УДК 547.7/.8:615
ББК 24.23
Л61
Рецензенты:
А. И. Гризодуб - доктор химических наук, профессор, и. о. директора Ш
«Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств»;
И. Ф. Макаревич - доктор химических наук, профессор, проф. кафедры управ-
ления качеством Национального фармацевтического университета;
Н. Н. Колос - доктор химических наук, профессор, проф. кафедры органической
химии Харьковского национального университета имени В. Н. Каразина.
Рекомендовано Министерством образования и науки, молодежи и спорта Украины
как учебное пособие для студентов биохимических, фармацевтических
и экологических специальностей высших учебных заведений
(письмо № 1/11-15306 от 02.10.2012 р.)
Липсон В. В.
Л 61 Химия природных низкомолекулярных соединений : учебное пособие / В. В. Липсон. - X.:
ХНУ имени В. Н. Каразина, 2013. - 344 с.
ISBN 978-966-623-924-5
Учебное пособие знакомит читателей с классификацией, источниками, структурным разно-
образием, происхождением, биологической ролью и сферами применения низкомолекулярных
природных веществ, являющихся вторичными метаболитами. В нем в краткой форме рассмот-
рены фундаментальные вопросы химии производных высших жирных кислот, изопреноидов,
фенолов, алкалоидов, антибиотиков, витаминов и других групп природных соединений. Помимо
исключительно научного интереса в познании химического единства жизни и основ ее
функционирования, установление структуры и функций вторичных метаболитов имеет широкие
области практического применения, среди которых наиболее значимы - медицина, экология
и направленный химический синтез. Учебное пособие предназначено для студентов-химиков,
а также для магистрантов и аспирантов, специализирующихся в области тонкого органического
синтеза.
УДК547.7/.8:615
ББК 24.23
ISBN 978-966-623-924-5 © Харьковский национальный университет
имени В. Н. Каразина, 2013
©Липсон В. В.,2013
© Литвинова О. А., макет обложки, 2013

СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие 6
Введение 7
Глава 1, ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 11
1.1. Строение, распределение в природных источниках, биосинтез и ката-
болизм жирных кислот 11
1.1.1. Структура жирных кислот 12
1Л .2. Ненасыщенные жирные кислоты 13
1.1.3. Жирные кислоты «необычного» строения 14
1.1.4. Распределение жирных кислот в природных источниках 15
1.1.5. Биосинтез жирных кислот (липогенез) 16
1.1.6. Моно-ненасыщенные жирные кислоты 19
1.1.7. Полиненасыщенные жирные кислоты 19
1.1.8. Биосинтез кислот «неординарного строения» 21
1.1.9. Катаболизм жирных кислот 22
1.1.10. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) 25
1.2. Синтетические методы получения жирных кислот 26
1.3. Оксилипины 29
1.3.1. Ацетогенины 29
1.3.2. Карбоциклические оксилипины 30
1.3.3. Простагландины 31
1.3.4. Тромбоксаны 38
1.3.5. Лейкотриены 39
1.4. Ацилглицериды и неглицериновые липиды 42
Глава 2. ИЗОПРЕНОИДЫ 46
2.1. Классификация, общие пути биосинтеза,
способы установления строения изопреноидов 46
2.1.1. Классификация изопреноидов 48
2.1.2. Общие пути биосинтеза терпеноидов 49
2.1.3. Способы выделения и установления строения терпеноидов ... 50
2.2. Представители С5-С25 групп изопреноидов 55
2.2.1. Гемитерпеноиды (С5-соединения) 55
2.2.2. Монотерпеноиды (Сю-соединения) 56
2.2.3. Сесквитерпеноиды (С^-соединения) 66
2.2.4. Дитерпеноиды (С2о-соединения) 78
2.2.5. Сестерпеноиды (С25-соединения) 85
2.3. Тритерпеноиды и стероиды 87
2.3.1. Биосинтез холестерола 90
2.3.2. Регуляция синтеза холестерола 91
2.3.3. Транспорт холестерола 92
2.3.4. Выведение холестерола и образование желчных кислот 93
2.3.5. Регуляция синтеза желчных кислот 94
2.3.6. Кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот 94
2.3.7. Стероидные гормоны 95

4 Химия природных низкомолекулярных соединений
2.3.7.1. Кортикостероиды 95
2.3.7.2. Регуляция синтеза кортикостероидов 97
2.3.7.3. Специфическая активность кортикостероидов 99
2.3.7.4. Гормоны половых желез 102
2.3.7.5. Биосинтез и метаболизм гормонов семенников 102
2.3.7.6. Биосинтез и метаболизм гормонов яичников 104
2.3.8. Сердечные гликозиды (кардиотонические стероиды) 106
2.3.9. Сапонины 111
2.3.10. Гопаноиды 114
2.3.11. Фитостероиды 115
2.3.12. Витамин D 116
2.4. Тетратерпеноиды .., 117
2.5. Синтез изопреноидов 119
Глава 3. ФЕНОЛЫ 129
3.1. Структурные типы 130
3.2. Выделение и идентификация фенольных соединений 154
3.3. Структурные исследования 156
3.4. Биосинтез. Общие принципы 162
3.5. Биосинтез отдельных групп фенольных производных 166
3.5.1. Синтез усниновой кислоты 166
3.5.2. Биосинтез цианидин-3-гликозида 166
3.5.3. Биосинтез ротенонов 167
3.6. Синтетические методы получения флавоноидов 168
Глава 4. АЛКАЛОИДЫ 175
4.1. Классификация алкалоидов 176
4.2. Распространение в природе и физико-химические свойства 176
4.3. Способы выделения алкалоидов 179
4.4. Основные группы алкалоидов 180
4.5. Структурные исследования 208
4.6. Биосинтез 212
4.7. Синтез алкалоидов 220
Глава 5. АНТИБИОТИКИ 236
5.1. ß-Лактамные антибиотики 237
5.2. Аминогликозиды и аминоциклитолы 245
5.3. Тетраценовые антибиотики 247
5.4. Макролиды 252
5.5. Пептидные антибиотики 256
5.6. Линкозамиды 260
5.7. Разные антибиотики 260
Глава 6. ВИТАМИНЫ И КОФЕРМЕНТЫ 266
6.1. Водорастворимые витамины 268
6.1.1. Тиамин (витамин ВО 268
6.1.2. Рибофлавин (витамин В2) 270
6.1.3. Кислота никотиновая и никотинамид (витамин РР или В3) 272
6.1.4. Пантотеновая кислота (витамин В3 или В5) 274

Содержание 5
6.1.5. Пиридоксин (витамин В6) 275
6.1.6. Кислота фолиевая (витамин Вс или В9) 277
6.1.7. Кобаламины . 279
6.1.8. Кислота аскорбиновая (витамин С) 281
6.1.9. Витамин Р 284
6.1.10. Биотин (витамин Н) 284
6.2. Водорастворимые витаминоподобные вещества 286
6.2.1. Кислота пангамовая и холина хлорид 286
6.2.2. Витамин и 287
6.2.3. и-Аминобензойная кислота 287
6.2.4. Инозитол 287
6.3. Жирорастворимые витамины 288
6.3.1. Витамин А 288
6.3.2. Витамин Б 291
6.3.3. ВитаминЕ 293
6.3.4. Витамин К 294
6.4. Коферменты 296
6.4.1. Аденозинтрифосфат (АТФ) 296
6.4.2. Кофермент А (СоА, СоА-БН).. 297
6.4.3. Б-Аденозилметионин (8АМ) 297
6.4.4. Карнитин 298
6.4.5. Липоевая кислота 298
6.4.6. Убихиноны и пластохиноны 299
6.4.7. Цитиколин 299
6.4.8. Уридиндифосфатглюкоза 300
6.4.9. Пирролохинолинхинон 300
6.4.10. Кофермент М(СоМ-8Н) 300
Глава 7. РАЗНЫЕ ГРУППЫ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 303
7.1. Порфирины 303
7.2. Меланины 310
7.3. Амиды 315
7.4. Полиэфиры 316
7.5. Галоген-, фосфор- и серосодержащие соединения 319
7.6. Кумулены и ацетилены 327
УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 332
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 333

ПРЕДИСЛОВИЕ
Изучение химии как одной из фундаментальных наук о природе предпо-
лагает, в первую очередь, освоение ее базовых областей, таких как
неорганическая, органическая, физическая, аналитическая, биохимия и т.д. В то
же время из-за этого, хотя и вполне оправданного дробления на отдельные
дисциплины (каждая из наук имеет собственный предмет и методы
исследования), не всегда удается сформировать целостное представление
о химии живого. Однако среди всех направлений современного естествознания
именно это выделяется наиболее ярко выраженными ожиданиями, гигантским
потенциалом и несомненными перспективами. Познавать эту «химическую
галактику» помогают биохимия и химия природных веществ, медицинская
химия и биотехнология, генная инженерия и другие более узкоспециальные
дисциплины. Многообразие органических веществ природного происхождения
завораживающе безгранично. Особая интрига для исследователей заключается
в раскрытии механизмов их синтеза in vivo, выяснении биологической роли
и возможностей использования человеком. И если сведения о структуре
и свойствах биополимеров - протеинов, нуклеиновых кислот, полисахаридов
и образующих их мономеров - аминокислот, пуринов, пиримидинов, пентоз
и гексоз, составляющих основу всех живых организмов и обеспечивающих их
воспроизводство, широко представлены в большинстве учебников, то низко-
молекулярным природным соединениям, к сожалению, уделяется очень мало
внимания. Вместе с тем, производные жирных кислот, терпеноиды, фенольные
соединения, алкалоиды, антибиотики и др. продукты вторичного метаболизма
выступают в качестве мощных биорегуляторов, средств защиты и межвидовой
борьбы, имеют токсикологическое, фармакологическое и экологическое
значение.
Цель настоящего издания состоит в том, чтобы в какой-то мере воспол-
нить недостаток сведений о низкомолекулярных природных веществах
в современной учебной литературе, доступной студентам-химикам. В книге
содержатся данные об основных группах вторичных метаболитов, рассмотрены
важнейшие структурные типы, пути их биосинтеза и биодеградации, обсуждены
способы установления строения, синтетические методы получения, биоло-
гическая роль и сферы применения. Учебное пособие написано по материалам
курса лекций, которые автор в течение нескольких лет читает на химическом
факультете Харьковского национального университета имени В. Н. Каразина.
Выделение из природной среды ранее неизвестных веществ - процесс
непрерывный, число их постоянно растет, а своеобразие источников и особен-
ности молекулярной архитектуры не перестают удивлять исследователей.
Поэтому любая книжка, подобная этой, всегда будет неполной. Автор пособия
ни в коей мере не претендует на исчерпывающую полноту изложения всех
проблем, имеющих отношение к химии природных соединений, и с благо-
дарностью отнесется к советам и критическим замечаниям относительно его
содержания.

ВВЕДЕНИЕ
Что объединяет, а что разделяет органическую химию и химию
природных соединений? Какие особенности объектов и методов иссле-
дования позволяют выделить изучение природных веществ в самостоя-
тельную дисциплину? Ведь и та, и другая области знаний рассматривают
соединения углерода, в которых этот элемент в сочетании с водородом,
кислородом, азотом и серой образует цепи и циклы. И та, и другая изучают
свойства и способы синтеза веществ как простого, так и очень сложного
строения. Более того, органическая химия зародилась как наука о веществах,
выделяемых из живых организмов, чему она и обязана своим названием.
Однако очень быстро из-за сложности состава живой материи, трудностей
выделения из нее большинства индивидуальных соединений, многообразия
структур, которые весьма затруднительно однозначно классифицировать, это
первоначальное направление в определенной степени утратило свое
значение. Органическая химия пошла по пути создания собственного объекта
исследования - искусственной природы, на материале которой были развиты
присущие этой области знаний методы исследования, открыты ее фунда-
ментальные законы. И уже на новой основе стало возможным подойти
к решению загадок окружающего мира - фундамент химии природных
соединений составили важнейшие концепции теоретической органической
химии. В то же время, исследования природных продуктов предоставляли
ипродолжают предоставлять уникальный материал для изучения структуры
сложных молекул и инициируют поиск способов воспроизведения ее
синтетическим путем. Благодаря этому органическая химия обогатилась
представлениями о пространственном строении веществ, сведениями
о стабильных карбкатионах и их перегруппировках, о реакционной
способности макроциклических систем, о механизмах многоцентровых
реакций и ферментативном катализе. Сложность извлечения индивидуальных
соединений из природных источников привела к развитию экспери-
ментальных методов, которые преодолели многие междисциплинарные
границы и стали универсальными. В первую очередь это относится
к хроматографии, без которой не обходится сегодня ни органическая, ни
аналитическая, ни медицинская химия, а пришел этот метод именно из химии
природных продуктов. В 1904 г. ботаник, физиолог и биохимик М. С. Цвет
впервые этим способом разделил растительные пигменты. Но, несмотря на
взаимопроникновение и взаимообогащение, определенные различия в выборе
объектов и методах их исследования между органической химией и химией
природных соединений существуют. Определяются они биосинтетическим
происхождением природных соединений, их полифункциональностью,
стереоспецифичностъю синтеза и значительным распространением
многоцентровых реакций. Природа, как самый изобретательный химик-
синтетик, сохраняя универсальность ключевых процессов, обеспечивает

8
Химия природных низкомолекулярных соединений
баланс между многообразием живых организмов и разнообразием
необходимых им веществ. Достигается это ферментативным катализом
и «экономизацией» синтеза за счет одновременного участия нескольких
реакционных центров и связей в образовании отдельных соединений.
А энантиостереоспецифичность реакций, происходящих in vivo, позволяет
достичь высокой селективности биохимических процессов, лежащих в основе
жизнедеятельности всех земных существ. Таким образом, молекулярная
асимметрия вносит определенную упорядоченность в химическое разно-
образие структур, обусловленное их многофункциональностью.
Методы исследования в химии природных соединений отличаются от
тех, которые традиционно используются в классической органической химии.
Для того чтобы изучить новое соединение, его нужно выделить из
природного сырья, сохранив по возможности нативное строение. Поэтому
самым распространенным приемом извлечения является экстракция.
Полученный экстракт всегда содержит смесь веществ, которую разделяют с
помощью хроматографии. Выделенные индивидуальные соединения иденти-
фицируют. Для известных веществ этот процесс сводится к определению
физико-химических констант и/или спектральных характеристик и сопостав-
лению их с описанными в литературных источниках. Строение новых
соединений устанавливают с помощью спектральных методов и рентгено-
структурного анализа, а также путем химических превращений - гидролиза,
окисления, восстановления, получения азометинов и др. производных.
В дальнейшем выясняют пути синтеза впервые выявленных веществ in vivo,
изучают их биологическую активность по отношению к другим организмам и
при необходимости разрабатывают способы получения методами клас-
сической органической химии. Полный синтез таких соединений, как
хлорофилл, витамин Вп, простагландины, стероиды - величайшие
достижения химии XX в. в искусственном воспроизведении природных
продуктов, которые не могут не вызывать восхищения красотой и изяществом
найденных решений.
В классификации природных соединений существует несколько
подходов, что связано со сложностью строения большинства веществ и их
многофункциональностью. В настоящее время она проводится по хими-
ческому строению (однозначна только для относительно простых структур),
биосинтетическому происхождению (углеводы, производные аминокислот,
поликетидов и т.п.), биологическим свойствам (антибиотики, витамины),
природным источникам (соединения растительного или животного
происхождения; метаболиты микроорганизмов; терпеноиды или алкалоиды
отдельных видов растений). В последующем изложении чаще всего исполь-
зуется классификация по биосинтетическому происхождению и химическому
строению.
При всем структурном многообразии природных веществ между ними
существует достаточно тесная связь. Казалось бы, что может объединять
глюкозу с используемыми в современной медицине монотерпеноидными
индольными алкалоидами раувольфии змеиной (Rauwolfia serpentina)
резерпином и аймалином? Глюкоза распространена повсеместно и крайне

Введение
9
важна для нормальной жизнедеятельности большинства организмов, а
названные алкалоиды содержатся лишь в растениях одного семейства и,
вероятно, выполняют в них защитные функции.
МеО
ОМе
резерпин
аймалин
Тем не менее, эти и другие природные вещества связаны между собой
рядом метаболических путей, как показано на схеме:
со2 + н2о, РОд3-, ыо3-
растения и
фотосинтезирующие
водоросли
глюкоза + др. углеводы
• полисахариды
фосфоенолпируват
І
О
л
У
і
л
со2
пируват
О
пентозофосфатный путь
1—эритрозо-4-фосфат
і со:
но4 у он
он
шикимат
ароматические
аминокислоты
"Э-СоА
ацетил СоА
цикл Кребса
нуклеозиды
РНК + ДНК
лигнаны,
кумарины
протеины,
алкалоиды
ОН
02С
ОН
жирные кислоты
+ поликетиды
алифатические
аминокислоты
терпеноиды,
стероиды,
каротиноиды
простагландины,
полифенолы,
макроцикл ические
антибиотики
протеины,
алкалоиды,
нуклеиновые
основания

10
Химия природных низкомолекулярных соединений
Метаболизм углеводов приводит к образованию ароматических амино-
кислот, в том числе и триптофана, и к прекурсору всех терпеноидов -
мевалоновой кислоте. Из нее синтезируются монотерпеноид гераниол,
а далее иридоид секологанин. В растениях путем конденсации двух основных
компонентов - триптамина и секологанина при участии специфического
фермента стриктосидинсинтазы образуется общий предшественник в био-
синтезе многих индрльных алкалоидов - стриктосидин.
С02Ме і он
/-триптофан
стриктосидин
Е1 - триптофандекарбоксилаза; Е2 - стриктосидинсинтаза;
II - (З-Б-глюкоза
Комментируя схему, иллюстрирующую основные связи между природ-
ными соединениями, следует отметить, что первичные метаболиты - углеводы,
нуклеозиды, аминокислоты и образованные ими полимеры присутствуют во
всех живых организмах, в то время как продукты вторичного метаболизма -
терпеноиды, фенолы, алкалоиды и др. встречаются избирательно. Однако это не
умаляет биологической значимости последних. Так, терпеноиды, образующие
группу стероидных гормонов (тестостерон, эстрадиол, прогестерон) присут-
ствуют лишь у высших животных и человека, но их роль в обеспечении
репродукции видов исключительна. Первичные метаболиты выполняют
функции «строительных блоков» и носителей наследственной информации,
а вещества вторичного метаболизма служат средствами коммуникации как
между клетками и органами внутри отдельно существующего организма
(например, катехоламины и кортикостероиды у человека), так и между разными
особями и видами, выполняя функции сигнализации, защиты, привлечения и т.д.
Среди природных продуктов нет «бесполезных» веществ, есть те, чья роль нами
еще не познана.

ГЛАВА 1
ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
1.1. Строение, распределение в природных источниках,
биосинтез и катаболизм жирных кислот
Жирные кислоты (ЖК) - длинноцепочечные предельные и непредельные
карбоновые кислоты широко распространены в природе, главным образом
в виде различных эфиров, реже амидов, а также многочисленных оксиге-
нированных производных. Свободными жирными кислотами (СЖК) принято
называть те из них, которые находятся в неэстерифицированной форме
(НЖК). Они присутствуют в клетках и тканях организма человека в следовых
количествах: в плазме крови длинноцепочечные СЖК образуют комплекс
с альбумином, а в клетке - с 2-белком, т.е. фактически они никогда не
бывают свободными. Наиболее значимыми производными ЖК являются
получившие общее название липидов ацилглицериды, фосфатидил-
глицериды, сфинголипиды, эфиры холестерола и продукты их превращений -
простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, а также мыла, воски. Но
группа липидов не ограничивается конъюгатами ЖК и включает помимо
вышеперечисленных веществ негидролизующиеся (неомыляемые) гидро-
фобные соединения - терпеноиды и стероиды, которые классифицируют как
«простые лйпиды» (рис. 1.1).
Липиды выполняют многие структурные и метаболические функции,
но основная их роль в обмене веществ и поддержании здоровья человека -
это поставка значительной доли пищевых калорий. В условиях
положительного калорийного баланса существенная часть потенциальной
энергии продуктов питания запасается в виде энергии гликогена или жира.
Во многих тканях даже при нормальном питании, не говоря уже о состоянии
дефицита калорий или голодания, окисляются преимущественно жирные
кислоты, а не глюкоза. Причина этого - необходимость сохранения глюкозы
для тех тканей (например, мозга или эритроцитов), которые постоянно в ней
нуждаются.

12
Химия природных низкомолекулярных соединений
Простые липиды
(терпеноиды,
стероиды и др.)
*Холин, серии, этаноламин; ГЛ - глицериновый остаток; СФ - сфингозиновый остаток
Рис. 1.1. Природные конъюгаты жирных кислот
как составная часть липидов
1.1.1. Структура жирных кислот
В организме человека и животных преобладают ЖК с неразветвленной
цепью, содержащие четное количество углеродных атомов, причем наиболее
распространены те, которые имеют цепь Сю-Сго (табл. 1.1). Производные кислот
с нечетным количеством атомов углерода (н-пентановой, н-гептановой,
н-нонановой) обнаружены у морских организмов и бактерий. ЖК с цепью,
превышающей 22 атома, встречаются достаточно редко и содержатся, главным
образом, в восках. Один из методов установления видовой принадлежности
впервые выявленных микроорганизмов основан на гидролизе мембранных
ацилглицеридов, превращении образовавшихся кислот в метиловые эфиры с
целью повышения летучести и определении их состава методом высоко-
эффективной газовой хроматографии (ВЭГХ) с последующим сравнением
полученных результатов с известными образцами [1].
ЖК классифицируют по количеству атомов углерода и разветвленное™
основной цепи, наличию в ней кратных связей и/или кислородсодержащих
заместителей и их расположению. Наряду с номенклатурой IUP АС широко
используются и исторически сложившиеся тривиальные названия (табл. 1Л).

Глава 1. Жирные кислоты и их производные 13
Таблица 1.1
Жирные кислоты с четным количеством углеродных атомов
СН3(СН2СН2)пСООН
п
Общее число
атомов
углерода
Систематическое
название
Тривиальное название
1
4
и-Бутановая
Масляная
2
6
//-Гексановая
Капроновая
3
8
и-Октановая
Каприловая
4
10
и-Декановая
Капровая
5
12
н-Додекановая
Лауриновая
6
14
н-Тетрадекановая
Миристиновая
7
16
н-Гексадекановая
Пальмитиновая
8
18
w-Октадекановая
Стеариновая
9
20
н-Эйкозановая
Арахидиновая
10
22
и-Докозановая
Бигеновая
11
24
и-Тетракозановая
Лигноцериновая
12
26
и-Гексакозановая
Церотовая
13
28
н-Октакозановая
Монтановая
14
30
н-Триконтановая
Мелиссовая
1.1.2. Ненасыщенные жирные кислоты
ЖК - моно- и полиеновые, в составе которых имеются соответственно
одна или несколько (до восьми) двойных связей, также широко распро-
странены в природе. Ацетилен-алленовые производные встречаются редко
(см. гл. 7), они обнаружены у растений семейства Dahlia и среди метаболитов
грибов Basidiomycete. В моноеновых кислотах С=С связь располагается
обычно у С9 атома в цепи и имеет t/wc-конфигурацию. Таких кислот, в том
числе и с разветвленной цепью, известно больше сотни, и преобладают они
у бактерий. Наиболее важными для млекопитающих являются олеиновая
(моноеновая), линолевая (диеновая) и сс-линоленовая (триеновая) кислоты
(табл. 1.2). Так, линолевая является биопрекурсором арахидоновой (5,8,11,14-
эйкозатетраеновой) кислоты, встречающейся только в животных жирах
и являющейся источником эйкозаноидов - простагландинов, тромбоксанов
и лейкотриенов. Ненасыщенные ЖК принято распределять на несколько
семейств в зависимости от длины углеродной цепи и расположения двойной
связи. Полиненасыщенные ЖК, как правило, содержат одну или несколько
метиленовых групп между двойными связями, что благоприятствует образо-
ванию резонансно стабилизированных радикалов при окислении и облегчает
этот процесс.

14
Химия природных низкомолекулярных соединений
Таблица 1.2
Ненасыщенные жирные кислоты
Общее количество
углеродных ато-
мов: количество
двойных связей
Систематическое название
(указывает на расположение
кратных связей и конфигурацию
атомов водорода при них)
Тривиальное название
16:1
9(2)-Гексадеценовая
Пальмитолеиновая
18: 1
9(2)-Октадеценовая
Олеиновая, А9
18: 1
11 (2)-Октадеценовая
z/wc-Вакценовая
22: 1
13(2)-Докозеноевая
Эруковая
18:2
9(2), 12(2)-Октадекадиеновая
Линолевая, А9,12
18:3
9(2), 12(2), 15(2)-Октадекатриеновая
а-Линоленовая
18:3
6(2),9(2), 12(2)-Октадекатриеновая
у-Линоленовая
20:4
5(2),8(2),11(2),14(2)-
Эйкозатетраеновая
Арахидоновая
22:5
7(2),10(2),13(2),16(2),19(2)-
Докозапентаеновая
Клупадоновая
Подавляющее большинство природных полиненасыщенных ЖК - бе-
нзомеры. Это способствует «разрыхлению» липидйых слоев, образованных их
конъюгатами, и обеспечивает необходимую текучесть мембран. В эксперименте
с Escherichia coli, выращенной при низкой температуре, было показано, что
в мембранах возрастает содержание ненасыщенных кислот по сравнению
с насыщенным ЖК у Е. Coli, культивированной в обычных условиях [1]. Таким
путем микроорганизмы, приспосабливаясь к изменениям окружающей среды,
регулируют подвижность липидного слоя и обеспечивают необходимые условия
для транспорта питательных веществ и продуктов жизнедеятельности.
1.1.3. Жирные кислоты «необычного» строения
ЖК с разветвленной цепью обнаружены в составе липидов некоторых
бактерий, морских губок и рыб. Эти редкие - минорные - кислоты можно
представить в виде двух больших рядов: шо-ряд, представители которого
имеют шо-пропильную терминальную группу и анти-изо-ряд - содержат
вторичную бутильную группу. Кроме изомеризации цепи встречаются
циклопропановые, циклопропеновые и циклопентеновые фрагменты,
тройные связи, гидрокси-, оксо-, эпокси-функции. Отдельные представители
приведены ниже на рис. 1.2. Так же, как и г/ис-двойная связь, разветвление
углеродной цепи и ее модификация снижают температуру плавления
и вязкость соответствующих кислот и их производных.

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
15
СН3(СН2)7-Ср-(СН2)8-СООН
Me
CH3(CH2)7q=c(CH2)7cooH
1^У-(сн2)12«
соон
СН3(СН2)14-СН(ОН)-СН-СООН
(Ц>13
Me
СН3(СН2)4-С=С-СН2-СН=СН-(СН2)7-СООН
СН3(СН2)4-СН—СН-СН2-СН=СН-(СН2)7-СООН
сн9
Ме-(СН2);
П = 2,4
(СН^-СООН m = 6,8, К
Туберкулостеариновая кислота
Стеркуловая кислота,
содержится в масле семян растений
семейств Malvaceae, Bombaceae и др.
Хальмугровая кислота,
присутствует в масле семян
Chalmoogra
Кориномикоевая кислота,
входит в состав липидов
Corynebacteria
Крепеновая кислота,
обнаружена в семенах маргариток
Верноловая кислота,
найдена в масле зерен Vernolia
anthelminitien
Фурановые ЖК представлены в
липидах рыб, в грибах Agarieus
bisporus и некоторых водорослях
Ме-(СН2)^-Чо>—СН2-СООН п = 5, 7-14
^-ч^Ме
(сну.
Me Ме
(СН2):
Me
Me СОС
Тетрагидрофурановые ЖК
присутствуют в плазме крови
человека
Поликарбоновые ЖК выделены из
губок Faseaplysinopsis
Рис Л .2. Минорные жирные кислоты
1.1.4. Распределение жирных кислот в природных источниках
Состав сложных липидов неоднороден. Данные о содержании ЖК
в продуктах и жировой ткани человека представлены в табл. 1.3 [2].

16
Химия природных низкомолекулярных соединений
Таблица 13
Содержание жирных кислот (%) в некоторых жирах и маслах
Животные
жиры
Кислоты
Лаури-
новая
... і
Миристи
новая
Пальми-
тиновая
Стеари-
новая
Олеи-
новая
Лино-
левая
Лино-
леновая
Другие
Говяжий
жир
-
6.3
27.4
14.1
49.6
2.5
-
0.1
Масло
сливочное
2.5
11.1
29.0
9.2
26.7
3.6
-
17.9
Свиное
сало
-
1.3
28.3
11.9
47.5
6.0
-
5.0
Жировая
ткань человека
-
2.7
24.0
8.4
46.9
10.2
-
7.8
Растительные
масла
Кокосовое
45.4
18.0
10.5
2.3
7.5
-
-
16.3
Кукурузное
-
1.4
10.2
3.0
49.6
34.3
-
1.5
Хлопковое
-
1.4
23.4
1.1
22.9
47.8
-
3.4
Льняное
-
-
6.3
2.5
19.0
24.1
47.4
0.7
Оливковое
-
6.9
2.3
84.4
4.6
-
1.8
Пальмовое
-
1.4
40.1
5.5
42.7
10.3
-
-
Арахисовое
-
-
8.3
3.1
56.0
26.0
-
6.6
Подсолнечное
6.8
18.6
70.1
3.4
1.1
Соевое
0.2
0.1 9.8 2.4
28.9
52.3
3.6
2.7
1.1.5. Биосинтез жирных кислот (липогенез)
Система биосинтеза ЖК de novo находится в цитозольной фракции
клеток многих органов, в частности печени, почек, мозга, легких, молочной
железы, а также в жировой ткани. Синтез протекает с участием NADPH,
АТФ, Mg2+, НСОз" (в качестве источника С02), субстратом является ацетил-
СоА, конечным продуктом - пальмитиновая кислота.
коэнзим А

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
17
Первой стадией биосинтеза ЖК, катализируемой ацетил-СоА-карбо-
ксилазой и осуществляемой за счет энергии АТФ, является карбоксилирование
ацетил-СоА, источником С02 выступает НСОэ" ион. Для функционирования
фермента необходим биотин. Реакция протекает в две стадии. На первой -
происходит карбоксилирование биотина при участии АТФ.
Е-биотин Е-биотин С02"
где Е - апофермент.
На второй - перенос карбоксильной группы на ацетил-СоА, в резуль-
тате чего образуется малонил-СоА.
CH3-CO-S-C0A -р^—02C-CH2-CO-S-CoA
ацетил-СоА Е-биотин С02* Е-биотин малонил-СоА
Известны два типа каталитических комплексов, обеспечивающих
образование ЖК, и оба находятся в цитоплазме. У бактерий, растений и низших
форм животных все индивидуальные ферменты синтазной системы
представлены в виде автономных полипептидов. У дрожжей, млекопитающих
и птиц эта система организована в виде полиферментного комплекса (димера),
который нельзя разделить на компоненты, не нарушив его активности (рис. 1.3).
Мономеры этого комплекса идентичны и образованы одной полипептидной
цепью, включающей шесть ферментов и один специальный белок, получивший
название ацил-переносящего протеина (acyl carrier protein, АСР). Именно на
нем происходит объединение ацильных фрагментов, формирующих остов вновь
синтезируемой ЖК. Функциональной группой АСР, как и у СоА является
тиольная группа 4'-фосфопантотеина, связанного с белком фосфоэфирной свя-
зью через гидроксигруппу серина. Рядом с SH-группой 4'-фосфопантотеина
расположена сульфгидрильная группа остатка цистеина, входящего в состав
3-кетоацилсинтазы (конденсирующего фермента) другого мономера.
Поскольку для обеспечения синтазной активности необходимо участие обеих
тиольных групп, синтазный комплекс активен только в виде димера [3].

18
Химия природных низкомолекулярных соединений
4' -фосфрпантотеин
ЄН
4' -фосфопантотеин
Рис. 1.3. Полиферментный комплекс,
катализирующий синтез жирных кислот
Синтез пальмитиновой кислоты осуществляется в результате реали-
зации следующей последовательности реакций.
(і)
СН3СО - ЭСоА + АСР - ЭН
СНХО-Э-АСР + СоАБН
(2) -02с" сн2 " 00 " 8СоА + АСР ' вн г==±? "°2С - СН2 - СО - в - АСР + СоАБН
(3)*
СНзСО-Э-АСР + Е-ЭН
СН3СО - в - Е + АСР - ЭН
(4) Нз0
в-АСР
СН3СО-СН2-СО-8-АСР + С02 + ЕБН
0^ О
(5)
(6)
нзсч ,СН2СО- в-АСР . МАПР+
СН3СО-СН2-СО-3-АСР + ЫАОРН + н+ — \Х
НА СН-СО - в - АСР
н он
н ОН
>=<н
н СО - в - АСР
+ Н20
Н3С Н
(7) НЖ
н СО-в-АСР
+ МАЭРН + Н+
Е - р-кетоацил-АСР-синтаза
СН3СН2СН2-СО - в - АСР + МАйР

Глава Т. Жирные кислоты и их производные
19
Суммарная реакция может быть представлена в следующем виде:
СНз-СО-в-СоА + 7Н02С - СН2 - СО - в - СоА + 14ЫА0РН + 14Н+
—*» СН3(СН2)14С00Н + 7С02 + 6Н2о + 8СоА8н + 14МД0Р+.
Из молекулы ацетил-СоА, выступающей в качестве затравки,
образуются 15-й и 16-й углеродные атомы пальмитиновой кислоты.
Присоединение всех последующих двухуглеродных фрагментов происходит
за счет малонил-СоА-производного. В печени и молочных железах млекопи-
тающих затравкой может служить бутирил-СоА. Если таковой выступает
пропионил-СоА, то синтезируются длинноцепочечные жирные кислоты
с нечетным числом атомов углерода. Такие жирные кислоты характерны
в первую очередь для жвачных животных, у которых пропионовая кислота
образуется в рубце под действием микрофлоры [1].
1.1.6. Мононенасыщенные жирные кислот
Существует два пути образования таких кислот. Наиболее распростра-
ненным и важным является прямое окисление насыщенных жирных кислот при
участии кислорода и НАБРН-зависимых оксигеназ. Процесс сопровождается
г/ис-элиминированем вицинальных атомов водорода с образованием цис-
изомеров кислот с двойной связью между С9-С10 атомами у животных. Так как
окисление происходит при участии оксигеназ смешанного типа, интермедиаты
окислительного процесса не были получены.
Второй путь окисления - «анаэробный процесс», представляющий собой
биосинтез насыщенных ЖК, при котором на стадии дегидратации (реакция 6)
образуется не Д2-тяранс-еноил-8-АСР, а Д3-*/ис-еноил-8-АСР. Последний не
является субстратом для ферментативного восстановления на следующей
стадии, но его элонгация может быть продолжена обычным путем. Таким
способом синтезируются мононенасыщенные кислоты следующего строения:
Н Н
СН3(СН2)^ ^СН2СО-Э-АСР п = 5, 7.
1.1.7. Полиненасыщенные жирные кислоты
Анаэробные бактерии содержат насыщенные и мононенасыщенные ЖК,
однако другие организмы способны синтезировать полиненасыщенные кислоты,
в которых С=С связи разделены метиленовыми мостиками, в результате чего
возникают дивинилметановые фрагменты. У животных новые непредельные
связи, как правило, образуются между уже существующей двойной связью
и карбоксилом, а у растений - между С=С связью и терминальной метальной
группой. Только у нескольких низших организмов существует система прямого
«введения» второй и последующих С=С связей в мононенасыщенные кислоты.
У высших организмов процесс окисления чередуется со стадиями элонгации, как
это показано на рис 1.4.

20
Химия природных низкомолекулярных соединений
(а)
А9 (16:1)
( -2Н
Д6,9 (16:2)
2С
А8,11 (18:2)
I -2Н
k 5,8.11
(18:3)
2 С А 7,10,13
(20:3)
(б)
А9 (18:1)
( -2Н
Д6-9(18:2)— Д8'11 (20:2)
\ -2Н
А5,8'11 (20:3)
Рис. 1.4. Трансформации (а) пальмитолеиновой
и (б) олеиновой кислот
S—СоА
линолеил-СоА (А9>12.октадекадаеноил-СоА)
02 + NADH + H*"N Аб
J А-десатураза
2Н20 + NAD+
S—СоА
у-линоленил-СоА (А6»9,12-октадекатриеноил-СоА)
1 элонгаза
малонил-СоА, NADPH Л
S—СоА
дигомо-у-линоленил-СоА (A8jl 1,14-эйкозатриеноил-СоА) о
02
> + NADH + Н+ J
2HoO + NAD+ Т
А5-десатураза
14 11 8 5
2Q' v S—СоА
арахидонил-СоА ( А5'8ди1эйкозатетраеноил-СоА)
Рис. 1.5. Путь превращения линолеата в арахидонат

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
21
Таким образом, пальмитолеиновая и олеиновая кислоты образуются
в тканях из соответствующих насыщенных ЖК при введении одной двойной
связи, и поэтому не являются незаменимыми компонентами пищи. Исследова-
ния, проведенные с меченым пальмитатом показали, что метка быстро вклю-
чается в пальмитолеиновую и олеиновую кислоты, а в линолевой, линоленовой и
арахидоновой она отсутствует. ЖК, необходимыми для полноценного питания
многих видов животных и человека, являются линолевая, а-линоленовая
и арахидоновая кислоты. Эти кислоты называются «незаменимыми ЖК»
и должны входить в состав пищи. Ими богаты растительные масла, и в неболь-
ших количествах они содержатся в животных жирах (см. табл. 1.3). Стоит
отметить, что, в то время как линолевая кислота не синтезируется в организме
и является в полном смысле незаменимой, арахидоновая кислота у большинства
млекопитающих (кроме семейства кошачьих) может образовываться из
линолевой (рис. 1.5). У животных двойные связи образуются в Д4-, Д5-, Д6-и Д9-
положениях ЖК, считая от карбоксильной группы, но не далее Д9-положения,
а у растений кратные связи возникают в Д6-, Д9-, Д12- и Д15-положениях [3].
1.1.8. Биосинтез кислот «неординарного строения»
Введение метальной группы и циклопропенового фрагмента осуществ-
ляется путем алкилирования олефинового фрагмента илидом серы (рис 1.6),
образующимся из Б-аденозилметионина.
н н
с
н2
Рис 1.6. Образование алкильных производных
из непредельных кислот

22
Химия природных низкомолекулярных соединений
1.1.9. Катаболизм жирных кислот
СЖК должна превратиться в активное производное в результате реакции,
протекающей при участии АТФ, и только после этого она способна взаимо-
действовать с ферментами, катализирующими дальнейшие превращения.
В процессе окисления ЖК эта стадия является единственной, требующей затрат
энергии в виде АТФ. Фермент ацил-СоА-синтаза (тиокиназа) катализирует
превращение свободной ЖК в «активную ЖК» или ацил-СоА. Суммарно
реакция может быть представлена следующим образом:
СЖК + АТФ + СоА
Ас - СоА + РР + АМФ
где Е - ацил-СоА-синтаза, РР - пирофосфат.
Ацил-СоА-синтазы специфичны к ЖК с определенной длиной цепи.
Длинноцепочечные ацил-СоА не могут проникать в митохондрии
и окисляться, если предварительно не образуют ацилкарнитин-производных.
Карнитин - у-триметиламино-р-гидроксибутират ((СНз)3К+-СН2-СН(ОН)-
СН2-СОО") является широко распространенным соединением, он синте-
зируется в печени и почках из лизина и метионина.
©
СЖК
/-АТФ + СоА
^АМФ + РР
Карнитин Ацил-СоА СоА
С-сторона у^^\^
(внешняя)
Внутренняя
митохондриальная
мембоана
Ацилкарнитин
М-сторона
(внутренняя^
Карнитин
Ацил-СоА СоА
I
Р-окисление
"Ацилкарнитин
Рис. 1.7. Роль карнитина в переносе длинноцепочечных жирных кислот
через внутреннюю мембрану митохондрий: 1 - ацил-СоА-синтаза;
2 - карнитин-пальмитоилтрансфераза I;
3 - карнитин-ацилкарнитинтранслоказа;
4 - карнитин-пальмитоилтрансфераза II
На наружной стороне внутренней мембраны митохондрии располагается
фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза I, который переносит длин-
ноцепочечные ацетильные группы на карнитин с образованием ацилкарнитина;
последний при участии карнитин-ацилкарнитин-транслоказы способен про-
никать в митохондрии, где локализованы ферменты, катализирующие процесс (3-
окисления (рис 1.7). На внутренней поверхности внутренней мембраны мито-

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
23
хондрии при участии карнитин-пальмитоилтрансферазы II ацилкарнитин
взаимодействует с СоА. В результате в митохондриальном матриксе вновь
образуется ацил-СоА, а карнитин высвобождается.
При Р-окислении ЖК 2 атома углерода одновременно отщепляются от
карбоксильного конца молекулы ацетил-СоА. Углеродная цепь разрывается
между атомами углерода в положениях ос(2) и р(3), откуда и возникло название
Р-окисление. Образующиеся двухуглеродные фрагменты представляют собой
ацетил-СоА. Так, в случае пальмитоил-СоА образуется 8 молекул ацетил-СоА
(рис 1.8).
Н3С-(СН2)1Г
а
СО-Б-СоА
пальмитоил-СоА
Н3С-(СН2
ХО-Э-СоА
+ НзС-СО-Б-СоА
Р ~* ацетил-СоА
Последовательное отщепленние С-С фрагментов
8СН3СО-8-СоА ацетил-СоА
Рис. 1.8. Схема Р-окисления жирных кислот
ацил-СоА
^СО-Э-СоА
ацил-СоА-
дегидрогеназа
ФП (флавопротеин)РАБ
ФП- Н2—Н20 Дыхательная цепь
СО-Б-СоА
А еноил-СоА-
гидратаза
{
Н20
Х^СО-Э-СоА
НО 'н
3-гидроксиацил-СоА-
дегидоогеназа
узр
я-со-
120 Дыхательная цепь
СО-Э-СоА 3-кетоацил-СоА
СоА-ЭН
Р- СО -в - СоА + СНз-СО-в-СоА
ацил-СоА ацетил-СоА
І
цикл Кребса —
СО,
Рис 1.9. Реакции, сопровождающие р-окисление жирных кислот

24
Химия природных низкомолекулярных соединений
В результате катаболизма ЖК с нечетным количеством углеродных
атомов образуется пропионил-СоА. При участии биотиновых ферментов
пропионил-СоА карбоксилируется, превращаясь в (З)-метилмалонил-СоА,
который энзиматически рацемизуется в ©-изомер и, являясь субстратом для
витамин Ві2-связанной метилмалонил СоА-изомеразы, превращается
в сукцинил-СоА.
Ме-
СО-Б-СоА
—Н
СОО-
СО-в-СоА
-Ме
СОО-
СО-Б-СоА
(СН2):
'2'2
соо-
Кислоты, имеющие метильные группы в боковой цепи, кроме пропионил-
СоА могут давать шо-валероил-СоА, который, последовательно окисляясь,
образует изопентеноил-СоА, последний в результате карбоксилирования
и гидратирования дает Р-метилглутаконил-СоА и Р-гидрокси-Р-метилглутарил-
СоА соответственно. Ферментативное ретяро-альдольное расщепление гидро-
ксиметилглутарил-СоА приводит к ацетил-СоА и ацетоацетату.
Ме
Ме
СО-Б-СоА
Ме.
02ССН2
СО-в-СоА
Н
о2ссн2-
Ме
-СН2-СО-8-СоА
ОН
'02ССН—СО-Ме + Ас—в-СоА
Окисление непредельных ЖК протекает таким же путем, как и у насы-
щенных аналогов, однако при достижении С=С-фрагментов сопровождается
изомеризацией
3 цикла р-окисления
Э-СоА
линолеил-Со
ацетил-СоА
О
Д3-г/мс-Д6-г/г/с-диеноил-СоА
Б-СоА
А2- юрянс-еноил-СоА-изомераза
Р-окисление
Б-СоА
Д2-/и;?днс-Д6-*/ис-диеноил-СоА

Глава 1. Жирные кислоты и их производные 25
со-Окисление ЖК происходит при участии оксигеназ смешанных
функций и сопровождается появлением ОН-групп у метальных или мети-
леновых фрагментов, расположенных на противоположном от СООН-группы
конце цепи. В дальнейшем из гидроксипроизводных образуются дикарбо-
новые кислоты, которые претерпевают Р-окисление.
1.1.10. Перекисное окисление липидов (ПОЛ)
ПОЛ инициируется светом или ионами переходных металлов и по
механизму относится к свободнорадикальным процессам.
ROOH + Ме<п>+ —ROO + Ме^1)* + Н* инициация
ROO + RH —*" ROOH + R развитие
R* + 02 —ROO развитие
ROO + R ROOR терминация
ROO + ROO *" ROOR + 02 терминация
Показателем ПОЛ является малоновый диальдегид (МДА), образую-
щийся только из кислот с тремя и больше двойными связями.
эндоперекись МДА
Альтернативный путь биодеградации ЖК - а-окисление, которое
протекает по ион-радикальному механизму. Элиминирование Н от сс-С-атома
приводит к образованию радикала, который в свою очередь легко взаимо-
действует с перекисью, генерируя а-гидроксипероксидный интермедиат.
Последний распадается с потерей С02 и образованием альдегида. Однако
такой путь менее распространен и реализуется, например, в случае наличия
боковой цепи у З-С-атома в ЖК.

26
Химия природных низкомолекулярных соединений
КАБРН-зависимое перекисное окисление ненасыщенных ЖК катали-
зируется ферментами, локализованными в микросомах.
Ингибиторами ПОЛ являются антиоксиданты, которые принято
разделять на превентивные (каталаза и др. пероксидазы, разрушающие
перекисные соединения, а также агенты, хелатирующие ионы металлов,
например, ЭДТА) и гасящие (фенолы, к числу которых относится
и витамин Е, амины, супероксиддисмутаза и др.).
1.2. Синтетические методы получения жирных кислот
Все методы получения низших карбоновых кислот приемлемы для
получения высших членов гомологического ряда. Например, окисление
первичных спиртов в присутствии Ки02-Ма104 в среде водного ацетона или под
действием КаМп04- краун-эфир в бензоле. Однако побочные процессы в таких
синтезах - взаимодействие промежуточного альдегида с непрореагировавшим
спиртом, приводящее к образованию гемиацеталей, окисляющихся в эфиры,
заметно снижают выход целевых продуктов. Гидролиз нитрилов в кислой
и основной средах принадлежит к числу таких же процессов. Селективным
является окисление альдегидов до соответствующих кислот с помощью КМ11О4
в водной среде, концентрированной НМОз или оксида серебра в водно-
щелочном растворе.
Методы синтеза ненасыщенных кислот без изменения длины цепи состоят
в дегидратации а- или Р-гидроксикислот, а также дегидрогалогенировании ана-
логичных насыщенных галогенпроизводных. Через галогенирование, дегидро-
галогенирование непредельных кислот синтезируют ацетиленовые кислоты,
/^с-восстановление диалкилборанами изолированной тройной связи приводит
к г/ис-этиленовым кислотам, в то время как из тех же исходных соединений под
действием Иа в жидком аммиаке образуются транс-изомеры. Хорошо известны
методы восстановления непредельных и гидроксикислот до насыщенных.
Вторая группа методов связана с наращиванием углеродной цепи.
В этом случае карбоксилируют ацетилениды, алкил-литиевые производные,
реагенты Гриньяра и Виттига [1].
Введение одноуглеродного остатка возможно и путем карбонилирования
алкилгалогенидов с использованием соединений переходных металлов в низшей
валентности.
со2 . н+
Р*-С=С №+ —К-С=С - СОО №+—»-.Ч-С=СООН

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
27
СО со
Если в качестве исходных соединений выступают 2-винилиодиды, то
образуются эфиры а,Р-непредельных кислот.
^у1 со.п-вион д \ /х^ви
Н Н (РП3)2Рс112. Е13М
Удлинение углеродного скелета проводят путем нуклеофильной атаки
диазометана на ацилхлорид, образовавшийся диазокетон в присутствии Ag+
претерпевает перегруппировку Вольфа в кетен, который, гидролизуется,
превращаясь в кислоту.
Н2
С1 снм2 А9+ он
Непредельные кислоты удобно получать, исходя из малонового
и ацетоуксусного эфиров. Последующее восстановление таких кислот по
Клеменсену или Кижнеру-Вольфу приводит к эфирам насыщенных ЖК.
п* м2н4 ^ ^ сн2 ^ ^^соон
СН2-С02В *
2 2 н
В целом, конденсации - один из самых распространенных способов
наращивания углеродной цепи. Так, взаимодействие калиевой соли циклогексан-
1,3-диона с алкилиодидом с последующей ^етро-перегруппировкой Кляйзена
и восстановлением в основной среде по Кижнеру-Вольфу завершается образо-
ванием кислоты, являющейся 6-ти углеродным гомологом Я-Х. Ниже приведены
еще несколько примеров таких конденсаций.
« о
га / \ но- 1)ОН-/м2н4
к+(. ) Лия—< ) КСН2С0(СН2)зС00 щсн^соон
\—/ 2)Н+/Н20
0х о
/~\ КМаВг Г~\ СЮ3 1)0Н-/М2Н4
0 / \ _5Мд|г р / \ __з ксо.(СН2)4роо. ^ нт
> ' 4 / 2)Н*/Н20
5соон

28
Химия природных низкомолекулярных соединений
'4
иссн^соон
}—^ > ► ] Ч0^ Я-СН2С0(СН2)2С00Е1 -
О О 2)^/^0 ОН ЕЮН 2)Н+/Н20
/Г\ 1^С0С^С1зрсн А АСС! /Г-\\ 2)Й"/°Н20
А1С13 в [| 3)№Ре
о
1) (^р .АЮ13
2)^°/он", ксн2-0^(сн2)эсоо.
8' — ■ 2)Н+/Н20К(СН^СО°Н
Реакции ацилхлоридов с енаминами - еще один удобный путь гомо-
логизации.
СО(СН2)4Ме
Ме-
СО(СН2)4Ме
Ме Ме
| 1)Ы2Н4/ОН- |
Ме(СН2)4-СО(СН2)2-СН(СН2)2СООН - Ме(СН2)7-СН(СН2)2СООН
2) Н+/Н20
Непредельные кислоты, такие как олеиновая и линоленовая, можно
получать, исходя из ацетиленовых углеводородов, через образование
ацетиленидов натрия в жидком аммиаке и последующую атаку а,оо-
дигалогенпроизводными.
Ме(СН2)7-С=СН -~ Ме(СН2)7-С=С-(СН2)7С1 2)Н /Н2РА9
2)1(СН2)7С1 3)ы,„е
В синтезе непредельных кислот и их производных нашла применение
и вышеупомянутая реакция Виттига. Так, алкилирование трифенилфосфина
этинилиодо-11-деценоатом приводит к интермедиату, который под действием
этилата натрия в сухом ДМФА образует илид фосфора (реагент Виттига).
Последний вступает в конденсацию с предельными длинноцепочечными
альдегидами и в результате омыления дает ненасыщенную кислоту преиму-
щественно (90 %) г/мс-строения.
РРН ЫаОЕ!
1(СН2)10СООЕ1 —^ 1РП3Р*(СН2)10СООЕ1
1)СН3(СН2)тСНО/ОМР
РИ3Р=СН(СН2)9СОСЮ 2)Ма0Н/Ме°Н > СН3(СН2)т-СН=СН(СН2)9СООН
3) н+ /Н20

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
29
Следует отметить, что преимущественное образование 2- или ^-изомера
зависит от используемого растворителя, реакционной способности илида
и наличия или отсутствия противоионов (например, использования солей
щелочных металлов или галогенид-ионов).
При ферментативном окислении гп vivo непредельных ЖК образуется
большое количество кислородсодержащих соединений: у-лактонов, циклических
пяти-, шестичленных простых эфиров, а также наблюдается карбоциклизация,
приводящая к появлению в структуре новых производных ЖК циклопропа-
новых, циклопентановых и циклогексановых фрагментов. Все эти метаболиты
ЖК принято относить к оксилипинам, среди которых в отдельные группы вы-
деляют ацетогенины, тромбоксаны, лейкотриены, простаноиды. Помимо окисли-
тельных процессов in vivo происходят также восстановление и декарбокси-
лирование.
В большинстве случаев это вещества растительного происхождения -
у-лактоны, содержащие в боковой цепи тетрагидрофурановые фрагменты
и большое количество ОН-групп. Для этих соединений характерно
присутствие незначительного количества С=С связей, чаще всего такая связь
расположена влактонном цикле. Размер углеродного скелета достаточно
разнообразен - от Сп до С37, и правило четности атомов в основной цепи
здесь не соблюдается. Типичными представителями ацетогенинов являются
соединения, выделенные из растений рода Аппопасеае в 80-е гг. XX в. Им
присущи иммуномодулирующая, антипаразитарная, инсектицидная, цитоста-
тическая активности [4].
1.3. Оксилипины
1.3.1. Ацетогенины
он
р
Me
о
Мощный цитоста-
тик, выделен из
корней Аппопа
coriaceae
Me.
он
(СН2)3 \
Мощный цито-
статик, обнаружен в
листьях Аппопа
squamosa
он
он
Кроме производных, содержащих у-лактоный и тетрагидрофурановый
циклы, существуют ацетогенины с разветвленной углеродной цепью, нали-
чием 5-лактонного и пиранового циклов в структуре.

зо
Химия природных низкомолекулярных соединений
р
Мукоцин, получен из
листьев Rollinia mucosa.
BIO4 раз превышает
цитостатическую актив-
ность адриамицина
CHjtCH^f
Мурикатацин -
цитостатик, извлечен из
плодов Аппопа myricata
О
о.
Каллистатин А - цитоста-
тик, обнаружен в морских
губках Callyspongia
trucota
он о
Высокая токсичность рассматриваемых соединений и наличие у них
противоопухолевого эффекта объясняются наличием лактонного фрагмента,
карбонильный атом углерода которого проявляет выраженные электрофильные
свойства. По механизму действия эти вещества являются цитостатиками
ацилирующего типа. Они взаимодействуют с нуклеофильными центрами белков
(амино-, сульфгидрильными группами) и нуклеиновых кислот. Присутствие
в ацетогенинах большого количества гидроксильных групп обеспечивает им
достаточно прочное связывание с молекулярной мишенью за счет образования
водородных связей. Кроме того, гидроксиаллильный фрагмент, входящий
в структуру многих соединений этого типа, также проявляет электрофильные
свойства, что способствует усилению цитотоксического эффекта.
Карбоциклические оксилипины - это метаболиты ЖК, в составе
которых, помимо кислородсодержащих групп, присутствуют карбоциклы.
Классифицируют такие производные ЖК, принимая во внимание размер
циклоалканового фрагмента, количество таких фрагментов и положение
в алкильной цепи. Циклопропановые оксилипины, выделенные из морских
организмов, часто содержат карбоцикл при Сб-С9 атомах и существуют
преимущественно в лактонной форме. Большинство из них, подобно
ацетогенинам, проявляют антибластомные и противовирусные свойства [4].
1.3.2. Карбоциклические оксилипины
он но н
Метаболит красных
водорослей Constantinea
simplex

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
31
Метаболит морских
губок НаНсЪопдгга ока-
<1а1
Циклопентановые оксилипины представлены в природе значительно шире,
чем циклопропановые, встречаются в морских организмах, растениях
и являются важнейшими биорегуляторами у животных и человека. Большинство
соединений этой группы - продукты превращения арахидоновой кислоты -
простагландины, тромбоксаны, лейкотриены.
1.3.3. Простагландины
В 1930 г. впервые было обнаружено, что экстракт семенной жидкости
человека вызывает как мощное сокращение, так и расслабление гладкой муску-
латуры внутренних органов (кишечника, мочевого пузыря и др.). Позже
оказалось, что фракция липидного экстракта семенной плазмы, содержащая ЖК,
способна снижать артериальное давление у экспериментальных животных,
вызывать вазоконстрикцию или вазорелаксацию. Причем для достижения
значительного эффекта достаточно присутствия следовых количеств некоего
фактора, который получил название «простагландин», так как первоначально
рассматривался как продукт предстательной железы, а не как распространенный
во многих органах и тканях первичный посредник. В 1947 г. эти факторы были
выделены С. Бергстромом (Швеция) из фракции семенной жидкости, содер-
жащей ненасыщенные гидроксикислоты. Однако индивидуальные соединения,
названные впоследствии РО-Е1 и РО-Бха, удалось получить в кристаллической
форме и установить их строение лишь в 1956 г.
Структура простагландинов. Все простагландины (простаноиды)
принято рассматривать как производные простаноевой кислоты. Для них
приняты буквенные обозначения.
простаноєвая кислота
Простагландины А-С - содержат в структуре циклопентенон (рис. 1.10), Б
и Е являются производными гидроксициклопентанона, бициклическая система
гидроксициклопентана и теїрагидрофурана получила название простациклина и
обозначается как I, Б-ряд составляют дигидроксициклопентаны, ОиН - это
пероксипроизводные циклопентана, различающиеся строением боковых цепей.
Цифрами обозначают количество двойных связей в обеих боковых цепях, а
символизирует стереохимию заместителя у атома С9.

32
Химия природных низкомолекулярных соединений
,R1
V
но
PG-Ä2
,R1
°ч R
и:
PG-B,
PG-C2
но
6н
PG-E2, PG-Ei
Ri=R4,
PG-Ез R2=R5
a,
он
O"
I
o-
-R1
PG-F2,
PG-F3aR2=R5
PG-G2
PG-H2
0^^(CH2)3COOH
HO
(CH2)3COOH
(CH2)4CH3
PG-I2
*4 =
Re-
ООН
-(CH^COOH
ÖH
Рис. 1.10. Номенклатура простагландинов
Распространенность простагландинов в природных источниках
и их биологическая активность. Как отмечено выше, PG-Ei и PG-Fia
присутствуют в семенной жидкости в концентрациях 10-20 мкг/мл. Наиболее
широко распространены в органах и тканях млекопитающих PG-D2, PG-E2,
и PG-F2a, но и они представлены в следовых количествах (0.5 мкг/г сухой
массы). Лук содержит PG-Ai. Водоросль Gracilaria lichenoides богата PG-F2a
и PG-E2. Карибский коралл Plexaura homomalla содержит такие количества
С75-эпимера PG-A2, его 15-ацетоксипроизводного и метилового эфира, что
может выступать в качестве природного источника этих веществ. Простаг-
ландины оказывают эффект в наномолярных концентрациях и регулируют
многие физиологически важные процессы. Так, PG группы А играют
ключевую роль в контроле артериального давления (АД) и подавлении
секреции желудочного сока. PG Е-ряда расслабляют мускулатуру бронхов,
снижают АД, расширяют сосуды, стимулируют сократительную активность
кишечника, мочевого пузыря, выступают антагонистами гормонально
стимулируемого выброса СЖК из жировой ткани, ингибируют секрецию
кислоты в желудке, влияют на чувствительность болевых рецепторов. PG-E2
стимулирует сокращения миометрия и в связи с этим нашел применение
в медицинской и ветеринарной практике как родовспомогательное средство

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
33
(препарат динопростон). РО-Р2а обладает сходным эффектом, кроме того, это -
мощный лютеолитик, снижающий продукцию гипофизом лютенизирующего
гормона, что приводит к падению уровня прогестерона и вызывает преры-
вание беременности. В медицинской практике РО-Р2а используется как
родовспомогательное средство под названием «Динопрост», однако спектр
его действия этим не ограничивается. РО-Р2а повышает тонус бронхов,
увеличивает сердечный выброс и учащает ритм сердца, повышает моторику
желудочно-кишечного тракта. Простациклин РО-12 наряду со снижением АД
препятствует агрегации тромбоцитов. Баланс между простациклином и еще
одним простаноидом II группы - ТХ-А2 (см. рис. 1.13), обладающим противо-
положным эффектом и отвечающим за свертывание крови, играет важную
роль в обеспечении гемостатического равновесия.
16 18
11 "Т2
8,11,14-эйкозатриеноат
(дигомо-у-линолеат)
5,8,11,14-эйкозатетраеноат
(арахидонат)
Группа II
Простаноиды
РО-Е2
ТХ-Г2
ТХ-А2
Лейкотриены
ЬТ-А4
ЬТ-В4
ЬТ-С4
ЬТ-Б4
ЬТ-Е4
Эйкозатетраеноат
\+2С
Октадекатетраеноат
| -2Н
а-Линолеат
Пища
5,8,11,14,17-эйкозапентаеноат
(тимнодонат)
Группа III
СО£^г Простаноиды
РО-13
ТХ-А3
Лейкотриены
ЬТ-А5
ЬТ-В5
ЬТ-С,
ЮХ
Рис. 1.11. Группы эйкозаноидов и их биопрекурсоры

34
Химия природных низкомолекулярных соединений
Биосинтез простагландинов. Наибольших результатов в изучении этого
процесса добились две группы исследователей, одна - в Голландии под
руководством Д. Ван-Дорпа, другая - в Швеции во главе с С. Бергстромом и Б.
Сэмюэлсоном. На сегодняшний день установлено, что существует три серии
производных (рис. 1.11). Одна происходит от 8(г),11(2),14(2>эйкозатриеновой,
вторая - от 5(г),8(г),11(2),14(2>эйкозатетраеновой (арахидоновой) и третья - от
5(2), 8(г),11(2),14(г),17(г)-эйкозапентаеновой кислот. При этом механизм
образования простагландинов является общим для всех. Синтез простаноидов
катализирует простагландинэндопероксисинтаза (циклооксигеназа, СОХ).
Источником арахидоновой кислоты, кроме пищи, являются мембранные
фосфолипиды. Арахидонат обычно находится во 2-ом положении липидной
молекулы и высвобождается под действием фосфолипазы А2, активаторами
которой выступают ангиотензин П (Ал), брадикинин (БК), адреналин (АД),
тромбин (Т), а ингибиторами - глюкокортикоиды. Превращение арахидоната в
РС и тромбоксаны (ТХ) осуществляется по циклооксигеназному, а в
лейкотриены (ЬТ) - по липоксигеназному пути (рис. 1.12). Ингибиторами СОХ
являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) - ацетил-
салициловая кислота, производные а-фенилуксусной и а-фенилпропионовой
кислот, индометацин, анальгин и многие др.
Липоксигеназа
(ЬОХ)
Фосфолипиды
мембран
Фосфолипаза
Арахидонат
Ап, БК, АДТ
Глюкокортикоиды
Циклооксигеназа (СОХ>*^- НПВС
Лейкотриены II гр.
ЬТ
Простаноиды П гр.
РвиТХ
Рис. 1.12. Пути превращения арахидоновой
кислоты в простаноиды II группы
Из схемы ясно, что кортикостероиды оказывают более мощный
противовоспалительный эффект, чем НПВС, так как, блокируя фосфолипазу
А2, они предотвращают образование арахидоновой кислоты - синтетического
предшественника всех эйкозаноидов П группы, в том числе и лейкотриенов
ЬТ, которые также являются медиаторами воспаления.
Суть химических превращений арахидоната (рис. 1.13) состоит
в следующем: при участии СОХ происходит пероксидация, приводящая
к РО-62 - источнику всех простаноидов II группы.

Глава 1. Жирные кислоты и их производные 35
Рис 1.13. Превращения арахидоновой кислоты
в простаноиды II группы
Катаболизм простагландинов. Прерывание синтеза простагландинов
частично обеспечивается за счет удивительного свойства СОХ катализировать
собственную деструкцию. Инактивация уже образовавшихся простаноидов
происходит очень быстро при действии фермента 15-гидроксипростагландин-
дегидрогеназы, которая присутствует во всех тканях млекопитающих. При этом
15-ОН-группа окисляется до кего-функции, а двойная связь между С13-С14
атомами в 15-кетопростаноиде восстанавливается при участии гидрогеназы.
Далее следуют 2 цикла Р-окисления в а-цепи и со-окисление в со-цепи.
Образовавшиеся таким путем метаболиты экскретируются почками. Основной
метаболит Рв-Ег имеет следующую структуру:
,соон
Другие простаноиды образуют метаболиты с таким же строением боковых
цепей. Простациклин неустойчив при физиологических условиях, гидрирование
по двойной связи С^-С6 приводит к раскрытию тетрагидрофуранового цикла
и образованию 6-кетопростагландина Fia, который претерпевает биодеградацию,
аналогичную описанной выше.

36
Химия природных низкомолекулярных соединений
соон
Синтез простагландинов. Полный синтез простаноидов - достаточно
сложная задача, в связи с необходимостью обеспечения определенной
пространственной ориентации заместителей как в циклопентановом фрагменте,
так и в боковых цепях у атомов С5, С5, Ср, С11, С12, С75, С75. Рацемическая смесь
не представляет какого-либо практического интереса, так как энантиомеры Рв
проявляют активность, не превышающую 0.1 % от активности природных
изомеров. Разделение же рацематов весьма трудоемкий процесс. Поистине
выдающихся достижений в области стереоконтролируемого синтеза Рв-Е2 и Рв-
достиг Э.Д. Кори с сотр. В 1969 г. они опубликовали работы, в которых
изложили основные принципы разработанного ими метода [5].
Ключевым моментом оказался
Элайс Джеймс Кори
1Е.).Согеу),1928.
Профессор Гарвардского
университета. Нобелевская
премия по химии «За
развитие теории и
методологии органического
синтеза», 1990 г., США.
синтез бициклического интермедиата,
который получил название лактона
Кори. Из этого лактона в результате
приведенных ниже превращений по-
лучают тетрагидропирановое произ-
водное рацемического РО-Р2.
№+ НХ0СН,—тч, н3сосн2—г>^ н сосн_
1)С1СН20СН3 3 *£Т\ КОН, РМвО у^У \m-CPBfr ^£+^4^
11 ^ V У
2 N0 С1 О
/9 о
А А 1)ВГг
1)МаОН О \ 1)АсО- р'\ 2)СЮ3
2,К,,1г ^ 2),Виз8пН Ы 3)^Х(С^СН>
ЛИ ЛЛи 1^ * Ма.
сн2осн3 / Ънрснз Ма* сн3соб
но снхоо
Х=СНО,СН20(* (СН2)3С00Н
о 9Н
0"\^ ^^СОз О \ РИзР=СН(СН2)зСОО- '} \
2)Рго1ес1-ОН 1 / - / \ у /(СН2)4СН3
3)01ВА1. \ \ 11
(сн2)4сн3 Г\^Х/(сн2)4сн3 о-тьр о-тьр
ТИр-б /
НО ТИр-0
ТЬр - тетрагидропиранил
т-СРВА - л*-хлорпербензойная кислота
БШАЬ - диизобутиламмония гидрид

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
37
Достичь требуемой стереохимической ориентации в бициклической
системе на стадиях, предшествующих образованию лактона Кори, удалось
довольно изящно путем
(2+2)-циклоприсоединения карбометоксихлоркетена к циклопентадиену. При
защите ОН-группы в бромгидрине и дебромировании с помощью п-ВизвпН
получают лактон Кори.
с
II
о
1>Р
2)п-Ви38пН
А1В1М
СК ^СООСНз #Ц , [^)-
1)№ВН4
2)№ОСН3 ^Ч.^ОНаСДЮиНз
соосн,
3)НС(ОСН3)3, НС1
ч
2)К1, !2 \ /
СН(0СН3)2
• \ МеСОМНВ/
СН(0СН3)2
СН(0СНз)2
НО СН(0СНЭ)2
АЦДО - азабисизобутиронитрил
БВи - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
Еще один элегантный и относительно простой путь синтеза проста-
гландинов также начинается с (2+2)-циклоприсоединения, но в этом случае
дихлоркетена к циклопентадиену с образованием дихлорбициклогептенона,
который восстанавливают в бицикло[3.2.0 ]гепт-2-ен-6-он.
91
О+ВиОМЭ р~ 5=Вг
К Р=0-.-ВиРМ8
НзС(СН2)4-
(СН2)4СН3 о
ООН 0=
СМ-ВиРМв
(СН2)4СН3
СНО
^\ /(СН2)4СН3
СМ-ВиОМв
\МШд геасИоп
РСЕ2
(СН2)4СН3
г-ВиБМЭ - тя-бутилдиметилсилан

38
Химия природных низкомолекулярных соединений
1.3.4. Тромбоксаны
В середине 70-х гг. XX в. Б. Сэмюэлсон с сотр. идентифицировал новую
группу биологически активных соединений, образующихся в тромбоцитах из
арахидоновой кислоты под действием СОХ. На основании спектральных,
физико-химических методов, а также путем превращения выделенных
веществ в эфиры посредством силилирования и проведения озонолиза было
доказано, что оба соединения содержат тетрагидропирановый цикл. ТХ-А2
является продуктом превращения PG-G2, катализируемого тромбокса-
нсинтазой, а ТХ-В2 образуется из ТХ-А2 путем нуклеофильного раскрытия
оксетанового кольца. В целом тромбоксаны В2-ряда являются циклическими
гемиацеталями. В боковых цепях у них содержатся те же заместители R1, R2,
что и у их биопрекурсоров - простагландинов (рис. 1Л0).
ТХ-А2 - антагонист простациклина Рв-Ь, фактор агрегации
тромбоцитов, мощный вазоконстриктор, вносящий свой вклад в стимуляцию
бронхоспазма при аллергических состояниях. В противоположность ТХ-А2
простаноид Ш группы - ТХ-А3, образующийся в результате превращения
эйкозапентаеновой кислоты, не вызывает тромбообразования. Доказано, что
поступление с пищей большого количества этой кислоты (содержится
в рыбьем жире и печени трески) способствует повышению уровня ТХ-Аз
и смещению простациклин-тромбоксанового равновесия в сторону снижения
риска тромбоза. Следует также отметить, что рецепторы ТХ-А2 - мишени для
поиска его антагонистов.
Синтез тромбоксанов. Синтетически наиболее доступным является
ТХ-В2, не содержащий оксетанового цикла, сформировать который в таком
структурном окружении, как у ТХ-А2, достаточно сложно. В синтезе ТХ-В2
исходят из метилового эфира РО-Р2а-9,15-диацеталя.
он
R
TX-Aj
R3= Н ТХ-В2
ООСН3
ОН
(СН2)3С00Ме
,^(СН2)3С00Н
^^/(СН2)4Ме
сно
сн3оо'
(СН2)4Ме
1)НС(0Ме)3
н*
МеО-
МеО
H3P04/THF
тх-в2
ОАс
2)ОН7Н20
НО
ОН
Тот факт, что тромбоксаны являются производными пиранозы, под-
твержден их синтезом из Сахаров.

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
39
Исходным реагентом в синтезе аналогов ТХ-А2 является РО-А2. Путь
превращений состоит в следующем:
итнр/н2о
1.3.5. Лейкотриены
Лейкотриены представляют собой группу сопряженных оксо-, гидро-
ксикислот, образующихся из эйкозановых кислот в лейкоцитах, тромбоцитах
и макрофагах по липоксигеназному пути в ответ на иммунологические
и неиммунологические стимулы. Три различные липоксигеназы (диоксигеназы)
катализируют введение кислорода в арахидоновую кислоту в положениях 5,
12 и 15, в результате чего образуется гидропероксид (гидропероксидэйко-
затетраеноат, ГПЭТЕ). Лейкотриены образуются только под действием
5-липоксигеназы (ШХ5). Впервые факт образования 5-ГПЭТЕ был установ-
лен Б. Сэмюэлсоном с сотр. в 1976 г. Вначале синтезируется ЬТ-А4 (рис
1.14), который, в свою очередь, превращается либо в лейкотриен В4, либо
в С4. Последний формируется путем присоединения трипептида глутатиона
с образованием тиоэфирной связи. Дальнейшее удаление глутамата и гли-
цина приводит сначала к лейкотриену а затем Е4.

40
Химия природных низкомолекулярных соединений
Рис. 1.14. Превращения арахидоната в лейкотриены
по липоксигеназному пути:
1 - ШХ5; 2 - пероксидаза; 3 - лейкотриен-А^эпоксигидролаза;
4 - глутатион-8-трансфераза; 5 - у-глутамилтрансфераза;
6 - цистеинил-глицин-дипептидаза
При анафилаксии медленно реагирующая субстанция (МРВ-А) пред-
ставляет собой смесь лейкотриенов С4, Б4 и Е4. Эта смесь в 100-1000 раз более
активна, чем гистамин или простагландины как фактор бронхоконстрикции. Эти
лейкотриены вместе с лейкотриеном В4 повышают проницаемость кровеносных
сосудов и вызывают приток и активацию лейкоцитов, а также участвуют
в развитии воспалительных процессов и аллергических реакций.
Синтез лейкотриенов. Первоначально в синтезе рацемического (±)-
1ЛГА4 Э. Д. Кори с соавт. в 1978 г. использовал реакцию Виттига для
получения 1>В1Я)М8 эфира 2£,4£,62,97-пентадекатетраен-1-ола, который
затем был превращен в сульфониевый илид:
Конденсация илида с метил-5-оксопентаноатом приводит к метиловому
эфиру рацемического эпоксида. Но предложенный путь не обеспечивает
природной энантиоселективности. Решить эту проблему удалось, используя
в качестве ключевого синтона эпоксиальдегид 5, полученный из доступных
хиральных исходных реагентов, например, 2,3,5-три-0-бензоил-В(-)-рибозы.

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
41
В реакции с этоксикарбонилметилентрифенилфосфораном рибоза (1) дает
производное этилакрилата (2) в виде смеси Е и Z изомеров. Эта смесь
в результате ацилирования, и восстановления амальгамой цинка в эфире,
насыщенном HCl, превращается в смесь Е и Z изомеров Р,у-ненасыщенного
эфира (3). Каталитическое восстановление эфиров (3) с последующим
деацетилированием, тозилированием и дебензоилированием под действием
карбоната калия приводит, при отщеплении тозильной группы, к транс-
эпоксиду (4). При окислении последнего образуется альдегид (5). В резуль-
тате расположение заместителей у связи С5-Сб оказывается фиксированным
и соответствует таковому в LT A4. Эпоксиальдегид (5) под действием
литий-4-этоксибутадиена, последующего гидролиза, мезитилирования образо-
вавшегося вторичного спирта и элиминирования с триэтиламином, дает
эпоксидиеналь (6). Конденсация полупродукта (6) с замещенным трифенилфоо
фином приводит к метиловому эфиру LTA4 (7).
сно
.СООМе
7
Рассмотренный способ получения ЬТА4 не единственный. В качестве
исходных реагентов нашли применение глицериновый альдегид и 2-дезокси-
Б-рибоза. Но путь с участием глицеральдегида оказался более сложным.
Кроме ЬТА4 был синтезирован и 1ЛВ4. В этом случае исходили как из
2-дезокси-Б-рибозы, так и из Б-маннитола [1,5].

42
Химия природных низкомолекулярных соединений
1.4. Ацилглицериды и неглицериновые липиды
Эстерификация глицерина или сфингозина жирными кислотами -
основной процесс, протекающий с участием этих соединений in vivo. Наиболее
распространены ацилглицериды, образованные разными кислотами. В животных
жирах все три кислоты насыщенные, в растительных - ненасыщенные. Однако
часто встречаются и смешанные эфиры. Кроме того, к числу нейтральных липи-
дов (не содержащих кислотных или основных функций) относятся алкил-
диацилглицериды и плазмологены - соединения глицерина с двумя сложно-
эфирными связями и одной связью простого эфира. Спирты, как правило, имеют
длинную углеводородную цепь, как у химилового С16Н33ОН или батилового
CigH350H. Плазмологены - соединения, в образовании которых участвует непре-
дельный спирт (например, алкилвиниловые эфиры). Такие липиды обнаружены
в центральной нервной системе (ЦНС), плазме крови человека, яичном желтке,
молочном жире, в растениях и микроорганизмах, но наиболее распространены
они у морских организмов. При совместной эстерификации глицерина
карбоновыми и фосфорной кислотами образуются фосфоглицериды. Простей-
ший представитель - фосфатидиновая кислота, которая способна образовывать
сложноэфирную связь по фосфорно-кислотной группе. В качестве спиртового
компонента в этом случае чаще всего выступают этаноламин, холин, серии, еще
одна молекула глицерина или инозитол. Основное свойство всех фосфо-
липидов - их бифильность - сродство с органической и водной фазами. За счет
этого фосфоглицериды образуют двойной липидный слой в воде, являющийся
основой молекулярной организации биологических мембран. Среди фосфати-
дилглицеридов встречаются соединения, имеющие достаточно сложное строе-
ние гидрофильного фрагмента. Например, фосфатидилинозиты, присутствую-
щие в нервной ткани, могут содержать дополнительно одну или две фосфатные
группы, а кардиолипин, обнаруженный в митохондриях и в некоторых
бактериях, состоит из трех глицериновых остатков и двух фосфатных звеньев.
г— 0-COR,
R/JOO—
«—о-р-он
ОН
фосфатидиновая кислота
R2coo—
фосфатиди линозит-4,5-дифосфат
кардиолипин

Глава Т. Жирные кислоты и их производные 43
Ме
сфингозин
церамид
галактоцереброзид
Гликоли, имеющие первичные гидроксигруппы, разделенные несколькими
метиленовыми звеньями, также вступают во взаимодействие с жирными кисло-
тами, образуя диольные липиды. Эти соединения могут быть как нейтральными,
так и фосфатидными. Диольные липиды присутствуют в клетках в следовых
количествах, и их концентрация несколько увеличивается при усиленной
пролиферации: созревание семян растений, регенерирующая печень животных.
Неглицериновые липиды, образованные путем ацилирования и эстери-
фикации аминоспирта - сфингозина - локализуются, главным образом,
в нервных клетках. Существует три группы таких липидов: цереброзиды,
фосфосфинголипиды и ганглиозиды. Обычно жирная кислота ацилирует
аминогруппу, а фосфорная эстерифицирует первичную спиртовую группу.
Вцерамидах отсутствует фосфатный остаток и обе ОН-группы свободны.
Фосфатная группа может быть эстерифицирована аминоспиртами (сфинго-
миелин), а также гликозилирована. В последнем случае образуются глико-
липиды, которые подразделяют на цереброзиды (содержат один углеводный
остаток) и ганглиозиды (содержат олиго- или полисахаридный фрагмент).
Эти соединения очень широко распространены в природе и встре-
чаются в микроорганизмах, растениях и у животных. У микроорганизмов
липополисахариды участвуют в формировании клеточных мембран, в транс-
мембранном транспорте, являются антигенами, рецепторами бактериофагов.
В клетках животных и человека полисахаридный фрагмент таких липидов,
расположенный с внешней стороны цитоплазматической мембраны, опреде-
ляет распознавание чужеродных белков (бактериальных, вирусных) и соответ-
ствующий иммунный ответ. Разнообразие гликолипидов огромно за счет
варьирования липидного и углеводных компонетов, что и обеспечивает их
иммунную способность.

44
Химия природных низкомолекулярных соединений
—0-Р-0-(СН2)2—М+(СН3)з
2ГМ/МА
|з
о
Ме
Ме
сфингомиелин
ганглиозид
- глюкоза, ва1 - галактоза,
ваПМас - Ы-ацетилгалактозамин,
КАКА - Ы-ацетилнейраминовая кислота
Липопептиды - ацилированные жирными кислотами по концевой
аминогруппе полипептиды. Как правило, это короткие цепи, содержащие от 4
до 16 аминокислотных остатков, среди которых иногда встречаются звенья,
имеющие Б-конфигурацию. Модифицированные подобным образом белки
с большой молекулярной массой классифицируют как липопротеины.
Последние входят в структуру клеточных мембран в виде периферических
и интегральных белков. Низкомолекулярные липопептиды не удерживаются
клетками и выделяются в окружающую среду, в частности микроорганиз-
мами (грам-положительными бактериями, актиномицетами), выполняя защи-
тную функцию.
Достаточно представительную группу жироподобных производных
жирных кислот образуют воски - сложные эфиры неразветвленных высших
кислот и спиртов. В состав этих эфиров чаще всего входят пальмитиновая,
церотиновая, маноцериновая кислоты и цетиловый, цериловый спирты.
Иногда в восках присутствуют вторичные спирты - эйкозанол-2 или
октадеканол-2. В составе животного воска - ланолина - представлены эфиры
жирных кислот и холестерола. Сложные эфиры холестерола и фурановых
жирных кислот встречаются в морских организмах, а также в плазме крови
человека. Бактерии, например, микобактерии туберкулеза и лепры, защи-
щены кислотоустойчивой восковой оболочкой, образованной миколовыми
кислотами и вышеупомянутыми вторичными спиртами, что обеспечивает им
устойчивость к внешним воздействиям.
Растительные воски, покрывающие листья, стебли и плоды, защищают
их от избыточной потери влаги. По свойствам воски близки к жирам
и отличаются от них большей химической инертностью: с трудом поддаются
гидролизу и только в среде высокой основности. Отсутствие в их составе

Глава 1. Жирные кислоты и их производные
45
остатков непредельных кислот обусловливает устойчивость к окислению.
Гидрофобность у восков, по сравнению со всеми жироподобными вещест-
вами, выражена в наибольшей степени. Они не образуют поверхностно-
активных пленок и двойных липидных слоев.
С15Н33_С00 С16Н33
С25Н51~ 000 С30Н61
С87Н17о(°н)2—соо—СН—(СН2)п —Me
Me
n=15,17
Me Me
Ал>-(сн2)п—coo
Мечена О
Цетин - главный
компонент
спермацета китов
и кашалотов
ЭТОТ Эфир -
соЬтавная часть
йайьмввого воска
Эфир, образующий
• восковьгё 'обёлочки
микобактерий
туберкулеза
и лепры
Эфир холестерина,
входящий в состав
липидной фракции
плазмы крови
человека
т=2,4
п=6,8,10
Литература
1. Hobbs, J. В. In Natural products: their chemistry and biological significance /
[J. Mann, R. S. Davidson, J. B. Hobbs et al.]. - Harlow: Addison Wesley
Longman Ltd., 1996. - 455 p.
2. Bettelheim F. A. Introduction to general, organic and biochemistry. Third
edition // F. A. Bettelheim, J. March. - Harcourt Brace Jovanovich, Inc., 1991. -
839 p.
3. Марри P. Биохимия человека. В 2 т. Т. 1 / P. Марри, Д. Греннер, П. Мейес,
В. Родуэлл ; [пер. с англ. В. В. Борисова и Е. В. Дайниченко ; под ред. д-
ра хим. наук. Л. М. Гинодмана]. - М.: Мир, 2004. - 381 с
4. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений I i
В. В. Племенков. - Казань, 2001. - 374 с. -
5. Corey, Е. J. The logic of chemical synthesis / E. J. Corey, X.-M. Cheng. -
Wiley ; New York, 1989. - 463 p.

ГЛАВА 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.1. Классификация, общие пути биосинтеза, способы
установления строения изопреноидов
В природе широко распространены соединения, углеродный скелет
которых состоит из фрагментов С5, Сю, Ci5, ¿20С4о. Они получили название
терпенов, терпенойдов или изопреноидов. Среди них принято выделять
в специальную подгруппу стероидов структуры, имеющие ОСТОВ С18-С30.
Изопреноиды содержатся в семенах, корнях, стеблях, цветках, листьях высших
растений, а также встречаются у некоторых микроорганизмов, водорослей,
насекомых. Стероиды также бывают растительного и животного происхо-
ждения, к тому же вырабатываются многими микроорганизмами. Терпеноиды
используется в качестве душистых веществ, консервантов, пигментов
и медикаментов. Многие из них известны достаточно давно. Так, камфора
была завезена в Европу с Востока в XI в. В средние века широкое
распространение в народной медицине и парфюмерии получили «эссенции» -
масляные вытяжки из лаванды, розмарина, тмина, бергамота и других
растений, содержащие в значительных количествах такие терпеноиды, как
линалоол, мирцен, оцимен, гераниол и лимонен. Выделение индивидуальных
веществ, имеющих остов из Сю, Ci5,C2o атомов и принадлежащих к moho-,
сескви- и дитерпеноидам соответственно, явилось основой, на которой
получила развитие современная органическая химия. Связано это, в первую
очередь, с доступностью их природных источников. В частности, проведенные
на рубеже XIX и XX вв. исследования пространственного строения монотерпе-
ноидов (производных ментана), заложили фундамент современной стерео-
химии. В 1887 г. О. Баллах сформу-
Отто Валлах (О. Wallach),
1847-1931.
Приват-доцент Гёттингенского
университета. Нобелевская
премия по химии «В знак
признания его достижений
в области развития органиче-
ской химии и химической промышленности^
также за то, что он первым осуществил рабо-
ту в области алициклических соединений»,
1910 г., Германия.
лировал «изопреновое правило», со-
гласно которому монотерпеноиды
гипотетически построены из изопре-
новых (2-метилбута-1,3-диеновых)
фрагментов.
В 1894 г., после того как
была установлена структура кам-
форы и а-пинена, это правило было
дополнено таким условием объеди-
нения отдельных фрагментов, как
«голова к хвосту». Важнейшим дока-

Глава 2. Изопреноиды 47
линалоол мирцен оцимен гераниол лимонен
о
камфора а-пинен изопрен цитраль а-сантонин
Прогресс в области изучения изопреноидов с развитым углеродным
скелетом связан с широким распространением в органической химии
хроматографических методик разделения многокомпонентных природных
смесей, спектральных методов установления строения органических веществ
и радиоизотопных методов в биохимии, позволивших изучить биосинтез этих
соединений. В конце 60-х гг. XX в. терпеноиды стали рассматривать как
удобные объекты в фундаментальных исследованиях, посвященных карб-
катионам и их перегруппировкам, связи между структурой и цветом, конфор-
мационному анализу, реакционной способности циклических систем, пра-
вилу Вудворда-Гофмана (орбитальная симметрия в органических реакциях)
[1-4]. В прикладном аспекте эти соединения представляют несомненный
интерес для парфюмерно-косметической и фармацевтической промышлен-
ности. Многие из них, ранее извлекавшиеся из природного сырья, в настоя-
щее время получают синтетическим путем. Кроме того, за последние 25 лет
существенно расширились представления о роли изопреноидов в живых
организмах. Установлено, что они выполняют функции половых гормонов,
факторов роста растений, природных инсектицидов, играют ключевую роль
в фотохимических превращениях, обеспечивающих восприятие нами света.
Более 15 ООО природных терпеноидов выделены и охарактеризованы. На
зательством строения любого природного соединения является получение его
синтетическим путем. Цитраль был синтезирован в 1896 г., камфора - в 1904 г.
Однако такой подход к изучению природных веществ требовал больших затрат
времени и, как правило, не давал однозначной информации о пространственном
строении их молекул. Двумерная структура сесквитерпеноида а-сантонина,
обладающего антигельминтными свойствами, была предложена в 1929 г., почти
столетие спустя после его выделения из семян Artemisia marítima. В середине
XX в., благодаря широкому распространению физических методов исследо-
ваний, стало известно о сложных фотохимических превращениях этого
терпеноида, и только в 1962 г. в результате рентгеноструктурных исследований
было установлено его пространственное строение. Структурное родство
стероидов и терпеноидов доказано лишь в конце 50-х гг. XX в. Это же относится
и к основным компонентам растительных пигментов - каротиноидам (С40) [1,2].

48
Химия природных низкомолекулярных соединений
сегодняшний день описано 38 структурных типов моно- и более 300 -
сесквитерпеноидов. И в каждой из таких подгрупп существует значительное
количество веществ. Так, среди монотерпеноидов, известных как иридоиды,
представлено более 500 индивидуальных соединений [1,3,4].
2.1.1. Классификация изопреноидов
Классификация терпеноидов, учитывающая количество изо-С5-фрагментов
в молекуле, приведена в табл. 2.1. Систематическая номенклатура рассматривает
изопреноиды циклического строения согласно правилам, принятым для би-
циклических структур, например, а-пинен как производное пинана, имеющего
бицикло[3.1.1]гептановый остов. В то же время тривиальные и полусистема-
тические названия, указывающие на природный источник этих веществ, также
широко распространены. Например, пинены содержатся в живице хвойных
пород (Pinus), а изотуйон - в туе (Thuja).
а-пинен изотуйон
Таблица 2.1
Классы изопреноидов
Название
Синтетический
Природные
предшественник
источники
с5
Гемитерпеноиды
Изопентенилпирофосфат
(IPP); 3,3-диметилаллил-
пирофосфат (DMAPP)
Растительные масла
Сю
Монотерпеноиды
Геранилпирофосфат (GPP)
Масла, лепестки
цветов
с15
Сесквитерпеноиды
2£,6£-фарнезилпирофосфат
(FPP)
Масла, смолы,
лепестки
С20
Дитерпеноиды
2Е,6Е, 70£-геранилгеранил-
пирофосфат (GGPP)
Масла, смолы,
древесная
сердцевина
С25
Сестерпеноиды
2Е96Е, 10Е, 74£-геранилфар-
незилпирофосфат (GFPP)
Масла, смолы
Сзо
Тритерпеноиды
Сквален
Смолы, древесная
сердцевина,
лиственные воски
С40
Каротиноиды
Фитоен
Зеленые части расте-
ний, корни, лепестки
Сп
Полиизопреноиды
GGPP
Латексы, лиственные
(п = 45
воски
до 105)

Глава 2. Изопреноиды
49
2.1.2. Общие пути биосинтеза терпеноидов
В 1953 г. Л. С. Ружичка, основываясь на ранее упомянутом «изопреновом
правиле» О. Валлаха и огромном экспериментальном материале, накопленном
биохимиками, сформулировал «биогенетическое изопреновое правило», в кото-
ром объединил в единую концепцию все существовавшие до этого фрагмен-
тарные сведения.
Суть его концепции в том, что
представитель любого класса терпе-
ноидов происходит от единственного
«родительского» соединения, харак-
терного именно для этого класса.
Таким образом, родоначальники каж-
дого класса объединены между собой
гомологической связью. Согласно
современным представлениям, поло-
жения, изложенные Л. С. Ружичкой,
Леопольд (Лавослав)
Стефан Ружичка (I. Э. Кивска),
1887-1976.
Директор Федерального
технлогического института,
Цюрих. Нобелевская премия
по химии «За работы по
полиметиленам и высшим терпенам»
(совместно с А. Бутенандгом) 1939 г.,
Швейцария.
состоят в следующем:
• мевалоновая кислота (MVA, 3/?(+)-изомер, Сб-ациклическое соединение)
является биопрекурсором всех терпеноидов;
• родоначальники каждого класса: гемитерпеноидов - IPP и DMAPP;
монотерпеноидов - GPP; сесквитерпеноидов - FPP; дитерпеноидов -
GGPP; сестерпеноидов - GFPP; тритерпеноидов - сквален; каротиноидов -
фитоен.
ОРР\ 2^ Н
GFPP
ОРР
GPP
ОРР
полиизопреноиды
фитоен
Таким образом, синтез всех терпеноидов вплоть до С25 состоит
в последовательном присоединении С5-фрагментов 1РР к стартовому БМАРР
(что согласуется с «изопреновым правилом» О. Валлаха). Предшественники
соединений с С3о- и С4о-скелетом образуются в результате восстано-

50
Химия природных низкомолекулярных соединений
вительного объединения двух БРР (например, С^-остатки) или вОРР
остатков соответственно. Это означает, что конденсирующие ферменты
объединяют два эквивалентных остатка, конденсация неэквивалентных
фрагментов, приводящая к скелету из С25 и С35 атомов, невозможна [1-4].
Представленные в табл. 2.1 группы изопреноидов не исчерпывают
всего многообразия этих соединений. Существует немало структур, остов
которых содержит количество атомов углерода, не кратное 5. Например,
криптон (С9), присутствующий в растительных маслах, его предшественник
Р-фелландрен, а также Р-ионон (Св) (компонент фиалкового масла) или С18-
соединение, триспоровая кислота (феромон триспоровых грибов). Эти
вещества образуются в результате превращений (окисления или пере-
группировок) «классических» терпенов.
криптон ß-фелландрен ß-ионон триспоровая кислота
Фрагментарно терпеноиды входят в состав цитокенинов, канабиноидов,
терпеновых алкалоидов, убихинонов, токоферолов, витамина К.
R
цитокенин (-)Д'-тетрагидроканнабинол убихиноны
(зеатин)
a-токоферол (витамин Е) витамин К
Многие изопреноиды присутствуют in vivo в виде гликозидов, что
повышает их водорастворимость и способность проникать через био-
мембраны путем активного транспорта.
2.1.3. Способы выделения и установления строения терпеноидов
Извлечение этих веществ из природных источников в виде много-
компонентных смесей и последующее их разделение достаточно сложная
задача. Основы выделения монотерпеноидов заложил Tilden в 1877 г.

Глава 2. Изопреноиды 51_
В 20-е гг. XX в. получили распространение методы ароматизации
терпеноидов с помощью серы или селена. Расположение кето-группы
устанавливали путем метилирования via MeMgBr.
Сочетание озонолиза с ароматизацией в определенных случаях также
оказывалось достаточно информативным.
Он предложил разделять их летучие трудно сепарируемые смеси, превращая
в легко кристаллизующиеся нитрозохлориды. Один из современных способов
состоит в замораживании жидким азотом природного материала, дроблении
его и последующем экстрагировании подходящими растворителями или
перегонкой с водяным паром (для низших терпеноидов). Используется
и подход, основанный на экстракции с помощью С02 в суперкритическом
состоянии (Т= 31 °С и Р = 73.8x105 Па). Дальнейшее разделение экстрактов
на компоненты проводится путем химических превращений, хроматографи-
чески или комбинацией обоих методов. Так, кетоны можно извлечь
с помощью реактива Гриньяра. Развитие хроматографии позволило выделять
новые соединения в количествах, достаточных для спектральных исследо-
ваний. В начале 70-х гг. XX в. с помощью спектроскопии ЯМ? ]И и 13С была
подтверждена структура стероидов, определено расположение заместителей
и двойных связей в этих молекулах. Полный анализ спектра ЯМР 'Н-высо-
кого разрешения (300 МГц) витамина Ьз также окончательно подтвердил его
строение. Метод ЯМР дает хорошие результаты в случае сескви- и дитерпе-
ноидов, для более сложных молекул необходимы рентгеноструктурные
исследования [3,4].
Среди химических способов установления строения можно выделить
несколько наиболее широко используемых и эффективных [1,3,4]. Так,
в результате гидратации и озонолиза а-терпениола - одного из компонентов
цитрусового масла - получены лактоны.

52
Химия природных низкомолекулярных соединений
Для некоторых структур нет необходимости прибегать к ароматизации,
достаточно гидролиза. Так, матрицин легко превращается в азулен, имеющий
интенсивно-голубую окраску. Однако следует иметь в виду, что разные
исходные терпеноиды могут в результате превращаться в один и тот же
продукт, как, например, и пиретрозин в азуленкарбоновую кислоту.
Не менее сложная задача - установление абсолютной конфигурации,
которая может быть решена как физическими методами (измерением дис-
персии оптического вращения или кругового дихроизма), так и химическими.
Например, (+)-цитронелаль превращается в
(+)-метилянтарную кислоту.
Доказательства тетрациклической структуры стероидов были получены
классическими химическими методами в 30-х гг. XX в [1]. Зависимость
между размером цикла и строением продуктов окисления начали изучать еще
в 1903 г. А. Виндаус, Г. Виланд и О. Дильс

Глава 2. Изопреноиды 53
кетон
Опираясь на выявленные закономерности, удалось установить, что
кольцо А в молекуле холестерола шестичленное. Доказательство того, что
цикл и пятичленный получено в результате следующих превращений.
ангидрид
Исходя из этого, А. Виндаус и Г. Виланд предложили следующую
формулу холестерола, которая оказалась ошибочной.
он
Позже было установлено, что дегидрирование холестерола и других
стероидов с помощью селена приводит к конденсированным ароматическим
углеводородам.

54
Химия природных низкомолекулярных соединений
углеводород Дильса
Доказательство трянс-сочленения колец В и С получено в результате
многоступенчатой деградации стероидов, завершившейся выделением сое-
динений строения А и 7,12-дикетопроизводного, которое не изомеризовалось
при нагревании в щелочных растворах.
А
Строение эстрона (С18Н22О2), исходя из изложенного выше, было
доказано на основании сведений о наличии в его структуре одной
СО-группы, фенольного гидроксила и одного ароматического кольца
(УФ-спектральные данные). Положение СО-группы в эстроне установлено в
результате окисления селеном и восстановления по Кижнеру-Вольфу.
Генрих Отто Виланд
(G. О. Wieland),
1877-1957.
Заведующий кафедрой
органической химии
и директор лаборатории
имени А.Байера
Мюнхенского технического
университета. Нобелевская премия по химии
«За исследования желчных кислот и строения
многих сходных веществ», 1927 г., Германия.
Адольф Отто Рейнгольд
Виндаус (А. О. R.Windaus),
1876-1959.
Профессор и ректор
Гёттингенского университета.
Премия «За работы по
изучению строения стеринов
и их связи с витаминной
группой», 1928 г., Германия.
За достижения в области иссле-
дования структур стероидов Г. Виланд
и А. Виндаус были удостоены Нобе-
левской премии по химии.
Однако классические методы
не всегда приводят к успеху. Так,
сесквитерпеноид лонгифолен имеет в
структуре лишь один фрагмент,
легко поддающийся химической мо-
дификации. Поэтому для доказатель-
ства его строения было проведено
РСИ.

Глава 2. Изопреноиды
55
Дополнительные трудности связаны с тем, что большинство терпе-
ноидов образуют смеси оптических изомеров, разделение которых возможно
только хроматографическими методами на колонках с хиральной фазой.
2.2. Представители С5-С25-трупп изопреноидов
2.2.1. Гемитерпеноиды (С5-соединения)
Исходным в синтезе этих веществ является Сб-соединение - 3R(+)-
мевалоновая кислота, которая была выделена в 1956 г. как метаболит
молочнокислых бактерий и представляет собой фактор роста дрожжей. Эта
кислота в природных источниках находится в ионизированной форме,
в противном случае быстро превращается в лактон, который биологически
инертен. 38(-)-Изомер и соответствующий ему лактон также неактивны.
До открытия мевалоновой кислоты существование биогенного эквивалента
С5-фрагмента и само «изопреновое правило» подвергались сомнению.
Предполагали, что переносчиками Cs-остатка могут выступать изовалериа-
новая, 3,3-диметилакриловая (сенециновая), тиглиновая, ангеликовая, итако-
новая или саррациновая кислоты, а аминокислоты, такие как валин и лейцин,
предлагались в качестве предшественников этих строительных блоков.
Однако эксперименты с кислотами, мечеными изотопами, не подтвердили
данное предположение. Изопрен сам по себе, хотя и является продуктом
пиролиза монотерпеноидов, но для него не известны биохимические пути
утилизации.
Ь ^ г< у-000" /=Г0Н
-соон 7 соон соон ' соон ноос / соон
кзо-валериа- сенециновая тиглиновая ангеликовая итаконовая саррациновая
новая кислота кислота кислота кислота кислота кислота
В 50-е гг. XX в. детальные исследования энзиматических превращений,
проведенные с помощью экстрактов дрожжей, помогли выяснить особен-
ности метаболизма мевалоновой кислоты. Ацетил-СоА претерпевает
конденсацию Кляйзена и превращается в 3-гидрокси-З-метилглутарил-СоА
(ИМв-СоА), который в свою очередь при участии НМО-СоА-редуктазы
(МАБРН-зависимый фермент) образует мевалонат. Это необратимая
скорость-определяющая стадия во всем каскаде превращений. Другого пути
биодеградации мавалоновой кислоты, кроме как синтез терпеноидов, не
существует. Следует отметить, что НМО-СоА-редуктаза является аллостери-

56
Химия природных низкомолекулярных соединений
ческим ферментом, который может находиться в двух формах - активной и
неактивной. Синтезированный таким путем мевалонат подвергается
фосфорилированию, декарбоксилированию и образует изопентенилпиро-
фосфат 1РР, последний, изомеризуясь в 3,3-диметилаллилпирофосфат
(БМАРР), выступает источником всех гемитерпеноидов [1].
X * X -XI
0 НзС\ РН
СН2СО-8СоА © _ \/ ™ л
« 2 - 02С^^А^СО-8СоА •
ЫАРРН
Б-СоА ©'
Н3С^ ОН
Э-СоА
Н3С^ ОН
2 стадии
О
ОХ
НМСЗ-СоА
АТР,Мд^ НзЧ ОН
ОРР
АТР
н3с%гор
ОРР
ОРР
Мд2+
ОРР
1РР
Л3 - 1РР
ЭМАРР
3 -1РР
Замена всех атомов *Н в метиленовых группах мевалоновой кислоты на
3Н и 2Н, а также включение метки 14С, позволили установить, что все
превращения протекают стереоспецифично.
Гемитерпеноиды сами по себе из-за высокой реакционной способности
(БМАРР - потенциальный источник электрофила МегС^НСНг*) среди
природных соединений встречаются редко. Продуктами их превращений
являются поликетиды и эрготаминовые алкалоиды. Очевидно, что гумулон,
присутствующий в хмеле и пиве, образуется из Сб-остатков, чего, на первый
взгляд, нельзя сказать о структуре ороселона, в котором эти же фрагменты
«спрятаны» более надежно.
но
"он
гумулон ороселон
2.2.2. Монотерпеноиды (Сю-соединения)
Монотерпеноиды (Сю-соединения) являются самыми распростра-
ненными среди изопреноидов. Они составляют - 50 % живицы хвойных
растений. Оксо- и гидроксипроизводные этого ряда были изучены гораздо
раньше, чем их биопрекурсоры - углеводороды. Выделение соединений
данной группы путем перегонки с водяным паром или превращения их

Глава 2. Изопреноиды
57
в кристаллические продукты под действием нитрозилхлорида начато О. Вал-
лахом, Ф. Семмлером и У. Тильденом еще в 1880 году.
Родоначальник монотерпеноидов - геранилпирофосфат GPP, он
образуется в результате электрофильного присоединения DMAPP к IPP
и последующего элиминирования npo-2R атома водорода.
Таким путем синтезируются ациклические соединения. В целом Сю-
соединения in vivo представлены в виде 30 структурных типов, хотя общими
из них являются только 8: ациклические, моно- и бициклические, из которых
две последние разновидности, в свою очередь, подразделяются на производ-
ные ментана, придана, хризантемовой кислоты, карана, пинана, борнана
и туйана.
ациклические ментан придан хризантематы
каран пинан борнан туйан
Ациклические непредельные углеводороды мирцен и оцимен создают
аромат специй (укроп, базилик, кориандр), гераниол и его г/ис-изомер нерол -
основные компоненты эфирных масел герани, роз, пионов, ландышей. Изог&
раниол придает неповторимый запах мускатному винограду, мармелоксид -
айве, а линалоол - лаванде.
мирцен оцимен гераниол нерол
мармелоксид линалоол

58
Химия природных низкомолекулярных соединений
Большинство авдклических монотерпеноидов образовано из изопреновых
фрагментов согласно ранее упомянутому правилу «голова к хвосту».
«Голова к хвосту»
«Голова к голове»
«Хвост к хвосту»
И все же существует небольшое число соединений, сформированных
другими способами сочетания С5-фрагментов. Примером может служить еще
один компонент лавандового масла - лавандулол. В его молекуле реализован
способ димеризации изопреновых единиц «хвост к хвосту».
лавандулол
Основная функция монотерпеноидов в растениях - привлекать своим
запахом к цветам насекомых-опылителей, а к плодам - распространителей
семян. Но в отдельных случаях они могут выполнять роль репеллентов. Так,
оцименон из листьев Tagetes minuta губителен для личинок москитов
в концентрациях 0.04 мг/л [6].
оцименон

Глава 2. Изопреноиды
59
Морские водоросли и беспозвоночные помимо оксигенированных
производных синтезируют монотерпеноиды, содержащие сразу несколько
атомов хлора и брома. Например, плокаменон - метаболит водорослей рода
РЬсаттт, распространенных у австралийских берегов. Моллюски Ар1у$1а,
не имеющие защитной раковины, используют куродаинол и преплокамен
А для защиты от поедания рыбами.
плокаменон куродаинол преплокамен А
У насекомых монотерпеноиды выполняют функции половых аттрактантов
и агрегационных феромонов. Последние вырабатываются особями обоего пола и
предназначены для привлечения сородичей к местам благоприятным для
существования данного вида. Вредители хвойных лесов рода 1рэ в качестве
агрегационных феромонов используют смеси Сю-соединений, среди которых
всегда присутствует ипсдиенол.
ипсдиенол
Из GPP после отщепления пирофосфатной группы и аллильной
перегруппировки образуется линаллоильный катион, который может
превратиться в моноциклические терпеноиды четырех типов: ментаны,
тетраметилциклогексаны, охтоданы или циклогептаны.

60
Химия природных низкомолекулярных соединений
Самый распространенный представитель моноциклических Сю-терпе-
ноидов ментановой группы - лимонен. Он в больших количествах содержится
в эфирных маслах лимонов, апельсинов, укропа, тмина и других растений. Его
изомеры, различающиеся расположением двойных связей имеют собственные
тривиальные названия.
лимонен а-фелландрен Р-фелландрен терпинолен
Спирты ментанового ряда часто встречаются в растительных маслах,
например, ментол, существующий в виде четырех стереоизомеров, основным
из которых является соединение с экваториальным расположением замести-
телей. Терпин, вероятно, не является истинно природным соединением. Он
образуется при технологической переработке эфирных масел или в резуль-
тате окисления лимонена. Гидрат терпина используется в медицине как
муколитическое средство. Терпинеолы обладают запахами сирени, гиацинта,
розы и в этой связи находят применение в парфюмерии. В эфирном масле
грейпфрута присутствует 8-меркаптоментан. Он является одним из наиболее
мощных вкусовых компонентов, его присутствие ощущается при концентра-
циях 0.02 пкг/мл.
а-терпинен
Р-терпинен
у-терпинен
а-
4-
ментол
терпин
меркапто-
ментан
терпинеолы
Среди карбонильных производных самыми известными являются
ментон, пулегон и карвон. Встречаются также циклические эфиры, лактоны,
фенолы. Такие свойства этих веществ, как запах и вкус, зависят не только от

Глава 2. Изопреноиды
61
состава,, но и от пространственного строения. В природе встречаются (+)-
и (-)-карвоны, которые имеют запах тмина и мяты соответственно. Мента-
новое производное, именуемое «винный лактон», превосходит все известные
вещества по чувствительности человека к приятному запаху, его аромат
ощущается при концентрации в воздухе 10*14 г/л.
пулегон карвон 1,8-цинеол «винный лактон» тимол
Метилированные циклогексаны встречаются в природе гораздо реже,
чем ментаны. Их представители - а-, Р-циклоцитрали и сафраналь. Послед-
ний не является природным метаболитом, а образуется при расщеплении
веществ, извлекаемых из шафрана Crocus sativus.
5f 6х"
а- р-
циклоцитрали сафраналь
В морских бурых водорослях содержатся охтодановые галоген-
производные, такие как охтоден, которые служат им средствами защиты от
поедания рыбами.
охтоден
Известны два структурных типа циклогептановых метаболитов. Их
представителями являются караханаенон - вещество, обусловливающее запах
хмеля, и туяплицины, содержащиеся в древесине туи Thyja plicata и обеспе-
чивающие ей устойчивость к гниению.
караханаенон
Р-туяплицин

62
Химия природных низкомолекулярных соединений
Циклопентановые монотерпеноиды представлены производными при-
дана. К ним относится непетолактон, впервые выделенный из травы Nepeta
cataría, называемой также кошачьей мятой, по причине того, что этот лактон
привлекает котов и приводит их в состояние нервного возбуждения.
В растениях приданы встречаются в виде гликозидов, которые легко
окисляются на воздухе, что проявляется в почернении лекарственного сырья
при сушке. Обнаружены такие производные в семействах валериановых,
губоцветных, подорожниковых и других. Они обладают противовоспали-
тельным, желчегонными, фунгицидными свойствами. Составляют основу
многих горечей [1,2,5], В растениях эти терпеноиды играют роль
ингибиторов роста, репеллентов и антифидантов. Встречаются иридоиды и у
насекомых. Так, иридомирмецин найден у муравьев Iridomyrmex humiles.
Несколько видов этих насекомых вырабатывают диальдегид иридодиаль,
который служит им средством защиты и нападения. Циклическая форма
иридодиаля лежит в основе всех иридоидов.
непетолактон иридомирмецин иридодиаль
В настоящее время описано более двухсот соединений этой группы.
Биопрекурсором иридоидов выступает цитраль.
[О]
^хно .
'. - и....
сно
N^cho
/ сно
/\/^СНО
/ сно
сно
Внутри рассматриваемого семейства терпеноидов существует собствен-
ная классификация, основанная на числе углеродных атомов, образующих
остов молекулы. И далеко не во всех соединениях сохраняется Сю-скелет.
Гениповая кислота, например, вместо дигидропиранового цикла, содержит
дигидрофурановый, а в молекуле эленолида не сохранился циклопентановый
фрагмент.
С02Ме
Н02С—\ ОН I | 2
со
гениповая кислота
эленолид

Глава 2. Изопреноиды
63
Для иридоидов с сохранившимся изопреноидным скелетом характерно
наличие С11 кислотной или сложноэфирной группы, как у логанина, содержа-
щегося в большом числе растительных видов и являющегося биопрекурсором
некоторых изопреноидных алкалоидов. Метаболит логанина с расщепленным
циклопентановым кольцом носит название секологанина.
С02Ме С02Ме
логанин секологанин
Циклопропановые производные выделены из некоторых видов ромашек
и хризантем (род Chrysanthemum). Большинство из них являются цикло-
пентановыми эфирами хризантемовой кислоты. Эти вещества, обладающие
выраженной инсектицидной активностью в сочетании с низкой токсичностью по
отношению к теплокровным животным, получили общее название пирегроидов.
В настоящее время описано большое количество их синтетических аналогов [1].
Механизм образования «нерегулярных» терпеноидов, к числу которых при-
надлежат и хризантематы, освещен в монографии [6].
хризантематы
Бициклические монотерпеноиды чаще всего встречаются в живицах
хвойных растений. Существует семь типов углеродного скелета, лежащих
в основе структур молекул этих веществ.
пинан
камфан
каран
туйан

64
Химия природных низкомолекулярных соединений
$г ое ^
III II 111
^ 4 ^
изоборнилан изокамфан фенхан
Для непредельных соединений, таких как пинены, туйены, карены,
характерна изомерия положения двойной связи, которая может быть как
эндо-, так и экзоциклической. Кроме того, существует большое разнообразие
их оксо- и гидроксипроизводных, обладающих широким спектром биоло-
гических свойств. Например, упомянутая выше камфора - кардиостиму-
лирующее и аналептическое средство, стимулирующее ЦНС, дыхание
и кровообращение. Наркотическим эффектом обладает туйон, содержащийся
в полыни горькой. З-Карен-5-он - инсектицид, вербенол - агрегационный
феромон [3].
¿1 & & £ $
а-пинен Р-пинен 5-пинен а-туйен Р-туйен
карен З-карен-5-он вербенол туйон борнеол
а-, Р-Пинены - самые распространенные в природе монотерпеноиды.
а-Изомер является основным компонентом скипидара. Он используется
в промышленном производстве терпинеола и превращении его в производ-
ные камфана.
Свойства бициклических Сю-изопреноидов, также как и моноцикличес-
ких, существенно зависят от их пространственного строения. В природных
источниках (+)- и (-)-изомеры, как правило, не образуют рацемических смесей.
Так, (+)-камфору выделяют из камфорного лавра, а (-)-изомер получают
окислением борнеола пихты сибирской. З-Карен, извлекаемый из растительного
сырья, имеет (+)-конфигурацию, тогда как у термитов обнаружен (-)-3-карен.
Запах эфирного масла лимона обусловлен присутствием в нем (+)-лимонена, а в
состав живицы хвойных входит (-)-лимонен.

Глава 2. Изопреноиды 65
Ряд структурных исследований, впервые проведенных с применением
спектроскопии ЯМР 1Н, был осуществлен с целью установления истинного
строения продукта превращения карвона в кислотной среде, потому что
химические методы (озонолиз, водородно-изотопная замена и др.) давали
противоречивые результаты. На основании данных ЯМР *Н выбор между
кареноном и эукарвоном был сделан в пользу последнего.
карвон каренон эукарвон
Интересны и фотохимические превращения монотерпеноидов мирцена
и цитраля.
мирцен
цитраль
Монотерпеноиды - удобные объекты для решения ряда проблем
теоретической органической химий, в частности, связанных со стабиль-
ностью неклассических карбкатионных интермедиатов в реакциях. Первое
такое наблюдение было сделано еще в 1939 г., и сводилось оно к тому, что
изоборнилхлорид претерпевает Бы1 превращение в 103 раз быстрее, чем его
эпимер - борнилхлорид, в тех же самых условиях, и, в отличие от
последнего, дает главным образом продукты перегруппировки, например,
камфен [1].

66
Химия природных низкомолекулярных соединений
Подобные реакции протекают и с участием высших изопреноидов, но
Сю-соединения по причине более простого строения изучаются гораздо
интенсивнее [1].
2.2.3. Сесквитерпеноиды ((^-соединения)
Сесквитерпеноиды (Сі5-соединения) - самая структурно разнообразная
группа веществ. Присоединение ГРР к GPP, как было показано выше, приводит к
2£,6£-фарнезилпирофосфату (FPP) - родоначальнику всех сесквитепеноиов. На
сегодняшний день известно более 300 структурных типов таких соединений.
Они широко распространены в природе, многие обладают интенсивым ароматом
и содержатся в эфирных маслах имбиря, гвоздики, хмеля, цитрусовых и других
растений, но, как правило, в очень малых количествах (< 5 %) [1-5].
Ациклические сесквитерпеноиды - фарнезаны - формально можно рас-
матривать как производные 2,6,10-триметилдодекана. В природных источниках
идентифицирован трянс-Р-фарнезен (живица хвойных, масло хмеля, кожура
яблок и бананов, сладкий картофель), фарнезол, неролидол (масло липы
и ландыша) и другие гидроксипроизводные. Фарнезен является мощным репел-
ентом тли.
„сн2он
ß-фарнезен фарнезол неролидол
Важная группа оксигенированных фарнезенов - это ювенильные гормоны
(JH), контролирующие метаморфозы насекомых. Первый такой гормон JHI был
выделен в 1967 г. в количестве 300 мкг из 108 экземпляров бабочек гигантского
тутового шелкопряда. Наличие в его структуре двух «дополнительных»
метальных групп объясняется тем, что JH I - производное гомомевалоната -
С7-гомолога MVA. Таким образом, остов JH I сформирован двумя Сб- и одним
С5-фрагментами, а не тремя С5, как у классических сесквитерпеноидов. В настоя-
щее время известно пять ювенильных гормонов насекомых, имеющих в составе
углеродного скелета Cb-Cis атомов. Самым распространенным является JH Ш -
С^-соединение, встречающееся и в некоторых растениях, у которых оно,
вероятно, выполняет функции естественного инсектицида. Личинка насекомого,
питаясь таким растением, не может превратиться в куколку и погибает.
С02Ме
С02Ме
Ш1 1НШ
Вторичные биосинтетические процессы с участием ациклических
сесквитерпеноидов часто приводят к образованию в их составе кислород-
содержащих гетероциклов. Наиболее распространены фурановые производ-

Глава 2, Изопреноиды 67
дегидродендролазин ипомеамарон
Пирановые циклы встречаются в составе молекул сесквитерпеноидов
намного реже. Примерами могут служить метаболит красной водоросли
Laurencia obtusa обтусенол и компонент эфирного масла полыни Artemisia
douglasiana - артедуглазия-оксид.
он
о
Вг
обтусенол
Циклические С^изопреноиды, исходя из их биосинтегического происхо-
ждения, условно можно отнести к одной из семи групп. В первой представлены
соединения, у которых атом кислорода, входящий в состав пирофосфатного
фрагмента, сохраняется. Сесквитерпеноиды остальных шести групп образуются
путем разнообразных циклизаций катионов, образованных из 2Е,6£- и 22,£-РРР.
орр ^ ^ ' ^ / ^ +
2Е,6Е-РРР катионы из 2Е,6Е-РРР
катионы из 22,6Е-РРР
Стоит отметить, что эти карбкатионные интермедиаты отличаются от
классических, образующихся из терпеноидов низших классов, тем, что они
скорее взаимодействуют с водой, давая спирты, чем превращаются в непре-
дельные соединения. Разложение пирофосфатных остатков происходит путем
гидролиза, а формирование циклов - при участии изомераз и циклаз.
В первой группе циклических сесквитерпеноидов представлено
небольшое количество структур, в образовании которых карбкатионы не
участвуют. Среди них нет природных углеводородов, так как в них
сохраняется атом кислорода пирофосфатной группы. Типичными продуктами
полной циклизации 2£,61?-РРР являются - дрименол и полигодиаль.
ные. Так, дегидродендролазин обнаружен в значительных количествах (~ 5 %
от сухой массы);в морских губках Pleraplysilla spinifera [6]. Эфирное масло
новозеландского древесного растения Myoporum laetum содержит в качестве
основного компонента ипомеамарон (нгайон). Первое его название происхо-
дит от латинского Ipomea batatus (сладкий картофель или батат). Бифураноид
служит фитоалексином, вырабатывающимся в этом растении в ответ на его
инфицирование патогенными грибами.

68
Химия природных низкомолекулярных соединений
дрименол полигодиаль
Свое название дрименол получил от тропического растения рода
Drimys, произрастающего в бассейне Тихого океана. Изомерный ему спирт
албиканол присутствует как в растениях, так и в морских голожаберных
моллюсках. Полигодиаль и еще один диальдегид - варбурганаль содержатся
в водяном перце Polygonum hydropiper. Они обусловливают его жгучий вкус
и исполняют функции антифидантов, отпугивающих насекомых. Кроме того,
варбурганаль обладает цитотоксическими свойствами в отношении опухо-
левых клеток, что оправдывает практику применения водяного перца
в народной медицине для лечения некоторых форм рака.
албиканол варбурганаль
В действительности варбурганаль принадлежит к неизопреноидным
сесквитерпеноидам. В молекуле этого и ряда родственных ему соединений
произошла миграция метальной группы.
Основные пути циклизации БРР, приводящие к моноциклическим
продуктам, можно представить в виде следующей схемы.
гумуланы гермакраны

Глава 2. Изопреноиды
69
Частичная циклизация фарнезенов с последующей функционализацией
приводит к моноциклическим продуктам, таким как р,у-бисаболены, куркумен и
др. Спирт (->а-бисаболол в комплексе с хамазуленом определяет основные
фармакологические свойства ромашки аптечной Matricaria recutita: противо-
воспалительные, противомикробные. Метаболит южноамериканского растения
Lippia dulcis - кетопроизводное бисаболола эрнандульцин - в 103 раз слаще
сахара. Свое название соединение получило от сочетания латинского наиме-
нования его природного источника и имени испанского монаха Эрнандеса,
описавшего сладкий вкус листьев Lippia dulcis еще в XVI в. [6].
Р-бисаболен у-бисаболен
(-)-а-бисаболол эрнандульцин ювабион
Ювабион еще один бисаболановый метаболит - первый фито-JH, выде-
ленный из пихтового бальзама в США. Интересно, что подобные фитогормоны
были обнаружены позже аналогичных зоо-метаболитов JHI и JH Ш, однако их
концентрация в тканях отдельных представителей растительного мира, напри-
мер в осоте, в 150 раз выше, чем у насекомых. Вероятно, у растений они
выполняют функции естественных инсектицидов [1,3,4].
Циклизация С10-Си двойной связи 22s,6i?-FPP приводит к абсцизовой
кислоте - одному из фитогормонов. Накопление абсцизовой кислоты в листьях
растений в засушливое время года обеспечивает уменьшение испарения ими
влаги, а осенью - переход в состояние покоя. Она ускоряет созревание плодов,
является антагонистом ауксинов, цитокининов, гиббереллинов (см. гл. 2.2.4).
Иногда эту кислоту, а также основные ароматические компоненты фиалкового
масла - а- и р-иононы - рассматривают не как моноциклические фарнезены,
а как продукты окислительной деградации каротиноидов.
Небольшое число сесквитерпеноидов принадлежит к производным
циклопентана. Метаболит грибов - циклонеродиол - синтезируется путем
замыкания дистального конца 2£,6£-FPP.
абсцизовая кислота а- и Р-иононы циклонеродиол

70
Химия природных низкомолекулярных соединений
Соединения второй группы формально образуются из 2г,6Е-¥?? через
бисаболановый остов. Причем их дальнейшие превращения приводят
к бициклическим и трициклическим производным'— купарану, виддролу
и туйопсену соответственно.
У грибов Fusarium, а также у плесеней Trichothecium, Trichoderma
и Mirothecium в результате окислительных процессов карбкатионный предшес-
твенник купарана превращается в гетероциклические соединения ряда
трихотекана, например, микотоксин - трихотецин (R = С3Н5СО). Некоторые
виды упомянутых грибов фитопатогенны. Они поражают культурные растения
и наносят ощутимый вред сельскому хозяйству. Другие поселяются на расти-
тельных продуктах, идущих на корм скоту или в пищу людям. В этих случаях
трихотекановые микотоксины представляют угрозу для здоровья сельско-
хозяйственных животных и человека. У людей микотоксины вызывают тяжелые
нарушения кроветворной и иммунной систем, приводящие к летальным
исходам. Массовые заболевания так назьюаемой алиментарной токсической
алейкией были отмечены в голодные годы, когда в пишу употребляли
перезимовавшее под снегом зерно, пораженное перечисленными выше видами
плесени [6].
Из подходящей, ферментативно индуцированной конформации
у-бисаболена, образуются а-цедрен и цедрол - компоненты кедрового масла,
присутствующие и в составе живицы других хвойных растений [1].

Глава 2. Изопреноиды 71
а-цедрен цедрол
Соединения третьей группы дауканы (каротаны) малочисленны, они
также образуются из 22,6£-РРР, но в результате альтернативной циклизации.
Дауцен найден среди метаболитов моркови.
Синтез сесквитерпеноидов четвертой группы может происходить двумя
путями. Один из них (через цис- или /ирянс-декалины) приводит к копаену
и кубебену.
а-копаен кубебен
Другой путь состоит в следующем:
В результате образуется гельминтоспораль - токсин патогенного гриба
Helminthosporium sativum, поражающий корни хлебных злаков и вызываю-
щий несбалансированный рост растений.

72
Химия природных низкомолекулярных соединений
Остовы Сі5-изопреноидов пятой группы формируются либо в резуль-
тате вторичной циклизации с участием алкенового фрагмента, так, например,
образуется кариофиллен - основной компонент (59 %) живицы пихты Abies
broxteata, либо путем трансаннулярного гидридного переноса, как это отме-
чено у (+)-лонгифолена [1].
(+) лонгифолен
Молекула кариофиллена, состоящая из конденсированных четырех-
и девятизвенного колец, примечательна тем, что содержит внутрициклическую
тр^нс-двойную связь, и сочленение циклов в ней также трансоидное. Из-за
этого в кариофиллене существует значительное стерическое напряжение. Тем
не менее, это соединение весьма распространено в природе. А его
ненапряженные аналоги - изокариофиллен с ^мс-двойной связью или цис-
кариофиллен с г/ис-сочленением циклов встречаются редко.
изокариофиллен ^«с-кариофиллен
Кариофиллен помимо живицы хвойных растений содержится в гвоздич-
ном масле и листьях картофеля. Именно его запах привлекает колорадского
жука.
Еще две группы сесквитерпеноидов происходят от катиона 2£,6Е-РРР.
Один способ циклизации этого катиона, как было показано выше, приводит
к гермакрановому остову, а второй - к гваяновому. Гермакрановый скелет
преобразуется в бициклический эудесмановый, а последний перегруппи-
ровывается в эремофилановый (рис. 2.1).
Альтернативное направление деградации гермакранового катиона при-
водит либо к эпимерным эремофиланам, которые обнаружены в грейпфруте,
либо к синро-соединениям, например, к Р-ветивону - важному компоненту
многих парфюмерных композиций.

Глава 2. Изопреноиды
73
эремофиланы аромадендраны ви'Фаны
Рис. 2.1. Некоторые превращения гермакранового остова
(1-5 образования связи С'-С2)
Гермакрановые метаболиты относятся к одной из самых распростра-
ненных по числу представителей групп сесквитерпеноидов. Один из способов
стабилизации гермакранового катиона - отщепление протона, приводящее
ктриеновому углеводороду гермакрену А. От гермакрана отходит короткая
ветвь, ведущая к углеродному скелету бурбонана. Природный Р-бурбонен
можно получить in vitro при облучении УФ светом гермакрена D. Полиокси-
генированные лактоны - бурбонанолиды - найдены в растениях рода Vernonia.
гермакрен А гермакрен D Р-бурбонен метаболит Vernonia
От бициклогермакранового остова ответвляются два пути. Один из них,
через аромадендраны (при расщеплении связи С2-С* из них образуются секо-
аромадендраны - метаболиты многих печеночных мхов) ведет к каркасу
гипотетического углеводорода витрана. Реальный представитель витранов -
альдегид витреналь - выделен из печеночника Lepidozia vitrea и известен как
мощный ингибитор роста растений и антифидант для насекомых.

74
Химия природных низкомолекулярных соединений
Другой путь превращения бициклогермакрана - ^образование аристо-
ланов. На промежуточном этапе образуются маалианы, представитель
которых - спирт маалиол - присутствует в составе метаболитов эндемичного
дерева Сапагтт Батотзе, растущего на острове Самоа.
витреналь маалиол
Вещества с углеродным скелетом эудесмана принадлежат к числу
умеренно распространенных в мире растений, водорослей и морских
беспозвоночных. Известны три стереохимических ряда эудесманов.
14
эудесманы селинаны стейрактинаны
Простейшие представители веществ эудесманового типа - диеновые
углеводороды селинены - широко представлены в красных и бурых морских
водорослях.
(+)-а-селинен (-)-р-селинен а-хельмискапен
Стейрактинан - а-хельмискапен (сесквитерпеноид АЕ1) - компонент
секрета африканских термитов-солдат АтИегтеь еуипЫ/ея. Секрет особенно
токсичен для муравьев ОйоЫотасЬиь troglydites - основного конкурента
названного вида термитов.
Спирты эудесманового ряда имеют растительное происхождение. Гидрок-
сильная группа в них может располагаться в циклической части молекулы, как
у юненола, или в изопропильном заместителе, как в а-эудесмоле.
юненол
а-эудесмол

Глава 2. Изопреноиды
75
Сесквитерпеновые лактоны эудесманового типа назьшают эудесмано-
лидами, или сантанолидами, селинанолидами и стейрактанолидами. Самый
известный представитель сантанолидов а-сантонин. Он был выделен из цит-
варного семени, которое издавна использовали в странах Дальнего Востока как
антигельминтное средство. Фундаментальное значение имеют химические
превращения, которые претерпевает это соединение в кислотной и основной
средах. В частности, именно у а-сантонина впервые отмечена катализируемая
кислотами диенон-фенольная перегруппировка, сопровождающаяся эпимери-
зацией бензильного центра с образованием более стабильного уис-сочлененного
у-лактонного кольца. В присутствии оснований лактонный цикл раскрывается,
а последующее внутримолекулярное присоединение по Михаэлю приводит
к дикетокислоте [7,8].
а-Метиленовые эудесманолиды, подобно другим сесквитерпеновым
лактонам (таковых описано более 500), обладают горьким вкусом, проявляют
токсические, цитотоксические и антинеопластические свойства, иногда
действуют как аллергены. Однако в семействе эудесманолидов имеются
и низко токсичные соединения, например, алантолактон и его изомер -
изоалантолактон - активные начала лекарственного растения девясила Inula
helenium - и входят в состав противоязвенного препарата алантона.
Среди эудесманоидов есть фитоалексины, инсектициды, метаболиты
бактерий. Хамаэцинон - нор-эудесман из кипариса Chamaecyparis formosensis -
токсичен для термитов. Геосмин принадлежит к mpwHqp-терпеноидам: при
его биосинтезе произошла потеря изопропильной группы у эудесманового
предшественника. Метаболит продуцируется многими видами бактерий-
актиномицетов, обитающих в почве. Именно этим веществом обусловлен
запах свежевспаханной земли.
алантолактон хамаэцинон геосмин
Артемизинины - пероксилактоны сесквитерпенового ряда, обладающие
высокой антималярийной активностью, обнаружены в Польши Artemisia annua

76
Химия природных низкомолекулярных соединений
Ь. (СотроБиае), произрастающей в Китае и упоминаемой в письменных источ-
никах с конца XVI в. как средство лечения малярии [6,7]. Другие важные
С^-лактоны - партенолид из травы перетрума девичьего и матрицин из
ромашки. Первый известен благодаря выраженным антимигреневым свойствам.
Второй в процессе перегонки с водяным паром легко гидролизуется, окисляется,
декарбоксилируется, превращаясь в еще одно биологически активное вещество -
хамазулен.
. артемизинин партенолид матрицин хамазулен
Азулены, окрашенные в синий или фиолетовый цвет соединения,
содержатся в эфирных маслах римской ромашки, эвкалипта и полыни, а также
найдены в морских беспозвоночных. Истинно природные азулены представлены
упомянутым выше хамазуленом и гвайазуленом, отличающимся от первого
наличием в семичленном кольце изопропильного заместителя вместо этильного.
Благодаря многообразию конформаций продукта первичной циклиза-
ции моноциклического карбкатиона 2£,6£-БРР, из него образуются
конденсированные семичленные би- и трициклические системы гваянового
типа - булнезол, Р-пачулен, пачулиевый спирт. Минорные компоненты
пачулиевого масла - а-пачулен, сейхеллен и циклосейхеллен. При этом
кпачулиевому спирту приводит необычная перегруппировка. Его строение
установлено в результате РСИ [1]. Этот спирт, как и само пачулиевое масло,
широко используются в парфюмерии. Источником их является растущий
в тропическом и субтропическом климате кустарник Pogostemon рШскиИ
пачулиевый спирт сейхеллен циклосейхеллен

Глава 2. Изопреноиды 77
а-гумулен у-гумулен церумбон MGI-114 иллудин S
Путь биосинтеза иллудина S через FPP был подтвержден экспери-
ментально с использованием инкорпорированного в ацетил-СоА 1,2-[13С2]-
ацетата. Все эти соединения принадлежат к семейству гумулана. К нему же
относятся и рассмотренные выше кариофиллены. Некоторые типы структур,
образующиеся в результате трансформации гумуланового остова, приведены
на рис 2.2.
астериксаны гумулан африкананы
секо-лактараны
Рис. 2.2. Некоторые превращения гумуланового остова
Представителями циклических сесквитерпеноидов седьмой группы являю-
тся а,у-гумулены, присутствующие в масле хмеля Humulus lupulus и в маслах
хвойных растений, кетон церумбон из дикого имбиря Zingiber zerumbet,
гидроксиметилацилфульвен (MGI-114) из Basidiomycetes и структурно близкий
ему иллудин S, обнаруженный в люминесцирующих грибах Lampteromyces
japonicus. Два последних соединения обладают высокой противоопухолевой
активностью, причем эффект иллудина превосходит MGI-114, но он более
токсичен [7]. Благодаря наличию циклопропанового фрагмента в молекуле, они
по механизму действия являются цитостатиками алкилирующего типа.

78
Химия природных низкомолекулярных соединений
2.2.4. Дитерпеноиды (Сго-соединения)
Дитерпеноиды (С2о-соединения) представлены в растительном мире не
намного меньшим количеством структур, чем сесквитерпеноиды. 2Е,6Е9\0Е-
Геранилгеранилпирофосфат (GGPP) или его аллильный геранил-линалоильный
изомер - синтетические предшественники соединений этой группы, образую-
щиеся в результате конденсации IPP с 2£,6£-FPP. Сго-изопреноиды подразде-
ляют на ациклические, moho-, би-, три- и тетрациклические. Родоначальник
дитерпеноидов - геранилгераниол в свободном виде в природе не обнаружен,
вто время как аллиловый спирт фитол считается самым распространенным
в природе изопреноидом. В ациклической форме он образует липофильную
боковую цепь в молекуле хлорофилла (см. разд. 7.1). По его имени углеродный
скелет регулярных ациклических дитерпеноидов получил название фитанового.
В организме млекопитающих и человека фитол метаболизируется в фитановую
кислоту, которая далее претерпевает быструю окислительную деградацию.
Ациклические дитерпеноиды не только попадают в организм с пищей, но
и синтезируются в нем. Примерно 0.5 % белков человека имеют в составе фарне-
зильный или геранилгеранильный остаток, связанный с SH-группой цистеина,
находящегося на конце полипептидной цепи. Недостаточное пренилирование
белков является причиной хориодермии - болезни, приводящей к слепоте, а
также имеет значение в индукции рака прямой кишки и поджелудочной железы.
GGPP фитол фитановая кислота
Окисленные производные фитана продуцируют, в основном, морские
водоросли, беспозвоночные и растения семейства сложноцветных.
СвРР может трансформироваться и в структуры, внешне похожие на
пренилированные сесквитерпеноиды, например, бифлора-4,10,15-триен из
губки АсаЫеИа или ксениафилленол - метаболит мягких кораллов Хеша.
Однако их биосинтез осуществляется таким образом, что С^-фрагмент
молекулы вОРР вовлекается в реакции циклизации, подобные биосинте-
тическим превращениям сесквитерпеноидов, а концевой пятиуглеродный
остаток остается незадействованным и в конечном продукте имеет вид боковой
цепи в циклическом ядре. Дальнейшие превращения происходят именно
в боковой цепи и заключаются в ее циклизации. Особенно это характерно для
производных ксениафиллана.
бифлора-4,10,15-триен ксениафилленол

Глава 2. Изопреноиды 79
о
триспоровая кислота
Иная конформация ОЮРР приводит через карбкатион к моноциклическому
продукту - цембрену - компоненту смолы хвойных деревьев, табака и неко-
торых кораллов. Название цембрен происходит от латинского наименования
кедра европейского Ртш сетЬга.
Этот моноциклический дитерпеноид может далее образовывать
би-, трициклические структуры и является гипотетическим предшествен-
ником кладиеллановых, асбеститановых, басмановых, таксановых, рипперта-
новых и многих других производных [1].
асбеститан кладиеллан басман таксан риппертан
У кораллов и моллюсков встречаются полиоксигенированные цембрены,
содержащие кетонные, эпоксидные, лактонные и другие функциональные груп-
пы. Большинство из них - высоко токсичные соединения и служат средством
защиты для мягких кораллов.
Некоторые представители этой группы веществ имеют важное
экологическое значение. Так, триспоровая кислота содержит 18 атомов
углерода, и ее можно рассматривать как бис-нор-дитерпеноид. Такие кислоты
играют роль феромонов у триспоровых грибов. Вырабатываясь в половых
органах (зигофорах) одной половой формы, они воспринимаются зигофорами
другой и индуцируют их рост по направлению к друг другу и последующее
слияние.

80
Химия природных низкомолекулярных соединений
Существует большое число дитерпеноидов, в молекулах которых имеется
два углеродных цикла. Стереоизомерных же типов бициклических дитерпе-
ноидов известно два. Это соединения ряда лабдана и энт-лабданы или эперуаны.
Простейший представитель лабданов - биформен, присутствующий в древесине
хвойного дерева ОааусИит Ы/огте. Но подавляющее большинство соединений
рассматриваемой группы - продукты окисления углеводородов. В том же
источнике, что и биформен, обнаружен спирт маноол, его гетероциклическое
производное называется маноилоксидом. Остов маноилоксида имеет
форсколин - метаболит растения Со1ет /оккоМИ, произрастающего в Индии.
Этот лабданоид, являясь активатором аденилатциклазы, стимулирует сердечную
деятельность, снижает артериальное давление, блокирует бронхоспазм.
19
биформен маноол маноилоксид форсколин
Мускатный шалфей Salvia sclarea содержит спирт склареол. Окислением
его превращают в смесь веществ, обладающих ароматом и свойствами амбры -
ценного парфюмерного продукта и фиксатора запахов. Природная амбра -
воскообразная субстанция, извлекаемая из кишечника кашалота. В ее составе
имеются лабданоподобные соединения. При окислении склареола образуются
четыре основных носителя запаха амбры: амброксид, метиламброксид, амбро-
цеталь и амброкс. Эти же вещества получают при окислении лариксола,
входящего в состав живицы лиственницы.
склареол амброксид амброцеталь амброкс лариксол
R= Н
метиламброксид
R=Me
В растительном мире широко распространены кислоты с лабдановым
углеродным скелетом. Важную функцию в некоторых хвойных растениях
исполняет пинифолевая кислота, впервые найденная в сосне Ріпш зіЬ&йт. Она
локализована в хлоропластах - органеллах, в которых происходит фотосинтез.

Глава 2. Изопреноиды 81
Пространственные изомеры лабданоидов эперуаны встречаются в природе
значительно реже первых. Эперуевая кислота, давшая название всей группе,
найдена в растениях рода Ерегиа. К ряду эперуана принадлежат и немногие
представители бициклических дитерпеноидов, выделенных из обитателей моря,
например, аплизин-20 из моллюска Ар1у8\а киго(Лаг (морской заяц).
эперуевая кислота аплизин-20
Трициклические дитерпеноиды представлены следующими типами
углеродных остовов:
спонгианы кассаны розаны пимараны клейстантаны
абиетаны
испананы
стробаны
тотараны
При повышении температуры эта кислота изомеризуется в трициклическую
форму. Эти два изомера по-разному влияют на вязкость мембран хлоропластов
и составляют часть механизма приспособления хвойных растений к перепадам
температур. Накапливаясь в конце теплого периода, трициклическая форма
обеспечивает переход мембраны в более текучее состояние, чтобы она сохраняла
необходимую консистенцию и в холодное время года.
со2н

82
Химия природных низкомолекулярных соединений
Наиболее важный в практическом отношении представитель трицикли-
ческих дитерпеноидов - абиетиновая кислота - основной компонент смоля-
ных кислот (канифоли), находящихся в кубовом остатке после перегонки
терпентинов. Многие абиетаны имеют в своем составе ароматические кольца.
В корнях растений рода Salvia присутствуют ярко окрашенные нор-
абиетановые хиноны таншиноны. Раньше продуцирующие их растения
использовали для крашения тканей. Название таншиноны произошло от
китайского слова «тан-шен». Так в традиционной китайской медицине
именуют средство для лечения заболеваний сердца. Его изготовляют из
корневищ шалфея Salvia miltiorrhiza, которые содержат более сорока
абиетановых хинонов. Из них несколько яряю-хинонов, например таншинон-
2, эффективно расширяет коронарные сосуды.
но2с
абиетиновая кислота таншинон-2
Тетрациклические дитерпеноиды представлены пятью типами структур.
Пентациклические трахилобаны принято относить к этой подгруппе изопре-
ноидов из-за общности биогенеза.
хибаны трахилобаны атизираны каураны филлокладаны
(байераны)
Наибольшее значение и распространение в природе имеют соединения
кауранового и филлокладанового рядов. Эти две подгруппы отличаются между
собой стереохимией сочленения колец В и С. Как и в других типах
изопреноидов, среди кауранов встречаются спирты и кислоты. Например (-)-
кауранол - метаболит грибов, энт-кауреновая кислота содержится в подсол-
нечнике, а дигидроксикаураноевая кислота ответственна за гипотензивные
свойства растения Siegesbeckia риЪеБсет.
он
(-)-кауранол э/*ти-кауреновая дигидроксикаураноевая
кислота кислота

Глава 2. Изопреноиды
83
Для кауранов характерна перестройка и частичное расщепление
углеродного скелета. В частности у кафестола - главного компонента
неомыляемой части масла из кофейных бобов - произошла миграция
метальной группы. Однако чаще перегруппировки затрагивают циклическую
систему. Так, из кауранов образуются граяны. Наиболее известны из них
граянотоксины - вещества, продуцируемые растением ЬеисоЛое %гауапа
и рододендронами. Они токсичны для насекомых. У млекопитающих
граянотоксины в малых дозах снижают кровяное давление, а при повышении
доз вызывают поражения нервной системы, кровоизлияния в легких и другие
симптомы отравления.
кафестол граянотоксин
Другой способ перестройки кауранового остова имеет место при
биосинтезе растительных гормонов гиббереллинов. Впервые эти природные
биостимуляторы обнаружены японскими исследователями как метаболиты
грибов рода Gibberella fujikuroi {Fusarium monit\ которые инфицируют
рисовые зерна, стимулируют их быстрое прорастание и быструю гибель.
И лишь спустя полвека было установлено, что гиббереллины синтезируются
во всех цветковых растениях и являются важными регуляторными вещест-
вами, относящимися к фитогормонам. Главная их функция состоит в стиму-
лировании роста стебля и боковых побегов. В естественных условиях эти
гормоны участвуют также в регуляции покоя и прорастания семян, в индук-
ции цветения и созревании плодов. При этом действующие концентрации не
превышают 10"10М/л.
гиббереллиновая кислота
Для практики важно действие на растения экзогенных гиббереллинов.
Умеренная и своевременная обработка этими веществами посевов
сельскохозяйственных культур позволяет повышать урожаи. Особенно
ценится их свойство подавлять развитие семян, в результате образуются
бессемянные плоды. Поэтому наиболее широкое применение рассматри-
ваемые фитогормоны нашли в виноградарстве. Используют их также в
картофелеводстве и при выращивании цитрусовых. Вместе с тем, разные

84
Химия природных низкомолекулярных соединений
сорта одной и той же сельскохозяйственной культуры по-разному
чувствительны к гиббереллинам. Сроки обработки посевов очень кратки
и неодинаковы для разных растений. Все это затрудняет их применение
в растениеводстве. Для практических целей гиббереллины выделяют из
грибов, в которых они были впервые обнаружены.
У папоротников вещества с гибберелановым скелетом индуцируют
образование и рост антеридий - органов, содержащих мужские половые
клетки. В связи с этой функциональной ролью дитерпеноидные гормоны
споровых растений получили название антеридиогенов.
Образованием тетрациклических молекул завершается магистральный
путь биосинтеза растительных дитерпеноидов. Новый виток в изучении
дитерпеноидов связан в значительной мере с исследованием метаболитов
морских организмов. Выше отмечалось, что морские беспозвоночные, а так-
же наземные растения, продуцируют разнообразные производные цембрана -
гипотетического углеводорода с четырнадцатизвенным циклом. Существуют
ферменты, способные катализировать трансаннулярные реакции внутри этого
цикла. Субстратами их, как правило, служат цембрены, и механизм этих
циклизаций подобен реакциям енонового синтеза. В данной книге невозмож-
но рассмотреть все ветви биогенетического дерева цембрана, но существует
ряд принадлежащих ему природных структур, которые нельзя обойти
вниманием в виду их высокой биологической активности. Среди соединений
этой группы встречаются как вещества с цитотоксическим эффектом, так
и стимуляторы роста клеток. Наиболее изученными группами являются так-
саны, выделенные из различных видов тиса, а также форболовые производ-
ные, обнаруженные в семенах растений Crotón tiglium L. и Euphorbiaceae
[1,6,7]. Последние происходят от касбена - фитоалексина, обнаруженного
в касторовых бобах Ricinus communis. Формально его молекула может
образоваться из цембрена, хотя и цембрен, и касбен, скорее всего, происходят
из неклассического катиона как общего предшественника.
таксицин форбол касбен неклассический
катион
Таксаны обладают цитотоксическими свойствами, а форболовые эфиры -
стимуляторы биосинтеза белка и опухолевые промоторы. Эти вещества стали
инструментами, с помощью которых биология пытается найти ответы на такие
вопросы, как регуляция клеточного размножения и дифференциации, причины
злокачественного перерождения и роста, способы борьбы с ними.
Медицинское применение как высокоэффективное противоопухолевое
средство получил таксол, выделенный в 60-е гг. XX в. из коры тихоокеанс-

Глава 2. Изопреноиды
85
кого тиса Taxus brevifolia. Тогда же был обнаружен его антибластомный
эффект [6,7].
баккатин III
В 1971 г. М. Уолл и М. Уэйни опубликовали результаты исследования
структуры таксола. Но интерес к этому полиоксигенированному дитерпе-
ноиду оставался незначительным до тех пор, пока не установили, что
механизм его противоопухолевого действия уникален. Таксол дестаби-
лизирует микротубулины - белки, образующие митотическое веретено,
благодаря чему он обладает антимитотическим эффектом, т, е. препятствует
расхождению хромосом в процессе деления клетки. Этот факт заставил
исследователей провести углубленное изучение его антинеопластической
активности, для чего понадобились значительные количества на тот момент
крайне труднодоступного вещества. Для обеспечения лечения одного
пациента необходимо было такое количество таксола, которое содержится
в коре трех пятидесятилетних деревьев. К счастью, был обнаружен ближай-
ший структурный аналог таксола - баккатин III, содержащийся в листьях
европейского кустарникового растения Taxus baccata. Клинические испы-
тания, завершившиеся в 1989 г., подтвердили его высокую эффективность
в отношении опухолей яичников и молочной железы. В 1992 г. американский
федеральный орган контроля оборота лекарств (Food and Drug Administration)
разрешил широкое медицинское применение таксола. Однако лимитирую-
щим фактором его использования оставалась труднодоступность и как
следствие - чрезвычайно высокая стоимость. Проблема полного синтеза
этого соединения была решена в течение двух лет усилиями нескольких
исследовательских групп (см. главу 2.5). Однако стоимость этого лекарствен-
ного средства по-прежнему достаточно высока. Решение проблемы, вероятно,
может быть найдено путем культивирования грибов Taxomyces andreanae,
осуществляющих биосинтез таксола.
2.2.5. Сестерпеноиды (С25"Соединения)
Сестерпенойды (С25-соединения) - самая малочисленная группа изо-
преноидов после гемитерпеноидов. Долгое время существовало мнение, что
структуры, углеродная цепь которых превышает 20 атомов, синтезируются
путем димеризации более мелких эквивалентных фрагментов. Следо-
вательно, из Си- или С2о-терпенов могут образоваться только продукты
с Сзо-, и С4о-скелетом. Начиная с 1965 г., были открыты вещества
с С25- и несколько с Сз5-остовом. Их источник - патогенные грибы и морские

86
Химия природных низкомолекулярных соединений
организмы. Образуются эти соединения из геранилфарнезилпирофосфата
(С^РР), из той его формы, в которой все С5-фрагменты расположены линейно
транс-сочлененно. Классификация сестерпеноидов построена по тому же
принципу, что и в других группах изопреноидов - по характеру циклизации
углеродного скелета. Источниками ациклических соединений, большинство
из которых полиоксигенированы, являются, в основном, грибы и морские
обитатели [4,6-8]. Вторичный метаболит фитопатогенного гриба СосЫюЪбШй
кегеговЬгорЬт геранилнеролидол вызывает болезнь пятнистости листьев
маиса. Тетроновая кислота обнаружена в австралийской губке Рзаттосгта.
Проявляет антибактериальные свойства.
геранилнеролидол
он
тетроновая кислота
Moho-, би-, трициклические сестерпеноиды также выявлены среди
метаболитов морских организмов. Их основные структурные фрагменты -
циклогексановые и лактонные кольца, карбоксильные группы.
Обнаружен в губках
Hyrtios erecta.
Ингибитор фосфолипазы А2,
обладает мощным
противовоспалительным
эффектом
Выделен из губок Dysidea
cinerea, обитающих
в Красном море. Проявляет
цитотоксические свойства
Содержится в карибских
губках Cacospongia
linteiformis. Ингибитор
протеинкиназы С
о
спонгианалид А

Глава 2. Изопреноиды
87
Представители тетрациклических сестерпеноидов - офиоболин А - один
из группы офиоболинов, содержащихся в фитопатогенных грибах Роїуапфіт
сеІШоягст, и метаболит окенавской губки рода Нугйоз - О-дезацетилфуроска-
ларол. Последний является стимулятором фактора роста нейронов и интересен
как потенциальное средство лечения болезни Альцгеймера [8].
офиоболин А о-дезацетилфуроскаларол
2.3. Тритерпеноиды и стероиды
Тритерпеноиды характеризуются значительно меньшим разнообразием
структурных типов по сравнению с другими группами изопреноидов при
чрезвычайно широкой распространенности в природных источниках. Они при-
сутствуют в микроорганизмах, растениях, морских биологических объектах,
у животных и человека. Состав углеродного скелета в этих соединениях
колеблется от С18 до Сзо атомов, причем структуры с остовом С18 и близкие
к ним - это продукты биотрансформации веществ Сзо, образованных в резуль-
тате объединения шести изопреновых фрагментов. Предшественником всех
тритерпеноидов является ациклическое соединение - сквален. Он синтезируется
путем конденсации двух С^-молекул ББР по способу «хвост к хвосту».
Интермедиатом в синтезе сквалена выступает пирофосфат прескваленового
спирта. Это соединение может превратиться в ациклический тритерпеноид -
ботриококцин или продукты его метилирования. Они присутствуют в одно-
клеточных пресноводных водорослях Войуососсш Ъгаипп в количестве до 70 %
от сухой массы. Эти водоросли можно рассматривать как возобновляемый
источник углеводородного топлива [6].
сквален
/ОРР
прескваленового спирта пирофосфат
ботриококцин

88
Химия природных низкомолекулярных соединений
Сквален превращается в конденсированные системы из 4-5 циклов,
состоящие в основном из циклогексановых колец, но в структуре могут
присутствовать также циклопентановые и циклогептановые фрагменты. Сте-
рины и стероиды - подкласс тритёрпеноидов, имеющих циклопентано-
пергидрофенантреновый остов, в котором 11=С(гС1о. Исходный скелет стеринов
формируется в результате потери трех метальных групп в ланостане, но боковая
цепь (11=С8) при этом полностью сохраняется. Стерины с деградированной
боковой цепью (К<С8) принято относить к стероидам. Четкую границу между
этими двумя группами терпеноидов провести сложно.
остов стеринов и стероидов ланостан
Долгое время, до того как была установлена генетическая связь между
всеми изопреноидами, по причине высокой биологической, медицинской
и химической значимости стероиды рассматривали как самостоятельный
класс природных продуктов. Базовой структурой, от которой происходят эти
соединения, является образующийся из сквалена холестерин (в англоязычной
литературе - холестерол). Его первыми доступными источниками были желч-
ные камни и холевая кислота. В настоящее время его выделяют из спинного
мозга и желчи крупного рогатого скота, из щелочного гидролизата дрожжей,
животных жиров и некоторых растительных масел [1-3]. Пространственное
расположение заместителей в циклопентанопергидрофенантреновой системе
и нумерация атомов следующие:
р-сторона
а - транс по отношению к С19-СН3
Р - цис по отношению к С19-СН3
Во всех случаях имеет место транс-сочленение циклов.
В организме человека холестерол содержится в составе липопротеинов
как в свободной форме, так и в виде эфиров с длинноцепочечными жирными
кислотами. Он синтезируется в количестве 500 мг/сут из ацетил-СоА в пе-
чени (50 % от общего количества образующегося холестерола), кишечнике
(15 %) и коже (большая часть остальной доли), примерно такое же его

Глава 2. Изопреноиды
89
количество поступает с пищей [10]. Выводится из организма с желчью
в свободном виде или в виде солей желчных кислот. Холестерол - предшест-
венник кортикостероидов, половых гормонов, желчных кислот и витамина Б.
Он является соединением, типичным для метаболизма животных, и содер-
жится в значительных количествах в яичном желтке, мясе, печени, мозге.
Холестерол - типичный амфипатический липид, незаменимый струк-
турный компонент наружного слоя мембран и липопротеинов (ЛП) плазмы
крови. Эти ЛП транспортируют холестерол в кровотоке и выступают
посредниками при поглощении его и его эфиров различными тканями.
Выделяют следующие группы ЛП (рис. 2.3).
лпвп
Протеины
45%
Фосфолипиды
32%
Тригли-
цериды
5%
Холестерол
18%
лпнп
Протеины
15%
Фосфолипиды
25 %
Тригли-
цериды
10%
Холестерол
50 %
лпонп
Протеины
10-12%
Фосфолипиды
25-27 %
Триглицериды
50-53%
Холе-
стерол
10-12%
ХМ
Про-
теины
2%
Фосфолипиды
7-8 %
Триглицериды
86%
Холе-
стерол
3-5 %
Рис 2.3. Состав липопротеинов
ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липопротеины
низкой плотности; ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности;
ХМ - хиломикроны
Самыми крупными частицами с наименьшей плотностью являются
хиломикроны. Образуются они в клетках эпителия тонкого кишечника
(см. также рис. 2.5). Содержат в основном экзогенные (пищевые) тригли-
цериды (ТГ), в отношении которых выполняют транспортные функции,
а также холестрол. Из ТГ ХМ при участии липопротеинлипазы эндотелия
сосудов высвобождаются жирные кислоты и глицерин. Свободные жирные
кислоты либо поглощаются миокардом, где происходит их окисление и они
служат источником энергии, либо участвуют в ресинтезе ТГ в жировой ткани
с их последующим депонированием. Остатки ХМ, содержащие холестерол,
связываются с липопротеиновыми рецепторами (ЛП-Р) печени и затем
катаболизируются в печени. ЛПОНП (пре-Р-липопротеины) включают
главным образом эндогенные ТГ. Образуются они в печени. Под влиянием
липопротеинлипазы эндотелия сосудов происходит расщепление части ТГ
ЛПОНП, и они превращаются в «короткоживущие» ЛП промежуточной
плотности (ЛППП), в некоторых источниках их еще называют ЛП средней

90
Химия природных низкомолекулярных соединений
плотности (ЛПСП). Клиренс последних на 50 % происходит за счет их
захвата (эндоцитоза) печенью, регулируемого ЛП-Р. Они также подвергаются
липолизу и переходят в ЛПНП (Р-липопротеины). В Л111111 холестерол и ТГ
находятся примерно в равных количествах (ТГ - 40 %, холестерол - 30 %).
В крови здоровых людей Л111111 обычно не обнаруживают. ЛПНП содержат
большие количества холестерола (в основном, в виде сложных эфиров)
и в меньшей степени - ТГ. Из системного кровообращения они выводятся
путем взаимодействия с ЛП-Р печени. При повышенном содержании ЛПНП
могут накапливаться в виде холестерола в стенке сосудов, сухожилиях, коже.
По размеру ЛПОНП и ЛПНП занимают промежуточное положение между
хиломикронами и ЛПВП (а-липопротеинами). ЛПВП являются самыми мел-
кими частицами из рассматриваемых ЛП. По сравнению с другими ЛП они
содержат значительно больше сложных эфиров холестерола с ненасыщен-
ными жирными кислотами (линолевой, арахидоновой), а также фосфо-
липидов и специфического белка. Образуются ЛПВП в печени, в кишечнике,
а также в результате катаболизма ХМ и ЛПОНП. ЛПВП удаляют свободный
холестерол из тканей и переносят его в печень, где он метаболизируется
в желчные кислоты [9,10].
Как уже отмечено выше, холестерол - основной компонент желчных
камней, однако его главная роль в патологии состоит в том, что он служит
фактором, вызывающим атеросклероз жизненно важных сосудов головного
мозга, сердечной мышцы и др. органов. При коронарном атеросклерозе
наблюдается высокая величина соотношения холестерол-ЛПНП/холестерол-
ЛПВП. Кроме рассмотренных ЛП были выделены липопротеины (а) - ЛП(а),
которые содержат эфиры холестерола, перекисно-модифицированные ЛПНП,
гликозилированные ЛПНП (у больных сахарным диабетом), комплексы ЛП
с антителами. Их функции изучены недостаточно. Описана семейная гипер-
липопротеинемия, при которой повышена вероятность развития атеро-
склероза [11].
Таким образом, регуляция содержания в плазме крови большинства ЛП
обеспечивается ЛП-Р печени, а также других тканей. Есть данные, что и на
макрофагах ретикулоэндотелиальной системы имеются специальные рецепторы
(«уборщики»), распознающие окисленные ЛПНП, благодаря чему в макрофагах
накапливаются значительные количества холестерола. Кроме того, его захват из
циркулирующих в плазме ЛПНП осуществляется многими тканями и без
участия рецепторов. Атерогенными являются ЛПНП, Л111111, ЛПОНП и ЛП(а).
Хиломикроны и ЛПВП неатерогенны. Следовательно, с практической точки
зрения основная задача профилактики и лечения атеросклероза и его осло-
жнений заключается в снижении содержания повышенного уровня атерогенных
липопротеинов и повышения уровня антиатерогенных ЛПВП.
2.3.1. Биосинтез холестерола
Все клетки, не утратившие ядро, способны синтезировать холестерол.
Биосинтез его происходит в микросомах и цитозоле. Источником всех атомов
углерода, входящих в молекулу холестерола, является ацетил-СоА, из

Глава 2. Изопреноиды
91
которой образуется гидроксиметилглутарил-СоА (НМС-СоА). Восстанов-
лением Ш/Ю-СоА при участии соответствующей редуктазы синтезируется
мевалонат, а при отщеплении от него ССЬ образуется изопреноидная единица
(рис 2.4). Шесть изопреноидных единиц конденсируются в сквален. Сквален-
оксид циклизуется, образуя исходный стерин - ланостерол. Это превращение,
происходящее в одну стадию, включает механизмы нуклеофильного раскры-
тия эпоксидного цикла и четырехкратного электрофильного присоединения
по олефиновой связи, последний процесс является многоцентровым.
Дальнейшие трансформации, включающие удаление у ланостерола трех
метальных групп, приводят к холестеролу [10].
десмостерол
холестерол
Рис. 2.4. Схема синтеза холестерола, где:
1 - скваленэпоксидаза; 2 - оксидосквален: ланостеролциклаза;
3 - изомераза; 4 - А^-редуктаза
2.3.2. Регуляция синтеза холестерола
В эксперименте у голодающих крыс отмечено выраженное снижение
активности НМв-СоА-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холесте-
рола в период голодания. Синтез холестерола подавляется также холестерол-
содержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами
(рецепторы апо-В-100). Интенсивность синтеза этого вещества и активность
НМв-СоА-редуктазы изменяются в зависимости от времени суток. Активность
фермента повышается при введении инсулина или тиреоидного гормона, а при

92
Химия природных низкомолекулярных соединений
введении глюкагона и глюкокортикоидов - уменьшается. НМО-СоА-редуктаза
может находиться в двух состояниях - активном и неактивном, Переход из
одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования
и дефосфорилирования, некоторые из них, по-видимому, являются цАМР-
зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном.
Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на обра-
зование эндогенного продукта также было изучено в эксперименте на крысах.
Если пища содержала около 0.05 % холестерола, то 70-80 % этого вещества,
обнаруживаемого в печени, тонком кишечнике и надпочечниках, синтези-
ровалось эндогенно, а если содержание холестерола в пище составляло 2 %, -
эндогенный синтез его уменьшался. Однако при увеличении содержания
холестерола в пище полного прекращения его синтеза в организме не проис-
ходило. По-видимому, частично подавлялось лишь образование холестерола
в печени.
2.3.3. Транспорт холестерола
Увеличение содержания холестерола в тканях происходит при:
• захвате холестеролсодержащих липопротеинов специальными рецепторами,
например, рецепторами ЛПНП (рис. 2.5);
• захвате холестеролсодержащих липопротеинов без участия рецепторов;
• захвате свободного холестерола, содержащегося в богатых этим вещест-
вом липопротеинах, клеточными мембранами;
• его синтезе;
• гидролизе эфиров холестерола, катализируемом специфической гидролазой.
«СЙ«СЧИОгп£Ч6НОЧНАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ
Рис. 2.5. Транспорт холестерола между тканями в организме человека:
X - свободный холестерол; ЭХ - эфиры холестерола;
АХАТ - ацил-СоА:холестеролацилтрансфераза;
ЛХАТ - лецитин:холестеролацилтрансфераза; A-I - апобелок A-I;
D - апобелок D; ЛПЛ - липопротеинлипаза

Глава 2. Изопреноиды
93
Уменьшение содержания холестерола наблюдается при:
• его переходе из мембран в липопротеины с низким содержанием холе-
стерола, в частности в ЛПВП или новообразуемые ЛПВП (этот переход
промотируется лицетин:холестеролацилтрансферазой - ЛХАТ);
• эстерификации холестерола, катализируемой АХАТ (ацил-СоА:холесте-
ролацилтранс феразой);
• участии его в синтезе других стероидов, в частности гормонов или
желчных кислот в печени.
У людей содержание холестерола в плазме крови составляет около
200 мг на 100 мл, оно увеличивается с возрастом. При этом отмечены
значительные индивидуальные различия в его содержании. Холестерол,
поступающий с пищей, приходит в равновесие с холестеролом плазмы через
несколько дней, а с холестеролом тканей - через несколько недель. Равно-
весие между свободным холестеролом плазмы крови и печени достигается за
несколько часов [9].
2.3.4. Выведение холестерола и образование желчных кислот
Из организма человека ежесуточно выводится около 1 г холестерола.
Примерно половина этого количества экскретируется с фекалиями после
превращения в желчные кислоты. Оставшаяся часть элиминирует в виде
нейтральных стероидов. Среди желчных кислот в количественном
отношении доминирует холевая кислота. Холевая и хенодезоксихолевая
кислоты имеют общий предшественник - 7<х-гидроксихолестерол, образую-
щийся под действием микросомального фермента 7ос-гидроксидазы при
участии кислорода, МАБРН и цитохрома Р-450 (рис. 2.6). Активатором
последнего выступает витамин С, его недостаток приводит к накоплению
холестерола. После образования 7ос-гидроксихолестерола путь биосинтеза
желчных кислот разветвляется. Одна из ветвей приводит к холевой, а другая -
к хенодезоксихолевой кислоте, в остальном же обе ветви сходны, так как
включают реакции гидроксилирования, восстановления и укорачивания
боковой цепи, в результате образуются характерные для желчных кислот
структуры с а-ОН-группой в положениях С5 и С7 и полностью насыщенным
стероидным ядром, а циклы А и В оказываются г/ис-сочлененными. В желчь
эти кислоты поступают в виде конъюгатов с глицином и таурином
в соотношении 3:1. Тауро-, гликохолевые, а также тауро- и гликохено-
дезоксихолевые кислоты называют первичными желчными кислотами.
Поскольку желчь имеет щелочную реакцию, то принято рассматривать
желчные кислоты и их конъюгаты в виде солей. В кишечнике часть
первичных желчных кислот под действием микрофлоры претерпевает
деконъюгирование и 7ос-дегидроксилирование, в результате чего образуются
вторичные желчные кислоты - дезоксихолевая и литохолевая [10].

94
Химия природных низкомолекулярных соединений
Рис. 2.6. Биосинтез желчных кислот:
1 - 7<х-гидроксилаза; 2 - 12а-гидроксилаза
2.3.5. Регуляция синтеза желчных кислот
Скорость-лимитирующей стадией в биосинтезе желчных кислот явля-
ется реакция, катализируемая 7сс-гидроксилазой, а при биосинтезе холесте-
рола - реакция, катализируемая НМО-СоА-редуктазой. Активность этих двух
ферментов изменяется сходным образом в течение суток. Неизвестно, оказы-
вает ли холестерол прямое стимулирующее действие на 7сс-гидроксилазу,
желчные же кислоты ингибируют этот фермент по принципу обратной связи.
Прерывание циркуляции желчных кислот приводит к активации 7а-гидро-
ксилазы.
2.3.6. Кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот
Продукты переваривания липидов, в том числе и холестерол, абсорби-
руются в верхнем отделе тонкого кишечника, первичные и вторичные
желчные кислоты всасываются практически только в подвздошной кишке,
и 98-99 % желчных кислот, поступивших в кишечник, возвращается через
систему воротной вены в печень. Этот цикл носит название кишечно-
печеночной циркуляции. Не реабсорбируется в кишечнике только
литохолевая кислота из-за плохой растворимости.
Небольшая часть солей желчных кислот (примерно 500 мг/сут.)
выводится из организма с фекалиями. Кишечно-печеночная циркуляция этих

Глава 2. Изопреноиды
95
солей протекает весьма эффективно. Хотя в организме циркулирует относи-
тельно небольшой пул желчных кислот (3-5 г), однако за сутки он 6-10 раз
проходит через кишечник. При этом доля выводимых кислот 1-2 % за один
цикл. Для восполнения потери желчных кислот в печени осуществляется их
синтез de novo из холестерола в количестве, эквивалентном выводимому,
в результате пул этих кислот остается постоянным [10]. Желчные кислоты
играют важную роль в пищеварении. Будучи поверхностно-активными
соединениями, они способствуют эмульгированию жиров и других водо-
нерастворимых компонентов пищи.
2.3.7. Стероидные гормоны
Стероидные гормоны подразделяются на кортикостероиды, которые
контролируют водно-солевой и углеводный обмен, и гормоны половых
желез: андрогены - мужские половые гормоны; эстрогены и гестагены -
женские половые гормоны, гормоны желтого тела и прогестерон, регули-
рующие беременность и лактацию.
2.3.7.1. Кортикостероиды
Ткань коры надпочечников продуцирует около 46 стероидов.
Большинство из них - промежуточные продукты, только немногие секрети-
руются в кровь в значительном количестве, и совсем малое количество
кортикостероидов обладает выраженной гормональной активностью. Ряд из
них жизненно необходим (кортизол, кортикостерон, альдостерон). Кортико-
стероиды подразделяют на три группы в соответствии с преобладающим
действием (табл. 2.1). Однако их биологическая активность «перекрывается».
Так, все природные глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидный
эффект, и наоборот, минералокортикоиды обладают глюкокортикоидной
активностью.
Таблица 2.1
Классификация кортикостероидов
Глюкокортикоиды
Минералокортикоиды
Половые гормоны
Кортизол
Альдостерон
Андростерон
11-Дигидрокортикостерон
11-Дезоксикортикостерон
Андростендион
Кортикостерон
11-Дезокси-17-
Эстрон
оксикортикостерон
Прогестерон
он
он
I/o
, ff
і ион
онс J ^JA
но^-чфА
] . fjT
11н У і
L 11 J
Г 1 н Т н
J н н 1
1 h J h ho-^^4^
кортизол альдостерон эстрон прогестерон

96
Химия природных низкомолекулярных соединений
Холестерол
і СУР-450
Ф
но - - но'
прегненолон 17-гидроксипрегненол он
3 Р-гидроксистероиддегидрогеназа
®
дегидроэпиандростерон
Д5,4-изомераза
і
О' ^ ^ о?
прогестерон 17-гидроксипрогестерон А4-андростен-3,17-дион
21-гидроксилаза
?н он
..он
о' - - <у
11 -дезоксикортикостерон 11 -дезоксикортизол
11 Р-гидроксилаза
і
кортикостерон
18-гидроксилаза
18-гидроксидегидрогеназа
кортизол
альдостерон
Рис. 2.7. Схема биосинтеза кортикостероидов:
1 - 17а-гидроксилаза; 2 - С77'20-лиаза

Глава 2. Изопреноиды 97
Последовательность реакций, обеспечивающих синтез трех основных
групп кортикостероидов, представлена на рис. 2.7. У млекопитающих все
стероидные гормоны синтезируются из холестерола через промежуточное
образование прегненолона в цепи превращений, которые протекают в мито-
хондриях либо в эндоплазматическом ретикулуме клеток коры надпочеч-
ников. Важную роль в стероидогенезе играют гидроксилазы, катализирую-
щие реакции с участием молекулярного кислорода и ЫАБРН. На определен-
ных этапах синтеза участвуют также дегидрогеназы, изомераза и лиаза.
Скорость-определяющей стадией является отщепление боковой цепи от
холестерола, происходящее в митохондриях при участии СУР-450. Этому
предшествует стимуляция надпочечников адренокортикотропным гормоном
(АКТГ, кортикотропин). Активируется эстераза, холестерол, высвободив-
шийся из эфиров, транспортируется в митохондрии, где превращается
в прегненолон. Далее реализуется вся цепь превращений, приводящая
к прогестерону, кортизолу, альдостерону [10].
Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках надпочеч-
ников, а высвобождаются в плазму по мере образования. Выделение кортизола
происходит с периодичностью, определяемой суточным ритмом АКТГ. В плазме
крови кортизол находится в свободной форме и в связанном с а-глобулином
виде - транскортином. Последний связывает не только глюкокортикоиды.
Дезоксикортикостерон и прогестерон обладают достаточно высоким сродством
к этому белку, поэтому способны конкурировать с кортизолом. Свободный
кортизол составляет ~ 8 % от общего количества этого гормона в плазме
и представляет собой биологически активную фракцию. Альдостерон - самый
активный из минералокортикоидов - не имеет специфического переносчика,
но образует слабые связи с альбумином.
Метаболизируются кортикостероиды в печени, экскретируются с жел-
чью и мочой, в незначительном количестве выделяются через кожу.
2.3.7.2. Регуляция синтеза кортикостероидов
Регуляция синтеза и секреции глюко- и минералокортикоидов осуще-
ствляется разными способами. Продукция кортизола зависит от АКТГ, выде-
ление которого, в свою очередь, регулирует кортикотропин-релизиг-гормон
(КРГ, кортиколиберин) [10]. Эти гормоны связаны между собой классической
петлей отрицательной обратной связи (рис. 2.8).
Повышение уровня свободного кортизола тормозит секрецию КРГ,
а падение - наоборот, активирует систему, стимулируя высвобождение КРГ
гипоталамусом. Этот пептид усиливает синтез и выделение АКТГ. В коре
надпочечников АКТГ инициирует синтез глюкокортикоидов. Перечисленные
процессы составляют одну строну петли отрицательной обратной связи. По
мере нормализации уровня свободного кортизола в крови снижается секреция
КРГ гипоталамусом, что ведет к уменьшению продукции АКТГ гипофизом,
а соответственно и кортизола надпочечниками. Таким образом реализуется
вторая половина петли двойной обратной связи.

98
Химия природных низкомолекулярных соединений
гипоталамус
цнс
суточный ритм
тт
( крг) :.
\
клетки
передней
доли
гипофиза
медленный
ответ
(актг)
♦
надпочечники
кортизол
уровень уровень
. кортизол 1
| (в плазме) {
Рис. 2.8. Регуляция биосинтеза кортизола по механизму обратной связи:
сплошная линия - стимуляция; пунктирная линия - ингибирование
Высвобождение АКТГ и секреция кортизола регулируются нервными
импульсами, поступающими из различных отделов нервной системы. Сущест-
вует эндогенный ритм, определяющий секрецию КТГ и АКТГ. Этот циркадный
ритм в норме настроен так, чтобы увеличивать содержание кортизола в крови
вскоре после засыпания. Во время сна уровень кортизола продолжает возрастать,
достигая пика после пробуждения, а затем постепенно снижается до мини-
мальной величины в раннее вечернее время. Все эти события составляют
сложный цикл, зависящий от светового периода и циклов питания - голодания,
сна - бодрствования. Исчезновение суточной периодичности секреции стерои-
дов может возникнуть в результате патологии гипофизарно-адреналовой
системы, при некоторых видах депрессивных состояний, а также в связи
с длительными перелетами через несколько часовых поясов. На секрецию
кортизола влияют также физические и эмоциональные стрессы, состояния
тревоги, страха, волнение и боль. Эти реакции могут нивелировать воздействие
системы отрицательной обратной связи и суточного ритма.
Продукция минералокортикоида альдостерона регулируется совер-
шенно иным путем (рис. 2.9). Решающее значение имеют система ренин -
ангиотензин и ионы К+. Ионы Иа* АКТГ и нейрональные механизмы играют
заметно меньшую роль. Система ренин - ангиотензин участвует в регуляции
артериального давления и электролитного обмена. Основным при этом
является ангиотензин II - октапептид, образующийся из ангиотензиногена

Глава 2. Изопреноиды
99
через ангиотензин I под действием соответственно аспартилпротеазы ренина
и карбоксипептидазы - ангиотензин превращающего фермента (АПФ).
Скорость-определяющую стадию в этом каскаде катализирует АПФ. Помимо
этого АПФ расщепляет брадикинин - один из мощных сосудорасширяющих
факторов. Таким образом этот фермент повышает кровяное давление двумя
разными путями. Ингибиторы АПФ в настоящее время широко используются
для лечения артериальной гипертензии [11].
ангиотензиноген (сц-глобулин, печень) кининоген
РЕНИН проренин
(почки, декретируется в кровь) |
ангиотензин I (декапептид) калликреин-
АПФ ^ брадикинин
(карбоксипептидаза) {
ингибиторы АПФ
ангиотензин П (октапептид)
I
неактивные
фрагменты
АТП рецепторы
ангиотензин III (гептапептид)
вазоконстрикция
ангиотензиназы
(аминопептидазы)
I
стимуляция секреции альдостерона
вазоконстрикция
Рис. 2.9. Ренин-ангиотензиновый каскад, приводящий
к вазоконстрикции и повышению артериального давления
за счет стимуляции секреции альдостерона
Ангиотензин II и III примерно в одинаковой мере стимулируют продук-
цию альдостерона. Однако у человека уровень ангиотензина П в плазме
крови в 4 раза выше, чем ангиотензина III, так что именно октапептид
оказывает основной эффект. Ангиотензин II - самый мощный из известных
вазоконстрикторов. Несмотря на то, что воздействие на надпочечники
является прямым, на продукцию кортизола этот октапептид не влияет.
Ангиотензины II и Ш быстро инактивируются ангиотензиназами.
Секреция альдостерона зависит от изменения уровня ионов К+ в плазме.
Увеличение их концентрации стимулирует секрецию, а снижение - всего
лишь на 0.1 мг-экв/л подавляет продукцию гормона. Эффект К+ не зависит от
концентрации ионов №+ и ангиотензина П.
2.3.7.3. Специфическая активность кортикостероидов
Глюкокортикоиды действуют внутриклеточно, связываясь со специфи-
ческими рецепторами в цитоплазме. При этом рецептор активируется, что
приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс
стероид-рецептор проникает в ядро клетки и, воздействуя на ДНК, регули-
рует транскрипцию отдельных генов. Это стимулирует образование специфи-
ческих мРНК, которые передают информацию при синтезе определенных
белков.

100
Химия природных низкомолекулярных соединений
Глюкокортикоиды оказывают выраженное и многообразное влияние на
обмен веществ. Они играют ключевую роль в модулировании иммунного
ответа, регулируют энергетический обмен, состояние кардиоваскулярной
системы и формируют ответ организма на стресс, стимулируют гликонео-
генез, ингибируют секрецию инсулина и перифирическую утилизацию
глюкозы, что ведет к повышению гликемии, а при гиперпродукции
кортикостероидов - и глюкозурии. Утилизация аминокислот для глико-
неогенеза приводит к угнетению синтеза бежа при сохраненном или
несколько ускоренном его катаболизме. Это является одной из причин заме-
дления регенеративных процессов при длительном применении глюкокорти-
коидов в качестве лекарственных средств. У детей нарушается формирование
тканей (в том числе костной), замедляется рост. Влияние на жировой обмен
проявляется перераспределением жира и отложением его в области шеи,
плеч, лица («луноподобное лицо»). Типичны изменения водно-солевого
обмена. Глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидную активность:
задерживают в организме ионы Ш+ (увеличивается их реабсорбция в почеч-
ных канальцах) и повышают выделение ионов К+. В связи с задержкой ионов
Ыа+ возрастает объем плазмы, повышается артериальное давление. Больше
выводится ионов Са2+, в результате возможно развитие остеопороза [11].
Глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным (инги-
биторы фосфолипазы А2, опосредованно через синтез в лейкоцитах белков
липокортинов, уменьшают также экспрессию СОХ-2) и иммунодепрес-
сивным действием (подавляют активность Т- и В-лимфоцитов, снижают
продукцию интерлейкинов и др.).
При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветво-
рение: снижается количество эозинофилов и лимфоцитов, однако повы-
шается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Эти
вещества оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковую систему, вследствие этого уменьшают продукцию АКТГ.
Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно
ярко проявляется на фоне резкой отмены приема глюкокортикоидов. Могут
наблюдаться нарушения высшей нервной деятельности (эйфория,
психомоторное возбуждение, психические реакции).
В качестве лекарственных средств используют природный кортизол
(гидрокортизон) и его эфиры (ацетат, сукцинат), а также синтетически
модифицированные аналоги - преднизолон, дексаметазон, триамцинолон
(полькортолон), флуметазона пивалат.
преднизолон
дексаметазон

Глава 2. Изопреноиды
101
О'
о'
триамцинолон
флуметазона пивалат
Они отличаются от гидрокортизона противовоспалительной и минера-
локортикоидной активностью. Преднизолон - дегидрированный аналог гидро-
кортизона - превосходит природное соединение по противовоспалительному
эффекту в 3-4 раза, в несколько меньшей степени задерживает ионы Иа+.
Значительно более благоприятное соотношение между противовоспалительной
и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных предни-
олона - дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон в 30 раз активнее
гидрокортизона при минимальном влиянии на водно-солевой обмен. Триамци-
нолон активнее гидрокортизона в 5 раз, на выделение ионов Ыа+, СГ, К+ и воды
практически не влияет, но может вызывать атрофию мышц, депрессивные
состояния [10].
Назначают глюкокортикоиды при недостаточности надпочечников, но
чаще всего как мощные протововоспалительные и антиаллергические
средства, а также при лечении острых лейкозов. Синафлан и флуметазона
пивалат предназначены исключительно для наружного применения в виде
мазей и кремов. Они не обладают резорбтивным действием, не проникают
через кожу и не оказывают побочных эффектов при местном применении.
Основными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезо-
ксикортикостерон. Альдостерон по влиянию на обмен электролитов пре-
восходит 11-дезоксикортикостерон в 20-30 раз. Воздействуя на дистальные
отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов
№+ и изоосмотических количеств воды, одновременно увеличивается секреция
ионов К+. Углеводный обмен эти гормоны изменяют незначительно, противо-
воспалительный и противоаллергический эффекты у них отсутствуют.
но-
синафлан
альдостерон
дезоксикортикостерона ацетат

102
Химия природных низкомолекулярных соединений
Применяют минералокортикоиды (дезоксикортикостерона ацетат) при
хронической недостаточности коры надпочечников, при миастении, адиамии,
поскольку они повышают тонус и работоспособность мышц. Побочные
эффекты - задержка жидкости, отеки, артериальная гипертензия.
2.3.7.4. Гормоны половых желез
Половые железы (гонады) - бифункциональные органы, продуцирующие
зародышевые клетки и половые гормоны. Эти две функции тесно связаны,
поскольку для развития зародышевых клеток требуется высокая концентрация
половых гормонов. В яичниках образуются яйцеклетки и стероидные гормоны -
эстрогены и прогестерон, а в семенниках - сперматозоиды и тестостерон.
Подобно надпочечникам, половые железы продуцируют большое количество
стероидов, но гормональной активностью обладают лишь некоторые из них.
Помимо своей основной функции - влияния на размножение - половые
гормоны участвуют и в других важных процессах организма. Они, например,
обладают анаболическим действием и поэтому необходимы для поддержания
обмена веществ в мышцах, костях и коже.
2.3.7.5. Биосинтез и метаболизм гормонов семенников
Тестостерон является предшественником всех половых стероидов,
подобно тому, как холестерол служит предшественником кортикостероидов.
Скорость лимитирующей стадией, как и в синтезе гормонов надпочечников,
является отщепление боковой цепи холестерола. Превращение последнего
в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит иден-
тично. Однако в гонадах процесс синтеза активируется не АКТГ, а лютеине-
зирующим гормоном (ЛТ).
Превращение прегненолона в тестостерон протекает с участием 5 фер-
ментов: Зр-гидроксистероиддегидрогеназы, А5,4-изомеразы, 17а-гидроксилазы,
С17-2о-лиазы и 17Р-гидроксистероиддегидрогеназы. Превращение прегненолона в
тестостерон может происходить двумя путями - прогестероновым (А4) или
дигидроэпиандростероновым (Д5) (рис. 2.10) [10].
Дигидротестостерон (ДГТ) образуется из тестостерона в результате
восстановления кольца А под действием фермента 5а-редуктазы. Суточная
секреция ДТГ семенниками человека составляет 50-100 мкг, однако
подавляющая часть ДТГ образуется на периферии. В семенниках выраба-
тывается также небольшое количество 17Р-эстрадиола - женского полового
гормона. И все же основная часть эстрадиола - это результат периферической
ароматизации тестостерона и андростендиона.
У мужчин суточная секреция тестостерона составляет в норме 5 мг. Транспор-
тируется этот гормон специфическим протеином Р-глобулином, который
получил название секс-гормон-связывающий глобулин (СГСГ), или
тетстостерон-эстроген-связывающим глобулином (ТЭСГ). Существует два пути
метаболических превращений тестостерона: окисление по положению С77;
восстановление двойной связи в кольце А и 3-кетогруппы. В результате первого
- основного пути - во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-

Глава 2. Изопреноиды
103
кетостероиды, как правило, значительно менее активные, чем исходные соеди-
нения. Второй путь менее эффективный, реализуется главным образом в тканях-
мишенях и ведет к образованию активного ДГТ (~ 4 %), а также эстрадиола (1-
5%) и андростандиола (~ 2%). Последний также является высокоактивным
андрогеном. Этиохоланолон и андростерон - это 5Р-восстановленные продукты
андрогенов. Они образуют в печени водорастворимые глюкуронидные и
сульфатные конъюгаты и выводятся из организма с мочой [10].
путь
а4
Д - путь
1 и2
прегненолон
17а-гидроксилаза
і
прогестерон
17а-гидроксилаза
4г
1 и2
17а-гидроксипрегненолон
Сп.2о-лиаза
4
17а-гидроксипрогестерон
Сп.2о-лиаза
і
1 и2
дегидроэпиандростерон
17Р-гидроксистероиддегидрогеназа
і
он
Д -андростендиол
андростендион
17|3-гидроксистероиддегидрогеназа
он
1 и2
тестостерон
Рис 2.10. Путь биосинтеза тестостерона:
1 - ЗР-гидроксистероиддегидрогеназа; 2 - Д5,4-изомераза

104
Химия природных низкомолекулярных соединений
2.3.7.6. Биосинтез и метаболизм гормонов яичников
Наиболее активные гормоны, вырабатываемые в яичниках, - 17£-
эстрадиол и прогестерон. У представителей некоторых видов млекопитаю-
щих преобладает эстрон, однако он синтезируется вне яичников. В яичниках
после созревания яйцеклетки образуется ткань, называемая желтым телом.
Она продуцирует прогестерон. В случае, если оплодотворение не произошло,
желтое тело отмирает. При оплодотворении оно сохраняется и, синте-
зируемый им прогестерон совместно с эстрогенами, подавляет созревание
новых яйцеклеток, поддерживает в миометрии условия, необходимые для
развития плода, препятствует сокращению миометрия и стимулирует разви-
тие молочных желез. Подобная биологичекая активность называется геста-
генной, а прогестерон в этой связи часто именуют гормоном беременности.
При беременности образуется большее, по сравнению с эстрадиолом, коли-
чество эстриола, но и этот гормон синтезируется вне яичников. Основной
путь первых этапов биосинтеза эстрадиола такой же, как и у других половых
гормонов в надпочечниках и семенниках. Превращения, протекающие только
в яичниках - это ароматизация андрогенов. Продукты, образовавшиеся
в результате таких процессов, показаны на схеме (рис. 2.11).
холестерол —прегненолон —*- 17а-гидроксипрегненолон —^ дигидроэпиандростерон
, I 1
прогестерон 17а-гидроксипрогестерон адндростендион
метаболиты -*—
17р-эстрадиол
16а-гидроксиэстрон *
метаболиты
эстриол
Рис. 2.11. Биосинтез эстрогенов:
1 - ароматаза
Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической
ароматизации андрогенов. У мужчин в результате ароматизации тестостерона
образуется до 80 % всего эстрадиола. У женщин важным источником
эстрогенов служат андрогены надпочечников. Ароматазная активность
обнаружена в адипоцитах, печени, коже и других тканях.

Глава 2. Изопреноиды
105
Уровень секреции образующихся в яичниках стероидов резко меняется
в различные фазы астрального цикла и зависит от скорости их образования в
яичниках. Эти гормоны не накапливаются, они секретируются по мере
синтеза.
Эстрогены и гестагены подобно другим стероидам связываются
с транспортными белками плазмы. Эстрогены с СГСГ, а гестагены с КСГ.
Эти белки не играют никакой роли в механизме действия стероидов на
клеточном уровне. Биологической активностью обладает только свободная
форма гормона. Связывающие протеины обеспечивают определенный резерв
стероидных гормонов в крови и выполняют роль буферов, противостоящих
резким изменениям концентрации этих веществ в плазме.
В печени эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. Все три
стероида, являясь субстратами печеночных ферментов, присоединяют глю-
куронидную или сульфатную группу. Конъюгированные соединения водо-
растворимы и не способны связываться с транспортными белками, поэтому
они легко выводятся из организма.
Прогестерон при пероральном введении полностью метаболизируется
в печени, образуя ряд соединений. Основной метаболит - прегнандиол-20-
глюкуронид натрия, который элиминирует с мочой. Некоторые синтетические
стероиды, например, 17а-алкилзамещенные производные 19-нортестостерона,
обладают активностью прогестинов и при этом не подвергаются в печени
никаким превращениям. Поэтому они используются в качестве пероральных
контрацептивов [10].
Фармацевтические препараты на основе эстрогенов подразделяются на
стероидные (естественные гормоны и их полусинтетические производные)
и соединения с нестероидной структурой [11]. Из эстрогенов в медицинской
практике используют эстрон и эстрадиол, последний в виде эфиров - бензоата,
дипропионата и валерата. Дипропионат активнее эстрона и действует намного
продолжительнее. Так, если эстрон принимают ежедневно, то эстрадиола
дипропионат - 1 раз в 2-4 дня. Вводят внутримышечно в виде масляных
растворов, поскольку при пероральном введении эти вещества очень быстро
метаболизируются. Существенно отличается от эстрона по выраженности
эффекта (в 50 раз) и метаболической стабильности этинилэстрадиол (микро-
фоллин).
При энтеральном введении эффективны также синтетические средства
нестероидной структуры - синестрол (диэтилстильбестрол). Применяют
эстрогены при недостаточной функции яичников, а также при лечении
гормон-зависимых опухолей предстательной железы у мужчин и молочной
17а-этинилэстрадиол
синестрол
мироэстрол

106
Химия природных низкомолекулярных соединений
железы у женщин (старше 60 лет). Эстрогены входят также в состав
комбинированных контрацептивов. Растительный эстроген нестероидной
структуры - мироэстрол - в народной медицине Юго-Восточной Азии
используется как абортивное средство.
В качестве лекарственных препаратов с гестагенным эффектом применяют
прогестерон и его производные - оксипрогестерона капронат, прегнин
(этистерон) и др. Назначают гестагены при недостаточности функции желтого
тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при
нарушениях менструального цикла и в качестве контрацептивных средств.
Из андрогенов в медицинской практике применяют тестостерона про-
пионат и энантат (тестэнат) в воде масляных растворов для внутримышечного
введения. Тестэнат отличается более медленным развитием эффекта, но
значительно большей его продолжительностью (применяют 1 раз в 3-4 недели).
Назначают препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции
мужских половых желез, а также при гормон-зависимых опухолях молочной
железы и яичников у женщин (до 60 лет). Применение этих веществ связано
с проявлением ряда побочных эффектов (мускулинизация у женщин, задержка
в организме избыточных количеств воды и ионов натрия). Антагонистами
андрогенов являются вещества как стероидного строения (ципротеронацетат,
финастерид) так и нестероидной природы (флутамид). Применяют при тяжелом
гирсутизме у женщин, при гиперплазии простаты у мужчин [10].
ципротеронацетат финастерид флутамид
2.3.8. Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды или кардиотонические стероиды содержатся
в растениях и защитных секретах некоторых видов жаб, змей, жуков. Эти
соединения не случайно получили свое групповое название, поскольку они
стимулируют сердечную деятельность и используются в медицине начиная с
18 столетия при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистро-
фией миокарда разной этиологии. Число растительных семейств, в которых
достоверно обнаружены кардиостероиды, невелико. По состоянию на 2008 г.
эта группа насчитывает всего 26 представителей, среди них крестоцветные,
норичниковые, ирисовые, бересклетовые, бобовые, лютиковые, лилейные,
липовые и др. Однако число растительных родов в несколько раз больше
и составляет 92 наименования. Количество же видов очень велико и с каж-
дым годом пополняется новыми находками. К тому же набор гликозидов,
выделяемых из каждого отдельного вида растений или жаб, весьма
значителен. Так, в строфанте Комбе обнаружено 24 гликозида, в наперстянке

Глава 2. Изопреноиды 107
Носителем специфической кардиотонической активности являются агли-
коны. Сахара обеспечивают растворимость, фиксацию в тканях и влияют на
величину биологического эффекта, особенно в ряду карденолидов. Карденолид-
агликоны в 2-4 раза менее активны по сравнению с гликозидами, их действие
более кратковременное, и они практически не находят применения в медицине.
Моногликозиды карденолидов более активны, чем олигозиды. Для буфа-
диенолидов характерна обратная закономерность. Их агликоны несколько более
активны по сравнению с гликозидами.
В медицинской практике наиболее широкое распространение получили
карденолиды, извлекаемые из наперстянки пурпуровой - дигитоксин, из
наперстянки шерстистой - дигоксин, целанид, из строфанта Комбе - стро-
фантин К, из ландыша - конваллятоксин (входит в состав препарата коргли-
кон), применяют также настой травы горицвета, содержащий адонитоксин
и цимарин [11,12].
шерстистой - более 60, в олеандре Ъ!епит осіогит - 87. И это не предел, так
как выделены еще не все соединения. Жабы, некоторые виды змей
ШаЪ^рЫэ Лдгтш, ШіаЬсІор}іІ8 зиЬтіпіаШ и жуков рода СЬгузотеШ
продуцируют кардиостероиды - буфадиенолиды, реже карденолиды, которые
входят в состав защитного секрета, разбрызгиваемого этими животными
в случае опасности. В то же время некоторые насекомые способны
накапливать сердечные гликозиды, питаясь растениями, содержащими эти
соединения. Тем самым они защищают себя от поедания насекомоядными
животными [12].
Молекулы кардиостероидов состоят из несахаристой части - агликона
(генина) и Сахаров (гликона). Агликон имеет циклопентанпергидрофенан-
треновую структуру, сахара - В-дигитоксоза, ^-глюкоза, £>-цимароза и
рамноза и др., число Сахаров может быть от 1 до 4. К тому же, по типу замести-
теля в циклопентановом фрагменте различают карденолиды (с бутенолидным -
а,р-непредельным лактонным кольцом) и буфадиенолиды (с кумалиновым -
шестичленным дважды ненасыщенным лактонным циклом).

108
Химия природных низкомолекулярных соединений
ro'
h
ro
он
h
дигитоксин,
К=(1)-дигитоксоза)з
дйгоксин,
К=(£>-дигитоксоза)3
конваллятоксин,
К=(ос-1-рамноза)
RO'
ОН
ОН
h
адонитоксин,
Я=(а-1-рамноза)
строфантин,
R=(Z)-UHMapo3a-jD-
глюкоза)
цимарин,
ІІ=(р-І>-цимароза)
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное
действие на сердце (усиление систолы, положительное инотропное действие).
Они заметно увеличивают ударный и минутный объем миокарда без увеличения
потребления им кислорода. Кардиотонический эффект кардиостероидов обус-
ловлен ингибирующим влиянием на №+/К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов,
что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов Na+ и сни-
жению ионов К+. Повышается обмен между Na+ и внеклеточными ионами Са2+,
поступление которых в клетку возрастает. Они взаимодействуют с тропони-
новым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные
белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что прояв-
ляется быстрым и сильным сокращением сердечной мышцы. Важно, что работа
сердца повышается на фоне урежения его ритма и удлинения диастолы.
Сердечные гликозиды уменьшают венозный застой, отеки постепенно исчезают.
Влияют на проводимость нервных окончаний. В токсических дозах вызывают
предсердно-желудочковый блок - систолическую остановку сердца [11].
Разные препараты имеют существенные отличия в активности, скорости
развития эффекта, а также фармакокинетике. Если сопоставлять вещества
в равноэффективных дозах при одинаковом пути введения, то максимальный
эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина (через
30 мин. - 1.5 ч), затем следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), наибольшее время
требуется для дигитоксина (4-12 ч). Время выведения из организма также раз-
ное. Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в пределах
суток. Особенно долго элиминирует гликозид наперстянки пурпуровой - диги-
токсин (2-3 недели, ti/2~ 160 ч). промежуточное положение занимают гликозиды
наперстянки шерстистой - дигоксин и целанид (3-6 дней, ti/2~ 34-36 ч). Поэтому
наибольшая способность к кумуляции у дигитоксина. Различаются гликозиды
и по способности всасываться из ЖКТ. Наиболее липофильный - дигитоксин,
90-95 % от введенной per os дозы проникает в системное кровообращение,
у дигоксина - 50-80 %, у целанида - 20-40 %. Очень плохо всасывается, всего
2-5 %, и частично разрушается строфантин. Поэтому последний используется
только в виде инъекционных форм [11].

Глава 2. Изопреноиды
109
Многочисленные попытки синтетическим путем создать более простые
нестероидные структуры, но имеющие те же функциональные группы, что и в
карденолидах или буфадиенолидах, не привели к соединениям, которые могли
бы стать равноценной заменой природным кардиостероидам. Однако работы по
химической модификации сердечных гликозидов и агликонов оказались весьма
успешными. Они позволили в ряде случаев получить менее токсичные соеди-
нения, улучшить их биодоступность и фармакокинетические показатели,
сочетать кардиотоническое и антиаритмическое действие. Результаты этих
исследований подробно изложены в монографии [12].
Обобщая многолетний опыт, накопленный при проведении химической
трансформации кардиостероидов, можно резюмировать следующее. На фарма-
кологическую активность оказывают влияние как пространственное строение
молекул, так и набор заместителей в них. Ключевыми структурными особен-
ностями для проявления стероидными соединениями кардиотонических свойств
являются: ^ис-сочленение колец С и Б, а также р-расположение ненасыщенного
лактонного кольца при С77 атоме, ОН-групп при С3 и С7"* и метальной группы
при С13 атоме. Всякое нарушение г/ис-ориентации этих фрагментов приводит
к практически полной потере активности. Допускается замена лактонного
кольца при С77 атоме на четырехцентровую я-электронную систему с отрица-
тельным зарядом на конце цепи, также занимающую Р-положение. Но кардиаго-
ническая активность таких соединений существенно уступает природным
карденолидам [13].
В большинстве случаев увеличение полярности агликона ведет к росту
активности. Этому способствуют такие группы, как ангулярная альдегидная
при С10 атоме и спиртовые группы в положениях 2р, Зр, 5Р, 12р, 14р, 19(3
и Па. Наличие же ОН-групп в положениях 1Р, За, 15р, 16Р обусловливают
низкую активность [12].
Присутствие двойной связи между С4-С5 атомами в гликозидах и агли-
конах благоприятно для проявления кардиотонического эффекта, тогда как
С5=С* связь способствует его снижению [14]. Малоактивны карденолиды
и буфадиенолиды, содержащие карбоксильные группы. В 2-3 раза менее
активны 11- и 12-кетокарденолиды по сравнению с соответствующими
гидроксипроизводными [15]. Ацетильные группы в положении С3 и С76
повышают активность примерно в 3 раза. Присутствие эпокси-фрагментов
в положениях 14р,15р и 14а, 15а дигитоксигенинов сохраняет у этих веществ
дигиталисоподобное действие, но очень слабое [16].
Результаты исследования влияния аминокислотных остатков в струк-
туре природных и синтетических буфатоксинов на ингибирующую актив-
ность Йа+/К+-АТФазы свидетельствуют, что фрагмент /-аргинина наиболее
благоприятен для взаимодействия кардиостероидов с биологическими ми-
шенями. Сульфоэфиры и гликозиды глюкуроновой кислоты буфадиенолидов
оказались малоактивными соединениями [17].
Относительно расположения углеводных звеньев в стероидном ядре
следует констатировать, что в тех случаях, когда введенный моносахарид бло-
кирует Р-сторону стероидной части молекулы, фармакологический эффект

по
Химия природных низкомолекулярных соединений
практически исчезает. Так происходит при гликозилировании С и С гидро-
ксигрупп. Вероятно, именно р-сторона молекулы ответственна за взаимодей-
ствие с рецепторами и блокирование ее недопустимо [12].
Влияние пространственного расположения гликозидной связи на биоло-
гический эффект рассматриваемых соединений состоит в следующем. Как пра-
вило, сахара 1-ряда способствуют усилению активности по сравнению с соответ-
ствующими £>-изомерами. Но из этого правила есть исключения. Причина в том,
что не меньшее значение имеет пространственное расположение сахарного
звена. Это было доказано при сопоставлении активности пар В- и ^-изомеров,
отличающихся лишь конформацией гликозидной связи или наоборот, не имею-
щих такого отличия. Оказалось, что в паре а-В- и а-£-арабинозидов стро-
фантидина (в обоих случаях гликозидные связи ориентированы экваториально)
изомеры демонстрируют практически одинаковую активность [18]. А в случае р-
В- и а-1-цимарозидов дигитоксигенина - изомеров, отличающихся конформа-
цией гликозидной связи, а-£-производное обладает в 1.9 раза большей
активностью. Таким образом, установлено, что среди изомерных соединений
наибольшим кардиотоническим эффектом обладают те из них, которые термоди-
намически и конформационно наименее стабильны [19]. Полагают, что такие
структуры, благодаря большей конформационной подвижности, легче вступают
в специфическое взаимодействие с Ыа+/К+-АТФазой [12].
Подводя итог рассмотрению карденолидов и буфадиенолидов, следует
отметить, что этим соединениям могут быть присущи не только кардиотро-
пные свойства, но и высокая противоопухолевая активность. В первую оче-
редь это относится к элеодендрозидам, выделенным японскими исследо-
вателями из Е1аейепдгоп glaucum семейства Се1ая&асеае [20]. Наиболее
выраженный цитотоксический эффект выявлен в опытах на клетках
карциномы человека у элеодендрозида I (ЕД5о - 0.029 мг/мл).
Структурные аналоги этого соединения, содержащие кетогруппу у С
и/или ацетильную группу у С76-атома, проявляют на порядок меньшую
активность.
Буфадиенолиды геллебригенин, сциллиглаукозидин и альтозид в анало-
гичных экспериментах показали более высокую цитотоксичность (~ 10"4 мг/мл).
н
элеодендрозид I

Глава 2. Изопреноиды Ш
геллебригенин сциллиглаукозидин, Я=Н
альтозид, К=Р-£>-глюкоза
2.3.9. Сапонины
Сапонины - ПАВ растительного происхождения. Листья и корни
некоторых растений, содержащие сапонины, издавна использовали в качестве
натурального мыла. Одним из наиболее известных представителей является
диосгенин из корней диоскореи (ямса). Различают две большие группы этих
соединений: стероидные и тритерпеновые сапонины. В первой группе, в свою
очередь, выделяют производные спиростанолового (монодесмозиды), фуро-
станолового (бисдесмозиды) и прегнанового типа. Монодесмозиды содержат
одну олигосахаридную цепь, а бисдесмозиды - две. В группе тритерпеновых
сапонинов представлены, главным образом, циклогексановые производные,
но есть и пентациклические системы с циклогептановым фрагментом.
Биопрекурсоры сапонинов, не содержащие гликозилированного ЯО-звена,
принято называть сапогенинами.
спиростанолы фуростанолы прегнаны
диосгенин, 11=11, -С5=Сб-
тритерпеновые сапонины
К образованию спиростанолов и фуростанолов приводят следующие
превращения в боковой цепи стероидов.

112
Химия природных низкомолекулярных соединений
В процессе гидролиза фуростаноловых гликозидов глюкоза у С атома
отщепляется, и за счет освободившейся оксигруппы происходит замыкание
цикла в спирокеталь, т.е. в результате гидролиза фуростаноловые гликозиды
могут быть преобразованы в спиростаноловые [1].
Сахарные компоненты у спиростаноловых гликозидов находятся преиму-
щественно в положении С5, в фуростаноловых - в положении С26, а у прегна-
новых у С3 и С6 атомов, хотя возможно присоединение компонентов сахара и по
другим положениям. Олигосахаридный фрагмент сапонинов содержит значи-
тельно больше углеводных звеньев, чем кардиостероиды. Он может состоять из
1-9 моносахаридов, соединенных между собой как линейно, так и с разветв-
лением цепи.
Спиростанолы чаще встречаются в природе, чем фурастанолы.
Прегнаны - самая малочисленная группа стероидных гликозидов, которые
выявлены у некоторых наземных растений и морских звезд. Обычно стероид-
ные сапонины присутствуют в тех же растениях, что и сердечные гликозиды.
Однако это по-прежнему одна из наименее изученных групп стероидов.
В сахарных компонентах тритерпеновых сапонинов, расположенных
у С3 атома, может находиться от 1 до 10 различных моносахаридов. Чем
больше таких звеньев, тем выше водорастворимость. Тритерпеновые сапо-
нины бывают нейтральными и кислотными. Карбоксильная группа чаще
всего находится у С28 атома, а также в уроновых кислотах сахарного ком-
понента.
Многие сапонины токсичны, при попадании в кровь они вызывают
разрушение мембран эритроцитов (гемолиз). Эта способность сапонинов
издавна используется в анализах с целью обнаружения таких веществ,
а также для количественной характеристики активности растительного сырья
и препаратов из него. Однако гемолитическое действие присуще далеко не
всем соединениям рассматриваемой группы, у некоторых оно выражено
слабо, другие же лишены этого свойства вовсе. К неактивным относятся все
бисдесмозиды. Уменьшение полярности агликона благоприятствует гемо-
лизу. Механизм этого явления долго оставался неясным. В настоящее время
установлено, что первой стадией процесса является образование комплексов
сапонинов с компонентами эритроцитарных мембран, содержащими холесте-
рол и его производные. Под влиянием ферментов гликозиды гидролизуются
до свободных сапогенинов, полярность которых меньше, чем исходных

Глава 2. Изопреноиды 113
авенацин А
В медицинской практике применяется препарат полиспонин, который
содержит стероидные сапонины диоскореи, обладающие гипохолестерине-
мическим действием [11]. К тому же, диосгенин нашел применение как сырье
в синтезе гормональных субстанций, в частности прогестерона (см. главу
2.5). Известно также, что стероидные сапонины обладают противоопухолевой
активностью. Предполагают, что они вызывают разрушение мембран мито-
хондрий как в нормальных, так и в опухолевых клетках. При этом нару-
шаются процессы окислительного фосфорилирования, что и обусловливает
цитотоксический эффект [10]. Но не все сапонины высокотоксичны. Большое
внимание уделяется изучению адаптагенного действия стероидных глико-
зидов женьшеня и близких ему растений (например, заманихи, аралии). Так,
вещества из корней женьшеня, имеющие условное название гинзенгозидов,
обладают анаболическим эффектом, стимулируют ЦНС и замедляют возраст-
ное падение половой активности [6].
Я§-гинзенгозид
гликозилированных веществ, в результате происходит разрушение мембран
и содержимое клеток, включая гемоглобин, изливается в межклеточное
пространство (плазму). Однако при пероральном введении этот эффект не
наблюдается, т.к. сапонины практически не всасываются из ЖКТ [5].
Сапонины используются в качестве моллюскоцидов, токсичны они и для
хладнокровных животных (например, рыб). Описаны фунгицидные свойства
гликозидов спиростанового ряда и тритерпеновой группы. Например, авенацин
А, содержащийся в корнях овса, защищает растения от фитопатогенных грибов
СаеиаппотгсеБ ^атМ, вызывающих корневую гниль злаков.

114
Химия природных низкомолекулярных соединений
Тритерпеновые сапонины при попадании в кровь также вызывают
гемолиз и паралич дыхательного центра. Однако при приеме per os не
абсорбируются из ЖКТ. Они влияют на рефлекторное возбуждение центра
рвоты, усиливают бронхиальную секрецию, поэтому могут быть исполь-
зованы в качестве рвотных и муколитических средств.
Некоторые тритерпеновые сапонины обладают гормоноподобным эффек-
том. Так, противовоспалительные свойства, связанные с некоторым стиму-
лирующим действием на кору надпочечников, проявляет глицирризиновая
кислота, содержащаяся в некоторых видах солодки Glycyrrhiza uralensis и G
Glabra, произрастающих в Западной Сибири, Казахстане, Средней Азии.
Аммониевая соль этой кислоты, именуемая глициррамом, используется в меди-
цинской практике при легких формах бронхиальной астмы и аллергических
дерматитах.
Гидролиз сахарных остатков и восстановление С -СООН группы при-
водит к глицирретиновой кислоте. Ацилированием ее С3-ОН группе получен
карбеноксолон - неселективный ингибитор 11 Р-гидроксистероид-дегидрогеназы-1
(11Р-Н801) [6]. Этот фермент участвует в дорецепторном превращении глюко-
кортикоидов, катализирует восстановление кортизона вкортизол в жировой
ткани и печени. Карбеноксолон продолжительное время рассматривался как
потенциальный антидиабетический препарат, эффективный при инсулин-
независимом сахарном диабете, сопровождающемся ожирением. Однако он не
получил распространения в клинике из-за способности наряду с ингибированием
ПР-Н801 снижать активность и 11р-Н8В2. Этот фермент экспрессирует
в почках и способствует обратному превращению кортизола в кортизон, что
ведет к ренальному избытку минералокортикоидов и, как следствие, реабсо-
рбции ионов Иа+, гипокалиемии и гипертензии.
Гопаноиды - пентациклические тритерпены, привлекшие большое вни-
мание в связи с тем, что встречаются не только в составе мембран бактерий,
лишайниках, папоротниках и тропических растениях, но и в составе нефти,
а также некоторых осадочных породах [9].
осо2н
,,со2н
p-D-Glap —e-D-Glap-O'
глицирризиновая кислота
глицирретиновая кислота,
R=H
карбеноксолон,
R=C(0)CH2CH2C(0)OH
2.3.10. Гопаноиды

Глава 2. Изопреноиды
115
Гопан, К=/-Рг
Геогопаноиды, 11=11. Ме, Ех, /-Рг, п-С5Нц
Биогопаноиды, Я= -С(СН3)=СН2, -С(СН3)2ОН, /-Рг
Эпокси-норолеанан (присутствует в составе сырой
нефти некоторых североамериканских месторождений)
2.3.11. Фитостероиды
Эргостерол - один из многочисленных представителей фитостероидов -
класса веществ, входящих в структуру клеточных мембран растений, водорослей
и грибов и выполняющих ту же роль, что и холестерол в мембранах клеток
человека и животных. Грибы и животные синтезируют ланостерол по пути,
аналогичному синтезу холестерола.
эргостерол ланостерол
В противоположность этому, высшие растения и водоросли используют
механизм, по которому протостерол - гипотетический продукт на пути
превращения сквалена в стероидную структуру - перегруппировывается
и циклизуется в циклоартенол, который затем метаболизируется в фитосте-
роиды или холестерол.
протостерол
циклоартенол

116
Химия природных низкомолекулярных соединений
Фитостероиды отличаются от стероидов структурой боковой цепи,
в частности, заместителями у С24 атома. В качестве примеров, кроме выше
упомянутого эргостерола, можно привести ситостерол, стигмастерол и фуко-
стерол. Дополнительные углеродные атомы вводятся в структуру поста-
дийно, путем переноса одноуглеродных остатков с помощью S-аденозилме-
тионина. Продукция алкилированных стероидов является системой защиты
растений от других биологических видов. Так, насекомые и бактерии не
могут синтезировать стероиды de novo и вынуждены аккумулировать их из
потребляемой пищи. Следовательно, все растительноядные организмы долж-
ны обладать системой ферментов, которые дезалкилируют (через эпоксиди-
рование) фитостероиды, превращая их в холестерол или родственные струк-
туры. Система синтеза модифицированных стероидов (в том числе и фитосте-
роидов), сложившаяся за долгую эволюционную историю, имеет чрезвы-
чайно важное значение для сохранения определенных видов растений [1,3,4].
К группе витамина В относят эргокальциферол (витамин В2) и холека-
льциферол (витамин Бз). Большие количества витамина О содержатся в жире
печени тунца, трески, палтуса. Умеренной Б-витаминной активностью обладают
коровье молоко и желтки яиц. Витамины Б2 и Бз имеют природные
провитамины - эргостерол и 7-дегидрохолестерол соответственно. Эргостерол
относится к стеринам растительного происхождения, а 7-дегидрохолестерол
содержится в ряде животных тканей, в том числе в коже. Провитамины
превращаются в витамины в результате фотоизомеризации. В частности под
влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-дегидрохолестерола образуется
витамин Эз.
ситостерол
стигмастерол
фукостерол
2.3.12. Витамин D
но'
(7-дегидрохолестерол -» 03-холекальциферол)

Глава 2. Изопреноиды
117
Наиболее активным метаболитом холекальциферола является каль-
цитриол, который по своим свойствам является гормоном. Эргокальциферол,
образующийся в растениях из эргостерола, при попадании в организм про-
ходит аналогичные этапы метаболизма, отмеченные для холикальциферола.
Влияние веществ группы витамина О на обмен веществ однотипно
и проявляется в основном в отношении метаболизма кальция и фосфат-
ионов. Один из важнейших эффектов заключается в том, что возрастает
проницаемость эпителия кишечника для ионов Са2+ и фосфатов. При этом
обеспечиваются необходимые концентрации их в крови. Кроме того, витамин
Б регулирует минерализацию костной ткани. При его недостатке развивается
рахит, остеомаляция и остеопороз. Стоит отметить, что обмен кальция
регулирует не только витамин Б, но и паратгормон и тирокальцитонин.
Всасывается витамин Б в тонком кишечнике, с лимфой попадает
в печень и системный кровоток. Депонируется он в костях, жировой ткани,
печени, слизистой оболочке тонкого кишечника, выделяется из кишечника,
в меньшей степени почками. Передозировка витамина Б может вызвать
острое или хроническое отравление, заключающиеся в патологической деми-
нерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах, сердце, легких,
кишечнике. Это сопровождается нарушением функций соответствующих
органов и может приводить к смертельному исходу, например, в результате
почечной недостаточности и связанной с ней уремией. Заметно страдает от
избытка витамина Б и ЦНС [1,11].
2.4. Тетратерпеноиды
С4о-Изопреноиды включают единственную структурную группу - кароти-
ноиды, которые распространены в основном в растениях. Известно более
600 отдельных представителей. Животные и человек получают их с раститель-
ной пищей. Каротиноиды - полиеновые сопряженные системы, состоящие не
менее чем из девяти олефиновых фрагментов. Исключение составляют фитоин и
фитофлуин, имеющие, соответственно, три и пять сопряженных двойных связей.
фитофлуин
Кроме ациклических полиенов, существуют моно- и дициклогекса-
новые тетратерпеноиды. Эти циклические фрагменты с тремя метальными
группами в кольце располагаются по концам цепи. В них также могут
присутствовать гидрокси-, эпокси-, метоксигруппы и двойные связи.

118
Химия природных низкомолекулярных соединений
ос-каротин
Р-каротин
лютеин
р-криптоксантин
виолаксантин
^ = 509-445
нм. Содержится
в листьях
и корнях Dancus
carota, плодах
красной пальмы
^=520-450
нм. Содержится
в зеленых
растениях.
В больших
количествах
накапливается в
цветках Narcissus
?W = 508-445
нм. Содержится
в зеленых
растениях,
семенах, плодах,
цветках. Накап-
ливается
в яичных желтках
и животных
жирах
)W= 518-453
нм. Содержится
в семенах
и плодах. Накап-
ливается
в яичных желтках
и животных
жирах
Содержится
в цветках Viola
tricolor,
в зеленых
листьях
Атоах = 500 нм.
Содержится во
многих тканях
животных,
панцирях
ракообразных
астацин

Глава 2. Изопреноиды
119
Для высокосопряженных систем характерно синхронное повышение
уровня верхней занятой молекулярной орбитали (МО) и понижение нижней
свободной МО. Это в равной степени способствует проявлению как электро-
нодонорных, так и электроноакдепторных свойств. Поэтому каротиноиды легко
окисляются и восстанавливаются, поглощают фотоны в видимой и УФ области
спектра. Большинство из них имеют яркую окраску. Все это обусловливает
биологические функции С4о-изопреноидов - участие в фотосинтезе (поглощение
света и перенос электронов), светозащитные (поглощение избыточной для
растений световой энергии без существенных изменений в структуре) и про-
витаминные (превращение Р-каротина в ретиналь - витамин А, (см. главу 6.3))
свойства [21].
2.5. Синтез изопреноидов
Полный синтез многих терпеноидов имеет скорее историческое, чем
промышленное значение. Большинство разработанных методов были в свое
время направлены на то, чтобы синтетическим путем подтвердить строение
природных продуктов. В 1905 г. В. Перкин синтезировал а-терпинеол, исхо-
дя из циануксусного эфира.
о
но,с ро2н
1)NaOEt
NC
CO,Et
2)l(CH2)2C02Et
3)recycle
NC
ACjO
4 стадии
CO,H
1)ЕЮН, H+
2)MeMgl
(t>
Терпеноиды, нашедшие применение в парфюмерии, синтезируют из
более доступных соединений, извлекаемых из живицы хвойных растений.
Например, гераниол и камфору получают из а- и Р-пиненов.
1) но-
2) [О]
Способы синтеза сесквитерпеноидов представляют в большей степени
научный, а не прикладной интерес. В частности реакции внутримолекулярного
присоединения по Михаэлю получили широкое распространение во многих
превращениях, приводящих к Отсоединениям, таким как сс-цедрен и лонги-
фолен [1].

120
Химия природных низкомолекулярных соединений
о
В синтезе дитерпеноидов наиболее значимые достижения связаны
с разработкой в 90-е годы XX в. методов получения таксоидов. В 1994 г.
Р. Хоултон с сотр. [22] и К. Николау с сотр. [22] опубликовали разработанные
ими способы синтеза таксола. Несколько позже появились работы
С. Данишефски с сотр. [24] на ту же тему.
Сложность синтетической задачи определялась наличием в молекуле
десяти асимметрических атомов углерода, а это предполагает существование
210 конфигурационных изомеров. К счастью, пространственное строение
природного продукта было к этому времени установлено. Известно было
также и то, что таксол легко эпимеризуется по С7 асимметрическому центру.
В этой связи Р. Хоултон предложил путь построения тетрациклической
системы, при котором указанный хиральный центр вводился на ранней
стадии и участвовал в большинстве превращений в отсутствии С9 карбониль-
ной группы. Согласно ретросинтетической схеме Р. Хоултона, прекурсором
таксола (1) выступал С7 защищенный баккатин (2) (Р - защитная группа),
который получали из трициклического кетона (3). Кетон (3), в свою очередь,
образовывался при циклизации соединения (4), в котором группы при атомах
С7, С2, С5, С7 и С8 защищены. Синтез промежуточного продукта (4)
осуществляли из бициклического кетона (5) при стереохимическом контроле.
В качестве исходного соединения Р. Хоултон использовал (-)-борнеол.
Предложенная им схема синтеза состояла в следующем:

Глава 2. Изопреноиды
121
К. Николау применил реакцию Шапиро для связывания между собой
колец А и С в синтезе ключевого интермедиата ABC.
TIPS - триизопропилсилил
Идея С. Данишефски заключалась в использовании кетона Виланда-
Мишлера в качестве матрицы для формирования колец С и D в молекуле
таксола [23]. Продукт, содержащий оксетановую функцию, полученный
в результате раскрытия циклогексенонового кольца, вводили в реакцию
с триметилциклогексан-1,3-дионом - строительным блоком кольца А в струк-
туре таксола. На ключевой стадии замыкание восьмичленного цикла (кольцо
В) происходило в результате внутримолекулярной реакции Хека.

122
Химия природных низкомолекулярных соединений
таксол
НО 0В2 ОАс
РГР3 - защитные группы; Вг - бензойл
Полный синтез стероидов важен как метод подтверждения их струк-
туры. Исследования в этой области начались после того, как в 1932 г.
установили строение холестерола. Труд-
ности, подстерегающие синтетиков на этом
пути, были очевидны с самого начала.
Особая проблема заключалась в необхо-
димости обеспечения определенного про-
странственного строения синтезируемой
молекулы. Наличие в структуре холестерола
восьми асимметрических атомов углерода
предполагает существование 28=256 стерео-
изомеров, лишь один из которых отвечает
природному продукту. Поэтому усилия были
направлены на разработку стереоселектив-
ных процессов, позволяющих на каждой
стадии синтеза получать преимущественно
целевые стереоизомеры. Исключительные
препятствия, которые в связи с этим
предстояло преодолеть, вынудили обра-
титься к решению более простых задач -
к синтезу дегидропроизводных стероидных
Справа налево:
Ричард Хек (Richard F. Heck), 1931,
американский химик, профессор
университета Дэлавера (до 1989 г.);
Ейити Нетиши (EHchi Negjshi),
1935,
американский химик, профессор
университета Пердью;
Акира Сузуки (Akira Suzuki), 1930,
японский химик, профессор
университета Хоккайдо (до 1994 г.).
Нобелевская премия по химии
«За катализируемые палладием
реакции кросс-сочетания», 2010 г.

Глава 2. Изопреноиды 123
эквиленин
В его составе имеются лишь два асимметрических атома углерода - С
и С14. Этот синтез впервые проведен В. Бахманом с сотр. в 1939 г., причем
ими получены все четыре энантиомера и оба рацемата эквиленина. Синтез
эстрона представлял несравнимо более сложную задачу, вследствие наличия
у него четырех центров асимметрии. Только в 1948 г. Д. Аннеру и К. Мишеру
с сотр. удалось получить природный эстрон, а также пять из восьми
возможных его рацематов, используя разработанные еще в 30-е годы методы
сборки целевой молекулы из трициклических полупродуктов.
Таблица 2,2
Количество стадий и суммарные выходы при полном синтезе стероидов
Соединение
Эквиленин (2 центра
асимметрии, 2 функ-
циональные группы)
Эстрон (4 центра
асимметрии, 4 функ-
циональные группы)
Кортизон
(6 центров асим-
метрии, 6 функцио-
нальных групп)
Год осуще-
ствления
синтеза
1939
1960
1948
1963-65
1951
1960
Число
стадий
20
8
18
8
49
29
Суммарный
выход, %
2.7
10.5
0.1
27
5х10~6
0.4
Исходное
вещество
1-амино-
6-
сульфо-
нафталин
2-метокси-
нафталин
л*-метокси-
фенетилбро-
мид
2-
метокси-
нафталин
п-
метокси-
толу-
1хинон
2-
метокси-
нафталин
Следующий период истории полного синтеза, который приходится на
50-е годы, связан с получением основных неароматических стероидов
исследовательскими группами под руководством Р. Вудворда и Р. Робинсона.
Последний этап развития методов полного синтеза стероидов в 60-е
годы характеризуется повышенным вниманием к их гетероциклическим
производным и стремлением к разработке способов получения циклопентано-
соединений. В 1932-33 гг. проведен полный синтез 1,2-циклопентано-
фенантрена и его З'-метилпроизводного - «углеводорода Дильса», часто
образующегося при дегидрировании стероидов. В течение нескольких
последующих лет были разработаны методы получения трициклических
полупродуктов, что позволило подойти к получению простейшего из природ-
ных стероидов - эквиленина [25].

124
Химия природных низкомолекулярных соединений
пергидрофенантренов, пригодных для промышленного использования. Задача
осуществления малостадийного и стереоспецифичного полного синтеза из
доступного сырья с приемлемым выходом была решена лишь для эстрона.
Схема полного синтеза может быть линейной, разветвленной или
комбинированной. Согласно линейной схеме в реакции вводится вещество
с базовой структурой, которая все более и более приближается к конечному
продукту в процессе синтеза. Она была реализована Д. Аннером
и К. Мишером при получении эстрона и представляла максимум трудностей,
поскольку в ней наблюдалось прогрессивное уменьшение выходов ключевых
полупродуктов синтеза. При разветвленной схеме молекула строится путем
соединения отдельных фрагментов по типу пирамиды, и основные потери
имеют место на стадии сравнительно дешевых исходных продуктов.
В чистом виде эта схема в полном синтезе стероидов не встречается.
Наибольшее распространение получил смешанный подход, когда в реакции
соединяются отдельные фрагменты, полученные по линейным схемам. Для
успешного завершения синтеза требуется объединение как можно больших
фрагментов на завершающей стадии.
К выбору синтетического пути относится также порядок построения
циклов, входящих в состав стероидного остова. При этом один и тот же
бициклический фрагмент может использоваться для различных целей.
Например, 6-метокситетралон-1 может быть АВ-синтоном в «восходящем»
(1) и ВС-фрагментом в «расходящемся» (2) синтезе или после трехста-
дийного перевода карбонильной группы в положение 2 - СБ-«строительным
блоком» в «нисходящей» (3) схеме.
.ОМе
(1) (2) (3)
Каждый из этих путей имеет свои преимущества и недостатки.
В случае осуществления подхода (3) легко образуется гидрохризеновая
структура с шестичленным кольцом D, но при этом возникает необходимость
последующей конверсии его в пятичленное. Преимущество пути (2) -
применимость к самым разным классам стероидов, а недостаток - большое
количество стадий. Путь (1) позволяет получать целевые соединения с наи-
меньшим числом стадий при наиболыпе суммарном выходе, но он приемлем
лишь для синтеза эстрогенов.
Полный синтез андростерона, холестерола и кортизона был осущес-
твлен Р. Вудвордом и Р. Робинсоном с сотр. в 1951 г. Путь, предложенный
Р. Вудвордом, включал 35 стадий и состоял в следующем:

Глава 2. Изопреноиды
125
Р. Робинсон предложил способы осуществления стадий а и Ь [1,25].
После открытия микробиологических методов введения 11-оксигруппы
и фотохимического способа формирования 18-альдегидной группировки
практическое значение полный синтез стероидов утратил. Промышленно
приемлемыми являются комбинированные химико-микробиологические ме-
тоды: 20-ти стадийный способ, в котором в качестве исходного соединения
используется глутаровый ангидрид, и еще более доступная на сегодняшний
день технология получения эстрона из холестерола [25].
эстрон, эстрадиол, кортизол
Сырьем для получения гормонов могут быть растительные стероиды -
сапонин диосгенин и стигмастерол из бобов сои [1].

126
Химия природных низкомолекулярных соединений
стигмастерол
сю,
—* прогестерон
Р-Каротин и другие каротиноиды имеют промышленное значение для
синтеза витамина А и пищевых красителей. Способ их получения из
доступных и дешевых монотерпеноидов был предложен О. Ислером еще
в 1956 г. [1].

Глава 2. Изопреноиды
127
Литература
1. Banthorpe, D. V. In Natural products: their chemistry and biological
significance / [J. Mann, R. S. Davidson, J. B. Hobbs et al.]. - Harlow : Addison
Wesley Longman Ltd., 1996. - 455 p.
2. Hanson, J. R. Natural products: the secondary metabolites / J. R. Hanson. -
Cambridge : Royal Society Chemistry, 2002. - 147 p.
3. Methods in Plant Biochemistry. Terpenoids. Vol. 7 / [eds. В. V. Charlwood
and D. V. Banthorpe]. - London: Academic Press, 1991. - 577 p.
4. Bioactive natural products: detection, isolation, and structural determination /
[ed. by S. M. Colegate and R. J. Molyneux]. - 2nd ed. - Boca Raton, CRC
PressTaylor & Francis Group, 2008. - 622 c.
5. Растительные лекарственные средства / [H. П. Максютина, Н. Ф. Комис-
саренко, А. П. Прокопенко и др.]; под ред. Н. П. Максютиной. - К.:
Здоров'я, 1985. -279 с.
6. Семенов, А. А. Основы химии природных соединений. В 2 т. Т. 1 /
А. А. Семенов, В. Г. Карцев. - М.: МБФ «Научное партнерство», 2009. -
619 с.
7. Medicinal chemistry of bioactive natural products / [ed. by Xiao-Tian Liang,
Wei-Shuo Fang]. - Hoboken ; New Jersey : John Wiley & Sons, Inc., 2006. -
448 p.
8. Dewick, P.M. Medicinal natural products: a 'biosynthetic approach /
P. M. Dewick. - 2nd ed. - Chichester ; West Sussex ; England : John Wiley &
Sons, Inc., 2002.-515 p.
9. Племенков, В. В. Введение в химию природных соединений / В. В. Пле-
менков. -Казань, 2001. -374 с.
10. Марри, Р. Биохимия человека. В 2 т. Т. 1 / Р. Марри, Д. Греннер,
П. Мейес, В. Родуэлл ; [пер. с англ. В. В. Борисова и Е. В. Дайниченко ;
под ред. д-ра хим. наук. Л. М. Гинодмана]. - М.: Мир, 2004. - 381 с.
11. Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. - 6-е изд.,
перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 661 с.
12. Кардиотонические стероиды / [И. Ф. Макаревич, Н. В. Ковганко,
И. С. Чекман, Г. В. Загорий]. - X.: Оригинал, 2009. - 688 с.
13. Eberlein, W. Steroidal cardiotonics. II. Replacement of the butenolide ring of
cardiac glycosides by unbranched open chain тс-electron systems / W. Eberlein,
J. Heider, H. Machleidt // Chem. Ber. - 1974. - Bd. 107. - P. 1275.
6. Kaufmann, H. Die Glykoside der Samen von Vallaris solanacea (ROTH) /
H. Kaufmann, W. Wehrli, T. Reichstein // Helv. Chim. Acta. - 1965. - Bd. 48. -
P. 65.
7. Schindler, O. 11-Episarmentogenin, Desarosid (11-Dehydro-sarnovid) und
11-Episarnovid. Glykoside und Aglykone, 143. Mitteilung / O. Schindler //
Helv. Chim. Acta. -1955. - Bd. 38. - P. 538.
8. Hofer, P. 14a, 15a-Epoxy-«P»-anhydrodigitoxigenin und 14£, 15P-Epoxy-«(5»-
anhydrodigitoxigenin / P. Hofer, H. Linde, K. Meyer // Helv. Chim. Acta. -
1962.-Bd. 45.-P. 1041.

128
Химия природных низкомолекулярных соединений
9. Structure-activity relationship of bufotoxins and related compounds for the
inhibition of Na+, K+-adenosine triphosphatase / [K. Shimada, K. Ohishi,
H. Fukunaga et al.] // J. Pharmacobio-Dyn. - 1985. - Vol. 8. - P. 1054.
10. Строфантидин Z>- и Х-арабинозиды / [И. Ф. Макаревич, Л, Н. Колосок,
С. Г. Кисличенко и др. ] // Хим. природ, соед. - 1970. - С 216.
11. Макаревич, И. Ф. Трансформированные сердечные гликозиды и агликоны
и их биологическая активность / И. Ф. Макаревич, Э. П Карметелидзе. -
Тбилиси, 1984.-253 с.
12. Shimada, К. Isolation and Characterization of Cardiotonic Steroids from the
Bulb of Urginea altissima BAKER / K. Shimada, E. Umezawa, T. Nambara //
Chem. Pharm. Bull. - 1979. - Vol. 27. - P. 3111.
13. The Biochemistry of the Carotenoids. Vol. 1 / [eds. T.W.Goodwin]. - 2nd ed. -
London: Chapman & Hall, 1980. - 542 p. Vol. 2.: 1984. - 428 p.
14. First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the В ring / [R. A. Holton,
С Somoza, H. B. Kim et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116. -
P.1597.
15. Synthesis of novel taxoids / [К. C. Nicolaou, C. F. Claiborne, P. G. Nantermet
et al.] // J. Am. Chem. Soc - 1994. - Vol. 116. - P. 1591.
16. Total synthesis of baccatin III and taxol / [S. J. Danishefsky, J. J. Masters,
W. B. Young et al.] 111. Am. Chem. Soc - 1996. - Vol. 118. -P. 2843.
17. Ахрем, А. А. Полный синтез стероидов / А. А. Ахрем, Ю. А. Титов. - M.:
Наука, 1967.-322 с.

ГЛАВА 3
ФЕНОЛЫ
Фенольные соединения представляют собой обширную группу органи-
ческих веществ с гидроксизамещенными ароматическими кольцами. Родо-
начальником является собственно фенол, но большинство соединений - это
полифенолы, содержащие самые разнообразные функции. Поэтому основные
группы данного класса природных веществ можно охарактеризовать как фенолы
(содержат только гидроксифункции), фенолокислоты (помимо гидрокси- содер-
жат карбоксильные группы), ароматические производные пиранов (а-, у-пироны,
соли пирилия) и хиноны. В подавляющем большинстве это метаболиты расте-
ний, хотя в настоящее время они обнаружены в морских организмах, бактериях
и грибах. У человека и высших животных алкиламинопроизводные 1,2-ди-
гидроксибензола - катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин) являются
важнейшими нейромедиаторами, однако, исходя из их биосинтетического
происхождения от аминокислот, их принято относить к алкалоидам. Таким
образом, наличие «фенольной фракции» - харак терный признак именно
растительных тканей. Если рассмотренные в предыдущей главе терпеноиды
придают запах листьям, цветам, плодам и лишь каротинриды, не обладающие
ароматом, влияют на окраску, то фенольные производные обусловливают цвет и
во многом вкус продуктов растительного происхождения. Например, 30 %
сухого веса чайного листа составляют полифенолы. Вкус пива обусловлен
наличием в нем гумулона, а цвет красного вина - присутствием антоцианидинов,
в частности пигмента мальвина. Фенолы играют существенную роль в опылении
цветущих растений, в защите их от гербовирусов, в симбиозе и растительном
паразитировании [1-5].
гумулон мальвин, Я=глюкоза
В природе наиболее распространены полифенолы, которых известно
более 8000, и среди них флавоноиды образуют самую большую группу.
Хиноны, лигнаны, ксантоны, кумарины и другие производные представлены
в умеренных количествах. Вдобавок к мономерным и димерным структурам,
существуют еще и три группы полимерных фенолов - лигнины, содержа-

Химия природных низкомолекулярных соединений
щиеся в клеточных стенках растений, черные меланиновые растительные
пигменты и танины [1-3]. Фенольные фрагменты входят также в состав
соединений со смешанными функциями, таких как вышеупомянутые
катехоламины, их биопрекурсора - аминокислоты тирозина, терпеноидов
(монотерпеноид и одновременно производное резорцина - каннабинол).
тирозин каннабинол
Фенолы - высокореакционноспособные соединения, что следует учиты-
вать при их выделении из природного сырья. Они имеют кислотный характер,
поэтому легко переходят в раствор в присутствии водного карбоната натрия,
образуя феноляты. Для соединений этого типа характерно образование водо-
родных связей как внутримолекулярных, например, между 5-ОН и 4-С=0
группами в большинстве флавоноидов, так и более распространенных межмо-
лекулярных между ОН-группами в ароматическом кольце и пептидными
фрагментами, как в танинах. Еще одно важное свойство, присущее орто-распо-
ложенным ОН-группам, заключается в способности координировать ионы
металлов, что имеет большое значение для биологических систем. И, наконец,
фонолы чрезвычайно легко окисляются. В растениях существуют специ-
фические ферменты - фенолазы, которые катализируют превращение моно-
фенолов в дифенолы, а последних - в хиноны [4].
3.1. Структурные типы
Фенолы удобно классифицировать по количеству атомов углерода
в базовом скелете (табл. 3.1).
Таблица 3.1
Основные группы растительных фенолов
Число
атомов
углерода
Базовый
остов
Группа
Примеры
6
с6
Простые фенолы,
бензохиноны
Катехол, гидрохинон,
2,6-диметоксибензохинон
7
С6-С!
Феноловые кислоты
4-Гидроксибензойная,
2-гидроксибензойная
(салициловая), 4-гидрокси-З-
метоксибензойная (ванили-
новая), 3,4,5-тригидрокси-
бензойная (галловая) кислота

Глава 3. Фенолы
131
8
с6-с2
Ацетофеноны,
Фенилуксусные
кислоты
З-Ацетил-6-
метоксибензальдегид,
и-гидроксифенилуксусная к-та
9
Сб-Сз
Гидроксикоричная
кислота, фенилпропе-
ны, кумарины, изо-
кумарины, хромоны
Кофейная, феруловая кислоты,
миристицин, эвгенол, имбелли-
ферон, бергенин
10
Сб-Сд
Нафтохиноны
Юглон, плюмбагин
13
Сб-СрСб
Ксантоны
Мангиферин
14
Сб~С2-Сб
Стильбены,
антрахиноны
Лунуларовая кислота, эмодин
15
Сб-Сз-Сб
Флавоноиды,
изофлавоноиды,
халконы
Кверцетин, мальвидин,
генистеин
18
(Сб-Сз)2
Лигнаны
Подофиллотоксин,
пинорезинол, кубебин
30
(С6-Сз-С6)2
Бифлавоноиды
Аментофлавон
п
(Сб-С3)п
(Сб)„
(Сб-Сз-Сб)п
Лигнины
Катехолмеланины
Флаволаны
(конденсированные
танины)
Простые фенолы - это сам фенол, гидрохинон (1,4-дигидроксибензол),
катехол (1,2-дигидроксибензол), флороглюцин (1,3,5-тригидроксибензол), кото-
рые в свободном виде очень редко встречаются. В растениях они обычно пред-
ставлены в виде гликозидов или эфиров. Бактерии, грибы и водоросли содержат
флороглюцин, хиноны, йод- и бромпроизводные фенолов. Фенолы, содержащие
углеродные атомы в боковой цепи, подразделяются на фенолокислоты, ацето-
феноны и производные фенилуксусной и гидроксикоричной кислот.
Фенолокислоты (moho-, ди-, тригидроксибензойные кислоты) встречаются
в растениях повсеместно. Гидроксифенилуксусные кислоты распространены
в значительно меньшей степени. Так, 2-гидроксифенилуксусная присутствует
в листьях Astible, а 4-гидроксифенилуксусная - в одуванчиках. Часто гидро-
ксикислоты образуют конъюгаты с остатками Сахаров, а также входят в состав
эфирных масел в виде метиловых эфиров или в восстановленных формах -
альдегидных (ванилин в стручках Vanilla) или спиртовых (салициловый спирт
в коре молодых побегов ивы).
Коричные кислоты обнаружены во всех высших растениях в небольших
количествах, так как легко превращаются в ароматические кислородсодержа-
щие гетероциклические соединения или образуют эфиры, амиды, гликозиды.
Например, кофейная кислота встречается в связанном виде с циклогексан-
карбоновой (хинной) кислотой, сахарами (рамнозой), аминами (путресцином),
липидами (глицерином) или другими фенольными производными, такими как
салицин из коры ивы Populas grandidentata.

132
Химия природных низкомолекулярных соединений
он
со,н
он
ососн=сн—<ч /)—он
Я=глюкоза
Фенолопропаноиды - производные гидроксикоричной, кофейной кислот.
К ним относят и фенилпропены, кумарины, изокумарины, хромоны, которые
образуются при лактонизации этих кислот.
Конденсированные системы - кумарины и изокумарины обобщенно
можно рассматривать как производные бензо[&]- и бензо[с]-а-пиронов
соответственно. Первые в большей степени характерны для растительного
мира, вторые - для низших форм жизни.
осх
бензо[6]-а-пирон
бензо[с]-а-пирон
Природные кумарины подразделяют на следующие группы.
1. Кумарин, дигидрокумарин и гликозид кумарина.
о 2 о
но.
но
дигидрокумарин
2. Окси-, метокси- (алкокси-)- и метилендиоксикумарины.
он сн,
но
хза
О ^0
эскулетин
скополетин
3. Фурокумарины (кумарон-а-пироны):
а) производные псоралена;
псорален, Я=Н
ксантотоксин, Я=ОСНз
аллоимператорин

Глава 3. Фенолы
133
б) производные ангелицина.
ангелицин, Я=Н
изобергаптен, ]1=ОСНз
4. Пиранокумарины (хромено-ос-пироны):
а) производные ксантилетина;
галфордин
ксантилетин, Л=Н
лувангетин, Я=ОСНз
б) производные сеселина;
декурсин
сеселин, Я=Н
брейлин, Я=ОСН3
в) хроменокумарины группы келлактона;
сканделин
ол
ломатан
г) 2\2х-диметил[5\6л :5,6]кумарины.
селинидин
о'2" о
аллоксантоксилетин

134
Химия природных низкомолекулярных соединений
5. 3,4-Бензокумарины, содержащие бензольное кольцо у С3 и С4 атомов.
6. Кумарины, содержащие систему бензофурана, конденсированную с
кумарином у С5 и С* атомов, например, куместрол. Эти соединения также
принято рассматривать как изофлавоноиды.
1
куместрол
Простейшим представителем изокумаринов является меллеин.
он о
меллеин
Кумарины, отличающиеся от бензо-а-пирона наличием в бензольном
кольце метоксильных и гидроксильных заместителей, содержатся во многих
растениях, но особенно богаты ими зонтичные Umbelliferae. Биологические
функции этих соединений не всегда ясны. Некоторые из них выступают
регуляторами роста. Например, скополетин наряду с абсцизовой (см. гл. 2)
и кофейной кислотами ингибирует прорастание клубней хранящегося карто-
феля. Кроме того, он обладает фунгистатической и противомикробной актив-
ностью, что обеспечивает клубням защиту от фитопатогенных организмов.
Выделяясь в почву из корней овса, скополетин ингибирует рост сорняков.
Феруленол - токсический компонент растений рода Ferula [6].
Кумарины легко димеризуются под действием УФ света. Димеры иного
рода образуются в процессе метаболизма рассматриваемых веществ в грибах
и растениях. При этом связь между двумя фрагментами может осуществ-
ляться как путем эфирного, так и метиленового мостика. Среди последних
особого внимания заслуживает дикумарин. Это соединение было выявлено
в 20-х гг. прошлого века при выяснении причин массовой гибели скота от
внутренних кровоизлияний. Оказалось, что наличие в корме животных
донника Melilotus officinale приводит к резкому снижению свертываемости
крови. Позже было установлено, что содержащийся в доннике дикумарин
ингибирует образование протромбина в печени. Чтобы действие этого
вещества стало ощутимым, необходим срок в двое-трое суток. За это время
расходуется тот протромбин, запас которого существовал в крови до момента
введения антикоагулянта. Дикумарин находит практическое применение как
лекарственное средство при профилактике и лечении инфарктов, инсультов,
тромбофлебитов. Среди синтетических аналогов дикумарина наибольшего
внимания заслуживает варфарин - аддукт 4-гидроксикумарина с бензаль-
ацетофеноном. Он превосходит дикумарин по антикоагулянтной активности

Глава 3. Фенолы
135
и имеет ряд других преимуществ. Действие кумариновых антикоагулянтов
имеет кумулятивный характер. На этом свойстве основано их применение
для борьбы с грызунами. Варфарин служит активным компонентом крыси-
ного яда «зоокумарин». Гибель животных происходит в результате пораже-
ния системы свертывания крови.
дикумарин варфарин
Множество растительных кумаринов представлены в природе прени-
льными производными или продуктами их дальнейших превращений, например,
феруленол или аллоимператорин. Пренилированные соединения, содержащие
свободные гидроксильные группы в оргаоположении к ненасыщенной изопре-
ноидной цепи, могут циклизоваться в пиранокумарины. Существует два ряда
последних: линейные (ксантилетин, декурсин) и два типа ангулярных (сеселин,
сканделин и аллоксантоксилетин). Ксантилетин присутствует в коре американс-
кого ясеня, некоторых цитрусовых и в других растениях. При гидроксили-
ровании двойной связи сеселина образуются цис- и транс-келлактоны, многие
из которых обладают спазмолитическими и сосудорасширяющими свойствами.
Производные келлактона и их полусинтетические модификации также
подавляют размножение вируса ВИЧ [6].
Если циклизация пренилированных кумаринов осуществляется по менее
замещенному концу двойной связи изопентенильной боковой цепи, образуются
фуранокумарины. Как и пирановые аналоги, они бывают линейными (псорален,
ксантотоксин) и ангулярными (ангелицин, галфордин). Фуранокумарины -
вещества с фотодинамической активностью, т.е. при относительной инертности
в темноте они при облучении видимым или УФ светом приобретают высокую
биологическую активность, в частности цитотоксическую. Ксантотоксин при
достаточном освещении токсичен в отношении лейкоцитов человека в кон-
центрации 10'10 М/л. Эти свойства используются для лечения таких кожных
заболеваний, как витилиго и псориаз.
Фотодинамические свойства фуранокумаринов объясняются тем, что
поглощая кванты УФ света, их молекулы переходят в возбужденное состоя-
ние и реагируют с биологически важными клеточными компонентами, содер-
жащими ненасыщенные связи. Для цитотоксичности решающим является
нарушение структуры нуклеиновых кислот.
Важнейший тип кумаринов сложного строения продуцируется некото-
рыми плесневыми грибами. В 60-е гг. XX века при выяснении причин
массового падежа домашней птицы в Великобритании было установлено, что
токсическое поражение печени вызвано присутствием в корме (арахисовой
муке) кумаринов, получивших общее название афлатоксинов. Эти вещества -
метаболиты плесени Aspergillus flavus. Основной из них был назван афлаток-

136
Химия природных низкомолекулярных соединений
сином Вь По своему биогенетическому происхождению это соединение -
продукт окислительной деградации ксантона стеригматоцистина [6].
афлатоксин Вх
Афлатоксин Bi - один из наиболее высоко токсичных микотоксинов, его
ЛДзо колеблется в пределах 0.35-10 мг/кг. При остром отравлении он вызывает
цирроз печени, а при попадании в минимальных количествах (0.015 мг/кг для
крыс) проявляет свойства гепатоканцерогена. Опухолевый процесс в печени
развивается спустя длительное время после воздействия токсина. Причем опасен
не сам афлатоксин, а его метаболиты - эпоксисоединения, образующиеся при
оксигенировании цитохромом Р450 двойной связи фуранового кольца. Эти
эпоксиды алкилируют белки и нуклеиновые кислоты.
Плесень Aspergillus flavus развивается не только на арахисе, но и на
рисе, пшенице, кукурузе, бобовых. Поэтому афлатоксины представляют
реальную опасность для человека. Частота рака печени находится в прямой
зависимости от их содержания в продуктах питания. В развитых странах
введен строгий контроль содержания афлатоксинов в зерне и других продук-
тах, особенно поступающих из южных стран, где условия развития плесени
более благоприятные.
Изокумарин меллеин - распространенное в природе вещество. Впервые
он был выделен в 1933 г. из плесневого гриба Aspergillus melleus. Позже
меллеин был обнаружен у самцов двух видов насекомых, у которых он играет
роль полового аттрактанта. Гидроксиметильное производное рассматривае-
мого изокумарина - цитогенин - ингибирует ангиогенез (образование новых
кровеносных сосудов). Такие соединения представляют интерес в терапии
злокачественных новообразований, поскольку они тормозят развитие
кровеносной сети, обеспечивающей питание опухоли [6].
он о
цитогенин

Глава 3. Фенолы
137
Плесени синтезируют изокумарины, конъюгированные с аминокислотами,
которые проявляют выраженные токсические свойства. Так, у метаболита
Aspergillus и Penicillium охратоксина, контаминирующего пищевые продукты,
выявлен мощный тератогенный эффект. Экспериментально было показано, что
микотоксин вызывает уродства у потомства мышей в дозе 1 мг/кг в день в 100 %
случаев.
со2н о о
охратоксин
Изокумарины у растений встречаются значительно реже, чем кума-
рины. Многие из них демонстрируют ценные виды биологической актив-
ности. Бергенин - противокашлевое и противовоспалительное вещество.
Филодульцин - метаболит гортензии Hydrangea serrata в 200-300 раз слаще
сахара. Фураноизокумарин кориандрин из Coriandrum sativum проявляет
подобно фуранокумаринам фотосенсибилизирующие свойства.
бергенин филодульцин кориандрин
Природные хромоны - а,Р-непредельные гетероциклические кетоны,
относящиеся к конденсированной системе бензо-у-пирона. Исходя из
структурных особенностей, их можно разделить на следующие группы.
1. Соединения, содержащие окси-, алкокси-, алкильные группы в одном
или обоих циклах, и их гликозиды.
3-метилхромон 5,7-диоксихромон лепторумол алоэзин
2. Бензохромоны линейного и ангулярного строения.
руброфузарин
флавасперон

138
Химия природных низкомолекулярных соединений
3. Фурано- и дигидрофуранохромоны и их гликозиды.
""о о он о
келлин умтатин
4. Пиранохромоны линейного и ангулярного строения.
рн о
гамаудол птерохроманол
5. Оксепинхромоны линейного и ангулярного строения.
он о
каренин
птероксилин
Анализ структурных особенностей отдельных представителей природных
хромонов позволяет выявить определенные закономерности в замещении бен-
зоидной и у-пироновой частей молекулы. У большинства соединений в пиро-
новом цикле у С2 атома находится метильный, оксиметильный, реже - иной
алифатический радикал, что позволяет считать их производными 2-метилхро-
мона. Кроме того, за немногим исключением, у преобладающей части хромонов
^ 7 А 7 7 Я
окси- или метоксигруппы расположены у С и С атомов, а у С -С или С -С
бензоидного фрагмента - аннелировано фурановое, пирановое или оксепиновое
кольцо с сохранением ОН-группы у С5. Таким образом, большинство природных
хромонов можно рассматривать как производные флороглюцина, что под-
тверждается щелочным гидролизом хромонов при длительном нагревании.
В этих условиях полностью удаляется у-пироновое кольцо. Реакция со щелочью
или этилатом натрия позволяет отличить их от кумаринов при совместном
присутствии в растительном сырье. Хромоны в этих условиях претерпевают
необратимое раскрытие у-пиронового цикла, превращаясь в о^то-гидрокси-Р-
дикетоны. Кумарины же при последующем подкислении рециклизуются
в исходные соединения [5].

Глава 3. Фенолы
139
З-Метилхромон и келлин проявляют спазмолитическую и коронарорасши-
ряющую активность. Последнее вещество содержится в плодах растения Аттг
у1впа%а> которые еще в глубокой древности использовали для купирования
приступов удушья - астмы. Исходя из структуры келлина, было сконструи-
ровано синтетическое противоастматическое средство - интал.
интал
Амиды 2-хромонкарбоновых кислот обладают антикоагулянтным эффе-
ктом, а производные линейных и ангулярных пиранохромонов - выраженным
бактериостатическим действием [3,5,6].
Окисление 1,4-гидрохинона приводит к 1,4-бензохинону - родоначаль-
нику бензо-, нафто- и антрахинонов. Характеризуют хиноны по двум
структурным признакам: по ароматическому углеводороду, от которого они
произошли (бензо-, нафто-, антрахиноны) и по взаимному положению
карбонильных групп в молекуле (орто-, иора-бензохиноны, 1,4-нафто-, 9,10-
антрахиноны). Чаще всего встречаются идра-бензохиноны. Нестабильные
орто-хиноны играют важную роль в размножении некоторых грибов.
Простейшие природные хиноны токсичны. Некоторые насекомые исполь-
зуют их для защиты от врагов или для нападения. Относительно простые
хиноновые метаболиты синтезируются также растениями и плесенями. Как
правило, такие соединения обладают цитотоксическими и антибиотическими
свойствами. Для них характерно наличие мегокси- или гидроксигруппы по
соседству с карбонилом, как, например, у 2,5-диметокси-и-бензохинона расти-
тельного происхождения или противомикробного антибиотика фумигатина,
продуцируемого грибами.
2,5-диметокси-л- фумигатин феницин, Я=Н
бензохинон ооспорин, Я=ОН
Из веществ дифенилового ряда происходит антибиотик феницин,
а родственный ему ооспорин - микотоксин. Он служит причиной пищевых
отравлений, при которых нарушается функция почек.
Практическое значение имеют идебенон и эмбелин. Первый при-
меняется как лекарственное средство, улучшающее мозговое кровообра-

140
Химия природных низкомолекулярных соединений
щение. Второй, выделенный из растения ЕтЪеИа пЬез, обладает мощным
анальгетическим эффектом, сравнимым с морфином, но в отличие от
последнего, эмбелин не вызывает состояния эйфории, синдрома абстиненции
и проявления других отрицательных свойств наркотических веществ [6].
идебенон эмбелин
Изопренированные бензохиноны - пластохиноны, убихиноны играют
важную роль в фотосинтезе и митохондриальном переносе электронов, бла-
годаря способности поглощать видимый свет (п->я* переход) и электроно-
акцепторному характеру тс-системы. Менахиноны - терпеноидные нафтохи-
ноны - относятся к группе витаминов К, регулирующих систему свертывания
крови.
Нафто- и антрохиноны часто встречаются в виде гликозидов в расте-
ниях семейства Plumbago (плюмбагин), Tabebuta avellanedae (парахол -
изопреноид, обладающий цитотоксическими и иммуностимулирующими
свойствами), Rubia tinctorum (ализарин), Rheum emodi (эмодин), гречишных,
крушиновых, бобовых, лилейных, зверобойных.
плюмбагин парахол
юглон ализарин эмодин

Глава 3. Фенолы
141
Антрахиноны, в частности эмодин, обладают способностью активировать
перестальтику кишечника, и поэтому растения, в которых они содержатся
(крушина, ревень, алоэ) используются в медицине как слабительные средства.
Гидроксилированные антрахиноны образуют устойчивые ярко окрашенные
хелатные комплексы с катионами металлов - ализариновые красители.
Антрациклины, продуцируемые различными видами актиномицетов (Strepto-
myces\ - важнейшая группа антибластомных средств (см. также гл. 5.3).
Наличие противоопухолевых свойств дауномицина обусловлено как высокой
реакционной способностью хиноидного фрагмента (in vivo претерпевает
ферментативное восстановление до гидрохинонового, который в свою очередь
выступает индуктором пероксидных радикалов), так и склонностью образо-
вывать прочные я-комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями,
располагаясь между двумя цепочками ДНК. Это явление, получившее название
интеркаляции, - причина нарушения репликации ДНК [3,7].
Выше отмечалось, что большое число природных фенолов содержат
ор/яо-расположенные гидроксигруппы. Их окисление неизбежно должно
приводить к орто-хинонам. Однако такие структуры в природе встречаются
редко. Причина в том, что из-за высокой реакционной способности их
окисление трудно остановить на хиноновой стадии: происходит либо окисли-
тельная деградация бензольного кольца, либо полимеризация до темно-
окрашенных пигментов.
Образование нестабильных 1,2-хинонов играет важную роль в размно-
жении некоторых грибов. Споры грибов, расположенные под шляпкой,
в незрелом состоянии бесцветны, а по мере созревания меняют окраску через
розовую и коричневую до черной. У двуспорового шампиньона Agaricus
Ыьрогт этот видимый процесс отражает последовательные стадии окисления
глутаминил-л-аминофенола в меланиноподобный черный пигмент (см. гл. 7).
Розовый цвет недозревшим спорам придает первый промежуточный продукт
окисления 4-аминоглутаминил-о-хинон. Он активно реагирует с 8Н-группами
ключевых ферментов, в результате чего все биохимические процессы в споре
прекращаются. В таком дремлющем состоянии она может находиться многие
годы, пока наличие благоприятных условий для прорастания не приведет
к полному исчерпанию связанного с ферментами ингибитора.
дауномицин

142
Химия природных низкомолекулярных соединений
о
4-аминоглутаминил-охинон
Желтые пигменты лишайников, грибов и растений, имеющие структуру
дибензопирона, принято называть ксантонами. Число их значительно. Только
из растений выделено более 300. Еще больше таких метаболитов проду-
цируют грибы. Самыми распространенными являются три- и четырехза-
мещенные производные, подобные свертианину из растения рода сверция
ЗмегНа семейства горечавковых ОепНапасеае. Это растительное семейство
наиболее богато ксантонами. Соединения с большим количеством замести-
телей достаточно редки, а полностью замещенные, такие как тиофановая
кислота из лишайника Ьесапога саграШса, единичны. Еще одна особенность
рассматриваемого вещества состоит в наличии в его структуре четырех
атомов хлора. Ксантоны, несущие меньшее количество галоидных замести-
телей, - распространенный тип метаболитов грибов и лишайников.
свертианин тиофановая кислота
Часто растительные ксантоны находятся в гликозилированной форме.
Известны как О-, так и С-гликозиды. В свою очередь, О-гликозиды бывают
представлены моно- и дисахаридами. Среди дибензопиронов нередки
С-гликозиды. Самыми распространенными являются мангиферин и изо-
мангиферин, у которого глюкоза расположена у С5-атома. Своим названием
мангиферин обязан тем, что содержится в манго Mangifera indica, из которого
этот ксантон и был впервые выделен в 1908 г. Позже рассматриваемый
гликозид обнаружили в других видах покрытосеменных растений, а также
в папоротниках. Мангиферин - стимулятор ЦНС, он также обладает желче-
гонным, иммуномодулирующим и противовирусным действием.
он
мангиферин

Глава 3. Фенолы
143
Среди модифицированных ксантонов описаны пренилированные
производные, при циклизации они образуют пираноксантоны, которые
бывают линейными, ангулярными или смешанными.
товоксантон маклюраксантин
Микроскопический грибок Claviceps purpurea (известный еще как
головня, поражающая посевы ржи, в результате чего искажается форма
колосьев, и они окрашиваются в черный цвет) вырабатывает большое коли-
чество высоко токсичных вторичных метаболитов. Среди них эрготаминовые
акалоиды (см. гл. 4) и пигменты - эргохромы. Последние представляют собой
димеры ксантонов, которые образуются путем расщепления, рециклизации
и последующей димеризации антронов и антрахинонов. Примером эргохро-
мов может быть секалоновая кислота. Она обладает свойствами иммуности-
мулятора, и ее липофильные полусинтетические производные изучают как
потенциальные иммуномодуляторы для лечения онкологических заболева-
ний. Еще один опасный ксантоновый метаболит плесневых грибов Aspergillus
versicolor, загрязняющих пищевые продукты, - стеригматоцистин. Этот
фураноксантон обладает канцерогенными свойствами и к тому же выступает
биопрекурсором еще более опасных канцерогенов - афлатоксинов.
секалоновая кислота стеригматоцистин
Среди метаболитов хвойных растений и эвкалиптов, а также бобовых,
присутствуют оксигенированные стильбены - вещества, у которых бензоль-
ные кольца разделены двумя углеродными атомами. Они выполняют
защитные функции. Устойчивость древесины сосны и эвкалипта к гниению
определяется наличием соответственно пиносильвина и резвератрола,
обладающих антибактериальными и фунгицидными свойствами. Резвератро-
лом богаты красные сорта винограда, откуда он попадает в вино.
У некоторых растений в результате восстановления диарилэтенов образуются
дигидростильбены или бибензилы. Этот путь метаболизма особенно
характерен для печеночников. У печеночного мха Шссагсііа тиШ/ісІаґа лану-
ларовая кислота в результате фенольного окислительного сочетания
и декарбоксилирования образует макроциклические димерные бибензилы

144
Химия природных низкомолекулярных соединений
риккардины. Биогенетическим предшественником макроциклических эфиров
служат обнаруженные в лишайнике Яас1и1а реггоШи линейные димерные
дигидростильбены, такие как пирроттетин Е.
рйккардинА пирроттетин Е
У высших растений при димеризации реакционным центром служит
преимущественно этиленовая связь. Например, резвератрол в листьях винограда
превращается в е-виниферин. Оставшаяся двойная связь в димере может
реагировать дальше. Так формируется молекула тримерного миябенола С из
осоки Сагех /есПа. При гидратации этиленовой связи образуются гидрокси-
лированные бибензилы, такие как комбрестатин - метаболит южноафриканского
дерева СотЬгеШт са$гит. Это же растение продуцирует г/ис-стильбен комбре-
статин А1. Оба соединения обладают высокой цитотоксической активностью
(Е05о= 0.002 мкг/мл) [6].
е-виниферин миябенол С
комбрестатин
комбрестатин А1

Глава 3. Фенолы
145
Флавоноиды являются одной из самых распространенных групп феноль-
ных соединений, объединенных общим структурным составом Сб-С3-С6. Моле-
кула флавоноида состоит из двух фенильных колец, соединенных трехугле-
родным алифатическим звеном. Их можно рассматривать как производные
хромона или хромана, содержащие в положении 2, 3 или 4 арильный радикал.
ей
5 4
хроман
Классификация флавоноидов проводится по комплексу таких признаков,
как степень окисленности пропанового фрагмента, положение бокового фениль-
ного радикала, величина гетероцикла. Различают следующие основные группы
флавоноидов: собственно флавоноиды (эуфлавоноиды) с боковым фенильным
радикалом у С2; изофлавоноиды с фенильным радикалом у С3; неофлавоноиды -
производные арилхромона; бифлавоноиды и др.
К подгруппе эуфлавоноидов относятся флаваны, катехины, лейкоанто-
цианидины, антоцианидины и цианидины, флавоны, флавонолы, флавононы,
флаванонолы, халконы, дигидрохалконы и ауроны.
катехин
он он
лейкоантоцианидин
антоцианидин
пеларгонидин, R=H
дельфинидин, R=OH
флаванонол
цианидин

146
Химия природных низкомолекулярных соединений
т
о
халкон
дигидрохалкон
аурон
Ауроны, в отличие от других флавоноидов, являются производными
2-бензилиденкумаранона (2-бензилиден-З-бензфуранона).
Изофлавоноиды включают производные 3-фенил-а- или -у-бензпирана,
производные пирона, ротеноиды, гомоизофлавоноиды и др.
изофлаван
„он
изофлаванон
изохалкон
кумаранохроман
3-фенил кумарин
12-ос-гидроксиротенон
куместрол
Неофлавоноиды включают 4-арилкумарины, дальбергионы, дальберги-
хинолы, 4-арилхромоны. Их можно рассматривать как производные диари-
лпропена. Впервые выделены в 60-е гг. XX в. из растений рода дальбергии.
4-бензокумарин
дальбергион
4-бензохроман
Бифлавоноиды и фуранофлавоноиды состоят из ядер флавонов,
флаванонов и изофлаванонов. Примером является бифлавон.

Глава 3. Фенолы
147
о
бифлавон
Биосинтетическими предшественниками флавоноидов выступают
оф-непредельные кетоны - халконы. Образование бензоВДпирановой системы
осуществляется путем внутримолекулярной реакции Михаэля - присоединения
фенольной гидроксильной группы по активированной двойной связи халкона.
У хажонов кольцо В и углеродный мостик происходят из остатка гидро-
ксикоричной кислоты, а цикл А - из малонил-СоА и двух молекул ацетил-СоА
(см. главу 3.5). Большинство халконов - вещества, окрашенные в различные
оттенки желтого цвета. Они входят в состав хромофорных комплексов,
обусловливающих окраску цветов. К тому же многие непредельные кетоны
обладают фунгицидными и бактерицидными свойствами. Биосинтез некоторых
из них активируется в ответ на заражение растений патогенными микро-
организмами. Халконы - высокореакционноспособные соединения, они всту-
пают в многочисленные вторичные реакции, такие как гликозилирование,
димеризация, алкилирование, восстановление.
Флаваны - наиболее восстановленные производные 2-арилбен-
зо[6]пирана. В зависимости от количества ОН-групп в тетрагидропирановом
цикле они подразделяются на три типа: собственно флаваны, катехины
и лейкоантоцианидины. Флаваны не содержат гидроксильных групп в гетеро-
циклическом фрагменте. В природе они встречаются очень редко. Катехины
получили свое название от тропической акации катеху, из которой они были
впервые выделены. Катехин - это 3,5,7,4',5'-пентагидроксифлаван. В его
молекуле есть два центра асимметрии С2 и С*-атомы, следовательно, существует
четыре изомера. Все они были обнаружены в природных источниках.
Катехинами богаты эвкалипт, ревень, щавель, но особенно листья чая. В них
преобладают галлокатехины (кольцо В содержит гидроксигруппы в 3,4,5
положениях). Эти соединения бесцветны. При высушивании зеленого чайного
листа, содержащиеся в нем катехины сохраняются в неизмененном виде. Для
получения черного чая свежесобранные листья подвергают механической
обработке для высвобождения ферментов, которые окисляют и конденсируют
катехины в негидролизируемые танины. Последующая ферментация -
выдерживание во влажном состоянии при слегка повышенной температуре
приводит к появлению темной окраски.
Лейкоантоцианидины - предшественники флавоноидных пигментов
антоцианидинов, обусловливающих окраску многих цветов, ягод. Они обра-
зуются путем дегидратации и окисления флаван-3,4-диолов. В природных
источниках эти пигменты присутствуют в виде гликозидов, которые
называются антоцианинами. Фрагмент сахара чаще всего располагается у С ,
затем в положениях С4' и С3 и очень редко у С\ С6, С8 углеродных атомов.

148
Химия природных низкомолекулярных соединений
Из флавоноидов, содержащих карбонильную группу, наименее
окисленными соединениями являются флаваноны. Они встречаются практи-
чески во всех семействах высших растений. Особенно много их в цитру-
совых. Дигликозид нарингенина определяет горечь кожуры грейпфрутов,
апельсинов, лимонов. Он лишь в пять раз менее горек, чем хинин,
применяемый в качестве стандарта. Причем, вкус зависит от расположения
рамнозы. Если она находится в положении 6', то такое вещество безвкусное.
А расщепление пиранового цикла по связи 07-С2 приводит к дигидрохалкону -
гликозиду неогесперидина, который в 1000 раз слаще сахара.
сж1 он
он о
дигликозид нарингенина, дигидрокверцетин, 11=ОН
Я=а-Ь-рамноза, Я1=Н аромадендрин, Я=Н
рутинозид нарингенина,
Л^Н, Я1=а-Ь-рамноза
Флаванонолы - 3-гидроксифлаваноны встречаются в природе редко.
Они легко отщепляют молекулу воды и превращаются в флавоны. И все же
некоторые из них присутствуют в растениях в значительных количествах.
Например, дигидрокверцетин - основной флавоноидный компонент
древесины лиственницы, а аромадендрин присутствует в древесине черешни.
Флавоны и их 3-гидроксипроизводные относятся к наиболее распростра-
ненным вторичным метаболитам растительного мира. Присутствуют как
в свободном виде, так и в форме гликозидов или сульфатов.
Изофлавоноид генистеин - вещество, обладающее эстрогенным эффек-
том (аналог по действию стероидного гормона эстрадиола), содержится
в листьях клевера. Неофлавоноиды выявлены в ограниченном количестве
видов растений, в частности у отдельных представителей рода дальбергии.
В целом, в свободном состоянии флавоноидные соединения, кроме катехинов
и лейкоантоцианинов, встречаются редко. Большинство из них представлено
в виде разнообразных гликозидов. Фрагмент сахара чаще всего располагается
у С7, затем в положениях С4' и С3 и очень редко у С5, С6, С8 углеродных
атомов. Среди флавоноловых гликозидов обычны замещения у С5 и С7 и не
встречаются замещения у С5 при свободной С5-ОН группе. В качестве угле-
водных компонентов выступают £>-изомеры глюкозы, галактозы, ксилозы,
глюкуроновой кислоты и 1-рамноза, 1-арабиноза. Например, в состав рутина
(витамин Р) входит дисахаридный фрагмент из глюкозы и рамнозы.

Глава 3. Фенолы
149
он
но.
.0.
он
но.
.он
он о
генистеин
кверцетин, Я=Н
рутин, 11=тлюкоза-рамноза
Известны также ацилированные гликозиды, содержащие ацильные
остатки как в агликоновой, так и в углеводной части молекулы. Ацили-
рующими агентами могут быть бензойная, уксусная, протокатеховая, феру-
ловая, кофейная, синаповая, пропионовая и др. кислоты. Флавоноидные
соединения - преимущественно кристаллические вещества, в массе белого,
кремового (катехины, лейкоантоцианидины), желтого (флавоны, флавонолы),
оранжевого (халконы), красного, синего и фиолетового (соли антоциа-
нидинов) цвета [1,4,5].
В целом, содержание этих соединений в растительном сырье зависит
от освещенности места произрастания. Растения тропических и высоко-
горных местностей содержат больше флавоноидов, чем растения местностей
с меньшей освещенностью. Флавоноидные красители играют роль фильтров
в растениях, защищая их ткани от вредного влияния УФ лучей. Достоверным
подтверждением этого является тот факт, что разбавленный раствор кверце-
тина и апигенина почти целиком поглощает УФ часть спектра. Флавоноиды
участвуют также в процессе дыхания растений. В организме животных, как
и в растительных тканях, эти соединения совместно с аскорбиновой кислотой
участвуют в энзиматических процессах окисления и восстановления.
Насекомые, в частности бабочки, содержат флавоноиды в составе пигментов,
обусловливающих яркую окраску их крылышек [1,4].
Основным биологическим свойством флавоноидов и других расти-
тельных полифенолов является понижение проницаемости кровеносных
сосудов (Р-витаминная активность). Этому действию способствует синергизм
с аскорбиновой кислотой (Витамином С). Полагают, что Р-витаминный
эффект основан на связывании ионов металлов (железа, меди), катали-
зирующих в крови окисление адреналина. Последний, в свою очередь,
повышает прочность капилляров. Доказано, что применение флавоноидов
усиливает и удлиняет действие адреналина. Существуют данные и о том, что
эти соединения ингибируют гиалуронидазу, которая способствует проницае-
мости сосудов и приводит при избыточном ее накоплении к кровоизлияниям
под кожу, что является признаком Р-авитаминоза [5].
Флавоноиды - мощные антиоксиданты. Это свойство является основой
их взаимодействия с аскорбиновой кислотой. Первоначально предполагалось,
что растительные полифенолы предохраняют эту кислоту от окисления. Они
достоверно увеличивают ее накопление в надпочечниках, печени и других
органах, одновременно замедляя выведение из организма. Однако позднее была
выдвинута гипотеза о том, что флавоноиды не замедляют, а скорее усиливают
ферментативное, в частности пероксидазное, окисление аскорбиновой кислоты

150
Химия природных низкомолекулярных соединений
до дегидроаскорбиновой и тем самым способствуют накоплению ее в тканях как
вещества более липофильного. Дегидроаскорбиновая кислота ферментативным
путем может вновь превращаться в восстановленную форму. Однако поли-
фенолы и витамин С обладают и несовпадающими биологическими эффектами,
дополняя действия друг друга, поэтому в лекарственных формах их часто
совмещают, например, в аскорутине. К тому же в природных источниках
(ягодах, плодах, овощах и фруктах) витамин С и полифенолы сочетаются [5*8].
Димерные фенилпропаноиды известны как лигнаны, например, пино-
резинол, подофиллотоксин, который в модифицированной форме исполь-
зуется как антибластомное средство или кубебин, содержащийся в эфирном
масле лекарственного растения Piper cubeba.
пинорезинол подофиллотоксин кубебин
Своим общим названием лигнаны обязаны лигнину, который обра-
зуется по такому же принципу сочетания фенилпропаноидных структурных
блоков. Лигнины - самые распространенные природные фенольные поли-
меры, причем такие структуры формируются бессистемно, т.е. присутствуют
разные способы соединения фрагментов и сами фрагменты чаще всего
неидентичные. Они обеспечивают особую прочность клеточных стенок
растений. Лигнификация - один из ключевых этапов в эволюции расти-
тельного мира, который обеспечил переход от водорослей, не содержащих
лигнина, к высшим растениям. Можно предположить, что если бы не возник
путь превращения углеводов в шикимовую кислоту - предшественника
лигнинов, - то на нашей планете не было бы деревьев.
о—
лигнин

Глава 3. Фенолы
151
Долгое время лигнаны также рассматривались как исключительно
растительные метаболиты. Однако недавно в моче человека и некоторых
млекопитающих были обнаружены такие представители рассматриваемой
группы веществ, как энтеролактон и энтеродиол.
он
энтеролактон энтеродиол
Описаны следующие структурные типы гетеро- и карбоциклических
лигнанов:
3,4-дибензил- 3,4-дибензилтетра- 2-арил-4-бензил- 2,5-диарилтетра-
бугиролактоны гидрофураны тетрагидрофураны гидрофураны
2,6-диарилтетра- тетрагидронафталины стеганы диарилциклобутаны
гидрофураны
Биологическое значение этих соединений в большинстве случаев
остается невыясненным.
У стеганов, которые можно рассматривать как производные дифенила,
отмечена поворотная изомерия. Вращению вокруг 2-2'связи препятствует
восьмичленный цикл. Соединения с таким углеродным скелетом образуют два
стереохимических ряда, представляющие собой ротамеры друг друга. Их
обозначают как энантиомеры с £- и Я-бифениловой конфигурацией. Д-ряд
принято именовать шизандриновым, поскольку вещество, от которого произо-
шло это название, находится в ягодах лимонника китайского 5сЫгапс1га
сЫпе№18> произрастающего на Дальнем Востоке. Предполагают, что именно
шизандрин и дезоксишизандрин являются носителями адаптогенных и гепато-
протекторных свойств, присущих этому растению. К £-бифениловому сте-
реохимическому ряду принадлежит лактон стеганацин - метаболит Steganotaenia

152
Химия природных низкомолекулярных соединений
агаИасеа. Он обладает колхициноподобным действием (см. гл. 4) и рассматри-
вается как потенциальное антилейкемическое средство.
шизандрин дезоксишизандрин стеганацин
Бис-фенилпропаноиды, в которых мономеры связаны не путем образо-
вания связи С8-С8, а иным способом, классифицируются как неолигнаны. В этой
группе производных фенола известно большое количество структурных типов.
Среди них бифенилы (магнолол), дифениловые эфиры (обоватол), каринатаны
((->каринатон), циклогексеноны (мегафон), бензодиоксаны (эусидерин),
спиро[5.5]ундеканы (дедунатон) и многие др.
ОМе
магнолол обоватол (-)-каринатон
мегафон эусидерин дедунатон
Некоторые из неолигнанов обладают выраженными антиагрегантными
свойствами. Так, кадсуренон из растения Piper futokadsura является одним из
самых мощных антагонистов фактора активации тромбоцитов, а дигидро-
бензофуран из листьев Ziziphus jujuba - индуктором простациклина [6].
кадсуренон метаболит Ziziphus jujuba

Глава 3, Фенолы
153
Высокомолекулярные полифенолы являются дубильными веществами.
Название это сложилось исторически благодаря способности данных соеди-
нений превращать сырую шкуру животных в прочную кожу, устойчивую
к действию влаги и микроорганизмов. Название «танины» (дубильные веще-
ства) происходит от латинизированной формы кельтского слова «тан» - дуб.
Дубление - химическое взаимодействие фенольных групп танинов с моле-
кулами коллагена. Степень дубления зависит от строения полимерного
фенола и ориентации этой молекулы по отношению к полипептидным цепям
белка. При плоском расположении танина на белковой молекуле возникают
устойчивые водородные связи между ОН- и 0=C-NH группами. Прочность
связывания зависит от числа Н-связей, т.е. от размера молекулы фенольного
соединения. Молекулярная масса дубильных веществ колеблется в пределах
500-2000. На 100 ед. молекулярной массы приходится 1-2 гидроксигруппы.
Поэтому количество Н-связей многочисленно и процесс дубления является
необратимым. Тогда как одноядерные фенолы, располагаются по отношению
к белковым молекулам перпендикулярно и связываются с ними обратимо.
Дубильные вещества содержатся во многих высших растениях, осо-
бенно в двудольных. В значительных количествах они обнаружены у бобо-
вых, миртовых, розоцветных. Чрезвычайно богаты танинами патологические
образования - галлы, которые возникают на месте поражения насекомым
орехотворкой листьев дуба лузитанского. Галлы содержат 50-70 % дубиль-
ных веществ.
По структурным характеристикам танины подразделяют на гидро-
лизуемые и конденсированные. Гидролизуемые танины - соединения, построен-
ные по типу сложных эфиров. Центральным звеном чаще всего выступает
глюкоза, реже - другие сахара или алициклические соединения, например,
хинная кислота. Гидроксильные группы глюкозы образуют эфирные связи
с галловой, эллаговой кислотами или их полимерными производными.
Примером является китайский танин (галлотанин), содержащий ди-, три-, тетра-
и пентагаллоидные остатки.
галловая кислота дигалловая кислота эллаговая кислота
При нагревании в метаноле эфирные связи в таком танине разрываются,
что было использовано при установлении его структуры (1963 г.). Эллаговая
кислота образуется при окислении двух молекул галловой в гексаокси-
дифеновую, которая тотчас превращается в лактон. Примером эллаготанина
является хебулаговая кислота. Галлотанины и эллаготанины часто встре-
чаются в растениях одновременно.

154
Химия природных низкомолекулярных соединений
галлотанин, хебулаговая кислота
Я^дигаллоил
Конденсированные дубильные вещества образуются при полимеизации
катехинов, лейкоантоцианидинов и других восстановленных форм фла-
оноидов как в самом растении в процессе биосинтеза, так и при
технологической обработке растительного сырья. Многие конденсированные
танины не являются продуктами конденсации только катехина или только
антоцианидина, очень часто встречаются смешанные полимеры. Источник
конденсированных дубильных веществ - древесина дуба, квербахо, кора
австралийской акации, древесина каштана, кора хвойных деревьев, корнеища
тарана, древесина тукового дерева [5,9].
он
3.2. Выделение и идентификация фенольных соединений
Фенольные производные извлекают из растительного сырья путем
экстракции горячей водой, хлороформом, метанолом или их смесью.
Качественной реакцией на присутствие в растворе таких веществ является
появление красного, зеленого или голубого окрашивания при добавлении
хлорида железа (III). К тому же бесцветные экстракты, содержащие флаво-
нолы, при добавлении щелочи приобретают желтую окраску, а окрашенные
антоцианинами в красный цвет, становятся зеленовато-голубыми. Разделение
смесей проводят хроматографическими методами на бумаге, в тонком слое
целлюлозы или на колонке с силикагелем, сефадексом, ионо-обменной
смолой, полиамидным наполнителем (капрон), а также ВЭЖХ на силикагеле
при УФ-детектировании.

Глава 3. Фенолы
155
Иногда для очистки и разделения флавоноидов используют методы
осаждения солями свинца. Так, соединения, содержащие ортогидроксиг-
руппы, образуют осадки с ацетатом свинца, а содержащие одиночные
гидроксилы осаждаются основным ацетатом свинца. После разрушения этих
осадков сероводородом флавоноиды выделяют в кристаллическом виде.
Для извлечения различных по строению и свойствам производных
бензо-сс-пирона (кумарина) из растительного сырья используют этанол,
хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый и петролейный эфиры. В воде
кумарины практически нерастворимы. Наилучшие результаты по разделению
смесей получены при применении метода колоночной хроматографии на
оксиде алюминия или силикагеле. Различают производные бензо-а-пирона
и бензо-у-пирона (хромонов) при помощи реакции азосочетания с диазо-
тированной сульфаниловой кислотой. Хромоны в УФ свете обладают
сходной с кумаринами флуоресценцией, но с диазореагентами в растворах
приобретают светло-желтую окраску, а на бумаге вообще не обнаруживаются
с помощью этой реакции.
Для выделения хинонов, большинство из которых встречается в виде
гликозидов, используют полярные растворители: метанол, этанол, а также их
водные растворы и горячую воду. Разделение проводят на колонках
с полиамидным сорбентом.
Хроматография и абсорбционная спектроскопия - основные методы,
применяемые сегодня для разделения и идентификации природных фено-
льных производных, но задача это непростая. Показательным является
пример с шестью распространенными антоцианидинами - пигментами, кото-
рые в виде гликозидов присутствуют в цветах, обусловливая разнообразие их
окраски от оранжевой до лиловой. Обычными методами охарактеризовать
эти соединения довольно сложно, поскольку они не имеют четких темпе-
ратур плавления, а разделить их с помощью производных практически
невозможно из-за близости строения и свойств. Зато значения И* и положение
^шах полос поглощения в электронных спектрах зависят от количества
ОН-групп в соединении.
он
пеларгонидин, Я=Н дельфинидин, К1=Я2=Н
цианидин, Я=ОН петунидин, Я2=СНз, Я1=Н
пеонидин, 11=ОСНз мальвидин, К1=К2=СН3
Эти пигменты легко разделяются методом бумажной хроматографии
в смеси уксусной и соляной кислот или с помощью ВЭЖХ на обра-
щеннофазной колонке с силикагелем. На бумаге гидроксильные производные
имеют более низкие значения чем О-метилированные аналоги. В случае

156
Химия природных низкомолекулярных соединений
ВЭЖХ ситуация противоположная. Из шести пигментов, выделяемых в виде
3-рутинозидов, меньшее время удерживания имеют те, у которых больше
гидроксигрупп. Так, дельфинидин с шестью ОН-группами элюирует раньше,
чем цианидин с пятью гидроксилами. Последний опережает пеларгонидин,
содержащий четыре гидроксила. Маскировка ОН-групп путем метилиро-
вания приводит к обратному эффекту: диметиловый эфир (мальвидин)
элюирует последним.
Таблица 3.2
Хроматографические характеристики антоцианидиновых пигментов
Пигмент
ВЭЖХ (H20-HOAc-MeCN),
время удерживания, мин
RfHa бумаге
(НС1-НОАс-Н20,
3:10:3)
Дельфинидин (6 ОН)
27.0
0.32
Цианидин (5 ОН)
31.1
0.49
Петунидин (5 ОН, 1 ОМе)
33.6
0.46
Пеларгонидин (4 ОН)
34.8
0.68
Пеонидин (4 ОН, 1 ОМе)
39.0
0.63
Мальвидин (4 ОН, 2 ОМе)
42.8
0.60
Рассматриваемые пигменты отличаются и по спектральным характе-
ристикам. Для установления состава смесей на основе спектральных данных
применяется хелатирование с хлоридом алюминия. Так, цианидин можно
отличить от пеонидина по батохромному сдвигу с А1СЬ, подобно тому как
дельфинидин и петунидин отличают от мальвидина [1].
Таблица 3.3
Цвет и значения А,тах полос поглощения в электронных спектрах
для цианидиновых пигментов
Пигмент
Яма*, ИМ (МеОН-НС!)
Сдвиг с А1С13
Цвет
Пеларгонидин
520
0
оранжевый
Цианидин
535
18
красный
Пеонидин
532
0
Дельфинидин
546
23
малиновый
Петунидин
543
14
Мальвидин
542
0
3-3. Структурные исследования
На примерах фунгистатического антибиотика гризеофульвина, бифла-
воноида гинкгетина, лупизофлавона из листьев Lupinus albus и производного
дихлорфлороглюцина - вторичного метаболита слизистой плесени Dictyo-
stelium discoideum - целесообразно рассмотреть возможности, предостав-

Глава 3. Фенолы
157
ляемые классическими и современными методами установления строения
фенолов.
Гризеофульвин впервые описан в 1939 г. как метаболит плесневого
гриба Pénicillium griseofulvum. Это важный поликетидный антибиотик,
который используется для лечения грибковых инфекций кожи у человека
и животных. Его структура доказана комбинацией химических и спектраль-
ных средств идентификации в начале 50-х гг.[9].
Аналитическими методами была установлена относительная молекулярная
масса гризеофульвина и его брутто-формула СпНпСЮб. Путем простых
превращений показано, что в составе молекулы имеются три метоксигруппы,
присутствие реакционноспособной карбонильной функции обнаружено по
образованию 2,4-динитрофенилгидразона, гидрированием подтверждено нали-
чие алкенового фрагмента. В результате гидролиза одной из метоксигрупп как
в кислотной, так и в основной среде выделено соединение 2 состава С^бНиСЮь
обладающее слабыми кислотными свойствами, которое получило название
гризеофульвиновой кислоты. Оказалось, что ей присущи также свойства
1,3-дикетона. На основании этих данных был сделан вывод, что гризеофульвин
является Р-метокси-а,Р-ненасыщенным кетоном.
о 12 ci
-С02 КМп04
8 R=C02H 9R=H - 10ROH

158
Химия природных низкомолекулярных соединений
Каталитическое восстановление продукта гидролиза привело к тетра-
гидропроизводному (3) - С16Н19СЮ6. Это соединение является диолом,
в структуре которого есть мало реакционноспособная карбонильная группа.
С помощью УФ спектров было доказано, что она сопряжена с ароматическим
кольцом. Таким образом, пять из шести атомов кислорода в гризеофульвине
находятся в составе трех метокси- и двух карбонильных групп. Методом ИК
спектроскопии удалось опровергнуть наличие в молекуле гризеофульвина
спиртового гидроксила, а это означает, что оставшийся атом кислорода образует
эфирный фрагмент. Атом хлора оказался инертен к действию активных
нуклеофилов, следовательно, он располагается в ароматическом кольце.
Формально в молекуле состава СпНпСЮб может быть девять двойных
связей. Однако изложенные выше экспериментальные данные подтверждали
наличие лишь шести. Исходя из этого, был сделан вывод о присутствии
в структуре гризеофульвина более двух циклов.
Строение углеродного скелета и относительное положение в нем
функциональных групп определены путем ряда деструктивных превращений,
типичных для поликарбонильных соединений. Наиболее информативным из них
оказалась щелочная деградация (1). Так, сплавление с гидроксидом калия
привело к орцинолу - 3,5-дигидроксиметилбензолу (4), а метилат натрия
в аналогичных условиях давал монометиловый эфир орцинола (5) и диметокси-
хлорсалициловую кислоту (6). В совокупности эфир (5) (С8) и кислота (6) (С9)
содержат 17 атомов углерода, что соответствует остову гризеофульвина.
Характерное свойство замещенной салициловой кислоты - легкость
декарбоксилирования. В результате такого превращения был получен 2-хлор-
3,5-диметоксифенол (7). Его структуру подтвердили встречным синтезом. Этот
фенол содержит две метоксигруппы, а третья входит в состав метилового эфира
орцинола. Благодаря последнему определено относительное расположение
метокси-, метильной и одной из карбонильных групп в молекуле антибиотика.
Катализируемое основаниями расщепление гризеофульвина

Глава 3. Фенолы
159
Поэтапное окисление гризеофульвиновой кислоты позволило установить
структуру фрагмента, находящегося между двумя шестичленными циклами.
Первоначально окисление Н2О2 в щелочной среде привело к дикарбоновой
кислоте (8), которая, одновременно являясь Р-кетокислотой, легко декарбо-
ксилировалась. Полученная в результате монокарбоновая кислота (9), благодаря
активированной СН группе, расположенной рядом с карбонилом, под действием
КМп04 была превращена в гидроксикислоту (10). Окисление последней
перйодатом калия привело к смеси диметоксихлорсалициловой (6) и (+>метил-
янтарной (11) кислот. Однако все описанные превращения не дали ответа на
вопрос о расположении двойной связи в циклогексеноновом фрагменте. Эта
проблема была решена окислением гризеофульвина в 3-метркси-2,5-толухинон
(12) с помощью СЮз.
Выяснению пространственного строения антибиотика было посвящено
большое количество исследований. Выделение (+)-метилянтарной кислоты
позволило установить абсолютную конфигурацию только у одного центра.
Гризеофульвин претерпевает эпимеризацию у спиранового атома С, и этот
процесс также был изучен. Однако окончательные данные относительно рас-
положения метальной группы в молекуле были получены только в результате
РСА 5-бромогризеофульвина.
Сегодня доступность спектроскопии ЯМР высокого разрешения намного
упрощает структурные исследования. В спектре ЯМР *Н рассматриваемого
антибиотика представлены: дублет метальной группы с 5 0.93 и КССВ 7= 6.6
Гц, синглеты трех ОСНз групп (8 3.58, 3.94 и 4.00), а также в слабом поле
синглеты алкенового и ароматического протонов с85.51и6.11 м.д. соотве-
тственно. Резонанс алифатических протонов проявляется в виде дублета
дублетов неэквивалентных протонов метиленовой группы при 5 2.39 (./= 4.4
и 16.5 Гц) и 8 3.01 (./ = 13.6 и 16.5 Гц), которые взаимодействуют между
собой и находящимся рядом с метальной группой СН-протоном. Последний
проявляется в виде мультиплета с 8 2.81 м.д. Наличие в спектре перечислен-
ных сигналов и их мультиплетность подтверждают присутствие в составе
молекулы фрагмента СН3-СН-СН2-С=0. При отнесении сигналов в спектре
ЯМР 13С гризеофульвина возникла необходимость в сравнении его со
спектрами трех модельных соединений: 2-метоксиацетофенона, 2-метокси-
хлорбёнзола и этилового эфира димедона. И все же данных ЯМР *Н и 13С для
доказательства структуры антибиотика оказалось недостаточно. Для этого
понадобились дополнительные гетероядерные корреляции и сведения
о продуктах химических превращений.
Первый флавоноид был выделен в виде гликозида апиина из семян
петрушки в 1845 г.
апигенин, Я=Н;
апиин, К=апиоза-глюкоза
он о

160
Химия природных низкомолекулярных соединений
Во второй половине XIX века изучение флавоноидов проводил В. Перкин,
а в первой половине XX в. - Р. Робинсон. Их работы были направлены на
изучение химических превращений функциональных групп (окисление, гидро-
лиз, ацилирование, метилирование) с целью последующего установления
строения продуктов реакции. Таким путем было доказано наличие большого
количества фенольных гидроксилов в этих соединениях. Выявить заместители в
пироновом ядре удалось в результате щелочного гидролиза. Примером успеш-
ной реализации такого подхода служит исследование В. Бейкер и В. Д. Оллис по
установлению строения гинкгетина - желтого бифлавона, одного из ряда анало-
гичных бифлавоноидов, обнаруженных в листьях Ginkgo biloba. Он оказался
первым в своей группе, так как до установления его структуры димерные
флавоноиды не были известны.
ОМе
В результате щелочного гидролиза исчерпывающая информация
о строении гинкгетина не была получена, однако удалось выделить и охаракте-
ризовать ацетофенон, имеющий в ияра-положении метоксигруппу. Метили-
рование бифлавона привело к гексаметоксипроизводному, распавшемуся под
действием щелочного раствора Н2О2 на три продукта. Ключевым соединением,
подтверждающим димерную структуру, является дикарбоновая кислота.
Предпочтительное расположение метоксигруппы у С7 атома, а не у С7 обуслов-
лено стерическими факторами. Это предположение нашло подтверждение
в результате УФ спектральных исследований. В присутствии все возрастающих
количеств основания в растворе происходило незначительное смещение
полос поглощения, это свидетельствовало о том, что положение С7, в отличие от
С7, является стерически более труднодоступным [1].
Современные структурные исследования опираются, главным образом,
на данные ЯМР спектров и РСИ. Однако изучение химических превращений
фенолов не утратило своего значения, из его результатов по-прежнему можно
почерпнуть важную информацию. Еще один метод, весьма полезный для

Глава 3. Фенолы
161
доказательства строения фенольных производных, - FAB-масс-спектро-
метрия. Он позволяет получить сведения не только о наличии молекулярного
иона, но и о гликозидных или ацильных фрагментах в составе исследуемого
образца. Сочетание различных методик дает возможность «расшифровать»
достаточно сложные структуры. Ниже рассмотрены два показательных
примера. Так, строение лупизофлавона, выделенного из листьев Lupinus albus
и обладающего фунгицидным эффектом, доказано на оснований следующих
спектральных данных. Ключевым для изофлавонов является присутствие
в ЯМР *Н спектре синглета С2Н протона с 8 7.85 м.д. и в УФ спектре - полос
поглощения: интенсивной с 269 и в виде плеча при 292 нм.
Наличие изопентенильного заместителя обнаружено с помощью масс-
спектра и подтверждено присутствием сигналов алифатических протонов
в ЯМР *Н спектре. Замыкание пиранового цикла оказалось полезным превра-
щением для доказательства расположения 3,3-диметилаллильного замести-
теля у С6 атома, а не у С5. Наличие ОН групп у С5 и С7 атомов следует из
сдвигов полос поглощения в УФ спектре при образовании комплекса А1СЬ с
С5-ОН и СО группами, а также в результате взаимодействия С7-ОН с КаОАс
Характер заместителей в арильном фрагменте был установлен по образо-
ванию этилового эфира шо-ванильной кислоты в результате этилирования
и щелочного гидролиза пиранового производного. Эфир ванильной кислоты
отличается от аналогичного производного шо-ванильной хроматографи-
чески.
В случае дихлорфлороглюцинола задача установления строения осло-
жнялась малым количеством вещества (50 мг), выделенного из Dictyostelium
й\5сохйеит. Тем не менее, путем прецизионного масс-спектрометрического
исследования удалось определить молекулярную массу и по фрагментации
выявить наличие пентильной боковой цепи у карбонильной группы. Согласно
данным ЯМР *Н спектра, все протоны в ароматическом кольце замещены. На
этом этапе были предложены 32 возможные структуры. Исходя из биосинте-
тических аргументов, наиболее предпочтительными из них являются те,
которые содержат 1,3,5-тригидроксизамещенное бензольное кольцо. В итоге
были синтезированы 2 изомера, из которых на основании данных ВЭЖХ, ГХ,
масс- и ЯМР *Н спектров был выбран один - идентичный природному
продукту [1].
NaOAc
масс-спектр: фрагменты
[М-531, [М-43]

162
Химия природных низкомолекулярных соединений
он
С0(СН2)4СН3
он
С1
дихлорфлороглюцинол
3.4. Биосинтез. Общие принципы
Фенольные соединения образуются из первичных метаболитов в клетках
двумя способами: по шикиматному пути, берущему начало от углеводов, или по
поликетидному, проистекающему от ацетил- и малонил-СоА. Многие соедине-
ния, содержащие несколько фенольных ядер, синтезируются смешанным обра-
зом. Один цикл - в результате реализации шикиматного каскада превращений,
второй-в результате поликетидного [1,4]. Биосинтез шикимата начинается
сальдольной конденсации эритрозо-4-фосфата с енолофосфатом пирувата.
Циклизация продукта конденсации приводит к 5-дегидрохинной кислоте.
он 9Р о
Рор — (<рГ 7со — к^З<С00Н
соон ¿^1 / соон / ч0н
н
Дальнейшие превращения этой кислоты могут идти двумя путями: ее
восстановление приводит к хинной кислоте, а дегидратация и восстановление -
к шикимовой.
хинная кислота
|-Н20
шикимовая кислота
он - ^ ^
Из шикимовой кислоты легко образуется галловая, протокатеховая
и л-гидроксибензойная кислоты.
сно
—он +
—он
СН2—ОР

Глава 3. Фенолы
163
При участии енолфосфата пирувата шикимовая кислота сначала
превращается в хоризмовую, а затем в префеновую
о
соон соон _ос СНр-^
Iі -€1 Iі - О - Од. -
ро° ^г^о^со- Ч^о^со; >С Ч==/ У"00*
он он но н о
хоризмовая кислота префеновая кислота фенилпировиноградная
кислота
Хоризмовая кислота является биопрекурсором и-аминобензойной и антра-
ниловой кислот, триптофана, витамина К, антрахинонов, убихинонов, токо-
феролов. Префеновая кислота - ключевой интермедиат в биосинтезе фенила-
ланина, тирозина, меланинов. Превращение ее в коричную кислоту происходит
через промежуточное образование фенилаланина. В то же время не исключается
восстановление фенилпирувата с последующей дегидратацией.
со,"
со,
I-
О NH,
NADH |-NH,
-H,0
OH
Фенолы «шикиматного происхождения» образуются и при окислении
коричной кислоты в 4-кумаровую, которая, в свою очередь, энзиматически
окисляется в 3,4-дигидрокси производные (катехолы) и 3,4,5-тригидро-
ксидериваты (пирогаллолы).
н0\
но-nf \-сн=снсо2н
+0
<^^сн==снсо2н ноН^Ксн ^снео^
+20
НО-/ V-CH =снсо2н
но
Образование 4-кумаровой кислоты сопровождается сдвигом протона,
получившим название NIH сдвиг (от National Institute of Health at Bethesda,
Washigton, в котором был доказан этот механизм с помощью меченой

164
Химия природных низкомолекулярных соединений
изотопом трития (Т) коричной кислоты). При последующем превращении
кумаровой кислоты в кофейную подобное явление не наблюдается [1].
В противоположность шикиматному, поликетидный путь обеспечивает
синтез 1,3,5-тригидроксипроизводных, например, флороглюцина.
сн3со-СоА
+
2СН2СО-СоА
С02Н
Следует отметить, что не всегда сохраняются все три ОН-группы, как,
например, в метаболите грибов - метилсалициловой кислоте, образующейся
из одной молекулы ацетил- и трех малонил-СоА.
сн3со-сса
+
3 С^СО-СоА
СООН
СоА
Биосинтез стильбенов, халконов и флавоноидов объединяет эти два пути.
Кольцо А образуется в результате поликетидного синтеза, а В - шики-
матного. Это наглядно иллюстрирует пример с флаваноном нарингенином:
через халконовый интермедиат объединяются три фрагмента малонил-СоА
и один 4-кумарил-СоА. Флавоноиды высших растений образуются именно
таким путем.
соитагуІ-СоА
Зх таїопуІ-СоА
нарингенин

Глава 3. Фенолы
165
В низших растениях эти соединения встречаются крайне редко,
поэтому очень необычный путь синтеза хлорофлавонина обнаружен у грибов
Aspergillus Candidus. При этом объединяются не три, а четыре фрагмента
малонил-СоА с одним бензоил-СоА.
хлорофлавонин
Еще одна особенность биосинтеза фенольных производных - способ-
ность к димеризации оксидативным путем с образованием лигнанов, а затем
и лигнинов. Во вторичном метаболизме растений значительное количество
веществ образуется путем конденсации друг с другом двух фенилпро-
паноидных фрагментов Сб-Сз. В дальнейшем структура продуктов может
усложняться за счет окисления, гетеро- и карбоциклизации. Это приводит
к большому разнообразию структурных типов, некоторые из них были рас-
смотрены выше. Пути их биосинтеза мало изучены. Существует предпо-
ложение, что углеродный остов лигнанов возникает при ферментативной
димеризации коричных спиртов. Инициатором процесса при этом выступает
гидрид-ион.
Однако не исключен и свободнорадикальный механизм. Объединение
радикалов кониферилового спирта приводит к пинорезинолу. Аналогичным
образом, через промежуточное образование фенилпропаноидных радикалов,
происходит синтез бифлавоноидов, например, гинкгетина.
(+) пинорезинол

166
Химия природных низкомолекулярных соединений
3.5. Биосинтез отдельных групп фенольных производных
3.5.1. Синтез усниновой кислоты
Усниновая кислота является одновременно полифенолом и дикетоном.
Структурно ее можно отнести также к бензофуранам и к поликетидам. Ей
присущи антибактериальные свойства. Природным источником служит
лишайник ІІзпеа ЪагЪсйа. Первый промежуточный продукт в синтезе усни-
новой кислоты - тригидроксиметилацетофенон образуется из ацетилСоА
и трех фрагментов малонил-СоА. Носителем метильной группы выступает
метионин. На следующей стадии биосинтеза происходит объединение двух
радикалов, образовавшихся в результате окисления ацетофенона [1].
3.5.2. Биосинтез цианидин-3-гликозида
Участие в синтезе антоцианидинов 4-кумарата и малонил-СоА установил
с помощью радиоактивной метки Г. Гризбах с соавт. в 1960 г. На начальных
стадиях синтеза всех флавоноидов наблюдается конденсация 4-кумарат-СоА
стремя молекулами малонил-СоА с образованием терагидроксихалкона. Этот
процесс катализирует хажонсинтаза - фермент, который в настоящее время
выделен из большого числа растений, и для него определена кодирующая
последовательность. Затем халкон изомеризуется в флаванон нарингенин -
ключевой интермедиа^ который может быть превращен в несколько конечных
продуктов. Например, окисление 2,3-связи при участии флавонсинтазы
приводит к апигенину. Однако в синтезе цианидин-3-гликозида - одного из
наиболее распространенных растительных пигментов - наблюдается окисление
кольца В с образованием эриодиктиола. Последний, окисляясь по положению 3,
превращается в дигидрокверцетин. Восстановление 4-СО группы до 4-ОН
приводит к лейкоцианидину - нестабильному промежуточному соединению,
существующему в виде нескольких стереоизомеров. Один из них превращается
путем окисления в цианидин. Ферменты, катализирующие последнюю стадию
образования этого флафоноида, окончательно не изучены. Известно только, что
они принадлежат к числу гликозилтрансфераз, поскольку конечный продукт
является гликозилированным пигментом. Еще 270 известных антоцианидинов
синтезируются аналогичным путем [1].

Глава 3. Фенолы
167
3.5.3. Биосинтез ротенонов
Ротенон - известный инсектицид и яд рыб - встречается в природе
у растений семейства бобовых. Его токсичность обусловлена ингибированием
КАОН-зависимых дегидрогеназ в дыхательных цепях митохондрий. Это типич-
ный изофлавоноид, который синтезируется обычным путем, включающим
миграцию арильного кольца вслед за образованием флаванонового интерме-
диата, такого как нарингенин. 7,4'-Дигидроксифлаванон - исходное соединение
в синтезе ротенона. Он претерпевает двустадийную модификацию, превращаясь
в изофлаванон, а затем в дайдзеин. Последний подвергается окислению
и метилированию, далее следует циклизация, изопренелирование и вторичная
гетероциклизация, приводящая к ротенону [1,4].
дайдзеин 7-гидрокси-2',4,,5'-триметоксиизофлавон
ОМе

168
Химия природных низкомолекулярных соединений
3.6. Синтетические методы получения флавоноидов
В настоящее время существует несколько общих подходов к синтезу
3-гидроксихромонов - это реакции Алгара-Флинна-Оямады, Бейкера-Венка-
тарамана, Аллана-Робинсона. Ауверса, Кляйзена-Шмидта, Хека. Наибольшее
распространение получил метод Алгара-Флинна-Оямады, основанный на
реакциях огидроксиацетофенонов с ароматическими альдегидами [11].
Образующиеся при этом гидроксихалконы могут быть превращены в желае-
мые конечные продукты разными способами.
Халконы легко изомеризуются в флаваноны путем нагревания в разбав-
ленных спиртовых растворах кислот. Флаваноны при окислении диоксидом
селена превращаются в флавоны [12]. В щелочной среде в присутствии
перекисей халконы через промежуточные эпоксиды образуют флавонолы
и ауроны с низким выходом. Получить ауроны с более высоким выходом
позволяет конденсация кумаронона с бензальдегидом.
флаванол аурой драной
Ограничением рассмотренного метода является низкий выход целевых
продуктов из-за выраженных электронодонорных заместителей в исходных
реагентах. Эта проблема решена путем замены водно-спиртовой среды на
безводный диметилформамид, а гидроксида натрия - на метоксид натрия при
получении халкона. На стадии превращения непредельного кетона в хромон
предложено использовать 96 % этанол и проводить реакцию в присутствии
значительного избытка окислителя и щелочи [13].
Альтернативное синтетическое направление связано с ацилированием
о-гидроксиацетофенонов и последующей перегруппировкой обензоил-
оксиацетофенона в о-гидроксидибензоилметан в основной среде. Образовав-
шийся таким путем дикетон циклизуется в присутствии сильных кислот

Глава 3. Фенолы
169
и в результате дегидратации дает флавон с хорошим выходом. Данный метод,
в основе которого лежит перегруппировка Бейкера-Венкатарамана, в различ-
ных модификациях получил очень широкое распространение [14]. Например,
синтез Аллана-Робинсона - взаимодействие о-гидроксиацетофенона с ангид-
ридами ароматических кислот и калиевыми солями этих кислот в присутс-
твии пиридина или триэтиламина, которое проходит при достаточно высоких
температурах, - можно рассматривать как разновидность описанной выше
реакции. При этом флавон получается практически однореакторно.
Синтезировать производные 3-гидроксихромона с достаточно высокими
выходами позволяет обработка я-бензоилокси-ю-бензоилоксиацетофенона гид-
ридом натрия в тетрагидрофуране, а затем смесью серной и уксусной кислот
с последующей нейтрализацией гидроксидом натрия [15].
Распространенным методом получения хромонов является также реак-
ция Ауверса - превращение ауронов (бензофуран-3-онов) в флавонолы.
Бромирование бензофуран-3-онов бромом в хлороформе при низкой темпе-
ратуре, гидролиз и рециклизация в водно-щелочной среде завершаются
образованием 3-гидроксихромона [16].

170
Химия природных низкомолекулярных соединений
Конденсация Кляйзена-Шмидта в химии флавоноидов заключается во
взаимодействии замещенного огидроксиацетофенона с производными бенза-
льдегида в среде ЫаОН-Н20 или ЫаОЕг-ЕЮН [14]. Реакция может протекать
по двум направлениям.
Одним из новых подходов к получению флавоноидов является исполь-
зование реакции Хека [17]. Ключевая стадия синтеза - образование халкона
из арилвинилкетона и арилйодида - проходит в ацетонитриле в присутствии
ацетата палладия, трифенилфосфина и триэтиламина как катализаторов.
Продолжительность процесса составляет примерно 4 ч. Полученный таким
путем а,Р-непредельный кетон затем превращают в хромон.
ОАс
Синтезировать производные хромона можно и с помощью внутри-
молекулярной реакции Виттига. На первом этапе огидроксиацетофенон
ацилируют бензоилхлоридом, далее бромируют, а полученный замещенный
ш-бромацетофенон вводят во взаимодействие с трифенилфосфином. Бромид
фосфония гидролизуют в щелочной среде и получают целевой хромон
[18,19].

Глава 3. Фенолы
171
Реакция Симонса - конденсация кетоэфира с фенолом - приводит
к образованию смеси кумарина и хромона. Последний становится основным
продуктом, если фенол содержит дезактивирующий заместитель, например,
атом галогена, или в случае использования замещенных кетоэфиров.
Отмечено также предпочтительное образование хромонов при применении
Р205 в качестве конденсирующего агента [20].
Еще один путь, который приводит к хромонам - это реакции присоеди-
нения фенола по тройной связи и циклоконденсация полученного аддукта
в присутствии кислотных реагентов [20].
С02Е\
Схему синтеза гликозилированных флавоноидов разработал еще
в 30-е гг. XX в. Р. Робинсон с соавт. Стоит подчеркнуть, что предложенный ими
путь позволяет получать целевые продукты с хорошим выходом. Примером
может служить синтез мальвина, проведенный В. Тодцом. Оба исходных соеди-
нения имеют гликозидные заместители. Конденсацию проводят при низкой
температуре 0° С в этилацетате или в эфире в присутствии сухого хлористого
водорода. Защитные группы снимают гидроксидом бария [1].
ОМе
При биосинтезе изофлавоноидов наблюдается миграция арила, что не
удается осуществить в лабораторных условиях. Синтез этих соединений
проводят по схеме, аналогичной приведенной для генистеина [1].

172
Химия природных низкомолекулярных соединений
В 1970 г. был предложен способ, позволяющий получать изофлаво-
ноиды из халконов, у которых ОН-группы защищены бензильными замести-
телями. Процесс проводят в мягких условиях при комнатной температуре
в течение нескольких минут в присутствии нитрата таллия [1].
ОМе
5,7-Дигидрокси-З-этилхромон (латодоратин) является растительным
фунгицидным агентом. Он обнаружен в ЬахЪугш ос1огаШ8. Необычным в его
структуре является наличие этильного радикала в положении 3 бицикла.
Изомерный 2-этилзамещенный хромон был получен по методу Аллана-
Робинсона при нагревании флороацетофенона с пропионовым ангидридом
в присутствии пропионата натрия. Спектральные исследования этого соеди-
нения подтвердили его отличия от природного 3-этильного изомера. Синтез
последнего осуществлен путем нагревания 2,4,6-тригидроксибутирофенона
в ДМФА в присутствии трифторида бора и метилсульфонилхлорида [1].
Синтез хиноидных структур проводят путем окисления фенолов
оксидом серебра [21]. Так, содержащийся в древесине тропического дерева
Тесота {Вг^отасеае) желтый пигмент лапахол, который применяют
в крашении тканей, получают из 1,4-дигидрокси-2-метоксинафталина. Более
интересный путь превращений удалось проследить Л. Физер, несмотря на то,
что он синтезировал целевой краситель с низким выходом, исходя из 2-
гидроксинафтохинона с применением 3,3-диметилаллилбромида в горячем
ацетоне. Основным же продуктом в этом случае оказался эфир, который при
нагревании в спирте в результате перегруппировки Кляйзена, превращался в
изомер лапахола. Р. Д. Кук показал, что этот изомер в присутствии серной
кислоты при низкой температуре претерпевает циклизацию в дуннион -
редко, но все же встречающийся в природе 1,2-хинон (накапливается на внут-

Глава 3. Фенолы
173
ренней поверхности листьев З^ер^сагрш йиппгг). Его структуру в свое время
изучали Д. Р. Прайс и Р. Робинсон. Но они так и не смогли установить,
дигидропирановый или дигидрофурановый цикл присутствует в этой моле-
куле. «Неудачный» синтез лапахола помог доказать строение природного
дунниона [1,21].
Литература
1. Harborne, J. В. In Natural products: their chemistry and biological significance /
[J. Mann, R. S. Davidson, J. B. Hobbs et al.]. - Harlow: Addison Wesley
Longman Ltd., 1996. - 455 p.
2. Hanson, J. R. Natural products: the secondary metabolites / J. R. Hanson. -
Cambridge : Royal Society Chemistry, 2002. - 147 p.
3. Dewick, P. M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach /
P. M. Dewick. - 2nd ed. - Chichester ; West Sussex ; England : John Wiley &
Sons, Inc., 2002.-515 p.
4. Natural products from plants /.[L. J. Cseke, A. Kirakosyan, P. B. Kaufinan et
al.]. - 2nd ed. - Boca Roton : CRC Press Taylor & Francis Group, 2006.
5. Растительные лекарственные средства / [H. П. Максютина, Н. Ф. Комис-
саренко, А. П. Прокопенко и др.] / под ред. Н. П. Максютиной. - К.:
Здоров'я, 1985.-279 с.
6. Семенов А. А. Основы химии природных соединений. В 2 т. Т. 1 /
А. А. Семенов, В. Г. Карцев. - М.: МБФ «Научное партнерство», 2009. -
619 с.
7. Рис Э. Введение в молекулярную биологию: от клеток к атомам / Э. Рис,
М. Стернберг; [пер. с англ.]. - М.: Мир, 2002. - 142 с.
8. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений / В. В. Пле-
менков. - Казань, 2001. - 374 с.

174
Химия природных низкомолекулярных соединении
9. Haslam, Е. Plant polyphenols: vegetable tannins revisited / E. Haslam. -
Cambridge : University Press, 1989.-230 p.
10. Torsell, К. B. G. Natural products chemistry: a mechanistic, biosynthetic, and
ecological approach / К. B. G. Torsell. - 2nd ed. - Stockholm:
Apotekarsocieteten, 1997.-480 p.
11. BC-Labelled (±)-catechin from potassium [13C]-cyanide / [B.Nay,
V. Araaudinaud, J. F. Peyrat et al.] // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - P. 1279.
12. Lewis acid catalyzed solid-phase synthesis of flavonoids using selenium-bound
resin / [X. Huang, E. Tang, W.-M. Xu, J. Cao] // J. Comb. Chem. - 2005. -
Vol. 7.-P. 802.
13. A 3-hydroxychromone with dramatically improved fluorescence properties /
[A. S. Юутсіїепко, Т. Ozturk, V. G. Pivovarenko, A. P. Demchenko] //
Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol. 42. - P. 7967.
14. Lebeau, J. Beneficial effects of different flavonoids, on functional recovery
after ischemia and reperfusion in isolated rat heart / J. Lebeau, R. Neviere,
N. Cotelle // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11. - P. 23.
15. Fougerousse, A. A. Convenient method for synthesizing 2-aryl-3-hydroxy-4-
oxo-4#-l-benzopyrans or flavonols / A. Fougerousse, E. Gonzalez,
R. Brouillard // J. Org. Chem. - 2000. - Vol. 65. - P. 583.
16. Design and synthesis of push-pull chromophores for second-order nonlinear
optics derived from rigidified thiophene-based я-conjugating spacers /
[J.-M. Raimundo, P. Blanchard, N. Gallego-Planas et al.] // J. Org. Chem. -
2002.-Vol. 67.-P. 205.
17. A new synthesis of flavonoids via Heck reaction / [A. Bianco, C. Cavarischia,
A. Farina et al] // Tetrahedron Lett. - 2003. - Vol. 44. - P. 9107.
18. Hercouet, A. A Simple synthesis of chromones / A. Hercouet, M. Le Corre,
Y. Le Floc'h // Synthesis. - 1982. - Vol. 7. - P. 597.
19. Le Floc'h, Y. Synthese de trihydroxyphenacylidenetriphenylphosphoranes une
nouvelle voie d'acces aux dihydroxyflavones (chrysine, acacetine) /
Y. Le Floc'h, A. Lefeuvre // Tetrahedron Lett. - 1986. - Vol. 27. - P. 5503.
20. Общая органическая химия : в 12 т. / [под ред. П. Г. Сэммса ; пер. с англ.
Н. К. Кочеткова]. - М.: Химия, 1985. Т. 9 : Кислородсодержащие,
серусодержащие и другие гетероциклы. - 800 с
21. Thomson, R. Н. Naturally occurring quiñones. III. Recent Advances /
R. H. Thomson. - London : Chapman & Hall, 1987. - 746 p.

ГЛАВА 4
АЛКАЛОИДЫ
Алкалоиды - природные азотсодержащие органические основания. Это
структурно наиболее разнообразная группа вторичных метаболитов, в кото-
рой насчитывается более 5000 соединений. В количественном отношении они
уступают лишь терпеноидам. Эти вещества имеют главным образом расти-
тельное происхождение, но встречаются и среди метаболитов грибов,
у морских организмов и очень редко - у млекопитающих. Разнообразная био-
логическая активность алкалоидов привлекала внимание людей задолго до
того, как удалось выделить индивидуальные вещества и установить их
структуру. Так, свойства атропина из растений Solanaceae и Atropa belladonna
были известны античным грекам, морфина - одного из алкалоидов опийного
мака (Papaver somniferum L.) - древним египтянам, резерпина из раувольфии
змеиной (Rauwolßa serpentina Benth.) - жителям Индии. Эти растения исполь-
зовались в приготовлении ядов, а также снадобий, предназначенных для
проведения религиозно-культовых обрядов. Сегодня известны структура
и свойства всех названных выше алкалоидов, и они или их синтетические
аналоги входят в состав многих современных лекарственных средств. Тем не
менее, существует немало веществ неустановленного строения, поскольку
постоянно увеличивается число алкалоидсодержащих природных объектов,
в которых неизменно обнаруживаются новые соединения. Поэтому интерес
к алкалоидам, их фармакологическим и токсическим свойствам не ослабевает.
Первое определение понятия «алкалоид» было дано в 1819 г. фарма-
цевтом К. Ф. Мейсснером. К этой группе он относил соединения раститель-
ного происхождения, имеющие сложную молекулярную структуру и обла-
дающие чрезвычайно высокой биологической активностью. Понятно, что
такая дефиниция чрезвычайно расплывчата. Определение, предложенное
в 1832 г. П. Ж. Пеллетье, характеризует алкалоиды как циклические азот-
содержащие молекулы, являющиеся вторичными метаболитами живых организ-
мов. Таким образом, простейшие ациклические аммонийные производные
и амины, а также нитро- и нитрозосоединения в эту группу не вошли. В то же
время не содержащие гетероциклического фрагмента амины растительного
происхождения, такие как эфедрин, мускарин, колхамин и др., в настоящее
время принято относить к алкалоидам [1-7]. Поэтому приведенное в начале
главы определение этой группы веществ как природных азотсодержащих
оснований представляется наиболее приемлемым.

176
Химия природных низкомолекулярных соединений
4.1. Классификация алкалоидов
Существует несколько подходов к классификации алкалоидов. Один из
них - биохимический - подразделяет эти соединения, исходя из их био-
синтетического происхождения, на три группы. К первой принято относить
истинные алкалоиды - производные аминокислот. Основой их структуры
всегда являются азотсодержащие гетероциклы, наряду с которыми в состав
молекул могут входить монотерпеноидные фрагменты или поликетидные
остатки. Ко второй группе протоалкалоидов принадлежат растительные
амины, не содержащие гетероциклов. И, наконец, в третьей группе псевдо-
алкалоидов представлены азотистые соединения, происходящие не от амино-
кислот, а от терпеноидов. Они инкорпорируют в структуру атом азота из
аммиака или солей аммония.
Согласно химической классификации, принятой в 70-е гг. XX в., алка-
лоиды делят на группы по характеру гетероцикла: производные пирролидина,
пиридина и пиперидина; пирролизидина; хинолина; изохинолина; индола;
имидазола; пурина; алкалоиды дитерпеновой структуры; стероидные алка-
лоиды; колхициновые; пептидные серосодержащие, ациклические; произво-
дные мочевины и тиомочевины. Несмотря на то, что такая классификация не
всегда однозначна, все же она наиболее последовательна и универсальна,
а в сочетании с классификацией по биосинтетическому происхождению
является исчерпывающей и самой широко используемой [1,2,7,8].
Для индивидуальных алкалоидов приняты не систематические номен-
клатурные, а тривиальные названия, происходящие от природного источника,
в котором они были впервые обнаружены или накапливаются в значительных
количествах.
4.2. Распространение в природе
и физико-химические свойства
Подавляющее большинство алкалоидов обнаруживаются в цветковых
растениях. Примерно 40 % всех растительных семейств имеют хотя бы один
алкалоидсодержащий вид. Процентное содержание таких веществ колеблется
в них от долей процента до 10-15 %. Они образуют группы, состоящие из
20 и более близких по строению соединений. В последние годы было обна-
ружено большое количество алкалоидов, имеющих животное происхож-
дение, а также метаболитов насекомых и микроорганизмов. Животное
происхождение имеют батрахотоксин (колумбийская лягушка), саламандрин
(европейская саламандра), пумилиотоксин С (панамская лягушка), буфотенин
(европейская жаба).

Главо 4. Алкалоиды
177
батрахотоксин саламандрин
пумилиотоксин С буфотенин
Реже всего алкалоиды встречаются у млекопитающих. Примерами
являются (-)-касторамин (канадский бобр) и мускопиридин (мускусный олень).
Оба соединения служат для обозначения территории обитания особей.
(-)-касторамин мускопиридин
Алкалоиды насекомых характеризуются большим структурным разно-
образием. Среди них есть пиперидиновые производные - метаболиты,
обнаруженные у огненных муравьев Зокпорэгэ гтгсага, трициклические
№оксиды, секретируемые божьими коровками, и хиназолиноны, выделяемые
европейской многоножкой [8].
н
п=10,12,14 і СН3
сн3
Наименее изученными продолжают оставаться метаболиты морских
обитателей. Из известных нельзя обойти вниманием имеющие весьма слож-
ное строение алкалоид жгутиковых - сакситоксин, а также тетродотоксин -
яд рыбы фугу, который содержится в ее печени и икре. Оба соединения
являются блокаторами Ыа+каналов ЦНС

178
Химия природных низкомолекулярных соединений
сакситоксин тетродотоксин
Алкалоиды, продуцируемые грибами, широко известны. Многие из них
обладают мощным вазоконстрикторным, галюциногенным эффектом, нейро-
токсичны, например, эрголиновые алкалоиды из Claviceps purpurea, предста-
вителем которых является ханоклавин I. Отравление эрголиновыми произ-
водными, так называемый эрготизм, был известен еще в средние века, как
«огонь святого Антония», сопровождающийся гангреной, или «злая корча»,
для которой характерны маниакальные расстройства и судороги. Оба
состояния неизбежно ведут к фатальным последствиям. Однако не все
структурно подобные эрголиновым алкалоидам соединения при контами-
нации ими в незначительных количествах пищевых продуктов представляют
серьезную опасность для здоровья человека. Например, используемый
в производстве сыра рокфор гриб Pénicillium roquefort^ продуцирует два вида
алкалоидов, один из которых - изофумигаклавин В - близок к упомянутым
выше, а второй - роквефортин, хотя и является производным индола, все же
имеет существенные структурные отличия в виде дикетопиперазинового
и гистидинового фрагментов. Многие сорта «зеленого» сыра содержат
дикетопиперазиновый метаболит гриба P.roqueforti в количестве 6-7мг/кг.
Несмотря на то, что этот алкалоид считается микотоксином, действующим на
нервную систему, такая концентрация его в пищевых продуктах не опасна
[8,9].
ханоклавин I изофумигаклавин В роквефортин
Большинство алкалоидов нерастительного происхождения были выде-
лены в последние 25-30 лет, благодаря развитию хроматографической
техники и спектральных методов исследования.
Как правило, алкалоиды - это твердые кристаллические вещества,
бесцветные или имеющие слабую желтовато-бурую окраску, иногда жидкие
(никотин, анабазин, пахикарпин), горькие на вкус Главным образом это
третичные амины. Очень небольшое количество - вторичные амины или

Глава 4. Алкалоиды
179
аммонийные основания. Это довольно слабые основания. Одним из наиболее
сильных является кодеин (К= 94 О"7), а наиболее слабым - кофеин (К= 4.14 О"14).
Они растворяются в органических растворителях и плохо растворяются
в воде. К водорастворимым относятся кофеин, кодеин, эфедрин. В растениях
они находятся в форме солей органических кислот: 2-гидроксибутан-1,4-
диовой (малевой), хинной, лимонной, щавелевой, янтарной, малоновой,
уксусной, и др. [6,7].
Существует три способа выделения этих веществ из растительного
сырья. Один из них заключается в перегонке с водяным паром, но он под-
ходит для ограниченного набора веществ, имеющих низкую молекулярную
массу, таких как кониин и спартеин. Обычно алкалоиды извлекают из водных
экстрактов в виде солей или в виде оснований. Фармацевтическая промыш-
ленность бывшего СССР производила около 100 алкалоидов. Для система-
тизации способов их выделения из растительного сырья было предложено
использовать величину рН буферного раствора, позволяющего извлечь поло-
вину количества алкалоидов из равновесной органической фазы, которую
обозначают как рНш. Так, сильные основания могут быть выделены из
хлороформного раствора водой или буферными растворами с рН 7. В боль-
шинстве случаев это четвертичные аммонийные основания или алкалоиды
с фенольным гидроксилом, которые хорошо адсорбируются на молекулярных
или ионообменных сорбентах, но плохо элюируются. Для НИХ pHi/2 хл > 9.0,
Rfioi до 0.1. Основания средней силы хорошо переходят из хлороформа
в буферный раствор и из водного раствора (после подщелачивания) в хлоро-
форм. Сорбируются и десорбируются достаточно легко, имеют следующие
константы: рН^хлОТ >1.5 до < 9.1, R&n от > 0.1 до < 0.8. Слабые основания не
извлекают из хлороформа водой и буферными растворами и даже 10 %
раствором серной кислоты. Они плохо сорбируются, почти всегда выходят
с первой фракцией элюата, имеют константы: рНш хл < 1-5, Я&л > 0.8. Их
часто экстрагируют из основных растворов с помощью этилацетата.
Нейтральные соединения, такие как колхицин и пиперин, являющиеся
амидами, всегда остаются в органической фазе.
4.3. Способы выделения алкалоидов
о
ОМе
колхицин
. пиперин
В извлечениях алкалоиды обнаруживают качественными реакциями.
Для этих целей используют цветные реакции и реакции осаждения, при кото-
рых образуются труднорастворимые в воде осадки. Так, кодеин с концентри-

180
Химия природных низкомолекулярных соединений
рованной азотной кислотой дает желтую окраску, морфин - красную, нико-
тин - желтую. С концентрированной серной кислотой колхицин образует
желто-оранжевую окраску, которая при нагревании переходит в гранатово-
красную. С серномолибденовой кислотой (реактивом Фреде) кодеин дает
сине-зеленое окрашивание, морфин - фиолетово-коричневое, папаверин -
зеленое, которое при нагревании становится фиолетовым, стрихнин -
коричнево-желтое. Для этих же целей используют смесь формальдегида
и серной кислоты (реактив Марки). В этих условиях кодеин дает фиолетовое
окрашивание, колхицин - желтое, морфин - красно-фиолетовое, папаверин -
розовое. Для осаждения алкалоидов чаще всего применяют растворы йодида
калия, йодида ртути и йодида висмута в йодиде калия, фосфорномоли-
бденовой, фосфорновольфрамовой и пикриновой кислот, свежеприготов-
ленный раствор танина и др. Для более четкой идентификации используют
реакции на отдельные функциональные группы, содержащиеся в молекуле
алкалоида. К ним относятся мурексидная проба на пуриновые алкалоиды,
реакция Витали-Морена - на тропановые алкалоиды и многие др. [10].
Из физико-химических методов для идентификации рассматриваемых
веществ используют УФ и ИК спектроскопию, ЯМР и масс-спектрометрию.
Количественный анализ алкалоидов проводят физическими, физико-
химическими или объемными методами. Большинство соединений опре-
деляют титрованием в неводных растворителях. Титрантом для алкалоидов
является раствор хлорной кислоты в уксусной кислоте. Соли алкалоидов
с галогеноводородными кислотами титруют в присутствии ацетата ртути.
Соединения, являющиеся более сильными основаниями, можно титровать
раствором соляной кислоты в водной (цитизин) или водно-спиртовой
(кодеин) среде. При титровании солей цитизина и кодеина к растворам щело-
чей необходимо добавлять хлороформ, поскольку выделяющиеся основания
мешают правильно установить точку эквивалентности. Кофеин количест-
венно можно определять по образованию нерастворимых солей, например,
полийодидов. При этом избыток йода в фильтратах определяют титрованием
тиосульфатом натрия. Теобромин и теофиллин образуют серебряные соли
с нитратом серебра, выделяющееся эквивалентное количество азотной кис-
лоты определяют титрованием [4,7,10].
4.4. Основные группы алкалоидов
Истинные алкалоиды составляют большинство соединений этого при-
родного класса, внутри него разделение веществ на подгруппы проводится по
типу азотистого гетероцикла, лежащего в основе их молекулярной струк-
туры. В то же время, среди рассматриваемых ниже веществ есть те, которые
происходят не от аминокислот, а, например, от Сахаров. Но, в связи с тем, что
по своему строению они являются типичными гетероциклическими азотисты-
ми основаниями, их принято относить к истинным алкалоидам.

Глава 4. Алкалоиды
181
Пирролидиновые алкалоиды. К ним относятся производные
пирролидина, содержащиеся в растениях Зіаскю оі^ісіпаІІІ5, ЬоЬіаіае (гигрин,
стахидрин, турицин и др.), и его бициклического аналога тропана.
0 но
гигрин стахидрин турицин
Среди пирролидиновых алкалоидов немало соединений, которые
происходят не от аминокислоты орнитина - предшественника пролина,
а образуются в результате смешанного метаболизма при участии изопентени-
лпирофосфата, поликетидов и т.п. Примером может служить р-метил-
пирролин, присутствующий в черном перце. Все углеродные атомы этого
соединения принадлежат остатку изопрена. Изопентенилпирофосфат вместе с
аспарагиновой кислотой участвует в синтезе каиновой кислоты - метаболита
водоросли Digenea simplex, с давних времен используемой в Японии как
глистогонное средство.
Р-метилпирролин каиновая кислота
Источниками тропановых алкалоидов являются корни, листья и семена
растений семейства пасленовых - красавки (Atropa belladonna), дурмана (Datura
stramonium), белены (Hyoscyamus niger) и листья кокаинового куста (Erythro-
xylun coca). В листьях коки помимо тропаноидов присутствует гигрин.
Скополамин встречается в природных источниках совместно с атропином, он
также обнаружен в мандрагоре (Scopolia carniolica). Из корней этого растения
алкалоид извлекают в промышленном масштабе.
rf,/-атропин
/ - гиосциамин
соон
он
Ph Ph
скополамин кокаин экгонин
Извлечения из белены черной, красавки и других растений, содержащие
среди прочих алкалоидов атропин и скополамин, с давних времен ассоци-
ировались с колдовством и суицидом. Упоминание о них как о снадобьях,
ведущих к безумию и побуждающих к пророчеству, встречаются еще

182
Химия природных низкомолекулярных соединений
у Гомера. Но в индивидуальном виде атропин впервые выделен из Atropa
belladonna Ф.Ф. Рунге в 1822 г. Анестезирующие свойства кокаина были
обнаружены К. Коллером в 1882 г. Однако в виду высокой токсичности и
возможности быстрого развития болезненного пристрастия (кокаинизм) этот
алкалоид в настоящее время используется только для поверхностной
анестезии в офтальмологии. Медицинское применение имеют обладающие м-
холинолитической и мидриатической активностью атропин и скополамин.
Атропин используют как спазмолитическое средство при печеночных,
почечных и желудочных коликах. Другое важное применение - уменьшение
избыточной секреции пищеварительных желез. Он выступает противоядием
при отравлении мускарином (содержится в грибах-мухоморах), а также
фосфорорганическими соединениями. В более высоких дозах, чем терапев-
тические, атропин возбуждает нервную систему, что приводит к повышению
двигательной активности, нарушению координации движений и ориенти-
ровки в пространстве, возникновению галлюцинаций. Скополамин, напротив,
угнетает ЦНС: уменьшает двигательную активность, обладает снотворным
эффектом. Он снижает возбудимость центра равновесия. На этом свойстве
основано применение его как средства против укачивания (входит в состав
таблеток «Аэрон»).
Кроме перечисленных выше бициклических соединений с пирроли-
диновым циклом в составе молекулы, известно еще несколько природных
веществ близкой структуры, но не столь распространенных. Циклическая
система анатоксина а содержит на одно метиленовое звено больше, чем
тропановая. Этот метаболит сине-зеленой водоросли Anabaena flos-aquae из-
за высокой токсичности получил название «фактора быстрой смерти». В дозе
10"4 мг/кг он вызывает гибель животных в течение 4-5 мин. В США
зарегистрированы случаи отравления людей и сельскохозяйственных живот-
ных после употребления воды из водоемов в период бурного развития
указанной водоросли. На одно метиленовое звено меньше, чем тропан,
содержит циклическая система эпибатидина. Он обнаружен в яде лягушек
Epipedobates tricolor. Эквадорские индейцы изготовляли из кожи этих
земноводных яд для стрел. Недавно установлено, что эпибатидин обладает
анальгетическим эффектом, в 200 раз превосходящим действие морфина.
Но высокая токсичность не позволяет использовать его в клинической
практике [9].
Пиперидиновые алкалоиды. Как правило, эти соединения имеют
в структуре насыщенный гетероцикл или гетероцикл с одной двойной
связью. Среди них кониин - токсичная основа болиголова Сотит тасиЫит
анатоксин а
эпибатидин

Глава 4. Алкалоиды
183
и конгидрин, содержащийся в семенах этого же растения. По свидетельству
Платона кониин явился причиной смерти Сократа, принявшего яд растения
цикуты. Пипеколиновая кислота обнаружена в корнях гранатового дерева,
апеллетьерин - один из алкалоидов коры этого дерева - применяется
в качестве антигельминтного средства. Ареколин из семян пальмы Агеса
сагескщ произрастающей в Индии, Шри Ланке и на Филиппинах, также
используется как противоглистное средство, но в ветеринарной практике. Из
этих семян изготовляют так называемый бетель. Его жуют для придания
бодрости и утоления голода. Однако содержащийся в нем арекаидин
обладает канцерогенными свойствами. Поэтому среди потребителей бетеля
высока заболеваемость раком гортани и пищевода.
соон
кониин (-)-коницеин конгидрин пипеколиновая кислота
пеллетьерин ареколин, лобелии (+)-гимбацин
R=CH3
арекаидинин,
R=H
Лобелии - один из алкалоидов растения Lobelia inflata - проявляет
свойства н-холиномиметика и используется в качестве стимулятора дыхания
рефлекторного действия при отравлениях угарным газом, морфином или
барбитуратами. (+)-Гимбацин из коры Galbulimima baccata - мощный
М2-ХОЛИНОЛИТИК.
Способностью к биосинтезу алкилпиперидинов обладают некоторые
членистоногие, в частности, упоминавшиеся выше (см. гл. 4.2) огненные
муравьи, после укуса которых развивается воспаление, сопровождающееся
сильным жжением. Яд этих муравьев содержит алкилпиридины - солено-
псины с раздражающими и гемолитическими свойствами.
Недавно в грибах, бактериях и растениях были обнаружены полигидро-
ксилированные производные пиперидина, которые образуются в результате
внедрения атома азота аммиака в моносахариды. Их называют азасахарами.
Галактостатин - метаболит Streptomyces lucidus, а 1-дезоксиножиримицин
выделен из шелковицы и некоторых бактерий. Эти соединения выступают
ингибиторами гликозидаз - ферментов, расщепляющих полисахариды.
Интерес к азасахарам особенно возрос после обнаружения у них способности
тормозить некоторые стадии жизненного цикла ВИЧ.

184
Химия природных низкомолекулярных соединений
HO^V^N\^OH
он
галактостатин
1 -дезоксиножиримицин
Пиридиновые алкалоиды. Пиридиновый цикл входит в состав многих
конденсированных алкалоидов, однако соединений, в которых присутствует
только пиридиновое кольцо, очень мало. И здесь, в первую очередь, следует
назвать никотиновую кислоту (витамин РР) и пиридоксаль (витамин Вб, см.
также гл. 6). Никотиновую кислоту синтезируют растения и бактерии из
фосфоглицеринового альдегида и аспарагиновой кислоты, а грибы и неко-
торые животные - из триптофана в результате окислительного расщепления
бензольного кольца.
Алкалоиды рассматриваемой группы очень часто содержат в структуре
еще один гетероциклический фрагмент - пирролидиновый или пиридиновый,
как, например, в никотине. Пиридиновый цикл может быть аннелирован
алициклами, как в актинидине или педикулинине.
никотин, R=CH3
норникотин, R=H
анабазин
педикулинин
ООО
тригонеллин
анатабин
і.
СОО
ех, а
хомерин (гомарин)
Самым известным из перечисленных соединений, безусловно, является
никотин. Он содержится в значительных количествах (2-8 %) в листьях
табака. Ему сопутствуют норникотин и анатабин. Кроме воздействия на
ЦНС, никотин и анабазин обладают выраженной инсектицидной актив-
ностью, что является основой их коммерческого использования. Пиридино-
вые алкалоиды бетаиновой структуры - тригонеллин - содержится в горохе
и кофейных зернах, а хомерин обнаружен у морских ежей. Тригонеллин -
регулятор скорости деления клеток. Это свойство он проявляет и в клетках
млекопитающих, замедляя рост злокачественных опухолей. А в растении
Aeschynomene indica тригонеллин выступает индуктором ночного свора-
чивания листьев.
Среди природных оснований достаточно широко представлены
С-алкилированные пиридины, такие как метаболит гриба Fusarium oxysporum -

Глава 4. Алкалоиды
185
фузаровая кислота. В образовании этих соединений наряду с аспарагиновой
кислотой принимает участие и поликетид. Этот гриб, инфицируя томаты,
вызывает у них увядание листьев. Причина заболевания заключается в хела-
тировании кислотой ионов металлов, необходимых для жизнедеятельности
растения.
Боковая цепь алкилпиридинов поликетидного происхождения может
претерпевать реакции циклизации с образованием карбо- и гетероцикли-
ческих фрагментов, например, в алкалоиде анибине она имеет природу
а-пирона. Это вещество содержится в южноамериканских деревьях Aniba.
Благодаря способности купировать спазмы сердечной и дыхательных мышц,
анибин нашел применение в качестве противоядия при отравлении морфино-
выми алкалоидами и барбитуратами.
Небольшая группа растительных алкалоидов относится к пиридонам.
Часто они образуются при окислении пиридиновых предшественников, как,
например, рицинин - алкалоид клещевины, растения, из которого получают
касторовое масло. Биопрекурсором рицинина выступает никотинамид. Среди
алкалоидов представлены и у-пиридоновые производные - мимозин и мело-
хинин. Первый содержится в кустарнике Mimosa púdica, произрастающем
в тропиках и субтропиках. Второй - метаболит центрально-американского
растения Melochia pyramidata. Оба вещества - сильные токсины, наносящие
ущерб животноводству. Мимозин, попадая в корм, вызывает выпадение
шерсти у овец на австралийских пастбищах. Однако это свойство нашло
полезное применение. Специально даваемый животным в нужное время
и в оптимальных дозах этот алкалоид используется для химической
«стрижки» овец.
Мелохинин, попадая в корм крупного рогатого скота, вызывает у жи-
вотных паралич конечностей.
N
фузаровая кислота
анибин
оме
о
он
рицинин
мимозин
мелохинин
Пирролизидиновые алкалоиды выделены из растений семейств слож-
ноцветных (Compositae), бурачниковых (Boraginaceae), бобовых (Leguminosae).
Особенно богаты ими крестовники, род синециевых (Senecio) и гелиотропные

186
Химия природных низкомолекулярных соединений
(Не1Шгортт). Чаще всего в природных источниках они находятся в виде
И-оксидов, сложных эфиров пирролизидиновых спиртов (нецинов) или моно-
терпеноидных двухосновных кислот (нециновых кислот), как, например,
саррацин-Ы-оксид, платифиллин->Т-оксид и сенецифиллин-К-оксид. Послед-
ние при восстановлении переходят в основания. Многие пирролизидиновые
алкалоиды обладают атропиноподобным и курареподобным эффектом. Они
высокотоксичны, в результате их метаболизма в печени млекопитающих
образуются конденсированные пирролы, которые вызывают гепатит и цир-
роз, приводящие к смертельному исходу. Подобные случаи отмечены при
выпасе домашних животных на пастбищах, где произрастает гелиотроп, или
при контаминации зерна его семенами. Эти алкалоиды могут попадать
и в мед при опылении пчелами цветущих растений семейства НеНоКортт,
что также опасно для человека. Медицинское применение нашел плати-
филлин, оказывающий выраженное холинолитическое и спазмолитическое
действие при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов, при
бронхиальной астме и гипертонической болезни. И-Оксид индицина изучали
как потенциальное антибластомное средство.
о
саррацин-К-оксид сенецифиллин-Ы-оксид
платифиллин индицин-Ы-оксид
Некоторые из пирролизидинов имеют экологическое значение. Так,
отдельные виды бабочек, получая эти соединения от растений, используют
их в качестве феромонов или средств защиты, становясь несъедобными для
птиц [6]. Некоторые виды муравьев способны к собственному синтезу пирро-
лизидинов. У представителей родов ЗокпорзгБ и Мопотопит имеются спе-
циальные железы, в которых вырабатывается ядовитый секрет, содержащий
алкилированные гетероциклы. У грибов пирролизидиновые метаболиты

Глава 4. Алкалоиды
187
встречаются крайне редко. Известны лишь единичные примеры, как анти-
биотик клазамицин А [9].
н ОН
метаболит 8о1епорз18 клазамицин А
К=С4Н9, С7Н15
Хинолизидиновые алкалоиды представлены лупинином из желтого лю-
пина (Ьиргпш Шгеш), термопсином, цитизином, спартеином и его стерео-
изомером пахикарпином, которые содержатся в траве софоры толстоплодной
{$оркога раЬусагра), в двух разновидностях травы термопсиса ТНегторзгБ
\anceolata Я Вг. и ТЬегторзгз аЫегтАога Я. а также в семенах черного
и желтого люпина. К этой же группе можно отнести и некоторые алкалоиды
Ьусоройтт, например, ликоподии. В молекуле спартеина присутствуют четыре
асимметрических центра, следовательно, для нее возможны 16 стереоизомеров,
часть из которых найдены в природе. Сам спартеин известен в трех формах.
Левовращающий /-спартеин имеет название лупинидина, а правовращающий
изомер - пахикарпина. Обнаружена в природе и рацемическая форма - <#-спа-
ртеин. Все соединения, кроме пахикарпина, являются кристалллическими веще-
ствами, а пахикарпин - почти бесцветная маслянистая жидкость. Он нашел
применение в медицинской практике в виде гидрохлорида, так как обладает
ганглиоблокирующим действием, повышает тонус и усиливает сокращения
мускулатуры миометрия. Водные настои и порошок травы термопсиса, содер-
жащие набор алкалоидов и сапонинов, используют как отхаркивающие средства.
термопсин цитизин
Алкалоиды ликоподия (высушенные споры различных видов плауна
Ьусоросііит\ а их на сегодняшний день описано более 100, относятся
к двадцати структурным типам. Однако самым распространенным является
тип 6д-азафеналена. По биогенетическому происхождению ликоподиевые
азафеналены - димеры пеллетьерина.

188
Химия природных низкомолекулярных соединений
Хинолизидиновую структуру имеют алкалоиды матриновой группы,
содержащиеся в различных видах софоры, бобовых и барбарисовых. Матрин
может существовать в виде 16 стерёоизомеров, некоторые из них имеют
собственные названия, например, софоридин.
матрин софоридин
Алкалоиды литрума ЬугЬгасеае представлены метациклофановыми
структурами, такими как литранцепин. 9а-Азафеналены, в частности кокци-
неллин, впервые были выявлены в составе секрета божьих коровок. Позже
аналогично построенные соединения, например, порантерицин, найдены
в растениях рода РогаШЬега семейства молочайных ЕиркогЫасеае [10].
ОМе
литранцепин кокцинеллин порантерицин
Хинолиновые алкалоиды встречаются в ряде растительных семейств,
у микроорганизмов и животных. Наиболее богаты ими растения семейства
рутовых (Rutaceae), мареновых (Rubiaceae), парнолистниковых (Zygophyllaceae)
и сложноцветных (Compositae). Самые известные соединения этой группы -
алкалоиды из плодов мордовника (эхинопсин), коры хинного дерева (Cinchona),
ремиджии (Remijia) семейства мареновых (хинин, его стереоизомер - хини-
дин, цинхонин и его оптический изомер - цинхонидин) и многие другие
подобные структуры, всего более 20 представителей. Биогенетически хинин,
его изомеры и родственные соединения происходят из производных индола.
Их хинолиновая система образуется при окислительном или гидро-
литическом расщеплении C=N- или С=С-связей пиррольного кольца индола
или индоленина и последующей рециклизации.
Эхинопсин хинин хинидин цинхонин

Глава 4. Алкалоиды
189
Эхинопсин является стимулятором центральной и периферической нерв-
ной системы. Хинин получил известность, в первую очередь, как специфическое
средство против малярии. Он действует на шизонты - бесполые формы маля-
рийных возбудителей и не оказывает влияния на половые формы - гамонты.
В настоящее время, благодаря существованию более эффективных и менее
токсичных препаратов (хлоридин, примахин, артемизидин), хинин в качестве
противопротозойного средства не используется. Однако алкалоиды хинного
дерева обладают еще одним важным свойством - выраженной антиаритми-
ческой активностью за счет способности блокировать Иа+ каналы в нервных
клетках миокарда. В медицинской практике используют хинидина сульфат как
противоаритмический препарат подруппы 1А (мембраностабилизирующее сре-
дство) [2,5]. Еще одна сфера применения хинина - пищевая промышленность.
Он является своеобразным «эталоном» горечи и входит в состав таких
газированных напитков, как тоники.
Изохинолиновые алкалоиды широко распространены в растительном
мире (более 30 семейств). Богаты ими маковые (Рарауегасеае\ лютиковые
(Дапжси1асеае\ магнолиевые (Ма^оИасеае\ лавровые (Ьаигасеае), барба-
рисовые (Вегепс1асеае\ анновые (Аппопасеае) и др. Среди структурных ти-
пов принято выделять следующие: тетрагидроизохинолиновые производные
(кориналин), бензилизохинолиновые (папаверин, эметин, ротундин и нарко-
тин), фенантренизохинолиновые (опиоидные алкалоиды, глауцин), дибензи-
лизохинолиновые (тубокурарин, даурицин), бензофенантридиновые (хелидо-
нин, хелеритин, сангвинарин), диизохинолиновые (берберин).
кориналин
папаверин
ротундин
эметин
морфин
тубокурарин
Ме
глауцин
даурицин
хелидонин

190
Химия природных низкомолекулярных соединений
сангвинарин берберин
В медицинской практике используются соли папаверина, эметина, глау-
цина, морфина и его аналогов, тубокурарина. Папаверин понижает тонус
и сократительную активность гладкой мускулатуры внутренних органов,
оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Этот алкалоид
содержится в опийном маке (~ 1 %). Для практического использования его
получают синтетическим путем. Алкалоид корня ипекакуаны (Cephaelis
ipecacuanha) - эметин - довольно широко распространенное средство при
лечении амебной дизентерии. Вводят гидрохлорид эметина внутримышечно,
поскольку при приеме per os он вызывает сильное раздражение слизистой
оболочки желудочно-кишечного тракта и рефлекторную рвоту. Глауцин
обнаружен в мачке желтом (Glauclum flavum Crantz) и некоторых других
растениях. В виде гидрохлорида входит в состав препарата глаувент,
избирательно угнетающего кашлевый центр.
Производные дибензилизохинолина встречаются в некоторых видах
стефании, кураре, барбариса, луносемянника, василистника. Самое известное
соединение этой группы - тубокурарин - один из компонентов кураре,
использовавшийся южноамериканскими индейцами в качестве яда для стрел.
Физиологическое действие алкалоидов кураре заключается в прерывании
нервных импульсов, идущих к поперечно-полосатым мышцам, в результате
наступает паралич. Токсический эффект проявляется только при попадании
яда в кровь или под кожу. Из ЖКТ он практически не всасывается. Поэтому
мясо добытых на охоте животных индейцы могли употреблять в пищу без
всяких последствий. Обездвижение во избежание самопроизвольных мышеч-
ных сокращений важно при проведении хирургических вмешательств.
В связи с этим тубокурарин нашел применение в медицине как миорелаксант.
Он выступает конкурентным антагонистом ацетилхолина в отношении
н-холинорецепторов. В настоящее время в хирургической практике алкалоид
заменили бис-четвертичные аммонийные соли, у которых атомы азота
связаны цепочкой из десяти С-С связей.
Опиоидные алкалоиды выделяют из мака снотворного (Papaver
somniferum). Морфин - главный алкалоид опия (млечного сока этого
растения) - уже почти 200 лет применяется в медицине в качестве мощного
болеутоляющего средства центрального действия. Собственно с момента
выделения его в индивидуальном виде В. А. Сертюрнером в 1806 г. берет
начало эра алкалоидов как большого класса природных органических соеди-
нений. Эфиры морфина метиловый (кодеин) и этиловый (этилморфин)
обладают слабовыраженными анальгетическим эффектом и нашли при-

Глава 4. Алкалоиды
191
менение в качестве противокашлевых средств. Использование морфина
ограничивается развитием болезненного к нему пристрастия (морфинизм).
Индольные алкалоиды - одна из самых многочисленных групп расти-
тельных оснований. Химия этих веществ начала активно развиваться с конца
50-х годов XX в. В то время было описано около 70 соединений этой группы,
через двадцать лет их уже было больше семисот, а сегодня число известных
структур превышает тысячу. Биопрекурсором большинства индольных
метаболитов выступает аминокислота триптофан. Гораздо меньше соеди-
нений происходят от другой аминокислоты - 3,4-дигидроксифенилаланина
(ДОФА).
Производными ДОФА являются метаболиты некоторых штаммов
^Ьгерготусез. Циклическая система антибиотика РБЕ-1 присутствует еще
в нескольких соединениях. Два таких фрагмента формируют молекулу дуокар-
мицина 8А, а три - участвуют в построении остова рахелмицина (СС-1055). Эти
антибиотики образуют прочные ковалентные связи с ДНК в результате
алкилирования ее нуклеофильных центров. По-видимому, СС-1055 - одно из
наиболее эффективных и перспективных антинеопластических средств, его ЕО50
0.02нг/мл(Ч0'14М/л)[10].
ОМе
РБЕ-1 дуокармицин Б А
рахелмицин (СС-1055)
Индольный фрагмент триптофана входит в состав молекул нейро-
медиаторов, вторичных метаболитов спорыньи, чилибухи, калабарских бобов,
раувольфии, барвинка и многих др.
Среди индолов простого строения, в первую очередь, заслуживает
внимания 5-гидрокситриптамин - серотонин. Он изредка встречается в расте-
ниях и у беспозвоночных. Этот амин содержит листья облепихи, жалящие
ворсинки крапивы и чешуйчатые органы ночной бабочки-медведицы Агсйа

192
Химия природных низкомолекулярных соединений
caja. Но больше серотонин известен как физиологический посредник у позво-
ночных и человека. У млекопитающих он синтезируется в особых энтерохро-
маффиновых клетках кишечника, откуда поступает в кровь, чтобы регули-
ровать работу ЖКТ. При повреждении сосудов он вызывает спазм, что приводит
к снижению кровопотери. Серотонин образуется также в нейронах головного
мозга и играет важную роль в деятельности ЦНС, выступая в качестве
нейромедиатора. Совместно с норадреналином он участвует в регуляции
связи сна с бодрствованием, влияет на психическое состояние человека.
Нарушение функций серотонина в ЦНС вносит вклад в развитие психических
расстройств, таких как шизофрения и депрессия. Некоторые аналоги
5-гидрокситриптамина, в том числе и природные, при попадании в организм
человека вызывают нарушения психики. К таким веществам относится буфо-
тенин, содержащийся в выделениях кожных желез жаб Bufo. Кроме того этот
алкалоид встречается в семенах некоторых тропических растений и в грибах-
мухоморах. По физиологическому действию буфотенин является психозоми-
метиком и галлюциногеном. Южноамериканские индейцы из семян растения
Mimosa piptadenia, содержащих этот амин, готовили порошок, который
вдыхали перед предстоящим боем для возбуждения психики.
серотонин буфотенин псилоцин, R=H мелатонин
псилоцибин,
R=P03H2
Другой психозомиметик псилоцин и его фосфатный эфир псилоцибин -
метаболиты гриба Psilocybe mexicana и некоторых тропических растений. Из
названного гриба индейцы Центральной Америки готовили ритуальный
напиток, применявшийся при проведении религиозных обрядов.
Мелатонин синтезируется в ЦНС в эпифизе и играет роль гормона,
в частности, совместно с серотонином и адреналином выступает ритмоводителем
в организме человека и животных. Его образование усиливается при снижении
освещенности. Мелатонин угнетает функцию половых желез и продукцию
меланина меланоцитами (см. гл. 7.2). Увеличение продолжительности светового
дня приводит к падению уровня гормона и торможению его ингибирующего
влияния на половую функцию. В этом состоит биохимическая основа индукции
размножения у животных в весенне-летний период. Снижение концентрации
мелатонина приводит к усилению пигментации кожи в ответ на усиление осве-
щенности. Мелатонин используется как лекарственный препарат и пищевая до-
бавка для замедления возрастного ослабления иммунитета и нормализации сна.
Продукт окислительной деградации боковой цепи триптофана - индолил-
3-уксусная кислота или гегероауксин - относится к гормонам растений. Этот
гормон способствует ускорению роста побегов и корней. Синтез его зависит от
освещенности, поэтому с солнечной стороны образуются более длинные клетки

Глава 4. Алкалоиды
193
и побег изгибается в сторону источника света. Это явление получило название
фототропизма. Действие гетероауксина скоординировано с эффектами прочих
фитогормонов: абсцизовой кислоты и гиббереллинов (см. гл. 2).
Существует немало вторичных метаболитов, которые образуются путем
взаимодействия продуктов деградации боковой цепи триптофана с аминокисло-
тами. При этом индольное ядро соединяется с дополнительными гетероцикли-
ческими фрагментами с помощью С-С связи. Например, ракушковый рачок
Сурпдхпа, обитающий в Японском море, вырабатывает в особых фото-
секреторных клетках алкалоид люциферин. Он представляет собой продукт
конденсации индол-3-глиоксаля, возникшего при окислении триптофана,
и аминокислот аргинина и изолейцина. Еще один тип клеток рачка СурггсИпа
содержат фермент люциферазу. В присутствии этого энзима и кислорода
люциферин тотчас окисляется до гидроксилюциферина. Высвобождающаяся
при этом энергия излучается в форме квантов видимого света. При приближении
врага рачок извергает содержимое клеток в окружающее водное пространство,
где компоненты смешиваются. В результате возникает вспышка света, отпуги-
вающая противника [9].
В биосинтезе индольных алкалоидов при формировании дополни-
тельных конденсированных циклов наряду с боковой цепью триптофана
принимает участие и изопентенилпирофосфат. Таким путем образуются
эрголиновые (от «ergot» - спорынья) алкалоиды. Спорынья (маточные рожки -
Sécale cornutum) представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps
purpurea, инфицирующего более 150 видов растений. Чаше всего он
паразитирует на злаках, особенно на ржи. Контаминация зерна спорыньей
крайне опасна для человека, так как грибок продуцирует до трех десятков
высокотоксичных алкалоидов. И среди них содержится семь пар стереоизо-
мерных веществ. Левовращающие изомеры - производные лизергиновой,
а правовращающие - изолизергиновой кислот. Последние значительно менее
активны. Одновременно эти соединения можно рассматривать как продукты
превращений эрголина.
NH
NH
COOH
Н
Н
лизергиновая кислота
эрголин

194
Химия природных низкомолекулярных соединений
Эргоалкалоиды подразделяют на четыре группы. К группе эрготамина
относят: левовращающие соединения - эрготамин и эргозин, а также право-
вращающие - эрготаминин и эргозинин. К группе эргостина принадлежат: лево-
вращающий метаболит эргостин и правовращающий - эргостинин, В группе
эрготоксина представлены: левовращающие изомеры - эргокристин, эргокрип-
тин, эргокорнин; и правовращающие - эргокрисгинин, эргокриптинин, эргоко-
рнинин. Эргометрин - амид лизергиновой кислоты и 2-аминопропанола и его
правовращающий изомер эргометринин образуют четвертую группу [7].
эрготамин
эргозин
эргостин
эргокристин
эргокриптин
эргокорнин
R :
СН3
СН3
СН2СН3
СН(СН3)2
СН(СН3)2
СН(СН3)2
R2:
СН2-СбН5
СН2СН(СН3)2
СН2-СбН5
СН2-СбН5
СН2СН3
СН(СН3)2
эргометрин
Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия (первые письменные
упоминания об этом свойстве маточных рожек датируются 1582 г.), а также
гладких мышц внутренних органов и сосудов. Особенно выражено тони-
зирующее влияние на миометрий у эргометрина и эрготамина. Кроме того,
у соединений группы эрготамина и эрготоксина имеются а-адреноблокирующие
свойства. Они оказывают определенное влияние и на ЦНС, что проявляется
в виде успокаивающего эффекта, угнетения сосудодвигательного центра, стиму-
ляции центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра. Эрго-
тамина гидротартрат и эргометрина малеат применяют для устранения маточных
кровотечений. Эрготамин эффективен и при мигрени, так как уменьшает
пульсовые колебания мозговых сосудов.
Полусинтетический 2-бром-а-эргокриптин (бромокриптин, парлодел)
является агонистом D2- и антагонистом Di-дофаминовых рецепторов, обла-
дает отчетливой противопаркинсонической активностью, ингибирует выра-
ботку гипофизом таких белковых гормонов, как пролактин и факторы роста.
Пролактин стимулирует рост долек молочной железы и лактацию. Стимули-
рующее действие его нежелательно при опухолях молочной железы. Поэтому
бромокриптин используется в терапии злокачественных опухолей молочных
желез. А его способность подавлять продукцию гормона роста (соматотро-
пина) нашла применение в лечении акромегалии [12].

Глава 4. Алкалоиды
195
Длительное применение или введение в больших дозах эрголиновых
алкалоидов может привести к хроническому отравлению - эрготизму. Конта-
минация зерна, а, следовательно, и муки, грибом Claviceps purpurea, приводила в
средние века к массовым отравлениям с большим количеством человеческих
жертв. Гангренозная форма («антонов огонь») связана со спазмом перифери-
ческих сосудов и повреждением их эндотелия, приводящими к некрозу тканей,
особенно конечностей. «Злая корча» - судорожная форма эрготизма, сопро-
вождающаяся аберрацией зрения, обусловлена влиянием этих веществ на ЦНС.
В настоящее время самым известным производным лизергиновой кислоты
является ее диэтиламид (LSD), полученный швейцарским химиком А. Хофма-
ном в 1943 г., хотя индейцы Южной Америки сотни лет назад в своих культовых
действах применяли экстракты растений Ipomea violaceae и Rivea corymbosa,
содержащие амид лизергиновой кислоты и ханоклавин I. LSD обладает мощным
и продолжительным галлюциногенным действием [5,8].
Наиболее изученное вещество ряда гексагидропирроло[2,3-й]индола -
физостигмин (эзерин) - главный алкалоид калабарских бобов (семян западно-
африканского растения «эзере» Physostigma venenosum). Это соединение
быстро разрушается под действием света. Является антихолинэстеразным
веществом обратимого действия. Препятствуя гидролизу ацетилхолина, такие
средства пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты, что
проявляется в повышении секреторной активности слюнных и потовых желез,
париетальных клеток желудка, а также бронхов, усилении перистальтики
кишечника, понижении артериального давления, замедлении сердечной
деятельности, сужении зрачков и понижении внутриглазного давления.
Отвары растений, его содержащие, использовали племена Западной Африки
в качестве яда. Однако при попадании в желудок физостигмин вызывает
сильную рвоту, что во многих случаях позволяло жертвам спастись.
Этот алкалоид сыграл важную роль в истории науки, именно как
ингибитор ацетилхолинэстеразы. Данное свойство позволило выделить
ацетилхолин, изучить его функции и на основе полученных результатов
развить теорию химической передачи электрического импульса через нерв-
ные синапсы.
В настоящее время физостигмин применяют главным образом в офта-
льмологической практике, а также как противоядие при отравлении атро-
пином и кураре.
физостигмин физовенин генэзерин
Калабарские бобы, помимо эзерина, содержат его кислородные ана-
логи физовенин и генэзерин.

Химия природных низкомолекулярных соединений
Несколько видов плесеней Pénicillium из триптофана и гистидина
синтезируют микотоксин роквефортин, уже упоминавшийся в разд. 4.2. Свое
название он получил от разновидности гриба Pénicillium roqueforti, исполь-
зуемого в производстве сыров.
Стрихнин и сопутствующий ему бруцин содержатся в семенах чилибухи
(Strychnos nyx-vomica). Стрихнин относится к числу средств, возбуждающих
центральную нервную систему. В малых дозах он усиливает рефлекторную
возбудимость спинного мозга, а также стимулирует центры продолговатого
мозга - сосудодвигательный и дыхательный. В результате повышается тонус
скелетной и гладкой мускулатуры. Поэтому стрихнин назначали при мышечной
слабости и параличах. Под влиянием этого алкалоида улучшается обоняние,
зрение, слух. Он стимулирует выделение адреналина надпочечниками. В настоя-
щее время стрихнин практически не используется, поскольку обладает малой
терапевтической широтой.
стрихнин, Я=Н; 1
бруцин, К=ОСН3
Йохимбановый скелет лежит в основе двух важнейших индольных
алкалоидов - собственно йохимбина и резерпина. Йохимбин был впервые
выделен в 1886 г. из коры растения СогупапЛе уоЫтЪе. Кора йохимбе во
многих африканских странах используется как средство, стимулирующее
половую активность у мужчин. Другой вид биологического действия, прису-
щий йохимбину - понижение артериального давления. Однако в настоящее
время он в медицинской практике не используется. В молекуле этого
алкалоида содержится пять хиральных центров, следовательно, для него
возможны 32 стереоизомера. Некоторые из них найдены в природе.
он
йохимбин
В корнях раувольфии змеиной (Rauwolfia serpentina Benth) содержится
до 50 алкалоидов, главными являются резерпин, аймалин, ресцинамин и сер-
пентин. В индийской народной медицине с X в. до н.э. корни этого растения
применялись как противоядие при укусах змей и для лечения психических

Глава 4. Алкалоиды
197
расстройств. Современная медицина начала использовать алкалоиды рау-
вольфии только в 30-х гг. XX в.
аймалин серпентин
Резерпин угнетает ЦНС, снижая уровень катехоламинов и серотонина.
Он оказывает успокаивающее и слабое антипсихотическое действие, усили-
вает действие снотворных препаратов и средств для наркоза, несколько угне-
тает дыхание и снижает температуру тела. Однако в качестве антипсихо-
тического средства резерпин в настоящее время не применяется. Гораздо
большее практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловлен-
ный его периферическим (симпатолитическим) действием. Аймалин, извле-
каемый из того же растительного сырья, что и резерпин, успокаивающим
и симпатолитическим эффектами не обладает. Он оказывает антиаритмическое
действие подобно хинидину. Применяют аймалин парентерально при
экстрасистолии и пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий.
Винкамин - один из более двадцати алкалоидов барвинка малого Vinca
minor L. - используется как средство (под названиями винпоцетин, кавинтон),
стимулирующие мозговое кровообращение, снижающие артериальное давле-
ние. В связи с практической важностью этого вещества разработан и осу-
ществляется его промышленный синтез.
Винбластин и винкристин - димеры индольных производных, обнару-
женные в катарантусе розовом (Vinca rosea Linn). Эти соединения проявляют
выраженные основные свойства, образуют легко растворимые соли с дву-
хосновными кислотами, например, серной кислотой. В виде такой соли они
и используются в химиотерапии злокачественных опухолей, поскольку обла-
дают мощным цитостатическим эффектом, блокируя митоз опухолевых клеток
на стадии метафазы. Эти алкалоиды, а также два их полусинтетических произ-
водных - виндезин и винорельбин, - оказывают влияние на лейкопоэз, поэтому
применяются при острой лимфоцитарной лейкемии у детей [2,5,6].

198
Химия природных низкомолекулярных соединений
винкамин винбластин, R=CH3
винкристин, R=CHO
Основания с азольными циклами. Производные имидазола встречаются
среди алкалоидов сравнительно редко, несмотря на то, что их биогенетический
предшественник - аминокислота гистидин - непременная составная часть
белков. Среди производных урокаиновой кислоты (продукт дезаминирования
гистидина) известны нервные токсины морских беспозвоночных, такие как
мурексин из Murex trunculus. Ацильное производное гистамина долихотелин -
метаболит некоторых кактусов. К этой группе относятся пилокарпин и его
аналоги, выделенные из африканского растения Pilocarpus jaborandi Holmes,
а также эрготионеин, содержащийся в спорынье.
мурексин долихотелин пилокарпин эрготионеин
По действию пилокарпин близок к физостигмину, однако он не обла-
дает антиацетилхолинэстеразной активностью. В настоящее время пилокар-
пина гидрохлорид используется в офтальмологии в качестве средства,
снижающего внутриглазное давление при глаукоме.
Самые простые оксазольные алкалоиды продуцируются растениями
семейства крестоцветных, среди них гоитрин и резединин, содержащиеся
в корнях репы и семенах капусты, рапса, соевых бобах. Гоитрин обладает
выраженной антитиреоидной активностью - ингибирует поглощение йода
щитовидной железой, однако серьезной опасности для здоровья людей он не
представляет. В целом оксазольные метаболиты в большей степени характер-
ны для грибов, бактерий и морских обитателей. Так, один из видов
^ггерготусез продуцирует высокоактивный ингибитор хитиназы аллоза-
мидин. Этот дигликозид губителен для членистоногих, так как препятствует
смене хитинового покрова. Чтобы вызвать гибель личинки шелковичного
червя достаточно 0.01 мг аллозамидина.

Глава 4. Алкалоиды
199
гоитрин резединин аллозамидин
Большинство оксазолов и изоксазолов, синтезируемых грибами и бакте-
риями, являются антибиотиками. Среди них, обладающий противотуберку-
лезными свойствами циклосерин (см. гл. 5) и родственный ему метаболит
Lysobacter albus и Empedobacter lactamgenus лактивицин. Последний по спектру
антибактериального действия и по чувствительности к ß-лактамазе похож на
ß-лактамные антибиотики.
Производные орнитина - иботеновая и трихоломовая кислоты при-
сутствуют в грибах-мухоморах. Они чрезвычайно токсичны для мух, отчего
и произошло название этих грибов.
циклосерин лактивицин иботеновая кислота трихоломовая кислота
Серосодержащие алкалоиды можно разделить на две группы: соеди-
нения с атомом серы в цикле (циклические пептиды, имеющие в составе
цистеин, а также производные тиазола и дитиолана) и вещества с экзоци-
клической тионовой функцией или ациклические S-оксиды. Алкалоиды
с атомом серы в цикле обнаружены у растений семейства крестоцветных,
лилейных, бобовых, рутовых. Среди природных тиазолов относительно
простые структуры встречаются не часто. Метаболит морской губки Dysidea
herbacea дисиденин примечателен еще и тем, что содержит в составе
молекулы две редко обнаруживаемые у природных продуктов трихлорме-
тильные группы. В составе жуков-светлячков присутствуют бмс-тиазольные
соединения [9]. Такие вещества обладают цитотоксическими свойствами.
бмс-Тиазольные фрагменты входят в состав гликопептидных антибиотиков,
из которых наиболее известным является противоопухолевый препарат блео-
мицин (см. гл. 5). Тиазолиновое и тиазолидиновое кольца содержит пиохел-
лин - метаболит синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa и агрохеллин,
выделенный из морских бактерий.

200
Химия природных низкомолекулярных соединений
'н-Ао 0 '
CCL
=N
дисиденин
он
но
N^C02H
метаболит жуков-светлячков
пиохеллин
(CR^-Me
но соон
агрохеллин
К группе производных дитиолана относятся жеррардолин и кассипу-
рин. У последнего выявлена антибактериальная активность в отношении
сальмонелл. Примерами соединений с тионовой функцией являются упомя-
нутые выше гоитрин и резединин. Алкалоид запотидин - производное
тиомочевины, которому присущи седативные, гипотензивные, гипнотические
свойства. Из разных растений семейства крестоцветных выделены Б-оксиды -
диптокарпаин и диптокарпамин [7]. Из-за отсутствия в структуре гетероцикла
их следует отнести к протоалкалоидам.
кассипурин
О
t
Н Н s
R'NYN"<cfye х°нз
О
диптокарпаин, R=H,
диптокарпамин, R=/-Pr
N
жеррардолин
запотидин
Производные пиримидина, пиразина, оксазина и бенздиазепина.
Пиримидины урацил, тимин и цитозин являются основаниями нуклеиновых
кислот. В свободном виде часто встречается их биопрекурсор - оротовая
кислота. Соединения, имеющие структуру модифицированных нуклеиновых
оснований, выступают в роли антиметаболитов и обладают цитотоксичес-
кими, антибактериальными, противовирусными и антибластомными свой-
ствами, например, 5-азацитидин. Как правило, такие соединения синтези-
руются грибами и бактериями. Уникален в этом смысле виллардин -
алкалоид из листьев акации Acacia willardiana, обладающий цитотокси-
ческими свойствами.

Глава 4. Алкалоиды
201
оротовая кислота 5-азацитидин виллардин
В составе многих природных пиримидинов присутствует гуанидиновый
фрагмент. В большинстве случаев такие соединения обладают высокой
токсичностью, среди них приведенные в Гл. 4.2 сакси- и тетродотоксин.
Хиназолиновые алкалоиды встречаются у растений (пеганин, вазици-
нон) и насекомых (гломерин). Наличие в пиримидиновом цикле некоторых из
них карбонильной группы свидетельствует о том, что эти вещества происхо-
дят от антраниловой кислоты. Европейская многоножка С1отеш таг%1пага
продуцирует гломерин, который смертелен для поедающих ее мышей.
он
пеганин, ЛИНЬ, вазицинон, Я=0 гломерин
Пиразиновые и пиперазиновые производные встречаются довольно
редко, несмотря на то, что их предшественники - а-аминокислоты - легко
конденсируются с образованием дикетопиперазинов. Однако этот процесс не
получил широкого распространения в природе. Почвенная южноафриканская
бактерия Б^ер^тусез дггзеоЫгет производит дикетопиперазин, обладающий
противоопухолевыми свойствами (антибиотик 593 А). Его хлорзамещенные
пиперидиновые кольца сродни азотистым ипритам - известным синтети-
ческим антинеопластическим средствам.
Новозеландские муравьи Меяоропега саз1апеа синтезируют целую
серию алкил- и диацилпиразинов. У другого вида муравьев Мезяог Ъоичгеги
обитающего на средиземноморском побережье, в специальных железах выра-
батывается 3-этил-2,6-диметилпиразин, выполняющий функцию следового
феромона. А симметричный тетраметилпиразин для вырабатывающих его
бактерий служит стимулятором роста.
антибиотик 593 А метаболит З-этил-2,6-
Меяоропега сазгапеа диметилпиразин

202
Химия природных низкомолекулярных соединений
Феназиновые производные обнаружены среди метаболитов микроорга-
низмов и грибов. Феназинкарбоновая кислота из бактерии Pseudomonas
fluorescens проявляет свойства антибиотика. Окраска гноя, вызванного сине-
гнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa, обусловлена бактериальным
пигментом пиоцианином.
Конденсированное производное пиразина бентоцианин по способности
связывать свободные радикалы в 30-70 раз превосходит витамин Е.
феназинкарбоновая пиоцианин бентоцианин
кислота
Оксазиновые метаболиты принимают участие в функционировании
защитных систем растений. Так, 1,3-бензоксазин дианталексин - фитоалек-
син гвоздики, а его метилированный аналог (БШОА) содержится в злаковых
культурах. При повреждении растительной ткани освобождаются ферменты -
гликозидазы, которые гидролизуют гликозидную связь, а выделяющиеся при
этом агликоны превращаются в производные бензоксазолинона. Последние
токсичны для тли и других насекомых, а также обладают фунгицидным
действием.
Дибензоксазиновое ядро составляет основу строения цинабариновой
кислоты, которая присутствует в некоторых растениях, но чаще встречается
у грибов. Декарбоксилирование ее приводит к аминону, получившему название
АУ-токсина С. Вместе с несколькими близкими аналогами он входит в состав
фитотоксического комплекса гриба Асгозрегтит уШсо1а, поражающего листья
шелковицы и некоторых других деревьев и сельскохозяйственных культур.
Производным циннабариновой кислоты является противоопухолевый антибио-
тик актиномицин Б (см. гл. 5), продуцируемый ЗЪгерготусез апИЫойсж.
дианталексин, Я=Н бензоксазолинон циннабариновая ксантомматин
БШОА. Л=Ме кислота
Большая группа дибензоксазиновых производных, среди которых кса-
нтомматин, функционирует как пигменты рыб, членистоногих, моллюсков,
а также крыльев некоторых бабочек. Их окраска варьирует от желтой до
темно-фиолетовой.

Глава 4. Алкалоиды
203
Биопрекурсором бензоксазиновых и дибензоксазиновых веществ вы-
ступает антраниловая кислота. Она, в свою очередь, образуется в результате
катаболизма триптофана. Кроме синтеза бензоксазинов, указанная кислота
участвует и в синтезе природных бензодиазепинов. Молекула циклопептина
из Pénicillium cyclopium образуется в результате конденсации антраниловой
кислоты с фенилаланином.
Метаболиты плесневых грибов - неотрамицин, томаимицин, сибиро-
мицин - обладают мощным антибактериальным и противоопухолевым
эффектами.
циклопептин неотрамицин томаимицин сибиромицин
До недавнего времени бензодиазепиновые транквилизаторы, в част-
ности диазепам, считались исключительно синтетическими продуктами.
Однако в мозге млекопитающих выявлены диазепам и нордиазепам как
эндогенные регуляторы деятельности ЦНС. Их содержание в мозге крыс
колеблется в пределах 2-5 мг/кг.
Пуриновые производные также как и пиримидиновые участвуют в синтезе
нуклеиновых кислот. В первую очередь это аденин и гуанин. Во всей живой
природе распространены метаболически связанные с ними инозин и ксантин.
Структурно подобны пуриновым нуклеиновым основаниям кофеин из Coffea
arábica ¿., Rubiaceae, Thea sinensis L. и Theaceae, теофиллин из Thea sinensis L.
и Theaceae, а также теобромин из Theobroma cacao Z,., Sterculiaceae. Все они
относятся к психостимулирующим средствам, но этот эффект выражен у них
в разной степени.
инозин ксантин кофеин теофиллин теобромин
Действие кофеина на ЦНС после его приема внутрь продолжается до
пяти часов и проявляется в уменьшении чувства усталости, усилении интел-
лектуальной активности, обострении слуха и зрения. Особенно ощутимы
эффекты этого вещества после продолжительного умственного напряжения.
Важно, что влияние кофеина на высшую нервную деятельность зависит не
только от введенной дозы, но и от типа нервной системы. Малые дозы его
могут даже усиливать процессы торможения коры большого мозга, а большие
способны нарушить равновесие между процессами возбуждения и торможения,

204
Химия природных низкомолекулярных соединений
что приводит к развитию невротического состояния и ухудшению само-
чувствия. Кофеин усиливает сердечные сокращения, расширяет сосуды моз-
га, сердца, скелетной мускулатуры, легких, почек. Теобромину и теофиллину
присущи аналогичные свойства. Они расширяют сосуды сердца, почек,
расслабляют мускулатуру бронхов, усиливают диурез.
В растениях перечисленные алкалоиды выполняют защитные функции,
поскольку токсичны для слизней и улиток.
Замещенным пурином является также лентизин, содержащийся в съе-
добных грибах Lentinus edodes Sing, и обладающий способностью снижать
уровень холестерина в крови.
Пренилированные производные аденина носят название цитокининов.
Два из них - зеатин и изопентениладенин - относятся к фитогормонам. Они
синтезируются в корнях всех растений и транспортируются при участии
гетероауксина в зоны усиленного роста, где стимулируют клеточное деление.
Алкалоиды, содержащие несколько гетероциклов. В этой группе пред-
ставлены соединения, не столь широко распространенные в природе, как
рассмотренные выше, тем не менее, среди них есть и вещества с полезными
биологическими свойствами, и высоко токсичные соединения. Так, галан-
тамин, выделенный из подснежника Воронова семейства амариллисовых
{Атагу1Ыасеае\ обладает выраженной антихолинэстеразной активностью
и тем самым усиливает эффекты, вызываемые в организме ацетилхолином. Он
близок по действию к физостигмину, но менее токсичен. Галантамина гидро-
бромид применяют при миастении и миопатии, полиневритах и радикулитах.
В настоящее время в ряде стран он используется для лечения болезни
Альцгеймера [5,7]. Биосинтетическими предшественниками амариллисовых
алкалоидов выступают тирамин и протокатеховый альдегид.
Противоопухолевыми свойствами обладает люотонин А, обнаружен-
ный в лекарственном растении Peganium nigeПastrum, произрастающем
в Китае. Морские губки и бактерии продуцируют стивенсин.
Антибиотики, синтезируемые почвенными микроорганизмами - тубер-
цидин, сангивамицин и тойкамицин - аналоги пуринов, выступающие в ка-
честве антиметаболитов последних.
Уже упоминавшийся выше сакситоксин (см. гл. 4.2) содержит в составе
молекулы три гетероцикла. Он, наряду с тетродотоксином, принадлежит
к сильнейшим из небелковых ядов. Алкалоид первоначально синтезируется
микроорганизмами Огпоркузгэ /огШ. Эти микроорганизмы поглощаются
моллюсками Сопуаи1их эрр., где сакситоксин и накапливается.
лентизин
зеатин, R=OH
изопентениладенин, R=H

Глава 4. Алкалоиды
205
стивенсин туберцидин, R=Me
сангивамицин, R=CONH2
тойкамицин, R=CN
Пептидные алкалоиды. Основной структурный признак этой группы
алкалоидов - циклический пептидный фрагмент, в котором в качестве одного
из звеньев присутствует фенилэтиламин. Как правило, в образовании макро-
цикла принимают участие липофильные аминокислоты (Pro, Phe, Val, Leu,
Ala, Не) и ß-гидроксиаминокислоты (ß-OH-Leu, ß-OH-Pro). Терминальная
аминогруппа в таких циклах часто метилирована или карбонилирована. Алка-
лоиды пептидной структуры обнаружены в растениях семейств Rhamnaceae,
Sterculiaceae, Celastraceae, Rubiaceae и др. Они обладают ионофорными
свойствами, благодаря чему, вероятно, регулируют проницаемость кле-
точных мембран для неорганических катионов. Среди циклических пептидов
выявлены соединения с антибактериальной и фунгицидной активностью.
Типичные представители этой группы алкалоидов - скутианин-J и дискарин-D.
скутианин-J дискарин-D
Протоалкалоиды - растительные основания, в структуре которых нет
азотсодержащих гетероциклов, а атом азота входит в состав алкильного или
амидного фрагмента. Несмотря на то, что это одна из самых малочисленных
групп алкалоидов, почти все ее представители имеют практическое применение.

206
Химия природных низкомолекулярных соединений
Пожалуй, самым известным является эфедрин, содержащийся (~ 2%) в Ephedra
vulgaris, и обладающий выраженным адренергическим эффектом Кроме него
в эфедре содержится псевдоэфедрин. Наличие в молекуле алкалоида двух
хиральных центров обусловливает существование четырех стереоизомеров.
Природный эфедрин является 7Д2£-(-)-2-метиламино-1-фенилпропанолом. Для
медицинских целей его получают синтетическим путем.
Инсектицидная активность отмечена у мускарина - алкалоида красного
мухомора.
Колхицин и колхамин, извлекаемые из клубнелуковиц безвременника
великолепного Colchicum Speciosum Stev. семейства Liliaceae, проявляют
антимитотические свойства, а также угнетают лимфо- и лейкопоэз, в связи с
чем нашли применение как противоопухолевые средства. Колхамин, который
в 7-8 раз менее токсичен, чем колхицин, входит в состав мази, используемой
в лечении рака кожи. Колхицин кроме антимитотической активности обла-
дает способностью препятствовать образованию амилоидных фибрилл, осу-
ществлять урикозурическое и противовоспалительное действие, поэтому
предложен для лечения подагры. Еще древние римляне использовали
в качестве антиподагрического средства луковицы одной из разновидностей
осенних крокусов Colchicum autumnale, содержащие этот алкалоид [4,6,8].
Биогенетически алкалоиды колхициновой группы происходят от изохи-
нолиновых оснований. Реакции окисления, расщепления и рециклизации
последних до неузнаваемости изменяют исходную молекулу, превращая ее из
гетероциклической системы в карбоциклическую.
Капсаицин присутствует в горьком перце. Сферофизин - алкалоид
сферофизы солончаковой Sphaerophysa salsula Pall D.C. - блокирует
н-холинорецепторы, снижает артериальное давление.
он
Ме
Ме
н3с, уо
но
■\?>сн,
эфедрин
псевдоэфедрин
мускарин
HN
N
А
NH2
сферофизин
МеО
МеО
NHR
МеО
ОМе
колхамин, R=CH3
колхицин, R=COCH3
НО
(CH2)rV
ОМе
капсаицин, п = 4
Псевдоалкалоиды принято подразделять на терпеноидные и сте-
роидные. Представителями терпеноидных алкалоидов являются: акроницин -
гемитерпеноидный акридин из коры Acronychia baueri Schott, обладающий
противоопухолевым эффектом и актинидии - монотерпеноид из Actinidia
gama, который формально можно рассматривать и как пиридиновое прои-

Глава 4. Алкалоиды
207
зводное, однако по биосинтетическому происхождению он все же является
псевдоалкалоидом. Аконитовые алкалоиды с дитерпеноидным остовом -
метаболиты Aconitum spp. - атизин, аконитин, зонгорин. У них обнаружена
курареподобная активность. Интенсивное изучение морских организмов
в последние десятилетия позволило выявить оригинальные структурные
типы, среди которых немало веществ с полезными свойствами. Так, из
горгониевых кораллов Sendopterogorgia elisabethae извлечен дитерпеноид
с оксазольным фрагментом псевдоптероксазол, обладающий антимикробной
активностью в отношении микобактерий туберкулеза.
о о-сн,
акроницин
атизин
аконитин
зонгорин
псевдоптероксазол
Стероидные алкалоиды сочетают свойства алкалоидов и стероидных
сапонинов. Они содержат моно- или олигосахаридные фрагменты, связанные
сагликоном гликозидной связью, обладают поверхностноактивными свойст-
вами, гемолитическим действием, образуют соединения с холестеролом. Азот-
содержащие аналоги сапогенинов содержатся обычно в тех же растениях, что
и сапонины, например, в пасленовых. Простейший представитель алкалоидов
Solanaceae - веразин. Спиросолан томатидин (боковая цепь образует спиро-
кетальную бициклическую структуру) может использоваться в качестве сырья
для получения стероидных гормонов; соласодин обладает антиревматическим
эффектом. В другом структурном ряду атом азота включен в индолизидиновый
фрагмент (ряд соланидана). К этому типу принадлежит алкалоид картофеля
соланидин.
Йервератровые и цевератровые алкалоиды (к ним относятся йервин
и верацевин соответственно) содержатся в растениях семейства лилейных.
Они стимулируют сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов,
оказывают раздражающее действие на окончания чувствительных нервов,
подобно сапонинам вызывают сильное чихание и кашель. Как и сердечные
гликозиды, они обладают положительным инотропным эффектом, способ-
ствуют нормализации артериального давления [7].

Химия природных низкомолекулярных соединений
ОН
йервин верацевин
Сильные токсические свойства проявляет сложное прегнановое произ-
водное батрахотоксин (см. гл. 4.2), которое вырабатывается в кожных
железах южноамериканской лягушки кокой РкуИоЪсйеь и у некоторых жаб.
Для теплокровных животных его ЫЭбо составляет 0.002-0.005 мг/кг. Токсины
альпийской саламандры (см. гл. 4.2) образуются в результате окислительного
расщепления кольца (А) в стероидной системе. Для основного метаболита -
саламандрина-ЬБюоУ мышей составляет 1.5 мг/кг.
4.5. Структурные исследования
Классические структурные исследования алкалоидов, основанные на
изучении химических превращений, имеющихся в соединениях функцио-
нальных групп, были начаты в XIX в. и продолжались до середины 30-х гг.
XX в., т.е. до внедрения метода рентгено-структурного анализа или даже до
70-х гг. вплоть до широкого распространения спектроскопии ЯМР высокого
разрешения и масс-спектрометрии. Показательными являются работы по
установлению структуры морфина, кодеина и атропина.

Глава А. Алкалоиды
209
. Стандартный тест показал, что в молекулах названных опиоидов при-
сутствует третичный атом азота, а реакция с FeCb подтвердила наличие
фенольного гидроксила в морфине и отсутствие такового у кодеина. К тому же,
образование диацетата и дибензоата морфина свидетельствовало о присутствии
в его структуре двух ОН-групп. Абсорбция 1 моля водорода - доказательство
существования только одной двойной связи в составе обоих алкалоидов. Алки-
лирование морфина Mel и последующее окисление привело к кодеинону.
Ацилированием последнего уксусным ангидридом удалось доказать наличие
в рассматриваемых молекулах фуранового кольца и N-метилзамещенного
этаноламинного фрагмента. Путем перегонки морфина и кодеина с цинковой
пылью был получен фенантрен [8].
Несмотря на достаточно простые
превращения, которые наряду с данными
элементного анализа стали основой дока-
зательства строения морфина, со времени
его выделения в индивидуальном виде
В. А. Сертюрнер в 1806 г. до окончатель-
ного установления структуры Р. Робинсо-
ном в 1923 г. и Д. М. Гулландом в 1925 г.
прошло почти 120 лет. Но и это не рекорд,
Роберт Робинсон
(R. Robinson),
1886-1975.
Профессор химии
Оксфордского универ-
ситета (1930-1955).
Нобелевская премия по
химии «За исследования растительных
продуктов большой биологической
важности, особенно алкалоидов»,
1947 г., Великобритания.
для доказательства строения стрихнина
(см. гл. 4.4), выделенного впервые в 1819 г. П. Ж. Пеллетье и Ж. Б. Кавенту,
понадобилось гораздо больше времени. Его структуру Р. Робинсон с соавт.
опубликовал в 1946 г.
Для сравнения стоит сопоставить классические исследования мор-
фина с современными данными ЯМР 13С, 1Н спектров, а также масс-спектров.

210
Химия природных низкомолекулярных соединений
m/z 201
В основе доказательства строения атропина, который образуется
в результате рацемизации (-)-гиосциамина при его извлечении из раститель-
ного сырья и очистке, лежит ряд приведенных ниже превращений. В виду
наличия в рассматриваемой молекуле легко модифицируемых фрагментов,
имеющиеся в ней функциональные группы были определены К. Мейном,
П.Гейгером и К. Хессе еще в 1831 г., т.е. менее чем через 10 лет после
выделения алкалоида в индивидуальном виде. Рацемическая троповая
кислота и тропин получены из экстракта Atropa belladonna в результате его
обработки горячим раствором Ва(ОН)2. В 1879 г. А. Ладенбург осуществил
«частичный» синтез алкалоида из этих же компонентов. Исследования
Р. Вильштеттера, проведенные в период 1895-1901 гг., позволили установить
бициклическую структуру тропина и провести полный синтез атропина [8].
H02C^.Ph
Н CHjOH

Глава 4. Алкалоиды
211
Пространственное строение троповой кислоты, входящей в (-)-гиосциа-
мин, установлено путем корреляции с (+)-аланином, конфигурация которого
была известна. Разделение изомеров З-хлор-2-фенилпропионовой кислоты
проведено с помощью кодеина. В результате гидролиза индивидуального
(-)-энантиомера получили 8(-)-троповую кислоту, а при его восстановлении -
11(-)-2-фенилпропионовую кислоту.
н сн2сі н"^Со2н н* ссун
рацемат (-)энантиомер 5(-)троповая кислота
| Н2,Рс1/С
Л(-)фенилпропионовая кислота
Н* ^С02Н
Во второй последовательности превращений (+)-форма 2-фенилпропио-
новой кислоты посредством реакции Курциуса, протекающей с сохранением
конфигурации, была превращена в (-)-фенилэтиламин, а в результате окисле-
ния его Ы-бензоильного производного и последующего дебензоилирования
получен 8(+)-аланин. Следовательно, (-)-2-фенилпропионовая кислота долж-
на иметь а (-)-троповая кислота - 5-конфигурацию.
НзС\ ри н3с рь присосі н3с
Н02С """н н^г"*н 2)Ю1 НМ^'-'н
3) он- 2 п
\ /С02Н
8(+)фенилпропионовая
кислота
В результате изучения превращений 1М-ацетил-нортропина и >1-ацетил-
норпсевдотропина установлена конфигурация у С5-атома в гетероцикле. При
температуре 160 °С перегруппировке в О-ацетильное производное подвер-
гается только псевдотропин, у которого в конформации кресла ОН-группа
расположена экваториально. У нортропина гидроксил занимает аксиальное
положение.
С1;/С0С?' с, СОСНз
ОН
Ы-ацетил-нортропин
.о .... но. сн3 а
* V * П-атт<*титт-ыпппг
О-ацетил-норпсевдотропин
К-ацетил-норпсевдотропин

212 Химия природных низкомолекулярных соединений
тропинон М+
4.6. Биосинтез
Существует не так много примеров, когда, исходя из структуры алка-
лоида, можно безошибочно назвать аминокислоту, от которой это соединение
происходит. Так, очевидно, что эргоалкалоид ханоклавин I (см. гл. 4.4) -
производное триптофана, а С5-фрагмент в нем образовался из мевалоната.
Пеллотин, содержащийся в одной из разновидностей кактусов, проис-
ходит от дофамина. Эту первоначально интуитивную догадку удалось
подтвердить исследованиями с биосинтетическими компонентами, мечен-
ными изотопами. Источником двухуглеродного фрагмента в природной среде
выступает пируват, который при декарбоксилировании дает ацетальдегид.
Однако в большинстве случаев выяснение происхождения того или
иного алкалоида - задача нетривиальная. Удобно подразделять биосинтети-
ческие пути образования этих веществ на две категории. К первой относятся
производные алифатических аминокислот - орнитина и лизина, ко второй -
ароматических - фенилаланина, тирозина, триптофана [2,4,8].
орнитин
лизин
В настоящее время структура (-)-гиосциамина подтверждена данными
ЯМР 13С, !Н и масс-спектров. Ключевые фрагменты в масс-спектрах тропина
и тропинона следующие:

Глава 4. Алкалоиды
213
фенилаланина, Я=Н; тирозин, Я=ОН триптофан
Алкалоиды - производные орнитина и лизина - включают пирролидины,
пиперидины, пирролизидины, хинолизидины и пиридины. Принцип форми-
рования гетероцикла состоит в образовании основания Шиффа и последующем
его участии в превращениях, подобных реакции Манниха.
Р=Н, Ме
Пирролидиновые алкалоиды. Алкалоид гигрин (см. гл. 4.4), выделен-
ный из перуанского кустарника Егуікгохуіит &шШете, содержащего также
кокаин, образуется из орнитина представленным ниже путем. При этом
интермедиат, возникающий в результате присоединения к №метилпирро-
лидину двух ацил-СоА, является одновременно синтетическим предшествен-
ником тропинона и кокаина.
Ключевой субстрат - аминоальдегид - синтезируется из орнитина при
участии пиридоксальфосфата (Р - остаток фосфорной кислоты) через про-
межуточное образование диамина путресцина.

214
Химия природных низкомолекулярных соединений
H2N-
KN ^ С02Н
12" н
+
сно
Ті
N СН,
NH2 .н2о H*N
+н+
он
N СН,
|J-H,0
Именно такой биосинтетический путь впервые обосновал Д. Спенсер,
используя в качестве исходного субстрата 2-14С-орнитин.
Пиперидиновые алкалоиды образуются аналогично пирролидиновым
из лизина, например, пеллетьерин. Однако с помощью радиоактивной метки
(на схеме обозначены точкой) было установлено, что в этом случае в резуль-
тате взаимодействия лизина с пиридоксальфосфатом симметричный про-
межуточный амин кадаверин не выделяется.
H2N h2n н
...л.
СН,
Пиперин и (-)лобелин имеют более сложный биогенез. А некоторые
пиперидиновые алкалоиды вообще не являются производными лизина. Так,
кониин образуется из малонил-СоА через 5-кетооктаналь. Переносчиком
аминогруппы выступает /-аланинтрансаминаза (Enz).
3AC0S
О о
Enz
CK,
H2N
Н Н
Пирролизидиновые алкалоиды - ретронецин и сенецифиллин -
эфиры нециновой кислоты, в синтезе которой принимают участие шо-лейцин
и валин.

Глава 4. Алкалоиды
215
ретронецин сенецифиллин шо-лейцин валин
Биосинтетический путь формирования пирролизидиновой системы
включает образование путресцина, а-аминомасляного альдегида и гомо-
спермидина, что подтверждено использованием в качестве исходного
соединения [2-14С]-орнитина [8].
гомоспермвдин
Хинолизидиновые алкалоиды. Представителями этой группы являются
спартеин, цитизин и (-)-лупинин (см. гл. 4.4). Их биосинтез аналогичен
описанному выше для пирролизидиновых производных, что нашло
экспериментальное подтверждение в синтезе с прекурсорами, меченными
изотопами. Важно, что из [2-14С]-лизина образуется симметричный интерме-
диат - [1,5-14С]-кадаверин. В специальном исследовании методом ЯМР 1ЭС
доказано включение [1,2-13С2]-кадаверина в структуру лупинина и спартеина.
Н2М'
Пиридиновые алкалоиды. Наиболее известными представителями
являются никотин, анабазин и анатабин (см. гл. 4.4). Все они встречаются у
растений рода ШсоИапа. С помощью изотопной метки показано, что [2-13С]-

216
Химия природных низкомолекулярных соединений
орнитин включается в структуру пирролидинового цикла никотина, а [2-14С]-
лизин - в пиперидиновый цикл анабазина. Однако наличие симметрично
меченного путресцина и несимметричного кадаверина среди промежуточных
продуктов биосинтеза никотина и анабазина соответственно свидетельствует
о существенных различиях в механизме тех стадий образования рассмат-
риваемых веществ, которые протекают при участии пиридоксальфосфата.
Пиридиновый же цикл алкалоидов образуется из никотиновой кислоты,
которая, в свою очередь, у растений и бактерий синтезируется из аспара-
гиновой кислоты и глицеральдегида-3-фосфата.
А у животных и грибов предшественником никотиновой кислоты
выступает триптофан.
Путь биосинтеза никотина схематически представлен ниже.

Глава 4. Алкалоиды
217
Алкалоиды ряда фенилаланина и тирозина. Соединения, строение
которых не оставляет сомнений в их происхождении от названных арилали-
фатических аминокислот или фенилпировиноградной кислоты, - это эфедрин
и мескалин, дофамин, норадреналин и адреналин. В ячмене присутствует
горденин, который защищает этот злак от посторонних растений. Мескалин -
метаболит одной из разновидностей мексиканского кактуса ЬорЬорЬога
тШажи. Он обладает выраженным галлюциногенным действием, что при-
нято связывать с близостью его строения к структуре нейромедиатора -
серотонина.
лсн.
ны.
МеО
МеО
ын,
ОМе
мескалин
но
но
ын,
дофамин
МНР
норадреналин, Я=Н
адреналин, 11=СНз
но
гордеин
Тетрагидроизохинолиновые алкалоиды. Пейот-кактус, произраста-
ющий в Мексике и США, содержит более 50 алкалоидов, многие из которых
имеют тетрагидроизохинолиновую структуру, например, упомянутый выше
пеллотин. К этой же группе относятся алкалоиды опийного мака: морфин,
кодеин, тебаин, наркотин и папаверин, апорфины (Б-глауцин), эритрины
(эритралин), протоберберины (берберин) и павины (аргемонин).
ОМе
ОМе
ОМе
МеО
ОМе
наркотин
эритралин
аргемонин
Синтетическим предшественником перечисленных соединений выс-
тупает тирозин, что было доказано в эксперименте с меченными изотопом 14С
тирозином и норадреналином.

218
Химия природных низкомолекулярных соединений
Производными фенилаланина и тирозина являются нитидин, цефало-
таксин, применяемые как антилейкемические агенты, а также месембрин,
эметин и колхицин. Биосинтез колхицина окончательно не ясен, главным
образом это касается последних стадий, но стартовые структуры (установ-
лено с помощью изотопных меток) - фенилаланин и тирозин [8].
нитидин цефалотаксин мезембрин колхицин
Помимо описанных выше способов биосинтеза изохинолинов сущест-
вует еще и ацетатный путь. Так, метаболит африканской лианы АпсгьЪгосЫйт
когиретгя образуется согласно приведенной ниже схеме [9].
°Т^1Г^Т" Ме°\^^^ т0^^^ МеО
00 ^ X 1^ ЛЛ [И]
о о
Производные триптофана. Алкалоиды такого строения подразде-
ляются на две группы. К первой относятся простые производные триптофана,
например, нейротрасмиттер - серотонин, метаболит грибов - псилоцибин
и диметилтриптамин, содержащийся во множестве растений, произрастаю-
щих в Южной Америке.

Глава 4. Алкалоиды
219
псилоцибин серотонин, 11=011, К1=КН2
диметалтриптамин, 11=Н, К1=К(СН3)2
Более сложное строение имеет физостигмин, но и он относится к первой
группе. Его биосинтез окончательно не установлен, хотя есть основания предпо-
лагать, что образуется он из триптамина при участии 8-аденозилметионина.
Ко второй группе относят такие структуры, как ханоклавин I и
эрголиновые алкалоиды, например, лезергиновую кислоту (см. гл. 4.4).
Биосинтез этих соединений еще не до конца исследован. Характерной
особенностью индольных алкалоидов сложного строения является наличие
изопреноидных фрагментов. Так, эхинулин - метаболит грибов Aspergillus
echinulatus - содержит три С5-остатка, происходящих от диметилаллилпиро-
фосфата, а в образовании дикетопиперазинового цикла принимает участие I-
аланин [8].
Синтез эрголиновых алкалоидов происходит в результате циклизации
боковой цепи триптофана с изопреноидным заместителем.

220
Химия природных низкомолекулярных соединений
Плесени Pénicillium cyclopium, P. griseofulvum, P. camemberti проду-
цируют а,Р-циклопиазоновые кислоты. Контаминация указанными грибами
кормового и пищевого зерна опасна для сельскохозяйственных животных
и человека. LD50 а-циклопиазоновой кислоты составляет 2.3 мг/кг.
4.7. Синтез алкалоидов
В XIX в. были изучены свойства и строение многих наиболее
распространенных алкалоидов, а XX в. ознаменовался достижениями в син-
тезе этих веществ. Из классических методов синтеза наибольшего внимания
заслуживают способы, предложенные Р. Вилыптеттером и Р. Робинсоном для
тропиновых производных.
В период 1901-1903 гг. Р. Вилынтеттер разработал 20-стадийный
способ получения тропинона. А в 1917 г. Р. Робинсон, мысленно разделив это
соединение на три фрагмента, синтезировал его в одну стадию из янтарного
диальдегида, метиламина и ацетона, хотя и с чрезвычайно низким выходом
[10]. Вероятно, это один из первых в истории органической химии примеров
ретросинтетического анализа, который получил практическое воплощение.
О
Позже К. Шопф и Г. Леман [13] оптимизировали условия и провели
этот же синтез, исходя из кальциевой соли ацетондикарбоновой кислоты,
янтарного альдегида и метиламина в буферном растворе при рН 5 и 25 °С,
и получили целевой продукт с выходом 83 %.

Глава 4. Алкалоиды
221
Ы-Ме>=0
Р. Вильштеттер усовершенствовал свой способ и в 1921 г. синтезировал
тропинон согласно приведенной ниже схеме, а в 1923 г. получил кокаин [14].
-со.
Х02Е1
электролиз Г -С02 Г I о С02В
С02в С02в м ме 6о2в 0"М6/ о
О^о -~ С^^с
=0
тропинон
Синтез кокаина
2) разделение
диастереомеров
осори
Сегодня все классические методы синтеза алкалоидов имеют лишь
историческое значение, хотя в свое время служили ключевым звеном в
доказательстве структуры этих соединений. Промежуточное положение
между современными подходами в конструировании сложных природных
молекул и теми, которые сложились в первой половине XX в., занимают
биомиметические методы. Их основы начал развивать еще Р. Робинсон.
Планируя синтез, он пытался использовать возможные биосинтетические
пути образования отдельных алкалоидов. Примером успешной реализации
такой тактики является проведенный Э. Шпетом и Ф. Бергером синтез
№норлауданозина из группы изохинолиновых производных, исходя из
3,4-диметоксифенилэтиламина и 3,4-диметоксифенилэтаналя. Циклизация
промежуточного азометина известна в настоящее время как реакция Пиктера-
Шпенглера и нашла широкое применение в синтезе алкалоидов этого типа
(см. также «синтез пеллатина» гл. 4.6).

222
Химия природных низкомолекулярных соединений
Сегодня все классические методы синтеза алкалоидов имеют лишь
историческое значение, хотя в свое время служили ключевым звеном в дока-
зательстве структуры этих соединений. Промежуточное положение между
современными подходами в конструировании сложных природных молекул и
теми, которые сложились в первой половине XX в., занимают биомиме-
тические методы. Их основы начал развивать еще Р. Робинсон. Планируя
синтез, он пытался использовать возможные биосинтетические пути образо-
вания отдельных алкалоидов. Примером успешной реализации такой тактики
является проведенный Э. Шпетом и Ф. Бергером синтез >Т-норлауданозина из
группы изохинолиновых производных, исходя из 3,4-диметоксифенилэтил-
амина и 3,4-диметоксифенилэтаналя. Циклизация промежуточного азометина
известна в настоящее время как реакция Пикте-Шпенглера и нашла широкое
применение в синтезе алкалоидов этого типа (см. также «синтез пеллатина»
гл. 4.6).
>1-норлауданозин
Основоположником современной методологии полного синтеза природ-
ных соединений, в том числе и алкалоидов, по праву считается Э. Д. Кори.
Он впервые изложил принципы ретросинтетического анализа в 1967 г.,
а позже создал несколько компьютерных программ, которые позволяли
«разбивать» молекулы, имеющие сложное пространственное строение, на
синтетически более доступные фрагменты [15]. В подтверждение эффектив-
ности предложенного подхода с 1960 по 1990 г. Э. Д. Кори с сотр. разработал
методологию синтеза и получил около сотни соединений, среди которых
простагландины, лейкотриены, терпеноиды, антибиотики, витамины и алка-
лоиды, например, порантерин [16]. Логическая схема ретросинтетического
анализа последнего состояла в следующем:

Глава 4. Алкалоиды
223
А воплощенная Э. Д. Кори в эксперименте методика получения
порантерина выглядит следующим образом.
№ВН4
МеОН

224
Химия природных низкомолекулярных соединений
За прошедшие десятилетия приоритеты в синтезе алкалоидов сместились
от «исчерпывающего аргумента» в доказательстве строения в сторону поиска
коммерчески доступных способов получения соединений медико-биологичес-
кого назначения. В связи с этим наибольшую популярность приобрели разно-
образные многокомпонентные процессы, циклоконденсации и циклоприсое-
динения, среди самых востребованных - реакция Дильса-Альдера и ее модифи-
кации в приложении к гетероциклическим соединениям. Ниже рассмотрены
примеры полного синтеза некоторых алкалоидов, в которых в качестве диено-
вого компонента [4+2]-циклоприсоединений выступает кислота Мельдрума
(2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион).
Монотерпеноидные индольные алкалоиды широко используются в совре-
менной медицине. Достаточно назвать винбластин и винкристин, аймалин и ре-
зерпин, эрготаминовые производные и многие др. (см. гл. 4.4). Стриктосидин -
общий предшественник в биосинтезе многих из них. Он образуется в растениях
путем конденсации триптамина с иридоидом секологанином при участии
специфического фермента - стриктосидинсинтазы [17,18]. Энзиматический
гликолиз стриктосидина приводит к высокореакционноспособному агликону
(R=H), который, реагируя гп vivo через открытую диальдегидную форму, путем
N^-C7 7-циклизации превращается в индольные алкалоиды валлесиакотаминовой
группы, такие как антирин и 18,19-дигидроантирин [19,20]. При альтернативной
^-С^-циклизации образуются алкалоиды коринантной группы, например,
гиссошизин [21,22].
Каскад реакций Кневенагеля-гетвро-Дильса-Альдера с успехом исполь-
зуется в синтезе ряда монотерпеноидных алкалоидов и их стереоизомеров,
включая дигидроантирин, гирсутин, дигидрокоринантеин, эметин и тубулозин
[23,24].

Глава 4. Алкалоиды
225
дигидроантирин гирсутин дигидрокоринантеин
он
эметин тубулозин
Подробно с методологией тандемных реакций Кневенагеля-гетеро-
Дильса-Альдера можно познакомиться в обзорах [25-27]. Здесь же имеет
смысл остановиться лишь на одном примере - синтезе дигидроантирина.
Ключевым является взаимодействие хирального альдегида с кислотой
Мельдрума в присутствии каталитических количеств этилендиаминдиацетата
(EDDA), происходящее при ультразвуковой активации с последующим
циклоприсоединением к диеновому фрагменту енола. Нестабильный бицик-
лический аддукт путем потери СО2 и ацетона превращается в соответст-
вующий лактон. При этом происходит обращение конфигурации и образуется
смесь диастереомерных лактонов. Конфигурация вновь образовавшегося
асимметрического центра зависит от размера заместителя у индольного атома
азота. Гидрирование смеси диастереомеров сопровождается отщеплением как
бензоилоксикарбонильного, так и бензильного фрагментов. Дальнейшее
превращение приводит к двум продуктам - основному валлесиакотами-
новому производному и коринантному - минорному. Восстановление вал-
лесиакотамина LiAlH4 дает смесь диастереомерных 18,19-дигидроантиринов.

226
Химия природных низкомолекулярных соединений
Рс*/С, Н2
Таким образом, рассмотренная схема синтеза позволяет воспроизвести
природную конфигурацию 18,19-дигидроантиринового остова, которая биосин-
тетически реализуется посредством циклоконденсации К*-С77 в стриктосидине.
С применением этой методологии Л. Ф. Титце с сотр. синтезировал такие
монотерпеноидные индольные и тетрагидроизохинолиновые алкалоиды, как
гирсутин, эметин и тубулозин [20,24].

Глава 4. Алкалоиды
227
гирсутин,
дигидрокоринантеин
эметин,
тубулозин
о
В 2004 г. Ю. Кобаяши с сотр. выделил алкалоиды цермизин С и сене-
подин G из мхов Lycopodium сегпиит и Lycopodium chínense соответственно
[28]. А в 2007 г. Б. Б. Снайдер и Д. Ф. Грабовски завершили разработку
способа синтеза этих веществ, включая их эпимеры [29]. В результате
ретросинтетического анализа был определен лактам как возможный пре-
курсор цермизина С и сенеподина G и предложены два пути его получения.
Путь А основан на прямом восстановлении непредельного производного
кислоты Мельдрума и последующей циклизации в лактам. Альтернативный
путь В состоит в стереоселективном присоединении органокупрата лития
к а,Р-ненасыщенному лактаму.
Реакция ацетата (±)-пеллетьерина с кислотой Мельдрума не останав-
ливается на стадии образования продукта Кневенагеля, а приводит
к р,у-ненасыщенному лактаму, который в среде метанола в присутствии
К2СОз частично переходит в а,Р-ненасыщенный лактам, давая смесь изоме-
ров 1:3. При ее восстановлении образуются стереоизомеры. Присоединение
к одному из них метилмагнийбромида с последующей обработкой метаноль-
ным раствором НС1 позволяет получить (±)-7-э?ш-сенеподин Є с коли-
чественным выходом. Восстановление последнего ШВН* в метаноле прои-
сходит стереоспецифично и приводит к (±)-5-э?ш-цермизину С

228
Химия природных низкомолекулярных соединений
Ме 82% Ме юо% 0 0
(+)-5-эпи-цермизин С ф-7-эпи-сенеподин в
Мартинеллиевая кислота и мартинеллин, выделенные из корней
МагИпеИ гдиНозетгз в 1995 г., являются новыми непептидными антагонис-
тами брадикининовых рецепторов В1 и В2 [30]. Активация этих рецепторов
нонапептидом брадикинином вносит вклад в развитие многих патоло-
гических процессов, таких как воспаление, аллергические реакции, артриты,
астма, панкреатит. Названные алкалоиды содержат ранее неизвестную среди
природных соединений пирролохинолиновую систему с несколькими гуани-
диновыми фрагментами в боковых цепях.
Необычная структура и биологическая активность сделали их объек-
тами повышенного интереса со стороны химиков-синтетиков, который
недавно привел к первому удачному синтезу (±)-мартинеллиевой кислоты
[31]. Б. Б. Снайдер с соавт. описал однореакторный способ получения винил-
пирролидона, исходя из анилина и активированного фрагментом кислоты
Мельдрума винилциклопропана. После окисления бензилового спирта
в соответствующий альдегид пирролохинолиноновый остов мартинеллиевой
кислоты легко формируется из азометинового илида путем [3+2]-
диполярного циклоприсоединения. При этом образуется с хорошим выходом
пирролохинолинон, соответствующий природной цис-, аняш-конфигурации.
Нежелательный цис-, сии-продукт получен в незначительном количестве.

Глава 4. Алкалоиды
229
Меридин - алкалоид асцидий Amphicarpa meridiana [32]. Это соединение и
родственные ему структуры обладают мощным цитостатическим действием.
Бонтемпс с сотр. предложил формировать ^^-конденсированную гетероцикли-
ческую систему меридина путем взаимодействия ароматических аминов
с этоксиметиленпроизводным кислоты Мельдрума. Образующийся в результате
ариламинометиленмалонат подвергается в дальнейшем термической циклизации
в хинолон. Повторение таких стадий приводит к конденсированному пента-
циклическому остову меридина [33].
Азафеналеновые алкалоиды (см. гл. 4.4) - миррин, хиподамин, конверд-
жин, прекокцинеллин и кокцинеллин - входят в состав защитного секрета
божьих коровок Соссте1Шае [34,35].

230
Химия природных низкомолекулярных соединений
н н
миррин хиподамин, прекокцинеллин,
К-оксид: конверджин Ы-оксид: кокцинеллин
Р. П. Хсунг и А. И. Герасюто предложили ретросинтетическую схему
их получения и с успехом применили внутримолекулярную реакцию
аза-[3+3]аннелирования, используя в этих целях винилоги амидов, связанные
с а,р-непредельными иминиевыми солями [34].
С целью оценки стереохимического результата стратегии аза-[3+3]-анне-
лирования было проведено специальное модельное исследовании. Конденсация
кислоты Мельдрума с лактамом (тиолактимом) в присутствии никель-ацето-
уксусного катализатора приводит к соответствующему метиленовому производ-
ному, которое под действием метилата натрия превращается в циклический
енаминоэфир. Последний окисляется смесью Ру-ЭОз-ДМСО в ненасыщенный
альдегид, имеющий г-геометрию. Трифторацегат пиридиния способствует
циклизации этого еналя в нестабильный азафеналеновый продукт, который
в результате гидрирования превращается в мононенасыщенный эфирный аналог
прекокцинеллина и хиподамина [36].
н
Иі (асас): №-ацетилацетонил

Главо 4. Алкалоиды
231
Когда же разработанная схема была апробирована с целью полного
синтеза СоссіпеІШае алкалоидов, оказалось, что метиленпроизводное кислоты
Мельдрума практически тотчас превращается в циклический енаминоэфир,
и оба соединения образуются с низкими выходами. Но, несмотря на это, все пять
алкалоидов 2-метилпергидро-96-азафеналеновой группы были синтезированы по
общей схеме через один и тот же интермедиат [37].
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DDQ: 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
Несмотря на исключительную роль метода Дильса-Альдера в синтезе
алкалоидов, это далеко не единственный способ получения конденсированных
систем. Существует несколько не менее популярных реакций диполярного
циклоприсоединения, в которых нашли применение такие реагенты как
нитрилоксиды и нитроны. Например, хинолизидиновый алкалоид лупинин
получен в результате короткой последовательности превращений, благодаря
участию на стадии циклоприсоединения нитрона, образовавшегося in situ.
лупинин

232
Химия природных низкомолекулярных соединений
В 1977 г. Р. В. Стивене установил, что алкалоиды, содержащие пир-
ролидиновое кольцо, могут быть получены путем аннелирования винил-
кетонов эндоциклическими енаминами [36].
р4 ^
Енамины, в свою очередь, синтезируют путем катализируемой кисло-
тами перегруппировки циклопропиленаминов.
Синтез мезембрина - пример эффективности такого подхода.
Ме
мезембрин

Глава 4. Алкалоиды
233
Литература
1. Aniszewski, Т. Alkaloids - secrets of life. Alkaloid chemistry, biological
significance, applications and ecological role / T. Aniszewski. - Amsterdam :
Elsevier, 2007.-335 p.
2. Modern Alkaloids: Structure, Isolation, Synthesis and Biology / ed. by
E Fattorusso and O. Taglialatela-Scafati. - Weinheim, WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA, 2008. -691 p.
3. Dewick, P.M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach /
P. M. Dewick. - 2nd ed. - Chichester ; West Sussex ; England : John Wiley &
Sons, Inc., 2002.-515 p.
4. Bioactive natural products: detection, isolation, and structural determination /
[ed. by S. M. Colegate and R. J. Molyneux], - 2nd ed. - Boca Raton, CRC
PressTaylor & Francis Group, 2008. - 622 c.
5. Medicinal chemistry of bioactive natural products / [ed. by Xiao-Tian Liang,
Wei-Shuo Fang]. - Hoboken; New Jersey : John Wiley & Sons, Inc., 2006. -
448 p.
6. Natural products from plants / [L. J. Cseke, A. Kirakosyan, P. B. Kaufman et
al.]. - CRC Press Taylor & Francis Group, 2006. - 569 p.
7. Растительные лекарственные средства / [H. П. Максютина, Н. Ф. Комис-
саренко, А. П. Прокопенко и др.]; под ред. Н. П. Максютиной. - К.:
Здоров'я, 1985.-279 с.
8. Mann, J. In Natural products: their chemistry and biological significance /
[J. Mann, R. S. Davidson, J. B. Hobbs et al.]. - Harlow: Addison Wesley
Longman Ltd., 1996. - 455 p.
9. Полюдек-Фабини P. Органический анализ / P. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих ;
[пер. с нем. А. Б. Томчина]. - Л.: Химия, 1981. - 622 с.
10. Семенов А. А. Основы химии природных соединений. В 2 т. Т. 1 /
А. А. Семенов, В. Г. Карцев. - М.: МБФ «Научное партнерство», 2009. -
619 с.
11. Robinson, R. A theory of the mechanism of the phytochemical synthesis of
certain alkaloids /R. Robinson// J. Chem. Soc. - 1917.-№762.-P. 876.
12. Харкевич Д. А. Фармакология : учебник. / Д. А. Харкевич. - 6-е изд.,
перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 661 с.
13. Schöpf, С Die Synthese von Naturstoffen, insbesondere von Alkaloiden, unter
physiologischen Bedingungen und ihre Bedeutung für die Frage der
Entstehung einiger pflanzlicher Naturstoffe in der Zelle / С Schöpf // Angew.
Chem. - 1937. - Vol. 50. - P. 779.
14. Willstätter, W. Synthese des natürlichen Cocains / W. Willstätter, D. Wolfes,
M. Mader // Annalen. - 1923. - Vol. 434. - P. 111.
15. Corey, E. J. The logic of chemical synthesis / E. J. Corey, X.-M. Cheng. -
Wiley ; New York, 1989. - 463 p.
16. Corey, E. J. Total synthesis of (+-)-porantherine / E. J. Corey, R. D. Ballanson
// J. Am. Chem. Soc. - 1974. - Vol. 96. - P. 6516.

234
Химия природных низкомолекулярных соединений
17. Treimer, J. F. Purification and properties of strictosidine synthase, the
key enzyme in indole alkaloid formation / J. F. Treimer, M. H. Zenk //
Eur. J. Biochem. - 1979. - Vol. 101. -P. 225.
18. Mizukami, H. Purification and properties of strictosidine synthetase (an enzyme
condensing tryptamine and secologanin) from Catharanthus roseus cultured cells /
H. Mizukami, H.Nordlov, S.-L. Lee, A. I. Scott // Biochemistry. - 1979. -
Vol. 18.-P. 3760.
19. Hemscheidt, T. Glucosidases involved in indole alkaloid biosynthesis of
Catharanthus cell cultures / T. Hemscheidt, M. H. Zenk // FEBS Lett. - 1980. -
Vol. 110.-P.187.
20. Efficient biomimetic synthesis of indole alkaloids of the vallesiachotamine
group by a domino Knoevenagel hetero Diels-Alder hydrogenation sequence /
[L. F. Tietze, J. Bachmann, J. Wichmann et al] // Liebigs Ann./Recl. - 1997. -
P. 881.
21. Tietze, L. F. Highly efficient, enantioselective total synthesis of the active anti-
influenza A virus indole alkaloid hirsutine and related compounds by domino
reactions / L. F. Tietze, Y. Zhou // Angew. Chem. Int. Ed. - 1999. - Vol. 38. -
P. 2045.
22. Ivanov, A. S. Meldrum's acid and related compounds in the synthesis of
natural products and analogs / A. S. Ivanov // Chem. Soc. Rev. - 2008. - Vol.
37. - P. 789.
23. Tietze, L. F. Catalyst-controlled stereoselective combinatorial synthesis /
L. F. Tietze, N. Rackelmann, G. Sekar // Angew. Chem. Int. Ed. - 2003. - Vol.
42. - P. 4254.
24. Tietze, L. F. Enantioselective total syntheses of the Ipecacuanha alkaloid
emetine, the Alangium alkaloid tubulosine and a novel benzoquinolizidine
alkaloid by using a domino process / L. F. Tietze, N. Rackelmann, I. Miiller //
Chem.-Eur. J. -2004. - Vol. 10. - P. 2722.
25. Tietze, L. F. Domino reactions in the synthesis of heterocyclic natural products
and analogs / L. F. Tietze, N. Rackelmann // Pure Appl. Chem. - 2004. - Vol.
76.-P. 1967.
26. Multicomponent reactions / [eds. J. Zhu, H. Bicnayme]. - Weinheim : Wiley-
VCH, 2005.
27. Tietze, L. F. Multicomponent domino reactions for the synthesis of
biologically active natural products and drugs / L. F. Tietze, A. Modi // Med.
Res. Rev. - 2000. - Vol. 20. - P. 304.
28. New phlegmarane-type, cernuane-type, and quinolizidine alkaloids from two
species of Lycopodium / [H. Morita, Y. Hirasawa, T. Shinzato, J. Kobayashi] //
Tetrahedron. - 2004. - VpL 60. - P. 7015.
29. Snider, B. B. Total synthesis of (-)-senepodine G and (-)-cermizine C /
B. B. Snider, J. F. Grabowski // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72. - P. 1039.
30. Martinelline and martinellic acid, novel G-protein linked receptor antagonists
from the tropical plant Martinella iquitosensis (Bignoniaceae) /
[K. M. Witherup, R. W. Ransom, A. C. Graham et al] // J. Am. Chem. Soc. -
1995.-Vol. 117.-P. 6682.

Глава 4. Алкалоиды
235
31. Snider, B. B. Total synthesis of (±)-martinellic acid / B. B. Snider, Y. Ahn,
S. M. O'Hare // Org. Lett. - 2001. - Vol. 3. - P. 4217.
32. Cytotoxic aromatic alkaloids from the ascidian Amphicarpa meridiana and
Leptoclinides sp.: meridine and 11-hydroxyascididemin / [F. J. Schmitz,
F. S. DeGuzman, M. B. Hossain, D. Van der Helm] // J. Org. Chem. - 1991. -
Vol. 56.-P. 804.
33. Kitahara, Y. Synthesis of meridine, a pentacyclic aza-aromatic alkaloid /
Y. Kitahara, F. Tamura, A. Kubo // Chem. Pharm. Bull. - 1994. - Vol. 42. -
P. 1363.
34. Gerasyuto, A. I. An intramolecular aza-[3+3]-annulation approach to azaphe-
nalene alkaloids. Total synthesis of myrrhine / A. I. Gerasyuto, R. P. Hsung //
J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72. - P. 2476.
35. King, A. G. Review of the defensive chemistry of coccinellids / A. G. King,
J. Meinwald // Chem. Rev. - 1996. - Vol. 96. - P. 1105.
36. Stevens, R. V. General methods of alkaloid synthesis / R. V. Stevens // Ace
Chem. Res. - 1977. - Vol. 10. -P. 193.

ГЛАВА 5
АНТИБИОТИКИ
Антибиотики - вещества биологического происхождения, оказывающие
избирательно повреждающее или губительное действие на микроорганизмы,
грибы и клетки новообразований. Дать исчерпывающую характеристику этой
группе вторичных метаболитов сложно, потому что в ней представлено очень
большое количество структурных типов, а в каждом из них не меньшее
разнообразие функциональных групп. В настоящее время число выделенных из
природных источников антибиотиков близко к 20 тыс., а количество веществ,
полученных в результате их химической модификации, так называемых полуси-
нтетических производных, давно превысило 100 тыс. соединений, но лишь около
сотни из них используются в качестве активных фармацевтических ингре-
диентов [1-5].
«Эра антибиотиков» началась с открытия А. Флемингом в 1928 г.
антибактериальных свойств плесневого гриба Pénicillium notatum. Широкое
распространение в медицинской практике антибиотики получили во второй
половине XX в. К этому времени был изучен механизм действия наиболее
эффективных представителей данной группы лекарственных средств, иссле-
дованы их химические свойства и разработаны способы изменения структуры
с целью придания нужных фармакокинетических характеристик. Появление
антибиотиков в современном арсенале лекарств в полной мере можно рас-
сматривать как революцию в лечении опасных инфекционных заболеваний,
имеющую значительные медико-социальные последствия. Так, средняя
продолжительность жизни в Европе в результате их внедрения увеличилась
по некоторым оценкам на 15-20 лет, главным образом за счет снижения
смертности от пневмонии, бруцеллеза, тяжелых кишечных инфекций, неко-
торых форм туберкулеза. Вместе с тем, возник и ряд серьезных проблем,
среди которых наиболее острая - быстрое развитие резистентных штаммов
микроорганизмов, что приводит к неэффективности используемых препа-
ратов и необходимости замены их новыми средствами [6].
Классификацию в рассматриваемой группе природных^веществ про-
водят:
• исходя из химического строения (Р-лактамные антибиотики, макро-
лиды, аминогликозиды, тетрациклины, пептиды и др.);
• на основании механизма антимикробного действия (ингибиторы син-
теза клеточной стенки бактерий, вещества, нарушающие проницаемость
цитоплазматической мембраны, подавляющие синтез нуклеиновых
кислот или белка);

Глава 5. Антибиотики
237
по фармакологическим показателям (активные по отношению к грам-
положительным, грамотрицательным микроорганизмам или широкого
спектра действия, микобактериям туберкулеза, простейшим, противо-
грибковые или противоопухолевые).
В данном изложении за основу взята химическая классификация.
5.1. р-Лактамные антибиотики
В этой группе представлены следующие структурные типы:
монобактам
1 -азациклобутан-4-
он
4
пенам
(4-тиа-1-азабицикло-
[3.2.0]гептан)-7-он
пенем
(4-тиа-1 -азабицик-
ло[3.2.0]гепт-2-ен)-7-он
4
карбапенем
1 -азабицикло[3.2.0]-
гепт-2-ен)-7-он
5
тиацефем
5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]-
окт-2-ен)-8-он
5
оксацефем
5-окса-1-азаби-
цикло[4.2.0]окт-2-ен)-8-он
Главными среди них являются пенамы (пенициллины) и тиацефемы
(цефалоспорины). Пенициллины имеют (4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан)-7-
оновый остов с гам-диметильной группой при С5-атоме. Варьируемый
фрагмент - заместитель у С5-атома. До открытия этой группы веществ
(3-лактамное кольцо как химическая структура не было известно. Пеницил-
лины продуцируются плесневыми грибами рода Penicillium и некоторыми
видами рода Aspergillus. В природных продуктах строение заместителя в 6-ом
положении бицикла зависит от состава культуральной среды, в которой
происходит синтез. Это используется при микробиологическом способе
получения антибиотиков. Так, бензилпенициллин (пенициллин G, табл. 5Л)
образуется при добавлении в среду фенилуксусной кислоты. Затем фермента-
тивным путем его гидролизуют до 6-аминопенициллиновой кислоты - исход-
ного соединения в синтезе всех полусинтетических производных рассматри-
ваемого ряда.
О I 6-аминопенициллиновая
С02н кислота

238
Химия природных низкомолекулярных соединений
Таблица 5.1
Некоторые природные и наиболее широко используемые
полусинтетические пенициллины
сор2
Название
Я1
Я2
Биосинтетические
Пенициллин Б1
н
Пенициллин в
(бензилпенициллин)
СвН5 сн2
н
Пенициллин ХШ
н
Пенициллин КIV
Н3С-(СН2)6—
н
Пенициллин V
с6н—о—сн2-
н
Полусинтетические
Метициллин
ОМе
0-
ОМе
н
Оксациллин
н
Ампициллин
н
Бекампициллин
-«-
Ме
Талампициллин
-«-
Ленампициллин
-«-
V
0
Карбенициллин
свн5—1—
н
Главная особенность химических свойств пенамов связана с распадом
лактамного и тиазолидинового циклов в результате гидролиза. Но на их стабиль-
ность можно влиять путем введения определенных заместителей у Сб-атома.
Например, оксациллин и ампициллин - средства устойчивые к действию кислот-
ной среды желудка и пригодные для перорального применения. Кроме того, ряд

Глава 5. Антибиотики
239
веществ в силу особенностей их строения обладает повышенной стабильностью
не только относительно кислотного гидролиза, алкоголиза, но и действия ионов
Zn2+, Cu2+, Pb2+. К их числу принадлежат феноксиметилпроизводное пеницил-
лина и большинство полусинтетических антибиотиков [7].
Нестабильность р-лактамного кольца, обусловленная его напряжен-
ностью, не позволила в 30-е гг. начать клиническое применение пеницил-
линов, хотя антибиотики проявили высокую эффективность при испытаниях
in vitro.
В течение десяти лет с момента
обнаружения А.Флемингом антибакте-
риальных свойств Pénicillium notatum
в отношении различных Staphylicocci уси-
лия исследователей были направлены на
выделение активных метаболитов из гри-
бов Pénicillium и Aspergillus. В 1938 г.
X. Флори и Э. Чейн вплотную приблизи-
лись к решению этой задачи, но им
удалось получить не индивидуальные ве-
щества, а смесь пенициллинов F и G. Из
смеси в результате гидролиза, который
резко ускоряется при повышении рН сре-
ды, была выделена пеницилловая кислота.
Теоретически она способна вновь цикли-
зоваться в соответствующий пенициллин,
но при физиологических условиях эта
реакция оказывается практически необратимой. Далее пеницилловая кислота
декарбоксилируется, образуя пенилловую. Раскрытие Р-лактамного кольца
происходит под действием нуклеофилов - спиртов, аминов и при участии
бактериальных ферментов - р-лактамаз, что приводит к полной дезактивации
антибиотиков.
В кислотной среде распад пенамовой системы имеет более сложный
характер. Основные продукты, которые были получены в этих условиях ~
пеницилламин, пенилловая кислота и пенициллальдегид. Механизм их
образования стал понятен гораздо позже, когда было установлено, что
скорость гидролиза при низких значениях рН существенно зависит от при-
роды заместителя R. В результате удалось изучить кинетику этого процесса,
и, кроме трех названных соединений, зафиксировать такой нестабильный
интермедиат, как пеницилленовая кислота. Она очень быстро гидролизуется
в пеницилловую, а та, в свою очередь, превращается в пенилловую.
Альтернативный путь распада пеницилленовой кислоты состоит в раскрытии
тиазолидинового кольца и высвобождении пеницилламина и пенальдевой
кислоты. Последняя декарбоксилируется с образованием пенициллальдегида.
Возможен и третий вариант деградации пеницилленовой кислоты, приводя-
щий к пениллиевой кислоте. Ни один из продуктов гидролиза пенамов не
обладает активностью исходных антибиотиков [3,4].
Слева направо: Александер Флеминг
(A. Fleming), 1881-1955, британский
бактериолог; Эрнст Борис Чейн
(Е. В. Cham), 1906-1979, британский
биохимик; Хоуард Уолтер Флори
(Н. W. Florey), 1898-1968,
британский фармаколог.
Нобелевская премия по физиологии
и медицине «За открытие пенициллина
и его целебного воздействия при раз-
личных инфекционных болезнях»,
1945 г., Великобритания.

240
Химия природных низкомолекулярных соединений
После того, как были идентифицированы пеницилловая, пенилловая
и пенальдевая кислоты, пеницилламин и пенициллальдегид, возник вопрос,
каким образом они объединены между собой в структуре пенициллина.
Ключевое значение имело предположение, о том, что пеницилламин, цистеин
и пенальдевая кислота образуют пеницилловую кислоту, имеющую в составе
тиазолидиновый цикл.
Позднее, в годы II мировой войны, в США в результате успешной
реализации сверхсекретного англо-американского проекта строение пеницил-
лина было подтверждено данными РСИ, опубликованными Д. Кроуфут-
Ходжкин с сотр. в 1949 г. [8]. Оказалось, что бициклическая структура
образована двумя аминокислотными остатками цистеина и ^-валина:
со2н
Неудивительно, что пенамы тотчас стали и одной из самых привлека-
тельных синтетических мишеней для специалистов в области полного
синтеза природных веществ. Синтез пенициллинов осуществлен Д. К. Шихан
и К. Р. Хенри-Логан в 1957 г. [9]. Подробно с предложенной ими ретросинте-
тической схемой и основными стадиями получения пенициллина V можно
познакомиться в обзоре [10]. Со второй половины 50-х гг. получено большое
количество как синтетических, так и полусинтетических производных этого

Глава 5. Антибиотики
241
ряда. Доступности последних, как уже отмечалось выше, в значительной
мере способствовало выделение 6-аминопенициллиновой кислоты в процессе
ферментации природных продуктов. Поэтому сегодня полный синтез пена-
мов коммерческого значения не имеет, но это, безусловно, значительное
научное достижение, благодаря которому появились новые синтетические
методы. Достаточно назвать использование фталймидной и mpew-бутилэфир-
ной защитных групп, а также введение в практику алифатических карбодии-
мидов как конденсирующих агентов для образования амидных связей.
Первые указания на возможный механизм действия пенициллина
появились в 1957 г., когда Д. Ладерберг обнаружил, что чувствительные
к этому антибиотику микроорганизмы могут расти в его присутствии в том
случае, если находятся в форме протопластов, т.е. лишены клеточной стенки.
В 1965 г. Д. Т. Парк и Д. Л. Стромингер показали, что пенициллин препят-
ствует образованию сшивок на заключительном этапе синтеза клеточной
стенки у бактерий [11]. Происходит это из-за необратимого связывания
с ферментами транспептидазой, трансгликозилазой и D-аланинкарбоксики-
назой, которые катализируют завершающие стадии синтеза стеночных глико-
пептидов. (5-Лактамное кольцо пенициллинов, раскрываясь, ацилирует про-
теин, образующий фермент, возле активного центра [7,11,12].
Более широким спектром бактерицидного действия и повышенной ста-
бильностью обладают цефалоспорины, открытые в середине 50-х гг. В основе их
химического строения лежит 7-амино-
цефалоспориновая кислота. Первый
антибиотик этой группы - цефало-
спорин С - был выделен из культуры
Cephalosporiian acremonium. Его струк-
тура установлена в 1961 г. в результате
РСИ [13], а полный синтез осуществлен
под руководством Р. Вудворда в 1965 г.
[14]. Это был «реванш» Р. Вудворда за
упущенный приоритет в синтезе пени-
циллина. Соединения рассматриваемого
ряда также являются необратимыми ингибиторами транспептидаз. С целью
повышения устойчивости, расширения спектра антимикробного действия
главным образом по отношению к грамотрицательным бактериям, улучшения
фармакокинетических показателей получены многочисленные полусинтети-
ческие аналоги цефалоспорина С (табл. 5.2). Существует четыре поколения
препаратов этой группы. Так, приведенные в табл. 5.2. цефметаксим и
цефтриаксон относятся к третьему, а цефметазон - к четвертому из них [6,11,15].
Роберт Берне Вудворд
(R. B.Woodward),
1917-1979.
Профессор Гарвардского
университета, величайший
специалист своего времени
в области синтетической и
структурной органической химии.
Нобелевская премия «За выдающийся
вклад в искусство органического синтеза»,
1965 г., США.

242
Химия природных низкомолекулярных соединений
Таблица 5.2
Некоторые природные и наиболее широко используемые
полусинтетические цефалоспорины
Название
л
а:
Биосинтетические
Цефалоспорин С
НООС-С—(СН2)3—
1ЧН,
О-урСНз
О
н
Полусинтетические
Цефалексин
Н
Н
Цефадроксил
н
Н
Цефуроксим
-ОСС№
Н
Цефазолин
N 4
^8^8^СН,
Н
Цефотаксим
•г>4
о-]рСн3
о
Н
Цефтриаксон
Н3СЧ
-зЧ >
О
Н
Цефметазон
н3с'
ОСНз
Базовой структурой при получении полусинтетических цефалоспо-
ринов является цефалоспорин С. Его химическая модификация начинается
с удаления аминокислотного остатка у С7-атома. Наличие в молекуле аллиль-
ного гидроксила обеспечивает широкие возможности для варьирования
заместителей в положении С5. Общая схема получения цефалоспоринов
состоит в следующем. На первой стадии проводят гидролиз с использованием
силильной защиты, на второй - нуклеофильное замещение в аллильном
фрагменте, на третьей - электрофильное замещение по аминогруппе.

Глава 5. Антибиотики
243
цефалоспорин
Самым существенным недостатком Р-лактамных антибиотиков оста-
ется развивающаяся к ним резистентность микроорганизмов. Одна из причин
кроется в наличии у бактерий специфических ферментов - (5-лактамаз (пени-
циллиназ), гидролизующих Р-лактамное кольцо и превращающих лекарст-
венное вещество в неактивную пеницилловую кислоту. Грамположительные
бактерии экскретируют Р-лактамазы в окружающую среду и таким образом
разрушают антибиотик до его проникновения в бактериальную клетку. Грам-
отрицательные бактерии содержат р-лактамазы внутри клетки. Тем не менее,
метод повышения устойчивости антибиотиков пенициллинового ряда был
найден. Ингибиторами пенициллиназ выступают сульфон (сульбактам) и кла-
вулановая кислота. Эта кислота также является природным продуктом -
метаболитом Бггер^тусез clavuligerus. Структура клавулановой кислоты была
установлена с помощью масс-, ИК- и ЯМР *Н и 3С спектральных данных. Были
проведены также РСИ ее 4-нитро- и 4-бромбензилового эфиров [16].
со2н со2н
сульбактам клавулановая кислота
Механизм реакции Р-лактамазы (Е-ОН) с клавулановой кислотой мож-
но представить схематически следующим образом:
Ингибиторы Р-лактамаз используются в комбинации с антибиотиками
для повышения их стабильности при создании лекарственных форм.
Ближайшие аналоги пенициллинов - карбапенемы - продуцируются
грибами 5ігерготусев саПеига. В их структуре атом серы находится не
в составе цикла, а в боковой цепи, как, например, в тиеномицине. Такое
биоизостерическое перемещение существенно повышает реакционную спо-
собность р-лактамного кольца. К тому же терминальная аминогруппа
в заместителе у С5-атома обладает выраженными нуклеофильными свойства-

244
Химия природных низкомолекулярных соединений
ми и способна атаковать лактамный цикл соседней молекулы, вызывая его
раскрытие, что создает серьезные трудности при выделении антибиотика из
природных источников. Замена МН2-группы на менее нуклеофильный
К-формиминоильный фрагмент существенно повышает стабильность молекулы
и приводит к полусинтетическому производному - имипенему. 2-Гидрокси-
этильный заместитель в 6-ом положении бицикла имеет а-ориентацию. Все
перечисленные структурные отличия карбапенемов от пенициллинов обеспе-
чивают им очень широкий спектр действия, к тому же они выступают ингибито-
рами Р-лактамазы. Однако имипенем не пригоден для перорального применения,
его вводят парентерально. С целью предотвращения дезактивации ренальной
дегидропептидазой-1 этот препарат комбинируют с циластатином, что позволяет
с успехом применять его при инфекциях мочевыводящих путей.
н3с н н
н3с н н
C02Na
циластатин
Кислородсодержащие аналоги пенициллинов и цефалоспоринов -
оксапенамы и оксацефалоспорины - за исключением клавулановой кислоты
имеют искусственное происхождение. Так, высокоэффективный антибиотик
фломоксеф получают путем глубокой химической модификации доступных
природных Р-лактамов.
но
фломоксеф
Моноциклические Р-лактамные антибиотики - монобактамы - вторич-
ные метаболиты микроорганизмов Acetobacterium, Gluconobacterium и неко-
торых видов Pseudomonas. В медицинской практике используются и моно-
бактамы синтетического происхождения, например, азтреонама динатриевая

Глава 5. Антибиотики
245
соль. Механизм их действия аналогичен таковому пенициллинов и цефа-
лоспоринов, однако они более эффективны в отношении грамотрицательных
микроорганизмов. Структура монобактамов наглядно демонстрирует, что клю-
чевым фрагментом, ответственным за бактерицидную активность Р-лактамных
антибиотиков, является не бициклический остов как у пенамов, цефемов,
а 1 -азациклобутан-4-оновый. Наличие электроноакцепторной сульфаминовой
группы облегчает его нуклеофильное раскрытие и способствует росту
активности. Применение монобактамов не сопряжено с большим количеством
побочных эффектов. Однако не исключено проявление аллергических реакций,
в то же время кросс-аллергенности с пенициллинами и цефалоспоринами пока
не отмечено.
Специфическими структурными фрагментами этой группы антибио-
тиков являются производные 1,3-диаминоинозитола: стрептамин, 2-дезокси-
стрептамин или спектинамин. Стрептамин, благодаря наличию двух гуаниди-
новых фрагментов, - наиболее сильное основание из названных соединений.
Все заместители в циклах, за исключением 2-ОН группы в спектинамине,
расположены экваториально, что препятствует инверсии их кресловидной
конформации.
сульфазецин
азтреонама динатриевая соль
тигемонам
5.2. Аминогликозиды и аминоциклитолы
стрептамин
2-дезоксистрептамин
спектинамин

246
Химия природных низкомолекулярных соединений
Указанные аминоциклогексанолы представляют собой агликоны
различных аминосахаров. Важно отметить, что в состав молекул таких
псевдо-олигосахаридов, как правило, включены L-caxapa. Это обеспечивает
антибиотикам определенную устойчивость в природной среде, поскольку они
не могут быстро метаболизироваться другими микроорганизмами.
Антибактериальный эффект аминогликозидов обусловлен их способ-
ностью избирательно взаимодействовать с рибосомами прокариотических
клеток. Селективность связывания обеспечивается различиями в белковых
компонентах этих органелл у эукариот и прокариот. Аминогликозиды вза-
имодействуют с малой субъединицей (30S) вблизи пептидилтрансферазного
центра рибосомы, нарушая тем самым синтез белка у бактерий и не затра-
гивая биосинтез в клетках высших организмов. При этом не только
снижается продукция протеинов, но и искажается их первичная структура.
В результате встраивания в клеточную мембрану прокариот «неправильных»
белков нарушается обмен между клеткой и окружающей средой [17]. Доступ
к мишеням обеспечивает способность высокополярных молекул антибио-
тиков связываться с липополисахаридами с внешней стороны мембраны
и в таком виде диффундировать через двойной липидный слой. Этот процесс
замедляется при высоких концентрациях ионов Са2+ и Mg2*. Из желудочно-
кишечного тракта препараты абсорбируются в незначительных количествах,
их обычно вводят внутримышечно и внутривенно.
Стрептомицин, выделенный из Streptomyces gris eus в 1943 г., был
вторым после пенициллина антибиотиком, эффективным в отношении широ-
кого спектра бактерий, главным образом, грамотрицательных. В 50-60-е гг.
он получил распространение как мощное противотуберкулезное средство.
В настоящее время применяется редко из-за большого количества побочных
эффектов (в основном ото- и нефротоксичности), а также по причине
выявления в данном ряду новых более эффективных и безопасных веществ.
Однако стрептомицин остается в арсенале средств борьбы с такими
опасными инфекциями как бубонная чума и туляремия [12].
Гентамицин (из Micromonospora purpurea и М. echinospora) и канами-
цины (из Streptomyces kanamyceticus) обладают широким спектром актив-
ности, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии,
он он
стрептомицин

Глава 5. Антибиотики
247
являются химически более стабильными структурами, чем стрептомицин,
устойчивы в кислой и основной среде, а также к действию высокой темпера-
туры, что позволяет изготавливать на их основе широкий набор препаратов.
гентамицин канамицин А, Х=У=ОН, Я=Н
канамицин В, Х=ОН, У=КН2, Я=Н
торбамицин, Х=К=Н,У=КН2
амикацин,
Х=У=ОН, К=СОСН(ОН)-СН2-СН2-КН2 (Ь)
Причина развития резистентности к антибиотикам рассматриваемого
ряда кроется в способности некоторых микроорганизмов >1-ацетилировать,
О-фосфорилировать или О-аденилировать функциональные группы, обеспе-
чивающие связывание аминогликозидов с рибосомами. Решить эту проблему
в определенной степени удалось благодаря торбамицину (продуцируется
БКерготусеБ гепеЪгапшХ а также полусинтетическим производным кана-
мицина, таким как амикацин. Последний по сравнению с другими аминогли-
козидами обладает наиболее широким спектром антимикробного действия,
включающим аэробные грамотрицательные микроорганизмы (синегнойную
палочку, протей, клебсиеллы, кишечную палочку и др.) и микобактерии
туберкулеза. Обладает нефро- и ототоксичностью, но менее выраженной, чем
у гентамицина [12,15,17].
5.3. Тетраценовые антибиотики
В этой группе представлены вторичные метаболиты, обладающие
антибактериальными свойствами - тетрациклины и антинеопластическими -
антрациклины. Их общим структурным фрагментом является конденсиро-
ванная, частично гидрированная тетраценовая система, биосинтез которой
осуществляется по поликетидному пути в результате объединения малонил-
СоА и восьми ацетильных остатков; процесс включает стадии окисления,
восстановления, метилирования, трансаминирования, дегидратации. Тетра-
циклины по химиическому строению - это высоко функционализованные,
частично гидрированные нафтацены (табл. 5.3). Они проявляют амфотерные
свойства, имеют изоэлектрическую точку при рН ~ 5 и образуют трудно
растворимые соли с Бе2*, А13+, М^+, Са2+. Образование последних приводит к
существенному снижению активности тетрациклинов и накоплению их

248
Химия природных низкомолекулярных соединений
в виде кальциевых солей в костной ткани при использовании в больших
дозах в течение длительного времени [12,15]. Первым в рассматриваемом
ряду в 1948 г. был открыт хлортетрациклин. Получают тетрациклины культи-
вированием 8&ерЮтусея аигео/асгет или 81гер1отусе$ птоБШ, а модифици-
руют с помощью искусственных сред, вводя в них источники определенных
ионов (СГ, Вг"), или синтетическим путем. Полный синтез санциклина
осуществил Р. Вудворд с сотр. в 1962 г., а через три года свой способ
получения этого антибиотика предложил X. Мюксфелдт [10]. В настоящее
время известно около 40 природных и более 3000 синтетических соединений
этого ряда.
Таблица 5.3
Тетрациклиновые антибиотики
согмн,
Название
Заместители
Я
к1
X
Y
Тетрациклин
Н
н
ОН
СН3
Хлортетрациклин
С1
н
ОН
СНз
Демехлорциклин
С1
н
ОН
н
Бромтетрациклин
Вг
н
ОН
СНз
Миноциклин
•■ЖСНзЬ
н
н
н
Санциклин
н
н
н
н
Окситетрациклин
н
он
он
СНз
Метациклин
н
он
=сн2
-
Доксициклин
н
ОН
н
СНз
Важным структурным фактором, определяющим наличие у этих сое-
динений антибактериальных свойств, является а-стереоориентация диметил-
аминогруппы, расположенной у атома С^. 4-Эпитетрациклин, который обра-
зуется в результате эпимеризации за счет перехода в енольную форму
в кислотной среде, неактивен [18].
эпимеризация тетрациклинов
н*
Тетрациклиновые производные, содержащие ОН-группу у С6 атома,
подвержены дегидратации и в слабо кислой среде превращаются в неактивные
ангидропроизводные. Этому способствует /ирянс-антиперипланарная ориента-

Глава 5. Антибиотики
249
ция соседнего атома водорода. В отличие от эпимеризации, данное явление
наблюдается не только в растворах, но и при длительном хранении этих веществ
в ненадлежащих условиях. Ангидротетрациклины имеют более глубокую, по
сравнению с исходными соединениями, окраску и обладают выраженными неф-
ротоксическими свойствами. В связи с этим наиболее безопасными из приведен-
ных в табл. 5.3 препаратов являются те, которые не способны к дегидратации,
например, полусинтетические производные метациклин и доксициклин [4,18].
Антибиотики тетрациклинового ряда по частоте применения в меди-
цинской практике уступают лишь пенициллинам, но, в отличие от последних,
их используют, главным образом, как пероральные средства в терапии
пневмоний разной этиологии, инфекций верхних дыхательных путей,
кишечника, мочеполовой системы, вызванных как грамположительными, так
и грамотрицательными бактериями. Бактериостатическое действие тетрацик-
линов обусловлено их способностью взаимодействовать с 30S, а по неко-
торым данным и 50S субъединицами в A-участках как прокариотических, так
и эукариотических рибосом. Этим они препятствуют отбору аминоацил-
тРНК в A-участке и блокируют пептидный синтез. Причины, по которым
избирательно подавляется биосинтез именно у бактерий, окончательно не
установлены. Одно из предположений состоит в том, что тетрациклины
проникают через мембраны клеток микроорганизмов таким же путем, как
и пурины, т.е. бактерии ошибочно поглощают их как питательные вещества.
В результате в клетках прокариот эти вещества накапливаются в токсических
концентрациях гораздо быстрее, чем в клетках млекопитающих. В то же
время нельзя не отметить, что ингибирование биосинтеза белка (антианабо-
лический эффект) было отмечено у человека при внутривенном введении
тетрациклинов в больших дозах [4,12].
Антрациклины выделяют из актиномицетов Streptomyces coeruleorubidus,
Str. peuceticus, Actinomandura carminata. Они отличаются от вышеописанных
соединений тем, что в их структуре три из четырех конденсированных колец
формируют антрахиноновый фрагмент, а в частично гидрированном цикле
одна из гидроксильных групп гликозилирована (табл. 5.4).
Таблица 5.4
Антрациклиновые антибиотики
о он
R1 О ОН Ó
NH2
Название
R
R
Рубомицин (дауномицин)
ОСН3
СНз
Доксорубимицин (адриамицин)
ОСН3
сн2он
Карминомицин
ОН
СНз
Идарубицин
Н
СНз

250
Химия природных низкомолекулярных соединений
к' о со2сн,
он о он 6#
Название
К1
к2
Аклациномицин
н
он
Рудольфомицин
он
о.
мн2
Эти антибиотики помимо антибактериальной активности обладают про-
тивоопухолевыми свойствами и широко применяются для лечения лимфо-
сарком, острых лейкозов и других злокачественных новообразований. Механизм
их антибластомного действия обусловлен как электроноакцепторными свойства-
ми антрахиноновой системы, способной образовывать комплексы с переносом
заряда с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК, так и возникно-
вением ионной связи между аминогруппой гексозного фрагмента и фосфатным
остатком нуклеиновой кислоты. При этом плоская антрахиноновая система раз-
мещается между парами оснований в двойной спирали. В результате такого
встраивания - интеркаляции - снижается степень скрученности ДНК и прекра-
щается ее репликация. Доксорубимицин ингибирует также ДНК- и РНК-
полимеразы. Кроме того, антрациклины активируют супероксиддисмутазу
и способствуют повышенной продукции свободных радикалов в клетках благо-
даря одно- или двухэлектронному восстановлению в семихинон и гидрохинон
соответственно. При окислении кислородом эти соединения генерируют супер-
оксид, перекись водорода и гидроксильный радикал, которые вносят свой вклад
в реализацию противоопухолевого эффекта [4,19].
Неудивительно, что антрациклины, благодаря высокой активности
и медицинской значимости, стали привлекательным объектом для химиков-
синтетиков. С 1973 по 1988 гг. различные схемы полного синтеза агликона
рубомицина описаны в работах 12 исследовательских групп [10].
Помимо линейных тетраценов среди вторичных метаболитов бактерий
и грибов широко представлены ангулярные бенз[а]антрацены (изотетраце-
ны). Большинство из них содержат хиноидный фрагмент, проявляют анти-
биотические свойства и объединяются под общим названием ангуциклинов.
Встречаются как полностью ароматические системы, например, тетрангулол,
так и частично гидрированные, среди них рабелломицин. Некоторые из ангу-
циклинов являются С- и О-гликозидами. Акваямицин - С-гликозид. Проду-
центами ангуциклиновых антибиотиков выступают, в основном, актино-
мицеты. Однако несколько изотетраценов, таких как халенохинол, найдены

Глава 5. Антибиотики
251
и среди метаболитов морских губок Xestospongia. Вполне вероятно, что
истинным их источником все же являются бактерии, в симбиозе с которыми
живут эти губки.
тетрангулол рабелломицин акваямицин халенохинол
Грибы и бактерии синтезируют и пентациклические ароматические
соединения. Поликетидный путь биосинтеза приводит к бензо[а]нафтаценам.
Большинство их природных представителей - хиноны - полностью арома-
тические (беквиностатин С) или частично гидрированные. Пигменты С-2К
и в-2А из грибов рода Ргапкха, проявляющие фунгицидные и анти-ВИЧ
свойства, которые наиболее выражены у прадимицина, впервые выявлены
в середине 80-х годов XX в.
прадимицин
Изредка в природе встречаются и другие типы конденсированных
пентациклических соединений. Вероятно, молекула антибиотика резистоми-
цина образовалась в результате конденсации эмодин-антрона с непредельной
кислотой согласно приведенной ниже схеме.
резистомицин

252
Химия природных низкомолекулярных соединений
5.4. Макролиды
По химическому строению макролиды являются макроциклическими
лактонами, реже - лактамами. Размер цикла колеблется от 8 до 38 атомов. Но
среди активных фармацевтических ингредиентов преобладают соединения
с 12, 14, 16 и более звеньями в цикле. В структуре присутствуют также моно-
или дисахаридные фрагменты. Типичные представители этой группы
антибиотиков - эритромицин, выделенный из Streptomyces erythreus в 1952 г.,
и его полусинтетические аналоги. Синтез эритромицина - последнее экспери-
ментальное достижение Р. Вудворда. Результаты этого исследования были
опубликованы в 1981 г. после смерти великого ученого [10,20].
Макролиды можно рассматривать как продукты циклизации поли-р-
кетоэфиров, которые претерпевают последующее восстановление и частич-
ную дегидратацию. В некоторых случаях в их составе в результате альдо-
льной конденсации с участием соседнего с терминальной карбоксильной
группой метиленового звена формируются ароматические кольца. Строитель-
ные блоки поли-Р-кетоэфиров - ацетил-, пропионил- или малонил-СоА.
Метальные группы в поликетидной цепи появляются при участии S-адено-
зилметионина (SAM) или в результате инкорпорирования пропионила
в метилмалонил-СоА. Таким образом, возможны два пути синтеза метилиро-
ванных поликетидов [27].
\^SCoA
т +
о
ацетил-СоА
ЗХ
SCoA
О
малонил-СоА
SCoA
О
пропионил-СоА
Ade
Me Me Me
YYYYSb" ^yVyVm
0 0 0 0
j C02,AT<
C02H
YSCoA /L^SCoA
+ эх Me T
метил малонил-СоА
0 0 0 0
Me Me Me
SEnz
0 0 0 0
C02H
о о
EnzS ^0
По спектру антибактериальной активности рассматриваемые антибиотики
близки к пенициллинам, но в отличие от р-лактамов эти вещества устойчивы
к гидролизу, благодаря чему макролиды, главным образом в виде солей различ-
ных органических кислот или гидрохлоридов, применяют перорально [21].

Глава 5. Антибиотики
253
азитромицин лейкомицин
По механизму действия макроциклические лактоны являются ингиби-
торами биосинтеза белка за счет блокирования транслокации аминоацил-
тРНК на 50S субъединице рибосом. Эритромицин и его аналоги используют
для борьбы с инфекциями, устойчивыми к действию пенициллинов. Однако
быстро развивающаяся резистентность микроорганизмов к эритромицину
и его аналогам ограничивает их применение [12]. Кларитромицин (клацид) -
полусинтетический макролид. Он в 2-4 раза активнее эритромицина в отно-
шении стрептококков и стафилококков, кроме того, эффективен при инфек-
циях, вызванных Mycobacterium avium intracellular и Helicobacter pylori.
Повышенная эффективность клацида обусловлена заменой в его молекуле
6-ОН-группы на 6-ОСН3. В результате такого превращения утрачивается
способность к образованию in vivo внутрициклического кеталя, который
неактивен. Полусиснтетический азитромицин, напротив, в 2-4 раза уступает
эритромицину по влиянию на стафилококки и стрептококки, но превосходит
его по воздействию на Haemophilus influenza, а также на грамотрицательные
кокки. Для этого препарата характерны длительное действие (Т]/2= 2-4 сут.,
а для эритромицина Ti/2= 2-5 ч) и накопление в высоких концентрациях
в макрофагах, превышающих его содержание в плазме в 10-100 раз. Важно,
что макролиды эффективны в отношении облигатных внутриклеточных
микроорганизмов - хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть
возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний [15].
Другая группа макролидов характеризуется наличием в 16-звенном
цикле сопряженной диеновой системы. К ним относятся лейкомицины,
карбомицины, спирамицины и некоторые др. Полный синтез карбомицина
В осуществлен в 1979 г. К. К. Николау и в 1980 г. К. Тацута [10]. В миль-

254
Химия природных низкомолекулярных соединений
бемицинах с таким же размером кольца имеется три двойных связи и нес-
колько пирановых циклов. Этим соединениям присуща акарицидная и анти-
паразитарная активность.
Отдельную группу макроциклических антибиотиков образуют рифами-
цины (анзамицины). По химическому строению их относят к лактамам. Источ-
ником азота служит З-амино-5-гидроксибензойная кислота, образующаяся по
шикиматному пути. Далее З-амино-5-гидроксибензоил-СоА, два малонил-СоА
и восемь метилмалонил-СоА объединяются в анзамициновый цикл [27].
Рифамицин В - природный метаболит, выделенный из культуры Зггер^тусез
тедйеггапеи Он ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, связываясь с ее
Р-субъединицей как у грамположительных, так и у грамотрицательных
бактерий. Однако эффективность рифамицина В в отношении последних значи-
тельно ниже из-за его неспособности проникать через клеточную стенку этих
микроорганизмов.
карбомицин В мильбемицины,
Я=Ме; Еі; /-Рг
рифамицин В, Я=Н, Я1 = -СН2С02Н ;
рифампицин,
р= —с=м-ы ы-ме
Н ^ ^=Н
Невалентное связывание рифамицина В с мишенью осуществляется за
счет гидрофобного взаимодействия нафталинового фрагмента с остатками
ароматических аминокислот, входящих в состав РНК-полимеразы. Указан-
ный фермент принадлежит к числу металлопротеаз и содержит два иона ЪхР
в активном центре. Гидроксильные группы, расположенные у С7 и С5 атомов

Глава 5. Антибиотики
255
в структуре, хелатируют эти ионы, тем самым обеспечивая более прочное
связывание с мишенью, а гидроксилы в положении С21 и С23 образуют водо-
родные связи с ферментом. Селективность действия рифамицинов у прока-
риот и эукариот обусловлена различиями в аминокислотной последователь-
ности РНК-полимеразы [4].
На основе анзамицинов получено большое количество полусинтетиче-
ских производных. Наличие природных аналогов рифамицина В (A-E, S, X,
SV) и модификация его структуры позволили выявить ключевые фрагменты,
обеспечивающие высокую активность соединений данного ряда. Это при-
сутствие свободных, расположенных в плоскости цикла гидроксильных
групп у атомов С\ С8, С21 и С23. Ацилирование по положению С21 и С25, вос-
становление двойных связей в макроцикле и его раскрытие ведут к потере
эффекта. Напротив, замещение у атомов С3 или С4 позволяет получить
вещества, превосходящие рифамицин В по активности. Вероятно, такие про-
изводные обладают повышенной способностью к проникновению через
бактериальную стенку. Наибольшее распространение в медицине среди полу-
синтетических аналогов рифамицина В получил рифампицин. Он является
одним из наиболее эффективных средств в отношении микобактерий тубер-
кулеза и стафилококковых инфекций [4,12]. В 1980—82 гг. результаты
исследований по полному синтезу рифамицина S (нафтохиноновый аналог
рифамицина В) были опубликованы двумя независимыми друг от друга
группами специалистов, руководимыми Й. Киши и С. Ханессяном [22,23].
Сравнительно недавно из морской губки Tedannia ignis и гриба Strepto-
myces sp. выделены соответственно лактон - теданолид и лактам - вицени-
статин, обладающие выраженной цитостатической активностью в отношении
опухолевых клеток в субнаномолярной концентрации.
теданолид виценистатин
Наибольшим размером цикла обладают макролактоны с 38 атомами
в кольце и сопряженной полиеновой системой, такие как амфотерицин
В и нистатин - вторичные метаболиты Бггерготусез. Эти антибиотики обла-
дают фунгицидной активностью и инертны по отношению к бактериям.
Взаимодействуя с молекулами эргостерола, входящими в состав мембран
клеток грибов, эти соединения объединяются по 5-10 молекул и образуют
поры, подобные ионным каналам, через которые ионы К+, сахара и др.
важные для существования организмов вещества покидают клетку, тем
самым приводя ее к гибели.
Полный синтез амфотерицина В проведен К. Николау с сотр. в 1987 г.
[10,24].

256
Химия природных низкомолекулярных соединений
он
он
но.
ноос
'Ме
он] Г
амфотерицин В
нистатин
5.5. Пептидные антибиотики
Количество аминокислотных остатков, входящих в структуру этих
природных соединений колеблется от нескольких единиц (циклосерин образован
только одной аминокислотой) до нескольких сотен. Это могут быть открытые
полипептидные цепи, циклы, а также комбинированные системы. Амино-
кислоты, принимающие участие в синтезе таких антибиотиков, имеют как /-, так
и ^-конфигурацию, к тому же в состав макромолекулы могут включаться
и нетрадиционные компоненты. Примером служит валиномицин - метаболит
Бґгеріоіпусез /иШзБтш. Этот циклический пептидный лактон состоит из трех
молекул: /-валина, <і-а-гидроксивалериановой кислоты и /-лактата. Высоко
поляризованные С=0 группы располагаются внутри кольца, в то время как алки-
лы экспонированы наружу. Внутреннее кольцо эффективно координирует ионы
К+ и таким образом транспортирует их через мембрану. Селективность к ионам
К+ по сравнению с ионами Иа+ составляет 104:1, а ускорение проводимости через
мембрану наблюдается при концентрациях К* ниже Ш9 М. Аналогичными
свойствами переносчика ионов обладает и циклический пептид грамицидин 8.
Линейные грамицидины встраиваются в мембрану в виде спирали с осевой
полостью, которая имитирует ионный канал. Грамицидин А индуцирует
трансмембранный транспорт протонов, ионов щелочных металлов и таллия при
концентрациях ниже 10"10 М. Эти антибиотики не получили распространения
в медицинской практике, поскольку действуют на эукариотические клетки так
же, как и на прокариотические, но они являются удобными моделями для
изучения функций ионных каналов.
/-1_ас
циклосерин
валиномицин

Глава 5. Антибиотики
257
Val - Gly - Ala - d - Leu - Ala - d - Val - Val - d - Val -
0
- Trp - d - Leu -Trp - d - Leu - Trp - d - Leu -Trp - NH(CH2)2OH
грамицидин S грамицидин A
К группе циклических пептидов относятся и полимиксины, проду-
цируемые Bacillus polymyxa и Bacillus circulaus. В клинической практике
получили распространение полимиксины В, Е и М (в виде сульфата).
Антимикробное действие этих антибиотиков выражено преимущественно
в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палочки, кишечной
палочки, шигелл, сальмонелл, а также капсульных бактерий, пастерелл и бру-
целл, палочек инфлюэнцы. К полимиксину М устойчивы патогенные кокки,
протей, патогенные анаэробы, кислотоустойчивые микобактерии, палочка
дифтерии и др.
Механизм антимикробного действия связан с повреждающим влиянием
полимиксинов на цитоплазматическую мембрану. Нарушая ее проницае-
мость, антибиотики способствуют выведению многих компонентов цитоплаз-
мы в окружающую среду, в результате происходит лизис микроорганизмов.
Бактерицидный эффект наблюдается как в состоянии покоя, так и в процессе
роста и размножения бактерий. Действуют полимиксины только на внекле-
точно расположенные микроорганизмы. Устойчивость к этим препаратам
развивается медленно. Применяют полимиксин М энтерально (при энтеро-
колитах) или местно. Серьезным недостатком этого антибиотика является
нефротоксичность [12].
Среди циклических пептидов немало веществ с антибластомным дей-
ствием. Примером может служить дактиномицин (актиномицин D). Вещество
было открыто в культуре Streptomyces parvulus в середине 40-х гг. и вскоре
получено синтетическим путем [25,26]. В химической структуре дактиноми-
цина присутствуют феноксазин-3-оновый фрагмент и два присоединенных
к нему идентичных пентапептидных лактонных кольца. По механизму дей-
ствия этот антибиотик является интеркалятором ДНК. Благодаря наличию
плоского феноксазинонового фрагмента, он способен встраиваться в струк-
туру двойной спирали ДНК. В отличие от рассмотренных выше случаев
интеркаляции с участием антрациклинов, связывание дактиномицина обра-
тимо. Однако образовавшийся комплекс диссоциирует очень медленно,
в результате оказываются блокированными ДНК-зависимая РНК-полимераза
и биосинтез белка. Первоначально это вещество испытывали в качестве
антимикробного средства, однако из-за высокой токсичности оно не по-
лучило клинического применения. В середине 50-х гг. его с успехом стали
применять для лечения онкологических заболеваний. На сегодняшний день
актиномицин D является одним из наиболее широко изученных анти-
бластомных средств [19].
Val-Orn- Leu-d- Phe -Pro
i I
Pro-d-Phe - Leu-Orn-Val

258
Химия природных низкомолекулярных соединений
Ме
дактиномицин
В группе гликопептидных антибиотиков насчитывается более 200 соеди-
нений, среди которых выделяют пять структурных типов, их представители:
ванкомицин (I), авопарцин (П), ристоцитин (Ш), тейкопланин (IV) и комплеста-
тин (V). Они различаются между собой аминокислотным составом, а также
количеством и структурой гликозидных заместителей. Соединения, относящиеся
к I типу, помимо ароматических содержат и алифатические аминокислотные
остатки. Гликопептиды П и Ш типов образуются только из ароматических
аминокислот. Тейкопланины схожи по составу с ристоцинами, но их амино-
гликозидные фрагменты ацилированы жирными кислотами. Комплестатин
является агликоном [27].
блеомицин

Глава 5. Антибиотики
259
Несмотря на то, что ванкомицин был впервые выделен из актино-
мицетов Streptomyces orientalis еще в середине 50-х гг., его структура
окончательно установлена только к 1982 г. [27,28]. Он является гликозили-
рованным гексапептидом, содержащим необычные, главным образом
ароматические, аминокислоты с атомом хлора в цикле, которые помимо
амидных связей, соединены между собой еще и эфирными, формирующими
более жесткий молекулярный остов. Ванкомицин нарушает синтез клеточной
стенки бактерий и действует бактерицидно, кроме того, имеются сведения,
что этот антибиотик влияет на проницаемость цитоплазматической мембраны
и синтез РНК. Он обладает высокой активностью в отношении грамположи-
тельных кокков, включая стафилококки, устойчивые к метициллину, штам-
мы, продуцирующие ß-лактамазы, действует на клостридии, в том числе
Clostridium difficile, токсин, которой вызывает псевдомембранозный колит,
а также коринебактерии. Из пищеварительного тракта всасывается плохо.
При необходимости системного эффекта препарат вводят внутривенно. При-
меняют при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчи-
выми к пенициллину, при энтероколитах, в том числе и псевдомембранозном.
Резистентность к антибиотику развивается очень медленно, первые случаи
были отмечены лишь через 30 лет после начала клинического применения, но
в последнее десятилетие их число резко увеличилось [2]. Широкое исполь-
зование ванкомицина ограничивается его ото- и нефротоксичностью, а также
способностью вызывать флебиты [4,12].
Сходные фармакологические свойства присущи всем аминогликозидам
I-IV типа, однако из-за высокой токсичности в медицинской практике нашли
применение только несколько из них. Комплестатин и родственные структуры
антибактериальной активностью не обладают, но они являются эффективными
анти-ВИЧ средствами, блокирующими связывание вирусного гликопротеина
(gpl20) с клеточным CD-4 рецептором [27].
Сложная молекулярная архитектура ванкомицина в сочетании с выра-
женными антибактериальными свойствами и необычным механизмом дейст-
вия в течение двух десятилетий привлекала внимание специалистов как
нетривиальная синтетическая мишень. В 1998-99 гг. сразу три группы иссле-
дователей - Д. А. Эванс [29], К. К. Николау [30] и Д. Л. Богер [31] - сообщи-
ли о полном синтезе агликона ванкомицина. За это время ими были развиты
новые методы и технологии, среди которых заслуживают внимания замы-
кание макроцикла через арилэфирные связи, проводимое с помощью триазе-
новых производных, и макролактамизация.
Блеомицины - группа антибиотиков с противоопухолевым действием,
продуцируемых Streptomyces verticillatus. По химическому строению это
гликопептиды, содержащие в структуре два тиазольных, имидазольный
и аминопиримидиновый циклы. Эти вещества в виде комплекса с ионами
Си2+ ингибируют ДНК-лигазу, в результате чего в ДНК возникают разрывы
[32]. Полный синтез блеомицина А2 описан в 1982 и 1994 гг. в работах
М. Оно, С. М. Хечта и Д. Л. Богера [33-35].

260
Химия природных низкомолекулярных соединений
5.6. Линкозамиды
К этой группе относятся линкомицин и клиндамицин, которые содер-
жат в составе молекул необычный тиометиламинооктазидный фрагмент,
соединенный амидной связью с и-пропилзамещенной N-метилпирролидилка-
рбоновой кислотой. Линкомицин выделяют путем ферментации из Streptomyces
lincolnensis, а клиндамицин получают из него путем нуклеофильного заме-
щения ОН-группы у С7 атома на хлор. Клиндамицин более активен и липо-
филен, чем его природный предшественник. Он обладает большей
биодоступностью при пероральном применении.
линкомицин клиндамицин
Несмотря на то, что эти антибиотики существенно отличаются от
макролидов по химическому строению, они сходны с ними по фармако-
логическим характеристикам, поскольку связываются с той же мишенью (50S
субъединицей рибосом прокариотических клеток) и действуют бактериоста-
тически. Активны главным образом в отношении анаэробов (Bacteroides
fragilis и др.), стрептококков и стафилококков. Наиболее опасный побочный
эффект - псевдомембранозный колит - одно из проявлений дисбактериоза,
связанного с действием токсина Clostridium difficile, которые могут нахо-
диться в кишечнике. Лечат это осложнение ванкомицином и метронидазолом
[4,12].
5.7. Разные антибиотики
Хлорамфеникол (левомицетин) также является природным продуктом и
первоначально (1947 г.) был выделен из культуры Streptomyces venezuelae.
Однако простое строение этого вещества позволило довольно быстро осу-
ществить его синтез в промышленном масштабе [4].
сн2он
hn н
V- СНС12
о
хлорамфеникол

Глава 5. Антибиотики
261
В рассматриваемой молекуле есть два хиральных центра, но из четырех
возможных изомеров активен только ЯД-хлорамфеникол. Существенными
для проявления этим веществом антибактериального действия, кроме ЯД-
конфигурации пропандиолового фрагмента, являются наличие 4-К02-группы
в фенильном кольце и незамещенных ОН-групп в боковой цепи. Хлора-
цетамидный фрагмент влияет на эффект, но его замена на другую электроно-
акцепторную группу существенным образом не сказывается на активности.
Хлорамфеникол нашел применение в лечении кишечных инфекций, мени-
нгита, бруцеллеза и др. Рацемат левомицетина используют наружно в виде
синтомициновой эмульсии. Из-за неблагоприятных эффектов в отношении
кроветворения хлорамфеникол относят к антибиотикам резерва и применяют
в основном при неэффективности других препаратов [12].
Еще один представитель ароматических нитросоединений - антибиотик
ауреотин. Он член небольшой группы аналогично построенных веществ,
продуцируемых двумя видами Зггерготусеь.
оме
ауреотин
Противоопухолевой активностью обладают ]Ч-нитрозосоединения -
стрептозотоцин из Бґгерїотусез achromogenes и аланозин. Первый из них
в клетках продуцирует мощный алкилирующий агент диазометан. Характер-
ная особенность биологического действия этого антибиотика - панкреоток-
сичность - поражение поджелудочной железы, которое приводит к развитию
сахарного диабета. Поэтому в настоящее время стрептозотоцин используется
в экспериментальной фармакологии и диабетологии для моделирования
различных форм диабета у лабораторных животных.
м"1^ ^со2н
стрептозотоцин аланозин
Новобиоцин - кумариновое производное, которое получают фермента-
цией Б^ер^тусез пыеш. Он ингибирует бактериальную ДНК-гиразу, высту-
пая синергистом фторхинолонов, но специфические места связывания
с ферментом у этих веществ различны. Антибиотик обладает широким спек-
тром действия, пригоден для перорального применения, но его широкому
распространению в клинической практике препятствует быстрое развитие
резистентности и наличие серьезных побочных эффектов, таких как гепато-
токсичность.

Химия природных низкомолекулярных соединений
новобиоцин
Два вида бактерий из рода Streptomyces продуцируют антибиотик
анизомицин, который применяется для лечения заболеваний, вызываемых
простейшими одноклеточными - амебами и трихомонадами. Антибиотик
преуссин - метаболит грибов рода Aspergillus -обладает аналогичным
спектром действия, но превосходит анизомицин по выраженности эффекта.
анизомицин преуссин
Антинеопластическая активность присуща циклопентеноновым и хино-
новым антибиотикам - саркомицину А, метиленомицину А, фтихолу, терре-
евой кислоте, енаминомицину.
0 ме со2н 0 0 ТГ
о
саркомицинА метиленомицин А фтихол терреевая енаминомицин
кислота
Митомицины А, В, С - группа метаболитов Streptomyces caespitosus.
Противоопухолевой активностью обладает митомицин С и его метилиро-
ванный по атому азота азиридинового цикла аналог, известный под назва-
нием порфиромицин. Митомицин С впервые был выделен в середине 50-х гг.
из культуры Streptomyces verticillatus, а в 70-80-е гг. получен синтетическим
путем [36,37]. Этот антибиотик проявляет свойства алкилирующего агента
и одновременно является источником пероксидных радикалов, также нару-
шающих структуру ДНК. Хиноидный фрагмент in vivo претерпевает фер-
ментативно катализируемое восстановление. Кроме того, отмечается потеря
ОСНз-группы. В результате в алкилировании ДНК принимает участие
азиридиновый и уретановый фрагменты, а гидрохиноновый является источ-
ником пероксидных радикалов [4].

Глава 5. Антибиотики
263
0 _ ^-NH2
и ^ о
он
ОМе
Ф, i, 2Н+
";гмн
-СН30Н
о
о
''nh2
+ но2
о
Видовая чувствительность опухолей к этому антибиотику объясняется,
вероятно, различиями в способности клеток разных опухолей репарировать
поврежденную ДНК или нейтрализовать алкилирующие агенты.
Подводя итог рассмотрению антибиотиков, следует подчеркнуть, что
химическое разнообразие этих веществ не исчерпывается вышеперечислен-
ными структурными типами. Арсенал потенциальных кандидатов в лекар-
ственные средства с антибактериальными и антинеопластическими свойства-
ми постоянно пополняется за счет вновь выявляемых природных продуктов
ранее неизвестного строения, примером могут служить полиэфиры, которые
кратко рассмотрены в гл. 7.
1. Bioactive natural products: detection, isolation, and structural determination /
[ed. by S.M.Colegate and R. J. Molyneux]. - 2nd ed. - Boca Raton,
CRC PressTaylor & Francis Group, 2008. - 622 c.
2. Medicinal chemistry of bioactive natural products / [ed. by Xiao-Tian Liang,
Wei-Shuo Fang]. - Hoboken; New Jersey : John Wiley & Sons, Inc., 2006. -
448 p.
3. Hanson, J, R. Natural products: the secondary metabolites / J. R. Hanson. -
Cambridge : Royal Society Chemistry, 2002. - 147 c.
4. Principles of Medicinal Chemistry / [eds. by W. O. Foye, T. L. Lemke,
D. A. Williams]. - 4th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins,
1995.-995 p.
5. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений / В. В. Пле-
менков. - Казань, 2001. - 374 с.
6. Навашин С М. Антибиотикотерапия на рубеже XX и XXI веков : актовая
лекция / С. М. Навашин // IV Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство».
Антибиотики. -М.: Фармединфо, 1997.
7. Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics / [ed. by G. Lukacs,
M. Ohno]. - New York : Springer, 1990. - 803 p.
8. The chemistry of penicillin / [eds. by H. T. Clarke, J. R. Jonson, R. Robinson]. -
Princeton: Princeton University Press, 1949. - 1094 p.
9. Sheehan, J. C. The total synthesis of penicillin V / J. C. Sheehan, С R. Henery-
Logan // J. Am. Chem. Soc - 1957. - Vol. 79. - P. 1262.
Литература

264
Химия природных низкомолекулярных соединений
10. Nicolaou, К. С. The art and science of total synthesis at the dawn of the twenty-
first century / К. C. Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger, P. S. Baran //
Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - Vol. 39. - P. 44.
11. Enzyme Inhibitors as Drugs / [ed. by M. Sandler]. - London : Macmillan,
1980.-285 p.
12. Харкевич Д. А. Фармакология : учебник. / Д. А. Харкевич. - 6-е изд.,
перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 661 с.
13. Abraham, Е. P. The structure of cephalosporin С / E.P.Abraham,
G. G. F. Newton // Biochem. J. - 1961. - Vol. 79. - P. 377.
14. Woodward, R. B. Recent Advances in the Chemistry of Natural Products /
R. B. Woodward // Science. - 1966. - Vol. 153. - P. 487.
15. Машковский M. Д. Лекарственные средства / M. Д. Машковский. - М.:
Новая волна, 2005. - 608 с.
16. Mann, J. Chemical aspects of biosynthesis / J. Mann. - Oxford: Oxford
University Press, 1994. - 92 p.
17. The Aminoglycosides: microbial, clinical use, and toxicology / [eds. by
A. Whelton, H. C. Neu]. - New York : Marcel Dekker, 1982. - 640 p.
18. Mitscher, L. A. The chemistry of tetracycline antibiotics / L. A. Mitscher. -
New York: Marcel Dekker, 1978. - 330 p.
19. Chemistry of Antitumor Agents / [ed. by D. E. V. Wilman]. - New York:
Chepman & Hall, 1990. - 620 p.
20. Asymmetric total synthesis of erythromcin. 1. Synthesis of an erythronolide A
secoacid derivative via asymmetric induction / [R. B. Woodward, E. Logusch,
K. P. Nambiar et al.] // J. Am. Chem. Soc - 1981. - Vol. 103. - P. 3210.
21. Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biochemistry, and Practice, Second Edition
/ [ed. by S. Omura]. - New York : Academic Press, 2002. - 637 p.
22. Total synthesis of rifamycins. 1. Stereocontrolled synthesis of the aliphatic
building block / [H. Nagaoka, W. Rutsch, G. Schmid et al.] // J. Am. Chem.
Soc. - 1980. - Vol. 102. - P. 7962.
23. Hanessian, S. Total synthesis of the C19-C29 aliphatic segment of (+)-
rifamycin S - A formal synthesis of the antibiotic / [S. Hanessian,
J. R. Pougny, I. K. Boessenkool] // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - Vol. 104. -
P. 6164.
24. Stereocontrolled construction of key building blocks for the total synthesis of
amphoteronolide В and amphotericin В / [С. Kyriacos, R. A. Nicolaou,
J. Daines et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1987. - Vol. 109. - P. 2205.
25. Brockmann, H. Structural differences of the actinomycins and their derivatives
/ H. Brockmann // Am. N. Y. Acad. Sci. - 1960. - Vol. 89. - P. 323.
26. Meienhofer, J. Syntheses of actinomycin and analogs. III. Total synthesis of
actinomycin D (CI) via peptide cyclization between proline and sarcosine /
I Meienhofer // J. Am. Chem. Soc. - 1970. - Vol. 92. - P. 3771.
27. Dewick, P. M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach /
P. M. Dewick. - 2nd ed. - Chichester ; West Sussex ; England : John Wiley &
Sons, Inc., 2002.-515 p.

Глава 5. Антибиотики
265
28. Harris, С. М. Structure of the glycopeptide antibiotic vancomycin. Evidence
for an asparagine residue in the peptide / С M. Harris, Т. M. Harris // J. Am.
Chem. Soc. - 1982. - Vol. 104. - P. 4293.
29. Total syntheses of vancomycin and eremomycin aglycons / [D. A. Evans,
M. R. Wood, B. W. Trotter et alj // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - Vol. 37. -
P. 1700.
30. Total Synthesis of vancomycin aglycoa In 2 p.: Synthesis of amino acids 1-3 and
construction of the AB-COD-DOE ring skeleton / [К. C. Nicolaou, N. F. Jain,
S. Natarajann et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - Vol. 37. - P. 2714.
31. Diastereoselective total synthesis of the vancomycin aglycon with ordered
atropisomer equilibrations / [D. L. Boger, S. Miyazaki, S. H. Kim et al] //
J. Am. Chem. Soc. - 1999. - Vol. 121. - P. 3226.
32. Carter, S. K. Fundamental and clinical studies of bleomycin / S. R. Carter. -
Baltimore : Univ. of Tokyo Pr., 1976. - 320 p.
33. Total synthesis of bleomycin A2 / [T. Takita, Y. Umezawa, S. Saito et al.] //
Tetrahedron Lett. - 1982. - Vol. 23. - P. 521.
34. Total synthesis of bleomycin / [Y. Aoyagi, K. Katano, H. Suguna et al.] //
J. Am. Chem. Soc. - 1982. - Vol. 104. - P. 5537.
35. Boger, D. L. Bleomycin: synthetic and mechanistic studies / D. L. Boger,
H Cai // Angew. Chem. Int. Ed. - 1999. - Vol. 38. - P. 448.
36. Synthetic studies toward mitomycins. III. Total syntheses of mitomycins A and
С / [Г. Fukuyama, F. Nakatsubo, A. J. Cocuzza, Y. Kishi] // Tetrahedron Lett. -
1977.-Vol. 18.-P. 4295.
37. Fukuyama, T. Practical total synthesis of (+-)-mitomycin С / T. Fukuyama,
L. Yang // J. Am. Chem. Soc. - 1989. - Vol. 111. - P. 8303.

ГЛАВА 6
ВИТАМИНЫ И КОФЕРМЕНТЫ
Витамины - низкомолекулярные органические вещества, которые наря-
ду с углеводами, белками, жирами и неорганическими солями являются
компонентами пищи, необходимыми для нормального роста и функцио-
нирования живых организмов. Природные соединения, не являющиеся вита-
минами, но превращающиеся в них в организме, называются провитаминами.
Чрезвычайная роль витаминов в обмене веществ определяется тем, что мно-
гие из них выступают в качестве коферментов или их составных частей.
Коферменты - это небелковые компоненты ферментов, необходимые для
осуществления их каталитических функций. Витамины обладают исключи-
тельной биологической активностью в сочетании с универсальностью
и селективностью. Суточная потребность человека в них, как правило, не
превышает нескольких мг, а в отдельных случаях и мкг. Большинство из этих
веществ в организме не синтезируются, исключение составляют витамин Бз
(образуется в коже под действием УФ лучей) и никотинамид (синтезируется
из триптофана). Источником ряда витаминов служит микрофлора кишечника.
Для человека опасны как недостаточность витаминов (гиповитаминоз,
авитаминоз), так и их избыток (гипервитаминоз) в течение длительного
времени. Наиболее частой причиной недостаточности является низкое
содержание витаминов в пище, а также нарушение их всасывания из
желудочно-кишечного тракта при некоторых заболеваниях. Гиповитаминоз
возникает и в результате повышенной потребности организма в этих
веществах при значительных физических нагрузках, стрессах, длительном
пребывании в экстремальных условиях, ряде хронических заболеваний.
Научные представления о роли витаминов в метаболизме сложились
лишь к середине XX в. Однако знаниями о том, что наличие в пище
определенных веществ помогает при нарушениях зрения или цинге, обладали
древние арабы и индейцы. Первые лечили никталопию (ночную слепоту),
используя в рационе печень животных. А североамериканские индейцы
избавлялись от цинги с помощью отвара кедровой хвои. В XVII в. британские
моряки в тех же целях применяли лимонный сок. Японские мореходы пере-
шли на более «сбалансированную диету», когда поняли, что цинга возникает
при преобладании в рационе риса. В конце XIX в. было установлено, что
распространение в Юго-Восточной Азии рахита и полиневритов связано
с употреблением значительного количества шлифованного риса. Голландс-
кий врач X. Эйкман, работавший на острове Ява, заметил, что у цыплят,
питающихся шлифованным рисом, развиваются нарушения периферической
нервной системы, и это расстройство очень напоминает симптомы бери-бери

Глава 6. Витамины и коферменты
267
у человека. Добавление в пишу рисовых отрубей не только предотвращало
развитие заболевания, но и нормализовало состояние пораженных этим
недугом людей. В 1901 г. Г. Грийнс - сотрудник и последователь Эйкмана
подтвердил справедливость выдвинутой его наставником гипотезы о том, что
для нормального функционирования нервной системы помимо белков, угле-
водов и жиров необходимы еще и некоторые специфические органические
вещества. В 1912 г. К. Функ для обозначения таких веществ ввел термин
витамины, тем самым подчеркнув их исключительную роль в развитии
живых организмов. Важными для понимания функций витаминов явились
эксперименты на животных, проведенные в конце XIX в. Н. И. Луниным
и К. А. Сосиным. Они показали, что мыши, в рационе которых была только
искусственно приготовленная смесь из основных разделенных компонентов
молока, плохо развивались. В то время этот результат пояснили отсутствием
в смеси неорганических компонентов, которые в связанном с органическими
веществами виде необходимы для сбалансированного питания. М. Пекелха-
ринг в Голландии провел аналогичные исследования и признал, что для
поддержания нормального метаболизма у животных им необходимо наличие
в рационе неизвестных органических минорных компонентов молока и дру-
гих продуктов, и даже предпринял попытку выделить эти компоненты.
Ф. Г. Хопкинс в 1912 г. независимо от вышеупомянутых исследователей
опубликовал классическую работу о дополнительных факторах роста. Путем
тщательных количественных экспериментов он доказал, что показатели роста
крыс зависят от присутствия в их рационе неких неизвестных факторов. Работа
имела особое значение для дальнейших исследований в этой области.
Продолжая наблюдения, начатые Ф. Г. Хопкинсом, Э. В. МакКолль и А. Дэвис
в 1915 г. установили наличие двух факторов роста. Один из них - жиро-
растворимый компонент - получил условное название «А», а другой - водо-
растворимый - «В». Компонент А нормализовал нарушения зрения, вызван-
ные недостатком питания, а компонент В оказался эффективным в лечении
бери-бери и в связи с этим получил название анти-бери-бери фактора или
витамина В, который позже стали обозначать как Вх. В индивидуальном виде
этот витамин (тиамин) выделен из рисовых отрубей в 1926 г., а синтетическим
путем получен лишь десять лет спустя. В 1935 г. было установлено, что
кофактором желтого фермента, открытого О. Варбургом тремя годами ранее,
является производное рибофлавина - витамин В2. Тем самым предположение о
каталитической роли витаминов получило экспериментальное доказательство.
В дальнейшем, как только обнаруживали очередной кофермент, тут же
выяснялось, что его основным компонентом является определенный витамин.
Однако сведения о никотинамиде как составной части оксидоредуктаз на два
года опередили данные о нем как о витамине. Таким образом, для полной
характеристики витаминов необходимы знания об их биологически активных
формах, о соответствующих им кофакторах и о том, участвуют ли они в каких-
либо иных процессах, кроме ферментативно-каталитических.
В настоящее время нет строгой номенклатуры витаминов из-за
разнообразия их химического строения и физиологической роли. В биохимии
и фармакологии эти вещества принято относить либо к водо-, либо к жиро-

268
Химия природных низкомолекулярных соединений
растворимым. Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витамино-
подобные соединения. К ним относят холин, кислоту липоевую, кислоту орото-
вую, кислоту пангамовую, инозитол, кислоту и-аминобензойную, карнитин,
витамин и.
6.1. Водорастворимые витамины
К этой группе относится большинство витаминов и витаминоподобных
веществ, в том числе витамины группы В, витамин С и др.
6.1.1. Тиамин (витамин Вх)
Тиамин имеет следующее строение:
Я1
1 R=H тиамин
2 R=P2063" тиаминпирофосфат
Его синтезируют некоторые растения и микроорганизмы, но не живот-
ные. Так, Salmonella typhimurium в качестве предшественника пиримидино-
вого фрагмента тиамина использует пурин - 5-аминоимидазол-З-рибонуклео-
тид. Пекарские дрожжи синтезируют тиаминмонофосфат из 4-амино-5-
гидроксиметил-2-метилпиримидин-пирофосфата и 5-ф-гадроксиэтил)-4-метил-
тиазолфосфата.
Структура тиамина установлена Р. Вильямсом с сотр. в 1936 г. Тогда же
была разработана схема его получения синтетическим путем, которая с неко-
торыми изменениями используется по сей день. В современном способе синтеза
отсутствуют стадии замены гидроксильной группы на галоген и последующего
нуклеофильного замещения атома хлора в пиримидиновом кольце на амино-
группу. Замещенный аминопиримидин получают одностадийно циклоконденса-
цией ацетамидина с производным акрилонитрила.

Глава 6. Витамины и коферменты
269
При поступлении в организм человека с пищей (дрожжи, злаковые, бо-
бовые культуры, печень, нежирная свинина) тиамин абсорбируется из тон-
кого кишечника, превращаясь, при участии тиаминпирофосфатазы в эфиры
фосфорной кислоты, из которых физиологически значимым является только
тиаминпирофосфат (2), моно- и трифосфаты неактивны. Пирофосфат высту-
пает коферментом декарбоксилаз, катализирующих окислительное декарбокси-
лирование кетокислот (пировиноградной, а-оксоглутаровой, сс-оксоизова-
лериановой), а также транскетолазы, осуществляющей перенос ацильных
остатков и участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. Метабо-
лический путь тиаминпирофосфата (2) состоит в следующем [1]:
Дефосфорилирование тиаминпирофосфата осуществляется в почках.
Период полупревращения составляет 0.35 ч. Накопление витамина Bi в орга-
низме не происходит из-за его высокой водорастворимости. Из фармако-
логических свойств тиамина, непосредственно не связанных с его вита-
минной активностью, следует отметить способность влиять на проведение
нервного возбуждения в синапсах. Как и другие соединения, содержащие
четвертичные атомы азота, он обладает ганглиоблокирующими свойствами,
хотя и выраженными в умеренной степени [2,3].
При недостаточности тиамина резко нарушается углеводный обмен,
а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливается пиро-
виноградная и молочная кислоты. Гиповитаминоз тиамина приводит к развитию
полиневритов, мышечной слабости, нарушению чувствительности, парезам и
параличам, нарушаются также функции сердечно-сосудистой системы. Суточная
потребность здорового организма в тиамине составляет ~ 2 мг. Однако эта доза
не является терапевтической для лиц, страдающих нейропатиями (диабети-
ческой, алкогольной и др.). Выраженный анальгетический эффект витамина Bi
наблюдается не при пероральном применении его водорастворимых форм, а при
парентеральном применении доз, в десятки раз превосходящих физиологические
[3-5]. Причина состоит в том, что водорастворимые формы тиамина при их
введении per os не позволяют достичь терапевтических концентраций этого
вещества в клетках, поскольку из кишечника его всасывание лимитировано.
Абсорбция витамина Bi происходит путем активного транспорта только в верх-
н3с он
сн3
но-с-соон
Ацетил-СоА
2 =

270
Химия природных низкомолекулярных соединений
них отделах тонкого кишечника при низких значениях рН. Транспортные
системы, переносящие это вещество через клеточные мембраны против градиен-
та концентрации, способны к насыщению. В нижних отделах кишечника такие
системы переноса практически отсутствуют, к тому же, при увеличении
основности среды (рН>5) происходит разрушение тиамина [1,6]. Таким образом,
абсорбируется только 5 % от введенной per os терапевтической дозы и 1,5 % от
поступающего с пищей водорастворимого витамина Вь
Проблема повышения биодоступности тиамина при его пероральном
поступлении в организм решена путем создания стабильных жирораство-
римых аллитиаминов - бенфотиамина, фурсультиамина (тиаминтетрагидро-
фурфурилдисульфида) и тиаминдисульфида. S-Бензоильное производное -
бенфотиамин - обладает 100 % биодоступностью при введении per os,
поскольку абсорбируется путем пассивной диффузии и обеспечивает высо-
кий уровень внутриклеточной концентрации витамина Вь высвобождаю-
щегося из его провитаминной формы в результате дебензоилирования
и гетероциклизации [6,7].
р-р-он
6.1.2. Рибофлавин (витамин В2)
Рибофлавин - производное изоаллоксазина.
но-
но-
но-
н-
QH2OH
-н
-н
-н
-н ,
3NH
Его структура была установлена в 1934 г. Р. Куном с сотр. в результате
следующих превращений. Фотохимическое расщепление рибофлавина в ще-
ft ^ **
Рихард Кун (R. Kuhn),
1900-1967.
Профессор Гейдельбергского
университета и руководитель
химического отделения в
институте Макса Планка.
Нобелевская премия по
химии «В знак признания проделанной им
работы по каротиноидам и витаминам»,
1938 г., Германия.
лочной среде приводит к лумифлавину,
который в присутствии оснований рас-
падается с образованием триметилхино-
ксалинонкарбоновой кислоты и мочеви-
ны. Последующий гидролиз этой кислоты
дает 2-амино-4,5-диметил-1 -метиламино-
бензол, а его взаимодействие с аллокса-
ном регенерирует лумифлавин [8].

Глава 6. Витамины и коферменты
271
Биосинтез витамина В2 осуществляется зелеными растениями и мн-
огими микроорганизмами. На первом этапе происходит образование гуано-
зина, который затем превращается в 6,7-диметил-8-рибитиллумазин через
5-амино-2,6-дигидрокси-4-рибитиламинопиримидин. Последний является
также промежуточным продуктом на конечных стадиях синтеза рибофла-
вина. Два ацетатных или один четырехуглеродный углеводный остаток при-
нимают участие в этом превращении. Его катализирует рибофлавинсинтаза,
субстратами выступают два лумазиновых фрагмента. Один из них
расщепляется по пиразиновому кольцу с выбросом диаминопиримидинового
производного, а четырехуглеродный остаток присоединяется к метальным
группам второго диметилрибитиллумазина, образуя рибофлавин [9].
Rib
I
Rib
V*YNH oyfoOH ^ ^ „
гуанозин 6,7-диметил-8-рибитиллумазин
*ib Rib н
^ /N^0 HN^N^O
v^ N у H?N
Э
рибофлавин
Rib - рибоза
В производстве витамина В2 используются как микробиологические ме-
тоды (продуцентами рибофлавина выступают бактерии Clostridium acetobuty-
licum, дрожжи Candida flaveri или грибы Eremothecium ashbyii и Ashbya gossypii),
так и синтетические. Исходными веществами в синтезе являются D-глюконовая
кислота, из которой получают D-рибозотетраацетат и 3,4-диметиланилин.
В результате восстановления продукта их взаимодействия - азометина -
образуется 3,4-диметил-1-тетраацетил-0-рибозиламинобензол. Он в реакции
с л-нитродиазонийхлоридом дает замещенный азобензол, который при участии
барбитуровой кислоты и при последующем метанолизе превращается в рибо-
флавин [10].

272
Химия природных низкомолекулярных соединений
АсО-
АсО-
АсО-
н
н
н
сно
Me
Me
NH,
[Н]
н
N—СНг
<?АсОАс?Ас
н н н
Me
?АсОАс?АС
02N-C6H4-IVCI- ",e4VX55V^N СНз
Me
Me
-CH2OAc
1) SrNH Me.
-CHJDAc
Rib
н н н
N=N-C6H4N02
2)мСпм Me^^N^-NH
МеОН
О
Активные формы витамина В2 - флавинмононуклеотид (ФМН) и фла-
винадениннуклеотид (ФАД) в качестве коферментов оксидаз и дегидрогеназ
осуществляют перенос электронов и протонов, отщепляемых от субстратов,
в окислительно-восстановительных процессах, таких как окисление жирных
кислот, окислительное декарбоксилирование кетокислот и др. Роль связую-
щего звена при образовании кофермента выполняет заместитель при атоме
окисленная форма восстановленная форма
Ade - аденин
Рибофлавин содержится в значительных количествах в печени, почках,
яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках и зелени. Из желудочно-
кишечного тракта он абсорбируется хорошо, депонируется тканями, выде-
ляется почками. Ежедневная потребность составляет ~1.8 мг. При недоста-
точности витамина В2 развивается ангулярный стоматит (трещины в углах
рта, на губах), возникают светобоязнь, слезотечение, анемия.
6.1.3. Кислота никотиновая и никотинамид
(витамин РР или Вз)
Оба вещества обладают одинаковой витаминной активностью. Имеются
данные, что в организме никотиновая кислота превращается в амид. Послед-
ний участвует в образовании двух важных коферментов - никотинамидад-
ениндинуклеотида (NAD) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADP).
Эти кофакторы в составе соответствующих ферментов (дегидрогеназ) участ-
вуют в окислительных процессах, являясь акцепторами протонов и электро-
нов.

Глава 6. Витамины и коферменты
273
о
. и
о—Р—о-
NH.
он OH^N^ ^N
—• R2=H
ri=—N^~^ R2=P032-
CONH,
OH OR2
—Q
R1 = -NQ
R2=H
'CONH2
R2=P032'
NAD+
NADP+
NADH
NADPH
CONH2
Никотиновая кислота в незначительных количествах образуется в
организме из триптофана (на 1 мг кислоты расходуется 60 мг триптофана).
Схема биосинтеза состоит в следующем:
О NH-
CP
соон
NH,
СООН
NH
триптофан
формилкинуренин
О NH
9
соон
О NH,
2 кинуренин
соон
гидроксикинуренин
соон
а000"
он
3 -гидроксиантраниловая кислота
N СООН
хинолиновая кислота
-СО.
никотиновая
кислота
5-фосфорибозил-
1-пирофосфат
нуклеотид
никотиновой кислоты
При отсутствии в пище никотиновой кислоты или ее амида у человека
развивается пеллагра (pella agra (итал.) - шершавая кожа). Отсюда происхо-
дит и название витамина РР - pellagra preventing (англ.) - предупреждающий
пеллагру. Основными симптомами этого заболевания являются дерматит,
диарея, приобретенное слабоумие и др. Помимо функций витамина никоти-
новая кислота обладает выраженным сосудорасширяющим действием, однако
этот эффект непродолжителен. Кроме того, она влияет на липидный обмен,
снижая содержание в крови холестерола и свободных жирных кислот.
Никотинамид такими свойствами не обладает.

274
Химия природных низкомолекулярных соединений
6.1.4. Пантотеновая кислота (витамин Вз или В5)
Пантотеновая кислота имеет следующее строение:
Т н
он
Название происходит от греческого слова раШоЛеп - повсюду. Дей-
ствительно, кислота очень широко распространена. Особенно большие ее коли-
чества обнаружены в дрожжах, печени, яйцах, икре рыб, зерновых культурах,
цветной капусте. Кроме того, она синтезируется микрофлорой кишечника.
Строение пантотеновой кислоты было установлено в результате ана-
лиза состава фактора роста дрожжей, выяснения его структурных особен-
ностей и сравнения с аналогичными веществами, полученными синтети-
ческим путем. Оказалось, что основной компонент имеет молекулярную мас-
су порядка 200 единиц, содержит гидроксильные группы и при этом не имеет
в составе сульфгидрильных, кетонных, альдегидных функций, непредельных
связей, ароматических и углеводных фрагментов. Его гидролиз приводит
к Р-аланину и а-гидрокси-Р,(3-диметил-у-бутиролактону, который с эфиром
|3-аланина и последующего гидролиза эфирной группы дает пантотеновую
кислоту [11].
Активная форма витамина В5 - правовращающий изомер кислоты
пантотеновой. По своим физико-химическим характеристикам - это вязкое
масло, неустойчивое к нагреванию, гидролизуется в кислотной и основной
средах. Стабильна кальциевая соль этой кислоты. В организме витамин
В5 участвует в образовании кофермента А, играющего ключевую роль в пере-
носе ацильных остатков в синтезе и окислении жирных кислот (см. гл. 1.1),
в окислительном декарбоксилировании кетокислот, в синтезе лимонной кис-
лоты, кортикостероидов и ацетилхолина. Аналогичной витамину В5 актив-
ностью обладают пантотениловый спирт и пантетеин.
о
а-гидрокси-р,р-диметил-у-бутиролактон
О
О
ОН
ОН
О
пантотениловый спирт
пантетеин

Глава 6. Витамины и коферменты
275
Пантотеновая кислота синтезируется микроорганизмами из валина
через промежуточное образование пантоевой кислоты, которая затем всту-
пает в конденсацию с Р-аланином. Он является продуктом декарбоксили-
рования аспарагиновой кислоты.
Ме
Х/СООНІО] ^соон
ын2
валин
2-кетоизовалериановая
кислота
НО" СООН
Ме
З-гидрокси-2-кетоизовалериановая
кислота
НООС
МН2
СООН
хоон
-со2 ^мн2
СООН
пантоевая
кислота
пантотеновая
кислота
аспарагиновая
кислота
В промышленном способе получения исходят из изобутиральдегида
и формальдегида, которые в результате взаимодействия образуют 2,2-диметил-З-
гидроксипропиональдегид. Его реакция с цианидом калия приводит к циангид-
рину. При кислотном гидролизе последнего образуется рацемический панто
лактон, который под действием Р-аланина дает смесь оптических изомеров.
Из нее выделяют Я-изомер пантотеновой кислоты [1].
Г ™ ^сно
Ме^СНО Н0 Т
Ме
он
^ Ме. >1 0 р-аланин^
кем
НО
пантотеновая
кислота
СМ
НС1
Ме
По причине широкой распространенности пантотеновой кислоты в про-
дуктах питания ее недостаточности у человека практически не бывает. Из
желудочно-кишечного тракта она всасывается хорошо, выделяется в неизме-
ненном виде почками и кишечником. Ежедневная потребность составляет
приблизительно 10 мг. В медицинской практике применяют кальция пантотенат.
Препарат назначают при невритах, невралгиях, некоторых аллергических реак-
циях, при заболеваниях органов дыхания, ожогах, для устранения токсических
эффектов стрептомицина, соединений мышьяка и др. [2].
6.1.5. Пиридоксин (витамин Вб)
Под этим названием известны три производных пиридина: пиридо-
ксин, пиридоксаль и пиридоксамин.
пиридоксин, Х=СН2ОН, Я=Н
пиридоксаль, Х=СНО, Я=Н
пиридоксамин, Х=СН2МН2, Я=Н
пиридоксаминофосфат, Х=СН2МН2, Я=Н2Р03

276
Химия природных низкомолекулярных соединений
Структура пиридоксина была установлена в 1939 г. в результате изу-
чения его химических превращений и электронного спектра. Последний
оказался аналогичен спектрам 3-гидроксипиридинов. Метилирование ОН-
группы в пиридиновом кольце и окисление до дикарбоновой кислоты позво-
лили выявить расположение гидроксиметильных заместителей в гетероцикле
[13].
соон
МеО^ /СООН
Me
( 3-метокси-2-метилпиридин-4,5-дикарбоновая кислота
• При изучении биосинтеза витамина В6 у Escherichia coli с помощью
соответствующих компонентов, меченных радиоизотопами, удалось дока-
зать, что углеродная часть пиридинового кольца формируется из двух моле-
кул глицерина и одной молекулы ацетальдегида [12].
но
сн2он х + пн2ОН ^
НОН2С ОН Ме^О НОН2С ОН Ме^Ы'
Существует множество способов синтеза пиридоксина. Коммерчески
приемлемым является путь, предложенный С. А. Харрисом с соавт. в 1962 г.
и включающий дегидратацию этил-]М-формил-£/,/-аланилата, приводящую
к 5-этокси-4-метилоксазолу, и последующее циклоприсоединение к нему
диенофила - 1,4-диацетоксибутена. Гидролиз образовавшегося аддукта дает
пиридоксин [13]. В качестве диенофилов используют также эфир 1,4-бутен-
диовой кислоты, 2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепин или 2,2-диметил-
4,7-дигидро-1,3-диоксепин.
,Ме
ЕЮ^/О м.
}Г О р^Ос кон //
Н+
- пиридоксин
XV РдСуКОН h \\
О NOEt
Мё N Н
с
'ОАс
ОАс
Активными формами витамина В6 являются пиридоксаль-5-фосфат
и пиридоксаминофосфат, выступающие в качестве кофакторов или простети-
ческих групп ферментов, регулирующих процессы азотистого обмена: тран-
саминирование, дезаминирование и декарбоксилирование аминокислот, мета-
болизм триптофана, гистамина, серосодержащих аминокислот и гидрокси-
аминокислот. Реакции происходят путем обратимого образования азометинов
(оснований Шиффа) со специфической для каждого фермента аминокисло-
той. Стабилизации азометинов способствуют ионы металлов Ме2+.

Глава 6. Витамины и коферменты
277
ь
Н3(Г ^N'
,СН2ОР032-
осыование Шиффа
При разрыве связи «а» наблюдается декарбоксилирование аминокислот,
например, превращение гистидина в гистамин. Расщепление связи «Ь» ведет
к рацемизации (/-аланин -> ^-аланин) или превращениям а-кетокислот при
участии аминотрансфераз (а-кетоглутарат + аланин -> глутамат + пируват).
И, наконец, реакции альдольного типа (серии -» глицин + формальдегид)
происходят при разрыве связи «с» [1].
Пиридоксаль стабилен в чистом виде, но легко теряет активность в сме-
сях, поскольку его альдегидная группа реагирует с аминами, аминокислотами,
тиолами, особенно в присутствии ионов тяжелых металлов. При приготовлении
пищи в процессе варки витамин В6 разрушается.
Содержится витамин Вб в продуктах растительного и животного
происхождения (неочищенных зернах злаковых культур, овощах, мясе, рыбе,
печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке). Из пищевари-
тельного тракта пиридоксин абсорбируется хорошо. Суточная потребность
в нем для взрослых составляет ~ 2 мг. Выводится в виде метаболитов
почками. Недостаточность витамина Вб приводит к дерматитам, судорогам,
периферическим невритам [14,15].
Название этой кислоты происходит от лат. folium - лист, так как первона-
чально она была выделена из листьев шпината. Наибольшие количества данного
витамина находятся в свежих овощах, бананах, клубнике, печени, почках, яйцах,
сыре и др. продуктах, он синтезируется также микрофлорой кишечника.
Строение фолиевой кислоты установлено в 1948 г. в результате иссле-
дования ее химических свойств. Щелочной гидролиз соединения в условиях
доступа атмосферного кислорода приводит к двум продуктам: флуоресци-
рующей двухосновной кислоте состава C7H5N5O3 и диазотитрующемуся
амину. Полученная кислота легко декарбоксилируется, а под действием
гипохлоритов образует гуанидин. Исходя из этого, кислоте была приписана
птеридиновая структура, которая подтвердилась в результате встречного
синтеза из 4-гидрокси-2,5,6-триаминопиримидина и диэтилмезоксалата [16].
6.1.6. Кислота фолиевая (витамин Всили В9)
ні
X
,соон
.NL/COOH 1. PCI5l
Т росіз

278
Химия природных низкомолекулярных соединений
Дальнейшие исследования показали, что атом углерода карбоксильной
группы 2-амино-4-гидроксиптеридин-6-карбоновой кислоты является местом
присоединения второго продукта, образовавшегося при окислительном гидро-
лизе фолата. Однако в природном соединении этот атом входит в состав не
карбоксильной, а метиленовой группы, поскольку в отсутствие кислорода
щелочной гидролиз не вызывает расщепления витамина Вс на вышеназванные
компоненты. Диазотирующийся амин оказался и-аминобензоилглутаминовой
кислотой, которая, в свою очередь, в основной среде распадается на и-амино-
бензойную и /-глутаминовую кислоты [16]. Таким образом, молекула фолиевой
кислоты состоит из птеридинового фрагмента, я-аминобензойной и /-глутами-
новой кислот.
ту і н
соон
он К^^—соїчн—( соон
фолиевая кислота
Биопрекурсором птеридиновой системы является гуанозин-5-трифосфат
(ГТФ). В процессе трансформации атом углерода имидазольного цикла утра-
чивается, а из Г, 2' и 3' атомов рибозы формируется трехуглеродный фрагмент
(атомы 7, 6 и 9) птеридинового остова. Дигидроптеридин фосфорилируется при
участии АТФ и реагирует с и-аминобензойной кислотой, превращаясь в ди-
гидроптероевую кислоту. На следующей стадии биосинтеза происходит
конденсация с глутаматом [1].
он он
М^.СН2ОН !.АТФ
чґЦг\. ІҐ^ҐУ
2. и-аминобензойная
кислота
ГТФ
дигидроптероевая
кислота
СООН
АТФ/глутамат
СООН ^ тетрагидрофолат
ЫАОРН ЫАОР
и2ы ьг^и 7,8-дигидрофолиевая
кислота
Активная форма витамина - 5,6,7,8-тетрагидрофолат - образуется в пече-
ни в результате восстановления поступающего из пищеварительного тракта
дигидрофолата. В коферментносвязанной форме тетрагидрофолиевая кислота
выполняет функции переносчика одноуглеродных остатков (формильной, ме-
тальной, оксиметильной и метиленовой групп) в биосинтезе пуринов, опосре-

Глава 6. Витамины и коферменты
279
дованно - в синтезе пиримидинов, в превращениях ряда аминокислот, в обмене
гистидина, в синтезе метионина и тем самым участвует в метаболизме нуклеино-
вых кислот и белков. Переносимая группа располагается при атоме азота
гетероцикла и атоме азота аминобензойной кислоты.
тетрагидрофолиевая кислота
Синтетическим путем витамин Вс получают в одну стадию согласно
приведенной ниже схеме:
фолиевая кислота
При недостаточности витамина Вс развивается макроцитарная анемия.
Могут возникнуть лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, поражается
пищеварительный тракт. Потребность в фолиевой кислоте составляет 0.5 мг в
сут.
6.1.7. Кобаламины
В отличие от рассмотренных выше витаминов цианокобаламин (витамин
Вп) был обнаружен не в результате исследования питательных сред и фак-
торов роста микроорганизмов, а при изучении средств воздействия на
злокачественную анемию. Хотя именно микроорганизмы, а не животные и
растения, являются единственным возобновляемым источником этого веще-
ства. В 1926 г. Д. Мино и У. Мерфи выдвинули предположение, что для эффек-
тивного лечения пациентов, страдающих макроцитарной анемией, необходима
специальная диета с включением больших количеств свежей говяжьей печени,
так как в сырой печени животных содержится неизвестный биологически
активный компонент, который стимулирует процесс кроветворения. Но в связи
с тем, что это вещество присутствует в клетках в следовых количествах,
выделить его в индивидуальном виде не удавалось в течение 20 лет. Лишь
в 1948 г. в результате проведения многочисленных экспериментов данный
терапевтический агент был получен в виде красного кристаллического
вещества, содержащего кобальт. Эффективная доза витамина составила
3-6 мкг. Так как его концентрация в печени не превышает 1 м.д., выделению
предшествовала трудоемкая работа, связанная с концентрированием экстрак-
тов, хроматографией и на заключительном этапе - с кристаллизацией из
водного ацетона. Примерно в это же время впервые были обнаружены микро-
организмы, которые синтезируют этот витамин [17].

280
Химия природных низкомолекулярных соединений
Дороти Кроуфут-Ходжкин
(Ь. Сгоу4оо1-Нос1дкт),
1910-1994.
Английский химик и биохимик,
член Лондонского королевс-
кого общества. Нобелевская
премия по химии
«За определение с помощью рентгеновских
лучей структур биологически активных
веществ»,
1964 г., Великобритания.
Изучение химических превра-
щений витамина позволило выя-
вить и охарактеризовать лишь его
отдельные структурные фрагменты.
Строение цианокобаламина оконча-
тельно установлено в 1956 г. в ре-
зультате рентгеноструктурного иссле-
дования, проведенного Д. Кроуфут-
Ходжкин с сотр. [18]. Основой
структуры рассматриваемой группы
веществ является ядро коррина, содержащее координационно связанный ион
Со3+. Коррин - нерегулярный порфирин. Его биосинтетическим прекурсором
выступает порфобилиноген. Три таких фрагмента соединяются между собой
метенильными мостиками, а четвертый связан непосредственно с соседним
пиррольным кольцом. Источником семи метальных групп в корриновом ядре
является метионин.
Три основные формы витамина Вп различаются между собой фраг-
ментом II, который в природных источниках может быть представлен
ОН-группой (оксикобаламин), СНз-группой (метилкобаламин) или Я=СК
(цианокобаламин). В организме он превращается в активную коферментную
форму - аденозилкобаламин.
(СН^СО^
Ме Ме
СНзСОЫНг
•-(СН2)2СОМН2
сн2)2соон
Ме
порфобилиноген
мн2
но
ОНон
витамин Вп, Я = СИ
коферментная форма
витамина
Синтезируется витамин Вп только микроорганизмами, в том числе
и образующими микрофлору кишечника человека. Однако для баланса
витамина В\2 это не имеет особого значения, поскольку синтез осуществля-
ется в толстом кишечнике, а всасывание - в тонком после его взаимодействия
в желудке со специфическим гликопротеином («внутренний фактор Касла»),
обеспечивающим абсорбцию. Если «внутренний фактор» по каким-либо
причинам отсутствует (в результате резекции желудка), В12 следует вводить
парентерально [2]. В плазме витамин находится в связанном с белками

Глава 6. Витамины и коферменты
281
состоянии. Он депонируется в печени, почках, стенках кишечника [1,17].
В связи с этим длительное парентеральное и пероральное применение боль-
ших доз цианокобаламина нецелесообразно.
Способность кобаламинов легко обменивать фрагмент Я на различные
группы, в частности Я=ОН на К=СН3, определяет основную функцию актив-
ных коферментных форм витамина В^ - перенос метальных групп (трансме-
тилирование) и водорода, благодаря чему он оказывает влияние на белковый
обмен. Участвует в синтезе холина, метионина, креатанина, дезоксирибонук-
леотидов. Витамин В^ необходим для процесса кроветворения (противо-
анемическое, эритропоэтическое, гомопоэтическое действие), активации
свертывающей системы крови, образования эпителиальных клеток, функцио-
нирования нервной системы (участвует в образовании миелина), роста
и процессов регенерации тканей. В высоких дозах цианокобаламин повышает
тромбопластическую активность и активность протромбина. Это еще одна из
причин, по которым длительное применение витамина В^ не рекомендуется
[2,17,19].
Дефицит витамина Вп приводит к гематологическим (мегалобласти-
ческая анемия), неврологическим (парестезии, периферическая невропатия
и др.), психическим, сердечно-сосудистым нарушениям, поражается также
пищеварительный тракт [1,17]. Ежедневная норма поступления витамина
в организм с пищей составляет 3-4 мкг.
Сообщение о полном синтезе цианокобаламина было опубликовано в 1973
г. [20,21]. Исследования, которые проводились в течение 11 лет двумя группами
ученых под руководством Р. Вудворда и А. Эшенмозера, наконец, успешно
завершились, и их по праву отнесли к выдающимся достижениям синтетической
органической химии XX в. В процессе реализации этого поистине грандиозного
проекта решен ряд фундаментальных проблем, в частности, выявлены новые
пути формирования связей в молекулах, сформулированы принципы сохранения
орбитальной симметрии, известные ныне как правило Вудворда-Хофмана [22].
Среди наиболее эффектных и значимых находок Р. Вудворда и А. Эшенмозера в
синтезе витамина В^ стоит отметить завершающую стадию образования корри-
нового ядра, проведенную как фотоинициированное электроциклическое замы-
кание макроцикла, исходя из предварительно закрепленной на металлическом
носителе линейно организованной гетероциклической системы, состоящей из
четырех пиррольных колец, соединенных между собой тремя метенильными
мостиками [17]. Ретросинтетическая схема и методология синтеза цианокоба-
ламина, предложенная Р. Вудвордом и А. Эшенмозером, представлены
в обзоре [18].
6.1.8. Кислота аскорбиновая (витамин С)
В кристаллической форме аскорбиновая кислота впервые была выде-
лена из лимонного сока в 1932 г., хотя четырьмя годами ранее ее обнаружили
в соке апельсинов, капусте, сладком перце и корковом слое надпочечников
крупного рогатого скота. Последнее позволило предположить, что витамин С
играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах в организ-

282
Химия природных низкомолекулярных соединений
ме человека и животных. Предположение полностью подтвердилось, когда
выяснилось что аскорбиновая кислота участвует в биосинтезе адренокорти-
коидных гормонов и превращении дофамина в норадреналин под действием
Р-гидроксилазы, но при этом не выступает в качестве кофактора ни одного из
ферментов. Она содержится в овощах, фруктах, ягодах, хвое. Синтезируется
из глюкозы в растениях и у некоторых животных, но не у человека. Наиболь-
шие ее количества накапливаются в шиповнике, черной смородине, перце,
петрушке, клубнике, цитрусах и капусте.
На основании данных элементного анализа и результатов определения
молекулярной массы была установлена брутто-формула аскорбиновой
кислоты СбНвОб. Она является слабой одноосновной кислотой. Выраженные
восстановительные свойства витамина С обусловлены наличием в структуре
ендиольного фрагмента. Окисление аскорбиновой кислоты протекает в две
стадии: первая обратимо приводит к дегидроаскорбиновой кислоте, вторая -
необратимо - к щавелевой и /-треоновой.
НО. /0Н 0ч ,? он С02Н С0*Н
н-
он
■н
н<5 н<5 ин и сн2он
НО ч™«.^ /^-сг» .„„ пи \ „л. у^-^гп —^ ни гг чи —" I _ .. +
Дегидроаскорбиновая обладает такой же витаминной активностью, как
и восстановленная форма, но при этом не проявляет кислотных свойств.
Продукт гидролиза дегидроаскорбиновой кислоты - 2,3-дикето-/-гулоновая
кислота - физиологически неактивна.
Ендиольная и а-кетольна формы являются таутомерами. Подобно мно-
гим углеводам, существующим в виде а-кетолов, аскорбиновая кислота
образует с фенилгидразином озазон.
Взаимодействие с диазометаном дает диметиловый эфир, при гидро-
лизе которого в щелочной среде образуется гидроксикислота, но потери
метоксигрупп не происходит. Следовательно, аскорбиновая кислота содер-
жит лактонное кольцо. Две ОН-группы, расположенные вне цикла, в реакции
с ацетоном дают изопропилиденовое производное. При кипячении в водном
растворе с НС1 рассматриваемая кислота превращается в фурфурол.

Глава 6. Витамины и коферменты
283
МеО
но Ън2он
Ме1.
о о
Ад2о МеО-^% о3 мео.^Ао
МеО
Ме0 СН2ОМе
ОМе 0Ме
|мн3
сомн2 н-
СОМН2 + МеО-
соын2
он
■н
СКОМе
Расщепление двойной связи в тетраметиловом эфире аскорбиновой
кислоты в результате окисления озоном и последующая обработка полу-
ченного продукта аммиаком приводят к смеси оксамида и 3,4-диметокси-/-
треонамида. Таким путем было установлено расположение всех ОН-групп
в молекуле витамина С. Синтез аскорбиновой кислоты осуществлен в 1935 г.
Промышленный способ получения витамина С состоит в восстанов-
лении глюкозы до £>-сорбитола, который с помощью АсеЮЪасгег зиЬохус!ат
окисляют до /-сорбозы. Далее синтезируют диизопропилиденовое производ-
ное /-сорбозы, его окисляют, превращая в диацетонид /-ксило-2-кетогекса-
новой (2-оксо-/-гулоновой) кислоты. Защитные группы снимают кислотным
гидролизом, а 2-оксо-/-гулоновая кислота самопроизвольно превращается
в результате енолизации и лактонизации в аскорбиновую кислоту [1].
сно
н-
но-
н-
н-
-он
-н
-он
—он
н-
но-
и—
н-
СНзОН
-он
-н
-он
-он
н-
но-
СО] н-
сн2он
-он
-н
-он
сн2он
<з?-глюкоза
сі-сорбитол
/-сорбоза
9Н°Н о ^°
ЫаОС1
. Р" аскорбі
Л С02Н кисл
V
иновая
кислота
Витамин С участвует в образовании основного вещества соединитель-
ной ткани, включающего мукополисахариды - гиалуроновую и хондро-
итинсерную кислоты, - и синтезе коллагена, при недостатке которых отме-
чается ломкость сосудов, замедляются процессы регенерации.. Помимо
синтеза адренокортикоидов и кортикостероидов установлено участие аско-
рбиновой кислоты в обмене тирозина, в превращении фолата в его активную
форму - тетрагидрофолат, в активации ряда ферментов [2].
Недостаточность витамина С приводит к цинге (скорбуту), снижению
иммунитета.

284
Химия природных низкомолекулярных соединений
Всасывается кислота аскорбиновая в тонком кишечнике, частично депо-
нируется в тканях, особенно в надпочечниках. Выделяется через почки частично
в неизмененном виде, но главным образом в виде оксалатов. Ежедневная
потребность здорового человека в витамине С составляет 60-75 мг.
Под этим названием объединен ряд веществ, относящихся к группе
бифлавоноидов, в частности рутин и кверцетин (см. гл. 3.1). Содержатся они
в цитрусах, плодах шиповника, зеленых листьях чая, черноплодной рябине и др.
Основной эффект витамина Р заключается в уменьшении проницае-
мости и ломкости капилляров. Наряду с аскорбиновой кислотой рутин
и кверцетин участвуют в окислительно-восстановительных процессах.
Первоначально как фактор роста дрожжей биотин в виде метилового
эфира выделили Ф. Кегль и Б. Тоннис в 1936 г. Четырьмя годами позже витамин
Н или «повреждающий фактор яичного белка» был выделен из печени, и он ока-
зался идентичен биотину. Необычное название связано с тем, что повышенное
употребление сырого яичного белка, одним из компонентов которого является
авидин, приводит к Н-гиповитаминозу. Авидин - протеин, прочно связывающий
биотин, и для восстановления нормального метаболизма необходимо допол-
нительное поступление витамина в количестве, превышающем концентрацию
авидина [1].
Строение биотина было установлено в результате проведения ряда прос-
тых химических превращений. Так, гидролиз в кислотной и основной среде
приводит к диаминокарбоновой кислоте, которая под действием фосгена вновь
превращается в биотин. Таким способом было подтверждено наличие в составе
молекулы мочевинного фрагмента. При окислении диамина получена адипино-
вая кислота. О том, что в структуре витамина присутствует дизамещенный атом
серы свидетельствует образование сульфона под действием перекиси водорода.
1,2-Расположение аминогрупп доказано в результате взаимодействия с фен-
антрахиноном, приведшего к хиноксалиновому производному [23].
6.1.9. Витамин Р
6.1.10. Биотин (витамин Н)
н2о2 нД-!*ь
Ссо2н
со2н
адипиновая
кислота
он-
фенантрахинон
ХСН2)5С02Н
5-(2-тиенил)валериановая
кислота
£С>СН2)4С02Н
дезтиобиотин
Биосинтез биотина включает стадию образования 7-кето-8-аминопела-
ргоновой кислоты из /-аланина и пимелоил-СоА. Вторая аминогруппа в моле-

Глава 6. Витамины и коферменты
285
куле появляется при участии Б-аденозилметионина, а формирование моче-
винного фрагмента завершается под действием диоксида углерода. Введение
серы в структуру дезтиобиотина происходит на заключительной стадии
и механизм этого процесса не вполне ясен. Предполагают, что источником
атома серы является метионин или неорганическое соединение серы, так как
цистеин и его производные менее эффективные переносчики тиольного или
тиоэфирного фрагмента [24].
Ме С02Н СоА8'""лСН2)5С02Н СоАвН + СОг ме
пимелоил СоА 7-кето-8-аминопеларгоновая
V кислота
„ н м Т +со2 Х^н [3]
— у^^еСОаН ННу^1С^СО* ~ бИОТШ
Ме Ме 5
7,8-диаминопеларгоновая дезтиобиотин
кислота
В промышленном способе получения витамина Н принят во внимание
тот факт, что физиологически активен только г/ис-изомер биотина. Обеспе-
чить необходимую конфигурацию позволяет метод, при котором первым
формируют имидазольный, а не тиофеновый цикл. Это позволяет избежать
образования продукта с транс-сочленением колец. Исходя из бисбензила-
миноянтарной кислоты, в несколько стадий синтезируют бициклический цис-
тиолактон. Боковую цепь в нем наращивают с помощью реактива Гриньяра.
Последующее дегидрирование и стереоспецифическое восстановление при-
водит к уис-этиловому эфиру. Циклизация эфира под действием НВг завер-
шается образованием рацемической сульфониевой соли. Разделение изомеров
проводят с помощью сйсамфорсульфоновой кислоты. Последующее раскры-
тие цикла натрийдиэтилмалонатом, снятие защитных групп с помощью
бромистоводородной кислоты и декарбоксилирование приводят к (+)-био-
тину [25].
Н 11] ^м^кГ 1)На8.НС1
3)2п, АсОН
рь О РИ РИ 9 рь
Рг1 N С02Н 2)АсОАс А к, АсО О О
Н * ООО
N ГГ 2)АсОН И ^ V-? Ма+СН(С02В)2>
Ч$А-0 ^^(СН^ОВ Вг\_У
ра..т
Ч/М (+)-бИОТИН
Ч^(СН2)зСН<СО2Е02

286
Химия природных низкомолекулярных соединений
Витамин Н выполняет свои функции как кофермент, связывающий
двуокись углерода не фотосинтетическим путем. Он участвует в карбокси-
лировании по р-положению к карбонильной или карбоксильной группе
субстрата, при этом синтезируются производные малоновой или щавелевоу-
ксусной кислот. Например, происходит превращение пирувата в оксалоа-
цетат.
Процесс катализирует паруваткарбоксилаза. Реакция начинается с кар-
боксилирования биотина при участии гидрокарбонат-иона, образующийся
активный интермедиат далее обеспечивает перенос карбоксильной группы на
ацетил-СоА. Закрепление на ферменте этого коэнзима осуществляется путем
образования амидной связи между карбоксильной группой биотина и
8-аминогруппой лизина, входящего в состав апофермента.
Биотин содержится в печени, почках, яичном желтке, зернах ржи
и цветной капусте. При недостатке витамина Н отмечаются мышечная сла-
бость, дерматит, сонливость, анорексия и тошнота. Ежедневная потребность
в биотине составляет примерно 300 мкг.
6.2. Водорастворимые витаминоподобные вещества
Ряд авторов относят названные соединения к витаминам группы В.
Однако при недостаточности этих веществ в пище гиповитаминоз не возни-
кает. Неизвестны и их коферментные формы. Биохимическая роль пангамо-
вой кислоты и холина хлорида заключается в том, что они выступают источ-
никами метальных групп.
С02 + сн3 сосоо"+ атф ооссн2сосоо" + адф + нро42-
6.2.1. Кислота пангамовая и холина хлорид
н
со2н
—он
но н
н он
н он
Ме
а
о--4 *
о
Ме
пангамовая кислота
холина хлорид
В медицинской практике используют холина хлорид и кальция пангамат
при заболеваниях печени (циррозе, гепатитах), лечении алкоголизма, при
дистрофических поражениях миокарда и стенокардии [2].

Глава 6. Витамины и коферменты 287
roh rnh2 ch2=g<
I III
roch3 rnhch3 снэсн2-с—
Витамин U обладает противоязвенным действием, этим обусловлено
и его название от лат. ulcus - язва. Применяют витамин при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, при гастритах, язвенных колитах [2].
6.2.3. п-Аминобензойная кислота
Эта кислота широко распространена в природе в свободном виде
и в виде эфира. Присутствует в пекарских и пивных дрожжах. Является
ростовым фактором микроорганизмов. Применяется как средство против
рахита, а также повышает устойчивость организма к действию УФ лучей.
6.2.4. Инозитол
Циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексол присутствует в клетках растений, живот-
ных и человека как в свободном состоянии, так в виде фосфорных эфиров,
фосфопротеинов и фосфолипидов. Он является фактором роста дрожжей,
участвует в синтезе олигосахаридов, образует комплексные соединения с иона-
ми металлов. При этом существует два варианта координации катиона (X и Y),
что обеспечивает большие возможности для транспорта разных ионов.
Инозитол
6.2.2. Витамин II
По химическому строению это метионинметилсульфония хлорид.
В значительных количествах содержится в спарже, капусте, свежих томатах,
сельдерее, чайном листе. Он наряду со своим синтетическим предшествен-
ником - 8-аденозилметионином - выступает переносчиком метальных групп
в различных биохимических процессах. Но в отличие от нуклеотидного
производного является более устойчивым соединением.

288
Химия природных низкомолекулярных соединений
6.3. Жирорастворимые витамины (А, О, Е, К)
6.3.1. Витамин А
Под этим названием известны несколько веществ: ретинол (витамин
А]), ретиналь, ретиноевая кислота, дегидроретинол (витамин А2).
ретинол, АьК=СН2ОН
ретиналь, Я^СНО
ретиноевая кислота, 11=СООН
Ме
дегидроретинол, А2
Пауль Каррер
(Р.Каггег),
1889-1971.
Швейцарский химик-
органик, математик
и биохимик. Профессор
химии и эректор
Химического института в Цюрихе.
Нобелевская премия по химии «За
исследование каротиноидрв и флавинов,
а также за изучение витаминов А и В?>,
1937 г., Швейцария.
Ретинол в виде эфира был выделен
в 1931 г. П. Каррером с сотр. из рыбьего
жира - самого богатого природного источ-
ника витамина А. Полученное вещество
поглощало свет в области 328 нм и прио-
бретало голубую окраску в присутствии
БЬСЬ, что способствовало его обнаруже-
нию в смесях. В то же время оно оказа-
лось неустойчивым к нагреванию и дей-
ствию кислорода, и это затрудняло его
выделение.
В индивидуальном виде витамин Аі был получен только в 1942 г.
Структуру ретинола пытались установить путем гидрирования и окисления.
Было доказано, что все этиленовые связи в боковой цепи имеют транс-
расположение. Строение цикла удалось выяснить в результате озонолиза
героновой кислоты, полученной предварительно из Р-ионона [1].
героновая кислота Р-ионон
Полностью восстановленный декагидроретинол синтезировали также
из Р-ионона. Оставалось определить расположение и стереохимию связей, это
было сделано на основании сопоставления ретинола с Р-каротином, выделен-
ным из растений. К тому же оказалось, что только несколько из большого
числа каротиноидов обладают провитаминной активностью. Причина в том,
что Р-каротин в кишечнике расщепляется с образованием двух молекул
ретиаля. Реакция протекает с участием кислорода, ее катализирует железо-

Глава 6. Витамины и коферменты
289
зависимая диоксигеназа. Вслед за энзиматическим восстановлением альде-
гида в ретинол происходит его абсорбция, эстерификация и накопление
в печени. В плазме ретинол присутствует в связанном со специфическим
белком состоянии. В качестве провитаминов выступают только те каротиноиды,
которые способны превращаться в ретинол или 3-дегидроретинол. Например,
у-каротин проявляет вполовину меньшую активность, чем Р-изомер. Другие
соединения этой группы, такие как ликопен (красный пигмент томатов), не
содержащий циклических фрагментов, не образует ретинола и, следова-
тельно, не обладает провитаминными свойствами.
у-каротин
С 1950 г. витамин А является синтетически доступным, его получают
и применяют в виде ацетата или пальмитата. До этого времени основным
источником витамина был высокоочищенный рыбий жир. Исходным соеди-
нением в синтезе эфиров ретинола выступает Р-ионон, который, в свою
очередь, может быть получен из ацетона или монотерпеноидов - цитраля или
р-пинена.
Боковую цепь в синтезируемой молекуле наращивают исходя из мети-
лвинилкетона, который в реакции с ацетиленидом натрия дает З-гидрокси-3-
метил-1-пентен-4-ин. Аллильная перегруппировка последнего приводит
к смеси цис- и транс-изомеров, их разделяют фракционной перегонкой.
Транс-изомер превращают в реагент Гриньяра, который вводят в реакцию
с Си-альдегидом. Этот альдегид синтезируют из Р-ионона путем конденсации
Дарзана и последующего превращения глицедилового эфира в альдегид
в щелочной среде.
Полученный в результате объединения фрагментов диол частично восста-
навливают и селективно ацилируют по первичной гидроксигруппе. Посредством
аллильной перегруппировки образуется гидроксиацетат. Дегидрированием этого
соединения получают ретинилацетат [26].

290
Химия природных низкомолекулярных соединений
1)СН3СОС1. С6Н5М(СН3)2
2)Н+
Все метаболические процессы, в которых принимают участие рети-
ноиды, окончательно не раскрыты. Ретинолы как аллильные спирты легко
окисляются сначала до ретиналей, а затем до ретиноевых кислот, тем самым
они играют важную роль в окислительно-восстановительных превращениях,
участвуют в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов, но при этом не
выступают в роли коферментов. Биологическая функция ретиналя в фото-
рецепции была обнаружена Д. Волдом в 1935 г. При недостаточности
витамина А отмечается расстройство темновой адаптации, или так назы-
ваемого сумеречного зрения. Причина состоит в следующем. В сетчатке глаз
имеются специальные клетки (палочки), чувствительные к свету слабой
интенсивности. Они содержат светочувствительный пигмент родопсин (зри-
тельный пурпур), состоящий из ретиналя, связанного азометиновым фрагмен-
том с 8-аминогруппой кислотного остатка лизина, входящего в состав белка
опсина. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает гене-
рацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соеди-
нений, а затем высвобождаются ретиналь и опсин. При участии дегид-

Глава 6. Витамины и коферменты
291
рогеназы ретиналь восстанавливается в витамин Аь В темноте из ретинола
происходит интенсивный синтез зрительного пурпура, что повышает остроту
зрения при низкой освещенности.
При гиповитаминозе А, помимо нарушения сумеречного зрения, типич-
но поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. Усиливаются процессы
ороговения, кожа становиться сухой, наблюдается шелушение. Поражается
слизистая оболочка глаз. Замедляется заживление ран. Авитаминоз А может
приводить к развитию гипохромной анемии. Применяют препараты ретинола
и каротины для лечения и профилактики витаминной недостаточности, при
некоторых кожных заболеваниях, для лечения ожогов, обморожений, при
некоторых патологических состояниях желудочно-кишечного тракта. Однако
длительное применение витамина А в больших дозах может приводить
Кострому или хроническому гипервитаминозу. В острых случаях (при
употреблении в качестве продукта питания печени белого медведя, тюленя
или кита) отмечаются сильная головная боль, сонливость, тошнота, свето-
боязнь, судороги и др. При хроническом поражении наблюдаются пигмента-
ция, выпадение волос, ломкость ногтей, боли в суставах, увеличение печени и
селезенки, диспепсические явления. Ежедневная норма витамина А состав-
ляет 800-1000 мкг [2]. Он содержится в больших количествах в печени
и почках животных, в рыбьем жире, провитаминные формы - каротины -
присутствуют в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, красно-
плодной рябине, шиповнике и абрикосах.
К группе витамина О относят четыре соединения ОгВ4, которые влияют
на обмен кальция и фосфата (см. гл. 2.3). В печени рыб содержится холекальци-
ферол - витамин 03. Очень близок к нему по структуре эргокальциферол (Б2),
образующийся при УФ облучении эргостерола, продуцируемого дрожжами
и грибами. Витамин 04 является синтетическим продуктом, который получают
УФ облучением 22,23-дигидроксиэргостерола. Молекулярное соединение луме-
стерола и витамина В2 в соотношении 1:1 принято обозначать как витамин Бь
6.3.2. Витамин Р
Ме
Ме-
.Ме
.Ме
но4"
но'"
холекальциферол (Б3)
эргокальциферол (Б2)

292
Химия природных низкомолекулярных соединений
НО'
луместерол
Эргокалыдиферол - первый продукт, который был получен в чистом
виде в результате фотолиза эргостерола. Многочисленные биологические
эксперименты с участием животных позволили установить, что продукт
фотолиза холестерола - холекальциферол в 50-100 раз активнее эрго-
кальциферола. Эти соединения отличаются строением заместителя у атома
С77, следовательно, этот фрагмент принципиален для проявления витаминной
активности.
Формально полный синтез холекальциферола стал возможен тогда,
когда был осуществлен синтез холестерола, поскольку последний легко
может быть превращен в синтетический предшественник витамина -
7-дегидрохолестерол. Альтернативный путь синтеза витамина Dз состоит
в формировании конденсированной системы, состоящей из циклогексанового
и циклопентанового колец (фрагмент СБ в циклопентанопергидрофенантре-
не) с соответствующей боковой цепью, затем к этой системе присоединяют
девятиуглеродный фрагмент [27].
У человека 7-дегидрохолестерол, содержащийся в коже, под действием
УФ облучения превращается в холекальциферол, а затем в печени -
в кальцифедиол (25-гидроксивитамин Бз). Последний в почках в результате
гидроксилирования образует два метаболита - секакальцифедиол (24,25 -
дигидроксивитамин Б3) и кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Б3). Наиболее
активен кальцитриол, который по свойствам является гормоном. Он взаимо-
действует со специфическими внутриклеточными рецепторами и регулирует
обмен кальция во многих тканях. Кальцифедиол является основным цирку-
лирующим метаболитом холекальциферола.
Способность витамина Б транспортировать ионы Са2+ через липидные
слои, вероятно, связана с тем, что гидроксильные группы в молекуле

Глава 6. Витамины и коферменты
293
эффективно координируют эти ионы, обеспечивая им липофильную обо-
лочку, облегчающую проникновение через мембраны. Для человека опасны
как гипо-, так и гипервитаминоз-D. Ежедневная потребность здорового
организма в этом витамине составляет 0.01 мг [2].
6.3.3. Витамин Е
Под этим названием объединены восемь соединений, обладающих сход-
ными биологическими свойствами и относящиеся к группе токоферолов. Назва-
ние происходит от греческих слов tocos - потомство, phero - несу. Оно связано
с тем, что при недостаточности витамина Е у самцов некоторых видов животных
поражаются семенники, вплоть до полной стерильности, а у самок наблюдается
рассасывание плода и плаценты, что приводит к самопроизвольному аборту.
Кроме того, у животных наблюдается выраженная дистрофия скелетных мышц
и миокарда. При добавлении в их рацион продуктов, содержащих токоферолы,
эти нарушения постепенно исчезают.
Шесть из восьми известных токоферолов имеют 4,8,12-триметилтри-
децильную (изопреноидную) боковую цепь, но различаются количеством
метильных групп в ароматическом кольце. a-Токоферол имеет максимальное
число этих заместителей, и он наиболее активен из всех витамеров. В то же
время, 8-токоферол имеет наименее стерически нагруженный цикл, и он
наименее активен.
а-токоферол,
R=R1=R2=CH3
р- токоферол, R=
R2=CH3, R1=H
у-токоферол, R=R1=
СН3, R2=H
б-токоферол, R=CH3,
Rl=R2=H
у-токоферолы. Проду-
цируются они различными злаками, поэтому наибольшая концентрация отме-
чается в растительных маслах: кукурузном, подсолнечном и масле из ростков
пшеницы.
Биологическая роль витамина Е заключается в регуляции окисли-
тельных процессов, он тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот,
препятствует образованию их перекисных соединений. Последние имеют
значение в развитии таких метаболических расстройств, как атеросклероз,
инсулиннезависимый сахарный диабет и др. Кроме того, витамин Е влияет на
клеточное дыхание. При этом свои функции токоферолы выполняют
самостоятельно, поскольку в состав коферментов они не входят.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается примерно половина
витамина Е, содержащегося в пище. Абсорбция его как липофильного
вещества требует присутствия желчных кислот. Сначала витамин Е попадает

294
Химия природных низкомолекулярных соединений
в лимфу, затем в общий кровоток. Депонируется он в гипофизе, семенниках,
надпочечниках и других органах, выделяется в неизмененном виде и в виде
метаболитов печенью и почками.
Признаки Е-авитаминоза у человека достоверно не установлены. Не
известен и Е-гипервитаминоз. В медицинской практике применяют масляный
раствор токоферола ацетата и концентрат витамина Е при угрозе само-
произвольного аборта, мышечных дистрофиях, ишемической болезни сердца,
поражениях периферических сосудов, ревматоидных артритах. Адекватной
суточной дозой токоферола для здорового человека считается потребление
его с пищей от 5 до 30 мг [2].
6.3.4. Витамин К
К группе витамина К относятся природные соединения с антиге-
моррагическими свойствами (повышают свертываемость крови), содержащие
в структуре хиноидный и изопреноидный фрагменты - филлохинон и менее
активные менахиноны, которые принято обозначать как витамины К] и К2
соответственно. Филлохинон образуется в зеленых частях некоторых расте-
ний, а менахиноны - вторичные метаболиты микроорганизмов. Существует
несколько их синтетических аналогов, которые имеют более простое строе-
ние и, в отличие от вышеназванных веществ, водорастворимы - это менадион
(К3), 2-метил-4-аминонафтол (К5) и викасол. При попадании в организм
животных и человека менадион превращается в менахинон К2 (п=6).
о
филлохинон (К])
о
менахиноны (К2), п = 2, 5
Сопоставление структуры веществ природного и синтетического
происхождения свидетельствует, что 1,4-нафтохиноновый фрагмент является
ключевым для наличия антигеморрагических свойств. 2-Метильная группа

Глава 6. Витамины и коферменты
295
также важна, замена ее на этильную приводит к снижению активности.
В отношении заместителя у С5-атома наблюдается обратная зависимость, мак-
симальная активность отмечена у соединений с 20-30 углеродными атомами.
Наличие двойной связи в 2,-положении усиливает коагулянтные свойства,
а появление дополнительных ненасыщенных связей в изопреноидной цепи не
влияет на биологический эффект [1].
Строение витамина К1 установлено в результате следующих превращений.
Его окисление хромовой кислотой приводит к фталевой и 2-метил-1,4-
нафтохинон-3-уксусной кислотам. А при озонолизе образуется кетон - 6,10,14-
триметилпентадека-2-он - идентичный продукту, полученному из фитола.
Окончательно структура филлохинона подтверждена встречным синтезом.
о
2-метил-1,4-нафтохинон-З-уксусная 6 ДО, 14-триметилпентадека-2-он
кислота
Биологическая роль витамина К заключается в посттранскрипционном
карбоксилировании протеинов протромбинового комплекса (протромбина -
II фактора; проконвертина - VII фактора; Кристмас-фактора - IX фактора;
фактора Стюарта-Пауэра - X фактора), обеспечивающих процесс нормаль-
ного свертывания крови. Карбоксилирование происходит по у-положению
остатка глутаминовой кислоты. В составе полипептидной цепи протромбина
у NH2-Komia вплоть до 32 аминокислотного остатка содержатся 10 таких
фрагментов. В результате их карбоксилирования образуются у-карбоксиглу-
таминовые звенья, эффективно связывающие ионы Са2+, протромбин стано-
вится тромбином, последний и вызывает коагуляцию фибриногена. Кроме
того, витамин К способствует синтезу АТФ, креатинфосфата и ряда фермен-
тов.
При К-гиповитаминозе наблюдается снижение содержания в крови
протромбина и других факторов свертывания крови, что проявляется крово-
точивостью тканей, и развитием геморрагического диатеза. Недостаточность
витамина К возникает чаще всего при нарушении его всасывания в тонком
кишечнике, заболеваниях печени, желчного пузыря и др. В организме вита-
мин полностью метаболизируется. Его метаболиты выделяются с желчью
и мочой.
Ежедневная норма поступления витамина К в организм колеблется
в пределах 70-140 мкг. Большие количества филлохинона содержатся
в листьях люцерны, шпинате, цветной капусте, тыкве, плодах шиповника,
хвое, зеленых томатах. Источником менахинонов являются сапрофитные
бактерии толстого отдела кишечника человека, а также печень животных.

296
Химия природных низкомолекулярных соединений
6.4. Коферменты
В этом разделе рассмотрены низкомолекулярные органические ве-
щества, которые выступают в роли коферментов, но при этом не являются
витаминами. К ним относятся аденозинтрифосфат, кофермент А, липоевая
кислота, карнитин, убихиноны и пластохиноны, 8-аденозилметионин, цити-
колин, пирролохинолинхинон, кофермент М. Сведения о порфириновых
кофакторах приведены в главе 7.
АТФ - кофермент, который является универсальным источником
фосфатных групп и энергии. Он непрерывно синтезируется в организме,
аккумулируя энергию, получаемую при окислении глюкозы, и постоянно
расходуется в большинстве жизненно важных биохимических процессов.
Особенно богаты АТФ мышцы из поперечнополосатой гладкой мышечной
ткани. Содержание этого вещества в скелетных мышцах достигает 0.3 %.
Наряду с АТФ в клетках присутствуют аденозинди- и монофосфат (АДФ
и АМФ соответственно), а также циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) -
один из пяти универсальных вторичных посредников, обеспечивающих
передачу сигнала от мембранных рецепторов в клетку.
Главное свойство аденозинфосфатов, обусловливающее их биологичес-
кие функции, связано с легкостью гидролиза, который происходит ступен-
чато даже при достаточно низкой температуре (при 0 °С) и не зависит от
кислотно-основных свойств среды. При этом выделяется заметное коли-
чество энергии (30.5 кДж/моль при отрыве одного кислотного остатка).
Легкость такого превращения объясняется ангидридным характером связей
между фосфатными фрагментами. Эти связи разрываются с выделением
энергии и при действии других нуклеофилов - аминов, спиртов, сульфидов,
что используется в синтезе большинства природных соединений.
6.4.1. Аденозинтрифосфат (АТФ)
АТФ
цАМФ

Глава 6. Витамины и коферменты
297
И II И Y—/ ^ R-NH,
у о о о П
нон / и и и її О
0Н АДФ + R—HN-P-OH
АДФ+Н3Р04 /о Ч ^
НзС-^соон R-oh\^
АДФ + R—О—Р—ОН
Н2С=С—СООН ^ I
2 | ОН
? + АДФ
0=Р-ОН
I
ОН
Схема взаимодействий АТФ с нуклеофилами
6.4.2. Кофермент А (СоА, СоА-БН)
Этот кофермент занимает одно из ключевых мест в метаболизме: он
участвует в синтезе изопреноидов, липидов, фенольных и карбонил-
содержащих соединений. Ферменты, связанные с этим кофактором, катализи-
руют реакции цикла Кребса и глиоксилатного цикла. В составе СоА
присутствует остаток пантотеновой кислоты (витамин В5). С ацильным
фрагментом, который переносится на субстрат в процессе очередного пре-
вращения, коэнзим связывается легкогидролизуемой тиоэфирной связью.
0-Р=0
о"
кофермент А
6.4.3. S-аденозилметионин (SAM)
SAM является универсальным метилирующим агентом в биологи-
ческих системах. В результате сильной поляризации связей сульфониевым
атомом серы углеродный атом метальной группы становится центром
нуклеофильной атаки со стороны субстрата, в качестве которого могут
выступать спирты, амины, непредельные соединения. Перенос одноуглеро-
родного остатка осуществляется по механизму Sn2.

298
Химия природных низкомолекулярных соединений
ган
^ ІЧОСН3
Схема взаимодействий БАМ с нуклеофилами
6.4.4. Карнитин
Карнитин - у-триметиламино-Р-гидроксибутират ((СН3)зК+-СН2-СН(ОН>
СН2-СОО") является коэнзимом, обеспечивающим перенос остатков жирных
кислот через мембраны из цитоплазмы в митохондрии (см. гл. 1.1). Он
синтезируется в печени и почках из лизина и метионина.
6.4.5. Липоевая кислота
Липоевая (6,8-дитиооктановая) кислота - кофермент некоторых редуктаз и
трансфераз, участвующий в окислительном декарбоксилировании пировино-
градной кислоты и а-кетокислот совместно с тиаминпирофосфатом (витамин
Ві). Биохимическая функция этой кислоты обусловлена способностью дисуль-
фидной связи восстанавливаться с образованием двух тиольных групп. Образо-
вавшаяся дигидролипоевая кислота может вновь окисляться до липоевой. Эти
превращения сходны с трансформациями аскорбиновой кислоты. Разница
заключается в том, что липоевая кислота участвует в окислительно-восстанови-
тельных процессах в липидной фазе, а аскорбиновая - в водной. С апо-
ферментом она связывается путем образования амидной связи с є-аминогруппой
остатка лизина в полипептидной цепи.
... НМ-1.у8—со
I
(СН2)4
^(СН2)4С02Н >
[О] || и
не ?н
(СН2)4СООН
[О] [Н]
§н
(СН2)4СОМН-(СН2)4
(СН2)4СОМН-(СН2)4 —сн
со
ын
I
сн
I
со
Схема биотрансформаций липоевой кислоты
У животных и человека этот коэнзим синтезируется микрофлорой
кишечника из гомоцистеина и жирных кислот. Липоевая кислота - один из
регуляторов липидного и углеводного обмена, оказывает липотропный
эффект, влияет на обмен холестерола, улучшает функцию печени, оказывает

Глава 6. Витамины и коферменты 299
убихиноны, п= 1 -15 пластохиноны, п=3,4, 9,10
Наличие в структуре бензохинонового фрагмента обеспечивает кофермен-
там (2 электроноакцепторные свойства, а изопреноидная цепь - высокую липо-
фильность. Основная биохимическая функция убихинонов - перенос электронов
и протонов в процессах дыхания и окислительного фосфорилирования.
Пластохиноны выполняют аналогичную функцию, только при фотосинтезе.
6.4.7. Цитиколин
Цитиколин - холиновое производное нуклеотида цитидина. Его основ-
ная роль заключается в биосинтезе лецитина из диацилглицеридов. Кроме
того, цитиколин способствует расширению сосудов головного мозга.
Цитиколин содержится в печени животных и дрожжах.
детоксицирующее действие при отравлениях солями тяжелых металлов
и других интоксикациях. В организме присутствует в разных органах,
особенно много ее в печени, почках, сердце.
В медицинской практике используется как в свободном виде, так
и в виде амида (липамида) с профилактической и лечебной целью в комплек-
сной терапии коронарного атеросклероза, заболеваний печени, диабе-
тического полиневрита, нарушении зрительных функций, интоксикаций. Для
применения в качестве лекарственного средства липоевую кислоту и ее амид
получают синтетическим путем.
6.4.6. Убихиноны и пластохиноны (коферменты Оп)
Эта группа липофильных хинонов (см. также гл. 3.1) широко представлена
в большинстве живых организмов - от бактерий до высших растений
и животных. Отличаются они количеством звеньев в изопреноидной цепи. Для
бактерий характерным является убихинон с шестью изопреноидными фрагмен-
тами (С^б), для грибов - (Зб-ю, для растений - (Змо, для млекопитающих - <2ю.
Пластохиноны присутствуют только в растениях, и среди них наиболее распро-
странен Р(2к).

300
Химия природных низкомолекулярных соединений
6.4.8. Уридиндифосфатглюкоза
Уридиндифосфатглюкоза - типичный представитель группы природ-
ных нуклеозиддифосфосахаров, которые в составе соответствующих фермен-
тов катализируют эпимеризацию моносахаров, образование гликозидов
и полисахаридов. Например, указанный коэнзим участвует в конверсии
галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат. В больших количествах он при-
сутствует в пекарских дрожжах.
6.4.9. Пирролохинолинхинон
Пирролохинолинхинон присутствует в бактериях в качестве простети-
ческой группы ферментов, окисляющих метанол, глюкозу и другие гидрок-
силсодержащие субстраты. Высокая окислительная способность обеспе-
чивается благодаря электроноакцепторному характеру ярто-хиноидного
фрагмента.
6.4.10. Кофермент М (СоМ-БН)
Кофермент М - 2-меркаптоэтансульфоновая кислота. Она является
довольно сильной кислотой и обладает высокой восстанавливающей спосо-
бностью. Этот коэнзим является самым простым из всех известных и встре-
чается только у анаэробных метаносинтезирующих бактерий. Он ката-
лизирует образование метана из простейших метаболитов, таких как метанол,
диоксид углерода, метиламин и уксусная кислота. Кроме того, участвует
в окислении некоторых олефинов.

Глава 6. Витамины и коферменты
301
hs^so3h
CoMSH + СН3ОН —C0MSCH3 —- CoMSH + сн4
Enz
IV J
НзС^СНг Н3С-у^СН2 CoMSH coMS'^Y'^3
О *" ОН
— CoMS^ 3 22l НзСУ^С00Н ♦ CoMSH
0 1^ о
Коэнзим М выполняет свои каталитические функции за счет участия
нуклеофильного атома серы в реакциях замещения и присоединения.
Литература
1. Principles of Medicinal Chemistry / [eds. by W. O.Foye, T.L.Lemke,
D. A. Williams]. - 4th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins,
1995.-995 p.
2. Машковский M. Д. Лекарственные средства / M. Д. Машковский. - М.:
Новая волна, 2005. - 608 с.
3. Ва, A. Metabolic and Structural Role of Thiamine in Nervous Tissues / A. Ba
// Cell. Mol. Neurobiol. - 2008. - Vol. 28. - P. 923.
4. Kril, J. J. Neuropathology of thiamine deficiency disorders / J. J. Kril //
Metabolic Brain Disease. - 1996. - Vol. 11. - P. 9.
5. Gibson, G. E. Thiamine-dependent processes and treatment strategies in
neurodegeneration / G. E. Gibson, J. P. Blass // Antioxid. Redox Signal. -
2007.-Vol. 9.-P. 1605.
»
6. Bioavailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to
a water-soluble thiamin derivative / [R. Bitsch, M. Wolf, J. Möller et al.] //
Ann. Nutr. Metab. -1991. - Vol. 35. - P. 292.
7. Federlin, K. F. Benfotiamin in der Behandlung der diabetichen Neuropathie /
К. F. Federlin, H. H. G. Starcke // J. Pharmacol. Und Ther. - 1998. - Bd. 2. -
P. 36.
8. Kuhn, R. Über den alkali-labilen Ring des Lacto-flavins / R. Kuhn, H. Rudy //
Chem. Ber. - 1934. - Bd. 67. - P. 892.
9. Harvey R. A., Plaut G. W. E. Riboflavin synthetase from yeast / R. A. Harvey,
G. W. E. Plaut // J. Biol Chem. - 1966. - Vol. 241. - P. 2120.
10. The reaction between o-aminoazo compounds and barbituric acid. A new
synthesis of riboflavin / [M. Tishler, K. Pfister, R. D. Babson et al.] // J. Am.
Chem. Soc. - 1947. - Vol. 69. - P. 1487.

302
Химия природных низкомолекулярных соединений
11. Stiller, E. T. Pantothenic Acid. VI. The isolation and structure of the lactone
moiety / E. T. Stiller, J. C. Keresztesy, J. Finkelstein // J. Am. Chem. Soc. -
1940.-Vol. 62.-P. 1779.
12. Biosynthesis of pyridoxine / [I. D. Spenser, R. E. Hill, R. N. Gupta,
F. J. Rowell] // J. Am. Chem. Soc. - 1971. - Vol. 93. -P. 518.
13. New dimer of pyridoxol (vitamin B6) / [E.E.Harris, J. L. Zabriskie,
E. M. Chamberlin et al.] // J. Org. Chem. - 1969. - Vol. 34. - P. 1993.
14. Wilson, R. G. Clinical chemistry of vitamin B6 / R. G. Wilson, R. E. Davis //
Adv. Clin. Chem. - 1983. -№ 23. - P. 1-68.
15. Scott, K. Elevated B6 levels and peripheral neuropathies / K. Scott, S. Zeris,
M. J. Kothari // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. - 2008. - Vol. 28, № 5. -
P. 219.
16. The structure of the liver L. casei factor / [J. H. Mowat, J. H. Boothe,
B. L. Hutchings et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - Vol. 70. - P. 14.
17. Markle, H. V. Cobalamin / H. V. Markle // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 1996. -
Vol. 44.-P. 247.
18. Nicolaou, K. C. The art and science of total synthesis at the dawn of the
twenty-first century / K. C. Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger,
P. S. Baran // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - Vol. 39. - P. 44.
19. Low levels of vitamin Bn and venous thromboembolic disease in elderly men /
[D. E. Diaz, A. M. Tuesta, M. D. Ribo, O. Belinchon et al.] // J. Intern. Med. -
2005. - Vol. 258, № 3. - P. 244.
20. Woodward, R. B. The total synthesis of vitamin B12 / R. B. Woodward // Pure
Appl. Chem. - 1973. - Vol. 33. - P. 145.
21. Eschenmoser, A. Natural product synthesis and vitamin B12 / A. Eschenmoser,
C. E. Wintner // Science. - 1977. -№ 196. - P. 1410.
22. Wqodward, R. B. The conservation of orbital symmetry / R. B. Woodward,
R. Hoffmann // Angew. Chem. Int. Ed. - 1969. - Vol. 8. - P. 781.
23. Trotter, J. The absolute configuration of biotin / J. Trotter, J. A. Hamilton //
Biochemistry. - 1966. - Vol. 5. - P. 713.
24. Parry, R. J. Biotin biosynthesis. 1. The incorporation of specifically titivated
dethiobiotin into biotin / R. J. Parry, M. G. Kunitani // J. Am. Chem. Soc. -
1976.-Vol. 98.-P. 4026.
25. Biotin. II. Synthesis of biotin / [S. A. Harris, D. E. Wolf, R. Mozingo et al] //
J. Am. Chem. Soc - 1944. - Vol. 66. - P. 1756.
26. Isler, O. On vitamin A / O. Isler, U. Schewieter // Dtsch. Med. J. - 1965. - Vol.
16.-P. 576.
27. Inhoffen H. H. Aus der Chemie der antirachitischen Vitamine / H. H. Inhoffen //
Angew. Chem. - 1960. - Vol. 72. - P. 875.

ГЛАВА 7
РАЗНЫЕ ГРУППЫ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
В этой главе рассмотрены химические компоненты природных
объектов, которые не столь многочисленны, как описанные в предыдущих
главах. Это порфирины, меланины, амиды, полиэфиры, галоген-, фосфор- и
серосодержащие соединения, кумулены и ацетилены.
7.1. Порфирины
Эти соединения близки к алкалоидам по своему биосинтетическому
происхождению, так как образуются из глицина и сукцинил-СоА через
8-аминолевулинат, содержат в составе макроцикла четыре пиррольных
фрагмента, но не являются основаниями и не столь структурно разнообразны.
Самые известные представители порфиринов: гем и хлорофилл. К ним
близки по строению коррины. Их представитель - витамин Вп (см. гл. 6.1).
В природе порфирины образуют комплексы с ионами металлов и существуют
в связанном с белками состоянии. Биологическая роль таких систем уни-
кальна. Элементарным строительным блоком в синтезе всех тетрапирролов
выступает порфобилиноген. Однако пул монопиррольных соединений этим,
хотя и очень важным соединением, не ограничивается. В листьях табака, чая,
какао бобах и др. растительных источниках содержится 2-ацетилпиррол.
Метиловый эфир 4-метилпиррол-2-карбоновой кислоты - феромон муравьев
Atta taxana, а пиолютеорин - метаболит микроорганизмов Pseudomonas
aeruginosa. Три пиррольных фрагмента, разделенные одним метиленовым
мостиком, образуют остов продигиозинов - ярко-красных соединений, обла-
дающих фунгицидной и антибактериальной активностью [1,2].
порфобилиноген пиолютеорин продигиозины,
R=Alk(C5.8)
Тетрапирролы с линейным расположением циклов образуются как
в высших организмах, так и у низших растений и водорослей. Они бывают
двух видов - с полностью сопряженной системой (биливердины) или
частично сопряженной (билирубины). Биливердины образуют сине-зеленый
пигмент водорослей и участвуют в фотосинтезе, а у птиц и земноводных они

304
Химия природных низкомолекулярных соединений
являются продуктами биодеградации порфиринов и экскретируются из
организма. Фермент биливердинредуктаза млекопитающих катализирует вос-
становление центрального метенильного мостика в биливердинах в метил-
еновую группу и в результате образуется пигмент - билирубин. Он имеет
более короткую цепь сопряжения и, соответственно, желто-оранжевую
окраску. В организме человека билирубин образуется при расщеплении гема
гемоглобина в клетках печени, селезенки и костного мозга. Дальнейшие
превращения этого пигмента происходят в печени, откуда он в форме
билирубиндиглюкуронида секретируется в желчь, но при некоторых
заболеваниях, накапливаясь, диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый
цвет. Это состояние называют желтухой.
биливердин 1Х-а, К=-(СН2)2-С02Н билирубин 1Х-а, К=-(СН2)2-С02Н
Порфирины - тетрапирролы циклического строения. Ароматическая
-система, содержащая 26 я-электронов и четыре атома азота, обеспечивают
этим соединениям интенсивную красную окраску и возможность разно-
образных электронных переходов под действием УФ и видимого излучения,
а расположенные в одной плоскости внутри макроцикла два атома азота
пиррольного и два - пиридинового типа создают своеобразный «реактор».
Основная функция такого реактора состоит в связывании ионов металлов
и образовании металлопорфириновых комплексов. В состав гемоглобина,
миоглобина и ряда ферментов, таких как цитохромы, каталазы, триптофа-
нпирролаза, входят Бе-порфирины, а в состав хлорофиллов - ^/^-порфирины
[1,3].
гем гемоглобина и миоглобина, хлорофиллы, а: К=СН3; Ъ: 11=010
11=(СН2)2, СОгН К'=Н(СН2-СН(СН3)-СН2-СН2)з-СНгС(СНз)=СН-СН2-

Глава 7. Разные группы природных соединений 305
Гемоглобин - железопорфирин, связанный с белком глобином, перено-
сящий кислород из легких в ткани и осуществляющий транспорт углекислого
газа из тканей обратно в легкие. У высших позвоночных гемоглобин находится в
специализированных красных кровяных клетках - эритроцитах. Молекула
гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей: двух идентичных
а- и двух (3-цепей. Каждая цепь связана с железопорфириновым комплексом.
Эритрокруорины - железопорфиринопротеины, находящиеся в крови
и тканевых жидкостях некоторых беспозвоночных; выполняют такую же
функцию, как и гемоглобин.
Миоглобины - дыхательные пигменты, находящиеся в мышечных
клетках позвоночных и беспозвоночных. Аналогично гемоглобину переносят
кислород, но в отличие от последнего, состоят из одной полипептидной цепи,
связанной с гемом.
Цитохромы - соединения, функционирующие как переносчики
протонов и электронов в окислительно-восстановительных реакциях.
Например, цитохром С оксидаза выступает в качестве «протонного насоса»
в реакции 02 + 4ВГ + 4е* -> 2Н20. А цитохром С пероксидаза катализирует
превращения с участием перекиси Н202 + 2Н+ + 2е" -> 2Н20. Цитохромы
Р-450 (их количество в организме человека достигает 200) играют важную
роль в синтезе стероидов и метаболизме ксенобиотиков. В последнем случае,
гидроксилирование 11-Н + 02 + 2Н+ + 2е* -> 11-ОН + Н20, протекающее при
участии этих ферментов, повышает водорастворимость субстратов, что
облегчает их выведение из организма.
Каталазы - железопорфириновые энзимы, катализирующие распад
перекиси 2Н202->2Н20 + 02.
Триптофанпирролаза (триптофан 2,3-диоксигеназа) участвует в окислении
триптофана в формилкинуренин. Все вышеперечисленные пигменты и энзимы
не исчерпывают всего разнообразия железопорфиринов, присутствующих
в организме человека и животных.
Хлорофиллы - повсеместно распространенные растительные пигменты,
поглощающие кванты света и передающие полученную энергию для
последующих стадий фотосинтеза. Они встречаются в двух модификациях: а и
Ь9 причем более распространен хлорофилл а. Выдающийся вклад в исследование
растительных пигментов, в том числе и хлорофилла, внес Р. М. Вильштеттер. Он
впервые выделил это соединение в кристаллическом виде.
Встречающиеся в природе пор- Рихард МартинВильштетгер
фирины - это соединения, у которых ^РЩН| (К. М. У/ИШайег),
восемь атомов водорода в макро- ^к^НВ 1872-1942.
цикле замещены различными боко- ^^^Ш^Ш Немецкий химик-органик.
выми группами. Упрощенный спо ■Шн Профессор Мюнхенского
\: г ШШ^Ш университета. Нобелевская
соб изображения положения заме- ЩЩШШ премия по химии
стителей предложил X. Фишер. «За исследования красящих веществ
Пиррольные кольца (без метениль- растительного мира, особенно
ных мостиков) он изобразил как хлорофилла», 1915 г., Германия.
выступы крестообразной структуры,

306
Химия природных низкомолекулярных соединений
пронумерованные вершины которой являются местами присоединения
заместителей.
IV
м
м
р
копропорфирин Ш
уропорфирин III
м Р
Л"
м1—I |—'р
Р м
копропорфирин I
А Р
О-
Р А
уропорфирин I
м V
Mj I Lm
pH_rv
р м
протопорфирин III (IX)
А=-СН2СООН; Р=-СН2-СН2-СООН; М=-СН3; V=-CH=CH2
Ханс Фишер (Н. Fischer),
1881-1945.
Немецкий химик, профессор
органической химии
Мюнхенского технического
университета. Нобелевская
премия по химии
«За исследования по
конструированию гемина и хлорофилла,
особенно за синтез гемина», 1930 г.,
Германия.
Если расположение замещаю-
щих групп А и Р в макроцикле асим-
метрично (в кольце IV по сравнению
с другими кольцами порядок присое-
динения ацетатных и пропионатных
групп изменен на обратный), то
такой порфирин относят к Ш типу.
Системы с полностью симметрич-
ным расположением замещающих
групп классифицируются как порфи-
рины I. В природе чаще встречаются соединения Ш типа. Протопорфирин, из
которого образуется гем, также относится к Ш типу (метальные группы
расположены асимметрично, как в копропорфирине Ш). Однако иногда его
рассматривают как принадлежащий к типу IX, поскольку такие системы
оказались на девятом месте в серии изомеров, постулированных Fischer, автором
пионерских исследований в области химии порфиринов [1].
И хлорофилл, и гем синтезируются в живых клетках по общему
метаболическому пути. Исходными строительными блоками выступают
сукцинил-СоА, образующийся в митохондриях в реакциях цикла Кребса,
и глицин. Необходима также «активация» глицина пиридоксальфосфатом,
по-видимому, при этом образуется соответствующее шиффово основание.
Далее а-углерод глицина присоединяется к карбонильному углероду сук-
циноил-СоА, и в результате элиминирования CoASH образуется а-амино-Р-
кетоадипиновая кислота (рис. 7.1). Она легко декарбоксилируется, превра-
щаясь в 5-аминолевуленат (АЛК). Эта стадия катализируется ферментом
АЛК-синтазой. Синтез АЛК происходит в митохондриях. В цитозоле энзим

Глава 7. Разные группы природных соединений
307
АЛК-дегидратаза катализирует конденсацию двух молекул АЖ с образова-
нием двух молекул воды и одной молекулы порфобилиногена. АЛК-
дегидратаза является гп-содержащим ферментом и ингибируется ионами
РЬ2+.
со2н
АЛК-
сн2
синтаза
сн2
CoASH
; S~CoA;
Л
; + ;
со2н
со2н
сн,
сИ2
со2н
сн2
сн2
=0
NH2
со2н
АЛК-
синтаза
СО,
о,н
0ІСН2
NH,
н
сн
со9н
I 2
I 2
сн2
=0
—NH0
5 - аминолевуленат
со2н со2н
-2Н20 I г—'
H2N Ц
Рис. 7.1. Биосинтез порфобилиногена
Образование тетрапиррольного макроцикла (порфирина) осуществляется
путем конденсации четырех монопирролов, образующихся из порфобилиногена.
Несущий аминогруппу углерод молекулы порфобилиногена («бывший»
а-углерод глицина) становится углеродом метиленовой группы, соединяющей
соседние пиррольные кольца в тетрапиррольную структуру. Несмотря на то, что
превращение порфобилиногена в порфирин может происходить просто при
нагревании в кислой среде, в тканях это превращение катализируется
специфическими ферментами. Уропорфириноген-1-синтаза (порфобилиноген-
дезаминаза), катализирует in vitro конденсацию порфобилиногена в уропо-
рфириноген I. Однако в присутствие второго фермента - уропорфириноген-Ш-
косинтазы в результате взаимодействия двух ферментов происходит образо-
вание уропорфириногена Ш, а не его симметричного изомера (уропорфи-
риногена I). В уропорфириногенах пиррольные кольца соединены метилено-
выми мостиками, сопряжение отсутствует, поэтому эти соединения бесцветны.
При окислении они превращаются в порфирины. Окисление стимулируется
светом и уже образовавшимися порфиринами.
Уропорфириноген III превращается в копропорфириноген III путем
декарбоксилирования всех ацетатных групп, вместо них остаются метильные.
Эта реакция катализируется уропорфириноген-декарбоксилазой (рис. 7.2).

308
Химия природных низкомолекулярных соединений
Далее копропорфириноген III поступает в митохондрии, где превращается
в прртопорфириноген III под действием копропорфириногеноксидазы, кото-
рая катализирует декарбоксилирование и окисление двух пропионильных
боковых цепей. Окисление протопорфириногена в протопорфирин Ш проис-
ходит при участии другого митохондриального фермента протопорфирино-
геноксидазы. В печени млекопитающих эти превращения требуют присутст-
вия молекулярного кислорода.
Завершающей стадией синтеза гема является включение в прото-
порфирин двухвалентного железа; эта реакция катализируется митохон-
дриальным ферментом гем-синтазой или ферро-хелатазой.
S
s
s
s
Порфобилиноген
Уропорфириноген Ш-косинтаза и
уропорфириноген-синтаза I
Уропорфириноген 1-синтаза
Уропорфирин III
Уропорфириноген III Уропорфириноген I
сеет сеет
Уропорфирин!
Копропорфирин III
6Н
V
4СОг
. I Уропорфириноген-
I декарбоксилаза
Копропорфириноген III Копропорфириноген
Чь> 4С02 6Н
1-Х
Копропорфирин I
Копропорфиршюгея-
оксидаза
Протопорфириноген Ш
Протопорфириноген-
или на свету in vitro
6Н
Протопорфирин III
^~ Fe2*
Тем
Рис. 7.2. Стадии биосинтеза производных порфирина из порфобилиногена
Описанные соединения бесцветны и по сравнению с соответствующими
окрашенными порфиринами содержат шесть дополнительных атомов водорода.
Именно эти восстановленные формы, а не соответствующие порфирины,
являются интермедиатами при биосинтезе протопорфирина и гема. Дальнейшая
модификация заместителей в пиррольных кольцах приводит к четырем общим
типам гемов я, 6, с и которые в сочетании с различными белками образуют
пул гем-энзимов [2].

Глава 7. Разные группы природных соединений
309
Р8
со2н
со^
гем а, Я^яЧ^Ме; Я2=-СН=СН2; Я6=-
СНО;
Я4Н£5=-(СН2)2СООН;
гем й
К*= он 1 1 1
гем Ь, Я*=Я3=Я6= Я7=Ме; Я2=Я8=-СН=СН2;
Я4=Я5=-(СН2)2СООН
гем с, Я^Я^Я^ Я7=Ме; Я2=Я8=-СН(СН3>
З-СуБ;
Я4^5=-(СН2)2СООН
Тетракоординированный ион железа в порфириновом комплексе
способен к дополнительному комплексообразованию. Валентная оболочка
катиона железа позволяет ему в дополнение к четырем связям с атомами
азота, расположенными в плоскости макроцикла, образовывать еще две
в направлении, перпендикулярном указанной плоскости. Дополнительными
лигандами, как правило, выступают электроноизбыточные фрагменты
протеиновой цепи (имидазольный цикл гистидина и атом серы метионина
или цистеина) с одной стороны и малые молекулы нуклеофильного характера
или анионы (02, Н202, С02, СО, С№, N3") с другой стороны плоскости,
в которой расположен ион металла. В неактивном состоянии ион железа
пентакоординирован, при переходе в активное состояние он повышает свою
координацию до 6, образуя бипирамиду с названными выше малыми моле-
кулами или анионами. За счет этого осуществляют каталитические функции
гем-порфириновые ферменты, а гемоглобин и миоглобин переносят
кислород. Более прочное, чем с кислородом, связывание железа с СО или
анионом С№ лежит в основе биохимического механизма отравления угарным
газом и цианидами.
Структурно близки к порфиринам коррины. Их тетрапиррольный
макроцикл имеет на одно метенильное звено меньше, чем у порфиринов,
в результате в молекуле отсутствует циклическая делокализация я-
электронов, и она не ароматична. Но способность образовывать комплексы с

310
Химия природных низкомолекулярных соединений
переходными металлами у корринов сохраняется. Такие комплексы также
могут быть плоскими и бипирамидальными, как, например, в молекуле
витамина В\2 (см. гл. 6.1).
Очевидно, что такие биологически значимые природные соединения,
как порфирины, всегда привлекали внимание исследователей своей
молекулярной архитектурой, на установление которой в первой половине XX
в. было затрачено много времени и усилий. Не менее интригующая задача
заключалась и в возможности получения синтетическим путем веществ,
идентичных природным, и в то время это был единственный способ доказа-
тельства достоверности предложенного строения. Установил структуру гема
и осуществил его полный синтез X. Фишер в 1929 г. [4], Наличие в составе
молекулы замещенных пирролов установлено в результате ее деструкции.
Эти фрагменты затем синтезировали и из них построили порфириновую
систему de novo. Среди самых примечательных находок X. Фишера,
воплощенных в синтезе гема, стоит упомянуть сплавление двух дипир-
рольных компонентов в янтарной кислоте при t~l 80-190 °С, в результате
которого путем образования двух С-С-связей в одну стадию получена
порфириновая система, а также необычный для того времени способ
восстановления карбонильных групп в гидроксильные. Спустя 30 лет Р.
Вудворд с сотр. синтезировал хлорофилл а [5,6]. Структурные отличия этого
растительного пигмента от гема, состоящие в наличии двух асимметрических
атомов углерода в одном из пиррольных колец и фитольной боковой цепи, а
также иона магния, создали определенные трудности в использовании
тактики, предложенной X. Фишером. Р. Вудворд «собрал» порфириновую
систему также из двух дипиррольных фрагментов. Но особое изящество его
работы состоит в формировании двух хиральных центров в пиррольном
цикле в результате высокоселективного фотохимического расщепления
аннелированного с ним циклопентадиенового кольца. Подробно с методо-
логией получения порфиринов X. Фишера и Р. Вудворда можно
познакомиться в оригинальных работах [4-6] или в обзоре [7].
7.2- Меланины
Рассматривая производные аминокислот, содержащие одновременно
и фенольные фрагменты, невозможно обойти вниманием такие соединения,
как меланины. Они не являются низкомолекулярными веществами, которым
посвящена эта книга. Но они не входят и в перечень фундаментальных
биополимеров, к каковым относят белки, нуклеиновые кислоты, полиса-
хариды. Первые сведения о меланине, как пигменте, содержание которого
в кожных покровах определяет их окраску, многие из нас получили еще
в детстве, при ответе на вопрос о людях с разным цветом кожи. Но в учебной
литературе, информация о меланине практически отсутствует. Этот факт
объясняется объективными причинами, связанными, в первую очередь, со
скудными сведениями о строении меланинов по сравнению с информацией
о структуре важнейших биополимеров.

Глава 7. Разные группы природных соединений
311
Меланины (от греч. |!еАд<; - черный) - класс темных природных
пигментов, встречающихся в тканях практически всех организмов, от растений
и грибов, насекомых и морских организмов до млекопитающих. Наличие их
у человека влияет не только на цвет кожи, но и на цвет волос, сетчатки глаз. Чем
их больше, тем темнее кожа, при этом розовый оттенок светлой кожи
обусловлен цветом кровеносных сосудов. Меланины содержатся также в печени,
внутреннем ухе и ЦНС (substantia nigra). Волосяные и перьевые покровы
млекопитающих и птиц также окрашены меланинами. Меланиновую природу
имеет и пигмент «чернильной жидкости» каракатицы Sepia officinalis, которую
она выделяет, чтобы скрыться от преследования в случае опасности.
Врожденное отклонение, характеризующееся полным либо частичным
отсутствием меланина в коже, волосах, радужной оболочке глаза, получило
название альбинизма. Среди людей альбинизм встречается довольно редко.
Еще реже он распространен в дикой природе, выживаемость животных-
альбиносов, у которых отсутствует не только защита от солнечной радиации,
но и присущая данному виду окраска, довольно низка. Избыточное накоп-
ление в организме меланина обусловливает меланоз. Он может наблюдаться
в органах, где меланин откладывается в норме (кожа, глаза, мозговые
оболочки), и в органах и тканях, где обычно этот пигмент не встречается
(слизистые оболочки, кишечник, пищевод).
Пигментация кожи человека связана с адаптацией организма к интен-
сивности и длине волны природного УФ излучения, которое меняется
в зависимости от сезона года и широты проживания [8]. В экваториальных
и тропических широтах с максимальным уровнем солнечного УФ излучения
(с длиной волны близкой к 320-380 нм, UVA) повышенное содержание
меланина в тканях человека обусловлено фотозащитной функцией пигмента.
UVA индуцирует деструктивные процессы в организме, связанные с образо-
ванием синглетного кислорода, способствующего фотолизу фолиевой кислоты,
тимина и тимидина, а также возникновению раковых клеток [9]. В северных же
широтах интенсивность УФ излучения, необходимого для образования витамина
D3 (290-310 нм, UVB), снижается, и, соответственно, уменьшается содержание
в коже меланина, который препятствует фотосинтезу этого витамина.
При сезонном повышении уровня вредного УФ излучения защитная
пигментация кожи имеет временный характер - возникает загар. Механизм
образования загара до конца не изучен. Выделяют два основных пути
пигментации кожи под воздействием ультрафиолета. Так называемый «быстрый
загар» связан с фотоокислением меланина, присутствующего в эпидермисе, при
этом его окраска углубляется, а способность поглощать или отражать УФ
излучение увеличивается. Другой механизм требует больших временных затрат,
поскольку включает увеличение биосинтеза меланина в тканях и его
перемещение в приповерхностные слои кожи. В целом, загар дает лишь
умеренную защиту от УФ излучения, и, по-видимому, запускается в результате
экспрессии некоторых генов при получении ими информации об избыточном
облучении. При этом в гипофизе увеличивается синтез пептидного мелони-
ностимулирующего гормона (a-Msh) и, соответственно, синтез самого меланина
[10].

312
Химия природных низкомолекулярных соединений
Помимо фотозащитной функции меланинов, они участвуют в хелати-
ровании ионов металлов, терморегуляции, связьюании свободных радикалов,
а также проявляют свойства фотосенсибилизаторов и антибиотиков. В то же
время имеются данные о том, что фотовозбужденный меланин сам может стать
источником стабильных свободных радикалов, разрушающих ДНК [11].
Меланин образуется в специальных клетках эпидермиса - меланоцитах-
и перемещается в тканях в виде гранул (меланосом) в эпителиальные клетки.
Родимые пятна и родинки - врожденный либо приобретенный порок
развития кожи, клетки которой переполняются меланоцитами. У детей
грудного возраста родинки практически отсутствуют, но они проявляются
уже в первые годы жизни. Скорее всего, у новорождённых точечные пиг-
ментные пятна так малы, что их трудно заметить. В большом количестве
родинки появляются в период полового созревания вследствие гормональ-
ного всплеска. Веснушки, кстати, также появляются из-за неоднородности
распределения меланоцитов в эпидермисе. Учитывая гормональную природу
синтеза меланина, становятся понятными увеличение их количества и глу-
бины окраски в подростковом возрасте и весной (весенний гормональный
всплеск). Все меланоциты (за редким исключением, как, например, в воло-
сяных луковицах) способны формировать меланомы, являющиеся одной из
наиболее опасных разновидностей злокачественных опухолей.
Меланины, встречающиеся в человеческих тканях и органах, делят на
три группы: эумеланищ феомеланин и нейромеланин.
Эумеланин - наиболее распространенный полимерный пигмент, имею-
щий окраску от темно-коричневой до черной. Он образуется при фермента-
тивном окислении тирозина.
тирозин
ДОФА
дофахинон
но.
•соон
НО'
Н
5,6-дигидроксииндолин-
2-карбоновая кислота
дофахром
5,6-дигидроксииндол
индол-5,6-хинон-
карбоновая кислота
индол-5,6-хинон
БНГСА меланин
ВШ меланин
1- тирозингидроксилаза; 2 - тирозиноксидаза; 3 - БШ оксидаза

Глава 7. Разные группы природных соединений
313
На первом этапе при участии тирозингидроксилазы синтезируется
диоксифенилаланин (ДОФА). Через эту же стадию происходит синтез катехо-
ламинов (дофамина, норадреналина и адреналина) в надпочечниках. Однако
далее пути биосинтеза этих эндогенных аминов и эумеланина расходятся.
Последующее окисление ДОФА при участии тирозиноксидазы приводит
кортохинону - дофахинону, а из него в результате внутримолекулярного
присоединения аминогруппы к сопряженной двойной связи образуется индоль-
ное производное - дофахром. От дофахрома к полимерным меланинам ведут два
пути. В результате декарбоксилирования он превращается в 5,6-дигидрокси-
индол (Т)Ш), а при восстановлении - в 5,6-дигидроксииндолин-2-карбоновую
кислоту фШСА). Эти соединения, в свою очередь, подвергаясь действию
оксидаз, дают набор более глубоко окисленных веществ - ортохинонов. Они
содержат химически активные сопряженные двойные связи и нуклеофильные
центры, за счет которых и подвергаются полимеризации.
Феомеланины имеют окраску от желтой до красной. Рыжий цвет волос
обусловлен именно их присутствием. В этом случае в качестве одного из
строительных блоков сополимера выступает бензотиазиновый интермедиат,
образующийся при окислении 5-8-цистеинилдофа.
Наименее изучены нейромеланины. Интерес к ним связан с исследованием
патогенеза такого нейродегенеративного расстройства, как болезнь Паркинсона.
Первоначально предполагали, что биосинтетическим предшественником этого
типа меланинов выступает дофамин. Однако в 1985 г. в substantia nigra человека
был обнаружен 5-8-цистеинилдофамин, который также может быть инкорпо-
рирован в структуру биополимера. В настоящее время установлено, что
нейромеланин действительно состоит преимущественно из дофаминовых
фрагментов и лишь на 10-20 % из цистеинилдофаминовых [12].
Меланины, построенные исключительно исходя из 5,6-дигидроксииндола
или 5,6-дигидроксииндолин-2-карбоновой кислоты, можно получить синтети-
чески, однако, природные пигменты являются сополимерами. При этом
соотношение двух хиноидных компонентов в биополимерах, полученных из
разных источников, сильно отличается, и точное строение меланинов остается
terra incognita, несмотря на многочисленные эксперименты, проводимые с 1969
г. [13]. Используя известные исходные вещества, исследователи неоднократно
получали образцы синтетических меланинов, однако в полной мере
воспроизвести физико-химические свойства природных образцов до сих пор не
удалось.
5-8-цистеинилдофа

314
Химия природных низкомолекулярных соединений
DHICA-меланин DHI-меланин
До настоящего времени наиболее полным исследованием, проли-
вающим свет на строение эумеланинов, остается работа К. Кланси и Дж.
Симона, опубликованная ими в 2001 г., в которой методом атомно-силовой
микроскопии была установлена структура эумеланина, полученного из
секрета каракатицы Sepia officinalis [14,15]. Оказалось, что он состоит из
DHI-меланина, олигомерные ансамбли которого формируют «графитопо-
добную» сетку (рис 7.3). Слоистая структура стабилизирована за счет
л-стекинга и водородных связей. Три-четыре таких слоя образуют цилиндр
высотой 10.2-13.6 А и диаметром до 15 А. Из нескольких цилиндров
формируются нити, которые, в свою очередь, объединяются в жгуты.
Диаметр жгута может достигать 66 А.
Рис 7.3. Упаковка меланиновых агрегатов, выделенных
из секрета Sepia officinalis

Глава 7. Разные группы природных соединений
315
Микроорганизмы, в жизненном цикле которых меланины играют
ключевую роль, приспособились к существованию в экстремальных условиях
и занимают весьма необычные экологические ниши, такие, например, как
почва с высоким содержанием радионуклидов или стены разрушенного
атомного реактора в Чернобыле. Установлено, что под воздействием
ионизирующего излучения возрастает способность меланинов к переносу
электронов, что проявляется в четырехкратном увеличении их восстанови-
тельной активности по отношению к NADH. В условиях высокой радиации
клетки плесневых грибов Wangiella dermatitidis и Cryptococcus neoformans,
содержащие эти пигменты, демонстрируют усиленный рост по сравнению со
штаммами, у которых меланины отсутствуют [16]. Причины этих явлений
пока не ясны.
К этому массиву соединений относят вторичные метаболиты, у которых
ключевая функциональная группа амидная, но она не входит в состав пептида.
Такие вещества обнаружены у высших растений, морских организмов
и бактерий. Структурное разнообразие кислот и аминов, образующих амиды,
чрезвычайно велико. Обсуждать же имеет смысл только те вещества, у которых
выявлена выраженная биологическая активность или какие-либо другие
полезные свойства. Например, выделенные из листьев томатов амиды кумаровой
и феруловой кислот выполняют защитные функции, предохраняя растения от
поедания травоядными животными и от патогенов. Капсацин и нонивамид из
живицы Capsicum sp. обладают местно-анестезирующими свойствами.
Рокагламиды из листьев и ветвей Aglaia odor ata (Meliacae) - эффективные
инсектициды. Метаболиту октокоралла Telesto riisei №(2-фенилэтил)-8-гидро-
ксипентадекакарбоксамиду присущи цитотоксические свойства. Нуклеозидный
амид FR-900848 из Streptoverticillium fervens - мощный селективный ингибитор
роста волокнистых грибов. Его полный синтез описан в 1996 г. в работах сразу
двух исследовательских групп, руководимых А. Барреттом и Дж. Флэком
7.3. Амиды
амиды кумаровой и феруловой кислот,
R=H; ОМе
капсацин: R=-CH=CH-CH(CH3)2
нонивамид: R=-(CH2)3-CH3
[17,18].

316
Химия природных низкомолекулярных соединений
МеО
рокагламиды: R=OH, FR-900848
ОМе;
R^NEb, N(CH3)2
7.4. Полиэфиры
Среди всех групп природных соединений эта - самая новая.
Ее немногочисленные представители отличаются оригинальным строением
и чрезвычайно высокой нейро- или цитотоксичностью, есть среди них
и антибиотики. Моненсин - метаболит Streptomyces cinamonensis, вероятно, один
из наиболее примечательных представителей полиэфирных антибиотиков,
известных также как ионофоры. Эти соединения, проникая в мембраны, эффек-
тивно координируют ионы металлов и, подобно ионным каналам, осуществляют
их перенос через двойной липидный слой [19]. Аналогичными свойствами
обладают и некоторые полипептидные антибиотики, рассмотренные ранее
(см. разд. 5.5). Структурно моненсин представляет собой ансамбль тетрагидро-
пирановых, тетрагидрофурановых циклов и спирокеталей. Полный синтез этого
природного полиэфира осуществил Й. Киши с сотр. в 1979 г. [20], вскоре после
того, как им было описано получение более простого ионофора ласалосида [21].
Годом позже о своих достижениях в полном синтезе моненсина заявил
В. К. Стал [22].
Окадаевая кислота - токсин морских микроорганизмов динофлагел-
лятов Prorocentrun lima и Dinophysis sp. Однако впервые она была выделена
из губки Hlichondria okadai, которая так же, как и многие другие губки,
моллюски и рыбы, обитающие в тропических водах, питается динофла-
геллятами. Колонии таких микроорганизмов становятся причиной так
называемых «красных приливов». Токсические свойства окадаевой кислоты
обусловлены тем, что она ингибирует некоторые фосфатазы (блокирует де-

Глава 7. Разные группы природных соединений 317
бреветоксин А
бреветоксин В
В составе бреветоксина В объединены 11 колец и 23 стереоцентра, кроме
того этот нейротоксин, выполняющий функции «открывателя» Ыа+-каналов,
демонстрирует примечательную регулярность в расположении структурных
фосфорилирование сериновых и треониновых остатков в протеинах) и, как
следствие, выступает опухолевым промотором. Аналогичные свойства
отмечены еще у одного природного соединения полиоксигенированного
терпеноида - форболового эфира. Впервые полный синтез этой кислоты был
осуществлен в 1984 г. группой японских исследователей под руководством
М. Исоба [23]. В 1997-98 гг. о своих достижениях в этой же области
сообщили К. Форсис и С. Лей [24,25].
Сигватоксин - первый представитель пула конденсированных поли-
эфиров, продуцируемых динофлагеллятами, в структуре которых объеди-
няются циклы разных размеров от тетрагидрофуранового до девятичленного
кислородсодержащего, был выделен в 1961 г. в США (Гавайский универ-
ситет), а его строение установлено лишь в 1989 г.
Вторичные метаболиты Gymnodium breve Davis - бреветоксины В и А,
изолированные в индивидуальном виде в 1981 и 1986 гг. соответственно,
привлекли внимание сообщества химиков-синтетиков своей необычной
молекулярной архитектурой.

318
Химия природных низкомолекулярных соединений
фрагментов. Так, все кольца являются гяранс-сочлененными и содержат по
одному атому кислорода. Каждый такой эфирный атом, кроме первого
и последнего, окружен двумя сан-расположенными протонами или метальными
группами. Однако столь привлекательная структура бреветоксина В оказалась
синтетически трудно достижимой. После нескольких неудачных попыток
К. Николау с сотр. в 1995 г. сообщил, наконец, об успешном завершении двенад-
цаталетней одиссеи полного синтеза этого нейротоксина [26,27]. Чтобы его
собрать из отдельных фрагментов, понадобилось разработать новую технологию
конструирования циклических эфиров разного размера, которая включала регио-
и стереоселективные способы синтеза тетрагидрофурановых, -пирановых и -
оксепановых систем, исходя из специально полученных гидроксиэпоксидов;
радикальное объединение бис-тионолактонов в бициклические системы; фото-
индуцированное образование оксепанов из дитионоэфиров и многое другое.
Подробно синтез бреветоксина В описан в книге [27].
Бреветоксин А состоит из 10 конденсированных колец, в которых
имеется 22 стереоцентра, но его основное структурное отличие от
рассмотренного выше полиэфира заклюючается в наличии девятичленного
кольца. После десятилетия интенсивных исследований группа под
руководством К. Николау в 1998 г. осуществила полный синтез бреветоксина
А [28,29]. При этом так же, как и в случае бреветоксина В, получили развитие
новые технологии и стратегии, которые обеспечили доступ к 7-, 8- и 9-
членным конденсированным системам.
Майтотоксин своего рода рекордсмен по размеру молекулы не только
среди родственных эфиров, но и среди неполимерных веществ в целом.
Кроме того, он является самым токсичным соединением (ЛД5о=50 нг/кг) из
небелковых ядов [2].
майтотоксин

Глава 7. Разные группы природных соединений 319
глабрескол
7.5. Галоген-, фосфор- и серосодержащие соединения
К элементоорганическим природным соединениям относят только те
вещества, в молекуле которых присутствует связь элемент-углерод. В этот
массив не попадают сульфокислоты, многочисленные производные фосфорной
кислоты, комплексные соединения переходных металлов. Самыми известными
являются галоген-, фосфор- и серосодержащие природные продукты. Они не
образуют отдельного класса, так как описаны практически во всех рассмот-
ренных ранее классах природных веществ.
Галогенорганические соединения - самая обширная группа, в ней
насчитывается более 3000 представителей, и обнаружены они за последние три
десятилетия, главным образом, у морских обитателей. Наиболее распростра-
ненными являются хлорпроизводные, а наименее - йодсодержащие метаболиты,
но именно их представитель - /-тироксин - является гормоном щитовидной
железы человека, к тому же встречается у некоторых животных. Морские губки
Dysidea herbácea - источник двух хлорированных соединений N-метилиро-
ванного лейцина (изодисиденина и дикетопиперазина). Из губок Verongia sp.9
Adelas genus, Pachymatisma johnstoni выделены дибромпроизводные тирозина,
пирролкарбоновой кислоты и диметилтриптофана (6-бромгипафорин) [2].
Биологические свойства полиэфиров обусловлены их высокой прони-
кающей способностью, которую обеспечивают гидрофильные спиртовые и ли-
пофильные метальные группы. Кроме того, эфирные атомы кислорода эффек-
тивно координируют физиологически значимые ионы металлов, а спиро-
кетальные фрагменты проявляют выраженные электрофильные свойства, бла-
годаря чему эти молекулы могут необратимо связываться с протеинами
и нуклеиновыми кислотами.
Образуются полиэфиры в результате циклизации оксигенированных
производных изопреноидов или поликетидов. При полном гидроксили-
ровании сквалена образуется двенадцатиатомный спирт, внутримолекулярная
циклизация которого приводит к глабресколу. Спиро-кетали формируются из
продуктов окисления поликетидов, содержащих кроме гидроксильных групп
и карбонильную [2].

320
Химия природных низкомолекулярных соединений
/-тироксин
Вг
но,с
но-
NH2
Вг
дибромтирозин
Me
CI3C
Me
Me
О Me
изодисиденин
Br
Вг
4,5-дибромпиррол-5-
карбоновая кислота
CCI,
Me
"(//Ля,
Me
дикетопиперазин N-метил-
трихлор-/-лейцина
N(Me)3
6-бромгипафорин
Галогенированные соединения поликетидной природы с неразвегвленной
углеродной цепочкой выявлены среди метаболитов водоросли Genus
Bonnemaisonia. Из губок Xestospongía muta и Dysidea fragilis получены нена-
сыщенные бромированные жирные кислоты. Длинноцепочечные ацетиленовые
галогенпроизводные обнаружены у водорослей Diauluta sandiegensis,
а у Laurencia sp. - ряд бромацетиленов с восьмичленным эфирным циклом; изо-
мерный им поликетид с пирановым фрагментом - метаболит Aplysia dactylomela.
Йодлактоны полиеновых жирных кислот выделены из щитовидной железы
собак. Октокораллы Telesto riisei - источник хлорсодержащих простагландинов
(пунагландинов), некоторые из них обладают цитостатическими свойствами.
Содержатся в
водоросли
Genus Bonnemaisonia
Метаболит губки
Xestospongia muta
Метаболит губки
Dysidea fragilis
Источник - Diauluta
sandiegensis

Глава 7. Разные группы природных соединений
321
Источник -
Laurencia sp.
Метаболит
водорослей Aplysia
dactylomela
Йодлактоны, выявлен-
ные в щитовидной
железе собак
Пунагландин из
Telesto riisei
Бромпроизводные пирролов, обнаруженные у морских бактерий
Chromobacterium sp., демонстрируют высокую антибиотическую активность.
В целом поиск антибиотиков среди метаболитов морских обитателей,
главным образом микроорганизмов, проводится очень активно. Эти
биологические объекты отдалены от бактерий и грибов, обитающих на суше,
и вероятность быстрого развития устойчивости последних к действию новых
средств пока ничтожна. Наиболее распространенными галогенированными
гетероциклами являются производные индола. З-Хлор-, 3-бром- и 6-метокси-
3,5,7-триброминдолы встречаются у морских червей Ptychordata flava.
4-Хлориндол-З -уксусная кислота - гормон роста растений семейства
бобовых. С античных времен известен природный краситель алого цвета,
которым древние римляне красили ткани для мантий, - 6,6'-диброминдиго,
добываемый из моллюсков Murex bandaris. Галогенсодержащие алкалоиды
также представлены в основном индолами. Ронболитамидин В содержится
в асцидиях. Эпибатидин из секрета древесной лягушки Epipedobates tricolor
обладает выраженным анальгетическим действием [2].

322
Химия природных низкомолекулярных соединений
6,6'-диброминдиго ронболитамидин В эпибатидин
Галогенированные терпеноиды из морских организмов наиболее
распространены. Многие из них содержат одновременно атомы хлора
и брома. Встречаются даже такие типы углеродных остовов, которым нет
аналогов среди ранее известных групп соединений данного класса, например,
уникален сесквитерпен оппозитол.
Ck Me Me ci
Brv>v^X^>\sb<C^ Источник - пищеварительные железы
Т I морского зайца Aplysia californica
Голомон из красных водорослей Portiezia
hornemanii обладает противоопухолевой
активностью
Виолацен из водорослей Plocamium
violaceum
Лауринтерол из Laurencia intermedia
Хондрокол А из Chondrococcus hornemanii
Изокаеспитол из L. caespitosa
ОН

Глава 7. Разные группы природных соединений
323
Оппозитол из L. subopposita
Бромосфаерол из Sphaerococcus
coronopifolius
З-Галогенгвайазулены
Морские черви Acorn vorms являются богатыми источниками бром-,
хлорфенолов и хинонов. Эпоксид из Phychodera sp. обладает цитотоксичностью
в отношении клеток Р-388 in vivo (ICso=10 иг/мл). Из сине-зеленых водорослей
выделен ингибитор ВИЧ транскриптазы - амбидол А. В лишайнике Nephroma
laevigatum содержится хлорированный хинон-фенол.
эпоксид из амбидол А метаболит Nephroma
Phychodera sp. laevigatum
Биосинтетический механизм образования галогенсодержащих природ-
ных соединений окончательно не установлен. Однако, исходя из того, что
в большинстве случаев галоген расположен у наименее замещенного атома
углерода, а пероксидазы катализируют образование галогенпроизводных при
инкубировании их в смеси с перекисью водорода, органическим веществом
и галогенид-ионами, можно предположить, что атакующей частицей выступает
галогенид-катион, который образуется при ферментативном окислении
соответствующего аниона. В пользу электрофильной атаки как ключевой
стадии биосинтеза свидетельствует и тот факт, что если в молекуле при-
сутствуют бром и хлор при соседних углеродах, то бром находится у менее
замещенного атома, а хлор - у более замещенного. Это соответствует ме-

324
Химия природных низкомолекулярных соединений
ханизму с участием катиона брома и аниона хлора. К тому же среди
галогенированных природных продуктов большое количество ароматических
соединений, для которых электрофильное замещение - основное химическое
превращение.
Фосфорорганические соединения (ФОС) - самая малочисленная группа
элементоорганических веществ. Первый ее представитель (2-аминоэ-
тилфосфоновая кислота, АЕР) выделен из ТеггаЬутепа руп/огтгя в 1959 г.,
примерно тогда, когда были обнаружены и первые галогенпроизводные, но
сегодня их описано более 3000, а соединений фосфора немногим более
одного десятка. Источником ФОС являются исключительно микроорга-
низмы. Их метаболиты обладают гербицидными свойствами (биалафос из
.У. Wedmorensis, фосфонотриксин из БассаШкпх яр.) и проявляют
антибиотическую активность (фосфомицин из & Wedmorensis, плюмбемицин
из 5. РЫтЪеш, фосфидомицин из & Ьсмеп<Ыае и др.). Практическое
применение получили биалафос и фосфомицин. Биалафос - мощный
инсектицид, эффективный против обширной группы однолетних и много-
летних сорняков с достаточно коротким (в течение одного месяца) периодом
полураспада в природной среде, кроме того, он проявляет бактерицидную и
фунгицидную активность в отношении микроорганизмов и грибов, пора-
жающих растения.
о
п
о
НО-Р у/ Ме
он о
он
АЕР
фосфонотриксин
фосфомицин
он
фосфидомицин
плюмбемицин
биалафос
РЯ-33289 8. КиЬеИотигггш эиЪзр.
Indigoferus
К-26 АсИпотусез эр.

Глава 7. Разные группы природных соединений
325
Фосфомицин - специфический ингибитор 1-дезоксисилулоза-4-фосфат
редуктоизомеразы, которая катализирует ключевую стадию мевалонат-
независимого пути биосинтеза изопреноидов.
Биосинтез природных ФОС начинается с превращения фосфата
енольной формы пирувата (PEP) в органический фосфонат под действием
фермента РЕР-фосфомутазы. В результате образуется фосфонпируват (РпРу),
из которого могут быть получены ФОС с трехуглеродной цепочкой, а при
декарбоксилировании - двухуглеродные интермедиа™, окислительное
декарбоксилирование последних приводит к одноуглеродному фосфонату -
фосфонмуравьиной кислоте (PF). Эта кислота путем переэтерификации
превращается в фосфонпируват, изомеризация которого приводит к
соединению с двумя Р-С связями - фосфинату. Образование ФОС с четырьмя
углеродными атомами происходит путем присоединения ацетил-СоА по
кето-группе РпРу и последующего декарбоксилирования [2].
Ян он он
°|-
но2с О 1 он
2 он
PEP
[0]|-С02
?Н [О] но-^.
ОН II
II о ог_
О | PF
|РЕР
ОН
р^СО,Н
II
о
I-
-со,н
но2с" "о ^он
?\ П/Ме [CHJ у Н/Н ^о2 Aje00*4
А Ж *"Hnr^VPÍOH но/Г4-" "-он
нох он Н(^с он
Серосодержащие соединения обнаружены во всех организмах. Атом
серы в природных метаболитах может присутствовать в составе сульфидных,
сульфониевых, сульфоксидных и сульфонных групп. Сульфидная сера
представлена в тиолах (меркаптанах), сульфидах и полисульфидах. Тиолы
немногочисленны, но по своей биологической значимости занимают ведущее
место, достаточно назвать цистеин, кофермент А и кофермент М. Сульфиды
и тиоэфиры - более распространенные природные соединения. К ним
относятся аминокислота метионин и диаллилсульфид, содержащийся
в чесноке. Антибиотик резортиомицин из Streptomyces collinus и фунгицид
ниранин - тиоэфиры. Циклические сульфиды представлены витаминами
биотином и тиамином (см. гл. 6), серосодержащим алкалоидом неамфином из
Neamphius huxleyi и тиофеновыми соединениями растительного происхож-
дения, обнаруженными у Tagetes arecta, Artemisia sp. и др.

326
Химия природных низкомолекулярных соединений
Mev
Me
„он
Mev
о
Л.
Me
Me Me
он он
резортиомицин
ниранин
неамфин
К ди- и полисульфидам относятся аминокислота цистин, липоевая кислота
(см. гл. 6), антибиотик эсперамицин, диаллилдисульфид из чеснока, ряд
алкалоидов (см. гл. 4.4). Лентионин - основа запаха съедобных грибов Shiitake
Lentinus edodes, культивируемых в Японии. Из морских организмов Lissoclinwn
perforatum и L. varean выделено несколько ароматических три- ипентасуль-
фидов, получивших групповое название варацины. Эти соединения обладают
противоопухолевой активностью. Метаболит Aplidium- насыщенный цикли-
ческий трисульфид с бензольным и имидазольным фрагментом - проявляет
цитотоксические и антимикробные свойства.
ОМе
8^8
лентионин
МеО
ОМе
Me0-vA^s~~sN
4^1
NH-
варацины
ОМе
метаболит Aplidium
Диметил-Р-пропиотенин - первое природное сульфониевое производное,
выделенное из морских водорослей Polysiphonia fastigiata в 1935 г. Как
экзогенное вещество встречается у рыб и моллюсков, питающихся этими
водорослями. Соединение легко отщепляет диметилдисульфид, а в случае
одновременного декарбоксилирования может стать источником этилена.
8-метил-/-метионин содержится в капусте, кольраби, сельдерее, томатах.
8-аденозил-/-метионин - кофермент, участвующий в переносе метальных групп.
При декарбоксилировании in vivo в некоторых морских организмах S-аденозил-/-
метионин превращается в 8-аденозил-(8,)-3-метилтиопропиламин - проме-
жуточный продукт в синтезе природных полиаминов спермидина и спермина.
Циклопропановая сульфониевая соль - гониаулин - метаболит динофлагеллят
Gonyaulax polyedra.
Меу^
Me со"
со,
диметил-Р-
пропиотенин
Ме%
Ме^
S со
V
8-аденозил-(8>3-метилтиопропиламин гониаулин

Глава 7. Разные группы природных соединений
327
Сульфоксиды и сульфоны в природе встречаются редко, но, как
правило, в сочетании друг с другом или с атомами серы в ином валентном
состоянии: сульфоксидсульфон, сульфид-сульфон, дисульфид-сульфоксид.
Такие вещества характерны для растений семейства луковых, они являются
основой их антимикробного и фунгицидного действия.
метаболиты луковых (Allium)
7.6. Кумулены и ацетилены
В представляемую группу природных соединений входят те из них,
которые содержат ненасыщенные углеводородные фрагменты, образованные
с участием углерода в sp-гибридном состоянии. Очень редко соединения
содержат какую-либо одну из ненасыщенных функции, чаще всего встре-
чается сочетание нескольких кратных связей в одной молекуле. Поэтому их
можно определить как олефин-аллен-ацетиленовые соединения.
Кумулены (аллены, редко бутатириены) встречаются в каротиноидах:
из плодов растения Asparagus falkatus выделен капсонеоксанин, а из лепест-
ков Trollius europeus - неофлор и 6-эпинеофлор, в кожном покрове лягушки
Dendrobates histrioncus обнаружен алкалоид с ацетиленовым и алленовым
фрагментами, в экстрактах некоторых растений семейства Compositae
присутствует пирон, имеющий в боковой цепи алленовый и сульфидный
заместители.
Ацетиленовые производные распространены довольно широко, они
обнаружены во многих растениях, у животных и бактерий, но наиболее
богаты ими морские организмы, особенно губки. Эти соединения можно

328
Химия природных низкомолекулярных соединений
Ацетиленовые производные распространены довольно широко, они
обнаружены во многих растениях, у животных и бактерий, но наиболее
богаты ими морские организмы, особенно губки. Эти соединения можно
классифицировать, разделив на длинноцепочечные моноацетилены и полиа-
цетилены. Моноацетилены встречаются редко и всегда имеют в структуре
олефиновый фрагмент. Например, эйкозепин, выделен из морской губки
СпЬгоскаИпа уаэсиЫт вместе с серией гомологов Я- и 8-конфигураций.
?н К=-(СН2)13-СН(СН3)2;
-(СН2)10-СН(СНз)-(СН2)з-СН3;
СН -(СН2)9-СН=СН-(СН2)5-СНз;
-(СН2)9-СН=СН-(СН2)4-СН(СН3)2
Длинноцепочечные полиацетилены более разнообразны по строению
и более распространены в природных источниках. Из всех представленных
ниже соединений, только фалкаринол является метаболитом наземных
растений, остальные обнаружены в морских губках.
но
он
(CH2)9 = (СН2)7СН3
фалкаринол стронгилодиол В
он
петросинол триангулиновая кислота
Для очень многих природных полиацетиленов характерна высокая
цитотоксичность по отношению к различным линиям опухолевых клеток.
Эту активность связывают с ен-ин-ольными или диин-ольными фрагментами,
наличие которых в молекулах обусловливает их алкилирующие свойства.
Нуклеофильное замещение гидроксила обеспечено высокой стабильностью
образующегося сопряженного карбкатиона, а в качестве нуклеофилов
выступают пуриновые и пиримидиновые основания ДНК.
Кроме длинноцепочечных ацетиленов из природных источников были
выделены и необычные представители, например, ацетиленовое производное
с терпеновым углеводородным скелетом фрилингин. Из растения Artemisia
capillaris, используемого в китайской народной и официальной медицине для

Глава 7. Разные группы природных соединений
329
Me.
Me,
¡.0
Me
Ph,
•О
Ph
— Me
Me
фрилингин
капилларидины
Путь биосинтеза ацетиленовых соединений окончательно не выяснен.
Вероятно, это традиционные пути, главным образом поликетидный, а также
мевалоновый и шикиматный, ведущие к формированию соответствующих
углеродных скелетов. Но на какой-то из стадий последующих метаболических
превращений при участии специфической дегидрогеназы происходит дегидри-
рование олефинового фрагмента. Кумулены могут образовываться в результате
изомеризации метилен-ацетиленового фрагмента в условиях кислотно-основ-
ного катализа.
1. Марри Р. Биохимия человека. В 2 т. Т. 1 / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес,
В. Родуэлл ; [пер. с англ. В. В. Борисова и Е. В. Дайниченко ; под ред.
д-ра хим. наук. Л. М. Гинодмана]. - М.: Мир, 2004. - 381 с.
2. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений /
В. В. Племенков. - Казань, 2001. - 374 с.
3. Кнорре Д. Г. Биологическая химия / Д. Г. Кнорре, С. Д. Мызина. - М. :
Высшая школа, 2002. - 479 с.
4. Fischer, Н. Synthese des Hämatoporphyrins, Protoporphyrins und Hämins /
H. Fischer, K. Zeile // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1929. - Vol. 468. - P. 98.
5. The total synthesis of chlorophyll / [R. В. Woodward, W. A. Ay er,
J. M. Beaton et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1960. - Vol. 82. - P. 3800.
6. Woodward, R. B. The total synthesis of chlorophyll / R. B. Woodward // Pure
Appl. Chem. - 1961. - Vol. 2. - P. 383.
7. Nicolaou, К. С The art and science of total synthesis at the dawn of the
twenty-first century / К, С Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger,
P. S. Baran // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - Vol. 39. - P. 44.
8. Fuchs, J. Oxidative stress: oxidants and antioxidants / J. Fuchs,
L. Packer ; [ed. by H. Sies], - London : Academic Press, 1991. - 650 p.
9. Prota, G. Melanogenesis and Malignant Melanoma: Biochemistry, Cell.
Biology, Molecule Biology, Pathophisiology, Diagnosis and Treatment /
G. Prota, G Misuraca ; [ed. by Y. Hon, V. F. Hearing, F. Nakayama]. -
Amsterdam : Elsevier, 1996. - 312 p.
10. Miller, A. J. New insights into pigmentary pathways and skin cancer /
A. J. Miller, H. Tsao // British Journal of Dermatology. - 2010. - Vol.
162. - P. 22.
Литература

330
Химия природных низкомолекулярных соединений
11. Hubbard-Smith, K. Melanin both causes and prevents oxidative base
damage in DNA: Quantification by anti-thymine glycol antibody /
K. Hubbard-Smith, H.Z.Hill, G. J.Hill // Radiat. Res. - 1992. -
Vol. 130.-P. 160.
12. Catecholamine Research: From Molecular Insights to Clinical Medicine.
Advances in Behavioral Biology Series. Vol. 53. / [ed. by T. Nagatsu,
T. Nabeshima, R. McCarty, D. S. Goldstein ]. - Springer, 2002. - 560 p.
13. Thathachari, Y. T. Physical studies on melanins / Y, T. Thathachari,
M. S. Blois // Biophys. J. - 1969- Vol. 9. - P. 77.
14. Clancy, C. M. R. Ultrastructural organization of eumelanin from Sepia
officinalis measured by atomic force microscopy / C. M. R Clancy,
J. D. Simon // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40. - P. 1335.
15. Absolute rate constants for the quenching of reactive excited states by
melanin and related 5,6-dihydroxyindole metabolites: implications for
their antioxidant activity / [X. Zhang, C. Erb, J. Flammer, W. M. Nau] //
Photochem. Photobiol. - 2000. - Vol. 71. - P. 524.
16. Ionizing radiation changes the electronic properties of melanin and en-
hances the growth of melanized fungi / [E. Dadachova, R. A. Bryan,
X. Huang et al.] // PLoS ONE. - 2007. - Vol. 2. - P. 457.
17. Barrett, A. G. M. Total synthesis of the pentacyclopropane antifungal
agent FR-900848 / A. G. M. Barrett, K. Kasdorf// J. Am. Chem. Soc. -
1996.-Vol. 118.-P. 1103.
18. Synthesis of the polycyclopropane antibiotic FR-900848 via the Horeau
Gambit / [J. R. Falck, B. Mekonnen, J. Yu, J.-Y. Lai] // J. Am. Chem.
Soc. - 1996. - Vol. 118. - P. 6096.
19. Polyether antibiotics: naturally occurring acid ionophores. / [ed. by
J. W. Westley]. - New York : Marcel Dekker, 1983. - Vol. 2. - 415 p.
20. Schmid, G. Synthetic studies on polyether antibiotics. Total synthesis of
monensin. Stereocontrolled synthesis of the left half of monensin /
G. Schmid, T. Fukuyama, K. Akasaka, Y. Kishi // J. Am. Chem. Soc. -
1979.-Vol. 101.-P. 259.
21. A total synthesis of lasalocid A / [T. Nakata, G. Schmid, B. Vranesic et
al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1978. - Vol. 100. - P. 2933.
22. Collum, D. B. Synthesis of the polyether antibiotic monensin. 1. Strat-
egy and degradations / D. B. Collum, J. H. McDonald, W. C. Still //
J. Am. Chem. Soc - 1980. - Vol. 102. - P. 2117.
23. Synthetic studies toward marine toxic polyethers (1) a stereocontrolled
synthesis of the C-segnent of okadaic acid / [M. Isobe, Y. Ichikawa,
H. Masaki, T. Goto] // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25. - P. 3607.
24. Forsyth, C. J. An efficient total synthesis of okadaic acid / C. J. Forsyth,
S. F. Sabes, R. A. Urbanek // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119. -
P. 8381.

Глава 7. Разные группы природных соединений 331
25. Total synthesis of the protein phosphatase inhibitor okadaic acid /
[S. V. Ley, A. C. Humphries, H. Eick et al] //J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1.- 1998.-P. 3907.
26. Total synthesis of brevetoxin В. 1. CDEFG Framework /
[K. C. Nicolaou, E. A. Theodorakis, F. P. J. T. Rutjes et al.] // J. Am.
Chem. Soc.- 1995.-Vol. 117.-P. 1171.
27. Nicolaou К. C. Classics in total synthesis / К. C. Nicolaou,
E. J. Sorensen. - Weinheim : VCH, 1996. - 798 p.
28. Total synthesis of brevetoxin A / [К. C. Nicolaou, Z. Yang, G. Shi et al.]
// Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 264.
29. Palladium-catalyzed fimctionalization of lactones via their cyclic ketene
acetal phosphates. Efficient new synthetic technology for the construc-
tion of Medium and large cyclic ethers / [К. C. Nicolaou, G.-Q. Shi,
J. L. Gunzner et al] // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119. - P. 5467.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АДФ
- аденозиндифосфат
Ас
-ацетил
АКТГ
- адренокортикотропный гормон
АСР
- ацилпереносящий белок
АЛК
- 5-аминолевуленат
АЕР
- 2-аминоэтилфосфоновая кислота
АМФ
- аденозинмонофосфат
AIBN
- азобисизобутиронитрил
цАМФ
- циклический АМФ
СОХ
- циклооксигеназа
АПФ
- ангиотензинпревращающий
СоА
- кофермент А
фермент
АТФ
- аденозинтрифосфат
Cbz
- бензилоксикарбонил
БАВ
- биологически активное
Вп
-бензил
вещество
БК
- брадикинин
r-BuDMS
- /и-бугилдиметилсилан
ГПЭТЕ
- гидропероксидэйкоза-
Bz
- бензоил
тетраеноат
ГТФ
- гуаназинтрифосфат
/и-СРВА
- л*-хлорпербензойная кислота
ДНК
- дезоксирибонуклеиновая
DDQ
- 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-
кислота
бензохинон
ЖК
- жирные кислоты
DIBAL
- диизобугилалюминий гидрид
КРГ
- кортикотропин-релизинг-
DBU
- 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-
гормон
ен
ЛГ
- лютеинизирующий гормон
DMAPP
- 3,3-диметилаллилпирофосфат
ЛП
-липопротеины
FPP
- 2£,6£-фарнезилпирофосфат
лпнп
- липопротеины низкой
плотности
лпонп
- липопротеины очень низкой
GFPP
- 2£,6£,10£,14іБ-геранилфарнезил-
плотности
пирофосфат
лппп
- липопротеины промежуточной
Glc
- глюкоза
плотности
лпсп
- липопротеины средней
GPP
- геранилпирофосфат
плотности
нжк
- неэстерифйцированные
GGPP
- 2£,6£,10^-геранилгеранилпиро-
жирные кислоты
фосфат
нпвс
— нестероидные противовоспали-
ІРР
- изопентенилпирофосфат
тельные средства
ПАВ
- поверхностно активное
LOX
- липоксигеназа
вещество
пол
- перекисное окисление липидов
LT
- лейкотриены
РНК
- рибонуклеиновая кислота
PG
-простагландин
РСИ
- рентгеноструктурные исследо-
P
- фосфатный остаток
вания
сжк
- свободные жирные кислоты
SAM
- Б-аденозилметионин
тг
- триглицериды
TBS
- тя-бутилдиметилсилил
ФАД
- флавинадениннуклеотид
TES
- триэтилсилил
ФМН
- фл авинмононукл еотид
Tf
- трифлат
ФОС
- фосфорорганические соединения TIPS
- триизопропилсилил
хм
- хиломикроны
Thp
- тетрагидропиранил
цнс
- центральная нервная система
TX
- тромбоксаны

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
А
Абиетаны 81
Авенацин А 113
Агрохелин 200
Аденозинтрифосфат 296
Адонитоксин 108
Адреналин 34, 129, 217
Адренокортикотропный гормон 97
Азацитидин 201
Азитромицин 253
Аймалин 9,197
Аконитин 207
Акроницин 207
Актинидан 184, 207
Актиномицин 258
Аланозин 261
Алантолактон 75
Албиканол 68
Ализарин 140
Аллозамидин 199
Аллоимператорин 132
Аллоксантоксилетин 133
Алоэзин 137
Альдостерон 95,101
Амбидол А 323
Амброксид 80
Амброкс 80
Амброцеталь 80
Амикацин 247
Ампициллин 238
Амфотерицин В 256
Анабазин 184,215
Анатабин 184,215
Анатоксин 184
Ангелицин 133
Ангиотензины 1,11, III 34, 99
Ангиотензиноген 99
Андростерон 95
Андростендион 95,103
Анибин 185
Антирин 224
Антоцианидины 145
Антрахиноны 140
Антрациклины 249
Апигенин 159
Апиин 159
Аплизин 81
Аргемонин217
Ареколин 183
Арекаидин 183
Аристоланы 73
Аромадендраны 73
Артемизины 76
Аромадендрин 148
Асбеститан 79
Астацин 118
Астериксаны 77
Атизин 207
Атизираны 82
Атропин 181
Ауроны 168,146
Афлатоксины 136
Африкананы 77
Ацетил-СоА 16, 297
Ацетил-СоА-карбоксилаза 17
Ацетогенины 29
Ацил-переносящий протеин 17
Б
Баккатин 85,120
Басман 79
Батрахотоксин 177
Бентоцианин 202
Бекампициллин 238
4-Бензокумарин 146
4-Бензохромон 146
Бентоцианин 202
Бенфотиамин 270
Берберин 190
Биалафос 324
Билосеспен А 86
Биотин 17, 284
Биливердин 304
Билирубин 304
Бисаболаны 69, 70
Бифлавон 117,147
Биформен 80
Блеомицины 258, 259

334
Химия природных низкомолекулярных соединений
Борнан 57
Борнеол 64
Ботриококцин 87
Брадикинин 34,99
Бреветоксины 317
Брейлин 133
6-Бромгипафорин 320
Бромокриптин 194
Бромосфаерол 323
Бромтетрациклин 248
Бруцин 196
Бурбонаны 73
Буфадиенолиды 107
Буфотенин 177,192
В
Вазицинон 201
Валерананы 73
Валиномицин 256 •
Ванкомицин 258
Варацины 326
Варбурганаль 68
Варфарин 135
Веразин 208
Вербенол 64
ß-Ветивон 73
Виддрол 70
Викасол 294
Виллардин 201
Винбластин 198
Винкамин 198
Винкристин 198
«Винный лактон» 61
Виолаксантин118
Виолацен 322
Витамины:
-А 288
-Ві267,268
-В2 270
-В6 275
-В3 274
-В5 274
-В12279
-Вс277
-С 281
-D116,291
-Е 50,293
-Н17,284
-К 50,294
-U 287
-Р284
-РР272
Витраны 73
Витреналь 74
Виценистатин 255
Воски 44
Галактоцереброзид 43
Галактостатин 184
Галантамин 205
Галлотанины 154
Галогенгвайазулены 323
Галфордин 133
Гамаудол 128
Ганглиозиды 44
Геллебригенины 111
Гельминтоспораль 71
Гемитерпеноиды 48, 55
Гем 304, 309
Гемоглобин 304,305
Генистеин 149
Гентамицин 247
Генэзерин 195
Геосмин 75
Геранилнеролидол 86
Геранилпирофосфат 48, 57
Гераниол 10,47, 57,224
Гермакраны 73
Гетероауксин 192
Гиббереллины 83
Гигрин 181,213
Гидроксикинуренин 273
Гимбацин 183
Гинкгетин 160
Гиосциамин 181,210
Гиотрин 199
Гирсутин 225,227
Гиссошизин 224
Глабрескол 319
Глауцин 189
Гломерин 201
Гоитрин 199
Голомон 322

Предметный указатель
335
Гониаулин 326
Гордеин 217
Глюкокортикоиды 34
Гопаноиды114
Грамицидины 257
Граянотоксин 83
Гризеофульвин 157
Гумулен 77
Гумулон 56,129
д
Дактиномицин 258
Дальбергион 146
Дауномицин 141,249
Даурицин 189
Дауцен 71
Дегидроэпиандростерон 96,103
Дедунатон 152
Дезацетилфуроскаларол 87
11-Дезоксикортикостерон 95
11-Дезоксикортизол 96
2-Дезоксистрептамин 245
Дексаметазон 100
Декурсин 133
Дельфинидин 155,156
Демехлорциклин 248
Десмостерол 91
Дианталексин 202
Дибромтирозин 320
Дигидроантирин 225
11-Дигидрокортикостерон 95
Дигидрокверцетин 148
Дигидрокумарин 132
Дигидрокоринантеин 225
Дигидрохалкон 146
Дигитоксин 108
Дигоксин 108
Дикумарин 135
Диметил-р-пропиотенин 326
ДинопростЗЗ
Динопростон 33
Диосгенин 111,126
Диптокарпаин 200
Дисиденин 200
Дискарин D 205
Дитерпеноиды 78
Дихлорфлороглюцинол 162
Доксициклин 248
Доксорубимицин 249
Долихотелин 198
Дофамин 217
Дофахинон 312
Дофахром 312
Дрименол 68
Дубильные вещества 153
Дуннион 172
Дуокармицин 191
Е
Енаминомицин 262
Ж
Жеррардолин 200
Жиры И, 16
3
Запотидин 200
Зеатин 50,204
Зимостерол 91
Зонгорин 207
И
Идарубицин 249
Изобергаптен 133
Изодисиденин 320
Изокаеспитол 322
Изокариофиллен 72
Изопрен 47
Изотуйон 48
Изофлавоноиды 146
Изофумигаклавин В 178
Иллуданы 77
Имепинем
Индицин-К-оксид 186
Инозин 203
Инозитол 287
Интал 139
Иононы 50, 69, 290
Ипомеамарон 67
Иридодиаль 62
Иридоиды 57, 62
Иридомирмецин 62
Испананы 81

336
Химия природных низкомолекулярных соединений
й
Йервин 208
Йохимбин 196
К
Кадсуренон 152
Кадинаны 73
Калликреин 99
Каллистатин А 30
Кальцитриол 292
Камфан 63
Камфора 46,47, 119
Канамидины А, В 247
Каннабинол 130
Капнелланы 77
Капилларидины 239
Капсаицин 206
Капсацин315
Капсонеоксанин 327
Каран 57,63
Каратол 71
Карбапенем 243
Карбенициллин 238
Карбомицин В 254
Карвон 61, 65
Карденолиды 107
Кардиолипин 42
Карен 64
Каренин 138
Каринатон 152
Кариофиллен 72
Карнитин 22, 298
Карнитин-пальмитоилтрансферазы 22
Карминомицин 249
Каротины 118, 126,290
Каротиноиды 115
Кассаны 81
Кассипурин 200
Касторамин 177
Катехин 145
Каураны 82
Кафестол 83
Кверцетин 131,149,284
Келлин 138
Кетон Виланда-Мишлера 22
Кинуренин 273
Кислоты:
- абиетиновая 82
- абсцизовая 69
- ангеликовая 55
- арахидоновая 14,21, 33
- арахидиновая 13
- аскорбиновая 281
- бигеновая 13
- верноловая 15
- г/ис-вакценовая 14
- изо-валериановая 55
- галловая 130,153
- гениповая 62
- гиббереллиновая 83
- героновая 288
- гликохолевая 94
- глицирризиновая 114
- дигалловая 153
- дезоксихолевая 94
- иботеновая 199
- итаконовая 55
- каиновая 181
- каприловая 13
- капровая 13
- капроновая 13
- клавиципитовая 220
- клавулановая 243
- клупадоновая 14
- кориномекоевая 15
- коричная 131
-кофейная 164
- крепеновая 15
- «-кумаровая 163
- лануларовая 144
- лауриновая 13
- литохолевая 94
- лигноцериновая 13
- лизергиновая 193,220
- линолевая 14,21
- а-линоленовая 14,21,33
- у-линоленовая 14, 21,33
- липоевая 298
- масляная 13
- мартинеллиевая 228
- мелиссовая 13
- монтановая 13
- никотиновая 216,273
-олеиновая 14,21
- окадаевая 316

Предметный указатель
337
- оротовая 201
- пальмитиновая 13
- пангамовая 286
- пантотеновая 274
- пенальдевая 240
- пенилленовая 240
- пениллиевая 240
- пенилловая 240
- пеницилловая 240
- пинефолиевая 80
- пипеколиновая 183
- префеновая 163
- салициловая 130
- саррациновая 55
- сенециновая 55
- стеркуловая 15
- стеариновая 13
- таурохолевая 94
- тетроновая 86
- терриевая 262
- тиглиновая 55
- тиофановая 142
- триспоровая 50, 79
- трихоломовая 199
-троповая210,211
- туберкул остеариновая 15
-усниновая 166
- фенилпировиноградная 163
- феруловая 131
- фитановая 78
- фолиевая 277
- фосфатидиновая 42
- хальмугровая 15
- хинная 162
- хинолиновая 273
- хоризмовая 163
-церотиновая 44
- циклопиазоновая 220
- циннабариновая 202
- шикимовая 162
- эллаговая 153
- эперуевая 81
- эруковая 14
-хебулаговая 154
- фузаровая 185
Кларитромицин 253
Клейстантаны 81
Клейстантаны 81
Клиндамицин 260
Криптон 50
Кобаламин 279
Кодеин 179,218
Кодеинон210, 218
Кокаин 181,221
Кокцинеллин 188
Колхамин 206
Колхицин 179,180,206,218
Комбрестатин 144
Комплестатин 258
Конваллятоксин 108
Конгидрин 183
Кониин 183
Коницеин 183
Копаен 71
Копропорфирины 306
Коргликон 108
Коррин 280, 309
Кориандрин 137
Кориналин 189
Кортизол 95, 96, 125
Кортиколиберин 97
Кортикостерон 95, 97
Кофеин 180,203
Коэнзим А 297
Коэнзим М 300
Ксениафилленол 78
Ксантилетин 133
Ксантомматин 202
Ксантотоксин 132
Кубебин 131, 150
Кумаранохроман 146
Куместрол 134,146
Купаран 70
Куркумен 69
Куродаинол 59
л
Лавандулол 58
Лактивицин 199
Лактараны 77
Лактон Кори 36
Ланостан 88
Ланостерол 91,115
Лапахол 172
Лариксол 80
Латодоратин 172

338
Химия природных низкомолекулярных соединений
Лауринтерол 322
- кокосовое 16
Лейкотриены 33,34,39
- кукурузное 16
Лейкоантоцианидины 145,147
- лавандовое 57, 58
Лейкомицин 253
- льняное 16
Ленампициллин 238
-лимонное51, 60
Лентизин 204
- мятное 60
Лентионин 326
- оливковое 16
Лепторумол 137
- пальмовое 16
Лецитин 42
- подсолнечное 16
Лигнаны 150
- сливочное 16
Ликоподии 186
- соевое 16
Лизин 212
- хлопковое 16
Лимонен 47, 60
Матрин 52,188
Линалоол 47, 57
Матрицин 52,76
Линкомицин 260
Мегафон 152
Липиды 12, 42
Мезембрин218, 232
Лилоксигеназа 34,40
Меланин 310
Литранцепин 188
Мелатонин 192
Лобелии 183,214
Мелохинин 185
Логанин 63
Меллеин 134
Ломатин 133
Менахиноны 140, 294
Лонгифолен 72,120
Ментан 57
Лувангетин 133
Ментол 60
Луместрол 292
Меридин 229
Лумифлавин 271
8-Меркаптоментан 60
Лупинин 186, 231
Метациклин 248
Лупизофлавон 161
Метиленомицин А 262
Люотонин А 205
Метициллин 238
Лютеин 118
Мескалин 217
Люциферин 193
Мильбемицины 254
Мимозин 185
M
Миноциклин 248
Маалианы 73
Миоглобины 305
Маалиол 74
Мироэстрол 105
Магнолол 152
Миррин 230
Майтотоксин 318
Мирцен 47, 57,65
Маклюраксантин 143
Митомицины 262
Малонил-СоА 17
Миябенол 144
Мальвидин 155,156
Мурексин 198
Мангиферин 131,142
Моненсин 316
Маноалид 86
Монобактам 237
Маноилоксид 86
Монотерпеноиды 56
Маноол 80
Морфин175,180, 189,218
Маразманы 77
Мукоцин 30
Мармел оксид 57
Мурикатацин 30
Мартинеллин 228
Мускопиридин 177
Масла:
Мускарин 206
-арахисовое 16

Предметный указатель
339
H
Нарингенин 148,164
Наркотин 217
Нафтохиноны 140
Неамфин 326
Неотрамицин 203
Неофлавоноиды 146
Неофлор 327
Непетолактон 62
Нерол 57
Неролидол 66
Никотин 184,215
Никотинамид 272
Никотинамидадениндинуклеотид 273
Ниранин 326
Нитидин218
Нистатин 256
Новобиоцин 262
Нонивамид 315
О
Обоватол 152
Обтусенол 67
Оксациллин 238
Оксилипины 29
Окситетрациклин 248
Ооспорин 139
Оппозитол 323
Орнитин 212
Ороселон 56
Офиоболин А 87
Охратоксин 137
Охтоден 61
Оцимен 47,57
Оцименон 58
П
Пантетеин 274
Папаверин 180,189
Парахол 140
Партенолид 76
Р-Пачулен 76
Пачулиевый спирт 76
Пахикарпин 178,187
Пеганин201
Педикуленин 184
Пеларгонидин 155,156
Пеллетьерин 183,214,228
Пенам 237
Пенем 237
Пеницилламин 240
Пенициллины 237
Пеонидин 155,156
Пероксидаза 35
Петросинол 328
Петунидин 155
Пилокарпин 198
Пимараны 81
Пинан 57, 63
Пинены 46, 48, 64
Пинорезинол 165
Пиносильвин 144
Пиолютеорин 303
Пиохеллин 200
Пиоцианин 202
Пиперин 179
Пиретрозин 52
Пиридоксаль 275
Пиридоксальфосфат 213
Пиридоксин 275
Пирролохинолинхинон 300
Пироны 129,132
Пирроттетин 144
Плазмологены 42
Пластохиноны 140
Платифиллин 186
Плокаменон 59
Плюмбагин 140
Плюмбемицин 324
Подофиллотоксин 131,150
Полигодиаль 68
Порантерин 222
Порантерицин 188
Порфирины 303
Порфобилиноген 303
Прадимицин 251
Прегненолон 96,103,104
Преднизолон 100
Прекокцинеллин 230
Преплокамен А 59
Преуссин 262
Прогестерон 95, 96, 103, 104, 126
Продигиозины 303
Пропионил-СоА 24
Простагландины 31

340
Химия природных низкомолекулярных соединений
Простациклин 32,33
Простациклинсинтаза 35
Протоиллуданы 77
Протопорфирин 306
Протостерол 115
Псилоцибин 192,219
Псевдоптероксазол 207
Псевдоэфедрин 206
Псорален 132
Птерозины 77
Птероксилин 138
Птерохроманол 138
Пулегон 61
Пумилиотоксин С 177
Пунагландин 321
Р
Рабелломицин 251
Рахелмицин 191
Резвератрол
Резединин 199
Резерпин 9,175,197
Резистомицин 251
Резортиомицин 326
Ренин 99
Ресцинамин 197
Ретинол 288
Ретронецин214
Рибофлавин 270
Риккардин 144
Рифамицины 254
Рифампицин 255
Риппертан 79
Рицинин 185
Розаны 81
Рокагламиды 316
Роквефортин 178
Ронболитамидин В 322
Ротундин 189
Ротеноны 167
Руброфузарин 137
Рутин 149,284
С
Сакситоксин 178
Саламандрин 177
Сангвинарин 190
Сангивамицин 205
Санциклин 248
а-Сантонин 47, 75
Сапонины 111
Саррацин-1Ч-оксид 186
Саркомицин А 262
Сафранальбі
Свертианин 142
Сейхеллен 76
Секологанин 10,63,224
Селинаны
Селинидин 133
Сенеподин G
Сенецифиллин-Ы-оксид
Серпентин 197
Серотонин 192,219
Сеселин 133
Сестерпеноиды 85
Сибиромицин 203
Сигватоксин 317
Синестрол 105
Ситостерол 116
Сканделин 133
Сквален 49, 87,91
Скваленоксид 91
Скваленэпоксидаза 91
Склареол 80
Скополамин 181
Скополетин 132
Скутианин-J 205
Соланидин 208
Соласодин 208
Софоридин 188
Спартеин 186,215
Спектинамин 245
Спиростанолы 111
Спонгианы 81
Спонгианалид А 86
Стахидрин 181
Стеганацин 152
Стеганы 151
Стеригматоцистин 136
Стейрактинаны 74
Стивенсин 205
Стигмастерол 116,126
Стильбены 131,143
Стрептамин 245
Стрептозотоцин 261

Предметный указатель
341
Тритерпеноиды 48, 87
Трихотецин 70
Тромбоксаны 33,38
Тромбоксансинтаза 35
Тромбин 34
Тропин210
Тропинон 220
Тубулозин 225,227
Туберцидин 205
Тубокурарин 189
Туйан 57, 63
Туйен 64
Турицин 181
У
Убихиноны 50,140
Углеводород Дильса 54,299
Умтатин 138
Уридиндифосфатглюкоза 300
Уропорфирины 306
Ф
Фалкаринол 328
Фарнезен 66
Фарнезол 66
а-Фелландрен 60
Р-Фелландрен 50
Феницин 139
Фенолкарбоновые кислоты 129,131
Фенхан 64
Феруленол 132
Физовенин 195
Физостигмин 195
Филлокладаны 82
Филодульцин 137
Финастерид 106
Фитоен 49
Фитоин 117
Фитол 78
Фитофлуин 117
Флаван 145
Флавасперон 137
Флаваноиды 180
Флавон 168
Флаванол 145
Флаванон 168
Флавинмононуклеотид 272
Стрептомицин 246
Стриктосидин 10, 224
Стрихнин 196
Стробаны81
Стронгилодиол В 328
Строфантин 108
Сульбактам 243
Сульфазецин 245
Сферофизин 43, 206
Сфинголипиды 43
Сциллиглаукозидин 111
Т
Таксоиды 79, 84
Таксол 85,120
Тал ампициллин 238
Танин 130,131,147,153
Таншинон 82
Теданолид 255
Тейкопланин 258
Теобромин 203
Теофиллин 203
Терпин 60
Терпинен 60
Терпинолен 60
Тестостерон 102,104
Тетрагидроканнабинол 50
Тетрациклин 248
Тетродотоксин 178
Тиамин 268
Тиаминпирофосфат 268
Тигемонам 245
Тиенамицин 244
Тимол 61
Тиокиназа 22
Тирозин 130
Трахилобаны 82
Триамцинолон 101
Тригонелин 184
Триптофан 184,191,193,203,212,216
Товоксантон 143
Тойкамицин 205
Токоферолы 293
Томаимицин 203
Томатидин 208
Торбамицин 247
Тотараны 81
Триптамин 10,191,192,218,219

342
Химия природных низкомолекулярных соединений
Фломоксеф 244
Флуметазона пивалат 101
Флутамид 106
Форбол 84
Форсколин 80
Формилкинуренин 305
Фосфидомицин 324
Фосфомицин 324
Фосфолипиды 12,42
Фосфонотриксин 324
Фраксинол 132
Фрилингин 329
Фукостерол 116
Фумигатин 139
Фуростанолы 111
Фтихол 262
X
Халенохинол 251
Халконы 146,168
Хамазулен 76
Хамаэцинон 75
Ханоклавин 178
Хельмискапен 74
Хибаны 82
Хинидин 188
Хинин 188
Хиноны 139,173
Хиподамин 230
Хелидонин 189
Хельмискапен 74
Хлорамфеникол 260
Хлорофилл 304
Хлорофлавонин 165
Хлортетрациклин 248
Холестерол 88, 90, 92, 96, 102
Холин 286
Холекальциферол 116
Хомерин 184
Хондрокол А 322
Хризантема™ 57,63
Хромоны 145
ц
Цедрен 71
Цедрол 71
Цермизин С 227
Церамид 43
Цефадроксил 242
Цефазолин 242
Цефалексин 242
Цефалоспорин С 242
Цефалотаксин 218
Цефметазон 242
Цефотаксим 242
Цефтриаксон 242
Целанид 108
Цембрен 79
Церумбон 77
Цетин 45
Цефем 242
Цианидин 155,156
Циклоартенол 115
Циклонеродиол 69
Циклооксигеназа 34
Циклопептин 203
Циклосейхеллен 76
Циклосерин 256
Циклоцитрали 61
Циластатин 244
Цимарин 108
Цинхонин 188
1,8-Цинеол 61
Ципротеронацетат 106
Цитизин 180,186,215
Цитиколин 299
Цитогенин 136
Цитокенин 50
Цитраль 47, 65
Цитохромы 305
Ш
Шизандрин 152
Э
Эквиленин 123
Экгонин 181
Эленолид 62
Элеодендрозид 110
Эмбелин 140
Эметин 189,225,227
Эмодин 140
Энтеродиол 151
Энтеролактон 151

Предметный указатель
343
Эргозин 194
Эргокальциферол 291
Эргокриптин 194
Эргокорнин 194
Эргокристин 194
Эрголин 193
Эргометрин 194
Эрготамин 194
Эрготионеин 198
Эргостерол 115
Эремофиланы 73
Эриодиктиол 167
Эритралин217
Эритрокруорины 305
Эритромицин 252,253
Эрнандульцин 69
Эпибатидин 182
6-Эпинеофлор 327
Эскулетин 132
Эстриол 104, 125
Эстрон54, 95,104, 125
Эхинопсин 188
Эфедрин 206,217
17а-Этинилэстрадиол 105
Эудесманы 73, 75
Эукарвон 65
Эусидерин 152
Эхинулин 219
Ю
Ювабион 69
Ювенильные гормоны 66
Юглон 140
Юненол 74

Министерство образования и науки, молодежи и спорта Украины
Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина
В. В. Липсон
ХИМИЯ ПРИРОДНЫХ
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Учебное пособие
Рекомендовано Министерством образования и науки,
молодежи и спорта Украины
Харьков -2013

Навчальне видання
Ліпсон Вікторія Вікторівна
ХІМІЯ ПРИРОДНИХ НИЗЬКОМОЛЕКУЛЯРНИХ
СПОЛУК
Навчальний посібник
(Рос. мовою)
Коректор А. І. Полякова
Комп'ютерне верстання О. О. Літвінова
Макет обкладинки О. О. Літвінова
Формат 60x84/16. Ум. друк. арк. 25,84. Тираж 300 пр. Зам. № 0111.
61022, Харків, майдан Свободи, 4
Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна
Видавництво ХНУ імені В. Н. Каразіна
Надруковано з готових оригінал-макетів у друкарні ФОП Азамаєв В. Р.
Єдиний державний реєстр юридичних осіб та фізичних осіб-підприємців.
Запис №24800170000026884 від 25.11.1998.
Свідоцтво про внесення суб'єкта видавничої справи до державного реєстру видавців,
виготівників і розповсюджувачів видавничої продукції.
Серія ХК № 135 від 23.02.05р.
м. Харків, вул. Познанська 6, к.84 тел. (057) 362-01-52
е-таі1:Ьоок&Ьгік@гатЬ1ег.ги