*)
• НС1
D-Цис-этил-С 1 -метил-имидазолил-5-метил)-
бутиролактона гидрохлорид
Тинидазол (Фазижин*)
N СН3
CH2-CH2-SO2-C2H5
1-[2-(Этилсульфонил) этил]-2-метил-5-нитро- 1Н-имидазол
Этимизол
О
СН3—NH—С
СН3—NH—С
Бис-(метиламид)-! -этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты
Циметидин (Гистак*, Цинат*)
СН3
2	1
сн2- s—ch2-ch2-nh - С—NH - сн
з
N-CN
N-Циано-N -метил-N -[2-[[(5-метилимидазол-4-ил)-метил]тио]
этил] гуанидин
4.	Тиамазол (мерказолил) — амфотерное соединение. Наличие
сульфгидрильной (меркапто) группы обусловливает кислотный харак-
тер соединения. Она обладает дипольным моментом, при этом прояв-
ляет гидрофильные свойства, увеличивающие растворимость в воде.
Метильная группа, наоборот, понижает гидрофильные свойства
60
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
и проявляет гидрофобные, вследствие чего повышается растворимость
в органических растворителях.
5.	Сульфгидрильную группу в тиамазоле определяют при взаи-
модействии с солями тяжелых металлов, образующими окрашенные
осадки: с раствором серебра нитрата — осадок белого цвета, нераство-
римый в азотной кислоте; с меди(П) сульфатом — серо-синий, свинца
ацетатом — желтый.
Кроме того, сульфгидрильную группу можно доказать реакцией
с нитропруссидом натрия в щелочной среде, при этом появляется жел-
тое окрашивание, переходящее в зеленое, а после прибавления уксус-
ной кислоты наблюдают светло-синее окрашивание.
6.	Реакции на гетероциклический азот тиамазола: с раствором
йода — образование перйодида; с ванадатом аммония — окрашенный
продукт реакции.
7.	Количественное определение тиамазола: метод косвенной ней-
трализации, основанный на образовании серебряной соли с раствором
серебра нитрата и выделен™ эквивалентного количества азотной кис-
лоты, которую титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (ин-
дикатор — бромтимоловый синий).
8.	По внешнему виду метронидазол и тинидазол — белые кристал-
лические порошки с зеленовато-желтым оттенком (метронидазол),
кремовым оттенком (тинидазол). Они мало растворяются в воде, эта-
ноле и хлороформе.
9.	Общие реакции подлинности препаратов — реакции на нитро -
группу после восстановления до аминогруппы:
•	диазотирование и азосочетание; в качестве азосочетающего аген-
та используют Р-нафтол, тимол, резорцин, салициловую кислоту,
8-гидроксихинолин и др. (уравнения реакции написать самосто-
ятельно);
•	с альдегидами образуют окрашенные продукты (и-ДМАБА, вани-
лин, фурфурол, бензальдегид и др.);
•	спектрофотометрический метод; метронидазол и тинидазол име-
ют максимумы поглощения при 312нми310нм соответственно.
10.	Отличительные реакции производных 2-метил-5-нитроимида-
зола:
•	при нагревании с раствором натрия гидроксида метронидазол
дает красное окрашивание, переходящее в желтое при прибавле-
нии хлороводородной кислоты; тинидазол образует желтое окра-
шивание, переходящее при дальнейшем нагревании в красное;
Производные имидазола
61
•	с пикриновой кислотой метронидазол образует пикрат с темпера-
турой плавления 148—152 °C;
ОН
• при нагревании метронидазол гемисукцината с концентрирован-
ной серной кислотой и резорцином и последующем прибавлении
раствора аммиака появляется красное окрашивание с зеленой
флюоресценцией;
H2SO4k
-----►
I	II	/О
сн2—сн2—о—с— сн2-сн2- c<L т т
22	22
сн2—с
^он
H2SO4k
сн2-с.
чо
62
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	при нагревании тинидазола с йодом в присутствии натрия гид-
роксида получается йодоформ, открываемый по характерному за-
паху и мути желтого цвета;
•	УФ-спектры растворов с pH ~2,0 имеют максимумы поглощения
при длине волны 277 нм (метронидазол) и 313 нм (тинидазол);
•	ИК-спектры;
•	газожидкостная хроматография (ГЖХ) по абсолютному и относи-
тельному времени удерживания (метронидазол).
11.	Методы количественного определения.
•	Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кисло-
ты, титрант 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты (индикатор —
кристаллический фиолетовый). Метронидазол титруют в среде
ацетона и уксусного ангидрида.
•	УФ-спектрофотометрия.
•	ГЖХ (метронидазол).
12.	Отличить этимизол от циметидина по внешнему виду нельзя,
так как они оба белые или белые с желтоватым или кремовым оттен-
ком кристаллические порошки.
Отличают по растворимости: этимизол плохо растворим в воде,
растворим в этаноле и ацетоне, легко растворим в хлороформе; циме-
тидин умеренно растворим в воде, плохо растворим в этаноле и нерас-
творим в хлороформе и эфире.
13.	Общие реакции идентификации:
•	растворы препаратов с реактивами Майера, Годфруа и Зоннен-
шейна образуют осадки;
•	при нагревании со щелочью выделяется метиламин (этимизол,
циметидин), аммиак, натрия сульфид и натрия цианид (цимети-
дин); выделяющийся метиламин и аммиак открывают по харак-
терному запаху и посинению красной лакмусовой бумажки.
Производные имидазола
63
о
и
С-п-N
//	\\ NaOH
-hn-cA	> ~Г
А 1
С2Н5
N—^-СН24 i-CH2-CH2-NH-iC t
// Л  	^tll
< К	NI
+	+ НО - СН2- CH2-NH2 +H3C-NH4 2СО, + NH,f
14.	Качественные реакции отличия:
•	циметидин отличают от этимизола реакциями по циан- и суль-
фид-ионам, образующимся при щелочном гидролизе:
—	CN-ион по получению берлинской лазури — при добавлении
к щелочному раствору железа(П) сульфата и железа(Ш) хлори-
да образуется синий осадок:
6NaCN + FeSO4 NaOH ► Na4[Fe(CN)6] + Na2SO4
3Na4[Fe(CN)6] + 4FeCl3—►Fe4[Fe(CN)6]3 + 12NaCl
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO] NaOH >
—	сульфид-ион при добавлении натрия нитропруссида в щелоч-
ной среде образует красно-фиолетовое окрашивание;
•	отличительная реакция этимизола — реакция на карбамидную
группу, которая образует окрашенные комплексные соединения
с солями меди и кобальта.
15.	Молекула пилокарпина состоит из двух частей, одна из кото-
рых — 1-метилимидазол, другая — у-лактон-1-этилпилоповой или го-
мопилоповой кислоты. Лактон имеет два хиральных атома углерода,
поэтому для него характерно наличие как оптической, так и геометри-
ческой изомерии.
Пилокарпин может быть в виде ±цис- и ± транс-изомеров (изопи-
локарпин):
64
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
D(+) транс
r=c2h5
Z(—) транс
16.	Пилокарпин — белый кристаллический порошок без запаха, гиг-
роскопичен; растворим в воде и этаноле и нерастворим в эфире и хло-
роформе.
17.	Реакции идентификации пилокарпина:
•	фармакопейная реакция — образование солей надхромовых кислот
сине-фиолетового цвета, растворимых в бензоле или хлороформе
Н
СН
2
N~СН,
"	’ н,о,
• НС1
2^12^7

N-CH3
г'-»2w8 1 1X2OW4 ' “2
—1 2
•	реакции на лактонное кольцо:
—	с нитропруссидом натрия в щелочной среде раствор окрашива-
ется в вишнево-красный цвет;
—	гидроксамовая проба: при прибавлении щелочного раство-
ра гидроксиламина гидрохлорида и затем раствора железа(Ш)
Производные имидазола
65
хлорида в кислой среде образуется фиолетово-красное окраши-
вание;
• реакции на хлорид-ион.
18.	Физические свойства клотримазола и кетоконазола: белый или
бледно-желтый (клотримазол) кристаллические порошки, практиче-
ски нерастворимые в воде, растворимые в этаноле и хлороформе, поч-
ти нерастворимые в эфире.
19.	Идентификация клотримазола и кетоконазола:
•	при растворении клотримазола в концентрированной серной кис-
лоте образуется раствор слабо-желтого цвета за счет образования
2-хлортритилиевого иона. После добавления оксида ртути(П)
и натрия нитрита возникает оранжевое окрашивание, переходя-
щее в оранжево-коричневое;
•	при нагревании с раствором натрия гидроксида образуется хло-
рид-ион, обнаруживаемый классической реакцией; в случае ке-
токоназола помимо этого после подкисления раствором HNO3
появляется запах уксусной кислоты;
•	УФ-спектр раствора клотримазола (СН3ОН—НС1) имеет два мак-
симума поглощения при длине волны 262 и 265 нм, кетокона-
зол — один максимум поглощения при X 271 нм.
20.	Методы количественного определения:
•	кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кисло-
ты; пилокарпин — в присутствии ртути(ТТ) ацетата или уксусного
ангидрида и муравьиной кислоты;
•	пилокарпина гидрохлорид определяют алкалиметрически в спир-
то-хлороформной среде;
•	кетоконазол и клотримазол — методами ВЭЖХ и УФ-спектро-
фотометрии.
66
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
21.	Препараты хранят в банках из темного стекла в защищенном от
света месте, так как они легко окисляются кислородом воздуха, осо-
бенно под действием УФ-лучей.
Тиамазол — антитиреоидное (тиреостатическое средство). Метронида-
зол, тинидазол применяют для лечения и профилактики разных форм ана-
эробных инфекций, при трихомониазе у женщин и мужчин, лямблиозе.
Клотримазол и кетоконазол — противогрибковые препараты, при-
меняемые при микозах кожи. Этимизол — дыхательный аналептик;
применяют для стимуляции дыхания при отравлениях наркотика-
ми и анальгетиками. Этимизол стимулирует адренокортикотропную
функцию гипофиза; используют как противовоспалительное и анти-
аллергическое средство.
Пилокарпин — холиномиметик (мистическое средство), находит
применение в офтальмологии: суживает зрачок и понижает внутри-
глазное давление при глаукоме.
Циметидин — блокатор Н2-рецепторов стенки желудка; применяют
при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и при дру-
гих состояниях, требующих снижения гиперанидности желудочного сока.
22.	Бендазола гидрохлорид (Дибазол*)
• НС1
Н
2-(Фенилметил)- 1Н-бензимидазола моногидрохлорид
2-Бензил бензимидазола гидрохлорид
Домперидон (Мотилиум*)
2 >n-ch2-ch2-ch2-n
5-Хлор-1 -[ 1 -(2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензилимидазол-1 -ил)-пропил]-
4-пиперидинил]-2,3-дигидро-2Н-бензилимидазол-2-он
Производные имидазола
67
Медамин (Карбентазим*)
2- (М етоксикарбониламино) -бензимидазол;
Метиловый эфир (1Н-бензимидазол-2-ил) карбаминовой кислоты
Мебендазол (Вермоке*)
Метиловый эфир (5-бензоил-1Н-бензимидазол-2-ил)
карбаминовой кислоты
5 - Бензоил - 2 - (метоксикарбонил амино) - бензимидазол
Омепразол (Омез*)
5 -Метокси-2- [ [ (4-метокси- 3,5-диметил-2-пиридинил)метил ]
сульфонил] 1 Н-бензимидазол
23.	Внешние отличия производных бензимидазола: бендазол —
белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком,
омепразол и домперидон — белые или почти белые порошки, кар-
бендацим — белый с кремоватым или розоватым оттенком кристал-
лический порошок; мебендазол — аморфный порошок желтоватого
цвета.
Отличия по растворимости в воде: бендазол умеренно растворяет-
ся, мебендазол плохо растворяется, карбендацим и домперидон прак-
тически нерастворимы. Бендазол хорошо растворяется в горячей воде
и этаноле, плохо — в хлороформе.
68
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Омепразол хорошо растворяется в воде, растворяется в этаноле
и хлороформе; карбендацим практически не растворяется в этаноле.
24.	Общие и отличительные реакции идентификации:
• реакции на гетероциклический азот:
—	с ванадатом аммония в присутствии концентрированной сер-
ной кислоты при слабом нагревании появляется фиолетовое
окрашивание;
—	раствор йода образует осадки бурого цвета перйодидов (бенда-
зол выделяет красноватый осадок с серебристым оттенком, что
отличает его от других препаратов);
•	реакции на вторичный азот гетероцикла; соли тяжелых металлов
Со2+, Си2+ и соль, Ag+ в аммиачной среде образуют окрашенные
осадки;
•	реакции отличия производных бензимидазола:
—	реакция на хлорид-ион бендазола (осаждение раствором сере-
бра нитрата в азотнокислой среде);
—	реакция на ковалентно-связанный хлор домперидона по Бель-
штейну;
—	реакции на карбамидную группу (карбендацим, мебендазол):
❖ при нагревании с разведенной хлороводородной кислотой
выделяются пузырьки диоксида углерода, 2-аминобензими-
дал и метиловый спирт;
KCI
+ СН3ОН + со2
Производные имидазола
69
Ф 2-аминобензимидазол доказывают реакцией диазотирования
и получения азокрасителя, или с альдегидами образуются
окрашенные соединения;
- реакция на карбонильную группу (мебендазол, домперидон):
при нагревании мебендазола с 2,4-динитрофенилгидразином
в присутствии концентрированной H2SO4 появляется красное
окрашивание;
NO2
70
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
NO2
— реакция на сулъфоксилъную группу (омепразол): при нагрева-
нии омепразола с разведенной азотной кислотой возникающий
сульфат-ион обнаруживают раствором ВаС12 или Ba(NO3)2;
• УФ-спектры производных бензимидазола: домперидон содержит
один максимум поглощения (в 0,01 М растворе НС1) при длине
волны 284 нм.
25.	Методы количественного определения производных бензими-
дазола:
•	неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты; тит-
рант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор — кри-
сталлический фиолетовый; к бендазолу добавляют ацетат ртути(П)
для подавления диссоциации хлорид-ионов или определяют
в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида;
•	метод ВЭЖХ;
•	бендазол определяют по хлороводородной кислоте: алкалиме-
трически в этанольно-хлороформенной среде (индикатор —
фенолфталеин), аргентометрически в слабо уксуснокислой
среде (индикатор — бромфеноловый синий), меркуриметрически
в азотнокислой среде (индикатор — дифенилкарбазон или ди-
фенил карбазид); по образованию серебряной соли, которую от-
фильтровывают, растворяют в азотной кислоте и выделившееся
эквивалентное количество серебра нитрата титруют 0,1 моль/л
раствором тиоцианата аммония (индикатор — железоаммониевые
квасцы);
• HNO3+ AgNO3
Производные имидазола
71
AgNO3 + NH4CNS-------1 AgCNS + NH4NO3
•	домперидон — методом УФ-спектрофотометрии (см. 24.4).
26.	Хранение по списку Б: бендазол в хорошо закупоренной таре
(так как гигроскопичен); домперидон, карбендацим и мебендазол
в банках из темного стекла (вследствие легкой окисляемости, особен-
но на ярком солнечном свету) в сухом, защищенном от света месте;
омепразол, кроме того, хранят при пониженной температуре 2—8 °C.
Бендазол, как синтетический аналог папаверина, обладает сосу-
дорасширяющим, спазмолитическим и гипотензитивным действием,
оказывает стимулирующее действие на функции спинного мозга. При-
меняют при гипертензии и лечении остаточных явлений полиомиели-
та, периферического паралича лицевого нерва.
Карбендацим и мебендазол — высокоэффективные противоглист-
ные средства, домперидон — противорвотное, омепразол — эффектив-
ное противоязвенное средство.
27.	Клонидина гидрохлорид (Клофелин*, Гемитон*)
С1
• НС1
2,6-4nxjiop-N-2-имидазолинилбензамина моногидрохлорид;
2-[(2,6-Дихлорфенил)-амино]-4,5-дигидроимидазола гидрохлорид
Ксилометазолина гидрохлорид (Галазолин*)
СН
/СН3
С - СН3 • НС1
СН3
2-[[41-(1,1-Диметилэтил)-21,61-диметилфенил]-метил]-4,5-дигидро-
1Н-имидазола гидрохлорид;
2- [41 -трет-Бутил-21,61 -(диметил фенил)-метил]
имидазолина гидрохлорид
72
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Нафазолин (Нафтизин4)
2-(1 -Нафталинилметил)-4,5-дигидро- 1Н-имидазола мононитрат;
2-( 1-Нафтилметил)-имидазолина нитрат
Фентоламин (Регитин4)
2-[М-4-Метилфенил-М-(3-гидроксифенил)-аминометил]-
имидазолина гидрохлорид;
2-	f N- (4- М етил фенил) -N - (3 -гидроксифенил) -аминометил ] -
4,5-дигидро-1Н-имидазола гидрохлорид
28.	Отличия по физическим свойствам: по внешнему виду — белые
или белые с кремоватым или желтоватым оттенком кристаллические
порошки.
Отличия по растворимости в воде: растворим клонидин, умеренно
растворимы нафазолин и ксилометазолин, плохо растворим фентола-
мин; в этаноле растворим нафазолин, умеренно растворимы клони-
дин, фентоламин.
29.	Общие реакции доказательства подлинности:
•	общая реакция идентификации производных имидазолина — ре-
акция с нитропруссидом натрия в щелочной среде; появляется
красно-фиолетовое окрашивание. Эту реакцию используют и для
фотометрического определения ксилометазолина и нафазолина;
•	отличительные особенности:
—	по УФ-спектру: водные растворы клонидина и нафазолина
имеют максимумы поглощения при 270—272 нм и 280 нм; для
отличия клонидина от нафазолина используют дифференци-
альный УФ-спектр поглощения щелочного раствора препарата
Производные имидазола
73
по отношению к кислому раствору; он должен иметь максимум
светопоглощения при 250 нм;
—	нафазолин отличают реакцией на азотную кислоту с дифенила-
мином в концентрированной серной кислоте: появляется синее
окрашивание; при прибавлении к нафазолину бромной воды
появляется желтый цвет, переходящий при нагревании в фио-
летовый;
—	клонидин — по ковалентно-связанному хлору после удаления
хлорид-иона путем осаждения основания клонедина натрия ги-
дроксидом; осадок нагревают с цинком в щелочной среде, об-
разовавшийся хлор-ион открывают раствором серебра нитрата
в азотнокислой среде (уравнения реакций следует написать са-
мостоятельно) ;
—	фентоламин с раствором железа(Ш) хлорида дает фиолетовое
окрашивание; с формалином в присутствии серной кислоты
при легком нагревании — красное окрашивание;
—	ксилометазолин дает реакцию на хлорид-ион.
30.	Методы количественного определения препаратов:
•	неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты в при-
сутствии ртути(П) ацетата или муравьиной кислоты и уксусного
ангидрида; титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты;
•	алкалиметрический метод;
•	спектрофотометрический и фотоэлектроколориметрический ме-
тоды.
31.	Все препараты хранят в таре из темного стекла в защищенном
от света месте, они легко окисляются под влиянием УФ-лучей и кис-
лорода воздуха.
74
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Препараты обладают адреномиметическим и а-адреноблокирующим
действием. Нафазолин и ксилометазолин в связи с сосудосуживаю-
щими свойствами при нанесении на слизистые оболочки оказывают
противовоспалительное (противоотечное) действие. Применяют при
ринитах, аллергических конъюнктивитах.
Фентоламин снимает спазмы и расширяет периферические сосуды,
применяют при болезни Рейно, эндартериите, акроцианозе.
Клонидин проявляет гипотензивное свойство; применяют при раз-
личных формах гипертонической болезни и глаукоме.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской федерации. XII изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
European Pharmacopoeia. Supplement. 6ed. — Strasbourg, 2007.
производные ТР;АЗОЛА,
ТИАЗОЛА И ТИАДИАЗОЛА
ВОПРОСЫ
1.	Особенности строения триазола.
2.	Структурная формула и названия рибавирина (рибамидил).
3.	Физические свойства рибавирина.
4.	Реакции идентификации рибавирина.
5.	Каким методом определяют количественное содержание рибави-
рина?
6.	На чем основано действие рибавирина? Области применения
и условия хранения.
7.	Структурная формула и названия флуконазола (дифлюкан).
8.	Физические свойства флуконазола и их отличие от рибавирина.
9.	Каким образом проводят идентификацию и количественное
определение флуконазола?
10.	Допустимое содержание примесей в флуконазоле и их обнаружение.
11.	Фармакологическое действие и клиническое применение флуко-
нозола.
12.	Особенности строения тиазола.
13.	Структурные формулы и названия фамотидина и хлотазола.
14.	Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и органиче-
ских растворителях отличить фамотидин от хлотазола?
15.	Общие реакции идентификации фамотидина и хлотазола.
16.	Уравнения реакции отличия фамотидина от хлотазола.
17.	Какими методами определяют количественное содержание фа-
мотидина и хлотазола?
18.	Условия хранения и применения фамотидина и хлотазола.
19.	Структурная формула и названия левамизола гидрохлорида.
20.	Почему левамизола гидрохлорид легко растворим в воде, этано-
ле, плохо растворим в хлороформе и практически нерастворим
в эфире?
76
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
21.	Каким образом можно идентифицировать левамизола гидрохлорид?
22.	Метод количественного определения левамизола гидрохлорида.
23.	Условия хранения и применения левамизола гидрохлорида.
24.	Особенности строения 1,2,5-Тиадиазола.
25.	Структурная формула и названия тимолола.
26.	Реакции идентификации тимолола.
27.	Условия хранения и применения тимолола.
ОТВЕТЫ
1.	Триазол — пятичленный гетероцикл с 3 атомами азота. В зави-
симости от расположения атомов азота в цикле различают 1,2,3-триа-
зол (виц-триазол) (I) и 1,2,4-триазол (симм-триазол) (II).
Триазолы имеют секстет л-электронов, поэтому проявляют аро-
матические свойства. Несмотря на наличие 3 атомов азота, триазолы
обладают слабыми основными свойствами (рКа=1,17), не образуя
устойчивых солей с хлороводородной и другими кислотами. В то же
время они проявляют и слабые кислотные свойства. Атомы углерода
1,2,3-триазола инертны по отношению к электрофильным реагентам.
Реакции нуклеофильного замещения протекают в основном по атомам
азота: N-алкилирование, N-ацилирование, образование N-окисей.
Для 1,2,4-триазола известны две таутомерные формы: 1-Н-форма (1а)
и 4Н-форма (Тб). Из них предпочтительна Та, что подтверждено рент-
геноструктурным анализом.
Па
HN
116
1,2,4-Триазол — соединение с выраженными ароматическими
свойствами. Взаимодействие сопряженной системы и отдельных ато-
мов в этой молекуле выражено резче, чем в имидазоле, и этим объ-
ясняют меньшую основность 1,2,4-триазола. Кольцо гетероцикла
инертно к действию сильных реагентов: алюмогидрида лития, калия
Производные триазола, тиазола и тиадиазола
перманганата, перекисей и др. Реакции электрофильного замещения
по атомам углерода 1,2,4-триазола протекают с большим трудом.
2.	Рибавирин (Виразол*, Рибамидил4)
О
c-nh2
он он
l-P-D-Рибофуранозил- 1-Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамид
3.	При нагревании рибавирина с раствором натрия гидроксида вы-
деляется аммиак, обнаруживаемый по запаху и посинению красной
лакмусовой бумажки.
4.	Реакция индентификации — реакция на рибозу: препарат на-
гревают с разведенной хлороводородной кислотой, прибавляют реак-
тив Фелинга и вновь нагревают. При этом образуется красный осадок
Си2О. (Уравнения реакций написать самостоятельно.)
5.	Количественное содержание рибавирина определяют кислотно-
основным титрованием в среде ледяной уксусной кислоты. Титрант —
0,1 моль/л НС1О4.
6.	Рибавирин — синтетический нуклеозид, в клеточных мембранах
метаболизируется с образованием моно- и трифосфата. Рибамидил-5-
монофосфат — конкурентный ингибитор инозинмонофосфата дегидро-
геназы, нарушает синтез вирусных РНК и ДНК, не действуя на клетки
хозяина. Его применяют как противовирусное средство при гриппе типа А
и В, герпесе, кори и ветряной оспе, гепатите А. Хранят по списку Б.
7.	Флуконазол (Дифлюкан4)
F
2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол
78
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
8.	Флуконазол — порошок почти белого цвета, в отличие от ри-
бавирина обладает липофильными свойствами: плохо растворяется
в воде, растворим в этаноле, хлороформе.
9.	Идентификацию флуконазола проводят на основании ИК-спект-
ров и хроматографических данных.
•	ИК-спектр анализируемого вещества должен иметь полосы погло-
щения при тех же длинах волн, что ИК-спекгр СО флуконазола.
•	Значение Rf основного пятна на хроматограмме (ТСХ) испытуе-
мого раствора должно соответствовать Rf пятна стандартного рас-
твора. При просматривании в УФ-свете (X 254 нм) флуконазол
проявляется в виде темно-голубого пятна на зеленой флюоресци-
рующей подложке.
•	По времени удерживания испытуемого раствора на ВЭЖХ, кото-
рое должно соответствовать СО флуконазола при использовании
ПФ: ацетатный буфер с pH 5,0 — метанол-ацетонитрил 70:20:10,
и УФ-спектра (с длиной волны 261 нм).
•	Количественное определение — методом ВЭЖХ в указанных
выше условиях.
10.	Сумма примесей в флуконазоле, определяемая методом ТСХ,
не должна превышать 1,5%, любая примесь — не более 1%. Содержа-
ние воды — не более 8%, что устанавливают методом К. Фишера.
11.	Флуконазол оказывает выраженное противогрибковое действие
путем специфического ингибирования синтеза грибковых стеринов.
12.	Тиазол — пятичленный цикл с двумя гетероатомами — серой
и азотом, находящимися в p-положении друг к другу:
Тиазол — слабое основание (рКа 2,53), но он способен образовы-
вать с кислотами устойчивые соли, имеет выраженные ароматические
свойства. Распределение электронных зарядов в тиазоле отвечает резо-
нансным структурам:
Производные триазола, тиазола и тиадиазола
79
Отсюда видно, что двойная связь 2—3 лабильна и может быть сме-
щена в положение 1, 2.
Хотя тиазол и является ароматическим соединением, реакции элек-
трофильного замещения (нитрование, сульфирование и галогениро-
вание) протекают с большим трудом. При нитровании фенилтиазолов
электрофильное замещение происходит только в пара-положение бен-
зольного кольца.
Восстановленные формы тиазола — тиазолины и тиазолидины —
не являются ароматическими соединениями и обладают свойствами
вторичного амина: легко алкилируются и ацилируются по атому азота.
Тиазол ин
-----NH
Тиазол ид ин
Тиазолидиновое кольцо непрочно и даже в нейтральной водной
среде находится в равновесии с открытой формой или исходными ве-
ществами
13. Фамотидин (Квамател*)
з 2 1zN-SO2-NH2
ch2-s-ch2-ch2-c
nh2
[ 1 - Амино - [ [ [2- [ (диаминометил енимин)-
4-тиазолил]метил]тио]пропилиден]сульфамид
Хлотазол1
Н 2/С1
k J-NH-C-C-C1
S он С1
2,2,2-Трихлор-1 -(2-тиазолиламино)-этанол
1 Снят с производства.
80
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
14.	По внешнему виду отличить фамотидин от хлотазола нельзя.
Можно отличить их по растворимости: фамотидин плохо растворяется
в воде, хлотазол — практически не растворяется. В эфире и хлорофор-
ме фамотидин не растворяется, хлотазол — плохо растворяется.
15.	Общие реакции идентификации:
•	реакции на серу тиазольного цикла: при нагревании препаратов
на пламени горелки выделяется сероводород, обнаруживаемый по
запаху и фильтровальной бумажкой, смоченной раствором свин-
ца ацетата, которая буреет;
•	реакция на гетероциклический азот: с фосфорно-вольфрамовой
кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты по-
является синее окрашивание.
16.	Реакции отличия:
• при нагревании с раствором натрия гидроксида выделяется ам-
миак, открываемый по посинению красной лакмусовой бумажки
(фамотидин); хлотазол образует коричневый цвет, который пере-
ходит в красно-фиолетовый при прибавлении натрия нитропрус-
сида, растворенного в уксусном альдегиде (вторичный амин);
О
Na2[Fe(CN)5NO] + H3C-cf Na04- Na4[(CN)5FeN=CH-CH] ---->-
H	[8]
O ________N
	Na4[(CN)5FeN—CH-CH] + | I	----*
[O]	^g/'NH-CH-CClj
OH
О _______N
----►Na4[(CN)5FeN-CH~CH] • | I
[O]	^g/'NH-CH-CClj
OH
•	при нагревании фамотидина с разведенной азотной кислотой об-
разуется H2SO4, открываемая раствором бария хлорида;
•	при нагревании хлотазола с раствором натрия гидроксида обра-
зующийся хлорид-ион обнаруживают раствором серебра нитрата
в азотнокислой среде;
•	хлотазол с пикриновой кислотой образует кристаллы в виде ро-
зеток;
Производные триазола, тиазола и тиадиазола
81
•	при нагревании хлотазола со щелочным раствором резорцина по-
является красный цвет. На этой реакции основано фотоколори-
метрическое определение;
ОН
—Г	+ Na°H> [ f +
\S^NH-CH-CC13
ОН
•	УФ-спектры: фамотидин в фосфатном буферном растворе
с pH 4,5 имеет максимум поглощения при X 265 нм, метанольный
раствор хлотазола — при Л 255 нм;
•	ИК-спектры должны соответствовать спектрам стандартных об-
разцов, что используют для установления подлинности и чистоты
препаратов.
17.	Методы определения количественного содержания:
•	кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кисло-
ты; титрант — раствор 0,1 моль/л хлорной кислоты;
•	УФ-спекгрофотометрия: фамотидин в фосфатном буферном рас-
творе с pH 4,5 имеет максимум поглощения при X 265 нм, а мета-
нольный раствор хлотазола — при X 255 нм;
•	ВЭЖХ (фамотидин);
•	фотоэлектроколориметрия (хлотазол) на основе реакции с щелоч-
ным раствором резорцина, при X 550 нм.
18.	Фамотидин хранят в обычных условиях, хлотазол — по спи-
ску Б в банках из темного стекла в защищенном от света месте, так как
он легко окисляется под влиянием УФ-света.
Фамотидин — антагонист Н2-рецепторов гистамина, но более ак-
тивен в ингибировании секреции хлороводородной кислоты, поэтому
применяют при остром течении язвенной болезни желудка и двенадца-
типерстной кишки.
82
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Хлотазол — противовоспалительное, аналгезирующее средство,
применяют при ревматизме, артрозах, хроническом бронхите, для
нормализации иммунного статуса в качестве иммуномодулирующего
средства.
19.	Левамизола гидрохлорид (Декарис*):
(5)-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенимидазо [2,1,Ь]-тиазола гидрохлорид
20.	Левамизола гидрохлорид — соль слабого основания и силь-
ной кислоты, поэтому подвергается ионизации (диссоциации) в воде,
несколько хуже в этаноле, отсюда его легкая растворимость в этих
растворителях. Он плохо растворим или практически нерастворим
в липофильных растворителях, так как у него отсутствует сродство
к ним.
21.	Способы идентификации левамизола гидрохлорида:
•	ИК-спекгр должен соответствовать СО левамизола гидрохлорида;
•	по температуре плавления основания левамизола, полученного
путем осаждения раствором натрия гидроксида;
•	с общеосадительными реактивами на алкалоиды образует осадки;
•	удельное вращение 5% водного раствора должно быть от —121
до-128°.
22.	Метод количественного определения левамизола гидрохлорида:
алкалиметрия с потенциометрическим определением конца титрования.
23.	Левамизола гидрохлорид — антигельминтное средство; как им-
муномодулятор способствует усилению слабой реакции клеточного
иммунитета.
24.	1,2,5-Тиадиазол — пятичленный цикл, содержащий атом серы
и два атома азота. В зависимости от расположения атомов азота и серы
существуют тиадиазолы: 1,2,3-тиадиазол (I), 1,2,4-тиадиазол (П),
1,2,5-тиадиазол (III), 1,3,4-тиадиазол (IV).
I	II	III	IV
Производные триазола, тиазола и тиадиазола
83
Для 1,2,5-тиадиазола существует отклонение от принятой нуме-
рации, что связано с тем, что при конденсации бензольного цикла
с 1,2,5-тиадиазолом не представлялось возможным начать нумерацию
с атома серы, поэтому предложен порядок нумерации бензо-2,1,3-
тиадиазола. Роль серы оттенена тем, что индекс 2 выдвинут на первое
место. Такой же порядок нумерации употребляют и для моноцикли-
ческих 1,2,5-тиадиазолов, обозначая последние как 2,1,3-тиадиазолы.
1,2,5-тиадиазол — слабое основание, а его соли легко гидролизуют-
ся водой. Введение двух атомов азота в тиофеновый цикл не изменяет
его ароматическую систему.
Как ароматическое соединение 1,2,5-тиадиазол устойчив к дей-
ствию окислителей, но не вступает в реакции электрофильного заме-
щения из-за дефицита электронов в цикле.
1,2,5-тиадиазол отличается высокой термостабильностью (не раз-
лагается при нагревании до 360 °C), устойчив к действию кислот, ще-
лочей, окислителей, но разрушается под действием восстановителей.
25.	Тимолол (Тимоптик*, Офтан-тимолол*)
N
?Н	,СН3 С
-^-O-CH2-CH-CH2-Nl	II
4 э	£	£	II
ОН
он
сн3
S
(S)-1- [ 1,4-Диметилэтиламино]-3- [[4-(4-морфолинил)-
1,2,5-тиадизол-3-ил]-окси]-2-пропанола малеат
26.	Реакции идентификации тимолола:
•	с общеосадительными реактивами на алкалоиды тимолол образу-
ет осадки;
•	при кипячении с раствором натрия гидроксида появляется запах
селедочного рассола за счет выделения третбутиламина;
ZCH3
h2n-с—сн3
сн3
84
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	при кипячении с бромной водой и последующем охлаждении вы-
падает в осадок дибромянтарная кислота, определяемая по темпе-
ратуре плавления в запаянном капилляре (малеиновая кислота).
27.	Тимолол хранят в обычных условиях.
Препарат — некардиоселективный p-адреноблокатор, по действию
близок к анаприлину, применяют для лечения заболеваний сердечно-
сосудистой системы и глаукомы.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009, — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской федерации. XII изд.:
Часть 1. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 2. - 1800 с. ’
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
ВОПРОСЫ
1.	Особенности строения пиридина.
2.	Химические свойства пиридина.
3.	Какие типы реакций характерны для пиридина?
4.	Структурные формулы и названия пиридоксина гидрохлорида
и пиридоксальфосфата?
5.	Одинаковые ли свойства имеют гидроксиметильные группы в по-
ложении 4 и 5 пиридоксина гидрохлорида?
6.	Источник получения пиридоксина гидрохлорида (витамин В6).
7.	Физические свойства пиридоксина гидрохлорида и пиридоксаль-
фосфата.
8.	Реакции подлинности пиридоксина гидрохлорида. Уравнения
реакций с 2,6-дихлорхинонхлоримином, раствором железа(Ш)
хлорида, с диазотированновой сульфаниловой кислотой, диазо-
тированным сульфацилом и солями ртути(П).
9.	Определение примеси метилового эфира в пиридоксине? Обо-
снование подтвердить уравнениями реакции.
10.	Почему ГФ предлагает два метода количественного определения
пиридоксина? Указать эти методы, привести уравнения реакций,
рассчитать факторы эквивалентности, молярные массы эквива-
лентов и составить расчетные формулы.
11.	Условия хранения пиридоксина гидрохлорида.
12.	С какой целью при количественном определении пиридоксина
гидрохлорида в растворах для инъекций нагревают с уксусным
ангидридом, а затем определяют методом кислотно-основного
титрования в среде уксусной кислоты?
13.	Почему количественное содержание пиридоксина гидрохлорида
в таблетках определяют фотометрическим методом, а не исполь-
зуют титрометрию, как в субстанциях и в растворах для инъек-
ций, и на чем основано это определение?
14.	Реакции идентификации пиридоксальфосфата.
86
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
15.	Характер примесей в пиридоксальфосфате и их определение.
16.	Применение пиридоксина (витамин В6).
17.	Структурная формула и названия пиритинола (пиридитол).
18.	Отличие по физическим свойствам пиритинола от пиридоксина?
19.	Отличительные реакции подлинности пиритинола.
20.	Недопустимые примеси в пиритиноле.
21.	Почему при кислотно-основном титровании хлороводородных
солей органических оснований раствором хлорной кислоты
в среде безводной уксусной кислоты добавляют ртути(ТТ) аце-
тат, а в присутствии муравьиной кислоты и уксусного ангидрида
не применяют соль ртути?
22.	Фармакологические свойства и области применения пиритино-
ла.
23.	Отличия по химическому составу метилэтилпиридинола (эмок-
сипин) от пиридоксина.
24.	Структурная формула, названия и физические свойства метил-
этилпиридинола.
25.	Общие и отличительные методы идентификации метилэтилпи-
ридинола и пиридоксина.
26.	Методы количественного определения при оценке качества ме-
тилэтилпиридинола.
27.	Фармакологические свойства и области применения метилэтил-
пиридинола.
28.	Структурная формула и названия мексидола, отличительные ре-
акции подлинности его от метилэтилпиридинола.
29.	Что лежит в основе пирикарбата (пармидин); структурная фор-
мула, названия и их синонимы.
30.	Схема реакции пирикарбата с лимонной кислотой и уксусным
ангидридом. Является ли она для него специфичной?
31.	Как доказать наличие уретановой группировки в пирикарбате?
32.	Физико-химические методы идентификации пирикарбата.
33.	Химический метод определения количественного содержания
пирикарбата.
34.	Почему пирикарбат необходимо хранить в банках из темного
стекла в защищенном от света месте?
35.	Фармакологическое действие пирикарбата и области его приме-
нения.
36.	Лекарственные вещества — производные 3-пиридикарбоновой
кислоты, названия и их синонимы, структурные формулы.
Производные пиридина
87
37.	Общие и отличительные физические свойства лекарственных ве-
ществ, производных никотиновой кислоты.
38.	Общие реакции идентификации лекарственных веществ, произ-
водных никотиновой кислоты.
39.	Химические реакции идентификации лекарственных веществ
группы 3-пиридинкарбоновой кислоты.
40.	Никотиновая кислота в УФ-области имеет три максимума погло-
щения при длинах волн 258 ± 2 нм, 264 ± 2 нм и 270 ± 2 нм. Каким
структурным фрагментам соответствуют эти максимумы?
41.	Почему в никотиновой кислоте регламентируется содержание
2,6- и 3,5-пиридиндикарбоновых кислот?
42.	Фармакопейные методы количественного определения лекар-
ственных веществ, производных 3-пиридинкарбоновой кис-
лоты.
43.	Почему при количественном определении методом кислотно-ос-
новного титрования раствор никотинамида предварительно ки-
пятят с уксусным ангидридом?
44.	На чем основано фотометрическое определение никотинамида
в поливитаминных таблетках?
45.	Фармакологическое действие и области применения производ-
ных никотиновой кислоты.
46.	Структурные формулы изониазида, фтивазида и ниаламида, их
названия и синонимы.
47.	М ожно ли по внешнему виду и растворимости отличить фтивазид
от изониазида?
48.	Чем можно объяснить различие физических свойств изониазида
и фтивазида?
49.	Общие реакции определения подлинности изониазида, фтивази-
да и ниаламида.
50.	Реакции отличия изониазида от фтивазида и ниаламида.
51.	Способы доказательства наличия ванилина во фтивазиде.
52.	Можно ли по УФ-спектру отличить никотиновую кислоту от ни-
аламида, если максимумы поглощения никотиновой кислоты
264 ± 2 нм, а ниаламида 267 ± 2 нм?
53.	Объяснение батохромного сдвига на 3 нм у ниаламида по сравне-
нию с никотиновой кислотой.
54.	Какой примеси не должно быть во фтивазиде, и как можно обна-
ружить эту примесь?
55.	На чем основано йодиметрическое определение изониазида?
88
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
56.	Можно ли фтивазид определить количественно так же, как изо-
ниазид?
57.	Методы количественного определения фтивазида.
58.	Почему для количественного определения ниаламида использу-
ют метод нитритометрии?
59.	Биологическое действие изониазида и фтивазида.
60.	К какой группе лекарственных веществ по действию относится
ниаламид?
61.	На чем основано действие лекарственных веществ — антагони-
стов кальция, их применение?
62.	Классификация антагонистов кальция (АК).
63.	Структурные формулы, названия и синонимы лекарственных
препаратов группы АК.
64.	Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить АК друг
от друга?
65.	Общие методы идентификации препаратов, производных 1,4-ди-
гидропиридина.
66.	Реакции отличия между собой производных 1,4-дигидропири-
дина.
67.	Способы определения примеси в АК.
68.	Какие методы описаны в нормативных документах (НД) для ко-
личественного определения дигидропиридиновых производных?
69.	Методы идентификации верапамила.
70.	М етоды количественного определения верапамила и дилтиазема.
71.	Условия хранения антагонистов кальция.
72.	Структурная формула и название дипироксима.
73.	Почему дипироксим образует осадок с раствором 2,4-динитро-
фенилгидразина гидрохлорида? Ответ подтвердите уравнением
реакции.
74.	Почему в дипироксиме проверяют отсутствие синильной кисло-
ты, и каким образом обнаруживают эту примесь?
75.	Количественное определение дипироксима.
76.	Условия хранения и область применения дипироксима.
77.	Почему хлоропирамин (супрастин) — производное этилендиами-
на — рассматривают в группе производных пиридина? Структур-
ная формула, названия, синонимы.
78.	Реакции отличия хлоропирамина от других производных пири-
дина.
79.	Методы количественного определения хлоропирамина.
Производные пиридина
89
80.	Фармакологическое действие хлоропирамииа как производного
этилендиамина.
81.	Структурная формула и названия бисакодила.
82.	Общее физическое свойство бисакодила и дизопирамида.
83.	Что общего в идентификации бисакодила и дизопирамида?
84.	Отличия в определении подлинности бисакодила и дизопира-
мида.
85.	Методы определения количественного содержания препаратов,
производных пиридина.
86.	Области применения бисакодила и дизопирамида.
ОТВЕТЫ
1.	Молекула пиридина, подобно бензолу, имеет плоскостное строе-
ние. Их отличие — длины связей у бензола все одинаковы, а у пириди-
на межатомные расстояния С —С-связей больше, чем у С —N-связей.
Вследствие этого молекула пиридина не является правильным шести-
угольником, что обусловлено неравномерным распределением элек-
трических зарядов и наличием свободной пары электронов у азота.
Бензол
“N
Пиридин
Атом азота в пиридине находится в 8р2-гибридизованном состо-
янии, обладает электроноакцепторными свойствами и «стягивает»
на себя электронную плотность цикла. В построении кольца пири-
дина участвуют две 6-связи и одна л-связь между а-атомами углерода
и атомом азота, образуя секстет л-электронов, придающий пиридину
ароматические свойства. Оставшаяся несвязанной неподеленная пара
электронов азота оказывается снаружи кольца. р-Орбиталь, на которой
размещается неподеленная пара электронов, незначительно откло-
нена от плоскости кольца, что приводит к наименьшим энергетиче-
ским затратам и обеспечивает высокую стабильность кольца. Наличие
свободной неподеленной пары электронов у азота с сопряженными
л-электронами цикла придают пиридину основные свойства. Следова-
тельно, пиридин — ароматическая гетероциклическая система, имею-
щая секстет л-электронов.
80
Фармацеьгическая химия в вопросах и ответах
Нумерация атомов в цикле может быть цифровая и буквенная, на-
чинается от азота и идет справа налево.
Присущие пиридину резонансные структуры показывают, что элек-
тронная плотность увеличена у атома азота и понижена у остальных
атомов цикла, главным образом в положениях 2, 4 и 6. Отсюда видны
инертность по отношению к электрофильным реагентам, атакующим
более богатые электронами положения ядра, и повышенная реакцион-
ная способность к нуклеофильным реагентам.
2.	Пиридин — слабое основание, он в 105 раз слабее третичного
алифатичного амина, например триметиамина.
Кв = 5,6 • 1О-10
(CH3)3N
(CH3)3N
н
Кв = 5,5 • 1(Г5
Уменьшенная основность пиридина обусловлена sp-гибридизацией
атома азота, в отличие от sp-гибридизации азота в алифатических
аминах. Кроме того, дополнительное взаимодействие внешней элек-
тронной пары атома азота с л-электронной системой цикла приводит
к уменьшению основности пиридина.
3.	Характерные для пиридина типы реакций:
•	реакции, показывающие основные свойства пиридина;
•	реакции электрофильного замещения и присоединения;
Производные пиридина
91
•	реакции нуклеофильного замещения и присоединения;
•	реакции радикального замещения и реакции конденсации;
•	реакции окисления-восстановления.
Реакции, показывающие основные свойства пиридина. Пиридин, как
слабое основание (Кв=5,6 • 1О~10) и рКа=5,2, с сильными кислотами
(НС1, H2SO4, HNO3, уксусная кислота) образует соли, легко раствори-
мые в воде; с платинохлористоводородной, золотохлористоводородной
и другими поликислотами образует соли, плохо растворимые или не-
растворимые в воде.
Реакции электрофильного замещения и присоединения протекают как
по азоту, так и по углероду.
В нейтральной молекуле пиридина взаимодействие происходит по
атому азота, которое протекает по-разному, в зависимости от pH сре-
ды, силы электрофильного реагента и наличия заместителей в кольце.
Вследствие оттягивания л-электронов к азоту и обеднения электро-
нами остальных звеньев гетероцикла (сравнительно с бензолом), имеет
место присоединение галоидных алкилов или арилов, например CH3IJ
в инертном растворителе — бензоле. Эта реакция протекает очень лег-
ко, и полученный метилпиридиния йодид определяют по температуре
плавления.
Пиридин-нуклеофил
82
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
В качестве реагентов используют бромцианид, хлорбензол или ди-
нитрохлорбензол. Пиридин и его производные легко взаимодействуют
с 2,4-динитрохлорбензолом с последующим превращением под дей-
ствием едких щелочей в этанольной среде в производное глутаконово-
го альдегида. При этом происходит раскрытие пиридинового кольца.
2,4-Динитрофенил пиридиния хлорид (желтого цвета)
1-[2,4-Динитрофенил пиридиния] гидроксид.
Производные глутаконового альдегида (фиолетового цвета)
2,4-динитроанилин
Карбонильная
Производные пиридина
93
,с-сн2-сн=сн-с
Альдегидная
Глутаконовый альдегид в двух таутомерных формах (фиолетовое
окрашивание переходит в желтое).
Пиридин вступает в реакции электрофильного замещения: он ни-
труется, сульфируется и галогенируется, но медленнее, чем бензол. За-
мещение в пиридине происходит в положении 3, труднее в положении
4 и еще труднее в положениях 2 и 6 (из-за дифицита электронной плот-
ности в положениях 2, 6 и 4). В структурах I и II электрофильное заме-
щение возможно лишь в положениях 3 и 5, причем в жестких условиях,
при этом атом азота пиридина играет роль заместителя второго рода,
вследствие его электроноакцепторных свойств. Кроме того, реакции
электрофильного замещения протекают в очень кислой среде, в кото-
рой пиридин находится в виде положительного иона. Например, реак-
цию нитрования можно провести только при действии калия нитрата
в присутствии концентрированной серной кислоты, при температуре
выше 3000 °C.
+ 2KNO3
2H2SO4(K^
> 300
so4-2
J2
-2ov/4
2
Реакция сульфирования протекает несколько легче, чем нитрова-
ния, но тоже при высокой температуре.
Реакции нуклеофильного замещения протекают по углеродам в поло-
жении 2, 6 и 4, но в жестких условиях. Причина — электронная плот-
ность у атома азота увеличена и понижена у остальных атомов цикла,
главным образом в положениях 2, 6 и 4, как видно, из приведенных
выше резонансных структур III, IV и V.
В положениях 2 и 6 положительный электронный заряд выше, чем
в положении 4, что связано с индуктивным эффектом атома азота.
Вследствие этого в положении 4 нуклеофильное замещение, согласно
энергии локализации, происходит с еще большим трудом.
Примеры нуклеофильного замещения — реакции аминирования
(реагенты калия или натрия амид), гидроксилирования, взаимодей-
ствия с литий- и магнийорганическими соединениями. Реакции эти
94
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
протекают по типу SN2 и зависят от условий проведения и природы
участвующих в ней реагентов:
•	свойства растворителя, его способности содействовать кватерни-
зации атома азота в пиридине и образования водородных связей
с нуклеофилом;
•	наличия кислотного катализатора;
•	величины энергии активизации и энтропии, которые определяют
легкость образования промежуточного комплекса.
Классическая реакция аминирования пиридина протекает по ти-
пу 5кг2.
J N
Реакции радикального замещения: алкилирование, арилирова-
ние, галогенирование, гидроксилирование. Радикальное замещение
в пиридине в зависимости от условий реакции и природы радикала
происходит как в положениях 2 и 4, так и в положении 3. Источни-
ки радикалов — соли диазония, диацил-пероксиды, тетрацетат свинца
в уксусной кислоте (термолиз), карбоновые кислоты (электролиз); на-
пример:
RH + N
или
Производные пиридина
95
При радикальном фенилировании большое значение имеет нали-
чие различных радикалов в фенильном радикале, придающих ему либо
электрофильный (например, О-нитрофенил), либо нуклефильный
(например, п-толил) характер. В первом случае фенилирование проис-
ходит в основном в положении 3, во втором — в положении 2.
Конденсация 2 молекул пиридина в присутствии калия (или на-
трия), 2 молекул бромпиридина в присутствии порошка меди приво-
дит к образованию у, у’-дипиридила и а, а'-дипиридила.
у, у’-Дипиридил
а, а*-Дипиридил
Реакции окисления и другие реакции. Пиридиновое ядро не окисля-
ется хромовой и азотной кислотой и очень медленно окисляется калия
перманганатом при нагревании. В гомологах пиридина окисляется бо-
ковая цепь, которая превращается в карбонильную группу независимо
от ее длины.
4.	Пиридоксальфосфат (Адеромин*, Адероксал4)
О
С-Н О
но^Л^сн2-о-р-он
Т	ОН
Н2О
n
5-Фосфорный эфир 2-метил-3-гилрокси-4-формил-
5-оксиметилпиридина моногидрат
Пиридоксин (Витамин В *)
СН2ОН
но^\сн2он
I • НС1
Нзс'ч<
2-Метил-3-гидрокси-4,5-ди (гидроксиметил) пиридина гидрохлорид
86
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
5.	Гидроксиметильные группы в положениях 4 и 5 пиридоксина рез-
ко различаются по химической активности: гидроксиметильная группа
в положении 5 имеет малую реакционную способность, в положении 4,
наоборот, легко окисляется до альдегидной группы, с образованием пи-
ридоксаля и вступает в реакции с аммиаком, образуя пиридоксамин.
Этот процесс легко протекает в организме, поэтому пиридоксин участву-
ет в реакции переаминирования и декарбоксилирования аминокислот.
Механизм этих процессов:
сн.он
о
II
с-н
но_^\,сн2он
+ Н3РО4
R-CH-
nh2
I	II
Основание Шиффа
III
Производные пиридина
97
Ароматическая сопряженная система пиридоксаля оттягивает на
себя электронное окружение ^альфа-углеродного атома аминокислоты
через связи >СН—N = CH—NH. В результате уменьшения электрон-
ной плотности вокруг этого углеродного атома ослабевают его связи
с R и группой СО ОН, при этом облегчается декарбоксилирование.
Переход формы I основания Шиффа в форму II обеспечивается увели-
чением энергии делокализации системы амин-пиридоксаль по сравне-
нию с системой «аминокислота—пиридоксаль».
6.	Витамин В6 содержится в сухих дрожжах, печени, мясе, рыбе,
пшенице, кукурузе. Промышленное его производство осуществляется
синтезом.
7.	Пиридоксина гидрохлорид — белый мелкокристаллический поро-
шок с выраженными гидрофильными свойствами: легко растворяется
в воде с кислой реакцией (pH 1% водного раствора 2,5—3,2), умеренно
растворим в 95% этиловом спирте, практически нерастворим в эфире
и хлороформе.
С1
В противоположность ему пиридоксальфосфат — светло-желтый
кристаллический порошок, плохо растворим в воде, практически не-
растворим в 95% этиловом спирте, неустойчив на свету.
8.	Реакции подлинности пиридоксина:
•	на наличие третичного атома азота: пиридоксин осаждается пи-
криновой, фосфорно-вольфрамовой и кремневольфрамовой кис-
лотами;
•	с железа(Ш) хлоридом, образует комплексное соединение крас-
ного цвета, исчезающее от прибавления разведенной серной кис-
лоты;
•	гидроксильная группа в положении 3 проявляет свойства фено-
лов, поэтому вступает в реакции с 2,6-дихлорхинонхлоримином
в присутствии аммиачного буферного раствора с образованием
индофенола синего цвета. Эта реакция избирательна для феноль-
ной группы пиридоксина и пиридоксаля, так как только те фе-
нолы реагируют с 2,6-дихлорхинонхлоримином (реактив Гиббса),
88
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
которые содержат свободное пл^л-положение к фенольному ги-
дроксилу;
•	с диазотированной сульфаниловой кислотой и диазотированным
сульфацилом образуются азокрасители, которые при определен-
ном значении pH раствора с ионами тяжелых металлов (Zn, Hg,
Th, Си, Cd и др.) образуют окрашенные металлокомплексы, по-
этому их используют в качестве индикатора при комплексономе-
трическом определении соединений ртути
Hg:OH2C
О
so2-n-c-ch3
Na
9.	Определение примеси метилового эфира. В присутствии борной
кислоты и ацетата натрия реакция пиридоксина с реактивом Гиббса
не протекает, вследствие образования боратного комплекса с замеще-
нием фенольного гидроксила и СН2ОН-группы пиридоксина. В при-
Производные пиридина
99
сутствии метилового эфира борная кислота не способна образовывать
комплексное соединение, и фенольный гидроксил находится в свобод-
ном состоянии, поэтому с реактивом Гиббса образуется окрашенный
индофенол, растворимый в бутаноле-1.
10.	Пиридоксина гидрохлорид — соль слабого основания и силь-
ной кислоты, следовательно, он легко подвергается гидролизу,
поэтому фармакопея рекомендует два метода количественного опре-
деления:
•	определение пиридоксина как вещества, обладающего физиоло-
гической активностью; пересчет на пиридоксин проводят мето-
дом кислотно-основного титрования в среде безводной уксусной
кислоты;
•	по связанной хлороводородной кислоте: методом алкалиметрии
в водной среде (индикатор — раствор бромтимолового синего).
11.	Пиридоксина гидрохлорид хранят в банках из оранжевого стек-
ла для защиты от УФ-света и в прохладном месте, так как при ком-
натной температуре процессы окисления ускоряются, что приводит
к снижению активности.
12.	Водный раствор пиридоксина гидрохлорида нагревают с уксус-
ным ангидридом, чтобы связать воду, после чего реализуют неводное
титрование в среде безводной уксусной кислоты.
13.	Кислотно-основное титрование в таблетках не проводят потому,
что в их состав входят в качестве вспомогательных средств соли каль-
ция или магния (часто стеараты), которые также титруются хлорной
кислотой в среде уксусной кислоты.
100
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Фотометрическое определение основано на реакции получения ин-
дофенола (Хмакс 620 нм) с 2,6-дихлорхинонхлоримином.
14.	Реакции идентификации пиридоксалъфосфата:
•	в связи с наличием альдегидной группы в положении 4 пиридок-
сальфосфат с фенилгидразином образует желтый осадок, раство-
римый в растворе натрия гидроксида;
с-н	О
Н<Х^\СН2-О-Р-ОН
|	он + h2n-nh-c6h5
H3C^n^
n-nh-c6h5	n-nh-c6h5
II	л	II	л
СН	о	СН	о
•	при кипячении пиридоксальфосфата с разведенной азотной кис-
лотой выделяется фосфорная кислота, которая с раствором ам-
мония молибдата образует желтый осадок комплексной соли
фосфорномолибденовой кислоты;
+ HNO, ,
Н3РО4 + (NH4)2MoO4-----|(NH4)3PO4 -12МоО3
•	УФ-спектр (в растворе фосфорного буфера с pH 7,0) в области
280—450 нм имеет два максимума поглощения при 330 и 388 нм.
На длине волны 388 нм основано количественное определение
методом УФ-спектрофотометрии.
15.	В пиридоксальфосфате допускают содержание примеси пири-
доксаля (которую определяют методом ТСХ), свободной фосфорной
кислоты, определяемой фотометрическим методом на основе реакции
Производные пиридина
101
восстановления фосфорномолибденовой гетерополикислоты в молиб-
деновую синь МоО3 х Мо2О7 • пН2О — смесь окислов молибдена выс-
ших валентностей в коллоидном состоянии.
16.	Пиридоксин (витамин В6) участвует в обмене веществ, не-
обходим для нормальной функции центральной и периферической
нервной системы. Применяют при В6-гиповитаминозе, токсикозе бе-
ременных, анемии, лейкопении, при различных видах паркинсонизма,
при остром и хроническом гепатите.
Пиридоксальфосфат — коферментная форма пиридоксина, отлича-
ется достижением быстрого эффекта; применяют при нарушении фос-
форилирования пиридоксина.
17.	Пиритинол (Пиридитол*, Энербол*)
СН2ОН	СН2ОН
ho.^^\X:h2-s— s-ch2	он
|	|	• 2НС1 • Н2О
H3C^N/
3,3-[Дитио-бис (метилен)] бис [5-гидрокси-6-метил-4-пиридинметанол]
дигидрохлорид моногидрат
18.	Основное отличие по физическим свойствам — пиритинол
имеет желтоватый оттенок за счет серы.
19.	Отличительная реакция подлинности пиритинола — реакция на
дисульфидную группу: нагревание водного раствора пиритинола с цин-
ковой пылью с последующим прибавлением к фильтрату, содержаще-
му меркаптан, насыщенного раствора фосфорномолибденовой кислоты
и раствора аммиака; появляется синее окрашивание молибденовой сини:
СН2ОН
HO^^kzCHjOH
2 Т I + 2ZnS
102
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
2ZnS + Н2О -> ZnS(ZnOH)2S
ZnS(ZnOH)2S + Н3РО4 • 12МоО3 • 2Н2О +NH4°H>
МоО, • Мо О5 • n + Zn3(PO4)2 + (NH4)2SO4 + Н2О
Фосфорномолибденовая кислота обладает выраженными окисли-
тельными свойствами, поэтому она легко реагирует с восстановителями,
в результате чего образуется молибденовая синь МоО3 х Мо2О5 х пН2О.
20.	Недопустимые примеси в пиритиноле:
•	пиридоксин, определяемый методом ТСХ;
•	меркаптопримеси, определяемые йодиметрически.
21.	Муравьиная кислота более сильная кислота, чем уксусная
(константа ионизации муравьиной кислоты 1,7x10-4, уксусной —
1,7 х Ю-5). Вследствие этого при растворении хлороводородных солей
органических оснований в муравьиной кислоте не обязательно добав-
лять ртути(ТТ) ацетат для подавления диссоциации хлороводородной
кислоты. Добавление уксусного ангидрида необходимо для связыва-
ния воды (до 10%), содержащейся в муравьиной кислоте.
22.	Пиритинол обладает ноотропной активностью со сложным
спектром психотропного действия, усиливает метаболические процес-
сы в ЦНС. Применяют в комплексном лечении неглубоких депрессий
с явлениями заторможенности, при астенических состояниях, при це-
ребральном атеросклерозе, мигрени.
23.	Эмоксипин отличается от пиридоксина отсутствием в положе-
ниях 4 и 5 гидроксиметильных групп. Метильный радикал перемещен
в положение 6, а в положении 2 находится этильный радикал.
24.	Эмоксипин (Эмокси-оптик*)
I • НС1
С2Н5 СН3
2-Этил-3-гидрокси-6-метилпиридина гидрохлорид
По внешнему виду — белый кристаллический порошок, легко рас-
творимый в воде, умеренно в 95% этаноле и нерастворим в липофиль-
ных органических растворителях.
25.	Общие и отличительные методы идентификации метилэтилпи-
ридинола и пиридоксина:
• общие реакции:
—	реакции на гетероциклический азот;
Производные пиридина
103
—	реакции обнаружения фенольного гидроксила с железа(Ш)
хлоридом и получения азокрасителя с солями диазония;
• реакции отличия:
—	с реактивом Гиббса (2,6-дихлорхинонхлоримином) метилэтил-
пиридинол не образует индофенола;
—	0,001% растворы метилэтилпиридинола и пиридоксина при
pH 7,0—8,0 имеют максимумы поглощения при 250 и 325 нм
для эмоксипина и 254 и 324 нм — пиридоксина, который
при pH 2,5—3,5 имеет один максимум поглощения при 291—
292 нм.
26.	Методы количественного определения при оценке качества ме-
тилэтилпиридинола:
•	кислотно-основное титрование раствора метилэтилпиридинола
0,1 моль/л раствором хлорной кислоты в присутствии муравьиной
кислоты и уксусного ангидрида;
•	УФ-спектрофотометрия раствора (pH 8,0) при длине волны
250 нм.
27.	Метилэтилпиридинол — антиоксидант, обладающий антиги-
поксической, ангиопротекторной, антиагрегационной активностью.
Применяют в офтальмологической практике при внутриглазных кро-
воизлияниях, для комплексного лечения больных с хроническими
нарушениями мозгового кровобращения ишемического и геморраги-
ческого характера.
28.	Мексидол (Мексиприм*, Медомекси*)
НО^Ч
2-Этил-3-гидрокси-6-метилпиридина сукцинат
Отличается от метилэтилпиридинола характером кислотного фраг-
мента — содержание янтарной кислоты вместо НС1, которую обнару-
живают двумя способами:
•	после нагревания мексидола с раствором NH4C1 и цинковой пы-
лью в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной
бумагой, смоченной раствором л-ДМАБА в 20% бензольном рас-
творе СС13СООН, на бумаге появляется фиолетово-красное окра-
шивание;
104
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	при сплавлении препарата с резорцином с последующим подщела-
чиванием сплава возникает желтая флуоресценция, а в УФ-свете —
изумрудно-зеленая. (Химические реакции написать самостоятельно
(сравнить с реакцией образования флуоресцеина.)
29.	В основе пирикарбата (пармидин) лежит 2,6-дигидроксиметил-
пиридин.
Пирикарбат (Пармидин*, Продектин4)
2,6-Пиридиндиметанол бис (метилкарбамат)
30.	Реакция с лимонной кислотой в присутствии уксусного анги-
дрида — общая реакция на третичный азот гетероциклических соеди-
нений. При нагревании образуется желтое окрашивание, переходящее
в вишнево-красное.
но-с-с^
он
хон
сн2-сх
о
Ангидрид цис-аконитовой кислоты
СН=С
О
(СН3СО)2О
ch2-o-c-hn-ch
z и
Производные пиридина
105
31.	При нагревании пирикарбата с раствором натрия гидроксида
выделяется метиламин, обнаруживаемый по характерному селедочно-
му запаху и посинению красной лакмусовой бумажки, и карбонат-ион,
идентифицируемый по выделению СО2 при подкислении реакцион-
ной жидкости.
H3C-HN-C-О-Н
+ 4NaOH —~
32.	УФ-спектр раствора пирикарбата в 0,01 моль/л растворе хлоро-
водородной кислоты в области 220—300 нм имеет один максимум по-
глощения при длине волны 268 нм.
33.	Метод определения количественного содержания пирикарба-
та — кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кис-
лоты.
34.	Пирикарбат, как и другие производные пиридина, легко окис-
ляется под действием света.
35.	Пирикарбат — ангиопротектор, обладает умеренной гипохо-
листеринемической активностью, уменьшает отложение холестерина
в артериях, ослабляет выраженность атеросклероза. Применяют при
лечении атеросклероза сосудов мозга, сердца, при атеросклерозе и тро-
фических язвах конечностей.
36.	Производные 3-пиридикарбоновой кислоты — никотиновая
кислота, ее амид, производные и комплексные соли с железом и ко-
бальтом, кордиамин.
Никодин (Холамид*)
Гидроксиметиламид никотиновой кислоты
106
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Ферамид
Дихлородиникотинамид железа(П)
Коамид
Дихлорникотинамид-кобальт
Кислота никотиновая (Витамин В5*)
Пиридин-З-карбоновая кислота
Ницетамид (Кордиамин*)
N, N-Диэтил-З-пиридинкарбоксамид
Производные пиридина
107
Никотинамид (Бепелла*, Эндобион4)
3 - П иридинкарбоксамид
Пикамилон
NH-CH2-CH2-CH2-C
ONa
N-Никотиноил-у-амино масляной кислоты натриевая соль
37.	Общие и отличительные физические свойства производных ни-
котиновой кислоты: никетамид — жидкость желтоватого цвета, все
остальные — кристаллические вещества, железа дихлординикотинамид —
светло-желтого цвета, коамид — сиреневого цвета без запаха, кроме нико-
тинамида. Все растворяются в воде, нерастворимы в хлороформе и эфире.
38.	Общие реакции идентификации производных никотиновой
кислоты:
•	рекации на гетероциклический азот (см. вопрос 3 — реакции
электрофильного замещения);
•	при нагревании порошка никотиновой кислоты и ее производных
с натрия карбонатом появляется запах пиридина
.С,Н5
R—ОН, NH2, HN--CH2OH, ГД
С2Н5
• растворы лекарственных средств с реактивом Зонненштейна
(фосфорномолибденовая кислота), Драгендорфа (раствор висмута
йодида в калия йодиде) и пикриновой кислотой образуют осадки;
• при нагревании с раствором натрия гидроксида выделяется ам-
миак с характерным запахом (никотинамид, железа дихлорди-
108
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
никотинамид, коамид); гидроксиметилникотинамид, помимо
аммиака, выделяет формальдегид; никетамид — диэтиламин, пи-
камилон вместо аммиака образует у-аминомасляную кислоту;
•	при добавлении к раствору лекарственного средства растворов
меди сульфата и аммония тиоцианида образуется окрашивание
или осадок (никотиновая кислота — зеленого цвета, никетамид —
ярко-зеленый осадок).
39.	Отличительные реакции:
•	при прибавлении к раствору никотиновой кислоты раствора
меди ацетата или меди сульфата и натрия ацетата выпадает голу-
бой осадок меди никотината, нерастворимый в уксусной кислоте
и растворимый в минеральных кислотах;
Си(СН3СОО)2
CH3COONa
zo
+ 2CH,-cf
ОН
2
•	при добавлении к гидроксиметилникотинамиду горячего раствора
хромотроповой кислоты и концентрированной серной кислоты
образуется красное окрашивание;
О
+ (NH4)2SO4
ОН ОН
Производные пиридина
108
•	железа дихлординикотинамид идентифицируют по содержанию
железа(П) реакцией получения турнбулевой сини и хлоридов;
•	коамид — по сиреневому цвету кристаллов и обнаружению ко-
бальта: при нагревании с аммония фосфатом образуются кристал-
лы ярко-синего цвета;
• СоС12 + (NH4)3PO4 CoNH4PO4 • Н2О |
t
•	при добавлении к раствору коамида раствора аммония тиоциона-
та в присутствии изоамилового спирта на границе жидкостей по-
является синее кольцо тиоцианида кобальта;
СоС12 + NH4SCN-----►Co(SCN)2 + Co[Co(SCN)4] +
2
•	никетамид с железа(Ш) хлоридом приобретает красно-оранже-
вый цвет, усиливающийся при стоянии;
•	при кислотном гидролизе пикамилона выделяется никотиновая
кислота, идентифицируемая реакцией с меди (II) ацетатом, и ами-
номасляная кислота, обнаруживаемая нингидриновой пробой.
nh-ch2-ch2-ch2-c4
ONa
+ H2SO4
+ H2SO4 +
2H2N-CH2-CH2-CH2-C
OH
110
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
40.	Максимумы поглощения при 258 нм и 264 нм соответствуют
сопряженным связям пиридинового цикла С—С и C = N, а \гакс при
270 нм — сопряжению пиридинового цикла и карбонильной группы
карбоксила.
41.	Исходное сырье получения никотиновой кислоты — Р-пиколин,
который может содержать примеси а, а- и р, р-лутидины, при окисле-
нии которых образуются 2,6- и 3,5-пиридиндикарбоновые кислоты.
42.	Фармакопейные методы количественного определения произ-
водных 3-пиридинкарбоновой кислоты:
•	никотиновую кислоту в субстанции определяют алкалиметрически
(I), а в растворах для инъекций куприйодиметрическим методом
(II); параллельно проводят контрольный опыт (составить расчет-
ную формулу);
Производные пиридина
111
CH3COONa
СН3СООН
2CuSO4 + 4KI —> Cu2I2 + I2
L + 2Na7S7Oo —> 2NaI + Na?S4Ofi
jC	J	£ *T О
f3KB. = 2 Мм • f = Мм/2 T = M? ’f ’ C
•	никотинамид в субстанции и растворах для инъекции определяют
методом кислотно-основного титрования в среде безводной ук-
сусной кислоты; растворы для инъекций предварительно кипятят
с уксусным ангидридом;
•	пикамилон определяют ацидиметрическим методом;
•	гидроксиметилникотинамид в субстанции и таблетках определяют
йодиметрически (после щелочного гидролиза) по выделившемуся
формальдегиду; уравнения реакций и расчеты выполнить само-
стоятельно;
•	железа дихлординикотинамид определяют дихроматометрическим
методом, основанном на окислении Fe2+ в Fe3+; индикатор — рас-
твор дифениламина, среда сернокислая; следует написать урав-
нения реакций, рассчитать фактор эквивалентности, молярную
массу эквивалента, титр и составить расчетную формулу;
•	коамид определяют аргентометрически с потенциометрическим
контролем конца титрования;
•	никетамид определяют рефрактометрически.
43.	При нагревании водного раствора никотинамида с уксусным
ангидридом происходит связывание воды с образованием уксусной
кислоты.
44.	Фотометрическое определение никотинамида в поливитамин-
ных таблетках основано на реакции электрофильного замещения или
кватеризации азота тиоцианид хлоридом, последующего размыкания
пиридинового цикла в щелочной среде с образованием глутаконово-
го альдегида. Последний вступает в реакцию с натрия барбитуратом,
давая окрашенный продукт, подчиняющийся основному закону свето-
поглощения.
112
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
nh4scn +
Cl-S-ON
45.	Никотиновая кислота и ее амид — специфические противо-
пеллагрические средства. Кроме того, никотиновая кислота оказывает
капиллярорасширяющее действие; применяют при гастрите, заболева-
ниях печени.
Гидроксиметилникотинамид — желчегонное средство, обладает
бактерицидным действием за счет выделения формальдегида, что ис-
пользуют при холециститах и гепатохолециститах, при инфекциях мо-
чевыводящих путей и гастроэнтеритах.
Пикамилон как ноотропное и сосудистое средство применяют при
нарушении мозгового кровообращения.
Никетамид — стимулятор ЦНС, возбуждает дыхательный и сосудо-
двигательный центры; применяют при хронических нарушениях крово-
обращения, при понижении сосудистого тонуса и нарушении дыхания.
Железа дихлординикотинамид применяют при постгеморрагиче-
ской и железодефицитной анемиях. Коамид — как стимулятор гемо-
поэза, способствует усвоению организмом железа.
Производные пиридина
113
46.	Изониазид (Тубазид*)
Оч
4c-nh-nh2
JNT
Гидразид изоникотиновой кислоты
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты
Фтивазид (Ванизид*)
Оч
C-NH—N=CH
• Н2О
^^О-СНз
ОН
[ (4- Г идрокси- 3 -метоксифенил )метилен]
гидразид-4-пиридинкарбоновой кислоты моногидрат
Ниамид (Ниаламид*, Нуредал*)
о =c-nh-nh-ch3-ch,-c-nh-ch2
1 и 1
°
°’СНз
он
2-	[ 3 - Оксо- 3 - (фенилметиламино) -пропил-] гидразидпиридин-
4-карбоновой кислоты
47.	Отличия по внешнему виду и растворимости:
•	фтивазид — кристаллический порошок светло-желтого или жел-
того цвета со слабым ароматическим запахом, без вкуса; изониа-
зид — горький белый кристаллический порошок без запаха;
•	изониазид легко растворим в воде и умеренно в этаноле, фтива-
зид — очень плохо растворим в воде, плохо в этаноле и легко рас-
творим в щелочах.
114
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
48.	Различия в структуре: изониазид — гидразид изоникотиновой
кислоты, фтивазид — гидразон изониазида и ванилина. Гидразоны
ароматических производных окрашены из-за удлинения цепи сопря-
жения.
49.	Общие реакции определения подлинности — реакции на азот
пиридинового цикла:
•	с 2,4-динитрохлорбензолом в щелочной среде образуется окра-
шенный продукт производного глутаконового альдегида (химиче-
скую реакцию см. выше);
•	с ванадатом аммония в присутствии серной кислоты при нагре-
вании появляется красно-бурое, переходящее в голубое окра-
шивание; реакция основана на восстановлении ванадиевой
кислоты;
•	реакции восстановления фосфорновольфрамовой и фосфорномо-
либденовой кислоты с образованием окрашенных продуктов.
50.	Реакции отличия:
• реакции на изониазид:
—	на остаток гидразина: при прибавлении к раствору изониазида
щелочного раствора натрия нитропруссида и затем 1—2 капель
разведенной уксусной кислоты появляется интенсивное оран-
жевое окрашивание, переходящее от добавления 2—3 капель
разведенной НС1 в вишневое (красно-коричневое), а при даль-
нейшем прибавлении по каплям хлороводородной кислоты
окраска переходит в желтую;
—	при прибавлении к раствору изониазида и ниаламида раствора
меди(П) сульфата образуется голубой осадок медной соли изо-
ниазида, который при нагревании растворяется; голубой цвет
при этом переходит в светло-зеленый, а затем в желто-зеленый,
и выделяются пузырьки газа. При выполнении реакции в при-
сутствии раствора аммония тиоцианида выпадает осадок зеле-
ного цвета комплексного соединения;
Производные пиридина
115
+ 2N? + Си + HiSO4
— с раствором кобальта(П) нитрата в аммиачной среде наблюдает
красное окрашивание;
/О
С
\^nh-nh2
I + CuSO4 + nh4scn
ъг
С^О
T^nh-nh2
I +Co(NO3)2
JNT
+nh4oh
C2H5OH
— изониазид за счет остатка гидразина обладает восстанавлива-
ющими свойствами, поэтому с аммиачным раствором серебра
нитрата образует серебряное зеркало, а с реактивом Фелинга —
красный осадок;
С
1^nh-nh2
| + [Ag(NH3)2]NO3
с
I + N2 + Ag| + NH4NO3 + H2O
• реакции на фтивазид:
— реакция основана на амфотерных свойствах фтивазида, кото-
рый в форме катиона или аниона имеет различную окраску:
при прибавлении к этанольному раствору препарата раствора
натрия гидроксида появляется оранжево-желтое окрашивание,
переходящее в желтое от прибавления разведенной хлороводо-
родной кислоты;
116
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Светло-желтое
Оранжево-желтое
О
C-NH-N=CH
+НС1
----►
Желтое
— при нагревании фтивазида с разведенной хлороводородной
кислотой появляется запах ванилина;
— при прибавлении к нескольким кристалликам фтивазида
1—2 капель концентрированной серной кислоты образуется ин-
тенсивно-желтое окрашивание;
— при нагревании с р-нафтолом в присутствии концентрирован-
ной серной кислоты появляется красное окрашивание (за счет
конденсации с ванилином);
Производные пиридина
ОН
ОН
• реакция на ниаламид основана на взаимодействии солянокислого
раствора препарата с раствором меди(П) хлорида: при нагревании
смеси образуется осадок К-бензил-К-пропиониламида, который
идентифицируют по температуре плавления (90—93 °C).
51.	Способ обнаружения ванилина во фтивазиде: при нагревании
смеси фтивазида, камфоры и концентрированной серной кислоты по-
является фиолетовое окрашивание.
118
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
52.	По УФ-спектру никотиновую кислоту от ниаламида, если мак-
симумы поглощения никотиновой кислоты 264 ±2 нм, а ниаламида
267 ± 2 нм, отличить нельзя, так как у обоих препаратов поглощение
обусловлено ядром пиридина.
53.	Батохромный сдвиг у ниаламида можно объяснить переносом
карбонильной группы из положения 3 (никотиновая кислота) в поло-
жение 4 у ниаламида.
54.	Во фтивазиде не должно быть примеси гидразида 4-пиридин-
карбоновой кислоты, которую открывают прибавлением к водному
извлечению из фтивазида по 1 капле 0,1 моль/л растворов хлороводо-
родной кислоты и натрия нитрита. Через 3 мин взятая проба образует
синее пятно на калиево-йодкрахмальной бумаге
Производные пиридина
119
.О
с\
INH-NH-
| + NaNO2 + НС1
Изоникотин
Азид изоникотиновой кислоты
2NaNO2 + 2KI + крахмал + 4НС1 —> [12 х крахмал] I +
+ 2КС1 + 2NaCl + 2NO + 2Н2О
55.	Изониазид легко подвергается гидролизу, даже в среде натрия
гидрокарбоната. Выделившийся гидразин окисляется йодом до сво-
бодного азота, аналогично фурацилину.
56.	Фтивазид определить количественно так же, как изониазид,
нельзя, так как щелочной гидролиз гидразонов, катализируемый ще-
лочами, протекает труднее, чем кислотный, и, кроме того, выделяется
ванилин, который тоже окисляется йодом в щелочной среде.
57.	Методы количественного определения фтивазида:
•	кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кислоты;
•	йодатометрический метод, основанный на кислотном гидролизе
фтивазида и окислении выделившегося гидразина калия йодатом:
5NH2-NH2 + 4К1О3 + 4НС1 — 5N2 + 2L + 4КС1 + 12Н2О
212 + КЮ3 + 6НС1 — 5IC1 + КС1 + ЗН2О
О	О
С-NH-N=CH	С-ОН
ОН
120
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
О
+ N2 + 51С1 + КС1 + ЗН2О
ОСН
з
ОН
58.	Нитритометрическое определение ниаламида можно объяс-
нить тем, что К2-гидразин связан с алкильным радикалом и несет
свойства вторичного амина; определение основано на реакции ни-
трозирования
+ NaNO2
НС1 г
+ NaCl + Н2О
59.	Биологическое действие изониазида и фтивазида — бактерио-
статическое и частично бактерицидное действие на микобактерии ту-
беркулеза.
60.	Ниаламид — ингибитор МАО, обладает слабым антидепрессив-
ным эффектом, низкотоксичен, применяют в психиатрической прак-
тике.
61.	Действие АК основано на их способности снижать тонус коро-
нарных и периферических сосудов за счет блокады тока ионов кальция
из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и со-
судов через медленные кальциевые каналы. Их применяют как анти-
гипертензивные и антиангинальные средства.
Производные пиридина
121
62.	Антагонисты кальция разделяют на две группы:
•	дигидропиридиновые производные (нифедипин, риодипин, ни-
кардипин, нитрендипин, нисолдипин), которые оказывают выра-
женное дилатирующее действие на периферические и коронарные
артерии;
•	недигидропиридиновые производные, которые, кроме коронаро-
дилатирующего и умеренного дилатирующего действия на пери-
ферические сосуды, оказывают кардиодепрессивное действие; их
разделяют на две подгруппы:
—	производные фениламина: верапамил, тиапамил, галлопамил;
—	производные бензотиазепина: дилтиазем.
63.	Нифедипин (Коринфар* Феи и гид ин*)
2,6-Диметил-4-(2-нитрофенил) - 1,4-дигидро-
3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир
Риодипин (Форидон*)
O-CHF
Диметиловый эфир 2,6-диметил-4-[2-дифтор(метокси)фенил]-
1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
122
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Амлодипин (Нормодипин4, Норваск4)
2- [(2-Аминоэтокси) метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-
метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты-3-этил-5-метиловый эфир
(в виде безилата и малеата)
Никардипин (Раксен4)
Н
н3со-
з
2
сн3
с-оснлсн2тгх
2'“'б1 *5
5-Метил-3-[2-(бензилметиламино) этиловый эфир]-4-(2-нитрофенил)-
1,4-дигидро-2,6-диметил- 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
Нитрендипин (Октидипин4, Байпресс4)
4-(3-Нитрофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-
3,5-пиридиндикарбоновой кислоты-З-этил-5-метиловый эфир
Производные пиридина
123
Нимодипин (Бреинал*, Нимотоп*)
NO
з
2
3-(2-Метоксиэтиловый эфир)-5-метилэтиловый эфир-4-(3-нитрофенил)-
1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
Лацидипин (Лаципил*)
4-[2-(Карбоксивинил) фенил]- 1,4-дигидро-2,6-диметил-
3,5-пиридиндикарбоновой кислоты-4-трет-бутил-3,5-диэтиловый эфир
Верапамил (Финоптин*, Фаликард*)
НС1
Альфа- [3- [ [ 2 - (3,4-Диметоксифенил)этил] метиламино] пропил] -
3,4-диметокси-(1-метилэтил) бензолацетонитрила гидрохлорид
124
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Дилтиазем (Кардил*, Диакардин*)
D-Цис-3-Ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-диметиламино)этил] -
2-(1-метоксифенил)- 1,5-бензотиазепин-4-она моногидрохлорид
64.	Отличия АК по внешнему виду и растворимости: риодипин
имеет зеленоватый оттенок; амлодипин, верапамил и дилтиазем —
белые кристаллические порошки; остальные препараты 1,4-дигидро-
пиридина имеют желтый цвет. Кроме того, верапамил и дилтиазем
обладают гидрофильными свойствами, резко отличаясь от произво-
дных дигидропиридина, которые мало растворимы или практически
нерастворимы в воде и легко растворимы в хлороформе.
65.	Общие методы идентификации производных 1,4-дигидропири-
дина:
•	ИК-спекгры, снятые в виде таблетки с КВг в области 600—
4000 см-1, имеют те же полосы поглощения, что и спектры стан-
дартных образцов;
•	УФ-спектры этанольных растворов препаратов (за исключением
амлодипина) имеют два максимума поглощения при длинах волн
238 и 360 нм;
•	все лекарственные средства, имеющие сложноэфирные группы,
обнаруживают гидроксамовой пробой.
66.	Реакции отличия между собой производных 1,4-дигидропири-
дина:
•	нифедипин, никардипин, нитрендипин и нимодипин после вос-
становления нитро- до аминогруппы идентифицируют реакцией
диазотирования и получения азокрасителя;
•	при нагревании этанольного раствора риодипина с 30% раство-
ром натрия гидроксида образуется яркое зеленовато-желтое окра-
шивание, а у амлодипина при этих условиях выделяется аммиак,
и ковалентно связанный хлор переходит в ионное состояние, об-
наруживаемые классическими аналитическими реакциями.
Производные пиридина
125
+ 2NaF + 2СН3ОН + НС_ХТ
J	ONa
67.	Способ определения примеси в АК: метод ТСХ на пластинках
Силуфол УФ-254. Проявитель — УФ-свет при длине волны 254 нм. На
хроматограммах должно быть только одно пятно.
68.	Методы количественного определения дигидропиридиновых
производных: УФ-спектрофотометрия и метод ВЭЖХ.
69.	Методы идентификации верапамила:
•	по продуктам щелочного гидролиза: выделяется аммиак, обнару-
живаемый по запаху и по посинению красной лакмусовой бумаж-
ки (нитрильная группа);
•	с общеосадительными реактивами на алкалоиды (с этанольными
растворами пикриновой и фосфорномолибденовой кислотами
выпадают осадки);
•	реакция на хлорид-ион.
126
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
70.	Методы количественного определения верапамила и дилтиа-
зема:
•	УФ-спектрофотометрия;
•	кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной или му-
равьиной кислоты;
•	алкалиметрия в водной среде в присутствии спирто-хлороформ-
ной смеси (индикатор — фенолфталеин).
71.	Антагонисты кальция хранят в сухом, защищенном от света мес-
те, список Б.
72.	Примедоксинбромид (Дипироксим*)
СН С	СН
^N—СН2-СН2-Н2С^ЬГ
2Вг" • Н2О
1 ,Г-( 1,3-Триметилен)-бис- [4-(гидроксиимино)метил]
пиридиний бромид моногидрат
73.	При нагревании дипироксима с раствором 2,4-ДНФГ происхо-
дит переаминирование и образуется желтый осадок бис-2,4-динитро-
фенилгидразона (реакция на гидроксииминометильную группу).
CH=NOH	CH=NOH
14—СН2-СН2-Н2С^ЬГ
74.	Синильную кислоту используют для получения гидроксиими-
нометильной группы, поэтому для доказательства отсутствия синиль-
Производные пиридина
127
ной кислоты дипироксим нагревают с 50% раствором серной кислоты;
фильтровальная бумага, смоченная раствором меди(П) ацетата и бензи-
дина, не должна обнаруживать синего пятна. В противном случае про-
исходят реакции синего цвета.
2Ь СТ +Си(СН3СОО)2	+ 2СН3СООН
2Cu(CN)2 Cu2(CN)2 + (CN)2
(CN)2 + H7O r
2HCN + O+H2O
Синий цвет
75.	Количественное определение дипироксима: измерение оптиче-
ской плотности при длине волны 281 нм, что соответствует поглоще-
нию оксииминометильной группы пиридинового цикла.
76.	Хранение дипироксима: в сухом, защищенном от света месте.
Препарат применяют как реактиватор холинэстеразы при отравлениях
фосфорорганическими соединениями (ФОС).
77.	Хлоропирамин — производное этилендиамина, но содержит
в своем составе пиридиновый цикл, поэтому его можно рассматривать
как производное пиридина.
Хлоропирамин (Супрастин*)
N
Cl
СН2
/СН3
-сн2-сн2-к • НС1
сн3
2
N-[ (4-Хл орфенил) метил ]-N, N-ди метил- N -2-пир идинил-
1,2-этандиамина гидрохлорид
78.	Реакции отличия хлоропирамина:
• выделение диметиламина хлоропирамина при нагревании с рас-
твором натрия гидроксида;
128
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
• выпадение розового осадка при добавлении к раствору хлоропи-
рамина раствора соли Рейнеке.
• НС1 + NH4[Cr(SCN)4(NH3)J —
• H[Cr(NH3)2(SCN)4]| +NH4C1
79.	Методы количественного определения хлоропирамина:
•	метод кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной
кислоты;
•	кислотно-основное титрование в водной среде в присутствии хло-
роформа или спирто-хлороформной смеси (индикатор — фенол-
фталеин);
•	аргентометрически по Фаянсу (индикатор — бромфеноловый си-
ний).
80.	Хлоропирамин подобно прометазину обладает антигистамин-
ным действием, применяют при аллергических заболеваниях.
81.	Бисакодил (Дулъколакс*)
оссн3
II 3
4,4'-(2-Пиридинилметилен)-бис-(фенилацетат)
Производные пиридина
129
Дизопирамид (Ритмодан*, Ритмилен*)
О
1 c-nh2
ЧСН(СН3)2
(Н3РО4)
альфа- [2-[Бис(1 -метил этил)амино]этил]-альфа-фенил-
2-пиридинацетамид (и в виде фосфата). (К5)-4-ди-изопропиламино-
2-фенил-2(2-пиридил)-бутирамид (и в виде фосфата)
82.	Бисакодил и дизопирамид — белые или почти белые кристалли-
ческие порошки, практически нерастворимы в воде, легко растворимы
в эфире и хлороформе. Они отличаются по растворимости в этаноле:
дизопирамид легко растворим, бисакодил умеренно растворим в 95%
этиловом спирте.
83.	Общие реакции их идентификации:
•	ИК-спектры препаратов имеют те же полосы поглощения одина-
ковой интенсивности, что и их СО;
•	при ТСХ наблюдают одно интенсивное пятно основного препара-
та, находящееся на уровне пятна РСО;
•	обнаружение пиридинового цикла нагреванием с лимонной кис-
лотой и уксусным ангидридом.
84.	Определение подлинности препаратов:
•	УФ-спекгр хлороформного раствора бисакодила имеет один мак-
симум поглощения при длине волны 263 нм и два плеча при 285
и 240 нм; в щелочной среде (метанольный раствор КОН) про-
исходят гипсохромный сдвиг на 15 нм максимума поглощения
(X 248 нм) и образование одного плеча при 280 нм;
•	при нагревании бисакодила с разведенной серной кислотой по-
является запах уксусной кислоты;
130
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
+ 2СН3СООН
•	УФ-спектр метанольного раствора дизопирамид в присутствии
серной кислоты дает один максимум поглощения при длине вол-
ны 269 нм; при щелочном гидролизе выделяется диизопропила-
мин, обнаруживаемый по запаху селедочного рассола, и аммиак;
1С—nh2
з	СН(СН3)2
:h2-ch2n
ХСН(СН3)2
NaOH	/СН(СН3)2
» HN.
?	СН(СН3)2
+ NH3 +
О
C-ONa
С-СН2-СН2ОН
•	карбоксамидную группу обнаруживают гидроксамовой пробой.
85.	Методы определения количественного содержания производ-
ных пиридина:
•	неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты, титруя
0,1 моль/л НС1О4;
•	УФ-спектрофотометрия при длине волны 263 нм (бисакодил)
и 269 нм (дизопирамид).
Производные пиридина
131
86.	Бисакодил оказывает слабительное действие, расщепляясь
в щелочном содержимом кишечника и вызывая раздражение рецепто-
ров слизистой оболочки.
Дизопирамид применяют при предсердных и желудочковых экстра-
систолиях, тахикардии. По действию близок к хинидину.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 2. - 1800 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ХаркевичД.А. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
British Pharmacopoeia. V. I, V. II. — London: HMSO, 2004.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА
ВОПРОСЫ
1.	Особенности строения пиперидина и его химическое поведение.
2.	Структурные формулы препаратов, производных пиперидина, их
названия и синонимы.
3.	Физические свойства лекарственных средств, производных пи-
перидина.
4.	Общие методы идентификации пирилена, пиридрола и глутети-
мида.
5.	Отличительные реакции подлинности препаратов группы пипе-
ридина.
6.	Методы количественного определения производных пипери-
дина.
7.	Структурная формула и названия клопамида, его синонимы.
8.	Физические свойства клопамида.
9.	Реакции подлинности клопамида.
10.	Определение количественного содержания клопамида.
11.	Условия хранения клопамида, его фармакологическая актив-
ность и область применения.
12.	Что такое бутирофеноны?
13.	Структурные формулы и названия лекарственных средств, про-
изводных бутирофенона.
14.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных бути-
рофенона?
15.	Общие методы идентификации лекарственных средств, производ-
ных бутирофенона.
16.	Реакции отличия производных бутирофенона.
17.	Количественное определение производных бутирофенона.
18.	Факторы нестабильности производных бутирофенона.
19.	Условия хранения и области применения препаратов, производ-
ных бутирофенона.
20.	Структурная формула и названия пимозида.
Производные пиперидина
133
21.	К какому лекарственному веществу по структуре близок пимо-
зид, и как эта близость отражается на его физико-химических
свойствах и фармакологическом действии?
22.	Структурные формулы и названия лоратадина и кетотифена, их
синонимы.
23.	Отличия по внешнему виду и растворимости кетотифена и лора-
тадина.
24.	Общие методы идентификации кетотифена и лоратадина.
25.	Отличительные реакции подлинности кетотифена и лоратадина.
26.	Количественное определение этих препаратов.
27.	Область применения этих препаратов.
28.	Структурные формулы и названия пиритрамида, биперидена, ло-
перамида гидрохлорида, их синонимы.
29.	Сходство по физическим свойствам этих препаратов.
30.	Общие методы идентификации пиритрамида, биперидена и ло-
перамида гидрохлорида.
31.	Отличительные особенности при установлении подлинности
этих прапаратов.
32.	Количественное определение солей пиритрамида, биперидена
и лоперамида гидрохлорида.
33.	Условия хранения и области применения этих препаратов.
ОТВЕТЫ
1. Пиперидин, или гексагидропиридин, — сильное вторичное ос-
нование (рКа 11,22), имеющее своеобразный аммиачный запах, с кис-
лотами образует прочные соли. Если молекула пиридина, обладающая
ароматическим характером, имеет плоскую структуру, то пиперидин
не имеет ароматических свойств, приобретает конфигурацию «кресла»,
атом водорода у азота является аксиальным (осевое расположение).
Поэтому стерические эффекты в реакциях пиперидина незначительны.
134
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Как вторичный амин пиперидин с азотистой кислотой образует ни-
трозопиперидин и N-алкилъные и N-ацильные производные при ал-
килировании и ацилировании.
Пиперидиновые основания стойки к восстановителям, но действие
сильных восстановителей — концентрированная йодистоводородная
кислота — при нагревании приводит к размыканию кольца с выделе-
нием аммиака и пентана.
HI г
—н,с-сн2-сн2-сн2-сн, + NH,
J	X,	Xi	J	J
Окислители действуют с разной легкостью. Пиперидин устойчив
к хромовой и азотной кислотам, к калию перманганату в кислой среде
при обычной температуре. Однако восстанавливает аммиачный рас-
твор серебра нитрата и жидкость Фелинга, превращаясь в пиридин.
Действие концентрированного пероксида водорода приводит к ок-
сиду, способному к превращениям
2. Аминоглютетимид (Ориметен*)
3 - Этил- 3 - (4-аминофенил) -2,6-пиперидиндион
Глютетимид (Ноксирон*)
3-Этил-3-фенил-2,6-диоксопиперидин а-фенил-а-этил-глютаримид
Производные пиперидина
135
Пемпилин (Пирилен*)

1, 2, 2, 6, 6-Пентаметилпиперидина-п-толуосульфонат
Пиридрол (Лептидрол*)
• НС1
2- (1,1 -Дифенилпиперидин) -метанола гидрохлорид
3.	Производные пиперидина — бесцветные кристаллические по-
рошки, нерастворимые в воде, растворимые в 95% этаноле и ацето-
не. Пирилен с кремоватым оттенком, без запаха и вкуса, глутетимид
и аминоглютетимид — горькие. Они различаются по растворимости
в воде: пиридрол — легко растворим, пирилен — мало растворим. Глу-
тетимид и аминоглютетимид растворяются в эфире и хлороформе.
4.	Общие методы идентификации: при обработке растворов пре-
паратов 40% раствором натрия гидроксида выделяются основания пи-
рилена и пиридрола, а в фильтрате обнаруживают ион хлора реакций
с серебра нитратом в азотнокислой среде (пиридрол).
5.	Отличительные реакции подлинности:
• при взаимодействии пирилена с растворами ацетальдегида и на-
трия нитропруссида возникает темно-красное окрашивание;
NaOH
ОН
2
сн3
SO3H
юн
+ Na2[Fe(CN)5NO] + Н2С=СС„
136
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	при окислении пирилена концентрированной азотной кислотой и пер-
гидролем образуется серная кислота, которую обнаруживают раство-
ром бария хлорида (уравнения реакций написать самостоятельно);
•	раствор пиридрола при взаимодействии с раствором аммония
тетрароданодиаминохромиатом (соль Рейнеке) образует осадок
рейнеката пиридрола;
ОН
СС6Н5 • НС1 + NH4[Cr(NH3)2(CNS)4] ------
с6н5
ОН
^-С-С6н5 • H[Cr(NH3)2(CNS)4]
У С6Н
н 6
+ NH4C1
• при взаимодействии пиридрола с формалин-серной кислотой (ре-
актив Марки) образуется розовое окрашивание;
Производные пиперидина
137
•	при нагревании до кипения глутетимида с 30% раствором на-
трия гидроксида выделяется аммиак, обнаруживаемый по запаху
и посинению красной лакмусовой бумажки; при последующем
подкислении разведенной хлороводородной кислотой выпадает
осадок 2-этил а-фенил-глутаровой кислоты, имеющей темпера-
туру плавления около 159 °C;
+ НС1
О	2Н5 О
+ 'с-сн2-сн2-с-с(
но	с6н5 он
• при взбалтывании водной взвеси глутетимида с раствором гидрок-
силамина гидрохлорида и раствором натрия гидроксида образует-
ся натриевая соль гидроксамовой кислоты, которая с раствором
железа(Ш) хлорида и разведенной хлороводородной кислотой,
добавляемой до кислой реакции, дает интенсивное коричнево-
красное окрашивание;
N
I
н
2
6Hs + NH2OH- НС1+-^ОН
— НС1
5 + FeCl3
NH
2 NHONa
НС1
5
2
5
6
при нагревании этанольного раствора глутетимида с раствором
2,4-динитрохлорбензола в присутствии раствора натрия гидрок-
сида возникает красно-бурое окрашивание;
138
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
• УФ-спектр глутетимида в безводном этаноле имеет три максиму-
ма поглощения при длинах волн 251,5, 257,5 и 263,5 нм.
6.	Количественное определение:
•	пирилен и пиридрол определяют кислотно-основным титровани-
ем хлорной кислотой в среде ледяной уксусной кислоты в присут-
ствии ртути(П) ацетата;
•	глутетимид гидролизуют 0,1 моль/л спиртовым раствором калия
гидроксида, избыток которого оттитровывают раствором хлоро-
водородной кислоты (уравнения реакций и расчетные формулы
следует написать самостоятельно).
7.	Клопамид (Бриналъдикс*).
3-(Аминосульфонил)-4-хлор-1Ч-(2,6-диметил-1 -пиперидинил) бензамид
8.	Клопамид — белый кристаллический порошок, очень мало рас-
творяется в воде, не растворяется в эфире и хлороформе, растворяется
в 95% этаноле и едких щелочах.
Производные пиперидина
139
9.	Реакции подлинности:
•	реакции на сульфамидную группу:
—	при нагревании клопамида с раствором натрия гидроксида вы-
деляется аммиак, определяемый по запаху и посинению крас-
ной лакмусовой бумажки;
—	при кипячении клопамида с азотной кислотой образуется сер-
ная кислота, открываемая ионом бария;
•	при кипячении клопамида с цинком в щелочной среде выделяет-
ся хлорид-ион, открываемый раствором серебра нитрата в азотно-
кислой среде;
•	гидроксамовая проба на карбамидную группу: к препарату, растворен-
ному в растворе натрия гидроксида, прибавляют раствор гидроксила-
мина гидрохлорида и меди сульфата и нагревают, появляется зеленое
окрашивание (химическую реакцию написать самостоятельно);
•	реакции на гетероциклический азот:
—	с общеосадительными реактивами на алкалоиды;
—	с лимонной кислотой и уксусным ангидридом;
—	с 2,4-динитрохлорбензол ом в щелочной среде.
10.	Определение количественного содержания — метод нейтрали-
зации. Карбамидная группа клопамида может быть в карбонильной
и енольной форме, обусловливающей кислотный характер соедине-
ния, поэтому препарат растворяют в точном объеме 0,1 моль/л рас-
твора натрия гидроксида, избыток которого оттитровывают 0,1 моль/л
раствором хлороводородной кислоты.
140
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
11.	Хранят клопамид в сухом защищенном от света месте.
Клопамид обладает высокой натрийуретической активностью, ока-
зывает антигипертензивное действие; применяют при гипертониче-
ской болезни.
12.	Бутирофеноны — производные масляной кислоты, у которой
гидроксильная группа замещена на фторфенильный радикал.
13.	Галоперидол (Сенорм4, Гало пер4)
4- [4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-1 -пиперидинил] -1 -
(4-фторфенил) -1 -бутанон
Дроперидол (Дролептан4)
1 - [ 1 - [4- (4-Фторфенил)-4-оксобутил] -1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил] -
1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
Трифлупервдол (Триседил4)
/
C-CH2-CH2-CH2-N1
4-[4-(3-Трифторметилфенил)-4-гидрокси-1 -пиперидинил] -
1 -(4-фторфенил)-1 -бутанона гидрохлорид
Дроперидол и трифлуперидол — желтовато-кремовые порошки; га-
лоперидол и дроперидол практически не растворяются в воде; триф-
луперидол как хлористоводородная соль умеренно растворяется в воде
и мало — в этаноле.
Производные пиперидина
141
14.	Отличия препаратов по внешнему виду и растворимости: гало-
перидол белый с зеленоватым оттенком, группа замещена пара-фтор-
фенильным радикалом, а водород метильной группы на пиперидин
или другой гетероцикл. Соединения обладают нейролептическим дей-
ствием.
15.	Общие методы идентификации производных бутирофенона:
•	на гетероциклический азот — общие осадочные реакции на алка-
лоиды;
•	на кетогруппу — образование 2,4 динитрофенилгидразона
с 2,4-ДНФГ;
•	фтор — при сжигании препаратов в токе кислорода в щелочной
среде с добавлением пергидроля образуется фторид-ион, обнару-
живаемый реакцией осаждения раствором кальция хлорида;
- 4NaF
NaOH f
2NaF + СаС12 -----| CaF2
•	сернокислые растворы в УФ-области имеют 2 максимума погло-
щения при длинах волн: галоперидол — 247 и 297 нм, дропери-
дол — 246 и 277 нм, трифлуперидол — 247—249 нм.
16.	Реакции отличия производных бутирофенона:
•	хлор-ион обнаруживают раствором серебра нитрата в азотнокис-
лой среде (трифлуперидол);
•	ковалентно-связанный хлор — пробой Бейлыптейна или при на-
гревании галоперидола с цинком в щелочной среде образуется
хлорид-ион;
•	ТСХ (сорбент — активированный кизильгель Г); системы раство-
рителей:
—	метанол — 0,1 М ацетатно-буферный раствор с pH 4,6 в соот-
ношении 10:0,5 (галоперидол, трифлуперидол);
—	этилацетат, пиридин, ледяная уксусная кислота и вода в соот-
ношении 120:30:6:11 (дроперидол);
142
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
• детекция:
—	пары йода (дроперидол);
—	реактив Драгендорфа (галоперидол, трифлуперидол).
17.	Методы количественного определения производных бутирофе-
нона:
•	УФ-спекгрофотометрия;
•	экстракционная фотоэлекгроколориметрия основана на реакции
препаратов с бромфеноловым синим: галоперидол и трифлупери-
дол экстрагируются дихлорэтаном из кислых, щелочных и ней-
тральных водных растворов при pH 7,0;
Производные пиперидина
143
•	кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кисло-
ты, титрант — хлорная кислота (индикатор — кристаллический
фиолетовый).
18.	Факторы нестабильности производных бутирофенона — свет
и кислород воздуха, под действием которых они желтеют.
19.	Хранение — в банках из темного стекла в защищенном от света
месте.
Все препараты бутирофена обладают сильной нейролептической
активностью, оказывают противосудорожное и сильное противорвот-
ное действие; их применяют при психозах и маниакальных состояниях.
20.	Пимозид (Орап*)
1-[1-[4,4-Бис (4-фторфенил) бутил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-
бензимидазол-2-он
21.	Пимозид по строению близок к дроперидолу, в котором
кетогруппа бутирофенона замещена на СН-группу и еще один
n-фторфенильный радикал. Кроме того, имеется непредельная связь
в пиперидиновом цикле. В связи с этим они очень близки по физико-
химическим свойствам и фармакологическому действию. Основные
отличия:
•	по физическим свойствам: пимозид — белый кристаллический
порошок, в УФ-спектре его этанольного раствора имеются три
максимума поглощения при длинах волн 268, 272 и 278 нм; на
определении величины D при среднем максимуме (Л 272 нм) ос-
нован метод спектрофотометрии (СФ);
•	по фармакологическому действию: пролонгированный эффект
и отсутствие гипноседативного действия.
144
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
22.	Лоратадин (Клар и тин4, Кларисенс4)
11 - [Х-(Этоксикарбонил)-4-пиперидилиден] -8-хлор-5,6-
дигидро-бензо[5,6]циклогепта[ 1,2-б]пиридин
Кетотифен (Задитен*)
С-СН он
4,9-Дигидро-4-( 1 -метил-4-пиперидинилиден- 10Н-
бензо[4,5] циклогепта[ 1,2-в] -тиофен-10-он фумарат
23.	Кетотифен и лоратадин — белые кристаллические порошки, ке-
тотифен с желтоватым оттенком. Они отличаются по растворимости:
лоратадин легко растворяется в этаноле, растворяется в хлороформе
и практически не растворяется в воде, кетотифен более гидрофилен,
очень мало растворим в воде, мало растворим в этаноле и хлороформе.
24.	Общие методы их идентификации:
•	ИК-спектры кетотифена и лоратадина имеют полное совпадение
полос поглощения с ИК-спектрами соответствующих СО;
•	реакции с обшеосадительными реактивами на алкалоиды (на ге-
тероциклический азот);
•	реакция с уксусным ангидридом и лимонной кислотой (на пипе-
ридиновый цикл).
Производные пиперидина
145
25.	Отличительные реакции подлинности препаратов:
•	при их кипячении с раствором щелочи в продуктах гидролиза ло-
ратадина обнаруживают хлорид-ион и этанол, у кетотифена при
последующем прибавлении раствора нитропруссида натрия обра-
зуется красно-фиолетовое окрашивание (сера);
•	сложноэфирную группу обнаруживают гидроксамовой пробой
(лоратадин);
•	при взаимодействии спиртового раствора кетотифена с раствором
2,4-ДНФГ выпадает оранжево-красный осадок соответствующего
гидразона (кетогруппа).
26.	Количественное определение препаратов — метод ацидиметрии
в среде ледяной уксусной кислоты, титруя 0,1 моль/л НС1О4 с потен-
циометрическим определением конца титрования (лоратадин) или
с индикатором — кристаллический фиолетовый (кетотифен).
27.	Кетотифен и лоратадин обладают антигистаминной и противо-
аллергической активностью, их применяют для лечения бронхиальной
астмы, аллергического бронхита, ринита.
28.	Бипериден (Акинетон*)
ОН	/—\
/3 2	1	/	\
aC-CH2-CH2-N 1	у • НС1
а- Бицикло [2,2,1] гепт- 5 -ен-2-ил—а-фенил-1 -пиперидинпропанола
гидрохлорид (или лактат)
Лоперамида гидрохлорид (Имодиум4, Лопедиум4)
C-CH2-CH2-N 1
Cl • НС1
4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-К,К-диметил-а,а-дифенил-1 -
пиперидинбутирамида моногидрохлорид
146
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Пиритрамида гидротартрат (Дипидолор*)
1 -(3-Циано-3,3-дифенилпропил) [ 1,4-бипиперидин] -
4-карбоксамида гидротартрат
29.	Препараты близки по внешнему виду и растворимости — белые
кристаллические порошки (лоперамида гидрохлорид может быть слегка
желтоватым) мало или умеренно (пиритрамид) растворимы в воде, рас-
творимы в этаноле и хлороформе, за исключением пиритрамида, кото-
рый очень мало растворим в хлороформе.
30.	Общие методы идентификации этих препаратов:
•	ИК-спектры препаратов соответствуют ИК-спекграм СО;
•	реакции с общеосадительными реактивами на алкалоиды: пикри-
новая, кремневольфрамовая и фосфорновольфрамовая кислоты;
•	реакция на пиперидиновый цикл: при нагревании препаратов
с уксусным ангидридом и лимонной кислотой появляется вишне-
во-красное окрашивание; при прибавлении к водным растворам
препаратов раствора натрия гидроксида выпадает белый осадок
основания, а в фильтре обнаруживают гидротартрат (пиритрамид)
с раствором калия хлорида или хлорид-ион;
•	с реактивом Марки появляется красно-коричневое окрашивание
(фенильный радикал).
31.	Определение подлинности препаратов:
•	УФ-спектр этанольного раствора биперидена имеет один макси-
мум поглощения при длине волны 261 нм, у лоперамида обнару-
живают четыре максимума поглощения при X 253, 259, 265 нм,
273 нм;
•	пиритрамид и лоперамид дают гидроксамовую пробу на карбок-
самидную группу;
•	при нагревании оснований препаратов с раствором едкой щело-
чи выделяются аммиак (пиритрамид), диметиламин и хлорид-ион
(лоперамид), обнаруживаемые по специфическому запаху и рас-
твором серебра нитрата в азотнокислой среде.
Производные пиперидина
147
32.	Количественное определение солей препаратов:
•	УФ-спекгрофотометрия;
•	неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты или ук-
сусного ангидрида (пиритрамид), титруя 0,1 моль/л НСЮ4 в при-
сутствии ацетата ртути (II).
33.	Все препараты хранят в защищенном от света месте.
Различия в химическом строении приводят к разному фармако-
логическому действию: бипериден применяют при паркинсонизме,
лоперамид — при острой и хронической диарее в качестве симпто-
матического средства. Пиритрамид — быстро действующий сильный
наркотический анальгетик, применяют при болях разного происхож-
дения, особенно при хирургических операциях и в послеоперацион-
ном периоде.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с.
British Pharmacopoeia. V. I, V. II. — London: HMSO, 2004.
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА
ВОПРОСЫ
1.	Структурные фрагменты молекулы тропана и особенности его
конформации.
2.	Структурные формулы и названия лекарственных средств, про-
изводных тропина и скопина: атропина сульфата, гоматропина
гидробромида, скополамина гидробромида.
3.	Отличия производных тропина и скопина по внешнему виду
и растворимости в воде и органических растворителях, особенно
некоторых солей в хлороформе.
4.	Общие реакции идентификации производных тропина и скопина.
5.	Реакции отличия производных тропина и скопина.
6.	Можно ли по УФ-спектрам отличить препараты, производные
тропина и скопина?
7.	Сравнение ИК-спекгров атропина сульфата и гоматропина ги-
дробромида (рис. 1,2). Укажите общие полосы поглощения, к ка-
ким функциональным группам они относятся?
Date: Wed Nov 17 16:20:43 2004	*Atropine
Scans: 32
Resolution: 4000
Рис. 1. ИК-спекгр атропина
Производные тропана
149
Рис. 2. ИК-спекгр гоматропина гидробромида
8.	Недопустимые примеси в атропина сульфате, гоматропина ги-
дробромиде, скополамина гидробромиде.
9.	Методы определения количественного содержания производных
тропина и скопина.
10.	Условия хранения и области применения препаратов, производ-
ных тропина и скопина.
11.	Структурная формула и названия кокаина гидрохлорида.
12.	Отличия кокаина гидрохлорида и атропина сульфата по раство-
римости и органолептическим свойствам.
13.	Химические реакции отличия кокаина гидрохлорида от новокаина.
14.	Физическая константа отличия кокаина гидрохлорида от атропи-
на сульфата и новокаина.
15.	Почему в УФ-спектре кокаина гидрохлорида в области 220—240 нм
имеется гипсохромныи сдвиг на 20 нм, в области 260—280 нм — ба-
тохромный сдвиг на 11 нм по сравнению с атропина сульфатом?
16.	Условия хранения кокаина гидрохлорида, его применение.
17.	Структурные формулы и названия лекарственных средств — эфи-
ров диалкиламиноспиртов: спазмолитика, арпенала, апрофена,
метацина, хлорозила, фубргомегана и пропантелина бромида.
18.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных эфи-
ров диалкиламиноспиртов.
19.	Общие реакции их идентификации.
20.	Реакции отличия производных эфиров диалкиламиноспиртов.
150
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
21.	Количественное определение производных эфиров диалкилами-
носпиртов.
22.	Условия хранения и области применения производных эфиров
диакиламиноспиртов.
ОТВЕТЫ
1.	Тропан — циклическая конденсированная система, состоящая
из ядер пирролидина (А) и пиперидина (В) с общим атомом азота, со-
держащим метильную группу.
Тропановый цикл может существовать в двух конформациях: в од-
ной из них пиперидиновый цикл имеет форму кресла, в другой —
форму ванны (седла). В зависимости от природы заместителей более
выгодна та или другая конформация.
N-CH
Конформация ванны
Конформация кресла
Тропин имеет гидроксильную группу в положении 3 и существу-
ет в виде 4 изомеров: в форме кресла — 2 и в форме ванны — 2. При
этом предпочтительна форма кресла; их рассматривают как цис-транс-
изомеры по отношению к пиперидиновому ядру.
или анти-положение
Тропин
Экваториальный
или син-положение
Псевдотропин
Производные тропана
151
Тропан и тропин имеют плоскость симметрии, которая проходит
через атом азота, углерод С3 и середину связи С6—С7, и поэтому яв-
ляются оптически неактивной мезоформой. При введении заместите-
лей в положения 2, 4, 6 и 7 симметрия нарушается, и соответствующие
соединения существуют в оптически активных формах. Если в кольце
замещенного тропана имеется еще один заместитель при С3, то и этот
атом становится асимметричным: число изомеров возрастает до 8, т. е.
до 4 пар оптических антиподов. Пример — экгонин, имеющий до-
полнительно карбоксильную группу в положении 2; карбоксильная
и гидроксильная группы имеют цис-положение, в псевдоэкгонине —
транс-положение.
Псевдоэкгонин
152
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Аминоспирт — скоттин, полученный из алкалоида скополамина,
отличается от тропина наличием 6, 7-эпоксидного кольца. Скопин под
влиянием кислот претерпевает изомеризацию, образуя скополин, со-
держащий окисное кольцо между С3 и С6.
Единственно возможная конфигурация этого кольца — транс-
конфигурация по отношению к азотному мостику. Следовательно,
и ОН-группа при С3 скопина должна иметь антиконфигурацию по
отношению к азотному мостику. Эпоксидное кольцо С6—С? скопина
имеет син-конфигурацию по отношению к азотному мостику; образу-
ющаяся ОН-группа при С7 тоже имеет син-конфигурацию.
2.	Атропина сульфат
(1R, Зг 58)-Тропан-3-ил (±) троповой кислоты или а-гидроксиметил
(бензол-уксусной кислоты)тропан-3-ил сульфат моногидрат.
Тропиновый эфир-d,1-троповой кислоты сульфат моногидрат
Производные тропана
153
Гиосцина гидробромид (Скополамина гидробромид*)
Скопиновый эфир 1-троповой кислоты гидробромид тригидрат
Гоматропина гцдробромид
НВг
Тропиновый эфир миндальной кислоты гидробромид
Дифенилтропина гидрохлорид (Тропацин*)
НС1
Тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты гидрохлорид
154
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Троподифена гидрохлорид (Тропафен*)
• НС1
8-Метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира эндо-4-(ацетилокси)-
а-фенилбензол пропановой кислоты гидрохлорид
Тропиновый эфир 2-фенил-3-(4-ацетоксифенил)
пропанкислоты гидрохлорид
Тровентол (Трувент*)
Тропиновый эфир б,1-2-гидроксиметил-2-фенил-
бутановой кислоты йодметилат
Производные тропана
155
Ипатропия бромид (АнтровенТ*)
Тропиновый эфир-d,1-троповой кислоты бром-2-пропилат
3.	По внешнему виду производные тропина и скопина отличить
нельзя. Все они белые кристаллические вещества, растворимые в воде
(тровентол и ипратропиум бромид плохо растворяются в воде), 95%
этаноле и нерастворимые в эфире. В хлороформе легко растворяются
дифенилтропин и троподифен, умеренно растворяется скополамина гвд-
робромид и мало — гоматропина гидробромид.
4.	Общие реакции идентификации производных тропина и ско-
пина:
•	реакции с общеосадительными реактивами на вещества основно-
го характера: Бушарда (Вагнера или Люголя), Драгендорфа, Май-
ера, Годфруа и Зонненшейна;
•	реакция Витали—Морена (кроме гоматропина гидробромида
и тровентола): при нагревании с концентрированной азотной кис-
лотой образуется остаток желтого цвета, который при добавлении
этанольного раствора калия гидроксида переходит в продукт си-
него или красно-фиолетового цвета, растворимый в ацетоне; при
этом образуются различные продукты реакции;
HNO3(K)
H2SO4 —
2
156
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
НО
o2n
н
t-C-CH2-OH
no2
кон г
С2Н5ОН
но
c2n
с-с-сн2-он
no2
no2
•	реакция на троповую кислоту: при нагревании с концентрирован-
ной серной кислотой образуется атроповая кислота, окисляющая-
ся далее калия перманганатом до бензальдегида, определяемого
по характерному запаху горького миндаля; эту реакцию не дают
дифенилтропин, троподифен и тровентол;
Производные тропана
157
Атроповая кислота Бензальдегид
• с раствором /з-Д МАБ А в концентрированной серной кислоте при
нагревании образуются продукты конденсации малинового цвета.
5.	Реакции отличия производных тропина и скопила:
•	раствор гоматропина гидробромида с раствором калия гидрокси-
да образует белый осадок, растворимый в избытке реактива. Ос-
нование препарата при нагревании с этанольным раствором ртути
дихлорида образует продукты желтого цвета с переходом в кир-
пично-красный цвет;
•	скополамина гидробромид с молибдатом аммония в присутствии
хлороводородной кислоты приобретает серовато-желтый цвет,
переходящий при нагревании в темно-синий. При замене хлоро-
водородной кислоты на серную синий цвет появляется без нагре-
вания;
•	троподифен отличают от других производных тропина и скопина
ацетоксигруппой, обнаруживаемой по образованию этилацетата,
имеющего специфический запах. В этанольно-щелочной среде
происходит гидролиз. (Уравнения реакций написать самостоя-
тельно.)
•	для обнаружения троподифена используют гидроксамовую
пробу; получающаяся при этом ацетилгидроксамовая кислота
с железа(Ш) хлоридом дает вишнево-красный цвет;
•	атропина сульфат отличают от других производных реакцией
на сульфат-ион, дифенилтропин и троподифен — хлорид-ион.
В скополамине, гоматропина гидробромиде и атровенте бромид-
158
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
ион обнаруживают реакциями с раствором нитрата серебра в азот-
нокислой среде, с раствором калия перманганата в сернокислой
среде в присутствии хлороформа или сульфата меди в концентри-
рованной серной кислоте. При этом образуются черный осадок
и фиолетовый цвет жидкости;
•	в тровентоле обнаруживают йодид-ион классическими реак-
циями;
•	ИК-спектры, снятые в таблетках с КВг или в вазелиновом масле,
должны соответствовать спектрам стандартных образцов или при-
лагаемым спектрам;
•	методы ГЖХ и ВЭЖХ по абсолютным и относительным параме-
трам удержания.
6.	По УФ-спектрам отличить производные тропина и скопина
нельзя из-за их близости. Атропина сульфат имеет максимумы по-
глощения при длинах волн 252, 258 и 264 нм; скополамина гидробро-
мид — при 251 и 263 нм; гоматропина гидробромид — при 252, 257
и 263 нм (растворитель — вода). Раствор троподифена в этаноле имеет
максимумы поглощения при 259 и 265 нм, в 0,025 моль/л раствора на-
трия гидроксида — при 294 нм, что используют для его количествен-
ного определения.
7.	В ИК-спектрах имеются полосы поглощения гидроксильных
групп у атропина сульфата и гоматропина гидробромида — 3420 см-1
и 3270 см-1, соответственно, бензольного кольца — 1600 см-1,
1510 см-1, ЗОЮ см-1, сложноэфирной группы — 1740 см-1.
8.	Недопустимые примеси: препараты не должны содержать посто-
ронние алкалоиды (проба с раствором танина должна быть прозрачна),
потому что их получают путем этерификации тропина, получаемого
омылением суммы алкалоидов после отделения атропина сульфата
и скополамина гидробромида.
Атропина сульфат не должен содержать апоатропин, скополамина
гидробромид — апоатропин и апоскополамин, обладающие восстано-
вительными свойствами за счет двойной связи в молекуле (раствор ка-
лия перманганата не должен обесцвечиваться).
9.	Методы определения количественного содержания:
•	кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кис-
лоты в присутствии ртути(П) ацетата, кроме атропина сульфата,
так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота; ти-
трант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор — кри-
сталлический фиолетовый;
Производные тропана
159
•	алкалиметрический метод в водно-этанольной среде в присут-
ствии хлороформа;
•	аргентометрический метод в уксуснокислой среде, индикатор —
бромфеноловый синий;
•	ипратропиум бромид и тровентол, как четвертичные аммониевые
соли, определяют аргенто-роданометрическим методом — метод
Фольгарда (уравнения реакций написать самостоятельно);
•	описаны фотонефелометрические методы — образование осадков
с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотой и другими ре-
активами;
•	описан экстракционно-фотометрический метод — образование
ионных ассоциатов с метиловым оранжевым желтого цвета с X
420—425 нм, экстрагируемых хлороформом.
160
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
10.	Все препараты, производные тропина и скопина, хранят в хоро-
шо закупоренной таре из темного стекла в сухом, защищенном от света
и влаги месте.
Атропина сульфат, гоматропина гидробромид, скополамина гидробро-
мид, дифенилтропин — блокаторы м-холинорецепторов, обладают хо-
линолитическим и мидриатическим действием (расширение зрачка).
Их применяют при спазмах гладких мышц, язвенной болезни желудка
и двенадцатиперстной кишки, холецистите, желчнокаменной болезни,
спазмах кишечника и мочевыводящих путей, при бронхиальной астме,
в глазной практике как диагностическое и лечебное средство, но при этом
они вызывают паралич аккомодации. Скополамина гцдробромид, кроме
того, угнетает ЦНС, его применяют в психиатрической практике при ги-
перкинезе. Гоматропина гидробромцд используют аналогично атропину;
дифенилтропин по действию на ЦНС близко к скополамина гидроброми-
ду, применяют при паркинсонизме, спастических парезах и параличах;
при отравлениях фосфорорганическими соединениями (ФОС).
Троподифен — а-адреноблокатор: значительно расширяет перифе-
рические сосуды и вызывает снижение артериального давления (АД).
Применяют при лечении заболеваний, связанных с нарушением пе-
риферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.)
и купирования гипертонического криза.
Ипратропиум бромид и тровентол — антихолинергические средства,
действующие больше на холинорецепгоры бронхов, чем на холиноре-
цепторы других органов (сердца, кишечника, слюнных желез). Применя-
ют атровент и тровентол при бронхитах, бронхоспастических состояниях.
11.	Cocami hydrochloridum (кокаина гидрохлорид)
Метиловый эфир бензоилэкгонина гидрохлорид
12.	Отличия кокаина гидрохлорида и атропина сульфата по раство-
римости и органолептическим свойствам:
•	кокаина гидрохлорид в отличие от атропина сульфата вызывает
онемение кончика языка;
Производные тропана
161
•	кокаина гидрохлорид растворяется в хлороформе, атропина суль-
фат практически нерастворим.
13.	Химические реакции отличия кокаина гидрохлорида от прока-
ина (новокаин):
•	прокаин обесцвечивает раствор калия перманганата КМпО4, а ко-
каина гидрохлорид образует кристаллический осадок фиолетово-
го цвета перманганата кокаина;
•	при нагревании кокаина гидрохлорида с концентрированной серной
кислотой происходит его гидролиз с выделением метанола и бензой-
ной кислоты, которые образуют метилбензоат характерного запаха;
162
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	прокаин при действии с концентрированной серной кислотой
выделяет л-аминобензойную кислоту, выпадающую в осадок.
14.	Физическая константа отличия кокаина гидрохлорида от атро-
пина сульфата и прокаина — удельное вращение. Кокаина гидрохло-
рид оптически активен — [а]^ от —71 до —73°, у атропина сульфата ось
симметрии проходит от азота к углероду в положении 3 пиперидиново-
го цикла и между 6-м и 7-м углеродными атомами.
15.	Атропина сульфат в 0,01 моль/л НС1 имеет максимумы погло-
щения при длинах волн 251, 357 и 263 нм, а кокаина гидрохлорид —
при 232 и 275 нм.
Гипсохромный сдвиг можно объяснить наличием в кокаина гидро-
хлориде метилкарбоксильной группы, а батохромный сдвиг — эфира
бензойной кислоты вместо троповой.
16.	Препараты хранят в хорошо закупоренных банках из оранжево-
го стекла, в защищенном от света месте. Под действием влаги воздуха
Производные тропана
163
и УФ-света происходит гидролиз, и образующийся метилэкгонин лег-
ко окисляется до метилового эфира тропинон-2-карбоновой кислоты.
Препараты применяют для местной анестезии.
17.	Адифенина гидрохлорид (Спазмолитин*)
• НС1
2-(Диэтиламино)этиловый эфир дифенилуксусной кислоты гидрохлорид
Арпенал
НС1
З-Диэтиламинопропиловый эфир дифенилуксусной кислоты гидрохлорид
164
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Апрофен
НС1
2-(Диэтиламино)этиловый эфир 2,2-дифенилметилуксусной
кислоты гидрохлорид
Метоциния йодид (Метацин*)
2-	[ (Гидроксидифенилацетил)окси] - N, N, N -триметилэтанаммоний иодид
2-Диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты иодметилат
Хлорозил (Гастрозепин4)
2-Диметиламиноэтиловый эфир
фенилциклопентилгликолевой кислоты хлорэтилат
Производные тропана
165
Пропантелина бромид (Алкобром4, Кетаман4)
Диизопропилметил [(ксантен-9-карбокси)этил] аммония бромид
Фуброгония йодид (Фубромеган4)
Вг
3-	[ [(5-Бром-2-фуранил)карбонил] -окси] -Ы,Ы-диэтил-Ы-
метилбутанаммоний иодид
1 - Метил-3-диэтиламинопропилового эфира-5-бром-фуран-2-
карбоновой кислоты иодметилат
18.	Все производные эфиров диалкиламиноспиртов — белые или
со слегка желтоватым оттенком кристаллические порошки (желтова-
тый — фуброгония йодид), легко растворимые в воде и этаноле; уме-
ренно растворяются в воде — метоциния йодид, пропантелина бромид
и фуброгония йодид.
19.	Общие реакции их идентификации:
•	при щелочном гидролизе и последующем подкислении выделя-
ются свободные кислоты, определяемые по температуре плавле-
ния: дифенилуксусная (адифенин, арпенал), дифенилпропионовая
(апрофен), бензиловая (метоциния йодид), фенилциклопентилгли-
колевая (хлорозил), ксантен-9-карбоновая (фуброгония йодид);
•	при нагревании с реактивом Марки появляется окрашивание от
розового до лилового цвета. Эту реакцию не дают апрофен, про-
пантелина бромид и фуброгония йодид;
166
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	гидроксамовая реакция: с щелочным раствором гидроксиламина,
последующим прибавлением раствора железа(Ш) хлорида и под-
кислением образуется окрашивание от красного до красно-фио-
летового цвета (сложноэфирная связь);
•	реакция на 1,2-дигидроксиэтан, получаемый в результате окис-
ления калия дихроматом в сернокислой среде при нагревании.
Фильтровальная бумажка, смоченная раствором натрия нитро-
пруссида и пиперидином, окрашивается в синий цвет (адифенин,
арпенал, метоциния йодид, хлорозил, пропантелина бромид);
Производные тропана
167
► НО-СН2-СН2-ОН----Ch2=Ch-OH
СН2=СН-ОН + Na2[Fe(CN)5NO]
ОН
I
[(CN)5FeNOCH2=CH
•	раствор ванадата аммония в концентрированной серной кисло-
те образует окрашенные соединения от зеленого до коричневого
и сине-зеленого цвета (реакция на азот).
20.	Реакции отличия производных эфиров диалкиламиноспиртов:
•	при осторожном нагревании препаратов с концентрирован-
ной серной кислотой образуются соединения от бесцветного до
желтого цвета (адифенин, арпенал), от зеленовато-желтого до
коричневого (апрофен), пурпурно-красного цвета и выделение
фиолетовых паров йода (метоциния йодид);
•	реакция на дифенилуксусную кислоту: при нагревании с концен-
трированной азотной кислотой с последующим прибавлением
этанольного раствора калия гидроксида и ацетона появляется фи-
олетовый цвет (адифенин, арпенал);
•	ракции на кислотные остатки.
21.	Количественное определение производных эфиров диалки-
ламиноспиртов — кислотно-основное титрование в неводной среде.
Адифенин, арпенал и апрофен определяют алкалиметрически в при-
сутствии спирто-хлороформной смеси и аргентометрически в слабоук-
суснокислой среде (индикатор — бромфеноловый синий).
168
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Четвертичные аммониевые соли (метоциния йодид, хлорозил, про-
пантелина бромид и фуброгония йодид) определяют аргенто-родано-
метрически.
22.	Метоциния йодид, хлорозил, пропантелина бромид хранят в су-
хом, защищенном от света месте, так как во влажном воздухе и на све-
ту они легко омыляются и окисляются.
Препараты обладают спазмолитическим, м- и н-холинолитическим
действием. Применяют их при спастических коликах, желчнокамен-
ной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
стенокардии, эндартериите.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп, — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Маш	ковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
European Pharmacopoeia. Supplement. 6ed. — Strasbourg, 2007.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
ВОПРОСЫ
1.	Отличия хинолина от пиридина, его свойства.
2.	Предпосылки получения лекарственных средств на основании
взаимосвязи структуры и биологического действия.
3.	Классификация производных хинолина.
4.	Структурные формулы хинина и хинидина, названия их солей,
синонимы.
5.	Структурные различия хинина и хинидина.
6.	Отличия по внешнему виду и растворимости солей хинина и хи-
нидина.
7.	Общие реакции подлинности солей хинина и хинидина.
8.	Отличия солей хинина и хинидина.
9.	Каких примесей не должно быть в солях хинина и хинидина, их
определение?
10.	Методы количественного определения солей хинина и хинидина.
11.	Почему хинина сульфат нельзя стерилизовать нагреванием?
12.	Связь изомерии с активностью и применением хинина и хини-
дина.
13.	Почему при хранении на свету хинин и хинидин желтеют?
14.	Структурные формулы и названия хлорохина от тержинана, их
синонимы.
15.	Общие реакции подлинности хлорохина от тержинана.
16.	Отличия хлорохина от тержинана.
17.	Объяснение наличия окраски у тержинана.
18.	Применение хлорохина и тержинана.
19.	Структурные формулы, названия и синонимы производных 8 -ги-
дроксихинолина.
20.	Физические свойства производных 8-гидроксихинолина.
21.	Особенность строения производных 8-гидроксихинолина.
22.	Общие и специфические реакции на производные 8-гидроксихи-
нолина.
170
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
23.	Методы количественного определения при оценке качества этих
препаратов.
24.	Особенности хранения и применения производных 8-гидрокси-
хинолина.
25.	Какое ядро лежит в основе фторхинолонов, обладающих анти-
бактериальными свойствами?
26.	Структурные формулы и названия фторхинолонов, их синонимы.
27.	Обоснование амфотерного характера фторхинолонов.
28.	Общие реакции подлинности производных фторхинолонов.
29.	Методы количественного определения фторхинолонов.
30.	Условия хранения фторхинолонов.
31.	Механизм действия фторхинолонов, их медицинское применение.
32.	Что ограничивает применение фторхинолонов?
33.	С чем не совместимы фторхинолоны?
34.	Зависимость «структура—действие» в ряду фторхинолонов.
ОТВЕТЫ
1.	Хинолин — конденсированная система бензола с пиридином —
2,3-бензопиридин, более слабое основание, чем пиридин, но может
образовывать соли с сильными кислотами.
В хинолине электронная плотность смешена в сторону бензольного
кольца, поэтому реакции электрофильного и радикального замещения
происходят преимущественно в бензольном цикле, в основном в по-
ложениях 5 и 8, и значительно легче, чем в пиридине. Реакции ну-
клеофильного замещения обычно протекают в пиридиновом кольце
хинолина, причем более энергично, чем в самом пиридине, в положе-
ниях 2 и 4.
2.	Хинолин, хотя и обладает бактерицидным, антисептическим
и жаропонижающим свойствами, но высокотоксичен, так как является
нервным ядом, поэтому в медицине его не применяют.
Среди природных производных хинолина обнаружены алкалоиды
хинин и цинхонин, обладающие жаропонижающим и противомаля-
рийным свойствами.
Производные хинолина
171
Открытие ядра хинолина в молекуле хинина положило начало мно-
гочисленным работам по синтезу производных хинолина как лекар-
ственных средств.
При изучении связи структуры хинина и его биологического действия
обнаружено, что сложное ядро хинуклидина для проявления противо-
малярийного действия необязательно и может быть заменено на откры-
тую диалкиламиноалкильную цепь, расположенную в положениях 4 и 8.
1
3.	4- и 8-замещенные хинолина делят на подгруппы: производные
4-аминохинолина и 4-хинолинкарбоновой кислоты; производные
8-гидроксихинолина и 8-аминохинолина.
4.	Хинин
Хинидин
6’-Метоксихинолил-4'-(5-винилхинуклид1<л-2)-метанол
Хинидин и хинин — двухатомные основания, которые образуют соли
как с одним, так и с двумя эквивалентами кислоты.
172
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Хинуклидин — конденсированная система двух пиперидиновых ко-
лец более сильное основание. Его неподеленная пара электронов име-
ет наибольшее реакционное пространство, прежде всего, образуя соли
с одним эквивалентом кислоты по азоту хинуклидилового ядра, они
имеют нейтральную реакцию. Соли с двумя молями кислоты, обра-
зованные по азоту как хинуклидилового, так и хинолинового циклов,
имеют кислую реакцию среды.
Хинина сульфат
Хинидина сульфат
5. Структурные различия хинина и хинидина:
Хинин
Производные хинолина
173
Хинидин
6.	Отличия солей хинина и хинидина по внешнему виду отсутству-
ют. По растворимости в воде: хинина дигидрохлорид очень хорошо рас-
творяется в воде, хинина гидрохлорид и хинидина сульфат растворимы,
хинина сульфат плохо растворяется в воде, лучше — в кипящей или
подкисленной минеральной воде.
Их можно отличить по растворимости в 95% этаноле: хинина ди-
гидрохлорид легко растворяется, хинина гидрохлорид и хинидина суль-
фат — растворимы, хинина сульфат умеренно растворяется.
Препараты отличаются и по растворимости в хлороформе: хинина
гидрохлорид и хинидина сульфат — растворяются, хинина гидрохло-
рид — умеренно растворяется, хинина сульфат — очень плохо раство-
ряется.
7.	Общие реакции подлинности солей хинина и хинидина:
•	таллейохинная реакция: при прибавлении к водному раствору
соли хинина или хинидина бромной воды и раствора аммиака по-
является зеленый цвет, переходящий в хлороформ;
174
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
NH
НО
\
С
НО
\
с
Вг Вт
+ NH3
он он
HN
•	образование герепатита: при прибавлении к горячему этанольному
раствору соли хинина или хинидина, подкисленному разведенной
серной кислотой, этанольного раствора йода, при охлаждении об-
разуются блестящие зеленые кристаллы;
LJ CQ TZT
2[C20H24N2O2]-H2SO4 + 12	[C20H24N2O2](H2SO4)3-(HI)2-6H2O|
•	с реактивом Драгендорфа выпадает осадок йод-висмутат хинина
ярко оранжевого цвета;
(C20H24N2O2)2 • H2SO4 + KBiI4	2C20H24N2O2 • HI • Bil31
•	подкисленные серной кислотой растворы солей хинина и хини-
дина в УФ-свете дают флюоресценцию.
8.	Способы отличия солей хинина и хинидина:
•	по аниону кислоты, по растворимости, температуре плавления,
удельному вращению;
•	хинина сульфат в отличие от других солей хинина имеет голубую
флюоресценцию в УФ-свете;
•	хинидина сульфат можно отличить от хинина сульфата реакциями:
— при прибавлении к их растворам нескольких капель 5% рас-
твора свинца ацетата основного и капли 25% раствора аммиака
в УФ-свете наблюдают желтую флюоресценцию хинина сульфа-
та, у хинидина сульфата — сиренево-фиолетового цвета;
Производные хинолина
175
—	при нанесении этанольного раствора препарата, подкислен-
ного разведенной серной кислотой, на фильтровальную бума-
гу и обработке парами йода, хинин дает серовато-синее пятно
с темно-желтым ободком, хинидин — темно-желтое пятно;
—	тонкослойная хроматография: хинина дигидрохлорид отличают
от хинина гцдрохлорида по кислой реакции среды на лакмус,
который имеет нейтральную реакцию.
9.	Предельное содержание других алкалоидов хинной коры опреде-
ляют прибавлением раствора аммиака к насыщенному раствору соли
хинина и хинидина; при осторожном взбалтывании раствор должен
оставаться прозрачным.
10.	Количественное определение солей хинина и хинидина:
•	гравиметрический метод, основанный на осаждении оснований
раствором натрия гидроксида;
•	кислотно-основное титрование хлорной кислотой в среде хлоро-
форма и уксусного ангидрида;
•	метод нейтрализации в этанольно-хлороформной среде, титрант —
0,1 моль/л раствор натрия гидроксида, индикатор — фенолфталеин.
11.	Хинина сульфат как соль кислородсодержащей кислоты при нагре-
вании легко изомеризуется в хинотоксин — высокотоксичное вещество.
12.	Хинин — левовращающий изомер, оказывает губительное дей-
ствие на эритроцитарные шизонты, поэтому его применяют при раз-
ных формах малярии, особенно при тропической малярии.
176
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Хинидин — правовращающий изомер, обладает противоаритмиче-
ским и слабым противомалярийным действием, активность которого
в 4 раза меньше хинина, что связано со стереострукгурой молекул.
13.	Под влиянием УФ-лучей и кислорода воздуха хинин и хинидин
окисляются до хининона, поэтому их хранят в банках из темного стек-
ла в защищенном от света месте.
14. Хлороквина дифосфат (Хингамин* Делагил*)
/С2Н5
hn-ch-ch,-ch,-ch2-n^
с2н5
2Н3РО4
Ч'1	N
4
N -(7-хлор-4-хинолил)-№№-диэтил- 1,4-пентандиамина дифосфат
Трихомонацид (Тержинан*)
2-(4-Нитростирил)-4-( 1-метил-4-диэтиламинобутиламино)-
6-метоксихинолина трифосфат
Производные хинолина
177
15.	Общие реакции подлинности хлорохина и тержинана:
•	реакция на фосфорную кислоту с молибдатом аммония в азотно-
кислой среде (химическая реакция — см. вторую реакцию под-
линности на пиридоксаль фосфат);
•	с раствором серебра нитрата выпадает желтый осадок серебра фосфата
R • 2Н3РО4 + 6AgNO3---- R • 2HNO3 + 2Ag3PO4 |
16.	Отличия хлорохина от тержинана:
•	по внешнему виду: хлорохин — белый или белый с желтоватым
оттенком кристаллический порошок, тержинан — желтый или бу-
ровато-желтый аморфный порошок;
•	хлорохин с пикриновой кислотой образует желтый осадок с тем-
пературой плавления 204,5—207 °C;
•	нитрогруппу тержинана обнаруживают восстановлением до ами-
ногруппы, затем диазотируют и получают азокраситель красного
цвета с f-нафтолом;
•	0,001% раствор хлорохина в 0,01 моль/л растворе НС1 имеет три
максимума поглощения при длинах волн около 257, 329 и 343 нм.
17.	Нитрогруппа в ароматическом кольце сопряжена с двойной
связью винильного радикала, что создает цепь сопряжения и обуслов-
ливает цвет тержинана.
18.	Хлорохин, имеющий диалкиламиноалкиламиногруппу в по-
ложении 4 хинолинового цикла, подобно хинину обладает гематоши-
178
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
зонтоцидным действием, его применяют при малярии. Кроме того, его
используют при системной красной волчанке и ревматоидном артрите.
Тержинан, у которого дополнительно в положение 2 введен
п-нитростирильный радикал, активно действует на трихомонады, его
применяют для лечения мочеполового трихомониаза.
19.	Хинозол (Октофен4, Микантин*)
8-Гидроксихинолина сульфат
Клиохинол (Энтероссптол4)
5-Хиор-7-йод-8-гидроксихинолин
Хлорхинальдол (Квезил*)
С1
Cl\^\N^CH3
он
5,7-Дихлор-2-метил-8-гидроксихинолин
Нитроксолин (5-НОК4)
он
5 - Нитро- 8-гидроксихинолин
Производные хинолина
179
20.	Производные 8-гидроксихинолина — кристаллические порошки
лимонно-желтого (хинозол) до желто-бурого цвета (клиохинол), без запа-
ха (клиохинол, нитроксолин) или слабого своеобразного запаха (хинозол,
хлорхинальдол). За исключением хинозола (легко растворимого в воде),
препараты очень мало или практически нерастворимы в воде. Хинозол
умеренно растворим в 95% этаноле. Все производные 8-гидроксихиноли-
на нерастворимы в хлороформе и эфире, но растворимы в едких щелочах.
21.	Производные 8-гидроксихинолина —- амфотерные соединения
за счет третичного атома азота, имеющего свободную пару электронов.
Они обладают основными свойствами, а гидроксильная группа в поло-
жении 8 ароматического ядра обусловливает кислотный характер.
22.	Общие и специфические реакции на производные 8-гидрокси-
хинолина:
•	общие реакции: с раствором железа(Ш) хлорида препараты об-
разуют окрашенные комплексные соединения (гидроксигруппа);
с солями металлов — хелатные комплексы, что используют в ана-
литической практике;
•	специфические реакции:
—	хинозол — реакция на сульфат-ион;
—	клиохинол и хлорхинальдол — определение ковалентно-связан-
ных галогенов (хлора и йода); препараты сплавляют с натрия
карбонатом, при этом образуются натрия хлорид (хлорхиналь-
дол и клиохинол) и натрия йодид (клиохинол); образовавшиеся
галогениды обнаруживают раствором серебра нитрата в азот-
нокислой среде; выпавший осадок обрабатывают раствором
аммиака и фильтруют; на фильтре остается желтый остаток
йодида серебра; к фильтрату добавляют разведенную кислоту
азотную до кислой реакции; раствор мутнеет (AgCl);
Cl
плав	+ AgNO,
k ^k	HNO,
OH	OH
180
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
* Agl +1 AgCl + NH4OH —► | Agl + [Ag(NH3)2]Cl
[Ag(NH3)JCl + 2HNO3 —-(AgCl + 2NH4NO3
—	клиохинол при нагревании с азотной кислотой выделяет фиоле-
товые пары йода;
—	нитроксолин: после восстановления нитрогруггпы до 5-амино-
8-гидроксихинолина его диазотируют и при взаимодействии
с щелочным растворам f-нафтола получают азокраситель оран-
жево-красного цвета; при добавлении раствора натрия гидрок-
сида образуется натриевая псевдонитрокислота красного цвета;
Na
— хинозол определяют алкалиметрически в присутствии хлоро-
форма.
23. Количественное определение этих препаратов:
• клиохинол и хлорхиналъдол стандартизируют по галогенам, со-
держащимся в молекуах, методом окисления до йодатов и хлора-
тов, которые определяют йодиметрически;
С1
ОН
KI + КС1
5К1 + 5КС1 + 12КМпО4 + 18H2SO4-►
Производные хинолина
181
5КЮ3 + 5КС1О3 + 6K2SO4 + 12MnSO4 + 18Н2О
КЮ3 + 5KI + 3H2SO4------► 3I2 +3K2SO4 +ЗН2О
J	*Т	А.
КС1О3 + 6KI + 3H2SO4
-3I2 + КС1 + 3K2SO4 + ЗН2О
KIO, + КСЮ3 + 11KI + 6H2SO4--61, + КС1 + 6K2SO4 + 6Н2О
61, + 12Na,S,O,------12NaI + 6Na,S,O6
X.	J	Lt I1 W
• нитроксолин определяют:
—	нитритометрически после восстановления нитрогруппы до
аминогруппы (химическую реакцию и расчет фактора эквива-
лентности провести самостоятельно);
—	кислотно-основным титрованием в среде диметилформамида,
титрант 0,1 моль/л раствор метилата натрия (написать уравне-
ния реакций и расчет провести самостоятельно).
24.	Производные 8-гидроксихинолина легко окисляются кислоро-
дом воздуха, особенно под действием УФ-лучей; их хранят в банках из
темного стекла.
Они обладают антисептическими свойствами, их применяют как
антисептики: хинозол — наружно, для обработки рук, но инструменты
обрабатывать нельзя.
Введение в молекулу 8-гидроксихинолина хлора и йода усиливает
антисептическое действие, но уменьшает растворимость в воде, поэто-
му их применяют при кишечных инфекциях — дизентерия и др.
Введение нитрогруппы в положение 5 8-гидроксихинолина привело
к получению препарата, выделяющегося почками; применяют его при
воспалении мочевыводяших путей.
25.	В основе фторхинолонов, обладающих антибактериальными
свойствами, лежит ядро 1,4-дигидроксихинолина, содержащего при
С6 атом фтора, а в положениях 3 и 4 соответственно карбоксильную и
оксогруппы.
182
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
26.	Пефлоксацин (Абактал*)
О
• CH3SO3H • 2Н2О
СН2СН[
2
4
N
сн3
1-Этил-6-фтор- 1,4-дигидро-7-(4-метил-1 -пиперазина)-4-оксо-
3-хинолинкарбоновая кислота мезилат дигидрат (метансульфонат)
Ципрофлоксацин (Ципроксин*)
KN
•НС1
1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)-4-оксо-
3-хинолинкарбоновой кислоты моногидрохлорид
Выпускают и в виде лактата.
Спарфлоксацин (Спарфло*)
5-Амино-1-циклопропил-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-6,8-дифтор-
4-оксо-1,4-дигидро-3-хинол ин-3-карбоновая кислота
Производные хинолина
183
Т емафлоксацин1
О
1 - (2,4-Д ифторфенил) - 7 - (3 -метил-1 - пиперазинил) -6 -фтор-4-
оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота
Флероксацин (Хинодис*)
О
F	СООН
1-(2-Фторэтил)-6,8-дифтор-7-(4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолин-3-карбоновая кислота
Отличается от пефлоксацина двумя атомами фтора в положениях 1
и 8.
Офлоксацин (Таривид*, Зан один4)
(+)-9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил- 10-(4-метил-1 -пиперазинил)-7-оксо-
7Н-пиридо( 1,2,3-de)- 1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота
1 снят с производства в 2004 г.
184
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Ломефлоксацин (Максаквин*)
О
1 -Этил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-7(3-метил-1 -пиперазинил)-
4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота
Дифлоксацин
1- [4-Фторфенил] -6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-
7-(4-метил- 1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота
Тосу флоксацин
F
1 -(2,4-Дифторфенил)-6-фтор- 1,4-дигидро-7(3-амино-
1 -пиролидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Производные хинолина
185
27.	Гетероциклический азот обусловливает основные свойства
фторхинолонов, а карбоксильная группа — кислотный характер.
28.	Общие реакции подлинности производных фторхинолонов:
•	фторхинолоны растворяются в кислотах и щелочах;
•	реакция на ковалентно-связанный фтор: при сплавлении препа-
рата с натрия гидроксидом образуется натрия фторид, который
при взаимодействии с раствором кальция хлорида образует белый
осадок кальция фторида;
О
•	реакция на гетероциклический азот: образование осадков с реак-
тивами на алкалоиды — реактивы Драгендорфа, Шейблера, Зон-
ненштейна и др.;
•	реакция на карбоксильную группу: препарат растворяют в раство-
ре аммиака и прибавляют раствор кальция хлорида или магния
сульфата, выпадает белый осадок;
186
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	карбонильную группу обнаруживают реакцией с 2,4-динитрофе-
нилгидразином, при этом образуются окрашенные соединения.
29.	Методы количественного определения фторхинолонов:
•	УФ-спектрофотометрия при длине волны 276 и 312 нм в 0,1 молъ/л
растворах хлороводородной кислоты и натрия гидроксида соот-
ветственно;
•	флюорометрия: измерение интенсивности флюоресцирующих
растворов в 0,05 моль/л H2SO4 при длине волны 455 нм с возбуж-
дением при длине волны 278 нм;
. ВЭЖХ.
30.	Фторхинолоны хранят в прохладном, защищенном от света
месте.
31.	Антибактериальные препараты широкого спектра действия
применяют при лечении инфекционных заболеваний и гнойного вос-
паления.
Фторхинолоны оказывают бактерицидное действие, их применяют
при инфекциях дыхательных путей, ЛОР, кожи, мягких тканей, остео-
миелите, инфекционных заболеваниях органов брюшной полости, по-
чек, мочевыводящих путей.
Ломефлоксацин действует на туберкулезную палочку, применяют
при лечении туберкулеза легких.
Фторхинолоны ингибируют фермент ДНК-гиразу бактерий, что
приводит к их гибели. Кроме того, антибактериальная активность пре-
Производные хинолина
187
паратов обусловлена влиянием на РНК бактерий и синтез бактериаль-
ных белков.
32.	Применение фторхинолонов ограничивает рост хрящевой тка-
ни, вследствие этого их не рекомендуют давать детям, подросткам, бе-
ременным и кормящим женщинам.
33.	Фторхинолоны несовместимы с катионосодержащими иона-
ми (магний, кальций, алюминий), антацидами, так как они образуют
с карбоксильной группой фторхинолонов малорастворимые соедине-
ния, что приводит к снижению всасываемости препаратов в желудоч-
но-кишечном тракте.
34.	Зависимость «структура—действие» в ряду фторхинолонов:
•	для проявления антибактеральной активности важен характер за-
местителя при Np оптимальна с точки зрения стерических факто-
ров этильная группа;
•	с точки зрения идеального пространственного эффекта и перено-
са л-элекгронов оптимальный заместитель при Nj — циклопро-
пильная группа;
•	атом фтора усиливает бактерицидные свойства хинолонов
в 2—17 раз за счет связывания с ДНК-гиразой и увеличения
в 70 раз клеточной проницаемости бактерий;
•	карбоксильная группа в положении 3 и кетогруппа при С4 не-
обходима для связывания хинолонов с ферментом ДНК-гиразой
бактерий. Замещение 4-кетогруппы на другие заместители приво-
дит к инактивации соединения, а замещение 3-СООН-группы на
другие остатки кислот — к значительному снижению антибакте-
риальной активности;
•	хинолоны с небольшим или линейным заместителем при С7 био-
логически слабо или умеренно активны. Хорошей антибактери-
альной активностью обладают фторхинолоны с 5- или 6-членным
гетероциклическим кольцом.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
188
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. — Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1720 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ХаркевичД.А. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
European Pharmacopoeia. Supplement. 6ed — Strasbourg, 2007.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА
И ьЕНЗИЛУ'ЗЭХИ ОЛИНА
ВОПРОСЫ
1.	Отличие изохинолина от хинолина, его свойства.
2.	Классификация производных изохинолина.
3.	Структурная формула и название изодибута.
4.	Физические свойства изодибута согласно его структурной фор-
муле.
5.	Методы идентификации изодибута.
6.	Определение посторонних примесей в изодибуте.
7.	Метод количественного определения изодибута.
8.	Факторы нестабильности изодибута, условия его хранения и при-
менение.
9.	Структурные формулы и названия препаратов — производных
бензилизохинолина, их синонимы.
10.	Источники получения папаверина гидрохлорида и дротаверина
гидрохлорида.
11.	Отличия по внешнему виду и растворимости папаверина гидро-
хлорида и дротаверина гидрохлорида (но-шпа).
12.	Почему дротаверина гидрохлорид в отличие от папаверина ги-
дрохлорида имеет желтый цвет?
13.	Общие реакции подлинности папаверина гидрохлорида и дрота-
верина гидрохлорида.
14.	Реакции отличия папаверина гидрохлорида от дротаверина ги-
дрохлорида.
15.	Методы количественного определения папаверина и дротаве-
рина.
16.	Факторы нестабильности папаверина гидрохлорида и дротавери-
на гидрохлорида, условия их хранения.
17.	Действие папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида,
их применение.
180
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
18.	Зависимость «структура—действие» производных бензилизохи-
нолина.
ОТВЕТЫ
1.	Изохинолин-р, у-бензопиридин — отличается от хинолина рас-
положением атома азота в гетероциклическом ядре: в положении 2,
вместо положения 1 у хинолина.
В изохинолине электронная плотность смещена в сторону бен-
зольного кольца в меньшей степени, чем у хинолина, поэтому изо-
хинолин — более сильное основание. Все реакции электрофильного
замещения, кроме реакции галогенирования, протекают в положения
5 и 8 бензольного кольца. Галогенирование — в положении 4, а не в по-
ложении 3, как в хинолине. Реакция нуклеофильного замещения легче
протекает в положении 1, что обусловлено двойным электроноакцеп-
торным действием бензольного кольца и атома азота на С1. В поло-
жении 1 галоген легко подвергается нуклеофильному замещению,
метильная группа вступает в реакции с альдегидами.
2.	Производные изохинолина: производные бензилизохинолина,
морфинана и апорфина.
3.	Изодибут
2 n-ch2-ch2-ch2-c -он
1,3-Диоксо-1 Н-бенз(с1,е)-изохинолин-2(ЗН)-бутанкислота
Производные изохинолина и бензилизохинолина
181
4.	Изодибут — белый или белый со слабым желтоватым оттен-
ком порошок, практически не растворяется в воде, мало растворяется
в 95% этиловом спирте и хлороформе, легко растворяется в растворах
едких и карбонатных щелочей,
5.	Методы идентификации:
•	УФ-спектроскопия: в УФ-спектре этанольного раствора изоди-
бута обнаруживают два максимума поглощения при длине волны
234 и 335 нм;
•	флюоресцентный анализ: раствор препарата в ацетоне при про-
сматривании в УФ-свете имеет ярко-голубую флюоресценцию;
•	при нагревании препарата с 30% раствором гидроксида натрия
образуется 4-аминобутират натрия, обнаруживаемый растворами
солей кобальта и меди и нингидриновой пробой.
6.	Посторонние примеси в изодибуте определяют тонкослой-
ной хроматографией на пластинках в системе растворителей «хлоро-
форм—этилацетат—муравьиная кислота» (4:1:1). При просматривании
в УФ-свете при длине волны 356 нм допустимо наличие не более одно-
го дополнительного пятна, которое по совокупности величины и ин-
тенсивности не должно превышать пятно свидетеля.
7.	Количественное определение основано на кислотных свойствах
(карбоксильной группы — СО ОН) изодибута — метод нейтрализации
в неводном растворителе (ДМСО), титрант — раствор натрия гидрок-
сида, индикатор — раствор фенолфталеина.
8.	Факторы нестабильности изодибута — свет, кислород и влаж-
ность воздуха. Препарат хранят по списку Б в банках из оранжевого
стекла в сухом, защищенном от света месте. Применяют его при лече-
нии осложнений сахарного диабета.
9.	Папаверина гидрохлорид

-HC1
н,со
,9СН
Н3СО
6,7-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина гидрохлорид
182
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Дротаверина гидрохлорид (Но-шпа*)
1 - (3,4-Диэтоксибензилиден) -6,7-диэтокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид
10.	Папаверин — алкалоид, выделенный из опия, в котором его со-
держится около 1%. В настоящее время папаверин и дротаверин полу-
чают синтезом.
11.	Отличия препаратов:
•	по внешнему виду: папаверина гидрохлорид — белый кристал-
лический порошок, дротаверина гидрохлорид — кристалличе-
ское вещество светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком
со слабым своеобразным запахом, вызывает онемение кончика
языка;
•	по растворимости: папаверина гидрохлорид медленно и уме-
ренно растворяется в воде, дротаверина гидрохлорид растворим
в воде.
12.	Желтый цвет дротаверина гидрохлорида обусловлен наличием
двойной связи 1,9, сопряженной с ароматическим кольцом.
13.	Общие реакции подлинности папаверина гидрохлорида и дро-
таверина гидрохлорида — реакции на гетероциклический азот:
•	с общеосадительными реактивами (Драгендорфа, Майера и др.);
•	реакции окрашивания (с реактивом Фреде) — зеленый цвет;
•	при нагревании с реактивом Марки появляется красный цвет,
вследствие образования метилен бис-папаверина (или бис-
дротаверина) сульфата.
Производные изохинолина и бензилизохинолина
183
14.	Реакции отличия:
•	реакция на хлорид-ион с раствором серебра нитрата в азотнокис-
лой среде: при добавлении к растворам препаратов насыщенного
раствора натрия хлорида выпадает желтовато-белый студенистый
осадок дротаверина и кристаллический белый осадок папаверина;
•	при добавлении раствора натрия ацетата к папаверина гидрохло-
риду медленно оседают кристаллы основания папаверина, кото-
рый идентифицируют по температуре плавления;
•	по температуре плавления пикратов папаверина и дротаверина;
•	реакция окисления концентрированной азотной кислотой: при
смачивании папаверина гидрохлорида концентрированной азот-
ной кислотой появляется желтый цвет, переходящий при нагре-
вании в оранжевый;
184
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
СН2 + HNO3
Папаверальдина гидрохлорид
желтого цвета
•	реакция с реактивом Эрдмана: папаверина гидрохлорид дает тем-
но-красный цвет, дротаверина гидрохлорид — желтый с перехо-
дом в коричневый цвет;
•	ИК-спектры папаверина и дротаверина в области 4000—
400 см-1 имеют полосы поглощения, полностью совпадающие
с ИК-спектрами стандартных образцов;
•	УФ-спектры в 0,1 моль/л растворе хлороводородной кислоты папаве-
рина гидрохлорида имеют максимумы поглощения при длине волны
285 и 310 нм, дротаверина гидрохлорида— при X 244, 302 и 352 нм;
•	папаверина гидрохлорид с бромной водой образует желтый оса-
док бромпапаверина гидробромида, дротаверина гидрохлорид не
образует осадка, так как имеет двойную связь, по которой про-
ходит реакция, и раствор обесцвечивается;
•	спиртовый раствор йода с папаверина гидрохлоридом образует
темно-красные кристаллы дийодпапаверина гидройодида;
•	папаверин гидрохлорид растворяется в концентрированной сер-
ной кислоте с образованием бесцветного раствора, который при
нагревании приобретает красно-фиолетовый цвет;
H2SO4(k)
н3сох\^
Папаверинол
Производные изохинолина и бензилизохинолина
185
15.	Методы количественного определения папаверина гидрохлори-
да и дротаверина гидрохлорида:
•	кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кис-
лоты, титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индика-
тор — кристаллический фиолетовый;
•	алкалиметрический метод в спиртохлороформном растворе, титрант —
0,1 моль/л раствор натрия гидроксида, индикатор — фенолфталеин;
•	аргентороданометрический метод;
•	спектрофотометрический метод — измерение величины поглоще-
ния растворов (0,1 моль/л хлороводородной кислоты) при длине
волны 327 нм (папаверин) и 353 нм (дротаверин);
•	фотоэлекгроколориметрический метод определения папаверина
по О.Н. Соболевой на основе реакции с модифицированным ре-
активом Марки.
16.	Факторы нестабильности папаверина гидрохлорида и дрота-
верина гидрохлорида — свет и кислород воздуха. Препараты хранят
в банках из темного стекла, в защищенном от света месте для защиты
от их окисления.
17.	Препараты — спазмолитические средства, их применяют при
спазмах мышц органов брюшной полости, при холецистите, спастиче-
ских колитах и бронхиальной астме.
18.	Спазмолитическая активность обусловлена бензильным ради-
калом, что позволило получить соединения, содержащие иные циклы,
например бензимидазольный (бендазол). Кроме того, получен ряд эфи-
ров дифенилуксусной или дифенилпропионовой кислоты, обладающих
спазмолитическим действием (дипрофен, ганглерон, бенциклан).
ЛИТЕРАТУРА
Беликов ВТ. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие / В.Г. Бе-
ликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 624 с.
186
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В, Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Регистр лекарственных средств России. — 19-й вып. — М.: «РЛС-
МЕДИА», 2010. - 1368 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
(ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА
ВОПРОСЫ
1.	Что представляет собой ядро хинуклидила? Особенности его
строения и химического поведения.
2.	Структурные формулы и названия лекарственных средств — про-
изводных хинуклидила.
3.	Общие реакции подлинности производных хинуклидила.
4.	Отличительные реакции производных хинуклидина.
5.	Каких примесей не должно быть в производных хинуклидина,
методы их определения?
6.	Методы количественного определения препаратов группы хину-
клидина.
7.	Зависимость «структура—действие» производных хинуклидина.
8.	Стабильность и особенности хранения производных хинуклидина.
ОТВЕТЫ
1.	Ядро хинуклидина — бициклическая система, состоящая из двух
конденсированных в положениях 1 и 4 пиперидиновых циклов.
Для хинуклидина предложена стереоконфигурация, которая объ-
ясняет активность атома азота в реакциях присоединения, так как его
неподеленная пара электронов приближена к нему.
198
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
2.	Ацеклидин (Глаудин*, Глаунорм*)
З-Ацетил-оксихинуклидина салицилат 1-Азабицикло
(2,2,2) октан-3-олацетата салицилат
Бензоклидина гидрохлорид (Оксилид и и*)
З-Бензоилоксихинуклидина гидрохлорид
1-Азабицикло (2,2,2) окган-3-ол бензоата гидрохлорид
Квалидил
1,6-Гексаметилен-бис-(3-бензилхинуклидина хлорид) тетрагидрат
Квифенадина гидрохлорид (Фенкарол*)
Хинуклидил-З-З-дифенил карбинола гидрохлорид
а, а-Дифенил-1-азабицикло(2,2,2) октан-3-метанола гидрохлорид
Производные хинуклидина
188
3.	Общие реакции подлинности:
•	реакция на третичный азот с лимонной кислотой и уксусным ан-
гидридом (химизм, см. Производные пиридина)',
•	образование осадка розового цвета при взаимодействии с аммо-
ния рейнекатом
НС1 + NH4[Cr(NH3)2(SCN)4l
H[Cr(NH3)2(SCN)4] + NH4C1
4.	Ацеклидин и бензоклидин — сложные эфиры, их обнаруживают
гидроксамовой пробой. Отличительная особенность ацеклидина при
проведении этой реакции — необходимость удаления салициловой
кислоты. Ацеклидин подкисляют раствором серной кислоты, и свобод-
ную салициловую кислоту извлекают диэтиловым эфиром. К водному
раствору прибавляют щелочной раствор гидроксиламина гидрохло-
рида, затем добавляют раствор железа(Ш) хлорида и подкисляют; об-
разуется красно-бурый цвет за счет образования ацетилгидроксамата
железа.
+ H2SO4(p)
---------►
200
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
+ NH2OHHC1
/О
Н3С-С^ + FeCl3
NHOH
+ НС1
----►
Fe
Бензоклидин образует бензоилгидроксамат железа темно-фиолето-
вого цвета.
Ацеклидин в отличие от бензоклидина, хифенадина и квалидила с же-
леза(ТТТ) хлоридом образует фиолетовый цвет (салициловая кислота).
Реакция на хифенадин — реакция с формалин-серной кислотой (ре-
актив Марки), образуется вишнево-коричневый цвет (химическую ре-
акцию см. реакцию с реактивом Марки на пиридрол).
N -СН2-(СН2)4-CH2-N
ОН ОН
+ 2НС1
При взаимодействии квалидила с хромотроповой кислотой образу-
ется белая муть, а затем выпадает кристаллический осадок.
Производные хинуклидина
201
5.	Квалидил не должен содержать 3-бензилхинуклидина.
В ацеклидине и бензоклидине проверяют отсутствие 3-гидрокси-хи-
нуклидина; в хифенадине посторонние органические примеси обнару-
живают методом ТСХ: должно быть только одно пятно.
6.	Общий фармакопейный метод количественного определения —
кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной или мура-
вьиной кислоты: бензоклидин (оксилидин).
Для ацеклидина используют экстракционно-фотометрическое опре-
деление, основанное на образовании комплексной соли с тропеоли-
ном 000-11, растворимой в хлороформе; химическая реакция
Количественное содержание хифенадина определяют методом
УФ-спектрофотометрии при длинноволновом максимуме поглощения
(X 263,5 нм).
7.	Ацеклидин в молекуле содержит группу, имеющуюся в ацетил-
холине
О
11 /
h3c-c-o-ch2-ch2-n^
202
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Вследствие этого он является холиномиметиком, стимулирующим
преимущественно м-холинореактивные системы организма, оказывает
сильное миотическое действие: суживает зрачок и этим понижает вну-
триглазное давление.
При замене в молекуле ацетильного остатка 8-гидроксихинукли-
дина бензоильным появляется успокаивающее, транквилизирующее
действие на ЦНС. Бензоклидин усиливает эффект снотворных, нарко-
тических, аналгезирующих и местноанестезируюших средств, оказы-
вает умеренное антигипертензивное действие.
Введение бензилгидрола привело к проявлению противогистаминной
активности. Хифенадин подобно дифенгидрамину (димедрол) уменьша-
ет реакцию на гистамин, снимает вызываемый гистамином спазм глад-
ких мышц, уменьшает гипотензивное действие гистамина, блокирует
рецепторы; его применяют как противоаллергическое средство.
Квалидил — четвертичная аммониевая соль — антагонист ацетил-
холина, парализует нервно-мышечную передачу, так как уменьшает
чувствительность н-холинорецепторов синаптической области к аце-
тилхолину, он относится к антидеполяризующим миорелаксантам.
8.	Производные хинуклидина легко окисляются, их хранят в сухом,
защищенном от света месте.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ПРОИЗВОДНЫЕ
ФЕНАНТРЕНИЗОХИНОЛИНА
ВОПРОСЫ
1.	Какая система лежит в основе структуры алкалоидов морфина,
кодеина и их производных?
2.	Структурные формулы морфина гидрохлорида и этилморфина
гидрохлорида, кодеина фосфата (кодеина основание) и их назва-
ния.
3.	Источник получения морфина, кодеина и этилморфина гидро-
хлорида.
4.	Физические свойства препаратов, производных морфина.
5.	Общие реакции подлинности лекарственных веществ, производ-
ных морфинана.
6.	Реакции отличия лекарственных веществ, производных морфи-
нана.
7.	Каких примесей не должно быть в препаратах, производных мор-
финана? Их определение.
8.	Количественное определение препаратов, производных морфина.
9.	Лекарственные средства — производные морфина, их структур-
ные формулы и названия.
10.	Полусинтетический способ получения апоморфина.
11.	Связь физических свойств апоморфина со строением молекулы.
12.	Реакции отличия апоморфина от морфина.
13.	Какие примеси должны отсутствовать в апоморфине, их обнару-
жение?
14.	Признаки недоброкачественности апоморфина по физическим
свойствам.
15.	Действие морфина и его производных, их применение .
16.	Проблема создания анальгетиков типа морфина, кодеина, ее со-
циальное значение.
17.	Основные пути поиска обезболивающих лекарственных средств.
204
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
18.	Структурные формулы и названия препаратов агонистов-антаго-
нистов морфина, их синонимы.
19.	Почему соединения налорфин, пентазоцин, нальбуфин и бутор-
фанол проявляют двойное действие: аналгезирующее и антагони-
стическое?
20.	Идентификация препаратов агонистов-антагонистов, их отличия
от морфина.
21.	Действие препаратов агонистов-антагонистов.
22.	Структурные формулы и названия лекарственных средств, полу-
ченных синтетическим путем и имеющих в структуре отдельные
фрагменты молекулы морфина.
23.	Отличия по физическим свойствам тримеперидина (промедол),
фентанила и трамадола гидрохлорида.
24.	Гидрофильные и гидрофобные свойства тримеперидина.
25.	Общие реакции на тримеперидин, фентанил и трамадол.
26.	Общая реакция подлинности тримеперидина и фентанила.
27.	Реакции отличия тримеперидина, фентанила и трамадола.
28.	Методы количественного определения тримеперидина, фента-
нила и трамадола.
29.	Связь «структура—действие» у тримеперидина, фентанила и тра-
мадола.
30.	Условия хранения тримеперидина, фентанила и трамадола.
31.	Препараты-антагонисты опиатов, их структурные формулы и на-
звания.
32.	Почему налоксон и налтрексон относятся к препаратам-антаго-
нистам опиатов?
33.	Реакции отличия налоксона и налтрексона от налорфина, наль-
буфина и буторфанола.
34.	Применение налоксона и налтрексона.
35.	Какой цикл лежит в основе глауцина? Его структурная формула
и названия.
36.	И сточники получения глауцина, особенности определения строе-
ния.
37.	Какими реактивами отличают глауцин от морфина и кодеина?
38.	Каких примесей не должно быть в глауцина гидрохлориде?
39.	Фармакологическое действие и применение глауцина гидрохло-
рида.
40.	Связь «структура—действие» в ряду морфина, кодеина и их про-
изводных.
Производные фенантренизохинолина
205
41.	Связь структурных особенностей препаратов группы морфина
и синтетических аналогов с условиями хранения.
ОТВЕТЫ
1.	В основе структуры алкалоидов морфина, кодеина и их производ-
ных лежит эпокись морфинана и апоморфина.
Морфинан — конденсированная система октагидрофенантрена
с пиперидином:
Эпокись морфина
2.	Морфина гидрохлорид
206
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Кодеин
Этилморфина гидрохлорид (Дионин4)
3.	Морфин и кодеин — природные продукты, получаемые из опия:
застывший млечный сок головок мака снотворного. В настоящее время
морфин получают из коробочек мака масличного, кодеин и этилмор-
фина гидрохлорид полусинтезом: метилированием и этилированием
морфина.
4.	Производные морфина — белые кристаллические порошки или
белые шелковистые кристаллы (морфин), горького вкуса, растворимые
в воде (кодеин плохо растворим в воде), растворимые в 95% этиловом
спирте (кодеин легко растворим), плохо растворимые в хлорофор-
Производные фенантренизохинолина
207
ме и нерастворимые в эфире за исключением кодеина, растворимого
в эфире.
5.	Общие реакции подлинности производных морфинана:
•	реакции на третичный азот: растворы препаратов образуют осад-
ки с общеосадительными реактивами на алкалоиды;
•	реакции с цветными реактивами на алкалоиды основаны на окис-
лении и дегидратировании лекарственных средств с образованием
цветных продуктов реакции:
—	с реактивом Фреде морфин и кодеин образуют фиолетовый
цвет, переходящий в синий; этилморфина гидрохлорид — зеле-
ный, переходящий в синий;
—	реакция с реактивом Марки основана на конденсации аро-
матического ядра с формальдегидом в присутствии концен-
трированной серной кислоты с последующим гидролизом
метокси- (кодеин) и этоксигрупп (этилморфина гидрохлорид)
и окислении. Морфин и этилморфина гидрохлорид дают фиоле-
товый цвет, кодеин — зеленый, переходящий в синий (химиче-
скую реакцию для морфина следует написать самостоятельно);
—	с реактивом Эрдмана морфин дает кроваво-красный цвет, коде-
ин и этилморфина гидрохлорид — желтый; морфин даже в при-
сутствии следов концентрированной азотной кислоты легко
переходит в апоморфин, который окисляется концентрирован-
ной серной кислотой с образованием окрашенного соединения
6.	Реакции отличия производных морфинана:
•	при добавлении к раствору морфина раствора аммония гидрок-
сида выделяется осадок основания морфина. Вследствие наличия
фенольного гидроксила он растворяется в растворе натрия ги-
дроксида с образованием морфината натрия (отличие от других
препаратов);
208
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	реакции на фенольный гидроксил морфина:
—	с раствором железа(ПТ) хлорида появляется синий цвет: коде-
ин и этилморфина гидрохлорид вступают в эту реакцию только
после нагревания с концентрированной серной кислотой;
—	с солями диазония образуется азокраситель оранжево-красного
цвета;
—	морфин окисляется раствором гексацианоферрата(ТТТ) калия
в кислой среде в оксидиморфин; при последующем добавлении
к реакционной смеси раствора железа(Ш) хлорида образуется
берлинская лазурь — гексацианоферрита(ТТ) железа(Ш) — си-
него цвета;
Производные фенантренизохинолина
209
•	морфин с концентрированной азотной кислотой дает кроваво-
красный цвет, кодеин — оранжевый цвет, быстро переходящий
при стоянии в желтый;
•	при нагревании кодеина с уксусным ангидридом образуется апе-
тилкодеин с температурой плавления 134 °C;
•	кодеина фосфат отличают от других препаратов реакцией на фос-
фат-ион с раствором серебра нитрата: выделяется осадок фосфата
серебра желтого цвета;
•	отличительная реакция на этилморфина гидрохлорид — реакция
образования йодоформа после щелочного гидролиза.
7.	Морфин не должен содержать других алкалоидов опия. Допу-
стимо наличие пятна кодеина, не превышающего по интенсивности
пятна ГСО кодеина, что определяют методом ТСХ на пластинках
Сорбфил в системе растворителей метиленхлорид—метанол—раствор
аммиака (75:25:4), проявитель — модифицированный реактив Дра-
гендорфа. На хроматограмме должно появиться пятно на уровне пят-
на морфина.
210
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Содержание других алкалоидов, определяемых титрованием,
не должно быть более 0,6%. Исключена примесь меконовой кислоты:
при прибавлении подкисленного раствора железа(Ш) хлорида не дол-
жен появляться красный цвет.
Кодеин и этилморфина гидрохлорид не должны содержать примесь
морфина.
Определение морфина основано на нитрозировании, так как он
содержит открытую фенольную группу. Образующееся нитрозопроиз-
водное в присутствии аммиака дает желтый цвет, который по интен-
сивности не должен превышать цвет эталонного раствора морфина.
8.	Количественное определение производных морфинана:
•	кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кис-
лоты в присутствии раствора ртути(П) ацетата: титрант — раствор
хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый,
кроме кодеина;
•	кодеин, как сильное основание, определяют ацидиметрически;
растворитель — спирт-вода, титрант — 0,1 моль/л раствор хлоро-
водородной кислоты, индикатор — метиловый красный;
Производные фенантренизохинолина
211
•	соли морфина, кодеина и этилморфина гидрохлорида определяют
алкалиметрически в водном растворе в присутствии спирто-хло-
роформной смеси, титрант — 0,1 моль/л раствор натрия гидрок-
сида, индикатор — фенолфталеин;
но	но
+ Na2HPO4 + 2Н2О
•	морфин определяют фотоэлекгроколориметрическим методом на
основе реакций образования берлинской лазури и азокрасителя;
•	спектрофотометрический метод, измеряя D водных растворов
при X 285 нм (морфин и этилморфина гидрохлорид) и 284 нм
(спиртовый раствор кодеина).
9.	Производное морфина — Апоморфина гидрохлорид:
• НС1 • 3/4 Н2О
10.	Полусинтетический способ получения апоморфина: при нагре-
вании морфина с раствором хлороводородной кислоты под давлением
при 130—140 °C происходят гидратация и изомеризация молекулы мор-
фина с образованием целевого продукта.
И. Апоморфин — белый кристаллический порошок. В связи с со-
держанием двух орто-фенольных гидроксилов препарат может иметь
сероватый или желтоватый оттенок. Под влиянием света и влаги воз-
212
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
духа он легко окисляется, приобретая зеленый цвет, переходящий
в бурый.
Как соль алкалоида, препарат умеренно растворяется в воде и 95%
этиловом спирте и практически нерастворим в эфире и хлороформе.
12.	Реакции отличия апоморфина от морфина:
•	реакция Пеллагри, основанная на взаимодействии с йодом
в слабощелочной среде; при этом образуется оксидиапоморфин
зеленого цвета, который при взбалтывании с эфиром за счет окис-
ления йодом переходит в орто-хиноидное соединение и окраши-
вает эфирный слой в красно-фиолетовый цвет;
•	с реактивом Фреде образует грязно-зеленый цвет; с реактивом
Марки — фиолетовый, быстро переходящий в черный;
•	с раствором железа(Ш) хлорида дает сначала розово-красный
цвет, переходящий в фиолетовый, затем в черный. Реакция ос-
нована на том, что апоморфин имеет две фенольные ОН-группы
в орто-положении, поэтому вступая в реакцию с раствором
железа(ТТТ) хлоридом образуется комплексное соединение, ко-
торое при дальнейшем действии реактива, обладающего окис-
лительными свойствами, окисляет апоморфин с образованием
цветных продуктов реакции.
Производные фенантренизохинолина
213
13.	Обнаружение недопустимых примесей в апоморфине:
•	продукты окисления апоморфина; эфирная вытяжка может окра-
шиваться лишь в слабо-розовый цвет;
•	апоморфин не должен содержать морфин; фильтрат от взбалты-
вания препарата с охлажденной хлороводородной кислотой при
добавлении реактива Майера может иметь лишь слабую опалес-
ценцию.
14.	Признаки недоброкачественности апоморфина — зеленое или
бурое окрашивание из-за легкой его окисляемости; допустим слегка
сероватый или желтоватый цвет кристаллического порошка.
15.	Морфин — наркотический анальгетик, проявляет анальгетиче-
ское и снотворное действие. Кодеин уменьшает возбудимость кашлево-
го центра, его применяют как противокашлевое средство. Этилморфина
гидрохлорид применяют как болеутоляющее средство, обладает мест-
ным анестезирующим свойством; применяют при операциях в офталь-
мологической практике.
Апоморфин оказывает сильное возбуждающее действие на ЦНС,
главным образом на рвотный центр. Применяют как рвотное средство
при отравлениях.
16.	Морфин вызывает болезненное привыкание и пристрастие
(наркомания), ведущее к физической и моральной деградации. Кроме
того, имеет побочное действие: угнетение дыхания, нарушение функ-
ции кишечника. Это обусловливает стремление к замене морфина
синтетическими анальгетиками, лишенными в определенной степени
этих недостатков.
Кодеин, хотя и обладает менее выраженным наркотическим дей-
ствием, но при его длительном применении тоже наступают привыка-
ние и пристрастие.
17.	Основные пути поиска обезболивающих лекарственных средств:
•	изменение структуры морфина и близких соединений, что
привело к получению лекарственных средств, обладающих
аналгезирующим и антагонистическим свойством, — агони-
сты-антагонисты: пентазоцин, налбуфин, буторфанол, налор-
фин;
•	получение препаратов, сохраняющих в структуре отдельные
элементы молекулы морфина: тримеперидин (промедол), фен-
танил и трамадол, последний лишен недостатков, присущих
морфину. Эти препараты обладают аналгезирующим свой-
ством.
214
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
18.	Буторфанола гцдротартрат (Морадол*)
(-)-17-(Циклобутилметил)-морфинан-3,9-диол (-)S-2,3-
дигидроксибутандиоат
Налорфин (Анаркон*, Норфин*)
НО
(5а, 6а)-7,8-Дидегидро-4,5-эпокси-17-(2-пропенил) морфинан-
3,6-диола гидрохлорид
Налбуфина гидрохлорид (Нубаин*)
НО^Ч,
но
17-(Циклобутилметил)-4,5а-эпоксиморфинан-3,6а, 9-триола
гидрохлорид
Производные фенантренизохинолина
215
Пентазоцин (Фортрал*, Лексир*)
(±)(2а, 6а 11К)-1,2,3,4,5,6-Гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-
бутенил)-2,6-метан-3-бензазоцин-8-ол (и в виде гидрохлорида и лактата)
19.	Эти соединения по своему химическому строению близки
к морфину, поэтому проявляют аналгезирующее действие. Однако за-
мена метильной группы у азота в положении 17 на алкильный радикал
(налорфин), диметилаллильный (пентазоцин) и циклобутилметильный
(нальбуфин и буторфанол) привела к получению препаратов-антагони-
стов к опийным рецепторам.
20.	Препараты агонисты-антагонисты отличают от морфина по
ИК-, УФ-спекграм, температуре плавления, удельному вращению
и реакциям на кислотные остатки. Налорфин и пентазоцин — по реак-
циям на двойную связь: обесцвечивание бромной воды, раствора йода,
раствора калия перманганата в кислой среде.
Водный раствор налорфина имеет один максимум поглощения при
длине волны 285 нм, пентазоцина — при 278 нм (с 0,008%, 0,01 моль/л
НС1). Удельные показатели поглощения налорфина и буторфанола —
122—125° (с 2,0; Н2О) и —60—66° (с 0,4; СН3ОН) соответственно.
Налорфин от морфина можно отличить по растворимости в раство-
ре аммиака: морфин не растворяется, а налорфин растворяется в из-
бытке раствора аммиака.
21.	Анальгетическое действие налорфина и пентазоцина несколько
меньше, чем у морфина. Они проявляют антагонистическое действие:
меньше угнетают дыхание, снижают АД.
Нальбуфин и буторфанол оказывают более сильное аналгезирующее
действие при меньших побочных эффектах и меньшей способности
к развитию толерантности и физической зависимости. Буторфанол —
сильный анальгетик, эффективен в меньших дозах, чем морфин;
применяют при сильных болях в послеоперационном периоде и у он-
кологических больных.
216
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
22.	Тримеперидина гидрохлорид (Промедол*)
1,2,5-Триметил-4-фенил-4-пиперидинолпропионата гидрохлорид
Фентанил (Дюрогезик*)
О
c6h<-n-c-ch2-ch3
сн2-соон
но-с-соон
сн2-соон
N - Фенил-N - [ 1 - (2-фенилэтил) -4-пиперидинил] -пропаноат
амида цитрат
Трамадола гидрохлорид (Трамал*)
Транс(±)-2-[Диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-
циклогексанола гидрохлорид
23.	По внешнему виду отличить эти препараты нельзя: все они бе-
лые кристаллические порошки. По растворимости в воде: фентанил
практически не растворяется в воде, и легко отличается от тримепери-
дина и трамадола, которые растворимы в воде.
Производные фенантренизохинолина
217
24.	Способность тримеперидина растворяться в воде обусловлена
тем, что он — хлороводородная соль, легко подвергается ионизации
(поляризации); препарат растворяется в хлороформе за счет липо-
фильных групп — сложноэфирной, фенильного радикала.
и
О-С-СН2-СН3 . НС1
N
сн3
25.	Общие реакции на тримеперидин, фентанил и трамадол:
•	на третичный азот: при нагревании с лимонной кислотой и уксус-
ным ангидридом появляется красно-фиолетовый цвет;
•	на фенильный радикал — реакция с формальдегидом и кон-
центрированной серной кислотой; на границе слоев образуется
кольцо красного цвета; уравнение химической реакции следует
написать самостоятельно, см. Производные хинуклидина — хи-
фенадин (фенкарол).
26.	Общая реакция подлинности тримеперидина и фентанила — ги-
дроксамовая проба на сложноэфирную связь тримеперидина и амидную
группу фентанила (уравнение химической реакции следует написать
самостоятельно).
27.	Реакции отличия этих препаратов:
•	тримеперидин с реактивом Манделина (раствор аммония ванадата
в концентрированной серной кислоте) приобретает зеленый цвет;
•	при добавлении к раствору тримеперидина раствора меди(П)
сульфата и аммония тиоцианата выпадает коричневый осадок
комплексного соединения;
О
О-С-СН2-СН3 • HCl + CuSO4 + nh4cns
Н3С
218
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	к хлороформному раствору фентанила прибавляют растворы ме-
тилового оранжевого и лимонной кислоты (pH 5,0) и после под-
кисления отделенного водного слоя раствором хлороводородной
кислоты появляется красный цвет;
Производные фенантренизохинолина	219
•	трамадол определяют методом ТСХ в системе растворителей «ме-
танол—ацетон—муравьиная кислота» (50:50:1), проявляя реакти-
вом Драгендорфа.
28.	Методы количественного определения: кислотно-основное ти-
трование в среде ледяной уксусной или муравьиной кислоты в при-
сутствии уксусного ангидрида (тримеперидин, трамадол). Фентанил
определяют в среде уксусного ангидрида, титрант — 0,1 моль/л раствор
хлорной кислоты.
29.	Общая структурная особенность тримеперидина, фентанила,
трамадола и морфина — третичный азот через 2 или 3 группы СН2 с фе-
нильным радикалом, что обусловливает аналгезирующее действие.
Фентанил
Трамадол
30.	Эти препараты применяют при сильных болях после операций
и у онкологических больных. Хранят их в хорошо закупоренной таре.
Отпуск производят по правилам, установленным для морфина и дру-
гих наркотических анальгетиков.
220
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
31.	Налоксона гидрохлорид (Нарканти*)
(-)-17-(2-пропенил)-4,5а-эпокси-
3,9-дигидроксиморфинан-6-она гидрохлорид
Налтрексона гидрохлорид (Вивитрол*)
17-Циклопропилметил-4,5а-эпокси-3,9-дигидроксиморфинан-6-он
32.	Налоксон по химическому строению близок к налорфину, об-
ладающему как антагонистическим, так и аналгезирующим действием.
Отличается тем, что в положении 6 вместо гидроксигруппы находит-
ся оксогруппа и в положении 14 — гидроксигруппа, что приводит
к получению «чистого» антагониста к опиатным рецепторам. Антаго-
нистические свойства усилиливаются заменой аллильного радикала
на циклопропилметильный, поэтому налтрексон обладает большей ан-
тагонистической активностью.
33.	Отличие налоксона и налтрексона — реакции на кетогруппу
в положении 6 с гидразином, фенилгидразином, динитрофенилги-
дразином с образованием соответствующих нерастворимых соеди-
нений.
34.	Налоксон применяют при острой интоксикации наркотиче-
скими анальгетиками, для диагностики наркомании, так как при его
Производные фенантренизохинолина
221
введении возникает характерный приступ абстиненции. Налтрексон
активнее налоксона, действие его длительное, поэтому используют для
лечения пристрастия к опиатам.
35.	В основе глауцина лежит ядро апорфина.
Глауцина гидрохлорид (Глаувент*)
4,5,7,8 -Т етраметоксиапорфина гидрохлорид
36.	Глауцин выделен из надземной части растения мачек желтый
семейства маковых и разных видов дицентры: дицентра превосходная,
Формозская, ориганская.
Строение глауцина определено Гадамером на основе биогенетиче-
ских соображений без аналитической обработки и проверено синтети-
ческим путем, подтвердившим теоретические построения.
37.	Реакции отличия глауцина от морфина и кодеина:
•	с реактивом Марки возникает интенсивный зеленый цвет, пере-
ходящий в сине-зеленый, затем в сиреневый и вишневый;
•	глауцин растворяется в концентрированной серной кислоте с об-
разованием бесцветного раствора, приобретающего при стоянии
синий цвет, а при нагревании фиолетовый;
222
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	концентрированная азотная кислота дает быстро проходящий зеле-
ный цвет, переходящий в синий; это возникает с реактивом Фреде.
38.	В глауцине не должно быть посторонних алкалоидов, которые
обнаруживают методом ТСХ в системе растворителей «хлороформ—
метанол» (9:1) или «хлороформ—метанол—25% раствор аммиака»
(22,5:2,5:0,1); проявитель — йод. На хроматограммах должно быть
только одно пятно бурого цвета.
39.	Глауцин сочетает в себе свойства кодеина по действию на каш-
левой центр и папаверина по спазмолитическому действию на сосуды.
Применяют как противокашлевое и умеренное гипотензивное сред-
ство, лишенное угнетающего действия на дыхательный центр.
40.	В основе морфина лежит ядро эпоксиморфинана, имеющего
в составе N-CH3 группу, обусловливающую болеутоляющее действие.
Свободная фенольная группа в положении 3 усиливает общее болеуто-
ляющее действие, но придает ему наркотическое свойство.
Блокирование фенольного гидроксила метильной группой (кодеин)
приводит к снижению болеутоляющего действия, но при этом усили-
вается действие на кашлевой центр. При замене метильного радикала
на этильный (этилморфина гидрохлорид) появляется анестезирующее
свойство с сохранением влияния на кашлевой центр; наркотическое
действие кодеина, и особенно этилморфина гидрохлорид, ослабевает.
Апоморфин — дигидроксипорфином — проявляет действие на
рвотный центр и не дает наркотического эффект.
41.	Морфин, этилморфина гидрохлорид, апоморфин и их синтети-
ческие аналоги хранят по списку А, глауцин и кодеин — по списку Б,
однако последний хранят как наркотик.
Стабильность препаратов этой группы зависит от содержания фе-
нольных гидроксилов в молекуле и снижается в последовательности:
тримеперидин (не содержит фенольной гидроксигруппы), кодеин
(одна метоксильная группа), этилморфина гидрохлорид (одна этокси-
группа), глауцин (четыре метоксильные группы с разной прочностью
связей), морфин (один фенольный гидроксил), апоморфин (два фе-
нольных гидроксила).
ЛИТЕРАТУРА
Бел	иков В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Производные фенантренизохинолина
223
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ХаркевичД.А. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
The United States Pharmacopeia. USP 26. — Rockville, 2002. — 2921 p.
ПИРИМИДИН И ЕГО ПРОИЗЗОДНЫЕ
ВОПРОСЫ
1.	Особенности строения пиримидина.
2.	Особенности 2,4-дигидрокси- и 2,4,6-тригидроксипиримидина.
3.	Структурные формулы и названия лекарственных средств: пи-
рантел (немонид), миноксидил, фосфемид.
4.	Отличия этих препаратов по внешнему виду и растворимости
в воде и этаноле.
5.	Методы идентификации пирантела, миноксидила и фосфемида.
6.	Методы их количественного определения.
7.	Условия хранения и области применения пирантела, миноксиди-
ла и фосфемида.
8.	Химико-фармакологическая классификация барбитуратов.
9.	Структурные формулы и названия барбитуратов, их синонимы.
10.	Отличия по внешнему виду производных барбитуровой кислоты.
11.	Отличия по растворимости в воде, органических растворителях
производных барбитуровой кислоты.
12.	Общие химические свойства барбитуратов для их идентификации.
13.	Реакции отличия барбитуратов.
14.	Определение количественного содержания барбитуратов.
15.	Почему тиопентал натрия определяют гравиметрическим методом?
16.	Обоснование условий хранения и применения барбитуратов.
17.	Структурная формула и названия примидона (гексамидин).
18.	Отличия примидона от фенобарбитала, его идентификация.
19.	Определение количественного содержания примидона.
20.	Связь строения барбитуратов с их активностью.
21.	Отличие строения урацилов от барбитуратов.
22.	Отличия урацилов по основным химическим свойствам от бар-
битуратов.
23.	Структурные формулы и названия препаратов группы урацила.
24.	Отличия по внешнему виду и растворимости в воде и органиче-
ских растворителях производных урацила.
Пиримидин и его производные
225
25.	Общие реакции идентификации урацилов.
26.	Реакции отличия производных урацила.
27.	Определение количественного содержания урацилов.
28.	Условия хранения препаратов группы урацила.
29.	Действие препаратов группы урацила, их применение.
ОТВЕТЫ
1.	Пиримидин — шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота
в кольце, в положениях 1 и 3 — 1,3-диазин. Эта сопряженная кольцевая
система из 6 л-электронов: 4 электрона от атомов углерода, 2 электрона
от двух атомов азота. Плоское строение молекулы обеспечивает его аро-
матичность пиримидина. Два электроотрицательных атома азота в кольце
как сильных элекгроноакцепторов придает устойчивость его структуре.
Распределение электронной плотности в пиримидине неравномерно,
так как происходит наложение мезомерного и индуктивного эффектов
обоих атомов азота. Взаимодействие неподеленных пар электронов ато-
мов азота с л-элекгронами в ароматической системе приводит к умень-
шению основности атомов азота пиримидина. Положение 2 наиболее
чувствительно к нуклеофильной атаке; положения 4 и 6 — слабые элек-
трофильные центры, С5 обладает слабыми нуклеофильными свойствами.
2.	Оксипиримидины склонны к таутомерным превращени-
ям. Дигидроксипроизводные пиримидина в свободном состоянии
находятся в оксоформе, но с повышением числа гидроксигрупп
кислотность соединений повышается. Так, урацил (2,4-дигидрокси-
пиримидин) — слабая кислота, барбитуровая кислота (2,4,6-триги-
дроксипиримидин) — сильнее уксусной кислоты (рКа барбитуровой
кислоты — 10,5-10, уксусной — 1,75 х 10-5).
Лактимная форма Лактамная форма
226
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Лактамная форма Лактимная форма
(барбитуровая кислота)
СН
Кето-енольная таутомерия
Имидо-имидольная таутомерия
Барбитуровая кислота, хотя и способна к енолизации трех гид-
роксилов, но образует лишь мононатриевую соль. Атомы водорода
метиленовой группы (положение 5), находящейся между двумя карбо-
нильными группами, обладают повышенной активностью. В отличие
от барбитуровой кислоты, ее производные в водных растворах почти
не диссоциируют; в присутствии гидроксильных ионов они диссоции-
руют как кислоты и образуют с металлами соли.
NaOH
----►
+ Н2О
3.	Миноксидил (Регейн*)
кги
2,4-Диамино-6-пиперидино пиримидин-3-оксид
Пиримидин и его производные
227
Пирантел (Немоцид*)
сн3
или
1,4,5,6-Тетрагидро-1 -метил-2-[2-(2-тиентил)-этенил] пиримидина-
3-гидрокси-нафталин карбоксилат (памоат) или
4,4-Метиленбис[3-гидрокси-2-нафталин карбоксилат] (эмбонат)
Фосфемид (Фосфазин*)
Диэтиленимид-2-амидопиримидилфосфат
4.	Пирантел — желтый кристаллический порошок, практически
нерастворимый в воде и этаноле, миноксидил и фосфемид — белые
кристаллические вещества, резко отличающиеся по растворимости
в воде: фосфемид — растворяется, а миноксидил — не растворяется.
5.	Методы идентификации препаратов:
• пирантел идентифицируют спектральными методами:
—	сравнение его ИК-спектра со спектром СО;
—	УФ-спектр имеет два максимума поглощения при X 288 ± 2 нм
и 300 ±2 нм;
—	отношение D2g8/D300 должно быть около 1;
•	памоат и эмбонат-ионы идентифицируют с реактивом Марки: по-
является лиловый цвет;
•	фосфемид идентифицируют реакцией с концентрированной азот-
ной кислотой при нагревании; образующийся фосфат-ион об-
228
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
наруживают раствором аммония молибдата: выделяется желтый
осадок фосфат молибдата аммония.
Н3РО4 + (NH4)2MoO4-----► | (NH4)3PO4 • 12МоО3 • 2Н2О
К раствору препарата прибавляют метиловый оранжевый и 0,5 мл
0,1 моль/л раствора серной кислоты; появляется красный цвет, кото-
рый при добавлении калия йодида переходит в желтый (азиридиновый
цикл).
nh-ch2-ch2-i
nh-p-nh-ch2-ch2-i
+ 2КОН
hso4
•	миноксидил содержит 2 аминогруппы в положениях 2 и 4 — элек-
тронедоноры, для них характерны свойства алифатических аминов:
— при нагревании с азотистой кислотой или другими минераль-
ными кислотами выделяется азот, и аминогруппа замещается
на гидроксильную группу;
Пиримидин и его производные
229
ОН
— при нагревании с нингидрином появляется фиолетовый цвет.
6.	Методы количественного определения препаратов:
•	пирантел определяют УФ-спектрофотометрией при длине волны
311 нм (0,01 моль/л раствор NaOH в метаноле);
•	миноксидил — кислотно-основным титрованием в среде ледяной
уксусной кислоты;
•	фосфемид определяют методом нейтрализации, основываясь на
непрочности азиридиновых циклов; препарат растворяют в 50%
растворе калия тиоционата, прибавляют точный объем 0,1 моль/л
раствор серной кислоты, избыток которой оттитровывают
0,1 моль/л раствором натрия гидроксида, индикатор — щелочной
раствор бромтимолового синего; параллельно проводят контроль-
ный опыт.
НОН
Н^О4
nh-ch2-ch2-scn
+ 2КОН
N nh-p-nh-ch2-ch2-scn
2КОН + H2SO4
- K2SO4 + 2H2O
H2SO4 + 2NaOH -----► Na2SO4 + 2H2O
7.	Пирантел применяют как антигельминтное средство. Минокси-
дил — агонист калиевых каналов в гладких мышпах сосудов, его при-
меняют в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.
Фосфемид — при грибковидном микозе, кожных проявлениях лейкоза.
Препараты хранят в защищенном от света прохладном месте.
230
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
8.	Химико-фармакологическая классификация барбитуратов:
• по химическому строению:
—	барбитураты кислоты (барбитал, фенобарбитал, бензобарбитал,
бензобамил, амобарбитал, циклобарбитал);
—	барбитураты соли (барбитал натрия, этаминал-натрий, тиопен-
тал натрия, гексобарбитал);
• по физиологическому действию:
—	снотворные средства (барбитал, барбитал натрия, амобарбитал,
циклобарбитал, этаминал-натрий);
—	средства для неингаляционного наркоза (гексобарбитал, тио-
пентал натрия);
—	противосудорожные средства (фенобарбитал, бензобарбитал,
бензобамил, примидон),
9. Амобарбитал (Эстимал*, Амитал*)
5 - Этил - 5 - (3-метилбутил) - 2,4,6-пиримидинтрион
5-Этил-5-изоамилбарбитуровая кислота
Барбитал (Гипнофер*)
5,5-Диэтилбарбитуровая кислота
Барбитал-натрий (Мединал*)
5,5-Диэтилбарбитурат натрия
Пиримидин и его производные
231
Бензобарбитал (Бензонал*)
1-Бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион
1 -Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота
Бензобамил (Бензамил*)
1-Бензоил-5-этил-5-изоамил барбитуровая кислота
Гексобарбитал-натрий (Гексенал*)
Натриевая соль 5-(1 -циклогексен-1 -ил)-1,5-диметил-
2,4,6-пиримидин триона
1,5-Диметил-5-(циклогексен-1 -ил)-барбитурат натрия
Тиопентал-натрий (Интравал*, Пентотал*)
О
+ Na2CO3
Смесь натриевой соли 5-(1-метил бутил)-5-этил-
2-тиобарбитуровой кислоты с безводным натрия карбонатом
232
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Фенобарбитал (Люминал*)
5-Этил-5-фенил-2,4,6-пиримидинтрион
5-Этил-5-фенилбарбитуровая кислота
Этаминал-натрий (Нембутал*, Ауропан*)
5-Этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия
Натриевая соль 5-этил-5-(1-метилбутил)-2,4,6-пиримидинтриона
Циклобарбитал (Гипновал*, Дормифан*)
5-Этил-5-(циклогексен-1 -ил)-барбитуровая кислота
10.	Отличить по внешнему виду производные барбитуровой кисло-
ты нельзя, за исключением тиопентал натрия (пористая масса или по-
рошок желтоватого или желтовато-зеленоватого цвета).
11.	Отличить по растворимости в воде и органических растворите-
лях можно лишь барбитураты кислоты, нерастворимые в воде и рас-
творимые в этаноле, от барбитуратов солей, легко растворимых в воде
и мало растворимых в этаноле.
Пиримидин и его производные
233
12.	Общие химические свойства барбитуратов:
•	барбитураты — производные барбитуровой кислоты, у которой
водороды метиленовой группы в положении 5 замещены на ра-
дикалы, поэтому для них характерна только имидо-имидольная
или лактим-лактамная таутомерия, обусловливающая кислотный
характер этих соединений;
•	в отличие от барбитуровой кислоты, ее производные диссоции-
руют как кислоты только в присутствии ОН-ионов и проявляют
свойства одноосновных кислот, поэтому образуют соли с едкими
щелочами и солями тяжелых металлов (кобальт, серебро, ртуть),
которые используют для их идентификации;
•	все барбитураты с солями кобальта в присутствии кальция хлори-
да образуют комплексные соли сине-фиолетового цвета.
НО ОН
NH HN
+2НС1
К
Соли серебра в карбонатно-гидрокарбонатной среде образуют
однозамещенные растворимые и двузамещенные нерастворимые се-
ребряные соли. Эту реакцию используют для количественного опреде-
ления барбитуратов.
NH
2=0 +AgNO3
NH
234
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	гексобарбитал, бензобарбитал, бензобамил с нитратом серебра
образуют только однозамещеннъте соли, так как водород у азота
в положении 1 замещен на радикал;
•	соли меди(П) в присутствии веществ основного характера (пири-
дин, карбонат или гидрокарбонат натрия) образуют одно- и диза-
мещенные комплексные соли барбитуратов;
•	все барбитураты при сплавлении с натрия гидроксидом разлага-
ются с образованием солей диалкилпроизводных уксусной кисло-
ты, аммиака и натрия карбоната;
•	реакции на пиримидиновый цикл:
—	при взаимодействии с концентрированной серной кислотой
и раствором калия дихромата появляется стойкий зеленый цвет;
—	при нагревании с реактивом Манделина появляется травяни-
сто-зеленый цвет, переходящий в голубой;
—	при сплавлении с резорцином и концентрированной сер-
ной кислотой, последующем охлаждении и подщелачивании
раствором натрия гидроксида появляется зеленая флюорес-
ценция;
—	мурексидная проба: при нагревании препарата с пергидролем
и хлороводородной кислотой в присутствии аммония хлорида,
с последующим прибавлением раствора аммиака, появляется
пурпуровый цвет.
13. Реакции отличия барбитуратов:
•	при реакции с солями меди препараты образуют разного цвета
осадки (табл. 1);
Пиримидин и его производные
235
Таблица 1. Реакция барбитуратов с раствором меди(П) сульфата
Препарат	Результат реакции
Барбитал Барбитал-натрий	Синее окрашивание и осадок краско-сиреневого цв
Бензобарбитал	Серо-голубо!' цвет, переходящий в сиреневый
Бензобамил	Осадок розовато-сиреневого цвета
Гексобарбитал	I олубой цвет, переходящий в яркс-синий, затем выпа- дает белый осадс .
Тиопентал-натрий	Желто-зеленый цвете взвешенным осадком
Фенобарбитал	дток бледно-сиреневого цвета, не изменяюп ся
Циклобарбитал	^олубой цвет
Эстимал	Осадок розовато-сиреневою цвета, не изменявшийся пр
Этамин ал-натрий	С адок голубого цвета
•	барбитураты различают реакциями конденсации с формалином
или с раствором пара-ДМАБА в концентрированной серной кис-
лоте; получают соединения разного цвета;
•	реакции на функциональные группы в положениях 1 и 5:
— фенильный радикал (фенобарбитал и бензобарбитал):
при взаимодействии с концентрированной азотной кислотой
образуется м-нитросоединение желтого цвета, переходящего
в фиолетовый при добавлении этанольного раствора калия
гидроксида;
NO2
236
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Ф при нагревании на водяной бане с натрия нитритом и разве-
денной серной кислотой появляется оранжево-желтый цвет
с коричневым оттенком;
—	бензоат-ион (бензобарбитал, бензобамил): препарат взбалтыва-
ют с раствором натрия гидроксида и фильтруют; бензоат-ион
образует с раствором железа(ТП) хлорида розовато-желтый оса-
док;
—	сера в тиопентале натрия: при нагревании с раствором гидрок-
сида натрия образуется сульфид натрия, который с раствором
ацетата свинца в уксуснокислой среде образует черный осадок
сульфида свинца, или при добавлении к щелочному раствору
сульфида натрия прибавляют раствор натрия нитропруссида,
при этом появляется красно-фиолетовый цвет;
NH
NaOH, t°
+ Pb(CH3COO)2
СН3СООН
Na2S
+ Na2[Fe(CN)5NO]
NaOH '
Na4[Fe(CN)5NOS]
—	непредельная связь циклогексена-1 — обесцвечивание бром-
ной воды или раствора йода (гексобарбитал, циклобарбитал).
Пиримидин и его производные
237
14.	Определение количественного содержания барбитуратов:
•	барбитураты кислоты определяют методом нейтрализации в сре-
де диметилформамида (ДМ ФА), титрант — 0,1 моль/л раствор
натрия гидроксида в смеси бензола с метанолом (индикатор —
раствор тимолового синего в ДМ ФА). Определение основано на
растворении препарата в ДМФА, который имеет основные свой-
ства, препарат отдает протон основанию, тем самым определяют-
ся его кислотные свойства;
О
Н
О
•	в водно-этанольной среде: препарат растворяют в этаноле и ти-
труют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор — ти-
молфталеин или фенолфталеин);
•	барбитураты соли титруют 0,1 моль/л раствором хлороводородной
кислоты (индикатор — метиловый оранжевый);
•	аргентометрический метод, основанный на образовании одно-
и двузамещенных солей серебра;
•	гравиметрический метод — переведение солей в свободные кис-
лоты, которые извлекают эфиром или хлороформом. Затем рас-
творитель удаляют, остаток высушивают до постоянной массы
и рассчитывают содержание препарата;
•	УФ-спекгрофотометрия в области 239—240 нм (боратный буфер-
ный раствор с pH 10).
238
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
15.	Тиопентал натрия — смесь натриевой соли тиопентала с кар-
бонатом натрия, который мешает при титровании раствором хлоро-
водородной кислоты. Вследствие этого тиопентал натрия определяют
гравиметрически, натрия карбонат титруют 0,1 моль/л раствором хло-
роводородной кислоты (индикатор — метиловый красный).
16.	Барбитураты хранят в защищенном от света месте. Гексобар-
битал и тиопентал натрия — в стеклянных флаконах, герметически
закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпач-
ками, в сухом, прохладном, защищенном от света месте, так как под
влиянием света и углекислого газа они разлагаются.
Препараты применяют как успокаивающие и снотворные средства;
гексобарбитал и тиопентал натрия — как наркотические (часто для
вводного наркоза) и снотворные средства. Фенобарбитал, бензобар-
битал и бензобамил — противосудорожные средства; применяют при
эпилепсии.
17.	Примидон (Гексамидин*)
О
С2Н5 Л-1N\H
X5 2 СН2
c‘h>Fnh
о
5-Этилгексагидро-5-фенил-4,6( 1Н ,5Н) -пиримидиндион
5-Этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6
18.	Примидон содержит метиленовую группу (вместо карбонильной
у фенобарбитала).
N
4/2ov4
Основная реакция отличия примидона — взаимодействие с кон-
центрированной серной кислотой: при нагревании выделяется
формальдегид, обнаруживаемый хромотроповой кислотой.
Пиримидин и его производные
239
УФ-спектр этанольного раствора имеет три максимума поглоще-
ния — при 252, 258 и 264 нм.
19.	Примидон определяют методом Кьельдаля. Кислотные свой-
ства у него менее выражены, чем у производных барбитуровой кисло-
ты, так как в положении 2 находится метиленовая группа.
20.	Барбитуровая кислота не обладает физиологической активностью,
а введение в положение 5 двух этильных радикалов (барбитал, барбитал
натрия) приводит к появлению снотворных свойств. Увеличение длины
цепи одного из этильных радикалов до 5 углеродных атомов усиливает
снотворный эффект, особенно при разветвлении углеродной цепи.
О
ОН
240
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Кроме того, имеет значение место разветвления цепи: если в конце
радикала — 4-метил-5-бутил (эстимал), проявляется только снотвор-
ный эффект, а при наличии 1-метил-бутил (этаминал-натрий, тиопен-
тал натрия), помимо снотворного, появляется наркотическое свойство
(при внутривенном введении). Введением в положение 5 метильной
и циклогексенильной групп и в положение 1 метильной группы в виде
натриевой соли получен препарат гексобарбитал, обладающий нарко-
тическим и снотворным свойствами.
Замена в положении 5 одного этильного радикала на фенильный
ведет к появлению, наряду с сильным снотворным, и противосудо-
рожного свойства (фенобарбитал), которое значительно усиливается
введением бензоильного радикала в положение 1 (бензобарбитал, бен-
зобамил).
При восстановлении фенобарбитала в положении 2 полученный
примидон (гексамидин) обладает только противосудорожным свой-
ством, но при этом увеличивается токсичность. Препарат применяют
только в клинических условиях.
21.	По строению урацилы — производные 2,4-диокса-1,2,3,4-
тетрагидропиримидина, барбитураты — производные 2,4,6-триокса-
гексагидропиримидина.
22.	В щелочной среде урацилы находятся в енольной форме и про-
являют свойства фенолов. Они вступают в реакции с солями диазо-
ния, образуя азокрасители; в реакции конденсации с альдегидами
с образованием цветных продуктов (с формальдегидом и /г-Д МАБ А
в присутствии концентрированной серной кислоты); взаимодейству-
ют с хлороформом в щелочной среде с образованием цветных соеди-
нений.
23.	Зидовудин (Азидотимидин*, Ретровир*)
1 - (3 '-Азидо- 3’ -дезоксирибозил) - 5 -метилурацил
или 1-(3-Азидо-3-дезокси) тимидин
Пиримидин и его производные
241
Идоксуридин (Офтан*, Дендрид*)
ОН
5-Йод-2'-дезоксиуридин
1 - (2* - Дезоксирибозил) - 5 -йод-1,2,3,4-тетрагидро- 2,4-пиримидиндион
Калия оротат (Диорон*, Оропур*)
О
Калиевая соль 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-
6 карбоновой кислоты
Калиевая соль-урацил-6-карбоновой кислоты
Ламивудин (Эпивир*)
но-сн2
(—) - [ 1 - (2 - Гидроксиметил) -1,3 -оксатиол ан- 5 -ил ] цитозин
242
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Метилурацил (Метацил*)
2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
6-Метил урацил
Пентоксил
2,4-Диоксо-5-гидроксиметил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
6-Метил-5-гидроксиметил урацил
Ставудин (Стат*, Зерит*)
HN
НО-СН2
к°7
1-(2,3-Дидезокси-2,3-дегидрорибозил)-5-метил-
1,2,3,4-тетрагидроурацил
Пиримидин и его производные
243
Тегафур (Фторафур*)
5-Фтор-1 -(тетрагидро-2-фуранил)-2,4(1 Н,ЗН)-пиримидиндион
N'- (2-Фуранидил) - 5 -фторурацил
Флюороурацил (Фторурацил*)
2,4-Диоксо-5 -фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндион
5-фторурацил
Хлорэтиламиноурацил (Допан*)
J? /СН2-СН2-С1
HN\ сн2 - сн2 - Cl
N СН3
5-[Бис-(2-хлоэтил)-амино]6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-
2,4-пиримидиндион 5-[бис-(2-хлорэтил)-амино]-6-метилурацил
24.	Отличить производные урацила по внешнему виду и раствори-
мости в воде и органических растворителях очень трудно. Эти препа-
раты — белые кристаллические порошки с желтоватым (метилурацил,
фторурацил) или с желтовато-серым оттенком (хлорэтиламиноура-
цил). По растворимости их тоже трудно отличить. Они очень мало
244
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
растворяются в воде (метилурацил, пентоксил, калия оротат), мало
растворяется фторурацил, умеренно растворяется тегафур и идоксури-
дин. Мало растворяются в этаноле метилурацил, хлорэтиламиноура-
цил, умеренно — тегафур, очень мало и практически не растворяются
пентоксил и калия оротат. Все препараты не растворяются в эфире и
хлороформе.
25.	Общие реакции идентификации урацилов:
•	мурексидная проба на урацил: при нагревании препаратов с пе-
роксида водородом в хлороводородной среде или с азотной кис-
лотой и последующем прибавлении раствора аммиака появляется
красно-фиолетовый цвет;
•	с солями серебра и нитрата ртути образуются осадки белого цвета;
эту реакцию используют для количественного определения;
Пиримидин и его производные
245
•	с раствором нитрата кобальта в присутствии аммиака образуются
осадки или растворы розового до розово-фиолетового цвета;
•	на двойную связь — обесцвечивание бромной воды;
+ Вг2
+ НВг
Н
• при нагревании с едкими щелочами выделяется аммиак, опреде-
ляемый по запаху и по посинению красной лакмусовой бумажки
или образованию индофенола после добавления фенола и гипо-
хлорита натрия.
26.	Реакции отличия производных урацила:
•	ИК-спектры анализируемых препаратов должны иметь полное
совпадение полос поглощения с полосами поглощения стандарт-
ных образцов;
•	0,001% или 0,002% раствор в 0,1 моль/л растворе гидрокси-
да натрия имеют максимумы поглощения при длине волны:
270 нм — тегафур, 280 нм — фторурацил; 285 нм — калия оро-
тат, 275 нм — метилурацил. 0,001% раствор в 0,1 моль/л хлорово-
дородной кислоте фторурацил имеет максимум поглощения при
X 265 нм; 0,002% водный раствор азидотимидина — при длине
волны 266 нм;
•	пентоксил, имеющий гидроксиметильную группу, идентифици-
руют по выделяющемуся формальдегиду. Препарат осторожно на-
гревают с концентрированной серной и хромотроповой кислотой,
появляется лиловый цвет;
246
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
ОН О
он он
•	калия оротат с раствором железа(Ш) хлоридом дает красно-ко-
ричневый цвет. Реакция на калий-ион: препарат озоляют, к остат-
ку, растворенному в воде, прибавляют ледяную уксусную кислоту
до слабокислой реакции, и с раствором гексанитрокобальтата об-
разуется желтый осадок;
/О
К2СО3 + Na3[Co(NO2)6] + Н3С~С^
^он
-|K2Na[Co(NO2)6]
•	хлорэтиламиноурацил нагревают с раствором натрия гидроксида,
затем охлаждают, нейтрализуют азотной кислотой и прибавляют
раствор нитрата серебра, образуется белый хлопьевидный осадок,
растворимый в аммиаке (ковалентно-связанный хлор);
•	фторурацил и тегафур:
— обнаружение ковалентно-связанного фтора после перевода
в ионогенное состояние в виде фторида натрия нагреванием
с цинковой пылью в 30% растворе гидроксида натрия; либо
сжигание препарата в кислороде в щелочной среде в присут-
ствии пергидроля: реакции идентификации фторид-иона:
Ъ осаждение раствором кальция хлорида с образованием не-
растворимого кальция фторида;
2NaF + СаС12 —|CaF2
Пиримидин и его производные
247
обесцвечивание тиоцианида железа;
Fe(SCN)3 + 6NaF — Na3[FeF6]
Красный цвет Бесцветное
Ф ализаринат циркония(ТУ) с фторид-ионом образует ком-
плексное соединение циркония, и выделяется свободный
ализарин желтого цвета;
Красно-фиолетовый
Желтый
•	различают эти два препарата по температуре плавления, максиму-
му поглощения в УФ-области спектра и реакции на тетрагидро-
фуран: при нагревании тегафура с серной кислотой происходит
отщепление тетрагидрофурана, окисляющегося до янтарного ан-
гидрида, который при нагревании с резорцином и последующем
подщелачивании приобретает зеленую флюоресценцию;

248
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	зидовудин и идоксуридин отличаются от других препаратов тем,
что в положении 1 содержат остатки 2-дезоксирибозы, ламиву-
дин — остаток гидроксиметил-1,3-оксатиолана:
—	зидовудин в положении 3 2-дезоксирбозы содержит остаток
азотистоводородной кислоты, которую выделяют осторожным
нагреванием с разведенной хлороводородной кислотой с цин-
ковой пылью. Выделившаяся азотистоводородная кислота
с железа(Ш) хлоридом образует азид железа красного цвета;
HN
N = N
N + FeCl3
Н
' Fe(N3)3
СН2ОН
—	идоксуридин отличают от зидовудина реакцией на ковалент-
но-связанный йод переведением его в ионогенное состояние,
(нагреванием препарата в щелочной среде) с последующим об-
наружением йодид-иона раствором нитрата серебра в азотно-
кислой среде или окислением йодид-иона до свободного йода,
окрашивающего хлороформ в малиновый цвет (уравнения
реакций следует написать самостоятельно). 2-Дезоксирибозу
идентифицируют (после омыления) реакцией с орцином при
добавлении следов железа(Ш); появляется зеленый цвет;
—	при нагревании ламивудина с раствором натрия гидроксида
выделяются аммиак и сульфид натрия, обнаруживаемые клас-
сическими аналитическими реакциями (уравнения реакций
следует написать самостоятельно).
27.	Определение количественного содержания урацилов:
•	кислотно-основное титрование в среде диметилформамида: ти-
трант 0,1 моль/л раствор метилата натрия, индикатор — тимоло-
вый синий (уравнения реакций следует написать самостоятельно);
•	бромато-йодиметрический метод: к раствору препарата прибавля-
ют бромат-бромидную смесь, избыток брома определяют йодиме-
трически (уравнения реакций следует написать самостоятельно);
•	УФ-спектрофотометрия;
Пиримидин и его производные
249
•	метилурацил определяют методом косвенной нейтрализации:
к раствору препарата прибавляют 0,1 моль/л раствор нитрата
серебра; образуется двусеребряная соль, и выделяется эквива-
лентное количество азотной кислоты, которую оттитровывают
0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор — феноло-
вый красный);
+ 2AgNO3
2Н2О + 2NaNO3
2HNO3 + 2NaOH
•	пентоксид определяют йодиметрически по выделившемуся фор-
мальдегиду;
•	хлорэтиламиноурацил определяют по ковалентно-связанному
хлору: к препарату прибавляют точный объем 0,1 моль/л рас-
твор нитрата серебра, разведенную азотную кислоту и нагревают
с обратным холодильником 30 мин. После охлаждения избыток
нитрата серебра оттитровывают 0,1 моль/л раствором аммония
тиоционата (индикатор — железо-аммониевые квасцы);
о /СН2-СН2С1	о /СН2-СН2ОН
"СН2"СН2С1 HNO	hn^M<CH2-CH2OH
II + 2AgNO3-----------i 2AgCl| + I
O^N^CH3	*	O^N^CH3
H	H
AgNO3 + NH4SCN---AgSCN + NH4NO3
•	зидовудин, ставудин и ламивудин стандартизируют методом
ВЭЖХ. Например, при количественном определении ставудина
используют в качестве ПФ смесь ацетонитрила и 0,01 моль/л рас-
твор ацетата аммония при длине волны детектора 268 нм.
28.	Все препараты хранят в банках из темного стекла в защищен-
ном от света месте, так как под влиянием УФ-лучей они легко окисля-
ются, при этом становятся более токсичными.
250
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
29.	Метилурацил и пентоксил применяют как стимуляторы лейко-
поэза при агранулоцитарной ангине, лейкопении.
Калия оротат обладает анаболическим свойством, его применяют
при нарушениях белкового обмена, при заболеваниях печени.
Хлорэтиламиноурацил, фторурацил и тегафур (фторафур) оказыва-
ют противоопухолевое действие.
Зидовудин и ламивудин — противовирусные препараты, ингиби-
рующие вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Применяют в ком-
плексном лечении СПИД. Принцип действия: фосфорилируясь, они
ингибируют обратную транскриптазу (ревертазу) вирионов, препят-
ствуя образованию ДНК из вирусной РНК.
Индоксуридин оказывает избирательное угнетающее действие на
некоторые вирусы; его применяют в офтальмологической практике
как местное противовирусное средство при кератитах, герпесе.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
ВТ. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ХаркевичДА. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
European Pharmacopoeia. Supplement. 6ed — Strasbourg, 2007.
ПРО 13[30ДНЫ1г ПИРАЗИНА
И ПИПЕРАЗИНА
вопросы
1.	К каким диазинам относится пиразин? Особенности его струк-
туры.
2.	Структурные формулы и названия пиразинамида (тизамид), ами-
лорида и глипизида.
3.	Отличия этих препаратов по внешнему виду и растворимости.
4.	Общие методы идентификации пиразинамида, амилорида и гли-
пизида.
5.	Различия этих препаратов при УФ-спектроскопии.
6.	Объяснение батохромного сдвига амилорида в сравнении с пира-
зинамидом, особенно в области 310—361 нм, его связь с внешним
видом амилорида.
7.	Является ли реакция с 2,4-динитрофторбеизолом, предложенная
для идентификации глипизида, специфической для него или об-
шей для всех соединений этой группы препаратов.
8.	Реакции идентификации пиразинамида, амилорида и глипизида.
9.	Почему в глипизиде проверяют отсутствие примесей цикло-
гексиламина (методом ГЖХ) и 4-[2-(5-метилпиперазин-2-
карбоксиламидо)этил] бензолсульфамида (ТСХ)?
10.	Методы количественного определения пиразинамида, амилори-
да и глипизида.
11.	Области применения и условия хранения этих препаратов.
12.	Отличие пиперазина от пиразина, его химическая характеристика.
13.	Структурные формулы и названия диэтилкарбамазина, морина-
мида, циннаризина, флунаризина, празиквантела, цитеризина
гидрохлорида и празозина.
14.	Отличия по внешнему виду производных пиперазина.
15.	Отличия по растворимости в воде и органических растворителях
производных пиперазина.
252
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
16.	Реакции идентификации производных пиперазина.
17.	Каким фрагментам молекулы ииннаризина соответствуют в его
масс-спектре ионы с m/z 251, 201,167 и 111 ?
18.	Методы количественного определения производных пиперазина.
19.	Условия хранения и области применения производных пипера-
зина.
ОТВЕТЫ
1.	Пиразин — моноциклический 1,4-диазин, слабое основание,
значительно слабее пиридина. В водных растворах кислот образует
соли лишь по одному атому азота, а в безводных растворах может об-
разовывать соли по двум атомам азота. Соли пиразина — неустойчивые
продукты, легко гидролизуются.
n
Пиразин — ароматическое соединение, что можно представить ре-
зонансными структурами.
Первые две структуры соответствуют бензольным структурам Ке-
куле с тенденцией выравнивания л-электронной плотности по всему
кольцу. Третья структура склонна к разделению зарядов в кольце пи-
разина. Неравномерное распределение электронной плотности в пи-
разиновом цикле обусловлено сильным индуктивным эффектом двух
симметрично расположенных атомов азота. Следовательно, в обычных
условиях не происходит электрофильного замещения по атомам угле-
рода пиразина, нуклеофильная атака по этим же атомам углерода воз-
можна.
Реакции галогенирования и нитрования пиразина существуют при
наличии в нем электродонорного заместителя или по механизму ради-
кального замещения.
Производные пиразина и пиперазина
253
Реакции нуклеофильного замещения по атомам углерода пиразина
проходят прямым введением в кольцо или замещением функциональ-
ных групп в цикле на нуклеофил.
диоксан, 20 °C
Метильные группы в пиразине обладают высокой реакционной
способностью: они легко вступают в реакции конденсации с альдеги-
дами, особенно с формальдегидом.
2.	Амилорида гидрохлорид (Диурсан*)
• НС1 • 2Н2О
1М-Амидино-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксамида
моногидрохлорид дигидрат
Глипизид (Минидиаб*)
N [2- [4- [ [ [ [ Циклогексиламино] карбонил] амино] сульфонил] фенил]
этил ] -5 -метил пиразин-2-карбоксамид
254
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Пиразинамид (Тизамид*)
О
.К
I	XNH2
^isr
Пиразинкарбоксамид
Амид пиразинкарбоновой кислоты
3.	Их можно отличить по растворимости: пиразинамид умеренно
растворяется в воде и хлороформе; амилорид мало растворяется в воде
и практически не растворяется в хлороформе; глипизид практически не
растворяется в воде, растворяется в хлороформе и в разбавленных рас-
творах едких щелочей.
По внешнему виду можно отличить лишь амилорид, имеющий блед-
но-желтый до зеленовато-желтого цвета; пиразинамид и глипизид — бе-
лые или почти белые кристаллические порошки.
4.	Общие методы идентификации:
•	ИК-спектры препаратов должны соответствовать спектрам стан-
дартных образцов;
•	УФ-спектроскопия;
•	реакции на пиразиновый цикл:
—	образование осадков с общеосадительными реактивами, на-
пример с раствором пикриновой кислоты выпадает желтый
осадок пикрата сопутствующего препарата;
—	при нагревании испытуемого средства с 1 % раствором нитро-
пруссида натрия и ацетальдегидом появляется синий цвет.
5.	Эти лекарственные средства в УФ-спекграх имеют по два мак-
симума поглощения, но при разной длине волны: пиразинамид — при
X 268 и 310 нм, амилорид — при 285 и 361 нм, глипизид — при 226
и 274 нм.
6.	Батохромный сдвиг на 50 нм (X 361 нм) у амилорида обусловлен
замещением водорода амидной группы пиразинамида на гуанидино-
вый остаток, что ведет к появлению дополнительной сопряженной
связи. Это привело к изменению цвета препарата от бесцветного до
желтоватого и зеленовато-желтого.
7.	Реакция с 2,4-динитрофторбензолом — общая реакция на тре-
тичный азот гетероцикла (уравнение реакции следует написать само-
стоятельно; при затруднении — вернуться к производным пиридина,
реакции электрофильного замещения по азоту).
Производные пиразина и пиперазина
255
8.	Реакции идентификации:
• пиразинамид:
—	при нагревании препарата со щелочью выделяет аммиак, обнару-
живаемый по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги;
—	к раствору препарата прибавляют раствор железа(П) сульфата;
появляется оранжево-красный цвет, переходящий в синий при
прибавлении раствора натрия гидроксида;
• амилорид:
—	реакции на гуанидиновый остаток и аминогруппы кольца: с ре-
активом Вебера (окисленный раствор натрия нитропруссида)
образуется окрашенное соединение, с раствором и-ДМАБА
в присутствии концентрированной серной или хлороводородной
кислоты — оранжево-красный или красно-фиолетовый цвет;
256
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
—	реакция на вторичную иминогруппу: с раствором натрия ни-
тропруссида в присутствии ацетона или уксусного ангидрида
и раствора натрия гидроксида появляется красно-фиолетовый
цвет;
—	реакция на хлорид-ион с раствором нитрата серебра в азотно-
кислой среде;
• глипизид дает окрашенное соединение с раствором сульфата меди
в щелочной среде (сульфамидная группа) (уравнение реакции
следует написать самостоятельно).
9.	Циклогексиламин и 4-[2-(5-метил пиразин-2-карбоксиамидо)
этил] бензол сульфамида — токсичные вещества, исходные и проме-
жуточные продукты синтеза глипизида.
10.	Методы количественного определения:
•	УФ-спектрофотометрия по собственному поглощению;
•	пиразинамид и амилорид, как основания, титруют хлорной кис-
лотой (пиразинамид в среде хлороформа и уксусного ангидрида,
индикатор — Судан красный; амилорид — ледяная уксусная кис-
лота и ртути(П) ацетат);
•	глипизид, содержащий сульфаниламидную группу и имеющий
более выраженные кислотные свойства, титруют раствором мети-
лата лития в среде ДМФА.
11.	Пиразинамид — противотуберкулезное средство; амилорид —
диуретик; глипизид — противодиабетическое (гипогликемическое)
средство.
Хранят препараты в хорошо закупоренной таре, в защищенном от
света месте (в особенности амилорид, легко окисляющийся при хра-
нении на свету).
12.	Пиперазин — гексагидропиразин, который получают восста-
новлением пиразина. Для пиперазина характерна конформация «кре-
сло».
Пиперазин проявляет свойства вторичного диамина алифатиче-
ского ряда, является сильным основанием (рКа 9,8), хотя и слабее пи-
Производные пиразина и пиперазина
257
перидина (рКа 11,2). Вследствие этого он образует соли с кислотами.
Пиперазин реагирует с альдегидами, образуя полимеры при конденса-
ции одной молекулы альдегида с двумя аминогруппами.
Соли пиперазина расщепляются концентрированными растворами
щелочей, при этом гидролиз протекает обычно в 2 направлениях. Из
галогенидов тетраметилпиперазина получают приблизительно в рав-
ных количествах тетраметилэтилендиамин и диметилэтаноламин.
КОН
(H3C)2N - СН2 - СН2 - N(CH3)2 + Н2С = сн2
+ 2Н2О
2(H3C)2NHC = СН2----
2Н,О
—2(H3C)2NH2C — СН2ОН
13.	Диэтилкарбамазин (Локсуран*)
О
II
н2с-с-он
н3с-n	n^-<c^ • но-с-с-он
\/	С2Н5	| о
н2с-с-он
М,М-Диэтил-4-метил-1 -пиперазинкарбоксамида цитрат
Моринамид (Пиазолин*)
N — СН2-N
n-c-nh2 • НС1
1 - (Морфонилинметил) -пиперазин-карбоксамида моногидрохлорид
258
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Празиквантел (Билтрицид*, Азинокс*)
2-(Циклогексил карбонил)-1,2,3,4,6,7,11-гептагидро-4-Н-пиразино
[2,1 -а]-изохинолин-4-он
Празозина гидрохлорид (Пратсиол*, Адверзутен4)
1 - (4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-
4-(2-фуранилкарбонил)-пиперазина гидрохлорид
Флунаризина гидрохлорид (Сибелиум4)
• 2НС1
Транс-1-[(4,4-дифтордифенил)метил]-4-(3-фенил-2-пропенил)
пиперазина дигидрохлорид
Производные пиразина и пиперазина
259
Цетиризина гидрохлорид (Зиртек4, Аллертек4)
2НС1
2-[2-[4-(п-Хлорфенилбензил)- 1 -пиперазинил] этокси]
уксусная кислота дигидрохлорид
Циннаризин (Стугерон4)
Транс-1 -(дифенилметил)-4-(3-фенил-2-пропенил)пиперазин
14.	Отличить производные пиперазина по внешнему виду нельзя,
так как они — белые или почти белые с кремоватым оттенком (пра-
зозин) кристаллические или аморфные (циннаризин) порошки, без
запаха или со слабым характерным запахом (дитразина цитрат, пра-
зиквантел).
15.	Отличить по растворимости в воде и органических растворите-
лях производные пиперазина можно. Очень легко растворяется в воде
дитразина цитрат, легко растворяются цетиризин, моринамид, растворя-
ются празозин и флунаризин; очень мало или практически не раство-
ряются празиквантел и циннаризин. По растворимости в 95% этаноле
препараты расположены в порядке: очень легко растворяется цетиризи-
на гидрохлорид и празиквантел, растворимы — моринамид, циннаризин,
дитразина цитрат, флунаризин. В хлороформе очень легко растворяются
циннаризин, празиквантел, остальные препараты не растворяются.
16.	Реакции идентификации производных пиперазина:
• общие методы:
—	ИК-спектры должны соответствовать спектрам стандартных
образцов (ГСО или РСО);
260
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
—	УФ-спектры должны соответствовать спектрам РСО;
—	реакции:
<	на третичный азот: при нагревании препаратов с лимонной
кислотой и уксусным ангидридом появляется красно-фиоле-
товый цвет;
<	при нагревании с раствором натрия гидроксида моринамид
выделяет аммиак, дитразина цитрат — диэтиламин, опреде-
ляемые по запаху и по посинению красной лакмусовой бума-
ги, и натрия карбонат, который при подкислении выделяет
диоксид углерода — пузырьки газа; у основания цетиризина
ковалентно-связанный хлор переходит в ионогенное состо-
яние, обнаруживаемый реакцией с нитратом серебра в при-
сутствии азотной кислоты;
<	празиквантел выделяет пиклогексилкарбоксилат натрия, пра-
зозин — фурфурилкарбоксилат натрия, открываемые раство-
ром меди(II) сульфата (уравнения реакции следует написать
самостоятельно);
• специфические реакции идентификации:
—	дитразина цитрат: основание дитразина с раствором нитрата се-
ребра выделяет коричневый осадок; цитрат-ион обнаруживают
по темно-малиновому цвету с раствором кобальта(П) нитрата
в водно-щелочной среде и по осаждению раствором кальция
хлорида;
—	моринамид, флунаризин и празозин доказывают раствором сере-
бра нитрата в азотнокислой среде;
—	моринамид дает положительные реакции с осадительными ре-
активами на алкалоиды: с реактивами Вагнера, Драгендорфа,
Майера;
—	празиквантел дает оранжево-красное окрашивание с 2,4-дини-
трофенилгидразином (2,4-ДНФГ) (карбоксогруппа) (уравнение
реакции написать самостоятельно);
—	празозин и цетиризина гидрохлорид при легком нагревании
с формалинсерной кислотой образуют розовое, переходящее
в красное окрашивание. Этой же реакцией обнаруживают цин-
наризин (бензгидрильная группа), в отличие от флунаризина;
—	флунаризин и циннаризин обесцвечивают бромную воду и рас-
твор калия перманганата (двойная связь);
—	флунаризин отличается от циннаризина реакцией на ковалент-
но-связанный фтор. При нагревании флунаризин с пергидролем
Производные пиразина и пиперазина
261
в щелочной среде образуется натрия фторид, который осажда-
ют раствором кальция хлорида;
2NaF
2NaF + СаС12
| CaF2 + 2NaCl
— цетиризина гидрохлорид дает осадки с солями тяжелых метал-
лов — CuSO4, РЬ(СН3СОО)2 (уравнения реакций следует напи-
сать самостоятельно).
17. Масс-спектрометрией электронного удара циннаризина обнару-
живают пики ионов с m/z 251, 201, 167, 117, служащие для идентифи-
кации и соответствующие фрагментам молекулы.
N—CH(Ph)2
m/z 201
m/z 251
сн=сн-сн;
m/z 167
m/z 117
18. Методы количественного определения производных пипера-
зина:
•	общий метод количественного определения — кислотно-основ-
ное титрование в среде уксусного ангидрида или ледяной уксус-
ной кислоты, титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты
в ледяной уксусной кислоте;
•	УФ-спектрофотометрия (циннаризин, флунаризин, цетиризина
гидохлорид, празиквантел и празозин) в сравнении с раствором
РСО или ГСО;
262
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	ИК-спекгрофотометрией (празиквантел) определяют максимум
поглощения препарата в четыреххлористом углероде при длине
волны 1658 см"1 в сравнении с СО;
•	ВЭЖХ (циннаризин, цетиризина гидрохлорид);
•	полярографически (циннаризин и флунаризин).
19.	Препараты хранят в хорошо закупоренной таре в защищенном
от света месте, ввиду их легкой окисляемости при действии кислорода
воздуха и УФ-лучей.
Циннаризин улучшает мозговое, коронарное и периферическое
кровообращение; применяют при атеросклерозе.
Флунаризин блокирует кальциевые каналы, расслабляет мышцы,
улучшает мозговое кровообращение и кислородное обеспечение мозга.
Обладает противогистаминной активностью, оказывает противосудо-
рожное действие и уменьшает частоту приступов при эпилепсии.
Празозин — гипотензивное средство, а-адреноблокатор, применя-
ют при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточ-
ности.
Моринамид и пиразинамид — противотуберкулезные средства,
применяемые в комбинации с другими противотуберкулезными пре-
паратами во избежание развития устойчивости микобактерий.
Дитразина цитрат и празиквантел — антигельминтные средства.
Цетиризина дигидрохлорид — антигистаминный препарат, облада-
ющий противоаллергическим свойством. Его применяют при хрониче-
ском и сезонном аллергическом рините, дерматозах, крапивнице.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Машковский МД. Лекарственные средства. .-15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. — Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1720 с.
ХаркевичД.А. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПТЕРИДИНА
ВОПРОСЫ
1.	Что представляют собой птеридины?
2.	Отличия птерина от птеридина.
3.	Структурные формулы и названия лекарственных средств, про-
изводных птерина и птеридина.
4.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных пте-
ридина.
5.	Общие методы идентификации производных птеридина.
6.	Химические реакции отличия производных птеридина.
7.	Определение количественного содержания препаратов, производ-
ных птеридина.
8.	Условия хранения производных птеридина.
9.	Действие производных птеридина, области их применения.
ОТВЕТЫ
1. Птеридин — бициклическая конденсированная система, состоя-
щая из ядер пиримидина и пиразина.
Молекула птеридина имеет плоскостной характер. Птеридин, в от-
личие от пурина, обладает более выраженными электроноакцепторны-
ми свойствами, чем электронодонорными.
Все атомы углерода в молекуле птеридина заряжены положительно,
причем С2 и С4 в большей степени, чем С6 и С?. При этом наиболее ре-
акционный центр в молекуле птеридина — С4. Атомы азота птеридина
заряжены отрицательно, причем заряды атомов азота пиримидинового
264
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
цикла выше, чем у пиразинового, поэтому наибольшей основностью
обладает N1, затем N3 и N8. В целом птеридин обладает слабой основ-
ностью.
Большое число гетероатомов азота и их взаимодействие
с л-электронной сопряженной системой уменьшают ароматический
характер птеридина и стабильность его циклов. Кольца птеридина
подвергаются расщеплению под действием щелочей и кислот, причем
легче расщепляется пиримидиновый цикл. По атомам углерода харак-
терны реакции нуклеофильного замещения, которые протекают в ос-
новном по С4. Кроме того, реакции нуклеофильного присоединения
протекают по сильно поляризованной двойной связи 7—8 в 6-оксопте-
ридине. По этой связи присоединяются вода, аммиак, гидроксиламин,
а в щелочной среде — малоновый эфир, циануксусный эфир и ацетон
за счет метиленовой или метильной групп.
2. Птерин — 2-амино-4-гидроксиптеридин — характеризуется нали-
чием аминогруппы, усиливающей основные свойства, и гидроксильной
группы, обусловливающей кислотный характер. Птерин — амфотерное
соединение, может существовать в двух изомерных формах: имидной
и имидольной.
h2tAn^ он /К Ьг	% 	 	 3. Кислота фолиевая (Витамин В9*) О HN	y-CHj-NH-C	Ч	XN О А HN	к /0Н О хсх II	1 -c-nh-ch-ch2-ch2-c хон
Производные птеридина
265
N- [4- [ [(2-Амино-3,4-дигидро-4-оксо-6-птеридинил)-метил]-
амино] бензоил] -Ь(+)-глютаминовая кислота
Фолиевая кислота содержит три части: ядро птерина, остаток
п-аминобензойной и один остаток L-глютаминовой кислот. Другие ве-
щества, обладающие В9-витаминной активностью, содержат 3—7 остат-
ков глютаминовой кислоты.
Птерин, сконденсированный через метильную группу с п-амино-
бензойной кислотой, — птериновая кислота.
Метотрексат (МетаджекТ*, Зексат*)
N - [4- [ [ [(2,4-Диамино-6-птеридинил] метил] метиламино] бензоил] -
L-глютаминовая кислота
266
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Кальция фолинат (Лейковорин*)
Са2+ • 5Н2О
Кальциевая соль К-[4-[[(2-Амино-5-формил-5,6,7,8-тетрагидро-
4- гидроксиптеридинил) -метил ] амино] бензоил] -
L-глютаминовой кислоты пентагидрат
Кальциевая соль 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты
Триамтерен (Триспан* Ятропур*)
2,4,7-Триамино-6-фенилптеридин
4.	Фолиевая кислота и метотрексат — кристаллические порошки
желтого или оранжево-желтого цвета, нерастворимые в воде и спирте,
очень легко растворимые в разведенных растворах щелочей, умерен-
но — в кислотах.
Кальция фолинат — белый или кремовато-белый кристаллический
порошок, очень легко растворимый в воде и практически нераствори-
мый в спирте.
Триамтерен — светло-оранжевый кристаллический порошок, нерас-
творимый в воде и органических растворителях, умеренно раствори-
мый в минеральных кислотах.
5.	Общие методы идентификации производных птеридина:
• все препараты после окисления раствором калия перманганата
образуют птеридил-6-карбоновую кислоту, имеющую в УФ-свете
голубую флюоресценцию;
Производные птеридина
267
• при восстановлении препаратов цинковой пылью в присут-
ствии хлороводородной или серной кислоты (кроме метотрек-
сата и триамтерена) выделяется 4-аминобензоилглютаминовая
кислота, которую диазотируют с нитритом натрия и азосочетают
с N-(а-нафтил)-этилендиамин дигидрохлоридом, при этом полу-
чают азокраситель фиолетового цвета. Эту реакцию, которую дает
триамтерен без гидролиза, используют и для количественного
определения фотоэлектроколориметрическим методом;
с - nh-ch-ch2-ch2-c
oz	Х0Н
268
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
N
Производные птеридина
269
• УФ-спектроскопия: препараты имеют по три максимума погло-
щения в УФ-области спектра в ОД моль/л раствора гидроксида
натрия: фолиевая кислота — 256, 283, 356 нм, метотрексат — 258,
303, 371 им.
6.	Химические реакции отличия производных птеридина:
•	фолиевая кислота с солями серебра, цинка и свинца образует не-
растворимые соли; с солями меди, кобальта и железа образует
окрашенные комплексные соединения зеленого (Си2+), темно-
желтого (Со2+) и кроваво-красного (Fe3+) цвета;
•	идентифицируют фолиевую кислоту реакциями на формильный
радикал с гидразином, с 2,4-ДНФГ, образующими осадки;
•	метотрексат определяют методами ТСХ или ВЭЖХ;
•	водный раствор триамтерена в отличие от других препаратов, про-
изводных птеридина, флюоресцирует при длине волны 458 нм.
7.	Определение количественного содержания препаратов:
•	флюорометрически после получения птеридилкарбоновой кислоты;
•	фотоэлекгроколориметрически на основе получения азокрасите-
ля (кроме метотрексата);
•	фолиевую кислоту определяют полярографическим методом по-
сле щелочного гидролиза, при этом она легко восстанавливается
до 7,8-дигидрофолиевой кислоты;
•	фолинат кальция определяют трилонометрически по иону каль-
ция;
•	метотрексат — методом ВЭЖХ.
8.	Все препараты хранят в банках из темного стекла в защищенном
от света месте при температуре не выше 25 °C; они легко разлагаются
на свету.
270
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
9.	Фолиевая кислота — витамин группы В. В организме она восста-
навливается до тетрагидрофолиевой кислоты — кофермент, участвую-
щий в метаболических процессах.
Вместе с витамином В12 стимулирует эритропоэз, участвует в синте-
зе аминокислот (метионина, серина и др.), нуклеиновых кислот. При-
меняют при анемиях и лейкопениях.
Фолинат кальция применяют для устранения побочного действия
противоопухолевого препарата метотрексата.
Метотрексат — антиметаболит фолиевой кислоты, подавляет кле-
точный митоз, тормозит рост злокачественных новообразований.
Применяют при остром лимфобластном и миелобластном лейкозе,
лимфосаркоме; при комбинированной химиотерапии у больных раком
молочной железы, легкого, яичников.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА
ВОПРОСЫ
1.	Что лежит в основе пурина?
2.	Основные особенности строения пурина.
3.	Особенности отдельных атомов пурина.
4.	Классификация и изомерия производных пурина.
5.	Структурные формулы производных аденина, их названия,
6.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных адени-
на и 2-аминоаденина.
7.	Общие реакции идентификации этих производных.
8.	Реакции отличия трифосаденина, аденозина фосфата, этадена
и фопурина.
9.	Почему орцин (мета-дигидрокситолуол) используют для иденти-
фикации рибозы?
10.	Характер и способность определения примесей в производных
аденина.
11.	Методы количественного определения производных аденина.
12.	Применение производных аденина, требования к их хранению.
13.	Структурные формулы и названия производных гипоксантина
и тиоксантина.
14.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных гипок-
сантина и тиоксантина.
15.	Какие примеси не должны содержать препараты, производные
гипоксантина и тиоксантина?
16.	Количественное определение инозина (рибоксин), меркаптопу-
рина и азатиоприна.
17.	На чем основаны титриметрические методы количественного
определения меркаптопурина?
18.	Почему инозин и азатиоприн количественно определяют спектро-
фотометрически, а меркаптопурин титриметрическими методами?
19.	Почему меркаптопурин осаждают нитратом серебра в аммиачной
среде, а избыток его определяют в азотнокислой среде?
272
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
20.	Условия хранения и применение производных гипо- и тиоксан-
тинов.
21.	Структурные формулы и названия ацикловира (зовиракс) и ган-
цикловира (цимевен).
22.	К каким производным относятся ацикловир и ганцикловир?
23.	Реакции идентификации этих препаратов.
24.	Методы количественного определения ацикловира и генцикловира.
25.	Способы хранения и применение ацикловира и генцикловира.
26.	Структурные формулы и названия кофеина, теобромина, тео-
филлина и их солей, производных теобромина и теофиллина:
пентоксифиллина, дипрофиллина, ксантинола никотината.
27.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных ксан-
тина.
28.	Почему теобромин и теофиллин растворяются в кислотах и ще-
лочах?
29.	Общие реакции идентификации производных ксантина.
30.	Специфические реакции идентификации производных ксантина.
31.	Методы количественного определения производных ксантина.
32.	Условия хранения и применение производных ксантина.
33.	Структурная формула и название аллопуринола.
34.	Отличия в строении аллопуринола и гипоксантина.
35.	Способы идентификации аллопуринола.
36.	Что означает отношение оптических плотностей раствора алло-
пуринола при X 231 нм и X 250 нм, которое должно быть не менее
0,5 и не более 0,62?
37.	На чем основано количественное определение аллопуринола?
38.	Условия хранения и применение аллопуринола.
ОТВЕТЫ
1.	Основа пурина — конденсированная бициклическая система, со-
стоящая из пиримидина и имидазола, названная Э. Фишером в 1884 г.
пурином. Для него характерны две таутомерные формы
9Н-пурин
Н
7Н-пурин
Производные пурина
273
2.	Пурин — ароматическая система с сильно делокализованными
л-электронами, в результате возможны таутомерные превращения. Эта
система — выраженный донор электронов вследствие низкой энергии
высшей заполненной молекулярной орбитали.
N-метилирование повышает элекгронодонорную способность
пуриновых оснований. Это играет большую роль в образовании раз-
личных молекулярных комплексов, в их действии и химическом по-
ведении.
3.	Атом азота N-9 отдает в циклическую систему свою неподелен-
ную пару электронов. Атомы азота N-l, N-3 и N-7 сохраняют свои
неподеленные электронные пары вне цикла. Все атомы углерода
обеднены электронной плотностью, в основном за счет индуктивно-
го эффекта атомов азота (С-2 и С-8 больше, С-4, С-5 и С-6 меньше).
И хотя атомы N-l, N-3 всегда остаются атомами с избытком электрон-
ной плотности, атомы С-2 и С-6 несут на себе положительный заряд.
Расхождение в абсолютных величинах электронной плотности при
каждом из этих атомов имеет большое значение для определения по-
ведения пурина в тех или иных условиях реакции.
Реакции пуриновых соединений разделяют на две группы: реакции
по атомам азота и реакции по атомам углерода кольца.
Пурин — слабое основание, и основные свойства незамещенного
пурина обусловлены N-1, а в замещенных пуринах основной характер
зависит от положения и природы заместителя. Направление алкили-
рования определяется характером алкилирующего агента и условиями
реакции. Замещенные пурины алкилируются в щелочной среде в по-
ложении 7 или 9. Иначе происходит алкилирование в щелочной среде
ксантина: таутомерное равновесие в ксантине целиком сдвинуто в сто-
рону оксоформы.
Таким образом, в реакции алкилирования участвуют три пирроль-
ных атома азота. Преимущественное направление реакции зависит от
степени депротонирования этих атомов азота. В ксантине в первую
очередь алкилирование проходит по N-3, затем по N-7 и, наконец,
по N-1.
274
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Алкилирование ксантина в кислой среде происходит главным обра-
зом в положении 9, так как в этих условиях действию алкилирующего
агента может подвергаться только основной азот с неподеленной па-
рой электронов N-7 или N-9.
Электрофильное замещение у атомов углерода пуринового ряда
происходит только в положении 8 (бромирование, хлорирование, пря-
мое нитрование в присутствии азотной кислоты или смеси нитрита на-
трия и азотной кислоты при кипячении). Реакцию сочетания с солями
диазония сам пурин не дает. Если в положениях 2 и 6 пиримидино-
вого кольца находятся электронодонорные заместители, а атомы азота
имидазольного кольца не замещены, то пуриновое соединение может
вступать в реакцию сочетания с солями диазония.
Пуриновые соединения вступают в реакции комплексообразования
с металлами. Из производных пурина наиболее комплексообразующие
соединения — аденин и гуанин, так как они легко образуют хелаты N-7
с находящимися группами вне кольца и связанными с С-6 образовани-
ем устойчивого пятичленного хелатного комплекса.
К таким металлам относится медь, образующая с аденином пере-
крестный комплекс, обусловленный таутомерными превращениями
в имидазольном кольце.
4.	Классификация и изомерия производных пурина:
•	производные 6-аминопурина — аденин, который имеет две тауто-
мерные формы, находящиеся в равновесии между собой;
Производные пурина
275
• производные гипоксантина и тиогипоксантина. Гипоксантин —
6-гидроксипурин существует в основном в лактамной оксо-форме;
Лактамная	Лактимная
6-Тиопурин, подобно аденину, имеет две таутомерные формы.
S	SH
Тионная форма	Тиольная форма
•	производные гуанина (2-аминогипоксантина) — 2-амино-6-
гидроксипурина, имеющего три вида таутомерии: амино-имин-
ная (I), лактам-лактимная (II) и имидо-иминная (III);
ОН	ОН
276
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
• производные ксантина — 2,6-дигидроксипурина, который суще-
ствует в основном в лактамной форме, т. е. в оксо-форме;
• производные пиразолопиримидина;
5. Аденозинфосфат (Фосфаден*, Аденил4)
НО НО
Фосфорный эфир 9-р-О-рибофуранозида аденин
Производные пурина
277
Пумитепа (Фопурин*)
6- (Диэтиленимидофосфинамид)-2-диметиламино-7-метилпурин
Р,Р-бис(1-Азиридинил)-К-[2-(диметиламино)-7-метил-
7Н-пурин-6-ил] фосфинамид
Аденозинтрифосфорная кислота
НО НО
Трифосфорный эфир-9-p-D-рибофуранозида аденина
Аденозин-5’-трифосфорная кислота, выпускают в виде динатрие-
вой соли.
Этаден (Этадекс*)
NT 14
• НВг • Н2О
8-(2-Гидроксиэтил)амино-аденина гидробромид гидрат
278
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
6.	Пумитепа и этаден — белые с желтоватым оттенком кристалли-
ческие вещества. Все остальные препараты — белые кристаллические
вещества.
Трифосаденин гигроскопичен.
Трифосаденин и аденозина фосфат мало растворяются в воде,
легко — в щелочах с образованием солей, легко растворимых в воде.
Фопурин и этаден растворяются в воде, фопурин — в этаноле и хло-
роформе.
7.	Общие реакции идентификации производных аденина и 2-ами-
ноаденина:
•	реакция осаждения с реактивом Драгендорфа с образованием
осадка оранжевого цвета;
•	при нагревании с 30% раствором гидроксида натрия трифосаде-
нин, аденозина фосфат и этаден выделяют аммиак, а фопурин —
диметиламин, открываемые по запаху или по посинению красной
лакмусовой бумажки;
•	общая реакция на эти препараты — реакция на фосфорную кис-
лоту, которая выделяется при нагревании с разведенной азотной
кислотой и последующем осаждении раствором молибдата аммо-
ния; образуется осадок желтого цвета.
8.	Реакции отличия трифосаденина, аденозина фосфата, этадена
и фопурина:
NH,
N
HNO3----Н3РО4
Н3РО4 + (NH4)2MoO4
* |(NH4)3PO4- 12МоО3
9.	Использование орцина (мета-дигидрокситолуол) для идентифи-
кации рибозы:
• реакция на рибозу (трифосаденин и аденозина фосфат): при на-
гревании с разведенной хлороводородной кислотой выделяется
Производные пурина
279
рибоза, образующая в кислой среде фурфурол, который с орци-
ном в присутствии следов железа(Ш) хлорида дает зеленый цвет.
Хотя орцин и является фенолом, но мета-дигидроксипроизвод-
ные, кроме резорцина, не образуют окрашенных комплексных
соединений с железа(Ш) хлоридом. При взаимодействии орци-
на с фурфуролом образуется продукт конденсации, который под
действием железа(Ш) хлорида в качестве катализатора переходит
в соединение зеленого цвета;
•	наличие бромид-иона этадена подтверждают обычными аналити-
ческими реакциями;
•	этилендиамино-группу определяют реакцией с окисленным ни-
тропруссидом натрия, по окрашиванию фильтровальной бумаж-
280
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
ки, смоченной морфолином или пиперидином, и по щелочной
реакции с раствором калия йодида или калия тиоцианата, либо
натрия тиосульфата;
^-NH-CHj-CHpl
NH- Р- N Н-СН2-СН2-1
снз
рН^О Т I / +2КОН
сн3
• отличить препараты можно по характерному взаимодействию
с электромагнитным излучением — УФ-спектры должны соответ-
ствовать спектрам стандартных веществ.
10.	Трифосаденин может содержать не три остатка фосфорной
кислоты, а два или один, в аденозина фосфате может отсутствовать
фосфорная кислота. При испытании на чистоту отсутствие примесей
контролируют методом ТСХ: на пластинках должно быть только одно
пятно, соответствующее препарату. Аналогично проверяют чистоту
фопурина и этадена.
11.	Количественное определение производных аденина:
Трифосаденин (натрия аденозинтрифосфат) и аденозина фосфат
(фосфаден) определяют фотоэлектроколориметрическим методом, ос-
нованным на выделении фосфорной кислоты при нагревании с раз-
веденной азотной кислотой и взаимодействии с аммония молибдатом
с последующим восстановлением до молибденовой сини.
HNO3
Н2О
ЗН3РО4
ОН ОН
Производные пурина
281
HNO,
Н3РО4 + (NH4)2MoO4 ----(NH4)3PO4 • 12МоО3 • 2Н2О
н2
Н7[Р(Мо2О7)6]	* МоО3 • Мо2О5 • пН2О
Этаден определяют методом нейтрализации или аргентометрически
по бромистому водороду; фопурин — несколькими методами: спектро-
фотометрически; по Кьельдалю или косвенной нейтрализацией на ос-
нове реакции с раствором тиосульфата натрия.
СН3
11ZN H-CH2-CH2-S2O3Na
NH-P-NH-CH2-CH2-S2O3Na
СН3
+ 2NaOH
2NaOH + 2НС1 + 2Н2О -2NaCl + 2Н2О
12.	Трифосаденин (натрия аденозинтрифосфат) и аденозина фос-
фат (фосфаден) хранят в сухом, защищенном от света месте, они легко
окисляются и желтеют, особенно в водных растворах. Трифосаденин
хранят при температуре 3—5 °C, этаден и фопурин — не выше 10 °C
в защищенном от света месте.
Трифосаденин испльзуют при коронарной недостаточности, при
атонии и атрофии мышц, спазмах периферических сосудов; он улуч-
шает коронарное и мозговое кровообращение.
Аденозина фосфат — фрагмент трифосаценина, входит в состав ко-
ферментов, регулирующих окислительно-восстановительные реакции.
Его применяют при заболеваниях периферических сосудов, хрониче-
ской ишемической болезни сердца.
Этаден участвует в метаболизме нуклеиновых кислот, стимулирует
репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях. При-
меняют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, термических и лучевых поражений кожи, лейкопении.
282
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Фопурин используют как противоопухолевое средство при остром
лейкозе и хроническом миелолейкозе.
13. Инозин (Рибоксин*)
НО НО	НО НО
9-р-О-рибофуранозил гипоксантин
Меркаптопурин (Пури-нетол*)
6-Меркаптопурин гидрат или 6-Тиопурин гидрат
Азатиоприн (Имуран*)
6-[ (1 - Метил-4-нитроимидазол-5-ил)тио] пурин
14.	Их можно отличить по внешнему виду: инозин — белый с желто-
ватым оттенком кристаллический порошок, меркаптопурин — желтый,
азатиоприн — светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический
порошок.
Производные пурина
283
По растворимости их различить труднее. Инозин медленно и уме-
ренно растворяется в воде, меркаптопурин и азатиоприн не растворя-
ются в воде, и все они не растворяются в спирте, эфире и хлороформе.
15.	В инозине и меркаптопурине не должно быть гипоксантина, ко-
торый определяют спектрофотометрически; в азатиоприне допускают
до 1% меркаптопурина, определяемого тонкослойной хроматографией.
16.	Инозин и азатиоприн количественно определяют спекгрофото-
метрически при сравнении с раствором РСО. Меркаптопурин — ар-
гентороданометрическим или броматоиодиметрическим методами.
17.	Основа количественного определения меркаптопурина:
•	аргентороданометрический метод — осаждение меркаптопурина
раствором нитрата серебра в аммиачной среде, избыток которо-
го оттитровывают раствором аммония тиоцианата в азотнокислой
среде;
+ 2AgNO3
S-Ag
N-Ag
NH4OH N	\
---" l|	+ 2NH4NO3 + 2H2O
AgNO3 + NH4CNS
HNO3
FeNH4(SO4)2
AgCNS + NH4NO3
•	бромато-иодиметрический метод — окисление меркаптогруппы
до серной кислоты; избыток калия бромата определяют иодиме-
трически.
SH
N
N
H2SO4
+ 4КВгО3 ~ 3H2SO4 + 4КВг
КВгО3 + 6KI + 3H2SO4 ---- 312 + КВг + 3K2SO4 + ЗН2О
18.	Инозин определяют спекгрофотометрически; для него более ха-
рактерна в положении 6 не гидрокси-, а оксо-группа. У азатиоприна
водород тиогруппы замещен на 1-метил-4-нитроимидазол, поэтому он
не может вступать в реакции с нитратом серебра и калия броматом.
У меркаптопурина сульфгидрильная группа свободна, он легко вступает
в реакции взаимодействия с нитратом серебра и калия броматом.
284
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
19.	Меркаптопурин осаждают в аммиачной среде, так как он нерас-
творим в воде; образовавшаяся двусеребряная соль меркаптопурина
растворима в азотной кислоте.
20.	Инозин, меркаптопурин и азатиоприн необходимо хранить
в хорошо закупоренной таре из темного стекла в защищенном от света
месте; они легко окисляются под действием УФ-лучей.
Инозин — нуклеозид, предшественник трифосаденина, стимули-
рует окислительно-восстановительные реакции в клетке, повышает
энергетический баланс миокарда, улучшает коронарное кровообра-
щение. Применяют его при ишемической болезни сердца (ИБС), ин-
фаркте миокарда, хронической коронарной недостаточности, циррозе
печени и гепатите.
Меркаптопурин по строению близок к аденину и гипоксантину, по
действию — их антиметаболит, поэтому обладает антилейкемической
активностью. Применяют при лечении острого лейкоза.
Азатиоприн обладает цитостатическим и иммунодепрессивным
свойством; применяют при пересадке почек, при лечении красной
волчанки, неспецифическом ревматоидном полиартрите.
21.	Ацикловир (Зовиракс*)
СН2 - О - СН2 - СН2 - ОН
2-Амино-1,9-дигидро-9(2-гидрокси)-этоксиметил-6Н-пурин-6-он
9- (2- Г идрокси) -этоксиметилгуанин
Ганцикловир (Цимевен*)
СН2—О—СН —СН2ОН
9-[(2-Гидрокси-гидроксиметил)этокси]метил гуанин
Производные пурина
285
22.	Ацикловир и ганцикловир — производные гуанина (6-гидрокси-
2-аминопурина) или 2-аминогипоксантина.
ОН
h2n
н
Гуанин (2-аминогипоксантин)
23.	Реакции идентификации:
•	ИК-спектры должны соответствовать спектрам СО ацикловира
и ганцикловира;
•	ацикловир и ганцикловир дают положительную мурексидную реак-
цию на пуриновый цикл (реакция описана в производных ксантина);
•	при нагревании препаратов с раствором гидроксида натрия выделя-
ется аммиак (уравнения реакции следует написать самостоятельно);
•	другие реакции на аминогруппу — с 2,4-динитрохлорбензолом,
л-ДМАБА, ванилином (следует написать самостоятельно).
24.	Методы количественного определения:
•	ацикловир — кислотно-основное титрование в среде ледяной ук-
сусной кислоты, титрант — 0,1 моль/л НС1О4;
•	ганцикловир:
—	УФ-спекгрофотометрия водного раствора при длине волны
280 нм;
—	метод ВЭЖХ в изократическом режиме в ПФ NaH2PO4—
Н3РО4—NaOH (5,5:4:16) с УФ-детектором при X 254 нм.
25.	Препараты хранят в хорошо закупоренной таре; при неправиль-
ном хранении ацикловир теряет до 6% влаги.
Ацикловир и ганцикловир — противовирусные препараты с узкона-
правленным механизмом ингибирования. Особенно они эффективны
в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса.
286
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
26.	Пентоксифиллин (Трентал4, Агапурин4)
4	3	2
6
h3c-c-ch2-ch2-ch2-ch2-n
л	Z	Z	Z	Z
3,7-Дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион
Дипрофиллин (Астрофиллин4, Изофиллин4)
7-(2,3-Дигидроксипропил)-3,7-дигидро- 1,3-диметил-1Н-пурин-
2,6-дион или 7-(2,3-дигидроксипропил)-теофиллин
Ксантинола никотинат (Садамин4, Компламин4)
/СН3
n-ch2-ch-ch2-n
\ I	^СН2-СН2-ОН
ОН
N
СН3
3,7-Дигидро-7(2-гидрокси-3-[(2-гидроксиэтил)метиламино)пропил]-
1,3-д	иметил-1Н-пурин-2,6-дион с никотиновой кислотой
7 - [2- ГnnpoKcn-3-(N -метил- Р-гидроксиэтиламино)-пропил] -
теофиллина никотинат
27.	Отличить по внешнему виду производные ксантина нельзя, так
как они — белые кристаллические порошки.
Производные пурина
287
По растворимости в воде можно отличить только соли, которые
легко растворимы в воде (кофеин, ксантинола никотинат, аминофил-
лин), при этом аминофиллин имеет щелочную реакцию; препараты
не растворяются в эфире и хлороформе, за исключением кофеи-
на. Теобромин и теофиллин растворяются в минеральных кислотах
и щелочах.
28.	Амфотерные свойства теобромина и теофиллина обусловлены
тем, что у азота в положениях 1 (теобромин) и 7 (теофиллин) имеется
свободный водород, способный вступать в реакции со щелочами; азот
в положении 9, имеющий неподеленную пару электронов, обусловли-
вает основной характер.
Кислотные свойства теобромина и теофиллина не одинаковы. У те-
обромина они обусловлены водородом у азота в положении 1, находя-
щегося между двумя карбонильными группами, где может происходить
миграция водорода от азота к кислороду.
I	I
сн3	сн3
У теофиллина водород находится у азота в положении 7 имидазоль-
ного цикла, который сам обладает амфотерными свойствами, поэтому
кислотный характер теофиллина более выражен.
29.	Общие реакции идентификации производных ксантина:
•	мурексидная проба (уравнение реакции следует написать само-
стоятельно);
•	фенолгипохлоритная реакция основана на окислении имидазоль-
ного цикла в слабокислой среде под действием гипохлорита на-
трия с образованием аллоксана и метилмочевины, которая при
дальнейшем окислении образует аминохлорид, вступающий в ре-
акцию с фенолом. В результате появляется синий цвет за счет фе-
нолиндофенола;
288
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	с раствором йода в кислой среде препараты образуют осадки пе-
риодидов. Эту реакцию используют для количественного их опре-
деления.
30.	Бензоат-ион в кофеине обнаруживают раствором железа(Ш)
хлорида; выпадает осадок телесного цвета.
Теобромин отличают от теофиллина реакциями с растворами се-
ребра и кобальта нитрата, в результате чего образуются комплексные
соли: с нитратом серебра теобромин выделяет студенистый осадок;
с солями кобальта теобромин образует фиолетовый цвет, переходя-
щий в осадок серо-голубого цвета, теофиллин — осадок бело-розового
цвета.
Производные пурина
289
Теофиллин при нагревании с раствором натрия гидроксида и по-
следующего взаимодействия с солями диазония дает фиолетовый или
красный цвет. В эуфиллине этилендиамин обнаруживают реакцией
образования комплексного соединения фиолетового цвета с меди(П)
сульфатом, а с динитрохлорбензолом — желтый цвет. (Уравнения ре-
акций написать самостоятельно.)
В пентоксифиллине карбонильную группу радикала обнаруживают
реакцией с 2,4-ДНФГ, в результате которой появляется желтый цвет.
О наличии дигидроксипропильной группы в дипрофиллине судят
по реакции нагревания с гидросульфатом калия: образуется акриловый
альдегид специфического запаха; с реактивом Несслера или с раство-
ром нитропруссида натрия в присутствии пиридина, наблюдают синее
окрашивание, переходящее в розовое при подщелачивании.
О
><,n-ch2-ch-ch2oh +
z> ОН	* сн2=сн-с'
I
сн3
280
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
СН2=СН-С^ + K2HgI4 + КОН------*СН2=СН-С^ +|Hg + Kl
Подлинность ксантинола никотината определяют по УФ-спектру
поглощения, который должен иметь один максимум поглощения при
длине волны 272 нм и минимум при 245 нм, и методом ТСХ в системе
растворителей «н-бутанол—метанол—аммиак—хлороформ» (8:9:6:4).
На хроматограмме появляются два пятна, соответствующие ксантино-
лу-основанию и никотиновой кислоте.
31.	Методы количественного определения производных ксантина:
•	кофеин, пентоксифиллин, дипрофиллин и ксантинола никотинат
определяют УФ-спекгрофотометрией;
•	кофеин и ксантинола никотинат определяют методом кислотно-
основного титрования в среде уксусного ангидрида и бензола, ти-
трант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты;
I
СН3
• ЗС1О4
•	теобромин и теофиллин количественно характеризуют методом
аргентометрии и косвенной нейтрализации;
•	дипрофиллин определяют ацетилированием с последующей ней-
трализацией раствора; параллельно проводят контрольный опыт;
Производные пурина
291
•	в солях кислотные компоненты определяют методом нейтрализа-
ции.
32.	Все препараты хранят в хорошо закупоренной таре из темного
стекла в защищенном от света и влаги месте.
Кофеин — стимулятор ЦНС, суживает сосуды и повышает кровя-
ное давление; оказывает мочегонное действие.
Теобромин, теофиллин и дипрофиллин — спазмолитики и диурети-
ки, расширяют коронарные сосуды и бронхи.
Пентоксифиллин и ксантинола никотинат улучшают микроцирку-
ляцию крови, периферическое и церебральное кровообращение, снаб-
жение тканей кислородом.
33.	Аллопуринол
1,5 - Д игидро-4Н- пиразол о [ 3,4-d] -пиримидин -4-он
или 4-гидроксипиразоло[3,4-б]-пиримидин (5,6)
282
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
34.	Основа гипоксантина — пуриновый цикл — конденсированная
система ядра пиримидина и имидазола, в аллопуриноле ядро имидазола
заменено пиразоловым циклом.
35.	Способы идентификации аллопуринола:
•	ИК-спекгр должен соответствовать ИК-спектру стандартного ве-
щества;
•	УФ-спектр 0,001% раствора аллопуринола в 0,1 моль/л раство-
ре гидроксида натрия должен иметь максимум поглощения при
250 нм;
•	к аллопуринолу, растворенному в растворе натрия гидроксида,
прибавляют реактив Несслера и нагревают до кипения; через
30 мин выпадает желтоватый осадок.
ОН
	Г-"Л + NaOH + K,HgL t XN 	2	4 > HgO|
	H
36.	Отношение оптических плотностей раствора аллопуринола при
X 231 нм и X 250 нм, которое должно быть не менее 0,5 и не более 0,62,
говорит о чистоте препарата и допустимости поглощения примесей
в указанных пределах.
37.	Аллопуринол обладает слабыми кислотными свойствами, по-
этому при растворении в диметилсульфоксиде они усиливаются,
и препарат титруют раствором натрия гидроксида.
Производные пурина
293
NaOH
----►
ONa
+ Н2О
38.	Аллопуринол хранят в защищенном от света месте. Он инги-
бирует фермент ксантиноксидазу, участвующий в синтезе мочевой
кислоты, что ведет к снижению уратов в крови и сыворотке и предот-
вращает отложение их в тканях и почках. Применяют при подагре
и мочекаменной болезни.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. ХП изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Машковский МД. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических церебро-
васкулярных заболеваниях (обзор литературы) // Нервные болезни. —
2005. - № 4. - С. 21-24.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ХаркевичД.А. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
European Pharmacopoeia. Supplement. 6ed. — Strasbourg, 2007.
The United States Pharmacopeia, USP 26. Rockville. — 2002. — P. 47—
50, 198-199, 1432-1433.
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛОВ
вопросы
1.	Особенности строения оксадиазолов.
2.	Структурные формулы и названия сиднониминов.
3.	Отличия препаратов группы сиднониминов по внешнему виду
и растворимости в воде и липофильных растворителях.
4.	Общие и отличительные реакции идентификации сидноними-
нов.
5.	Чем обусловлен батохромный сдвиг на 40 нм у мезокарба (сид-
нокарб) по отношению к фепросиднину, и почему он имеет два
максимума поглощения?
6.	Методы количественного определения сиднониминов.
7.	Условия хранения и применение сиднониминов.
8.	Что такое диметкарб и область его применения?
9.	Структурная формула и названия преноксдиазина (либексин).
10.	Физические и химические свойства преноксдиазина.
11.	Условия хранения и применение преноксдиазина.
ОТВЕТЫ
1. Оксадиазолы, подобно тиадиазолам, могут существовать в не-
скольких формах: 1,2,3-оксадиазол (1), 1,2,4-оксадиазол (II), 1,2,5-ок-
садиазол (III) и 1,3,4-оксадиазол (IV).
III
Введение кислорода в азольные циклы уменьшило их нуклеофиль-
ность; в то же время легкое образование оксониевых соединений при
атаке электрофильных реагентов дестабилизирует цикл.
Производные оксадиазолов
295
Наиболее важные производные 1,2,3-оксадиазолов — сидноны, для
которых предложены мезомерные формулы:
или в виде двух форм: лактонной (II) и бетаиновой (III).
В сиднонах R может быть алкилом или арилом, a Rj — Аг или Н.
ИК-, УФ- и ЯМР-спекгры выявили ароматический характер сид-
нонов и наличие лактонной структуры. Реакция электрофильного за-
мещения (Вт, Cl, NO2) легко протекает в положении 4 ядра сиднона.
Положение 5 в кольце сиднона наиболее выгодно для нуклеофильной
атаки. Центр первичного протонирования — атом азота в положении 2.
Раскрытие кольца сиднона происходит при действии окислителей,
кислот и щелочей. В зависимости от наличия электронодонорного или
электроноакцепторного заместителя стабильность сиднонового цикла
усиливается или ослабляется.
При замене кислорода карбонильной группы в положении 5 на
иминогруппу получают сиднонимины.
1,2,4-	оксадиазол обладает очень слабо выраженными ароматиче-
скими свойствами. Нуклеофильное замещение легче протекает в по-
ложении 5. Связь N-0 сильно поляризована и легко размыкается под
действием кислотных или щелочных реагентов и самопроизвольно.
1,2,4-	оксадиазол и его производные образуют продукты присоеди-
нения с солями I и II групп и с солями платины и палладия.
2.	Мезокарб (Сиднокарб*):
3-(1-Метил-2-фенилэтил-1<1-[(фениламино)карбонил]-сиднонимин
286
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Молсидомин (Сиднофарм*)
N- (Этоксикарбонил) - 3 - (4-морфолинил) -сиднонимин
Сидноглутон
+ но"с-сн2-сн2-?н-с'он
nh2
Комбинированный препарат, содержащий по 0,025 г сиднокарба
и 0,1 г глутаминовой кислоты
Фебросиднина гидрохлорид (Сиднофен*)
3-( 1 -Метил-2-фенилэтил)-сиднонимина гидрохлорид
3.	По внешнему виду препараты группы сиднониминов отличить
нельзя, так как сиднонимины — белые (молсидомин), или с желтоватым
(фепросиднин), или желтовато-зеленоватым оттенком (мезокарб) кри-
сталлические порошки. Отличия по растворимости: фепросиднин легко
растворяется в воде и этаноле; молсидомин мало растворяется в воде,
лучше в этаноле; мезокарб легко растворяется в хлороформе и ацетоне,
а фепросиднин, напротив, не растворяется в этих растворителях.
4.	Общая реакция идентификации — реакция выделения натрия ни-
трита при щелочном гидролизе и обнаружения его реактивом Грисса
(сульфаниловая кислота, а-нафтил амин и уксусная кислота).
Производные оксадиазолов
297
Реакции отличия:
•	при нагревании с 30% раствором натрия гидроксида мезокарб
и сидноглутон выделяют анилин и Na2CO3;
+ Na^C^ + NaNO2
•	анилин обнаруживают реакцией с ванилином в присутствии кон-
центрированной серной кислоты;
288
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	сидноглутон отличают от мезокарба нингидриновой пробой на
глутаминовую кислоту, а молсидомин — реакцией на этоксигруп-
пу. При нагревании с раствором йода и щелочью выделяется йо-
доформ, открываемый по запаху и желтому осадку;
О N-N---------\
\ / / \ °
+L + NaOH-------►
----► Na2CO3 + CHI3 + NaNO2
•	фепросиднин отличают от других препаратов реакцией на хлорид
ион;
•	УФ-спектры: фепросиднин имеет один максимум поглощения
при длине волны 300 нм; мезокарб — при 255 и 340 нм; молсидо-
мин — при 285 нм;
•	фепросиднин, благодаря свободной иминогруппе, проявляет сла-
бые основные свойства и образует окрашенные комплексные соли
с минеральными поликислотами, такими, как фосфорно-воль-
фрамовая, что используют не только для его идентификации, но
и для фотоэлектроколориметрического определения.
5.	Батохромный сдвиг на 40 нм у мезокарба обусловлен влиянием
фенильного радикала, а два максимума поглощения — наличием со-
пряженной карбамидной группы.
6.	Методы количественного определения сиднониминов:
•	кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кис-
лоты;
•	спектрофотометрический метод — измерение оптической плот-
ности этанольных растворов при длине волны 300 нм — фе-
просиднин; 340 нм — мезокарб; 285 нм (раствор в 0,1 моль/л
НС1) — молсидомин;
•	фепросиднин определяют фотоэлекгроколориметрическим мето-
дом на основе реакции с реактивом Шейблера (фосфорноволь-
фрамовая кислота).
7.	Сиднонимины хранят в банках из темного стекла в защищенном
от света месте, так как они легко разрушаются на свету и легко окис-
ляются кислородом воздуха, при этом желтеют, а мезокарб зеленеет.
Фепросиднин и мезокарб — психостимуляторы; применяют при
астенических состояниях и неврастенических расстройствах. Сидно-
Производные оксадиазолов
299
глутон за счет глутаминовой кислоты, являющейся медиаторной ами-
нокислотой, усиливает психостимулирующее действие мезокарба.
Молсидомин оказывает вазодилататорное действие, применяют как
антиангинальное средство для профилактики стенокардии и при ИБС.
8.	Диметкарб — комбинированный препарат — мезокарб и диме-
трамид, представляющий собой 5-нитро-4-диметиламино-2-метокси-
N-(2-диэтиламиноэтил) бензамида гидрохлорид; выпускают в виде
таблеток, покрытых оболочкой желтого цвета, и применяют в качестве
противорвотного средства.
• НС1
9. Преноксдиазина гидрохлорид (Либексин*)
3-(2,2-Дифенилэтил)-5-(2-пиперидиноэтил)-1,2,4-оксадиазола
гидрохлорид
10.	Преноксдиазин — белый или почти белый кристаллический
порошок без запаха, вызывает онемение кончика языка, растворим
в воде.
Химические свойства:
•	при нагревании с реактивом Марки (формалинсерная кислота)
наблюдают красное окрашивание;
•	реакция на третичный азот — при нагревании с лимонной кисло-
той и уксусным ангидридом появляется красно-фиолетовый цвет;
•	реакция на хлорид-ион.
300
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
11.	Преноксдиазин хранят в защищенном от света месте. Он об-
ладает противокашлевой, местноанестезирующей и спазмолитической
активностью, не угнетает дыхание и не вызывает пристрастие. Приме-
няют при острых и хронических бронхитах.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В,Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Регистр лекарственных средств России. — 19-й выл. — М.: «РЛС-
МЕДИА».
British Pharmacopoeia. V. I, V. П. — London: HMSO, 2004.
ПРОИЗВОЛ ШЕ
ИЗОАЛЛОКСАЗИНА
вопросы
1.	К какой группе относится изоаллоксазин?
2.	Структурные формулы и названия препаратов, производных изо-
аллоксазина.
3.	Отличия по внешнему виду, растворимости в воде и органиче-
ских растворителях препаратов, производных изоаллоксазина.
4.	Общие реакции идентификации препаратов группы изоаллокса-
зина.
5.	Почему рибофлавин обесцвечивается при нагревании со щело-
чью?
6.	Отличия рибофлавина, рибофлавина мононуклеотида и флави-
наденина динуклеотида при их идентификации.
7.	Можно ли спектроскопией в видимой и УФ-области идентифи-
цировать препараты, производные изоаллоксазина?
8.	Методы количественного определения производных изоаллокса-
зина.
9.	Условия хранения производных изоаллоксазина, их применение.
10.	Связь между химическим строением рибофлавина и его дейст-
вием.
ОТВЕТЫ
1.	Основа изоаллоксазина — конденсированная система бензопте-
ридина. Отличается от него тем, что пиримидиновый цикл имеет две
кетогруппы, следовательно, является лактамом и называется флави-
ном.
302
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
2.	Рибофлавин (Лактофлавин*)
СН2- (СНОН)3- СН2ОН
7,8-Диметил- Ю-(1-О-рибитил) изоаллоксазин
3,4-Дигидро-7,8 -диметил-10- [ (2S ,3 S,4R)-2,3,4,5 -тетрагидроксипентил] -
бензоптеридин-2,4-дион
Рибофлавин мононуклеотид
ОН
I
СН2 - (СНОН)3 - СН2О - Р - ONa
7,8-Диметил-10-(1 -О-рибитил)-изоаллоксазин-
5'-фосфат натрий дигидрат
• 2Н2О
Флавинаденин динуклеотид (Флавинат*)
Рибофлавин-5-(тригидродифосфат)5',5’,5’-эфир с аденозином
Производные изоаллоксазина
303
3.	Препараты по внешнему виду отличить нельзя, так как все они —
желто-оранжевые порошки.
Частично их можно различить по растворимости: рибофлавин мало
растворяется в воде, рибофлавин-мононуклеотид и флавинаденина ди-
нуклеотид легко растворяются в воде, и все нерастворимы в этаноле,
хлороформе и эфире.
4.	Общие реакции идентификации препаратов группы изоаллоксазина.
•	Водный раствор в УФ-лучах обладает желто-зеленой флюоресцен-
цией, исчезающей при добавлении минеральных кислот и раст-
вора натрия гидроксида; при добавлении гидросульфита натрия
флюоресценция и цвет раствора исчезают.
•	Рибофлавин осаждается из кислых растворов фосфорновольфра-
мовой кислотой и ртути(П) сульфатом.
•	В нейтральных растворах рибофлавин с нитратом серебра обра-
зует комплексное соединение красного цвета. На этой реакции
основан метод количественного определения рибофлавина: выде-
ляющуюся азотную кислоту титруют раствором натрия гидрокси-
да с потенциометрическим определением конца титрования.
СН2-(СНОН)3- СН2ОН
III +AgNO3
сн2-(СНОН)3- СН2ОН
+ HNO3
Рибофлавин с солями некоторых металлов (Fe, Со, Ni, Си, Zn, Мп)
образует нерастворимые хелатные комплексные соединения состава
RMe/2 • 5Н2О.
5.	При нагревании со щелочью наступает обесцвечивание раствора
рибофлавина за счет его разрушения с выделением мочевины и бес-
цветного соединения — 1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо-1-с1-рибитил-
хиноксалин-3-карбоновой кислоты.
304
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
СН2-(СНОН)3- СН2ОН
N. о
+ NaOH
сн2- (СН0Н)3- СН20Н
+ nh2-c-nh
2
6.	Отличия препаратов:
•	в отличие от рибофлавина, рибофлавина мононуклеотид и фла-
винаденина динуклеотид, являющихся эфирами фосфорной кис-
лоты, при нагревании с азотной кислотой выделяют фосфорную
кислоту, которая с молибдатом аммония образует осадок желтого
цвета (уравнения реакций следует написать самостоятельно);
•	отличительная реакция флавинаденина динуклеотида — реакция
на рибозу с орциновым реактивом (уравнение реакции написать
самостоятельно, при затруднении вернуться к рибоксину);
•	рибофлавин с концентрированной серной кислотой образует
эфир вишнево-красного цвета;
•	отличие по величине удельного вращения в растворах НС1: ри-
бофлавин — от +56,5 до +59,5°, рибофлавина мононуклеотид —
от +37 до +42°.
7.	В видимой области спектра идентифицировать препараты нель-
зя, так как они имеют поглощение при одной и той же длине волны —
444—445 нм.
В УФ-области спектра рибофлавин имеет три максимума поглоще-
ния при X 225, 267—269 и 372—373 нм.
Рибофлавина мононуклеотид в буферном растворе с pH 7,6 имеет
максимум поглощения при длине волны 266 нм, в растворе натрия ги-
дроксида при 254 нм.
8.	Методы количественного определения производных изоаллокса-
зина:
•	все препараты можно определить спектрофотометрическим мето-
дом по собственному поглощению при длине волны 444—445 нм;
Производные изоаллоксазина
305
•	флюориметрически при 530 нм после возбуждения светом длиной
волны около 444 нм;
•	фотоколориметрический метод — образование комплексных со-
единений с раствором нитрата серебра или реактивом Дениже
(HgSO4);
•	рибофлавин определяют:
—	алкалиметрически, методом косвенной нейтрализации после
осаждения нитратом серебра (см. уравнение реакции выше);
—	алкалиметрически после окисления рибофлавина перйодатом
калия по реакции Малапрада; образовавшееся эквивалентное
количество муравьиной кислоты оттитровывают 0,01 моль/л
раствором КОН потенциометрическим методом или титрован-
ным раствором гидроксида натрия с индикатором метиловым
красным;
СН; -(СНОН)3- СН2ОН
+ зкю4
/7°
4- 2НС + ЗКЮ3 4- 2Н2О
ОН
4- 2NaOH —- 2Н-С	4- 2Н2О
'□Na
• йодиметрическое определение рибофлавина основано на окисле-
нии калия перйодатом; образовавшийся калия йодат определяют
йодиметрически; избыток калия перйодата не мешает определе-
нию, так как не окисляет калия йодид;
ЗКЮ3 + 15KI + 9H2SO4 —912 4- 9K2SO4 + 9Н2О
J	4L.	I	4-.	4-.	Т	4-.
12 4" 2Na2S2O3
2NaI 4- 2Na2S4O6
306
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
• цериметрическое определение рибофлавина тоже основано на
окислении рибитилъного остатка препарата.
СН2-(СНОН)3- СН2ОН
H2SO4
2Се(5О4)2(изб) + 2KJ J2 + Ce2(SO4)3 + K2SO4
J2 + 2Na2S2O3 —► 2NaJ + 2Na2S4O6
9.	Препараты хранят в хорошо закупоренных банках темного стек-
ла, в сухом, защищенном от света месте; под влиянием УФ-лучей они
разлагаются и теряют физиологическую активность.
Рибофлавин — витамин В2, его коферментные препараты — рибо-
флавин мононуклеотид и флавинаденина динуклеотида входят в состав
фермента флавинпротеина, ретуширующего окислительно-восстанови-
тельные реакцииях углеводного, белкового и жирового обмена.
Применяют препараты при гипо- и арибофлавинозе, конъюнктиви-
те, ирите, кератите, при длительно незаживающих ранах, при дермато-
зах, хронической экземе.
Рибофлавина мононуклеотид и флавинаденина динуклеотида из-за
их легкой растворимости в воде, применяют не только внутрь, но и па-
рентерально (внутримышечно и подкожно).
10.	Молекула рибофлавина (витамин Вг) специфична:
•	удаление двух метильных групп при С6 и С7 или переведение их
в положения 5 и 8 приводит к инактивации рибофлавина;
•	аналогичный эффект наблюдают при отщеплении рибитильного
остатка или его замене на углеводную цепочку;
Производные изоаллоксазина
307
•	при перемещении метильной группы из положения 7 в положе-
ние 5 получают соединение с антивитаминной активностью;
•	при элиминировании одной метильной группы или замене ее на
этильную группу активность препарата уменьшается на 50%;
•	для сохранения витаминной и коферментной активности большое
значение имеет наличие свободной иминотруппы в положении 3,
метилирование которой приводит к инактивации рибофлавина,
так как исключается возможность образования связи с кофер-
ментными структурами.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. — Т. 2. —М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1800 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
вопросы
1.	Что лежит в основе фенотиазина?
2.	Структурные особенности фенотиазина и его производных.
3.	Химическая классификация производных фенотиазина.
4.	Структурные формулы препаратов, производных фенотиазина,
их названия и синонимы.
5.	Отличия по внешнему виду и растворимости производных фено-
тиазина.
6.	Общие методы идентификации производных фенотиазина.
7.	Какие окислители используют для идентификации производных
фенотиазина?
8.	Места повышенной реакционной способности в молекуле фено-
тиазина,
9.	Реакции идентификации производных фенотиазина.
10.	Методы количественного определения производных фенотиази-
на.
11.	Условия хранения препаратов, производных фенотиазина.
12.	Причина строгого соблюдения техники безопасности и особен-
ности работы с препаратами, производными фенотиазина.
13.	Основные пути метаболизма препаратов группы фенотиазина.
14.	Действие производных фенотиазина.
15.	Связь между химическим строением и фармакологическим дей-
ствием препаратов группы фенотиазина.
ОТВЕТЫ
1.	Тиазин — шестичленный гетероцикл с двумя гетероатомами S
и N, которые могут находиться в положениях 1, 3 и 1,4. При конденса-
ции с бензольными кольцами получают 4Н-1,4-дибензотиазин или фе-
нотиазин, производные которого представляют наибольший интерес.
Производные фенотиазина
309
4Н-1,4-тиазин
Нумерация атомов фенотиазина:
(старая)	(новая)
2.	Молекула фенотиазина плоская и обладает ароматическими
свойствами. Для нее характерны реакции электрофильного замеще-
ния, главным образом по азоту, реакции алкилирования и ацили-
рования. При наличии заместителей в положениях 1 и 9 действует
стерический эффект, и реакция N-ацилирования становится почти
невозможной. В реакциях электрофильного замещения по атомам
углерода фенотиазина направляющее действие оказывает NH-rpynna.
Как электронодонорный заместитель она направляет электрофильный
реагент в положение 4 (6), а затем в положение 1 (9). При замещен-
ной NH-группе на направление электрофильного реагента влияет атом
серы тоже как электронодонорный заместитель. Сама циклическая си-
стема фенотиазина устойчива к окислению. Окислительный процесс
начинается с отдачи фенотиазином одного электрона, затем проис-
ходит потеря еще трех электронов, и процесс заканчивается образо-
ванием конечного продукта окисления фенотиазина без разрушения
системы. Степень окисления фенотиазина зависит от природы и поло-
жения заместителей в кольце. N-замещенные фенотиазины окисляют-
ся до сульфоксидов атмосферным кислородом, калия перманганатом
и натрия гипохлоритом.
310
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Под действием сильно разбавленных водных растворов кислот про-
исходит окисление фенотиазина — гидроксилирование в положение 3.
Равновесие между оксиформой 3-гидроксифенотиазина и его оксо-
формой сдвинуто в сторону оксоформы, т.е. в сторону фенотиазона-3.
3.	Производные фенотиазина классифицируются по характеру за-
местителя в положении 10 ядра фенотиазина:
•	N-алкилпроизводные: (дипразин) прометазин пропазин, хлоро-
мазин (аминазин), диэтазин(динезин);
•	N-ацилпроизводные: хлорацизин, флувцизин, этацизин;
N-замещенные аминоалкильные производные делят на группы:
•	диалкиламиноалкил-производные фенотиазина: пропазин, ами-
назин, дипразин;
•	препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперазина: триф-
тазин, френолон, этапиразин, фторфеназин;
•	препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперидина: тио-
ридазин.
4.	Алименазин (Терален4)
10- (3 - Диметиламино-2-метилпропил) -фенотиазина гидротартрат
Производные фенотиазина
311
Диэтазина гидрохлорид (Динезин*)
1Ч,Ы-Диэтил-10Н-фенотиазин- 10-этанамина моногидрохлорид
или 10-(2- Диэтиламиноэтил)-фенотиазина гидрохлорид
Этацизин
• НС1
Этиловый эфир [ 10- [3- (диэтиламино)-1 -оксопропил] -ЮН-
фенотиазин-2-ил]-карбаминовой кислоты гидрохлорид
2-Карбэтоксиамино-10-(3-диэтиламинопропионил)-
фенотиазина гидрохлорид
Левомепромазина гидрохлорид (Ти зернин*. Дедоран)
(Я)-2-Метокси -Ы,Ы,|3-триметил- ЮН-фенотиазин- 10-пропанамина
моногидрохлорид или 2-метокси-10-(3-диметиламино-
2-метил пропил)-фенотиазина гидрохлорид
312
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Метофеназат (Френолон*)
2- [4- [3-(2-Хлор-ЮН-фенотиазин- 10-ил )пропил] - 1-пиперазинил]
этиловый эфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты
(дифумарат или диэтансульфонат)
3,4,5-Триметоксибензоат 2-хлор-10[3-(1 -(|3-гидроксиэтил-4) пропил]
фенотиазина (дифумарат или диэтансульфонат)
Морацизина гидрохлорид (Этмозин*)
НС1
N
o=c-ch2-ch2-n
Этилового эфира[ 10- (3-(4-морфолинил)-1 -оксопропил] - 10Н-
фенотиазин-2-ил] карбаминовой кислоты моногидрохлорид
2- Карбэтоксиамино-10 - (3 - (4-морфолинопропионил) -
фенотиазина гидрохлорид
Перфеназин (Этанеразин*)
СН3
• 2НС1
N —СН2 —СН2 —ОН
f	i.	Li
4-[3-(2-Хлор- ЮН-фенотиазин- 10-ил]-1 -пиперазинэтанол
2-Хлор -10 [ 3 - (1 - ([3-гидроксиэтил) -пиперазинил-4) - пропил] -
фенотиазина дигидрохлорид
Производные фенотиазина
313
Промазина гидрохлорид (Пропазин4)
N,N-Диметил- ЮН-фенотиазин- 10-пропанамина моногидрохлорид
10-(3-Диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид
Прометазина гидрохлорид (Дипразин4, Пипольфен4)
• НС1
10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид
Тиоридазина гидрохлорид (Сонапакс4)
N
S-CH3
• НС1
СН3
(RS)-10-[ 1 -Метил-2-пиперидил) этил]-2-метилтиол
фенотиазина гидрохлорид
314
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Трифлуоперазин (Трифтазин*)
10 -[ 3 - (4- Метил-1 -ттиттеразинил)пропил]-2-(трифторметил)-
10Н-фенотиазин (и в виде ди гидрохлорида)
2-Трифторметил-10- [3- (1 -метилпиперазинил-4)] -
пропилфенотиазина дигидрохлорид
Флуацизин (Фторацизин*)
сп3
10-13-(Диметил амино)-1 -оксопропил]-2-(трифторметил)-
ЮН-фенотиазина гидрохлорид
2-Трифторметил-Ю-(З-диметиламино-пропионил)-
фенотиазина гидрохлорид
Флуфеназин (Фторфеназин*, Модитен*)
N
• 2НС1
CF3
h2c-ch-ch2-n
N- СН2-СН2-ОН
2-Трифторметил-10-[3-(1-(р-гидроксиэтил)-пиперазинил-4)-пропил]-
фенотиазина дигидрохлорид
Производные фенотиазина
315
Фторфеназина деканоат (Модитен-депо*, Миренил-ретард*)
n-ch2-ch2-o-c - (СИЛ -СН
г	£	£	v Zz О
3
2-Трифторметил-10-[3-(1-(р-каприноилгидроксиэтил)-
пиперазинил-4)-пропил ] -фенотиазин
H3C-(CH2)8-cf
4 он
Каприновая кислота или декакарбоновая кислота
Хлоромазина гидрохлорид (Аминазин*)
СН3
2-Хлор-1Ч,М-диметил-1 ОН-фенотиазин- 10-пропанамина гидрохлорид
5.	Препараты, производные фенотиазина, — белые или белые
с кремоватым, сероватым или желтоватым оттенком кристаллические
порошки. Они легко растворяются в воде и этаноле (кроме фторфена-
зина деканоата), практически не растворяются в эфире.
6.	Общие реакции идентификации основаны на легкости окисле-
ния ядра фенотиазина с образованием цветных продуктов в зависимо-
сти от характера радикалов в положениях 2 и 10 и от окислителя.
7.	Окислители для идентификации производных фенотиазина —
бромная вода, раствор калия бромата в кислой среде, азотная и серная
кислоты, железа(1П) хлорид, водорода пероксид, раствор калия дихро-
мата, церия (IV) сульфата. При этом появляется красный, вишнево-
красный, красно-оранжевый или малиновый цвет.
316
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
8.	Наибольшей реакционной способностью производных феноти-
азина обладают:
• гетероциклическая сера, которая может окисляться до S+4 (суль-
фоксид) и S+6 (диоксид), с образованием их смеси (5-оксида
и 5,5-диоксида);
О
II
R,	R,
I
R>
водороды в положениях 3 и 6, окисляющиеся до 3-гидрокси-,
6-гидрокси- и 3,6-дигидроксифенотиазина: первичный продукт
окисления — катион-радикал феназтиония.
Катион-радикал феназтиония
9.	Реакции идентификации производных фенотиазина:
•	специфичный реагент — бромная вода, образующая при на-
гревании различные цветные продукты: хлорпромазин образует
прозрачный раствор малинового цвета, прометазин — мутный
темно-вишневый раствор со взвешенным осадком, промазин —
прозрачный буровато-красный раствор;
•	фенотиазин при нагревании с бромной водой образует пербром-
производные катиона фенотиазония красного цвета;
Производные фенотиазина
317
N
Н
(Вг • Вг2) + НВг
•	азотная кислота образует соединения красного цвета с прометази-
ном и хлорпромазином;
•	концентрированная серная кислота с трифлуоперазином образует
желеобразный осадок (отличие от других производных фенотиа-
зина);
•	ацилпроизводные трудно окисляются в обычных условиях, по-
этому их предварительно подвергают гидролизу, а затем иден-
тифицируют реактивами (окислителями). Взамен бромной воды
(неустойчивого реактива) используют раствор калия бромата
в кислой среде. Например, флуацизин образует смесь продуктов
окисления, состоящую из свободных радикалов, катион радика-
лов, сульфоксидов и других продуктов розово-коричневого цве-
та; морацизин — фиолетовый цвет, переходящий через зеленый
в желтовато-зеленый;
•	раствор морацизина после кипячения с разведенной хлороводо-
родной кислотой окрашивается в сиреневый, переходящий от
добавления натрия нитрита в зеленый, а затем в желтый цвет (ре-
акция на морфолиновый цикл);
•	препараты, содержащие трифторметильную группу, — трифлуо-
перазин, фторфеназин, флуацизин — окисляются раствором пер-
гидроля в щелочной среде с выделением фторида натрия, откры-
ваемого раствором хлорида кальция; образуется муть или осадок
фторида кальция;
•	карбоксиэтильную группу этацизина, морацизина идентифици-
руют нагреванием со щелочным раствором; при этом образуется
желтый осадок йодоформа и карбоната натрия, который при под-
кислении выделяет пузырьки углекислого газа.
10.	Методы количественного определения производных фенотиа-
зина:
•	основной метод — кислотно-основное титрование в неводных
средах. В качестве растворителей используют ледяную уксусную
кислоту, смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида, ино-
гда ацетон. Все препараты — соли хлороводородной кислоты, об-
318
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
ладающей высокой степенью диссоциации даже в неводной среде,
поэтому добавляют раствор ртути(П) ацетата, которая подавляет
диссоциацию хлороводородной кислоты. Титрант — 0,1 моль/л
раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиоле-
товый. Если растворитель — ацетон, то индикатор — метиловый
оранжевый;
•	метод нейтрализации в присутствии дифференцирующих раство-
рителей;
•	гравиметрический метод, основанный на выделении основания
препарата;
•	метод редокс-титрования (цериметрия): водный раствор препа-
рата титруют 0,1 моль/л раствором Ce(SO4)2 в присутствии раз-
веденной серной кислоты до исчезновения образующегося в ходе
титрования красного цвета (уравнение реакции следует написать
самостоятельно);
•	спектрофотометрический и фотоэлектроколориметрический ме-
тоды — определение величины поглощения света в УФ- или ви-
димой области спектра;
•	метод ГЖХ;
•	полярографический метод, основаный на окислительно-восста-
новительных свойствах исследуемых соединений;
•	ИК-спектроскопия хлороформных растворов хлорпромазина
и промазина при 1327 и 1345 см-1 соответственно.
11.	Препараты хранят в банках из темного стекла в сухом, защи-
щенном от света месте. Промазин, прометазин и хлорпромазин гигро-
скопичны и легко окисляются. Их хранят в банках из темного стекла,
плотно закрытых пробками, залитых парафином, в сухом защищенном
от света месте.
12.	Препараты, производные фенотиазина, способны проникать
в организм через дыхательные пути, кожу и слизистые оболочки, вы-
зывая аллергические реакции (зуд, отек слизистых оболочек, кожи
рук, снижение артериального давления). Вследствие этого следует ис-
ключить возможность их попадания на кожу и слизистые оболочки,
работать с ними под тягой в резиновых перчатках. По окончании ра-
боты руки следует вымыть холодной, слегка подкисленной водой без
мыла, чтобы не допустить выделения на коже оснований препаратов.
13.	Производные фенотиазина — чрезвычайно мобильные и ре-
акционноспособные вещества, что подтверждается биохимическими
превращениями их в организме:
Производные фенотиазина
319
•	дезалкилирование, например деметилирование хлорпромазина;
•	гидроксилирование бензольных колец в положении 3, 6 и 7;
•	сульфокисление (образование сульфоксида и сульфона);
•	образование N-оксида;
•	конъюгация с глюкуроновой кислотой в местах гидроксилирова-
ния бензольных колец в положениях 3, 6 и 7.
Место этих превращений — печень.
14.	Препараты фенотиазинового ряда (10-алкилзамещенные) —
сильные транквилизаторы, нейролептики с седативным эффектом,
усиливают действие снотворных средств. Хлорпромазин оказывает
противорвотное действие и успокаивает икоту. Кроме того, облада-
ет гипотермическим свойством. Подобное действие оказывают про-
мазин, перфеназин, метофеназат, трифлуоперазин, фторфеназин,
тиоридазин. Фторфеназина деканоат (эфир фторфеназина) — ней-
ролептик с пролонгированным действием, применяют в психиа-
трической практике при лечении различных форм шизофрении.
Тиоридазин используют и при маниакально-депрессивном состоя-
нии, неврозах.
15.	Прометазин, отличающийся от промазина диметиламиногруп-
пой в положении 2, обладает выраженной противогистаминной актив-
ностью, применяют как противоаллергическое средство.
Алимемазин занимает промежуточное место между прометазином
и нейролептиком, подобному хлорпромазину, как противогистамин-
ный препарат с седативной активностью.
Левомепромазин обладает адреномиметической и антигистаминной
активностью; диэтазин — умеренной антигистаминной активностью
и ганглиоблокирующим действием; применяют при лечении болезни
Паркинсона.
Для проявления фармакологического действия необходимо нали-
чие ядра фенотиазина и заместителей при С2 и N10.
Оптимальная длина алкильной и ацильной цепочки — трехуглерод-
ная цепь.
Введение галоида (Cl, CF3) приводит к усилению фармакологиче-
ского действия, такое же влияние оказывает замена окалкиламинного
радикала на гетерилалкильный.
Этацизин — антиаритмический препарат I группы, применяют при
тахикардиях, экстрасистолиях. Морацизин оказывает умеренное коро-
нарорасширяющее и спазмолитическое действие.
320
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Щепочкина О.Ю., Прокофьева В.И., Сибилев А. В. и др. Гармонизиро-
ванный подход в оценке качества 10-алкилпроизводных фенотиазина
по показателю «Посторонние примеси» // Фармация. — 2011. — № 1. —
С. 6-8.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
The United States Pharmacopeia, USP 26. — Rockville, 2002. — 2921 p.
ПРОИЗВОДНЫЕ ДМБЕНЗОЛЗЕПИНА
И ДРУГИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
ВОПРОСЫ
1.	Особенности строения азепина.
2.	Структурные формулы, названия и синонимы производных
5Н-дибензо[Ь,1]азепина и 10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,1] азепина.
3.	Отличия карбамазепина от производных дигидродибензо|b,f]азе-
пина.
4.	Способы идентификации препаратов производных 5 Н - бензо Lb,f]
азепина.
5.	Что объединяет по химическим свойствам препараты дигидроди-
бензоазепина с бензодиазепинами?
6.	Объяснение батохромного сдвига на 35 нм у карбамазепина по
сравнению с максимумом поглощения имипрамина и связь его
с внешним видом карбамазепина.
7.	Методы определения количественного содержания препаратов
производных дибензоазепинов.
8.	Необходимые условия хранения препаратов дибензо [b,f]азепина
и его дигидропроизводных.
9.	Действие препаратов дибензоазепина и их применение.
10.	Какие препараты относятся к трициклическим антидепрессан-
там?
11.	Что лежит в основе амитриптилина и дамилена малеина, их раз-
личия, структурные формулы и названия.
12.	Отличия строения амитриптилина и имипрамина, их связь
с внешним видом препарата.
13.	Реакции идентификации и отличия амитриптилина и дамилена
малеина.
322
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
14.	Объяснение гипсохромного сдвига на 12 нм у амитриптилина
по сравнению с максимумом поглощения имипрамина.
15.	Методы количественного определения амитриптилина и дамиле-
на малеина.
16.	Условия хранения амитриптилина и дамилена малеина, их при-
менение.
17.	Структурная формула и названия пипофезина (азафен).
18.	Какой гетероцикл лежит в основе пипофезина?
19.	Что представляет собой по физическим свойствам пипофезин?
20.	Как объяснить цвет пипофезина?
21.	Способы идентификации пипофезина.
22.	Методы определения количественного содержания пипофезина.
23.	Условия хранения пипофезина.
24.	Действие пипофезина, его применение.
ОТВЕТЫ
1. Азепин — семичленный гетероцикл с одним атомом азота. В за-
висимости от расположения атома азота к двойным связям азепин
существует в виде пяти изомеров. Положение двойных связей обозна-
чается с помощью «экстра»-атомов водорода Ш, 2Н и т.д., что соот-
ветствует насыщенным атомам углерода и азота.
Азепины не обладают ароматическими свойствами, имеют полие-
новый характер циклогептатриена.
Незамещенный 1Н-изомер азепина не стабилен и легко перегруп-
пировывается в ЗН-изомер за счет небольшого выигрыша в энергии
делокализацией л-электронов кольца.
Молекула азепина существует в виде конформации «ванна», т.е.
она непланарна. В производных 1Н-азепина атомы С2, С3, С6 и С7 ле-
жат в одной плоскости, a N р С4 и С5 отстоят от этой плоскости.
Производные дибензоазепина и другие трициклические антидепрессанты
323
Азепин и его N-замещенные производные — малоустойчивые соеди-
нения, чувствительные к действию кислорода воздуха. Наличие электро-
ноакцепторных заместителей ведет к стабилизации азепинового цикла.
2. Строение дибензоазепинов:
Дибензо [b, f] азепин
Имипрамина гидрохлорид (Имизин*, Мелипрамин*)
I] 2	3	/^п3
h2c-ch2-ch2-n • НС1
хсн3
10,11-Дигщфо-?4,Ь1-диметил-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-
5-пропанамина гидрохлорид
324
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Карбамазепин (Финлепсин3 4, Тегретол4)
NH
5 Н - Дибензо [b, f] азепин- 5 -карбоксамид
Кломипрамина гидрохлорид (Анафранил4, Гидифен4)
ю
НС1
СН3
h2c-ch2-ch2-n
хсн3
З-Хлор-10,11-дигидро-К,К-диметил-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-
5-пропанамина гидрохлорид или З-Хлоримипрамина гидрохлорид
Опипрамола дигидрохлорид (Инсидон4, Прамолав4)
СН2—СН2—СН2—N 1
4N-CH2-CH2-OH • 2НС1
10,11 - Дигидро-4- [ 3 - (5 Н - Дибенз [b ,f] азепин- 5 -ил) пропил] -
1-пиперазинэтанола дигидрохлорид
3. Карбамазепин в молекуле в положениях 10 и И имеет двойную
связь, которая удлиняет цепь сопряженных связей. Он, как и опипра-
мол, — белый или желто-белый кристаллический порошок, все осталь-
ные препараты — кристаллические порошки белого цвета. Кроме того,
имипрамин и кломипрамин выпускают в виде солей хлороводородной
кислоты, поэтому они проявляют гидрофильные свойства. Карбамазе-
пину, как основанию, присущи липофильные свойства.
Производные дибензоазепина и другие трициклические антидепрессанты
325
Имипрамин и кломипрамин растворяются в воде и 95% этаноле
и не растворяются в эфире и хлороформе. Карбамазепин не растворяет-
ся в воде, растворяется в этаноле и хлороформе.
4.	Способы идентификации препаратов:
•	ИК-спектры должны соответствовать спектрам РСО соответству-
ющих лекарственных средств;
•	УФ-спекгры 0,002% растворов имипрамина и карбамазепина
в 0,01 моль/л растворе хлороводородной кислоты имеют макси-
мумы поглощения соответственно при 251 и 286 нм. Эти пре-
параты поглощают электромагнитное излучение в УФ-области
спектра, так как имеют ароматические хромофоры, сопряженные
друг с другом через свободную электронную пару атома азота;
•	третичный атом азота обнаруживают реакциями с общеалкалоид-
ными реактивами. Так, имипрамин с пикриновой кислотой обра-
зует пикрат с температурой плавления 140—142 °C; карбамазепин
с раствором рейнеката аммония [NH4Cr(NH3)2(SCN)6] — осадок
розового цвета в виде призматических кристаллов или сростков
из них;
•	при действии на кристаллы карбамазепина и опипрамола
УФ-излучения с длиной волны 365 нм наблюдают интенсивно-
синюю флюоресценцию;
•	при нагревании карбамазепина с азотной кислотой появляется
оранжево-красный цвет. Имипрамин, кломипрамин в этих усло-
виях дают интенсивно-синий цвет, переходящий в грязно-зеле-
ный, а затем в бурый;
•	при нагревании препаратов с раствором гидроксида натрия полу-
чают разные продукты реакции: карбамазепин выделяет аммиак
и COj~, имипрамин и кломипрамин — диметиламин с запахом
селедочного рассола;
•	при добавлении к карбамазепину 1 % раствора нингидрина в кон-
центрированной серной кислоте появляется желтый цвет, пере-
ходящий в сиреневый, а затем в оранжевый;
•	при добавлении к водным растворам имипрамина и кломипрами-
на раствора щелочи выпадают белые осадки основания, а в филь-
трате обнаруживают хлорид-ион осаждением раствора нитрата
серебра в азотнокислой среде;
•	кломипрамин отличается от имипрамина содержанием в положе-
нии 3 ковалентно-связанного хлора, обнаруживаемого в получае-
мом основании пробой Бейльштейна.
326
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
5.	Производные бензодиазепина и дигидродибензоазепина объеди-
няют:
•	реакции с общеалкалоиднъгми реактивами;
•	способность флюоресцировать зеленовато-желтым цветом в УФ-све-
те при X 360 нм после прибавления этанольных растворов сильных
минеральных кислот: хлорная и серная кислота.
6.	Карбамазепин, имеющий в своей молекуле непрерывную цепь
о- и л-связей, удлиняет цепь конъюгации, что и привело к смещению
максимума поглощения до 286 нм по сравнению с имипрамином (X
251 нм).
Смещение максимума поглощения у карбамазепина ближе к види-
мой области спектра привело к изменению цвета препарата до слабо-
желтого.
7.	Методы количественного определения производных дибензоазе-
пинов.
•	спектрофотометрия в УФ-области спектра.
•	метод неводного титрования:
—	имипрамин, кломипрамин и опипрамол определяют кислот-
но-основным титрованием в среде муравьиной кислоты
и уксусного ангидрида или в ледяной уксусной кислоте с до-
бавлением раствора ртути(П) ацетата для переведения хлори-
стого водорода в малодиссоциированную соль дихлорид ртути.
Титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор —
кристаллический фиолетовый;
—	ацетоновый раствор имипрамина титруют 0,1 моль/л раствором
хлорной кислоты в ацетоне в присутствии ацетонового раство-
ра ртути(П) ацетата до розового цвета (индикатор — раствор
метилового оранжевого в ацетоне);
• карбамазепин, содержащий карбамидную группу, определяют ме-
тодом Кьельдаля.
8.	Все препараты хранят в хорошо закупоренных банках из оранже-
вого стекла в защищенном от света месте, при хранении на свету они
легко окисляются.
9.	Все препараты, производные дибензоазепина и дигидродибен-
зоазепина, оказывают антидепрессивное, тимолептическое и нор-
мотимическое действия; их применяют при лечении депрессивных
состояний.
Карбамазепин — производный иминостильбена, содержащий у азо-
та карбамоильную группу, что и определяет его противосудорожную
Производные дибензоазепина и другие трициклические антидепрессанты
327
активность. Применяют при лечении эпилепсии, различных гиперки-
незах, невралгии тройничного нерва.
10.	Трициклические антидепрессанты — амитриптилин, дамилена
малеинат и пипофезин.
11.	Основа амитриптилина и дамилена малеината — цикл 10,11-ди-
гидродибензоцикл огептен (I), они отличаются кислотным фрагментом
молекул.
Амитриптилина гидрохлорид (Триптизол*)
Из 2	1 /СН3
ch-ch2-ch2-n • НС1
хсн3
3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз [a,d] циклогептен-5-илиден)-
N ,1Ч-диметил-1 -пропанамина гидрохлорид
Дамилена малеинат (Амитриптилин*)
3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз [a,d] циклогептен-5-ил идеи)-
N,N-диметил-1 -пропанамина малеинат
12.	Амитриптилин по строению отличается от имипрамина тем, что
атом азота в положении 5 заменен на атом углерода. Молекула ами-
328
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
триптилина имеет более удлиненную цепь сопряжения, по внешнему
виду — белый или желтоватый кристаллический порошок.
13.	Реакции идентификации и отличия амитриптилина и дамилена
малеинат:
•	ИК-спектры препаратов должны соответствовать спектрам стан-
дартных образцов (СО);
•	УФ-спектры должны соответствовать спектрам СО и иметь мак-
симумы поглощения при длине волны 239 нм;
•	при нагревании с лимонной кислотой в присутствии уксусного
ангидрида образуется раствор красно-фиолетового цвета (третич-
ный азот) (уравнение реакции следует написать самостоятельно);
•	реакции отличия:
—	реакция с бромной водой: амитриптилин обесцвечивает бром за
счет двойной связи С5 кольца и Ц радикала; дамилена малеи-
нат, являющийся солью малеиновой кислоты, при нагревании
с бромной водой и последующим охлаждением выделяет кри-
сталлический осадок мезодибромянтарной кислоты;
Вг-сн-с'он
Вг — СН- <°Н
о
—	амитриптилин отличается от дамилена малеината реакцией на
хлорид-ион.
14.	Гипсохромный сдвиг на 12 нм у амитриптилина обусловлен за-
меной атома азота дигидродибензодиазепинового цикла на углерод ди-
гидробензоциклогеитена.
15.	Методы количественного определения амитриптилина:
•	кислотно-основное титрование в среде муравьиной кислоты и ук-
сусного ангидрида, титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кис-
Производные дибензоазепина и другие трициклические антидепрессанты
328
лоты в ледяной уксусной кислоте (индикатор — кристаллический
фиолетовый);
•	УФ-спекгрофотометрия;
•	метод ВЭЖХ.
16.	Хранят препараты в сухом, защищенном от света месте.
Амитриптилин — антидепрессант, тимолептическое действие соче-
тается с седативным эффектом; обладает и холинолитической актив-
ностью. Применяют при тревожно-депрессивных состояниях.
17.	Пипофезин (Азафен4, Азаке аз ин4)
5-Метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-пиридазино [3,4,Ь] [1,4]
бензоксазина дигидрохлорида моногидрат
18.	Трициклический гетероцикл — диазафеноксазин
1,4-Феноксазин
Пиридазин
1,4-Оксазин
1,2-Диазафеноксазин
19.	Пипофезин — желтовато-зеленый кристаллический порошок,
легко растворяется в воде и практически не растворяется в 95% этано-
ле и других органических растворителях.
20.	Цвет пипофезина обусловливает диазагруппа пиридазинового
цикла.
330
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
21.	Способы идентификации препарата:
•	УФ-спектр пипофезина в 0,01 моль/л растворе хлороводородной
кислоты имеет три максимума поглощения при длине волны 244,
285 и 364 нм;
•	при нагревании препарата с лимонной кислотой и уксусным ан-
гидридом появляется фиолетовый цвет (третичный атом азота);
•	при добавлении к раствору пипофезина водного раствора тропео-
лина 000-2 образуется оранжевый осадок (катион азафена);
•	реакция на хлорид-ион.
22.	Методы определения количественного содержания пипофе-
зина:
•	кислотно-основное титрование в среде муравьиной кислоты и ук-
сусного ангидрида; титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кисло-
ты, индикатор — кристаллический фиолетовый;
•	УФ-спектрофотометрия водного раствора при длине волны
364 нм; параллельно измеряют оптическую плотность раство-
ра СО.
23.	Пипофезин хранят в хорошо закупоренных банках в сухом, за-
щищенном от света месте.
24.	Пипофезин — антидепрессант, по фармакологическим свой-
ствам близок к имипрамину, но не обладает холинолитической
Производные дибензоазепина и другие трициклические антидепрессанты
331
активностью. Тимолептическое действие сочетается с седативной ак-
тивностью. Применяют при лечении различных депрессивных сос-
тояний.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В,Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибек жолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской федерации. ХТТ изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Машковский М.Д, Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. — Т. 1. —М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1720 с.
European Pharmacopoeia. Supplement. 6ed. — Strasbourg, 2007.
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
вопросы
1.	Особенности строения диазепинов и бензодиазепинов, их реак-
ционная способность.
2.	Структурные формулы и названия, синонимы препаратов: хлорди-
азепоксид, оксазепам, феназепам, лоразепам, медазепам, диазепам,
гидазепам, нитразепам, клоназепам, флунитразепам, клобазам.
3.	Отличия по внешнему виду и растворимости в воде, этаноле
и других органических растворителях производных бензо(1)-1,4-
диазепина.
4.	Обоснование кислотно-основных свойств производных бензо© -
1,4-диазепина.
5.	Общие методы идентификации препаратов бензо© - L ,4-диазепина.
6.	Реакции отличия препаратов, производных бензодиазепина.
7.	Методы определения примесей в препаратах, производных бен-
зодиазепина.
8.	Методы определения количественного содержания производных
бензодиазепина.
9.	Необходимые условия хранения производных бензодиазепинов.
10.	Фармакологические свойства бензодиазепинов.
11.	Связь строения и активности 1,4-бензодиазепинов.
ОТВЕТЫ
1. Диазепины — семичленные гетероциклы с двумя атомами азота.
В зависимости от расположения гетероатомов в цикле они могут быть:
1,2; 1,3; и 1,4-диазепины.
1,2-Диазепин 1,3-Диазепин 1,4-Диазепин
Производные бензодиазепина
333
Наиболее значимы как лекарственные средства — бензопроизвод-
ные 1,4-диазепина, которые в зависимости от места конденсации бен-
зольного ядра с диазепиновым имеют следующее строение:
Бензо(Г)- 1,4-диазепин
Бензо (f) -1,5 -диазепин
Бензо(Г)-1,4-Диазепины — реакционноспособные соединения, но
не за счет двойных связей в диазепиновом цикле. Их активность повы-
шается с уменьшением ненасыщенности. Наиболее активные реакци-
онные центры — атомы азота.
Семичленный цикл в бензо(0-1,4-диазепинах прочен и устойчив
к действию окислителей и восстановителей; раскрытие его происходит
при кислотном гидролизе. Этой реакции предшествует образование
двойного катиона, ослабляющего прочность семичленного цикла.
+ НОН
[Н+]
н
нон rX^yNH-CH.-CH.-NH,
rHJrl
В нейтральной и щелочной среде неподеленные пары электронов
у атомов азота сопряжены с бензольными кольцами, поэтому бензо(f)-
1,4-диазепины более устойчивы.
334
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Диазепиновый цикл при действии азотной кислоты проявляет свой-
ства электроноакцепторного заместителя и направляет NO2-rpynny
в положение 7 бензольного кольца или в мета-положение фенильного
радикала (положение 5).
7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-бензо(Г)-
1,4-диазепин-2-он
Производные бензодиазепина
335
Гидазепам
О
7-Бром-1-[(гидразинокарбонил) метил]-5-фенил 1,3-дигидро-2Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
Диазепам (Сибазон4, Реланиум*)
7-Хлор-1,3-Дигидро-1 -метил-5-фенил-2Н-бензо(1)-
1,4-Диазепин-2-он
Клобазам (Фризиум*, Кастилиум4)
7-Хлор-1 -метил-5-фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-2,4-дион
336
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Клоназепам (Ривотрил*, Антелепсин*)
7- Нитро- 5 - (2-хлорфенил) -1,3 -дигидро-2Н-бензо(1) -
1,4-диазепин-2-он
Лоразепам (Медлиб*, Ативан*)
7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-бензо(1)-
1,4-диазепин-2-он
Медазепам (Мезапам*, Нобриум*)
7-Хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1 Н-бензо(Т)-
1,4-диазепин
Производные бензодиазепина
337
Нитразепам (Неозепам4, Радедорм4)
7-Нитро-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-бензо(0-1,4-диазепин-2-он
Оксазепам (Нозепам4, Тазепам4)
7-Хлор-3-гидрокси-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо(Г)-
1,4-диазепин-2-он
Флунитразепам (Рогипнол4, Гипнодорм4)
7-Нитро-5-(2-фторфенил)-1,3-ДИгидро-1-метил-2Н-бензо(Г)-
1,4-диазепин-2-он
338
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Хлордиазепоксид (Хлозепид4, Элениум4)
N^2/NH-CH3
• HCI
7 - Хлор-2-(метил амино) - 5-фенил-3 Н - бензо(1)-
1,4-диазепин-4-оксид гидрохлорид
3.	По внешнему виду все препараты белые или белые с кремова-
тым или желтоватым оттенком кристаллические порошки (лоразепам,
диазепам, оксазепам, феназепам, хлордиазепоксид); зеленовато-жел-
тые (медазепам), светло-желтые с зеленоватым оттенком кристалли-
ческие порошки (препараты, содержащие NO2-rpynny, — клоназепам,
нитразепам, флунитразепам). По растворимости в воде можно отли-
чить только хлордиазепоксид. Все остальные препараты не растворя-
ются в воде, хлороформе и эфире, умеренно или мало растворяются
в этаноле.
4.	Бензо(0-1,4-диазепины — очень слабые основания, так как
электронные пары атомов азота входят в сопряжение с ароматическим
кольцом или непредельной связью в составе азометиновой группы.
Хлордиазепоксид, имеющий в положении 2 метиламиногруппу, — бо-
лее сильное основание и образует устойчивые соли с минеральными
кислотами.
Препараты, содержащие N-метильную или гидразинокарбо-
нилметильную группы (гидазепам, диазепам, клобазам, медазепам,
флунитразепам), проявляют слабьте основные свойства и способны об-
разовывать соли только в неводной среде. Препараты, имеющие в Nj
водород, а в положении С2 — карбонильную группу, проявляют амфо-
терные свойства с более выраженным кислотным характером, в силу
способности к имино-имидольной таутомерии (клоназепам, лоразе-
пам, нитразепам, оксазепам, феназепам).
Производные бензодиазепина
339
5.	Общие методы идентификации препаратов бензо(f)-1,4-диа-
зепина:
•	физические методы: определение температуры плавления: оксазе-
пам — 203—206 °C, хлордиазепоксид — 238—243 °C, феназепам —
225—230 °C, диазепам — 128—133 °C, нитразепам — 225—230 °C;
•	спектральные методы:
—	ИК-спектроскопия: ИК-спектры должны соответствовать
спектрам стандартных образцов или приведенным в НД;
—	УФ-спекгроскопия: в электронных спектрах препаратов бензо-
диазепинового ряда наблюдают 3 интенсивные полосы погло-
щения с длиной волны 200—215 и 220—245 нм, что соответствует
возбуждению ароматических хромофоров, и с Хтах 285—330 нм,
относящейся к азометиновой связи, сопряженной с бензоль-
ным кольцом; поглощение в УФ-спектре зависит от строения
молекулы, характера растворителей и pH среды;
—	флюоресценция: производные бензо(1)-1,4-диазепина под дей-
ствием сильных кислот способны флюоресцировать: диазепам
в концентрированной серной кислоте в УФ-свете дает зеленую
флюоресценцию; феназепам в присутствии концентрированной
хлорной кислоты — ярко-зеленую флюоресценцию;
•	хроматографический метод — ВЭЖХ;
•	химические методы:
— у препаратов, не содержащих радикал в положении N, после
кислотного гидролиза появляются свободная ароматическая
аминогруппа, которую диазотируют и азосочетают с фенола-
ми или аминами с образованием азокрасителей красного или
красно-фиолетового цвета; в качестве азосочетающих веществ
используют резорцин, Р-нафтол, 1-нафтилэтилендиамин
и др.;
340
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
HCI
—►
[ОН ]
или
красно-фиолетового цвета
Производные бензодиазепина
341
—	содержание в положении Nj метильной группы несколько уси-
ливает основные свойства соединений, поэтому они с осади-
тельными (общеалкалоидными) реактивами образуют цветные
осадки, например с реактивом Драгендорфа (KBiT4), с солью
Рейнеке (NH4[Cr(NH3)2(CNS)4]) выпадают осадки розового
цвета;
СН3
N-^O
СН2 + NH4[Cr(NH3)2(CNS)4]
O2N
СН3
CH, • [Cr(NH3)2(CNS)4]
O2N
—	ковалентно-связанный галоген определяют пробой Бейль-
штейна (при внесении препарата на медной сетке в пла-
мя горелки появляется зеленая кайма, образуемая летучими
моногалогенидами меди); эту реакцию не дают препараты,
содержащие фтор, если они не имеют других галогенов, на-
пример флунитразепам;
—	ковалентно-связанный галоген определяют переведением его
в ионогенное состояние окислением в токе кислорода в при-
сутствии гидроксида натрия или при взаимодействии цинка
в щелочной среде при нагревании; при этом образуется хлорид
натрия, бромид натрия или фторид натрия. Хлориды и бро-
миды обнаруживают обычной аналитической реакцией (рас-
твором нитрата серебра в азотнокислой среде) или бромиды
идентифицируют реакцией окисления в присутствии хлоро-
форма, который окрашивается в оранжевый цвет. Фториды при
взаимодействии с хлоридом кальция образуют нерастворимый
осадок фторида кальция. (Уравнения реакций следует написать
самостоятельно.)
342
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
6.	Реакции отличия препаратов бензодиазепинового ряда — реак-
ции на функциональные группы.
•	N -метильные производные при нагревании с 30% раствором
гидроксида натрия выделяют метиламин, который определяют
по характерному запаху и посинению красной лакмусовой бу-
мажки (диазепам, медазепам, клоназепам, флунитразепам). Пре-
параты, не содержащие Nj-метильную группу, при нагревании с
гидроксидом натрия выделяют аммиак, определяемый по запаху
и посинению красной лакмусовой бумажки.
•	Хлордиазепоксид, в отличие от других препаратов, — соль хлоро-
водородной кислоты, поэтому он дает реакцию на хлорид-ион.
•	Отличительная реакция диазепама — реакция с нингидрином.
При кипячении этанольного раствора препарата и нингидрина
появляется светло-синий цвет, переходящий в оранжевый по-
сле добавления раствора сульфата меди. Подобную реакцию дает
флунитразепам, однако диазепам можно отличить пробой Бейль-
штейна. Флунитразепам отличается реакциями обнаружения ни-
трогруппы и фтора.
•	Клобазам отличить от диазепама и флунитразепама можно ре-
акцией на малоновую кислоту: при нагревании со щелочью
образуется малонат натрия, который при подкислении декарбок-
силируется с выделением диоксида углерода.
•	Оксазепам и лоразепам, содержащие амидокарбинольную группу,
идентифицируют нагреванием этанольного раствора препаратов с фос-
форной или серной кислотой; при этом выделяется формальдегид,
открываемый фуксинсернистой кислотой (появляется красный цвет)
или солью хромотроповой кислоты (появляется фиолетовый цвет).
•	Нитрогруппу в препаратах нитразепам и клоназепам обнаруживают:
— при прибавлении к этанольным растворам препаратов гидрок-
сида натрия, появляется желтый цвет вследствие образования
раствора ацисоли;
Производные бензодиазепина
343
—	при восстановлении нитрогруппы цинком в хлороводородной
среде, образуется аминогруппа, которую диазотируют с после-
дующим получением азокрасителя;
•	Клоназепам отличают пробой Бейльштейна, флунитразепам — от-
сутствием желтого окрашивания с раствором гидроксида натрия
(так как у Nt имеется метильная группа) и реакцией на ковалент-
но-связанный фтор.
•	Гидазепам отличается от других препаратов гидразидным остат-
ком, который определяют реактивом Эрлиха (раствор п -ДМАБА
в концентрированной хлороводородной или серной кислоте); при
этом образуется желтый цвет. Или после щелочного гидролиза
препарата отщепляется гидразин, который окисляют раствором
нитрата серебра; при этом гидразин окисляется до свободного
азота, а нитрат серебра восстанавливается до свободного серебра
(«серебряное зеркало» или черный осадок).
7.	Примеси обнаруживают методами ТСХ и ВЭЖХ и путем срав-
нения ИК- и УФ-спектров препаратов со спектрами стандартных об-
разцов.
8.	Методы определения количественного содержания производных
бензодиазепина:
•	химический метод — кислотно-основное титрование в неводной
среде, титрант — раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной
кислоте, в качестве растворителей используют ледяную уксус-
ную кислоту и муравьиную кислоту с уксусным ангидридом, хло-
роформ с добавлением ледяной уксусной кислоты; достижение
эквивалентности определяют индикатором — кристаллический
фиолетовый, или потенциометрически;
•	спектрофотометрический метод по собственному поглощению
в УФ-области спектра в разных растворителях
344
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
•	фотоколориметрический метод, основанный на получении азо-
красителей;
•	полярографический метод, основанный на реакции восста-
новления двойной связи —N=C—; если препараты при С7
не содержат нитрогруппу, которая тоже может восстанавливать-
ся до амино-группы;
. ВЭЖХ;
•	иммуноферментный анализ (на примере определения гидазепама
и его метаболитов).
9.	Все препараты хранят в банках из темного стекла в сухом, за-
щищенном от света месте; они легко окисляются под действием света
и легко гидролизуются под действием влаги.
10.	Препараты оказывают успокаивающее действие, вызывают
мышечную релаксацию и обладают противосудорожной активностью
(диазепам, клобазам, клоназепам, оксазепам, феназепам, хлордиазе-
поксид). У нитразепама и флунитразепама более выражено снотворное
действие.
11.	Связь строения и активности 1,4-бензодиазепинов:
•	электроноакцепторные заместители в положении 7 увеличивают
психотропную активность, а электронодонорные — понижают;
•	NO2-rpynna в положении 7 приводит к появлению снотворного
свойства.
ЛИТЕРАТУРА
Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ,
2007. - 624 с.
Буркин А.А., Смирнов А.В. Иммуноферментный анализ лекарствен-
ных веществ и их метаболитов. Сообщение 3. 1, 4-бензодиазепины //
Химико-фарм. журн. — 2004. — Т. 38. — № 10. — С. 48—52.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. — Алматы:
Издательский дом «Жибекжолы», 2009. — Т. 2. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
Часть I. — М.: Изд-во «Науч, центр экспертизы средств мед. примен.»,
2007. - 704 с.
Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Производные бензодиазепина
345
Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб.,
исправл. и доп. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
список основной ЛИТЕРАТУРЫ
Беликов В,Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие /
В.Г. Беликов. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: Медпресс-Информ,
2007. - 624 с.
Беккер Ю. Хроматография. Инструментальная аналитика: методы
хроматографии и капиллярного электрофореза. — М.: Техносфера,
2009. - 472 с.
Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 2. — Алма-
ты: ИД «Жибек жолы», 2009. — 804 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд.:
часть I. — М.: Науч, центр экспертизы средств мед. применения,
2007. - 704 с.
Краснов ЕЛ., Блинникова АЛ. Современные хроматографиче-
ские методы (ГЖХ, ВЭЖХ) в фармацевтическом анализе. — Томск:
СибГМУ, 2006. - 154 с.
Краснов ЕЛ., Блинникова А.А. Номенклатура органических лекар-
ственных веществ. — Томск: СибГМУ, 2008. — 124 с.
Краснов ЕЛ., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической хи-
мии: учебное пособие. — Томск: СибГМУ, 2010. — 196 с.
Отто М. Современные методы аналитической химии (в 2-х т.).
Т. 1. — М.: Техносфера, 2003. — 416 с.
Пентин ЮЛ., Курамщина Г.М. Основы молекулярной спектроско-
пии. — М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. — 398 с.
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. —
Вып. 19. - М.: РЛС-МЕДИА, 2010. - 1368 с.
Фармакопея США: USP 29: Национальный формуляр: NF 24 [пер.
с англ.]. - Т. 1. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1720 с. - Т. 2, 1800 с.
Фармацевтическая химия: учеб, пособие / под ред. А.П. Арзамасце-
ва. — 3-е изд., исправл. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 640 с.
Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). Кн. 2. Коли-
чественный анализ. Физико-химические (инструментальные) методы
анализа. — М.: Высш, школа, 2005. — 559 с.
ХаркевичДЛ. Фармакология. Учебник. — 10-е изд., исправл., пере-
раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
предметный указатель
Агонисты-антагонисты
морфина 213
отличия 215
применение 215
Азатиоприн 282
Аллопуринол 291
Амитриптилин 327
Амлодипин 122
Антагонисты
кальция 121
примеси 125
опиатов 220
применение 220
Антидепрессанты
трициклические 327
идентификация 328
отличия 328
количественное содержание 328
Арбидол 27
Атропин 152
Ацеклидин 198
Ацикловир 284
Б
Барбитал 230
Барбитураты 230
отличия 243
применение 238
примидон 238
свойства 233
количественное содержание 237
Бензобарбитал 230
Бензодиазепин 333
Бисакодил 128
Буторфанол 213
В
Верапамил 123
Винбластин 45
Винпоцетин 46
Г
Ганцикловир 284
Гиосцин 153
Гоматропин 153
д
Диазепам 335
Дибазол 66
Дибензоазепин 331
Дилтиазем 124
Дипрофиллин 292
Домперидон 66
Дротаверин 192
И
Изатин 33
Изоаллоксазин 301
Изохинолин 190
Имидазол 56
Индол 25
Инозин 282
К
Карбазол 44
Карбамазепин 324
Каптоприл 12
Карболин 45
Кетоконазол 58
Клемастин 12
Кломипрамин 324
Клоназепам 336
Клонидин 71
Клотримазол 58
Кодеин 206
Ксилометазолин 71
Л
Ламивудин 241
Лацидипин 123
Левамизол 82
348
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
Левомепромазин 311
Ломефлоксацин 184
Лоперамид 145
Лоразепам 336
Лоратадин 144
М
Медамин 67
Мезокарб 295
Мексамин 28
Мексидол 103
Метисазон 33
Метотрексат 265
Метралиндол 47
Метронидазол 57
Молиндол 28
Морацизин 312
Морфинан 190
Н
Налорфин 214
Неостигмин 38
Никардипин 122
Никодин 105
Никотинамид 107
Нимодипин 123
Нитразепам 337
Нигроксолин 178
О
Оксадиазолы 294
П
Пентоксифиллин 285
Пилокарпин 59
Пимозид 143
Пиперазин 256
Пиперидин 133
Пиразин 252
Пирацетам 13
Пиридин 90
Пиримидин 225
Пирлиндол 47
Пиррол 10
Празиквантел 258
Примидон 238
Производные
1,2,5-тиадиазола
тимолол 83
/, 4-дигидропиридина
идентификация 124, 125
отличия 124
количественное содержание 125,
126
8-гидроксихинолина 179
идентификация 179
количественное содержание 180
апорфина 221
глауцин 221
отличия 221
применение 222
бензилизохинолина 190
идентификация 192
отличия 192,193
применение 195
количественное содержание 195
бензимидазола 67
идентификация 68
отличия 68
применение 71
количественное содержание 70
бензодиазепина 326
идентификация 339
отличия 342
применение 344
количественное содержание 343
бутирофенона 140
идентификация 141
отличия 141
количественное содержание 142
дибензоазепина 326
идентификация 333
пипофезин 327
применение 326, 327
количественное содержание 326
изатина 33
идентификация 36
применение 38
примеси 37
количественное содержание 37
изоаллоксазина 302
идентификация 303
отличия 304
применение 306
количественное содержание 304
изохинолина 190
идентификация 191
Предметный указатель
349
примеси 191
количественное содержание 191
имидазола 57
идентификация 60, 62, 64, 65
отличия 60, 63
применение 66
количественное содержание 60,
62,65
имидазолина 71
идентификация 72
отличия 72
применение 74
количественное содержание 73
индола 26
идентификация 28, 39,40
неостигм ин 38
отличия 30
применение 32,40
резерпин 41
количественное содержание 32,
39,40
карбазола 47
идентификация 47
отличия 47
применение 49
карболина 45
идентификация 47
отличия 47
применение 49
кислоты
лизергиновой 50
идентификация 52
отличия 52
применение 53
никотиновой 105
идентификация 107
отличия 108
применение 112
количественное содержание 110
пиридикарбоновой 113
идентификация 114
отличия 114
количественное содержание 119
морфинана
идентификация 207
отличия 207
применение 213
примеси 209
количественное содержание 210
оксадиазолов
преноксдиазин 299
сиднонимины
идентификация 296
отличия 297
применение 297
количественное содержание 298
пиперазина 259
идентификация 259
применение 262
количественное содержание 261
пиперидина 134,144
идентификация 135, 144, 146
клопамид 138
количественное содержание 138,
145,147
пиразина 252
идентификация 254, 255
количественное содержание 256
пиридина 101,104
идентификация 97,100,102,129
отличия 103,127
применение 101,102,103,105,
131
примеси 98,100,102
количественное содержание 99,
103,128,130
пиримидина 225
идентификация 227
применение 229
количественное содержание 229
пирролидина 14
отличия 15
применение 17
количественное содержание 16
пирролизидина 18
идентификация 18
применение 22
примеси 21
количественное содержание 21
птеридина 264
идентификация 266
отличия 269
применение 270
количественное содержание 269
350
Фармацевтическая химия в вопросах и ответах
пурина 273
аденина 278
отличия 278
применение 289
количественное содержание 280
аллопуринол 291
идентификация 292
применение 293
гипоксантина 282
применение 284
количественное содержание 283
гуанина 275
идентификация 285
количественное содержание 285
ксантина
идентификация 287
применение 289
количественное содержание 290
тиазола 79
идентификация 80
левамизол 82
отличия 80
применение 81
количественное содержание 81
триазола 76
идентификация 77, 78
применение 78
примеси 78
рибавирин 77
флуконазол 78
тропина 150
идентификация 155
отличия 157
применение 160
примеси 158
количественное содержание 158
фенотиазина 310
идентификация 323, 324
применение 327
количественное содержание 325
хинолина 171
идентификация 173,177
отличия 174, 177
количественное содержание 175
хинуклидина 198
идентификация 199
применение 202
примеси 201
количественное содержание 201
эрголина 49,50
идентификация 52
отличия 52
эфиров диалкиламиноспиртов 165
идентификация 165
отличия 167
количественное содержание 165
Промазин 313
Птеридин 263
Пумитепа 277
Пурин 273
Р
Резерпин 41
Рибавирин 77
Рибофлавин 302
Риодипин 121
С
Секуринин 42
Серотонина адипинат 27
Ставудин 248
Стрихнин 42
Сульпирид 13
Т
Тегафур 243
Тиазол 78
Тиамазол 57
Тимолол 83
Тинидазол 59
Тиоридазин 313
Травентол 154
Трамадол 216
Триазол 76
Триамтерен 266
Трихомонацид 176
Тропан 150
Урацилы 240
идентификация 244
отличия 240, 243
применение 250
количественное содержание 248
Предметный указатель
351
Ф
Фамотидин 79
Феназепам 334
Фенкарол 198
Фенобарбитал 230
Фенотиазин 317
Фентанил 216
Флуконазол 77
Фторхинолоны 181
идентификация 185
применение 186
количественное содержание 186
X
Хинидин 171
Хинин 171
Хинолин 170
Хинуклидин 172
Хлордиазепоксид 338
Хроматография
жидкостная
высокоэффективная 17
тонкослойная 21
II
Циметидин 59
Циннаризин 259
Ципрофлоксацин 182
Э
Эмоксипин 102
Эналаприл 13
Эрголин 49
Эргометрин 50
Эрготамин 51
Этацизин 310
Этимизол 59
Этосуксимид 13
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений..............................6
Предисловие....................................7
Производные пиррола............................9
Производные индола.............................23
Производные имидазола..........................55
Производные триазола, тиазола и тиадиазола.....75
Производные пиридина...........................85
Производные пиперидина........................132
Производные тропана...........................148
Производные хинолина..........................169
Производные изохинолина и бензилизохинолина....189
Производные хинуклидина.......................197
Производные фенантренизохинолина..............203
Пиримидин и его производные...................224
Производные пиразина и пиперазина.............251
Производные птеридина.........................263
Производные пурина............................271
Производные оксадиазолов......................294
Производные изоаллоксазина....................301
Производные фенотиазина.......................308
Производные дибензоазепина и другие трициклические
антидепрессанты...............................321
Производные бензодиазепина....................332
Список основной литературы....................346
Предметный указатель..........................347