Пептиды. Том 1 - Шредер Э., Любке К.

Автор: Шредер Э. Любке К.
Теги: органическая химия химия органические соединения химические соединения
Год: 1967
Похожие
Общая органическая химия. Том 10. Нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, белки
Химический синтез пептидов
Аминокислоты. Пептиды. Белки
Очерк химии природных соединений
Текст
                    *эК.
ю

The Peptides
by
EBERHARD SCHRODER
and
KLAUS LOBKE
Hauptlaboratorium der Schering AG
West Berlin, Germany
Translated by Erhard Gross
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland
VOLUME I
METHODS OF PEPTIDE SYNTHESIS
1965
ACADEMIC PRESS NEW YORK AND LONDON
Э. Шредер, К. Любке
ПЕПТИДЫ
ТОМ 1
Перевод с английского
канд. хим. иаук Э. М. БАМДАС и канд. хим. иаук А. А, КИРЮШКИНА
Под редакцией
академика М. М. ШЕМЯКИНА и доктора хим. наук Ю. А. ОВЧИННИКОВА
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР» МОСКВА 1967

УДК 547.964.4
Двухтомная монография представляет собой уникальный труд
в важной и бурно развивающейся области биоорганической
химии — химии пептидов. Значение полипептидов определяется теми
разнообразными биологическими функциями, которые они
выполняют (гормоны, ферменты, антибиотики и др.). Авторам
удалось сконцентрировать колоссальный литературный материал,
включающий практически все работы по синтезу пептидов с 1950
по 1964 г. (около 3000 работ). В книге рассмотрены последние
методические и синтетические достижения химии пептидов,
причем основное внимание уделено наиболее современным и
перспективным методам.
Книга представляет интерес не только для специалистов в
области химии пептидов, но и для широкого круга
исследователей, работающих в различных областях биохимии,
биоорганической и органической химии. Как исчерпывающее руководство она
будет полезна также для студентов старших курсов и
аспирантов, специализирующихся в области биоорганической химии.
Второй том выйдет в свет в 1968 г.
Редакция литературы по химии
Инд. 2-5-3
Э. Шредер, К. Любке
ПЕПТИДЫ том1
Редактор И. В. Алексеева
Художник А. Д. Смеляков Художественный редактор Я. А. Фильчагина
Технический редактор Е. С. Потапенкова
Сдано в производство 5/IV 1967 г. Подписано к печати 25/VIII 1967 г. Бумага тип. № 2.
б0х90У16-15,5 бум. л., печ. л. 31. Уч.-изд. л. 35,21. Изд, №8/3911. Цена 2 р. 63 к.
Зак. 650.
Темплан 1967 г. изд-ва «Мир», пор. № 77
F
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»
Москва, 1-й Рижский пер., 2
Ленинградская типография № 2 имени Евгении Соколовой
Главполиграфпрома Комитета по печати при Совете Министров СССР.
Измайловский проспект, 29.
ПРЕДИСЛОВИЕ
За последние годы химия пептидов выросла в одну из
наиболее актуальных областей современной биоорганической химии.
Этот прогресс связан прежде всего с исключительным
биологическим значением пептидно-белковых веществ, выполняющих в
живом организме самые различные функции. Действительно,
число сравнительно простых по строению природных пептидов,
обладающих высокой и разносторонней физиологической
активностью (гормоны и другие биорегуляторы, антибиотики и т. п.),
исчисляется сейчас многими десятками и продолжает неуклонно
расти. В то же время изучение химии пептидов создает
фундамент для выяснения строения и механизма биологического
действия белковых веществ, в первую очередь ферментов.
Стремительное развитие химии пептидов требует
систематического обобщения новейших результатов в этой области,
поскольку почти каждый год характеризуется качественными
изменениями в ее развитии. С этой точки зрения широкоизвестная
монография Дж. Грииштейна и М. Виница «Химия аминокислот
и пептидов», вышедшая в английском издании в 1961 г. и в
русском переводе в 1965 г. (издательство «Мир»), сохраняя
многие положительные стороны, характерные для этой книги, уже
в значительной мере не отражает современного состояния
химии пептидов.
Предлагаемая вниманию читателей книга является
переводом первого тома двухтомной монографии Э. Шредера и К.
Любке, вышедшей в свет в США в 1965 г. Эта монография — наиболее
современное и полное руководство по химии пептидов,
охватывающее широкий круг вопросов выделения, установления
строения и синтеза веществ пептидной природы, включая и краткую
характеристику их биологических свойств.
Первый том монографии посвящен методам синтеза
пептидов. В нем достаточно полно рассмотрен весь арсенал
синтетической пептидной химии, включающий наиболее широко
применимые N- и С-защитные группы, а также способы образования
пептидной связи. В основном обсуждаются классические
методы синтеза, которые в настоящее время достаточно хорошо
разработаны и вполне оправдывают себя при получении
относительно простых пептидов. Значительное место уделено также
синтезу атипичных пептидов, в частности депсипептидов, где
имеются свои специфические методические проблемы,
разрешенные в последние годы. Более кратко обсуждены в книге
новые приемы синтеза пептидов, прежде всего синтез на
полимерном носителе. Сравнительно мало места уделено анализу

6 Предисловие
и сопоставлению возможностей различных синтетических
методов, хотя это особенно важно в отношении синтеза
высокомолекулярных полипептидов и низших белков и эта проблема
приобретает сейчас первостепенное значение. Здесь следует
подчеркнуть, что классический пептидный синтез, по-видимому, начинает
приближаться к границам своих возможностей, и для
получения более высокомолекулярных белков потребуется разработка
новых принципов построения пептидной цепи, где, по нашему
мнению, одним из наиболее перспективных может оказаться
направленное регулирование биосинтетического аппарата
клетки, реализующего построение белковых молекул.
Подготавливаемый к изданию в русском переводе второй том
монографии* посвящен вопросам выяснения структуры и синтеза
природных пептидов и обсуждению их биологических свойств, а
также зависимости между строением и биологической
активностью пептидов.
Основным достоинством настоящей книги является очень
полное отражение работ в области синтеза пептидов вплоть до
конца 1964 г. Фактический материал представлен в виде таблиц,
облегчающих нахождение нужного соединения, а также той или
иной методической рекомендации. В отличие от монографии
Дж. Гринштейна и М. Виница, служащей практическим
руководством по химии пептидов с описанием экспериментальных
методик, данная монография имеет скорее справочный характер,
в значительной степени помогая ориентироваться в обширной
литературе. Чрезвычайная лаконичность изложения,
по-видимому, в известной степени неизбежная при стремлении'достаточно
полно охватить весь фактический материал, является одним из
недостатков книги, поскольку довольно часто рассматриваемые
вопросы описываются в виде суммы отрывочных данных, что
затрудняет их правильное понимание.
Авторы книги в основном пользуются символикой и
номенклатурой, рекомендованной комиссией Международного союза
чистой и прикладной химии для аминокислот, пептидов и
белков. Эти рекомендации, основанные на использовании
латинской транскрипции, представляются вполне целесообразными, и
мы считаем, что их следует применять в советской химической
и биохимической литературе.
Предлагаемая книга, несомненно, окажется интересной и
полезной для широкого круга исследователей, работающих в
области химии и биохимии аминокислот, полипептидов и белков.
Перевод глав I—III выполнен канд. хим. наук Э. М. Бамдас,
глав IV—X — канд. хим. наук А. А. Кирюшкиным.
М. Шемякин, Ю. Овчинников
* Выйдет в свет в 1968 г.
ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРОВ
Необходимость публикации новой монографии по химии
полипептидов была вызвана тем, что за период, прошедший со
времени появления последнего обзора, были достигнуты
значительные успехи в методике экспериментальной работы.
Поэтому мы решили дать полный обзор современных методов
пептидного синтеза и их применения для получения биологически
активных полипептидов.
Первый том монографии «Пептиды» имеет подзаголовок
«Методы синтеза пептидов»; в нем детально описаны защитные
группы, индивидуальные аминокислоты и методы создания
пептидной связи. В последующих главах первого тома
рассматриваются отдельные специальные вопросы. Мы попытались
сосредоточить основное внимание на тех вопросах, которые
представляют интерес для химика, работающего в области синтеза
пептидов. В соответствии с этим методы, которые интересны лишь с
теоретической точки зрения и которые не нашли широкого
применения в синтезе биологически активных полипептидов, будут
рассмотрены только вкратце. Поскольку материал во всех разделах
книги представлен весьма полно, в некоторых случаях было
довольно трудно избежать повторения отдельных частных вопросов.
Второй том монографии имеет подзаголовок «Синтез,
нахождение в природе и действие биологически активных
полипептидов». В нем основное внимание уделяется синтезу
биологически активных полипептидов и их аналогов. Кратко
рассматриваются также вопросы, связанные с биогенезом, выделением,
установлением строения и активностью биологически активных
природных полипептидов.
При написании этой книги было использовано около 3000
оригинальных работ, причем авторы обращались к
реферативным журналам или кратким аннотациям только в тех случаях,
когда сами работы были опубликованы на японском или
китайском языке. Авторы стремились к возможно более полному
обзору всех публикаций по синтезу пептидов, начиная по крайней
мере с 1950 г. Литература просматривалась вплоть до конца
1964 г. Для того чтобы читатель мог иметь обзор всей
литературы по химии пептидов, в каждом томе приведена полная
библиография.
Синтетическая пептидная химия, являющаяся в настоящее
время пограничной областью между препаративной
органической химией и биохимией, прошла в своем развитии за
последние 60 лет периоды бурного развития и относительного застоя.
Классические исследования Э. Фишера и Т. Курдиуса
явились основой для выяснения основных элементов структуры бел-

8 Предисловие авторов
ков и привели к синтезу пептидов, содержащих до 19
аминокислотных остатков. За этими исследованиями последовал период
сравнительно медленного развития. Следующий скачок начался
в 1932 г., когда М. Бергманн и его ученики предложили
применять карбобензоксильиую группировку. Эта защитная группа,
имеющая большое значение и в настоящее время, в комбинации
с хлорангидридным и азидным методами применялась при
синтезе большого числа стерически однородных пептидов. М.
Бергманн в сотрудничестве с Дж. С. Фрутоном, Дж. П. Грннштейном,
К. Гофманом, Е. Л. Смитом, В. дю Винье и Л. Зервасом
использовал полученные таким образом пептиды для выяснения
субстратной специфичности ферментов. Все же имевшиеся в этот
период в распоряжении ученых методы синтеза не позволяли
подойти к синтезу высших пептидов; немалую роль играло и
отсутствие эффективных аналитических методов контроля.
Период с 1944 по 1954 г. был ознаменован развитием
аналитических методов, современной техники разделения веществ, а
также выяснением строения белков. Базой для дальнейшего
развития и усовершенствования методики синтеза пептидов явилось
введение в практику исследовательской работы хроматографии
на бумаге, препаративной колоночной хроматографии,
значительно более широкое применение электрофореза и противоточ-
ного распределения и, наконец, выяснение структуры оксито-
цина В. дю Винье и Г. Таппи и установление строения инсулина
Ф. Сэнджером. После того как был успешно завершен синтез
окситоцина, основные усилия исследователей были направлены
на получение других биологически активных полипептидов. Это
характерно для химии пептидов и на сегодняшний день. В
течение всего лишь нескольких лет некоторые биологически
активные полипептиды были синтезированы в таких количествах, что
стало возможным проводить их фармакологическое и
медицинское изучение. Эти соединения в настоящее время начинают
находить терапевтическое применение. Синтез аналогов этих
пептидов сыграл важную роль в понимании связи между строением
и действием биологически активных полипептидов.
После опубликованного в 1949 г. обзора Дж. С. Фрутона в
1956 и 1957 гг. соответственно появились обзоры по методам
синтеза пептидов В. Грассмана и Э. Вюнша и М. Гудмана и
Дж. В. Кеннера. В вышедшем в 1961 г. трехтомнике Дж. Грин-
штейна и М. Виница «Химия аминокислот и пептидов»
подробно рассмотрена не только синтетическая сторона химии
пептидов, но и аналитические методы, индивидуальные
аминокислоты и физико-химические проблемы.
Май 1965 г. Э. Шредер, К. Любке
Номенклатура
аминокислот и пептидов
Номенклатура, использованная в этой книге для
аминокислот, пептидов и пептидных гормонов, базируется на
предложениях, изложенных в следующих работах:
1. Brand Е., Ed sail J. Т., Ann. Rev. Biochem., 16, 224 (1947).
,2. Bricas E., Fromageot C./Advan. Protein Chem., 8, 1 (1953).
3. Goodman I. M., Kenner G. W., Advan. Protein Chem. 12, 465
(1957).
4. Schwyzer R., Chimia (Aarau), 12, 53 (1958).
5. Committee on Abbreviations of the American Society of Biological
Chemists, 1959. s
6. IUPAC, Section of Biological Chemistry, Nomenclature Commission
1960; J. Biol. Chem., 237, 1381 (1962). ■
7. Гринштейн Дж., Виниц М., «Химия аминокислот и пептидов»
изд-во «Мир», Москва, 1965.
8. Schwyzer R.f R u d i n g e r J., Wiinsch E., Young G. Т., «Fifth
European Peptide Symposium» (Young G. Т., ed.), Macmillan (Perga-
mon), New York, 1963, p. 261.
А. СОКРАЩЕНИЯ НАЗВАНИЙ АМИНОКИСЛОТ
1. Индивидуальные аминокислоты упоминаются в тексте под
соответствующими полными названиями. Сокращения
применяются только в таблицах, схемах реакций и для обозначения
пептидов.
2. За исключением нескольких случаев, сокращенное
название состоит из первых трех букв тривиального наименования
аминокислоты (см. таблицу сокращений в конце этого раздела).
В тех случаях, когда аминокислота не имеет тривиального
наименования, используется английское химическое название и
сокращенное обозначение включает первые три буквы этого
названия. Структурно родственные аминокислоты имеют
родственные сокращения. Первая буква сокращенного названия
аминокислоты в обозначениях как отдельных аминокислот, так и
пептидов всегда выделяется в виде заглавной.
3. Сокращение обозначает остаток соответствующей
аминокислоты. Формула однозначно отражает свободную
аминокислоту или свободный пептид лишь в том случае, если она имеет
Н— на N-конде или —ОН на Оконце. Аминогруппу всегда

10 Номенклатура аминокислот и пептидов
располагают слева, карбоксильную группу — справа. Боковые
цепи пишут сверху или снизу от основной пептидной цепи:
СН3 СН3
NH—СН—СО = Ala H—NH—СН—СО—ОН = Н-А1а-ОН
H-Val-Leu-Ala-OH
Если участок пептидной цепи имеет неустановленную
аминокислотную последовательность, то его заключают в скобки, а
символы аминокислот внутри скобок разделяют запятыми:
H-Pro-Val-Leu-(Ala, Olu, Asp, Pro)-Arg-Glu-OH
4. Другие обозначения используют в следующих случаях:
а) В случае аминокислот, не содержащих а-аминогруппу
или имеющих дополнительную аминогруппу в другом,
необычном положении, указывают это положение:
P-Ala Y-Abu p,v-Abu
б) При обозначении изомерных аминокислот к сокращению
изосоединения добавляют префикс I (уизолейцина Пей),
а к сокращению неразветвленного изомера — префикс N:
Leu lieu Val Nval
в) Сокращениям оксиаминокислот, не имеющих
собственного тривиального наименования, предшествует
префикс «Ну»:
Hypro Hylys
Положение гидроксильной группы может быть указано
стоящей впереди греческой буквой:
6-Hyiys
г) Префиксы «гомо» (на одну СН2-группу больше) и «нор»
(на одну СН2-группу меньше) не сокращаются:
Homoarg Norarg
д) Заместитель у N-замещенных аминокислот располагают
в виде его обычного сокращения перед сокращенным
названием аминокислоты и отделяют от последнего точкой
(если эта замещенная аминокислота не имеет
собственного тривиального наименования). Заместитель при
аминогруппе можно также выделить префиксом N:
N-метилвалин = Me-Val или N-Me-Val
Обозначение С-замещенных аминокислот всегда включает
префикс С. В некоторых случаях углеродный атом, у которого
имеет место замещение, приходится указывать более точно:
C-Ph-Oly Са-Ме-А1а
Б. Сокращения названий защитных групп И
е) Cys — обозначает цистеин, (Cys)2 — цистин. Цистинсо-
держащие пептиды лучше всего изображать в две
строки, например:
Цистинил-^ис^валиллейцин):
H-(Cys)2-<5«c-(Val-Leu-OH) или H-(Cys)2-(Val-Leu-OH)2
или
H-Cys-Val-Leu-OH
H-Cys-Val-Leu-OH
5. Для обозначения оптической активности знак
конфигурации аминокислоты располагают перед сокращением последней
и отделяют от него дефисом.
Если конфигурация аминокислоты неизвестна, то в
пептидной цепи перед символом этой аминокислоты ставят знак
вопроса:
H-L-Me-Leu-OH H-L-Ala-D-Val-OH H-L-Ala-?-Leu-D-Val-OH
Если знак отсутствует, то подразумевается L-конфигурация.
Аминокислоты с двумя асимметрическими центрами
обозначают следующим образом:
D-алло-Изолейцин D-alleu L-Allohypro L-aHypro
Аминокислоту всегда рассматривают как основу сокращения
и к ней в виде префиксов добавляют все структурные и
конфигурационные обозначения, например:
алло — а эритпро = е mpeo~t мезо = т
Б. СОКРАЩЕНИЯ НАЗВАНИЙ ЗАЩИТНЫХ ГРУПП
Из двух наиболее употребительных сокращений карбобенз-
оксигруппы СЬо и Z в настоящей книге применяется СЬо. Если
карбобензоксигруппа имеет заместитель в пара-положении, то
этот заместитель ставится перед ее сокращением. Поскольку
для дг-фенилазокарбобензокси- и п-метоксифенилазокарбобенз-
оксигрупп не было предложено сокращения, производного от
СЬо, то здесь будут использованы обычно применявшиеся
сокращения PZ и MZ соответственно.
Для N-ацильных, N-арильных и карбоксильных защитных
групп (см. табл. 2 и 3) применяют главным образом
сокращения, наиболее часто употреблявшиеся в литературе. Защитные
группы, являющиеся производными от других защитных групп,
не имеют собственных сокращений (например, OBzl и
OBzlN02 для бензиловых и дг-нитробензиловых эфиров).

12 Номенклатура аминокислот и пептидов
В. СОКРАЩЕННЫЕ НАЗВАНИЯ ЗАЩИЩЕННЫХ
ПЕПТИДОВ
1. Для пептида, построенного из остатков моноаминомоно-
карбоновых кислот, возможно только одно сокращение,
например:
Cbo-L-Val-L-Pro-OMe BOC-L-Val-L-Рго-ОН H-L-Val-L-Pro-OBzl
Образование солей аминогруппой:
Н-А1а-ОМе - HCI или Н®-А1а-ОМе С1э
Образование солей карбоксильной группой:
Cbo-Ala-ONa или Cbo-Ala-09Na9
Cbo-L-Phe-L-Ser-OH • дициклогексиламин
но
Cbo-L-Phe-L-Ser-O-дицнклогексиламмоний
Образование внутренней соли:
Н®-А1а-Оэ
2. Для бифункциональных аминокислот возможны два
следующих способа изображения.
а) Изображение в одну строку:
Заместитель у со-функциональной группировки располагают
в скобках непосредственно после сокращенного обозначения
аминокислоты. В этом случае природа связи определяется
применяющимися сокращениями и природой самой аминокислоты.
б) Изображение в две строки:
Такой способ изображения более нагляден и всегда
применяется в схемах реакций. Заместитель у «-функциональной
группировки обычно располагают вверху, реже — внизу.
Bzl N02
I I
Cbo-L-Ser (Bzl)-L-Arg (N02)-OMe или Cbo-L-Ser-L-Arg-OMe
BOC NH2
Trlt-L-Lys (BOC)-L-Asp (NH2)-NH2 или Trit-L-Lys-L-Asp—NH2
в) С успехом могут применяться и более детальные формулы
следующего типа:
Na-Trit-NY-BOC-L-Lys-L-Asp(NH2)2
В. Сокращенные названия защищенных пептидов 13
г) Аналогично изображается солеобразование оз-функцио
нальной группировкой:
Ag
Cbo-L-Cys (Ag)-L-Phe-OMe Cbo-L-Cys-L-Phe-OMe
не
H-L-Arg (HCl)-L-Glu-NH2 H-L-Arg-L-Glu-NH2 CI9
ONa
Cbo-L-Glu(ONa)-L-Ala-OMe Cbo-L-Qlu-L-Ala-OMe
Чаще непептидный компонент соли располагают за пептидной
цепью и отделяют от последней точкой:
H-L-Val -L-Leu-OMe • пикрат
H-L-Arg-L-Leu-OMe • 2HCI
3. Приведенные выше правила применимы и для трифункцио-
нальных аминокислот:
СЬо
Y-Hylys (Cbo, \-Ме)-ОМе или Y-Hylys (y-Me)-OMe
Метиловый эфир Ы6-карбобензокси-0-метил-у-оксилизина
4. Тетрафункциональные аминокислоты невозможно
однозначно изобразить в одну строку, поэтому мы предлагаем
приведенное ниже изображение в несколько строк. Оно может быть
применено и для производных цистина:
СЬоч .ОМе ВОСч /ОМе СЬоч /ОН
>La< >Dap< >(Cys)2<
TosX X)Bzl Cbox xOMe TriK xOMe
5. а,оз-Пептиды моноаминодикарбоновых и диаминомоно-
карбоновых кислот изображаются соответственно оледующим
образом.
а) В одну строку:
Cbo-Glu-a-(Val-OH)-Y-(Leu"Ala-OH)
В две строки:
|—Leu-Ala-OH
Cbo-Glu-Val-OH
б) В одну строку:
a-(BOC-Phe)-e-(Cbo-Ala-Val)-Lys-OEt
В две строки:
Cbo-Ala-Val—|
BOC-Phe-Lys-OEt

14
Номенклатура аминокислот и пептидов
в) В одну строку:
a-(Cbo-Val)-e-(Cbo-Olu-a-OMe-Y-)-Lys-OMe
В две строки:
Cbo-Glu-OMe
Cbo-Val-Lys-OMe
Г. КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕПТИДОВ
Пептиды разделяются на две основные группы — гомомер-
ные и гетеромерные пептиды.
1. Гомомерные пептиды
К группе гомомерных пептидов относятся все соединения, при
гидролизе которых образуются только аминокислоты. В
зависимости от порядка расположения аминокислот и типов связей
гомомерные пептиды можно подразделить следующим образом:
а) Гомодетные линейные гомомерные пептиды. Пептидные
связи только между карбоксильными и аминогруппами
независимо от того, какая функциональная группа (а или со) участвует
в образовании этих связей, например:
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-OH
б) Гетеродетные линейные гомомерные пептиды. Сюда
относятся О-пептиды серина, треонина и других оз-окси-а-аминокис-
лот, а также S-пептиды цистеина:
Cbo-Val-Phe-0 Cbo-Val-Phe-S
I I
H-Pro-Ser-GIu-OH H-Pro-Cys-Olu-OH
в) Гомодетные циклические гомомерные пептиды.
9
Val
Pro
10
Orn
D-Phe
—*
1
Leu
Leu
2
D-Phe
Orn
3
Pro
Val
8
7
или
Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro
j
В формулах, в которых остаток аминокислоты заключен в
прямоугольник, для указания направления пептидной связи
применяют стрелки (CO->NH),
Г. Классификация пептидов
15
Аминокислоты в циклическом пептиде нумеруются таким
образом, что первая по алфавиту аминокислота получает номер 1,
а последующая нумерация производится по направлению
часовой стрелки. Такой способ нумерации неприменим, однако, к
схемам синтеза пептидов по часто использующейся системе
Швицера; особенно это относится к синтетическим аналогам
природных циклопептидов. В этих случаях за основу берется
аминокислотная последовательность линейного пептида, из
которого был получен соответствующий циклопептид.
Аминокислоты боковых цепей циклических пептидов
нумеруются символами 1', 2', 3' и т. д., начиная с наиболее
удаленной аминокислоты.
Связь боковой цепи с циклом или оз-группой циклического
пептида может быть обозначена греческими буквами а, (3, y
и т. д.
Нагляднее, однако, применять в этом случае формулы,
аналогичные изображению в несколько строк:
\
ч^
1
Dab
1
/
/'
-л»
Ala
Боковая цепь связана с а-группой
Боковая цепь связана с ш-группой
Ala
Dab
\
I
/
/
ш-Связь включена в цикл
Линейные соединения, соответствующие циклопептиду,
можно обозначать префиксом секо, например:
с#/со-8,9-грамицидин С
H-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-OH
Нумерация в таких соединениях производится уже по
правилам нумерации линейных гомодетных пептидов. Дикетопипера-
зииы не рассматриваются как циклические пептиды.
г) Гетеродетные циклические гомомерные пептиды. Слово
«гетеродетные» отражает в данном случае тот факт, что цикл
образован гетероатомом.

16 Номенклатура аминокислот и пептидов
(I) Циклические дисульфиды:
NH2 NH2
H-Cys-Tyr-Ileu-Qlu - Asp-Cys-Pro-Leu-Gly-NH
или
NH2 NH2
H-Cys-Tyr-Ileu-Glu - Asp-Cys-Pro-Leu-Gly-NH
(II) Пептидолактоны:
H-Thr-Leu-Me-Val-Ala-Phe-Gly
О
Обозначение атома кислорода О может быть опущено.
2. Гетеромерные netm^lgt
Гетеромерными пептидатад называются соединения, которые,
кроме аминокислот, содержат неаминокислотный компонент.
Этот компонент должен TSTSf» .постоянной частью соединения, а
не временной защитной группой.** -•
а) Гетеромерные пептиды анало!Ч1чны по структуре
протеидам, если гетерокомпонент присоединен к началу или к концу
пептидной цепи или если он связан с со-группой. Для такого
класса соединений мы предлагаем название «пептоиды». К пеп-
тоидам относятся хромо-, глико-, липо-, нуклео- и фосфопеп-
тиды; пептидная часть молекулы, как и в случае гомомерных
пептидов, может быть линейной; циклической, гомодетной или
гетеродетной.
б) Если гетерокомпонент разрывает пептидную цепь, то мы
имеем дело с линейным или циклическим гетеродетным гетеро-
мерным пептидом.
3. О названии «депсипептиды» см. главу VI.
Д. НОМЕНКЛАТУРА СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПЕПТИДОВ
Если в биологически активном полипептиде синтетическим
путем одна аминокислота заменена на другую, то сокращенное
обозначение новой аминокислоты располагают перед
тривиальным названием пептида, указывая одновременно ее положение
в цепи:
Dab'-Dab9-6paAHKHHHH
Д. Номенклатура аналогов биологически активных пептидов 17
Такая система принята и для природных пептидов,
отличающихся друг от друга по аминокислотному составу:
Уа15-ангиотензин и Пеи5-ангиотензнн
Аналогично указывают изменения в функциональных группах,
например:
Asp (ЫНз^-Уа^-ангиотензин
или
Уа^-ангиотензин-Аэр^р-амид
При элиминировании одной из аминокислот ее сокращенное
обозначение вместе с префиксом «дез» помещают перед
названием соединения:
Дез^Аэр^-УаР-ангиотензин II: H-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-OH
2 3 4 5 6 7 8
Система нумерации в этом случае не должна изменяться.
Правда, изменения могут быть сделаны в схемах реакций.
Очень наглядным, особенно при сравнении нескольких
аналогов, является выделение элиминированной аминокислоты
прямоугольником:
Дез-(Ту.г4)-Уа15-ангиотензин Ш H-Asp-Arg-Val-
-Val-His-Pro-Phe-OH
I 2 3 4 5 6 7 8
Если аналог природного пептида содержит добавочную
аминокислоту в цепи, то перед тривиальным названием пептида
ставят префикс «гомо»:
Гомо(Туг4')-Уа15-ангиотензин
Удлинение пептидной цепи с N- или с С-конца изображают
следующим образом:
Первоначальная последовательность:
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-OH Уа15-ангиотензин II
1 2 3 4 5 6 7 8
К N-концу присоединен аланилглицин:
(А1а-01у-Азр)'-Уа15-ангиотензин II
К С-концу присоединен аланилглицин:
(РЬе-А1а-01у)8-Уа15-ангнотензин
Связанные с N-концом аминокислоты обозначают Gly1* и
А1аЧ Для аминокислот, связанных с С-концом, существует два
типа обозначений: Ala8* и Gly8* или Ala9 и Gly10. В обоих
случаях в схемах реакций можно перейти на систему
нумерации 1 — 10.
2 Пептиды

Таблицы сокращений
Полное название
Алании
р-Аланин
ct-Аминомасляная кис
лота
Y-Аминомасляная кис
лота
сс-Аминоизомасляная
кислота (а-Метил-
аланин)
сс-Аминоадипиновая кис
лота
сс-Аминопимелиновая
кислота
Аргинин
Аспарагиновая
кислота
Аспарагин
ос-Амид аспарагиновой
кислоты
Цистеин
Цистин
I. АМИНОКИСЛОТЫ
Сокращение
Ala
р-А1а
Abu
Y-Abu
Iabu
(C-Me.Ala)
Aad
Api
Arg
Asp
NH
Asp(NH2) Asp
Asp-NH2
(Asp-ct-NH2)
Cys
Cys
(Cys)
Cys S
Cys , S
Cys
Полное название
Y-Оксилизин
Оксипролин
Изолейцин
Изолизин
(р-Лизин)
Лантионин
Лейцин
Лизин
Метионин
N-Метилвалин
N-Метиллейцин
Норлейцин
Норвалин
Орнитин
Фенилаланин
С-Фенилглицин
N-Фенмлглицин
Пролин
Пироглутаминовая
кислота
Саркозин
а, уДиэминомасляная
кислота
а. р-Диаминопропионо-
вая кислота
а, сс'-Диаминоадипино-
вая кислота
Сокращение
Hyiys
Нурго
lieu
P-Lys
Lan
Leu
Lys
Met
Me-Val
Me-Leu
Nleu
Nval
Orn
Phe
C-Ph-Gly
Ph-Gly
Pro
Pyroglu
Sar
Dab
Dap
Daap
V
Цистеиновая кислота
* Глутаминовая кислота
1С
Глутамин
Глицин
Гистидин
Гомоаргинин
Cys(03H)
Glu
Glu(NH2)
Gly
His
Homoarg
03H
Cys
NH2
Glu
а, а'-Диаминопимелино-
вая кислота
Диоксифенилаланин
Серии
Треонин
Триптофан
Тирозин
Валин
Dapi
Dopa
Ser
Thr
Try
Туг
Val
Название
Ацетил
Бензоил
Бензол сульфенил
Бензолсульфонил
Бензил
Бензил сульфонил
Бензилтиометил
II. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
Формула
А. Защитные группы ацильного и алкильного типов
СН3СО—
J~\
СО
^~Х
^~х
/
so
сн
/~\,
4Г~\
—СН,—SO
СН,—S—СН
Сокращение
Ас-
Bz-
PhS-
PhSO,-
Bzl-
BzlSOo-
BTM-

Тетрагидропиранил
/z-Толуолсульфонил
Трифторацетил
Трифенилметил
Название
2, 4-Динитрофенил
Формил
о- Нитрофенилсульфе-
нил
Фталил
Формула
02N4
\ /
o2n/
НСО—
/NO,
/ \
<>-s-
О
i I
о
Ч)/\
н3с—<?~~ ^>-so2
F.,C—CO
^\
./ I
//
\/
Продолжение
Сокращение
DNP-
Form-
NPS-
Phth-
ТНР-
Tos-
TFA-
Trit-
Карбобензокси
(Бензилоксикарбонил)
л-Бромкарбобензокси
/г-Хлоркарбобензокси
/г-Метоксикарбобензокси
я-Метоксифенилазокар-
бобензокси
/г-Нитрокарбобензокси
/г-Фенилазокарбобенз-
окси
Аллилоксикарбонил
Бензилтиокарбонил
тр&г-Бутил оксикарбонил
Циклогексилоксикарбо-
нил
Циклопентилоксикарбо-
иил
Фенилтиокарбонил
Толилоксикарбонил
Б. Защитные группы уретанового типа
а) Карбобензоксигруппа и ее производные
СНг— О—СО
В
г—/ Ч—СН9—О—СО
С!
СН9—О—СО
СН.О—/ Ч—СНо—О—СО
СНчО—/ Ч—N=N—/ Ч—СН,—О—СО
02N—<f Ч—СН2—О—СО
■N=N
-СИ,—О—СО
б) Другие защитные группы уретанового типа
сн9=сн—сн,—о—со—
\
НяС
СНо—S—СО
Н3С—С—О—СО
н3с/
~\_о—со-
о—со
</ V-s—со
н3с—<^~~Ч—о—со
СЬо-
BrCbo-
CiCbo-
MeOCbo-
(MCbo-)
NOXbo-
(PCbo-)
(Z-)
(BrZ-)
(CIZ-)
(MeOZ-)
MZ-
(N02Z-)
PZ-
AOC-
BTC-
BOC-
HOC-
POC-
PTC-
TOC-

Продолжение
Название
Формула
Сокращение
Амид
Этиловый эфир
Азид
Бензиловый эфир
грет-Бутиловый эфир
грег-Бутилоксикарбо-
нилгидразид
Цианметиловый эфир
/г-Цианфениловый эфир
Карбобензокснгидразид
Гидразид
N-Оксисукцинимидиый
эфир
В. Карб оксилзащитные группы
-NH2
-ОС2Н5
-ОСН2-^~)>
/СН3
—О—С—СН3
Vh3
/СН3
—nhnh—ос—о—с—сн3
Vh3
—OCH2CN
°-0-CN
■NHNH—ОС—О—СН9—<^~^
NHNH
СО
\
сн
О—N
СН
со
/
NH2
OEt
N3
OBzl
Otbu
NHNH—BOC
OCH2CN
OPhCN
NHNH—Cbo
(—NHNH—Z)
NHNH2
ONSu
fy&№$l¥b?&*\\*^ ^'*-&tyf.-&y?'U
/2-Метансульфонилфени
ловый эфир
/г-Метоксибензиловый
эфир
Метиловый эфир
/2-Нитробензиловый
эфир
/2-Нитрофениловый эфир
/2-Нитротиофениловый
эфир
Фениловый эфир
Тиоэтиловый эфир
Тиофениловый эфир
2, 4, 5-Трихлорфенило
вый эфир
Тритилгидразид
Виниловый эфир
О
^ ^-S02
сн
осн
\3~ОСНз
-ОСН,
осн9—/ Ч—no
0-<^_^>-N02
-S—<f~S—N02
—SC2H5
NHNH—С
^ ^
OCH=CH2
/ '
I
OPhS09Me
OBzlOMe
OMe
OBzlNO
OPhNO
SPhNO
OPh
■SEt
■SPh
OPhCl
NHNH— Trit
OVi

Введение
Пептидный синтез заключается в создании амидной связи
между карбоксильной группой одной аминокислоты и
аминогруппой другой (1):
R
R'
H2N—CH—COOH f H2N—СН—СООН
R R'
н„о
■->
> H2N—CH—CO—NH—СН—СООН
- (1)
Формально эта реакция представляет собой отщепление
молекулы воды; для осуществления реакции требуется
«активирование карбоксильной группы» введением электроноакцепторного
заместителя X. В полярной форме карбоксильной группы атом
углерода уже несет некоторый положительный заряд. Введение
заместителя X увеличивает этот заряд, благодаря чему
существенно облегчается присоединение аминного атома азота через
его свободную электронную пару (2):
Ю
R
е
10
с§Ф +
н
N—R
г- е
х*е
01 Н
н
R-c-n^r'
- X Н
о
R—С—К\\—R ч- FIX (2)
Образование пептидной связи «активированием аминогруппы»
также проходит через приобретение положительного заряда
атомом углерода карбоксильной группы, так как первой стадией
процесса является присоединение карбоксильной группы к
активируемой части молекулы. В этом случае течению реакции
способствуют также стерические факторы.
Известно большое число методов активации, в той или иной
степени отличающихся друг от друга. Лишь сравнительно
немногие из них нашли практическое применение, однако даже эти
немногие методы позволяют создавать пептидные связи
практически во всех случаях с удовлетворительным выходом, с
минимальной степенью рацемизации и позволяют избежать
нежелательного образования побочных продуктов реакции.
Введение 25
Синтез пептидов, согласно уравнению (1), из свободных
аминокислот не может протекать однозначно. Активированное
соединение реагировало бы в этом случае не только с
аминогруппой второй аминокислоты, но и со своей собственной
аминогруппой, что привело бы к неконтролируемой поликонденсации.
Синтез чистых пептидов требует защиты всех функциональных
групп, участие которых в данной реакции (3) нежелательно:
R R'
н2о>
X—NH—CH-COOH+H2N—CH—CO—Y -
R R'
► X-NH—CH—CO—NH—CH—CO—Y (3)
Применяющиеся для такого блокирования группировки
называются амино-(или Ы)-защитными группами (X) и карбоксил-
(или С)-защитными группами (Y) соответственно.
Эти группировки, кроме функций защиты амино- и
карбоксильной групп, служат также и для другой цели. В общем
случае свободная аминокислота представляет собой биполярный
ион различных мезомерных форм (4):
Н R &~0\ Н R egi H R о]
©II / ф I I ф / ф I I ^ .
Н—N— СН—С, -*—>- H~N—СН—С. •*-+ Н—N—СН — С. (4)
н Ч01 н ^о! н No
В любой из этих форм активирование карбоксильной группы
было бы затруднительным, а присоединение аминного азота
невозможным. Кроме того, аминокислоты очень плохо растворимы
в органических растворителях, использующихся в качестве
среды в большинстве методов синтеза пептидов. Замещение
одной из функциональных групп лишает аминокислоту
возможности образовывать внутреннюю соль. Оставшиеся свободные
функциональные группы становятся доступными для реагентов;
одновременно повышается растворимость в органических
растворителях. Некоторые соответствующим образом подобранные
растворители также могут лишать аминокислоту солеобразую-
щих свойств и тогда становится возможным синтез пептидов с
незащищенными аминокислотами. Для продолжения пептидного
синтеза нужно селективно удалить одну из защитных
группировок, чтобы получить соединение, способное вступать в
дальнейшие реакции.
Следует блокировать также дополнительные
функциональные группировки аминокислот, называемые в общем случае
со-группами, если наличие последних может привести к побочным
реакциям. Защитная группа для ее практического применения

26 Введение
в химии пептидов должна удовлетворять следующим
требованиям независимо от того, используется ли она для
блокирования а-амино-, а-карбоксильной или со-групп. Защищенные
аминокислоты должны получаться легко и желательно с
количественным выходом. Защитные группы должны сохранять свои
блокирующие свойства для возможно большего числа методов
синтеза пептидов. Они не должны вызывать побочных реакций.
Они должны легко и селективно удаляться, чтобы не
затрагивались другие защитные группы той же самой или другой
функциональной группировки. На практике все эти условия
одновременно никогда не выполняются, поэтому часто приходится
останавливаться на компромиссном решении. Вот почему
потребность в новых защитных группах и их подходящих
комбинациях остается одной из главных проблем химии пептидов.
Большое значение, которое имеют защитные группировки в
синтезе пептидов, является основной причиной того, что им
наряду с методами создания пептидной связи уделяется
наибольшее внимание в настоящей монографии. Возможные
комбинации защитных групп описаны в разделах, посвященных
отдельным аминокислотам и специфике их поведения в синтезе
пептидов (особенно это относится к полифункциональным
аминокислотам). Завершают первый том главы V—X, в которых
рассматриваются циклические пептиды, депсипептиды, пептои-
ды и проблемы рацемизации,
/. Защита аминогруппы
Аминогруппы можно ацилировать и алкилировать; кроме
того, они способны превращаться в шиффовы основания и
присоединять кислоты с образованием солей. Все эти реакции
приводят к защите аминогруппы и могут быть использованы для
получения N-защищенных аминокислот. В зависимости от
химической природы применяемых групп их можно
классифицировать следующим образом: ацильные группы (RCO— и RS02—),
уретановые группы (ROCO— и RSCO—), алкильные и арильные
группы (R—), арилиденовые группы (RCH = ), а также защита
с помощью солеобразования. Различные методы отщепления
индивидуальных блокирующих групп приведены в табл. 1 (в
конце главы II) после обсуждения амино- и карбоксилзащитных
групп. Защитные группы расположены в соответствии с
методами, применяемыми для их отщепления. При обсуждении
защитной группы основное внимание обращается на способы ее
введения и удаления. Кроме того, рассматриваются
специальные проблемы, возникающие при использовании указанных
защитных групп в ходе пептидного синтеза.
Обзор, охватывающий наиболее важные N-защитные группы,
опубликован недавно Буассона [286а].
А. АЦИЛЬНЫЕ ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
Простые ацильные группы, как правило, неприменимы для
защиты аминогруппы, поскольку они образуют новую амидную
связь, избирательное расщепление которой в присутствии
других пептидных связей оказывается затруднительным. N-Бензоил-
и N-фенацетиламинокислоты были использованы ранее и
позволили систематически исследовать реакцию образования
пептидной связи. При этом получение свободных пептидов, т. е.
удаление фенацетильной и бензоильной групп, оказалось
возможным только в некоторых случаях. Хильман и Хильман [1005]
исследовали стабильность ациламидной связи ацилглицилглици-
на по сравнению с его пептидной связью при нагревании этого
соединения в течение нескольких часов в растворе хлористого

28 /. Защита аминогруппы
водорода в абсолютном спирте. Ими было установлено, что фор-
мил-, ацетил-, хлорацетил- и дихлорацетилглицилглицины при
этом расщепляются с образованием хлоргидрата этилового
эфира глицилглицина. Бензоильное, фталильное, трихлораце-
тильное и фенацетильное производные в этих условиях
устойчивы. В случае же толуолсульфонил- и нафталинсульфонилгли-
цилглицина расщепляется только пептидная связь с
образованием эфира ацилированного глицина и хлоргидрата эфира
глицина.
Отсюда следует, что в качестве ацильных защитных групп
применимы только такие группировки, которые можно удалить
специальными методами. В частности, для этой цели
использовался формильный остаток, поскольку он очень легко гидроли-
зуется в кислой среде. Благодаря сильной
электроотрицательности трех атомов фтора трифторацетильную группу можно
удалить обработкой щелочью. Фталильная группа снимается
гидразинолизом. Остатки сульфокислот также нашли
применение в качестве N-защитных групп; их можно удалить
восстановлением с образованием меркаптанов.
Свойственная всем ациламинокислотам склонность к
перегруппировке, а именно к их превращению в соответствующие
азлактоны, весьма ограничивает применение ацильных остатков
в качестве защитных групп, поскольку в этом случае может
исчезнуть оптическая активность благодаря образованию таутоме-
ров (см. гл. III, Б, 5). Фталиламинокислоты как диацильные
производные, а также сульфониламинокислоты не претерпевают
подобных превращений.
1. ФОРМИЛЬНАЯ ГРУППА
Формил аминокислоты были получены Фишером и Вар
бургом [723] нагреванием аминокислот в муравьиной кислоте при
100°, но значение этих соединений не было ими оценено.
Пятьдесят лет спустя Хильман и Хильман [1005] обнаружили, что фор-
миламинокислоты очень легко гидролизуются кислотами. Фор-
миламинокислоты лучше всего получать действием на
аминокислоту смеси муравьиной кислоты с уксусным ангидридом [631,
640, 2420, 2579]. По-видимому, ацилирующим агентом здесь
является образующийся в качестве промежуточного продукта
ангидрид муравьиной кислоты. Для того чтобы уменьшить
опасность рацемизации оптически активных аминокислот,
рекомендуется проводить реакцию при температуре от 5 до 15° [2073].
Этим методом можно также формилировать пептиды [2604].
Если лизин ввести в реакцию в виде формиата, то образуется
лишь Ка-ацильное производное. №-Формиллизин может быть
получен через медный комплекс реакцией с этилформиатом
А. Лцильные защитные группы 29
[1030] или взаимодействием n-нитрофенилового эфира
муравьиной кислоты со свободным лизином в водном растворе [1656а].
Хотя формиламинокислоты легко доступны на основе
указанных методов, эта защитная группа не имеет большого значения
и пептидной химии для синтеза высших пептидов. В
большинстве случаев реакция образования пептидной связи протекает
при этом неудовлетворительно. Формильная группа неустойчива
в условиях хлорангидридного и фосфоразо-методов [1233]. При
использовании методов синтеза, включающих стадию
образования ангидрида, чрезвычайно легко происходит рацемизация
[2073], обусловленная образованием азлактонов. Правда, Уэйли
[2414] (без экспериментальных подробностей), а затем Фоглер и
Ланц [2386] сообщили об использовании формиламинокислот
при синтезе оптически активных дипептидов на основе метода
смешанных ангидридов. Азидный метод был применен Кингом и
сотр. [1233], однако лишь в случае взаимодействия анилина
с азидом формилглицина, полученным из соответствующего гид-
разида. Шиэн и Янг [2073] показали, что карбодиимидный метод
приводит к хорошим результатам в отношении выхода и
оптической чистоты получающихся соединений.
Отщепление формильной группы можно легко осуществить
действием небольшого избытка 0,5—1 н. спиртового раствора
хлористого водорода при комнатной температуре в течение
48 час или при кипячении в течение 1 час [631, 2073]. Время
реакции, необходимое для полного деформилироваиия,
варьируется в зависимости от природы используемой аминокислоты.
Формиламинокислоты и формилпептиды со свободными
карбоксильными группами в условиях деформилироваиия могут
подвергаться этерификации спиртами. Так, при обработке Form-L-
Tyr(Ac)-L-Lys(Cbo)-OH смесью бензилового спирта с
хлористым ацетилом в течение 40 час Уэйли и Уотсон [2420] получили
с хорошим выходом H-L-Tyr-L-Lys(Cbo)-OBzl; при этом^
происходило элиминирование О-ацетильной группы. Зондхеймер и
Семераро [2163] описали ряд побочных реакций, происходящих
во время деформилироваиия бензилового эфира формилглута-
мина метанольным раствором хлористого водорода. В этом
случае наблюдается, например, переэтерификация бензилового
эфира (и амида) в метиловый эфир. Для предотвращения
побочных реакций такого рода отщепление формильной группы
можно проводить с использованием в качестве растворителя
смеси диоксана с водой [2073].
Карбобензоксигруппа устойчива в условиях отщепления
формильной группы. Однако при наличии последней
карбобензоксигруппа может быть избирательно удалена действием
бромистого водорода в уксусной кислоте [2384, 2389, 2392] или
каталитическим гидрированием в присутствии муравьиной кислоты

30 /. Защита аминогруппы
[1030]. Формильная группа достаточно устойчива к основаниям
в обычных условиях щелочного омыления (ср. стр. 91) эфиров
формилпептидов, благодаря чему формилпептиды получаются
с хорошим выходом. Бензиловые эфиры способны избирательно
расщепляться при гидрогенолизе [306]. Согласно исследованиям,
проведенным недавно Лоссе и Надольским [1460а], формиль-
ную группу эфиров N-формиламинокислот и N-формилпептидов
можно количественно удалить каталитическим гидрогенолизом
в тетрагидрофуране, содержащем хлористый водород; при этом
образуются соответственно хлоргидраты эфира аминокислоты
или эфира пептида. В случае свободных формиламинокислот
получаются не хлоргидраты аминокислот, а лишь побочные
продукты реакции. Гидрогенолиз бензиловых эфиров N-формил-
аминокислот приводит к отрицательным результатам.
Формильную группу можно также удалить путем окисления
двукратным или трехкратным избытком 15%-ной Н2О2 в течение
2 час при 60° [1463, 1464, 2718]; по всей вероятности, реакция (1)
протекает через стадию образования производных карбамино-
вои кислоты:
0 R
1 I
Н^С—NH—СН—СООН —>
OR R
НО—С—NH—СН—СООН —► H2N—CH—СООН + С02 (1)
Потери оптической активности при этом не наблюдалось.
Совсем недавно Гофман и сотр. [1025, 1030, 1037, 1043, 1044]
использовали формильную группировку для защиты е-амино-
группы лизина при синтезе фрагментов АКТГ, а Фоглер и сотр.
[2384, 2389, 2392] — в синтезах полимиксинов.
2. ТРИФТОРАЦЕТИЛЬНАЯ ГРУППА
Трифторацетнльная группа .является исключительной по
своим свойствам защитной группировкой, поскольку она
способна отщепляться при очень мягком щелочном гидролизе.
Поэтому трифторацетильиый остаток мог бы служить ценным
дополнением к уже известным защитным группам, удаляемым
гидрогенолизом или в кислых условиях. Однако, хотя
трифторацетнльная группа была введена в химию пептидов Вейгандом и
Ксендзом [2479] уже более 12 лет назад, она не нашла широкого
применения из-за ряда присущих ей недостатков. Правда, в
последнее время ее значение возросло в связи с использованием
Л. Ацилъные защитные группы
31
при определении аминокислотной последовательности в
пептидах и изучении их стерической однородности.
Трифторацетиламинокислоты обычно получают
взаимодействием ангидрида трифторуксусной кислоты с аминокислотами
[2479]. Рацемизации не наблюдается, если реакцию проводить
действием 1,2 моля трифторуксусного ангидрида при
температуре от —Ю до +10° в присутствии безводной трифторуксусной
кислоты в качестве растворителя [2480]. Применение 2 молей
трифторуксусного ангидрида без растворителя приводит к
образованию смешанного ангидрида (2) трифторацетиламинокис-
лоты и трифторуксусной кислоты. Этот смешанный ангидрид (2)
перегруппировывается непосредственно или через симметричный
ангидрид (3) в азлактон (4) (2-трифторметил-4-алкилоксазо-
лон-6), причем перегруппировка сопровождается рацемизацией
[2480, 2485, 2493]:
R
CFXO-NH-CH-
CF
о*
\
О
/
о
о
v
(2)
R
CF.CO-NH—СИ—С
S
О
II
R-C
с=о
о
/
CF3CO—NH-CH—С
I \
О
N О
CF
R
(3)
(4)
Аспарагиновая и глутаминовая кислоты образуют трифтор-
ацетилированные внутримолекулярные ангидриды без
рацемизации [2490, 2496].
Другая возможность синтеза трифторацетилированных
аминокислот — это аминолиз эфиров трифторуксусной кислоты.
Шалленберг и Кэлвин [1923] применили с этой целью этиловый
эфир трифгортиоуксусной кислоты, а Вейганд и сотр. [2492,
2498] использовали соответствующие фениловый и метиловый
эфиры. Аминолиз обычно проводится при значении рН между
8 и 9, чтобы предотвратить гидролиз трифторацетильной группы.
Для введения трифторацетильной группы были предложены

32 /• Защита аминогруппы
также имидазолид [2187] и пиразолид [1815] трифторуксусной
кислоты; этот метод применим, однако, только к эфирам
аминокислот. Следует отметить, что в случае некоторых аминокислот
введение трифторацетильной группы сопряжено с
определенными трудностями. Так, серии и треонин при обработке 1,2 моля
ангидрида трифторуксусной кислоты теряют молекулу воды и
превращаются в соответствующие ненасыщенные кислоты (5)
[2497]:
H2N-CH-COOH +(Сн3п°)20> TFA-NH-C-COOH <5)
I 2° II
СН—ОН СН
I I
R R
(R=H или СН3)
N-Трифторацетилоксиаминокислоты можно получить в чистом
виде путем гидролиза сложноэфирной связи в соответствующих
N, О-бис-трифторацетильных производных. Последние
образуются при действии на аминокислоту 2,2 моля трифторуксус-
ного ангидрида; ацилирование протекает еще легче под
действием этилового эфира трифтортиоуксусной кислоты [1923].
Однако эти производные не отличаются большой устойчивостью
(ср. стр. 274). Трифторацетилирование тирозина и триптофана
в обычных условиях также приводит к неудовлетворительным
результатам; однако при проведении ацилирования в диэтило-
вом эфире выходы достаточно высоки [2480]. Ацилирование
свободного лизина и орнитина трифторуксусным ангидридом в
присутствии трифторуксусной кислоты приводит исключительно к
а-ацильным производным. (о-Аминогруппа как более основная
существует в сильно кислом растворе в аммонийной форме и
поэтому не способна ацилироваться [2480]. со-Ацильные
производные лизина и орнитина [1923] можно получить, если в
качестве ацилирующего агента использовать этиловый эфир
трифторуксусной кислоты; при последующей реакции с
трифторуксусным ангидридом в трифторуксусной кислоте они
превращаются в соответствующие б^с-трифторацетильные
производные.
В большинстве случаев ацилирование свободных пептидов
ангидридом трифторуксусной кислоты сопровождается
побочными реакциями. В частности, при этом одновременно
происходит ацилирование пептидной связи и образование смешанных
ангидридов по карбоксильной группе. Ацилированная пептидная
связь настолько ослаблена, что оказывается способной к частич-
А. Ацильные защитные группы 33
ному расщеплению (6) [2483].
R R'
H2N-CH-CONH-CH-COOH (С№°->
R TFA R'
—> TFA—NH—СН—CON-CH-CO-0-TFA -±М»
R R'
—>■ TFA—NH—СН—CONH—CH-COOH + TFA—OH +
R . R'
I I
+ TFA—NH—СН—СООН + TFA—NH—СН—СООН (6)
Однако расщепление такого типа не наблюдается в случае
пептидной связи, образованной иминокислотой, как, например, у
глицилпролина.
Трифторацетиламинокислоты нашли применение в синтезах
пептидов хлорангидридным [2490, 2493], азидным [2496] и фос-
форазо-методами [2496], а также методами с использованием
хлорокиси фосфора [2497] и цианметиловых эфиров [2503].
Пептиды можно получить также на основе внутримолекулярных
ангидридов трифтор ацетил аспарагиновой и трифтор ацетил гл у -
таминовой кислот [2478, 2490, 2496]. Синтез оптически чистых
пептидов, исходя из симметричных ангидридов трифторацетил-
аминокислот, из-за опасности образования азлактонов,
возможен лишь в случае соответствующего производного L-пролина
[2490].
Отщепление трифторацетильной группы можно проводить в
слабощелочной среде, действуя 0,2 н. раствором едкого натра
в течение 10 мин или разбавленным водным раствором аммиака
[2479]. Можно использовать также и гидроокись бария (0,2 н.)
в воде или в водном метаноле; ионы бария легко осаждаются
серной кислотой [2503, 2633а], а трифторуксусная кислота
удаляется с помощью амберлита IR-4B. Насколько известно,
такое отщепление не вызывает рацемизации [1923].
Недостаток трифторацетильной защитной группы состоит в
том, что избирательное отщепление ее в присутствии сложных
этиловых или метиловых эфиров достигается лишь в особых
случаях [2496]. Превращение в гидразиды возможно только в
случае эфиров трифторацетилированных пептидов, у которых
N-концевой остаток стерическиэкранирован ([2504]; ср. стр. 121).
Правда, можно избежать затруднений, возникающих при
образовании гидразида, путем применения тритилгидразина [2500].
Азиды трифторацетиламинокислот обычно получают
непосредственным взаимодействием соответствующего хлорангидрида
3 Пептиды

34 /. Защита аминогруппы
с азидом натрия или дициклогексиламмония [2496]. Свободные
пептиды можно получить путем одновременного отщепления
трифторацетильной и сложноэфириой группировок щелочным
гидролизом [2481].
Трифторацетильная группа отщепляется также сильными
кислотами, например кипящим метанольным раствором
хлористого водорода [2496]. Эти жесткие условия резко контрастируют
с легкостью кислотного отщепления защитной группы от три-
фторацетилсерина и трифторацетилтреонина, которое протекает
в таких же мягких условиях, как и в случае удаления тритиль-
ной группы (см. гл. I, В. 1). По мнению Вейганда и Ринно [2497],
такая легкость отщепления связана с N-^O-ацильным
сдвигом (7):
TFA
TFA—Ser—ОН —-> H-Ser-OH -^-> H—Ser—ОН + TFA—ОН (7)
Образовавшаяся сложноэфирная связь гидролизуется. уже в
водной среде.
Трифторацетильная защитная группа была использована
для синтеза биологически активных пептидов лишь Вейгандом
и Гейгером [2481] в случае глутатиона.
Эфиры трифторацетил аминокислот, трифторацетилдипеп-
тиды и эфиры трифторацетилиептидов обладают большой
упругостью пара и легко возгоняются в высоком вакууме [2484, 2491].
Так, аминокислоты, содержащиеся в гидролизатах бел ков t
можно выделить в препаративных количествах путем
фракционной перегонки, превратив их предварительно в метиловые
эфиры соответствующих трифторацетильных производных [2482].
Метиловые эфиры трифторацетиламинокислот и трифторацетил-
дипептидов можно разделить с помощью газовой
хроматографии [1087а, 2406, 2474, 2475, 2492, 2677]. Этим открывается
новая возможность использования трифторацетильных
производных для количественного определения аминокислот и анализа
аминокислотной последовательности. Возможность разделения
диастереомерных метиловых эфиров трифторацетилди пептидов
с помощью газовой хроматографии создает основу для точного
метода определения степени рацемизации во время пептидного
синтеза [2474, 2495, 2502].
Скорость гидролиза ряда трифторацетиламинокислот в
присутствии ацилазы I в качестве катализатора была исследована
Фоунсом и Ли [749, 750].
О возможностях использования трифторацетильной группы
в пептидной химии см. в работе Вейганда [2476].
Л. Ацильные защитные группы 35
3. ФТАЛИЛЬНАЯ ГРУППА
Применение фталиламинокислот в пептидной химии впервые
было описано Киддом и Кингом [1227, 1241], а вскоре после
этого — Шиэном и Франком [2062]. Фталиламинокислоты
являются фактически а-(фталилимидо)-карбоновыми кислотами
(8). Их называют также фталоиламинокислотами, хотя в более
старой литературе это название обычно относится к о-карбокси-
бензоиламинокислотам (9) [933]:
R
/\ / СО ^ ,ч /СО—NH—СН—СООН
Х| ^N-CH—COOH || Х|
^\со \^чсо—он
(8) (9)
Фталиламинокислоты, а также их реакция с гидразином с
образованием фтал ил гидр азида (2, З-дигидрофталазпндиона-1, 4)
(10) были известны уже с конца прошлого столетия [617, 1782]:
! ^N—CH--COOH + H2N—NH2—>
/N
СО
СО R
NH I
H2N—СН—СООН (10)
\ f\^ NH
СО
Инг и Манске [1088] в 1926 г. применили эту реакцию для
синтеза аминов. После гидразинолиза и добавления соляной
кислоты они выделяли амины в виде соответствующих хлоргидра-
тов. Прибавление кислоты является необходимым, так как
фталилгидразид, подобно фталнмиду, обладает кислотными
свойствами и поэтому при гидразинолизе фталиламинокислот
сначала всегда образуется аммонийная соль соответствующей
кислоты [107]. Более сильные кислоты осаждают фталилгидразид
в виде нерастворимого соединения; было показано, что для этой
цели достаточно добавления уксусной кислоты [848]. Основным
методом введения фтал ильной защитной группы в настоящее
время остается реакция между фталевым ангидридом и
аминокислотами или их эфирами. В случае аминокислот
непосредственно получаются свободные фталиламинокислоты (11):
R R
СО ? ^ /СО
(\ X0 + H2N-CH-COOH -=^|| N| >N-CH-COOH (11)

36 7. Защита аминогруппы
Реакция протекает с выделением воды и может быть
осуществлена простым сплавлением вводимых в реакцию компонентов
[243, 730, 1227, 2062]. Если сплавление, как это делалось ранее,
проводить при температуре около 180°, то реакция почти всегда
сопровождается рацемизацией [1227, 2060]. Рацемизации можно
избежать, если поддерживать температуру реакции ниже 150°
[730, 2060]. Для того чтобы устранить возможность перегревов
при сплавлении, было предложено проводить реакцию в высоко-
кипящих растворителях: диоксане [2064], /г-циыоле [1601],
ледяной уксусной кислоте [2423], ксилоле [2314] и пиридине [1241,
2262]. Однако некоторые аминокислоты, особенно
бифункциональные, рацемизуются и в этих условиях [1241]. Следует
отметить, что все эти способы неприменимы для получения фталиль-
ных производных триптофана, тирозина, серина и таурина
[242, 2064].
Методы фталилирования, которые предусматривают
образование в качестве промежуточных соединений о-карбоксибен-
зоильных производных, требуют более мягких условий реакции.
Так, при взаимодействии эфиров аминокислот с фталевым
ангидридом получаются эфиры о-карбоксибензоиламинркислот
(12а), а при использовании о-карбэтокситиобензойной кислоты
образуются эфиры о-карбэтоксибензоил аминокислот (126)
[100, 101]:
^
со I .соон
О + H2N-CH-COOR' —> ^ ' R
с° \^\С0—NH—CH-COOR'
(12а)
со-ос2н5 * со-ос2н5
+ H2N-CH-COOR' — ► | |
C0SH N/^CO—NH—CH—COOR'
R
(126)
Циклизация о-карбоксипроизводных (12a; R" = H) в эфиры фта-
лиламинокислот может быть достигнута обработкой хлористым
тионилом [978] или метанольным раствором хлористого
водорода [1241]. Эфиры фталиламинокислот (13) получают также из
карбэтоксисоединений (126; R"=C2H5) действием на них спир-
А. Ацильные защитные группы
37
товым раствором НС1. В свою очередь фталиламинокислоты
(14) образуются в результате циклизации и расщепления слож-
ноэфирной связи под действием раствора концентрированной
соляной кислоты в ледяной уксусной кислоте [2314].
НС!/С2Н50Н
или SOCI2
COOR
и
(12а): R"= Н
(126): R"=C2H5
R
NH—СИ—COOR
HCI/CH.COOH
R
;-сн—coor
(13)
Конц. HCI/CH3COOH
R
N—CH—COOH
(14)
Взаимодействие фта левого ангидрида с аминокислотами или
с их эфирами приводит непосредственно к образованию
соответствующих фталилированных производных, если реагенты
длительно нагревать в бензоле, толуоле или водном диоксане в
присутствии триэтиламина. Реакцию можно значительно
ускорить с помощью азеотропной отгонки воды [308, 1015]; однако
такая обработка способствует частичному образованию дикето-
пиперазинов. Щелочной гидролиз неприменим к эфирам
фталиламинокислот. Под действием щелочи происходит разрыв фтал-
имидного кольца по одной из имидных связей, и образующиеся
при этом о-карбоксибензоильные производные неспособны далее
расщепляться гидразином [1354].
Нефкенс и сотр. [1597, 1600] нашли, что карбэтоксифталимид
(15) довольно быстро реагирует с аминокислотами в
водно-щелочном растворе при комнатной температуре с образованием
фталиламинокислот; в присутствии углекислого натрия выходы
выше, чем в случае едкого натра. По-видимому, возможный
механизм реакции состоит в раскрытии пятичленного цикла (16)
аналогично тому, как это имеет место в условиях щелочного
гидролиза. Фталиламинокислота образуется в результате
отщепления уретана.

zl 1- Защита аминогруппы
| | \N_c_oc2H5 -±JM^HlR^ooe^
со
(15)
CO-NH—СООС2Н,
CO-NH-CHR-COO^
(16)
^N—CHR-COO^
СО
H2N-CO-OC2H,
При помощи карбэтоксифталимида были впервые
синтезированы фталил-DL-cepHH, №-фталил-Ь-лизнн и N, N'-дифталил-
L-цистин. Однако попытки получения этим методом фталилтрип-
тофана оказались безуспешными. Благодаря мягким условиям
реакции, высоким выходам и отсутствию рацемизации этот
метод превосходит все ранее описанные способы фталилирования.
Фта лил аминокислоты получают также путем взаимодействия
аминокислот с дифениловым эфиром фталевой кислоты при
120—130° в фенольном растворе [2489].
Синтез пептидов с фталиламинокислотами можно
осуществить хлорангидридным [848, 1233, 2062, 2339] и ангидридным
[214, 284, 1239, 1354, 1986] методами, а также с помощью N, N'-
дициклогексилкарбодиимида [2064], /г-нитрофеииловых эфиров
[230, 265] и внутримолекулярных ангидридов глутаминовой и
аспарагиновой кислот [1241, 1242]. Азидный метод можно
использовать на основе применения замещенных гидразидов
([1024, 1027] см, гл. II, Б, 1).
Если в синтезе пептида используется эфир фталиламинокис-
лоты, гидролиз эфира пептида следует проводить в кислых
условиях, так как фталильная группа чувствительна* к действию
щелочей [933, 2060]. Гидролиз ведут обычно 2 н. соляной, 2 н.
серной или концентрированной соляной кислотой в ацетоне,
смеси ацетона с водой или в ледяной уксусной кислоте при
нагревании в течение 0,5—2 час [1627, 2060, 2062, 2064]. Подробные
экспериментальные данные для случая высших пептидов не
приводились. Отщепление фталильной группы можно проводить
и в более жестких условиях. При кипячении фталилпептида с
концентрированной соляной кислотой в смеси ацетона с водой
в течение 3 час было получено !5% свободного пептида [2055].
о-Карбоксибензоилпептиды, образующиеся в результате
щелочного гидролиза, можно вновь превратить в фталилпептиды пу
А. Ацильные защитные группы 39
тем циклизации под действием хлористого тионила, а также с
применением метода смешанных ангидридов и с помощью ияти-
окиси фосфора пли N, К'-диипклогексилкарбодпимнда [978,
1241]. Шуманн и Буассона [1986] описали щелочной гидролиз
фталильных производных раствором едкого натра в диоксане,
причем в этих условиях не наблюдалось раскрытия фталимнд-
ного цикла. Хаисои п Иллард [933] на ряде примеров провели
сравнительное изучение щелочного и кислотного гидролиза. Так,
в условиях щелочного гидролиза было получено всего лишь 15—
30% нужного соединения, а при кислотном гидролизе — 60—
75%. Комбинация фталильной группы с трет-бутиловымп эфи-
рами особенно удачна, поскольку грег-бутиловые эфиры легко
расщепляются в кислой среде [44, 48].
Лабильность фталильной группы к действию щелочей
затрудняет также синтез пептидов путем конденсации N-фталил-
производпых с солями аминокислот в водно-щелочном растворе
[2062]. В этом случае может оказаться полезным прием,
описанный Ямасита и Ясиро [2602]. Авторы растворяли хлорангидрид
фтал ил аминокислоты в диоксане и добавляли к нему водны и
раствор аминокислоты в присутствии ацетата натрия или
ацетата калия. Щелочной гидролиз фталимидной группы во фта-
лиламинокислотах, фталилпептидах и их эфирах детально
исследован с помощью полярографического метода Рудингером и
сотр. [1857], изучавшими механизм этой реакции. Было отмечено,
что фталильная группа неустойчива в условиях
ферментативного расщепления при значениях рН в щелочной области
(ср. [Ш]). Лпберек [14216] изучал катализируемую основаниями
рацемизацию фталиламинокислот и предложил ее возможный
механизм, базирующийся на образовании карбаниона у
асимметрического атома углерода.
Фталильную группу можно отщепить только гидразинолизом.
Реакцию проводят обычно с помощью гидразингидрата в
метаноле или этаноле при кипячении в течение 1—2 час [848, 2060,
2062] или при длительном выдерживании при комнатной
температуре [230, 1241, 2055]. Описано также применение в качестве
растворителей грет-бутилового спирта [2280], диоксана [230] и
водного раствора бикарбоната натрия [1241]. Фталазин,
образующийся при гидразинолизе, осаждают подкислением
реакционной смеси соляной [2055, 2060, 2062] иди уксусной кислотой
[848]; его можно удалить также в виде натриевой соли
обработкой раствором углекислого натрия [2280]. Отщепление
фталильной группы проводят обычно после омыления сложных эфиров,
чтобы предотвратить одновременный гидразинолиз сложноэфир-
ных связей. Описано несколько случаев гидразинолиза
фталильной группы без разрыва сложноэфирных связей [894, 1236, 2055,
2072]. При взаимодействии фениловых эфиров фталиламинокис-

40 /. Защита аминогруппы
лот с гидразингидратом расщепляется предпочтительно
сложный эфир, а не фталимидное кольцо и образуются гидразиды
фта л ил аминокислот [2373]; напротив, трет-бутиловые эфиры
очень устойчивы к гидразинолизу, и в этом случае отщепляется
только фталильный остаток [48, 230, 2280]. Лич и Линдлей [1354]
отмечали, что отщепление фталильной группы у пептидов,
содержащих С-концевой остаток аспарагина, связано со
значительными трудностями. В обычных условиях гидразинолиза
фталильных производных разрыва пептидных связей не
наблюдалось, однако такой разрыв происходит при более жестких
условиях реакции [25, 1622]. Для отщепления фталильной группы,
кроме действия гидразингидрата, предложена также обработка
избытком фенилгидразина в присутствии три-я-бутиламина в
этанольном растворе [1984—1986]. Полагают, что этот метод
обладает преимуществом в отношении легкости выделения
пептидов. Отщепление фталильной группы можно осуществить в очень
мягких условиях действием уксуснокислого гидразина в
нейтральном растворе [2005]. С этой же целью можно использовать
ацетат меди в водном растворе в присутствии основного
карбоната меди [848]. Экспериментальные детали этого метода не
опубликованы.
Фталильные производные достаточно устойчивы в среде
жидкого аммиака. Однако в присутствии металлического калия
наблюдались побочные реакции, связанные, очевидно, с
элиминированием фталимида калия (17) [76]:
R R
.ч .СО | ,ч СО I
|[ | ^N—CH—COOH +NH3 + *S j| 4j X/N—K + H2N-CH—COOH
(17)
До 1962 г. фталильная группа широко не применялась для
синтеза биологически активных полипептидов. Недавно она была
успешно использована Бейерманом и Бонтекое [230], а также
Шредером [1968] для синтеза фрагментов глюкагона.
Фталильная группа оказалась подходящей и для защиты е-аминогруппы
лизина в синтезе а-МСГ [2005].
4. ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛЬНАЯ (ТОЗИЛЬНАЯ) ГРУППА
Восстановительное расщепление амидов толуолсульфокис-
лоты при действии на них смесью иодистоводородной кислоты
с йодистым фосфонием в ледяной уксусной кислоте при 60° было
описано Фишером [718] уже в 1915 г. (18):
СНз—^"4)—S02-NH2 + 7HI —> СН3—<f~^—SH + NH4I + 6I+2H20
(18)
Л. Ацильные защитные группы
Тозиламинокислоты используют для синтеза N-метиламино-
кислот ([720]; см. гл. IV, А, 3), так как их амидный водород
очень легко вступает в реакции замещения. Шёнхеймер [1956]
показал, что в условиях детозилирования иодистоводородной
кислотой пептидные связи не затрагиваются. Отсюда следует,
что тозиламинокислоты можно использовать для синтеза
свободных пептидов.
Тозиламинокислоты получают взаимодействием толуолсуль-
фохлорида с соответствующей аминокислотой в щелочном
растворе. Реакцию можно проводить в смеси эфира с водным
раствором едкого натра [111, 720, 1478], в водном тетрагидрофуране
в присутствии триэтиламина [2299] и просто в воде. Требуемое
количество щелочи добавляют или перед началом реакции [2583],
или в процессе реакции, поддерживая постоянное значение рН
около 9 [1184]. Прямое тозилирование тирозина приводит к
образованию N, О-дитозилпроизводного [718]. N-Монотозилтирозин
можно получить реакцией толуолсульфохлорида с эфиром
тирозина и последующим омылением образовавшегося сложного
эфира [720].
Отщепление тозильной группы осуществляют почти
исключительно восстановлением натрием в жидком аммиаке. Этот метод
впервые предложен дю Винье и Беренсом [627]. Механизм
реакции изучен Ковачем и Гхатоком [1293а]. В аналогичных
условиях способны отщепляться карбобензоксигруппа и
модифицированные карбобензоксигруппы, а также бензиловые эфиры и
S-бензильная группа. трег-Бутилоксикарбонильная, формильная
и фталильная группы в этих условиях устойчивы [301]; в то же
время поведение метиловых и этиловых сложных эфиров еще не
вполне выяснено [2000]. Одновременное удаление других
защитных групп целесообразно только тогда, когда целью синтеза
является получение свободного пептида. Примеры пептидных
синтезов с использованием Ыа-тозильной защитной группы
приведены в работах, опубликованных дю Винье и сотр. [642, 1184,
1750, 2247], Вулли [2583] и Рудингером и сотр. [1057, 1854,2652].
Большое значение имеет абсолютная устойчивость тозильной
группы в условиях отщепления других защитных группировок
обычно применяемыми методами, например при каталитическом
гидрогенолизе, действии НВг в уксусной кислоте, при обработке
спиртовой НС1 и щелочном омылении. Тозильную группу часто
применяют для защиты со-аминогруппы в процессе синтеза
биологически активных полипептидов.
Если тозильную группу используют для синтеза
промежуточных соединений, то другие защитные группы, которые также
отщепляются натрием в жидком аммиаке, следует повторно
вводить после детозилирования. В качестве примера можно
привести Ы-тозил-Б-бензилпроизводные; после отщепления

42 /. Защита аминогруппы
тозильной группировки меркаптогруппу снова замещают путем
обработки хлористым бензилом в жидком аммиаке [642, 1159]
(ср. стр. 296).
Другим недостатком метода восстановления натрием в
жидком аммиаке является трудность выделения пептида в чистом
виде, связанная с необходимостью удалять большое количество
неорганических солей. Последние образуются как во время
реакции, так и в результате обычно проводимого после
завершения реакции разложения избытка металлического натрия
добавлением уксусной кислоты [2247] или аммонийных солей,
например хлористого аммония [642], йодистого аммония [2247] и
ацетата аммония [1847]. Поэтому более целесообразно удалять
избыток натрия путем добавления в реакционную смесь
ионообменных смол, например дауэкс 50 (в Н+-форме) ([1516]; ср.
[1202]). К сожалению, при проведении этой реакции нельзя ре-
комендовать какие-либо общие методики для восстановления,
а также для последующих стадий обессолнвания и очистки.
Разные исследователи предлагают использовать самые
различные количества аммиака и натрия па 1 моль пептида. Время
реакции и длительность сохранения синей окраски также
колеблются обычно от нескольких минут до получаса.
Выбор метода выделения зависит от свойств получаемого •
пептида. Выделение сопряжено с особенно большими
трудностями в случае пептидов, хорошо растворимых в воде [2638].
Некоторые пептиды можно осаждать спиртом из их водных
растворов, поскольку ацетаты аммония и натрия растворимы в
спирте [2247]. Возможно также выделение пептидов в виде
нерастворимых солей, например флавпаиатов [2638], пикратов [627]
или бариевых солей [2583]. Часто, однако, приходится прибегать
к более сложным процедурам [2583]. Необходимо учитывать
также, что при неполном восстановлении сульфонильнои группы
образуется сульфит, который частично окисляется кислородом
воздуха и превращается в сульфат [1847]. В настоящее время
наилучшие результаты можно получить на основе использования
при очистке ионообменных смол; этот способ нашел особенно
широкое применение в исследованиях последних лет [686, 1414,
1524, 1943]. Так, Рудикгер [1847] использовал этот метод для
удаления избытка металлического натрия с помощью ацетата
аммония. При этом сначала путем добавления катнопита ионы
натрия замещались ионами аммония, затем сульфит- и сульфат-
ионы осаждались ацетатом бария, и, наконец, для замещения
ионов бария ионами аммония вновь использовалась катионооб-
менная смола. В результате в растворе оставалась единственная
соль — ацетат аммония, который хорошо растворим в спирте и
не мешает осаждению пептида. Ацетат аммония можно также
удалить лиофилизацией. При изучении применимости для реак-
*
А. Ацильные защитные группы 43
ции восстановительного расщепления других металлов,
например лития, бария и кальция [73, 1847], наиболее подходящим
оказался кальцин, поскольку его избыток можно удалить в виде
оксалата; однако при использовании натрия выходы гораздо
лучше.
По данным Баюса и Медзпградского [1519], в условиях
реакции восстановления натрием в жидком аммиаке пептидная связь
достаточно устойчива; влияние присутствующих в жидком
аммиаке следов влаги на разрыв пептидной связи было
исследовано Гуттманном [892].
Тозпльная группа способна отщепляться под действием
бромистого водорода в уксусной кислоте [2438, 2654]. Однако в
условиях этой реакции, протекающей в течение 16 час при 26°,
пептидные связи уже нестабильны [301], и, следовательно, этот
способ применим только к тознламинокислотам. Поэтому все
большее число исследователей склоняется к тому, чтобы
использовать для защиты (о-аминогрупп наряду с тозильным остатком
также rper-бутилоксикарбонильную и формильную группы.
Синтезы пептидов с Ка-тозиламинокислотами
осуществлялись хлорангидридным [1367, 1750, 1956, 2247], азидным [1956,
2583] и тетраэтилпирофосфитным [111, 642] методами. Синтезы
через смешанные ангидриды не дают удовлетворительных
результатов [111, 214а, 1005, 2298] из-за высокой реакционной
способности амидного азота в N-тозильных производных ([2646,
2655]: ср. стр. 130). Быстрое разложение хлорангидридов тозил-
аминокислот в щелочном растворе с образованием толуолсульф-
амида, наблюдавшееся Бнчамом [128—130, 131а], также
является следствием подвижности водорода при атоме азота
амидной группы (19):
R
Tos— N—CHR—COC1 + Na'OH —>- iTos—N—CHR—COCll Na® 4- H20 —*
(19)
»- Tos—NH; + 0=CHR + NaCI + CO
Хильман и Хильман [1005] показали, что пептидная связь между
глицином и оставшейся частью молекулы в тозилглицилпепти-
дах весьма чувствительна к действию спиртового раствора
хлористого водорода. Так, хлоргидраты этиловых эфиров
некоторых пептидов были синтезированы с использованием в качестве
«защитной группы» остатка тозилглицина. Отщепление этой
группировки требует более жестких условий реакции в случае
стерически экранированных аминокислот. Нагревание тозилгли-
циновых производных в течение 20 час в спиртовом растворе
хлористого водорода не вызывает разрыва других пептидных
связей и рацемизации. Хотя эта «защитная группа» не нашла
практического применения, все же необходимо учитывать ее

44 1. Защита аминогруппы
большую склонность к гидролитическому отщеплению,
поскольку это будет приводить к побочным реакциям во время
пептидных синтезов с использованием тозилглицина.
5. АРИЛ- И АЛКИЛФОСФОРИЛЬНЫЕ ГРУППЫ
Исследования N-фосфориламинокислот, проведенные в связи
с изучением роли фосфорилированных соединений в
биологических синтезах (см. гл. VII, А), побудили Косматоса и сотр. [529]
проверить возможность использования диарилфосфорил- и ди-
алкилфосфориламинокислот в синтезе пептидов.
Дибензилфосфориламинокислоты обычно получают ацили-
рованием эфиров аминокислот с помощью хлорангидрида ди-
бензилфосфорной кислоты в хлороформе в присутствии триэтил-
амина и последующим омылением смесью диоксана с 1 н.
метанольным раствором едкого кали [ср. (20)]. Исследования
проводили с соответствующими п-нитро-, n-бром- и п-иодпроиз-
водными, поскольку эти соединения кристаллизуются легче, чем
незамещенные дибензилпроизводные.
х_/_\-сн2о.
POCl + NH2-CH—COOR' —>■
R
х-х \pO_NH—СН—COOR' -^—>
х-^_\-сн2о
(20)
R
X / \-СН20
_ уРО—NH—СН—СООН
х-^_\-сн2о/
(Х = Н, N02, Br, I)
Пептидный синтез с применением N-фосфориламинокислот
осуществляли при помощи N, N'-дициклогексилкарбодиимида
или методом смешанных ангидридов с дифенилфосфорной
кислотой (см. гл. III, Б, 1, б, 4). Использование соответствующего
смешанного ангидрида с этиловым эфиром угольной кислоты
привело к успеху лишь в случае глицина, причем выход
оказался весьма низким. Аналогичная картина наблюдалась и при
получении гидразидов; гидразинолизу подвергали только эфиры
глицина. N-Диарилфосфориламинокислоты по своему поведению
аналогичны тритиламинокислотам (см. гл. I, В, 1), причем
эфиры N-диарилфосфорилпептидов очень легко превращаются в
соответствующие гидразиды. Азидный синтез можно осуществить
h
..■. _
4
V
Л. Ацильные защитные группы
45
в 60%-ной уксусной кислоте при 0°, несмотря на лабильность
связи Р—N по отношению к кислотам. Расщепление сложно-
эфирной связи наблюдалось только в случае производных
аминокислот. N-Диарилфосфорильные защитные группы
отщепляются в обычных условиях каталитического гидрогенолиза в
80%-ном этаноле в присутствии палладиевой черни. Добавление
небольшого количества соляной кислоты приводит к дефосфо-
рилированию продукта реакции. Если карбоксильная группа
защищена бензильным остатком, то свободный пептид получается
в одну стадию (21):
Ч //
СНоО
\
R
R
PO—NH—CH—CONH—СН—COOBzI
\ /
■сн,о
Н, / Pd
(21)
на
нсх
R
R
РО—NH—СН—CONH—СН—СООН
Н
е
R
R
■\H,N—СН—CONH—СН
(рН4) 2
Г*
ООН • HCI
Описано также элиминирование N-дибензилфосфорильной
группы при действии бромистого водорода в хлороформе.
Попытки аналогичного использования дифенилфосфорильной
группы оказались безуспешными [529, 2040]. Так, в процессе
щелочного гидролиза и каталитического гидрирования в этом
случае отщепляется только одна фенильная группа. Полагают, что
процесс гидрогенолиза протекает через стадию образования
внутримолекулярного ангидрида (22):
V /
R
о-*7
PO—NH—CH—COOBzI
BaOH
(22)
R
О—РО—NH—СН—СОО° Ba'2S
О
е

46 Л Защита аминогруппы
Зервас и сотр. [2658, 2665] предложили применять бензил-
фосфор ильные группы для синтеза несимметричных пептидов
цистина. Основной принцип этого метода защиты состоит в
одновременном блокировании двух остатков аминокислоты или
пептида одной защитной группой. Одна бензильная группа
эфира дибенз ил фосфор ил аминокислоты способна селективно
отщепляться в мягких условиях при действии йодистого натрия
или йодистого бария [2660]. Полученный эфир арилфосфорил-
аминокислоты вводят в конденсацию с производным другой
аминокислоты (23):
N02-^>-CH2Ox ?
х—/ >РО—NH—СН—COOR -^
N02-/ \—СН,0
\-f
R
NH—СН—COOR ?'
NO,-,< \-CH,0~PO h2n-ch-coor
2
-»
ОН (или CI)
R (23)
NH_cH—COOR
> N02— 4 J>— CH,0—PO
- XNH—CH—COOR
R'
Применение защитных групп указанного типа основано на
использовании совершенно новых принципов. Поскольку
фосфорсодержащие группировки еще не использовались в случае
высших пептидов, то оценить значение таких защитных групп
для пептидной химии пока не представляется возможным.
6. ДРУГИЕ АЦИЛЬНЫЕ ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
Для защиты аминогруппы, кроме уже рассмотренных ациль-
ных остатков, применяли и другие группировки этого же типа,
которые, однако, теперь уже не имеют большого значения в
пептидном синтезе.
а. Ацетильные и бензоильные группы
Выдающиеся работы Курциуса и его школы по
исследованию возможности применения азидов для образования
пептидной связи были проведены почти исключительно с бензоилами-
Л. Ацильные защитные группы 47
нокислотами и бензоилпептидами. Селективное отщепление бен-
зоильной группы оказалось возможным только в особых
случаях [185, 498].
Большего успеха удалось достигнуть Бергманну и сотр. [187,
190, 191, 197], использовавшим для защиты аминогруппы
ацетильный остаток. С помощью симметричных ангидридов или
азлактонного метода им удалось синтезировать пептиды с
такими аминокислотами, как фенилаланин и тирозин. Проведение
этих синтезов классическими методами Э. Фишера (см. гл. III, А)
было невозможно из-за побочных реакций. Ацетильную группу
отщепляли действием 1 н. соляной кислоты в течение 1 час при
130°; выходы составляли около 50%.
N-Ацетильные производные наряду с трудностью
селективного отщепления ацетильной группы обладают еще одним
недостатком, связанным со сложностью получения ацетиламино-
кислот с помощью уксусного ангидрида или хлористого ацетила
без рацемизации [638а, 639]; апеллирование кетеном [454]
также сопровождается рацемизацией. Однако эфиры ацетиламино-
кислот можно получить в оптически чистой форме с помощью
уксусного ангидрида [192, 468]. Эфиры и амиды пептидов
способны ацетилироваться в очень мягких условиях под действием
п-нитрофёнилацетата [2005] или тиоуксусной кислоты [894].
Ацетильный остаток был использован в качестве N-защитной
группы при синтезе пептидов группы МСГ и АКТГ.
б. Бензилсульфонильная группа
Бензилсульфонильная группировка была предложена для
защиты аминогруппы Милном и Пенджем [1563, 1564].
Основанием для этого послужила способность бензильных производных
гидрогенолитически расщепляться до толуола. Бензил сульфо-
ниламннокислоты были получены взаимодействием бензилсуль-
фонилхлорида с соответствующей аминокислотой в
водно-щелочном растворе. Однако до настоящего времени описано
лишь несколько примеров синтеза пептидов на основе бензил-
сульфониламннокислот с использованием хлорангидридного
метода.
Бензилсульфонильная группа, аналогично толуолсульфониль-
ной, может быть удалена действием натрия в жидком аммиаке.
В качестве восстановительного агента можно использовать
никель Ренея; реакцию обычно проводят при комнатной
температуре и нормальном давлении. Образующиеся при этом соли
никеля удаляют из водного раствора обработкой
сероводородом. Отщепление бензилсульфонильной группы каталитическим
гидрированием в присутствии окиси платины оказалось
невозможным.

_ /. Защита аминогруппы
в. Нитрофенилсульфенильная и тритилсульфенильная группы
о-Нитрофенилсульфениламинокислоты были получены Гёр-
делером и Хольстом [812] взаимодействием о-нитрофенилсуль-
фепплхлорида с соответствующей аминокислотой в
нейтральной среде (24). v
/N°2 К N02 R
х Г /
S-C1 + H2N-CH-COOH _> c(3-S-NH-CH-C00H (24)
Эфиры аминокислот можно ацилировать в присутствии триэтил-
амина. Основными продуктами реакции в сильно щелочном
растворе являются дисульфид (25) и тиоэфир сульфокислоты (26):
N°2 N02 N02 N02
(25) (26)
о-Нитрофенилсульфениламинокислоты могут быть легко
очищены через их дициклогексиламмониевые соли; последние более
устойчивы, чем свободные кислоты [2659а]. Синтез
соответствующих пептидов осуществлялся ангидридным и карбодиимидным
методами.
Зервас и сотр. ([2659а]; ср. [786а]) описали использование
тритилсульфенильной защитной группы. Реакция аминокислот
с тритилсульфенилхлоридом в водно-щелочном растворе
протекает с неудовлетворительным выходом. Однако эфиры
аминокислот (например, n-нитрофениловый эфир) ацилируются
уже легко; N-защищенные аминокислоты получают затем
путем омыления.
Наиболее удобный способ отщепления обеих
рассматриваемых защитных групп — обработка соответствующих
производных раствором хлористого водорода (два эквивалента) в этаноле
или эфире в течение нескольких минут. о-Нитрофенилсульфе-
нильная группа может быть селективно отщеплена в
присутствии тр^т-буткловых эфиров.
г. О-Нитрофеноксиацетильная и хлорацетильная группьу
В то время как лактамы у- и 6-аминокислот получаются
лишь в очень жестких условиях, соответствующий лактам
о-аминофеноксиуксусной кислоты образуется спонтанно. На
основании этого наблюдения Холли и Холли [1050] предложили
использовать о-нитрофеноксиацетильный и хлор ацетильный
остатки в качестве N-защитных групп в синтезе пептидов.
Л. Ацильные защитные группы 49
Для удаления о-нитрофеноксиацетильной группировки
соответствующие производные аминокислот или пептидов
восстанавливают в о-аминопроизводные. Последние при кипячении с
водой разлагаются с образованием лактама
о-аминофеноксиуксусной кислоты и свободной аминокислоты или пептида (27):
О R
^ / >,_0СН9—C-NH—СН-СООН -i°°l->
NH2
> ^—f \cH2 + NH2—CH—COOH
R (27)
HN—С
Используя аналогичную реакцию, можно удалить хлораце-
тильную группу с помощью о-фенилендиамина (28):
О R
4~У~ NH2 + C1—СН2—С—NH—СН—СООН —>
\NH2
О R
NH
100
NH—СН9—С—NH—СН—СООН _^->
о
к
\
R
NH | (28)
\QH2 + NH2—СН—СООН
HN—С
х
Указанные защитные группы вводят в аминокислоты или в
эфиры аминокислот общепринятыми методами с помощью
соответствующих хлорангидридов. Эти блокирующие группировки
были использованы в синтезе ряда пептидов с помощью азид-
ного метода и через смешанные ангидриды. Защитные
группировки удаляли после гидролиза сложноэфирных связей. При
использовании оптически активных аминокислот рацемизации
не наблюдалось. Рассмотренную реакцию расщепления можно
также применить для ступенчатой деградации пептидов [1051].
4 Пептиды

50 /. Защита аминогруппы
д. у-^лорбутирильная группа
Использование у-хлорбутирильной группы в качестве амино-
защитной группировки описано Петером [1714]. Для удаления
этой защитной группы получают циклический иминоэфир (29)
действием фторбората серебра. Этот иминоэфир расщепляется
далее при конденсации с хлорангидридами ациламинокислот:
Н2С—СН2
I \с_ NH—CH2—COOR —>
Н2С 0^
С1
Н2С—СН2 + Phth>N-CH,-COCl
^C=N-CH2—COOR = ->
Н2С—О (29)
—► Phth^>N—CH2—CONH—CH2—COOR
Б. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ УРЕТАНОВОГО ТИПА
Применение в пептидном синтезе бензилоксикарбонильной
группы, обычно называемой кзрбобензоксигруппой, было
предложено в 1932 г. Бергманном и Зервасом [193]. Введение этой
N-защитной группы, являющейся и до сих пор самой важной
в практике пептидного синтеза, характеризует начало
современной пептидной химии. Исключительные свойства карбобензокси-
группы стимулировали систематический поиск других защитных
групп уретанового типа. Некоторые преимущества дает
применение /?-хлоркарбобензоксп- и я-ннтрокарбобензоксигрупп, а
также ряда других защитных группировок, родственных карбо-
бензоксигруппе и образующих с аминокислотами и пептидами
окрашенные соединения. Попытки использовать аллнлоксикарбо-
нильную, толилокспкарбонильную и фенилоксикарбоиильную
группы оказались безуспешными. Значительные усилия были
затрачены на поиски защитной группы уретанового типа, которую
можно было бы отщеплять в условиях, не затрагивающих кар-
бобензокспгруппу. Естественно было исследовать возможность
применения для этой цели соответствующих алифатических
группировок, поскольку они достаточно устойчивы при
каталитическом гидрогенолизе, но в сравнении с карбобензоксигруппой
легче отщепляются в кислой среде. Этил-, втор-бутпл- и диизо-
пропилметилоксикарбоннлъныс группы оказались непригодными.
Способность к избирательному отщеплению была обнаружена,
хотя п в незначительной степени, в случае циклопентилокснкар-
Б. Защитные группы уретанового типа 51
бонпльной группы п в несколько большей степени в случае цик-
логексплокспкарбонпльной группы. Существенным достижением
в этом отношении явилось применение грет-бутнлоксикарбониль-
ной группы, которая в настоящее время приобрела в пептидном
синтезе почти такое же значение, как и карбобензоксигруппа.
1. КАРБОБЕНЗОКСИГРУППА
Исключительная роль карбобензоксигруппы обусловлена
следующими причинами: доступностью соответствующих
N-защищенных аминокислот, практически универсальной
применимостью для большинства методов пептидного синтеза и,
наконец, наличием целого ряда удобных способов отщепления этой
группировки.
Карбобензоксиаминокнслоты (30) получают почти
исключительно взаимодействием карбобензоксихлорида с
соответствующей аминокислотой в водно-щелочном растворе [193]:
R
4ГУ~ СИ2—о—со—ci + h2n—сн—соон —►
R
-СН2—О—CONH—CH-COOH (30)
Иногда при проведении синтеза необходимо поддерживать
определенное значение рН, например в случае S-бензилцистеина [815]
или аргинина [2670]. В качестве основания часто используют
бикарбонат натрия. Отмечено лишь несколько случаев, когда
карбобеизоксилированпе протекает неудовлетворительно; в
связи с этим прежде всего должны быть упомянуты оксиамино-
кислоты. Правда, недавно появилось сообщение, что эта
реакция в случае серина и треонина может протекать с выходами
выше 90% [85, 894, 1154]. Карбобеизоксилированпе тирозина в
обычных условиях приводит к образованию N, О-дикарбобенз-
окситирозина [3, 1176]. Соответствующее N-монокарбобензокси-
производное можно получить или из диацилпроизводного путем
частичного щелочного гидролиза в 4 н. растворе едкого натра
[593], или карбобензоксилированием эфира тирозина с
последующим гидролизом продукта реакции [193].
Подкисление водно-щелочных растворов карбобензоксиамино-
кислот или пептидов иногда приводит к образованию побочных
продуктов с более высокой температурой плавления,
представляющих собой комплексы соответствующих
карбобензоксыаминокислот с их щелочными солями [415, 836, 850, 864].
Образования комплекса можно избежать, если щелочной раствор
карбобензоксиаминокнслоты добавить при 0° к избытку кислоты [864],
4*

52
/. Защита аминогруппы
В случае карбобензоксипроизводных ароматических амино
кислот отмечена возможность образования таутомеров (31);
С6Н5
О
СН9—О—С
R
NH—СН—СООН <z£
НО R
CfiHc—СН9—О—C=N—СН—СООН
(31)
Карбобензоксигруппы применяют не только для
блокирования а-аминной функции, но и для одновременной защиты а- и
е-аминогрупп лизина [201, 684, 1932], а также а- и 6-аминогрупп
орнитина [1178, 2251]. Такого рода соединения получают в
основном теми же методами, которые используют в случае
простых аминокислот [111, 201, 204, 1178]. Получены также №,NG-
дикарбобензокси- и Na> NG, №-трикарбобензоксипроизводные
аргинина [2663, 2670]. Для карбобензоксилирования гуаниди-
новой группировки необходима сильно щелочная среда ([2669,
2670]; см. гл. IV, Б, 5, а, 3).
Описано также использование карбобензоксигруппы для
селективной защиты со-аминной функции. Соответствующие
соединения лизина [1604, 1932] и орнитина [958, 2251] были получены
карбобензоксилированием медных комплексов (ср. стр. 208).
Другой путь синтеза соединений такого рода основан на
использовании N-карбоксиангидридов, которые легко образуются из
хлорангидридов а-карбобензоксиаминокислот (см. гл. III, Б,
5, в). Если такая реакция проводится с дикарбобензоксипроиз-
водными диаминокарбоновых кислот, то в этом случае
расщепление N-карбоксиангидридов (32) водой приводит к образованию
со-карбобензоксиаминокислот (33), а при обработке спиртами
получаются соответствующие эфиры (34) [204, 684, 1178, 2251]:
Cbo—NH
(СН2)Л
Cbo—NH—СН—COCI
Cbo—NH
(СИ,)
0=С
VX
HN—СН—С=0
О
(32)
Cbo
-NH
l
(СН9)
2U
H2N—СН—СООН
(33)
Cbo—NH
(СН,)
VX
H2N—СН—COOR
(34)
Б. Защитные группы урвтанового типа 53
Аналогичным путем из Na, №-дикарбобензоксиаргинина через
N-карбоксиангидрид [2670] получают производное аргинина с
защищенной гуанидиновой группой. Кроме того, этот метод
использовали раньше для получения эфиров аминокислот,
главным образом бензиловых эфиров (ср. стр. 96). а-Карбобензокси-
производные диаминокарбоновых кислот можно получить также
с помощью соответствующих со-бензилиденовых производных
[236]. Прямое избирательное a-карбобензоксилирование
возможно лишь в случае аргинина [2670]. Описано также №,
№т-дикарбобензоксипроизводное гистидина; №-монокарбобенз-
оксигистидин образуется из Na, №т-диацилпроизводного при
обработке щелочью [1695, 1903], а №т-карбобензоксигистидин
можно получить в виде эфира при действии на эфир дикарбо-
бензоксигистидина бромистым водородом в уксусной кислоте
([1092, 1093]; ср. стр. 236). Карбобензоксилирование пептидов
осуществляется обычными методами в водном растворе в
присутствии окиси магния в качестве основания [1750].
Эфиры карбобензоксиаминокислот имеют большое значение
как исходные соединения для синтеза пептидов азидным
методом. Их можно приготовить этерификацией
карбобензоксиаминокислот, однако лучше получать карбобензоксилированием
эфиров аминокислот. Реакцию можно проводить в различных
условиях: в хлороформе в присутствии триэтиламина [1052], в
этилацетате или хлороформе с окисью магния [774, 2148], в
гетерогенной смеси хлороформ — вода в присутствии окиси
магния [201] или едкого натра и карбоната натрия [86, 192].
Эфиры карбобензоксиаминокислот в ряде случаев плохо
кристаллизуются, однако и без дальнейшей очистки их можно
использовать для получения гидразидов [201, 2148]. Во время
карбобензоксилирования часто наблюдается образование побочных
продуктов реакции, обусловленное присутствием избытка кар-
бобензоксихлорида;. избыток последнего разрушают
добавлением пиридина. Образующийся при этом хлористый бензил
необходимо удалить перед получением гидразида [1957].
Моноэфиры карбобензоксиаминодикарбоновых кислот,
необходимые для синтеза а- или со-пептидов, могут быть получены
избирательной этерификацией
карбобензоксиаминодикарбоновых кислот, селективным гидролизом диэфиров
карбобензоксиаминодикарбоновых кислот или карбобензоксилированием
соответствующих моноэфиров с помощью обычных методов (см.
гл. IV, В, 1, 7,2; 1, 7,5; 2, 1,2 и 2, 1,3).
Возможности использования карбобензоксиаминокислот для
синтеза пептидов по существу ничем не лимитированы.
Большинство систематических исследований по изысканию методов
образования пептидных связей было проведено на основе
карбобензоксиаминокислот. Особое преимущество карбобензокси-

54 /. Защита аминогруппы
группы по сравнению с защитными группами ацильнои
природы— это малая склонность соответствующих производных к
рацемизации. Благодаря этому, в частности, представляется
возможность получения внутримолекулярных ангидридов кар-
бобеизокснглутаминовой и карбобензоксиаспарагиновон кислот
в стерически чистой форме [193]. Соответствующие
симметричные и смешанные ангидриды также можно использовать в
качестве реагентов для образования пептидной связи без
опасности образования азлактонов (см. гл. X, Б).
Единственным методом конденсации, при котором в случае
применения карбобензоксиаминокислот не исключена
возможность побочных реакций, является хлораигидридный метод, так
как в этих условиях легко образуются N-карбоксиангидриды.
Тем не менее большое число пептидных синтезов было
осуществлено ранее с помощью хлораигпдридов карбобеизоксиамино-
кислот [774, 938, 1451, 2251]. Образование N-карбоксиангидри-
дов можно предотвратить путем проведения реакций при
пониженных температурах (ср. стр. 119).
Карбобензоксигруппа чувствительна к действию щелочей.
Так, по данным Мак-Ларена [1489], при этом происходит
образование производных мочевины (35) и гидантоинов (36),
причем такие превращения проходят особенно легко в случае эфи-
ров карбобензоксипептидов, у которых глицин находится на
втором месте от концевой аминогруппы (ср. [823], [1932], [2054а],
[2419]):
.NH—СН2—СООН
XNH—CHR-COOH
(35)
OR /
/ \—CH20—С—NH—CH—CONH—CH2—COOR
ч—у \
\
Н
RC СО
HN N—СН2~СООН
с/
о
(36)
■
Иногда амидирование эфиров карбобензоксипептидов также
сопровождается образованием гидантоинов [572, 996].
Карбобензоксигруппу можно отщепить в очень мягких
условиях путем каталитического гидрирования. Предполагают, что
Б. Защитные группы уретанового типа 55
реакция протекает через стадию образования замещенной карб-
аминовой кислоты с выделением толуола и двуокиси углерода
(37) [193]:
R
С6Н5—СН2—О—СО—NH—СН—СООН —>
R
—> С6Н5—СНз + НО—СО—NH—СН—СООН—>
R
—^ С6Н5—СН3 + С02 ~f H2N—CH—СООН (37)
Кроме того, среди продуктов реакции было обнаружено
незначительное количество дибензила [1697]. При гидрировании, как
правило, применяют следующие катализаторы: палладиевую
чернь [108, 193, 745, 2663], палладий на угле [147, 2419] или
палладий на сульфате бария [894, 899], приготовленный по методу
Куна и Хааса [1307]. Окись платины [301] и рутений на угле
[1664] используют реже.
Гидрирование можно проводить в открытом сосуде. Момент
окончания реакции обычно определяют по отсутствию двуокиси
углерода в проходящем токе водорода [193, 1083, 2251].
Одновременный гидрогенолиз других защитных групп, таких, как
бензиловые эфиры или нитрогруппы, не поддается контролю
таким способом. Эрлангер и Бранд [684] в своих исследованиях
по гидрогенолизу бензиловых эфиров карбобензоксипептидов
указывали, что в этом случае реакция заканчивается полностью
только через 2 час после прекращения выделения двуокиси
углерода. При гидрировании в закрытой системе необходимо
принимать меры к удалению из сферы реакции образующейся
двуокиси углерода [1827, 2019а]. Процесс гидрирования можно
контролировать по расходу водорода независимо от природы
восстанавливаемых групп. Точно указать количество
катализатора, которое следует использовать в каждом конкретном
случае, не представляется возможным. Вообще по сравнению с
обычным каталитическим гидрированием для гидрогенолиза
карбобензоксипроизводных необходимы довольно большие
количества катализатора. Иногда при этом используют равные
количества вещества и катализатора, проводя гидрирование в
течение весьма длительного времени [108, 2251]. Предложено
много различных систем растворителей, выбор которых для
каждого конкретного случая определяется главным образом
растворимостью и свойствами исходного и конечного соединений.
Так, например, при получении 'свободных пептидов из
карбобензоксипептидов или их бензиловых эфиров обычно применяют
смесь метанола с уксусной кислотой и водой [108, 1 21, 2148.

56 /. Защита аминогруппы
2251]. При этом сначала образуются ацетаты пептидов, которые
при выдерживании в вакууме над едким кали превращаются в
свободные пептиды. Можно также проводить гидрирование в
водном этаноле [1558]. В случае бензиловых эфиров карбобенз-
оксидипептидов, содержащих остатки пролина или оксипролина,
иногда наблюдалось образование дикетопиперазинов [1606,
2148]. Если в молекулу пептида входят остатки основных
аминокислот, целесообразно добавлять эквимолекулярное количество
соляной кислоты для образования хлоргидрата [335, 2251].
Очень плохо растворимые соединения можно гидрировать в
ледяной уксусной кислоте [2292] или в виде суспензии в диметил-
формамиде. В качестве реакционной среды используют также
смеси насыщенного водного раствора фенола с 2 н. соляной
кислотой и этанолом при температуре 45° [334]. Иначе
каталитическое восстановление проводят в обычных растворителях при
повышенной температуре [1938, 2104, 2620, 2626, 2637] или при
повышенном давлении [2019а, 2071, 2104]. Эфиры пептидов
получают гидрированием соответствующих карбобензоксипроиз-
водных в ледяной уксусной кислоте [774]. Однако протонирова-
ние аминогруппы эфиров дипептидов уксусной кислотой часто
бывает недостаточным для предотвращения образования
дикетопиперазинов [771, 1483], в связи с чем иногда целесообразнее
проводить гидрирование в присутствии эквивалентного
количества соляной кислоты [204, 1923]; по этому способу удается
получить достаточно стабильные хлоргидраты. Описано также
применение безводных растворителей, например раствора НС1
в смеси диоксана с этанолом или в этаноле [108]. Гидрогенолиз
пептидов, содержащих чувствительную к кислотам формильную
группу, рекомендуется проводить в муравьиной кислоте [1030].
Кейл и сотр. указывали на возможность гидрирования
бензольного ядра ароматических аминокислот [1204].
Каталитическое гидрирование часто нельзя использовать в
случае пептидов, имеющих остатки серусодержащих
аминокислот [291, 858, 895, 1354, 2119, 2508]; исключение составляют лишь
некоторые пептиды такого рода [583, 1414]. Иногда во время
гидрогенолиза необходима смена катализатора [583]. В случае
некоторых пептидов, не содержащих серу, для отщепления
защитных группировок нельзя применять каталитический
гидрогенолиз, если такие пептиды были синтезированы с
использованием в качестве промежуточных веществ серусодержащих
соединений, например тиофениловых эфиров [436]. Гидрогенолиз
производных цистина, по данным Берзе и сотр. [212], протекает
достаточно своеобразно, поскольку он связан со значительными
трудностями при использовании карбобензоксигруппы, а при
ее замене /г-нитрокарбобензоксигруппой эта реакция
протекала без осложнений. Бергманн и Михаэлис [188] уже раньше
Б. Защитные группы уретанового типа 57
отмечали, что цистин можно восстановить до цистеина путем
гидрирования в течение продолжительного времени.
Фосфористый водород, образующийся при синтезе пептидов фосфоразо-
методом, также может приводить к осложнениям, связанным с
отравлением катализатора при последующем каталитическом
гидрировании [814].
В связи с этим были предприняты попытки разработать
другие методы отщепления карбобензоксигруппы. Так, в 1934 г.
Уайт [2508] предложил способ декарбобензоксилирования с
помощью соляной кислоты, а вскоре после этого Харингтон и Мид
[937] описали метод отщепления действием йодистого фосфония.
Эта реакция, описанная авторами как реакция восстановления
[937], в настоящее время рассматривается как кислотнокатали-
зируемый процесс [30, 147]. Вальдшмидт-Лейтц и Кюн [2413]
модифицировали этот метод, применяя вместо йодистого
фосфония раствор йодистого водорода в ледяной уксусной
кислоте.
Декарбобензоксилирование под действием соляной кислоты
детально изучено несколькими исследователями. Уайт проводил
отщепление в очень жестких условиях, применяя
концентрированную соляную кислоту при 70°. В настоящее время эту
реакцию осуществляют действием 12 н. соляной кислоты при 37° в
течение 1 —1,5 час; если в молекуле присутствуют сложноэфир-
ные связи, то они также подвергаются гидролизу [1535, 1538,
1951]. В этих условиях можно одновременно отщеплять карбо-
бензокси- и трет-бутилоксикарбонильные группы [2022]. Карбо-
бензоксигруппа отщепляется при действии этанольного
раствора хлористого водорода при 0° в течение 30 час с
одновременной этерификацией карбоксильных групп [108]. Описано также
применение с этой целью других растворителей — ледяной
уксусной кислоты (вопрос устойчивости пептидных связей в этих
условиях не обсуждался) [149] и четыреххлористого углерода;
в последнем случае бензиловые эфиры не расщепляются [942].
Стабильность пептидных связей в условиях
декарбобензоксилирования исследовал Вайда [2350]. Он установил, что при этом
существенное значение имеет природа используемого
растворителя. Так, при прочих равных условиях расщепление амидных
связей в бензиламидах ацетилдипептидов проходит на 30% в
нитрометане и лишь на 9% —в ледяной уксусной кислоте. Гэв-
рон и Драус [785] исследовали прочность пептидных связей на
примере другого пептида, действуя на него этанольным
раствором хлористого водорода; по их наблюдениям, пептидная связь
остается незатронутой в 8 н. растворе НС1 после 4 час при 45°
и в 2,2 н. растворе НС1 после 9 час при 77°. Заметное
расщепление было обнаружено лишь в 11,3 н. этанольном растворе
НС1 через 1 час при 45°. В противоположность этим данным,

58 /. Защита аминогруппы
Гольдшмидту и Ютцу [815] удалось провести избирательное де-
карбобензоксилирование при кипячении соответствующего
производного в течение 2 час в этаноле, насыщенном хлористым
водородом.
Наилучшим способом отщепления карбобензоксигруппы в
условиях кислотного катализа является, по-видимому, реакция
с бромистым водородом. Обычно растворителем служит
ледяная уксусная кислота [147, 149, 296]. Реакцию можно проводить
также в нитрометане [30, 152, 2032] и путем пропускания
бромистого водорода в хлороформный [236], этилацетатный или
эфирный растворы [1104]. Механизм реакции был изучен Бен-
Ишаи и Бергером [149], а также Альбертсоном и Мак-Кеем
([30]; ср. [1815, 2594]). Было установлено, что для полного
превращения требуется по меньшей мере 2 же бромистого
водорода, поскольку во время этой реакции образуется бензилбро-
мид и бромгндрат аминокислоты или пептида (38):
R
^ —СН20—СО—NH—СН—СООН »
R
/_Ч -CH2Br + H2N—СН—СООН ■ НВг + С02 (38)
Однако часто используют три или более эквивалента НВг [296,
1133, 1615а]. Продолжительность реакции при комнатной
температуре составляет приблизительно 30 мин. Однако время
реакции, особенно в случае высших пептидов, может быть и
значительно больше [4906, 1133], причем иногда необходимо
проводить реакцию при температуре до 60° [806, 1441]. В то же время
было отмечено, что в некоторых случаях отщепление
карбобензоксигруппы можно проводить даже при 0°, но в течение
длительного времени [291а, 895]. Бреннер и Курциус [344а], а также
Цан и сотр. [2619, 2633а] для декарбобензоксилирования при
низкой температуре (до —80°) применяли иногда жидкий
бромистый водород.
Побочные реакции при декарбобензокснлировании
наблюдались в случае производных некоторых аминокислот. Так,
S-метильная группа метионина иногда замещается бензильной
с образованием S-бензилгомоцистеина ([30, 785, 1487]; ср.
стр. 312). Эта побочная реакция может быть предотвращена
добавлением метилэтилсульфида [4906, 894, 895]. п-Нитрофенило-
вый эфир карбобензокси-Ь-метионина легко претерпевает де-
карбобензоксилирование при действии НВг в этилацетате или
эфире [1104]. Иногда наблюдалось О-ацетилирование серина
[596а, 1615а, 1617а]; однако это не имеет места, если в качестве
Б. Защитные группы уретанового типа 59
растворителя использовать раствор НВг в ледяной уксусной
кислоте с 30%-ным содержанием воды, этил ацетат или три-
фторуксусную кислоту [894, 1104]. В случае триптофансодержа-
щих пептидов декарбобензоксилирование бромистым водородом
может привести к низким выходам продуктов реакции. Иногда
получаются интенсивно окрашенные растворы [291]; в этом
случае выходы также обычно низки [1487]. Побочные реакции
обусловлены образованием брома во время
декарбобензоксилирования; для устранения побочных реакций рекомендуется
добавлять фенол [1605, 2594] или диэтилфосфит [291, 895]. После
отщепления карбобензоксигруппы бромистым водородом
продукты реакции часто содержат большое количество брома,
который иногда не удаляется ни при перекристаллизации, ни при
переосаждении [273, 1971].
Реакция с бромистым водородом высоко специфична для
карбобензоксигруппы и может быть использована даже тогда,
когда в молекуле одновременно присутствует формильная [2384,
2389, 2392] или тритильная группы [236]. Буассона и Прейтнер
[301] нашли, что в условиях полного декарбобензоксилирования
(1 час при 20°) отщепление аллилоксикарбонильной группы
происходит примерно на 40%, тогда как вгор-бутилоксикарбониль-
ной группы — лишь на 1%, а карбэтоксигруппа устойчива.
Разрыв пептидных связей происходит только при нагревании до
100° и достигает спустя 1 час приблизительно 50%. «-Амиды
кислот в обычных условиях реакции не гидролизуются [296].
Ацидолиз пептидных связей под действием бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте( был детально изучен Таш-
нером и Купришевским [2267]. Так, било найдено, что при
проведении этой реакции в 3%-ном растворе НВг в ледяной
уксусной кислоте разрыв пептидных связей при 100°
достигает через 8 час 70—95%. В случае некоторых пептидов
такое расщепление можно наблюдать и при комнатной
температуре. Хлористый водород менее эффективен, чем
бромистый водород.
Тознльная и фталильная группы принадлежат к числу N-за-
щитных групп, которые не способны отщепляться в условиях
декарбобензоксилирования [48, 301]; напротив, грег-бутилокси-
карбонильная группировка в этих условиях легко
расщепляется [49]. Метиловые и этиловые эфиры достаточно стабильны;
если действие бромистого водорода не слишком
продолжительно, то бензиловые эфиры также не подвергаются расщеплению
(ср. стр. 99). Устойчивость различных сложных эфиров
аминокислот и пептидов к действию бромистого водорода была
исследована Порошиным и сотр. [1754]; было установлено, что
степень расщепления повышается в следующем ряду сложных

60 /. Защита аминогруппы
эфиров: метиловый ->* п-нитробензиловый -> циклогексиловый->
-> бензиловый эфиры.
Вейганд и Штеглих [2499] описали способ декарбобензокси-
лирования при действии кипящей трифторуксусной кислоты.
Реакция протекает с выделением двуокиси углерода и с
образованием бензилового эфира трифторуксусной кислоты.
Последний очень легко бензилирует ароматические аминокислоты; эту
побочную реакцию можно предотвратить добавлением таких
соединений, как фенол, резорцин или анизол, которые легко
вступают в реакции замещения. Время реакции варьируется в
широких пределах от 12 мин до 2,5 час в зависимости от
природы используемой аминокислоты; выходы составляют 40—98%.
Продолжительное действие реагента приводит к расщеплению
как простых О-бензиловых эфиров (например, в случае О-бен-
зилтирозина), так и сложных бензиловых эфиров. По
наблюдениям Косла и Ананда [12246], декарбобензоксилирование может
протекать даже в более мягких условиях (3 час, 38°). Бензило-
вые, n-нитробензиловые и метиловые эфиры расщепляются
наряду с карбобензоксигруппой при гидролизе смесью
трифторуксусной кислоты с соляной кислотой (4 час, 40°). Карбобензокси-
группа особенно легко отщепляется от соответствующего
производного пироглутаминовой кислоты [1975].
Отщепление карбобензоксигруппы путем восстановления
натрием в жидком аммиаке описано Зиффердом и дю Винье
[2119]. В отличие от каталитического гидрогенолиза в данном
случае в качестве основного продукта реакции получается ди-
бензил; при этом отмечено также образование небольшого
количества толуола [1697]. Отщепление проводят в тех же
условиях, что и в случае толуолсульфонильной группы (ср. стр. 42);
при очистке и выделении продуктов реакции возникают те же
самые осложнения. Поэтому такой метод декарбобензоксилиро-
вания применяют только для получения свободных пептидов из
соответствующих производных, у которых со-аминогруппы
защищены тозильной группировкой (например, АКТГ, брадикинин,
каллидин), или в тех случаях, когда меркаптогруппы
блокированы бензильной защитой (например, окситоцин или вазопресин).
Биркхофер и сотр. [243] предложили способ декарбобенз-
оксилирования на основе восстановления карбобензоксипроиз-
водных триэтилсиланом. Этот метод был успешно применен к
карбобензокси-5-бензилцистеину; S-бензильная группа осталась
при этом незатронутой.
Карбобензоксигруппу можно использовать не только для
защиты аминогруппы, но и для блокирования фенольных гидро-
ксилов (см. гл. IV, Е, 1, б, 3) и тиольной функции (см. гл. IV,
Ж, 1, д).
Б. Защитные группы уретанового типа 61
2. МОДИФИЦИРОВАННЫЕ КАРБОБЕНЗОКСИГРУППЫ
а. Замещенные карбобензоксигруппы
1. п-Хлор- и п-бромкарбобензоксигруппы. п-Хлоркарбобенз-
оксиаминокислоты впервые получены Буассона и Прейтнером
[301], а через несколько лет детально изучены Кишфалуди и
Дуальским [1247]. Синтез N-защищенных кислот осуществляют
обычным способом из п-хлоркарбобензоксихлорида и
соответствующей аминокислоты в водно-щелочном растворе. п-Хлор-
карбобензоксихлорид обычно получают взаимодействием
гс-хлорбензилового спирта с фосгеном при —15° в эфире; затем
растворитель отгоняют, а n-хлоркарбобензоксихлорид остается
в виде масла [301]. В случае n-хлоркарбобензоксиаспарагина в
качестве основания используют карбонат натрия, а
соответствующее производное аспарагиновой кислоты получают с
окисью магния. Эфиры аминокислот можно ацилировать в
гетерогенной смеси хлороформа с водой в присутствии окиси магния,
бикарбоната натрия или карбоната натрия в качестве
основания. Все образующиеся производные очень хорошо
кристаллизуются, и во многих случаях продукты реакции были
выделены в кристаллической форме, тогда как соответствующие
карбобензоксиаминокислоты получаются лишь в виде
некристалл изующихся масел. Температуры плавления п-хлоркарбо-
бензоксипроизводных, как правило, выше (более чем на 30°)
соответствующих карбобензоксианалогов [1247].
' Описаны синтезы пептидов с использованием п-хлоркарбо-
бензоксиаминокислот, осуществленные карбодиимидным
методом, методом смешанных ангидридов с применением этилового
эфира хлоругольной кислоты в хлороформе или о-фениленхлор-
фосфита в толуоле, а также методом активированных эфиров
(цианметиловый эфир) [1246, 1247]. п-Хлоркарбобензоксипроиз-
водные нашли применение в синтезах природных полипептидов,
например глутатиона [1246] и фрагментов АКТГ [98, 1249].
Отщепление указанной защитной группы каталитическим гидро-
генолизом протекает обычно медленнее, чем в случае
карбобензоксигруппы [301]. Отщепление n-хлоркарбобензоксигруппы
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте использовано в
синтезе глутатиона [1246]; в этом случае реакция также
протекает медленнее, чем соответствующее
декарбобензоксилирование [301]. n-Хлоркарбобензоксигруппа легко отщепляется в
жидком аммиаке [301, 1246].
Ченнинг и сотр. [482] предложили использовать для защиты
аминной функции n-бромкарбобензоксигруппу. Эта группировка
в отношении получения соответствующего хлорангидрида, уело-
•

62 /. Защита аминогруппы
вий реакции последнего с аминокислотами и методов
конденсации N-защищенных аминокислот аналогична /г-хлоркарбобенз-
оксигруппе. Для /г-бромкарбобензоксипроизводньгх ряда гли-
цннсодержащих пептидов отмечена более высокая температура
плавления и большая склонность к кристаллизации, чем для
соответствующих карбобензоксианалогов.
2. п-Нитрокарбобензоксигруппа. /г-Нитрокарбобензоксихло-
рид получен взаимодействием /г-нитробензилового спирта с
фосгеном. Тиле и Дент [2307] использовали в этом случае в качестве
растворителя хлороформ и проводили рекацию в запаянной
трубке при 60—65°. По мегоду, предложенному Карпентером и
Гишем [463], этот хлорангидрид можно получить более легким
путем в диоксане при комнатной температуре. /г-Нитрокарбо-
бензоксихлорид представляет собой устойчивое кристаллическое
соединение.
/г-Нитрокарбобензоксппроизводные аминокислот получают
обычными методами; как правило, хлорангидрид прибавляют в
виде диоксанового раствора [463]. //-Нитрокарбобензокснпроиз-
водные серина, треонина и тирозина лучше всего получать в
смеси диоксана с водой в присутствии эквимолярных количеств
щелочи и бикарбоната натрия [804]. N, О-бнс-м-Нитрокарбобенз-
окснпроизводное тирозина и соответствующее Na, г^0-диацил~
производное аргинина могут быть получены без особого труда
[804]. 1Ма-Моноацильное производное аргинина можно
приготовить ацилированием аргинина при рН 10, а производное с
защищенной гуанидиновой группой — только из диацильного про^
изводного через соответствующий N-карбоксиангидрид [805].
Описаны также /г-иитрокарбобензоксинитро-Ь-аргинин [215] и
ди-п-нитрокарбобензокси-Ь-лизин [804]; гистидин (DL-форма)
образует лишь №-ацильное производное [804, 2067]. Иногда
ацилирование аминокислот сопровождается побочной реакцией
образования ди-п-нитробензил карбоната; последний получается
при обработке хлорангидрида водными щелочами [463].
Большинство n-нитрокарбобензоксиамииокислот представляет собой
хорошо кристаллизующиеся соединения. Другим преимуществом
этой защитной группировки по сравнению с карбобензоксигруп-
пой является наличие в ней нитрогруппы; поглощение
последней в УФ-области при 265 ммк можно использовать для
аналитических целей [463, 478].
В описанных до последнего времени синтезах пептидов с
применением н-нитрокарбобеизоксипроизводных использовали
главным образом хлорангидридный метод образования пептидной
связи [463, 634, 805, 1483]. Указанная защитная группа нашла
также применение в синтезе фрагментов биологически активных
полипептидов [213, 634, 1854] и пептолидов [2086]. Среди методов
Б, Защитные группы уретанового типа 63
отщепления /г-нитрокарбобензокснгруппы до настоящего
времени известно лишь действие бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте [634] и каталитический гидрогенолиз [463, 478,
1483]. В последнем случае одним из продуктов гидрирования
является /г-амннотолуол [463]; его очень легко удалить в
вакууме в виде летучего ацетата [463, 478]. Характерно, что
каталитическое гидрирование применимо также для отщепления д-нитро-
карбобензоксигруппы от производных цистпна [212, 213].
3. «Окрашенные» карбобензоксигруппы. /г-(/г'-Метоксифе-
нилазо)-бензил оксн карбонильная (39) (сокращенно MZ) и
п- (фенилазо) -бензилоксикарбонильная (40) (сокращенно PZ)
группировки были введены в пептидную химию Швицером и
сотр. [2037] в качестве так называемых окрашенных защитных
групп уретанового типа.
СН,—О—/ \—N=N— 4 >,—СН,—О-СО—
(39)
_N=N— <C Ъ—СН2—О—СО—
(40)
Реакцию аминокислот с соответствующими хлорангидрида ми
осуществляют обычными методами, применяя в качестве
растворителей следующие смеси: эфир—вода, диоксан—вода или
ацетон—вода [2037]; хлорангидриды получают взаимодействием
соответственно замещенных бензиловых спиртов с фосгеном в
диоксановом растворе. п- (я'-Метоксифенилазо) -бензиловый
спирт синтезируют путем диазотирования я-аминобензилового
спирта, последующей реакции соли диазония с фенолом и,
наконец, метилирования диметилсульфатом, п- (Фенилазо)
-бензиловый спирт получают из я-аминобензилового спирта и
нитробензола.
Наряду с соответствующими производными ряда простых
аминокислот получены также п- (я'-метоксифенилазо) -бензил-
оксикарбонильные производные l-аргинина (ацилирование в
смеси едкого натра с бикарбонатом натрия), (3-метилового
эфира L-аспарагиновой кислоты, у"метилового эфира ь-глутамино-
вой кислоты и 1\Ит-бензил-ь-гистндина [2037]. №-Защищенный
лизин синтезирован через медный комплекс, а соответствующий
метиловый эфир получен с помощью N-карбоксиангидрида,
приготовленного из М8-защищениого лизина и фосгена [2033].
Благодаря окраске, присущей такого рода N-защищенным
аминокислотам и пептидам, оказывается возможным их
непосредственное обнаружение и количественное определение при

64 /. Защита аминогруппы
бумажной и колоночной хроматографии, а также при противо-
точном распределении [2037].
■ - (я'-Метоксифенилазо) - и я- (фенилазо) -бензилоксикарбо-
нилнроизводные описаны Швицером и сотр. в ряде публикаций,
посвященных синтезу фрагментов природных полипептидов
(АКТГ [1173, 2021, 2022, 2024]; тироцидина А [2032, 2038];
грамицидина С [2033]). Эти «окрашенные» защитные группировки
были использованы также при синтезе пептолидов [2004].
Применение в пептидной химии указанных защитных групп
показало, что, кроме способности давать окрашенные производные
аминокислот и пептидов, они обладают еще и другим большим
достоинством, связанным с прекрасной кристаллизуемостью
соответствующих производных [2032, 2033].
Отщепление этих групп можно осуществить каталитическим
гидрогенолизом. При этом во время реакции поглощаются 3
моля водорода и в качестве конечных продуктов образуются
ароматические амины (41) [2037]:
зн2
— 2->
R
R—/_ ^>— N=N— /_ V- СН2—О—СО—NH—СН—СООН
R
R—4ГУ~ NH2 + H2N— 4ГУ~- СНз + с°2 + H2N—CH-COOH (41)
(PZ: K=H; MZ: R=.= CH30)
Гидрогенолиз протекает очень быстро даже в нейтральном
растворе [2000].
Для удаления рассматриваемых защитных групп бромистым
водородом в ледяной уксусной кислоте требуется более
длительное время, чем при обычном декарбобензоксилировании. Так,
я- (я'-метоксифенилазо) -бензилоксикарбонильная группа
полностью отщепляется при 40° за 1 —1,25 час [2032, 2033].
Образуются соответственно кристаллические фенилазобензилбромид
или я-метоксифенилазобензилбромид. Для выделения
полученного пептида растворитель отгоняют, а остаток встряхивают
в смеси воды с органическим растворителем; при этом бром-
гидрат пептида переходит в водный слой, а замещенный
бромистый бензил — в органическую фазу [2037]. Можно
также использовать метод отщепления натрием в жидком
аммиаке [2000].
4. п-Метоксикарбобензоксигруппа. Впервые я-метоксикарбо-
бензоксиаминокислоты (43) получены Мак-Кеем и Альбертсо-
ном [1487] путем взаимодействия эфиров изоцианкарбоновых
Б. Защитные группы уретанового типа
65
кислот (42) с анисовым спиртом и последующего гидролиза:
R
H9N—CH—COOR'
R
COCI
* 0=C=N—CH—COOR'
СН3-0-С6Н4-СН2ОН
(42)
О
R
СНз-О- / х
i i
—СН2—О—С—NH—CH—COOR' он9->
О
R
СНз-О-/ V-CH2—0-C—NH—CH-COOH
(43)
Согласно Вейганду и Хунгеру [2487], эти производные можно
синтезировать и более простым способом, аналогично
получению грет-бутилоксикарбониламинокислот (см. гл. I, Б, 3, а);
в этом случае аминокислоты вводят в реакцию с я-метоксибен-
зилоксикарбонилазидом (44) или с я-метоксибензил-(я-нитро-
фенил)-карбонатом (45).
О
СН,—О
/~\
\
(44)
СН9—О—С—N
О
СН3—О—/ V- СН2—О— С-О—ч ;— пи2
\=/
NO
(45)
Азид получают взаимодействием анисового спирта и фенилового
эфира хлоругольной кислоты с последующим гидразинолизом
образующегося я-метокси бензил фенил карбоната и дальнейшей
реакцией гидразида с азотистой кислотой. я-Нитрофениловый
эфир (45) можно получить из я-нитрофенилового эфира хлор-
угольной кислоты и анисового спирта. Реакцию аминокислоты с
азидом (44) или с эфиром (45) проводят при комнатной
температуре в течение 1—2 дней. В качестве растворителя обычно
используют смесь диоксана с водой, а основанием служит окись
магния. Полученные я-метоксикарбобензоксиаминокислоты
рекомендуется осаждать из щелочного раствора путем добавления
ионообменной смолы и извлекать затем этилацетатом,
поскольку п-метоксикарбобензоксипроизводные крайне чувствительны к
кислотам [2487].
Пептиды с я-метоксикарбобензоксиамшюкислотами были
синтезированы карбодиимидным методом [2488], с помощью
5 Пептиды

66 /. Защита аминогруппы
смешанных ангидридов с этиловым или изобутиловым эфиром
угольной кислоты [1487, 2488] и через тиофениловые эфиры
[2488]. Защитную группу можно удалять обработкой
соответствующего производного хлористым или бромистым ^водородом
в нитрометане [1487] или при кипячении в ледяной уксусной
кислоте в течение 2 час. Наиболее мягкие условия отщепления
н-метокснкарбобензоксигруппы состоят в обработке трифтор-
уксусной кислотой в течение 30 мин при 0°. Для
предотвращения побочных реакций, обусловленных первоначальным
образованием я-метоксибензилкатиона, необходимо добавлять анизол.
Карбобензоксигруппа и бензиловые эфиры в этих условиях
достаточно стабильны [2487, 2488]. я-Метоксикарбобензоксигруп-
па отщепляется также каталитическим гидрогенолизом [2487].
б. Защитные группы, родственные карбобензокситруппе
1. Аллилоксикарбонильная группа. Аллилоксикарбонильная
защитная группировка (46), родственная карбобензоксигруппе,
детально изучена Стивенсом и Ватанабэ [2213].
н с
</=Ч _Сн2_о_со- 2 \сн-сн2-о-со-
Карбобензоксигруппа (46)
С чисто теоретической точки зрения интересно отметить, что
при этом была обнаружена некоторая аналогия в химическом
поведении этой группировки и карбобензоксигруппы [301,2213].
Тем не менее аллилоксикарбонильная группа пока еще не
нашла практического применения в синтезе пептидов.
2. Фенокси-, толилокси- и нафтилоксикарбонильные группы.
Феноксикарбонилхлорид (47) и толилоксикарбонилхлорид (48),
как правило, синтезируют взаимодействием соответствующих
безводных фенолятов натрия с фосгеном. Нафтилоксикарбонил-
хлорид (49) можно получить непосредственно реакцией а-наф-
тола с фосгеном [482].
о о
^ \_o-c-ci н3с-/ V-G-c-ci
(47)
о-
Н3С-
О
II
-■С—С1
у/
(48)
(49)
Б. Защитные группы уретанового типа
67
N-Защищенные аминокислоты синтезируют обычными методами
[301, 482]. Защитные группировки отщепляются путем
продолжительного каталитического гидрирования или действием
натрия в жидком аммиаке [301]. Отщепление бромистым водородом
в ледяной уксусной кислоте также возможно, но требует таких
жестких условий реакции, что избежать разрыва пептидных
связей в этом случае не удается [301]. Поэтому указанные
защитные группы нецелесообразно использовать в синтезе пептидов.
3. АЛИФАТИЧЕСКИЕ ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ УРЕТАНОВОГО ТИПА
а. /яр^т-Бутилоксикарбонильная группа
грег-Бутилоксикарбонильная группа — единственная
защитная группа уретанового типа, нашедшая широкое применение в
синтезе пептидов, которую можно селективно удалить в
присутствии карбобензоксигруппы.
При обработке изопропилоксикарбонилглицил-юь-фенилала-
нина бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте ранее
было отмечено образование дикетопиперазина [30]; указанная
реакция не имела места в случае соответствующего карбобенз-
оксипроизводного. Это наблюдение, а также обсуждение
возможного механизма реакции (50) привели Мак-Кея и Альберт-
сона [1487] к открытию трет-бутилоксикарбонильной группы:
н
о
Ч
н2с
HN
С
II
о
о—н
NH—С
СН,
OR +He
о
о—н
NH—CO—OR
Н
ОН о
NH—с—О—R
©
СН.
Образование
дикетопиперазина
Дикетопиперазин
+
СО, lRe+ YUO
{50}
1.
Расщепление уретана
Пептид + С09 + R
Ф
Несколько позднее эта же защитная группа была независимо
предложена также Андерсоном и Мак-Грегором [49]. Они
исходили из предположения, что в процессе реакции, обратной
реакции кислотно-катализируемой этерификации карболовых
кислот изобутиленом, должно происходить образование олефинор
5*

68 7. Защита аминогруппы
в качестве весьма летучих продуктов превращения (51):
СН3 О R
СН,—С—О—С—NH—СН—СООН +НС1.
СН3
СН2 R
СН3—С + С02 + H2N—CH—COOH • НС1 (51)
СН3
Первоначально при синтезе
трет-бутилоксикарбониламинокислот встретились значительные трудности. Действительно,
трег-бутилоксикарбонил хлорид разлагается при температуре
выше +10°. При взаимодействии трет-бутилата натрия с
фосгеном в я-бутане выход хлорангидрида составляет всего лишь
20% [490а]. Поэтому Мак-Кей и Альбертсон разработали другой
путь синтеза трет-бутилоксикарбониламинокислот, состоящий в
реакции эфиров а-изоцианкарбоновых кислот с трег-бутиловым
спиртом и последующем гидролизе образующихся эфиров [1487]
(схема реакции аналогична приведенной на стр. 65). К
недостаткам этого способа следует отнести жесткость условий
превращения эфиров аминокислот в соответствующие изоцианаты
под действием фосгена [823], а также необходимость
последующего гидролиза сложных эфиров. Тем не менее этот метод
иногда применяют для синтеза пептидов, особенно в тех случаях,
когда в дальнейшем имеется в виду получение
соответствующего гидразида [894].
трет-Бутилоксикарбониламинокислоты можно синтезировать
гораздо более простым методом, а именно аминолизом арило-
вых эфиров трет-бутилугольной кислоты. В случае фенилового
и тиофенилового эфиров выходы довольно низкие [1847], однако
использование соответствующего я-нитрофенилового эфира уже
дает вполне удовлетворительные результаты (52) [49]:
СН3 О R
СН3— С-^-О—С—О—/_ У~- N02 + H2N—CH—COONa
СН3
СН3 О R
> СН3—С—О—С—NH—CH—COONa + НО—/ V-N02 (52)
\ f
СН
Фениловый эфир трет-бутилугольной кислоты стал
достаточно доступным соединением благодаря исследованиям Карпино
Б. Защитные группы уретанового типа 69
[464]. Соответствующий я-нитрофениловый эфир (53) можно по
лучить аналогичным способом [49]:
О
N» О /=Ч NO +С0С1»> Г\-С О / 4-NO +fCH3)3C-OH
Na—О— \^_^~ 1NU2 ^ Ul—^—U—ч^^^,—1NU2 (Пиридин) ^
СН* О
* СН3—С—О—С—О—/ \— N02 (53)
сн3
трет-Бутил оксикарбонил аминокислоты обычно синтезируют
путем продолжительного выдерживания реагентов при комнатной
температуре или при кратковременном кипячении в смеси трет-
бутилового спирта с водой. Для получения соли ациламинокис-
лоты и связывания образующегося в процессе реакции
нитрофенола к реакционной смеси добавляют едкий натр или
карбонат натрия [49].
Этот метод синтеза трет-бутилоксикарбонильных
производных применим не для всех аминокислот. Поэтому Швинер и
сотр. [2036] предложили использовать трет-бутилоксикарбонил-
азид. Указанный реагент, также впервые описанный Карпино и
сотр. [465, 465а], получают из фенилового эфира трет-бутил-
угольной кислоты через-соответствующий гидразид. Азид
представляет собой вполне устойчивое соединение и перегоняется
в вакууме без разложения. Его можно получить аналогичным
путем из более доступного я-нитрофенилового эфира. Ацилиро-
вание проводят в диоксане или в смеси диоксана с водой в
присутствии окиси магния или едкого натра в качестве основания.
Реакцию ведут при 40—50°, причем для ее завершения часто
требуется не менее 24 час [866, 2036].
Введение трет-бутилоксикарбонильной защитной
группировки в эфиры аминокислот и пептидов можно осуществить путем
взаимодействия этих эфиров с я-нитрофениловым эфиром трет-
бутилугольной кислоты [2020] в пиридине или еще лучше с
соответствующим азидом [1103, 2036]. трет-Бутилоксикарбонилами-
нокислоты нельзя этерифицировать спиртами в присутствии
сильных кислот, поскольку их защитная группа очень
чувствительна к действию последних [49, 1487]; однако возможна эте-
рификация с помощью диазометана [2022].
Клеэ и Бреннер [1255] предложили использовать для
введения трет-бутилоксикарбонильной группы трет-бутилоксикарбо-
нилимидазол (54), который можно получить реакцией трет-бу-
тилового спирта с N, N'-карбонилдиимидазолом. Характерно, что
при взаимодействии последнего с этанолом расходуется 2 моля
спирта (R = C2H5) и в результате образуется диэтилкарбонат

70 /. Защита аминогруппы
(55), а в случае грег-бутилового спирта [R=(CH3)3C] конечным
продуктом является грег-бутилоксикарбонилимидазол:
О О
N—С— N
+ R—ОН —> R—О—С—N
№=/ \=N x—N
(54)
О О
R—О—С—N
=N
-|-R—ОН —> R—О—С—О—R
(55)
грег-Бутилоксикарбониламинокислоты образуются с низким
выходом при нагревании указанного производного имидазола с
натриевыми солями аминокислот при 100°. грег-Бутилоксикар-
бонилгидразид (56) можно получить с выходом 80% действием
безводного гидразина на грег-бутилоксикарбонилимидазол:
СНЯ О СН3 О
СН.-С-О—C-N | NH'NH'_» СН3—С-О—С—NHNH2 (56)
N I
СН3 СН3
Однако эта реакция не дает никаких преимуществ по сравнению
с методом синтеза гидразида из фенилового или я-нитрофенило-
вого эфира грег-бутилугольной кислоты.
Большинство аминокислот можно легко превратить в их
грет-бутил оксикарбонил производные. Осложнения возникали
лишь в случае аспарагиновой и глутаминовой кислот. Однако в
самое последнее время был описан синтез производных и этих
аминокислот [1974, 1975]. Удалось также провести синтез
№-грег-бутилоксикарбонил-№, №-дикарбобензокси- [866], Na-
грег-бутилоксикарбонил-№-тозил- [1785] и Ыа-грег-бутилокси-
карбонил-№-нитропроизводных [10206] аргинина. Ацилирование
оксиаминокислот протекает с низким выходом. Гидразиды трет-
бутилоксикарбониламинокислот можно с успехом использовать
для последующих реакций конденсации азидным методом; они
образуются из эфиров соответствующих ациламинокислот или
ацилпептидов [1103]. Гидразид грег-бутилоксикарбонилгистиди-
на можно синтезировать аналогичным путем [1972].
грег-Бутилоксикарбонильная группа особенно полезна для
защиты to-аминофункции. Так, описаны а-карбобензокси-е-гргг-
бутилоксикарбонилыюе производное лизина и метиловый эфир.
е-г/^Г'0утилоксикарбоннллизииа [2022],
Б. Защитные группы уретанового типа 71
Чувствительность грег-бутилоксикарбонильной группы к
действию кислот необходимо особенно учитывать при получении
соответствующих N-защищенных аминокислот, поскольку
последние часто осаждают кислотами из их щелочных растворов;
это справедливо и в отношении синтеза пептидов. Для удаления
избытка аминокомпонента лучше всего использовать лимонную
кислоту [2033, 2036]. При получении азидов в сильно кислых
средах в процессе реакции следует поддерживать низкую
температуру (от —5° до —30°). Это достигается при использовании
модификации азидного метода, предложенной Хонцлом и Ру-
дингером [1058]. Эти авторы при синтезе пептидов через азид
применяют безводные растворители, что позволяет
поддерживать достаточно низкую температуру (ср. стр. 126).
грег-Бутилоксикарбонильная группа отщепляется при
относительно кратковременном действии кислот [49, 1487]. Для ее
полного удаления необходимо не менее 2 молей кислоты [49];
это позволяет предполагать, что продуктом расщепления ВОС-
производных является не изобутилен, а грег-бутилхлорид. При
использовании для кислотного отщепления ВОС-группы
хлористого водорода рекомендуется проводить реакцию в таких
растворителях, как бензол, диэтилфосфит [49] или этилацетат [2020,
2033]; вся операция требует 15—30 мин при комнатной
температуре и небольшом охлаждении. Применение трифторуксусной
кислоты оказалось особенно полезным в случае высших
пептидов; время реакции при комнатной температуре достигает 1 час
[1172, 2019]. Отщепление можно осуществить селективно, не
затрагивая одновременно присутствующих карбобензоксигрупп
[2038]; в то же время обе эти защитные группы снимаются
одновременно бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте.
грег-Бутилоксикарбонильная группа устойчива к действию
натрия в жидком аммиаке и к каталитическому гидрогенолизу
[49]; на этой основе возможно селективное удаление карбобенз-
оксигруппы [2022]. Синтез грег-бутилоксикарбонилпептидов, как
правило, осуществляется с использованием бензиловых эфиров.
которые способны расщепляться при каталитическом гидрогено-
лизе. Такая комбинация N- и С-защитных групп особенно
целесообразна в тех случаях, когда щелочное омыление сложных
эфиров неприменимо, например при синтезе пептолидов [802].
грег-Бутилоксикарбонильная группа не отщепляется при
нагревании в 75%-ной уксусной кислоте. Однако эти условия
достаточны для избирательного детритилирования пептидов ([2022,
2038], ср. стр. 212]). грег-Бутилоксикарбонильная группировка
была использована для синтеза защищенных гидразидов (см.
гл. И, Б, 1, б).
грег-Бутилоксикарбонильная группа, введенная в химию
пептидов сравнительно недавно, является в настоящее время

7U 1. Защита аминогруппы
второй по значению после карбобензоксигруппы блокирующей
группировкой, например при синтезе серусодержащих пептидов
[1470, 1904, 2020] или в комбинации с карбобензоксигруппой как
со-защитная группа в синтезе пептидов, содержащих диамино-
карбоновые кислоты (например, фрагментов АКТГ или эледо-
изина).
б. Другие алифатические группировки уретанового типа
Среди целого ряда алифатических уретанов, детально
исследованных в качестве защитных группировок, лишь N-rper-бу-
тилоксикарбонильная группа нашла широкое применение в
синтезе пептидов. В литературе описаны и другие N-защитиые
группы, относящиеся к ряду алифатических уретанов: диизопро-
пилметоксикарбонильная t (57) [1487], втор-бутилоксикарбониль-
ная (58) [301], изопропилоксикарбонильная (59) [30] и этокси-
карбонильная (60) [301].
о о
СН3—СН2 ||
сн—о—с— yen—о—с
сн3
(58)
О О
СН3
\сн—о—с— сн3—сн2—о—с—
сн3
(59) (60)
Введение этих группировок осуществляют обычными методами
через соответствующие эфиры хлоругольной кислоты [301, 1487].
Отщепление обычно связано с затруднениями и в большинстве
случаев сопровождается побочными реакциями. Так, при
обработке изопропилоксикарбонилди- и трипептидов бромистым
водородом в ледяной уксусной кислоте наблюдалось образование
дикетопиперазинов; в случае трипептида было отмечено
расщепление одной из пептидных связей [30] (ср. стр. 67).
Для отщепления диизопропилметоксикарбонильной группы
бромистым водородом в нитрометане требуется 3 дня [1487].
втор-Бутилоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы
отщепляются бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте
лишь при повышенной температуре (100°); время реакции —
10 мин и 1 час соответственно [301]. Однако в этих условиях в
значительной степени происходит разрыв пептидных связей;
5. Защитные группы уретанового типа 73
пептидные связи метокси кар бон ил пептидов расщепляются
особенно легко. Эту реакцию можно использовать для определения
N-концевых аминокислот при изучении строения пептидов и
белков [488].
Кадер и Стирлинг [1164] применили для получения N-защи-
щенных аминокислот (3- (я-толуолсульфонил) -этоксикарбонил-
хлорид (61); производные такого типа были использованы ими
для синтеза пептидов методом /z-нитрофениловых эфиров.
О
II
сн3—с6н4—so2—сн2—сн2— о—с—ci
(61)
Достоинство такой уретановои защитной группы состоит в ее
способности легко отщепляться под действием щелочей. Как
было показано в одном из примеров, удаление этой группировки
можно проводить в достаточно мягких условиях, при которых
сдожноэфирные связи не затрагиваются. Получение (5-(я-толуол-
сульфонил)-этоксикарбонилпептидов из соответствующих бензи-
ловых эфиров ацилпептидов можно осуществить
каталитическим гидрогенолизом.
4. ГИДРОАРОМАТИЧЕСКИЕ ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ УРЕТАНОВОГО
ТИПА
Попытки использовать в пептидном синтезе в качестве
защитных групп производные гидроароматических уретанов не
увенчались особым успехом.
а. Циклопентилоксикарбонильная группа
Отщепление циклопентилоксикарбонильной группы [1487]
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте протекает
труднее, чем карбобензоксигруппы; однако селективное
удаление последней провести не удается. Избирательное отщепление
можно осуществить только при использовании для этой цели
каталитического гидрирования [1487]. Это было показано, в
частности, на примере синтеза фрагментов тироцидина А [2038,2236].
б. Циклогексилоксикарбонильная группа
Циклогексилоксикарбонильная группа также способна
отщепляться бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте
[1487]. Однако ее большая устойчивость к действию этого
г-

74 /. Защита аминогруппы
реагента позволяет проводить селективное отщепление
одновременно присутствующей карбобензоксигруппы. Так, циклогексил-
оксикарбонильная группировка была использована для защиты
е-аминогруппы при синтезе пептидов, содержащих одновременно
остатки лизина и цистеина [1345, 1983]. При этом Ыа-карбобенз-
оксигруппа удалялась в обычных условиях под действием 1,5 н.
НВг в ледяной уксусной кислоте в течение 2 час при комнатной
температуре. После завершения всех стадий синтеза №-цикло-
гексилоксикарбонильная защитная группа также отщеплялась
1,5 н. НВг в ледяной уксусной кислоте, но уже при 60° в
течение 1 час.
На основе использования циклогексилоксикарбонильной
группы в сочетании с гидрогенолитически отщепляемыми бензи-
ловыми эфирами Дебабов и Шибнев [575а] осуществили синтез
ряда пролинсодержащих пептидов. Однако условия,
примененные для отщепления защитных групп бромистым водородом в
ледяной уксусной кислоте, приводили, особенно в случае
высших пептидов, к частичному гидролизу пептидных связей.
5. ТИОУРЕТАНЫ
Арил- и алкилтиокарбонильные соединения (62) также
можно отнести к защитным группам уретанового типа:
О R'
II I
R—S—С—NH—СН—СООН (И = алкил или арил)
(62)
Принимая во внимание устойчивость феннлтиокарбониламидов
к действию сильных кислот и, с другой стороны, их способность
легко гидролизоваться щелочами. Эренсверд [655], а несколько
позднее Линденмаин и сотр. [1432] исследовали возможность
применения фенилтиокарбоииламинокислот [называемых также
М-(фенилмеркаптоформил) -аминокислотами] для синтеза
пептидов.
Фенилтиокарбонилхлорнд способен ацилпровать только эфи-
ры аминокислот. Реакцию проводят в органических
растворителях, например, в эфире, этилацетате [655] или в хлороформе
[1432] в присутствии дополнительного эквивалента исходного
эфира аминокислоты [655] или лучше третичного основания,
такого, как триэтиламин [1432]. С солями аминокислот реакцию
можно проводить в водном растворе, однако при этом имеет
место аминолиз тиоэфирной связи и образование производных
Б. Защитные группы уретанового типа 75
мочевины (63) [1272]:
О R
_s-c-ci ".х-сн-соое^
OR R
-*»
^ f
> /^\_s_c-NH-CH-COOe н,х-сн-соое
R
.NH—СН~СООе /=\ „„
о=с< +^ >~SH (63)
\NH—СН—СООе х—х
R
Фенилтиокарбониламинокислоты получают кислотным
гидролизом эфиров путем их кипячения в течение 10 мин со смесью
(1:1) концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот
[655, 1432]. Эфиры фенилтиокарбониламинокислот крайне
чувствительны к аминолизу и под действием гидразингидрата
разлагаются с образованием гидразидов карбонил-быс-аминокислот
и S, S-дифенилдитиокарбоната [1273].
До настоящего времени для синтеза фенилтиокарбонилпеп-
тидов был использован только хлорангидридный метод [655,
1432]. Взаимодействие фенилтиокарбонил-Ь-глутаминовой
кислоты с уксусным ангидридом приводит к образованию
ангидрида фенилтиокарбоиил-L-глутаминовой кислоты и не
сопровождается рацемизацией [1432J; при аминолизе этого ангидрида
эфирами аминокислот образуются а-пептиды глутаминовои
кислоты [1273].
Отщепление феиилтиокарбонильной защитной группы в
случае соответствующих производных аминокислот или их эфиров
можно осуществить действием тетраацетата свинца в 70%-ном
этаноле или обработкой 0,1 н. водным раствором щелочи в
присутствии гидроокиси свинца или карбоната свинца [655]. Во
время реакции осаждается нерастворимый фенилмеркаптид
свинца. Однако по наблюдениям Линдеиманна и сотр. [1432] в
случае эфиров фенилтиокарбоннлпептидов при этом образуются
не эфиры соответствующих свободных пептидов, а гидантои-
ны (64):

76 /. Защита аминогруппы
OR R
v. z^S—С—NH—CH—CONH—CH—COOR
н
> R—С CO
(64)
HN N—CH—COOR'
\C/ I
C R
О
По-видимому, реакция протекала с элиминированием фенилмер-
каптана и образованием соответствующего изоциаиата, который
далее циклизуется в гидантоин. Учитывая эти данные, Колло-
нич и сотр. [1271, 1273] разработали метод окислительного
отщепления фенилтиокарбонильной группы (65). Они проводят
указанную реакцию при —5°, используя в качестве окислителя
надбензойную кислоту (2,5 моля), а в качестве растворителя—
смесь уксусной кислоты с бензолом и тетрагидрофураном, ди-
оксан или диоксан, содержащий 2% воды.
О R
2 /~"\_S—С—NH—CH—COOH
~ О О R
А
С6Н5—S—О—С—NH—СН—СООН
О _»!£.» (65)
CfiH4—S—О—С—NH—CH—СООН
б1 ;5
v i
О О R
R
/ \ Я.ПЛА I /~~\
2H2N—CH-COOH-f-2C02+/ J>—S03H + <f ^—S02H
В частности, этим способом был получен ряд дипептидов. Что
касается нежелательного аминолиза тиоэфирных связей в
водном растворе, то его можно избежать путем использования тио-
эфиров с меньшей склонностью к аминолизу.
Коллонич и сотр, [1271, 1272] предложили использовать для
получения N-защищенных аминокислот метил-, этил-, бутил- и
бензилтиокарбонилхлориды; все эти реагенты они
синтезировали из соответствующих меркаптанов и фосгена. Для синтеза
пептидов особенно ценными оказались бутил- и беизилтиокар-
бонилпроизводные; соответствующие N-замещенные аминокис-
В. Защитные группы алкильного типа 77
лоты можно легко получить по методу Шоттена — Бауманна.
Бутил- и бензилтиокарбониламинокислоты обладают большей
склонностью к кристаллизации, чем соответствующие метил- и
этил производные.
Синтезы пептидов, как правило, осуществлялись хлорангид-
ридным методом, методом смешанных ангидридов, а также фос-
форазо- [1272] и карбодиимидным методами [942, 1272].
Наилучший способ отщепления рассматриваемых защитных групп —
действие надбензойной кислоты в диоксане или в смеси диокса-
на с тетрагидрофураном при 0°. Отмечено, что присутствие в
реакционной смеси небольшого количества воды предотвращает
разрыв пептидных связей [1272]. Защитные группы тиоуретано-
вого типа устойчивы к действию кислот, включая бромистый
водород в ледяной уксусной кислоте [1271, 1272]. Однако они
достаточно лабильны в щелочной среде, вследствие чего для
расщепления одновременно присутствующих сложноэфирных
связей можно применять только кислотный гидролиз.
Фенил- и этилтиокарбониламинокислоты использованы
также для синтеза полнаминокислот путем полимеризации [919].
В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ АЛКИЛЬНОГО ТИПА
Моноалкилирование аминокислот не приводит к полному
блокированию аминогруппы, поскольку при этом она еще
сохраняет способность к ацилированию, хотя и в значительно
меньшей степени. Напротив, аминная функция диалкмлирован-
ных производных аминокислот блокирована уже полностью.
В химии пептидов нашли применение, в частности, N, N-дибен-
зилпроизводные аминокислот в связи с их способностью
расщепляться при каталитическом гидрогенолизе; описаны также
монобензилпроизводные, однако их применение весьма
ограниченно. Из защитных групп рассматриваемого типа лишь трифе-
нилметильная (тритильная) группа достаточно широко
используется для блокирования аминной функции. Вследствие
значительного эффекта пространственного экранирования эта
группировка обеспечивает полное блокирование аминогруппы.
Главное же достоинство тритильной группы состоит в ее
способности отщепляться в очень мягких условиях.
1. ТРИФЕНИЛМЕТИЛЬНАЯ (ТРИТИЛЬНАЯ) ГРУППА
Среди различных группировок, используемых в синтезе
пептидов для защиты аминогрупп аминокислот и их производных,
тритильная группа ни в коей мере не является наилучшей.
Однако благодаря ее способности отщепляться в мягких условиях

78 /. Защита аминогруппы
тритильную группировку часто используют в некоторых
специальных случаях; в частности, тритильная группа может быть
избирательно удалена даже в присутствии грег-бутилоксикарбо-
нильной группы.
Тритильные производные сравнительно, простых аминокислот
и пептидов известны достаточно давно. Однако их
систематическое исследование было проведено лишь в течение прошедшего
десятилетия Амиардом и сотр. [35, 37, 38], Зервасом и Теодоро-
пулосом[2668], а также Стелакатосом и сотр. [2203]. В качестве
алкилирующего средства обычно использовали тритилхлорид;
при этом легче всего тритилируются эфиры аминокислот. Эту
реакцию проводят обычно при 0° в хлороформном растворе
в присутствии третичного основания, например триэтиламина
[37, 236, 291, 1459, 2668]; как правило, выходы при этом
достаточно высокие. Однако при гидролизе эфиров .иногда
встречаются значительные трудности. Так, этиловый эфир тритилгли-
цина и метиловый эфир тритилаланина легко омыляются в
обычных условиях при действии небольшого избытка 1 н. спиртового
раствора едкого кали при комнатной температуре, причем
выходы составляют 92 и 85% соответственно. В то же время
метиловый эфир тритилфенилаланина омыляется в аналогичных
условиях лишь на 10% [2668]. Для эфиров других тритиламинокис-
лот описан более удовлетворительный метод гидролиза путем
их кипячения в течение 5 мин в 20%-ном растворе едкого кали в
пропиленгликоле. Достаточно точно установлено, что при
гидролизе эфира Ь1а,№т-д[ггритилгистидина в этих условиях
рацемизации не наблюдается [37]; кроме того, при получении тритил-
L-серина гидролизом соответствующего эфира рацемизации
также не обнаружено [37, 4906, 891, 2067]. Как было показано
Буассона и сотр. [291], омыление метилового эфира тритиларги-
нина не сопровождается рацемизацией, если реакцию проводят
с десятикратным избытком едкого кали при кипячении в водном
метаноле в течение 15 мин. Правда, попытки Хааса [904] гидро-
лизовать аналогичным путем метиловый эфир тритилнитроар-
гинина не увенчались успехом. Если гидролиз проводить в
водно-спиртовом растворе едкого натра, то при этом необходимо
учитывать возможность отщепления тритильной группы [1006];
такого рода осложнения не имеют места при гидролизе эфиров
тритилдипептидов [2668]. Поэтому часто тритильную группу
вводят непосредственно в эфиры пептидов, синтезированные с
использованием других N-защитных групп [291, 2022, 2027].
Тритиламйнокислоты можно получать каталитическим гидро-
генолизом их бензиловых (но не метиловых или этиловых)
эфиров [230, 2203]. После поглощения 1 моля водорода реакция
должна быть прервана, так как иначе будет происходить гидро-
генолиз тритильной группы. В качестве растворителей при этом
В. Защитные группы а.тыльного типа 79
использовали метанол, этилацетат [2017а, 2203] и циклогексаи
[38], но особенно подходящим оказался диоксан, в котором гид-
рогенолиз прекращается почти полностью после поглощения
1 моля водорода [1980]. Избирательный гидрогенолнз
бензиловых эфиров тритилпептидов происходит гораздо лучше в
присутствии 1 же триэтиламина [38].
Можно также проводить тритилирование аминокислот в виде
их солей в водно-органическом растворе. Однако недостатком
этого способа является возможность превращения хлористого
тритила в трифенилкарбинол в результате конкурирующей
реакции гидролиза. Гидролиз имеет место особенно в тех случаях,
когда в качестве основания применяют триэтиламин или
пиридин. Несколько лучшие результаты получаются при
использовании с этой целью диэтиламина в смеси вода — изопропиловый
спирт; в качестве побочных продуктов реакции при этом
выделены трифенилкарбинол и тритилдиэтиламин. По этим причинам
выходы тритиламинокислот составляют часто менее 50% [2203,
2668]. Тритиламйнокислоты лучше всего выделять в виде их
диэтиламмониевых солей [2668]; свободные аминокислоты
получают затем добавлением эквивалентного количества соляной
кислоты [2203]. Относительную устойчивость эфиров
тритиламинокислот к гидролизу использовали Амиард и сотр. [38] для
синтеза моноэфиров тритиламинодикарбоновых кислот. В этом
случае у~эФиРная связь диэфира тритилглутаминовой кислоты
избирательно расщепляется действием 1 же щелочи. Этим
методом синтезированы а-монометиловый и а-моноэтиловый
эфиры тритилглутаминовой кислоты. №-Тритиллизии можно
получить селективным детритилированием соответствующего дитри-
тилпроизводного [35, 236]. Такой способ применим и к Na, Ne-
дитритиллизнлпептидам [35] (см. гл. IV, Б, 1, б, 4). Обычный
метод тритилирования в случае некоторых трифункциональных
аминокислот приводит к образованию соответствующих дитри-
тилпроизводных. 1Ча-Тритильная группа N, S-дитритилцистеина
[39, 2668] способна селективно отщепляться при кипячении в
50%-ной уксусной кислоте [39] (см. гл. IV, В, 1, в).
Избирательное детритилирование Na, №т-дитритилгистидина также
оказалось возможным [37, 2203]. Бензиловый эфир О-тритилтирозина
получен селективным детритилированием бензилового эфира
N, О-дитритилтирозина [2203].
Наличие тритильной группы существенно осложняет синтез
пептидов на основе использования тритиламинокислот. Эфиры
тритиламинокислот, за исключением производных глицина, не
превращаются в соответствующие гидразиды [1006, 1096, 2668].
Попытки Изелина [1096] обойти эти трудности путем
избирательного тритилирования гидразидов аминокислот также
оказались безуспешными. Однако эфиры тритилпептидов уже

80
/. Защита аминогруппы
способны превращаться в гидразиды. Чувствительность N-три-
тильной группировки к действию кислот не является препятствием
для использования азидного метода при условии, что реакция
проводится при достаточно низкой температуре [1096]. Попытки
получить я-нитрофениловые эфиры тритиламинокислот, которые
можно использовать в синтезе пептидов, путем тритилирования
соответствующих "эфиров свободных аминокислот не дали
положительных результатов; вероятно, в данном случае
пространственные факторы будут также препятствовать образованию
пептидных связей [786а].
Метод смешанных ангидридов можно использовать в случае
тритилглицина и тритилаланина [37, 1006, 1121], но он уже не
пригоден для производных других аминокислот, таких, как фе-
нилаланин, лейцин и аспарагин. Экранирующее влияние три-
тильной группы у тритилдипептидов настолько снижено, что в
этом случае уже можно применять метод смешанных ангидридов
[2668]. Использование карбодиимидного [37, 230, 291, 1459, 2203]
и фосфоразо-методов. [2203], а также метода активированных
эфиров с применением цианметиловых эфиров [2018, 2031] не
встречает затруднений. Широко применялся также и хлорангид-
ридный метод [490]; хлоргидраты хлорангидридов
тритиламинокислот образуются при взаимодействии соответствующих
тритиламинокислот с пятихлористым фосфором (66) [2668]:
R
NH—СН—СООН
PC1
О—С
С
в
(66)
XX
Образование хлоргидратов тритиламинокислот отмечено и в
других случаях; они очень легко гидролизуются водой [2668].
Тритильную группу обычно удаляют обработкой кислотами
в мягких условиях. Для этого, как правило, достаточно
выдерживания тритилпептидов или их эфиров в течение 10 мин в
50%-ной уксусной кислоте или кипячения в ледяной уксусной
кислоте [37, 291, 236, 2017а]. Отщепление тритильиой группы не
представляет затруднений и в случае высших пептидов. Так,
описано детритилирование ундекапептида действием 80%-ной
уксусной кислоты при 100° в течение 10 мин [295]; трет-бутял-
оксикарбонильная группа в этих условиях устойчива (ср. стр.
212). Такое избирательное детритилирование использовано
Швйцером и сотр. [2022] при синтезе фрагмента АКТГ; в этом
В. Защитные группы алкильного типа
81
случае защищенный пептид обрабатывали 75%-ной уксусной
кислотой в течение 30 мин при 30°. Отщепление тритильиой
группы можно также осуществить действием в течение
нескольких минут небольшого избытка хлористого водорода или
водной соляной кислоты в этаноле [1121, 2668], ацетонитриле
[2031], ацетоне [2369] или в смеси этилацетата с ацетонитрилом
[2018]. Однако детритилирование в 10%-ном этанольном
растворе хлористого водорода уже может сопровождаться
разрывом пептидных связей [784]. При отщеплении тритильиой
группы, кроме хлоргидрата пептида пли его эфира, в безводных
условиях образуется также тритилэтиловый эфир, а в
присутствии воды —трифенилкарбинол (67) [2668]:
^ч
R
R
HCI
ICjH^OH)
R
С—О—С2НЬ + H^N—СН—CONH™CH—COOR-HC1
R
/ ^-С—NH—CH—CONH
И—COOR
(67).
R
R
ОН + HoN—CH—CONH—CH—COOR-HC1
^/"
Для детритилировання высших пептидов особенно
целесообразно использовать трифторуксусную кислоту (обычная методика —
действие реагента на защищенный пептид в течение нескольких
минут при температуре от 0 до —10°). При применении
безводной трифторуксусной кислоты детритилирование инициируется
путем медленного добавления воды; при этом выпадает осадок
трифеиилкарбииола. Трифторуксусную кислоту можно также
использовать в смеси с водной уксусной кислотой [2027, 2029, 2030].
Тритильную защиту особенно часто применяют при получении
линейных пептидов, являющихся исходными соединениями для
синтеза соответствующих циклических аналогов. Кислотный
гидролиз тритилпроизводных можно осуществить в достаточно
мягких условиях без затрагивания чувствительных к кислотам
сложноэфирных группировок, например цианметиловых эфиров
(ср. стр. 150).
6 Пептиды

82 /. Защита аминогруппы
Трифенильная группа удаляется также при каталитическом
гидрировании [2668] с образованием трифенилметана, однако
эта реакция не нашла широкого применения.
Как уже отмечалось, тритильная группа не является самой
лучшей среди других N-защитных групп, применяемых в химии
пептидов. Тем не менее она приобретает все большее значение,
несмотря на ее недостатки и все трудности, встречающиеся при
работе с тритиламинокислотами и тритилпептидами.
2. МОНО- И ДИБЕНЗИЛЬНАЯ ГРУППЫ
Блокирование аминной функции бензильным остатком
создает ситуацию, совершенно отличную от той, которая имеет
место при введении объемистой тритильной группы. Так, моно-
и дибензиламинокислоты исключительно легко образуют
соответствующие хлоргидраты. Последние плохо растворимы в
холодной воде, что можно использовать для их выделения и
очистки; в этом отношении моно- и дибензиламинокислоты
отличаются от других N-защищенных аминокислот. С другой
стороны, указанные хлоргидраты хорошо растворяются в
хлороформе [2370].
Обычно в синтезе пептидов используют N, N-дибензиламино-
кислоты. Их получают взаимодействием соответствующих
аминокислот и хлористого бензила в кипящем водном спирте в
присутствии щелочи. При этом сначала образуются бензиловые
эфиры N, N-дибензил аминокислот, которые затем подвергают
гидролизу [2370, 2371]. Монобензилпроизводные обычно
получают каталитическим гидрированием эфиров N-бензилиденами-
нокислот с последующим гидролизом [2370] или из дибензил-
аминокислот избирательным гидрогенолизом одной из бензиль-
ных групп [903]. Реакция дибензиламина с соответствующим
циангидрином и последующий гидролиз нитрильной группы
[41] приводят к образованию лишь рацемических соединений.
Ы-Бензил-оь-аспарагиновая кислота и ее производные были
синтезированы Френкелем и сотр. [763] путем присоединения бен-
зиламина к малеиновой кислоте (68):
сн—соон
|| c6h5ch2~nh2-> C6H5CH2—NH—СН—СООН
СН—СООН I (68)
СН2—СООН
N-Бензиласпарагин [763] синтезирован аналогичным образом
из моноамида малеиновой кислоты. р-Аспарагинилпептиды
получают из малеинового ангидрида путем его аминолиза эфи-
рами аминокислот и последующего добавления бензил амина.
[1440]. Интересно отметить, что эта реакция всегда приводит
В. Защитные группы алкильного типа 83
к образованию только (5-пептидов (см. гл. IV, В, 2, а, /5)-
N-Монобензил- и N, N-дибензил аминокислоты при
взаимодействии с пятихлористым фосфором дают хлорангидриды;
последние, как правило, образуются в виде соответствующих хлоргид-
ратов [2370]. Такого рода производные использованы для синтеза
пептидов общепринятым способом. Дибензиламинокислоты
можно также вводить в конденсацию с эфирами аминокислот,
применяя метод смешанных ангидридов [1741, 1742, 2372].
Вторичная аминогруппа монобензиламинокислот сохраняет
способность к ацилированию. Так, при взаимодействии Ы-бензил-DL
аспарагиновой кислоты с уксусным ангидридом образуется
ангидрид Ы-бензил-1Ч-ацетил-вь-аспарагиновой кислоты [1442].
Защитные группы N-бензил- и N, N-дибензиламинокислот
могут отщепляться путем каталитического гидрогенолиза. При
гидрировании дибензилпроизводных обычным способом в мета-
нольном растворе хлористого водорода с использованием в
качестве катализатора палладиевой черни или лучше палладия на
сульфате бария, как правило, образуются
монобензилпроизводные [903]. Для полного отщепления второй защитной группы
гидрогенолиз следует проводить в уксусной кислоте или в
водном этаноле при 70—80°.
N-Монобензил- и N, N-дибензил аминокислоты не имеют
большого значения в синтезе пептидов. N-Бензилирование
широко используется лишь для защиты иминного азота в имида-
зольном кольце гистидина.
3. ТРИАЛКИЛСИЛИЛЬНАЯ ГРУППА
Эфиры аминокислот при обработке триалкилхлорсиланом
способны превращаться в соответствующие эфиры триалкилси-
лиламинокислот [249, 1880]. Свободные аминокислоты образуют
при этом триалкилсилиловые эфиры триалкилсилиламинокислот
(69) [1877, 1878, 1881]. Последние можно получить и с помощью
силазанов [250, 1879, 1881]:
R
2 (CH3)3SiCl + H2N—СН—СООН
(CH3)3Si—NH—CH—COO—Si(CH3)3 (69)
(CH^Si— NH—SilCH3)3 + H2N—СН—СООН
Силилированные аминокислоты конденсируют с N-защищен-
ными аминокислотами, применяя имидазолидный метод или
6*

84 /. Защита аминогруппы
метод смешанных ангидридов [246, 251]. Триал кил сил ильные
сложноэфирные группировки гидролизуются в процессе
выделения, превращаясь непосредственно в N-защищенные
пептиды (70):
R R'
+ X-NH-CH-COOH
(СН3)з Si- NH—СН—COO—Si (СН3)з
R' R
. I I
—> X—NH—CH-CON—СН—COO—Si (СН3)3 + 2Н*°->
Si(CH3)3
R R'
I I
—> X—NH—СН—CONH—СН—СООН (70)
Триметилсилиловые эфиры карбобензоксипептидов при
взаимодействии с этиловым эфиром хлоругольной кислоты
непосредственно образуют соответствующие смешанные ангидриды;
промежуточное силилированное соединение без выделения и
гидролиза вводится в реакцию образования пептидной связи [251].
Свободные гидроксильные и меркаптогруппы также можно
блокировать путем силилирования; правда, в этом случае
защитные группировки очень легко гидролизуются водой [247].
Рацемизации в процессе силилирования не обнаружено.
Триалкилсилильные производные до настоящего времени не
нашли широкого использования в пептидном синтезе.
Г. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ АРИЛИДЕНОВОГО ТИПА
Обычно шиффовы основания настолько нестабильны, что не
могут быть использованы в качестве защитных групп. Тем не
менее в некоторых случаях группировки такого типа находят
применение для блокирования Н21М-функции аминокислот. Так,
описано №-бензилиденовое производное лизина, которое можно
с успехом использовать для избирательного 1Ча-карбобензокси-
лирования [236]. Кроме того, гидразиды аминокислот и пептидов
выделяют иногда в виде бензилиденовых и изопропилиденовых
производных ([642, 2173, 2719]; ср. стр. 122). Правда, попытки
применить в синтезе пептидов n-нитрофениловые эфиры а-бен-
зилиденаминокислот не увенчались успехом [786а]. Совсем
недавно описано несколько карбонильных соединений,
образующих с аминокислотами устойчивые азометиновые производные;
эти производные можно использовать в качестве N-защитных
групп в синтезе пептидов.
Д. Защита аминогруппы протонированием 85
В частности, Шиэн и Гренда [2066] предложили использовать
для блокирования аминогруппы 1-оксипроизводное бензальде-
гида; образующиеся в этом случае шиффовы основания
стабилизированы водородной связью (71):
\ н R у/ н R
\он N-CH—COOH N~J<4 XXN—СН—СООН
(71)
Большим достоинством защитных группировок такого типа
является их способность к легкому отщеплению; в частности, их
можно удалить действием 1 же кислоты при 0°. Эти
производные проявляют весьма незначительную тенденцию к
рацемизации, поскольку образование азлактонов в этом случае
невозможно. Описано несколько синтезов пептидов с применением
указанных защитных групп; при этом использовали карбоди-
имидный метод и метод смешанных ангидридов.
Реакция аминокислот с 1, 3-дикарбонильными соединениями,
например бензоилацетоном, ацетилацетоном или этиловым
эфиром циклопентанон-2-карбоновой-1 кислоты, проводимая в
спиртовом растворе щелочи, приводит к образованию енаминов,
также стабилизированных водородной связью (72):
\с-с/ R
—с n—сн—cook
V).-h/
(72)
Дане и сотр. [563] использовали соединения этого типа для
защиты аминогруппы при синтезе ряда пептидов с помощью
карбодиимидного метода и метода с применением цианметило-
вых эфиров. Отщепление указанных защитных группировок
можно осуществить действием 2 н. соляной кислоты или 2 н.
уксусной кислоты. Щелочной гидролиз приводит к N-защищен-
ным пептидам.
Д. ЗАЩИТА АМИНОГРУППЫ ПРОТОНИРОВАНИЕМ
Протонирование аминогруппы используется при синтезе
пептидов только в некоторых особых случаях; ему можно
противопоставить защиту карбоксильной группы путем соле-
образования. В то же время протонирование имеет очень

86 /. Защита аминогруппы
существенное значение для предотвращения различных побочных
реакций во время синтеза производных аминокислот и пептидов.
Так, аминоэфиры, склонные к поликонденсации или к
образованию днкетопиперазинов, могут быть получены в достаточно
стабильной форме только в виде солей; это особенно важно в случае
активированных эфиров аминокислот и пептидов, которые
предполагается использовать для последующей циклизации.
Хлорангидриды аминокислот и пептидов можно выделить
только в виде солей. При осуществлении некоторых реакций
одна аминогруппа диаминокарбоновых кислот может быть
селективно защищена солеобразованием. Эти аминокислоты в
нейтральной среде существуют в виде внутренних солей; на этом
основании, в частности, появляется возможность получения N05-
ацильных производных лизина, например, действием бензилфе-
пплкарбоната пли этилового эфира трыфтортиоуксусной
кислоты. Однако при действии трифторуксусного ангидрида в три-
фторуксуснон кислоте в этом случае будет избирательно аци-
лироваться лишь а-аминогруппа, поскольку со-аминогруппа в
этих условиях полностью блокирована протонироваиием.
Протоннрование имеет особенно большое значение для
селективного блокирования сильно основной гуаиидиновой
группировки аргинина. На этой основе возникает возможность
синтеза аргининсодержащих пептидов независимо оттого,
содержится ли остаток аргинина в карбоксильном или аминокомпо-
ненте. Отщепление защитных группировок, обычно
используемых для блокирования гуанидинового остатка, в случае
высших пептидов часто оказывается затруднительным; поэтому
протоннрование особенно часто применяют при синтезе
биологически активных полипептидов.
//. Защита карбоксильной группы
Основной целью получения производных по карбоксильной
группе является ие только блокирование последней во время
пептидного синтеза, но и разрушение цвиттер-понной формы
аминокислоты; кроме того, это часто существенно облегчает
выделение продуктов реакции. Такая защита совершенно необходима
и в тех случаях, когда требуется активировать одну из
карбоксильных групп аминодикарбоновых кислот.
Наиболее общим и в то же время самым простым способом
защиты карбоксильной группы является этерификация. Прежде
всего следует упомянуть метиловые и этиловые эфиры, затем
бензиловые эфиры, способные расщепляться каталитическим
гидрогенолизом, а также г/?ег-бутиловые и п-метоксибензи-
ловые эфиры; последние оказались пригодными благодаря
способности чрезвычайно легко гидролизоваться под действием
кислот.
Другая возможность введения заместителей в
карбоксильную группу — это образование амида или гидразида. Метод
защиты путем амидообразования применяется сравнительно
редко, поскольку селективное расщепление амидной
группировки без разрыва пептидных связей, как и в случае N-защит-
ных групп ацильного типа, можно осуществить далеко не
всегда. Превращение кислоты в гидразид также нельзя
рассматривать как вполне удовлетворительный способ защиты
карбоксильной группы, так как в процессе пептидного синтеза может
"происходить ацилирование гидразидной группировки. Правда,
эта нежелательная побочная реакция предотвращается путем
блокирования гидразидной функции введением N-защитной
группы. В настоящее время приобретает все большее значение,
особенно для синтеза высших пептидов, защита карбоксильной
группы с помощью солеобразования.
Защитные группы, применяемые для блокирования
карбоксильной функции, будут рассматриваться аналогично N-защит-
ным группам в соответствии с их химической природой. Все С-
защитные группы объединены в табл. 1 по методам,
применяемым для их отщепления.

88 И- Защита карбоксильной группы
А. ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
ЭТЕРИФИКАЦИЕЙ
1. МЕТИЛОВЫЕ И ЭТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ
С точки зрения способов получения, а также возможностей
использования в пептидном синтезе нельзя найти существенного
различия между метиловыми и этиловыми эфирами. Этерифика-
цию аминокислот обычно проводят избытком соответствующего
спирта в присутствии кислоты в качестве катализатора (1);
R R
H2N—СН—СООН + НО—СН3 -Гн^ H2N—СН—СОО—СН3 • НС! (1)
Поскольку эфиры аминокислот образуются при этом в виде
аммониевых солей, необходимо использовать не менее 1 же
кислоты. В качестве катализатора почти во всех случаях
применяются соляная кислота и тионилхлорид. Метод с применением
тионнлхлорида ([348, 349]; ср. [1315]) позволяет работать с
меньшим избытком соответствующего спирта, поскольку в этом
случае реакция (2) протекает без выделения воды:
R
H2N—СН—СООН + НО—CH3 + SOCi2 —>
R
I
—-> H2N—СН—COO—CH3-HC! + HC1 + S02 (2)
Реакцию обычно проводят путем добавления к спирту при
.—10° сначала 1,1 моля тионилхлорида, а затем соответствующей
аминокислоты. Описаны также синтезы метиловых эфиров
аминокислот с помощью диметилсульфита в присутствии толуол-
сульфокислоты [2290]. Не исключено, что в случае
тионилхлорида этерифицирующим агентом является первоначально
образующийся эфир хлорсульфоновой кислоты (3):
CH3OH + SOC!2 —> СН3—О—SO—CI + HC1 (3)
Условия реакции этерифнкацин варьируют в широких
пределах в зависимости от природы применяемой аминокислоты. Для
простых аминокислот достаточно выдерживания реакционной
смеси при комнатной температуре [2251] в течение различного
времени или кратковременного нагревания [478, 2364]. В то же
время применение этих методов к аминокислотам с длинными
боковыми цепями часто приводит к образованию лишь хлоргид-
ратов свободных аминокислот [1115]. В таких случаях этерифи-
i
Л. Защита карбоксильной группы этерификацией 89
кацию можно осуществить продолжительным нагреванием
реагентов при более высокой температуре [1115, 2364]; иногда
необходимо повторить эту операцию, чтобы довести реакцию до
конца [259, 296]. Дипептиды и трипептиды можно этерифициро-
вать аналогичным образом [715]. Использование этих методов
позволяет получать хлоргндраты метиловых и этиловых эфиров
аминокислот с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.
Другие методы применяют значительно реже и лишь в особых
случаях, например получение метиловых эфиров метанолизом
N-карбоксиангидридов; этим способол1 Бергманн н сотр. [204]
синтезировали метиловый эфир №-карбобензоксилизина, а Зер-
вас и сотр. [2670]—метиловый эфир 1Ч°-карбобензоксиаргинина.
Прямая этериф'икация to-карбобензоксидиаминокарбоновых
кислот может сопровождаться побочными реакциями,
обусловленными относительно высокой лабильностью со-карбобензокси-
группы по отношению к кислотам; тем не менее этот способ
применялся достаточно часто [686, 1119, 2099]. Ташнер и
Василевский предложили метод получения метиловых и этиловых
эфиров N-защищенных аминокислот переэтерификацией последних
соответственно с метиловым и этиловым эфирами муравьиной
или уксусной кислот в присутствии серной кислоты или толуол-
сульфокислоты в качестве катализатора [2276, 2279, 2282].
Однако при взаимодействии свободной аминокислоты с этилацета-
том образование соответствующего сложного эфира
происходило только в случае фенилаланина [2279]. Применение метода
переэтерификации к аминодикарбоновым кислотам при
использовании в качестве катализатора хлорной кислоты приводит к
образованию исключительно со-эфиров [241]; последние можно
отделить от непрореагировавшей аминокислоты при помощи
ионообменной смолы амберлита IR-4B. Проведение
переэтерификации с фенилаиетатом или цианметилацетатом оказалось
невозможным.
Катализируемая кислотами этерификация свободных
аминодикарбоновых кислот в достаточно жестких условиях приводит
к образованию соответствующих диэтиловых или диметиловых
эфиров [714, 834, 849, 1424, 1950]. со-Эфиры аминодикарбоновых
кислот можно получить избирательной этерификацией,
проводимой при комнатной температуре в течение сравнительно
короткого времени; при этом условия реакции должны
контролироваться достаточно строго [195, 931, 1560] (см. гл. IV, В, 1, а. 2 и
2, а, 2). а-Этиловые и а-метиловые эфиры аминодикарбоновых
кислот обычно получают алкоголизом соответствующих
N-защищенных внутримолекулярных ангидридов; направление реакции
расщепления ангидридов существенно зависит от природы N-
защитной группы. Как правило, при этом продукты реакции
представляют собой смеси с различным содержанием а- и со-

//. Защита карбоксильной группы
эфиров. Для их разделения можно использовать разницу в
значениях рК соответствующих полуэфиров [1369] или различие в
растворимости их дициклогексиламмониевых солей ([2481, 2486,
2496]; ср. стр. 245).
Метиловые и этиловые эфиры N-защищенных аминокислот
получают введением N-защитной группы в молекулу
соответствующего эфира аминокислоты или чаще этерификацией
N-защищенных аминокислот в присутствии тнонилхлорпда или
хлористого водорода в качестве катализатора [1315, 2251]. В условиях
кислотно-катализируемой этерификации многие N-защитные
группы, а также амидные группировки глутамина и аспара-
гина могут претерпевать частичное расщепление. В связи с этим
Ташнер и Василевский [2276, 2277] изучили возможность
использования в качестве катализаторов этерификации ряда хлоран-
гидридов неорганических и органических кислот. Было показано,
что при проведении этерификации в мягких условиях в
присутствии тионилхлорида, сульфурилхлорида, ацетилхлорида, пяти-
хлористого фосфора, пятибромистого фосфора и тетрахлорси-
лана выходы составляют более 80%. Наиболее мягкими
условиями этерификации, используемыми, в частности, при наличии
чувствительных к кислотам N-защитных групп, являются
условия образования эфиров действием диазометана [204, 692, 725,
1033, 1636, 1844, 2022, 2160, 2654]. Этот метод применим также
к N-защищенным глутамину и аспарагину. Для синтеза
этиловых эфиров предложен диазоэтан [108].
Эфиры аминокислот в форме соответствующих аммониевых
солей не способны вступать в реакцию образования пептидной
связи с N-защищенными аминокислотами. Поэтому для синтеза
пептидов необходимо использовать эфиры свободных
аминокислот. Последние можно получить обработкой соответствующих
хлоргидратов водным раствором щелочи и карбоната калия с
последующей экстракцией эфиром или этилацетатом [714, 2251].
Эфиры свободных аминокислот получают также добавлением
оснований, таких, как триэтиламин или аммиак, к раствору
соответствующего хлоргидрата в органическом растворителе,
например в хлороформе [95, 1007] или метаноле [478]; затем
хлористый аммоний осаждают эфиром, а из фильтрата после отгонки
растворителя выделяют свободный аминоэфир. Выделение
эфира аминокислоты из соответствующего хлоргидрата можно
осуществить также действием метилата натрия в метаноле [719,
722, 1625, 2029]. Описан метод выделения аминоэфиров,
основанный на обработке их хлоргидратов дициклогексиламином в
отсутствие растворителя с последующей отгонкой в вакууме
свободного аминоэфира [2496]. Обычно свободные эфиры
аминокислот представляют собой крайне неустойчивые соединения.
Амиполиз приводит к образованию соответствующих дикетопи-
А. Защита карбоксильной группы этерификацией 91
перазинов (4) [714]. Эта реакция протекает быстрее в случае
аминокислот с короткими боковыми цепями [8]. Эфиры дипепти-
дов также образуют дикетопиперазины путем
внутримолекулярного аминолиза [715]:
О
R
1 -2СН3ОН п ' мн
2H2N-CH-COO-CH3 — -> R-HC NH
R R
H2N-CH-CONH-CH-COO-CH3 ~СНэ0^ H-N CH-R
(4)
О
В то же время эфиры высших пептидов являются достаточно
устойчивыми соединениями; некоторые из них получены в
кристаллической форме [685, 2022]. Свободные эфиры аминокислот
и пептидов обычно не выделяют в индивидуальном состоянии.
К хлоргидрату соответствующего эфира в подходящем
растворителе, например в тетрагидрофуране, диметилформамиде или
хлороформе, добавляют эквивалентное количество третичного
основания, обычно триэтиламина или три-я-бутиламина, и полу-
-ченную смесь непосредственно используют в реакциях
конденсации; в некоторых случаях выпавший осадок хлоргидрата триал-
киламмония целесообразно предварительно отфильтровать. Для
связывания неорганических кислот, особенно в случае солей
эфиров высших пептидов, иногда используют ионообменные
смолы [296, 297]. Иногда активированный карбоксильный
компонент и хлоргидрат эфира аминокислоты растворяют в
подходящем растворителе и лишь затем разрушают хлоргидрат
аминоэфира путем добавления основания [493, 2060].
Расщепление метиловых или этиловых эфиров после
завершения пептидного синтеза осуществляют в большинстве случаев
щелочным гидролизом. Этот вопрос был предметом
многочисленных исследований, касающихся главным образом выбора
наиболее подходящих для этой цели растворителей или их
смесей. В частности, широкое применение нашли растворы едкого
кали в метаноле, этаноле [2637] или в следующих смесях воды
с органическими растворителями; метанол — вода, этанол —■
вода [336]г ацетон— вода [274, 683, 1606, 1932]. Сравнительно
недавно было найдено, что с этой целью можно также
применять дпоксан пли тройную смесь диоксан — ацетон — вода [296,
639а, 683, 1183, 1625, 2251], которые являются особенно
хорошими растворителями для высших пептидов [1625], Описано

92 //. Защита карбоксильной группы
также применение диметил форм амида, диметилсульфоксида
[232, 2225] и пиридина [296]. Гидролиз эфиров пептидов
проводили и в гетерогенной фазе, например в смеси этилацетата с
водным раствором едкого натра [894].
Обычно гидролиз метиловых и этиловых эфиров
осуществляют небольшим избытком щелочи в течение 0,5—1,5 час при
комнатной температуре. Однако иногда для этого требуется
значительно большее время, например 24 час [685, 1009, 2052, 2386].
В случае длительного гидролиза рекомендуется вести реакцию
при более низкой температуре [1113]. В некоторых случаях
избыток щелочи может быть достаточно большим, вплоть до
десятикратного [685, 686, 2027, 2029]; температура реакции иногда
превышает 40° [336, 2029, 2302, 2628]. Гидролиз эфиров тритил-
аминокислот путем кратковременного кипячения в 20%-ном
растворе щелочи в пропиленгликоле представляет собой
совершенно особый случай [37]. Как правило, в условиях
щелочного гидролиза пептидные связи не затрагиваются;
исключение составляют пептиды, содержащие остаток серина [894,
2637], хотя в то же время в случае пептидов с О-замещенным
серином этой побочной реакции не наблюдается [1090]. При
проведении щелочного гидролиза иногда целесообразно
постепенное добавление оснований небольшими порциями ([894,949];
ср. [692]).
Щелочной гидролиз эфиров пептидов становится гораздо
более трудным по мере удлинения пептидной цепи [683]. Иногда
омыление эфиров высших пептидов требует настолько жестких
условий, что это приводит к одновременному отщеплению N-за-
щитных групп и значительной рацемизации. В этом случае
определенные преимущества приобретает кислотный гидролиз, для
которого обычно используют соляную кислоту. Эфиры фталил-
и карбобензоксипептидов можно гидролизовать соляной кислотой
в ацетоне или диоксане в течение 0,5—1,5 час при комнатной
температуре [1183, 2060]. В более жестких условиях, а именно
при обработке 12 н. НС1 при 39°, эфиры
карбобензоксипептидов претерпевают гидролиз и одновременное декарбобензокси-
лирование [1538, 1951]. Сложноэфирные связи пептидов с
незамещенной аминогруппой расщепляются значительно легче [478,
2017]. В некоторые случаях сравнительно жесткие условия,
необходимые для кислотного гидролиза метиловых или этиловых
эфиров, могут вызывать расщепление пептидных и особенно
амидных связей в N-карбоксамидных группировках. В
частности, гидролиз со-амидной связи успешно применялся в ряде
случаев; основываясь на этом, можно проводить селективное
отщепление защитных группировок с «-карбоксильных
функциональных групп аминодикарбоновых кислот во время пептидного
А. Защита карбоксильной группы этерификацией 93
синтеза [2016, 2017]. Иногда для кислотного расщепления
сложных эфиров используют бромистый водород [42]. Ташнер и сотр.
[2268, 2269, 2282] детально изучили ацидолиз эфиров
аминокислот и пептидов под действием бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте в качестве растворителя. При использовании
1,5 моля бромистого водорода на 1 моль эфира выходы
составляли 80%. Реакцию проводили при комнатной температуре
в течение 4—6 дней. Фталильная и тозильная группы, а также
пептидные связи в этих условиях не затрагиваются. Сложно-
эфирную связь эфиров карбобензоксипептидов можно
селективно гидролизовать действием п-толуолсульфокислоты
[22631
Ташнер [2263], а также Ташнер и Либерек [2270, 2271]
детально изучили метод негидролитического расщепления сложно-
эфирных связей, основанный на нагревании эфиров N-защищен-
ных аминокислот и пептидов с галогенидами лития в пиридине.
Выходы продуктов этой галолитической реакции возрастают в
следующем порядке: хлористый литий->бромистый литий^-иоди-
стый литий. Метиловые эфиры расщепляются таким путем
значительно легче, чем соответствующие этиловые. Предложен
следующий механизм этой реакции (5):
О
R_C—О—R' + U@Xe —>
О Li те
r_C_0-R'J Xе —>
О
> R_C-0 9 Li^ + R'X (5)
Клосс и Шредер [1263а] предложили способ ферментативного
гидролиза эфиров N-защищенных и свободных пептидов в
препаративных масштабах на основе использования химотрипсина
и трипсина. При этом было показано, что эстеразная активность
ферментов весьма мало зависит от природы С-концевого
аминокислотного остатка. В то же время эфиры пептидов с С-концевой
D-аминокислотой, а также со-эфиры не способны к
ферментативному гидролизу. Протеолитическое расщепление пептидных
связей в условиях гидролиза сложных эфиров под действием
эстераз очень незначительно (ср. [1470]).
Нефкенс [1598, 1600а] использовал для защиты
карбоксильной функции аминокислот модифицированный метиловый эфир,
а именно фталимидометиловый эфир, который можно
синтезировать взаимодействием N-хлорметилфталимида с
соответствующей карбобензоксиаминокислотой с последующим каталитиче-

94 //. Защита карбоксильной группы
ским гидрогенолизом (6):
R О
Cbo—NH—CH—СООН + С!—СН2—N | [|
\с/^/
О
R О
С
—-> Cbo—NH—СН—СОО—СН2—N | || (б)
О
Фталимидометиловые эфиры N-защищенных пептидов можно
получить аналогичным путем. Эти эфиры сравнительно легко
гидролизуются кислотами; обычно гидролиз проводят
хлористым водородом в дпоксане или этил ацетате в течение 16 час
или бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в
течение 10—15 мин. Фталимидометиловые эфиры расщепляются
также при действии гидразингидрата в этаноле при комнатной
температуре в течение 3 час, образуя при этом соответствующую
кислоту. Рацемизации в ходе синтеза фталимидометиловых
эфиров не наблюдалось.
I
2. /npe/н-БУТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ
Большую роль в химии пептидов сыграло введение трет-бу-
тилсвых эфиров [43, 48, 2272, 2280]. Они исключительно легко
расщепляются кислотами, тогда как для кислотного гидролиза
соответствующих метиловых и этиловых эфиров требуются
весьма жесткие условия.
Синтез грег-бутиловых эфиров аминокислот можно
осуществить несколькими способами. В первую очередь сюда следует \
отнести метод этерификации аминокислот с помощью изобути-
лена. Эта реакция катализируется серной кислотой, и ее можно j
проводить со свободными аминокислотами в диоксане [1862] или
с N-защищенными аминокислотами в хлористом метилене [48,
1977]; в качестве N-защитиых групп при этом обычно
используют карбобензоксигруппу [48], удаляемую каталитическим
гидрогенолизом, а также фталильную группу [1977], расщепляемую
гидразинолизом. При обработке свободных аминокислот трет-
бутилацетатом происходит переэтерификация; однако лучшие
результаты получены при использовании N-защищенных
аминокислот [2265, 2280]. В качестве катализатора реакции переэтери-
фнкации, как правило, применяют хлорную кислоту; серная
кислота и толуолсульфокислота дают менее удовлетворительные
А. Защита карбоксильной группы этерификацией 95
результаты. Реакция N-защищенных аминокислот с грет-бута-
нолом и хлорокисью фосфора в присутствии избытка пиридина
также приводит к образованию грег-бутиловых эфиров. Этот
метод применим к карбобензокси- и фталиламинокислотам, но
не пригоден в случае тозиламинокислот. Реакция может
сопровождаться рацемизацией [2264]. Другим способом получения
грег-бутиловых эфиров, представляющим, однако, лишь
теоретический интерес, является этерификация а-галогензамещенных
карбоновых кислот при помощи изобутилена с последующим
взаимодействием полученных эфиров а-галогенокислот с азидом
натрия и восстановлением продукта реакции до грег-бутилового
эфира соответствующей аминокислоты [2394].
Свободные грег-бутиловые эфиры большинства аминокислот
представляют собой устойчивые жидкости, перегоняющиеся без
разложения. Они не претерпевают самоконденсации [48] даже
при хранении при комнатной температуре (о самоконденсации
грег-алкиловых эфиров глицина см. [2395]); это является еще
одним достоинством грег-бутиловых эфиров в дополнение к их
способности легко расщепляться под действием кислот. Они
весьма устойчивы к гидразинолизу и аминолизу [48] и
значительно труднее омылянэтся щелочью, чем соответствующие
метиловые и этиловые эфиры. Благодаря этим ценным свойствам
грег-бутиловых эфиров их введение в химию пептидов
значительно расширило возможности синтеза пептидов, содержащих,
в частности, остатки аминодикарбоновых кислот. В то же время
не следует считать, что р-трег-бутиловые эфиры аспарагиновой
кислоты всегда устойчивы к действию гидразина и щелочи
[2017а]. со-грег-Бутиловые эфиры аминодикарбоновых кислот
являются весьма удобными производными для синтеза
соответствующих а-пептидов [1173, 1974, 1975, 2007, 2019, 2598, 2598а],
и, наоборот, а-грег-бутиловые эфиры можно с успехом
использовать для получения со-пептидов аминодикарбоновых кислот
[2274, 2281, 2283]. грег-Бутиловые эфиры настолько устойчивы
к действию щелочей, что в их присутствии можно проводить
гидролиз нитрильной группы до соответствующего амида [1419].
Синтезы грег-бутиловых эфиров аргинина, ^-замещенного
аргинина, гистидина и триптофана до настоящего времени не
описаны. Этерификация серина и треонина с помощью изобутилена
сопровождается алкилированием гидроксильных групп с
образованием О-эфира [228]; правда, это не приводит к каким-либо
осложнениям, поскольку простые грег-бутиловые эфиры
расщепляются с такой же легкостью, как и соответствующие
сложные эфиры. Напротив, при синтезе пептидов, содержащих
остатки оксиаминокислот, простые грег-бутиловые эфиры иногда
целесообразно использовать в качестве О-защитной группы [230,
457, 1962].

96 //. Защита карбоксильной группы
грег-Бутиловые эфиры аминокислот образуют с
неорганическими кислотами хорошо кристаллизующиеся соли. Так, Рёшке
[1862] и Танжер и сотр. [2265, 2280] описали хлоргидраты, а
Андерсон и Каллахан [48] — фосфиты грег-бутиловых эфиров
некоторых аминокислот. Для предотвращения кислотного
расщепления грег-бутиловых эфиров при их переводе в
соответствующие соли, особенно при обработке сильными кислотами,
необходимо поддерживать низкую температуру и избегать
применения избытка кислоты [1977, 2394].
Расщепление грег-бутиловых эфиров можно осуществить
хлористым водородом в этилацетате [1977] или в хлористом
метилене [2283], толуолсульфокислотой в бензоле [48], а также три-
фторуксусной кислотой [1173, 2024]; последнюю особенно часто
используют при синтезе фрагментов биологически активных
пептидов. Одно из преимуществ применения грег-бутиловых эфиров
состоит в возможности их отщепления одновременно с трет-бу-
тилоксик ар бон ильной группой. Расщепление трет- бут иловых
эфиров бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте
возможно лишь при наличии N-защитных группировок, устойчивых
к действию кислот, например фталильной группы [48]. Описано
также применение грег-бутиловых эфиров в комбинации с N-
трифторацетильной группой, удаляемой селективным щелочным
гидролизом [48].
Хотя грег-бутиловые эфиры используются в химии пептидов
в качестве С-защитных групп сравнительно недавно, они играют
весьма важную роль. В настоящее время их можно отнести
к числу наиболее широко применяемых защитных групп.
3. БЕНЗИЛОВЫЕ ЭФИРЫ
Бергманн и сотр. [204, 205] ввели в практику пептидной
химии наряду с карбобензоксигруппой бензиловые эфиры.
Последние легко расщепляются каталитическим гидрогенолизом и
благодаря этому долго являлись единственной С-защитной группой
(кроме метиловых и этиловых эфиров), способной к
селективному отщеплению.
Метод получения бензиловых эфиров аминокислот
взаимодействием соответствующих хлоргидратов хлорангидридов [938,
1876] или N-карбоксиангидридов [204, 683, 684, 1059] с бен-
знловым спиртом не имеет большого значения. Тем не менее
бензиловые эфиры некоторых ^-защищенных диаминокарбоновых
кислот можно получить лишь через N-карбоксиангидриды (см.
гл. III, Б, 5, в).
Реакция этерификации аминокислот бензиловым спиртом в
присутствии хлористого водорода в качестве катализатора,
аналогичная применяемой для получения метиловых и этиловых
А. Защита карбоксильной группы этерификацией 97
эфиров, обычно требует многократного повторения операций
[1606], и тем не менее выходы часто оказываются достаточно
низкими. Несмотря на это, бензиловые эфиры некоторых
аминокислот, например пролина [1606] и оксипролина [8], иногда
получают именно таким путем. Этерификация пептидов этим
методом протекает более легко [1035, 2619]. Описано также
применение в качестве катализатора тионилхлорида [1786, 2099]; более
высокие выходы получаются в том случае, когда этерификацию
проводят в бензольном растворе и образующуюся при реакции
воду удаляют с помощью азеотропной отгонки [1539]. Однако
гораздо чаще применяют другие катализаторы. Так, Эрлангер
и Холл [690] проводили реакцию этерификации в течение 4 час
при 90—95° в присутствии полифосфорной кислоты. При этом,
в частности, бензиловые эфиры аминокислот выделяют
непосредственно из реакционной смеси или после экстракции водно-
щелочного раствора эфиром осаждают хлористым водородом в
виде соответствующих хлоргидратов. Миллер и сотр. [1558, 1561]
предложили использовать в качестве катализатора бензолсуль-
фокислоты, а Ицумия и Макисуми [1116] применили для этой
цели толуолсульфокислоту; в этом случае бензиловые эфиры
также можно выделить в виде хлоргидратов или
непосредственно в виде соответствующих сульфонатов. Этот метод применим
и для этерификации свободных пептидов [1035, 2054а, 2302]. Его
недостатком является необходимость поддерживать во время
реакции достаточно высокую температуру (ПО—120°); поэтому
лучше проводить эту реакцию в растворителе, например в
бензоле [542, 1117, 2670], толуоле [178] или в четыреххлористом
углероде [236, 494]. Присутствие в реакционной смеси бензил-
бората оказывает благоприятное влияние на процесс
этерификации, поскольку бензилборат обладает большой реакционной
способностью по отношению к воде и вследствие этого
равновесие все время смещается в нужном направлении [1274]. При
проведении этерификации в присутствии бензол- или толуол-
сульфокислоты рекомендуется удалять образующуюся воду
азеотропной перегонкой [1474]. Этерификация серина и треонина
бензиловым спиртом может сопровождаться побочной реакцией,
приводящей к образованию простых бензиловых эфиров [1940].
Применение в качестве катализатора сульфонилхлорида
связано с рядом ограничений: этерификация протекает успешно
только в том случае, если аминокислоту или пептид вводят в
реакцию в виде соответствующего толуолсульфоната, используя в
качестве растворителя силш-тетрахлорэтан [2278]. Бензиловые
эфиры аминокислот можно получать также путем нагревания
аминокислот при 100° с 5—10-кратным избытком дибензилсуль-
фита в присутствии /г-толуолсульфокислоты [2290]. Однако этот
■ метод не применим к аланину, лизину и пролину.
7 Пептиды

98 //. Защита карбоксильной группы
со-Бензиловые эфиры аминодикарбоновых кислот получают
избирательной этерификацией свободных аминокислот в
присутствии 1 же толуолсульфокислоты [498], а также йодистого
водорода [931] или бромистого водорода [259]. Кроме того,
описан метод синтеза со-эфиров на основе реакции медного
комплекса соответствующей аминодикарбоновой кислоты с
хлористым бензилом и бикарбонатом калия [931]. а-Бензиловые эфиры
аминодикарбоновых кислот можно получить частичным
кислотным гидролизом соответствующих свободных дибензиловых
эфиров под действием иодистоводородной кислоты [436, 1889].
В то же время моноэфиры N-защищенных аминодикарбоновых
кислот обычно получают путем введения N-защитной группы в
молекулу соответствующего моноэфира. Следует отметить, что
частичный гидролиз дибензиловых эфиров N-защищенных
аминодикарбоновых кислот, как правило, приводит к образованию
со-эфиров [178, 1750]. Однако в случае N-тритилпроизводных
благодаря эффекту пространственного экранирования,
обусловленному тритильной группировкой, оказывается возможным
селективный гидролиз соответствующих со-эфиров. а-Бензиловые
эфиры N-защищенных аминодикарбоновых кислот (в частности,
N-карбобензоксипроизводных) получают алкоголизом
соответствующих внутримолекулярных ангидридов [205]; полученные
эфиры можно легко выделить в чистом виде в форме их ди-
циклогексиламмониевых солей [1260].
Бензиловые эфиры простых N-защищенных аминокислот
получают сравнительно редко, так как их использование в синтезе
пептидов в качестве аминокомпонента должно предусматривать
снятие N-защитной группы. Бензиловые эфиры указанного типа
обычно получают путем этерификации N-защищенных
аминокислот бензиловым спиртом в присутствии каталитических
количеств толуолсульфокислоты [149, 596], хлористого сульфурила
[2278] или эквивалентного количества хлористого тионила [1315]
в бензоле или силш-тетрахлорэтане. Кроме того, предложены
методы с использованием фенилдиазометана [1911а, 2163], а
также реакции серебряных солей N-защищенных аминокислот с
бензилгалогенидами [759].
Бензиловые эфиры аминокислот и пептидов используются в
химии пептидов аналогично метиловым и этиловым эфирам.
Расщепление бензиловых эфиров можно осуществить
каталитическим гидрогенолизом; оно приводит к образованию
N-защищенных пептидов, если соответствующие N-защитные группы в
этих условиях достаточно устойчивы. Напротив, при
использовании N-защитных группировок, способных к гидрогенолитиче-
скому отщеплению, образуются свободные пептиды. Гидрогено-
лиз бензиловых эфиров проводят в тех же условиях, что и
отщепление карбобензоксигрупп (ср. стр. 55). Каталитическое
А. Защита карбоксильной группы этерификацией 99
гидрирование бензиловых эфиров в этаноле может
сопровождаться переэтерификацией с образованием соответствующих
этиловых эфиров. Эту побочную реакцию можно предотвратить
применением в качестве растворителя грег-бутилового спирта
[152, 542].
Избирательный гидрогенолиз бензиловых эфиров в
присутствии карбобензоксигруппы невозможен [966]; в то же время
путем гидрогенолиза удается осуществить селективное
расщепление бензиловых эфиров в присутствии тритильной группы,
хотя последняя также достаточно склонна к гидрогенолизу (ср.
стр. 55). Карбобензоксигруппу можно удалить селективно при
действии на соответствующие бензиловые эфиры йодистым фос-
фонием в ледяной уксусной кислоте при 50° [937, 938], а также
бромистым водородом при комнатной температуре в течение
15—30 мин в ледяной уксусной кислоте [149] или в нитрометане
[30]. Происходящее при этом в более или менее значительной
степени одновременное расщепление бензиловых эфиров не
всегда удается устранить [125, 1248, 2637]. Дибензиловые эфиры
глутаминовой и аспарагиновой кислот под действием 30%-ного
раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте в
течение 15 мин частично превращаются в соответствующие
моноэфиры и свободные кислоты; со-моноэфиры расщепляются
значительно быстрее, чем а-эфиры. Следует отметить, что при
обработке а-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте образуются
значительные количества соответствующего диэфира. Обработка
пептидов бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в
достаточно жестких условиях вызывает расщепление пептидных
связей [2637]. При действии на бензиловые эфиры карбобенз-
оксипептидов избытком бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте при комнатной температуре [966] или при
пропускании бромистого водорода через раствор соответствующего
производного в ледяной уксусной кислоте при 60° [147] происходит
одновременное отщепление двух защитных группировок с
образованием бромгидрата свободного пептида.
Бензиловые эфиры, относящиеся к числу защитных групп,
способных к восстановительному отщеплению, могут также
расщепляться действием натрия в жидком аммиаке ([971, 1828]; ср.
[2119]). Этот метод представляет еще одну возможность
расщепления бензиловых эфиров одновременно с удалением
карбобензоксигруппы, а также некоторых других N-защитных
группировок.
В ряде случаев было показано, что бензиловые эфиры
N-защищенных пептидов путем обработки гидразингидратом можно
превратить в соответствующие гидразиды [686, 1902, 1912, 2637]
Щелочной гидролиз бензиловых эфиров используется редко;
7*

fOO //. Защита карбоксильной группы
условия реакции аналогичны применяемым при омылении
метиловых и этиловых эфиров [236, 806, 1605, 1606, 1863, 1991,
2007, 2300].
4. МОДИФИЦИРОВАННЫЕ БЕНЗИЛОВЫЕ ЭФИРЫ
/г-Нитро- и /г-метоксибензиловые эфиры по аналогии с
замещенными карбобензоксигруппами называют
модифицированными бензиловыми эфирами.
а. я-Нитробензиловые эфиры
Применение карбобензоксигруппы в комбинации с
бензиловыми эфирами очень удобно для синтеза низших пептидов.
Однако при получении промежуточных соединений могут
возникнуть осложнения, поскольку при наличии бензиловых эфиров
избирательное отщепление карбобензоксигруппы действием
бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте не всегда
возможно. В этом отношении определенные преимущества дает
применение /г-нитробензиловых эфиров, описанных Швицером и
Зибером [2032]. По данным Шварца и Аракава [1991], при
обработке /г-нитробензиловых эфиров карбобензоксидипептидов
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в течение часа
свободные пептиды не получались или же были найдены в виде
следов. Степень расщепления /г-нитробензиловых эфиров в этих
условиях очень незначительна и даже через 2 час она достигает
лишь 15%. Другим достоинством /г-нитробензиловых эфиров
аминокислот и пептидов является их способность к легкой
кристаллизации [1991, 2032].
/г-Нитробензиловые эфиры аминокислот получают
кипячением карбобензоксиаминокислот с /г-нитробензилбромидом или
/г-нитробензилхлоридом в этилацетате в присутствии третичного
основания, например триэтиламина, с последующим удалением
карбобензоксигруппы бромистым водородом в ледяной уксусной
кислоте [292, 1991, 2032, 2163]. /г-Нитробензиловые эфиры можно
также получить этерификацией свободных аминокислот /г-нитро-
бензиловым спиртом в присутствии толуолсульфокислоты с
использованием в качестве растворителя четыреххлористого
углерода [2103, 1975], Кроме того, предложен другой метод синтеза
/г-нитробензиловых эфиров на основе взаимодействия
натриевых или триалкиламмониевых солей карбобензоксиаминокислот
и карбобензоксипептидов с /г-нитробензиловым эфиром /г-толуол-
сульфокислоты. Реакцию проводят путем кипячения реагентов
в течение 30 мин в смеси ацетона с диметилформамидом;
выходы составляют более 70%, причем в этом случае рацемизации
не наблюдалось. Аналогичным образом можно этерифициро-
вать тритиламинокислоты. В случае оксиаминокислот не было
А. Защита карбоксильной группы этерификацией 101
отмечено побочных реакций с участием гидроксильной группы
[23066]. /г-Нитробензиловые эфиры легко расщепляются
каталитическим гидрогенолизом. Во время этой реакции образуется
/г-аминотолуол, однако пока еще трудно ответить на вопрос, в
какой мере его присутствие осложняет дальнейший процесс
выделения и очистки конечных продуктов реакции (ср. с
отщеплением /г-нитрокарбобензоксигруппы, стр. 62). Для расщепления
/г-нитробензиловых эфиров используется также щелочной
гидролиз [1104]. /г-Нитробензиловые эфиры находят широкое
применение в синтезе биологически активных полипептидов.
б. я-Метоксибензиловые эфиры
Использование п- метоксибенз иловых эфиров в качестве
С-защитных групп при синтезе пептидов впервые описано Вей-
гандом и Хунгером [2487]. В настоящее время ограниченность
экспериментальных данных не позволяет всесторонне оценить
преимущества этой защитной группировки. /г-Метоксибензило-
вые эфиры обычно расщепляются каталитическим
гидрогенолизом или кислотным гидролизом в очень мягких условиях. Это
значит, что среди N-защитных группировок в присутствии /г-мет-
оксибензиловых эфиров может селективно отщепляться лишь
трифторацетильная группа. До сих пор нет никаких данных о
стойкости /г-метоксибензиловых эфиров к действию гидразина,
хотя при благоприятной ситуации появилась бы возможность
использования таких эфиров в комбинации с фталильной
группой.
5. ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ С ЕЕ
ОДНОВРЕМЕННЫМ АКТИВИРОВАНИЕМ
Сложноэфирные связи способны расщепляться путем гидра-
зинолиза, аммонолиза или аминолиза. Эти свойства
используются в химии пептидов для синтеза соответствующих гидразидов
и амидов, а в случае подходящих эфиров — и для образования
пептидных связей. В определенных условиях активированные
эфиры можно использовать в качестве защитных групп для
карбоксильной функции. Некоторые сложные эфиры,
обладающие более высокой реакционной способностью, чем, например,
метиловые или этиловые эфиры, находятся на промежуточном
уровне между активированными эфирами и С-защитными
группами. Такие эфиры недостаточно реакционноспособны, чтобы
вызывать побочные реакции в процессе пептидного синтеза;
главное же их преимущество состоит в легкости превращения в
соответствующие амиды и гидразиды. Осуществить такое
превращение, особенно в случае высших пептидов, исходя из обычно

102 //. Защита карбоксильной группы
используемых метиловых и этиловых эфиров, часто оказывается
затруднительным, в связи с чем для этой цели иногда
применяют фениловые и тиоэтиловые эфиры.
а. Применение обычных активированных эфиров
Как правило, при работе с активированными эфирами N-за-
щищенных аминокислот или пептидов следует предварительно
удалить N-защитную группировку. Полученный свободный ами-
ноэфир применяют затем для синтеза пептида по одному из
принятых методов. Однако следует подчеркнуть, что используемый
метод синтеза должен обеспечивать более высокую степень
активации, чем данный активированный эфир, так как иначе
невозможно предотвратить побочные реакции (ср. стр. 147).
б. Фениловые эфиры
Кеннер [1212] предложил использовать в синтезе пептидов в
качестве С-защитных групп фениловые эфиры. Они могут быть
получены, аналогично другим ариловым эфирам,
взаимодействием N-защищенной аминокислоты с дифенилсульфитом или
трифенилфосфитом (см. стр. 144). Их можно синтезировать
также с помощью хлорангидридного и ангидридного методов [265];
в случае N-защищенных пептидов при этом происходит
рацемизация. Фениловые эфиры аспарагиновой и глутаминовой кислот
получают путем расщепления их внутренних ангидридов под
действием фенола. Любой из методов предполагает
последующее удаление N-защитных групп. Сложноэфирная связь
аминокислоты с фенолом претерпевает полный гидролиз при рН 11 в
водном ацетоне или при рН 7,5 при кипячении в водном диокса-
не в присутствии имидазола. Кипячение фениловых эфиров
аминокислот с минеральными кислотами в водном диоксане
вызывает рацемизацию [1212]. Клигер и Гибиан [1260] отмечали
большую склонность фениловых эфиров к гидразинолизу и
образованию амидов (о применении фениловых эфиров в синтезе
пептидов см. стр. 149).
в. Тиоэтиловые эфиры
Тиоэтиловые эфиры по своим свойствам очень похожи на
фениловые эфиры. Для их использования в качестве
активированных эфиров при синтезе пептидов необходимы весьма жесткие
условия (см. гл. III, Б, 2, б, 2). Имеется мало данных о
применении тиоэтиловых эфиров в качестве защитных группировок
для карбоксильной функции. Тиоэтиловые эфиры впервые были
предложены Вюншем и Виландом (ср. [2263]). Их преимуще-
Б. Защита карбоксильной группы образованием гидразида или амида 103
ством является способность к окислительному расщеплению,
которое, как и в случае фенилтиокарбонильной группы, можно
осуществить действием надуксусной или надбензойной кислоты.
Тиоэфиры расщепляются также солями тяжелых металлов. Их
способность к легкому гидразинолизу и амидолизу
продемонстрирована Клигером и Гибианом [1259] на примере
расщепления тиоэтилового эфира глутаминовой кислоты. Эту реакцию
можно провести избирательно в присутствии метиловых эфиров.
Так, при аммонолизе у~метилового а-тиоэтилового диэфира
карбобензоксиглутаминовой кислоты в жидком аммиаке
расщепляется только тиоэфирная связь.
Б. ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
ПУТЕМ ОБРАЗОВАНИЯ ГИДРАЗИДА ИЛИ АМИДА
1. ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРАЗИДЫ
Защита карбоксильной группы путем ее перевода в
соответствующий сложный эфир, рассмотренная в предыдущем
разделе, в известном смысле способствует активации карбоксильной
функции. Обратимся теперь к С-защитным группировкам,
являющимся производными гидразина. Гидразидная группа как
таковая неприменима для защиты карбоксильной функции,
поскольку в ее присутствии невозможно осуществить селективное
ацилирование аминогруппы [2637]. В связи с этим для
предотвращения побочных реакций используемые для синтеза гидрази-
дов производные гидразина предварительно блокируют
подходящей N-защитной группой. Такой прием позволяет легко
осуществить переход к соответствующему гидразиду и, кроме того,
делает возможным дальнейшее использование азидного метода,
например в случае высших пептидов, чрезвычайно лабильных к
гидразинолизу. Замещенные гидразиды целесообразно
применять также в комбинации с фталильной группой, крайне
чувствительной к гидразинолизу, и трифторацетильной группой,
отщепляющейся при действии гидразина, что объясняется его
сильно основными свойствами. Наличие гуанидиновых
группировок в пептидах, содержащих остатки аргинина [890] или нитро-
аргинина [292], является причиной побочных' реакций во время
гидразинолиза; в этом случае применение азидного метода
также возможно лишь при использовании защищенных гидразидов.
Необходимость введения дополнительной N-защитной группы
является недостатком рассматриваемого метода. При выборе
этой группы следует иметь в виду возможность селективного
удаления любой другой защитной группировки, присутствующей
в данном пептиде. Расщепление гидразидной связи с образова

104 //. Защита карбоксильной группы
нием соответствующей свободной кислоты невозможно. Поэтому
метод защиты карбоксильной группы путем образования гидра-
зида целесообразен для синтеза лишь тех промежуточных
соединений, которые предполагается использовать для
дальнейшего построения пептидной цепи при помощи азидного метода.
а. Карбобензоксигидразиды
Гофманн и сотр. [1024, 1027] в 1952 г. предложили
использовать фталильную, тозильную и карбобензоксигруппы в качестве
N-защитных группировок в комбинации с карбобензоксигидра-
зидами для защиты карбоксильной функции; при этом были
изучены самые различные варианты синтеза пептидов,
возможные при такой комбинации защитных групп. Гидразиды N-за-
щищенных пептидов, в которых гидразидная функция
блокирована карбобензоксигруппой (7), синтезированы из хлорангидри-
да фталилглицина и карбобензоксигидразина с последующим
удалением фталильной группы и конденсацией полученного
г^-глицил-г^-карбобензоксигидразина с соответствующей N-за-
щищенной аминокислотой. Гидразиды N-защищенных пептидов
(8) можно получать каталитическим гидрированием продукта
конденсации (7) в том случае, если для защиты аминной
функции были использованы фталильная или тозильная группа.
Аминогруппа карбобензоксигидразида пептида (9), образующегося
в результате гидразинолиза соответствующего фталильного
производного (7), может участвовать в образовании новой
пептидной связи. Каталитический гидрогенолиз карбобензоксигидрази-
дов карбобензоксипептидов приводит к образованию гидразидов
свободных пептидов (10), которые можно использовать в
качестве исходных соединений для реакции поликонденсации и
циклизации [1493].
R' R
X-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NHNH-Cbo
(7)
(X = Phth, Tos)
Каталитическое /у-ги \
гидрирование 'л~UD0'
R' R
1 I
X-NH-CH-CONH-CH-CONHNH3
Каталитическое /у-Рыъ)
гидрирование * щ '
R' R
Гидразинолиз
H2N-CH-CONH-CH-CO-NHNH. CbQ
(8> i (9)
R' R
HaN-CH-CONH--CH-CONHNH2.2HCl
(10)
5. Защита карбоксильной группы образованием гидразида или амида 105
Карбобензоксигидразин получают частичным гидразиноли-
зом дибензилкарбоиата [1024] или карбобензоксилированием
гидразингидрата [309]. В обоих случаях образуется небольшое
количество бис-карбобензоксигидразина, который наряду с
хлоргидратом гидразина удаляют путем фракционной
кристаллизации. По усовершенствованному способу
карбобензоксигидразин получают взаимодействием я-нитрофенилбензилкарбона-
та с эквивалентным количеством гидразингидрата. Реакцию
проводят при комнатной температуре в отсутствие растворителя
[1979].
б. /я/?е/я-Бутилоксикарбонилгидразиды
трет-Бутилоксикарбонилгидразин был введен в химию
пептидов почти одновременно Буассона и сотр. [292] и Швицером и
сотр. [2038]. Они применили его для создания С-защитной
группировки в комбинации с N-карбобензоксигруппой при синтезе
фрагментов брадикинина и тироцидина.
N-Защищенные аминокислоты или пептиды конденсируют с
трет-бутилоксикарбонилгидразином при помощи ангидридного
метода [292, 890] или карбодиимидного метода (в метаноле)
[2003]. Карбобензоксигруппу можно удалить каталитическим
гидрогенолизом. Отщепление гргг-бутилоксикарбонильной
группы осуществляют обычным путем, действуя хлористым
водородом или трифторуксусной кислотой (ср. стр. 71). Для
завершения реакции требуется 45—60 мин. Раствор, полученный после
обработки соответствующего производного трифторуксусной
кислотой, можно непосредственно использовать для
образования азида [2038].
трет-Бутилоксикарбонилгидразин получают по методу,
предложенному Карпино [464], путем взаимодействия трет-бутилфе-
нилкарбоната с гидразингидратом.
в. Тритилгидразиды
Вейганд и Штеглих [2500] при синтезе пептидов
использовали тритилгидразиды в комбинации с трифторацетильной
группой. При этом они не ставили себе целью найти подходящий
способ защиты карбоксильной группы, а стремились изыскать

106 //. Защита карбоксильной группы
возможность применения трифтор ацетил аминокислот для
синтеза пептидов азидным методом. Тритилгидразиды N-защищен-
ных аминокислот были получены карбодиимидным и фосфит-
ньщ методами, а также путем использования цианметиловых
эфиров. Тритильную группу отщепляли действием 1 н.
безводного хлористого водорода в инертном растворителе, а трифтор-
ацетильную группу удаляли обычным образом путем
нагревания в спирте с эквивалентным количеством 2 н. едкого натра.
Тритилгидразиды свободных аминокислот, как правило, не
способны кристаллизоваться, поэтому их вводят в дальнейший
пептидный синтез без предварительной очистки.
Тритилгидразин получают тритилированием гидразингидра-
та тритилхлоридом в эфирном растворе [2500]. В качестве
побочного продукта образуется бас-тритилгидразин; он не
растворяется в эфире и может быть легко отделен.
г. Фенилгидразиды
Если для защиты карбоксильной группы использовать фенил-
гидразин, то" в этом случае фенильная группа не способна к
отщеплению и превратить фенилгидразид в соответствующий
свободный гидразид не удается [1207а, 1562, 2413]. Однако
соответствующее производное со свободной карбоксильной группой,
например ациламинокислоту, можно получить путем
окислительного расщепления фенилгидразидной группировки солями
двухвалентной меди или двуокисью марганца в водной
уксусной кислоте.
2. АМИДЫ
Различие между амидной и пептидной связью в химическом
отношении очень незначительно. Поэтому обычно обратимое
блокирование карбоксильной группы путем амидообразования
оказывается невозможным. Однако рассмотрение амидов в
качестве С-защитных групп является вполне оправданным по
следующим причинам: ряд биологически активных полипептидов
представляют собой а-амиды (а-МСГ, эледоизин, окситоцин,
вазопрессин) или оо-амиды (окситоцин, вазопрессин, глюкагон).
Известно также, что некоторые биологически активные
полипептиды (например, ангиотензин, а-МСГ) при их переводе
в соответствующие со-амиды полностью сохраняют
биологическую активность или инактивируются в незначительной
степени.
В. Защита карбоксильной группы образованием гидразида или амида\07
Получение со-амидов н их реакционная способность в случае
аминодикарбоновых кислот могут привести к существенным
осложнениям. Незначительные различия в химическом
поведении амидной связи по сравнению с пептидной следует
учитывать при проведении пептидного синтеза, поскольку это часто
является причиной побочных реакций.
а. Синтез амидов
Амиды обычно получают аммонолизом эфиров аминокислот
или пептидов, в большинстве случаев применяя с этой целью
соответствующие метиловые и этиловые эфиры; бензил овые
эфиры используют значительно реже [1806, 2604]. Аммонолиз
проводят как со свободными [257, 478, 2150, 2152], так и с
защищенными аминогруппами [133, 204, 291, 774, 775, 1788, 1863,
2150, 2152]. В качестве растворителя обычно используют
насыщенный аммиаком метанол или этанол.
Получение амидов из эфиров карбобензоксидипептидов
может сопровождаться образованием гидантоинов ([583, 774]; ср.
стр. 54). Как правило, метиловые и этиловые эфиры не
подвергаются аммонолизу в жидком аммиаке, однако в ряде случаев
это было отмечено [2369, 2717]. В то же время в случае
активированных эфиров, например тиоэтиловых или фениловых [1259],
аммонолиз в жидком аммиаке проходит очень легко.
Аммонолиз пептидных связей н.аблюдается лишь в очень жестких
условиях, например при проведении реакции с жидким аммиаком
в запаянной трубке в течение 47 час при 120° [479]. Иногда
амиды получают из N-защищенных аминокислот и аммиака
одним из обычных методов конденсации, например методом
смешанных ангидридов [150, 296, 306, 469, 1225, 1301, 1805,2263]
или хлорангидридным методом [133, 1354, 2163, 2490].
Синтез амидов можно также осуществить путем сплавления
фениловых эфиров N-защищенных аминокислот с ацетатом аммония
[2489].
б. Специальные вопросы химии амидов
Амиды кислот можно получить частичным гидролизом
нитрилов, например при действии бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте; вследствие этого невозможно осуществить де-
карбобензоксилирование в присутствии цианметиловых эфиров,
поскольку при этом образуется амид О-замещенной гликолевой

108 /Л Защита карбоксильной группы
кислоты (11) [837]:
СЬо-пептид-ОСН2СК НВг/дедяиая снзсоон^ Н-пептид-0СНаС0МНа. НВг (11)
Эта реакция использована в ряде случаев для синтеза со-амидов
из соответствующих со-нитрилов. Частичный гидролиз нитрилов
до амидов можно также осуществить действием 1 н. раствора
карбоната натрия в ацетоне в присутствии перекиси водорода
в течение 24 час при 25° [1419].
Обратная реакция, т. е. дегидратация амида с образованием
нитрила, может иметь место в качестве побочного процесса при
использовании карбодиимидного метода в синтезах с участием
N-защищенного аспарагина. Так, в этом случае отмечены
низкие выходы при получении а-/г-нитрофенилового эфира [273] и
при образовании пептидных связей [296] (см. гл. IV, В, 2, а, 4).
со-Амидная и со-пептидная связи менее стабильны, чем а-пеп-
тидная связь; в некоторых случаях это является причиной
побочных реакций. Так, при кислотном гидролизе сложных эфи-
ров со-амиды претерпевают частичное расщепление [2016, 2017].
Реакция этерификации, катализируемая сильными кислотами,
также может привести к алкоголизу амидной связи.
Различные по своей природе соединения, содержащие амидную
группировку, ведут себя в этом отношении резко различно; так, р-
амидная связь тозиласпарагина значительно прочнее Y-амидной
связи тозилглутамина [2654]. Кислотный гидролиз формильной
группы в метаноле тоже сопровождается алкоголизом со-амид-
ной группировки [2163]. Однако декарбобензоксилирование
пептидов под действием бромистого водорода в ледяной уксусной
кислоте протекает без осложнений, свидетельствуя, по всей
вероятности, о том, что предыдущая реакция по своей природе не
является гидролизом. Гидразинолиз со-амидов, который иногда
наблюдается при получении соответствующих а-гидр азидов
[1491], также обусловлен лабильностью со-амидной связи.
Другой побочной реакцией является легкое образование имидов в
случае производных аспарагина и глутамина ([2160]; ср.
стр. 250). Чибнэлл и Уэстолл [489] обратили внимание на
возможность реакции амидной группы глутамина с азотистой
кислотой, что может привести к побочным процессам при
конденсации с помощью азидного метода. Виланд (ср. [2263])
рассматривает эту реакцию в качестве возможного пути
обратимого блокирования карбоксильной группы. Однако данных о
применении этой реакции до настоящего времени не появилось.
Для предотвращения побочных реакций по со-амидной
функции Акабори и сотр. [27, 2104] предложили защищать со-амидную
В. Защита карбоксильной группы путем солеобразования 109
группировку ксантильным остатком. Последний можно легко
ввести в амидную группу действием ксантгидрола в ледяной
уксусной кислоте и в свою очередь без труда отщепить
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте.
Предложенная защитная группа устойчива к каталитическому гидрогено-
лизу. В настоящее время не существует общего метода,
основанного на использовании со-амидов для обратимого
блокирования со-карбоксильной группы. Однако Швицер и сотр. [2016,
2017], а также Гофманн и сотр. [1037, 1040, 1041, 1045]
использовали со-амиды для защиты карбоксильной функции при синтезе
фрагментов ангиотензина, а-МСГ и АКТГ. Расщепление
амидной связи осуществлялось во всех случаях кислотным
гидролизом в жестких условиях.
В. ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
ПУТЕМ СОЛЕОБРАЗОВАНИЯ
Защита карбоксильной функции путем солеобразования —
наиболее простой и в то же время наименее изученный метод
блокирования. Такая защита достигается исключительно легко
и приводит к практически количественным выходам; выделение
солей в чистом виде не является обязательным. Свободную
кислоту, необходимую для осуществления следующей стадии
синтеза, можно выделить обработкой полученного пептида
кислотой в подходящих условиях. К сожалению, при этом часто
встречаются трудности препаративного характера, не
позволяющие использовать рассматриваемый метод в качестве
общего метода защиты карбоксильной группы.
Как правило, соли аминокислот в обычных условиях
растворяются только в воде. Поэтому реакцию конденсации с солями
аминокислот необходимо проводить в водном растворе, что,
естественно, будет вызывать гидролиз активированного
соединения. Эти затруднения отчасти преодолимы, если реакцию вести
в смеси воды с органическим растворителем при достаточно
низкой температуре и в умеренно основной среде [2626, 2628]. Очень
удобно поддерживать постоянное значение рН в процессе
реакции путем использования автоматического титратора [899, 902].
Соли высших пептидов, особенно соли с органическими
основаниями, часто растворимы в диметилформамиде; если
использовать последний в качестве растворителя, то опасность гидролиза
может быть устранена.
Выделение продуктов реакции сопряжено со значительными
трудностями, поскольку исходный карбоксильный компонент

Н- Защита карбоксильной группы
и конечное соединение представляют собой кислоты. Поэтому
иногда целесообразнее проводить конденсацию
низкомолекулярного карбоксильного компонента с солью пептида, имеющего
сравнительно длинную цепь. При этом конечный продукт
реакции в противоположность исходной кислоте уже не способен
растворяться в таких растворителях, как эфир, этилацетат или
метанол, и его очистка становится возможной [225, 272, 469,
2386, 2628]. Хорошо кристаллизующиеся соединения очищают
многократной перекристаллизацией. В менее благоприятных
случаях рекомендуется использовать противоточное
распределение [1228] или препаративный электрофорез [590] после
отщепления N-защитной группы.
При проведении реакций с солями аминокислот и пептидов
были использованы следующие методы: хлорангидридный, азид-
ный, а также метод смешанных ангидридов; в последнее время
все чаще применяют метод активированных эфиров.
Приведенные ниже примеры демонстрируют ряд возможных вариантов
при применении указанных методов.
Метод смешанных ангидридов с алкилугольной кислотой.
Для образования солей используют преимущественно едкий натр
и триэтиламин. Смешанные ангидриды получают одним из
стандартных методов в тетрагидрофуране [225, 272, 274, 469, 590,
1538, 1807, 2386, 2620, 2628], диоксане [1354, 1890, 1986], диме-
тилформамиде [2386, 2629] или толуоле [1844]. Обычно амино-
компоненг добавляют в водном растворе при температуре не
выше 0° [2626, 2628]. Вероятность расщепления смешанного
ангидрида в нежелательном для пептидного синтеза направлении
значительно больше в водно-щелочном растворе, чем в
органическом растворителе [677—679].
Хлорангидридный метод. Синтез пептидов хлорангидридным
методом в этом случае соответствует реакции Шоттена — Бау-
манна. Хлорангидрид как таковой [208, 938, 1750, 2247, 2659] или
в виде раствора в диоксане [1184, 1459, 2339] или в бензоле [1184]
добавляют к водному раствору триэтиламмониевой [938, 1459],
натриевой [208, 2339, 2659] или магниевой соли [1184, 1750, 2247]
соответствующей аминокислоты или пептида. В случае хлоран-
гидридов фталилвалина и фталиллейцина в этих условиях
наблюдается значительный гидролиз [1459].
Азидный метод. В данном случае реакцию проводят с три-
этиламмониевыми солями. Раствор азида в этилацетате
приготовляют обычным образом и затем добавляют при энергичном
перемешивании или встряхивании [1022, 1951, 2497] к раствору
аминокомпонента в воде или в органическом растворителе,
например в диметилформамиде [1228]. Раствор азида иногда
рекомендуется добавлять в несколько приемов [ 043].
В. Защита карбоксильной группы путем солеобразования 111
Метод активированных эфиров. При конденсации солей
аминокислот с активированными эфирами наиболее часто
используют я-нитрофениловые эфиры. Имеются также данные о
применении тиоэфиров; в ряде случаев это дает определенные
преимущества, поскольку тиоэфиры довольно устойчивы к
гидролитическому расщеплению [996]. Как правило, аминокомпонент
добавляют в виде натриевой или триэтиламмониевой соли.
Реакцию проводят в смеси хлороформа с этилацетатом [902], а
также в смеси воды с тетрагидрофураном или диоксаном [899,
902]. Для предотвращения гидролиза активированных эфиров
во время реакции необходимо поддерживать возможно низкое
значение рН [899, 902].
При проведении синтезов с солями аминокислот и пептидов
выбор N-защитных групп играет весьма важную роль. Так, в
случае фталильной группы возможны побочные реакции,
обусловленные частичным расщеплением фталимидного кольца (ср.
стр. 39). Хлорангидриды тозиламинокислот легко разлагаются
в водно-щелочном растворе, поскольку в этом случае амидная
группировка значительно активирована (ср. стр. 43). Реакции
конденсации с солями аминокислот и пептидов приобретают в
настоящее время все большее значение, несмотря на указанные
недостатки этого метода. Правда, иногда выходы достаточно
низкие, но это в значительной мере компенсируется тем, что
отпадает необходимость гидролиза сложных эфиров. Конечная
стадия синтеза высших биологически активных пептидов часто
представляет собой реакцию конденсации с соответствующей
солью, поскольку гидролиз эфиров высших пептидов всегда
сопряжен со значительными трудностями.
Вейганд и Штеглих [2501], а также Вейганд и Келике ([2489];
ср. [2711]) предложили принципиально новый подход к
использованию свободных аминокислот в синтезе пептидов. Как
известно, большинство аминокислот растворимо в ледяной
уксусной кислоте; при этом цвиттер-ионная форма аминокислот в
существенной степени разрушается в результате образования
комплекса с растворителем. Реакцию конденсации обычно
осуществляют методом активированных эфиров с использованием
главным образом тиофениловых эфиров. В качестве защитных
групп применяют фталильную и карбобензоксигруппы. Реакцию
проводят в ледяной уксусной кислоте при повышенной
температуре, причем для ее завершения требуется несколько часов. По
бочная реакция ацетилирования наблюдается особенно часто
при использовании пространственно экранированных
аминокислот. В случае дипептидов отмечено образование дикетопипер-
азинов. На примере тиофенилового эфира N-защищенного ди-
пептида исследована возможность рацемизации; в обычно
применяемых условиях рецемизация не обнаружена.

: '
t
Реагент
HBr
HC1
Трифтор-
уксусная
кислота
Уксусная
кислота
КОН
или NaOH
NH.OH
H2/Pd
Na
NH9NH
a
Условия отщепления
(растворитель и т. п.)
АсОН, MeN02, ЕЮАс,
СНС13, Et20 и т. д.
(30—60 мин, комн.
темп.)
В АсОН и т. д.
(1—2 час, до 60°)
1 н. спиртовая НС1
(1—2 дня, комн. темп.;
или кипячение в
течение часа)
10 н. НС1 или 10 н.
НС1 в Ме2СО, ди-
оксане и т. д.
(1—2 час, 100°)
Безводная или 90%-
ная (30—120 мин,
от 0° до комн. темп.)
Ледяная
АсОН
100°)
или водная
(до 10 мин,
МеОН, EtOH, диоксан,
Ме2СО и т. д., а
также Н20 (до 2 час,
комн. темп.)
рас-
мин,
0,1 — 1 н. водный
твор (до 30
комн. темп.)
МеОН, АсОН, а
также Н20 или
1
НС1 (комн. темп.)
н.
Жидкий NH3
(принятых стандартных
условий не
существует)
МеОН, EtOH и т. д.
(до 2 час, кипячение;
или 1—2 дня, комн.
темп.)
Form
Устойчива а

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива.
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчивость N-
Защитиые группы ациль
Phth

Отщепляется
Устойчива
Устойчива

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Побочная
реакция
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Побочная
реакция
Побочная
реакция
Устойчива
Побочная
реакция

Отщепляется
Обычно устойчива; расщепляется только в особых условиях.
Методы расщепления, особенно широко используемые для удаления данной защитной
\\
1 i
и С-защитных групп
ного типа
Tos
Устойчива

Отщепляется
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива

Отщепляется
Устойчива
сьо

Отщепляется б

Отщепляется
Не всегда
устойчива

Отщепляется
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Таблица I
Защитные группы уретанового типа
CICbo
BrCbo
N02Cbo

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
PZ, MZ

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
MeOCbo

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Устойчива

Отщепляется
вое

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
группы, приведены курсивом
8 Пептиды

Реагент
НВг
НС1
Трифтор-
уксусная
кислота
Уксусная
кислота
КОН
или NaOH
NH.OH
H,/Pd
Na
NH.NH
Условия расщепления
(растворитель и т. п.)
АсОН, MeN02, EtOAc,
CHCI3, Et20 и т. д.
(30—60 мин, комн.
темп.)
АсОН и т.д. (1—2 час,
до 60°)
1 н. спиртовая НС1
(1—2 дня, комн.
темп.; или
кипячение в течение часа)
10 н. HCI или 10 н.
НС1 в Ме2СО, диок-
сане и т. д. (1—
2 час, 100°)
Безводная или 90%-
ная (30—120 мин,
от 0° до комн. темп.)
Ледяная
АсОН
100°)
или водная
(до 10 мин,
МеОН, EtOH диоксан,
Ме2СО и т. д., а
также Н20 (до 2 час,
комн. темп.)
0,1—1 н. водный
раствор (до 30 мин, комн.
темп.)
МеОН, АсОН, а также
Н20 Или 1 н. HCI
(комн. темп.)
Жидкий NH3
(принятых стандартных
условий не
существует)
МеОН, ЕЮН и т. д.
(до 2 час,
кипячение; или 1—2 дня,
комн. темп.)
Защитные группы
алкильного типа
Trlt
Устойчива а

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется

Отщепляется
Устойчива
Устойчива

Отщепляется
Устойчива
Bzl
N ; О-; S
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива
Устойчива

Отщепляется а

Отщепляется
Устойчива
а
Обычно устойчива; расщепляется только в особых условиях.
ОМе, OEt
Устойчив
Не всегда
устойчив
Устойчив а
или
расщепляется а

Расщепляется
Устойчив
Устойчив

Расщепляется

Расщепляется
Устойчив
Побочная
реакция
Устойчив а
*
Продолжение табл. 1
1
L
-
-
1
Эфиры
О/Ви

Расщепляется

Расщепляется

Расщепляется

Расщепляется

Расщепляется
Устойчив
Не всегда
устойчив
Устойчив
Устойчив
Побочная
реакция
Устойчив
OBzlOMe

Расщепляется

Расщепляется

Расщепляется

Расщепляется

Расщепляется
—
—
—

Расщепляется
—
OBzl
Не всегда
устойчив
Не всегда

расщепляется
Побочная
реакция

Расщепляется
Устойчив
Устойчив

Расщепляется
—

Расщепляется

Расщепляется
Устойчив а
OBzlNO,
Устойчив
— ■■■
_
Устойчив
Устойчив

Расщепляется
—

Расщепляется

Расщепляется
i
оз-А миды
Устойчивы
Не всегда
устойчивы
Не всегда
устойчивы
Не всегда

расщепляются
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Не всегда
устойчивы
i
Пептидные
связи
Устойчивы
Склонность
к
расщеплению
Устойчивы
Склонность
к
расщеплению
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
Устойчивы
%'

///. Образование пептидной связи
А. КЛАССИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Первые попытки соединить аминокислоты амидными связями
относятся еще к прошлому столетию, и в настоящее время эти
работы представляют только исторический интерес. Однако
методы, которые привели к получению первых хорошо
охарактеризованных пептидов, так называемые классические методы
синтеза пептидов, целесообразно кратко рассмотреть в этой главе
(ср. Фрутон [772]; Гудмэн и Кеннер [829]; Гринштейн и Виниц
[861]).
Свободные дипептиды были впервые синтезированы Э.
Фишером и его сотрудниками путем кислотного или щелочного
гидролиза соответствующих дикетопиперазинов. Хотя при
кислотном гидролизе самого дикетопиперазина получаются довольно
хорошие результаты, для расщепления замещенных
дикетопиперазинов необходима обработка щелочами; в последнем случае
наблюдается значительная рацемизация. Гидролиз
несимметричных дикетопиперазинов, как правило, приводит к
образованию смеси двух возможных пептидов. Дикетопиперазины
легко получаются путем циклоконденсаций; следует иметь в
виду, что конденсация аминоэфиров может приводить также к
образованию линейных цепей. Эта реакция в модифицированном
виде широко используется в настоящее время. Поскольку ее
можно рассматривать как вариант метода активированных эфи-
ров, то в данном случае целесообразно использовать эфиры,
обладающие большей склонностью к аминолизу.
Курциус исследовал возможность образования пептидов
путем реакции (аналогичной реакции Шоттена — Бауманна)
аминокислот или их эфиров с азидами ациламинокислот.
Приблизительно в то же самое время Фишер предложил для синтеза
пептидов хлорангидриды карбэтоксиаминокислот. Однако
избирательное отщепление указанной N-защитной группы оказалось
невозможным; с аналогичными трудностями встретился
Курциус при использовании бензоильной группы. Необходимо
отметить, что все пептиды, синтезированные двадцать лет спустя
Бергманном и его школой, были получены по одному из этих
двух методов. Азидный метод до сих пор весьма широко при-
В. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 117
меняется в синтезе пептидов, между тем как хлорангидридный
метод все более теряет свое значение.
Предложенный Фишером метод с применением галогенан-
гидридов а-галогензамещенных кислот также относится к числу
классических методов синтеза пептидов. При этом хлорангидрид
а-галогензамещенной карбоновой кислоты вводят в реакцию с
аминокислотой или пептидом (или с их эфирами), получая
соответствующие а-галогенацильные производные; при
последующем аммонолизе образуются пептиды или их эфиры. Путем
многократного повторения этой реакции еще в 1907 г. [716] был
успешно осуществлен синтез октадекапептида H-L-Leu-(Gly)3-
L-Leu-(Gly)3-L-Leu-(Gly)9-OH.
Легкость превращения ациламинокислот в соответствующие
азлактоны и способность последних расщепляться под
действием эфиров аминокислот открывает еще один путь синтеза
пептидов. Однако такой метод не представляет большого
интереса, поскольку при этом может иметь место значительная
рацемизация, обусловленная таутомерным превращением азлак-
тона.
Как было обнаружено Лёйксом, полученные Фишером карб-
этоксиаминокислоты легко превращаются в соответствующие
N-карбоксиангидриды. Расщепление последних под действием
аминокислот также приводит к образованию пептидов. Этот
метод широко используется для синтеза полиаминокислот, а в ряде
случаев применим и для синтеза пептидов определенного
строения.
Б. СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ НА ОСНОВЕ АКТИВАЦИИ
КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
1. АКТИВАЦИЯ ПУТЕМ ОБРАЗОВАНИЯ АНГИДРИДА
Активация карбоксильной группы ациламинокислот путем
образования ангидрида происходит более эффективно, если
кислота, используемая в качестве второго ангидридного
компонента, обладает сильными электроноакцепторными свойствами.
Это отчетливо показано на примере смешанных ангидридов с
неорганическими кислотами. Смешанные ангидриды с
органическими кислотами, особенно производные карбоновых кислот,
весьма склонны к диспропорционированию до соответствующих
симметричных ангидридов. Кроме того, иногда возможно
расщепление смешанного ангидрида в нежелательном направлении,
вследствие чего в реакцию с аминокомпонентом будет вступать
кислота, использованная для образования ангидрида
(подробнее см. обзор Альбертсона [29], а также работу Виланда [2521]).

■ llL Образование пептидной связи
а. Смешанные ангидриды с неорганическими кислотами,
не содержащими кислорода
/. Хлорангидридный метод. Хлорангидриды N-защищенных
аминокислот получают взаимодействием этих кислот с большим
избытком тионилхлорида в инертном растворителе, например в
бензоле [1459], или же в отсутствие растворителя [805, 1184, 1459,
1956]. При получении хлорангидридов с помощью пятихлористо-
го фосфора реакцию обычно проводят в бензоле [1459, 2062],
эфире [199, 208, 215, 938, 958, 1483, 1625, 2443] или в хлороформе
[958, 2299]. Во всех случаях другие функциональные группы
аминокислот должны быть полностью блокированы. Так, для
защиты гуанидиновой группы аргинина оказывается
достаточным протонирование [805]. Тозил- [214, 958, 1184, 1750, 2299],
трифторацетил- [2490, 2496] и фталиламинокислоты [386, 979,
1459, 2060, 2062] образуют устойчивые и часто хорошо
кристаллизующиеся хлорангидриды. При конденсации хлорангидридов
тозиламинокислот с солями аминокислот может протекать
побочная реакция (1) [128—130]:
R R
Tos—NH—СН—СО—С1 + ОН9 —> Tos—NH2 + Н—С=0 + СО + С19 (1)
Степень участия этой реакции зависит от природы
используемой аминокислоты и основности реакционной среды. В случае
хлорангидридного метода не рекомендуется применять
защитные группы уретанового типа, поскольку образующиеся при
этом хлорангидриды, как правило, кристаллизуются с большим
трудом. Существенно, что многие из них неустойчивы [208,
1243] и легко превращаются в соответствующие N-карбоксиан-
гидриды. Эта перегруппировка может быть в значительной
степени предотвращена путем проведения реакции при низких
температурах[199, 208, 215, 463, 938, 1625, 1771]. Иногда хлорангид-
рид не выделяют и полученный раствор непосредственно
используют для дальнейших реакций конденсации [1844]. Отмечено, что
карбобензоксипироглутаминовая кислота образует стабильный
хлорангидрид [799]. В синтезе пептидов довольно широко
используют со-хлорангидриды а-эфиров карбобензоксиаминоди-
карбоновых кислот [205, 303, 636, 639а, 847, 937, 1861, 2173].
Описаны также дихлорангидриды этих аминокислот [847, 2198].
Несмотря на большую чувствительность тритильной группы к
кислотам, удалось получить хлорангидриды тритиламинокислот
[2668]; благодаря наличию защитной группы алкильного типа их
можно выделить в виде соответствующих хлоргидратов.
При конденсации хлорангидридов с эфира ми аминокислот
для связывания выделяющегося хлористого водорода необходи-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы
мо вводить в реакционную смесь дополнительно 1 моль
основания. В ряде случаев, особенно в ранних исследованиях, аци-
лирование хлорангидридами проводилось в присутствии 2 молей
эфира аминокислоты [184, 1606, 2148]. Однако более
рационально использовать для этой цели второй моль основания.
Удаление хлористого водорода можно также проводить путем
встряхивания реакционной смеси в органическом растворителе с
водным раствором щелочи [957, 1020, 1159, 2189, 2202].
Хлорангидриды достаточно устойчивы в условиях реакции
Шоттена — Бауманна и поэтому являются очень подходящими
реагентами в конденсации с солями аминокислот и пептидов.
Однако в случае хлорангидридов фталилвалина и фталиллей-
цина эта реакция сопряжена с трудностями, так как гидролиз
протекает значительно быстрее, чем ацилирование [1459].
Большая реакционная способность хлорангидридов позволяет
успешно осуществлять реакции конденсации даже с N-метиламино-
кислотами; иногда это справедливо и в отношении тех случаев,
когда другие методы дают плохие выходы [183, 208]. Имеется
очень мало данных о синтезе хлорангидридов N-защищенных
пептидов [1459]. Так, например, свободные а-карбоксильные
группы ацилпептидов, содержащих остатки глутаминовой или
аспарагиновой кислоты, были превращены в хлорангидриды,
которые затем использовали для синтеза со-амидов [938, 1533].
Хлорангидриды нашли широкое и успешное применение в
синтезе депсипептидов [2086, 2091]. Реакцию хлорангидридов
N-защищенных аминокислот со спиртами иногда используют для
получения сложных эфиров [2119, 2339, 2654]. Хлоргидраты
хлорангидридов свободных аминокислот и пептидов [351, 1382] могут
служить исходными соединениями для реакций
поликонденсации [1443], а также для синтеза циклических пептидов и
депсипептидов.
К классическому хлорангидридному методу синтеза пептидов
можно отнести также предложенные сравнительно недавно
методы конденсации, где хлорангидрид образуется в качестве
промежуточного соединения в процессе реакции. Так,
несимметричные дихлоралкиловые эфиры реагируют с N-защищенными
аминокислотами при нагревании до 70—80° в этилацетате или
в отсутствие растворителя, образуя при этом соответствующие
хлорангидриды (2) [992, 1743, 1744, 1812]:
R—COOH + R'CCl2—О—R" —> R—COC1 + HC1 + R'—СО—OR" (2)
Если проводить эту реакцию в присутствии эфиров аминокислот
или их хлоргидратов, то непосредственно образуются эфиры
N-защищенных пептидов. С этой целью можно использовать
дихлорметилметиловый [1812], дихлорэтилэтиловый [992] и

lu- Образование пептидной
связи
этилхлорвиинловый эфиры [992]. На основе этого метода Рихе и
Гросс [1812] получили, исходя из карбобензоксиаминокислот,
соответствующие N-карбоксиангидриды; реакцию проводили без
растворителя.
Боссар и сотр. [310] установили, что реакция образования
хлорангидридов с помощью тионилхлорида катализируется ди-
метилформамидом. В этом случае истинным хлорирующим
средством является хлористый N, N-диметилхлорформимидий (З);
этот реагент можно получить в виде кристаллического
гигроскопичного соединения путем взаимодействия диметилформамида
с тионилхлоридом, фосгеном, пятихлористым фосфором или
хлористым оксалилом [70, 71, 311]:
н,с
о
НяС
^-С-Н + 50С.2_> N^C CIe+S0
(3)
Согласно данным Заорала и Арнольда [2649], это соединение
можно использовать для синтеза пептидов. Реакцию проводят
следующим образом: N-защищенную аминокислоту или пептид
конденсируют с хлористым N, N-диметилхлорформимидием (З)
при температуре от —5 до —10° в хлороформе, хлористом
метилене или диметилформамиде; образовавшийся при этом хлоран-
гидрид без выделения прибавляют к аминокомпоненту в
присутствии 2 же основания. Синтез хлористого N, N-диметилхлор-
формимидия и образование хлорангидрида можно осуществить
и в одну стадию: к охлажденному (температура от —15 до
—30°) раствору N-защищенной аминокислоты в
диметилформамиде прибавляют 1 же тионилхлорида [1980].
2. Азидный метод. При использовании азидного метода
может встретиться ряд осложнений. Тем не менее его значение в
синтезе пептидов исключительно велико, главным образом
потому, что при реакциях конденсации азидным методом до сих
пор не отмечено случаев рацемизации [1021, 1033]. Реакция
протекает в.несколько стадий: азиды (5) получают из эфиров
N-защищенных аминокислот или пептидов (4) через
соответствующие гидразиды путем обработки последних азотистой кислотой,
а затем вводят в реакцию с аминокомпонентом:
R__c/ ^н, /> н у>
:0
NH2NH2
(4) °~R' NNH-NH2 \A=Ne
(5)
+ h2n-r'
— >■ R—CONH—R' + HN,
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы
Образования солей с азотистоводородной кислотой,
выделяющейся в процессе конденсации, не наблюдается. Это является
несомненным преимуществом азидного метода по сравнению с
аналогичной реакцией конденсации с помощью хлорангидридов.
21( Синтез гидразидов N-защищенных аминокислот или
пептидов. Наиболее распространенный способ синтеза гидразидов
N-защищенных аминокислот или пептидов — это гидразинолиз
соответствующих сложных эфиров. Чаще всего для этого
используют метиловые и этиловые эфиры; бензиловые эфиры
применяют значительно реже [1191, 1912, 2134]. Гидразиды
образуются особенно легко, если соответствующие эфиры являются
до некоторой степени активированными. Такие эфиры дают
возможность проводить избирательный гидразинолиз, например в
присутствии метиловых эфиров [1259, 1260]. грег-Бутиловые
эфиры не способны к гидразинолизу; это их свойство можно
использовать для синтеза моногидразидов N-замещенных амино-
дикарбоновых кислот. В частности, описаны моногидразиды
N-защищенных аминодикарбоновых кислот со свободной второй
карбоксильной группой [972, 1246, 1843, 2173]; однако реакции
конденсации с участием этих производных протекают
неудовлетворительно [1246, 1891].
Гидразинолиз метиловых и этиловых эфиров обычно
проводят в спиртовом растворе. В сравнительно простых случаях
достаточно кратковременного выдерживания спиртового раствора
соответствующего эфира с гидразингидратом. Рекомендуется
брать избыток гидразингидрата для предотвращения
образования симметричных бис-гидразидов [2583]. В случае аминокислот
с длинными и разветвленными боковыми цепями, а также для
высших пептидов требуется более продолжительное время
реакции, повышенная температура и больший избыток
гидразингидрата. В частности, иногда рекомендуется использовать
двадцатикратный избыток гидразингидрата при комнатной температуре
[692] или трехкратный избыток при кипячении в течение 40 час
[2029]. Безводный гидразин применяется только в особых
случаях [2419, 2620]. Гидразинолиз часто осуществляют в
диметилформамиде [803а, 2224] или непосредственно в гидразингидрате
в отсутствие растворителя [1957]. Поскольку по данным Феррена
и сотр. [713] гидразинолиз эфиров простых карбоновых кислот
протекает особенно быстро в я-бутаноле, этот растворитель
также нашел применение при синтезе гидразидов аминокислот и
пептидов [1491]. Иногда гидразинолиз целесообразно проводить
при низкой температуре [894, 19046]. В случае эфиров тритил-
аминокислот степень пространственного экранирования может
быть настолько высока, что образование гидразидов вообще не
будет иметь места [1006]. Так, даже этиловый эфир тритилгли-
цина подвергается гидразинолизу лишь в очень жестких условиях,
/

_ ///■ Образование пептидной связи
например при кипячении с гидразингидратом в пропаноле
[1006]. Для получения гидразида тритилглицина Зервасу и Тео-
доропулосу [2668] потребовалось выдерживание метилового
эфира тритилглицина в течение 2 дней с большим избытком гид-
разингидрата в смеси диоксана с метанолом. В то же время
эфиры тритилпептидов довольно легко превращаются в гидр-
азиды. Попытка Изелина [1096] синтезировать гидразиды тритил-
аминокислот путем' избирательного тритилирования а-амино-
группы гидразидов аминокислот не привела к вполне
удовлетворительным результатам. Селективное ацилирование
гидразидов аминокислот было впервые описано Курциусом и Леви [556].
В частности, ацилирование уксусным ангидридом или бензоил-
хлоридом приводит к Na, 1\Г~диацилпроизводному, в то время /
как использование для этой цели азидов кислот, по
утверждению авторов, ведет к образованию лишь 1Ма-моноацильного
производного. Правда, эти данные не нашли полного
подтверждения в работах Цана и Шнабеля [2637].
В случае эфиров высших пептидов гидразинолиз часто
протекает значительно быстрее, чем щелочной гидролиз [1059].
Другим преимуществом гидразидов N-защищенных аминокислот и
пептидов является их способность легко кристаллизоваться.
Поэтому часто неочищенные эфиры N-защищенных аминокислот
и пептидов сразу превращают в соответствующие гидразиды,
очистка которых обычно не представляет никаких трудностей,
В то же время, по данным Цана и Шнабеля [2637],
неочищенные гидразиды относительно мало устойчивы; если гидразиды
не удается непосредственно получить в чистом виде, то их можно
выделить в виде соответствующих изопропилиденовых [692,2719]
или бензилиденовых производных [2173]. Алкилиденовый
остаток не рекомендуется удалять до перевода гидразида в
соответствующий азид, поскольку эта защитная группировка легко
отщепляется в кислой среде в условиях реакции нитрозирования
[2719].
В некоторых случаях гидразинолиз эфиров N-защищенных
аминокислот и пептидов приводит к образованию
нежелательных продуктов реакции. Так, гидразинолиз эфиров серинсодер-
жащих пептидов сопровождается заметной рацемизацией ([1946],
ср. [2005]). В случае пептидов, содержащих остаток аргинина,
протекают побочные реакции, обусловленные наличием гуани-
диновой группировки [772]. Образование гидразидов
производных S-бензилцистеина может сопровождаться отщеплением бен-
зилмеркаптана ([1491]; см. гл. IV, Ж, 1, а, У); с другой стороны,
иногда гидразинолиз этих соединений протекает без
осложнений. Эфиры фтал ил аминокислот или фтал ил пептидов не
способны превращаться в соответствующие гидразиды, поскольку
гидразинолиз фталильной группы протекает значительно быст-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 123
рее, чем образование гидразида. Соответствующие трифтораце-
тильные производные также расщепляются под действием
гидразина из-за высокой основности реакционной среды. Однако
гидразинолиз эфиров пространственно затрудненных
аминокислот и пептидов (с экранированной трифторацетиламиногруппой)
проходит удовлетворительно и выходы составляют при этом от
40 до 70% в зависимости от условий реакции; в качестве
побочных продуктов образуются гидразиды соответствующих
свободных аминокислот и пептидов. Эфиры трифторацетилированных
дипептидов в условиях гидразинолиза обычно превращаются в
дикетопиперазины [2504].
Присутствие со-амидных связей также может способствовать
протеканию побочных реакций, поскольку такие связи
расщепляются гидразином гораздо легче, чем соответствующие сс-амид-
ные и пептидные связи. По-видимому, устойчивость со-амидных
группировок к действию гидразина зависит от природы N-за-
щитных групп. В частности, Мак-Ларен и сотр. [1491] при
взаимодействии Tos-Glu(NH2)-Cys(Bzl)-OEt с гидразингидратом в
н-бутаноле в течение 18 час при 40° получили Tos-Glu(NHNH2)-
Cys(Bzl)-NHNH2, в то время как при аналогичной реакции с
соответствующим карбобензоксипроизвод'ным образования бис-
гидразида не наблюдалось. Для гидразинолиза a-амидных или
пептидных связей требуется применение безводного гидразина
и значительно более высокая температура реакции вплоть до
125° [25, 1622]. Таким образом, при гидразинолизе эфиров
пептидов в обычных условиях не следует ожидать побочных реакций.
В тех случаях, когда образование гидразида не может быть
достигнуто обычным путем, соответствующий азид получают
реакцией хлорангидрида N-защищенной аминокислоты с азидом
натрия или дициклогексиламмония [724, 2496]. Однако
значительно большие преимущества дает использование замещенных
гидразинов, содержащих в качестве заместителя N-защитную
группировку. N'-Замещенные гидразиды представляют собой
специфическую защитную группу для карбоксильной функции,
наличие которой позволяет осуществлять дальнейшее
построение пептидной цепи с N-конца. С другой стороны, после
селективного отщепления N'-защитной группировки, блокирующей
гидразидную функцию, последнюю можно использовать для
наращивания пептидной цепи с С-конца с помощью азидного
метода. Этот прием нашел применение в синтезе ряда природных
пептидов [292, 890? 2038, 2236].
Имеется очень мало данных о возможности получения
гидразидов из соответствующих N-защищенных аминокислот или
пептидов путем ацилирования ими гидразина или его
производных. Можно указать лишь на работу Клеэ и Бреннера [1255],
которые применили для этой цели имидазолидный метод. Однако

^ !П- Образование пептидной связи
этот метод представляет скорее теоретический интерес,
поскольку для получения гидразида здесь используется
промежуточное соединение (имидазолид), само по себе достаточно реак-
ционноспособное для участия в реакциях конденсации.
22. Реакция конденсации с азидами. Образование азидов
происходит только в сильно кислых растворах; водная уксусная
кислота, первоначально использованная Курциусом и Леви[556],
в ряде случаев оказывается недостаточной. Поэтому наиболее
часто применяют смеси уксусной кислоты с соляной кислотой
или одну соляную кислоту. После добавления нитрита натрия
азид осаждается в виде масла, а иногда в кристаллическом
виде. Для предотвращения побочных реакций рекомендуется
добавлять нитрит при низкой температуре. Азиды легко
разлагаются в водном растворе [972], вследствие чего их сразу после
образования"экстрагируют органическим растворителем,
например этилацетатом или эфиром. Кислоту удаляют промыванием
полученного раствора водным раствором бикарбоната натрия,
а избыток нитрита разрушают добавлением раствора сульфама-
та аммония [2017а]. Раствор азида в органическом растворителе
необходимо тщательно высушить перед введением в реакцию с
эфиром аминокислоты. Если по каким-либо причинам
длительное выдерживание азида в растворе нежелательно, его можно
добавлять к раствору аминокомпонента в избытке водного
бикарбоната без предварительной нейтрализации [1912]. В случае
если гидразиды плохо растворимы в смеси ледяной уксусной
кислоты с соляной кислотой, для этой цели можно использовать
систему диметилформамид — соляная кислота. В таких случаях
полученный раствор азида нейтр-ализуют триэтиламином и
затем непосредственно прибавляют к аминокомпоненту [890, 894,
896]; можно также добавить к раствору азида углекислый калий
и затем выделить азид путем осаждения водой [1132]. В
качестве растворителя также можно использовать трифторуксусную
кислоту [803а, 2038]. Плохо растворимые гидразиды вводят в
реакцию в виде суспензий [2636, 2637]. Пептиды, содержащие
остаток гистидина, следует экстрагировать из водно-щелочных
растворов, поскольку имидазольное кольцо обладает основными
свойствами [724, 1052]. Однако в этих условиях азидная
группировка способна вступать в реакцию с иминогруппой имидазоль-
ного ядра [1538, 1950]. Для предотвращения этой побочной
реакции Меррифилд и Вулли [1538] предложили прибавлять амино-
компонент в виде хлоргидрата к еще кислому раствору азида,
а затем после добавления карбоната калия одновременно
экстрагировать оба компонента реакции этилацетатом. По данным
Шнабеля и Цана [1945], образование азидов тирозинсодержа-
щих пептидов иногда сопровождается нитрованием
ароматического ядра. В случае пептидов, включающих триптофан, при
5. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы \2Ь
наличии избытка нитрита возможно введение нитрозогруппы к
атому азота индольного кольца [337]. Пептиды с N-защитными
группами, чувствительными к действию кислот, например три-
тильной [1096] или гргг-бутилоксикарбонильной [1103, 2019],
также могут быть введены в конденсацию азидным методом,
причем реакцию можно проводить даже в сильно кислой среде,
если при этом соблюдать некоторые меры предосторожности.
В частности, в этом случае все операции следует проводить по
возможности быстро и при достаточно низкой температуре. При
наличии тритильной группы оптимальная температура реакции
должна быть —10° [1096], а при наличии гргг-бутилоксикарбо-
нильной группы — не выше —20°. Гидразиды свободных пептидов
используются в качестве исходных соединений для реакций
поликонденсации [1027, 1493] и циклизации ([2003, 2072]; ср. [2031]);
при этом существенно, чтобы реакция между гидразидом и
азотистой кислотой, приводящая к образованию азида, протекала
быстрее, чем реакция диазотирования аминогруппы [1493].
Основные побочные реакции при азидном методе синтеза
пептидов известны достаточно давно (ср. [1942, 19426]); так,
некоторые из них обусловлены перегруппировкой азида в изоциа-
нат (6):
R—С —^ R—С —>- R—N=C=0 (Ъ\
\ Ф -0 \—
ч
В этом случае дальнейшая реакция изоцианата с аминокомпо-
нентом может приводить к образованию производных
мочевины (7):
R R О
Cbo-NH-CH-N===C=0 + H2N-R' _> Cbo-NH-CH-NH-C-NH-R
Эта побочная реакция впервые отмечена Курциусом [552, 553],
а позднее на нее обратили внимание и другие исследователи
[Ю09 1033, 1059, 2322, 2419]. Указанная перегруппировка в
случае пептидов, содержащих остаток серина, может привести к
образованию циклических уретанов (8) [769, 949]:
сн2он сн2-он
Cbo-NH-CH-C —.> Cbo-NH-CH-N=C=0 —>
\
N3
сн2—о^
с=о
Cbo—NH—СН—NH/ (8)

126 ///. Образование пептидной связи
Уретаны получаются в качестве основных продуктов реакции
при нагревании раствора азида в присутствии спиртов [553,555].
Описана также побочная реакция образования сложных эфиров
путем взаимодействия азида со спиртом, примененным в
качестве растворителя [2620]; тем не менее реакции конденсации с
азидами часто проводят в спиртовых растворах [288, 896, 2616].
Образование изоцианатов также наблюдали Хейнс и сотр. [1002]
при синтезе циклических пептидов. Так, при каталитическом
гидрировании азида карбобензокситрипептида в условиях
высокого разбавления был выделен амид соответствующего
карбобензоксидипептида. По-видимому, в этом случае азид
претерпевал перегруппировку в изоцианат, который после
каталитического восстановления расщеплялся гидролитически.
Снижения температуры реакции приблизительно до 0° недостаточно
для предотвращения указанных побочных реакций [2322, 2637].
Даже выделенные в кристаллическом состоянии азиды
медленно перегруппировываются в изоцианаты при 0° [2019]. Швицеру
и Каппелеру [2019] удалось с помощью ИК-спектроскопии
проследить процесс образования изоцианатов; в то время как
азиды имеют характеристическую полосу при 4,75 мк, изоцианаты
обладают резким максимумом поглощения при 4,5 мк.
Образование N1, №-диацилгидразинов может происходить до тех пор,
пока не закончен процесс образования азида и в реакционной
смеси еще имеется непрореагировавший гидразид [2126].
Другой, часто встречающейся побочной реакцией при азид-
ном синтезе является образование амидов. Впервые эту реакцию
наблюдали Прелог и Виланд [1771], а позднее ее
констатировали многие исследователи [344, 687, 1853]. Образование амида,
по-видимому, происходит с особой легкостью в случае азида
карбобензокси-Б-бензилцистеина [972, 1491, 1863]. По мнению
Хонцля и Рудингера [1058], образование амида не связано с
перегруппировкой азида, а является следствием побочной реакции
гидразида с азотистой кислотой. Это подтверждается тем
фактом, что при синтезе азидов взаимодействием соответствующих
хлорангидридов с азидом натрия образования амидов никогда
не наблюдалось. Предполагают, что реакция протекает
следующим образом (9):
R—С
\^HNH2
+ 0=N—ОН
R—С
\
NH
Б, Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 127
Хонцль и Рудингер [1058] на примере гидразида карбобенз-
oKCH-S-бензилцистеина изучили влияние температуры,
концентрации кислоты и содержания воды на процесс образования
соответствующего амида. Они установили, что повышенная
температура способствует образованию амида. Далее, если
концентрация кислоты будет слишком низкой, то в реакционной массе
останется непрореагировавший гидразид. Направление реакции
зависит не только от концентрации, но и от природы
применяемой кислоты; так, при прочих равных условиях в хлорной
кислоте процент образования амида меньше, чем в соляной кислоте.
Присутствие больших количеств воды способствует
образованию амида, однако в то же время образования амида не
наблюдалось при проведении реакции в гомогенной смеси тетра-
гидрофуран — соляная кислота с содержанием воды 5% или
менее, если температура реакции ниже —15°. Эти данные привели
к открытию нового метода получения азидов на основе
применения трет-бутилнитрита или нитрозилхлорида вместо
нитрита натрия. В этом случае реакцию образования азида можно
вести в водно-органической среде, например в смеси тетрагидро-
фурана с концентрированной соляной кислотой, либо в
содержащих хлористый водород органических растворителях, таких,
как тетрагидрофуран или эфир. Проведение реакции
образования азида и последующей конденсации при температуре от —10
до —20° не вызывает никаких затруднений. Такая модификация
метода не только практически полностью устраняет побочные
реакции, но и дает существенные преимущества при
наличии в пептиде защитных групп, чувствительных к действию
кислот.
23. Синтез пептидов путем окисления гидразидов. Вольман
и сотр. [2577, 2578] на основании наблюдения, что угидразид
глутаминовой кислоты реагирует с 2 же N-бромсукцинимида с
элиминированием молекулы азота и образованием пироглутами-
новой кислоты, разработали оригинальный метод образования
пептидной связи. К смеси гидразида N-защищенной
аминокислоты или пептида с соответствующим аминокомпонентом в
тетрагидрофуране, диметилацетамиде или водном диоксане
прибавляют при 0° окислитель в присутствии 2 же третичного
основания. В качестве окислителя, кроме N-бромсукцинимида,
используют также иод, перекись водорода, окись серебра и др.;
при этом пептиды получаются с выходом более 90%. Продуктом
реакции гидразида в отсутствие аминокомпонента является ди-
(N-ациламиноацил)-гидразид. Степень рацемизации при синтезе
пептидов рассматриваемым методом исследована на примере
получения Cbo-Gly-L-Phe-Gly-OEt; в результате было
обнаружено присутствие 1,1 % dl-формы. Медзиградский-Щвайгер
[1522] предложил возможный механизм реакции, основанный на

128 ///. Образование пептидной связи
промежуточном образовании соли диазония (10):
О
и
it
+ 21;
О
II
е
+ H2N-R'
r-c-nhnh2 -5и?-> LR-c-Nj ie -J^_*_>
о
—► R—C—NH—R' + N2 + HI (10)
б. Смешанные ангидриды с кислородсодержащими
неорганическими кислотами
Характер распределения электронной плотности у
смешанных ангидридов с кислородсодержащими неорганическими
кислотами обусловливает тот факт, что в этом случае расщепление
ангидрида в нежелательном направлении и связанные с этим
побочные реакции наблюдаются очень редко. Смешанные
ангидриды с фосфорной, серной, сернистой и угольной кислотами
практически не использовались в пептидном синтезе. Более
широкое применение нашли смешанные ангидриды, полученные
с помощью хлорокиси фосфора. В то же время реакции
конденсации на основе смешанных ангидридов с моноэфирами
угольной кислоты приобрели в настоящее время исключительно
большое значение.
/. Смешанные ангидриды с моноэфирами угольной кислоты.
Ангидриды с моноэфирами угольной кислоты играют в
синтетической пептидной химии исключительную роль по сравнению со
смешанными ангидридами других типов. Способ синтеза
пептидов на их основе обычно называют ангидридным методом. Этот
метод был предложен почти одновременно Виландом и Берн-
хардом [2524] и Буассона [284], а также несколько позднее Вога-
ном [2362]. Основное преимущество указанного метода состоит
в том, что процесс образования пептидной связи в этом случае
не сопровождается побочными реакциями. При аминолизе
смешанного ангидрида, кроме соответствующего пептида,
образуются лишь двуокись углерода и спирт (11):
R—о/
\0 _ЩЬ51^ R—CO—NH—R" + COa + R'—ОН (11)
R'-°-c<o
Исследование реакционной способности смешанных ангидридов
с различными алкиловыми и ариловыми эфирами угольной
кислоты показало, что в случае метиловых и фениловых эфиров
выходы довольно низкие [2524]. В то же время было найдено,
что в других отношениях влияние природы алкильной группы
В. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 129
является незначительным [2367]. Поэтому чаще всего используют
легко доступный этиловый или изобутиловый эфир угольной
кислоты. Применение #го/?-бутилового эфира [436, 1854, 2362]
благодаря наличию в нем разветвленной боковой цепи дает
некоторые преимущества [2367, 2524] аналогично тому, как это
имеет место в случае смешанных ангидридов с карбоновыми
кислотами (см. гл. III, Б, 1, в, /). Смешанные ангидриды с бен-
зиловым [2656] или октиловым эфиром хлоругольной кислоты
[435] применяются гораздо реже. Изучена также возможность
использования для образования смешанных ангидридов тиофе-
нилового эфира хлоругольной кислоты [61].
Смешанные ангидриды с моноэфирами угольной кислоты
обычно получают при температуре 0° или ниже. Однако в
некоторых случаях рекомендуется проводить реакцию при
температуре + 10° и выше [272, 692, 1028, 1089], причем в этих условиях
не наблюдалось процессов диспропорционирования, которые,
согласно данным Виланда и Бернхарда [2524], происходят при
температуре выше 0°. В качестве основания, связывающего
выделяющийся в процессе образования ангидрида хлористый
водород, обычно употребляют триэтиламин. С этой целью можно
также использовать три-н-бутиламин [217, 291, 685, 1028, 1064,
1089, 2417], три-н-пропиламин [1934] и N-этилпиперидин [1854,
2652]. Три-н-бутиламин образует хорошо растворимые соли,
поэтому его применение наиболее целесообразно [284]; однако
удалить три-н-бутиламин после реакции конденсации труднее, чем
другие основания [29]. Наилучшим растворителем является тет-
рагидрофуран, но часто используют также диоксан [217, 692,
1028, 1033, 1089], толуол [436, 1121, 1844, 2359, 2567], хлороформ
[37, 236, 436, 573, 1491, 1930, 2298, 2359], этилацетат [1381, 1605]
и диметилформамид [1104, 1121, 1192] или смеси указанных
растворителей. Правда, Альбертсон [29] не рекомендует применять
диметилформамид из-за возможной реакции его с алкиловыми
эфирами хлоругольной кислоты. В качестве растворителей
нельзя использовать спирты, так как в этом случае имеется
опасность О-ацилирования; исключение составляет трет-бутило-
вый спирт [2534]. Время реакции образования ангидрида
варьирует от нескольких минут [2292] до получаса [685, 692, 2386]; по
данным Вогана [2363], максимальная продолжительность
реакции при —5° составляет 5—10 мин. Как правило, аминокомпо-
нент (в виде эфира или амида) рекомендуется добавлять в
безводном растворителе, хотя эфиры можно вводить в реакцию и
в водном растворе [572, 590] для ограничения объема
растворителя в случае плохо растворимых эфиров аминокислот и
пептидов. Метод можно использовать и при проведении пептидного
синтеза с соответствующими солями (см. гл. II, В),
и
9 Пептиды

4, _—_ , 1 _™_-™, , ■■ -■ ■' "—™ "■- ' '—™
130 111. Образование пептидной связи
Реакция образования пептидной связи методом смешанных
ангидридов протекает сравнительно быстро даже при низкой
температуре, однако иногда для завершения реакции
необходимо нагревание или кипячение [20, 297, 2359, 2363, 2364]. В
литературе нет никаких данных о термической устойчивости
смешанных ангидридов рассматриваемого типа.
Синтез пептидов на основе метода смешанных ангидридов с
эфирами хлоругольной кислоты протекает удовлетворительно
с большинством аминокислот независимо от того, применяются
ли последние в качестве амино- или карбоксильного компонента.
В частности, при этом не является обязательной защита гидро-
ксильных групп и иминогруппы имидазольного кольца. При
синтезе этим методом аспарагинилпептидов встречаются
осложнения ([296, 1354]; см. гл. IV, В, 2, а, 4). Вследствие
пространственного экранирования большинства тритиламинокислот реакция
протекает сравнительно легко лишь в случае тритилглицина и
тритилаланина [37, 1006]. По данным Ресслера [1805], при
взаимодействии карбобензоксиглутаминовой кислоты с 1 же
изобутилового эфира хлоругольной кислоты образуется
смешанный ангидрид лишь по а-карбоксильной группе.
Иногда при использовании в качестве карбоксильного
компонента N-защищенного глицина наблюдается образование
соответствующих ацилимидов (12) и (13) [1286, 1930]:
Cbo—NH—СН2—СО
Cbo—NH-
Cbo NH
Cbo—N-
(12)
-сн2—со
>
~сн2—со
(13)
-сн2-
-СН2-
-СООН
-СООН
Эта побочная реакция детально изучена Заоралом и Рудинге-
ром [2655] на примере тозилглицина, поскольку амидная группа
тозилглицина ацилируется особенно легко. При реакции
анилина со смешанным ангидридом, полученным из тозилсаркози-
на и егор-бутилкарбоната, соответствующий анилид образуется
с выходом 80%. Аналогичная реакция с тозилглицином
протекает лишь с выходом 15%; возможные пути образования
выделенных при этом побочных продуктов показаны на схеме (14).
В ряде случаев может происходить расщепление
ангидридов в нежелательном направлении с образованием уретанов [120,
803а, 1233]. Баттерсби и Робинсон [120] предполагают, что в
образовании уретана принимает участие алкилхлоркарбонат, не
вошедший в реакцию получения смешанного ангидрида. По
rt- —
5S
X
о
о
X
и
(Л
о
— 2
О
и
X
и
X
о
о
- з
о
X
О
О
и
CJ
X
и
о
и
о
<Х
-я
а.
X
2
О
и
о*
X
и
X
2
ел
О
О
С
О
О
СП
.с
б4-
СМ
X
2;
С
о
X
о»
С/)
—2.
'Л
С
U
с
а:
а
2
+
с -
о
SZ
а.
1
X
Z
о
\
с-
U-.
и
ел '
о—2
/"\
о
U
С
rv
f-
О
О
А
\ y°\J
и-
о о /Оч Р
X
о
I
о
о:
х
2,
V
о х
2,
О
X
2:
С/)
О
н
'У1
о
I
2;
о
^9
о4*
in
О
■-^
'-г
о*
о
и
14
'У)
О
г
о
"U
/&
О п О
о
о
^
f-
о
t
и
х:
л
О

j32 ///. Образование пептидной связи
данным Виланда и сотр. [2534], путем проведения реакции при
низкой температуре можно практически полностью подавить
процесс диспропорционирования, однако даже в этих условиях
имеет место образование уретанов.
Степень рацемизации при реакциях конденсации с N-защи-
щенными аминокислотами зависит главным образом от природы
используемой N-защитной группы. Блокирование аминогруппы
такими защитными группировками ацильного типа, как фор-
мильная или трифторацетильная, способствует рацемизации,
так как в этом случае очень легко образуются азлактоны.
Остатки оптически активных С-концевых аминокислот в
N-защищенных пептидах рацемизуются почти во всех случаях. Воган
[2363] детально изучил реакцию конденсации Cbo-Gly-L-Phe-OH
с этиловым эфиром глицина при различных условиях; при этом,
в частности, было установлено, что наибольшее влияние на
степень рацемизации оказывает природа растворителя. Так, в
хлороформе наблюдается полная рацемизация, в тетрагидрофуране
рацемизации не обнаружено вообще, а в диоксане она достигает
10%; степень рацемизации в смеси толуола с хлороформом
возрастает с увеличением относительного Содержания хлороформа.
Более того, было найдено, что степень рацемизации зависит от
времени реакции образования смешанного ангидрида: увеличе-
ййе продолжительности реакции ведет к большей рацемизации.
С другой стороны, температура в процессе реакции конденсации
с эфирами аминокислот не оказывает столь существенного
влияния на процесс рацемизации. Эти наблюдения нашли
подтверждение в исследованиях Детерманна и Виланда [590а], которые
на том же самом примере показали, что рацемизации не
происходит во время образования смешанного ангидрида в
тетрагидрофуране при —15° и при последующей конденсации с амино-
эфиром в течение 10 мин. Вероятность рацемизации в процессе
конденсации с солями аминокислот или пептидов значительно
выше, чем при реакции с соответствующими эфирами [2364].
Разделение диастереомеров можно осуществить противоточным
распределением в системе этилацетат—1 н. фосфатный буфер.
Рацемизация аминокомпонента при конденсации карбобензо-
ксиглицина с L-триптофаном в водно-щелочном растворе
обнаружена Инглом [1089]; обычно же аминокомпонент не рацеми-
зуется.
На основании данных, полученных при синтезе биологически
активных полипептидов, некоторые исследователи отмечают, что
в отличие от ангидридного другие методы конденсации,
особенно азидный, приводят к соединениям с более высокой
степенью оптической чистоты. В то же время Фоглер и Ланц [2386]
получили одинаковые значения удельного вращения
синтетических три-, тетра- и пентапептидов ряда полимиксина при ис-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 133
пользовании ангидридного, азидного и карбодиимидного
методов. Ангидридный метод приводит к удовлетворительным
результатам и в тех случаях, когда имеется наибольшая опасность
рацемизации, а именно при конденсации с солями. Воган и Эйх-
лер [2364] описали также синтез ряда оптически чистых
пептидов на основе использования в качестве карбоксильного
компонента N-защищенных дипептидов.
Смешанные ангидриды с моноэфирами угольной кислоты
можно использовать для синтеза циклических пептидов (см.
гл. V, А), а также для реакций поликонденсации,
осуществляемых каталитическим гидрированием соответствующих
смешанных ангидридов карбобензоксидипептидов [428].
2. Смешанные ангидриды с угольной кислотой. Смешанные
бис-ангидриды N-защищенных аминокислот с угольной
кислотой (15) даже при 0° очень быстро диспропорционируются до
соответствующих симметричных ангидридов [2524]. В то же
время смешанные моноангидриды (16) можно получить при
очень низкой температуре (—70°) [357]:
ООО .0
II R-Cr
R-C4 /Сч /C-R ol Ло
чох чо/ С1"с\
(15) (16)
Ангидриды этого типа часто применялись для синтеза эфи-
ров N-защищенных аминокислот. В принципе их можно
использовать и для синтеза пептидов; однако было показано, что,
например, реакция салицилоил-Ь-фенилаланина с метиловым
эфиром глицина через промежуточно образующийся смешанный
ангидрид (16) приводит к полной рацемизации [357]. Вопрос
о том, в какой мере это обусловлено наличием N-защитной
группы ацильного типа, остается открытым.
Значительно лучшие результаты получены Лифшицем и сотр.
[1436, 1439], осуществившими синтез смешанного ангидрида
типа (16) путем реакции N-бензиласпарагиновой кислоты с
избытком фосгена в отсутствие оснований; этот синтез можно
проводить в диоксане как при комнатной температуре, так и при
нагревании до 60°, причем в обоих случаях образуется
смешанный ангидрид только по а-карбоксильной группе (ср. [29]).
3. Метод с применением хлорокиси фосфора. Первые попытки
получения смешанных ангидридов типа (17) (из 3 молей N-за-
щищенной аминокислоты и 1 моля хлорокиси фосфора) с целью
использования их в синтезе пептидов не увенчались успехом
[2524]. Однако образование моноангидрида (18) оказалось
возможным. В отсутствие влаги этот ангидрид способен реагировать

134 ///- Образование пептидной связи
с аминокомпонентом, представляющим собой эфир
аминокислоты или пептида. Реакцию необходимо вести при
температуре —15° или ниже во избежание диспропорционирования
О .О
II R-C^
(R-C-OhP^O .О
(17) (18)
[2532]. При использовании в качестве карбоксильного
компонента карбобензоксиглицина первоначально возникающий
смешанный ангидрид ацилирует иминогруппу другой молекулы
карбобензоксиглицина с образованием ]Ч-(карбобензоксигли-
цил) -N-карбобензоксиглицина (19):
С6Н5—СН2—О—СО—NH—СН2—СО
сбн5—сн2—о—со—n—сн2—соон
(19)
Строение соединения (19) было подтверждено его
каталитическим гидрогенолизом до глицилглицина, а также реакцией
с бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте, в
результате которой отщепилась только одна карбобензокснгруппа и
образовался N-глицил-М-карбобензоксиглицин [2532]. Эту
побочную реакцию можно устранить, если активировать
карбоксильный компонент в присутствии аминокомпонента. Ввиду
этого хлорокись фосфора обычно вводят в реакцию путем ее
добавления к смеси обоих компонентов; третичное основание
можно добавлять предварительно или одновременно с РОСЦ.
Кроме того, реакцию можно индуцировать также путем
прибавления третичного основания, лучше триэтиламина или пиридина,
к смеси карбоксильного компонента, аминокомпонента и хлор-
окиси фосфора [1491, 2029, 2032, 2533].
В качестве растворителя чаще всего применяют тетрагидро-
фуран и хлороформ. Виланд и сотр. [2534] проводили реакцию в
rper-бутиловом спирте, предполагая, что вследствие
пространственных препятствий последний не способен подвергаться
О-ацилированию. Однако следует отметить, что в ряде случаев
rper-бутиловые эфиры получаются О-ацилированием трет-бути-
лового спирта с помощью хлорокиси фосфора [2264]. По
утверждению Виланда и Хейнке [2532], при синтезе пептидов с
использованием хлорокиси фосфора не является обязательной защита
гидроксильных групп как у амино-, так и у карбоксильного
компонента; правда, Вейганду и Ринно [2497] не удалось
удовлетворительно провести конденсацию с N-трифторацетилсерином,
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 135
хотя в случае других трифторацетиламинокислот были получены
хорошие результаты.
Метод смешанных ангидридов с использованием хлорокиси
фосфора применяется для синтеза пептидов значительно реже,
чем метод смешанных ангидридов с алкилугольной кислотой;
в то же время этот метод особенно ценен для синтеза л-нитро-
фениловых и тиофениловых эфиров аминокислот и пептидов
[2533]. Р
4. Смешанные ангидриды с эфирами фосфорной кислоты.
Смешанные ангидриды N-защищенных аминокислот и дибензи-
лового эфира фосфорной кислоты получены Шиэном и Франком
[2063] путем взаимодействия хлорангидрида фталил- или
карбобензоксиглицина с серебряной солью дибензилового эфира
фосфорной кислоты. Качальский и Пехт [1179, 1180] несколько
видоизменили методику и вводили в реакцию серебряную соль кар-
бобензоксиаминокислоты и монохлора нгидрид дибензилового
эфира фосфорной кислоты (20):
R
Cbo—NH—СИ—COCI -f- Ag®
R
OBzl
Cbo—NH—СН—СО—0--Р--О (20)
R QBz' S X°M
Cbo—NH—СИ—СООв Дрф + CI—P-^-0
\
xOBzl
Шантренн [483], а также Виланд и Бернхард [2524] для.
образования смешанных ангидридов использовали хлорангидриды
монофенилового и дифенилового эфиров фосфорной кислоты.
Кроме того, Крамер и Гертнер [538, 539] описали синтез
смешанных ангидридов из N-защищенных аминокислот и енолоэфира
фосфорной кислоты, а именно диэтил-(а-этокси-р-карбэтокси-
винил)-фосфата:
R ОС2Н5
/OR
Cbo—NH—СН—СООН + С—О—Р-> О
СН—СООС.Н
2**5
(21)
R
Y
OR
/
Cbo—NH—СН—СО—О—Р -> О + СН2 (СООС2Нб)2
\OR

J36 ///. Образование пептидной связи
При этом не наблюдалось диспропорционирования до
соответствующих симметричных ангидридов, хотя синтез проводили при
температуре +70°. Косматое и сотр. [529] синтезировали ряд
пептидов, применяя смешанные ангидриды N- (дибензилфосфо-
рил)-аминокислот с дифенилфосфорной кислотой.
Реакцию образования пептидной связи методом смешанных
ангидридов с эфирами фосфорной кислоты можно проводить
как с эфирами, так и со щелочными солями аминокислот (в
последнем случае — в водно-щелочном растворе). При синтезе
дипептидов рацемизации не наблюдалось; данные о синтезе
высших пептидов отсутствуют. Высокие выходы (80% и более) при
синтезе пептидов с помощью смешанных ангидридов
рассматриваемого типа в известной мере примечательны [2063], поскольку
они получены в условиях, близких к физиологическим, т. е. при
рН 7,4 и комнатной температуре.
5. Смешанные ангидриды с незамещенной фосфорной
кислотой. Смешанные ангидриды свободных аминокислот с
фосфорной кислотой получены Качальским и Пехтом [1179, 1180] из
смешанных ангидридов соответствующих карбобензоксиамино-
кислот и дибензилфосфорной кислоты путем их обработки
бромистым водородом в четыреххлористом углероде. Эти ангидриды
очень легко конденсируются в водных растворах, образуя
полимерные продукты; в водно-аммиачных растворах получаются
соответствующие амиды. Аналогичные смешанные ангидриды
описаны Бентлером и Неттером [153]; они были синтезированы
•из смешанных ангидридов а-азидокарбоновых кислот и
дибензилфосфорной кислоты с последующим восстановлением азид-
ной группировки никелем Ренея и отщеплением бензильных
групп каталитическим гидрогенолизом в присутствии палладия
на угле. Смешанные ангидриды с защищенной аминогруппой
можно синтезировать из хлорангидридов фталиламинокислот и
моносеребряной соли фосфорной кислоты [459].
6. Смешанные ангидриды с фосфористой и мышьяковистой
кислотами. Смешанные ангидриды аминокислот с моно- и ди-
эфирами фосфористой кислоты, а также с диэфирами
мышьяковистой кислоты тоже применяются в синтезе пептидов. Как
правило, соответствующий хлорангидрид прибавляют к смеси
карбоксильного и аминокомпонентов, и реакция протекает в
этом случае путем активирования аминогруппы (см. гл. III, В,
3). Поэтому указанные методы будут подробно рассмотрены
вместе с другими методами активации аминогруппы.
7. Использование тионилхлорида в качестве ангидридобра-
зующего реагента. При синтезе пептидов путем конденсации
смешанных ангидридов, полученных с помощью тионилхлорида,
с солями аминокислот и пептидов выходы, как правило,
значительно ниже 50% [2303, 2524]. Предположение, что ацилирую-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 137
щим реагентом фактически является симметричный ангидрид,
образующийся в результате диспропорционирования
смешанного ангидрида, по-видимому, можно считать достаточно
обоснованным, поскольку в процессе образования ангидрида
выделяется двуокись серы (22):
R
Cbo—NH—СН—С^ | 0
Оч Cbo—NH—СН~С^
\s=0 —> /0 + S02 (22)
/ Cbo—NH—CH—C<
Cbo-NH-CH-C4( R
О
R
Получение ангидрида с тионилхлоридом, взятым в количестве,
достаточном для образования смешанного бис-ангидрида,
проводили при —10°; в этих условиях наблюдалась полная
рацемизация [2303].
8. Смешанные ангидриды с серной -кислотой. Применение
хлористого сульфурила в качестве ангидридобразующего
реагента не привело к удовлетворительным результатам [2524]. Кен-
нер [1210], Кеннер и Суэдман [1213], а также Клэйтон и сотр.
[497] описали ряд интересных реакций конденсации методом
смешанных ангидридов с незамещенной серной кислотой. Для
получения этих ангидридов используют комплекс диметилформ-
амида с трехокисью серы (23) (ср. стр. 120); при
взаимодействии комплекса с натриевой или литиевой солью N-защищен-
ной аминокислоты в диметилформамиде образуется
соответствующий смешанный ангидрид (24):
/°
R-СООЭ + e|o-so2 —* >, + W-/
0—CH=N(CH3)2 Os8 \чсН3)г
(23) (24) "'
Комплекс (23) крайне неустойчив, и его никогда не
удавалось выделить в чистом виде; для реакций конденсации
непосредственно используют раствор комплекса в
диметилформамиде. В противоположность другим смешанным ангидридам
ангидриды N-защищенных аминокислот с серной кислотой
существуют в виде аниона. Поэтому они хорошо растворимы в воде
и их особенно целесообразно использовать для реакций
конденсации с солями в водно-щелочном растворе,

138 ///. Образование пептидной связи
На примере смешанного ангидрида Cbo-Gly-L-Phe-OH с
серной кислотой было показано, что ангидриды такого типа в диме-
тилформамидном растворе не подвергаются рацемизации;
однако последняя имеет место при гидролизе ангидрида водной
щелочью. Конденсация указанного ангидрида с глицином в
водно-щелочном растворе приводит к образованию пептида,
который по своему удельному вращению и температуре плавления
идентичен тому же пептиду, полученному азидным методом с
последующим щелочным гидролизом этилового эфира [1213].
В других исследованиях было установлено, что опасность
рацемизации значительно уменьшается при проведении реакции в
водном диметилформамиде и в присутствии карбоната магния
в качестве основания. В безводных средах обычно получаются
оптически чистые продукты реакции. Гидроксильные группы в
аминокомпоненте защищать не обязательно, однако если они
присутствуют в карбоксильном компоненте, то их необходимо
блокировать [497].
Методы получения и свойства смешанных ангидридов
аминокислот и пептидов с серной кислотой детально рассмотрены в
обзоре Кеннера [1211].
в. Смешанные ангидриды с органическими кислотами
/. Карбоновые кислоты. В противоположность смешанным
ангидридам N-защищенных аминокислот с неорганическими
кислотами (25) смешанные ангидриды с карбоновыми
кислотами (26) ввиду их более симметричного строения должны,
вероятно, расщепляться при аминолизе принципиально иным
образом.
/О /О
R-Cf R—СГ
R-X/ W~C\
О О
(25) (26)
Виланду и сотр. [2537] удалось осуществить синтез ряда
пептидов при помощи смешанных ангидридов, полученных из
натриевых солей карбобензоксиаминокислот и бензоилхлорида
[2553]. Эти смешанные ангидриды мало устойчивы и очень легко
диспропорционируют до симметричных ангидридов [2537].
Удаление бензойной кислоты после завершения пептидного синтеза
в ряде случаев оказывается затруднительным. Во всех
описанных синтезах была использована конденсация с солями
аминокислот и пептидов в водном растворе, однако более удобно
проводить эту реакцию с эфирами аминокислот.
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 139
"l I !■ II _. "- ~ ~ . . . _ _.-..--
Эмери и Голд [677—679] практически одновременно с
первыми исследованиями Виланда предприняли изучение процесса
аминолиза смешанных ангидридов с карбоновыми кислотами.
При этом было найдено, что ход реакции расщепления
ангидрида определяется следующими факторами: при прочих равных
условиях нуклеофильный аминокомпонент будет ацилироваться
карбонильной группировкой, в которой углеродный атом имеет
меньшую электронную плотность. При наличии
пространственных затруднений у одного из компонентов смешанного
ангидрида в реакцию с образованием амида будет предпочтительно
вступать второй компонент. Однако это справедливо лишь в
отношении реакции аминолиза в безводных средах; в присутствии
воды реакция протекает с осложнениями и иногда в
противоположном направлении (27).
CO—NH—С2НЛ72%) + CI—CH2—COOH
(27)
СИ,— CO—NH—С2Н5(85%) + СН3—COOH
Виланд и Штимминг [2554] показали, что выходы ацетилги-
дроксамовой кислоты при взаимодействии гидроксиламина. со
смешанными ангидридами уксусной кислоты зависят от природы
кислоты, применяемой для образования ангидрида, и
возрастают в следующем порядке: пропионовая кислота^масляная
кислота->бензойная кислота. По данным Кеннера [1211],
основность амина также может влиять на ход реакции; к
аналогичному выводу пришли Воган и Осато [2366] на основании
проведенных ими широких серий экспериментов. Соответствующие
смешанные ангидриды были получены в этом случае из карбо-
бензоксиглицина путем его реакции с хлорангидридами
различных карбоновых кислот. Сравнение выходов при реакциях
расщепления полученных ангидридов под действием анилина
показало, что в случае пространственно экранированных
алифатических кислот, например диэтилуксусной, триметилуксусной
(пивалиновой) или изовалериановой, выходы являются весьма
удовлетворительными. Использование ароматических кислот,
особенно тех, которые имеют заместитель в фенильном ядре,
приводит к образованию сильно загрязненных продуктов с
весьма низким выходом. Лоссе и Демут [1455] также отмечали
существенную роль пространственных факторов в случае ангидридов
с моно-, ди- и трифенилуксусными кислотами. По наблюдениям
Вейганда и Рейера [2496], смешанный ангидрид, полученный из
сн,—с
/°
\ +H2N— C2H5 *X V
О ■ "= ■—
CI—СНп—С
/
^ч
О

140
///. Образование пептидной связи
трифторацетилглицина и бензоилхлорида, при аминолизе
частично расщепляется в нежелательном направлении. В
безводных средах выходы, как правило, гораздо выше, чем в водных
растворителях; снижение температуры также оказывает
благоприятное влияние.
Наряду со смешанными ангидридами с бензойной кислотой
[1806, 2419] иногда применяют также ангидриды с изовалериа-
новой [775, 1191, 1806] и с пивалиновой кислотами [1367, 2648].
В случае смешанного ангидрида тозилглицина с пивалиновой
кислотой ацилирования тозиламиногруппы (см. стр. 130) не
наблюдалось [2648]. Реакции конденсации с карбобензоксиаспара-
гином при помощи метода смешанных ангидридов с
пивалиновой кислотой обычно протекают с выходом 75—80%, в то время
как применение других методов, как правило, приводит к
выходам ниже 50% (см. гл. IV, В, 2, а, 4).-Лоссе и Демут [1455]
предложили способ получения смешанных ангидридов N-защи-
щенных аминокислот и карбоновых кислот путем их реакции
с кетеном, в частности дифенилкетеном; полученные ангидриды
можно использовать для синтеза пептидов.
Сравнительная доступность смешанных ангидридов трифтор-
ацетиламинокислот с трифторуксусной кислотой, образующихся
при реакции 2 молей трифторуксусного ангидрида с 1 молем
аминокислоты, побудила Вейганда и сотр. [2480, 2485, 2493]
исследовать возможность применения этих ангидридов для
синтеза пептидов.
R = СНз или
СН(СН3)2
н
I
R—С
R
CF,—CO—NH
С=0
хс/
CF3
(31)
-СН
(28)
СО—О—СО—CF,
R =
(29)
R
CF3CO-~ NH—CH
CFXO—NH—CH
i
+ H2N—R
+ H2N—R
R
CF3CO—NH—CH—CO—NH—R
(30)
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 141
Если аминокислотным компонентом является глицин (R = H),
то смешанный ангидрид (28) под действием триэтиламина
превращается в симметричный ангидрид (29). Строение
симметричного ангидрида подтверждено его реакцией с анилином с
образованием анилида (30). Соответствующие симметричные
ангидриды аланина (R = CH3) или валина [R = CH(CH3)2]
образуются труднее; в этом случае преобладает реакция
образования азлактона, 2-трифторметил-4-метилоксазолона-5 (31),
причем процесс сопровождается рацемизацией. Несимметричный
ангидрид трифторацетил-Ь-пролина с трифторуксусной кислотой
медленно диспропорционирует с образованием оптически
активного симметричного ангидрида трифторацетил-Ь-пролина, а
также ангидрида трифторуксусной кислоты [2490]. Аспарагино-
вая и глутаминовая кислоты образуют трифторацетилированные
внутренние ангидриды и при этом не подвергаются рацемизации
[2490, 2493]. При реакции рассмотренных выше смешанных
ангидридов (28) с бензиловым эфиром глицина происходит дис-
пропорционирование до соответствующих симметричных
ангидридов. Образовавшийся при этом трифторуксусный ангидрид
или присутствующая в реакционной смеси свободная трифтор-
уксусная кислота вызывают переэтерификацию бензил ового
эфира глицина с образованием бензилового эфира-
трифторуксусной кислоты.
2. Сульфокислоты. Благодаря работам Соколовской и др.
([2157, 2158]; ср. [2524]) метод с использованием бензолсульфо-
хлорида нашел широкое применение в пептидном синтезе.
Брюстер и Сиотти [359] с помощью бензолсульфохлорида в
пиридине осуществляли реакцию этерификации аминокислот; они
предложили механизм реакции через стадию образования
симметричного ангидрида. Тем не менее при синтезе пептидов бен-
золсульфохлоридным методом выходы всегда превышают 50%,
поскольку кислота, выделяющаяся в процессе ацилирования,
вступает в реакцию с еще присутствующим бензолсульфохлори-
дом, вновь образуя смешанный ангидрид (32):
R—С О
CfiH«S02CI N HoN—R1 II
2R^COOH 6 5 2 > О — *• R—С—NH—R' (32)
\ ч /
Этот метод можно с успехом применять к тозил- и фталилами-
нокислотам. В случае карбобензоксиаминокислот наблюдаются
побочные реакции, однако они детально не исследованы.

142 ///. Образование пептидной связи
Теодоропулос и Газопулос [2303] получали смешанные
ангидриды с помощью толуолсульфохлорида. В противоположность
бензолсульфохлориду толуолсульфохлорид дает
удовлетворительные результаты и в случае карбобензоксиаминокислот.
Описано несколько случаев расщепления ангидрида в
нежелательном направлении с образованием тозилированных соединений.
В случае дипептидов, использующихся в качестве
карбоксильных компонентов, при проведении конденсации в тетрагидрофу-
ране или ацетонитриле была обнаружена полная рацемизация;
выходы составляли около 50%.
г. Симметричные ангидриды
Симметричные ангидриды N-защищенных аминокислот
обычно получают диспропорционированием смешанных ангидридов
[2158, 2490] или реакцией ациламинокислот с карбодиимидом
[338, 1987, 1988]. Преимущество симметричных ангидридов
состоит в том, что их расщепление всегда протекает однозначно.
Однако их применение не всегда выгодно, поскольку
максимально возможный выход составляет лишь 50%.
Имеются данные, что ряд реакций с участием смешанных
ангидридов фактически протекает через стадию образования
симметричных ангидридов. Образование аналогичного
промежуточного соединения постулировано и в случае карбодиимидного
метода. Симметричные ангидриды постоянно регенерируются,
обеспечивая таким образом высокие выходы продуктов реакции.
Вейганд и Рейер [2496] описали интересный в теоретическом
отношении пептидный синтез с помощью симметричных
ангидридов трифторацетиламинокислот. По их наблюдениям, эти
ангидриды перегруппировываются в абсолютном спирте в
присутствии 1 же дициклогексиламина с образованием дициклогексил-
аммониевых солей трифторацетилдипептидов. Аналогичный
случай представляет собой образование пироглутаминовой кислоты
F3C-CO-NH—CH.-CO NH-CO-CF, (CfiH"bNH
->
-СО-
РЯС-
0
\с
II
0
-N-
-со
сн2
/
-СН2-
(3
F3C-CO-NH~CH2-^CO~N-CH2-COOQ (C6H,,)2 NH2 с*н°-°н->
F3C~CO-NH~CH2-CO-NH~CH2-C005 (C6HM)2NH2 +
+ Р3С—СООС2Н6
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 143
из внутреннего ангидрида трифторацетилглутаминовой кислоты
и дициклогексиламина (ср. стр. 255). По-видимому, при этом
сначала образуется ацилимид (33), который затем реагирует с
растворителем с элиминированием этилового эфира трифтор-
уксусной кислоты.
д. Внутримолекулярные ангидриды глутаминовой
и аспарагиновой кислот
1*.
Аминолиз внутримолекулярных ангидридов глутаминовой и
аспарагиновой кислот протекает неоднозначно, и при синтезе
пептидов на их основе возможно образование как а-, так и со-
изомеров. Расщепление этих ангидридов под действием спиртов
используют главным образом для синтеза исходных соединений,
когда смесь изомеров можно разделить относительно простым
способом (см. гл. IV, В, 1, а, / и 2, а, /),
2. АКТИВИРОВАННЫЕ ЭФИРЫ
Синтезы пептидов путем аминолиза сложных эфиров
известны сравнительно давно, однако систематический поиск
более склонных к аминолизу «активированных» эфиров начат
только после 1950 г. Так, Виланд и сотр. [2548] описали синтез
пептидов с помощью тиофениловых эфиров. Позднее Бодан-
скому [265] удалось показать, что активирование" такого рода
не ограничивается только тиоловой группировкой. В частности,
было установлено, что О-ариловые сложные эфиры, особенно
с электроноакцепторными заместителями в ароматическом
ядре, также могут быть с успехом использованы в пептидном
синтезе. Примерно в то же самое время Швицер и сотр. [1995,
2011, 2014] описали активированные алкиловые эфиры,
полученные путем введения электроноакцепторных заместителей в
молекулу сложных метиловых эфиров. Из многочисленных
изученных ариловых и алкиловых, а также тиоариловых и тиоал-
киловых эфиров наряду с часто используемыми 2, 4, 5-трихлор-
фениловыми, оксисукцинимидными и цианметиловыми эфира -
ми в синтезе пептидов особенно широкое применение нашли
я-нитрофениловые эфиры. По реакционной способности в
реакциях аминолиза сложные эфиры можно расположить
примерно в таком порядке [265, 840, 841, 2520] (34):
_о—с,н. <—о—сн,—/ Ч <—о—сн3 <
<_о—сн=сн2 <—о—<^ ^> <—s—с2н5 <
<-S-<^~% <_0-CH2CN <_0-^~^-N02 <-S—<(~У~NO
(34)
2

144
///. Образование пептидной связи
а. О-Эфиры
1. Ариловые эфиры. Бодански и сотр. [264, 265, 282] изучили
процесс аминолиза фениловых и нитрофениловых эфиров фта-
лилглицина под действием этилового эфира глицина; указанные
ниже выходы были получены в идентичных условиях
реакции (35):
О
^~Ч
ч
^-\
v
О—/ V-NO
3%
31%
75 %
О
8396
N0
N0
О
^~\
76%
(35)
Использование ^-нитрофениловых эфиров является
предпочтительным, поскольку они легче кристаллизуются.
Бодански [265] получил n-нитрофениловые эфиры N-защи-
щенных аминокислот хлорангидридным методом путем
сплавления реагентов. о-Нитрофенол вступает в реакцию только при
более высокой температуре, а 2, 4-динитро- и 2, 4, 6-тринитрофе-
нолы вследствие пространственных препятствий вообще не
реагируют. При синтезе ^-нитрофениловых эфиров на основе
метода смешанных ангидридов с алкилугольной кислотой
выделен этил-гс-нитрофенилкарбонат в качестве побочного продукта
реакции. Синтез ^-нитрофениловых эфиров N-защищенных
аминокислот можно осуществить также ангидридным методом
с использованием хлорокиси фосфора [2533], дифенилкетена
[676] или этоксиацетилена [269], а также карбодиимидным
методом [273, 674, 1871]. Выходы эфира, обычно получаемые при
этерификации с применением N, N'-дициклогексилкарбодиимида,
существенно повышаются, если проводить реакцию в среде
пиридина. На этом основании Бузас и сотр. [453] предложили
несколько иной механизм реакции (36), который не связан с
промежуточным образованием симметричного ангидрида
аналогично тому, как это имеет место в реакциях образования
пептидных связей карбодиимидным методом (см. гл. III, Б, 3, а):
О
I
HN—R
И
II
N
Q|
е
HN—R
и
^R1—ОН
R—С—О—С
R"
В'—О
HN-
Ф
R
И
!
HN—R"
1Ь-С— О—R' + О—С
W—R
к
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 145
Реакция N-защищенных аминокислот с ди-д-нитрофенилсульфи-
том в пиридине или в этилацетате, содержащем 2 же пиридина,
протекает весьма легко при комнатной температуре,
представляя собой другой удобный путь синтеза соответствующих п-нит-
рофениловых эфиров. Ди-я-нитрофенил сульфит (37) можно
легко получить взаимодействием n-нитрофенола с тионилхло-
ридом:
SOCl2+2HO-<^~\-N02 ~2HCU Osfo-/=Y-N02)2 (37)
Изелин и сотр. [1100] предложили следующий механизм реакции
этерификации с помощью ди-п-нитрофенилсульфита. Дифенил-
сульфит (38) присоединяется в присутствии основания к карбо-
нилсодержащему соединению, образуя (39); последний путем
элиминирования фенолят-аниона превращается в смешанный
ангидрид с полуэфиром сернистой кислоты (40):
0 0 О 0е
II II ,0—Ph II I /О—Ph
R—С—Oe + S( —► R-C—О—S( —>
х0—Ph х0—Ph
(38) (39)
0 0 О О
R—С—О—S—О—Ph + Ph—0е —>• R—С—О—Ph -f- Ph—О—S—0е
(40) (41) , (42)
Затем ангидрид (40) вступает в реакцию с фенолятом, образуя
соответствующий фениловый эфир (41) и полуэфир сернистой
кислоты (42); последний присутствует в виде аниона и легко
разлагается до фенолята и сернистого ангидрида. Как было
показано на примере этил-п-нитрофенилсульфита, арилалкилсуль-
фиты могут служить переносчиками лишь арильного остатка.
В соответствии с этим несимметричный диарилсульфит,
например фенил-п-нитрофенилсульфит, реагирует с образованием
исключительно n-нитрофениловых эфиров [1100].
Элиминированию нитрофенол ят-аниона способствуют электроноакцептор-
ные свойства нитрогруппы. Реакция карбоновых кислот с ди-
арилсульфатами, напротив, протекает неудовлетворительно.
Триарилфосфиты, аналогично диарилсульфитам, также
можно использовать для синтеза ариловых эфиров N-защищенных
аминокислот [1079]. Триарилфосфиты обычно получают
взаимодействием треххлористого фосфора с фенолами. Впервые эти
эфиры были использованы Фаррингтоном и сотр. [704] для
синтеза тиоариловых эфиров. По-видимому, в этом случае
механизм реакции аналогичен предложенному Изелином для
этерификации с помощью диарилсульфитов; однако число и строение
|0 Пептиды

146 ///. Образование пептидной связи
других продуктов реакции не было установлено [704]. Реакция
протекает в присутствии пиридина с переносом двух п-нитрофе-
нильных остатков. Смешанные арилалкилфосфиты, а также
несимметричные диарилфосфиты ведут себя аналогично
соответствующим сульфитам. Виланд и сотр. [2534] применили для
синтеза п-нитрофениловых эфиров ди-(п-нитрофенил) -карбонат.
В этом случае хорошие выходы получаются при кипячении
реагентов в течение 3 час в этилацетате в присутствии пиридина.
При синтезе n-нитрофениловых эфиров некоторых
аминокислот встречаются значительные трудности. Так, п-нитрофенило-
вые эфиры N-защищенных глутамина и аспарагина удалось
получить лишь с плохим выходом. При этом независимо от
применяемого метода основной побочной реакцией является
элиминирование воды от амидной группировки (см. гл. IV, В, 1, а, 5;
2, а, 4). В случае карбобензоксинитроаргинина наблюдалось
образование лактамов [280]. я-Нитрофениловые эфиры №-тозил-
аминокислот не описаны [214]; не были также синтезированы п-
нитрофениловые эфиры N-защищенных серина и треонина.
Недавно удалось получить 2, 4-динитрофениловые эфиры карбо-
бензокси-ь-серина и карбобензокси-ь-треонина [1499а, 1829а].
Пептидные синтезы с использованием п-нитрофениловых
эфиров обычно проводят в подходящих растворителях,
например в этилацетате или тетрагидрофуране (в зависимости от
растворимости), при комнатной температуре или при слабом
нагревании; иногда рекомендуется добавлять диметилформамид. Ряд
природных полипептидов удалось синтезировать исключительно
на основе n-нитрофениловых эфиров [267, 273, 277], что со всей
очевидностью демонстрирует преимущества этого метода.
Влияние длины пептидной цепи на скорость аминолиза было
исследовано Хургиным и Дмитриевой [1226]; при этом было
установлено, что длина цепи карбоксильного компонента оказывает
более сильное влияние на процесс аминолиза, чем длина цепи
аминокомпонента. Аминолиз n-нитрофениловых эфиров в
значительной степени катализируется в присутствии имидазола
[1515а]. Метод n-нитрофениловых эфиров применим также для
реакций конденсации с солями аминокислот и пептидов [283,
996]. Гуттманн и Буассона [899] рекомендуют проводить
аминолиз n-нитрофениловых эфиров в смеси диоксана с водным
раствором едкого натра; необходимо поддерживать постоянное
значение рН (автоматический титратор), чтобы предотвратить
нежелательный щелочной гидролиз.
Аминолиз n-нитрофениловых эфиров протекает без
рацемизации. Однако, по наблюдениям Боданского и Биркхаймера
[268], удельное вращение растворов n-нитрофениловых эфиров
карбобензоксиаминокислот при 20° постепенно изменяется в
присутствии даже 1% триэтиламина. Соответствующие производные
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 14?
глутамина и аспарагина в этих условиях устойчивы, тогда как
удельное вращение, например, я-нитрофенилового эфира карбо-
бензокси-Б-бензил-ь-цистеина изменяется очень быстро.
Поэтому при выделении /г-нитрофеннловых эфиров аминокислот
следует избегать применения избытка триэтиламина. Щелочной
гидролиз Cbo-Gly-L-Phe-OPhN02 приводит к полностью раце-
мизованному карбобензоксипептиду; с другой стороны, Cbo-Gly-
L-N-Me • Phe-OPhN02 в этих условиях рацемизуется лишь в
незначительной степени. По-видимому, процесс щелочного
гидролиза протекает через промежуточное образование азлактона
[839]. Главным продуктом щелочного гидролиза Cbo-Gly-r-Pro-
OPhN02 является карбобензоксидикетопиперазин [838].
Синтез n-нитрофениловых эфиров N-защищенных пептидов
может сопровождаться рацемизацией независимо от
применяемого метода [889, 1102, 1467]. Оптически чистые п-нитрофенило-
вые эфиры пептидов можно синтезировать по одному из
обычных методов лишь в тех случаях, когда С-концевая
аминокислота не способна рацемизоваться (глицин или пролин) [1102,
2027]. Во всех других случаях n-нитрофениловые эфиры
свободных аминокислот получаются путем отщепления блокирующей
группы от n-нитрофениловых эфиров соответствующих
N-защищенных аминокислот (43). Полученные аминоэфиры реагируют
с N-защищенными аминокислотами или пептидами, образуя п-
нитрофениловые эфиры N-защищенных пептидов (44) [832, 1080,
1102, 1134, 1467]. Гудмэн и сотр. [834, 837] при этом не выделяют
полученные таким образом эфиры, а немедленно вводят в
реакцию со следующим аминокомпонентом:
R
X—NH—CH—CO—OPhN02 —►
(43)
R R'
H2N-CH-CO-OPhN02 +*-NH-CH-cooH^
R' R R"
X—NH—CH—CONH—CH—CO—OPhN02 _ + h^-ch-CO-y^
(44)
R' R R"
—> X—NH-CH—CONH-CH-CONH-CH-CO-Y
Поскольку п-нитрофениловые эфиры обладают
характеристическим поглощением в УФ-области при 268—270 ммк,
отличающимся от поглощения нитрофенола, го это значительно
облегчает определение скорости реакции аминолиза и гидролизаэ
10*

148 ///. Образование пептидной связи
идентификацию n-нитрофениловых эфиров и анализ их чистоты
[1102]. я-Нитрофениловые эфиры оказались особенно полезными
для введения в молекулу аминокислот трет-бутилоксикарбониль-
ной группировки (ср. стр. 68), а также для синтеза гомодетных
циклических пептидов (ср. гл. V, А) и реакций поликонденсации
[589 а].
Изелин и сотр. [1100] описали ряд других ариловых эфиров
карбобензоксиглицина, полученных этерификацией ациламино-
кислот с помощью арилсульфитов и арилфосфитов. В частности,
таким путем осуществлен синтез я-метансульфонилфениловых и
я-цианфениловых эфиров различных N-защищенных
аминокислот и пептидов [1100, 2693, 2695]. я-Цианфениловые эфиры, по-
видимому, еще не нашли применения в синтезе пептидов, в то
время как я-метансульфонил фенил овые эфиры использованы
для активирования соответствующих соединений при
проведение реакций циклизации. В противоположность другим
активированным эфирам я-метансульфонилфениловые эфиры устойчивы
к каталитическому гидрогенолизу, благодаря чему
появляется возможность избирательного отщепления карбобензокси-
группы у соответствующего производного перед его
циклизацией [2031].
Применение 2, 4, 6-трихлорфениловых эфиров карбобензо-
кси-, фталил-, тозил- и бензоиламинокислот для синтеза ряда
дипептидов описано Купришевским [1309, 1311]. По его данным,
процесс аминолиза 2, 4, 6-трихлорфенилового эфира фталилгли-
цина метиловым эфиром глицина протекает быстрее, чем в
случае соответствующего я-нитрофенилового эфира. При прочих
равных условиях аминолиз трихлорфенилового эфира протекал
с выходом 58%, тогда как в случае соответствующего я-нитро-
фенилового эфира выход составлял лишь 37%. Активированные
трихлорфениловые эфиры можно получить методом с
использованием хлорокиси фосфора [1314]. Этот же способ был успешно
применен и для синтеза пентахлорфениловых эфиров [1312].
Плесе и Буассона ([17386]; ср. [1738а]) детально
исследовали влияние различных заместителей на способность ряда фе-
ниловых эфиров к аминолизу. Найдено, что применение 2,4,5-
трихлорфениловых эфиров является весьма перспективным.
Изучена также зависимость процесса аминолиза от
растворителя, природы защитной группы и аминокислоты. Согласно
приведенным данным, диоксан, водный пиридин и пиридин
являются наиболее подходящими растворителями. Прекрасным
растворителем оказался также диметилформамид, тогда как
хлороформ совершенно непригоден для этой цели. Среди всех
обычно применяемых защитных групп наибольший эффект
пространственного экранирования проявляет тритильная группа.
Влияние боковой цепи на реакционную способность трихлорфе-
-а-
ч
■■>
4-
**
И
В. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 149
ниловых эфиров N-защищенных аминокислот выражено
особенно отчетливо. В то же время природа аминокислоты,
используемой в качестве аминокомпонента, не столь существенна.
Барт и Лоссе [113а] описали синтез 4-(фенилазо)-фениловых
эфиров различных N-защищенных аминокислот с помощью
видоизмененного ангидридного метода. Эти окрашенные
активированные эфиры получаются с хорошим выходом и очень легко
кристаллизуются. По реакционной способности к аминолизу их
можно сравнить с соответствующими цианметиловыми, а также
с галоген- или нитрозамещенными фениловыми эфирами.
В частности, реакция 4- (фенилазо) -фениловых эфиров или
4-(4'-хлорфенилазо)-фениловых эфиров с эфирами аминокислот
протекает с хорошим выходом. Красящие вещества,
образующиеся в процессе аминолиза, хорошо растворяются в смесях
тетрагидрофурана, этилацетата или эфира с петролейным
эфиром и благодаря этому легко отделяются от полученного
пептида.
Фениловые эфиры занимают промежуточное положение
между активированными эфирами и С-защитными группами [1212,
1260], Они в очень мягких условиях реагируют с соединениями,
обладающими ярко выраженными аминолитическими
свойствами, например с аммиаком или гидразином. Описан также
синтез пептида с использованием фенилового эфира ([1261]; ср.
[265]); для его осуществления потребовалось нагревание в тет-
рагидрофуране при 45° в течение 48 час. Фениловый эфир три-
фторацетилглицина в жестких условиях (20 мин при 150°)
реагирует с лейцином в смеси фенола с триэтиламином с
образованием соответствующего производного пептида [2498]. Фениловый
эфир трифторуксусной кислоты можно использовать для
синтеза трифторацетиламинокислот [2498].
2. Алкиловые эфиры. Метиловые и этиловые эфиры обычно
недостаточно реакционноспособны для их использования в
пептидном синтезе. Тем не менее их иногда применяют для реакций
поликонденсации [352, 435, 1177], а также для синтеза
циклических [400] и линейных пептидов [1177]. Введение трифтораце-
тильной защитной группы можно осуществить в очень мягких
условиях действием метилового или этилового эфира
трифторуксусной кислоты [2482, 2492, 2503]. Скорость аминолиза
метиловых эфиров значительно возрастает в присутствии имид-
азола [2557] (об изучении кинетики реакции аминолиза
обычных алкиловых эфиров см. [1796]).
Введение электроотрицательных заместителей, как и в
случае ариловых эфиров, резко повышает реакционную способность
алкиловых эфиров. Влияние заместителей впервые
систематически изучено группой Швицера [1099, 2008, 2009, 2012, 2014].
Исследование реакционной способности ряда замещенных

150 ///. Образование пептидной связи
метиловых эфиров проведено на примере бензонлглицина;
наиболее активными оказались цианметиловые эфиры (ср. [1573]).
Цианметиловые эфиры легко получаются при взаимодействии
N-защищенных аминокислот с хлорацетонитрилом в
присутствии триэтиламина [2009]. При использовании в качестве
растворителя избытка хлорацетонитрила реакцию следует вести
при комнатной температуре; взаимодействие карбобензокси-
аминокислот с хлорацетонитрилом при более высокой
температуре приводит к частичной, а иногда и полной рацемизации
[1099, 1422а]. Если растворителем служит этилацетат,
рекомендуется вести реакцию в следующих условиях: кипячение в
течение 3—5 час или выдерживание в течение 60 час при комнатной
температуре. В этом случае проведение реакции при кипячении
также может вызвать рацемизацию.
Оптимальные условия аминолиза цианметиловых эфиров
детально описаны в соответствующей литературе. Наилучшие
результаты получаются при высокой молярной концентрации
реагентов в присутствии 0,05—0,1 же уксусной кислоты в
качестве катализатора [1099, 2008, 2012]. Аминолиз обычно проводят
при комнатной температуре, и в этих условиях он не
сопровождается рацемизацией [1099, 2012]. Как и в случае п-нитрофе-
ниловых эфиров (см. стр. 146), аминолиз цианметиловых
эфиров катализируется добавлением имидазола, пиразола, триазо-
лов и т. п. [235а].
Синтез эфиров N-защищенных дипептидов также протекает
без рацемизации. Цианметиловые эфиры свободных
аминокислот и пептидов получают из соответствующих N-защищенных
соединений путем кислотного отщепления тритильной, формиль-
ной или трет-бутилоксикарбонильной группы [837, 1466, 2018].
Концентрация кислоты не должна быть особенно высокой во
избежание возможного гидролиза циангруппы до
соответствующего амида (45):
R—СО—О—СН2—CN + Нд0-> R—СО—О—СН2—zf (45)
XNH2
Легкость протекания вышеуказанной реакции (45) исключает
возможность применения карбобензоксигруппы, отщепляемой
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте [837].
Цианметиловые эфиры сравнительно редко использовали для
синтеза высших биологически активных полипептидов, однако они
сыграли важную роль в решении ряда фундаментальных
проблем, например в синтезе циклических пептидов [2018].
Попытки использовать для активирования карбоксильной
группы тетрагидропираниловые эфиры не привели к успеху
[1101]. Образование нового центра асимметрии является, по-ви-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 151
димому, одним из недостатков этого метода (46):
Н
Н
R—СООН +
Н
Н
О
н2
н2
н
R—СО—О
Н
ч0/Нг
(46)
Н
Во время аминолиза тетрагидропираниловых эфиров образуется
альдегид (47), присутствие которого может способствовать
побочным реакциям:
: н2
Н
R—СО—О
/
/
о
н
н
2
+ H2N-R'
н
н
R—CONH—R'-f
н
но
о
н
н
о
н
С—(СН2)4—ОН (47)
Н
Виниловые эфиры N-защищенных аминокислот получены
методом переэтерификации с винилацетатом в присутствии
хлористого палладия (ср. [2109, 2110]). По-видимому, их можно
использовать для реакций конденсации с пространственно
экранированными аминокислотами. Во время аминолиза виниловых
эфиров отщепляется ацетальдегид, который можно связать, на-
пример, малоновым эфиром. До настоящего времени описаны
главным образом виниловые эфиры трифторацетиламинокислот.
Эти эфиры реагируют с эфирами аминокислот с образованием
соответствующих пептидов; при комнатной температуре реакция
продолжается 10 час, а при нагревании до 65° — 40 мин. С
помощью газовой хроматографии установлено, что во время эте-
рификации и последующей реакции конденсации при синтезе
TFA-L-Val-L -Val-OMe методом виниловых эфиров происходит
незначительная рацемизация [2502] (относительно аминолиза
пропаргиловых эфиров см. [266]).
Нефкенс и Тессер [1599] использовали для синтеза пептидов
эфиры оксифталимида (48), полученные из карбобензоксиамино-
кислот и N-оксифталимида с помощью карбодиимидного метода.
Оксифталимидные эфиры обладают высокой реакционной
способностью и при взаимодействии с эфирами аминокислот при
0° в течение нескольких секунд образуют с 40—80%-ным

152
///. Образование пептидной связи
выходом соответствующие производные дипептидов:
О
Г с\
Cbo—NH—CH—COON
С
О
R'
R"
I
+ H2N—CH—COOR
R"
О
С
^
Cbo—NH—CH—CONH—CH—COOR + НО—N
\с/\/
О
(48)
При синтезе пептидов этим методом рацемизации до сих пор не
было обнаружено. N-Оксифталимид можно получить путем
непродолжительного нагревания смеси хлоргидрата гидроксил-
амина и триэтиламина с карбэтоксифталимидом в абсолютном
этаноле.
Андерсон и сотр. [53а, б] предложили использовать для
синтеза пептидов аналогичные активированные эфиры, а именно
эфиры N-оксисукцинимида. Растворимость этих эфиров в воде
значительно облегчает очистку продуктов конденсации. Этот
активированный эфир в настоящее время нашел очень широкое
применение для синтеза высших пептидов [1020в].
б. Тиоэфиры
/. Тиоариловые эфиры. Тиоариловые эфиры N-защищенных
аминокислот получают методом смешанных ангидридов,
применяя, например, смешанные ангидриды с алкилугольной [996,
1059, 2548] или с серной [704] кислотой, а также методом с
использованием хлорокиси фосфора [2533]. Виланд и Хейнке [2533],
применившие последний метод, рекомендуют добавлять
реагенты к N-защищенной аминокислоте в следующем порядке: тио-
фенол, хлорокись фосфора, основание. В качестве основания
можно использовать пиридин или триэтиламин, которые
одновременно выполняют функции растворителя. Расщепление
внутримолекулярного ангидрида карбобензоксиглутаминовой
кислоты под действием тиофенола может привести в
зависимости от условий реакции к соответствующим а- или у_эфирам
[1893, 2559]. N, N'-Дициклогексилкарбодиимид также
применяют для получения тиоариловых эфиров N-защищенных
аминокислот [1871, 1456, 2501]. Синтез /ьнитротиофениловых эфиров
осуществлен Кеннером и сотр. [704, 705, 1214, 1215] с помощью
три- (n-нитротиофенил) -фосфита; последний получен реакцией
треххлористого фосфора с n-нитрофенолятом натрия. В свощ
В. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 153
очередь n-нитротиофениловые эфиры синтезированы
взаимодействием полученных фосфитов, например, с литиевыми солями
карбобензоксиаминокислот или пептидов при 20°. Однако
лучшие результаты достигнуты при непосредственной реакции
фосфита с N-защищенными аминокислотами или пептидами в
пиридине (20 час, 18°) или в диметилформамиде (20 мин, 85°) в
атмосфере азота [704, 705].
Степень рацемизации при синтезе п-нитротиофениловых
эфиров N-защищенных дипептидов изучена несколькими
исследователями на примере Cbo-Gly-L-Phe-SPhN02. п-Нитротиофе-
ниловый эфир, например Cbo-Gly-L-Ala-SPhN02) полученный
взаимодействием соответствующей литиевой соли с три-(п-нит-
ротиофенил)-фосфитом, в неочищенном виде вводили в реакцию
с H-L-Phe-Gly-OH. Продукт конденсации, Cbo-тетрапептид,
оказался рацемизованным на 30% [704]. Судя по сравнительным
опытам с соответствующими n-нитрофениловыми эфирами,
рацемизация, по-видимому, происходила во время синтеза
активированного эфира. Фаррингтон и сотр. [705] получили оптически
неактивный Cbo-Gly-DL-Phe-SPhN02 при синтезе его методом
смешанных ангидридов с этилугольной кислотой. В то же время
Виланду и Хейнке [2533] при проведении той же реакции
удалось выделить с 65%-ным выходом соответствующий эфир,
оптическая чистота которого достигала 90%; правда, в этом
случае в качестве растворителя был использован тетрагидрофуран.
Стерически однородные продукты реакции, хотя лишь с 40%-
ным выходом, получены на основе метода с использованием
хлорокиси фосфора; при последующем гидролизе
образовавшегося активированного эфира с выходом 45% выделен оптически
чистый карбобензоксидипептид. Напротив, при ацилировании
смешанным ангидридом с серной кислотой в диметилформамиде
получен частично рацемизованный активированный эфир [704].
Фаррингтон и сотр. [704] полагают, что гс-нитротиофениловые
эфиры являются одними из наиболее реакционноспособных
активированных эфиров. Например, различия в относительных
скоростях реакции
Cbo-Gly-Y + H-Ala-OH —> Cbo-Qly-Ala-OH
выражаются следующим образом (49):
140 16 1
(49)
При проведении пептидного синтеза с помощью тиоэфиров
последние вводят в реакцию с эфирами аминокислот в индиф-

154 ///, Образование пептидной связи
ферентных растворителях или в спиртах [2533, 2548]; реакцию
можно вести также со свободными аминокислотами или
пептидами. Тиофенол, образующийся в процессе этих реакций,
удаляют путем окисления перекисью водорода до соответствующего
дисульфида с последующей экстракцией его из щелочного
раствора. Тиоэфиры довольно устойчивы к гидролизу и алкоголизу
[2533, 2548], что очень существенно для проведения реакций
конденсации с солями [705, 2548]. Устойчивость тиоэфиров к щелоч-
■ ному гидролизу настолько значительна, что их можно сравнить
в этом отношении с метиловыми и этиловыми эфирами.
Вейганд и сотр. [2473, 2489, 2501, 2711] проводили реакцию
алкил- и арилтиоэфиров N-защищенных аминокислот и N-защи-
щенных пептидов со свободными аминокислотами и пептидами
в горячей или кипящей ледяной уксусной кислоте (ср. стр. 111).
Тиоэфиры свободных аминокислот и пептидов можно
получить в виде хлор- или бромгидратов при взаимодействии хлор-
гидратов хлор ангидридов аминокислот с тиоспиртами [2538,
2547] или лучше из соответствующих тиоэфиров карбобензокси-
аминокислот или карбобензоксипептидов путем отщепления
защитной группы бромистым водородом в ледяной уксусной
кислоте [1214, 2533]. Тиофениловые эфиры аминокислот могут
конденсироваться с N-защищенными аминокислотами или
пептидами с образованием тиофениловых эфиров N-защищенных
пептидов. Ацилирование тиофениловых эфиров дипептидов
методом смешанных ангидридов протекает быстрее, чем процесс
самоконденсации. Образование дикетопиперазинов в
значительном количестве наблюдалось лишь в случае пролинсодержащих
пептидов, а также при использовании n-нитротиофениловых
эфиров, обладающих большей реакционной способностью [2533].
Тиоариловые эфиры аминокислот и пептидов в соответствующих
условиях могут применяться для реакций поликонденсации
[2525, 2547] и для синтеза циклических пептидов [1214, 1215,
2533].
Тиофениловые эфиры N-защищенных пептидов весьма
быстро реагируют с небольшим избытком гидразингидрата,
образуя с высоким выходом соответствующие гидразиды; если
гидразинолиз проводить с двукратным избытком
соответствующего эфира, то при этом получаются симметричные N-защищен-
ные бас-пептидилгидразиды [2533]. Конденсация тиофениловых
эфиров N-защищенных пептидов с эфирами аминокислот в
органических растворителях или со свободными аминокислотами
в водно-щелочном тетрагидрофуране при 60° не сопровождается
рацемизацией. Скорость процесса аминолиза тиофениловых
эфиров возрастает в присутствии нмидазола [2529] (об амино-
лизе тиотрихлорфениловых эфиров фтал ил аминокислот см.
[1500]).
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 155
Тиоариловые эфиры не имеют большого значения для
синтеза высших пептидов. Возможно, это вызвано определенными
неудобствами при работе с меркаптанами, однако основной
причиной являются, по-видимому, осложнения, встречающиеся при
каталитическом гидрогенолизе [436].
2. Тиоалкиловые эфиры. Данные об использовании тиоалки-
ловых эфиров в качестве активированных эфиров при синтезе
пептидов весьма ограниченны. Эти эфиры можно считать
активированными [1259] лишь в реакциях с соединениями, обладаю-
* щими ярко выраженными аминолитическими свойствами,
например с аммиаком или гидразином. Применение тиоалкило-
вых эфиров в пептидном синтезе требует весьма жестких
условий реакции [1995, 2498]. Тиоэтиловый эфир трифторуксусной
кислоты использован для введения трифторацетильной группы
(см. гл. I, А, 2). В то же время тиокарбоксиметиловые эфиры
(S-ацилтиогликолевые кислоты) обладают свойствами
активированных эфиров [1995, 2011]. Эти эфиры синтезируют методом
смешанных ангидридов, исходя из N-защищенных аминокислот
или пептидов и тиогликолевой кислоты. Тиокарбоксиметиловые
эфиры свободных пептидов, полученные из соответствующих
карбобензоксипроизводных путем отщепления защитной группы
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте [1996], были
использованы для синтеза соответствующих циклических
пептидов [2018].
В соответствии с увеличением реакционной способности
тиоалкиловые эфиры можно расположить в следующем порядке
[1995] (50):
NH—СОСН3
I
-S-CH2-CH3 <-S-CH2-CH2NH-COCH3 <-S~CH2CH-COOH <
<-_S—CH2CH2COOH <—S—CH2COOH
(50)
Тиолактоны, например тиолактоны гомоцистеина [141] или
цистеина [728, 729, 558], также можно отнести к числу
активированных тиоэфиров, поскольку они легко расщепляются при
аминолизе. Более того, даже свободные тиокислоты сами по
себе достаточно активированы и могут служить ацилирующими
агентами [543].
3. АКТИВАЦИЯ С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЙ,
СОДЕРЖАЩИХ КРАТНЫЕ СВЯЗИ С—N И С—С
а. Карбодиимиды
Шиэн и Хесс [2068] в 1955 г. предложили новый метод
образования пептидной связи на основе использования N, N'-диал-
Килпроизводных карбодиимида, главным образом N, N'-дицик-

156
///. Образование пептидной связи
логексилкарбодиимида. За короткое время карбодиимидный
метод превратился в один из основных и широко применимых
методов конденсации. Большими достоинствами этого метода
являются простота проведения экспериментальных операций и
незначительная тенденция к рацемизации. Реакцию
образования пептидной связи в этом случае можно представить
следующим образом (51):
R—СООН + H2N—R' + R"-
—* R—CONH—R'4-R"—NH—CO—NH—R" (51)
Механизм реакции пока еще не вполне ясен. Как предполагает
Корана [1223], активация карбоксильной группы инициируется
присоединением ее протона к двойной связи карбодиимида (52):
_N=C=N—R'
NH—CO—NH
О
II
R—С
N
■01е нф Л
R
м
О
R—С
•о|е
N
II
R
м
N—R
1»
Ф
R—СО—О—С
N—R
II
Н—N—R
(52)
М
NH—R"
(53)
Продукт присоединения (53) может реагировать далее по двум
различным направлениям. O-^N-Ацильная миграция [реакция
(а)] с образованием ацилмочевины (54) является одним из
возможных путей дальнейшего превращения в том случае, если в
реакционной смеси уже отсутствуют доноры протона:
R
R—CO—0
(б) R-CO—О'
Н
©
NH—R
М
со—ole
<53)
»(■>
R—CO—N—R"
0=*С
NH—R'J
.(64)
(в) -RCOOH
R
R
СО
\
0
/
со
+
0=
NH
1
\
NH
(55)
(56)
R
П
R"
(r)+H2N—R
(д) ^Hjfl-R
R—CO—NH—R
Возможность такого течения реакции подтверждена Шюсслером
и Цаном ([1988]; ср. [1249а, 1987]) на примере взаимодействия
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы j£
карбобензоксиглицина с N, N'-дициклогексилкарбодиимидом в
присутствии триэтиламина (низкая концентрация протонов);
соответствующая ацилмочевина выделена с выходом 40%. С
другой стороны, при наличии избытка кислоты имеет место
присоединение второго протона [реакция (б)], что устраняет
возможность О-НМ-ацильной миграции; дальнейшая стабилизация
происходит путем образования симметричного ангидрида (55) и
дизамещенной мочевины (56). Синтез симметричных ангидридов
с применением N, N'-дициклогексилкарбодиимида описан
несколькими исследователями (см. гл. III, Б, 1, г). В частности,
этим методом можно получить внутримолекулярные ангидриды
глутаминовой и аспарагиновой кислот. Смит и сотр. [2154]
обсуждали другой возможный путь образования ацилмочевины
[реакция (в)]; по-видимому, реакция такого типа может иметь
место при продолжительном выдерживании карбодиимида и
карбоновой кислоты при комнатной температуре в отсутствие
других реагентов.
По мнению Корана [1224], образование пептидной связи
может происходить путем конденсации аминокомпонента как с
ацилмочевиной [реакция (г)], так и с симметричным ангидридом
[реакция (д)]. Однако Диль [602] считает, что ацилмочевина не
является достаточно активированным соединением. С другой
стороны, Шюсслеру и Цану[1988] удалось показать, что реакционная
способность симметричных ангидридов карбобензоксиаминокис-
лот и карбобензоксипептидов достаточна для образования
пептидной связи в условиях карбодиимидного синтеза. В тех
случаях, когда соответствующие симметричные ангидриды не
способны подвергаться аминолизу, пептидный синтез с помощью
карбодиимида также не идет [2077]. Однако механизм реакции,
включающий стадию образования симметричного ангидрида,
может вызывать сомнение ввиду ряда противоречивых данных.
Так, при синтезе пептидов с использованием ациламинокислот,
например формил- [2073] или трифторацетиламинокислот [2497],
не было отмечено рацемизации. Однако в этом случае следовало
бы ожидать рацемизацию при аминолизе промежуточно
образующихся ангидридов ввиду возможности легкого образования
азлактонов, так как формил- и трифторацетиламинокислоты
непосредственно применяют для синтеза азлактонов ([1633, 2117],
см. гл. III, Б, 5, а). Влияние температуры и природы
растворителя на процесс рацемизации изучили Андерсон и Каллахан [47]
на примере реакции N, N'-дициклогексилкарбодиимида с СЬо-
Gfy-L-Phe-OH и этиловым эфиром глицина. Так, при
проведении этой реакции в тетрагидрофуране при комнатной
температуре было выделено 7—8% dl-формы, а при 0° — лишь 0,5%.
Если же реакцию осуществлять в хлористом метилене при

108 ///. Образование пептидной связи
комнатной температуре, то степень рацемизации достигает 12%
(ср. [2141]).
Нежелательное образование ацилмочевины при карбоди-
имидном синтезе наблюдалось достаточно часто [978, 1104, 1538,
2017а, 2055, 2064, 2616, 2617]. Эта побочная реакция зависит от
многих факторов. Низкая температура уменьшает возможность
образования ацилмочевины [978, 1950], поэтому реакцию обычно
проводят при температуре 0° [626, 1193, 2073] или ниже [978,
2497, 2638] и весьма редко — при более высокой температуре
[291, 2300]. Образование ацилмочевины существенно снижается
и при осуществлении реакции в хлористом метилене [1535, 1539,
2064] или в ацетонитриле [152, 894, 2064, 2617]. При синтезах с
помощью карбодиимида были использованы и другие
растворители: тетрагидрофуран [236, 626, 1538], диметилформамид [272,
274, 291, 1104, 2386] и хлороформ [1903], а также их различные
смеси. Водный тетрагидрофуран (90%) является, по-видимому,
одним из лучших растворителей для этой цели [225, 226, 231 —
234, 1525]. Можно применять также пиридин [288, 291, 978,
2019а], несмотря на то что присутствие оснований, особенно
триэтиламина [1988, 2638], способствует образованию
ацилмочевины. Поскольку аминокомпонент реакции также может играть
роль основания, стимулирующего образование ацилмочевины,
Цан и Диль [2617] предложили прибавлять его не сразу, а
постепенно.
При синтезе пептидов карбодиимидным методом N-защищен-
ный карбоксильный компонент и аминокомпонент вводят в
реакцию одновременно, вследствие чего может происходить
образование соответствующей соли; однако обычно это не
препятствует реакции образования пептидной связи [1104]. Карбодиимид
иногда рекомендуют прибавлять в несколько приемов [1523].
Если в качестве карбоксильного компонента использовать глу-
тамин или аспарагин, то в результате элиминирования воды
иногда образуются соответствующие у- или (3-нитрилы (см. гл.
IV, В, 1, а, 5 и 2, а, 4). Во многих случаях побочный продукт
реакции, N, Ы'-дициклогексилмочевина, осложняет процесс
выделения и кристаллизации полученных пептидов. В связи с этим
была исследована возможность применения в пептидном
синтезе водорастворимых карбодиимидов [2061, 2069]. Карбодиимиды
и образующиеся в процессе синтеза производные мочевины, в
молекуле которых содержится третичная аминогруппа,
растворяются в воде в виде соответствующих аммониевых солей. В
качестве примера можно привести Ы-(циклогексил)-№-(гс-диэтил-
аминоциклогексил)-карбодиимид (57). Соединения, содержащие
четвертичные аммониевые группировки, например мето-гс-толуол-
сульфонат 1М-циклогексил-Гч]'-[2-морфолинил- (4):этил]-карбо-
диимида (58), также являются очень подходящими реагентами
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 159
для этой цели. Их можно использовать и для проведения реак
ций конденсации в водном растворе [2069].
СЛ-i,
CtiHn— N=C=N—С.Ню— N
(57)
С->Н=.
•2
Н3С ^2_Ц2
C6HU—N=C=N—СН2-СН2— N80 СН—С6Н4-50з
в
н2 н2
(58)
N, N'-Дициклогексилкарбодиимид применяют не только для
образования пептидных связей, но часто используют и для эте-
рификации, например, при синтезе активированных тиоалкило-
вых и тиоариловых эфиров. N, N'-Дициклогексилкарбодиимид
и водорастворимые карбодиимиды нашли применение для
синтеза циклических пептидов [1284а, 1285, 2071, 2545]. С помощью
N, N'-дициклогексилкарбодиимида синтезирован также пропио-
тиолактон (см. гл. IV, Ж, 1, ж, 2).
б. Цианамиды
Лоссе и Веддиге [1461, 1462] разработали метод
активирования карбоксильной группы, во многом аналогичный карбодиимид-
ному и состоящий в реакции N-защищенных аминокислот
с N, N-диалкилцианамидами (59). Первоначально
образующийся активированный аддукт (60) реагирует далее с амино-
компонентом с образованием пептидной связи:
N NH
111 u +H2N-R"
R-COOH + C —> R-CO-0-C -*
R'/ 4R' R'/ NR'
(59) (60)
NH
R_CONH-R"+°=C
2
R'/ 4R'
(R' = C6H5CH2, C6H5 или С2Н5)

160 ///. Образование пептидной связи
в. Этоксиацетилен
Применение этоксиацетилена в качестве конденсирующего
средства при синтезе пептидов было предложено Аренсом [65]
и Паннеманном [1690]. Реакцию конденсации в этом случае
можно представить в общем виде следующим образом (61):
R—СООН + H2N—R' -J- НС=С—ОС2Н5 —>
—► Я—CONH—R'4-СНз—СООС2Н5 (61)
Механизм этой реакции зависит от условий эксперимента.
Поскольку взаимодействие карбоновых кислот с этоксиацетиле-
ном может приводить к образованию симметричных ангидридов
[66], обсуждался возможный механизм реакции (61),
включающий стадию образования симметричных ангидридов N-защи-
щенных аминокислот [(63, путь (а)].
сн сн2 сн3
III II R—СО
"1 " 4- R—ГООН \
R-COOH+C —V R-CO-0-C (а) ~* )0+С=0
ОСНя
ос2н5 R~C0 ос2н5
(62) (63)
(б)
H2N-R' (a)
+ H2N-R'
-RCOOH
R—СО—О
NC -СНз-СООСзН,, R_C0^H_R^
R'—HN
(б)
ос2н5
(64)
Однако путь (б) является, вероятно, более предпочтительным,
поскольку Шиэн и Главка [2070] при реакциях конденсации с
помощью этоксиацетилена выделили наряду с соответствующим
пептидом также и этоксивиниловый эфир N-защищенной
аминокислоты (62). Последний представляет собой активированное
соединение и с высоким выходом реагирует с эфирами
аминокислот с образованием соответствующих пептидов. На этом
основании был предложен другой механизм реакции [1690],
состоящий в присоединении аминокомпонента к виниловому
эфиру (64). Конденсация, несомненно, протекает по иному пути,
если аминокомпонент участвует в реакции в виде хлоргидрата
[992, 1690]. В этом случае первой стадией реакции является
присоединение хлористого водорода к тройной связи;
образовавшийся этил хлорвиниловый эфир (65) реагирует затем с
карбоксильным компонентом с образованием хлор ангидрида
Б. Синтез, пептидов на основе активации карбоксильной группы 161
(ср. стр. 118):
С1
НС=С—ОС2Н5 + НС1 —v Н2С-С—ОС2Н5 ■ +R-C00H^
(65)
/°
R-Cf + СН3-СООС2Н5
ЧС1
Для проведения реакции конденсации с этоксиацетиленом
обычно требуется его 4—5-кратный избыток; этот реагент
может одновременно служить и растворителем. Однако лучше
применять этилацетат, содержащий 0,5% воды. В том случае,
если аминокомпонент вводят в конденсацию с N-защищенными
пептидами в виде соответствующего хлоргидрата, реакция
может сопровождаться рацемизацией. Однако рацемизации не
наблюдается даже при использовании в качестве карбоксильного
компонента соответствующих пептидов, если аминокомпонент
применяют в виде свободного основания и проводят реакцию в
этилацетате, содержащем очень небольшое количество воды.
Этоксиацетиленовый метод применен Паннеманом и сотр.
[1690] для синтеза ряда фрагментов (включая гексапептиды)
АКТГ. Выходы более высокие, чем при использовании других
методов. Этоксиацетилен нашел применение также и для
синтеза циклических пептидов (см. гл. V, А).
г. Кетенимины
Структурное сходство азотистых аналогов кетена, кетеними-
нов (66), с соответствующими карбодиимидами побудило Сти-
венса и Мунка [2212] исследовать возможность применения ке-
тениминов в качестве конденсирующих средств при синтезе
пептидов.
\C=C=N—R"
R'/
(66)
При взаимодействии N-защищенной аминокислоты с дифенил-
кетен-п-толилимином [(66); И'^СеНб, К" = СбН4СН3] в качестве
основного продукта реакции выделен ациламид (67),
соответствующий ацилмочевине, образующейся при карбодиимидном
синтезе. Такого типа ациламиды могут реагировать с аминоком-
понентом и, следовательно, обладают достаточно высокой
реакционной способностью, что не имеет места в случае ранее
11 Пептиды

162
///. Образование пептидной связи
рассмотренных ацилмочевин.
R
I
r_ NH—СН—СО
С Н ^N
\сн—со
с5н5
Л-S
(67)
R
СН + H2N-R
I C6H5
R—NH—СН—CONH—R + ")CH—CONH
C6H5
:_>
CfiHd—CH
д. Изоксазолиевые соли
Вудворд и сотр. [2581] предложили применять
изоксазолиевые соли для активации карбоксильной группы. Процесс
активации, как и в случае использования этоксиацетилена, протекает
через стадию образования винилового эфира. Вудворд и Олоф-
сон ([2580]; ср. [1661]) предложили следующий механизм
реакции. Изоксазолий-катион (68) и карбоксильный анион образуют
сначала кетимин (69), который при последующем
присоединении карбоновой кислоты превращается в изоимид (70);
О
R—C=C—R
О СН 4- R'—СООе
R
(68)
ОН
R—С=С—R
R—C-C—R
с +R'—соон
N—R
(69)
(70)
R—C=C-R
R'_CO—О
0=С
(71)
О
R—С-С—R
* R'—СО— о/ ^N—R * R'—СО—О
/С\
^NH—R
NH—R
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 163
Дальнейшая перегруппировка, включающая миграцию ациль-
ной группы, приводит к активированному виниловому эфиру
(71); такой характер превращений подтверждается данными
инфракрасной и ультрафиолетовой спектроскопии.
Среди изоксазолиевых солей для активации карбоксильной
группы наиболее часто применяют 1Ч-зтил-5-фенилизоксазолий-
З'-сульфонат (72) [1662, 2581]:
сн
О .сн
с2н^
(72)
Синтез пептидов по этому методу осуществляют обычно
следующим образом: смесь N-защищенного карбоксильного
компонента, триэтиламина и конденсирующего агента (72)
выдерживают некоторое время при 0° в ацетонитриле или нитромета-
не, после чего добавляют соответствующий аминокомпонент.
Несомненные преимущества этого метода — высокие выходы
пептидов, в том числе и для производных аспарагина и глут-
амина, а также возможность применения оксиаминокислот без
предварительной защиты гидроксильной функции. Если в
качестве карбоксильного компонента использовать пептиды, то в этом
случае может наблюдаться незначительная рацемизация [2581].
Рассматриваемый метод использован для синтеза природных
полипептидов [1322, 1411].
4. АКТИВИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГРУППЫ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ
Ацилирование аминогруппы действием соответствующего
ациламида представляет собой реакцию переамидирования,
являющуюся равновесным процессом (73):
о о
,R' II ,R'
R_C—N< + NH2—R ^=> R—C—NH—R + H—N ( (73)
\R" \r„
Однако известно, что в случае некоторых ациламидов,
содержащих подходящие заместители R' и R", реакция протекает
исключительно в желаемом направлении. К таким ациламидам
относятся соединения, содержащие в качестве амидного компонента
азотсодержащую гетероциклическую систему. Методы
получения и свойства ациламидов такого типа рассмотрены в обзоре
П
*

164
///. Образование пептидной связи
Штааба [2181]. По скорости гидролиза все исследованные ацил-
амиды можно расположить в следующем порядке (цифры в
скобках — значения /С • 105 сек~1);
СН,—СО—N<
(0)
Пирролид
СН.-СО—Nr/
CH3-CO~N4
Пиразолид
(1.3)
N
(28)
СН3—СО—N
■N=N
\
(43)
Имидазолид
N
СН,—СО—N
1, 2, З-Триазолид
■N=N
\
■N
(180)
СН,—СО—N
\
N-
(2000)
1, 2, 4-Триазолид
Тетразолид
К этому классу соединений принадлежат, в частности, имид-
азолиды, пиразолиды и 1, 2,4-триазолиды, которые нашли
широкое применение в химии пептидов.
а. Имидазолидный метод
Перенос ацильного остатка от производных Ы^-ацилгисти-
дина к соответствующим аминогруппам и связанную с этим
возможность активации карбоксильной группы путем
образования имидазолида отмечали многие исследователи [1285, 1695,
1903]. Так, Шиэн и сотр. [2067] показали, что
внутримолекулярный амид л-нитрокарбобензокси-ь-гистидина (ср. стр. 237)
реагирует с бензиламином, образуя бензиламид /г-нитрокарбобенз-
окси-ь-гистидина. Ацилимидазолиды детально изучены Штаабом
и сотр. [2180, 2182—2185, 2187, 2188]. Эти соединения можно
синтезировать взаимодействием соответствующих хлорангидри-
дов с 2 же имидазола. Недавно предложен более изящный
способ, состоящий в непосредственной реакции между карбоновой
кислотой и N, N'-карбонилдиимидазолом (75) [2182]; последний
легко получается действием фосгена на имидазол [1700, 2188а].
Пол и Андерсон [1700] полагают, что образование
имидазолида протекает через соответствующий смешанный ангидрид
который, однако, до сях пор не изолирован:
(76)
R—C
\
О
N
+
с=о
—/
NH
О
О -СО
ОН
N
\
N—С
№
N
/
R—С—N
а
о
175)
(76)
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 165
Наиболее важными реакциями с участием ацилимидазолидов
являются реакции ацилирования, и прежде всего получение
сложных эфиров и амидов, а также синтез ангидридов [2188].
Андерсон и Пол [51] впервые предложили использовать
N, N'-карбонилдиимидазол для образования пептидных связей.
Быстрота и простота выполнения экспериментальных операций,
а также высокие выходы продуктов реакции позволяют считать
этот метод конденсации одним из наиболее перспективных в
синтезе пептидов. Согласно обычной методике, N-защищенные
аминокислоты или пептиды в различных растворителях,
например в тетрагидрофуране, диметилформамиде или хлористом
метилене, смешивают с эквивалентным количеством N, N'-карбо-
нилдиимидазола. Реакцию проводят при комнатной [1700] или
лучше при более низкой температуре [1700, 1701]. Аминокомпо-
нент обычно прибавляют сразу после прекращения выделения
двуокиси углерода или же спустя некоторое время. Реакцию
можно проводить со-свободными эфирами аминокислот и
пептидов или с их хлоргидратами [1700] при условии полного
отсутствия влаги во время образования имидазолида. Не следует
применять избыток N, N'-карбонилдиимидазола, поскольку он
очень легко реагирует с аминокомпонентом с образованием
замещенных мочевины (77):
N
/\J
0=С + 2 HoN—R
\>п
N
Степень рацемизации при синтезах пептидов имидазолидным
методом изучена на классическом примере конденсации
Cbo-Gly-L-Phe-OH с этиловым эфиром глицина. При
проведении конденсации в тетрагидрофуране при комнатной
температуре было выделено 5% рацемического продукта, в то время
как при осуществлении реакции в диметилформамиде при
— 10° степень рацемизации менее 0,5% [44, 1700].
Конденсацию с солями аминокислот и пептидов с
использованием имидазолидного метода можно проводить в водно-
щелочном растворе, хотя выходы при этом значительно ниже.
Следовательно, наиболее чувствительным к влаге соединением
является N, N'-карбонилдиимидазол, а не ацилимидазол [44].
В связи с этим было обращено внимание на N, N'-тиокарбонил-
диимидазол, который можно получить, аналогично N, N'-карбо-
нилдиимидазолу, взаимодействием имидазола с ти.офосгеном
о=с
/
\
NH—R
N
+ 2HN
\
(77)
NH—R
■f

166 ///. Образование пептидной связи
[1813, 2186]. N, N'-Карбонилдиимидазол немедленно гидролизует-
ся в водном растворе, в то время как период «полураспада»
N, N'-тиокарбонилдиимидазола в 2%-ном водном тетрагидрофу-
ране, по данным Штааба и Вальтера [2186], составляет более
7 час. При нагревании N-защищенных аминокислот с N, N'-тпо-
карбонилдиимидазолом образуются соответствующие ацилимид-
азолиды. Однако дальнейший синтез пептидов на этой основе
не описан. Виланд и Фоглер [2556] предложили применять для
синтеза пептидов N, N'-тионилдиимидазол. В данном случае
конденсацию можно осуществить в одну стадию: N-защищенную
аминокислоту и хлоргидрат аминоэфира смешивают с
раствором тионилдиимидазола и затем для завершения реакции
добавляют триэтиламин.
На основе использования исключительно имидазолидного
метода Пол и Андерсон [1701] осуществили синтез Пеи5-ангио-
тензин П-Аэр'-р-амида; при этом почти вре промежуточные
соединения удалось выделить в кристаллическом виде. По данным
этих авторов, выходы на всех стадиях в случае имидазолидного
метода значительно выше, чем при использовании других
методов (карбодиимидного, азидиого, метода смешанных
ангидридов и метода с применением этилдихлорфосфита). Имидазолид-
ный метод с успехом применен также для синтеза фрагментов
других природных полипептидов [1045, 1170, 1172].
N, N'-Карбонилдиимидазол можно использовать и в синтезе
гидразидов [2180, 2182]. Для этого не обязательно применять
безводный гидразин. Реакцию можно проводить с гидразингид-
ратом, поскольку гидразинолиз имидазолида протекает гораздо
быстрее, чем гидролиз. Особенно большое значение имеет
применение имидазолидного метода для образования сложноэфир-
ных связей при синтезе пептолидов. С помощью
соответствующих имидазолидов можно осуществлять также введение N-за-
щитных группировок. Например, трифторацетилимидазолид
использован с этой целью Штаабом и Вальтером [2187], а трет-
бутилоксикарбонилимидазолид — Клеэ и Бреннером [1255].
Отмечено также, что аминолиз эфиров [1515а, 2529, 2557] и
реакция образования пептидной связи с помощью тетраэтилпирофос-
фитного метода [50] лучше протекают в присутствии имидазола.
Имидазолиды фосфорной кислоты были использованы в
качестве конденсирующих средств [540].
б. Пиразолидный метод
Пиразол иды N-защищенных аминокислот синтезированы
Ридом и Шлеймером [1817] путем взаимодействия гидразидов
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 167
этих кислот с 1,3-дикарбонильными соединениями (78):
О R'
II I
R"—С—NH + НО—С=СН
\nh2 I
R
В частности, реакцию с ацетилацетоном (R = R' = CH3) проводят
в кипящем этаноле. Согласно другому способу, ациламинокис-
лоту сначала активируют путем образования смешанного
ангидрида и затем конденсируют с диметилпиразолом [1815].
Необходимые для этих синтезов производные аминокислот (например,
гидразиды) легко подвергаются активированию или же сами по
себе обладают достаточной реакционной способностью
(смешанные ангидриды). Однако в рассмотренных методах синтеза в
качестве исходных соединений используют производные,
которые можно непосредственно применять для реакций
образования пептидных связей, в связи с чем в большинстве случаев
такой подход не является целесообразным.
Пиразолиды в отличие от имидазолидов весьма устойчивы
к действию воды. Поэтому выделение их не представляет
трудностей, и они могут быть очищены перекристаллизацией из
водного этанола [1817]. В соответствии с этим для аминолиза пир-
азолидов требуются сравнительно жесткие условия, например
нагревание пиразолидов с эфирами свободных аминокислот в
отсутствие растворителя на водяной бане в течение часа [1814,
1817] или же кипячение реагентов в этаноле или тетрагидрофу-
ране [1815]. Замещенные пиразолы, образующиеся в процессе
реакции, в ряде случаев можно удалить путем перегонки с
водяным паром [1814, 1817]. Если необходимы более мягкие
условия выделения, то производные пиразола рекомендуется
извлекать водной кислотой из раствора пептида в органическом
растворителе. Синтез пептидов с помощью пиразолидного метода
осуществляется лишь с использованием DL-аминокислот или
пептидов с С-концевым остатком глицина, поэтому данных о
рацемизации не получено.
Рид и Франц [1815] применили пиразолидный метод для
синтеза глутатиона, однако этот метод не нашел дальнейшего
использования для синтеза других биологически активных иоли-
пептидов.
О
2Н20
-> R—С—N
R'
С=СН
N=C
(78)
R

168 ///. Образование пептидной связи
в. Триазолидныи метод
Бейерман и Маассен ван-дер-Бринк [235] впервые применили
для синтеза пептидов N, Ы'-карбонилди-1, 2, 4-триазол. Это
соединение получается взаимодействием фосгена с триазолом.
Реакция образования 1,2,4-триазолидов протекает медленнее,
чем в случае соответствующих имидазолидов; в то же время
аминолиз 1, 2,4-триазолидов проходит со значительно большей
скоростью. Отмечено, что синтез Cbo-Gly-L-Phe-Gly-OEt на
основе использования карбонилдитриазола не сопровождается
рацемизацией. При проведении синтеза этого же пептида в
аналогичных условиях (т. е. при комнатной температуре без
удаления хлористого триэтиламмония), но с использованием карбо-
нилдиимидазола выделено 17% рацемической смеси.
5. АКТИВАЦИЯ ПУТЕМ ОБРАЗОВАНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАЗОЛА
При взаимодействии ряда реагентов одновременно с двумя
функциональными группами аминокислоты могут образоваться
различные производные оксазола (79), (80) и (81); соединения
ряда оксазолидиндиона-2, 5 (81) можно рассматривать как
внутримолекулярные ангидриды N-карбоксиаминокислот.
R R R
НС 0=0 НС С=0 НС С=0
II II II
N О HN н О HN О
V/ \с/ чс/
R' R' О
Оксазолон Оксазолидинон-5 Оксазолидиндион-2,5
(азлактон)
(79) (80) (81)
Известны также аналоги этих N-карбоксиангидридов, а
именно внутримолекулярные ангидриды N-дитиокарбоксиаминокис-
лот (82) и N-фосфориламинокислот (83):
R R
НС С=0 НС С=0
HN S HN О
с/ >р<
S
(82) (83)
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 169
Все эти циклические производные легко расщепляются при ами-
нолизе, благодаря чему их можно использовать в качестве
исходных соединений при синтезе пептидов. Однако
большинству из них присущ один общий недостаток, состоящий в
том, что участие аминогруппы в циклической системе
ограничивает возможность применения многих N-защитных группировок.
а. Оксазолоны (азлактоны)
Оксазолоны получаются путем отщепления воды от
молекулы ациламинокислот; в качестве водоотнимающего средства
широко используют уксусный ангидрид (84):
R
R
R'—CO—NH—СН—СООН TIW"*
НС С-О (84)
N О
R'
Для этой цели применимы также N, N'-дициклогексилкарбоди-
имид [1633, 2117] и этиловый эфир хлоругольной кислоты [1634].
Аминолиз оксазолонов приводит к образованию N-ациламино-
ациламидов или пептидов (85):
R
R
НС С=0
| | + H2N—R" —> R'—CO—NH—СН—СО— NH—R" (85)
N О
R'
Если реакцию образования азлактона в случае ацилглицина
проводить в присутствии альдегидов, то при этом получаются
ненасыщенные соединения; последние также могут подвергаться
аминолитическому расщеплению, давая начало пептидам, содер-
*

170
///. Образование пептидной связи
жащим а, р-ненасыщенные аминокислоты (86):
R—CO—NH—СН2—СООН + R'—С^
О
Н
-2Н,0
(Ас20)
—>
R
R'—СН=С С=0
H2N-CH-COOR"
N О
I
R
R'—СН
R
R—CO-NH—С-СО—NH—CH—COOR
гг
(86)
В свое время азлактонныи метод синтеза пептидов
использовался достаточно широко, поскольку азлактоны — сравнительно
легко доступные соединения. Однако возможность таутомерных
превращений (87) азлактонов приводит к очень быстрой
рацемизации [639]:
R
I
С
-с=о
R
!
н—с
с=о
R
I
С:
+ЛЛ
с—он
(87)
R
N4 .0
Г
R
N
ч
о
R
Оксазолоны, полученные из Са-замещенных аминокислот,
например из а-аминоизомасляной кислоты или изовалина,
устойчивы к рацемизации. Другой недостаток азлактонного метода
состоит в том, что к образованию азлактонов способны лишь
производные аминокислот, содержащие N-защитные группы
ацильного типа. В частности, оксазолоновые производные
аминокислот, имеющие N-защитные группы уретанового типа, до
настоящего времени не известны [175]. Описан синтез
азлактонов N-защищенных дипептидов (88) [1239, 2117]:
R
R
Ac—NH—СН—СО—NH—CH—СООН
Ac—NH—СН—С СН—R (88)
О
С=0
Следует отметить, что азлактонам отводится важная роль в ме
ханизме рацемизации пептидов (см. гл. X, Б).
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 171
б. Оксазолидиноны-5
Реакция ациламино- или карбобензоксиаминокислот с
формальдегидом в присутствии гс-толуолсульфокислоты детально
изучена Бен-Ишаи [148]. Показано, что если образующуюся в
процессе реакции воду удалять азеотропной перегонкой, то
получаются соответствующие N-ацилоксазолидиноны (89):
R
R I
.О _н 0 НС С-О
R"-CO-NH-CH-COOH + НС^ —^-> | | (89)
Хн R"—СО—N О
Н2
В случае карбобензоксиглицина наблюдалось образование ди-
мера (90):
Cbo—N-CH2—СООН
/О I
2Cbo-NH—СН2—СООН + HCf —> СН2 (90)
\Н |
Cbo—N—СН2-СООН
Мишель и Томас [1555] практически одновременно описали
синтез N-тозилоксазолидинонов из N-тозиламинокислот.
Реакцию проводили в присутствии уксусного ангидрида,
необходимого для связывания выделяющейся воды, с использованием в
качестве катализаторов серной кислоты или тионил хлорида
[1552, 1555]. Оксазолидиноны получены также на основе
применения ацетальдегида, бензальдегида или хлораля; в этом
случае образуются 4-замещенные оксазолидиноны [1552].
Формальдегид можно использовать в виде параформа [148] или триокса-
на [1548], а ацетальдегид — в виде паральдегида [1552].
Расщепление оксазолидинонов под действием аминов или
эфиров аминокислот приводит к образованию амидной или
пептидной связи [148, 1547, 1548, 1552, 1555]. Следует отметить, что
при конденсации оксазолидинона с 1 же бензиламина
образования соответствующего бензиламида N-защищенной
аминокислоты не наблюдается; в данном случае реакция протекает с
раскрытием цикла без элиминирований альдегида, приводя к
N-замещенному соединению (91) [148, 1552]:
с=о +h2n-ch2-c6h5
*

172 ///. Образование пептидной связи
Заместитель у атома азота легко отщепляется под действием
щелочей или избытка бензиламина; поэтому для синтеза
соответствующего пептида требуется избыток аминокомпонента
[1552]. По-видимому, реакция образования оксазолидинонов
также протекает через промежуточную стадию образования
соединений типа (91) [148, 1552, 1555]. Поскольку в процессе
конденсации образуется альдегид, необходимо соблюдать некоторые
предосторожности, особенно при проведении щелочного
гидролиза. В частности, в присутствии щелочей ацетальдегид легко
дает продукты поликонденсации, удаление которых сопряжено с
большими трудностями. При проведении реакции с хлорал ем
последний под действием щелочи может разлагаться до
хлороформа и муравьиной кислоты, вследствие чего необходим
дополнительный эквивалент этого реагента [1552]. При использовании
оксазолидинонового метода незначительная рацемизация
наблюдалась при синтезе цистин- и серинсодержащих дипептидов,
но не обнаружена в случае других дипептидов [1548]. Оксазоли-
диноны N-защищенных дипептидов до настоящего времени не
описаны.
Реакция оксазолидинонов со спиртами не приводит к
образованию эфиров аминокислот. Так, Мишель и Ханеке [1548]
показали, что при этом происходит раскрытие оксазолидинонового
цикла с образованием соответствующего N-алкоксиметильного
производного; последнее путем отщепления алкоксиметильнои
группы превращается в N-защищенную аминокислоту [1555] или
же с элиминированием спирта циклизуется в исходный оксазо-
лидинон (92):
R R
НС С=0 , г н он Tos—N—СН-СООН
+ CH.-OH
->
Tos—N О ^с2н5-он СН2
\С/ I
н 0-С2Н
В случае производных серина реакция образования оксазолиди-
нона может сопровождаться побочным процессом циклизации с
участием гидроксильной группы [1548].
в. Оксазолидиндионы-2,5 (N-карбоксиангидриды)
N-Карбоксиангидриды аминокислот (93) впервые были
получены Лёйксом и сотр. (ср. [1175]). Исходными веществами
служили метоксикарбониламинокислоты. Однако более простой
способ получения N-карбоксиангидридов основан на использо-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 173
„. т—■ -.1 ■■ II— ■ -'■■'■' "- -.. —— — . — , -
вании хлорангидридов карбобензоксиаминокмслот (94) или
непосредственной реакции аминокислот с фосгеном:
О R
^ V-CH.Z—О—С— NH—СН— СО—а
~" (94)
R
I
H2N—СН—СООН + COCI, —
N-Карбоксиангидриды способны к аминолизу, алкоголизу и гид-
релизу (95):
R'
I R'
NH—СН—СО _гп I
| | +Н—R —^> NH2—СН—СО—R (95)
ОС О
R=OR", NH—R", ОН
Поскольку в результате этих реакций образуются соединения
со свободной аминогруппой, способные вступать в реакцию с
другой молекулой N-карбоксиангидрида, то этот метод
применим главным образом для синтеза полиаминокислот. Реакция
поликонденсации N-карбоксиангидридов была объектом
многочисленных исследований. В результате развития этой
специальной области пептидной химии удалось разработать методы
получения полиаминокислот, содержащих до 1000 и более
аминокислотных остатков в цепи, и внести таким образом
существенный вклад в познание природы белковых веществ. Среди работ
в этом направлении наиболее ценными оказались синтетические
и кинетические исследования. Методы получения и свойства
полиаминокислот детально рассмотрены в прекрасных
монографиях Бамфорда и сотр. [104] и Качальского [1175]. Применение
термина «полиаминокислоты» к пептидам, образующимся при
поликонденсации соответствующих производных аминокислот,
является, по-видимому, более рациональным, чем
использование термина «полипептиды», хотя последний в настоящее
время стал общепринятым (например, «биологически активные
полипептиды»).
По данным Лёйкса, реакция N-карбоксиангидридов с водой
протекает через стадию образования карбаминовой кислоты
NH
R
I
сн—со
-:hci
0=С
О
(93)

174 ///. Образование пептидной связи
(96), которую можно выделить в виде бариевой соли:
R
R
NH-CH—СО I ВаЮШ
| [ +Н20 —> NH-CH-COOH ^*Мй->
ос ° iooH
R
NH—СН—СООе (96)
соое
Бэйли установил [95], что соответствующее промежуточное
соединение образуется также при расщеплении
N-карбоксиангидридов под действием 2 молей первичного амина или эфира
аминокислоты (97);
R
R
NH—СН—СО I
-f-2H2N—R —► NH—СН— СО—NH—R (97)
COOe-H,Ne—R
ОС О
В зависимости от основности аминокомпонентов реакция ами-
нолиза N-карбоксиангидридов может остановиться на стадии
образования указанных соединений (97) или же идти дальше,
преобразуясь в процесс поликонденсации. По данным Бамфорда
и сотр. ([104], ср. [103]), в том случае когда расщепление
проводится действием слабого основания, а в образующемся
соединении (97) аминогруппа обладает сильно основными
свойствами, преимущественно имеет место процесс поликонденсации;
если же эти условия не соблюдаются, то реакция
останавливается на стадии продукта расщепления (97).
Хант и дю Винье [1082] прове/ш реакцию N-карбоксиангид-
рида аланина с 2 молями метилового эфира гистидина и
выделили (через медный комплекс) соответствующий дипептид.
Кроме того, N-карбоксиангидридный метод был применен Вес-
сели и сотр. [2472] для синтеза нескольких ди- и трипептидов
dl- фенилаланина; однако выходы очищенных конечных
продуктов были значительно ниже 50%. Бэйли [94, 95] описал
условия реакции, позволяющие с помощью N-карбоксиангидридов
осуществлять контролируемый ступенчатый синтез пептидов.
Так, аминолиз N-карбоксиангидридов под действием 2 молей
эфира аминокислоты приводит к образованию соли эфира
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 175
N-карбоксипептида с эфиром аминокислоты [аналогичной (97)].
При реакции с 1 молем эфира аминокислоты в присутствии
третичного основания получается соответствующая соль эфира
N-карбоксипептида с третичным основанием; последняя
разлагается при нагревании до 30—40° с выделением двуокиси
углерода и элиминированием третичного основания, образуя при
этом соответствующий эфир пептида. В частности, ряд эфиров
пептидов синтезирован с применением триэтиламина или метил-
диоктиламина. Расщепление соответствующих
N-карбоксиангидридов осуществлялось при —40° (ср. [1653]); рацемизации
при этом не наблюдалось. Рудингер и Шорм [1861], а также
Заорал и сотр. [2656] в качестве третичного основания
использовали N-метилпиперидин и предложили модификацию метода
Бэйли, состоящую в исключении стадии выделения эфира ди-
пептида с получением трипептида практически в одну стадию.
Если при этом для создания второй пептидной связи используют
хлорангидридный метод, то присутствующее в реакционной
смеси основание связывает выделяющийся хлористый водород.
Рассмотренная модификация метода нашла применение в
синтезе фрагментов окситоцина; однако выходы не всегда
удовлетворительные [1057, 2652]. По данным Лангенбека и Крессе
[1326], при использовании в качестве основания трибензиламина
образуются плохо растворимые карбаматы, которые сразу же
выпадают в осадок, и дальнейшая конденсация с N-карбокси-
ангидридом уже невозможна.
Бреннер и Хофер [347] исследовали возможность применения
N-карбоксиангидридов для ацилирования гидразидной группы.
Реакцию проводили в ледяной уксусной кислоте для
предотвращения процесса поликонденсации. Протонирование
гидразидной группы сильными кислотами, например трифторуксусной
кислотой, препятствует ацилированию. Некоторые эфиры
аминокислот, получение которых с помощью других методов
оказывалось затруднительным, были синтезированы путем алкоголиза
соответствующих N-карбоксиангидридов. В частности, этим
способом успешно осуществлен синтез метилового эфира О-глицил-
N-карбобензоксисерииа [1569]. N-Карбоксиангидриды р-амино-
кислот получены Биркхофером и Качелом [245], а также Бирк-
хофером и Модиком [248].
г. Серу- и фосфорсодержащие аналоги оксазолидиндионов
/. Тиотиазолидоны. Соединения типа 2-тиотиазолидона-5
(98) представляют собой дитиоаналоги N-карбоксиангидридов;
их получают взаимодействием сероуглерода с амидами (99) или
нитрилами (100) а-аминокислот [520, 521, 976].

176 ///. Образование пептидной связи
R R
О
H9N—СН—С^ H2N-CH—CN
NH2
(99) (100)
R |cs2 R
cs, ! v |
* .0 H@ HN—CH--C=NH , H n HN-CH-C-0
HN-CH-C^ -нз-> I | ^> | |
I XNH2 ' s=C S S^C -S
R
S-C—SH
(98)
Расщепление тиотиазолидонов под действием эфиров
аминокислот протекает через стадию образования промежуточного
соединения (101), как и в случае N-карбоксиангидридов:
R
I R
HN—СН—С=0 I
| | -|_ H2N—CH—COOR + N (R)3 —►
s=c s
R R
HN—CH—CONH—CH—COOR
-—> | —►
S=C—SH . N (R)3
(101)
R R
+2HC1-> H2N-CH—CONH-CH—COOR ■ HC1 + [NH (R)3]$ CI9
Поскольку тиотиазолидоны более устойчивы, чем
соответствующие N-карбоксиангидриды, их можно вводить в
конденсацию со свободными аминокислотами в водно-щелочном растворе
или в ледяной уксусной кислоте [524, 525]. Таким путем можно
непосредственно получать свободные пептиды, однако они
содержат примесь непрореагировавшей аминокислоты и
продуктов дальнейшей конденсации. Разделение смеси можно
осуществить с помощью препаративной хроматографии на колонках.
Аминолиз тиотиазолидонового производного глицина [(98);
R = H] проходит с достаточно высоким выходом [524]. В то же
время в случае аланинового производного [(98); R = CH3] выход
оказывается гораздо более низким. Кук и Леви [525] на
основании данных, полученных при разложении тиотиазолидонов под
действием аминов [522, 523], высказали предположение, что, как
правило, в результате аминолиза с высоким выходом
образуется аммониевая соль дитиокарбаминовой кислоты, однако при
последующем подкислении снова может образоваться исходный
циклический тиотиазолидон. Дэвис и Леви [569] отмечали боль-
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 177
шую склонность тиотиазолидонов к рацемизации, что,
несомненно, существенно ограничивает применимость этого метода. К
такому же выводу пришли также Гофманн и сотр. [1024] при
попытках синтезировать N'-карбобензоксигидразиды
аминокислот с помощью тиотиазолидонового метода.
Поликонденсацию тиотиазолидонов можно осуществить
только в кипящем пиридине [523] или метаноле [522], но даже в этих
условиях степень полимеризации относительно низка; как
правило, при этом образуются соединения, содержащие десять или
менее аминокислотных остатков.
2. Фосфорсодержащие аналоги N-карбоксиангидридов.
Внутримолекулярные ангидриды монофенилфосфоаминокислот
синтезированы Келлером и сотр. [1205] путем реакции натриевых
солей монофенилфосфоаминокислот с трехокисью серы в хлор-
окиси фосфора. Эти ангидриды крайне чувствительны к влаге и
немедленно гидролизуются в водно-щелочном растворе; кроме
того, при их расщеплении гидроксиламином в водном растворе
получены соответствующие гидроксамовые кислоты.
Аналогичные реакции с аминами или аминокислотами до настоящего
времени не описаны.
6. СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ НА ОСНОВЕ
ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫХ ПЕРЕГРУППИРОВОК
а. Аминоацильное включение
Бреннер и сотр. [354—358а, 561] открыли и всесторонне
изучили внутримолекулярную перегруппировку пептидов,
получившую название «аминоацильное включение». В результате этой
реакции производное аминоацилоксикислоты превращается в
производное оксиациламинокислоты (102). Необходимая
предпосылка для этой реакции — наличие в молекуле гидроксильной
группы в р-положении к карбоксильной группе. К реакциям
аминоацильного включения способны соединения типа (102),
содержащие свободную карбоксильную (Y = OH), амидную
(Y = NH2), замещенную амидную (Y = NHR) или сложноэфир-
ную группу (Y = OR).
ч /О—С—CH— NH2 ч ЮН
\(У II I \С/
/
О R
С
\
[ R (Ю2)
\с I
СО—Y / \сО—NH—CH—CO—Y
Поскольку N-ациламинокислоты также представляют собой
замещенные амиды (Y = NH—CHR—CO—Y'), путем повторения
реакции включения можно осуществить синтез пептидов.
Бреннер и сотр. [343, 354, 358] предложили следующий механизм
12 Пептиды

178
///. Образование пептидной связи
реакции (ЮЗ):
\
с
с
о,
их-
H2N
С
II
о
с=о
-Н
е
кн
с
с
у
с
.о.
н2с
H2N
С
О
.0.
Н2С
I
HN
I
'С
10
0
:C-6ie
NH
с—он
NH
X
С
:с.
С
.о
нх
м
HN
I
С
он
■О
е
С—Oi
.NH
НХ'
HN
I
•с
О
I, II
С—ОН
II
NH
(103)
V
+н
©
С
он
■CONH—CHaCONH2
Перегруппировка протекает легче всего в том случае, если
в качестве гидроксилсодержащего компонента используют
производные салициловой кислоты, обладающие предпочтительным
пространственным расположением участвующих в реакции
группировок. Необходимо подчеркнуть, что реакция аминоацильно-
го включения происходит спонтанно после удаления N-защит-
ной группы; вследствие этого обычно невозможно выделить
промежуточное соединение, а именно О-аминоацилсалициловую
кислоту, ее амид или эфир (104):
ОН
R
+ Cbo-NH-CH-COOH
V
О R
II
/\/
О-С—СН—NH-Cbo
\/\
СО—Y
^/\C0-Y
Н
О R
II I
О-С—СН
NH
ОН
:>
R
V\c
О—Y
^/NZO-NH—СН—CO-Y
(104)
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы 179
Однако если гидрогенолиз карбобензоксигруппы проводить в
присутствии хлорной кислоты, то О-аминоацильное
производное (104) можно выделить в виде соответствующего перхлората.
В этом случае реакция включения осуществляется добавлением
к перхлорату основания. На примере амида О-фенилаланилса-
лициловой кислоты показано [358], что амид N-салицилоилфе-
нилаланина получается с выходом выше 90% при действии
таких неорганических оснований, как бикарбонат калия, карбонат
натрия, аммиак и едкий натр в водных растворах, а также при
использовании для этой цели диэтиламина или триэтиламина в
воде, метаноле или хлороформе. Если значение рН реакционной
смеси ниже 8, то при этом образуются оксифенилиммдазоло-
ны (105):
1105)
Образование имидазолонов наблюдается также при проведении
реакции в органических неполярных растворителях, например в
тетрагидрофуране. Отмечено, что эфиры аминоацилсалициловой
кислоты в присутствии избытка сильного основания гидроли-
зуются до аминоацильной перегруппировки [354]. В случае
производных салициловой кислоты аминоацильное включение
протекает без рацемизации.
Для осуществления перегруппировки производных
алифатических р-оксикислот требуются более жесткие условия реакции.
Так, перегруппировку амида О-глицил-р-оксимасляной кислоты
[358] или амида О-глицил-М-бензоилтреонина [132] можно
проводить лишь с применением в качестве основания трет-бутилата
калия. При правильном выборе условий реакции опасность
рацемизации можно свести к минимуму.
б. N, М-бмоАминоацилимиды
Диацилимиды (106), аналогично ангидридам, могут подвер
гаться аминолизу с образованием амидов:
12

180 ///. Образование пептидной связи
О
II о
R-C4 II
\NH + H2N—R' —> R—С—NH—R' 4 R— CONH2 (106)
R—Cy
II
О
Мейеру и сотр. [1530] удалось синтезировать
соответствующие ацетил- и бензоиламиды из диацетимида (R = CH3), дибенз-
имида (R = C6H5) и различных аминов (R/==C6H5, CH3—C6H4,
С6Н5—СН2 и т. д.). Виланд и сотр. [2543, 2555] детально изучили
реакции бис-аминоацилимидов (107). Внутримолекулярная
перегруппировка их приводит к образованию амидов дипептидов.
Из имидов смешанного типа (R/=£R") образуется смесь двух
возможных соединений:
R' R' R"
H2N-
H9N-
-СН-
-СН-
-СО
\
/
NH
/
-СО
Si
H9N—CH—CO—NH—CH—CONH
H9N—CH—CO—NH—CH—CONH
R" R" R'
(107)
Если одной из составляющих бис-аминоацилимида является
остаток глицина, то он всегда проявляет большую склонность к
ацилированию. Это, безусловно, справедливо в том случае,
когда второй составляющей имида является остаток
пространственно экранированной аминокислоты.
в. N, М'-бмс-Аминоацилгидразины
N, М'-бмс-Аминоацилгидразины (108) по своему строению
аналогичны бмс-аминоацилимидам. Эти производные гидразина
изучены Бреннером и Хофером ([346, 347]; ср. [2434]); они
устойчивы в водном растворе, а также в органических растворителях
в нейтральной или щелочной среде. N, Ы'-б^с-Аминоацилгидра-
зины способны перегруппировываться в гидразиды пептидов в
присутствии таких органических кислот, как ледяная уксусная,
пропионовая или пивалиновая; реакцию обычно проводят в
растворителях типа диоксана, тетрагидрофурана, диметилформами-
да и т. п.
Cbo— Gly—Gly—NH
Н—Phe—NH
(108)
Cbo—Gly—Gly—Phe—NH . NH2
В. Синтез пептидов путем активирования аминогруппы 181
Направление и скорость перегруппировки в существенной
степени зависят от природы растворителя и от количества
добавленной кислоты. В оптимальных условиях реакция протекает с
практически количественным выходом. Исходные N, N'-бис-ами-
ноацилгидразины легко получаются из гидразидов N-защищен-
ных аминокислот или пептидов и N-карбоксиангидридов
соответствующих аминокислот; реакцию обычно проводят в ледяной
уксусной кислоте во избежание поликонденсации. Попытки
синтезировать гидразиды N-защищенных аминокислот путем
перегруппировки Ы-бензилоксикарбонил-Ы'-аминоацилгидразинов
(или грег-бутилоксикарбонил-Ы'-аминоацилгидразинов) не
увенчались успехом.
По наблюдениям Курца и Ниманна [1318], процесс
перегруппировки в соответствующих условиях может протекать и в
обратном направлении. В частности, при нагревании гидразида
ацетилтирозина в 0,05 н. соляной кислоте при 95° получен
Ы-ацетил-Ы'-тирозил гидразин.
В. СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ ПУТЕМ
АКТИВИРОВАНИЯ АМИНОГРУППЫ
Аминогруппа в противоположность карбоксильной группе
способна к образованию амидной связи без дополнительной
активации благодаря наличию свободной электронной пары у
атома азота. Поэтому было высказано предположение, что синтез
пептидов на основе активирования аминогруппы в
действительности протекает через стадию образования промежуточного со*
единения с активированной карбоксильной группой. Это
промежуточное соединение может быть результатом присоединения
активированного аминокомпонента к карбоксильной группе [(118),
стр. 185], представляя собой смешанный ангидрид; поэтому в
отношении применимости метода, нахождения оптимальных
условий реакции и рацемизации здесь возникают те же самые
проблемы, что и в случае обычных смешанных ангидридов.
Известно несколько случаев, когда пептидный синтез на
основе активирования карбоксильной группы приводил к низким
выходам продуктов реакции, тогда как использование в этих
случаях метода активирования аминогруппы позволяло
получить хорошие результаты [296, 493].
1. ИЗОЦИАНАТНЫЙ МЕТОД
Гольдшмидт и Вик [822, 823] впервые применили для синтеза
пептидов давно известную реакцию эфиров изоциановой
кислоты с карбоновыми кислотами, протекающую с элиминированием

182 ///. Образование пептидной связи
двуокиси углерода и приводящую к образованию амидов.
В частности, было установлено, что эфиры карбониламинокис-
лот (109) реагируют с N-защищенными аминокислотами,
образуя с высоким выходом соответствующие пептиды:
R R
H2N—СН—COOR' + COCl2 —► 0=C=N~CH—COOR' —>
(109)
н R R
x-nh-ch-cooh^ X—NH—CH—CONH—CH—COOR'
Эфиры карбонил аминокислот (109) неожиданно оказались
исключительно устойчивыми соединениями, легко
перегоняющимися без разложения. Они не проявляют практически никакой
склонности к полимеризации, которая обычно свойственна изо-
цианатам. Синтез эфиров (109) осуществляют путем
взаимодействия фосгена с хлоргидратами эфиров аминокислот при 120°
в толуоле [823]. Эфиры N-карбониламинокислот весьма
чувствительны к влаге; даже в присутствии следов воды они
разлагаются с образованием производных мочевины (ср. [496, 1354]),
удаление которых после окончания реакции конденсации сопряжено
с большими трудностями [2592].
Для получения соответствующего пептида эфир карбонил-
аминокислоты и N-защищенную аминокислоту обычно
нагревают в толуоле при 110° до прекращения выделения двуокиси
углерода [823]. Если реакцию проводить в пиридине, она
начинается уже при комнатной температуре и для ее завершения
достаточно нагревания до 50—60° [815, 823]. По-видимому,
реакция протекает через смешанный ангидрид карбоновой и карб-
аминовой кислот; в случае обычных эфиров изоциановой
кислоты такие промежуточно образующиеся смешанные ангидриды
(110) выделены в индивидуальном состоянии.
R—COOH + 0-=C=N—R' —►
—> R_СО-О—CO—NH—R' —► R—CONH—R' + C02
(110)
При проведении реакции с N-защищенными аминокислотами
рацемизации не наблюдалось и выходы оказывались достаточно
высокими. В то же время в случае N-защищенных пептидов (со
свободной карбоксильной группой) следует ожидать
значительной рацемизации, поскольку реакция протекает через стадию
образования смешанного ангидрида; соответствующие
экспериментальные данные до настоящего времени отсутствуют.
Реакция с N-защищенными оксиаминокислотами (со свободной гид-
В. Синтез пептидов путем активирования аминогруппы 183
роксильной группой) приводит в большинстве случаев к
образованию уретанов (111) [2592].
СН2—ОН R
X—NH—CH—СООН+ 0=C=N—CH—COOR' -->
R
СН2—О—СО—NH—СН—COOR' (111)
X—NH—СН—СООН
Производные аминокислот, содержащие амидную группировку,
например N-защищенные глутамин и аспарагин, реагируют с
эфирами изоциановой кислоты, образуя производные мочевины
(112) [2592]:
(СН2)Л—CONH2 R
X—NH—СН—СООН + 0=C=N—CH—COOR'
О R
(СН2)Л—СО—NH—С—NH—CH— COOR' (112)
X—NH—СН—СООН
При взаимодействии N-защищенных аминокислот с диэфирами
N-карбонилдиаминодикарбоновых кислот, образующихся из
соответствующих диэфиров глутаминовой или аспарагиновой
кислоты, получены эфиры N, N'-карбонилдиаминокислот [2592] как
результат диспропорционирования промежуточно образующихся
смешанных ангидридов. Изоцианатный метод не применим к
эфирам пептидов; в этом случае первоначально образующиеся
N-карбонильные производные претерпевают циклизацию в ги-
дантоины (113) [823]:
R R HN СН—R
0=C=N—CH—CO—NH—CH—COOR' —у 0=С С=0 (113)
R—CH—COOR'
Лоссе и Веддиге [1461, 1462] синтезировали ряд пептидов,
использовав для этой цели эфиры изотиоциановой кислоты
вместо соответствующих эфиров изоциановой кислоты (109). Такие
эфиры они получили действием сероуглерода на эфиры
аминокислот. Реакцию полученных эфиров с N-защищенными
аминокислотами обычно осуществляют в отсутствие растворителя при
150-160°.

184
///. Образование пептидной связи
2. ФОСФОРАЗО-МЕТОД
Фосфоразосоединения (114) были впервые получены из ани
лина и треххлористого фосфора. Изучение строения этих соеди
нений привело к выводу, что они обычно существуют в бимоле
кулярном состоянии (П5) [817, 849]:
R
N=P— NH
(П4)
<
"Чч
NH
\
P—NH—R
R—N
/
\
P=N—R
(115)
Реакция фосфоразопроизводных эфиров аминокислот с 4 моля
ми N-защищенной аминокислоты приводит к образованию
соответствующего пептида (116):
R
ROOC—СН—NH
R
R
P—NH—CH—COOR
/
4Х—NH—СН—СООН + ROOC—CH—N
\
R
R
I
P=N—CH—COOR
I
R
R
—> 4Х—NH—CH—CONH—CH—COOR + [РН02]х
(116)
Пептидный синтез в этом случае осуществляют следующим
образом. Эфир аминокислоты (или его хлоргидрат) растворяют в
пиридине и затем добавляют треххлористый фосфор для
образования соответствующего фосфоразосоединения. Последнее без
выделения вводят в реакцию с N-защищенной аминокислотой и
для обеспечения полноты превращения реакционную смесь
выдерживают при комнатной температуре [818, 978] или, чаще,
нагревают в течение нескольких часов при 80—100° [815, 849]. По
данным Гольдшмидта [814], применение чистого треххлористого
фосфора и абсолютное отсутствие влаги являются важными
предпосылками для успешного использования этого метода
конденсации. Вюнш отмечал (ср. [814]), что образующиеся в
процессе реакции фосфины могут вызывать осложнения при
последующем каталитическом гидрогенолизе. Ряд исследователей
провели сравнение выходов при синтезе пептидов с помощью.
В, Синтез пептидов путем активирования аминогруппы
185
различных методов, в том числе и фосфоразо-метода, и нашли,
что в последнем случае выходы продуктов конденсации более
низкие [979, 1246]. Пространственный эффект тритильной
группы оказывает определяющее влияние на ход реакции
конденсации даже и в случае активирования аминогруппы [2203]; однако
при синтезе Cbo-Val-Val-OEt был получен выход 85—90%,
несмотря на то что производные валина также являются
пространственно экранированными [2593]. Аминокислоты,
содержащие вторичную аминогруппу, также реагируют с треххлорисгым
фосфором. В данном случае Вюнш [2592] предполагает, по
крайней мере для пролина, образование в качестве промежуточного
соединения соответствующего диамида хлорфосфористой
кислоты (117):
COOR
ОО R
(117)
Конденсация фосфоразосоединений с оксиаминокислотами (со
свободной гидроксильной группой) сопровождается
образованием побочных продуктов [2592, 2637]; напротив, с О-защищен-
ными производными никаких побочных реакций не наблюдалось
[2596]. Отмечено, что синтезы пептидов, содержащих остаток
тирозина, также протекают без каких-либо осложнений [820].
Фосфоразо-метод можно использовать и при синтезе пептидов,
нитроаргинина, однако в этом случае выходы низкие [803, 2593],.
Вопрос о рацемизации при пептидном синтезе с
использованием фосфоразо-метода до настоящего времени окончательно
не выяснен. Так, по данным Гольдшмидта и сотр. [816, 818, 821],
при конденсации дипептидов (со свободной карбоксильной
группой) с эфирами аминокислот рацемизации не происходит. С
другой стороны, Грассманн и сотр. [852] показали, что в случае
трипептидов возможна рацемизация, которая, по их мнению,
связана с промежуточным образованием смешанного ангидрида
(118).
R
I
X—NH—СН—С
R
\
О
О
NH—CH—COOR
\NH—CH—COOR
(118)
R

186
///. Образование пептидной связи
Зюс [2237] описал модификацию рассматриваемого метода,
согласно которой пептидный синтез осуществляют путем
добавления треххлористого фосфора к смеси N-защищенной
аминокислоты и эфира аминокислоты в бензоле. Вероятно, в данном
случае конденсация протекает через соответствующее фосфор-
азосоединение или смешанный ангидрид; образование хлоран-
гидрида в качестве промежуточного соединения маловероятно.
Гольдшмидт и сотр., а также Грассманн и Вюнш
систематически исследовали возможности синтеза пептидов с помощью
фосфоразо-метода, однако этот метод нашел применение лишь
для получения пептидов некоторых аминокислот с
использованием особых защитных групп, эфиров и т. п. [435, 978, 979, 2203,
2496]. Фосфоразо-метод применяли для синтеза природных
пептидов лишь в случае глутагиона [815] и окситоцина [1854].
3. МЕТОД С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭФИРОВ
ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ
Все методы, в которых в качестве конденсирующих средств
используют производные треххлористого фосфора, можно
рассматривать как модификации фосфоразо-метода.
а. Этилдихлорфосфит
Синтез пептидов на основе применения этилдихлорфосфита
во многих отношениях аналогичен фосфоразо-методу.
Гольдшмидт и Обермейер [819] предполагают, что в этом случае
реакция протекает с элиминированием спирта от первоначально
образующегося диамида этилфосфористой кислоты (119) с
последующей перегруппировкой в фосфоразосоединение:
R
NH—СН—COOR
2с2Н5-0-Р< -2С2н5он
XNH—CH—COOR
R
>
R
N—СН—COOR
XNH—СН—COOR
(119)
R
_2
Янг и сотр. [2611] отмечали, что образование диамида (119)
происходит в том случае, если компоненты вводят в реакцию
в молярном соотношении 2:1. В то же время при соотношении
реагентов 1 : 1, как правило, образуется соответствующий имид
(120). Хотя выходы при этом относительно низкие, однако по
сравнению с другими методами их можно считать
удовлетворительными. Более высокие выходы получаются в том случае,
когда этилдихлорфосфит используют как реагент для образования
В. Синтез пептидов путем активирования аминогруппы
187
соответствующего ангидрида (121):
R
CH„0-P=N—СН—COOR
2l '5
(120)
R
X—NH—CH—С
^
О
о
о
/Р-0-С2Н5
X—NH—СН—С
R
(121)
\о
В случае каждого из рассмотренных методов реакция
протекает через стадию образования промежуточных соединений
установленного строения. Имеется еще третий метод, обычно
называемый «стандартным»; согласно этому методу,
этилдихлорфосфит прибавляют в присутствии триэтиламина к раствору
смеси N-защищенной аминокислоты и эфира аминокислоты в
диэтилфосфите. По этому способу получаются наиболее
высокие выходы.
б. Диэтилхлорфосфит
По данным Андерсона и сотр. [46, 52], вместо треххлористого
фосфора в пептидном синтезе можно использовать
диэтилхлорфосфит. Некоторые амиды диэтилфосфористой кислоты (122),
полученные из эфиров аминокислот, представляют собой
достаточно устойчивые соединения, способные перегоняться без
разложения.
R
X—NH—СН—СООН +
СН,—О
2"5
R
P_NH—CH—COOR
СН.—О
2"5
(122)
R
R
X—NH—СН—СО—NH—СН—COOR + (С2Н50)2 Р—ОН
Реакцию конденсации в этом случае обычно осуществляют
путем выдерживания компонентов при комнатной температуре или
при их кипячении; наиболее подходящими растворителями
являются толуол, бензол, хлороформ и бензонитрил. Менее
пригодны тетрагидрофуран и этилацетат. Следует отметить также,
что удалось получить фосфитамиды эфиров дипептидов.
Диэтилхлорфосфит можно использовать и для активирования
карбоксильной группы путем образования соответствующего

188 ///. Образование пептидной связи
смешанного ангидрида (123) [53].
R
I ,0
X—NH—СН—ОУ
(С2Н50)2Р/
(123)
При получении ангидрида рекомендуется использовать в
качестве растворителя бензол или толуол. Реакцию проводят при
комнатной температуре, и для ее завершения необходимо
кратковременное нагревание раствора при 100°. Буассона и сотр.
[296] применили диэтилхлорфосфитный метод для синтеза ди-
пептидов ряда окситоцина. Они использовали «амидную»
модификацию этого метода или же «стандартную» методику,
состоящую во взаимодействии диэтилхлорфосфита в пиридине со
смесью ациламинокислоты и эфира аминокислоты.
В ряде работ предлагали использовать для синтеза пептидов
более устойчивый и сравнительно легко доступный о-фенилен-
хлорфосфцт [46, 53, 1247, 1354, 1863, 1890], а также этиленхлор-
фосфит [1863, 2611]. Оба реагента были применены вместо
диэтилхлорфосфита в диэтилфосфите в качестве растворителя.
Если растворителем служит триэтилфосфит, то добавлять
третичное основание не обязательно, поскольку триэтилфосфит сам
по себе способен связывать галогеноводород (124):
(С2Н50)3Р + НС1 —► (С2Н50)2Р—ОН + С2Н5С! (124)
Рёшке и сотр. [1863] отмечают, что более высокие выходы
получаются при использовании о-фениленхлорфосфита.
в. Тетраэтилпирофосфит
Метод с использованием тетраэтилпирофосфита является
единственным вариантом фосфоразо-метода, который довольно
часто применялся для синтеза природных полипептидов [296,
642, 643, 806, 1057, 1190, 1191, 1802, 1807, 1854, 1863]. По данным
Мак-Л арена [1488], этот конденсирующий агент лучше всего
получать путем взаимодействия диэтилхлорфосфита с диэтил-
фосфитом в бензоле в присутствии триэтиламина. Синтез
пептидов с применением тетраэтилпирофосфита в его «амидном» или
«ангидридном» варианте [45] включает промежуточное
образование того же самого амида диэтилхлорфосфита или
соответствующего смешанного ангидрида, как и в случае диэтилхлор-
В. Синтез пептидов путем активирования аминогруппы 189
фосфитного метода (125).
R
С2Н5-Оч ,ОС2Нб +X~NH СН С00Н> (123) + (С2Н50)2РОН
I
О
| « (125)
С^-О7 ЧОС2Н5 „-+HaN-CH-COOR ^ (122) + (СаН50)а РОИ
Можно использовать и «стандартный» вариант метода [45, 48],
заключающийся в добавлении тетраэтилпирофосфита к смеси
карбоксильного и амннокомпонентов. Если в качестве
карбоксильного компонента применять N-защищенные аминокислоты,
то рацемизации не наблюдается. В то же время при
конденсации N-защищенных пептидов с эфирами аминокислот на основе
использования «амидного» или «стандартного» варианта
метода отмечалась слабо выраженная склонность к рацемизации.
Опасность рацемизации значительно выше при использовании
тетраэтилпирофосфитного метода в его ангидридном варианте,
особенно в том случае, когда вместо свободного эфира
аминокислоты в реакцию вводят соответствующий хлоргидрат и три-
этиламин. В качестве растворителя обычно применяют диэтил-
фосфит [45, 1745], пиридин [1489] или диметоксиэтан [48].
Реакцию конденсации обычно проводят с большим избытком (50—
100%) тетраэтилпирофосфита [45, 806, 1190], и для ее
завершения смесь нагревают до 80—100°. При синтезе с помощью этого
метода аргининсодержащих пептидов для защиты гуанидиновой
группировки вполне достаточно солеобразования [42, 806].
Синтез пептидов на основе тетраэтилпирофосфитного метода
протекает более гладко в присутствии имидазола [50].
Райдон [1885], а также Крофтс и сотр. [542] предложили
использовать вместо тетраэтилпирофосфита более доступный
ди-о-фениленпирофосфит; последний можно легко синтезировать
из пирокатехина и треххлористого фосфора [541]. Реакции
конденсации, как и в случае применения тетраэтилпирофосфита,
обычно проводят в пиридине, следуя «стандартной» методике.
Стерически однородные продукты реакции получаются лишь
при использовании в качестве карбоксильного компонента
N-защищенных аминокислот. Гидроксильная группа тирозина
должна быть предварительно защищена. Описано также
применение диэтилэтиленпирофосфита [49].
Китаока и сотр. [1250] применили тетраэтилпирофосфит для
поликонденсации трипептидов; Фуруяма и сотр. [778]
использовали для этой же цели ди-о-фениленпирофосфит. Синтез ряда

190 ///. Образование пептидной связи
циклических пептидов с помощью тетраэтилпирофосфита и ди-
этилхлорфосфита был описан Роте и сотр. [1872].
4. МЕТОД С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭФИРОВ
МЫШЬЯКОВИСТОЙ КИСЛОТЫ
Применение диэтилхлорарсенита для синтеза пептидов
впервые предложено Воганом [2361]. Эти синтезы осуществляют как
«амидным», так и «ангидридным» методом. Большая
стабильность и относительная доступность указанного
конденсирующего агента являются преимуществом данного метода по
сравнению с диэтилхлорфосфитным методом.
5. ФОСФОРНЫЙ АНГИДРИД
Реакционноспособным промежуточно образующимся
соединением при активировании аминогруппы с помощью фосфорного
ангидрида [691, 996, 1959] является, по-видимому, этиловый
эфир моноамида фосфорной кислоты [1959]. Вероятно, он
образуется в результате взаимодействия фосфорного ангидрида с
диэтилфосфитом, используемым в качестве растворителя;
очевидно, промежуточным продуктом этой реакции является
этиловый эфир метафосфорной кислоты. При проведении пептидного
синтеза смесь пятиокиси фосфора, карбоксильного и аминоком-
понентов в диэтилфосфите нагревают в течение 3 час при 100°
в присутствии третичного основания [691, 1959]; можно также
вначале осуществить только реакцию активации аминокомпо-
нента и затем добавить карбоксильный компонент [1959].
Рацемизацию можно ожидать в том случае, когда карбоксильный
компонент представляет собой N-защищенный пептид [691].
IV. Аминокислоты
А. МОНОАМИНОМОНОКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
1, а-АМИНОКИСЛОТЫ
В литературе были неоднократно описаны пептиды,
содержащие глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин или фенилала-
нин, а также пептиды, построенные из остатков только одной из
этих аминокислот. На простых пептидах такого типа изучались
потенциальные возможности новых защитных групп и методов
создания пептидной связи, вопросы оптического вращения и
рацемизации, а также специфичность различных ферментов.
Синтез таких пептидов не требует каких-либо специальных
препаративных методов, поэтому в настоящей главе не дается
детального анализа имеющихся литературных данных и основное
внимание будет уделено некоторым наиболее типичным
подходам.
сс-Аминомасляная кислота и фенилглицин обнаружены в
пептидных антибиотиках лишь несколько лет назад. Известно очень
ограниченное число пептидов, содержащих эти аминокислоты.
(Обзор по пептидам, содержащим «неприродные»
аминокислоты, см. [1851а].)
а. Глицин и аланин
Цан и сотр. [1946, 2618, 2626, 2629, 2636, 2637] и Шнабель
[1938—1940] синтезировали пептиды, содержащие глицин и
аланин, и использовали их для получения рентгенографических и
ИК-спектральных данных в работах по химии фиброина шелка
(ср. [1472, 2176, 2675]). Для получения стерически однородных
веществ некоторые из соединений DL-ряда подвергали
разделению на оптические антиподы. В этих синтезах применяли пре-
-имущественно азидный метод. В качестве защитных групп
использовали карбобензоксигруппу и бензиловые эфиры (1).
H-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-OH (DL, DL, DL) [1938, 2636J
H-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-OH (L, L, L) [1946]
H-Gly-Ala-Gly-Tyr-Gly-Ala-OH (DL, L, DL) [1938]
H-Ser-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly-OH (DL, DL, DL) [1939]
H-Ala-G!y-Gly-Ser-Ala-Gly-OH (DL, DL. DL) [1939]
H-Ser-Gly-A!a-Gly-Ala-Gly-Tyr-OH (L, L, L, L) [1940]
H-Gly-Val-Gfy-Ala-Gly-Tyr-OH (L, L, L) [2626]
H-G!y-Arg-Gly-Ala-G!y-OH (L, L) [2618]
(1)

192 /V. Аминокислоты
Работы Марша и сотр. [1506] показали, что данные рентгено-
структурного анализа кристаллических участков фиброина
шелка Batnbyx mori лучше всего согласуются с последовательностью
H-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-OH или X-Gly-X-Gly-X-Gly (X —
любая аминокислота, за исключением пролина). Очень близки
рентгенограммы и ИК-спектры р-пол и-l-аланина и фиброина
шелковичного червя. Выделение ди-, три- и тетрааланииов из
гидролизатов фиброина шелковичного червя (аминокислотный
состав: 45% аланина, 25% глицина) говорит о существенном
концентрировании остатков аланина. Цан и Майсснер [2629]
синтезировали в качестве модельных соединений тетра-, пента-
и гекса-ь-аланил-ь-аланины. Диаграмма Дебая
микрокристаллического порошка пентапептида имеет почти ту же систему
отражений, что и диаграмма порошка фиброина шелковичного
червя; в случае же гексапептида наблюдается практически
количественное совпадение. Сэвидж [1912] синтезировал СЬо-ь-
Рго-(-ь-Ala)4-L-Ala-OBzl как модельное соединение для рент-
геноструктурного изучения фибриллярных белков. Аланинсо-
держащие пептиды изучали в -связи с синтезом фрагментов
рибонуклеазы [1499а, 1829а] и пептидов стенок бактериальных
клеток [2286а].
Эрлангер и Бранд [683] и Бранд и сотр. [334, 336] для
синтеза ди-, три-, тетра-, пента- и гексапептидов d- и l-аланина и
ди- и трипептидов глицина и d(l)-аланина предпочли азидный
метод. Соединения, полученные таким образом, применяли для
сравнения величин удельных вращений и для накопления
информации по «вращениям отдельных остатков» [332].
б. Валин
Пептиды, содержащие валин, представляют интерес с двух
точек зрения. Во-первых, из-за пространственных препятствий
некоторые реакции (образование пептидной связи, щелочной
гидролиз и гидразинолиз) затруднены в случае пептидов с
С-концевым валином; во-вгорых, было проведено
систематическое изучение влияния валинсодержащих пептидов на рост
бактерий.
Все четыре возможных изомера дипептида валина получены
Хинманом и сотр. [1009], исходя из хлорангидрида карбобенз-
оксивалина. Позднее Шэнкман и Шво [2055] синтезировали
восемь оптически активных трипептидов валина. Они
использовали фталильный остаток для защиты аминогруппы и N, N'-ди-
циклогексилкарбодиимид—как реагент для пептидного
синтеза. В качестве побочного продукта реакции с выходом 20%
выделена фталилвалил-N, N'-дициклогексил мочевина.
Кислотный гидролиз Phth-Val-Val-Val-OMe дал очень низкий выход
А. Моноаминпмонокарбоновые кислоты 193
свободного пептида. Поэтому сначала отщепляли фталильную
группу действием гидразннгидрата в метаноле в течение 19 час
при 29°. Хлоргидрат метилового эфира трипептида затем омы-
ляли 0,5 н. едким кали (75 мин, 37°). Щелочной гидролиз
пептидов с С-концевым валином и лейцином протекает очень
медленно [1009, 2052]. Вейганд и сотр. ([2477], ср. [1777])
использовали синтез пространственно затрудненного TFA-L-Val-ь- Val-
ОМс для изучения степени рацемизации в случае различных
методов синтеза пептидов, причем степень рацемизации
определяли с помощью газовой хроматографии (см. главу IX, А, 1, в).
Действие г- валина, изомерных валилвалинов, валилвалил-
валина и некоторых соответствующих фталильпых производных
и хлоргидратов эфиров пептидов на рост бактерий изучали на
различных штаммах. В параллельных опытах исследовали ди-,
три- и тетрапептнды l-лейцина. Оказалось, что различные
культуры используют для роста разные соединения. Действие
H-L-Val -L- Val-L-Val-OH приблизительно эквивалентно
содержанию валина [2053]. H-L-VaI-D>Val-~-Val-OH оказался
специфическим ингибитором (IDyo = 20—30 у/мл) для Lactobacillus plan-
tarum и Pedlococcus cerevisiae [2050, 2054]; некоторые пептиды
способны снижать его ингибирующее действие [2051]. Другие
возможные стереоизомеры дивал ил валина проявляли
активность только при очень больших концентрациях либо вообще
были неактивны. Из восьми возможных l, l, D-трипептидов,
построенных из остатков валина и (или) лейцина, только H-l-
Val-L-Val-Dr^eit-OH обладал значительным ингибирующим
действием [2052]. Шэнкман и сотр. [2050, 2054а] для изучения
действия пептидов на бактерии и корреляции бактериостатической
активности со структурой, аминокислотным составом и
конфигурацией пептидов синтезировали другие ди- и трипептиды,
содержащие остатки разных аминокислот. (О действии пептидов
на рост бактерий см. также работы Кихары и сотр. [1229, 1230]
и Флорсхейма и сотр. [731], а также главу во втором томе
настоящей книги, посвященную стрептогеиинактивным пептидам.)
в. Лейцин и изолейцин
Лейцйнсодержащие пептиды описаны различными авторами
[131, 1957, 2126]; с помощью этих соединений изучали
специфичность лейцинаминопептидазы [198—200, 1748, 2144, 2151, 2153].
Интересно отметить, что D-лейцин входит в состав этамицина,
эсперина и споридесмолида I.
Изолейцин встречается в биологически активных
полипептидах довольно редко. Его содержат только Пеи5-ангиотензины
I и II, эледоизин, окситоцин и бацитрацин. Следует отметить, что
при получении промежуточных веществ в синтезе окситоцина
13 Пептиды

194 IV. Аминокислоты
сравнительно часто применяется тозил-ь-изолейцин [225, 272,
1184, 1854]. Однако преимущественно в качестве исходных
веществ используют карбобензокси-ь-изолейцин [1133] и хлор-
гидрат метилового эфира ь-изолейцина [296].
D-Аллоизолейцин был обнаружен в актипомицинах. В ходе
полного синтеза актиномнцина получен ряд пептидов,
содержащих D-аллоизолейцин [381, 382, 399, 1319]. D-Аллоизолейцин
входит также в состав микозида С из Mycobacterium avium и ми-
козида J2 из Mycobacterium paratuberculosis [1087]. Виниц и сотр.
[2567] н Ицумия и сотр. [1124] синтезировали пептиды с карбо-
бензокси- L-аллонзолейцином и D-аллоизолейцином.
г. Фенилаланин
Синтез пептидов, содержащих фенилаланин, не представляет
особых трудностей (см., например, [774, 775, 1114, 2368]).
Фенилаланин наряду с глицином и аланином является именно той
стандартной аминокислотой, на которой проверяли новые
защитные группы, методы синтеза пептидов и степень
рацемизации. С этой целью часто используют Cbo-Gly-L-Phe-Gly-OEt (см.
главу X, А, 1, б). Фенилаланинсодержащие пептиды также
неоднократно синтезировали для изучения специфического
расщепления амидной связи фенилаланил—аминоацил химотрип-
сином. Фенилаланин очень часто встречается в природных
биологически активных полипептидах. Интересно, что D-изомер
также входит в состав многих пептидных антибиотиков. Пептиды,
содержащие один остаток фенилаланнна, поглощают в
ультрафиолетовой области с 8=187; это иногда облегчает
определение молекулярного веса пептидов [2389, 2393].
д. а-Аминомасляная кислота
а-Аминомасляная кислота найдена в животных и
растительных тканях и в нормальной моче человека. До сих пор нет
доказательств наличия этой аминокислоты в белках. d-oc-Амино-
масляная кислота, однако, содержится в пептидных
антибиотиках— факторе S стафиломицина и остреогрицине. Ицумия и
сотр. [1124—1127], исходя из карбобензокси-ь-ос-аминомасляной
кислоты и применяя метод смешанных ангидридов,
синтезировали H-L-Abu-L-Tyr-OEt-HCl и H-L-Abu-L-Lys- OMe-2HCl, a
также хлоргидраты соответствующих амидов (ср. [1114]). Лоссе
[1452] описал метод разделения рацемической смеси H-Gly-DL-
Abu-OBzl через диастереоизомерные кислые дибензоил-о-тартра-
ты. Ряд исследователей синтезировали аналоги биологически
активных пептидов, содержащие остаток а-аминомасляной
кислоты [630а, 1029а, 1904в].
А. Моноаминомонокарбоновые кислоты 195
е. С-Фенилглицин
С-Фенилглицин содержится в некоторых гетеромерных ге-
теродетных циклических пептидных антибиотиках, например в
остреогрицине и факторе S стафиломицина. Cbo-DL-C-Ph • Gly-
Gly-OEt и Cbo-Gly-DL-C-Ph-Gly-OMe(-OEt) синтезированы изо-
цианатным методом [823] и с помощью фенилдихлорфосфита
[819]. Пептиды с N-концевым остатком DL-C-фенилглицина
получены также из N-карбоксиангндрида DL-фенилглицина по
методу Бэйли, модифицированному Лангенбеком и Крессе
[1326]. Н
2. Са-ЗАМЕЩЕННЫЕ а-АМИНОКИСЛОТЫ
Са-3амещенные аминокислоты (2) не обнаружены в
биологически активных полипептидах. а-Окси-а-аминокислоты (2)
(Х = ОН) содержатся в родственных пептидам природных
соединениях, например в алкалоидах спорыньи, цефалоспорине, лико-
маразмине и др. (ср. [2080]). а-Аминоизомасляная кислота (2)
(Х = СН3, а-метилаланин) найдена в гидролизатах белков и в
одном антибиотике (ср. [1367]).
R
H2N—С—СООМ
X
(2)
(Х=ОН или СН3)
а. Аминокислоты с функциональными (^-заместителями
Проблему введения дополнительной функциональной
группировки в ot-положение аминокислот наиболее интенсивно
изучали Шемякин и сотр. [59, 2079—2081, 2089]. В оксазолонах,
получаемых из ацил аминокислот, легко протекает замещение
атома водорода при О-атоме на галоген (3):
R H R С!
1 с от с cf
R'—CO—NH^CH—COOH —►
N
1 -> I I (3)
\\ / NO
R'
R'
Последующая реакция с водой, спиртами, меркаптанами или
аминами приводит к обмену атома галогена и расщеплению
13*

196 /V. Аминокислоты
оксазолонового кольца (4):
R С!
С С
I I
! I
V О
(Х=ОН, О—R, S—R, NH—R)
В определенных условиях удается разделить стадии введения
а-заместителя и раскрытия кольца. Так, эфиры О-окси-Ы-ацил-
аминокислот получаются при последовательной обработке
спиртом и водой, а Са-алкокси-Ы-ациламинокислоты — при реакции
с водой и последующей обработке спиртом. Расщепление
оксазолонового кольца аминокислотами приводит к пептидам. Тет-
раацетат свинца вводит ацетоксигруппу не только в оксазолоны;
действуя этим реагентом, можно также непосредственно
замещать атом водорода в метиленовой группе фенилового эфира
бензоилглицина, не прибегая к получению оксазолона. Попытки
провести аналогичную реакцию с фталил- и карбобензоксигли-
цином к успеху не привели [2079].
Синтез пептидов осуществляли методом активированных
эфиров; последние были получены при раскрытии
оксазолонового кольца соответствующим спиртом [2080]. Применяли также
азидный [59] и карбодиимидный [59] методы. Щелочной
гидролиз сложных эфиров и каталитический гидрогенолиз бензиловых
эфиров приводили к N-защищенным свободным кислотам [59,
2080]. При всех этих реакциях образуются только рацемические
соединения. В некоторых случаях диастереомеры разделяли
фракционной кристаллизацией [59].
б. Аминокислоты с О-алкильными заместителями
Из О-алкилированных аминокислот наиболее важной
является сс-аминоизомасляная кислота. Пептиды, содержащие С-
концевой остаток а-аминоизомасляной кислоты, впервые были
синтезированы Бергманном и сотр. ([200], ср. [196]), исходя из
этилового эфира а-аминоизомасляной кислоты. Для синтеза се-
аминоизобутирилпептидов применяли соответствующее карбо-
бензоксипроизводное. В обоих случаях активирование
карбоксильной группы осуществляли хлораигидридным методом.
Недавно Леплэви и сотр. [1367] вновь обратились к изучению
этой интересной, в высшей степени пространственно
затрудненной аминокислоты. В противоположность данным Бергманна и
R
£Ы» R'—СО—NH—С—СО—X
(4)
X
А. Моноаминомонокарбоновые кислоты 197
сотр. [200] им не удалось получить хлорангпдрид карбобензокси-
се-аминоизомасляной кислоты. Даже в очень мягких условиях
всегда происходила циклизация в N-карбоксиангидрид. Фауст и
Ланге [710] показали, что хлорангидрид устойчив только при
температуре ниже —30°. Хлорангидридный метод можно
применять с успехом в том случае, если в качестве N-защитной
группы взят тозильный остаток. Для синтеза пептидов, содержащих
остаток а-аминоизомасляной кислоты, очень полезным оказался
метод смешанных ангидридов с пивалиновой кислотой.
Метиловый эфир тозилтри-се-аминоизобутирил-ос-аминоизомасляной
кислоты [1367] синтезирован оксазолоновым методом.
Фауст и Лаиге [710] изучили условия, необходимые для
синтеза аминоацил-а-аминоизомасляных кислот и а-аминоизо-
бутириламинокислоты. Интересно, что пространственные
препятствия играют существенную роль при ацилировании аминоизо-
масляной кислоты, но практически не влияют на реакцию аци-
лирования аминоизомасляной кислотой. В случае ацилирования
эфиров последней удовлетворительные результаты были
получены при применении карбодиимидного и фосфороксихлорид
ного методов. Попытки получить гидразид из метилового,
этилового или беизилового эфиров карбобензокси-ос-аминоизо-
масляной кислоты к успеху не привели, поэтому синтез а-амино-
изобутирилпептидов азидным методом осуществить не удалось.
Описаны также другие О-алкиламинокислоты: хлоргидрат
се-метил-DL-цистеина и смесь рацематов а, ос'-диметилцистина
(Степлтон и Свен [2191]); а-метил-оь-цистин (Арнстейн [72]);
а-алкилсерины (Отани и Виниц [1668] и Мейер [1529]); а-метил-
фенилаланнн и а-метилтирозин (Алмонд и сотр. [31]).
3. N-МЕТИЛАМИНОКИСЛОТЫ
До настоящего времени N-метиламинокислоты не найдены
в составе пептидных гормонов и белков. Они, однако, имеют
большое значение в изучении многих антибиотиков пептидной
природы. Систематическое исследование синтеза пептидов,
содержащих остатки N-метиламинокислот, не проводилось. Тем
не менее получено несколько пептидов с N-метиламинокисло-
тами, главным образом с N-метилглицином (саркознном).
Такие пептиды применялись для изучения специфичности и
механизма действия различных протеаз (см., например, [207, 1114,
2146, 2606]) и ряда вопросов, связанных с вторичной структурой
и ее влиянием на биологическую активность. Эти же причины
побудили синтезировать ряд аналогов биологически активных
пептидов с N-метиламинокислотами [469, 1079, 1160, 1525].
N-Метиламинокислоты обычно получают по методу Фишера
И сотр. [718, 720]. Тозиламинокислоты метилируют йодистым ме-

jo» IV. Аминокислоты
тилом или диметилсульфатом и затем удаляют тозильную
группу [627, 1109, 1111, 1160, 1367]. Отщепление тозильной
группы требует очень жестких условий реакции. Поэтому Квитт
и сотр. [1778а, 1779] предложили метилировать N-бензиламино-
кислоты формальдегидом и муравьиной кислотой с
последующим восстановлением борогидридом натрия. Удаление бензиль-
ной защиты каталитическим гидрогенолизом приводит с
хорошим выходом к свободным N-метиламинокислотам. Иногда
замещение второго атома водорода аминогруппы можно опустить
и восстанавливать непосредственно основания Шиффа,
полученные из эфира аминокислоты и формальдегида. Необходимым
условием в этом случае является возможность препаративного
разделения смеси N-метиламинокислоты и N, N-диметиламино-
кислоты, получающейся в результате гидролиза
соответствующих сложных эфиров, поскольку при реакции всегда частично
образуется и диметилпроизводное [1079]. Известен также метод,
основанный на реакции метиламина с а-галогенокислотами [23,
1110—1112, 1118]. Этот метод нашел лишь ограниченное
применение, так как оптически активные а-галогенокислоты весьма
труднодоступны; кроме того, в процессе аминирования
происходит вальденовское обращение, сопровождающееся частичной
рацемизацией. (См. также [1730] о различии хроматографиче-
ского поведения аминокислот и их N-метильных производных.)
Для защиты аминогруппы в N-метил аминокислотах в
пептидном синтезе применяли почти исключительно карбобензокси-
группу [675, 1079]. Карбобензокси-Ы-метил аминокислоты в
отличие от соответствующих дезметильных производных
кристаллизуются с трудом [675]. Недавно описаны /г-нитрокарбобензо-
кси-Ы-метиламинокислоты [2087]. К этим соединениям
применимы обычные методы синтеза пептидов [1079, 1114] и удаления
защитных групп каталитическим гидрогенолизом [1079, 1114,
1525] или бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте
[469, 675, 1079]. Особый интерес представляет предложенное
Квиттом и сотр. [17796] блокирование вторичной аминогруппы
нитрозированием. N-Нитрозопроизводные получают обработкой
N-метиламинокислот изоамилнитритом. Защитная группа легко
удаляется действием хлористого водорода в бензоле при 10°.
Отрицательным качеством Ы-нитрозо-Ы-метиламинокислот
является их склонность к рацемизации в ходе пептидного синтеза.
В качестве карбоксил защитных группировок для
N-метиламинокислот описаны метиловые и этиловые [1160], трет-бутило-
вые [1079] и бензиловые [776] эфиры. Для этерификации
требуются довольно жесткие условия, особенно в случае
N-метиламинокислот с разветвленной боковой цепью. Применяли также
амиды. Последние получали методом смешанных ангидридов
из карбобензоксипроизводных и аммиака с последующим уда-
А. Моноаминомонокарбоновые кислоты 199
леннем защитной группы [469, 1525]. Для синтеза пептидов
использовали ft-нитрофениловые эфиры [1131], смешанные
ангидриды [469, 1114, 1525], карбодиимидный [1079], азидный [776] и
хлорангидридный [183, 1160, 1367, 1840] методы. Последний
оказался очень полезным при синтезе пептидов с пространственно
затрудненными N-метиламинокислотами [208, 1367]. Ацилнрова-
нпе вторичной аминогруппы обычно протекает труднее, чем аци-
лирование первичной аминогруппы [1131]. Пептиды,
содержащие остатки N-метиламинокислот, кристаллизуются с трудом.
4. «-АМИНОКИСЛОТЫ
а. р-Аланин
р-Аланин является составной частью карнозина (р-аланил-
L-гистидина), ансерина (р-аланил-1 -метил-l-гистидина), офи-
дина (р-аланил-2-метил-ь-гистидина), пантотеновой кислоты
(а, у-диокси-р, р-диметилбутирил-р-аланина) и кофермента А.
Эти соединения, а также ряд других р-аланинсодержащих
пептидов получены с помощью азида карбобензокси-р-аланина [135,
5-аланина [1665, 2339] и п~
97]. Бэддили и Мэтиас [82]
935а, 2119], хлорангидрида фталил-
нитрофенилового эфира последнего
синтезировали ряд производных пантотеновой кислоты для
испытания их в качестве возможных предшественников
кофермента А в микроорганизмах. Они получили пептиды
пантотеновой кислоты с глицином, DL-аланином, р-аланином, DL-серином
и ь-глутаминовой кислотой, а также соответствующие
производные р-аланина. Хансон и Смит [935] и Адаме и сотр. [20]
использовали сравнительно простые р-аланинсодержащие
пептиды, синтезированные хлор ангидридным или азидным
методом, для изучения специфичности пептидаз. По данным Рида
и Маркварда [1816], р-аланилиептиды можно легко получить
пиразолидным методом. Именно таким методом был
синтезирован метиловый эфир карбобензоксипента-р-аланил-р-аланина.
Для синтеза р-аланинсодержащих пептидов с успехом можно
применять также изоцианатный метод [1931]. Биркхофер и Харт-
виг [244] описали пептиды, содержащие остатки р-аланина и
других аминокислот. Карбобензокси-р-аланил-р-аланин при
обработке основаниями претерпевает такую же перегруппировку,
что и пептиды ос-аминокислот, образуя карбокси-6ш>р-аланин.
Аонума и сотр. [60] с помощью азидного метода синтезировали
различные пептиды, содержащие остаток р-аланина.
Исследования японских авторов показали, что Cbo-p-Ala-p-Ala-NH2, Cbo-
P-Ala-p-Ala-p-AIa-NH2 и Cbo-p-Ala-p-Ala-L-His-NH2 обладают
способностью стимулировать сокращение матки.

200 IV. Аминокислоты
0. у-Аминомасляная кислота
В свободном виде у-аминомасляиая кислота обнаружена в
клетках мозга и в растительных тканях. Она не входит в состав
белков. Эванс и Ирреверре [699] описали синтез Н-у-АЬи-у-АЬи-
ОН методом смешанных ангидридов, причем исходными
веществами служили карбобензокси-у-амипомасляная кислота и
бензпловый эфир у"аминоМаслянои кислоты. Ногучп и сотр.
[1627] применяли в синтезе пептидов фталил-у-аминомасляную
кислоту. Phth-y-Abu-Y-Abu-OEt можно гидролизовать 2 н. серной
кислотой в ледяной уксусной, кислоте в течение 30 мин при
100°. Фталнльпую группу удаляют с защищенного днпептида
обработкой гидразннгидратом в этаноле. /i-Нитрофениловый
эфир фталил-у-аминомасляной кислоты применяли для синтеза
Phth-y-Abu-L-His-OH (фталилгомокарнозина) [97]. Хант и дю
Винье [1082] для получения свободного пептида H-y-Abu-L-His-
ОН использовали хлорангидрид карбобензокси-у-аминомасляной
кислоты. Подушка и Рудингер [1745] нашли, что в условиях
пептидного синтеза (хлористый тионил или вгор-бутилхлоркар-
бонат в присутствии третичного основания) тозил-у-аминомас-
ляная кислота превращается в N-тозилпирролидон. Лактамный
цикл можно раскрыть кипячением с этиловым эфиром глицина
в ацетоне; при этом образуется Tos-y-Abu-Gly-OEt. Тозильный
остаток после омыления сложноэфирной группировки удалялся
натрием в жидком аммиаке или бромистым водородом в
ледяной уксусной кислоте (2 час, 70°, в присутствии фенола). Роте
[1869] синтезировал циклические пептиды, построенные из двух,
трех, четырех и шести остатков у-аминомасляной кислоты.
5. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНОКИСЛОТЫ
Группа гетероциклических аминокислот включает пролин и
триптофан. Обе аминокислоты содержатся в различных
биологически активных полипептидах. Они резко отличаются друг от
друга по своему химическому поведению. Другие
гетероциклические аминокислоты, такие, как гистидин и оксипролин, будут
описаны в соответствии с их функциональными группами в
разделах Б и Д этой главы.
а. Пролин
Многие биологически активные полипептиды содержат
несколько остатков пролина. Чрезвычайно высоким содержанием
пролина отличается брадикинин. Следует отметить также
коллаген—белок, построенный главным образом из остатков про-
А. Монойлшномонокарбоновые кислоты 201
лина, оксипролина и глицина. Богатый опыт синтеза
биологически активных полипептидов и соединений, моделирующих
участки структуры коллагена, свидетельствует о том, что синтез
пролинсодержащих пептидов не представляет особых
трудностей. В отличие от N-метиламинокислот ацилирование нмино-
группы в процессе синтеза пролинсодержащих пептидов
проходит достаточно легко. Наличие иминогруппы в молекуле пролина
обусловливает исключительное влияние этой аминокислоты
на вторичную структуру полипептидов. Пролин отличается от
других аминокислот и по его поведению в ходе ферментативного
гидролиза биологически активных полипептндов и белков,
проводящегося или для выяснения первичной структуры последних,
или для определения чистоты синтетических полипептидов.
Связь аминоацил — пролин устойчива к действию таких
ферментов, как трипсин, химотрипспн, карбоксипептидаза или лей-
цинаминопептидаза.
В обзоре Фрутона [722] приведены первые данные о
попытках получения пролинсодержащих пептидов. Вскоре после того,
как в химии пептидов стали применять карбобензоксипроиз-
водные, были получены первые пролинсодержащие пептиды
i взаимодействием хлорангидридов ациламинокислот с солями
аминокислот [5, 7, 208, 1606, 2125, 2148]. Карбобензокси-ь-про-
лин [5, 7, 179, 850, 934, 1091, 1863, 1886] остается и после
разработки современных методов синтеза пептидов наиболее важным
исходным соединением для получения пролилпептидов. Если
одним из компонентов пептидного синтеза является высший
полипептид с пролином в качестве С-концевого остатка, то наи-
I более часто применяют карбодиимидный метод и метод
смешанных ангидридов. Для синтеза пролилпептидов используют также
активирование карбоксильной группы этоксиацетиленом [1690]
или о-фениленхлорфосфитом [1863]. В последние годы /i-нитро-
фениловый эфир карбобензокси-L-пролина [273, 902, 1616]
применяют чаще, чем соответствующий я-нитротиофениловый эфир
[996, 2533]. Оба эти эфира можно получить из N-защищенных
пептидов, если С-концевой аминокислотой является именно
пролин, а не другая оптически активная аминокислота [899, 2027,
2029, 2030]. По-видимому, метод смешанных ангидридов не
всегда приводит к положительным результатам [916].
Другие N-защищенные производные пролина, такие, как
трифторацетил- [2490], п-иитрокарбобензокси- [463], л-метокси-
карбобензокси- [2487], п-фенилазокарбобеизокси- [2037], п-{п'-
метоксифенилазо)-карбобензокси- [2037], циклогекснлоксикар-
бонил- [575а] и трет-бутилоксикарбонил-ь-пролнн[49], применяют
сравнительно редко. Тозил-ь-пролин [1478, 1770] используют
в синтезе пептидов в виде хлорангндрида [129, 130]. Хорошие

202 IV. Аминокислоты
результаты при синтезе субстратов коллагеназы получены
Вюншем [2595] и Вюншем и Гейдрихом [2597а], которые
работали с п-фенилазокарбобензокси-ь-пролином. п-Фенил-
азобензилоксикарбонильная группировка неустойчива при
рН 13 (например, в условиях щелочного гидролиза сложных
эфиров).
Для синтеза пептидов с остатком пролина на С-конце
применяли хлоргидрат метилового эфира [692, 890, 996], хлоргидрат
бензилового эфира [1606, 1690, 1756] и грет-бутиловый эфир L-
пролина [48, 1173, 2024]. В ходе осуществленного Гуттмаином
[890] синтеза Уа15-ангиотензина I очень полезным оказался
грет-бутилоксикарбонилгидразид l-пролина. Карбодиимидный
метод, метод смешанных ангидридов и метод п-нитрофениловых
эфиров можно применять с одинаковым успехом для синтеза
пролинсодержащих пептидов. Значительно реже обращались
к азидному [916, 1616], этоксиацетиленовому [1690] и фосфоразо-
методам [2592, 2595а]. Сакакибара и Нагаи [1900] указывали, что
азидный метод имеет определенные преимущества перед
методом смешанных ангидридов с изовалериановои кислотой как с
точки зрения выхода, так и с точки зрения чистоты продукта
реакции (ср. [916]). Вероятность рацемизации в случае пролина
минимальна. Поэтому схемы синтеза биологически активных
полипептидов строят обычно таким образом, чтобы пролин был
С-концевой аминокислотой во фрагментах, соединяемых
пептидными связями на последних этапах синтеза.
Создание амидной связи в пролинсодержащих пептидах
протекает без осложнений, однако их щелочной гидролиз и
каталитическое гидрирование часто сопровождаются побочными
реакциями. Многочисленные работы по синтезу модельных пептидов
коллагена [56, 574, 916, 996, 1250, 1755, 1756, 1760, 1761, 1900,
2101, 2111] дают подробную информацию по этому вопросу.
Гидролиз Cbo-Gly-L-Pro-OMe действием 1 н. едкого натра
практически не вызывает расщепления амидной связи [1761, 2101], а
Cbo-L-Pro-Gly-OMe в тех же условиях гидролизуется на 70%
с образованием карбобензокси-L -пролина и глицина [2101].
Гидролиз высших пептидов, содержащих последовательность
Pro-Gly, также не дает удовлетворительного выхода продукта
реакции [573, 1761]. Буассона и сотр. [292] получили
аналогичные результаты в случае одного из фрагментов брадикинина, а
именно Cbo-Arg(N02)-Pro-Pro-Gly-OMe (ср. [2025]). СЬо-ь-Рго-
Gly-OMe удалось омылить без побочных реакций лишь в очень
мягких условиях (0,1 н. едкий натр в ацетоне, 40 мин, 22—25°)
[2101]. Затруднения, встречающиеся при щелочном гидролизе
пептидов, содержащих остатки пролина и глицина, вынудили
Дебабова и Шибнева [575] применить я-нитробензиловые эфи-
ры; п-нитробензнльную группу можно удалить гидрогенолизом
А. Моноаминомонокарбоновые кислоты 203
гс-Нитробензиловый эфир самого пролина до сих пор не
описан. Шибнев и сотр. [2101] отмечали, что расщепление
пептидной связи происходит и при этерификации H-L-Pro-Gly-OH и
H-Gly-L-Pro-OH обычным методом (хлористый водород в
метаноле). Получение эфиров пептидов гидрогенолизом карбо-
бензоксипроизводных в присутствии хлористого водорода также
сопровождается частичным гидролизом пептидной связи. Лучшие
результаты получаются при применении в качестве
растворителя ледяной уксусной кислоты. Аналитически и хроматогра-
фически чистые хлоргидраты этиловых эфиров
пролинсодержащих дипептидов удалось получить с практически
количественным выходом лишь гидрированием в нейтральной среде над
палладиевым катализатором, предварительно активированным
соляной кислотой. Эти условия почти оптимальны и с точки
зрения предотвращения образования дикетопиперазина. Поро-
шин и сотр. [1759] в ходе работ по изучению устойчивости к
гидрогенолизу в кислой и щелочной среде ди- и трипептидов,
содержащих остатки глицина, пролина и оксипролина,
показали, что H-Pro-Gly-OH менее устойчив, чем H-Gly-Pro-OH.
В трипептидах при кислотном гидролизе в первую очередь
расщепляется связь между глицином и следующей аминокислотой.
Специфичность кислотного гидролиза еще выше, чем щелочного.
Вюнш [2595] показал, что в соединениях типа H-Gly-Pro-X-OH
(X = Gly или Ala) наиболее лабильна связь Pro-Х. Расщепление
этой связи и образование дикетопиперазинов происходит даже
в условиях перекристаллизации из водного спирта или из смеси
вода — метанол — эфир.
Абдергальден и Нинбург [7] отмечали высокую склонность
к циклизации пролинсодержащих дипептидов, когда они
пытались гидрировать Cbo-l -Pro-l-Рго-ОН в присутствии ледяной
уксусной кислоты. В таких же условиях Смит и Бергманн
[2148] получили дикетопиперазин из Cbo-Gly-L-Pro-NH2; реакция
проходила с элиминированием аммиака. Позднее также
неоднократно указывалось на легкость образования
дикетопиперазинов из пролинсодержащих пептидов [1606, 1900]. Циклизация
этиловых эфиров ди-, три- и тетрапептидов, построенных из
остатков пролина и глицина, подробно изучена Райдоном и
Смитом [1886]. Оказалось, что циклизация H-Gly-Pro-OEt идет
значительно быстрее, чем циклизация H-L-Pro-Gly-OEt. Для
последнего соединения, кроме того, дикетопиперазин не является
единственным продуктом реакции. Скорость циклизации с
образованием дикетопиперазина определяется, по-видимому, не
основностью этих соединений (рК 7,6—8,4 для аминоэфира и 9,7
для иминоэфира), а геометрическими и стереохимическими
факторами. Все эти данные свидетельствуют о том, что пептиды,

204 /V. Аминокислоты
содержащие наряду с пролином остатки глицина и оксипролина,
являются довольно лабильными и труднодоступными
соединениями.
Исследования по определению аминокислотной
последовательности коллагена и его деградации при действии коллаге-
назы, а также работы по изучению синтетических субстратов и
специфичности этого фермента опубликованы Грассманном
и сотр. [844—846, 1632], Хейнсом и Легером [995, 997], Нагаи и
сотр. [1591 —1594], Порошиным и сотр. [1755, 1757, 1761], Вюн-
шем, а также Вюншем совместно с Гейдрихом [25956, 2597а] и
Харрингтоном и Хиппелем [941] в обзорной статье по химии
коллагена и желатина.
б. Триптофан
Триптофан содержится во многих растительных и животных
белках, а также в некоторых пептидных гормонах, например в
АКТГ, а- и р-МСГ и глюкагоне, и в пептидных антибиотиках,
например в тироцидине В; весьма своеобразно включен остаток
триптофана в молекулу фаллоидина. Наличие индольного ядра
является причиной высокой реакционной способности
триптофана, и синтез триптофансодержащих пептидов часто
сопровождается нежелательными побочными процессами.
До 1948 г. очень небольшое число пептидов триптофана было
получено по методу Фишера (ср. [772]). В последующие годы
несколько триптофансодержащих пептидов синтезировано
путем взаимодействия хлорангидрида карбобензокси-L
-триптофана с солями аминокислот [572, 2145]; цель исследований —
изучение поведения этих пептидов по отношению к карбоксипеп-
тидазе. В настоящее время для синтеза пептидов применяют
карбобензокситриптофан [2145], хлоргидраты метилового [2, 291],
этилового [174, 1089] и беизнлового [2561 а] эфиров ь-триптофана.
Почти все триптофилпептиды были получены методом
смешанных ангидридов [337, 572, 2301, 2365, 2531, 2606] с
использованием этил- или нзобутилхлорформиата или хлорокиси фосфора,
а также карбодиимидным методом [37, 1035, 1521, 1784, 2703].
Швицер и Ли [2021] и Ли и сотр. [1415] получили хорошие
результаты при применении цианметилового эфира карбобензокси-
L-триптофана, а Вилчек и Патчорник [2561а] —
соответствующего n-ннтрофенилового эфира. В синтезе Тгу3-окситоцина и
Тгу3-Ьу58-вазопреееина был применен азидный метод [896].
Получение азида в кислой среде не сопровождалось побочными
реакциями. В то же время Бранденбург [337] из продуктов
реакции Ac-Gly-DL-Try-NHNH? с нитритом натрия (30%-ный
избыток) и этиловым эфиром глицина выделил Ac-Gly-N-NO-DL-Try-
А. Моноаминомонокарбоновые кислоты 205
Gly-OEt (5):
R—^Н—СН—СО—R' R—NH—СН—СО—R'
\ HN'O
N—H ^=
Zn
N—NO
(5)
\ //
Эта побочная реакция практически не протекает, если взять
только 1 же нитрита. N-Нитрозосоединение было восстановлено
цинковой пылью до Ac-Gly-DL-Try-Gly-OEt. Последнее
соединение можно вновь превратить в N-нитрозопроизводное
обработкой 1 же нитрита натрия в присутствии кислоты. Опасность
нитрозировання имгшогруппы индольного ядра значительно
ниже в случае карбобензоксипроизводных, поскольку азиды
карбобензоксипептидов весьма гидрофобны и гораздо легче
переходят в органическую фазу, чем соответствующие
ацетильные производные. Полностью подавить эту побочную реакцию
невозможно.
В синтезе пептидов можно применять и другие производные
триптофана; гс-фенилазокарбобеизокси-[2037], п-(я'-ыетоксифе-
нилазо) -карбобензокси- [2037], трифторацетил- [2480, 2489] и
rper-бутилоксикарбонил- l-триптофан [49]. Последнее
соединение получено из п-нитрофенил-трег-бутилкарбоната с выходом
всего лишь 36%. Тритил-L-триптофан синтезирован Стелакато-
сом и сотр. [2203] прямым тритилированием диэтиламмониевой
соли триптофана в водном изопропаноле. Швицер и Каппелер
[2703] получали это соединение тритилированием метилового
эфира l -триптофана с последующим щелочным гидролизом.
Тритилтриптофан применялся в синтезе пептидов
карбодиимидным методом.
Пептиды с остатком триптофана на С-конце получены хлор-
ангидридным методом [2145], методом смешанных ангидридов
[37, 337, 1028, 2301, 2531, 25986], карбодиимидным [337, 896,
1089, 1784, 2301], азидным [337] и гс-нитрофениловым [337]
методами. Ингл [1089] нашел, что метод смешанных ангидридов
(с изобутилхлоркарбонатом) дает частично рацемизованный
продукт реакции; так, при реакции карбобензоксиглицина с l-
триптофаном в присутствии 1 же 1 н. едкого натра образуется
60% Cbo-Gly-DL-Try-OH. Декарбобензоксилирование
триптофансодержащих пептидов бромистым водородом в ледяной
уксусной кислоте сопровождается разрушением индольного ядра
(это приводит к появлению фиолетового окрашивания,
изменению в УФ-спектре и в хроматографическом поведении) [291].
Вследствие этого выходы нужного продукта реакции часто бы-

206 IV. Аминокислоты
вают весьма низкими [1415]. По данным Теодоропулоса и Фру-
тона [2301], одним из продуктов такого превращения может
быть производное р-оксиндолилалаиииа. Каталитическое
гидрирование в присутствии палладиевой черни протекает без
осложнений в смеси метанола с ледяной уксусной кислотой [291] или
спирта с соляной кислотой [1120, 1521], в ледяной [2365] или
разбавленной [1035] уксусной кислоте. Кейль и сотр. [1204]
указывали, что при гидрировании триптофана или триптофансодер-
жащих пептидов в присутствии окиси платины может
происходить восстановление до соответствующих производных октагид-
ротриптофана. Иногда встречаются затруднения при выделении
продуктов гидрогенолиза триптофансодержащих пептидов над
палладием. Если доступ воздуха к реакционной массе не
исключен, то появляется фиолетовое окрашивание [337]. Легко и без
осложнений протекает этерификация триптофилпептидов
хлористым водородом в метаноле [1521] или бензиловом спирте
[1035]. Отмечено образование дикетопиперазинов в процессе
гидрирования триптофансодержащих эфиров карбобензоксиди-
пептидов в нейтральной среде или в уксусной кислоте [337, 771].
Дэвис [572] описал другой нежелательный процесс, а именно
образование 5-индолилгидантоин-З-ацетамида при аммонолизе
Cbo-L-Try-Gly-OEt насыщенным раствором аммиака в метаноле.
Патчорник и сотр. [1696], а также Рамачандран и Виткоп
[1789] обнаружили, что амидная связь триптофил —
аминокислота в пептидах и белках селективно расщепляется N-бромсук-
циннмидом (ср. работу Коэна и Виткопа [506]).
Б. ОСНОВНЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ
Все известные биологически активные полипептиды содержат
полифункцнональные аминокислоты. Наличие в аминокислотах
дополнительных функциональных групп резко усложняет синтез
соответствующих пептидов и делает необходимым детальный
анализ химического поведения аминокислот такого типа. К
группе основных аминокислот относятся лизин, орнитин, а, у-Диами-
номасляная кислота, а, |5-диаминопропионовая кислота, аргинин,
нораргинин и гистидин. Все эти аминокислоты, за исключением
а, |5-диаминопропионовой кислоты и нораргинина, входят в состав
биологически активных полипептидов. В этой главе будут
описаны также цитруллин и норцитруллин, которые хотя и не имеют
основных групп, тем не менее тесно связаны с орнитином,
аргинином и а, удиаминомасляной кислотой. Основная трудность
при работе с основными аминокислотами состоит в правильном
выборе а- и со-защитных группировок. Сведения о различных
вариантах комбинаций защитных групп можно почерпнуть из
Б. Основные аминокислоты 207
таблиц производных аминокислот, пригодных для синтетических
работ в химии пептидов (табл. 3—5; приведены данные
преимущественно для L-ряда; ср. [1848]).
1. ЛИЗИН
В образовании амидных связей в полипептидах обычно
принимают участие а-амино- и карбоксильная группы остатка
лизина. Примерами такого типа связывания лизина в пептидах
могут служить лизин-вазопрессин, а- и (3-МСГ, АКТГ, глюкагон
и эледоизин. Иногда (например, в каллидине) лизин является
N-концевой аминокислотой. е-Аминогруппа лизина очень редко
принимает участие в образовании пептидных связен. Наличие
№-пептидных связей обнаружено лишь в бацитрацине и в
некоторых природных соединениях, не являющихся пептидами в
строгом смысле этого слова (например, биоцитин [1708. 2576] и
стрептолин [2360]). Свидетельством в пользу того, что е-ами-
ногруппа лизина способна образовывать амидные связи в
белках, может служить выделение №-(глицил-Ь-а-глутамил)-Ь-ли-
зина из продуктов частичного гидролиза коллагена [1516]. Это
говорит о том, что лизин может являться центром разветвления
иолипептидных цепей в белках.
а. Пептиды с остатком лизина на N-конце
В направленном синтезе пептидов применяли гидразид дн-
карбобензокси-Ь-лизина [201, 203, 333, 1771] и дикарбобензокси-
L-лизин [204, 291, 1976]. Последнее соединение вводили в
пептидный синтез главным образом методом смешанных ангидридов
[1114, 1028, 1381, 1932, 2419, 2420], а иногда также хлорангид-
ридным [204] и фосфоразо-методами [820, 849] или через гс-ни-
трофениловый эфир дикарбобензокси-Ь-лизина [1739]. Описан
также n-нитрофениловый эфир ди-т/?ег-бутилоксикарбонил-Ь-
лизина [1904а]. Амиард и Гоффине [35] синтезировали пептиды
с Na, Ые-дитритил-Ь-лизином карбодиимидным методом. Обе
тритильные группы можно удалить одновременно кипячением
в течение 5 мин с 50%-ной уксусной кислотой. Можно также
селективно детритилировать №*-аминогруппу нагреванием
соответствующего производного в течение 15 мин с 5 н. соляной
кислотой в ацетоне [35].
б. a-Пептиды лизина
1. Применение Ые-карбобензоксилизина. Впервые Ме-карбо-
бензокси-Ь-лизии синтезирован Бергманном и сотр. [204] путем
гидролиза карбоксиангидрида №-карбобензокси-Ь-лизииа.
Последний в свою очередь получен обработкой дикарбобеизокси-i,-

-?'»>*fr
■ll * [f
208
IV. Аминокислоты
лизина пятихлористым фосфором. Нейбергеру и Сэнджеру ([1604],
ср. [1317]) удалось синтезировать №-карбобензокси- l-лизин
непосредственным карбобензоксилированием мелного комплекса
(6) l -лизина.
H2N—(СН2)Л—НС
Н
N
Н
Си
о=с—о
н
•N—СН—(СН2)Я—NH.
Н
О С=0
(6)
В настоящее время практически применяется только второй
метод [1252а, 1932]. Медь из медного комплекса карбобензокси-
L-лпзина удаляется осаждением сероводородом [1252а, 1604] или,
что препаративно более удобно, тиоацетамидом [748]. Медь
можно также удалить в виде тетрацианокупрата(1) калия [2643]
обработкой цианистым калием или разложением медного
комплекса 2 н. соляной кислотой при 60° [2033]. Цан и Фалькенбург
[2620-] описали метод получения Ые-карбобензокси-ь-лизина
действием на свободный лизин фенилбензилкарбоната в водном
спирте. Алкоголиз N-карбоксиангидрида №-карбобензокси-ь-ли-
зина 1 н. раствором хлористого водорода в метаноле [204],
этаноле или смесью бензнлового спирта и насыщенного хлористым
водородом эфира [683, 684] приводит к образованию
соответственно метилового, этилового или бензилового эфира №-карбо-
бензокси-L-лизина. Шиба и Канеко [2099] разработали удобную
препаративную методику получения метилового эфира прямой
этерификацней №-карбобензоксн- l -лизина хлористым тионилом
в метаноле (40°, 1,5 час; 25°, 20 час; выход 84%). Аналогично
бензиловый эфир получен обработкой №-карбобензокси-ь -лизина
хлористым тионилом в бензиловом спирте (40°, 4 час; 29°, 23 час;
выход 24%). Фалькенбург [701] синтезировал соответствующий
этиловый эфир действием 1 н. раствора хлористого водорода
в этаноле (24 час, комнатная температура). Пептиды из эфиров
№-карбобензокси-ь -лизина получены азидным методом [333, 335,
684, 2419], методом смешанных ангидридов [291, 737, 1122, 1127,
1381, 2342, 2419, 2620] и фосфоразо-методом [820, 2592]. С
помощью этих методов синтезированы различные пептиды ь-лизнл-
лизииа вплоть до тетра-ь-лизил- ь-лизина [333, 684, 820, 2419].
Детально изучено поведение лизинсодержащих пептидов и их
производных по отношению к протеолитическим ферментам —
папаину [204] и трипсину [1122, 1127, 1381, 2420]. Отмечено, что
в присутствии трипсина иногда происходит транспептидирование
[1381,24201
Б. Основные аминокислоты 209
Обычно гидролиз и гидразинолиз карбобензокснпроизводных
лизинсодержащих пептидов протекает без осложнений; в то же
время Уайлн и Уотсон [2419] нашли, что в процессе гидролиза
Cbo-L-Lys (Cbo) - L-Lys (Cbo) -^-Lys (Cbo) -OMe и
соответствующего производного тетрализнна 1 н. едким натром происходит
образование производных мочевины.
Если по ходу синтеза необходимо продолжать построение
пептидной цепи по а-аминогруппе остатка лизина, то защитная
группа у последней должна удаляться селективно. Буассона и
сотр. для синтеза биологически активных полипептидов,
например фрагментов а-МСГ [291], АКТГ [295, 299] и эледоизина
[1904], воспользовались комбинацией №-тритнльной и №-карбо-
бензоксигрупп. В литературе не имеется данных о применении
других защитных группировок, которые можно селективно
удалить в присутствии №-карбобензоксигруппы, например трет-бу-
тилоксикарбонильной, фталильной, трифторацетильнон или фор-
ми льной (ср., однако, Ма-формил-№-карбобензоксипронзводное
диаминомасляной кислоты; том II, глава III, Б, 1, а, 2). Швицер
и Зибер [2033] в синтезе Lys2-Lys7-rpaMiim^HHa С использовали
комбинацию №*-т/?ег-бутилоксикарбонильной и Ne-n- (п'-метокси-
фенилазо)-карбобензоксигрупп.
2, Применение Ыг-тозиллизина. Тозильнып остаток является
наиболее употребительной защитной группировкой для е-амино-
группы лизина. Впервые №-тознл-ь-лизин получен Решке и
сотр. [1863] через медный комплекс лизина. Ыа-Карбобензокси-
№-тозил-ь-лизин использовали в синтезе Ьуз8-вазопрессина[1523,
1863], каллидина [1739], линейного аналога грамицидина С [686],
нонадекапептида, отвечающего аминокислотной
последовательности фрагмента АКТГ [1413, 1414], а также защищенных
пептидов с последовательностью фрагментов а-МСГ [1032, 1043].
В комбинации с тритильной группой М8-тозил-ь-лизин был
применен в синтезе Ьу52-Ьу57-грамкцидина С [2029]. Недостатком
в этих случаях является необходимость детозилирования
производных №-тозил-ь-лизина натрием в жидком аммиаке.
Ципера [493] указывал, что при реакции Ма-карбобензокси-№-
тозил-ь-лизина с аминоэфирами, например с метиловым эфиром
Ме-тозил-ь-лизина, образуются побочные продукты независимо
от того, с помощью какого метода проводился синтез (метода
смешанных ангидридов, карбодиимидного или азидного). При
этом одним из возможных направлений процесса считалось
образование лактамов, поскольку было известно, что атом азота
тозиламидной группировки легко ацилируется. Для
предотвращения побочных реакций рекомендовали применять тетраэтил-
пирофосфитный («амндный») метод. С другой стороны, по
данным Нагамацу и сотр. [1594а], конденсация Ма-карбобензокси-
№-тозкл-ь -лизина с бензил овым эфиром Ые-тозил-ь-лизина
14 Пептиды
■ ■ ** -
-.сг.-<

*
210 IV. Аминокислоты
карбодиимидным методом не сопровождается побочными
процессами.
3. Применение Ыг-формиллизина. Подобно №-карбобензокси-
и №-тозильному производным, №-формил-ь-лизин можно
получить через медный комплекс лизина. В этом случае в качестве
ацилирующего средства применяют этилформиат [1030]. Можно
также провести селективное формилирование е-аминогруппы
свободного лизина обработкой последнего /г-нитрофениловым
эфиром муравьиной кислоты в водном щелочном растворе
[1656а]. Для синтеза метилового эфира Ые-формил-ь-лизина
приходится временно защищать а-аминогруппу карбобензоксиостат-
ком, затем метилировать диазометаном и, наконец, удалять кар-
бобензоксигруппу каталитическим гидрогенолизом. Пептиды с
производными №-формил-l-лизина синтезируют методом
смешанных ангидридов [1025, 1030] и одной из модификаций азид-
ного метода (в смеси воды, тетрагидрофурана и диметилформа-
мида) [1025]. №-Формильная группа отщепляется при действии
сильных кислот. Оптимальные условия для удаления формиль-
ной группы у низших пептидов, содержащих остаток №-формил-
лизина, неизвестны. Гофманн и сотр. [1044] деформилировали
трикоза пептид, отвечающий последовательности фрагмента
АКТ Г, обработкой 0,5 н. соляной кислотой при 100° в течение
60—80 мин. №-Формильная группа устойчива к действию водных
уксусной и муравьиной кислот, что делает возможным
селективное удаление Ма-карбобензоксигруппы гидрогенолизом в среде
этих растворителей [1025, 1030].
4. Применение Ыг-тритиллизина. Для синтеза а-пептидов
лизина весьма удобным исходным соединением является
метиловый эфир Ые-тритил-ь-лизина, описанный Зервасом и Теодоропу-
лосом [2668], а также Стелакатосом и сотр. [2203]. Это соединение
получается в виде дихлоргидрата (7) (Х = С1) путем
селективного монодетритилирования метилового эфира Na, №-дитри-
тил-ь-лизина (8) действием хлористого водорода в метаноле [35].
Дибромгидрат (7) (Х = Вг) получен тритилированием
метилового эфира Ыа-карбобензокси-ь-лизина (9) и последующим де-
карбобензоксилированием 10%-ным раствором бромистого
водорода в смеси ледяной уксусной кислоты с эфиром (комнатная
температура, 24 час) [236].
Очевидно, тритильная группа, обычно весьма
чувствительная к действию кислот, становится значительно устойчивее, если
она связана с е-аминогруппой лизина. Метиловый эфир №-три-
тил-ь-лизина применяли в синтезе а-пептидов лизина (10)
методом смешанных ангидридов [236] и карбодиимидным методом
[35]. Щелочной гидролиз соединений типа (10) приводит к
соответствующей свободной кислоте, а детритилирование уксусной
кислотой и гидрогенолиз или только гидрогеиолиз последней —
В. Основные аминокислоты
211
к свободному пептиду. Для синтеза высших пептидов в
широких масштабах производные М8-тритил-ь-лизина не применяли.
Trit-HN—CH
(СНо)
2'3
Trit-HN—CH—СООс:н3
(8)
HCI/
метанол
rrit-HN—СНо
I
(СН2)3
Trit-HN
Н
(сн2ь
+ Trtt-C!
Cbo—HN—СН—СООСН
H2N—СН2
(СН2)3
Cbo—HN—CH—COOCH3
(9)
НВг/ледяная
сн3соон
R
I
+ СЬо—лЯ—СН—COOH
R
H2N—СН—СООСН3* 2НХ
(7)
GbO'
frit-HN—СНа
(СН3),
NH—СН—CONH—СН—СООСН3
(10)
5. Применение Ыг-циклогексилоксикарбониллизина. Вполне
удовлетворительное дифференцирование защитных групп лизина
достигается и в случае Ыа-карбобензокси- и №-циклогексилокси-
карбонильной групп [1341, 1983]. №-Циклогексилоксикарбонил-ь-
лизин можно получить через медный комплекс l-лизина, а
соответствующий метиловый эфир — через N-карбоксиангидрид
[1983]. Для селективного удаления карбобензоксигруппы
достаточно обработки бромистым водородом (1,5 моля) при комнат*
ной температуре в течение 2 час, в то время как отщепление
аналогичным методом циклогексилоксикарбонильной
группировки требует нагревания при 60° в течение часа. Эту
комбинацию защитных групп использовали в синтезе циклических
дисульфидов, содержащих l-лизин.
6. Применение Ыг-трет-бутилоксикарбониллизина. Одним из
наиболее существенных вкладов в методику синтеза
биологически активных полипептидов было предложенное Швицером и
сотр. [2024] применение №-грег-бутилоксикарбонил-ь-лизина. Это
соединение получают при реакции медного комплекса L-лизина
с трег-бутилоксикарбонилазидом в присутствии окиси магния
[2022]. Рациональнее, однако, вводить Ые-грег-бутилоксикарбо-
нильную группировку в Ыа-карбобензокси-ь-лизин путем
обработки последнего грег-бутил-п-нитрофенилкарбонатом [2228].
Действие диазометана на Ыа-карбобензокси-Ые-трег-бутилокси-
карбонил-L-лизин приводит к соответствующему метиловому
эфиру, а при гидрогенолизе последнего образуется метиловый
эфир №-грег-бутилоксикарбонил-ь-лизина [2022]. Ne-rper-By-
тилоксикарбонил-ь-лизин можно получить и из свободного
лизина действием фенил- или /г-ннтрофенил-грег-бутилкарбоната
([2022]; ср. [26201).
14*

212 IV. Аминокислоты
Таблица 2
Кислота
X
Уксусная кислота
2 н.
ледяная
50%- или 75%-ная
Трифторуксусная
кислота
безводная
Соляная кислота
2 н.
концентрированная
Время
24 час
24 час
30 мин
1 час
30 мин
Несколько
секунд
Температура,
"С
25
25
30
23
25
25
ВОС-группа
Устойчива
»
Полное отщепление
г»
Выделение газов и
полное отщепление
То же
В табл. 2 приведены данные Швицера и Риттеля [2022] по
устойчивости КТе-грег-бутилоксикарбонильной (ВОС) группы.
Устойчивость грег-бутилоксикарбонильной группировки к
действию разбавленной уксусной кислоты делает возможным ее
применение в комбинации с тритильной защитой. Ыа-Тритиль-
ную группу можно удалить действием в течение 30 мин 75%-ной
уксусной кислоты при 30°. грег-Бутиловые эфиры в этих
условиях устойчивы. В качестве Ыа-защитных групп применяли
также карбобензокси- и я-фенилазобензилоксикарбонильную
группировки. Несомненно, что Ые-грег-бутилоксикарбонил-ь-лизин
лучше всего подходит для синтеза сложных пептидов; именно
поэтому Швицер и сотр. [2024], а также Каппелер и Швицер
[1173] использовали его в синтезе нонадека- и тетракозапептилов
с последовательностью фрагментов АКТГ.
в. е-Пептиды лизина
1. Получение через медный комплекс. е-Пептиды лизина
впервые описаны Теодоропулосом и Крейгом [2299]. Так,
взаимодействие медного комплекса l-лизина с хлорангидридом тозил-ь
лейцина при рН 10 привело к №-(тозил-ь-лейцил)-ь-лизииу.
Чистый продукт реакции выделен противоточным распределением.
Другие Ые-производиые лизина получены Теодоропулосом [2292]
также через медный комплекс, но при этом применяли метод
смешанных ангидридов, а аминогруппу ацилируюшей
аминокислоты защищали карбобензоксиостатком. Свободные №-пептиды
лизина можно получить после удаления защитных групп ката-
Б. Основные аминокислоты 2*3
литическим гидрогенолизом или обработкой бромистым
водородом в ледяной уксусной кислоте. Цан и Петцольд ([2633а], ср.
[1698]) этим же методом получили е-ь-глутамил-а-ь-лизин и
е-ь-глутамил-у-ь-лизин. При перекристаллизации из кипящей
воды а, е-изомер'перегруппировывается через промежуточно
образующийся им ид в у, е-изомер (см. главу IV, В, 1, а, 4). Теодо-
ропулос и Крейг [2299] установили, что е-пептидная связь
чрезвычайно устойчива в условиях кислотного гидролиза. Эта
связь не подвергается также действию ферментов пепсина
и фицина.
2. Синтез из №-замещенных. При втором, более часто
применяемом пути синтеза Г\[е-пептидов лизина исходят из Ыа-защи- .
щенных производных лизина.
2{. Применение Ыа-тозиллизина. Сваллоу и сотр. [2244],
исходя из а- или р-бензилового эфира карбобензокси-ь-аспарагино-
вой кислоты и хлоргидрата бензилового эфира №-тозил-ь-лизи-
на и применяя метод смешанных ангидридов, получили Ne-(L-ac-
партил-ос-)-ь-лизин и №-(ь-аспартил-р-)-ь-лизии. Защитные
группы удаляли гидрогенолизом и последующей обработкой
натрием в жидком аммиаке. Первое соединение можно также
получить из ангидрида карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты
и медного комплекса ь-лизина. При аминолизе этого ангидрида
бензил овым эфиром Ыа-тозил-ь-лизина в смеси этил ацетата с
водным раствором бикарбоната калия образуется смесь а- и
р-изомеров.
Механик и Леви [1516] синтезировали пептид, который они
выделили ранее из продуктов частичного гидролиза коллагена —
№-(глицил-ь-глутамил-а)-ь-лизин. Конденсация у~бензилового
эфира карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты с бензиловым
эфиром Ыа-тозил-ь-лизина осуществлялась карбодиимидным
методом. Карбобензокси группу удаляли обработкой бромистым
водородом в ледяной уксусной кислоте в течение 2 час. На
следующем этапе синтеза применяли азид тозилглицина, а детози-
лирование проводили действием натрия в жидком аммиаке.
22. Применение Ыа-карбобензоксилизина. №-Карбобензокси-
l-лизин, полученный впервые Безасом и Зервасом [236], открыл
новые пути для синтеза е-пептидов лизина. Ранее для этой цели
применяли только №-тозил-ь-лизин или его эфиры, поэтому
свободные пептиды можно было получить лишь восстановлением
натрием в жидком аммиаке. №с-Карбобензокси-ь-лизин получен
карбобензоксилированием №-бензилиден-ь-лизина (10 мин при
температуре от —5 до —10° в 1 н. едком натре и 10 мин при
комнатной температуре). Для синтеза пептидов с бензиловым
эфиром Ыа-карбобензокси-L-лизина применяли метод
смешанных ангидридов и карбодиимидный метод. Свободные пептиды
е-лизина были получены в очень мягких условиях путем

214 fV. Аминокислоты
каталитического гидрогенолиза. Точно так же Корнгут и сотр.
[1286а] синтезировали №-глутамил-а- и №-глутамил-у-лизины.
23. Применение №-трифторацетиллизина. Метиловый эфир
№-трифторацетил-ь-лизина описали Вейганд и Гейгер [2482]. До
сих пор не сообщалось о применении этого соединения для
синтеза Ые-пептидов лизина.
г. Na, Ме-Пептиды лизина
1. Симметричные пептиды. Следует различать два типа Na, Ne-
пептидов лизина. К первому типу относятся соединения,
имеющие одинаковые пептидные цепи при а- и е-аминогруппах.
Синтез такого рода соединений, исходя из метилового, этилового,
бензилового или /г-нитробензилового эфиров l -лизина, не
представляет особых трудностей [1976]. Интересные №, №-пептиды
лизина и глутаминовой кислоты получили Цан и Петцольд
([2633а], ср. [1698]), например:
Na, Ne-tfuc-(TFA-Glu-a-OBzl)-Y-Lys-OEt
Na, Ne-tfuc-[TFA-Glu-a-Lys (Cbo)-OEt]-v-Lys-OEt
Затем из этих соединений были выделены свободные пептиды
для изучения их аутогидролиза, величин рК и ИК-спектров.
2. Несимметричные пептиды. Теодоропулос и Крейг [2299],
исходя из Na-C2H5OCO-DL-Ileu-L-Lys OMe и карбобензокси-L-
аспарагина, методом смешанных ангидридов получили №-
[C2H5OCO-DL-Ileu]-Ne-[Cbo-L-Asp(NH2)]-L-Lys-OMe.
Превращение этого соединения в свободный пептид не описано.
Механик и Леви [1516] синтезировали №-глицил-]\Те-(ь-глута-
мил-у)-1--лизин и №-глицил-№-(ь-глутамил-а-)-ь-лизин.
Исходное вещество для синтеза первого из этих соединений, Na-(Tos-
Gly)-№-(Tos-Glu-Y)-Lys-OBz , получено аминолизом тозил-ь-пи-
роглутаминовой кислоты при действии Na-(Tos-Gly)-L-Lys-OBzl.
В качестве исходных веществ для синтеза несимметричных
пептидов удобнее использовать соединения, описанные Безасом
и Зервасом [236], а именно дихлоргидрат или дибромгидрат
метилового эфира №-тритил-ь-лизина (см. стр. 210). Замещенные
се-пептиды (10) можно получить карбодиимидным методом или
методом смешанных ангидридов. Детритилирование уксусной
кислотой и дальнейший пептидный синтез с полученным таким
образом соединением (11) приводят к защищенному Na, №-пеп-
тиду (12). Свободный пептид (13) образуется в результате
щелочного гидролиза и гидрогенолиза.
Б. Основные аминокислоты 215
Trit—HN—СН2
I Ледяная уксусная
R (Сн2)з ^^—->
Cbo—NH—CH—CONH—СН—СООМе
(Ю)
H2N—CH2 R'
n ,JLU ч +Cbo-HN-CH-COOH
К \ЬП2)3 >
Cbo—HN—CH—CONH—СН—СООМе
(И)
R'
Cbo—HN—СН—CONH—СН2 г
г 2 Гидролиз и гидрогенолиэ
R (СН2)3
Cbo—HN—СН— CONH—СН—СООМе
(12)
R'
H9N—СН—CONH—СН
R (СН2)
H2N—СН—CONH—СН—СООН
(13)
Аналогичная карбобензоксилированию реакция Ые-бензилиден-ь-
лизииа с хлорангидридами карбобензоксиаминокислот дает
низкий выход нужного продукта реакции. Синтез пептидов по
£-аминогруппе свободного лизина можно проводить методом
/z-нитрофениловых эфиров [1224а].
2. ОРНИТИН
' По своему химическому поведению лизин и орнитин
настолько близки, что методы работы с лизином можно перенести на
орнитин практически во всех случаях без каких-либо
осложнений. Основным источником сведений по химии пептидов,
содержащих орнитин, служат работы по синтезу пептидных
антибиотиков, в состав которых входит эта аминокислота.
Грамицидин С и тироцидины А и В содержат L-орнитин; в состав
молекулы бадитрацина входит D-орнитин,

216 IV. Аминокислоты
а. Орнитинсодержащие пептиды
Первый пептид с остатком орнитина на N-конце получен
Синджем [2251] из хлорангидрида дикарбобензокси- ь-орнитина.
Подобные пептиды позднее синтезировали также азидным [958]
и фосфоразо-методами [820]. Исходное соединение для синтеза
других пептидов орнитина, Ыб-карбобензокси-ь-орнитин,
получают реакцией карбобензоксихлорида с медным комплексом
L-орнитина в растворе едкого натра [2251] или лучше в
присутствии избытка окиси магния [111]. Пептиды с метиловым эфиром
Ыб-карбобензокси-ь-орнитина (полученного этерификацией
соответствующей кислоты 1 н. раствором хлористого водорода в
метаноле или из N-карбоксиангидрида
Мб-карбобензокси-L-орнитина) синтезировали с помощью хлорангидридного [2251], азид-
ного [958, 1415], карбодиимидного [1415] и фосфоразо-методов
[820], а также методом смешанных ангидридов [1986]. Хлоргид-
раты метилового, этилового и бензилового эфиров Ыб-тозил-ь-
орнитина получены Эрлангером и сотр. [687, 692]. В качестве
Ыб-защитных групп для орнитина применяли также трифтор-
ацетильную [2480] и формильную группировки [1656а].
б. Перегруппировки в ряду производных орнитинг
Баррас и Элмор ([112], ср. [551]) обнаружили, что хлоргид-
раты метиловых эфиров Ыа-тозилдиаминомонокарбоновых
кислот (14) (« = 2, а, v-диаминомасляная кислота; п = 3, орнитин;
я = 4, лизин) при обработке раствором аммиака в метаноле
претерпевают циклизацию соответственно в З-тозил-ь-аминопирро-
лидон-2 (15), 3-тозил-ь-аминопиперидон-2 (16) и З-тозил-ь-ами-
ногомопиперидон-2 (17). Выходы составляют 88, 82 и 49%
соответственно; это говорит о том, что семичленный цикл
образуется труднее, чем пяти- или шестичленный.
3-Тозил-ь-аминопиперидон-2 (16) получается также из
соединения (14) (п=3) при обработке последнего
триэтиламином в метаноле. Другой путь синтеза этих лактамов состоит в
гидрогенолизе амидов Ыа-тозил-№-карбобензоксидиаминомоно-
карбоновых кислот в метаноле в присутствии уксусной
кислоты. При этом соединения (15) и (16) образуются с
количественным выходом, а выход лактама (17) составляет лишь
7%. №-Тозилпептиды типа (18), содержащие остатки а, у-цп-
аминомасляной кислоты (п = 2) или L-орнитина (я = 3),
способны отщеплять глицин при обработке раствором аммиака в
этаноле пли метаноле при комнатной температуре,
Б. Основные аминокислоты
217
HCl-HjN
<сн2)„
Tos—NH—СН—СООСН3
(14)
п =2.3,4
CHoOH/NH
3
Tos—HN—НО
СН
'N-
Tos—HN—НС
О
СН
У
СН
к
I
Н
(15)
(16)
Tos—HN
Н2 Н2
с-с
/ \
■НС СН2
\ /
°C\n^ch2
н
(17)
Аналогичное производное лизина, Tos- L-Lys-Gly-OH, устой
чиво даже при 60°.
NH
(СН2)Я
Tos—NH—СН—CONH—СН2—СООе
(18)
L-Орнитин можно получить из тозил-ь-глутамина путем деги*
дратации карбоксамидной группы последнего до нитрильной и
ее восстановления [2654]. Заорал и Рудингер [2653]
распространили этот метод на пептиды; так, дегидратацией, гидролизом
и восстановлением натрием в жидком аммиаке им удалось
получить H-L-Orn-Gly-OH из Tos-L-Glu(NH2)-Gly-OMe. Аналогично
дегидратацией и последующим каталитическим гидрогенолизом
метиловый эфир фталил-эь-глутамииа можно превратить в хлор-
гидрат метилового эфира Ыа-фталил-оь-орнитина.
Метод разделения рацемического синтетического DL-орни-
тина на оптические антиподы с помощью дибензоил-о-винной
кислоты разработали Лоссе и Аугустин [1453]. Ицумня и сотр.
[1123] разделили рацемический амид Ыб-бензоил-ш.-орнитина о
помощью лейцинаминопептидазы.

218 /V. Аминокислоты
3. а, y-ДИАМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА
а, у-Диаминомасляная кислота является одним из главных
структурных элементов ряда гомодетных циклических гетер о-
мерных пептидных антибиотиков, например полимиксинов, цир-
кулина и кол истина. Синтез этих довольно сложных
биологически активных полипептидов требовал детального изучения
химического поведения а, у-диаминомаслянон кислоты.
Наиболее существенное различие между этой аминокислотой и
лизином состоит в легком образовании лактамов из Nv-ацил-а, у-ди-
ампномасляных кислот. Получающиеся таким образом производи
ные З-аминопирролидона-2 применяются в качестве исходных
веществ в синтезе пептидов.
а. Получение а, у-Диаминомасляной кислоты
Большинство аминокислот, входящих в состав биологически
активных полипептидов, можно выделить из продуктов гидролиза
белков или получить путем ферментативного разделения
рацемических синтетических dl-аминокислот. Некоторые
аминокислоты с помощью несложных химических превращений легко
превращаются друг в друга. Однако это не относится к а,у-диами-
номасляной кислоте. Все методы ее получения сложны и
многостадийны. Заорал и Рудингер [2654] показали, что метило^
вый эфир тозил-ь-аспарагина (19) можно дегидратировать
действием /г-толуолсульфохлорида в пиридине до метилового эфира
р-циан-а-тозил-ь-аминопропионовой кислоты (20).
Отсутствие рацемизации в процессе дегидратации доказано
превращением эфира (20) при обработке 35%-ным бромистым
водородом в мягких условиях в оптически чистый тозил-ь-аспара*
гин. Гидролиз соединения (20) и последующее гидрирование над
катализатором Адамса в уксусной кислоте привели к №-тозил-ь-
а, у-диаминомасляной кислоте (22). После отщепления
защитной группы 35%-ным раствором бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте при 70—80° под давлением получена L-a, у-ди-
аминомасляная кислота (23). Восстановление и удаление то-
зильной группы можно проводить в одну стадию обработкой
натрием в жидком аммиаке. Другой путь синтеза состоит в
каталитическом восстановлении метилового эфира р-циан-а-то-
зил-ь-аминопропионовой кислоты (20) до метилового эфира
тозил-ь-а,у-диаминомасляной кислоты (24) и циклизации его
в производное пирролидона (25) при действии аммиака в
хлороформе (ср. [112]). Лактам (25) можно гидролизовать 4 н. едким
натром при 70°. Последовательность реакций (19)->(20)->(21)
можно осуществить и с метиловым эфиром карбобензокси-ь-ао
парагина. В этом случае защитную группу удаляют гидрогеноли-
Б. Основные аминокислоты
219
Tos—NH—СН—СООСН,
н
CONH
19}
\
Tos— Cl/пиридив
Tos—NH—СИ—СООСН3
СН
Н2/РЮ2
Tos—NH—СН—СООСНз
СН2
I
HCI-M2N—СН2
(241
Ctf
20)
NH3/CHC!3
"i
H2N—CH2
(22)
NaOH
H
Tos—NH—С
н,с-
0
\
NH
/
H,
(25)
NaOH
los—NH—СН—СООН
H2/PlO?
I os—NH—СН— СООН
H,
Nt/
жидкий
NH3
HBr/
ледяная
CH3COOH
1
rt*N
COOH
H,N—CH
(23)
зом, благодаря чему удается избежать жестких условий детози-
лирования [2653]. Аналогичным путем из тозилглутамина можно
получить орнитин.
В другом методе синтеза а, у-диаминомасляной кислоты
исходным веществом служит у-гидразид тозилглутаминовой
кислоты. Промежуточные стадии процесса включают
перегруппировку Курциуса и гидролиз образовавшегося тозиламинопирро-
лидона-2 (27) [2654]. Если перегруппировка азида (26)
проводится в присутствии бензилового спирта, то образуются два
продукта реакции — №-тозил-№'-карбобензокси-ь-а, у-диамино-
масляная кислота (28) (37%) и соответствующий лактам (29)
(25%) [1846].

220
IV. Аминокислоты
Tos—NH—CH—COOH
H
СИ
CON.
(26)
Tos—NH—CH—COOH
!-■
Tos-
H
NH—С
CH3
!
сн2
I
N—с=о
н2с-
(27>
Ссбн5сн2-он)
СО
\
н
с и.
Tos—NH—СИ—COOH
ч
ч
Н
Cbo—NH—CH.
(28)
Н
Tos-^NH—С
О
\
/
HDC СН
(29)
Cbo
Наиболее удобный метод синтеза L-а, у-диаминомасляной
кислоты заключается в разложении тозил-ь-глутамина по
Гофману. Этот метод, разработанный Рудингером и сотр. [1858], по-fc
зволяет получать чистую тозил-ь-а, у-диаминомасляную кислоту
с выходом 70%.
б. Пептиды, содержащие а, у"ДиаминомаслянУю кислоту
Заорал и сотр. [2656] синтезировали пептиды с N-концевым
остатком а, Y-Диаминомасляной кислоты из Na, Ы^-дикарбобен-
зокси-a, у-диаминомасляной кислоты азидным методом и
методом смешанных ангидридов (карбобензоксихлорид, N-метилпи-
перидин в хлороформе). Гидразид Na, NY-дикарбобензокси-ь-а,у*
диаминомаслянои кислоты получен из маслообразного этилового
эфира Na, №-дикарбобензокси-ь -а, Y-Диаминомасляной кислоты
или гидразинолизом 1, З-дикарбобензокси-L -амйнопирролидона-2
в спирте при комнатной температуре. Карбобензоксигруппы
удаляли действием йодистого водорода в ледяной уксусной
кислоте.
Пептиды, содержащие остаток L-a, у-диаминомасляной
кислоты в середине цепи или на С-конце, были синтезированы,
исходя главным образом из №'-карбобензокси- или №-тозил-ь-
а, у-диаминомасляных кислот пли соответствующих эфиров. Как
и в случае аналогичных производных лизина и орнитина,
наиболее удобный способ получения №-карбобензокси-.и Ы^-тозиль-
Б. Основные аминокислоты
221
ного производных состоит в ацилироваиии медного комплекса
L-a, Y^Ha^HH0MacjlHH°ft кислоты [1746, 2386]. Хотя две
аминогруппы этой аминокислоты обладают различной основностью,
непосредственное карбобензоксилирование в сильно щелочной среде
дает худшие результаты [1746, 2656]. Из соединений такого типа
описаны хлоргидраты метилового [1119, 2386] и этилового [1745,
2656] эфиров №'-карбобензоксипроизводного и сульфат
метилового эфира №-тозильного производного [2389]. Эти соединения
вводили в пептидный синтез методом смешанных ангидридов
[2386, 2656], карбодиимидиым методом [2386, 2389] или через
соответствующий N-карбоксиангидрид в хлороформе при —65°
[2656]. Из Ыу-карбобензокси- и Nv-тозил-а, Y-Диамииомасляных
кислот (l и d) получены несимметричные бис-производные,
пептидный синтез с которыми осуществляли затем карбодиимидиым
[1745, 2384, 2389] и азидным [2227] методами, а также с помощью
тетраэтнлпирофосфита [1745]. После селективного удаления
Ма-защитной группировки проводили дальнейшее построение
пептидной цепи. Если одним из компонентов пептидного синтеза
является 1Ма-карбобензокси-№'-тозил-ь-а, Y-Диаминомасляная
кислота, то в качестве побочного продукта реакции образуется
1-тозил-3-карбобензокси-ь-аминопирролидон-2. №, №-Диацил-ь-
а, Y^HaMHH0Mac,nHHyK) КИСЛ0ТУ можно превратить в 1,3-днацил-ь-
аминопирролидон-2 (30) обработкой пятнхлористым фосфором
[2565], хлористым тионилом или этилхлоругольным эфиром
[1745]:
R"—NH
\н
R"~NH
COOH
\Н
С
^
о
н,с
н2
N
н
НоС
R'
/N\
С7 XR'
Н2
(30)
Лактамы (30, а—г) являются весьма ценными исходными
соединениями для синтеза пептидов. Они легко расщепляются
аммиаком, гидразином, эфирами аминокислот или едким натром,
образуя соответствующие производные Na, №'-днацил-ь-а, y-ДИ-
аминомасляной кислоты (31). Направление амннолиза зависит
от растворителя. Показано [1746], что лучше всего применять
ацетонитрил и нитрометан, в то время как с диоксаном,
пиридином, диэтилфосфитом и диметилформамидом получаются менее
удовлетворительные результаты. Соединения (30, в, г)
превращаются в бромгидрат 1-тозил-ь-3-аминопирролндона-2 (32) при
действии бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте.

222
IV. Аминокислоты
R"—NH4 H
S
О
ОН", NH3, NH2NH2,
или H2N-CHR-COOR
*
H2C\c/NV
- н2 -
a: R' = Cbo; R" = Cbo
6: R' = Tos; R" = Tos
в: R' = Tos: R" = Cbo
r: R' = Tos; R" = BOC
(30)
CH2—CH2-CH-CO—R
NH—R' NH—R"
(R=OH, NH2, NHNH2,
R
или NH—CH—COOR)
(31)
НВг/ледяная уксусна г
кислота (для виг)
*
HBr-H2N4H
S
О
Н9С-
N
4 С7 ^Tos
Н2
(32)
При обработке М^-карбобензокси-ь-а, у-диаминомасляной
кислоты (33) фосгеном в диоксане образуется N-карбоксиангидрид
(34) [1745]. Если проводить эту реакцию в кипящем толуоле, то
в качестве побочного продукта получается небольшое количест-
Cbo-NH
Cbo—NH
сн
сн
coci2
-HCI
СН
сн
HN-CH—СО
H,N—СН—СООН
(33)
о=с
о
(34)
НС1
Cbo-NH
Н2
Хч ХЬо
н,с/ xn/
сн2
I
СН2
0=С=
N^H
с
о
HN—СН—COCI
(35)
соон
9
В. Основные аминокислоты
223
во 1-карбобензокси-3-ь-изоцианопирролидона-2 (35) [2656].
Более удобный метод синтеза соединения (35) состоит во
взаимодействии 1-карбобензокси-ь-3-аминопирролидона-2 с фосгеном.
Интересно, что в данном случае активированы одновременно и
амино- и карбоксильная группы, благодаря чему можно ввести
это соединение сначала в реакцию с карбобензоксиаминокисло-
той (по N-концу), а затем продолжить построение пептидной
цепи, расщепив лактамное кольцо амнноэфиром (36).
Qrr=C = N
с С
о
С ХЬо
I
R
Cbo —\Н—CH«=-CONH
44
R
+ Cbo—NH—СН—СООН
А
■I
о
Cbo
(36)
tH0N —CH —COOR
,+ H2NNH,
R'
NH—Cbo
H3
4
CH
3
R
и
Cbo—N'H—CH—CONH—CH—CONH-^-CFT— COOR
R
NH^Cbo
CH
Cbo—NH— CHCONH—CH—CONH Ml.
i
Аналогичным путем из 1-тозил-ь-3-аминопирролидона-2
можно получить 1-тозил-3-ь-изоцианопирролидон-2 (37) [1746].
Необходимый для этой цели 1-тозил-ь-3-аминопирролидон-2
образуется при частичном детозилировании Na, №-дитозил-ь-а, у*
диаминомаслянои кислоты бромистым водородом в ледяной
уксусной кислоте в присутствии фенола (3 час, 70°, под
давлением). В отличие от соответствующего карбобензоксисоединения

224
/V. Аминокислоты
Tos—HN—CH2—COOH HBr/ледяная СН3СООН,
фенол
сн2 — —
СН,—NH—Tos
СОС1
С
Н2С
С
н,
с
^
о
N.
Tos
0=C=N
\н
НХ
л.)
С
N
С
(37)
То
ь
а:С6Н5СН2ОН
R—NH\H
б* (СНОдС—ОН
н2с.
-с
/
о
(a:R
6:R
(Г XTos
Н2
(38)
Cbo
BOO
изоцианат (37) не дает удовлетворительных результатов при
реакции с ациламинокислотами, например с №-карбобензокси-
№-тозил-ь-сс, у-диаминомасляной кислотой. В реакцию с N-за-
щищенными аминокислотами 1-тозил-ь-3-аминопирролидон-2
выгоднее вводить азидным методом или с помощью тетраэтилпиро-
фосфита. При обработке изоцианата (37) бензиловым или
г/?ег-бутиловым спиртом получаются 1-тозил-3-карбобензокси-ь-
аминопирролидон-2 (38а) или 1-тозил-3-г/?£?г-бутилоксикарбо-
нил-ь-аминопирролидон-2 (386) соответственно. В качестве
исходного соединения для синтеза пептидов ее, у-диаминомасляной
кислоты можно применять и у-бутиролактон [2094, 2256, 2647].
При этом, однако, получаются только рацемические соединения.
ч" ■
4. а, р-ДИАМИНОПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА
Хаскелл и сотр. [959] обнаружили, что ее, р-диаминопропионо-
вая кислота входит в состав антибиотика виомицина.
Пептиды, содержащие остаток а, р-диаминопропионовой
кислоты, впервые были описаны Мияноки [1565], который хлораце-
тилированием получил Мр-глицил-ос, р-диаминопррпионовую
кислоту и Na, NP-диглицил-а, р-диаминопропионовую кислоту
(конфигурация автором не указана). Шнейдер [1948] с помощью
хлорангидридного метода синтезировал №-глицил-ь-сс,
р-диаминопропионовую кислоту, Na, NP-диглицил-ь-сс, р-диаминопропио-
новую кислоту и L-a, р-диампнопропионилглицин,
Б. Основные аминокислоты 225
Подушка и сотр. [1747] также синтезировали несколько
пептидов, содержащих остаток dl -ос, р-диаминопропионовой
кислоты, но использовали при этом другие методы. Так, методом
смешанных ангидридов (бто/?-бутилхлоругольный эфир, N-этилпипе-
ридин в хлороформе) и изоцианатным методом они получили
этиловый эфир Na, NP-дикарбобензокси- dl -сс, р-диаминопропио-
нилглицина, соответствующий свободный пептид и его амид.
Метод получения карбобензокси-DL-cc, р-диаминопропионовой
кислоты описал Кьяер [1251]. При реакции Na, NP-дикарбобен-
зокси^-сс,р-диаминопропионовой кислоты с РС15- в
хлороформе образуется соответствующий N-карбоксиангидрид [ dl-4-(кар-
бобензоксиаминометил)-оксазолидиндион-2,5]. Последний
превращают в метиловый и этиловый эфиры №-карбобензокси-оь-
а, р-диаминопропионовой кислоты, исходя из которых азидным
методом получают Ыа-глицил- dl -а, р-диаминопропионовую
кислоту. Кьяер [1251] установил, что в сильно щелочной среде
преимущественно ацилируется р-аминогруппа а,
р-диаминопропионовой кислоты. Так, при реакции хлорангидрида тозилглицинас
dl-ее, р-диаминопропионовой кислотой образуется 30% NP-Tos-
Gly- dl -Dap-OH и только 10% Na, NP-дитозильного
производного. Соответствующие свободные пептиды — NP-глицил- и
Na, ЫР-диглицил-эь-ос, р-диаминопропионовые кислоты —
получены детозилированием при помощи бромистого водорода в
ледяной уксусной кислоте (2 час, 70°) в присутствии фенола или
обработкой натрием в жидком аммиаке. Дикарбобензокси-L-a, р-
диаминопропионовая кислота и хлоргидрат метилового эфира
р-карбобензокси- l-cc, р-диаминопропионовой кислоты описаны
Шнейдером [1949].
№-Тозил-ь-сс, р-диаминопропионовую кислоту можно
получить разложением тозил-ь-аспарагина поГофману. При реакции
№-тозил- L-a, р-диаминопропионовой кислоты с цианатом калия
образуется р-уреидо-сс-тозил-ь-аминопропионовая кислота, дето-
зилирование которой приводит к р-уреидо-ь-сс-аминопропионовой
кислоте. Последняя идентична альбиззиину [810, 1252],
выделенному из мимозы.
5. АРГИНИН
Наличие в аргинине гуанидиновой группировки может
являться причиной многочисленных побочных реакций. Поэтому в
синтезе пептидов применяют Ы-гуанидо(№)-замещенные
производные аргинина. С другой стороны, сильноосновную гуанидино-
вую группу (рК=12,5; для a-аминогруппы аргинина рК = 9,25,
а для эфиров ос-аминокислот рК = 8) можно селективно протони-
ровать (см. главу I, Д), вследствие чего пептидный синтез при
рН = 9 не сопровождается побочными реакциями [805].
15 Пептиды

IV. Аминокислоты
а. Синтезы с ^-защищенным аргинином
/. Применение №-нитроаргинина. Нитроаргинин — наиболее
практически важное Ыа-производное аргинина. Впервые это
соединение применили в синтезе пептидов Бергманн и сотр. ([202],
ср. [1288]). Вопрос о том, какая формула отвечает нитроарги-
нину — нитроамино (39) или нитроимино (40), был изучен
целым рядом исследователей. Физико-химические данные не
согласуются ни с одной из этих формул.
N_N02
СН2— NH—Of
I XNH2
сн2
I
сн2
I
H2N—СН—СООН
(40)
Возможности применения нитроаргинина для синтеза арги-
нинсодержащих пептидов систематически изучали Гофманн и
сотр. [1028, 1029], ван Орден и Смит [2359], Цан и Диль ([2617],
ср. [602]) и Гибиан и Шредер [803]. Для синтеза пептидов с
N-концевым остатком аргинина в качестве исходного соединения
чаще всего применяют карбобензоксинитро-ь-аргинин [202, 1028,
2359]. Конденсацию его с эфирами аминокислот проводят
методом смешанных ангидридов [217, 803, 1028, 1117, 2359] или кар-
бодиимидным методом [803, 1117, 2617]. В принципе применимы
также изоцианатный [803] и фосфоразо-методы [803], а также
синтез с фосфорным ангидридом в диэтилфосфите [996]. Пептиды
с N-концевым остатком аргинина нельзя синтезировать азидным
методом. Нитрогуанилиновая группировка чрезвычайно легко
реагирует с гидразином, поэтому получить гидразид карбобензо-
ксинитро-ь-аргинина не удается ([772, 1486], ср. [2116а]).
Безуспешными оказались и попытки применения хлорангидридного
метода. Берзе и Пише [215] вводили п-нитрокарбобензоксинит-
ро-ь-аргинин в пептидный синтез методом смешанных
ангидридов. Фталильное [2359] и тозильное [2043] производные нитро-ь-
аргинина еще не нашли применения в синтезе пептидов. Напротив,
хорошие результаты получены с трег-бутилоксикарбонилнит-
ро-ь-аргинином [10206] и тритилнитро-ь-аргинином [2024]. По
данным Хааса [904], провести щелочной гидролиз метилового
эфира тритилнитро-ь-аргинина с удовлетворительным выходом
не удается.
Несколько аргинннсодержащих пептидов синтезировали
ранее азлактонным [197] и хлорангидридным [202] методами. Для
получения пептидов с С-концевым остатком аргинина карбоди-
226
.NH
СН2—NH—Cf
| \NH—NO
СН
H2N—СН—СООН
(39)
Ь. Основные аминокислоты 227
имидным [803, 2617] и азидным [2617] методами, а также через
смешанные ангидриды [803, 1028] наибольшее применение
находят хлоргидраты метилового [1028], этилового [2617, 2618] и
бензилового [602, 2322, 2617] эфиров нитро-ь-аргинина. Из
продуктов реакции пептидного синтеза, проведенного методом
смешанных ангидридов, выделен метиловый эфир карбэтоксинитро-ь-ар
гинина, образовавшийся в результате расщепления ангидрида
в нежелательном направлении. В случае применения карбоди-
имидного метода неоднократно отмечали образование ацилмоче-
вины. Использование фосфоразо-метода кажется менее
перспективным [803]. Вюнш [2593] отмечал, что восстановительное
действие полиметафосфористой кислоты на нитрогуанидиновую
группу приводит к образованию ряда побочных продуктов. Бу-
ассона и сотр. [292] применили в синтезе пептидов бромгидрат
n-нитробензилового эфира нитро-ь-аргинина. Защищенные
пептиды, содержащие остаток нитроаргинина, омыляются в обычных
условиях [803, 1028, 2617], однако иногда необходимы более
жесткие условия реакции [217].
Еще Бергманн и сотр. [202] показали, что нитрогруппа в нит-
роаргинине легко восстанавливается в присутствии
катализаторов, причем снова образуется производное гуанидина. Очевидно,
сначала происходит превращение нитрогуанидиновой группы
(41) в аминогуанидиновую (42), которая затем гидрогенодити-
чески расщепляется, образуя производное гуанидина и аммиак.
Если механизм реакции действительно такой, то должно погло-
.N-N02
CHo—NH—ОТ
\
NH2
Каталитическое или
pu электролитическое
^2 восстановление
СН
-HN—СН—
N02
1
Arg
СН2—NH-
СН2
СН2
|
HN—СН—СО-
СО—
(41)
_^N-NH2
4NH2
*■
г
—HN-
СН2—NH-
СН2
СН2
-СН—СО—
/NH
-<
XNH2
NH2 Arg
Arg (42)
vn

228
IV. Аминокислоты
щаться 4 моля водорода. Опубликованные данные, однако,
свидетельствуют о том, что поглощается только 3 моля водорода
[202, 803]. Как правило, восстановление остатка нитроаргинина,
включенного в состав пептидной цепи, требует длительного
гидрирования. Бывают случаи, когда не удается прогидрировать
даже карбобензоксинитро-ь-аргиниламинокислоты ни в кислой,
ни в нейтральной, ни в щелочной среде [217]. По данным Клабба
и сотр. [505], восстановить нитро-ь-аргинин до L-аргинина можно
с количественным выходом электролитически на ртутном катоде.
Однако Грос и сотр. [866] указывали, что как электролитическое,
так и каталитическое восстановление часто останавливается на
стадии аминогуанидина (42). Нитрогуанидиновая группировка
не восстанавливается однозначно до гуанидиновой натрием в
жидком аммиаке [2000, 2322]. В качестве побочного продукта
реакции образуется орнитин. Точно так же не дает хороших
результатов и восстановление цинком в соляной кислоте.
Хотя нитро-ь-аргинин и карбобензоксинитро-ь-аргинин очень
часто применяются даже в синтезе высших аргининсодержащих
пептидов, защита гуанидиновой группировки нитрованием не
гарантирует полного отсутствия побочных реакций. Так, при
попытке получения /г-нитрофенилового эфира карбобензоксинит-
ро-ь-аргинина карбодиимидным методом основным продуктом
реакции был лактам карбобензоксинитро-ь-аргинина (43) (1-ни-
трогуанил-З-карбобензоксиаминопиперидон-2) [280]. В отличие от
лактамов других аминокислот лактам аргинина при реакции с
эфирами аминокислот не образует соответствующих
производных дипептидов. Вместо этого происходит перенос нитрогуани-
диновой группировки на аминокомпонент и образование лактама
карбобензокси-ь-орнитина (44) (З-карбобензокси-ь-аминопипери-
дона-2) [1702]:
СМ,—N
СН
СН
NO
+ L-Pro-O^Bu
Cbo—HN—СН—СО
(43)
>
CH9—NH
СН
+
СН
Cbo—HN—СН—СО
(44)
\n/xcoo/bu
HN^ NNH
NO
Б. Основные аминокислоты 229
Пауль и сотр. [1702] из продуктов взаимодействия нитро-ь-ар-
гинина с 7у?ет-бутил-л-нитрофенилкарбонатом в водном растворе
бикарбоната натрия при нагревании вместо ожидаемого трет-
бутилоксикарбонилнитро-ь-аргинина выделили 2-нитримино-4-
карбокси-1,3-диазациклогептан (45):
N°2—*V
С—NH
H2NX I H H2
9"* - N-C
СН, -=^ NO,-N=e' \н
2
СН, HIK^CH,
\ ■ Г »
H2N—СИ—СООН
С
н ^соон
(45)
Аналогичные реакции, сопровождающиеся циклизацией, были
известны и раньше. Так, при кипячении нитро-ь-аргинина ь смеси
уксусного ангидрида с уксусной кислотой образуется ацетил*
ангидронитро-DL-аргинин (лактам №-ацетилнитро-оь-аргинина)
[252], а свободный ь-аргинин при кипячении с избытком
уксусного ангидрида рацемизуется и превращается в лактам триаце^
тил-оь-аргинина [186].
Карбобензоксигруппа у пептидов или их эфиров, содержащих
остаток нитро-ь-аргинина, может быть селективно удалена
обработкой бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте.
Отмечали [1023, 1971], что полученные таким образом бромгидраты
имеют повышенное содержание брома, часто не изменяющееся
при переосаждении или перекристаллизации.
2. Применение №-тозиларгинина. Другой вариант защиты
гуанидиновой группировки аргинина состоит в применении то-
зильного остатка. Ыа-Карбобензокси-Ыа-тозил-ь-аргинин (46)
получают тозилированием №-карбобензокси-ь-аргинина при рН
11 — 12 [1785, 1943, 2704, 2705]. Если тозилирование проводить
при рН 8,2, то образуется лактам №-карбобензокси-Ы°-тозил-ь-
аргинина [1943]. Безуспешными оказались попытки получить
Ы°-тозил-ь-аргинин, подобно №-тозил-ь-лизину, через медный
комплекс. Как и в случае нитро-ь-аргинина, неизвестно, является
ли тозил-ь-аргинин тозилимино- или тозиламиносоединением.
Для синтеза пептидов можно также применять №-[гс-(п'-мето-
ксифенилазо)-карбобензокси]-Ыа-тозил-ь-аргинин [2021, 2037] и
№-г/?ег-бутилоксикарбонил-Ыа-тозил-ь-аргинин .[1785].
Необходимый для синтеза пептидов с остатком аргинина на С-конце
хлоргидрат метилового эфира Ыа-тозил-ь-аргинина (47) получают
этерификацией Ыа-карбобензокси-Ы0-тозил-1, -аргинина диазоме-

230 IV. Аминокислоты
СН9—NH—СГ
4NH—Tos
CH
CH
Cbo—HN—CH—COOH
(46)
.NH MH
CH2—NH—Cf CH2—NH—СГ
I \\TH _Тло 1 \
NH—Tos | XNH—Tos
С H9 —> CH9
CH2 CH2
Cbo—HN—CH—COOCH3 H2N—CH—СООСНз-HCl
(47)
ганом или хлористым тионилом в метаноле и последующим
каталитическим гидрогенолизом [902]. Соответствующий бензило
вый эфир можно синтезировать непосредственной этерификацией
Ыа-тозил- ь-аргинина бензиловым спиртом в присутствии
хлористого водорода [1785]. При каталитическом гидрогенолизе
Ыа-карбобензокси-1Ма-тозил-ь-аргинина образуется Ыа-тозил-ь-
аргинин [902, 1785]. Последний в виде триэтиламмониевой соли
можно непосредственно применять в синтезе пептидов методом
n-нитрофениловых эфиров [902]. Пептиды из производных Ng-to-
зил-ь-аргинина получают преимущественно карбодиимидным
методом [1414, 1943, 2021]. Синтез цианметилового и п-нитрофени-
лового эфиров Ыа-карбобензокси-Ыа-тозил-ь-аргинина позволил
применить метод активированных эфиров и для получения арги-
нилпептидов [902]. В случае n-нитрофенилового эфира
образуется небольшое количество лактама. Единственный способ
удаления Ыа-тозильной группировки состоит в обработке натрием в
жидком аммиаке.
Ы&-Тозильная группа нашла широкое применение в синтезе
пептидных гормонов [902, 1411, 1414, 2696].
3. Применение Ng~moho- и NG, №-дикарбобензоксиаргини-
нов. При карбобензоксилировании L-аргинина эквимолярным
количеством карбобензоксихлорида в водном растворе бикарбоната
натрия или в эквивалентном количестве едкого натра образуется
№-карбобензокси- -аргинин [193, 291]. Обработка ь-аргинина
4 же карбобензоксихлорида в сильнощелочной среде приводит
к образованию натриевых солей Na, Ыа-дикарбобензокси- и Na,
NG, Ыа-трикарбобензокси-ь-аргинина, которые можно разделить
кристаллизацией из спирта и превратить далее в свободные кис-
Б. Основные аминокислоты
231
лоты [2669, 2670]. В отличие от №-карбобензокси- ь-аргинина
Na, Ыа-дикарбобензоксипроизводное можно карбобензоксилиро-
вать до трикарбобензокси-ь-аргинина. Одна из На-карбобенз-
оксигрупп трикарбобензокси-ь-аргинина селективно отщепляется
при действии эквимолярного количества едкого натра в спирте
на холоду.
сн2-ы,-с^ сн
CH, ^NH—Cbo
I
н
I
CH
■Cbo
•CbD
H
Cbo—HW—CH—COOH
CH
2
(48a)
Cbo
CH2
I
CH2
H2
N—С
#
N
■ос—сн2
Cbo—HN—CH
+CH3CH2COCi
•COOH
(486)
■CH
H9—NH—С
^
чМН—Cbo
н2/га
CH
i
CH
\
N
OG^-CH2CH3
NH
Cbo—HN—CH—COOCH2-C£H4N02
(49)
CH9—N—С
CH,
t^N—CH—COOH
(50)
yN—ОС—CH2CHj
\jH—ОС—С Не
CH2
\
CH3CO—HN—CH—C=0
(5I>
HoO
Y
CH2—NH
CH.
CH
+
o=c
CH3CO—HN—CH
(52)
c=o
/NH—ОССН2СНэ
^NH—OCCH.
(53)
По данным Зерваса и сотр. [2671], свойства Na, NG, NG-Tppb
карбобензокси-ь-аргинина лучше всего согласуются с формулой
(48а), В самом деле, при ацилировании п-нитробензилового

232
IV. Аминокислоты
эфира трикарбобензоксп-ь-аргинина пропионовым ангидридом и
последующем гидрогенолизе полученного таким образом/г-нитро-
бензилового эфира N«, NG, Ыа-трикарбобензокси-Ыа-пропионил-
аргинина (49) образуется Ы°-пропионил-ь-аргинин (50).
Последний при кипячении с уксусным ангидридом превращается в
лактам №, Ы0-диацетил-Ы°-пропиониларгинина (51), который
гидролизуется водой до DL-ct-ацетиламинопиперидона (52) и
Ы-ацетил-Ы'-пропионилмочевины (53). Если бы Na, NG, NG-Tpn-
карбобензокси-ь-аргинину отвечала формула (486), то этот ряд
превращений привел бы к N, N'-диацетилмочевине. Аналогично
было доказано строение Na, Ыа-дикарбобензокси-ь-аргинина. Это
соединение при обработке пятихлористым фосфором или N, N'-
дициклогексилкарбодиимидом циклизуется в лактам Na, Ыа-ди-
карбобензокси-ь-аргинина (54). При ацетилировании лактама
(54) и последующем гидролизе водой образуются сс-карбобенз-
оксиаминопиперидон (52а) и Ы-ацетил-Ы'-карбобензоксимоче-
вина (56):
СН,—N—С
^
сн
сн
NH
NH—Cbo
Уксусный ангидрид
Cbo-HN-CH—С=0
(54)
СН2—N
СН
N-OC-СНз
^NH—Cbo
н,о
СН2
Cbo-HN—СН—С=0
(55)
СН,—NH
СН
СН
Cbo—СН
(52 а)
+ 0=С
NH—OC-CH
NVH—Cbo
с=о
(56)
Зервас и сотр. [2663], исходя из Na, NG, Ы°-трикарбобенз
окси-l-аргинин а, методом смешанных ангидридов и карбоди
Б. Основные аминокислоты 233
имидным методом синтезировали несколько бензиловых эфиров
трикарбобензоксиаргинил пептидов. Удаление защитных групп
гидрогенолизом протекает легко и без осложнений. Трикарбо-
бензоксипроизводное имеет определенные преимущества перед
Na, №-дикарбобензокси- L-аргинином, поскольку при
конденсации последнего с метиловыми эфирами аминокислот хлорангид-
ридным или карбодиимидным методом образуются
значительные количества лактама Na, Ы°-дикарбобензокси-ь-аргинина. Na,
Ыа-Дикарбобензокси-ь-аргинин можно легко превратить в
метиловый или бензиловый эфир Ы°-карбобензокси-ь-аргинина
через соответствующий N-карбоксиангидрид [2670].
Конденсацией Na, NG, Ы°-трикарбобензокси-ь -аргинина с бензиловым
эфиром NG-Kap6o6eH30KCH-L-аргинина методом смешанных
ангидридов и последующим гидрогенолизом впервые получен l-
аргинил-ь-аргинин (в виде дифлавианата и трипикролоната)
[2662, 2663].
Более широкому применению карбобензоксипроизводных
аргинина препятствует довольно трудоемкий способ их
получения. В синтезе высших пептидов только Николаидес и ДеВальд
[1616] использовали я-нитрофениловый эфир Na, NG, №-трикар-
бобензокси-L -аргинина [1619]. Неустойчивость Ы°-карбобенз-
оксигруппы в щелочной среде является причиной того, что
щелочной гидролиз метиловых эфиров трикарбобензоксиарги-
нилпептидов приводит к №, Ы°-дикарбобензоксиаргинилпепти-
дам. Образование метиловых эфиров №, Ы°-дикарбобензокси-
пептидов наблюдалось и в ходе пептидного синтеза [1616].
Очень интересно другое производное аргинина — №-грег-
бутилоксикарбонил-Ы0, Ы°-дикарбобензокси- l -аргинин [866],
полученный из грег-бутилоксикарбонилазида и NG, Ыа-дикарбо-
бензокоьь-аргинин а [2670]. Последний в свою очередь
синтезируют из Na, NG, Г^-трикарбобензокси-ь-аргинина через
N-карбоксиангидрид. В пептидный синтез №-грег-бутилоксикар-
бонил-Ы6, Ы°-дикарбобензокси-ь-аргинин вводили методом
смешанных ангидридов (пивалоилхлорид, триэтиламин в тетрагид-
рофуране). Защитные группы можно удалить селективно:
грег-бутилоксикарбонильную группировку — действием трифтор-
уксусной кислоты, а карбобензоксиостаток — каталитическим
гидрированием.
Гиш и Карпентер [804, 805] синтезировали №, №-ди-/г-нитро-
карбобензокси- н Ма-/г-иитрокарбобензокси-ь-аргинин. Ди-л-
нитрокарбобензоксипроизводное можно превратить обработкой
хлористым тионилом в N-карбоксиангидрид и далее в NG-n-
нитрокарбобензокси-L- аргинин.
Согласно Гуттманну [901а, б], №-/г-нитрокарбобензоксигруп-
пу легче удалить каталитическим гидрогенолизом, чем NG-Kap-
бобензоксиостаток; в то же время она устойчива к действию

234 iV. Аминокислоты
трифторуксусной кислоты и бромистого водорода в уксусной
кислоте.
4. Применение №-2-(изопропилоксикарбонил)-3, 4, 5, 6-тет-
рахлорбензоиларгинина. Недавно Гуттманн [901а, б] для защиты
гуанидиновой группировки аргинина предложил Ы°-2-(изопро-
пилоксикарбонил)-3, 4, 5, 6-тетрахлорбензоильную группу.
Последняя устойчива к действию трифторуксусной кислоты и
бромистого водорода в уксусной кислоте и может, таким образом,
применяться в комбинации с грег-бутилоксикарбонильным и
карбобензоксиостатками. Эта новая защитная группа
количественно снимается кипящей уксусной кислотой.
б. Синтезы с ^-незащищенным аргинином
Многие исследователи показали, что аргининсодержащие
пептиды можно синтезировать, не блокируя гуанидиновую
группировку какой-либо защитной группой в полном смысле этого
слова. Основность гуанидиновой группы намного выше
основности аминогруппы эфиров аминокислот; эта разница в
основности позволяет в ходе пептидного синтеза селективно
блокировать гуанидиновую группу протонированием. Ыа-Незамещенный
аргинин находит в последние годы все более и более широкое
применение, особенно в синтезе высших пептидов [295, 1023,
1025, 1032, 1037, 1043, 1170, 1172, 1173, 2019, 2024]. Для синтеза
аргининсодержащих пептидов с блокированием гуанидиновой
группы протонированием применялись в основном карбодиимид-
ный и азидный методы, а также хлорангидридный [805] и метод
смешанных ангидридов [217]. Аргинин в этих случаях был
составной частью как карбоксильного [1170, 2020, 2024], так и
аминокомпонентов [291, 295, 1025, 1032, 1037, 1043, 1170, 1172,
2019, 2020]. Гуанидиновая группа аргинина может одновременно
выполнять функции акцептора кислоты для освобождения
аминогруппы соли аминоефира [291, 295]. Андерсон [42] получал
пептиды из бромгидрата №-карбобензокси-ь-аргинина с по- ■
мощью тетраэтилпирофосфита в диэтилфосфите. Для создания
пептидной связи употреблялся также хлорфосфит в
диэтилфосфите [2611].
Для пептидного синтеза можно применять и хлорангидрид
№-м-нитрокарбобензокси-ь-аргинина. Это соединение довольно
неустойчиво, и выходы пептидов, как правило, не превышают
50% [805, 806]. Из других №-защищенных производных описаны
тритил-ь-аргинин [291], тозил-ь-аргинин [185, 2043, 2654] и три-
фторацетил-ь-аргинин [1923, 2480].
Для синтеза пептидов с остатком аргинина на С-конце
применяли дихлоргидрат и дибромгидрат метилового эфира арги-
Б. Основные аминокислоты 235
пина [291]. Карбодиимидный метод в этом случае можно
использовать лишь после удаления связанного в виде соли хлористого
(бромистого) водорода с сс-аминогруппы каким-либо
основанием, например триэтил- или три-к-бутиламином. Цан и Диль
[2616] получили хлоргидрат бензилового эфира L-аргинина и
осуществили далее пептидный синтез с этим соединением азид-
ным методом в спирте или в смеси триэтиламина с этилацета-
том, а также карбодиимидным методом в ацетонитриле.
По-видимому, не представляет большого интереса превращение
орнитинсодержащих пептидов в соответствующие
производные аргинина взаимодействием их с йодистым S-метилизотиуро-
нием. Этим методом получен Na-Tos- -Arg-Gly-OH [111]. Нитро-
ь-аргинин можно синтезировать из орнитина и 2-метил-1-нитро-
изомочевины ([993], ср. [772]). Бодански и сотр. [2776] получили
Агд8-вазопрессин, Агд8-вазотоцин и H-His-Phe-Arg-Try-Gly-OH
гуанилированием соответствующих пептидов орнитина 1-гуа-
нил-3, 5-диметилпиразолом.
6. ЦИТРУЛЛИН
Цитруллин (б-карбамилорнитин) по своему химическому
поведению очень близок к аргинину. Эта аминокислота еще не
найдена в биологически активных полипептидах. Ицумия и
Шито [1120] синтезировали карбобензокси-'ь-цитруллин и ввели
его в конденсацию карбодиимидным методом с бензиловыми
эфирами некоторых l-аминокислот. Свободные цитруллилпеп-
тиды выделены после каталитического гидрогенолиза.
Бодански и сотр. [270, 278], а также Ондетти [1663] с помощью
n-нитрофенилового эфира карбобензокси-ь-цитруллина
синтезировали цитруллинсодержащие аналоги пептидных гормонов
(окситоцина, вазопрессина, брадикинина и фрагментов сс-МСГ).
Карбобензоксигруппа гладко удаляется натрием в жидком
аммиаке.
7. НОРАРГИНИН И НОРЦИТРУЛЛИН
Рудингер и сотр. [1858] недавно синтезировали низшие
гомологи аргинина и цитруллина, нораргинин (57) (у-гуанидо-сс-
аминомасляная кислота) и норцитруллин (58) (у-уреидо-сс-ами-
номасляная кислота). При разложении тозил-ь-глутамина по
Гофману образовалась №-тозил-ь-сс, у-Диаминомасляная
кислота (см. главу IV, Б, 3, а); последняя при реакции с О-метил-
изомочевиной в щелочной среде превращается в у_гуанидо-Ыа-
тозил-ь-сс-аминомасляную кислоту, а взаимодействие ее с циа-
натом калия в водном растворе при 50—60° приводит к образо-

236 IV. Аминокислоты
ванию у-уреидо-№-тозил-ь-сс-аминомасляной кислоты.
СН2—NH—of СН,—NH—CO—NH2
I NNHa |
СН, СНо
H2N-CH—COOH H2N—СН—СООН
(57) (58)
Отщепление №-тозильной группы и превращение полученных
таким образом производных в нораргинин и норцитруллин
соответственно осуществляется действием Зо°/о-ного раствора
бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте в присутствии
фенола (2,5 час при 75° или 36 час при 40°). Нораргинин можно
также синтезировать следующим путем: бензоилирование NY-
карбобензокси-ь-а, у~Диаминомаслян°й кислоты и декарбобенз-
оксилирование продукта реакции бромистым водородом в
ледяной уксусной кислоте приводит к образованию Ма-бензоил-
l-oc, у-диаминомасляной кислоты. При конденсации последней
с S-метилизотиомочевиной образуется у~гУаниД°~^а-бензоил-ь-
сс-аминомасляная кислота, кислотный гидролиз которой
приводит к ь-нораргинину.
8. ГИСТИДИН
Гистидин — важная составная часть биологически активных
полипептидов и активных центров многих гидролитических
ферментов. Фотоокисление остатка гистидина в пептидных гормонах
(например, в глюкагоне) или ферментах (например, в рибо-
нуклеазе, трипсине или лизоциме) приводит к потере
гормональной или ферментативной активности. Слабоосновное ими-
дазольное ядро боковой цепи гистидина является причиной ряда
трудностей, возникающих в ходе синтеза гистидинсодержащих
пептидов. Именно поэтому до 1953 г. было известно всего
несколько пептидов, содержащих остаток DL-гистидина на N-конце
[191, 722] и в других положениях пептидной цепи ([201, 636, 719,
1082, 1083,2119]; ср. [772]).
а. Синтезы с №т-незащищенным гистидином
Широкое применение для синтеза гистидилпептидов [1022,
1950, 1951, 2441] нашел гидразид карбобензокси-ь-гистидина
[1052]. Азид карбобензокси-ь-гистидина можно экстрагировать
органическими растворителями лишь после добавления 50%-
ного раствора карбоната калия (рН 9) к раствору азида в
соляной кислоте, поскольку имидазольное ядро гистидина обла-
Б. Основные аминокислоты 237
дает основными свойствами. Азид не осаждается бикарбонатом
калия (рН 7) [724]. Для экстракции можно применять также
смесь хлороформа с триэтиламином [572]. Выходы пептидов
варьируют в очень широких пределах (25—82%).
Карбобензокси-ь-гистидин, по-видимому частично рацеми-
зованный, был описан еще Бергманном и Зервасом [193].
Модифицированная методика получения этого соединения недавно
разработана Патчорником и сотр. [1695]. В синтезе пептидов
карбобензокси-ь-гистидин не применяли. Для защиты
аминогруппы предлагали также использовать фталильную и тозиль-
ную группы [978]. Однако фталилгистидин получен только
многостадийным путем. При взаимодействии метилового эфира
ь-гистидина с фталевым ангидридом образуется метиловый
эфир о-карбоксибензоил-ь -гистидина, который гидролизуют
щелочью до о-карбоксибензоил-ь-гистидина. Циклизацией
последнего над фосфорным ангидридом при 110° (ср. стр. 36)
получен фталил-ь-гистидин. Если циклизацию проводить при
помощи хлористого тионила, то образуется только рацемический
продукт реакции. Тозил-ь-гистидин получают частичным
щелочным гидролизом Na, №т-дитозил -ь-гистидина [978]. В синтезе
пептидов применяют фосфоразо- и карбодиимидный методы.
1Ма-п-Нитрокарбобензокси-ь-гистидин описан Шиэном и сотр.
[2067]. При обработке этого соединения N, N'-диизопропилкар-
бодиимидом образуется л актам, ЫР-(п-нитробензилоксикарбо-
нил)-р, N'-карбонилгистамин (59):
нс=с
СН2—СН—NH—Cbo (N02)
СООН
N\\c/ NH
н
нс=с/
СН2—СН—NH—Cbo (N02)
N44 yN C=0
н
(59)
Лактамное кольцо легко подвергается аминолитическому
расщеплению (см. главу III, Б, 4, а). О синтезах пептидов с Na-
формил-ь-гистидином [719] и ^-трифторацетил-ь-гистидином
[2498] не сообщалось.
В качестве исходного соединения для синтеза пептидов с С-
концевым остатком гистидина применяли только дихлоргидраг
метилового эфира г-гистидина. Это соединение получают этери*
фикацией L-гистидина хлористым водородом в метаноле [714,

238 IV. Аминокислоты
719], смесью серной кислоты и метанола [572] или лучше
хлористым тионилом в метаноле [348, 349]. В отличие от эфиров
других аминокислот в этом случае свободный аминоэфир при
обработке триэтиламином в тетрагидрофуране или диметилформ-
амиде выделяется из дихлоргидрата не полностью. Лучшие
результаты получаются с триэтиламином или аммиаком в
хлороформе [95, 1007] или с метилатом натрия в метаноле [719].
Для синтеза пептидов применяли азидный [201, 724, 1538, 1950,
1951, 2119], хлорангидридный [636, 1082, 1083] и карбодиимид-
ный [1459, 1535, 1655, 1950] методы. Подчеркивали возможность
образования ацилмочевин (ср. [978]). Пептидный синтез
методом смешанных ангидридов [1950, 1951, 2298] и методом-
активированных эфиров (п-нитрофениловые [1951] и цианметиловые
[1950] эфиры) осуществлялся значительно реже. Щелочной
гидролиз и гидразинолиз эфиров гистидинсодержащих пептидов
с незащищенным имидазольным кольцом протекают без
осложнений [724, 1050—1052, 2441]. Карбобензоксигруппу всегда
удаляют каталитическим гидрогенолизом.
Пептиды, содержащие остаток гистидина на С-конце, были
синтезированы также азидным методом с
фталиламинокислотами [724] и хлорангидридным методом с солями аминокислот
[1459, 2339]. Акабори и сотр. [28] получили ди-п-толуолсульфо-
нат бензилового эфира L-гистидина. Последний при конденсации
с карбобензоксиаминокислотами азидным и карбодиимидным
методами или через смешанные ангидриды с изовалериановой
кислотой дал соответствующие бензиловые эфиры карбобенз-
оксидипептидов. Дибензолсульфонат n-нитробензилового эфира
L-гистидина описан Шилдсом и сотр. [2103], но до сих пор это
соединение еще не нашло применения в пептидном синтезе.
Иногда при синтезе пептидов гистидина азидным методом
отмечалось: образование побочных продуктов реакции, которые
получаются в результате внутримолекулярной реакции с
имидазольным кольцом и поэтому не дают реакцию Паули [1538,
1950, 1951]. Использование №т-незащищенных производных
гистидина часто невыгодно в том смысле, что при этом становится
затруднительным отделение продукта, реакции от исходных
веществ обычными методами. Тем не менее именно такие
производные гистидина преимущественно применяются в синтезе
биологически активных полипептидов.
б. Синтезы с №ш-защищенным гистидином
Дю Винье и Беренс [627] синтезировали /т-бензил-ь-гисти-
дин (60) [1(или 3)-бензил-ь-гистидин] еще в 1937 г.
взаимодействием ь-гистидина с хлористым бензилом в присутствии натрия
Б. Основные аминокислоты 239
в жидком аммиаке
СН2С6Н5 СО-0-СН2С6Н5
НС—N' НС—N^
У >н и >н
СН, СН
H2N-CH-COOH C6H5CH20-CO-HN-CH-COOH
(60) (61)
/С (С6Н5)3
НС—С<
II /СН
C-N^
сн2
(С6Н5)3С—HN—СН—СООН
(62)
Позднее из этого соединения получили карбобензокси-шг-бен-
зил-ь-гистидин [275, 1672, 2300, 2570], дихлоргидрат метилового
эфира шг-бензил-ь-гистидина [1539, 2291, 2300] и ди-м-толуол-
сульфонат [2293] и дибензолсульфонат [2300] бензилового эфира
гт-бензил-ь-гистидина.
Гистидилпептиды синтезировали карбодиимидным методом
[1459, 2300, 2302] или с помощью о-фениленхлорфосфита [360].
Применение фосфоразо-метода дало худшие результаты [360].
Для получения пептидов с С-концевыми остатками гистидина
использовали карбодиимидный метод [360, 2300, 2302] и метод
смешанных ангидридов [2300]. Карбобензокси-шг-бензил-ь-ги-
стидин плохо растворяется в органических растворителях,
поэтому синтез пептидов с помощью N, N'-дициклогексилкарбоди-
имида приходится проводить в большом объеме диметилформ-
амида [2300], хлористого метилена [2293] или смеси диметил-
формамида с диэтилфосфитом [1972] при комнатной температуре
или в большом объеме пиридина при —10° [1459]. Метиловые
эфиры карбобензоксидипептидов можно легко превратить в
соответствующие гидразиды независимо от положения остатка
//п-бензилгистидина в пептидной цепи [1539, 1972, 2300].
Карбобензоксигруппу можно селективно удалить обработкой
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте [360, 2302] или
каталитическим гидрогенолизом в безводном спирте [2300]. При
более длительном гидрировании в 50%-ном спирте, или при
гидрировании в 80%-ной или ледяной уксусной кислоте при 50—
60° [360, 1459, 2293, 2300], или, наконец, при восстановлении
натрием в жидком аммиаке [627, 2119, 2300] удаляются одновре-

240 IV. Аминокислоты
менно карбобензоксигруппа и шг-бензильный остаток. Для
защиты №-аминогруппы шг-бензилгистидина применяли также
тритильную группу [1344, 2300]; пептидный синтез в этом
случае проводили карбодиимидным методом или методом
смешанных ангидридов. Описаны тозил- [627] и я-(л'-метоксифенилазо)-
карбобензокси-шг-бензил-ь -гистидины [2037].
шг-Бензилгистидин использовали при синтезе фрагментов
ангиотензина [360, 2302, 2593] и АКТГ [1170, 1413, 1415, 1943].
Патчорник и сотр. [1695] синтезировали №, №т-дикарбобенз-
окси-ь-гистидин (61) карбобензоксилированием ь-гистидина в
растворе едкого натра при рН 9—10. Лучше, однако, получать
это соединение в водном растворе бикарбоната натрия [26, 1903].
Пептиды с №, №ш-дикарбобензокси-ь-гистидином можно
синтезировать методом смешанных ангидридов или через
соответствующий я-нитрофениловый эфир; наилучшие результаты
получаются при карбодиимидном методе [1093, 1902, 2048а].
Карбобензоксигруппа, связанная с имидазольным кольцом,
обладает свойствами активированной ацильной группы (см.
главу III, Б, 4, а) и расщепляется при повышенной
температуре анилином, аммиаком или метилатом натрия с образованием
соответствующих бензилуретанов [1695]. №, №т-Дикарбобенз-
окси-ь-гистидин не выдерживает длительного хранения при
комнатной температуре [1902]. №т-Карбобензоксигруппа
чувствительна к действию щелочей. Так, при гидролизе эфиров гисти-
динсодержащих Na, №т-дикарбобензоксипептидов получаются
соответствующие кислоты, замещенные только по а-аминогруп-
пе; при этом расходуется 3 же щелочи [1902]. №-Карбобенз-
оксигруппу можно селективно удалить действием бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте или диоксане в
стандартных условиях [671, 1092, 1093]. Так, при частичном декарбобенз-
оксилировании метилового эфира дикарбобензокси-ь-гистидина,
полученного этерификацией соответствующей кислоты диазоме-
таном, образуется дибромгидрат метилового эфира №т-карбо-
бензокси-ь-гистидина [1695]. Пептидный синтез с монокарбобеиз-
оксипроизводным можно проводить, например,
карбодиимидным методом [1092]. Одновременно отщепление Nim- и №-карбо-
бензоксигрупп достигается каталитическим гидрированием [1092]
или нагреванием в течение 50 мин при 37° с концентрированной
соляной кислотой [1903]. Для отщепления №т-карбобензокси-
группы бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте
требуется несколько часов [671]. Достоин удивления тот факт, что
эту защитную группировку можно удалить селективно
кратковременным нагреванием с ледяной уксусной кислотой [671].
Третье исходное соединение для синтеза гистидилпептидов —
Na, №ш-дитритил-ь-гистидин (62) — получили Амиард и сотр.
[37] тритилированием дихлоргидрата метилового эфира l-гисти-
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 241
дина с последующим щелочным гидролизом. Позднее Стелака-
тосу и сотр. [2203] удалось выделить небольшие количества
№-тритил-ь-гистидина из продуктов тритилирования гистидина
в смеси воды с изопропанолом и диэтиламином. Хлоргидрат
метилового эфира №ш-тритил-ь-гистидина можно получить
селективным детритилированием соответствующего дитритильного
производного [2203]. В синтезе пептидов применяли только
Na, №ш-дитритил-ь-гистидин. Несколько пептидов получено
карбодиимидным методом в хлористом метилене [37, 1459] или в
смеси пиридина с ацетонитрилом [291] при температурах от 0 до
— 10°. (О расщеплении связи гистидил — аминокислота N-бром-
сукцинимидом см. [2048а].)
В. МОНОАМИНОДИКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
1. ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА
Глутаминовая кислота чрезвычайно широко распространена
в растительных и животных тканях и в бактериях. В белках и
пептидах в подавляющем большинстве случаев в образовании
пептидных связей участвует только a-карбоксильная группа
остатка глутаминовой кислоты, в то время как у-карбоксильная
группа может быть свободной (глутамил; например, в а-МСГ,
р-МСГ и гастрине) или присутствовать в виде амида (глутами-
нил; например, в окситоцине, вазопрессине, глюкагоне и т. д.).
Известны также природные у-пептиДы глутаминовой кислоты:
глутатион, офтальмовая кислота, норофтальмовая кислота, ги-
поглицин В [1147, 1148] и птероилглутаминовая кислота (фолие-
вая кислота; о синтезе см. [57, 303, 304, 1582, 1583, 2041]). Из
растительных источников выделен ряд других у_глУтаМилпепти-
дов [1330, 1576, 1819, 2379, 2381]. Особый интерес представляют
вещество мебран Bacillus anthracis (полипептиды anthrax) и
полипептиды, выделенные из культуральной жидкости
различных штаммов Bacillus subtilis (полипептиды subtilis).
Оказалось, что эти полипептиды представляют собой поли-у-о-глутами-
новую кислоту и поли-у-глутаминовую кислоту смешанной
конфигурации (до 14% l-формы) (ср. [420, 1292]). Пироглутамино-
вая кислота также входит в состав ряда природных
полипептидов — эйзенина, пельветина, эледоизина, физалемина и гаст-
рина.
а. Пептиды, содержащие N-концевой остаток
глутаминовой кислоты
а- или уГлутамилпептиды можно получить на основе
внутримолекулярных циклических производных глутаминовой
кислоты, а также из N-защищенных производных глутаминовой
]б Пептиды

■WW
ПИЦЦ' I Ifl U I».. Ц1111 I HW1I
242 IV, Аминокислоты
кислоты, имеющих заместитель у а- или укарбоксильной
группы. N-Защищенные глутаминовые кислоты образуют
внутримолекулярные ангидриды (63) и внутримолекулярные диацил-
имиды (64), а также улактамы (65), т. е. производные пиро-
глутаминовой кислоты (пирролид-5-он-2-карбоновой кислоты).
лО /О Н
R—NH—НС—C<f R—NH—НС—Cf R—N С—СООН
Н2С О Н2С N—R' ОСч ,СН
н2с-с^0 н2с—с<^0 н2
(63) (64) (65)
Внутримолекулярные ангидриды и пироглутаминовая кислота
служат исходными соединениями для получения а- или углут-
амилпептидов и производных глутаминовой кислоты, селективно
защищенных по а- или укарбоксильной группе.
/. Ангидриды N-ацилглутаминовых кислот. Ангидриды
N-ацилглутаминовых кислот легко подвергаются аминолизу,
аммонолизу, гидразинолизу и алкоголизу. При всех этих
реакциях образуется смесь а- и упРоизводных, которую не всегда
удается удовлетворительно разделить (ср. [2236]).
/t. Ангидриды карбобензокси- и других арил(алкил)оксикар-
бонилглутаминовых кислот. Впервые ангидрид карбобензокси-
-глутаминовой кислоты был описан Бергманном и Зервасом
[193], которые получили это соединение нагреванием смеси
карбобензокси- L-глутаминовой кислоты с уксусным ангидридом.
Ле Квесне и Янг [1369] рекомендовали проводить эту реакцию
при комнатной температуре, чтобы свести к минимуму
опасность рацемизации. В качестве ангидридобразующих агентов
можно также применять N, N'-дициклогексилкарбодиимид и
этоксиацетилен [799]. Считали, что при аминолитическом
расщеплении ангидридного кольца образуются а-производные [193,
206]. Однако тщательное изучение продуктов реакции показало'
что одновременно получаются и соответствующие усоединения
[199, 1533]. Согласно Ле Квесне и Янгу [1369], направление
раскрытия ангидрида определяется типом расщепляющего агента
и природой растворителя. Образующиеся в качестве побочных
продуктов при реакции с аммиаком и эфирами аминокислот
уизомеры отличаются от соответствующих а-производных по
величине рК и могут быть поэтому отделены фракционной
экстракцией раствором бикарбоната натрия. Хотя довольно
большое число а-глутамилпептидов получено именно таким методом
[198, 638, 847, 938, 1424, 1844, 2041, 2095, 2100, 2620], его
широкому применению препятствуют низкие выходы нужного про-
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 243
дукта реакции, большая трудоемкость, а также, в общем случае,
неопределенность соотношения образующихся ос- и уизом£"
ров. Кроме карбобензоксипроизводного, обработка
соответствующих кислот уксусным ангидридом или N, N'-дициклогек-
силкарбодиимидом дает также ангидриды /г-хлоркарбобензокси-
[1246], /г-метоксикарбобензокси- [2488], /г-нитрокарбобензокси-
[478] и гр^т-бутилоксикарбонил-ь-глутаминовых кислот [489а,
1975]. Эти соединения применяли для получения производных
глутаминовой кислоты, селективно замещенных по аминогруппе
и одной из карбоксильных групп.
При каталитическом гидрогенолизе ангидрид карбобензокси-
глутаминовой кислоты перегруппировывается через
производное карбаминовой кислоты в соответствующий N-карбоксиан-
гидрид, а разложение последнего водой приводит к пироглут-
аминовой кислоте. Если же декарбобензоксилирование
проводить бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте, то
получаются глутаминовая кислота, пироглутаминовая кислота и
уксусный ангидрид [12936].
/2. Ангидрид фталилглутаминовой кислоты. Кинг и Кидд
([1241]; ср. [242, 1227, 2314]) нашли, что при реакции фталевого
ангидрида и L-глутаминовой кислоты образуется только
рацемическая фталилглутаминовая кислота. Оптически активное
соединение можно получить взаимодействием фталевого ангидрида с
диэтиловым эфиром L-глутаминовой кислоты, циклизацией
образовавшегося диэтилового эфира
о-карбоксифенил-L-глутаминовой кислоты и последующим гидролизом (ср. [308]). При
получении ангидрида фталил^-глутаминовой кислоты действием
уксусного ангидрида оптическая активность сохраняется. Очень
удобный метод синтеза фталил-ь-глутаминовой кислоты состоит
во фталилировании L-глутаминовой кислоты карбоэтоксифтал-
имидом [1600]. Кинг и сотр. [1234, 1237/1238, 1240, 1241]
показали, что при аминолизе и алкоголизе ангидрида фталил-ь-глут-
аминовой кислоты образуются оптически активные у"пРоизвод-
ные. Эти данные позднее были подтверждены результатами ряда
исследований [496, 933, 2563]. Лишь в случае реакции с метила-
том натрия в метаноле получается смесь а- и уэФиР0В [2059,
2314].
/3. Ангидрид трифторацетилглутаминовой кислоты. Вейганд
и Рейер [2496] установили, что ангидрид N-трифторацетил -l-
глутаминовой кислоты образуется непосредственно из
L-глутаминовой кислоты при обработке ее трифторуксусным
ангидридом. Изучено аминолитическое расщепление этого ангидрида
анилином; оказалось, что при этом получается смесь а- и упро-
изводных. Расщепление ангидридного кольца спиртом привело
к смеси а- и уэфиров в соотношении 2:1; эти эфиры были
разделены через дициклогексиламмониевые соли [2481].
16*

if
'^44 IV. Аминокислоты
/4. Ангидрид фенилтиокарбонилглутаминовой кислоты. Кол-
лонич и сотр. [1273] изучали расщепление ангидрида фенилтио-
карбонил-ь-глутаминовой кислоты эфирами аминокислот в
хлороформе. а-Производное выделено с выходом 50%. Данные о
соотношении образующихся а- и у-изомеров не приведены.
2. у-Эфиры глутаминовой кислоты и а-глутамилпептиды.
Для синтеза а-глутамилпептидов наибольшее значение имеют
у-этиловый, у-метиловый, у-бензиловый и у-трет-бутиловый эфи-
ры глутаминовой кислоты. у-Этиловый эфир L-глутаминовой
кислоты был получен еще Абдергальденом и Нинбургом [6]
путем частичной этерификации L-глутаминовой кислоты
спиртовым раствором хлористого водорода. Позднее в эту методику
неоднократно вносили изменения ([195, 510, 931, 972, 1560, 1769,
1843]; ср.-[2322]). Аналогично у-метиловый эфир ь-глутаминовой
кислоты получен обработкой L-глутаминовой кислоты раствором
хлористого водорода [510, 1293, 2415], хлористого тионила [296]
или хлористого ацетила [834, 931] в метаноле. Другой способ
избирательной этерификации у-карбоксильной группы
глутаминовой кислоты состоит в переэтерификации с метил ацетатом в
присутствии хлорной кислоты [241, 2273]. При селективной
этерификации L-глутаминовой кислоты бензиловым спиртом в
присутствии иодистоводородной кислоты [931], бромистого водорода
[259], /2-толуолсульфокислоты [498] или бензолсульфокислоты
[418, 428] выход у-бензилового эфира не превышает 30—45%.
Лучшие результаты получены Гуттманном и Буассона [894] с
98%-ной серной кислотой (ср. [967]). Другая возможность
получения у-бензилового моноэфира заключается в частичном
щелочном гидролизе дибензилового эфира карбобензокси-ь-глут-
аминовой кислоты [931]. у-трет-Бутиловый эфир L-глутаминовой
кислоты синтезирован переэтерификацией с трет-бутилацетатом
[2266]. Описана также этерификация а-бензилового [2007], а-эти-
лового [2007] и а-метилового [1260] эфиров карбобензокси-L-
глутаминовой кислоты изобутиленом в присутствии серной
кислоты. Полученные таким образом соединения можно превратить
в те или иные производные L-глутаминовой кислоты
каталитическим гидрогенолизом, щелочным гидролизом или гидразино-
лизом [1260, 2019]. Карбобензоксилирование у-моноэфиров
L-глутаминовой кислоты протекает без осложнений; таким
путем были синтезированы у-этиловый [6, 931, 972, 2415], у-мети-
ловый [296, 931] и у-бензиловый [931, 996] эфиры карбобензокси-
l-глутаминовой кислоты. Лоссе и сотр. [1455а, 1456, 1457]
получили из у-метилового и у-бензилового эфиров карбобензокси-L-
глутаминовой кислоты соответствующие производные
глутаминовой кислоты, активированные по а-карбоксильной группе,
например а-тиофеииловый и а-л-нитрофениловый эфиры. Описано
также введение в у-эфиры глутаминовой кислоты и других N-за-
]
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 245
местителей: я-фенилазокарбобензокси- [2700], я-(я'-метоксифе-
нилазо)-карбобензокси- [2037], грет-бутил оксикарбонильной
[1975], формильной [306] и тритильной [490] групп.
Принципиально иной метод получения у-эфиров N-замещен-
ных глутаминовых кислот состоит в алкоголизе
соответствующих внутренних ангидридов. Как и в случае аминолиза,
направление раскрытия ангидридного кольца зависит от типа
защитных групп. Так, при реакции ангидрида карбобензокси-ь-глута-
миновой кислоты с бензиловым спиртом образуется только 20—
40% у-эфира. Лоссе и сотр. [1456] отделяли его от а-эфира
фракционной экстракцией раствором бикарбоната натрия, а
Вейганд и Хунгер [2488] — фракционной кристаллизацией ди-
циклогексиламмониевых солей. Образующийся при аналогичной
реакции с фенолом у-фениловый эфир также можно выделить
в виде дициклогексиламмониевой соли [1260]. Следует
подчеркнуть, однако, что алкоголиз ангидрида
карбобензокси-L-глутаминовой кислоты применяется главным образом для получения
а-эфиров. у-Метиловый и у-бензиловый эфиры
фталил-L-глутаминовой кислоты [1238], у-метиловый эфир тозил-ь-глутамино-
вой кислоты [1846] и у-этиловый эфир трифторацетил-ц-глутами-
новой кислоты [2481] почти не нашли практического применения.
у-Бензиловый ос-метиловый диэфир тритил-ь-глутаминовой
кислоты получен алкоголизом дибензилового эфира тритил-ь-глут-
аминовой кислоты метилатом натрия в метаноле. В ходе
реакции происходит переэтерификация у а-карбоксильной группы,
а а-бензильную группу можно затем селективно удалить
гидрогенолизом [38].
у-Эфиры N-защищенных глутаминовых кислот широко
применяются в синтезе ct-глутамилпептидов. При этом используют
самые разнообразные комбинации амино- и карбоксилзащитных
групп и методов синтеза; хлорангидридного [638, 1560], карбо-
диимидного [2322] и фосфоразо-методов [979], а также методов
смешанных ангидридов [590, 834, 979, 1286а, 1425, 1521, 1605,
1888, 1930, 1950, 2322] и n-нитрофениловых эфиров [830, 834, 996,
1414]. Наибольшее применение находят у-эфиры карбобензокси-
L-глутаминовой кислоты, из которых определенными
преимуществами обладает у-бензиловый эфир, так как при щелочном
гидролизе у-метилового и у-этилового эфиров всегда существует
опасность а-^у-миграции [1425, 1930]. Иногда сначала проводят
пептидный синтез с ангидридом карбобензокси-ь-глутаминовой
кислоты, а затем этерифицируют у-карбоксильную группу
бензиловым спиртом ь присутствии хлористого водорода [2620].
Карбобензоксигруппа селективно отщепляется при действии
бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Значительно
более широкие перспективы открывает применение у-трет-бути-
лового эфира карбобензокси-L-глутаминовой кислоты [1260,

246 /У. Аминокислоты
2019]; в этом случае становится возможным получение в очень
мягких условиях высших природных пептидов со свободными
у-карбоксильными группами.
В синтезе различных ot-глутамилпептидов азидным методом
[1370, 2173] используют также а-гидразид карбобензокси-ь-глут-
аминовой кислоты со свободной у_карбоксильной группой. Это
соединение получают гидразинолизом соответствующего а-ме-
тилового или ot-этилового эфира [1370, 2173]. При
непосредственном расщеплении гидразином внутримолекулярного ангидрида
образуется смесь ос- и у-гидразидов, разделить которую не
удалось [1369]. ot-Гидразиды использованы для получения а-глута-
милпептидов [1370, 2173]. В качестве побочных продуктов
получаются у-соединения. Оксиазолидоновый метод также позволяет
синтезировать ot-глутамилпептиды с незащищенной у-карбо-
ксильной группой [1547].
Гудман и сотр. [830—835] на примере ос-глутамилпептидов
типа Cbo-Glu(OR)-[Glu(OR)]n-Glu(OR)-OR (n = 0—9) изучали
влияние длины цепи на третичную структуру полипептидов.
3. a-Эфиры глутаминовой кислоты и у-глутамилпептиды.
Наиболее надежный подход к однозначному синтезу у-глутамил-
пептидов состоит в применении ос-эфиров N-защищенных глут-
аминовых кислот. При алкоголизе ангидрида карбобензокси-ь-
глутаминовой кислоты образуются преимущественно а-эфиры.
Ранее полученные таким образом метиловый [639а, 937],
этиловый [815, 1370, 1425, 2486], бензиловый [205, 1370, 1425, 1456,
2488] и /г-нитробензиловый [1260] эфиры были использованы в
синтезе пептидов без какой-либо специальной очистки.
Имеющуюся во всех этих случаях примесь у-эфира можно отделить
противоточным распределением [1845], фракционной
экстракцией [815, 1370, 1456] или лучше фракционной кристаллизацией
дициклогексиламмониевых солей [1260, 2486, 2488]. При
расщеплении ангидрида фенолом, тиофенолом или этилмеркаптаном
образуются активированные эфиры [1259, 1260, 1893, 2559]. Ви-
ланд и Вейденмюллер [2559] показали, что при реакции
ангидрида карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты с тиофенолом в
мало полярном растворителе, например в тетрагидрофуране, в
присутствии слабого основания получается по меньшей мере
столько же ot-производного, сколько и соответствующего у-со*
единения. Если же реакцию проводить в присутствии триэтил-
амина, то в этом случае, а особенно в случае ангидрида фталил-
ь-глутаминовой кислоты, преимущественно образуется
оптически чистый у-эфир. Аналогичная реакция в присутствии триэтил-
амина в сильно полярных растворителях сопровождается
рацемизацией, но при этом получается почти исключительно
у-эфир. Расщепление ангидрида карбобензокси-L-глутаминовой
кислоты этилмеркаптаном в присутствии дициклогексиламина
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 247
приводит к образованию диииклогексиламмониевой соли а-тио-
этилового эфира карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты с
выходом более 70%. Тиоэтильная группировка сочетает свойства
активированного эфира и защитной группы [1259]. На
следующей стадии можно защитить у-карбоксильную группу, а
получающийся при последующем гидразинолизе ct-гидразид
открывает путь к синтезу а, у-бис-пептнлов. Аммонолиз приводит к
изоглутамилпептидам. Для получения б^с-пептидов можно
также применять у_/2_нитрофениловый и у~тиоФениловь1й эфиры
а-бензилового эфира N-карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты
[1456, 1457]. Алкоголизом соответствующих внутримолекулярных
ангидридов получены различные ct-эфиры я-хлоркарбобензокси-
[1246], п-метоксикарбобензокси- [1975, 2488] и трег-бутилокси-
карбонил-ь-глутаминовой кислоты [1975].
Сакс и Бранд [1889] предложили другой метод синтеза N-за-
мещенных сс-бензиловых эфиров. Дибензиловый эфир
глутаминовой кислоты обработкой иодистоводородной кислотой в
ледяной уксусной кислоте можно превратить в соответствующий
моно-сс-эфир. Полученный таким образом монобензиловый эфир
ацилируют далее по аминогруппе. ot-трет-Бутиловый эфир
карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты синтезирован этерифика-
цией у-метилового эфира карбобензокси-ь-глутамииовой
кислоты трет-бутилацетатом и последующим щелочным гидролизом
[2281, 2283]. а-Эфиры фталилглутаминовой кислоты получают
или этерификацией у_бензилового эфира фталилглутаминовой
кислоты и каталитическим гидрогенолизом у-бензильной
эфирной группы [1238], или взаимодействием ангидрида фталил-ь-
глутаминовой кислоты с метилатом натрия в метаноле [597].
В этом случае в отличие от соответствующего карбобензокси-
производного расщепление ангидрида метанолом в отсутствие
алкоголята приводит главным образом к у-эфиру. Удобный
метод синтеза а-этилового [38, 2668], ос-метилового [38] и
а-бензилового [531, 27161 эфиров тритилглутаминовой кислоты
заключается в щелочном гидролизе соответствующих диэфиров,
поскольку пространственные препятствия, обусловленные
наличием тритильного остатка, затрудняют гидролиз ос-карбалкок-
силыюй группы. а-Этиловый эфир трифторацетил-ь-глутамино-
вой кислоты можно выделить наряду с у-эфиром в виде
дициклогексиламмониевой соли из продуктов^ алкоголиза
внутримолекулярного ангидрида [2481, 2496]. Йоль и Штолль
[1148] использовали это соединение в синтезе гипоглицина В
(ь-глутамил--у-гипоглицина А), который был выделен из
незрелых плодов Bllghla sapida (ср. [1147]). а-грег-Бутиловый эфир
тозил-ь-глутаминовой кислоты можно получить щелочным
гидролизом трег-бутилового эфира тозил-ь-пироглутаминовой
кислоты [228!, 2283]. Удается также избирательно этерифицировать

248 IV, Аминокислоты
а-карбоксильную группу взаимодействием карбобензокси-,
тозил- и фталил-ц-глутаминовых кислот с алкилгалогенидами
или диалкилсульфатами в присутствии эквимолярного
количества триэтиламина или дициклогексиламина [1598а].
Селективно защищенные по а-карбоксильной группе
производные глутаминовой кислоты применяли в синтезе производных
глутатиона и фолиевой кислоты. Синтез у~глУтамилпептидов
осуществляли самыми разнообразными методами. Так,
пептидный синтез с N-карбобензоксипроизводными проводили с
помощью хлорангидридного [303, 639а, 937, 938, 1861, 2173], карбо-
диимидного [2488], пиразолидного [1815] и фосфоразо-методов
[815, 816, 1425], а также через смешанные ангидриды [450, 1425,
1888, 1890, 2283, 2488]. Конденсацию с а-бензиловым эфиром
п-метоксикарбобензокси-ь-глутаминовой кислоты осуществляли
карбодиимидным методом или методом смешанных ангидридов
[2488], а с а-метиловым эфиром я-хлоркарбобензокси-ь-глутами-
новой кислоты — карбодиимидным методом [1246]. Пептиды из
а-эфиров трифторацетил- и фталилглутаминовой кислоты
получали через у'Хлорангидриды или смешанные ангидриды [1148,
1238, 1930, 2481]. Можно применять и легко доступный у-тиофе-
ниловый эфир фталил-ь-глутаминовой кислоты [2559]. В случае
а-эфиров тритилглутаминовой кислоты для активирования
карбоксильной группы использовали N, N'-дициклогексилкарбоди-
имид [38]. При конденсации а-грег-бутилового эфира тозил-ь-
глутаминовой кислоты с эфирами аминокислот карбодиимидным
методом или методом смешанных ангидридов не образуется
нужного продукта реакции; вместо этого происходит
циклизация карбоксильного компонента в грег-бутиловый эфир тозил-
L-пироглутаминовой кислоты [2281, 2283]. Очевидно, грег-бутиль-
ная группа способствует активированию атома азота сульфон-
амидной группировки, облегчая тем самым образование лакта-
ма. Если же аналогичную реакцию проводить азидным или
фосфоразо-методом, то наряду с грег-бутиловым эфиром тозил-
L-пироглутаминовой кислоты образуется и защищенный у-пеп-
тид. В связи с этим интересно отметить, что у_гВДразид тозил-
глутаминовой кислоты [2559] можно вводить в конденсацию с
эфирами аминокислот, не защищая ct-карбоксильную группу
[786, 1930, 2347]. В последнем случае, правда, наблюдается
образование структурных изомеров [786].
Блокирование второй карбоксильной группы необходимо в
случае большинства методов создания пептидной связи; в то же
время значительное число у~глУтамилпептидов получено
азидным методом, исходя из производных глутаминовой кислоты с
незащищенной ct-карбоксильной группой. Применение в синтезе
пептидов у_гВДразида карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты
[734, 972, 1370, 2173] описано рядом исследователей [427, 734,
. У
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 249
972, 1368, 1370, 1843, 1844, 2095, 2173, 2415]. Сакс и Бранд [1888,
1891] показали, что пептидный синтез с у-азидом карбобензокси-
L-глутаминовой кислоты не всегда протекает однозначно; при
этом может образоваться смесь а- и у~пептиД°в* Высказано
предположение, что промежуточным продуктом реакции
является циклическое соединение (66), аминолитическое расщепление
которого может протекать по двум направлениям.
/О
Cbo—NH—СН—СООН Cbo—NH—НС—С
I i n +h3n-r/ «"Пептид
СН, N» —> Н5С О 2- С
^ у-Пептид
•л
СН2—С=0 Н2С—С
H0/^N3
(66)
Роуленд и Янг [1844] также отмечали, что в результате этой
реакции образуется смесь а- и у'изомеров, из которой чистый
Y-пептид можно выделить в том случае, если продукты реакции
являются кристаллическими соединениями. Таким образом,
описанный метод все же в ряде случаев может быть весьма
полезным. Образование смеси структурных изомеров наблюдали
также Брукнер и сотр. ([417, 428, 431]; ср. [418, 420]).
Гарантировать отсутствие а-пептида в продуктах реакции можно, лишь
защитив а-карбоксильную группу у_гиДРазиДа карбобензокси-
l-глутаминовой кислоты этерификацией диазометаном ([2173],
ср. [1424]) или спиртом в присутствии хлористого водорода [651].
Ташнер и сотр. [2281, 2283] показали, что это соединение
удобнее этерифицировать трет-бутилацетатом, превращая его таким
образом в у_гиДРазВД а-трет-бутилового эфира карбобензокси-
L-глутаминовой кислоты. Кроме у~гиДРазиДа карбобензокси-L-
глутаминовой кислоты, для синтеза пептидов применяли и
другие производные глутаминовой кислоты с незащищенной
а-карбоксильной группой: у-гщхразия тозил-ь-глутаминовой кислоты
[786, 1930, 2347] и у-тиофениловые эфиры карбобензокси- и фта-
лил-оь-глутаминовых кислот [2509]. По данным Амиарда и сотр.
[39], а-карбоксильная группа тритил-L-глутаминовой кислоты
настолько пространственно экранирована, что при реакции
этого соединения с эфирами аминокислот и N, N'-дициклогексил-
карбодиимидом образуются исключительно у-пРоизводные. На-
против, Моррис [1577] отмечал, что такого пространственного
блокирования а-карбоксильной группы все же недостаточно,
чтобы полностью предотвратить реакции по а-карбоксилу,
вследствие чего при получении пептидов из тритил-ьглутамино-
вой кислоты образуется смесь а- и у-производных.
4. а^у-Транспептидация. Иногда получение а- или у-глУт'
1
п -

250
IV. Аминокислоты
амилпептидов сопровождается побочными реакциями. В связи
с этим в первую очередь следует отметить щелочной гидролиз.
Причиной образования смеси а- и уизомеров является
циклизация пептидов на промежуточной стадии в имиды (ср. [2162]).
Ковач и сотр. [1296] предложили называть такую
перегруппировку а-^у-тРанспептиДаЦией- Эта реакция детально изучена
Заттерсби и Робинсоном [120]. При обработке Ac-Gly-Gly-L-
Glu(OEt)-Gly-NHC6Hi3-H (67) 0,1 н. раствором едкого натра или
0,28 н. раствором карбоната натрия при комнатной температуре
образуется оптически неактивная смесь структурных изомеров
R_NH—СН—CONH—R' R—NH—СН—CONH—R'
сн2
СН2—COOR"
(67)
R—NH—НС—С
^
О
I
/
сн2
сн2—соое
/ (71)
н,с
N—R'
Н9С—С
R—NH—СН—COOR
СН
i
/■
/
^о
ft
СН2—CONH—R'
(70)
(68) \
R—NH—СН—СООе
сн2
СН2—CONH—R'
(69)
тетрапептида, в которой преобладает у-соединение. При
щелочной обработке у-глутамилпептидов (70) образуется только
небольшое количество ос-изомера (71), поскольку расщепление
промежуточного глутаримида (68) приводит преимущественно
к у-соединению (69). Клайтон и сотр. [498] показали, что
взаимодействие ot-глутамилпептидов с хлористым тионилом в
пиридине приводит не только к производным глутаримида (72), но
и к замещенным пирролидонам-5 (73). При гидролизе
глутаримида (72) образуется преимущественно у-пептид (74), а в
аналогичных условиях из пирролидона (73) получается в основном
исходный а-пептид и небольшое количество продуктов
разложения. Баттерсби и Робинсон [121] в ходе изучения другого
модельного соединения, H-DL-Glu-Gly-NHC6Hi3-H, установили, что
при обработке его хлористым тионилом образуется производное
пирролидона (73), а действие этилхлоругольного эфира и три-
*
В. Моноаминодикарбоновые кислоты
251
R—С(К
ОС
R—CO—NH—СН—СО—NH—R*
SOCI
пиридин
V
СО—NH—R'
СН
й2
(22%)
(73)
I
Н2
н
СООН
(13%)
SGCI2
пиридин
(85%)
—НС
Н2С
н
А
(74%)
(72)
С
/
О
I \
G
/
N-R'
\
О
HN
Н^°
■с
NH—R
R—СООН
+
R — CO—NH—СН—СООН
СН
ОС
н,
СН
сн2
CONH
R
"74
этиламина приводит к соответствующему глутаримиду (72). По
данным Ковача и сотр. [1295, 1296], кратковременное нагревание
Cbo-L-Glu-a-L-Gla-OH или Cbo-L-G u-y-L-Glu-OH с уксусным
ангидридом вызывает внутримолекулярную транспептидацию,
которая протекает через стадию глутаримида. Равновесие
сильно смещено в сторону у_глутамильного соединения. Медзиград-
ский и Брукнер [1520] наблюдали внутримолекулярную
транспептидацию и у структурных изомеров полиглутаминовых
кислот; из продуктов реакции им удалось выделить полиглутами-
новые кислоты смешанного типа (ср. [426, 1517]). Исследования
Баттерсби и Рейнольдса [119] показали, что положение
равновесия при транспептидации в каждом отдельном случае зависит
от пространственных факторов, определяющихся природой
аминокислот, связанных с остатком глутаминовой кислоты. Брукнеру
и сотр. [419] удалось почти полностью подавить ос—^у-транспеп-
тидацию в ходе щелочного гидролиза добавлением гидрата
окиси меди, т. е. путем образования бнуретового комплекса,
В какой степени транспептидация все же имеет место в этом
* Преимущественно.
** В небольшой степени.

t
252
IV. Аминокислоты
случае, установить не удалось. Добавление гидрата окиси меди
снижает также степень рацемизации, часто наблюдаемой в
щелочной среде. Этот прием позволил разработать новый, более
удобный метод синтеза оптически чистых d- и ь-сс-полиглутами-
новых кислот ([421, 425]; ср. [422, 424]). В то же время Лифлен-
деру [1425] с помощью этого метода не удалось получить
чистых ot-глутамилпептидов. Брукнер и сотр. ([429], ср. [1518]) на
примере а, ос'-диметилового (75, a) (R = OCH3, R' = OH) и а, у'-
диметилового (75,6) (R = OH, R' = OCH3) эфиров ь-глутамил-у-
ь-глутаминовой кислоты показали, что карбоксиметильную
группу можно селективно, не затрагивая пептидные связи,
восстановить боргидридом лития в диметилформамиде при 20°.
СН9—COR'
СН
СН
СН2—CONH—СН—COR
H?N—СН—СООСН
ШН4(72 нас, 20°)
и гидролиз
V
(a; R-OCH3;
R' = OH)
*
(б: R = OH
R' = OCH3)
CHo—COOH
СНо—СООН
СНо—СООН
СН
+
СН
СН
+
СН
H2N—СН—СН2ОН H2N—СН
2 моля
у-амино-б-оксивале-
риановой кислоты
(75)
СН9—СНоОН
СН2ОН H2N—СН—СН2ОН H2N~CH—COOH
Y-Амино-б-оксивале- а-Амино-6-оксивале'
риановая кислота риановая кислота
Этот факт был использован для определения типа связи в глут-
амилпептидах. Образовавшиеся после полного кислотного
гидролиза оксиаминокислоты были выделены и идентифицированы
в виде динитрофенильных производных. Сакс и Бранд [1892]
применили для идентификации у-глУтамилпептидов реакцию с
азотистой кислотой. В этом случае в отличие от а-глутамилпеп-
тидов азот амидной группы выделяется в виде свободного азота,
а v-пептидная связь расщепляется (ср. [450]). В связи с этим
следует упомянуть еще один давно известный факт: у-глутамиль-
ные связи чувствительны к действию гидролитических агентов,
даже к горячей воде [815, 937]. Ле Квесне и Янг [1370, 1372] по-
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 253
казали, что за 24 час при 100° гидролизуются как у-, так и
сс-глутамилпептиды (ср. [2100]).
5. Глутаминил- и изоглуталшнилпептиды. Впервые глутами-
нилпептиды были получены из соответствующих производных
глутаминовой кислоты. Введение амидной группы осуществляли
аммонолизом у-хлорангидрида [938, 1533] или у-этилового эфира
[773, 1560]. В настоящее время основным исходным веществом
для синтеза глутаминилпептидов служит карбобензокси-ь-глут-
амин, который можно получить из ь-глутамина [193, 1809], а
также из уметилового [296] или у_этилового [1560] эфиров
ь-глутаминовой кислоты карбобензоксилированием и
последующим аммонолизом. Известно несколько методов синтеза глут-
амина [1560, 1859, 2715]. Конденсацию карбобензокси-ь-глутами-
на с эфирами аминокислот или пептидов проводят методом
смешанных ангидридов [296, 297, 1191, 1860, 1972, 2098], карбоди-
имидным методом [1170, 1191], а также с помощью карбонил-
диимидазола [1170] и тетраэтилпирофосфита [1191]. Применимы
также фосфоразо- [1424] и фосфороксихлоридный [1491] методы,
но выходы в этих случаях часто бывают невелики. Катсояннис
и сотр. [1191] из продуктов пептидного синтеза тетраэтилпиро-
фосфитным методом выделили побочный продукт реакции —
у-цианпроизводное, образовавшееся в результате дегидратации
у-карбоксамидной группировки. Аналогично Ресслер и Рацкин
[1809] взаимодействием карбобензокси-L-глутамина с N, N'-ди-
циклогексилкарбодиимидом и последующим восстановлением
натрием в жидком аммиаке получили у_Циан"ь_аминомасляную
кислоту. Хотя в большинстве случаев образование у~Дианпроиз-
водного не отмечалось, всегда следует иметь в виду
возможность дегидратации карбобензокси-ь-глутамина в процессе
пептидного синтеза. Очень удачным исходным соединением для
синтеза глутаминилпептидов оказался oc-n-нитрофениловый эфир
карбобензокси-ь-глутамина [273]; в этом случае побочные
процессы практически не наблюдаются. Значительно реже
применяли ос-цианметиловый эфир [1950]. Зондхеймер и Холли [2161]
селективным гидразинолизом а-метилового эфира карбобенз-
окси-ь-глутамина при 0° получили ot-гидразид карбобензокси-ь-
глутамина и с успехом использовали это соединение в синтезе
пептидов [1033, 1043, 1170, 1424, 2161]. Не наблюдающийся в
этих условиях гидразинолиз у-карбоксамидной группировки
происходит в я-бутиловом спирте при 40° ([1491], ср. [651]). Описаны
и другие соединения, пригодные для синтеза
глутаминилпептидов: /2-хлоркарбобензокси- [1247], /2-(/2/-метоксифенилазо)-карбо-
бензокси- [1170], я-метоксикарбобензокси- [1975], формил- [306],
тритил- [36, 2203], тозил- [1846, 2247] и трег-бутилоксикарбо-
нил-ь-глутамин [10206], а также гидразид трет-бутилоксикарбо-
нил- ь-глутамина [1967]. Фталил-ь-глутамин можно получить

*
254 IV. Аминокислоты
обработкой эфирным или диоксановым раствором аммиака
ангидрида фталнл-ь-глутаминовой кислоты, синтезируемого в свою
очередь в несколько стадий [1241], или лучше взаимодействием
глутамина с карбоэтоксифталимидом [1975]. Очень удобный
подход к синтезу глутаминилпептидов состоит в обработке
соответствующих тозилпироглутамилпептидов раствором гидроокиси
аммония. Недостаток этого метода заключается в
необходимости удаления защитной группы действием натрия в жидком
аммиаке; однако, поскольку для пироглутаминовой кислоты
предложены и другие защитные группы, этого недостатка в
принципе можно избежать.
Карбобензоксипроизводное применяли и для синтеза изо-
глутаминилпептидов. Карбобензокси-ь-изоглутамин удобно
получать из ангидрида карбобензокси-L-глутаминовои кислоты
путем обработки его аммиаком [193, 1807]. Еще более простой
способ синтеза карбобензокси-ь-изоглутамина, основанный на
различии в кислотности между а- и у_карбоксильными
группами, предложен Ресслером [1805]. При реакции карбобензокси-ь-
глутаминовой кислоты с эквимолярным количеством изобутил-
хлоркарбоната и триэтиламина только а-карбоксильная группа
образует смешанный ангидрид, который можно легко
превратить в амид. Свэн [2246] получил ряд изоглутамилпептидов
аминолизом амида тозил-ь-пироглутаминовой кислоты (76) эфи-
CONHNHo
Tosv H XONH2
XN С/
ОСч /СН2
н2
(76)
—i ;_>
Tos-
\
СН2-
1
сн2
1
1
-NH—СН-
(77)
/
СН2—CON3
сн
Tos—NH—CH—CONH2
рами аминокислот. Точно так же можно получить и "у_гвдразид
тозил-ь-изоглутамина (77); однако попытки ввести это
соединение в пептидный синтез привели к образованию лишь исходного
амида тозил-1>пироглутаминовой кислоты.
Единственная побочная реакция, которая может иметь место
в синтезе изоглутаминилпептидов с помощью некоторых
методов создания пептидной связи, — дегидратация карбоксамидной
группировки. Щелочной гидролиз не вызывает никаких ослож-
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 255
нений. При отщеплении фталильной группировки гидразиноли-
зом наблюдалось образование производных пироглутаминовой
кислоты [1967], а снятие формильной защиты хлористым
водородом в спирте может сопровождаться переэтерификацией.
Мелвилл [1533] указывал на лабильность со-амидной
группировки в кислой среде (ср. [489]). Гофманн и сотр. [1026, 1044]
использовали это свойство амидов в синтезе фрагментов АКТГ;
при кислотном отщеплении (0,5 н. НС1, 60—80 мин, 100°) N-koh-
цевой ацетильной и е-формильной группы остатка лизина
одновременно происходит превращение карбоксамидной
группировки остатка глутамина в карбоксильную.
6. Пироглутаминовая кислота. Харрингтон и Моггридж [939],
показали, что при реакции тозил-ь-глутаминовой кислоты с
уксусным ангидридом или хлористым ацетилом не образуется
внутримолекулярный ангидрид. Вместо этого происходит лакта-
мизация, которая приводит к 1-тозил-ь-пирролид-5-он-2-карбо-
новой кислоте (тозил-ь-пироглутаминовая кислота). Этим тозил-
-глутаминовая кислота отличается от аналогичных
ацетильного, бензилоксикарбонильного, фталильного, трифторацетильного
и других производных глутаминовои кислоты. Согласно Рудин-
геру [1846], тозил-ь-пироглутаминовую кислоту лучше получать
действием на тозил-ь-глутаминовую кислоту хлористого тиони-
ла при комнатной температуре, /г-толуолсульфохлорида в
пиридине или треххлористого фосфора. При нагревании тозил-ь-глут-
аминовой кислоты с хлористым тионилом образуется хлорангид-
рид тозил-ь-пироглутаминовой кислоты, а при обработке ее
пятихлористым фосфором — дихлорангидрид тозил-ь~глутами-
новой кислоты, который Свэн и дю Винье [2247] сначала
приняли за хлорангидрид пироглутаминовой кислоты. Стэдман [2198]
обнаружил, что последнее соединение получается из
нестабильного дихлорангидрида тозилглутаминовой кислоты при
кипячении в бензоле.
Гибиан и Клигер [798, 799] показали, что карбобензокси-L
пироглутаминовая кислота легко получается в виде дицикло-
гексиламмониевой соли в результате перегруппировки
внутримолекулярного ангидрида в присутствии дициклогексиламина в
смеси абсолютных тетрагидрофурана и эфира. Действие пяти-
хлористого фосфора на а-бензиловый эфир карбобензокси-L-
глутаминовой кислоты приводит к образованию бензилового
эфира карбобензокси-ь-пироглутаминовой кислоты [173]. С
помощью аналогичной перегруппировки через
внутримолекулярный ангидрид, исходя из соответствующих N-замещенных глут-
аминовых кислот, можно синтезировать также /г-метоксикарбо-
бензокси-, трет-бутилоксикарбонил- и формил-ь-пироглутамино-
вые кислоты ([799, 1975]; ср. [489а]). Не установлено, сохраняется
ли оптическая активность в ходе этих превращений в случае

9
256 j V. Аминокислоты
формильного производного. При обработке ангидрида трифтор-
ацетил-ь-глутаминовой кислоты дициклогексиламином и водой
одновременно происходят циклизация и элиминирование
защитной группы; продуктом реакции является рацемическая пиро-
глутаминовая кислота [2496]. Если из сферы реакции исключить
воду, то отщепление трифторацетильной группы все равно
происходит; при этом, однако, рацемизации не наблюдается и
образуется оптически активная L-пироглутаминовая кислота [799].
Y-Карбоксильная группа в N-защищенных ь-пироглутамино-
вых кислотах (78) умеренно активирована. В определенных
условиях удается расщепить лактамное кольцо аминолизом и
получить таким образом у-глутамилпептиды (79) [1847]. С
другой стороны, использование хлорангидридного [590, 1847, 1852,
1854, 2247] и карбодиимидного методов, а также методов
смешанных ангидридов и я-нитрофениловых эфиров [799, 1258]
приводит к пироглутамилпептидам (80), которые затем могут быть
превращены в а-глутамилпептиды (81) или глутаминилпептиды
(82) гидролизом или аммонолизом соответственно. Защитную
группировку с карбоксильной группы пептида можно удалить
селективно, не затрагивая лактамного кольца, если синтез
проводить с бензиловым или грег-бутиловым эфиром (83). При ме-
танолизе, гидразинолизе или аммонолизе [799, 1258, 1846]
защищенных пироглутаминовых кислот образуются соответственно
у-метиловые эфиры, у_гиДРазиДы или У_амВДы N-защищенных
глутаминовых кислот (84). Тозил-ь-пироглутаминовая кислота
служила также исходным веществом в синтезе ь-пролина [1770]
и (через раскрытие лактамного кольца аммиаком и детозили-
рование бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте)
ь-глутамина [1859]. При действии бромистого водорода в
ледяной уксусной кислоте на тозил-ь-изоглутамин, напротив,
происходит циклизация в амид тозил-ь-пироглутаминовой кислоты
[1859]. Недостатком метода получения глутаминил- и глутамил-
пептидов из тозил-L-пироглутаминовой кислоты является
необходимость детозилирования натрием в жидком аммиаке. Часто
такая обработка приводит к различным осложнениям, и ее
никак нельзя считать универсальной; тем не менее тозил-ь-пиро-
глутаминовая кислота нашла довольно широкое применение
[1577, 1847, 1860, 2247] и употреблялась, в частности, в синтезе
эйзенина, пельветина и фрагментов окситоцина. Карбобензокси-
ь-пироглутаминовую кислоту с успехом использовали в синтезе
эледоизина [1904].
L-Пироглутаминовую кислоту можно получить циклизацией
у-метилового или у"этилового эФиРа ь-глутаминовой кислоты
при действии насыщенного раствора аммиака в метаноле ([127,
510]; ср. [126]). Энджиер и сотр. [57] описали методику синтеза
пептидов с азидом незащищенной пироглутаминовой кислоты,
X—NH—СН—СООН
СН
2
СН.—СООН
X—NH-HC-CO
I \
I "ч
Н2С О
I /
Н2С —СО
X = Tos
SOCl2; PC13,
или Tos—CI
x
H COOH '*снСАЬо)
сх <
+ H2N-CH-,R)~COOR'
ос. сн2
xc/
H2
(78)
+ M--R
R"-OMe,
NHNH2l
NH2
X—NH—СН—СООН
CH
R
CH2—CONH—CH—COOR'
(79)
Y
X—NH—СН—СООН
+ H:N-CH(RV-COOR'
CH,
CH2—CO—R"
(84)
R
Y
X
N
H
С
CONH—CH—COOR'
NH
Y
R
OC4 XH2
4C7
H2
(80)
вон
X—NH—CH—CONH—CH—COOR'
CH
CH2—CONH2
(82)
R
X—NH—CH—CONH—CH— COOH
(X=-Tos:
OR'=OB?]
-O/Bu
X = Cbo:
OR' = Omu)
CH
CH2—COOH
(81)
R
X
\
N
H .CONH—CH—COOH
С
ОС
С
н2
СН
(83)
17 Пептиды

258 IV. Аминокислоты
однако выходы в этом случае невелики. Лактамное кольцо пиро-
глутамнновой кислоты раскрывается при действии спиртового
раствора хлористого водорода; при этом одновременно этерифи-
цируется \,-карбоксильная группа. Пептиды из азидов пироглу-
тамилпептидов [1904] получаются с хорошими выходами. Другие
методы получения пироглутамилпептидов состоят в кипячении
глутаминилпептидов с водой [489а, 1860] или в обработке у-мети-
ловых эфиров глутамилпептидов насыщенным раствором
аммиака в метаноле [2098].
6. а,у-Глутамил-бис-пептиды. Гольдшмидт и Вик [823] с
помощью фосфоразо-метода осуществили одновременную
конденсацию с аминокомпонентом а- и у_карбоксильных групп карбо-
бензокси-ь-глутаминовой кислоты. Сакс и Бранд [1890] добились
аналогичных результатов, применив в качестве
конденсирующего средства офеииленхлорфосфит. Попытки использовать для
этой цели смешанные ангидриды с эфирами хлоругольной
кислоты или с изовалериановой кислотой оказались менее
успешными как в смысле выхода, так и в отношении чистоты продукта
реакции [1698, 1976, 2099]. Применение в качестве
конденсирующего средства хлорокиси фосфора кажется более
перспективным. Неплохие результаты получаются и с диазидом карбо-
бензокси-ь-глутаминовои кислоты [2099]; ранее было описано
получение бис-пептидов из диазида ft-нитробензоил-ь-глутами-
новой кислоты [1582]. Шиба и Канеко [2099] исходили из а-пеп-
тидов и осуществляли дальнейшее построение пептидной цепи
по у-карбоксильной группе карбодиимидным методом и методом
смешанных ангидридов (ср. [1890]); в аналогичной реакции
Моувет и сотр. [1583] использовали хлорангидридный метод.
Выходы нужного продукта реакции не всегда удовлетворительные.
Наилучшие результаты получены при одновременном ацилиро-
вании аминокомпонента а- и у-карбоксильными группами с
помощью N, N'-дициклогексилкарбодиимида [1698, 1976, 2099]. Так,
Цан и Петцольд ([2633а], ср. [1698]) получили хорошие выходы
пептида при использовании N-карбобензокси-ь-глутаминовои
кислоты или N-трифторацетил-ь-глутаминовой кислоты с
помощью карбодиимидного метода; аналогичные результаты дает
взаимодействие бис-п-нитрофенилового эфира N-трифторацетил-
L-глутаминовои кислоты с этиловым эфиром №-карбобензокси-
l -лизина (ср. [2099]).
Щелочной гидролиз карбобензокси-ь-глутамил-бис-пептидов,
гидразинолиз их эфиров и декарбобензоксилирование очень
редко идут в нужном направлении. Иногда, правда, в строго
контролируемых условиях удавалось выделить нужные
продукты реакции [1698, 1976, 2099]. В ходе исследований по гидролизу
глутамил-бис-пептидов было показано, например, что ь-глут-
амил-биоь-глутаминовая кислота разлагается водой при 100°
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 259
с образованием пирролидонкарбоновой кислоты, глутаминовои
кислоты и пироглутаминовой кислоты [2099].
б. Глутаминовая кислота и пептиды
с С-концевым остатком глутаминовои кислоты
Для синтеза пептидов с С-концевым остатком глутаминовои
кислоты имеется большой набор диэфиров: хлоргидрат диэти-
лового эфира [834, 1950], хлоргидрат диметилового эфира [979],
ft-толуолсульфонат дибензилового эфира [1116, 2278, 2670], бен-
золсульфонат дибензилового эфира [431, 979, 2103] и хлоргидрат
дибензилового эфира глутаминовои кислоты [431, 734, 979, 1889,
2103]. Хорошие результаты получены с ди-трет-бутиловым
эфиром [48, 2265]. Все эти соединения неоднократно использовали
для синтеза пептидов, содержащих остаток глутаминовои
кислоты, с помощью самых разнообразных методов создания
пептидной связи [201, 979, 1249, 1424, 1535, 1538, 1771, 1844, 1950,
2322, 2583]. Щелочной гидролиз обычно не вызывает
осложнений (ср. [1538]); описан и кислотный гидролиз сложных алкило-
вых эфиров пептидов с С-концевым остатком глутаминовои
кислоты [1538]. Все же применение бензилового эфира имеет
некоторые преимущества, поскольку в этом случае защитные группы
можно удалить гидрогенолизом. (О синтезе пептидов, исходя из
свободной глутаминовои кислоты, см. [1021]).
В тех случаях, когда предусматривается дальнейшее
построение пептидной цепи по карбоксильному концу, для синтеза
пептидов с С-концевым остатком глутаминовои кислоты применяли
соли а- или уМ0Н0ЭФиР0В глутаминовои кислоты [894, 1228,
1890]. Недавно описано несколько а, у-Дизамещенных
производных глутаминовои кислоты, у которых пептидный синтез по
С-концу можно оуществить после селективного удаления одной
из карбоксилзащитных групп. Ту же роль могут выполнять ди-
замещенные производные глутаминовои кислоты, у которых
один заместитель обусловливает активирование данной
карбоксильной группы, а другой представляет собой защитную
группу, легко удаляемую на последующих этапах (см. табл. 8).
Следует быть осторожным при декарбобензоксилировании
эфиров пептидов с С-концевым остатком глутаминовои кислоты
действием бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте
Байер и сотр. ([125], ср. [1248]) нашли, что при обработке oj
бензилового или у'этилового эфира глутаминовои кислоты
30%-ным раствором бромистого водорода в ледяной уксусной
кислоте в течение 15 мин образуется соответственно 18 и 14%
свободной глутаминовои кислоты. В тех же условиях из убензи-
лового эфира получено 73% свободной аминокислоты, а из ди-
Этилового эфира —36% а-моноэфира.
17*

2gQ IV. Аминокислоты
Пептиды с С-концевым остатком глутамина; неоднократно
получали взаимодействием карбоксильного компонента с солью
свободного глутамина [217, 1033, 1354]. Однако лучше в качестве
аминокомпонента в синтезе пептидов использовать С-защищен-
ные производные, например хлоргидрат метилового эфира
[2161], бромгидрат n-нитробензилового эфира [2163] и трег-бути-
ловый эфир [48] глутамина. Несмотря на лабильность карбо-
ксамидной группировки по отношению к кислотам [2654],
удается этерифицировать карбобензокси-ь-глутамин и тозил-ь-
глутамин хлористым тионилом в спирте [1108]. Лучшие
результаты, однако, дает применение диазоалканов [1033, 2160, 2654].
Ташнер и Василевский [2279] для получения эфиров глутамина
с успехом использовали катализируемую кислотами переэтери-
фикацию в присутствии мягких кислых катализаторов [2277].
При взаимодействии формил-ь-глутамина с фенилдиазометаном
образуется бензиловый эфир формил-ь-глутамина; однако ~
попытки деформилировать это соединение оказались неудачными.
Напротив, декарбобензоксилирование бензилового эфира карбо-
бензокси-ь-глутамина можно провести действием бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте [2163]. Необходимо
соблюдать особую осторожность при выделении свободного эфира
аминокислоты из хлоргидрата метилового эфира ь-глутамина
перед его введением в пептидный синтез. Отмечено, что иногда
при щелочном гидролизе полностью защищенных глутаминсо-
держащих пептидов образуются производные изоглутамина.
Исследования Зондхеймера и Холл и [2160] показали, что щелочной
гидролиз метилового эфира карбобензокси-ь-глутамина
приводит к смеси карбобензокси-ь-глутамина и карбобензокси-ь-
изоглутамина, образующейся в результате расщепления
лабильного промежуточного соединения — производного глутаримида
(см. главу IV, В, 1, а, 4). Очень полезным соединением для
синтеза пептидов с остатком глутамина в середине цепи
является грет-бутил оксикарбонилгидразид ь -глутамина ([2038];
ср. [2236]).
Акабори и сотр. [27], а также Шимониши и сотр. [2104] для
предотвращения побочных реакций предложили защищать кар-
боксамидную группу глутамина ксантильным остатком; y-N-
ксантиламид карбобепзокси-ь-глутаминовой кислоты получают
обработкой карбобензокси-ь-глутамина ксантгидролом в
ледяной уксусной кислоте (2 дня при комнатной температуре). Эта
защитная группа устойчива к действию щелочей. Отщепление
ксантильного остатка вместе с карбобензоксигруппой можно
осуществить обработкой 20%-ным раствором бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте (2 час при комнатной
температуре) ; каталитический гидрогенолиз приводит к селективному
удалению карбобензоксигруппы. Для этерификации Y'N-ксан-
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 261
тиламида карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты можно
применять диазометан.
(О симметричных и несимметричных пептидах, содержащих
остатки простых дикарбоиовых кислот, см. [216, 969, 1976].)
2. АСПАРАГИНОВАЯ КИСЛОТА
Аспарагиновая кислота входит в состав белков и
биологически активных полппептидов в виде остатка собственно аспа-
рагиновой кислоты (аспартил) и (3-амида аспарагиновой
кислоты (аспарагинил). р-МСГ, АКТГ, глюкагон, ангиотензины
и эледоизин содержат один или несколько остатков
аспарагиновой кислоты; в молекулах окситоцина, вазопрессина, инсулина
и тироцидинов А и В имеются остатки аспарагннила. В бацитра-
цине пептидные связи образованы с участием обеих
карбоксильных групп остатка аспарагиновой кислоты; кроме того, в
молекулу этого антибиотика входит остаток D-аспарагина. Аспарагин
очень часто использовали в синтезах различных природных
полипептидов, так как при работе с ним удается избежать многих
затруднений, возникающих в ходе синтеза соответствующих
аспартил содержащих пептидов.
а. Аспартилпептиды
В качестве исходных соединений для синтеза аспартилпеп-
тидов применяют ангидриды N-замещенных аспарагиновых
кислот и селективно защищенные по а- или (3-карбоксильной группе
N-замещенные производные аспарагиновой кислоты.
/. Ангидриды N-ациласпарагиновых кислот. /ь Ангидрид
карбобензоксиаспарагиновой кислоты. Ангидрид карбобензокси^
аспарагиновой кислоты получен Бергманном и Зервасом [193]
путем нагревания смеси карбобензокси-ь-аспарагиновой
кислоты с уксусным ангидридом. Позднее для предотвращения
рацемизации эту реакцию стали проводить при комнатной
температуре [1371, 1474, 1559, 2100]. Разница в температурах
плавления различных образцов ангидрида карбобензокси-ь-аспара-
гиновой кислоты объясняется, вероятно, диморфизмом [1149].
При расщеплении ангидридного цикла эфирами аминокислот
образуются аспартилпептиды [193, 206, 847]. Исследования Ле
Квесне и Янга [1371] показали, что аминолиз ангидрида карбо-
бензокси -ь-аспарагиновой кислоты эфирами аминокислот в
смеси этилацетата с водным раствором бикарбоната натрия
приводит к смеси а- и (3-изомеров, которую можно разделить
фракционной экстракцией раствором карбоната натрия. Как
правило, преимущественно получается сс-изомер. Этот метод
неоднократно применяли для синтеза а-аспартилпептидов [725, 860,

I
252 IV. Аминокислоты
1149, 1354, 2100], однако выходы нужного продукта реакции
невелики. При аммонолизе ангидрида карбобензокси-ь-аспараги-
новой кислоты образуется карбобензокси-ь-изоаспарагин ([103,
1474]; ср. [478]). Декарбобензоксилирование ангидрида карбо-
бензокси-ь-аспарагиновой кислоты бромистым водородом в
ледяной уксусной кислоте протекает легко и не сопровождается
побочными процессами [12936].
12> Ангидрид фталиласпарагиновой кислоты. По данным
Кинга и Кидда [1242], фталил-ь-аспарагиновая кислота, подобно
соответствующему производному глутаминовой кислоты, может
быть получена только через диэтиловый эфир фталил-ь-аспара-
гиновой кислоты. Целесообразнее проводить ацилирование не
фталевым ангидридом, а о-карбэтокситиобензойной кислотой,
что позволяет проводить реакцию в более мягких условиях [101].
Возможно и непосредственное введение фталильной группы в
аспарагиновую кислоту по методу Нефкенса и сотр. [1600]. При
аминолитическом расщеплении ангидрида фталиласпарагиновой
кислоты эфирами аминокислот образуются р-аспартилпептиды
[1242]. Танненбаум [2262] показал, что направление расщепления
ангидридного цикла в очень большой степени зависит от
природы растворителя. В безводной среде образуется р-изомер,
тогда как в водном спирте получается смесь пептидов, в
которой преобладает а-изомер.
/3. Ангидрид трифторацетиласпарагиновой кислоты. При
реакции L-аспарагиновой кислоты с трифторуксусным
ангидридом образуется оптически чистый ангидрид трифторацетил-ir
аспарагиновой кислоты [2490]. Расщепление этого ангидрида
аммиаком, анилином или эфирами аминокислот в тетрагидрофу-
ране при комнатной температуре приводит к соответствующим
а-производным [2478, 2490]. Продукты реакций выделяют в виде
кристаллических дициклогексиламмониевых солей, из которых
свободные кислоты получают с помощью ионообменных смол.
При взаимодействии ангидрида трифторацетил-ь-аспарагиновой
кислоты с эфирами аминокислот выходы нужного продукта
реакции составляют всего 10—20%. Неудачной оказалась
попытка превратить этиловый эфир трифторацетил-ь-аспартил-а-
глицина в соответствующий р-амид обработкой р-хлорангид-
рида жидким аммиаком; продукт реакции — трифторацетил-
амино-М-карбэтоксиметилсукцинимид (85).
F3C—CO—NH—НС—СО
4n—СН2—СООС2Н5
Н2С—СО
(85)
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 263
В отличие от реакции ангидрида трифторацетил-ь -глутаминовой
кислоты с этанолом, в результате которой получается смесь сс-
и у-эфиров, аналогичная обработка ангидрида трифторацетил-ь-
аспарагиновой кислоты приводит практически исключительно к
а-эфиру. Взаимодействием р-хлорангидрида последнего с диа-
зометаном можно получить устойчивый этиловый эфир N-три-
фторацетил-у-кето-ь-норвалина ([2490]; ср. [1435]). Аналогично
перегруппировка Вольфа приводит к углутамилпептидам [2490].
/4. Ангидрид тозиласпарагиновой кислоты. При действии
хлористого ацетила [939] или уксусного ангидрида [330] тозил-ь-
аспарагиновая кислота превращается во внутримолекулярный
ангидрид. Алкоголиз ангидрида тозил-L-аспарагиновой кислоты
приводит преимущественно к а-эфиру [330, 939], а при
аммонолизе этого ангидрида образуется тозил-ь-изоаспарагии [1805].
/б- Ангидрид бензиласпарагиновой кислоты. Продуктом
взаимодействия Ы-бензил-эь-аспарагиновой кислоты и уксусного
ангидрида является ангидрид 1М-ацетил-М-бензил-вь-аспарагино-
вой кислоты, образующийся в результате ацилирования
вторичной аминогруппы и циклизации [1442]. Обработка М-бензил-DL-
аспарагиновой кислоты смесью хлористого ацетила и уксусной
кислоты (1:1) на холоду приводит к ангидриду М-бензил-DL-
аспарагиновой кислоты. Если взять смесь хлористого ацетила и
уксусной кислоты в соотношении 3: 1, то образуется лишь хлор-
гидрат М-бензил-DL-аспарагиновой кислоты [2676]. Аминолиз
ангидрида N-бензиласпарагиновой кислоты в воде или ацетоне
протекает таким образом, что получается преимущественно
Р-изомер. Напротив, реакция с аммиаком приводит к а-изомеру.
N-Бензиламинокислоты не имеют большого значения в синтезе
пептидов, поэтому интересные работы Лифшица и сотр. [763,
1434, 1436—1441, 1444], в которых исходными веществами для
синтеза а- или p-DL-аспартилпептидов служили малеиновый
ангидрид и малеиновая кислота, детально в этой книге не рас-*
сматриваются.
2. $-Эфиры аспарагиновой кислоты и а-аспартилпептиды.
Синтез а-аспартилпептидов осуществлялся практически
исключительно из р-эфиров карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты.
Хлоргидрат р-метилового эфира аспарагиновой кислоты
получают селективной этерификацией ь-аспарагиновой кислоты ме-
танольным раствором хлористого водорода [510] или хлористым
тионилом в метаноле [1993]. р-Метиловый и р-этиловый эфиры
образуются также при обработке аспарагиновой кислоты метил-
ацетатом или этил ацетатом в присутствии хлорной кислоты;
непрореагировавшую аспарагиновую кислоту отделяют с
помощью амберлита IR-4B [241]. Карбобензоксилирование
р-метилового эфира аспарагиновой кислоты гладко протекает
вводном растворе едкого натра и бикарбоната натрия или лучше в

1.
264 IV. Аминокислоты
присутствии окиси магния [1993]. В качестве исходных веществ
для синтеза пептидов [2032, 2236] применяли также р-метпловые
эфиры п-фенилазокарбобензокси- [2236] и /г-(/г'-метоксифенил-
азо)-кар бобензокси-ь-аспарагиновой кислоты [2037]. (В-Бензило-
вый эфир L-аспарагиновой кислоты получают селективной этери-
фикацией ь-аспарагпиовой кислоты бензиловым спиртом в при- .
сутствии концентрированной соляной [1124] или серной кислоты
[150, 967]. Как и в случае (В-метплового эфира, карбобензоксили-
рование (В-бензилового эфира проходит без осложнений и
приводит к (В-бензпловому эфиру карбобеизокси-ь-аспарагиновой
кислоты [150, 1124]. Чаще, однако, для получения последнего
соединения используют другой метод, состоящий в селективном
гидролизе дпбензнлового эфира карбобензокси-ь-асиарагиновой
кислоты едким кали в бепзиловом спирте [759], едким натром в
водном диоксане [178] или гидроокисью лития в водном ацетоне
[436]. Скеггс п сотр. [2134] дополнительно очищали полученный
.таким образом р-бензпловый эфир карбобензоксн-ь-аспарагино«
вой кислоты распределением между 0,2 М фосфатным буфером
(рН 5,8) и этилацетатом. Исходный дибензиловый эфир можно
получить из б^с-серебряной соли карбобензокси-ь-аспарагиновой
кислоты и йодистого бензила [759]. Описаны и более удобные
методы синтеза этого соединения: этерификация карбобензокси-
ь-аспарагиновой кислоты бензиловым спиртом в присутствии
л-толуолсульфокислоты [178] или карбобензоксилирование
л-толуолсульфоната дибензилового эфира l-аспарагиновой
кислоты [1515]. Гудману и сотр. [828] удалось получить р-я-нитро-
бензиловый эфир ь-аспарагиновой кислоты нитрованием
соответствующего р-бензилового эфира фторборатом нитрония в
уксусной кислоте (86):
СН2—СООСН2СбН5 ^ CH2COOCH2C6H4N02
| +NO®BFf —> | (86)
H2N—CH—COOH H2N—CH—COOH
Тот факт, что нитрование проходит исключительно в
пара-положение, доказан гидролизом продукта реакции 10%-ной соляной
кислотой и выделением из гидролизата л-нитробензилового
спирта. р-грет-Бутиловый эфир карбобензокси-ь-аспарагиновой
кислоты особенно ценен как исходное вещество в пептидном синтезе.
Это соединение получают этерификацией а-бензилового или
а-этилового эфира карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты изо-
бутиленом в присутствии серной кислоты и последующим
щелочным гидролизом [2007, 2598]. Другие производные аспарагиновой
кислоты, которые могут в ряде случаев оказаться полезными в
синтетических работах, получены взаимодействием грет-бутил-
оксикарбонилазида или я-метоксибеизилоксикарбонилазида с
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 265
Р-трет-бутиловым эфиром а-бензил-ь-аспарагииовой кислоты
([1974], ср. [2598а]).
Пептидный синтез с р-эфирами карбобензокси-ь-
аспарагиновой кислоты осуществляли методом смешанных ангидридов [63,
210, 436, 8276, 1124, 1558, 1972, 1993, 2134, 2295], карбодиимид-
ным методом [152, 436, 752а, 890, 1104, 1124, 1515, 1904, 2218,
2236, 2295] и через соответствующий я-нитрофениловый эфир
[827а, 890, 1972].
Как и аналогичные производные глутаминовой кислоты,
эфиры а- или р-аспартилпеитидов в щелочных средах легко
претерпевают перегруппировку, образуя смесь изомерных соединений.
Баттерсби и Робинсон [120] показали, что в случае р-этило-
вого эфира tt-гексиламида бензоил-Бь-аспартил-а-глицина
равновесие смещено в сторону р-соединения (ср. [1294]). Образующийся
в качестве промежуточного соединения замещенный сукциннмид
более устойчив, чем соответствующие производные глутаримида,
и может быть выделен в индивидуальном состоянии. Бернхард
и сотр. [210] на примере N-алкпламндов р-бензилового эфира
карбобензокси-ь-аспартпл-а-серниа изучали щелочной гидролиз,
образование замещенных сукцпиимидов и их последующий
гидролиз с помощью потенциометрического титрования и
измерения оптического вращения в процессе реакции. Полученные
данные позволили авторам высказать предположения о
возможном механизме реакции. Хансон и Райдои [9356] также
наблюдали легко протекающую а->р-перегруппировку в ходе
превращения Cbo-L-Asp(OBzI)-L-Ser-OMe в соответствующий р-амид.
Шнейдер [1951а] указывал на высокую лабильность р-сложно-
эфирной связи у остатка аспарагиновой кислоты в пептидах,
содержащих одновременно серии или треонин. В кипящей воде
а-аспартилпептиды склонны к перегруппировке в р-изомеры
[1149]. Изелин и Швицер [1104] при попытке провести
селективный щелочной гидролиз и-нитробензилового эфира карбобензо-
кси-р-бензил-ь-аспартилглицина 0,2 и, раствором бикарбоната
калия (рН 9,8—10,2) выделили из продуктов реакции лишь
л-нитробеизнловый эфир карбобензокси-ь-аминосукцииимидогли-
цниа. г-(ь-Аспартил-а)-ь-лизии и е-(аспартнл-Р)-ь-лизин при
обработке 11 н. соляной кислотой при 80° претерпевают
циклизацию в е-(ь-аминосукшшил)-ь-лпзип (ср, [2243]). Из этих
данных становится попятным, почему при отщеплении амииозащит-
ных групп бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте не
удается полностью избежать циклизации, приводящей к
производным сукшшпмнда [436],
3. а-Эфиры аспарагиновой кислоты и ^-аспартилпептиды.
Бергмаин и сотр. [205] синтезировали а-бепзиловый эфир
карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты (ср. [1559]) взаимодействием
ангидрида карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты с бензиловым

266 IV. Аминокислоты
спиртом в запаянной ампуле при 100°. Другой метод
получения этого соединения, приводящий к очень чистому продукту
реакции, состоит в селективном гидролизе по р-карбоксилу
/г-толуолсульфоната дибензилового эфира ь-аспарагиновой
кислоты иодистоводородной кислотой и последующем карбобензо-
ксилировании [436]. Побочным продуктом последней стадии
этого синтеза является симметричный ангидрид а-бензилового эфира
N-карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты. Тот же ангидрид
получается и при обработке а-бензилового эфира карбобензокси-
ь-аспарагиновой кислоты уксусным ангидридом. а-Этиловый
эфир карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты выделяют из смеси
эфиров, образующейся при алкоголизе внутримолекулярного
ангидрида карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты [1371]. Это
соединение можно легко очистить через дициклогексиламмоние-
вую соль [2598]. Тот же самый метод позволяет получать и
а-эфиры rper-бутилоксикарбонил- и л-метоксикарбобензокси-
ь-аспарагиновой кислоты [1974]. При алкоголизе
внутримолекулярного ангидрида свободной аспарагиновой кислоты образуется
почти исключительно а-эфир [12936]. Синтез р-аспартилпептидов,
исходя из а-бензилового эфира карбобензокси-ь-аспарагиновой
кислоты, неоднократно осуществляли хлорангидридным методом
[206, 636, 847, 938, 1559]. Сваллоу и сотр. [2244] получили е-ь-
аспартил-р-ь-лизин с помощью метода смешанных ангидридов.
Грассманн и Шнейдер [847] применили для синтеза ь-аспартил-
бис-глицина дихлорангидрид карбобензокси-ь-аспарагиновой
кислоты. Лоссе и сотр. [1455а] описали методы получения
некоторых активированных р-эфиров а-бензилового эфира
карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты.
4. Аспарагинил- и изоаспарагинилпептиды. Обширные иссле^
дования по синтезу окситоцина, ангиотензинов и родственных
соединений показали, что для синтеза аспарагинсодержащих
пептидов также характерны свои специфические трудности, хотя
в этом случае имеются и определенные преимущества перед
синтезом аспартплпептидов. Наиболее важным исходным
соединением для синтеза аспарагинилпептидов является карбобензокси-
ь-аспарагин, который получают карбобензоксилированием
ь-аспарагина в мягких условиях — в присутствии окиси магния
[193], в растворе бикарбоната натрия [296] или в растворе едкого
натра при рН около 8 [1809]. Источником карбобензокси-D-acna-
рагина может служить соответствующее рацемическое
соединение, разделение которого на оптические антиподы легко
достигается через соль с цинхонином [209]. Для получения
аспарагинилпептидов использованы практически все методы создания
Пептидной связи; метод смешанных ангидридов (с этилхлоркар-
бонатом, выход 0—22% [725, 1354]; с вгор-бутилхлоркарбонатом,
выход 52% [1854]; с изовалероилхлоридом, выход 55% [1191];
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 267
лучшие выходы получены с пивалоилхлоридом — 80% [2648]), а
также карбонилдипмидазольный (54%) [1701], карбодиимидный
(39—45%) [1104, 1191], фосфоразо- (55%) [1854], изоцианатный
(30%) [1354], тетраэтилпирофосфитный (35—40%) [296, 642,
1191], диэтилхлорфосфитный (24—50%) [296, 1354, 1558, 1560,
1823, 1827] и фениленхлорфосфитный (41%) [1354] методы.
Попытка применить гидразид карбобензокси-ь-аспарагина, по
крайней мере в реакции с солями аминокислот, не дала
удовлетворительных результатов [1987]. В настоящее время лучшим исходным
веществом для синтеза аспарагинилпептидов является,
безусловно, /г-нитрофениловый эфир карбобензокси-ь-аспарагина,
несмотря на то, что при получении этого соединения с помощью
N, N'-дициклогексилкарбодиимида образуются продукты
дегидратации и выходы нужного продукта реакции не превышают
40—50%. Впервые это соединение применили Бодански и дю
Винье [273] и впоследствии использовали многие исследователи
[230, 1192, 1972], причем выходы пептидов достигали 90%.
В ходе синтеза фрагментов окситоцина наблюдалась
дегидратация со-амидных группировок [807, 1190, 1803]. Позднее более
детальное изучение этого вопроса показало, что дегидратация
вызывается различными реагентами и зависит от типа аминоза-
щитных групп, а-заместителя и условий реакции. Ангидросоеди-
нения выделены из продуктов пептидного синтеза,
осуществлявшегося карбодиимидным [273, 1191, 1809], фосфороксихлорид-
ным [1419] и тетраэтилпирофосфитным [1191] методами. Даже в
сравнительно мягких условиях, например при активировании
карбоксильной группы образованием смешанного ангидрида с
алкилхлорформиатами, л-толуолсульфохлоридом или беизол-
сульфохлоридом [1420] в водной среде, дегидратация все же
имеет место. Если же одним из компонентов смешанного
ангидрида является изовалериановая кислота, то дегидратации не
происходит. Карбобензокси-ь-аспарагин очень легко
превращается в карбобензокси-р-циан-ь-аланин [273, 1419, 1420, 1809].
В то же время эфиры карбобензокси-ь-аспарагина или карбо-
бензокси-ь-аспарагинилпептиды устойчивы к действию Ы,Ы'-ди-
циклогексилкарбодиимида [273, 1420]. Отщепление воды от кар-
бобензокси-ь-глутамина при обработке последнего N.N'-дицик-
логексилкарбодиимидом происходит в значительно меньшей
степени [1809]. Описана дегидратация эфиров карбобензокси- и
тозиласпарагина и эфиров фталил- и тозилглутамина действием
л-толуолсульфохлорида в пиридине [2654]. Бензилоксикарбониль-'
ный остаток у карбобензокси-Р-циан-ь-аланина можно отщепить
обработкой натрием в безводном жидком аммиаке, не затрагивая
нитрильную группу. В присутствии метанола образуется а, у-ДИ-
аминомасляная кислота ([1809]); см. главу IV, Б, 3, а).
Обратное превращение тозил-р-циан-ь-аланина в тозил-ь-аспарагин

268 IV. Аминокислоты
достигается обработкой (10 мин) 35%-ным бромистым водородом
в ледяной уксусной кислоте [2654]. Другой метод частичного
гидролиза питрпльной группы до амидиой заключается в действии
30%-ной перекиси водорода в смеси ацетона с 1 н.
раствором карбоната натрия (24 час при 25°). Аналогичным образом
удалось превратить в соответствующее производное аспарагпна
Cbo-L -Ala(CN)-Gly-0/Bu, но не метиловый эфир этого пептида
[1419]. Несколько карбобензокси-р-циашь-алапнлпептидов
получил Либерек ([1420, 1421]; ср. [1422]) методом я-нитрофениловых
эфиров, а также фосфоразо-, фосфороксихлоридным и карбоди-
имидным методами.
Образование циклических структур в процессе синтеза аспа-
рагииилпептидов приводит к появлению других побочных
продуктов. Сурбек-Вегманн [2236] из продуктов реакции п-фепил-
азокарбобензокси-ь-аспарагпна с rper-бутилоксикарбоиилгидра-
зидом ь-глутамина в присутствии N, Г\т/-дициклогексилкарбоди-
имида выделил я-феиилазокарбобензокси-а-аминосукцииимид с
выходом 40%. Поэтому вначале пришлось проводить пептидный
синтез с метиловым эфиром я-фенилазокарбобензокси-ь-аспара-
гпновой кислоты, а уже на последующих стадиях вводить
р-ампдную группу. Карбобензокси-ь-аспарагинилпептиды, по-
видимому,более устойчивы к щелочному гидролизу, чем пептиды
с С-концевым*остатком аспарагина. Степень превращения tt-ге-
ксиламида бензоил-БЬ-аспарагиипл-а-глицнпа в
соответствующий бензопл-оь-аспартнл-р-пептид при действии 0,1 н. раствора
едкого натра в течение 6 час при комнатной температуре очень
мала [120]. Риникер п сотр. [1820, 1824] показали недавно, что
аспарагпнилпептиды неустойчивы в воде при температуре 50—
100°. В этих условиях сначала происходит образование
соединений имидного тина, которые далее гидролизуются до а-аспар-
тилпептпдов; последние в свою очередь могут подвергаться
а->Р-транспептидацип с образованием р-аспартилпептидов.
Кроме того, N-концевой остаток аспарагина способен
отщепляться в виде аспарагиновой кислоты и аммиака,
благодаря чему исходный пептид может подвергаться глубокой
деструкции.
Швицер и сотр. [2016, 2017], а также Риттель и сотр. [1827]
в результате исследований по синтезу ангиотеизинов получили
ряд аспарагинилпептидов щелочным и кислотным гидролизом
соответствующих сложных эфиров. При щелочном гидролизе
(1 н. раствор карбоната калия, метанол, рН 10,5—11, 75 мин,
30° или 0,1 н. раствор едкого натра, метанол, рН 10,5—11,
30 мин) основным продуктом реакции был аспарагинилпептид;
количества одновременно образовавшегося аспартилпептида
очень малы. Напротив, при кислотном гидролизе (концентриро-
В. Моноаминодикарооновые кислоты 269
ванная соляная кислота, 40°, 90—100 мин) в основном получился
аспартилпептид. Лич и Линдлеп [1352—1354] указывали на
возможность гидролиза р-амидпой группы как свободного
аспарагина, так и остатка аспарагина, включенного в молекулу
пептида. Декарбобеизоксилированпе
карбобензокси-L-аспарагинилпептидов каталитическим гидрогеиолизом или действием
бромистого водорода протекает без осложнений.
n-Метоксикарбобензоксп- и трег-бутилоксикарбонил-ь-аспа-
рагин, а также соответствующие я-нитрофениловые эфиры
являются важными исходными соединениями в синтезе
аспарагинилпептидов [1974]. Применение защитных групп такого типа, легко
отщепляемых при действии кислот, дает определенные
преимущества в случае пептидов, содержащих остатки метионииа или
цистеина или чувствительные к каталитическому гидрогенолизу
«-защитные группы. Те же функции может выполнять фталиль-
пая группа во фталпл-ь-аспарапше, который получают из ь-ас-
парагина и карбэтокспфталпмида [1600]. Во всех случаях для
синтеза пептидов лучше всего подходит метод я-нитрофенило-
вых эфиров [1974]. Селективное удаление фталнльной группы
достигается обработкой гидразингидратом в дноксане в течение
2 дней при комнатной температуре [230] или в метаноле в
течение 1 час при температуре кипения [1967]. р-Амидпая группа
в этих условиях не затрагивается. Зервас и Теодоропулос[2668],
а также Стелакатос и сотр. [2203] непосредственные тритилиро-
ванием L-аспарагина в водном изопропаиоле в присутствии ди-
этиламина получили с выходом 40—50% трнтил-ь-аспарагин.
Амиард и Гейме [36] синтезировали тритиловый эфир тритил-ь-
аспарагина с выходом 85% трнтилированием l-аспарагина в
водном триэтиламине; гидролиз этого сложного эфира идет с
хорошим выходом в смеси водного ацетона с пиридином. Другой
метод получения тритил-ь-аспарагина, заключающийся в три-
тилироваиии дпбензилового эфира ь-аспарагиновой кислоты,
несколько более трудоемок [36]. В этом случае приходится
селективно деблокировать р-карбоксильпую группу, превращать ее
в амид действием аммиака и N, М'-днциклогексилкарбодиимида
и затем снимать защитную группу с а-карбоксила
каталитическим гидрогеиолизом. Синтез тритил-ь-аспарагинилпептидов
карбодиимидным методом дает удовлетворительный выход
нужного продукта реакции [36, 490]. В этом случае о побочных
процессах, связанных с дегидратацией, не сообщалось.
Карбобеизоксиизоаспарагии [193, 1474] применяли для
синтеза изоаспарагинилпептидов методом смешанных ангидридов
- с изобутиловым эфиром хлоругольиоп кислоты в качестве ангид-
ридобразующего агента [1474].

270 IV. Аминокислоты
б. Аспарагиновая кислота и пептиды с С-концевым остатком
аспарагиновой кислоты и аспарагина
Синтез пептидов с С-концевым остатком аспарагиновой
кислоты не представляет затруднений [820, 1369, 1425, 1558, 1810,
2283, 2583]. Исходными соединениями служили диметиловый
[849], диэтиловый [820, 1369, 2583], ди-грег-бутиловый [2283] и
дибензиловый [1425, 1558] эфиры L-аспарагиновой кислоты.
Пептидный синтез осуществляли методом смешанных ангидридов
[1425, 1558, 2283]/азидным [2583] и фосфоразо-методами [820].
Если в плане синтеза предусматривается продолжение
построения пептидной цепи по N-концу, то следует учитывать
лабильность сложноэфирных группировок при обработке 30%-ным
раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте [125].
Как и в случае аналогичных производных глутаминовой
кислоты, в этих условиях из дибензилового эфира аспарагиновой
кислоты образуется 18% а-моноэфира и 6% аминокислоты, из
р-бензилового эфира— 16% свободной аминокислоты, а из
а-бензилового эфира— 10% аминокислоты. р-Этиловый эфир
более устойчив; он гидролизуется всего лишь на 4%. Однако
в литературе можно найти много данных о декарбобензоксили-
ровании эфиров пептидов, содержащих остатки аспарагиновой
кислоты, без указания на наличие побочных реакций [149, 2163,
2217]. Если планируется удлинение пептидной цепи по С-концу,
то в пептидный синтез можно вводить соли моноэфиров
аспарагиновой кислоты [1249, 2350а]. Применение с этой целью а-трет-
бутилового р-бензилового [1862, 2265] и а-бензилового р-грег-
бутилового [1974] диэфиров L-аспарагиновой кислоты кажется
более перспективным.
Синтез пептидов с С-концевым остатком аспарагина
осуществляли преимущественно исходя из солей ь-аспарагина [217,
1354, 1750, 1807]. Из методов создания пептидной связи
наиболее широко применяли метод смешанных ангидридов. При кис-
лотнокатализируемой этерификации, например тозил-ь-аспара-
гина метанольным раствором хлористого водорода, кроме
ожидаемого продукта реакции — метилового эфира тозил-L-acna*
рагина — образуется еще 9% диметилового эфира тозил-ь-аспа-
рагиновой кислоты ([2654]; ср. [1849]). В этом отношении тозил-l-
аспарагин заметно отличается от тозил-ь-глутамина, поскольку
в тех же условиях последний дает 24% диэфира. Кажется
странным, что алкоголиз амидной группы идет в значительно
меньшей степени при обработке хлористым водородом в
этаноле. В этом случае из реакционной массы выделено всего лишь
9% диэтилового эфира тозил*ь-глутаминовой кислоты.
Метиловые эфиры тозил- [2654] и карбобензокси-ь-аспарагина [193, 1987,
2654] можно легко получить этерификацией соответствующих
В. Моноаминодикарбоновые кислоты 271
кислот диазометаном. В качестве катализатора для
этерификации этих двух соединений спиртами применяли также сульфу-
рилхлорид. Другой метод получения метиловых эфиров N-ациль-
ных производных аспарагина заключается в переэтерификации
с метилформиатом в присутствии 96%-ной серной кислоты или
п-толуолсульфокислоты [2279]. В этих условиях алкоголиз
р-амидной группы не происходит. а-Бензиловый эфир L-acnapa-
гина можно синтезировать из соответствующего карбобензокси-
производного обработкой бромистым водородом в ледяной
уксусной кислоте [2163, 2217]. Бензиловый эфир карбобензокси-L-
аспарагина в свою очередь получают введением р-амидной
группы в а-бензиловый эфир карбобензокси-L-аспарагиновой
кислоты хлорангидридным методом [205], взаимодействием кар-
бобензокси-ь-аспарагина с фенилдиазометаном [2163], а также
реакцией серебряной соли карбобензокси-ь-аспарагина с
бромистым бензилом [2217]. Можно, кроме того, этерифицировать
карбобензокси-ь-аспарагин обработкой /г-нитробензилхлоридом
[2163] в смеси диметилформамида с триэтиламином. /г-Нитро-
бензиловый эфир L-аспарагина применяли в синтезе фрагментов
инсулина [1192].
Щелочной гидролиз пептидов, содержащих остатки
аспарагина, может, как и в случае аналогичных производных глута-
мииа, сопровождаться побочными реакциями. Зондхеймер и
Холли [2160] при щелочном гидролизе метиловых эфиров карбо-
беизокси-ь-аспарагина и карбобензокси-ь-изоаспарагина вместо
соответствующих кислот получили в качестве главного продукта
реакции карбобензокси-ь-аминосукцинимид.
3. а-АМИНОАДИПИНОВАЯ КИСЛОТА
Свободная а-аминоадипиновая кислота найдена в ростках
гороха [962], а из экстракта Penicillium chrysogenum [74, 75]
выделен пептид, содержащий остаток а-аминоадипиновой
кислоты, причем в образовании амидной связи участвовала 6-кар-
боксильная группа этой аминокислоты. Моррис и Рудингер (ср.
[1850]) синтезировали этот пептид, однако не привели
подробных экспериментальных данных. Структура полученного
пептида (H-Aad-6-Cys-Val-OH) (87) имеет много общего со
структурой цефалоспорина (88) (ср. [10, 1612]). Для защиты
аминогруппы использовали тозильный остаток, а а-карбоксильнук?
группу блокировали циклизацией в оксазолидон. При конденса<
ции карбоксильного компонента с H-Cys(Bzl)-Val-OMe
применяли хлорангидридный метод. Расщепление оксазолидонового
кольца и сложноэфирной группы было достигнуто щелочным
гидролизом. ТозильнуЮ группу удаляли обработкой натрием я

272 IV. Аминокислоты
жидком аммиаке.
/SHH .СН3
СНа—СО—NH—СН—СН2 С/
СН3
СН, CO-NH—Сч
Н Х200Н
СН2
:i2n—сн—соон
(87)
H.S .СНа
СН2—СО—NH—СН—С^ ХС<
I IIIХГН
I III *^пз
СН2 СО—N Сч
] НхСООН
СНо
H2N-CH—СООН
(88)
Гут и Рудингер [886а] изучали сравнительную реакционную
способность а-аминоаднпиновой и глутаминовой кислот.
Соответствующее тозил-ь-пироглутаминовой кислоте производное а-
аминоадипиновой кислоты, 1-тозил-6-кето-ь-пиперидин-2-карбо-
новая кислота, получается труднее, чем тозил-ь-пироглутамино-
вая кислота. Это соединение удалось синтезировать только
обработкой тозил-а-аминоадипиновой кислоты п-толуолсульфо-
хлоридом в пиридине. Превращения «пироаминоадипиновой
кислоты» аналогичны реакциям пироглутаминовой кислоты.
Синтезированы а- и б-амиды аминоадипиновой кислоты, а
также а-аминоадипил-а- и б-глицины. L-а-Аминоадипиновую
кислоту можно получить по методу Арндта — Эйстерта из тозил-ь-
глутаминовой кислоты [1852а].
Г. ДИАМИНОДИКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
1. а, е-ДИАМИНОПИМЕЛИНОВАЯ КИСЛОТА
Поводом к синтезу пептидов, содержащих остаток а, е-ди-
ампнонимелиновой кислоты, послужило выделение таких
пептидов из стенок бактериальных клеток [1151, 2588]. Уорк и
сотр. [2589] получили dd-, ll- и мезо-а, е-диаминопимелиновые
кислоты. Брикас и сотр. [363], а также Нико и Брикас [1621]
методом смешанных ангидридов и карбодиимидным методом
синтезировали пептиды, содержащие мезо~а, е-диаминопимели-
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой 273
новую кислоту. В качестве исходных веществ использовали
дикарбобензокси-л*езо-а, е-диамииопимелиновую кислоту [2404]
и хлоргидрат диметилового эфира мезо-а, е-диаминопимелиио-
вой кислоты. Было изучено поведение этих пептидов по
отношению к лейцинамипопептидазе и карбоксипептидазе [361, 362,
1621].
Д. АМИНОКИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АЛИФАТИЧЕСКУЮ
ГИДРОКСИЛЬНУЮ ГРУППУ
1. СЕРИИ
Серии часто встречается в биологически активных
полипептидах, например в АКТГ, МСГ, глюкагоне, инсулине, эледои-
зине, брадикинине. Реакционной способностью гидроксильной
группы серина объясняется та большая роль, которую играет
эта аминокислота в активных центрах многих ферментов.
Главным структурным элементом важного класса фосфопептидов
является фосфосерии. Трудности в синтезе серинсодержащих
пептидов вызываются высокой реакционной способностью
гидроксильной группы, а также лабильностью пептидных
связей, образованных серином [589, 948], и склонностью остатка
серина к реакциям (В-элиминирования и М->0-ацильным
миграциям.
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой
/. Серилпептиды, Основным исходным соединением для
синтеза серил пептидов служит гидразид карбобензокси-ь -серина
[22, 430, 589в, 724, 725, 740, 769, 894, 949, 1021, 1538, 1951, 2617,
2636, 2637]. Перегруппировка азида через изоцианат в 4-карбо-
бензоксиаминооксазолидинон-2 (89) [86, 769] является причиной
нестабильных выходов:
сн2—он сн2он
| —-г» | —>
Cbo—NH—СН—CON3 Cbo—NH—СН—N=C=0
Н2С—О
--> | ^>со
Cbo—NH—НС—NH
(89)
По данным Шнабеля и Цана [1946], гидразинолиз метилового
эфира карбобензокси-г-серина часто сопровождается
рацемизацией, даже если гидразингидрат взят в недостатке по отношению
18 Пептиды

274 IV. Аминокислоты
к метиловому эфиру (ср. [2005]). После перекристаллизации,
однако, получается оптически чистое соединение. При карбо-
бензоксилировании серина, кроме N-замещенного
производного, образуется Ы,0-дикарбобензоксисерин [762, 1379]. Поэтому
N-карбобензокси-ь-серин синтезируют карбобензоксилированием
L-серина при рН 9,8—10 и последующим выдерживанием
реакционной смеси в течение 30 мин при рН 10, чтобы гидроли-
зовать О-бг/с-производное [1569]. Удобнее проводить карбобенз-
оксилирование в присутствии окиси магния [85] или
бикарбоната натрия [894]. Пептиды из карбобензокси-ь-серина успешно
получены карбодиимидным методом [87, 589в, 740, 741, 894, 896,
1102, 1538, 2020, 2617]; иногда при этом наблюдали образование
ацилмочевин [1538, 2617]. Метод смешанных ангидридов
применяли значительно реже [345, 740]. Метод активированных эфи-
ров описан только на примере 2, 4-динитрофенилового эфира
карбобензокси-ь-серина [1499а, 1829а]. Применение хлораигид-
ридного или фосфоразо-методов для синтеза серилпептидов
возможно лишь при том условии, что гидроксильная группа
серина защищена [851].
Для блокирования аминогруппы серина применяли также
замещенные в ядре карбобензоксигруппы: /г-нитробензилокси-
карбонильную [804], фенил азобензилоксикарбонильную [2037]
и /г-(/г'-метоксифенилазо)-бензилоксикарбонильную [2037]. В
синтезе пептидов эти производные не использовали. Андерсон и
Мак-Грегор [49] получили лишь весьма умеренный выход
нужного продукта реакции, когда они пытались синтезировать трет-
бутил оксикарбонил-DL-cepHH. Напротив, гидразид трет-бутил-
оксикарбонил-ь-серина можно легко получить из
соответствующего метилового эфира; последний в свою очередь образуется
при взаимодействии метилового эфира L-серина с трет-бутил-
оксикарбонилазидом в пиридине [1103]. Производные ди- и три-
пептидов серина получены, исходя из гидразидов тозил-dl- и
тозил-ь-серинов [1021, 2219, 2583], из тозил-ь-серина с помощью
оксазолидонового метода [932, 1548], а также из трифторацетил-
dl - и трифторацетил- l -серинов карбодиимидным методом [2497]
Связанная с остатком р-оксиаминокислоты
N-трифторацетильная группа неустойчива в кислой среде. Вейганд и Ринно[2497].
объясняли этот факт N-^O-ацильной миграцией: быстрый
гидролиз О-трифторацетильного соединения является причиной
необратимости процесса. При отщеплении тозильной группы у
остатка тозилсерина действием натрия в жидком аммиаке
образуются, кроме нужного пептида, и другие нингидрин-положитель-
rfbie соединения [345]. Напротив, декарбобензоксилирование
Cbo-Ser-Met-OH натрием в жидком аммиаке протекает без
осложнений [345, 1021]. Фталилирование L-серина фталевым
ангидридом ещё he описано [2064]. Метод Нефкенса [1б00^приме-
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой 275
няли лишь для получения фталил-оь-серина. Тритцл ь-серин
([891], ср. [37]) с выходом 15% превращали в соответствующий
р-лактон [2067]. При аминолитическом расщеплении лактонного
кольца эфирами аминокислот образуются защищенные серил-
пептиды, причем процесс не сопровождается рацемизацией. Для
активирования карбоксильной группы тритил-ь-серина в
пептидном синтезе применяли N, N'-дициклогексилкарбодиимид
[891, 1904]. Не представляющие интереса с точки зрения синтеза
пептидов N-бензил- [2370] и N, N'-дибензилсерины [2371]
известны только в виде рацемических соединений.
Неустойчивость в щелочной среде пептидной связи серил—
аминокислота является причиной низких выходов нужного
продукта реакции при щелочном гидролизе эфиров серилпептидов
[894, 949, 2637]. Шнабель и Цан [1946] указывали, что в этих
условиях возможна, кроме того, частичная рацемизация. Так,
остаток серина в СЬо-d -Ser-Gly- l -Ala-OEt рацемизуется в
водно-метанольном растворе при добавлении триэтил амина
[1941]. Гуттманн и Буассона [894] нашли, что при декарбобенз-
оксилировании действием бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте в обычных условиях алифатические гидроксильные ;
группы полностью ацетилируются; в тех же условиях фенольные
гидроксилы не затрагиваются (ср. [1616а, 1951]). О-Ацетилиро-
вание можно предотвратить добавлением 30% воды к раствору
бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте; лучше,
однако, проводить реакцию в трифторуксусной кислоте или ди-
этилфосфите [894, 895]. Диоксан также применялся в качестве
растворителя для гидроброминолиза.
2. Пептиды с С-концевым остатком серина. При синтезе
пептидов, содержащих остаток серина с незащищенной
гидроксильной группой на С-конце, возникает значительно меньше
трудностей, чем при синтезе серилпептидов. Однако некоторую
осторожность следует соблюдать при обработках таких
пептидов щелочами и "бромистым водородом в ледяной уксусной
кислоте. В качестве аминокомпонентов пептидного синтеза
применяют главным образом метиловый [894, 949], этиловый [1793]
и бензиловый [741, 2617] эфиры серина. Из продуктов этерифи-
кации dl-серина бензиловым спиртом в присутствии бензолсуль-
фокислоты выделен хлоргидрат бензилового эфира О-бензил-DL-
серина [2617]. Для создания пептидной связи при синтезе
пептидов с С-концевым остатком серина использовали азидный [430,
949, 1021, 1235], карбодиимидный [740, 9356, 1904а, 2020, 2300,
2617], хлорангидридный [4, 323, 1235, 2370] и фосфоразо-методы
[2637], а также метод смешанных ангидридов [82, 210, 740, 896,
2296]. Выход нужного пептида, полученного фосфоразо-методом,
невелик (ср. тирозин). Из продуктов конденсации хлорангид-
рида Nj О-дикарбобензокси-ь-тирозина с натриевой солью dl-
18*

276 /V. Аминокислоты
серина выделен N, 0-ди-(дикарбобеизокси-ь-тирозил)-оь-серин
[4]. Шнейдер [1951а] указывал на особую легкость гидролиза
амидной связи аспартил — серил и объяснял этот факт
взаимодействием (^-карбоксильной и гидроксильной групп.
б. Синтезы с защищенной гидроксильной группой
Усилия многих групп исследователей были направлены на
то, чтобы найти легко снимаемую защитную группу для
гидроксильной функции серина, которая в то же время обеспечивала
бы отсутствие побочных реакций. Блокирование гидроксильной
группы а цитированием повышает вероятность Р-элпминирова-
ния, поэтому для серина и треонина более выгодна защита
путем создания простой эфирной связи,
/. О-Ацетилсерин. О-Ацетил- L-серин можно получить
обработкой г-серина избытком насыщенной хлористым водородом
ледяной уксусной кислоты [709, 2064]. Киеиуису и сотр. [1228]
удалось таким методом провести О-ацетилирование Н-l-Ser-
Gly-OEt • НС1. Полученное таким образом соединение
использовали далее для синтеза пептидов методом смешанных
ангидридов [1228, 2350а]. Теодоропулос и сотр. [2297] описали ацетили-
роваипе полностью защищенного ь-серинсодержащего трипептида
уксусным ангидридом в пиридине. О-Ацетильная группа
устойчива в условиях гидрогенолиза в метаноле. Если рН раствора
выше 7, то О-ацетилсерилпептиды приобретают способность
претерпевать 0->М-ацильную миграцию [894, 2297]. Пептидный
синтез с фталил-О-ацетил-ь-серином осуществляли
карбодиимидиым методом [2064]. Франкель и Халманн [762] обработкой
N-карбобензокси- dl-серина хлористым ацетилом в бензоле
синтезировали N-карбобензокси-О-ацетил- dl -серии, который
превращали далее в N-карбоксиангпдрид О-ацетил- dl -серина.
Последнее соединение использовали для получения поли-О-
ацетил-DL-cepiiHa.
2. О-Бензоилсерин. О-Бензоил-оь-серин описан Бергманном
и Микели [189], а также Эллиотом [658]. Баганц и Дранш [91]
получили О-бензоил-L-серин гидролизом метилового эфира l-
а-бензоиламино-р-хлорпропионовой кислоты раствором
бикарбоната калия. В синтезе пептидов О-бензоильное производное
серина не применяли.
3. О'Трифторацетилсерин. Вейганд и Ринно [2497] показали,
что N, О-дитрифторацетильные производные l- и dl- серинов
нельзя применять в качестве исходных веществ в синтезе
пептидов. Они установили, что при конденсации этих соединений
с метиловым эфиром тирозина с помощью N, N'-дициклогексил-
карбодиимида происходит перенос трифторанетпльной группы
на тирозин; вместо защищенного пептида при этом образуется
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой la
метиловый эфир N-трифторацетилтирозина. О-Трифторацетнль-
ная группа легко подвергается гидролитическому отщеплению
в водных растворах.
4. О-Карбобензоксисерин. Левене и Шормюллер [1379] еще
в 1934 г. показали, что при карбобензоксилироваиии DL-серина,
кроме N-карбобензокси-DL-серина, образуется и N, О-дикарбо-
бензокси-DL-cepHii. Франкелю и Халлмапу [762] удалось
разделить эти два соединения фракционной кристаллизацией. О-Кар-
бобензокси-DL-cepiiH получен из N-карбоксиангидрида О-карбо-
бензокси-DL-серина.
5. О-Бензилсерин. О-Бензильпый остаток является очень
удобной защитной группой для гидроксильной функции. Окава
[1652] синтезировал О-бензил-DL-cepiiH следующим образом:
взаимодействием бензилата натрия с бромацеталем был
получен ацеталь О-бензилглнколевого альдегида, который далее был
переведен в О-бензил-оь-серин по методу Штреккера. Грассманн
и сотр. [851] предложили получать О-бензнл-оь-серин
обработкой этилового эфира а, (В-дибромпропионовой кислоты бензила-
том натрия в бензиловом спирте и последующим аммоиолпзом
концентрированным раствором аммиака. Окава [1653]
синтезировал О-бензид-L-серин ферментативным расщеплением
рацемического М-ацетил-О-бензил-ог-серииа такадиастазой. Вюнш и
Фюрст [2597] разработали метод разделения N-формил-О-беи-
зил-DL-cepHHa на оптические антиподы через соли с бруцином
и хинином. В качестве исходных веществ в пептидном синтезе
применяли N-Kap6o6eH30KCH-0-6eH3iKT-L-(DL) -серии [851, 1654],
а также хлоргидраты метилового [1090, 1655, 2082а] и этилового
[851, 1655] эфиров О-бензил-l-(dl )-серина. Образование
пептидной связи осуществляли фосфоразо- [851], хлорангпдридным
[1653] и карбодиимидиым [1654, 1655, 1903] методами, а также
через смешанные ангидриды [1090] и N-карбокснаигидрид О-бен-
зил-dl-серина [1653]. Для синтеза пептидов карбодиимидиым
методом можно использовать также М-фталил-О-бензил-ь-се-
рин [2082а], К-формнл-О-бензил-ь-серин [752а] и N-трифтораце-
тил-О-бензил-DL-серии [2497]. О-Бензнльная группа устойчива
в условиях щелочного гидролиза [851, 1653, 1655] и гидразино-
лиза [1655]. Расщепление амидной связи серил—аминокислота,
часто встречающееся в случае пептидов серина с незащищенной
оксигруппой, в пептидах, содержащих остаток О-бензилсерина,
не наблюдалось. В соответствии с этим выходы нужного
продукта реакции значительно выше [1090]. Бензильная группа
устойчива и в условиях этерификации. Однако при попытке
селективного декарбобензоксилированпя N-карбобензокси-О-бензил-
L-серина обработкой бромистым водородом в ледяной уксусной
кислоте (50 мин) из продуктов реакции был выделен О-ацетил-
L-серин [1655]. В процессе N-деформилирования 1 н. соляной

278 IV. Аминокислоты
кислотой в метаноле в течение ночи при комнатной температуре
бензнльная группа не отщепляется [1090]. Бензильную группу
можно удалить каталитическим гидрогенолизом в водном ди-
оксане [851], в метаноле в присутствии соляной кислоты [752а]
или в смеси метанола с уксусной кислотой [1653], а также
обработкой в течение часа при комнатной температуре 25%-иым
раствором бромистого водорода в диоксане [278].
Впервые О-бензилсерин использовали в синтезе биологически
активных полипептидов при получении Cbo-Ser(Bzl)-Tyr-Ser
(Bzl) -Met-OH — пептида, отвечающего N-концевой
последовательности АКТГ [1090]. Де Хаас и Ван Деенен [579]
каталитическим гидрогенолизом трег-бутилового эфира N-фталил-О-бен-
зил-ь-серина получили грет-бутиловый эфир Ы-фталил-ь-серина,
который может служить исходным соединением в синтезе О-пеп-
тидов, а также может быть превращен в rper-бутиловый эфир
L-серина.
6. О-Тетрагидропиранилсерин. Изелин и Швицер [1101]
получили метиловый эфир N-карбобензокси-О-тетрагидропиранил-
dl-серина взаимодействием метилового эфира карбобензокси-
DL-серина с 2, 3-дигидропираном в присутствии каталитических
количеств соляной кислоты. Тетрагидропиранильная группа
устойчива к действию щелочей, о чем свидетельствует
превращение метилового эфира N-карбобензокси-О-тетрагидропиранил-
DL-серина в соответствующую кислоту и цианметиловый эфир.
Селективное отщепление карбобензоксигруппы достигается
гидрогенолизом в метаноле в присутствии эквимолярного
количества уксусной кислоты. Тетрагидропиранильную группу можно
легко удалить кипячением в течение 5 мин с 2 н. раствором
хлористого водорода в спирте [1101] или кипячением в течение
10 мин с 50%-ной уксусной кислотой [1154]. Джонс и сотр. [1154]
в ходе синтеза хлоргидрата N- (l -серил) -D-глюкозамина
осуществили конденсацию * N-карбобензокси-О-тетрагидропиранил -l-
серина с 1, 3,4, б-тетра-О-ацетил-р-э-глюкозамином карбоди-
имидным методом. Метиловый эфир трифторацетил-О-тетрагид-
ропиранил-пь-серина получен Вейгандом и Ринно [2497], но в
синтезе пептидов не применялся.
7. О-трет-Бутилсерин. Бейерман и Бонтекое [228, 229]
показали, что при кислотно-катализируемой этерификации карбо-
бензоксиоксиаминокислот изобутиленом образуются трет-бутя-
ловые эфиры карбобензокси-трег-бутоксиаминокислот.
Последующий гидрогенолиз приводит в случае L-серина кхлоргидрату
трег-бутилового эфира О-грег-бутил-ь-серина. Это соединение
является идеальным исходным веществом для синтеза пептидов
с С-концевым остатком серина. Действительно, обе защитные
группы можно снять трифторуксусной кислотой (16 час;
комнатная температура) [229], бромистым водородом в ледяной уксус-
v
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой 279
ной кислоте (30 мин) [457] или хлористым водородом в
трифторуксусной кислоте [1962]. При реакции с хлористым водородом
в ледяной уксусной кислоте наблюдали образование О-ацетил-
серина. Каллахан и сотр. [457], Шредер [1962], а также Вюнш и
йенч [2597в] описали другие производные
О-грет-бутил-L-серина: М-карбобензокси-О-грег-бутил-ь-серин, соответствующий
гидразид, свободный О-грег-бутил-ь-серин, а также хлоргидрат
метилового эфира этой аминокислоты.
в. N-^O-Ацильная миграция
Обратимая миграция ацильных остатков между
гидроксильной и аминогруппами (ср. [182, 189]) протекает через оксиокса-
золидин (90), образующийся как промежуточное соединение
[96, 506, 660].
н
н2с с—соосн3
с
СНЧ-СН—СООСН, СН2-СН-СООСН3
ОН NH
сосбн5 , ^ сос6н5
6 5 (90)
Тот же самый механизм предложен и для S-HM-ацильной
миграции (см. главу IV, В, 2). Миграция ацильных остатков
зависит от величины рН, природы ацильной группы [506] и природы
оксиаминокислоты [777].
Ацильная миграция была положена в основу разработки
химического метода специфического расщепления пептидной цепи
по амидным связям, образованным остатками серина или
треонина. Методика, нашедшая применение в случае фиброина
шелка, состоит в обработке белка концентрированной серной
кислотой. Образующиеся в результате такой обработки аминогруппы
алкилируют 2,4-динитрофторбензолом и аминокислоты
определяют в виде динитрофенильных производных ([660]; ср. [540а]).
Этот метод применяли и для изучения других белков [1787,
2573]. Действием концентрированной серной кислоты можно
почти полностью превратить поли-эь-серин в соответствующий
полиэфир [708]. Однакб были отмечены йизкие выхбдь!, йбспеци-

280 IV. Аминокислоты
фическое расщепление и частичное разложение остатков других
аминокислот в ходе перегруппировки [506]. Ацильная миграция
в молекуле фиброина шелка вызывается также безводной
фосфорной кислотой [1471, 2636]. Лучшим реагентом для этой цели
является безводная фтористоводородная кислота, применение
которой дает высокий выход при перегруппировке и не
вызывает иеспецифического расщепления пептидных связей [2105].
Миграцию ацильиых остатков наблюдали также в присутствии
следующих реагентов: раствор хлористого водорода в спирте
[96], в нитрометане [540а] или в эфире [1380], раствор трехфтори-
стого бора в муравьиной кислоте [96] или в смеси уксусного
ангидрида с метанолом [1064] в обычных условиях этерифика-
ции. В связи с этим следует отметить проведенное Харрисом и
сотр. [948] кинетическое изучение кислотного гидролиза дипеп-
тидов 2 п. соляной кислотой при 99°. Согласно данным этих
исследователей, H-GIy-Ser-OH расщепляется в 5 раз быстрее, чеМ
H-Ser-Gly-OH или H-Gly-Ala-OH. Обратимая инактивация лизо-
цпма и рибонуклеазы при действии безводной муравьиной
кислоты объясняется форматированием гидроксильных групп
[747, 1596, 1781], а не ацилыюй миграцией, как предполагалось
ранее [1158]. Обратимая N—>0- и 0->N-ацильная миграция
обычно происходит в воде при рН>7 [152, 1157в, 1380].
Добавление триэтиламина к водному раствору пептида также
вызывает О ->Г\!-аинльную миграцию [1380]. Кинетику процесса
ацилыюй миграции изучали на примере О-ацетилсерина и О-
ацетилсериллейппна [1158], О-ацетилсерина и О-ацетилтреонина
[777], а также О-дпазоацетил-, О-гликолил- и О-ацетилсерина
[779]. Цан и Зипманн [2639] изучали аналогичную ацильной ал-
кильную миграцию у О-динитробензильных производных серина
и треонина.
Описано применение М->0-ацилъпой миграции для синтеза
О-пептидов [151а]. В синтезе азасерина использовали
перегруппировку М-глицил-пь -серина в О-глицил-dl-серии [1569]. Гутт-
манну и Буассоиа [897] удалось провести перегруппировку
О-ацетильиого производного пептида в N-ацетильное при рН
7,9 в течение 1 час. О-Ацетильное производное получено при
дека рбобензоксилировании На-карбобензоксипептида с
последовательностью участка цепи а-МСГ действием бромистого
водорода в смеси ледяной уксусной кислоты с диэтилфосфитом и
метилэтилсульфидом (4:1:1).
2, ТРЕОНИН
По сравнению с пептидами других аминокислот число
синтетических треониисодержащих пептидов поразительно мало.
Из высших пептидов лишь в ходе синтеза полпмпкеииа В, цир-
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой гЬ\
кулина А инсулина и глюкагона были получены фрагменты
этих соединений, содержащие остатки треонина.
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой
Исходными веществами для синтеза треоиинсодержащнх
пептидов служили карбобензоксн- г -треонин [84, 1535, 1903,
2638], гидразид карбобензокси-г -треонина [583, 1814, 1972], а
также метиловый [1972, 2386] и этиловый [1746] эфиры
l-треонина. Карбобензоксилирование треонина проводят в присутствии
едкого натра [1903, 2638] пли окиси магния [84, 1535]. Бергель
и Уэйд [176] из продуктов карбобемзоксилпрованпя пь-треонина
в растворе едкого натра (рН 8—10,5°) выделили 5-метил-2-кето-
оксазолидин-4-карбоновую кислоту. Это же соединение
образуется при обработке карбобензоксп- или /мштрокарбобеизо-
кси-Е)Ь-треонина 2 молями щелочи при комнатной температуре.
Свободные сложные эфиры треонина представляют собой
кристаллические вещества. /г-Толуолсульфонат бензилового эфира
L-треонина описан Гуттманном и Чаигом [888]. Этерификация l-
треонииа беизиловым спиртом по методу Миллера и Велына
[1561] заканчивается лишь через 15 час\ если реакцию прервать
раньше, то в качестве примеси выделяют /г-толуолсульфонат
l-треонина. Интересно, что даже в таких жестких условиях
рацемизация не происходит. Синтез треонинсодержащих пептидов
осуществляли главным образом карбоднимпдным [1193 1200,
1535, 1903, 2386, 2567, 2638] и азидным [1200, 1746, 1972, 2386]
методами. В частности, эти методы нашли применение в синтезе
фрагментов цепи В инсулина [1193, 1200, 1308. 2638], глюкагона
[230, 1972], полимиксина [2227, 2384, 2386, 2392] и циркулина А
[1850]. Для синтеза пептидов использовали также 2, 4-динитро-
фениловый эфир карбобензокси-ь -треонина [1829а]. Очень
полезным оказался гидразид трет-бутилокенкарбонил-ь-треонина,
который получают из грет-бутил окси карбон ил азида и
метилового эфира ь-треонина с последующим гпдразинолизом [1972].
Фталил-ь-треонии синтезируют непосредственным
взаимодействием фталевого ангидрида с суспензией ь-треонина в диок-
сане. Исходя из этого соединения, карбодиимидным методом
получен ряд простых защищенных пептидов [2064], причем из
реакционной смеси выделена также фталил-ь-треонил-N, N'-
дициклогексил мочевина, обр азов а в hi а яся в качестве побочного
продукта реакции. Вейгаид и Ринно [2497] для синтеза треонил-
пептидов использовали гидразид N-трифторацетил-ь-треонина,
однако более широкого применения это соединение, как и
гидразид N-тозил-ь-треонина, не нашло [353], Отщепление тозильной
группы действием натрия в жидком аммиаке сопровождается
побочными процессами [345]. N, М'-Дибепзил-оь-треонии [2371]

282 /у. Аминокислоты
разделен на оптические антиподы через соль с ь-трео-1-п-нитро-
фенил-2-аминопропандиолом-1, 3. Описаны также пептиды,
содержащие остаток алло-треонина [756, 325]. Канеко и Инуи
[1168], а также Эллиотт [658, 659] изучали превращение эритро-
формы треонина в грео-соединение через оксазолидоны.
б. Синтезы с защищенной гидроксильной группой
/. О-Ацетилтреонин. О-Ацетил-DL-треонин был описан еще в
1942 г. Саками и Тоеннисом [1901]. Фудзивара и сотр. [777]
получили 0-ацетил-оь-(и d-) -треонин взаимодействием dl- или
D-треонина с уксусной кислотой, насыщенной хлористым
водородом. При обработке О-ацетилтреонина 0,5 н. раствором
аммиака в течение 3 час происходит O^N-миграция.
2. 0-Бензоилтреонин. Эллиотт [658] получил О-бензоил-DL-
треонин кислотным расщеплением соответствующего оксазо-
лина. Действие щелочей на это соединение вызывает легко
протекающую O-^N-ацильную миграцию. Напротив, этиловый эфир
М-бензоил-оь-алло-треонина при обработке спиртовым
раствором хлористого водорода превращается в соответствующее О-
бензоильное соединение. Описан также Ы-формил-О-бензоил-оь-
треонин [659]. О-Бензоильная группа отщепляется при действии
щелочей за 30 мин. Аваева и Ботвиник [78] синтезировали
несколько пептидов N- (бензоиламиноацил) -О-бензоил-DL-Tpeo-
нина.
3. 0-Бензилтреонин. О-Бензил-L-треонин получен Муразе и
сотр. [1588]. Обработкой бромистым бензилом и натрием в
жидком аммиаке 1Ч-ацетил-ш,-треонин превращен в N-ацетил-О-бен-
зил-оь-треонин, который удалось разделить на оптические
антиподы с помощью такадиастазы. В литературе не имеется данных
об устойчивости этого соединения или его применении в синтезе
пептидов.
4. О-трет-Бутилтреонин. Подобно аналогичным производным
тирозина и серина, при взаимодействии карбобензокси-ь-трео-
нина с изобутиленом образуется грег-бутиловый эфир N-карбо-
бензокси-О-грег-бутил-ь-треонина, каталитический гидрогенолиз
которого приводит к трег-бутиловому эфиру О-грег-бутил-ь-трео-
нина. Обе защитные группы последнего соединения можно
удалить одновременно действием безводной трифторуксусной
кислоты (16 час, комнатная температура) [228, 229]. Позднее было
установлено, что для отщепления этих защитных групп
достаточно обработки трифторуксусной кислотой в течение 1 час при
0° и 1 час при комнатной температуре [230]. трег-Бутиловый
эфир О-трег-бутил-ь-треонина оказался очень полезным при
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой 283
синтезе тетрапептида, отвечающего С-концевой
последовательности глюкагона. В качестве N-защитных групп в этом случае
применяли фталильный и бензилоксикарбонильный остатки,
Фталильная группа селективно удаляется действием гидразин-
гидрата в диоксане (2 дня, комнатная температура) [230] или
в метаноле в течение 1 час при температуре кипения [1968]. Ряд
других производных О-грег-бутил-ь-треонина получен
аналогично соответствующим производным серина (ср. [1962, 2597в]).
5. О-Тетрагидропиранилтреонин. Получение N-карбобензо-
кси-О-тетрагидропиранил-ь-треонина и его применение в
синтезе Ы-ь-треонил-о-глюкозамина описано Джонсом и сотр. [1153].
Тетрагидропиранильную группу удаляли кипячением с 50%-ной
уксусной кислотой в течение 10 мин.
3. ОКСИПРОЛИН
Синтез оксипролинсодержащих пептидов был предпринят
рядом исследователей в связи с изучением продуктов
кислотного щелочного и ферментативного гидролиза коллагена при
исследовании его первичной структуры. Специфичность колла-
геназы изучали на пептидах, содержащих остатки оксипролина,
глицина и пролина.
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой
Во всех случаях, когда оксипролин применяли для синтеза
пептидов, его гидроксильная группа была свободной.
Исходными веществами в этих синтезах чаще всего служили карбо-
бензоксиоксипролин [88, 850, 1694], а также метиловый [996,
2148] и бензиловый [1116, 1756, 2148] эфиры оксипролина.
Оксипролилпептиды получены азидным [1606, 2148] и карбо-
диимидным [916, 2064] методами, а также через смешанные
ангидриды [576, 916, 1124, 1756, 1761, 2531, 2532]. Синтез
пептидов с С-концевым остатком оксипролина осуществляли хлор-
ангидридным [1606, 2148] и азидным [916, 2148] методами, а
также через n-нитрофениловые эфиры [996] и смешанные ангидриды
[916, 1761]. О побочных реакциях в ходе этих синтезов не
сообщалось. Неудовлетворительные результаты получены при
попытке ввести в пептидный синтез карбобензокси-ь-оксипролин
фосфоразо-методом [2592]. Пептиды, содержащие остатки
глицина, пролина и оксипролина, а также их производные
обладают малой склонностью к кристаллизации. Как и в случае
пролина, следует ожидать побочных реакций при щелочном
гидролизе [1758, 1761], аммонолизе [996] и каталитическом

284 IV. Аминокислоты
гидрогенолизе [2148] пептидов, содержащих остатки оксипролина
и глицина.
Из соединений, относящихся к ряду производных алло-окси-
пролииа, Патчетт и Виткоп [1694] синтезировали лактон
Ы-карбобеизокси-ь(о)-алу2о-оксипролина взаимодействием
соответствующей кислоты (ср. [224]) с N, N'-дициклогексилкарбо-
диимидом в хлористом метилене или с п-толуолсульфохлоридом
в пиридине. Лактон может служить исходным веществом в
синтезе пептидов; так, при его взаимодействии с этиловым эфиром
глицина образуется соответствующий защищенный днпептид.
Производные L-алло-оксипролина описаны также Адамсом и
сотр. [21].
В синтезе пептидов, содержащих остатки оксипролина, из
других N-защитных групп (помимо карбобензокси) применяли
только тозильную [1478] и я-нитробензилоксикарбонильную [463,
595] группы.
б. О-Замещенные производные оксипролина
/. О-Тозилоксипролин. Патчетт и Виткоп [1694]
синтезировали метиловый эфир Ы-ацетил-О-п-тозил-ь-оксипролина този-
лированием метилового эфира N-ацетил-ь-оксипролина п-то-
луолсульфохлоридом в пиридине. Соответствующая свободная
кислота получена гидролизом. При обработке карбонатом калия
и последующем нагревании в метилэтилкетоне происходят
отщепление О-тозильной группы, инверсия у углеродного атома
и циклизация с образованием лактона Ы-ацетил-ь-алло-оксипро-
лина. Метиловый эфир Ы-карбобензокси-ь-оксипролина и
метиловый эфир Ы-карбобензокси-ь-алло-оксипролина также можно
превратить в соответствующие О-тозильные производные
обработкой я-толуолсульфохлоридом в пиридине.
2. О-трет-Бутилоксипролии. Как и в случае соответствующих
производных серина и треонина, гидроксильную группу
оксипролина можно защитить О-грег-бутильным остатком путем
кислотно-катализируемой этерификации изобутиленом.
Одновременно происходит этерификация карбоксильной группы [229].
Аминогруппу блокировали карбобензоксиостатком. В синтезе
пептидов грег-бутиловый эфир О-грег-бутил-ь-оксипролина не
применяли.
4. ОКСИЛИЗИН
Оксилизин (91) синтезируют из ацетаминомалонового эфира
и акролеина [2640, 2644, 2682] по следующей схеме;
Д. Аминокислоты с алифатической гидроксильной группой
285
СООСоН
Н
211Ъ
НС—NH—ОССН3
\соос2н5
+ Акролеин
СООСоН
2**5
ч> о=с—сн2—сн
С—NH—ОССН3
\
CHoNO
■+
211Ъ
СООС2Н5
н
СООСоН
21А5
09N—СН2—С—СН
он
СН2—C-NH—ОССН3
ЧСООС2Н5
H2/Pt02
->
н
> H2N-CH2—С—СН2—СН:
он
н
соос2н5
С—NH—ОССНз
чсоос2н5
н
3 н. НС1
1С(Г
H9N-CH2-C-CH2-CH2-C-COOH
он
NH
(91)
Диастереомеры синтетического оксилизина можно легко
разделить фракционной кристаллизацией из этилацетата лактона
дикарбобензоксиоксилизина (93),который спонтанно образуется
из соответствующей кислоты (92). Формула (91) отражает
соон
со
СН—NH—Cbo
СН—NH—Cbo
СН
СН
СНОН
СН
СН
СН
о
СН2—NH—Cbo
(92)
СН2—NH—Cbo
(93)
строение dl-аминокислоты, а формула (94) -DL-алло-аминокис-
ппты Г2635 2644] Название «оксилизин» обычно используют
для природной формы этой аминокислоты. Строгого
определения конфигурации СЛатома по отношению к Оатому сделано
не было Виткоп [2574] на основании лактонного правила
Гудзона высказал предположение, что природному оксилизину от-
вечает эр^гро-конфигурация (91), а алло-оксилизину - трев-
конфигурация (94). Дитозильное и дифталильное производные

286
IV. Аминокислоты
оксилизина являются единственными известными N-замещенными
производными, пригодными для синтеза пептидов [2635].
СООН СООН СООН СООН
II II
H2N-C-H H-C-NH2 H2N-C-H H-C-NH,
СН
СН
СН
сн
сн
сн
сн
но—с—н
н-с—он
н—с-он
сн
НО—С—Н
СН2—NH2 CH2—NH2
DL-Оксилизин
(91)
СН2—NH2 CH2—NH2
DL-aA/го-Оксилизин
(94)
Гидролиз б-лактона DL-оксилизина (95) до свободного dl-
оксилизина протекает значительно медленнее, чем гидролиз
лактона DL-алло-оксилизина. Первое соединение сначала
превращается путем ацильной миграции в е-лактам DL-оксилизина
(96), который можно выделить в виде моногидрата хлоргидрата.
Аналогично построенный моногидрат хлоргидрата е-лактама dl-
алло-оксилизина [2635] более устойчив, чем соответствующее
производное DL-оксилизина. При аммонолизе и гидразинолизе
СО : СО i СООН
Н—С—NH
сн
сн
Н—С—NH
Н,0
>
СН
СН
Н—С
О
Н—С—ОН
Н—С—NH
н,о
50'
->
СН
сн
СН2—NH2
(95)
СН2—NH
(96)
Н—С—ОН
СН2—NH2
(91)
б-лактонов дикарбобензокси-оь-оксилизина и дикарбобензокси-
DL-аллооксилизина эпимеризации не происходит [2645]. Попытка
применить полученные таким образом гидразиды для синтеза
оксилизилпептидов не увенчалась успехом, поскольку азиды
очень легко претерпевают обратное превращение в лактоны.
Аминолиз лактонов аминокислотами или метиловыми,
этиловыми и бензиловыми эфирами аминокислот приводит лишь к
дикетопиперазинам. С другой стороны, удачной оказалась
попытка раскрыть лактонное кольцо кипячением в течение часа
с раствором амида аминокислоты в диоксане. Именно таким ме-
Е. Аминокислоты с фенольной гидрбксильной группой 287
тодом были впервые синтезированы оксилизилпептиды [1942а,
2645] При обработке амидов DL-алло-оксилизиламинокислот
(97) 1 н. НС1 при 80° в течение всего лишь 20 мин вместо
ожидаемой DL-алло-оксилизиламинокислоты получилась смесь dl-
алло-оксилизина и амида аминокислоты. Такая необычная
Оч yNH-CH2CONH2 НО 7NH-CH2-CONH2
с
>с
H3N$-HC/W ОН H3N®-HC/VJ\0
н2сч /сн-сн2-Фкн3 h2c4c/ch-ch2_®nh3
Н2 Н2
(97)
1
о о
|| 0е II + H2N-CH2-CONH2
H<N®-H(/C ОН <— H3N©-HC/ Ч0
I ffi I I ф
Н2СЧ 7CH-CH2NH3 Н2СЧ 7CH-CH2NH3
Но Н
лабильность амидной связи хорошо объясняется катализируемым
кислотами алкоголизом, протекающим через образование
б-лактона. Подобным же образом через оксазолиновый цикл,
образованию которого способствуют пространственные факторы,
происходит N-^-O-ацильная миграция в аминоацильных производных
серина [660]. Можно ожидать, что в кислых средах также будут
неустойчивы пептиды, содержащие остатки алло-оксипролина,
поскольку ^^-расположение гидроксильной и карбоксильной
групп способствует замыканию лактонного кольца [2645].
В обзоре Виланда [2522] приведены данные о нахождении в
природе, химических свойствах и синтезах других оксиамино-
кислот, например р-оксивалина, ($-оксилейцина, р-оксиаспараги-
новой кислоты, уоксиглутаминовой кислоты, у» б-диоксилейцина
и у-оксиаргинина.
Е. АМИНОКИСЛОТЫ С ФЕНОЛЬНОЙ
ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППОЙ
1. ТИРОЗИН
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой
1. Тирозилпептиды. Для синтеза тирозилпептидов
преимущественно применяли карбобензокситирозин с незащищенной
гидроксильной группой. Бергманн и Зервас [193] нашли, что

288 IV. Аминокислоты
карбобензокси-ь-тирозин можно получить только взаимодействием
карбобензоксихлорида с метиловым или этиловым эфиром l-
тирозина и последующим щелочным гидролизом. Удобнее
превращать этиловый эфир карбобензокси-ь-тирозина в
соответствующий гидразид [184]. При непосредственном карбобензокси-
лировании L-тирозина в водно-щелочном растворе образуется
N, О-сшокарбобензоксипроизводное, О-карбобензоксигруппа
которого селективно отщепляется путем гидролиза [593].
Единственным известным производным тирозина с замещенной кар-
бобензоксигруппой является
я-фенилазокарбобензокси-ь-тирозин, который упоминался в патентной литературе без указания
методики получения [2700]. Выход трег-бутилоксикарбонил-ь-ти-
розина при реакции L-тирозина с трет-бутилоксикарбонильным
эфиром п-нитрофеиола составляет всего лишь 29% [49]. Лучшие
результаты получаются при синтезе гидразида грег-бутилокси-
карбонил-ь-тирозина [1962]. Формил-ь-тирозин [717, 2420] и три-
фторацетил-L-тирозин [2480] не нашли широкого применения
в синтезе пептидов; из этих соединений было получено лишь
несколько дипептидов. Это относится и к N-тозил-ь-тирозину,
который, как и соответствующее карбобензоксипроизводиое,
можно получить тозилированием этилового эфира L-тирозина и*
последующим щелочным гидролизом [214, 720]. При тозилиро-
вании L-тирозина в водно-щелочном растворе образуется N, О-
дитозил-l-тирозин [718, 1478].
Синтез пептидов осуществляли преимущественно азидным
методом [63, 184, 590, 685, 724, 940, 1022, 1032, 1249, 1828, 1993,
2134, 2214, 2628, 2630, 2642]. Исследования Шнабеля и Цана
[1945] показали, что при получении азида из Cbo- L-Tyr-Gly-
NHNH2 избыток нитрита ' натрия нитрозирует ароматическое
ядро преимущественно в орто-положение по отношению к гид-
роксильной группе, а последующая реакция с бензиловым
эфиром dl -аланина приводит к бензиловому эфиру карбобензокси-L-
нитрозотирозилглицил-оь-аланина. Гофманн и сотр. [1033]
при реакции Cbo- l -Ser-L -Tyr-N3 с триэтиламмониевой солью
l-Met-Glu(NH2)-OH наблюдали образование производных
мочевины, получающихся вследствие перегруппировки азида в
нзоцианат. При синтезе фрагментов биологически активных
полипептидов часто применяли конденсацию N-защищенных
пептидов, содержащих С-концевой остаток тирозина, с аминокомпо-
нентом при помощи N, N'-дициклогексилкарбодиимида [232, 272,
1200, 1308, 1824, 1827, 2016, 2017, 2344, 2422, 2604, 2696] и 1-цик-
логексил-3-(2-морфолиноэтил)-карбодиимида [1827].
Конденсация Cbo-L -Val- l -Tyr-ОН с эфиром тетрапептида сопровождается
рацемизацией [1821]. Шварц и Бампус [1992] также отмечали,
что остаток тирозина в Cbo-L-Val-L -Tyr-ОН имеет ярко
выраженную склонность к рацемизации. Определенные преимуще-
Е. Аминокислоты с фенольной гид роке ильной группой 289
ства имеет образование пептидной связи с помощью N, N'-кар-
бонилдиимидазола [1701]. Описано также применение метода
смешанных ангидридов [225, 226, 233, 626, 1185, 1192]. Другие
методы, такие, как фосфоразо- [820], тетраэтилпирофосфитный
[45], диэтилхлорфосфитный [2611] и пирззолидный [1814],
использовали значительно реже. Хлорангидридный и изоцианатный
методы в данном случае неприемлемы ввиду наличия побочных
реакций с участием фенольного гидроксила. Изелин и Швицер
[1102] синтезировали n-нитрофениловый эфир N-карбобензокси-
L-тирозина с помощью N, N'-дициклогексилкарбодиимида или
ди-п-нитрофенил сульфита.
2. Пептиды с С-концевым остатком тирозина. Для синтеза
пептидов с С-концевым остатком тирозина применяли
метиловый [296, 1993], этиловый [933] и бензиловый (в виде хлоргид-
рата [690], толуолсульфоната [1117, 2670] или бензолсульфаната
[803]) эфиры тирозина. грег-Бутиловый эфир L-тирозина ([48];
ср. [1862]) получен кислотно-катализируемой этерификацией
N-карбобензокси-ь-тирозина изобутиленом. Этот же метод эте-
рификации дает грег-бутиловый эфир О-грег-бутил-ь-тирозина
[228, 229]. грег-Бутилоксикарбонилгидразид L-тирозина
использовался в синтезе Уа15-ангиотензина I [890].
Как и в случае тирозилпептидов, наибольшее
распространение в синтезе пептидов с С-концевым остатком тирозина
получили азидный [1021, 1103, 1938, 1940, 2626, 2627] и карбодиимид-
ный [626, 1124, 1249, 2020, 2569] методы, а также метод
смешанных ангидридов [296, 1121, 1125, 1126, 2603, 2605, 2606]. Синтез
пептидов с более короткой цепью осуществляли, кроме того, тет-
раэтилпирофосфитным и хлордиэтилфосфитным методами [296].
О возможности применения фосфоразо-метода в литературе
имеются противоречивые данные: Гольдшмидту и Роскулету
[820] этим методом удалось получить пептиды с С-концевым
остатком тирозина; в то же время Вюнш и сотр. [2596] указывали,
что в этом случае необходимо блокирование фенольного
гидроксила. Изелин [1098] наблюдал бензилирование ароматических
ядер в процессе гидролиза карбобензоксигрупп тирозинсодержа-
щих пептидов. Недавно отмечено, что метод п-нитрофениловых
эфиров, особенно в присутствии триэтиламина, а также имида-
золидный метод приводят к образованию эфиров N, 0-био(ами-
ноацил)-тирозина [1699, 1786]. Наиболее чистые продукты
реакции получаются в случае метода смешанных ангидридов.
б. Синтезы с защищенной гидроксильной группой
/. 0-Ацетилтирозин. Бергманн [206] предложил защищать
гидроксильную группу тирозина ацетильным остатком и
осуществил ряд синтезов, используя в качестве аминозащитной
19 Пептиды

290 IV- Аминокислоты
группы главным образом карбобензоксиостаток. N-Карбобенз-
окси-О-ацетил-ь-тирозин можно получать щелочным гидролизом
этилового эфира N-карбобензокси-ь-тирозина и последующим
ацетилированием уксусным ангидридом. Для синтеза пептидов,
например для конденсации с метиловым эфиром l-тирозина,
применим хлорангидридный метод [184, 206, 774]. Баркдолл и
Росс [108] именно таким методом осуществили ступенчатый
синтез с удлинением цепи по карбоксильному концу ь-тирозил-ь-
тирозина, ди-ь-тирозил-ь-тирозина и три-ь-тирозил-ь-тирозина.
Некоторые производные дипептидов получены также исходя из
смешанных ангидридов N-карбобензокси-О-ацетил-ь-тирозина
[257, 2420, 2604]. При последующем каталитическом гидрогено-
лизе в 0,2 н. метанольном [257] или этанольном [108] растворе
хлористого водорода одновременно отщепляются N-бензилокси-
карбонильная и О-ацетильная группы. *Если гидрогенолиз
проводить в 80%-ной уксусной кислоте в присутствии 1,5 же
хлористого водорода [255] или в ледяной уксусной кислоте [108],
то О-ацетильная группа не затрагивается. ОАцетильная группа
устойчива также к действию 2 н. раствора бромистого водорода
в ледяной уксусной кислоте (1 час при 40°) [2032]. Иногда
возникает необходимость в повторном ацетилировании продукта
реакции уксусным ангидридом в пиридине, если аминокомпо-
нентом пептидного синтеза являлся эфир пептида, содержащего
остаток О-ацетилтирозина [2032]. При обработке эфиров N-кар-
бобензокси-О-ацетил-ь-тирозиламинокислот водной щелочью,
метанольным раствором аммиака или гидразингидратом
происходит отщепление О-ацетильной группы и образование
свободной кислоты [108, 184, 206], амида [184, 774] или гидразида [108]
соответственно. N-Карбоксиангидрид О-ацетил-ь-тирозина
получен взаимодействием N-карбобензокси-О-ацетил-ь-тирозина с
пятихлористым фосфором [95] или фосгенированием О-ацетил-
ь-тирозина [1933]. Последнее соединение получают обработкой
медного комплекса ь-тирозина уксусным ангидридом. N-Карбо^-
ксиангидрид ь-тирозина применяли в синтезе пептидов.
Кроме карбобензоксипроизводного, в качестве исходного
соединения в синтезе тирозилпептидов использовали N-формил-
О-ацетил-ь-тирозин [2420], причем образование пептидной связи
осуществляли в этом случае через смешанные ангидриды [1992,
2420] или карбодиимидным методом [1992, 2604]. N-Формильная
и О-ацетильная группы отщепляются одновременно при
обработке хлористым ацетилом в бензиловом спирте (40—48 час при
комнатной температуре) [2420]. N-Ацетильное и N-бензоильное
производные О-ацетилтирозина [2604] не представляют
практического интереса для синтеза пептидов. Исходными
соединениями для получения пептидов с С-концевым остатком тирози-
Е. Аминокислоты с фенольной гидцоксильной группой 291
на служили хлоргидрат метилового эфира О-ацетил-ь -тирозина
[108] и бромгидрат n-нитробензилового эфира О-ацетил-ь
-тирозина [2032].
2. 0-Бензоилтирозин. Этиловый эфир N-карбобензокси-О-
бензоил-ь-тирозина синтезирован Харрингтоном и Питт-Ривер-
сом [940] взаимодействием этилового эфира N-карбобензокси-
ь-тирозина с хлористым бензоилом в пиридине. При
последующем каталитическом гидрогенолизе в метаноле в присутствии
хлористого водорода образуется хлоргидрат этилового эфира
О-бензоил-L-тирозина. В отличие от О-ацетильного
производного в этом случае О-бензоильная группа не затрагивается.
Пептидный синтез с производными О-бензоил-L-тирозина
осуществляли азидным методом. О-Бензоильную группу можно
отщепить в условиях щелочного гидролиза [940, Ш99]. N, О-Дибен-
зоил-ь-тирозин [2604] не представляет интереса для
синтетической пептидной химии.
3. О-Тозилтирозин. О-Тозил-l-тирозин можно получать или
обработкой N, О-дитозил-ь-тирозина йодистым фосфонием в
иодистоводородной кислоте при 100° [718], или тозилированием
метилового эфира N-ацетил-ь-тирозина и последующим
гидролизом путем кипячения в течение 2 час в ледяной уксусной
кислоте в токе хлористого водорода [1128]. Более удобный метод
получения О-тозил-l-тирозина состоит в обработке медного
комплекса L-тирозина я-толуолсульфохлоридом [1190]. N-Карбо-
бензокси-О-тозил-ь-тирозин применяли в синтезе Arg8-Ba3onpec-
сина; создание пептидной связи в этом случае осуществляли
методом смешанных ангидридов. N-Карбобензоксигруппа
селективно отщепляется при действии 2 н. раствора бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте (1 час, 25°). Обработка
натрием в жидком аммиаке приводит к отщеплению тозильной
группы. N, О-Дитозил-ь-тирозин [718, 720, 1478] в синтезе
пептидов не применяли.
4. О-Карбобензокситирозин. Оверелл и Петров [1672]
синтезировали О-карбобензокси-ь-тирозин карбобензоксилированием
медного комплекса ь-тирозина. N-Карбоксиангидрид О-карбо-
бензокси-ь-тирозина использован в синтезе поли-О-карбобенз-
окси-l-тирозина, карбобензоксигруппы в котором удаляли
щелочным гидролизом. Эфиры О-карбобензокси-ь-тирозина
неизвестны. Однако N, О-дикарбобензокси-ь-тирозин [3,
1176]применяется в синтезе тирозилпептидов; конденсацию его с эфирами
аминокислот или пептидов осуществляли методом смешанных
ангидридов [590, 593, 1185, 1605, 2214], а также карбодиимидным
[1515], азидным [2420], этоксиацетиленовым [1690] и хлорангид-
ридным [1185] методами. Швицер и сотр. [2009] описали карбэт-
оксиметиловый и цианметиловый эфиры N, О-дикарбобензокси-
l-тирозина, а Изелин и Швицер [1102] — соответствующий
19*

292 IV. Аминокислоты
n-нитрофениловый эфир. Единственным описанным в литературе
производным этого ряда с замещенной карбобензоксигруппой
является N, О-ди-п-нитрокарбобензокси-DL-тирозин [804].
5. О-Бензилтирозин. Защиту гидроксильной группы путем
образования простого бензилового эфира предложили Вюнш
и сотр. [2596] и независимо Чиллеми и сотр. [490], а также Но-
гучи и сотр. [1628]. Как и соответствующее О-карбобензоксипроиз-
водное, О-бензил-ь-тирозин можно получить бензилированием
медного комплекса L-тирозина. Доступность N-карбобензокси-О-
бензил-ь-тирозина [2596], хлоргидрата метилового эфира О-бен-
зил-ь-тирозина [490,2596] и n-нитрофенилового эфира N-карбо-
бензокси-О-бензил-ь-тирозина [273] сделала возможным синтез
пептидов, содержащих остаток О-бензил-ь-тирозина в различных
положениях пептидной цепи. Шнабель [1940] получил бензило-
вый эфир О-бензил-ь-тирозина как побочный продукт этерифи-
кации ь-тирозина бензиловым спиртом в присутствии бензол-
сульфокислоты. Это соединение было отделено от бензилового
эфира ь-тирозина фракционной кристаллизацией.
Синтез пептидов, содержащих остаток О-бензил-ь-тирозина,
осуществляли фосфоразо- [2596], хлорангидридным [490], азид-
ным [1940] и я-нитрофениловым [273, 277, 1193, 1232] методами.
Для получения сложных биологически активных полипептидов
в основном применяли последний метод. О-Бензильная группа
устойчива к действию водных щелочей. Одновременное удаление
О-бензильного остатка и карбобензоксигруппы достигается
каталитическим гидрогенолизом в присутствии палладия в смеси
водного диоксана с ледяной уксусной кислотой [2596] или
метанола с 1 н. соляной кислотой [1193], а также обработкой натрием
в жидком аммиаке. Шнабель [1940] указывает, что при действии
бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте на
Cbo-Gly-Ala-Gly-Tyr (Bzl) -OBzl O-бензильная группа
отщепляется не полностью. С другой стороны, Бодански и дю Винье
[273], а также Кимброу и дю Винье [1232] удалось снять бензиль-
ную группу в мягких условиях — обработкой в течение 1—2 час
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте.
Кроме карбобензоксигруппы, для защиты аминогруппы в О*
бензил-L-тирозине применяли также N-грег-бутилоксикарбо-
нильный остаток; N-грег-бутилоксикарбонил-О-бензил-ь-тирозин
получен взаимодействием О-бензил-ь-тирозина с грег-бутил-
оксикарбонилазидом в смеси диоксана с водным раствором
щелочи [2036]. Синтезированный Веллюзом и сотр. [2371] N, N, О-
трибензил-ь*тирозин не имеет практического значения в синтезе
пептидов.
6. О-Тритилтирозин. Стелакатос.и сотр. [2203] получили хлор-
гидрат бензилового эфира N, О-дитритил-ь-тирозина тритилиро-
Е, Аминокислоты с фенольной гидроксильной группой 293
ванием хлоргидрата бензилового. эфира L)-тирозина в смеси
хлороформа с триэтиламином. При кратковременной обработке
этого соединения кипящим безводным метанолом происходит
селективное N-детритилирование и образуется хлоргидрат
бензилового эфира О-тритил-ь-тирозина.
7. 0-Тетрагидропиранилтирозин. Исследования Изелина и
Швицера [1101] показали, что этиловый эфир карбобензокси-ь-
тирозина при обработке 2,3-дигидропираном в присутствии
хлористого водорода превращается в этиловый эфир N-карбо-
бензокси-О-тетрагидропиранил-ь-тирозина. Селективное
омыление сложноэфирной группы достигается обработкой очень
небольшим избытком щелочи. Полученную таким образом
свободную кислоту превращали в циан^етиловый эфир. Для
отщепления О-тетрагидропиранильного остатка достаточно нагревания
в 2 н. соляной кислоте в течение 5 мин при 100° [1099]. О-Тетра-
гидропиранильная группа устойчива в условиях
каталитического гидрогенолиза в метаноле в присутствии ледяной
уксусной кислоты.
8. О-Метилтирозин. О-Метилтирозин получен метилированием
N-ацил-ь-тирозина диметилсульфатом [1118] или диазометаном
[1933, 2494] и последующим кислотным или кислотным и
щелочным гидролизом. Лоу и дю Винье [1349], а также Йошт и Ру-
дингер [1159] применяли хлоргидраты метилового и этилового
эфиров О-метил-ь-тирозина в синтезе О-метилокситоцина (м-ме-
токсифенилаланин2-окситоцина). Метильная группа в О-метил-
тирозине фактически представляет собой необратимую защиту
гидроксильной группы. Полное удаление этой защитной группы
достигается только кипячением с йодистым фосфонием в
течение 1 час [1079]. О-Метильный остаток отщепляется также при
продолжительной обработке карбобензокси-п-метоксифенилала-
нина или полностью защищенного О-метилокситоцина
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте [1349].
9. О-трет-Бутилтирозин. Как и в случае аналогичных
производных серина и треонина, взаимодействие карбобензокси-ь-
тирозина с изобутиленом в хлористом метилене в присутствии
серной кислоты приводит к образованию грег-бутилового эфира
N-карбобензокси-О-трег-бутил-ь-тирозина, при каталитическом
гидрогенолизе которого получается хлоргидрат грег-бутилового
эфира О-грег-бутил-ь-тирозина [229, 457]. Если в качестве
исходного вещества взять этиловый эфир карбобензокси-ь-тиро-
эина, то продуктом реакции будет этиловый эфир N-карбобенз-
окси-О-грег-бутил-ь-тирозина. Из последнего соединения
получены соответствующая свободная кислота, хлоргидрат этилового
эфира О-грег-бутил-ь-тирозина и гидразид грег-бутилоксикар-
бонил-О-грег-бутил-ь-тирозина ([1962]; ср. [2597b]).

294 IV. Аминокислоты
2. 3,4-ДИОКСИФЕНИЛАЛАНИН
До сих пор не найдено доказательств того, что 3, 4-диокси-
фенилаланин является составной частью белков. Это
соединение интересно с той точки зрения, что оно является
промежуточной ступенью в биосинтезе адреналина и в превращении
тирозина в меланин. Несколько пептидов, содержащих С-конце-
вой остаток dl-3, 4-диоксифенилаланина, получены фосфорокси-
хлоридным [1454] и хлорангидридным [1601] методами. Гидролиз
синтезированных таким образом метиловых эфиров карбобенз-
оксидипептидов раствором едкого натра в атмосфере азота и
последующий каталитический гидрогенолиз протекают гладко и
не сопровождаются побочными процессами [1454]. Лоссе и сотр.
[1453а] получили ряд дипептидов, используя в качестве
исходного соединения фталил-эь-3,4-диоксифенилаланин. (О
разделении рацемического dl-З, 4^диоксифенилаланина на оптические
антиподы см. [2383].)
Ж. СЕРУСОДЕРЖАЩИЕ АМИНОКИСЛОТЫ
Пептиды и белки, содержащие серу, можно разделить
наследующие группы соединений:
1) соединения, содержащие остаток цистеина со свободной
меркаптогруппой (например, глутатион);
2) соединения с дисульфидным мостиком, образовавшимся
в результате окисления двух остатков цистеина до цистина;
остатки цистеина могут находиться в одной цепи (например, в
окситоцине, вазопрессине и рибонуклеазе) или могут соединять
две различные пептидные цепи (например, в инсулине);
3) сера может также присутствовать в виде тиоэфирной
группировки или в алкилмеркаптоаминокислотах (метионин), а
также соединять две различные пептидные цепи (лантионин).
1. ЦИСТЕИН
Несмотря на большое значение цистеина, число
систематических исследований, посвященных изучению этой
аминокислоты, невелико. Опубликовано только несколько специальных
работ по подбору удобных, в достаточной степени
дифференцированных защитных группировок для меркаптогруппы. В ходе
синтеза пептидов со свободной меркаптогруппой очень легко
(даже кислородом воздуха) происходит окисление до
соответствующих производных цистина, что приводит к различным
осложнениям. По этой причине синтез цистеинсодержащих
пептидов практически всегда проводится с S-защищенными
производными.
Ж. С еру со держащие аминокислоты 295
а. Применение S-бензилцистеина
Зифферд и дю Винье [2119], а также Вуд и дю Винье [2579]
предложили защищать меркаптогруппу S-бензильным остатком,
поскольку последний легко отщепляется действием натрия в
жидком аммиаке. Бензильная группа остается и сегодня
наиболее часто применяемой S-защитной группой. S-Бензилцистеин
получают восстановлением цистина до цистеина натрием в
жидком аммиаке и последующим бензил ированием в том же
растворителе без выделения промежуточных продуктов [625,
2579]. Можно также восстанавливать цистин цинковой пылью в
соляной кислоте, а образующийся цистеин бензилировать
бромистым бензилом в водно-щелочном растворе [938]. Дальнейшее
введение N-защитных групп в S-бензилцистеин, а также его
этерификация проводятся стандартными методами.
Синтез пептидов с S-бензилцистеином не вызывает
затруднений, если только нет необходимости в каталитическом гидро-
генолизе или восстановлении натрием в жидком аммиаке. По
этой причине были получены всевозможные N-защищенные
производные и эфиры S-бензилцистеина, а создзчие
пептидной'связи осуществлялось самыми разнообразными методами
независимо от того, был ли конечной целью синтеза пептид,
содержащий остаток цистеина или цистина.
/. S-Бензилцистеинилпептиды. Для защиты аминогруппы
чаще всего применяли бензил оксикарбонильныи и тозильный
остатки. Любую из этих блокирующих группировок можно
удалить вместе с S-бензильной группой на последнем этапе синтеза
[938, 1329]. Создание пептидной связи осуществляли
следующими методами: хлорангидридным [515, 634, 806, 938, 1057, 1159,
1160]; методом активированных эфиров, например с помощью
цианметиловых [1099, 1246], п-нитрофениловых [265, 272, 273,
469, 891] или фениловых [2274] эфиров; методом смешанных
ангидридов [80, 265, 296, 1059, 1113, 1491]; азидным [80, 296, 515,
940, 1059, 1113], тетраэтилпирофосфитным [296, 634, 803, 1802],
карбодиимидным [214, 231, 274, 463, 626, 1079, 1132, 1160, 1950],
фосфоразо- и изоцианатным [815] методами и, наконец, фосфор-
оксихлоридным [1491] и пиразолидным [1815] методами.
Основность гидразина может являться причиной элиминирования
S-бензильной группы в виде бензилмеркаптана, если гидразино-
лиз эфиров пептидов, содержащих остаток S-бензилцистеина,
проводить при слишком высокой температуре. Это может в
свою очередь привести либо к образованию дибензилдисульфи-
да (98), либо к рацемизации (99), если далее происходит
рекомбинация бензилмеркаптана с образовавшимся производным
акриловой кислоты [1491].

296
IV. Аминокислоты
г
СН2
■СН
NH—СН—СО-
(99^
еН5
Рекомбинаций,
рацемизация
L
■СН,—CfiH
б1 15
NH—СН—СО
NH
сн2
II
■с—со
+ HS—СН,—CfiH
б1'5
Окисление
С6Н5—СН2—S
сбн5—сн2—s
(98)
Полностью подавить эту побочную реакцию не удается, даже
если температуру реакционной смеси во время гидразинолиза
поддерживать ниже 50°. Гидразиды легко получаются при
проведении реакции в н-бутаноле с 80%-ным гидразингидратом
(18—24 час, 40°) или метилцеллозольве с 60%-ным
гидразингидратом [1491]. Та же самая побочная реакция наблюдается при
щелочном гидролизе сложных эфиров [626, 1489, 1491]. В то же
время в литературе неоднократно был описан и гидразино-
лиз [296, 940, 972], и гидролиз [296, 940, 1159, 1636, 1950] эфиров
пептидов, содержащих остаток S-бензилцистеина, проводимые
самыми обычными методами. Удаление бензилоксикарбониль-
ной [149, 296, 1059, 1113, 1491] или п-хлорбензилоксикарбониль-
ной [1246] группы легко достигается стандартной обработкой
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте. Эти защитные
группы можно также отщеплять йодистым фосфонием в
ледяной уксусной кислоте [937] или хлористым водородом в
метаноле [815, 1815]. 35%-ный раствор бромистого водорода в ледяной
уксусной кислоте отщепляет S-бензильный остаток лишь при
40° [1159]. Если проводить одновременное удаление N-бензил-
оксикарбонильной (или N-тозильной) и S-бензильной групп
действием натрия в жидком аммиаке, то меркаптогруппу можно
бензилировать вторично [231, 1159, 1191, 1806]; эту реакцию луч-
Ж. Се русо держащие аминокислоты 297
ше проводить в присутствии хлористого аммония [1474]. Для
вторичного бензилирования можно также применять обработку
бромистым бензилом в хлороформе в присутствии диэтиламина
[938]. Из продуктов восстановления натрием в жидком аммиаке
цистеинсодержащие пептиды выделяют в виде меркаптидов
ртути или меди, из которых пептиды со свободной меркаптогруппой
можно получить обработкой сероводородом [92, 639а, 938, 940,
1246] или электролитическим восстановлением [143]. Ранее эфи-
ры S-бензилцистеинилпептидов с незащищенной аминогруппой
синтезировали путем расщепления дисульфидной связи у
эфиров симметричных N, N'-дикарбобензокси- или N, N'-дитозил-
цистинилпептидов натрием в жидком аммиаке и последующим
бензилированием [1806].
2. Пептиды с С-концевым остатком S-бензилцистеина. Для
получения пептидов с С-концевым остатком S-бензилцистеина
часто применяют бензиловый эфир этой аминокислоты. S-Бен-
зильная группа и бензильный остаток сложноэфирной группы
отщепляются одновременно при действии натрия в жидком
аммиаке [1059, 1329]. Для защиты карбоксильной группы
использовали также метиловый [296, 505] и этиловый [1113, 2691] эфи-
ры S-бензилцистеина. В этом случае обработке натрием в
жидком аммиаке должно предшествовать щелочное омыление
сложноэфирных группировок. Другим известным производным
S-бензилцистеина по карбоксильной группе является грег-бути-
ловый эфир [49, 2265].
Синтез пептидов с С-концевым остатком S-бензилцистеина
осуществляли методом смешанных ангидридов [80, 296, 1059,
1113, 1474, 1854], фосфоразо-методом [818, 1854], а также тетра-
этилпирофосфитным [296, 642, 1181, 1802, 1807], азидным [900,
940], хлорангидридным [515], N, N'-дициклогексилкарбодиимид-
ным [231, 1860, 2369] методами и через соответствующий п-нитро-
фениловый эфир [273, 633, 891].
б. Применение 8-/г-нитробензилцистеина
S-n-Нитробензилцистеин получают взаимодействием хлор-
гидрата цистеина с n-нитробензилхлоридом в 1 н. растворе
едкого натра при 0°. По данным Берзе и сотр. [212], эту защитную
группу можно снять каталитическим гидрогенолизом в
присутствии палладия на угле в спирте, содержащем около 10 же
1 н. соляной кислоты.
Защиту меркаптогруппы n-нитробензильным остатком
использовали в синтезе фрагментов инсулина. Активирование
карбоксильной группы осуществляли N, N'-дициклогексилкарбоди-
имидом [1183], а также получением смешанного ангидрида
[1183] или n-нитрофенилового эфира [1192, 1664]. Поскольку

298 IV. Аминокислоты
S-n-нитробензильная группа устойчива к действию бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте, в этом случае оказалось
возможным после селективного декарбобензоксилирования
продолжать построение пептидной цепи методом смешанных
ангидридов [1183, 1192], карбодиимидным методом [1192] или через
/г-нитрофениловые эфиры [1192]. Отщепление S-n-нитробензиль-
ной группы защищенных пептидов не описано. Ондетти и Бо-
дански [1664] указывали, что при гидрировании пептидов,
содержащих остаток S-n-нитробензилцистеина, в присутствии
палладия на угле, палладия на сульфате бария или рутения на угле
происходит восстановление нитрогруппы до аминогруппы. „
в. Применение S-тритил- и S-дифенилметилцистеина
N, S-Дитритилцистеин можно получить тритилированием
свободного цистеина в смеси воды с эфиром в присутствии диэтил-
амина в атмосфере, не содержащей кислорода [39]. Зервас и
Теодоропулос [2668] описали N, S-дитритилирование метилового
эфира цистеина, но не указали метода его превращения в
свободную кислоту. Селективное отщепление N-тритильной группы
достигается кипячением в смеси водной уксусной кислоты с
эфиром [39], обработкой смесью ацетона и соляной кислоты при
комнатной температуре или при 35° [39, 2369] или действием
толуолсульфокислоты в метаноле [2664]. S-Тритильную группу
метилового эфира N, S-дитритилцистеина в свою очередь
можно избирательно удалять обработкой нитратом серебра или
хлорной ртутью [2664, 2665].
Пептидный синтез с производными S-тритилцистеина
проводили только карбодиимидным методом [39, 2369].
Кратковременное пропускание тока хлористого водорода через раствор
пептида в хлороформе [39] или обработка пептида смесью
концентрированной соляной кислоты с хлористым метиленом в течение
15 мин [2369] приводит к одновременному отщеплению N- и
S-тритильных групп. N, S-Дитритил-ь-цистеин применяли в
синтезе глутатиона [39] и окситоцина [2369].
Зервас и Фотаки [2664—2666] предложили блокировать мер-
каптогруппу дифенилметильным остатком. Поведение
последнего аналогично поведению тритильного остатка; различие
между ними состоит в несколько большей устойчивости дифенил-
метильной группы по отношению к кислотам. Так, эта защитная
группа устойчива к действию 0,5 н. соляной кислоты и 0,2 н.
раствора бромистого водорода в смеси ледяной уксусной
кислоты с эфиром при 40°. Обработка 2 н. раствором бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте (90 мин, 50—55°)
приводит к отщеплению дифепилметильной группы лишь на 45—50%.
Полное удаление S-дифенилметильной группы достигается дей-
Ж. Серу содержащие аминокислоты 299
...._._-___ . . -■ .
ствием натрия в жидком аммиаке или кипячением в трифторук-
сусной кислоте в течение 20 мин в присутствии фенола [2665].
г. Применение S-бензилтиометилцистеина
Впервые бензилтиометильный остаток применяли для защиты
меркаптогруппы Пимлотт и Янг [1725], а также Янг [2608, 2609].
Взаимодействие суспензии хлоргидрата цистеина в метаноле с
бензилтиометилхлоридом при нагревании на паровой бане
приводит к образованию смеси S-алкиламинокислоты и ее
метилового эфира. Эту смесь можно превратить либо в свободную
S-алкиламинокислоту гидролизом [1183, 1725], либо в
соответствующий метиловый эфир этерификацией хлористым тионилом
в метаноле [1725]. Другой способ получения
S-бензилтиометилцистеина состоит в восстановлении цистина натрием в жидком
аммиаке с последующим алкилированием
бензилтиометилхлоридом в том же растворителе [1725, 2608]. S-Бензилтиометилци-
стеии можно карбобензоксилировать [1725] обычным методом
или формилировать обработкой муравьиной кислотой в
уксусном ангидриде [1183].
Отщепление S-бензилтиометильной группы достигается
обработкой хлоридом ртути в теплой 1 н. соляной кислоте или
ацетатом ртути в 80%-ной муравьиной кислоте. При этом
образуется меркаптид, из которого свободный цистеинсодержащий
пептид можно выделить действием сероводорода или
электролитическим восстановлением [416а, 1725, 2608]. S-Бензилтиометил-
цистеинилпептиды, содержащие в качестве аминозащитной груп-~
пы бензилоксикарбонильный или формильный остаток,
синтезированы карбодиимидным методом [1183, 2608]. Гидролиз и
гидразинолиз S-бензилтиометилцистеиисодержащих пептидов
протекают без осложнений [2608]. Б-Бензилтиометил-ь-цистеин
не изменяется при действии 2 н. раствора едкого натра в
течение 24 час при комнатной температуре. Пептидный синтез с
метиловым эфиром S-бензилтиометилцистеина в качестве амино-
компонента также осуществляли карбодиимидным методом.
В этом случае для защиты аминогруппы карбоксильного
компонента использовали формильный остаток, который затем
селективно удаляли обработкой 1 н. соляной кислотой в кипящем
метаноле [1183]. Согласно данным Пимлотта и Янга [1725],
S-бензилтиометильная группа устойчива к действию 2 н.
раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте даже
в течение 15 час, но частично отщепляется при нагревании до
60° в течение 5 час с 2 н. соляной кислотой. Катсояннис ([1183],
ср. [416а]) указывал, что применение этой защитной группы не
гарантирует отсутствие ряда побочных реакций, которые, правда,
можно практически полностью исключить добавлением метил-

300 IV. Аминокислоты
этилсульфида и днэтилфосфита. По-видимому, в комбинации с
S-бензилтиометильной группировкой рациональнее всего
применять такие аминозащитные группы, которые легко удаляются
кислотным гидролизом, например формильную. До сих пор не
наблюдалось случаев рацемизации при работе с S-бензилтиоме-
тил-ь-цистеином.
S-2, 4-Дихлорбензилтиометил- и S-фенилтиометилцистеины по
своему поведению очень близки к соответствующему S-бензил-
тиометильному производному и не имеют перед последним
никаких преимуществ. Изобутилоксиметил- и я-хлорфеноксиметил-
L-цистеины мгновенно разлагаются при действии
концентрированных кислот, в том числе и при действии бромистого водорода
в ледяной уксусной кислоте. Однако было установлено, что изо-
бутилоксиметильное производное не разрушается при обработке
2 н. соляной кислотой при комнатной температуре в течение
11 час [1183].
д. Применение S-карбобензоксицистеина
Бергер и сотр. [180] получили N, S-дикарбобензоксицистеин
карбобензоксилированием цистеина в 2 н. растворе едкого натра.
Это соединение превращали обработкой пятихлористым
фосфором в соответствующий N-карбоксиангидрид и далее в полици-
стеин. При карбобензоксилировании цистеина в растворе
бикарбоната натрия образуется только S-карбобензоксицистеин.
Катсояннис [1183] осуществил конденсацию N, S-дикарбо-
бензоксицистеина с этиловыми эфирами ди- и трипептидов кар-
бодиимидным методом. Сложноэфирную группу в полученных
таким образом защищенных пептидах омыляли 1 н. соляной
кислотой в диоксане в течение 1,5 час при 90°. По данным Бергера
и сотр. [180], S-карбобензоксигруппа чувствительна к действию
водных щелочей и водного аммиака; в последнем случае в
результате отщепления этой защитной группировки образуется
бензилуретан. С другой стороны, S-карбобензоксигруппа в по-
ли-Б-карбобензокси-ь-цистеине устойчива к действию водного
раствора аммиака. Селективное отщепление S-бензилоксикарбо-
нильного остатка достигается обработкой метил атом натрия;
N-карбобензоксигруппа в этих условиях не затрагивается.
Напротив, при действии бромистого водорода в ледяной уксусной
кислоте снимается только N-защитная группа [21566]. Правда,
Бергер и сотр. [180] указывали, что в этих условиях
одновременно удаляются и N-, и S-бензилоксикарбонильные остатки. N-Фор-
милирование S-карбобензоксицистеина проводили в
стандартных условиях — обработкой муравьиной кислотой и уксусным
ангидридом; пептидный синтез в этом случае осуществляли кар-
бодиимидным методом [1183]. Соколовский и сотр. [21566] опи-
Ж. Серусодержащие аминокислоты
301
сали синтез глутатиона и тетрапептида с С-концевой
последовательностью окситоцина, причем бензилоксикарбонильный
остаток использовали для защиты амино- и меркаптогрупп.
В щелочных средах пептиды с N-концевым остатком S-карбобен-
зоксицистеина претерпевают S-^N-миграцию, образуя N-защи-
щенные производные.
е. Применение S-этилкарбамоилцистеина
S-Этилкарбамоильная группа предложена Гуттманном и
сотр. [1522а]. S-Этилкарбамоилцистеин легко получается из этил-
изоцианата и хлоргидрата цистеина (ср. [1841а]).
Преимуществом этой защитной группы является ее устойчивость к
действию кислот. S-Этилкарбамоильная группа отщепляется при
обработке едким натром, гидразином, жидким аммиаком или
метилатом натрия.
ж. Применение S-тетрагидропиранилцистеина
При кипячении в течение 1—2 час раствора дигидропирана
и хлоргидрата метилового эфира цистеина в хлористом
метилене образуется метиловый эфир S-тетрагидропиранилцистеина,
который можно омылить до соответствующей кислоты в
стандартных условиях или превратить в N-карбобензоксипроизвод-
ное. При гидролизе последнего получается N-Kap6o6eH30Kcn-S-
тетрагидропиранилцистеин [1047]. На примере Cbo-Cys(Bzl)-
Cys-OH показано, что при реакции с эквимолярным количеством
дигидропирана образуется лишь производное по карбоксильной
группе (100), тогда как продуктом взаимодействия этого
пептида с 2 молями дигидропирана является дитетрагидропираниль*
ное производное (101).
Bzi
Cbo— Cys — Cys—ОН
Bzl
Cbo— Cys
Bzl
•V
N
Cbo—Cys —Cys —О
О
U00)
(101)

302 /V. Аминокислоты
Пептидный синтез с метиловым эфиром S-тетрагидропиранилци-
стеина проводили азидным методом. Отщепление S-тетрагидро-
пиранильной группировки, которое достигается обработкой
солями серебра, описано лишь для простейших производных, но
не для пептидов. S-Тетрагидропиранильная группа устойчива
к действию натрия в жидком аммиаке.
з. Защита меркаптогруппы включением ее
в гетероциклическую систему
1. Тиазолидиновые производные цистеина. При кипячении
хлоргидрата цистеина в ацетоне в течение 6 час образуется
производное тиазолидина (102), в котором меркаптогруппа блоки-4
роваиа полностью, а аминогруппа сохраняет способность ацили-
н .соон
н2с с/
НзС7 ЧСН3
(102)
Н .СООН Н XOOR
н9с о/ н9с су
S4 ,N—СОН S4 .NH
^(У ЧУ
НзС^ ХСН3 Н3С^ ЧСН3
(103) (104)
роваться. Иминогруппу тиазолидинового кольца можно
защитить, например, формилированием; полученную таким образом
З-формил-2,2-диметилтиазолидин-4-карбоновую кислоту (103)
можно ввести в конденсацию с аминокомпонентом пептидного
синтеза методом смешанных ангидридов или карбодиимидным
методом [2074]. Одновременное расщепление тиазолидинового
кольца и удаление формильной группы достигается мягким
кислотным гидролизом (0,5 н. раствор соляной кислоты в метаноле,
60 час при комнатной температуре). Тиазолидиновое кольцо
разрушается также при обработке 1 н. раствором едкого натра
в диоксане. При конденсации N-защищенной аминокислоты с
производным тиазолидина со свободной иминогруппой, например
методом смешанных ангидридов, образуются защищенные
пептиды с С-концевым остатком цистеина. Такого типа конденсацию
можно провести как с тиазолидиновым производным со
свободной карбоксильной группой (102), так и с его метиловым
эфиром (104), получающимся при этерификации кислоты (102) ме*
Ж. Серусодержащие аминокислоты 303
танолом в присутствии хлористого водорода. Если
карбоксильным компонентом пептидного синтеза являлась фталиламино-
кислота, то фталильную группу у полученного защищенного
пептида можно удалить селективно, не затрагивая
тиазолидинового кольца, обработкой гидразингидратом. Действие хлорной
ртути приводит к расщеплению тиазолидинового кольца.
2. Тиолактон цистеина. Образование меркаптоаминокислотой
тиолактонного кольца приводит к одновременному
блокированию карбоксильной и меркаптогрупп и в то же время к
активированию карбоксильной группы. Тиолактон можно получить
дебензилированием хлорангидрида S-бензилцистеина действием
2 молей галогенида алюминия или обработкой раствора N-за-
щищенного цистеина в диоксане карбодиимидом [558]. До
настоящего времени синтезированы фталильное [728], сукцинильное
[729], тозильное [558, 729] и бензилоксикарбонильное [558]
производные а-амино-р-пропиотиолактона. Кислотным расщеплением
тиолактонного кольца получены производные цистеина, которые
затем окисляли и выделяли в виде соответствующих
производных цистина [728, 729]. Обработка тиолактонов раствором
бикарбоната вызывает полимеризацию [729]. Алкоголиз
тиолактонного цикла приводит к соответствующим сложным эфирам,
а аминолитическое расщепление производными аминокислот —
к пептидам [558, 728, 729].
и. Синтезы с незащищенной меркаптогруппой
Синтез пептидов, содержащих остаток цистеина с
незащищенной меркаптогруппой, проводили очень редко [937],
поскольку отделить нужный продукт реакции от продуктов его
окисления весьма трудно. Единственный способ очистки состоит в
выделении цистеинсодержащего пептида в виде меркаптидов
тяжелых металлов. N-Защищенные производные цистеина
можно получить восстановлением соответствующих N, N'-бас-за-
щищенных цистинов. Так, Дадич и сотр. [558] проводили
восстановление тозильного производного, а Фойе и Вердерам [753] —
карбобензоксипроизводного цинковой пылью и 2 н. серной
кислотой в метаноле при 65°. Формильное производное
восстанавливается цинковой пылью в 0,5 н. соляной кислоте
при 0°.
Незащищенный цистеин можно этерифицировать в обычных
условиях в отсутствие кислорода воздуха.
(О неферментативном методе расщепления пептидных
связей, в образовании которых принимает участие аминогруппа
цистеина, путем |3-элиминирования и последующего окисления см.
[1696а, 2156а].)

304 IV. Аминокислоты
к. Введение меркаптогруппы на последующих стадиях синтеза
Зервас и Фотаки ([2664]; ср. Фишер и Раске [721]) показали,
что производные цистеина, в том числе и пептиды цистеина,
можно получить из производных других аминокислот введением
меркаптогруппы на последних этапах синтеза. На схеме (105)
показаны возможные пути такого рода превращений. Следует,
однако, учитывать, что эти реакции сопровождаются
рацемизацией.
сн2
Cbo— NH—СН— СООСНд
Nal
Trlt-SH
в бензоле
О—Tos S—Trit
ен2 сн2
i
СЬо—NH^CH—СООСН, ——^ Cbo—NH—СН—СООСН
J (ацетон, 20°)
ToS Trit
Cbo—Ser—OMe Cbo—Cys—OMe
(105)
2. ЦИСТИН
Синтез несимметричных пептидов цистина является очень
сложной задачей. Получение симметричных пептидов цистина не
вызывает затруднений. •
а. Симметричные пептиды цистина
Симметричные пептиды цистина получают из
соответствующих производных цистина конденсацией их с 2 же эфира
аминокислоты или пептида или с 2 же аминокислоты или пептида,
защищенных по аминогруппе. Другой путь синтеза цистин-
содержащих пептидов состоит в получении сначала цистеинсо-
держащих пептидов >i в их последующем окислении до
производных цистина.
1. Получение цистинсодержащих пептидов из производных
цистина. Для цистина известны практически все наиболее
важные N-защищенные производные и эфиры. При декарбобензо-
ксилировании цистинсодержащих пептидов часто получаются
побочные продукты, отделить которые перекристаллизацией не
>*■•.
>%
-^
-ь
-V ■:
V
А
^
' V"'
г
Ж. Серу содержащие аминокислоты 305
удается [815, 1053]. Конденсацию эфиров аминокислот или
пептидов с N, N'-дизащищенным цистином осуществляли
хлорангидридным методом [856, 858, 937, 1053, 1243, 1270, 2481, 2508],
а также через n-нитрофениловые эфиры [2192], N-карбоксиангид-
риды [94, 95], смешанные ангидриды [497] или оксазолидоны
[1548]. Конденсацию производных пептидов с эфирами цистина
(например, методом смешанных ангидридов [2668]) или с солями
свободного цистина (например, хлорангидридным методом
[859]) проводили гораздо реже.
d-Цистин не удается получить рацемизацией и последующим
разделением на антиподы легко доступного L-цистина, поскольку
в ходе рацемизации образуется и л*езо-цистин [1507, 2579].
2. Синтез цистинсодержащих пептидов окислением
соответствующих производных цистеина. При аутоокислении пептидов,
содержащих свободные меркаптогруппы, образуются
исключительно дисульфиды. Эта реакция протекает очень медленно, но
существенно катализируется ионами тяжелых металлов.
Поскольку в условиях обычной экспериментальной работы
практически невозможно полностью избавиться от ионов тяжелых
металлов, то контакта с кислородом воздуха уже достаточно,
чтобы цистеинсодержащие пептиды со свободной меркаптогруп-
пой частично превратились в производные цистина в ходе таких
операций, как упаривание, перекристаллизация, хроматография
на колонках и т. д. [2192]. Иногда такое аутоокисление
кислородом воздуха используют для синтеза бис-пептидов цистина [558,
729, 2192, 2322]. В большинстве случаев для ускорения процесса
окисления через раствор цистеинсодержащего пептида
пропускают ток воздуха [73, 940, 1539]. Иногда в качестве окислителя
используют перекись водорода [856, 938]. Часто процесс
проводят в присутствии катализаторов: хлорного железа [73, 2579],
сульфата железа(III) [940], окиси железа [858, 859] или
сульфата меди(II) [938]. Изучение механизма окисления
меркаптанов явилось предметом многих исследований, которые, однако,
большей частью проводились не на цистеине, а на других
меркаптанах. Детальный анализ этих работ дан в обзоре Сесиля и
Мак-Фи [473]. Ламфром и Нильсен [1320] на основании изучения
кинетики катализируемого металлами аутоокисления высказали
предположение, что механизм этой реакции включает
образование комплексов меркаптанов с металлами, а также тиольных
радикалов. С другой стороны, был предложен ионный механизм
реакции химического окисления меркаптанов, также
протекающий через промежуточное образование комплексов с металлами.
Отщепление амино- и карбоксилзащитных групп у пептидов,
содержащих остаток цистина, протекает, как правило, без
осложнений. В общем случае каталитический гидрогенолиз
неприменим для декарбобензоксилирования цистинсодержащих пептидов.
20 Пептиды

306 IV. Аминокислоты
В связи с этим следует остановиться на поведении бис-п-
нитрокарбобензоксицистина. По данным Берзе и сотр. [212],
натриевые соли бмс-л-нитрокарбобензоксицистинилпептидов
можно восстановить до свободных цистинилпептидов в водном
растворе в присутствии палладия на угле в течение 6—8 час при
комнатной температуре. Аналогично бас-п-нитрокарбобензокси-
цистинилпептиды восстанавливаются в 95%-ном спирте. При
более длительном времени гидрирования (до 12 час)
восстанавливается также дисульфидная связь и образуются производные
цистеина. Бергманн и Михаэлис [188] изучали эту реакцию на
примере цистина и диаланил цистина, причем восстановление
проводили в присутствии палладиевой черни в 1 н. соляной
кислоте. При декарбобензоксилировании или детозилиров-ании
натрием в жидком аммиаке дисульфидная связь также
расщепляется [625]. Тем не менее такой способ удаления защитных
группировок применяется сравнительно редко, поскольку в ходе
выделения продукта реакции под действием кислорода воздуха
происходит окисление до производных цистина [2192].
Удаление карбобензоксигруппы при сохранении дисульфид-
ной связи может быть достигнуто обработкой бромистым
водородом в ледяной уксусной кислоте, концентрированной соляной
кислотой (например, 30 мин при 70°) [2508] или трифторуксус-
ной кислотой (кипячение в течение 1 час) [2192]. Сложноэфир-
ную группировку у цистинсодержащих пептидов омыляли
2н. спиртовым раствором едкого кали в диоксане [73], едким
натром в метаноле или ацетоне [1548] или 0,37 н. раствором
гидроокиси бария в течение 2 мин при 10° [95]. Гидразинолиз сложных
эфиров цистинсодержащих пептидов протекает без осложнений
[2668].
б. Несимметричные пептиды цистина
1. Дисульфидный обмен. Основная трудность в синтезе
несимметричных пептидов цистина заключается в реакции дисуль-
фидного обмена [1906], сущность которой выражается
следующим уравнением (106):
2R—S—S—R' ^=> R—S—S—R + R'-S—S—R' (106)
В щелочных и нейтральных средах дисульфидный обмен
инициируется ионами меркаптидов (107):
r__S—S—R' + R—Se «r> R—S—S—R + R'—Se (107)
Поэтому скорость реакции повышается при добавлении
меркаптанов и уменьшается при добавлении соединений, которые
блокируют меркаптогруппы (например, N-этилмалеимида или
/т-хлормеркурбензоата) [1887]. В кислых средах первой стадией
процесса является протонирование дисульфидной связи и обра-
Ж. С еру содержащие аминокислоты 307
зование сульфениевого иона (108):
/ Н®
R—S—S—R' ■>
R—s—S—R'
Н
ф * Г> CU 1 D' С©
^=> R—SH + R'—Sw (108)
•&
В противоположность реакции в щелочной среде в этом случае
скорость реакции уменьшается при добавлении меркаптанов
[144].
2. Синтез несимметричных пептидов цистина. Свэн [2245]
получил монокарбобензоксицистин селективным карбобензоксили-
рованием цистина. Это же соединение, но несколько
видоизмененным методом синтезировали Маршалл и сотр. [1507]. Зервас
и сотр, [2659], исходя из монокарбобензоксицистина, получили
ряд других несимметричных производных цистина. При этери-
фикации монокарбобензоксицистина в обычных условиях
образуется диметиловый или дибензиловый эфир. В более мягких
условиях получается моноэфир, причем этерифицируется только
тот остаток цистеина, который несет N-карбобензоксигруппу.
Попытки провести селективный гидролиз или гидразинолиз диме-
тилового эфира 1М-карбобензокси-1М'-тритилцистина оказались
неудачными, поскольку происходил дисульфидный обмен. Как и
в случае монокарбобензоксицистина, хлорангидридным методом
в смеси 4 н. едкого натра и диоксана при 0° удалось получить
монокарбобензоксиглицилцистин, который можно декарбобенз-
оксилировать обработкой 22%-ным раствором бромистого
водорода в ледяной уксусной кислоте в течение 3 час при комнатной
температуре. Как монокарбобензоксицистин, так и моноглицил-
цистин подвергаются дисульфидному обмену при рН 7,5.
Напротив, монокарбобензоксицистин оказался устойчивым при
рН 6,5 даже в течение 6 недель [2659].
Несимметричные дисульфиды получают также
взаимодействием двух различных меркаптанов. В простейшем случае
обычным методом окисляют смесь двух меркаптанов и из
реакционной массы выделяют несимметричный дисульфид [1433, 1887,
2254]. Реакция будет протекать в одном направлении, если в
качестве исходных веществ использовать соответствующим
образом замещенные тиолы [109]:
R—S—А+В—S—R' —> R—S—S— R'+AB (109)
Заслуживает упоминания, в частности, метод, предложенный
Фортнером и Смайлсом (ср. [2633]), который состоит во
взаимодействии S-сульфокислоты с меркапто-анионом. В результате
этой реакции образуются несимметричный дисульфид и сульфит-
анион (110):
R—S—SOf+R'—SG —► R—S—S—R'+SO^9 (110)
20*
■E

308 /у. Аминокислоты
Так, Стэплтону и Свэну [2193] удалось получить монокарбобенз-
оксицистип при реакции карбобензоксицистин-Э-сульфокиелоты
с цистеином. Цан и Оттен [2633] провели реакцию цистеин-S-
сульфокислоты (111) с Ac-Gly-Cys-Gly-NH-СНз или с глутатио-
ном при рН 5 в воде, не содержащей кислорода. Из продуктов
реакции препаративным электрофорезом без носителя в
пиридин-ацетатном буфере (рН 3,5) им удалось выделить в
кристаллическом состоянии несимметричный цистинсодержащий пептид
(112) и производное глутатиона (113).
Н—Cys—ОН
+ Ас—Gly-Cys-Gly-NH—СН3
'
S—S03H
1
Н—Cys—ОН
(111) *
*
1
Ac—Gly—Cys—Gly—NH—CH3
N-Метиламид ацетилглицил-S
(цистеин-З)-цистеинилглицина
(112)
Н—Cys—ОН
1
s
|—Cys-GIy-OH ^ j
+H-Glu_OH S
-Cys—Gly—ОН
Н—Glu—ОН
у-Глутамил-З-(цистеин-З)-
цистеинил глицин
(ИЗ)
Последнее соединение было также получено из моносульфоксида
цистина (114) и глутатиона по методу, предложенному Кавал-
лито (ср. [2633]):
R—S—SO—R+2R'—SH —► 2R—S—S—R' + Н20 (114)
Разработанный Хискеем и Такером [1012, 1013] метод получения
несимметричных производных цистина состоит в обработке
S-тритил- или S-тетрагидропиранилцистеина дироданом и
последующей реакции с другим производным цистеина (115):
«^ rsscn -ыЛе —- RSSR' + А (П5)
Вейганд и Цумах [2505] для синтеза несимметричных пептидов
цистина удачно применили протекающее с очень большой ско-
Ж. Серусодержащие аминокислоты 309
ростью окисление меркаптанов вицинальными дигалогенидами.
Зервас [2658] предложил принципиально иной метод синтеза
несимметричных пептидов цистина. Исходными соединениями в
этом методе служат два S-замещенных производных цистеина,
имеющих различные карбоксилзащитные группировки; эти эфи-
ры цистеина ацилируют по аминогруппе таким образом, что
образуется производное нитробензилового эфира фосфорной
кислоты (116). Удаление S-защитных групп и последующее
окисление приводят к несимметричному производному цистина
(117), дисульфидный обмен у которого невозможен, поскольку
связь S—S участвует в образовании циклической
фосфорсодержащей системы. Селективное отщепление той или иной С-за-
щитной группы открывает путь к получению несимметричных
пептидов
S-Trit
сн2
°v NH—CH—COOR
N02Bzl—P
\
NH—CH—COOR'
СН2
COOR
СН2
J T ., NH—CH-COOR'
S-Trit
(116) (117)
3. ПРОДУКТЫ ОКИСЛЕНИЯ ЦИСТЕИНА И ЦИСТИНА
При полном окислении цистеина или цистина образуется ци-
стеиновая кислота (118):
Н—Cys—ОН
I 03Н
S I
2н—Cys—ОН —> | —> 2Н—Cys—ОН (118)
S
Н—Cys—ОН
Моносульфон цистина и цистеинсульфиновая кислота —
единственные промежуточные продукты этого превращения,
выделенные в индивидуальном состоянии и охарактеризованные [1490].
а. Моносульфон цистина
Моносульфон цистина получен Тоеннисом и Лэвином [2317]
окислением цистина надбензойной кислотой. Эти исследователи,
однако, не смогли установить, является ли полученное ими

310 IV. Аминокислоты
соединение дисульфоксидом (R—SO—SO—R) или моносульфоном
(R—S—S02—R). Свитмэн [2248] методами ИК-спектроскопии
показал, что это соединение представляет собой тиоэфир суль-
фокислоты. Правильность этого предположения окончательно
доказана Винклером и сотр. [2377] путем синтеза моносульфона
цистина из сульфенилхлорида цистеина и цистеинсульфиновой
кислоты (119):
Ac—Cys—OMe Ac—Cys—ОМе
I I
S~C1 HCl S
-=™^ | (119)
S02H S02
Ac—Cys—OMe Ac—Cys—OMe
Избыток иода окисляет моносульфон цистина до цистеиновой
кислоты, а иодистоводородная кислота восстанавливает его
только до дисульфида.
.6. Цистеинсульфиновая кислота
Цистеинсульфиновая кислота получена из моносульфона
цистина двумя путями: обработкой щелочами (120) или
взаимодействием с меркаптанами (121) [1348]:
3R—S—S02R+4NaOH —> R—S—S— R + 4R—S02Na + 2Н20 (120)
R—S—S02R -f R—SH —► R—S—S—R + R—S02H (121)
Вторую реакцию можно применять также для синтеза несимме*
тричных дисульфидов. При восстановлении цистеинсульфиновой
кислоты иодистоводородной кислотой образуется цистеин.
в. Цистеиновая кислота
Цистеиновая кислота не найдена в составе биологически ак^
тивных полипептидов. Тем не менее пептиды, содержащие
остаток цистеиновой кислоты, играют большую роль при
установлении строения биологически активных полипептидов и белков,
содержащих остатки цистина [516]. Типичными примерами могут
являться соединения, выделенные Консденом и Гордоном [515]
из продуктов частичного кислотного гидролиза шерсти. В ряде
случаев была доказана идентичность выделенных соединений
с синтетическими образцами. Пептиды, содержащие остаток
цистеиновой кислоты, можно получить окислением цистинсодержа-
щих пептидов бромом [2507]. Согласно другому методу, сначала
синтезируют N-карбобензоксипептиды с остатком
S-бензилцистеина, защитные группы удаляют обработкой натрием в жид^
ком аммиаке и затем окисляют меркаптогруппу или водным рас*
*
Ж. Серусодержащие аминокислоты *11
твором брома в хлористом метилене [515], или перекисью
водорода в муравьиной кислоте [1829].
г. Таурин
Продукт декарбоксилирования цистеиновой кислоты, таурин,
в сущности уже не является аминокислотой. Аминоацильные
производные таурина получены взаимодействием хлорангидри-
дов а-галогенкарбоновых кислот с таурином и последующей
заменой атома галогена на аминогруппу [2507]. Сперс и Тикель-
ман [2175], а также Франкель и Мозез [763а] в качестве
исходных соединений для синтеза N-защищенных тауриламинокислот
и таурилпептидов использовали хлорангидриды фталил- и кар-
бобензокситаурина. В этом случае удалось осуществить
щелочной гидролиз сложноэфирной группировки, несмотря на наличие
фталильного остатка. В то же время неудачными оказались
попытки отщепить фталильную группу гидразинолизом; при этом
происходило расщепление сульфамидной связи.
4. МЕТИОНИН
Тиоэфирная группировка метионина в общем случае
химически довольно инертна. Поэтому синтез пептидов, содержащих
остаток метионина, в том числе и биологически активных
полипептидов, например МСГ [894, 895, 2020], АКТГ [229, 1021, 1103]
или эледоизина [1904], как правило, не встречает затруднений.
Синтез метионинсодержащих пептидов осуществляли самыми
разнообразными методами: азидным [583, 894, 1021, 1103, 1904],
методом смешанных ангидридов [894, 1021], карбодиимидным
[299, 2020] и пиразолидным [1814], а также с помощью о-фени-
ленпирофосфита [542] и карбонилдиимидазола [1172].
Удивительно, что иногда удавалось даже гладко удалить защитные
группировки каталитическим гидрогенолизом, хотя в этих
случаях приходилось гидрировать в течение длительного периода
времени и в ходе восстановления добавлять свежие порции
катализатора [583, 1021, 1414, 1512]. С другой стороны, в этих
условиях наблюдали частичное десульфурирование остатка
метионина [894]. Гидролиз и гидразинолиз эфиров
метионинсодержащих пептидов не вызывают затруднений.
Удаление защитных групп обработкой натрием в жидком
аммиаке может сопровождаться отщеплением S-метильной
группы, которую затем можно снова ввести алкилированием
йодистым метилом [350, 583]. В ряде случаев при синтезе
высших пептидов, а также некоторых ди- и трипептидов такое
повторное S-метилирование не описано [1021, 1033]. Бреннер и
Пфистер [350] наблюдали полную потерю оптической активности
при декарбобензоксилировании СЬо- ь-Met-L-Met-L-Met-OH
действием натрия в жидком аммиаке. Оптическая активность

IV. Аминокислоты
свободного пептида Н- ь-Met-L-Met-L-Met-OH в тех же условиях
полностью сохраняется. Катализируемое кислотами декарбобенз-
оксилироваиие бромистым водородом в ледяной уксусной
кислоте [786, 894] или в нитрометане [30], а также
концентрированной соляной кислотой [581] или спиртовой соляной кислотой
[785, 786] может сопровождаться расщеплением тиоэфирной
связи и образованием производных S-бензилгомоцистеина,
получающихся в результате бензилирования возникающей меркапто-
группы бензилгалогенидом, который в свою очередь образуется
при отщеплении .карбобензоксигруппы (о возможном механизме
реакции см. [30, 785]). Гэврону и Драусу [785] удалось выделить
промежуточное соединение — этиловый эфир хлористого бензил-
сульфония DL-MeTHotfHHa, Гуттманн и Буассона [894, 895] для
предотвращения этого побочного процесса и для связывания
бензилгалогенида рекомендовали добавлять диэтилфосфит и ме-
тилэтилсульфид. По данным Изелина [1097], даже в этих
условиях полностью подавить побочные реакции не удается. Суль-
фоксид метионина, для которого Изелин предложил применять
О
t
сокращенное обозначение —Met—, является S-защищенным
производным, пригодным для пептидного синтеза.
При окислении метионина и его производных небольшим
избытком перекиси водорода в 1 н. соляной или в ледяной
уксусной кислоте образуется только соответствующий сульфоксид.
Скорость окисления выше, чем в случае цистина или цистеина
[2315]. Значительные количества сульфона образуются только
после существенного увеличения времени реакции (особенно если
процесс проводить в ледяной уксусной кислоте) или в
присутствии большого избытка перекиси. Для того чтобы довести
окисление до конца, требуется добавление молибдата аммония
[2316]. В молекуле сульфоксида метионина появляется второй
центр асимметрии — атом серы. Окисление некоторых
производных метионина протекает стереоспецифично; так, из метилового
эфира ь-метионина образуется 80% d-сульфоксида и только
20% /-сульфоксида. Очевидно, что причина стерической
направленности процесса состоит в том, что в молекуле метионина уже
есть один асимметрический центр. Этот факт, конечно, не имеет
большого значения в синтезе пептидов. Необходимые для
пептидного синтеза соединения, например карбобензоксиметионин-
сульфоксид, метиловый эфир метионинсульфоксида или гидразид
карбобензоксиметионинсульфоксида, можно получить или из
соответствующих производных метионина окислением перекисью
водорода в метаноле, или непосредственно из сульфоксида
метионина обычными методами, т. е. этерификациен или N-ацили-
рованием [1097].
Ж. С еру содержащие аминокислоты
Сульфоксидная группировка легко восстанавливается до
тиоэфирной, даже если остаток метионинсульфоксида включен в
пептидную цепь. Подходящим восстановительным агентом
является тиогликолевая кислота, которую уже давно используют
для восстановления белков, содержащих остаток окисленного
метионина [577, 955]. Для полного восстановления требуется
обработка пептида 2,5—5-кратным избытком тиогликолевой
кислоты в водном растворе в течение 8 час при 50°. Несколько хуже
проходит восстановление меркаптоэтанолом. Скорость реакции
понижается в присутствии метанола. Декарбобензоксилирование
пептидов, содержащих остаток метионинсульфоксида, лучше
всего проводить обработкой концентрированной соляной
кислотой в течение 1 час при 40°. Действие на производные
сульфоксида метионина бромистого водорода в ледяной уксусной
кислоте также сопровождается (на 10—15%) образованием
производных S-бензилгомоцистеина. Основным продуктом реакции
является S-дибромид, который гидролизуется водой до
сульфоксида, а при реакции с ацетоном образует производное
метионина и бромацетон. Таким образом, можно восстанавливать
пептиды, содержащие остаток метионинсульфоксида, до метио-
нинсодержащих пептидов. На примере тетрапептида Н-Рго-Тгу-
Lys(Tos)-Met-OH было показано, что можно окислять и
метиловые эфиры карбобензоксипептидов, а после отщепления
карбобензоксигруппы действием концентрированной соляной
кислоты снова восстановить пептид до производного метионина
обработкой тиогликолевой кислотой [1097]. Отщепление трет-бугнл-
оксикарбонильной [1171, 1904, 2020], тритильной [1904] и
фталильной [299, 894] групп у метионинсодержащих пептидов не
сопровождается побочными процессами.
5. ГОМОЦИСТЕИН
Гомоцистеин (дезметилметионин) является ближайшим
высшим гомологом цистеина. Метионин и гомоцистеин можно легко
превратить друг в друга. Это превращение является не только
побочной реакцией при получении метионинсодержащих
пептидов, но имеет, кроме того, и препаративное применение.
Гомоцистеин образуется из метионина обработкой 18 н. серной кислотой
при 130° [452]. S-Бензилгомоцистеин получают взаимодействием
карбобензоксиметионина с бромистым водородом в ледяной
уксусной кислоте или с соляной кислотой. При реакции
метионина с йодистым водородом образуется не гомоцистеин,
а тиолактон гомоцистеина [90]; последний можно синтезировать и
из гомоцистеина продолжительным кипячением его раствора в
водной соляной кислоте [1818]. Превращение метионина в
гомоцистеин можно проводить и тогда, когда метионин включен в
пептидную цепь; таким образом получают пептиды, содержащие

314 IV. Аминокислоты
остаток гомоцистеина [30, 785]. Обратный синтез метионина
из гомоцистеина описан дю Винье и сотр. [632], которые сначала
восстанавливали аминокислоту натрием в жидком аммиаке, а
затем метилировали ее. Структура S-бензилгомоцистеина
доказана полным синтезом его из 1-5-бензилмеркапто-2-хлорэтана
и натриевого производного малонового эфира [640, 1697].
Херрик и Тодд [2709] синтезировали оь-Нотосуз2-глутатион,
dl-Нотосу52-изоглутатион и DL-Homocys2-acnapTHOH, а Ярвис
и сотр. [1138] — Нотосуэ^окситоцин. Ключевым веществом в
последнем синтезе служил Cbo-Homocys(SBzl)-Tyr-OH,
полученный карбодиимидным методом и последующим щелочным
гидролизом. .
Расщепление тиолактона гомоцистеина щелочью описано дю
Винье и сотр. [641]. Эту реакцию проводят в присутствии
большого избытка щелочи.t Полученный таким образом гомоцистеин
окисляют и выделяют образовавшийся гомоцистин. В менее
основных средах происходит аминолиз тиолактонного кольца,
приводящий в данном случае к образованию дикетопиперазина.
При окислении это соединение переходит в нерастворимый
полимер. Бенеш и Бенеш [141] использовали способность
тиолактона подвергаться аминолизу для получения пептидов. Эти
исследователи осуществили конденсацию тиолактонов N-ацетил-
и N-бензоилгомоцистеина с аминокислотами и.пептидами в
водном буфере при рН 8—10. Пептиды выделяли в виде фенил-
ртутных производных. Если процесс проводить при
достаточно низкой температуре, то конкурирующая реакция
гидролиза тиолактона практически не идет. Кроме взаимодействия
тиолактона гомоцистеина с аминокислотами и пептидами,
описана его реакция с белками, например с желатином. В этом
случае аминолитическое расщепление тиолактонного кольца
катализировалось ионами серебра [1, 142]. Франкель и Гертнер
[761] синтезировали полигомоцистеин из S-карбобензоксигомо-
цистеина через соответствующий N-карбоксиангидрид; карбо-
бензоксигруппы удаляли обработкой натрием в жидком
аммиаке.
6. ЛАНТИОНИН
Лантионин выделен Хорном и сотр. [1065, 1067] из продуктов
кислотного гидролиза кератинов шерсти, волос человека, перьев
цыпленка и т. д. Кислотному гидролизу кератинов
предшествовала щелочная обработка. Лантионин выделен также из
продуктов щелочной деградации лактальбумина, яичной скорлупы
и инсулина [629, 1066]. Лантионин, очевидно, не является
составной частью этих белков, а образуется из содержащихся в них
остатков цистина. Лантионин найден в гидролизатах
антибиотиков пептидной природы: субтилина [1391], низина [211, 1609] и
Ж. Серу содержащие аминокислоты 315
циннамицина [647]. Строение этих антибиотиков еще не
установлено; неизвестен и механизм образования лантионина
(различные гипотезы см. в работе Цана [2614]).
Дю Винье и Браун [628] получили лантионин щелочной
обработкой смеси цистеина и метилового эфира а-амино-р-хлор-
пропионовой кислоты [122]:
H„N—СН—СООН H2N—СН—СООН
I I
СН2 СН2
I I
SH ^ S\ (122)
ch2-ci "HC1 и гидролиз сн2
I I
H2N—СН—СООСН3 H2N—СН—СООН
Поскольку в молекуле лантионина имеются два
асимметрических центра, это соединение может существовать в l-, D-, dl-и
жезоформах (ср. [412, 1485, 1795]). жезо-Лантионин выделен
перекристаллизацией из продуктов взаимодействия ь-гщстеина
с метиловым эфиром DL-a-амино-р-хлорпропионовой кислоты и
оказался идентичным лантионину, выделенному из природных
продуктов [628].
Несмотря на большое число публикаций, посвященных
вопросу образования лантионина, описано лишь несколько
производных этой аминокислоты, пригодных для пептидного синтеза.
Давно известен дикарбобензокси-^езо-лантионин [628]. Цан
и Остерло [2631, 2632], а также Цан и Кесслер [2621] описали
метиловый и этиловый эфиры жезо-лантионина. Франкель и
Гертнер [760] провели этерификацию дикарбобензокси-жезо
лантионина бензиловым спиртом по стандартной методике. Эти
же исследователи получили полилантионин из соответствующего
N-карбоксиангидрида, синтезированного в свою очередь из ди-
хлорангидрида дикарбобензокси-жезо-лантионина. Строение
полилантионина детально не изучали; известно лишь, что при
гидролизе этого полимера образуется лантионин. Франкель и
Гертнер [760] синтезировали несколько несимметричных
производных лантионина; исходными веществами в этих синтезах
служили цистеин и защищенные а-аминоакриловые кислоты.
а-Монобензиловый эфир а-монокарбобензоксилантионина путем
фосгенирования превращен в a'-N-карбоксиангидрид и далее в
полилантионин. Пептиды лантионина синтезированы только
Цаном и Кесслером [2621] Так, из дигидразида дикарбобенз-
окси-жезо-лантионина получен жезолантионил-а, а'-диглицин, а
из карбобензоксиглицина и соли лантионина — ее, а'-диглицил-
мезо-лантиоиии. Эти же исследователи получили а, а'-диглицил-
лгезо-лантионил-а, а'-диглицин.

316
IV. Аминокислоты
Производные лизина
(а) Ыа-3амещенные лизины
Заместитель (X)
Cbo
Form
Tos
(

Na-Заместитель (X)
Cbo
Tos
Tos
Tos
Tos
TFA

^-Заместитель (Z)
Бензнлиден
Таблица 3
x-L
Литература
Безас и Зервас [236]
Гофманн и сотр. [1030];
Баррас и Элмор [112];
б) Эфиры №-замещенных лизинов
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
OBzl
OBzl
OBzl
OEt
OMe
OMe
Соль
НВг
НС1
НС1
НС1
(в) Ые-3амещениые лизины
Литература
Безас и Зер
ТТТт»Т»1¥1-(*ч Ч I
>вас [236]
1ЛОО!
Вольф и сотр. [2576]
Кьяер н Ларсен [1252а]
X ' Y
Литература
Безас и Зервас [236]
Ирвинг и Гутманн
[1095]; Механик и
Левн [1516]
Сваллоу и сотр. [2244]
Сваллоу и сотр. [2244]
Ирвинг и Гутманн
[1095]; Кьяер и
Ларсен [1252а]; Баррас и
Элмор [112]
Вейганд и Гейгер
[2482]
z
_!_
Cbo
Form
HOC
MZ
Нейбергер и Сэнджер [1604]; Фельш и Серк-Хансен [748];
Кьяер и Ларсен [1252а]; Цан и Фалькенбург [2620]; Шлегль
и Фабичовиц [1932]; Баррас и Элмор [111]; Бергмаин и
сотр. [204]
Гофманн и сотр. [1030]
Лауч и сотр. [1341]
Швицер и Зибер [2033]
Таблицы производных аминокислот
317
■<•т
Продолжение табл. 3
(в) Ые-3амещенные лизины

^-Заместитель (Z)
Литература
N02Cbo
Phth
Tos
TFA (DL)
Trit
Шилдс и др. [2103]
Нефкенс и сотр. [1600]
Решке н сотр. [Г863]; Эрлангер
Женодарова [1575]
Шаллеиберг и Кальвин [1923]
Амиард и Гоффине [35]
и сотр. [686]; Морозова и
(г) Эфиры Ые-замещеиных лизииов
Z
I

^-Заместитель (Z)
I
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
Соль
Литература
вое
вое
Cbo
Cbo(D)
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Form
HOC
MZ'
N02Cbo
Tos
Tos
Tos
Tos
Tos
Trit
Trit
OMe
OMe
OBzl
OBzl
O/Bu
OEt
OEt
OMe
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
OMe
OMe
OMe
OBzlN02
OBzl
0*Bu
OEt
OMe
OBzlN02
OMe
OMe
HCl
HCl
HCl
PhS03H
HCl
HCl
HCl
HCl
PhSO:3H
2HBr
2HC1
Буассона
и Канеко
Швнцер и Риттель [2022]
Швицер и Риттель [2022]
Шиба и Канеко [2099]; Эрлангер
и Бранд [684]
Эрлангер и Бранд [684]
Т.ашиер и сотр. [2265]
Уэйли и Уотсон [2420]
Фалькенбург [701]
Бергмаии и сотр. [204];
и сотр. [291]; Шиба
[2099]
Гофманн и сотр. [1030]
Шульц [1983]
Швицер и Зибер [2033]
Шилдс и сотр. [2103]
Эрлаигер и сотр. [686];
[1415в]
Решке [1862]
Эрлангер и сотр. [686];
сотр. [1863]
Швицер и Зибер [2029]; Шредер и
Гибиан [1971]
Шилдс и сотр. [2103]
Безас и Зервас [236]
Безас и Зервас [236]
Ли и сотр.
Решке н

318
IV. Аминокислоты
Na-
Заместитель (X)
вое
вое
вое
вое
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
*
Form
Form
HOC
N02Cbo
РОС
PZ
Tos
TFA
Trit
Продолжение табл. З
z
(д) Na, Ме-Дизамещенные лизииы X——

^-Заместитель (Z)
вое
вое
СЬо
Form
вое
СЬо
Form
НОС
Tos
СЬо
Tos
НОС
N02Cbo
РОС
вое
СЬо
Tos
Trit
Соль
—
DCHA
^^^~
—
Ц
—
—
Литература
Гофманн и сотр. [1029в]
Бернарди и сотр. [209в]
Андерсои и Мак-Грегор [49]
Гофманн и сотр. [1029в]
Швицер и Риттель [2022]
Бергманн и сотр. [204]; Буассона
и сотр. [291]; Шредер и сотр.
[1976]
Гофмаин и сотр. [1033]
Шульц [1983]; Лауч и сотр. [1341]
Гофманн и сотр. [1032]; Решке и
сотр. [1863]
Гофманн и сотр. [1033]; Клигер и
сотр. [1262]
Клигер и сотр. [1262]
Шульц [1983]
Гиш и Карпентер [804]
Мак-Кей и Альбертсон [1487]
Швицер и Риттель [2022]
Ирвинг и Гутманн [1095]; Кьяер и
Ларсен [1252а]; Теодоропулос и
сотр. [2296]; Баррас и Элмор [111]
Вейганд и Штеглих [2500]
Амиард и Гоффине [35]
(е) Na, Ne- и карбоксилзамещенные лизины
Na-3aMecTH
тель (X)
вое
вое
вое
вое
вое
СЬо
СЬо
Ne-Замести
тель (Z)
вое
вое
Form
Form
Tos
вое
вое
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
NHNH2
OPhN02
NHNH2
ONSu
OPhN02
OMe
OPhN02
Литература
Гофманн и
Гофманн и
Гофманн и
Гофманн и
Ли и сотр.
Швицер и
Швицер и
сотр. [1029в]
сотр. [1029в]
сотр. [1029в]
сотр. [1029в]
[1415в]
Риттель [2022]
Риттель [2022]
Таблицы производных аминокислот
319
Продолжение табл. 8
(е) Na, Ne- и карбоксилзамещенные лизины
N
^Заместитель (X)
Ые-3амести
тель (Z)
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
PZ
Tos
Tos
TFA
TFA
С bo
С bo
С bo
HOC
Tos
Tos
BOC
С bo
С bo
Tos
TFA
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
Литература
NHNH2
OMe
OPhN02
OCH2CN
NHNH2
OPhN02
OMe
OBzl
OMe
NHNH-Trit
OCH2CN
Бергманн и сотр. [201]; Шлегль и
Фабичовиц [1932]
Бергманн и сотр. [201]
Плесе и сотр. [1739]
Лауч и сотр. [1341]
Гофманн и сотр. [1032]
Бодански и сотр. [277]
Швицер и Риттель [2022]
Ирвинг и Гутманн [1095]; Механик
и Леви [1516]
Баррас и Элмор [112]; Ирвинг и
Гутманн [1095]
Вейганд и Штеглих [2500]
Вейганд и Своденк [2503]
Таблица 4
Производные орнитииа
(а) Ыа-3амещениые орнитины
^-Заместитель (X)
СЬо
Tos
Tos
TFA
Соль
НС1
НС1
Литература
Зервас и сотр. [2663]
Заорал и Рудингер [2654]; Баррас и
Элмор [112]
Заорал и Рудингер [2654]
Вейгаид и Гейгер [2480]
(б) Эфиры Ма-замещеиных орнитииов
Ка-3амести
тель (X)
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
Соль
Литература
Tos
OMe
HCi
Заорал и Рудингер [2654]; Баррас
и Элмор [112]

320
IV, Аминокислоты
Продолжение табл. 4
(в) N^-Замещеииые ориитины
Z
I
N^-Заместитель (Z)
Литература
Cbo
Phth
Tos
Tos (D)
TFA
Баррас и Элмор [111]; Ицумия и сотр. [1123]; Харрис
н Уорк [958]; Синдж [2251]; Ногучи и сотр. [1626]
Бодански и сотр. [2776]
Нода [1625]; Эрлангер и сотр. [692]
Нода [1625]
Вейганд и Гейгер [2480]
(г) Эфнры N^-замещеииых ориитниов
Z
I

N^-Заместитель (Z)
Заместитель при
карбоксильной
группе (У)
Соль
Литература
Cbo
Tos
Tos
Tos
Tos
Tos(D)
ОМЕ
OBzl
OBzI
OEt
OMe
OMe
HCI
HCI
H3P04
HCI
HCI
HCI
Харрис и Уорк [958]; Синдж [2251]
Эрлангер и сотр. [687]
Эрлангер и сотр. [687]
Эрлангер и сотр. [687]
Нода [1625]; Эрлаигер и сотр. [692]
Нода [1625]
(д) Na> NO-Днзамещеииые ориитииы
г
I
№-Заместнтель (X)
N^-Заместнтель (Z)
Литература
Сиидж [2251]
Бодански и сотр. [2776]
Ли и сотр. [1415] Хегенин и Буассона
[1080а]
Клигер и сотр. [1262]
ван Тамелен и Смиссмэн [2360]
Баррас и Элмор [III]; Заорал и Рудингер
[2654]
Таблицы производных аминокислот
321
Таблица 5
Производные диаминомасляной кислоты
(а^ №-Замещенные а, Y-Днамнномасляные кислоты
№-Заместитель (X)
Литература
Tos
Tos
Заорал и Рудиигер [2654]
Заорал и Рудиигер [2654]; Баррас и
Элмор [112]; Подушка и Рудингер [1746];
Рудингер и сотр. [1858]
(б) Эфнры №-замещенных а, у-Днлмнномасляных кислот
№-Замести-
тель (X)
Заместитель при
карбоксильной
группе (У)
Соль
Литература
Тоз
Тоз
ОМе
ОМе
2АсОН
HCI
Заорал и Рудингер [2654]
Заорал и Рудиигер [2654]; Баррас
и Элмор [112]
(в) NY-Замещениые а, v-днамииомасляные кислоты
Z
I
NY-Заместнтель (Z)
Литература
Cbo
Cbo (D)
Tos
Tos(D)
Заорал и сотр. [2656]; Фоглер и Ланц [2386]; Баррас
и Элмор [111]
Фоглер и Шопар-ди-Жан [2384]
Подушка и Рудиигер [1746]; Кристенсен и Риггс [491]
Штудер и сотр. [2227]
(г) Эфиры NY-замещеиных а, Y-Днамииомасляиых кислот

NY-Заместитель (Z)
Cbo
Cbo
Tos
Заместитель при
карбоксильной
группе (У)
OEt
ОМе
ОМе
Соль
НС1
НС1
0,5H2SO4
Литература
Заорал и сотр. [2656]; Подушка
Рудингер [1745]
Фоглер и Лаиц [2386]; Ицумия
сотр. [1119]
Фоглер и сотр. [2389]
и
и
21 Пептиды

322
IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 5
(д) Na, NY-Дизамещенные а, Y-Днаминомасляные кислоты
Z
I
№-Заместитель (X)
вое
Cbo
Cbo
Cbo (D)
Form (D)
Tos
Tos
Литература
Подушка и Рудингер [1746]
Заорал и сотр. [2656]
Подушка и Рудингер [1746]
Штудер и сотр. [2227]
Фоглер и Шопар-ди-Жан [2384]
Баррас и Элмор [111]; Подушка и
Рудингер [1746]; Рудингер [1846]
Подушка и Рудингер [1746]; Кристенсен
и Риггс [491]
Производные аргинина
Таблица 6
(а) Ыа-3амещенные аргинины
Ыа-3аместитель (X)
Литература
Cbo
MZ
N02Cbo
Tos
TFA
Trit
Бергманн и Зервас [193]; Буассоиа и сотр. [291]
Швицер и сотр. [2037]
Гиш и Карпентер [805]
Серебряный и сотр. [2043]; Баррас и Элмор [111];
Заорал и Рудингер [2654]
Вейганд и Гейгер [2480]; Шалленберг и Кэлвин [1923]
Буассоиа и сотр. [291]
(б) Na, N^-Дизамещенные аргинины
Z
I
Na-Заместите ль (X)
N^-Замести-
тель (Z)
Литература
вое
вое
Cbo
Cbo
Cbo
Грос и сотр. [866]
Гофманн и сотр. [10206]
Зервас и сотр. [2670]
Зервас и сотр. [2670]
Бергманн и сотр. [202]; Гофманн и
[1028]; ван Орден и Смит [2359]
сотр
Таблицы производных аминокислот
323
Продолжение табл. 6
(б) Na, N^-Дизамещенные аргинины
^-Заместитель (X)
N^-Замести-
тель (Z)
Литература
Cbo (D)
Cbo
MZ
N02Cbo
N02Cbo
Trit
N02
Tos
Tos
N02
N02Cbo
N02
Гибиан и Шредер [803]
Шнабель и Ли [1943]
Швицер и Ли [2021]
Берзе и Пише [215]
Гиш и Карпентер [804]
Швицер и сотр. [2024]
(в) NO
-Замещенные аргинины
Z
I
N^-Заместитель (Z)
Литература
Cbo
(Cbo)2
N02
N02(D)
N02Cbo
Tos
Зервас и сотр. [2670]
Зервас и сотр. [2670]
Бергманн и сотр [202];
Гибиан и Шредер [803]
Гиш и Карпентер [805]
Гуттманн и сотр. [902]
Гофманн и сотр. [1028]
(г) Эфиры N^-зам еще иных аргининов
Z
I
N^-Замести
тель (Z)
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
Соль
Литература
Cbo
Cbo
N02
N02
N02
N02
N02 (D)
OBzI
OMe
OBzl
OBzIN02
OEt
OMe
2 HCI
HCI
HBr
HCI
HCI
OMe
HCI
Зервас и сотр. [2670]; Зервас н
сотр. [2663]
Зервас и сотр. [2670]
Цан и Диль [2617]; Трич и Вулли
[2322]
Буассоиа и сотр. [292]
, Цан и Диль [2617]
ван Орцен и Смит [2359]; Гофманн
и сотр [1028]
Гибиан и Шредер [803]
21

324
IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 6
(д) Эфиры Na, N^-дизамещенных аргининов
Ыа-3амести-
тель (X)

N^-Заместитель (Z)
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
Литература
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Tos
Trit
N02
(Cbo)2
(Cbo)2
N02
Tos
Tos
N02
N02
OBzlN02
OPhN02
OBzlN02
OMe
OCH2CN
OPhN02
OMe • HC1
OEt
Буассоиа и сотр. [292]
Николаидес и Де Вальд [1619]
Зервас и сотр. [2671]
Бергмаии и сотр. [202]
Гуттмаии и сотр. [902]
Гуттмани и сотр. [902]
Серебряный и сотр. [2043]
Хаас [904]
Таблица 7
Производные гнстидина
(а) Иа-3амешенные гистндины
Ыа-3аместитель (X)
Литература
Cbo
N02Cbo
Phth
Tos
TFA
Trit
Сакияма и сотр. [1903]; Патчориик и сотр.
[1695]; Бергмаии и Зервас [193]
Шиэн и сотр. [2067]
Хельферих и Бесхагеи [978]; Фишер и Уэтстоуи
[724]
Мак-Чесии и Свэии [ 1478]; Хельферих и
Бесхагеи [978]
Вейгаид и Репш [2498]
Стелакатос и сотр. [2203]
(б) Производные Ыа-замещенных гистидинов

Na-Заместитель (X)
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
Литература
вое
Cbo
NHNH2
NHNH2
Шредер и Гибиан [1972]
Холли и Зоидхеймер [1052]; Шиейдер
[1950]; Фишер и Уэтстоуи [724]
Таблицы производных аминокислот
325
Продолжение табл. 7
(в) Na, Ы*т-Дизамещенные гистиднны
Z
I
1$а-3аместнтель
Cbo
Cbo
MZ
Tos
Trit
(X)
NIm-:
Замесп
Bzl
Cbo
Bzl
Bzl
Trit
Литература
Теодоропулос и Фельш [2300]; Брика и
Нико-Гуттои [360]; Виитерштейн и сотр.
[2570]
Патчорник и сотр. [1695]; Сакияма и
сотр. [1903]
Швицер и сотр. [2037]
дю Винье и Беренс [627]
Амиард и сотр. [37]; Стелакатос и сотр.
[2203]
(г) Производные Ы1т-замещенных гистидинов
Z
I
N
^-Заместитель (Z)
Заместитель
при
карбоксильной
группе(Y)
Соль
Литература
Bzl
Bzl
Bzl
Cbo
OBzl
OEt
OMe
OMe
2PhS03H
2HC1
2HC1
2HBr
Вимер [2561]; Теодоропулос [2293];
Теодоропулос и Фельш [2300]
Штоффель [2217]
Теодоропулос и Фельш [2300]
Ииоуе и Отсука [1092]
Таблица 8
Производные глутаминовой кислоты
(а) N-Замещенные глутаминовые кислоты
N-Заместитель (Х)
Литература
вое
Cbo
Cbo (D)
ClCbo
Form
Шредер и Клигер [1975]; Бернарди и сотр.
[489а]
Фрутои и Бергманн [773]; Ле Квесие и
Янг [1369]; Гольдшмидт и Ютц [815];
Бергманн и Зервас [193]
Штоффель [2217]; Клигер и Гибиан [1258]
Кишфалуди [1246]
Борек и Велыы [306]
*

326
IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 8-
(а) N-Замещенные глутаминовые кислоты X'
N-Заместитель (Х)
Литература
MeOCbo
N02Cbo
Phth
Tos (D)
Tos
TFA
Trit
Trit
(C2H5)3N
(C2H5)2NH
Вейганд н Хунгер [2487]
Берзе н сотр. [213]; Гиш н Карпентер
[804]
Хансон и Иллард [933]; Книг н сотр.
[1238]; Биллмэн и Хартннг [242]; Неф-
кенс н сотр. [1600]; Кларк-Льюис и
Фрутон [496]
Мак-Чесни и Свэнн [1478]; Рудингер и
Журбова [1852]
Рудингер н сотр. [1859]; Харингтон и
Моггридж [939]; Рудингер [1846]
Вейганд и Лейсинг [2493]
Амнард и сотр. [39]
Стелакатос и сотр. [2203]
(б) а-Производные N-защнщенных глутамнновых кислот

N-Заместитель (X)
Заместитель при
а-карбокснльной
группе (Y)
Соль
Литература
вое
вое
Cbo
Cbo
OBzl
ОМе
NH2
Cbo
Cbo
Cbo
OBzl
OBzl
OfBu
OfBu
DCHA
DCHA
DCHA
DCHA
Шредер н Клигер [1975].
Шредер н Клигер [1975]
Вейганд и Хунгер [2486]; Ресслер
[1805]; Бергманн и Зервас [193];
Харингтон и Моггридж [939]; Ле
Квесне и Янг [1369]; Гнбиан и
Клигер [799]
Лоссе и сотр. [1456]; Бергманн и
сотр. [205]; Ле Квесне и Янг
[1369]; Сакс и Бранд [1889];
Вейганд и Хунгер [2488]; Лифлендер
[1425]
Вейганд и Хунгер [2488]; Клигер и
сотр. [1262]
Ташнер и сотр. [2283]
Клнгер и Гибиан [1260]
Таблицы производных аминокислот 32?
Продолжение табл. 8
(б) а-Производные N-защищенных глутамнновых кислот X—i-Y
N Замести-
тель (X)
Cbo
Cbo
Cbo (D)
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
CI Cbo
Form
MeOCbo
N02Cbo
Phth
Phth
Phth (D)
Tos
Tos
Tos
TFA
Trit
Trit
Trit
Trit
Заместитель при
а-карбоксильной
группе (Y)
OEt
OEt
NHNH2
NHNH2
NHNH-Cbo
OMe
OMe
OBzlN02
OPh
SEt
SPh
OMe
NH2
OBzl
NH2
OEt
OMe
OMe
NH2
Offlu
NHNH2
OEt
OEt
NH2
OBzl
OMe
Соль
—
DCHA
^"^"~*>
DCHA
^"^"~*>
DCHA
■
. .
"
^*^—^
^—
—*
^"™
Литература
Лифлендер [1425]; Ле Квесне и Яиг
[1370]; Гольдшмидт и Ютц [815];
Вейганд н Хунгер [2486]
Клигер н сотр. [1262]; Вейганд и
Хунгер [2486]
Брукнер и сотр. [418]
Шорм и Рудингер [2173]; Клигер и
Гнбиан [1259]; Ле Квесне и Янг
[1370]
Гофманн и сотр. [1024]
дю Винье н Мнллер [639а];
Харингтон и Мид [937]
Клигер н сотр. [1262]
Клигер и Гибнан [1260]
Клигер и Гибиан [1260]
Клигер и Гнбнан [1259]
Сакс и Вельш [1893]; Виланд и Вей-
денмюллер [2559]
Кншфалуди [1246]
Борек н Вельш [306]
Вейганд и Хунгер [2488]
Чамберс и Карпентер [478]
Кинг и Кидд [1241]
ДеВальд н Мур [597]; Кинг и сотр.
[1238]
ДеВальд и Мур [597]
Харингтон и Моггридж [939]
Ташнер и сотр. [2283]
Рудингер [1846]
Вейганд и Гейгер [2481]; Йоль и
Штолль [1148]
Зервас и Теодоропулос [2668]; Ами-
ард и сотр. [38]
Амиард и Хейме [36]
Патент UCLAF [2716]; Кутсогеорго-
пулос и Зервас [531]
Амиард и сотр. [38]

328 IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 8
г
(в) у-Пронзводные N-защнщенных глутамниовых кислот X—-
N-Заместн
тель (X)
вое
Cbo
Cbo (D)
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
^v
Cbo (D)
Cbo (D)
Cbo
Cbo
Cbo
ClCbo
ClCbo
ClCbo
Form
MoOCbo
MeOCbo
MZ
PZ
РОС
Phth
Phth
Phth
Tos
^
Заместитель при
Y-карбокснльиой
группе (Z)
OtBix
OBzl
OBzl
OBzl
OtBa
OEt
OEt
NHNH2
H
NHNH2
OMe
OMe
OMe
OPh
OCH2CN
NHNH2
OMe
OBzl
OBzl
OfBu
OMe
OMe
OEt
OBzl
OMe
O^Bu
NHNH2
Соль
DCHA
—
DCHA
"
DCHA
—
—
DCHA
—
——
DCHA
DCHA
"
—
1
Литература
Шрёдер и Клигер [1975]
Крамл и Бутилье [1301]; Вейганд н
Хунгер [2488]; Лоссе и сотр. [1456];
Хэнби и сотр. [931]; Хейнс и Лег-
лер [996]
Хэнбн и сотр. [931]; Штоффель
[2217];
Вейганд и Хунгер [2488]; Клигер и
сотр. [1262]
Швицер и Каппелер [2019]
Абдергальден и Нинбург [6]; Хэнби
и сотр. [931]; Хегедюш [972]
Клигер и сотр. [12621
Гибиан и Клигер [799]; Фодор и
сотр. [734]; Ле Квесне и Янг
[1370]; Уэйли [2415]; Хегедюш
[972]; Брукнер и сотр. [428]
Брукнер и Кайтар [417]
Гудмэн и сотр. [834]
Шиба и Имаи [2096]; Хэнби и сотр.
[931]; Гудмэн и сотр. [834]
Клигер и сотр. [1262]
Клигер и Гибиаи [1260]
Кишфалуди [1246]
Кишфалуди [1246]
Кишфалуди [1246]
Борек и Вельш [306]
Вейганд и Хунгер [2488]
Шрёдер и Клигер [1975]
Швицер и сотр. [2037]
Патент акционерного общества
CIBA [2700]
Мак-Кей и Альбертсон [1487]
Кинг и согр. [1238]
Кинг и сотр. [1238]
Шрёдер н Клигер [1975]
Рудингер [1846]; Свэн [2246]; Гэв-
рон и Драус [786]
А
&
V, .-
г ->1Ч
- -^
-. i
- i
h i-
. t
Г"
Таблицы производных аминокислот
329
Продолжение табл. 8
(в) у-Производные N-защищенных глутаминовых кислот X
Z
I
N-Заместн-
тель (X)
Заместитель при
Y-карбокснльной
группе (Z)
Соль
Литература
Tos
TFA
Trit
Trit
OMe
OEt
OBzl
OMe
DCHA
Рудингер [1846]
Вейганд и Гейгер [2481]
Стелакатос и сотр. [2203]; Чиллеми
и сотр. [490]
Амиард и сотр. [38]
NHj
(г) N-Защнщенные глутамины X
N-Заместнтель (Х)
Заместитель прн
Y-карбоксильной
группе (NH2)
Литература
вое
Cbo
Cbo
ClCbo
Form
MeOCbo
MZ
Phth
Tos
Tos (D)
Trit
NH
NH
NH-Ксантил
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
Гофманн и сотр. [10206]
Катсояннис и сотр. [1191]; Фрутон
[770]; Миллер и Вельш [1560];
Буассона и сотр. [296]
Акабори и сотр. [27]
Кишфалуди и Дуальски [1247]
Борек и Вельш [306]
Шрёдер и Клигер [1975]
Каппелер [1170]
Кинг и Кидд [1241]; Шрёдер и
Клигер [1975]
Рудингер [1846]; Свэн и дю Винье
[2247]
Рудингер и Журбова [1852]
Амиард и Хейме [36]; Стелакатос
и сотр. [2203]
(Ю а, Y-Пронзводные N-защищениых глутамниовых кислот
Z
I
N.Замести- _
тель (X)
Cbo
Cbo
Заместитель при
а-карбокенльной
группе (Y)
OBzl
OBzl
Заместитель прн
Y-карбокснльной
группе (Z)
NH2
OPhN02
Литература
Крамл и Бутилье [1301]
Лоссе и сотр. [1456]; Фанен-
штих [700]; Гудмэн и Стю-
бен [837]; Ли и сотр. [1413];
Хейнс и Леглер [996]
Чй
ь.

330
IV. Аминокислоты
(д)о
N -Ч я ыр ^ т ы-
лЛ "JdMvLl П"
тель (X)
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
CICbo
Form
Phth (DL)
Tos
Tos
Tos
t, у-Пронзводные N-
Заместитель при
а-карбоксильиой
группе (Y)
OBzl
OfBu
OtBu
O/Bu
OtBu
CI
CI
OEt
NHNH2
NHNH2
NHNH2
NHNH2.HC1
NHNH2
NHNH2. HC1
NHNH-Trit
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OPhN02
OPhN02
SPh
OCH2CN
OBzl
OBzl
NHNH2
NHNH2
OMe
Продолжение табл. 8
z
защищенных глутаминовых кислот X Y
Заместитель при
Y-карбоксильной
группе (Z)
SPh
OBzl
OEt
NHNH2
OPhN02
OEt
OMe
SPh
NH2
OtBu
NHNH2
OEt
OMe
SEt
SEt
NH2
OfBu
OCH2CN
NHNH2
OPhN02
OPh
SEt
SPh
OBzl
OPhN02
OBzl
OMe
NH2
NH2
NH2
OtBu
NH2
Литература
Лоссе и сотр. [1456]
Швицер и Каппелер [2019]
Швицер и Каппелер [2019]
Клигер и Гибиан [1260]
Гофманн и сотр. [1029в]
Рудингер и Шорм [1861]
дю Винье и Миллер [639а]
Сакс и Вельш [1893]
Эбата [651]
Ташнер и сотр. [2283]
Клигер и Гибиан [1260]; Ши-
ба и Канеко [2099]
Эбата [651]
Лифлеидер [1424]; Шорм и
Рудингер [2173]
Клигер и Гибиан [1259]
Клигер и Гибиан [1259]
Клигер и Гибиан [1259]; Зоид-
хеймер и Холли [2160]
Ташнер и сотр. [2283]
Лоссе и сотр. [1456]
Клигер и Гибиан [1259]
Гудмэн и сотр. [834]; Лоссе
и сотр. [1456]
Клигер *и Гибиан [1260]
Клигер и Ги-биан [1259]
Лоссе и сотр. [1456]
Лоссе и сотр. [1456]
Джонс и сотр. [1154]
Вейганд и Хунгер [2488];
Лоссе и сотр. [1456]
Кишфалуди [1246]
Борек и Вельш [306]
Книг и сотр. [1240]
Свэн [2246]
Ташнер и сотр. [2283]
Рудингер [1846]; Свэн [2246]
Таблицы производных аминокислот 331
Продолжение табл. 8
Z
(д) а, Y-Производные N-защищенных глутаминовых кислот X—— Y
N-Замести-
тель (X)
TFA
Trit
Trit
Trit
Заместитель при
а-карбоксильной
группе (Y)
С1
OBzl
OMe
OMe
Заместитель при
Y-карбоксилъной
группе (Z)
OEt
OBzl
NH2
OBzl
Литература
i
Вейганд и Гейгер [2481]
Амиард и сотр. [38]; Кутсо-
георгопулос и Зервас [531]
Амиард и Хейме [36]
Амиард и сотр. [38]
NH2
(е) а-Производные N-защищенных глутаминов X Y
N-Замести-
тель (X)
вое
вое
вое
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
СЬо
Form
MeOCbo
Tos
Tos
Tos (D)
Trit
h
Заместитель при
Y-карбокснльной
группе (NH2)
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH-Ксантил
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
Заместитель прн
а-карбоксильной
группе (Y)
NHNH2
NHNH-Cbo
OMe
OBzl
OCH2CN
NHNH2
OMe
OMe
OPhN02
SEt
OBzl
OPhN02
OEt
OMe
OMe
OBzl
Литература
Шрёдер [1968]
Гофмаии и сотр. [10206]
Шрёдер [1968]
Бергмаии и сотр. [205];
Вейганд и Хунгер [2488]; Зонд-
хеймер и Семераро [2163]
Шнейдер [1950]; Лифлендер
[1425]
Зоидхеймер и Холли [2161];
Лифлендер [1424]
Лифлеидер [1424]; Ташнер и
Василевский [2279]
Акабори и сотр. [27]
Джонс и сотр. [1154]; Бодан-
ски и дю Вииье [273]
Клигер и Гибиан [1259]
Зондхеймер и Семераро
[2163]
Шрёдер и Клигер [1975]
Заорал и Рудингер [2654]
Ташнер и Василевский [2279];
Заорал и Рудиигер [2654]
Заорал и Рудингер [2654]
Кутсогеоргопулос и Зервас
[531]
i

332 IV. Аминокислоты
" — ■ — - ■- ^^_^^^
Продолжение табл. 8
(ж) а-Производные глутаминовой кислоты —-Y
Заместитель при
а-кар5оксилыюй
группе (Y)
NH2
NH2
NH2
OBzl
•
OBzl (D)
OEt
NHNH2
OMe
OMe (D)
OBzIN02
SPh
Соль
—
HBr
HC1
™*™
—
—
HBr
HBr
Литература
Крамл и Бутилье [1301]; Бергмаии и Зервас
[193]; Ресслер [1805]; Абдергальдеи и Ниибург
,[6]; Свэн и дю Вииье [2247]; Чамберс и Кар-
пеитер [478]; Амиард и Хейме [36]
Клигер и Гибиаи [1259]
Чамберс и Карпеитер [478]
Кутсогеоргопулос и Зервас [531]; Сакс и Браид
[1889]
Сакс и Б ранд [1889]
Ле Квесие и Яиг [1369]
Ле Квесие и Яиг [1370]
Клигер и Гибиаи [1260]
Брукнер и сотр. [423]
Клигер и Гибиаи [1260]; Гудмэи и Стюбен [837]
Сакс и Вельш [1893]
г
(з) у-Производные глутаминовой кислоты
Заместитель при
Y-карбоксильиой
группе (Z)
Соль
Литература
NH2
NH2 (D)
OBzl
OBzl (D)
Offiu
OEt
OEt
—
HCI
Кутсогеоргопулос и Зервас [531]; Книг и Кидд
[1241]; Катсояниис и дю Вииье [1184]; Рудин-
гер и сотр. [1859]; Фрутои [770]; Бергмани и
сотр. [205]
Рудиигер и Журбова [1852]
Хейис и Леглер [996]; Брукнер и сотр. [428];
Клэйтои и сотр. [498]; Хэиби и сотр. [931]; Гут-
тмаии и Буассоиа [894]; Блоут и Карлсон [259]
Брукнер и сотр. [418]
Шредер и Клигер [1975]
Правда [1769]; Хегедюш [972]; Хэиби и сотр.
[931]; Миллер и Вельш [1560]; Бергмаии и
Зервас [195]
Коулмэи [510]; Роулэидс и Яиг [1843]; Грии и
Стамаии [854]; Хегедюш [972]; Бергмаии и
Зервас [195]
Таблицы производных аминокислот
333
Продолжение табл. 8
(з) Y-Производные глутаминовой кислоты
Z
I
Заместитель при
Y-карбоксильиой
группе (Z)
ОМе
О Me
OMe (D)
OMe (D)
Соль
—
НС1
—
НС1
Литература
Бириат и сотр. [241]; Хэиби и сотр. [931];
Гудмэи и сотр. [834]
Буассоиа и сотр. [296]; Коулмэи [510]; Ковач и
сотр. [1293]
Гудмэи и сотр. [834]
Брукнер и Кайтар [417]
(и) а, Y-^ис-Пронзводные глутаминовой кислоты
Z
I
Заместитель при
Y-кярбоксильной
группе(Z)
Заместитель при
а-карбоксильиой
группе (Y)
Литература
NH2
NH2
NH2
OBzl
OBzl
OBzl (D)
OBzl
OBzl
OBzl
0*Bu
0*Bu
0*Bu
OfBu
OEt
OEt
OMe
OMe
0*Bu
OMe
OBzIN02
OBzl
OBzl
OBzl
OBzl
H3PO3
HCI
HBr
PhS03H
HCI
0*Bu
OPhN02
OBzl
0*Bu
OfBu
OMe
NH3
OEt
0*Bu
OPh
HCI
HBr
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
Tos-OH
Аидерсои и Каллахан [48]
Зоидхеймер и Холли [2161]
Зоидхеймер и Семераро [2163]
Шилдс и сотр. [2103]
Сакс и Браид [1889]; Фодор и сотр.
[734]; Шилдс и сотр. [2103];
Брукнер и сотр. [431]
Сакс и Бранд [1889]; Брукнер и
сотр. [431]
Ташиер и Василевский [2278]; Ицу-
мия и Макисуми [1116]; Зервас
и сотр. [2670]
Решке [1862]
Гудмэи и Стюбеи [837]
Шредер и Клигер [1975]
Аидерсои и Каллахаи [481
Ташиер и сотр. [2265]
Клигер и Гибиан [1260]
Эиджиер и сотр. [57]
Гудмэи и сотр. [834]; Шнейдер [1950]
Ташиер и сотр. [2265]
Клигер и Гибиаи [1260]

334 IV. Аминокислоты
Таблица 9
Производные аспарагииовой кислоты
(а) N-Защищениые аспарагиновые кислоты X
N-Заместитель (Х)
Cbo
Cbo (D)
CiCbo
MeOCbo
N02Cbo
Phth
Tos
(DL)
Литература
Сваллоу и сотр. [2244]; Лутц и сотр. [1474]; Бергманн
и Зервас [193]; Карлсон и сотр. [1174]
Штоффель [2217]; Карлсон и сотр. [1174]
Кишфалуди и Дуальски [1247]
Вейганд и Хунгер [2487]
Гиш и Карпентер [804]
Кинг и Кидд [1242]; Баленович и сотр. [101]
Мак-Чесни и Свэни [1478]; Ресслер [1805]
(б) а-Производные N-защищенных аспарагиновых кислот X—— Y
N-Заместитель (Х)
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Phth
Tos
TFA
TFA
TFA
i
(D)
Заместитель при
а-карбоксильной
группе (Y)
NH2
OBzI
OBzl
OEt
OMe
OBzlN02
NH2
NH2
NH2
OEt
OMe
Литература
^L */ i*
Бергманн и Зервас [193]; Лутц и сотр.
[1474]; Ле Квесне и Янг [1371]
Маркс и Нейбергер [1505]; Брайант и
сотр. [436]; Бергманн и сотр. [205]
Штоффель [2217]
Ле Квесне и Янг [1371]
Вюнш и Цвик [2598а],
Шредер и Клигер [1974]
Танненбаум [2262]
Ресслер [1805]
Вейганд и сотр. [2490]
Вейганд и сотр. [2490]
Лифшиц и сотр. [1435]
Z
(в) р-Производиые N-защищенных аспарагиновых кислот X
N-Заместитель (Х)
вое
вое
Cbo
Заместитель при
р-карбоксильной
группе (Z)
OfBu
OfBu
OBzI
Соль
—
DCHA
Литература
Шредер и Клигер [1974]
Вюнш и Цвик [2598а]
Мазур [1515]; Скеггс и сотр. [2134];
Брайант и сотр. [436]; Бергер и
Качальский [178]; Сваллоу и сотр.
[2244]; Ицумия и сотр. [1124];
Франкель и Бергер [759]
Таблицы производных аминокислот
335
Продолжение табл. 9
(в) р-Производные N-защищенных аспарагиновых кислот
N-Заместитель (Х)
Заместитель при
р-карбоксильной
группе (Z)
Соль
Литература
Cbo
Cbo
MeOCbo
MZ
Phth
PZ
TFA
ОШи
OMe
OfBu
OMe
OfBu
OMe
OtBu
.
DCHA
Швицер и Дитрих [2007];
Цвик [2598]
Шварц и сотр. [1993]
Шредер и Клигер [1974]
Швицер и сотр. [2037]
Шредер и Клигер [1974];
Цвик [2598а]
Сурбек-Вегмани [2236]
Вюнш и Цвик [2598а]
Вюиш и
Вюнш ii
NH.
(г) N-Защишенные аспарагины
N-Заместитель (Х)
Литература
вое
Cbo (D)
Cbo
CiCbo
Form
MeOCbo
PZ
РОС
Phth
Tos
TFA
Trit
Шредер и Клигер [1974]
Берлингоцци и сотр. [209]; Штоффель [2217]
Буассона и сотр. [296]; Бергманн и Зервас [193];
Бергер и Качальский [178]; Заорал и Рудингер [2654]
Кишфалуди и Дуальски [1247]
Зондхеймер и Семераро [2163]
Шредер и Клигер [1974]
Патент акционерного общества США [2700]
Мак-Кей и Альбертсон [1487]
Нефкенс и сотр. [1600]; Кинг и Кидд [1242]
Заорал и Рудингер [2654]; Ресслер [1805]
Вейганд и Адерманн [2478]; Шалленберг
[1923]
Стелакатос и сотр. [2203]; Амиард и Хейме [36]; Зер-
вас и Теодоропулос [2668]
и Кэлвин
(д) а, р-Производные N-защищениых аспарагиновых кислот
N-Замести
тель (X)
Заместитель при
Р-карбоксильной
группе (Z)
Заместитель при
а карбоксильной
группе (Y)
Литература
Cbo
Cbo
Франкель и Бергер [759];
Бернхард и сотр. [210]
Франкель и Бергер [759];
Штоффель [2217]; Бергер и
Качальский [178]; Мазур
[1515] .

336 _ IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 9
г
(л) Or р-Производные N-защищенных аспарагиновых кислот X—J—Y
N -гъ я м Pf*
THAI *^f aivi t^_ 1 и
тель (X)
Cbo (D)
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
-
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
MeOCbo
Phth
Phth
TFA
Trit
Заместитель при
^-карбоксильной
группе (Z)
OBzl
OBzl
OBzl
OBzl
OtBu
OtBu
OtBu
OtBu
CI
OMe
OMe
OtBu
OtBu
OEt
CI
OBzl
Заместитель при
а-кар б о ксн л ьн ай
| группе (Y)
OBzl
OPhN02
SPhN02
CH2NPhth
OBzl
OEt
OPhN02
ONSu
OBzl
NH2
NHNH2
OPhN02
OPhN02
OEt
OEt
OBzl
Литература
■™ *• A
Карлсон и сотр. [1174]
Гуттмаин [890]
Брайант и сотр. [436]
Нефкенс [1598]
Швицер н Дитрих [2007]
Вюнш и Цвик [2598]
Вюнш н Цвик [2598а]; Бер-
нарди н сотр. [2096]
Вюнш и Цвик [2598а]; Гоф-
мани и сотр. [1020в]
Бергманн и сотр. [205]
Бергманн и Зервас [193]
Шредер и Клигер [1974]
Шредер и Клигер [1974]
Шредер и Клигер [1974]
Кинг и Кидд [1242]; Валено-
вич и сотр. [101]
Вейганд и сотр. [2490]
Веллюз н сотр. [2369]
NH,
(е) а-Производные N-защищенных аспарагинов X——Y
N-Заместитель (Х)
вое
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
(D)
Заместитель при
а-карбокенльной
группе (Y)
OPhN02
OBzl
OBzl
OCH2CN
NHNH2
OMe
OBzlN02
Литература
Шрёдер и Клигер [1974]
Бергманн и сотр. [205]
Штоффель [2217]
Швицер и сотр. [2692]; Зондхеймер и Се-
мераро [2163]
Шюсслер [1987]
Шюсслер [1987]; Заорал и Рудингер [2654];
Ташнер и Василевский [2277, 2279];
Бергманн и Зервас [193]
Зондхеймер и Семераро [2163]; Катсоян-
нис и Сузуки [1192]
Таблицы производных аминокислот
337
Продолжение табл. 9
мн2
(е) а-Производные N-защнщенных аспарагннов X Y
N-Заместите ль (X)
Заместитель прн
а-карбоксильной
группе (Y)
Литература
Cbo
Form
MeOCbo
Tos
TFA
Trit
OPhN02
OBzl
OPhN02
OMe
OEt
ОТ г it
Бодански и дю Винье [273]
Зондхеймер и Семераро [2163]
Шрёдер и Клигер [1974]
Ташнер и Василевский [2277, 2279];
орал и Рудингер [2654]
Вейганд и сотр. [2490]
Амиард и Хейме [36]
г
За-
(ж) а-Производные аспарагиновой кислоты
Заместитель при
а-карбоксильной
группе (Y)
Литература
NH
OBzl
OBzl
OEt
Танненбаум [2262]; Ресслер [1805];
Бергманн и Зервас [193]; Вейгаид и сотр.
[2490]
Брайант и сотр. [436]
Амиард и Хейме [36]
Ле Квесне и Янг [1371]
(з) р-Эфнры аспарагиновой кислоты
Z
I
Заместитель при
р-карбоксильной
группе(Z)
Литература
OBzl
OBzl
OfBu
OEt
OMe
OMe
Ицумия и сотр. [1124]; Бенойтон [150]; Ван
де Линде и сотр. [2350а]
Бен-Ишаи и Бергер [149]
Швицер и Дитрих [2007]; Вюнш и Цвик
[2598]
Бирнат и сотр. [241]
Бирнат и сотр. [241]
Коулмэн [510]; Шварц и сотр. [1993]
22 Пептиды

338
IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 9
(и) а, £*-0ис-Производные аспарагиновой кислоты
Заместитель при
Р-карбоксильной
группе (Z)
NH2
NH2
NH2 (D)
NH2
OBzl
OBzl (D)
OBzl
OBzl
OBzl (D)
F
OBzl
OBzl
Offiu
O/Bu
O/Bu
Offiu
OEt
OMe
OMe
Заместитель при
d-карбоксильной
группе (Y)
NH2
OBzl
OBzl
OBzlN02
OBzl
OBzl
OBzl
OBzl
OBzl
OfBu
CH2NPhth
OBzl
ОШи
OEt
OMe
OEt
OBzl
OMe
Соль
HCl
HBr
HBr
HBr
HBr
HCl
Tos-OH
-
Tos-OH
HCl
^—
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
-
Литература
Смит и Спакмэн [2152]
Чиллеми и сотр. [490]
Штоффель [2217]
Зондхеймер и Семераро [2163]
Бен-Ишаи и Бергер [149];
Карлсон и сотр. [1174]
Амиард и Хейме [36];
Карлсон и сотр. [1174]
Веллюз н сотр. [2717, 2369];
Миллер и сотр. [1558]
Веллюз и сотр. [2717, 2369];
Зервас и сотр. [2670]; Ицу-
мия и Макисуми [1116]; Ма-
зур [1515]
Гибиан и Шредер [803]
Ташнер и сотр. [2265]; Решке
[ 1862]
Нефкенс [1598]
Шредер и Клигер [1974]
Ташнер и сотр. [2265]
Вюнш и Цвик [2598а]
Вюнш и Цвик [2598а]; Бер-
нарди и сотр. [209в]
Шнейдер [1950]; Баленович и
сотр. [101]; Нейманн и Смит
[1606]
Веллюз и сотр. [2369]
Грассманн и Вюнш [849]
Производные серина
Таблица 10
(а) N-Замещенные серины X
I
N-Заместнтель (Х)
ВОС (DL)
Cbo
Cbo (D)
Литература
Андерсон и Мак-Грегор [49]
Адкинс и сотр. [22]; Гуттманн и Буассона [894]; Фру-
тон [769]; Баэр и Маурукас [85]; Мур и сотр. [1569]
Адкинс и сотр. [22]; Баэр и Маурукас [85]
Таблицы производных аминокислот
339
Продолжение табл. 10
■А'
Ы'-
■■ -.■ ■
К
' ч
"V I
\
V-
■14
■i -. 1
"Vv
#
.'I ЬЧ '
т
/Sit'"
«
4& -.
Sr
--<
.■'-1
'U
. &■■;
■•>■ и
f "- ■ ■
14^
* '.,.
i— .
'" ■
- 1
V*
(a) N-Замещенные сернны Х-
N-Заместнтель (X)
Cbo (DL)
MeOCbo
MZ
N02Cbo (DL)
PZ
РОС (DL)
Phth (DL)
Tos
Tos (D)
TFA
Trit
Trit (DL)
Литература
Бергманн и Зервас [193]^ Баэр
Вейганд и Хунгер [2487]
Швицер и сотр. [2037]
Гиш и Карпентер [804]
Швицер и сотр. [2037]
Мак-Кей и Альбертсон [1487]
Нефкенс и сотр. [1600]
Гофманн и сотр. [1021]
Ханеке [932]
Вейганд и Ринно [2497]
Шиэн и сотр. [2067]
Амиард и сотр. [37]
и Маурукас [85]
(б) О-Замещенные серины
О-Заместитель (Y)
Литература
Ас
Ac (DL)
Ac-HCl (DL)
Bz
Bz (DL)
Bzl
Bzl (DL)
*Bu
Cbo (DL)
Шиэн и сотр. [2064]; Аракава и сотр. [64]
Нарита [1596]; Саками и Тоеннис [1901]
Фасмэн и Блоут [709]
Баганц и Дранш [91]
Эллиотт [658]; Бергманн и Микели [189]
Де Хаас и Ван Деенен [579]
Грассманн и сотр. [851]
Каллахан и сотр. [457]; Шредер [1962]; Вюнш и йенч
[2597в]
Франкель и Халманн [762] _.__.
(в) Эфиры О-замещенных серинов
Z
I
О
-Заместитель (Z)
Заместитель
при карбоксила
ной группе (Y)
Соль
Литература
д-
ж-
Bzl (DL)
Bzl
*Bu
ffiu
*Bu
*Bu
22*
OEt
OMe
ОШи
OfBu
OMe
OMe
HCl
HCl
HCl
HCl
Грассманн и сотр. [851]; Окава [1655]
Иноуе и Отсука [1090]; Окава
[1655]
Шредер [1962]
Бейерман и Бонтекое [228, 229];
Шредер [1962]
Шредер [1962]
Шредер [1962]
v.

340
IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 10
(г) N, О Дизамещенные серины Х-
Z
I
N-Заместитель (Х)
Cbo (DL)
Cbo
Cbo (DL)
Cbo
Cbo (DL)
Form
Phth
Phth
TFA
TFA
О-Заместитель (Z)
Ac
Bzl
Bzl
OfBu
THP
Bzl
Ac
Bzl
Bzl
TFA
Литература
Франкель и Халманн [762]
Окава [1654]
Грассманн и сотр. [851]; Окава [1653]
Шредер [1962]; Вюнш и йенч [2597в]
Изелин и Швицер [1101]; Джонс и сотр.
[1154]
Иноуе и Отсука [1090]
Шиэн и сотр. [2064]
Де Хаас н Ван Деенен [579]
Вейганд и Ринно {2497]
Вейганд и Ринно [2497]
Производные тирозина
Таблица II
(а) N-Замещенные тирозины X'
I
N Заместитель (X)
Литература
вое
Cbo
Form
PZ
TFA
Tos
Андерсон и Мак-Грегор [49]
Бергманн и Зервас [193]; Изелнн и Швицер [1102];
Детерманн и сотр. [593]
Ицумия и Нагамацу [1118]; Уэйли и Уотсон [2420]
Патент акционерного общества США [2700]
Вейганд и Гейгер [2480]
Берзе и сотр. [214]
(б) N, О-Дизамещеиные тирозины X
Y
I
N-Заместитель (Х)
О-Заместитель (Y)
Литература
ВОС
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Швицер и сотр. [2036]
Бергманн и сотр. [206]; Блау и Уэйлн [257]
Вюнш и сотр. [2596]
Вюнш и йенч [2597в]
Паннеманн и сотр. [1690]; Качальский и
Села [1176]
i
Таблицы производных аминокислот 341
Продолжение табл. 11
Y
(б) N, О-Дизамещенные тирозины X
N-Заместитель (Х)
Cbo
Cbo
Form
Form
N02Cbo
Tos
О-Заместитель (Y)
THP
Tos
Ac
Me
N02Cbo
Tos
Литература
Изелин и Швицер [1101]
Катсояннис и сотр. [1190]
Уэйлн и Уотсон [2420]
Ицумия и Нагамацу [1118]
Гиш н Карпентер [804]
Мак-Чесни и Свэнн [1478]
Y
(в) Эфиры О-замещенных тирозинов Z

О-Заместитель (Y)
АС
Ас
Bzl
Bz
Bzl
*Bu
Cbo
Me
Trit
Заместитель при
карбоксильной-
группе (Z)
ОМе
OBzlN02
OBzl
OEt
ОМе
OfBu
OCH2NPhth
OEt
OBzl
Соль
HC1
HC1
HC1
HC1
HC1
HC1
Tos-OH
HC1
HC1
Литература
Баркдолл и Росс [108]
Швицер и Зибер [2032]
Шнабель [1940]
Харингтон и Питт-Риверс [940]
Вюнш и сотр. [2596]
Бейерман и Бонтекое [228]
Нефкенс [1598]
Иошт и Рудингер [1159]
Стелакатос и сотр. [2203]
Y
(г) О-Замещенные тирозины
О-Заместитель (Y)
АС
АС
Bzl
*Bu
Cbo
Me
Tos
Соль
—
HC1
*^
—
—
~^
1
Литература
Шлегль и сотр. [1933]; Ковач и Котан
[1297] ■
Баркдолл н Росс [108]
Вюнш и сотр. [2596]; Ногучи и сотр. [1628];
Чиллеми и сотр. [490]
Вюнш и йенч [2597в]
Оверелл н Петров [1672]
Ицумия и Нагамацу [1118]; Йошт и
Рудингер [1159]; Шлегль и сотр. [1933]
Катсояннис и сотр. [1190]; Джексон [1128]

342 IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 11
(д) Карбоксилзамещенные тирозины ——Z
Заместитель при
карбоксильной
группе (Z)
OBzl (D)
OBzl
OBzl
OBzl
OBzl
O/Bu
Offiu
NHNH-BOC
OMe
OMe
OPhN02
OEt
Соль
HC1
PhS03H
HC1
Tos-OH
H3PO3
^~^
HC1
HBr
HC1
Литература
Эрлангер и cotp. [685]
Амиард и сотр. [38]; Чиллеми и сотр.
[490]
Гибиан и Шредер [803]
Эрлангер и Холл [690]
Ицумия и Макисуми [1117]; Зервас и
сотр. [2670]
Андерсон н Каллахан [48]; Решке [1862]
Андерсон и Каллахан [48]
Гуттманн [890]
Алмонд и Ниманн [32]; Шварц и Бампус
[1992]
Алмонд и Ниманн [32]; Буассоиа и сотр.
[296]; Шварц и сотр. [1993]
Изелии и Швицер [1102]
Берзе и сотр. [214]
Таблица 12
Производные цистеина
(а) N-Замещенные цистеины X
N-Заместитель (Х)
СЬо
Form
Tos
Литература
Фойе и Вердерам [753]
Фойе и Вердерам [753]
Дадич и сотр. [558]
(б) Эфиры N-замещенных цистеииов X Y
N-Заместитель (Х)
СЬо
Phth
Tos
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
О Me
OEt
OBzl
Литература
Вилаид и сотр. [2531]
Флеш и сотр. [728]
Подушка и Гросс [1744]
Таблицы производных аминокислот
343
Продолжение табл. 12
S-Заместитель (Z)
Bz!
Bzl-S-CH2
Cbo
MeOBzl
THP
Trit
(в) S-Замещенные-цистеины
Литература
Вуд и дю Винье [2579]; Хариигтон и Мид [938];
Гольдшмидт и Ютц [8151; Хегедюш [972];
Лардж и сотр. [1329]
Катсояннис [1183]; Пимлотт и Янг [1725]
Бергер и сотр. [180]; Берзе и сотр. [212]
Акабори и сотр. [27а]
Холланд и Коэн [1047]
Амиард и сотр. [39]
(г) N, S-Дизамещенные цистеины X
N-Заместитель (Х)
S-Заместитель (Z)
вое
СЬо
Phth
Tos
TFA
Trit
Trit
Bzl
Bzl
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
CICbo
Form
Form
Form
N02Cbo
Bzl-S-CH2
Cbo
MeOBzl
N02Bzl
THP
Bzl
Bzl
Bzl-S-CH2
Cbo
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Trit
(диэтиламмо-
ниевая соль)
Литература
Андерсон и Мак-Грегор [49]
Винтерштейн и сотр. [2570]; Консден и
Гордон [515]; Хупер и сотр. [1059];
Хариигтон и Мид [938]; Гольдшмидт и
Ютц [815]
Пимлотт и Янг [1725]
Бергер и сотр. [180]
Акабори и сотр. [27а]
Катсояннис [1183]
Холланд и Коэн [1047]
Кишфалуди и Дуальски [1247]
Мак-Ларен и сотр. [1491]
Катсояннис [1183]
Катсояннис [1183]
Кинг и сотр. [1238]; Гиш и дю Винье [806];
дю Винье и сотр. [634]
Баленович и Гасперт [100]; Книг и сотр.
[1238]
Йошт и Рудингер [1159]; Хонцль и Ру-
дингер [1057]; Мак-Ларен и сотр. [1491];
дю Винье и сотр. [626]; Подушка и
Гросс [1744]
Вейганд и Гейгер [2480]
Чиллеми и сотр. [490]
Амиард и сотр. [39]

344 IV. Аминокислоты
Продолжение табл. 12
г
(д) Производные N, S-дн за мешенных цистеииов X —— Y
N-Заместитель (Х)
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
Cbo
ClCbo
Phth
Tos
Tos
Tos
Trit
S-Заместитель (Z)
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
BzlN02
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Bzl
Trit
Заместитель
при карбок
сильной
группе (Y)
NH2
Bzl
OCH2CN
3,5-Диметил-
пиразол
OEt
NHNH2
%
OMe
OPhN02
OPhN02
OCH2CN
OEt
OEt
NHNH2
OMe
OMe
Литература
Стэплтон и Свэн [2192];
Хегедюш [972]
Бен-Ишаи н Бергер [149];
Ташнер н Василевский
[2278]
Изелин и сотр. [1099]; Лауч
и сотр. [1341]
Рид и Франц [1815]
Харингтон и Питт-Риверс
[940]
Ицумня и Гринштейн [1113];
Хегедюш [972]; Харингтон
и Питт-Рнверс [940]
Хегедюш [972]
Бодански [265]; Гудмэн и
Стюбен [837]; Степлтон и
Свэн [2192]; Виланд и Хей-
нке [2533]
Катсояннис и Сузуки [1192]
Кишфалуди [1246]
Флеш и сотр. [728]
Берзе и сотр. [214]
Мак-Ларен и сотр. [1491]
Мак-Ларен и сотр. [1491]
Зервас и Теодоропулос [2668]
г
(е) Эфиры S-замещенных цистеииов Y
Заместитель при
карбоксильной
группе(Y)
NH2
OBzl
OBzl
S-Заместитель (Z)
Bzl
Bzl
Bzl
Соль
PhS03H
HBr
Литература
Ресслер [1802]
Лутц н сотр. [1474]
Бен-Ишаи и Бергер [149]
Таблицы производных аминокислот
345
Продолжение табл< 12
(е) Эфиры S-замещенных цистеииов
Z
I
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
OBzl
OBzl
OBzl
OtBu
OEt
OEt
OMe
OMe
OMe
OMe
S-Заместитель (Z)
Соль
Bzl
HCl
Bzl
Tos-OH
Cbo
Bzl
Bzl
BzlN02
Bzl
HCl
Bzl-S-CH2
Cbo
THP
Литература
Хупер и сотр. [1059]; Лич и
Линдлей [1354];
Катсояннис и сотр. [1191];
Мак-Ларен н сотр. [1491]
Хупер и сотр. [1059];
Мак-Ларен и сотр. [1491]; Зервас
и сотр. [2670]
Волльманн [2396]
Ташнер и сотр. [2265]
Ицумия и Гринштейн [1113];
Лоссе и Мошалль [1458];
Харингтон и Питт-Риверс
[940]
Берзе и сотр. [212]
Шнейдер [1950]; Буассона и
сотр. [296]; Мак-Ларен и
сотр. [1491]
Пимлотт и Янг [1725]
Волльманн [2396]
Холланд и Коэн [1047]
(ж) Эфиры цистеииа
Заместитель при
карбоксильной
группе (Y)
OBzl
ОМе
OPhN02
Литература
Эрлангер и Холл [690]; Харингтон и Мид
[938]
Зервас и Теодоропулос [2668]
Гудмэн и Стюбен [837]

V. Синтез циклических пептидов
Циклические гомомерные пептиды можно подразделить на
гомодетные и гетеродетные циклические пептиды. Циклопеп-
тиды первой группы содержат только пептидные связи; в
соединениях второй группы в образовании цикла принимает участие
одна или несколько других функциональных групп.
А. ГОМОДЕТНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ
Синтез гомодетного циклического пептида заключается в
создании амидной связи между карбоксильной и аминогруппами
одного и того же линейного пептида. Необходимое для
осуществления этой реакции активирование концевых групп в
принципе не отличается от соответствующего активирования при
синтезе линейных пептидов. Основное различие между синтезом
линейного и циклического пептида состоит в том, что во втором
случае создание пептидной связи (циклизацию) нужно
проводить в условиях высокого разбавления; только таким образом
можно свести к минимуму конкурирующую реакцию
поликонденсации и создать благоприятные условия для замыкания
внутримолекулярной пептидной связи. Буассона и Шуманн [302]
предприняли попытку вычислить минимально необходимое
разбавление (см. табл. 13, стр. 353); на практике обычно
применяют концентрацию пептида от 100 до 10 ммоль/л. Конечно, в
этих расчетах не учтены силы меж- и внутримолекулярного
взаимодействия, а также подвижность молекул. Все же даже в
условиях высокого разбавления выходы циклических пептидов
в большинстве случаев много ниже 50%. Исключение
составляют лишь циклические дипептиды (дикетопиперазины),
которые получаются с практически количественным выходом даже
при очень высоких концентрациях. Причина этого состоит в
образовании энергетически выгодного шестичленного цикла.
Шрамм и Тумм [1958] изучали циклообразование в пептидах
при чрезвычайно высоких концентрациях.
Необходимость проведения реакции при высоком
разбавлении представляет собой определенное неудобство с той точки
зрения, что в этом случае приходится работать с очень
большими объемами растворителей, даже если количество исходного
соединения невелико. Поэтому часто прибегают к следующему
приему: раствор исходного соединения медленно, по каплям,
добавляют к реакционной смеси, создавая таким образом
постоянную концентрацию его в смеси. Литературные данные о
А. Гомодетные циклические пептиды 347
применявшихся степенях разбавления очень разнообразны.
В качестве наиболее типичных примеров можно указать на два
следующих варианта: одновременное прибавление всего
количества исходного соединения, концентрация 2—4 ммоль/л\
постепенное добавление, концентрация 10 ммоль/л или более в
зависимости от скорости добавления.
Линейный Пептид, способный к циклизации, можно получить
двумя путями: активированием карбоксильной группы
свободного пептида или отщеплением N-защитной группы после того,
как карбоксильная группа уже активирована. Естественно, в
любом случае оказывается необходимым высокое разбавление.
На практике чаще применяют второй путь. Большинство
синтетических циклопептидов получено методом активированных
эфиров, т. е. путем отщепления N-защитной группы у
активированного эфира N-защищенного пептида. При снятии аминоза-
щитной группировки образуется соль по аминогруппе, которая
временно предохраняет последнюю от немедленной реакции с
активированной карбоксильной группой. Чаще всего применяли
следующие комбинации: цианметиловый эфир и тритильная
группа [1341, 2018, 2030, 2031, 2517], /г-нитрофениловый эфир и
тритильная группа [2026, 2028, 2029], /г-нитрофениловый эфир и
гргг-бутилоксикарбонильная группа [377, 2033] и
/г-нитрофениловый эфир и бензилоксикарбонильная группа [1341, 1871, 2010,
2031, 2106]. Выделение свободного эфира пептида из его соли
осуществляли добавлением к реакционной смеси основания,
обычно пиридина [377, 1341, 2010, 2018, 2031, 2106, 2517, 2533]
или суспензии карбоната магния [1214, 1215]. Для циклизации
использовали и азидный метод; в этом случае исходным
соединением служил азид карбобензоксипептида, причем карбобенз-
оксигруппу после разбавления отщепляли каталитическим гид-
рогенолизом [2568]. Поскольку гидразиды реагируют с азотистой
кислотой быстрее, чем амины, можно также непосредственно
получить азид свободного пептида из соответствующего гидр-
азида. В ходе этого превращения аминогруппу необходимо
защищать солеобразованием, т. е. реакционная смесь должна быть
в достаточной степени кислой. Свободный аминоазид выделяют
добавлением водного раствора бикарбоната натрия [2003, 2072,
2615, 2623, 2624, 2634]. Получаемые из свободных пептидов хлор-
гидраты хлорангидридов пептидов также пригодны для
циклизации. В этом случае циклизацию обычно проводят, добавляя
триэтиламин к раствору хлоргидрата хлорангидрида пептида в
диметилформамиде [1870]. Хлорангидридный метод оказался
очень полезным при синтезе циклических пептолидов. Худшие
результаты получаются при циклизации методом смешанных
ангидридов [302], так как промежуточные соединения, как правило,
плохо растворимы в органических растворителях. Напротив,

348 V. Синтез циклических пептидов
циклизация методом смешанных ангидридов пептолидов и
О-пептидов, хорошо растворимых в органических средах
благодаря наличию в их молекулах сложноэфирных связей, дает
вполне удовлетворительные результаты. При этом существенно,
что скорость образования смешанного ангидрида выше, чем
скорость реакции этилхлоркарбоната с аминами. Циклизацию
свободных пептидов можно также проводить с помощью карбо-
диимидов в водном метаноле или этаноле [1574, 2545] или в ди-
метилформамиде [1284а, 1285], а также в водном растворе с
помощью водорастворимых карбодиимидов [2071]. Для циклизации
пептидов пригодны и другие реагенты, в частности этоксиацети-
лен [1574, 1575, 2656а] и тетраэтилпирофосфит [1872, 1872а].
Ряд систематических исследований реакции циклизации
проведен на пептидах, построенных не из а-аминокислот. Так,
Цан и сотр. [2615, 2622—2624, 2634], а также Роте и сотр. [1866—
1868, 1870—1872] синтезировали главным образом циклические
пептиды е-аминокапроновой кислоты (от циклодипептида до
циклооктапептида). Роте [1876] получил циклодипептиды со-
аминовалериановой кислоты и w-аминоэнантовой кислоты, а
также циклические ди-, три- и тетрапептиды р-аланина.
Сравнительное изучение ИК-спектров гомологического ряда
циклических олигоамидов е-аминокапроновой кислоты проведено
Цаном и сотр. [2615, 2622, 2624], а рентгенограммы этого ряда
соединений исследованы Кратки.
Для выделения циклического пептида из реакционной смеси
раствор последней в воде или водном спирте пропускают
последовательно через кислую и основную ионообменные смолы,
которые абсорбируют все полярные побочные продукты. Очистку
циклопептидов проводили также с помощью противоточного
распределения [1215] и колоночной хроматографии на целлюлозе
[1285]. Одним из самых существенных этапов идентификации
продукта циклизации является определение его молекулярного
веса. Для этого применяют метод изотермической перегонки в
трифторуксусной [1285, 2018, 2533] или в муравьиной кислоте
[2545], а также криоскопический метод. В последнем случае,
кроме обычно используемых фенола и камфоры, предложено
также применять диметилсульфоксид [2031, 2035] и гс-аминогек-
сагидробензойную кислоту [1865, 1868].
Интересное явление, наблюдавшееся при циклизации
пептидов, состоит в так называемом удвоении. Эта реакция не была
замечена при синтезе первого циклического пептида [105, 2065].
Детально реакция удвоения изучена Швицером и сотр. [2003,
2004а, 2010, 2018, 2020, 2031, 2035]. Если в циклизацию вводить
производное линейного пептида, в принципе способное к
циклизации, но содержащее нечетное число аминокислотных остатков,
например производное трипептида, то продуктом реакции будет
• 44 -
L?-.-
Й*
\1>
)'-
А* Гомодетные циклические пептиды
349
не циклотрипептид, а образующийся вследствие удвоения цикло-
гексапептид (см. табл. 14, стр. 354). На этой основе были взяты
под сомнение все соединения, которым ранее приписывалось
строение циклотрипептидов (Буассона и Шуманн [302], Виниц и
Фрутон [2568], Брокманн и сотр. [400]; ср. [397], Смит [2155]), тем
более что при повторении синтеза некоторых из этих соединений
методом активированных эфиров были получены именно
циклические гексапептиды [1872а, 2004а, 2010, 2031].
Возможность реакции удвоения при циклизации пептидов
заставляет рассмотреть некоторые общие вопросы циклообразо-
ваиия в связи с величиной цикла. Молекула простейшего
циклического пептида, циклодипептида (дикетопиперазина),
представляет собой шестичленное кольцо. Наличие свободного вращения
вокруг простых связей приводит к тому, что циклические
соединения с большей величиной цикла обычно свободны от
напряжения. Поэтому теоретически возможно существование любых
циклопептидов, больших, чем циклодипептиды. Однако факт
удвоения показывает, что это не отвечает действительности.
По-видимому, причиной удвоения является наличие
определенной конфигурации амидной связи. Амидная группировка
вследствие мезомерного эффекта (1) является плоской [104, 936] и
существует в энергетически наиболее выгодной тошс-конфигу-
рации:
Л-кн_*
|01в
R—С
N^R'
9
R—С
10) Н
:NrR
н
(I)
С помощью молекулярных моделей можно показать, что
циклический пептид с r/яшс-амидными связями может образоваться
лишь в случае циклотетрапептида и выше [2018]. Действительно,
Швицеру и сотр. [2018] удалось получить хорошо
охарактеризованный циклотетраглицил. С другой стороны, попытки Кеннера
и сотр. [1214] получить циклотетрапептиды из H-Gly-L-Leu-GIy-
L-Leu-OH и H-L-Leu-Gly-L-Leu-Gly-SPhN02 оказались
неудачными. Швицер и Т.-К. Аунг [2003] путем сравнения ИК-спектров
дикетопиперазинов и циклогексапептидов установили, что в
последнем случае rpawc-конфигурация амидной связи является
наиболее вероятной. Что касается дикетопиперазинов, то
тенденция к замыканию шестичленного цикла подавляет разницу
в энергиях между цис- и граяс-конфигурациями. Конечно, эти
соображения не объясняют в достаточной степени природу
реакции удвоения, поскольку последняя наблюдается не только
у трипептидов, но и у пентапептидов [2030, 2033], хотя она и не
имеет места в случае тетра- или гексапептидов.
По данным Швицера и сотр. [2004а, 2035], наличие или от-

350 V. Синтез циклических пептидов
сутствие удвоения при циклизации определяется тремя
факторами. Эти исследователи обсуждали роль пространственных
факторов, в том числе и энергию активации, необходимую для
реализации цис-амидной связи. Ассоциация двух молекул
линейного пептида, обусловленная благоприятным
пространственным расположением одной или нескольких групп в молекуле,
также увеличивает вероятность удвоения [1703]. Так, при
синтезе грамицидина С из соответствующего пентапептида в
качестве промежуточного соединения образуется ассоциат двух
молекул пентапептида, причем конформация ассоциата,
обусловленная в основном наличием остатков L-пролина и D-фенилала-
нина, близка к конформации грамицидина С, что и создает
благоприятные условия для удвоения. В связи с этим следует
отметить, что все попытки получить all-L-грамицидин С
оказались безуспешными [1997]. Важным фактором является,
по-видимому, и среднее расстояние между N-концевой аминогруппой
и С-концевой карбоксильной группой; это показано, например,
изменением конфигурации остатков отдельных аминокислот в
вводимом в циклизацию линейном пептиде. Аналогичные
наблюдения сделаны при синтезе ll- и LD-форм цикло-(С1у-Ьеи-
Gly-Leu-Gly) и HHoo-(Gly-Leu-Leu-Gly-Gly) [936, 1214, 1215].
Выходы LD-соединения значительно выше, чем выходы ll-co-
единения. К тому же выводу .пришли Швицер и Т.-К. Аунг
[2003], которые сравнением со стерически однородными
соединениями показали, что при циклизации H-Gly- dl -Phe-Gly-OR и
H-Gly- dl -Phe-Gly-Gly- dl -Phe-Gly-OR в обоих случаях
образуется преимущественно LD-циклогексапептид.
Суммируя все, что известно сейчас о циклизации пептидов,
можно сказать, что обычные линейные трипептиды, как правило,
будут димеризоваться вследствие их определенной
конфигурации и образования ассоциатов. Пентапептиды могут удваиваться
главным образом за счет ассоциации; однако пентапептиды
способны давать и мономерные циклические соединения, если
только этому не препятствуют конфигурационные факторы. Для
доказательства общего характера этого принципа необходимы
дальнейшие исследования. В частности, очень полезным было
бы изучение циклизации гептапептидов.
Б. ГЕТЕРОДЕТНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ
1. ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИСУЛЬФИДЫ
С точки зрения биохимии из циклических дисульфидов
наиболее важны те соединения, дисульфидный мостик которых
образован с участием двух меркаптоаминокислот одной
пептидной цепи (окситоцин, вазопрессин). Успешными оказались
попытки осуществить полный синтез циклических бас-дисульфи-
Б. Гетеродетные циклические пептиды 361
дов — соединений, у которых два дисульфидных мостика
соединяют различные пептидные цепи (например, инсулин). Ниже
будут рассмотрены принципы синтеза циклических дисульфидов
с точки зрения препаративных методов, а также связанные
с этим вопросы разбавления, величины цикла и вероятного
строения образующихся соединений.
Защитные группировки, блокирующие амино-, меркапто- и
карбоксильную группы линейного пептида, подлежащего
окислению, удаляют последовательно [1329] или одновременно [971,
1139, 1140, 1329, 1340], естественно, при условии, что в самом
начале была выбрана подходящая комбинация защитных
группировок. Раствор свободного пептида разбавляют или сразу
же после удаления блокирующих групп, или предварительно
подвергнув его очистке через меркаптид. Окисление чаще всего
проводят, пропуская через раствор ток воздуха или кислорода.
С этой же целью иногда применяют феррицианид калия [1060,
1061, 1138] или перекись водорода [856]. Очень большую роль
как с точки зрения типа продуктов окисления [857, 1669], так и
их выхода [2405] играет рН раствора. Линейные бис-меркап-
таны, являющиеся исходными веществами в синтезе пептидных
гормонов окситоцина и вазопрессина, обычно окисляют при
рН 6,8. Применявшиеся степени разбавления варьируют в очень
широких пределах.
При окислении дисульфида, кроме нужного циклического
мономера (2), образуются параллельный (За) и
антипараллельный (36) димеры, а также циклические или линейные высшие
полимеры. Эти продукты окисления разделяют противоточным
распределением [1300, 1329] или препаративной бумажной
хроматографией [1300]. В разбавленных растворах вероятность
образования высших полимеров минимальна. Относительное
количество образующихся димеров (За) и (36) и мономера (2)
зависит не только от концентрации [2405], но йот расстояния между
остатками двух меркаптоаминокислот 6 пептидной цепи [971].
В табл. 15 (стр. 361) приведены данные, показывающие
изменение соотношения различных продуктов реакции при окислении
пептидов типа H-Cys-(Gly)n-Cys-OH в зависимости от величины
п. Здесь нетрудно проследить аналогию с удвоением при
синтезе гомодетных циклических пептидов. В любом случае более
короткие пептидные цепи имеют тенденцию к димеризации. Так,
димер образуется в качестве единственного продукта реакции,
если линейное соединение содержит около 10 атомов в цепи
(гомодетный трипептид с 9-членным циклом; гетеродетный
пептид с п=1 и 11-членным циклом). При этом в результате
удвоения получаются энергетически выгодные соединения,
содержащие соответственно 18-членный (гомодетный) и 22-членный
(гетеродетный) циклы. В случае несколько более длинной цепи

352
V. Синтез циклических пептидов
Н—Cys
(Ат)л—Cys —ОН
S
I
S
В— Cys —(Ат)я— Cys —ОН
И— Cys— (Ат)л-
S
\
S
Cys—ОН
I
S
НО—Cys
(За)
(Ат)л
(36)
S
1
Cys
■Н
линейного соединения (гомодетный 15-членный пентапептид и
гетеродетные 14- и 17-членные пептиды с п = 2 или 3) может
иметь место как димеризация, так и образование циклического
мономерного соединения. И у гомодетных, и у гетеродетных
пептидов максимальное образование мономерного циклопептида
наблюдается при циклизации гексапептидов (гомодетный 18-
членный цикл и гетеродетный 20-членный цикл).
Представителями такого рода циклических дисульфидов с 20-членным
кольцом являются пептидные гормоны окситоцин и вазопрессин.
Аналогично удвоению при синтезе гомодетных циклических
пептидов образование Циклических бас-дисульфидов, наиболее
вероятно, обусловливается ассоциацией двух линейных молекул
в складчатый лист антипараллельной ориентации [1703].
Образования циклических б«с-дисульфидов из пептидных цепей
параллельной ориентации*(3а) не наблюдалось ([971]; ср. [2405]).
При анализе оптического вращения циклических дисульфидов,
перечисленных в табл. 15, можно отметить поразительное
уменьшение величины удельного вращения [а]о при переходе от гекса-
пептида (п=4) к гептапептиду (я = 5) [1139, 1140]. Это явление
объяснялось конформационными изменениями. Изучение связи
между оптическим вращением и конформацией, изменяющейся
в зависимости от увеличения длины цепи полипептида,
проведено также на пептидах глутаминовой кислоты (ср. стр. 246).
О наличии мономерного или димерного продукта
циклизации судят по результатам определения молекулярного веса
(криоскопически, методом изотермической перегонки или 2,4-
динитрофенилированием [1329]). Полученные значения
молекулярных весов часто оказываются сильно заниженными; это объ-
Б. Гетеродетные циклические пептиды 353
ясняется загрязнением вещества солями [1300]. Способы
различать димеры параллельной и антипараллельной ориентации
разработали Хитон и сотр. [971], а также Ицумия и Грин-
штейн [1113].
Все наиболее важные вопросы химии циклических
дисульфидов изучены на пептидах, построенных только из двух
аминокислот— цистина и глицина. Несколько дисульфидов,
содержащих остатки лизина, гистидина или тирозина, синтезировали
Лауч и сотр. ([1339, 1341, 1345]; ср. табл. 16, стр. 362). Эти
дисульфиды являются 26- или 20-членными циклическими
соединениями, причем остатки лизина, гистидина или тирозина
занимают 1, 4-положение по отношению друг к другу. Эти же
исследователи описали циклический дисульфид с боковой цепью, а
S S
I I
именно Н-L-Cys-l-Tyr-Gly-L-Cys-L-Tyr-Gly-OH, в котором два
остатка тирозина также занимают 1, 4-положение [1341].
2. ПЕПТИДОЛАКТОНЫ (ЦИКЛИЧЕСКИЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ)
Как и в случае циклических дисульфидов, при синтезе пеп-
тидолактонов могут получаться циклические мономеры (4) или
димеры (5).
Н—Ser—(Am)„— H—Ser—(Am)„-
О
О
о
н
-(Am),,—Ser-
(4) (5)
Для димеров возможна только антинараллельная структура.
Среди природных соединений известны примеры как
мономерных [этамицин (22-членное кольцо);
фактор S стафиломицина (19-член-
ное кольцо); остреогрицин (19-член-
ное кольцо); эсперин (11-членное
кольцо)], так и димерных [эхиноми-
цин (26-членное кольцо)] пептидо-
лактонов. К сожалению, среди
более простых соединений этого типа
не проводилось систематического
изучения таких вопросов, как
удвоение, влияние величины цикла на
циклизацию и т. д.
Из синтетических пептидолакто-
нов получены лишь соединения,
родственные актиномицинам [371, 381,
382а, б, в].
Таблица 13
Минимальные разбавления
при циклизации, вычисленные
для линейных пептидов
с различной длиной цепи [302]
Пептид
Днпептид
Трипептид
Тетрапептид
Пентапептид
Гексапептид
Декапептид
Разбавлеине,
мм о ль/л
1000
300
130
68
40
9
23 Пептиды

Циклические пептиды )
Циклические три- и тетрапеп
тиды
Gly-DL-Pro-Glyr)
Giy-Gly-Gly-Gly
Циклические пентапептиды
Gly-L-Leu-Gly-L-Leu-Gly
Gly-L-Leu-Gly-D-Leu-Gly
Gly-L-Leu-L-Leu-Gly-Gly
Cbo-L-Leu-D-Leu-GIy-Gly
Таблица 14
Циклические пептиды а)
Исходное соединение и метод снятия
защитной группы
в)
Хлоргидрат этилового эфира три
пептида; хлороформ/МН3
Цианметиловый эфир тритилтет
раяептида; НС1/ацетонитрил
Карбокситиометиловый эфир кар
бобензокситетрапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
n-Нитротиофениловый эфир
бобензоксипентапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
n-Нитротиофениловый эфир
бобензоксипентапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
n-Нитротиофениловый эфир
бобензоксипентапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
Свободный пентапептид
кар-
кар-
кар-
n-Нитротиофениловый эфир
бобензоксипентапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
Свободный пентапептид
кар-
Условия циклизации
Выход,
Этанол» триэтиламин (4
месяца при комнатной
температуре)
Пиридин (95°)
Пиридин (95°)
К раствору пептида в воде
добавляют суспензию MgC03
в воде
К раствору пептида в воде
добавляют суспензию MgC03
в воде
К раствору пептида в воде
добавляют суспензию MgC03
в воде
Дициклогексилкарбодии-
мид; Н20/метанол' (4 дня,
20°)
К раствору пептида в воде
добавляют суспензию MgC03
в воде
Дициклогексилкарбоди-
имид; Н20/метанол (4 дня,
20°)
%
12
13
41
55
12
13
39
39
Литература
[2155]
[2018]
[2018]
[2014, 2015]
[2014]
[936]
[936]
[936]
[936]
I--
Л
СЬо
Gly-Sar-L-Lys-D-Val-L-Pro
Циклические гексапептиды
Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly
DL-Ala-Gly-Gly-DL-Ala-Gly-Gly
(a)GIy-DL-Val-Gly-Gly-DL.Val-Gly
(б) Val-Gly-Gly-Val-Gly-Gly
Gly-L-Leu-Gly-Gly-L-Leu-GIy
/z-Нитрофениловый эфир трет-
бутилоксикарбонилпентапептида;
HCl/хлористый метилен
Карбокситиофениловый эфир кар-
бобензокситрипептида;
HBr/ледяная СН3СООН (У)
Цианметиловый эфир тритилтри-
пептида;
HCl/ацетонитрил (У)
Гидразид свободного трипеити-
Да (У)
Хлоргидрат хлорангидрида три-
пептида (У)
Свободный трипептид
Свободный трипептид (У)
Тиофениловый эфир карбобенз-
оксигексапептида
HBr/ледяная СН3СООН
Свободный гексапептид
Хлоргидрат хлорангидрида три-
пептида (L или DL?) (У)
Свободный трипептид (У)
n-Нитротиофениловый эфир кар-
бобензоксигексапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
\f .
\
Диметилформ амид/пиридин
(60°) '
Пиридин (60°)
Пиридин (95°)
HCl/NaN02; H20/NaHC03
(сначала описан как цикло-
трипептид; позднее было
установлено, что это
соединение является циклогекса-
пептидом)
Диметилформамид/триэти-
ламин (0°)
Тетраэтилпирофосфит, ди-
этилфосфит (140°)
Тетраэтилпирофосфит
(140°)
Пиридин (80°)
Дициклогексилкарбоди-
имид; Н20/метанол
Диметилформамид/триэти-
ламин (0°)
Тетраэтилпирофосфит, ди-
этилфосфит (140°)
К раствору пептида в воде
добавляют суспензию MgC03
в воде
42
69
33
42
11
40
40
18
45
6
47
20
[377]
[2018]
[2018]
[2065.2072]
[1870]
[1872]
[1872]
[2533]
[2545]
[1870]
[1872]
[1214]

Продолжение табл. 14
Циклические пептиды )
(a) Gly-L-Phe-Gly-Gly-L-Phe-Gly
(б) L-Phe-Gly-Gly-L-Phe-Gly-Gly
(a) Gly-D-Phe-Gly-Gly-D-Phe-Gly
(б) D-Phe-Gly-Gly-D-Phe-Gly-Gly
-тШт&-^ШЯ
-, -
(a) Gly-L--Phe-Gly-Gly-D-Phe-Gly
(б) L-Phe-Gly-Gly-D-Phe-Gly-Gly
Исходное соединение и метод
снятия защитной группы )
Условия циклизации
Литература
п-Нитротиофениловый эфир
карбобензокситрипептида;
НВг/ледянаяСН3СООН (У)
гг-Нитрофениловый эфир
карбобензоксигексапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
гг-Нитрофениловый эфир
карбобензокситрипептида;
HBr/ледяиая СН3СООН (У)
Свободный гексапептид (L
или DL?)
Свободный гексапептид (L
или DL?)
п- Нитрофениловый эф ир
карбобензокситрипептида;
НВг/ледяная СН3СООН (У)
гг-Нитрофениловый эфир
карбобензоксигексапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
Свободный гексапептид (L
или DL?)
трет-Бутилоксикарбонил-
гидразид п-фенилазокарбобен-
зоксигексапептида;
каталитический гидрогенолиз и НС1/
метанол
гг-Нитрофеииловый эфир
карбобензокситрипептида;
HBr/ледяная СН3СООН (У)
трет-Бутилоксикарбонил-
гидразид гг-феиилазокарбо-
бензоксигексапептида;
каталитический гидрогенолиз и
НС1/метанол
,._у- '-%.1 >
Gly-Gly-L-Phe-Gly-L-Phe-GIy
(a) Gly-DL-Phe-Gly-Gly-DL-Phe-Gly
(б) Gly-Gly-DL-Phe-Gly-Gly-DL-Phe
(a) Gly-Phe-Gly-Gly-Phe-GIy
(б) Phe-Gly-Gly-Phe-Gly-Gly
n-Нитрофениловый эфир
карбобензоксигексапептида;
HBr/ледяная СН3СООН
грет-Бутилоксикарбонил-
гидразид гс-фенилазокарбо-
бензоксигексапептида;
каталитический гидрогенолиз и
НС1/метанол
гс-Нитрофениловый эфир
карбобензоксигексапептида;
HBr/ледяиая СН3СООН
гг-Метилсульфонилфенило-
вый эфир
карбобензокситрипептида; гидрирование в
метаноле над палладием на
угле (У)
n-Нитрофеииловый эфир
карбобензокситрипептида (У)
Цианметиловый эфир три-
тилтрипептида (У)
п-Метилсульфоиилфеиило-
вый эфир
карбобензокситрипептида; гидрирование в
метаноле над палладием на
угле (У)
п-Метилсульфонилфенило-
вый эфир
карбобензоксигексапептида; гидрирование в
метаноле над п алладием на
угле
Свободный гексапептид (L
или DL?)
Свободный трипептид (L
или DL?) (У)
К раствору пептида в воде
добавляют суспензию MgC03
в воде
Пиридин (80°)
Пиридин (80°)
Этоксиацетилен в метаноле
(40—45°)
Дициклогексилкарбодии-
мид; спирт/вода 4 : 1
Диметилформамид и
пиридин (60°)
Диметилформамид и
пиридин (60°)
Этоксиацетилен в водном
метаноле.
HCl/NaN02; H20/NaHC03
(48 час, 0°)
11
68
20
11,2
47
30
[1214]
[2010]
[2010]
Диметилформамид и
пиридин (60°)
HCi/NaN02; H20/NaHC03
(48 час, 0°)
48
13
[1574]
[1574]
[1346.2106]
[1346,2106]
26
[1575]
[2003]
17
[1346, 2106]
[2003]
!Ш^^ШШШ^ ^t
■"-,
Диметилформамид и
пиридин (60°)
HCI/NaN02; H20/NaHC03
(48 час. 0°)
Диметилформамид и
пиридин (60°)
Пиридин (80°)
23
[1346,2106]
[2003J
45
Пиридин (80°)
Пиридин (80°)
Пиридин (80°)
Пиридин (80°)
38
20
25
[1346.2106]
[2031]
[2031]
[2031]
[2031]
13
Д и ци к лог екси лк а р боди -
имид, водный метанол (3 дня
при —3°, неделя при 20°)
Этоксиацетилен, водный
метанол (1 месяц при
комнатной температуре)
40
—50
[2031]
[2656а]
[2656а]

Циклические пептиды )
(a) Gly-L-Pro-Gly-Gly-L-Pro-Gly
(б) Gly-Gly-L-Pro-GIy-Gly-L-Pro
OBzI
OBzI
Gly-L-Glu-Gly-Gly-L-Glu-Gly
OMe
OMe
Gly-L-Glu-Gly-Gly-L-Glu-Gly
Исходное соединение и метод снятия
защитной группы )
гс-Нитрофениловый эфир
карбобензокситрипептида;
НВг/ледяная СН3СООН (У)
Свободный трипептид (У)
п-Метилсульфонилфенило-
вый эфир п-фенилазокарбо-
бензоксигексапептида;
каталитический гидрогенолиз в
метаноле
п-Метилсульфонилфенило-
вый эфир
карбобензокситрипептида; каталитический
гидрогенолиз в метаноле (У)
п-Метилсульфонилфенило-
вый эфир
карбобензокситрипептида; каталитический
гидрогенолиз в метаноле в
присутствии HCI (У)
Динитрофениловый эфир
трипептида (У)
Свободный трипептид (У)
n-Нитрофениловый эфир
карбобензокситрипептида;
НВг/ледяная СН3СООН (У)
n-Нитрофениловый эфир
карбобензокситрипептида;
НВг/ледяная СН3СООН (У)
Продолжение табл. 14
Условия циклизации
Пиридин (75°)
Диметилформамид (100°)
Фосфитный метод, диэтил-
фосфит (100°)
Диметилформамид, ацетат
пиридина (90°)
Циклизация в процессе
гидрирования
Диметилформамид, ацетат
пиридина (90°)
Диметилформамид (50°)
Фосфитный метод, диэтил
фосфит (100°)
H20/NaHC03 и экстракция
этилацетатом; свободный
пептид получен действием
НВг/СН3СООН (45 мин, 55°)
H20/NaHC03 и
ция этилацетатом
экстрак-
Выход,
%
49
88
55
48
50
73
48
26
Литература
2004а
1872а
[1872а]
[2004а]
[2004а]
[2004а]
[1872а]
[1872а]
[1346]
[1346]
Tos Tos
i
Gly-Lys-Gly-Gly-Lys-Gly
(а) Gly-L-Tyr-Gly-Gly-L-Tyr-Gly
(б) Gly-Gly-L-Tyr-Gly-GIy-L-Tyr
Bzl
L-Tyr-Gly-Gly-Gly-L-His-Gly
Bzl
Bzl
I
Gly-Gly-L-Tyr-Gly-Gly-L-His
Bzl
Gly-L-Tyr-Gly-Gly-L-His-Gly
Bzl
Gly-D-Tyr-Gly-Gly-L-His-Gly
Свободный гексапептид (L
или DL?)
Свободный трипептид (L
или DL?) (У)
Циан метиловый эфир три-
тилтрипептида;
НС1/ацетонитрил
Циан метиловый эфир три-
тилтрипептида;
НС1/ацетонитрил
(У)
(У)
Циаиметиловый эфир три-
тилгексапептида;
СР3СООН/ледяная СН3СООН
Ы1т-Беизилгексапептид
Ы1т-Беязилгексапептид
(DL-L-пептид)
Этоксиацетилен,
метанол
Этоксиацетилен,
метанол
Пиридин (90°)
Пиридин (90°)
водный
водный
Этил-у-диметиламинопро-
пилкарбодиимид;
диметилформамид; свободами
пептид получен действием Na в
жидком NH3
Пиридин (85°); свободный
пептид получен действием
Na в жидком NH3
Этил-у-диметиламинопро-
пилкарбодиимид;
диметилформамид (7 дней при ком
натиой температуре); сво
бодный пептид получен гид
рогенолизом
Этил-у-диметиламинопро-
пилкарбодиимид; диметил-
30
10
21
20
58
57
[1575]
[1575]
[1341]
[1341]
[ 1285]
[2517]
[1284а]
[1284а]

ватея
UILU
тяже
Продолжение табл. 14
Циклические пептиды )
Исходное соединение и метод снятая
защитной группы
в)
Условия циклизации
Gly-bHis-L-Ser-Gly-L-His-L-Ser
Tos Tos
i
Val-Lys-Leu-Val-Lys-Leu
Свободный трипептид (У)
Дитозилгексапептид (L или
DL?)
формамид (7 дней при ком
натной температуре); сво
бодный пептид получен гид
рогенолизом;
D-L-циклопептид выделен
хроматографией
1 -Циклогексил-3- (диметил-
аминопропил) -карбодиимид;
Этоксиацетилен, водный ме
та нол
Выход,
%
Литература
35
[2071}
20
[15751
а) Сведения о природных циклопептидах см. Шредер и Любке «Пептиды», том 2 (глава III).
) Указанная последовательность аминокислотных остатков соответствует последовательности в исходном линейном пептиде, (а) и (б)
и тот же циклопептид получен из различных линейных пептидов.
в) (У)—реакция удвоения.
г) Недавно установлено (ср. 12004 aj), что это соединение является циклогексапептидом.
— один
-, - ■ л * -
i -
■ - " *■_ - ■;'-- v . ' -IЛ . - п *
г +
rti. с^л^- is _J -г. +L-, -+ 1 ' . н j v Jtt-rJ Л-»-—* tf^J". ■'■a- ^T Л *j- *
'.■>'--''-_-■■
i j
л 'i
Таблица 15
Влияние степени удаленности одного цистеинового остатка от другого на циклизацию
а
о
1
6
7
Величина цикла
мономерного
соединения
8
И
14
17
20
23
26
29
(2)
35
15
40
90
57
47
Не уста-
новлено
Выход циклопептидов, % а)
(За)
(36)
20
80
20
ЪЪ
высшие полимеры
+
+
25
Димер и полимеры образуются с низким
Не
установлено
выходом
Не
установлено
Не
установлено
<*1d
Литература
29° (1н. HCI)
—25°(Н20)
-4,5° (Н20)
-4,3° (Н20)
-1,4°(Н20)
[2405]
[971]
[971]
[971]
[971]
[1140]
[1140]
[1341]
Г+
а) Обозначения: —нет данных, подтверждающих образование этого соединения;
образование данного соединения доказано, но оно не было выделено.

\
Таблица 16
Циклический дисульфид
Щ H-Cys-Cys-OH
S—S
(2) H-Cys-Gly-Cys-OH
(3) H-Cys-Gly-Gly-Cys-OH
Г
(4) H-Cys-Tyr-Gly-Cys-Tyr-Gly-OH
(5) H-Cys-Gly-Gly-Gly-Cys-OH
Циклические дисульфиды
Метод снятия защитных групп
с линейного пептида а)
А
А
А
Б
В
В
В
Условия
циклизации
X
си
CQ -Г л
со <*> 2
Л Ж w
« О) ^
Продукты реакции
6,5
8,5
8,5
8,5
6,2
8,5

(Различные

величины
рН)
8,5
8,5

(Различные


центрации)
75, 20,
2
4
18
13
ОД
15
Главный продукт —
мономер; образуются
также побочные
продукты
Главный продукт —
димер; образуются
также побочные продукты
Образование
основного и побочных
продуктов зависит от рН
и концентрации
Смесь, из которой
выделено 20% димера
Смесь различных
соединений
Выделен только ди-
мер
Смесь, из которой
выделено 15%
мономера и 20% димера
40% (данные о
строении не приведены)
40% мономера и
55% димера

Литература
[1113]
[1113]
[2405]
[971]
[971]
[971]
[971]
[134?|
[971]
..-.■ ^:!:ШгЯ1Ш$^
' - -" ; н
т г*
" ';- - ' ' . ". -" i -
.-Ъ "
(6) H-Cys-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys-OH
(7) H-Cys-His-Gly-Gly-His-Cys-OH
Г
(8) H-Cys-Tyr-Gly-Gly-Tyr-Cys-OH
(9) H-Cys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys-OH
Г
(10) H-Cys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys-OH
(11) H-Cys-Gly-Gly-L-Lys-Gly-Gly-L-Lys-Cys-OH
(12) H-Cys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys-OH
Б
Б
(Свободный пептид
выделен в виде
ртутной соли)
В
(Свободный пептид
выделен в виде
серебряной соли)
В
(Свободный пептид
выделен в виде
серебряной соли)
В
В
(Свободный пептид
выделен в виде
ртутной соли)
В
В
д
в
(Свободный пептид
выделен в виде
ртутной соли)
8,5
5,6
6,2
8,6
8,5
6,5
6,5
14
1
0,5
12, 10
0,5
0,5
0,3
0,1
90% (даже при бо
лее высоких концент
рациях образуется
только мономер)
Данные не приведе
ны
То же
42%
60%
Данные
ны
50%
Данные
ны
То же
94%
не приведе
не приведе-
[971,
1329]
[1336,
1340]
[1341}
[886,
1339,
1346]
1140
1347
1140
1347
[1341,
1983]
[1341]

<с
a;
о
t:
O-
a
В
«I
О CO
Q.0J
ffl О
Oh
a-
в
CO
s
H
d
OS <U
d d
u s
О ej
H
OJ
s
-8-
л
s
s
о
OJ
ЕГ
s
3
CO
Ю
О
Ю
CD
ептид
к
>s
CQ 3
О
\o
О
CQ
и
ртут-
Я
CQ
CQ
ffl
0)
s
3
CQ
1
(
Is
4
о
и
•X
о
ffl
ю
'•О
CQ
ептид 1
ртут-
1
8
•к 5
о _« к
ю«ч
о £ о
в 3 и
со я
о
о
I
га
<
i
<
I
(О
■
Я
■
►v
U
ел
■
я
I
я
<
1
я
I
га
<
i
со
л
>v
сЛ
СО
в
>>
О,
t-
X
3
СО
«
н
W
О
a
о
§
н
св
со
о
3
св
о
со
о
а-
s
d
d
>*
ex
u
d
н
CO
s
w
s
3
d
d
a-
OJ
2
d
00
X
О
О
U
«
X
2
о
н
OJ
I
я
ST
о
я ex
к S
ffl
t[
- Я
CQ
USed
d g-я
t-M
CQ
е- с "=*
я а
, tt м
° ° 2
U о 3
Ш u Я
X ^
«и
4 к 2
со X Яг
^^
9 S s
о. а»
сх
« н
й СО
Cut* л
tt >>—
К К N
U CQ
4)
ffl
ч
с
I
о
о
О
СО
з:
и
CQ
Й
си
к
CQ
о
«к
к
к
сх
(-,
ffl
н
СО
со
ё °-
со О)
ffl fct
•К «
о
tt CD
"i
о и
с
У со
CQ
X
О
О
и
со
X
и
t-
CQ
'X
о
н
о
о
тс
а.
о
X,
<L>
Си
Н
й)
со О)
"S CQ
S т.
CQ
О
х
са
со
X
О
К О
Q.
со X
CO
о
CQ о
2 CQ
— ffl
CQO
ел
о
О CQ
U
О С 4»
« с ^
га а) 3
| g cq
SOqJ
« a
CO
ffl S
со 5 О
s ■=* s
&. X M
Ht- *
CO
ffl CQ
g
ffl
CQ
S
ffl
Q.
CO
ffl
s о
sffl \o
^ a.
\o
«и о
О N
' °?
<u
CO
*
U ffl
о g
M CJ
a. i" 2
\о о я
<идэ н
&и°
и
<У —ч
со К о
ЧнО
я к^>
н ffl
я о я
я сх
« я
»
<и
а
СО
я
S
CQ
О
CQ
OBzl
CQ
OBzl
CQ
4»J
О
CQ
О
I
о
U
о
U
I
о
о
О
X
си
I
О
.а
U
CQ CQ
«
V7. Депсипептиды
Название «депсипептиды» предложено Шемякиным и сотр.
[2082] для гетеродетных пептидов, имеющих одну или несколько
сложноэфирных связей. Этот весьма обширный класс
органических соединений включает гомомерные пептиды, например О-
пептиды оксиаминокислот, которые могут быть линейными и
циклическими (пептидолактоны). Относящиеся к депсипептидам
гетеромерные пептиды содержат в качестве гетерокомпонента
остатки оксикислот. По предложению Рассела и Брауна [1884]
соединения последнего типа называют пептолидами. Остатки
оксикислот в пептолидах (которые также могут быть линейными
или циклическими) располагаются в правильно чередующемся
порядке или в другой последовательности.
Хотя введение термина «депсипептиды» нарушает
классификацию пептидов (гомомерные и гетеромерные пептиды), его
целесообразность обусловлена близостью экспериментальных
проблем, возникающих при синтезе О-пептидов и пептолидов.
А. О-ПЕПТИДЫ
Пути синтеза О-пептидов наиболее интенсивно
разрабатывали несколько групп советских ученых. Во многих случаях
синтетические соединения были построены из остатков
рацемических аминокислот, а в качестве аминозащитных групп
употребляли ацетильный или бензоильный остатки, которые нельзя
удалить, не разрушив всю молекулу. Полученные соединения
применяли для изучения устойчивости сложноэфирной связи и
ее реакций, а также в качестве субстратов для ферментативных
превращений.
Для создания сложноэфирной связи использовали метод
смешанных ангидридов (этилхлоругольный эфир и триэтиламин
в хлористом метилене или хлороформе при —10°) [319, 327, 328].
Результаты, однако, не всегда удовлетворительные. Часто
получались загрязненные вещества; одной из возможных причин
считалась дегидратация оксикислоты до производных акриловой
кислоты [319]. Лучшие результаты получены при использовании

Збб
VI. Депсипептиды
хлораыгидридного метода [77, 322]; в качестве побочных
продуктов реакции выделены азлактоны, которые не взаимодействуют
с оксикислотами [322]. Можно также применять N, N'-дицикло-
гексилкарбодиимид в пиридине или ацетоне (24 час, 20°) [2057].
Несколько О-аминоацильных производных амидов серина и
треонина получены с помощью фосгена и бензолсульфохлорида
[510, 561]; синтезированные таким образом вещества служили
модельными соединениями в изучении реакции аминоацильного
включения. Наиболее сложные О-пептиды получены в ходе
полного синтеза актиномицинов методом смешанных ангидридов
с изовалериановой кислотой [371] или с помощью карбонилди-
имидазола [381].
Реакционная способность сложноэфирной связи в О-пепти-
дах в общем случае выше, чем у алкильных эфиров
аминокислот. Так, сложноэфирная связь в О-пептидах может быть
подвергнута селективному гидролизу при сохранении карбомето-
ксильной или карбоэтоксильной групп. Гидролиз соединений
типа О-пептидилсерин протекает быстрее, чем гидролиз О-ами-
ноацилсерина; эта сложноэфирная связь расщепляется
трипсином или панкреатином [78, 315, 320]. С другой стороны, аммоно-
лиз и аминолиз протекают только в жестких условиях [313, 320].
Аминолиз О-аминоацилсерина, но не О-пептидилсерина
катализируется химотрипсином [320, 321]. В фосфатном буфере
(рН 7,9) N-защищенный О-аминоацильный остаток N-защи-
щенной оксиаминокислоты может мигрировать на эфир другой
аминокислоты или пептида (1); если же аминогруппа
оксиаминокислоты свободна, то О-аминоацильный остаток мигрирует
к ней (2):
R' R"
X—NH—СН—СО—О—СН
+ H2N—СН—COOR
R'
X—NH—СН—СООН
R
ff
*
СНоОН
X—NH—СН—CONH—СН—COOR + X—NH—СН—СООН
(1)
R'
X—NH—СН—СО—О—СН
R'
1
СНоОН
X—NH—СН—CONH—СН—COOR
(2)
H9N—СН—COOR
Катализируемая ферментами транспептидация протекает сте-
реоспецифично [318, 326]; при этом из O-DL-аминоацилсерина
образуется N-L-аминоацилсерин. Точно так же ведет себя
Б. S-Пептиды
367
О-аминоацилгликолевая кислота. С другой стороны, этиловые
эфиры N-защищенных аминокислот в этих условиях не
реагируют [314, 317, 324].
Б. S-ПЕПТИДЫ
Меркаптогруппа цистеина обладает способностью ацилиро-
ваться. Если ацилирующим компонентом является
аминокислота, то получающееся соединение будет представлять собой
S-пептид (Щукина и сотр. [2056] предложили называть такие
соединения тиодепсипептидами).
Первые S-пептиды получены нагреванием смеси хлоргидрата
хлорангидрида аминокислоты и хлоргидрата цистамина при
70—110° [2527] или взаимодействием хлоргидрата тиофенило-
вого эфира аминокислоты с хлоргидратом цистамина в
метаноле, водном тетрагидрофуране или в воде [2528]. В частности,
таким методом удалось осуществить ацилирование глутатиона
[1893, 2528]. Фойе и Вердерам [753] для получения S-пептидов
применили хлорангидридный метод, а Щукина и сотр. [2056] —
карбодиимидный метод (в пиридине); в обоих случаях реакцию
проводили при комнатной температуре. Поскольку в этих
синтезах применяли N-защищенные производные, оказалось
возможным перед дальнейшим построением пептидной цепи
селективно удалить одну из защитных групп, конечно, при том
условии, что в начале синтеза была выбрана соответствующая
комбинация блокирующих группировок. Так, обработкой
бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте можно избирательно
отщепить карбобензоксигруппу у S- (Cbo-Phe) -N-Form-Cys-OH
[753].
Карбоксильная группа в S-пептидах активирована
благодаря наличию тиоэфирной связи. Виланд и сотр. [2528] описали
перегруппировку S-глицилцистамина (З) в N-глицилцист-
амид (4):
S—СН
HS—СН
HoN—СН,—СО
HoN—СН
H9N—СН
СО
\
(3)
N-
Н
(4)
СН
S—^N-Миграция может происходить даже тогда, когда
аминогруппа цистамина ацилирована [2528]. В этом случае одна из
ацильных групп образовавшегося диациламида отщепляется и

368 VI. Депсипептиды
ацилирует свободную аминогруппу (5):
R S^CH2 R HS-CH
H2N—CH—СО
HN—СН
H9N—CH—СО
N—СН
R—С=0
R—С=0 (5)
R HS
R—CO—NH—CH—CO—NH—СН9—СН
Если две ацильные группы одинаковы, то могут отщепиться
оба остатка, в результате чего из Б-аминоацил-Ы-аминоацилцис-
тамина получается смесь двух дипептидилцистаминов [2540].
В. ПЕПТОЛИДЫ
Пути синтеза линейных и циклических пептолидов изучали
Шемякин и сотр. [2077, 2091], Швицер и Каррион [2004], Гибиан
и~ Любке [800—802], Шредер и Любке [1977, 1979], Квитт и сотр.
[17796], Лоссе и Бахманн [1452а] и Купришевский [1310, 1313].
Существует два подхода к синтезу пептолидов, отличающиеся
друг от друга по типу применяемых соединений — аминоацил-
оксикислот или оксиациламинокислот. Применение производных
аминоацилоксикислот более целесообразно, поскольку
химическое поведение такого типа соединений в ходе синтеза высших
пептолидов подобно химическому поведению дипептидов.
1. СИНТЕЗ АМИНОАЦИЛОКСИКИСЛОТ
Изучены многие методы создания сложноэфирной связи
между аминокислотой и оксикислотой (пептолидной связи).
Очень полезным оказался метод смешанных ангидридов с бен-
золсульфокислотой [1732, 1979, 2077, 2091], в частности в
модификации Плесса [1738]. Реже применяли хлорангидридный
метод [329, 2091], а также метод смешанных ангидридов с
фосгеном [357] или хлористым тионилом [1466] в качестве ангидрид-
образующих агентов. Смешанные ангидриды с алкилкарбона-
тами дают низкий выход нужного продукта реакции [319, 320,
327], поскольку выделяющийся при реакции спирт также может
ацилироваться [357]. Для создания сложноэфирной связи с
успехом применяли карбонилдиимидазол [1469, 1979]. Попытка
использовать для этой цели N, N'-дициклогексилкарбодиимид
[2077] не дала положительного результата. Азлактонный метод
В. Пептолиды
369
№
:г-
¥
те
[327] не может иметь общего характера ввиду крайне легкой
рацемизации азлактонов.
В качестве оксикислотного компонента применяли свободные
гликолевую [327], молочную [2077, 2091] и а-оксиизовалериано-
вую [2077, 2091] кислоты, а также бензиловый [2077, 2091] и
трег-бутиловый [1732, 2086, 2087] эфиры а-оксиизовалериановой
кислоты и N'-защищенные гидразиды а-оксиизовалериановой
кислоты [1469, 1979]. трег-Бутиловый эфир
а-оксиизовалериановой кислоты получают из О-бензилоксикарбонильного [2087] или
О-ацетильного [1732] производных этой кислоты этерификацией
изобутиленом и последующим каталитическим гидрогенолизом
или гидролизом. Карбоксильными компонентами синтеза
аминоацилоксикислот являлись, кроме глицина, другие аминокислоты,
встречающиеся в природных пептолидах, например валин,
лейцин, N-метилвалин, N-метиллейцин и N-метилизолейцин в виде
их бензилоксикарбонильных, я-нитробензилоксикарбонильных,
фтал ильных или грег-бутилоксикарбонильных производных.
Как было показано, нитрозогруппа может быть особенно
полезной N-защитной группировкой для N-метиламинокислот [17796].
Принципиально иной путь, пригодный, например, для
синтеза производных аминоацилгликолевои кислоты, заключается
во взаимодействии N-защищенных аминокислот с эфирами
диазоуксусной кислоты (6) [802, 2004]:
е1СН—COOR
Ф
NteNI
R
+ X—NH—CH—COOH
-.Ф
СН„—COOR
н^сн^шш
R
I
X—NH—СН^-СОО
е
NssN}
в
R
■R
I о
(S)
X—NH— CH—COO—СН9-*СООД
i—•
Производные аминоацилоксиациламинокислот получаются
также по реакции Пассерини (ср. [2345]) взаимодействием
N-защищенных аминокислот с карбонильными соединениями и эфирами
а-изоцианкарбоновых кислот (7) [2345]:
R'
R'
R"
I
X—NH—CH—СООН + СН=0 + Э| C=N®~CH—COOR
R
v
R'
(7)
R
;/
X—NH—СН-СО—О—СН—CONH—CH—COOR
24 Пептиды
L- ■,.-

370 VI, Депсипептиды
В ходе этой реакции возникает новый асимметрический центр
(Са-атом остатка оксикислоты), вследствие чего можно
ожидать образования только рацемических соединений.
Защищенные аминоацилгликолевые и аминоацил молочные кислоты
были, кроме того, получены из N-защищенных аминокислот и
грег-бутиловых эфиров а-бромкарбоновых кислот [1310, 1313].
2. СИНТЕЗ ОКСИАЦИЛАМИНОКИСЛОТ
Синтез оксиациламинокислот почти всегда осуществляли без
блокирования оксигруппы. Для активирования карбоксильной
группы оксикислоты употребляли сравнительно мягкие методы:
азидный [1469, 1979], карбодиимидный [1469] и метод цианмети-
ловых эфиров [1468, 1977]. Эти синтезы проведены на примере
а-оксиизовалериановой кислоты, которую конденсировали с
такими аминокислотами, как глицин, валин и лейцин, или с
пептидами, построенными из остатков этих аминокислот, в виде их
метиловых, бензиловых или грег-бутиловых эфиров.
Конденсацию О-карбобензоксй-а-оксиизовалериановой кислоты с
производными N-метиламинокислот осуществляли хлорангидридным
методом [2086, 2087]. Оксиациламинокислоты можно также
получить заменой атома галогена на гидроксильную группу [519]
или замещением аминной группы на гидроксильную через
диазосоединения [554, 557, 2538]. В ходе этих реакций, однако,
возможны вальденовское обращение и рацемизация.
3. СИНТЕЗ ВЫСШИХ ПЕПТОЛИДОВ
Почти во всех синтезах высших пептолидов исходными
веществами служили производные оксиациламинокислот. На схеме,
приведенной ниже, показаны различные возможные пути
синтеза. Каждое из соединений можно использовать в качестве
исходного вещества для дальнейшего синтеза. Стадии (8) и (9)
требуют наличия такой комбинации защитных групп, чтобы
оказывалось возможным селективное удаление как С-, так и
N-защитной группы при сохранении сложиоэфирных связей,
образованных остатками окси- и аминокислот.
Для синтеза N-защищенных аминоацилоксикислот в качестве
карбоксилзащитных групп применяли бензиловые и я-нитробен-
зиловые эфиры (-Y), которые расщепляются каталитическим
гидрогенолизом, в комбинации с устойчивыми к гидрогенолизу
N-защитными группами (-Х), например грег-бутилоксикарбо-
нильной [802], фталильной [802, 2091], формильной [802] и нитро-
зогруппой [17796]; с тем же успехом можно применять
расщепляемые кислотами грег-бутиловые эфиры (-Y) в комбинации
с карбобензокси- [1310, 1313], м-нитрокарбобензокси- [1732, 2086,
В. Пептолиды
371
к
R
X—NH—ОН—СО—О—СН—СО—Y
R
(—NH—СН—СО—О—СН—СО ОН
R
H2N—СН
R
СО—О—СН—СО—Y
X—NH—СН—СО—О—СН—CO-NH—СН—СО—О—СН—СО—Y
R
R
+ H,N—СН—СО—Y
+ X—NH—СН—СООН
R
R
X—NH
R
I
сн—со
■о
R
I
СН
R
X—NH—СН—СО—NH—СН—СО—О—СН—СО—Y
R
CO—NH— СН—CO—Y
2087] или фталильной [1310, 1313] группой. N-Ациламиноацил-
оксикислОты получаются также прямой этерификацией
N-защищенных ациламинокислот свободными оксикислотами [2091].
При синтезе эфиров аминоацилоксикислот (9) применяли
такие аминозащитные группы (-Х), которые могут быть
селективно удалены обработкой кислотными реагентами, например
грег-бутилоксикарбонильную [802], формильную [802], бензил-
оксикарбонильную [802, 2091], тритильную [802] и нитрозогруппы
[17796], а также фталильную группировку [2091], которая
избирательно отщепляется гидразинолизом. Во всех перечисленных
выше случаях карбоксильную группу блокировали бензильным
или n-нитробензильным остатком. Окрашенные защитные
группы, такие, как п- (п'-метоксифенилазо) -бензилоксикарбо-
нильная или n-фенилазобензилоксикарбонильная, применяли в
комбинации с устойчивым к действию бромистого водорода п-
нитробензиловым эфиром [2004], а отщепляемую
каталитическим гидрогенолизом n-нитробензилоксикарбонильную
группировку— с грет-бутиловыми эфирами [1732, 2086, 2087].
Применяли следующие методы конденсации: смешанных
ангидридов [802, 1313, 1979, 2091], активированных эфиров [802,
24*

4
372 VI. Депсипептиды
2077], а также карбодиимидный [802], хлорангидридный [1732,
17796, 2091] и азидный (с N'-защищенными гидразидами)
[1469, 1979].
4. СИНТЕЗ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПЕПТОЛИДОВ
Циклизацию линейных пептолидов осуществляли только
путем образования амидной связи. Хлорангидридный метод [2091],
безусловно, является лучшим для синтеза циклопептолидов. Все
природные пептолиды получены именно таким методом [1732,
1779а, 2078а, 2083, 2084, 2086, 2087, 2090]. Применимы, кроме
того, азидный метод [1980] и метод смешанных ангидридов
с моноэфирами угольной кислоты [2086]. При циклизации
пептолидов также может происходить удвоение, причем димеризацию
наблюдали не только для трипептолидов, но и в случае тетра-
пептолидов [1670а, б, 2004а]. (Обзоры по химии пептолидов см.
[14526, в, 1978, 2078].)
*
1
VII. Пептоиды
А. ФОСФОПЕПТИДЫ
Различные белки, например молочный казеин и яичные
вителлин, вителленин и фосфовитин, содержат значительное
количество химически связанного фосфора. Ни один из этих фос-
фопротеинов не удалось выделить в чистом состоянии. Данные
о фосфопротеинах до 1955 г. можно найти в обзоре Перлманна
[1711]. При расщеплении а- или (3-казеина трипсином или
пепсином образуются так называемые фосфопептоны, содержащие
19—22 аминокислотных остатков и 3—5 молей фосфорной
кислоты [873, 1691, 1692, 2220], которая ковалентно связана с гидро-
ксильными группами остатков серина и треонина.
К классу О-фосфатидилоксиаминокислот относятся фосфати-
Дилсерин, фосфатидилтреонин и фосфатидилоксипролин (серии-
цефалин и др.). Эти соединения выделены из различных
природных источников, в том числе из мозга коровы и мышц тунца.
Вероятно, фосфатидилоксиаминокислоты химически связаны с
пептидными цепями и представляют собой, таким образом,
фрагменты липопептидов.
Помимо связи О—Р, присутствующей в фосфатидилоксиами-
нокислотах, существуют также производные аминокислот со
связью Р—N. Так, из мышц беспозвоночных выделен фосфорил-
аргинин.
1. О-ФОСФОРИЛАМИНОКИСЛОТЫ И О-ФОСФОРИЛПЕПТИДЫ
Гидроксильную группу оксиаминокислот можно фосфорили-
ровать обработкой смесью фосфорной кислоты и фосфорного
ангидрида. Нужный продукт реакции, однако, получается при
этом с низким выходом [1379, 1740], Лучшие результаты дает
обработка этилового эфира карбобензокситирозина хлорокисью
фосфора в пиридине. Последующее декарбобензоксилирование
йодистым фосфонием в ледяной уксусной кислоте и щелочной
гидролиз приводят с хорошим выходом к О-фосфорил-ь-тиро-
зину. Точно таким же путем получены ди- и трипептиды,
построенные из остатков О-фосфорил-ь-тирозина и глицина [1763].
Все же, как правило, в качестве фосфорилирующих агентов
применяют арил- или алкилфосфорилхлориды. В случае дйфеиил-
фосфорилхлорида [1792, 1793] образующийся эфир карбобенз-

374 VII. Пептоиды
окси-О- (дифенилфосфорил) -оксиаминокислоты (1) можно де-
карбобензоксилировать обработкой бромистым водородом в
ледяной уксусной кислоте (2). Щелочной гидролиз или гидра-
зинолиз соединений типа (1) может сопровождаться р-элимини-
рованием, приводящим к дифенилфосфорной (3) и карбобенз-
оксиаминоакриловой кислотам (4). У соединений с
незащищенной аминогруппой склонность к р-элиминированию выражена
слабее.
Определенными преимуществами обладают бензиловые
эфиры карбобензоксипроизводных оксиаминокислот, поскольку
все защитные группы продукта их взаимодействия с
дифенилфосфорил хлоридом можно удалить одновременно
каталитическим гидрогенолизом в присутствии окиси платины в ледяной
уксусной кислоте (5) [743, 1793]. При каталитическом
восстановлении над палладиевой чернью в спирте отщепляется только
карбобензоксигруппа (6). Соединение (6) можно подвергнуть
дальнейшему селективному восстановлению (ср. [2305]), в
результате которого получается О-монофенильное производное
(7). В качестве фосфорилирующих агентов применяли, кроме
того, ди-я-нитробензилфосфорилхлорид и тетра-я-нитробензил-
пирофосфат [739, 2305, 2306а]; последний реагент получают из
ди-я-нитробензилфосфорной кислоты и N, N'-дициклогексилкар-
бодиимида. Ди-я-нитробензилфосфорильные производные лучше
кристаллизуются и легче подвергаются гидрогенолитическому
расщеплению. Одну tt-нитробензильную группу можно отщепить
кипячением с йодистым натрием в ацетоне [2304]. Известны
также пептиды, содержащие остаток О-пирофосфорилсерина [78а].
Фельш [738, 740—742] синтезировал ди- и трипептиды,
построенные из остатков О-фосфо-L - и О-фосфо-dl-серина,
глицина, l-лейцина, L-аспарагиновой и L-глутаминовой кислот; на
этих соединениях изучали химические и биологические
свойства О-фосфопептидов, их поведение по отношению к фосфата-
зам и протеолитическим ферментам и способность
образовывать комплексы с металлами. Для фосфорилирования
главным образом применяли дифенилфосфорилхлорид и в меньшей
степени дибензилфосфорилхлорид.
Теодоропулос и сотр. [2296, 2297, 2306] на примере а-карб-
этокси-ь-лизил-О-фосфорил-ь-серилглицина показали, что в этом
случае в отличие от соответствующих О-ацетилфосфорильиого
и О-диизопропилфосфорильного производных пептидная связь
лизил-серин не расщепляется трипсином (ср. [745, 746]).
Пептиды, содержащие остаток О-фосфосерина, дефосфорилируются
щелочной кишечной фосфатазой [1532, 2296]. Напротив, дефос-
форилирование О-монофенилфосфосерин- и О-дифенилфосфо-
серинсодержащих пептидов протекает очень медленно или
вообще не имеет места [1532]. Фельш и сотр. [744] изучали

J
376
VII. Пептоиды
кислотный гидролиз и обращение последовательности в
разбавленной соляной кислоте у О-фосфорил-оь-серилглицина иглицил-
О-фосфорил-оь-серина. Джойс и Липкий [1152] синтезировали
эфир фосфорной кислоты с этаноламином и серином—(2-амино-
этил)-(ь-2-амино-2'-карбоксиэтил)-фосфорную кислоту, которую
ранее выделили из мышц морской черепахи. Розенберг и сотр.
[1841] выделили из форели (Salrno irideus) и двоякодышащих
(Neoceratodus) смешанный фосфат этаноламина и l-треонина.
2. О-ФОСФАТИДИЛАМИНОКИСЛОТЫ И О-ФОСФАТИДИЛПЕПТИДЫ
Фосфатидилсерину, выделенному из мозга коровы, Фольх
[735, 736] приписал частичную структуру 0-(олеилстеароилгли-
церилфосфорил)-ь-серина. Положение остатков фосфорной и
жирной кислот, а также конфигурация фосфатидильного
остатка не установлены. Тот факт, что лецитины, цефалины и
плазмалогены, как было уже известно в то время, являются ь-
а-изомерами, побудил Баэра и Маурукаса [85] синтезировать
для сравнения с природным образцом 0-(ь-се-дистеароилфосфа-
тидил)-ь-серин.
н2с—он
Н—С—ООС—R
I
2С—ООС
(8)
С6Н5ОРОС1;
(пиридин)
■R
н,с
о
о
f
Р—С!
ос«н
о
н—с
Н2С
■оос-
ООС—R
(9)
6"5
R
н
Н2С
I
-с
о
■DOG
Н2С—ООС
(10)
■R
•R
L
ОС6Н
-t-Cbo-L-Ser-OBzl
(пиридин)
R—COO— СН.;
R—COO—CH
Н2С—О-
С6Н5*
О
t
о
о—сн.
С6Н5СН2ОСО—HN—СН—СООСН2С6Н5
Pi, Pd/H.
R—COO—CH
3
R—COO—CH
н2с—о
о
t
р—о
он
сн
2
H.N—CH—COOH
(11)
Л. Фосфопептиды 377
При взаимодействии а, jJ-днстеароилглицерина (8) с фенилди-
хлорфосфатом в сухом хлороформе в присутствии пиридина
образовалась смесь дистеароил-ь-а-глицерилфеиилхлорфосфата
(9) и тетрастеароил-бмс-(ь-а-глицерил)-фенил фосфат а (10),
которую без очистки вводили в реакцию с бензиловым эфиром
карбобензокси-ь-серина. Снятие защитных группировок
осуществляли каталитическим гидрогенолизом, а из продуктов гидро-
генолиза удалось выделить ь-ос-дистеароилфосфатидил-ь-серин
(11), который имел точно такое же удельное вращение, что и
природное соединение. Отсюда был сделан вывод, что олеил-
стеароилглицерилфосфорил-ь-серии из мозга коровы должен
иметь а-структуру и обладать L-конфигурацией. Относительное
положение остатков жирных кислот осталось неустановленным.
Тем же путем Баэр и сотр. [87] синтезировали 0-(дистеароил-ь-
а-глицерилфосфорил) -l -серилглицилглицин. При обработке
диазометаном фосфатидилпептиды расщепляются, образуя ди-
метиловый эфир L-a-дистеароилглицер ил фосфорной кислоты,
В аналогичном синтезе ь-а-глицерилфосфорил-ь-серина
исходным соединением являлся D-ацетонилглицернн [83].
Первый представитель фосфатндилтреонннов, 0-(пальмито-
илолеилглицерилфосфорил)- l -треонин, выделен из мышечных
тканей тунца [1086а]. Модельное соединение, относящееся
к этому классу, О- (дистеароил-ь-а-глицерилфосфорил) -ь-трео-
нин, синтезировали Баэр и Экштейн [84], причем путь синтеза
этого соединения отличался от описанного выше метода
получения фосфатидилсерина лишь тем, что для фосфорилирования
применяли хлорокись фосфора, а образующийся на одной из
промежуточных стадий дистеароил-ь-а-глицерилдихлорфосфат
непосредственно вводили в реакцию с бензиловым эфиром кар*
бобензокси-ь-треонина.
Баэр и Жоке [89] синтезировали также 0-(дистеароил-ь-а-
глицерилфосфорил)-ь-оксипролин. Отличие схемы синтеза этого
соединения от путей получения соответствующих производных
серина и треонина состояло в том, что на первой стадии
проводили фосфорилирование карбобензокси-ь-окснпролина хлор-
окисью фосфора в смеси эфира с триэтиламином. Полученный,
бензиловый эфир О-дихлорфосфорил-М-карбобензокси-ь-окси-
пролина этерифицировали далее d-oc, р-дистеароилглицерином
в бензоле в присутствии триэтиламина; защитные группы
снимали затем каталитическим гидрогенолизом.
3. N-ФОСФОРИЛАМИНОКИСЛОТЫ И N-ФОСФОРИЛПЕПТИДЫ
При непосредственном фосфорилировании аминокислот хлор-
окисью фосфора в водном растворе в присутствии окиси магния
образуется лишь небольшое количество загрязненного продукта

378 VII. Пептоиды
фосфорилирования. Напротив, взаимодействие эфиров
аминокислот с диалкилхлорфосфатом [1430, 2407] или дифенилхлор-
фосфатом [2040] приводит к образованию легко
характеризуемых соединений; некоторые из них представляют собой
кристаллические вещества. При гидрогенолизе бензиловых эфиров
N-диэтилфосфорил- или N-диизопропилфосфориламинокислот .
получаются соответствующие N-диалкилфосфориламинокислоты
[1430], а эфиры N-дифенилфосфориламинокислот в аналогичных
условиях превращаются в эфиры N-фосфорил аминокислот.
Эфиры N-дифенилфосфориламинокислот нельзя гидролизовать
щелочью [2040]. Эфиры фосфориламинокислот лучше всего
получать ацилированием метиловых или этиловых эфиров
аминокислот дибензилхлорфосфатом в присутствии триэтиламина .
с последующим каталитическим гидрогенолизом [1417]. Попытки
получить N-фосфориламинокислоты щелочным гидролизом
эфиров N-дибензилфосфориламинокислот и затем гидрогенолитиче-
ским отщеплением бензильных групп оказались неудачными.
N-Фосфориламинокислоты синтезированы Ли и Икиным [1418],
исходя из бензиловых эфиров аминокислот.
Зервас и Катсояннис [2661] показали, что в некоторых
случаях удается гидролизовать эфиры
N-дифенилфосфориламинокислот действием гидроокиси бария в течение 4 час при 25°.
При этом отщепляется также одна фенильная группа. Вторую
фенильную группу можно удалить обработкой сильными
щелочами при 100°. Связь Р—N в этих условиях не затрагивается.
Более удобными исходными соединениями для получения
фосфориламинокислот и фосфорилпептидов являются эфиры ди-я-
нитробензилфосфорил- и ди-я-иодбензилфосфориламинокислот
и пептидов. После щелочного гидролиза сложноэфирной группы
я-нитробензильный или м-иодбензильный остаток можно
удалить каталитическим гидрогенолизом в спиртовой щелочи.
N-Фосфоаминокислоты и N-фосфопептиды устойчивы в
щелочных средах, менее устойчивы в нейтральном растворе и легко
разлагаются при действии кислот. Так, эти соединения
количественно гидролизуются в течение нескольких минут при рН 4 и
комнатной температуре. При обработке N-диизопропилфосфо-
рил-оь-серина и 1Ч-диизопропилфосфорил-оь-треонина 2 н.
соляной кислотой при нагревании происходит отщепление изопро-
пильных групп и N—Ю-миграция фосфорильных остатков [1726].
Б. ГЛИКОПЕПТИДЫ
В гликопротеинах содержится до нескольких процентов
углеводов. В отличие от других типов соединений углеводы в
гликопротеинах связаны с белковой частью молекулы гомопо*
Б. Гликопептиды
379
лярной связью (о номенклатуре и классификации см. [1982]).
Гликопептиды выделены, например, из продуктов частичного
ферментативного или кислотного гидролиза различных видов
Y-глобулинов и овальбуминов [1166, 1167, 1306, 1363, 1629—1631,
1635].
Природа связи между углеводами и пептидными цепями в
гликопротеинах точно не установлена. Предполагали, в
частности, что в гликопротеинах имеются сложноэфирные связи,
образованные гидроксильными группами Сахаров и карбоксильными
группами аминокислотных остатков, а также амидные связи, в
образовании которых принимает участие карбоксильная группа
аминокислоты и аминогруппа гексозаминов или
гликозиламинов. Не исключена, кроме того, возможность существования
О-гликозидных связей с участием гидроксилов серина или
треонина и N-гликозидных связей, возникших за счет аминогрупп
остатков аминокислот. Гликопептиды со связями последнего
типа могут претерпевать перегруппировку Амадори. К другому
типу соединений относятся производные углеводов, имеющих
карбоксильную группу, т. е. глюконил- и глюкурониламинокис-
лоты (ср. [1426, 1982]). Для выяснения этих вопросов
синтезировали различные модельные соединения, построенные главным
образом из остатков p-D-глюкозы или D-глюкозамина и
аминокислоты, ди- или трипептида.
1. N-АМИНОАЦИЛГЛЮКОЗАМИН ИЛИ N-ПЕПТИДИЛГЛЮКОЗАМИН
Исходным соединением для синтеза N-аминоацил-о-глюкоз
амина (12) чаще всего являлся 1, 3, 4, 6-тетраацетил-о-глюкоз
амин.
HOh
R
NH—СО—СН—NH
(12)
В качестве ацилирующего компонента использовали карбобенз-
оксиаминокислоты, а создание амидной связи осуществляли с
помощью карбодиимида [1153, 1154, 1426, 1427, 1505, 1553], хлор-
ангидридов [194, 614], смешанных ангидридов [1199, 1426] или
я-нитрофениловых эфиров [1154]. Азидный метод в данном
случае непригоден, поскольку азиды ациламинокислот
перегруппировываются в изоцианаты, что приводит к образованию

380 VII. Пептоиды
F
производных мочевины [1749]. При аминолитическом расщеплении
ангидрида карбобензоксиглутаминовой кислоты действием
защищенного глюкозэмина получается замещенный а-амид глут-
аминовой кислоты [614, 1553], а оставшуюся свободную у-кар-
боксильную группу можно ввести в конденсацию, например, с
дибензиловым эфиром глутаминовой кислоты [1553].
Взаимодействие карбобензокси-ь-глутаминовой или карбобензокси-ь-аспа-
рагиновой кислоты с 2 молями тетраацетил-о-глюкозамина в
присутствии N, N'-дициклогексилкарбодиимида приводит
соответственно к образованию карбобензокси-ь-глутамил-а, y~ или
карбобензокси-ь-аспартил-а, §-бис-(тетраацетил-о-глюкозамина)
[1553].
Ацетильные группы остатка глюкозы можно омылить
одновременно с со-сложноэфирными группировками аминокислотных
остатков щелочным гидролизом [1426—1429, 1553]. Для
предотвращения транспептидации (ср. [1426]) в процессе отщепления
защитных групп у производных глутамил-а-(или-у-) и аспар-
тил-а-(или-р-)-тетра-0-ацетил-о-глюкозамина сначала
каталитическим гидрогенолизом отщепляют N-бензилоксикарбонильный
остаток, а затем проводят кислотное омыление сложноэфирных
группировок (2,5 н. серная кислота, 45—60 час при комнатной
температуре) [1427, 1429, 1505]. В этих условиях устраняется
опасность дегидратации углеводов [1505], а расщепление
чувствительной к действию кислот у-глутамильной связи происходит в
очень небольшой степени. Катализируемое кислотами
отщепление О-ацетильных групп обработкой хлористым водородом в
метаноле сопровождается этерификацией гликозидного гидрок-
сила, в результате чего образуется N-аминоацил-О-метил-о-глю-,
козаминид [1199]. Если ацилирующим агентом является
производное серина или треонина, то гидроксильные группы этих
аминокислот можно с успехом защитить тетрагидропирамиль-
ным остатком [1153, 1154], Селективное деацетилирование ами-
ноацильных производных гетраацетилглюкозамина достигается
обработкой метилатом натрия или бария [1154, 1199]. Карбо-
бензоксигруппу, естественно, можно снять каталитическим
гидрогенолизом. Если ацилирующим компонентом являлась фор-
миламинокислота, то деформилирование удобно проводить
окислительным методом, т. е, обработкой перекисью водорода в
тетрагидрофуране; углеводный остаток при этом не
затрагивается [1553]. Аминоацил-э-глюкозамины и их О-тетраацетиль-
ные производные выделяют в виде хлоргидратов [1153, 1154,
1426] или оксалатов [1267], поскольку эти соединения устойчивы
лишь в виде солей. Конденсацию карбобензоксиаминокислот с
незащищенным глюкозамином осуществляли карбодиимидным
методом [1153, 1266, 1266а, 1267, 1727], а также методом
смешанных ангидридов [1199, 1428].
Б. Гликопептиды
381
1Ъ.
Аминоацильные производные глюкозамина [222, 223]
получены, кроме того, взаимодействием хлорангидридов а-азидкар-
боновых кислот с тетраацетил-о-глюкозамином и последующим
каталитическим гидрогенолизом.
2. N-АМИНОАЦИЛГЛЮКОПИРАНОЗИЛАМИНЫ
N-Аминоацил-р-о-глюкопиранозиламины (13) синтезированы
R
NH—СО—СН—NHo
U3)
методом смешанных ангидридов [531] или карбодиимидным
методом [1505], исходя из карбобензоксиаминокислот и 4, 6-О-бен-
зилиденглюкопиранозиламина. Все защитные группы у
полученного таким образом соединения можно снять одновременно
каталитическим гидрогенолизом. Если в качестве исходного
соединения взято ацетильное производное углевода, то
деблокирование проводят щелочным гидролизом и последующим
гидрогенолизом. N-Аминоацилглюкопиранозил амины расщепляются
кислотами и щелочами; в последнем случае, кроме свободной
аминокислоты, образуется и аммиак [1505].
3. 6-О-АМИНОАЦИЛ-О-ГЛЮКОЗА И б-О-ПЕПТИДИЛ-О-ГЛЮКОЗА
F
Производные 6-О-аминоацил-о-глюкозы (14)
&■
R
СН2—О—СО—СН—NH2
О
НОН
(14)
можно получить из карбобензоксиаминокислот и 1, 2, 3, 5-дибен
зилиденглюкозы с помощью диэтилхлорфосфита [1659] или кар
бодиимида [2241, 2242, 2346]. Защитные группы удаляют катали
тическим гидрогенолизом. Селективное отщепление бензилиде

382 VII. Пептоиды
новых остатков, приводящее к б-О-карбобензоксиаминоацил-D-
глюкозе, достигается обработкой водной уксусной кислотой при
100°. Полученные таким образом соединения способны
подвергаться аммонолизу, продуктами которого являются амиды N-за-
щищенных аминокислот [2241, 2242]. 6-О-Аминоацилглюкоза и
6-О-пептидилглюкоза разлагаются уже при комнатной
температуре [1659, 2241]. В водном растворе эти соединения устойчивы
только при рН 2—3, причем их лабильность в очень большой
степени зависит от природы аминокислоты или пептида [586].
При ацилировании незащищенных Сахаров карбодиимидным
методом в реакцию вступает преимущественно гидроксильная
группа в положении 6. В качестве побочных продуктов ацилиро-
вания образуются также 3,6- и 2,6-0,О'-бис-ацильные и в
меньшей степени 3, О-ацильное производные. З-О-Карбобензокси-
глицил-э-глюкоза получена конденсацией 1, 2, 5, 6-ди-О-изопро-
пилиденглюкозы с карбобензоксиглицином карбодиимидным
методом с последующим щелочным гидролизом. Большой избыток
углеводного компонента реакции способствует предотвращению
образования указанных выше побочных продуктов [587, 588,
1264—1266]. Все же выходы 6-0-(формилаланил)-метил-а-о-глю-
козида и аналогичного карбобензоксипроизводного, полученных
из метилглюкозида и ациламинокислоты карбодиимидным
методом, составили всего 14 и 30% соответственно [1264, 1265].
6-О-Пептидильные производные можно синтезировать после
отщепления карбобензоксигруппы у 6-О-карбобензоксиамино-
ацилглюкозы с последующей конденсацией полученного
соединения карбодиимидным методом с какой-либо карбобензокси-
аминокислотой [558].
4. О-ГЛИКОЗИДЫ ОКСИАМИНОКИСЛОТ
При взаимодействии ацетилированных 1 -галоген- 1-дезокси-
сахаров с эфирами N-защищенных оксиаминокислот образуется
гликозидная связь с участием гидроксильных групп серина или
треонина (15) [1154, 1544].
сн2он соон
-(сн2)„-сн
NH2
он
(15)
Полученное таким образом соединение можно селективно де-
ацетилировать обработкой метилатом бария. Карбобензокси-
Б. Гликопептиды
383
группа удаляется каталитическим гидрогенолизом, а сложно-
эфирные группировки омыляются при действии щелочей [1154].
С другой стороны, карбалкоксильную группу у остатка
аминокислоты полностью защищенного гликозида можно превратить
в гидразид, что позволяет проводить дальнейшую конденсацию
с белками азидным методом [1544].
5 ПОЛУЧЕНИЕ ГЛИКОАМИНОКИСЛОТ ПУТЕМ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
АМАДОРИ ИЛИ КЕТОЗИЛАМИННОЙ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Получаемые из аминокислот и глюкозы N-глюкозиды (16)
претерпевают перегруппировку Амадори, в результате которой
образуются Ы-(1-дезоксифруктозо-1)-аминокислоты («фруктозо-
аминокислоты») (17).
R
СН2ОН
R
NH—СН— СООН
(16)
CH2—NH—СН—СООН
но—с—н
I
н—с—он
н—с—он
СН2ОН
(17)
Аналогично из фруктозы путем кетозиламинной перегруппи
ровки получаются ]М-(2-дезоксиглюкозо-2) -аминокислоты («глю
козоаминокислоты») (18):
НО—НХ
CH.OH
СООН
в
С—Н R
Н—С—NH— СИ —СООН.
н—с—он
I
Н—С—ОН
(18)
сн?он
Поскольку ш-аминокислоты реагируют быстрее а-аминокислот
£094] то в случае лизина в реакцию предпочтительно будет
вступать'е-аминогруппа. В этих перегруппировках не могут участво-

384
VII. Пептоиды
вать гуанильный остаток аргинина [998] и индольное и имид-
азольное ядра остатков триптофана и гистидина [998а].
На скорость реакции с ди- и трипептидами большое влияние
оказывают пространственные факторы. Так, пептиды с N-koh-
цевым остатком лейцина .реагируют медленнее, чем глицилпеп-
тиды [999]. Наиболее чистые продукты реакции получаются с
4,6-бензилиденовыми производными Сахаров [1545]. В кетозил-
аминную перегруппировку и перегруппировку Амадори
способны, кроме того, вступать глюкуроновые кислоты [1000, 1001].
«Углеводоаминокислоты» только частично расщепляются при
обработке разбавленными органическими кислотами, поскольку
такие кислоты сами служат катализаторами образования этих
соединений. Какое направление реакции (перегруппировка или
расщепление) будет доминирующим, зависит от значения рН
[994]. Обычно промежуточно образующиеся гликозиды или ке-
тозиламины немедленно перегруппировываются, так как
карбоксильная группа аминокислоты уже является источником
достаточного для катализа количества протонов [1000]. Если же в
качестве исходного вещества взять натриевую соль
аминокислоты, то можно выделить и промежуточный глюкозид [1257].
6. ГЛИКОГУАНИЛПЕПТИДЫ И ГЛИКОГУАНИЛПРОТЕИНЫ
1-Цианамидные (19) и l-S-алкилизотиоуреидопроизводные
моносахаридов (20) способны вступать в реакцию с
аминогруппами аминокислот или белков, в результате чего образуются
гликогуаниламинокислоты или гликогуанилпротеины (21) [1542,
1543а, 1546, 1549, 1551].
<НО
СНоОН
NH— C=N
09)
СН2ОН
СНоОН
NH
NH
II
R
а NH—С— NH—CH—COR*
SC2H5
(21;
(20)
Б. Гликопептиды 88в
В отличие от рассматривавшихся ранее соединений,
построенных из остатков Сахаров и аминокислот, гликогуанильные
производные получены и из белков, и из синтетических
полиаминокислот [1546, 1550, 1551, 1554], причем, как было установлено, в
белках реагирует до 50% е-аминогрупп остатков лизина [1542,
1550]. Белки, не имеющие свободных первичных аминогрупп, не
вступают в реакцию [1550], хотя сам гистидин образует Na, Nlm-
биопроизводное [1543а]. Гуанильные производные не дают
четкой реакции Сакагучи [1550].
7. ГЛЮКОНИЛ- И ГЛЮКУРОНИЛПЕПТИДЫ
Хлорангидриды ацетильных производных альдоновых кислот
ацилируют эфиры аминокислот в присутствии триэтиламина, а
свободные аминокислоты — в водно-щелочном растворе; продуктами
ацилирования являются пентаацетил-о-глюконил-, пеитааце-
тил-о-галактонилтетраацетил-о-арабонил- и тетраацетил-э-трео-
ниламинокислоты или их эфиры [613]. В качестве
конденсирующего агента можно также использовать N, N'-дициклоге-
ксилкарбодиимид. Защита гидроксильных групп углеводов не
всегда обязательна [1085]. D-Глюкониламинокислоты или их
эфиры можно также получить аминолитическим расщеплением лак-
тона глюконовой кислоты [1952]. Эфиры пентаацетилглюконил-
аминокислот или эфиры аналогичных производных пептидов
селективно деацетилируются обработкой метилатом натрия или
бария. При щелочном гидролизе образуются
глюкониламинокислоты (22).
СО—NH—CH—COOH
Н—С—ОН R
но—с—н
н—с—он
н—с—он
н2он
(22)
Интересное соединение полисахаридно-белковой природы
(23) получили Мишель и Алфее [1543]. Взаимодействие d-глюко-
зы с D-глюкуроновой кислотой привело к поли-о-глюкозидо-d-
глюкурониду. Последнее соединение существует главным
образом в виде лактона. При расщеплении лактонных колец
25 Пептиды
R
NH—CH—COOH
НОН
(23)

386 VII. Пептоиды
гидразином образовался соответствующий полигидразид, кото*
рый был далее азидным методом введен в конденсацию с
альбумином сыворотки быка.
В. НУКЛЕОПЕПТИДЫ
По предложению фон Эйлера и Хассельквиста [2398]
соединения, построенные из остатков аминокислот или пептидов и
нуклеотидов или нуклеозидов, называют нуклеоаминокислотами
или нуклеопептидами. Развитию синтеза модельных соединений
с различными типами связей между аминокислотами и нуклео-
тидами или нуклеозидами способствовало выделение различных
ну^леопептидов из животных тканей, дрожжей и бактерий (см.,
например, [477, 570, 571, 1499, 2562]).
1. О-АМИНОАЦИЛНУКЛЕОТИДЫ И О-АМИНОАЦИЛНУКЛЕОЗИДЫ
Аминоацилрибонуклеиновые кислоты играют большую роль
в биосинтезе протеинов. Эти соединения имеют сложноэфирную
связь, образованную карбоксильной группой аминокислоты и
оксигруппой рибозы (ср. [758]); было установлено, что в
создании этой связи принимает участие З'-оксигруппа [2163а]. О-Ами-
ноацилнуклеотиды (24) можно синтезировать из тиофениловых
эфиров аминокислот и, например, адениловой кислоты (адено-
зил-5'-фосфата) [2536, 2544, 2612]. При последующем отщеплении
остатка фосфорной кислоты фосфатазой получен аминоацил-
аденозин (25), оказавшийся идентичным одному из
продуктов расщепления аминоацил рибонуклеиновой кислоты рибо-
нуклеазой [2612].
Высокая реакционная способность связи аминокислоты с
рибозой первоначально объяснялась тем, что эти соединения
являются ангидридами аминокислот и фосфорной кислоты [2544].
Наличие сложноэфирной связи доказано окислением йодной
кислотой [758, 2536]. Для изучения реакционной способности
связи между аминокислотой и рибозой Захау и Карау [2613]
синтезировали модельные эфиры аминокислот. Карбобензокси-
аминокислоты были введены в конденсацию карбодиимидным
методом с цис- и транс-3,4-диокситетрагидрофураном (26).
Шабарова и сотр. [2048] получили 2'(или 3'), 5'-0-бш>(кар-
бобензоксиаминоацил)-аденозин из аденозина и взятой в избытке
карбобензоксиаминокислоты карбодиимидным методом.
Применение в качестве исходного соединения 2', З'-изопропилиденаде-
нозина позволило синтезировать 5'-0-карбобензоксиаминоацил-
аденозин. В присутствии химотрипсина (рН 8; 20°) остатки N-за-
щищенных аминокислот превращаются в эфиры аминокислот.
В. Нуклеопептиды
387
аденин
R
+
HoN—С
H—COSC6H5
t
ад«-нин
С?Н2—ОР03Н2
аденин
H2N—СН—С=0
R
Рибонуклеаза
аденин
H-N—СН—С=0
R
(24)
Фосфатаза
H.N—СН—С=0
R
(25)
R
i
H2N—СН—СОО
(26)
2. Р-НУКЛЕОАМИНОКИСЛОТЫ
Аминокислоту можно связать с остатком фосфорной кислоты
нуклеотида ангидридной (27) или амидной (28а, 286) связью.
Соединения первого типа получены Шабаровой и сотр. [2046] из
монохлорангидрида моноэфира аденозил-5'-фосфорной кислоты
и серебряной соли аминокислоты, причем гидроксильные группы
остатка рибозы были защищены ацетилированием.
аден*ш_
25*

388
VII. Пептоиды
аденин
аденин
СООН
соон
(28а)
(286)
Харрис и Мак-Уильям [942] ацилировали незащищенные
аденозин-5'-фосфат и уридин-5'-фосфат N-защищенными
пептидами с помощью карбодиимида. Более того, эту реакцию можно
проводить и со свободными пептидами в смеси пиридина, 1 н.
соляной кислоты и воды. Виланду и Енике [2536] также удалось
осуществить конденсацию 2-азидизокапроновой кислоты с
адениловои кислотой карбодиимидным методом. Гидрогенолиз
продукта конденсации привел к смешанному ангидриду адениловои
кислоты и лейцина. Этот ангидрид реагирует с аминокислотами
в физиологических условиях (вода, рН 7,5), образуя пептиды
[2046, 2536].
Амиды типа (28а) и (286) получены из монохлорангидри-
да моноэфира О-диацетиладенозилфосфорной кислоты и моно-
хлорангидрида моноэфира 3', 5'-диацетиладенозил-2-фосфорной
кислоты соответственно [2046, 2112].
3. N-АМИНОАЦИЛНУКЛЕОЗИДЫ
Для аминоацилирования пуринового и пиримидинового
оснований нуклеозидов применяли хлорангидридный [2397, 2398] и
карбодиимидный [2047] методы. Аминоацильная группировка в
этих соединениях также активирована и в присутствии химо-
трипсина (рН 8; 20°) может мигрировать на другие
аминогруппы (29) [2048]:
R
HZN-
сн—со
R
+ H2N—CH.
СООСоН
(химотрипсин)
НоОН
4- HoN— CH-CONH— СН,—СООС2Н&
+ ЦИТИДИН
ОН ОН
U9)
Г. Хромопептиды 389
Г. ХРОМОПЕПТИДЫ
Хромопептиды и хромопротеины представляют собой
соединения, в которых хромофорная часть молекулы ковалентно
связана с полипептидной цепью. Примерами природных хромопеп-
тидов могут служить актиномицины. Ряд простых хромопепти-
дов (актиноциниламинокислот и актиноцинилпептидов) (30)
получен Брокманном и сотр. (см. том II, главу II, В, 1, а, 4) в
ходе установления строения и синтеза актиномицинов. В этих
Or
1 ■.
1
!
CCMNH—СН—COU—ОН
R
I
COINH—СН—СО|я—ОН
О
(30)
работах преимущественно применяли карбодиимидный метод.
В цитопорфириновых пептидах, которые получены Таппи и сотр.
[1689, 2327, 2331, 2332, 2336] при выяснении строения цитохро-
ма С различных видов животных (ср. [34, 620, 621, 1501 —1504,
1514, 2333]), связь полипептидных цепей с хромофором
осуществляется при участии меркаптогрупп двух остатков цистеина.
Большая роль, которую играет цитохром С в различных
биологических процессах, побудила Лауча и сотр. [1332, 1336, 1338,
1341, 1343, 1344] синтезировать из порфиринов и аминокислот,
пептидов или полиаминокислот соединения, моделирующие
структуру этого фермента.
Эфиры мезопорфирин-1Х-бис-аминокислот (31) (n=l) (OR =
=OEt) можно получить хлорангидридным, азидным или изоциа-
натным методом [1337]. Эфиры феофорбид-а-аминокислот [1337]
синтезировали через изоцианат, а эфиры протогемин-1Х-бас-ами-
нокислот — с помощью N, N'-дициклогексилкарбодиимида.
Последующий щелочной гидролиз приводит к соответствующим
свободным кислотам. Аналогичную конденсацию с бензиловыми
эфирами три- или гексапептидов [(31), п = 3 или 6, OR = OBzl]
лучше проводить фосфоразо-методом. Удаление карбобензокси-
группы и одновременное отщепление №т-бензильного остатка
(в случае гистидинсодержащих пептидов) достигается
каталитическим гидрогенолизом или обработкой натрием в жидком
аммиаке [1341, 1344, 2561]. Соединения типа мезогемин-бис-пеп-
тидов, содержащие остатки гистидина, изучали в связи с их
способностью образовывать комплексы с участием имидазольного
/ \

390
VII. Пептоиды
2^3
RO—(ОС
NHL—ОС
(31)
COlNH—СН—С01я—OR
R*
кольца остатка гистидина и атома железа гемина ([1344,
2561]; об активировании гемина гистидином см. [1460]). бис-Гид-
разид или б^с-азид мезопорфирина IX может служить
инициатором полимеризации N-карбоксиангидридов фенил ал анина,
эфиров глутаминовой кислоты или их смеси; при этом
образуются мезопорфирин-полиаминокислоты с гидразидной (32)
или уреидной (33) связью [1333, 1334, 1342, 1343].
н н
н3с
сн2 сн
N:h
Н— I'NH—CH—CO]— HN—HN—ОС— СН2 СН^—СО—NH—NH—[CO—CH—NH]—Ц
н
ш
НО—[ОС
■сн
н н
СН2 СН2
о
(33)
\
сн
NH1,—С—NH—CH2 CH2—NH
С—[NH—СН
II I
О R
С01л—ОЦ
Порфирин-аминокислоты и порфирин-полиаминокислоты
другого типа получаются при взаимодействии тетраметилового
эфира цитопорфирина (тетраметилового эфира 2,4-а/-дицистеинил-
мезопорфирина) со смешанными ангидридами N-защищенных
аминокислот [811] или с N-карбоксиангидридами аминокислот
Г. Хромопептиды
391
(34), [811, 1334, 1338]., Производные мезопорфирина или
цитопорфирина превращены в соответствующие гемины для
изучения последних в качестве моделей оксидазных ферментов [410,
411, 1331, 1332, 1334, 1336, 1338, 1344].
СООСН
соосн
Н—INH
NH—[ОС—НС—HNL—Н
4
iCH— СН3
соосн
соосн
(34)
В ходе этих работ осуществлен синтез ряда производных
пептидов с простатическими группами типа хлорофилла и
цианинов, например иодэтилата изоцианинполи-DL-аланина (35)
[1335].
С2Н5
NH—[ОС— СН— NHI„— Н
сн
135)
Кроме того, получены соединения и с другими хромофорами.
Так, 6uc-[N-(6) -хлорин Е4]-поли-(фенилаланилглутамил)-мезоге-
мин синтезирован методом смешанных ангидридов, исходя из
мезогемин-бис-полиаминокислоты и хлорина Е4, а при
конденсации мезопорфирин-1Х-бис-(ь -аланил-ь-гистидилглицина) с иод-
этил атом 6-амино-1-этилизоцианина этоксиацетиленовым
методом образовался мезопорфирин-1Х-бас-[6- (ь-аланил-L -гистидил-
глицил)-амино-1, l'-диэтилизоцианиниодид] (36) [1341].

VIIL Пластеиновая реакция
А. ОБРАЗОВАНИЕ ПЛАСТЕИНОВ В РЯДУ
ПРИРОДНЫХ ПЕПТИДОВ
Некоторые протеолитические ферменты обладают
способностью инициировать образование высокомолекулярных белко-
воподобных соединений из концентрированных растворов
продуктов ферментативного расщепления протеинов. Изучение этого
ферментативного синтеза полипептидов (пластеиновой реакции)
до недавнего времени проводили лишь на смесях пептидов,
образующихся при ферментативном гидролизе белков.
Аналогичные работы с синтетическими пептидами были опубликованы
только в течение нескольких последних лет.
Пластеин-активными ферментами являются химотрипсин и пепсин. Оптимальные
значения рН для образования пластеинов равны 7 в случае хи-
мотрипсина [2284] и 4 в случае пепсина [2378]. При этих же
значениях рН протеолитическая активность ферментов минимальна.
Отличие аминокислотного состава пластеина от состава гид-
ролизата навело на мысль, что не все пептиды, присутствующие
в реакционной смеси, принимают участие в образовании
пластеина [1068, 2285, 2378]. По-видимому, важная роль в этом
принадлежит концевым аминокислотам [2380]. Аминокислоты и
пептиды с очень короткой цепью не вступают в пластеиновую
реакцию. С другой стороны, если пептидная цепь является слишком
длинной, то образование пластеинов сопровождается
расщеплением пептидов [2378]. Оптимальная длина пептидной цепи
составляет от 5 до 8 аминокислотных остатков. На образование
пластеинов влияет также концентрация гидролизата [2378]. Соли
в больших концентрациях ингибируют протеолитическую
активность ферментов, облегчая тем самым протекание пластеиновой
реакции [2286]. Выходы пластеинов составляют 15—20% [2285,
2378, 2380]; самый высокий выход (около 50%) получен при
изучении гидролизата пластеина [2378].
Относительно механизма пластеиновой реакции были
высказаны различные предположения. Иногда наблюдали уменьшение
содержания N-концевой аминокислоты, что привело к гипотезе
о транспептидации [2378, 2380]. В других экспериментах было
показано, что содержание N-концевой аминокислоты остается
постоянным [451, 1068]; это согласуется с концепцией
поликонденсации, сопровождающейся отщеплением воды.

394 VIII. Пластеиновая реакция
Молекулярный вес пластеинов, полученных с помощью химо-
трипсина, изменяется в пределах от 250 000 до 500 000, причем
иногда молекулярный вес пластеина превышает молекулярный
вес природного протеина, который подвергали гидролизу [2285].
Продукты пластеиновой реакции, катализируемой пепсином,
имеют значительно более низкие молекулярные веса; в
литературе приведены различные величины — от 500 до нескольких
тысяч [1068].
Описанные выше исследования проведены на довольно
сложных смесях пластеин-активных гидролизатов. Впервые
образование пластеинов из фракции гидролизата пластеинов,
выделенной электрофорезом, описано Виртаненом [2378], выход
пластеина составил 44%. Виланд и сотр. [2530] и Детерманн и сотр. [591,
592] выделили гомогенные пластеин-активные пептиды из
пептона Витте, заложив тем самым основы для детального изучения
пластеиновой реакции. Сведения, необходимые для
развертывания синтетических исследований в этой области, получены после
установления строения этих пептидов. Ферментативными
методами (гидролизом аминопептидазой или карбоксипептидазой,
а также частичным гидролизом химотрипсином) было показано,
что пластеин-активные пептиды имеют следующее строение:
H-Met-Thr-Leu-Leu-(Leu, Thr, Val)-Thr-Ser-Met-Leu-OH
H-Tyr-Ileu-(Glu, Gly, Phe)-(Glu, Ileu)-Phe-OH
H-Tyr-(Asp, Val)-Glu-Glu-Ileu-OH
H-Ileu-Asp-Val-Glu-Glu-Ileu-OH
Б. СИНТЕЗ ПЛАСТЕИН-АКТИВНЫХ ПЕПТИДОВ
В работах по синтезу пластеин-активных пептидов
Детерманн и Виланд [590] руководствовались в основном
результатами определения аминокислотной последовательности пептидов,
выделенных из продуктов гидролиза пептона Витте. Для
получения H-Tyr-Ileu-Gly-Glu-Phe-OH (рис. 1) метиловый эфир изо-
лейцилглицина (А 2—3) конденсировали с дикарбобензоксити-
розином методом смешанных ангидридов или с карбобензокси-
тирозином азидным методом. Омыление любого из полученных
соединений 1 н. раствором едкого натра в смеси с ацетоном
приводит к получению монокарбобензокситрипептида (С 1—3).
Глутамилфенилаланин (С 4—5) получен двумя путями:
каталитическим гидрогенолизом дибензилового эфира
соответствующего карбобензоксидипептида и обработкой тозилглутамилфе-
нилаланина (В 4—5) (синтезированного в свою очередь из хлор-
ангидрида тозилпироглутаминовой кислоты и фенилаланина с
последующим расщеплением пирролидонового кольца щелоч-
Б. Синтез пластеин-активных пептидов
395
ным гидролизом) натрием в жидком аммиаке. При конденсации
смешанного ангидрида, полученного из трипептида (С 1—3)
(этилхлоругольный эфир, триэтиламин в тетрагидрофуране), с
натриевой солью дипептида (С 4—5) в 0,5 н. растворе едкого
Туг
2
Пей
3
Gly
СЬо-
-он
-ОМе
T.ru.!75°(MeOH/Et90) • НС1
4
Glu
Tos—
PyroGlu
5
Phe
-CI H-
-OH
Cbo
В СЬо-
-OMe
Т.пл. 206° (МеОН);крист.
моно-Cbo^ твердое вещество
СЬо-
Tyr
lieu
Gly [-OH
Т.пл.238° (Н20-васыщенв. EtOAc)
крист.
D СЬо-
Туг
Пей
Gly
Tos-
Glu
Phe
]-OH
Т.пл. 208° (изо-РгОН)
крист
H-[GIu
PhTj-OH
Т.пл. 196° (Н20); крист-
Glu
Твердое вещество
РЪеТ-ОН
Н-
Туг
Пей
Gly
Glu
PhH-GH
Электрофорез; твердое вещество
Рис. 1. Синтез H-Tyr-lleu-Gly-Glu-Phe-OH (Детерманн и Виланд [590]).
натра образовался карбобензоксипентапептид (D 1—5),
который без очистки декарбобензоксилировали обработкой 5% -ным
раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте в
течение 10 мин. Свободный пептид (Е 1—5) очищали
электрофорезом на бумаге.
Детерманн и сотр. [593] синтезировали 9 аналогов пластеин-
активных пептидов (подчеркнута замененная аминокислота):
H-L-Tyr-L-Leu-Gly-L-Glu-L-Phe-OH (1)
H-L-Tyr-L-Leu-Gly-p-Glu-L-Phe-OH
H-L-Tyr-L-Leu-Gly-L-Val-L-Phe-OH
H-L-Tyr-L-Leu-Gly-L-Lys-L-Phe-OH
H-L-Tyr-L-Ileu-Gly-L-Lys-L-Phe-OH
H-L-Tyr-L-Lys-Gly-L-Glu-L-Phe-OH
H-L-Tyr-L-Lys-Gly-L-Lys-L-Phe-OH
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)

396 VIII. Пластеиновая реакция
H-L-Tyr-L-Leu-Gly-L-Glu-L-Tyr-QH (8)
H-L-Tyr-L-Leu-Gly-L-GIu(NH2).L-Tyr-OH , (9)
Почти во всех случаях остаток изолейцина заменен на остаток
лейцина, а в случаях (6) и (7) в молекулу пептида вместо
лейцина введен лизин. Концевыми аминокислотами всегда
являлись аминокислоты с ароматическими боковыми цепями; только
у пептидов (8) и (9) С-концевой фенилаланин заменен на
тирозин. Вместо остатка L-глутаминовой кислоты введена D-глут-
аминовая кислота (2), глутамин (9), нейтральная
аминокислота— валин (3) и основная аминокислота — лизин (4), (5), (7).
Сх^мы синтеза соединений (1) — (9) аналогичны пути
получения H-Tyr-Ileu-Gly-Glu-Phe-OH.
Пластеиновую реакцию проводили следующим образом:
раствор 100 мг пептида в 0,1—0,2 мл воды доводили до рН 4 и
инкубировали при 37° в течение 15—24 час в присутствии менее
1 мг пепсина. По окончании инкубации фермент разрушали
нагреванием до 80°, а образовавшийся пластеин отделяли
центрифугированием. Если катализатором реакции служит пепсин, то
пластеин осаждается по мере образования. В случае химотрип-
сина (рН 8,6) образуются вязкие растворы, из которых белково-
подобные вещества можно осадить добавлением трифторуксус-
ной кислоты. Пластеины, получающиеся при действии пепсина,
имеют очень низкий молекулярный вес; средняя степень
полимеризации составляет всего лишь около 2,5, что установлено
фотометрическим определением концевых остатков в виде ди-
нитрофенильных производных. Низкая степень полимеризации
объясняется плохой растворимостью пластеинов.
Все синтетические пептиды (1) — (9) были
пластеин-активными. На основании этого сделан вывод об отсутствии влияния
аминокислот, расположенных в середине пептидной цепи, на ход
пластеиновой реакции. Несущественно также, является ли
пептид нейтральным, основным или кислым. Интересно, что даже
основные пластеины нерастворимы в кислотах. Все пластеины
образуют хорошо растворимые натриевые соли. Детерманн и
сотр. [5896] изучали, кроме того, влияние длины цепи и природы
N- и С-концевых остатков на пластеиновую реакцию. С этой
целью были синтезированы следующие пептиды:
H-Ala-Leu-Gly-Glu-Phe-OH
H-Tyr-Leu-Gly-Glu-Ala-OH
H-Ala-Leu-Gly-Glu-Ala-OH
Н-Туг-Leu-Ala-Gly-Glu-Phe-OH
Н-Туг-Leu-Glu-Phe-OH
H-Tyr-Glu-Phe-OH
(10)
(П)
(12)
(13)
(14)
(15)
Б. Синтез пластеин-активных пептидов 397
Пептид (10) активен, а пептиды (11) и (12) не вступают в
пластеиновую реакцию; следовательно, для того чтобы пептид был
пластеин-активным, он должен иметь ароматическую С-конце-
вую аминокислоту. Тетрапептид (14) имеет минимально
необходимую длину цепи, так как трипептид (15) уже неактивен.
С другой стороны, допускается удлинение пептидной цепи,
например до гексапептида (13).
Получение синтетических пластеин-активных пептидов
позволило высказать более обоснованные предположения о
механизме пластеиновой реакции [590, 593]. Так, например, стало
очевидным, что катализируемая пепсином пластеиновая
реакция представляет собой поликонденсацию, сопровождающуюся
отщеплением воды, поскольку пластеины имеют точно такой же
аминокислотный состав, что и исходные пептиды. По-видимому,
это же относится и к пластеиновой реакции, катализируемой
химотрипсином. Более того, если исходным веществом служила
смесь чистых пептидов, то пластеин и в этом случае сохранял
аминокислотный состав смеси. За исключением небольшого
количества непрореагировавшего пептида, в реакционной смеси
после выделения пластеина не найдено никаких других
побочных продуктов.

IX. Синтез пептидов в твердой
Фазе
Недавно Меррифилд [1535а] разработал принципиально
новый метод синтеза полипептидов. N-Защищенные аминокислоты
вводят в конденсацию с аминокислотой или пептидом,
связанные карбоксильной группой с твердым полимером. Реагенты и
побочные продукты удаляют простым фильтрованием. Таким
образом, нет необходимости в очистке и перекристаллизации на
каждой стадии пептидного синтеза, в том числе и при снятии
защитных групп. Экспериментальная методика проста и не
требует больших затрат времени. Широкие возможности метода
были продемонстрированы синтезом брадикинина и метионил-
лизилбрадикинина.
В качестве полимера применяли сополимер стирола с 2% ди-
винилбензола, у которого 22% ароматических колец имели хлор-
метильные группы. Хлорметилирование осуществляли
обработкой монохлорметиловым эфиром. Хлорметилированный полимер
[15356, 1535в] или нитрохлорметилполимер (полученный
нитрованием хлорметилполистирола и содержащий 1,03 нитрогруппы
на ароматическое кольцо) этерифицировали далее карбобенз-
окси- или лучше г/?ег-бутилоксикарбониламинокислотой
(кипячение в диоксане в присутствии триэтиламина). Бензилоксикарбо-
нильный остаток удаляли затем обработкой бромистым
водородом в ледяной уксусной кислоте, а г/?ег-бутилоксикарбонильную
группу — действием 1 н. раствора хлористого водорода в
уксусной кислоте (30 мин при комнатной температуре). Сам полимер,
как и связь аминокислоты с полимером, в этих условиях
устойчивы. На следующей стадии — создании пептидной связи —
аминоацилполимер ацилируют приблизительно 3,5-кратным
избытком, например, г/?ег-бутилоксикарбониламинокислоты в ди-
метилформамиде в присутствии N, N'-дициклогексилкарбоди-
имида. Реакция заканчивается через 2 час при комнатной
температуре, после чего избыточные реагенты отмывают
подходящими растворителями. Затем снова снимают защитные группы
с образовавшегося г/?ег-бутилоксикарбонилдипептидилполимера
и проводят ацилирование третьей аминокислотой.
Сравнительно большой избыток ацилирующей N-защищенной
аминокислоты, применяемый на стадии образования пептидной связи, га-
>
IX. Синтез пептидов в твердой фазе 399
рантирует количественное ацилирование аминоацилполимера; в
противном случае приходится блокировать непрореагировавшие
аминогруппы у последнего соединения ацетилированием
(уксусный ангидрид, триэтиламин, 2 час). Исследования Бодански и
Шиэна [280а] показали, что для синтеза пептидов в твердой
фазе очень удобны n-нитрофениловые эфиры гргг-бутилоксикарбо-
ниламинокислот. В этом случае применяли эквимолярные
количества ацилирующих реагентов; реакции заканчивались через
несколько часов при комнатной температуре.
Снятие пептида с полимера осуществляют или обработкой
2 н. водным раствором едкого натра в этаноле в течение 1 час
при 25° [1535а], или пропусканием'тока бромистого водорода
через суспензию полимера в трифторуксусной кислоте в течение
90 мин [1535в]. Можно, кроме того, отщеплять пептид аммоноли-
зом; в этих условиях образуется амид пептида [280а].
Меррифилд [15356, 1535в] этим методом получил, исходя из
г/?ег-бутилоксикарбониламинокислот, в течение 8 дней
обладающий полной биологической активностью брадикинин с общим
выходом 32%. В случае метиониллизилбрадикинина снятый со
смолы ундекапептид, содержащий остаток нитроаргинина,
подвергали гидрированию над палладиевой чернью, несмотря на то
что в молекуле пептида имелся остаток метионина. Выход
метиониллизилбрадикинина после очистки путем хроматографии
на колонке составил 65%, считая на г/?ег-бутилоксикарбонил-
нонапептид, связанный с полимером [1535г].

X. Проблемы рацемизации
Степень рацемизации в процессе химической реакции и
оптическая чистота конечного продукта не всегда связаны между
собой. Продукты рацемизации, даже если они образовались в
довольно больших количествах, можно отделить в ходе
выделения и очистки (например, перекристаллизации), в результате
чего получается оптически чистый продукт реакции. Поэтому о
стерической направленности реакции нельзя судить по степени
оптической чистоты одного продукта реакции.
А. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ РАЦЕМИЗАЦИИ
1. ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
а. Оптическое вращение
Стерическую однородность соединения часто проверяют
сравнением удельного вращения двух его образцов, полученных
различными путями (ср. [1099, 1185]). Точность этого метода
невелика, поскольку ошибка измерения обычно не менее 1—2°.
Это особенно относится к диастереомерам, у которых разница
в оптическом вращении значительно меньше, чем у антиподов.
Следует учитывать, что на это различие большое влияние
оказывает природа растворителя. Ярким примером может служить
полностью защищенный пептид с последовательностью одного
■из фрагментов АКТГ, Cbo-Phe-Arg(N02)-Try-Gly-OMe.
Величина удельного вращения оптически чистого соединения равна
—18,5° в метаноле и в диметилформамиде. Если этот пептид
содержит 10% примеси L-D-L-соединения, то удельное вращение
смеси в диметилформамиде (—18,6°) не отличается от
вращения чистого ь-ь-ь-пептида. Наличие примеси можно заметить,
лишь измеряя оптическую активность в метанольном растворе
(—10,9°) [2019].
Склонность к рацемизации при синтезе пептидов с помощью
различных методов создания амидной связи определяли
измерением удельного вращения продукта реакции, его температуры
плавления, температуры плавления смешанной пробы, а также
А. Методы определения степени рацемизации 401
с помощью ИК-спектрометрии. Применение для этой цели Ас-
Leu-Gly-OEt (ь-форма: [a]D —56,0°, с= 1,2 в спирте, т. пл. 100—
101°; DL-форма: т. пл. 120—120,5°) позволяет провести лишь
весьма приблизительное определение степени рацемизации:
менее 30, 30—70 и более 70% рацемизации (тест Янга) [2141,
2608]; это объясняется плохой кристаллизуемостью частично ра-
цемизованного соединения. Лучше работать с Bz-Leu-Gly-OEt
(l-форма: [<x]d —34,0°, с = 2,4 в спирте, т. пл. 156,6—157,5°;
DL-форма: т. пл. 146°), так как даже неочищенный продукт
реакции является кристаллическим веществом и получается в
химически чистом состоянии [2566, 2566а]. Величина удельного
вращения обычно служит для подтверждения полноты
разделения продуктов реакции и выделения l- и DL-форм, например,
противоточным распределением или фракционной
кристаллизацией [47, 704].
б. Фракционная кристаллизация
Выделить фракционной кристаллизацией чистые соединения
из частично рацемизованной смеси удается крайне редко.
Хорошим объектом для систематического изучения оказался СЬо-
Gly-L-Phe-Gly-OEt (тест Андерсона) [47, 53]. При фракционной
кристаллизации из 2%-ного спирта в первую очередь выпадает
рацемат, причем сырой продукт реакции можно
фракционировать без какой-либо предварительной очистки. Этот метод часто
применяли для изучения стерической направленности в ходе
синтеза пептидов [45, 235, 1690, 1700, 2068, 2363, 2581].
Аналогично может быть применен и Cbo-Gly-Leu-Gly-OMe [2363].
в. Хроматографическое разделение
Попытка разделить диастереомерные соединения путем
хроматографии на бумаге увенчались успехом лишь в нескольких
случаях [1009, 1821, 2264а, 2266а, 2275]. Однако смесь
метиловых эфиров диастереомерных трифторацетилпептидов очень
легко разделяется с помощью газовой хроматографии. Благодаря
высокой чувствительности этого метода его можно использовать
и в случае неочищенных продуктов реакции. В последнее время
газовая хроматография стала наилучшим методом для
количественного определения степени рацемизации в ходе пептидного
синтеза [2477, 2495].
г. Разделение с помощью противоточного распределения
Для систематического изучения степени рацемизации
применяли разделение диастереомерных Cbo-Gly-Ala-Phe-Gly-OH
противоточным распределением [497, 704]. Этот же метод
£6 Пептиды

402 X. Проблемы рацемизации
позволил отделить от окситоцина его изомер, содержащий в
положении 8 остаток D-лейцина вместо остатка l-лейцина, [1947].
2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Доказательство стерической однородности физиологически
активного полипептида путем сравнения его биологических
свойств с природным пептидом не может считаться
убедительным, так как на примере диастереомерных фрагментов а-МСГ
[1415] показано, что различие в активности не является
обязательным.
Для роста некоторых штаммов бактерий существенно
присутствие определенных аминокислот. Один из предложенных
методов определения оптической чистоты [619, 2049] основан на
количественном измерении роста штаммов Lactobacillus [2052].
3. ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ МЕТОДЫ
Почти все ферментативные методы определения стерической
однородности применимы только к чистым соединениям, так как
лишь в этом случае можно быть уверенным в том, что примеси
не ингибируют фермент.
а. Оксидаза аминокислот
Смесь аминокислот, образующуюся после полного гидролиза
пептида химическими методами, можно подвергнуть
разложению путем инкубирования с оксидазой L-аминокислот; не
вступающие в реакцию D-аминокислоты определяют с помощью
хроматографии [1821]. Можно также использовать оксидазу
D-аминокислот; в этом случае о наличии D-аминокислот судят
по количеству выделившегося кислорода. Следует принимать
во внимание возможность рацемизации в ходе полного
гидролиза [1603, 2253]. Рацемизацию можно количественно учесть,
поставив слепой опыт со смесью аминокислот в условиях
гидролиза [1821].
б. Гидролиз стереоспецифичными ферментами
Из большого числа разнообразных протеолитических
ферментов для определения стерической однородности пептидов
чаще всего применяют лейцинаминопептидазу, карбоксипепти-
дазы А и В, трипсин и химотрипсин. Лейцинаминопептидаза
обладает способностью последовательно отщеплять остатки
N-концевых аминокислот, причем для действия этого фермента
наличие свободной карбоксильной группы не является
обязательным. Карбоксипептидаза А, напротив, элиминирует амино-
А. Методы определения степени рацемизации 403
кислотные остатки один за другим, начиная с С-конца пептида
(за исключением основных аминокислот). Основные С-концевые
аминокислоты отщепляются при инкубировании с карбоксипеп-
тидазой В [331, 737, 2147]; при этом концевая аминогруппа
может быть защищена. Эти ферментативные превращения служат
основой для наиболее важного метода определения оптической
чистоты свободных пептидов и промежуточных продуктов их
синтеза (эфиров пептидов со свободной аминогруппой или
N-ацилпептидов со свободной карбоксильной группой).
Чувствительность этого метода лимитируется лишь
чувствительностью цветной реакции, с помощью которой аминокислоты
определяют на хроматограмме. В случае лейцинаминопептидазы
и карбоксипептидазы А скорость гидролиза пептидной связи
зависит от природы боковых цепей остатков аминокислот,
которые образуют эту связь, причем влияние концевой
аминокислоты выражено сильнее. Легко отщепляются аминокислоты
с длинными алифатическими или ароматическими боковыми
цепями. Элиминирование глицина протекает очень медленно, а
связь аминоацил—пролин не расщепляется вообще (ср. [2678]).
Если исследуемый пептид содержит остаток со-замещенной
аминокислоты, то скорость ферментативного гидролиза
уменьшается, но расщепление все же имеет место.
Трипсин и химотрипсин обладают наиболее высокой
специфичностью по отношению к субстрату, что и используется для
определения стерической однородности пептидов. Трипсин
расщепляет только пептидные связи, в образовании которых
принимают участие карбоксильные группы аргинина и лизина.
Гидролиз протекает очень медленно или вообще не идет, если эта
аминокислота является N-концевой или второй от N-конца
пептида. Не расщепляются пептидные связи, образованные со-за-
мещенными аминокислотами, и связи Lys-Pro и Arg-Pro.
Неспецифический гидролиз происходит крайне редко (ср. [2678]).
Химотрипсин расщепляет главным образом пептидные связи, в
образовании которых принимает участие карбоксильная группа
остатка ароматической аминокислоты. Иногда имеет место и
неспецифический гидролиз, например по амидным связям лей-
цил—аминокислота. На гидролиз, катализируемый химотрипси-
ном, природа всей молекулы пептида оказывает большее
влияние, чем на расщепление трипсином (ср. [2678]).
Значение этих двух ферментов определяется прежде всего
их использованием при установлении первичной структуры
протеинов. С целью определения стерической однородности
пептидов трипсин и химотрипсин применяются в тех случаях, когда
рацемизация предположительно могла произойти в момент
создания пептидной связи с ароматической или основной
аминокислотой [2096, 1821, 1904] или когда перед определением
26*

404
X. Проблемы рацемизации
оптической чистоты другими методами желательно расщепить
молекулу на меньшие фрагменты [1821].
В общем случае выбор фермента зависит от его
специфичности и от химической природы исследуемого пептида. Часто для
окончательного определения оптической чистоты приходится
прибегать к комбинированной обработке несколькими
ферментами. Примером может служить проведенное Риникером и Шви-
цером [1821] изучение Аэр^р-амида' Уа15-ангиотензина II (рис.2).
Трипсин Химотрипсин
NH
Н—Asp—Arg—Val —Туг — Val —His —Pro—Phe—OH
I A A i A I
Лейцинаминопептидаза Карбъксипептидаза
Рис. 2. Определение степени рацемизации синтетического Аэр^Р-амида
Уа15-ангиотензина II ферментативными методами (Риникер и Швицер [1821])
Трипсин количественно гидролизовал связь Arg2-Val3, а
химотрипсин — связь Tyr4-Val5. Карбоксипептидаза отщепила
только С-концевой остаток фенилаланина, а
лейцинаминопептидаза (свободная от пролидазы) —первые пять аминокислот.
В пользу l-конфигурации пролина говорил как общий план
синтеза, так и легкое расщепление связи Pro-Phe. Конфигурация
остатка гистидина в положении 6 установлена путем гидролиза
химотрипсином, разделения образовавшейся смеси противоточ-
ным распределением, выделения С-концевого тетрапептида
H-Val-His-Pro-Phe-OH и его кислотного гидролиза.
Пространственные препятствия, обусловленные наличием остатка валина
(ср. [2253]), являлись причиной того, что гидролиз проходил до
конца лишь в жестких условиях (64 час, 105° или 24 час, 115°),
вследствие чего свободные аминокислоты подвергались
частичной рацемизации. Степень рацемизации определена сравнением
со смесью эквимолярного количества аминокислот,
составляющих данный пептид. Как оказалось, присутствующий в смеси
гистидин в условиях гидролиза рацемизуется на 8—10%. Путем
разложения оксидазой ь-аминокислот установлено, что с учетом
этого количества рацемата весь гистидин присутствует в ь-фор-
ме. Таким образом, доказано, что синтетический пептид
является all-l-соединением.
Стерическая однородность конечного продукта синтеза ни в
коей мере не исключает возможность рацемизации на отдель-
V41
Б. Теория рацемизации
405
**
ных этапах синтеза, так как примеси диастереомеров можно
отделить в процессе очистки. Действительно, в синтезе ангиотен-
зина гексапептид Cbo-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-OMe получен
в виде смеси диастереомеров, содержавшей 30% D-Tyr-соедине-
ния. Этот диастереомер выделен после удаления карбобензокси-
группы и омыления метилового эфира. Свободный пептид
инкубировали с химотрипсином, который гидролизует только
all-ь-соединение, а образовавшуюся смесь разделяли с помощью
противоточного распределения. Помимо устойчивости к
действию химотрипсина, D-конфигурация остатка тирозина
подтверждена полным гидролизом и последующим инкубированием
с оксидазой ь-аминокислот.
Б. ТЕОРИЯ РАЦЕМИЗАЦИИ
■ж*
н
I*.
В синтетической пептидной химии наибольшая опасность
рацемизации возникает в момент создания амидной связи и при
щелочных обработках. Считают, что рацемизация в щелочной
среде происходит вследствие отщепления протона от
асимметрического углеродного атома (1) [1603]:
R>
R'
и
•NH—С—СО—R ^
R—NH— С—СО—R" + НФ
(1)
w.
н
На устойчивость связи С—Н большое влияние оказывает
заместитель R. Ацильные остатки в общем случае увеличивают
вероятность отщепления протона благодаря образованию тауто-
мерной формы (2) [1603]:
R
R
Rr-C
II
О
■NH—С—СО—R"^
R—С
е
:NH
С—СО—R
11
(2)
н
10
н
¥
_ I: 1.
c*i_^
Напротив, мезомерная форма стабилизует атом водорода, если
R представляет собой защитную группу уретанового типа (3)
[1570]:
R
R
Ml
О—С
II
О
NH—С—СО'
I
н
R
11
R
Ml
Ф
■0=С—NH
в
R'
I
С—СО
R
И
(3)
у
н
4L

406
X. Проблемы рацемизации
Эта гипотеза подтверждается поведением ациламино- и карбо-
бензоксиаминокислот в щелочной среде. Что касается
рацемизации в ходе реакции конденсации, то наиболее вероятной ее
причиной является промежуточное образование азлактонов.
Последние всегда могут образоваться из дипептидов (4), а из N-
защищенных аминокислот лишь в случае N-ацильных
производных (5). Симметричные или смешанные ангидриды ациламино-
NH
N
II
СН—С
СН—R
N
СН—R
\о/
с=о
R
(4)
R'-C4 yC=0
(5)
кислот очень легко превращаются в азлактоны, поэтому
рацемизации следует опасаться при работе с ангидридами самых
различных типов. По данным Симиона и сотр. [2118], азлактоны
могут получаться из смешанных ангидридов с полуэфирами
угольной кислоты, а также при активировании карбоксильной
группы хлорокисью фосфора, карбодиимидом, этоксиацетиленом
или ft-толуолсульфохлоридом; образование азлактонов
исключается в случае имидазолидного метода и метода ft-нитрофени-
ловых эфиров.
Причиной рацемизации могут являться другие
функциональные группы. Так, |3-гидроксильная и |3-меркаптогруппировки,
помимо влияния на распределение электронной плотности и,
следовательно, на устойчивость связи Са—Н, могут разрушать
асимметрический центр путем р-элиминирования [1491, 2005] (6),
СН2—X—R
NH—СН
со-
сн2
Р-Элиминнрование
■ ■ ■^■■■■-
Рекомбинация и
рацемизация
NH—С—СО
X—S или О
R=BzI или Н
+ Н-Х—R
(6)
Этим объясняется, в частности, часто наблюдаемая
рацемизация пептидов, содержащих остатки серина или S-бензилцистеи-
на, в ходе щелочного гидролиза или гидразинолиза ([44, 1491,
1946]; ср. [268, 2497]). Большая склонность к рацемизации,
проявляемая нитроаргинином [1023, 2019] и тирозином [1079, 1992],
по-видимому, связана с индуктивным эффектом ш-групп. Эта
гипотеза находит подтверждение в том факте, что рацемизация
наблюдается даже тогда, когда образование азлактонов мало-
В. Вероятность рацемизации
407
вероятно или невозможно, например в случае бензилоксикарбо-
нильных или фталильных производных [1421а, 14216, 1421 в].
Систематические исследования, проведенные в связи с синтезом
ангиотензина на примере Cbo-Arg(N02)-Val-Tyr-Ileu-OMe,
показали, что единственный подход, гарантирующий получение
стерически чистого пептида, весьма склонного к рацемизации
с точки зрения аминокислотного состава, заключается в
последовательном присоединении аминокислот [1992]. С другой
стороны, оптически чистый пептид с последовательностью
фрагмента АКТГ, Phe-Arg-Tyr-Gly, получен при соблюдении
некоторых предосторожностей, исходя из N-защищенного дипептида
с С-концевым остатком аргинина [1023, 1170, 2019].
В следующем разделе рассматривается вероятность
рацемизации при наиболее важных методах создания пептидной связи
в различных условиях (ср. Смарт и сотр. [2141], Уильяме и Янг
[2566], Вейганд и сотр. [2495]). В этом кратком обзоре учтены
только систематические исследования, а не случайные
наблюдения, поскольку только в первом случае можно провести строгое
сравнение различных методов пептидного синтеза в
аналогичных условиях реакции. Последние оказывают очень большое
влияние на рацемизацию. Так, повышению степени рацемизации
способствуют полярные растворители, высокая температура и
присутствие солей [704, 2363, 2495, 2566]. Во всех известных до
настоящего времени случаях рацемизации подвергался только
остаток С-концевой аминокислоты карбоксильного компонента
[1099]; следовательно, природа этой аминокислоты также играет
существенную роль. Очевидно, целесообразно вводить в
конденсацию пептиды с С-концевым остатком глицина или пролина;
напротив, пространственно затрудненные аминокислоты в этом
случае могут существенно повышать степень рацемизации.
В. ВЕРОЯТНОСТЬ РАЦЕМИЗАЦИИ
ПРИ НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ МЕТОДАХ СОЗДАНИЯ
ПЕПТИДНОЙ СВЯЗИ
Азидный метод. Рацемизация до сих пор не была
обнаружена даже самыми чувствительными методами (газовой
хроматографией) независимо от условий реакции [2495, 2566].
Метод п-нитрофениловых эфиров. В оптимальных условиях
(свободные аминоэфиры, неполярные растворители)
рацемизация не идет. В менее благоприятных условиях (хлоргидраты
аминоэфиров, третичные основания, полярные растворители)
степень рацемизации может составлять 20% или даже выше
[2666, 2566а]. я-Нитрофениловые эфиры N-защищенных амино-

408 X. Проблемы рацемизации
кислот легко рацемизуются в щелочных средах [839]. Кроме
того, ft-нитрофениловые эфиры N-защищенных пептидов нельзя
получать непосредственно; синтез этих соединений можно
осуществить лишь обходным путем (ср. стр. 147).
N, N'-Дициклогексилкарбодиимидный метод. В оптимальных
условиях (температура —5°, свободные аминоэфиры,
неполярные растворители) рацемизация практически не имеет места
[47, 2068, 2073, 2495]. Большое влияние оказывает природа
растворителя; одним из самых неблагоприятных с этой точки
зрения растворителей является диметилформамид. При комнатной
температуре наблюдалась рацемизация, превышающая 50%
[47, 2495, 2566].
Метод смешанных ангидридов с моноэфирами угольной
кислоты. Рацемизация наблюдалась даже в оптимальных условиях
реакции (свободные аминоэфиры, неполярные растворители)
[2052, 2566]. На степень рацемизации большое влияние
оказывает природа растворителя, несколько меньшее — наличие
солей [2366, 2495].
Тетраэтилпирофосфитный метод. «Стандартная», или «амид-
ная», модификация метода сопровождается небольшой, но все
же заметной рацемизацией [45, 2566]. Рацемизация достигает
50%. при применении в качестве аминокомпонента хлоргидратов
аминоэфиров, при добавлении третичных оснований, а также в
«ангидридном» варианте метода [45].
Фосфоразо-метод. В общем случае степень рацемизации
очень высока [852, 2141, 2566]. Снижение температуры реакции
до комнатной не дает лучших результатов [2141].
Карбонилдиимидазольный метод. Если аминокомпонентом
служит свободный аминоэфир и реакцию проводят при низкой
температуре, то рацемизация вообще не имеет места [1700] или
происходит в незначительной степени [2495]. При комнатной
температуре в присутствии хлоргидратов аминоэфиров и
третичных оснований — ярко выраженная тенденция к
рацемизации [2495].
Фенилизоксазольный метод. Литературные данные
противоречивы [2495, 2581]. Большое влияние оказывает растворитель,
причем результаты лучше с нитрометаном, чем с ацетонитрилом
[2566, 2566а].
Этоксиацетиленовый метод. Незначительная рацемизация со
свободными аминоэфирами. В случае применения хлоргидратов
аминоэфиров в отсутствие третичных оснований степень
рацемизации достигает 50% [1690].
Метод цианметиловых эфиров. Рацемизации нет, если
температура не слишком высока (этилацетат, <70°) [1099, 2566]. При
более высоких температурах рацемизация достигает 20%
[2496].
В. Вероятность рацемизации
Карбонилдитриазольный метод. Очень небольшая
склонность к рацемизации. В тех случаях, когда карбонилдиимидазол
вызывает образование 17% рацемата, карбонилдитриазол дает
оптически чистый продукт реакции [235].
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что все
методы пептидного синтеза, за исключенчием азидного, могут
сопровождаться рацемизацией. Сравнительно хорошие
результаты дает также метод я-нитрофениловых эфиров и при
соблюдении некоторых условий карбодиимидныи и имидазолидныи
методы. Все другие методы можно использовать лишь для
конденсации N-защищенных аминокислот с аминокомпонентом;
в этом случае рацемизации, как правило, не наблюдается.

Л ИТЕРАТУРА
1. Abadi D. М, Dissertation Abstr., 19, 3107 (1959).
2. Ab.derha iden E., Z. Physiol. Chem., 52, 207 (1907).
3. Abderhalden E., Bahn A., Z. Physiol. Chem., 219, 72 (1933).
4. Abderhalden E., Bahn A., Z. Physiol. Chem., 234, 181 (1935).
5. Abderhalden E., Hanson H., Fermentforschung, 15, 382 (1938).
6. Abderhalden E„ Nienburg H., Z. Physiol. Chem., 219, 155
(1933).
7. Abderhalden E, Nienburg H., Fermentforschung, 13, 573 (1933).
8. Abderhalden E., Suzuki S, Z. Physiol. Chem., 176—177, 101
(1928).
9. Abraham E. P., «Biochemistry of Some Peptide and Steroid
Antibiotics», Wiley, New York, 1957.
10. Abraham E. P., Newton G. G. F., Biochem. J., 62, 658 (1956).
11. Ac her R., Ann. Rev. Biochem., 29, 547 (I960).
12. Ac her R., Chauvet J., Biochim. Biophys. Acta, 12, 487 (1953).
13. Ac her R, Chauvet J., Chauvet M. Т., Crep-y D., Biochim.
Biophys. Acta, 51, 419 (1961).
14. Ac her R, Chauvet J., Chauvet M. Т., Crepy D., Biochim.
Biophys. Acta, 58, 624 (1962).
14a. А с h e r R., Chauvet J,, Chauvet M. Т., Crepy D., Biochim.
Biophys. Acta, 90, 613 (1964).
15. Ac her R., Chauvet J., Lenci M.-T., Bull. Soc. Chim. Biol., 40,
2005 (1958).
16. Acher R, Chauvet J., Lenci M.-T., Compt. Rend., 248, 1435
(1959).
17. Acher R., Chauvet J., Lenci M.-T., Biochim. Biophys. Acta, 31,
545 (1959).
18. Acher R, Chauvet J., Lenci M.-T., Biochim. Biophys. Acta, 38,
344 (I960).
19. Acher R, Chauvet J., Lenci M.-T., Morel F., Maetz J,
Biochim. Biophys. Acta, 42, 379 (I960).
20. Adams E., Davis N. C, Smith E. L., J. Biol. Chem., 199, 845
(1952).
21. Adams E, Davis N. C, Smith E. L., J. Biol. Chem., 208, 573
(1954).
22. Ad kins H., Roos R. M., Schroeder D. C, Ma honey С L.,
Gilbert W. W., J. Am. Chem. Soc, 76, 147 (1954).
23. Ahlfeld S., Kuk-Meiri S., Lich ten stein N.. Bull. Res. Council.
Israel Sect., A84, 115 (1959).
24. A ins worth G. C, Brown A. M., В row nl ее G., Nature, 160, 263
(1947),
Литература 411
25. Akabori S, Oh no K., Narita K-, Bull. Chem. Soc. Japan, 25, 214
(1952).
26. Akabori S, Okawa K., Sakiyama F., Nature, 181, 772 (1958).
27. Akabori S., Sakakibara S, Shimonishi Y, Bull. Chem. Soc.
Japan, 34, 739 (1961).
27a. Akabori S, Sakakibara S., Shimonishi Y., Nobuhara Y.,
Bull. Chem. Soc. Japan, 37, 433 (1964).
28. Akabori S, Sakakibara S., Shina S., Bull. Chem. Soc. Japan,
31, 784 (1958).
29. Albertson N. F, Org. Reactions, 12, 157 (1962).
30. Albertson N. F., McKay F. C, J. Am. Chem. Soc, 75, 5325 (1953).
31. Almond H. R., Jr., Manning D. Т., Niemann C„ Biochemistry,
1, 243 (1962).
32. Almond H. R., Jr., Niemann C, Biochemistry, 1, 12 (1962).
33. Alvarez H., Cibils L. A., G о n z a 1 e s - P a n i z z a, V. H., in
«Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia, H. Heller, eds.), p. 203. Macmillan (Per-
gamon), New York, 1961.
34. Ambler R. P., Biochem. J., 82, 30P (1962).
35. Amiard G., Goffinet B, Bull. Soc. Chim. France^ p. 1133 (1957).
36. Amiard G., Heymes R., Bull. Soc. Chim. France, p. 1373 (1957).
37. Amiard G, Heymes R., V e 1 1 u z L, Bull. Soc. Chim. France,
p. 191 (1955).
38. Amiard G., Heymes R., Velluz L„ Bull. Soc. Chim. France,
p. 97 (1956).
39. Amiard G., Heymes R., Velluz L., Bull. Soc. Chim. France,
p. 698 (1956).
39a. A nan d N., Koshla M. C, J. Sci. Ind. Res. (India), 23, 8 (1964).
40. A n a s t a s i A., Erspamer V., Arch. Biochem. Biophys., 101, 56
(1963).
41. Anatol J„ Torelli V., Bull. Soc. Chim. France, p. 1446 (1954).
42. Anderson G. W., J. Am. Chem. Soc, 75, 6081 (1953).
43. Anderson G. W., Chimia (Aarau), 14, 371 (1960).
44. Anderson G. W., Ann. N. Y. Acad. Sci., 88, 676 (1960).
45. Anderson G. W., Blodinger J., Welcher A. D., J. Am. Chem.
Soc, 74, 5309 (1952).
46. AndersonG.W., Blodinger J., Young R.W., Welcher A. D,
J. Am. Chem. Soc, 74, 5304 (1952).
47. Anderson G. W., Callahan F. M., J. Am. Chem. Soc, 80, 2902
(1958).
48. Anderson G. W, Callahan F. M., J. Am. Chem. Soc, 82, 3359
(1960).
49. Anderson G. W., McGregor A. C, J. Am. Chem. Soc, 79, 6180
(1957).
50. Anderson G. W, McGregor A. C, Young R. W., J. Org. Chem.,
23, 1236 (1958).
51. Anderson G. W., Paul R, J. Am. Chem. Soc, 80, 4423 (1958).
52. Anderson G. W., Welcher A. D., Young R. W., J. Am. Chem.
Soc, 73, 501 (1951).
53. Anderson G. W., Young R. W., J. Am. Chem. Soc, 74, 5307 (1952).
53a. Anderson G. W, Zimmerman J. E, Callahan F. M, J. Am.
Chem. Soc, 85, 3039 (1963).
536. A n d e r s о n G. W, Zimmerman J. E, Callahan F. M, J. Am.
Chem. Soc, 86, 1839 (1964).
■53b. Anderson J. C, Barton M. A, Hardy P. M„ Kenner G. W,
MacLeod J. K, Preston J, Sheppard R. C, Morley J. S,
Proc. 7th European Symp. on Peptides, Budapest, 1964, Acta Chim. Acad.
Sci. Hung, 44, 187 (1965).

412 Литература
53г. А п d е г s о п J. С, В а г t о п М. A., Gregory R. A., Hardy P. M.,
Кеппег G. W., MacLeod J. К., Preston J., S h e p p a.r d R. С,
Nature, 204, 933 (1964).
54. Andrade S. O., Diniz C. R., Rocha e Silva M., Arch: Intern.
Pharmacodyn., 95, 100 (1953).
55. Andrade S. O., Rocha e Silva M., Biochem. J., 64, 701 (1956).
56. Андреева Н. С, Иверенова В. И., Козаренко Т. Д., По-
р о ш и н К. Т., Ш и б н е в В. А., Ш у ц к е в е р Н. Е., Изв. АН СССР,
ОХН, стр. 376 (1958).
57. Angier R. В., Waller С. W., Hutching s В. L., Boo the J. H.,
Mow at J. H., Semb J., SubbaRow Y., J. Am. Chem. Soc, 72, 74
(1950).
58. Antonio A., Rocha e Silva M., Circulation Res., 11, 910 (1962).
58a. Антонов В. К., Агаджанян Ц. Е., Т е л е с н и н а Т. Р., Шемя-
кин М. М., Tetrahedron Letters, p. 727 (1964).
59. Антонов В. К., Равдель Г. А., Шемякин М. М., Chimia
(Aarau), 14, 374 (I960).
59а. Антонов В. К., Шкроб А. М., Щелоков В. И.,
Шемякин М. М., Tetrahedron Letters, p. 1353 (1963).
596. Антонов В. К., Шкроб А. М., Шемякин М. М., Tetrahedron
Letters, p. 439 (1963).
59в. Антонов В. К., Шкроб А. М., Шемякин М. М., in «Peptide
Symposium», Oxford, 1962 (G. Т. Young, ed.), p. 221. Macmillan (Per-
gamon), New York, 1963.
60. Aonuma S., Ha ma Т., Honda H., Sumita S., Yakugaku Ken-
kyu, 33, 156 (1960).
61. Applewhite T. H., Niemann C, J. Org. Chem., 23, 143 (1958).
62. Arai M., Karasawa K., Nakamura S., Yonehara H. U m e-
zawa H., J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 11, 14 (1958).
63. Arakawa K-, Bump us F. M., J. Am. Chem. Soc, 83, 728 (1961).
64. Arakawa K-, S m e b у R. R., В u m p u s F. M., J. Am, Chem. Soc,
84, 1424 (1962).
65. Arens J. F., Rec. Trav. Chim., 74, 769 (1955).
66. Arens J. F., Chimia (Aarau), 14, 366 (1960).
67. A r m a n C. G., van in «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle»
U. R. Gaddum, ed.), p. 103. Livingstone, Edinburgh and London, 1955.
68. Armstrong D., Jepson J. В., Keele С A., Stewart J. W.,
J. Physiol. (London), 135, 350 (1957).
69. Armstrong D., Keele C. A., Jepson J. В., Stewart J. W.,
Nature, 174, 791 (1954).
70. Arnold Z., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 4048 (1959).
71. Arnold Z., Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun., 23, 452
(1958).
72. A r n s t e i n H. R. V., Biochem. J., 68, 333 (1958).
73. Arnstein H. R. V., Morris D., Biochem. J., 76, 318 (1960).
74. Arnstein H. R. V., Morris D., Biochem. J., 76, 357 (I960).
75. Arnstein H. R. V., Morris D., Toms E. J., Biochim. Biophys.
Acta, 35, 561 (1959).
75a.ArquiIla E. R., Ciba Found. Colloq. Endocrinol., 14, 146 (1962).
756. Arold H., Dornberger J., J. Prakt. Chem., [4] 21, 53 (1963).
75в. Arold H., Hartmann M., J. Prakt. Chem., [4] 21, 59 (1963).
75r. Arold H., Proc. 7th European Symposium on Peptides, Budapest, 1964,
Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 155 (1965).
76. As a mi R., Shimo K-, Sato K-, Nippon Kagaku Zasshi, 81, 462
(1960).
77. А в а е в а С. М., Б о т в и н и к М. М-, ЖОХ, 26, 2329 (1956).
78. А в а е в а С. М., Б о т в и н и к М. М., ЖОХ, 26, 3066 (1956).
Литература 413
78a.Avaeva S., Folsch G., Strid L., Mellander O., Acta Chem.
Scand., 17, 2718 (1963).
79. Axelrod A. E., Trakatellis A. C, Hofmann K., Nature,
197, 146 (1963).
80. В a chela rd H. S., Trikojus V. M., J. Chem. Soc, 1958, 4541.
81. BackN, GuthP. S, MunsonA. E., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 53
(1963).
82. Baddiley J., Mathias A. P., J. Chem. Soc, 1954, 2803.
83. Baer E., Buchnea D„ Stancer H. C, J. Am. Chem. Soc, 81,
2166 (1959).
84. Baer E„ Eckstein F., J. Biol. Chem., 237, 1449 (1962).
85. Baer E., Maurukas J., J. Biol. Chem., 212, 25 (1955).
86. Baer E., Maurukas J., Clarke D. D., Can. J. Chem., 34, 1182
(1956).
87. Baer E., Maurukas J., Clarke D. D., Л Biol. Chem., 228, 181
(1957).
88. Baer E., S ted man R. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, 583 (1959).
89. Baer E., Zschocke A., J. Biol. Chem., 236, 1273 (1961).
90. Baernstein H. D., J. Biol. Chem., 106, 451 (1934).
91. Baganz H., Dransch G., Chem. Ber., 94, 2597 (1961).
92. Baganz H., Peissker H., Chem. Ber., 90, 2944 (1957).
93. Baglioni C, Ingram V. M., Biochim. Biophys. Acta, 48, 253
(1961).
94. В a i I e у J. L., Nature, 164, 889 (1949).
95. В a i 1 e у J. L., J. Chem. Soc, 1950, 3461.
96. В a i I e у J. L., Biochem. J., 60, 173 (1955).
97. Bailin G., Lukton A., J. Org. Chem., 27, 684 (1962).
98. Bajusz S., Lenard K., Kisfaludy L., M e d z i h r a d s z k у К.,
Bruckner V., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 30, 239 (1962).
99. В a I e n о v i с K., J. Org. Chem., 18, 297 (1953).
100. Balenovic K., Gaspert В., Chem. Ind. (London), 1957, 115.
101. Balenovic K-, Gaspert В., S t i m а с N., Croat. Chem. Acta, 29, 93
(1957).
102. Ball S., Boothroyd В., Lees K. A., Raper A. H., Smith E. L.t
Biochem. J., 68, 24P (1958).
103. Ballard D. G. H., Bamiord С H., Weymouth F. J., Nature,
174, 173 (1954).
104. Bamford С H., Elliot A., Hanby W. E., «Synthetic
Polypeptides», Academic Press, New York, 1956.
105. Bamford С H., Weymouth F. J., J. Am. Chem. Soc, 77, 6368
(1955).
106. В a n d e I W., Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1960.
106a.Banerjee А. В., Bose S. K-, Nature, 200, 471 (1963).
107. Barber H. J., Wragg W. R., Nature, 158, 514 (1946).
108. В ark doll A. E., Ross W. F., J. Am. Chem. Soc, 66, 951
(1944).
109 Barnafi L., Rosas R., de la Lastra M., Croxatto H., Am.
J. Physiol., 198, 255 (1960).
110. Barnafi L„ Rosas R., Pereda Т., Croxatto H., Am. J.
Physiol., 202, 593 (1962).
111. В arras B. C, Elmore D. Т., J. Chem. Soc, 1957, 3134.
112. Barras B. C, Elmore D. Т., J. Chem. Soc, 4830 (1957).
113. Barrett R. J., Fries en H., Astwood E. В., J. Biol. Chem., 237,
432 (1962).
113a.Barth A., L о s s e G., Z. Naturforsch., 19b, 264 (1964).
1136. Barthe P., Desaulles P. A., Schar В., Staehelin M.,
Nature, 202, 908 (1964).

414 Литература
114. Bartlett M. F., Johl A., Roeske R., Stedman R. J.,
Stewart F. H. C, Ward D. N, du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc,
78, 2905 (1956).
115. Bartz Q. R., Standiford J, Mold J. D., Johannessen D. W.,
Ryder A., Maretzki A., Haskell Т. Н., Antibiot. Ann., p. 777
(1954—1955).
116. Battersby A. R., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 73, 1887 (1951).
117. Battersby A. R., Craig, L. C, J. Am. Chem. Soc, 74, 4019 (1952).
118. Battersby A. R„ Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 74, 4023 (1952).
119. Battersby A. R, Reynolds J. J., J. Chem. Soc, 1961, 524.
120. Battersby A. R, Robinson J. C, J. Chem. Soc, 1955, 259.
121. Battersby A. R, Robinson J. C, J. Chem. Soc, 1956, 2076.
122. Baudet P., Borecka I., Ann. Chim. (Rome), 53, 53 (1963).
123. Baudet P., Cherbuliez E., Helv. Chim. Acta, 43, 904 (1960).
124. Baudet P., Rossler R., Cherbuliez E., Helv. Chim. Acta, 43,
1795 (1960).
125. Bayer J., D u a 1 s z к у S., К i s f a 1 u d у L., J. Chromatog, 6, 155
(1961).
126. Beech am A. F, J. Am. Chem. Soc, 76, 4613 (1954).
127. Beech am A. F. J. Am. Chem. Soc, 76, 4615 (1954).
128. Beecham A. F., Chem. Ind. (London), 1955, 1120.
129. В е е с h a m A. F., J. Am. Chem. Soc, 79, 3257 (1957).
130. Beecham A. F., J. Am. Chem. Soc, 79, 3202 (1957).
131. Beecham A. F., Australian J. Chem., 16, 160 (1963).
131a. Beecham A. F., Australian J. Chem., 16, 889 (1963).
132. В e g 1 i n g e r U., Dissertation, University of Basel, 1959.
133. Behrens О. K-, Bergmann M., J. Biol. Chem., 129, 587 (1939).
134. BehrensO. K.BromerW. W, Vitamins Hormones, 16, 263 (1958).
135. Behrens О. К-, du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 120, 517 (1937).
136. Bell P. H., J. Am. Chem. Soc, 76, 5565 (1954).
137. Bell P. H., Bone J. F., English J. P, Fellows С. Е.,
Howard K. S., Rogers M. M., Shepherd R. G, W i n t e r b о t-
tom R., Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 897 (1949).
138. Bell P. H., Howard K- S., Shepherd R. G., Finn В. М.,
Meisenhelder J. H., J. Am. Chem. Soc, 78, 5059 (1956).
139. Beller F. K., Krumholz К. H, Zeininger K-, Acta
Endocrinol., 29, 1 (1958).
140. Benedict R. G., Langlykke A. F., J. Bacteriol., 54, 24 (1947).
141. Benesch R., Benesch R. E., J. Am. Chem. Soc, 78, 1597 (1956).
142. Benesch R., Benesch R. E., Proc Natl. Acad, Sci. U. S., 44, 848
(1958).
143. Benesch R. E., Benesch R., Biochim. Biophys. Acta, 23, 658
(1957).
144. Benesch R. E., Benesch R., J. Am. Chem. Soc, 80, 1666 (1958).
145. Benfey B. J., Purvis J. L., J. Am. Chem. Soc, 77, 5167 (1955).
146. Benfey B. G., Purvis J. L., Biochem. J., 62, 588 (1956).
147. В e n -1 s h a i D., J. Org. Chem., 19, 62 (1954).
148. Ben- Is ha i D., J. Am. Chem. Soc, 79, 5736 (1957).
149. Ben-Ishai D., Berger A., J. Biol. Chem., 17, 1564 (1952). ,
150. Benoiton L, Can. J. Chem., 40, 570 (1962).
151. Benoiton L., Birnbaum S. M., Winitz M., Greens tein J. P.,
Arch. Biochem. Biophys., 81, 434 (1959).
151a. Benoiton L., Hanson R. W., Rydon H. N., J. Chem. Soc, 1964,
824.
152. Benoiton L., Rydon H. N., J. Chem. Soc, 1960, 3328.
153. Ben tier M., Netter H., Z. Physiol. Chem., 295, 362 (1953),
154. Beraldo W. Т., Am. J. Physiol., 171, 371 (1952).
Литература 415
155. Beraldo W. Т., in «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle»
(J. R. Gaddum, ed.), p. 58. Livingstone, Edinburgh and London, 1955.
156. Berankova Z., Rychlik I., Jost K., Rudinger J., Sorm F.,
Collection Czech. Chem. Commun, 26, 2673 (1961).
157. Berankova Z., Rychlik I., Sorm F., Exsperientia, 15, 298 (1959).
158. Berankov£ Z., Rychlik I., Sorm F., Collection. Czech. Chem.
Commun., 25, 2575 (1960).
159. Berankova Z., Rychlik 1., Sorm F., Collection. Czech. Chem.
Commun., 26, 1708 (1961).
160. Berde В., «Recent Progress in Oxytocin Research», Thomas,
Springfield, Illinois, 1959.
160a. Berde В., «Pharmacologic des hormones neurohypophysaires et de
leurs analogues synthetiques», Masson, Paris, 1963, p. 105.
160b. Berde В., Boissonnas R. A., Huguenin R. L., Sturmer E.,
Experientia, 20, 42 (1964).
161. Berde В., Cerletti A., Gynaecologia, 144, 275 (1957).
162. Berde В., Cerletti A., Acta Endocrinol., 27, 314 (1958).
163- Berde В., Cerletti A., Acta Endocrinol., 34, 543 (1960).
164. Berde В., Cerletti A., Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 19, 135
(1961).
165. Berde В., Cerletti A., Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 19, C7
(1961).
166. Berde В., Cerletti A., Konzett H., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-
Barcia and H. Heller, eds.), p. 247. Macmillan (Pergamon), New York,
1961.
167. Berde В., Doepfner W., Konzett H., Brit. J. Pharmacol., 12,
209 (1957).
168. Berde В., Huguenin R., Sturmer E., Experientia, 18, 444 (1962).
169. Berde В., Konzett H., Med. Exptl., 2, 317 (1960).
170. Berde В., Saameli K-, Acta Endocrinol., 32, 391 (1959).
171. В e r d e В., S a a m e I i K., Nature, 191, 83 (1961).
172. Berde В., Weidmann H., Cerletti A., Helv. Physiol.
Pharmacol. Acta, 19, 285 (1961).
173. Berenbom M., White J., J. Am. Chem. Soc, 71, 2246 (1949).
174. Berg С P., Rose W. C, Marvel С S., J. Biol. Chem., 85, 207
(1929—1930).
174a. Ber gmaschi M., Glasser A. H., Circulation Res., 8, 329 (1963).
175. В e r g e 1 F., S t о с к J. A., Proc Chem. Soc, 1957, 60.
176. В erg el F., Wade R, J. Chem. Soc, 1959, 941.
177. Bergen S. S., Jr., van Itallie Т. В., Metab. Clin. Exptl., 9, 132
(1960).
178. Berger A., Katchalski E., J. Am. Chem. Soc, 73, 4084 (1951).
179. Berger A., Kurtz J., Katchalski E., J. Am. Chem. Soc, 76,
5552 (1954).
180. Berger A., Noguchi J., Katchalski E., J. Am. Chem. Soc, 78,
4483 (1956).
181. Bergmann H., Wien. Med. Wochschr., 110, 148 (1960).
182. Bergmann M., Brand E., Weinmann F., Z. Physiol. Chem.,
130/131, 1 (1923).
183. Bergmann M., Fruton J. S., J. Biol. Chem., 117, 189 (1937).
184. Bergmann M., Fruton J. S., J. Biol. Chem, 118, 405 (1937).
185. Bergmann M, Fruton J. S, PoIIok H., J. Biol. Chem., 127, 643
(1939).
186. Bergmann M, Koster H, Z. Physiol. Chem, 159, 179 (1926).
187. Bergmann M, Koster H„ Z. Physiol. Chem, 167, 91 (1927).
188. Bergmann M, Michaelis G., Ber. Deut. Chem. Ges., 63,987(1930),

i
416 Литература
189. Bergmann M, Miekeley A., Z. Physiol. Chem, 140/141, 128
(1924).
190. Bergmann M., Stern F., Witte C, Ann. Chem. Liebigs, 449, 277'
(1926).
191. Bergmann M., Zervas L, Z. Physiol. Chem., 175, 154 (1928).
192. Bergmann M, Zervas L„ Biochem. Z„ 203, 280 (1928).
193. Bergmann M, Zervas L., Ber. Deut. Chem. Ges, 65, 1192 (1932).
194. Bergmann M., Zervas L, Ber. Deut. Chem. Ges., 65, 1201 (1932).
195. Bergmann M., Zervas L., Z. Physiol., Chem., 221, 51 (1933).
196. Bergmann M, Zervas L, Z. Physiol. Chem., 224, 11 (1934).
197. Bergmann M, Zervas L, du Vigneaud V., Ber. Deut. Chem.
Ges., 62, J905 (1929).
198. Bergmann M, Zervas L., Fruton J. S., J. Biol. Chem., Ill,
225 (1935).
199. Bergmann M, Zervas L., Fruton J. S, J. Biol. Chem., 115,
593 (1936).
200. Bergmann M, Zervas L., Fruton J. S., Schneider F,
S с h 1 e i с h H, J. Biol. Chem., 109, 325 (1935).
201. Bergmann M., Zervas L., Green stein J. P., Ber. Deut. Chem.
Ges., 65, 1692 (1932).
202. Bergmann M., Zervas L., Rinke H, Z. Physiol. Chem., 224,
40 (1934).
203. Bergmann M, Zervas L., Rinke H., Schleich H., Z.
Physiol. Chem., 224, 26 (1934).
204. Bergmann M., Zervas L., Ross W. F, J. BioL Chem., Ill, 245
(1935).
205. Bergmann M, Zervas L„ Salzmann L., Ber. Deut. Chem.
Ges., 66, 1288 (1933),
206. Bergmann M, Zervas L., Salzmann L., Schleich H.,
Z. Physiol. Chem., 224, 17 (1934).
207. Bergmann M., Zervas L., Schleich H., Z. Physiol. Chem.,
224, 45 (1934).
208. Bergmann M., Zervas L., Schleich H., L e i-п e г t F., Z.
Physiol. Chem., 212—213, 72 (1932).
209. Berlingozzi S., Adembri G., Ghelardoni M., Gazz. Chim.
Hal., 88, 9 (1958).
209a. Bernardi L., Bosisio G., Chillemi F., de Caro G, de
CastigHone R., Erspamer V., Glaesser A., GoffredG O.,
Experientia, 20, 306 (1964).
2096. Bernardi L., Bosisio G., Goffredo O., de Castiglio-
ne R., Experientia, 20, 490 (1964).
209b. Bern a r di L., Bosisio G., de Castiglione R., Goffredo O.,
С h i 11 e m i F., Gazz. Chim. Ital., 94, 853 (1964).
210. Bernhard S. A., Berger A., Carter J. H., Katchalski E.,
Sela M, Shalitin Y, J. Am. Chem. Soc, 84, 2421 (1962).
211. Berridge N. J., Newton G. G. F., Abraham E. P., Biochem.
J., 52, 529 (1952).
212. Berse C, Boucher R., Piche L., J. Org. Chem., 22, 805 (1957).
213. Berse C, Boucher R., Piche L., Can. J. Chem., 37, 1733 (1959).
214. Berse C, Massiah Т., Piche L., J. Org. Chem., 26, 4514 (1961).
214a. Berse C, Massiah Т., Piche L„ Can. J. Chem., 41, 2767 (1963).
215. Berse C, Piche L., J. Org. Chem., 21, 808 (1956).
216. Berse C, Piche L„ La chance L„ Laflamme G., J. Org.
Chem., 27, 3489 (1962).
217. Berse C, Piche L., U с h i у a in a A., Can. J. Chem., 38, 1946
(1960).
Литература 417
218. Berson S. A., Ya low R. S., Science, 139, 844 (1963).
219. Berson S. A., Yalow R. S., В a urn a nn A., Rothschild M. A.,
Newerly K., J. Clin. Invest, 35, 170 (1956).
220. Berson S. A., Yalow R. S., Vol к В. W., J. Lab. Clin. Med., 49, 331
(1957).
220a. Bert he t J., in «Comparative Endocrinology» (U. S. von Euler, and
H. Heller, eds.), Vol. 1, p. 410. Academic Press, New York, 1963.
221. Berthet J., Sutherland E. W., Rail T. W., J. Biol. Chem,. 229,
351 (1957).
222. Bert ho A., Schmidt I., Strecker E., Ann. Chem. Liebigs, 651,
185 (1962).
223. Bertho A., Strecker E., Ann. Chem. Liebigs, 607, 194 (1957).
224. Beyerman H. C, Rec. Trav. Chim., 30, 556 (1961).
225. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Rec. Trav. Chim., 79, 1044
(1960).
226. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Rec. Trav. Chim., 79, 1050
(1960).
227. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Rec. Trav. Chim., 79, 1165
(1960).
228. Beyerman H. C, Bontekoe J. S„ Proc. Chem. Soc, 1961, 249.
229. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Rec. Trav. Chim., 81, 691
(1962).
230. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Rec. Trav. Chim., 81, 699
(1962).
231. Beyerman H. С, В о n t e к о e J. S., Koch A. C, Rec. Trav. Chim,
78, 935 (1959).
232. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Koch A. C, Rec. Trav. Chim,
79, 105 (1960).
233. Beyerman H. C, Bontekoe J. S., Koch A. C, Rec. Trav. Chim,
79, 1034 (I960).
234. Beyerman H. C, Bontekoe J. S, Koch A. C, Rec. Trav. Chim,
79, 1039 (1960).
235. Beyerman H. C, Massen van der Brink W., Rec. Trav. Chim,
80, 1372 (1961).
235a. Bey erm an H. C, Massen van der Brink W., Proc. Chem. Soc.
(London), p. 266 (1963).
236. В ez as В., Zervas L., J. Am. Chem. Soc, 83, 719 (1961).
237. Bhoola K. D, Calle J. D, Schachter M, J. Physiol. (London),
151, 35P (1960).
238. Bhoola K. D, Calle J. D, Schachter M, J. Physiol. (London),
159, 167 (1961).
239. Bhoola K. D, Collier H. O. J., Schachter M., S h о r 1 e у Р. G,
Brit. J. Pharmacol, 19, 190 (1962).
240. Bianchi A, de Schaepdryver A. F, Arch. Intern. Pharmacodyn,
124, 21 (1960).
241. Biernat J. F, Rzeszotarska В., Taschner E., Ann. Chem.
Liebigs, 646, 125 (1961).
242. Billmann J. H., Harting W. F, J. Am. Chem. Soc, 70, 1473
(1948).
243. Birkhofer L, Bierwirth E, Ritter A, Chem. Ber, 94, 821
(1961).
244. Birkhofer L, Ha r twig I, Chem. Ber, 89, 1608 (1956).
245. Birkhofer L, Kachel H, Naturwissenschaften, 41, 576 (1954).
246. Birkhofer L, Ronkol W, Ritter A, Angew. Chem, 71, 701
(1959).
247. Birkhofer L.-, Konkol W, Ritter A, Chem. Ber, 94, 1263
(1961).
27 Пептиды

418 Литература
248. Birkhofer L„ Modic R., Ann. Chem. Liebigs, 628, 162 (1960).
249. Birkhofer L., Ritter A., Ann. Chem. Liebigs, 612, 22 (1958).
250. Birkhofer L., Ritter A., Chem. Ber., 93, 424 (1960).
251. Birkhofer L., Ritter A., Neuhausen P., Ann. Chem. Liebigs,
659, 190 (1962).
252. Birnbaum S. M., Green stein J. P., Arch. Biochem. Biophys., 39,
108 (1952).
253 Biserte G., Dautrevaux M., Compt. Rend., 242, 180 (1956).
254 Biserte G., Dautrevaux M., Bull. Soc. Chim. Biol., 39, 795
(1957).
254a. В i s h о p E., R u s s e I D. W., Biochem. J., 92, 19p (1964).
255. Bis set G. W., Lewis G. P., Brit. J. Pharmacol, 19, 168 (1962).
256. В I a i r A. M. J. N., Brit. J. Pharmacol., 18, 255 (1962).
257. В 1 a u K., W a I e у S. G„ Biochem. J., 57, 538 (1954).
258. Bliss E. A., Chandler С A., Schoenbach E. В., Ann. N. Y.
Acad Sci 51 944 (1949).
259. В lout E. R„ Karlso'n R. H., J. Am. Chem. Soc, 78, 941 (1956).
259a. Bock K. D, Ciba Found. Symp. Basel, 10, 224 (1962).
260. Bock K. D, Dengler H., Krecke H.-J., Reich el G., Klin. Woch-
schr., 36, 808 (1958).
261. Bock K. D., Gross F., Circulation Res., 19, 1044 (1961).
262. Bock K. D., Krecke H.-J., Klin. Wochschr., 36, 69 (1958).
263. Bock K. D., Krecke H.-J., Kuhn H. M., KHn. Wochschr., 36, 254
(1958).
264. BodanszkyM, Nature, 175, 685 (1955).
265. Bodanszky M, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 10, 335 (1956).
266. Bodanszky M., Chem. Ind. (London), p. 524 (1957).
267. BodanszkyM., Ann. N. Y. Acad. Sci., 88, 655 (1960).
268. Bodanszky M., Birkhimer C. A., Chimia (Aarau), 14, 368
(1960).
269. Bodanszky M., Birkhimer С A., Chem. Ind. (London), p. 1620
(1962).
270. Bodanszky M., Birkhimer C. A., J. Am. Chem. Soc, 84, 4943
(1962).
271. Bodanszky M, du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 81, 1258
(1959).
272. Bodanszky M., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 81, 2504
(1959).
273. Bodanszky M., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 81, 5688
(1959).
274. Bodanszky M., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 81, 6072
(1959).
275. Bodanszky M„ du Vigneaud V., Nature, 183, 1324 (1959).
276. Bodanszky M., du Vigneaud V., Nature, 184, 981 (1959).
277. Bodanszky M., Meienhofer J., du Vigneaud V., J. Am.
Chem. Soc, 82, 3195 (1960).
277a. В od a ns z к у M., Ondetti M. A., Antimicrobial Agents
Chemotherapy, p. 360 (1963).
2776. Bodanszky M., Ondetti M. A., Birkhimer С. А., Т h o-
m a s P. L., J. Am. Chem. Soc, 86, 4452 П964).
278. Bodanszky M., Ondetti M. A., Rubin В., Piala J. J.,
Fried J., Sheehan J. Т., Birkhimer С A, Nature, 194, 485
(1962).
279. Bodanszky M., Ondetti M. A., Sheehan J. Т., Lande S„
Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 24 (1963).
280. Bodanszky M., Sheehan J. Т., Chem, Ind. (London), p, 1268
(1960).
ш
}?.-
fa
-л
&:
a^ ^
МП
ti -
E^ "
\i
«i
Литература
419
280a.
2806.
281.
282.
283.
284.
285.
286.
286a.
287.
288.
289.
290.
291.
291a.
292.
293.
294.
295.
296.
297.
298.
299.
300.
301.
301a.
302.
303.
304.
Bodanszky M., Sheehan J. Т., Chem. Ind. (London), p. 1423
(1964).
Bodanszky M., Sheehan J. Т., Antimicrobial Agents
Chemotherapy, p. 38 (1963).
Bodanszky M., Sheehan J. Т., Ondetti M. A., Lande S.,
J. Am. Chem. Soc, 85, 991 (1963).
Bodanszky M., Szelke M., Tomorkeny E., Weisz E.,
Chem. Ind. (London), p. 1517 (1955).
Bodanszky M., Szelke M., Tomorkeny E., Weisz E., Acta
Chim. Acad. Sci. Hung., 11, 179 (1957).
Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 34, 874 (1951).
В о i s s о n n a s R. A., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles
and Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 7. Macmillan (Pergamon),
New York, 1960.
Boissonnas R. A., Paper on the 8th Symp. Endocrinology, Munchen,
1961, p. 195. Springer, Berlin, 1962.
Boissonnas R. A., Advan. Org. Chem., 3, 159 (1963).
Boissonnas R. A., Franz J„ Sturmer E., Ann. N. Y. Acad.
Sci., 104, 376 (1963).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Helv. Chim. Acta, 43, 190
(1960).
Boissonnas R. A., Biochem. Pharmacol., 10, 35 (1962).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Berde В., Konzett H.,
Experientia, 17, 377 (1961).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Huguenin R. L., Jaque-
noud P.-A., Sandrin E., Helv. Chim. Acta, 41, 1867 (1958).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Huguenin R. L., Jaque-
noud P.-A., Sandrin E., Helv. Chim. Acta, 46, 2347 (1963).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Jaquenoud P.-A., Helv.
Chim. Acta, 43, 1349 (I960).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Jaquenoud P.-A., Helv.
Chim. Acta, 43, 1481 (I960].
Boissonnas R. A., Guttmann S„ Jaquenoud P.-A.,
Konzett H., Sturmer, E, Experientia, 16, 326 (1960).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Jaquenoud P.-A.,
Sandrin E., Waller J.-P., Helv. Chim. Acta, 44, 123 (1961).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Jaquenoud P.-A.,
Waller J.-P., Helv. Chim. Acta, 38, 1491 (1955).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Jaquenoud P.-A.,
Waller J.-P., Helv. Chim. Acta, 39, 1421 (1956).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Jaquenoud P.-A.,
Waller J.-P., Nature, 178, 260 (1956).
Boissonnas R. A., Guttmann S., Waller J.-P.,
Jaquenoud P.-A., Experientia, 12, 446 (1956).
Boissonnas R. A., Huguenin R. L„ Helv. Chim. Acta, 43, 182
(1960).
Boissonnas R. A., Preitner G., Helv. Chim. Acta, 36, 875 (1953).
Boissonnas R. A., Sandrin E., Proc. 7th European Symp. on
Peptides, Budapest, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 127 (1965).
Boissonnas R. A., Schumann I., Helv. Chim. Acta, 35, 2229
(1952).
В oo in e J. H., Mow at J. H., Hutchings B. L., Angier R. В.,
Waller С W., Stokstad E. L. R., Semb J., Gazzola A. L.,
SubbaRow Y., J. Am. Chem. Soc, 70, 1099 (1948).
В oo the J. H„ Semb J., Waller С W., Angier R. B.f Mo-
wat J. H., Hutchings B. L., Stokstad E. L. R., SubbaRow Y.,
J. Am. Chem. Soc, 71, 2304 (1949).
[* i

420 Литература
305. Bonta I. L., Wijmenga H. G., Ho hens ее F., Acta Physiol.
Pharmacol. Neerl., 10, 114 (1961).
306. Borek B. A., Waelsch H., J. Biol. Chem., 205, 459 (1953).
307. Bosch K., Kaser O., Schweiz. Med. Wochschr., 86, 229 (1963).
308. Bose A. K., Greer F., Price С. С, J. Org. Chem., 23, 1335 (1958).
309. Boshagen H., Ullrich J., Chem. BerM 92, 1478 (1959).
310. В oss hard H. H., Могу R.( Schmid M., Zollinger H., Helv.
Chim. Acta, 42, 1653 (1953).
311. Bos shard H. H., Zollinger H., Helv. Chim. Acta, 42, 1659
(1959).
312. В os si R., H utter R., К e 11 e r - S с h i er I e i n W., Neipp L.,
Zahner H., Helv. Chim. Acta, 41, 1645 (1958).
313. Ботвиник M. M., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 54 (1959).
314. Ботвиник M. M., Андреева А. П., Кокшарова Л. М.,
Collection Czech. Chem. Commun., 27, 2244 (1962).
315. Ботвиник M. M„ Аваева С. М., ДАН СССР, 84, 951 (1952).
316. Ботвиник М. М., Аваева С. М., ЖОХ, 26, 2325 (1956).
317. Ботвиник М. М., Аваева С. М., ДАН СССР, 112, 1053 (1957).
318. Ботвиник М. М., Аваева С. М., ЖОХ, 28, 1534 (1958).
319. Ботвиник М. М.. Аваева С. М., Кокшарова Л. Мм О л а д-
кина В. А., ЖОХ, 30, 3877 (1960).
320. Ботвиник ЭД. М., Аваева С. М., Кокшарова Л. М., О л а д-
кина В. А., ЖОХ, 30, 3883 (1960).
321. Ботвиник М. М., Аваева С. М., Коновалова М. И., Осто-
сл а век а я В. И., ЖОХ, 27, 1910 (1957).
322. Ботвиник М. М., Аваева С. М., М и с т р ю к о в Э. А., ЖОХ,
23, 971 (1953).
323. Ботвиник М. М., Аваева С. М., Мис трюков Э. А., ЖОХ, 23,
1716 (1953).
324. Ботвиник М. М., Аваева С. М., М и с т р ю к о в Э. А., ЖОХ,
24, 2084 (1954).
325. Ботвиник М. М., Аваева С. М., Носков а Н. Б., ЖОХ, 26,
2326 (1956).
326. Ботвиник М. М., Остославская В. И., Изв. АН СССР, ОХН,
123, 285 (1958).
327. Б о т в и н и к М. М., Остославская В. И., Иванов Л. Л., ЖОХ,
31, 42 (1961).
328. Ботвиник М. М., П о д в я з н ы й В. П., Кокшарова Л. М.,
ЖОХ, 32, 1619 (1962).
329. Ботвиник М. М„ Северин И. С, ЖОХ, 20, 1062 (1950).
330. BovarnickM., J. Biol. Chem., 148, 151 (1943).
331. Boyer P. D., Lardy H., Myrback K. (eds.), «The Enzymes», 2nd
ed., Vol. 4. Academic Press, New York, 1960.
332. Brand E., Erl anger B. F„ J. Am. Chem. Soc, 72, 3314 (1950).
333. Brand Ё., Erl anger B. F., Pol at nick J., Sachs H., К i r s с h-
b a u m D., J. Am. Chem. Soc, 73, 4027 (1951).
334. Brand E., Erl anger B. F., Sachs H., J. Am. Chem. Soc, 74, 1849
(1962).
336. Brand E., Erl anger B. F., Sachs H., J. Am. Chem. Soc, 74, 1851
(1952).
336. Brand E., Erl anger B. F., Sachs H., Polatnick J., J. Am.
Chem. Soc, 73, 3510 (1951).
337. Brandenburg D., Dissertation, Rheinisch-Westfalische Technische
Hochschule Aachen. 1961.
338. Br з u n I n g б г H,, M.engering S,, Pharm, Zcntrsihslls, 99, 284
(I960).
339. Braun-Menendez E., Pharmacol. Rev., 8, 25 (1956).
Литература 421
340. Braun-Menendez E., Fasciolo J. C.( Leloir L. F., M u-
fioz J. M., Rev. Soc Arg. Biol., 15, 420 (1939).
341. Braun Menendez E., Fasciolo J. C, Leloir L. F., Mu-
noz J. M., J. Physiol. (London), 98, 283 (1940).
342. Braun-Menendez E., Page I. H., Science, 127, 242 (1958).
343. Brenner M., J. Cellular Сотр. Physiol., 54, 221 (1959).
344. Brenner M., Burckhardt С. H., Helv. Chim. Acta, 34, 1070
(1951).
344a. Brenner M., Curtius H. C, Helv. Chim. Acta, 46, 2126 (1963).
345. Brenner M., Hartmann A., Collection Czech. Chem. Commun., 24,
120 (1959).
346. Brenner M.( Hofer W., Helv. Chim. Acta, 44, 1794 (1961).
347. Brenner M., Hofer W., Helv. Chim. Acta, 44, 1798 (1961).
348. Brenner M., Huber W., Helv. Chim. Acta, 36, 1109 (1953).
349. Brenner M., Mttller H. R., Pfister R. W., Helv. Chim. Acta, 33,
568 (1950).
350. Brenner M., Pfister R. W., Helv. Chim. Acta, 34, 2085 (1951).
351. Brenner M., Photaki I., Helv. Chim. Acta, 39, 1525 (1956).
352. Brenner M., Rickenbacher H. R., Helv. Chim. Acta, 43, 2152
(1960).
353. Brenner M, Sailer E., Rufenacht K., Helv. Chim. Acta, 34,
2096 (1951).
354. Brenner M., Wehrmuller J., Helv. Chim. Acta, 40, 2374 (1957).
355. Brenner M., Zimmermarrn J. P., Helv. Chim. Acta, 40, 1933
(1957).
356. Brenner M., Zimmermann J. P., Helv. Chim. Acta, 41, 467
(1958).
357. Brenner M., Zimmermann J. P., Quitt P., Schneider W.,
H a r t m a n n A., Helv. Chim. Acta, 40, 604 (1957).
358. Brenner M., Zimmermann J. P., Wehrmuller J., Quitt P.,
Hartmann A., Schneider W., Beg linger U., Helv. Chim.
Acta, 40, 1497 (1957).
358a. Brenner M., Zimmermann J. P., Wehrmuller J., Quitt P.,
Photaki I., Experientia, 11,297 (1955).
359. Brewstn J. H., Ciotti С J., Jr., J. Am. Chem. Soc. 77, 6214
(1955).
360. В r i с a s E., N i с о t - G u 11 о n G., Bull. Soc. Chim. France, p. 466 (I960),
361. Brie as E., Nicot C, Lederer E., Bull. Soc. Chim. Biol., 44, 11 lS
(1962).
362. Bricas E., Nicot C, Van Heijencort J., Collection Czech. Chem.
Commun., 27, 2240 (1962).
363. Bricas E., Nicot C, Van Heijencort J., Compt. Rend., 254.
1685 (1962).
363a.Broghammer H., Klin. Wochschr., 41, 1097 (1963).
364. Brockmann H., Angew. Chem., 66, 1 (1954).
365. Brockmann H., Angew. Chem., 72, 939 (1960).
366. Brockmann H., Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe, 18, 1 (1960).
збба. Brockmann H., Naturwissenschaften, 50, 689 (1963).
зббб. Brockmann H., Ann. N. Y. Acad. Sci., 89, 323 (1960).
367. Brockmann H., Bohnsack G., Suling G. H., Angew. Chem.,
68, 66 (1956).
368. Brockmann H., Boldt P., Naturwissenschaften, 46, 262 (1959).
369. Brockmann H., Boldt P., Naturwissenschaften, 50, 19 (1963).
370. Brockmann H., Boldt P., Petras H.-S., Naturwissenschaften, 47,
62 (1960).
371. В rockmann H., Bujard H., Naturwissenschaften, 49, 515 (1962)*
872. Brockmann H.( Franck В.. Naturwissenschaften, 41, 451 (1954).

422 Литература
373. Brockmann H., Franck В., Chem. Ber., 87, 1767 (1954).
374. Brockmann Н., Franck В., Angew. Chem., 68, 68 (1956).
375. Brockmann H., Franck В., Angew. Chem., 68, 70 (1956).
376. Brockmann H., Geeren H., Ann. Chem. Liebigs, 603, 216 (1957).
377. Brockmann H., Graef V., Naturwissenschaften, 49, 540 (1962).
378. Brockmann H., Grone H., Chem. Ber., 87, 1036 (1954).
379. Brockmann H., Grone H., Pampus G., Chem. Ber., 91, 1916
(1958).
380. Brockmann H., Grubhofer N.. Kass W., Kalbe H., Chem.
Ber., 84, 260 (1951).
381. Brockmann H., Lackner H., Naturwissenschaften, 47, 230 (1960).
382. Brockmann H., Lackner H., Naturwissenschaften, 48, 555 (1961).
382a. Brockmann H., Lackner H., Naturwissenschaften, 51, 384 (1964).
3826. Brockmann H., Lackner H., Naturwissenschaften, 51, 407 (1964).
382в. Brockm ann H., Lackner H., Naturwissenschaften, 51, 435 (1964).
383. Brockmann H., Manegold J. H., Naturwissenschaften, 45, 310
(1958). i
384. Brockmann H., Manegold J. H., Chem. Ber., 93, 2971 (1960).
385. Brockmann H., Manegold J. H., Chem. Ber., 95, 1081 (1962).
385a. Brockmann H., Manegold J. H., Naturwissenschaften, 51, 383
(1964).
386. Brockmann H., Musso H., Chem. Ber., 89, 241 (1956).
387. Brockmann H., Muxfeldt H., Angew. Chem., 68, 67 (1956).
388. Brockmann H., Muxfeldt H., Angew. Chem., 68, 69 (1956).
389. Brockmann H., Muxfeldt H., Chem. Ber., 89, 1379 (1956).
390. Brockmann H., Muxfeldt H., Chem. Ber., 89, 1397 (1956).
391. Brockmann H., Muxfeldt H., Chem. Ber., 91, 1242 (1958).
392. Brockmann H., Pampus G., Manegold J. H., Chem. Ber.,
92, 1294 (1959).
393. Brockmann H., Pampus G., Mecke R., Chem. Ber., 92, 3082
(1959).
394. Brockmann H., Petras H.-S., Naturwissenschaften, 46, 400 (1959).
395. Brockmann H., Petras H.-S., Naturwissenschaften, 48, 218
(1961).
396. Brockmann H., Schmidt-Kastner G., Chem. Ber., 88, 57
(1955).
397. Brockmann H., Springorum M., Naturwissenschaften, 49, 514
(1962).
398. Brockmann H., Sunderkotter W., Naturwissenschaften, 47, 229
(1960).
399. Brockmann H., Sunderkotter W., Ohly K. W., Boldt P.,
Naturwissenschaften, 47, 230 (I960).
400. Brockmann H., Tummes H., von Metzsch F.-A.,
Naturwissenschaften, 41, 37 (1954).
401. Brockmann H., Vohwinkel K., Angew. Chem., 67, 618 (1955).
402. Brockmann H., Vohwinkel K-, Chem. Ber., 89, 1373 (1956).
403. Brocks F. P., Pickford M.( J. Physiol. (London), 142, 468 (1958).
404. Broghammer H., Wernitsch W., Z. Kreislaufforsch., 51, 798
(1962).
405. Bromer W. W., Sinn L. G., Behrens O. K., J. Am. Chem. Soc,
79, 2798 (1957).
406. Bromer W. W., Sinn L G.v Behrens О. K-, J. Am. Chem. Soc,
79, 2807 (1957).
407. Bromer W. W., Sinn L. G., Staub A., Behrens О. К., J. Am.
Chem. Soc, 78, 3858 (1956).
408. Bromer W. W., Staub A., D i 11 e г E. R., Bird H. L., Sinn L. G.,
В e h г e n s O. K., J. Am. Chem, Soc, 79, 2794 (1957),
L
Литература 423
409. Bromer W. W., Staub A., Sinn L. G., Behrens О. К., J. Am.
Chem. Soc, 79, 2801 (1954).
410. Broser W., Lautsch W., Naturwissenschaften, 42, 513 (1955).
411. Broser W., Lautsch W., Z. Naturforsch., lib, 453 (1956).
412. Brown G. В., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 140, 767 (1941).
413. Brown H., Sanger F., Kitai R., Bioehem. J., 60, 556 (1955).
413a. Brown J. J., Peart W. S., Clin. Sci., 22, 1 (1962).
414. Brown R., Brennan J., Kelley C, Antibiot. Chemotherapy, 12,
482 (1962).
-#15. BrownS. S, WadeR,J. Chem. Soc, 1962, 3280.
416. Brown lee G., Jones T. S. G., Biochem J., 43, XXV (1948).
417. Bruckner V., Kajtar M., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 21, 417
(1959).
418. Bruckner V., Kajtar M.( Ко vacs J., Nagy H., Wein J.,
Tetrahedron, 2, 211 (1958).
419. Bruckner V., Kotai A., Kovacs K-, Acta Chim. Acad. Sci. Hung.,
21, 427 (1959).
420. Bruckner V„ Kovacs J., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 12, 363
(1957).
421. Bruckner V., Kovacs K., Kotai A., Acta Chim. Acad. Sci. Hung.,
5, 267 (1955).
422. Bruckner V., Kovacs J., Kovacs K., Naturwissenschaften, 39,
380 (1952).
423. Bruckner V, Kovacs J., Kovacs K., Acta Chim. Acad. Sci.
Hung., 31, 361 (1953).
424. Bruckner V., Kovacs J., Kovacs K., Naturwissenschaften, 40,
243 (1953).
425. Bruckner V., Kovacs K-, Kovacs J., Kotai A., Experientia,
10, 166 (1954).
426. Bruckner V., Kovacs J., Medzihradszky K.,
Naturwissenschaften, 42, 96 (1955).
427. Bruckner V., Kovacs J., Nagy H., К a j t £ г М„
Naturwissenschaften, 41, 528 (1954).
428. Bruckner V., Kovacs J., Nagy H., Kajtar M., Acta Chim.
Acad. Sci. Hung, 6, 219 (1955).
429. Bruckner V., Medzihradszky K., Kandel 1., Kandel M.,
Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 21, 105 (1959).
430. Bruckner V., Szekerke M., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 34,
93 (1962).
431. Bruckner V., Szekerke M., Kovacs J., Z. Physiol. Chem. 309,
25 (1957).
<.. 432. Brunner H., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 283 (1963).
433. Brunner H., Kuschinsky G., Munchow O., Peters G.,
Klin. Wochschr., 34, 451 (1956).
434. В г u n n e г H., R e g о 1 i D., Experientia, 18, 504 (1962).
435. Brunn-Leube I. von, Schramm G., Chem. Ber., 89, 2045 (1956)»
436. Bryant P. M., Moore R. H., Pirn lott P. J., Young G. Т.,
J. Chem. Soc, 1959, 3868.
437. Bullock E., Johnson A. W., J. Chem. Soc, 1957, 3280.
438. Bumpus F. M., Green A. A., Page I. H., J. Biol. Chem., 210, 287
(1954).
439. Bumpus F. M., К h a i г a 11 a h P. А., А г а к a w a K., Page I. H.,
Smeby R. R., Biochim. Biophys. Acta, 46, 38 (1961).
440. В u m p u s F. M., P a g e I. H., Science, 119, 849 (1954).
441. Bumpus F. M., Schwarz H., Page I. H., Circulation Res., 4,
488 (1956).
442. Bumpus F. M., Schwarz H., Page 1, H., Science, 125, 886 (1957),

424 Литература
443. Bump us F. M., Schwarz H., Page I. H., Circulation, 17, 664
(1958).
444. Bump us F. M, Smeby R. R., Circulation, 25, 183 (1962).
445. Bump us F. M., Smeby R. R, Page I. H., Circulation Res., 9, 762
(1961).
446/ Burck'hardt D, Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 20, 135 (1962).
447. Burgers A. C. J., Acta Endocrinol. Suppl., 51, 329 (1960). .
448. Burgers A. C. J., Endocrinology, 68, 698 (196L).
449. Burgers A. C. J., Ann. N. Y. Acad. Sci., 100, 669 (1963).
450. Burkhardt H. J., Mitch el H. K., Arch. Biochem. Biophys., 94, 32
(1961).
451. Butler J. A. V., Dodds E. C, Phillips D. M. P.,
Stephen J. L. M., Biochem. J., 42, 122 (1948).
452. Butz L. W., du Vigneaud V., J. Biol. Chem, 99, 135 (1932—1933).
453. Buzas A., Egnell C, Freon P., Compt. Rend., 255, 945 (1962).
454. С a nil I W. M., Burton I. F., J. Biol. Chem., 132, 161 (1940).
455. Caldeyro-Barcia R., Acta Endocrinol. Suppl., 47—50, 41
(1959—1960).
456. Caldeyro-Barcia R., Sereno J. A., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-
Barcia, H. Heller, eds.), p. 177. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
457. Callahan F. M., Anders-en G. W, Paul R., Zimmer-
mannJ.E, J. Am. Chem. Soc, 85, 201 (1963).
457a. С am er i n о В., DeCaro'G., Boissonnas R. A., Sandrin E.,
Sturm er E., Experientia, 19,339 (1963).
458. Capri A, Corrado A. P., Experientia, 17, 326 (1961).
469. Carayon-Gentil A., Wan-Thoai M. N., Compt. Rend, 239, 1051
(1954).
460. Carlini E. A., Huggins С G., Biochem. Pharmacol., 11, 171 (1962).
461. Carlini E. A, PicareUi Z. P, Prado J. L, Bull. Soc. Chim.
Biol., 40, 1825 (1958).
461a.Carnegie P. R, Biochem. J., 89, 459 (1963).
4616. Carnegie P. R., Biochem. J, 89, 471 (1963).
462. Carpenter F. H., Baum W. E., J. Biol. Chem., 237, 409 (1962).
Щ. Carpenter F. H, Gish D. T, J. Am. Chem. Soc, 74, 3818 (1952),
464. Carpino L. A, J. Am. Chem. Soc, 79, 98 (1957).
4§5. С a r p i n о L. A., J. Am. Chem. Soc, 79, 4427 (1.957).
465a. Carpino L. A, G i z a C. A, Carpino B. A., J. Am. Chem. Soc,
81, 955 (1959).
466. Casentini S, de Poli A., Hukovic S, Martini L,
Endocrinology, 64, 483 (1959).
467. Cash W. D, J. Org. Chem., 26, 2136 (1961). '
468. CashW. D., J. Org. Chem., 27, 3329 (1962).
469. Cash W. D., McCulloch-Mahaff.ey L, Buck A. S:, Nettle-
to n D. E., Jr., Romas C, d u Vigneaud V, J. Med. Pharm. Chem.,
5, 413 (1962).
470. CashW. D, Smith B. L., J. Biol. Chem., 278, 994 (1963).
470a.deCastiglione R, Chillemi F, Bernardi L., Goffredo 0.«
Gazz. Chim. Ital, 94, 875 (1964).
471. Catch J. R, Jones T. S. G., Wilkinson S, Biochem. J, 43,
XVii—XViii (1948)..
472. Catch J. R., Jones T. S. G, Wilkinson S, Ann. N. Y. Acad,
Sci, 51, 917 (1949).
473. Cecil R, McPhee J. R, Advan. Protein Chem, 14, 255 (1959),
474. CehovicG., Compt. Rend., 254, 1872 (1962).
475. Celmer W. D, Sobin R. A, Antibiot. Ann, p. 437 (1954—1955),
476. Cerletti A, Sturmer E, Konzett H., Deut. Med, Wochschr,,
86, 678 (1961), ■-■■.--
Литература 425
476a. Cerletti A, Weber H, Weidmann H, Helv. Physiol. Acta, 21,
394 (1963).
477. Cerna J, Griinberger D, Sorm F., Collection Czech. Chem. Com-
mun, 26, 1212 (1961).
478. Chambers R. W, Carpenter F. H, J. Am. Chem. Soc, 77, 1522
(1955).
479. Chambers R. W, Carpenter F. H., J. Am. Chem. Soc, 77, 1527
(1955).
480. Chan W. Y, du Vigneaud V, Endocrinology, 71, 977 (1962).
481. Chan W. Y, Sawyer W. H., Am. J. Physiol, 201, 799 (1961).
482. Channing D. M, Turner P. B, Young G. T, Nature, 167, 487
(1951).
483. Chantrenne H, Biochim. Biophys. Acta, 2, 286 (1948).
484. Charney J, Fisher W. P, Cur ran C, Machlowitz R. A,
Tyteli A. A., Antibiot. Chemotherapy, 3, 1283 (1953).
485. Chauvet J, Lenci M.-T, Acher R, Biochim. Biophys. Acta, 38,
266 (1960).
486. Chauvet J, Lenci M.-T, Acher R, Biochim. Biophys. Acta 38,
571 (1960).
487. Chen C.-C, Huang W. Т., Chang K. P., Acta Biochim. Biophys.
Sinica, 2, 152 (1962).
487a. С hen C.-C, Huang W.-T, Niu C.-I, Sci. Sinica (Peking), 13, 1235
(1964).
488. Chibnall A. C, Spahr P. F, Biochem. J., 68, 135 (1958).
489. Chibnall A. C, W e s ta 11 R. G, Biochem. J, 26, 122 (1932).
489a. Chillemi F, Bernardi L, Bosisio G, Gazz. Chim. Ital, 94,
891 (1964).
4896. Chillemi F, Goffredo O, Gazz. Chim. Ital, 94, 866 (1964).
490. Chillemi D., S с a r s о L, S с о f f о n e E, Gazz. Chim. Ital, 87, 1356
(1957).
490a.Choppin A. R, Rogers J. W, J. Am. Chem. Soc, 70, 2967 (1948).
4906. С h i 11 e m i F., Gazz. Chim. Ital, 93, 1079 (1963)
491. Chris ten sen H. N, Riggs T. R, J. Biol. Chem, 220, 265
(1956).
492. С i h a r M, В e r a n к о v a Z, R у с h 1 i к I, Sorm F., Collection Czech.
Chem. Commun, 26, 2632 (1961).
493. Cipera J. D, J. Org. Chem, 26, 206 (1961).
494. Cipera J. D, Nicholls R. V. V, Chem. Ind. (London), p. 16
(1955).
495. Clark L. C, Jr., Winkler C, Col Ian F, Fox R. P, J. Biol.
Chem, 206, 717 (1954).
496. Clark-Lewis J. W, Fruton J. S, J. Biol. Chem, 207, 477 (1954).
497. Clayton D. W, Farrington J. A, Kenner G. W.
Turner! M, J. Chem. Soc, 1957, 1398.
498. Clayton D. W, Kenner G. W, Sheppard R. C, J. Chem. Soc,
1956, 371.
499. С 1 e u g h J, G a d d u m J. H, Experientia, 19, 72 (1963).
500. С 1 i f f e E. E, W a 1 e у S. G, Biochem. J, 89, 649 (1958).
501. Cliffe E. E, Waley S. G, Biochem. J, 72, 12P (1959).
502. С 1 i f f e E. E, W a 1 e у S. G, Biochem. J, 73, 25P (1959).
503. Cliffe E. E, Waley S. G, Biochem. J, 79, 118 (1961).
504. Clif fe E. E, Waley S. G, Biochem. J, 79, 669 (1961).
505. CIubb'M. E, Scopes P. M, Young G. T, Chimia (Aarau), 14,
373 (1960).
506. Cohen L. A, Witkop B, Angew. Chem, 73, 253 (1961).
507. Col a si to D. J, Koffler H, Reitz H. C, Tetrault T H,,
Bacteriol. Proc (Soc. Am. Bacteriologists), p. 721 (1956).

426 Литература
508. С о 1 a s i t о D. J., К о f f 1 e r H., T e t r a u 11 P. A., R e i t z H. C.f Can.
J. Microbiol., 1, 685 (1955).
509. Cole R. D., Li С H., Harris J. I., Pon N. G., J. Biol. Chem.,
219, 903 (1956).
510. С о 1 e m a n D., J. Chem. Soc, 1951, 2294.
511. Collier H. O. J., Actualites Pharmacol., 14, 53 (1961).
51 la. Collier H. O. J., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 290 (1963).
512. Collier H. O. J., Hog ate J. A., Schachter M., Shorley P. G.,
J. Physiol. (London), 149, 54P (1959).
513. Collier H. O. J., H о 1 g a t e J. A., Schachter M., Shorley P. G.,
Brit. J. Pharmacol., 15, 290 (1960).
514. Collier H. O. J., Shorley P. G., Brit. J. Pharmacol., 15, 601 (1960).
515. Cons den R., Gordon A. H., Biochem. J., 46, 8 (1950).
516. С о n s d e n R., Gordon A. H., Martin A. J. P., Biochem. J., 40, 580
(1946).
517. Cons den R., Gordon A. H., Martin A. J. P., Synge L. M.,
Biochem. J., 40, xliii (1946).
518. Consden R., Gordon A. H., Martin A. J. P., Synge L. M„
Biochem. J., 41, 596 (1947).
518a.Constantine J. W., Experientia, 20, 381 (1964).
519. Cook A. H., Cox S. F., Farmer Т. Н., J. Chem. Soc, 1022 (1949).
520. С о о к A. H., E 1 v i d g e J. A., J. Chem. Soc, 1949, 2362.
521. Cook A. H., Heilbron I., Levy A. L., J. Chem. Soc, 1948, 201.
522. С о о к A. H., L e v у A. L., J. Chem. Soc, 1950, 637.
523. С о о к A. H., L e v у A. L., J. Chem. Soc, 1950, 642.
524. С о о к A. H., L e v у A. L., J. Chem. Soc, 1950, 646.
525. CookA. E.LevyA. L, J. Chem. Soc, 1950, 651.
526. Coon J. A., Arch. Intern. Pharmacodyn., 62, 79 (1939).
527. Corbaz R., Ettlinger L., Gaumann E., Keller-Schier-
lein W., Kradolfer F., Neipp L., Prelog V., Reusser P.,
Zahner H., Helv. Chim. Acta, 40, 199 (1957).
528. Corbett С E., Mauri A. C, Saraiva P. A. P., Adachi Т.,
Vital Brazil O., Pereira S. A., Chemotherapia, 3, 497 (1961).
529. Cosmatos A., Photaki I., Zervas L., Chem. Ber., 94, 2644
(1961).
530. Courrier R., Cehovic G., Compt. Rend., 251, 832 (1960).
531. Coutsogeorgopoulos C, Zervas L., J. Am. Chem. Soc, 83,
1885 (1961).
532. Cox R. W., Henley E. D., Narahara H. Т., Van Arsdel P. P.,
W i 11 i a m s R. H., Endocrinology, 60, 277 (1957).
533. Craig L. C, Proc. 3rd. Intern. Congr. Biochem., Brussels, 1955, p. 416
(1956). Academic Press, New York.
533a. Craig L. C, Harfenist E. J., Pal a d in i A. C, Biochemistry 3,
764 (1964).
534. Craig L. C, Hausmann W., Weisiger J. R., J. Biol. Chem.,
200, 765 (1953).
535. Craig L. C, Konigsberg W. M., J. Org. Chem., 22, 1345 (1957).
536. Craig L. C, Konigsberg W., Hill R. J., Ciba Found. Symp.
Amino Acids Peptides Antimetab. Activity, 1958, p. 226 (1959).
537. Craig L. C, Weisiger J. R., Hausmann W., Harfenist E. J.,
J. Biol. Chem., 199, 259 (1952).
538. Cramer F. D., Gartner K. G., Chem. Ind. (London), p. 560 (1958).
539. Cramer F., Gartner K-G., Chem. Ber., 91, 1562 (1958).
540. Cramer F., Scha Her H., Chem. Ber., 94, 1634 (1961).
540a. Crawhall J. C, Elliott D. F., Biochem. J., 61, 264 (1955).
541. Crofts P. C, Markes J. H. H., Rydon H. N.. J. Chem. Soc., 1958.
4250,
Литература 427
542. Crofts P. C, Markes J. H. H., Rydon H. N., J. Chem. Soc, 1959,
3610.
543. Cronyn M. W., Jiu J., J. Am. Chem. Soc, 74, 4726 (1952).
544. Cross B. A., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia, H. Heller, eds.),
p. 24. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
545. С г о x a 11 о Н., in «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle»
(J. R. Gaddum, ed.), p. 92. Livingston, Edinburgh and London, 1955.
546. С г о x a 11 о H., in «The Neurohypophysis» (H. Heller, ed.), p. 51.
Butterworth, London and Washington, D. C, 1957.
547. Croxatto H., Barnafi L., Recent Progr. Hormone Res., 16, 263
0960).
548. Croxatto H., Pereda Т., Belmar J., Labarca E., Ann. N. Y.
Acad. Sci., 104, 146 (1963).
549. Croxatto H., Pereda Т., Mel la da R., Nature, 184, 1496 (1959).
550. Csapo A., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia, H. Heller, eds.), p. 100.
Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
551. Curragh E. F., Elmore D. Т., J. Chem. Soc, 1962, 2948.
552. С u r t i u s Т., J. Prakt. Chem., 70, 57 (1904).
553. Curtius Т., Curtius H., J. Prakt. Chem., 70, 158 (1904).
554. Curtius Т., Darapsky A., Ber. Deut. Chem. Ges., 39, 1373
(1906).
555. Curtius Т., Lambotte E., J. Prakt. Chem., 70, 109 (1904).
556. С u r t i u s Т., L e v у L., J. Prakt. Chem., 70, 89 (1904).
557. Curtius Т., Thompson J., Ber. Deut. Chem. Ges., 39, 1379 (1906).
558. D a d i с M., F1 e s D., Markovac-Prpic A., Croat. Chem. Acta,
33, 73 (1961).
559. Dahlberg В. С G., Acta Endocrinol. Suppl., 51, 331 (1960).
560. Dahlberg В. С G., Acta Endocrinol. Suppl., 38, 60 (1961).
561. Dahn H., Manasse R., Rosenthaler J., Brenner M., Helv.
Chim. Acta, 42, 2249 (1959).
562. D a 1 g 1 i e s h С E., Johnson A. W., Todd A. R., V i n i n g L. C,
J. Chem. Soc, 1950, 2946.
563. Dane E., Drees F.. К о n r a d P., D о с к n e г Т., Angew. Chem.,
74, 873 (1962).
564. Danowski T. S., Hofmann K., Yajima H., Moses C, Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 108, 559 (1961).
565. Danowski T. S., Hofmann K., Yajima H., Moses C, Metab.,
Clin. Exptl., 10, 835 (1961).
566. Dautrevaux M., Biserte G., Compt. Rend., 243, 923 (1956).
567. Dautrevaux M, Biserte G., Compt. Rend. Soc. Biol., 153, 1346
(1959).
568. Dautrevaux M., Biserte G., Bull. Soc. Chim. Biol., 43, 495 (1961).
569. D a v i s A. C, L e v у A. L., J. Chem. Soc, 1951, 2419.
"570. Da vies J. W., Harris G., Proc. Roy. Soc, B151, 537 (1960).
571. Da vies J. W., Harris G., Biochim. Biophys. Acta, 45, 28 (1960).
572. Davis N. C, J. Biol. Chem., 223, 935 (1956).
573. D a v i s N. C, S m i t h E. L., J. Biol. Chem., 200, 373 (1953).
574. Д е б а б о в В. Г., К о з а р е н к о Т. Д., Ш и б н е в В. A., Proc 5th
Intern. Congr. Biochem. Moscow, 1961 Abstr., Sect. 1.17. Macmillan
(Pergamon), New York, 1961.
575. Дебабов В. Г., Шнбнев В. А., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 35
(1962).
575а.Дебабов В. Г., Шибнев В. А., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 870
(1963).
5756. De, С aro G., Arch. Intern. Pharmacodyn., 146, 27 (1963).
576. Dedman M. L., Farmer Т. H„ Morris С. J. О, R., Biochem. J„
59, xii (1955).

428 Литература
Б77. Dedman M. L, Farmer T. H, Morris С: J. О. R., Biochem. J,
66, 166 (1957).
578. Dedman M. L., Farmer T. H, Morris C. J. O. R„ Biochem. J.,
78, 348 (1961).
579. De Haas G. H, Van Deenen L. L. M, Rec. Trav. Chim., 81, 215
(1962).
580. D e к a n s к i J., Brit. J. Pharmacol., 7, 567 (1952)
581. Dekker С A., Fruton J. S., J. Biol. Chem., 173, 471 (1948).
582. Dekker С A., Stone D., Fruton J. S., J. Biol. Chem., 181, 719
(1949).
583. Dekker С A., Taylor S. P., Jr., Fruton J. S., J. Biol. Chem.,
180, 155 (1949).
584. Dengler H., Z. Ges. Exptl. Med., 127, 153 (1956).
585. Deodhar S. D., J. Exptl. Med., Ill, 419 (1960).
586. Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. M„ Кочетков Н. К.,
in «Peptide Symposium», Oxford, 1962, (G. Т. Young, ed.), p. 231. Mac-
millan (Pergamon), New York, 1963.
587. Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М.,
Кара-Мурза С. Г., К о ч е т к о в Н. К., ЖОХ, 32, 2134 (1962).
588. Деревицкая В. А, Лихошерстов Л. М., Кочетков Н. К.,
Изв. АН СССР, ОХН, 1795 (1962).
589. Desnuelle P., Casal A., Biochim. Biophys. Acta, 2, 64 (1948).
589а. DeTar D. F., Honsberg W., Honsberg U., Wieland A.,
Gouge M., Bach H., T a h a r а А., В r i n i g a r W. S., Rogers F. F.,
Jr., J. Am. Chem. Soc, 85, 2873 (1963).
5896. Determann H., Bomhard K., Kohler R., Wieland T, Helv.
Chim. Acta, 46, 2498 (1963).
589b. Determann H., Torff H.-J., Zipp O, Ann. Chem. Liebigs, 670, 141
(1963).
590. Determann H., Wieland Т., Makromol. Chem., 44—46, 312 (1961).
590a. Determann H., Wieland Т., Ann. Chem. Liebigs, 670, 136 (1963).
591. Determann H, Wieland Т., Zipp O., Chimia (Aarau), 14, 374
(1960).
592. Determann H., Zipp O., Ann. Chem. Liebigs, 649, 203 (1961).
593. Determann H., Zipp O., Wieland Т., Ann. Chem. Liebigs, 651,
172 (1962).
594. Deutsch H. F., Diniz С R., J. Biol. Chem., 216, 17 (1955).
595. DeWald H. A., Behn D. C, Moore A. M., J. Am. Chem. Soc, 81,
4364 (1959).
596. DeWald H. A., Behn D. C, Morgan M. S., Renfrew A. G.,
Moore A. M., J. Am. Chem. Soc, 81, 4367 (1959).
596a.DeWald H. A., Craft M. K., Nicola ides E. D., J. Med. Chem.,
6, 741 (1963).
597. DeWald H. A., Moore A. M., J. Am. Chem. Soc, 80, 3941 (1958).
597a.DeWald H. A., Nicolaides E. D., J. Med. Chem., 7, 50 (1964).
598. de Wied D., Siderius P., Mir sky 1. A., Arch. Intern. Pharmaco-
dyn., 133, 50 (1961).
599. Dicker S. E., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 79. Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
600. Dicker S. E., Greenbaum A. L., J. Physiol. (London), 141, 107
(1958).
601. Dickison H. L., Cull K. M., Tisch D. E., Antibiot. Ann., p. 733
(1954-1955).
602. Diehl J. F., Dissertation, Ruprecht-Karl Universitat Heidelberg, 1957.
603. Diniz С R., Carvalho I. F., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 77 (1963).
604. Dixon G. H., Ward I aw A; C, Nature, 188, 721 (1960).
Литература 429
605. Dixon H. В. F., Biochem. J., 62, 25P (1956).
606. Dixon H. B. F., Biochem. J., 83, 91 (1962).
607. Dixon H. B. F., Stack-Dunne M. P., Biochem. J., 61, 483
(1955).
608. Dixon H. B. F., Wei tk amp L. R„ Biochem. J„ 84, 462 (1962).
609. D i x о n J. S., L i С. Н., J. Am. Chem. Soc, 82, 4568 (1960).
610. Dixon J. S., Li С. Н., Gen. Сотр. Endocrinol., 1, 161 (1961).
611. Dixon J. S., Lo T.-B, Li С. Н., Arch. Biochem. Biophys., 92, 296
(1961).
612. Doepfner W., Sturmer E., Berde В., Endocrinology, 72, 897
(1963).
613. Doner t у D. G., J. Biol. Chem., 201, 857 (1953).
614. Doherty D. G., Popenoe E. A., Link K. P., J. Am. Chem. Soc,
75, 3466 (1953).
615. Doty P., Lundberg R. D., J. Am. Chem. Soc, 78, 4810 (1956).
616. Dowling J. H., Koffl er H., Reitz H. C, Peterson D., Tet-
rault P. A., Science, Ив, 147 (1952).
616a. D r a b а г e k S., du Vigneaud V., in «Proceedings of the 6th
European Symp. on Peptides, Athens, 1963» Macmillan (Pergamon), New
York.
617. Drechsel E., J. Prakt. Chem., 27, 418 (1883).
618. Du Y.-C, Zhang Y.-S., Lu Z.-X., Tsou C.-L., Sci. Sinica (Peking),
10, 84 (1961).
619. Dunn M. S., Camien M. N, Rockland L. B, Shankman S.,
G о 1 d b e r g S. C, J. Biol. Chem., 155, 591 (1945).
620. Dus K-, Bartsch R. G., К a men M. D., J. Biol. Chem., 236, PC47
(1961).
621. Dus K-, Bartsch R. G., Kamen M. D., J. Biol. Chem, 237, 3083
(1962).
622. du Vigneaud V, Harvey Lectures Ser., 50, 1 (1954).
623. du Vigneaud V, Chem. Soc. (London) Spec. Publ., 2, 49 (1955).
624. du Vigneaud V., Experientia, 11, Suppl. 2, 9 (1955).
625. d u Vigneaud V, A u d r i e t h L. F., L о r i n g H. S, J. Am. Chem.
Soc, 52, 4500 (1930).
626. du Vigneaud V., Bartlett M. F., J 6 hi A, J. Am. Chem. Soc,
79, 5572 (1957).
627. du Vigneaud V., Behrens О. К., J. Biol. Chem, 117, 27 (1937).
628. du Vigneaud V., Brown G. B, J. Biol. Chem, 138, 151 (1941).
629. d u Vigneaud V, Brown G. В, В о n s n e s R. W., J. Biol. Chem.
141, 707 (1941).
630. du Vigneaud V, Denning G. S, Jr., Drabarek S,
ChanW.Y., J. Biol. Chem., 238, PC1560 (1963).
630a. du Vigneaud V, Denning G. S., Jr., Drabarek S,
ChanW.Y., J. Biol. Chem., 239, 472 (1964).
631. du Vigneaud V., Dorfmann R, Loring H. S, J. Biol. Chem,
98, 577 (1932).
632. du Vigneaud V, Dyer H. M, Harmon J, J. Biol. Chem, 101,
719 (1933).
633. du Vigneaud V, Fitt P. S, Bodanszky M, O'Connell M,
Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 104, 653 (1960).
634. d u Vigneaud V., G i s h D. T, К a t s о у a n n i s P. G, J. Am. Chem.
Soc, 76, 4751 (1954).
635. du Vigneaud V., Gish D. T, Katsoyannis P. G, Hess G. P,
J. Am. Chem. Soc, 80, 3355 (1958).
636. du Vigneaud V, Hunt M, J. Biol. Chem, 125, 269 (1938).
637. d u Vigneaud V, Lawler H, C, Popenoe E. A, J, Am. Chem,
Soc, 75, 4880 (1953),

430 Л итерату pa
638. du Vigneaud V., Loring H. S., Miller G. L, J. Biol. Chem.,
118, 391 (1937).
638a. du* Vigneaud V., Meyer С E., J. Biol. Chem., 98, 295 (1932).
639. du Vigneaud V., Meyer С Е., J, Biol. Chem., 99, 143 (1932—1933).
639a.du Vigneaud V-, Miller G. L„ J. Biol. Chem., 116, 469 (1936).
640. du Vigneaud V., Patterson W. I., J. Biol. Chem., 109, 97 (1935).
641. du Vigneaud V., Patterson W. I., Hunt M, J. Biol. Chem.,
126, 217 (1938).
642. du Vigneaud V., Ressler C, Swan J. M., Roberts С W.,
Katsoyannis P. G, J. Am. Chem. Soc, 76, 3115 (1954).
643. d u Vigneaud V., Ressler C, Swan J. M., Roberts С W.,
Katsoyannis P. G., Gordon S., J. Am. Chem. Soc, 75, 4879
(1953).
644. d u Vigneaud V., Ressler C, T r i p p e 11 S., J. Biol. Chem., 205,
949 (1953).
645. du Vigneaud V., Schneider С H., Stouffer J. E., Mur-
ti V. V. S., Aroskar J. P., Winestock G., J. Am. Chem. Soc, 84,
409 (1962).
646. du Vigneaud V., Winestock G., Murti V. V. S., Hope D. В.,
К i m b г о u g h R. D., Jr., J. Biol. Chem., 235, PC64 (1960).
647. Dvonch W„ Shot we 11 O. L., Benedict R. G., Pridhan T. G.,
Lindenfelser L. A., Antibiot. Chemotherapy, 4, 1135 (1954).
648. Dyer H. M., J. Biol. Chem., 124, 519 (1938).
649. Eastwood F. W., Hughes G. K., Ritchie E, Australian J. Chem.,
8, 552 (1955).
650. Eastwood F. W., Snell B. K., Todd A., J. Chem. Soe, 1960, 2286.
651. Ebata M„ J. Biochem. (Tokyo), 49, 110 (1961).
652. E d m a n P., Acta Chem. Scand., 4, 277 (1950).
653. E d m a n P., Acta Chem. Scand., 4, 283 (1950).
654. Edman P., Acta Chem, Scand., 10, 761 (1956).
655. Ehrensvfird G. C. H.f Nature, 159, 500 (1947).
656. Ehringer H., Herzog P., Konzett H., Helv. Physiol. Pharmacol.
Acta, 19, С 66 (1961).
657. E h г 1 i с h J., Coffey G. L., Fisher M, W., G a 1 b r a i t h M. M.,
Knudsen M. P., Sarber R. W., Schlingman A. S.,
Smith R. M., Weston J. K-, Antibiot. Ann., p. 790 (1954—1955).
658. E 11 i о 11 D. F., J. Chem. Soc, 1949, 589.
659. Elliott D. F.t J. Chem. Soc, 1950, 62.
660. E 11 i о 11 D. F., Biochem. J., 50, 542 (1952).
661. Elliott D. F., Biochem. Pharmacol., 10, 25 (1962).
662. E 11 i о 11 D. F.f Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 35 (1963).
663. Elliott D. F„ in «Polypeptides which Anect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Schachter, ed.)t p. 99. Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
663a. Elliott D. F., Record Chem. Progr. (Kresge-Hooker Sci. Lib.), 22, 157
(1961).
664. Elliott D. F., Horton E. W„ Lewis G. P., J. Physiol. (London),
150, 6P (1960).
665. Elliott D. F., Horton E. W., Lewis G. P., J. Physiol. (London),
153, 473 (1960).
666. Elliott D. F., Horton E. W., Lewis G. P., Biochem. J., 78, 60
(1961).
666a. Elliott D. F, Lewis G. P., Biochem. J., 95, 437 (1965).
667. Elliott D. F., Lewis G. P., Horton E. W., Biochem. Biophys.
Res. Commun., 3, 87 (1960).
668. Elliott D. F., Lewis G. P., Horton E. W., Biochem. J.f 74, 15P
(1960).
Литература
431
669. Elliott D. F., Lewis G. P., Horton E. W., Biochem. J., 76, 16P
(1960).
670. Elliott D. F., Lewis G. P., Smyth D. G., Biochem. J., 87, 21P
(1963).
671. Elliott D. F., Morris D., Chimia (Aarau), 14, 373 (1960).
672. E 11 i о 11 D. F„ P e a r t W. S„ Nature, 177, 527 (1956).
673. Elliott D. F., Peart W. S., Biochem. J., 65, 246 (1957).
674. Elliott D. F., Russell D. W., Biochem. J., 66, 49P (1957).
675. Elmore D. Т., J. Chem. Soc, 1959, 3152.
676. Elmore D. Т., Smyth J., Proc Chem. Soc, p. 18, (1963).
677. E m e г у A. R., G о 1 d V., J. Chem. Soc, 1950, 1443.
678. EmeryA. R, GoldV, J. Chem. Soc, 1950, 1447.
679. EmeryA. R,GoIdV., J. Chem. Soc, 1950, 1455.
680. En gel F. L, Vitamins Hormones, 19, 189 (1961).
681. Erdos E. G., Renfrew A. G., Sloane E. M., Wholer J. R.,
Ann. N. Y. Acad. Sci, 104, 222 (1963).
682. Erdos E. G„ Sloane E. M, Biochem. Pharmacol., 11, 585 (1962).
682a. Erdos E. G., Wohler J. R., Levine M. I, J. Pharmacol. Exptl.
Therap., 142, 327 (1963).
6826. Erdos E. G., Wohler J. R, Biochem. Pharmacol., 12, 1193 (1963).
683. Erl anger B. F, Brand E, J. Am. Chem. Soc, 73, 3508 (1951).
684. Erl anger B. F, Brand E, J. Am. Chem. Soc, 73, 4025
(1951).
685. Erlanger B. F., Cur ran W. V, Kokowsky N, J. Am. Chem.
Soc, 80, 1128 (1958).
686. Erlanger B. F., Curran W. V., Kokowsky N, J. Am. Chem.
Soc, 81, 3051 (1959).
687. Erlanger B. F., Curran W. V., Kokowsky N, J. Am. Chem.
Soc, 81, 3055 (1959).
688. Erlanger B. F., Goode L, Nature, 174, 840 (1954).
689. Erlanger B. F, Goode L, Science, 131, 669 (1960).
690. Erlanger B. F, Hall R. M, J. Am. Chem. Soc, 76, 5781 (1954).
691. Erlanger B. P., Kokowsky N, J. Org. Chem, 26, 2534
(1961).
692. Erlanger B. F, Sachs H, Brand E, J. Am. Chem. Soc, 76, 1806
(1954).
693. E r s p a m e r V, Arzneimittel-Forsch., 2, 253 (1952).
694. Erspamer V., Ann. Rev. Pharmacol, 1, 175 (1961).
695. Erspamer V, Anastasi A, Experientia, 18, 59 (1962).
695a. Er sp amer V.. Anastasi A, Bertaccini G, Cei J. M.,
Experientia, 20, 489 (1964).
696. Erspamer V., Bertaccini G, Cei J. M, Experientia, 18, 562
(1962).
697. Erspamer V., Bertaccini G, Cei J. M, Experientia, 18, 563
(1962).
698. Erspamer V, Erspamer G. F., Brit. J. Pharmacol, 19, 337 (1962).
698a. Erspamer V.. Glaesser A, Brit. J. Pharmacol, 20, 516 (1963).
699. Evans R. L, Irreverre F, J. Org. Chem, 24, 863 (1959).
700. Fahnenstich R, Dissertation, Rheinisch-Westfalische Technische
Hochschule Aachen, 1961.
701. F a 1 к e n b u r g H. R, Dissertation, Rheinisch-Westfalische Technische
Hochschule Aachen, 1959.
702. Farber S, Ciba Found. Symp. Amino Acids Peptides Antimetab.
Activity, 1958, p. 138 (1959).
703. Farmer T. H, Biochem. J, 73, 321 (1959).
704. Farrington J. A., H e x t a 11 P. J, Kenner G. W-, Turner J. M.,
J, Chem. Soc, 1957, 1407.

432 Литература
705. Farringt on J. А., К e n n e г G. W., Turner J. M., Chem. Ind,
(London), p. 601 (1955).
705a. F a s ci о 1 о J. C, Acta Physiol. Latinoam., 12, 360 (1962).
706. Fasciolo J. C, Ha Ivor sen K. A., Binia A., Itoiz J. E.,
Acta Physiol. Latinoam., 10, 23 (1960).
707. Fasciolo J. C, Halvorsen K., Zangheri E.,
Fernandez F. O., Compt. Rend. Soc. Biol., 153, 500 (1959).
707a. Fa sciolo J. C, Munoz A., Sosa H., Brit. J. Pharmacol., 21, 250
(1963).
708. Fasman G. D, Science, 131,420 (1960).
709. Fasman G. D, В lout E. R., J. Am. Chem. Soc, 82, 2262 (1960).
710. Faust G., Lange H„ J. Prakt. Chem., [4] 11, 153 (1960).
711. Федосеева Н. В., Силаев А. Б., Андреева Л. И., ЖОХ, 33,
1019 (1963).
712. Ferreira S. H., Rocha e Silva M., Biochem. Pharmacol., 11, 1123
(1962).
713. Ferren R. A., Miller J. G., Day A. R., J. Am. Chem. Soc, 79, 70
(1957).
713a.Finn F. M, Hofmann K., J. Am. Chem. Soc, 87, 645 (1965).
714. Fischer E., Ber. Deut. Chem. Ges., 34, 433 (1901).
715. Fischer E., Ber. Deut. Chem. Ges., 39, 2893 (1906).
716. Fischer E., Ber. Deut, Chem. Ges., 40, 1754 (1907).
717. Fische rE, Ber. Deut. Chem. Ges., 40, 3704 (1907).
718. Fischer E., Ber. Deut. Chem. Ges., 48, 93 (1915).
719. Fischer E, Cone L. H., Ann. Chem. Liebigs, 363, 107 (1908).
720. Fischer E., Lip s chit z W., Ber. Deut. Chem. Ges, 48, 360
(1915).
721. Fischer E, Raske K., Ber. Deut. Chem. Ges, 41, 893 (1908).
722. Fischer E, Suzuki U, Ber. Deut. Chem. Ges, 38, 4173 (1905).
723. Fischer E, Warburg O., Ber. Deut. Chem. Ges, 38, 3997 (1905).
724. Fischer R. F, Whetstone R. R, J. Am. Chem. Soc, 76, 5076
(1954).
725. Fischer R. F, Whetstone R. R, J. Am. Chem. Soc, 77, 750
(1955).
726. Fisher R. B, Zachariah P, Biochem. J, 76, 155 (1960).
727. Fleischhauer G., Deut. Med. Wochschr, 85, 1717 (1960).
728. Fles D, Markovac-Prpic A, Tomasic V., J. Am. Chem. Soc,
80, 4654 (1958).
729. Fles D, Markovac-Prpic A, Tomasic V, Milohnoja M.,
Croat. Chem. Acta, 30, 167 (1958).
730. Fling M., Minard F. N, Fox S. W., J. Am. Chem. Soc, 69, 2466
(1947).
731. Florsheim H. A, Makineni S., Shankman S, Arch. Biochem.
Biophys, 97, 243 (1962).
732. Fluckiger E, Acta Endocrinol. Suppl, 51, 333 (1960).
733. Fluckiger E, Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol, 245, 168 (1963).
734. Fodor P. J., Miller A., Neidle A, Waelsch H, J. Biol. Chem.,
203, 991 (1953).
735. Folch J, J. Biol. Chem., 174, 439 (1948).
736. Folch J., J. Biol. Chem., 177, 497 (1949).
737. Folk J. E, Gladner J. A., J. Biol. Chem, 231, 379 (1958).
738. F б 1 s с h G., Acta Chem. Scand., 9, 1039 (1955).
739. Folsch G., Acta Chem. Scand, 10, 686 (1956).
740. F б 1 s с h G., Acta Chem. Scand, 12, 561 (1958).
741. Folsch G, Acta Chem. Scand, 13, 1407 (1959).
742. Folsch G, Acta Chem. Scand, 13, 1422 (1959).
743. Folsch G., Mellander O., Acta Chem. Scand, 11, 1232 (1957),
Литература
433
744. Folsch G, Mellander O, Strid L, Acta Chem. Scand, 14, 625
(I960).
745. Folsch G., Osterberg R, J. Biol. Chem., 234, 2298- (1959).
746. Folsch G, Osterberg R, Acta Chem. Scand, 15, 1963 (1961).
747. Folsch G., Ryhage R, Stenhagen E, Arkiv Kemi, 20, 55
(1963).
748. Folsch G, Serck-Hanssen K., Acta Chem. Scand., 13, 1243 (1959).
749. Fones W. S, J. Org. Chem, 17, 1661 (1952).
750. Fones W. S, Lee M, J. Biol. Chem, 210, 227 (1954).
751. Fong С. Т. О, Silver L, Christina n D. R, Schwartz I. L,
Proc Natl. Acad. Sci. U. S, 46, 1273 (1960).
751a. Fong С. Т. О., Silver L., Louie D. D, Biochem. Biophys. Res.
Commun., 14, 302 (1964).
752. For sham P. H, DiRaimondo V. C, Biglieri E. G, Lt С. Н,
Metab. Clin. Exptl, 10, 335 (1961).
752a. Fox S. W, Hayakawa T, Harada K., Bull. Chem. Soc. Japan,
36, 1050 (1963).
753. Foye W. O., Verderame M, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., 46,
273 (1957).
754. Fraenkel-Conrat H, Ann. Rev. Biochem, 25, 291 (1956).
755. Fraenkel-Conrat H, Harris J. I, J. Am. Chem. Soc, 76, 6058
(1954).
756. Fraenkel-Conrat H, Harris J. I, Levy A. L, Methods
Biochem. Anal, 2, 359 (1955).
757. Fraenkel-Conrat J, Fraenkel-Conrat H, Biochim. Biophys.
Acta, 5, 89 (1950).
758. Frank W, Zachau H. G, Z. Physiol. Chem, 331, 258 (1963).
759. Frankel M, Berger A, J. Org. Chem, 16, 1513 (1951).
760. F r a n к e 1 M., G e r t n e r D, J. Chem. Soc, 1961, 459.
761. F r a n к e 1 M, G e r t n e r D, J. Chem. Soc, 1961, 463.
762. Frankel M., Halmann M, J. Chem. Soc, 1952, 2735.
763. Frankel M, L i w s с h i t z Y, A m i e 1 Y, J. Am. Chem. Soc, 75, 330
(1953).
763a. Frankel M, M о s e s P, Tetrahedron, 9, 289 (1960).
764. Franz J, Boissonnas R. A, Stiirmer E, Helv. Chim Acta,
44, 881 (1961).
765. Freudenberg K-, Wegmann T, Z. Physiol. Chem, 233, 159
(1935).
766. Frey E. K-, Kraut H„ Werle E, «Kallikrein (Padutin)». Enke,
Stuttgart, 1950.
767. Frey H, Meyer H. J, Nievergelt J, Schweiz. Med. Wochschr.,
92, 785 (1962).
768. Frey J, Kerp L, Reichardt W, Klin. Wochschr, 37, 325 (1959).
769. Fruton J. S, J. Biol. Chem, 146, 463 (1942).
770. Fruton J. S., J. Biol. Chem, 165, 333 (1946).
771. Fruton J. S, J. Am. Chem. Soc, 70, 1280 (1948).
772. Fruton J. S, Advan. Protein Chem, 5, 1 (1949).
773. Fruton J. S, Bergmann M, J. Biol. Chem, 127, 627 (1939).
774. Fruton J. S, Bergmann M, J. Biol. Chem, 145, 253 (1942).
775. Fruton J. S, Hearn W. R, Ingram V. M, Wiggans D. S.,
Winitz M, J. Biol. Chem, 204, 891 (1953).
776. Fruton J. S, Smith V. A, Dr is со 11 P. E., J. Biol. Chem, 173,
457 (1948).
777. Fujiwara S, Morinaga S, Narita K-, Bull. Chem. Soc Japan,
35, 438 (1962).
778. Furuyama T, Sakakibara S, Akabori S., Bull. Chem. Soc,
Japan, 35, 171 (1962).
'28 Пептиды

г-
434 Литература
779. Fusari S. A., Haskell Т. Н., Frohardt R. P., Bartz Q. R.,
J, Am. Chem. Soc, 76, 2881 (1954).
780. Gaddum J. H., Ho r ton E. W., Brit. J. Pharmacol., 14, 117 (1959).
781. Gaumann E., Roth S., Ett linger L., Plattner P. A., N a-
ger U., Experientia, 3, 202 (1947).
782. Гаузе Г. Ф., Бражников а М. Г., Lancet, II, 715 (1944).
783. Гаузе Г. Ф., Бражникова М. Г., Лисовская Н. П., Год.
обз. Сов. Медицины, 2, 134 (1944).
784. Гаврилов Н. И., Григорьева И. П., Акимова Л. Н., Еро-
хии В. К., ЖОХ, 31, 739 (1961).
785. G a w г о п О., D r a u s F., J. Org. Chem., 23, 1040 (1958).
786. Gawron О., Draus F., J. Org. Chem., 24, 1392 (1959).
786a. G a z i s E., Bezas В., Stelekatos G. C, Zervas L., in «Peptide
Symposium» (G. T. Young, ed.), p. 17, Macmillan (Pergamon), New
York, 1963.
787. Geiger R., Sturm K-, Siedel W., Chem. Ber., 96, 1080 (1963).
787a. Geiger R., Sturm K-, Vogel G.( Siedel W., Z. Naturforsch.
19b, 858 (1964).
7876. Geiger R., Sturm K-, Siedel W., Chem. Ber., 97, 1207 (1964).
788. Gersmeyer E. F., Spitzbarth H.( Klin. Wochschr., 39, 1227
(1961).
- 789. Gersmeyer E. F, Spitzbarth H, Weyland E, Klin. Wochschr.,
36, 1061 (1958).
790. Geschwind I. I., in «Columbia University Conference on
Comparative Endocrinology», p. 421. Wiley, New York, 1958.
791. Geschwind I. I., Li С. H., Biochim. Biophys. Acta, 15, 442 (1954).
792. Geschwind I. I., Li С. Н., J. Am. Chem. Soc, 79, 615 (1957).
793. Geschwind I. I., Li С H., Barnafi L., J. Am. Chem. Soc, 78,
4494 (1956).
794. Geschwind I. I., Li С H., Barnafi L., J. Am. Chem. Soc, 79,
620 (1957).
795. Geschwind I. I., Li С H., Barnafi L., J. Am. Chem. Soc, 79,
1003 (1957).
796. Geschwind I. I., Li C. H., Barnafi L., J. Am. Chem. Soc, 79,
6394 (1957).
797. Gibian H., Z. Naturforsch., 16b, 18 (1961).
798. G i b 1 a n H., К 1 i e g e r E., Angew. Chem., 72, 708 (1960).
799. Gibian H., Klieger E., Ann. Chem. Liebigs, 640, 145 (1961).
800. Cibian H., Lubke K., Chimia (Aarau), 14, 380 (1960).
801. Gibian H., Lubke K., Angew. Chem., 72, 523 (1960).
802. Gibian H., Lubke K., Ann. Chem. Liebigs, 644, 130 (1961).
803. Gibian H., Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 642, 145 (1961).
803a. Gillessen D., Schnabel E., Meienhofer J., Ann. Chem.
Liebigs, 667, 164 (1963).
8036. Gillessen D., Dissertation, Rheinisch-Westfalische Technische Hoch-
schule Aachen, 1963.
804. Gish D. Т., Carpenter F. H., J. Am. Chem. Soc, 75, 950 (1953).
805. Gish D. Т., Carpenter F. H., J. Am. Chem. Soc, 75, 5872 (1953).
806. Gish D. Т., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 79, 3579 (1957).
807. Gish D. Т., Katsoyannis P. G., Hess G. P., Stedman R. J.,
J. Am. Chem. Soc, 78, 5954 (1956).
808. G juris V., Heicke В., Holtz P., Westermann E.,
Experientia, 18, 385 (1962).
809. Gjuris V., westermann E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol., 245,
285 (1963).
810. Gmelin R., Strauss G., Hasenmaier G., Z. Physiol. Chem.,
3Ji 26 (1959),
--- ■
-Г т
Литература
435
,*•
A'
11
4
811. Gnichtel H., Lautsch W., Angew. Chem., 73, 29 (1961).
812. Goerdeler J., Hoist A., Angew. Chem., 71, 775 (1959).
813. G о 1 d b 1 a 11 H., Physiol. Rev., 27, 120 (1947).
814. Goldschmidt S., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 15 (1959).
815. Goldschmidt S„ Jutz C, Chem. Ber., 86, 1116 (1953).
816. Goldschmidt S., Jutz C, Chem. Ber., 89, 518 (1956).
817. Goldschmidt S.( Kraus H. L., Angew. Chem., 67, 471 (1955).
818. Goldschmidt S., Lautenschlager H., Ann. Chem. Liebigs,
580, 68 (1953).
818a. Goldschmidt S., Lautenschlager W., Kolb В., Zu-
ma ch G., Chem. Ber., 97, 2434 (1964).
819. Goldschmidt S., Obermeier F., Ann. Chem. Liebigs, 588, 24
820.
821.
822.
823.
824.
825.
826.
827.
827a.
8276.
828.
829.
830.
831.
632.
833.
834.
835.
836.
837.
838.
839.
840.
841.
842.
843.
844.
845.
846.
(1954).
Goldschmidt
Goldschmidt
Goldschmidt
Gol dschmi d t
S., Rosculet G., Chem. Ber., 93, 2387 (1960).
S., Rosculet G., Chimia (Aarau), 14, 367 (1960).
S., Wick M., Z. Naturforsch., 5b, 170 (1950).
S., Wick M., Ann. Chem. Liebigs, 575, 217 (1952).
Golubow I., du Vigneaud V., Proc. Soc-Exptl. Biol. Med., 112,
218 (1963).
Gomes F. P., Brit. J. Pharmacol., 10, 200 (1955).
Gomes F. P., Compt. Rend. Soc. Biol., 151, 812 (1957).
G о n i n J., В a u d e t P., С h e r b u 1 i e z E., Pharm. Acta Helv., 37,
425 (1962).
Goodman M., Boardman F., J. Am. Chem. Soc, 85, 2483 (1963).
Goodman M., Boardman F., Listowsky I., J. Am. Chem.
Soc, 85, 2491 (1963).
Goodman M., Deber С M., Felix A. M., J. Am. Chem. Soc,
84, 3773 (1962).
Goodman M., Kenner G. W., Advan. Protein Chem., 12, 465 (1957).
Goodman M., Listowsky I., Schmitt E. E., J. Am. Chem. Soc,
84, 1296 (1962).
Goodman M., Schmitt E. E., J. Am. Chem. Soc, 81, 5507 (1959).
Goodman M., Schmitt E. E., Ann. N. Y. Acad. Sci., 88, 669 (I960).
Goodman M., Schmitt E. E.( Yphantis D. A., J. Am. Chem.
Soc, 82, 3483 (1960).
Goodman M., Schmitt E. E., Yphantis D. A., J. Am. Chem.
Soc, 84, 1283 (1962).
Goodman M., Schmitt E. E., Yphantis D. A., J. Am. Chem.
Soc, 84, 1288 (1962).
Goodman M., Stueben К. С, J. Org. Chem., 24, 112 (1959).
Goodman M., Stueben К. С, J. Am. Chem. Soc, 81, 3980 (1959).
Goodman M., Stueben K. C, J. Am. Chem. Soc, 84, 1279 (1962).
Goodman M., Stueben К. С, J. Org. Chem., 27, 3409 (1962).
Gordon M., Miller J. G., Day A. R., J. Am. Chem. Soc, 70, 1946
(1948).
Gordon M., Miller J. G., Day A. R., J. Am. Chem. Soc, 71, 1245
(1949).
Grady J. E., Koffler H., Parsons J. L., Kobayashi Т., Тet-
rault P. A., Federation Proc, 17, 233 (1958).
Grassmann W., Dyckerhoff H., Eibeler H.( Z. Physiol. Chem.,
189, 112 (1930).
Grassmann W., H a n n i g K-» Endres H., R i e d e 1 A., Z.
Physiol. Chem., 306, 123 (1957).
Grassmann W., Hannig K-, Schleyer M., Z. Physiol. Chem..
322, 71 (1960).
Grassmann W., Nordwig A., Hermann H., Z. Physiol, Chem,,
323, 48 (1961),
281

436 Литература
847. Grassmann W., Schneider R, Biochem. Z., 273, 452 (1934).
848. Grassmann W., Schulte-Uebbing E., Chem. Ber., 83, 244
(1950).
849. Grassmann W., Wiinsch E.f Chem. Ber., 91, 449 (1958).
850. Grassmann W., Wiinsch E., Chem. Ber., 91, 462 (1958).
851. Grassmann W., Wiinsch E., Deufel P., Z w i с к A., Chem. Ber.,
91, 538 (1958).
852. Grassmann W., Wiinsch E., Riedel A., Chem. Ber., 91, 455
(1958).
853. Green A. A., B'u m p u s F. M., J. Biol. Chem., 210, 281 (1954).
854. Green M., Stahmann M. A., J. Biol. Chem., 197, 771 (1952).
855. Greenbaum L. M., H о s о d а Т., Biochem. Pharmacol., 12, 325
(1963).
856. G r e e n s t e i n J. P., J. Biol. Chem., 118, 321 (1937).
857. Green stein J. P., J. Biol. Chem., 121, 9 (1937).
858. G r e e n s t e i n J. P., J. Biol. Chem., 124, 255 (1938).
859. Greens tein J. P., J. Biol. Chem., 128, 241 (1939).
860. Green stein J. P., KUmperer F. W., J. Biol. Chem., 128, 245
(1939).
861. Green stein J. P., Winitz M., «Chemistry of the Amino Acids»,
Wiley, New York, I960.
862. Gregory J. D., Craig L. C, J. Biol. Chem., 172, 839 (1948).
862a. Gregory R. A., Tracy H_ J., Gut, 5, 103 (1964).
8626. Gregory H., Hardy P. M., Jones D. S., Kenner G. W., Shep-
pardR. C, Nature, 204, 931 (1964).
863. G r i n d e 1 a n d R. E., Wherry F. E., Anderson E., Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med., 110, 377 (1962).
864. GrommersE. P., Arens J. F., Rec. Trav. Chim, 78, 558 (1959).
865. Gros C, Privat de Garilhe M., Compt. Rend., 249, 2234 (1959).
866. Gros C, Privat de Garilhe M., Costopanagiotis A.,
Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 2042 (1961).
867. Gross F., Klin. Wochschr., 36, 693 (1958).
868. Gross F., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 196 (1963).
869. Gross F., Bock K. D., Circulation, 25, 193 (1962).
870. Gross F., Bock K- D., Turrian H., Helv. Physiol. Pharmacol.
Acta, 19, 42 (1961).
871. Gross F., Lichtlen P., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 233, 323
(1958).
872. Gross F., Turrian H., in «Polypeptides which Affect Smooth
Muscles and Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 137. Macmillan (Per-
gamon), New York, 1960.
873. Grundig E., Pantlitschko N., Monatsh. Chem., 90, 891 (1959).
874. Guhl U., Schweiz. Med. Wochschr., 91, 798 (1961).
875. Guillemin R., Endocrinology, 66, 819 (1960).
876. Guillemin R., Pathol. Biol. Semaine Hop., 9, 2143 (1961).
877. Guillemin R., Symp. Biologisch Aktive Polypeptide, Vienna, 1962,
p. 11. Wien. med Akad. arztl. Fortbildung, Vienna, 1962.
878. Guillemin R., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 187 (1963).
878a.Guillemin R., Recent Progr. Hormone Res., 20, 89 (1964).
879. Guillemin R., Clayton G. W., Smith J. D., Lipscomb H. S.,
Endocrinology, 63, 349 (1958).
880. Guillemin R., Dear W. E., Nichols В., Jr., Lipscomb H., S.,
Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 101, 107 (1959).
881. Guillemin R., Jutisz M., Sakiz E., Compt. Rend., 256, 504
(1963).
882. Guillemin R., Krivoy W. A., Compt. Rend., 250, 1117 (1960).
883. Guillemin R., Schally A. V., Endocrinology, 65, 555 (1959).
\
Литература 43?
884. Guillemin R-, Schally A., Andersen R., Lipscomb H.,
L о n g J., Compt. Rend., 250, 4462 (1960).
885. Guillemin R-, Yamazaki E.( Jutisz M., Sakiz E., Compt.
Rend., 255, 1018 (1962).
886. GuntherD., Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1958.
886a. Gut V., Ru dinger J., Collection Czech. Chem. Commun, 28, 2953
(1963).
887. Guth P. S., Brit. J. Pharmacol., 14, 549 (1959).
888. Gutmann H. R., Chang S. F., J. Org. Chem., 27, 2248 (1962).
889. Gu ttmann S., Chimia (Aarau), 14, 368 (1960).
890. Gu ttmann S., Helv. Chim. Acta, 44, 721 (1961).
891. GuttraannS,, Helv. Chim. Acta, 45, 2622 (1962).
892. Gu ttmann S., in «Peptide Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young,
ed.), p. 41. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
893. Gu ttmann S., Berde В., Sturmer E., Experientia, 18, 445 (1962).
894. Guttmann S., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 41, 1852
(1958).
895. Guttmann S., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 42, 1257
(1959).
896. Guttmann S., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 43, 200
(I960).
897. Guttmann S., Boissonnas R. A., Experientia, 17, 265 (1961).
898. Guttmann S., Boissonnas R. A., Angew. Chem., 73, 738 (1961).
899. Guttmann S., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 44, 1731
(1961).
899a. Guttmann S., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 46, 1626
(1963).
900. Guttmann S., Boissonnas R. A,, Helv. Chim. Acta, 45, 2517
П962).
901. Guttmann S., Jaquenoud P. A., Boissonnas R. A., К о n-
zett H., Berde В., Naturwissenschaften, 44, 632 (1958).
901a. Guttmann S., Pless J., Chimia (Aarau), 18, 185 (1964).
9016. Gu ttm a nn S., Pless J., Proc. 7th European Symp. on Peptides,
Budapest, 1964, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 141 (1965).
902. Guttmann S., Pless J., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 45,
170 (1962).
902a. Gu 11 m a n n S., Pless J., Boissonnas R. A., Proc. 7th European
Symp. on Peptides, Budapest, 1964, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 23
(1965).
903. Haas H. J., Chem. Ber., 94, 2442 (1961).
904. Haas W. L., Dissertation, Rheinisch-Westfalische Technische Hoch-
schu1в АэсИвп 1959
905. Habermann E.,'Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 236, 492 (1959).
906. Habermann E., Naturwissenschaften, 47, 111 (I960).
907. Habermann E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 240, 552 (1961).
908. Habermann E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 241, 202 (1961).
909. Habermann E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 241, 543 (1961).
910. Habermann E., Z. Physiol. Chem., 328, 15 (1962).
911. Habermann E., Z. Physiol. Chem., 328, 24 (1962).
912. Habermann E., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 130 (1963).
913. Habermann E, Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 230 (1963).
913a. Habermann E., Biochem, Z., 337, 440 (1963).
9136. Habermann E., Kiett W., Rosenbusch G., Z. Physiol. Chem.,
332, 121 (1963).
914. Habermann E., Окоп M. E„ Z. Physiol. Chem., 326, 171 (1961),
915. Habermann E., Rosenbusch G., Arch. Exptl. Pathol,
Pharmakol., 243, 357 (1962).

438 Литература
916. Hacker E., Dissertation, Ludwig-Maximilian-Universitat Miinchen,
1959
917. Hackmann Chr., Deut. Med. Wochschr., 80, 812 (1955).
918. Haefely W., Hurlimann A., Experientia, 18, 297 (1962).
j 6s i
920. Halvorsen K. A., Fasciolo J.'C, Calvo R., Chionetti I
I
919. HajosA., Chem. Ber., 94, 2350 (1961).
«t
Compt. Rend. Soc. Biol., 153, 496 (1959).
921. Hamberg U., Biochim. Biophys. Acta, 34, 135 (1959).
922. Hamberg U., Biochim. Biophys. Acta, 36, 296 (1959).
923. Hamberg U., Suomen Kemistilehti, 34B, 168 (1961).
924. Hamberg U., Biochem. Biophys. Res. Commun., 7, 95 (1962).
925. Hamberg U., Ann. Acad. Sci. Fennicae; Ser. All, 113, (1962).
926. Hamberg U., Bumpus F. M., Page I. H., Biochim. Biophys.
Acta, 52, 533 (1961).
927. Hamberg U., D e u t s с h H. F., Arch. Biochem. Biophys., 76, 262
(1958).
928. Hamberg U., Roc ha e Silva M., Acta Physiol. Scand., 30, 2J5
(1954).
929. Hamberg U., Rocha e Silva M., Experientia, 13, 489 (1957).
930. Hamberg U., Rocha e Silva M., Arch. Intern. Pharmacodyn., 110,
222 (1957)
931. Hanby W. E., Waley S. G., Watson J., J. Chem. Soc, 1950, 3239.
932. Han eke H., Dissertation, Westfalische Wilhelms-Universitat Munster,
1960.
932a. H a n о К., К о i d a M., К u b о К., Y a j i m a H., Biochim. Biophys. Acta,
90 204 (1964)
933. Hanson H.,'11 lhar d t R., Z. Physiol. Chem., 298, 210 (1954).
934. Hanson H., Kirschke H., Z. Vitamin-Hormon-Fermentforsch., 11,
343 (1960—1961).
935. Hanson H. Т., Smith E. L., J. Biol. Chem., 175, 833 (1948).
935a. Hanson H. Т., Smith-E. L„ J. Biol. Chem., 179, 789 (1949).
9356. H a n s о n R. W., R у d о n H. N.. J. Chem. Soc, 1964, 836.
936. Hardy P. M., Ken пег G. W., Sheppard R. C, Tetrahedron, 19,
95 (1963).
937. Harington C. R., Mead T. H., Biochem., J., 29, 1602 (1935).
938. Harington C. R., Mead T. H., Biochem. J., 30, 1598 (1936).
939. Harington С R., Moggridge R. C. G., J. Chem. Soc, 1940, 706.
940. Harington С R., Pitt-Rivers R. V., Biochem. J., 38, 417 (1944).
941. Harrington W. F., von Hippel P. H., Advan. Protein Chem.,
16, 1 (1961).
s G., MacWilliam I. C, J. Chem. Soc, 1961, 2053.
s J. I., Symp. Protein Struct., Paris, 1957, p. 333 (1958).
s J. I., Biochem. J., 71, 451 (1959).
s J. I., Nature, 184, 167 (1959).
s J. I., Ciba Found. Colloq. Endocrinol., 13, 266 (1960).
s J. I., Brit. Med. Bull., 16, 189 (1960).
s J. I., Cole R. D., Pon N. G., Biochem. J., 62, 154 (1956).
s J. I., Fruton J. S., J. Biol. Chem., 191, 143 (1951).
s J. I., Lerner А. В., Nature, 179, 1346 (1957).
s J. I., Li С H., J. Am. Chem. Soc, 74, 2945 (1952).
s J. I., Li С H., J. Am. Chem. Soc, 76, 3607 (1954).
953. Harris J. I., Li С H., J. Biol. Chem., 213, 499 (1955).
954. H а г г i 8 J. I., R о о s P., Nature, 178, 90 (1956).
955. H а г г i s J. I., R о о s P., Biochem. J., 71, 434 (1959).
955a. Harris J. I., R о о s P., Biochem. J., 71, 445 (1959).
956. Harris J. I., Sanger F., Naught on M. A„ Arch, Biochem,
Biophys., 65, 427 (1956),
942. Harr
943. Harr
944. Harr
945. Harr
946. Harr
947. Harr
948. Harr
949. Harr
950. Harr
951. Harr
952. Harr
*
Литература 439
957. Harris J. I., Work Т. S., Biochem. J., 46, 196 (1950).
958. Harris J. I., Work T. S., Biochem. J., 46, 582 (1950).
959. Haskell T. H., Fusari S. A., Frohardt R. P., Bartz Q. R.,
J. Am. Chem. Soc, 74, 599 (1952).
960. Haskell T. H., M a r e t z к i A., Bartz Q. R., Antibiot. Ann., p. 784
(1954—1955).
961. Hassall С H., John D. I., J. Chem. Soc, 1960, 4112.
962. Hatanaka S.-I., Virtanen A. I., Acta Chem. Scand., 16, 514 (1962).
963. H a u s m a n n W., J. Am. Chem. Soc, 78, 3663 (1956).
964. H a u s m a n n W., W e i s i g e r J. R., Craig L. C, J. Am. Chem.
Soc, 77, 721 (1955).
965. Hausmann W., Weisiger J. R., Craig L. C, J. Am. Chem.
Soc, 77, 723 (1955).
966. Ha ussier R., Chimia (Aarau), 14, 369 (1960).
966a. Havinga E., Schattenkerk C, Vis ser G. H., Kerling K.,
E. Т., Rec Trav. Chim., 83, 672 (1964).
967. Hayakawa Т., Nishi N., Noguchi J„ lkeda S.. Yamashi-
ta Т., Isemura Т., Nippon Kagaku Zasshi, 82, 601 (1961).
968. Hays E. E., White W. F., Recent Progr. Hormone Res., 10, 265
(1954).
969. Hearn W. R., Hendry R. A., J. Am. Chem. Soc, 79, 5213 (1957).
970. Hearn W. R., Weber E. J., Woodward Randolph P.,
Barks N. E., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 107, 515 (1961).
971. Heaton G. S., Rydon H. N., Schofield J. A., J. Chem. Soc,
1956, 3157.
972. H e g e d u s В., Helv. Chim. Acta, 31, 737 (1948).
973. Heidenreich O., Deut. Med. Wochschr., 86, 674 (1961).
974. Heidenreich 0., Kook Y., Ling V., Menzel H., Arch. Exptl.
Pathol. Pharmakol., 239, 328 (I960).
975. Heidenreich O., Kook Y., Ling V., Menzel H., Arch. Exptl.
Pathol. Pharmakol., 239, 336 (1960).
976. Heilbf on I., J. Chem. Soc, 1949, 2099.
977. Heinemann В., Gourevitch A., Lein J., Johnson D. L.,
Kaplan M. A., V a n a s D., Hooper I. R., Antibiot. Ann., p. 728
(1954—1955).
978. Helferich В., Boshagen H., Chem. Ber., 92, 2813 (1959).
979. Helferich В., Schellenberg P., Ullrich J., Chem. Ber. 90,
700 (1957).
^980. Heller H., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia and H. Heller, eds.),
p. 3. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
981. Heller H., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and Blood
Vessels» (M. Schachter, ed.)( p. 59. Macmillan (Pergamon), New York,
1960.
982. Heller H., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 142 (1963).
982a. Heller H., in «Comparative Endocrinology» (U. S. von Euler and
H. Heller, eds.), Vol. 1, p. 26. Academic Press, New York, 1963.
983. Heller H., Pickering В. Т., J. Physiol. (London), 152, 56P
(1960).
984. Heller H., Pickering В. Т., J. Physiol. (London), 155, 98 (1961).
985. Heller H., Pickering В. Т., Maetz J., Morel F., Nature, 191,
670 (1961).
986. Helmer O. M, Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 74, 642 (1950).
987. H e 1 m e г О. М., Federation Proc, 15, 273 (1956).
988. Helmer О. М., Am. J. Physiol, 188, 571 (1957).
988a. Helmer O. M., Sanders R. M., Am. J. Physiol., 207, 368 (1964).
989. Helmer R., Tripod J., S t u d e r A., Arch. Intern. Pharmacodyn.,
|17, 185 (1958).

440 Литература
990. Henriques О. В., Fichman М, Beraldo W., Nature, 187, 414
(1960).
991. Henriques О. В., P i с а г е 11 i Z. P., F e r r a z d e О 1 i v e i r a M. C,
Biochem. Pharmacol., 11, 707 (1962).
992. Heslinga L., Arens J. F., Rec. Trav. Chim., 76, 982 (1957).
992a. Hess H.-J., Morel and W. Т., Laubach G. D., J. Am. Chem. Soc,
85, 4040 (1963).
9926. Hess H.-J., Constantine J. W., J. Med. Chem., 7, 602 (1964).
993. Heyboer N, Visser G. H., Kerling К. Е. Т., Rec. Trav. Chim.,
81, 69 (1962).
994. Heyns K., Breuer H„ Chem. Ber., 91, 2750 (1958).
995. Heyns K., Legler G., Z. Physiol. Chem., 325, 288 (1959).
996. Heyns K-, Legler G., Z. Physio]. Chem., 321, 161 (1960).
997. Heyns K., Legler G, Z. Physiol. Chem., 321, 184 (1960).
998. Heyns K., Noack H„ Chem. Ber., 95, 720 (1962).
998a. Heyns K., Noack H., Chem. Ber., 97, 415 (1964).
999. Heyns K., R о 11 e M, Chem. Ber., 92, 2439 (1959).
1000. Heyns K., Schulz W., Chem. Ber., 93, 128 (1950).
1001. Heyns K., Schulz W., Chem. Ber., 95, 709 (1962).
1002. Heyns K-, Walter W., Muller F., Angew. Chem., 68, 617 (1956).
1003. Hietala P. K-, Acta Chem. Scind, 14, 212 (1960).
1004. Hill R. L., Smith E. L, Biochim. Biophys. Acta, 31, 257 (1959).
1005. Hillmann A., Hillmann G., Z. Naturforsch., 6b, 340 (1951).
1006. Hillmann-Elies A., Hillmann G., Jatzkewitz H., Z.
Naturforsch., 8b, 445 (1953).
1007. Hillmann G., Z. Naturforsch., 1, 682 (1946).
1008. Hilton S. M., Lewis G. P, Brit. Med. Bull, 13, 189 (1957).
1009. Hinman J. W, Car on E. L, Christen sen H. N, J. Am. Chem.
Soc, 72, 1620 (1950).
1010. Hiramatsu S, Osaka Shiritsu Daigaku Igaku Zasshi, 8, 2017 (1959).
1011. Hirs С H. W, Stein W. H., Moore S, J. Bio]. Chem., 221, 151
(1956).
1012. Hiskey R. G, Tucker W. P, J. Am. Chem. Soc, 84, 4789 (1962).
1013. Hiskey R. G„ Tucker W. P., J. Am. Chem. Soc, 84, 4794 (1962).
1014. Hodgkin D. C, Oughton B. M., Biochem. J, 65, 752 (1957).
1015. Hoffmann E„ Schiff-Shenhav H, J. Org. Chem., 27, 4686
(1962).
1016. Hofmann K., Brookhaven Symp. Biol, 13, 184 (1960).
1017. Hofmann K., Ann. N. Y. Acad. Sci., 88, 689 (1960).
1018. Hofmann K., Ann. Rev. Biochem, 31, 213 (1961).
1018a. Hofmann K, Pure Appl. Chem., 6, 245 (1963).
1019. Hofmann K., Bergmann M, J. Biol. Chem, 130, 81 (1939).
1020. Hofmann K, Bergmann M, J. Biol. Chem, 134, 225 (1940).
1020a. Hofmann K-, Finn F, Haas W, Sm it hers M. J„ Wol-
man Y, Yanaihara N.. J. Am. Chem. Soc, 85, 833 (1963).
10206. Hofmann K., Haas W., Sm it hers M. J, Wells R. D, Wol-
m a n Y., Yanaihara N.. Z a n e 11 i G, J. Am. Chem. Soc, 87, 620
(1965).
1020b. Hofmann K., Haas W, Smithers M. J, Zanetti G, J. Am.
Chem. Soc, 87, 631 (1965).
1021. Hofmann K, Jo hi A, F u r 1 e n m e i e r A. E, Kappeler H,
J. Am. Chem. Soc, 79, 1636 (1957).
1022. Hofmann K-, Kappeler H, Furlenmeier A. E, Wool-
ner M. E, Schwartz E. Т., Thompson T. A, J. Am. Chem. Soc,
79, 1641 (1957).
1022a. Hof m ann K, Katsoyannis P. G„ in «The Proteins» (H. Neu-
rath ed.), 2nd ed. Vol. 1, p. 53. Academic Press, New York, 1963,
Литература 441
1023. Hofmann K., Lande S, J. Am. Chem. Soc, 83, 2286 (1961).
1024. Hofmann K, Lindenmann A, Ma gee M. Z., К a h n N. H.,
J. Am. Chem. Soc, 74, 470 (1952).
.1025. Hofmann K., Liu T.-Y, Yajima H, Yanaihara N„ Lande S.,
J. Am. Chem. Soc, 83, 2294 (1961).
1026. Hofmann K-, Liu T.-Y, Yajima H, Yanaihara N,
Yanaihara C, Humes J. L, J. Am. Chem. Soc, 84, 1054 (1962).
1027. Hofmann K, M a g e e M. Z, Lindenmann A, J. Am. Chem. Soc,
72, 2814 (1950 .
1028. Hofmann K, Peckham W. D, Rheiner A, J. Am. Chem. Soc,
78, 238 (1956).
1029. Hofmann K., Rheiner A, Peckham W. D, J. Am. Chem. Soc,
75, 6083 (1953).
1029a. Hof m ann K., Rosen thaler J., Wells R. D, Yajima H, J.
Am. Chem. Soc, 86, 4991 (1964).
10296. Hofmann K, Schmiechen R, Smithers M. J, Wells R. D-,
Wolman Y, Zanetti G, J. Am. Chem. Soc, 87, 640 (1965).
1029b. Hofmann K., Schmiechen R, Wells R. D, Wolman Y,
Yanaihara N, J. Am. Chem. Soc, 87, 611 (1965).
1030. Hofmann K, Stutz E, Spuhler G, Yajima H, Schwartz
E. T, J. Am. Chem. Soc, 82, 3727 (I960).
1031. Hofmann K., Thompson T. A, Schwartz E. T, J. Am. Chem.
Soc, 79, 6087 (1957).
1032. Hofmann K-, Thompson T. A, Woolner M. E,
Spuhler G, Yajima H, Cipera J. D, Schwartz E. T, J. Am. Chem.
Soc, 82, 3721 (1960).
1033. Hofmann K-, Thompson T. A, Yajima H, Schwartz E. T,
I n о u у e H, J. Am. Chem. Soc, 82, 3715 (1960).
1034. Hofmann K, Wells R. D, Yajima H, Rosenthal er J, J.
Am. Chem. Soc, 85, 1546 (1963).
1035. Hofmann K-, Woolner M. E, Spuhler G, Schwartz E. T,
J. Am. Chem. Soc, 80, 1486 (1958).
1036. Hofmann K., Woolner M. E, Yajima H, Spuhler G,
Thompson T. A, Schwartz E. T, J. Am. Chem. Soc, 80, 6458
(1958).
1037. Hofmann K., Yajima H, J. Am. Chem. Soc, 83, 2289 (1961).
1038. Hofmann K., Yajima H, in «Polyamino Acids Polypeptides and
Proteins» (M. A. Stahmann, ed.), p. 21. Univ. of Wisconsin Press,
Madison, Wisconsin, 1962.
1039. Hofmann K., Yajima H, Recent Progr. Hormone Res, 18, 41
(1962).
1040. Hofmann K., Yajima H, Liu T.-Y, Yanaihara N, J. Am.
Chem. Soc, 84, 4475 (1962).
1041. Hofmann K., Yajima H, Liu T.-Y, Yanaihara N,
Yanaihara C, Humes J. L, J. Am. Chem. Soc, 84, 4481 (1962).
1042. Hofmann K-, -Y a j i m a H, Schwartz E. T, Biochim. Biophys.
Acta, 36, 252 (1959).
1043. Hofmann K., Yajima H, Schwartz E. T, J. Am. Chem. Soc,:
82 3732 (1960).
1044. Hofmann K., Yajima H, Yanaihara N, Liu T.-Y, Lande S.,
J. Am. Chem. Soc, 83, 487 (1961).
1045. Hofmann K-, Yanaihara N, Lande S, Yajima H, J. Am.
Chem. Soc, 84,.4470 (1962).
1046. Hold stock D. J, Mat hi as A. P, Schachter M, Brit. J,
Pharmacol, 12, 149 (1957).
1047. Holland G. F, Cohen L. A, J. Am. Chem. Soc, 80, 3765 (1958).
1048. Hollenbach C, Zentr. Gynaekol, 80, 1750 (1958),

442 Литература
1048а. Hollenbach С, Zentr. Gynaekol., 81, 1980 (1959).
1049. Hollenberg С. H., Raben M. S., Astwood E. В.,
Endocrinology, 68, 589 (1961).
1050. Hoi ley R. W., Hoi ley A. D., J. Am. Chem. Soc, 74, 3069 (1952).
1051. Hoi ley R. W., Hoi ley A. D., J. Am. Chem. Soc, 74, 5445 (1952).
1052. Hoi ley R. W., Sondheimer E, J. Am. Chem. Soc, 76, 1326 (1954).
1053. Holly F. W., Peel E. W., Luz E. L., Folkers K., J. Am. Chem.
Soc, 74, 4539 (1952).
1054. Hoi ton P., Brit. J. Pharmacol., 3, 328 (1948).
1054a. Holt z P., Barck S., Heicke В., Arch. Intern. Pharmacodyn, 140,
79 (1962). 3
1055. Holtz P., Heicke В., Barck S., Experientia, 18, 184 (1962).
1056. Holtz P., Raudonat H. W., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 229,
113 (1956).
1057. Honzl J., Ru dinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 20, 1190
(1955).
1058. Honzl J., Ru dinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 26, 2333
(1961).
1059. Hooper K. C, Rydon H. N.. Schofield J. A., Heaton G. S.,
J. Chem. Soc, 1956, 3148.
1060. Hope D. В., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 237, 3146 (1962).
1061. Hope D. В., Murti V. V. S., du Vigneaud V., J. Biol. Chem.,
237, 1563 (1962).
1061a. Hope D. В., Murti V. V. S., du Vigneaud V., J. Am. Chem.
Soc, 85, 3686 (1963).
1062. Hopkins F. G., Biochem. J., 15, 286 (1921).
1063. H о р к i n s F. G., J. Biol. Chem., 84, 269 (1929).
1064. Hormann H., Grassmann W., Wunsch E., Preller H., Chem.
Ber., 89, 933 (1956).
1065. Horn M. J., Jones D. В., Ringel S. J., J. Biol. Chem., 138, 141
(1941).
1066. Horn M. J., Jones D. В., Ringel S. J., J. Biol. Chem., 144, 87
(1942).
1067. Horn M. J., Jones D. В., Ringel S. J., J. Biol. Chem., 144, 93
(1942).
1068. Horowitz J., Haurowitz F., Biochim. Biophys. Acta, 33, 231
(1959).
1069. H or ton E. W., Brit. J. Pharmacol., 14, 125 (1959).
1070. Ho r ton E. W., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 263. Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
1071. Hotchkiss R. D., Advan. Enzymol., 4, 153 (1944).
1072. Hotchkiss R. D., Dubos R. J., J. Biol. Chem., 132, 79 (1940).
1073. Hotchkiss R. D., Dubos R. J., J. Biol. Chem., 136, 803 (1940),
1074. Hotchkiss R. D., Dubos R. J., J. Biol. Chem., 141, 155 (1941).
1075. Huang W.-T., Yang C.-S., Wang K.-Z., Niu C.-I., Sci. Sinica
(Peking), 11, 499 (1962).
1076. Huggins C. G., Walaszek E. J., Am. Heart. J., 60, 976 (1960).
1077. Huggins С G., Walaszek E. J, J. Med. Pharm. Chem., 5, 183
(1962).
1078. Hughes G. K., Neill K. G, Ritchie E., Australian J. Sci. Res.,
A5, 401 (1952).
1078a. H u g u e n i n R. L., H e 1 v. Chim. Acta, 47, 1934 (1964). .
1079. Huguenin R. L., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 44, 213
(1961).
1080. Huguenin R. L„ Boissonnas R. A, Helv, Chim. Acta, 45, 1629
Литература 443
1081. Huguenin R. L., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 46, 1669
(1963).
1082. Hunt M., du Vigneaud VM J. Biol. Chem., 124, 699 (1938).
1083. Hunt M., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 127, 43 (1939).
1084. Hunter C. A., Jr., Howard W. F., Am. J. Obstet. Gynecol., 79, 838
1960).
acobellis M., Schroeder L. J., Smith A. H., Arch. Biochem.
liophys.,84, 134 (1959).
chii S.-L, Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 85, 1832 (1963).
gar a shi H., Zama K., Katada E., Nature, 181, 1282 (1958).
kawa M., Snell E. E., Biochim. Biophys. Acta, 60, 186 (1962).
kekawa N., J. Biochem. (Tokyo), 54, 279 (1963).
mhof P., Brunner H., Quitt J., Steinmann В., Jacono A.,
Schweiz. Med. Wochschr., 94, 1199 (1964).
ng H. R., Manske R. H. F., J. Chem. Soc, 1926, 2348.
ngle T. R., J. Sci. lnd. Res. (India), 17BC, 492 (1958). .
nouye K., Otsuka H., Bull. Chem. Soc. Japan, 34, 1 (1961).
nouye K., Otsuka H., Bull. Chem. Soc. Japan, 34, 4 (1961).
nouye K., Otsuka H., J. Org. Chem., 26, 2613 (1961).
nouye K., Otsuka H., J. Org. Chem., 27, 4236 (1962).
ppen H., Deut. Med. Wochschr., 86, 307 (1961).
rving С. С, Gutmann H. R., J. Org. Chem., 24, 1979 (1959).
selin В., Arch. Biochem. Biophys., 78, 532 (1958).
selin В., Helv. Chim. Acta, 44, 61 (1961).
selin В., Helv. Chim. Acta, 45, 1510 (1962).
selin В., Feurer M., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 38, 1508
1955).
selin В., Rittel W., Sieber P., Schwyzer P., Helv. Chim.
Acta, 40, 373 (1957).
selin В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 39, 57 (1956).
selin В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 43, 1760 (1960).
selin В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 169 (1961).
selin В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 45, 1499 (1962).
shihara Y., Saito Т., I to Y., Fuji no M., Nature, 181, 1468
1958).
shizuka Y., Nippon Kagaku Zasshi, 79, 1190 (1958).
so no K., Curtis R. W., Phytochemistry, 3, 277 (1964).
to Т., Ogawa H., Bull. Agr. Chem. Soc Japan, 23, 536 (1959).
to Т., Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 25 (1963).
z u m i у а N.. Nippon Kagaku Zasshi, 70, 404 (1949).
z u m i у a N., Nippon Kagaku Zasshi, 70, 447 (1949).
zumiya N., Nippon Kagaku Zasshi, 71, 214 (1950).
zumiya N., Nippon Kagaku Zasshi, 71, 500 (1950).
zumiya N., Green stein J. P., Arch. Biochem. Biophys., 52, 203
1954).
zumiya N., Fruton J. S., J. Biol. Chem., 218, 59 (1956).
zumiya N., Fu S.-C. J., Birnbaum S. M., Green stein J. P.,
f. Biol. Chem., 205, 221 (1953).
zumiya N., Makisumi S., Nippon Kagaku Zasshi, 78, 662 (1957).
zumiya N., Makisumi S., Nippon Kagaku Zasshi, 78, 1768 (1957).
zumiya N., Nagamatsu A., Bull. Chem. Soc. Japan, 25, 265
1952).
zumiya N.. Okazaki H., Matsumoto I., Takiguchi H.,
J. Biochem. (Tokyo), 46, 1347 (1959).
1120 I zumiya N.. Shito M., Nippon Kagaku Zasshi, 79, 975 (1958).
1121 I zumiya N.. Uchio H., J. Biochem. (Tokyo), 46, 235 (1959).
1122. I zumiya N., Uchio H-, J. Biochem. (Tokyo), 46, 645 (1959).
1085.
1086.
1086a.
1087.
1087a.
10876.
1088.
1089.
1090.
1091.
1092.
1093.
1094.
1095.
1096.
1097.
1098.
1099.
1100.
1101.
1102.
1103.
1104.
1105.
1106.
1106a.
1107.
1108.
1109.
1110.
1111.
1112.
1113.
1114.
1115.
1116.
1117.
1118.
1119.

444 Литература
1123. Izumiya N., Uchio H„ Kamata Т., Bull. Chem. Soc. Japan, 33,
66 (1960).
1124. Izumiya N„ Uchio H., Yamashita Т., Nippon Kagaku Zasshi,
79, 420 (1958).
1125. Izumiya N., Yamashita Т., J. Biochem. (Tokyo), 46, 19 (1959).
1126. Izumiya N., Yamashita Т., J. Biochem. (Tokyo), 46, 337
(1959).
1127. Izumiya N„ Yamashita Т., Uchio H., Kitaga.wa K-. Arch.
Biochem. Biophys., 90, 170 (1960).
1128. Jackson E. L., J. Am. Chem. Soc, 74, 837 (1952).
1129. Jaenike J., Waterhouse C, J. Clin. Endocrinol. Metab., 21, 231
(1961).
1130. Janicki J., Skupin J., Zagalak В., Roczniki Chem., 36, 353
(1962).
1131. Jaquenoud P.-A., Chimia (Aarau), 14, 373 (1960).
1132. Jaquenoud P.-A., В о i s s о n n a s R. A., Helv. Chem. Acta, 42,
788 (1959).
1133. Jaquenoud P.-A., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 44, 113
(1961).
1134. Jaquenoud P.-A., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 45,
1462 (1962).
1135. Jaquenoud P.-A., Boissonnas R. A.. Helv. Chim. Acta, 45,
1601 (1962).
1136. Jaques R., Meier R., Experientia, 16, 371 (1960).
1137. Jaques R., Scha enter M., Brit. J. Pharmacol., 9, 53 (1954).
1137a.Jard S., Morel F., Am. J. Physiol., 204, 222 (1963).
1138. Jarvis D., Bodanszky M., du Vigneaud V., J. Am. Chem.
Soc, 83, 4780 (1961).
1138a. Jarvis D., d u V i g n e a u d V., Science, 143, 545 (1964).
1139. Jarvis D., R у don H. N., Chimia (Aarau), 14, 376 (1960).
1140. Jarvis D., Rydon H. N., Schofield J. A., J. Chem. Soc, 1961,
1752.
1140a. Jenny M,, Muller A. F., Mach R. S., Helv. Med. Acta, 30, 476
(1963).
11406. Jenny M., Muller A. F., Mach R. S., Schweiz. Med. Wochschr.,
93, 766 (1963).
1141. Jensen К- В., Brit. J. Pharmacol., 13, 271 (1958).
1142. Jensen K- B,, Vennerod A. M., Acta Pharmacol. Toxicol., 19, 265
(1962).
1143. Jensen К- В., Venner6d A. M., Acta Pharmacol. Toxicol., 19, 276
(1962).
1144. Jensen К. В., Venner6d A, M., Acta Pharmacol. Toxicol., 19, 337
(1962).
1144a. Jeschkeit M„ Losse G., Knopf D., Pharmazie, 18, 658 (1963).
1145. Jiang R.-Q., Du Y.-C, Tsou C.-L., Sci. Sinica (Peking) 12, 452
(1963).
1146. Johl A., Hartmann A., Rink H., Biochim. Biophys. Acta, 69, 193
(1963).
1147. Johl A., St oil W. G., Helv. Chim. Acta, 42, 156 (1959).
1148. J 6 h 1 A., S t о 11 W. G., Helv. Chim, Acta, 42, 716 (1959).
1149. J о h n W. D., Y о u n g G. Т., J. Chem, Soc, 1954, 2870.
1150. Johnson В., Anker H. S„ Mel en e у F. L., Science, 102, 376
(1945).
1151. Jolles P., Cros N.-T.-L., Lederer H., Lederer E., Biochim.
Biophys. Acta, 43, 559 (1960).
1152. Jones E. E., Lipkin D., J. Am. Chem. Soo., 78, 2408 (1956),
Литература 445
1163. Jones J. K. N., Mil ling ton J. P., Perry M. В., Can. J. Chem.,
40, 2229 (1962).
1154. Jones J. K- N-, Perry M. В., S h e 11 о n В., Walton D. J., Can. J.
Chem., 39, 1005 (1961).
1165. Jones K- M., Wooley D. W., J. Bacteriol., 83, 797 (1962).
1156. Jones T. S. G„ Biochem. J., 43, XXVI (1948).
1157. Jones T. S. G., Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 909 (1949).
1157a. Jo rpes J. E., Mutt V., Acta Chem. Scand,, 15, 1790 (1961).
11576. Jorpes J. E., Mutt V., Ma gnus son S., Steele В. В., Biochem.
Biophys. Res. Commun., 9, 275 (1962).
1157b. Josef s son L., Biochim. Biophys. Acta, 74, 774 (1963).
1158. Josefssori L., Edman P., Biochim. Biophys. Acta, 25, 614 (1957).
1158a. Jost K-, Debabov V. G., Nesvadba H., Rudinger J.,
Collection Czech. Chem. Commun., 29, 419 (1964).
1159. Jost K-, Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 26, 2345
(1961).
1160. Jost K-, Rudinger J., Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun.,
26, 2496 (1961).
H60a.Jo§t K-, Rudinger J., S'orm F.T Collection Czech. Chem. Commun,,
28, 1706 (1963).
11606. Jost K-; Rudinger J., Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun,,
28, 2021 (1963).
1161. Jung H., in «Oxytocin» (R. Qaldeyro-Barcia and H. Heller, eds.), p. 87.
Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
1162. Jutisz M., De La Llosa P., Annee Biol., 37, Fasc. 3—4, 81
(1961).
1163. Jutisz M., Yamazaki E., Berault A., Sakiz E., G u i 11 e-
m in R., Compt. Rend., 256, 2925 (1963).
1164. Kader А. Т., Stirling С J. M., Proc Chem. Soc, 1962, 363.
1165. Kahn J. R., Skeggs L. Т., Shumway N. P., Circulation, 2, 363
(1950).
1166. Kamiyama S., Schmid K., Biochim. Biophys. Acta, 58, 80 (1962).
1167. Kamiyama S., Schmid K., Biochim. Biophys. Acta, 63, 266 (1962).
1168. Kaneko Т., Inui Т., Bull. Chem. Soc. Japan, 35, 1145 (1962).
1169. Kaneko Т., Shiba Т., Watarai S., Imai S., Shi mad а Т.,
Ueno K-, Chem. Ind. (London), 986 (1957).
1)70. Kappeler H., Helv. Chim. Acta, 44, 476 (1961).
1171. Kappeler H., Schwyzer R., Experientia, 16, 415 (I960).
1172. Kappeler Ц., Schwyzer R., Helv, Chim. Acta, 43, 1453 (1960).
1173. Kappeler H., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 1136 (1961).
1173a. Karkun J. N., Land grebe F. W., in «Comparative Endocrinology»
(U. S. von Euler H. Heller, eds.), Vol. 1, p. 81. Academic Press, New
York, 1963.
11736. Karl H. J., Klin. Wochschr., 41, 633 (1963).
1174. Karl son R. H., Norland K- S., Fas man G. D., В lout E. R.,
J. Am. Chem. Soc, 82, 2268 (1960).
1175. Katchalski E., Advan. Protein Chem., 6, 123 (1951).
1176. Katchalski E., Sela M., J. Am. Chem. Soc, 75, 5284 (1953).
1177. Katchalski E., Sela M., Advan. Protein Chem., 13, 243 (1958).
1178. Katchalski E., Spitnik P., J. Am. Chem. Soc, 73, 2946 (1951).
Ц79. Katchalski A., Paecht M., Bull. Res. Council Israel, 2A, 312 (1952).
1180. Katchalski A., Paecht M., J. Am. Chem. Soc, 76, 6042 (1954).
1181. К a tsoyannis P. G., J. Am. Chem. Soc, 79, 109 (1957).
1182. К a tsoyannis P. G., J, Polymer Sci., 49, 51 (1961).
1183. Ka tsoyannis P. G., J. Am. Chem, Soc, 83, 4053 (196)).
1183a.Katsoyannis P, G., Diabeles, 13, 339 (1964).

446 Литература
1184. Katsoyannis P. G., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 76,
3113 (1954).
1185. К a t s о у a n n i s P. G.( d u Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 78,
4482 (1956).
1186. Katsoyannis P. G., du Vigneaud V., Arch. Biochem. Biophvs.,
78, 555 (1958).
1187. Katsoyannis P. G.( du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 233, 1352
(1958).
1188. Katsoyannis P. G., du Vigneaud V., Nature, 184, 1465 (1959).
1189. Katsoyannis P. G., Fukuda K-, Tometsko A., J. Am. Chem.
Soc, 85, 1681 (1963).
1189a.Katsoy annis P. G., Fukuda K., Tometsko A., Suzuki K-,
T i 1 а к М., J. Am. Chem. Soc, 86, 930 (1964).
1190. Katsoyannis P. G., G i s h D. Т., d u Vigneaud V., J. Am. Chem.
Soc, 79, 4516 (1957).
1191. Katsoyannis P. G., G i s h D. Т., Hess G. P., d u Vigneaud V.,
J. Am. Chem. Soc, 80, 2558 (1958).
1192. Katsoyannis P. G., Suzuki K-, J. Am. Chem. Soc, 83, 4057
(1961).
1193. Katsoyannis P. G., Suzuki K-, J. Am. Chem Soc, 84, 1420
(1962).
1194. Katsoyannis P. G., Suzuki K-, J. Am. Chem. Soc, 85, 1679
(1963).
1194a. Katsoyannis P. G., Suzuki K-, J. Am. Chem. Soc, 85, 2659
(1963).
1195. Katsoyannis P. G., Suzuki K-, Tometsko A., J. Am. Chem.
Soc, 85, 1139 (1963).
1195a. Katsoyannis P. G., Tometsko A. Fukuda K., J. Am. Chem.
Soc, 85, 2863 (1963).
11956. Kat soy annis P. G., Til а к М., J. Am. Chem. Soc, 85, 4028
(1963).
1196. Katz E., Waldron С R., Meloni M. L., J. Bacteriol., 82, 600
(1961).
1197. Katz Y. L., Goldblatt H-, J. Exptl. Med., 78, 67 (1943).
1198. Kauzmann, W., in «Sulfur in Protein» (R. Benesch et al., eds.), p. 93.
Academic Press, New York, 1959.
1199. Каверзнева Д., Коновалова М. И., Изв. АН СССР, ОХН,
стр. 124 (1963).
1200. Ке L.-T., Kung Y.-T., Huang W.-T., Chi K.-Y., Niu C.-I., Sci.
Sinica (Peking), 11, 337 (1962).
1200a. К e L.-T., Kung Y.-T., Wang K.-Z., Niu C.-I., Sci. Sinica (Peking),
13, 1435 (1964).
1201. К eel e C- A., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and Blood
Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 253. Macmillan (Pergamon), New York,
1960.
1202. Keen an С W., McDowell W. J., J. Am. Chem. Soc, 75, 6348
(1953).
1203. Keil В., Sorra F., Collection Czech. Chem. Commun., 27, 1310 (1962).
1204. Keil В., Zikan J., Rexova" L., Sorm F., Collection Czech. Chem.
Commun., 27, 1678 (1962).
1205. Keller H., Netter H., Niemann В., Z. Physiol. Chem., 313, 244
(1958).
1206. Keller- Schierlein W., Mihailovic M. L, Pre log V., Helv.
Chim. Acta, 42, 305 (1959).
1207. Keller-Schierlein W., Prelog V., Helv. Chim. Acta, 40, 205
(1957).
1207a. Keil у R. В., J. Org. Chem., 28, 453 (1963).
Литература 447
1208. Kendall E. C, McKenzie B. F., Mason H. U J. Biol. Chem.,
84, 657 (1929).
\ 1209. Kendall E. C, Mason H. L., McKenzie B. F., J. Biol. Chem.,
87, 55 (1930).
1210. Kenner G. W., Chem. Ind., p. 15 (1951).
1211. Kenner G. W., Chem. Soc. (London) Spec. Publ,, 2, 103 (1955).
< 1212. Kenner G. W., Angew. Chem., 71, 741 (1959).
1213. Kenner G. W., S ted man R. J., J. Chem. Soc, 1952, 2069.
1214. Kenner G. W„ Thomson P. J„ Turner J. M., J. Chem. Soc,
1958, 4148.
1215. Kenner G. W., Turner J. M., Chem. Ind. (London), p. 602 (1955).
1216. Kenny A. J., Brit. Med. Bull., 16, 202 (1960).
1217. Khairallah P. A., Bump us F. M., Page I. H., Smeby R. R.(
Nature, 196, 1059 (1962).
1218. Khairallah P. A., Bump us F. M., Page I. H., Smeby R. R.,
Science, 140, 672 (1963).
1219. Khairallah P. A., Page I. R, Am. J. Physiol., 200, 51 (1961).
1220. Khairallah P. A., Page I. H., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 212
(1963).
v 1221. Хохлов А. С, Мамиофе С. М., Синицина 3. Т., Антибиотики,
3, 6 (1958).
1222. Хохлов А. С, Силаев А. Б., Степанов В. М., Ю л и к о в а Е. П.,
Трочко Е. В., Левин Е. Д., Мамиофе С. М., Синицина 3. Т.,
Ч и С.-Т., Соловьева Н. К., Кииская С. А., Россовская В. С,
Дмитриева В. С, Семенов С. М., Веилс Р. А.,
Березина Е. К., Р у б ц о в а Л. К-, Антибиотики, 5, 3 (1960).
1223. Khorana H. G., Chem. Rev., 53, 145 (1953).
1224. Khorana H. G., Chem. Ind. (London), p. 1087 (1955).
< 1224a. Kh os la M. C, Garg H. G.,'An and N., J. Sci. Ind. Res. (India),
21B, 318 (1962).
12246. Khosla M. C, An and N., Indian J. Chem., 1, 49 (1963).
1225. Хургин Ю. И., Дмитриева М. Г., ДАН СССР, 143, 629 (1962).
1226. Хургин Ю. И., Дмитриева М. Г., Collection Czech. Chem.
Commun., 27, 2235 (1962).
1227. Kid d D. A., King F. E., Nature, 162, 776 (1948).
1228. Kienhuis H., Van de Linde A., Van der Hoist J. P. J.t
Verweij A., Rec. Trav. Chim., 80, 1278 (1961).
> 1229. Kihara H., I k a w a M., Snell E. E., J. Biol. Chem., 236, 172 (1961).
1230. К i h a r a H., S n e 11 E. E., J. Biol. Chem., 235, 1409 (1960).
■: 1231. Kimbrough R. D., Jr., Cash W. D., В r a n d a L. A., Chan W. Y.,
du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 238, 1411 (1963).
1232. Kimbrough R. D., Jr., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 236, 778
(1961).
1233. King F. E., Clark-Lewis J. W., Kidd D. A. A., Smith G. R.,
J. Chem. Soc, 1954, 1039.
1234. King F. E., Clark-Lewis J. W., Smith G. R., J. Chem. Soc,
1954 1044.
1235. King F. E., Clark-Lewis J. W., Smith G. R., J. Chem. Soc,
1954 1046.
1236. King F. E., С 1 a r k - L e w i s J. W-, S w i n d i n W. A., J. Chem. Soc,
1959 2259
1237. King F.' E., Clark-Lewis J. W., Wade R., J. Chem. Soc,
1957, 880.
1238. King F. E., CI ark-Lewis J. W., Wade R., J. Chem. Soc,
1957, 886.
1239. King F. E., Clark-Lew is J. W., Wade R., Swindin W, A.,
J. Chem. Soc, 1957, 873.
^
^

448 Литература
1240. King F. E„ Jackson В. S., Kidd D. A. A., J. Chem. Soc, 1951,
243.
1241. К i n g F. E., К i d d D. A. A., J. Chem. Soc, 1949, 3315.
1242. К i n g F. E., К i d d D. A. A., J. Chem, Soc, 1951, 2976.
1243. King L. C, Suydam F. R, J. Am. Chem. Soc, 74, 5499 (1952).
1244. King T. P., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 77, 6624 (1955).
1245. King T. P., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 77, 6627 (1955).
1245a. К и рю ш к и н А. А., Овчинников Ю. А., Шемякин М. М.,
Tetrahedron Letters, p. 3313 (1964).
1246. Kisfaludy L., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 24, 309 (1960).
1247. Kisfaludy L., Dualszky S., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 24, 301
(1960).
1248. Kisfaludy L., Dualszky S., Bayer J., Chimia (Aarau), 14,
368 (1960).
1249. Kisfaludy L., Dualszky S., Medzihradszky K-, Bajusz S.,
Bruckner V., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 30, 473 (1962).
1249a. Kisfaludy L., Low M., in «Peptide Symposium», Oxford 1962
(G. T. Young, ed.), p. 93. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
1250. Kit a ok a R, Sakakibara S., Tani R, Bull. Chem. Soc. Japan,
31, 802 (1958).
1251. Kjaer A., Acta Chem. Scand., 3, 1087 (1949).
1252. Kjaer A., Lars en P. O., Acta Chem. Scand., 13, 1565 (1959).
1252a. Kjaer A., Larsen P. O., Acta Chem. Scand., 15, 750 (1961).
1253. Klaus D., Kaffarnik R, Pfeil R, Klin. Wochschr., 41, 376
(1963).
1254. Klaus D., Kaffarnik R, Pfeil R, Klin. Wochschr., 41, 380
(1963).
1255. Klee W., Brenner M., Helv. Chim. Acta, 44, 2151 (1961).
1256. Kleeman С R., Cutler R. E., Ann. Rev. Physiol., 25, 385 (1963),
1257. Klemer A., Micheel F., Chem. Ber., 89, 1242 (1957).
1258. Klieger E., Gibian R, Ann. Chem. Liebigs, 649, 183 (1961).
1259. Klieger E., Gibian R, Ann. Chem. Liebigs, 651, 194 (1962).
1260. Klieger E„ Gibian R, Ann. Chem. Liebigs, 655, 195 (1962).
1261. Klieger E., Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 661, 193 (1963).
1262. Klieger E., Schroder E., Gibian R, Ann. Chem. Liebigs, 640,
157 (1961).
1263. Klip pel R., Konig J., Arzneimittel-Forsch., 6, 489 (1956).
1263a. Kloss G., Schroder E., Z. Physiol. Chem., 336, 248 (1964).
1264. Кочетков Н. К., Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М.,
Chem. Ind. (London), p. 1532 (1960).
1265. Кочетков Н. К., Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М.,
Журнал ВХО им. Д. И. Менделеева, 6, 228 (1961).
1266. Кочетков Н. К., Деревицкая В. А., Лихошерстов Л. М.,
Молодцов Н. В., Кара-Мурза С. Г., Tetrahedron, 18, 273
(1962).
1266а. Коч етко в Н. К., Деревицкая В. А., Молодцов Н. В., Chem.
Ind. (London), p. 1159 (1959).
1267. Кочетков Н. К., Деревицкая В. А., Молодцов Н. В., ЖОХ,
32, 2500 (1962).
1268. Kof fler R, Science, 130, 1419 (1959).
1269. Kof fler R, Kobayashi Т., Proc. 4th Intern. Congr. Biochem.,
Vienna 1958 Abstr. Sect. 1, p. 63 (1959). Macmillan (Pergamon), New
York.
1270. Kogl F., Akkermann A. M., Rec. Trav. Chim., 65, 216 (1946).
1271. Kollonitsch J., Gabor V., Hajos A., Nature, 177, 841 (1956).
1272. Kollonitsch J., Gabor V., Hajos A., Chem. Ber., 89, 2293
(1956).
Литература 449
1273. Kollonitsch J., Hajos A., Gabor V., Chem. Ber., 89, 2288
(1956).
1274. Kollon itsch J., Vita J., Nature, 178, 1307 (1956).
1275. Kon igsberg W., Craig L. C, J. Org. Chem., 27, 934 (1962).
1276. К о n i g s b e r g W., Hill R. J., Craig L. C, J. Org. Chem., 26, 3867
(1961).
1276a. Kon to s H. A., Ma gee J. R, Shapiro W., Patterson J. L.
Jr., Circulation Res., 14, 351 (1964).
1277. Konzett R, Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 15, 419 (1957).
1278. Konzett H, Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 153 (1963).
1279. Konzett R, Berde В., Brit. J. Pharmacol., 14, 133 (1959).
1280. Konzett R, Berde В., Cerletti A., Schweiz. Med. Wochschr.,
86, 226 (1956).
1281. Konzett R, В о is son n as R. A., Experientia, 16, 456 (1960).
1282. Konzett R, Sturmer E„ Brit. J. Pharmacol., 15, 544 (1960).
1283. К о n z e 11 R, S t u r m e г E., Nature, 188, 998 (1960).
1284. Konzett R, Sturmer E., Cerletti A., Clin. Terap., 20, 21
(1961).
1284a. Kopple K- D., Jarabak R. R., Bhatia P. L., Biochemistry, 2,
958 (1963).
1285. Kopple K- D„ Nitecki D. E., J. Am. Chem. Soc, 83, 4103 (1961).
1286. Kopple K- D., Renick R. J., J. Org. Chem., 23, 1565 (1958).
1286a. К or n gut h M. L,. Neidle A., Waelsch R, Biochemistry, 2, 740
(1963).
1287. К orz у b sk i Т., К u г у 1 о w i с г W., «Antibiotika, Herkunft, Arten,
Eigenschaften», Fischer, Jena, 1961.
1288. Kossel А., К e n n a w а у Е. L., Z. Physiol. Chem., 72, 486 (1911).
1289. Kotaki A., J. Biochem. (Tokyo), 50, 256 (1961).
1290. Kotaki A., J. Biochem. (Tokyo), 51, 301 (1962).
1291. Kotaki A., Kurioka U., Satake K-, J. Biochem. (Tokyo), 51, 375
(1962).
1292. К о v а с s J., В r u с k n e r V., J. Chem. Soc, 1952, 4255.
1293. Ко vacs J., Bruckner V., Ко vacs K-, J. Chem. Soc, 1953, 145.
1293a. Ко vacs J., Ghatak U. R., Chem. Ind. (London), p. 913 (1963).
12936. Ко vacs J., Ко vacs H. N.. Ball in a R., J. Am. Chem. Soc, 85,
1839 (1963).
1294. К о v а с s J., К о v а с s H. N.. Kiinyves I., C s a s z a r J., V a j d а Т.,
M i x R, J. Org. Chem., 26, 1084 П961).
1295. Kovacs J., Medzihradszky K-, Bruckner V., Naturwissen-
schaften, 41, 450 (1954).
1296. Kovacs J., Medzihradszky K-, Bruckner V., Acta Chim. Acad.
Sci. Hung., 6, 183 (1955).
1297. Kovacs K., Kotai A., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 5, 313 (1955).
1298. Kovalcik V., Nature, 196, 174 (1962).
1299. Koyama Y., Kurosasa A., Tsuchiya A., Takakuta K-,
J. Antibiot. (Japan), 3, 457 (1950).
1300. Kraege H. J., Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1958.
1301. К rami M., Bouthillier L. P., Can. J. Chem., 33, 1630 (1955).
1302. Krivoy W. A., Guillemin R., Endocrinology, 69, 170 (1961).
1303. Krivoy W. A., Guillemin R., Experientia, 18, 20 (1962),
1304. Krivoy W. A., Lane M., Childers H. E., Guillemin R.,
Experientia, 18, 521 (1962).
1305. Kuether С A., Haney M. E., Jr., Science, 121, 65 (1955).
1306. Kuhn R., Ekong D., Chem. Ber., 96, 683 (1963).
1307. К u h n R., H a a s H. J., Angew. Chem., 67, 785 (1955).
1308. Kunde J., Zahn R, Ann. Chem. Liebigs, 646, 137 (1961).
1308a. К ung Y.-T., Ke L.-T., Niu C.-I., Sci. Sinica (Peking), 12, 1321 (1963).
.29 Пептиды

450 Литература
13086.Kung J.-T., Ke L.-T., Niu C.-T., Hu S.-C, Sci. Sinica (Peking), 13,
1245 (1964).
1309. Kupryszewski G., Roczniki Chem., 35, 595 (1961).
1310. Kupryszewski G., Roczniki Chem., 36, 1593 (1962).
1311. Kupr у szewski G., Roczniki Chem., 37, 593 (1963).
1312. Kupryszewski G., Formela M., Roczniki Chem., 35, 1533
(1961).
1313. Kupryszewski G.f Formela M.f Roczniki Chem., 37, 161 (1963).
1314. Kupryszewski G., Kaczmarek M., Roczniki Chem., 35, 931
(1961).
1315. Kupryszewski G., Sokolowska Т., Acta Biochim. Polon., 4,
85 (1957).
1315a. Кур а нов а И. П., Смирнова Н. В., Изв. АН СССР, ОХН,
стр. 1148 (1963).
13156. Kurahashi K-, J. Biochem. (Tokyo), 56, 101 (1964).
1316. Kurihara Т., Suzuki К., Ann. Rept. Tohoku Coll. Pharm., 3, 1
(1956).
1317. Kurtz A. C, J. Biol. Chem., 122, 477 (1937).
1318. Kurtz A. N.. Niemann C, J. Am. Chem. Soc, 83, 3309 (1961).
1318a.LaBella F. S., Can. J. Physiol. Pharmacol., 42, 75 (1964).
1319. L а с к n e г H., Dissertation Georg-August-Universitat Gottingen, 1961.
1320. Lamfrom H., Nielsen S. O., J. Am. Chem. Soc, 79, 1966 (1957).
1321. Lande S., Dissertation Abstr., 22, 52 (1961).
1322. Lande S., J. Org. Chem., 27, 4558 (1962).
1323. Land grebe F. W., Waring H., Quart. J. Exptl. Physiol., 33, 1
(1944).
1324. Landmann W. A., Drake M. P., White W. F., J. Am. Chem.
Soc, 75, 4370 (1953).
1324a.Landon J., James V. H. Т., Stamp Т. С. В., Biochem. J., 90,
20p (1964).
1325. L a n d у M., Warren С H., R о s e n m a n S. В., С о 1 i о L. G., Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 67, 539 (1948).
1326. Langenbeck W., Kress e P., J. Prakt. Chem., [4] 2, 261 (1955).
1327. Laragh J. H., Circulation, 25, 203 (1962).
1328. Laragh J. H,, Circulation, 25, 1015 (1962).
1329. Large D. G., Rydon H. N.. Schofield J. A., J. Chem. Soc, 1961,
1749.
1330. Lars en P. O., Acta Chem. Scand., 16, 1511 (1962).
1331. Lautsch W., Broser W., Z. Naturforsch., 13b, 48 (1958).
1332. Lautsch W., Broser W., Bandel W., Biedermann W.,
Gehrma nn W., Schroder E., Gnichtel H., Zehmisch I.,
Kurth G., Kruger R., Kraege H.-J., Kolloid-Z., 138, 129 (1954).
1333. Lautsch W„ Broser W., Biedermann W., Dor in g U.,
Z oschke H., Kolloid-Z., 125, 72 (1952).
1334. Lautsch W., Broser W., Biedermann W., G n i tc h t e 1 H„
Angew. Chem., 66, 123 (1954).
1335. Lautsch W., Broser W., God i eke V-, Z. Naturforsch., 12b, 303
(1957).
1336. Lautsch W., Broser W., Hofling E., Gnitchtel H.,
Schroder E., Kruger R., Woldt J., Schulz G., W i e с h e г t R.,
Bandel W., Kurth G., Kraege H.-J., Gehrmann W.,
Prater K-, P a r s i e g 1 a G., P a s e d a g R., Hunger W., Kolloid-Z., 144,
82 (1955).
1337. Lautsch W., Gehrmann W., Pasedag R., Prater K-, Chem.
Ber., 90,470 (1957).
1338. Lautsch W., Gnichtel H., Gnichtel J., Hofling E.,
Kolloid-Z., 141, 132 (1955).
Литература 451
1339. Lautsch W., Gunther D., Naturwissenschaften, 44, 492 (1957)
1340. Lautsch W., Kraege H.-J., Chem. Ber., 89, 737 (1956).
1341. Lautsch W., Pasedag R., Sommer I., Julius H. J., Boede-
f e 1 d E., В о г о s с h e w s к i G., G a n t e J., S h i n g t e R., R a u h u t H.,
G r i m m W., R i m p 1 e r M., Schulz G., P a e t z к e I., H e i n i с к е D.,
Chimia (Aarau), 13, 129 (1959).
1342. Lautsch W., Schroder E., Z. Naturforsch., 9b, 277 (1954).
1343. Lautsch W., Schroder E., Monatsh. Chem., 88, 432 (1957).
1344. Lautsch W., Schroder E., Kruger R., Broser W., Becker K-,
Sommer I., Pasedag R., Kurth G., Muller R, Jehring R,
Wiechert R., Heinicke D., Rauhut R., Grimm W., W i e-
mer В., Zschenderlein P., Kraege H.-J., Bandel W., Gun-
1345.
1346.
ther D., Schulz G., Gnichtel H., Kolloid-Z., 161, 1 (1958).
Lautsch W., Schulz G., Naturwissenschaften, 45, 1 (1958)
Lautsch W„ ShingteR., Heinicke D., Vollmann D,Wie
.... - cz o-
rek H„ Gunther D., Uhde W., Kolloid Z., 183, 38 (1962).
1347. Lautsch W., Wiechert R., Gnichtel H., Schuchardt G„
Kraege H.-J., Singewald C, Broser W., Becker H.,
Rauhut R, Grimm W., Oesterr. Chemiker-Z., 58, 33 (1957).
1348. La vine T. F., J. Biol. Chem., 113, 583 (1936).
1348a. L a w H. D., Advan. Med. Chem. 4, 86 (1965).
1349. Law H. D., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 82, 4579 (1960).
1350. Law H. D., Millar I. Т., Springall H. D., Proc. Chem. Soc,
1958, 198.
1351. Law H. D., Millar I. Т., Springall H. D., J. Chem. Soc, 1961,
279.
1352. Leach S. J., Lindley H., Trans. Faradav Soc, 49, 915 (1953).
1353. Leach S. J., Lindley H., Trans. Faraday Soc, 49, 921 (1953).
1354. Leach S. J., Lindley H., Australian J. Chem., 7, 173 (1954).
1354a. Lebovitz H. E., En gel F. L., Endocrinology. 73, 573 (1963).
1355. L e с h a t P., Therapie, 15, 412 (1960).
1356. Lecomte J., Petit J. M., Melon I., Troquet J., Ma reel le R„
Arch. Intern. Pharmacodyn., 137, 232 (1962).
1356a. Lee Т. Н., В u e 11 n e r-J a n u s с h V., J. Biol. Chem., 238, 2012 (1963).
1357. Lee T. H., Lerner А. В., J. Biol. Chem., 221, 943 (1956).
1358. Lee Т. Н., Lerner А. В., J. Am. Chem. Soc, 81, 6084 (1959).
1359. Lee T. H., Lerner А. В., В u 111 n e r - J a n u s с h V., Ciba Found.
Colloq. Endocrinol., 13, 251 (1960).
1360. Lee T. H., Lerner А. В., В u e 11 n e r - J a n u s с h V., J. Biol. Chem.,
236, 1390 (1961).
1361. Lee T. H., Lerner А. В., В u e 11 n e r - J a n u s с h V., J. Biol. Chem.,
236, 2970 (1961).
1362. Lee T. H., Lerner А. В., В u e 11 n e r - J a n u s с h V., Ann. N. Y.
Acad. Sci., 100, 658 (1963).
1363. Lee Y. C, Montgomery R., Arch. Biochem. Biophys., 97, 9 (1962).
1364. Lembeck F., Zetler G., Intern. Rev. Neurobiol., 4, 159 (1962).
1365. Lentz K. E., S к eggs L. Т., Jr., Woods K- R., Kahn J. R.,
S hum way N. P., J. Exptl. Med., 104, 183 (1956).
1366. Leon is J., Li С R, Chung D., J. Am. Chem. Soc, 81, 419 (1959).
1367. L e p 1 a w у М. Т., Jones D. S., Kenner G. W., S h e p p a r d R C.
Tetrahedron, 11, 39 (1960).
1368. Le Quesne W. J., Young G. Т., Nature, 163, 604 (1949).
1369. Le Quesne W. J., Young G. Т., J. Chem. Soc, 1950, 19Я:.
1370. Le Quesne W. J., Young G. Т., J. Chem. Soc, 1950, 1959.
1371. Le Quesne W. J., Young G. Т., J. Chem. Soc. 1952, 24.
1372. Le Quesne W. J., Young G. Т., J. Chem. Soc, 1952, 594.
1373. Lerner А. В., Nature, 184, 674 (1959).
*

452 Литература
1374. Lerner А. В., Case J. D, J. Invest. Dermatol., 32, 211 (1959).
1375. Lerner А. В.ДееТ. Н., J. Am. Chem. Soc, 77, 1066 (1955).
1376. Lerner А. В., Lee T. H., Wright M. R., McGuire J. S, Acta
Endocrinol. Suppl, 47—50, 73 (1959—1960).
1377. Lerner А. В., McGu ire J. S., Nature, 189, 176 (1961).
1378. Lerner А. В., Wright M. R., Methods of Biochem. Anal., 8, 295
(1960).
1379. Levene P. A., Schormuller A., J. Biol. Chem., 105, 547 (1934).
1380. Levi I., Weed J. W. R., LaFlamme G., Koller A. E., Can. J.
Chem., 39, 2491 (1961).
1381. Levin Y., В е г g e г А., К a t с h a 1 s к i E., Biochem. J., 63, 308
(1956).
1382. Lev in e S., J. Am. Chem. Soc, 76, 1382 (1954).
1383. Lewis G. P., J. Physiol. (London), 140, 285 (1958).
1384. Lewis G. P., J. Physiol. (London), 147, 458 (1959).
1385. Lewis G. P., Nature, 188, 999 (1960).
1386. Lewis G. P., Physiol. Rev., 40, 647 (1960).
1387. Lewis G. P., Nature, 192, 596 (1961).
1388. Lewis G. P., «The Scientific Basis of Medicine», p. 242. Annual
Reviews, Palo Alto, California, 1962.
1389. Lewis G. P., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 236 (1963).
1390. Lewis G. P., Work Т., J. Physiol. (London), 135, 7P (1957).
1391. Lewis J. C, Snell N. S., J. Am. Chem. Soc, 73, 4812 (195!
1392. Li С. Н, Advan. Protein Chem., 11, 101 (1956).
1393. L i С. Н., Advan. Protein Chem., 12, 269 (1957).
1394. Li С. Н., Symp. Protein Struct. Paris, 1957, p. 302 (1958).
1395. Li С. Н., Science, 129, 969 (1959).
1396. Li С. Н, Lab. Invest, 8, 574 (1959).
1397. Li С H, J. Biol. Chem., 235, 1383 (I960).
1398. Li С. Н, Vitamins Hormones, 19, 313 (1961).
1399. Li С. Н., Surv. Biol. Progr., 4, 93 (1962).
1400. Li С. Н., Recent Progr. Hormone Res., 18, 1 (1962).
1400a. L i С. Н., Nature, 201, 924 (1964).
1401. Li C. H, Bertsch L., J. Biol. Chem., 235, 2638 (1960).
1401a. Li С H, Chung D, R a m а с h a n d г a n J, J. Am. Chem. Soc, 86,
2715 (1964).
1402. Li С H, Chung D, R a m а с h a n d г a n J, G о г u p В., J. Am.
Chem. Soc, 84, 2460 (1962).
1403. Li С H., Cole D, Chung D„ Leon is J, J. Biol. Chem., 227, 207
(1957).
1404. Li С. Н, Dixon J. S, Science, 124, 934 (1956).
1405. Li С H, Dixon J. S, Chung D., J. Am. Chem. Soc, 80, 2587
(1958).
1406. Li С H, Dixon J. S, Chung D, Biochim. Biophys. Acta, 46, 324
(1961).
1407. Li C. H, Fonss-Bech P, Geschwind I. I, Hayashida Т.,
Hunger ford G. F, Lostroh A. J., Lyons W. R, Moon H. D,
R e i n h a r d t W. O, S i d e m a n M, J. Exptl. Med, 105, 335
(1957).
1408. Li С H, Gesch wind I. I, Cole R. D, Raacke I. D,
Harris J. I.,Dixon J. S„ Nature, 176,687 (1955).
1409. Li С H, Geschwind 1. I, Dixon J. S, Levy A. L, H a r-
ris J. 1, J. Biol. Chem, 213, 171 (1955).
1410. Li С H, Geschwind I. I, Levy A. L, Harris J. I,
Dixon J. S, Pon N. G, Porath J. O, Nature, 173, 251 (1954).
1411. Li C. H, Gorup B, Chung D, Ramachandran J, J. Org.
Chem, 28, 178 (1963).
Литература
453
1412. Li С. H, Liu W.-K., Dixon J. S, Arch. Biochem. Biophys. Suppl, 1,
327 (1962).
1413. Li С H, Meienhofer J, Schnabel E, Chung D, Lo T.-B,
Ramachandran J, J. Am. Chem. Soc, 82, 5760 (1960).
1414. Li С H, Meienhofer J, Schnabel E, Chung D, Lo T.-B,
Ramachandran J, J. Am. Chem. Soc, 83, 4449 (1961).
1415. Li C. H, Schnabel E, Chung D., J. Am. Chem. Soc, 82, 2062
(1960).
1415a. Li С H, Ramachandran J, Chung D, J. Am. Chem. Soc, 85,
1895 (1963).
14156. Li C. H, Ramachandran J, Chung D, J. Am. Chem. Soc, 86,
2711 (1964).
1415b. Li С H, Ramachandran J, Chung D, Gorup B, J. Am.
Chem. Soc, 86, 2703 (1964).
1415r. L i C. H, Ramachandran J, Chung D, Proc 6th Intern. Congr.
Biochem, New York, 1964, Abstract II, 165 (1964).
1416. Li С H, Schnabel E, Chung D, Lo T.-B, Nature, 189, 143
(1961).
1416a. Li С H, Loh T.-P, Chang M.-C, Wu S.-L, Hsing C-Y, Acta
Chim. Sinica, 29, 133 (1963).
1417. Li S. O, J. Am. Chem.'Soc, 74, 5959 (1952).
1418. Li S. O, Eakin R. E, J. Am. Chem. Soc, 77, 1866 (1955).
1419. Liber ek B, Chem. Ind. (London), p. 987 (1961).
1420. Liber ek В., Bull. Acad. Polon. Sci, Ser. Sci. Chim, 10, 227 (1962).
1421. Liberek B, Bull. Acad. Polon. Sci, Ser. Sci. Chim, 10, 407 (1962).
1421a. Liber e к В, Tetrahedron Letters, p. 925 (1963)
14216.Liberek B, Tetrahedron Letters, p. 1103 (1963).
1421b. Lib erek B, Grzonka Z„ Tetrahedron Letters, p. 159 (1964).
1422. Liberek B, Nowicka A.. Bull. Acad. Polon. Sci, Ser. Sci. Chim.,
10, 413 (1962).
1422a. Liberek B, Nowicka A, Grzonka Z., Tetrahedron Letters,
p. 1479 (1963).
1423. L i с h 11 e n P, S с h a u b F, Buhlmann A, Schweiz. Med. Wochschr,
92, 639 (1962).
1424. Lieflander M, Dissertation, Georg-August-Universitat Gottingen,
1958.
1425. L i e f 1 a n d e r M., Z. Physiol. Chem, 320, 35 (1960).
1426. Lieflander M., Z. Physiol. Chem, 329, 1 (1962).
1427. Lief Ian der M, Naturwissenschaften, 49, 394 (1962).
1428. Lief la n der M, Naturwissenschaften, 49, 541 (1962).
1429. Lieflander M, Thomas K-, Z. Physiol. Chem, 331, 154 (1963).
1430. Lies T, P 1 a p i n g e r R. E.. W a g n e r - J a u r e g g T, J. Am. Chem.
Soc, 75, 5755 (1953).
1431. Light A, du Vigneaud V, Proc Soc. Exptl. Biol. Med, 98, 692
(1958).
1432. Lindenmann A, Khan N. H, Hofmann K., J. Am. Chem. Soc,
74, 476 (1-952).
1433. Liver more A. H, Muecke E. C, Nature, 173, 265 (1954).
1434. L i w s с h i t z Y, E d 1 i t z - P f e f f e r m a n n Y, L a p i d о t h Y, J. Am.
Chem. Soc, 78, 3069 (1956).
1435. Liwschitz Y, Irs а у R. D, Vincze A. I, J. Chem. Soc, 1959,
1308.
1436. Liwschitz Y, N ernes E, Levi E., J. Org. Chem., 27, 3555(1962).
1437. Liwschitz Y, Rabinsohn Y, Singermann A., J. Chem. Soc,
1962, 3726.
1438. Liwschitz Y, V i n с z e A. I, N ernes E, Bull. Res. Council Israel,
9A, 49 (1960).

454 Литература
1439. Liwschitz Y., Zilkha A., J. Am. Chem. Soc, 76, 3698 (1954).
1440. Liwschitz Y., Zilkha A., J. Am. Chem. Soc, 77, 1265 (1955). ,
1441. L i w s с h i t z Y., Z i 1 к h a A., J. Chem. Soc, 1957, 4394.
1442. Liwschitz Y., Zilkha A., Ami el Y., J. Am. Chem. Soc, 78, 3067
(1956).
1443. Liwschitz Y., Zilkha A., Borensztain H., Frankel M.,
J. Org. Chem., 21, 1531 (1956).
1444. Liwschitz Y., Zilkha A., N ernes E., Bull. Res. Council Israel,
I0A, 107 (1961).
1445. Lo T.-B., J. Biochem. (Tokyo), 52, 409 (1962).
1446. Lo T.-B., Dixon J. S., Li С. Н., Biochim. Biophys. Acta, 53, 584
(1961).
1447. Lockhart I. M., Abraham E. P., Biochem. J., 58, 633 (1954).
1448. Lockhart I. M., Abraham E. P., Biochem. J., 62, 645 (1956).
1449. Lockhart 1. M., Abraham E. P., Newton G. G. F., Biochem.
J., 61, 534 (1955).
1450. Long J. M., К г i v о у W. A., G u i 11 e m i n R., Endocrinology, 69,
176 (1961).
1451. Loring H. S., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., Ill, 385 (1935).
1452. Losse G., Chem. Ber., 90, 1919 (1957).
1452a. Losse G., В achma nn G., Chem. Ber., 97, 2671 (1964).
14526. Losse G., В achma nn G., Z. Chem., 4, 204 (1964).
1452b. Losse G., В ach mann G., Z. Chem., 4, 241 (1964).
1453. Losse G., Au gust in M., Chem. Ber., 91, 2418 (1958).
1453a. Losse G., Barth A., Jasche K-, J- Prakt. Chem,, [4] 21, 32 (1963).
1454. Losse G., Barth A., Langenbeck W., Chem. Ber., 95, 918 -
(1962).
1455. Losse G., Demuth E., Chem. Ber., 94, 1762 (1961).
1455a. Losse G., Jeschkeit H., Knopf D., Chem. Ber., 97, 1789 (1964).
1456. Losse G., Jeschkeit H., Langenbeck W., Z. Chem., 1, 279
(1961).
1457. Losse G., Jeschkeit H., Langenbeck W., Chem. Ber., 96, 204
(1963).
1458. Losse G., Moschall G., J. Prakt. Chem., [4] 7, 38 (1958).
1459. Losse G., Muller G., Chem. Ber., 94, 2768 (1961).
1460. Losse G., Muller G., Z. Physiol. Chem., 327, 205 (1962).
1460a. Losse G., Nadolski D., J. Prakt. Chem., [4] 24, 118 (1964).
1461. Losse G., Weddige H., Ann. Chem. Liebigs, 636, 144 (1960).
1462. L о s s e G., W e d d i g e H., Angew. Chem., 72, 323 (1960).
1463. Losse G., Zonnchen W., Angew. Chem., 72, 385 (1960).
1464. Losse G., Zonnchen W., Ann. Chem. Liebigs, 636, 140 (1960).
1465. Lu Z.-X., Tsao T.-C, Sci. Sinica (Peking), 12, 83 (1963).
1466. Lubke K-, Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1961.
1466a. Lubke K-, Hemp el R., Schroder E., Experientia, 21, 84 (1965).
1467. Lubke K-, Schroder E., Z. Naturforsch., 16b, 765 (1961).
1468. Lubke K-, Schroder E., Z. Naturforsch., 16b, 847 (1961).
1469. Lubke K., Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 665, 205 (1963).
1469a. Lubke K., Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 681, 250 (1965).
1470. Lubke K-, Schroder E., Schmiechen R., Gibian H., Ann.
Chem. Liebigs, 679, 195 (1964).
1471. Lucas F., Shaw J. Т. В., Smith S. G., Biochem. J., 66, 468 (1957).
1472. Lucas F., Shaw J. Т. В., Smith S. G., Advan. Protein Chem., 13,
107 (1958).
1473. Luduena F. P., Rev. Soc. Arg. Biol., 16, 358 (1940).
1474. Lutz W. В., Ressler C, Nettleton D. E., Jr., du
Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 81, 167 (1959).
1475. McCannS.M, Endocrinology. 60, 664 (1957).
Литература 455
1476. IHcCann S. M., Fruit A., Proc Soc Exptl. Biol. Med., 96, 566
(1957).
1477. McCann S. M., Haberland P., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 102,
319 (1959).
1478. McChesney E. W., Swann W. K., Jr., J. Am. Chem. Soc, 59, 1116
(1937).
1479. McCubbin J. W., Page 1. H., Circulation Res., 2, 35 (1954).
1480. McCubbin J. W., Page 1. H., Bump us F. M.f Circulation Res.,
5, 458 (1957).
1480a. M acdon aid С G., Shannon J. S., Tetrahedron Letters, p. 3113
(1964).
1481. McDonald R. K-, Weise V. K-, Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 52,
481 (1956).
1482. McDonald R. K-, Weise V. K-, Pa trie R. W., Proc Soc. Exptl.
Biol. Med., 53, 348 (1956).
1483. McGregor W. H., Carpenter F. H., J. Org. Chem., 26, 1849 (1961).
1484. McGuire J. S., Lerner А. В., Ann. N. Y. Acad. Sci., 100, 622
(1963).
1485. McHale D., Mamalis P., Green J., J. Chem. Soc, 1960, 2847.
1486. McKay A. F., Chem. Rev., 51, 301 (1952).
1487. McKay F. C, Alberts on N. F., J. Am. Chem. Soc, 79, 4686 (1957).
1488. M а с L а г e n J. A., Proc. Intern. Wool. Textile Res. Conf. Australia,
Vol. C, p. 168 (1955). CSIRO, Victoria, Australia.
1489. M acLaren J. A., Australian J. Chem., 11, 360 (1958).
1490. MacLaren J. A, Experientia, 17, 346 (1961).
1491. MacLaren J. A., Savige W. E., Swan J. M., Australian J. Chem.,
11, 345 (1958).
1492. McLeodCJ. Bacteriol., 56, 749 (1948).
1493. Magee M. Z., Hofmann K-, J- Am. Chem. Soc, 71, 1515 (1949).
1494. Majumdar S. K-, Indian J. Appl. Chem., 22, 228 (1959).
1495. Majumdar S. K-, Bose S. K-, Ann. Biochem. Exptl. Med.
(Calcutta), 15, 127 (1955).
1496. Ma j umdar S. K-, Bose S. K-, Nature, 181, 134 (1958).
1497. Majumdar S. K-, Bose S. K-, Biochem. J, 74, 596 (1960).
1497a. M а к h 1 о u f G. M., M с M a n u s J. P. A., Card W. I., Lancet, II, 485
(1964).
14976. M а к h 1 о u f G. M., M с M a n u s J. P. A., Card W. I., Gut, 5, 379
(1964).
1498. Мамиофе С. М., Сииицина 3. Т., Антибиотики, 6, 551 (1961).
1499. Mandelstam P., Loercher L., Strominger J. L., J. Biol.
Chem., 237, 2683 (1962).
1499a.Marchiori F., Rocchi R., Scoff one E., Gazz. Chim. Ital., 93,
834 (1963).
1500. Мардашев С. Р., Юркевич А. М., ЖОХ, 29, 4056 (1959).
1501. Margoliash E., J. Biol. Chem., 237, 2161 (1962).
1502. Margoliash E., Kimmel J. R., Hill R. L., Schmidt W. R.,
J. Biol. Chem., 237, 2148 (1962).
1503. Margoliash E., Smith E. L., J. Biol. Chem., 237, 2151 (1962).
. 1504. Margoliash E., Smith E. L., К г e i 1 G., T u p p у Н., Nature, 192,
1121 (1961).
1505. Marks G. S. Neuberger A., J. Chem. Soc, 1961, 4872.
1506. Marsh R. E., Corey R. В., Pauling L., Biochim. Biophys. Acta,
16, 1 (1955).
1507. Marshall R., W i n i t z M., Bimbaum S. M., G г e e n s t e i n J. P.,
J. Am. Chem. Soc, 79, 4538 (1957).
1508. M а г t i n i L., P e с i 1 e A., J. Endocrinol., 24, xi (1962).
1508a.Marumo S., Curtis R. W., Phytochemistry, 1, 245 (1962).
*

456 Литература
1509. Masiar P., Collection Czech. Chem. Commun. 27, 1598 (1962).
1510. Mass on G. M. C, del Greco R, Corcoran A. C, Page I. H.,,
Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 83, 631 (1953).
1511. Mat hias A. P., Schachter M., Brit. J. Pharmacol., 13, 326 (1958).
1512. Matschinsky R, Meyer U., Wieland 0., Biochem. Z., 333, 48
(1960).
1513. Matschinsky R, Wieland 0., Biochem. Z., 333, 33 (1960).
1514. Matsubara H., Smith E. L., J. Biol. Chem., 237, PC 3575 (1962).
1515. Mazur R. H., Can. J. Chem., 40, 1098 (1962)
1515a. M a z u r R. H., J. Org. Chem., 28, 2498 (1963).
1516. Mechanic G. L., Levy M., J. Am. Chem. Soc, 81, 1889 (1959).
1517. Medzihradszky K., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 107
(1959).
1518. Medzihradszky K., Chimia (Aarau), 14, 375 (1960).
1519. Medzihradsky K., Bajusz S., in «Peptide Symposium», Oxford,
1962 (G. T. Young, ed.), p. 49. Macmillan (Pergamon), New York,
1963.
1520. Medzihradszky K-, Bruckner G., Magy. Kern. Folyoirat, 64, 307
(1958).
1521. Medzihradszky K, Bruckner V., Katjar M„ Low M.,
Bajusz S., Kisfaludy L„ Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 30, 105
(1962).
1522. Medzihradszky-Schweiger H., Acta Chim. Acad. Sci. Hung.,
34, 213 (1962).
1522a. Meienhofer J., Chemiker-Zt., 87, 788 (1963).
15226 Meienhofer J., Brinkhoff O., Nature, 199, 1095 (1963).
1522b. Meienhofer J., Z. Naturforsch., 19b, 114 (1964).
1523. Meienhofer J., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 82, 2279
(1960).
1524. Meienhofer J., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 82, 6336
(1960).
1525. Meienhofer J., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 83, 142
(1961).
1526. Meienhofer J., Li С. Н., J. Am. Chem. Soc, 84, 2434 (1962).
1527. Meienhofer J., Li С. Н., Biochim. Biophys. Acta, 54, 351 (1961).
1527a. Me ien hofer J., Schnabel E., Bremer H., Brinkhoff O.,
Zabel R„ Sroka W„ Klostermeyer H., Brandenburg D.,
Okuda Т., Zahn H., Z. Naturforsch., 18b, 1120 (1963).
15276. Meienhofer J., Zahn H., Angew. Chem., 75, 1126 (1963).
1528. Meier R., Gross R, Tripod J., T u r r i a n H., Experientia, 13, 361
(1957).
1529. Mejer S., Roczniki Chem., 36, 1115 (1962).
1530. Mejer S., К о с о г М., Taschner E., Roczniki Chem., 32, 277
(1958).
1531. Melon J., Lecomte J., Compt. Rend. Soc. Biol., 155, 947 (1961).
1532. M e 1 1 a n d e r O., Bennich H., F 6 1 s с h G., Acta Soc. Med. Upsalien.,
64, 303 (1959)
1533. Melville J.| Biochem. J., 29, 179 (1935).
1534. Mendez-Bauer C. J., С a r b a 11 о M. A., Cabot H. M., N e g r e i-
ros De Paiva С. Е., Gonzales-Panizza V. H., in «Oxytocin»
(R. Caldeyro-Barcia and H. Heller, eds.), p. 325 Macmillan (Pergamon),
New York, 1961.
1535. Merrifield R. В., J. Biol. Chem., 232,43 (1958).
1535a. Merrifield R. В., J. Am. Chem. Soc, 85, 2149 (1964).
15356. Me r r if ie 1 d R. В., J. Am. Chem. Soc, 86, 304 (1964).
1535b. Merrifield R. В., Biochemistry, 3, 1385 (1964).
1535r. Merrifield R. В., J. Org. Chem., 29, 3100 (1964).
Литература 457
1536. Merrifield R. В., Wool ley D. W., Arch. Biochem. Biophys., 56,
265 (1955).
1537. Merrifield R. В., Wool ley D. W., J. Am. Chem. Soc, 78, 358
(1956).
1538. Merrifield R. В., Wool ley D. W., J. Am. Chem. Soc, 78, 4646
(1956).
1539. Merrifield R. В., Wool ley D. W., J. Am. Chem. Soc, 80, 6635
(1958).
1540. Mertz D. P., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 239, 410 (1960).
1541. Mertz D. P., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 244, 405 (1963).
1541a. Mertz D. P., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 246, 338 (1964).
1542. Mich eel R, J. Polymer. Sci., 12, 577 (1954).
1543. Micheel R, Alfes H., Makromol. Chem., 48, 33 (1961).
1543a. Mi che el R, Berlenbach W., Weichbrodt K., Chem. Ber., 85,
189 (1952).
1544. Micheel R, Emde H., Dorner H., Z. Physiol. Chem., 275, 258
(1942).
1545. M
1546. M
1547. M
1548. M
1549. M
1550. M
1551. M
1552. M
1553. M
с h e e 1 R, F г о w e i n A., Chem. Ber., 92, 304 (1959).
cheel R Habendorff R., Chem. Ber., 90, 1590 (1957).
cheelR, Haneke H., Chem. Ber., 92, 309 (1959).
cheel F, Ha nek e H., Chem. Ber., 95, 1009 (1962).
cheel F., Heesing A., Ann. Chem. Liebigs, 604, 34 (1957).
cheel R, Her old В., Z. Physiol. Chem., 293, 187 (1953).
cheel F., Hulsmann H. L., Chem. Ber., 93, 13 (1960).
cheel F., Meckstroth W., Chem. Ber., 92, 1675 (1959).
cheel R, Ostmann E.-A., Alfes R, Tetrahedron, 18, 1155
(1962).
1554. Micheel R, Schmidt K., Makromol. Chem., 3, 210 (1949).
1555. Micheel R, Thomas S., Chem. Ber., 90, 2906 (1957).
1556 Mikes O., Schuh V., Sorm R, Collection Czech. Chem. Commun..
24, 583 (1959).
1557. Mikes O., S о r m F., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 1897
(1959).
1558. Miller A., Neidle A., Waelsch H., Arch. Biochem. Biophys., 56,
11 (1955).
1559. Miller G. L., Behrens O., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 140,
411 (1941).
1560. Miller H. K-, Waelsch H., Arch. Biochem. Biophys., 35, 176 (1952).
1561 Miller H. K-, Waelsch H., J. Am. Chem. Soc, 74, 1092 (1952).
1562 Milne H. B. H a 1 v e r J. E., Ho D. S., M a s о n M. S., J. Am. Chem.
Soc, 79, 637 (1957).
1563. Milne H. В., Peng C.-H., J. Am. Chem. Soc, 79, 639 (1957).
1564 Milne H. В., Peng C.-H., J. Am. Chem. Soc, 79, 645 (1957)
1564a. Mitchell J. C, Arch. Dermatol., 88, 48 (1963).
1565. Miyanoki Y., J. Biochem. (Tokyo), 13, 389 (1931).
1566 M iу а о K-„ Bull. Arg. Chem. Soc. Japan, 19, 86 (1955).
1567. Miyao K., Bull. Arg. Chem. Soc. Japan, 24, 23 (1960).
1568. Moloney P. J., С oval M., Biochem. J., 59, 179 (1955).
1568a Montervino C, Motolese M., Jacobelli A., Ann. Endocrinol.
(Paris), 24, 1055 (1963).
1569. Moore J. A., Dice J. R., Nicolaides E. D., Westland R. D.,
Wittle E. L., J. Am. Chem. Soc, 76, 2884 (1954).
1570 Morawiecki A., Siemion I. Z., Nowak K-, Roczniki Chem., 36,
983 (1962).
1571. Morel R, Jar d S., Am. J. Physiol., 204, 227 (1963).
1572. Moriya H., Pierce J. V., Webster M. E., Ann. N. Y. Acad. Sci.,
104, 172 (1963).

458 Литература^
1573. Морозова Е. А., Женодарова С. М., ЖОХ, 28, 1661 (1958).
1574. Морозова Е. А., Женодарова С. М., ДАН СССР, 125, 93
(1959).
1575. Морозова Е. А., Женодарова С. М., ЖОХ, 31, 45 (1961).
1576. Morris С. J., Thompson J. Т., A sen A., Irreverre F., J. Biol.
Chem., 237, 2180 (1962).
1577. Morris D., Biochem. J., 76, 349 (1960).
1578. Mori to Т., J. Agr. Chem. Soc. Japan, 36, 18 (1962).
1579. Mori to Т., J. Agr. Chem. Soc. Japan, 36, 24 (1962).
1580. Mori to Т., J. Agr. Chem. Soc. Japan, 36, 393 (1962).
1581. Mori to Т., J. Agr. Chem. Soc. Japan, 36, 398 (1962).
1582. Mowat J. H., Gazzola A. L., Hutchings B. L., Boo the J. H.,
Waller С W., Angier R. В., Semb J., Subb a-Row Y., J. Am.
Chem. Soc, 71, 2308 (1949).
1583. M о w a t J. H., H u t с h i n g s B. L., Angier R. В., S t о к s t a d E. L. R.,
В oo the J. H., Waller С W., Semb J., Subb a Row Y., J. Am.
Chem. Soc, 70, 1096 (1948).
1584. Muller H. A., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia and H. Heller, eds.),
p. 137. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
1585. Mulrow P. J., Ganong W. F., Boryczka A., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 112, 7 (1963).
1586. Munsick R. A., Sawyer W. H., van Dyke H. В., Endocrinology,
63, 688 (1958).
1587. Mur am«atsu I., Nippon Kagaku Zasshi, 82, 83 (1961).
1588. Murase Y., Okawa R., Akabori S., Bull. Chem. Soc Japan, 33,
123 (1960).
1589. Murray F. J., Tetrault P. A., Bacteriol. Proc. (Soc Am.
Bacteriologists), 1, 20 (1948).
1590. Murray F. J., Tetrault P. A., Kaufmann O. W., Koffler H.,
Peterson D. H., С о 1 i n g s w о r t h D. R., J. Bacteriol., 57, 305
(1949).
1591. Nagai Y., J. Biochem. (Tokyo), 50, 486 (1961).
1592. Nagai Y., J. Biochem. (Tokyo), 50, 493 (1961).
1593. Nagai Y., Nod a H., Biochim. Biophys. Acta, 34, 298 (1959).
1594. Nagai Y., Sakakibara S., Noda H., Akabori S., Biochim.
Biophys. Acta, 37, 567 (1960).
1594a. Na gam a tsu A., Watanabe M., Oku ma Т., Kyushu J. Med. Sci.,
13, 99 (1962).
1595. Narahara H. Т., Williams R. H., Endocrinology, 60, 285 (1957).
1596. N а г i t a R., J. Am. Chem. Sec, 81, 1751 (1959).
1597. Nef kens G. H. L., Nature, 185, 309 (1960).
1598. Nef kens G. H. L., Nature, 193, 974 (1962).
1598a. Nef kens G. H. L., N i v а г d R. J. F., Rec Trav. Chim., 83, 199
(1964).
1599. Nef kens G. H. L., Tesser G I., J. Am. Chem. Soc. 83, 1263
(1961).
1600. Nef kens G. H. L., Tesser G. I., Nivard R. J. F., Rec. Trav.
Chim., 79, 688 (1960).
1600a. Nef kens G. H. L., Tesser G. I., Nivard R. J. F., Rec Trav.
Chim., 82, 941 (1963).
1601. O'Neill J. J., Veitch F. P., W.a g n e г - J a u г e g g Т., J. Org. Chem.,
21, 363 (1956).
1601a. Nesvadb a H., Honzl J., Ru dinger J., Collection Czech. Chem.
Commun., 28, 1691 (1963).
1602. Nesvadb a H., Joung G. Т., Tetrahedron Letters, p. 361 (1963).
1603. Neuberger A., Advan. Protein Chem., 4, 297 (1948).
1604. Neuberger A., Sanger F., Biochem. J., 37, 515 (1943).
Литература 459
1605. Neumann H., Levin Y., Berger A., Katchalski E., Biochem.
J., 73, 33 (1959).
1606. Neumann R. E., Smith E. L., J. Biol. Chem., 193, 97 (1951).
1607. Newton B. A., Bacteriol. Rev., 20, 14 (1956).
1608. Newton G. G. F., Abraham E. P., Biochem. J., 47, 257 (1950).
1609. Newton G. G. F., Abraham E. P., Nature, 171, 606 (1953).
1610. Newton G. G. F., Abraham E. P., Biochem. J., 53, 597 (1953).
1611. Newton G. G. F., Abraham E. P., Biochem. J., 53, 604 (1953).
1612. Newton G. G. F., Abraham E. P., Biochem. J., 62, 651 (1956).
1613. Nicol D. S. H. W., Biochim. Biophys. Acta, 34, 257 (1959).
1614. Nicol D. S. H. W., Biochem. J., 75, 395 (1960).
1615. Nicol D. S. H. W., Smith L. F., Nature, 187, 483 (1960).
1615a Nicola ides E. D., Craft M. R., DeWald H. A., J. Med. Chem.,
6, 524 (1963).
1616. Nicola ides E. D., DeWald H. A., J. Org. Chem., 26, 3872 (1961).
1616a. Nicol aides E. D., DeWald H. A., J. Org. Chem., 28, 1926 (1963).
1617 Nicol a ides E. D., DeWald H. A., Craft M. R., Ann. N. Y. Acad.
Sci., 104, 15 (1963).
1617a. Nicol a ides E. D., DeWald H. A., Craft M. R., J- Med. Chem.,
6, 739 (1963).
1618. Nicola ides E. D., DeWald H. A., McCarthy D. A., Biochem.
Biophys. Res. Commun., 6, 210 (1961).
1619. Nicol aides E. D., DeWald H. A., Shorley P. G.,
Collier H. O. I., Nature, 187, 773 (1960).
1620. Nicolet В. Н., J. Biol. Chem., 88, 389 (1930).
1621. Nicot C, Br icas E., Compt. Rend., 256, 1391 (1963).
1622. Niu C.-L, Fraenkel-Conrat H., J. Am. Chem. Soc, 77, 5882
(1955). .
1623. Hiu C.-L, Ke L. Т., Chi K- Y., Chen С C, Rung Y. Т., Sci. Sinica
(Peking), 12, 327 (1963).
1623a. Niu C.-L, Rung Y.-T., Huang W.-T., Re L.-T., Chen C.-C,
Chen Y.-C, D u Y.-C, Jiang R.-Q., T s о u C.-L., H u S.-C, С h u S.-Q.,
Wang R.-Z., Sci. Sinica (Peking), 13, 1343 (1964).
1624. Noda Y., Nippon Ragaku Zasshi, 79, 662 (1958).
1625. Noda Y., Nippon Ragaku Zasshi, 80, 411 (1959).
1626 Noguchi J., Hayakawa Т., Hiraoka M., Nippon Ragaku Zasshi,
82, 604 (1961).
1627 Noguchi J., Hayakawa Т., NishimuraM., IshizakiS.,
S h i m о t a n i Т., E b a t a M., S a i t б Т., N а к а у a m a N., Nippon
Ragaku Zasshi, 77, 463 (1956).
1628 Noguchi J., S a i t б Т., Hayakawa Т., Nippon Ragaku Zasshi, 80,
82 (1959).
1629 Nolan C, Dissertation Abstr., 22, 1388 (1961).
1630 Nolan C, Smith E. L., J. Biol. Chem., 237, 446 (1962).
1631. Nolan C, Smith E. L., J. Biol. Chem., 237, 453 (1962).
1632 N о r d w i g A., H 6 r m a n n H., R и h n R., G r a s s m a n n W., Z.
Physiol. Chem., 326, 242 (1961).
1632a.Nowak R., Roczniki Chem., 38, 129 (1964).
1633. Nowak R., Siemion I. Z., Roczniki Chem., 35, 153 (1961).
1634 Nowak R., Siemion I. Z., S i e m i e n i e w s к i H., Roczniki Chem.,
36, 557 (1962).
1635 Nuenke R. H., Dissertation Abstr., 22, 54 (1961).
1636. Nyman M. A., Herbst R. M., J. Org. Chem., 15, 108 (1950).
1637. О d а Т., R i n о s h i t a M., Y a m a n а к a O., U e d a F., J. Pharm. Soc
Japan, 74, 1243 (1954).
1638. Od а Т., Ued a F., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1246 (1954),
1639. Oertel G. W., Angew, Chem., 70, 51 (1960).

460 Литература
1640. Ogawa H., I to Т., J. Agr. Chem. Soc. Japan, 24, 191 (1951).
1641. Ogawa H., I to Т., J. Agr. Chem. Soc. Japan, 26, 432 (1952).
1642. О h i г а Т., Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 16, 10 (1940).
1643. Ohira Т., Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 16, 71 (1940).
1644. Ohira Т., Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 18, 74 (1942).
1645. Ohira Т., Imai К., К i d 6 R, Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 28, 765
(1954).
1646. Ohira Т., Imai K-, Kido R, Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 29, 237
(1955).
1647. Ohira Т., Kido H., Imai K., Bull. Agr. Chem. Soc. Japan., 29, 520
(1955).
1648. Ohno Км J. Biochem. (Tokyo), 40, 621 (1953).
1649. Okabe K-, J- Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 12, 90 (1959).
1650. Okabe K., Yonehara H., Umezawa H., J. Antibiot. (Tokyo)
Ser. A, 12 192 (1959).
1651. Okabe S., Osaka Shiritsu Daigaku Igaku Zasshi, 9, 5017 (1960)
1652. OkawaK, Nippon Kagaku Zasshi, 75, 1199 (1954).
1653. Okawa K-, Bull. Chem. Soc. Japan, 29, 486 (1956).
1654. Okawa K-, Bull. Chem. Soc. Japan, 29, 488 (1956).
1655. OkawaK-, Bull. Chem. Soc. Japan, 30, 976 (1957).
1656. Okawa K, Bull. Chem. Soc. Japan., 31, 88 (1958).
1656a.Okawa K-, Hase S., Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 754 (1963).
1657. Ok os hi S., Kitano N.. Tomoda Т., Usui M., Takashio M.,
Suzuki N.. Konoshi Т., J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A., 13, 137 (1960).
1658. Okuda K., Lin C.-S., Winnick Т., Nature, 195, 1067 (1962).
1659. Okui S., Suzuki S„ J. Pharm. Soc. Japan (Yakugaku Zasshi), 79,
471 (1959).
1660. Olmsted F., Page I. H., Am. J. Physiol., 203, 951 (1962).
1661. Olofson R. A., Dissertation, Harvard University, Cambridge,
Massachusetts, 1961.
1662. Olofson R. A, Dissertation Abstr., 12, 1413 (1961).
1663. Ondetti M. A., J. Med. Chem., 6, 10 (1963).
1664. Ondetti M. A., Bodanszky M., Chem. Ind. (London)', p. 697
(1962).
1665. О n о Т., J. Japan. Biochem. Soc, 27, 278 (1955).
1666. Otani S., Nippon Academy Conference of Antibiotic Substances, Japan,
p. 3997 (1957); Chem. Abstr., 52, 16704 (1958).
1667. О t a n о S., S a i t о Y., Proc. Japan Acad., 30, 991 (1954).
1667a. Otani S., S a i t о Y., J. Biochem. (Tokyo), 56, 103 (1964).
1668. Otani Т. Т., Winitz M., Arch. Biochem. Biophys., 90, 254 (i960).
1669. Otey M. C, Green stein J. P., Arch. Biochem. Biophys., 53, 501
(1954).
1669a. Otsuka R, Inouye K-, Bull. Chem. Soc. Japan, 37, 289 (1964).
1670 Овчинников Ю. А., Иванов В. Т., Кирюшки н А. А., Хал-
лилулина К. X., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 578 (1963).
1670а. Овчинников Ю. А., Иванов В. Т., К и р ю ш к и н А. А.,
Шемякин М. М., in «Peptide Symposium», Oxford, 1962 (G. Т. Young, ed.),
p. 207. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
16706. Овчи н ни ков Ю. А., Иванов В. Т., К и р ю ш к и н А. А., Ш е м я-
кин М. М., ДАН СССР, 153, 122 (1963).
1670в. Овч ин ни ков Ю. А., Иванов В. Т., Кирюшкин А. А., Щемя-
к.инМ. М., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 1497 (1963).
1671. Овчинников Ю. А., К и р ю ш к и н А. А., Иванов В. Т., Щемя-
кин М. М., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 770 (1963).
1672. О v е г е 11 В. G., Р е t г о w V., J. Chem. Soc. 1955, 232.
1673. Page I. H., in «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle»
(J. R. Gaddum, ed.), p. 71. Livingstone, Edinburgh and London, 1955.
Литература 461
1674. Page I. H., Bumpus F. M., Physiol. Rev., 41, 331 (1961).
1675. Page I. H., Bumpus F. M., Recent Progr. Hormone Res., 18, 167
(1962).
1676. Page I. H., Bumpus F. M., Clin. Pharmacol. Therap., 3, 758 (1962).
1677. Page I. R, Helmer О. М., J. Exptl. Med., 71, 29 (1940).
1678. Page I. H., Helmer О. М., J. Exptl. Med., 71, 495 (1940).
1679. Page I. H., McCubbin J. W., Schwa rz R, Bumpus F. M.,
Circulation Res., 5, 552 (1957).
1680. Page I. R, Olmsted F., Am. J. Physiol., 201, 92 (1961).
1681. P a i v а А. С. М., Thesis, Universitat Sao Paolo, 1954.
1682. Paiva A. C. M., В a n d i e г а Т., Prado J. L, Science, 120, 611
(1954).
1683. Paiva А. С. М., Paiva Т. В., Biochem. Pharmacol., 5, 187 (1960).
1684. Paiva A. C. M., Paiva Т. В., Biochim. Biophys. Acta, 48, 412 (1961).
1685. Paiva А. С. М., Paiva Т. В., Biochim. Biophvs. Acta, 56, 339 (1962).
1686. Paiva Т. В., Paiva А. С. М., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 130, 177
(1960).
1687. Paiva Т. В., Paiva А. С. М., Brit. J. Pharmacol., 15, 557 (1960).
1687a. Paiva Т. В., Paiva А. С. М., Scheraga H. A., Biochemistry, 2,
1327 (1963).
1688. Paladini A., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 76, 688 (1954).
1688a. P a 1 a d i n i A. C, Franze de Ferandez M. Т., Delius A. E.,
Proc. 6th Intern. Congr. Biochem. New York, 1964, p. 173.
1689. Paleus S., Tuppy R, Acta Chem. Scand., 13, 641 (1959).
1690. Pannemann R J., Marx A. F., A r e n s J. F., Rec. Trav. Chim.,
78, 487 (1959).
1691. Pantlitschko M., Grundig E., Monatsh. Chem., 89, 274 (1958).
1692. Pantlitschko M., Grundig E., Monatsh. Chem., 89, 489 (1958).
1693. Park С R., Morgan R E., Henderson M. J., Re gen D. M.,
Cadenas E., Post R. L, Recent Progr. Hormone Res, 17, 493
(1961).
1694. Patchett A. A., Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 79, 185 (1957).
1695. Pate horn ik A., Berger A., Katchalski E., J. Am. Chem. Soc,
79, 6416 (1957).
1696. Patchornik A., Laws on W. В., Gross E., Witkop В., J. Am.
Chem. Soc, 82, 5923 (i960).
1696a. Pa tc horn ik A., Sokolovsky M., J. Am. Chem. Soc, 86, 1206
(1964).
1697. Patterson W. I., du Vigneaud V, J. Biol. Chem., Ill, 393
(1935).
1698. Patzold W., Dissertation, Rheinisch-Westfalische Hochschule Aachen,
1961.
1699. Paul R., J. Org. Chem., 28, 236 (1963).
1700. Paul R., Anderson G. W., J. Am. Chem. Soc, 82, 4596 (1960).
1701. Paul R., Anderson G. W., J. Org. Chem., 27, 2094 (1962).
1702. Paul R., Anderson G. W., Callahan F. M., J. Org. Chem., 26,
3347 (1961).
1703. Pauling L„ Corey R. В., Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe, II, 180
(1954).
1704. PeartW.S., Biochem. J., 59, 300 (1955).
1705. Peart W. S., Biochem. J., 62, 520 (1956).
1706. Peart W. S., Ergeb. Physiol. Biol. Chem. Exptl. Pharmakol., 50, 409
(1959).
1707. Peart W. S., in «Essentielle Hypertonic» (K- D. Bock, P. T. Cottier,
ed.), p. 127. Springer, Berlin, 1960.
1708. Peck R. L., Wolf D. E., Folkers K., J. Am. Chem. Soc, 74, 1999
(1952).

462 Литература
1709. Pedersen К. О., Synge R. L. M, Acta Chem. Scand., 2, 408(1948).
1709a.Pereir a J. R., Arch. Intern. Pharmacodyn., 147, 450 (1964).
1710. Pereira J. R., Blustos R. E., Arch. Intern. Pharmacodyn., 141, 551 "
(1963).
1711. Per 1 ma nn G. E., Advan. Protein Chem., 10, 1 (1955).
1712. Per now В., Acta Physiol. Scand., 29, Suppl. 105, 1 (1953).
1713. Per now В., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 393 (1963).
1714. Peter H., Dissertation, Eidgenossische Techriische Hochschule Zurich,
1961.
1715. Peterson D. H., Reineke L. M., J. Biol. Chem., 181, 95 (1949).
1716. Peterson D. H., Reineke L. M., J. Clin. Invest., 28, 1053 (1949).
1716a. Phot aki I., J. Am. Chem. Soc, 85, 1123 (1963).
17166. P ho t a ki I., du Vigneaud V., in «Proceedings of the 6th European
Symp. on Peptides, Athens, 1963», Macmillan (Pergamon), New York.
1716b. Phi Hi ps J. G., Bellamy D., in «Comparative Endocrinology»
(U. S. von Euler, H. Heller, eds.), Vol. 1, p. 208. Academic Press, New
York, 1963.
1717. Pica relli Z. P., Henriques О. В., Oliveira M. С F., Expe-
rientia, 18, 77 (1962).
1718. Picarelli Z. P., Kupper R., Prado E. S., Valle J. R.,
Circulation Res., 2, 354 (1954).
1719. Pickering В. Т., Heller H., Nature, 184, 1463 (1959).
1720. Pickering В. Т., Li С. Н., Biochim. Biophys. Acta, 62, 475 (1962).
1720a. Pickering В. Т., Li С. Н., Biochim. Biophys. Acta, 74, 156 (1963).
17206. Pickering В. Т., Li С. Н., Arch. Biochem. Biophys., 104, 119
(1964).
1721. Pickford M., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 42. Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
1722. Pickford M., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia and Heller, eds.),
p. 68. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
1723. Pierce J. G., Gordon S., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 199,
929 (1952).
1724. Pierce J. V., Webster M. E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 5,
353 (1961).
1725. Pimlott P. J. E., Young G. Т., Ргос. Chem. Soc, 1958, 257.
1726. Piapinger R. E., Wagner-Jauregg Т., J. Am. Chem. Soc, 75,
5757 (1953).
1727. P 1 a 11 D., F i n n F. M., J. Org. Chem., 27, 2958 (1962).
1728. Plattner P. A., Nager U., Helv. Chim. Acta, 31, 665 (1948).
1729. Plattner P. A., Nager U., Helv. Chim. Acta, 31, 2192 (1948).
1730. Plattner P. A., Nager U., Helv. Chim. Acta, 31, 2203 (1948).
1731. Plattner P. A., Nager U., Boiler A., Helv. Chim. Acta, 31, 594
(1948).
1732. Plattner P. A., Vogler K-, Studer R. O., Quitt P., Keller-
S ch i e r 1 e i n W., Experientia, 19, 71 (1963).
1733. Plattner P. A., Vogler K-, Studer R. O., Quitt P., Keller-
Schierlein W, Helv. Chim. Acta, 46, 927 (1963).
1734. P lent 1 A. A., Page I. H., J. Bid. Chem., 147, 135 (1943).
1735. P lent 1 A. A., Page I. H, J. Biol. Chem., 158, 49 (1945).
1736. PlentI A. A., Page I. H., J. Biol. Chem., 163, 49 (1946).
1737. PlentI A. A., Page I. H., Davis W. W., J. Biol. Chem., 147, 143
(1943).
1738. Pless J., Dissertation, Universitat Basel, 1961.
1738a. PI ess J., in «Peptide Symposium» (G. T. Young, ed.), p. 69.
Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
17386. PI ess J., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 46, 1609 (1963).
Литература
463
1739. Pless J., Sturmer E., Guttmann S., Boissonnas R. A., Helv.
Chim. Acta, 45, 394 (1962).
1740. Plimmer R. H. A., Biochem. J., 35, 461 (1941).
1741. Поддубная Н. А., Алейникова М. Ж-, Егоров Т. А., ЖОХ,
30, 3591 (1960).
1742. Поддубная Н. А., Максимов В. И., ЖОХ, 30, 308 (1960).
1742а. Р о d u s k а К-> Ргос. 7th European Symp. on Peptides, Budapest, 1964,
Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 163 (1965).
1743. Poduska K-, Gross H, Chimia (Aarau), 14, 371 (1960).
1744. Poduska K-, Gross H., Chem. Ber., 94, 527 (1961).
1745. Poduska K., Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 22,
1283 (1957).
1746. Poduska K-, Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 24,
3449 (1959).
1747. Poduska K-, Rudinger J., Sorm F., Collection Czech. Chem.
Commun., 20, 1174 (1955).
1748. Polglase W. J., Smith E. L., J. Am. Chem. Soc, 71, 3081 (1949).
1749. Popenoe E. A., Doherty D. G., Link K. P., J. Am. Chem. Soc,
75, 3469 (1953).
1750. Popenoe E. A., d u V i gne a u d V., J. Am. Chem. Soc, 76, 6202
(1954).
1751. Popenoe E. A., Lawler H. C, du Vigneaud V., J. Am. Chem.
Soc, 74, 3713 (1952).
1752. Porath J., Roos P., Landgrebe F. W., Mitchell G. M.,
Biochim. Biophys. Acta, 17, 598 (1955).
1753. Porath J., Schally A. V., Endocrinology, 70, 738 (1962).
1754. Порошин К. Т., Дебабов В. Г., Максимов В. И,, Изв. АН
СССР, ОХН, стр. 1134 (1961).
1755. Порошин К. Т., Дебабов В. Г., Ш и б н е в В. А., Козарен-
ко Т. Д., ЖОХ, 31, 3006 (1961).
1756. Порошин К. Т., К о з а р е н к о Т. Д., Ш и б н е в В. А., Д е б а-
бов В. Г, Изв. АН СССР, ОХН, стр. 1851 (1959).
1757. Порошин К- Т., Ко з а р е нко Т. Д., Ш и б не в В. А.,
Дебабов В. Г., Биохимия, 26, 244 (1961).
1758. Порошин К. Т., Шибнев В. А., Дебабов В. Г., Материалы
5-го Международного биохимического конгресса, Москва, 1961, Тезисы,
раздел 2, стр. 125 (1961).
1759. Порошин К. Т., Шибнев В. А., Дебабов В. Г., Козарен-
ко Т. Д., Биохимия, 25, 693 (1960).
1760. Порошин К. Т., Шибнев В. А., Козаренко Т. Д., Изв. АН
СССР, ОХН, стр. 736 (1959).
1761. Порошин К. Т., Шибнев В. А., К оз а р е н ко Т. Д., Д е б а-
бов В. Г., Высокомолекул. соедин., 3, 122 (1961).
1762. Poseiro J. J., Noriega-Guerra L., in «Oxytocin» (R. Caldeyro
Barcia and H. Heller, eds.), p. 158. Macmillan (Pergamon), New York
1961.
1763. Poster nak Т., Grafl S., Helv. Chim. Acta, 28, 1258 (1945).
1764. Prado E. S, Beraldo W. Т., Rocha e SilvaM., Arch. Biochem
Biophys., 27, 410 (1950).
1765. Prado E. S., Prado J. L., В r a n d i С M. W., Arch. Intern. Pharma
codyn., 137, 358 (1962).
1766. Prado J. L., Monier R., Prado E. S., Fromageot C, Biochim
Biophys. Acta, 22, 87 (1956).
1767. Prado J. L., Prado E. S., В г a n d i С. М. W., К a t с h b u r i a n A. V.
Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 186 (1963).
1768. P r a d о J. L., V a 11 e J. R., Picarelli Z. P., Acta Physiol. Latinoam.
4, 104 (1954).

4°4 Л итература
1769. Pravda Z., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 2083 (1959).
1770. Pravda Z., Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 20, 1
(1955).
1771. Prelog V., -Wieland P., Helv. Chim. Acta, 29, 1128 (1946).
1772. Privat de Garilhe M., Gros C, in «Biologisch Aktive Peptide»,
27. Tagung Deut. Pharmakol. Ges., Wien, 1962, p. 7. Eigenverlag Wiener
med. Akad., Wien.
1773. Privat de Garilhe M., Gros C, Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol.,
245, 184 (1963).
1774. Privat de Garilhe M., Gros C, Chauvet J., Fromageot C, .
Miolhe-Voloss C, Benoit J., Biochim. Biophys. Acta, 29, 603
(1958).
1775. Privat de Garilhe M., Gros C, Lozac'h Y., Garn uchotB.,
Experientia, 18, 92 (1962).
1776. Privat de Garilhe M., Gros C, Porath J., Lindner E.B.,
Experientia 16, 414 (1960).
1776a. P rout Т. Е., J. Chronic Diseases, 15, 879 (1962).
17766. Pr out Т. Е., Metab. Clin. Exptl., 12, 673 (1963).
1777. Prox A., Dissertation, Technische Hochschule Miinchen, 1962.
1778. Quastel J. H., Stewart С P., Tunnicliffe H. E., Biochem. J.,
17, 586 (1923).
1778a. Quit t P., in «Peptide Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young, ed.),
p. 165. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
1779. Quitt P., Hellerbach J., Vogler K-, Helv. Chim. Acta, 46, 327
(1963).
1779a. Quitt P., Studer R, O., Vogler K-, Heiv. Chim. Acta, 46, 1715 -
(1963).
17796. Quitt P., Studer R. O., Vogler K-, Helv. Chim. Acta, 47, 166
(1964).
1780. Rabe.n M. S., L an do It R., Smith F. A., Hofmann K-, Yaji-
ma H., Nature, 189, 681 (1961).
1781. Rabinowitz J. L., Acta Chem. Scand., 13, 1463 (1959).
1782. RadenhausenR., J. Prakt. Chem., 52, 446 (1895).
1783. Rail T. W., Sutherland E. W., Berthet J., J. Biol. Chem., 224,
463 (1957).
1784. Ram M., Ingle T. R., Damodaran M., J. Sci. Ind. Res. (India),
17C, 21 (1958).
1785. Ramachandran J., Li С. Н., J. Org. Chem., 27, 4006 (1962).
1786. Ramachandran J., Li С. Н., J. Org. Chem., 28, 173 (1963).
1787. Ramachandran L. K-, McConnell W. В., Can. J. Chem., 33,
1638 (1955).
1788. Ramachandran L. K-, S a s t г у L. V. S., Biochemistry, I, 75
(1962).
1789. Ramachandran L. K-, Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 81, 4028
(1959).
1790. Rasmussen H., Schwartz I. L., Schoessler M. A., Hoch-
ster G., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S., 46, 1278 (1960).
1791. Rasmussen H., Craig L., Endocrinology, 68, 1051 (1961).
1792. Riley G., T u г n b u 11 J. H., Wilson W., Chem. Ind. (London),
p. 1181 (1953).
1793. Riley G., Turnbull J. H., Wilson W., J. Chem. Soc, 1957, 1373.
1794. Raudonat H. W., Roc ha e S U v a M., Arch. Exptl. Pathol.
Pharmakol., 243, 232 (1962).
1795. Reed L. J., Kidwai A. R., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 180,
571 (1949).
1796. Rees P. S., Tong D. P., Young G. Т., J. Chem. Soc, 1954, 662.
1797. RegnaP.P,, Am, J. Med., 18, 686 (1955).
Литература 465
1798. Regna P. P., Solomons 1. A., F о г s с h e г В. К., Timreck A. E.,
J. Clin. Invest., 28, 1022 (1948).
1798a. Regoli D., Riniker В., В г u n n e г Н., Biochem. Pharmacol., 12,
637 (1963).
1799. Rehbinder D., Loffler G., Wieland O., Wieland Т., Z.
Physiol. Chem., 331, 132 (1963).
1800. Reich E.T Goldberg I. H., Rabinowitz M., Nature, 196, 743
(1962).
1801. Rerup C, Acta Endocrinol., 25, 17 (1957).
1802. ResslerC, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 92, 725 (1956).
1803. R e s s 1 e r C, J. Am. Chem. Soc, 78, 5956 (1956).
1804. Ressler C, Science, 128, 1281 (1958).
1805. Ressler C, J. Am. Chem. Soc, 82, 1641 (1960).
1806. ResslerC, du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 76, 3107 (1954).
1807. Ressler C, du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 79, 4511 (1957).
1808. Ressler C, Rachele J. R., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 98, 170
(1958).
1809. Ressler C, Ratzkin H., J. Org. Chem., 26, 3356 (1961).
1810. Rzeszotarska В., Taschner E., Wasielewski C., Collection
Czech. Chem. Commun., 27, 2238 (1962).
1811. Richards F. M., Vithayathil P. J., J. Biol. Chem., 234, 1459
* (1959).
1812. Rieche A., G г о s s H., Chem. Ber., 92, 83 (1959).
1813. Ried W., Beck В. М., Ann. Chem. Liebigs, 646, 96 (1961).
1814. Ried W., Czack A., Ann. Chem. Liebigs, 642, 133 (1961).
1815. Ried W., Franz G., Ann. Chem. Liebigs, 644, 141 (1961).
1816. Ried W., Marquard K-, Ann. Chem. Liebigs, 642, 141 (1961).
1817. Ried W., Schleimer В., Ann. Chem. Liebigs, 619, 43 (1958).
1818. Riegel В., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 112, 149 (1935—1936).
1819. Rinderknecht H., Thomas D., Aslin S., Helv. Chim. Acta, 41,
1 (1958).
1820. Riniker В., Brunner H., Schwyzer R., Angew. Chem., 74, 469
(1962).
1821. Riniker В.. Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 658 (1961).
1822. Riniker В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 674 (1961).
1823. Riniker В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 677 (1961).
1824. Riniker В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 685 (1961).
1824a. Riniker В., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 47, 2357 (1964).
1825. R i 11 e I W., Helv. Chim. Acta, 45, 2465 (1S62).
1826. R i 11 e 1 W., I s e I i n В., К a p p e 1 e г H., R i n i к е г В., Schwy-
zer R., Angew. Chem., 69, 179 (1957).
1827. Rittel W., Is el in В., К a p p e I e г H., Riniker В., Schwy-
zer R., Helv. Chim. Acta, 40, 614 (1957).
1828. Roberts С W., J. Am. Chem. Soc, 76, 6203 (1954).
1829. Roberts С W., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 204, 871 (1953).
1829a. Roc chi R., Marchiori F., Scoff one E., Gazz. Chim. Ital., 93,
823 (1963).
1830. Rocha e Silva M„ in «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle»
(J. R. Gaddum, ed.), p. 57, Livingston, Edinburgh, London, 1955.
1831. Rocha e Silva M., 21st Intern. Congr Physiol. Sci., Buenos Aires
1959, Symp. Spec. Lectures p. 50 (1959).
1832. Rocha e S i I v a M., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles
and Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 210. Macmillan (Pergamon),
New York, 1960.
1833. Rocha e S i I v a M., Biochem. Pharmacol., 8, 177 (1961).
1834. Rocha e S i 1 v a M., Biochem. Pharmacol, 10, 3 (1962).
1835. Rocha e Silva M., Acta Physiol. Latinoam., 12, 66 (1962).
30 Пептиды
%

466 Л итература
1836. Rocha e S i I v a M., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 190 (1963).
1836a. Roch a e Silva M., in «Comparative Endocrinology» (U. S. von *
Euier, H. Heller, eds.), Vol. 2, p. 64. Academic Press, New York, 1963.
18366. Rocha e Silva M., Actualites Pharmacol., 15, 163 (1963).
1837. Rocha e Silva M., В era 1 do W. Т., Rose nf eld G., Am J.
Physiol., 156, 261 (1949).
1838. Rocha e Silva M., Holzhacker E. L., Arch. Intern. Pharmaco-
dyn., 122, 168 (1959).
1838a. Rocha e Silva M, Leme J. G., Med. Exptl., 8, 287 (1963).
1839. Rocha e Silva M., Jr., Malnic G., Med. Exptl., 7, 329 (1962).
1840. Roper J. A., Mel 1 w ain H., Biochem. J., 42, 485 (1948).-
1841. Rosenberg H., En nor A. H., Ha germ an D. D., Sugai S.,
Biochem., J., 84, 536 (1962).
1841a. Ross D. L., Skinner С G., Shive W., J. Med. Pharm. Chem 3,
519 (1961).
1842. Rosenberg L. L., Evans E. S., Simpson M. E., Endocrinology,
68, 1 (1961).
1843. Rowlands D. A., Y о u>n g G. Т., J. Chem. Soc, 1952, 3937.
1844. Rowlands D. A., Young G. Т., Biochem. J., 65, 516 (1957).
1845. Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 16, 615 (1951)
1846. Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 19, 365 (1954).
1847. Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 19, 375 (1954).
1848. Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 95 (1959).
1849. Rudinger J., Angew. Chem., 71, 742 (1959).
1850. Rudinger J., Record Chem. Progr. (Kresge-Hooker Sci. Lib.), 23, 3 *
(1962).
1851. Rudinger J., Acta Biol. Med. Ger. Suppl., 2, 38 (1963).
1851a. Rudinger J., in «Polypeptide Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young,
ed.), p. 133. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
1852. Rudinger J., Czurbova H., Collection Czech. Chem. Commun. 19,
386 (1954).
1852a. Rudinger J., Farkasova H., Collection Czech. Chem. Commun.,
28, 2941 (1963).
1853. Rudinger J.. Hon zl J., Chimia (Aarau), 14, 367 (I960).
1854. Rudinger J., Honzl J., Zaoral M., Collection Czech. Chem.
Commun., 21, 202 (1956).
1855. Rudinger J., Honzl J., Zaoral M., Collection Czech. Chem.
Commun., 21, 770 (1956).
1855a. R u d i n g e г J., J о s t K-, Experientia, 20, 570 (1964).
1856. Rudinger J., Krejci I., Experientia, 18, 585 (1962).
1857. Rudinger J., Krupicka J., Zaoral M., Cernfk V., Collection
Czech. Chem. Commun., 25, 3338 (1960).
1858. Rudinger J., Podugka K-, Zaoral M., Collection Czech. Chem.
Commun., 25, 2022 (1960).
1859. Rudinger J., P о d u l к а К-, Zaoral M., J о s t K., Collection Czech.
Chem. Commun., 24, 2013 (1959).
1860. Rudinger J., Pravda Z., Collection Czech. Chem. Commun., 23,
1947 (1958).
1861. Rudinger J., Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun., 16, 214
(1951).
1862. Roeske R. W., Chem. Ind. (London), p. 1121 (1959).
1863. Roeske R. W., Stewart F. H. C, Stedman R. J., du V i g n e-
a u d V., J. Am. Chem. Soc, 78, 5883 (1956).
1864. Ross С A., Ludden С. Т., Stone С. А., Ргос. Soc. Exptl. Biol. -
Med., 105, 558 (1960).
1865. Rothe I., Rothe M, Chem. Ber., 88, 284 (1955).
1866. Rothe M., J. Polymer. Sci., 30, 227 (1958),
Литература 467
1867. Rothe M., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 18, 449 (1959).
1868. Rothe M., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 148 (1959).
1869. Rothe M., Angew. Chem., 74, 725 (1962).
1870. Rothe M., В г u n i g H., E p p e г t G., J. Prakt. Chem., [4] 8, 323
(1959)
1871. Rothe M., Kunitz F. W., Ann. Chem. Liebigs, 609, ЪЪ (1957).
1872. R о t h e M., Rothe I., Brunig H., Schwenke K--D., Angew. Chem.,
71, 700 (1959).
1872a. Rothe M, Stef f en K--D., Rothe I., Angew. Chem., 75, 1206 (1963).
1873. Rudman D., J. Lipid Res., 4, 119 (1963).
1874. Rudman D., Brown S. J., Malkin M. F., Endocrinology, 72, 527
(1963). '
1875. Rudman D., Hirsch R. L, Kendall F. E, Seidman F.,
Brown S. J., Recent Progr. Hormone Res., 18, 89 (1962).
1876. Ruggli P., Ratti R., Henzi E., Helv. Chim. Acta, 7, 332 (1929).
1877. Ruhlmann K-, J. Prakt. Chem., [4] 9, 86 (1959).
1878. Ruhlmann K., J- Prakt. Chem., [4 9, 315 (1959).
1879. Ruhlmann K-, Chem. Ber., 94, 1876 (1961).
1880. Ruhlmann K-, Kaufmann U., Ann. Chem. Liebigs, 656, 22 (1962).
1881. Ruhlmann K-, Michael G., Z. Naturforsch., 15b, 811 (1960).
1882. Russell D. W., Biochim. Biophys. Acta, 45, 411 (1960).
1883. R u s s e 11 D. W., J. Chem. Soc, 1962, 753.
1883a. Russell D. W., Macdonald С G., Shannon J. S., Tetrahedron
Letters, p. 2759 (1964).
1884 Russell D. W., Brown M. E., Biochim. Biophys. Acta, 38, 382
(1960).
1885. Rydon H. N., Angew. Chem., 71, 741 (1959).
1886. Rydon H. N., Smith P. G. W., J. Chem. Soc, 1956, 3642.
1887. Ryle A. P., Sanger F., Biochem. J., 58, V (1954).
1888. Sachs H., Brand E., J. Am. Chem. Soc, 75, 4608 (1953).
1889. Sachs H., Brand E., J. Am. Chem. Soc, 75, 4610 (1953).
1890. Sachs H., Brand E., J. Am. Chem. Soc, 76, 1811 (1954).
1891. Sachs H., Brand E., J. Am. Chem. Soc, 76, 1815 (1954).
1892 Sachs H., Brand E., J. Am. Chem. Soc, 76, 3601 (1954).
1893 Sachs H., Waelsch H., J. Am. Chem. Soc, 77, 660 (1955).
1894 S a f f г a n M., Can. J. Biochem. Physiol., 37, 319 (1959).
1895 Saffran M., S с h a 11 у A. V., Can. J. Biochem. Physiol., 33, 408
(1955).
1896 Saffran M., Schally A. V., Endocrinology, 56, 523 (1955).
1897 Saffran M., Schally A. V., В en fey B. G., Endocrinology, 57,
439 (1955).
1898. Saito Y., Osaka Shiritsu Daigaku Igaku Zasshi, 7, 499 (1958).
1899. Saito Y., Osaka Shiritsu Daigaku Igaku Zasshi 7, 503 (1958).
1900 Sakakibara S./'Nagai Y., Bull. Chem. Soc. Japan, 33, 1537 (1960).
1901. Sakami W., Toennies G., J. Biol. Chem., 144, 203 (1942).
1902 Sakiyama F., Bull. Chem. Soc Japan, 35, 1943 (1962).
1903 Sakiyama F., Okawa K-, Yamakawa Т., Akabori S., Bull.
Chem, Soc. Japan, 31, 926 (1958).
1904 Sandrin E., Boissonn'as R. A., Experientia, 18, 59 (1962).
1904a. S andrin E., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 46, 1637
(1963).
19046 Sandrin E., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 47, 417 (1964).
1904b Sandrin E., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 47, 1294(1964).
1905. Sanger F., Biochem. J., 40, 261 (1946).
1906. Sanger F., Nature, 171, 1025 (1953).
1907. Sanger F., Brit. Med. Bull., 16, 183 (1960).
1908. S a n g e г F., S m i t h L. F„ Endeavour, 16, 48 (1957).
*

468 л итератора
1909. Sanger R, Thompson E. О. P., Biochem. J., 53, 366 (1953).
1910. S anger R, Tup pv H., Biochem. J., 49, 463 (1951).
1911. Sanger F.. Tup pv H., Biochem. J., 49, 481 (1951).
1911a. Sarin P. S., F asm an G. D., Biochim. Biophys. Acta, 82, 175 (1964).
19116.Sarges R., Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 86, 1861 (1964).
1911b. Sarges R, Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 86, 1862 (1964).
19llr. S arges R., Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 87, 2020 (1965).
1912. SavigeW.E, Australian J. Chem., 14, 664 (1961).
191.3. SawyerW. H., Endocrinology, 63, 694 (1958).
1914. SawyerW. H., Pharmacol. Rev., 13, 225 (1961).
1915. Sawyer W. H., Recent Progr. Hormone Res., 17, 437 (1961).
1916. Sawyer W. H., Chan W. Y., van Dyke H. В., Endocrinology, 71,
536 (1962).
1917. Sawyer W H., Munsick R. A., van Dyke H. В., Endocrinology,
68, 215 (1961).
1918. Savers G., Acta Endocrinol. Suppl., 50, 25 (1960).
1919. Sayers M. A., Sayers G., Woodbury L. A., Endocrinology, 42,
379 (1948).
1920. Schachter M., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 232, Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
1921. Schachter M., in «Recent Advances in Pharmacology» (J. M. Rob-
son, R. S. Stacy, eds.), p. 156. Churchill, London, 1962.
1922. Schachter M., Ann. N. Y. Acad. ScL, 104, 108 (1963).
1922a. S ch achter M., Ann. Rev. Pharmacol., 4, 281 (1964).
1923. Sch allenberg E. E., Calvin M„ J. Am. Chem. Soc, 77, 277
(1955).
1924. Schally A. V., Andersen R. N., Lipscomb H. S., Long J. M.,
Guillemin R.. Nature, 188, 1192 (1960).
1925. Schally A. V., Andersen R. N.. Long J. M., Guillemin R.,
Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 104, 290 (1960).
1925a. Schally A. V., Bowers С Y., Kuroshima A., I s h i d a Y.,
Carter W. H., Redding T. W., Am. J. Physio!., 207, 378 (1964).
1926. Schally A. V., Guillemin R., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 100,
138 (1959).
1927. Schally A. V., Guillemin R., Texas Rept. Bioi. Med., 18, 133
(1960).
1928. Schally A. V., Guillemin R., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 112,
1014 (1963).
1928a. Schally A. V., Guillemin R., J. Biol. Chem., 239, 1038 (1964).
1929. Schally A. V., Lipscomb H. S., Guillemin R., Endocrinology,
71, 164 (1962).
1929a. S ch al ly A. V., Saffran M., Zimmermann В., Biochem. J., 70,
97 (1959).
19296. Sch a ttenkerk C, Visser G. H., Kerling К- Е. Т., Havin-
g a E., Rec Trav. Chim., 83, 677 (1964).
1930. Schellenberg P., Ullrich J., Chem. Ber., 92, 1276 (1959).
1931. Schlogl K., Monatsh. Chem., 89, 61 (1958).
1932. Schlogl K-, Fab its chow i tz H., Monatsh. Chem., 84, 937 (1953)
1933. Schlogl K-, Wessely F., Wawersich E., Monatsh. Chem., 84,
706 (1953).
1934. Schlogl K., Wessely F., Woidich H., Monatsh. Chem., 87, 425
(1956).
1935. Schmidt G. M. J., H о d g к i n D. С, О u g h t о п В. М., Biochem. J.,
65, 744 (1957).
1936. Schmidt L., Bernauer W., Menzel H., Arzneirnittel-Forsch., 12,
1019 (1962).
Литература 469
1937. Schmidt-Kastner G., Naturwissenschaften, 43, 131 (1956).
1938. SchnabelE, Ann. Chem. Liebigs, 615, 165 (1958).
1939. Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 615, 173 (1958).
1940. Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 622, 181 (1959).
1941. Schnabel E., Z. Physiol. Chem., 314, 114 (1959).
1942. Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 659, 168 (1962).
1942a. Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 667, 179 (1963).
19426. Schnabel E., in «Peptide Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young,
ed.), p. 77. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
1942b. Sch n abel E., Ann. Chem. Liebigs, 667, 171 (1963).
1942r. Schn a be I E., Z. Naturforsch., 19b, 120 (1964).
1942д. Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 674, 218 (1964).
1943. Schnabel E., Li С. Н., J. Am. Chem. Soc, 82, 457 (1960).
1944. Schnabel E., Li С. Н., J. Biol. Chem., 235, 2010 (1960).
1944a. S ch n a b e 1 E., Meienhofer J., Proc. 7th European Symp. on Peptides,
Budapest, 1964, discussion.
1945. Schnabel E., Zahn H., Monatsh. Chem., 88, 646 (1957).
1946. Schnabel E., Zahn H., Ann. Chem. Liebigs, 614, 141 (1958).
1947. Schneider С. Н.т du V i g n e a u d V., J. Am. Chem. Soc, 84, 3005
(1962).
1948. Schneider R, Biochem. Z., 291, 328 (1937).
1949. Schneider F., Ann. Chem. Liebigs, 529, 1 (1937).
1950. S с h n e i d e r F., Z. Physiol. Chem., 320, 82 (1960).
1951. Schneider F., Z. Physiol. Chem., 321, 38 (1960).
1951 a. Schneider F., Z. Physiol. Chem.. 332, 38 (1963).
1952. Schneider F., Geyer H.-U., Z. Physiol. Chem., 330, 189 (1963).
1953. Schoenbach E. В., Вгуег M. S., Long P. H., Ann. N. Y. Acad.
Sci., 51, 987 (1949).
1954. Schonenberg H.T Deut. Med. Wochschr., 85, 1714 (1960).
1955. Schonenberg H., Antibiot. Chemotherapy, 13, 136 (1963).
1956. Schonheimer R., Z. Physiol. Chem., 154, 203 (1926).
1957. Schott H. F., Larkin J. В., Rockland L. В., Dunn M. $.,
J. Org. Chem., 12, 490 (1947).
1958. Schramm G, Thumm G., Z. Naturforsch., 3b, 218 (1948).
1959. Schramm G„ Wissmann H., Chem. Ber., 91, 1073 (1958).
1960. Schreiber V., Eckertova A., Franc Z„ Koci J., Rybak M.,
Kmentova V., Experientia, 17, 264 (1961).
1960a. Schreiber V., Eckertova A., Franc Z., Rybak M., Grego-
rova I., Kmentova V., Jirgl V., Physiol. Bohemoslov., 12, 1
(1963).
1961. Schreiber V., Rybak M., Eckertova A., Jirgl V., Koci J.,
Franc Z., Kmentova V., Experientia, 18, 338 (1962).
1962. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 670, 127 (1963).
1963. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 673, 186 (1964).
1964. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 673, 220 (1964).
1965. Schroder E., Experientia, 20, 39 (1964).
1966. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 681, 231 (1965).
1967. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 681, 241 (1965).
1968. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 688, 250 (1965).
1969. Schroder E., in «6th Peptid-Symposium, Athen, 1963», Macmillan
(Pergamon), New York, в печати.
1969a. Schroder E., Ann. Chem. Liebigs, 679, 207 (1964).
19696. SchroderE., Ann. Chem. Liebigs, 680, 132 (1964).
1969b. SchroderE., Ann. Chem. Liebigs, 680, 142 (1964).
1969r. Schroder E., Experientia, 21, 271 (1965).
1969д. Schroder E., неопубликованные данные.
1970. Schroder E., Gibian H., Z. Naturforsch., 15b, 814 (1960).

470 Литература
1971. Schroder Е., Gibian H., Ann. Chem. Liebigs, 649, 168
(1961).
1972. Schroder E., Gibian H., Ann. Chem. Liebigs, 656, 190 (1962).
1973. Schroder E., Gibian H., Ann. Chem. Liebigs, 673, 176 (1964).
1973a. Schroder E., Hem pel R., Experientia, 20, 529 (1964).
19736. S chro der E., Hemp el R., Ann. Chem. Liebigs, в печати.
1974. Schroder E., Klieger E., Ann. Chem. Liebigs, 673, 208 (1964).
1975. Sch roder E., Klieger E., Ann. Chem. Liebigs, 673, 196 (1964).
1976. Schroder E., Klieger E., Gibian H., Ann. Chem. Liebigs, 646,
101 (1961).
1977. Schroder E., Lubke K-, Ann. Chem. Liebigs, 655, 211 (1962).
1978. Schroder E., Lubke K-, Experientia, 19, 57 (1963).
1979. Schroder E., Lubke K-, in «Peptide Symposium». Oxford, 1962
(G. T. Young, ed.), p. 195. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
1979a. Schroder E., Lubke K-, Experientia, 20, 19 (1964).
19796. Schroder E., Lubke R-, Herapei R., Experientia, 21, 70 (1965).
1980. Schroder E., Lubke K-, Klieger E., Schmiechen R.,
неопубликованные данные.
1980a. Schroder E., Petras H.-S., Klieger E., Ann. Chem. Liebigs, 679,
221 (1964).
1981. Schroder E., Schmiechen R., Collection Czech. Chem. Commun.,
27, 2259 (1962).
1981a. Schu ler W., Schar В., DesauIIes P., Schweiz. Med. Wochschr.,
93, 1027 (1963).
1982. Schu! tze H. E., Deut. Med. Wochenschr., 83, 1742 (1958).
1983. Schu I z G., Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1958.
1984. Schumann I., Boissonnas R. A., Nature, 169, 154 (1952).
1985. Schumann I., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 35, 2235
(1952).
1986. Schumann I., Boissonnas R. A., Helv. Chim. Acta, 35, 2237
(1952).
1987. Schiissler H., Dissertation, Rheinisch-Westfalische Technische Htfch-
schule Aachen, I960.
1988 SchiissierH, Zahn H., Chem. Ber., 95, 1076 (1962).
1989. Schwartz B. S., Warren M. R., В ark ley F. A., Land is L.,
Antibiot. Ann., p. 41 (1959—1960).
1990. Schwartz I. L., Rasmussen H., Schoessler M. A.,
Silver L., Fong С. Т. О., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S., 46, 1288
(1960).
1991. Schwarz H., Arakawa K.T J. Am. Chem. Soc, 81, 5691 (1959).
1992. Schwarz H., Bumpus F. M., J. Am. Chem. Soc, 81, 890 (1959).
1993. Schwarz E, Bumpus F. MM Page I. E, J. Am. Chem. Soc, 79,
5697 (1957).
1994. Schwarz H., Page I. H.T Federation Proc, 13, 293 (1954).
1995. Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 36, 414 (1953).
1996. Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 37, 647 (1954).
1997. Schwyzer R., Ciba Found. Symp. Amino Acids Peptides Antimetab
Activity, p. 171 (1958).
1998. Schwyzer R., Chimia (Aarau), 12, 53 (1958).
1999. Schwyzer R., Angew. Chem., 71, 742 (1959).
2000. Schwyzer R., 17th Intern. Congr. Pure Appl. Chem., Munich, 1960
Vol. II, p. 130 (1960). Butterworth, London and Washington, D. C, and
Verlag Chemie, Weinheim.
2001. Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 44, 667 (1961).
2002. Schwyzer R., in «Protides of the Biological Fluids» (H. Peeters, ed.).
p. 27. Elsevier, Amsterdam, 1962.
2002a.Schwyzer R, Pure Appl. Chem., 6, 265 (1963).
Литература 471
20026. Schwyzer R., in «Proceedings of the International Pharmacology
Meeting 9th Colloquium, Bruzes, 1961», Vol. 7, p. 203. Macmillan
(Pergamon), New York, 1963.
2002b. Schwyzer R., Ergeb. Physiol. Biol. Chem. Exptl. Pharmakoi., 53, 41
(1963).
2002r. Schw yzer R., Ann. Rev. Biochem., 33, 259 (1964).
2003. Schwyzer R., Aung T.-K-, Helv. Chima Acta, 45, 859 (1962).
2004. Schwyzer R., Carrion J. P., Helv. Chim. Acta, 43, 2101 (1960).
2004a. Schwyzer R., Carrion J. P., Gorup В., Noiting H., Aung
T.-K-, Helv. Chim. Acta, 47, 44! (1964).
2005. Schwyzer R, С о s t о p a n a g i о t i s A., S i e b e r P., Chimia
(Aarau), 16, 295 (1962).
2006. Schwyzer R., Co s t о р а п a g i о t i s A., Sieber P., Helv. Chim.
Acta, 46, 870 (1963).
2007. Schwyzer R., Dietrich H., Helv. Chim. Acta, 44, 2003 (1961).
2008. Schwyzer R., Feurer M., Iselin B, Helv. Chim. Acta, 38, 83
(1955).
2009. Schwyzer R., Feurer M., Iselin В., Kagi H., Helv. Chim. Acta,
38, 80 (1955).
2010. Schwyzer R., Gorup В., Helv. Chim. Acta, 41, 2199 (1958).
2011. Schwyzer R., Hurlimann C, Helv. Chim. Acta, 37, 155 (1954).
2012. Schwyzer R., Iselin В., Ann. Acad. Sci. Fennicae Ser. A II, 60,
181 (1955).
2013. Schwyzer R., Iselin В., Feurer M., Angew. Chem., 66, 747
(1954).
2014. Schwyzer R., Iselin В., Feurer M., Helv. Chim. Acta, 38, 69
(1955).
2015. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Riniker В.,
Rittel W., Zuber H., Chimia (Aarau), 11,335 (1957).
2016. Schwyzer R., Iselin B, Kappeler H., Riniker В., R i 11 e 1 W.,
Zuber H., Helv. Chim. Acta, 41, 1273 (1958).
2017. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Riniker В., R i t-
te! W., Zuber H., Helv. Chim. Acta, 41, 1287 (1958).
2017a. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Riniker В., Rittel
W., Zuber H., Helv. Chim. Acta, 46, 1975 (1963).
2018. Schwyzer R., Iselin В., Rittel W., Sieber P, Helv. Chim.
Acta, 39, 872 (1956).
2019. Schwyzer R., Kappeler H., Helv. Chim. Acta, 44, 1991 (1961).
2019a. Schwyzer R., Kappeler H., Helv. Chim. Acta, 46, 1550 (1963).
2020. Schwyzer R., Kappeler H., Iselin В., Rittel W., Zuber H.,
Helv. Chim. Acta, 42, 1702 (1959).
2021. Schwyzer R., Li С. Н., Nature, 182, 1669 (1958).
2022. Schwyzer R„ Rittel W., Helv. Chim. Acta, 44, 159 (1961).
2023. Schwyzer R., Rittel W., Costopanagiotis A., Helv. Chim.
Acta, 45, 2473 (1962).
2024. Schwyzer R., Rittel W., Kappeler H., Iselin В., Angew.
Chem., 72, 915 (1960).
2025. Schwyzer R., Rittel W., Sieber P., Kappeler H., Zuber H.,
Helv. Chim. Acta, 43, 1130 (1960).
2026. Schwyzer R„ Sieber P., Chimia (Aarau), 10, 265 (1956).
2027. Schwyzer R., Sieber P., Helv. Chim. Acta, 40, 624 (1957).
2028. Schwyzer R., Sieber P., Angew. Chem., 68, 518 (1958).
2029. Schwyzer R., Sieber P., Helv. Chim. Acta, 41, 1582 (1958).
2030. Schwyzer R., Sieber P., Helv. Chim. Acta, 41, 2186 (1958).
2031. Schwyzer R., Sieber P, Helv. Chim. Acta, 41, 2190 (1958).
2032. Schwyzer R., Sieber P., Helv. Chim. Acta, 42, 972 (1959).
2033. Schwyzer R., Sieber P., Helv. Chim. Acta, 43, 1910 (1960),

472 Литература
2034. S с h w у z e r R., S i e b e r P., Nature, 199, 172 (1963).
2035. Schwyzer R., Sieber P., Gorup В., Chimia (Aarau), 12, 90
(1958).
2036. Schwyzer R., Sieber P., Кар pel er H., Heiv. Chim. Acta, 42,
2622 (1959).
2037. Schwyzer R., Sieber P., Zatsko K-, Heiv. Chim. Acta, 41, 491
(1958).
2038. Schwyzer R., S u r b e с k-W e g m a n n E., Dietrich H., Chimia
(Aarau), 14, 366 (1960).
2039. Schwyzer R., Turrian H., Vitamins Hormones, 18, 237 (1960).
2040. Sciarini L. J., Fruton J. $., J. Am. Chem. Soc, 71, 2940
(1949).
2040a. Scoffone E., Marchiori F., Tamburro A. M., Rocchi R.,
Gazz. Chim. Hal., 94, 695 (1964).
20406. Scoffone E., Rocchi R., Vidali G., Scatturin A., Mar-
chiori F., Gazz. Chim. Ital., 94, 743 (1964).
2041. Semb J., Boot he J. H., Angier R. В., Waller C. W., Mo-
wat J. H., Hutchings B. L., SubbaRow Y., J. Am. Chem. Soc,
71, 2310 (1949).
2042. S e m m K-, in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia and H. Heller, eds.),
p. 336. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
2043. Серебряный С. Б., Юр га нова Л. Г., Неплюев В. М., Укр.
хим. ж., 27, 365 (1961).
2044. Seu J. H., Smeby R. R., Bumpus F. M., J. Am. Chem. Soc, 84,
3883 (1962).
2045. Seu J. H., Smeby R. R., Bumpus F. M., J. Am. Chem. Soc, 84,
4948 (1962).
2046. Шабарова 3. А., Сатарова Л. Г., Прокофьев М. А., ДАН
СССР, 123, 864 (1958).
2047. Шабарова 3. А., Соколова Н. И., Б о й к о в а Л. А., П р о-
кофьев М. А., ЖОХ, 29, 2917 (1959).
2048. Шабарова 3. А., Соколова Н. И., Прокофьев М. А., ДАН
СССР, 128, 740 (1959).
2048а. Sh a tie! S., Patchornik A., J. Am. Chem. Soc, 85, 2799 (1963).
2049. Shankman S., J. Biol. Chem., 150, 305 (1943).
2050. Shankman S., Gold V., Higa S., Texas Rept. Biol. Med., 19, 358
(1961).
2051. Shankman S., Gold V., Higa S., Squires R., Biochem. Biophys.
Res. Commiin., 9, 25 (1962).
2052. Shankman S., Higa S., J. Pharm. Sci., 51, 137 (1962).
2053. Shankman S., Higa S., F I о r s h e i m H. A., SchvoY, G о I d V.,
Arch. Biochem. Biophys., 86, 204 (1960).
2054. Shankman S., Higa S., Gold V., J. Am. Chem. Soc, 82, 990
(1960).
2054a. Sh ankma n S., Higa S., Makineni S., Noll W., J. Med. Chem.,
6, 746 (1963).
2055. Shankman S., Schvo Y., J. Am. Chem. Soc, 80, 1164 (1958).
2055a. Щукина Л. А., Жузе А. Л., in «Peptide Symposium», Oxford, 1962
(G. T. Young, ed.), p. 189. Macmillan (Pergamon^ New York,
1963. *
2056. Щукина Л. А., Кар а-Мурза С. Н, Громова Г. Ф., ДАН
СССР, 136, 1351 (1961).
2057. Щукина Л. А., Кар а-Мурза С. Н., Вдовина Р. Г., ЖОХ,
29, 340 (1959).
2057а. Щуки на Л. А., Филатова М. П., Ра вдел ь Г. А., Жузе А. Л.,
Ргос 7th European Symp. on Peptides, Budapest, 1964, Acta Chim.
Acad. Sci. Hung., 44, 205 (1965).
Литература 473
2058. She eh an J. C.f 17th Intern. Congr. Pure Appl. Chem., 1960 Vol. II,
p. 143. (1960). Butterworth, London, Washington, D. C.f Chemie, Wein-
heim.
2059. S h e e h a n J. С, В о I h о f e r W. A., J. Am. Chem. Soc, 72, 2469
(1950).
2060. S h e e h a n J. C, Chapman D. W., Roth R. W., J. Am. Chem. Soc,
74, 3822 (1952).
2061. Sheehan J. C.f Cruickshank P. A., Bosh art G. L., J. Org.
Chem., 26, 2525 (1961).
2061a. S heeh an J. C, Drummond P. E., Gardner J. N.. Maeda K-,
Mania D., Nakamura S., Sen A. K-, S t о с k J. A., J. Am. Chem.
Soc, 85, 2867 (1963).
2062. Sheehan J. C, Frank V. S., J. Am. Chem. Soc, 71, 1856 (1949).
2063. Sheehan J. C, Frank V. S., J. Am. Chem. Soc, 72, 1312 (1950).
2064. Sheehan J. C, Goodman M., Hess G. P., J. Am. Chem. Soc, 78,
1367 (1956).
2065. Sheehan J. C, Goodman M., Richardson W. L., J. Am. Chem.
Soc, 77, 6391 (1955).
2066. Sheehan J. C, Grenda V. J., J. Am. Chem. Soc, 84, 2417 (1962).
2067. Sheehan J. C, Hasspacher K-, Yen Y. L., J. Am. Chem. Soc,
81, 6086 (1959).
2068. Sheehan J. C, Hess G. P., J. Am. Chem. Soc, 77, 1067 (1955).
2069. Sheehan J. C, HIavka J. J., J. Org. Chem., 21, 439 (1956).
2070. Sheehan J. C, HIavka J. J., J. Org. Chem., 23, 635 (1958).
2071. Sheehan J. C, McGregor D. N., J. Am. Chem. Soc, 84, 3000
(1962).
2072. Sheehan J. C, Richardson W. L., J. Am. Chem. Soc, 76, 6329
(1954).
2073. Sheehan J. C, Yang D.-D. H., J. Am. Chem. Soc. 80, 1154 (1958).
2074. Sheehan J. C, Yang D.-D. H., J. Am. Chem. Soc, 80, 1158 (1958).
2075. Sheehan J. C, Z а с h a u H. G., L a w s о n W. В., J. Am. Chem. Soc.
79, 3933 (1957).
2076. Sheehan J. CZachau H. G, Lawson W. В., J. Am. Chem. Soc
80, 3349 (1958).
2077. ШемякинМ.М, Angew. Chem., 72, 342 (1960).
2078. Шемякин М. М., Успехи химии, 31, 269 (1962).
2078a Шемякин М. М., Алданова Н. А., Виноградова Е. И.,
Ф е й г и н а М. Ю., Tetrahedron Letters, p. 1921 (1963).
2079. Шемякин М. М., Антонов В. К-, ДАН СССР, 129, 349 (1959).
2079а. Шемякин М. М., Антонов В. К-, Ш к р о б А. М., Шейн-
кер Ю. Н., Сенявина Л. Б., Tetrahedron Letters, p. 701 (1962).
2080. Шемякин М. М., Чаман Е. С, Денисова Л. И., Р а в-
дель Г. А., Родионов В. Ю., Bull. Soc. Chim. France, p. 530
(1959).
2081. Шемякин М. М., Денисова Л. И., Чаман Е. С, Изв. АН
СССР, ОХН, стр. 690 (1959).
2082. Шемякин М. М., Хохлов Н. М., Бергельсон Л. Д.,
Антонов В. К., «Химия антибиотиков», 3 изд., АН СССР Москва,
1961.
2082а. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Антонов В. К-, К и-
рюшкин А. А., Иванов В. Т., Щелоков В. И., Шкроб А. М..
Tetrahedron Letters, p. 47 (1964).
20826. Ш ем я кин М. М., Овчинников Ю. А., Антонов В. К., К и-
рюшкин А. А., Иванов В. Т., Щелоков В. И., Шкроб А. М.
Изв. АН СССР, стр. 2233 (1963).
2083. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А,. Иванов В. Т., К и-
рюшкин А. А., Изв. АН СССР. ОХН, стр. 1699 (1962).

474 Литература
2084. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Иванов В. Т., К и р ю ш-
кин A. A., Tetrahedron, 19, 581 (1963).
2085 Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Иванов В. Т., К и р ю ш-
кин A. A., Tetrahedron, 19, 995 (1963).
2085а. Ше мяки н М. М., Овчинников Ю. А., И в а н о в В. Т., Ки-
рюшкни А. А., Жданов Г. Л., Рябова И. Д., Experientia, 19,
566 (1963).
20856. Шемяки н М. М., Овчинников Ю. А., Иванов В. Т., К и-
рюшкин A. A., Tetrahedron Letters, p. 1927 (1963).
2086. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Кирюшкин A. A.,
Tetrahedron Letters, p. 301 (1962).
2087. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Кирюшкин А. А.,
Иванов В. Т., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 2154 (1962).
2088. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Кирюшкин А. А.,
Иванов В. Т., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 579 (1963).
2088а. Шемякин М. М., Овчинников Ю. А., Кирюшкин А. А.,
Иванов В. Т., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 1148 (1963).
2089. Шемякин М. М., Равдель Г. А., Чаман Е. С, ДАН СССР,
107, 706 (1956).
2090. Шемякин М. М., Виноградова Е. И., Фейгина М. Ю., А л-
д а н о в а Н. A., Tetrahedron Letters, p. 351 (1963).
2091. Шемякин М. М., Виноградова Е. И., Фейгина М. Ю., Ал-
да нова Н. А., Ол ад кии а В. А., Щукина Л. А., ДАН СССР,
140, 387 (1961).
2092. Shepherd R. G., Howard К. S., Bell P. H., С а с с i о 1 a A. R.,
Child R. G., D a v i e s M. C, English J. P, Finn B. M., Meisen-
helder J. H., Moyer A. W., van der Scheer J., J. Am. Chem.
Soc, 78, 5051 (1956).
2093. Shepherd R. G., Wilson S. D., Howard K. S., Bell P. H.,
Davis D. S., Davis S. В., Eigner E. A., Shakespeare N. E.,
J. Am. Chem. Soc, 78, 5067 (1956).
2094. Sheradsky Т., Knobler Y., Frank el M., J. Org. Chem., 26,
1482 (1961).
2095. Shiba Т., Imai S., Nippon Kagaku Zasshi, 80, 175 (1959).
209(). S h i b а Т., I m a i S., Nippon Kagaku Zasshi, 80, 492 (1959).
2097. Shiba Т., Imai S., Nippon Kagaku Zasshi, 80, 497 (1959).
2098. Shiba Т., Imai S., Kaneko Т., Bull. Chem. Soc Japan, 31, 244
(1958).
2099. Shiba Т., Kaneko Т., Bull. Chem. Soc Japan, 33, 1721 (1960).
2100. Shiba Т., Yamakita N., Kaneko Т., J. Inst. Polytech. Osaka City
Univ. Ser. C, 5, 144 (1956).
2101. Шибиев В. А., Козаренко Т. Д., Порошии К. Т., Изв. АН
СССР, ОХН, стр. 1500 (I960).
2102. Shields J. E., Carpenter F. H., J. Am. Chem. Soc, 83, 3066
(1961).
2103. Shields J. E., McGregor W. H., Carpenter F. H, J. Org.
Chem., 26, 1491 (1961).
2104. Shimonishi Y., Sakakibara S., Akabori S., Bull. Chem. Soc.
Japan, 35, 1966 (1962).
2105. Shin K- H., Sakakibara S., Schneider W., Hess G. P., Bio-
chem. Biophys. Res. Commun., 8, 288 (1962).
2106. Shingte R., Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1960.
2107. Shizume K., Lerner А. В., Fitzpatrick Т. В., Endocrinology,
54, 553 (1954).
2108. Shorley P. G., С о I I i e r H. O. J., Nature, 83, 999 (I960).
2109. Шостаковский М. Ф., Шапиро Е. С, Изв. АН СССР, ОХН,
стр. 517 (1961).
з
Литература 475
2110. Шостаковский М. Ф., Шапиро Е. С, ЖОХ, 32, 3137 (1962).
2111. Ш у цк е вер И. Е., Шибнев В. А., Миллионов а М. И.,
Козаренко Т. Д., Порошин К- Т., Изв. АН СССР, ОХН, стр. 2055
(1959).
2112. Швачкин Ю. П., Сирцева Л. А., Прокофьев М. А., ЖОХ, 30,
2462 (1960).
2113. Sica- Blanco Y., Sal a N. L., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia
and H. Heller, eds.), p. 127. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
2114. Sicuteri F., Fanciullacci M., Franchi G., Michelacci
S., Experientia, 19, 44 (1963).
2115. Sid em an M., Sob el H., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 103, 274 (1960).
2116. Siedel W., Sturm K-,-Geiger R., Chem. Ber., 96, 1436 (1963).
2116a. Si em ion I .Z., Roczniki Chem., 38, 133 (1964).
2117. Siemion I. Z., Nowak K-, Roczniki Chem., 35, 979 (1961).
2118. Siemion I. Z., Nowak К., К а с z о г о w s k*i Z., Roczniki Chem.,
36, 1191 (1962).
2119. Sifferd R. H., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 108, 753 (1935).
2120. Силаев А. Б., Степанов В. М, ДАН СССР, 112, 297 (1957).
2121. Силаев А. Б., Степанов В. М., Ю л и к о в а Е. П., М у р а-
това Г. Л., ЖОХ, 31, 1023 (1961).
2122. Силаев А. Б., Степанов В. М., Ю л и к о в а Е. П.,
Муратова Г. Л., ЖОХ, 31, 2712 (1961).
2123. Силаев А. Б., Степанов В. М., Юликова Е. П., Т р о ч-
к о Е. В., Л е в и н Е. Д, ЖОХ, 31, 297 (1961).
2124. Силаев А. Б., Степанов В. М., Козлов Л. В., ЖОХ, 31, 2716
(1961).
2125. Simmonds $., F г u t о п J. S., J. Biol. Chem., 174, 705 (1948).
2126. Simmonds S., Harris J. I., Fruton J. S., J. Biol. Chem., 188, 251
(1951).
2127. Синицииа З. Т., Мамиофе С. М., Успехи химии, 31, 211 (1962).
2128. Sinn L. G., Behrens О. К-, Bromer W. W., J. Am. Chem. Soc,
79, 2805 (1957).
2129. Skeggs L. Т., Jr., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Schachter, ed.), P. 106. Macmillan (Pergamon),
New York, 1960.
2130. Skeggs L. Т., Jr., Kahn J. R., Lentz K-, Shumway N. P., J.
Exptl. Med., 106, 439 (1957).
2131. Skeggs L. Т., Jr., Kahn J. R., Shumway N. P., J. Exptl. Med.,
95, 241 (1952).
2132. Skeggs L. Т., Jr., Kahn J. R., Shumway N. P., J. Exptl., Med.,
103, 295 (1956).
2133. Skeggs L. Т., Jr., Kahn J. R., Shumway N. P., J. Exptl. Med.,
103, 301 (1956).
2134. Skeggs L. Т., Jr., Lentz К- Е., К a h n J. R., Shumway N. P., J.
Exptl. Med., 108, 283 (1958).
2135. Skeggs L. Т., Jr., Lentz К. Е., Kahn J. R., Shumway N. P.,
Woods K- R-, J- Exptl. Med., 104, 193 (1956).
2136. Skeggs L. Т., Jr., M a r s h W. H., К a h n J. R., Shumway N. P.,
J. Exptl. Med., 99, 275 (1954).
2137. Skeggs L. Т., Jr., Marsh W. H., Kahn J. R., Shumway N. P.,
J. Exptl. Med., 100, 363 (1954).
2138. Skeggs L. Т., Jr., Marsh W. H., Kahn J. R., Shumway N. P.,
J. Exptl. Med., 102, 435 (1955).
2139. Slobin L. I., Carpenter F. H., Biochemistry, 2, 16 (1963).
2140. Siobin L. I., Carpenter F. H., Biochemistry, 2, 22 (1963).
2141. Smart N. A., Young G. Т., Williams M. W., J. Chem. Soc, I960,
3902.

476 Литература
2142. Smeby R. R., Arakawa K-, Bumpus F. M.f Marsh M. M., Bio-
chim. Biophys. Acta, 58, 550 (1962).
2143. Smeby R. R., Khairaiiah P. A., Bumpus F. M, Cleveland Cli-
nik Quart., 29, 66 (1962).
2144. Smith С S.T Brown A. E., J. Am. Chem. Soc, 63, 2605 (1941).
2145. S m i t h E. L., J. Biol. Chem., 175, 39 (1948)
2146. S m i t h E. L., J. Biol. Chem., 176, 21 (1948)
2147. Smith E. L., Advan. Enzymo!., 12, 191 (1951).
2148. Smith E. L., Bergmann M., J. Biol. Chem., 153, 627 (1944).
2149. Smith E. L., Hill R. L., Borman A., Biochim. Biophys. Acta, 29,
207 (1958).
2150. Smith E L., P о 1 g 1 a s e W. J., J. Biol. Chem., 180, 1209 (1949).
2151. Smith E. L., Slonim N. В., J. Biol. Chem., 176, 835 (1948).
2152. Smith E. L., Spackman D. H., J. Biol. Chem., 212, 271 (1955).
2153. Smith E. L., Spackman D. H., Polglase W. J., J. Biol. Chem.,
199, 801 (1952).
2154. Smith M, Moffatt J. G., Khorana H. G., J. Am. Chem. Soc,
80, 6204 (1958).
2155. S m i t h P. G. W., J. Chem. Soc, 1957, 3985.
2156. Smyth С N., Brit. Med. J., 1, 856 (1958).
2156a. Soko I o vsk у М., Sadeh Т., Patchornik A., J. Am. Chem. Soc,
86, 1212 (1964).
21566. Soko lo vsk у M., Wilchek M., Patchornik A., J. Am. Chem.,
86, 1202 (1964).
2J57. Sokolowska Т., Kupryszewski G., Taschner E., Roczniki
Chem., 32, 813 (1958).
2158. Sokolowska Т., Kupryszewski G., Taschner E., Bull. Acad.
Polon. Sci., 6, 89 (1958).
2159. De Somer P., Van Dijck P., Antibiot. Chemotherapie, 5, 632
(1955).
2160. Sondheimer E., Ho I ley R. W., J. Am. Chem. Soc, 76, 2467 (1954).
2161. Sondheimer E., Hoi ley R. W., J. Am. Chem. Soc, 76, 2816
(1954).
2162. Sondheimer E., Hoi ley R. W., J. Am. Chem. Soc, 79, 3767
(1957).
2163. Sondheimer E., Semeraro R. J., J. Org. Chem., 26, 1847 (1961).
2163a. Son nenbichler I., Feldman H., Zachau H. G., Z. Physiol.
Chem., 334, 283 (1963).
2164. Sorm R, Collection Czech. Chem. Commun., 24, 3169 (1959).
2165. Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun., 26, 1174 (1961).
2166. Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun., 26, 1180 (1961).
2167. Sorrn F., Collection Czech. Chem. Commun., 27, 303 (1962).
2168. Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun., 27, 994 (1962).
2169. Sorm F., Collection Czech. Chem. Commun., 27, 1604 (1962).
2170. Sorm F., Pharmazie, 17, 257 (1962).
2171. Sorm F., Berankova Z., Collection Czech. Chem. Commun., 26,
2557 (1961).
2172. Sorm F., К e i I В., Holeysovsky V., Knesslova V., Kost-
ka V., Masiar P., Meloun В., Mikes O., Tomasek V., Vane-
бек J., Collection Czech. Chem. Commun., 22, 1310 (1957).
2173. Sorm F., Ru dinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 15, 491
(1950).
2174. Sous H., Loschner H., Lagler F., Muckter H., Arzneimittel-
Forsch., 11, 395 (1961).
2175. Spears A. W., T i e с к e I m ? n n H., J. Org. Chem., 26, 1498 (1961).
2176. Spoor H., Ziegler K-, Angew. Chem., 72, 316 (1960).
2177. Sporn J., Necheles H„ Am. J. Physiol., 187, 634 (1956).
*
Литература
2178. Sprince H., Wo! ley D. W., J. Exptl. Med., 80, 213 (1944).
2179. Sprince H., W о 11 e у D. W,, J. Am. Chem. Soc, 67, 1734 (1945).
2180 S t a a b H. A., Angew. Chem., 71, 385 (1959).
2181. Staab H. A., Angew. Chem., 74, 407 (1962).
2182. Staab H. A., Luking M., Durr F. H„ Chem. Ber., 95, 1275 (1962).
2183. Staab H. A., Mannschreck A., Chem. Ber., 95, 1284 (1962).
2184. Staab H. A., Rohr W., Chem. Ber., 95, 1298 (1962).
2185. Staab H. A., Rohr W., Mannschreck A., Angew. Chem,, 73, 143
(1961).
2186. Staab H. A., Walther G., Ann. Chem. Liebigs, 657, 98 (1962).
2187. Staab H. A., Walther G., Chem. Ber., 95, 2070 (1962).
2188. Staab H. A., Walther G., Rohr W., Chem. Ber., 95, 2073 (1962).
2188a.Staab H. A., Wendel K-, Chem. Ber., 96, 3374 (1963).
2189. Stahmann M A., Fruton J. S., Bergmann M., J. Biol. Chem.,
164, 753 (1946).
2190. Stansly P. G„ Shepherd R. G., White H. J., Bull. Johns
Hopkins Hosp., 81, 43 (1947).
2191. Staple ton I. W„ Swan J. M., Australian J. Chem., 13, 416 (1960).
2192. Stapleton I. W., Swan J. M, Australian J. Chem., 15, 106 (1962)-.
2193 Stapleton I. W., Swan J. M., Australian J. Chem., 15, 570 (1962).
2194. Staub A., Behrens О. К-, Ellis J. Т.. Kennedy R. W., J, Clin.
Invest., 33, 1629 (1954).
2195. Staub A., Sinn L. G., Behrens О. К-, Science, 117, 628 (1953).
2196. Staub A., Sinn L. G., Behrens О. К-, J. Biol. Chem., 214, 619
(1955).
2197. Staub A., Springs V., St oil F, EI rick H., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 94, 57 (1957).
2198. Stedmann R. J., J. Am. Chem. Soc, 79, 4691 (1957).
2199. Steelman S. L., Anderson R. N., McGregor R. M., Biochim.
Biophys. Acta, 33, 256 (1959).
2200. Steelman S. L., Guillemin R., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 101,
600 (1959).
2201. Steelman S. L., Smith W. W., Acta Endocrinol., 33, 67 (1960).
2202. Stein W. H., Moore S., Bergmann M„ J. Biol. Chem., 154, 191
(1944).
2203. S t e I а к a t о s G. C, T h e о d о г о р о u I о s D. M., Zervas L., J. Am.
Chem. Soc, 81, 2884 (1959).
2204. Степанов В. М., Силаев А. Б., ЖОХ, 31, 3799 (1961).
2205. Степанов В. М., Силаев А. Б., ЖОХ, 31, 3804 (1961).
2206. Степанов В. М., Силаев А. Б., ЖОХ, 31, 3811 (1961).
2207. Степанов В. М., Силаев А. Б., Полин А. Н., Антибиотики.
3, 49 (1958).
2208. Stern К. G., White A., J. Biol. Chem., 117, 95 (1937).
2209. Stern P., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 403 (1963).
2210. Stern P., Hukovic S., Med. Exptl., 2, 1 (1960).
2211 S tern P., N ikul in A., Ferl u ga J., Arch. Intern. Pharmacodyn.,
140, 528 (1962).
2212 Stevens С L., Munk M. E., J. Am. Chem. Soc, 80, 4069 (1958).
2213 Stevens С M., Watanabe R., J. Am. Chem. Soc, 72, 725 (1950).
2214. Stewart F. H. C, J. Org. Chem., 25, 1828 (1960).
2215. Stewart I., J. Chromatog., 10, 404 (19П).
2215a. Stewart J. M., Biochem. Pharmacol. Suppl., 12, 180 (1963).
22156. Stewart J. M., Woo I ley D. W., Biochemistry, 3, 700 (1964).
2215b. Stewart J. M., частное сообщение, 1964.
2216 Stoklaska E., Wintersberger E., Arch. Exptl. Pathol. Phar-
makol., 236, 358 (1959).
2217, Stoffel W., Dissertation, Universitat Koln, 1959.

478 Литература
2218. S toff el W., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 83, 145 (1961).
2219. Stoii A., Petrziika Т., Helv. Chim. Acta, 35, 589 (1952).
2220. St rid L., Acta Chem. Scand, 15, 1423 (1961).
2221. S tuder R. O., Chimia (Aarau), 17,22 (1963).
2222. Studer R. O., Helv. Chim. Acta, 46, 421 (1963).
2222a. Studer R. O, Chimia (Aarau), в печати.
2223. Studer R. O., Cash W. D., J. Biol. Chem., 238, 657 (1963).
2224. Studer R. O., du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc, 82, 1499
(1960).
2225. Studer R. O., Lergier W„ Vogler K-, Helv. Chim. Acta, 46, 612
(1963).
2226. Studer R. 0.f Vogler K-, Helv. Chim. Acta, 45, 819 (1962).
2227. Studer R. O., Vogler K-, Lergier W, Helv. Chim. Acta, 44, 131
(1961).
2228. Sturm K-, Geiger R, Siedel W., Chem. Ber., 96, 609 (1963).
2228a. Sturm K-, Geiger R., Siedel W., Chem. Ber., 97, 1197 (1964).
2229. Sturmer E., Berde В., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakoi., 243, 355
(1962).
2230. Sturmer E., Berde В., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 139, 38
(1963).
2231. Sturmer E., Berde В., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 140, 349 (1963).
2231a. Sturmer E., Berde В., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakoi, 246, 21
(1963).
2232. Sturmer E, Cerletti A, Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 19, С 32
(1961).
2232a. Sturmer E, Cerletti A., Am. Heart. J., 62, 149 (1961).
2233. Sturmer E„ Franz J, Med. Exptl, 5, 37 (1961).
2233a. Sturmer E, Sandrin E, Boissonnas R. A, Experientia, 20,
303 (1964).
2234. Sumiki Y, Miyao K-, J. Agr. Chem. Soc. Japan, 26, 27 (1952).
2235. Sunahara H., Ward D. N, Griffin A. C, J. Am. Chem. Soc, 82,
6017 (1960).
2236. Surbeck-Wegmann E, Dissertation, Universitat Zurich, 1961.
2237. SusO., Ann. Chem. Liebigs, 572, 96 (1951).
2238. S u z u к i K-, Tohoku Yakka Daigaku Kiyo, 4, 117 (1957).
2239. Suzuki K-, Tohoku Yakka Daigaku Kiyo, 4, 127 (1957).
2240. Suzuki K-, Tohoku Yakka Daigaku Kiyo, 4, 135 (1957).
2241. Suzuki S., J. Pharm. Soc. Japan, 81, 935 (1961).
2242. Suzuki S., J. Pharm. Soc. Japan, 81, 938 (1961).
2242a. Suzuki T, Inouye H, Fujikawa K-, Nag a saw a S, J. Bio*
chem. (Tokyo), 54, 173 (1963).
22426. Suzuki T, Inouye H, Fujikawa K-, Suketa Y, J. Biochem.
(Tokyo), 54, 25 (1963).
2242b. Suzuki Т., Hayashi K-, Fujikawa K-, J. Biochem. (Tokyo), 54,
412 (1963).
2242r. Suzuki T, Hayashi K-, "Fujikawa K-, T s u к a m о t о К-, J.
Biochem. (Tokyo), 54, 555 (1963).
2242д. Suzuki T, Fujikawa K-, J. Biochem. (Tokyo), 56, 182 (1964).
2243. Swallow D. L., Abraham E. P, Biochem. J., 70, 364 (1958).
2244. Swallow D. L., Lock hart I. M, Abraham E. P., Biochem. J.,
70, 359 П958).
2245. Swan J. M, Proc Intern. Wool. Textile Res. Conf. Australia Vol. C,
p. 25 (1955). CSIRO, Victoria, Australia.
2246. Swan J. M, Proc Intern. Wool. Textile Res. Conf. Australia Vol. C,
p. 175 (1955). CSIRO, Victoria, Australia.
2247. Swan J. M, du Vigneaud V, J. Am. Chem. Soc, 76, 3110 (1954).
2248. Sweetman B. J, Nature, 183, 744 (1959).
^^■^^H^H^M^H^^
Литература 479
2249. S у it g e R. L. M, Biochem. J, 39, 355 (1945). .
2250. S у it g e R. L. M, Biochem. J, 39, 363 (1945).
2251. SyngeR. LM, Biochem. J., 42, 99 (1948).
2252. SyngeR. L.M., Quart. Rev. (London), 3, 245 (1949).
2253. SyngeR. L.M., Biochem., J, 44, 542 (1949).
2254. Tabachnik M, Eisen H. N, Levine B, Nature, 174, 701 (1954).
2255. Та ber W. A., Vining L. C, Can. J. Microbiol., 3, 953 (1957).
2255a. Так ita Т., J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 16, 211 (1963).
22556. Takita T, Naganawa H., J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 16, 246
(1963).
2255b. Takita Т., Naganawa H, Maeda K-, U m e z a w a H., J.
Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 17, 90 (1964).
2256. Talbot G., Gaudry R, Berlinguet L, Can. J. Chem, 36, 593
(1958).
2257. Tanaka A, Pickering B. T, Li С H, Arch. Biochem. Biophys,
99, 294 (1962).
2258. Tanaka N, Miyairi N, Wat ana be K-, Shinjo N, Nishi- .
mura T, Umezawa H, J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 12, 290
(1959).
2259. Tanaka N, Shinjo N, Miyairi N., Umezawa H, J. Antibiot.
(Tokyo) Ser. A, 11, 127 (1958).
2260. Tanaka N, Yamaguchi H, Umazawa H, J. Antibiot. (Tokyo)
Ser. A, 15, 33 (1962).
2261. Tanaka N, Yamaki H, Yamaguchi H, Umezawa H, J.
Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 15, 28 (1962).
2262. Taneirbaum S. W, J. Am. Chem. Soc, 75, 1754 (1953).
2263. Taschner E, Collection Czech. Chem. Commun, 24, 86 (1959).
2264. Taschner E, Biernat J. F, Rzeszotarska B, Wasielews-
ki C, Ann. Chem. Liebigs, 646, 123 (1961).
2264a. Та s ch n er E, Biernat J. F, Sokolowska T, in «Peptide
Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young, ed.), p. 113. Macmillan (Perga-
mon), New York, 1963.
2265. Taschner E, Chimiak A, Bator B, Sokolowska T, Ann,
Chem. Liebigs, 646, 134 (1961).
2266. Taschner E, Chimiak A, Biernat J. F, Wasielewski C,
Collection Czech. Chem. Commun, 27, 2237 (1962).
2266a. Taschner E, Chimiak A, Biernat J. F, Sokolowska T,
Wasielewski C, Rzeszotarska B, in «Peptide Symposium»,
Oxford, 1962 (G. T. Young, ed.), p. 109. Macmillan (Pergamon), New
York, 1963.
2267. Taschner E, Kupryszewski G, Roczniki Chem, 36, 63 (1962).
2268. Taschner E, Kupryszewski G, Liberek B, Roczniki Chem,
30, 643 (1956).
2269. Taschner E, Kupryszewski G, Liberek B, Roczniki Chem,
32, 1107 (1958).
2270. Taschner E., Liberek B, Roczniki Chem, 30, 323 (1956).
2271. Taschner E, Liberek B, Bull. Acad. Polon. Sci, Ser. Sci. Chim,
7, 877 (1959).
2272. Taschner E, Liberek B, Wasielewski C, Biernat J. F,
Angew. Chem, 71, 743 (1959).
2273. Taschner E, Rzeszotarska B, Biernat J. F, Grudzi
risk i S, Collection Czech. Chem. Commun, 27, 2234 (1962).
2274. Taschner E, Sokolowska T, Chimia (Aarau), 14, 372 (1960).
2275. Taschner E, Sokolowska T, Biernat J. F, Chimiak A,
Wasielewski C, Rzeszotarska B, Ann. Chem. Liebigs, 663, 197
(1963).
2276. Taschner E, Wasielewski C, Angew. Chem, 71, 743 (1959).

480 Литература
2277. Taschner Е., Wasielewski С, Ann. Chem. Liebigs, 640, 136
(1961).
2278. Taschner E., Wasielewski C, Ann. Chem. Liebigs, 640, 139
(1961).
2279. Taschner E., Wasielewski C, Ann. Chem, Liebigs, 640, 142
(1961).
2280. Taschner E., Wasielewski C, Biernat J. F., Ann. Chem.
Liebigs, 646, 119 (1961).
2281. Taschner E., Wasielewski C, Biernat J. F., S око low-
ska Т., Chimia (Aarau), 14, 371 (1960).
2282. Taschner E, Wasielewski C, Kupryszewski G., Umin-
ski Т., Bull. Acad. Polon. Sci., Ser. Sci. Chim., 7, 873 (1959).
2283. Taschner E., Wasielewski C, S око low ska Т., Biernat J.
R, Ann. Chem. Liebigs, 646, 127 (1961).
2284. Tauber H., J. Am. Chem. Soc, 71, 2952 (1949).
2285. Tauber H., J. Am. Chem. Soc, 73, 1288 (1951).
2286. Tauber H., J. Am. Chem. Soc, 73, 4965 (1951).
2286a. Те s ser G. I., Nivard R. J. F., Rec. Trav. Chim., 83, 53 (1964).
2287. Theob aid G. W., J. Physiol. (London), 141, 30P (1958).
2288. Theobald G. W., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia, H. Heller, eds.),
p. 212. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
2289. Theobald G. W., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels» (M. Scha^hter, ed.), p. 70. Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
2290. Theobald J. M., Williams M. W., Young G. Т., Chimia (Aarau),
14, 371 (1960).
2291. TheodoropoulosD., J. Org. Chem., 21, 1550 (1956).
2292. TheodoropoulosD., J. Org. Chem., 23, 140 (1958).
2293. Theodoropoulos D., Acta Chem. Scand., 12, 2043 (1958).
2294. Theodoropoulos D., Nature, 184, 1634 (1959).
2295. Theodoropoulos D., Nature, 194, 283 (1962).
2296. Theodoropoulos D., Bennich H., Folsch G., Mellan-
der O., Nature, 184, 187 (1959).
2297. Theodoropoulos D., Bennich H., Folsch G., Mellan-
derO, Nature, 184, 270 (1959).
2298. Theodoropoulos D., Craig L. C, J. Org. Chem., 20, 1169 (1955).
2299. Theodoropoulos D., Craig L. C, J. Org. Chem., 21, 1376
(1956).
2300. Theodoropoulos D., Folsch G., Acta Chem. Scand. 12, 1955
(1958).
2301. Theodoropoulos D., Fruton J. S., Biochemistry, 1, 933 (1962).
2302. Theodoropoulos D., Gazopoulos J., J. Chem. Soc, 1960, 3861.
2303. TheodoropoulosD., Gazopoulos J., J. Org. Chem., 27, 2091
(1962).
2304. Theodoropoulos D., Gazopoulos J., Souchleris I. J.
Chem. Soc. 1960, 5257.
2305. Theodoropoulos D., Gazopoulos J., Souchleris I. Nature,
185, 606 (1960).
2306. Theodoropoulos G., Gazopoulos J., Souchleris I.,
Nature, 188, 489 (1960).
2306a. The о doropoulos D., Souchleris I., Biochemistry, 3, 145 (1964).
23066. Th eodoropoulos D., Tsangaris J., J. Org. Chem. 29, 2272
(1964).
2307. Thiele J., Dent F., Ann. Chem. Liebigs, 302, 258 (1898).
2308. Thompson R. E., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, 373 (1944).
2309. Thorn sen V. F., Acta Pathol. Microbiol. Scand., 57, 120 (1963),
2310. Thomson W. В., J. Physiol. (London), 145, 12P (1959),
Литература 481
2311. Thorn N. A., Acta Endocrinol., 32, 123 (1959).
2312. Thorn N. A., Acta Endocrinol., 32, 134 (1959).
2313 Thorn N. A., M i 1 e w s к i В., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 100, 267
(1959).
2314. Tip son R. S., J. Org. Chem., 21, 1353 (1956).
2314a. Todd L., Ind. Chim. Beige, 27, 1423 (1962).
2315. Toennies G., Call an T. P., J. Biol. Chem.. 129, 481 (1939).
2316. Toennies G., Kolb J. J., J. Biol. Chem., 140, 131 (1941).
2317. Toennies G., Lavine T. F., J. Biol. Chem., 113, 571 (1936).
2318. Tom oi ok а Т., Soga Т., Umezawa S., J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A,
13, 287 (1960).
2318a. Tracy H. J., G r e g о г у R. A., Nature, 204, 935 (1964).
2319. Trautschold I., Rudel G., Klin. Wochschr., 41, 297 (1963).
2320. Trautschold I., Werle E., Z. Physiol. Chem., 325, 48 (1961).
2321. Tritsch G. L., Wool ley D. W., J. Am. Chem. Soc, 80, 1490 (1958).
2322. Tritsch G. L.T Wool ley D. W., J. Am. Chem. Soc, 82, 2787 (I960).
2323. TsakirisA. Buhlmann A., Helv. Med. Acta, 28, 615 (1961).
2324. T s а к i г i s A., Buhlmann A., Deut. Med. Wochschr.. 88, 46 (1963).'
2325. Tsou C.-J., Du Y.-C, Xii G.-J., Sci. Sinica (Peking). 10, 332 (196Г).
2326. Tuppy H., Biochim. Biophys. Acta, 11, 449 (1953).
2327. Tuppy H., Z. Naturforsch., 12b, 784 (1957).
2328. Tuppy H., Naturwissenschaften, 46, 35 (1959).
2329. Tuppy H., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia, H. Heller, ed.), p. 315.
Macmillan (Pergamon), New York. 1961.
2330. Tuppy H., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and Blood
Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 49. Macmillan (Pergamon), New York,
1960.
2331. Tuppy H., Bo do G., Monatsh. Chem., 85, 1024 (1954).
2332. TuppyH,DusK, Monatsh. Chem., 89, 407 (1958).
2333. T u p p у H., К r e i 1 G., Monatsh. Chem., 93, 780 (1962).
2334. Tuppy H., Mich 1 H., Monatsh. Chem, 84, 1011 (1953).
2335. Tuppy H., Nesvadba H., Monatsh. Chem., 88, 977 (1957).
2336. T u p p у H., P a 1 ё u s S., Acta Chem. Scand., 9, 353 (1955).
2337. Tuppy H., Wintersberger E., Monatsh. Chem., 91, 1001 (1960)
2338. Turba F., He tzel H., Biochem. Z., 325, 524 (1954).
2339. Turner R. A., J. Am. Chem. Soc, 75, 2388 (1953).
2340. Turner R. A., Schmerzler G., J. Am. Chem. Soc, 76, 949 (1954).
2341. Turrian H., Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 18, 259 (1960).
2342. U с h i о H., I z u m i у a N., Mem. Fac Sci. Kvushu Univ. Ser. C, 3,
5 (1958).
2343. Uehara Т., Osaka Shiritsu Daigaku Igaku Zasshi, 8, 1489 (1959).
2344. Uehara Т., Osaka Shiritsu Daigaku Igaku Zasshi, 8, 1499 (1959).
2344a. U e у a n a g J., I w a s а к i H., F u j i n о М., К a m i у а Т., Т a t s u o-
k a S., Symposium of the Chemical Structures of Natural Products, the
University of Kvushu, 1963.
2345. Ugi L, Fetzer U., Angew. Chem., 73, 621 (1961).
2346. Ukita C, Suzuki, S., J. Pharm. Soc. Japan, 81, 222 (1961).
2347. Ullrich J., Dissertation, Rheinische Friedrich Wilhelm Universitat
Bonn, 1958.
2347a. linger R. H., Eisentraut A., McCall M. S.. Madison L. L.,
Proc. 4th Congr. Intern. Diabetes Federation. Genf, 1961 (M. Demole,
ed.), Vol. I, p. 63. Editions Medecine et Hygiene Geneve, 1961.
2348. Urnes P., Doty P., Advan. Protein Chem., 16, 401 (1961).
2349. Utzinger G. E., Experientia, 16, 136 (1960).
2350. Vajda Т., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 21, 71 (1959).
2Яб0а. Van d e L i n d e К i e n h u i s H., V e r w e i j A., Van d e r
H о 1 s t J. P. J., Rec. Trav. Chim., 80, 1305 (1961).
31 Пептиды

482 Литература
2351. Vanderhaeghe Н., Parmentier G., Bull. Soc. Chim. Beiges, 68,
716 (1959). .
2352. Vanderhaeghe H., Parmentier G., J. Am. Chem, Soc, 82,
4414 (1960).
2353. Vanderhaeghe H., Van Dijck P., Parmentier G., De
Some r P., Antibiot. Chemotherapy, 7, 606 (1957).
2354. Van Dijck P., Vanderhaeghe H., De Somer P., Antibiot.
Chemotherapy, 7, 625 (1957).
2355. van Dyke H. В., in «Oxytocin» (R. Caldeyro-Barcia, H. Heller, eds.),
p. 48. Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
2356. van Dyke H. В., 21st Intern. Congr. Physiol. Sci., Buenos Aires,
1959, Symp. Spec Lectures, p. 61 (1959).
2357. van Dyke H. В., Adamsons K., Jr., En gel S. L., Recent Progr.
Hormone Res., II, 1 (1955).
2358. van Dyke H. В., E n g e 1 S. L., Adamsons K., Jr., Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med., 91, 484 (1956).
2359. van Orden H. O., Smith E. L., J. Biol. Chem,, 208, 751 (1954).
2360. Van T a m e 1 e n E. E., Smissman E. E., J. Am. Chem. Soc, 75, 2031
(1953).-
2361. Vaughan J. R., Jr. J. Am. Chem. Soc, 73, 1389 (1951).
2362. Vaughan J. R., Jr., J. Am. Chem. Soc, 73, 3547 (195П.
2363. Vaughan J. R., Jr., J. Am. Chem. Soc, 74, 6137 (1952).
2364. Vaughan J. R., Jr., Eichler J. A„ J. Am. Chem. Soc, 75, 5556
(1953).
2365. Vaughan J. R., Jr., Eichler J. A., J. Am. Chem. Soc, 76, 2474
(1954).
2366. Vaughan J. R., Jr., OsatoR. L, J. Am. Chem. Soc, 73, 5553(1951).
2367. Vaughan J. R., Jr., Osato R. L, J. Am. Chem. Soc, 74, 676 (1952).
2368. Vejdelek Z. J., Collection Czech. Chem. Commun., 15, 929 (1950).
2369. Velluz U Amiard G., Bartos J., Coffinet В., Heymes R.,
Bull. Soc Chim. France, p. 1464 (1956).
2370. Velluz L., Amiard G., Heymes R., Bull. Soc. Chim. France,
p. 1012 (1954).
2371. Velluz L., Amiard G., Heymes R., Bull. Soc Chim. France,
p. 201 (1955).
Velluz L., Anatol J., Amiard G., Bull. Soc. Chim. France, p. 1449
(1954).
2373. Vernengo-M. J., Deferrari J. O., Anales Asoc. Quim. Arg., 44,
55 (1956).
2374. Vining L. C, Taber W. A., Bacteriol. Proc. (Soc Am.
Bacteriologists), p. 70 (1957).
2375.. Vining L. C, Taber W. A., Can. J. Chem., 35, 1109 (1957).
2376. Vining L. C, Taber W. A., Can. J. Chem., 40, 1579 (1962).
2377. Vinkler E., Lazar J., К 1 i v ё n у i F., Acta Chim. Acad. Sci. Hung.,
30, 233 (1962).
2378. Virta nen A. I., Makromol, Chem., 6, 94 (1951).
2379. Virta nen A. I., Angew. Chem., 74, 374 (1962).
2380. Vitanen A. I., Herkkonen H., Hakalo M., Laaksonen Т.,
Naturwissenschaften, 37, 139 (1950).
2381. Virtanen A. I., Matikkala E. J., Z. Physiol. Chem., 322, 8 (1960).
2381a. Vis ser G. H., Schattenkerk C, Kerling К. Е. Т., Н a v i n-
ga E., Rec Trav. Chim., 83, 684 (1964).
2382. Vogel G., Hergott J., Arzneimittel-Forsch., 13, 415 (1963).
2382a. Vogler K-, Proc. 7th European Symp. on Peptides, Budapest, 1964
Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 143 (1965).
2383. Vogler K-, Baumgartner H„ Helv. Chim. Acta, 35, 1776 (1952).
2364. Vogl er K., Cho p a r d - d i t - Je a n H., Helv. Chim. Acta, 43, 279 (I960).
2372.
Литература 483
2385. Vogler K., Haefelv W., Hurlimann A., Studer R. 0., Ler-
gier W., Strassle R., Berneis К. Н., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104,
378 (1963).
2386. V о g 1 e г К-, L a n z P., Helv. Chim. Acta, 43, 270 (1960).
2387. Vogler K., Lanz P., Lergier W., Experientia, 15, 334 (1959).
2388. Vogler K-, Lanz P., Lergier W., Helv. Chim. Acta, 45, 561 (1962).
2389. Vogler K-, Lanz P., Lergier W., Studer R. O., Helv. Chim.
Acta, 43, 574 (1960).
2389a. Vogler K., Lanz P., Quitt P., Studer R. O., Lergier W.,
В 6 h n i E., F u s t В., Helv. Chim. Acta, 47, 526 (1964).
2390. Vogler K-, Studer R. O., Lanz P., Lergier W., Bohni E.,
Experientia, 17, 223 (1961).
2390a. Vogler K-, Studer R. O., Lanz P., Lergier W., Bohni E.,
Experientia, 20, 365 (1964).
23906. Vogler K., Studer R. O., Lanz P., Lergier W., Bohni E.,
F u s t В., Helv. Chim. Acta, 46, 2823 (1963).
2391. Vogler K., Studer R. O., Lergier W., Helv. Chim. Acta, 44,
1495 (1961).
2392. Vogler K., Studer R. 0„ Lergier W., Lanz P., Helv. Chim.
Acta, 43, 1751 (1960).
2393. Vogler K-, Wursch J., Studer R. O., Lanz P., Chimia (Aarau),
14, 379 (1960).
2393a. Vol fin P., Chambaut A. M., Eboue-Bonis D., Clauser H.,
Brinkhoff O., Bremer H., Meienhofer J., Zahn H., Nature,
203, 408 (1964).
2394. V о 1 1 m a r A., D u n n M. S., J. Org. Chem., 25, 387 (1960).
2395. Vollmar A., Dunn M. S., J. Org. Chem., 26, 4123 (1961).
2396. Vollmann D„ Dissertation, Freie Universitat, Berlin, 1960.
2397. von Euler H., Hasselquist H., Arkiv Kemi, 19, 291 (1962).
2398. von Euler H., Hasselquist H., Arkiv Kemi, 20, 129 (1963).
2399. von E u 1 er U. S., Acta Physiol. Scand., 4, 373 (1942).
2400. von Euler U. S., Gaddum J. H., Z. Physiol. Chem., 72, 74 (Г931).
2401. Vuylsteke С A., de Duve C, Arch. Intern. Pharmacodyn., Ill,
437 (1957).
2402. Wa aler B. A., J. Physiol. (London), 154, 57P (1960).
2403. Waaler B. A., J. Physiol. (London), 157, 475 (1961).
2404. Wade R., В i r n b a u m S. M., Winitz M., К о e g e 1 R. J., Green-
s t e i n J. P., J. Am. Chem. Soc, 79, 648 (1947).
2405. Wade R., Winitz M., Greens tein J. P., J. Am. Chem. Soc, 78,
373 (1959).
2406. Wagner J., Winkler G., Z. Anal. Chem., 183, 1 (1961).
2407. Wagner-Jauregg Т., O'N e i 1 1 J. J., Summerson W. H.,
J. Am. Chem. Soc, 73, 5202 (1951).
2408. Waksman S. A., Woodruff H. В., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.,
45, 609 (1940).
2409. Waksman S. A., Woodruff H. В., J. Bacteriol., 42, 231 (1941).
2410. Walaszek E. J., Brit. J. Pharmacol., 12, 223 (1957).
2411. Walaszek E. J., Huggins С G., J. Pharmacol. Exptl. Therap.,
126, 258 (1959).
2412. Walaszek E. J., Bunag R. D., Huggins С G., J. Pharmacol.
Exptl. Therap., 138, 139 (1962).
2413. Waldschmidt-Leitz E„ Kiihn K-, Chem. Ber., 84, 381 (1951).
2414. Waley S. G., Chem. Ind. (London), p. 107 (1953).
2415. Waley S. G., J. Chem. Soc, 1955, 517.
2416. Waley S. G., Biochem. J., 64, 715 (1956).
2417. Waley S. G., Biochem. J., 68, 189 (1958).
2418. Waley S. G., Watson J., J. Chem. Soc, 1-951, 2394.
31»

484 Литература
2419. W a 1 е у S. G., W a t s о n J., J. Chem. Soc, 1953, 475.
2420. W a 1 e у S. G., W a t s о n J., Biochem. J., 57, 529 (1954).
2421. Waller J. P., Dixon H. B. F., Biochem. J., 75, 320 (1960).
2421a. Walser A., Haas H. G., Ко Пег F.. Helv. Med. Acta, 30,470(1963).
24216. W a! ser A., Roller F., Experientia, 17, 320 (1963).
2422. Walton E., Rodin J. O., Stammer С H., Holly F. W., J. Org.
Chem., 26, 1657 (1961).
2423. Wanag G., Veinbergs A., Ber. Deut. Chem. Ges., 75, 1558 (1942).
2423a. Wang Y., Hsu J.-Z., Loh J.-Y., Huang K., Huang S.S., Acta
Chim. Sinica, 29, 114 (1964).
24236. Wang Y., Huang C.-C, Chang W.-C, T u C.-T., Wang C.-C,
Hsu Y.-Y., Tang Y.-S., Lu Y.-H., Kin S.-W., Kung Y.-T., Acta
Chim. Sinica, 29, 190 (1963).
2423в. Wang Y.f Loh H.-Y., Hsu J.-Z., Chang W.-C, Chen Y.-C, Wu
C.-H., Tsai T.-Y., Han K--T., H s u J.-W., Acta Chim. Sinica, 30, 49 (1964).
2424. Watanabe K-, J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 13, 62 (1960).
2425. Watanabe K. J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 14, 1 (1961).
2426. Watanabe K., J. Antibiot (Tokyo) Ser. A, 14 (1961).
2427. Watanabe K-, Yonehara H., Tanaka N., Umezawa H.,
J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 12, 112 (1959).
2428. Watanabe K-, Yonehara H., Umezawa H., Sumiki Y., J.
Antibiot. (Tokyo) Ser. A, 13, 291 (1960).
2429. W arner D. Т., Nature, 190, 120 (1961).
2430. Warn er D. Т., J. Theoret. Biol., 1, 514 (1961).
2431. Wasserman H. H., Keggi J. J., McKeon J. E., J. Am. Chem.
Soc, 83, 4107 (1961).
2432. Wasserman H. H., Keggi J. J., McKeon J. E., J. Am. Chem.
Soc, 84, 2978 (1962).
2433. Weber E. J., Dissertation Abstr., 22, 3378 (1962).
2434. Weber R., Hofer W., Heer W., Brenner M., Helv. Chim. Acta,
44, 2154 (1961).
2435. Webster M. E., Clark W. R., Anderson P., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 93, 181 (1956).
2436. Webster M. E., Pierce J. V., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 107, 186
(1961).
2437. Webster M. E., Pierce J. V., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 91
(1963).
2438. Weisblat D. I., Magerlein B. J., Myers D. R., J. Am. Chem.
Soc, 75, 3630 (1963).
2439. W e i s i g e r J. R., H a u s m a n n W., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc,
77, 731 (1955).
2440. W e i s i g e r J. R., H a u s m a n n W., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc,
77, 1323 (1955).
2441. Weitzel G., Schneider F., Fretzdorff A.-M., Z. Physiol. Chem.,
307, 23 (1957).
2442. W e n n e r R., Schweiz. Med. Wochschr., 89, 441 (1959).
2443. Werbin H., McLaren A. D., J. Am. Chem. Soc, 73, 501 (1951).
2444. WerleE., Biochem. Z., 287, 235 (1936).
2445. WerleE., Arch. Intern. Pharmacodyn., 92, 427 (1953).
2446. Werle E. in «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle» (J. R. Gad-
dum, ed.), p. 20. Livingstone, Edinburgh and London, 1955.
2447. Werle E., in «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and Blood
Vessels» (M. Schachter, ed.), p. 199. Macmillan (Pergamon), New
York, 1960.
2448. Werle E. Angew. Chem., 73, 689 (1961).
2449. Werle E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 245, 254 (1963).
2450. Werle E., Ber ek U., Angew. Chem., 60, 53 (1948).
Литература 485
2451. Werle E., Ber ek U., Biochem. Z., 320, 136 (1950).
2452. Werle E., Erdos E. G., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 223, 234
(1954).
2453 Werle E., For ell M. M., Maier L., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol.,
225, 369 (1955).
2454. Werle E., Gotze W., Kep pier A., Biochem. Z., 289, 217 (1937).
2455. Werle E., Grunz M., Biochem. Z., 301, 429 (1939).
2456. Werle E., Hambuchen R., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 201,
311 (1943).
2457. Werle E., Kaufmann-Boetsch В., Naturwissenschaften, 46, 559
(1959).
2458. Werle E., Kaufmann-Boetsch В., Z. Physiol. Chem., 319, 52
(1960).
2459. Werle E., Kehl R., Koebke K-, Biochem. Z., 320, 372 (1950).
2460. Werle E., Kehl R., Koebke K-, Biochem. Z., 321, 213 (1950).
2461. Werle E., Markus A., Biochem. Z., 296, 275 (1938).
2462. Werle E., Maier L., Biochem. Z., 323, 279 (1952).
2463. Werle E., Maier L., Ringelmann E., Naturwissenschaften, 39,
328 (1952)
2464. W e r 1 e E.', P r e i s s e r F., Klin. Wochschr., 34, 1042 (1956).
2465. Werle E., Preisser F., Naturwissenschaften, 46, 376 (1959).
2466. W e r 1 e E., v о n R о d e n P., Biochem. Z., 301, 329 (1939).
2467. Werle E., Semm K., Arch. Gynaekol., 187, 449 (1956).
2468. Werle E., Trautschold I., Z. Biol., 112, 169 (1960).
2469. Werle E., Trautschold L, Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 117 (1963).
2470. Werle E., Trautschold I., Leysath G., Z. Physiol. Chem., 326,
174 (1961).
2470a. Werle E., Trautschold I., Schmal A., Z. Physiol. Chem., 332,
79 (1963).
2471. Werle E., Vogel R.. Z. Vitamin-, Hormon-, Fermentforsch., 11, 245
(1960—1961).
2472. Wessely F., Schl6gl K., Korger G., Monatsh. Chem., 82, 671
(1951).
2473 Weygand F., Chimia (Aarau), 14, 367 (1960).
2474. Weygand F., Chimia (Aarau), 14, 378 (1960).
2475. Weygand F., Angew. Chem., 72, 50 (1960).
2476. Weygand F., Bu 1. Soc Chim. Biol., 43, 1269 (1961).
2477. Weygand F., Prox A., Schmid hammer L., Konig W., in
«Peptide Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young, ed.), p. 97. Macmillan
(Pergamon), New York, 1963.
2478. Weygand R.AdermannG., Chem. Ber., 93, 2334 (1960).
2479. Weygand F., Csendes E., Angew. Chem., 64, 136 (1952).
2480. Weygand F., Geiger R., Chem. Ber., 89, 647 (1956).
2481. Weygand F., Geiger R., Chem. Ber., 90, 634 (1957).
2482. W e у g a n d F., G e i g e r R., Chem. Ber., 92, 2099 (1959).
2483. Wevgand F., Geiger R., Glockler U., Chem. Ber., 89, 1543 (1956),
2484. Weygand F., Geiger H., Swodenk W., Angew. Chem., 68, 307
(1956).
2485. W e у g a n d F., G 1 о с к 1 e r U., Chem. Ber., 89, 653 (1956).
2486. Weygand F., Hunger K-, Z. Naturforsch., 13b, 50 (1958).
2487. Wey gand F., H un ger K-, Chem. Ber., 95, 1 (1962).
2488. W e у g a n d F., H u n g er K-. Chem. Ber., 95, 7 (1962).
2489. Weygand F., KaelickeJ., Chem. Ber., 95, 1031 (1962).
2490 Weygand G., Klinke P., Eigen I., Chem. Ber., 90, 1886 (1957).
2491 Weygand F., Klip ping G., Palm D., Chem. Ber., 93, 2619 (1960).
2492. Wevgand F., К о 1 b В., Prox A., Tilak M. A., To mi da I.,
Z. Physiol. Chem., 322, 38 (1960),

486 Литература
2493. Weygan d F., Leising E., Chem. Ber., 87, 248 (1954).
2494. Weygan d F., Prox A., Jorgensen E. C, Axen R., Kirch-
ner P.t Z. Naturforsch., 18b, 93 (1963).
2495. Weygand F., Prox A., Schmidhammer L., Konig W., Aneew
Chem., 75, 282 (1963). в , в .
2496. Weygan d F., Rei her M., Chem. Ber., 88, 26 (1955).
2497. Weyg an d F., Rinno H., Chem. Ber., 92, 517 (1959).
2498. Weygan d F., Ropsch A., Chem. Ber., 92, 2095 (1959).
2499. Weygand F., Steglich W., Z. Naturforsch., 14b, 472 (1959).
2500. Weygand F., Steglich W., Chem. Ber., 92, 313 (1959).
2501. Weygand F, Steglich W., Chem. Ber., 93, 2983 (1960).
2502. Weygand F., Steglich W., Angew. Chem., 73, 757 (1961)
2503. Weygand F., Swodenk W., Chem. Ber., 90, 639 (1957).
2504. Weygand F., Swodenk W., Chem. Ber., 93, 1693 (1960).
2505. Weygand F., Zumach G., Z. Naturforsch., 17b, 807 (1962).
2506. White H. J., Alverson С L., Baker M. J., Jackson E. R.,
Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 879 (1949).
2507. Wh i t e J., J. Biol. Chem., 102, 249 (1933).
2508. White J., J. Biol. Chem., 106, 141 (1934)
2508a. W h i t e J. E., En gel F. Ц J. Clin. Invest, 37, 1556 (1958).
2509. W h i t e W. F., J. Am. Chem. Soc, 75, 503 (1953).
2510. W h i t e W. F., J. Am. Chem. Soc, 75, 4877 (1953).
2511. White W. F., J. Am. Chem. Soc, 76, 4194 (1954).
2512. White W. F., J. Am. Chem. Soc, 77, 4691 (1955).
2513. White W, F., Gross A. M., J. Am. Chem. Soc, 79, 1141 (1957).
2514. White W. F., Landmann W. A., J. Am. Chem. Soc, 77, 771 (1955).
2515. White W.F, Landmann W. A, J. Am. Chem. Soc, 77, 1711 (1955).
2516. White W. F., Peters R. L., J. Am. Chem. Soc, 78, 4181 (1956).
2517. Wieczorek H., Diplomarbeit, Freie Universitat Berlin, 1960.
2518. Wiegershausen В., RauchJ., HausslerR., Vortrag auf der 4.
Arbeitstagung der Industrie: und Hochschulpharmakologen, Wernige-
rode/Harz, 1961.
2518a. Wiegershausen В., Stopp G., Eichstadt M., Acta Biol. Med.
Ger., 12, 443 (1964).
2519. Wieland Т., Angew. Chem., 69, 44 (1957).
2520. Wieland Т., Angew. Chem., 71,417 (1959).
2521. Wieland Т., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 6 (1959).
2522. W i e 1 a n d Т., Angew. Chem., 72, 892 (1960).
2523. Wieland Т., Helv. Chim. Acta, 44, 920 (1961).
2523a. Wieland Т., Pure Appl. Chem., 6, 339 (1963).
2524. Wieland Т., Bern hard H., Ann. Chem. Liebigs, 572, 190 (1951).
2525. Wieland Т., Bern hard H., Ann. Chem. Liebigs, 582, 218 (1953).
2526. Wieland Т., Boehringer W., Ann. Chem. Liebigs, 635, 178 (I960).
2527. Wieland Т., Bokelmann E., Ann. Chem. Liebigs, 576, 20 (1952).
2528. Wieland Т., Bokelmann E. Bauer L., Lang H. U., L a u H.,
Ann. Chem. Liebigs, 583, 129 (1953).
2529. Wieland T.; Determann H., Angew. Chem., 75, 209 (1963).
2530. Wieland Т., Determann H., Albrecht E., Ann. Chem. Liebigs,
633, 185 (1960).
2531. Wieland Т., Freter K-, Gross E., Ann. Chem. Liebigs, 626, 154
(1959).
2532. Wieland Т., Heinke В., Ann. Chem. Liebigs, 599, 70 (1956).
2533. Wieland Т., Heinke В., Ann. Chem. Liebigs, 615, 184 (1958).
2534. Wieland Т., Heinke В., V о g I e г K-, Mo r i m о t о Н., Ann. Chem.
Liebigs, 655, 189 (1962).
2535. Wieland Т., Hofer A., Ann. Chem. Liebigs, 619, 35 (1958).
2536. Wieland Т., Jaenicke F., Ann. Chem. Liebigs, 613, 95 (1958).
Литература
487
Т., Mannes K-, Angew. Chem., 69, 389 (1957).
Т., Mannes K-, Schopf A., Ann. Chem. Liebigs,
Mohr H., Ann. Chem. Liebigs, 599, 222 (1956k
Niemann E., Pfleiderer G., Angew. Cnem.,
617,
68,
2537. Wieland Т., Kern W., Sehring R., Ann. Chem. Liebigs 569 117
(1950).
2538. Wieland Т., Кор ре Н., Ann. Chem. Liebigs, 581, 1 (1953).
2539. WielandT.,KrantzH, Chem. Ber., 91, 2619 (1958).
2540. Wieland Т., Lang H. U., L i e b s с h D., Ann. Chem. Liebigs, 597,
227 (1955).
2541. Wieland
2542. Wieland
152 (1958).
2543. Wieland Т.,
2544. Wieland Т..
305 (1956).
2545. Wieland Т., О hi у К- W., Ann. Chem. Liebigs, 605, 179 (1957),
2546. Wieland Т., Sarges R., Ann. Chem. Liebigs, 658, 181 (1962).
2547. Wieland Т., S chafer W., Ann. Chem. Liebigs, 576, 104 (1952).
2548. Wieland Т., Schafer W., Bockelmann E., Ann. Chem. Liebigs,
573, 99 (1951).
2549. Wieland Т., Schnabel H. W., Ann. Chem. Liebigs, 657, 218 (1962).
2550. Wiel and Т., Schnabel H. W., Ann. Chem. Liebigs, 657, 225 (1962).
2551. Wieland T, Schon W., Ann. Chem. Liebigs, 593, 157 (1953).
2552. Wieland Т., Schopf A., Ann. Chem. Liebigs, 626, 174 (1959).
2553. Wieland Т., Sehring R., Ann. Chem. Liebigs, 569, 122 (1950).
2554. Wieland Т., Stimming D., Ann. Chem. Liebigs, 579, 97 (1953).
2555. Wieland Т., Urbach H., Ann. Chem. Liebigs, 613, 84 (1958).
2556. Wiel and Т., Vogler K-, Angew. Chem., 73, 435 (1961).
2557. W i e 1 a n d Т., V о g I e г К-, Angew. Chem., 74, 904 (1962).
2558. Wieland Т., Wei berg O., Ann. Chem. Liebigs, 607, 168 (1957).
2559. Wieland Т., Wei den mii Her H. L., Ann. Chem. Liebigs, 597, 111
П9551
2560. Wieland Т., Wieland O., Pharmacol. Rev., 11, 87 (1959).
2561. Wiemer В., Dissertation, Freie Universitat Berlin, 1960.
2561a. Wile hek M., Patchornik A., J. Org. Chem., 28, 1874
2562. Wilken D. R., Dissertation Abstr., 21, 3254 (1961).
2563. Wilkinson J. R., Young G. T„ J. Chem. Soc, 1959, 2626.
2564. Wilkinson S., Nature, 164, 622 (1949).
2565. W i I к i n s о n S., J, Chem. Soc, 1951, 104.
2665a. Wi lkinson S., Lowe L. A., Nature, 202, 1211 (1964).
25656. Wilkinson S., L о w e L. A., Nature, 204, 185 (1964).
25б5в. W i 1 к i n s о n S., L о w e L. A., Nature, 204, 993 (1964).
2566. Williams M. W., Young G. Т., J. Chem. Soc, 1963, 881.
2566a. Wi 1 Mams M. W., Young G. Т., in «Peptide Symposium», Oxford,
1962. (G. T. Young, ed.), p. 119. Macmillan (Pergamon), New Yofk,
1963.
2667. Winitz M., Bloch-Frankenthal L., Izumiya N., Birnba-
um S. M., Baker С G., Greens tein J. P., J. Am. Chem. Soc,
78, 2423 (1956).
2568. Winitz M., Fruton J. S., J. Am. Chem. Soc, 75, 3041 (1953).
2569. Wintersberger E., Tuppy H., Stoklaska E., Monatsh. Chem.,
91, 577 (1960).
2570. W i n t e r s t e i n A., H e g e d и s В., Fust В., В б h n i E., S t u d e r A.,
Helv. Chim. Acta, 39, 229 (1956).
2571. Wilson S., Dixon G. H., Nature, 191, 876 (1961).
2572. Wilson S., Dixon G. H., W a r d 1 a w A. C, Biochim. Biophys. Acta,
62, 483 (1962).
2573. Wiseblatt L., Wilson L., McConnell W. В., Can. J. Chem.,
33, 1295 (1955).
2574. Wit ко р В., Experientia, 12, 372 (1956).
(1963).

488 Литература
2575. Witte S., Schricker К- Т., Schmid E., Arzneimittel-Forsch., 11,
619 (1961).
2576. Wolf D. E., Valiant J., Peck R. L., Folkers K-, J. Am. Chem.
Soc, 74, 2002 (1952).
2577. Wolman Y., Gallop P. M, Patchornik A., J. Am. Chem. Soc,
83, 1263 (1961).
2578. Wolman Y., Gallop P. M., Patchornik A., Ber ger A., J. Am.
Chem. Soc, 84, 1889 (1962).
2579. Wood J. L„ d u Vigneaud V., J. Biol. Chem., 130, 109 (1939).
2580. Woodward R. В., О 1 о f s о n R. A., J. Am. Chem. Soc, 83, 1007 (1961).
2581. Woodward R. В., Olofson R. A., Mayer H., J. Am. Chem. Soc,
83, 1010 (1961).
2582. Wool ley D. W., J. Biol. Chem., 166, 783 (1946).
2583. Wool ley D. W., J. Biol. Chem., 172, 71 (1948).
2584. Wool ley D. W., Merrif ield R. В., J. Am. Chem. Soc, 76, 316 (1954).
2585. Wool ley D. W., Merri field R. В., Science, 128, 238 (1958).
2586. Wool ley D. W, Merri field R. В., Ann. N. Y. Acad. Sci., 104,
161 (1963).
2587. Wool ley D. W., Merri field R. B.t Ressler C, du V i g-
neaud V., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., 89, 669 (1955).
2588. Work E., J. Gen. Microbiol., 25, 167 (1961).
2589. Work E„ Birnbaum S. M., Winitz M., Green stein J. P.,
J. Am. Chem. Soc, 77, 1916 (1955).
2590. Wright P. H„ Brit. Med. Bull., 16, 219 (1960).
2591. Wright W. W., Welch H., Antibiot. Ann., p. 61 (1959—1960).
2592. Wunsch E., Dissertation, Ludwig-Maximilian-Universitat Miincheii, 1955.
2593. Wunsch E, Angew. Chem., 71, 743 (1959).
2594. Wunsch E., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 60 (1959).
2595. Wunsch E., in «Peptide Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young, ed.),
p. 89. Macmillan (Pergamon), New York, 1963.
2595a. Wunsch E., Z. Physiol. Chem., 332, 288 (1963).
25956. Wunsch E., Z. Physiol. Chem., 332, 295 (1963).
2596. Wunsch E., Fries G., Zwick A., Chem. Ber., 91, 542 (1958).
2597. Wunsch E„ Furst G., Z. Physiol. Chem., 329, 109 (1962).
2597a. Wunsch E., Heidrich H.-G., Z. Physiol. Chem., 332, 300 (1963).
25976. Wunsch E., Heidrich H.-G., Grassmann W., Chem. Ber., 97,
1818 (1964).
2597b. Wunsch E., J e n t s с h J., Chem. Ber., 97, 2490 (1964).
2597r. Wunsch E., Wend 1 ber ger G., Chem. Ber., 97, 2504 (1964).
2597Д. Wunsch E., Zwick A., Chem. Ber., 97, 2497 (1964).
2597e. Wunsch E., Wend 1 ber ger G., Jentsch J, Chem. Ber., 97, 3298
(1964).
2597ж. Wunsch E., Zwick A., Chem. Ber., 97, 3305 (1964).
25973. Wunsch E, Zwick A., Chem. Ber., 97, 3312 (1964).
2598. Wunsch E, Zwick A., Z. Physiol. Chem., 328, 235 (1962).
2598a.Wunsch E., Zwick A., Z. Physiol. Chem., 333, 108 (1963).
25986. Wurz H., Tanaka A., Fruton J. S., Biochemistry, 1, 19 (1962)
2599. Yalow R. S., Berson S. A., J. Clin. Invest, 39, 1157 (1960).
2600. Yalow R. S., Berson S. A., Diabetes, 10, 339 (1961).
2601. Yam a mo to M, Kotaki A., Okuyama Т., S a take K-, J- Bio-
chem. (Tokyo), 48, 84 (1960).
2602. Yama shita K-, Ya shi ro M., J. Agr. Chem. Soc Japan, 28, 674 (1954).
2603. Yamashita T, Nippon Kagaku Zasshi, 81, 801 (I960).
2604. Yamashita Т., J. Biochem. (Tokyo), 48, 651 (1960).
2605. Yamashita Т., J. Biochem. (Tokvo), 48, 846 (1960).
2606. Yamashita Т., Izvmiva N., J. Biochem. (Tokyo), 46, 991 (1959).
2607. Young F. G., Proc. Roy. Soc, B157, 1 (1962).
Литература 489
2607a. Young F. G., in «Comparative Endocrinology» (U. S. von Euler,
H. Heller, eds.), Vol. 1, p. 371. Academic Press, New York, 1963.
2608. Young G. Т., Angew. Chem., 71, 742 (1959).
2609. Young G. Т., Collection Czech. Chem. Commun., 24, 114 (1959).
2610. Young J. D., Carpenter F. H., J. Biol. Chem., 236, 743 (1961).
2611. Young R. W., Wood K- H., Joyce R. J., Anderson G. W., J. Am.
Chem. Soc, 78, 2126 (1956).
2612. ZachauH.G, Chem. Ber., 93, 1822 (1960).
2613. Zachau H. G., Karau W., Chem. Ber., 93, 1830 (1960).
2614. Zahn H., Chimia (Aarau), 15, 378 (1961).
2615. Zahn H., Determann H., Chem. Ber., 90, 2176 (1957).
2616. Z a h n H., D i e h 1 J. F., Angew. Chem., 69, 135 (1957).
2617. Zahn H., Dieh I J. F., Z. Naturforsch., 12b, 85 (1957).
2618. Zahn H., Diehl J. F., Haas W. L., Z, Naturforsch., 16b, 149 (1961).
2619. Zahn H., Fahnenstich R., Ann. Chem. Liebigs. 663, 184 (1963).
2620. Zahn H., Falkenburg H. R., Ann. Chem. Liebigs, 636, 117 (1960).
2621. Zahn H., Kessler H., Makromol. Chem., 27, 218 (1958).
2622. Zah n H, Kunde J, Angew. Chem., 69, 713 (1957).
2623. Z a h n H., KundeJ, Chem. Ber., 94, 2470 (1961).
2624. ZahnH., KundeJ., Heideman n G., Makromol. Chem., 43, 220 (1961).
2625. Zahn H., Kunde J., Zabel R., Ann. Chem. Liebigs, 663, 177 (1963).
2626. Zahn H., La FranceN. H, Z. Physiol. Chem., 319, 143 (1960).
2627. Zahn H., La France N. H., Ann. Chem. Liebigs, 630, 26 (1960).
2628. ZahnH, La France N. H., Ann. Chem. Liebigs, 630, 37 (I960).
2628a. Zahn H., Meienhofer J., Klostermeyer H., Naturforsch., 19b,
110 (1964).
26286. Zahn H.. Meienhofer J.. Schnabel E., Proc 7th European Symp.
on Peptides, Budapest, 1964 Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 44, 109 (1965).
2629. Zahn H., Meissner A., Ann. Chem. Liebigs, 636, 132 (i960).
2630. Zahn H., Messerknecht H. E., Z. Physiol. Chem., 315, 228 (1959).
2631. Zahn H., Osterloh F., Ann. Chem. Liebigs, 595, 237 (1955).
2632. Zahn H., Osterloh F., Proc. Intern. Wool Textile Res. Conf.
Australia Vol. С, р. С144 (1955). CSIRO, Victoria, Australia.
2633. Zahn H., Otten H. G., Ann. Chem. Liebigs, 653, 139 (1962).
2633a. Z a h n H., P a t z о 1 d W., Chem. Ber, 96, 2566 (1963).
2634. Zahn H., Pi eper W, Chem. Ber, 95, 1069 (1962).
2635. Za hn H, Schade F, Chem. Ber, 94, 843 (1961).
2636. Zahn H, Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 604, 62 (1957).
2637. Zahn H, Schnabel E., Ann. Chem. Liebigs, 605, 212 (1957).
2638. Zahn H, Sch ussier H, Ann. Chem. Liebigs, 641, 175 (1961).
2639. Zahn H., Siep mann E, Biochem. Z, 335, 303 (1961).
2640. Zahn H, Umlauf E, Physiol. Chem, 297, 127 (1954).
2641. Zahn H., Zabel R, Ann. Chem. Liebigs, 659, 163 (1962).
2642. Zahn H, Ziegler K, Ann. Chem. Liebigs, 610, 132 (1957).
2643. Zahn H., Zuber H., Ditscher W, Wegerle D, Meienho-
f er J, Chem. Ber., 89, 407 (1956).
2644. Zahn H., Z urn L, Chem. Ber, 91, 1359 (1958).
2645. Z a h n H, Z u r n L, Ann. Chem. Liebigs, 613, 76 (1959).
2646. Z aoral M, Angew. Chem, 71, 743 (1959).
2647. Z aoral M, Collection Czech. Chem. Commun, 24, 1314 (1959).
2648. Z aoral M, Collection Czech. Chem. Commun, 27, 1273 (1962).
2649. Z aoral M., A rnol d Z, Tetrahedron Letters, p. 9 (1960).
2650. Z aoral M, Pliska V, Rezabek K-, Sorm F, Collection Czech.
Chem. Commun, 28, 746 (1963).
2651. Zaora! M, Pliska V, Rezabek K-, Sorm F, Collection Czech.
Chem. Commun., 28, 747 (1963).
2652. Z aoral M, Rudinger J., Collection Czech. Commun., 20, 1183 (1955),

_ Литература
2653. Zaoral М., Rudinger J., Proc. Chem. Soc, p. 176 (1957).
2654. Zaoral M., Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 24,
1993 (1959).
2655. Zaoral M., Rudinger J., Collection Czech. Chem. Commun., 26,
2316 (1961).
2656. Zaoral M., Rudinger J., Sorm F., Collection Czech. Chem.
Commun., 18, 530 (1953).
265ба.Женод аров а З. М., Морозова Е. А., Вестник МГУ, Сер. II
хим., 15, 31 (1960).
2657. Zepf K-, Berg H., Pharmazie, 14, 396 (1959).
2658. Zerv as L., Collection Czech. Chem. Commun. 27, 2242 (1962).
2659. Zerv as L., Benoiton L., Weiss E., Winitz M., Green-
stein J. P., J. Am. Chem. Soc, 81, 1729 (1959).
2659a. Z e r v a s I., В о г о v a s D., G a z i s E., J. Am. Chem. Soc, 85, 3660 (1963).
2660. Zerv as L., Dilaris I., J. Am. Chem. Soc, 77, 5354 (1955).
2661. Zerv as L., Katsoy annis P. G., J. Am. Chem. Soc, 77, 5351 (1955).
2662. Zerv as L., Otani Т. Т., Winitz M./ Green stein J. P., Arch.
Biochem. Biophys., 75, 290 (1958).
2663. Zerv as L., Otani Т. Т., Winitz M., Green stein J. P., J. Am.
Chem. Soc, 81, 2878 (1959).
2664. Zerv as L., Photaki I., Chimia (Aarau), 14, 375 (1960).
2665. Zerv as L., Photaki I., J. Am. Chem. Soc, 84, 3887 (1962).
2666. Zerv as L., Photaki I., Cosmatos A., Ghelis N.. in «Peptide
Symposium», Oxford, 1962 (G. T. Young, ed.), p. 27. Macmillan
(Pergamon), New York, 1963.
2667. Zerv as L., Photaki I., Ghelis N., J. Am. Chem. Soc, 85, 1337 (1963).
2668. Zervas L., TheodoropoulosD. M.,J. Am. Chem. Soc, 78, 1359 (1956).
2669. Zervas L„ Winitz M., Green stein J. P., Arch. Biochem.
Biophys., 65, 573 (1956).
2670. Zervas L., Winitz M., Green stein J. P., J. Org. Chem., 22,
1515 (1957).
2671. Zervas L., Winitz M., Green stein J. P., J. Am. Chem. Soc, 83,
3300 (1961).
2672. Zetler G., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 242, 330 (1961).
2673. Zetler G., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 243, 360 (1962).
2674. Zetler G., Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, 263 (1963).
2674a. Z h u z e A. L., J о s t K-, К a s a f i r e k E., Rudinger J., Coll. Czech.
Chem. Commun., 29, 2648 (1964).
2675. Ziegler K-, Spoor H., Biochim. Biophys. Acta, 33, 138 (1959).
2676. Z i 1 k h a A., L i w s с h i t z Y., J. Chem. Soc, 1957, 4397.
2677. Zomzely C, Marco G., Emery E., Anal. Chem., 34, 1414 (1962).
2678. Zuber H., Chimia (Aarau), 14. 405 (1960).
2679. ZuberH, Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, 391 (1963);
2680. Zuber H., Jaques R., Helv. Chim. Acta, 43, 1128 (1960).
2681. Zuber H., Jaques R., Angew. Chem., 74, 216 (1962).
2682. Zyl G., van, van Tarn el en E. E., Zuidema G. D., J. Am.
Chem. Soc, 73, 1765 (1951).
2683. Gaddum-J. R. (ed.), «Polypeptides which Stimulate Plain Muscle»,
140 pp. Livingstone, Edinburgh and London, 1955.
2684. Schachter M. (ed.), «Polypeptides which Affect Smooth Muscles and
Blood Vessels», 336 pp. Macmillan (Pergamon), New York, 1960.
2685. Stern P. (ed.), «Symposium on Substance P», 143 pp. Oslobodenji
Sarajewo, 1961.
2686. Caldeyro-Barcia R., Heller H. (eds.), «Oxytocin», Proceedings
of an International Symposium held in Montevido 1959, 443 pp.
Macmillan (Pergamon), New York, 1961.
2687. Bradykinin and vasodilating polypeptides. Papers of the 1st International
Pharmacological Meeting, Biochem. Pharmacol. 10, 94 pp. (1962),
Литература 491
2688. Wood J. E., Ahlquist R. P. (eds.), Symposium on Angiotensin
Circulation, 25, 167—270 (1962).
2689. Structure and function of biologically active peptides: Bradykinin, Kalli-
din and Congeners. Ann. N. Y. Acad. Sci., 104, (1963).
2690 Verhandlungen der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft 27. Ta-
gung, Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 245, (1) 141—288 (1963).
2691. Schwyzer R., CIBA AG. Basel D. A. S. 1033, 214 (Nov. 11, 1953).
2692. Schwyzer R., Iselin В., Feurer M., CIBA AG. Basel. D. A. S.
1060 380 (Feb. 4, 1955).
2693. Schwyzer R., Iselin В., Feurer M., CIBA AG. Basel, D. A. S.
1085881 (Oct. 1, 1956).
2694. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Rittel W., CIBA AG.
Basel, швейц. пат. 356122 (1956).
2695. Schwyzer R., Iselin В., Rittel W., Sieber P., CIBA AG.
Basel, D. A. S. 1090663 (Jan. 19, 1957).
2696. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Rittel W.. CIBA AG.
Basel, D. A. S. 1121059 (Sept. 2, 1957).
2697. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Rittel W., R i n i k e г В.,
CIBA AG. Basel, D. A. S. 1125942 (Sept. 2, 1957).
2698. CIBA AG. Basel, австр. пат. 202276 (Dec. 18, 1957). •
2699. CIBA AG. Basel, аигл. пат. 836726 (Dec. 19, 1957).
2700. CIBA AG. Basel, австр. пат. А 6067/58 (Aug. 29, 1958).
2701. CIBA AG. Basel, франц. пат. 1271027 (April 20, 1959).
2702. Schwyzer R., CIBA AG. Basel, D. A. S. 1112525 (April 22, 1959).
2703. Schwyzer R., Kappeler H., CIBA AG. Basel, D. A. S. 1108232
June 24, 1959).
2704. CIBA AG. Basel, датск. пат. 91765 (Aug. 6, 1959).
2705. Schwyzer R., CIBA AG. Basel, D. A. S. 1121620 (Aug. 27, 1959).
2706. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Rittel W., Zuber H.,
CIBA AG. Basel, пат. ЮАР 601792 (April 25, 1960).
2707. Schwyzer R., Iselin В., Kappeler H., Rittel W., R i n i-
ker В., CIBA AG. Basel, пат. ЮАР 61617 (June 30, 1961).
2708. Kappeler H., Schwyzer R., CIBA AG. Basel, пат. ЮАР 621755
(April 25, 1962).
2709. Herri ck E. C, Todd С W., E. 1. du Pont de Nemours and Co.,
Wilmington, Delawara, пат. США 2723973 (April 29, 1954).
2710. Fields M., Steven M. A., E. I. du Pont de Nemours and Co.,
Wilmington Delaware, D. A. S., 1143815 (March 1, 1957).
2711. Weygand F., Steglich W., Prox А., К a el i eke J., Farbwerke
Hoechst, AG. D. A. S. 1114200 (Mav 15, 1961).
2712. Farbwerke Hoechst, AG., голл. пат. 265516 (June 2, 1961).
2713. N. V. Organon (Holland), голл. пат. 149558 (Oct. 7, 1959).
2714. N. V. Organon (Holland) франц. пат. 1305345 (Oct. 7, 1960).
2715. Boissonnas R. A., Sand о z AG. Basel, D. A. S. 1080113 (May 4, 1959).
2715a. В о i sson n as R. A., Sandrin E., Sandoz AG., франц. пат. 1329839
(1963) (July 12, 1962).
27156. Boi ssonn as R. A., Sandrin E., Sandoz AG., франц. пат. 1329840
(1963) (July 12, 1962).
2715B.Chillemi F., Sicieta Farmaceutica Italia, франц. пат. 1337576 (1963)
(Oct. 2, 1962).
2716. UCLAF, англ. пат. 826925 (July 10, 1956).
2717. Velluz L., Amiard G., Bartos J., Goffinet В., Heymes R..
UCLAF, Paris, пат. ФРГ 1038053 (March 22, 1957).
2718. Losse G., Zonnchen W.? VEB Berlin-Chemie, Berlin-Adlershof,
D. A. S. 1117134 (June 6, 1960).
2719. Geipel H., Reichwald W., VEB Berlin-Chemie, Berlin-Adlershof,
D. A. S. 1133396 (March 2, 1961).

СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие 5
Предисловие авторов 7
Номенклатура аминокислот и пептидов 9
A. Сокращения названий аминокислот ..... ; 9
Б. Сокращения названий защитных групп ........... 11
B. Сокращенные названия защищенных пептидов 12
Г. Классификация пептидов 14
Д. Номенклатура синтетических аналогов биологически активных
пептидов ........... 16
Введение 24
I. Защита аминогруппы 27
A. Ацильные защитные группы 27
1. Формильная группа 28
2. Трифторацетильная группа 30
3. Фталильная группа ......... 35
4. Толуолсульфонильная (тозильная) группа 40
5. Арил- и алкилфосфорильные группы 44
6. Другие ацильные защитные группы 46
а. Ацетильные и бензоильные группы 46
б. Бензилсульфонильная группа * 47
в. Нитрофенилсульфенильная и тритилсульфенильная группа . . 48
г. о-Нитрофеноксиацетильная и хлорацетильная группы 48
д. у-Хлорбутирильная группа 50
Б. Защитные группы уретанового типа 50
1. Карбобензоксигруппа 51
2. Модифицированные карбобензоксигруппы . б!
а. Замещенные карбобензоксигруппы б!
б. Защитные группы, родственные карбобензоксигруппе . . . . 66
3. Алифатические защитные группы уретанового типа 67
а. грет-Бутилоксикарбоыильная группа .......... 67
б. Другие алифатические группировки уретанового типа ... 72
4. Гидроароматические защитные группы уретанового типа ... 73
а. Циклопентилоксикарбонильная группа .73
б. Циклогексилоксикарбонильная группа 73
5. Тиоуретаны ,74
B. Защитные группы алкильного типа 77
1. Трифенилметильная (тритильная) группа 77
2. Моно- и дибензильная группы 82
3. Триалкилсилильная группа 83
Г. Защитные группы арилиденоваго типа 84
Д. Защита аминогруппы протонирЪванием 85
Содержание 493
II. Защита карбоксильной группы 87
A. Защита карбоксильной группы этерификацией 88
1. Метиловые и этиловые эфиры 88
2. трег-Бутиловые эфиры 94
3. Бензиловые эфиры 96
4. Модифицированные бензиловые эфиры 100
а. я-Нитробензиловые эфиры 100
б. /г-Метоксибензиловые эфиры 101
5. Защита карбоксильной группы с ее одновременным
активированием 101
а. Применение обычных активированных эфиров ...... 102
б. Фениловые эфиры 102
в. Тиоэтиловые эфиры 102
Б. Защита карбоксильной группы путем образования гидразида или
амида . ЮЗ
1. Замещенные гидразиды ЮЗ
а. Карбобензоксигидразиды 104
б. г/?ет-Бутилоксикарбонилгидразиды 105
в. Тритилгидразиды 105
г. Фенилгидразиды 106
2. Амиды 106
а. Синтез амидов . 107
б. Специальные вопросы химии амидов 107
B. Защита карбоксильной группы путем солеобразования 109
III. Образование пептидной связи ' 116
А. Классические методы 116
Б. Синтез пептидов на основе активации карбоксильной группы . . 117
1. Активация nyjeM образования ангидрида 117
а. Смешанные ангидриды с неорганическими кислотами, не
содержащими кислорода .118
б. Смешанные ангидриды с кислородсодержащими
неорганическими кислотами 128
в. Смешанные ангидриды с органическими кислотами , . . 138
г. Симметричные ангидриды 142
д. Внутримолекулярные ангидриды глутаминовой и аспара-
гиновой кислот .... ..... 143
2. Активированные эфиры ........ ...... 143
а. О-Эфиры 144
б. Тиоэфиры 152
3. Активация с помощью соединений, содержащих кратные свя^
зи С—N и С—С 1§5
а. Карбодиимиды 155
б. Цианамиды 159
в. Этоксиацетилен 160
г. Кетенимины
161
д. Йзоксазолиевые соли 162
4. Активированные соединения группы гетероциклических амидов . . 163
а. Имидазолидный метод 164
б. Пиразолидный метод ............... 166
в. Триазолидный метод 168
5. Активация путем образования производных оксазола 168
а. Оксазолоны (азлактоны) 169
б. Оксазолидиноны-5 171
в. Оксазолидиндионы-2,5 (N-карбоксиангидриды) .... 172
г. Серу- и фосфорсодержащие аналоги оксазолидиндионов . 175

494
Содержание
2.
б. Синтез пептидов на основе внутримолекулярных перегруппировок 177
а. Аминоацильное включение 177
б. N, N-бис-Аминоацилимиды ....... 179
в. N, N'-бис-Аминоацилгидразины . . , 180
В. Синтез пептидов путем активирования аминогруппы 181
1. Изоцианатный метод .... .181
2. Фосфоразо-метод 184
3. Метод с применением эфиров фосфористой кислоты .... 186
а. Этилдихлорфосфит 186
б. Диэтилхлорфосфит 187
в. Тетраэтилпирофосфит 188
4. Метод с использованием эфиров мышьяковистой кислоты . . 190
5. Фосфорный ангидрид 190
IV. Аминокислоты . 191
А. Моноаминомонокарбоновые кислоты 191
1. а-Амииокислоты . , 191
а. Глицин и алании . . ... 191
б. Валин 192
в. Лейцин и изолейцин .... 193
г. Фенилаланин 194
д. а-Аминомасляная кислота 194
е. С-Фенилглицин 195
Са-3амещениые а-аминокислоты 195
а. Аминокислоты с функциональными ^-заместителями . . . 195
б. Аминокислоты с Са-алкильными заместителями 196
3. N-Метиламинокислоты 197
4. «-Аминокислоты 199
а. (З-Аланин 199
б. ■уАминомасляная кислота 200
5. Гетероциклические аминокислоты 2(Ю
а. Пролин 200
б. Триптофан 204
Б. Основные аминокислоты 206
1. Лизин 207
а. Пептиды с остатком лизина на N-конце . 207
б. а-Пептиды лизииа 207
в. е-Пептиды лизина 212
г. №,М£-Пептиды лизина 214
2 Ориитии 215
а. Орнитинсодержащие пептиды 216
б. Перегруппировки в ряду производных орнитина 216
3. а, у-Диаминомасляная кислота 218
а. Получение а, удиаминомасляиой кислоты 218
б. Пептиды, содержащие а, у-днаминомасляную кислоту . . . 220
4. а, (З-Диаминопропионовая кислота 224
5. Аргинин 225
а. Синтезы с №-защищеииым аргинином ........ 226
б. Синтезы с №-незащищеиным аргинином 234
6. Цитруллин 235
7. Нораргинин и иорцитруллин 235
8. Гистидин ... 236
а. Синтезы с М,т-незащищенным гистидином . 236
б. Синтезы с №т-защищениым гистидином . . 238
В. Моноамииодикарбоновые кислоты ............ 241
1. Глутаминовая кислота 241
Содержание 405
а. Пептиды, содержащие N-концевой остаток глутам*иновой
кислоты 241
б. Глутаминовая кислота и пептиды с С-концевым остатком
глутамииовой кислоты , . 2§9
2. Аспарагиновая кислота 2(31
а. Аспартилпептиды . 261
б. Аспарагиновая кислота и пептиды с С-концевым остатком
аспарагиновой кислоты и аспарагина 270
3. а-Аминоадипиновая кислота 271
Г. Диаминодикарбоновые кислоты , . 272
1. а, е-Диаминопимелиновая кислота 272
Д. Аминокислоты, содержащие алифатическую гидроксильную группу 273
1. Серии 273
а. Синтезы с незащищенной гидроксильиой группой .... 273
б. Синтезы с защищенной гидроксильной группой ..... 276
в. N^-O-Ацильиая миграция ... 279
2. Треонин 280
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой .... 281
б. Синтезы с защищенной гидроксильной группой 282
3. Оксипролин 283
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой .... 283
б. О-Замещенные производные оксипролина . . ... . . . 284
4. Оксилизин 284
Е. Аминокислоты с фенольной гидроксильной группой 287
1. Тирозин 287
а. Синтезы с незащищенной гидроксильной группой .... 287
б. Синтезы с защищенной гидроксильной группой 289
2. 3,4-Диоксифеиилалаиин \ 294
Ж- Серусодержащие аминокислоты 294
1. Цистеин 294
а. Применение S-бензилцистеина . 295
б. Применение S-я-нитробензилцистеина 297
в. Применение S-тритил- и S-дифенилметилцистеииа .... 298
г. Применение S-бензилтиометилцистеина . 299
д. Применение S-карбобензоксицистеина 300
е. Применение S-этилкар^амоилцистеина . , . 301
ж. Применение Я-тетрагидропиранилцистеина . . ■ 301
з. Защита меркаптогруппы включением ее в гетероциклическую
систему 302
и. Синтезы с незащищенной меркаптогруппой ....... 303
к. Введение меркаптогруппы на последующих стадиях синтеза 304
2. Цнстин 304
а. Симметричные пептиды цистина 304
б. Несимметричные пептиды цистина 306
3. Продукты окисления цистеииа и цистина . 309
а. Моносульфои цистина 309
б. Цистеиисульфиновая кислота 310
в. Цистеиновая кислота 310
г. Таурин . 311
4. Метионин 311
5. Гомоцистеин 313
6. Лаитионин 314
V. Синтез циклических пептидов 346
А. Гомодетные циклические пептиды 346
L

496 Содержание
Б. Гетеродетные циклические пептиды ...... 350
1. Циклические дисульфиды ........ 350
2. Пептидолактоны (циклические сложные эфиры) 353
VI. Депсипептиды . 365
A. О-Пептиды 365
Б. S-Пептиды '367
B. Пептолиды ...... . 36В;
1. Синтез зминоацилоксикислот 368
2. Синтез оксиациламинокислот 370
3. Синтез высших пептолидов 370
4. Синтез циклических пептолидов . . . . 372
VII. Пептоиды 373
A. Фосфопептиды . 373
1. О-Фосфориламинокислоты и О-фосфорилпептиды 373
2. О-Фосфатидиламинокислоты и О-фосфатидилпептиды , . . 376
3. N-Фосфориламииокислоты и N-фосфорилпептиды . . . 377
Б. Гликопептиды . 378
1. N-Аминоацилглюкозамин или N-пептидилглюкозамин .... 379
2. N-Аминоацилглюкоппранозиламины 381
3. б-О-Аминоацил-О-глюкоза и 6-0-пептидил-В-глюкоза . . 381
4. О-Глюкозиды оксиаминокислот . . . . . 382
5. Получение гликоаминокислот путем перегруппировки Амадори
или кетозиламинной перегруппировки ......... 383
6. Гликогуанилпептиды и гликогуанилпротеины , . 384
7. Глюконил- и глюкуронилпептиды 385
B. Нуклеопептиды . . 386
1. О-Аминоацилнуклеотиды и О-аминоацилнуклеозиды .... 386
2. Р-Нуклеоаминокислоты . . 387
3. N-Амииоацилнуклеозиды 388
Г. Хромопептиды 389
VIII. Пластеиновая реакция 393
А. Образование пластеинов в ряду природных пептидов .... 393
Б. Синтез пластеин-активных пептидов 394
IX. Синтез пептидов в твердой фазе . 398
X. Проблемы рацемизации 400
A. Методы определения степени рацемизации 400
1. Физические методы . . 400
а. Оптическое вращение 400
б. Фракционная кристаллизация 401
в. Хроматографкческое разделение 401
г. Разделение с помощью противоточного распределения , . . 401
2. Биологические методы 402
3. Ферментативные методы 402
а. Оксидаза аминокислот ............... 402
б. Гидролиз стереоспепифичными ферментами 402
Б. Теория рацемизации ....... 405
B. Вероятность рацемизации при наиболее важных методах
создания пептидной связи 407
Литература 410