Автор: Смит В.А.   Бочков А.Ф.  

Теги: органическая химия   химия  

Год: 1987

Похожие

Основы современного органического синтеза

Домино-реакции в органическом синтезе

Роль симбиоза в эволюции клетки

Углубленный курс органической химии. Книга вторая. Реакции и синтезы

Текст
                    « Наука и технический прогресс »
А.Ф. Бочков
В. А. Смит
Органический
синтез



АКАДЕМИЯ ПАУК СССР
Серия «Наука и технический прогресс»
А.Ф. Бочков
В. А. Смит
Органический
синтез
Цели, методы, тактика,
стратегия
Ответственный редактор
член-корреспондент АН СССР
И. В. ТОРГОВ
в
Москва «Наука»
1987

ББК 24.2
Б 86
УДК 547.057
Рецензенты:
член-корреспондент ЛИ СССР И. П. БЕЛЕЦКАЯ,
доктор химических наук Г. А. НИКИФОРОВ
Бочков А. Ф., Смит В. А.
Б 86 Органический синтез. Отв. ред. И. В. Торгов.—
М.: Наука, 1987.— 304 с. 5 ил.— (Серия «Наука и
технический прогресс»).
Книга посвящена описанию основ современного тонкого
органического синтеза, его стратегии и тактики. Органиче-
ский синтез способствует познанию глубинных свойств
органических соединений, включая их функцию в живых
организмах. Благодаря достижениям в этой области от-
крываются принципиально новые возможности для полу-
чения сложнейших природных соединений, а также для со-
здания совершенно новых молекулярных систем.
Б
1803000000-173
054 (02)-87
65-87 ИП
ББК 24.2
(g) Издательство «Наука», 1987 г.

Предисловие
За последние 10—15 лет удивительным образом изменился
облик органического синтеза. Прежде всего резко расши-
рился круг задач, решаемых этой отраслью органической
химии. Синтетические задачи, которые еще недавно из-за
своей сложности относились к «ведомству» лабораторных,
чисто академических, на наших глазах переходят в раз-
ряд практически значимых, разрешение которых настоя-
тельно диктуется потребностями народного хозяйства.
Рекордные по сложности классические синтезы 50—60-х
годов были под силу лишь немногим корифеям, окружен-
ным большими творческими коллективами — иначе было
невозможно выполнить синтез, требующий, скажем, со-
рока последовательных реакций. Сейчас не менее сложно
устроенные органические молекулы удается получать в
несколько стадий и соответственно с существенно меньшей
затратой усилий. Иными словами, органический синтез
как наука все более и более действительно становится
производительной силой.
Подобные качественные, революционные изменения
обусловлены огромным прогрессом в разработке как син-
тетических методов (тактики синтеза), так и принципиаль-
но новых подходов к планированию синтеза, т. е. его стра-
тегии. По существу можно говорить о появлении новой
химической дисциплины со своим предметом, методоло-
гией и методами, дисциплины, которую правомерно на-
зывать «молекулярной инженерией».
Насколько известно авторам, в нашей стране эту дис-
циплину как таковую пока что не преподают ни в одном
учебном заведении, а ее изучение не обеспечено ни спе-
циальными учебниками, ни даже монографической или
обзорной литературой. Тем самым молчаливо предпола-
гается, что профессиональный химик-органик является
одновременно и специалистом по органическому синтезу.
К сожалению, это справедливо далеко не всегда. Как пра-
вило, органик может стать квалифицированным синтети-
ком лишь путем самообразования и ценой длительного
личного опыта, изобилующего тяжелыми ошибками и за-
блуждениями (последнее утверждение основано па собст-
венном опыте авторов и их многих коллег). С другой сто-
3

роны, для «внешнего мира» — для представителен других
специальностей, работающих в контакте с химиками-ор-
ганиками, последние уже по определению являются «син-
тетиками», т. е. специалистами по изготовлению препара-
тов — веществ, потребных для других, лежащих вне ор-
ганической химии нужд. Взаимопонимание при таком со-
трудничестве нередко достигается с трудом — прежде всего
потому, что упомянутый «внешний мир» обычно мало зна-
ком с принципами и стилем работы химиков-органиков,
с их профессиональными интересами, принципами подхода
к делу и реальными возможностями и ограничениями ор-
ганического синтеза.
Стремление по возможности помочь и тем и другим по-
будило нас написать эту книгу и предопределило ее жанр.
Мы стремились, с одной стороны, дать очерк (но отнюдь
не учебник!) современного синтеза, который мог бы быть
полезным химикам-органикам, начинающим работу в этой
области, а с другой — помочь читателям-непрофессиона-
лам понять, что же это такое — органический синтез,
какие задачи и в какой форме можно и нужно перед ним
ставить, чего можно, а чего нельзя от него ожидать, как
найти общий язык с химиками-синтетиками. Хотелось,
кроме того, описать эту интереснейшую область сегод-
няшней науки на языке, доступном достаточно широкому
кругу читателей (вплоть до старшеклассников), с тем, что-
бы помочь молодежи, идущей в науку, в выборе специаль-
ности. Насколько удалось решить эти задачи — судить
читателям, и их критику мы примем с благодарностью.
Мы глубоко признательны нашим друзьям и коллегам,
а именно: Л. И. Беленькому, И. П. Белецкой, Ю. Н. Буб-
нову, А. В. Веретенову, А. С. Гыбину, Н. С. Зефирову,
А. С. Козьмину, А. М. Моисеенкову, Г. А. Никифорову,
К. К. Пивницкому, А. В. Симолину, Ю. Т. Стручкову,
Э. П, Серебрякову, Г. А. Толстикову, А. И. Усову,
Ю. А. Устынюку, О. С. Чижову, IO. С. Шабарову, Б. С. Элъя-
нову и С. С. Юфиту, которые познакомились с рукописью
нашей книги. Для нас послужило неоценимой моральной
поддержкой их положительное отношение к замыслу кни-
ги; очень ценными были многочисленные конструктивные
критические замечания, которые мы постарались учесть
при окончательной подготовке текста. Мы благодарим
также И. П. Смолякову, взявшую на себя нелегкий труд
по технической подготовке рукописи к печати.
А вторы

Органический синтез увлекателен, полон
приключений и опасностей, он часто требует
высокого искусства. Одного этого достаточ-
но — органическая химия была бы значи-
тельно скучнее, если бы ни одна из ее
частей не содержала такого стимула.
Р. Б. Вудворд, 1956 г.
Введение
Из самого понятия «органический синтез» ясно, что задача
этой области органической химии — построение органи-
ческих молекул. Зачем? Из чего? Как? — вот вопросы,
которые возникают и у человека, впервые знакомящегося
с предметом, и у искушенного профессионала.
Ответ на вопрос «из чего?» кажется наиболее очевид-
ным — из более простых молекул. «Из более простых»
чаще всего означает и «из более доступных». Доступные
природные источники органических соединений — это уг-
лекислый газ, ископаемое органическое сырье (нефть,
газ, уголь) и живые организмы. Их состав и состав про-
дуктов их первичной переработки во многом определяют
тот спектр соединений, которые могут быть синтезированы
па этой основе. Например, общеизвестный современный
материал — полиэтилен — смог стать многотоннажным
промышленным продуктом потому, что его синтез очень
естественно вести из простого и доступного сырья — эти-
лена, полимеризацией которого получают полиэтилен.
Огромная область промышленной и лабораторной химии —
химия ароматических соединений (полимеров, красителей,
лекарственных препаратов и т. д.) — базируется на том,
что фундаментальный общий элемент их структуры —
бензольное ядро — имеется в готовом виде в углеводоро-
дах, выделяемых в масштабах миллионов тонн из камен-
ного угля и нефти. Вискозное и ацетатное волокно, нит-
роцеллюлозные материалы и пороха, глюкоза — промыш-
ленные продукты, получаемые несложными химическими
реакциями из полисахаридов — самого распространенного
класса органических соединений на Земле.
В молекулах полиэтилена или, например, фенола очень
легко усмотреть структурные элементы, отвечающие дос-
тупным природным предшественникам, и построить на
этой основе логичную схему их синтеза. Однако в боль-
шинстве случаев только тренированный профессиональный
взгляд позволяет «увидеть» в молекуле фрагменты, отве-
5

чающие подходящим для ее конструирования исходным
соединениям. Для этого надо свободно ориентироваться
в методах органического синтеза, т. е. уметь ответить на
вопрос «как?». При этом выясняется, что проблема отнюдь
не сводится к одной только доступности возможного сырья,
к его дешевизне. Например, заманчиво было бы получать
уксусную кислоту из доступных газов:
СН4+СО2 — СН3СООН.
На бумаге это выглядит очень соблазнительным, по-
скольку сводится к простому соединению двух молекул.
В действительности же такая реакция протекать не мо-
жет. Однако можно найти не один, а несколько обходных
путей, которые суммарно будут сводиться к такому пре-
вращению. Современный органический синтез действи-
тельно весьма могуществен и в некотором смысле прибли-
жается к идеальному состоянию, столь любимому писате-
лями-фантастами (авторами «синтезаторов»), когда мож-
но синтезировать «что угодно из чего угодно». Однако это
могущество отнюдь не волшебная палочка, управляемая
одними нашими желаниями. Оно строится на знании
объективных законов протекания химических реакций,
служащих главным инструментом в работе химика-синте-
тика. В каждой реакции образуются и(или) разрываются
определенные связи между определенными атомами. Имен-
но этой определенностью в протекании химической реак-
ции обусловливается возможность направленного синтеза.
Следовательно, задача синтетика состоит в выборе реаль-
ной реакции, приводящей к созданию нужной связи (или
связей) в нужном месте «собираемой» молекулы.
В единичной химической реакции затрагивается весь-
ма ограниченное число межатомных связей. Поэтому
«сборка» сложных молекул из простых по необходимости
должна производиться ступенчато, т. е. весь процесс при-
ходится разбивать на несколько, иногда на очень много,
отдельных стадий, каждая из которых ведет к образова-
нию определенных связей в будущей молекуле, а часто
лишь подготавливает образование таких связей. Лишь в
очень специальных случаях эти реакции оказываются од-
нотипными, что позволяет их проводить в одну операцию
(как, например, при полимеризации этилена в полиэти-
лен). Обычный же путь сложного синтеза включает ряд
весьма разнообразных по химизму этапов, каждый из ко-
торых составляет самостоятельную синтетическую задачу
и служит источником промежуточных соединений, кото-
6

рые далее используют как исходные для следующих ста-
дий. Как правило, можно наметить несколько путей, ве-
дущих к синтезу одного и того же соединения, и каждый
из них будет включать различные последовательности
стадий и базироваться на различных исходных соедине-
ниях. Поэтому, помимо выбора подходящих реакций для
создания определенных связей в целевой молекуле, перед
синтетиком встает более сложная задача: разработка оп-
тимального плана всего синтеза.
Для рационального планирования синтеза целесооб-
разно произвести мысленную «разборку» молекулы, т. е.
представить себе, из каких ближайших предшественников
эту молекулу можно собрать с помощью реальных реак-
ций. Затем нужно проанализировать аналогичным обра-
зом эти возможные (и не единственные!) предшественники,
найти для них рациональные пути синтеза и идти таким
путем далее до доступных исходных соединений. Создание
планов синтеза и выбор оптимального среди них — слож-
нейшая и увлекательнейшая работа. И в высшей степени
ответственная. В самом деле, для разработки плана син-
теза необходима определенная степень уверенности в том,
что каждая реакция, включенная в схему, пойдет именно
так, как предполагается. А стопроцентной уверенности
почти никогда не бывает, так как синтетик, как правило,
проводит конкретные реакции конкретных веществ впер-
вые. Понятно, что цена ошибки в предвидении весьма раз-
лична в зависимости от того, к какой стадии она относит-
ся. Ошибка на первой стадии может означать всего лишь
потерю нескольких дней или недель, тогда как неверно
предсказанный результат заключительной стадии, скажем,
сорокастадийного синтеза может зачеркнуть годы труда,
потому что эта ошибка обнаружится не раньше, чем бу-
дут выполнены все предшествующие тридцать девять ста-
дий.
При выборе оптимального плана приходится прини-
мать во внимание множество соображений. Сюда входят,
например, критерий длины схемы (чем меньше стадий,
тем лучше) и ожидаемых выходов па стадиях; учет факто-
ров риска, требующих по возможности сдвинуть наиболее
спорные стадии в начало схемы, а не в ее конец; выбор
наилучшей топологии самой схемы (линейные схемы или
разветвленные, сходящиеся к цели из разных точек);
доступность и цены исходных соединений и потребных ма-
териалов (растворителей, катализаторов, адсорбентов
и т, и.); большая или меньшая сложность аппаратуры
7

и многое другое. Чтобы правильно оценить все такие фак-
торы (а их учет к тому же нередко приводит к противоре-
чивым требованиям), необходимо не только свободно вла-
деть всем богатым арсеналом синтетических методов и не
только постичь искусство планирования сложных синте-
зов — искусство стратегии синтеза. Надо еще ясно осоз-
навать конечные цели данного синтеза, его «сверхзадачу».
Иначе говоря, надо ответить на вопрос «зачем?». Напри-
мер, предназначенный для промышленности синтез может
выглядеть идеальным с чисто химических позиций, но
оказаться неприемлемым либо экономически, либо из-за
того, что он требует высокотоксичных или взрывоопасных
веществ. С другой стороны, например, реакция, для ус-
пешного осуществления которой необходим кропотливый
подбор оптимальных условий (скажем, гетерогенно-ката-
литический процесс), малоудобна в лабораторном синте-
зе, зато может оказаться оптимальной для промышлен-
ности, потому что трудоемкие предварительные исследо-
вания впоследствии с лихвой окупятся в налаженном мно-
готоннажном производстве.
Вопрос о цели органического синтеза имеет отнюдь не
только такой узко профессиональный, прикладной инте-
рес. Он восходит к более общему и принципиальному во-
просу о том, зачем вообще нужны фундаментальные нау-
ки, не приносящие в ближайшем (а часто и не в
ближайшем) будущем ощутимой практической пользы
человечеству. Разумеется, в целом ответ на него дан
давно, и ответ однозначный — не будем его повторять.
Однако в частностях этот вопрос возникает постоянно,
и отвечать на него нужно.
Люди, которые прямо или косвенно поставляют мате-
риальные средства на развитие науки и тем самым оплачи-
вают своим трудом труд ученых, вправе знать, на что эти
средства расходуются, и задавать время от времени во-
прос (наивный, бестактный или резонный — зависит от точ-
ки зрения): а не есть ли это лишь удовлетворение любо-
пытства ученых за счет общества? Когда речь идет об ис-
следованиях, направленных на получение искусственной
пищи, то цели таких работ представляются бесспорными
для каждого («Ибо нет ничего бесспорнее хлеба»,— го-
ворит Великий инквизитор у Ф. М. Достоевского). А ког-
да специалисты относят сложнейший синтез хлорофил-
ла к высшим достижениям органической химии, то неспе-
циалистам сама затея может показаться, мягко говоря,
сомнительной, ибо хлорофилла растительный мир синте-
8

зирует каждое лето предостаточно и без нашей помощи.
Такое недоумение вполне естественно и законно, и оно
должно быть разъяснено. Поэтому мы начинаем нашу
книжку с обстоятельного ответа на вопрос «зачем?».
Потом мы расскажем о методах органического синтеза,
т. е. о том, как, собственно, удается заставить незримые
п неощутимые молекулы вести себя желаемым для нас об-
разом. Ответим на вопрос «как?» применительно к созда-
нию нужных, вполне определенных связей. А затем мы
поговорим о планировании и реализации многостадийных
синтезов. Здесь снова будет рассмотрен и вопрос «из че-
го?», и вопрос «как?», но уже на уровне стратегии синтеза.
В этой книге рассказывается почти исключительно о
лабораторном, а не о промышленном органическом синте-
зе. Лабораторный синтез гораздо шире и разнообразнее
промышленного, а фундаментальные принципы обеих вет-
вей синтетического древа, разумеется, едины. В конце
концов, любой промышленный синтез начинается с лабо-
раторного, отличается же от него соблюдением экономиче-
ских и технологических требований, но не химической
сущностью. А речь здесь пойдет прежде всего о научных
основах обсуждаемых вопросов.
Материал, включенный в эту книгу, в силу ее малого
объема и специфики научно-популярного издания по необ-
ходимости фрагментарен и, разумеется, никак не может
претендовать на полноту. На отборе материала не могли не
отразиться собственные научные интересы и опыт работы
авторов. Тем не менее нам представляется, что, поскольку
принципы современного органического синтеза носят уни-
версальный характер, их можно представительно проде-
монстрировать на примерах, почерпнутых из любой круп-
ной и развитой области необъятной органической химии —
будь то химия алифатических или ароматических соеди-
нений, химия углеводов или элементоорганика, химия
алициклических соединений или химия белка.
Органический синтез — очень своеобразный вид твор-
ческой деятельности, творческой во всех смыслах: и по-
тому, что его магистральные пути базируются на эврис-
тических (не формализуемых) решениях, и потому, что
прямым его результатом является создание новой, ис-
кусственной природы. Здесь воедино слиты и строгий
научный анализ — основа предвидения, исследование при-
родных явлений, реакций органических соединений,
и своеобразный эстетизм — умение почувствовать внутрен-
нюю красоту решений, т. е. в конечном счете их лаконизм
9

и высокую целесообразность. Разумеется, не меньшую
роль играет и экспериментальное мастерство, для которо-
го необходимо не только владение техническим арсена-
лом своего дела, но и развитое «чувство вещества» — тон-
кое, почти интуитивное понимание его поведения. Недаром
органический синтез неоднократно называли и называют
искусством.
Искусство органического синтеза — не побоимся и мы
этого слова — несомненно представляет общечеловеческий
интерес и совершенно незаслуженно обойдено вниманием
популяризаторов науки. Мы сделали попытку хотя бы
отчасти восполнить этот пробел и показать в этой книге
те основные проблемы, которые волнуют химика-синте-
тика, громадную практическую значимость и глубинный
смысл созидательной функции органического синтеза.
Мы стремились излагать материал таким образом, что-
бы основное идейное содержание книги оказалось доступ-
ным любому читателю, интересующемуся предметом и ус-
воившему основы органической химии, и искренне надеем-
ся, что такой читатель не будет обескуражен, если ему не
будут понятны некоторые детали, интересные для тех,
кто знаком с предметом более близко. Надеемся также, что
химики-профессионалы не будут на нас в претензии за
то, что многие сложные вопросы, особенно относящиеся
к механизмам реакций, изложены здесь в упрощенном
(иногда даже в огрубленном) виде.
Мы должны сделать еще одну оговорку. Говорить о
современной органической химии, пользуясь полными
структурными формулами с обозначением всех атомов,
технически невозможно. Поэтому мы будем широко поль-
зоваться языком сжатых формул, повсеместно применяе-
мых сейчас в химической литературе. Для тех, кто не
привык к такой записи структур, приводим краткую рас-
шифровку наиболее распространенной символики. Осно-
вой ее является написание структур, при котором атомы
углерода в скелете молекулы не изображают совсем, ог-
раничиваясь лишь штрихами, изображающими связи.
Точка, от которой отходят символы валентных связей,
означает атом углерода и присоединенные к нему водо-
родные атомы, число которых определяется четырехва-
лентностью углерода (для радикалов и ионов — па один
меньше). Так, насыщенный углеводород
СН3—СН2—СН2—СН-СН3,
I
сн3
10

изображается так:
его производные, например бромид
Br—СН2—СН2—СН2—СН- СНзиолефин СН3-СН=СН-СН— СН3
СНз	СН3
изображаются соответственно:
Алициклические углеводороды и их производные, напри-
мер
СН2	СН2
сщ \н2	СН2—сн2	сн2—сн-сн2-он
II	II
сн2 сн2	СН2-СН2
\н2
можно представить так:
Для обозначения на плоскости объемных, простран-
ственных отношений между частями молекулы мы будем
пользоваться двумя типами общепринятых символов. Свя-
зи, изображенные в объемной формуле обычным шрифтом,
лежат в плоскости страницы, изображенные жирными
линиями или треугольниками, выступают над плоскостью;
связи, показанные пунктиром, уходят под плоскость чер-
тежа. Например, пространственное строение Z-серина
можно изобразить формулой 1, а 1,3-7пранс-диметилцикло-
бутана — формулой 2.
СООН
H2N'/
Н 1
•СНз
н3с
Наконец, для полициклических каркасных систем
обычно применяют понятные без комментариев перспек-
тивные изображения. Так, например, кубан — углеводо-
род, молекула которого имеет форму куба, в вершинах
которого расположены группы С—Н, изображается фор-
мулой 3.
11

Некоторые наиболее распространенные фрагменты мо-
лекул принято обозначать следующими аббревиатурами,
подобными символам химических элементов:
Символ	Расшифровка	Символ	Расшифровка
Aik—	Алкил	Ph-	Фенил
Me—	CH3-	Ar—	Арил
Et—	C2H5-	Ви—	PhCHs—
Pr—	c3H7-	Ас—	МеСО—
i-Pr—	(СН3)2СН—	Bz—	PhCO—
Bu—	с4н9-	Т(-	CF3SO2-
t-Bu—	(СН3)3С—	Ts—	Ме—^2/—SO2-
		Ms-	MeSOj—
R— общее обозначение любых фрагментов молекул,
связанных с остальной частью одинарной связью,
Е — электрофил, Nu: — нуклеофил, Hal — галоген,
М— металл, В: —основание Льюиса.
В заключение приводил! аббревиатуры некоторых рас-
пространенных реагентов и растворителей: ДМСО — ди-
метилсульфоксид, ДМФА — диметилформамид, ГМФТА —
гексаметилфосфотриамид, ТГФ — тстрагидрофуран, Ру —
пиридин, LDA —диизопропиламид лития (i-Pr2NLi).
Некоторые другие элементы символики мы будем вво-
дить по мере необходимости.

Гласа 1. Цели органического синтеза
В общем виде вопрос о целях органического синтеза, точ-
нее, о его роли в пауке и практике очень не прост, и ответ
на него отнюдь не исчерпывается прямолинейной апелля-
цией к полезности того соединения, которое служит конк-
ретным объектом синтеза, даже если эта полезность трак-
туется очень широко. Тем не менее мы начнем именно
с самых очевидных случаев — с синтезов непосредствен-
но и бесспорно полезных органических соединений.
1.1. Цель однозначна и бесспорна
Человечеству издавна были известны чарующие цвета,
которое придавали тканям природные красители — али-
зарин и индиго. Их высокая цена, тщательно хранимые
цеховые тайны их производства, древность происхожде-
ния («античный пурпур» — императорские тоги древнего
Рима, «королевский пурпур») — все это придавало кра-
сителям романтический ореол. Трезвый подход молодой
органической химии XIX в. позволил не только выделить
из этих красок индивидуальные вещества — носители
красящих свойств (ализарин, 1; индиго, 2), но и осущест-
вить их синтез (К. Гребе и К. Либерман, 1868 г.; А. Бай-
ер, 1878 г.) — сначала лабораторный, а затем и промыш-
ленный. Это был триумфальный успех, который произвел
глубокое впечатление не только на химиков, но и на го-
раздо более широкие круги современников, впервые во-
очию убедившихся в могуществе нового направления нау-
ки и промышленности.
О ОН
О 1
13

«Символ веры» молекулярной биологии — ДНК, ко-
дирующая наследственную информацию. Общеизвестная
двуспиральная структура этой молекулы была предложе-
на Дж. Уотсоном и Ф. Криком в 1953 г., и, пишет про-
фессор X. Корана, «немедленно у меня появилась често-
любивая мечта синтезировать ее» Ч Для осуществления
этой мечты потребовалось почти два десятилетия напря-
женнейшего труда большого коллектива, завершившегося
блистательным успехом (и Нобелевской премией) — пол-
ным синтезом биологически активного гена — фрагмента
ДНК, кодирующего биосинтез тирозиновой транспортной
РНК. Это достижение, с одной стороны, послужило одним
из подтверждений фундаментальных принципов молеку-
лярной генетики, а с другой — явилось мощным толчком
к развитию генной инженерии.
Аскорбиновая кислота (3) — один из витаминов, с по-
следствиями дефицита которого люди впервые столкну-
лись еще в эпоху Велийих географических открытий. Ее
лабораторный (Т. Рейхштейн, 1934 г.), а впоследствии
и промышленный синтез, исходя из D-глюкозы, навсегда
ликвидировал угрозу цинги и, согласно Л. Полингу, еще
избавит человека от многих других болезней, вплоть до
Простагландины (например, 4) — группа веществ, при-
сутствующих во всех тканях высших животных и играю-
щих ключевую роль в регуляции процессов метаболизма.
Возможности практического использования простаглан-
динов (в медицине, в животноводстве) определяются иск-
лючительно успехами синтетиков по разработке полных
схем синтезов этих соединений, поскольку в природе (по
крайней мере, на сегодняшний день) не найдено доступ-
ных источников, позволяющих выделять простагландины
1 Корана X. Г. И Итоги и перспективы развития биоорганической
химии и молекулярной биологии / Под ред. 10. А. Овчинникова.
М.: Наука, 1978. С. 203—239.
14

в нужных количествах. Простагландины активны в ис-
чезающе малых концентрациях (нанограммы на 1- мл),
и поэтому их промышленное производство мощностью все-
го лишь 10—20 кг в год, т. е. синтез почти лабораторного
масштаба, может удовлетворить потребность целой стра-
ны.
^Синтетический бензин и синтетические витамины...
Синтетическая уксусная кислота и синтетический карба-
мид... Синтетические пищевые вещества и синтетический
спирт, фенол, ацетон... Можно составить длиннейший
список примеров достижений органического синтеза в
обеспечении науки и практики важнейшими соединения-
ми. Эти синтезы чрезвычайно разнообразны по степени
сложности, примененным методам, масштабам синтеза
(от долей миллиграммов до миллионов тонн). Они различ-
ны также и по общечеловеческой значимости, и по мно-
жеству других признаков. Одно их объединяет: во всех
этих примерах целью синтеза были уже знакомые ранее
вещества с хорошей «репутацией» — с известным комп-
лексом полезных свойств, обеспечивающих им либо не-
посредственную практическую значимость, либо значи-
тельную перспективность, так что все эти синтезы вполне
отвечают широко распространенному прямолинейному
представлению о том, чем должна заниматься истинно
полезная наука.
1.2.	Цель однозначна, но не бесспорна
Однако «полезность» науки не всегда лежит на поверхнос-
ти. На протяжении всей истории органической химии
синтетики стремились синтезировать любые соединения,
выделяемые из природных объектов, и в первую очередь
из живых организмов, часто вне какой-либо видимой свя-
зи с утилитарной полезностью этих соединений. Это очень
устойчивая тенденция. Сейчас разрыв между открытием
нового природного соединения (а такие открытия совер-
шаются в буквальном смысле слова повседневно) и его
синтезом составляет немногие годы, а то и месяцы. Зачем
нужны такие синтезы? Непосредственным побудительным
мотивом к синтезу служит убеждение в том, что живая
природа ничего не делает зря и все, что она синтезирует,
так или иначе важно для жизни и, следовательно, для
человека. Это убеждение постоянно находит подтвержде-
ние и в общем и в частном плане в ходе расширения наших
знаний. Вот пример для иллюстрации.
15

Среди множества природных соединений существует
обширный класс — изопреноиды (или терпеноиды), био-
логические функции которых длительное время остава-
лись совершенно непонятными. В этот класс входит ряд
соединений с несомненной утилитарной значимостью
(как то: камфора, природный каучук, ментол, каротины),
некоторые соединения (например, витамин А), незаменимые
для нормального функционирования организмов млеко-
питающих. Одпако в целом к 50-м годам нашего века
складывалось впечатление, что большинство изопренои-
дов лишены и практической полезности, и физиологиче-
ской активности; считалось даже, что это главным обра-
зом балластные вещества, назначение которых — связы-
вать отходы метаболизма («шлаки»). Казалось, что только
профессиональный педантизм и отсутствие воображения
заставляют химиков вести нескончаемую работу по поиску,
выделению из природных источников, установлению строе-
ния и синтезу изопреноидов. Типичная «инвентаризация
имущества», числящегося па балансе природы!
Однако уже в 60-х годах все сомнения в полезности
изопреноидов — и для организма-продуцента, и для че-
ловека-потребителя — отпали. Прежде всего, выясни-
лось, что многие из изопреноидов выполняют функцию
гормонов в организмах растений и насекомых. Так, напри-
мер, изопреноидом оказался ювенильный гормон, кото-
рый наряду со стероидным гормоном экдизоном является
важнейшим регулятором метаморфоза насекомых, т. е.
превращения личинки во взрослую особь. Изопреноиды
других типов, такие, как гиббереллины или абсцизовая
кислота, служат гормональными регуляторами жизне-
деятельности растений.
Далее, и это, пожалуй, важнее, выяснилось, что еще
большее число соединений этого типа работает на совер-
шенно другом уровне — на уровне взаимоотношений меж-
ду индивидуальными организмами. Появился термин
«гормоны среды» (экзогормоны), или «феромоны», иначе
говоря, вещества, выполняющие роль химических сигна-
лов, переносчиков информации от одного организма к
другому 2. Так, у насекомых с помощью феромонов пере-
дается информация о наличии особей того же вида (сигна-
лы узнавания и группировки), о близости самца или сам-
ки (половые аттрактанты), о приближении врага (феро-
2 Подробнее об этом см.: Варбье М. Введение в химическую эко-
логию: Пер. с фр. М.: Мир, 1978. 229 с.
16

моны тревоги), о ближайшем пути к источнику пищи
(метчики следа) и о многом другом. Для общественных на-
секомых (муравьи, термиты, пчелы) назначение феромонов
состоит еще в поддержании строгой социальной иерархии
(«кастовые феромоны»). Например, нормально функциони-
рующая матка («царица») таких насекомых выделяет ве-
щества, не только привлекающие самцов, по п препятст-
вующие развитию яичников у других самок и подавляю-
щие строительство других «царских ячеек», а также опре-
деляющие узкую специализацию для данной особи — му-
равей-работник или солдат, пчела-сборщица или строи-
те л ьница и т. п.
Из уже сказанного ясно, что можно говорить о нали-
чии очень развитого химического языка насекомых. От-
сюда следует, что для человека один из наиболее эффек-
тивных способов сознательного воздействия на мир на-
секомых, и в частности борьбы с насекомыми-вредителя-
ми, состоит в овладении этим «языком» молекулярных
структур. Необходимо выяснить его «словарь», научиться
не только «читать», но и «писать» па этом языке, с тем что-
бы насекомые «понимали» слова наших команд, а подоб-
ная перспектива является лучшим обоснованием исследо-
ваний в области химии и синтеза изопреноидов.
Сказанное относится и к другим типам природных ве-
ществ, которые ранее, как и изопреноиды, «списывались»
в разряд ненужных. Действительно, средн феромонов на-
секомых мы находим отнюдь не только изопреноиды, по
и соединения, относящиеся к самым различным химиче-
ским классам.
Наконец, необходимо особо подчеркнуть, что химиче-
ская сигнализация свойственна не только насекомым.
Напротив, можно утверждать, что она является неотъем-
лемой особенностью взаимоотношений всех живых орга-
низмов. Действительно, все возрастающее число фактов
свидетельствует о наличии и важности функционирова-
ния «химического» канала связи на всех уровнях биоло-
гической организации — от клетки до сообщества. Ясно,
что по мере уточнения наших представлений о конкретной
структуре и функциях природных соединений, исполь-
зуемых как сигналы, значение синтетических исследова-
ний в этой области все более будет возрастать.
История с выяснением роли изопреноидов в природе
представляется поучительной. По нашему мнению, она
дает вполне достаточные основания для общего утверж-
дения: сам факт выделения того или иного соединения из
17

живых организмов должен рассматриваться как недвус-
мысленное указание на функциональную значимость это-
го вещества (или его производных) и дело лишь в том, что-
бы выяснить, в чем состоит эта функция.
1.3.	Синтез как поиск
(цель бесспорна, но не однозначна)
Искусственное получение полезных веществ путем прос-
того копирования природных структур — это лишь пер-
вая, в известном смысле самая примитивная задача орга-
нического синтеза.
Как показывает весь опыт органической химии, ве-
щества, обладающие полезными свойствами, могут быть
получены не только таким путем. Действительно, многие,
хотя далеко не все, свойства органического соединения мо-
гут быть предсказаны заранее на основании одной только
структурной формулы соединения, еще не существующего
ни в природе, ни в лаборатории. Подобное предвидение
позволяет нам сейчас решать задачи такого типа: нужно
практически важное вещество с определенным комплек-
сом свойств (краситель, лекарство, душистое вещество,
инсектицид, клей, моющее средство, пластификатор и т. д.
и т. п.); спрашивается, какова должна быть его структу-
ра? Решения могут строиться на различной по глубине
и надежности основе (от простой структурной аналогии
до весьма серьезного теоретического анализа), однако
наиболее устойчивым и общим свойством таких решений
является их неоднозначность. Разберем это свойство на
примерах.
Вероятно, исторически первой областью органической
химии, которая быстро и уверенно пошла по пути целе-
направленного создания новых веществ с заранее задан-
ными свойствами, была химия органических красителей.
Здесь очень рано были сформулированы эмпирические
правила (впоследствии превратившиеся в строгую теорию),
связывающие структуру молекул с цветом вещества.
В основе этих представлений лежит понятие о хромо-
форе — группировке атомов, ответственной за характер-
ное для вещества поглощение света с определенной длиной
волны. Одним из распространенных хромофоров синте-
тических красителей является диарилазогруппа — оста-
ток азобензола 5. Подробно изучено влияние других
группировок, присоединенных к хромофору, на спектраль-
ные характеристики вещества и, следовательно, на его
цвет. Так, родоначальное соединение — азобензол —
18

имеет сравнительно слабый оранжевый цвет, а соеди-
нения с диалкиламино- и нитрогруппами в пара-положе-
ниях (6) — интенсивный ярко-красный цвет.
Для всей группы соединений 6 можно уверенно пред-
сказать именно ярко-красный цвет, а также слабооснов-
ные свойства, обусловленные аминогруппой, и изменения
цвета с изменением pH среды. Следовательно, если задача
будет сформулирована как синтез ярко-красного азо-
красителя с основными свойствами, то теория приведет
нас к структуре 6 как к одному из возможных ответов,
но ничего не скажет о природе алкильных групп. Поэтому
исследователь окажется перед необходимостью выбора
из неопределенно большого числа родственных, но раз-
личных соединений. При этом ему придется учесть целый
ряд дополнительных соображений. Так, от структуры
алкильных групп будет зависеть основность красителей
6, их растворимость в воде и органических растворителях,
температура плавления, способность сильнее или слабее
связываться с субстратом, подлежащим крашению, в
известной мере свето- и термостойкость. Эти особенности
новых веществ могут быть предсказаны a priori с гораздо
меньшей точностью, чем спектральные характеристики.
Поэтому в подобных случаях даже после тщательного
анализа, как правило, остается несколько почти равно-
ценных структур, и химику приходится синтезировать
их все. И лишь после подробного изучения фактических
свойств этих веществ можно окончательно выбрать одно
из них, отвечающее заданным требованиям.
Эмпирический выбор нужного соединения среди
многих родственных особенно характерен для работ
по созданию новых лекарственных и вообще биологически
активных препаратов. Здесь теория (а чаще простая
эмпирика) позволяет лишь предположить (но отнюдь
не гарантировать!), что некоторые из соединений, содер-
жащих ту или иную группировку атомов, будут обладать
желаемыми свойствами.
Множество же других важнейших особенностей буду-
щего лекарства, таких, как токсичность, способность
накапливаться в организме или, наоборот, быстро выво-
диться из него, комплекс физико-химических свойств,
обусловливающих различные возможности введепия в
19

организм, устойчивость при хранении и стерилизации,
совместимость с другими лекарственными препаратами,
побочное действие и многие другие, почти не поддаются
априорной оценке. Поэтому после обнаружения биоло-
гической активности того или иного вещества, например
антибиотика или алкалоида, выделенного из природных
источников, а нередко при случайном открытии биоло-
гической активности уже известного синтетического
вещества (как это было, например, со стрептоцидом),
обычно следует большой цикл работ по синтезу множества
структурных аналогов родоначального соединения.
Типичный пример такого развития событий можно
найти в истории химии стероидных соединений. Первый
стероид — холестерин — был выделен еще в XVIII в.
из мочевых камней. С тех пор еще сотни стероидов были
выделены из самых различных природных источников
и в дополнение к этому синтезированы еще многие тысячи.
Спрашивается, зачем это надо было делать?
Проще всего пояснитьпроблему,еслирассмотреть струк-
туры некоторых из природных соединений этого класса.
20

Легко заметить близкое структурное родство этих
соединений — все они содержат одну и ту же тетрацикли-
ческую систему 12 — так называемое пергидроцикло-
пентанофенантреновое ядро. Тем не менее их конкретные
функции в живых организмах различаются удивитель-
нейшим образом. Эстрон (7) — женский, а тестостерон (8) —
мужской половые гормоны млекопитающих, кортизон
(9) — гормон коры надпочечников, Р-экдизон (10) —
гормон насекомых, контролирующий метаморфоз, а
антеридиол (11) — половой гормон некоторых водорослей,
выделение которого женскими клетками стимулирует
рост мужских половых клеток.
Далее, стероидные гормоны биологически полифунк-
циональны. А очень часто для создания медицинских
препаратов или для исследовательских целей необходимо
иметь вещество, действие которого строго ограничено
определенным комплексом фармакологических особен-
ностей. Однако даже на примере такой ограниченной
выборки, как соединения 7—11, легко видеть, что ту или
иную биологическую активность нельзя однозначно
связать с какой-то одной структурной особенностью
молекулы. Скажем, гидроксильная группа в положении
3 имеется и в эстроне (7), и в экдизоне (10), и в антери-
диоле (И), кетогруппа в этом положении — и в тесто-
стероне (8), ив кортизоне (9), алифатический заместитель
в положении 17 — ив кортизоне (9), и в экдизоне (10),
и в антеридиоле (И) и т. д. Поэтому единственный реаль-
ный способ решения проблемы создания стероидных
препаратов с заданным комплексом свойств — это синтез
многих и многих аналогов, а также производных соеди-
нений этого ряда и исследование особенностей их биоло-
гического действия. Такого рода исследования обычно от-
носят к разряду «синтез потенциально полезных веществ»,
суть которого — широкий поиск и отбор в ряду родствен-
ных структур с целью в конечном счете найти вещества
с требуемыми характеристиками.
Во всех таких задачах с неоднозначным ответом
(а они чрезвычайно широко распространены в синтети-
ческой органической химии, особенно когда речь заходит
о поисках практически важных веществ) синтетик при-
учается мыслить не столько единичными целевыми струк-
турами, сколько категориями больших серий родственных
соединений определенного класса, что’ накладывает
весьма характерный отпечаток на принципы планирования
работы. Прежде всего, это выбор общих методов, при-
21

годных для получения целого ряда родственных соеди-
нений без значительных изменений в схеме синтеза.
Это также стремление синтезировать не разрозненные
группы веществ, а серии соединений, укладывающихся
в определенные ряды с закономерным изменением тех
или иных характеристик структуры, что позволяет в даль-
нейшем вести поиски веществ с нужными свойствами
па более рациональной основе. Это, наконец, стремление
по возможности заполнить синтезированными соедине-
ниями всю область мыслимых структур внутри некоторого
круга, чтобы не пропустить какое-пибудь ценное вещест-
во. Иными словами, это стиль систематического поиска,
трудоемкий, но пока неизбежный. И хотя нередко из
тысячи синтезированных разными исследователями
соединений в дело пойдет лишь какое-то одно, никоим
образом нельзя считать, что остальные 999 были получены
напрасно, так как это одно было выбрано из тысячи других3.
И без всего массива синтезированных и изученных родст-
венных соединений это наилучшее не могло бы быть
найдено: ведь нельзя полагаться в серьезном деле на
счастливую случайность, вероятность которой — порядка
одной тысячной...
1.4.	Синтез как инструмент исследования
Во всех обсуждавшихся выше задачах синтез выполняет
чисто препаративную функцию, т. е. поставляет нужные
вещества. В принципе в таких задачах сам способ полу-
чения несуществен: вещества можно выделить из] при-
родных источников, получить биохимическим или микро-
биологическим путем, если это возможно (хотя в боль-
шинстве случаев химический синтез оказывается наиболее
общим и падежным путем). Есть, однако, области, в ко-
торых синтез выполняет не служебную роль, а составляет
самую суть задачи. Речь идет в первую очередь о встреч-
ном синтезе природных соединений или соединений,
впервые полученных путем неизвестных ранее химических
превращений. В таких случаях наиболее надежным,
бесспорным доказательством справедливости определен-
ной аналитическими методами структуры нового соеди-
нения является его химический синтез и установление
идентичности исследуемого вещества с синтетическим.
® Эти числа не гипербола. Именно таково типичное сегодняшнее
соотношение — примерно 1 : 1000.
22

Это утверждение сегодня может показаться устаревшим.
Действительно, такие мощные современные физические
методы структурного анализа, как спектроскопия в уль-
трафиолетовой, видимой и инфракрасной областях, ядер-
ный магнитный резонанс, масс-спектрометрия высокого
разрешения, казалось бы, обеспечивают возможность
быстрого установления строения любых органических
соединений. Нельзя, однако, забывать, что трактовка
результатов, получаемых любым из этих физических
методов, базируется прежде всего на аналогиях с извест-
ными соединениями и потому тем более надежна, чем
ближе структура изучаемого соединения к уже изученным
структурам. В случаях же структур необычных, новых
типов интерпретация спектров в структурных терминах
нередко становится далеко не однозначной 4.
Другой, классический принцип установления строе-
ния — деструкция, т. е. химическая разборка молекулы
на составные части и логическая реконструкция исходной
структуры на основании структур полученных фрагмен-
тов. ‘Такой путь при всей его надежности и универсаль-
ности имеет один принципиальный недостаток, а именно
почти неизбежную потерю информации о структуре
(в особенности о стереохимии) тех участков молекулы,
по которым производится разборка. В то же время
структура соединения, подтвержденная встречным син-
тезом, как правило, оказывается «истиной в последней
инстанции».
Нередки ситуации, когда встречный синтез вообще
оказывается единственным средством для выбора между
несколькимиуальтернативными структурами изучаемого
соединения. Так бывает, если вещество доступно для
исследования в ничтожно малых количествах — в долях
миллиграмма или даже микрограммах и его оказывается
недостаточно для применения всего комплекса физико-
химических и деструктивных методов структурного
анализа 5 6. Это можно проиллюстрировать таким примером.
4 От этих ограничений свободен рентгеноструктурный анализ.
Этот метод справедливо считается «абсолютным» методом анализа
структуры, однако ему присущи ограничения другого, «техни-
ческого», характера — он применим лишь в тех случаях, когда
можно получить монокристалл исследуемого вещества, что до-
стижимо далеко не всегда. Кроме того, трудоемкость этого ме-
тода пока еще столь велика, что он не может считаться рутинным
методом исследования.
6 Заметим в качестве существенного пояснения, что идентификация—
установление химической тождественности двух образцов ве-
23

13 1976—1978 гг. ценой напряженного труда удалось
выделить в чистом виде один из активнейших половых
аттрактантов самки таракана PeripJaneta americana.
Однако количество этого вещества — перипланона В —
было столь ничтожным (всего 200 мкг, выделенных из
75 000 особей), что даже современные физико-химические
методы исследования не позволили однозначно устано-
вить его строение. С помощью этих методов оказалось
возможным выяснить лишь основные характеристики
структуры перипланона, показанные в формуле 13а, но
вопрос о стереохимии заместителей оставался открытым.
Эту, самую сложную, часть задачи удалось решить после
того, как был выполнен полный синтез трех из четырех
возможных геометрических изомеров перипланона В.
Сравнение этих соединений с природным аттрактантом 6
показало, что последний идентичен изомеру 13.
Наряду с чисто структурной, аналитической ролью
синтез выполняет и другую, более важную и общую,
хотя и менее очевидную функцию. Дело в том, что синте-
тическое исследование само по себе является наиболее
мощным средством активного познания химии синтези-
руемых соединений. Действительно, только глубокое
понимание химического своеобразия органического
соединения позволяет успешно осуществить его целена-
правленный синтез, а сами знания, необходимые для такого
понимания, наиболее эффективно накапливаются именно
в процессе выполнения этого синтеза. Почему это так?
Первоначальный план синтеза обычно строится на
хорошо известных синтетических методах, принципиаль-
ная пригодность которых для решения конкретной задачи
не вызывает особых сомнений. И если все идет по плану,
то мы тем самым получаем прямое экспериментальное
подтверждение справедливости наших теоретических
представлений о химии конкретных соединений, участ-
щества, например синтетического и природного, как правило,
требует наименьшего количества вещества среди всех других
методов его изучения.
6 Still W. С. И J. Amer. Chem. Soc. 1979. Vol. 101. P. 2493—2495.
24

вующих в предпринятом синтезе. По этому поводу одип
из величайших синтетиков нашего времени лауреат
Нобелевской премии Р. Вудворд писал: «Вряд ли можно
отрицать, что успешный исход синтеза, состоящего более
чем из тридцати стадий, является суровым испытанием
способности науки к предвидению, а также проверкой
ее познавательной мощи в сфере изучаемых объектов» 7.
Но случается, и не столь уж редко, что при вторжении
в новую «сферу изучаемых объектов», казалось бы, хорошо
апробированные методы не срабатывают, и тут-то и начи-
нается самое интересное. Во-первых, сам факт такой
«осечки» — это уже небольшое (а иногда и значительное)
открытие — обнаружение неожиданной химической
особенности, присущей изучаемой структуре. Причем
маловероятно, чтобы это было обнаружено «просто»
при изучении химии соединения вне связи с его синтезом.
Маловероятно именно потому, что речь идет о хорошо
известных реакциях, результат которых применительно
к данному соединению был бы, скорее всего, тривиален,
и потому такой эксперимент вряд ли был бы поставлен.
Во-вторых, существование конкретной синтетической
цели не позволяет исследователю ограничиться индиф-
ферентной констатацией факта, что такая-то реакция
в данном случае не идет или идет не так, как предполага-
лось. Затруднение надо преодолеть, и наиболее эффек-
тивный путь для этого — понять причину возникновения
аномалий, т. е. более глубоко разобраться в химии изу-
чаемых соединений, а после этого нужно создать новый
вариант известного метода. Если и таким способом пре-
одолеть препятствие не удается, то приходится искать
какие-то иные пути и привлекать для этого и методы,
и идеи из других, часто отдаленных областей химии.
Такой напряженный и многогранный целенаправленный
поиск решения дает в качестве «побочного продукта»
обширные и глубокие знания о реакционной способности
изучаемых соединений, знания, которые вряд ли бы были
получены иным путем в обозримое время.
Более того, подчас именно благодаря «осечкам» мето-
дов, происходившим в ходе выполнения синтеза, удава-
лось обнаружить новые особенности строения и реакцион-
ной способности, изучение которых приводило к резуль-
татам, принципиально важным для всей органической
7 Вудворд Р. Б. И Перспективы развития органической химии/
Под ред. А. Тодда: Пер. с англ. М.: Изд-во иностр, лит., 1959.
С. 119—138.
25

химии, далеко за пределами «сферы изучаемых объектов».
Поясним это утверждение некоторыми примерами.
В начале XX в. М. Гомбергом проводились иссле-
дования, направленные на получение гексафенилэтана
(14) — весьма необычной по тем временам структуры.
При этом обнаружилось, что стандартный путь создания
углерод-углеродной связи — конденсация галогенпроиз-
водных в присутствии металлов — не приводит к желае-
мому результату, а дает продукты иного типа. Тщатель-
ный анализ зависимости природы получаемых продуктов
от условий реакции привел исследователя к выводу
о том, что гексафенилэтан в растворе неустойчив и спо-
собен распадаться с разрывом углерод-углеродной связи
на два трифенилметильных радикала 14а. Этот вывод
настолько противоречил существовавшим в то время
представлениям, что вызвал весьма бурную критику со
стороны современников Гомберга.
Однако вскоре эти данные были строго подтверждены,
и стало ясно, что в результате синтетической «неудачи»
Гомберга произошло открытие свободных радикалов —
нового класса химических частиц, производных трех-
валентного углерода. Развитие этих исследований пока-
зало, что для такой же трифенилметильной системы
могут быть получены и производные трехвалентного
углерода других типов, а именно соли трифенилметил-
катиона 146 и трифенилметил-аниона 14в.
Ph,C-CPhs-^PheC/ РЬзС® Y® РЬзС® М®
14	14а	146	14в
Получение 14а, 146 и 14в как реально существующих
соединений, выяснение факторов, обусловливающих их
стабильность, и особенностей их реакционной способ-
ности позволило в дальнейшем развить концепцию об
участии такого рода частиц в качестве промежуточных
структур в различных органических реакциях, что сыграло
решающую роль в становлении классической теорети-
ческой органической химии.
Подчеркнем еще раз, что первичным толчком, «за-
пустившим» эту серию столь важных по последствиям
исследований, явилась работа Гомберга, преследовавшая
сугубо синтетические цели.
Другой пример может быть пайден в истории частично-
го и полного синтеза стероидных гормонов и их аналогов.
Исследователи, работавшие в этой области в 1930—
1940-х годах, встретились с рядом неожиданных трудностей
26

как при построении требуемого тетрациклического ске-
лета, так и при осуществлении некоторых, иногда вполне
тривиальных превращений типа, например, гидратации
двойной связи или превращения спиртов в галогенпро-
изводпые. Потребности синтеза заставили химиков тща-
тельно изучить причины этих аномалий и разработать
па этой основе вполне удовлетворительные синтетические
приемы для осуществления требуемых превращений.
Однако главный результат исследований в этой области
оказался гораздо более значимым, а именно: на примерах
реакций в стероидном ряду было обнаружено существо-
вание группы ранее неизвестных эффектов взаимодействия
пространственно удаленных фрагментов молекулы и на
основании детального анализа этих эффектов были созда-
ны основные представления конформационного анализа —
одного из важнейших разделов современной теоретической
органической химии.
Органический синтез сегодняшнего дня успешно
решает задачи получения молекулярных конструкций
невероятной сложности. Закономерно, что на каждом
этапе усложнения целей органического синтеза возникают
неожиданные синтетические проблемы, обнаруживаются
специфические особенности строения и реакционной
способности органических соединений, что не только
стимулирует разработку новых синтетических методов,
но и служит постоянным источником фактического мате-
риала для создания новых концепций теоретической
органической химии. Поэтому легко представить, насколь-
ко беднее и «приземленнее» выглядела бы органическая
химия, если бы по какой-либо причине ей пришлось
отказаться от синтеза как одной из своих главных задач.
1.5.	«Химия создала свой предмет...»
Еще в 1860 г. выдающийся химик XIX в. М. Бертло
писал: «Химия создала свой предмет. Эта творческая
способность, подобная искусству, коренным образом
отличает химию от остальных естественных и гуманитар-
ных наук» 8. Попробуем разобраться, на чем основывалось
подобное представление об исключительном положении
химии в ряду других наук.
8 Цит. по кн.: Перспективы развития органической химии / Под
ред. А. Тодда: Пер. с англ. М.: Изд-во иностр, лит., 1959. С. 133.
27

Действительно, от века все естествознание занимается
изучением Природы, поисками внутренней связи явлений,
законов, управляющих этими явлениями. Природа для
ученого всегда являлась изначальной данностью, которую
надо исследовать. Так, биолог изучает живую природу
в том виде, в каком она сформировалась в условиях
Земли. Астроном изучает существующие независимо от
его исследований планеты, звезды, галактики, наконец
Вселенную как целое. Объект исследования химика-
органика — органические соединения, их свойства,
реакции, закономерности поведения. Однако в отличие
от своих коллег-естественников органик должен был
сначала создать свой объект исследования, причем создать
в самом прямом и точном смысле слова, т. е. синтезировать
вещества, которые в Природе (или по крайней мере на
Земле) никогда ранее не существовали. В зтом смысле
органическая химия действительно принципиально
отличается от всех других естественных наук, с самого
начала составляет систему, черпающую объекты иссле-
дования и проблемы, подлежащие решению, в самой себе,
развивающуюся в значительной мере по своим внутренним
законам. Аналогию такой способности к саморазвитию
можно найти разве что только в математике.
Так обстояло дело во времена Бертло, и в значитель-
ной мере так оно обстоит и сейчас, хотя исключительность
органической химии в смысле создания своего объекта
исследования несколько поколебалась с появлением
новых областей науки, таких, как физика твердого тела,
нелинейная оптика, генная инженерия и т. д., развитие
которых в значительной мере основано на создании слож-
ных искусственных объектов.
Тем не менее основная мысль Бертло остается спра-
ведливой и сегодня: органическая химия выступает
в роли подлинного творца, постоянно создающего
ту самую новую искусственную природу, которую она
исследует, развивает, и находит ей области применения.
Более того, и зто особенно интересно, свойства этой
искусственной природы оказываются столь же разно-
образными, неожиданными и неисчерпаемыми, как и
свойства природы «обычной», и этим синтетические орга-
нические соединения принципиально отличаются от
других классов искусственных объектов. В самом деле,
механические, электрические, логические структуры,
создаваемые человеком, могут быть очень сложны и
совершенно непохожи на природные объекты. Но при
28

всей их сложности никаких качественно новых свойств,
которые не могли быть предположены на стадии проекта,
в них обнаружиться не может.
Например, если мы проектируем и строим самолет,
то он не может неожиданно оказаться магнитофоном
или мясорубкой, а будет лишь плохим или хорошим
самолетом. Напротив, если мы синтезируем новое соеди-
нение, предназначенное быть лекарством, то оно вполне
может оказаться в действительности сильнейшим ток-
сином, дефолиантом, фотосенсибилизатором или еще
чем-то совершенно непредвиденным. Так, вполне акаде-
мические исследования Н. Д. Зелинского по присоеди-
нению двухлористой серы к этилену привели к получению
нового вещества — р,Р'-дихлордиэтилсульфида, оказав-
шегося неожиданно столь высокотоксичным, что его
впоследствии использовали как боевое отравляющее
вещество (печально знаменитый иприт). Однако открытие
физиологической активности иприта принесло челове-
честву не только бедствия. Детальное исследование
механизма его действия привело к созданию нового на-
правления в химиотерапии злокачественных опухолей,
основанного на использовании структурных аналогов
иприта в качестве лекарственных средств.
Рассмотренный пример (а число таких примеров легко
умножить!) ясно показывает, что органические соедине-
ния, созданные руками человека, в такой же мере могут
быть источниками неожиданных открытий, как это харак-
терно для объектов исследования, поставляемых неруко-
творной Природой!
Причины такого своеобразия органической химии
лежат прежде всего в безграничности числа возможных
структур органических соединений, а следовательно,
в безграничном многообразии их свойств (частным про-
явлением этого многообразия является факт существо-
вания земной жизни).
Общеизвестно, что уникальность углерода состоит
в сочетании двух свойств: в его четырехвалентности
и способности образовывать прочные связи как с другим
атомом углерода, так и с атомами многих других элемен-
тов. Эти две особенности обусловливают все фантастиче-
ское разнообразие структурных фрагментов, которые
могут встречаться в органических молекулах. Поэтому
число возможных органических соединений оказывается
весьма значительным. Более того, это число бесконечно!
В строгом смысле слова.
29

Как формулируется понятие бесконечности в матема-
тике, скажем в простейшем случае бесконечности нату-
рального ряда чисел? К любому сколь угодно большому
числу можно прибавить единицу и получить следующий
член ряда, с которым можно проделать ту же операцию,
и т. д. Аналогично, к любой сколь угодно сложной орга-
нической структуре можно присоединить, например,
метильную группу и получить новое соединение. С той
только существенной разницей, что такую операцию
со сложной молекулой можно выполнить множеством
различных способов и получить при этом множество
различных соединений, присоединить же можно отнюдь
не только метильную группу. А множественность вариан-
тов усложнения проявляется на самых ранних этапах,
начиная с молекул, содержащих всего несколько атомов,
причем число таких вариантов возрастает примерно
пропорционально числу уже имеющихся в молекуле
атомов углерода.
Таким образом, рассматривая систему возможных
структур органических соединений как систему, форми-
рующуюся путем последовательного усложнения простей-
ших молекул, мы придем к картине бесконечно ветвяще-
гося древа, в которой коэффициент ветвления (число
«веточек», отходящих от каждой точки) будет монотонно
возрастать с ростом числа уже пройденных точек. Общее
число членов такой системы должно расти по закону,
близкому к факториалу (N!, где N — число атомов уг-
лерода в молекуле). Это значит, что даже в пределах не
очень больших органических молекул число возможных
структур становится поистине астрономическим.
Рассмотрим, например, соединения состава всего
лишь С60, относящиеся к одному узкому структурному
классу — насыщенным алифатическим кислотам общей
формулы 15, в которых заместителями R1 и R2 в любом
возможном положении могут быть любые из десяти пе-
речисленных ниже атомов или групп:
сн,н'
I
СНч_____с------СООН (R , R‘ = Н, ОН, F, С1, Вт,
L	I, NH2., NO2iN3,SH).
I В J29	15
Число таких структур, возникающих при варьировании
только R1 (или только R2), составит 102я, а общее число
30

возможных структур будет равно 10г9-1029 = 10Б8, т. е.
примерно в 107 раз превысит число всех атомов Земли.
Для того чтобы получить каждое из этих соединений хотя
бы в миллиграммовых количествах, не хватит всего угле-
рода, имеющегося в нашей Галактике. Каждый из тре-
тичных атомов углерода в соединениях 15 является асим-
метрическим центром. Поэтому любое из этих соединений
должно быть представлено 229 ~ 5,4. Ю8 стереоизомерами,
что увеличивает общее число структур для соединений
15 приблизительно до 5,4-1066. На их синтез (по 1 мг)
не хватит уже всех нуклонов во всей наблюдаемой Все-
ленной. Так, от абстрактной математической бесконечности
мы приходим к вполне реальной, истинной неисчерпа-
емости многообразия возможных органических соедине-
ний.
Каковы же могут быть источники органических соеди-
нений? Как бледная схема теоретически возможных
структур расцвечивается полнокровными красками
реально существующих веществ? Таких источников два:
природный — ископаемое органическое сырье и4 совре-
менные живые организмы — и искусственный — орга-
нический синтез.
Органическая химия зародилась как химия природных
соединений — соединений, выделяемых из живых орга-
низмов (чему она и обязана своим названием). Однако
ее реальная история, особенно первые десятилетия суще-
ствования, скорее опровергала, чем подтверждала эту
первоначальную линию развития. С одной стороны, неимо-
верная сложность химического состава живой материи
обусловливает исключительные трудности выделения из
нее большинства индивидуальных веществ — трудности,
которые были почти непреодолимы для химии XIX в.
и которые нельзя считать полностью преодоленными еще
и сегодня. С другой стороны, природные структуры,
будучи почти безгранично многообразны, заполняют
систему органических соединений очень прихотливым
и — с чисто органохимической точки зрения — случайным
образом, поскольку пути биосинтеза определяются прежде
всего биологической целесообразностью, а не потребностя-
ми химической систематики.
Если взять любую рациональную классификацию
органических соединений и заполнить ее только природ-
ными структурами, то мы увидим очень странную картину:
в этой системе будут отдельные кластеры, густо усеянные
самыми разнообразными структурами, будут области,
31

содержащие лишь отдельные рассеянные точки, кое-где
обнаружатся пунктиры с систематически повторяющимися
«дырками», будут, наконец, и огромные пустые области.
В ней, например, будут щедро представлены неразветв-
ленные алифатические кислоты с четным числом углерод-
ных атомов, но будет мало нечетных и разветвленных
кислот; в ней будет множество очень причудливо уст-
роенных циклических и полициклических систем, но почти
не найдется их простейших представителей; редкими
и случайными структурами будут представлены такие
важнейшие классы, как алкилгалогениды, нитросоеди-
нения, диазосоединения; исключительно редкими и
экзотическими окажутся такие тривиальные вещества,
как формальдегид, хлороформ, диэтиловый эфир, не
говоря уже о практически полном отсутствии элементо-
органических соединений и многих других обширнейших
классов структур огромной научной и практической
значимости.
Совершенно ясно, что с таким материалом, несмотря
на все его богатство и разнообразие, науку — органи-
ческую химию — не могли бы создать не только химики
прошлого века, но и современные исследователи. Поэтому
с первых своих самостоятельных шагов органическая
химия с уверенностью и смелостью, поразительными
даже для сегодняшнего дня, пошла по пути самостоятель-
ного создания своего объекта — создания искусственной
природы, на материале которой и были в основном
открыты ее фундаментальные законы и созданы методы
исследования и синтеза. Результатом этой творческой
деятельности явилось возникновение грандиозной области
науки и промышленности и той искусственной природы,
которая не только одевает, защищает, украшает, лечит
и отчасти даже кормит современного человека, но и ста-
новится все более значимым биогеохимическим факто-
ром 8.
Здесь не место излагать историю органической химии,
но можно, очень схематически конечно, проследить три
8 Значимость этого фактора состоит не только в общеизвестном
загрязнении окружающей среды, но и, в частности, в том, что
создание новых для нашей планеты веществ вызывает адап-
тивные реакции у ныне живущих видов. Примером этого может
служить все ускоряющееся формирование новых разновидно-
стей микроорганизмов, индуцированное массовым применением
все новых лекарств. Иными словами, органическая химия по-
стоянно создает новый антропогенный фактор естественного отбо-
ра в эволюции современной биосферы.
32

главные линии ее развития, в которых определяющую
роль играет органический синтез: 1) установление зако-
номерностей, связывающих структуру соединений с их
свойствами; 2) создание тех или иных ключевых, проблем-
ных в том или ином отношении, молекулярных структур
и, наконец, 3) просто планомерный синтез новых соеди-
нений, т. е. расширение круга объектов, изучаемых
органической химией.
1)	В химических науках функцией являются свойства
веществ — физические, химические, биологические,
а наиболее фундаментальным аргументом этой функции
является структура молекулы. Функциональные зависи-
мости такого типа принципиально невозможно обнару-
жить на примере какого-то одного соединения. Чтобы
изучить или хотя бы обнаружить функциональную зави-
симость, надо проварьировать аргумент, т. е. обязательно
исследовать серию соединений с различной структурой.
Изменения структуры при переходе от одного соединения
к другому могут происходить, разумеется, только дискрет-
но, скачками, причем влияние даже минимальных струк-
турных изменений всегда в той или иной мере сказывается
па всем комплексе свойств вещества.
Таким образом, любое органическое соединение пред-
ставляет собой неповторимую химическую индивидуаль-
ность, а свойство как функция структуры всегда оказы-
вается функцией нескольких переменных. Именно поэтому
закономерности типа «структура—свойство» чаще всего
носят описательный, а не количественный характер,
а целенаправленный поиск веществ с заданным комплек-
сом свойств столь часто приходится вести в значительной
мере на эмпирической основе. И отсюда понятна — обра-
тим на это внимание еще раз — тенденция химиков-
органиков работать с сериями родственных соединений.
Так работают при поиске практически полезных веществ,
так работают при изучении закономерностей органохи-
мического, физико-химического и химико-биологического
плана. Материал для всех таких исследований — серии
соединений с планомерно варьируемыми структурами —
поставляет органический синтез.
2)	На протяжении всей истории органической химии
в ней возникали и продолжают возникать проблемы
теоретического характера, для решения которых необ-
ходимо было изучить те или иные соединения с необычной
для своего времени структурой, а для этого нужно было
прежде всего синтезировать пх и тем самым убедиться
2 Заказ № 168
33

в возможности их существования. Так, например, вопрос
о возможности существования третичных спиртов, пред-
сказанных структурной теорией, был в свое время доста-
точно спорным и острым. Выполненный А. М. Бутлеро-
вым синтез mpem-бутанола, с одной стороны, послужил
весомым подтверждением повой теории (теории строения
органических соединений), а с другой — введ в обиход
органической химии целый подкласс важных соединений.
Для проверки теории ароматичности в свое время было
исключительно важно исследовать свойства восьмичлен-
ного аналога бензола — циклооктатетраена (16), и потому
его синтез, осуществленный Р. Вилыитеттером в 1911 г.,
имел принципиальное значение. Подобных примеров
можно привести множество. Так, для подтверждения
теоретических предсказаний стереохимии важно было
получить оптически активные производные алленов (17)
и четвертичных аммониевых производных (18), для
изучения возможности существования и свойств высоко-
напряженных систем — синтезировать такие исполненные
неотразимого очарования для химика-органика структуры,
как кубап (19), призман. (20) или суперфан (21).
к‘<, Ф/R3
. л
rZ xr ж
Синтез ротаксанов (22) — соединений, в которых
циклическая молекула «надета» на линейную и не может
с нее «соскользнуть» из-за наличия объемистых концевых
групп, и катенанов (23), в которых две циклические
молекулы связаны друг с другом, как звенья в цепи,
разрешил положительно вопрос о возможности существо-
вания молекул, фрагменты которых соединены без помощи
ковалентных связей между ними,— вопрос, казавшийся
искусственным до тех пор, пока в живой природе не были
34

обнаружены ДНК с катенановой структурой.
24
	
	
25
С развитием органической химии такого рода проблемы
отнюдь не иссякают. Из числа сегодняшних проблемных
структур можно назвать тетраэдрам 1,1 (24) и так назы-
ваемый фенестран (?5) — структуру, в которой все четыре
связи центрального атома углерода должны лежать
в одной плоскости (плоский атом углерода!).
3)	Расширение круга известных органических соеди-
нений — одна из наиболее скромных, но и необходимых
сторон деятельности химиков-синтетиков. Скромных по-
тому, что большинство таких синтезов носит весьма
заурядный характер, и уже очень давно никого не
удивляют работы, итогом которых является синтез де-
сятков или даже сотен новых веществ. Необходимых
потому, что именно таким путем создается основной
фактический материал, на котором строится вся органи-
ческая химия, со всеми ее блистательными научными
и практическими достижениями.
Понятно, что такой путь саморазвития был естествен-
ным и необходимым в эпоху становления органической
химии. Однако сейчас, когда уже описаны миллионы
органических соединений и их основные классы изучены
достаточно подробно, такой «синтез ради синтеза» может
показаться излишеством. Стоит ли, в самом деле, отвле-
кать силы от целенаправленных исследований на синтез
еще миллионов новых соединений, не зная, зачем они
могут понадобитьсяп, вернее, даже зная наверняка, что
сведения о большинстве из них просто застынут без дви-
жения в справочниках? Оказывается, все-таки стоит, и
вот почему.
Как и все фундаментальные науки, органическая
химия исследует неизвестное. Поэтому предсказать от-
10	По проблеме тетраэдрана см. обзор: Зефиров II. С., Козьмин Л. С.,
А брамченков А . В. // Успехи химии. 1978. Т. 47. С. 289—306;
к настоящему времени удалось синтезировать лишь тетра-mpem-
бутилтетраэдран: Maier G., PfriemS., Malsch K.-D. et al.//
Chem. Ber. 1981. Bd. 114. S. 3988-3996.
11	Всего описано около 7 млн органических соединений, из них
более 2 млн получены за последнее десятилетие. Сегодняшний
темп расширения этого «ассортимента» — свыше 500 новых
веществ в день.
2*
35

крытия в ней (или предсказать невозможность открытий
в '^какой-то ее узкой области), и тем более практическую
пользу будущих открытий, невозможно. Можно только
уверенно предсказать, что если не развивать органическую
химию вширь, то открытий не будет, как не будет и
новых неожиданных приложений этих несделанных от-
крытий. Исследователи, синтезировавшие около 100 лет
назад бензоат холестерина — типично рутинный синтез
нового вещества даже для того времени, не могли подо-
зревать, что открывают путь к современным индикаторам
бесчисленных вычислительных устройств и к плоским
телевизорам без электронно-лучевой трубки — ко всем
тем разнообразным устройствам, в которых применяются
жидкие кристаллы — новое состояние вещества, которое
неожиданно было открыто на примере бензоата холе-
стерина. Вспомним также, что составившее эпоху в химио-
терапии открытие сульфаниламидных препаратов явилось
абсолютно непредсказуемым следствием широких иссле-
дований различных производных ароматических сульфо-
кислот.
Типичный пример создания предмета для исследова-
ния — химия фторорганических соединений, которая воз-
никла из чисто академического вопроса, своего рода
детского любопытства: а как будут выглядеть органи-
ческие соединения, если в них все большее число атомов
водорода заменять на фтор? В свое время (в 20—30-е
годы), учитывая исключительную трудность синтеза та-
ких производных даже в лабораторном масштабе, можно
было считать, что эти соединения навсегда останутся
только в сфере интересов «чистой» науки. Однако именно
в этой области исследователей ожидали и крупные тео-
ретические достижения, и открытие новых классов веществ
с уникальными физико-химическими свойствами. Это и
фторопласты — полимеры с исключительным комплексом
полезных свойств, не заменимые в этом отношении ни-
каким известным природным или искусственным мате-
риалом, и фреоны — основа современной холодильной и
аэрозольной техники, и жидкие высокофторированные
соединения (например, перфтортетрагидрофуран), совер-
шенно неожиданно оказавшиеся великолепными раство-
рителями — переносчиками кислорода, и, наконец, фтор-
содержащие аналоги природных метаболитов, высокая
физиологическая активность которых обусловлена тем,
что они в структурном отношении почти неотличимы от
родопачальных соединений, по неспособны выполнять их
36

биохимические функции. Таков, например, 5-фторурацил —
фтораналог естественного компонента нуклеиновых кис-
лот, используемый в качестве высокоактивного противо-
опухолевого препарата.
Еще один пример. За последние два десятилетия об-
наружился совершенно неожиданный аспект в изучении
органических соединений, а именно: выяснилось что не-
которые из них обладают металлической проводимостью,
т. е. являются, как их стали называть, «органическими
металлами». Например, полимеры ацетилена общей фор-
мулы —4-СН=сн——при определенной модификации
имеют электропроводность, сравнимую с таковой у меди,
а комплексы с переносом заряда типа 26 обнаруживают
даже сверхпроводимость при низких температурах. Тем
самым срганическая химия (точнее, синтез) соприкосну-
лась с совершенно новой для нее и чисто физической
проблемой. Особый интерес к этому направлению связан
с надеждами на создание высокотемпературных сверх-
проводников 12, поскольку органические металлы (в от-
личие от обычных) открывают почти неограниченные
возможности целенаправленного варьирования их струк-
турных характеристик, а следовательно, и свойств. Под-
черкнем, что открытие органических металлов было бы
невозможно, если бы ему не предшествовали многолетние
и чисто академические исследования по синтезу и изу-
чению свойств полисопряжепных систем, комплексов с
переносом заряда, гетероциклов с элементами VI группы.
В заключение хочется сделать еще одно замечание,
касающееся своеобразия органического синтеза. Прису-
щий этой области науки созидательный характер про-
12 О проблеме высокотемпературной сверхпроводимости см., на-
пример: Гинзбург В. Л. О физике и астрофизике. М.: Наука,
1985. С. 23. Об органических металлах см. обзор: Williams J. М.,
Beno М. A., Wang И. II. et al. Accounts Chem. Res. 1985. Vol. 18.
P. 261—267.
37

является еще и в том, что здесь любой грамотно полу-
ченный результат, в том числе и неудачный с точки зрения
первоначального замысла, представляет собой объектив-
ный вклад в сокровищницу человеческих знаний. Дейст-
вительно, синтез нового соединения, независимо от того,
отвечают ли его свойства ожиданиям экспериментаторов,
в любом случае остается синтезом нового, ранее не су-
ществовавшего объекта природы, т. е. открытием 13.
Не хотелось бы, однако, чтобы на основании сказан-
ного выше у читателя сложилось впечатление, что авторы
настаивают на научной значимости любой работы, ре-
зультатом которой явился синтез нового вещества. Отнюдь
нет! Такого рода работа может быть плодотворна, только
если она носит истинно исследовательский характер, т. е.
поставлена с целью получить ответ на четко сформули-
рованный вопрос к Природе, и сопровождается широким
и непредвзятым изучением свойств вновь синтезированных
соединений и обязательным обобщением получаемых дан-
ных.
Is Для контраста отметим, что новая, но не оправдавшая надежд
изобретателей техническая конструкция (например, не взле-
тевший самолет) годится лишь на слом и материальный, точнее
сказать, вещественный результат такой работы равен нулю
(вопрос о полученной при этом полезной информации мы здесь
не рассматриваем).

Глава 2. Методы синтеза
2.1.	Органическая реакция
Во Введении мы упоминали как привлекательный, но
нереальный путь синтеза уксусной кислоты из метана
и углекислого газа:
СН4 + СО2 -Х-» СН3СООН.
А почему, собственно говоря, этот путь нереален?
Казалось бы, и элементный состав, и структуры трех
соединений подсказывают именно такой, самый прямой
и короткий путь синтеза. Однако если смешать метан и
углекислый газ, то ничего подобного не произойдет,
какие бы воздействия мы ни прилагали к этой системе.
Почему же такая простая и красивая (на бумаге) схема
не реализуется? Можно указать по крайней мере на две
причины.
Первая причина аналогична тому, почему санки легко
скатываются с горки, но никогда самопроизвольно в горку
не едут. Уксусная кислота богаче энергией, чем смесь
метана и углекислого газа. При определенных условиях
она распадается на СН4 и СО2, обратный же процесс
самопроизвольно не идет: для этого над системой нужно
произвести работу.
И вторая причина. Если даже та или иная реакция
хорошо «пишется» на бумаге и если термодинамические
факторы (разница в свободной энергии начальных и ко-
нечных продуктов) для нее благоприятны, необходимо
еще существование подходящего «канала» для осущест-
вления желаемого превращения, т. е. реального меха-
низма, по которому процесс мог бы протекать.
Препятствия такого рода нельзя преодолеть, но их
можно обойти. Вот, например, какой обходной путь
возможен в рассматриваемом случае:
СИ4 + Br2 -> СН3Вг + НВг,	(1)
СН3Вг + Mg CH3MgBr,	(2)
CHsMgBr + СО2 -> CH3COOMgBr,	(3)
CH3COOMgBr -J- НВг — СНзСООН + MgBr2.	(4)
39

Конечно, такой четырехстадийный синтез выглядит
громоздким в сравнении с первоначальной схемой. Однако
он имеет то несомненное преимущество, что он реален:
все четыре стадии представляют собой хорошо идущие,
сравнительно несложные по выполнению реакции. Ес-
тественно возникает вопрос: в чем же здесь состоит секрет
решения — ведь конечный итог этого обходного пути
свелся к тому же, к чему привел бы прямой путь, т. е.
к присоединению метана к СО2. Что касается препятствия,
названного «отсутствием канала», то обход его состоит
именно в том, что в четырехстадийной схеме использо-
ваны реально существующие реакции. Разберемся те-
перь, как удается обойти термодинамический запрет,
т. е. за счет чего «санки въехали на горку?»
Если просуммировать все четыре реакции и свести
их к двум:
СН4 + СО2 - • СН3СООН, Mg + Br2 Mg Вг2,
то ответ легко усмотреть — энергетический эффект вто-
рой высокоэкзотермической реакции с лихвой компенси-
рует энергетические затраты, необходимые для осуществле-
ния первой (целевой) реакции. Однако сама по себе по-
дача энергии еще не дает решения: бесполезно просто
сжигать магний в броме и использовать выделяющееся
тепло для нагрева смеси СН4 + СО2. Во-первых, можно
найти гораздо более дешевые и удобные источники тепла,
а во-вторых, нагревание такой смеси все равно не при-
водит к желаемому результату. Вся суть в том, что,
разделив суммарные реакции на отдельные этапы, мы
заставили энергию второй, донорной в энергетическом
отношении реакции выделяться не сразу, а порциями,
причем в таких реакциях, в которых участвуют компо-
ненты главного, интересующего нас процесса. Поэтому
некоторая часть этой энергии не рассеивается в виде
тепла, а совершает химическую работу образования новых
связей.
Кроме двух названных, существует еще и третье,
независимое осложнение, мешающее осуществлению же-
лаемого превращения органических соединений, а именно
возможность участия одних и тех же исходных соеди-
нений в нескольких различных реакциях. В этой мно-
жественности возможных путей превращения главная
общая трудность органического синтеза.
В нашем примере четырехстадпйпая схема синтеза
уксусной кислоты выбрана таким образом, что среди
40

ряда возможных реакции двух реагентов на каждой
стадии резко доминирует одна. Это обеспечивается и
природой примененных реагентов, и правильным выбором
условий проведения реакций. Последнее же возможно
именно потому, что весь синтез ведут постадийно, что и
позволяет проводить каждую реакцию в своем, оптималь-
ном для нее режиме (заметим, что если смешать сразу
все исходные вещества: метан, углекислый газ, бром и
магний, то ни в каких условиях заметных количеств
уксусной кислоты получить не удастся).
Поясним сказанное с помощью такой механической
аналогии. Допустим, нам нужно соединить две пластинки
с отверстиями с помощью болта и гайки. Странно было бы
решать задачу таким путем: сложить все детали в закры-
тый ящик и трясти его до тех пор, пока желаемый резуль-
тат не будет получен сам собой, только за счет энергии
встряхивания. Рациональный путь к решению требует
разбивки суммарного действия на отдельные операции:
надо сложить пластинки, совместить оси отверстий, про-
деть через них болт, наживить на него гайку, завинтить
гайку. Каждая из этих элементарных операций сопряжена
с характерными только для нее движениями и определен-
ной взаимной ориентацией деталей, каждая требует своих
затрат энергии. Нельзя делать их одновременно, нельзя
изменять последовательность операций.
Наша грубая модель имеет еще одну особенность,
роднящую ее с органическим синтезом. В типичном случае
реакции органических веществ проходят в растворе. При
этом все молекулы находятся в хаотическом движении,
их столкновения часты, но взаимная ориентация стал-
кивающихся молекул носит случайный характер. Посколь-
ку все молекулы лишены сферической симметрии, то
лишь очень малая часть столкновений сопровождается
сближением молекул с подходящей для желаемого взаимо-
действия ориентацией. Эта ситуация очень напоминает
слепое встряхивание деталей в закрытом ящике. Как
же можно управлять такими явно случайными процес-
сами? Суть решения состоит в том, что суммарное слож-
ное превращение разбивают на отдельные стадии, каждая
из которых может протекать «сама собой» и только в
одном направлении (при подходящих условиях, разуме-
ется). Мы не можем исключить столкновений молекул,
происходящих при неблагоприятной с точки зрения же-
лательного процесса ориентации. Однако в нашей власти
выбрать такие реагенты и (еще раз подчеркнем это) такие
41

внешние условия, чтобы эти столкновения не сопровож-
дались химическими превращениями. Наоборот, столк-
новения нужной ориентации при достаточной энергии
сталкивающихся молекул должны приводить к одному-
единственному превращению. Подобная идеальная схема
не всегда достижима, однако некоторое разумное при-
ближение к ней осуществимо и лежит в основе тех изби-
рательных реакций, на которых и строится весь органи-
ческий синтез.
Разберем природу такой избирательности на примере
ключевой стадии синтеза уксусной кислоты — реакции
метилмагнийбромида с диоксидом углерода [реакция (3)].
Метилмагнийбромид — соединение с высокополяризован-
ной связью С—Mg: электроны, образующие эту связь,
в сильной степени оттянуты к углероду, в результате
чего на нем формируется частичный (т. е. меньший, чем
заряд электрона) отрицательный заряд (обозначаемый на
схемах значком 6—), а на атоме магния — частичный
положительный заряд (6+). Молекула СО2 также поля-
ризована, хотя и в значительно меньшей степени: частич-
ный положительный заряд в ней сосредоточен на атоме
углерода, а частичные отрицательные — на атомах кис-
лорода.
Механизм реакции метилмагнийбромида с СО2 сложен
и выяснен далеко не полностью. Следующая ниже схема-
тическая трактовка, хотя и не точна в деталях, позволяет
тем не менее правильно понять существо процесса и
природу его избирательности.
Среди бесчисленных вариантов взаимной ориентации
молекул СО2 и CII3MgBr при их столкновениях можно
выделить два типа ситуаций, резко различающихся по
последствиям. Если сближающиеся молекулы направ-
лены друг к другу одноименно заряженными участками,
то между ними развиваются кулоновские силы оттал-
кивания и столкновение оказывается упругим — молекулы
вновь разлетаются, не претерпев химических изменений.
Если же сближающиеся молекулы обращены друг к другу
противоположно заряженными участками (см. схему),
то между ними возникает электростатическое притя-
жение. На достаточно малых расстояниях начинают ска-
зываться внутримолекулярные последствия этого взаимо-
действия. Они состоят в углублении поляризации связей,
причем именно в том направлении, которое «желательно»
для атомов кислорода и магния как типичных неметалла
и металла: в еще большем обеднении магпия электронами,
42

смещающимися к углероду под влиянием диполя С=0,
и в усилении смещения электронов связи С=0 к кисло-
роду под влиянием электростатического поля диполя
Mg—С. Такая кратковременно возникающая дополнитель-
ная поляризация, увеличение частичных зарядов на всех
четырех атомах, участвующих в процессе, создают бла-
гоприятные предпосылки к дальнейшему смещению элект-
ронов связей. Так может возникнуть переходное состоя-
ние (1), соответствующее частично разорванным старым
связям и частично образовавшимся новым. Это состояние
богаче энергией по сравнению с исходными соединениями
и продуктами реакции. Поэтому оно отвечает потенциаль-
ному барьеру реакции, преодоление которого возможно
только при том условии, что сближающиеся молекулы
обладают избыточной энергией.
Вг г +
+
H3Cb-
Логическое завершение этого процесса — перехода че-
рез потенциальный барьер — полное смещение электрон-
ной пары одной из связей С=О с образованием связи
Mg—О, а пары электронов связи Mg—С— с образованием
связи С—С. Процесс в целом оказывается энергетически
выгодным, поскольку в нем возникает: а) прочная ко-
валентная связь С—С и б) ионная связь Mg—О, при
образовании которой магний и кислород следуют своей
тенденции к потере и связыванию электронов соответст-
венно.
Ввиду принципиальной важности условий термодина-
мической и кинетической (наличие канала) допустимости
реакции разберем эти условия еще раз с несколько иной
точки зрения.
Термодинамическая допустимость процесса. Ископае-
мое сырье, служащее в конечном счете основным исход-
ным материалом для органического синтеза, сформи-
ровалось в результате биогеохимических процессов чрез-
вычайной длительности. За это время оно успело прийти
в состояние равновесия или по крайней мере сильно к
нему приблизиться. Это значит, что отдельные вещества,
выделяемые из ископаемого сырья, приближены к со-
43

стоянию с минимумом свободной энергии, по крайней мере
в анаэробных условиях (т. е. без учета возможности
сжечь их на воздухе). Целью органического синтеза чаще
всего является получение соединений с определенным за-
пасом свободной энергии по сравнению с исходными
материалами — свободной энергии, заключенной в форме
химических связей и в большей упорядоченности системы
в сравнении с сырьем (если бы это было иначе, т. е. если
бы целевые соединения отвечали термодинамическому
равновесию, то не существовало бы самой проблемы
органического синтеза -— достаточно было бы привести
исходное сырье в состояние равновесия, ускорив его
достижение, например, нагреванием). Для того чтобы
построить такие неравновесные системы, необходимо про-
извести некоторую работу, энергия для которой должна
быть привнесена извне. Это может быть электрическая,
световая энергия или, что особенно удобно и широко
применимо в синтезе, химическая энергия.
Источником химической энергии служат высокоактив-
ные реагенты. В них, в свою очередь, энергия была запа-
сена па стадии их приготовления за счет некоторых дру-
гих источников, обычно в конечном счете за счет электро-
энергии. Так, в разобранном выше примере такими реа-
гентами служили магний и бром, полученные, в свою
очередь, электролизом соответствующих солей. Отсюда
становится понятным, почему такую большую, часто
ключевую роль в органическом синтезе играют высоко-
активные реагенты, такие, например, как свободные
галогены F2, С12, Вг2, металлы Li, Na, К, Mg,Zn, простые
и комплексные гидриды LiH, NaH, КН, NaBH4, LiAlH4,
Et3SiH, Bu3SnH, B2H6 и т. п.
С термодинамической точки зрения органический син-
тез может быть уподоблен сложному и небезопасному
путешествию в горах, со многими подъемами и спусками,
где целью является достижение некоторой точки с опре-
деленными пространственными координатами и располо-
женной на более высоком уровне, чем исходная. Схема-
тически профиль такого пути от исходного вещества А
к продукту Р представлен на рис. 1.
Этот рисунок иллюстрирует три важных общих поло-
жения, характерных для типичной синтетической после-
довательности. Во-первых, тот факт, что для успешного
движения по заданному пути (от А к Р) необходима пе-
риодическая «подкачка» в систему свободной энергии,
достигаемая в конкретном примере с помощью высоко-
44

Рис. 1. Энергетический профиль умозрительного многостадийного синтеза по
схеме А ->В -*С ... ->Р (Bgl — Rg4 — реагенты)
активных реагентов Rgl—Rg4. Во-вторых, что запасен-
ная энергия может далее расходоваться ступенчато в серии
последовательных превращений (как в примере с син-
тезом уксусной кислоты, энергия, запасенная в метил-
магнийбромиде, расходовалась в двух последовательных
реакциях — сначала с СО2, а затем сНВг), что позволяет
управлять процессом. В-третьих, что промежуточные про-
дукты, как правило, обладают некоторым избытком сво-
бодной энергии, т. е. потенциально способны «свалиться
в яму» — превратиться в нежелательные, тупиковые с
точки зрения предпринятого синтеза соединения (как
метилмагнийбромид способен реагировать с НВг, давая
бромид магния и исходный метан). Поэтому так важно
направить по нужному руслу энергию, запасенную в
промежуточном соединении, т. е. заставить его реаги-
ровать в желательном направлении, и именно поэтому
нередко так трудно добиться такого результата.
Наличие канала. Для того чтобы термодинамически
допустимая реакция X -> Y могла осуществиться, реак-
ционная система X (это может быть одно соединение,
два и т. д.— словом, все участники процесса), как пра-
вило, должна преодолеть некоторый потенциальный ба-
рьер. Возникновение этого барьера связано с необходи-
мостью пройти переходное состояние, более богатое энер-
гией, чем исходные соединения и продукты реакции.
Энергией, достаточной для преодоления барьера, обладает
за счет флуктуаций малая часть сталкивающихся моле-
кул, и лишь малая часть столкновений происходит при
благоприятной для реакции взаимной ориентации моле-
кул. Поэтому в любой момент только небольшая часть
молекул претерпевает превращение, т. с. реакция про-
45

Рис. 2. Потенциальные барьеры реакции
о — барьер мал. реакция почти мгновенна; b — барьер средней высоты, реак-
ция идет с измеримой скоростью; с — барьер велик, реакция практически не
идет
Рис. 3. Энергетические профили реакций с кинетическим или термодинамиче-
ским контролем
а — реакция X -» Y доминирует, продукт Y кинетически устойчив; Ъ — до-
минирует побочная реакция X -*Z; с — доминирует реакция X -* Y, но про-
дукт Y кинетически неустойчив и быстро превращается в побочный продукт Z
текает не мгновенно, а с измеримой скоростью, величина
которой зависит от высоты барьера (энергии активации).
Если барьер мал — скорость реакции велика, если очень
велик — скорость реакции почти пулевая, т. е. практи-
чески реакция не идет. Наличие канала для реакции
или, что то же, существование подходящего механизма
реакции означает возможность реализации переходного
состояния со сравнительно пизкой энергией, т. е. наличие
относительно низкого потенциального барьера (рис. 2).
Барьер между исходными соединениями и продуктами
реакции никогда не бывает бесконечно высоким. В самом
деле, у нас всегда есть в запасе теоретически мыслимый
крайний путь, определяющий верхний предел высоты
барьера, а именно разобрать исходные молекулы на атомы
(например, пиролизом) и потом собрать эти атомы по-
новому, так, чтобы образовались желаемые продукты.
И если превращение X —> Y термодинамически разрешено,
этот путь был бы вполне законным и реальным, если бы...
если бы не существовало никаких других направлений
превращения -системы.
Рассмотрим ту же систему XJ—> Y, прибавив еще один
компонент — термодинамически более стабильный про-
дукт Z (рис. 3).
Наиболее благоприятный случай для синтеза Y пред-
ставлен кривой а. Исходная система X может реагиро-
46

вать в двух направлениях — с образованием целевого
продукта Y и побочного продукта Z. Барьер первой
реакции существенно ниже, чем барьер второй. Поэтому
скорость этой (первой) реакции значительно превышает
скорость побочной, в результате чего практически все
исходные соединения X расходуются в основной реакции
X->Y, а побочная просто не успевает пройти. Продукт
реакции Y может и сам превращаться в более стабильный
нежелательный продукт Z, однако для этого необходимо
преодолеть значительный барьер. В результате реакция
Y -> Z протекает с низкой скоростью, соединение Y ока-
зывается вполне стабильным, а его синтез из X — осу-
ществимым.
Стабильность Y, о которой мы только что сказали,
есть стабильность кинетическая, определяющаяся низкой
скоростью превращений в термодинамически более ста-
бильный продукт Z, иными словами, возможность пре-
вращений Y -* Z, разумеется, сохраняется, Y по-преж-
нему имеет тенденцию «свалиться в яму», но система
«заперта» потенциальными барьерами, которые и обес-
печивают саму возможность ее существования. Именно
наличие сравнительно высоких потенциальных барьеров
обусловливает возможность существования огромного чис-
ла органических соединений, подавляющее большинство
которых нестабильны термодинамически, и, в частности,
возможность синтеза соединений «против термодинамики»,
как в нашем примере синтеза Р из А (см. рис. 1).
Неблагоприятные для синтеза соединения Y из X
случаи представлены на рис. 3 кривыми b и с. В первом
из них преобладает побочная реакция X —> Z, и соеди-
нение Y не успевает образоваться. Во втором желаемая
реакция осуществляется, но продукт реакции Y оказы-
вается нестабильным не только термодинамически, но и
кинетически: из-за малости барьера между Y и Z быстро
проходит реакция Y -> Z и желаемый продукт получить
не удается — основным результатом реакции опять ока-
зывается образование Z.
Следующие два примера могут иллюстрировать роль
кинетической и термодинамической стабильности. Как
известно, в середине прошлого века острейшие дискуссии
вызывала структура бензола — соединения, которому дол-
гое время не удавалось приписать непротиворечивую струк-
турную формулу. В частности, Дьюаром была предложена
гипотетическая (неверная) формула 2 в противовес истинной
формуле Кекуле — общеизвестной структуре 3. Почти
47

через 100 лет после этого соединение, действительно
имеющее структуру 2, было синтезировано и получило
название дьюаровского бензола. Запасенная в этой на-
пряженной структуре энергия превышает энергию изо-
мерного бензола примерно на 60—70 ккал/моль! Эта
весьма значительная величина означает, что дыоаровский
бензол термодинамически в высшей степени нестабилен.
Тем не менее он относительно устойчив (период полу-
превращения в бензол при комнатной температуре сос-
тавляет около 2 сут.) — большая избыточная энергия не
может быстро «выплеснуться» из-за достаточно высоких
потенциальных барьеров, «запирающих» ее внутри мо-
лекулы. Естественно, что синтез такого соединения ока-
зался возможным только потому, что для этого был най-
ден путь, исключающий все возможные пути для быст-
рого превращения в бензол.
2	3	4	5
В некотором смысле альтернативным примером может
служить адамантан (4). Этот углеводород, скелет которого
представляет собой фрагмент кристаллической решетки
алмаза, в 30-х годах был весьма экзотическим и трудно-
доступным соединением. Впоследствии выяснилось, что
среди большого числа изомерных углеводородов адаман-
тану отвечает глубокий минимум свободной энергии,
т. е. термодинамически он весьма стабилен. Следствием
этого является тот факт, что в подходящих условиях —
обычно в присутствии кислотных катализаторов — раз-
нообразные соединения состава С10Н1С, например 5, легко
и с хорошими выходами изомеризуются в адамантан, что
делает последний достаточно доступным. То, что адаман-
тан был обнаружен в ископаемом углеводородном сырье
(в нефти), также прямое следствие высокой термодинами-
ческой стабильности этой системы.
Необходимо подчеркнуть, что энергетические профили
реакции типа изображенных на рис. 1—3 не есть нечто
абсолютное, заданное только структурой рассматривае-
мых соединений. Огромную роль в реализации той или
иной энергетической картины играют внешние условия,
в которых находятся вещества и протекают их реакции.
Это прежде всего температура, природа растворителя,
48

наличие и природа катализатора, темновые условия или
облучение и множество других, обычно менее существен-
ных факторов. Их влияние на возможность реализации
того или иного переходного состояния, а следовательно,
той или иной химической реакции, в общем поддается
рациональной трактовке. Соответственно при правильном
выборе параметров процесса в очень многих случаях
удается обеспечить желаемое направление реакции. По-
смотрим, сколь разнообразными могут быть пути пре-
вращений одного органического соединения и какими
способами удается управлять этими превращениями, на
примере некоторых реакций толуола (6).
Две реакции толуола с бромом [реакции (1) и (2)1
проходят по одной и той же стехиометрической схеме:
С7Н8 + Вг2 -» С7Н7Вг + НВг,
но дают изомерные продукты — бензилбромид (7) и
п-бромтолуол (8). В подходящих условиях каждую из них
можно провести избирательно при практически полном
отсутствии второй реакции. Для того чтобы понять, как
это удается, надо проанализировать механизмы реак-
ций, а для этого нам придется сделать небольшое от-
ступление и ввести необходимую для этого символику.
Эта символика позволяет изобразить направление сме-
щения электронов в динамике в процессе реакционного
акта. Основной элемент этой символики — два вида йзо-
49

гнутых стрелок, обозначающих направление смещения
электронной пары или одиночного электрона.
Вот как с помощью этой символики описывается ме-
ханизм бромирования толуола, ведущего к бензилбро-
миду 7:
'S. hv
Вг—Вг ----> 2Вг ;
Истинным реагентом, атакующим молекулу толуола,
является атомарный бром, образующийся при облучении
за счет обратимой диссоциации молекулы брома, погло-
тившей фотон. Атом брома — активная частица, способ-
ная вырывать атомы или радикалы из других молекул.
В толуоле восемь атомов водорода, однако только три из
них, находящиеся в метильной группе, способны эффек-
тивно реагировать с атомарным бромом. Причина изби-
рательности обусловлена тем, что результатом такой реак-
ции будет образование бензильного радикала — наиболее
стабильного из радикалов, которые могут возникнуть из
толуола. Бензильный радикал тут же вырывает атом брома
из молекулы брома, в результате чего образуется бензил-
бромид 7 и регенерируется атом брома, обеспечивающий
продолжение цепи реакций. Вся эта цепь событий ла-
конично описана в символической форме на приведенной
выше схеме, где стрелки обозначают направление сме-
щения одиночного электрона.
Реакция брома с толуолом в присутствии бромного
железа протекает по совершенно иному механизму. Здесь
реагентом также является не молекулярный бром, но
и не атомарный. Бром реагирует с бромным желе-
зом с образованием катиона брома и комплексного аниона
FeBr;.
Бг-—Вг FeBrs
Вг’[РеВг4
50

На этой схеме изогнутая стрелка означает смещение
электронной пары со связи Вг—Вг на образующуюся
связь Fe—Вг. Поскольку смещение электронной пары
автоматически подразумевает смещение заряда, то из
этой записи непосредственно следует, что на вновь об-
разованной частице FeBr7 должен возникнуть полный
отрицательный заряд, а на атоме брома — полный поло-
жительный заряд.
Описанная реакция обратима, и ее равновесие сильно
сдвинуто влево. Однако, хотя концентрация Вг4 в сис-
теме и низка (как, впрочем, и концентрация атомарного
брома в предыдущем случае), она оказывается достаточ-
ной для того, чтобы этот ион был способен вести основную
реакцию.
По отношению к заряженным частицам метильная
группа в толуоле довольно инертна. Напротив, подвиж-
ная система л-электронов ароматического ядра легко
подвергается атаке активных катионов. В частности,
реакция этого централе катионом брома'тв'’упрощенном
виде описывается схемой
На первой стадии реакции одна из электронных пар
ароматической системы мигрирует к атакующему катиону
с образованием связи С—Вг. Одновременно происходит
смещение второй электронной пары, в результате чего
на атоме углерода, связанном с метильной группой, воз-
никает положительный заряд. Образовавшийся таким
путем так называемый <т-комплекс 13 выбрасывает про-
тон, а сопровождающий этот процесс сдвиг электронных
пар внутри цикла приводит к восстановлению аромати-
ческой системы связей Ч
Теперь легко понять, какие условия надо соблюсти
для того, чтобы реакция (1) (см. с. 49) не сопровождалась
побочным процессом — реакцией (2) и наоборот. В первом
случае толуол и бром не должны содержать 'примесей,
способных генерировать Вг+ (например, нельзя исполь-
зовать толуол, взятый непосредственно из железной бочки
1 В нашей схеме показано образование лишь n-бромтолуола. В
действительности подобные реакции, как правило, протекают
не вполне однозначно: по аналогичному механизму в них обра-
зуются и о-изомеры.
51

и содержащий частицы ржавчины). Во втором — реакцию
следует проводить в темноте, иначе неизбежно будет
побочно протекать бромирование по радикальному меха-
низму, ведущее к бензилбромиду.
Подобно ионному бромированию толуола в ядро, про-
текает и множество других весьма важных реакций,
имеющих сходный механизм и относящихся к реакциям
электрофильного ароматического замещения. В их числе
реакция с хлористым ацетилом в присутствии хлористого
алюминия [реакция (3)], ведущая к кетону 9 (реакция
Фриделя—Крафтса). Здесь реагентом, атакующим толуол,
является комплекс СН3СОС1—А1С13, который служит ис-
точником катиона ацетилия СН3С0+, реагирующего с
толуолом с образованием or-комплекса, аналогичного комп-
лексу 13.
Теперь сопоставим другую пару реакций толуола,
сводящихся к присоединению к нему водорода [реакции
(4) и (5)]. В присутствии металлов VIII группы, в част-
ности платины, толуол гидрируется до метилциклогек-
сана (10) [реакция (4)]. Процесс протекает в адсорбцион-
ном слое на поверхности катализатора по достаточно
сложному механизму. Суть катализа состоит в том, что
при адсорбции субстратов возникает некое активирован-
ное состояние толуола и водорода, причем водород в таком
состоянии может быть приближенно описан как атомар-
ный. В таком состоянии он легко присоединяется по
двойным связям С=С субстрата, адсорбированного на
катализаторе, что в случае толуола приводит в конце
концов к метилциклогексапу (10).
Итак, необходимые условия для- подобного течения
процесса: наличие активного катализатора с хорошо раз-
витой поверхностью, высокая концентрация водорода, для
чего приходится прибегать к повышенному давлению,
и отсутствие каталитических ядов — веществ, способных
занимать («отравлять») активные центры катализатора.
Реакция (5) — восстановление по Бёрчу (щелэчным
металлом в смеси жидкого аммиака и спирта) — также
Сводится к присоединению водорода, но только одной,
а не трех молекул. Причины такого хода реакции станут
ясны при рассмотрении ее механизма.
Растворение металла (например, натрия) в жидком ам-
миаке — очень своеобразный процесс: атом натр! >. дис-
социирует на катион и свободный электрон, * ь >рые
в сольватированном виде оказываются в растворе:
Na ’ + NH3 — Na+• nNH3 + е-• mNH3.
52

Первая стадия реакции Бёрча — атака сольватиро-
ванного электрона на ароматическое ядро толуола, даю-
щая анион-радикал 14. Последний отрывает протон от
спирта, превращаясь в радикал 15, который присоеди-
няет второй электрон из раствора и превращается в кар-
банион 16. Заключительный перенос протона из среды на
этот анион дает конечный продукт — диен 11:
Предпочтительное образование диена с указанным рас-
положением двойных связей определяется структурой
анион-радикала 14, который в данной системе оказыва-
ется наиболее стабильным среди всех его возможных изо-
меров с различной локализацией анионного центра.
Итак, в отличие от каталитического гидрирования для
восстановления только одной двойной связи в толуоле
по реакции Бёрча необходим источник электрона (щелоч-
ной металл) и растворитель, способный эффективно соль-
ватировать электроны и отдавать водород в виде протона
(аммиак или некоторые первичные амины+спирт).
Еще одна реакция толуола — окисление его перманга-
натом до бензойной кислоты 12 [реакция (6)] — являет-
ся радикальным процессом, до некоторой степени анало-
гичным бромированию. Она состоит в последовательном
замещении всех трех атомов водорода в метильной груп-
пе, чувствительной, как мы видели, к радикальной атаке,
т. е. в исчерпывающем окислении метила до карбоксила.
Интересно, что ход этой реакции определяется в первую
очередь природой реагента и мало зависит от внешних
условий. Такое окисление можно успешно выполнить и в
среде толуола, и в воде, и при комнатной температуре,
и при нагревании. Продуктом, хотя образующимся и
с разной скоростью, и с различными выходами, неизмен-
но окажется бензойная кислота.
53

Большинство рассмотренных превращений толуола
иллюстрируют одну важную и характерную особенность
многих органических реакций, а именно тот факт, что в
них принимают участие высокоактивные промежуточные
продукты — интермедиаты, свойства которых определяют
и направление основной реакции, и саму возможность
ее протекания. В наших примерах это были Вг‘, Вг+,
СП3С0+, о-комплекс 13, анион-радикал 14 и карбанион 15.
Хоер Рината реакции
Рис. 4. Энергетический профиль типич-
ной реакции, проходящей через высоко -
активный интермедиат
1 — исходная система; 4—• переход-
ные состояния; 3 — интермедиат; 5 —
конечные продукты
Одпако интермедиаты ни в коем случае нельзя отождест-
влять с переходным состоянием, хотя нередко они и близ-
ки и по энергетике, и по структуре. Различия между ни-
ми можно проиллюстрировать энергетическим профилем
реакции, представленным на рис. 4.
Интермедиат — вполне определенное химическое со-
единение, которое в принципе может быть выделено в ин-
дивидуальном состоянии. Его отличие от «обычных» со-
единений чисто количественное, связанное с большим за-
пасом энергии и с низкими барьерами, отделяющими его
от более стабильных продуктов. Обе особенности обуслов-
ливают высокую реакционную способность типичных ин-
термедиатов: благодаря большому запасу энергии их ре-
акции даже с малоактивными соединениями оказываются
термодинамически разрешенными, а благодаря низким
барьерам эти реакции протекают весьма быстро.
Переходное состояние — нечто совсем иное. Это именно
мгновенное состояние реагирующей системы в ее динамике,
которое принципиально не может существовать в стати-
ке. Энергетический профиль иллюстрирует это на своем
языке: отсутствие потенциальных барьеров делает невоз-
можным даже кратковременное статическое существова-
ние переходного состояния — после его достижения си-
стема должна немедленно скатиться вниз до состояния с
54

более низким энергетическим уровнем, где она может за-
крепиться благодаря потенциальным барьерам.
Рисунок 4 иллюстрирует еще одну важную черту реак-
ций этого типа. Барьер между исходными соединениями
и интермедиатом выше, чем между интермедиатом и конеч-
ными продуктами. Это означает, что образование интер-
медиата — медленная реакция, скорость которой опреде-
ляет суммарную скорость процесса. А реакция самого ин-
термедиата — быстрая. Ее барьер низок именно потому,
что значительная энергия уже запасена в интермедиате, т.е.
по существу не барьер низок, а система уже поднята поч-
ти до высоты барьера.
Из сказанного можно вывести два заключения. Во-
первых, интермедиаты могут существовать в типичной
реакционной системе лишь в очень низких концентраци-
ях, так как они расходуются значительно быстрее, чем
образуются. Поэтому выделить их как вещества и даже
зарегистрировать их присутствие аналитическими мето-
дами обычно оказывается весьма трудно. Во-вторых, если
интермедиат удастся тем или иным путем получить имен-
но как индивидуальное вещество (и тогда, строго говоря,
мы уже не вправе называть его интермедиатом), то его
реакция с субстратом должна оказаться не только чрез-
вычайно быстрой, но и значительно более селективной.
Последнее требует некоторого пояснения.
Как мы видели, для образования интермедиата из ис-
ходных соединений необходимо преодолеть высокий по-
тенциальный барьер. Поэтому, для того чтобы его образо-
вание протекало с приемлемой скоростью (а она опреде-
ляет общую скорость всего процесса!), приходится при-
бегать к различным методам форсирования реакции. Это
могут быть высокие температуры, облучение, использо-
вание высокоактивных реагентов либо и то и другое сразу.
Однако воздействие таких «силовых приемов» обычно ока-
зывается недостаточно избирательным: помимо ускорения
образования необходимых интермедиатов, они способны
форсировать и многие побочные реакции как исходных
соединений, так и продуктов реакции.
Напротив, разделение реакции на две независимые
стадии — стадию синтеза интермедиата как индивиду-
ального вещества и стадию основной реакции этого ин-
термедиата — сулит значительные преимущества, обус-
ловленные возможностью проводить каждую из этих ре-
акций в оптимальных для нее условиях и возможностью
точного дозирования интермедиата как реагента. Дейст-
55

вптельпо, ряд методов синтетической органической хи-
мии в последнее время развивается в таком направлении,
и достижения на этом пути пе очень отличаются от опти-
мистических предсказаний теории. Рассмотрим один при-
мер.
Реакция Фриделя—Крафтса в случае толуола [реак-
ция (3)1 проходит удовлетворительно при комнатной тем-
пературе (типичный выход кетона 9 — 70%), однако аро-
матические соединения, содержащие электропоакцептор-
ные группы, например дигалобензолы, нитробензол и
т. п., реагируют весьма вяло, а форсирование реакции на-
греванием приводит к значительным побочным процес-
сам.
Роль катализатора в этой реакции состоит в поляри-
зации связи МеСО—С1, что в пределе отвечает образова-
нию формального интермедиата — соли ацетилия МеСО+
AICI4. Оказалось, что ион ацетилия может быть получен
в виде стабильного солеобразного комплекса, например
МеСО+ SbCle- В этом соединении ацетилий-катион содер-
жится уже в готовом виде. Естественно, что с его помощью
можно успешно ацетилировать даже весьма малореакцион-
носпособные ароматические субстраты быстро и в мягких
условиях.
Итак, на ряде примеров мы видели, что управлять ре-
акционной способностью органических соединений, на-
правлять их превращения в желаемую сторону позволяет
органическая реакция — некоторый тип превращения,
характерный для определенного типа субстратов под дей-
ствием определенных реагентов в определенных условиях.
Разнообразных органических реакций существует мно-
жество, однако далеко не все они могут служить эффектив-
ными инструментами в органическом синтезе. Действи-
тельно, основные пути взаимного превращения органи-
ческих соединений уже были найдены к 30-м годам нашего
столетия, и уже в то время не существовало принципиаль-
ных препятствий к синтезу соединений любой сложности
и превращения «чего угодно во что угодно». Иными слова-
ми, теоретически органическая химия могла все. Но как
первые трансконтинентальные перелеты, не отличаясь
в принципе по дальности от современных авиарейсов, еще
не создавали нынешнюю глобальную систему пассажирско-
го воздушного транспорта — для этого авиация должна
была еще стать безотказной, массовой, быстрой и экономич-
ной, так и современный органический синтез кардиналь-
но отличается от органического синтеза 30-х годов имен-
56

но тем, что принципиальная возможность сложных синте-
зов на наших глазах становится реальностью. И более
всего это отличие определяется развитием новых синте-
тических методов, вернее даже, возведением реакций в
ранг синтетических методов. Посмотрим, что же для
этого требуется от органической реакции.
2.2.	Синтетический метод
«Синтетический метод» —- это скорее интуитивное поня-
тие, чем строгий термин. Мы не можем дать ему точное
определение, но можем описать, что под этим следует по-
нимать.
Идеальный синтетический метод можно уподобить опе-
ратору в математике, или «черному ящику» в кибернетике,
или $ преобразователю в радиотехнике — короче говоря,
любой логической или технической структуре, которая
безотказно производит над исходным объектом некое еди-
нообразное преобразование. Синтетический метод — не-
которая более или менее стандартизованная последова-
тельность операций, результатом которой является оп-
ределенное, стандартизованное преобразование структуры
исходных соединений. Внутри этого «черного ящика» обя-
зательно присутствует одна или несколько реакций, оп-
ределенные реагенты, катализаторы, растворители, те или
иные ^процедуры выделения.
Разумеется, главный критерий ценности синтетичес-
кого метода — это характер достигаемого с его помощью
превращения. Это превращение должно быть целенаправ-
лено и, как правило, вести от более доступных соедине-
ний к менее доступным. Например, ароматические угле-
водороды — в целом доступные соединения, получаемые
из угля и нефти, а кетоны и бромиды — малодоступ-
ные. Поэтому метод синтеза ароматических кетонов из угле-
водородов, оспованный на реакции Фриделя—Крафтса,
или синтез бромидов с помощью ионного бромирования в
ядро имеют большую ценность и находят широкое приме-
нение.
Во взятой изолированно органической реакции исход-
ные соединения могут не существовать как готовые реакти-
вы, быть малоустойчивыми и т. п. Однако совокупность
Двух-трех реакций, если они увязываются в стройную по-
следовательность, начинающуюся с подходящих исходных
соединений, уже может составить основу хорошего синте-
тического метода. Например, реакция магнийорганичес-
57

ких соединений — реактивов Гриньяра — с диоксидом
углерода (одна из многих реакций Гриньяра) представля-
ет надежный путь синтеза карбоновых кислот. Исходные
соединения для этой реакции малоустойчивы, почти не под-
лежат хранению и за единичными исключениями не являют-
ся готовыми реактивами. Однако они могут быть легко
синтезированы из доступных органических галогенидов
и магния и сразу же использованы для реакции с СО2, при-
чем, что особенно удобно, без выделения, прямо в той же
реакционной смеси. Поэтому последовательность трех
реакций
R-Hal Mg -> R-MgHal,
R—MgHal -J- CO2^ RCOOMgHal,
R—COOMgHal -J- минеральная кислота —> R—COOH
служит основой превосходного метода синтеза карбоно-
вых кислот из органических галогенидов с удлинением
цепи углеродных атомов на один. В терминах «черных
ящиков» его можно представить такой схемой:
R—Hal —[метод Гриньяра] —» R—СООН.
. Каким же требованиям должна отвечать органическая
реакция для того, чтобы служить основой хорошего син-
тетического метода? Прежде всего, эта реакция должна
быть общей. Общность реакции означает, что в нее может
вступать не одно конкретное соединение и даже не группа
родственных соединений, а большинство или в пределе
все возможные соединения, содержащие определенный
элемент структуры — функциональную группу. Иными
словами, общность предполагает слабую зависимость ре-
зультата реакции, в которой участвует функциональная
группа, от структуры остальной части молекулы. Поэто-
му общность реакции позволяет с большой уверенностью
предсказать ее результат в применении к новым, ранее
не изученным соединениям, а это именно та ситуация, ко-
торая чаще всего возникает при планировании и осуще-
ствлении многостадийных синтезов. Именно общность ре-
акции позволяет при ее схематическом описании поль-
зоваться символами типа R, ибо при этом делается мол-
чаливое предположение о том, что содержание схемы не
зависит от конкретной природы остатка, изображаемого
таким символом. За открытием перспективной реакции,
которое, разумеется, всегда происходит на примере ка-
кого-то одного конкретного соединения, как правило, сле-
дует серия исследований, направленных па распростра-
58

пение этой реакций на другие соединения, относящиеся
к возможно более разнообразным структурным классам.
Целью таких работ является экспериментальное иссле-
дование общности новой реакции и границ ее примени-
мости. Наглядным примером может служить разработка
диенового синтеза — реакции Дильса—Альдера.
Сущность этой реакции состоит в образовании произ-
водных циклогексена путем присоединения олефинов к
сопряженным диенам.
(ЭАГ- электроно-
акцепторная
группа)
Отдельные примеры такой конденсации, например
димеризация изопрена, были обнаружены сравнительно
давно, но именно как изолированные, частные наблюде-
ния. Только капитальные исследования К. Дильса и
О. Альдера, начатые в 1928 г., в которых самым обстоя-
тельным образом были выяснены требования к диену и
диенофилу (олефину), показана почти универсальная об-
щность реакции в рамках этих требований и найдены оп-
тимальные условия ее проведения, превратили эту реак-
цию в один из самых фундаментальных и употребитель-
ных методов органического синтеза. Эта работа по справед-
ливости была увенчана в 1950 г. Нобелевской премией,
а сам метод, что, может быть, еще более почетно, навсег-
да вошел в золотой фонд органической химии под назва
нием «реакция Дильса—Альдера».
Вот еще пример несколько иного рода. Упомянутый вы-
ше синтез карбоновых кислот является одним из несколь-
ких мощных и весьма общих синтетических методов, осно-
ванных на реакции Гриньяра (открытой еще в конце прош-
лого века). Лимитирующим фактором при этом оказывает-
ся синтез исходных магнийорганических соединений из
органических галогенидов и металлического магния.
Специфическим катализатором и превосходным раствори-
телем для этой реакции служит диэтиловый эфир, приме-
ненный еще в классических работах Гриньяра и его последо-
вателей. Однако все попытки использовать эту реакцию для
превращения винилгалогенидов типа С=С—X в анало-
гичные реактивы Гриньяра С=С—MgX в таких условиях
давали совершенно неудовлетворительные результаты,
59

что резко сужало границы применимости всего метода. Ре-
шение этой проблемы было найдено А. Норманом в 50-х
годах. Оно оказалось неожиданно простым. Было обна-
ружено, что требуемое превращение может быть легко и
эффективно осуществлено, если в качестве растворителя
использовать пе диэтиловый эфир, а тетрагидрофуран.
Тем самым принципиальная, но практически не реализуе-
мая возможность использования в синтезе випилмагний-
галогенидов превратилась в реальный синтетический ме-
тод, а метод Гриньяра стал существенно более общим.
Общность реакции в первую очередь определяется,
конечно, ее химизмом, природой происходящих превра-
щений. Однако нередко ограничения общности возникают
и по причинам, так сказать, технического, а не принципи-
ального характера. Очень нередки, например, ограниче-
ния, накладываемые растворимостью компонентов реак-
ционной системы. Типичны в этом отношении затрудне-
ния, возникающие при необходимости провести реакцию
органического соединения с малыми неорганическими мо-
лекулами: водой, солями и т. п. Особнно многочисленны
случаи, когда реагентом является неорганический анион.
Так, например, упоминавшееся выше окисление перман-
ганатом и ряд других сходных окислительных реакций —
это очень эффективные процессы, в принципе имею-
щие общий характер. Однако перманганат калия нера-
створим в большинстве органических растворителей, а ти-
пичные субстраты практически нерастворимы в воде. По-
этому классические реакции окисления перманганатом по
необходимости проводятся в гетерогенной системе, т. е.
в далеко не оптимальных условиях. В 60-х годах было най-
дено кардинальное решение этой и подобного рода проб-
лем несовместимости, о сущности которого мы сейчас рас-
скажем.
Зададимся вопросом, а почему, собственно говоря, пер-
манганат калия нерастворим, например, в бензоле? И по-
чему он растворим в воде? Основная причина в том, что
в водном растворе ионы, на которые диссоциирует КМпО4,
а именно К+ и МпО4, существуют пе в свободном состоя-
нии, а в виде сложных агрегатов, образованных централь-
ным ионом и многослойной «шубой» из молекул полярно-
го растворителя — воды. Энергия образования такой «шу-
бы» компенсирует энергетические затраты, необходимые
для разрушения кристаллической структуры твердой соли,
происходящего при растворении, и процесс оказывается
возможным. Поскольку малополярный бензол неспособен
60

эффективно сольватировать заряженные частицы, то пере-
нос ионов из кристалла или из водного раствора в бензол
оказывается энергетически крайне невыгодным и потому
не имеет места. Это противоречие удалось преодолеть
с использованием третьего компонента — вещества, раст-
воримого в бензоле и в то же время способного эффек-
тивно выполнять роль «шубы» для ионов.
Конкретно речь идет о циклических полиэфирах ти-
на 17 — краун-эфирах (от англ, crown — коропа, по сход-
ству пространственного строения этих соединений с ко-
роной)2. Во внутренней части молекул краун-эфиров со-
держится полость, в которую умещается несольватиро-
ванный ион калия. При этом все 6 атомов кислорода об-
разуют с центральным ионом (калия) систему прочных
координационных связей, вполне заменяющих гидрат-
ную оболочку. Такие комплексы, например 18, уже вполне
удовлетворительно растворимы в органических раствори-
телях. Поэтому если к двухфазной системе малиновый
водный раствор КМпО4—бесцветный бензол добавить не-
большое количество краун-эфира 17, то бензольный слой
немедленно окрашивается в характерный малиновый цвет.
Попятно, что в такой системе окисление органического
вещества, растворенного в бензоле, протекает несравненно
эффективнее, чем в отсутствие краун-эфира. Благодаря
этому приему реакции окисления органических соедине-
ний перманганатом превратились в комплекс эффектив-
ных и очень общих синтетических методов. Сам принцип
такого форсирования реакций представляет собой ката-
лиз вполне оригинального и очень необычного типа, по-
лучившего название межфазного катализа. Область его
МпО4°
применения распространяется, конечно, не только на пер-
манганат, но и на очень многие другие реакции неоргани-
2 Подробнее см.: Хираока М. Краун-соединенпя: Пер. с англ.
М.: Мир, 1986. 363 с.
61

ческих анионов 3. Существует и ряд других приемов пре-
одоления фазового разобщения реагентов, основанных
на сходных принципах. Все они в конечном счете направ-
лены на максимальное расширение общности и повышение
эффективности органических реакций.
Однако общность реакции — это всего лишь необхо-
димая, но далеко не достаточная характеристика для то-
го, чтобы считать, что данная реакция хороша как синте-
тический метод. Классическая органическая химия в том
виде, в каком она сложилась к 20-м годам нашего века,
насчитывала немало интереснейших и довольно общих
реакций, которые при ближайшем рассмотрении оказы-
вались совершенно неудовлетворительными синтетичес-
кими методами.
В этом отношении показательным примером являет-
ся реакция Вюрца, открытая на самой заре развития ор-
ганической химии (1855 г.):
R4 + R2! + 2Na R1— R2 + (R1—R1) + (R2—R2) + 2NaT.
Принципиальные синтетические достоинства этой ре-
акции несомненны — с ее помощью можно образовывать
новую углерод-углеродную связь между двумя углево-
дородными остатками алкилгалогенидов. Именно по этой
причине во всех учебниках органической химии, начиная
с элементарных курсов, реакция Вюрца фигурирует как
способ получения углеводородов. TeMj не менее вплоть
до недавнего времени сочетание по Вюрцу в реальной прак-
тике синтеза почти не использовалось (за исключением
приложения к синтезу циклических производных, см.
раздел 2. 7.1.). Основная причина подобной «непопуляр-
ности» состоит в том, что в классическом варианте прове-
дения синтез Вюрца пригоден лишь для сшивания оди-
наковых остатков В (В1 = В2). Если же В1 =?= В2, то поч-
ти неизбежно в этом превращении образуются смеси про-
дуктов В1—В1, В2—В2 и В1—В2. К тому же металличес-
кий натрий, применяемый в реакции в качестве конденси-
рующего реагента, настолько активен, что практически
невозможно использовать синтез Вюрца для тех случаев,
когда остатки В1 и/или В2 содержат какие-либо функцио-
нальные группы.
3 Подробнее см.: Вебер В., Гекелъ Г. Межфазный катализ в орга-
ническом синтезе: Пер. снем. М.: Мир, 1980. 327 с.; ЯновскаяЛ .А.,
Юфит С. С. Органический синтез в двухфазных системах. М.:
Химия, 1982. 182 с.
62

Итак, на этом примере мы видим, что еще одной важней-
шей характеристикой синтетически значимой реакции
является однозначность ее протекания. Иначе говоря, не-
достаточно, чтобы в результате данного превращения по-
лучался желаемый продукт; необходимо еще, чтобы этот
последний преобладал в смеси продуктов, а в идеале —
был единственным продуктом реакции. Подобное требо-
вание чистоты процесса в действительности оказывается
очень жестким критерием отбора органических реакций
при создании на их основе синтетических методов. Это об-
стоятельство нам представляется очень важным и поэтому
целесообразно его проиллюстрировать рядом примеров
исторического характера.
Еще в прошлом веке было выяснено, что основное хи-
мическое свойство олефинов — способность вступать в
многочисленные реакции присоединения: присоединение
по двойной связи воды, брома, бромноватистой кислоты,
спиртов и т. п.
Однако, несмотря на широкую известность и несомнен-
ную общность, эти реакции (за исключением присоедине-
ния брома) в своем классическом виде не вошли в арсенал
методов современной органической химии по очень про-
стой причине — им не хватало именно чистоты. Так, на-
пример, даже простейшая реакция гидратации — присоеди-
нение воды к этилену в присутствии серной кислоты —
приводит к образованию не только этилового спирта, но
и диэтилового эфира, этилсульфата и ряда других продук-
тов.
н2о
СН2=СН2-------> СН3СН2ОН + (СН3СН2)2О [- (CH3CH2O)2SO2.
H2SO4	.
Еще более пестрый состав продуктов получается в слу-
чае олефинов более сложного строения. Столь же простые
(формально!) реакции присоединения бромистого водо-
рода и бромноватистой кислоты протекают также далеко
63

rch=ch2
не однозначно и, как правило, дают смеси продуктов:
НВг
----> RCH(Rr)CH3+ RCH2CH2Rr
НО вг
---> RCH(OH)CH2Rr+ RCH(Br)CH2OH +
(Н2О)
+ (Rch(OH)ch2oh)
Поэтому, для того чтобы стало возможным реальное
синтетическое использование этих реакций, требовалось
либо кардинально изменить условия их проведения, ли-
бо разработать эквивалентные по результату синтетичес-
кие методы, построенные на совершенно иной химичес-
кой основе. Скажем, адекватной заменой прямого присо-
единения воды или спиртов к олефинам в настоящее время
является связка из двух действительно общих’ и чисто про-
текающих реакций4 (меркурирование и восстановление).
Hg(OAc).	NaBH.
------> RCH(OH)CH2HgOAc------> RCH(OH)CH3
H2O
RCH=CH2
Hg(OCOCF3),	Nal.H,
----,---> RCH(OR')CH2HgOCOCF;s ----->
R'OH
RCH(OR')CH3
Для «чистого» присоединения элементов бромноватис-
той кислоты (Вг+ и ОН-) не потребовалось столь кардиналь-
ной замены — в современном варианте реакция гладко
проходит при использовании N-бромсукцинимида 19 (как
источника Вг+) в водной среде.
RCH=CH2 +
N—Rr —> RCH(OH)CH2Rr |-
18
Итак, между реакциями, характеризующими химичес-
кие свойства двойной связи как функциональной группы,
т. е. ее потенциальные химические возможности, и синтети-
ческими методами, реализующими эти возможности, мо-
жет действительно лежать «дистанция огромного размера».
Несколько неопределенное понятие «чистоты реакции»,
которым мы выше пользовались, представляет собой сум-
марную характеристику ряда независимых особенностей
4 Brown Н. С., Geoghegan Р. J., Kurek J. Т. И I. Org. Chem. 1981.
Vol. 46. Р. 3810-3812.
64

химического превращения. Среди них основными являют
с я селективность реакции (этому важному вопросу далее
будет посвящен раздел 2.5), отсутствие побочных реак-
ций превращаемой функциональной группы и мягкость
применяемых условий, обеспечивающая инертность дру-
гих химически активных центров в субстрате и/или про-
дукте в ходе проведения необходимого превращения.
Именно необходимость выполнения этих условий и
является причиной того, что превращение, казалось бы,
хорошо известной реакции в надежный синтетический
метод обычно происходит ценой кропотливых и долгих
поисков. Подобная работа может быть лишена внешних
примет пионерского, новаторского творчества, в силу
чего она иногда воспринимается как эпигонство, однако
в действительности только благодаря подобным разра-
боткам достигается превращение реакции в «работоспособ-
ный» синтетический метод.' Поэтому справедливо счита-
ется, что заслуги создателей новых методов на основе
известных реакций вполне соизмеримы с заслугами пер-
вооткрывателей реакций.
Пути и характер подобного совершенствования изна-
чальной реакции удобно проследить на примере станов-
ления сегодняшнего аналога реакции Вюрца (см. стр. 62).
Первые попытки преодоления упомянутых нами ранее
недостатков этой реакции базировались на расчленении
суммарной реакции образования продукта R1—R2 на
две стадии:
i я. пч
R4 + Na -> R’Na---> R1—R3.
Однако натрийорганические соединения RxNa недоста-
точно устойчивы и, кроме того, уже в ходе своего образова-
ния начинают быстро реагировать с исходным галогенидом
RJHal (что сразу дает нежелательный продукт R1—R1).
Возможность существенного улучшения этой стадии
появилась с разработкой эффективных методов синтеза
магнийорганических аналогов — реактивов Гриньяра.
Mg	нч
Ri-Hal—> R’MgHal —> R’ R2.
На этом пути удалось преодолеть трудности, связанные
с получением металлоорганической компоненты (стадия 1).
Тем не менее это еще не решало проблему, поскольку,
помимо реакции сочетания по типу Вюрца, металлоорга-
нические соединения достаточно охотно вступают в реак-
цию переметаллирования.
R’MgHal + R2I - R4 + R’MgHal,
3 Заказ Л5 168
65

Такое осложнение характерно и для натрий-, и для
магнийорганических соединений. Поэтому по-настоятцему
«хорошая» реакция и работоспособный синтетический
метод появились лишь после введения в обиход купратных
реагентов — реактивов Гриньяра и других металлоорга-
нических соединений, модифицированных солями меди
или их комплексами. Далее мы неоднократно будем встре-
чаться с этими реагентами, а пока отметим, что их спо-
собность к переметаллированию резко понижена, в силу
чего достигается однозначность взаимодействия с алкил-
галогенидами.
Н2Х
. IVHal - R*MgHal-CuBr —> R1—R2
(X = Hal, OTs, OMs, OAc).
Более того, купратные реагенты способны алкили-
роваться не только алкилгалогенидами, но и алкилсуль-
фонатами и даже алкилацетатами, что значительно рас-
ширяет синтетические возможности такой реакции.
В обобщенном виде эквивалентность разобранного
метода и классической реакции Вюрца показана на сле-
дующей схеме, где указаны также синтетические пути
к исходным соединениям, применяемым в сравниваемых
реакциях:
R'OH R’Hal 1 Na
I -> R1-R2
R2OH R2Hal /
Mg (Li)
НЮН R’Hal------> R’M-CuBr —i
CuBr	_ R1—R2
R2OH —» R2X --------— -----1
(M = MgX (Li); X = Hal, OMs, OTs, OAc).
В органических соединениях химически активные
группировки могут встречаться в почти безграничном
разнообразии комбинаций. Следовательно, для органи-
ческого синтеза требуется большое разнообразие син-
тетических методов с различной и четко очерченной
общностью и избирательностью. Поэтому, в частности,
появление нового синтетического метода, даже если он
по конечному результату не отличается от многих других
уже известных, вызывает неизменный интерес у хими-
ков-синтетиков.
Наконец, нужно особо подчеркнуть значение еще
одного требования к хорошей синтетической реакции —
изученность ее механизма. Понимание механизма реак-
ции, включающее надежное знание природы активных
66

интермедиатов процесса, создает твердую теоретическую
основу для добытых эмпирическим путем сведений об
общности и селективности реакции, позволяет достаточно
надежно прогнозировать ее результат. Для реакций с
хорошо изученным механизмом исследователь может уве-
ренно изменять условия их проведения в пределах, до-
пускаемых механизмом, если того требуют особенности
структуры, реакционной способности и физических
свойств конкретных соединений. Наконец, возможность
непосредственного использования высокоактивных ин-
термедиатов (которые, как мы видели, нередко являются
истинными реагентами, ведущими процесс) как ста-
бильных, заранее приготовленных реагентов немыслима,
разумеется, без понимания механизма реакции.
Выразительным подтверждением сказанного может слу-
жить история проблемы перициклических реакций 5 (наи-
более известным и давно изученным примером которых
является реакция Дильса—Альдера). Среди них одной
из наиболее интересных и наименее отвечающих строгим
критериям синтетического метода была димеризация оле-
финов, протекающая по общей схеме:
Было известно множество разрозненных и не подда-
ющихся рациональной трактовке примеров такой реак-
ции: протекающих при нагревании, при облучении, при-
водящих к продуктам с различной стереохимией и не
протекающих вообще. Вопрос об этих и подобных им
реакциях был настолько неясен, что до сравнительно
недавнего времени даже в серьезных монографиях они
квалифицировались как «реакции без механизма», т. е.
как процессы, для которых принципиально невозможно
написать единый корректный механизм. В 60-х годах
Р. Вудвордом и Р. Хоффманом была создана^ единая
теория перициклических реакций, основанная именно
на детальном анализе их механизма 6. С помощью этой
6 Под перициклическими понимают реакции, протекающие по
согласованному механизму, т. е. с одновременным разрывом
старых и образованием новых связей в переходном состоянии
циклической структуры.
6 С основными положениями этой теории можно познакомиться
по монографии: Джилкрист ТСторр Р. Органические реакции
и орбитальная симметрия: Пер. с англ. М.: Мир, 1976. 351 с.
3*
67

теории все такие реакции удалось разбить на два четко
разграниченных класса: реакции, инициируемые терми-
чески, т. е. не требующие ни катализатора, ни облучения
(такова, например, реакция Дильса—Альдера), и реакции,
инициируемые фотохимически, т. е. реакции, в которые
могут вступать только молекулы олефинов в возбуж-
денном состоянии. Теория Вудворда—Хоффмана поз-
воляет уверенно определить условия, в которых может
протекать та или иная конкретная перициклическая реак-
ция, и надежно прогнозировать стереохимию образующих-
ся продуктов. В частности, стало ясно, что фотохимическая
димеризация олефинов в циклобутаны — это перицикли-
ческое [24-2]-циклоприсоединение, а известные ранее
примеры димеризации олефинов, протекающие без облу-
чения, относятся к реакциям другого класса и проходят
по совершенно иным механизмам. Проделанная работа
по выяснению механизма позволила четко определить
структурные требования к субстратам, области оптималь-
ных условий и особенности селективности этих двух
типов [2+2]-циклоприсоединения. Именно этим и обус-
ловлено широчайшее использование различных вариан-
тов димеризации алкенов как мощного синтетического
метода, сделавшего возможными синтезы многих соеди-
нений, которые ранее совершенно не поддавались усилиям
синтетиков.
Перициклические реакции, позволяющие выполнять
реакции образования циклов с необыкновенной легкостью
и исключительной селективностью, «одним ударом», заме-
няя этим длинные, многоступенчатые и малонадежные
пути, в значительной степени обусловили огромные успехи
органического синтеза последнего двадцатилетия в соз-
дании сложных полициклических систем. Секрет достиг-
нутого успеха лежит именно в глубоком понимании меха-
низма реакции, обусловливающем возможность точного
прогноза ее направления.
В заключение этого раздела нам бы хотелось еще раз
обратить внимание читателя на следующее обстоятель-
ство. Ни один даже самый современный синтетический
метод не может являться универсальным, так сказать
абсолютным, методом решения данной синтетической
задачи. Любой метод ограничен по своей применимости
еще и потому, что необходимые для его использования
воздействия на реакционную систему (растворители, ка-
тализаторы, нагревание, облучение и т. п.) сами по себе,
независимо от химизма основной реакции, могут вызы-
68

вать нежелательные превращения исходных соединении
и/или продуктов. Поэтому при прогнозе возможностей
данного метода весь «антураж» химической реакции необ-
ходимо учитывать, и именно в силу этого обстоятельства
столь необходима нескончаемая работа по модификации
даже хорошо отточенных синтетических методов.
Рассмотрим теперь более конкретно основные син-
тетические методы, и прежде всего методы создания угле-
родного скелета органических молекул.
2.3.	Сборка С — С-связи
(гетеролитические реакции)
2.3.1.	Ретросинтетический анализ
Основу типичной органической молекулы, ее углеродный
скелет, составляет система непосредственно связанных
друг с другом атомов углерода. Поэтому методы создания
углерод-углеродных связей являются основой органи-
ческого синтеза. Обсуждение вопроса о возможных путях
«конструирования» этой связи удобно начать с анализа
противоположной операции: с ее мысленной разборки.
Такая операция, символизируемая на схемах двойной
стрелкой и составляющая элемент ретросинтетического
анализа (подробнее об этом см. раздел 3.2.2), позволяет
установить, из каких ближайших предшественников
можно собрать желаемую связь. Для простой связи С—С
возможна разборка на два радикала (гомолитический раз-
рыв) и на два иона (гетеролитический разрыв):
->С* + *Сг-
-^с4-с^ => —+ ®с^-
Иначе говоря, для сборки С—С-связи возможны два
пути:
^С—
^С® + ®С^ — ^С—
(1)
(2)
Связь в молекуле существует именно потому, что ее
образование сопряжено с выигрышем энергии. Следова-
тельно, сборка связи из любой такой пары предшествен-
ников будет термодинамически допустимым процессом.
69

Оба эти типа частиц содержат большой запас энергии,
и поэтому такие процессы в общем случае должны
быть быстрыми, почти безбарьерными. Так, например,
реакции между устойчивым катионом — трифенилме-
тил-катионом (20) и цианид-ионом (21) может протекать
почти так же быстро и однозначно, как простейшие ионные
реакции в неорганической химии, и приводить к трифенил-
ацетонитрилу (22) с новой ковалентной связью С—С.
Р113С® + eteN — ГК,С- C=N.
20	21	22
Однако благодаря тому, что и радикалы, и органичес-
кие ионы за редкими исключениями обладают чрезвы-
чайно высокой химической активностью, они могут реа-
гировать не только в желаемом направлении, но и всту-
пать во множество других реакций. Поэтому надо уметь
регулировать реакционную способность высокоактивных
частиц-предшественников. Иначе говоря, нужно уметь
«приглушить» их чрезмерную, неуправляемую химичес-
кую активность и в то же время сохранить достаточно
высокую реакционную способность с тем, чтобы желае-
мые превращения протекали быстро и эффективно.
Возможности управлять реакционной способностью
высокоактивных частиц значительно богаче и разнообраз-
нее в случае органических ионов, чем радикалов. Поэтому,
хотя радикальные реакции и находят довольно широкое
и разнообразное применение в органическом синтезе
(особенно в промышленном) 7, они все же значительно
уступают в этом отношении своим ионным собратьям — ре-
акциям, которые протекают с участием карбкатионов и
карбанионов или их предшественников. Здесь мы рассмот-
рим только такие гетеролитические реакции образования
углерод-углеродных связей.
2.3.2.	Стабилизация органических ионов.
Реакции ионов.
Электрофилы и нуклеофилы
Высокая химическая активность карбкатионов и карб-
анионов связана прежде всего с кулоновским взаимо-
действием. Точечный заряд, сосредоточенный на одном
атоме углерода, создает электростатическое поле, ока-
зывающее весьма серьезное воздействие на все ближай-
7 См. подробнее: Девис Д., ПерретМ. Свободные радикалы в
органическом синтезе: Пер. с англ. М.: Мир, 1980. 205 с.
70

шее окружение такого заряда. Прежде всего, это силь-
ное притяжение к ионам противоположного знака (ведь
ионы в макроколичествах не могут существовать сами
по себе, без компенсирующих заряд противоионов). При-
тяжение ионов в пределе может завершиться химической
реакцией. Например, исключительно трудно было бы най-
ти условия для устойчивого существования такой пары
ионов, как незамещенный метил-катион (23) и анион хлора,
т. е. предотвратить их немедленную ассоциацию 8 с об-
разованием ковалентной молекулы — метилхлорида (24).
C1IS® + С1е — СН8—С1.
23	24
Далее, воздействие заряда иона на неионные молеку-
лы усиливает поляризацию их связей насоздает предпо-
сылки для полной ионизации, т. е. в^конечном счете
для химической реакции между ионом и полярным со-
единением. Эти процессы составляют главную причину
высокой и разнообразной реакционной способности
органических ионов, причем, конечно, как желательной,
так и нежелательной. В частности, и это очень сущест-
венная для органического синтеза частность, они сильно
ограничивают набор растворителей, инертных по отно-
шению к этим частицам, а также набор и функциональных
групп субстратов, выдерживающих такое воздействие.
Например, упоминавшийся выше катион ацетилия нельзя
было бы удержать в спиртовом растворе или использо-
вать для ацетилирования бензилового спирта (25) в ядро
из-за мгновенно протекающих реакций:
CH3C0®SbCl,e + С2Н6ОН -» СН3СООС2Н5 + HSbClo,
CH3CO®SbCIe® + £J-CH2OH - ^23-сн2°соснз +
25	+ IlSbCl,.
Поляризация связей, в том числе и сопровождающаяся
химическими реакциями, происходит не только в моле-
кулах, окружающих ион, но также, и в первую очередь,
в самих органических ионах. Так, сравнительно устой-
чивый ион шреш-бутил-катион (26) в присутствии даже
слабых оснований легко теряет протон с образованием
изобутилена (27) (элиминирование). При этом электрон-
ная пара, образующая связь С—Н, целиком «перетя-
гивается» к положительному заряду, образуя двойную
8 В газовой фазе эта реакция протекает с выделением
227 ккал/моль — это весьма солидная величина для химиче-
ской реакции.
71

связь С—С. За счет этого происходит полная диссоциа-
ция поляризованной связи С—Н и выброс протона, ко-
торый уносит заряд.
,Ме
В П Н-4^>-С® ВН® + СН^С^
26 'Me	"27 \Ме
В свете изложенного видно, что уменьшить реакци-
онную способность органических ионов можно в том слу-
чае, если удастся ослабить их электростатическое взаимо-
действие с другими молекулами. Для этого есть по крайней
мере три пути. Первый, наиболее кардинальный, со-
стоит в том, чтобы в самом ионе содержались группы, спо-
собствующие распределению заряда между несколькими
атомами, превращению его из точечного в «размазанный».
Полный заряд иона при этом, разумеется, не меняется,
но резко возрастает его эффективный радиус (а электро-
статические силы, как известно, обратно пропорциональ-
ны квадрату расстояния). Такое «размазывание» заряда
происходит благодаря поляризации связей, которая сов-
сем необязательно должна завершаться полным смещением
электронов и химической реакцией. Легко понять, что
стабилизация карбкатионов и карбанионов должна обес-
печиваться разными по характеру группами. В первом
случае это должны быть группы, способные подавать элект-
роны к катионному центру {электронодонорные группы), во
втором — группы, способные оттягивать электроны
от анионного центра {электроноакцепторные группы).
Так, например, в трет-бутильном катионе 26 заряд бла-
годаря поляризации связей С—Н распределен между
центральным углеродным атомом и девятью атомами во-
дорода, т. е. достаточно сильно делокализован. В резуль-
тате этот катион в подходящих средах и при умеренно
низких температурах достаточно стабилен, хотя и со-
храняет весьма высокую реакционную способность.
В ионах ацилия, отдельные представители которых,
как мы видели, стабильны настолько, что могут быть
получены в виде кристаллических солей, основная ста-
билизация достигается за счет частичного перетягивания
неподеленной пары электронов кислорода к положительно
заряженному углероду, так что изображать их правиль-
нее в виде соединений с дробной связью и центром заряда,
©
расположенным между этими атомами (28): Й**^С=О .
28
72

Сходным образом достигается стабилизация карбка-
тионов за счет некоторых других гетероатомов, находя-
щихся непосредственно] у катионного центра или даже
в некотором удалении от него.
Классическим примером стабильных карбанионов яв-
ляются еноляты — ионы, образующиеся из карбониль-
ных соединений при действии сильных оснований. Такие
ионы можно условно изобразить и формулой 29 (с заря-
дом на углероде), и формулой 30 (с зарядом на кислороде).
Однако гораздо более точно их структуру отражают фор-
мулы типа 31, в которых штрихи и символ заряда означают,
что электронная пара распределена между тремя атомами,
а заряд — между двумя крайними атомами системы. При-
мером таких ионов может служить стабильная в кристал-
лическом состоянии литиевая соль тре/п-бутилацетата
(32) — высокоэффективный карбанионный реагент.
rI ©>о
© ®^°
и сн2—с;
32 'XJCMe,
По сходному принципу осуществляется стабилизация
карбанионов и другими электроноакцепторными .группа-
ми, содержащими кратные связи, во фрагментах типа
еС—C==N, ®С—COOR, ®C(COOR)2 и т. п., а также
карбанионов, содержащих у анионного центра много-
электронные легко поляризуемые гетероатомы типа серы
или селена.
Универсальным и эффективным «буфером» заряда лю-
бого знака, своего рода молекулярным ’^конденсатором,
является ароматическое ядро. Его замкнутая система
л-электронов легко смещается и к заряду (положитель-
ному), и от заряда (отрицательного), т. еЛлегко поляри-
зуется, что и приводит к делокализации'заряда. Благо-
даря такому] эффекту бензильные катион (33) и анион
(34) оказываются относительно стабильными частицами.
PhCH2® PhCH2®
33	3',
Ph3C RF*®
35
Ph3C Na®
Зв
73

Вклады нескольких поляризуемых групп в делока-
лизацию заряда суммируются. Поэтому, например, исклю-
чительно высокой стабильностью обладают триарилме-
тильные ионы. Так, борфторид трифенилметил-катиона
(35) и трифенилметилнатрий (36) имеют практически чисто
ионную структуру — случай, достаточно редкий для
соединений, несущих заряд па атомах углерода.
Исключительно эффективная стабилизация при со-
хранении высокой реакционной способности достигается
в биполярных ионах, в особенности если атомы или группы,
несущие заряды противоположного знака, непосредст-
венно соседствуют в их структуре. Таковы илиды — би-
полярные ионы, в которых карбанионный центр стаби-
лизирован соседним положительным (ониевым) центром
на атомах фосфора, серы, мышьяка и др. Простейшими
примерами типичных илидов могут служить соедине-
ния 37 и 38.
PhsP-CH2© MejS-CHg®
37	38
В последнее время в обиход органического синтеза
уверенно входят многочисленные ионные реагенты,
в . которых стабилизация заряда достигается разнообраз-
ными и экзотическими с точки зрения классической орга-
нической химии атомами — медью, селеном, теллуром,
мышьяком, никелем, железом и многими другими мно-
гоэлектронными атомами и группами с легко поляризу-
емыми, «рыхлыми» электронными оболочками, обеспе-
чивающими эффективную делокализацию заряда.
Два других пути стабилизации органических ионов
связаны с факторами внешней среды, в которой находятся
активные частицы. Наиболее важна природа противоиона.
Если он обладает низкой реакционной способностью и
(что часто взаимосвязано) высокой делокализацией заря-
да, то это затрудняет его ассоциацию с органическим ионом
с образованием ковалентной связи и повышает стабиль-
ность такой ионной системы. В этом смысле хорошими
противоионами для карбкатионов являются такие анио-
ны, как борфторид (39), гексахлораптимонат (40), гекса-
фторфосфат (41), перхлорат (42), трифлат (43), а для
карбанионов — малореакционноспособные катионы ще-
лочных металлов, особенно связанные в комплексы с
циклическими лигандами типа краун-эфиров (см. выше),
и органические катионы с сильноэкранированным центром
74

заряда типа тетра-н-бутиламмония (44).
[BF.]® [SbCle]® [PF6]®	[CIO4]® CF3SO.®
39	40	41	42	43
Другим внешним фактором, также играющим сущест-
венную роль в стабилизации органических ионов, явля-
ется природа растворителя. Многостороннее по своему
характеру влияние растворителя можно схематически
свести к двум аспектам. С одной стороны, полярный рас-
творитель, т. е. жидкость с высокой диэлектрической
постоянной, чисто физически снижает кулоновское взаи-
модействие зарядов. Этот эффект может быть значитель-
ным: папример, переход от неполярного растворителя
(гексана) к полярному (ацетонитрилу) уменьшает куло-
новские силы в 21 раз. С другой стороны, нековалентные
взаимодействия молекул растворителя с ионами обоих
знаков, такие, как заряд-дипольное взаимодействие, об-
разование водородных связей, комплексов разного
типа — все то, что обобщенно обозначают термином «соль-
ватация», приводят к значительному экранированию цен-
тров заряда молекулами растворителя и одновремен-
но — к дальнейшей делокализации заряда, распреде-
лению его между ионом и сольватной оболочкой.
Любой способ стабилизации ионов путем делокали-
зации заряда, будь то за счет групп, входящих в состав
иона или за счет сольватации, разумеется, тем эффектив-
нее, чем значительнее смещение электронов к катионному
центру или от анионного центра. Такая делокализация,
однако, не должна переходить некоторые пределы, за
которыми происходит разрыв старых или образование
новых ковалентных связей. Один подобный пример мы
видели с mpem-бутильпым катионом (26): при неблаго-
приятных для существования этого иона условиях проис-
ходит разрыв С—Н-связи (той самой, поляризация- ко-
торой обеспечивает делокализацию заряда) и выброс про-
тона, т. е. разрушение карбкатиона. Можно привести
и другой пример. Атомы хлора способны весьма эффек-
тивно оттягивать электроны и потому, казалось бы, хоро-
75

шо стабилизировать карбанионные центры. Можно поду-
мать поэтому, что высокостабильным карбанионом дол-
жен быть трихлорметильный анион (45). Однако эта час-
тица легко выбрасывает анион хлора с образованием
дихлоркарбена (46). Такое элиминирование идет именно
потому, что хлор «слишком хорошо» связывает электроны,
давая очень стабильный хлорид-ион.
С13СН + В: С13Се еС12С : + С1~.
45	46
Типичные карбкатионы и карбанионы даже при зна-
чительной делокализации заряда еще сохраняют чрез-
вычайно высокую реакционную способность. Это об-
стоятельство приводит к двум очень важным с точки зре-
ния органического синтеза следствиям.
1. Карбкатионы способны эффективно реагировать не
только с анионами, но и с ковалентными поляризованными
молекулами, атакуя при этом отрицательный конец ди-
поля; аналогично карбанионы превосходно атакуют поло-
жительный конец диполя поляризованных ковалентных
молекул. Так, типичные карбанионы, например (47),
легко реагируют с алкилгалогенидами, атакуя их угле-
родный атом — положительный конец диполя — и обра-
зуя С—С-связь.
-S
\н—CH—R + Вг®
s'
2. Многие соединения, в которых одна из связей, оста-
ваясь ковалентной, столь сильно поляризована, что по
распределению зарядов приближается к ионной, обнару-
живают высокую реакционную способность, весьма близ-
кую к соответствующим ионным системам. Например,
такие ковалентные, но сильнополяризованные соедине-
ния, как метилтрифлат (48) или метиллитий (49), ведут
себя в большинстве реакций практически так же, как
если бы они содержали стабилизированные ионы СН3
и СН3 соответственно.
б+ б-	б— б+
СН3—OSO2CF3;	СН3—Li
48	4В
Практически эти два обстоятельства означают следу-
ющее. В гетеролитических реакциях образования
С—С-связей, которые описываются идеализированной
76

схемой ассоциации карбкатиона с карбанионом, вовсе
не обязательно, чтобы оба компонента были действительно
ионными. Оказывается, вполне достаточно, если один
из них, скажем карбанион, представлен стабилизирован-
ным ионом, а другой — поляризованной молекулой с
противоположным по знаку частичным зарядом на
атоме углерода. Более того, во многих реакциях оба ком-
понента могут быть ковалентными, а не ионными соедине-
ниями, если поляризация связи хотя бы в одном из них дос-
таточно велика. Такие реакции ионного соединения с кова-
лентным или даже ковалентного с ковалентным по своему
результату будут вполне соответствовать схеме разборки
С—С-связи на два иона. Поэтому идеализированная
схема ассоциации карбкатиона с карбанионом, с которой
мы начали этот раздел, оказывается достаточно адекват-
ным обобщенным описанием таких реакций, по крайней
мере адекватным с точки зрения достигаемого результата.
Идя по этому пути постепенного «развенчания» роли
карбкатионов и карбанионов в органическом синтезе,
можно сделать еще один шаг. Некоторые ковалентные
соединения даже со слабополяризованными связями могут
эффективно выполнять роль ионных реагентов, если их
электронные системы высоко поляризуемы. В таких моле-
кулах при приближении заряженной частицы происходит
легкое и значительное смещение электронов, так что в
момент реакционного акта молекула приобретает ярко
выраженный ионный характер. Типичным примером та-
кого процесса может служить электрофильное замещение
в ароматических углеводородах, уже рассмотренное на
примере толуола.
Реальное существование обширных классов ионных
реакций, в которых участвуют ковалентные соединения,
позволяет говорить о синтетической эквивалентности
ковалентных соединений карбкатионам или карбанионам.
После всего сказанного, после того как выяснилось, что
даже неполярные углеводороды — это чуть ли не то же
самое, что органические ионы, может показаться, что все
грани здесь зыбки, а аналогии формальны. Это, однако,
совсем не так. Потому что можно найти твердую химичес-
кую основу, позволяющую устанавливать вполне реаль-
ную эквивалентность ковалентных реагентов карбкати-
онам и карбанионам (в определенных рамках, разумеется).
Такой основой служит разделение всех реагентов, участ-
вующих в гетеролитических реакциях, на два класса:
электрофилы и нуклеофилы.
77

Электрофилы (Е) — реагенты, способные принять элек-
тронную пару, а нуклеофилы (Nu)—отдавать пару элек-
тронов с образованием новой связи. Простейший иЗ воз-
можных электрофилов — протон (Н®), простейший нук-
леофил — гидрид-ион (Не). Карбкатионы и карбанионы,
содержащие соответственно вакантную орбиталь или не-
поделенную электронную пару, являются наиболее ярко
выраженными представителями электрофилов и нуклео-
филов.
Однако, для того чтобы соединение вело себя как элек-
трофил, не обязательно, чтобы электронная вакансия
уже существовала в его молекуле в основном состоянии—
достаточно того, чтобы эта вакансия могла легко форми-
роваться в переходном состоянии, в ходе реакционного
акта. Аналогично, для проявления нуклеофильной реак-
ционной способности не обязательно наличие в молекуле
готовой неподеленной электронной пары — достаточно,
чтобы эта пара, принимаемая электрофилом в ходе реакции,
могла бы освобождаться в момент реакционного акта.
Реакционная способность электрофилов и нуклеофи-
лов может быть весьма различна, а их способность ими-
тировать в реальных реакциях поведение карбкатионов
или карбанионов весьма сильно зависит и от структуры
реагента, и от типа реакции, в которой он участвует, и от
природы конкретного партнера, и, разумеется, от усло-
вий проведения реакции. В связи с этим, с одной стороны,
мы можем хотя бы грубо расставить реагенты по степени
их реакционной способности как электрофилов {электро-
фильности) или как нуклеофилов {нуклеофильности).
С другой стороны, далеко не все формально правильные
комбинации электрофил—нуклеофил могут соответст-
вовать реальным реакциям. Поэтому при планирова-
нии того или иного синтеза мы можем уверенно пользо-
ваться приемом ретросинтетического разрыва углерод-уг-
леродной связи по гетеро литической схеме, поскольку
такая разборка молекулы укажет нам на прототипы
возможных предшественников той или иной структуры
(в рассмотренном выше случае — на структуры карбка-
тионов и карбанионов). В то же время мы не должны
забывать о реально существующих типах реагентов,
которые могли бы послужить их эквивалентами, и о реаль-
ных реакциях, в которых такие реагенты могут участво-
вать. Посмотрим теперь на характерных примерах, как
можно спланировать реальную сборку углерод-угле-
родной связи.
78

2.3.3.
Принципы сборки С — С-связи
Выше мы уже упоминали об одной из самых простых реак-
ций образования С—С-связи — о синтезе типа Вюрца.
В этой реакции в качестве электрофилов (эквивалентов
карбкатионов) выступают алкилгалогениды, а в качестве
нуклеофилов (эквивалентов карбанионов) — металло-
органические производные. Отмечалось также, что в
настоящее время эта давно известная реакция может слу-
жить реальным методом создания С—С-связи, поскольку
отработаны условия ее проведения, позволяющие подав-
лять побочные реакции обмена остатков R1 и R2 в реа-
гентах.
С учетом сказанного легко спланировать модельный
синтез, например, н-бутапа, соответствующий какой-ли-
бо из альтернативных схем разборки:
=> С® + С®
и-С4Н16 => С® + С®
=> С® + С®
Все эти три схемы в общем эквивалентны и вполне
реальны, так как требуемые электрофилы, например СНа1,
С2НБ1 и С3Н71, и нуклеофилы CH3MgI, C2H6Mgl и C3lI7MgI
могут быть получены из доступных соединений. Легко,
конечно, возразить, что синтезировать н-бутан вообще
не нужно, так как этот углеводород в изобилии поставля-
ется нефте- и газоперерабатывающей промышленностью.
Тем не менее рассмотренная задача может реально воз-
никнуть, если для исследования необходимо иметь н-бутап,
содержащий метку (например, 13С) в заданном положении.
В этом слушав выбор подходящей пары электрофил — ну-
клеофил будет определяться более всего доступностью
соответствующих меченых предшественников (Cj, С2, С3).
Однако в синтезе чаще встречаются задачи, в которых
альтернативные решения на самом деле не являются
эквивалентными.
Разберем для начала синтез углеводорода 50. Можно
обратить внимание прежде всего па то, что в его молекуле
имеются два структурных элемента, которые входят в сос-
тав очень многих легкодоступных соединений, а именно
бензольное ядро и остаток мети л ацетилена. Очевидно,
что синтез 50 должен исходить из предшественников,
в которых эти фрагменты уже имеются в готовом виде.
79

Таким образом, нам нужно рассмотреть два варианта
разборки по двум простым связям.
1	.^Разборка по связи СН2—С = приводит к двум
парам ионов:
Ph CH® + ®Cs=CMe	PhCH24~C=CMe	Ph СИ® +
51	52	50	53
+ еС=£Ме
54
Путь а приводит к бензильному аниону 51, для кото-
рого легко найти доступные эквиваленты (это может быть,
например, бепзиллитий или бензилмагнийхлорид), и к
катиону 52, для которого затруднительно найти подхо-
дящий эквивалентный реагент. Напротив, путь б дает
ионы 53 и 54, эквиваленты которых находятся почти авто-
матически: это бензилхлорид и ацетиленид натрия. Та-
ким образом, легко пишется такая схема синтеза:
5+ 5—
NaNH» ф О РЬСН,С1
НС=СМе------> Na СеееСМэ-----> PhCH2—С^СМе.
50
2	. Разборка по связи Ph—СН2 также допускает два
варианта:
+ ®СН2С=СМе
а	6 -
Ph-bCH2C=CMe =>
50
®СН2С=СМе
58
Можно найти прекрасные эквиваленты пропаргиль-
ного аниона 56, но эквивалент фенильного катиона 55
менее очевиден. Поэтому мы отклоним разборку по пути а
и рассмотрим альтернативный путь б. Хорошим эквива-
лентом фенильного аниона 57 может служить реактив
Гриньяра — фенилмагнийбромид57а, а эквивалентом карб-
катиона 58 — доступные галогениды типа 59. Таким об-
80

разом, мы приходим к следующей схеме синтеза ®:
PhBr + Mg —> PhMgBr—I
Ь7а Lph-CH2C=CMe.
HalCH.C=CMe------'	50
53
В схемах, которые мы только что разбирали, фигури-
руют очень типичные синтетические эквиваленты орга-
нических ионов — это реактивы Гриньяра и ацетилениды
как эквиваленты карбанионов и бензильные и пропар-
гильные галогениды как эквиваленты карбкатионов. Об-
щей чертой последних является наличие системы л-злек-
тронов кратных углерод-углеродных связей рядом с
потенциальным карбкатионным центром (60 и 61).
Hal
।
со
I
—C=C—C—Hal
I
ci
\ । ।
XC=C—C—Hal
62
Реагенты, содержащие подобные фрагменты струк-
туры, как правило, оказываются оиень активными ко-
валентными электрофилами. То же самое справедливо
и для аллильной системы (62). Поэтому если в структуре
целевой молекулы имеется кратная углерод-углеродная
связь, то при ретросинтетическом анализе такой струк-
туры полезно в первую очередь просмотреть разборку
по С—С-связи у бензильного, аллильного или пропар-
гильного атома углерода с тем, чтобы выйти к паре бен-
зил-, пропаргил- или аллил-катион-|-карбанион, и далее
проанализировать, насколько доступными окажутся реа-
генты, необходимые для реализации такой схемы. Вот,
например, как этот прием был использован для синтеза
непредельного спирта 63 — полового аттрактанта ябло-
невой плодожорки Laspeyresia pomonella — вредителя
яблоневых садов 10.
Разборка целевой структуры с учетом высокой актив-
ности аллильных электрофилов приводит к аллильному
катиону 64 и карбаниону 65. Очевидными эквивалента-
— —
8 Эта схема сознательно упрощена; показанная реакция проходит
не очень гладко и сопровождается осложнениями, которых,
однако, можно избежать с помощью некоторых приемов. По
, существу же логика наших рассуждений вполне корректна.
Mori к. И Tetrahedron. 1974. Vol. 30. Р. 3807—3310. Детальное
обсуждение препаративных аспектов реакций аллильных про-
изводных с С-нуклеофилами см.: Magid R. // Tetrahedron. 1980.
vol. 36. Р. 1901—1930.
81

ми этих ионов могут служить бромид 66 и реактив Гринья-
ра 67, содержащий временную защиту спиртового
гидроксила, предохраняющую его от реакции с магний-
органической функцией. В свою очередь, эти реаген-
ты легко могут быть получены из доступных предшест-
венников. Конденсация 66 и 67 ведет к построению
необходимой связи С—С, а заключительное удаление
защитной группы непосредственно приводит к конечному
продукту.
(защитная группа)
Подвижная система л-электронов кратных углерод-
углеродных связей способна эффективно стабилизиро-
вать заряды обоих знаков. Поэтому в аллильной
(а также в бензильной и пропаргильной) системе оказыва-
ются стабилизированными не только катионы, но и карб-
анионы. Следовательно, в ретросинтетическом анализе
разборка по аллильной связи С—С плодотворна еще
и потому, что аллильный фрагмент может быть и элек-
трофилом, и нуклеофилом. Синтетические достоинства
такой двойственности ярко проявляются при синтезе
большого числа природных соединений ациклических
изопреноидов 11. В самом деле, типичные представители
11 Характерной чертой структуры изопреноидов, определяющей
их как четко очерченный класс природных соединений, явля-
ется то, что их молекулы могут быть построены из двух или
более,остатков изопрена (по определенным правилам, заданным
путями их биосинтеза) с последующими, довольно прихотли-
выми модификациями первоначально образующегося при этом
углеродного скелета.
82

этих природных соединений содержат 1,5-диеновую си-
стему, и ее разборка по центральной одинарной связи
С—С приводит сразуТк двум аллильным предшествен-
никам! Любой из них может фигурировать в синтезе и в
качестве потенциального катиона, и в’качестве потен-
циального аниона.
Образование С—С-связи путем сочетания двух та-
ких фрагментов может определенно считаться «верным
делом», и именно по этой причине во множестве синтезов
изопреноидов используются в качестве «строительных
блоков» аллильные заготовки самого причудливого
строения. Выбор реагентов конкретной природы на клю-
чевой стадии определяется при этом уже не столько
возможностями собственно синтетического метода, сколько
большей или меньшей доступностью исходных соединений,
позволяющих кратчайшим путем собрать желаемую
структуру.	*
Аллильной системе"' углеродных атомов С—С=С
формально аналогична карбонильная система С—С=О.
Однако в этом случае стабилизация может быть эффек-
тивна только для аниона, поскольку в сильнополя-
ризованной карбонильной группе С=О на углеродном
атоме уже сосредоточен частичный положительный заряд
и появление на соседнем углероде еще одного полного
положительного заряда привело бы к энергетически
очень невыгодной системе. Напротив, анион, а это
анион енолята, оказывается стабилизированным.
Как мы уже говорили, в енолят-анионе заряд рассре-
доточен’между кислородом и а-углеродным атомом. По-
этому в общем случае его реакция с электрофилом может
приводить к продуктам двух типов, соответствующим ата-
ке на углерод или на кислород.
Е®^С—с=0 —Е—С— С=О
[с—с--^о]е
©
С=С—О (J Е
—> С—С—О—Е
83

К счастью, направлением атаки электрофила можно
управлять, варьируя природу реагентов и условия про-
ведения реакции. На этом основаны многие методы по-
строения С—С-сгязи, использующие алкилирование ено-
лятов С-электрофилами. Тут есть, однако, одно суще-
ственное (и очень типичное для органической химии)
препятствие. Дело в том, что обычные карбонильные со-
единения — очень слабые кислоты. Поэтому если, напри-
мер, генерировать енолят из ацетона с помощью даже до-
вольно сильного основания, скажем традиционного для
классической органической химии этилата натрия, то
равновесие енолизации будет сильно смещено влево.
О	© © мя® О
||	+ C2H5ONa	0 /[	+ С2Н5ОП .
Н3С^ Х'-СН3	Н2С^С\СН3
Неионизовэнные карбонильные соединения, как мы
скоро увидим,— активные электрофилы. Поэтому в та-
кой системе быстро проходит реакция ацетона как элек-
трофила с собственным енолятом как нуклеофилом—
альдольная конденсация, и провести реакцию енолята
с желаемым электрофилом однозначно не удается.
СН3
1/°н
''ЧСН3
Поэтому еще лет 20—30 назад в синтезе по схеме алки-
лирования енолятов в основном использовались особенно
стабильные еноляты, получаемые из р-дикарбонильных
соединений, например из малонового эфира. Это позво-
ляло достаточно стандартным образом на основе доступ-
ных исходных соединений осуществлять такие полезные
превращения, как, например, наращивание углеродной
цепи на два звена.
_	1. гидролиз
R—X + ®CH(COOEt)a R—CH(COOEt)2 ------------>
1- [Н]	*
R—СН2СООН------> R—СН2СН2Х.
г. нх
84

Однако если необходимо было аналогичным образом
ввести в реакцию более сложный нуклеофильный фраг-
мент в виде енолята, то требовалось предварительно «до-
строить» его до p-дикарбонильной системы, что, конечно,
резко усложняло всю синтетическую схему.
В настоящее время ситуация решительным образом
изменилась, и прежде всего потому, что были разработаны
реагенты — супероснования, например диизопропиламид
лития (LDA), которые позволяют генерировать енолят
анионы из практически любых карбонильных производ-
ных, содержащих хотя бы один атом водорода в a-поло-
жении, с полным смещением равновесия енолизации вправо
и практически полным отсутствием в системе неиони-
зованного исходного. Это позволило снять проблему само-
конденсации и благодаря этому превратить полезную
(в ограниченном масштабе!) реакцию, показанную выше
в общем виде, в универсальный метод построения углерод-
углеродной связи, в котором нуклеофильные фрагменты
самой различной и сложной структуры можно вводить в
однотипные реакции по общей схеме:
R\ /Р
R—С—Cf
н/
Итак, благодаря поляризации карбонильной группы,
\с+ с-
отражаемой формулой С=О, карбонильные соедине-
ния можно использовать в виде енолятов как С-нук-
леофилы. Легко также заметить, что та же самая поля-
ризация делает углеродный атом неионизовэнного кар-
бонильного соединения электрофильным, т. е. позволяет
использовать эти соединения как С-электрофилы — экви-
\©
валенты катиона С—ОН.
Одна из самых важных реакций с использованием кар-
бонильных соединений как электрофилов — реакция
Гриньяра — присоединение магнийорганических соедине-
ний по карбонильной группе. Результат этих реакций —
образование связи С—С и превращение карбонильной
функции в
6+ г-
HalMg^y
спиртовую.
г-
с=о
М
R3
R1—С—О—MgHal
И*
R—С—ОН
R2
R
85

Высокая общность и надежность такой реакции по-
рождают стандартный прием ретросинтетического анали-
за — разборку целевой молекулы по фрагменту, содер-
жащему спиртовую гидроксильную группу, что подра-
зумевает сборку связи С—С, примыкающей к спиртовой
функции, по реакции типа Гриньяра 12.
Ярко выраженный электрофильный характер карбо-
нильной группы делает ее подходящим субстратом для
реакций с множеством нуклеофилов, список которых
отнюдь не ограничивается магний- и литийорганически-
ми соединениями рассмотренных выше типов. Особенно
важны для синтеза конденсации, в которых по карбониль-
ной группе присоединяются нуклеофилы типа енолятов:
это целый спектр классических реакций органической
химии, таких, как альдольная и кротоновая конденса-
ция, сложноэфирная конденсация, реакции Перкина,
Кнёвенагеля, Реформатского, Дарзана и др. При доволь-
но значительных различиях в конкретной природе суб-
стратов и условиях проведения ключевая стадия этих
реакций — образование С—С-связи — описывается об-
щей схемой:
Оба участника такой конденсации — и электрофил,,
и нуклеофил — являются карбонильными производными:
одно в обычном неионизованном виде, а другое — в виде
енолята.
Понятно, что лишь в том случае, когда оба исход-
ных карбонильных соединения тождественны, не имеет
значения, какая молекула будет выступать в роли элек-
трофила, а какая — в роли нуклеофила. Пример такой
ситуации — синтез ацетоуксусного эфира (сложноэфир-
ная конденсация).
12 В строгом смысле слова термин «реакция Гриньяра» подразу"
мевает использование магнийорганических реагентов. По типу
реакций Гриньяра реагируют также литийорганические соеди-
нения. Поэтому в синтетическом смысле эти два типа реагентов
эквивалентны.
86

n- e
CH3COOEt -%- CH2COOEt
(Nu)
CH.COOEt
0	(E)
II
--CH3CCH2COOEt
CH3C—CH2COOEt
rl
*QEt
Если же структура двух исходных соединений^различ-
на, то в общем случае можно ожидать образование четырех
продуктов. Именно таким будет результат сложноэфир-
ной конденсации, например, этилацетата и этилпропио-
ната, если проводить ее в классических условиях (дей-
ствие этилата натрия на смесь этих эфиров).
Ясно, что препаративная ценность таких конденсаций
целиком зависит от того, насколько четко удастся рас-
пределить роли — кому быть электрофилом, а кому —
нуклеофилом.
В классических синтетических реакциях этого круга
разделение ролей достигалось одним приемом: исполь-
зованием резко различных по способности к ионизации
субстратов. Именно этим определяется индивидуальное
«лицо» названных выше именных реакций, т. е. области их
применения и характерные типы субстратов. Скажем,
в реакции Перкина — конденсации ароматических альде-
гидов с ангидридами алифатических карбоновых кислот —
«игра» построена на том, что в электрофильной компонен-
те — альдегиде — не содержится а-водородных атомов,
что лишает его возможности образовывать еноляты.
В результате реакция проходит однозначно и приводит
к продуктам типа эфиров коричной кислоты, например:
АгСНО + CH3.COOEt
В:
ArCH-j-CHCOOE't —> ArCH=CHCOOEt
н
Однако в настоящее время существует гораздо более
общее решение задачи «распределения ролей» в реакциях
рассматриваемого типа. Суть его состоит в следующем:
первоначально одно из карбонильных соединений нацело
превращают в енолят под действием таких сильных осно-
ваний, как LDA, и только после этого прибавляют злек-
87

трофильную компоненту. Подобное разделение Стадий
генерации карбаниона и его реакции с электрофилом
позволяет в широких пределах и независимо вырьировать
природу обеих компонент реакции, не опасаясь, что парт-
неры «спутают свои роли». Таким путем удается, напри-
мер, достаточно селективно провести сложноэфпрную кон-
денсацию эфиров уксусной и пропионовой кислот в обоих
вариантах:
О
LDA „	CHaCH2COOEt	II
CH3COOEt —> ®CH2COOEt------------> CHsCH2CCH2COOEt
(E)
(Nu:)
0
LDA 0	CH3COOEt	||
CHsCH2COOEt —> CHCOOEt ----------> CH3CCHCOOEt
I (E)	I
CH2 (Nu:)	Cllg
Разработка совершенных и общих методов генерации
стабильных енолятов самой различной структуры, по сути
дела, полностью нивелировала существовавшие ранее
индивидуальные особенности классических реакций кон-
денсации карбонильных соединений. Поэтому сейчас,
строго говоря, уже нет оснований для классификации
этих методов в традиционных терминах именных реакций
(Кляйзена, Реформатского, Перкина и др.).
Нетрудно заметить, что все рассмотренные здесь реак-
ции приводят к продуктам родственных типов, характе-
ризующимся наличием двух кислородных заместителей
в положениях 1,3: к p-оксикарбонильным соединениям
68, если в роли электрофила выступают альдегиды или
кетоны, и к p-дикарбонильным соединениям 69, если элек-
трофилом служат производные карбоновых кислот. Оба
типа производных обладают высокой и разнообразной
реакционной способностью, что значительно расширяет
синтетическую значимость методов их получения.
К числу наиболее простых по выполнению, наиболее типич-
ных и важных с точки зрения синтеза превращений этих
соединений относятся следующие: а) восстановление
производных обоих типов в 1,3-диолы 70; б) дегидрата-
ция |3-оксикарбонильных соединений в а,р~непредельные
карбонильные соединения 71 (такая реакция происходит,
например, непосредственно в условиях упоминавшейся
выше реакции Перкина или кротоновой конденсации);
в) окисление p-оксикарбонильных соединений 68 в
88

p-дикарбопильные
О ОН
ЛА
1-н.о »
о
71
соединения 69.
О О
лл
|[Н]	89
lH1 ОН ОН
 А.
70
Благодаря надежности и прекрасной отработанности
указанных превращений мы с полным правом можем
рассматривать все четыре типа производных 68—71 как
продукты конденсации двух карбонильных соединений
по типу нуклеофил+электрофил. Отсюда вытекает один
из наиболее очевидных приемов ретросинтетического ана-
лиза: если в целевой молекуле содержится фрагмент одно-
го из указанных структурных типов, то следует проана-
лизировать возможность его сборки из двух карбониль-
ных соединений. Вот, например, как этот принцип был
применен к анализу структуры фрагмента 72, входящего
в состав молекулы сложного макролидного антибиотика
6-дезоксиэритронолида В:
Здесь сама структура фрагмента 72, содержащая серию
пар кислородных заместителей в p-положении друг к
другу, почти автоматически диктует разборку по указан-
89

ной схеме. Для реализации самого синтеза потребовалось,
кроме того, решить ряд очень сложных стереохпмиче- ’
ских проблем, с тем чтобы обеспечить природные конфи-
гурации возникающих при сборке новых асимметриче-
ских центров, однако принципиальная схема синтеза пол-
ностью соответствовала представленной выше разборке 13.
Конденсации двух карбонильных соединений, так же
как и реакции Гриньяра, относятся к одному фундамен-
тальному классу синтетических реакций, протекающих
путем атаки карбаниона или его синтетического эквива-
лента на углеродный атом карбонильной группы (нук-
леофильное присоединение). Существует еще ряд реакций,
относящихся к тому же классу, однако в них карбониль- ।
ная группа участвует как единое целое — как элект-
\© 0	1
рофил, эквивалент биполярного иона ^С—О. Среди
них одна из важнейших — реакция Виттига 14 — присо-
единение илидов фосфора (73) по карбонильной группе
альдегидов или кетонов. Начальная стадия этой реакции—
атака карбанионного центра илида на карбонильную
группу — приводит к биполярному иону 74, структура
которого весьма благоприятна для образования ковалент-
ной связи между противоположно заряженными атомами
кислорода и фосфора. Это ведет к отщеплению нейтраль-
ной молекулы трифенилфосфиноксида . и образованию
двойной связи между углеродными атомами. Если учесть,
что требуемый илид легко получить из алкплгалогепида
75 через стадию фосфониевых солей 76, то синтетиче-
ский итог метода Виттига сведется к сборке двойной свя-
зи олефина из галогенида и карбонильного соединения.
Ph3p^	в: Ph3P® х® к,/СПг 76	73	\:=о	.X^Lc-r2 Лв3/	R/ | 74 R3
|ррь3	Р\ /Кг
н’сп2х 75	/’==<’< 3 + Ph3P=O
13 Masamune S., Choy И7. // Aldrichemica Acta. 1982. Vol. 15. P. 47—
63.
14 См. обзор: Маеркер A. 11 Органические реакции: Пер. с англ.
М.: Мир, 1967. Т. 14. С. 287.
90

Открытие реакции Виттига (принесшее ее автору Но-
белевскую премию) обогатило арсенал органического
синтеза чрезвычайно мощным инструментом для синтеза
олефинов с заданным расположением двойной связи,
а для некоторых случаев — и со строго определенной ее
стереохимией. Не удивительно, что этот метод приобрел не
менее универсальную значимость, чем реакция Гриньяра.
Коротко описанные выше реакции, при всей их широте
и значимости, далеко не исчерпывают тот огромный син-
тетический потенциал, который заложен в химии карбо-
нильной группы. Качественно новые возможности появ-
ляются в системах, где карбонильная или аналогичная
ей функция находится в сопряжении с двойной связью
С=С. В таких структурах, типичными представителями
которых могут служить системы 77 —79, л-электроны крат-
ных связей образуют единое облако, в котором поляри-
зация и другие электронные эффекты легко распростра-
няются из конца в конец этого фрагмента. Поэтому в
реакциях с нуклеофилами такие соединения могут вести
себя и привычным образом — как карбонильные элек-
трофилы или выступать в роли электрофилов нового типа,
в которых электрофильным центром является |3-углерод-
пый атом, т.е. как электрофилы 80—82.
Такая двойственность свойств приводит'к |тому, что
а, ^-непредельные альдегиды, кетоны и эфиры могут под-
вергаться атаке нуклеофила и по карбонильному атому
углерода, и по Р-углеродному атому.
Nu:
91

Первое из этих направлений нам уже хорошо знакомо.
В данном случае оно приводит к образованию аллиловых
спиртов — соединений, очень полезных в синтезе. Еще
более интересные синтетические возможности открыва-
ет реализация второго пути — это реакция Михаэля.
В классическом варианте этой реакции обычно используют
присоединение стабилизированных енолятов по двойной
связи а,р-ненасыщенных карбонильных производных,
например:
В: е
CH2(COOEt)2 —> CH(COOEt)2,
е	е	н+
СН3ССН=СН2 + CH(COOEt)2 СН3ССНСН2СН(СООЕ1)2 —>
II	II
О (Е)	О
CH3CCH2CH2CH(COOEt)2.
Реакция Михаэля в отличие от реакций несопряжен-
ных карбонильных электрофилов позволяет присоеди-
нить к нуклеофильному субстрату более крупный и слож-
ный фрагмент молекулы. Этим, однако, не ограничиваются
ее потенциальные синтетические возможности.Читатель,
конечно, уже обратил внимание на то, что типичные
михаэлевские электрофилы — это продукты конденсации
двух карбонильных соединений типа 71, образующиеся,
например, при кротоновой конденсации или при реакции
Перкина.
Подчеркнем также, что нуклеофилом в реакции Ми-
хаэля (как и в ранее рассмотренных конденсациях
карбонильных соединений) служат еноляты. Поэтому все
эти реакции протекают в однотипных условиях: для них
требуются либо приготовленные заранее карбанионные
нуклеофилы (например, еноляты), либо сильнощелочные
среды для формирования енолятов как интермедиатов
процесса. Эти два обстоятельства создают предпосылки
для «стыковки» подобных реакций в связные и достаточно
сложные синтетические последовательности. Характерным
примером такого «крупноблочного» синтетического метода
может служить аннелирование по Робинсону — стандарт-
ная серия последовательно протекающих реакций, ведущая
к образованию шестичленного цикла и поэтому часто при-
меняемая в синтезах стероидов и терпеноидов.
92

Ключевая стадия всей схемы — присоединение енолята
84 по двойной связи метилвинилкетона 83 (реакция Ми-
хаэля). Первичным продуктом этой реакции является
новый карбанион — енолят 85. Условия проведения реак-
ции таковы, что он не может превратиться в нейтральный
кетон — в среде нет источника протона. Вместо этого
происходит внутримолекулярный перенос протона и
обратимо образуется изомерный енолят 86. В последнем
нуклеофильный центр пространственно сближен с элек-
трофильным центром той же молекулы, т. е. с кетогруп-
пой циклогексанового фрагмента. В силу этого легко про-
текает внутримолекулярная кротоновая конденсация и
с хорошим выходом образуется бициклический дикетон
87. А это уже хорошо обработанная «заготовка» для бу-
дущей системы колец А и В стероидной молекулы, причем
заготовка с нужным расположением флшкциональных
групп и с метильной группой в ангулярном (угловом)
положении.
Замечательная особенность аннелирования по Робин-
сону и высокие препаративные достоинства метода состоят
в том, что основные стадии этой последовательности
проходят под действием одного и того же реагента в
одном реакционном сосуде: в реакцию вводят иод-
метилат 89— предшественник метилвинилкетона 83
(в свою очередь, легко получаемый по реакции Манниха 16
из тривиальных исходных), кетон 88 и амид натрия и
сразу получают бициклический продукт 87.
6 Реакция Манниха — часто используемая разновидность нуклео-
фильного присоединения по карбонильной группе; см. обзор:
Блик Б. Ф. Органические реакции. М.: Изд-во иностр, лит.,
1948. Т. 1. С. 399.
93

MeNEt2 Iе
83
Разработка различных вариантов подобных последо-
вательностей, допускающих в принципе широкие и не-
зависимые вариации в структуре всех трех компонент
(а,р-ненасыщенного субстрата — акцептора Михаэля,
нуклеофила и электрофила), проводится сейчас чрезвы-
чайно интенсивно. Описано множество синтезов, в кото-
рых создание основного углеродного скелета осущест-
вляют по указанной схеме сборки из крупных блоков
в одной реакционной последовательности. Глубокий стра-
тегический смысл этого подхода в существе своем очень
прост. Он состоит в том, что отрицательный заряд, об-
разующийся в продукте первой стадии реакции — при
нуклеофильном присоединении’ к непредельному субстра-
ту, не «гасится» присоединением протона иэ среды, как
в классических методах, а используется в качестве гото-
вого активного нуклеофильного центра для следующей
стадии — реакции с электрофилом, которую выполняют
в том же реакционном сосуде. Принципиальные преиму-
щества такого подхода можно уяснить в самом общем ви-
де по схематическим энергетическим профилям реакций,
представленным на рис. 5.
Возможность проведения двухстадийных реакций,
подобных описанным, в значительной мере определяется
стабильностью аниона, образующегося на первой стадии.
Как мы уже знаем, соседство карбонильной группы от-
нюдь не единственный способ стабилизации карбанионов.
Следовательно, и двухстадийные схемы сборки в прин-
ципе осуществимы не только с использованием класси-
ческих акцепторов Михаэля, но и в других системах.
Один из самых эффектных недавних примеров тому—
карбометаллирование алкинов по Норману1в. Базовая
реакция этого метода — нуклеофильное присоединение
16 Normant J. F., Alexakis А. И Synthesis. 1981. N 11. Р. 841—870.
94

Рис. 5. Схематические энергетические профили двух вариантов двухстадий-
ного нуклеофильного присоединения
а — «классический», с раздельным выполнением стадий; б — современный,
с выполнением обеих стадий в связной последовательности, в одном реакцион-
ном сосуде.
а: исходное карбонильное соединение (I) образует енолят (2), реакция которо-
го с электрофилом приводит к промежуточному карбаниону (3). Последний
присоединяет протон из среды и превращается в ковалентное соединение (4).
Для выполнения следующей стадии его надо снова превратить в карба-
нион (3), последующая реакция которого со вторым электрофилом дает конеч-
ный продукт (5).
б: исключается ненужный «спуск с горы» (3 -» 4) и повторный «подъем в гору»
(4	3), а промежуточный ион непосредственно используется в заключитель-
ной стадии
по тройной связи — была давно известна. Однако для
создания метода потребовалось модифицировать условия
присоединения таким образом, чтобы при этом образовы-
вались достаточно устойчивые металлоорганические со-
единения — эквиваленты винильных карбанионов. Этого
удалось достичь с помощью магнийкупратов 17 типа 90.
Продукты их присоединения к ацетиленам — винильные
производные типа 91, как и следовало ожидать, могут
легко вступать в реакции с электрофилами. В результате
строится реакционная последовательность стадийного
присоединения по тройной связи, широко используемая
в современном синтезе природных соединений, например:
-С” -MgX, + нс=сн
।
si	Gu-ivlgX4
90 (NiJ
О \с
17 Весьма существенно также и то, что купратные комплексы явля-
ются более слабыми основаниями, чем исходные реактивы Гри-
ньяра, и потому не реагируют с ацетиленовыми С—Н-группами,
как с кислотами.
95

В реакции карбометаллирования (проводимой в од-
ном реакционном сосуде!) природу всех трех компонент —
алкина, металлоорганического производного и электро-
фила — можно варьировать в широких пределах. Важ-
ная особенность реакции — полная стереоселективность
(стереоспецифичность) присоединения двух реагентов (Е
и Nu) по тройной связи, т. е. образование только цис-
олефинов. Поэтому такая реакционная последователь-
ность составляет унифицированную схему сборки алке-
нов, обладающих цис-конфигурацией и содержащих за-
местители в заданном положении, из более простых и
доступных фрагментов. Синтез фараналя 92 — феромона,
служащего метчиком следов муравьев Monomorium pha-
raonis, иллюстрирует ее эффективность 18.
Ключевая стадия этой схемы — стереоспецифическая
сборка С9-кетона из трех фрагментов: метил ацетилена
(С3), этилмагпийбромида (С2) и метилвинилкетона (С4)
с помощью карбометаллирования. Последующая до-
стройка цепи С9-кетона по реакции Виттига и восстановле-
ние приводят к фараналю 92.
Мы рассмотрели несколько очень типичных и часто
употребляемых методов сборки связей С—С и С=С.
Эта выборка, несмотря на ее неизбежную ограниченность,
дает возможность сформулировать несколько рекомен-
даций по рациональной разборке сложных структур при
их ретросинтетическом анализе и, следовательно, по по-
иску возможных путей их сборки в реальных синтезах.
Вот эти рекомендации.
18 Knight D. W., Ojhara Bol. И Tetrahedron lett. 1981. Vol. 22,
N 50. P. 5101—5104.
96

1.	Простая связь С—С в отсутствие близко располо-
женных функциональных групп.
ц’-Де +
При этом эквивалентами карбанионов могут служить
купратные комплексы литий- или магнийорганических
соединений, а эквивалентами : карбкатионов — алкил-
галогениды, алкилсульфонаты пли алкилацетаты.
2.	Простая связь С—С, в которой один из атомов
углерода несет кислородный заместитель.
R1—с-5-с—ОН ==> R1—с® +
+ н®.
Эквивалентами карбанионов при такой разборке
могут служить, например, реагенты Гриньяра или ли-
тийорганические соединения, а карбкатионов — альде-
гиды или кетоны (при синтезе спиртов, как на схеме),
производные карбоновых кислот (при синтезе кетонов)
или С02 (при синтезе карбоновых кислот).
3.	Простая связь С—С в аллильном положении.
;с=с—с-5-R
+ ен.
Такая разборка допускает широкие вариации реаген-
тов, эквивалентных указанным ионам. Ниже мы разберем
еще возможность разборки аллильной связи на ионы про-
тивоположной полярности.
4.	Простая связь С—С в системе, содержащей два
кислородных заместителя в положениях 1,3.
о	о—н	о	®О
R1—С—С-Д—R2 ---> R1—С—С® -I- ®С~R2 + II® .
I I	I
Здесь эквивалентом карбаниона служит енолят, а
карбкатиона — карбонильный электрофил.
4 Заказ М 168
97

5.	Двойная связь С—С в а,^-непредельных карбониль-
ных соединениях.
НО и
После показанной на схеме ретросинтетической гид-
ратации двойной связи приходим к случаю, разобранному
в и. 4.
ts 6. Двойная связь С—С без расположенных] поблизости
функциональных групп.
Альтернативный вариант — разборка винильных свя-
зей, отвечающая карбометаллированию.
—с=с—' -ь ®в2.

+
Еще одна возможность — ретрос интетическое де-
гидрирование с последующей разборкой до ацетиленидов
и обычных электрофилов:
И	н
\=с/ => R‘^-C=cA-R2	R1® + ес=се +фд2.
R1	R2
7. Простая связь С—С в системе, содержащей два
кислородных заместителя в положениях 1,5.
98

Эквивалентом карбаниона здесь может служить ено-
лят, а карбкатиона — акцептор Михаэля (а,-непредель-
ное карбонильное соединение).
Само собой разумеется, что эти и подобные им приемы
ретросинтетического анализа не следует рассматривать
как жестко детерминированные инструкции. Это лишь
те ходы, с которых целесообразно начинать анализ, по-
скольку они обычно оказываются наиболее плодотворны-
ми. При оценке альтернатив надо обязательно учитывать
относительную стабильность ионов и их эквивалентов,
на которые разбирается молекула при таком анализе,
их реакционную способность, эффективность соответст-
вующих синтетических методов, доступность исходных
соединений и ряд других соображений.
В начале этого раздела мы не делали принципиальных
различий между карбкатионами и карбанионами, рас-
сматривая и те и другие как равноправные частицы, при-
годные для сборки С—С-связей. Однако в реальных ме-
тодах, о которых пока что шла речь, в роли, нуклеофилов
выступали либо карбанионы как таковые (еноляты, аце-
тилениды, илиды), либо реагенты, весьма приближающие-
ся к ним по реакционной способности (магний- и литийор-
ганические соединения) 19, а электрофилами служили
соединения, эквивалентные карбкатионам, но очень да-
лекие от них по степени химической активности. Мы
практически не рассматривали обратную ситуацию,
в которой электрофилом был бы «живой» карбкатион как
активный реагент, а нуклеофилом — некий сравнитель-
но малоактивный ковалентный эквивалент карбаниона.
Такой отбор отнюдь не случаен. Дело в том, что карбани-
оны в целом более стабильны, чем карбкатионы, и их
легче генерировать. В карбанионах углеродный атом,
несущий заряд, имеет заполненный октет электронов, ему,
так сказать, ничего больше не нужно, и у этих ионов мень-
ше возможностей для перегруппировок и иных побоч-
ных реакций, чем у карбкатионов. Последние, напротив,
имеют недостроенную электронную оболочку углерод-
ного атома (секстет) и весьма предрасположены ко мно-
гим внутримолекулярным реакциям. Поэтому эффек-
тивная стабилизация карбкатионов— задача более слож-
ная, и методы ее решения пока гораздо менее совершенны,
чем в химии карбанионов. В силу этого большинство со-
19 Основные направления синтетического использования карбани-
онных реагентов подробно рассмотрены в кн.: Stowell J. С.
Carbanions in organic synthesis. N.Y.: Wiley, 1979. 247 p.
4*
99

временных синтетических методов, основанных на ионных
реакциях образования С—С-связи, построены по схеме:
ионный нуклеофил 4 ковалентный электрофил, а не
на альтернативном варианте: ионный электрофил 4
4- ковалентный нуклеофил. Мы полагаем, что создание эф-
фективных методов стабилизации карбкатионов и разви-
тие на этой основе новых синтетических методов состав-
ляют мощный и пока мало разработанный резерв орга-
нического синтеза. В тех, пока сравнительно немногих,
случаях, когда такая схема была реализована, резуль-
таты оказывались достаточно впечатляющими, и они
позволяют в недалеком будущем рассчитывать на круп-
ные успехи в этом направлении 20. Для иллюстрации рас-
смотрим, например, реакцию карбкатионов с аллил-
или пропаргилтриалкилсиланами (93 и 94 соответствен-
но), выступающими здесь в качестве чисто ковалентных
эквивалентов карбанионов 21. Атака электрофила на
у-углеродный атом силана приводит к смещению электро-
нов л-связей и электронов связи Si—С, результатом
которого оказывается образование новой двойной С=С-
связи (передвижка двойной связи) и уход триалкилси-
лильной группы.
93 На1°
+ Me3SiHal.
В этих реакциях генерация карбкатионного электро-
фила проводится непосредственно в реакционной среде
(т. е. в присутствии нуклеофильного партнера), напри-
мер, по реакции RHal + MHaln —> R^MHal®^) (Е = R).
Поскольку образующийся при этом карбкатионный ин-
термедиат немедленно вступает в реакцию с 93 (или 94),
то вопросы обеспечения стабилизации катионоида не иг-
рают существенной роли. Поэтому самые различные ор-
ганические соединения могут использоваться как экви-
20 Проблемы на пути к использованию в синтезе катиопоидных
реагентов и интермедиатов и подходы к пх решению рассмотрены
в обзоре: Smit W. А . Sov. Sci. Rev. В. Chem. 1985. Vol. 7. P. 155 —
236.
21 Weber W. P. Silicon reagents for Organic Synthesis. Berlin: Sprin-
ger. 1983. 470 p.
100

валенты электрофила в этих реакциях, и они служат ос-
новой общих методов синтеза аллильных и алленовых
производных 22 (типа 95 и 96) разнообразного строения
из доступных исходных соединений по формальной схе-
ме ассоциации двух ионов.
е® +	ев
е® + е:
ее
Легко видеть, что эта схема обратна по полярности
реагентов рассмотренным ранее реакциям сочетания ал-
лильных электрофилов с карбанионными реагентами.
Ниже мы еще вернемся к обсуждению вопроса о том,
зачем нужны реагенты различной полярности для реа-
лизации одинаковых по конечному результату превра-
щений.
2.4.	Трансформация функциональных групп
и синтетическая эквивалентность
До сих пор мы рассматривали лишь те реакции, резуль-
татом которых является образование новой С—С-связи,
и почти не говорили о возможности переходов от одного
типа органических соединений к другому, скажем от оле-
финов к спиртам или от сложных эфиров к галогенпро-
изводным, т. е. не касались вопроса о трансформации
функциональных групп. Такие превращения могут по-
надобиться как на стадии подготовки исходных соеди-
нений к проведению основной реакции — и тогда их
роль состоит в создании необходимой функциональной
группы в будущем участнике конструктивной реакции,
так и на стадии заключительных превращений продукта
этой реакции. В последнем случае роль трансформации
функциональных групп заключается либо в окончатель-
ной «отделке» структуры на пути к конечному продукту
синтеза, либо в подготовке некоторого промежуточного
продукта для введения его в следующую стадию. По
существу, именно разнообразие и надежность таких транс-
22 Аллил- и пропаргилсиланы могут быть получены, например,
из соответствующих аллильных или пропаргильных реактивов
Гриньяра и триалкилхлорсиланов.
101

формаций и обеспечивают возможность почти универсаль-
ного применения относительно ограниченного набора ти-
повых методов создания С—С-связей для синтеза беско-
нечного многообразия органических соединений самых
различных классов.
Реакции органических соединений, результатом ко-
торых являются трансформации функциональных групп,
составляют основную часть сведений о свойствах органи-
ческих соединений, излагаемых во всех учебниках —
от школьных до вузовских. Этот огромный фактический
материал, конечно, не может быть рассмотрен в настоящей
книге не только достаточно подробно, но и сколько-ни-
будь представительно. Да в этом, по нашему мнению,
и нет необходимости. Мы постараемся лишь дать некоторую
обобщенную характеристику реакций, ведущих к транс-
формациям функциональных групп, с тем чтобы была
ясна их роль в синтезе. Естественно, что при этом мы
сможем охватить лишь небольшое число конкретных ре-
акций. Поскольку, однако, большинство трансформаци-
онных реакций может быть сведено к немногому числу
типов, мы надеемся, что даже по этим примерам читатель
сможет составить представление о том, какими принци-
пами руководствуются при включении той или иной транс-
формации в план синтеза.
Начнем прежде всего с вопроса о том, что такое вообще
«функциональная группа». В основе структуры типичных
органических соединений лежит углеродный скелет, кото-
рому может быть поставлен в соответствие некоторый
насыщенный углеводород (алкан или для циклических
структур циклоалкан). Часть атомов водорода в этом родо-
начальном углеводороде может быть заменена другими
атомами, атомными группами или кратными углерод-
углеродными связями. Результатом таких замен и являет-
ся появление в молекуле функциональных групп, а их
конкретная природа определяет отнесение данного соеди-
нения к определенному классу (спирты, кетоны, олефины,
ацетилены и т. п.). Разумеется, сами алканы (и тем более
циклоалканы) вовсе не являются «мертвыми» образования-
ми, и их превращения общеизвестны. Достаточно Иапом-
нить о таких реакциях, как хлорирование, нитрование,
окисление, не говоря уже об участии углеводородных ос-
татков в реакциях, начинающихся с функциональной
группы (например, в реакциях изомеризации углеводо-
родного остова). В этом смысле понятие «функциональная
группа» несколько условно, однако оно имеет вполне ре-
102

альное содержание, так как основные синтетические ме-
тоды строятся на превращениях с участием определенного
активного участка молекулы (т. е. функциональной груп-
пы) при неизменностй остальной ее части.
Наиболее общая классификация функциональных
групп и взаимных переходов между ними может быть раз-
вита на основе представления о состоянии окисления ато-
мов, входящих в состав функциональной группы 23. Та-
кой принцип и будет использован в этом разделе, причем
в первую очередь нас будет интересовать состояние окисле-
ния атомов углерода функциональной группы.
Как известно, окислением называют реакции, связан-
ные с потерей атомом (или молекулой) электронов. Такая
формулировка достаточно ясна применительно к реакциям
ионных частиц. Однако для превращений ковалентных
органических соединений понятие «окисление» или соот-
ветственно «восстановление» может не всегда показаться
определенным. Действительно, если речь идет о превраще-
нии первичного спирта в карбоновую кислоту (или обрат-
ном процессе), то ясно, что это окислительно-восстанови-
тельные реакции. Столь же бесспорным представляется
отнесение гидрирования олефина к восстановительным,
а эпоксидирования — к окислительным реакциям. Но уже
классификация в этих терминах таких реакций присоеди-
нения по двойной связи, как гидратация или бромирова-
ние, равно как и обратных им реакций элиминирования,
не кажется столь очевидной. Тем не менее и по отношению
к подобным реакциям можно столь же уверенно исполь-
зовать представление об окислительных и восстановитель-
ных процессах, если опираться на определенные формаль-
ные критерии, и принять за начало отсчета степень окис-
ления углерода в алканах (уровень окисления 0) 24.
Рассмотрим связь С—Н в алканах. Углерод более
электроотрицательный элемент, чем водород. Вследствие
этого электронная пара, образующая эту связь, смещена
к атому углерода, что в утрированной форме выражается
крайней структурой 97.
______	87
23 Этот подход наиболее последовательно разработан в кн.: Матье Ж.,
Ланико Р., Вейл-Рейчаль Ж. Изменение и введение функций
в органическом синтезе. М.: Мир, 1980. 438 с.
24 В этом контексте под алканами мы будем условно подразумевать
и ненапряженные циклоалканы (С6 и выше), поскольку по своей
реакционной способности они мало отличаются от алканов.
103

Как видно, на уровне крайних структур углеродный
атом в составе фрагмента С—Н можно аппроксимировать
карбанионом (уровень окисления 0 но определению).
К ионной системе подобного типа уже однозначно приме-
нимы традиционные представления об окислительно-вос-
становительных реакциях. Так, окисление 97 с переносом
одного электрона приводит к радикалу 98, а с переносом
двух электронов — к карбкатиону 99:
-7С® —>	> -7С®
/	-с© /	-е© /
97
98
99
При такой трактовке переход от алканов к спиртам и
далее к альдегидам и карбоновым кислотам может четко
классифицироваться как процесс окисления с потерей
двух, четырех или шести электронов соответственно.
\ se© \	—2е© \	—2е©	fl
нх н	н	он
t t	t	t
^C® H® ^C® OH® /С2® O2® —C3® O2®OH®
H	HZ	H
уровень 0 уровень 1 уровень 2 уровень 3
Аналогично можно интерпретировать переход от ал-
канов к олефинам и ацетиленам.
\	/ —£е® \	/
н-с—с-н------> ХС=СЧ
Ц/	\н н/	хн
t	!
хс—cz 2н®	Cz
HZ \н	IIZ хн
уровень 0	уровень 1
- ге©
—> —с=с—
t
—с—с—
уровень 2
Такое рассмотрение создает вполне определенную ос-
нову классификации функциональных групп, равно как
и реакций, ведущих к их взаимопревращениям. Вот как
группируются на такой основе важнейшие функциональ-
ные производные алканов:
1.	Уровень окисления 1 (алкан —2е®). Тины производных:
—С—Х(Х=На1, ОН, OR, OAc, OTs, NR2, NO2, SR и т. п.);
104

2.	Уровень окисления 2’(алкан — 4е®). Тилы производных:
\ /Х
ХС=Х (X = О, NR); CZ (X, Y = Hal, OR, SR);
;c = c-X(X=HaI, OR, OSiR3); — C=C-; X-C-C-Y;
О
3.	Уровень окисления 3 (алкан — бе®). Тилы производных:
-СООН, —СОХ (X = OR, На), OCOR);
\ I \ I I
—C=N;	С=С—С=С—, ХС=С—С=О.
Можно двигаться и дальше, включая в классификацию
более сложные полифункциональные соединения, однако,
по-видимому, принцип уже ясен.
Опираясь на такую классификацию функциональных
групп, мы можем теперь разделить их трансформации на
две большие группы.
А. Изогипсические реакции26, т. е. превращения, не
изменяющие уровень окисления углеродных атомов.
Б. Неизэгипсические реакции, а именно: окислитель-
ные реакции, в которых уровень окисления повышается,
и восстановительные реакции, в которых уровень окисле-
ния понижается.
Оценку изменения уровня окисления органического
соединения в ходе той или иной реакции легко сделать,
если проследить за изменением уровня окисления необ-
ходимого реагента. Так, например, реакция Финкель-
штейна — замещение галогена галогеном в органических
соединениях — изогипсическое превращение, поскольку
состояние окисления галогенид-ионов при этом не ме-
няется.
R-C1 + I- R-I + СГ.
Аналогично, гидратация олефинов и обратное ей эли-
минирование — явно изогипсические реакции, поскольку
в них участвует вода, не играющая здесь роли ни окисли-
теля, ни восстановителя.
'ЧС=С/ + Н2О ^С—
/ \ /| |\
НО Н
26 От греч. hypsos — высота, уровень.
105

Напротив, все реакции гидроксилирования олефинов,
ведущие к образованию гликолей, отвечают формальному
присоединению пероксида водорода (Н2О2) — несомнен-
ного окислителя, и потому сразу могут быть отнесены к
числу неизогипсических окислительных процессов.
xc=cf -Ас-С^
/ \ /\ |\
но он
Также неизогипсическими являются такие реакции,
как присоединение водорода (восстановитель!) или брома
(окислитель!) по двойным или тройным связям и соответ-
ствующие им обратные реакции дегидрирования или де-
галогенирования.
Следуя той же логике рассуждений, мы приходим к вы-
воду, что образование литийорганических соединений или
реактивов Гриньяра при действии металлов (восстанови-
телей) на алкилгалогениды есть неизогипсическая восста-
новительная реакция, при которой субстраты с уровнем
окисления 1 восстанавливаются до соединений с уровнем
окисления 0, отвечающим насыщенным углеводородам 26.
Таким образом, получается, что металлоорганические
соединения оказываются уникальными функциональными
производными, имеющими нулевой уровень окисления.
Такой довольно парадоксальный вывод подтверждается
тем, что гидролиз этих соединений, т. е. заведомо изогип-
сическая реакция, приводит именно к углеводородам.
н2о
К—Hal + Mg -> R—Mg—Hal —> R-H,
H2O
R—Hal + Li -» R—Li —► R—H.
Характеризуя в наиболее общем виде трансформацион-
ные переходы, отметим следующее.
1. В пределах каждого уровня окисления практически
любые изогипсические трансформации легкоосуществи-
мы, так что переход от одной функциональной группы к
другой, находящейся на том же уровне, как правило, не
составляет проблемы.
2. Неизогипсические трансформации осуществимы не
для любых типов производных, а лишь для некоторых, осо-
бенно склонных к реакциям окисления или восстановле-
28 К такому же выводу легко прийти, если учесть, что в метал-
лоорганических соединениях связь С—М адекватно аппрокси-
мируется связью карбанион—металл, что соответствует край-
ней структуре 97 для связи С—Н в алканах.

ния. Так, например, прямой переход от простых эфиров
к ацеталям затруднен. Напротив, окисление спиртов
в альдегиды или кетоны — тривиальная трансформация,
равно как и обратное превращение. Другая иллюстрация:
превращение ацетиленов в олефины — это стандартный
путь перехода с уровня 2 на уровень 1. Напротив, анало-
гичный переход для галогенидов (из дигалогенида в моно-
галогенид) возможен лишь в некоторых специфических слу-
чаях.
Таким образом, напрашивается такая аналогия: на
каждом «этаже» (уровне окисления) можно свободно пере-
мещаться из одной точки в другую. Напротив, перейти
с «этажа» на «этаж» можно не в произвольном месте, а толь-
ко предварительно добравшись до какого-нибудь «лифта»,
роль которого может выполнять далеко не каждая ячей-
ка данного «этажа». Такая картина при всей ее схематич-
ности достаточно четко характеризует общие возможности
и ограничения трансформации функциональных групп.
Это позволяет нам в дальнейшем свести к минимуму
рассмотрение конкретных реакций, обеспечивающих ту
или иную трансформацию, и обратить внимание преимуще-
ственно на случаи, иллюстрирующие ограничения или,
напротив, неочевидные возможности применения транс-
формаций функциональных групп в синтезе.
А. Изогипсичеекие трансформации
Как мы видели выше, функциями, наиболее часто возни-
кающими при сборке С—С-связи, являются спиртовая (ре-
акции Гриньяра, альдольная конденсация) и олефиновая
(реакция Виттига, кротоновая конденсация). К этому сле-
дует добавить, что именно к спиртам и олефинам приводят
основные неизогипсические трансформации производных
высших уровней окисления, такие, как восстановление
карбонильных соединений (или производных карбоновых
кислот) и частичное гидрирование ацетиленов. Не удиви-
тельно поэтому, что в ряду изогипсических трансформаций
уровня 1 ключевое место занимают превращения спиртов
и олефинов.
Важнейшие с точки зрения синтеза изогипсичеекие
трансформации спиртов — превращение в сульфонаты и
галогениды.
zR4)SO2R2 (R8 = Me, Me—)
RiOHZ	' ‘	’
^R»Hal (Hal = Cl, Вг, I)
107

Оба этих типа производных — электрофилы, т. е.
синтетические эквиваленты карбкатионов R+. В качестве
таковых они широко используются в реакциях с С-нуклео-
филами для образования С—С-связей (например, при ал-
килировании енолятов). В рамках чисто трансформацион-
ных превращений эти производные позволяют изогип-
сически получать почти любые производные уровня окис-
ления 1 по реакциям нуклеофильного замещения в соот-
ветствии с общей схемой:
У'Э
RiX —> IPY (X = Hal, OTs, OMs; Y = OR2, OCOR2, SR2,
NR^, Ns, NO2).
Примечательной особенностью алкилгалогенидов яв-
ляется та легкость, с которой их можно превратить в син-
тетические эквиваленты карбанионов, либо непосредствен-
но путем реакции с активными металлами (литий, магний),
либо через стадию получения фосфониевых солей с после-
дующим превращением в фосфораны по схеме
м
RHal—> RM,
I PPh, Iffi	В:	I „ ©
RCHHal —> RCHPPh3Hal®-----> RC3—PPh3.
—HHal
Изогипсические превращения, включающие олефины,
имеет смысл рассмотреть применительно к несимметрич-
ным системам, поскольку в этих случаях возникают как
дополнительные трудности, так и дополнительные возмож-
ности трансформационных переходов. В самом деле, в си-
стемах типа 100 элиминирование, ведущее к олефинам,
может приводить к двум изомерным продуктам — 101
или 102. С другой стороны, присоединение реагентов типа
Н—X к несимметричным олефинам 103 также допускает
два направления реакции.
I I I	—их III	III
R*C—С—CR2-----> R1C=C—CHR2 + R»C—C=CR2
III	I
H X H	101	H
100	102
R\	/н HX R\	/Н	RK /*
;c=c	—►	с—C—H + XC—C—R3
Rg/	\R8	Rg/^ \R3 R,/j £
103	104	105
Понятно, что для синтеза крайне важно уметь созна-
тельно направить эти реакции, с тем чтобы обеспечить по-
108

лучение производных требуемого строения. Посмотрим,
как этого можно добиться на примере реакций присоеди-
нения.
Аддукты типа 104 образуются в результате реакций
электрофильного присоединения по правилу Марковнико-
ва; для получения по этой схеме спиртов, алкокси- или
ацилоксипроизводных (X = ОН, OR и OCOR соответ-
ственно) особенно удобна реакция меркурирования (см.
раздел 2.2).
Столь же селективно, но с использованием совершенно
других реакций возможно получение аддуктов против пра-
вила Марковникова типа 105. В этих целях особенно часто
используется гидроборирование 27, приводящее к алкил-
боранам, окисление которых пероксидом водорода (или
бромом) дает спирты (или алкилбромиды) 28.
/в-н	/ н2о,
КСН=СН2-----> RCH2—СН2—В ——RCH2—СН2-ОН(Вг).
(Вг2)
Ясно, что сочетание двух селективно проведенных ре-
акций:	элиминирование + присоединение — позволяет
производить перестановку функции к соседнему углерод-
ному атому, например:
—С—СН3
—С-СН2Х
нЛ
-их
Показанные возможности взаимопревращений позво-
ляют считать практически все функции уровня окисления 1
синтетически эквивалентными. Это означает, что задача
введения любой из этих функций в данный фрагмент син-
тезируемой структуры может считаться успешно решен-
ной, если в результате использования той или иной реакции
образования связи С—С в этом фрагменте возникает, на-
пример, двойная связь или спиртовая функция.
27 Получение антимарковпиковских аддуктов лишь один из част-
ных примеров, иллюстрирующих возможности использования
борорганических соединений в синтезе. Возможности и пер-
спективы в этой области рассмотрены в кп.: Михайлов Б. М.,
Бубнов IO. II. Борорганические соединения в органическом син-
тезе. М.: Наука, 1977. 515 с.
28 Это изогппсическое превращение обеспечивается последователь-
ностью двух неизогипсических реакций — восстановления и
окисления.
109

На уровне окисления 2 рассмотрим прежде всего кар-
бонильные соединения и ацетилены, также получающиеся
во многих
реакциях
образования
С—С-связи,
равно
как
в результате неизогипсических трансформаций функцио-

нальных групп.
Пожалуй, наиболее значимым типом изогипсических
трансформаций этих соединений является их превращение
в синтетические эквиваленты карбанионов по схемам
\	BuLi \ (г	,
СН-С=О —> Т.-С О Li®
/ I / I
MOjSiCl \ I
-----> С=С—OSiMe3,
RMgX	_
—С=С—Н----> —teC® MgX®.
Роль образующихся при этом производных в построе-
нии С—С-связей мы уже неоднократно рассматривали
(и будем рассматривать далее). Подчеркнем лишь, что, по-
мимо указанных на схеме силильных енолятов, в современ-
ном синтезе находят все большее применение другие кова-
лентные еноляты того же типа (производные бора, олова,
титана, циркония и других элементов).
Очень важным и в лабораторном, и
в
промышленном
синтезе является присоединение к ацетиленам спиртов,
карбоновых кислот и галогеноводородов, приводящее к со-
ответствующим винил ьным производным.
—С=СН —> —С=СН2
I
X
(X =OR, OCOR, Hal).
Во многих случаях такие производные удобнее получать
из карбонильных соединений.
Очевидное значение винилгалогенидов состоит, во-
первых, в том, что в реакциях с купратными реагентами
они выступают в роли электрофилов — формальных эк-
вивалентов винил-катионов, а во-вторых, в возможности
их неизогипсических превращений в металлоорганические
соединения — эквиваленты винильных анионов.
110

К уровню окисления 2, вообще говоря, относятся любые
производные, содержащие две функциональные группы
уровня окисления 1. Если такие функции разделены в мо-
лекуле достаточно длинным участком, то к каждой из них
по отдельности применимо все, что говорилось выше о мо-
нофункциональных производных уровня 1. Иная ситуа-
ция возникает тогда, когда две такие функции находятся
у соседних углеродных атомов, так что, по сути дела, они
образуют единую функциональную группу. Типичны в этом
отношении оксираны, 1,2-дизамещенные (вицинальные)
и аллильные производные. Оксираны (эпоксиды, сс-окси-
ды) и вицинальны; производные составляют единую груп-
пу, внутри которой изогипсические трансформации легко-
осуществимы по реакциям внутри- и межмолекулярного
нуклеофильного замещения по общей схеме
Направлением нуклеофильного раскрытия оксирано-
вого цикла можно управлять за счет вариаций условий
реакции и природы нуклеофила, что позволяет в ряде случа-
ев осуществлять обмен местами соседних функциональных
групп (через замыкание и раскрытие оксиранов), а также
обеспечивать нужную стереохимию включенных в такие
системы асимметрических центров.
Основной путь синтеза эпоксидов и вицинальных би-
функциональных производных — неизогипсические (окис-
лительные) трансформации олефинов, о которых мы ска-
жем несколько ниже. Оксираны образуются также в одном
из часто употребляемых методов создания С—С-связи
путем присоединения ^сернистого илида (диметилсульфо-
нийметилида 106) к карбонильным соединениям по схеме
Ое\	а
л , 6	®	\| Т Ф	-Me2S \ ZU4 „
,С=О + CH—SMe2 —*- /С— сп2—SMe2  3-	—СН2
106
111

Теперь несколько слов об особенностях изогипсических ]
трансформаций аллильных систем уровня окисления 2,1
т. е. производных типа 107. Нуклеофильное замещение]
групп X в этих системах может происходить и по С-1,
и по С-3 с миграцией двойной связи (аллильная перегруп-!
пировка). При необходимости эту реакцию можно про-,
вести как в том, так и в другом направлении вполне селек-
тивно.
Один из важнейших аспектов использования аллиль- ;
ных производных в синтезе заключается в том, что связка ]
реакций образования аллильных спиртов и последующего j
нуклеофильного замещения с аллильной перегруппиров-
кой является надежным методом наращивания линейной ;
углеродной цепи, например, по схеме
ОАс
ОН
CH.=CHMgHal \ I	\ I	R,CuLi
С=О------------> ХС—СН=СН2-^ ЧС— СН=СН2----------5
:с=сн-снв.
В рамках трансформационных превращений основные
пути синтеза аллильных систем — восстановление а,р-
непредельных карбонильных соединений (продуктов кро-
тоновой конденсации) и галогенирование олефинов по ал-
лильному положению.
I [НЭ] \ I
;С.-=С—COR---> С=С—CH(OH)R
:сн-с=с
:с(Вг)—с=с;
Недавно появился еще один многообещающий метод:
изогипсическая трансформация оксиранов в аллиловые
спирты 28. 29
29 Murata 8., Suzuki М., NoyoriR.Hi. Amer. Chem. Soc. 1979.
Vol. 101. P. 2738—2739.
112

H CoTf OSxMe3
1. B:
------->
2. H+
Ha уровне окисления 3 важнейшие производные, от
которых возможен изогипсический переход «к чему
угодно»,— это галогенангидриды. Их получают из карбо-
новых кислот с помощью ряда методов, из которых наи-
более употребительный — обработка хлористым тиони-
,ю.м (или оксалил хлоридом).
Галогенангидриды — типичные электрофилы, синте-
тические эквиваленты ацил-катионов (RCO+). В таком ка-
честве они широко используются для синтеза многочислен-
ных производных кислот типа эфиров, амидов, тиоэфиров
и т. п., а также в реакциях образования С—С-связей типа
реакций Фриделя—Крафтса.
Хлорангидриды кислот легко отщепляют НС1 под дей-
ствием триэтиламина. Это изогипсическое превращение
приводит к кетенам 108 — важнейшим реагентам в реак-
циях [2-|-2]-циклоприсоединения (см. далее).
СИ—С/
:с=с=о
108
К числу полифункциональных производных уровня
окисления 3, содержащих две связанные воедино активные
группы, относятся а,(3-непредельные альдегиды и кетоны.
Их значение в синтезе и основные пути получения уже
были описаны в разделе 2.3. Важнейшие изогипсичеекие
трансформации этих производных основаны на присоеди-
нении к ним разнообразных нуклеофилов по реакции Ми-
хаэля, что позволяет получать широкий круг Р-замещен-
Ных функциональных производных карбонильных соеди-
нений. Для большинства из них возможны и обратные пре-
вращения путем элиминирования элементов НХ.
С=С—С=О ч
X Н
(Х = ОН, Hal, SR, NR2).
Б. Неизогипсические трансформации
В этой группе наиболее значимыми в синтезе являются
Превращения кислородных соединений: окисление спир-
тов до карбонильных соединений и до карбоновых кислот,
я также обратные им реакции восстановления. Поэтому
ИЗ

не удивительно то особое внимание, которое уделяли и,'
уделяют синтетики разработке безотказных методов реа-
лизации этих переходов. Эти усилия не оказались напрас-
ными — правомерно утверждать, что задача эффективно-
го и селективного проведения любого из этих превращений
сейчас может быть успешно решена при практически лю-
бой комбинации осложняющих факторов (лабильность
субстрата или продукта, наличие других реагирующих
групп, стерические препятствия и т. п.). Наиболее употре-
бительный реагент для окислительных переходов — хромо-
вый ангидрид и его комплексы, соединения марганца, а для
восстановительных превращений — комплексные гидриды.
CrVI	MnIV
RCH2OH —> ECHO	RCOOH,
[H0J	[Н<Э]
RCOOR1-----> RCHO-----> RCH2OH.
Надежность методов осуществления указанных транс-
формаций позволяет считать кислородсодержащие функ-
ции разных уровней окисления синтетически эквивалент-
ными. Иными словами, если, например, в целевой моле-
куле в некотором месте должна находиться кетогруппа, то
адекватным решением задачи может служить синтез соот-
ветствующего вторичного спирта (и наоборот), а с учетом
изогипсических трансформаций уровня 1 — и любая дру-
гая функция, трансформируемая в спирт.
В синтезе азотсодержащих производных очень важны’
неизогипсические трансформации азотсодержащих функ-
ций различных уровней окисления. Так, обычным путем
получения аминов является восстановление производных
кислот (нитрилов или амидов) или карбонильных соеди-
нений (иминов).
R'CN -»R!CH2NH2
R‘COOH -
U R’CONHR2—> R!CH2NHR2
RiR«C=NRs — RJR2CHNHR3.
ся
Заметим попутно, что синтез аминов может выполнять-
и с помощью другой серии реакций, где неизогипсичес-
кому превращению подвергается азотный фрагмент, а со-
стояние окисления связанного
с ним атома углерода не
изменяется.
RHal -
no2®
N,®
[Н]
rno2 —> rnh2,
[И]
RN3—> RNK2.
114

Как уже неоднократно отмечалось, тройная связь С=С
легко «встраивается» в собираемую молекулу путем алки-
лирования ацетиленидов. С помощью неизогипсических
(восстановительных) трансформаций этот фрагмент оказы-
вается синтетическим эквивалентом цис-олофинового фраг-
мента (о методе частичного гидрирования будет сказано
в разделе 2.5.1) или алканового фрагмента (исчерпываю-
щее гидрирование над платиной). Аналогичную роль иг-
рает в синтезе и гидрирование олефинов, так как олефи-
новый фрагмент часто формируется в ходе сборки угле-
родного скелета (например, по реакции Виттига). Поэтому
возможность трансформации алкен —>• алкан, надежно
обеспеченная методами каталитического и ионного гидри-
рования (а также рядом других реакций), позволяет счи-
тать, например, реакцию Виттига в связке с гидрировани-
ем методом сборки алканового фрагмента.
Среди окислительных трансформаций олефинов особое
значение имеет превращение в эпоксиды. Для этой цели
в промышленности используют каталитическое окисление
кислородом, а в лаборатории — надкислотами, среди ко-
торых особенно эффективна лс-хлорнадбензойная кислота.
Другие окислители, например КМпО4 или OsO4, окисляют
олефины с образованием вицинальных гликолей.
Превращение олефинов в эпоксиды важно не только
как звено в цепи трансформационных превращений, о ко-
торых мы говорили выше. Не менее важно, что этим путем
мы переходим от олефинов, являющихся нуклеофилами,
к электрофильным реагентам — переносчикам р-оксиал-
кильного фрагмента в реакциях с нуклеофилами.
О	OLi R
Другая неизогипсическая трансформация олефинов —
присоединение галогенов (например, брома) — в синтезе
более всего используется для перехода от олефинов к аце-
тиленам.
ВГ,	—2НВг
RCH=CHR —> RCH(Br)—CH(Br)R------> RfeCR.
Особую группу неизогипсических превращений состав-
ляют реакции восстановления, результатом которых яв-
ляется удаление функции (переход на уровень окисления
0) после того, как она сыграла свою роль. К этой группе
относится, в частности, уже упоминавшееся гидрирование
115

олефинов и ацетиленов. Назовем еще некоторые из практи-
чески важных маршрутов превращения функции в алка-
новый фрагмент.
Алкилгалогениды и сульфонаты могут быть восстано-
влены комплексными гидридами 30 по схеме
[И®]
RHal(OTs)---> R-H.
Тиопроизводные всех классов (меркаптаны, сульфиды,
тиоацетали) поддаются гидрогенолизу над никелем (обыч-
но никелем Ренея) с полным удалением функции, напри-
мер:
R—SH -» R-H, R—S—R1 R—Н + R1—Н,
R!R2C(SR)2 R1R2CH.,.
Карбонильная группа может быть удалена с помощью
реакции Кижнера—Вольфа или ее более современных мо-
дификаций по общей схеме:
R1R2C=0 -> R1RSC=NNHR3 R!R2CH2.
Пожалуй, можно не продолжать перечня взаимопре-
вращений функциональных групп — принципиальная
сторона использования этих переходов в синтезе уже долж-
на быть ясна. Отметим только, что, несмотря на обилие
существующих методов трансформаций, интенсивность ис-
следований в этой области не снижается. При этом целью
является не только разработка чисто методических вопро-
сов (отработка эффективности и общности реакции, реше-
ние задач ее селективного проведения и т. п.). Очень боль-
шое внимание уделяется также поиску путей реализации
новых, иногда совсем нетривиальных переходов от функ-
ции к функции. В результате таких работ в арсенал син-
тетика включаются трансформации, резко сокращающие
маршрут перехода из ячейки в ячейку данного «этажа»
(уровня окисления) или открывающие новые переходы
(лифты) с «этажа на этаж».
Неплохой иллюстрацией полезности поисков в этих
направлениях могут служить реакции (1)—(5):
Me3SII	Н®
IVOR2----> R4 R2()SiMe3---> R2—ОН,	(1)
[И]
R1R2R3C—Hal —> R1R2R3C—Н,	(2)
30 В тех случаях, когда R — остаток, способный существовать
в виде достаточно устойчивого карбкатиона, хорошей альтерна-
тивой является ионное гидрирование, например, системой Et3SiH-|-
+ CF3COOH.
116

(PNCM„
R'COCI-------> RON ]- (POC13),	(3)
[O]
RNH2 —> RNO2,	(4)
MeOH
R’R2CIINO2“-RiR2C(OMe)3.	(5)
Первая из этих реакций 31 превратила функцию
R1OR2, ранее считавшуюся тупиковой для трансформа-
ционных переходов (из-за слишком жестких условий ее
расщепления), в синтетически полезный эквивалент спир-
та и/или алкилиодида.
Традиционно восстановительный переход от производ-
ных уровня 1 на уровень 0 мог реально осуществляться
лишь через стадию получения соответствующих сульфидов
с их последующим гидрогенолизом. В настоящее время
отработано множество методов, позволяющих этот переход
проводить прямым гидрогенолизом галогенпроизводных 32
[реакция (2)].
Синтетический смысл реакции (3) понятен 33 — это
сокращение на одну стадию пути изогипсического перехо-
да от хлорангидрида к нитрилу (классическая последова-
тельность хлорангидрид -> амид —>• нитрил).
Реакция (4) — это пример нового превращения 34,
ранее не осуществимого в ряду алифатических производ-
ных, которое неожиданным образом делает аминогруппу
синтетическим эквивалентом нитрогруппы, а через реак-
цию (5) и синтетическим эквивалентом защищенной кар-
бонильной группы 35.
Итак, стремление связать отношениями эквивалентно-
сти как можно большее число разнородных функциональ-
ных групп — одна из основных движущих сил в разработ-
ке методов трансформационных превращений. Конечная
цель таких разработок — создание банка стандартных про-
цедур, позволяющих в 1—2 операции взаимопревращать
любые функции. Надо отметить, что, хотя ситуация в этой
области пока еще далека от идеальной, уже сейчас для боль-
шинства функций решение задач трансформационных пе-
31 См. обзор: Olah G. A., Nahang S. С. И Tetrahedron. 1982. Vol. 38.
Р. 2225—2277.
32 См., например: Brown Н. С., Krishnamurthy S. I/ J. Amer. Chem.
Soc. 1973. Vol. 95. P. 1669—1670.
33 Graham J. C. Tetrahedron Lett. 1973. N 39. P. 3825—3826.
34 Gilbert К. E., Border W. Т.П J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. P. 659 —
661.
85 Jacobson R. M. // Tetrahedron Lett. 1974. N 36. P. 3215—3216.
117

реходов обеспечено достаточно богатым арсеналом мето-
дов. Это позволяет при планировании синтезов уверенно
пользоваться следующими простыми правилами.
1. Любые функциональные группы, особенно относя-
щиеся к одному уровню окисления, можно считать синте-
тически эквивалентными, так что правомерны их ретро-
синтетические взаимопревращения. Это означает, что если,
например, в целевой молекуле имеется гидроксильная
группа, то при ретросинтетическом анализе допустимо ее
трансформировать, скажем, в галогенид или карбониль-
ную функцию, в двойную связь или эпоксид и т. д. Все
получаемые при таких операциях структуры могут счи-
таться эквивалентными, так что синтез любой из них бу-
дет являться решением проблемы синтеза целевой моле-
кулы. Ясно, что такой подход резко расширяет возможно-
сти выбора синтетических методов, приводящих к построе-
нию требуемой структуры.
2. Поскольку любая функция может быть удалена, то
в любое положение чисто алкановой (или циклоалкановой)
системы может быть ретросинтетически «вставлена» функ-
ция, обеспечивающая возможность сборки той или иной
С—С-связи этого фрагмента.
В последнем пункте очень хотелось бы сказать «и на-
оборот». К сожалению, это было бы неверно. Дело в том,
что ввести функцию в алкан синтетически (а не ретросин-
тетически) в настоящее время весьма затруднительно. При-
рода затруднений не в отсутствии подходящих реакций —
такие есть: это и классическое хлорирование, и нитрова-
ние, и свободнорадикальное окисление. Проблема в дру-
гом: С—Н-связей, способных вступать в такие реакции,
в любом углеводороде множество, так что затруднение сво-
дится к невозможности (в настоящее время) обеспечить
селективную функционализацию чисто углеводородного
фрагмента молекулы 36.
Напротив, при наличии какой-либо функции сравни-
тельно нетрудно подобрать реакцию, позволяющую вве-
сти дополнительную функцию по соседству с первой. При-
мером подобного рода неизогипсических (окислительных)
трансформаций может служить уже упоминавшееся пре-
вращение алкенов в аллильные бромиды, а также кетонов
36 Эту задачу во многих случаях решают с использованием селек-
тивных реакций, осуществляемых микроорганизмами, однако
эти реакции мы не имеем возможности рассматривать в этой
книге.
118

в а-бромкетоны.
ip
\ [Вг]
С=О----->
R2CH2Z
IV
/С=О
Н2СНВг
За последнее десятилетие наметился значительный про-
гресс и в решении проблемы селективной функционализа-
ции алканового фрагмента, не содержащего по соседству
какой-либо активирующей группы. Для этого используют
разные реакции, но суть подхода одна и та же — тем или
иным способом обеспечивается сближение высокоактивной
удаленной функции с нужной С—Н-связью, что и предоп-
ределяет высокую избирательность окисления по этому
центру. Интересующиеся этой важной проблемой могут
найти ее детальное обсуждение в ряде обобщающих ра-
бот 37.
До сих пор мы рассматривали методы трансформации
функциональных групп как некоторые подсобные инстру-
менты, так или иначе сопряженные с методами построения
углеродного скелета создаваемой молекулы. Между тем
существует обширный класс синтетических задач, в кото-
рых взаимопревращения функциональных групп состав-
ляют самую суть синтеза. Это прежде всего синтезы,
построенные на использовании в качестве исходных неко-
торых природных соединений, в которых необходимый
углеродный скелет уже имеется в готовом виде, и для об-
разования целевой структуры требуется лишь изменить
тем или иным путем систему функциональных групп.
Первоначально органический синтез, особенно в обла-
сти природных соединений, развивался преимущественно
именно по линии такого частичного синтеза. Характерным
примером может служить первый синтез циклооктатетра-
ена 109, выполненный Вилыптеттером в 1911 г. В каче-
стве исходного соединения в этом синтезе использовался
алкалоид псевдопелетьерин 110, выделяемый из коры
гранатового дерева. Этот алкалоид уже содержит необ-
ходимое восьмичленное кольцо. Задача Вильштеттера со-
стояла во введении четырех двойных связей, что было осу-
ществлено путем модификации карбонильной группы с по-
следующим использованием элиминирования по Гофману,
превращения олефинового фрагмента в соответствующий
37 См., например: Бартон Д. Итоги и перспективы развития био-
органпческой химии/Под ред. Ю. А. Овчинникова, М. Н. Ко-
лосова. М.: Наука, 1978. С. 24—40; Breslow В. И Chem. Soc.
Rev. 1972. Vol. 1. P. 553-580.
119

бромид и далее в амин, исчерпывающего метилирования
последнего и повторения всего цикла операций, как это
показано на схеме
1. Mel
2. AgOH
3. it
Все стадии этого 10-стадийного синтеза суть трансфор-
мации функциональных групп.
Примером большой области, почти целиком построен-
ной на частичных синтезах, может служить синтетическая
химия углеводов. Здесь цели синтеза сводятся к решению
двух классов задач: синтезу природных моносахаридов
и их аналогов и сборке олигомерных (олигосахариды)
и полимерных (полисахариды) систем из моносахаридных
мономеров. Природные моносахариды весьма разнообраз-
ны по структуре, но различия между ними сводятся поч-
ти исключительно к различиям в положении и природе
функциональных групп и к различиям в конфигурации
асимметрических центров. В то же время большинство
моносахаридов имеет одинаковый или очень сходный угле-
родный скелет — цепь из пяти или шести углеродных ато-
moj. Многие природные моносахариды легкодоступны (как,
например, D-глюкоза, L-арабиноза и ряд других). Для
их превращения во множество других моносахаридов
обычно достаточно изменить характер нескольких функ-
циональных групп (скажем, заменить спиртовую гидро-
ксильную группу на аминогруппу, окислить первично-
спиртовую группу до карбоксила) и изменить конфигура-
цию нескольких асимметрических центров. Поэтому нет
никакого резона заново создавать углеродный скелет, раз-
мещать на нем многочисленные функциональные группы и
120

обеспечивать необходимые конфигурации асимметрических
центров, если большинство этих задач уже решены матуш-
кой-Природой при биосинтезе, скажем, D-глюкозы. Вслед-
ствие этого генеральный путь синтеза моносахаридов со-
стоит в серии последовательных трансформаций функцио-
нальных групп и изменении конфигурации асимметричес-
ких центров в молекулах исходных природных моносаха-
ридов.
Рассмотрим для иллюстрации промышленный синтез
аскорбиновой кислоты (111) из D-глюкозы (112). Ее ката-
литическое гидрирование приводит к шестиатомному спир-
ту — D-сорбиту (ИЗ). Сорбит подвергают микробиологи-
ческому окислению, которое селективно вводит кетогруппу
в положение 2. Образовавшийся изомер глюкозы L-cop-
бозу (114) превращают в диизопропилиденовое производ-
ное 115, защищая тем самым все функциональные группы,
кроме одной, первичноспиртовой при С-1 (бывшего С-6 ис-
ходной глюкозы). Эту группу далее окисляют до карбо-
ксильной. Заключительное удаление защитных групп из
продукта окисления 116 приводит к свободной аскорбино-
вой кислоте (111а), которая самопроизвольно превраща-
ется в енольную форму лактона 111.
СП2ОН
—он
но—
6СН2ОН
5—ОН
__4 Ме2СО
з —ОН н®
2 =0
1СН20Н
114
6СН2ОН	СН2ОН
121

Как видно, в этом синтезе все реакции, обеспечивающие
превращения глюкозы в' аскорбиновую кислоту, представ-
ляют собой трансформации функциональных групп: вос-
становление альдегида до первичного спирта, окисление
вторичного спирта до кетона и окисление первичного спир-
та до карбоновой кислоты. Введение и удаление изопропи-
лиденовой защиты и использование столь необычного
окисляющего агента, как бактерия Acetobacter suboxy-
dans, предназначены лишь для обеспечения селективности
трансформирующих реакций в полифункциональном сое-
динении.
Олиго- и полисахаридные цепи построены из остатков
моносахаридов, соединенных через атом кислорода гли-
козидными связями. Поэтому ключевым моментом синтеза
таких систем является создание гликозидной связи между
моносахаридными звеньями. Формальная сборка такой
связи может быть проиллюстрирована образованием мо-
лекулы дисахарида лактозы (И7, молочного сахара) из
моносахаридных предшественников — D-галактозы (118)
и D-глюкозы 119.
Как видим, здесь также не требуется создания новой
С—С-связи, и в наших терминах задача состоит в трансфор-
мации функциональных групп: превращении полуацеталь-
ного гидроксила галактозы в гликозид и спиртового гидро-
ксила глюкозы в положении 4 в производное с галакто-
зильным остатком. Это не значит, конечно, что такая
задача проста и легко решаема. Напротив, проблема глико-
зидного синтеза составляет крупный самостоятельный
раздел химии углеводов, которому посвящены многие
сотни оригинальных работ и несколько специальных мо-
нографий 38.
Аналогична ситуация в химии пептидов и белков: здесь
также синтез строится на сборке межмономерной — пеп-
тидной — связи между аминокислотами, используемы-
ми в качестве готовых исходных соединений, а разработка
88 См., например: Бочков А. Ф., Афанасьев В. А ., Зайков Г. Е.
Образование и расщепление гликозидных связен. М.: Наука,
1978. 179 с.
122

методов построения пептидной, т. е. амидной, связи между
мономерами составляют крупную область белковой химии.
Точно так же и в химии третьего важнейшего класса био-
полимеров — нуклеиновых кислот — центральным вопро-
сом синтеза является построение межмономерной связи:
фосфодиэфирной, т. е. в чисто органохимических терми-
нах «всего-навсего» трансформация спиртовых гидрокси-
лов в эфиры фосфорной кислоты.
Из всего сказанного должно быть ясно, что трансфор-
мация функциональных групп может играть решающую,
а отнюдь не только подсобную роль во многих синтезах.
В определенных (и весьма немаловажных!) разделах хи-
мии природных соединений она составляет серьезную проб-
лему принципиального значения, решение которой тре-
бует наличия разнообразных и подчас весьма изощренных
методических разработок.
2.5.	Проблема селективности
органических реакций
Мы уже неоднократно говорили о селективности тех или
иных реакций. Тем не менее эта проблема настолько важ-
на для органического синтеза в целом, что ее обсуждению
должен быть посвящен самостоятельный раздел. Рассмот-
рим прежде всего характер возникающих здесь задач.
В числе условий, необходимых для использования ре-
акции в качестве синтетического метода, называлось тре-
бование ее «чистоты». Под этим требованием подразумева-
лось, что между данным реагентом и данной функциональ-
ной группой в избранных условиях протекает одна и только
одна реакция. Тем не менее этим проблема селективно-
сти далеко не исчерпывается. Дело в том, что в реальных
субстратах может содержаться не одна, а несколько функ-
циональных групп, способных вступать в одну и ту же
реакцию, а синтетическая задача может потребовать вовле-
чения в реакцию лишь одной из них. Далее, при наличии
всего лишь одной функциональной группы ее превращение,
даже с использованием «чистой» реакции, во многих слу-
чаях приводит к образованию нескольких продуктов, если
субстрат или/и продукт асимметричны.
Характер проблем, связанных с селективностью, мо-
жет быть весьма различен. Классификация возникающих
здесь ситуаций (и соответствующая терминология) пока
мало разработана. Поэтому мы вынуждены будем ограни-
читься разбором некоторых типичных случаев, характери-
зующих задачи обеспечения селективности.
123

Тип 1. Последовательные реакции. Примеры:
RC=CR + Н2 -» RC1I=CHR — RCH2—CH2R
Rix	/R3 в:, Rj—X R\	/Rs B:,H5x
CH— CO—CHZ  ---------> XC—CO—CHZ----------->
R2/	\r4	r2zI \r4
1'5
Rix	/Rs
xc- CO—c—r4
r2z 1	J
H5	ii5
[O]	[O]
R—CH20H —> R—CHO —> R—COOH.
(1)
(2)
(3)
Особенность этих примеров состоит в том, что единствен-
ный продукт, образующийся на первой стадии, способен
в тех же условиях подвергаться дальнейшему превраще-
нию в той же реакционной системе. Следовательно, для
достижения селективности необходимо остановить про-
цесс на первой (или, скажем, на второй) стадии. Этого
можно добиться разнообразными способами. Например,
в случае реакций (1) обе стадии суть реакции, вполне одно-
типные по химизму. Поэтому для обеспечения селективно-
сти гидрирования ацетиленов в олефины необходимо мо-
дифицировать катализатор так, чтобы двойные связи вос-
станавливались над ним существенно медленнее, чем трой-
ные. Этому требованию отвечает катализатор Линдлара —
палладий на карбонатах, частично дезактивированный
добавкой аминов.
Напротив, стадии окисления спиртов в альдегиды, а
последних — в кислоты [реакция (3)] сильно различают-
ся по своему механизму, что позволяет осуществить пер-
вую стадию селективно, используя специфические реаген-
ты и реакции. Для этого, например, очень эффективна си-
стема ДМСО—кислота Льюиса, неспособная окислять
альдегиды.
Селективное моноалкилирование кетонов [реакции
(2)] — очень важная и непростая задача, и для ее реше-
ния разработан ряд приемов, о которых мы расскажем ниже.
Тип 2. Параллельные реакции. Примеры:
124

Здесь смесь однотипных продуктов образуется в резуль-
тате одной и той же реакции и задача состоит в обеспече-
нии возможности селективного протекания этой единст-
венной реакции лишь по одному из альтернативных направ-
лений. В случае реакции (4) результат определяется, во-
первых, направлением атаки катиона Вг® на тот или иной
атом углерода, входящий в состав олефиновой функции,
от чего зависит образование определенного изомера поло-
жения (т.е. либо 120 и 121, либо 122 и 123), а во-вторых,
направлением атаки гидроксила на заключительной ста-
дии реакции. Подход этой группы к реагирующей системе,
точнее, к промежуточному иону может осуществляться с
той же стороны молекулы (относительно плоскости цикла),
с которой находится атом брома, что ведет к цис-изомерам
120 и 122, либо с противоположной стороны, в результате
чего продукты будут иметь ш/шнс-конфигурацию (121,
123). В реакции (5) стереохимия продукта определяется
пространственной ориентацией атаки гидридного реагента
на карбонильную группу с одного из двух неэквивалентных
направлений — «сверху» или «снизу» плоскости цикла.
Тип. 3. Последовательно-параллельные реакции.
Примеры:
МеСН(ОН)СП2ОН	J- МеСП(ОАс)СН2ОАс
1—> МеСН(,ОН)С1ЦОАс—	(6)
В этих примерах соединяются трудности и первого, и
второго типа. Исходные соединения бифункциональны
или даже полифункциональны. Первая стадия реакции,
как и в случае параллельных реакций, может проте-
125

кать по любой из имеющихся функций, что приводит
к изомерным продуктам. Вторая функциональная группа
сохраняется в этих первичных продуктах и может подвер-
гаться дальнейшим превращениям (как в типе 1, последо-
вательные реакции). При этом может происходить вырож-
дение системы, если оба изомера при вторичной реакции
дают один и тот же продукт — результат исчерпывающей
реакции по обеим функциональным группам.
Понятно, что задача обеспечения селективности в рас-
сматриваемом типе ситуаций сложнее, чем в двух первых.
Действительно, для избирательного получения одного из
продуктов первой стадии необходимо и обеспечить проте-
кание этой реакции селективно по одной из имеющихся
функциональных групп, и «заблокировать» вторую ста-
дию, т.е. добиться стабильности промежуточного продук-
та в условиях реакции. Так выглядит задача при ее фор-
мально-логическом анализе. В действительности, однако,
мы здесь допустили некоторое незаконное упрощение,
молчаливо предполагая, что после первой стадии реакцион-
ная способность сохранившейся в молекуле функциональ-
ной группы остается такой же, какой она была в ис-
ходном субстрате. Вообще говоря, это не верно. Так, на-
пример, при алкилировании толуола по реакции Фриделя—
Крафтса [реакция (7)] присоединение первой алкильной
группы резко повышает нуклеофильность ароматического
ядра, так что вторичное алкилирование протекает уско-
ренно, в сравнении с первой стадией. По той же причине
еще быстрее идет третья стадия. Взаимное влияние функци-
ональных групп является отнюдь не исключением, а ско-
рее правилом, причем оно особенно существенно тогда,
когда в исходной молекуле функциональные группы распо-
ложены близко друг к другу (или разделены хорошо
проводящими влияние системами типа ароматических
ядер или сопряженных л-связей). Результатом такого влия-
ния может быть не только ускорение, но и замедление
реакции. Именно этим можно воспользоваться, для того
чтобы добиться моноалкилирования толуола. С этой целью
вместо алкилирования используют ацилирование, при
котором входящая кетогруппа пассивирует ароматиче-
ское ядро к электрофильной атаке. За счет этого реакция
останавливается практически селективно на первой ста-
дии, а последующее восстановление позволяет перейти к
желаемому моноалкильному производному, например:
/7-^ RCOC1 л	[Н]	/z—
Me—* >------->Ме—* Y-COR—> Me—* ^-CH2R
\—/ A1C13	\---/	\--/
126

Рассмотренные типы ситуаций ясно показывают, сколь
многогранна и сложна проблема селективности в целом.
Вообще говоря, любое органическое соединение полифунк-
ционально (даже простейшее из них — метан — образу-
ет при хлорировании набор продуктов от СН3С1 до СС14).
Поэтому в направленном органическом синтезе селектив-
ность реакций составляет проблему номер один. Из нашего
схематического рассмотрения видно, сколь различным мо-
жет быть характер препятствий к достижению желаемого
результата. Соответственно различны и принципы реше-
ния синтетических задач на селективность. Задачи, свя-
занные с возможностью параллельных реакций, в значи-
тельной мере относятся к чистоте и селективности как
характеристикам синтетического метода. В общих чертах
эти вопросы мы уже рассматривали выше. Поэтому в этом
разделе мы сосредоточим внимание главным образом на
задачах, относящихся к типу 3 и в меньшей степени —
к типу 2 по нашей классификации. Речь пойдет о некоторых
принципах решения задач, основанных на вариациях при-
роды реагента, структуры субстрата и химизма основной
реакции. Это основные пути решения, но отнюдь не един-
ственные. Определенную пользу может принести также и
чисто физический прием удаления целевого продукта из
сферы реакции, управление процессом, основанное на
понимании его кинетических закономерностей и сводящее-
ся на практике к выбору оптимального соотношения ре-
агента и полифункционального субстрата 39.
Теперь несколько терминологических замечаний. Пред-
почтительное протекание реакции по одной из нескольких
родственных, но химически различных функциональных
групп субстрата, как в реакциях (6) или (8), обычно назы-
вают хемоселективностъю. Если речь идет об избиратель-
ности по отношению к определенному положению в моле-
куле [как в реакции (4)], принято говорить о региоселек-
тивности. Если же имеется в виду предпочтительное об-
разование одного из пространственных изомеров [как в
случае (4) или (5)1, то пользуются термином стереоселек-
тивностъ. Наконец, если удается добиться полной селек-
тивности, то такой результат характеризуют термином
специфичность (соответственно хемо-, регио- или стерео-).
Наконец, существует еще один аспект селективности,
связанный с возможностьюУобразования двух оптически
36 Подробнее см.: Бочков А. Ф. И ЖОрХ. 1983. Т. 19. С. 1654—
1669.
127

активных зеркальных изомеров — энантиомеров. Пробле-
ма знаитиоселективности чрезвычайно важна, но в рамках
нашей книги она обсуждаться не будет, поскольку, по на-
шему мнению, ее сложность превосходит принятый нами
уровень изложения.
2.5.1.	Селективность обеспечивается выбором
подходящей реакции
Наиболее простой пример такого подхода мы рассматрива-
ли в случае бромирования толуола (см. раздел 2.1). Дей-
ствительно, в толуоле имеются две функциональные груп-
пы, способные легко реагировать с бромом: метильная
группа и ароматическое ядро. Тем не менее, как мы видели,
удается направить бромирование селективно в ядро или
в метильную группу путем правильного выбора типа ре-
акции: при ионном бромировании — в ядро, при радикаль-
ном — в боковую цепь. Другим примером является селек-
тивное присоединение водорода по двойным связям
ароматической системы толуола: при каталитическом
гидрировании — насыщение всех трех двойных связей, при
восстановлении по Бёрчу — селективное восстановление
одной из них.
В этих случаях речь шла об обеспечении хемоселектив-
ности превращения субстрата. Разберем несколько при-
меров иного типа, иллюстрирующих возможность управле-
ния региоселективностью процесса также за счет выбора
надлежащей реакции.
Рассмотрим для начала диен 124. В его молекуле име-
ются две сходные двойные связи, но одна из них (а) — ди-
замещенная, а другая (б) — тризамещенная. Пусть зада-
ча состоит в восстановлении либо связи а, либо связи б.
В первом случае «игра» может строиться на высокой чувст-
вительности каталитического гидрирования к стерическим
препятствиям, что позволяет достаточно селективно про-
гидрировать (например, над палладием) менее затруднен-
ную связь а в присутствии связи б и выйти к олефину 125.
Альтернативный результат — селективное восстановление
связи б с получением изомерного олефина 126 — достига-
ется с помощью так называемого ионного гидрирования 4,1 —
восстановления системой трифторуксусная кислота -р три-
этилсилан. Механизм’этой'реакции принципиально отли-
40 См.: Курсонов Д. А., Парнес Э. Н., Калинкин М. И., Лайм II. М.
Ионное гидрирование. М.: Химия, 1979. 192 с.
128

чей от механизма каталитического гидрирования и вклю-
чает в качестве промежуточной стадии образование карб-
катиона за счет протонирования субстрата с последующим
переносом гидрид-иона с кремния на электрофильный центр.
Субстратная селективность ионного гидрирования опре-
деляется относительной устойчивостью промежуточных
карбкатионов. Поэтому в рассматриваемом случае гидри-
рованию подвергается только связь б, способная к образо-
ванию более стабильного третичного катиона U7.
а не
© ।
•CH—CHR*
-CII=CR2R3
В рассмотренных примерах субстраты содержали две
независимые функциональные группы и задача состояла
в проведении реакции по одной из них. Нередки и ситуа-
ции другого рода: когда в пределах одной функции
возможны два направления атаки реагента, ведущие к
альтернативным продуктам.
В качестве иллюстрации сошлемся на уже рассмотрен-
ный пример гидратации несимметричного олефина в спирт
марковниковского (М-) или антимарковниковского (аМ-)
строения. Методом региоселективного получения М-спир-
тов является меркурирование с последующим гидрогено-
лизом (см. раздел 2.2), а для селективного получения
аМ-спиртов универсально пригодна связка реакций гидро-
борирование—окисление (см. раздел 2.4). Формально итог
обоих методов идентичен — присоединение воды, но раз-
личие в химизме реакций однозначно определяет противо-
положную селективность присоединения аддендов Н и ОН.
Однако далеко не во всех случаях целесообразно искать
решение задачи селективности за счет вариаций природы
реакции. Очень многого можно добиться, даже если не вы-
ходить за пределы одной заданной реакции, а шире исполь-
зовать возможности вариаций типа применяемого реагента.
5 Заказ 168
129

2.5.2.	Варьирование реагентов как способ
управления селективностью реакции
В пределах реакций данного типа с одним и тем же меха-
низмом относительная реакционная способность родствен-
ных функций может ощутимо зависеть от конкретных осо-
бенностей реагента. Поэтому рациональный выбор реа-
гента может решающим образом повлиять на селективность
реакции. Вот характерный пример.
В конце 40-х годов в практику органической химии был
введен принципиально новый и чрезвычайно эффективный
реагент — алюмогидрид лития, мощный восстановитель
функциональных групп. Отвлекаясь от деталей механиз-
ма восстановления, мы можем сказать, что суть реакции
состоит в нуклеофильной атаке Н~ на субстрат. Понятно,
что в таком случае субстрат должен быть электрофи-
лом и что в принципе любые электрофильные группы долж-
ны поддаваться восстановлению алюмогидридом. Напри-
мер, модельная система 128, содержащая три типичных
электрофила, может быть в принципе восстановлена алю-
могидридом по всем трем центрам. Тем не менее эти груп-
пы легко расставить по уменьшающейся электрофильно-
сти: —СП О > —СООМе^> — СН2С1. Реакция алюмогидри-
да лития протекает очень быстро с первыми двумя группа-
ми и довольно медленно с последней. Поэтому получение
хлордиола 129 — легко достижимая цель.
Синтетическая задача может, однако, состоять в том,
чтобы восстановить только альдегидную группу и не затро-
нуть сложноэфирную. Эти две реакции протекают с различ-
ными, но сопоставимыми скоростями и обе — достаточно
быстро. Если бы алюмогидрид был единственным доступ-
130

ным источником гидрид-иона, то эффективное общее реше-
ние такой задачи найти было бы трудно. Так оно и было
в действительности, пока вслед за алюмогидридом не по-
явилась целая серия аналогичных по типу реагентов, раз-
личающихся и по активности, и по особенностям реакций.
Среди них — близкий аналог алюмогидрида — боргидрид
натрия. Это соединение — более слабый нуклеофил, чем
алюмогидрид, а связь гидрид-иопа с центральным атомом
бора в нем несколько прочнее связи А!—Н. Благодаря
этому различия в скоростях реакций боргидрида с альде-
гидной и сложноэфирпой группами становятся препара-
тивно значимыми, а восстановление такой системы, как
128, легко удается провести хемоселективно, только по
альдегидной группе, и прийти к соединению 130.
Если же задача состоит в исчерпывающем восстановле-
нии субстрата, то можно воспользоваться еще одним реа-
гентом, на этот раз очень мощным донором гидрид-иона.
Речь идет о диборане (B2HG), о котором мы уже упоминали
в связи с гидроборированием. Диборан успешно атакует
даже относительно слабые электрофилы типа хлорметиль-
ной группы, и его реакция с субстратами типа 128 приводит
к диолу 131.
Методы восстановления комплексными гидридами с
использованием самых различных (но в принципе однотип-
ных!) реагентов разработаны сейчас настолько хорошо, что
задачу хемоселективного восстановления лишь одной из
групп возможно решить при почти любой комбинации
восстанавливаемых функций в субстрате 41.
На примере восстановления комплексными гидридами
можно показать возможность управления и другим важ-
ным параметром селективности — стереоселективностью —
путем изменения структуры реагента. Так, при восстановле-
нии 4-ш/>еш-бутилциклогексанона (132) могут образоваться
два спирта — транс- (133) и цпс-изомеры (134) (см. с. 132).
При использовании в качестве донора гидрид-ионов
NaBH4 в основном образуется ш/шпс-изомер (133). Одна-
ко при переходе к комплексным гидридам, содержащим в
в своем составе объемистые алкильные группы [например,
Li-(emop-C4H9)3BH], можно добиться полного обращения
селективности процесса и получить преимущественно
ц пс-изомер (134).
41 Подробнее см.: ХайошА. Комплексные гидриды в органической
химии. Л.: Химия, 1971. 624 с.
5*
131

—он
Подобный описанному принцип «дозированного воз-
действия» — применение однотипных, но различных по
реакционной способности реагентов для повышения селек-
тивности реакций — широко используется в современном
органическом синтезе. Поэтому многие важные типы реа-
гентов представлены в сегодняшнем арсенале синтетика
большими сериями соединений, тонко варьируемых по ре-
акционной способности.
В рассмотренном выше случае восстановления гидрид-
ными реагентами итогом реакции являлся перенос
гидрида на субстрат и единственным общим требованием
к структуре реагента являлось наличие в нем атома водо-
рода, способного уходить в виде гидрида. С этой точки зре-
ния структура остальной части молекулы реагента в пер-
вом приближении несущественна, что и позволило варьиро-
вать ее в широких пределах и тем самым изменять селектив-
ность реакции. Подобная ситуация особенно характерна
для трансформирующих реакций, но менее типична для
реакций образования С—С-связей, где структура вводимо-
го фрагмента в значительной мере определяет химическое
«лицо» реагента. Тем не менее и здесь удается довольно
широко варьировать реакционную способность путем из-
менения природы реагента в пределах одного и того же
типа.
Такого рода однотипными реагентами — синтетически-
ми эквивалентами карбанионов — являются, например,
различные металлоорганические соединения (например,
литий-, магний-, кадмий-или марганецалкилпроизводные).
Однако эти соединения в значительной степени различа-
ются по своей нуклеофильности, основности, способности
к комплексообразованию, благодаря чему удается лишь
за счет вариаций природы металла решительным образом
изменять селективность реакций таких производных с
электрофилами. Так, например, с помощью кадмийоргани-
ческих соединений удается останавливать реакцию с хлор-
ангидридами карбоновых кислот селективно на первой
стадии и получать кетоны, тогда как магний- и литийорга-
нические соединения в этом случае неизменно реагируют
132

с образованием третичных спиртов.
idea
—-* 1 ICO IV
RCOCI
R’MgX [RCO1V]	RC(OH)Ri
Дополнительные возможности управления хемоселектив-
ностью важнейших синтетических реакций подобного типа
открылись благодаря интенсивной разработке широкого
ассортимента карбанионных реагентов, отличающихся не
только природой металла, но и содержащих различные мо-
дифицирующие добавки.
Среди этих реагентов особо следует отметить медьорга-
нические производные, которые широко используются в
современном синтезе'12 как таковые (RCu), в виде смешан-
ных купратов с различной стехиометрией42 43 (например, от
Ме2СнЫ до Me3CuaLi), а также в виде комплексов с лиган-
дами типа Me2S, Ph3l’ и т. д. (например, RMgBr-CuBr*
•Me2S). Поучительна история введения в практику орга-
нического синтеза этих экзотических соединений. Первое
медьоргапическое соединение — диметилмедь Ме2Сн — бы-
ло получено в 1936 г. Это была типичная элементооргани-
ческая работа, не преследовавшая общие цели синтеза и
просто направленная на расширение круга известных со-
единений. Несколько позже, независимо от этой работы, на
частном примере было случайно обнаружено, что
добавки некоторых солей, в том числе солей меди, к реакти-
вам Гриньяра могут существенно изменять селективность
их реакций с электрофилами. В 60-х годах насущные по-
требности органического синтеза с особой остротой поста-
вили вопрос о разработке общих методов управления се-
лективностью взаимодействия злектрофилов с реагентами
карбанионного типа. Тогда-то и выяснилось, что именно
на основе упомянутых выше результатов, казавшихся в
свое время довольно частными, и может быть разработана
серия разнообразных реагентов, позволяющих решать за-
дачу введения карбанионного остатка по заданному элект-
рофильному центру. Так, было обнаружено, что алкилли-
тийкупратные реагенты, легко образующиеся при смешении
литийалкилов, например, с иодистой медью (I), почти
полностью лишены способности литийалкилов взаимодей-
ствовать с карбонильной группой, но зато проявляют по-
42 Posner G. Н. An introduction to synthesis using organocopper
reagents. N.Y.: Wiley, 1980. 140 p.
4:1 См., например: Lipshutz В. H., Kozlowski J. A ., Breneman С. M.Il
J. Amer. Chem. Soc. 1985. Vol. 107. P. 3197-3204.
133

вишенную склонность к присоединению по двойной связи,
сопряженной с карбонилом. Благодаря этому в современ-
ной органической химии уже не является проблемой при-
соединить почти любой карбанионный фрагмент селективно
по атомам С-1 или С-3 аф-непредельной карбонильной си-
стемы44 по схеме
I. R4J
2. НЮ
1. R4CuLi
2. НЮ
Как мы уже упоминали, купратные реагенты легко реа-
гируют с электрофилами типа R—X, где X — галогенид,
тозилат или даже ацетат (альтернатива реакции Вюрца,
см. раздел 2.2). Добавим к этому, что по отношению к куп-
ратам электрофилами являются даже винил- и арилгало-
гепиды (напомним, что в любом недавнем курсе органичес-
кой химии неизменно подчеркивалось, что галоген в этих
соединениях практически неподвижен, и поэтому они во-
обще не являются электрофилами). Благодаря этим особен-
ностям легко реализовать такие селективные превращения:
ri’MgX-CuBr
^-С—ОН(ОАс)
с
х--C(OH)RR*
Напомним, наконец, что купратные реагенты способны
присоединиться к ацетиленам (раздел 2.3.3), тогда как
алкилмагниевые и алкиллитиевые аналоги из-за их высокой
основности лишь разлагаются ацетиленами, как кисло-
44 См. обзор: Taylor Н. J. К. Synthesis. 1985. N 4. Р. 364—392.
134

тами, с образованием углеводорода и ацетиленида (реак-
ция Йоцича).
К сказанному выше следует добавить, что не менее су-
щественно для синтеза наличие широкого спектра электро-
фильных реагентов, отвечающих формально одному и тому
же электрофилу. Например, столь различные по свойствам
соединения, как RCO®BF4®, RCOOSO2CF3, RCOC1, RCOOR1,
в реакциях с нуклеофилами выступают как переносчики од-
ного и того же ацил-катиона. Точно так же такие непохожие
соединения, как соли триалкилоксония R30+ BF4~, алкил-
тозилаты, алкилгалогениды или алкилацетаты, могут ис-
пользоваться как эквиваленты алкил-катионов. Понятно,
что при наличии такого арсенала электрофилов, различа-
ющихся своей активностью, чувствительностью к стери-
ческим препятствиям, эффектам растворителя и т.п., почти
всегда можно выбрать такой реагент, который обеспечит
нужную хемо- и/или региоселективность реакции с субстра-
том, имеющим несколько нуклеофильных центров.
2.5.3.	Избирательная активация альтернативных
реакционных центров субстрата
Классический пример такого рода решения проблемы
селективности — ацетоуксусный эфир 135. Его реакцион-
ной формой является енолят 136. Этот анион легко подвер-
гается атаке разнообразными электрофилами по централь-
ному атому углерода, а последующие гидролиз и декарбо-
ксилирование продукта реакции 137 приводят к кетонам
138. Структура последних соответствует продуктам при-
соединения электрофилов к карбаниону 139, т.е. к депро-
тонированному ацетону. Таким образом, ацетоуксусный
эфир — синтетический эквивалент этого карбаниона.
—>138(4- СП3СОСНЕ2 + ЕСН2СОСН2Е).
139
135

Зададимся теперь таким вопросом: а зачем, собственно,
нужна подобная сложная замена карбаниона 139? Ведь
он может генерироваться непосредственно из ацетона, ко-
торый тоже вполне способен к енолизации в сильноще-
лочных средах, и, следовательно, в принципе можно про-
сто алкилировать ацетон в присутствии оснований. Однако
этому будет мешать прежде всего то, что ацетон — сам до-
статочно активный электрофил, и потому уже в процессе
образования из него енолята 139 неизбежно будет прохо-
дить самоконденсация (см. раздел 2.3). Но тут есть и вто-
рое, более существенное в свете нашей темы обстоятельство.
Дело в том, что в получающихся продуктах 138 содержит-
ся функциональная группа —СО—СН3, мало отличающа-
яся по свойствам от такой же функциональной группы ис-
ходного ацетона. Поэтому в условиях реакции она также
будет подвергаться ионизации до аналогичного енолята,
а последний будет реагировать с электрофилом. Следова-
тельно, реакции енолята 139 будут в большей или мень-
шей степени приводить к смеси продуктов, т.е. протекать
неселективно. Иное дело — ацетоуксусный эфир 135.
В нем тоже есть две группы, способные к ионизации: СН3-,
как в ацетоне, и СН2-группа. Однако ионизация последней
происходит несравненно легче, и несложно понять, почему:
в отличие от енолята 140, аналога «ацетонового» енолята
139, карбанионный центр в еноляте 136 стабилизирован
не одним, а двумя соседними карбонилами. Поэтому, во-
первых, для ионизации ацетоуксусного эфира достаточно
гораздо более слабых оснований, чем для енолизации аце-
тона (практически ацетоуксусный эфир нацело ионизован
уже в спиртовом растворе алкоголята натрия), а во-вто-
рых, в равновесии между изомерными ионами 136 и 140
последний присутствует в пренебрежимо малых количест-
вах, и реакция с электрофилом с высокой селективностью
протекает в направлении продукта 137.
Итак, временно введя в молекулу ацетона карбэтоксиль-
ную группу, т. е. перейдя к ацетоуксусному эфиру, мы до-
бились резкой активации одной из метильных групп аце-
тона и тем самым обеспечили высокую селективность по-
следующей реакции с электрофилом. Но это еще не все —
ацетоуксусный эфир, классика не только синтетической,
но и теоретической органической химии, оказывается еще
не исчерпанным. Следуя тем же принципам, можно, как мы
сейчас увидим, добиться обратной селективности реакций
его функциональных групп.
Если в инертных апротонных средах (например, в тет-
136

рагидрофурапе) действовать на енолят ацетоуксусного эфи-
ра особо сильными основаниями (например, бутиллитием
или диалкилампдами лития), то произойдет его вторичная
ионизация и образуется бис-аниоп 141.
Этот реагент из-за соседства двух полных зарядов чрез-
вычайно богат энергией и потому высокореакционноспо-
собен, а два его карбанионных центра резко различаются
по нуклеофильности, что позволяет легко проводить се-
лективные реакции. При введении одного эквивалента
электрофила его атака практически региоспецифично на-
правляется на более нуклеофильную бывшую метильную
группу. Продукт реакции 142 сохраняет второй карбани-
онный центр, и добавление в ту же реакционную смесь вто-
рого электрофила позволяет ввести в молекулу второй за-
меститель — на этот раз в СН2-звено ацетоуксусного эфи-
ра. Таким образом, бпс-анион 141 оказывается великолеп-
ным С3-блоком для синтеза самых разнообразных кетонов
типа 144, а если нужно, то и С4-блокомдля построения мо-
лекул эфиров кетокислот 143, структура которых задается
природой и порядком введения реагентов Е1 и Е2.
Двухзарядные (и даже трехзарядные!) органические
анионы, структура которых обеспечивает одновременно
высокую региоселективность реакции и реакционную спо-
собность, появились на горизонте органической химии
сравнительно недавно. Тем не менее они сразу же вошли в
число широко применяемых высокоэффективных синтети-
ческих реагентов многообразного назначения. К ним отно-
сятся, помимо дианиона 141, такие интермедиаты, как ди-
апионы карбоновых кислот типа 145, пропаргильный ди-
аппон 146, дианион пропаргилового спирта 147 и т.д. (циф-
рами 1 и 2 в кружках обозначены реакционные центры,
атакуемые электрофилами в первую и вторую очередь).
© ©,/
в сп—с; А
145	©
е ®
-си/
146
147
©
•СП О
©
137

Селективность атаки электрофила на эти бяс-анионы,
так же как и на бис-анион 141, определяется относитель-
ной нуклеофильностью анионных центров, которая в этих
случаях обратна их относительной термодинамической ста-
бильности, обусловленной эффективностью делокализа-
ции заряда.
Применение подобных полианионов позволило разре-
шить многие проблемы и принципиального, и технического
свойства, возникающие при использовании карбанион-
ных реагентов классического типа и включающие отнюдь
не только проблемы селективности. Нелишне подчерк-
нуть, что сама возможность легкой генерации этих реа-
гентов появилась благодаря широкому внедрению в прак-
тику синтеза новых простых и универсальных суперреа-
гентов — в данном случае сверхсильных оснований типа
LDA.
На примере ацетона и ацетоуксусного эфира мы рас-
смотрели простейший пример того, как решается задача
обеспечения селективности алкилирования только одного
из двух идентичных a-положений. Классическое решение
зтой задачи для кетонов всевозможного строения долгое
время строилось на аналогичной основе путем искусствен-
ного создания в нужном месте молекулы группировки ти-
па ацетоуксусного эфира, например реакцией енолятов
с хлоругольным эфиром C1COOR. Подобные решения удов-
летворительны только для симметричных кетонов, где
два альтернативных направления ацилирования приводят
к идентичным продуктам. Представим же себе, что нам
нужно селективно получить два типа продуктов моноал-
килирования для несимметричного кетона, например для
2-метилциклогексанона 148. Ясно, что в этом случае уже
первичная ионизация субстрата приводит к образованию
двух^разных по структуре енолятов и поэтому как алки-
лирование, так и ацилирование этой смеси будет приво-
дить к смеси изомеров 149а и 1496.
Однако в 60-х годах было все-таки найдено общее реше-
ние задачи селективности такого рода реакций. Перво-
начально это решение казалось не слишком удобным (хотя
138

и надежным). Смесь енолятов, образующихся при реак-
ции кетона в апротонной среде с сильным основанием,
обрабатывали вспомогательным электрофилом — триме-
тилхлорсиланом, атакующим еноляты исключительно по
кислороду. Получаемую при этом смесь ковалентных три-
метилсилиловых эфиров енолов 150 и 151 далее разделя-
ли перегонкой и по отдельности вводили в реакцию с
электрофилами, в которой силиленоляты выступают как
эффективные синтетические эквиваленты енолят-аниона.
В ходе этих исследований было замечено, что изомер-
ный состав получающейся смеси силиловых эфиров зави-
сит от «предыстории» реакции: если триметилхлорсилан
прибавляют к реакционной смеси немедленно после осно-
вания, то образуется преимущественно один изомер (151),
а если полученную смесь литиевых енолятов выдержать
некоторое время в отсутствие электрофила, то ее после-
дующее «гашение» триметилхлорсиланом приводит к сме-
си силиловых эфиров другого изомерного состава (с пре-
обладанием 150). Отсюда следовало, что состав исходной
смеси ионных енолятов изменяется во времени за счет ус-
тановления равновесия между ними. Этот вывод позво-
лил понять суть происходящих событий: направление
первоначальной атаки оснований более всего определяется
относительной скоростью реакций, т. е. легкостью отрыва
протона (кинетический контроль, который может быть в
значительной мере обусловлен стерической доступностью
того или иного водорода). При выдержке смеси ионных
енолятов между ними устанавливается равновесие, и ко-
нечный состав смеси определяется относительной стабиль-
ностью изомерных ионов в этих условиях (термодинамиче-
ский контроль). Реакция О-силилирования ионных ено-
лятов является быстрой в сравнении с их взаимопревра-
щениями и потому служит чем-то вроде «фиксирующего
139

средства», закрепляющего состав ионных енолятов в фор-
ме изомерного состава силиловых зфиров.
В конкретном случае 2-метилциклогексанона кинети-
чески контролируемым продуктом реакции является 151,
а термодинамически контролируемым — 150. В резуль-
тате углубленного исследования этих, казалось бы, част-
ных вопросов химии енолятов удалось в дальнейшем раз-
работать общий препаративный метод селективного алки-
лирования по одному из альтернативных положений ке-
тонов, не требующий трудоемкого разделения изомерных
силиловых эфиров. В этом методе получение силиловых
эфиров из кинетически контролируемых енолятов дости-
гается путем обработки исходного карбонильного соеди-
нения возможно более сильным и пространственно затруд-
ненным основанием с немедленным «гашением» получаю-
щихся енолятов триметилхлорсиланом. Напротив, для
получения силиловых эфиров термодинамически контро-
лируемых енолятов можно использовать более обычные
основания (например, Et3N), а перед введением силили-
рующего агента следует увеличить время выдержки реак-
ционной смеси или прогреть ее для достижения равнове-
сия. В применении к 2-метилциклогексанону это привело
к следующим результатам 45:
90%
90%
Хотя ковалентные силиловые эфиры в синтетическом
отношении эквивалентны ионным енолятам, однако они,
естественно, гораздо менее активны в реакциях с электро-
Fleming IPaterson I. H Synthesis. 1979. N 9. P. 736—738.
140

филами. Поэтому приходится прибегать к форсированию
их алкилирования либо путем увеличения степени ион-
ности электрофила введением катализаторов типа ZnCl2
или TiCl4, либо инициированием реакции с помощью фто-
рид-иона. Первый путь достаточно обычен и, по-видимому,
пе требует пояснений. Причина же эффективности фторид-
иона как промотора реакции объясняется очень просто.
Связь Si—F относится к числу наиболее прочных химиче-
ских связей, и ее образование сопряжено со значительным
выигрышем энергии40. Поэтому атака фторид-иона на
атом кремния облегчает удаление 'триметилсилильной
группы из молекулы и присоединение электрофила по
двойной связи, как это показано в формуле 152.
2.5.4.	Защита функциональных групп
Во всех подходах к проблеме селективности, рассмотрен-
ных выше, «игра» строилась на вариациях, непосредствен-
но затрагивающих участников основного процесса: изме-
нялся механизм реакции или ее условия или же модифи-
цировалась природа реагента. Хотя в каждом из случаев
удавалось обеспечить селективность целевой реакции, од-
нако этот успех достигался дорогой ценой, поскольку
требовалось «подогнать» к решению частной задачи ка-
кой-либо из основных методов синтеза. На практике во
многих случаях оказывается более выгодным использо-
вать иной подход к проблеме селективности. Поясним это
на следующем формальном примере.
Пусть у нас имеется субстрат А—X, для которого
хорошо отработан метод его превращения в продукт A—Y,
но конкретная задача состоит в селективном пре-
вращении субстрата Z—А—X, где Z—группа, близкая
по свойствам группе X, в продукт Z—А—Y. Можно,
конечно, попытаться, например, модифицировать основ-
ную реакцию так, чтобы она затрагивала только X
и не затрагивала Z. Однако такой путь может оказаться
трудоемким и даже рискованным, поскольку при этом при-
дется модифицировать хорошо отработанный и, возможно,
48	Предпочтительная ассоциация «жесткого» основания — фторид-
иона — с «жестким» электрофильным центром — атомом крем-
ния — легко трактуется и предсказывается в рамках предло-
женного Пирсоном принципа ЖМКО — жестких и мягких кислот
и оснований; подробнее см., например: Пирсон Р. Дж., Зонг-
стад И. И Успехи химии. 1969. Т. 38. С. 1223—1243. Tse-Lok Но.
Hard and soft acids and bases principle in organic chemistry.
N.Y.; San Francisco; L.: Acad, press, 1977. 209 p.
141

сам по себе достаточно сложный метод, причем для каждо-
го нового Z’ в аналогичных системах типа Z® — А — X
всю эту работу придется повторять заново. К счастью,
существует альтернативный принцип решения такого рода
задач. Суть его состоит в том, чтобы временно «вывести из
игры» группу Z и тем самым превратить исходное бифунк-
циональное соединение в монофункциональное, к которо-
му применим обычный метод превращения X в Y в его ка-
нонической форме. Этого можно добиться использова-
нием простейших трансформирующих реакций, превра-
щающих функцию Z в группу, инертную в условиях ос-
новной реакции и допускающую безболезненный возврат
от нее к исходной функции Z на более поздних стадиях
синтеза.
Такая маскировка, или защита функций, чрезвычай-
но широко используется в практике органического син-
теза. Нетрудно видеть, что при этом снимается вопрос о
селективности основной реакции, но появляется вопрос
о селективности введения защитной группы. Найти реше-
ние этой задачи, однако, в общем случае несравненно
легче по следующим основным причинам. Во-первых, ме-
тоды введения защит относятся к числу трансформирую-
щих реакций, которые сравнительно просты по химизму,
хорошо изучены и отработаны. Во-вторых, структуру за-
щитной группы можно варьировать в очень широких пре-
делах, поскольку на последующих стадиях она будет уда-
лена, и ее характер не может повлиять на структуру ко-
нечного продукта. В связи с этим диапазон реакций, ко-
торые могут быть использованы для защиты данной функ-
циональной группы, необычайно широк, что допускает
гибкое управление селективностью введения защитной
группы.
Для иллюстрации применения «защитного подхода»
к проблеме селективности рассмотрим восстановление уже
знакомой нам трифункциональной модельной системы 128.
Пусть нам нужно восстановить в этом субстрате карбоме-
токсигруппу и сохранить альдегидную. Вот возможное
решение, не требующее подбора каких-либо специфичных
восстанавливающих реагентов. Кислотно-катализируе-
мая реакция 128 с этиленгликолем приводит к единствен-
ному продукту — циклическому ацеталю 153. Ацетали
устойчивы к действию нуклеофилов, так что реагенты
типа комплексных гидридов на них не действуют. Следо-
вательно, обработка продукта 153 даже таким активным
реагентом, как алюмогидрид лития, приведет к восстанов-
142

лению лишь карбометоксильной группы. Последующее
удаление из продукта 154 ацетальной защиты кислотным
сольволизом даст искомый оксиальдегид 155. Таким обра-
зом, мы проведем реакцию селективно, и эта селективность
будет обратной по отношению к естественной последова-
тельности реакционной способности этих групп в условиях
гидридного восстановления. Удается же это потому, что
альдегидная группа была защищена от атаки восстанови-
теля.
128
-он
L-oh ,
ылш4
Разберем теперь более конкретно некоторые методы
защиты важнейших функциональных групп и начнем с
карбонильных соединений. Упомянутая выше ацетальная
защита может быть введена в любое карбонильное соеди-
нение с использованием самых различных спиртов, но
скорость этой реакции может различаться на несколько
порядков в зависимости от структуры субстрата. Это по-
зволяет, в частности, четко дифференцировать альдегидную
и кетонную функции, т. е. ввести защиту селективно'по
альдегидной группе, не затронув кетонную. Рассмотрим
в качестве примера задачу, в которой был эффективно ис-
пользован этот прием.
В одной из недавних схем синтеза изопреноидных фе-
ромопов необходимо было селективно восстановить в со-
единении 156 кетогруппу, не затронув при этом альдегид-
ную. Ацетализация этого соединения метанолом в слабо-
кислой среде привела к селективному образованию ацеталя
157, а его восстановление боргидридом натрия и после-
дующее удаление защиты привело 47 к требуемому окси-
альдегиду 158.
17 Одинокое 13. Н., Бакеева Р. С., Галеева Р. И. и др. // ЖОрХ.
1979. Т. 15. С. 2017—2024.
143

МеОН
На этом же примере можно продемонстрировать спо-
собы достижения обратной селективности реакций этих же
карбонильных групп с нуклеофилами. Для этого можно
применять сернистый аналог ацетальной защиты, а имен-
но тиоацеталь. Обработка 156 этапдитнолом в кислой сре-
де также с высокой степенью селективности приведет к
циклическому дитиоацеталю 159. После этого кетогруппа
может быть защищена образованием обычного кеталя с
этиленгликолем (что оказывается возможным благодаря
более высокой устойчивости дитиоацеталей к кислотным
реагентам). Из полученного сполна защищенного произ-
водного 160 можно селективно удалить тиоацетальную
защиту, воспользовавшись ее специфическим свойством:
такие группы легко гидролизуются в присутствии солей
ртути или кадмия. Этим путем можно перейти к производ-
ному 161 с защищенной кетогруппой и свободной альде-
гидной и далее проводить реакции любых нуклеофилов
по альдегидному карбонилу селективно (в том числе гид-
ридное восстановление).
Чтобы показать, насколько важной является проблема
защиты гидроксильных групп, обратимся к примеру из
химии углеводов.
Предположим, что нам нужно провести реакцию
а-метил-С-глюкопиранозида 162 таким образом, чтобы в
144

реакцию вступил селективно только первичный спиртовой
гидроксил при С-6. Очевидно, что для этого необходимо
прежде всего защитить три другие имеющиеся в молеку-
ле гидроксильные группы. Возможный способ решения
этой задачи — синтез триацетата 163. Однако прямой пе-
реход от 162 к 163 труди оосуществпм, так как ацетилиро-
вание спиртов — сравнительно малоселективная реак-
ция, п к тому же для первичных спиртов она протекает
быстрее, чем для вторичных. Поэтому приходится при-
бегнуть к обходному маневру, а именно к синтезу трифе-
нилметилового (тритилового) эфира 164. Введение три-
тильной защиты по первичным гидроксилам осуществляет-
ся гораздо легче, чем по вторичным, поскольку реакции
объемистой тритильной группы очень чувствительны к
пространственным препятствиям вокруг атакуемого цент-
ра. Поэтому обработка глюкозида 162 трифенилхлормета-
пом в пиридине с высокой селективностью приводит к мо-
потритиловому эфиру 164. В зтом соединении защищен
именно тот первичный гидроксил, который должен быть
свободным в конечном продукте. Это, однако, не должно
пас смущать: главное в том, что нам удалось его «поме-
лить», т. е. как-то отличить от прочих. На следующей
стадии нам нужна неселективная защита, позволяющая то-
тально «закрыть» все оставшиеся гидроксилы. Для этой
цели с успехом может использоваться ацетилирование,
приводящее к триацетату монотритилового зфира 165.
Тритиловые эфиры можно расщепить мягким кислот-
ным гидролизом, по отношению к которому ацетильная
защита устойчива. Это позволяет легко перейти от 165
к целевому соединению — триацетату 163.
145

На рассмотренном примере поучительно проследить
некоторые принципы использования защитных групп.
Селективность конечного результата в этой последователь-
ности достигается, с одной стороны, селективностью вве-
дения первой защиты, обусловленной как ее свойствами,
так и свойствами защищаемой функции, а с другой — се-
лективностью удаления одной из защит, обусловленной
уже только различиями в свойствах этих групп как тако-
вых. На этом примере видна также роль неселективной за-
щиты и типичная тактика последовательного введения и
удаления определенной защиты. Селективность введения
защиты и селективность ее удаления основаны на совер-
шенно различных принципах и поэтому составляют два
мощных и независимых метода управления селективностью
всего синтеза. Понятно, что зто резко расширяет возмож-
ности эффективного применения принципа защитных
групп.
Задача селективной защиты гидроксильной группы
возникает чрезвычайно часто в полном синтезе. Именно
поэтому для спиртовой функции создана весьма изощрен-
ная система защит буквально «на все случаи жизни».
Некоторые из наиболее употребимых защит показаны
на общей схеме (см. с. 147). Все производные относят-
ся к числу вполне обычных продуктов трансформации
гидроксильной группы. Это сложные эфиры (166 — 168),
ацетали (169, 170), простые эфиры (171 — 174) или крем-
нийорганические эфиры (175, 176).
Методы введения этих защит основаны на электрофиль-
ном замещении водорода в гидроксильной группе, однако
условия введения конкретных защит различаются весьма
сильно и охватывают и кислую, и нейтральную, и щелоч-
ную области. Реакционная способность спиртов по отно-
шению к такого типа реакциям в сильной степени зависит
от конкретной структуры спирта. Используя различия
в реакционной способности спиртовых функций, можно
достаточно тонко дифференцировать эти группы путем се-
лективного введения необходимых защит.
Диапазон условий, в которых устойчивы защиты спир-
товых гидроксилов, охватывает практически всю область,
в которой могут проводиться основные реакции, приме-
няемые в органическом синтезе (кроме суперкислых сред).
В целом для простых эфиров, ацеталей и кеталей характер-
на высокая устойчивость к основаниям и нуклеофилам,
к окислителям и восстановителям; для сложных эфиров —
к электрофилам, окислителям и — в дов’ольно широком
146

RO—CONHPh
RO—CH2Ph

диапазоне — к кислотам; для силиловых эфиров — ус-
тойчивость к окислителям и восстановителям. Поэтому
для обеспечения неизменности спиртовой группы в усло-
виях практически любой реакции по другим функцио-
нальным группам удается подобрать подходящие защиты
из числа известных и хорошо освоенных.
Условия снятия указанных защит также весьма разно-
образны: это и кислый и щелочной сольволиз, и каталити-
ческий гидрогенолиз, и расщепление под влиянием спе-
цифических агентов, как, например, индуцируемый фто-
рид-ионом сольволиз силиловых эфиров, а также расщеп-
ление очень устойчивых в остальных отношениях метило-
вых эфиров триметилиодсиланом. В пределах каждого
типа защит существуют тонкие градации устойчивости по
отношению к условиям удаления. Например, в группе
сложных эфиров устойчивость к щелочному сольволизу
заметно растет в ряду: С1СН2СОО—R < СН3СОО— R<^
< С6Н8СОО—R < CeH5NHCOO—R, в группе сили-
ловых эфиров устойчивость к сольволизу растет в ряду:
Me3Si—О—R < Me3CSiMe2—О—R < Me3CSiPh2—О—R.
В группе простых зфиров резко различны условия удале-
ния метильной, бензильной, аллильной и тритильной
групп; тритил и и-метокситритил, весьма сходные в ос-
тальных отношениях, различаются примерно на порядок
по скорости кислотного сольволиза, что позволяет при
необходимости селективно удалить тг-метокситритильную
группу в присутствии тритильной и т. д.
Большое разнообразие методов введения и удаления
защитных групп и большое разнообразие их свойств, а
также использование различий в реакционной способности
гидроксилов в одной молекуле позволяют не только доби-
ваться любой селективности введения и удаления нужных
защит заданных гидроксильных групп, но и точно наст-
роить систему защит на устойчивость к необходимой по-
следовательности синтетических реакций.
Рассмотрим практику использования разнообразных
защитных групп на примере синтеза биологически актив-
ного природного дитерпеноида 48 зоапатенола 177.
Ретросинтетический анализ структуры 177 был осно-
ван на разрыве связей а и б, что вполне логично приводила
к двум простым предшественникам: кетобромиду 178 к
триолу 179. Основные этапы синтеза 177 из этих исходный
48 Nicolaou К. С., ClarmonD. A., Barnette W. А. И J. Amer. Chem
Soc. 1980. Vol. 102. P. 6611—6612.
148

Для реализации зтой схемы требовалось:
1.	Получить реактив Гриньяра из кетобромида 178
и ввести его в реакцию с альдегидом, полученным окисле-
нием триола 179 по одной из первичных спиртовых функ-
ций (здесь и далее звездочкой обозначены группы, участ-
вующие в очередном превращении).
2.	Кетотриол 180 окислить по одной из вторичных
спиртовых групп и провести реакцию Гриньяра с MeMgl
но полученной при этом кетонной функции.
3.	Кетотриол 181 окислить по дизамещенной двойной
связи в эпоксид, а последний по схеме внутримолекуляр-
ного нуклеофильного замещения с образованием семичлен-
ного кольца превратить в продукт 182.
149

4.	Гликольную группировку 182 расщепить перйодатом
до кетона 183, а с последним провести реакцию Виттига
по карбонильной группе, находящейся в цикле.
Хотя все эти реакции сами по себе достаточно хорошо
отработаны, было бы абсолютно безнадежным делом пы-
таться их использовать в препаративных целях приме-
нительно к таким полифункциональным субстратам, как
соединения 178 — 183. Вся указанная выше длинная по-
следовательность селективных реакций полифункцио-
нальных субстратов выглядит (и является) абсолютно не-
реальной. Тем не менее в действительности синтез был вы-
полнен и вполне успешно именно по этой принципиаль-
ной схеме с использованием тех же самых субстратов, но
в форме защищенных производных.
Синтетическим эквивалентом триола 179 послужило
производное 184, в котором все три гидроксильные группы
защищены по-разному. Селективное удаление тетрагидро-
пиранильной защиты освобождает нужный гидроксил, что
позволяет далее окислить его до альдегида 185. Вместо
неспособного к существованию (из-за самоконденсации)
реактива Гриньяра из 178 был использован его защищен-
ный эквивалент 186. Теперь уже для реакции Гриньяра
не существует проблемы селективности (все остальные
реакционноспособные группы защищены), а окисление
вторичного спирта 187 до кетона и повторная реакция
Гриньяра также не вызывают затруднений. Это позволяет
легко перейти к соединению 187а. Удаление защиты с пер-
вичного гидроксила и эпоксидирование дает оксиран 188.
Его циклизация, хотя и требует весьма жестких щелоч-
ных воздействий, протекает вполне селективно, так как
наиболее опасный конкурент реагирующей третичной
гидроксильной группы — вторичный гидроксил — на-
дежно защищен. Наконец, несложное окисление диола
189 приводит к кетону 190, а достройка р-оксиэтилидено-
вого фрагмента (модифицированная реакция Виттига с по-
следующим восстановлением) осуществляется селективно,
так как вторая кетогруппа в молекуле закрыта кеталем.
После этого остается только техническая работа — снять
оставшиеся защиты, что делается в одну стадию кислот-
ным гидролизом, и выйти к целевому соединению — зоа-
патенолу 177.
Совершенно очевидно, что селективность всех ключе-
вых реакций в этом синтезе обеспечена правильным выбо-
ром системы защитных групп (допускающих избиратель-
ное удаление в нужный момент), которая была организо-
150

iSiPh2Bu-t
	 J 11 '—О	184 . Ph\x0x/c4^~ CHO 185 + u... Phx^Ox^/ *	0 0 LJ Phx^x/K fl 1	1	188 ~ LJ 0	0	2.[0J y^'OSiPh2Bu-Z 185 S В Г °х/ V/^OSiPbBu-t 1 «	i.[o] ^OH		>- 2.	Me Mg I 87 '|<^6siPh2Bu-t 4 F© 'I	2- t-BuOOII |x)H		* I87a «	J-BuOK рон		»* Z"-Ph 3'/—V^OH 1 JX'OH HIO., * 189 /x /'-Ph V-yo 177 190

вана заранее, на предыдущих стадиях, при синтезе глав-
ных фрагментов молекулы — производных 184 и 186.
До сих пор мы говорили о защищенных соединениях
только как о производных, вполне инертных в условиях
тех или иных синтетических реакций. Однако нередко од-
на и та же группировка может служить защитной в одной
серии реакций и функциональной — в другой. Так, на-
пример, дитиоацеталь может до поры до времени быть эф-
фективной защитой альдегидной группы, а на более позд-
них стадиях использоваться как предшественник карба-
ниона (см. ниже). Очень характерны в этом отношении
сульфонаты спиртов: это очень устойчивая защита гидро-
ксильной группы в реакциях электрофильного замещения
водорода, в окислительных и некоторых восстановитель-
ных реакциях, и в то же время, как мы видели выше, это
активная функция в реакциях нуклеофильного замеще-
ния.
Другой иллюстрацией может служить такая классиче-
ская защита спиртов, как тритильная. Оказывается, что
в довольно специфических условиях — при катализе ре-
акции трифенилметил-катионом — она превращается в
функциональную группу и подвергается диспропорцио-
нированию. В результате спиртовый углеродный атом
окисляется, а тритильная группа восстанавливается, при-
чем в случае дитритиловых производных предпочтительно
реагирует производное вторичного спирта 49.
Понятно, что подобная двойная роль защитных групп
значительно обогащает возможности их применения в
синтезе.
Существование хорошо разработанной системы методов
введения и удаления самых разнообразных типов защит
характерно отнюдь не только для спиртов, но и для прак-
тически всех встречающихся в органических соединениях
функций 60, причем не только включающих гетероатомы,
но и для чисто углеводородных функций, таких, как аце-
49 Jung М. Е., Speltz L. М. И J. Amer. Chem. Soc. 1976. Vol. 98.
P. 7882-7884.
60 Защитные группы в органической химии / Под ред. Дж. Мак Оми.
М.: Мир, 1976. С. 391.
152

тиленовые пли олефиновые кратные связи, ароматические
ядра, сопряженные системы и т. п. Поэтому в сегодняш-
нем органическом синтезе не составляет принципиальной
проблемы защитить практически любую функцию по от-
ношению к любому типу реакций и тем самым обеспечить
требуемую однозначность превращений.
Познакомившись с методами трансформации функцио-
нальных групп и принципами обеспечения селективности
реакций, можно снова вернуться, но уже на другом уров-
не к вопросам сборки углеродного скелета молекулы с
учетом того, что в реальном синтезе все три задачи — сбор-
ка С—С-связей, обеспечение нужной функциональности и
селективность реакций — решаются в едином комплексе.
2.6.	Реагенты. Эквиваленты. Синтоны
Пофантазируем немного на тему о том, каким хотелось бы
видеть идеальный органический синтез (недалекого буду-
щего?). Мы говорили, что синтез состоит в конструировании
молекул. Поэтому логично поискать аналогий в области
конструирования более крупных и привычных объектов,
чем молекула,— скажем, тех или иных машин и механиз-
мов или электронных устройств. В зпоху, предшествующую
так называемой технологической эре, изобретатели,
они же технологи, они же мастеровые-ремесленники,
как правило, изготовляли свои новинки самостоятельно,
исходя из простейших доступных материалов, подоб-
но героям Жюля Верна. Действительно, Галилей сам
шлифовал линзы для своего телескопа, Ломоносов лично
придумывал и изготовлял большинство приборов для сво-
их исследований, Петров самолично изготовил батарею,
позволившую ему открыть и подробно исследовать дугу
Петрова, а Попов сам и изобрел, и изготовил специаль-
ный прибор — «когерер» — детектор грозоотметчика,
прообраза первого радиоприемника. Новации наших ве-
ликих предков были патентно чисты, как сказали бы сей-
час, все или почти все в них было сделано если не впервые,
то по крайней мере по-новому применительно к конкрет-
ным целям. Современный конструктор или ученый, ра-
ботающий в инженерной области, находится в совершенно
ином положении. В его распоряжении огромный выбор
готовых, производимых в массовом масштабе деталей, узлов
п агрегатов, стандартных технических решений, отрабо-
танных технологий, богатейший выбор всевозможных ма-
териалов. Поэтому задача его в идеале только творческая:
153

найти новые конструктивные решения, создать нечто ка-
чественно новое в целом, не отвлекаясь на разработку ру-
тинных деталей конструирования или технологии.
Именно в таком духе представляется идеальный орга-
нический синтез, и к этому ведут современные тенденции
его развития. Иными словами, в идеале химик-синтетик
должен располагать широким набором выпускаемых про-
мышленностью стандартных молекулярных блоков —за-
готовок, соединяемых с помощью стандартизованных тех-
нических приемов — синтетических методов, позволяю-
щих «встроить» в собираемую молекулу любой требуемый
фрагмент. Вот тогда-то синтетик будет освобожден от
решения подчас сугубо технических задач и сможет сосре-
доточиться на истинно творческой деятельности: разработ-
ке оптимальной стратегии и тактики синтеза органических
соединений любой сложности. К сожалению, до такого
идеального состояния органическому синтезу пока еще
далеко, но определенное приближение к идеалу заключа-
ется в так называемом синтонном подходе к синтезу, к из-
ложению существа которого мы сейчас и переходим.
Говоря выше о синтетическом методе как о «черном
ящике», с помощью которого можно производить опреде-
ленные преобразования структуры исходного соединения,
мы пока акцентировали внимание на реакциях, ведущих
к такому преобразованию, и мало говорили о тех «строи-
тельных блоках», которые можно «встроить» в конструи-
руемую молекулу с помощью того или иного метода. Вот
об зтих «кирпичиках» следует сейчас сказать более под-
робно.
Разумеется, аналогию между реагентом в синтезе и
деталью какой-либо механической конструкции не следу-
ет понимать слишком буквально хотя бы уже потому, что
обычно реагент входит в собираемую молекулу не как
целое, а в виде некоторого своего фрагмента. Например,
высокоэффективный и широкоупотребительный реагент —
метилмагнийиодид (или метиллитий) — используется для
введения в молекулу электрофила метильной группы (а не
магния, иода или лития). Точно так же целая серия таких
различных по структуре реагентов, как CH3CO®SbCle’,
CH3COCI, (СН3СО)2О, СН3СООН, может применяться для
введения в молекулу нуклеофила фрагмента СН3СО, тогда
как вся остальная часть их молекул выполняет скорее
вспомогательную функцию и не входит в состав основно-
го продукта. Само собой напрашивается обобщение: и
метилмагнийиодид, и метиллитий являются синтетически-
154
ми эквивалентами карбаниона СН3’, а перечисленные про-
изводные уксусной кислоты — синтетическими эквива-
лентами карбкатиона СН3СО®.
Понятием «синтетический эквивалент» мы уже неодно-
кратно пользовались. Смысл его состоит в том, что вве-
дение данного реагента в определенную реакцию или тип
реакций эквивалентно по результату участию в этой реак-
ции ионного интермедиата определенной структуры (если
оставаться пока в рамках реакций ионного типа). Идея
синтетической эквивалентности, применимая и к реакциям
любого класса, позволяет в обобщенном виде описать син-
тетический итог применения некоторого реагента в опре-
деленном методе, абстрагируясь от конкретной природы
реагента.
Еще более высокий уровень обобщения достигается при
учете возможностей трансформаций вводимого фрагмента.
Действительно, СН3С0С1 может также с полным правом
считаться синтетическим эквивалентом фрагмента
СН3СНОН, поскольку соединения типа СН3СО—R (R —
остаток нуклеофила) легко могут быть восстановлены до
СН3СН(ОН)—R. Если учесть также возможность восста-
новления кетогруппы до СН2-звена (например, по Кижне-
ру—Вольфу), то СН3СОС1 (равно как и другие перечис-
ленные ацетилирующие реагенты) оказывается синтети-
ческим эквивалентом СН3СН®. С таким же основанием
ацетальдегид СН3СНО правомерно относить к числу эк-
вивалентов СН3СО®, поскольку продукты его реакций с
нуклеофилами СН3СН(ОН)—R достаточно легко можно
окислить в производные типа СН3СО—R.
Подобное максимально обобщенное описание чрезвы-
чайно полезно с сугубо прагматических позиций плани-
рования органического синтеза, поскольку при этом резко
расширяется поле выбора реагентов, пригодных для осу-
ществления требуемого превращения. Следующий шаг
в этом же направлении связан с понятием «синтон», во-
шедшим в обиход органической химии сравнительно не-
давно. Обычно (терминология еще не вполне устоялась)
под синтоном понимают виртуальную частицу 61 — не-
который химический символ, означающий, что соответ-
ствующий ему структурный фрагмент может быть введен
в строящуюся молекулу с помощью той или иной стандарт-
51 Виртуальный — не существующий, но равноценный по свойствам
чему-либо.
155

ной химической процедуры. Содержание, вкладываемое
в это понятие, часто носит несколько абстрактный, идеа-
лизированный характер, поскольку этим словом нередко
приходится обозначать фиктивные, реально не сущест-
вующие частицы, такие, как ®СООН или 2©СО. Поэтому
каждому синтону должны быть поставлены в соответствие
определенные реагенты — реально существующие, до-
статочно доступные соединения, обеспечивающие воз-
можность введения в молекулу данного фрагмента. Сами
такие реагенты нередко, хотя и не строго, в обиходной ре-
чи также называют синтонами. Синтон — это не есть стро-
гий термин, которому можно дать точное определение. Это
понятие, отражающее определенный способ мышления,
понятие, динамическое по своей сути, описывающее в
обобщенном виде, абстрагируясь от частностей, итог син-
тетических операций. Содержание этого понятия проще
всего пояснить путем анализа живых примеров, а не с
помощью сухих дефиниций.
Синтон ©СООН. С помощью такого синтона можно осу-
ществить присоединение карбоксигруппы к электрофилам,
т. е. реакции типа Е® + ©СООН —» Е—СООН. Очевидно,
что частица ©СООН как таковая существовать не может,
но тем не менее превращения этого типа знакомы органи-
кам уже почти 100 лет. Для этой цели используется прос-
той реагент — цианид-анион, который в подобных реак-
циях дает нитрилы Е—Cs=N, легко гидролизуемые в кар-
боновые кислоты Е—СООН, например:
н2о
Ph-CH.Cl + NaCN — PhCH2-CN —> PhCH2COOH.
Синтон ©СООН. Этой явно не существующей частице
отвечает тривиальный реагент — С02, использование ко-
торого в качестве электрофила в реакциях с металлоор-
ганическими нуклеофилами приводит к солям карбоновых
кислот.
С2-синтоны на основе ацетилена. Как известно, ацети-
лен — сравнительно сильная кислота, образующая с ос-
нованиями соли — ацетилениды. Монозамещенные аце-
тилениды ПС=СеМ® (М — металл) в реакциях с электро-
филами (Е1) легко дают замещенные производные ацети-
лена НС=С—Е1. Последние, в свою очередь, также могут
образовывать соли по оставшемуся ацетиленовому водо-
роду, реакции которых с другими электрофилами (Е2)
будут приводить к соединениям типа Е2—С=С—Е1. Сле-
довательно, ацетилен может рассматриваться как реа-
156

гепт, эквивалентный синтонам НС=Сс или ®С=С®. Если
учесть многообразие возможных трансформаций ацетиле-
нового фрагмента (например, гидрирование в алкены или
алканы, гидратацию в карбонильные производные и дру-
гие реакции присоединения), то становится очевидной эк-
вивалентность ацетилена синтонам С® иС2' с самой раз-
личной функциональностью С2-фрагмента.
Новый аспект синтонного использования ацетилена
(и вообще алкинов) появился с разработкой методов кар-
бометаллирования тройной связи по общей схеме:
НС=СН
RMgX-GuX
(Nu)
Н\ /И
r/ ^MgX-CuX
Как видно из схемы, суммарный вклад ацетилена в
эту последовательность превращений соответствует вве-
дению биполярного звена С2 (синтона ®С=С₽ между
и/
фрагментами нуклеофила и электрофила:
Nu	Е
Nu6 + ®'С=С® + Е® -» ХС=С/
н ХН	н/ 'Н
Примеры высокоэффективного использования ацети-
лена в качестве такого биполярного синтона в синтезе
природных соединений мы уже приводили выше (раз-
дел 2.3.3).
С4-синтоны на основе метилвинилкетона. Метилвинилке-
тон традиционно использовался в реакциях Михаэля в ка-
честве реагента, эквивалентного синтону СН3СОСН2СН®,
в реакциях с самыми разными нуклеофилами, по схеме
Н
1. Nu®	|
СН2=СНСОСН3-------> NuCH2CHCOCH3.
2. Н®
Однако разработка методов проведения этой реакции
в апротонных средах с «перехватом» промежуточно обра-
зующегося карбаниона каким-либо внешним электрофилом
позволила использовать этот же реагент как эквивалент
с ©
биполярного синтона СН3СОСНСН2, вводимого по общей
схеме:
1. Nu®	|
СН2=СНСОСН3-------> NuCII2CHCOCH3.
2. Е®
157

По существу, совершенно аналогично использование
метилвинилкетона в разбиравшемся выше аннелировании
по Робинсону (раздел 2.3.3), где этот реагент эквивален-
тен изомерному биполярному синтону ( СН2СОСН2СН®-
С2-, С3- и С4-синтоны на основе ацетоуксусного эфира.
Ацетоуксусный эфир введен в практику органического син-
теза лет за сто до появления термина «синтон». Однако
это не мешало химикам широко использовать ацетоук-
сусный эфир в различных синтезах в роли реагента, эк-
вивалентного, в современных терминах, нуклеофильному
С2-синтону е СН2СООП или нуклеофильному С3-синтону
еСН2СОСН3.
О
В© I'©	е®
СН3СОСП2СООЕ1 —* СН:1С—сн—COOEt —>
у б а	СН3СОСИ2Е (С3-синтон)
--> CH3CH-Cll-if-COOEt —-| б
|	।—> EClI2CO()Et (с2—сннтон)
Е
Это классическое сиитониое направление использова-
ния ацетоуксусного эфира удалось существенно допол-
нить благодаря разработке путей генерации бг/с-аниона
этого соединения (см. раздел 2.5.3). В этом качестве реа-
гент служит эквивалентом двухзарядного синтона С3®.
CH3COCH2COOEt
Однако этими превращениями еще не исчерпан, как
оказалось, синтетический потенциал ацетоуксусного эфи-
ра. Уместно заметить, что в приведенных превращениях
полезно используются не все четыре атома углеродного
скелета, поскольку на завершающей стадии синтеза от-
щепляются (как более ненужные) группы COOEt или
СН8СО. Соблазнительная идея стопроцентной «утилиза-
ции» ацетоуксусного эфира стала реальной лишь недавно
в связи с разработкой метода замещения по винильному
атому углерода с помощью купратных реагентов (вспом-
158

ним реакции вииилиодидов с алкиллитийкупратами, см.
раздел 2.5.2). Оказалось, что подобная реакция может осо-
бенно эффективно проводиться для енольных эфиров
1,3-дикарбоиильиых соединений. Последние же образуют-
ся очень легко при обработке соответствующих енолятов
производными кислот. Благодаря этим особенностям после-
довательность легко протекающих реакций: алкилирова-
ние по у-углеродиому атому, О-ацетилирование енолята
и замещение OAc-группы на какой-либо алкильный ради-
кал — составляет сейчас один из самых надежных спосо-
бов стереоспецифической сборки молекул различной слож-
ности, содержащих трехзамещенную двойную связь. По-
кажем это на примере синтеза природного изопреноида
гераниола 52 (С1о) по схеме С4 -ф СБ -ф С4.
Подчеркнем, что в этой схеме «старый добрый» ацето-
уксусный эфир успешно играет роль совершенно экзоти-
е,	е ©
веского С4-сиитоиа СН2—С=СНСН2ОН.
Таким образом, «синтон» — очень емкое понятие, в ко-
торое включены и природа реагента, и определенные син-
тетические методы, и представления о трансформирующих
реакциях, позволяющих производить необходимые пре-
образования непосредственно вводимого в молекулу фраг-
мента. Понятию «синтон» придается также и определен-
ный оценочный смысл. Чтобы частица была «удостоена»
такого названия, она должна отвечать определенным тре-
бованиям синтетической значимости. Эти требования мож-
но описать (именно описать, а не жестко определить) сле-
дующим образом. Прежде всего, от «хорошего» сиитона
требуется, чтобы с его помощью можно было достраивать
углеродный скелет молекулы на достаточно крупный, час-
то встречающийся в органических соединениях фрагмент. 42 *
42 Casey С. Р., Marten D. F. // Synth. Communs. 1973. Vol. 3.
P. 321—324.
159

Далее, синтон, как правило, должен содержать — в яв-
ном или в скрытом виде — функциональную группу (груп-
пы), допускающую дальнейшие преобразования транс-
формационного характера и/или участие в последующих
стадиях синтетических схем. Так, например, в аннелиро-
вании по Робинсону метилвинилкетон позволяет достроить
в молекуле новый шестичленный цикл (весьма распрост-
раненный структурный элемент полициклических природ-
ных соединений), так как соответствующий синтон содер-
жит четыре недостающих углеродных атома и карбониль-
ную функцию, обеспечивающую возможность циклизации.
Ясно, что реакции, с помощью которых в молекулу
вводится синтон, должны отвечать требованиям хорошо
разработанного синтетического метода. Очень полезно,
когда данному синтону соответствует достаточно широкий
набор различных реагентов. Так, например, к числу «хо-
роших» синтонов относится СеН°, которому соответствует
и сам бензол (в реакциях Фриделя—Крафтса), и фенил-
магнийбромид, и фениллитий и фенилтриметилсилан53.
Разнообразие реагентов, отвечающих этому карбанионно-
му синтону, позволяет использовать в сочетании с ним
и большой набор различных типов электрофилов, и до-
статочно широкое многообразие синтетических методов.
Этим обеспечивается значительная гибкость в выборе раз-
ных путей введения такой группировки в молекулу и до-
статочная универсальность применимости этого синтона.
Понятно, что широкий диапазон реагентов, отвечающих
некоторому синтону, особенно важен при работе со слож-
ными полифункциональными субстратами, структура ко-
торых может накладывать жесткие ограничения на выбор
применимых синтетических методов.
Введение в обиход синтонов — и как понятий, и как
реальных блоков-заготовок, получаемых из доступных
реагентов,— предоставляет химику систему готовых ре-
шений если не всех, то весьма многих тактических задач.
Современный синтетик при анализе структуры соедине-
ния, которое ему предстоит синтезировать, привыкает
ра личать в дей прежде всего структурные фрагменты,
отвечающие известным синтонам. Это позволяет вести раз-
и Полезность этого, на первый взгляд «мертвого», углеводородного
синтона определяется не только широкой распространенностью
фрагмента бензольного ядра в органических соединениях самых
различных классов, но и богатыми возможностями синтетических
превращений ароматического ядра (электрофильное замещение,
гидрирование, восстановление по Берчу и т. д., и т. и.).
160

борку молекулы, выполнять ее ретросинтетический ана-
лиз гораздо более экономным путем, сразу отбрасывая
малоперспективные варианты и концентрируя внимание
на наиболее экономных и рациональных. Таким образом,
синтоны оказываются инструментом не только синтеза,
но и анализа структур с точки зрения возможных путей
их сборки. Именно такой метод планирования и называют
синтонным подходом. В дальнейшем мы увидим на кон-
кретных примерах, насколько эффективным может быть
применение его в синтетической практике, а пока обратим
внимание еще на один аспект синтонного подхода.
Нередко при ретросинтетическом анализе та или иная
разборка структуры приводит к двум фрагментам, один
из которых представляет собой известный синтон, а дру-
гой — «проблематичный» синтон, т. е. некоторый нереаль-
ный, алогичный фрагмент. В таких случаях имеет смысл
тщательно проанализировать структуру последнего и по-
пытаться найти ему реальный синтетический эквивалент.
Часто такой целенаправленный поиск приводит к эффек-
тивным и на первый взгляд неожиданным, типично эв-
ристическим решениям.
Вот некоторые примеры.
СН3СОСН2 -f-CH2CH2OH
191
СН3СОСН2 + СН2СН2ОН
192
193
[На1СН2СН2ОН] 194
Одна из возможных разборок оксикетона 191 приводит
к карбаниону 192 и карбкатиону 193. Синтетический эк-
вивалент карбаниона очевиден и легко доступен — это,
например, енолят ацетоуксусного эфира. Катион же 193
явно неспособен к существованию из-за немедленного
элиминирования протона, а его тривиальный эквивалент —
соответствующий оксигалогенид 194 — не может быть ис-
пользован в этой реакции, поскольку он будет реагиро-
вать с енолятом не как с карбанионным нуклеофилом, а как
с основанием, отщепляя галогеноводород. Если правиль-
но определить цель (найти электрофильный реагент, обес-
печивающий присоединение к нуклеофилам группировки
—СН2СН2ОН), то выход из кажущегося тупика обнару-
жить очень легко — это использование дешевого и доступ-
ного реагента — оксида этилена (195). Таким образом,
синтез, отвечающий указанной разборке, может быть вы-
6 Заказ Mt 168
161

полиен по схеме
CH3COCH2COOEt
1. В:
—CH3GOCHCOOEt — 191
2. О
195
СН2СН2ОН
Второй характерный пример дает разработка схемы
синтеза ф/с-4-трет-бутилциклогексанкарбоновой кисло-
ты 196. Очевидна разборка этой молекулы по ионной схе-
ме на mpem-бутил-катион 197 и карбанион 198. Первый
фрагмент относится к числу самых обычных сиитонов, че-
го нельзя сказать о его карбанионном партнере 198. В са-
мом деле, тривиальный эквивалент последнего — реактив
Гриньяра 199 — невозможен из-за несовместимости функ-
циональных групп —СООН и В—MgBr (уже не говоря
о малой доступности исходного бромида). Однако пред-
лагаемая разборка оказывается вполне плодотворной, ес-
ли вспомнить о легкости перехода от производных бензола
к производным циклогексана. С учетом этого легко пи-
шется (и реализуется!) следующая схема:
Электрофильное алкилирование толуола mpem-бутил-
хлоридом соответствует соединению двух синтонов: элек-
трофильного С® и нуклеофильного С®. В получающемся
углеводороде метильная группа легко окисляется до кар-
боксильной, а последующее каталитическое гидрирование
приводит стереоспецифично к требуемому продукту с нуж-
ной конфигурацией. Таким образом, в этой схеме толуол
(С7Н8) реально используется как реагент, эквивалентный
нуклеофильному синтону 198 — z/izc-C7H11Of, а схема
синтеза отвечает указанной парадоксальной разборке.
В свете сказанного уже не должна вызывать изумление
162

разборка, например, такой молекулы, как 4-трет-бутил-
З-циклогексенон 200, на сиптоны С4Н® и 201.
202
Здесь восстановление ароматического ядра по Бёрчу с по-
следующим гидролизом образующегося винилового эфира
обеспечивает синтетическую эквивалентность анизола 202
требуемому карбанионному синтону 201.
Как видно, синтонный подход позволяет планировать
синтез с помощью ионных реакций как сборку целевой
молекулы из готовых «кубиков», порядок сцепления ко-
торых определяется противоположностью их зарядов.
Легко понять, что гибкость такой сборки значительно уве-
личится, если фрагмент данной структуры может быть
представлен синтонами обоих знаков, подобно тому,
е е
как мы это видели для синтонов СООН (COOH<4C=N
и С0(ШоС02)53а. Другой наглядный пример такой «изо-
структурной» пары синтонов противоположной полярно-
сти — аллилгалогенид 203 и аллилсилан 204. Первый из
них является электрофилом, эквивалентным синтону
СН2=СН—ОН®» а второй — нуклеофилом, эквивалент-
ным синтону СН2=СН—СН® Б4. Очевидно, что наличие
двух таких доступных реагентов позволяет ввести аллиль-
ную группу либо по нуклеофильному, либо по электро-
63а Здесь для обозначения синтетической эквивалентности мы
вводим символ Ф», заимствованный из математической логики,
где он означает равносильность утверждений.
64 Помимо аллилсиланов аналогичную роль могут играть аллиль-
ные производные олова, титана, циркония, бора. Об особен-
ностях реакций аллилборанов см., например: bubnov Yu. N.,
Lavrinovich L. M. // Tetrahedron Lett. 1985. Vol. 26. N 37.
P. 4551—4554.
6*
163

фильному центру, что дает возможность рассматривать
соответствующие варианты синтетических схем как рав-
ноправные альтернативы.
л Hal „ л Ли
+ Nu° -У\/
203
1	га Е
Si-+ Е® - \/Ч
^\/1
204
Точно так же для введения арильного остатка (Аг)
современный синтетик может по желанию воспользовать-
ся либо синтоном Аг©, либо синтоном Аг®. В первом слу-
чае в качестве реагентов можно воспользоваться соответ-
ствующим углеводородом АгН, а также металлоорганиче-
скими производными ArMgX или ArLi, которые легко
вступают в реакции с различными электрофилами. Во
втором случае реагентами могут служить арилгалогениды
(АгВг или Ari), способные арилировать нуклеофильные
купратные реагенты R2CuLi.
(X = Вг,1)
(Mu® = R® <=> B2CuLi)
Было бы преждевременным утверждать, что для всех важ-
нейших типов вводимых фрагментов возможно подобное
использование синтонов противоположной полярности.
Тем не менее целенаправленные исследования в этом на-
правлении ведутся достаточно успешно, и далее мы пока-
жем эффективность некоторых найденных на этом пути
решений.
Значение Синтона В—СО® не подлежит сомнению вви-
ду высокого синтетического потенциала вводимой с его
помощью карбонильной функции, и существует множество
реагентов, эквивалентных этому синтону. Спрашивается,
возможен ли синтон обратной полярности (R—СО©)?
164

Из всего опыта органической химии можно с уверенностью
утверждать, что подобные частицы не могут существовать
как таковые из-за отсутствия элементов структуры, обес-
печивающих стабилизацию карбанионного центра. Сле-
довательно, для того чтобы сконструировать реагент, от-
вечающий требуемому сиитону, необходимо придумать
структуру, в которой карбанионный центр был бы чем-то
стабилизирован и это «что-то» должно быть легко превра-
щаемо в карбонильную группу. Простейшее решение во-
проса — превращение карбонильной группы в ее замас-
кированную форму — трансформация в дитиоацеталь. Суть
такого подхода может быть проиллюстрирована следую-
щей схемой:
Xs—\ в; e/S—ч в®
Н2С=О+ z\/\ -»II2CZ	>—>-HCz
HS S.l	\s—z	>s—7
2l):>	205	207
zs—\ h3o®
— EHCZ \ ------> E-CHO.
\s—X Hg3®
208	2'9
При E = R это синтез высших альдегидов:
R-^-CHO	R® _р ©ciIO
210
Родоначальником всей группы сиитонов рассматри-
ваемого типа служит 1,3-дитиан (205), легко получаемый
при конденсации формальдегида с 1,3-пропандитиолом
206. Под действием сильных оснований дитиоацеталь 205
легко превращается в карбанион 207, высокостабильный
благодаря наличию двух гетероатомов. Посредством опи-
санной операции удается перейти от формальдегида, яв-
ляющегося типичным электрофилом, к карбанионному
нуклеофилу с нуклеофильным центром, расположенным
на том самом углеродном атоме, который был электро-
фильным центром в исходном формальдегиде. Такие нук-
леофилы легко реагируют с электрофилами различных
типов, образуя производные 208. Гидролиз последних
приводит к соответствующим альдегидам 209. Поэтому
описанная последовательность реакций соответствует сбор-
165

Ке выСшиХ альдегидов 210 по парадоксальной схеме, от-
вечающей соединению электрофильной группы IP' с син-
е
тоном Н—С—О (формил-анионом). Промежуточный ди-
тиоацеталь 208 сохраняет один ионизуемый атом водорода
и поэтому может быть вовлечен в следующий цикл анало-
гичных превращений:
И,С0 [*ес=о]
Таким образом, дитиоацеталь 208 в этой схеме явля-
е
ется эквивалентом ацил-анионного синтона Е1—С=О.
Трудно удержаться от того, чтобы не привести здесь
один из многих эффектных примеров конкретных синте-
зов, основанных на использовании таких ацил-анионных
синтонов. На схеме представлены ключевые стадии син-
теза антибиотика вермикулина бБ.
Начальный этап этой последовательности состоит в со-
четании формил-анионного эквивалента 207 с бром-
оксираном 211 (эквивалентом двухзарядного синтона
“ SeebachD., SenzingB., Kalinovski H.-О., Lubsh W., RengerB.il
Angew. Chem. 1977. Vol. 89. P. 270—271.
166

СН2СН2СН(ОН)СН2!). Образующийся продукт 212 сохра-
няет второй электрофильный центр — оксирановый цикл,
который в несколько более жестких условиях вводят в
реакцию с ацетил-анионным эквивалентом 213, что при-
водит к производному 214. На заключительной стадии этой
схемы генерируют карбанион 215 и формилируют его с по-
мощью диметил формамида, что и приводит к образованию
ключевого продукта 216. Замечательно, что все показан-
ные стадии синтеза были проведены как реакции в одном
сосуде, без выделения промежуточных продуктов с до-
статочно высоким общим выходом.
Привычным для химика-органика методом введения за-
местителя по а-углеродному атому карбонильных соеди-
нений всегда являлась реакция электрофилов с енолята-
ми — эквивалентами карбанионного синтона	С—С=О
(217). Потребности синтеза заставили задуматься над проб-
лемой, можно ли осуществить такое же по конечному ре-
зультату превращение альтернативным путем, а именно со-
четанием нуклеофила с карбкатионным синтоном \с~С=О
(218)? Ясно, что пытаться решить эту задачу с исполь-
зованием карбонилсодержащих реагентов — дело явно
безнадежное, ибо карбонильная группа в силу прису-
в+ в-
щей ей поляризации с = О неспособна стабилизировать
положительный заряд на соседнем атоме углерода. Тем
не менее реагенты, эквивалентные синтону 218, удалось
также создать, перейдя к тиопроизводным кислот 56 типа
дитиокетенацеталей 219. Эти соединения «охотно» реаги-
руют с карбанионными нуклеофилами с образованием ста-
бильных дитиозамещенных карбанионных интермедиатов
типа 220. Реакции последних с электрофилами мы уже
обсуждали (см. выше); их результатом может быть образо-
вание замещенных альдегидов 221 или кетонов 222.
XSR 5.
/ Н’	G
R1CH2COOMe — R1CH=C	—> RiR2CH-C(SR)2
on
220—
-> R1R2CH—CH(SR)2 —T* R1R2CH—CHO	221
R ’R2CH-CR3(SR)2----> RiR2CH-COR3 222
Hg2®
Б® О получении соединений 219 и их использовании в качестве
эквивалентов синтона 218 см.: Corey E.J., Kozikovsky А. Р. II
167

Легко видеть, что при получении альдегидов 221 реа-
гент 219 используется как эквивалент синтона ЮСН—СНО
(тип 218), а при получении кетонов 222—как эквивалент еще
более «странного» биполярного синтона R1—СН—С=О (223).
Итак, мы рассмотрели некоторые аспекты синтонного
подхода на примере использования как классических, так
и нетрадиционных реагентов. Читатель легко может за-
метить, что, хотя в разделе о построении С—С-связей мы
не пользовались термином «синтон», многие рассмотрен-
ные там реакции легко описываются в терминах синтон-
ного подхода, а используемые в них реагенты с полным
основанием могут рассматриваться как эквиваленты со-
ответствующих синтонов. Таким образом, рассмотренный
выше набор синтонов легко может быть расширен. К это-
му следует добавить, что к настоящему времени разрабо-
тано такое множество разнообразных по структуре и по-
лярности синтонов и соответствующих им реагентов, что
полное рассмотрение их в рамках настоящей книги не
представляется возможным. Поэтому в заключение этого
раздела мы приведем лишь для иллюстрации небольшую
выборку синтонов, отвечающих фрагменту С3 с различной
функциональностью вводимого остатка Б7.
Нуклеофильные С3-синтоны
1. у-Оксипропилънъш карбанион
Эквивалентом этого синтона может служить карба-
нионный реагент 224, получаемый из защищенного 3-бром-
пропанола 225. Этот реагент взаимодействует с электрофи-
Tetrahedron Lett. 1975. N 11. Р. 925—928; Seebach D., Kolb M. П
J. Lieb. Ann. Chem. 1977. S. 811—829.
Взято из обзора: Stowell J. С. П Chem. Rev. 1984. Vol. 84.
P. 409-436.
168

лами (например, 226), давая (после удаления защиты кис-
лотным гидролизом) продукты, строение которых соответ-
ствует присоединению к электрофилу указанного синтона.
Еще более простое решение — использование произ-
водного 227, в котором спиртовая функция защищена
превращением в алкоголят.

227
i. е®
—->* ClМg	OMgHal -------♦
2. Н2о
2.	fi-Формилэтилъный карбанион ©/^СНО
Очевидным эквивалентом этого синтона может служить
реагент Гриньяра 228, образуемый из циклического аце-
таля p-бромпропионового альдегида 229.
-----&
2. Н.О™
Ту же роль может играть сульфон 230, преимущество
которого состоит в двух возможностях удаления активи-
рующей группы PhSO2, что позволяет получать с помощью
этого реагента как производные пропионового альдегида
231, так и производные акрилового альдегида 232 (в по-
следнем случае 230 служит эквивалентом синтона
СН=СНСНО (см. далее).
Двухзарядный карбанион 233, образующийся при об-
работке аллилмеркаптана 234 бутиллитием, реагирует с
электрофилами с образованием производных винилсуль-
фидов. Поскольку последние легко гидролизуются в при-
169

сутствии солей ртути^в альдегиды, конечный итог пока-
занной на схеме последовательности стадий соответствует
использованию 233 как p-формилэтильного синтона.
£34	233
Е<^СНО-
-J
3.	Q-Карбоксиэтилъный карбанион ©/\coOH
Простейший эквивалент этого синтона — дианион 235
(карбоксилат-анион как защита карбоксильной группы,
ср. с ролью алкоголятной функции в 227), получаемый
из Р-бромпропионовой кислоты при обработке ее сильны-
ми основаниями.
2 BuLi
Альтернативный вариант — смешанный этилтриметил-
силилкеталь циклопропанона 236, служащий ковалентным^
эквивалентом карбаниона в реакциях с сильными электро-
филами, например с оксокарбениевым ионом, генерируе-
мым из альдегида под действием кислот Льюиса.
l.TiCU
2.Щ0
а. он®
2. На0®
4.	Пропаргильный карбанион СН2—С=СН
Простейший эквивалент этого карбаниона —
HC=CCH2MgBr — может быть получен из пропаргилбро-
мида и магния в присутствии солей ртути. Однако этот
реагент малостабилен; к тому же его реакции с
электрофилами дают не только требуемые ацетилены
Е—СН2—С=СН, но и их алленовые изомеры
Е—СН=С=СН2. Более однозначно реагирует с электро-
филами комплекс пропаргилбромид— алюминий (1,5 : 1,
моли) 237, и этот реагент успешно используется для полу-
170

чения пропаргильных производных, как, например, при
синтезе квадрона (см. раздел 3.2.4).
Среди защищенных эквивалентов пропаргильного кар-
баниона наиболее важны бг/с-анион 238 и силильное про-
изводное 239 68.
ВиТл ®	G 1. НВг ।--------------1
сн3с=сн сн —с=с —-> r-£ch— с=сн J
238
Li ©
СН,—С=С—Si(i-Pr)3 ---->- СН2—С=С—Si(i-Pr)3
239
5.	Оксиметил- и карбоксиацетилениды С=С—СН2ОН и
С=С—СООН
Эквивалентами этих синтонов могут служить, напри-
мер, бис-анионы 240 и 241.
LiNH» ©	©
НС=С-СН2ОН-—4 С=С—СЙ2О
240
i. RBal
2. Н2О
й-£с=с—CH2OHJ
нс=с—соон
2 LDA '©	© 1- В—
---->- С==С-СОО -----
2. Н,0
241	1
он
с А^С=С—соон ”!
н I___________I
68 Использование столь объемистого силильного заместителя су-
щественно для подавления побочной реакции образования ал-
леновых изомеров.
171

Любой синтон из приведенного списка является в том
или ином смысле «парадоксальным», прежде всего потому,
что содержит явно несовместимые функциональные груп-
пы. Поэтому конструирование соответствующих этим син-
тонам реагентов направлено на устранение такой несов-
местимости тем или иным путей. Так, например, в случае
p-оксипропильного карбаниона затруднение состоит в воз-
можности легкой циклизации этой частицы с образованием
циклопропана (если OR — «хорошо» уходящая группа).
В реагенте 225 эта проблема решается правильным вы-
бором защиты спиртового гидроксила: защищенный гид-
роксил образует ацеталь, являющийся плохой уходящей
группой в реакциях нуклеофильного замещения, что исклю-
чает возможность образования циклопропана. Кроме
того, и это немаловажно, удаление этой защиты требует
весьма мягких условий, что устраняет опасность элими-
нирования на заключительных стадиях.
Аналогично, p-формилэтильный карбанион содержит
немыслимое сочетание альдегидной группы — мощного
электрофила — с магний- или литийорганическим экви-
валентом карбаниона. Это затруднение обходится при ис-
пользовании его эквивалентов 229, 230 и 234, в которых
альдегидная группа защищена или присутствует в скры-
том виде.
Электрофильные С3-синтоиы
/\
1.	у-Хлорпропилъный карбкатионе!'
Простейшим эквивалентом этого синтона может слу-
жить 1-хлор-З-бромпропан, реакции которого с нуклеофи-
лами обычно протекают достаточно селективно — как за-
мещение атома брома (алкилбромиды как электрофилы
активнее алкилхлоридов).
-I- CH,CN —>-
I---------------------1
172

ф
2.	у-Бромпропилъный карбкатион
Реакции аллилгалогенидов с различными нуклеофи-
лами протекают особенно легко. Возможность последую-
щего антимарковниковского присоединения НВг по двой-
ной связи позволяет рассматривать аллилбромид как эк-
вивалент рассматриваемого синтона.
ф
3.	у-Оксипропилъный карбкатион
Напряженный гетероцикл — оксетан 242 — раскры-
вается под действием нуклеофилов с возникновением груп-
пировки нужного синтона и может служить хорошим
эквивалентом этого в высшей степени «странного» син-
юна:
242
4.	fi-Карбоксиэтилъный карбкатион НООС\^/©
Один из используемых реагентов, эквивалентных этому
синтону, — р-пропиолактон 243, четырехчленный цикл
которого способен раскрываться купратными нуклеофи-
лами по Р-углеродному атому с возникновением карбок-
сильной группы на конце системы.
(	+ RMgBr(CuI) —
243 0
Более очевидный эквивалент рассматриваемого син-
тона — акрилат 244 (как акцептор Михаэля). Его приме-
нению, однако, препятствует легко протекающая анион-
ная полимеризация подобных систем по схеме
«^сооп + В® —► Rx-^^COOR ^С0011-
244
И Т.Д.
Избежать осложнения удается путем использования
купратных нуклеофилов и проведения реакции при низ-
173

ких температурах.
।----------1
RMgBr 4- ^\COOR —r>^/cOOR (
(CuBr) 244	"40 C U-------------
5.	\\-1\арбоксиэтенилъный карбкатион Ф^^СООН
В качестве эквивалента подобного экзотического син-
тона может использоваться эфир пропиоловой кислоты
245, реакции которого с купратными реагентами протека-
ют исключительно как присоединение по тройной связи.
= —COOR ^.(^)2CuLi> -Х^сооп"
2.	H2O	I	1
245	-----------
Легко заметить, что и рассмотренные электрофильные
Сд-синтоны также могут считаться «парадоксальными»,
поскольку они содержат два электрофильных центра, а
требуется ввести в реакции с нуклеофилами лишь один
из них.
Тривиальное решение этой проблемы, основанное на
большом различии в реакционной способности двух элект-
рофильных центров, удается лишь для 1-хлор-З-бромпро-
пана. В других случаях приходится переходить к исполь-
зованию производных типа 242 или 243, в которых особен-
но облегчена атака нуклеофила по метиленовой группе,
приводящая к раскрытию напряженного цикла. Подчерк-
нем, однако, что эти реагенты (равно как 244 и 245) поз-
воляют обеспечить требуемую селективность реакции
только при соче ании с нуклеофилами определенных ти-
пов (как правило, с купратными реагентами).
Приведенная выборка С3-синтонов иллюстрирует важ-
ные особенности современного сиптонного арсенала,
о которых мы уже говорили неоднократно, а именно:
а) наличие изоструктурных синтонов противоположной
полярности, обеспечивающих введение одного и того же
структурного фрагмента, и б) существование нескольких
реагентов, эквивалентных одному и тому же синтону. За
счет этого достигается большое разнообразие как синтети-
ческих методов, с помощью которых вводится данный
синтон, так и возможностей дальнейших трансформаций
введенного остатка. О последнем следует сказать чуть
подробнее.
Во всех перечисленных примерах реакций С3-эквпва-
лентов результатом являлось включение в структуру
174

неразветвленного С3-остатка с функцией па конце. Легко,
однако, заметить, что простое приложение реакций транс-
формации функциональных групп позволяет использовать
те же реагенты как эквиваленты синтонов более сложной
структуры и с другим распределением функций. Так,
например, реагент 237 может считаться также эквивален-
©
том синтона СН2СОСН3, так как остаток —СН2—С^СН
простой гидратацией (реакция Кучерова) легко превра-
щается в ацетонильный фрагмент. Столь же надежно
реагент 245 может использоваться как эквивалент бипо-
лярного синтона ®СН—Се—СООН, поскольку получаю-
щийся на первой стадии реакции с купратами интермедиат
может далее обрабатываться не водой, а каким-либо иным
электрофилом (реакцию карбометаллирования см. в раз-
деле 2.3.3).
Синтонный подход предъявляет весьма высокие требо-
вания к синтетическим методам и реагентам и в отношении
их эффективности, и в отношении их общности и надежно-
сти. Задаваемые им строгие критерии способствуют выяв-
лению слабых мест существующих синтетических методов
и тем самым стимулируют их совершенствование, а также
требуют постоянного расширения круга синтонов, вовле-
ченных в обиход органической химии. Ввести в современ-
ную синтетическую практику хороший синтон — это зна-
чит выдержать весьма строгий экзамен на качество вы-
полненной работы. Стимулом для создания все новых и
новых синтонов служит вовсе не желание заполнить пу-
стые клетки в таблице мыслимых электрофильных и ну-
клеофильных реагентов различной структуры. Актуаль-
ность и перспективность таких работ более всего обуслов-
лена тем, что основная тенденция в современном синтезе
сложных соединений — реализация коротких схем, осно-
ванных на соединении крупных и по возможности стан-
дартизированных блоков, а это невозможно без наличия
широкого набора синтонов различной природы. В этом-то
и заключается главная идейная сущность синтонного
подхода к синтезу.
И последнее замечание: до сих пор в качестве синто-
нов мы рассматривали в основном структуры типа заря-
женных интермедиатов — карбанионов или ионов карбе-
ния. Из этого, однако, вовсе не следует, что синтонный
подход применим лишь при использовании гетеролитиче-
ских синтетических реакций. Отнюдь нет. Идеология
синтонного подхода вполне универсальна, и в ее плодот-
175

верности можно убедиться при рассмотрении синтетиче-
ского потенциала реакций самых различных типов.
В последующих разделах мы постараемся проиллюстри-
ровать это утверждение.
2.7.	Построение циклических структур
Вообще говоря, построение молекул, в состав которых
входит замкнутая цепь углеродных атомов (цикл), требует
решения уже знакомых нам задач образования связей
углерод—углерод. Почему же в таком случае эту проблему
приходится рассматривать в специальном разделе? Ответ
можно получить, если проанализировать в общем виде
особенности реакций, ведущих к образованию цикличе-
ских структур.
Рассмотрим простейшую ситуацию, когда цикл обра-
зуется из бифункционального ациклического предшествен-
ника типа 314, где Са и Сь несут функциональные группы,
взаимодействие которых друг с другом может привести
к образованию новой связи С—С.
314
В принципе любая из реакций, ведущих к образова-
нию С—С-связи, пригодна для получения циклических
структур по такой схеме. Однако из общих соображений
легко понять, что для молекул такого типа возможно не
только внутримолекулярное взаимодействие функций
(циклизация), но и межмолекулярные реакции, которые
будут приводить к линейным олигомерам.
Ясно также, что реализация того или иного направ-
ления определяется относительной вероятностью сближе-
ния реакционных центров, принадлежащих одной и той
же молекуле или находящихся в разных молекулах. Ве-
роятность межмолекулярной реакции более всего зависит
от внешних факторов, и прежде всего от концентрации суб-
страта в реакционной смеси. Напротив, возможность
внутримолекулярного сближения реакционных центров
в значительной мере независима от внешних условий и
176

определяется в первую очередь геометрическими особен-
ностями молекулы субстрата, важнейшей из которых яв-
ляется длина цепи между центрами Са и Сь. В переводе
на более конкретный язык сказанное означает, что эф-
фективность обычных методов создания С—С-связей при-
менительно к задаче построения циклических структур
сильно различается для синтеза циклов разных размеров.
Рассмотрим несколько типичных ситуаций, возникающих
в этой области.
2.7.1.	Малые циклы:
производные циклопропана и циклобутана
В циклопропане валентные углы в цикле по необходимости
равны 60°, т. е. очень сильно отличаются от нормального
валентного угла тетраэдрического атома углерода (109,5°).
Это означает, что для перехода от ациклического предшест-
венника типа 246 к циклопропану необходимо произвести
над системой довольно значительную работу, затрачивае-
мую на искажение валентных углов. В то же время чисто
геометрически центры Са и Сь в таком предшественнике
достаточно сближены, что облегчает протекание реакции.
Этот благоприятный вероятностный фактор оказывается
настолько существенным, что, несмотря на достаточно
высокий энергетический барьер циклизации в системах
такого типа, она осуществляется довольно легко самыми
различными методами.
Приведем пример синтеза циклопропана по такой
схеме:
Здесь образование требуемого бифункционального пред-
шественника обеспечивается обычной межмолекулярной
реакцией карбаниона 247 с одним из реакционных центров
177

бифункционального электрофила — дихлорэтана. По-
следующая стадия образования цикла — это такая же
по химизму реакция, но во внутримолекулярном варианте.
Очень удобен для синтеза циклопропанов внутримоле-
кулярный вариант реакции Вюрца, в которой субстратом
служат 1,3-дибромпроизводные. При обработке последних
металлами (лучше всего — цинковой пылью) легко про-
текает 1,3-элиминирование (реакция Густавсона) и обра-
зуется трехчленный цикл. Этот метод широко использует-
ся в синтезе циклопропановых углеводородов, в особенно-
сти спирановых производных типа 248.
Вт—Zn
Вг——В г
+ 2ZnBr2.'
248
В случае циклобутана ситуация в значительной мере
сходна, с той разницей, что образование цикла требует
существенно меньших энергетических затрат из-за мень-
ших искажений валентных углов. Однако реагирующие
группы Са и Сь в четырехзвенном ациклическом пред-
шественнике находятся дальше друг от друга и соответст-
венно вероятность их внутримолекулярной встречи мень-
ше, чем в случае образования циклопропанов ®9. Поэтому
синтез циклобутанов по подобной схеме хотя и осущест-
вим, но оказывается гораздо менее селективным, чем син-
тез циклопропанов (возрастает доля продуктов межмоле-
кулярных реакций).
Для синтеза циклобутанов в принципе также пригодна
реакция Вюрца, но в данном случае селективное внутри-
88 Вероятностный аспект эффективной встречи двух реакционных
центров внутри одной молекулы рассмотрен здесь крайне упро-
щенно. В действительности дело определяется не только расстоя-
нием между этими центрами по прямой, но и взаимной ориента-
цией этих групп. Для учета этих факторов необходимо включить
в рассмотрение вращательные степени свободы (поворот групп
Са и Сь вокруг связей Са—С и Сь —С, а также поворот вокруг
центральной связи С—С при образовании циклобутанов), однако
такой более строгий анализ не изменяет качественно выводов,
приведенных в тексте.
178

молекулярное 1,4-элиминирование удается провести лишь
в случае субстратов, структура которых принудительным
образом обеспечивает сближение реагирующих центров,
как, например:
Можно привести еще ряд примеров более или менее
удачных синтезов циклопропанов и циклобутанов, в кото-
рых использованы уже знакомые нам методы создания
углерод-углеродной связи. Однако несравненно более
эффективные пути построения малых циклов основаны
сейчас на совершенно иных принципах, о которых мы
скажем далее.
2.7.2.	Пяти- и шестичленныЬ циклы
Благодаря минимальным искажениям валентных углов и
минимальному напряжению, обусловленному взаимодей-
ствием несвязанных групп, пяти- и шестичленные циклы
(и ведущие к ним переходные состояния) оказываются
энергетически наиболее выгодными среди всех цикличе-
ских систем. Это соображение 60 объясняет хорошо из-
вестное в органической химии с давних времен наблюдение,
состоящее в том, что циклы этого размера образуются поч-
ти самопроизвольно, если к этому есть хоть малейшая
возможность. В этих случаях практически полн^ртью
исключаются конкурентные межмолекулярные реакции,
и почти все обычные методы создания С—С-связи оказы-
ваются не только в принципе пригодными, но и реально
применимыми для решения такой задачи.
Напомним прежде всего уже обсуждавшуюся схему
аннелирования по Робинсону (см. раздел 2.3.3), заклю-
чительная стадия которой — образование шестичленного
цикла за счет взаимодействия енолята с карбонильным
электрофилом. Эта реакция (как и другие циклизации
1,5-дикарбонильных соединений) протекает селективно,
с образованием шестичленного цикла. Альтернативные
60 Это соображение является одним из выводов конформационного
анализа — раздела теоретической органической химии, изучаю-
щего факторы, определяющие геометрию молекулярных систем,
обладающих внутренней подвижностью. См., например: Илиел Э.
и др. Конформационный анализ. М.: Мир, 1969. 591 с.
179

возможности — образование четырехчленного цикла или
межмолекулярные конденсации — практически нс реали-
зуются вообще.
Столь же высокая степень селективности характерна
для циклизации 1,4-дикетонов. В этой системе в принципе
по одному и тому же механизму могут образоваться пятн-
или трехчленные циклы. Однако реакция неизменно на-
правляется по первому пути и служит одним из самых
безотказных методов синтеза циклопентеноновых про-
изводных.
Обе реакции (циклизация 1,4- и 1,5-дикарбонильных
производных) относятся к числу классических методов
оргсАической химии, и они широко используются в со-
временном синтезе, несмотря на появление принципиально
новых путей создания пяти- и шестичленных циклов.
Особая легкость образования пяти- п шестичленных
циклов сохраняется и для тех случаев, когда цикл обра-
зуется за счет связи углерод—гетероатом. Приведем
выборочные примеры типичных синтезов таких гетеро-
циклических соединений.
.СООН	СО
( > (1)
^-соон	^со'
к СООН к/х
О	0	0
н
(2)
180

(4)
(5)
a. NH,NHi
YY-
YY
N О
NH2 250a
о о
6. NH,OH
YY
N О
'''OH 2506
Первые три реакции протекают практически самопро-
извольно, даже в водных растворах, в присутствии нич-
тожных количеств кислотных катализаторов. В частности,
ациклическая форма D-глюкозы 249, как и других моно-
сахаридов, присутствует в показанном равновесии в ис-
чезающе малых количествах. Только если защитить аль-
дегидную группу или гидроксильные группы в положе-
ниях 4 и 5, производные этих моносахаридов способны
существовать в ациклической форме.
Реакция (4) происходит в условиях кислотного ката-
лиза легко и селективно. При этом аналогичные межмоле-
кулярные реакции с образованием олигомерных эфиров
практически не имеют места.
Стандартным принципом построения самых различных
пятичленных О-, N- и S-содержащих гетероциклов яв-
ляется циклизация соответствующих производных 1,3-
дикарбонильных соединений, что показано на примерах
циклизации моногидразона (250а) и монооксима пентан-
диона-1,3 (2506) в пиразол (реакция 5а) и в изоксазол
(реакция 56).
Здесь уместно также напомнить о защите карбониль-
ных соединений или диолов путем образования цикличе-
ских ацеталей или тиоацеталей. Эти реакции, как мы ви-
дели, протекают строго селективно и в мягких условиях
именно благодаря тому, что при этом образуются пятн-
или шестичленные гетероциклы.
181

2.7.3.	Циклы большего размера	1
Для реакций циклизации ациклических бифункциональ-’,2
ных предшественников, направленных на получение цик-
лов большего размера, по мере возрастания числа звеньев!
все большую отрицательную роль начинают играть фак-1
торы, связанные с удаленностью реагирующих функцио-'|
нальных групп на концах молекулы. Благодаря этому!
резко преобладающими становятся реакции межмолеку-1
лярной сшивки молекул, и все попытки получить, напри-j
мер, одиннадцатичленный лактон 251 из оксикислоты 2521
в обычных условиях образования пяти- или шестичленных ;
аналогов неизменно приводят к преимущественному обра- j
зованию слигомерных продуктов (253).
-(—осн2(сн2),со-)„- —-
253
252
251
Изменить ход событий в желательном направлении 1
можно, очевидно, двумя способами: путем селективного .]
подавления межмолекулярной реакции либо путем фор- 1
сирования внутримолекулярной. Однако сложность зада- 1
чи состоит в том, что по своему химизму эти две реакции .1
тождественны. Поэтому разобранные нами ранее принципы J
управления селективностью органических, реакций в дан-
ном случае не могут быть эффективными. Тем не менее эта I
задача оказалась разрешимой. Классический прием про- 1
ведения макроциклизации — высокое разбавление реак- 1
ционной смеси. В этих условиях резко снижается вероят- J
ность межмолекулярных столкновений реагирующих
групп и соответственно подавляется образование олиго-
меров. В то же время скорость внутримолекулярной реак- J
ции не зависит от концентрации, поскольку последняя
в общем случае не может повлиять на вероятность встречи ’
двух концов одной молекулы. Этот прием оказался до- ч
статочно универсальным, и с его помощью в 30—50-х го-
дах были выполнены многочисленные синтезы соединений.
содержащих циклы среднего и большого размеров и.
Тем не менее явные технические неудобства этого метода
(малые количества вещества при большом количестве рас-
61 См. обзор: Прелиг Л. Ц Перспективы развития органической
химии / Под ред. А. Тодда. М.: Изд-во иностр, лит. 1959. С. 77—
102.
182

творителя, сравнительно жесткие условия реакции) делали
настоятельной необходимость разработки альтернативного
пути, связанного с избирательным форсированием внутри-
молекулярной реакции.
Такая возможность открылась с появлением способов,
обеспечивающих принудительное внутримолекулярное
сближение удаленных реакционных центров молекулы.
Один из нагляднейших примеров, иллюстрирующих дей-
ственность такого подхода,— синтез макроциклического
полиэфира 18-краун-6 конденсацией триэтиленгликоля
с бпс-тозилатом триэтиленгликоля в присутствии основа-
ний. Было обнаружено, что по этой реакции удается полу-
чать с хорошим выходом целевое соединение, если исполь-
зовать в качестве реагента калийные основания, например
раствор /npem-бутилата калия в ДМСО. Попытки прове-
сти тот же процесс в присутствии натриевых или аммо-
нийных оснований неизменно приводили в основном к об-
разованию линейных олигомеров. Механика этого эффек-
та довольно проста — исходный субстрат образует псев-
доциклический комплекс с ионом калия, координируясь
вокруг него так, что концевые реакционные группы ока-
зываются сближенными. Происходит, таким образом, «под-
гонка» конформации субстрата к требуемой геометрии пе-
реходного состояния циклизации, а конечным продуктом
реакции в этих условиях является образование комплекса
254 с ионом калия (о прочности такого рода комплексов
мы уже говорили выше, см. раздел 2.2).
Тот же принцип координации субстрата — полицен-
трового лиганда — вокруг центрального атома (катали-
затора) успешно использован в синтезе некоторых макро-
циклических алкалоидов. Модельная реакция этого син-
теза — образование бициклического борсодержащего ге-
183

тероцикла 255 из триамина 256.
С N' J +B(NMe)3-A/В\ J
li> NH	™ NH
256
257
255
Конкретная задача исследователей заключалась в син-
тезе тринадцатичленного циклического амида 258, струк-
тура которого лежит в основе алкалоида целаценина. Есте-
ственным предшественником этого макроцикла является
ациклическая триаминокислота 259, а синтетическая
проблема заключалась в необходимости обеспечить регио-
селективность образования амида по определенной ами-
ногруппе и подавить олигомеризацию. Оказалось, что
циклизация 259 в присутствии 257, обеспечивающего коор-
динацию всех трех аминных центров вокруг атома бора,
послужила надежным приемом, позволившим решить обе
проблемы. В этих условиях искомый макроциклический
амид 258 был получен 62 с выходом 77% (!).
В(КМе2)3 (257), NH4C1
-ЗЫе2КН
Подчеркнем, что, так же как ’’и в синтезе 18-краун-6,
здесь не потребовалось высокое разбавление, поскольку
фиксированная (за счет координации с центральным ато-
мом бора) надлежащая геометрия молекулы субстрата уже
обеспечивала необходимое доминирование внутримолеку-
лярного процесса.
Ниже мы увидим и другие примеры использования
координации субстрата вокруг центрального атома или
иона как способа достижения селективности макроцикли-
зации.
62 Yamamoto Н., Магиока К. И J. Amer. Chem. Soc. 1981. Vol. 103,
P. 6133—6136.
184

2.7.4.	Циклоприсоединение
Нетрудно заметить, что все ранее рассмотренные методы
циклообразования имеют одну общую особенность: цик-
лизация осуществляется как внутримолекулярная реак-
ция замыкания единственной связи, недостающей до цик-
лической структуры.
Существует, однако, обширный класс синтетических
методов, основанных на ином топологическом принципе.
В этих методах образование цикла может происходить
как за счет внутримолекулярной реакции, так и межмо-
лекулярным путем, но во всех случаях оно характеризует-
ся образованием двух или более связей будущего цикла
в пределах одного реакционного акта. Это реакции цикло-
присоединения. Примечательной особенностью всех этих
реакций является высокая селективность циклообразова-
ния, что предопределено самим химизмом взаимодействия,
исключающим по своей природе возможность альтернатив-
ных путей, таких, как олигомеризация или образование
циклов иного размера. Этот принцип сборки циклов легче
всего понять на примере уже упоминавшейся реакции
Дильса—Альдера (иначе называемой диеновым синтезом)63.
2тг	бтг
260
Эта реакция обычно не требует каких-то катализаторов
или иных инициирующих воздействий (например, света),
и, как правило, легко протекает уже на холоду или при
умеренном нагревании (так называемый термический
процесс). Здесь образование шестичленного цикла из двух
фрагментов (С4 и С2) происходит через высокоупорядочен-
ное циклическое переходное состояние 260, в котором
шесть л-электронов исходных соединений образуют еди-
ное электронное облако в поле шести ядер, сходное с 6л-
электронным облаком ароматических соединений (квази-
ароматическое переходное состояние). Благодаря такому
эффекту «ароматизации» это переходное состояние оказы-
вается достаточно энергетически выгодным (и, следова-
тельно, потенциальный барьер реакции низким). Важно
63 Онищенко А. С. Диеновый синтез. М.: Изд-во АН СССР, 1963.
С. 650.
185

подчеркнуть, что максимальный выигрыш энергии дости-
гается лишь при вполне определенной взаимной ориента-
ции реагирующих молекул. Благодаря этому результа-
том диенового синтеза обычно является исключительное
или преимущественное образование одного из возможных
изомеров (по положению или взаимной ориентации заме-
стителей).
В классическом варианте реакции Дильса—Альдера
в качестве диена (4л-компоненты) использовались 1,3-ди-
ены, а в качестве диенофила (2л-компоненты) — алкень
или алкины, содержащие электроноакцепторные группы
(например, непредельные альдегиды, кетоны или кислоты),
По этой же реакции могут быть получены не тольк<
карбо-, но и гетероциклические системы, если соответст
вующим образом подобрать 4л- и 2л-компоненты, напри
мер:
Общая схема реакции
Дильса—Альдера
позволяет
реализовать синтезы с
введением самых
неожиданных
186

(на первый взгляд!) фрагментов. Допустим, например, что
в планируемом синтезе нам необходимо осуществить пре-
вращение а или б.
Казалось бы, сама структура продуктов исключает
возможность прямого применения диенового синтеза,
поскольку требуемые для этого енольные диены 261 и
262 получены быть не могут (из-за мгновенной изомериза-
ции в соответствующие карбонильные производные).
Однако, как мы знаем, стабильными и легкодоступными
являются силиловые эфиры енолов, в частности диеновые
силиловые эфиры 263 и 264. С использованием последних
требуемое превращение легко осуществимо по реакции
Дильса—Альдера.
В этой схеме диены 263 и 264 эквивалентны бирадикаль-
ным фрагментам СН2СН2СОСН2 и СН(ОН)СН2СОСН2
соответственно (а говоря более строго, эквивалентны ди-
еновым синтонам 261 и 262). Показанный подход является
достаточно типичным, и к настоящему времени разработа-
но множество вариантов диенов и диенофилов, содержащих
в своем составе различные замаскированные функции. Это
187

позволяет использовать их в диеновом синтезе в качеству
эквивалентов синтонов, обеспечивающих введение самых':
различных функций в любое положение образующегося’
шестичленного цикла.
Для характеристики синтетических достоинств реак-
ции Дильса—Альдера необходимо также хотя бы вкратце
рассмотреть ее основные стереохимические закономер-
ности.
Отметим прежде всего, что сам механизм реакции (со-
гласованное циклоприсоединение) 64 подразумевает, что
она протекает как стереоспецифичный процесс, так, что
относительное расположение заместителей в диене и
в диенофиле сохраняется и в аддукте.
Для диенового синтеза характерно также правило пре-
имущественного образования эндо-аддуктов, которое мож-
но пояснить на примере образования мостиковой структу-
ры 265.
Приведем теперь несколько примеров, показывающих,
61 Подробнее см.: Вудворд Р., Хоффман Р. Сохранение орбиталь-
ной симметрии. М.: Мир, 1971. 206 с.
188

каким образом используется реакция Дильса—Альдера
в полном синтезе.
Один из первых синтезов простагландинов основан на
использовании реакции Дильса—Альдера между произ-
водным циклопентадиена 266 и диенофилом 267 или 268.
Аддукты 269 и 270 далее легко трансформируются
в кетон 271, а последний — в моноциклическое производ-
ное 272. Стереоспецифичность диенового синтеза однознач-
но определяет конфигурацию 271, а следовательно,
и относительные конфигурации трех центров в 272, что и
позволило использовать эту заготовку в стереоспецифиче-
ском синтезе простагландинов.
Совершенно особое место занимает реакция Дильса—
Альдера в синтезах полициклических структур каркас-
ного типа, таких, например, как баскетен 273. В этом
случае реакция Дильса—Альдера между диеном 276
(в этой форме реагирует циклооктатетраен) и малеиновым
ангидридом позволяет построить‘в одну стадию с выходом
273 ,30%
274
27В
189

100% трициклическую структуру 277. Последующее
(2+21-циклоприсоединение (см. с. 189) приводит к тре-
буемой каркасной структуре 278. Омыление и декарбокси-
лирование этого продукта дает 65 искомый баскетен (273).
Столь же эффективно используется диеновый синтез
при получении кубана (275) (см. раздел 2.8) или пентаприз-
мана (274) 66. Можно смело утверждать, что вообще син-
тетики вряд ли бы предпринимали синтез структур подоб-
ной сложности, если бы в их руках не было столь мощного
метода, как реакция Дильса—Альдера.
Диеновый синтез по существующей классификации от-
носится к разряду реакций [4+21-циклоприсоединения
(по числу атомов, непосредственно вовлеченных в образо-
вание переходного состояния).
Для органического синтеза имеет также очень большое
значение реакция [2+2]-циклоприсоединения, приводя-
щая к циклобутановым структурам в соответствии с фор-
мальной схемой:
11 + 11
Для этого процесса возможны как согласованные меха-
низмы, включающие образование циклического переход-
ного состояния (четыре электрона в поле четырех ядер),
так и несогласованные — с участием ациклических интер-
медиатов типа бирадикалов или биполярных ионов.
Для термических реакций (2+21-циклоприсоедине-
ния согласованный механизм может реализоваться лишь
в случае реакций алкенов с кетенами (последние легко ге-
нерируются непосредственно в реакционной среде при
обработке хлорангидридов кислот триэтиламином). Эта
реакция протекает как г/ис-присоединение.
[2+21-Циклоприсоединение кетенов является доста-
точно общей реакцией, и она широко используется в син-
65 Masatnune S., CutsH., Hogben М. G. И Tetrahedron Lett. 1966.
N 10. P. 1017—1021.
66 Eaton P. E., Yat Sun Or., Brance S. J. // J. Amer. Chem.
Soc. 1981. Vol. 103. P. 2134—2136.

тезе как надежный метод «достройки» имеющейся двойной
связи до циклобутанового фрагмента. Поэтому замещенные
кетены с полным правом могут рассматриваться в таких
реакциях как эквиваленты бирадикального синтона общей
формулы R—С—С=0.
Синтетически очень важно также фотохимическое
[2+2]-циклоприсоединение. В этом случае реакция также
может протекать по согласованному механизму и, следо-
вательно, вполне стереоспецифично, но это правило от-
нюдь не является жестким. В препаративных целях фото-
химическое [2 |-2]-циклоприсоединепие часто исполь-
зуется для внутримолекулярного образования циклобу-
танового фрагмента, и во многих случаях только таким
путем удается выходить’к целевым структурам. Так, имен-
но (2+2]-циклоприсоединение явилось ключевой стадией
в синтезе бензола Дьюара 67 (279).
РЬ(ОАс)
В уже рассмотренном синтезе баскетена (273) внутри-
молекулярное [2+2]-циклоприсоединение используется
на ключевой стадии построения требуемого «корзиночного»
скелета. В дальнейшем читателю еще неоднократно встре-
тятся примеры столь же эффективного включения этой
реакции в схемы синтеза самых сложных структур.
Уместно отметить, что соединения типа баскетена (273),
бензола Дьюара (279) или кубана (275) относятся к кате-
гории жестких структур с системой напряженных связей,
богатых энергией. Их образование при фотоциклизации —
это, по сути дела, процесс преобразования световой энер-
гии в энергию химических связей. Ясно, что превращения
таких соединений, протекающие с разрывом напряженных
фрагментов (например, под действием катализаторов),
должны сопровождаться значительным выделением энер-
гии. Поэтому в настоящее время внутримолекулярное
фотоциклоприсоединение рассматривается не только как
очень полезный метод получения труднодоступных струк-
67 Van Tamelen Е. Е., Pappes S. F. II J. Amer. Chem. Soc. 1963.
Vol. 85. P. 3297-3298.
191

тур, но и как перспективный путь разработки способов
аккумуляции лучистой (в том числе солнечной) энергии
в форме химической энергии, удобной для практического
использования.
Межмолекулярное [2 + 21-фотоциклоприсоединение
протекает особенно легко в случае реакций циклических
енонов с непредельными соединениями (алкены, виниловые
эфиры, ацетилены).
Нередко именно с помощью этой реакции можно про-
стейшим путем выйти к ключевым полупродуктам синтеза,
природных соединений, как это удалось, например, сде-
лать при синтезе кариофиллена 68 (280).
Многообразие методов осуществления [2 4- 21-цикло-
присоединения и безотказность этой реакции делают ее
одним из самых надежных путей создания циклобутановых
фрагментов в самых различных структурах.
Циклоприсоединение играет также очень важную роль
как метод синтеза циклопропанов. Естественно, что в этом
случае мы имеем дело с |2 1]-циклоприсоединением,
описываемым формальной схемой:
В зависимости от метода проведения реакции реальная
природа интермедиатов может быть различна, но в лю-
бом случае они могут рассматриваться как синтетические
эквиваленты карбена 281 — крайне реакционноспособной
частицы, производного двухвалентного углерода.
Несколько слов об источниках карбенов. В настоящее
время существуют методы, с помощью которых в исследо-
вательских целях удается получать эти крайне реакцион-
носпособные частицы как таковые и охарактеризовать их
физико-химическими методами. Однако в синтезе исполь-
68 Corey E.J., Mitra R. В., Udall. Hi. Amer. Chem. Soc. 1964.
Vol. 86. P. 485—492.
192

зуется другой принцип, основанный на генерации карбенов
из подходящих предшественников непосредственно в реак-
ционной смеси в присутствии субстратов. Простейшая реак-
ция, ведущая к генерации карбенов,— «-элиминирова-
ние, например:
НСС13 + В® :CC1S — :СС12 + С1э,
H2CCI2 + RLi — RH + LiCHCI2 —:CHCI + LiCI,
At
PhHgCCl2Br—> :CC12PhHgRr.
Первая из этих реакций приобрела особенно широкое
применение после разработки методов межфазного ката-
лиза, что позволило резко упростить ее эксперименталь-
ное оформление. В этом случае хлороформенный раствор
субстрата обрабатывают водной щелочью в присутствии
катализаторов фазового переноса, например солей тетра-
бутиламмония. При этом генерация дихлоркарбена про-
исходит в хлороформенном слое, т. е. именно в той фазе,
в которой находится органический субстрат, и процесс
в целом оказывается очень эффективным.
Другой общий метод генерации — фотолиз диазоал-
канов или их термолиз в присутствии солей меди.
hv или At
R.CN> —------R2C: + N2.
-J- соли Cu
Наконец, по типу [24-Н-Циклоприсоединения с ал-
кенами реагируют не только карбены, но и некоторые
металлоорганические производные метилена, как, напри-
мер, ICH2ZnI (карбеноид), получаемый при взаимодей-
ствии СН212 с цинк-медной парой. •
Некоторые конкретные примеры циклопропанирова-
ния с использованием перечисленных методов показаны
ниже.
%-
7 Заказ № 168
193

В общем, не будет преувеличением считать, что если
при планировании синтеза кажется целесообразным на
той или иной стадии прибегнуть к циклопропанированию
олефинов, то почти всегда удается подобрать подходящую
методику для реализации этой стадии.
2.7.5. Циклизация с предварительной
координацией субстратов в комплексах
с переходными металлами
Вспомним, каким трудоемким путем (с общим выходом
0,75%) был впервые получен циклооктатетраен (см. раз-
дел 2.4) с использованием многократных реакций транс-
формации функциональных групп в исходном предшест-
веннике, уже содержащем восьмичленный цикл. Этот де-
сятистадийный синтез был впоследствии воспроизведен
другими исследователями всего лишь один раз. Но уже
в 50-х годах циклооктатетраен перестал быть экзотикой и
превратился в обычный продукт промышленного органи-
ческого синтеза, получаемый в одну (!) стадию из доступ-
нейшего сырья — ацетилена (В. Реппе, 1948 г.) 69. Этот
успех был достигнут благодаря разработке принципиаль-
но нового подхода к самой проблеме циклизации.
Основой метода является известная реакция полимери-
зации ацетилена в сопряженные полиены по схеме
НС=СН -»(—СН=СН-)П.
Однако, для того чтобы использовать ее для получения
циклооктатетраена, необходимо было обеспечить селектив-
ное протекание реакции до стадии циклотетрамера. Это
удалось сделать с помощью простого катализатора —
цианида никеля(П), роль которого наглядно показана:
69 Reppe W., Schlich ting О., Meister 1J. /i J. Lieb. Ann. Chem.
1948. Bd. 560. S. 93-104.
194

Механизм катализа — координация четырех молекул
ацетилена вокруг центрального иона — комплексообразо-
вателя. В результате этого как бы формируется «заготов-
ка», близкая по геометрии к переходному состоянию, селек-
тивно ведущему к циклическому тетрамеру. Интересно
(и весьма доказательно для описанного механизма реак-
ции), что использование трифенилфосфинового комплекса
цианида никеля приводит к совершенно иному результа-
ту — образованию бензола, а не циклооктатетраена.
В этом случае место четвертой молекулы ацетилена
в координационной сфере никеля оказывается занятым
трифенилфосфиновым лигандом и результатом может быть
только образование циклотримера (а не тетрамера).
На том же принципе основаны многие реакции цикло-
олигомеризации самых различных непредельных соеди-
нений. Так, например, из бутадиена или изопрена сейчас
достаточно легко могут быть получены восьми- или двенад-
цатичленные циклические полиолефины. Селективность
соответствующих реакций (размер цикла, стереохимия
связей) определяется природой используемого металла —
комплексообразователя и модифицирующих лигандов.
Так, бутадиен под действием комплекса никеля
(R3P)2Ni(CO)2 образует димер — г/пс,г/пс-циклоокта-
диен-1,5, в присутствии л-комплексов олефинов с нуль-
валентным никелем дает тример — транс,транс,транс-
циклододекатриен-1,5,9, а при использовании в качестве
катализатора системы TiCl4—Et2AlCl — транс, транс,цис-
циклододекатриея-1,5.9 То.
Дополнительные возможности металлокомплексного
катализа обнаружились после того, как его стали широко
применять в реакциях соолигомеризацин 1,3-диенов с
различными непредельными соединениями. С помощью
этих методов удалось, в частности, разработать эффектив-
7° См. обзор: Беленький Л. И. Успехи химии. 1964. Т. 33. С. 1265—
1304. О селективных реакциях циклоолигомеризации изопрена
см., например: Джемилев У. МИванов Г. Е., Толстиков Г. А. //
ЖОрХ. 1975. № 8. С. 1636—1640.
1*
195

ные пути синтезов гетероциклических соединений самых
различных типов 71.
Итак, в отличие от обычных реакций циклоприсоеди-
нения (например, диенового синтеза), в которых изначаль-
но задан тип возможных продуктов, реакции металло-
комплексной химии позволяют получать циклические
продукты различных типов, причем их природа может
варьироваться в очень широких пределах. Однако надо
отметить, что теория металлокомплексного катализа пока
развита явно недостаточно и решение проблем селектив-
ности реакций в этой области строится скорее на интуиции,
чем на строгом знании. Ну что же, честь и слава интуиции
и везению, если с их помощью удается решать сложные
научные проблемы!
2.8.	Расщепление С — С-связей
и перестройка углеродного скелета
как синтетические методы
Выше мы обсудили основные типы реакций образова-
ния С—С-связей, используемые как методы создания
углеродного скелета ациклических или циклических
молекул. Важнейшим дополнением к этому набору методов
служат многочисленные реакции расщепления С—С-свя-
зей, которые в контексте рационально организованных
синтетических схем могут иметь большой конструктивный
смысл. Пожалуй, наиболее известный и очевидный пример
такого «конструктивного» применения деструктивных
реакций — комплекс классических методов, основанных
на использовании ацетоуксусного или малонового эфира
в качестве С3- или С2-синтона. В этих методах после
1. в:	п2о	at
CH3COCH,COOR —-5* сн3соснсоов	сн3соснсооп -—»•
° z	2. RX	|	|	-ьи2
R1	R1
> Гсн.соснГщ',
L ______±1	’
(С3)
^COOR
СЩ
ч’.ООВ
1. В: ./СООК
---э- r’ch
2. В X S?,OOR
М2О
ХСО()И
[’си
хсоон
r'iCHjCOOHJ
(С2)
I См. обзор: 7 олстиков Г. А., Джемилев У. М. // Химия гете-
роцикл. соединений. 1980. № 2. С. 147--163.
196

алкилирования обычно следует стадия декарбоксилиро-
вания, т. е. расщепление связи углерод—углерод.
Разумеется, декарбоксилирование может потребоваться
не только в случае синтезов, основанных на применении
производных типа малонового или ацетоуксусного эфира.
Надобность в такой операции может возникать достаточно
часто, что легко понять, если вспомнить богатые синте-
тические возможности, которыми обладают карбоновые
кислоты и их производные (скажем, реакции Михаэля,
алкилирование a-положения, реакции Дильса—Альдера
с участием производных а,0-непредельных карбоновых
кислот и т. п.). Все названные методы непосредственно
приводят к производным карбоновых кислот, а универсаль-
ность их применения для синтеза множества соединений
других типов обусловлена именно возможностью доста-
точно легкого удаления карбоксильной группы из моле-
кулы после того, как ее «конструктивная» роль «сыграна».
Этого достигают с помощью многочисленных реакций
декарбоксилирования, химическая сущность которых
сводится к разрыву связи R—СООН с отщеплением ста-
бильной молекулы С02 или СО. Упомянутое выше декар-
боксилирование p-дикарбонильных соединений протекает
особенно легко (при умеренном нагревании) именно бла-
годаря наличию второй карбонильной группы, роль ко-
торой ясна из схематического механизма реакции:
В отсутствие такой активирующей функции прихо-
дится использовать более изощренные методы, ведущие
к аналогичному результату, основанные главным образом
на свободнорадикальных реакциях. К их числу относится
термическое разложение трет-бутиловых эфиров над-
кислот типа 282 (легко получаемых из хлорангидридов
кислот и гидропероксида mpezn-бутила) по схеме
А*
R—СОС1 + t-BuOOH — RC^	—— —
'OOBu-Z	\
282
R-H + CO., + —^^-^OBu-L
197

Для декарбоксилирования широко используется
также тетраацетат свинца 72. Под действием этого реагента
карбоновые кислоты могут превращаться в алканы,
олефины или ацетоксипроизводные, причем направлен-
ность процесса зависит как от природы субстрата, так и
от условий реакции.
I	I
—С— Н	—с—н
I	у0 РЬ(ОАс). |
—с—с.-----------> -с—сг
I	\)Н	I	\)РЬ(ОАс)3
В случае дикарбоновых кислот с вицинальным рас-
положением карбоксильных групп действие тетраацетата
свинца (в присутствии солей меди) неизменно приводит
к образованию олефинов.
1
—С—СООН Pb(OAc)t
I---------------*
—С—СООН Сц2+
I
Декарбоксилирование дикарбоновых кислот — особен-
но важный метод для большой группы синтезов, основан-
ных на использовании диенового синтеза как стратеги-
ческой реакции при построении полициклических конст-
рукций (см., например, синтез баскетена (273) или бен-
зола Дьюара (279), (см. раздел 2.7.4). В этих синтезах
наличие 1,2-дикарбоксильного фрагмента в промежу-
точных продуктах обусловлено тем, что диеновый синтез
протекает особенно легко с диенофилами типа малеинового
ангидрида, содержащими две электроноакцепторные
78 ScheldonR. A., Kochi J. K./lOrganic reactions / Ed. Dauben W. G.
N. Y.: Wiley, 1972; Vol. 19. P. 279-421.
198

группы. Поскольку же конечной целью являлось полу-
чение углеводородов, то конечный успех синтезов опре-
делялся возможностью удаления карбоксильных групп,
что и удалось осуществить с помощью тетраацетата свинца.
Примеры применения в полном синтезе декарбокси-
лирования с использованием игрет-бутиловых эфиров
надкислот мы рассмотрим несколько ниже.
Как было уже показано, множество методов образо-
вания углерод-углеродной связи основано на исполь-
зовании карбонильной группы в качестве активирующей
функции, позволяющей вводить самые разнообразные
структурные фрагменты по атомам углерода, соседним
с карбонилом. Продукты таких реакций также являются
карбонильными соединениями. Их можно трансформи-
ровать далее как без изменения углеродного скелета
(например, с использованием нуклеофильного присоеди-
нения к карбонильной группе), так и с разрывом связи
О=с4-С. Последнее превращение достигается с помощью
реакции Байера—Виллигера, состоящей в окислении
кетонов надкислотами (или пероксидом водорода в ще-
лочной среде) по общей схеме:
R—СО—R2 + R3OOH' —* R1—C-r-R2 —>
(R,= H или R4CO)
Важными особенностями этой
высокая региоселективность (по
кислороду алкильные группы В
•и’— с^° + R3O®4- П*
I 2
О—R-
R—COO® + R2OH
реакции являются ее
легкости миграции к
располагаются в ряд:
третичные вторичные первичные) и высокая стерео-
селективность, выражающаяся в сохранении конфигура-
ции атома углерода мигрирующего остатка. Вот как
эта реакция была использована в синтезе кальцимицина,
где на одной из ключевых стадий необходимо было стерео-
специфично получить производное 283, содержащее три
асимметрических центра 73.
Исходным соединением в синтезе этого фрагмента
послужил бициклический кетон 284. Его метилирование
(возможность которого была обусловлена наличием кето-
группы) протекало стереоселективно с атакой метилирую-
,3 Гриеко П., Уильямс Е., Капай Кен-иши И Органические син-
тезы сегодня и завтра / Под ред. Б. Троста, К. Хатгннсона:
Пер. с англ. М.: Мир, 1984. С. 227—236.
199

щего агента в эндо-положение (экзо-атака блокирована
метильной группой в мостике). Продукт реакции  285
подвергали расщеплению по Байеру—Виллигеру с по-
мощью щелочного пероксида водорода, что привело к
оксикислоте 286 со строго фиксированной (и заданной
изначально!) конфигурацией всех трех асимметрических
центров. Кислотно-катализируемая лактонизация этой
оксикислоты протекает с аллильной перегруппировкой
и дает бициклический лактон 287. Последний с помощью
серии несложных манипуляций был превращен в произ-
водное циклопентанона 288. Повторение реакции Байе-
ра—Виллигера привело к расщеплению циклопентаноново-
го кольца (с сохранением конфигурации) и образованию
лактона 283. Этот лактон далее был достаточно просто
превращен в целевую ациклическую «заготовку» 289.
200

В этой цепочке превращений достаточно сложная
стереохимическая задача построения ациклического
фрагмента с четырьмя асимметрическими центрами
определенной конфигурации была решена с использо-
ванием промежуточных циклических систем 285 и 287
(их конфигурация и обеспечивала надежный контроль
стереохимии образующихся центров) и применением реак-
ции Байера—Виллигера, позволившей перейти от цикли-
ческих систем к ациклическим с сохранением конфигу-
рации затрагиваемых асимметрических центров.
Разумеется, разрыв простых С—С-связей в органиче-
ских соединениях может быть легко достигнут с помощью
самых различных «грубых» воздействий, типа пиролиза
или сжигания вещества в кислороде. Нас, однако, инте-
ресуют сейчас лишь селективные реакции, позволяющие
добиваться расщепления вполне определенных С—С-
связей. Таких, вообще говоря, немного. Помимо пере-
численных, к ним относится также перйодатное окисле-
ние — селективное расщепление вицинальных гликолей
солями иодной кислоты (перйодатами)74, ведущее к двум
карбонильным производным:
—С—ОН	— Сх
V)
+ Ю® - +	+10® + Н20.
-с-он	-с/
I	I
Аналогичный результат достигается при окислении
вн^-гликолей тетраацетатом свинца 75.
Значение этих реакций для синтеза легко понять,
если учесть легкое превращение олефинов в вму-гликоли
(раздел 2.4), а главное — то, что группировки вици-
нальных гликолей типичны для многих доступных при-
родных соединений, и прежде всего для углеводов. Рас-
смотрим, например, как с помощью этой реакции решается
задача синтеза оптически чистого D-глицеринового аль-
дегида 290, которую решить иным путем было бы очень
непросто.
Доступный природный полиол D-маннит 291 защи-
щают двумя изопропилиденовыми группами. Единствен-
74 Подробнее см.: Dryhurst G. Periodate oxydation of diols and
other functional groups. Oxford: Pergamon press, 1970. 191 p.
’? См. обзоо. Perlin A. S. !I Adv. Carbohydr. Cnem. 1959. Vol. 14.
P. 9—61.
201

ную оставшуюся в полученном производном 292 виц-
гликольную группировку окисляют тетраацетатом,
«расстригая» таким образом молекулу пополам по цент-
ральной С—С-связи 7 i. Поскольку «верхняя» и «нижняя»
части маннита стереохимически идентичны, то в резуль-
тате образуется единственный продукт — защищенное
производное оптически чистого D-глицеринового аль-
дегида 293.
CH2OH		Mex Me'	,O-Clf2		PbtoAch
но- во—	—OH —ОИ		''0— HO—	—OH 	O4	
281	2HaOH		282 (	Ш-О'	'Hie
сно	СНО
2 I——Ov/Me	г-ОН
сна-оАМе	сщоп
293	280
Еще более наглядно можно показать созидательную
роль деструктивных реакций на примере окислительного
расщепления олефинов. Один из наиболее часто исполь-
зуемых для этой цели методов включает последователь-
ность из двух реакций: специфическое окисление олефина
тетроксидом осмия, ведущее к образованию вицинального
г/ыс-гликоля 76 77, и последующее окисление гликоля перйо-
датом или тетраацетатом. Посмотрим, что может дать
использование этой последовательности на простейшем
модельном примере расщепления циклогексена.
/\СНО
1\/СНО
Синтетический смысл такого превращения станет
очевидным, если вспомнить о легкости внутримолеку-
лярных реакций типа кротоновой конденсации для
1,6-дикарбонильных соединений, результатом которых
является получение производных циклопентена, как,
например:
/^СНО В:
\/сно
76 Fischer H.O.L., Baer Е. // Helv. Chim. Acta. 1934. Vol. 17.
P. 622—635.
” См. обзор: Schroder M. // Chem. Rev. 1980. Vol. 80. P. 187—213.
202

Таким образом, легко строится связная последователь-
ность, позволяющая стандартным способом превращать
легкодоступные многими путями циклогексены и их
производные в производные циклопентенов, т. е. произ-
водить направленную перестройку циклических систем.
Эта «связка» находит широкое применение в синтезе
в качестве стандартного синтетического метода (см.,
например, ее использование в синтезе холестерина,
раздел 3.1).
Покажем, каким образом была использована идея
получения формилциклопентенового фрагмента из цикло-
гексенового, на примере синтеза гельминтоспораля 294 —
сесквитерпеноидного токсина грибов 78.
295
296
78 Corey Е. J., NozoeS. Hi. Amer. Chem. Soc. 1963. Vol. 85.
P. 3527—3528.
203

На начальных стадиях синтеза доступный исходный
кетон карвоментон 295 превращался обычным путем
(реакция Михаэля с метилвинилкетоном и внутримоле-
кулярная альдольная конденсация) в 297. Реакция
Виттига с использованием метоксиметиленфосфорана
позволила получить защищенное формильное производ-
ное 299 (гидролизом 298 и ацетализацией). Далее для
перехода к гельминтоспоралю 294 требовалось осущест-
вить превращение 299 —> 301, что и было сделано с по-
мощью уже знакомой нам серии реакций гидроксилиро-
вания двойной связи, расщепления 1,2-диола и последую-
щей кротоновой конденсации 1,6-дикарбонильного
производного 300. Превращение 301 в целевой продукт
294 — это уже тривиальное снятие ацетальной защиты.
Расщепление двойной связи С=С на два карбонил-
содержащих фрагмента может быть выполнено и другим
способом: окислением с помощью озона. Этот реагент
достаточно селективно реагирует с олефинами, образуя
озониды, которые без выделения обрабатывают далее
восстановителем.
1- о3
2. восстановитель
На использовании озона основано превращение про-
мышленно доступных циклоолигомеров диенов (например,
изопрена и бутадиена) типа 302 в ациклические бифунк-
циональные производные со строго фиксированными
положением и конфигурацией двойных связей — ценных
полупродуктов в синтез различных феромонов78. Для
обеспечения избирательности окисления только одной
двойной связи в этих полиенах в реакцию вводят строго
дозированное количество реагента.
302
1. о,
----------------->
2. восстановитель
онс сно
Очень эффектным оказалось использование озо-
нирования для осуществления простого перехода от легко-
доступного продукта восстановления метилового эфира 79
79 Одинокое В. Н., Ахунова В* Р., Бакеева Р. С. и др. // ЖОрХ.
1977. Т. 13. С. 532—538.
204

zz-крезола по Берчу 303 к заготовке 304 для синтеза
ювенильного гормона 80 305.
Селективность озонолиза при переходе от 303 к 306
обусловлена существенно большей реакционноспособ-
ностью метоксизамещенной двойной связи и удачно
разработанной методикой восстановления озонида ди-
меч'илсульфидом. Смысл выбора такого несколько неожи-
данного предшественника для синтеза С7-заготовки легко
понять, если учесть, что показанная последовательность
превращения 303 в 304 автоматически обеспечивала
необходимую Z-конфигурацию начального звена цепи
ювенильного гормона. Переход от С,-блока к ювенильному
гормону далее осуществлялся обычными методами нара-
щивания ациклической цепи.
Конструктивные и деструктивные реакции, которые
мы до сих пор рассматривали, отличаются тем свойством,,
что в них затрагиваются (разрываются или образуются)
лишь связи тех атомов, которые непосредственно входят
80 Corey Е. J., Katzenellenbogen J. A., Gilman N. W. et al. И J. Amer.
Chem. Soc. 1968. Vol. 90. P. 5618-5620.
205

в состав реакционных центров (функциональных групп)
субстратов и реагентов. Наряду с этим в органической
химии существует множество реакций более сложных
типов. Это многочисленные перегруппировки, в которых
изменения затрагивают не только функциональные группы,
но и удаленные от реакционного центра связи 81. Многие
из них приводят к значительным перестройкам углерод-
ного скелета реагирующих молекул, и поэтому их назы-
вают еще скелетными перегруппировками. Классическими
примерами таких реакций могут служить пинаколиновая
перегруппировка (1) и близкородственная ей по химизму
перегруппировка Вагнера—Мейервейна (2), превращение
аллилвинилкарбинолов в непредельные альдегиды или
кетоны (оксиперегруппировка Коупа) (3) и многие другие.
По существу истинной перегруппировкой является также
реакция Байера—Виллигера (см. выше), хотя традицион-
но ее называют «реакцией», а не «перегруппировкой».
Вполне естественно, что многие скелетные перегруп-
пировки находят применение в органическом синтезе,
так как нередко с их омощыо удается легко перейти
от сравнительно доступных молекулярных систем к
значительно менее доступным. Разумеется, секрет успеха
при этом состоит в ясном понимании механизма исполь-
81 Подробнее см., например: Темникова Т. И., Семенова С. Н. Мо-
лекулярные перегруппировки в органической химии. Л.: Химия,
1983. 256 с.
206

зуемой перегруппировки, что и позволяет получать
прогнозируемый синтетический результат.
Особенно важны в синтезе сложных структур перегруп-
пировки, затрагивающие циклический остов. При этом
могут наблюдаться самые различные перестройки сочле-
нения циклов, их сужение и расширение, частичная
фрагментация и т. д. В очень многих случаях направление
этих реакций контролируется относительной стабиль-
ностью начального и конечного типов структур, что
позволяет довольно просто предвидеть результат подобных
превращений и, конечно, облегчает задачу включения
подобных реакций в качестве одной из стадий планируе-
мого синтеза. Покажем, как такие перегруппировки
могут использоваться для решения конкретных синте-
тических задач.
Как уже неоднократно отмечалось, трех- и четырех-
членные циклы относятся к числу высоконапряженных сис-
тем. Эта особенность является движущей силой перегруп-
пировок, включающих такие системы, и идейной осно-
вой для использования заготовок, содержащих такие циклы,
для построения нужного углеродного скелета. Вот неко-
торые примеры:
В первом синтезе показана последовательность стадий,
позволяющая последовательно наращивать систему линей-
но сочлененных циклопентанов 82. Здесь ключевые реак-
82 Green А. Е. //Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21, N 32, P. 3059—
3060.
207

ции — [2-|-2]-циклоприсоединение с использованием
кетенов (получаются при обработке тризтиламином хлоран-
гидридов соответствующих кислот), дающее циклобутано-
вый фрагмент в сочленении с циклопентановым, и последую-
щее расширение четырехчленного цикла в пятичленный
под действием карбеноидного реагента CH2N2.
Второй синтез иллюстрирует специфические возможно-
сти использования циклопропанирования с последующим
кислотно-катализируемым раскрытием трехчленного цик-
ла, как метода селективного алкилирования изолирован-
ных двойных связей 83. Отметим, что напряженная система
циклопропана является в некотором смысле формальным
аналогом напряженного «двучленного цикла» олефина и, по-
добно последней, способна присоединять электрофильные
агенты с разрывом одной из своих связей. Такое электро-
фильное раскрытие циклопропанов является ключевым
событием в той последовательности реакций, которая сум-
мирована в виде заключительной стадии второго синтеза.
Общей чертой этих реакционных последовательностей
является введение в трансформируемую молекулу высоко-
напряженного циклического фрагмента (стадия запасания
потенциальной энергии), который в нужный момент легко
раскрывается тем или иным способом с образованием тре-
буемой молекулярной системы (стадия использования за-
пасенной энергии), причем эта конструктивная стадия вклю-
чает скелетную перегруппировку.
Очень плодотворно использование в полном синтезе
оксиперегруппировки Коупа [уравнение (3) на с. 206], по-
скольку эта реакция является надежным методом направ-
ленной перестройки скелета винилаллилкарбинолов, лег-
ко получаемых стандартными методами из доступных кар-
бонильных соединений.
Проиллюстрируем сказанное на примере одного из син-
тезов феромона 84 таракана Periplaneta americana — пе-
рипланоиа В (308). Здесь основной синтетической пробле-
мой являлось построение десятичленного цикла с заданным
расположением заместителей и функций. Оказалось, что
с помощью оксиперегруппировки Коупа эта проблема ре-
шалась довольно просто, причем синтез необходимого для
этой стадии аллилвинилкарбинола 309 из циклогексенона
310 также не представлял особых трудностей.
83 Schieher G. A., White J.D. // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. P. 1864—
1868.
84 Still W. C. // J. Amer. Chem. Soc. 1979. Vol. 101. P. 2493—2495.
208

Особо подчеркнем, что структура продукта перегруппи-
ровки 311 позволяла далее получить три стереоизомера 308,
что, как мы уже говорили в разделе 1.4, было необходимо
для установления строения природного феромона.
Интересно отметить, что, хотя второй синтез перипла-
нона В был осуществлен по другой схеме и из других исход-
ных веществ, ключевой стадией в нем также явилась ок-
сиперегруппировка Коупа 8Б.
Рассмотрим в заключение еще один тип перегруппиров-
ки, особенно плодотворно используемой в синтезе различ-
ных напряженных систем, а именно перегруппировку Фавор-
ского, результатом которой является превращение а-галс-
генкетонов в карбоновые кислоты в соответствии с общей
схемой
Механизм этой перегруппировки (в упрощенном изло-
жении) включает стадии генерации карбаниона, образова-
ния циклопропанонового кольца и нуклеофильного раскры-
тия последнего.
Насколько большие возможности открывает исполь-
зование такой перегруппировки скелета при получении на-
пряженных структур, можно судить по приведенной ниж<
схеме синтеза первого представителя семейства «плато
новых» углеводородов 86 * 88 — кубана 311.
86 ISchreber S. L., Santini С. // J. Amer. Chem. Sec. 1984. Vol. 106
P. 4038—4039.
88 Еще в античные времена Платоном было установлено, что може1
существовать только пять правильных выпуклых многогранников-
201

Синтез начинается с реакции Дильса—Альдера между
2,5-дибромбензохиноном 312 и циклобутадиеном 87. По-
следний представляет собой активный и весьма полезный
компонент таких реакций. К сожалению, однако, это соедине-
ние не может существовать как таковое, и для его исполь-
зования приходится прибегать к следующему приему.
Циклобутадиен «перехватывают» в момент образования в
виде стабильного комплекса с карбонилом железа 313. Раз-
ложение последнего солями церия регенерирует циклобу-
тадиен, который в момент образования «перехватывают»
присутствующим в реакционной смеси диенофилом (в дан-
ном случае 312). Образующийся аддукт (314) содержит две
«грани» будущего кубана. Третья грань образуется с по-
мощью фотохимического [2+2]-циклоприсоединения, при
зтом получается каркасная система 315, отличающаяся
от целевого углеводорода наличием двух мостиков с карбо-
нильными группами. Для их удаления прибегают к двой-
ной перегруппировке Фаворского, которая приводит к
сужению шестичленного цикла до четырехчленного и обра-
тетраэдр, куб, октаэдр, додекаэдр и икосаэдр, которые с тех
пор принято называть «Платоновыми телами». Вследствие четы-
рехвалентности углерода лишь трем из них могут соответство-
вать формы молекул углеводородов состава (СН)И. «Охота» за
этими экзотическими структурами (тетраэдраном, кубаном, до-
декаэдраном) издавна увлекала синтетиков.
s’ Barborak J. С., Watts L., Pettit R. // J. Amer. Chem. Soc. 1966.
Vol. 88. P. 1328—1329.
210

зованию дикарбоновой кислоты (316). В заключение лиш-
ние карбоксилы удаляют, превращая их в третп-бутило-
вые эфиры надкислоты 317 и производя термическое де-
карбоксилирование последних (см. выше). Легко заметить,
что в этом синтезе именно использование перестройки цик-
лов (перегруппировка Фаворского) и декарбоксилирова-
ния является той связкой реакций, которая делает дибром-
бензохинон синтетическим эквивалентом циклобутадиена,
так как суммарный ито/ этой серии реакций формально
соответствует двухактному [2 +2]-циклоприсоединению
двух молекул циклобутадиена, ведущему непосредственно
к кубану.
О
Перегруппировка Фаворского также успешно исполь-
зовалась на ключевых стадиях синтеза пентапризмана 274
(раздел 2.7.4). Приведенными примерами далеко не исчер-
пываются деструктивные реакции и перегруппировки, ко-
торые могут с успехом использоваться для сборки сложных
структур, однако уже из сказанного должно быть ясно, что
подобные превращения позволяют значительно расширить
арсенал методов построения углеродного скелета органи-
ческих молекул.

Глава 3. Стратегия синтеза
3.1.	Роль планирования в синтезе
Итак, мы познакомились с методами построения углерод-
ного скелета органических молекул, знаем, как вводить
и трансформировать функциональные группы и обеспечи-
вать необходимую селективность реакций. Понятно, что при
умелом выборе подходящей «операции» из этого богатейше-
го арсенала современных методов можно решить практиче-
ски любую частную задачу синтетической химии. Всего
этого, однако, недостаточно, для того чтобы браться за вы-
полнение сложных синтезов. Сверх того, необходимо еще
овладеть умением планировать синтез, т. е. освоить не толь-
ко его тактику, но и стратегию. Значение тщательно про-
думанного общего плана синтеза легко проследить на при-
мере синтеза холестерина1 (1), выполненного Вудвордом
с сотрудниками 2 в 1951 г. (см. далее схему). Для сборки
этой сложной молекулы потребовалось решить следующие
ключевые задачи:
1.	Построить тетрациклическую циклопентанопергид- .
рофенантреновую систему колец ABCD.
2.	Обеспечить необходимую (природную) стереохи-
мию сочленения циклов.	,
3.	Ввести алифатический заместитель С8 в положение 17
и ангулярные метильные группы в положения 10 и 13.
4.	Ввести функциональные группы: гидроксильную в по-
ложение 3 и двойную связь в положение 5,6.
Проследим за основными особенностями этого синтеза,
обеспечивающими решение указанных задач.
Сборка тетрациклического скелета идет в последователь-
ности С + D -J- В -f- А, причем в качестве заготовки для
кольца С используется 2-метил-5-метоксибензохинон (2).
1 Завершение этого синтеза послужило окончательным подтверж-
дением структуры холестерина, а тем самым и структур мно-
жества важнейших стероидов, генетически родственных холес-
терину.
2 Woodward R. В., Sondheimer F., TaubD., Heusler К., McLamo-
re W. M. // J. Amer. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. P. 4223—4251.
212

С помощью реакции Дильса—Альдера к нему пристраива-
ют кольцо "D" (D в кавычках, так как это еще не готовое
кольцо холестерина, а лишь заготовка, из которой нуж-
ный пятичленный цикл будет сформирован на заключитель-
ных стадиях. Более того, циклы С и "D" имеют уис-сочле-
нение, тогда как в холестерине конфигурация сочленения
циклов С и D — транс-). Ряд последовательных трансфор-
маций аддукта 3 обеспечивает транс-сочленение циклов
С и "D" и функциональность в цикле С, необходимую для
создания цикла В. Последнее достигается с помощью реак-
ции, аналогичной аннелированию по Робинсону (см. раз-
дел 2.3.3) с использованием этилвинилкетона как С5-син-
тона. Этот прием дает не только цикл В, но и вводит метиль-
ную группу в будущее положение 10 (4 —> 5).
Теперь нужно селективно прогидрировать одну из трех
двойных связей в 5 (ту. что находится в цикле С). Две дру-
гие понадобятся в дальнейшем, и их надо в той или иной
форме сохранить. Двойную связь в цикле "D" гидрокси-
лируют тетроксидом осмия, а полученный диол защищают
в виде 0-изопропилиденового производного 6. Дальнейшее
каталитическое гидрирование диена 6 удается выполнить
селективно, так как двойная связь в цикле В пространст-
венно более затруднена. Продукт реакции 7 необходимо
ввести в реакцию Михаэля с акрилонитрилом, причем се-
лективно, так, чтобы нуклеофилом служил углеродный
атом 10. Для обеспечения селективности положение 6 за-
щищают конденсацией с зтилформиатом и далее с метил-
анилином. После этого проводят цианэтилирование (реак-
цию Михаэля с акрилонитрилом) и таким путем вводят
в молекулу три углеродных атома из четырех, недостаю-
щих для постройки цикла А. Далее следует гидролиз ни-
трила, лактонизация и несколько необычная комбинация
реакции Гриньяра с лактоном с последующей циклиза-
цией образовавшегося дикетона 8, что непосредственно
приводит к образованию цикла А.
Теперь настает очередь цикла "D". Удаляют изопропи-
лиденовую защиту, а освободившийся диол окисляют иод-
ной кислотой. Продукт — диальдегид 9 — подвергают внут-
римолекулярной кротоновой конденсации, в результате
которой образуется цикл D (уже без кавычек, настоящий!)
и функциональный заместитель в положении 17, который
понадобится для построения алифатической боковой цепи.
Теперь делается чрезвычайно эффектный шаг: катали-
тическое гидрирование трех двойных связей. При этом не
только удаляются ненужные функции, но, что самое глав-
213

22
24
20
-26
214

215

ное и цепное, сразу создаются необходимые природные кон -
фигурации трех асимметрических центров: 5, 9 и 17! Восста-
навливают кетогруппу в положении 3, защищают гидрок-
сил ацетилированием, карбометоксил при С-17 переводят
в хлорангидрид 10 и конденсируют последний с диме-
тилкадмием. При этом вводится метильная группа и оста-
ется карбонильная функция. Обычная реакция Гриньяра
этого кетона и гидрогенолиз третичного спирта при С-20
позволяют достроить оставшуюся часть алкильного замес-
тителя при С-17. Теперь, в сущности, все уже готово, ос-
талось только ввести двойную связь в цикл В. Для этого
спиртовую группу при С-3 временно окисляют до кето-
группы, вводят двойную связь и снова восстанавливают
карбонил.
В этом синтезе, даже при таком поверхностном анали-
зе, поражает то, что все функции и элементы структуры
«вступают в игру», как по заказу, точно в тот момент, ког-
да это необходимо для решения основной задачи, и «мол-
чат» до тех пор, пока им не придет пора сыграть свою роль.
Так, например, двойная связь в цикле "D" появляется на
первой стадии синтеза, впервые участвует в реакции на
десятой стадии, а срабатывает непосредственно на замы-
сел — построение цикла D — только на двадцать второй
стадии, и то не как таковая, а в виде диальдегида 9, воз-
никшего в результате ее окисления. Более того, альдегид-
ная группа, входящая в состав нуклеофильной компоненты
при этой циклизации, оказывается в дальнейшем отнюдь
не отработавшим балластом, а функцией, позволяющей
ввести в молекулу боковую цепь. То же самое можно ска-
зать и про двойные связи в циклах А и С: они возникают как
216

«побочный продукт» используемых реакций циклизации,
требующий удаления. Однако оказывается, что это кажу-
щееся осложнение срабатывает на замысел — удаление
этих «лишних» двойных связей (гидрирование) решает
стратегическую задачу создания нужной стереохимии! Со-
вершенно ясно, что «дирижировать» таким «оркестром
функций» невозможно эмпирически: вся «гармония» заложе-
на заранее, на стадии «партитуры», т. е. плана синтеза.
В этом плане чувствуется необыкновенная предусмотри-
тельность и точный учет всех тонких особенностей пове-
дения промежуточных продуктов.
Как же удается составлять такие планы? Разумеется,
Р. Б. Вудворд — признанный гений органического син-
теза. Однако, ни в малейшей степени не умаляя его личных
достоинств и достигнутых им ошеломляющих успехов,
надо сказать, что синтезы такого уровня сложности, как
вудвордовский синтез холестерина, сравнительно нередки
в новейшей истории органической химии, а в настоящее
время становятся почти «обычным делом», доступным для
любого грамотного синтетика. Чтобы синтез такого класса
стал чем-то рутинным, доступным для многих, он должен
был перестать быть только «искусством» и превратиться
в науку, имеющую свою четкую логику подхода к проблеме,
свою технологию решения частных и общих задач. Правиль-
нее было бы сказать, что в нем должно быть больше науки,
чем искусства, потому что при всей разработанности и даже
формализации планирования сложных синтезов в нем и сей-
час остается очень много элементов чистого творчества:
эвристики, воображения, фантазии, короче говоря, всего
того, что, по словам Дж. Сент-Дьёрди, является програм-
мой любого настоящего исследователя: «Видеть то, что ви-
дели все, и думать так, как не думал еще никто!». Иначе
говоря, успехи в разработке «технологии» планирования
синтезов отнюдь не означают, что создано некое подо-
бие жесткой инструкции — сводки алгоритмов, определяю-
щих оптимальную последовательность синтетических
операций и обеспечивающих стопроцентную гарантию
успеха в решении задачи полного синтеза структуры любой
сложности. Такой системы нет, и не предвидится ее создание
в обозримом будущем. В этой сфере творческой деятельно-
сти, как и в любой другой, невозможно полностью «пове-
рить алгеброй гармонию». Но уяснить себе, где начинает-
ся подлинная, высшая «гармония» органического синтеза,
можно только в том случае, если вычленить собственно «ал-
гебраические» начала, и именно в этом заключается смысл
217

теоретических исследований вопроса методологии орга-
нического синтеза.
Теоретическому анализу проблем стратегии полного
синтеза уделяется начиная с 60-х годов все большее внима-
ние 3. В рамках данной книги не представляется возмож-
ным обсудить весь связанный с этим комплекс вопросов.
Постараемся, однако, на конкретных примерах показать не-
которые общие принципы стратегии и основные правила,
помогающие при разработке оптимальных планов синтеза.
3.2.	Стратегические принципы
При разработке стратегии конкретного синтеза можно
столкнуться с двумя крайними ситуациями: а) задано исход-
ное соединение, требуется найти пути превращения его
в целевой продукт; б) задана лишь конечная структура,
необходимо решить, из каких исходных соединений и ка-
кими путями можно ее построить. В реальном планирова-
нии синтеза, как правило, приходится комбинировать оба
подхода. Однако в целях наглядности мы разберем их по-
рознь.
3.2.1.	Планирование «от исходных»
Планирование синтеза «от исходных» целесообразно преж-
де всего при разработке промышленных синтетических
схем, когда нередко именно доступность того или иного
соединения (дешевого промышленного продукта, а иног-
да — отхода другого производства) стимулирует саму по-
становку синтетического исследования. Что же касается ла-
бораторного синтеза, то планирование «от исходных» часто
оправдано в тех случаях, когда в структуре целевого со-
единения легко усмотреть фрагменты, явно указывающие
на те или иные доступные исходные. Наиболее наглядно
это проявляется в синтезе биополимеров.
Действительно, важнейшие типы биополимеров — бел-
ки, полисахариды, нуклеиновые кислоты — построены из
сравнительно небольших мономерных блоков, соединен-
ных связями через гетероатом. В белках и полипептидах —
это остатки аминокислот, соединенных амидной связью,
3 Одна нз первых работ в этом направлении была опубликована
Г. Э. Влэдуцем, см.: Vledutz G. А. // Inf. Storage Retriev. 1963.
Vol. 1. P. 101—108. Углубленная разработка проблемы нача-
лась с исследований Э. Кори с сотрудниками, см.: Corey Е. J.,
Wipke W. Т. И Science. 1969. Vol. 166. Р. 178—192.
218

в полисахаридах — остатки моносахаридов, соединенных
гликозидной связью (через атомы кислорода), в полинук-
леотидах — остатки нуклеотидов, соединенных фосфоди-
эфирной связью. Именно эти межмономерные связи легко
«разбираются» в реальных реакциях — при химическом
или ферментативном гидролизе — и относительно легко «со-
бираются» и химическими методами (которые мы отнесли к
категории реакций трансформации функциональных групп),
и биохимически, при биосинтезе этих полимеров. Поэтому
разборка таких соединений при ретросиптетическом ана-
лизе наиболее естественно идет по межмономерным связям,
а синтез соответственно из природных мономеров (амино-
кислот, моносахаридов или нуклеотидов) путем построения
нужных межмопомерных связей (пептидной, гликозидной
или фосфодиэфирной). Так поступает с «сотворения мира»
живая Природа, так же поступают и синтетики, работаю-
щие в этой области. Понятно, что аминокислоты, моноса-
хариды и нуклеотиды, являясь природными предшествен-
никами биополимеров, сравнительно легко доступны (их
выделяют из природного материала). Поэтому очевидны-
ми исходными соединениями для химического синтеза био-
полимеров могут и должны служить мономеры, остатки
которых составляют полимерную цепь целевого соедине-
ния. Таким путем природа целевого биополимера непо-
средственно указывает на структуру наиболее подходя-
щих исходных для синтеза, и планирование такого
синтеза ведут, конечно, по принципу «от исходных». Од-
нако «автоматизм» решения вопроса об оптимальных ис-
ходных соединениях не означает, разумеется, столь же ав-
томатического решения проблем стратегии и тактики кон-
кретных синтезов. Здесь, разумеется, возникают свои спе-
цифические проблемы, некоторые из которых поучительно
Рассмотреть.
Большинство полисахаридов имеет более или менее ре-
гулярную структуру полимерной цепи. Это означает, что
такие цепи построены из повторяющихся моно- или оли-
госахаридных звеньев. В соответствии с этим генеральная
стратегия их синтеза 4 заключается в полимеризации (или
поликонденсации) подходящего производного такого по-
коряющегося звена, в которой ключевой реакцией явля-
ется образование гликозидной связи (разумеется, с нужной
(тереохимией и нужным положением связи в полифункцио-
Подробнее о синтезе полисахаридов см. в кн.: Бочков А. Ф.,
фанасьев В. А., Зайков Г. Е. Образование и расщепление гли-
козидных связей. М.: Наука, 1978. Гл. 1.4.
219

нальном моносахаридном остатке). Такова была стратегия
одного из первых синтезов регулярных полисахари-
дов — а-1—>6-глюкана 5, аналога бактериальных полисаха-
ридов — декстранов. Этот полисахарид построен из остат-
ков cx-D-глюкопиранозы, соединенных 1—»6-связями (11).
В свете сказанного очевидно, что его синтез целесообразно
вести, начиная с D-глюкозы (12), атактические задачи со-
стоят в обеспечении регио- и стереоспецифического образо-
вания а-глюкопиранозидной связи между остатком глю-
козы и кислородом в положении 6 следующего по цепи мо-
носахаридного звена. Избранная цитируемыми авторами
схема синтеза — катионная полимеризация внутреннего
гликозидаа1,6-ангидро-Р-Б-глюкопиранозы, в котором сво-
бодные гидроксильные группы защищены бензилированием
(13), обеспечивала решение обеих задач.
13 ОВп
Катионная полимеризация указанного мономера (13)
протекает путем атаки электрофильного инициатора реак-
ции (PF5) на кислородный атом ангидро-цикла, ведущей к
? Schuerch С. et al. // J. Amer. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. P. 2605—
2606; Vol. 91. 1969. P. 1165—1169; J. Org. Chem. 1966. Vol. 31.
P. 2233—2239; Biopolymers. 1967. Vol. 5. P. 515—523.
220

оксониевому иону 14. Последний атакует следующую моле-
кулу мономера своим электрофильным центром (Сх),
в результате чего образуется новый оксониевый ион 15. По-
вторение подобного процесса приводит к формированию меж-
мономерных гликозидных связей, причем стереоспецифи-
ческому, за счет чистого обращения конфигурации при
С-1 в каждом таком акте роста цепи. Понятно, что харак-
тер используемой реакции и структура мономера обеспе-
чивают одновременно и региоспецифичность процесса,
поскольку остальные атомы килорода в мономере 13, за-
щищенные бензильными группами, не принимают участия
в полимеризации. Заключительное удаление бензильной за-
щиты из полимерного продукта 16 дает стерео- и региоре-
гулярный полисахарид 11.
Иные принципы были использованы в синтезе другого
1—>6-глюкана (17), но не с а-, а с 0-конфигурацией межмо-
номерной гликозидной связи 6. Здесь для построения гли-
козидной связи был использован стереоспецифический
метод, в основе которого лежит катализируемая трифенил-
метил-катионом конденсация циклических кеталей пиру-
вонитрила типа 18 с тритиловыми эфирами 19.
Из самой природы этой реакции очевидно, что стерео-
специфичность замыкания гликозидной связи определяет-
ся наличием в исходном соединении группировки кеталя
ппрувонитрила—предшественника циклического иона 20в
а региоспецифичность — надлежащим положением груп-
пировки тритилового эфира в молекуле, подвергаемой
——----
Ьочков А. Ф., Обручников И. В., Калиневич В. М., Кочет-
ков И. К. И Биоорган, химия. 1976. Т. 2. С. 1085—1094; Boch-
kov А. F., Obruchnikov I. V., Kalinevich V. М., Kochetkov N. К. И
tetrahedron Lett. 1975. N 39. P. 3403—3406.
221

гликозилированию. Из этого прямо следует, что для син-
теза 0-1—>6-глюкана 17 можно использовать поликонден-
сацию мономера — производного глюкозы, содержащего
группировку кеталя пирувонитрила в положении 1,2 (для
обеспечения образования 0-глюкопиранозидной связи)
и группировку тритилового эфира в положении 6 (для обес-
печения образования межмономерной связи именно с этим
атомом кислорода). Действительно, путем поликонденса-
ции мономера 21, структура которого отвечала указанным
требованиям, был получен защищенный полисахарид 22,
детритилирование и дезацетилирование которого привели
к пелевому 0-1—>6-Б-глюкану 17.
17
Итак, стратегические проблемы синтеза регулярных
полисахаридов сводятся к выбору эффективного метода
построения межмономерной связи, стереоселективно ве-
дущего к гликозидным связям нужной конфигурации, и
обеспечению региоселективности гликозилирования по од-
ному определенному гидроксилу мономера, а тактические
задачи состоят в разработке синтеза подходящего мономе-
ра из моно- или олигосахаридного предшественника с нуж-
ной функциональностью в заданных положениях.
В области синтеза полипептидов и полинуклеотидов
стратегические проблемы носят совершенно иной харак-
тер. Здесь также существуют самостоятельные проблемы
методов построения межмономерных связей — амидных
или фосфодиэфирных. Однако на фоне таких явно так-
тических задач несравненно более серьезной оказывается
проблема создания заданных мономерных последователь-
ностей в синтезируемом полимере. Дело в том, что эти
два класса биополимеров принципиально отличаются
от большинства полисахаридов нерегулярностью строе-
ния цепей. Более того, именно последовательность со-
единения звеньев и является главной особенностью струк-
туры, определяющей химические и физические свойства
(и тем самым и биологическую роль) конкретных пред-
ставителей этих типов биополимеров. Поэтому задача
222

создания апериодических мономерных последовательнос-
тей в полипептидных или полинуклеотидных цепях и
составляет ключевую (стратегическую!) проблему их син-
теза. Возникающая здесь ситуация настолько поучительна,
а сама проблема представляет настолько крупный обще-
научный интерес, что мы не можем упустить случая из-
ложить эти вопросы немного подробнее, скажем, на при-
мере синтеза полипептидов.
Прежде всего подчеркнем еще раз принципиальную
разницу в стратегической проблематике синтеза перио-
дической и апериодической мономерной последователь-
ности: в первом случае звенья, собираемые в одну цепь,
и связи между ними одинаковы, поэтому все реакции,
ведущие к сборке цепи, можно проводить одновременно,
т. е. с помощью реакций типа полимеризации или поли-
конденсации. Напротив, для построения апериодической
цепи образование каждой связи — индивидуальная опе-
рация, требующая своих реагентов и своих условий, при-
чем именно последовательность введения определенных
фрагментов в цепь определяет структуру последней. Та-
кой синтез по необходимости разбивается на множество
отдельных стадий, число которых по крайней мере не
меньше, чем число звеньев в собираемой цепи. Посмотрим,
как схематически выглядит принцип решения такой за-
дачи применительно к полипептидам7.
В этом синтезе основная реакция элементарно прос-
та — это образование амидной связи между двумя амино-
кислотами, причем очевидно, что в одной из них должна
быть защищена аминогруппа (В), а в другой карбоксил
(А)
Z-NH—СП—СОХ + Н N-CH-COOY —
I	' I
В R2	R1 А
-» Z—NH-CH—CONH-CH—COOY
I	I
R2	R1	ВА
Для того чтобы получить далее трипептид СВА, необ-
ходимо в дипептиде ВА снять защиту Z и провести точно
такую же реакцию ацилирования защищенным произ-
водным аминокислоты (С) ZNHCH(R3) СОХ. Повторе-
ние таких операций (снятие защиты с аминогруппы и
конденсация с производным четвертой аминокислоты)
’ Подробнее о синтезе пептидов см. раздел 2.2. в кн.: Якубке X. Д.,
Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. М.: Мир,
1985. 455 с.
223

приводит к производному тетрапептида. Понятно, что
такие циклы можно повторить многократно, вводя тем
самым последовательно остатки пятой, шестой и т. д.
аминокислот. Казалось бы, все обстоит очень хорошо и
просто: операции наращивания цепи однотипны, в сущ-
ности, стандартны (снятие защиты -f- конденсация); «цена»
одного введенного в цепь аминокислотного остатка — всего
две стадии. Были бы лишь исходные производные и
терпение — и можно собрать сколь угодно длинный поли-
пептид с любой заданной последовательностью! Однако
(разумеется, есть «однако»!) в такой идеальной схеме
из стандартного двухоперационного цикла выпала одна
техническая операция — выделение промежуточного про-
изводного пептида из реакционной смеси. Что можно
о ней сказать?
Прежде всего, эта операция наименее стандартизи-
руемая, поскольку любое выделение органического со-
единения из смеси, как правило, основано на использова-
нии тех или иных его индивидуальных характеристик
как данного вещества. Поэтому выделение оказывается
в этом (и отнюдь не только в этом!) случае наиболее кро-
потливой и трудоемкой стадией. Более того, именно вы-
деление и очистка промежуточных пептидов являются
стадией, определяющей успех сборки всей заданной моно-
мерной последовательности. Действительно, предполо-
жим, что в шестой цикл реакций мы введем производное
пентапептида EDCBA, содержащее небольшую примесь
тетрапептида DCBA. Это значит, что на этом этапе мы
получим гексапептид FEDCBA с примесью аномального
пентапептида FDCBA, возникшего из-за реакции при-
месного тетрамера с производным шестой аминокислоты.
На следующих стадиях ошибочный «текст» не «сотрется»,
как «опечатка», а будет включен в дальнейшую работу
как правильный. В результате даже при незначительном
несовершенстве операций выделения ошибки будут на
каждом этапе накапливаться, что неизбежно приведет
к «бессмысленному тексту» в конце. Необходимо еще учесть,
что с каждым следующим шагом трудности выделения
только усугубляются: из самых общих соображений оче-
видно, что отделить трипептид от примеси дипептида не-
сравненно легче, чем, скажем, двадцатичленный пептид
от девятнадцатичленного: ясно, что свойства полимера,
содержащего п звеньев, мало отличаются от свойств
его полимера-гомолога, построенного из п + 1-звена,
если п велико. Отсюда понятно, во-первых, что нельзя
224

рассчитывать на заключительную очистку конечного про-
дукта от накопившихся примесей и, во-вторых, что на-
копление ошибок на всех стадиях, даже количественно
незначительное на каждой стадии, может «опровергнуть»
многотрудный синтез достаточно сложного полипептида.
Как можно выйти из этого положения? Ясно, что прин-
ципиально возможно два решения: надо добиться либо
количественных выходов на «химических» стадиях — кон-
денсации и снятия защит, либо стопроцентной чистоты
выделения, причем любое из этих решений должно быть
совершенно общим, «работающим» для пептидов любой
структуры. Первый путь, снимающий саму проблему
выделения — безошибочный синтез, в настоящее время
представляется нереальным: мы пока не знаем почти ни
одной органической реакции, гарантирующей в общем
случае стопроцентный выход продукта. Реальным ока-
зался второй путь. Здесь было найдено великолепное
по простоте и остроумию решение 8, носящее вполне
общий характер, которое оказалось пригодным для син-
теза не только полипептидов, но и других апериодических
полимеров, в том числе нуклеиновых кислот.
«Фокус» состоит в том, что наращиваемая полипептид-
ная цепь химически присоединена к нерастворимому
инертному полимеру. Это обстоятельство сводит выделе-
ние продуктов реакции к простому отфильтровыванию
полимера и промывке осадка. Такая механическая опе-
рация может быть выполнена количественно, легко стан-
дартизируется и, как мы увидим ниже, даже автоматизи-
руется. Посмотрим подробнее, как был достигнут такой
результат.
Полимерным носителем в этом методе (метод Мерри-
филда) служит гранулированный сшитый полистирол
(Р), содержащий хлорметильные группы в бензольных
ядрах. Эти группы делают полимер функциональным
аналогом обычного бензилхлорида, легко бензилирую-
щего нуклеофилы, и в частности карбоксилаты. Поэтому
конденсация этой смолы с N-замещенным производным
первой аминокислоты приводит к образованию бензило-
вого эфира 23, т. е. к привязке к смоле аминокислоты в
защищенной форме. После снятия N-защиты полимер
(24) представляет собой аналог С-защищенного произ-
водного аминокислоты А в обычном синтезе (см. выше).
8 Эта работа в научно-популярно!! форме изложена в статье
Р. Меррифилда в кн.: Молекулы и клетки. М.: Мир, 1869. Вып. 4.
С. 21-40.
8 Заказ №168
225

Его ацилирование производным второй аминокислоты
дает уже дипептид (25), «привязанный» к смоле.
Этот цикл (снятие N-защиты, ацилирование) может
повторяться в принципе сколько угодно раз, пока на
смоле не сформируется заданная полипептидная цепь.
В заключение обработкой НВг в трифторуксусной кислоте
разрывают сложноэфирпую связь карбоксила с бензиль-
ной группой смолы и выделяют свободный полипептид —
продукт синтеза. После каждой химической стадии этого
синтеза следует отделение смолы от реакционной смеси
и ее промывка, удаляющая все растворимые примеси.
снятие
С1СН2—Р	защиты
ZNHCH—СООН---------> ZNHCH—СООСН..—Р------>
I	I
R1	Ri	23
NH2CH—СООСН.—Р
Ri 24
ZNHCHRSCOX
. ZNHCH—CONHCH—COOCH,—P ->
I I
R2	R*	25
1. снятие защиты ч	Н®
--------:---> ) полипептид—ОСН —Р —►
2. ZNHCHR’COX 1п
полипептид + НОСН,—Р.
Читатель заметил, конечно, что само по себе примене-
ние полимерного носителя в качестве С-конца синтезиру-
емого пептида еще не решает проблемы очистки и-го пеп-
тида от (п—1)-го, так как если имеется последний, то он
также пришит к смоле. Однако возможность простого
отделения привязанных к полимеру пептидов от всех
растворимых компонентов реакционных смесей позво-
ляет безбоязненно использовать на стадии конденсации
большие избытки аминоацилирующих агентов. Таким
путем удается достичь высокого выхода продукта кон-
денсации, считая на ее аминную компоненту, т. е. прак-
тически избавиться от примеси продукта неполной реакции
амипоацилирования и, следовательно, от ошибочно соб-
ранных «дефектных» цепей.
Особую ценность такого, как его называют, твердо-
фазного синтеза составляет то, что все операции, необхо-
димые для его осуществления, высоко стандартизированы,
и в рамках такой стандартной серии процедур син-
тетику остается только вводить в очередной цикл произ-
226

водные ‘нужных аминокислот, последовательность кото-
рых определяется аминокислотной последовательностью
цепи синтезируемого полипептида. Очевидно, что и эту
задачу вполне можно поручить автоматике. Действитель-
но, еще в 60-х годах был сооружен такой автомат, в кото-
ром в реакционный сосуд, содержащий исходную смолу,
в контролируемой автоматикой последовательности пода-
ются реагенты и промывающие растворители, причем
на каждой стадии автоматически поддерживаются необ-
ходимые условия. Эта работа Меррифилда явно опередила
свое время: в первом автомате, сделанном еще в «доком-
пьютерную» эпоху, управление было построено па элек-
тромеханическом принципе (перфорированная бумажная
лента, щетки, пружинки и т. п. ). Короче, самая передо-
вая химическая работа в «пещерном» с точки зрения со-
временной электроники аппаратурном оформлении! Так
или иначе, па этом «пещерном» автомате были выполнены
блестящие синтезы, в том числе получены обе полипеп-
тидные цепи (одна содержала 21, а другая — 30 амино-
кислот), из которых состоит инсулин, и затем из -них
собрана целая молекула этого белка с полным спектром био-
логической активности. В современном оформлении в авто-
матах этого типа управление осуществляется микропро-
цессором, растворы реагентов и растворители отбираются
из заполненных заранее резервных емкостей, а задача
синтетика сводится к тому, чтобы набрать па
клавиатуре компьютера необходимую аминокислотную
последовательность. Тем самым проблема синтеза полипеп-
тидов и белков (во всяком случае, белков не слишком
сложной структуры), которая еще 30 лет назад звучала
так же фантастично, как межзвездные путешествия, ока-
залась переведенной в ранг реально исполняемых синте-
тических задач.
Для обсуждаемого нами вопроса о стратегии синтеза
в разобранном примере кажется наиболее существенным
следующее. Непосредственным стимулом к разработке
метода твердофазного синтеза послужило четкое осознание
того, что именно стадия разделения и очистки олигомеров
является наиболее узким местом всей синтетической про-
блемы. Надо отметить, что разработка подобных методи-
ческих проблем подчас кажется второстепенным и явно
«непрестижным» делом. Между тем в данном случае именно
такая сугубо техническая задача на самом деле являлась
стратегической по своему существу, и ее успешное решение
определило конечный успех всего дела. Закономерно,
227
8*

что в дальнейшем множество методических проблем орга-
нического синтеза удалось решить с помощью меррифил-
довских смол и им подобных агентов, причем отнюдь не
только проблем, связанных с созданием полимерных мо-
лекул ®.
Биополимеры представляют наиболее наглядный, но
далеко не единственный пример целевых молекул, струк-
тура которых «подсказывает» строение оптимальных ис-
ходных соединений для синтеза. Везде, где это хоть в ма-
лой степени возможно, нужно стараться «разглядеть»
в структуре такие «подсказки» (хотя обычно они гораздо
менее ярко выражены), ибо удачный выбор исходной
«заготовки» дает иной раз огромную экономию и в числе
стадий, и в общей трудоемкости всего синтеза. Вот неко-
торые примеры.
В 1982 г. удалось выделить в микрограммовых коли-
чествах феромон самки москита — переносчика опас-
нейшей тропической болезни элефантиазиса («слоновость»).
С помощью этого феромона насекомые обозначают место
групповой кладки яиц. Сама структура вещества 26 ука-
зывала па то, что его синтез можно выполнить, исходя
из С1(!-кислоты с нормальной цепью, содержащей унс-двой-
ную связь в положении 5,6, поскольку в ней уже содер-
жится весь необходимый углеродный скелет феромона.
При заданности такого исходного схема синтеза уже
«писалась» почти автоматически 8 * 10:
Ас. О, Ру
Логика подобного угадывания структуры исходных
соединений по структуре конечного продукта может быть,
разумеется, и гораздо менее прямолинейной, и нередко
наиболее выигрышным оказывается неочевидный путь.
8 Подробнее см., например, в кн.: Реакции на полимерных под-
ложках в органическом синтезе / Под ред. П. Ходжа, Д. Шер-
рингтона. М.: Мир, 1983. 604 с.
10 Laerence В. R., Pickett J. А. И J. Chem. Soc. Chem. Communs.
1982. N 1. P. 59 -60.
228

Сравним для иллюстрации два решения одной и той же
классической синтетической задачи начала XX в. — по-
лучения тропинона (27) (ключевого полупродукта в син-
тезе алкалоида атропина).
(В. Вильштеттер, 1902 г., 19 стадий, выход 0,75%.)
(Р. Робинсон, 1917 г., 1 стадия, выход 17%.)
«Лобовое» решение Вильштеттера основано па анализе
структуры 27 как производного циклогептана. Такой
вполне очевидный и правомерный подход привел к цикло-
гептанону 28 как к исходному и свел смысл всех после-
дующих стадий к созданию нужной функциональности
для введения метиламинпого мостика в готовый углерод-
ный скелет семичленного цикла. Цена такой очевид-
ности — многостадийность синтеза и низкий общий выход.
Логика подхода Р. Робинсона совершенно иная. Она
основана на выделении
Р-аминокетопа
N—Ср—С“—С=О
как ключевого фрагмента структуры. Такой элемент струк-
туры легко получается по реакции, родствеппой альдоль-
ной конденсации (реакция Манниха):
;C=O + HZNU	ХН—СОК1
С—СП—СОН1
NHR
Более подробный анализ структуры тропинона,
проведенный с этих позиций, привел Робинсона к до-
статочно неожиданным исходным соединениям: янтарному
диальдегиду (29), метиламину и ацетондикарбоновой
кислоте (30) как синтетическому эквиваленту ацетона.
Эту схему удалось реализовать достаточно эффективно,
что явилось блестящим подтверждением плодотворности
229

заложенной в ней концепции. Стратегической смысл этой
концепции состоит в том, чтобы поиск возможных пред-
шественников был основан не столько на внешнем струк-
турном сходстве, сколько на выяснении глубинного, дина-
мического химического родства между далекими по при-
вычным меркам молекулярными системами. Особенно
полезным такой подход оказывается применительно к
анализу структур природных соединений, где «дебютную
идею» (из чего синтезировать) во многих случаях удается
позаимствовать из арсенала самого искусного синтетика
всех времен — у живой Природы. Пожалуй, самая эффек-
тивная иллюстрация плодотворности подобного, как его
называют, биомиметического подхода — синтез соеди-
нений типа 31, ближайших родственников важнейших
для фармакологии алкалоидов морфиновой группы, та-
ких, как, например, тебаин 32.
тебалп	салютаридип	ретикулин
(X = Н, R = СН3)	(X = Н, R = CHS)
Выход в реакции 33 —» 31: биосинтез — количественный; хи-
мический синтез, 1967 г.— 0,03% ,^1981 г.— 64%.
На взгляд «чистого» синтетика в строении морфина
невозможно угадать простой предшественник, из которого
можно было бы быстро построить требуемый тетрацикли-
ческий скелет. Первые синтезы соединений этого типа
по необходимости были очень длинными, сравнимыми
по сложности с вудвордовским синтезом холестерина.
Позднее, в 60-х годах, Д. Бартону изящной серией экспе-
риментов удалось показать, что при биосинтезе этих со-
единений в растениях (in vivo) образование центральной
С—С-связи происходит путем внутримолекулярного
окислительного сочетания двух ароматических ядер, как
зто показано на схеме для образования салютаридина
(31) из его природного предшественника — ретикулина
(33). Сразу же после установления этого факта была
230

предпринята попытка воспроизвести эту реакцию in vitro,
т. е. химическими методами без участия ферментов и
«жизненной силы». Полученный при этом выход 11 —
0,03%, казалось бы, свидетельствовал лишь о тщет-
ности соревнования человека с Природой. Однако этот
результат был справедливо оценен не с количествен-
ной, а с принципиальной точки зрения. В самом деле,
при этом была доказана «теорема существования» реше-
ния задачи синтеза морфина (и всей группы подобных
структур) в одну стадию из легкодоступных простых
предшественников 12. Стратегическая выгода такого ре-
шения представлялась настолько очевидной, что крайне
нелегкая «игра» по отработке оптимальных условий
окислительного сочетания явно «стоила свеч». Настой-
чивость синтетиков привела в конце концов к ус-
пеху — выход в реакции типа 33 —» 31 (для R = COOEt,
X = ОН) удалось повысить на три порядка 13! Таким
образом, эта «экзотика» превратилась в синтетический
метод, на основе которого стали возможны многие пол-
ные синтезы алкалоидов рассматриваемого класса.
3.2.2.	Планирование «от целевой структуры»
Использовать потенциальные выгоды планирования «от
исходных» удается, разумеется, далеко не всегда, так
как необходимые для этого «подсказки» содержатся в
структуре или в схемах биосинтеза достаточно редко.
К тому же. «услышать» такую «подсказку» может только
чуткое ухо искушенного исследователя.
Более трудный, но и более общий, достаточно безот-
казный принцип разработки планов синтеза — это дви-
жение от конца к началу, от продукта к исходным соеди-
нениям, которые при этом приходится не угадывать,
а находить путем строго логического анализа. Для этого
производят мысленную разборку (упрощение) молекулы,
отдельные стадии которой обратны по результатам соот-
ветствующим синтетическим реакциям (ретросинтетиче-
ский анализ). В элементарном виде таким подходом мы
уже пользовались при рассмотрении методов построения
11 Barton D. Н. В., BhakuniD. S., James В., Kirby G. W. И
J. Chem. Soc. С. 1967. Р. 128—132.
12 Читателю, очевидно, понятно, что синтез соединений типа 33
не является проблемой. Так, например, выход 33 при синтезе
из простейших исходных составил 50% па 6 стадий.
13 Schwartz М. Л., Zoda М. F. И J. Org. Chem. 1981. Vol. 46,
Р. 4623-4625.
231

С—С-связей. Очевидно, что последовательно проведенная
и полная разборка сколь угодно сложной молекулы с
необходимостью приведет к простейшим органическим
молекулам или даже к атомам. Ясно также, что если такую
разборку проводить бессистемно, с произвольными раз-
рывами случайно выбранных связей, то мы получим необо-
зримое число вариантов, которые вряд ли будут полезны
при планировании реального синтеза. Напротив, если
ретросинтетический анализ проводить осмысленно, под-
чиняя его определенной химической (и, конечно, стра-
тегической!) логике, то он оказывается незаменимым
инструментом для разработки дееспособных планов син-
тезов. Иными словами, результатом такой разборки, рет-
росинтетического анализа, является конструктивная схе-
ма синтеза, написанная «наоборот» и ведущая кратчай-
шим путем от конечной структуры к доступным исход-
ным соединениям. Как же надо вести ретросинтетический
анализ? И прежде всего, с чего следует начинать разборку?
3.2.3.	Дебют
Прежде чем непосредственно заниматься собственно
разборкой молекулы, полезно бывает расчленить общую
синтетическую задачу на несколько подзадач и расставить
последние по степени трудности и оптимальной очеред-
ности решения. Так, например, в вудвордовском синтезе
холестерина ключевая задача очевидна: это сборка тетра-
циклической системы с функциональными группами в
положениях 3 и 17. Первая из этих функций необходима
для организации системы функциональных групп циклов
А и В, а вторая нужна для присоединения алкильного
заместителя к С-17. Поскольку, как мы знаем, трансфор-
мации функциональных групп обычно не составляют
проблемы, а введение алкильного заместителя по функ-
ционализированному атому углерода может быть достиг-
нуто многими несложными методами построения С — С-свя-
зи, то в первом приближении безразлично, какие именно
конкретные функции будут находиться в этих положениях
промежуточного продукта.
Это рассуждение иллюстрирует общую начальную
идею ретросинтетического анализа: следует начинать
разработку с отсечения «привесков» (алкильных, ариль-
ных заместителей и т. п.) и удаления тех функций, вве-
дение которых на заключительных стадиях не представ-
ляет специальных трудностей.
232

Пользуясь тем же принципом легкости осуществления
обратных превращений па заключительных стадиях, не-
трудно прийти еще к ряду довольно очевидных рекомен-
даций по выбору начальных шагов разборки. Так, если
структура содержит гетероатомы, не входящие в состав
гетероароматической системы, то целесообразно в начало
разборки заложить разрывы связей углерод — гетеро-
атом, поскольку обратные реакции суть простые трансфор-
мации функциональных групп и их реализация обычно
не вызывает затруднений. Таковы, например, стандарт-
ные разборки фрагментов: простых эфиров на спирт и га-
логеналкил, сложных эфиров на спирт и хлорангидрид,
лактонов до оксикислот, амидов до аминов и кислотит. п.
Аналогичная по смыслу рекомендация предусматри-
вает на первых этапах разборку трехчленных циклов:
циклопропанового или оксиранового, поскольку оба они
легко собираются путем циклоприсоединения к олефинам
карбенов или кислорода соответственно.
Достоинства такого упрощения целевой молекулы
довольно очевидны. Прежде всего, при этом на заключи-
тельные этапы синтетической схемы попадают наиболее
надежные, безотказные реакции, а потенциально рис-
кованные сдвигаются в начало схемы, что всегда пред-
почтительно по понятным соображениям. Второе немало-
важное преимущество состоит в том, что отпадает необхо-
димость «протаскивать» через все стадии (т. е. через серию
разнообразных реакций) высокореакционноспособные,
подчас очень лабильные группировки, имеющиеся в целе-
вой структуре. Это, конечно, не только безопаснее, но,
кроме того, упрощает или снимает многие вопросы селек-
тивности отдельных реакций. Во всем этом заключается
глубокий стратегический смысл этих простейших «дебют-
ных ходов».
Итак, после отсечения боковых цепей и удаления
и/или трансформации «лишних» функциональных групп
ретросинтетический анализ приводит к некоему «ядру»
целевой молекулы, сборка которого составляет централь-
ную проблему планируемого синтеза («стратегическое
ядро»).
3.2.4.	Разборка стратегического ядра молекулы
Сложность последующих — ключевых — стадий рет-
росинтетического анализа может быть очень различ-
ной для структур стратегического ядра разных типов,
233

среди которых можно условно выделить ациклические,
моноциклические и полициклические системы.
Разборка ациклических систем обычно не требует
привлечения каких-либо сложных стратегических идей
и основывается па учете расположения функций и про-
стых «привесков» в алифатической цепи. Эта разборка,
как правило, оказывается достаточно прямолинейным
следствием, вытекающим из существующих методов со-
здания С — С-связей (конечно, с учетом синтетической
эквивалентности групп и возможностей их трансформа-
ций). Поскольку эти методы и основанные на них рет-
росиитетические ходы мы уже рассматривали выше
(см. раздел 2.4), то здесь мы не будем их дополнительно
комментировать. Заметим только, что, как правило,
разборка алифатической цепи может быть произведена
путем разрыва почти любой С — С-связи, так что даже
в этом, наиболее простом случае мы всегда имеем дело
с широким «веером» различающихся ретросинтетиче-
ских схем. Рациональный выбор между ними опреде-
ляется прежде всего такими простыми факторами, как
минимальное число синтетических шагов, ведущих к
цели, и доступность возможных предшественников.
Естественно, важную роль при оценке альтернатив играют
соображения, вытекающие из характера задачи, решае-
мой планируемым синтезом (встречный синтез, синтез
меченых соединений, получение широкого круга соеди-
нений однотипной структуры или, наконец, разработка
метода, пригодного для промышленного воплощения).
Что касается простых моноциклических систем, то
их разборка по духу мало отличается от таковой для
ациклических: здесь основные пути ретросинтетического
анализа также непосредственно вытекают из существую-
щих методов создания циклов (см. раздел 2.7). Не
вдаваясь в повторное рассмотрение этих методов, оста-
новимся лишь на одном особом случае, а именно на сбор-
ке циклогексановых фрагментов. Помимо «канониче-
ского» пути к этим циклам (реакции Дильса—Альде-
ра), всегда следует иметь в виду альтернативный под-
ход — восстановление производных бензола (исчерпы-
вающее каталитическое гидрирование или восстановление
по Бёрчу). Этот подход имеет два важных стратегиче-
ских достоинства: во-первых, он освобождает от необ-
ходимости заново создавать скелет шестичленпого цик-
ла, а во-вторых, и это особенно ценно, при этом легко
решается задача введения заместителей и функций в
234

цикл, поскольку в ароматических соединениях можно
достаточно легко «расставить» самые разнообразные
группы в почти произвольных положениях молекулы.
Учитывать возможность такого рода ходов целесообразно
с самого начала ретросинтетического анализа, поскольку
она в значительной мере отрицает общие рекомендации
по отсечению боковых цепей («привесков») и функци-
ональных групп при анализе молекул с циклогексановым
остовом. В этом случае, как правило, оказывается проще
ввести все эти группы на стадии ароматического пред-
шественника, а затем превратить последний в произ-
водное циклогексана, чем вводить их в насыщенный
цикл после его образования. Поэтому при разборке
любых структур, включающих циклогексановый фраг-
мент, всегда полезно в качестве начального варианта
рассмотреть ретросиптетическое дегидрирование до аро-
матического соединения. Модельный пример, иллюстри-
рующий такую тактику (синтез цпс-4-тре/?г-бутилцик-
логексанкарбоновой кислоты), был нами разобран в
разделе 2.6.
Пожалуй, наиболее сложные стратегические задачи
приходится решать при планировании синтезов поли-
циклических систем. Чтобы оценить, до какой степени
возрастает здесь сложность проблемы, достаточно
взглянуть на такие придуманные органиками структу-
ры, как кубан, астеран, пентапризман, или созданные
Природой соединения, подобные квадрону, изокомену
или уже многократно ^упоминавшемуся холестерину.
кубан	астеран пентапризман квадрон
Очевидно, что простой «подсказки» со стороны целе-
вой структуры здесь не найти: неясно, с чего следует
начинать разборку таких систем; ясно только, что про-
стые дебютные приемы типа приведенных выше, равно
как и прямолинейные попытки найти простые исходные
соединения для синтеза, здесь малоперспективны.
Спрашивается, чем же следует руководствоваться
при планировании синтеза соединений со столь запутан-
ной системой С—С-связей? Скажем сразу, что строгой
системы алгоритмов, определяющих последовательность
235

шагов ретросинтетического анализа структур такой слож-
ности с оптимизацией выбора конкретного варианта
схемы, не существует. Тем не менее синтез всех перечи-
сленных соединений и множества других структур по
крайней мере не меньшей сложности успешно осущест-
вляется в настоящее время. Следовательно, если не алго-
ритмы нахождения решений, то некоторые правила оп-
ределенно существуют, и ниже мы покажем характер
и «работоспособность» некоторых из них при анализе
конкретных синтезов.
Из общих соображений ясно, что при ретросинтети-
ческом анализе стратегического ядра можно идти двумя
путями: либо использовать разборку одной связи
на каждом из шагов, либо разбирать одновременно более
одной связи (т. е. с помощью шага, обратного, например,
реакции циклоприсоединения). Оба подхода вполне
правомерны и широко используются в современном син-
тезе; они логически равноценны. Однако при реализа-
ции этих подходов композиции планов синтеза оказы-
ваются существенно различными, и поэтому их приме-
нение целесообразно рассмотреть порознь. Разберем ме-
тодологию первого подхода на конкретных примерах.
3.2.5.	Вычленение «стратегической связи»
в целевой структуре	i
В 1978 г. была установлена структура квадрона 34, одного
из метаболитов гриба Aspergillus terreus, который обла-
дает ярко выраженной ингибирующей активностью по
отношению к некоторым ’ видам лейкемии и карцином.
Немедленно вслед за тем последовал всплеск работ по
полному синтезу этого сложного полициклического сес-
квитерпена, так что к настоящему времени уже описано
более десятка таких синтезов. Разбор некоторых из
этих синтезов и их сопоставление представляются весь-
ма поучительными.
Первым шагом во всех схемах ретросинтетического
анализа квадрона служит разборка лактонного цикла D,
сборка которого на заключительной стадии синтеза пред-
ставляется тривиальной. Иначе говоря, задача синтеза
неизменно сводится к построению трициклической сис-
темы АВС 35. Сборка этой системы является центральной
(стратегической) проблемой синтеза квадрона, и именно
способами ее решения различаются синтезы, выполненные
различными авторами.
236

В работах С, Данишефского 14 * (1981 г.) и П. Хел-
квиста 16 (1981 г.) разборка была начата со связи 8,9
цикла С. Результатом явился переход к бициклическому
производному 36 несравненно более простой структуры,
чем исходный квадроп, схема синтеза которого почти
непосредственно диктуется расположением^ наличных
функциональных групп. Весь синтез квадрона па основе
такого принципа был выполнен исходя из диметилцикло-
пентенона 37 с выходом 3,1% на 19 стадий (схема Дани-
шефского).
(C2-Na)
'MgBr * Cui
(С.1 -Е)
14 Danishefsky S., Vaughan К., Gadivood R., Tsutzuki К. H J. Amer.
Chem. Soc. 1981. Vol. 103. P. 4136—4141.
16 Bornack W. R., Bhagwat S. S., Ponton J., Helquist P. // J. Amer.-
П Chem. Soc. 1981. Vol. 103. P. 4647—4648.
237

Особенность этого синтеза состояла в последовательном
усложнении системы по схеме В —ВА —> ВАС, исходя
из С7-предшественника, а его главные трудности заклю-
чались в обеспечении нужной конфигурации асимметри-
ческих центров при последовательном введении фраг-
ментов.
Другой путь ретросинтетического анализа квадрона
был избран С. Берке с сотрудниками 16 (1982 г.). Эти
авторы выбрали в качестве ключевого элемента структуры
фрагмент, содержащий четвертичный атом углерода С-1;
соответственно целью ретросинтетической разборки было
нахождение путей фрагментации трициклического скелета
35, позволяющей выйти к моноциклическому соединению
38, содержащему цикл А и четвертичный углеродный атом,
несущий все фрагменты, необходимые для сборки циклов
В и С. Выбор промежуточной цели в этом анализе дикто-
вался прежде всего тем, что в распоряжении авторов
имелся удобный метод получения соединений со спира-
новой структурой — системой циклов с одним общим
атомом — типа 39, переход от которых к 38 не сулил
больших проблем.
Стратегические достоинства такого подхода довольно
очевидны: в исходной структуре 39 уже содержится
почти полный комплект углеродных атомов, так что
требуется далее «только» осуществить внутримолекуляр-
ные преобразования скелета, ведущие к целевой поли-
циклической системе. Идея прекрасно «сработала» до
стадии синтеза почти готового трициклического остова
18 Burke S.D., Murtiashaw С. W., Saunders J. О., Oplinger J. A.t
Dike M. S. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. P. 4558—4566.
238

ABC 40 (три стадии исходя из 39 с общим выходом 85%).
Однако завершение полного синтеза несколько затянулось
(по числу стадий) — вся схема включала те же 19 стадий,
что и у других исследователей, но общий выход квадрона
составил уже 6,2%. Осложнения возникли при введении
недостающих функциональных групп и при некоторых
необходимых трансформациях остова молекулы.
Совершенно иное начало избрали японские авторы 17
(1983 г.) — это разборка связи 2,3 в цикле Л. Общая
схема синтеза на такой основе выглядела таким образом:
Схема включает всего 12 стадий, а общий выход квад-
рона при ее реализации составил 2,6%. В ретросинтети-
ческой записи ключевые стадии разборки целевой
молекулы представлены на с. 240.
При разработке этой схемы авторы основывались
на известном факте легкости перегруппировки легко-
доступной напряженной системы бицикло[4,2,01октана
в менее напряженную систему бицикло[3,2,1]октана.
Основная сложность в реализации этой стратегической
идеи заключалась в необходимости провести такую пере-
17 Takeda К., Schimono У., Yoshii Е. // J. Amer. Chem. Soc. 1983.
Vol. 105. P. 563-568.
239

группировку (41 -> 42) для системы, содержащей в неяв-
ном виде фрагмент СН2СОСН3 (в виде его эквивалента
НС^С—СН3) и группу —СООН (в форме ее эквивален-
та —СН2ОСН3).
Попробуем теперь понять, какими соображениями
руководствовались авторы этих столь различных синтезов
при выборе путей разборки стратегического трицикли-
ческого ядра целевой молекулы. Легко видеть, что никто
из них не затрагивал связей у двух четвертичных атомов
углерода (С-1 и С-13) и вообще не пытался в дебюте размы-
кать цикл В. Почему это так? Прежде всего, создание
четвертичного углеродного центра в органических моле-
кулах составляет свою, обычно достаточно сложную
синтетическую проблему 1₽, и эту рискованную и непростую
операцию лучше отнести на начальные этапы синтеза 1в.
Что же касается цикла В, то четыре из его пяти связей
примыкают к четвертичным атомам углерода, и их не
стоит затрагивать именно по этой причине. Разборка же
связи 2—11 в цикле В малоперспективпа, поскольку
она означает разборку шестичленного цикла С, и к тому
же ведет к малоудобному для синтеза спиросочлененпому
предшественнику с семичленным циклом. Кроме того,
при этом неизбежна утрата двух ключевых асимметричных
центров, что влечет за собой необходимость стереоспеци-
18 Этому вопросу посвящен специальный обзор: Martin S. F. И
Tetrahedron. 1980. Vol. 36. Р. 419—460.
18 Подтверждением сказанного может служить недавно опубли-
кованная работа (Cooper К., Pattenden G. И J. Chem. Soc. Per-
kin I. 1984. N 4. P. 799—809), в которой описана еще одна по-
пытка синтеза квадрона, основанная на первичной разборке
связи у четвертичного углеродного атома. Авторы соблазнились
простотой и доступностью предшественника, но потерпели не-
удачу именно на заключительной стадии замыкания четвертой
связи С—С у будущего четвертичного углеродного атома С-1.
240

фической сборки связей па заключительной стадии, а это
не менее трудно и рискованно, чем создание четвертичных
центров.
С учетом высказанных соображений можно заклю-
чить, что в базовой трициклической системе 35 возмож-
ными кандидатами на первичную разборку остаются
связи 8,9 и 9,10 в цикле С и связи 2,3, 3,4 и 4,5 в цикле А.
Из числа последних трех вариантов разборка связи 2,3
явно предпочтительна из-за наличия соседней карбониль-
ной группы при С-4 (вспомним легкость создания С—С-
связи у а-углеродного атома кетонов путем алкилированих
енолятов). Итак, при анализе путей упрощения целевоя
структуры 35 стоило рассматривать разборку лишь трей
С—С-связей, и именно эти варианты были использованы
в упомянутых синтезах квадрона.
На этих страницах мы специально акцентировали
внимание только на первых шагах ретросинтетического
анализа целевой структуры. Действительно, мы видели
на разобранных примерах, что именно выбор первой
разрываемой связи определяет как характер всей синте-
тической схемы в целом, так и в конечном счете способы
ее конкретного воплощения. В этом смысле обычно говорят,
что разрыв по первой связи является стратегическим.
Что же касается дальнейшего продвижения по ретросин-
тетической схеме от целевого продукта к простейшим
предшественникам (к исходным соединениям), то на каж-
дом этапе при этом требуется решение аналогичной задачи
нахождения стратегической связи в каждом из промежу-
точных продуктов, которые при этом рассматриваются
как целевые структуры («подзадачи», «субцели»).
Естественно, что по мере спуска по ретросинтетической
лесенке проблемы стратегии резко упрощаются и на
первый план выходят сугубо тактические задачи, т. е.
разработка наиболее эффективных и коротких путей
выхода к доступным исходным соединениям, структура
которых уже в значительной мере предопределена на
начальных этапах анализа. Так, в синтезе квадрона,
выполненном Данишефским (см. выше), заложена была
идея использования в качестве доступного полупродукта
бициклического производного 36 и главной проблемой
явилась отработка метода образования цикла С путем
внутримолекулярного алкилирования группы —СН2СООВ
(авторы честно признаются, что здесь им просто повезло).
Синтез Берке планировался с перспективой выхода к
моноциклическому исходному 38, содержавшему почти
241

все элементы конечной структуры, и здесь основные
сложности пришлось преодолеть на стадии образования
циклов В и С. Наконец, для японских авторов критической
стадией явилось создание системы циклов ВС путем
перегруппировки достаточно простого бициклического
исходного 41. Все три синтеза сравнимы по суммарному
выходу конечного продукта, однако японская схема
самая короткая, и к тому же в ней наиболее сложная
стратегическая стадия вынесена в начало синтеза, что,
несомненно, выгодно.
Наиболее общее заключение, которое можно сделать
на основании рассмотренных синтезов квадрона, состоит
в том, что при ретросинтетическом анализе как стратеги-
ческого ядра молекулы, так и промежуточных продуктов
синтеза нет необходимости уделять внимание всем формаль-
но допустимым вариантам дебюта разборки. В этом отно-
шении имеющиеся в целевых молекулах связи явно нерав-
ноценны. Лишь некоторые из них можно рассматривать
как стратегические (т. е. ведущие к рациональной стра-
тегии синтеза).
3.2.6. Анализ структуры как целого
Все три варианта ретросинтетического анализа квадрона
были основаны на одном общем принципе: последователь-
ной разборке целевой молекулы (или, точнее, ее страте-
гического ядра) по отдельным С—С-связям, начиная
с первой, стратегической. При этом молекула фактически
рассматривается как некая сумма элементарных кирпи-
чиков — отдельных связей, последовательная разборка
(сборка) которых автоматически приводит к цели. Такой
принцип хорош именно тем, что дает решение неотвратимо,
независимо от частных особенностей конкретной структуры
(неотвратимо потому, что последовательная разборка всех
связей сколь угодно сложной молекулы неизбежно при-
ведет к атомам, а последовательное замыкание всех этих
связей позволит собрать что угодно из элементов, не
говоря уже о простых исходных соединениях). Однако
именно в формальной логичности подобного подхода и
заключается определенная его слабость. Дело в том, что
нередко специфические особенности целевой молекулы,
рассматриваемой как целое (а не как сумма отдельных
связей), позволяют усмотреть эвристические, гораздо
более экономные пути ее сборки. Такое целостное рас-
смотрение можно назвать «стратегическим подходом» к
созданию синтетических схем в отличие от пути последо-
242

вательной сборки, количественного накопления отдельных
связей, при котором стратегическая задача синтеза но
существу сводится к поиску суммы тактических решений.
В следующих примерах такого рода стратегический
подход оказывается если не единственно возможным,
то по крайней мере обеспечивающим оптимальные решения.
Рассмотрим для начала недавно выполненный синтез
природного пентациклического соединения резистомици-
на 20 (43). Авторы этого синтеза отказались от традицион-
ного подхода к ретросинтетическому анализу зтой струк-
туры, основанному на последовательном ее упрощении
путем размыкания того или иного из пяти колец. При
рассмотрении структуры 43 как единого целого удалось
увидеть, что три нижние цикла А, В, С почти точно соот-
ветствуют структуре антрахинона 44, широко распрост-
раненного в природе и легко получаемого синтетически.
Это соответствие побудило авторов проработать ретро-
синтетическую схему, основанную на отсечении верхней
части структуры.
Стратегический выигрыш такого подхода представлял-
ся настолько очевидным, что можно было не пожалеть
усилий на подбор подходящего бифункционального
реагента типа 45 и условий его сочетания с субстратом
типа 44. В результате проделанной работы был реализован
синтез 43 по схеме, приведенной на с. 244.
Использованный в качестве предшественника 47 был
легко получен из 44 в две стадии (общий выход 90%).
Конденсация 47 -ф 46 — это последовательность реакций
Фриделя—Крафтса, присоединения по Михаэлю и окисле-
ния, которую удалось осуществить без выделения про-
межуточных продуктов за счет очень тщательного под-
бора условий. Последующая трансформация 48 в 43
20 Kelly T.R., Groshal М. И J. Amer. Chem. Soc. 1985. Vol. 107.
P. 3879-3884.
243

МеО-
:О
I. MeSO3H /C2H4CI2
2. CF3SO3H/CF3COOH
3. Me ОН
потребовала применения уже хорошо отработанных
методов окисления и деметилирования.
Рассмотренный пример наглядно иллюстрирует пло-
дотворность одной из главных рекомендаций целостного
ретросинтетического анализа — попытаться увидеть в
целевой структуре уже известный предшественник или
его ближайшие аналоги.
Целостный учет структурных особенностей целевой
молекулы может иногда привести к совершенно пара-
доксальным, но весьма эффективным ходам в их ретро-
синтетическом анализе. В частности, может оказаться,
что максимальное упрощение стратегической проблемы
достигается не при размыкании С—С-связей, а, наоборот,
при их ретросинтетической сборке (разумеется, речь
идет не о формальном упрощении, выражающемся
в уменьшении числа атомов в молекуле, а упрощении
в смысле облегчения синтеза и большей близости струк-
туры к доступным исходным соединениям). Такой прием
был использован, например, при разработке синтеза
структурной основы сесквитерпенов хирсутена (49) и
кориолина (50) — скелета, построенного из трех сочленен-
ных пятичленных циклов.
хирсутен
244

Стандартный (и довольно успешно использующийся)
путь ретросинтетического анализа этих систем включал
поиск стратегической связи в одном из циклов (А, В или С)
с тем, чтобы разборка этой связи приводила к упрощенным
бициклическим системам — производным циклопентана.
Совершенно иной принцип заложен в синтезе хирсутена,
выполненном индийскими химиками 21. Авторам удалось
увидеть прообраз этой структуры в каркасном полицикли-
ческом соединении 51, возникающем путем ретросинтети-
ческого образования еще одного цикла. Обоснование для
такой разборки, усложняющей структуры, состоит в том,
что сами эти каркасы легко разбираются до доступных со-
единений в две ретросинтетические операции и соответст-
венно легко могут быть синтезированы всего в две стадии
(см. раздел 2.7.4). Таким образом, весь ретросинтетический
анализ целевой системы выполняется за три шага.
В соответствии с такой разборкой трициклическая си-
стема 52 была собрана в три стадии: реакцией Дильса —
Альдера из производного бензохинона 53 и циклопентади-
ена 54 был с количественным выходом полученднен 55, вну-
тримолекулярное фотохимическое [2 + 21-циклоприсоеди-
нение в котором привело (с выходом 85%) к ключевой
каркасной системе 51, а заключительная деструкция по-
следней — к целевому трициклическому производному 52
(количественный выход). В этой схеме выдающийся интерес
представляют ключевые стадии: «игра» вокруг циклобута-
новой системы в каркасе 51. Ее сборка — превращение
55	51 — не требует пояснений, это обычное для таких
систем согласованное циклоприсоединение. Переход от 51
21 Mehta G., Reddy А. V. II J. Chem. Soc. Chem. Communs. 1981.
N 15. P. 756-757.
245

к 52 осуществляется в условиях термолиза по реакции рет-
ро-[2Ц-2]-циклоприсоединения. Это термическое превра-
щение осуществляется, как предполагают, как несогла-
сованный процесс через стадию образования бирадикаль-
ных интермедиатов. Именно различие в механизме реак-
ций образования и разрыва четырехчленного фрагмента
и обусловливает тот факт, что первая из этих реакций идет
с образованием «вертикальных» связей С—С‘ и С*—С*,
а вторая — с разрывом двух «горизонтальных» связей
С’—С*. Пожалуй, рассматриваемый синтез может служить
одним из самых убедительных свидетельств того, как
много могут почерпнуть химики-синтетики для своей прак
тики из глубокого анализа механизма органических реак-
ций.
Конечно, такие эффектные находки при ретросинтети-
ческом анализе случаются не часто. Более обычным (но тем
не менее очень полезным) результатом целостного подхо-
да является обнаружение возможностей сборки нужной
структуры «одним ударом», по кратчайшей схеме, путем
использования реакций, приводящих к образованию не-
скольких С—С-связей одновременно. Несомненные прин-
ципиальные достоинства такого пути позволяют рекомен-
довать начинать ретросинтетический анализ почти любой
циклической структуры (естественно, после рутинного уп-
рощения и выделения ее стратегического ядра) с поиска
системы связей, которые могли бы быть образованы одно-
временно, в одну операцию. Понятно, что при этом прежде
всего следует думать о реакциях циклоприсоединения. Рас-
смотрим еще несколько примеров, иллюстрирующих пло-
дотворность такого ретросинтетического начала.
Сама структура природного сесквитерпена а-химахале-
на 56 подсказывает довольно очевидный путь ее разборки,
обратной реакции Дильса—Альдера с выходом к доступ,
ному ациклическому предшественнику 57.
Главная ценность этой схемы 22, при реализации кото-
рой 56а был получен с общим выходом 70%, заключается
12 Wenkert Е., Naemura К. И Synth. Commune. 1973. Vol. 3. Р. 45—48.
246

в том, что в ней в одном реакционном акте происходит
сборка не только циклогексепового фрагмента (что обычно
в любой реакции Дильса—Альдера), но и всей бицикли-
ческой системы в целом, т. е. и шести-, и семичленного цик-
ла, причем нужной стереохимии сочленения (стереоспе-
цифично). При ступенчатой сборке такой системы трудно
было бы добиться не только стереоспецифичности, но даже
стереоселективности образования необходимого сочлене-
ния.
Труднее было найти аналогичную по смыслу схему раз-
борки при ретросинтетическом анализе 9-изоцианопупуке-
анона 58, токсического начала моллюска Phyllida varicose
(это вещество, как полагают, предохраняет организм-про-
дуцент от поедания его хищниками). Здесь «подсказка» со
стороны структуры состояла только в наличии в ней шести-
членных циклов, для выбора между которыми как кандида-
тами на первичную разборку надо было учесть располо-
жение функциональных групп. Разборка по приведенной
ниже схеме приводит к моноциклическому предшествен-
нику 59, синтез которого представляет уже сравнительно
рутинную задачу. Ключевая стадия синтеза — внутри-
молекулярная реакция Дильса—Альдера — протекала
с почти количественным выходом и обеспечивала еди-
новременную сборку всей полициклической системы со-
единения 60, переход от которого к целевому токсину
(58) был легко осуществлен с помощью серии стандартных
реакций 23.
23 Schieser G. А., White J.D.HJ. Org. Chem. 1980. Vol. 45-
P. 1864-1868.
247

Разумеется, не всякая структура, даже циклическая,
«готова» для сборки с помощью реакций циклоприсоеди-
нения. Тем не менее учет возможности скелетных пере-
группировок, ведущих к перестройке циклических систем,
нередко открывает путь использования этих высокоэффек-
тивных методов. Такой подход оказался, в частности, пло-
дотворным при ретросинтетическом анализе изокомена
61 — сесквитерпена с тремя ангулярно сочлененными цик-
лопентановыми фрагментами. На первый взгляд ничто в
этой структуре не указывает на циклоприсоединение как
путь сборки. Хорошо известно, однако, что напряженная
система сочлененных четырех- и шестичленных циклов
сравнительно легко изомеризуется в систему унс-пента-
лана (два сочлененных пятичленника). Следовательно,
правомерна и ретросинтетическая перестройка целевой
молекулы в предшественник 62, который автоматически
разбирается по схеме [2-|-2]-циклоприсоединения.
Синтез, основанный
ниже 24.
на таком принципе, представлен
Эта блестящая работа иллюстрирует решающую роль
конструктивной ретросинтетической идеи, реализация ко-
торой позволила перейти от тривиального производного
24 Pirrung М. С. И J. Amer. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. P. 82—87.
248

дигидрорезорцина 63 всего за пять стадий к столь дале-
кой от него структуре изокомена 61 с общим выходом 48%!
Именно широкое использование разнообразных вари-
антов циклоприсоединения позволило в последнее десяти-
летие достаточно просто осуществить синтезы множества
изящных молекулярных конструкций, таких, как астеран,
кубан, пентапризман, баскетан, додекаэдран и многие дру-
гие. О некоторых из них мы уже упоминали выше, здесь
же рассмотрим лишь синтез астерана 64 2Б.
Нетрудно видеть, что этот синтез основан на ретросин-
тетическом анализе, ключевым элементом которого явились
разборки двух циклопропановых фрагментов структуры
по схеме ретро-[2-|-1]-циклоприсоединения. После этого
задача свелась лишь к выбору оптимального метода цикло-
пропанирования и созданию необходимой для его реализа-
ции функциональности на каждой стадии построения угле-
родного скелета.
Не хотелось бы, однако, чтобы у читателя сложилось
впечатление, будто циклоприсоединение есть некий золо-
той ключик, который открывает путь к созданию любых
циклических систем. Даже это могущественное оружие
иногда дает осечку, и иной раз самые блестящие ретросин-
тетические идеи не удается избавить от префикса «ретро»,
иначе говоря, воплотить в реальном синтезе. Поучитель-
ным примером может служить предложенный Вудвордом
изящный по замыслу план синтеза додеказдрана. Автор
сумел увидеть в структуре целевого двенадцатигранника
65 комбинацию двух молекул трициклического триена три-
25 Biethan U., Gizydei U. V., Musso H. // Tetrahedron Lett. 1965,
P. 1477—1482.
249

квинацена 66, от которого казалось возможным перейти
к «платоновому углеводороду» в одну стадию с помощью
согласованного межмолекулярного циклоприсоединения
с участием всех шести двойных связей.
Идея представлялась настолько эффектной и соблаз-
нительной, что был осуществлен26 достаточно сложный
семнадцатистадийный синтез 66. Легко представить себе
разочарование авторов, когда ни в каких условиях реша-
ющую стадию циклоприсоединения, которая по всем по-
нятиям должна была пройти, осуществить не удалось 27.
Как тут не вспомнить бытующее среди синтетиков выра-
жение, что у органических реакций слабо развито чувство
долга! Описанный случай наглядно демонстрирует, сколь
опасно пренебрегать общим стратегическим правилом, тре-
бующим относить наиболее спорные и рискованные стадии
на начало схемы: здесь неудача на заключительной стадии
опровергла не только весь замысел,но и весь труд, вложен-
ный в многостадийный синтез триквинацена 66.
Легко заметить, что при планировании синтеза додекаэд-
рана Вудворд воспользовался симметрией целевой струк-
туры, что позволило ретросинтетически расчленить ее на
две тождественные части. Хотя в применении к этому при-
меру идея оказалась неконструктивной, в общем случае
всегда полезно при целостном рассмотрении структуры
попытаться обнаружить элементы симметрии, учет кото-
рых может резко облегчить поиск кратчайших путей
построения целевой молекулярной конструкции.
26 Woodward R. В., Fukunaga Т., Kelly R. С. И J. Amer. Chem.
Soc. 1964. Vol. 86. P. 3162—3164.
27 Хотя экспериментальные подробности этих неудачных попыток
нигде не были опубликованы (а жаль, такие сведения всегда
очень поучительны!), известно, что 66 выдерживал даже нагре-
1 вание до 400° С под давлением 40 000 ат, не обнаруживая тен-
денции к димеризации (см. обзор: Eaton Р. Е. // Tetrahedron.
1979. Vol. 35. Р. 2189—2223). Полный синтез додекаэдрана
был недавно завершен, но совершенно иным путем: Paguette L. А.,
Ternansky R. J., Balogh D. W., Kentgen G. // J. Amer. Chem. Soc.
1983. Vol. 105. P. 5446-5450.
250

По-видимому, одна из первых иллюстраций эффектив-
ности такого подхода была дана Робинсоном на примере
синтеза тропинона. В успешно осуществленной им схеме
синтеза (см. раздел 3.2.1.) была заложена идея использо-
вания симметричных бифункциональных реагентов, что
позволило «одним ударом» собрать требуемую симметрич-
ную бициклическую структуру.
В современном синтезе подобные идеи оказываются
чрезвычайно плодотворными, особенно в применении к за-
дачам получения высокосимметричных структур. Рассмот-
рим для иллюстрации одну из недавних работ по синтезу
аналога фенестрана 28 — стауратетраена 67.
Совершенно очевидна стратегическая идея этого син-
теза — она целиком основана на учете симметрии 67. Дей-
ствительно, авторы выбрали в качестве ближайшего пред-
шественника 67 симметричный тетракётон 73, а синтез по-
следнего разбили на два этапа: сначала построение двух
28 Deshpande М. N., Jawdosiuk М., Kubiak G., Venkatachalam М.,
Weiss A. U., CookJ.M.HJ. Amer. Chem. Soc. 1985. Vol. 107.
P. 4786—4788. Сам фенестран (см. раздел 1.5) пока что не полу-
чен. По синтезу родственных ему соединений, помимо цитиро-
ванной работы, см. также, например: Rao V. В., George С. F.,
Wolff 8., Agosta W. С.//J. Amer. Chem. Soc. 1985. Vol. 107.
P. 5732—5739.
251

«нижних» (1 и Г), а затем «верхних» циклов (2 и 2'). При-
мечательно, что на всех стадиях использовались очень
простые и давно известные реакции: кротоновая конденса-
ция -j- реакция Михаэля (68 + 69 4- 68 -> 70), расщепление
двойной связи через стадию гидроксилирования (получе-
ние 72), ацилирование кетонов по сс-углеродному атому
(72 -> 73) и, наконец, восстановление кетогрупп и дегидра-
тация.
Подчеркнем также редкую особенность синтеза — он
не содержит «лишних» стадий (типа постановки и снятия
защит, перефункционализации и т. п.). Однако не следует
думать, что удачная идея синтеза автоматически гаранти-
ровала успех при его реализации. В действительности по-
требовались значительные усилия по отработке каждой из
стадий и очень продуманный выбор исходных веществ, для
того чтобы в конечном счете осуществить столь ясный по
замыслу план.
Конечно, далеко не всегда целевая структура содержит
элементы симметрии, учет которых позволяет непосред-
ственно расчленить ее (ретросинтетически) на более про-
стые фрагменты. Однако всегда полезно при ретросинте-
тическом анализе поискать возможности выявить симмет-
рию в целевой молекуле, например путем введения или
удаления лишних фрагментов, перестройки скелета и т. п.
3.2.7. Организация синтетических схем
Выше мы условно разделили принципы ретросинтетическо-
го анализа на два типа: «тактический», в котором молекула
рассматривается как сумма связей, подлежащих сборке,
и «стратегический», предполагающий целостное рассмотре-
ние молекулы со свойственными целому качественными
особепностями структуры, не вытекающими непосредст-
венно из суммы свойств входящих в нее фрагментов. Попро-
буем теперь также целостно рассмотреть сами схемы синтеза.
Простейшая и наиболее очевидная композиция схемы
состоит в последовательном усложнении одной исходной
молекулы. Опа может быть выражена в обобщенном виде
таким образом (для п стадий):
А-2	А3
Ao Ai —» Ао—Aj * Aq—Ах—Ao *•
—» Ao—Ax—Aa—A3 —♦ ...—f Ao—Ax—A2— — —An—An+1.
На таком принципе последовательного усложнения были
построены почти все рассматривавшиеся нами ранее син-
тезы.
252

«Болевой точкой» подобной конструкции является то,
что в синтетической литературе обычно называют «арифме-
тическим демоном», иначе говоря, проблема общего выхо-
да. В последовательности реакций выход конечного
продукта, считая на исходное соединение, есть произведе-
ние выходов на всех промежуточных стадиях. Иными сло-
вами, если средний выход на отдельной стадии обозначить
через У, то общий выход Yn на п стадий составит Уп = У”.
Пусть Y = 80% (это очень хороший средний выход типич-
ной синтетической реакции, к сожалению далеко не всегда
достижимый). Тогда зависимость общего выхода от числа
стадий будет иметь такой вид:
п 5	10 20	30	50	80
Y , %	33	11	1,2 0,12	0,0014	0,000002
71*	1
Спрашивается , как бороться с таким катастрофическим
падением выхода? Неужели синтезы сложных соединений,
неизбежно многостадийные, должны неотвратимо начи-
наться с килограммовых загрузок, чтобы в конце получить
миллиграммы целевого продукта? (А выход 0,000002%
при восьмидесятистадийном синтезе означает, что получить
2 г конечного продукта можно только, введя в первую ста-
дию 1 т исходного!)29. Очевидно, необходимо прежде всего
максимально повышать выходы на отдельных стадиях,
а также по возможности снижать число стадий. Первая за-
дача решается на этапе разработки синтетических мето-
дов, и при планировании конкретных синтезов приходится
исходить из достижимых выходов на стадиях как из зара-
нее заданных. Поэтому единственным управляемым фак-
тором на этапе планирования оказывается число стадий п.
Ясно, что число это можно уменьшить путем выбора опти-
мальных последовательностей с минимальным числом необ-
ходимых трансформаций. Такой путь, несомненно, эффек-
тивен, однако возможности его далеко не беспредельны в
рамках рассмотренной липейной композиции синтетиче-
ской схемы. Но есть другой путь, основанный на принци-
пиально ипой топологии схемы. Такой альтернативой явля-
ются так называемые конвергентные30 схемы синтеза.
Существо их можно рассмотреть также на абстрактном при-
29 Заметим, что наши выкладки — не теоретическая абстракция.
Например, выполненный в 1952 г. синтез кортизона (Р. Б. Вуд-
ворд и др.) включал 49 стадий, а общий выход составил 5-10~6%.
30 Конвергентный — сходящийся к одной точке, одному состоя-
нию, с разных направлений (от лат. con-verge — сходиться к
одному центру).
253

мере синтеза продукта Р. Идеальная конвергентная схема
его синтеза должна выглядеть таким образом:
AiAjAjAiAjAjAyAg (=Р)
Легко видеть, что здесь зависимость общего выхода
продукта от общего числа стадий п имеет уже гораздо более
благоприятный вид, а именно Yn = У1^. Задаваясь по-
прежнему средним выходом 80 % на стадию, можно числен-
но сравнить эффективность линейной и конвергентной схе-
мы сборки одного и того же продукта из тех же фрагмен-
тов А,:
п	8	16	32	64	80
% линейный синтез	16,8	2,8	0,08	6.10-5	2.10-в
конвергентный синтез	51,2	41	32,8	26	24,4
Таким образом, сборка уже 65 фрагментов типа Аг в
единую структуру, требующая создания 64 отдельных свя-
зей и, следовательно, минимум 64 стадий, по линейной схе-
ме выглядит совершенно нереалистичной, тогда как иде-
ально конвергентная схема обещает вполне приемлемый
результат.
Помимо явной победы над «арифметическим демоном»,
конвергентная композиция схемы дает еще целый ряд пре-
имуществ чисто стратегического, «химического», а не «ариф-
метического» свойства. Прежде всего, конвергентные схе-
мы гораздо более надежны. Действительно, неудача на
одной из стадий конвергентной схемы не зачеркивает при-
нятую стратегию как целое: она означает необходимость
преодоления трудности или нахождения обходного пути
лишь в одной ее локальной области. Напротив, неудача на
254

одной из стадий линейной схемы (особенно на ее заключи-
тельных этапах) может опровергнуть весь замысел цели-
ком. Далее, в линейных схемах вопросы селективности
реакций и совместимости функциональных групп приобре-
тают решающее значение, поскольку все химические со-
бытия должны «разыгрываться» на одном и том же посте-
пенно усложняющемся субстрате. Напротив, конвергент-
ные схемы в этом отношении являются гораздо менее стро-
гими, поскольку необходимые на разных этапах функции
могут быть разнесены по разным ветвям схемы, вернее, по
разным субстратам (разобщены не только во времени, но и
«субстратно»). Именно поэтому конвергентные схемы, как
правило, оказываются более общими, пригодными для
синтеза не только одного конкретного соединения, но и
серии его структурных аналогов. Наконец, конвергент-
ность обеспечивает и возможность более гибкой организа-
ции работы в коллективе: разные ветви схемы могут про-
рабатываться одновременно и независимо разными иссле-
дователями.
Показанные принципы организации синтетических
схем являются, конечно, идеализированной абстракцией,
поскольку ни один из реальных синтезов не построен цели-
ком по чисто линейному или чисто конвергентному прин-
ципу. Однако весь опыт синтетической химии однозначно
свидетельствует о том, что даже схемы синтеза, не отвеча-
ющие полностью разборке целевой молекулы на два фраг-
мента (как того требует идеальная конвергентность), обес-
печивают важнейшие преимущества, характерные для
высококонвергентных схем: значительное повышение об-
щего выхода, субстратную разобщенность трудносовме-
стимых функций, организационную гибкость при выпол-
нении синтеза и т. п. Во многих случаях даже включение
только одного разветвления — конвергентного узла —
в схему позволяет принципиальным образом упростить по-
лучение целевого продукта.
Проиллюстрируем сказанное на примере полного син-
теза одного из основных простагландинов ПГЕ2 (74). Этот
синтез был недавно описан японскими химиками 31. Его
ключевой элемент — конвергентная стадия сборки целе-
вой молекулы из трех независимо полученных крупных
блоков 75—77 по схеме:
31 Suzuki М., Yanagisawa A., NoyoriR./li. Amer. Chem. Soc.
1985. Vol. 107. P. 3348-3349.
255

(ВШМ -	(76),
OSiMe2Bu-t
R«X = 1	COOCH3 (77))
При этом продукт 79, отличающийся от целевой струк-
туры лишь наличием защитных групп, был получен с вы-
ходом 78%. Превращение 79 в 74 потребовало еще двух
простых операций. Как справедливо отмечают авторы, им
удалось выполнить самый короткий синтез простагланди-
на. Можно даже смело утверждать, что зто рекордно ко-
роткий синтез и сократить число стадий в нем вряд ли кому-
нибудь удастся.
Помимо предельного лаконизма, реализованная схе-
ма имеет еще ряд преимуществ по сравнению с многочислен-
ными линейными схемами синтеза простаноидов. Прежде
всего, конвергентная стратегия позволила решать столь
разнородные задачи, как создание нужной функциональ-
ности и стереохимии в циклопентановом фрагменте и двух
алифатических «привесках» в независимых синтетических
линиях. Иными словами, достаточно сложную общую син-
тетическую проблему удалось расчленить на три незави-
симые подзадачи, решение каждой из которых по отдель-
ности было уже, можно сказать, делом техники, к этому
моменту хорошо отработанной. Далее, ключевая стадия
сборки — нуклеофильное присоединение литийкупратно-
го реагента (из 76) к михазлевскому акцептору 75 с «пере-
хватом» промежуточного карбаниона электрофилом 77 —
требовала для своей реализации лишь трех показанных на
схеме функциональных групп, по одной из каждого блока.
Природа же остальной части каждого из этих блоков была
в первом приближении второстепенной для этой реакции.
Поэтому структуру субстратов типа 75—77 можно было в
рамках той же схемы варьировать в достаточно широких
пределах в зависимости от конкретной направленности
данного синтеза.
Отметим немаловажную деталь: преимущества сборки
простаноидов по рассматриваемой схеме были ясны с са-
мого начала синтетических исследований в этой области.
Тем не менее первые попытки реализации таких схем дава-
ли малообнадеживающие результаты: стадия присоедине-
256

ния R(UM протекала обычно хорошо, но следующая ста-
дия — взаимодействие с RaX — удавалась лишь с особо
активными электрофилами, что не позволяло ввести заме-
ститель требуемой структуры по этому центру и удлиняло
схему.
Однако было ясно, что в принципе эта проблема преодо-
лима, для ее решения требовалось оптимизировать всего
лишь одну стадию, допускающую к тому же вариации по
множес-jpy параметров (растворитель, природа металла,
комплексообразующие добавки, температура). Поэтому
поиски в этой области не прекращались, и это не могло не
привести в конце концов к успеху 32.
Итак, идея конвергентности синтеза ценна еще и тем,
что она позволяет четко вычленить критическую стадию
схемы (обычно это точка «слияния» отдельных синтетиче-
ских последовательностей) и тем самым дает возможность
сосредоточить максимальные усилия на этой частной про-
блеме. обеспечивающей решение стратегической задачи
всей схемы синтеза.
Огромные преимущества, даваемые конвергентными
схемами в сравнении с линейными альтернативами, делают
конвергентность одним из наиболее универсальных прин-
ципов стратегии современного органического синтеза. Не
будет большим преувеличением сказать, что именно этот
подход обусловил ошеломляющие успехи последних десяти-
летий в осуществлении как лабораторных, так и промыш-
генных синтезов чрезвычайно сложных органических со-
единений самых различных классов. Более того, выгоды
конвергентности стимулируют создание принципиально
новых методов синтеза — реакций, специально предназ-
наченных для обеспечения самой возможности осущест-
вления конвергентных схем синтеза. Из числа рассмотрен-
ных таковой (помимо реакции Михаэля) явилась реакция
карбометаллирования ацетиленов (см. раздел 2.3.3), впер-
вые позволившая планировать и осуществлять синтезы
разнообразных ациклических соединений по конвергент-
ным схемам. Б этом отношении идея конвергентности ока-
зывается в плане стратегии органического синтеза столь
не плодотворной и стимулирующей, как синтонный под-
ход в плане его тактики.
Поучительно проследить эволюцию стратегических
32 Авторы этого синтеза смогли решить проблему достаточно про-
стым путем — полученный на первой стадии интермедиат 78
(М = Li—Си) далее обрабатывался Ph3SnCl, что давало стан-
нильный енолят, который далее реагировал с RaX без осложнений.
9 Заказ 168	257

принципов на примере полных синтезов эстрона, посколь-
ку именно на этом объекте проверялись самые различные
синтетические подходы, так что эстрон по праву может счи-
таться одним из «пробных камней» для оценки эффектив-
ности новых стратегических решений 33.
Полный синтез эстрона был впервые выполнен в 1948 г.
Г. Аннером и К. Мишнером — 18 стадий, общий выход
0,1% (на исходный ж-броманизол). Далее последовало:
В. Джонсон, 1958 г., 10 стадий, 4,2% (на 2-метокситетра-
лон), и, наконец, И. В. Торгов, 1965 г., 6 стадий, 25%
(на 2-метокситетралон).
Каким же образом удалось за 17 лет достичь такого
решающего прогресса, переводящего чисто лабораторные
синтезы эстрона в ранг промышленно приемлемых? Конеч-
но, важную роль сыграла тщательная отработка тактиче-
ских вопросов — максимальное повышение выходов на
отдельных стадиях, выбор оптимальных синтетических
методов для решения тех или иных частных задач, оптими-
зация выбора исходных соединений, сокращение числа
вспомогательных стадий и т. п. Однако, пожалуй, основ-
ную роль сыграл переход от линейной стратегии —постепен-
ного наращивания тетрациклической системы ABCD зстрона
по схемам типа А-> АВ -+ ABC-»- ABCD — к конвергентной
схеме сборки фрагментов АВ и D с последующим образо-
ванием цикла С, как зто было, например, сделано в син-
тезе, выполненном отечественными химиками 34.
эстрон
(метиловый уфир)
83 Столь пристальное внимание к синтезу эстрона обусловлено
прежде всего большой практической важностью этого стероид-
ного гормона для нужд медицины и в животноводстве. -
84 Квшоев К. К., Ананченко С. Н., Торгов И. В. И Химия природ,
соединений. 1965. С. 172—188.
Ю8

Этот синтез и по сей день справедливо считается одним
из самых удачных, настолько превосходящим все преж-
ние достижения в этой области, что, казалось бы, возмож-
ности дальнейшего совершенствования синтезов эстрона
уже исчерпаны. Тем не менее за последние три года й
этот рекорд был перекрыт: появилось еще около десятка
совершенно новых полных синтезов эстрона и его анало-
гов. Чем же оправдан продолжающийся интерес к поиску
все новых решений этой, казалось бы, уже решенной
проблемы? Дело в том, что новейшие синтезы построены
на совершенно иных стратегических принципах, вследст-
вие чего в них заключены и значительно большие возмож-
ности для дальнейшего совершенствования. Рассмотрим
два примера таких синтезов.
В 1980 г. Николау и Барнетт выполнили синтез эстра-
1,3,5(10)-триен-17-она 80 (базовой структуры, лежащей
в основе молекулы эстрона) по оригинальной схеме 35:
синтеза — в одновременной сборке циклов В и С из пред-
шественника 81, содержащего готовые циклы А и D.
*? Nicolaou К, С., Barnette W, Е., Ma Р. // J. Org. Chem. 1980«
Vol. 45. Р, 1463—1470.
9*
259

Это означает, что главным моментом ретросинтетического
анализа было рассмотрение цикла В как циклогексено-
вого фрагмента (несмотря на то что его двойная связь
входит в состав ароматической системы электронов цикла
А). Такой взгляд позволил увидеть возможность сборки
цикла В по внутримолекулярной реакции Дильса—Аль-
дера. Могло, правда, показаться, что подобная разборка
малоплодотворна, поскольку она предполагает исполь-
зование в качестве диеновой компоненты конденсации
весьма экзотического фрагмента о-хинодиметана 82. Идея
тем не менее была вполне здравой, так как было известно,
что при термическом элиминировании SO2 из сульфонов
типа 83 образуются о-хинодиметаны (82), которые,
несмотря на свою крайнюю нестабильность, можно «пе-
рехватить» в момент образования в виде аддуктов реакции
Дильса—Альдера (если проводить разложение сульфонов
в присутствии подходящих диенофилов). Поэтому авторы
синтеза могли с достаточным основанием предполагать,
что обычное и вполне стабильное соединение — сульфон
84 — можно использовать в качестве синтетического эк-
вивалента диена 81, который как таковой неспособен к са-
мостоятельному существованию.
Сама структура нужного сульфона 84 подсказывала
идею его синтеза по конвергентной схеме из двух блоков:
С8 и С1с,, каждый из которых, в свою очередь, можно было
синтезировать достаточно просто. При этом сборка фраг-
мента С1о также естественно планировалась из трех фраг-
ментов С6 -|- С2 4- С2 с помощью нуклеофильного при-
соединения купратного комплекса винилмагнийбромида
к енону с «перехватом» промежуточного карбаниона элект-
рофилом — бромуксусным эфиром.
Для воплощения этого смелого стратегического замы-
сла в реальном синтезе "потребовалась весьма тщательная
отработка ключевых стадий — алкилирования сульфона
(85 —> 84) и термолиза промежуточного соединения 84 —
на модельных системах. Затраты на модельные эксперимен-
ты окупились с лихвой: весь синтез был в конечном счете
выполнен в 7 стадий с общим выходом 29% (на 1-метил-
циклопентенон) в соответствии с обобщенной схемой:
С6-
69%	60%
С2------> С10 (эфир) —► С10 (тозплат) —.
С2-	С8 (85)--------1
—»Си (сульфон, 84) —» тетрациклическая система (80)
77%	85% "
260

Еще более необычным оказался подход к синтезу тет-
рациклических стероидных систем, разработанный
К. Фольгардтом с сотрудниками зв. Начальный ход ре-
тросинтетического анализа и в этом случае — разборка
цикла В по схеме, обратной реакции Дильса—Альдера.
Однако в качестве стабильного соединения — синтети-
ческого эквивалента о-хинодиметана — авторами было
избрано бензоциклобутеновое производное 86 (известно
было, что такие системы при термолизе также способны
образовывать о-хинодиметаны). Такой выбор, на первый
взгляд представляющий собой лишь альтернативное так-
тическое решение, в действительности был глубоко оп-
равданным с точки зрения стратегии, поскольку открывал
возможность для дальнейшей совершенно оригинальной
разборки 86 на ацетилен 87 и ендиин 88. Правомерность
подобной разборки была хорошо обоснована авторами —
ими на многих примерах была отработана модельная
реакция типа 87 + 89 —> 90.
88 <Ci6)
Ретросинтетический анализ структуры ендиина 88
довольно очевидным образом привел к конвергентному
36 Funk R.L., Vollhardt К. Р. С. II J. Amer, Chem. Soc. 1980.
Vol. 102. P. 5245—5253; 5253—5261.
261

пути его синтеза из простых предшественников в соответ-
ствии со схемной (С6 + С2) 4- (С6 + С2)	С16.
Три следующие реакции, обеспечивающие создание
требуемой тетрациклической системы 91: сотримеризация
диина 88 с бпс-триметилсилилацетиленом 92 (образование
цикла А), термолиз бензоциклобутенового производного
86 и реакция Дильса—Альдера (образование циклов В
и С) осуществлены в одну операцию (с общим выходом
71%) при нагревании 88 и 92 в присутствии кобальтового
катализатора.
Конечный итог этой одной операции — образование
трех циклов (А, В и С) с требуемой стереохимией сочле-
нения путем образования пяти новых С—С-связей сразу!
Полученный продукт 91 был в заключение превращен
в эстрон, синтез которого был таким образом выполнен
262

с общим выходом 21,5%, считая йа 2-метил-циклопеитенон
(5 стадий), с выходом 15%, считая на гексадиин-1,5
(6 стадий). Это достижение определенно может считаться
рекордным в полном синтезе эстрона (и не только эстрона!)
как по оригинальности блестящей ретросинтетической
идеи, так и по эффектности ее реализации.
Несомненна исключительная элегантность двух рас-
смотренных синтезов эстрона. Оценим их теперь с прак-
тической точки зрения. По формальному признаку после-
довательности сборки полициклической системы они резко
отличаются от классических схем синтезов стероидов.
Действительно, вместо последовательного наращивания
циклов одного за другим (C + D + B + Ав холестери-
не по Вудворду или АВ + D 4- С в эстроне по Торгову,
и т. п.) в схеме Николау происходит одновременная
сборка циклов В и С при готовых А и D, а в схеме Фоль-
гардта — одновременная сборка трех циклов — А, В и
С — при готовом цикле D. Это отличие позволяет исполь-
зовать более простые (т. е. более дешевые и более доступ-
ные) исходные соединения и, естественно, сокращает число
стадий. Прямое следствие этого — возрастание общего вы-
хода по сравнению с лучшими классическими синтезами.
Однако даже не это самое существенное.
Гораздо важнее, что эти схемы обладают несравненно
большей общностью, чем классические, и пригодны для
сборки скелета самых различных стероидов и их структур-
ных аналогов, равно как и полициклических систем иных
типов, поскольку их ключевые стадии — реакции цикло-
присоединения — по своему характеру и химизму мало
чувствительны к наличию и характеру заместителей
в функциональных фрагментах. Напротив, классические
схемы узко специализированы: вся пх композиция и по-
следовательность реакций идеально «настроены» на полу-
чение одной, строго определенной заданной структуры или,
в лучшем случае, лишь ее ближайших аналогов. Такая
оптимизация решения конкретной задачи имеет, конечно,
свои достоинства, но ее негибкость оказывается крупным
недостатком в том случае, если характер цели существен-
но изменяется. Подобная же ситуация далеко не редкость
при современном темпе развития органического синтеза,
особенно в области создания биологически активных
веществ, где, как мы уже говорили, часто возникает не-
обходимость переключения на синтез соединений со струк-
турой, сходной, но заметно отличающейся от родона-
чальной.
263

3.3.	Некоторые общие рекомендации
Итак, на некоторых типичных примерах мы показали,
как планируется и осуществляется современный направ-
ленный органический синтез. Спрашивается, можно ли
из всего сказанного извлечь какие-то общие правила, поз-
воляющие составить нечто вроде руководства к действию
при составлении оптимального плана синтеза? Скажем
сразу, что не существует никакого свода жестких правил,
предписывающего строго определенную последователь-
ность конкретных действий при решении той или иной из
синтетических задач. Тем не менее можно назвать некото-
рые общие рекомендации, которые хотя и не универсаль-
ны, но безусловно полезны при работе над планом синтеза.
При составлении, такого плана рекомендуется:
1.	Провести целостное рассмотрение структуры. Задача
этого первого этапа состоит в том, чтобы расчленить общую
проблему на ряд подпроблем и выделить среди послед-
них основную, стратегическую. Эта стратегическая про-
блема определяет принципиально возможные подходы к со-
ставлению плана. Так, например, центральной проблемой
в синтезе ациклических полинепредельных соединений
(например, многих феромонов) является построение али-
фатической цепи с двойными связями определенных
конфигураций. Поэтому в данном случае необходимо либо
исходить из непредельных синтонов с двойными связями
нужных конфигураций (как это было сделано, например,
в синтезе ювенильного гормона по Кори, раздел 2.8),
либо предусмотреть использование для сборки цепи стерео-
селективных реакций, таких, как ^we-гидрирование ал-
кинов или карбометаллирование (см. синтезы феромонов
в разделе 2.3.3). Другой пример — выработка стратегии
синтеза простагландинов. Здесь стратегическая задача
синтеза — сборка циклопентанового кольца, содержащего
три или четыре заместителя с заданной взаимной ориента-
цией, а также обеспечение необходимой стереохимии
групп, входящих в состав этих заместителей. Учет этих
особенностей непосредственным образом приводит к двум
альтернативам стратегии. В первой из них требуемая
ориентация заместителей задается выбором подходящего
циклического предшественника с жесткой стереохимией
(см., например, использование норборненовой заготовки
в разделе 2.7.4). Во второй—используются схемы стерео-
селективного двухстадийного присоединения к циклопен-
теноновому михаэлевскому акцептору (см. раздел 3.2.7).
264

В случае квадрона (раздел 3.2.5) «гвоздем» структуры
является сложно устроенная система сочлененных циклов
А, Ви С. Напротив, лактонный цикл D легко сформиро-
вать на последних этапах (при наличии необходимых
функциональных групп в предшественнике), и потому его
сборка явно не входит в «стратегическую проблему»
синтеза, а сам этот фрагмент может рассматриваться как
второстепенный (с точки зрения стратегии, разумеется!).
Наконец, только целостное рассмотрение молекулы
позволяет найти такие эффективные пути синтеза, как
почти одностадийная сборка молекулы эстрона в синтезах
Фольгардта и Николау. Идейный смысл этих синтезов
состоит в том, что в качестве стратегической проблемы
в них рассматривается не какой-то локальный участок
структуры (типа одного-двух ключевых циклов или асим-
метрических центров), а построение молекулярной кон-
струкции в целом.
2.	Избрать стратегическую реакцию. Под «стратеги-
ческой» в данном контексте следует понимать реакцию
(или связную последовательность реакций), обеспечиваю-
щую сборку стратегического ядра структуры молекулы,
т. е. позволяющую решить стратегическую проблему.
Такой реакцией в синтезе 9-изопианопупукеанона (раз-
дел 3.2.6) служит реакция Дильса—Альдера; в синтезе
гельминтоспораля (раздел 2.8) — альдольная конденса-
ция, в синтезе эстрона по Торгову (раздел 3.2.7) —
специально разработанная последовательность реакций
для сборки цикла С, в синтезе перипланона (раздел
2.8) — это оксиперегруппировка Коупа, в синтезах ба-
скетена (раздел 2.7.4) и кубана (раздел 2.8) — это сочета-
ние !2-{-4]- и [2+2]-циклоприсоединения, в синтезе
эстрона по Фольгардту и Николау стратегическая
реакция —диеновый синтез с участием хинодиметана как
1,3-диена.
Выбор стратегической реакции автоматически диктует
всю композицию и детали схемы ретросинтетического ана-
лиза. Критерии для выбора оптимальной стратегической
реакции, вообще говоря, могут быть самыми различными,
однако всегда предпочтительнее выбирать реакцию, обес-
печивающую максимальную конвергентность схемы. Сле-
дует также особо подчеркнуть, что при прочих равных
условиях внутримолекулярный вариант реакции обычно
выгоднее по сравнению с межмолекулярным. Именно этим
обусловлена та популярность, которой пользуются в со-
временном направленном синтезе внутримолекулярные
265

реакции Дильса—Альдера, [24-2]-циклоприсоединение,
кротоновая конденсация и др.
3.	Избрать стратегическую связь. Эта рекомендация
действительна для тех многочисленных случаев, когда
целостный анализ структуры не позволяет найти эффек-
тивную стратегическую реакцию и потому приходится
вести последовательную разборку структуры по отдельным
связям, из которых первая по ретросинтетической схеме
является стратегической, ибо выбор этой связи опреде-
ляет все последующие шаги ретросинтетического анализа,
т. е. в конечном счете стратегию синтеза. Иллюстрацией
практики такого подхода могут служить рассмотренные
выше схемы синтеза квадрона (раздел 3.2.5).
Строгих правил, однозначно определяющих выбор
стратегической связи (SB, strategic bond) для любой
структуры, не существует и существовать не может в силу
химической индивидуальности каждой структуры. Одна-
ко можно указать на некоторые критерии, пользование
которыми безусловно упрощает задачу синтетика, вы-
нужденного заниматься ступенчатой разборкой целевой
структуры.
Прежде всего, в качестве SB целесообразно выбирать
связь, разрыв которой приводит к максимально возмож-
ному упрощению структуры. В применении, например,
к полициклическим системам это означает, что в резуль-
тате такого разрыва должна получаться структура, содер-
жащая наименьшее число боковых «привесков» (особенно
содержащих асимметрические центры), циклов, «пере-
крытых» мостиками, а также циклов среднего и большого
размера (восемь и более звеньев). Непосредственно отсюда
следует рекомендация искать SB в цикле, максимально
«перекрытом» мостиками, а также у атомов, общих для
нескольких циклов. Для иллюстрации рассмотрим, как
находится SB при анализе структуры твистана 93. Следуя
указанным рекомендациям, автоматически приходим
к связи а (или тождественной ей из-за симметрии молеку-
лы связи Ъ). Альтернативный разрыв связи с приводит,
очевидно, к более сложной структуре, и потому связь с
нельзя считать стратегической. Реальный синтез 37 был
выполнен в соответствии именно с такой схемой ретросин-
тетического анализа.
87 Hamon D. Р. G., Young Н. Н. // Austr, J, Chem, Soc. 1976.
Vol. 29. P. 145—161.
266

Анализ:
(здесь и далее звездочкой обозначены атомы, между которыми
разрывается связь при анализе и замыкается при синтезе)
При выборе SB важно также, чтобы результатом раз-
борки этой связи был выход к легкораспознаваемым син-
тонам. При этом, разумеется, нельзя забывать о принципе
синтетической эквивалентности. Так, например, в случае
твистана разборка центральной связи С—С оказывается
вполне корректной операцией, поскольку возникающий
при этом биполярный чисто углеводородный ион 94
может в реальном синтезе быть представлен кетомезила-
том 95, в котором кетогруппа обеспечивает стабилизацию
карбаниона (енолята), а мезилат является активным элек-
трофилом — эквивалентом карбенийионного участка ча-
стицы 94.
Наконец, поиск SB существенно облегчается, если
учесть, что почти в любой структуре имеются угадывае-
267

мне «с первого взгляда» явно не стратегические связи.
К таковым относятся, например, связи, входящие в состав
ароматических и гетероароматических циклов (случай
разборки ароматического цикла в синтезе эстрона по
Фольгардту — исключение, а отнюдь не правило!),;
а также связи, входящие в состав других фрагментов, от-
вечающих доступным соединениям (типа моносахаридных
или аминокислотных звеньев, природных жирных кислот
и т. и.).
4.	Провести первичную ретросинтетическую обработ-
ку структуры. Это очень ответственный этап анали-
за. Его задача — модифицировать целевую структу-
ру таким образом, чтобы после этого ее можно было
собрать с помощью избранной стратегической реакции или
путем замыкания стратегической связи. Скажем, в струк-
туре целевого соединения имеется циклогексановый фраг-
мент. и потому представляется перспективным применить
в качестве инструмента сборки этого цикла реакцию Диль-
са—Альдера или аннелирование по Робинсону. В первом
случае модификация (ретросинтетическая) должна приво-
дить к производному циклогексена с электроноакцептор-
ной группой (ЭАГ) в положении 3 (96), а во втором —
к сопряженному циклогексепону 97.
Может оказаться, что такая первичная модификация
потребует добавления в схему синтеза нескольких допол-
нительных стадий, необходимых для удаления введенной
«лишней» функции, однако суммарный выигрыш подоб-
ной стратегии будет определяться в первую очередь высо-
кой эффективностью стратегической реакции. На этой
стадии анализа надо помнить, что не только функциональ-
ные группы, но и скелет целевой молекулы не следует
рассматривать как жестко фиксированную данность. На-
оборот, полезно рассмотреть возможные варианты преобра-
зования скелета, имея в виду закономерности скелетных
268

перегруппировок и расщепления С—С-связей. Результа-
том такой глубокой перестройки может оказаться пере-
ход к структуре, легко получаемой с помощью той или
иной эффективной стратегической реакции. Пример пло-
дотворности такого подхода мы можем видеть в синтезе
трициклопентаноидов (раздел 3.2.6), где первым этапом
ретросинтетического анализа было попарное сшивание
крайних циклопентановых колец, что позволило выйти
на хорошо известный путь использования последователь-
ности реакций [2+4]- и [2+2]-циклоприсоединения.
Наконец, существенную часть такой предварительной
обработки целевой структуры составляет удаление всего
того, что не является обязательным для разработки стра-
тегического замысла и может быть введено в синтезируе-
мую структуру на заключительных этапах синтеза. К чис-
лу таких «второстепенных» элементов структуры могут
относиться алкильные цепочки и двойные связи (см., на-
пример, синтез холестерина, раздел 3.1), оксирановый
цикл (в синтезе ювенильного гормона, раздел 2.8), лактон-
ные циклы (как в синтезах квадрона, раздел 3.2.5), цик-
лопропановые фрагменты, разбираемые по схеме ретро-
fl -f-21-циклоприсоединения и т. п. Конечным итогом
таких рутинных упрощающих операций является вычле-
нение стратегического ядра молекулы, т. е. фрагмента,
сборка которого составляет стратегическую проблему
синтеза.
Порядок названных выше рекомендаций никоим обра-
зом не отражает последовательности работы при планиро-
вании синтеза. Напротив, все они должны учитываться и
применяться практически одновременно на каждом этапе.
Эти рекомендации действенны, разумеется, при анализе не
только самой целевой структуры, но и всех промежуточ-
ных структур, т. е. на каждом этапе последовательной раз-
борки (вплоть до выхода к доступным исходным соедине-
ниям). Такой систематический анализ структуры приво-
дит, как уже неоднократно говорилось, к множеству аль-
тернативных вариантов возможных стратегий синтеза.
Выбор между ними может диктоваться самыми различны-
ми соображениями, о которых мы также упоминали.
Подчеркнем все-таки еще раз, что схема синтеза, включаю-
щая даже один «конвергентный узел», уже дает значитель-
ные преимущества, поэтому при сравнении альтернатив
предпочтение обычно отдается максимально конвергент-
ным схемам^
Естественно, что немаловажное значение имеет также
269

общее число стадий. Минимизация общего числа стадий
является существенным элементом проработки всего пла-
на. При этом значительная экономия может быть достиг-
нута за счет уменьшения числа вспомогательных проме-
жуточных стадий, таких, как введение и снятие защит,
введение, удаление и трансформации вспомогательных
(активирующих или пассивирующих) функций. В этом
смысле идеально проработанная схема должна включать
только (или хотя бы по преимуществу) конструктивные
стадии, с тем чтобы продукт каждой из них мог без каких-
либо структурных преобразований использоваться в ка-
честве субстрата для следующей конструктивной реакции.
Наконец, достаточно очевидно требование использова-
ния в планируемом синтезе максимально эффективных
методов, т. е. таких, для которых на основании имею-
щихся о них сведений можно ожидать наибольших выхо-
дов и селективности в данном структурном контексте.
Немаловажным обстоятельством при этом является также
простота и эффективность потребных операций выделения,
которые нередко могут оказаться узким местом всей син-
тетической схемы.
Читатель не мог не заметить, что перечисленные ре-
комендации в общем-то очевидны (если не банальны)
и не очень новы. В самом деле, грамотный синтетик на-
чала 20-х годов вполне мог бы сформулировать рекомен-
дации аналогичного свойства. Однако слабость существо-
вавших к тому времени синтетических методов оставила
бы такие соображения лишь благими пожеланиями, вряд
ли полезными в практической работе. Лишь развитие
общей органической химии, и прежде всего новых син-
тетических методов, наполнило эти рекомендации кон-
структивным содержанием и сделало возможным и необ-
ходимым их повседневное использование в реальной
синтетической деятельности. Поясним это утверждение.
Уже само понятие стратегической реакции приобрело
смысл лишь сравнительно недавно. Действительно, такая
классическая и хорошо изученная реакция, как присо-
единение карбанионов к а, ^-непредельным карбонильным
соединениям (реакция Михаэля), издавна применялась
в синтезе, но только как тактический метод, позволяющий
решать частную задачу создания одной новой С—С-связи.
Первый пример использования этой реакции как стра-
тегической — аннелирование по Робинсону (раздел 2.3.3).
В дальнейшем разработка методов проведения реакции
Михаэля как контролируемой последовательности стадий
270

присоединения С-нуклеофила и С-электрофила позволила
перевести эту реакцию в разряд универсальных страте-
гических методов, благодаря чему стало возможным со-
бирать в одну операцию (по конвергентной схеме!) слож-
ные структуры из трех простых предшественников. По-
добные же по значению метаморфозы претерпели и многие
другие из давно известных тактических реакций, такие,
как диеновый синтез, 12-}-2]-циклоприсоединение, аль-
дольная конденсация и т. п. Подчеркнем, что именно
потребности полного синтеза и осознание стратегического
потенциала этих реакций явились мощнейшим стимулом
к такой методической разработке, которая позволила
перевести их из разряда тактических методов в разряд
стратегических. Естественно, что в современной органи-
ческой химии за открытием новой реакции немедленно
следует ее разработка, направленная на максимальное
расширение ее стратегических возможностей, а сама ра-
бота по созданию новых синтетических методов в значи-
тельной мере подчинена требованию стратегической (а
не тактической!) значимости.
Рекомендации по выбору стратегической связи, ос-
нованные на анализе только скелета собираемой молекулы
безотносительно к наличной функциональности, также
могли считаться малоконструктивпыми (чтобы не ска-
зать фантастичными), если бы к настоящему времени
не существовало богатейшего набора синтонов различной
полярности, содержащих самые неожиданные комбинации
функциональных групп. Именно существование такого
арсенала функционализированных синтонов и создает
объективные предпосылки к реализации малостадийных
схем, основанных на почти произвольном выборе опти-
мальной стратегической связи и включающих минималь-
ное число вспомогательных стадий, связанных с транс-
формациями функций и с их защитой.
Понятие конвергентности синтеза было введено в оби-
ход 38 лишь в 1965 г. совсем не потому, что выгоды кон-
вергентных схем нельзя было осознать раньше, а потому,
что лишь в 60-х годах появились реальные предпосылки
к использованию конвергентности как принципа компо-
зиции синтетических схем.. Сюда относится в первую
очередь создание ряда синтетических методов крупно-
блочной сборки сложных молекулярных конструкций,
88 Velluz L., Valis J„ Nomine G. П Angow, Chem. 1965. Bd. 77*
S. 185—228.
271

сделавших идею конвергентного синтеза осуществимой
на практике.
Итак, обсуждавшиеся стратегические установки орга-
нического синтеза отнюдь не являются некими умозри-
тельными построениями, а непосредственным образом
отражают сегодняшнее состояние общей органической
химии, н прежде всего состояние синтетических методов.
Очевидно, что применение таких рекомендаций по
составлению планов синтезов возможно только на основе
широкой синтетической эрудиции, без которой все они
мертвы. Чтобы найти стратегическую реакцию, необхо-
димо держать в памяти сведения об основных методах
синтеза, а чтобы уверенно планировать трансформации
функциональных групп, надо знать, какие из них дейст-
вительно возможны в данном контексте структуры. На-
конец, «синтонное мышление» естественно предполагает
знание основных подходов к конструированию требуемых
синтонов п осведомленность об уже имеющихся дости-
жениях в этой области. Естественно, что никакие реко-
мендации, правила разборки и т. п. не заменят такую
эрудицию. Отсюда вытекает главная рекомендация, ко-
торую мы можем дать начинающему (и не только начи-
нающему!) синтетику,— читайте и анализируйте текущую
научную литературу.
Итак, создание рационального плана синтеза требует
прежде всего переработки чрезвычайно большого (и все
время расширяющегося!) объема химической информации
в соответствии с более или менее формализуемыми пра-
вилами. Странно было бы, если бы в наше время не де-
лалось попыток подключить «машинный интеллект» в
помощь человеку, занятому увлекательной игрой под
названием «Составь план синтеза». Читатель, серьезно
заинтересовавшийся проблемой использования ЭВМ для
этих целей, может обратиться к ряду обзоров и ориги-
нальных публикаций на эту тему 39. Нам же придется
ограничиться в этой главе небольшим разделом, цель
которого — проиллюстрировать лишь некоторые из под-
ходов по применению ЭВМ для анализа задач органиче-
ского синтеза.
39 См., например, литературу,цитированную в обзоре: Костиков Р.Р.,
Мандельштам Т. В., Разин В. В. Современные проблемы орга-
нической химии. Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. Вып. 7. С. 4—35, а также
данные в обзоре: Bersohn М., Esack А. И Chem. Rev. 1976. Vol. 76.
Р. 269—282.
272

3.4.	ЭВМ как гид и помощник
при выработке стратегии синтеза
Как мы уже неоднократно отмечали, методы современной
органической химии позволяют превратить «что угодно
во что угодно». Поэтому и ретросинтетический анализ
любой структуры может в принципе начинаться с про-
извольно выбранной связи и двигаясь, таким образом,
по ретросинтетическому древу, можно в конце концов
выйти к простым исходным структурам. Следовательно,
если заложить в память машины достаточно полный
объем информации по синтетическим методам и прог-
рамму, предусматривающую постепенное упрощение струк-
туры путем поочередного разрыва связей, то можно
получить некий набор схем ретросинтетического анализа.
Ясно, что число получающихся при этом вариантов
окажется очень большим, что сделает чрезвычайно труд-
ным, а вероятнее всего, просто невозможным выбор
немногих разумных среди них. Поэтому рациональное
использование ЭВМ с необходимостью предполагает воз-
можность проведения осмысленного поиска, общее на-
правление которого задается пользователем, а отдельные
шаги контролируются определенной химической логи-
кой, формализованной и заложенной в структуру прог-
раммы. Кроме того, в программе должны быть преду-
смотрены механизмы отсечения заведомо неприемлемых
направлений анализа и сравнения эффективности остав-
шихся направлений.
Проиллюстрируем методологию подобного подхода,
характер возникающих при этом проблем и достигнутых
результатов на примере исследований, выполненных в
группе Э. Кори в Гарварде (США) 40.
Предварительным и очень ответственным этапом этих
исследований была разработка удобной системы ввода
и вывода химической информации на привычном языке
обычной химической символики, что позволило химику
работать’ с машиной в режиме диалога.
Разработанная в Гарварде программа ЛХАСА (LHASA)41
допускает вмешательство человека в деятельность ЭВМ
на всех стадиях решения задачи ретросинтетического
анализа. Действительно, химиком не только задается
выбор стратегического принципа анализа, но и контро-
*° Corey Е. J. И Quat. Rev., Chem. Soc. 1971. Vol. 25. P. 455—482.
41 Аббревиатура названия «Logic and Heuristic Applied to Syn-
thetic Analysis».
10 Заказ M 168
273

лируются все его этапы, так что на каждой стадии человек
может оборвать поиск в том или ином направлении как
бесперспективный или, наоборот, потребовать более уг-
лубленной проработки предпочтительного с его точки
зрения варианта.
В применении к одной из сложнейших проблем —
составлению плана синтеза полициклических систем —
программа ЛХАСА может альтернативно вести поиск ре-
шения в одном из двух задаваемых химиком генеральных
направлений. В первом из них перед машиной ставится
задача анализа структуры 42 с целью выявления набора
стратегических связей (SB) и выдачи конкретной инфор-
мации относительно вариантов методов, пригодных для
создания этих связей. За этим следует повторение той
же процедуры поиска для всех подструктур, возникающих
при разборке всех SB в целевой структуре, и т. д.
вплоть до выхода к доступным исходным соединениям.
Во втором случае программа ориентирована на поиск
возможностей использования для синтеза целевого соеди-
нения какой-либо из наиболее общих и эффективных
ключевых реакций (например, реакции Дильса—Альдера,
аннелирования по Робинсону и т. п.). Рассмотрим пер-
вый из этих подходов 43.
Выше мы уже изложили суть термина «стратегическая
связь» (SB) (раздел 3.2.5) и некоторые критерии ее вы-
бора. Собственно, само понятие SB было впервые четко
сформулировано именно в связи с проблемой использо-
вания ЭВМ для планирования синтеза. Применительно
к ЭВМ критерии выбора SB существенно более детально
определены и формализованы, так что программа ЛХАСА
действительно умеет исчерпывающим образом анализи-
ровать структуру достаточно сложных полициклических
молекул и выдавать набор всех SB, отвечающих задан-
ным критериям. Собравши такую полную «коллекцию»
SB, ЛХАСА далее приступает к решению проблемы,
каким образом можно разобрать (а следовательно, и
собрать) каждую из этих связей. Поясним химическую
логику и основные этапы этого поиска.
Для нужд программы ЛХАСА все реакции образо-
вания новой углерод-углеродной связи, заложенные в
память ЭВМ, разбиты на две категории по формальному
42 Имеется в виду стратегическое ядро, получаемое после рутин-
ного ретросинтетического удаления второстепенных фрагментов.
43 Corey Е. J., Howe W. J., Orf Н. W., Pensak D. A., Petersson G. //
J. Amer. Chem. Soc. 1975. Vol. 97. P. 6116—6124.
274

структурному признаку: (А) реакция, в результате ко-
торой в образующемся фрагменте содержится лишь одна
функциональная группа, и (В) реакция, ведущая к би-
функциональным фрагментам. Тип А — это, например,
реакция Виттига или Гриньяра. Тип В — альдольная
конденсация или реакция Михаэля. Такая классификация
позволяет программе выбирать надлежащий способ сбор-
ки связи, основываясь только па структурных характе-
ристиках собираемого фрагмента, т. е. на распределении
функций в его ближайшем окружении. Этим двум типам
реакций в программе ЛХАСА соответствуют операторы
разборки для ретрореакций типа А и ретрореакций типа
В, обозначаемые соответственно 1-GRP и 2-GRP (GRP —
group).
Первичный анализ распределения функций в рас-
сматриваемой молекуле проводится программой с целью
выявления наличия одной или двух функций по сосед-
ству с SB. Если таковые присутствуют, то проводятся
операции 1-GRP или 2-GRP, что сразу дает одно из
конкретных решений задачи разборки данной SB, как,
например
(Y - уходящая группа)
Помимо 1-GRP и 2-GRP, программа может реализо-
вать также алгоритмы взаимопревращения функциональ-
ных групп (оператор FGI, functional group interconversion)
и введения новых функциональных групп (оператор
FGA, functional group addition). Эти операторы вклю-
чаются в работу в тех случаях, когда по соседству с SB
нет тех функций, которые необходимы для ее сборки
с помощью реальных химических реакций. Применяя
FGI и/или FGA, ЛХАСА пробует разные варианты из-
менения функционализации целевой структуры до тех
пор, пока в результате таких операций не обнаружится
возможность разборки SB с помощью 1-GRP или 2-GRP,
44 Здесь и далее в этом разделе жпрная лпния связи обозначает
разбираемую SB.
10*
275

как, например:
Программа предусматривает последовательное приме-
нение нескольких операций FGI и/или FGA (до четырех
шагов) по атомам, соседним с анализируемой SB. Если
и после такой обработки структуры эта SB пе поддается
разборке, то ЛХАСА переходит к аналогичному анализу
следующей SB по той же схеме. В конечном итоге поль-
зователь получает полный набор химически осмысленных
вариантов разборки всех SB данной структуры в виде
набора промежуточных структур. Последние, в свою
очередь, подвергаются программой такому же анализу,
что позволяет пройти всю ретросинтетическую цепочку
до сколь угодно простых исходных соединений.
Отметим еще некоторые из особенностей рассматри-
ваемой программы, существенные для ее использования
в составлении реальных синтетических планов.
Прежде всего, используемые программой операции
организованы в некую иерархическую систему, основан-
ную на реальной эффективности отвечающих им хими-
ческих превращений. Например, операция FGI считается
предпочтительной в сравнении с FGA по понятным хи-
мическим соображениям (ясно, что трансформировать
функциональную группу, вообще говоря, проще, чем
полностью ее удалить). Далее, все используемые транс-
формации типа FGI или FGA проходят предварительную
оценку на эффективность, т. е. программа выясняет, на-
сколько вероятно проведение с приемлемым выходом
соответствующей им обратной реакции в данном струк-
турном контексте. Так, анализируя операцию FGI, тре-
буемую для проведения разборки по приведенной ниже
схеме, программа обнаружила необходимость ввести за-
щиту имеющегося в молекуле карбонила. Поскольку это
276

удлиняет синтетическую схему на две стадии (введения
и удаления защиты), программа автоматически придала
данной операции FGI пониженный оценочный коэффици-
ент (рейтинг). Интересно, что, сталкиваясь с подобными
конфликтными ситуациями, программа активно апелли-
рует к химику-пользователю, требуя от него принятия
решения о приемлемости того или иного шага. Благо-
даря такому комплексному контролю, выдаваемые про-
граммой схемы разборки всегда оказываются химически
реальными.
Для оценки эффективности работы программы ЛХАСА,
ориентированной на поиск и разборку SB, ее авторы
выполнили машинный анализ стратегии для 14 полицик-
лических соединений, синтезы которых к тому времени
уже были описаны в литературе и планы которых, разу-
меется, были составлены без помощи ЭВМ. Выяснилось,
что в 10 случаях программа ЛХАСА выдала в числе
вариантов и те схемы, которые были реализованы в лабо-
ратории. К сожалению, при этом не указано, сколько
всего вариантов по каждому синтезу выдавала ЛХАСА
и насколько предпочтительным, по ее «мнению», оказался
реализованный вариант.
Хорошо известно, что в применении к задаче построе-
ния циклических структур особенно успешно «работают»
реакции, приводящие к образованию нескольких связей
сразу. Именно это соображение стимулировало разра-
ботку второго генерального варианта программы ЛХАСА,
нацеленного на поиск возможностей расчленения струк-
туры с помощью трансформаций, обратных каким-либо
из высокоэффективных реакций циклообразования как
стратегических 45. В этом случае перед программой не
ставится задача найти SB, а изначально задается (хими-
ком) стратегическая реакция и программа должна про-
анализировать структуру с точки зрения возможности
ее сборки с помощью этой реакции.
*5 Corey E.J., Johnson А. Р., Long А. К. Hi. Org. Chem. 1980.
Vol. 45. P. 2051—2057.
277

Рассмотрим (также схематически) общий ход действий
программы для случая, когда в качестве стратегической
реакции задано аннелирование по Робинсону (АР). В обоб-
щенном виде соответствующая АР ретросинтетическая
трансформация описывается приведенной ниже схемой.
Следовательно, для того чтобы можно было осущест-
вить такую трансформацию, структура должна содержать
шестичленный карбоциклический фрагмент с карбониль-
ной группой в сопряжении с двойной связью. При этом
необходимо, чтобы в этом фрагменте имелся хотя бы один
атом водорода при С-6 (для схемы «4 + 2») или при С-4
(для схемы «3 + 3»), а также отсутствовали электроно-
донорные группы при С-5 (они дезактивируют акцептор
Михаэля).
Программа начинает свою работу с произвольного
выбора одного из циклогексановых фрагментов структу-
ры и анализа возможности его непосредственной разборки
по схеме ретро-АР. Если такая разборка возможна,
программа выдает ее в качестве первого варианта ответа.
В противном случае программа выясняет, какие имапно
структурные особенности данного цикла препятствуют
такой разборке. После этого программа обращается к
серии подпрограмм, общее назначение которой — убрать
(ретросинтетически, конечно!) все элементы, мешающие
ретро-АР, и ввести необходимый для ее реализации
фрагмент сопряженного кетона.
Среди этих подпрограмм такие, как dealkylate (убрать
алкильный заместитель), get DB (ввести двойную связь),
get СО (ввести карбонил) и т. п. Естественно, что каждая
из подобных операций не является просто формальным
преобразованием, а включает набор химически осмыслен-
ных операций, приводящих к требуемому изменению
структуры (см. далее).
Помимо этих подпрограмм «тактического» назначения,
ЛХАСА включает блоки подпрограмм более высокого
уровня, называемые авторами процедурами. Каждая та-
278

кая процедура предусматривает обращение к определен-
ному набору и последовательности подпрограмм, обес-
печивающим выход к необходимому енону. Таких про-
цедур составлено семь, и они построены с учетом разных
аспектов химии а,р-непредельных кетонов и генетически
связанных с ними аллиловых спиртов. Следующая схема
иллюстрирует работу некоторых из этих процедур:
Процедура 1:
Процедура 3:
Процедура 4:
279

Для полного анализа избранного шестичленного цикла
«под АР» необходимо, очевидно, применить эти процедуры
последовательно ко всем шести атомам углерода цикла,
т. е. перебрать 84 варианта (шесть альтернатив выбора
С-1, два возможных направления нумерации по циклу,
семь процедур). Избавиться от подобной, явно избыточ-
ной полноты анализа удается с помощью включенного
в программу дополнительного модуля предварительной
оценки процедур. Назначение этого модуля — провести
оценку (по условной шкале) легкости осуществления
элементарных стадий с учетом общего числа стадий,
требуемого для применения той или иной из семи процедур
280

к данному варианту разборки цикла. Выработанный в
этом модуле рейтинг позволяет расставить по эффектив-
ности все возможные варианты разборки, после чего
машина выдает химику лишь десять наиболее перспек-
тивных. Таким способом анализу подвергаются все имею-
щиеся в целевой молекуле циклогексановые фрагменты,
и в результате химик получает возможность просмотреть
достаточно широкий набор схем синтеза данной структуры
с помощью АР.
Так, например, при анализе структуры бициклического
терпеноида валерапона 98 ЛХАСА обнаружила 30 ва-
риантов ее сборки по схеме АР. Из них лишь 15 были предъ-
явлены химику для анализа (рейтинг остальных оказал-
ся существенно ниже); три из них, наиболее эффективные
по оценке ЭВМ, представлены на с. 280.
Путь а предложен как самый простой: он действитель-
но включает минимум стадий, исходит из доступных ис-
ходных соединений и требует решения лишь одной задачи
постановки — снятия защиты по «мешающей» карбониль-
ной группе (обозначена пунктиром). Путь Ь дает неожи-
данное стратегическое решение по схеме внутримолеку-
лярной реакции АР; в данном случае это решение явно не
самое простое (по критерию доступности исходных ве-
ществ), но оно безусловно интересно. Путь с несколько
длиннее, но здесь не требуется защита карбонильной груп-
пы, и он может оказаться вполне эффективным, если от-
работать отдельные операции типа FGI, что представляет-
ся вполне реальным.
Также подробно проработано применение программы
ЛХАСА для ретросинтетического анализа полицикличес-
ких структур на основе реакции Дильса—Альдера как
стратегической 40. Задача программы в этом случае — най-
ти переходы от целевой структуры к потенциальному ад-
дукту диенового синтеза, т. е. проработать ретросинтети-
ческую схему.
(ЭАГ — алектроноакцепторная группа типа COOR, COR и т.п.).
46 Corey Е. J., Howe W. J., PensakD. Л. H i. Amer. Chem. Soc.
1974. Vol. 96. P. 7724—7737.
281

Идеология устройства программы в этом случае такая
же, как и при анализе «под АР», т. е. последовательный
перебор всех циклогексановых фрагментов, анализ всех
возможных направлений разборки каждого из них, вы-
явление и устранение структурных препятствий к задан-
ной разборке с помощью тех ясе или сходных подпрограмм
и процедур.
Естественно также, что и в этом анализе необходимо
с самого начала ввести какие-то ограничения на перебор
вариантов, иначе не избежать непроизводительной тра-
ты машинного времени и человеческих сил на просмотр
«малоконцентрированного сырья». Поэтому, хотя прог-
рамма ЛХАСА в состоянии пройти до 15 последовательных
шагов по модификации структуры, с тем чтобы сделать ее
готовой для разборки по схеме ретродиенового синтеза,
реальная глубина этого поиска ограничена четырьмя—
шестью шагами.
Модельный пример, иллюстрирующий работу програм-
мы по решению такой задачи, показан на с. 283.
Уместно обратить внимание, насколько квалифициро-
ванно ЛХАСА устраняет основное препятствие для сборки
99 диеновым синтезом — транс-стереохимию сочленения
циклов. В схеме а это достигается путем перехода к под-
структуре 100, в которой содержится кетогруппа и, сле-
довательно, легче осуществима изомеризация по сосед-
нему атому углерода (101 —> 100). Эта же кетогруппа вы-
полняет функцию необходимой электроотрицательной
функции, обеспечивающей саму возможность разборки
101 по ретродиеновой схеме. В схеме b стереохимическая
проблема снимается переходом к диеновой подструктуре
102, причем эта введенная, казалось бы вспомогательная,
двойная связь немедленно открывает довольно неожидан-
ный выход к внутримолекулярному варианту схемы сбор-
ки обоих колец одновременно.
По-видимому, к числу безусловных достоинств комплек-
са программ ЛХАСА следует отнести его высокую универ-
сальность и гибкость. Это основывается на почти универ-
сальной применимости базового банка исходной химической
информации, используемого этими программами, при-
годности большинства подпрограмм и процедур для реше-
ния задач в различной постановке, и, главное, на самой
структуре программ, позволяющих легко вводить в нее
новые блоки, отвечающие новой постановке задачи, либо
заменять отдельные блоки новыми. В силу всего этого, как
пишут авторы программы, она легко может быть приспо-
282

соблена под самые различные стратегические реакции или
под иные критерии выбора SB. Подчеркнем еще раз, что
предусмотренное в программе ЛХАСА тесное взаимодей-
ствие химика с машиной обеспечивает особенно высокую
гибкость в использовании программы и исключает жест-
кое подчинение человека машинной «формалистике», до-
пуская активное включение человеческой интуиции в фор-
мально-логический анализ 47.
47 Читателю будет полезно познакомиться также с иными подхо-
дами к составлению программ ретросинтетического анализа,
например, с развиваемыми в работах группы Дж. Хендриксона,
см.: Hendrickson J. В., GrierD. L., Toczko A. G. // J. Amer. Chem.
Soc. 1985. Vol. 107. P. 5228—5238.
283

Пока что опыт использования ЭВМ для планирования
синтеза еще очень невелик. Тем не менее можно попытать-
ся уже на имеющейся основе оценить возможности и пер-
спективы этого направления.
Прежде всего, применение «машинного интеллекта»
гарантирует не достижимую иным путем полноту при-
влечения всей имеющейся химической информации к ре-
шению конкретной задачи. Эта чисто информационная
функция, разумеется, чрезвычайно важна, но в конце кон-
цов ту же роль мог бы играть и хорошо организованный
и полный справочник. Принципиально важно, однако, то,
что компьютер позволяет не только «выдергивать» сведе-
ния о методах синтеза из его памяти как из справочника,
но и комбинировать эти сведения во всех мыслимых со-
четаниях. Это то самое свойство, которое обеспечивает ис-
черпывающую полноту рассмотрения всех возможных ва-
риантов ретросинтетической разборки целевой структуры
в рамках задаваемого стратегического принципа, а также
возможность широкого маневра на уровне выбора направ-
ления поиска. Весь этот комплекс особенностей дает га-
рантию отсутствия «зевков», позволяет не упустить ту или
иную неочевидную возможность, лежащую вне прото-
ренных дорог синтетического мышления.
Далее, на стадии конструирования и составления та-
ких программ, как ЛХАСА, с необходимостью приходит-
ся обобщать огромный опыт по синтезу самых разнооб-
разных соединений, с тем чтобы интуитивную, эвристи-
ческую деятельность синтетиков выразить в «явном» виде
четких концепций и достаточно формализованных правил.
Возможность использования разрабатываемых при этом
алгоритмов и, разумеется, написанных на их основе про-
грамм делает опыт лучших мастеров органического синте-
за общим достоянием. Не менее важно в этом отношении
и то, что такая работа по обобщению синтетического опы-
та создает предпосылки для разработки общей теории ор-
ганического синтеза как самостоятельной, специфичес-
кой отрасли науки.
Не подлежит сомнению, что «игры» с машиной, в кото-
рую введена программа типа ЛХАСА, будут чрезвычайно
полезны студентам при изучении органического синтеза
(да и органической химии вообще). Авторы этой програм-
мы на’основании'свосго опыта указывают на высокий педа-
гогический эффект, достигаемый при выполнении обучаю-
щимися тех или иных, даже узких, заданий по разработке.
' необходимых для таких программ алгоритмов, поскольку
284

при этом приходится привлекать весьма обширную хими-
ческую информацию, и не только привлекать, но и глубоко
осмысливать ее во всех взаимосвязях. Это и есть, по сути,
обучение «алгебре» органического синтеза. Привнести сю-
да «гармонию» — уже дело человека.
Можно резюмировать, что компьютеризация синтеза
является чрезвычайно перспективным направлением ор-
ганической химии, и в ближайшем будущем компьютер вы-
сокого класса станет таким же непременным оборудовани-
ем органохимической лаборатории, как и ставшие привыч-
ными спектральные приборы. Отсюда непосредственно
следует вывод о необходимости для химиков-органиков
уже сейчас обучаться работе с ЭВМ!

Заключение
1.	О чем мы не сказали
Читатель не мог, конечно, не заметить, что собранный
в книге материал далеко не полон и скорее фрагментарен.
Это касается даже тех вопросов, которым были посвящены
специальные разделы. Было бы наивно пытаться скомпен-
сировать здесь эту неполноту просто перечнем упущенно-
го (хотя бы основных методов синтеза, трансформаций
функциональных групп, защит и аспектов стратегии син-
теза различных классов соединений). Есть, однако, целые
области органического синтеза, оставшиеся вообще за рам-
ками этой книги. Их значение таково, что мы должны
здесь хотя бы назвать эти пробелы, чтобы читатель не был
дезориентирован. Сюда относятся:
а.	Принципы и методы стереоселективного построения
асимметричных (хиральных) органических молекул. Это
важнейшая и бурно развивающаяся область органического
синтеза, особенно значимая для синтеза природных соеди-
нений, так как почти все они характеризуются молекуляр-
ной асимметрией. Хиральный синтез отличается от «обыч-
ного» не существом используемых синтетических реакций
и методов, а применением комплекса специальных прие-
мов, обеспечивающих необходимую стереоселективность
процесса. Теоретической основой этих приемов является
вся органическая стереохимия, и прежде всего ее динами-
ческий аспект — конформационный анализ.
б.	Молекулярный дизайн. Этим термином принято
обозначать проектирование и создание новых типов орга-
нических молекул с заданными структурными характери-
стиками, чаще всего геометрическими. Типичным приме-
ром такого проектирования может служить построение
молекулярных систем, структура которых соответствует
многогранникам разных типов (из упомянутых выше на-
зовем, например, тетраэдран, кубан, астеран, додекаэд-
ран). Такие молекулярные конструкции, как, например,
катенаны, ротаксаны, узлы 48, появились на свет именно
48 Шилл Г. Катенаны, ротаксаны, узлы. М.: Мир, 1973. 211 с.
286

благодаря молекулярному дизайну49. Сюда же относится не-
давно синтезированнаямолекула, имеющая форму листа Мё-
биуса 50, спроектированная как предшественник катенанов.
Иногда (к сожалению, далеко еще не всегда!) те или
иные особые свойства или функции органической молеку-
лы могут быть достаточно точно описаны на языке моле-
кулярных структур. При этом требовапия к последним
удается выразить в таких примерно терминах: для обеспе-
чения (того-то) необходимо расположить в пространстве
определенным образом ориентированные относительно друг
друга (и на определенном расстоянии) определенные ато-
мы и группы. Создание таких структур — типичная
задача для молекулярного дизайна. Она сводится к проек-
тированию и созданию молекулярной системы, которая
может служить подходящей жесткой матрицей для за-
крепления па ней необходимых структурных элементов.
Именно таким путем развиваются в настоящее время наи-
более прогрессивные работы по созданию лекарственных
препаратов, органических катализаторов (аналогов фер-
ментов), органических металлов и тому подобных чудес
органического синтеза.
в.	Специфические вопросы синтеза некоторых крупных
классов органических соединений. Это синтез элементо-
органических соединений как самостоятельная задача
(а не как инструмент в общем органическом синтезе), син-
тез ароматических и гетероциклических полиядерных со-
единений, не говоря уже о многих других, более узких клас-
сах органических соединений, структуры представителей
которых вообще не встречаются на страницах этой книги.
Тот факт, что перечисленные темы не нашли отражения
в книге, никоим образом не должен восприниматься как
признание их второстепенности или как выражение нега-
тивного отношения к ним авторов. Любая из них могла бы
послужить предметом отдельной книги. Лишь необъят-
ность органической химии и ограниченные рамки издания
такого типа заставили нас отказаться от их рассмотрения,
хотя бы в сжатом виде.
49 Примеры подходов, используемых в молекулярном дизайне,
можно найти в работах: Зефиров Н. С., Трач С. С., Чижов О. С.
Каркасные и полициклические соединения. Молекулярный ди-
зайн на принципе изоморфного замещения // Итоги пауки и
техники. М.: ВИНИТИ, 1979, 87 с. (Органическая химия; Т. 3);
WalbaD.M. Topological stereochemistry: Tetrahedron Report
N 159//Tetrahedron. 1985. Vol. 41. P. 3161—3212.
60 Walba D. M., Richards R. M., Haltiwanger R. С.П J. Amer. Chem.
Soc. 1982. Vol. 104. P. 3219-3221.
287

2.	Еще немного о роли синтеза
и его связи с общей органической химией
В начале книги мы довольно подробно разобрали цели ор-
ганического синтеза. Есть, однако, еще одна функция
синтеза, рассмотрение которой на первых страницах было
бы преждевременным. Сейчас мы можем к ней обратиться.
Речь пойдет об объединяющем значении синтеза, о его ро-
ли как фактора, интегрирующего разнородный материал
органической химии в единое целое.
Все многообразие органических соединений можно
представить себе как некое гиперпространство, пронизан-
ное многочисленными координатами традиционной клас-
сификации и систематики, такими, как гомологические
ряды, типы функциональности, ряды структурных изо- >
меров и т. п. Любая из этих координат основана на учете
объективных структурных характеристик органических
молекул и, следовательно, отражает реально существую-
щее родство (и различие) органических соединений. Срав-
нивая положение некоторых соединений в этом гиперпро-
странстве, можно увидеть, что какие-то из них весьма близ-
ки (что, в частности, отражается в том, что в традицион- 
ных учебниках они рассматриваются внутри одной главы
или раздела), а другие чрезвычайно далеки (и, в частно- ]
сти, поэтому никогда не встречаются в книгах на одной d
и той же странице). Органический синтез привносит в это j
гиперпространство еще одно и очень важное измерение I
(координату), основанное на синтетическом родстве. По 1
этому признаку нередко самые отдаленные соединения j
(и даже их классы — области нашего гиперпространства)
оказываются сближенными, и эта сближенность есть опять- d
таки не умозрительное построение, а отражение объек-
тивных, но глубинных, не лежащих на поверхности внут- /
ренних связей.	j
Именно синтез в наиболее явном и наглядном виде под-
черкивает реальное единство всей органической химии
и не позволяет рассматривать какое-либо соединение толь- •
ко как представителя того или иного гомологического ряда
или структурного типа. В дополнение к этому привычно-
му канону необходимо еще обязательно принимать во вни- «
мание его синтетические связи: во что оно может превра- ‘
щаться и из чего может быть получено, т. е. его потенциаль- ;
ную функцию в синтезе. Так, например, по любой тради-
ционной классификации олефины, ацетилены, циклопро-
288

паны и оксираны попадают в существенно различные и
достаточно отдаленные «таксоны» органохпмической си-
стематики. Более того, эти классы привычно составляли
самостоятельные и малосвязанные области исследования.
Благодаря потребностям и успехам органического синтеза
выяснилось, что все эти четыре класса находятся в тесном
генетическом родстве, а соответствующие разделы химии
теснейшим образом взаимосвязаны и взаимозависимы.
, Интегрирующая функция органического синтеза, о ко-
торой мы только что говорили, находит непосредственное
отражение в самом характере современных синтетических
работ. Их бросающаяся в глаза ’ особенность — чрезвы-
чайно широкое использование всего богатства достижений
органической химии, включая и ее наиболее абстрактные
теоретические разделы, и новейшие результаты физичес-
кой органической химии, и успехи в развитии собственно
синтетических методов. Даже такие нетрадиционные на-
правления, как химия высоких температур, высоких и
сверхвысоких давлений, лазерная химия, газофазные ре-
акции и электрохимические процессы,— все они питают
своими результатами современный органический синтез.
В значительной мере благодаря этому достаточно обычна
ситуация, когда успехи синтеза соединений какого-либо
конкретного типа находят немедленное применение для
решения задач по синтезу соединений совершенно другого
класса.
Синтетические «мосты», связывающие самые отдален-
ные области органических структур, «перекидываются»
в современном органическом синтезе весьма непринуж-
денно. Вот пример такого «моста», построенного через
явную «пропасть» структурного несходства за последние
10—15 лет. Для синтеза многих классов хиральных али-
фатических и алициклических систем, включая даже
углеводороды, в последнее десятилетие стали все чаще
использовать углеводы в качестве доступных хиральных
предшественников 61. А, казалось бы, с точки зрения клас-
сической органической химии, химия углеводов по типу
изучаемых ею структур, характеру задач и применяемым
специфическим методам вообще стоит в стороне от боль-
шинства других областей органической химии, в особен-
ности от химии углеводородов.
-1 Подробнее см.: Кочетков Я. К., Свиридов А. Ф., Ермоленко М. С.,
Яшунский Д. В., Чижов О. С. Углеводы в синтезе природных
соединений. М.: Наука, 1984. 288 с.
289
1

В 50-х годах корифей органического синтеза Р. Б. Вуд-
ворд декларировал: «Время специалистов, разрабатываю-
щих относительно ограниченные обобщения о поведении
органических веществ, ушло в прошлое. Мы все реже слы-
шим об узких специалистах по сахару, по алкалоидам, по
терпенам. И хотя эти изменения лишают пауку некоторых
живописных аспектов, они безусловпо представляют со-
бой движение вперед, так как любой из нас, зная о боль-
шом единстве углеродных соединений, может заняться
любой областью органической химии с большой надеждой
на успех» 82. Тогда это заявление на фоне все более доми-
нирующей тенденции к узкой специализации органиков
воспринималось многими как справедливое, но трудно-
реализуемое пожелание. Сейчас, однако, ясно, что подоб-
ная широта научного кругозора становится просто импе-
ративом для всякого синтетика. В связи с этим хочется
заметить, что такие привычные для слуха словосочетания,
как, например, «лаборатория химии карбоциклических
(или гетероциклических, нитро-, непредельных и т. п.)
соединений», явно становятся анахронизмом.
Характерное для современного синтеза системное мыш-
ление, обобщающее и организующее весь опыт органи-
ческой химии, ставит синтез как некую метанауку над
всеми органохимическими дисциплинами. В настоящее
время без знания этой метанауки химик-органик просто
не в состоянии по-настоящему глубоко вести исследования
в любой из областей органической химии.
Поучительно остановиться еще на одной особенности
современного органического синтеза. Великолепные мно-
гостадийные синтезы 30—40-х годов выполнялись силами
больших коллективов, и наперечет были известны имена
тех высококвалифицированных ученых, которые были
в состоянии планировать эти «марафонские забеги» и ру-
ководить их осуществлением. Достижения в этой области
требовали таких затрат сил и средств, что вызываемое эти-
ми синтезами восхищение всегда смешивалось с некото-
рым недоумением, касающимся оправданности таких
предприятий. К тому же непосредственная «отдача» этих
синтезов для органической химии как целого была срав-
нительно невелика, поскольку искусство их авторов сво-
дилось в основном к умению манипулировать известными
готовыми методами синтеза, спектр и возможности кото-
52 Вудворд Р. Б. // Перспективы развития органической химии /
Под ред. А. Тодда. М.: Изд-во иностр, лит., 1959. С. 120.
290

рых при этом мало обогащались. Иное дело — синтезы
сегодняшнего дня. Они, как правило, реализуются по
коротким эффективным схемам, малыми силами, иногда
даже в одиночку. Обычная сейчас картина — органичес-
кое слияние (в одном лице или, по крайней мере, в одной
лаборатории) открытия новой реакции, изучения ее зако-
номерностей, разработка на этой основе удобных синте-
тических методов и их непосредственное применение к ре-
шению конкретных задач сложного синтеза, стратегия
которого строится именно на использовании такой, вновь
созданной методологии. Таким образом, на наших глазах
исчезает грань, традиционно разделявшая деятельность
химиков, разрабатывающих и изучающих новые органи-
ческие реакции и методы, и синтетиков, использующих
эти методы в полных синтезах.
3.	Органическая химия —
фундаментальная точная наука
Слова «фундаментальные науки» подчас воспринимаются
как антоним словосочетания «прикладные науки», иначе
говоря, «фундаментальная наука» с этой точки зрения
есть всякая наука, не приносящая непосредственной
практической пользы. Для оценки места той или иной
науки в общей системе знаний, а именно с таких позиций
мы хотим в этом разделе рассмотреть органическую химию,
такой подход, разумеется, непригоден. Истинный смысл
определения «фундаментальный» применительно к науке
состоит в том, что такая наука изучает наиболее общие,
глубинные свойства материи и ее движения, опираясь
на знание которых можно понять и объяснить более слож-
ные формы движения материи. Вряд ли нужно еще раз
доказывать, что такие науки самоценны независимо от
наличия или отсутствия их непосредственных практи-
ческих приложений 53.
Общепризнано, что наиболее фундаментальной естест-
венной наукой является физика. Тем не менее, для ог-
ромного числа естественных и прикладных наук физика
оказывается «чересчур фундаментальной». Очевидно, что
глубокие знания квантовой механики, составляющей
истинный научный фундамент наук о химической и био-
логической формах движения, вряд ли окажут сущест-
ьз Недальновидных деятелей, склонных третировать фундаменталь-
ные науки как нечто бесполезное, с полным основанием можно
отослать к басне И. А. Крылова «Свинья под дубом».
291

венную помощь врачу-клиницисту или агроному при «
решении стоящих перед ними задач. Научная дистанция |
между константой Планка и конкретным больным или 1
пшеничным полем слишком велика! К счастью, создан- |
пая человечеством система знаний устроена таким образом, ;
что подобные «дистанции» заполнены рядом промежу-
точных звеньев — областями науки, через которые осу- ''
ществляется связь наиболее фундаментальных знаний
с конкретными прикладными науками и влияние первых
на последние. В цепи из таких звеньев легко проследить
определенную «иерархию фундаментальности», так что
каждое звено питает своими принципиальными дости- ?
жениями следующий «этаж» и, в свою очередь, опирается i
на более общие и фундаментальные законы, открывав-
мые на предыдущем «этаже». Каково же положение орга-
нической химии в подобной иерархии?
Человек живет в мире органических соединений и
сам является частью этого мира. Материальную основу
всех известных нам форм жизни составляют функциони-
рование и превращения органических соединений. По-
этому без анализа функции и превращений органических
соединений нельзя по-настоящему вникнуть в существо
биологических явлений. Естественно, что биологические
науки, являющиеся фундаментальными по отношению
к таким, например, важнейшим для человека прикладным
наукам, как сельскохозяйственные или медицинские,
все в большей степени опираются на фундамент молеку-
лярной биологии. Последняя, в свою очередь, основана
на химии природных соединений, научной основой кото-
рой, несомненно, является органическая химия.
Еще легче проследить цепочки, связывающие орга-
ническую химию как фундаментальную науку с такими
прикладными областями, как технология, переработка
и использование органического сырья (нефти, газа, угля,
природных полимеров), химия и технология полимеров,
лекарств, красящих, моющих и душистых веществ и т. д.
и т. п. Действительно, самим своим появлением на свет
Ф
эти области практической деятельности целиком обязаны
развитию академических исследований химиков-органиков,
и любой прогресс в этих науках так или иначе всегда
обусловлен достижениями общей органической химии.
Короче говоря, органическая химия — фундаменталь-
ная наука, составляющая теоретический базис любой
научной и практической деятельности во всех областях,
имеющих дело с органическими соединениями. Поэтому Ж

292

несомненно, что развитие органической химии, и в част-
ности органического синтеза как одного из важнейших
компонентов этой науки, имеет самостоятельную цен-
ность, не нуждающуюся в оправдании соображениями
сиюминутной значимости тех или иных исследований.
Что же служит фундаментом для самой органической
химии? Очевидно, что по отношению к ней фундаменталь-
на квантовая химия, базирующаяся, в свою очередь, на
квантовой механике. Из этих очевидных отношений иног-
да, однако, делают слишком далеко идущие, максималист-
ские выводы. Рассуждают при этом примерно так.
Поскольку в молекуле в конечном счете нет ничего,
кроме атомных ядер и электронов, а их поведение исчер-
пывающе описывается с помощью уравнения Шрёдин-
гера, то для точного описания любых химических явлений
необходимо и достаточно составить и решить соответству-
ющие уравнения, учитывающие взаимодействие всех эле-
ментов системы. Таким образом, от химии как самостоя-
тельной науки ничего не остается, так как она лишается
специфического объекта исследования, и ее существова-
ние в современном виде оправдывается лишь как времен-
ная мера, пока не развит достаточно мощный математи-
ческий аппарат квантовой химии и адекватные возмож-
ности ЭВМ. Насколько это верно?
Это неверно прежде всего с точки зрения философской
как сведение высших форм движения к низшим (редук-
ционизм). Не будучи философами, мы не станем вдаваться
в рассуждения на таком высоком уровне обобщения. Мы
лишь выскажем мнение, основанное на нашем опыте работы.
Любой химик-органик повседневно имеет дело с десят-
ками и сотнями разнообразных органических соединений,
и ему повседневно же приходится решать множественные
задачи об их ожидаемом химическом поведении в чрез-
вычайно разнообразных обстоятельствах (температуры,
среды, реакционных партнеров, катализаторов и т. п.).
Ответы на эти задачи он должен получить быстро и дос-
таточно надежно. Предполагается (хотя мы в этом сильно
сомневаемся), что квантовая химия способна в принципе
давать точные количественные ответы на любые вопросы
такого рода. Однако в сегодняшней практике химик-ор-
ганик обычно достаточно успешно решает свои задачи
и без помощи квантовой химии, используя традиционные
подходы, основанные на чисто качественных концепциях,
которые, однако, позволяют немедленно «увидеть» основ-
ные особенности исследуемой структуры.
293


Можно, конечно, утверждать, что такая ситуация
обусловлена временными причинами чисто технического
свойства и что с появлением мощных ЭВМ 5-го, 6-го или
и-го поколения придет конец этому «царству ползучего
эмпиризма» и «глазомерным рассуждениям по аналогии».
Нам, однако, представляется, что подобные утверждения
(а ими часто грешат теоретики-квантовики 64) принципи-
ально неверны уже в силу неисчерпаемости и в строгом
смысле слова бесконечности самого предмета органичес-
кой химии, о чем мы говорили выше. Полагаем, что маши-
нам просто «не угнаться» за стремительным расширением
круга объектов, изучаемых органической химией, и ус-
ложнением решаемых ею задач. Что же тогда может по-
черпнуть наша наука из своего фундамента — квантовой
химии? В поисках ответа обратимся к уже накопленному
опыту взаимодействия этих областей химической науки.
За последние десятилетия развиты разнообразные
методы неэмпирических и эмпирических расчетов орга-
нических молекул и реакций, основанные на квантовой
механике. Такие расчеты позволяют получить очень важ-
ную информацию такого рода, как распределение зарядов
в молекуле, индексы реакционной способности отдельных
ее реакционных центров, энергии стабилизации струк-
тур, вид поверхности потенциальной энергии при хими-
ческих превращениях и т. п. Казалось бы, здесь содер-
жится почти все, что необходимо для объяснения и пред-
сказания реакционной способности вещества, т. е. для
решения основной химической задачи. Однако ряд обс-
тоятельств ограничивают возможности этого подхода.
Во-первых, такие расчеты всегда проводятся для прос-
тейших структур и почти не допускают экстраполяции
их результатов на другие, даже близкие системы. Во-вто-
рых, они обычно относятся к абстрактной ситуации, рас-
сматривающей поведение изолированных молекул, в силу
чего результаты, строго говоря, приложимы лишь к газо-
фазным реакциям. В-третьих, такие расчеты, по крайней
мере сегодня, отнюдь не являются рутинной процедурой
и требуют длительного труда теоретиков-профессионалов.
По всем этим причинам квантовохимические расчеты
не стали пока что повседневным рабочим инструментом
Такова, например, явно преувеличенная оценка роли расчетных
методов в обзоре уважаемого нами М. В. Базилевского «Расчеты
химических реакций» в кн. «Химия нашими глазами» (М: Наука,
1981. С. 141-147).
294

в химической практике. В то же время существуют примеры
принципиально иного подхода к внедрению квантовой
химии в химию органическую.
Мы говорили выше об эффективности простых качест-
венных концепций, повседневно применяемых в органи-
ческой химии. Наиболее распространенные среди них
появились на свет как обобщения обширного эксперимен-
тального материала. Квантовая химия способна на тео-
ретической, неэмпирической основе порождать концеп-
ции такого же уровня простоты и удобства в применении.
Выразительными примерами могут служить концепция
ароматичности Хюккеля и правила Вудворда—Хоффмана
(сохранение орбитальной симметрии). Мы беремся утвер-
ждать, что вклад этих результатов в развитие органичес-
кой химии несравненно более значителен, чем вклад всех
достижений расчетных методов, вместе взятых. Их сила
именно в простоте и доступности применения, в том, что
они позволяют с единой точки зрения не только интерпре-
тировать огромный фактический материал, но и уверенно
предсказывать новые явления. Прийти к подобным кон-
цепциям на сугубо эмпирической основе, а тем более обос-
новать их общность было бы исключительно трудно.
В настоящей же ситуации мы можем уверенно пользоваться
ими не только потому, что основанные на них предска-
зания неизменно оправдываются в эксперименте, но и по-
тому, что эти обобщения базируются на безусловном фун-
даменте квантовой химии. Этот подход к применению
квантовой химии представляется нам наиболее плодотвор-
ным (хотя мы, разумеется, не ставим под сомнение зна-
чение решения конкретных задач расчетными методами).
Поговорим теперь о том, что органическая химия —
точная наука. Мы утверждаем, что органическая'
химия является точной наукой в строгом смысле этого
слова, причем ее точность вовсе не определяется той мерой,
в которой в ней используются расчетные методы кван-
товой химии. Об этом стоит сказать немного подробнее,
поскольку среди математиков, физиков и даже физико-хи-
миков довольно распространен предрассудок, состоящий
в том, что органическая химия не может рассматриваться
как точная наука, а лишь как сумма эмпирических зна-
ний, не переработанных теоретическим анализом.
Действительно, в органической химии почти отсут-
ствует канонический антураж «строгой науки» в виде
математического аппарата, описывающего ее основные
закономерности. По такому признаку органическая хи-
295

мия определенно не подпадает под определение «точная
наука». Однако такое возражение носит явно поверхност-
ный, дилетантский характер. Дело в том, что органи-
ческая химия оперирует весьма специфическими и очень
сложными объектами, для которых количественные ха-
рактеристики носят скорее второстепенный характер.
Можно поэтому утверждать, что органическая химия
(да и наверно вся фундаментальная химия) — наука,
по природе своей качественная. Напомним в связи с этим,
что самый фундаментальный закон химии — периоди-
ческий закон — всего лишь качественное обобщение.
В применении к любой области познания самый на-
дежный критерий строгости науки — точность и досто-
верность предсказаний, делаемых на основе ее обобщений,
независимо от того, облечена ли ее теория в математи-
ческую форму или носит характер качественных, эврис-
тических концепций. По этому критерию органическая
химия, несомненно, точная наука. Ограничимся только
двумя конкретными примерами.
Концепция пространственных эффектов в органичес-
кой химии базируется на совершенно качественных, трак-
туемых буквально «на пальцах» исходных представлениях
о модели органической молекулы как совокупности ато-
мов-шариков определенного радиуса, связанных между
собой упругими пружинками связей. Тем не менее
такой, в общем-то примитивный аппарат, в наиболее
развитом виде представленный конформационным анали-
зом, позволяет не только объяснить, но и совершенно
точно предсказать результат той или иной реакции.
Столь же качественный характер в своей основе носят
теоретические представления о механизмах органиче-
ских реакций и природе принимающих в них участие ак-
тивных частиц — интермедиатов. Это, однако, не поме-
шало созданию на их основе принципиально новых син-
тетических методов. В частности, весь синтонный под-
ход, широко и успешно используемый в современном
органическом синтезе, по сути основан на исходных
качественных моделях механизмов реакций и качествен-
ном описании эффектов стабилизации активных частиц.
Между прочим, с утверждением о том, что органиче-
ская химия не является точной наукой, поскольку в
ней не используется математический аппарат, также нель-
зя согласиться. Дело в том, что такой аппарат в органи-
ческой химии существует, хотя и имеет форму, резко отли-
чающуюся от традиционной. В чем, собственно говоря,
296

состоят принципиальные особенности математического
аппарата и связанной с ним символики, обусловливаю-
щие желаемую «точность»? По-видимому, главное свой-
ство и главное назначение математики есть возможность
с ее помощью получать безусловно надежные выводы
из некоторых посылок. Иначе говоря, математический
аппарат есть совокупность методов рассуждений, осно-
ванных на строго определенных правилах выполнения
тех или иных логических ходов. Применяемая символи-
ка есть лишь техническое средство, упрощающее при-
менение таких формализованных правил. При этом, оче-
видно, сама форма символики, так же как и форма правил
преобразований, принципиального значения не имеет.
С такой точки зрения всю органохимическую символику
можно с полным правом рассматривать как своеобразный
и весьма целесообразный математический аппарат. Много-
численные примеры использования этого аппарата чита-
тель мог увидеть в тексте книги, и вся органическая химия,
точнее, все рассуждения, ведущие к получению вполне
надежных выводов и предсказаний, базируются на мани-
пуляциях со структурными формулами, манипуляциях,
отнюдь не произвольных, а строго формализованных.
Итак, органическая химия почти не использует традици-
онный математический аппарат потому, что взамен она
сумела создать свой собственный, специализированный
аппарат — символику структурных формул и правила
манипулирования с ними, который гарантирует точность
и строгость обработки информации и получения безу-
коризненных выводов. Между прочим, разборки связей,
поиск подходящих синтонов и весь ретросинтетический
анализ представляют собой дальнейшее специализиро-
ванное развитие этого аппарата, подчиненное нуждам
синтеза. Тот факт, что формализованные рассуждения
в рамках такого аппарата удается перевести на машинный
язык, как это, например, сделано в разобранной выше
программе ЛХАСА, наглядно свидетельствует о матема-
тической строгости применяемой здесь логики, ибо «мут-
ных», ^нестрогих соображений компьютер «не пони-
мает».
Наконец, сам факт успешного осуществления на-
правленного синтеза служит наиболее ярким подтвержде-
нием тезиса о строгости и точности органической химии
как науки, поскольку такой синтез, особенно многоста-
дийный, возможен лишь при условии надежного пред-
сказания результатов включенных в него реакций. Гово-
297

рить о подобных синтезах как о «кухне», лишенной стро-
гой научной основы, по меньшей мере не умно.
Итак, органический синтез составляет крупную само-
стоятельную и бурно развивающуюся область научной
деятельности, прогресс которой опирается на успехи
всей фундаментальной химической науки, а результаты
обогащают и органическую химию, и естествознание в
целом и общечеловеческую практику.
Вот что еще хотелось бы сказать в заключение. Чита-
тель, вероятно, уже обратил внимание на то, сколь часто
на протяжении этой книги мы прибегали к таким нестро-
гим понятиям, как «хорошие» (или «плохие») реакции,
уходящие группы, разборки, «изящный» (метод, синтез,
прием), «мягкие» или «жесткие» условия, воздействия
и т. п. Такое скорее гуманитарное, чем естественнонауч-
ное, описание отнюдь не должно восприниматься ни как
авторский произвол, ни тем более как свидетельство не-
строгости органической химии. Наоборот, это проявление
объективной сложности этой науки, отражение того факта,
что весь органический синтез построен на тонком балан-
сировании между противоречивыми крайностями: об-
щность — селективность реакций, высокая активность
интермедиатов — их стабилизация, максимальное раз-
нообразие инструментария — максимальная его уни-
фикация, устойчивость защит — возможность их легкого
удаления и т. д., и т. п. Именно это привносит в деятель-
ность химика-синтетика столь значительную долю эврис-
тики и интуиции, ставит органический синтез на грань
науки и искусства.
Лучшие образцы органического синтеза не могут не
вызывать восхищения красотой и изяществом найденных
решений. Но не будем забывать, что в основе этого искус-
ства лежит строгий учет всех химических особенностей
используемых соединений. Именно наличие разработан-
ного научного аппарата такого анализа и предвидения
обусловливает «массовость» современного синтеза выс-
шего класса, делает его доступным не только отдельным
высокоодаренным корифеям, но и широкому кругу ква-
лифицированных «рядовых» специалистов. Невольно
кажется, что пройдет еще немного времени и синтетики
с полным основанием смогут считать, что к их профессии
вполне применимы поэтические строчки О. Э. Мандель-
штама:
Красота —не прихоть полубога,
А хищный глазомер простого столяра.

П риложение
О литературе по органическому синтезу
Строго говоря, любая публикация по органической химии имеет
то или иное отношение к органическому синтезу. Даже если бы
мы ограничились только вопросами синтеза в узком смысле,
то и тогда дать мало-мальски представительный список литера-
туры было бы совершенно невозможно по соображениям объема.
Поэтому в дополнение к приведенным в основном тексте ссылкам
здесь мы ограничимся лишь указанием ключевых источников ин-
формации, опираясь на которые читатель может самостоятельно
произвести необходимый ему литературный поиск.
1.	Научно-популярная литература
Реутов О. А . Волшебная палочка химии.
В книге в популярной форме рассказывается о том, как с по-
мощью химической реакции можно превратить простые органи-
ческие молекулы в различные практически полезные вещества.
Кочетков Н. К., Кондратьева Г. В. Тонкий органический
синтез, его значение, особенности развития. М.: Знание, 1984.
63 с.
Дан общий обзор методов тонкого органического синтеза,
его современного состояния и достижений.
Чижов О. С., Чижов А. О. Рациональное планирование
сложного органического синтеза. М.: Знание, 1986. 32 с.
Краткий очерк тактики и стратегии современного синтеза.
2.	Учебники
Warren S. Organic synthesis: The disconnection approach.
Chichester: J. Wiley, 1982. 391 p.
Warren S. Workbook for organic synthesis: The disconnection
approach. Chichester: J. Wiley, 1982. 540 p.
Чрезвычайно ясное и логично построенное руководство, при-
званное обучить читателя основам искусства органического син-
теза, и сборник упражнений для активного усвоения проработан-
ного материала.
ПейнЧ., Пейн Л. Как выбрать путь синтеза органического
соединения. М.: Мир, 1973. 158 с.
Азбучные основы планирования и осуществления органи-
ческого синтеза с неплохим набором простых двух-трехходовых
задач для самостоятельной проработки.
299

Маки Р., Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу.
М.: Мир, 1985. 352 с.
Пособие, рассматривающее в доступной форме проблемы глав-
ным образом тактики современного органического синтеза.
Furnhop J., Penzlin G. Organic synthesis: concepts, methods,
starting metherials. Munchen: Verlag Chemie, 1983. 355 p.
Книга содержит большой объем систематизированного факти-
ческого материала по современным методам органического син-
теза и общее изложение основных концепций, используемых при
составлении планов синтеза.
Turner S. The design in organic synthesis.
Изложены общие проблемы направленного органического син-
теза с акцентом на характеристику основных типов подходов к ег»
планированию.
3.	Монографии
Comprehensive organic chemistry: The synthesis and reactions /
Ed. D. Barton, W. D. Ollis. Oxford: Pergamon press, 1979. Vol. 1—6,
Издается русский перевод (начиная с 1981 г.) под названием
«Общая органическая химия» под ред. Н. К. Кочеткова (М.: Химия).
Вышли к настоящему времени тома 1—10, соответствующие томам
1—5 оригинала.
В соответствии с оригинальным названием содержит исчер-
пывающие обзоры по основным вопросам органической химии,
включая, разумеется, синтетические методы и их использование
в полных синтезах. В книге удачно подобрана библиография,
состоящая в основном из новейших обзорных работ.'Это подлиннаи
энциклопедия современной органической химии.
Fleming I. Selected organic synthesis. L.: J. Wiley, 1973. 227 p.
В книге дано детальное описание наиболее интересных полных
синтезов, начиная с простейших, например синтеза тропинона, и
кончая сложнейшими типа синтеза резерпина или простагландинов.
Описание каждого синтеза снабжено подробными объяснениями
его тактики и стратегии.
Anand N., Bindra J. S., Ranganathan S. Art in organic synthe-
sis. San-Francisco; L.; Amsterdam: Holden—Day, Inc., 1970. 413 p.
Обширная компиляция (почти без комментариев) детальных
схем наиболее интересных синтезов в самых различных областях
органической химии. По сути своей, скорее, справочник, чем моно-
графия. Содержащийся в ней материал очень поучителен для чтения
и анализа.
Теддер Дж., Нехватал А ., Джубб А. Промышленная органи-
ческая .химия. М.: Мир, 1977. 700 с.
В книге описаны основные пути промышленного органи-
ческого синтеза, указаны основные источники органического
сырья, направления и способы его переработки в конечную
химическую продукцию. Материал сгруппирован по типу продук-
тов химической промышленности и областям ее применения. Книга
содержит интересные статистические данные по химической про-
мышленности капиталистических стран, отражающие динамику
ее развития и специализацию ведущих фирм.
300

4.	Справочники
ФизерЛ., ФизерМ. Реагенты для органического синтеза: М.:
Мир, 1970—1978. Т. 1—7. Построен как алфавитный указатель по
названиям важнейших реагентов, используемых в органическом
Синтезе, с кратким описанием методов их получения и важнейших
областей применения, что делает его незаменимым пособием для
любого химика-органика.
Вейганд-Хилъгетаг. Методы эксперимента в органической хи-
мии / Под ред. Н. П. Суворова. М.: Химия, 1969. 944 с.
Справочник по основным синтетическим реакциям, органи-
зованным по признаку типа разрываемой и образующейся связи.
Содержит описание типовых методик с очень кратко очерченными
областями их применимости. Представляет собой добротную сводку
классических методов превращения органических соединений пре-
имущественно несложного строения.
Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973.
Т. 1. 620 с.; Т. 2. 1973. 591 с.
Справочник по методам синтеза основных классов органиче-
ских соединений с хорошим набором представительных конкретных
методик и довольно полной библиографией.
Матье Ж., Панико Р., Вейл-Рейналь Ж. Изменение и введение
функций в органическом синтезе: Пер. с фр. М.: Мир, 1980. 438 с.
Удобно устроенный указатель методов трансформации функ
циональных групп, их введения и удаления, содержащий довольно
обширную библиографию. Конкретных методик не содержит.
Organic synthesis. N.Y.: J. Wiley, 1921—1983. Vol. 1—61.
На русский язык переведены тома 1—41 под названием «Син-
тезы органических препаратов». М.: Изд-во иностр, лит., 1949—
1964. Сб. 1—12.
Сборник подробных, тщательно проверенных методик синтеза
важнейших конкретных органических соединений. Как правило,
с препаративной точки зрения в литературе не удается найти какие-
либо сопоставимые по удобству и надежности процедуры, которыми
имело бы смысл воспользоваться вместо того, что имеется в этом
издании.
5.	Обзоры
Organic reactions. N.Y.: J. Wiley, 1942—1979. Vol. 1—26.
На русский язык переведены т. 1—14 под названием «Органи-
ческие реакции». М.: Изд-во иностр, лит., 1948—1967. Сб. 1—14.
В каждом томе содержится несколько подробных обзоров по
основным синтетическим реакциям, содержащих исчерпывающую
характеристику их областей применения и ограничений, типичные
конкретные методики и таблицы, характеризующие все случаи
применения этих реакций, описанные к моменту написания обзора.
Аналогичное по типу отечественное издание: Реакции и методы
исследования органических соединений / Под ред. И. Л. Кнуньян-
ца. М.: Наука, 1951—1983. Т. 1—25.
Органические синтезы сегодня и завтра / Под ред. В. Троста,
Б. Хатчинсона. М.: Мир, 1984. 430 с.
301

Современные направления в органическом синтезе / Под ред.
X. Нодзаки. М.: Мир, 1986. 558 с.
Тексты пленарных лекций, прочитанных на III (Мэдисон,
США, 1980 г.) и IV (Токио, Япония, 1982 г.) Менаду народных
конференциях И ЮПАК по органическому синтезу. Дают довольно
полное представление об основных тенденциях в современном
органическом синтезе и его достижениях.
Strategies and tactics in organic synthesis / Ed. C. Lindlherg.
Orlando: Academic press, 1984. 370 p.
В книге содержится 13 статей, в которых рассказано о выдаю-
щихся достижениях современного полного синтеза. Особенность
книги — история каждого синтеза изложена в живой и детальной
форме с подробным анализом логики всех последовательных шагов
и откровенным рассказом о встретившихся трудностях и неудачах.
Основные международные журналы, регулярно публикующие
авторитетные обзоры по проблемам органического синтеза: Tetra-
hedron, Synthesis.
6.	Оригинальные статьи
Их регулярно публикуют практически все национальные и
международные химические журналы. Кроме того, существует еще
и международное специализированное издание — журнал Synthesis,
посвященный исключительно работам по новым синтетическим
методам и реакциям. Он же публикует в каждом выпуске рефераты
важнейших работ в этой области, появившихся в других изданиях.
7.	Библиографические справочники
Compendium of organic synthetic methods / Ed. I. T. Harrison.
N.Y.: J. Wiley. 1977—1980. Vol. 1—4.
Ежегодный указатель по новым методам взаимопревращений
основных классов органических соединений, очень удобно состав-
ленный для практического использования.
Annual reports in organic synthesis-1970 — Annual reports in
organic synthesis-1981 I Ed. R.B. Miller, L. G. Wade, Jr. N.Y.;
San Francisco; L., 1971—1982.
Ежегодная библиография по всем вопросам препаративного
органического синтеза (по методам, а не по полным синтезам),
организованная по классам соединений и типам превращений.
Journal of synthetic methods.
Ежемесячный реферативный журнал по методам органического
синтеза.

Оглавление
Предисловие............................ 3
Введение ...................................... 5
Глава 1.	Цели органического синтеза............ 13
1.1.	Цель однозначна и бесспорна........... 13
1.2.	Цель однозначна, но не бесспорна...... 15
1.3.	Синтез как поиск (цель бесспорна, но	не одно-
значна) 	 18
1.4.	Синтез как инструмент исследования.... 22
1.5.	«Химия создала свой предмет...»....... 27
Глава 2.	Методы синтеза........................ 39
2.1.	Органическая реакция . ....................... 39
2.2.	Синтетический метод................... 57
2.3.	Сборка С—С-связп (гетеролитические	реакции)	69
2.3.1.	Ретросинтетический анализ............. 69
2.3.2.	Стабилизация органических ионов.	Реакции
ионов. Электрофилы и нуклеофилы....... 70
2.3.3.	Принципы сборки С—С-связи............. 79
2.4.	Трансформация функциональных групп и син-
тетическая эквивалентность................. 101
2.5.	Проблема селективности органических	реакций	123
2.5.1.	Селективность обеспечивается выбором подхо-
дящей реакции................................ 128
2.5.2.	Варьирование реагентов как способ управления
селективностью реакции................ 130
2.5.3.	Избирательная активация альтернативных	реак-
ционных центров субстрата 	 135
2.5.4.	Защита функциональных групп........... 141
2.6.	Реагенты. Эквиваленты. Синтоны........ 153
2.7.	Построение циклических структур....... 176
2.7.1.	Малые циклы: производные циклопропана	и цик-
лобутана 	 177
2.7.2.	Пяти- и шестичленные циклы............ 179
2.7.3.	Циклы большего размера................ 182
2.7.4.	Циклоприсоединение.................... 185
2.7.5.	Циклизация с предварительной координацией
субстратов в комплексах с переходными метал-
лами ........................................ 194
303

2.8.	Расщепление С—С-связей и перестройка	угле-
родного скелета как синтетические методы	....	196
Глава 3.	Стратегия синтеза....................... 212
3.1.	Роль планирования в синтезе............. 212
3.2.	Стратегические принципы................. 218
3.2.1.	Планирование «от исходных».............. 218
3.2.2.	Планирование «от целевой структуры».......	231
3.2.3.	Дебют................................... 232
3.2.4.	Разборка стратегического ядра молекулы....	233
3.2.5.	Вычленение «стратегической связи» в целевой
структуре .................................. 236
3.2.6.	Анализ структуры как целого............. 242
3.2.7.	Организация синтетических схем.......... 252
3.3.	Некоторые общие рекомендации............ 264
3.4.	?ВМ как гид и помощник при выработке...стра-
тегии синтеза	 273
Заключение.............................. 286
Приложение. О литературе по органическому
синтезу................................. 299
Алексей Феодосьевич Бочков
Вильям Артурович Смит
ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ
Серия «Наука и технический прогресс»
Утверждено к печати
Редколлегией серии «Научно-популярная литература»
Академии наук СССР
Редактор М. Л. Франк. Художник С. А. Резников
Художественный редактор В. Ю. Кученков
Технический редактор М. Л. Маркелова
Корректоры Н. Г. Васильева, Н. И. Казарина
ИВ А? 35561
Сдано в набор 26.12.86. Подписано к печати 22.04.87
Т-05868. Формат 84x108*/32- Бумага типографская Ml
Гарнитура обыкновенная новая. Печать высокая
Усл. печ. л. 15,96. Усл. кр. отт. 16,2. Уч-изд. л. 16,8
Тираж 15000 экз. Тип. зак. 168. Цена 1 р. 10 к.
Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Наука»
117864, ГСП-7, Москва, В-485, Профсоюзная ул., 90
2-я типография издательства «Наука» 121099, Москва, Г-99,
Шубивский пер., 6

q

1 р. 10 к.
Зачем нужен синтез органических соединений? Каков
его вклад в технику, науку, культуру? Как управтять хи-
мическим поведением невидимых молекул и заставить их
превращаться в требуемом направлении? Как собрать
сложную молекулу из малых фрагментов — синтонов? Как
компьютер может играть роль синтетика? На эти вопросы
отвечает книга, которую Вы держите в руках.