Текст
                    СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
И.И.КРАСНКЖ, Г. В. МИХАЙЛОВА, Е.Т. ЧИЖОВА
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Под редакцией И. И. КРАСНКЖА и Г. В. МИХАЙЛОВОЙ
Допущено
Министерством образования Российской Федерации в качестве учебника для студентов образовательных учреждений среднего профессионального образования, обучающихся по специальности 0405 «Фармация»
Москва
academ’a
2004
УДК 661.12(075.23)
ББК 52.82я723
К78
Рецензенты: доцент кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН Т.П. Калмыкова', директор Свердловского областного фармацевтического колледжа, преподаватель фармацевтической технологии Т. Н. Фёдорова
Краснюк И. И.
К78 Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебникдля студ. сред. проф. учеб, заведений / И. И. Краснюк, Г. В. Михайлова, Е.Т. Чижова; Под ред. И. И. Красню-ка и Г. В. Михайловой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 464 с.
ISBN 5-7695-1407-8
Приведены основные термины и понятия, используемые в технологии лекарственных форм. Рассмотрены твердые лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой и упруговязкопластичной средой. Большое внимание уделено особенностям технологии лекарственных препаратов аптечного изготовления для новорожденных и детей.
Для студентов образовательных учреждений среднего профессионального образования, обучающихся по специальности 0405 «Фармация».
УДК 661.12(075.23)
ББК 52.82я723
ISBN 5-7695-1407-8
© Краснюк И, И., Михайлова Г В., Чижова Е Т , 2004 © Издательский центр «Академия», 2004
ПРЕДИСЛОВИЕ
Для обеспечения населения высококачественными лекарственными препаратами необходимы высококвалифицированные фармацевтические кадры, хорошо владеющие теоретическими основами фармацевтической технологии и практическими навыками.
Создавая учебник, авторы надеялись передать студентам свою любовь к фармацевтической технологии и понимание огромного значения, которое имеет эта наука для развития фармации. В учебнике показаны взаимосвязь технологии аптечного изготовления и промышленного производства лекарственных форм; даны исторические сведения о становлении дисциплины как науки, что необходимо для правильного понимания предмета, а также дальнейшего его совершенствования; рассмотрены современные проблемы технологии гомеопатических препаратов в связи с тем, что многие выпускники фармацевтических училищ (колледжей) работают сейчас в гомеопатических аптеках, число которых значительно увеличилось.
При подготовке учебного материала были использованы современные достижения фармацевтики, учтена современная специфика производственной деятельности аптек.
Учебник построен в соответствии с основными направлениями государственной регламентации изготовления и контроля качества лекарственных препаратов, а в основу последовательности изучения тем курса положена дисперсологическая классификация лекарственных форм.
Большое внимание уделено современной терминологии; использованы термины, включенные в «Терминологический словарь» и Федеральный закон «О лекарственных средствах» от 22.06.1998 № 86-ФЗ в редакции от 30.12.2001 № 5-ФЗ. Названия химических веществ приведены в соответствии с Международной химической терминологией, утвержденной комиссией Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) и рекомендованной для Государственной фармакопеи.
Учебник призван помочь студентам фармацевтических училищ и колледжей овладеть теоретическими основами и практическими навыками изготовления лекарственных препаратов в соответствии с индивидуальной прописью рецепта и нормативными документами.
3
В учебнике нашли отражение связи фармацевтической технологии с другими профильными дисциплинами (фармакогнозией, фармацевтической химией, управлением, организацией и экономикой фармации) и интеграция с базовыми предметами (химией, физикой, биологией, гигиеной, микробиологией). Авторы использовали и обобщили многолетний опыт преподавания этой дисциплины на кафедре технологии лекарственных форм ММА им. И. М. Сеченова и Московского фармацевтического училища № 10.
Все замечания и пожелания будут с благодарностью приняты авторами учебника.
РАЗДЕЛ I
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Глава 1
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ ПРЕДМЕТА
1.1. Термины и понятия
Фармацевтическая технология — наука о теоретических основах и производственных процессах создания и изготовления препаратов из лекарственных средств и вспомогательных веществ путем придания определенной формы, обеспечивающей оптимальную биологическую доступность.
Фармацевтическая технология является составной частью фармацевтической науки — системы научных знаний об изыскании, свойствах, производстве, анализе профилактических, диагностических, лечебных средств и препаратов, а также об организации фармацевтической службы и маркетинга.
Значение технологии велико: 90 % всех назначений врача приходится на использование лекарственных препаратов. Большая роль в обеспечении населения лекарственными препаратами индивидуального изготовления принадлежит аптекам.
Для успешной работы в любой области науки, техники и производства необходимо понимание и правильное применение используемых терминов. Термин (лат. terminus — предел, граница) — слово или словосочетание, отражающее определенные понятия какой-либо специальной области науки, техники и т.д. По мере развития науки проводят пересмотр терминологии, упорядочение, унификацию и стандартизацию терминов.
В фармации, как и в любой науке, недопустимо произвольное толкование терминов. Их стандартизация особенно важна при использовании ЭВМ. Фармацевтическая терминология представляет комплекс терминов фармацевтических, химических, физических, медицинских и технических. Основные термины технологии лекарственных форм: лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма и лекарственный препарат.
В Федеральный закон «О лекарственных средствах» и «Терминологический словарь» включены 108 терминов. Приведены базо
5
вые (основные) термины технологии лекарственных форм и биофармации, а также термины, характеризующие отдельные лекарственные формы.
В настоящее время насчитывается более 500 фармацевтических и около 200 технологических терминов.
Основные термины и понятия, используемые в технологии лекарственных форм:
фармакологическое средство — вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний;
лекарственное средство1 — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного;
лекарственное вещество — лекарственное средство, представляющее индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество;
вспомогательные вещества — дополнительные вещества, необходимые для изготовления лекарственного препарата в готовой лекарственной форме;
лекарственное растительное сырье — растительное сырье, разрешенное уполномоченным на то органом в установленном порядке для медицинского применения;
лекарственный препарат — лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы;
лекарственная форма — придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект;
биофармацевтическое исследование — испытание разных фармацевтических факторов, характеризующих лекарственную форму препарата в отношении его биологической доступности;
стабильность — свойство лекарственного (или фармакологического) средства сохранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента его выпуска;
срок годности — утвержденное законодательным органом на основании результатов специального исследования время хранения лекарственного средства, в течение которого препарат сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или изменяет их в установленных для него пределах, при соблюдении условий хранения;
государственная фармакопея (ГФ) — сборник фармакопейных статей, методов анализа и других нормативных требований, утвержденный компетентными органами здравоохранения соответствующих стран;
фармакопейная статья (ФС) — нормативно-технический документ, устанавливающий требования к качеству лекарственных средств или лекарственного растительного сырья и носящий характер Госстандарта;
1 Иногда в нормативных документах или в медицинской практике с позиций врача или пациента лекарственный препарат называют лекарственным средством, что приводит к неоднозначности толкования.
6
временная фармакопейная статья (ВФС) — фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок.
Среди базовых понятий технологии лекарственных форм исходное — «лекарственное средство». В «Терминологическом словаре» приведены определения лекарственных средств (веществ): ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б). Лекарственные средства чрезвычайно разнообразны по своему внешнему виду, происхождению, составу (см. гл. 5).
Термин «лекарственное средство» введен для обозначения:
•	отдельного лекарственного вещества или суммы веществ;
•	лекарственного сырья растительного и животного происхождения, разрешенного для медицинского применения;
•	средств, полученных методами биотехнологии;
•	галеновых препаратов разных извлечений из лекарственных растений.
Лекарственные средства (вещества) применяют в определенных дозах. Различают дозы терапевтические (лечебные), токсические и смертельные (летальные от лат. letum — смерть). Терапевтические дозы разделяют на пороговые (малые), средние (стандартные) и максимальные (высшие).
Для веществ списков А и Б установлены высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового и суточного приемов Они приведены в Государственной и Международной фармако-пеях. Для некоторых лекарственных средств указаны дозы не только для энтерального, но и инъекционного применения.
Иногда при очень тяжелых случаях заболевания или отравления, когда чувствительность организма изменена, врач назначает дозы, превышающие максимальные (в рецепте указывает дозу прописью и ставит восклицательный знак).
Лекарственные средства (вещества) могут быть выделены в список веществ, находящихся на предметно-количественном учете. В соответствии с физико-химическими свойствами определены списки пахучих, красящих веществ и др. Все эти особенности необходимо учитывать при изготовлении, хранении и отпуске лекарственных препаратов.
Для изготовления лекарственных форм кроме лекарственного необходимы вспомогательные вещества, последние весьма разнообразны по природе и технологическому назначению (см. гл. 5).
Изготовляют лекарственные формы из лекарственных средств обычно в виде таблеток, порошков, микстур, капель и др., разных по консистенции, способам изготовления, введения в организм и т. д.
Правильно подобранная лекарственная форма обеспечивает нужное действие лекарственного вещества, неудачная — снижает эффект, а иногда вызывает ухудшение состояния больного. На
7
пример, если бензилпенициллин назначить больному в виде раствора для приема внутрь, то вследствие разрушающего влияния желудочного сока действие его будет ослаблено, а возможно, и нейтрализовано. Если же больному раствор бензилпенициллина ввести в виде инъекций, то будет достигнут необходимый терапевтический эффект.
Лекарственная форма должна быть удобна для больного, например, некоторые инъекции можно заменить ингаляциями или ректальными лекарственными формами (суппозиториями — свечами, клизмами, ректальными мазями). Задачей фармацевтической технологии является создание рациональных лекарственных форм, которые обеспечивали бы заданное действие лекарственного вещества.
Лекарственный препарат — это готовый продукт, который используют с лечебной или профилактической целью. Лекарственные препараты готовят из лекарственных средств, придавая им удобное для применения состояние (лекарственную форму), при котором достигается необходимый профилактический, диагностический или лечебный эффект.
Иногда трудно бывает провести резкую границу между понятиями «лекарственное средство», «лекарственная форма», «лекарственный препарат», особенно когда технологические операции изготовления лекарственных форм просты. Например, стрептоцид, находящийся в одной большой упаковке (штангласе, пакете), является лекарственным веществом. Однако тот же стрептоцид в виде порошка (лекарственная форма), развешенный на отдельные дозы, например по 0,3 г, и упакованный в бумажные капсулы, с определенным способом применения, является лекарственным препаратом. Стрептоцид, взятый из штангласа, может быть использован для изготовления не только порошков, но и других лекарственных форм (суспензий, мазей, суппозиториев). Другой пример: настойка валерианы, находящаяся в баллоне вместимостью 10 л, является лекарственным средством. Эта же настойка валерианы, дозированная во флаконы по 30 мл, которую больному назначают как капли (для внутреннего применения), является лекарственным препаратом в виде лекарственной формы «Капли».
Процесс изготовления лекарственного препарата заключается в придании лекарственному средству с помощью вспомогательных веществ оптимальной лекарственной формы (определенной геометрической формы, агрегатного состояния, консистенции, структурно-механических свойств и других физико-химических и технологических характеристик), обеспечивающей стабильность, возможность точного дозирования, оптимальный фармакологический эффект, удобство применения при минимальном побочном действии.
8
1.2. Технология лекарственных форм как наука.
Значение лекарственного лечения. Задачи технологии лекарственных форм
Термин «технология» (от греч. techne — искусство, мастерство; logos — учение, наука, знание) обозначает «учение о технике» или «наука о мастерстве». Таким образом, технология лекарственных форм — это наука о технике (мастерстве) изготовления лекарственных форм.
Современное развитие фармацевтической технологии базируется на достижениях смежных наук: химии (неорганической, органической, физической, коллоидной, фармацевтической); физики, биофизики, микробиологии, гигиены, фармакологии, фармакогнозии, управления, экономики и организации фармации и др.
Фармацевтическая технология сравнительно молодая наука. В 1920-х гг. началось интенсивное развитие теоретических и экспериментальных исследований. Этому способствовали прикладной характер науки и достижения в области химии, физики, биологии, медицины.
До 1960-х гг. в оценке качества лекарственных препаратов господствовал товароведческий подход (контролировали цвет, запах, форму, массу, объем, качественное и количественное содержание лекарственных веществ и т. п.). В начале 1960-х гг. в фармацевтической технологии было разработано новое, биофармацевти-ческое направление после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т. е. лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Терапевтическая неэквивалентность, как оказалась, может быть обусловлена рядом так называемых фармацевтических факторов (см. гл. 3).
Биофармация — наука, изучающая влияние фармацевтических факторов на скорость наступления и силу фармакологического эффекта; на характер всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выведения из организма лекарственных веществ и их метаболитов, — стала основой исследований, направленных на разработку, создание и использование высокоэффективных лекарственных препаратов.
Современная фармацевтическая технология как наука решает следующие важные технологические задачи.
1.	Разработка теоретических основ существующих (традиционных) методов изготовления лекарственных форм.
2.	Совершенствование составов и способов изготовления (модификация) традиционных лекарственных форм.
3.	Создание новых способов изготовления лекарственных форм на основе развития теории и использования достижений смежных наук.
9
4.	Поиск новых лекарственных форм, систем доставки лекарственных средств в организм (к органам и тканям), способных обеспечить оптимальный фармакологический эффект, направленный транспорт, регулируемое высвобождение, минимальное побочное действие и удобных в применении.
Эти важные задачи решают:
•	проведением научных исследований с использованием современных приборов, аппаратов, методов анализа; обобщением экспериментальных и теоретических исследований, использованием достижений базовых и смежных наук;
•	расширением ассортимента вспомогательных веществ (новых носителей лекарственных средств, дисперсионных сред); веществ, обеспечивающих физико-химическую, термодинамическую стабильность (стабилизаторов, диспергаторов, структурообразовате-лей); обеспечивающих антимикробную стабильность лекарственных форм; корригирующих веществ; регуляторов скорости и степени высвобождения, всасывания, локализации действия);
•	совершенствованием технологического процесса, созданием и использованием средств механизации;
•	совершенствованием упаковки с использованием современных упаковочных материалов.
•	унификацией прописей; изготовлением препаратов по унифицированным прописям в крупных специализированных аптеках, в качестве внутриаптечной заготовки, на фармацевтических фабриках, малых предприятиях и фирмах;
•	введением новых физико-химических методов оценки качества лекарственных форм, разработки и использования объективных методов оценки технологических параметров при контроле качества лекарственных форм;
•	биофармацевтическим изучением лекарственных форм и препаратов на всех этапах их создания в опытах in vitro («в пробирке») и in vivo (на живом организме), используя разные модели.
Как учебная дисциплина фармацевтическая технология решает важную задачу подготовки специалистов, а для этого в процессе изучения фармацевтической технологии учащимся необходимо следующее.
1.	Сформировать умения:
•	изготавливать лекарственные препараты по прописям (стандартным и магистральным) в разных лекарственных формах;
•	учитывать при изготовлении препаратов физико-химические, фармакологические свойства лекарственных и вспомогательных веществ; возрастные особенности организма больного;
•	использовать при изготовлении препаратов нормативные документы.
2.	Развить творческое мышление, позволяющее принимать участие в исследованиях, связанных с разработкой новых лекарствен
10
ных препаратов, совершенствованием (модификацией) существующих.
1.3.	Аптечное изготовление и промышленное производство лекарственных препаратов
Лекарственные препараты в нашей стране выпускают в фармацевтических производствах, фармацевтических фабриках, производственных объединениях разных форм собственности. В некоторых зарубежных странах готовые лекарственные препараты составляют до 95 %. В нашей стране количество их также сравнительно велико и имеет тенденцию к увеличению. Препараты промышленного изготовления рассчитаны на длительное хранение. В аптеках кроме экстемпоральных препаратов по индивидуальным прописям (рецептам) осуществляют внутриаптечную заготовку на основе анализа часто повторяющихся прописей.
Индивидуальное производство лекарственных препаратов в аптеках лечебных учреждений по-прежнему составляет выше 60 %, из них инъекционные растворы — до 80 %. В аптеках готовят сложные многокомпонентные растворы, часто в количествах более 100 л, поэтому возникает необходимость их централизованного изготовления в специализированных аптеках, оснащенных современным оборудованием.
Особенности аптечного изготовления лекарственных препаратов:
1)	обеспечение индивидуального подхода при лечении больного с учетом конкретных анатомо-физиологических и возрастных особенностей;
2)	изготовление препаратов, имеющих ограниченный срок годности. Препараты со сроком годности более 15 дней могут быть изготовлены в аптеке в виде внутриаптечной заготовки с реализацией в установленный срок годности;
3)	аптечное изготовление дополняет промышленное производство, так как уровень развития отечественной промышленности еще недостаточно высок, чтобы обеспечить спрос на лекарственные препараты для пациентов различных социальных слоев, возрастных групп (особенно для новорожденных, пожилых); в ряде случаев — инъекционного введения, фитопрепаратов, лечебнокосметических и др.;
4)	специализация аптек (фитоаптеки, для гериатрических больных, для детей, ветеринарные, лечебно-косметические);
5)	большое значение аптечного изготовления для больничных (госпитальных) и межбольничных аптек.
Оба направления технологии — аптечное изготовление и промышленное производство являются взаимодополняющими и должны развиваться и совершенствоваться параллельно.
Глава 2
КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
2.1.	Медицина и фармация древних цивилизаций
Древняя Месопотамия. Примерно за 4—6 тыс. лет до н.э. правом изготавливать лекарства в Древней Месопотамии обладали жрецы, составляющие высшую касту священнослужителей. Важную роль в процессе излечения придавали амулетам и талисманам. Первым источником (III тысячелетие до н.э.), содержащим прописи для изготовления лекарств, считают клинописную табличку, обнаруженную при раскопках в Нипуре (Шумер, Южная Месопотамия), которая содержала 15 рецептов.
Древний Египет (3000 — 332 гг. до н.э.). Предполагают, что название «фармация» произошло от Тота — бога мудрости, счета и письма, покровителя медицины, которого называли Фармаки — избавитель, целитель, защитник.
Около 1550 г. до н.э. в Египте была составлена «Книга изготовления лекарств для всех частей тела», впоследствии получившая название «Папирусы Эберса» (по фамилии археолога, открывшего папирусы). Книга содержит 900 рецептов (прописей) настоев, отваров, линиментов, лечебных вин, кашек, пилюль, суппозиториев и других лекарственных форм.
В папирусах описаны лекарства из растений, животного происхождения (женского, козьего молока, мускуса, амбры, бобровой струи, змеиного яда, бычьей и рыбьей желчи, печени, меда, жиров, мозга, крови, экскрементов животных и др.).
Древнеегипетские медики полагали, что в возникновении болезней виноваты злые духи и вредные вещества, содержащиеся в пище, поэтому очень распространены были рвотные, мочегонные, слабительные, потогонные средства и очистительные процедуры. В текстах медицинских папирусов — множество магических формул, заклинаний и обрядов, выполнение которых должно было сопровождать изготовление и применение лекарства. Основные приемы изготовления лекарственных препаратов (микстур, отваров и др.) были сходны с приемами приготовления пищи.
Мази изготовляли на жировой основе, чаще всего на ланолине, получаемом из шерсти овец, выполняя ряд последовательных операций: кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, отбеливание на солнце. Масла добывали из оливок, миндаля, орехов, плодов кунжута. Эфирные масла извлекали из цветов при обычной или повышенной температуре олив
12
ковым или ореховым маслом. Так получали, например, розовое масло.
Отдельный раздел папируса Эберса посвящен косметическим средствам. В нем приводятся прописи лекарств для разглаживания моршин, удаления родинок, изменения цвета кожи, окраски волос и бровей, усиления роста волос и даже исправления косоглазия. Древнеегипетские косметические средства обладали высокой стойкостью, не раздражали кожу, а в ряде случаев оказывали противовоспалительное и фотозащитное действие.
Древние Индия (2500 г. до н.э. — 700 г. н.э.), Китай, Тибет. Фармация Индии, Китая, Тибета имела много общего с древнеегипетской и достигла относительно высокого развития. Изготовление лекарств также было преимущественно сосредоточено в руках служителей культа (жрецов, браминов, лам), императоров.
В отличие от фармации Индии в Китае широко изготавливали препараты из органов животных. За 1000 лет до н.э. в Китае умели обрабатывать и применять оспенные струпья человека с целью профилактики оспы. В Европе прививки от оспы стали делать только в XVIII в.
В XV—XI вв. до н. э. в Китае была создана древнейшая фармакопея мира «Трактат о корнях и травах Шень-Нуна», содержащая описания 365 лекарств растительного, животного, минерального происхождения. Много позже, в 502 г. китайцами была составлена великолепная фармакопея в 7 томах, содержащая 70 видов лекарственных растений, панты животных, разные лекарственные вещества (камфору, ртуть, серу и др.).
Предупреждение болезней в Древнем Китае было возведено в ранг официальной доктрины. В «Трактате о внутреннем» говорилось, что мудрый лечит ту болезнь, которой еще нет в теле человека, потому что применять лекарства, когда болезнь уже началась, все равно, что начинать копать колодец, когда человека уже мучает жажда, или ковать оружие, когда противник уже начал бой. Разве это не слишком поздно?
Весьма велик был ассортимент лекарственных средств и в Тибетской медицине — около тысячи. Технология изготовления препаратов тогда была достаточно примитивной, механизация процессов — элементарной. Так, прессование (выжимание) производилось при помощи мешка, на который клали доски, камни и т. п.
Медицина Востока использовала главным образом растения. Особым уважением пользовались препараты из корня женьшеня. Их называли «чудом мира», «даром бессмертия». Не меньшей популярностью пользовался корень солодки, который в различной обработке входил практически во все препараты тибетской медицины.
В лекарственных препаратах часто применяли пепел костей животных, препараты из драгоценных камней, а также свинец, оло
13
во, цинк, мышьяк, ртуть и др. Золото и серебро, подвергнутые особой обработке, применяли как общеукрепляющие средства.
В Индии, Китае, Тибете, как и в Египте, умели изготавливать пилюли, настои, отвары; выжимать соки из растений; делать мази, пластыри, примочки, припарки. Есть прописи очень сложного состава. Например, в пропись препарата для лечения туберкулеза легких входило 43 ингредиента.
Древняя Греция (II—I вв. до н.э.). Средства, применявшиеся врачами древней Греции, имели много общего с препаратами, описанными в папирусах Эберса. Изготовлением лекарств занимался врач при помощи рабов. Однако собственно фармации все еще не существовало. Операции дозирования были весьма приблизительными.
Греческая фармацевтическая техника была совершеннее египетской. Грекам был известен метод очистки воды методом дистилляции. Каждый врач имел свои запасы лекарственного сырья, которые хранились в специально отведенном для этого месте (кладовой, амбаре), — называвшемся «апотека». Отсюда появилось название — «аптека».
Основным источником сведений о состоянии медицины в Греции был сборник трудов Гиппократа (460—370 гг. до н.э.).
Гиппократ (из Коса) — основатель научной медицины, самый знаменитый врач античности. По учению Гиппократа здоровье человека зависит от правильного сочетания 4-х телесных соков — крови, мокроты, желтой и черной желчи, нарушение которого ведет к болезни. Гиппократ призывал лечить больного, а не болезнь, придавая большое значение лечению природными средствами. Гиппократ — образец безупречного этического поведения врача.
Древнегреческие врачи изготавливали и применяли: порошки, лепешки (концентраты-полуфабрикаты), жидкие лекарственные формы (припарки, супы, похлебки с приправами, отвары в воде, вине, козьем молоке; мелократ1; оксимель2 и др.); глазные лекарственные формы, мягкие лекарственные формы (внутрь применяли кашки, пирожки; наружно — мази, пластыри; суппозитории в форме шарика, желудя, свечи; пессарии3). Основами для мазей служили мед, масло, сало свиное, сгущенные соки и отвары в воде или вине.
Некоторые древнегреческие лекарственные смеси трудно отнести к определенной лекарственной форме. Многие широко применявшиеся средства — мед, масла, соки растений являлись одновременно лекарственными препаратами и жидкими (вязкими)
1 Мед с водой.
2 Мед с водой и уксусом.
3 Тампоны из шерсти, пропитанные лекарственной смесью.
14
средами, корригентами вкуса и запаха, формообразующими веществами.
Древний Рим (753 г. до н.э. — 476 г. н.э.). Развитие лекарствоведения в Древнем Риме преемственно связано с древнегреческой фармацией. Древний Рим дал ряд ученых, много сделавших для становления медицины и фармации.
В I в. н.э. древнеримский врач Диоскорид Педаний в сочинении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального происхождения (более 900), сгруппировал свыше 500 растений по морфологическому признаку. Труды Диоскорида пользовались непререкаемым авторитетом вплоть до XVI в.
Корнелий Целъс создал энциклопедию «Искусства», в которой две книги были посвящены медицине. Первое печатное издание вышло в 1478 г. и переиздавалось более 70 раз.
В обзоре истории медицины Цельс пишет, что после Гиппократа произошло разделение медицины на три части: «Одна лечит образом жизни; другая — лекарством; третья — хирургическим путем». Первую часть называли диетической, вторую — фармацевтической; третью — хирургической.
Клавдий Гален (130—201) был продолжателем дела Цельса, имел свою аптеку, при которой была мастерская (officina — завод, лаборатория). Гален впервые описал изготовление порошков, пилюль, лепешек, мыл, мазей, пластырей, горчичников, сборов, настоев, отваров; получение растительных масел, вин, лекарственных уксусомедов, примочек, припарок, териаков. Авторитет Галена был велик и сохранялся на протяжении 15 столетий после его смерти.
2.2.	Медицина и фармация Ближнего Востока и Западной Европы в средневековье
Арабская фармация. В течение нескольких веков после смерти Галена фармация как бы застыла на основах, заложенных римским ученым. Продолжили развитие фармации арабы. Так, в 754 г. калифом Альманзором в Багдаде была основана первая аптека. Позже, завоевав Пиренейский полуостров, арабы стали организовывать аптеки в Западной Европе.
Арабы первыми (в 840 г.) создали фармакопею («Карабадин»), имеющую силу закона — особую книгу о свойствах и способах изготовления лекарственных средств. В VIII в. в арабских странах произошло отделение фармации от медицины. В это время были Усовершенствованы многие лекарственные формы и появились новые. В XIII в. стали изготавливать настойки, так как были найдены способы получения этилового спирта. Применяли сиропы,
15
медицинские конфеты, юлеп (подслащенную ароматную воду), нафту (очищенное минеральное масло), безоар (препараты бе-зоарового камня желудочно-кишечного тракта некоторых животных) как противоядие, лоохи (густые сахарные микстуры, представляющие смесь выпаренных вытяжек с медом и другими веществами), рообы (сгущенные соки или водные экстракты некоторых плодов). Некоторые применяются и в настоящее время, но большинство из них потеряло значение из-за нестойкости при хранении.
Арабы усовершенствовали методы получения эфирных масел, открыли много химических соединений, ввели предварительные испытания на животных.
В период с IV в. по начало XVI в. фармация была тесно связана с алхимией. Алхимики занимаясь поисками «философского камня», способного превращать неблагородные металлы в золото; пытались отыскать «жизненный эликсир» — панацею — исцеляющее средство от всех болезней; накапливали опыт исследования веществ. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лаборатории алхимиков. Арабские алхимики изобрели водяную баню, перегонный куб, описали операции плавления, декантации, вываривания, дистилляции, сублимации, растворения, коагуляции; получили азотную и соляную кислоты, этанол, хлорную известь. Персидский ученый Абу Мансур аль Харави Муваффат впервые в 975 г. описал применение дистиллированной воды для фармацевтических целей.
Важную роль в создании рациональной фармации сыграли работы Бируни, который в своем труде «Минералогия» описал свойства и лечебное применение разных минералов и металлов. В этой работе приведены обширные и интересные сведения о хорошо известном на Востоке лекарственном средстве «мумие асиль», которое в наши дни вновь привлекло к себе внимание исследователей. Другое сочинение Бируни «Фармакогнозия» («Ки-таб ас-сайдана») представляет обширный словарь лекарственных средств.
Наиболее существенный вклад в историю развития медицины внес Ибн Сина (Авиценна) (ок. 980—1037 гг.) — персидский философ и врач. Он оставил после себя 156 трудов, охватывающих все области естественных наук, и стал непререкаемым авторитетом в медицине. Наиболее значительный труд Авиценны «Канон врачебной науки» — обобщение взглядов и опыта греческих, римских, индийских и среднеазиатских врачей. Благодаря Авиценне многие достижения древних и средневековых медиков стали доступны европейским врачам.
Авиценна придавал большое значение взаимосвязи свойств лекарственных средств, технологических операций (измельчения, нагревания, обжигания и др.) и качества лекарств (основы современной биофармации). Он создал медицинскую и фармацевти
16
ческую энциклопедию, которая в течение веков была обязательным руководством в учебных заведениях многих стран.
фармация Западной Европы. В 1140 г. была составлена первая в Европе фармакопея (Салерно, Италия) под названием «Антидо-тарий», которая ввела в практику единицы аптекарского веса, применявшиеся до появления метрической системы мер. Предварительно были проведены исследования, какому количеству лекарственного средства соответствуют применявшиеся ранее термины: «крупинка», «щепотка», «горсточка». Была установлена единица весовой системы: гран — вес пшеничного зерна (0,0625 г); скрупул — 20 гран (1,244 г); драхма — 3 скрупула (3,732 г); унция — 8 драхм (29,856 г); фунт — 12 унций (358,272 г).
Большое влияние на развитие фармации этого периода оказали два направления в развитии химии: алхимия и ятрохимия.
Запад перенял алхимию от арабов в X—XI вв. Чудодейственных средств алхимики не получили, однако многие из них добивались интересных результатов. Очень часто, чтобы скрыть свои знания и умения от непосвященных, алхимики в своих сочинениях прибегали к символике, что приводило к невозможности расшифровки и потере информации.
Алхимические исследования дали мощный толчок развитию химии. Алхимики открыли большое количество химических соединений, усовершенствовали многие лабораторные процессы (перегонку, фильтрацию, осаждение, кристаллизацию и т.д.), улучшили аппаратуру (дистилляторы, холодильники, воронки, фильтры, бани).
Открытые химические соединения все шире применялись для лечебных целей. На основании этого в XVI в. зародилось новое направление в медицине, получившее название ятрохимия, или лечебная химия.
Основателем и страстным приверженцем ятрохимии был Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм {Парацельс) (1495 — 1541). Согласно его философии человеческий организм был совокупностью определенных химических веществ, соединенных в точном количественном соотношении. Нарушение соотношения вызывало болезнь, поэтому для исцеления было необходимо введение в организм недостающих веществ.
Парацельс широко применял для лечения разные минеральные вещества, в том числе препараты ртути, мышьяка и сурьмы, коллоидный раствор золота («золотую тинктуру»), наряду с химическими препаратами применял вытяжки из растений и органов животных.
В средние века в Западной Европе были усовершенствованы средства механизации: специальные настольные и ручные весы, сита, шаровые мельнички, «эксцельсиоры». Для изготовления суппозиториев (глобулей, палочек, свечей), пилюль, капсул были
17
сконструированы специальные машинки, позволяющие работать быстро, гигиенично, точно. В этот период стали использовать стеклянные, асбестовые фильтры, фильтрующие аппараты, стерилизаторы (автоклавы). Технологический уровень того времени позволял ятрохимикам получать экстракты, настойки и эликсиры.
В XVII в. были осуществлены первые попытки внутривенных вливаний лекарственных средств и переливания крови.
В этот период в Западной Европе господствовали мистические представления, в лечении использовались талисманы, гороскопы и магические заклинания.
В период развития капитализма в городах Европы открывались аптеки с крупными лабораториями, в которых изготавливались различные фармацевтические препараты. Были созданы прообразы фармацевтических заводов (укрупненные лаборатории), на которых изготавливали лекарственные, косметические, хозяйственные препараты. Позже начиналась их специализация (галеновые производства, химические предприятия, косметические производства). Появлялись новые лекарственные формы: таблетки, растворы для инъекционного введения.
2.3.	Развитие фармации в России
В древней Руси не было ограничения права на изготовление лекарств. Изготовлением могли заниматься монахи, живописцы, охотники и др. Лекарства были просты по составу, обработка примитивна. Врачи сами изготовляли лекарства — «лечители».
Лекарства можно было приобрести у знахарей, позже — в зе-лейных (зеленных), москательных лавках. От этого периода остались письменные памятники — травники, вертограды и др.
Царь Иван Грозный учредил Аптекарскую палату, которая в конце XVI в. была преобразована в Аптекарский приказ, осуществлявший руководство над изготовлением лекарств. В централизованном порядке организовывали аптекарские огороды для выращивания лекарственных трав, а при огородах — производственные лаборатории (коктории) для получения из трав ароматных вод, эфирных масел, мазей, пластырей и др. В лабораториях имели право работать только специалисты, сдавшие экзамен при Аптекарском приказе, поэтому препараты стали стандартными, а качество их повысилось.
В XVI—XVII вв. в зелейных лавках изготавливали значительное количество лекарств в широком ассортименте. По составу некоторые препараты приближались к современным. В 1673 г. была открыта первая в России аптека для населения.
Способы изготовления лекарств в XVI—XVII вв. описывались в травниках, вертоградах, зелейниках и других «врачевских пи
18
саниях». Во второй половине XVII в. были составлены рукописные фармакопеи, содержавшие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и других лекарственных форм. Сохранились фамилии авторов дошедших до нас «фармакопей» XVII в. Это лекарь Иван Венедиктов, аптекарь Данила Гурчин и архиепископ Афанасий (Алексей Артемьевич Любимов). «Фармакопеи» не являлись официальными руководствами, но они положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопей.
В аптеках при дозировании сильнодействующих средств использовались «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами (гривнами, гривенками) или бобовыми и ячменными зернами.
Во второй половине XVII в. в Москве было три аптекарских огорода.
Петр I реорганизовал аптечное дело. Он издал указы об открытии восьми аптек, первая из которых открылась в 1701 г. Аптекам были даны привилегии, что привлекло в Россию иностранцев. По закону об аптечной привилегии приготовление лекарств разрешалось только аптекам. Торговля лекарствами в «зелейных» рядах, лавках знахарей и других местах запрещалась. Наряду с организацией государственных аптек разрешалось открытие в Москве под наблюдением Аптекарского приказа частных («вольных») аптек. Во второй половине XVIII в. частные аптеки открылись и в провинциальных городах.
В XVIII в. аптеки функционировали как химические исследовательские и производственные лаборатории и школы для подготовки специалистов. В аптечных лабораториях изготовляли лекарственные препараты, очищали соли, спирт, кислоты, готовили минеральные воды.
В России в конце XV11I в. изготовление лекарств стало регламентироваться Государственной фармакопеей. К концу века иностранное засилье в России ослабло, появились отечественные специалисты, способствующие быстрому развитию фармации. Большое влияние на развитие фармации в XVIII—XIX вв. оказали Московский университет и Медико-хирургическая академия (Санкт-Петергбург).
В разработку технологии лекарственных форм и галеновых препаратов большой вклад внесли А. А. Иовский — профессор кафедры фармации Московского университета и А. П. Нелюбин, возглавлявший кафедру фармации Медико-хирургической академии. Позже начальник кафедры фармации Медико-хирургической академии академик Ю. К.Трапп (1814—1908) составил несколько фармакопей, а также руководств по приготовлению лекарственных
19
препаратов, фармацевтической химии, фармакогнозии, исследованию ядов.
В 1882 г. профессор кафедры фармации и фармакогнозии Московского университета В.А.Тихомиров (1841 — 1915) опубликовал «Курс фармации» — руководство по изготовлению лекарств и фармацевтической химии.
В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать для изготовления подкожных инъекций гранулы, содержащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензальдегида, тимола. Одновременно он предложил способ приготовления инъекционных растворов в ампулах. В начале XX в. асептические условия изготовления лекарственных препаратов получили более широкое распространение. В 1900 г. профессор Л. Ф. Ильин представил диссертацию «о спрессованных медикаментах или таблетках» — первое в России исследование, посвященное таблеткам.
С появлением аптек и развитием сети госпиталей подготовка фармацевтов осуществлялась в госпитальных и частных аптеках после 4-х классов гимназии. Молодых людей определяли в аптекарские ученики. После обучения они сдавали экзамен на звание аптекарского помощника. К экзамену допускались ученики, про-работав1пие 3 — 5 лет, а на звание провизора — после работы в аптеке в последующие 2—3 года. В 1845 г. установили высшую фармацевтическую ученую степень — магистр.
Указом от 11 мая 1898 г. разрешалось «производство сложных фармацевтических препаратов (галеновых) в особо устроенных фабриках (заводах), лабораториях и отдельных химических заводах». Управляющими этих заводов должны были быть магистры фармации или лица с законченным высшим химическим образованием.
Характерной особенностью медицины первой половины XIX в. является дифференциация медицинских знаний, в частности выделение лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.
Среди немногих усовершенствований в технологии лекарственных форм заслуживает внимания применение в аптеках Петербургской больничной кассы социального страхования способа дозирования жидких лекарств с помощью аналитических бюреток Мора (1912). Широкое внедрение бюреточной системы началось лишь после национализации аптек.
Производства в России начали возникать одно за другим в период первой мировой войны, но относились они, главным образом, к типу кустарных. Там преобладал ручной труд. Только в некоторых были вакуум-аппараты, таблеточные машины и небольшие дробилки. По-прежнему существовали лаборатории при аптеках, где продолжали изготавливать препараты, производство которых давало аптекам прибыль.
20
Обычно такие лаборатории занимали одну или две комнаты и имели: перегонный куб (для получения дистиллированной и ароматных вод), на котором помещалась паровая баня для плавления мазей и их основ и для выпаривания жидкостей; ручную траво-корнерезку; большую чугунную ступку, пестик которой прикреплялся иногда к потолку при помощи пружины или жерди; фарфоровые ступки; чашки; набор сит; деревянные рамы с полотном для процеживания; пластырную машинку; стеклянные воронки; винтовой пресс; оловянные или фарфоровые биксы (паровые снаряды) для изготовления водных извлечений; медные или железные кастрюли, ведра, бочки и другие хозяйственные принадлежности.
За годы советской власти большую роль в организации фармацевтических учебных заведений и становлении фармацевтической науки сыграли профессоры Л. Г. Спасский (1868 —1929), Н.А.Александров (1858— 1935), Б.А.Бродский (1872—1937), Л.Ф. Ильин (1871 — 1937), И.А.Обергард (1888—1937), М.Г.Воль-пе (1884-1940), Г.Я.Коган (1889-1942), С.Ф.Шубин (1898-1942), Р.К.Алиев (1917 — 1966), И.Г.Кутателадзе (1887—1963).
2 4. Изготовление лекарственных препаратов в новое время
Многочисленные исследования и открытия в области химии послужили сильным толчком для развития фармации.
В XIX в. значительными достижениями в технологии лекарственных форм являются: изобретение Уильямом Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Ланолин применялся еще в Древней Греции, но в средние века был забыт. Заслуга возрождения применения ланолина принадлежит немецкому фармакологу профессору О.Либрайху.
Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822— 1895) доказал, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности микроорганизмов. Английский хирург Д. Листер предложил в 1867 г. способ предохранения ран от нагноения при помощи карболовой кислоты. В конце 1880-х гг. его метод был дополнен физическими способами стерилизации.
Вехами в развитии технологии инъекционных растворов являются: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландского физиолога Д.Хамбурге-ра внутрисосудистого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0,9%-ного раствора натрия хлори-
21
да в качестве физиологического раствора (1885); предложение В. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891). В 1916 г. лауреат Нобелевской премии австрийский физико-химик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы.
Значительным событием конца XX — начала XXI вв. явилось использование нового подхода при создании лекарственных форм: обеспечение направленной доставки лекарственных веществ. Из лекарственных форм нового типа исследователи уделяют наибольшее внимание микро- (липосомам, микрокапсулам и др.), а также магнитоуправляемым и трансдермальным лекарственным формам.
По исследованиям в области биофармации и биотехнологии уровень российских исследований близок к мировому.
Большую роль в развитии фармацевтической технологии XX в. сыграли многие видные ученые.
И. А. Муравьев — профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, почетный член многих зарубежных обществ. Более 40 лет возглавлял кафедру технологии лекарственных форм Пятигорского фармацевтического института, автор учебника «Технология лекарств» для высших и средних фармацевтических учебных заведений, выдержавшего три издания. Возглавлял научные исследования в области биофармации, экстракционных процессов, процессов таблетирования и др.
А. И.Тенцова — профессор, член-корреспондент АМН, долгие годы возглавляла Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации (ВНИИФ), руководила исследованиями в России по биофармации, созданию лекарственных форм для детей, применению простагландинов и ненасыщенных жирных кислот. Многие современные направления исследований в области фармацевтической технологии связаны с именем А. И. Тенцовой.
Т. С. Кондратьева — профессор, долгие годы возглавляла кафедру технологии лекарственных форм ММА имени И. М. Сеченова. С ее именем связаны серьезные исследования в области микробиологической чистоты лекарственных препаратов в различных лекарственных формах; создания лекарственных форм для офтальмологии, лекарственных препаратов нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
М.Т.Алюшин — профессор, почетный член многих зарубежных фармацевтических обществ, преподавал на кафедре технологии лекарственных форм ММИ имени И. М. Сеченова. Долгое время был директором ВНИИФ. Возглавлял исследования в области применения медицинских полимеров для создания лекарственных форм (мазей и др.).
Существенный вклад в развитие технологии внесли профессор И. С.Ажгихин, много сделавший для развития научного подхода 22
в области создания лекарственных препаратов, биофармацевти-ческих исследований в России, получения препаратов из организмов моря — гидробионтов и др.; профессор В. М. Грецкий — автор ряда монографий в области мягких лекарственных форм; профессор Л. А. Иванова, проводившая исследования в области применения коллагена в разных лекарственных формах; профессор В.Я.Лебеденко, изучавший процессы микрокапсулирования.
В последние годы интересные исследования в области создания твердых дисперсных систем (ТДС), применения сополимеров акриловой кислоты проводит профессор А. Е.Добротворский, в области изучения осмотической активности как показателя качества инъекционных, инфузионных и офтальмологических растворов — профессоры В. А. Попков, И. И. Краснюк, в области создания магнитоуправляемых препаратов — профессор О. Г. Черкасова.
Глава 3
БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Взаимодействию клеток организма с лекарственным веществом предшествуют:
•	высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы;
•	диффузия лекарственного вещества к месту контакта с биологической мембраной, месту всасывания;
•	внедрение лекарственных веществ в мембраны и движение через мембраны с распределением в жидкостях, способствующих транспорту (кровь, лимфа);
•	взаимодействие лекарственного вещества с рецепторами и другие виды взаимодействия в организме.
Научные исследования процессов всасывания лекарственных веществ показали, что на фармакологическую эффективность препарата оказывают влияние факторы, названные фармацевтическими:
1)	химическая природа лекарственного вещества и его концентрация;
2)	физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);
3)	вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, концентрация;
4)	вид лекарственной формы и пути ее введения;
5)	фармацевтическая технология, применяемое в технологическом процессе оборудование.
Роль фармацевтических факторов в развитии лечебного действия впервые отметили, установив терапевтическую неэквивалентность лекарственных препаратов, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления, или используемыми вспомогательными веществами, или размером частиц лекарственного вещества и др.
Научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов в современной технологии стала биофармация, которая изучает зависимость фармакологической эффективности лекарственных препаратов от фармацевтических факторов.
24
Правильный выбор лекарственной формы — необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества. Важно знать цель применения лекарственного препарата.
В частности, в офтальмологии, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества, например атропина сульфата (для расширения зрачка при просмотре сосудов глазного дна), более рационально использовать водный раствор препарата в виде глазных капель. В то же время пилокарпин гидрохлорид, используемый при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно применять в виде глазных капель пролонгированного действия (более вязких) или глазных пленок. Это позволяет вводить препарат 1 — 2 раза в сутки по сравнению с водными глазными каплями, инстилляцию которых повторяют через каждые 2 — 3 ч.
При изготовлении лекарственных препаратов по индивидуальным рецептам наибольшее влияние оказывают на биологическую доступность физическое состояние лекарственного вещества, правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология.
Правильное введение лекарственного вещества в состав лекарственной формы зависит от знания фармацевтом свойств лекарственного вещества: растворимости в том или ином растворителе (в первую очередь — в воде); степени гидрофобности и т.д. Если лекарственное вещество невозможно ввести в растворенном виде, то его измельчают.
Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придают особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия лекарственного вещества, что существенно влияет на фармакологическую активность вследствие активизации процессов их всасывания.
В аптечной практике необходимый размер частиц (при изготовлении порошков, суспензий, суспензионных мазей и в других случаях, предусматривающих введение веществ в измельченном состоянии) получают при соблюдении условий измельчения: правильного выбора ступки и измельчающих аппаратов; определенного времени измельчения, порядка смешивания, особых правил и приемов технологии.
Не меньшее значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Будучи своеобразными носителями лекарственных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами и всегда, так или иначе, воздействуют на высвобождение лекарственного вещества.
25
Среди факторов, оказывающих значительное влияние на высвобождение лекарственных веществ, например из мазей и суппозиториев, следует отметить основу, ее тип, сродство к воде, жирам, вязкость, физико-химические свойства вспомогательных веществ, концентрацию применяемых эмульгаторов, ПАВ — поверхностно-активных веществ (активаторов или пролонгаторов всасывания).
Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта, а также создать новые препараты направленного типа действия и с регулируемым высвобождением.
Глава 4
ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА
4.1.	Нормативные документы. Регламентации права на фармацевтическую деятельность и составов препаратов
Специфика фармацевтического продукта в том, что потребитель не в состоянии установить качество лекарственного препарата. Поэтому самое серьезное внимание уделяют системе государственной регламентации изготовления и контроля качества лекарственных препаратов.
От качества препарата зависят не только сила фармакологического эффекта, но и отсутствие побочного, нередко токсического действия. Государственная регламентация представляет комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, технологическому процессу и изготовленным лекарственным препаратам.
Система контроля качества лекарственных препаратов начала складываться с момента открытия в России первой царской аптеки.
В настоящее время приоритет государственного контроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств устанавливает Федеральный закон «О лекарственных средствах». Он регулирует отношения, возникающие в связи с разработкой, производством, изготовлением, доклиническими и клиническими исследованиями лекарственных средств, контролем их качества, эффективности, безопасности и с торговлей.
Регламентация изготовления и обеспечения контроля качества лекарственных препаратов осуществляется с учетом рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Международной федерации фармацевтов (МФФ) путем разработки, утверждения и издания нормативных документов (НД) уполномоченными на то органами.
Через систему соответствующих учреждений государственная регламентация осуществляется по четырем основным направлениям: право на фармацевтическую деятельность; состав лекарственных препаратов; условия изготовления (обеспечивающие качество препарата, технику безопасности и охрану труда персонала) и собственно технологический процесс; контроль качества лекарственных препаратов на стадиях изготовления и готового препарата.
27
По каждому из этих направлений издаются НД, к которым относятся:
•	Государственная фармакопея (ГФ); ГОСТы, ОСТы;
•	приказы, инструкции, методические указания (рекомендации), утвержденные Минздравом России;
•	производственные технологические регламенты (для условий промышленного производства);
•	временные (ВФС), фармакопейные (ФС) статьи (в том числе применения — ФСП), утвержденные Фармакологическим и Фармакопейным комитетами Минздрава России.
В ГФ представлены все направления государственной регламентации. Этот документ является сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств (веществ), вспомогательных веществ, лекарственных форм и препаратов. Государственная фармакопея имеет законодательный характер, ее требования являются обязательными для всех предприятий и учреждений Российской Федерации, изготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства.
Фармакопея (греч. pharmacon — лекарство; poieo — делать) — руководство по изготовлению лекарств. Первоначально фармакопеи действительно представляли сборники лекарственных препаратов с описанием способа их изготовления. Однако с течением времени все большее внимание в фармакопеях уделяется описанию лекарственных веществ и оценке их качества.
Большое значение для фармацевта имеют общие статьи ГФ, в которых приведены определение лекарственной формы, способы изготовления, требования и показатели качества, даны рекомендации по введению лекарственных веществ в лекарственную форму (необходимая дисперсность, последовательность технологических операций и т.д.), перечислены вспомогательные вещества, которые может использовать фармацевт. Особое внимание обращено на требования качества, предъявляемые к лекарственной форме, — точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объеме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п.
В разделе ГФ «Биологические методы контроля и качества лекарственных средств» среди других особое значение имеют: испытание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чистоту (общее количество микроорганизмов).
Почти во всех странах мира издаются правительственными органами государственные фармакопеи, отражающие достижения фармацевтической науки данной страны. С 1979 г. выпускается Международная фармакопея (МФ). Приказы Минздрава России регламентируют номенклатуру должностей аптек.
28
Право на самостоятельную практическую деятельность имеют фармацевты и провизоры, получившие сертификат через систему последипломного образования.
В соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» изготовляет лекарственные средства аптечное учреждение, имеющее лицензию на фармацевтическую деятельность, по правилам изготовления, утвержденным федеральным органом контроля качества лекарственных средств. Физические лица, ответственные за изготовление и качество лекарственных средств, указываются в лицензии на фармацевтическую деятельность и несут дисциплинарную, административную и уголовную ответственность за нарушение Федерального закона.
В нашей стране право изготавливать лекарственные препараты имеют только лица с высшим и средним фармацевтическим образованием. В порядке исключения при отсутствии фармацевтов на медицинском пункте лекарственные препараты могут изготовлять фельдшеры (но не медицинские сестры), используя только лекарственные вещества по специальному списку.
За ошибки при изготовлении лекарственных препаратов, явившихся причиной отравления, провизоры-технологи и фармацевты несут дисциплинарную и уголовную ответственность.
Состав препарата, изготавливаемого в аптечном учреждении, регламентируется прописью, которая выписывается врачом в рецепте или требовании (в больничных и межбольничных аптеках). Прописи могут быть стандартными и нестандартными.
Стандартные прописи создаются после проверки эффективности лечебного действия лекарственных препаратов. Их подразделяют на официнальные и мануальные.
Официальные прописи (лат. officina — мастерская, лаборатория) включены в ФС и ВФС. Мануальные прописи (лат. manus — рука) тоже стандартные, многократно проверенные, широко применяются, но описание их приведено не в ГФ, а в специальных сборниках прописей лекарственных препаратов (мануалах). Большинство мануальных прописей имеют условные названия, часто связанные с фамилией врачей, предложивших эти прописи (микстура Бехтерева, капли Зеленина и др.).
Нестандартные {индивидуальные) прописи — выписывает врач в рецептах определенному больному. Они называются врачебными или магистральными (лат. magister — мастер).
Современная аптека изготовляет препараты по стандартным и нестандартным прописям, но только при предъявлении рецепта.
Рецепт (лат. recipere — брать, принимать) — письменное предписание врача об изготовлении лекарственного препарата или отпуске готового препарата с указанием способа применения. Лица, выписывающие рецепты и готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность.
29
В рецепте (требовании) стандартные препараты могут быть выписаны в «сжатой» (в виде названия препарата без перечисления ингредиентов прописи) и развернутой (в рецепте полностью перечислены все ингредиенты в соответствии с НД) формах.
Рецепт имеет следующие значения:
•	медицинское (предписание врача провизору об изготовлении);
•	технологическое (предполагает соответствующий технологический процесс в зависимости от лекарственной формы);
•	экономическое, так как рецепт является документом учета и отчетности, т.е. финансовым документом (бесплатные рецепты, льготные с 50%-ной скидкой) и др.;
•	юридическое (предполагает ответственность всех лиц, принимавших участие в изготовлении препарата на различных его этапах: выписывания, изготовления, контроля качества). Присутствие в рецепте наркотических, ядовитых веществ в значительной степени увеличивает эту ответственность.
Правила выписывания рецепта и его структура, формы рецептурных бланков, перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету, изложены в приказе Минздрава России «О рациональном назначении лекарственных средств, правилах выписывания рецептов на них и порядке их отпуска аптечными учреждениями (организациями)».
Рецепт на право получения лекарства, содержащего наркотическое вещество (кодеин, кодеин фосфат, морфин и его соли, промедол, омнопон, этилморфин и др.), а также психотропные вещества группы Б (барбамил, натрий этаминал и др.), выписывается чернилами на специальном номерном рецептурном бланке соответствующей серии розового цвета на бумаге с водяными знаками. Масса (объем) выписываемых наркотических веществ в рецепте должна указываться прописью.
Бланки рецепта формы № 148-1/у-88 предназначены для выписывания препаратов, содержащих психотропные вещества списка III Федерального закона «О наркотических средствах и психотропных веществах» от 08.01.1998 № З-ФЗ; эфедрин и другие вещества списка 3 ПККН1; ядовитые (скополамин гидробромид, стрихнин нитрат и другие вещества списка 2 ПККН); сильнодействующие вещества (барбитал, барбитал натрий, бромизовал, клофелин, фенобарбитал, хлороформ, этиловый эфир, эфедрин гидрохлорид, эфир списка 1 ПККН); а также апоморфин гидрохлорид, атропин сульфат, гоматропин гидробромид, дикаин (список А), пахикарпин гидроиодид (список Б), серебра нитрат, анаболики, препараты, отпускаемые бесплатно и на льготных условиях (рецепт выписывают в 2-х экземплярах). На рецептурном бланке разрешено выписывать только один лекарственный препарат.
1 Постоянный комитет по контролю за наркотиками.
30
Все остальные лекарственные средства, в том числе списка А и В а также содержащие спирт этиловый, выписываются на б л а н-ках формы № 107-у.
Все лекарственные препараты должны отпускаться только по рецептам, за исключением поименованных в «Перечне лекарственных средств, разрешенных к отпуску без рецепта врача», утвержденном приказом Минздрава России.
Предметно-количественному учету в аптеках подлежат лекарственные вещества, выписываемые на номерных рецептурных бланках и бланках формы № 148- 1/у-88, а также спирт этиловый.
Норма отпуска по одному рецепту, г: Кокаин гидрохлорид, морфин гидрохлорид, омнопон.......0,10
Кодеин, этилморфин гидрохлорид (в пересчете на чистое вещество).............................................0,20
Промедол ............................................0,25
Эфедрин гидрохлорид (в пересчете на чистое вещество)..0,60
Этаминал натрий; снотворные средства; дионин в глазных каплях и мазях «По специальному назначению»............1,0
Спирт этиловый 95%-ный................................50,0
Для онкологических (инкурабельных) больных норма наркотического или снотворного вещества может быть увеличена в два раза.
Соответствующим приказом Минздрава России установлены правила выписывания рецептов. Право выписывания рецептов предоставляется лицам с высшим медицинским образованием — врачам. Другие категории медицинских работников (фельдшеры — заведующие самостоятельными медицинскими пунктами, акушеры, зубные врачи и др.) могут выписывать некоторые препараты только в соответствии со своей специальностью и согласно утвержденному Минздравом России списку. Рецепты должны быть заверены подписью и личной печатью. Исправления в рецепте не Допускаются.
Все неправильно выписанные рецепты оставляют в аптеке, погашают штампом «Рецепт недействителен» и регистрируют в специальном журнале с последующим сообщением о неправильно выписанных рецептах руководителю соответствующего лечебнопрофилактического учреждения.
Рецепт состоит из следующих основных разделов и граф.
Inscriptio (лат. inscribere — надписывать). В надписи указывают наименование, адрес и телефон лечебного учреждения. Код лечебно-профилактического учреждения печатается полностью (индивидуальное штрихкодирование) или ставится штамп. На рецепте частнопрактикующего врача должны быть указаны домашний адрес и номер телефона. Отмечается возрастная группа больного: взрослый, детский.
Datum — дата выдачи рецепта (число, месяц, год).
31
Nomen aegroti — фамилия и инициалы больного. В рецепте указывают фамилию и инициалы больного, а для детей до 14 лет и лиц старше 60 лет — возраст. Сведения о возрасте пациентов позволяют контролировать правильность выписывания врачом доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ.
Nomen medici — фамилия и инициалы врача. В случае специального рецептурного бланка на наркотическое лекарственное средство части Nomen aegroti и Nomen medici заполняются в конце рецепта, здесь же должен быть указан номер истории болезни.
Invocatio — обращение (лат. invocare — взывать, умолять). В рецепте эта часть представлена одним словом «Recipe» (Возьми), которое обычно пишется сокращенно: Rp.:; Rec.:; R..:. Это юридически характеризует предписание врача фармацевту и показывает, что данный документ является рецептом и на него распространяются все законоположения о рецепте.
Designatio materiarum или Ordinatio — перечисление на латинском языке лекарственных веществ. При выписывании рецепта разрешается пользоваться только сокращениями, принятыми ГФ и соответствующим НД. При перечислении ингредиентов каждое вещество пишут на отдельной строке с прописной буквы. Если в рецепте обозначают, например, раствор вещества, название лекарственного вещества и в середине строки также пишут с прописной буквы. Названия ингредиентов приводят в родительном падеже, так как они являются определением по отношению к количеству ингредиента. Количества твердых веществ указывают в граммах и их долях и обозначают арабскими цифрами в виде целых или смешанных чисел с десятичными дробями (0,1; 0,015 и т.п.). При этом слово «грамм» опускают. Жидкие лекарственные средства выписывают в миллилитрах, граммах и каплях.
В рецептах чаше выписывают несколько ингредиентов в определенной последовательности. Названия наркотических лекарственных веществ и веществ списка А должны быть выписаны в начале рецепта, затем все остальные ингредиенты.
Врач имеет право завышать дозы ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) лекарственных веществ, но, выписывая превышающую высшую разовую дозу, врач обязан написать ее прописью и поставить восклицательный знак. При несоблюдении врачом этого требования отпускают выписанное вещество списков А и Б в половине той дозы, которая установлена как высшая.
Praescriptio или subscripts — предписание, подпись. После перечисления лекарственных веществ указывается лекарственная форма, которая должна быть изготовлена. Для обозначения лекарственной формы широко используют принятые сокращения, например: М. f. ung. (Misce fiat unguentum — смешай, чтобы получилась мазь); М. f. pulv. D. t. d. N. 6 (Misce fiat pulvis. Da tales doses N. 6 — смешай, чтобы получился порошок. Дай таких доз числом 6) и т. п.
32
Signatura — сигнатура, обозначение. Начинается словами signa или signetur (обозначь, пусть будет обозначено), которые сокращенно обозначаются одной буквой — S. Содержание сигнатуры предназначено для больного. В ней указывают, как следует применять лекарственный препарат. Поэтому сигнатура пишется на русском языке или русском и национальном языках. Способ применения следует писать подробно, с указанием дозы, частоты, а в необходимых случаях и времени приема. Указания в этой части рецепта дозировки лекарственных препаратов необходимы для проверки правильности назначения доз сильнодействующих и ядовитых веществ.
Subscriptio medici — личная подпись врача. Рецепт заканчивается ею и печатью врача (или медработника, выписавшего рецепт). Рецепт на наркотические вещества должен быть также подписан главным врачом и заверен круглой печатью лечебного учреждения, что имеет юридическое значение. Подписывая рецепт, врач принимает на себя ответственность за правильность назначения больному данного лекарственного препарата.
Помимо основных составляющих рецепта в нем могут встречаться особые отметки врача. Если состояние больного тяжелое и требует быстрого оказания лекарственной помощи, то врач в правом верхнем углу рецепта делает надпись «cito!» (скоро), «statim!» (немедленно). По таким рецептам лекарственные препараты изготовляют немедленно и отпускают вне очереди.
Больным взамен рецептов при отпуске изготовленных лекарственных препаратов, содержащих вещества, находящиеся на предметно-количественном учете, выдают сигнатуру с желтой полоской в верхней части и надписью: «Сигнатура».
Рецепты, включающие несильнодействующие лекарственные вещества, возвращают больным вместе с изготовленными препаратами. В аптеках лечебно-профилактических учреждений лекарственные препараты готовят на основании требований, которые, как и рецепты, выписывают на латинском языке. Требования на лекарственные препараты, находящиеся на предметно-количественном учете, выписывают на отдельных бланках с подписью руководителя отделения учреждения или его заместителя по лечебной работе, обязательно с указанием назначения лекарственного препарата.
4.2. Регламентация условий изготовления и технологического процесса
В нашей стране лекарственные препараты изготовляют в аптеках, на фармацевтических заводах и фармацевтических фабриках, Условия работы которых и изготовление ими лекаоственных пре-
2 Красиюк	33
паратов регламентируются специальными приказами Минздрава России.
Положения об аптеках разных форм собственности, их организации, структуре, деятельности утверждены приказами Минздрава России. Главные производственные функции аптеки — изготовление и контроль лекарственных препаратов. Необходимый перечень оборудования и оснащения аптек регламентирован приказами Минздрава России.
Государственная регламентация производства лекарственных препаратов предусматривает регламентацию условий изготовления и технологического процесса.
Регламентация условий, обеспечивающих качество препарата. Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют опасность для больного.
В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и др.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.
Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.
Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а также природы и степени первоначальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.
Источниками микробного загрязнения лекарственных средств могут быть:
•	воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн разных частиц, которые являются носителями микрофлоры — один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;
•	исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (напри
34
мер, сильно контаминированы — панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);
•	дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;
.	вспомогательные материалы (фильтрующие — вата, бумага, марля; упаковочные — бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);
	человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении — до 1 млн, поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;
•	персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более и 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы. Источники загрязнения в основном — рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;
•	технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).
Чтобы в аптеках свести к минимуму возможность микробной контаминации, следует руководствоваться Инструкцией по санитарному режиму аптек, а также соблюдать условия и сроки хранения, режимы стерилизации препаратов (инъекционных, глазных, для новорожденных и др.), регламентированные Инструкцией по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, ВФС, ФС и другими нормативными документами.
Требования этих НД распространяются на аптеки всех форм собственности. В них отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптеки. Особое внимание обращено на условия получения, транспортировки и хранения воды очищенной и для инъекций. Перечислены требования к изготовлению лекарственных препаратов в условиях асептики и санитарные требования для изготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм. Ответственность за их выполнение возлагается на директоров аптек.
Так же как и фармацевтические промышленные предприятия, аптеки, изготовляющие препараты (особенно аптеки больничные), Должны соответствовать правилам надлежащего производства — GMP (Good manufacturing practics). Это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных препаратов на всем протяжении производственного процесса, включая общие требования к помещению, оборудованию, персоналу.
35
Статьи «Испытание на стерильность» и «Испытание на микробиологическую чистоту» впервые в нашей стране были включены в ГФ XI издания (вып. 2, с. 187 — 209). Подготовлены изменения раздела ГФ «Методы микробиологического контроля лекарственных средств», где значительно расширен список нормативов по нормам микробной контаминации лекарственных форм.
В основу разработки современных норм положены рекомендации ВОЗ и МФФ. В соответствии с международными нормами в нестерильных препаратах не допускается присутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli), Staphylococcus aureus. Pseudomonas aeruginosa. Бактерии семейства Enterobacteriaceae часто являются причиной кишечных расстройств и поэтому служат индикаторами фекального загрязнения.
Выделяют четыре категории микробиологической чистоты лекарственных форм и препаратов:
1)	инъекционные, инфузионные, глазные лекарственные формы, препараты, вводимые в стерильные полости тела, на открытые раны, ожоги, стерильные препараты для новорожденных;
2)	препараты, применяемые местно, трансдермально, интер-вагинально, для ингаляций и вводимые в полости уха, носа;
3)	лекарственные формы для приема внутрь;
4)	препараты для ректального введения.
Современные НД утверждают нормы микробиологической чистоты (содержание непатогенных микроорганизмов в 1 г или 1 мл препарата) для нестерильных препаратов.
Сырье, предназначенное для изготовления нестерильных препаратов (таблеток, капсул, гранул, порошков), не должно содержать более 1000 бактерий и 100 плесневых или дрожжевых грибов. Ректальные препараты, кроме того, не должны содержать кишечных бактерий. В жидких лекарственных формах и препаратах для детей в возрасте от 1 года не должно быть более 500 бактерий и 50 плесневых или дрожжевых грибов. В препаратах, предназначенных для введения в ухо, интравагинально, трансдермально, местно, для ингаляций, а также в сырье для стерильных препаратов и в воде очищенной (до стерилйзации), должно быть не более 100 микроорганизмов, включая грибы. В мазях допускается присутствие не более 100 микробных клеток и грибов, из последних не более 10 нитчатых.
В лекарственных формах для детей от 1 мес до 1 года не должно быть суммарно более 50 жизнеспособных бактерий и грибов при отсутствии патогенных микроорганизмов.
Имеются специальные нормы микробной контаминации для разных лекарственных форм из сырья природного происхождения (растительного, животного, минерального); для сырья и вспомогательных материалов, уровень микробной контаминации которых невозможно снизить во время технологического процесса; для
36
сырья, которое подвергается нагреванию в процессе изготовления препарата.
При изготовлении лекарственных форм первой категории предъявляются жесткие санитарные требования к исходным компонентам и качеству готовой продукции. С целью обеспечения соответствия препаратов нормам стерильности или микробиологической чистоты лекарственные формы и препараты изготавливают в асептических условиях.
Асептика в технологии лекарственных форм — это комплекс мероприятий, направленных на предотвращение загрязнения лекарственных форм на всех этапах технологического процесса. Соблюдение санитарного режима и правил асептики позволяет достичь высокого уровня чистоты изготовляемых лекарственных форм, однако не обеспечивает достижения их стерильности.
Термин «стерильность» означает отсутствие в препарате жизнеспособных микроорганизмов любого вида. Испытание на стерильность впервые было предложено для вакцин, токсинов, сывороток, адреналина, инсулина. В 1930-х гг. испытание на стерильность было введено в фармакопеи Великобритании и США.
В соответствии с. современными НД стерильными должны быть инъекционные и инфузионные растворы; глазные лекарственные формы (капли, примочки, мази, пленки, растворы для субконъюнктивальных инъекций); лекарственные препараты для новорожденных; лекарственные препараты, вводимые в полости тела, не содержащие микроорганизмов (среднее ухо, матка, мочевой пузырь, плевральная полость и др.); лекарственные препараты для наложения на открытые раны и ожоговые поверхности.
Для создания условий асептики в аптеке имеется асептический блок, предназначенный для изготовления стерильных лекарственных форм. Система приточно-вытяжной вентиляции этого блока должна предусматривать очистку воздуха от пыли и микроорганизмов фильтрованием его через специальные фильтры.
Стены помещений должны быть выкрашены масляной краской или выложены светлой кафельной плиткой, не должны иметь выступов, карнизов, трещин. Полы покрывают линолеумом или кафельной плиткой, потолок красят белой масляной краской.
В асептическом блоке необходимо поддерживать безупречную чистоту. За 1 — 2 ч до начала работы следует включить потолочные и настенные бактерицидные облучатели.
Фармацевты и провизоры-технологи, занятые изготовлением стерильных лекарственных форм, должны:
•	работать в стерильных, наглухо закрытых (хирургических) халатах и специальТтой обуви (бахилах);
•	рот и нос закрывать стерильной четырехслойной марлевой повязкой, меняя ее через каждые 4 ч;
37
•	волосы полностью подбирать под головной убор;
•	перед работой тщательно мыть руки теплой водой, мылом и щеткой, сушить их стерильным полотенцем или над электрическим обогревателем, обрабатывать дезинфицирующими растворами.
В небольших аптеках, где нет выделенных асептических блоков, стерильные лекарственные формы изготовляют в настольном боксе.
Контроль соблюдения санитарного режима в аптеках в соответствии с приказами Минздрава России возложен на санитарно-эпидемиологические станции и бактериологические отделения при контрольно-аналитических лабораториях. Контроль осуществляют выборочно, по необходимости, но не реже одного раза в квартал. Объектами контроля служат воздух производственных помещений, смывы с оборудования и рук персонала, занятого изготовлением лекарственных препаратов, исходные и вспомогательные материалы, полуфабрикаты и готовая продукция.
Очень большое значение для обеспечения надлежащего качества препаратов имеет организация хранения лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Условия хранения регламентированы инструкцией по организации хранения в аптечных учреждениях разных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения и инструкцией о порядке хранения и обращения в фармацевтических (аптечных) организациях с лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами.
Регламентация условий, обеспечивающих технику безопасности и охрану труда персонала. Охрана труда — система обеспечения безопасности жизни и здоровья работников в процессе трудовой деятельности, включающая правовые, социально-экономические, организационно-технические, санитарно-гигиенические, лечебно-профилактические, реабилитационные и иные мероприятия.
Основные направления государственной политики в области охраны труда:
•	признание и обеспечение приоритета жизни и здоровья работников по отношению к результатам производственной деятельности;
•	координация деятельности в области охраны труда, в других областях экономической и социальной политики, а также охраны окружающей среды;
•	установление единых нормативных требований по охране труда для предприятий всех форм собственности независимо от сферы хозяйственной деятельности и ведомственной подчиненности;
•	государственное управление деятельностью в области охраны труда, включая государственный надзор и контроль соблюдения законодательных и иных нормативных актов об охране труда;
38
.	общественный контроль соблюдения законных прав и интересов работников в области охраны труда через профессиональные союзы;
•	проведение налоговой политики, стимулирующей создание здоровых и безопасных условий труда, разработку и внедрение безопасной техники и технологий, средств коллективной и индивидуальной зашиты работников;
	применение экономических санкций в целях соблюдения нормативных требований по охране труда;
	обеспечение работников спецодеждой, специальной обувью, средствами коллективной и индивидуальной защиты, лечебнопрофилактическим питанием, необходимыми профилактическими средствами за счет средств работодателя;
	обязательное расследование каждого несчастного случая и профессионального заболевания;
	установление компенсаций за тяжелые работы, вредные и опасные условия труда;
•	защита интересов работников, пострадавших от несчастных случаев или получивших профессиональное заболевание, а также членов их семей;
•	подготовка специалистов в области охраны труда;
•	информирование работников о состоянии условий и охраны труда на предприятии.
В государственной регламентации изготовления лекарственных форм предусматривается контроль соблюдения техники безопасности как на промышленных предприятиях, так и в условиях аптечных учреждений.
В НД оговорены права работников на охрану труда, установлены их обязанности, предусмотрен инструктаж по технике безопасности.
Персонал аптечных учреждений должен регулярно проходить медицинское обследование и проверку на бациллоносительство.
Соблюдение правил техники безопасности, условий хранения лекарственных средств (особенно ядовитых, наркотических, огнеопасных, взрывоопасных, летучих, пахучих и др.) в специальных шкафах или помещениях позволит обеспечить надлежащие условия работы персонала и предотвратить развитие аллергических и других профессиональных заболеваний.
Работа персонала с веществами списка А подлежит строгой регламентации. Эти вещества, входящие в состав лекарственного препарата, отвешивает провизор-технолог у места их хранения (шкаф А) в присутствии фармацевта. На оборотной стороне рецепта провизор-технолог расписывается о выдаче, а фармацевт — о получении требуемого количества ядовитого или наркотического средства с указанием его наименования и количества (числом и прописью). Изготовленные лекарственные препараты, содержа
39
щие вещества списка А, опечатывает специалист, проверивший лекарственный препарат. Лекарственные препараты хранят в отдельном запирающемся шкафу (сейфе).
Ряд приказов оговаривает правила работы с теми или иными веществами. Например, в Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек) указано, что работу с дезинфицирующими средствами — пергидролем и хлорамином следует проводить в резиновых перчатках, предохранительных очках и в четырехслойной марлевой повязке. При попадании на кожу их нужно немедленно смыть водой. Здесь же указаны условия и правила хранения пергидроля и моющих средств. В той же Инструкции и Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках регламентированы эксплуатация бактерицидных облучателей, использование только экранированных ламп при стерилизации воздуха в присутствии персонала; обязательное использование вентиляции при их работе из-за образования в воздухе токсических продуктов озона и оксидов азота.
После работы в асептическом блоке сотрудники моют руки теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами (например, смесью глицерина, спирта, раствора аммиака, воды в равном соотношении). Возможно применение других смягчающих средств, кремов, обеспечивающих эластичность и прочность кожи РУК.
К работе с паровыми стерилизаторами допускают только специально обученный персонал. Учитывая особенности аппаратуры, применяемой в технологическом процессе, руководствуются и другими инструкциями по технике безопасности. Например, при изготовлении инъекционных растворов необходимо соблюдать «Правила по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах» и использовать положения «Инструкции по изготовлению стерильных растворов в аптеках».
Особой предосторожности требует обращение с эфиром, нитроглицерином, калия перманганатом и др.
Приказы в обязательном порядке оговаривают необходимость умения персонала оказать первую медицинскую помощь.
Правила техники безопасности изложены в ряде нормативных актов, а также в соответствующих должностных инструкциях.
Регламентация собственно технологического процесса. Регламентируются стадии изготовления препарата, последовательность операций с использованием средств механизации технологического процесса, методы контроля.
Технологический процесс создания лекарственных форм регламентирован общими статьями ГФ, приказами Минздрава России (например, «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках»), методическими
40
указаниями (например, «Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеке») и др.
Процесс изготовления лекарственных препаратов включает несколько стадий. Первая стадия изготовления всех лекарственных форм — подготовка помещения, вспомогательных материалов, оборудования, упаковочных средств, лекарственных и вспомогательных веществ.
После подготовительных работ последовательно осуществляются стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы, заканчивающегося упаковкой и оформлением лекарственного препарата и контролем его качества.
Все лекарственные препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения, применяя только материалы, разрешенные для медицинского использования. Твердые лекарственные препараты упаковывают в пакеты, коробки и банки, жидкие — во флаконы; мази — в банки, иногда в тубы. Упаковку, которая должна предохранять лекарственные препараты от воздействия внешних факторов, подбирают с учетом способа их применения и свойств ингредиентов. Препараты со светочувствительными лекарственными веществами упаковывают во флаконы или банки оранжевого стекла.
В соответствии с Методическими указаниями по единым правилам оформления лекарств, изготовляемых в аптеках, все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного образца (в зависимости от способа применения): «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли», «Глазная мазь», «Для инъекций». Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для применяемых наружно; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для лекарственных препаратов, вводимых в виде инъекций.
На всех этикетках должно быть следующее: эмблема медицины, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного, способ применения, дата изготовления лекарственного препарата, подпись лица, изготовившего лекарственный препарат, стоимость, а также предупреждение «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, Указывают состав, номер серии, номер анализа, срок хранения.
На всех этикетках отпечатывают предупредительные надписи, соответствующие данной лекарственной форме: «Хранить в прокладном и защищенном от света месте»; «Перед употреблением взбалтывать»; «Стерильно» и др. Лекарственные препараты (пилюли, суппозитории, линименты, жидкие лекарственные формы Для наружного применения), изготовленные в лекарственных Формах, не имеющих специальной этикетки, оформляют этикетками общего образца: «Внутреннее» или «Наружное» с необходи
41
мыми дополнительными предупредительными надписями. Чтобы обратить особое внимание на назначение лекарственного препарата, отмечают: «Детское», «Сердечное» и др.
Лекарственные препараты, содержащие вещества списка А, опечатывают, снабжают предупредительной надписью: «Обращаться осторожно (список А)». Вместо рецепта, который остается в аптеке для учета, выписывают сигнатуру. Текст этикетки, включая способ применения лекарственного препарата, пишут или печатают на русском или местном языке.
Этикетки для оформления лекарственных препаратов, изготавливаемых в порядке внутриаптечной заготовки и фасовки, в основном такие же, как и для оформления индивидуально изготовленных препаратов; отличаются — отсутствием номера рецепта, фамилии больного, указаний о способах приема лекарственного препарата и наличием серии и даты фасовки и заготовки. На этикетках напечатаны также необходимые предупредительные надписи. Названия лекарственных препаратов, часто встречающихся в аптечных заготовках и фасовках, рекомендуется печатать на этикетке типографским способом. Для заготовок и фасовок ограниченного применения используют штампы с названиями лекарственных препаратов. Серия заготовки и фасовки обозначается числом, соответствующим порядковому номеру по журналу фасовочных работ.
4.3.	Контроль качества лекарственных препаратов
В нашей стране существует система, предусматривающая контроль качества лекарственных препаратов на всех стадиях изготовления продукции и отпуска.
В аптеках контроль качества лекарственных препаратов осуществляется провизорами-технологами и провизорами-аналитиками. Лекарственные препараты анализируют также в контрольно-аналитических лабораториях, учреждениях сертификации и контроля качества этих препаратов.
Качество лекарственных препаратов зависит от качества лекарственных средств (веществ), поэтому для них устанавливают специальные нормы качества (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей и т.д.). Примеси в лекарственные вещества могут попадать при их синтезе, несовершенных методах очистки и др. В количествах, превышающих норму, они могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов. Кроме токсического действия примеси могут влиять на качество лекарственных препаратов, вызывать образование осадков в растворах при стерилизации и др.
42
Нормы качества лекарственных средств указаны в фармакопейных статьях ГФ, которые представляют НД, устанавливающие требования к качеству лекарственных средств или лекарственного растительного сырья, и носят характер государственного стандарта. Другим нормативным документом является ВФС — временная фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок (не более 3-х лет).
Качество изготовленного препарата может быть обеспечено только при безусловном выполнении всех требований этих НД. Кроме того, ряд НД должен содержать непосредственно нормируемые показатели качества:
•	лекарственных средств, например, наличие примесей, влажность, апирогенность, количественное содержание;
•	вспомогательных веществ, дисперсионных сред, например, допустимые примеси, pH;
•	на стадиях изготовления — однородность (порошки, мази, суппозитории), размер частиц (порошки, мази суспензионные), отсутствие механических включений (растворы для инъекций, офтальмологические растворы и др.);
•	изготовленного препарата (отклонение в массе порошков, объеме микстур, время полной деформации или растворения суппозиториев, распадаемость пилюль).
При контроле в момент отпуска препарата из аптеки проверяют:
правильность оформления сопроводительных документов (паспорта письменного контроля, рецепта или сигнатуры);
соответствие упаковочного и укупорочного материалов свойствам изготовленного препарата;
правильность маркировки и оформления (наличие правильно оформленной этикетки, предупредительных надписей или этикеток, сигнатуры для препаратов с веществами, находящимися на предметно-количественном учете), наличие сургучной печати аптеки (в случае содержания в препарате наркотических веществ или веществ списка А).
Следует обратить внимание на изучение приказов Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках», методических указаний «Единые правила оформления лекарств, изготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности».
Внутриаптечный контроль в соответствии с приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» включает следующие виды:
1)	письменный контроль (паспорт письменного контроля — ИПК). Паспорт письменного контроля выписывается после из
43
готовления недозированных лекарственных форм (микстур, мазей, суспензий, эмульсий) или до разделения на дозы лекарственных форм (порошки, суппозитории, пилюли), или одновременно с изготовлением (если изготовляет и контролирует препарат один и тот же специалист);
2)	опросный контроль. Устный опрос фармацевта или провизора-технолога проводят для подтверждения качественного и количественного состава прописи не позднее, чем после изготовления пяти препаратов;
3)	физический контроль. Проверяют соответствие объема, массы, размера, температуры плавления, времени распадаемости, времени деформации, растворимость и др.;
4)	химический контроль — качественный и количественный анализ изготовленного препарата;
5)	Органолептический контроль: запах, вкус (выборочно в детских лекарственных формах), внешний вид, цветность, прозрачность, однородность, отсутствие механических включений (в соответствии со свойствами ингредиентов), правильность упаковки и укупорки. Упаковка должна соответствовать массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам входящих ингредиентов.
Контроль качества внутриаптечной заготовки осуществляют следующим образом. В присутствии провизора-аналитика или провизора-технолога («под наблюдением») изготавливают ароматные воды и внутриаптечную заготовку лекарственных препаратов для наружного применения, содержащих деготь, ихтиол, серу, на-фталанскую нефть, коллодий, воду свинцовую и другие вещества, химический анализ которых не может быть осуществлен в условиях аптеки. Также «под наблюдением» изготовляют лекарственные препараты для новорожденных, не требующие методик качественного и количественного анализа.
В соответствии с Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, применяют два термина для оценки качества изготовленной продукции: «Удовлетворяет требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России» (годная продукция) и «Не удовлетворяет требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России» (брак).
В соответствии с Законом Российской Федерации «О сертификации продукции и услуг» от 10.06.1993 № 5151 -1 в ред. от 31.07.1998 с изм. от 22.11.2001 региональные центры по контролю качества сертифицируют лекарственные препараты в целях создания условий для деятельности предприятий, учреждений, организаций, предпринимателей на едином товарном рынке Российской Федерации и в международной торговле, зашиты потребителей от недобросовестности изготовителя, контроля безопасности продукции для окружающей среды, жизни, здоровья, подтверждения показателей качества продукции, заявленных изготовителем.
Глава 5
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
5.1. Лекарственные средства
Лекарственные средства (ЛС) разнообразны по силе фармакологической активности и составу. По составу выделяют ЛС в виде индивидуальных лекарственных веществ, суммы веществ, лекарственного сырья растительного и животного происхождения, полученного методами биотехнологии. В зависимости от фармакологической активности различают три группы ЛС: список А (ядовитые), список Б (сильнодействующие), общий список (не сильнодействующие).
К списку A (venena) относят ЛС, назначение, применение, хранение и дозирование которых, в связи с высокой токсичностью, должно производиться с особой осторожностью. К списку Б (heroica) относят ЛС, назначение, применение, дозирование и хранение которых должно проводиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении. Среди ЛС списков А и Б имеются вещества, способные оказывать наркотическое, снотворное действие. Перечень ЛС списков А и Б приведен в ГФ (раздел «Введение»).
Надписи на штангласах с ЛС списка А должны быть белыми на черном фоне; на штангласах с сильнодействующими — красными на белом фоне; для веществ общего списка — черными на белом фоне.
Для ЛС списков А и Б государственные органы (Фармакологический и Фармакопейный комитеты) устанавливают высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых. Эти дозы (отдельно для детей, а также однократные дозы для животных) представлены в ГФ и международной фармакопее в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы веществ списков А и Б указаны в частных статьях фармакопей. На этикетках штангласов с ЛС списка А и Б обязательно указывают высшие разовую и суточную дозы лекарственного вещества.
В случаях, когда чувствительность организма изменена, врач Применяет дозы, превышающие максимальные. При этом рецепты оформляются в соответствии со специальными приказами Минздрава России.
В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В руководствах приводятся усредненные дозы для взрослого человека.
45
Больным старше 60 лет дозы лекарственных веществ уменьшают на '/г- 7з дозы взрослого. Лекарственные вещества дозируют в единицах по массе (грамм, миллиграмм, микрограмм), объемных единицах (миллилитр), в каплях и в виде единиц активности (ME — международные или ИЕ — интернациональные единицы). Определение единиц действия для разных лекарственных веществ указано в соответствующих статьях фармакопеи.
5.2. Вспомогательные вещества
При изготовлении препаратов применяют только те вспомогательные вещества, которые разрешены к медицинскому применению соответствующими НД: ГФ, ФС, ВФС или специальными ГОСТами и ОСТами. Многие вспомогательные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносятся сведения о средствах, разрешенных к применению и производству в стране).
До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования только фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ.
Влияя на фармакологическую активность лекарственного препарата, вспомогательные вещества способны усиливать или ослаблять (снижать активность) лекарственного средства, обеспечивать местное или общее воздействие на организм, изменять скорость наступления эффекта (ускорять или пролонгировать действие), обеспечивать направленный транспорт или регулируемое высвобождение лекарственных веществ.
Эти вещества влияют не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.
К вспомогательным веществам предъявляются определенные требования.
Они должны быть биологически безвредными, нетоксичными, химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным и укупорочным, к факторам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении; не вызывать аллергических реакций; придавать лекарственной форме требуемые свойства (структурно-механические, физико-химические). Эти вещества должны проявлять необходимые функциональные свойства (стабилизирующие, корригирующие) при минималь
46
ном содержании в препарате; способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта (обеспечивать биологическую доступность); не подвергаться микробной контаминации, не способствовать или предотвращать микробную контаминацию лекарственного препарата; выдерживать, в случае необходимости, стерилизацию; не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства препарата или улучшать их; быть экономически выгодными (целесообразными).
Вспомогательные вещества классифицируются по следующим признакам.
1.	По природе (происхождению).
1.1.	Природные: органические, неорганические.
1.2.	Синтетические и полусинтетические: органические, неорганические, элементорганические.
2.	По размеру (величине) молекулы.
2.1.	Низкомолекулярные вещества.
2.2.	Олигомеры (молекулярная масса менее 10000).
2.3.	Высокомолекулярные вещества — полимеры (молекулярная масса более 10000).
3.	По функциональной роли в лекарственной форме.
3.1.	Формообразователи — носители лекарственных веществ в лекарственной форме (основы, дисперсионные среды, растворители, экстрагенты).
3.2.	Стабилизаторы:
•	ингибиторы химических процессов — вещества, предотвращающие гидролиз, окисление, разложение и др.;
•	консерванты — вещества, предотвращающие микробную контаминацию;
•	структурообразователи и стабилизаторы термодинамических свойств системы — вещества, предотвращающие седиментацию, коагуляцию, коалесценцию, агрегацию, конденсацию.
3.3.	Солюбилизаторы — вещества, способствующие растворению лекарственных веществ.
3.4.	Регуляторы высвобождения и всасывания — активаторы всасывания или прол он гаторы.
3.5.	Корригенты: сиропы, эфирные масла, красители и др.
К природным вспомогательным веществам органической природы относят белки, жиры, полисахариды, спирты, эфиры, углеводороды, а к неорганическим — тальк, глину белую, бентонит, природный модифицированный оксид кремния (оксид) и др.
Синтетическими и полусинтетическими веществами органической природы являются полиэтиленоксиды или полиэтиленгликоли, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, твины, эмульгатор Т-2 и др. К элементорганическим веществам относят полиорганосилоксановые жидкости (эсилон-4, эсилон-5), мыла и Др.
47
В настоящее время из используемых вспомогательных веществ примерно Уз приходится на природные. Синтетические и полу-синтетические вещества широко применяют в технологии лекарственных форм. Этому способствует их доступность, т. е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. Имеется возможность получать полусин-тетические вещества со свойствами, совершеннее природных.
В качестве вспомогательных чаще применяют высокомолекулярные вещества, молекулы (макромолекулы) которых представляют длинные нити, сплетающиеся или свернутые в клубки. От строения молекул зависит специфика изготовления растворов этих веществ. Их используют в технологии практически всех лекарственных форм как основу (мази, суппозитории, пилюли), стабилизаторы; пролонгирующие компоненты в качестве веществ, исправляющих неблагоприятные органолептические свойства лекарственного препарата, а так же как упаковочные и укупорочные материалы.
Широкое применение высокомолекулярных веществ в технологии лекарственных форм связано также с их поверхностно-активными свойствами. Применяемые в фармации полимеры не должны содержать токсических мономеров, выдерживать стерилизацию, обладать оптимальным комплексом технологических (физико-химических и структурно-механических) свойств. К некоторым полимерам предъявляют требование растворимости в биологических средах.
Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возможность для направленного поиска новых вспомогательных веществ. К ним относят метилцел-люлозу и ее производные, поливиниловый спирт, полиэтиленок-сиды, поливинилхлориды, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы и др.
Формообразователи. Это наиболее многочисленная группа вспомогательных веществ. Их используют в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей и суппозиториев.
Среди дисперсионных сред для изготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используют воду (очищенную или для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще с молекулярной массой около 400), пропиленгликоль, этилоле-ат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензилбензоат и др.
В последние годы внимание привлекают силиконовые жидкости (силиконы) — производные кремния. Они не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом,
48
глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей (вазелином, парафином, маслами растительными). В эсилонах хорошо растворяются ментол, камфора, фенол. Их также используют для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости.
Значительный интерес как формообразователь лекарственных пленок, мазей, суппозиториев и других лекарственных форм представляет коллаген, который обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом с тканями организма.
В качестве формообразователей и стабилизаторов физико-химических процессов используют гели желатина, бентонита, производных целлюлозы (растворимая метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметил целлюлоза), поливиниловый спирт, поливинилпир-ролидон, полиакриламид, полиэтиленоксиды и др.
Дисперсионные среды, растворители, экстрагенты, основы для мазей и суппозиториев будут подробно охарактеризованы в соответствующих разделах учебника, посвященных конкретным лекарственным формам.
Стабилизаторы. Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять исходное качество в течение определенного времени с момента изготовления (выпуска). Стабилизация лекарственных препаратов весьма актуальна, так как помогает решить комплексную проблему в целом — обеспечить устойчивость лекарственных форм, представляющих дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.
Ингибиторы химических процессов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся разным видам стерилизации, особенно термической. К этой группе стабилизаторов относят регуляторы pH (в том числе буферные системы), антиоксиданты.
В качестве регуляторов pH применяют хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрий гидрокарбонат, натрий гидрооксид, буферные системы (боратный, фосфатный, цитратный).
Антиоксиданты — стабилизаторы, тормозящие окислительно-восстановительные процессы. Их применяют в инъекционных растворах, глазных каплях, водных извлечениях, мазях, суппозиториях.
Известно множество антиоксидантов как природного, так и синтетического происхождения: производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрий сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.
49
Обычно антиоксиданты применяют в малых концентрациях, например, кислоту аскорбиновую в концентрации 0,02 — 0,1 %; натрий сульфит — 0,2—0,5 %; натрия тиосульфат — 0,05—0,1 %; тиомочевину — 0,005 %; трилон Б — 0,01—0,075 %. В суппозиториях ГФ разрешает использовать бутилокситолуол, бутилоксианизол и кислоту лимонную.
В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом.
Консерванты. Это вещества, подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов в лекарственных препаратах. Они могут обладать бактериостатическим или бактерицидным действием и обеспечивают химическую стерилизацию препарата.
Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов, консерванты предотвращают возможное инфицирование больного препаратом и разложение действующих веществ продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. Кроме соответствия общим требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, консерванты должны обладать широким спектром антимикробного действия.
К группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относят спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.
Консервирующим действием обладают и сами лекарственные вещества, например, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрий бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар.
В качестве консервантов-антисептиков разрешены к применению хлорбутанолгидрат (0,05 — 0,5%), фенол (0,25 — 0,5%), нипагин (0,03 — 0,1 %). Из спиртов наиболее часто используют этиловый, бензиловый.
Спирт этиловый (Spiritus aethyiicus) — этанол. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10— 12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70%-ный этанол.
Спирт бензиловый — жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, одной части 50%-ного этанола. Спирт бензиловый в 0,9%-ной концентрации применяют для консервирования глазных капель мазевых основ; препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.
Эффективным консервантом является хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum), представляющий бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало растворим в воде (1: 250), лег
50
ко растворим в 90%-ном этаноле, маслах жирных и вазелиновом, глицерине. Хлорбутанолгидрат 0,5 %-ный концентрации применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов. За рубежом его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веществами.
Активными консервантами являются фенолы. 0,25 — 0,5%-ные растворы фенола (Pnenolum) эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяют для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев.
В качестве консервантов широко применяют органические кислоты, например, бензойную и сорбиновую.
Кислота бензойная (Aciduni benzoicum) представляет кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом; растворим 1,0 г кислоты в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахарного и лекарственных, суспензий с антибиотиками и других препаратов для внутреннего применения.
Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты — парабены (нипагин, нипазол) широко применяются в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в действующую ГФ нашей страны. Нипагин (Nipaginum) — метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты, нипазол (Nipasolum) — пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты.
Эфиры парагидроксибензойной кислоты представляют белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических растворителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому его чаще применяют в водных растворах. По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — в 17 раз. Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффективна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, взятая в количестве 0,2 % от массы мази или эмульсии.
Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для ле
51
карственных препаратов внутреннего применения, галеновых препаратов, сиропа сахарного, настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий. Их также вводят в состав желатиновых капсул.
Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорбиновая (Acidum sorbicum), представляющая белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. Она растворима в воде в концентрации до 0,15%; мало растворима в глицерине, в концентрации до 0,2 % — маслах жирных и минеральных, легко растворима — в спирте, эфире, ацетоне; на свету в присутствии кислорода окисляется. Для повышения стабильности в растворы сорбиновой кислоты вводят кислоту лимонную (0,001 —0,5 %). Кроме кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.
Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при pH 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную активность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др.
Большой интерес представляет использование кислоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты), мазей, особенно эмульсионного типа, и линиментов промышленного производства.
Для детей в качестве консервантов применяют смеси сахарного сиропа с небольшим количеством этанола или натрия бензоата.
В ряде случаев консерванты обладают не только антимикробной активностью, но и увеличивают биологическую доступность лекарственного препарата.
Бензалконий хлорид (Benzalconii chioridum) и диметилдоде-цилбензиламмонийхлорид являются представителями солей четвертичных аммониевых соединений.
Бензалконий хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, pH среды. Он сохраняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 000 бензалконий хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных и грамполо-жительных бактерий и грибов, не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллерги-зующего действия. В настоящее время бензалконий хлорид в кон
52
центрации 1:10 000 применяют почти во всех зарубежных странах для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, т.е. там, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.
Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии). Особый интерес представляют эфирные масла, содержащие фенольные соединения, например, лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.
В настоящее время все большее применение находят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.
Лекарственные препараты, предназначенные для внутриполо-стных, внутрисердечных, внутриглазных, внутриспинномозговых инъекций, в дозе более 15 мл, как и лекарственные препараты для новорожденных, не должны содержать консервантов.
Проблема стабильности лекарственных препаратов весьма актуальна. Нестабильность жидких лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хранения лекарственных препаратов после вскрытия упаковки при применении лекарственных препаратов в домашних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены.
К группе стабилизаторов структурно-механических свойств дисперсной системы относят диспергаторы, загустители, ПАВ (эмульгаторы, стабилизаторы суспензий), структурообразователи и др.
К стабилизаторам лекарственных форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, оксид, твины, спе-ны, другие ПАВ. В качестве примера можно привести оксил (аэросил).
Оксил (Oxylum, Aerosilum) относят к неорганическим полимерам. Коллоидный кремния диоксид (SiO2) — очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизированный, с большой Удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде оксил в концентрации 1 — 4 % образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.
Оксил широко применяют для стабилизации суспензий (водных, масляных). Это способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую способ
53
ность оксила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках аэросил применяют для предупреждения увлажнения смесей.
Адсорбционные свойства веществ используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление оксила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.
В качестве стабилизаторов наиболее часто применяют ПАВ, благодаря их полифункциональности. По международной номенклатуре их называют тензидами (лат. tensio — натяжение). Они обладают рядом специфических свойств:
дифильным характером молекулы;
гидрофильные и липофильные группы в молекуле сбалансированы и характеризуются определенным значением гидрофильнолипофильного баланса (ГЛБ);
значительным дипольным моментом. Графически их иногда изображают в виде головастика, где голова — гидрофильные группы молекулы, а хвост — липофильный углеводородный радикал;
способны снижать межфазное натяжение, сосредоточиваясь на границе раздела фаз, образуя прочные пленки в виде моно- или полимолекулярного слоя.
В 1949 г. В. К. Гриффин (W. С. Griffin) предложил классификацию по соотношению гидрофильных и гидрофобных групп.
С увеличением значения ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде.
Так, ПАВ со значениями ГЛБ от 3 до 6 являются стабилизаторами эмульсий типа «вода в масле» (эмульгатор Т-2 имеет ГЛБ 5,5); от 7 до 9 — смачиваемыми; от 8 до 18 — стабилизаторами эмульсий типа «масло в воде» (твин-80 имеет ГЛБ 15); от 15 до 18 и более — солюбилизаторами.
В соответствии со способностью к диссоциации (ионизации) различают неионогенные и ионогенные ПАВ. Чаще используют неионогенные, так как они мало чувствительны к изменению pH и способны проявлять свои свойства в любой среде; как правило, биологически безвредны; дают стабильные эмульсии при содержании их в концентрации порядка десятых долей процента, но не более 2 %.
К ионогенным ПАВ относят: анионактивные (натриевые, калиевые, кальциевые мыла), катионактивные (соли четвертичных аммониевых оснований), амфотерные (амфолиты). Последние ведут себя как анионактивные или катионактивные в зависимости от pH.
54
Чаще применяют катионактивные ПАВ (соли четвертичных аммониевых оснований) в кислой среде, анионактивные (мыла) — в щелочной.
Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бактерицидных свойств, катионактивные ПАВ (этоний хлорид, бензалконий хлорид) перспективны для создания фармацевтической и косметической продукций.
Не рекомендуется сочетание в одной лекарственной форме представителей неионогенных и катионактивных ПАВ, так как это приводит к снижению бактериостатических свойств.
Механизм стабилизирующего действия ПАВ заключается в адсорбции их на поверхности твердых частиц или капелек жидкости с определенной ориентацией; снижении запаса поверхностной энергии на границе раздела фаз; образовании защитной пленки; сольватного и двойного электрического слоев; повышении вязкости.
ПАВ и ВМВ могут использоваться и для повышения химической устойчивости лекарственных веществ.
Из неионогенных ПАВ применяют: растворы (гели) крахмала, полисахаридов микробного происхождения (аубазидан, родэкс-ман, ксантан), твины, эмульгатор Т-2 и др.
Аубазидан хорошо растворим в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели (в концентрации 0,6 % и выше), которые можно использовать как основу для мазей, пленок, губок. В концентрации 0,1 —0,3% аубазидан используют как пролонгатор глазных капель. Растворы аубазидана устойчивы при термической стерилизации до 120 °C. Аубазидан является эффективным стабилизатором суспензий и эмульгатором.
Эмульгатор Т-2 — смесь полных и неполных эфиров стеариновой кислоты и ди- или триглицерина — воскообразные куски желто-коричневого цвета, без запаха, вкуса, растворим в горячей воде. Используют для стабилизации эмульсии бензилбензоата, эмульсионных линиментов и мазей (консистентная эмульсия вода/ вазелин), входит в состав суппозиторных основ (суппорин М, твердый жир типа В и др.); для преодоления несмешиваемости жидкостей или вязких масс.
Твины (Twins) — моноэфиры полиоксиэтилированного сор-битана (спена) и высших жирных кислот. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80 — моноэфир олеиновой кислоты. Он хорошо растворим в воде, растительных и минеральных маслах. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.
Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы и высших жирных кислот (стеариновая, пальмитиновая,
55
лауриновая и др.); ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяют в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабилизаторов.
Из ионогенных ПАВ применяют анион-, катионактивные и амфотерные ПАВ. К анионактивным относят камеди (аравийская, абрикосовая, сливовая и др.), калиевые, кальциевые, магниевые соли полиарабиновой и других полиуроновых кислот, пектиновые вещества, мыла, перспективна натриевая соль альгиновой кислоты (Alginata), представляющая ВМВ, получаемое из морских водорослей (ламинарий). Она способна образовывать вязкие водные растворы и пасты; обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими, пленкообразующими, пролонгирующими свойствами и др. Кислота альгиновая и ее натриевая соль практически безвредны.
Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Характерным свойством растворов пектина является высокая желатинирующая способность. Пектин представляет интерес для создания лекарственных форм для детей. Пектины широко применяются в пищевой и фармацевтической промышленности.
Мыла — соли высших жирных кислот (например, стеариновой — натриевое мыло), олеиновой и других непредельных жирных кислот (калиевое мыло). Натриевое мыло имеет твердую консистенцию, калиевое (зеленое) — мягкую. Натриевые, калиевые, аммониевые мыла растворимы в воде, образуют при этом эмульсии типа «масло — вода». Медицинское (натриевое) мыло используют для стабилизации эмульсии бензил бензоата, аммонийное мыло — для стабилизации аммиачного линимента. В последнем случае эмульгатор образуется в процессе изготовления эмульсии при взаимодействии аммиака, олеиновой и других жирных кислот подсолнечного масла.
Кальциевые и магниевые мыла нерастворимы в воде, образуют эмульсии типа «вода—масло», используют, главным образом, как эмульгаторы в основах для мазей.
Катионактивные (инвертные мыла) — соли четвертичных аммониевых оснований (бензалконий хлорид, катамин АБ). Они токсичны. Как ПАВ инертные мыла применяются редко, чаще — как консерванты.
Амфотерные ПАВ включают бентониты, глины, белки (жела-тоза), лецитин.
Желатоза (Gelatosa) — продукт неполного гидролиза желатина; не способен желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестан-
56
партность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.
Солюбилизаторы. Это ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, применяют с целью увеличения растворимости (солюбилизации) трудно-, мало- или практически нерастворимых лекарственных веществ в данной дисперсионной среде.
Применение солюбилизатора позволяет изготовить растворы антибиотиков, цитостатиков, гормональных веществ и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные солюбилизированные растворы гормонов (синэстрола, октэстрола) для инъекций (ранее применявшихся в виде таблеток), эфирных масел (мятного*— для изготовления мятной воды), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.
При использовании солюбилизированных растворов происходит быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что позволяет снизить дозировки лекарственных веществ с сохранением или даже увеличением фармакологической активности.
Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. Например, вместо масляного раствора камфоры, плохо рассасывающегося и нередко образующего олеомы (опухоли), можно использовать водные солюбилизированные растворы камфоры.
Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного.
Наиболее широко для целей солюбилизации применяют твин-80, который способен увеличить в сотни раз растворимость в воде жирорастворимых гормонов. С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола, фура-цилина, фенобарбитала, многих противоопухолевых веществ, не растворимых в воде.
Определенный интерес как солюбилизатор представляет 0,1%-ный раствор глицерама (монозамещенной аммониевой соли глицирризиновой кислоты), получаемого из корней солодки голой. Растворимость гидрокортизона и преднизолона в водных растворах глицерама возрастает более чем в 100 раз.
Регуляторы высвобождения и всасывания. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание, например, сульфаниламидов, барбитуратов, кислоты салициловой, ряда спиртов, высокие концентрации — снижают резорбцию, т.е. пролонгируют эффект.
Активаторы всасывания. В качестве активаторов всасывания используют диметилсульфоксид, бензил никотинат, бензиловый спирт, скипидар и др.
Димексид способен к пенетрации через клеточные мембраны; «транспортирует» через неповрежденную кожу антисептики (йод,
57
пенициллин), стероиды, цитостатики, сульфаниламиды, салицилаты, бутадиен, гепарин; усиливает действие ряда веществ (инсулина, алкоголя, кислоты ацетилсалициловой, нитроглицерина, сердечных гликозидов).
Действие преднизолоновой и триамцинолоновой мазей при добавлении к ним 20%-ного раствора димексида усиливается настолько, что позволяет снизить содержание стероидов в 10 раз без потери эффективности.
В ИД в качестве внутриаптечной заготовки приведен состав эмульсионной 10%-ной теофиллиновой мази, содержащей эмульгатор Т-2 (9 %) и димексид (9 %) на вазелиновой основе.
Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) — вспомогательные вещества, увеличивающие время высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы или нахождения лекарственных средств в организме.
Частое применение лекарственных препаратов неудобно для больного. Быстрое выведение из организма антибиотиков может вызвать появление устойчивых форм микроорганизмов. Для лекарственных препаратов индивидуального изготовления наиболее приемлемым технологическим методом пролонгирования является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО-400, масла и др.) и применение полимеров.
В НД приведены составы пролонгированных капель с рибофлавином, калия йодидом и глюкозой, а также капель, содержащих рибофлавин, кислоту аскорбиновую и глюкозу. Капли пролонги рованы 1%-ным раствором метилцеллюлозы, но при этом капли должны содержать антиоксидант (трилон Б или трилон Б с натрием метабисульфитом).
Применяя метилцеллюлозу и ее производные в качестве про-лонгаторов, следует помнить о том, что они задерживают восстановление эпителия роговицы. Растворы не должны содержать нс-растворившихся частиц полимера, которые при длительном применении могут закупоривать слезные каналы.
Растворы метилцеллюлозы не применяют во время и после внутриглазных операций, а также в открытую рану.
ГФ разрешает использование в качестве пролонгатора и сорастворителя поливиниловый спирт, который нетоксичен, индифферентен по отношению к тканям организма, не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостности эпителия роговицы, способствует заживлению ран. Отрицательным качеством является способность быстро загустевать с образованием засыхающих сгустков на ресницах.
Для регулируемого высвобождения АС в настоящее время успешно применяют липосомы, которые представляют бислойные мембраны, подобные биологическим мембранам; магнитоуправляс-
58
мЫе лекарственные формы; многослойные оболочки с различной степенью деструкции и высвобождения лекарственных веществ; лекарственные формы, действующие по принципу осмотическо-го насоса.
Корригирующие вещества (корригенты). К ним относят вспомогательные вещества, исправляющие вкус, цвет, запах разных лекарственных веществ.
Корригирующие вещества имеют большое значение в педиатрии. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, для детей во много раз менее эффективно или вообще не оказывает лечебного воздействия.
В качестве корригирующих веществ используют сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, в качестве подслащивающих веществ — сахарозу, лактозу, фруктозу, сорбит, сахарин. Наиболее перспективен сорбит — заменитель сахарозы. Интенсивно сладкий вкус корригируют добавлением лимонной кислоты, цитрусовых и клюквенных экстрактов.
Помимо указанных веществ для исправления вкуса используют разные ВМВ, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относят агар, альгинаты, метилцеллюлозу, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.
Применение веществ этой группы известно с древних времен. Еще задолго до нашей эры некоторые твердые лекарственные вещества помещали в мякоть сладких плодов, смешивали или растирали с медом и ароматическими экстрактами.
В древних источниках можно найти прописи, содержащие на 2—3 действующих вещества до 15 корригирующих добавок. В XVIII — XIX вв. в некоторых руководствах по изготовлению лекарств был выделен даже самостоятельный раздел «Corrigenda».
Несмотря на то, что применение корригирующих веществ имеет Давнюю историю, в настоящее время их используют еще недостаточно, что связано с необходимостью решения ряда проблем.
Актуальным (особенно при создании детских лекарственных форм) следует считать направление поиска веществ, корригирующих цвет. Государственной Фармакопеей разрешено применение красителей для суспензий. Разрешены для применения в фармацевтической практике красители: желтый водорастворимый краситель КФ 6001, Е 104 (для перорального применения), ру-берозум, тропеолин 00, флаварозум, церулезум, титана диоксид, Е 171 (для таблеток и капсул). Тем же приказом запрещены ДЛя использования в фармации красители: амарант Е 123, эрит-Розин Е 127, тартразин Е 102.
К проблеме корригирования следует отнести и регулирование осмотической активности растворов (их изотонирование, т. е. при
59
ведение осмотического давления раствора к физиологической норме биологических жидкостей организма — плазмы крови, слезной жидкости) для уменьшения болевых ощущений, дискомфорта, например, офтальмологических, инъекционных растворов. Для этой цели применяют хлорид, сульфат, нитрат, гидрокарбонат натрия, глюкозу с учетом совместимости с лекарственными веществами.
Глава 6
ОПЕРАЦИИ ДОЗИРОВАНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
6.1.	Дозирование масс
Процесс изготовления любого лекарственного препарата предполагает в обязательном порядке дозирование лекарственных и вспомогательных веществ. Фармакологическое действие лекарственных веществ зависит не только от строения молекул и физико-химических свойств, но и от дозы.
В аптечной практике применяют три способа дозирования — по массе, объему, каплями.
Для измерения массы вещества служат приборы, называемые весами.
В аптечной практике применяют, главным образом, рычажные — аптечные ручные и тарирные (рецептурные) весы, которые дают возможность установить массу вещества на основании сравнения ее с эталоном (гирями или разновесом).
По метрологическим характеристикам аптечные ручные и тарирные весы относятся к техническим весам 2-го класса точности.
Точность взвешивания обеспечивается соответствием основных метрологических характеристик весов определенному стандарту и соблюдением правил эксплуатации измерительных приборов.
Весы ручные (ВР или ВСМ) подвесные (аптекарские). Выпускают весы с максимальной допустимой нагрузкой: 1 г (ВР-1); 5 г (ВР-5); 20 г (ВР-20); 100 г (ВР-100). Они предназначены для дозирования сыпучих или вязких веществ, представляют небольшой длины равноплечее металлическое коромысло, на концах которого на грузоприемных призмах, укрепленных в коромысле, имеются свободно качающиеся сережки, к которым с помощью колец и шелковых нитей (у весов типа ВР) или проволочных сцеплений (у весов типа ВСМ) подвешиваются (без перекоса) чашки из пластмассы. Грузоприемные и опорная призмы расположены симметрично и расположены в загнутых концах коромысла, в центре которого на опорной призме укреплена стрелка, направленная вверх, совершающая колебания в просвете обоймицы, снабженной кольцом. Свободный конец шнура, служащий для приведения весов в состояние равновесия, должен быть длиной 3 — 5 см. Для предохранения изнашивания призм весы подвешивают на специальной стойке или хранят в коробке.
Весы тарирные технические на колонке (ВКТ), весы рецептурные. При изготовлении лекарственных препаратов для дозирова
61
ния по массе твердых, жидких и густых веществ обычно используют тарирные весы с пределами минимальной и максимальной нагрузки.
Одна из первых моделей тарирных весов была предложена фармацевтом и аналитиком Мором (1806— 1879). Тарирными их называют в связи с тем, что дозированию по массе предшествует операция тарирования — уравновешивания тары (гирями или равноценной тарой).
Весы состоят из трех основных частей: коромысла, опорной колонки и основания (подставки).
Равноплечее металлическое коромысло с центральной (опорной) и двумя боковыми (грузоприемными) призмами является основной частью весов. Острие опорной призмы обращено вниз, грузоприемных призм — вверх. Центральная (опорная) призма опирается на стальную подушку, укрепленную на колонке весов, и, в свою очередь, служит опорой для коромысла. К грузоприемным призмам подвешены серьги со стременами и держателями, скрепленными крестовиной, на которую помещают пластмассовые съемные чашки.
В коромысле укреплена указательная стрелка перпендикулярно к нему и направленная острием вниз. У основания вертикальной колонки прикреплена шкала для регистрации состояния равновесия весов. Основание имеет арретир, с помощью которого весы приводят в рабочее состояние.
На концах коромысла на резьбе укреплены два винта с гайками (регуляторы тары) для приведения ненагруженных весов в состояние равновесия.
На колонке на шелковом шнуре подвешен отвес для правильной установки весов. Снизу в основание весов ввернуты на резьбе регулировочные винты, которые позволяют выставлять весы по отвесу.
Наряду с весами тарирными применяют весы типа ВА — весы технические аптечные с максимальной нагрузкой 1000 г. Для взвешивания больших масс в отделе запасов применяют настольные обыкновенные (ВНО), электронные весы и др.
Для обеспечения точного (верного) дозирования независимо от конструкции весы должны соответствовать четырем основным метрологическим характеристикам.
Метрологическая характеристика весов. Основной величиной, характеризующей весы, является чувствительность. Она определяет точность взвешивания на данных весах.
Чувствительность — способность весов, находящихся в равновесии, реагировать на минимальную разницу в массе груза и разновеса, лежащих на чашках весов. Чувствительными считают весы, способные дать стандартное отклонение стрелки (не менее 5 мм — для тарирных и не менее '/2 длины стрелки — для ручных
62
весов) при помещении на одну из чашек весов груза, соответствующего допустимой (абсолютной) погрешности.
Величина допустимой погрешности зависит от типа весов и состояния их нагрузки. По мере увеличения нагрузки весов возрастает значение допустимой погрешности (чувствительность весов снижается). Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча коромысла и обратно пропорциональна массе коромысла, нагрузке весов (масса чашек, груза, допустимой перегрузки), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.
Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться в состояние равновесия после не более 4—6 колебаний стрелки. Необходимая устойчивость весов обеспечена расположением точки опоры выше центра тяжести коромысла и оптимальным расстоянием между ними. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести. Устойчивые весы обеспечивают более быстрое дозирование.
Верность — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого груза и массой разновеса. Весы верны при условии равенства плеч коромысла, симметричности плеч и призм, равенства массы чашек и всех симметричных деталей. Небольшое различие длины плеч коромысла весов можно устранить с помощью регуляторов равновесия (тары) — для тарирных весов или путем изменения длины нитей — для ручных весов.
Постоянство показаний — способность показывать одинаковые результаты при многократных определениях массы тела в одних и тех же условиях. Постоянство показаний нарушается при увеличении трения в подвижных контактах (износ или загрязнение призм) при непараллельное™ граней призм. Причиной непостоянства показаний (при отсутствии заводской неисправности) является неаккуратное обращение с весами, несоблюдение правил взвешивания.
Проверка чувствительности. Убедившись, что весы Установлены по отвесу, их приводят в состояние равновесия, используя при необходимости регуляторы тары. От нулевого положения влево на шкале отмечают точку, соответствующую 5 мм (стандартное отклонение стрелки).
Чувствительность весов проверяют трижды:
1)	для состояния ненагруженных весов;
2)	с грузом, соответствующим '/ю максимальной нагрузки;
3)	с грузом, соответствующим максимальной нагрузке.
В каждом из трех случаев весы приводят в состояние равновесия. На правую чашку весов помещают разновес, соответствующий допустимой погрешности, установленной для каждого из
63
состояний весов соответственно. Отклонение стрелки менее, чем на 5 мм, недопустимо. Отклонение стрелки более 5 мм свидетельствует о высокой чувствительности весов.
Проверку точности проводят также при трех состояниях весов, каждый раз уравновешивают и меняют местами гирю и груз Если равновесие восстанавливается, то весы верны (равноплечи). На весах можно работать и в том случае, если нарушенное равновесие можно восстановить добавлением миллиграммовой гири, равной величине абсолютной погрешности для данного состояния весов.
ГОСТом для каждого типоразмера весов установлены значения допустимой (абсолютной) погрешности, которые представлены в таблице технического паспорта весов.
Гири и разновесы. Взвешивая тело, сравнивают его массу с величиной, принятой за единицу по международной метрологической системе мер. За единицу массы в настоящее время принимается килограмм. В аптечной практике основной единицей измерения массы вещества является грамм (тысячная доля килограмма). В рецепте слово «грамм» или его обозначение «г» опускается.
При дозировании по массе используются следующие названия масс и обозначения:
Грамм........................1,0
Дециграмм....................0,1
Сантиграмм...................0,01
Миллиграмм...................0,001
Децимиллиграмм...............0,0001
Сантимиллиграмм..............0,00001
Микрограмм...................0,000001
При взвешивании пользуются гирями, понимая под ними меры массы. Граммовые гири имеют цилиндрическую форму. Их изготавливают из латуни или углеродистой стали с никелевым или хромовым покрытием (для предохранения от окисления). Миллиграммовые гири имеют форму пластинок и изготавливаются из алюминия. В целях предупреждения ошибок миллиграммовый разновес изготавливают разной формы: шестигранные (500 и 50 мг), четырехгранные (200 и 20 мг), треугольные (100 и 10 мг). Поверхность гирь должна быть гладкой, без трещин и царапин. На гирях обозначают их массу, ставят поверительное клеймо.
Граммовые и миллиграммовые гири комплектуют в наборы, которые называют разновесами, помещают в футляры (главным образом пластмассовые) с гнездами.
Разновес необходимо тщательно оберегать от возможного изменения массы, содержать в чистоте и порядке, брать только пинцетом.
64
Метрологическая служба подвергает поверке и клеймению гири и весы один раз в два года.
Правила дозирования на ручных весах. Ручные весы дают возможность дозировать твердые сыпучие и густые вещества массой оТ 0,02 до 100,0 г. При дозировании ручные весы держат левой рукой, локоть при этом опирается на стол. Весы берут за кольцо (лучше за основание кольца) обоймицы большим и указательным пальцами левой руки таким образом, чтобы обоймица находилась строго перпендикулярно плоскости стола. Средний и безымянный пальцы левой руки располагают по обеим сторонам обоймицы, не касаясь ее, но, в случае необходимости, ограничивая движения стрелки. Убедившись, что весы чистые, исправны и в состоянии равновесия, помещают необходимый разновес на левую чашку весов. Под правую чашку весов помещают чистую капсулу. Взвешиваемое лекарственное вещество высыпают из штанг-ласа правой рукой на правую чашку весов, слегка вращая штанг-лас таким образом, чтобы вещество насыпалось в чашку небольшими порциями, а нити весов не загрязнялись.
В случае передозировки порошка его избыток отсыпают с чашки весов в штанглас. При проведении фасовочных работ порошок насыпают на чашку весов из ступки с помощью целлулоидного совка.
Так как ручные весы не имеют шкалы, момент равновесия определяют по совпадению указательной стрелки с плоскостью симметрии свободно висящей обоймицы.
Пахучие и красящие порошки, а также вязкие массы дозируют на специальных весах, помещая на обе чашки весов кружки пергаментной, вощеной или фильтровальной бумаги (с учетом свойств взвешиваемого вещества) и уравновешивая их.
При изготовлении лекарственных препаратов взвешенный порошок помещают в ступку для последующего измельчения и смешивания с другими ингредиентами или в специальную посуду (подставку) с целью последующего растворения.
При фасовке порошок из чашки весов помещают в центр капсулы из простой, парафинированной, вощеной или пергаментной бумаги (в зависимости от свойств порошка) или в предварительно маркированный пакет.
Правила дозирования на тарирных весах. Обеспечив (в случае необходимости) минимальную нагрузку весов, твердые вещества дозируют в бумажные пакеты, коробки или другую тару, на Которые предварительно наклеена этикетка. Тару помещают на Правую чашку весов и уравновешивают, необходимый разновес — На левую. Указательный палец левой руки помещают у края правой чашки весов таким образом, чтобы при легком надавливании чувствовать приближение положения равновесия при дозировании.
I Краспюк	4 С

Жидкость, предназначенную для отпуска в чистом виде, дозируют непосредственно во флакон, который должен быть чистым, сухим, стерильным, что имеет существенное значение при дозировании жирных и минеральных масел, эфира, хлороформа и других липофильных жидкостей, не смешивающихся с водой.
Предварительно флакон взвешиваю! и отмечают его массу в паспорте письменного контроля, добавляют гири, соответствующие массе дозируемой жидкости, и постепенно, аккуратно наливают жидкость из штангласа, держа его этикеткой кверху (во избежание загрязнения). Горло штангласа не должно прикасаться к горлу флакона.
Указательным пальцем левой руки (как было описано ранее) контролируют приближение состояния равновесия. При приближении состояния равновесия жидкость наливают более тонкой струей, поднимая штанглас выше. Укупоренные флаконы маркируют.
Дозирование вязкой жидкости (в случае необходимости) может осуществляться в специальную вспомогательную посуду (подставку) или в выпарительную фарфоровую чашку.
При дозировании по массе следует осуществлять правильный выбор весов; не превышать пределы минимальной и максимальной нагрузок весов, указанных на коромысле.
Наибольшую верность дозирования на одних и тех же весах дает дозирование навесок, близких к максимальной нагрузке весов.
По мере увеличения нагрузки при взвешивании на одних и тех же весах возрастает значение абсолютной погрешности, т. е. чувствительность весов уменьшается, поэтому ориентиром правильности выбранных весов может служить величина относительной ошибки взвешивания.
6.2.	Дозирование по объему и каплями
Наряду с дозированием по массе широко применяют дозирование по объему и каплями. Эти способы дозирования менее точные, так как на точность дозирования по объему влияет большее число факторов объективного и субъективного характера:
•	температура дозируемой жидкости и окружающей среды при калибровке прибора и дозировании жидкости;
•	природа жидкости (вязкость, поверхностное натяжение, плотность);
•	диаметр и чистота измерительного прибора;
•	время и скорость вытекания жидкости;
•	положение глаз работающего с измерительными приборами специалиста и др.
66
в аптеках выделяют фармацевта для контроля состояния и правильности эксплуатации аптечных бюреток, бюреточных установок, пипеток, каплемеров в соответствии с Положением о ведомственном надзоре за измерительными приборами в системе Минздрава России, положениями Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм и Инструкции по санитарному режиму аптек.
Соблюдение правил работы с измерительными приборами позволяет свести к минимуму отрицательные факторы, влияющие на верность дозирования. Способ дозирования по объему обеспечивает более точное дозирование сильно гигроскопичных веществ (кальция хлорида, калия ацетата и др.), которые дозируют в виде растворов более высокой концентрации, чем обычно выписываются в прописях рецептов.
Для дозирования по объему применяют градуированные приборы:
•	«на налив» — мерные колбы и цилиндры, градуированные пробирки, мензурки;
•	«на вылив» — аптечные бюретки и пипетки.
Современные ассистентские комнаты аптек должны быть оснащены:
•	бюретками с двухходовыми кранами (образца 1957 г.), которые используют для дозирования воды очищенной и для инъекций;
•	бюреточными установками с ручным приводом (образца 1964 г.), которые применяют для дозирования концентрированных растворов, галеновых, новогаленовых лекарственных средств;
•	аптечными пипетками, которые используют для отмеривания малых объемов концентрированных растворов, галеновых и новогаленовых лекарственных средств, некоторых стандартных растворов.
Перед началом работы сливные краны, концы бюреток и пипеток очищают от налета солей, настоек, экстрактов и других веществ и протирают этанольно-эфирной смесью (1:1).
Перед сборкой все резиновые и стеклянные детали бюреток, пипеток тщательно моют и дезинфицируют (не реже одного раза в 10 дней).
Уровень бесцветных жидкостей в бюретках и пипетках устанавливают по нижнему мениску, окрашенных — по верхнему. Вязкие и летучие жидкости не рекомендуют дозировать по объему во избежание большой ошибки при дозировании.
Недопустимо использовать бюретки, пипетки, каплемеры с отломанными концами, а также при плохой смачиваемости внут-Ренних стенок.
Устройства аптечных бюреток, бюреточной установки описаны в Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарствен-
67
ных форм. Аптечные бюретки выпускаются вместимостью 10, 25, 60, 100, 200 мл с диаметром от 12 до 32 мм. Бюретки монтируют на специальных вертушках на 8, 16 или 20 бюреток или на специальных штативах. Высота всех бюреток независимо от вместимости и диаметра — 450 мм. В этом случае середина шкалы бюретки находится на уровне глаз технолога, работающего сидя, что позволяет уменьшить ошибку дозирования. Величину требуемого объема контролируют визуально по шкале бюретки.
Бюретки с двухходовым краном монтируют на специальном штативе и через специальную питающую трубку соединяют с питающим сосудом. Для наполнения бюретки двухходовой кран ставят в положение на наполнение (окрашенный конец ручки крана вверх), для слива — в положение слива жидкости (окрашенный конец ручки крана вниз). Бюретки с двухходовым краном используют для дозирования воды.
Бюреточная установка с механическим приводом состоит из металлической вертушки на опорной стойке — треноге. По окружности вертушки располагаются 16 полиэтиленовых питающих сосудов вместимостью 1 л, соединенных с градуированными бюретками стеклянными соединительными трубками. Каждая бюретка и питающая трубка крепятся в гнездах соответствующего крана. Каждый кран имеет два диафрагменных клапана (заполняющий и сливной).
Клапанами управляют с помощью двух механических рычажно-тросиковых приводов с пружинным захватом, нажимая на клавиши «наполнение» или «слив», установленные в основании треноги вертушки. Установку располагают таким образом, чтобы клавиши управления располагались справа.
При отмеривании жидкости с помощью бюреток открывают кран (клапан) питающей трубки и наполняют бюретку до нужного объема. Горло флакона для отпуска или подставки (специальной посуды, предназначенной для растворения веществ) подводят под наконечник бюретки, открывают спускной кран (сливной клапан) и сливают жидкость из бюретки полностью, ожидая полного вытекания в течение 2—3 с. В отличие от химических бюреток аптечными бюретками запрещено отмеривать жидкости по разности объемов.
Аптечная пипетка предназначена для отмеривания небольших (от 1 до 15 мл) объемов жидкостей. Пипетки выпускают вместимостью 3, 6, 10 и 15 мл в комплекте со штангласами и резиновыми баллончиками.
Пипетка состоит из стеклянной градуированной трубки, суженной книзу; стеклянного шара с двумя тубусами (верхним П боковым); резинового баллончика, надетого на верхний тубус стеклянного шара; резиновой трубки с бусинкой или пробкой, надетой на боковой тубус стеклянного шара.
Пипетка крепится в горловине штангласа с помощью прокладки (резинового кольца) и не должна доходить до дна штангласа на 3—5 мм.
При отмеривании объема жидкости пипетку слегка приподнимают, создавая тем самым щель между горлом флакона и пипеткой для выхода воздуха. Сжимая баллон и опуская пипетку в жидкость, засасывают ее, избегая попадания жидкости внутрь резинового баллона.
Уровень жидкости, соответствующий отмериваемому объему, устанавливают с помощью бокового тубуса, сжимая резиновую трубку у бусины. Пипетку вместе с отмериваемой жидкостью перемещают в горло флакона для отпуска и, сжимая баллон, сливают жидкость во флакон.
В Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм приведена таблица соотношения вместимости пипетки, емкости баллончика и штангласа.
Малые объемы жидкостей отмеривают бюретками и пипетками малого диаметра. Очень малые объемы (до 1 мл) или массы (до 1,0) жидкостей дозируют каплями. На практике часто вместо стандартного каплемера используют эмпирические (обычные «глазные» пипетки), которые предварительно калибруют по стандартному каплемеру.
В ГФ действующего издания имеется таблица капель. Число капель в 1 мл (г) разных жидкостей в таблице капель указано в соответствии с дозированием стандартным каплемером.
Каплеобразующая поверхность такого каплемера имеет наружный диаметр 3 мм, внутренний — 0,6 мм.
1 мл воды очищенной, отмеренный с помощью стандартного каплемера при 20 °C и нормальном давлении, содержит 20 капель.
Калибровку эмпирического каплемера (пипетки) для дозирования конкретной жидкости проводят пятикратным определением массы 20 капель. Рассчитывают среднюю массу 20 капель и определяют соотношение между стандартной каплей и каплей, полученной эмпирическим каплемером.
Откалиброванный нестандартный каплемер прикрепляют к флакону с соответствующей жидкостью. Флакон снабжают этикеткой, на которой указывают название жидкости и соответствующие соотношения. Например,
Tinctura Convallariae
1 ст. кап. = 1,1 нест. кап.
1 мл = 55 нест. кап.
0,1 мл = 5,5 нест. кап.
Следовательно, если в рецепте выписано 30 стандартных капель настойки ландыша, эмпирическим каплемером отмеривают 33 капли (30- 1,1), если в прописи рецепта выписано 0,8 мл, то отмеривают 44 капли (5,5 • 8).
68
Глава 7
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Многообразие лекарственных форм требует их систематизации, которая объединяет в группы отдельные явления и факты, определяет оптимальную схему изготовления лекарственного препарата. В настоящее время существует несколько классификаций лекарственных форм, основанных на разных подходах и принципах. Ни одну из существующих классификаций нельзя назвать универсальной, поэтому продолжается дальнейшее их совершенствование и поиск новых.
Наиболее ранней является классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию, предложенная академиком Ю. К. Траппом (1814—1908).
Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию. В соответствии с этой классификацией все лекарственные формы делят на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.
К твердым лекарственным формам относят порошки, таблетки, гранулы, микрогранулы; к жидким — микстуры, капли, примочки, полоскания; к мягким — мази, пасты, пластыри; к газообразным — газы, пары (распыленные жидкости), аэрозоли.
Такое распределение лекарственных форм позволяет получить первичное представление о характере технологического процесса; выбрать упаковку; в некоторой степени прогнозировать скорость наступления фармакологического эффекта (как правило, жидкие лекарственные формы оказывают более быстрое действие, чем твердые).
Классификация по способу применения и путям введения. Она наиболее совершенна. Впервые такая классификация была предложена В.А. Тихомировым, который на основании путей введения все лекарственные формы делил на 2 большие группы: энтеральные (вводимые через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (которые вводят, минуя пищеварительный тракт). Более поздняя классификация приведена в табл. 7.1.
Энтеральный путь введения — через рот, через прямую кишку-Как модификацию перорального пути можно рассматривать сублингвальное введение (под язык). Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно-кишечного тракта и печени.
70
Таблица 7.1
Классификация лекарственных форм
Путь введения	Способ применения	Лекарственные формы	Маркировка
Энтеральный	Через рот (per os)	Порошки, микстуры, капли оральные, пилюли	Внутреннее
	Через прямую кишку (per rectum)	Суппозитории, клизмы, мази ректальные, рек-тиоли, ректокапсулы	Наружное
	Сублингвально, за-щечно (частичное попадание в ЖКТ)	Таблетки, оральные касулы, пленки, капли	Внутреннее
Парентеральный	В виде инъекций и инфузий, имплантирования	Растворы, суспензии, эмульсии, растворимые порошки, имплантируемые капсулы	Инъскци-онно
	На кожный покров и слизистые оболочки	Мази дерматологические, офтальмологические; капли офтальмологические, нозальные, ушные, примочки	Наружное
	Трансдермальное введение, через слизистую оболочку	Растворы для ионоэлект-рофореза, терапевтические трансдермальные системы (ТДС), пластыри	Наружное
	В естественные и патологические полости организма, в том числе полости, не содержащие микроорганизмов	Палочки, суппозитории вагинальные, растворы для промываний и др.	Наружное
s		Через органы дыхания	Ингаляционные лекарственные формы (аэрозоли, спреи, пары)	Наружное
	На раны и ожоговые поверхности	Растворы, мази и др.	Наружное
	Сублингвально (всасывание в кровь в ротовой полости, минуя ЖКТ)	Таблетки, капсулы, оральные капли	Внутреннее
71
Ректальный (лат. rectus — прямой) путь введения — через прямую кишку (per rectum) способен обеспечить как местное, так и общее действие лекарственного вещества на организм. Он удобен в детской практике, в гериатрии; для больных, находящихся в бессознательном состоянии.
Парентеральные (лат. par entheron — мимо кишечника) способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу, на легкодоступные слизистые оболочки (нос, глаз), инъекционный, ингаляционный и трансдермальный пути введения.
Классификация имеет технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом.
Классификация позволяет решить вопрос о необходимости проверки доз веществ списков А и Б (энтеральный путь введения); оформить препарат в соответствии со способом применения. В зависимости от пути и способа введения применяют соответствующие этикетки.
Классификация лекарственных форм по особенностям (характеру) дозировки. В этом случае лекарственные формы делят на дозированные (порошки, пилюли, суппозитории, растворы для инъекций в ампулах, пленки глазные) и недозированные (микстуры, порошки, мази).
Такое деление позволяет разный подход при проверке веществ списков А и Б, выборе характера фасовки, соответствующей упаковки, контроле качества (проверка числа доз, отклонение в массе дозы и др.).
Классификация лекарственных форм в зависимости от возраста пациентов. Она предполагает деление лекарствешгых форм на детские (педиатрические) — для пациентов в возрасте до 14 лет (особая группа для новорожденных — детей в возрасте до 1 мес); для средневозрастной категории пациентов (от 14 до 60 лет); гериатрические (для пациентов старше 60 лет).
Различия препаратов этих групп состоят в различии выписываемых доз препаратов списков А, Б и др.;
допустимости введения тех или иных вспомогательных веществ с учетом анатомо-морфологических и физиологических особенностей организма больного;
строгой регламентации условий изготовления препаратов для новорожденных;
появлении специфических возрастных лекарственных форм (драже, сладкие сиропы, пастилки, лекарственные конфеты и др.).
Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем. Она наиболее совершенна и важна для фармацевта.
Физико-химические системы, в которых измельченное вещество распределено в другом веществе, называют дисперсными
72
системами. Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель — непрерывную дисперсионную среду.
Лекарственные формы могут быть без дисперсионной среды или с дисперсионной средой разного агрегатного состояния (жидкой, твердой, вязкопластичной и газообразной).
Системы без дисперсионной среды. В данном случае дисперсионная среда отсутствует, так как она не вносится фармацевтом в процессе изготовления лекарственной формы. По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки).
Системы с жидкой дисперсионной средой. По характеру дисперс-ностной фазы и характеру связи с дисперсионной средой выделяют:
а)	истинные растворы в разных растворителях — гомогенные системы, в которых лекарственные вещества находятся в ионной или молекулярной форме;
б)	коллоидные растворы с мицеллярной степенью дробления, в которых намечается граница раздела между фазами (ультрам икрогетерогенные системы);
в)	суспензии (взвеси) — микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом;
г)	эмульсии — также микрогетерогенные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых одна в другой;
д)	комбинированные системы.
Системы с вязкопластичной дисперсионной средой. По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния дисперсной фазы эти системы подразделяют на: гомогенные (растворы), микрогетерогенные (суспензии, эмульсии), комбинированные системы, которые могут быть представлены сочетанием любых типов дисперсных систем. Они могут иметь вид сплошной общей массы (мази, пасты) или определенную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки).
Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относят газовые растворы и туманы, дымы: ингаляции, окуривания, курительные дымы, аэрозоли — микрогетерогенные дисперсные системы.
Дисперсологическая классификация позволяет выбрать оптимальный вариант технологии, предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хранения, оценить качество изготовленного Препарата.
Общие требования к лекарственным формам. Лекарственная Форма должна обеспечивать:
•	необходимое фармакологическое действие и биологическую Доступность лекарственных веществ;
73
•	равномерность распределения лекарственных веществ в массе (объеме) препарата и точность дозирования;
•	стабильность в процессе установленного срока хранения;
•	соответствие нормам микробной контаминации, а при необходимости — стерильность;
•	компактность;
•	удобство применения.
Глава 8
СТЕРИЛИЗАЦИЯ. МЕТОДЫ И АППАРАТУРА
8.1.	Понятие «стерилизация»
Полного освобождения объекта (лекарственной формы, в частности) от микроорганизмов достигают при помощи стерилизации.
Согласно ГФ под стерилизацией понимают процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.
Стерилизация имеет большое значение для создания условий асептики (стерилизация воздуха, рабочих поверхностей, аппаратуры, вспомогательного материала, посуды, укупорочных средств), необходимых при изготовлении как стерильных, так и нестерильных лекарственных форм.
Стерилизации подвергают изготовленные препараты. В ряде случаев предварительно стерилизуют лекарственные и вспомогательные вещества.
Выбор метода стерилизации зависит от физических и химических свойств объекта, его массы (или объема), надежность метода — от соблюдения правил и режимов стерилизации.
Изделия из стекла, фарфора, металла, полимерных материалов подвергают очистке перед стерилизацией. В фармации приняты методы стерилизации, разрешенные Государственной фармакопеей: термические (паровой и воздушный); химические (газовый и растворами бактерицидных веществ); стерилизацию фильтрованием; радиационный.
8.2.	Термические методы стерилизации
При термической стерилизации происходит разрушение протоплазмы микробных клеток и ее необратимая коагуляция; повреждаются ферментные системы. Как правило, все микроорганизмы, в том числе и споры, более чувствительны к действию Пара, находящегося под давлением и имеющего температуру выше температуры кипения воды.
Паровой метод стерилизации. Стерилизацию этим методом осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 мПа (1,1 кгс/см2) и 120 °C или при 0,20 мПа (2 кгс/см2) и 132 °C соответственно.
75
Стерилизацию этим методом проводят в паровых медицинских автоклавах — стерилизаторах паровых «ГП-400-1», «ГПД-560-1»; вертикальных «ВК-30», «ВК-75»; горизонтальных «ГК-10-1», «ГК-ЮО-ЗМ»; с блоком автоматического электронного управления «ВК-4ЭУ» и др.
Для достижения максимальной эффективности стерилизации из стерилизационной камеры и стерилизуемых объектов полностью удаляют воздух. Объекты в стерилизационной камере должны быть расположены так, чтобы обеспечить свободное проникновение к ним пара. Стерилизаторы снабжены паровой рубашкой для сокращения продолжительности цикла стерилизации и равномерности прогрева объема стерилизационной камеры.
К обслуживанию аппаратов, работающих под давлением, допускают лиц не моложе 18 лет, окончивших курсы и имеющие удостоверение на право работы с такими аппаратами.
Загрузку стерилизационной камеры можно осуществлять только растворами одного наименования, одной партии, одинакового объема при наполнении бутылки не более 0,8 — 0,83 % ее полной вместимости. Извлекать бутылки из стерилизационной камеры, во избежание их растрескивания, можно при температуре не выше 60 °C. Статистика показывает, что бой стеклянных бутылок с растворами в среднем составляет 5 —6 %.
Для снижения боя бутылок современные паровые стерилизаторы оборудуют устройством принудительного охлаждения объектов и устройством для создания противодавления сжатым стерильным воздухом. Исходя из отечественного и зарубежного опыта, оптимальным можно считать 50 циклов использования стеклянных бутылок для крови.
Паровой стерилизатор представляет толстостенную камеру с герметично закрывающейся крышкой. Внутри стерилизатора есть две камеры. Одна — водопаровая с элементами нагрева (электрический парогенератор), которую заполняют очищенной водой до стерилизации, другая — стерилизационная, в которой размещают стерилизуемые объекты.
Герметично закрыв крышку, включают обогрев. Образующийся при кипении воды пар по трубопроводу из водопаровой камеры поступает сверху в стерилизационную, омывает объекты И, спускаясь вниз, вытесняет из камеры воздух, присутствие которого может резко снизить теплопроводность пара. Как только пар будет выходить из автоклава непрерывной струей, воздух из стерилизационной камеры будет вытеснен, и кран для выхода пара й конденсата закрывают. Пар накапливается в камере, растет давление и пропорционально повышается температура. Например:
Давление пара, атм........ 0,5	1,0	1,1	2,0
Температура, °C......... 110,8	119,6	121,2	132,9
76
Время стерилизации замечают по достижении требуемого давления пара в стерилизационной камере. По окончании времени стерилизации обогрев отключают, перекрывают доступ пара в стерилизационную камеру, выпускают из нее пар и конденсат. Крышку открывают только после снижения давления в стерилизационной камере до атмосферного.
Для просушки материала имеется специальное устройство — эжектор (водоструйный насос).
Насыщенным паром стерилизуют воду очищенную и для инъекций, растворы, жирные масла, изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вату, марлю, бинты, фильтровальную бумагу, пергамент), спецодежду, резиновые перчатки и др. (их стерилизуют в стерилизационных коробках — биксах или в двухслойной упаковке из бязи, пергамента). Воду, масла, растворы стерилизуют в герметично укупоренных, предварительно стерилизованных бутылях, флаконах, ампулах. Время стерилизации зависит от физико-химических свойств объекта, объема или массы раствора, используемого оборудования. Например, жирные масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120 °C в течение 2 ч (табл. 8.1).
Таблица 8.1
Продолжительность стерилизации насыщенным паром (т ) в зависимости от вида объекта
Объект	Тс-гер, МИН, При	
	120 °C	132 "С
Водные растворы:		
до 100 мл	8	—
100 — 500 мл	12	—
500-1000 мл	15	—
Посуда, воронки цилиндры, ступки, шпатели (в биксах или двуслойных упаковках из бязи, пергамента)	45	20
Вспомогательный материал (ватные тампоны, марлевые салфетки, пергаментные прокладки, Фильтры бумажные — в биксах)	45	20
Одежда, перевязочный материал, салфетки, 2^,отенца (в биксах)	45	—
Резиновые пробки, изделия из латекса (в биксах)	120	—
Масла жирные, масляные растворы, вазелин, Ланолин безводный в герметичной таре	120	—
77
Конкретизация отдельных режимов (например, при температуре ниже 120 °C) применительно к определенному объекту должна быть обоснована и соответствовать требованиям НД.
Воздушный метод стерилизации. Стерилизацию осуществляют сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 160, 180 или 200 °C. В результате погибают все микроорганизмы вследствие пирогенетического разложения.
Стерилизацию проводят в воздушных стерилизаторах «ГП-ЮМО», «ГП-20МО», «ГП-40МО», «ГПД-300-2», «ШСС-250», «ШСС-500», «ГС-402А», «ГС-402ПА» VSH и др.
Эффективность метода зависит от физико-химических свойств и теплопроводности стерилизуемых объектов, времени стерилизации при определенной температуре, правильного расположения объектов в стерилизационной камере, позволяющего обеспечить свободную циркуляцию горячего воздуха.
Горячим воздухом стерилизуют, как правило, жирные масла и их растворы, порошки, изделия из стекла, фарфора, силиконовой резины (табл. 8.2—8.4).
Воздушный метод используют для стерилизации таких термостойких порошкообразных веществ, как натрия хлорид, цинка оксид, тальк, глина белая, новокаин.
Использование воздушного метода для стерилизации лекарственных веществ и аптечной посуды, предназначенных для изго-
Таблица 8.2
Зависимость режима стерилизации от массы стерилизуемой жидкости
"'ж, Г	t °C ‘стер, v~z	Тстер> мин
< 100	180 200	30 15
100-500	180 200	40 20
Таблица 8.3
Зависимость режима стерилизации от массы твердого вещества
"'тв. в, Г	tmp, "С	_ min ...,,, ^стер»
< 25	180 200	30 10
25-100	180 200	40 20
> 100-200	180 200	60 30		
78
Таблица 8.4
Время стерилизации объектов при воздушном методе
р—— Объект	тстср, мин, при		
	160 "С	180 °C	200 °C
Термоустойчивые порошки (цинка оксид, тальк, глина белая и др.): до 25,0 от 25,0 до 100,0 от 100,0 до 200,0	—	30 40 60	10 20 30
Минеральные и растительные масла, вазелин, ланолин б/в, глазная основа: до 100,0 от 100,0 до 500,0	—	30 40	15 20
Изделия из стекла, фарфора, силиконовой резины, установки для стерилизующего фильтрования, приемники фильтрата	150	60	—
Натрия хлорид (для изотонирования)	—	120	—
П р и м е ч а и и е. Особый режим стерилизации может быть указан в соответствующем НД. Порошки стерилизуют в открытом виде в маркированных чашках Петри, фарфоровых чашках, ложках, помещая их слоем 6 — 7 см (оптимально 1—2 см) и располагая рядом крышку. После стерилизации и охлаждения объектов в воздушном стерилизаторе до 60 °C емкости закрывают крышкой, переносят в асептический блок и заполняют стерильные штангласы.
товления и хранения растворов для инъекций, нежелательно в связи с тем, что в камере стерилизатора циркулирует воздух, недостаточно очищенный от механических частиц (пыли).
Контроль термических методов стерилизации. Его осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.
Температурный режим парового стерилизатора проверяют максимальными термометрами со шкалой на 150 °C или термопарами. Погрешность измерения не должна превышать ±1°С. Проверку температурного режима максимальными термометрами проводят 1 раз в две недели. С помощью максимального термометра можно установить неисправность манометра.
Для контроля термической стерилизации с помощью химических тестов используют вещества, изменяющие свой цвет или Физическое состояние при определенных параметрах стерилизации. в качестве химического термоиндикатора парового метода используют смесь бензойной кислоты с фуксином (10: 1). Темпе Ратура плавления этой смеси 121 °C. Ее фасуют по 0,3 —0,5 г в стеклянные запаянные трубочки (ампулы) или в герметично укупоренные флаконы вместимостью 5—10 мл. Для контроля воз
79
душной стерилизации используют сахарозу, у которой температура плавления 180 °C.
Для контроля стерилизации материалов, подвергаемых обработке при 120 °C (45 мин) и 132 °C (20 мин), перспективно использование термовременных индикаторов ИС-120 и ИС-132, которые показывают не только температуру, но и время стерилизации, — полосок бумаги с индикаторным слоем, изменяющим свой цвет до эталонного или темнее. Для контроля воздушной стерилизации используют термовременные индикаторы ИС-160 (160 °C, 150 мин), ИС-180 (180 °C и 60 мин соответственно) или кусочки индикаторной бумаги на основе термоиндикаторной краски № 6, которая изменяет свой цвет от белого до коричневого при воздействии температуры 160 °C в течение 60 мин. Отработанные индикаторы подклеивают в «Журнал контроля работы стерилизаторов».
Бактериологический контроль термических методов стерилизации осуществляют с помощью биотеста. Биотест — объект из установленного материала, обсемененный тест-микроорганизма-ми.
В качестве биотестов могут быть использованы пробы садовой земли, а также чистые культуры микроорганизмов (В. subtilis, В. stearothermophilus и др.).
8.3.	Химические методы стерилизации
Стерилизацию химическим путем осуществляют воздействием химических веществ на микрофлору. При химической стерилизации стерилизующими агентами могут быть газы и растворы химических веществ.
Газовая стерилизация. Этим методом стерилизацию осуществляют в газовых стерилизаторах оксидом этилена или его смесями с метила бромидом, углерода диоксидом, хладонами (фреонами). Газы обладают большой способностью проникать в глубь объектов, мало повреждая и не изменяя их свойств. Однако практическое осуществление этого метода затруднено, так как сроки экспозиции большие, пластические массы адсорбируют газы, дегазация в вентилируемом помещении продолжительна.
Стерилизацию проводят в газовых стерилизаторах или портативных аппаратах (микроанаэростатах), предварительно поместив объекты в полиэтиленовую пленку толщиной 0,06—0,2 мм или пергамент.
Современные аппараты снабжают паровой рубашкой для поддержания температуры 48 — 50 °C. Влажность в камере составляет 80—100%, а с помощью вакуум-насоса в ней можно создавать разряжение. Это обеспечивает лучшие условия стерилизации.
80
Дегазацию проводят в этой же стерилизационной камере, повременно нагнетая профильтрованный воздух и создавая вакуум. Время стерилизации при этом значительно уменьшается.
Изделия, простерилизованные этим способом, нужно выдергивать в вентилируемом помещении: металлические, стеклян-)Ibie __ 1 сут, резиновые и полимерные — 5 сут.
Стерильность объектов в полиэтиленовой пленке (0,06—0,2 мм) иЛй пергаменте сохраняется долго, до нарушения целостности упаковки.
В связи с токсичностью оксида этилена и бромида метила стерилизованные изделия применяют только после дегазации, т.е. после выдержки в вентилируемом помещении до допустимых остаточных количеств.
В аптеках для стерилизации резиновых или тканевых катетеров в качестве стерилизующего агента часто применяют пары формальдегида. Любая герметично закрытая емкость (цилиндр) может быть использована в качестве контейнера. Парами формальдегида стерилизуют обувь, помещенную в полиэтиленовый пакет вместе с ватным тампоном, смоченным раствором формалина. После стерилизации формалин испаряется.
Контролируют параметры и эффективность газовой стерилизации контрольно-измерительными приборами, химическими и биологическими тестами.
Химическая стерилизация растворами. Используют пероксид водорода, надкислоты и другие дезинфицирующие средства, разрешенные для медицинского применения.
Метод рекомендован для стерилизации изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно-стойких металлов.
Эффективность стерилизации растворами зависит от природы и концентрации активно действующего вещества, выдержки и температуры раствора (табл. 8.5).
Используют разные способы обработки: опрыскивание аэрозолем; протирание поверхностей (особенно эффективно в сочетании с УФ-облучением); полное погружение предметов в растворы, налитые в герметически закрытые пластмассовые, стеклянные или эмалированные емкости на время стерилизационной выдержки.
Стерилизация химическими растворами
Таблица 8.5
Раствор	t, °C	Выдержка, мин
6%-ный раствор пероксида водорода	18 50	360 180
1%-ный раствор дезоксона-1 (понадуксусной кислоте)	18	45
81
После обработки растворами изделия должны быть в асептических условиях промыты стерильной водой.
Стерилизацию химическими веществами применяют давно. Растворы карболовой кислоты — первые химические растворы, которые применили хирурги. В настоящее время в аптеках готовят только раствор Крупенина — тройной раствор (фенол — 3,0; натрия гидрокарбонат — 15,0; формалин — 20,0; вода очищенная — 1000 мл). Раствор предназначен для стерилизации режущих инструментов, предметов из пластмасс. При введении в него 20 г борной кислоты увеличивается срок годности раствора.
Широко применяют антисептические свойства этанола. Ручки, фломастеры, которые используют в асептическом блоке, обрабатывают ватой, смоченной раствором этилового спирта. Наибольшей бактерицидной способностью обладает 70%-ный раствор этанола. Однако он не является надежным стерилизующим средством. Например, возбудитель газовой гангрены может несколько месяцев сохранять жизнеспособность в этаноле любой концентрации. Для увеличения бактерицидности к нему добавляют раствор тимола в 96%-ном этиловом спирте, 1%-ный спиртовой раствор бриллиантового зеленого (для обработки операционного поля); 2-, 5-, 10%-ные спиртовые растворы йода.
В последнее время используются комплексные соединения йода: йодоформ, йодонат, йодолан, йодопирон.
Из хлорсодержаших препаратов чаще используют растворы хлорамина:
для обработки рук — 0,2 —0,5%-ный;
для обработки инструментов и резиновых перчаток — 5— 10%-ные;
для дезинфекции посуды, обуви — 1%-ный.
Широко используют антисептические свойства 3 и 6%-ного водных растворов пероксида водорода. Растворы применяют для стерилизации и дезинфекции.
Преимущество этих растворов в том, что пероксид водорода, распадаясь на кислород и воду, становится безвреден для человека. Для дезинфекции посуды методом замачивания на 80 мин используют 3%-ный раствор, резиновых, силиконовых изделий — 6%-ный. После чего предметы несколько раз в асептических условиях промывают водой.
Обувь дезинфицируют 3%-ным раствором пероксида водорода с добавлением 0,5 % моющего средства.
Для очистки от пирогенных веществ стеклянные трубки, сосуды обрабатывают раствором перманганата калия, подкисленного серной кислотой.
Мелкий инвентарь, ножницы, ручные весы, шпатели, стеклянные палочки, пленки протирают 3%-ным раствором пероксида водорода или смесью 1: 1 этилового спирта и эфира.
82
Особенно тщательно должны обрабатывать руки специалисты, работающие в асептическом блоке. Для этого через каждые 4 ч используют один из растворов: 70%-ный этанола (редко); АДХ-2000, октонидерм, октонисепт; 0,5%-ный хлорамина; 0,5%-ный хлоргексидина биглюконата в 70%-ном этаноле; 1%-ный йодопи-рона (йодоната, йодовидона). Растворы во избежание привыкания к ним микрофлоры чередуют с интервалом 5 — 7 дней.
К химической стерилизации можно отнести способ антимикробной стабилизации растворов с добавлением бактерицидных или бактериостатических веществ (консервантов). Химические вещества являются ядами для живой клетки, поэтому как стерилизующие агенты они применяются ограниченно.
Стерилизовать растворы для инъекций рекомендуется 0,5%-ными растворами фенола, крезола, хлорбутанола.
Вещества, используемые для химической стерилизации объектов, в зависимости от концентрации и действия, делят на две группы — антисептики и консерванты.
Контроль параметров стерилизации растворами химических веществ проводят физическими и химическими методами, определяя содержание активного действующего вещества в исходном и рабочем растворах, а также температуру рабочего раствора.
8.4.	Стерилизация фильтрованием
Растворы термолабильных веществ стерилизуют фильтрованием с помощью мембранных и глубинных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры.
В настоящее время этот метод очистки применяют даже при изготовлении многих инфузионных растворов, которые затем подвергают финишной стерилизации.
Преимущества стерилизации фильтрованием: высокая производительность фильтрующих установок; удобство в работе (в сравнении с тепловой и химической стерилизацией); безопасность для персонала; сохранение свойств лекарственных веществ.
Однако стерилизация фильтрованием целесообразна только при Изготовлении лекарственных форм в асептических условиях, ламинарном потоке воздуха.
Глубинные фильтры. Фильтры этой группы имеют сложный механизм задержания.
К ним относят:
• фильтры из керамики или из фарфора в виде полых цилиндров, запаянных с одной стороны, размером пор 3—4 мкм. Фильтрация через них возможна под давлением, а чаще с использованием вакуума. Процесс фильтрации длительный, фильтры трудно очищать от механических включений и микроорганизмов, лекар
83
ственных веществ, в глубине стенок фильтра возможно развитие микрофлоры. При появлении в них невидимых микротрещин возникает опасность микробного загрязнения растворов;
•	стеклянные фильтры с размером пор около 2 мкм изготавливают из сваренных стеклянных зерен в виде пластинок или дисков, закрепленных в стеклянных сосудах. Фильтрация через них осуществляется под разрежением. Стеклянные фильтры хрупкие — в процессе работы возможны сколы частиц и попадание стеклянной пыли в раствор, поэтому необходима последующая мембранная фильтрация, а для защиты фильтров от крупных частиц перед ними устанавливают предфильтр из ваты и марли. Все это затрудняет применение стеклянных фильтров в аптечной практике;
•	фильтры из волокнистых материалов (ваты медицинской, фильтровальной бумаги с величиной пор 19 мкм, марли, материалов из ткани, сетки из натурального шелка, синтетических волокон, стекловолокон, асбеста и др.). Толщина этих фильтров 2—6 мм, они устойчивы к высоким температурам, фильтрация с их использованием высокопроизводительна.
Размер пор фильтров разный, поэтому механические включения, микроорганизмы задерживаются на пересечении волокон и адсорбируются. Чем толще фильтр, тем больше задерживается им частиц. Однако нарушение температурного режима, изменение столба жидкости, pH, удар могут привести к проскоку микроорганизмов и загрязнению профильтрованных растворов. Кроме того, при длительной фильтрации растворов (более 8 ч) в глубине фильтра микроорганизмы могут прорастать, что приводит к контаминации раствора. Отрыв волокон фильтра из асбеста или стекловолокна также вызывает загрязнение фильтрата. Поэтому фильтры из стеклянных и асбестовых волокон для стерилизации инъекционных растворов к применению запрещены.
Для фильтрации стерильных растворов объемом не менее 100 мл в настоящее время используют «Комплект фильтрующий погружной П-40М», фильтрующие и процеживающие элементы которого выполнены из специальной тканой металлической мелкоячеистой сетки, имеющей металлическую окантовку. В последнее время глубинные фильтры вытесняются мембранными.
Мембранные фильтры. Фильтры этой группы характеризуются ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор.
Полупроницаемые мембранные фильтровальные элементы изготавливают из эфиров целлюлозы (АЦ, ЭЦ, нитроцеллюлозы), регенерированной целлюлозы, ПВХ, акрила, нейлона и других полимеров методом спекания, отливки, растягивания.
Мембраны для фильтрующей стерилизации — тонкие полимерные диски разных диаметров, толщиной 10 — 30 мкм, с размером пор 0,1 — 10 мкм. В фармацевтической технологии применяют:
84
.	мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы типа ]\ДфА № 3 и № 4 с размерами пор 0,25 — 0,35 и 0,35 — 0,45 мкм;
.	мембраны марки МФА-А № 1, задерживающие частицы размером 0,2 мкм и более; марки МФА-А № 2 — размером 0,5 мкм и более (применяют для фильтрации воды);
«	мембраны «Владипор» типа МФЦ на основе регенерированной целлюлозы 0,15-, 0,2-, 0,45-, 0,6-мкм;
•	фильтрационные капроновые мембраны «Мифил» с размером пор 0,2 мкм;
•	полиядерные лавсановые фильтры 0,02 —5-мкм;
•	мембраны «Владипор» типа МФА-МА № 1 —10 с размером пор от 0,05 до 1 мкм (для фильтрации воды).
Мембранные фильтры можно стерилизовать насыщенным паром или с применением антисептиков.
Для задержки крупных частиц и предотвращения быстрого забивания пор помещают предфильтры с более крупными порами (из специальных сортов картона, полимерных материалов, фильтровальной бумаги).
Фильтруют растворы через мембранные фильтры под вакуумом или под давлением. В последнем случае фильтрат расфасовывают во флаконы одновременно с фильтрацией, а при вакуумной фильтрации — после нее.
Стерилизующую фильтрацию осуществляют в установках, включающих емкость с приготовленным раствором, фильтродержатель, емкость для фильтрата и источник избыточного давления (насос). Фильтродержатели применяют двух типов: пластинчатые и фильтр-патроны с одним трубчатым фильтром или более.
Непосредственно перед фильтрованием и после стерилизации частей установки проводят испытание на герметичность и целостность мембранного фильтра с помощью теста «Точка пузырька». После фильтрации тест повторяют. Стерилизацию фильтрованием и дозирование раствора во флаконы ведут в асептических условиях.
Для фильтрации небольших объемов используют установку стерилизующей фильтрации инъекционных растворов типа УФИ-12.
Эффективность стерилизации проверяют прямым посевом пробы фильтрата в питательную среду.
8.5. Радиационный метод стерилизации
Стерилизация ионизирующим излучением. Ее результат бактерицидного действия у-лучей. Ее осуществляют в специальных установках мощными защитными приспособлениями. Источником луней служат долгоживущие изотопы кобальта-60 и цезия-137. Ме-Т°Д рекомендован для стерилизации изделий из пластмасс, одно
85
разового применения, перевязочных материалов, некоторых лекарственных препаратов (например, глазных пленок).
Стерилизацию проводят на гамма-установках, ускорителях электронов и других установках с ионизирующим излучением в дозе 25 кГр в конечной упаковке.
Ультрафиолетовыми лучами стерилизуют воздух, рабочие поверхности, приборы и аппараты асептического блока аптек, индивидуальные рецепты и требования с применением бактерицидных облучателей. В облучателях размещена ртутная бактерицидная лампа. Наиболее эффективна из них БУВ-30 (бактерицидная уви-олевая; 30 — мощность лампы в ваттах).
Облучатели снабжены открытыми лампами для быстрой дезинфекции воздуха и поверхностей в отсутствие персонала (за 1 — 2 ч до начала работы) и закрытыми (экранированными), устанавливаемыми не ниже 2 м от пола, — для облучения верхних слоев воздуха в присутствии персонала. Экранированные лампы могут работать до 8 ч в сутки.
При использовании бактерицидных ламп для санации воздуха необходимо учитывать вредное воздействие длительного облучения на человека. Применение неэкранированных бактерицидных ламп в присутствии людей не допускается. Вход в помещение разрешается только после отключения неэкранированной бактерицидной лампы, а длительное пребывание в указанном помещении — не ранее, чем через 15 мин после отключения облучателя. При работе с бактерицидными лампами глаза должны быть защищены очками из темного стекла, руки — перчатками, лицо — марлевой повязкой.
Отечественная промышленность выпускает бактерицидные облучатели стационарные (настенные и потолочные) и передвижные.
Для обеззараживания очищенной воды используют лампу, помещенную в начале трубопровода в трубку из стекла особого состава. Стерилизация с помощью ультрафиолетового облучения лекарственных веществ в штангасах и их растворов в ампулах, флаконах, бутылках невозможна, так как обычное стекло поглощает ультрафиолетовое излучение.
РАЗДЕЛ II
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТВЕРДЫЕ И С ЖИДКОЙ ДИСПЕРСНОЙ СРЕДОЙ
Глава 9
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА «ПОРОШКИ»
9.1.	Общая характеристика лекарственной формы.
Классификация
Порошки — твердая лекарственная форма для внутреннего, наружного и инъекционного применения (после растворения в соответствующем растворителе), состоящая из одного или нескольких лекарственных веществ и обладающая свойством сыпучести.
Распространенность лекарственной формы «Порошки» в медицинской практике объясняется:
•	универсальностью состава, так как они могут содержать вещества органической и неорганической природы, животного и растительного происхождения, небольшие количества жидких и вязких веществ;
•	относительной простотой технологического процесса;
•	достаточно высокой фармакологической активностью, благодаря высокой дисперсности лекарственных веществ;
•	возможностью обеспечения как местного, так и общего действия на организм;
•	точностью дозирования;
•	портативностью;
•	большей устойчивостью при хранении, чем жидкие лекарственные формы;
•	возможностью внутриаптечной заготовки и использования полуфабрикатов в технологическом процессе.
К негативным свойствам этой лекарственной формы можно отнести
•	более медленное по сравнению с растворами наступление Фармакологического эффекта;
•	изменение свойств некоторых веществ под влиянием окружающей среды (потеря кристаллизационной воды, поглощение водяных паров; диоксида углерода; окисление и другие химические Процессы при увлажнении порошков);
87
•	раздражающее действие на слизистые оболочки, например, бромидов, хлоралгидрата, салицилатов и др.;
•	неудобство применения порошков с веществами горького вкуса, пахучими и красящими ингредиентами.
По способу применения порошки могут быть предназначены для внутреннего, наружного, инъекционного применений.
К порошкам для внутреннего применения относят большинство порошков с дозировкой от 0,1 до 1,0 на прием. Для этой группы порошков важна высокая степень измельчения, обеспечивающая быстрое растворение порошка в желудочно-кишечном тракте или тесный контакт со слизистыми оболочками и высокую степень всасывания.
К порошкам для наружного применения относят:
•	присыпки (пудры) — порошки тонкого измельчения, так как их применяют для лечения ран, поражений кожи и слизистых оболочек (особенно у детей).
Присыпки готовят в асептических условиях. Они могут обладать противовоспалительным, подсушивающим, противогрибковым, охлаждающим действием;
•	нюхательные порошки, частицы которых не должны проникать в бронхи и альвеолы;
•	порошки для вдуваний в полости тела (ухо, нос, влагалище);
•	зубные порошки, используемые для чистки зубов, отбеливания, обезболивания и других целей;
•	порошки для изготовления растворов в домашних условиях или условиях стационара (полосканий, примочек и др.).
Порошки для инъекционного применения изготавливают, как правило, в условиях промышленного производства. Их растворяет медицинский персонал в соответствующем стерильном растворителе непосредственно перед введением.
По характеру дозировки различают порошки: дозированные (разделенные на отдельные дозы) и недозированные (их отпускают в общей массе в одной упаковке) — дозировку осуществляет пациент.
Дозированные порошки чаще предназначены для внутреннего применения, недозированные — в основном для наружного использования.
По составу порошки делят на простые (состоящие из одного лекарственного вещества) и сложные (из двух и более ингредиентов).
По характеру воздействия на организм порошки можно разделить на: общего (рефлекторного или резорбтивного) и местного (локального) действия.
В зависимости от измельченности порошки могут быть: крупные, среднекрупные, средне мелкие, мелкие, мельчайшие, наимельчайшие. Размер частиц 0,16 мм, указан-
88
яый в общей статье ГФ, по классификации соответствует мелкому порошку.
Массы ингредиентов в рецептурных прописях могут быть выписаны двумя способами: распределительным и разделительным.
При распределительном способе массу лекарственного и вспомогательного веществ выписывают из расчета на одну дозу и указывают, сколько таких доз следует изготовить («Дай такие дозы числом...»).
При разделительном способе массу лекарственного и вспомогательного веществ выписывают на все дозы и указывают, на сколько доз следует разделить выписанную в прописи рецепта массу порошков («Раздели на равные части числом...»).
Чаще порошки выписывают распределительным способом. Для изготовления инъекционных растворов порошки, как правило, выпускают промышленным способом в однодозовой упаковке.
При изготовлении препарата специалисты выполняют профессиональные действия в строго установленной последовательности:
•	фармацевтическую экспертизу прописи рецепта;
•	подготовительные мероприятия;
•	выбор оптимального варианта технологии с учетом массы и физико-химических свойств входящих компонентов;
•	расчет масс ингредиентов прописи на все дозы и определение развески порошков (масса одной дозы);
•	собственно технологический процесс;
•	контроль качества препарата на стадиях изготовления, готового продукта и при отпуске препарата пациенту.
9.2.	Изготовление порошков
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Фармацевтическую экспертизу прописи рецепта при изготовлении любой лекарственной формы, в том числе и «Порошки», проводят по определенному алгоритму.
Проверка совместимости. Несовместимые ингредиенты в порошках встречаются реже, чем в лекарственных формах с жидкой Дисперсионной средой. Может происходить увлажнение порошкообразной массы, вызванное повышением гигроскопичности смеси; выделением воды из кристаллогидратов в процессе измельчения; в результате химической реакции в смеси ингредиентов, Предварительно увлажнившейся вследствие высокой гигроскопичности.
Увлажнение приводит к нарушению сыпучести и однородности порошков. Кроме того, во влажной среде возможны разные химические процессы.
89
Возможно и плавление порошков в точке эвтектики (резкое снижение температуры плавления смеси порошков по сравнению с температурой плавления исходных компонентов). Иногда образование эвтектической смеси целесообразно. Ее можно использовать в качестве вспомогательной жидкости для измельчения некоторых порошкообразных веществ. Эвтектическая смесь может быть выписана в качестве лекарственной формы, например, капли для стоматологии.
Фармацевтическая несовместимость может проявиться во времени, после отпуска препарата из аптеки, или вообще не иметь внешних проявлений, поэтому при проверке прописи рецепта на совместимость ингредиентов фармацевт должен обладать высоким уровнем профессионализма.
Фармацевтическая экспертиза рецепта включает проверку правильности выбора врачом формы бланка рецепта (107-у, 148- 1/у-88, номерные с установленной серией), а также соответствие выписанных в рецепте масс веществ, находящихся на предметно-количественном учете, норме единовременного отпуска согласно НД.
Проверка соответствия выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по одному рецепту. Ее проводят сравнением выписанной массы с нормой соответствующего приказа Минздрава России. Если выписанная в прописи рецепта масса лекарственного вещества превышает норму отпуска по одному рецепту и нет соответствующих отметок на рецепте, уменьшают число отпускаемых пациенту доз (без изменения концентрации всех веществ и соотношения ингредиентов в прописи).
Число доз уменьшают таким образом, чтобы общая масса учетного вещества на все дозы не превышала массу, разрешенную для единовременного отпуска.
Проверка доз веществ списков А и Б. Разовые и суточные дозы (РД и СД) веществ списков А и Б проверяют в порошках энтерального применения с учетом возраста больного и способа введения препарата.
В ГФ имеется специальная таблица высших разовых и суточных доз (ВРД и ВСД) в зависимости от возраста (иногда от массы) ребенка. Если веществ списков А и Б нет в таблице доз для детей, то дозы проверяют согласно примечанию к таблице высших доз для взрослых. Там же приведены указания к проверке доз лекарственных веществ, выписанных пациентам в возрасте старше 60 лет.
При распределительном способе выписывания массы веществ, указанные в прописи рецепта, должны соответствовать разовой дозе, поэтому при проверке выписанную дозу (разовую) сравнивают с высшей разовой дозой.
Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки, и сравнивают с высшей суточной дозой, также указанной в НД.
90
При разделительном способе выписывания сначала определяет разовую дозу делением общей массы вещества, выписанного в рецепте, на число доз, а далее действуют так же, как при распределительном способе.
В случае завышения разовой и суточной доз веществ списков А или Б при отсутствии специальных пометок врача массу веществ пересчитывают, исходя из половины высшей дозы, указанной в фармакопее.
Пример 1.
Rp.: Ephcdrini hydrochloridi 0,02
Dibazoli 0,006
(шесть миллиграмм!)
Papaverini hydrochloridi 0,05
Sacchari 0,25
Misce fiat pulvis.
Da tales doses N 40.
Signa. По 1 порошку 2 раза в день (ребенку 9 лет).
При проведении фармацевтической экспертизы вышеуказанной прописи отмечают, что компоненты прописи совместимы. Препарат должен быть выписан на бланке рецепта формы 148-1/у-88, так как в составе прописи имеется эфедрина гидрохлорид. Норма единовременного отпуска для эфедрина гидрохлорида по одному рецепту не должна превышать 0,6; а на 40 порошков приходится 0,8. Особых пометок на рецепте об отпуске лекарственного вещества в массе большей, чем норма единовременного отпуска, нет, поэтому нужно уменьшить число выписанных доз до 30 без изменения концентрации вещества в прописи (0,02 • 30 = 0,6).
Проверку доз ингредиентов рецепта ребенка в возрасте 9 лет следует проводить методом сравнения.
Эфедрина гидрохлорид:
ВРД - 0,02	РД - 0,02
ВСД — 0,06	СД по рецепту — 0,04 (0,02 • 2)
Дозы не завышены.
Дибазола:
ВРД - 0,006 РД - 0,006
ВСД- 0,006 СД-0,012
Завышена суточная доза дибазола, но рецепт оформлен врачом в соответствии с требованиями НД (масса вещества указана прописью и поставлен восклицательный знак), что позволяет не вносить коррекцию.
Папаверина гидрохлорид:
ВРД - 0,03	РД - 0,05
ВСД - 0,06	СД - 0,1
91
Дозы завышены, особых отметок нет, необходима корректировка доз.
РД = | ВРД = 0,03 : 2 = 0,015. СД = 0,015 2 = 0,03.
На основании фармацевтической экспертизы прописи рецепта делают заключение о возможности изготовления порошков с учетом корректировки доз папаверина гидрохлорида и сокращения количества порошков до 30.
После заключения о возможности изготовления препарата оформляют основную этикетку.
На этикетке указывают номер аптеки, номер рецепта которой соответствует номеру квитанции об оплате; фамилию, имя, отчество пациента; способ применения, дату изготовления (число, месяц, год); цену.
Подготовительные мероприятия. Фармацевт должен правильно подобрать весы, ступки фарфоровые или другие средства технологического процесса, измельчители (аппарат Исламгулова, кофейные мельницы), дозаторы, целлулоидные пластины (скребки), совочки для дозирования, а также упаковочный материал с учетом физико-химических свойств ингредиентов.
Для измельчения лекарственных и вспомогательных веществ применяют фарфоровые ступки с пестиком и неглазурованной внутренней поверхностью. Промышленностью выпускаются ступки семи номеров (табл. 9.1).
Таблица 9 1
Параметры аптечных ступок
Номер ступки	Диаметр, мм	Рабочая поверхность, см2	Коэффициент*	Рабочий объем, см3	Время измельчения, с	Масса измельчаемого вещества	
						оптимальная	максимальная
1	50	45	1	20	60	0,5	1,о
2	75	90	2	80	90	1,5	4,0
3	86	90	2	80	90	1,5	4,0
4	НО	135	3	160	120	3,0	8,0
5	140	225	5	320	150	6,0	16,0
6	184	450	10	960	210	18,0	48,0
7	243	765	17	2240	300	42,0	112,0
* Коэффициент показывает, во сколько раз возрастает потеря вещества при увеличении размера ступки по сравнению с потерей при использовании ступки № 1.
92
Для измельчения веществ списка Л и веществ, раздражающих слизистые оболочки, применяют специальные ступки с чехлами или закрывают обычные ступки картонными либо пластмассовыми кружками с отверстием для пестика. Кроме того, органы дыхания следует защищать многослойной марлевой салфеткой, а при измельчении салициловой кислоты, йода и других раздражающих веществ глаза закрывать защитными очками.
Ступку и пестик подбирают соответствующих размеров с таким расчетом, чтобы объем ступки был заполнен не более, чем на 20 %.
Упаковочный материал (капсулы бумажные, целлофан, флаконы, полиэтиленовую пленку, желатиновые капсулы) выбирают с учетом физико-химических свойств ингредиентов. Бумажные (простые) капсулы пригодны для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами, вощеные и парафинированные капсулы — для упаковки порошков с веществами гигроскопичными (поглощающими влагу), выветривающимися (теряющими влагу) и с веществами, изменяющимися под действием кислорода и углерода диоксида воздуха. Пергаментные капсулы и целлофан используют для упаковки порошков с летучими, пахучими веществами и веществами, растворяющимися в воске и парафине.
По указанию врача порошки с веществами, обладающими красящими, раздражающими свойствами могут быть отпущены в твердых желатиновых капсулах.
Для упаковки порошков, содержащих йод, калия перманганат и некоторые другие вещества, обладающие окислительными свойствами, подбирают флаконы темного стекла с пробкой из материала, устойчивого к действию окислителей.
Выбор варианта технологии. При изготовлении сложных порошков необходимо учитывать такие свойства лекарственных и вспомогательных веществ как размер и форма кристаллов, растворимость в этаноле, способность к адсорбции (в том числе красящую) и распылению, летучесть, запах и др.
Вещества, обладающие красящими свойствами (рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат, калия перманганат, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, йод), а также пахучие и летучие вещества (тимол, ментол, камфора) хранят в специальных шкафах, дозируют и измельчают на специально выделенном рабочем месте, используя при этом отдельные весы, ступки, аппараты для измельчения и фасовки, так как они имеют сильный специфический запах или сильно загрязняют аппаратуру, а при неаккуратной работе — и все окружающее.
Следует помнить, что не все вещества, имеющие окраску, являются красящими. Так, к числу красящих веществ не относят Дсрматол, меди сульфат, серу, сухие экстракты, так как они не обладают сильно выраженной сорбционной способностью.
93
В процессе изготовления и хранения порошков необходимо учитывать, что такие вещества, как антипирин, дибазол, аммония хлорид, димедрол, глюкоза, калия ацетат, калия йодид, кальция хлорид, квасцы жженые, а также экстракты сухие (например, экстракт красавки), поглощают водяные пары из воздуха. Многие вещества во влажной среде окисляются кислородом воздуха (например, аскорбиновая кислота).
Некоторые вещества — натрия, магния, цинка сульфаты, глюкоза, квасцы, кальция глюконат и лактат, кодеин, кофеин, рутин, теофиллин и другие кристаллогидраты теряют кристаллизационную воду, т.е. выветриваются. Некоторые — магния, цинка оксиды, барбамил, натрия барбитал, эуфиллин, темисал и другие поглощают СО2, что следует учитывать при изготовлении, подборе упаковочного материала и хранении порошков.
К трудноизмельчаемым веществам относят многие пахучие и летучие вещества (камфору, ментол, тимол, йод), а также фе-нилсалицилат, стрептоцид, натрия тетраборат, кислоты борную, салициловую и др. Их измельчают в присутствии летучих жидкостей, что следует учесть при соответствующих расчетах. Свойства первых пяти лекарственных веществ обусловливают выбор упаковочного материала (пергаментные капсулы, стеклянные флаконы).
Для правильной организации технологического процесса необходимо знать перечень веществ, обладающих красящими свойствами. Эти вещества следует вводить в состав порошков так, чтобы избежать непосредственного и длительного контакта с измельчающими поверхностями аппаратуры.
В соответствии с требованиями ГФ вещества, выписанные в рецепте с массой менее 0,05 г на все дозы (особенно это касается веществ списков А и Б), применяют в виде тритурации, т.е. смеси с молочным сахаром или другим вспомогательным веществом, разрешенным к медицинскому применению.
Молочный сахар — наиболее подходящее вещество для изготовления тритурации. Смеси с молочным сахаром длительное время не расслаиваются, так как плотность его близка плотности многих солей алкалоидов и азотистых оснований. Молочный сахар менее гигроскопичен. Тритурации на его основе не теряют сыпучести при хранении в течение 1 мес. Это наиболее индифферентное вспомогательное вещество.
При изготовлении порошков с сухими экстрактами (например, белладонны) следует помнить об их высокой гигроскопичности. Недопустимо длительное время держать штанглас с сухим экстрактом открытым. Порошки следует изготавливать и упаковывать в вощеные или парафинированные капсулы быстро.
Многие порошки сильно «пылят» при перемешивании, пересыпании. Это свойство обусловлено сцеплением между частица-94
Таблица 9.2
Объемная (насыпная) масса и плотность некоторых веществ, г/см3
Лекарственные вещества	Объемная масса	Плотность
Магния карбонат	0,296	1,85
Магния оксид	0,387	3,65
Глюкоза	0,600	1,54
«альния карбонат	0,942	2,72
Сахар	0,985	1,59
Висмута нитрат основной	1,735	4,90
Железо восстановленное	3,995	7,41-7,87
ми и сильно зависит от влажности. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) часто распыляются легче, чем гидрофильные.
Способность к распылению характеризуется объемной (или насыпной) массой — 1 см3 вещества в суховоздушном состоянии в условиях свободной насыпки. Чем меньше объемная масса вещества, тем выше его способность распыляться (табл. 9.2).
Плотность порошка не характеризует его способность распыляться. Например, магния оксид, несмотря на большую плотность, распыляется легко.
Все вышеперечисленные свойства необходимо учитывать при выборе оптимального варианта технологии, упаковочного материала, соответствующих условий хранения.
Расчеты ингредиентов, связанные с изготовлением порошков, и определение развески.
Общие правила. Рассмотрим расчет ингредиентов и определение развески на примере скорректированного после проведения фармацевтической экспертизы рецепта.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,02
Dibazoli 0,006
(шесть миллиграмм!)
Papaverini hydrochloridi 0,015
Sacchari 0,25
Misce fiat pul vis.
Da talcs doses N. 30.
Signa. По 1 порошку 2 раза в день (ребенку 9 лет).
Пропись выписана распределительным способом. На оборотной стороне паспорта письменного контроля (ППК) записывают:
•	массу каждого из ингредиентов прописи на все дозы;
95
•	общую массу порошковой смеси (получают суммированием общих масс каждого из ингредиентов);
•	развеску — массу порошковой смеси на один прием (массу одного порошка) определяют делением общей массы порошковой смеси на число выписанных доз.
При распределительном способе выписывания развеска может быть определена проще — суммированием разовых доз всех выписанных в прописи ингредиентов.
Для получения необходимой массы эфедрина гидрохлорида у провизора, отвечающего за хранение веществ, находящихся на предметно-количественном учете, оформляют оборотную сторону рецепта:
Ephedrinum hydrocloricum 0,6
(шесть дециграмм)
Выдал _________________
Получил _______________
Дата___________________
Расчет массы вешеств на все дозы:
Эфедрина гидрохлорида 0,02 • 30 = 0,6 Дибазола 0,006 • 30 = 0,18
Папаверина гидрохлорида 0,015 • 30 = 0,45 Сахара 0,25 • 30 = 7,5.
Расчет развески:
0,02 + 0,006 + 0,015 + 0,25 = 0,291 = 0,29 (первый способ).
Контроль расчета развески:
расчет общей массы ингредиентов на все дозы:
0,6 + 0,18 + 0,45 + 7,5 = 8,73;
расчет развески:
8,73: 30 = 0,291 = 0,29 (второй способ).
Масса одного порошка, рассчитанная первым способом, должна быть равна массе, рассчитанной вторым способом.
Вывод: расчеты сделаны правильно.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления общей массы (до развески на дозы). ППК для всех лекарственных форм заполняют на латинском языке в порядке добавления ингредиентов с указанием массы каждого на все дозы (в том числе и вспомогательных веществ) с указанием общей массы порошковой смеси, развески и числа доз. Затем расписываются в изготовлении и передают на фасовку (дозирование).
Дата  . ППК№ 1.
Sacchari 7,5----------—>|
Ephedrini hvdrochloridi 0,6 |
Dibazoli 0,18 |
96
Papaverini hydrochloridi 0,45 |
<------------------------------1
M = 8,73 P = 0,29 N. 30
Изготовил:	Расфасовал:
Проверил:	Отпустил:
Частные правила. Расчеты имеют специфические особенности при изготовлении порошков, содержащих экстракты (красавки и др.), трудноизмельчаемые вещества, антибиотики, вещества в общей массе на все дозы менее 0,05 г, с использованием полуфабрикатов
Расчеты при изготовлении порошков с использованием тритурации — порошкообразной смеси ядовитого или сильнодействующего вещества с индифферентным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношениях 1:10 или 1:100. Тритурация 1:10 содержит 1 часть действующего вещества и 9 частей наполнителя, а 1:100 — 1 часть лекарственного и 99 частей вспомогательного вещества.
В аптеках порошкообразную смесь изготавливает провизор-технолог на срок до 1 мес. Качественный и количественный анализ тритураций проводит провизор-аналитик сразу после изготовления и впоследствии каждые 15 сут, предварительно перемешав пестиком в ступке всю массу тритурации, так как возможно расслоение смеси при хранении.
В соответствии с ГФ тритурации необходимо использовать, если веществ списков А и Б выписано менее 0,05 на все дозы. Иногда возникает необходимость использования тритурации несильнодействующего вещества (часто в лекарственных препаратах для детей). В этих случаях на ручных весах можно взвесить 0,02 вещества (минимальная нагрузка) с объективно большей ошибкой взвешивания. Это недопустимо для веществ списка А и Б.
Выполняя расчеты, следует учитывать присутствие в прописи сахара.
Если в рецептурной прописи есть сахар, то его массу уменьшают на массу тритурации.
Рассмотрим пример.
Пример 2.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0003
Sacchari 0,25
Misce fiat pulvis.
Da tals doses. N. 12.
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Рассчитывают массу атропина сульфата на все дозы: 0,0003 • 12 = ® 0,0036 (менее 0,05), поэтому готовят тритурацию атропина сульфата (1:100):
4
Красшок
97
0,0036- 100 = 0,36.
Масса сахара 0,25 • 12 = 3,0. Ее уменьшают на 0,36 (за счет три-турации, содержащей 99 частей сахара):
3,0 - 0,36 = 2,64.
Расчет развески первым способом: 0,25 + 0,0003 = 0,2503 = 0,25.
Общая масса ингредиентов на все дозы 2,64 + 0,36 = 3,0.
Контроль расчета развески вторым способом:
3,0: 12 = 0,25. Расчет развески первым и вторым способами равны.
После изготовления общей массы порошка оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 2 «А».
Sacchari	2,64—>|
Triturationis Atropini sulfatis 1:100 0,36 |
<-----------------------------------г
М = 3,0 Р = 0,25 N. 12
Изготовил Расфасовал
Проверил Отпустил
Рассмотрим другой пример, когда в прописи сахар отсутствует.
Пример 3.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0003
Analgini 0,25
Misce fiat pulvis.
Da tals doses N. 12.
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Рассчитывают массу атропина сульфата на все дозы: 0,0003 • 12 = = 0,0036 (менее 0,05), поэтому готовят тритурацию атропина сульфата 1:100:
0,0036-100 = 0,36.
Масса анальгина составит: 0,25 • 12 = 3,0
Развеска по прописи составит 0,25 + 0,0003 = 0,2503 = 0,25.
Развеска при использовании тритурации (практическая 1): 0,25 + (0,0003-100) = 0,28.
Развеска по прописи не равна развеске практической.
Контроль расчетов.
Общая масса ингредиентов на все дозы составит 3,0 + 0,36 = 3,36.
Развеска практическая 2 будет 3,36:12 = 0,28, т.е. равна развеске 1.
После изготовления общей массы порошка до развески на дозы оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК № 3 «А».
Analgini	3,0 ->|
Triturationis Atropini sulfatis 1:100 - 0,36 |
<---------------------------—-------J,
М = 3,36 Р = 0,28 N.12.
Изготовил Расфасовал 
Проверил Отпустил
98
расчеты при изготовлении порошков, содержащих экстракты — концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают экстракты густые, жидкие и сухие. При изготовлении порошков наиболее часто используют экстракты красавки. Фармацевтическая промышленность выпускает экстракт красавки густой (1:1) — Extractum spissum, содержащий 100 % действующего вещества в пересчете на гиосциамин, и сухой (1:2) — Extractum siccum, содержащий 50 % действующего вещества и 50 % наполнителя (декстрина), добавленного для уменьшения гигроскопичности препарата.
При отсутствии в аптеке сухого экстракта для удобства работы из экстракта красавки густого изготавливают его раствор в соотношении 1:2 по прописи статьи ГФ «Экстракты».
Состав раствора густого экстракта (Extractum solutum):
Экстракта густого...........................100 частей
Растворителя................................100 частей
Состав растворителя для изготовления раствора густого экстракта:
Вода очищенная (основной растворитель)......60 частей
Глицерин (солюбилизатор)....................30 частей
Этанол (сорастворитель и консервант)........10 частей
При расчетах следует помнить, что выписанная в рецепте масса экстракта соответствует экстракту густому. Поэтому при изготовлении порошков с использованием сухого экстракта его берут в двойном количестве по отношению к массе выписанного густого экстракта, развеска при этом увеличится.
Раствор густого экстракта берут также в двойном количестве по отношению к массе выписанного в прописи густого экстракта, как и в случае с сухим экстрактом красавки (0,1 г густого экстракта красавки содержится в 0,2 г раствора этого экстракта).
Раствор густого экстракта красавки, как правило, дозируют каплями. Флакон с раствором густого экстракта снабжают откалиброванным каплемером. На этикетке флакона указывают число капель, соответствующее 0,1 г раствора густого экстракта, и число капель раствора густого экстракта, соответствующее 0,1 г густого экстракта.
Extractum Belladonnae solutum (1:2):
0,1 г раствора tyCToro экстракта = 3,5 капли раствора
0,1 г густого экстракта = 7 капель раствора
Срок хранения раствора густого экстракта красавки не более 15 сут.
Рассмотрим несколько вариантов составления ППК на приме-Ре Рецепта.
99
Пример 4.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,01
Anaesthesini 0,3
Magnesii oxydi 0,15 Misce, fiat pulvis. Da tales doses N. 20. Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
1.	ППК при изготовлении порошков с использованием экстракта красавки сухого:
Дата  . ППК (1) № 4.
Anaesthesini.....................6,0
Extracti Belladonnae sicci	(1:2).0,4
Magnesii oxydi...................3,0
M = 9,4 P = 0,47 N. 20
Подписи:
2.	ППК при изготовлении порошков с использованием экстракта красавки густого:
Дата  . ППК (2) № 4.
Anaestesini 6,0------------------->|
Extracti Belladonnae spissi (1:1) 0,2 |
Aquae purificatae gtts III
Spiritus aethylici gtts III ?
<---------------------------------г
Magnesii oxydi	1,5
M = 9,2 P = 0,46 N. 20 Подписи:
3.	ППК при изготовлении порошков с использованием раствора густого экстракта красавки:
Дата  . ППК (3) № 4. Anaesthesini......................6,0
Extracti Belladonnae soluti	(1:2) .0,4	seu	gtts
Magnesii oxydi....................3,0
M = 9,4 P = 0,47 N. 20
Подписи:
Расчеты при изготовлении порошков с труД-ноизмельчаемыми веществами. Если масса трудноизмель-чаемого вещества менее 1,0 на все дозы, то для получения оптимальной дисперсности и равномерного распределения вещества в общей массе порошковой смеси количество летучей жидкости берут с учетом растворимости этого вещества. При больших массах ве-100
щества летучую жидкость используют в количестве 5—10 капель на 1 г вещества.
Кислота салициловая, натрия тетраборат, стрептоцид могут быть измельчены без добавления вспомогательной жидкости, но процесс будет более длительным и трудоемким. К трудноизмельчае-мым веществам относят камфору, ментол, тимол.
Пример 5.
Rp.: Camphorae 0,25
Sacchari 0,2
Da tales doses N. 20
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты:
Общая масса камфоры 0,25 • 20 = 5,0
Этанола 90 % 5,0 г 10 (кап.)/г = 50 стандартных капель.
Общая масса сахара 0,2 • 20 = 4,0
Развеска по 0,45.
После изготовления общей массы (до развески на дозы) заполняют лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 5.
Camphorae.............5,0
Spiritus aethylici 90% gtts.... L
Sacchari..............4,0
M = 9,0 P = 0,45 N. 20 Подписи:
Расчеты при изготовлении порошков, содержащих антибиотики. При проведении их следует учитывать, что активность многих антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД). Соотношения между ЕД и массой устанавливают с помощью частной статьи фармакопеи на данный антибиотик. Например, если на все дозы порошка необходимо взять 300 000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли, то это будет соответствовать 0,18 г, так как 100000 ЕД = 0,06.
Расчеты при изготовлении порошков с использованием полуфабрикатов. Для повышения производительности труда в аптеках используют полуфабрикаты — специальные внутриаптечные заготовки, состояшие из лекарственного и вспомогательного веществ (например, тритурации) или Из смеси веществ, смешанных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречаюшиеся в рецептах. Номенклатуру полуфабрикатов определяют по повторяющейся рецептуре конкретной аптеки и соответствуюшими НД.
В аптеках могут быть изготовлены полуфабрикаты следующего состава:
101
•	цинка оксид, тальк — поровну;
•	цинка оксид, тальк, крахмал — поровну. Срок хранения этих полуфабрикатов при 25 °C составляет 30 сут.
Пример 6.
Rp.: Sulfuris
Hexamethylentetramini
Acidi borici ana 5,0
Zinci oxydi
Talci ana 10,0
Misce fiat pulvis.
Da. Signa. Присыпка для ног.
Массы ингредиентов на все дозы порошков рассчитывают по общим правилам. Масса полуфабриката (цинка оксид и тальк) равна сумме масс отдельных компонентов (20,0). В ППК записывают массу полуфабриката, отмечая компоненты фигурной скобкой.
Дата  ППК 6.
Hexamethylentetramini..5,0
Acidi borici...........5,0
Sulfuris...............5,0
Zinci oxydi	1
Talci	j-ana 20,0
M = 35,0
Подписи:
Технология изготовления порошков. Как уже отмечалось выше, изготовлению порошков предшествуют подготовительные мероприятия — правильный подбор весов, ступки с пестиком, скребка, совка, упаковочного материала, а также при необходимости средств малой механизации (измельчители и дозаторы порошков), обеспечение санитарного режима. Порошки с антибиотиками для новорожденных детей, на раны и ожоговые поверхности, присыпки изготавливают в условиях асептики и по возможности подвергают стерилизации.
Чаще загрязнены микроорганизмами (контаминированы) тальк, крахмал, желатин, какао, панкреатин, агар, пепсин, растительные порошки (какао, корней солодки, листьев наперстянки). Менее контаминированы вещества синтетического происхождения.
Технологический процесс изготовления порошков включает измельчение (диспергирование), смешивание, дозирование, упаковку, оформление (маркировку).
Измельчение и смешивание. Измельчением называют процесс уменьшения размера частиц, приводящий к увеличению удельной поверхности измельчаемого вещества. Дисперсность порошков (размер частиц) существенно влияет на скорость и силу фар-
102
^экологического эффекта, однородность смеси и точность дозирования. Чем выше дисперсность порошков (меньше размер час-тИц), тем они легче растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта. При высокой монодисперсности (приблизительно одинаковом размере и форме частиц) порошковые смеси дольше не расслаиваются, и [ах можно точнее дозировать.
Величина кристаллов лекарственных веществ, выпускаемых промышленностью, варьирует от 0,07 до 1 мм. В соответствии с рф порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в частной статье. Следовательно, для реализации требования ГФ и других НД некоторые вещества в процессе изготовления порошков необходимо измельчать. При этом в каждом конкретном случае следует добиваться оптимальной степени измельчения.
Лекарственные вещества могут быть кристаллическими или аморфными. Для измельчения кристаллических веществ необходимо определенное механическое усилие. Аморфные вещества измельчаются легче или не требуют предварительного измельчения вовсе.
При измельчении веществ имеют место два процесса: разъединение частиц и укрупнение мелких частиц под действием взаимного притяжения, из-за высокого значения свободной поверхностной энергии — энергии Гиббса (С). На первых этапах измельчения процесс разъединения частиц преобладает над процессом обратного их укрупнения. При этом наблюдают рост свободной поверхностной энергии. Однако она не может возрастать бесконечно. В соответствии с законами термодинамики свободная поверхностная энергия стремится к минимуму (min G), поэтому на определенном этапе измельчения начинает возрастать скорость обратного процесса (укрупнения частиц). Затем процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, Устанавливается состояние динамического равновесия, дальнейшее измельчение становится нецелесообразным.
Если необходима большая степень измельчения, чем достигнутая в момент равновесия, применяют специальные технологические приемы.
•	Измельчают вещества отдельно, а затем в присутствии других твердых веществ (сахарозы, лактозы и др.). При этом следует учитывать возможность твердофазовых взаимодействий при совместном измельчении некоторых веществ с частичной или полной потерей фармакологической активности и др.
•	Добавляют жидкости, облегчающие измельчение, например, этанол, эфир. Жидкость не только насыщает свободную поверхность, снижая свободную поверхностную энергию, но и, прони
103
кая в микротрещины, увеличивает их, ослабляет связи между частицами, оказывает расклинивающее действие.
При измельчении веществ с жидкостью можно получить частицы размерами 0,1 — 5 мкм, особенно при использовании процесса рекристаллизации (повторной кристаллизации) вещества из раствора в виде высокодисперсного порошка.
Высокие значения свободной поверхностной энергии могут иметь как положительные проявления (увеличение скорости всасывания, поглощение выделений кожи гнойного содержимого ран, так и отрицательные (повышение токсичности, очень быстрое выведение вещества из организма, сорбция паров воды и газов из воздуха, адсорбция на аппаратуре). Таким образом, измельчение должно быть не максимальным, а оптимальным для каждого конкретного препарата.
Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают в течение определенного времени в зависимости от массы веществ, их физико-химических свойств и с учетом размера ступки. Оптимальной для измельчения порошков в ступках следует считать загрузку, не превышающую Узо рабочего объема ступки. При превышении максимальной загрузки трудно достичь однородности смеси.
При измельчении ступку прижимают к столу левой рукой или неподвижно закрепляют с помощью ступкодержателей различной конструкции. В процессе измельчения порошковую массу 2—3 раза собирают в центр ступки с помощью целлулоидной пластины (скребка). Оптимальное время измельчения в ступке — 2 — 3 мин.
При изготовлении простых порошков учитывают физико-химические свойства лекарственных веществ и способ применения.
Во избежание увлажнения при хранении целесообразно использовать высушенные вещества (квасцы, натрия сульфат, магния сульфат), а эти же вещества, содержащие кристаллизационную воду, могут быть отпущены в порошках, предназначенных для растворения.
Для некоторых веществ без применения специальных приемов измельчения не удается получить размер частиц, соответствующий указанию ГФ.
Например, такие вещества как сера, бутадион, терпингидрат, которые в процессе измельчения электризуются и распыляются при снятии их со стенок ступки целлулоидной пластиной, следует растирать в смеси с другими веществами или жидкостями, выписанными в рецепте.
Такие вещества как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина при измельчении спрессовываются и прилипают к стенкам ступки, поэтому измельчать их следует без особых усилий.
Не следует чрезмерно измельчать антибиотики (пенициллины, эритромицин, гризеофульвин).
104
Если в прописи рецепта выписаны трудно измельчаемые вещества (ментол, тимол, камфора, йод), то их измельчают в присутствии летучих растворителей — этанола или, в крайнем случае, эфира. Эти жидкости легко проникают в микротрещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие, способствуют измельчению. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок. Если количество летучей жидкости взять с учетом растворимости вещества и измельчение проводить в присутствии других веществ, не дожидаясь полного испарения этанола, можно получить очень мелкие частицы.
При изготовлении простых порошков всегда измельчают перед отпуском:
•	крупнокристаллические вещества в дозированных порошках (калия хлорид, натрия бромид, бромкамфору, кислоту ацетилсалициловую) — во избежание механического травмирования и раздражения слизистых оболочек;
•	вещества, предназначенные для присыпок;
•	кристаллические вещества, трудно растворимые в воде и секретах желудочно-кишечного тракта.
Отпускают из аптеки в неизмельченном виде простые порошки:
•	лекарственные вещества для изготовления растворов (калия перманганат, квасцы, натрия тетраборат, магния сульфат);
•	высокодисперсные, легко распыляющиеся вещества (тальк, ликоподий, ксероформ, панкреатин, магния оксид);
•	мелкокристаллические вещества, хорошо растворимые в секретах желудочно-кишечного тракта (глюкоза).
Порядок смешивания (введения лекарственных веществ) сложных порошков зависит:
•	от соотношения ингредиентов (величин выписанных масс);
•	относительных потерь ингредиентов при измельчении в ступке;
•	физико-химических свойств выписанных веществ (характер кристаллов, способность к адсорбции, консистенция, способности распыляться).
Измельчение и смешивание должны быть проведены с минимальными затратами времени, энергии и минимальными потерями лекарственных веществ.
В случаях, когда ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах (в соотношении 1:20 и менее), следует учесть:
•	если выписанные в прописи рецепта вещества имеют приблизительно одинаковые физические свойства (плотность, кристалличность, способность к адсорбции, способность распыляться иДр.), то последовательность измельчения и смешивания ингредиентов не имеет существенного значения и может соответство-Вать порядку их выписывания в прописи или вещества можно измельчать одновременно;
105
•	если выписанные вещества значительно отличаются по кристаллической структуре, то измельчение следует начинать с крупнокристаллических порошков;
•	если вещества отличаются по адсорбционной способности и способности теряться, заполняя поры стенок измельчающей аппаратуры (ступки и др.), то при измельчении лекарственных веществ могут быть значительные потери.
Сильно теряются в порах ступки ксероформ, кислота салициловая, висмута нитрат основной, барбамил, спазмолитик, амидопирин, темисал, бутадион, цинка оксид, кислота бензойная, кислота ацетилсалициловая.
Мало теряются в порах ступки глюкоза, кислота аскорбиновая, кальция карбонат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кодеин, кодеина фосфат, резорцин, антипирин, танин.
Известно, что в порах ступки или иного измельчающего аппарата теряется только то вещество, которое измельчают первым, поэтому начинают измельчение с веществ, потери которых при измельчении минимальны.
Значения абсолютной потери и коэффициенты относительной потери некоторых веществ при измельчении в ступке № 1 приведены в табл. 9.3. С увеличением размера ступки потеря вещества увеличивается пропорционально коэффициенту рабочей поверхности ступки (см. табл. 9.1).
Таблица 9.3
Значения абсолютной потери и коэффициенты относительной потери некоторых веществ при измельчении в ступке № 1
Лекарственное вещество	Абсолютная потеря, мг	Коэффициент относительной потери, %
Амидопирин	37	3,7
Анальгин	22	2,2
Анестезин	24	2,4
Антипирин	10	1,0
Барбамил	41	4,1
Барбитал	13	1,3
Натрий барбитал	12	1,2
Бетанафтол	15	1,5
Бромкамфора	15	1,5
Бутадион	36	3,6
Висмут нитрат основной	42	4,2
Гексаметилентетрамин	26	2,6
Глина белая	14	1,4
Глюкоза	7	0,7
Дибазол	18	1,8
Железо лактат	24	2,4
106
Продолжение табл. 9.3
Лекарственное вещество	Абсолютная потеря, мг	Коэффициент относительной потери, %
Кальций глицерофосфат	25	2,5
Кальций карбонат	14	1,4
Кальций лактат	12	1,2
Камфора	24	2,4
Кислота аскорбиновая	12	1,2
Кислота ацетилсалициловая	33	з,з
Кислота бензойная	34	3,4
Кислота никотиновая	15	1,5
Кислота салициловая	55	5,5
Кодеин и одеин фосфат	7	0,7
Кофеин	15	1,5
Кофеин натрий бензоат	16	1,6
Ксероформ	57	5,7
Лист наперстянки	5	0,5
Левомицетин	29	2,9
Магний карбонат основной	16	1,6
Магний оксид	16	1,6
Ментол	17	1,7
Метиленовый синий	16	1,6
Метилурацил	10	1,0
Натрий бензоат	20	2,0
Натрий гидрокарбонат	И	1,1
Натрий салицилат	23	2,3
Норсульфазол	22	2,2
Осарсол	15	1,5
Папаверин гидрохлорид	10	1,0
Пахикарпин гидройодид	12	1,2
Резорцин	10	1,0
Ртуть амидохлорид	22	2,2
Ртуть оксид желтый	26	2,6
Сахар	21	2,1
Сальсолин гидрохлорид	8	0,8
Сера очищенная	24	2,4
Спазмолитик	40	4,0
Стрептоцид	23	2,3
Стрептоцид растворимый	41	4,1
Сульгин	14	1,4
Танин	11	1,1
Темисал	37	3,7
Теобромин	18	1,8
Теофиллин	16	1,6
Герпин гидрат	15	1,5
[Фенацетин	19	1,9
107
Окончание табл. 9 3
Лекарственное вещество	Абсолютная потеря, мг	Коэффициент относительной потери, %
Фенилсалицилат	24	2,4
Фенобарбитал	18	1,8
Фитин	18	1,8
Фталазол	19	1,9
Хинин гидрохлорид и сульфат	12	1,2
Хинидин сульфат	21	2,1
Цинк оксид	36	3,6
Экстракт корня солодки сухой	18	1,8
В аптеке измельчение и смешивание ингредиентов осуществляется, как правило, в одной ступке, поэтому для упрощения расчетов коэффициенты рабочей поверхности можно не использовать.
Абсолютная потеря вещества в ступке должна быть соотнесена с его массой, выписанной в рецепте, т.е. необходимо рассчитать относительную потерю вещества при измельчении, %:
П = К/М,
где К — коэффициент относительной потери, т. е. величина относительной потери вещества после измельчения 1,0 в ступке № 1; М — общая масса лекарственного вещества по прописи, г.
Например, при измельчении кислоты аскорбиновой в ступке № 1 абсолютная потеря вещества составит 0,012 г. Если масса кислоты аскорбиновой на все дозы 0,2 г, то относительная потеря вещества составит:
0,012-100 0,2
Если общая масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 2,0, то абсолютная потеря вещества останется неизменной, а относительная потеря уменьшится:
П = 0,012.'00 _0,6%
Отсюда следует, что чем меньшую массу вещества измельчают в ступке, тем больше его относительная потеря. Поэтому ядовитые, сильнодействующие и другие вещества, выписанные в малых количествах, первыми в ступке не измельчают.
Если в рецепте выписан сахар, то поры ступки затирают им и относительные потери веществ не рассчитывают.
108
Расчеты относительных потерь веществ, выписанных в равных количествах, не производят. Достаточно при этом сравнить величины абсолютных потерь.
При отсутствии в табл. 9.3 данных о потерях веществ при измельчении следует придерживаться правила смешивания.
В первую очередь измельчают трудноизмельчаемые вещества, а затем крупнокристаллические, кристаллические (амиказол, кислоту фолиевую, глютаминовую, кальция глюконат, бензилпенициллина новокаиновую соль, меди сульфат, хлортетрациклина гидрохлорид), и вещества с большой насыпной (объемной) массой (цинка оксид, висмута нитрат основной и др.). Только после этого добавляют мелкокристаллические (хлоралгидрат, димедрол, железо восстановленное, бензилпенициллина натриевую и калиевую соли); мельчайшие (ликоподий), наимельчайшие (гризео-фульвин), аморфные (тальк, алюминия гидрооксид, дерматол, серу) вещества, а также легко распыляющиеся вещества с малой насыпной (объемной) массой (магния оксид, магния карбонат).
Добавление легко распыляющихся веществ в последнюю очередь позволяет уменьшить потери и загрязнение окружающей атмосферы, рабочего места, штангласов. Чем более длительным и активным будет перемешивание этих веществ, тем более выраженными будут эти явления.
Таким образом, если соотношение выписанных ингредиентов в прописи не превышает 1:20 (равные или приблизительно равные количества), то первым измельчают вещество с минимальными потерями в порах ступки, далее добавляют остальные с учетом физико-химических свойств ингредиентов.
Если ингредиенты сложного порошка выписаны в резко разных количествах, то смешивание проводят по принципу «от меньшей массы к большей». Поры ступки предварительно затирают сахаром (если он выписан в прописи) или веществом с меньшей относительной потерей при измельчении, или крупнокристаллическим веществом, или выписанным в большей массе. Затем предварительно измельченное вещество либо полностью отсыпают из ступки на капсулу (если далее вводятся вещества, находящиеся на предметно-количественном учете), либо оставляют в ступке в соотношении 1:1 — 1:2 к веществу с меньшей массой. Далее добавляют другие ингредиенты в порядке возрастания их масс и с Учетом физико-химических свойств. В последнюю очередь добавляют предварительно измельченное вещество.
Принцип измельчения «от меньших масс к большим» позволяет получить большее количество частиц вещества, выписанного в Малой массе, и, следовательно, добиться более однородного распределения его в общей массе порошковой смеси.
Трудноизмельчаемые вещества измельчают всегда первыми в Присутствии летучих растворителей (этанола, эфира). Другие инг
109
редиенты прописи добавляют в раствор, не дожидаясь полного испарения жидкости. При этом трудноизмельчаемые вещества постепенно рекристаллизируются из раствора в мелкодисперсном состоянии, равномерно распределяясь в массе порошка. Если до измельчения трудноизмельчаемого вещества растереть другое вещество, оно, вымываясь летучим растворителем из пор ступок, будет снижать способность растворять трудноизмельчаемое вещество.
Если масса трудноизмельчаемого вещества более 1,0, то добавляют 10 капель летучей жидкости на 1,0 г вещества. При этом может произойти частичное растворение с последующей рекристаллизацией, но в большей мере жидкость оказывает расклинивающее действие, проникая в микротрещины кристаллов, и способствует измельчению. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок. Уменьшение количества вспомогательной жидкости в этом случае обусловлено также и тем, что камфора, ментол, тимол — летучие вещества и при увеличении времени испарения этанола могут в значительной степени теряться сами.
Летучая вспомогательная жидкость может быть использована для измельчения кислоты салициловой (снижение раздражающего действия на слизистые органов дыхания), кислоты борной, натрия тетрабората и стрептоцида (ускорение процесса измельчения).
Красящиеся вещества: акрихин, бриллиантовый зеленый, индигокармин, йод, калия перманганат, метиленовый синий, рибофлавин, фурациллин, этакридин лактат вводят в состав порошков способом «трехслойности», помещая между слоями некрасящих (неадсорбирующихся) веществ.
Сухие растительные экстракты измельчают и смешивают по общим правилам изготовления сложных порошков с учетом относительной потери при измельчении каждого из ингредиентов и их соотношений в прописи.
Густые растительные экстракты взвешивают на кружке фильтровальной бумаги на ручных, электронных или иных, разрешенных к применению в фармацевтической практике весах, обеспечивающих высокую точность дозирования малых навесок вещества. Кружок помещают экстрактом на головку пестика, смачивают несколькими каплями воды очищенной, через минуту кружок фильтровальной бумаги снимают, при этом экстракт фиксируется на головке пестика.
В ступку откапывают несколько капель 90%-ного раствора этанола (-двойное количество по отношению к массе густого экстракта), помешают пестик с экстрактом и разжижают его при перемешивании, постепенно переводя с головки пестика в ступку. Можно для этой цели использовать также этанологлицеровод-ный раствор, который готовят в соотношении 1:3:6 (см. статью «Экстракты» ГФ).
НО
Не дожидаясь полного испарения жидкости, добавляют, измельчая и смешивая, остальные ингредиенты прописи в соответствии с их физико-химическими свойствами и соотношением в прописи. Смесь измельчают и перемешивают до получения сухой сыпучей однородной массы.
При измельчении и смешивании необходимо целлулоидной пластиной снимать массу с пестика и стенок ступки во избежание прилипания.
Растворы густого экстракта добавляют в разные места измельченной порошкообразной смеси. Осторожно перемешивают до получения однородной сыпучей массы. Легко распыляющиеся лекарственные вещества (например, магния оксид) лучше добавлять после введения раствора густого экстракта, осторожно перемешивая, во избежание распыления.
Как было отмечено, не следует чрезмерно измельчать антибиотики (соли бензилпенициллина, эритромицин), а также такие вещества, как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина.
В состав сложных порошков, кроме жидких и густых экстрактов, могут входить и другие жидкости:
водные растворы (формалин, растительные соки);
вязкие (густые) ингредиенты (ихтиол, нефть нафталанская, эвтектические составы);
летучие жидкости (эфирные масла, раствор йода спиртовой, настойки) и др.
Сыпучесть и однородность порошков сохраняются, если на 1,0 порошковой смеси вводится не более 2 — 3 капель жидкости, в которой порошкообразные вещества растворимы и до 5 капель жидкости, в которой вещества нерастворимы.
При введении жидкостей в состав порошков руководствуются следующими правилами.
1.	Жидкость следует добавлять к тем веществам, которые плохо растворимы, но обладают высокой адсорбционной способностью (тальк, крахмал, магния карбонат, кальция карбонат основной и др.).
2.	Высоковязкие компоненты предварительно растворяют (или растирают) в подходящем растворителе. Например, ланолин растворяют в эфире, а густые экстракты растирают в водноэтанолог-лицериновом растворе.
3.	Эвтектические смеси можно использовать для измельчения трудноизмельчаемых веществ.
4.	Значительные количества жидкостей, не содержащих летучих или термолабильных веществ, сгущают на водяной бане в присутствии плохо растворимых порошков или, по согласованию с ЕРачом, добавляют адсорбент (крахмал, аэросил), о чем указывает в ППК и учитывают при расчете развески.
111
5.	Летучие жидкости добавляют в последнюю очередь, откапывая в разные места порошковой смеси; эфирные масла предварительно растворяют в этаноле или эфире в соотношении 1:10.
6.	Влажные массы порошков для получения сыпучих смесей оставляют на воздухе на 5—10 мин, периодически перемешивая.
Порошки с высушенным лекарственным растительным сырьем — древнейшая и самая простая лекарственная форма. В последнее время интерес к лекарственному растительному сырью вновь возрос. В рецепте могут быть выписаны ликоподий, порошки корней ревеня, солодки, листьев наперстянки. Применяют измельченные корни, корневища, кору, траву, листья, плоды, семена. При наружном применении измельченным растительным сырьем присыпают раны, язвы, порезы. В косметике порошки применяют в форме сухих припарок. При приеме внутрь порошки смешивают с водой или запивают небольшим объемом воды, молока. В некоторых случаях для улучшения вкуса порошки смешивают с сахаром.
Растительный материал не растворим в воде, соках желудочно-кишечного тракта, выделениях из ран, поэтому его терапевтический эффект зависит от измельченности, площади соприкосновения с пораженной поверхностью (слизистой оболочкой носа, желудка, прямой кишки).
Первичное измельчение растительного сырья осуществляют на фабриках. В аптеку оно обычно поступает в измельченном или брикетированном виде. В случае необходимости сырье дополнительно измельчают в ступках (фарфоровых, металлических) или с помощью кофемолок, аппаратов для измельчения.
Обычно сырье содержит 9—15% влаги, поэтому трудно измельчается. Для увеличения хрупкости перед измельчением сырье подсушивают при температуре 45 — 50 °C до содержания остаточной влаги не более 5 —6 %.
Растительное сырье измельчают полностью, без остатка, так как содержание действующих веществ в тканях различной морфологической структуры одного и того же органа растения может быть разным.
Цельное сырье измельчают следующим образом: травы, кору, листья режут ножами или ножницами, плоды, семена, плотные кожистые листья (толокнянки, эвкалипта) толкут в крупный порошок. Каждый вид сырья измельчают по отдельности. Образующуюся при измельчении сырья пыль не отсеивают.
Не следует изготавливать большие запасы измельченного сырья, так как оно в большей степени подвергается неблагоприятному воздействию света, влаги, воздуха и менее устойчив при хранении. Хранят порошки в банках из светозащитного стекла с притертыми пробками в сухом прохладном месте.
В состав шипучих порошков, как правило, входят натрия гидрокарбонат, кислота лимонная, виннокаменная или ацетилсали
112
циловая. Вещества, входящие в состав шипучих порошков, не должны содержать кристаллизационной воды, адсорбционной влаги, g присутствии влаги между веществами кислого и щелочного характера протекает реакция нейтрализации с выделением диоксида углерода, который должен проявить свое действие при приеме анутрь, так как является либо корригирующим средством, либо улучшает всасывание лекарственных веществ, усиливая секреторную деятельность желудочно-кишечного тракта (по типу минеральных вод).
Шипучие порошки особенно перспективны в педиатрии и гериатрии. Из аптеки их могут отпускать в разделенном виде (вещества кислого и щелочного характера отпускают вместе) и неразделенном (все ингредиенты отпускают вместе, при этом недопустимо присутствие даже следов влаги).
Изготавливают такие порошки в нагретых ступках из предварительно высушенных веществ, без чрезмерного измельчения, так как увеличение свободной межфазной поверхности будет способствовать адсорбции влаги из воздуха.
Изготовляют порошки с использованием полуфабрикатов следующим образом. Состав полуфабрикатов утверждается контрольноаналитическими учреждениями, имеющими на то полномочия.
Лекарственные вещества в полуфабрикатах не должны реагировать одно с другим, полуфабрикаты должны иметь большие сроки хранения. Применение полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления порошков, так как за один раз взвешивают смесь из 2—3 и более ингредиентов. Если рецептурная пропись полностью соответствует имеющемуся в аптеке составу полуфабриката, отвешивают необходимую на все дозы массу полуфабриката и затем ее дозируют.
Если пропись не соответствует составу полуфабриката в полной мере, добавляют недостающие ингредиенты с учетом соотношения ингредиентов в прописи и их физико-химических свойств
После изготовления порошковой смеси фармацевт по памяти заполняет лицевую сторону ППК и передает помощнику фармацевта (фасовщику) для дозирования, фасовки, упаковки, оформления.
Дозирование. Масса дозированных порошков обычно находится в пределах 0,2— 1,0. Оптимальной можно считать массу в пределах 0,3 —0,5, когда обеспечивается точность развески и удобство Применения порошков.
Дозирование — разделение порошковой массы на дозы — осуществляется двумя способами: по массе и по установленному объему определенной навески.
Более точное дозирование по массе. Его проводят с помощью Ручных весов. В настоящее время все шире применяют электрон
113
ные весы типа «Sartorius handy», позволяющих дозировать порощ_ ковую смесь непосредственно на упаковочную капсулу. Перед началом работы весы, капсулаторки, целлулоидные пластины, совочки протирают салфеткой, смоченной этаноловоэфирной смесью в соотношении 1:1.
При дозировании на ручных весах порошок с помощью капсулаторки «совка» насыпают на правую чашку весов, отвешенную дозу высыпают на капсулу, постукивая указательным пальцем по дну чашки. Закончив дозирование, весы вытирают стерильной марлевой салфеткой одноразового пользования.
Однако развешивание порошков с помощью ручных аптечных весов является довольно трудоемкой операцией, требующей определенных навыков, особенно при дозировании значительного количества порошков.
Дозирование по установленному объему определенной навески применяют при изготовлении большого числа доз, например, при изготовлении внутриаптечной заготовки. С этой целью наиболее часто используют дозаторы ТК-3, ДПР-2. Учитывая, что это менее точный способ дозирования, дозаторы по объему нельзя применять для порошков, содержащих вещества списков А и Б, а также для аморфных, электризующихся, распыляющихся веществ и их смесей.
Ложка-дозатор представляет металлическую или пластмассовую пластину в виде желоба с подвижным поршнем в виде полуцилиндра. При помощи установочного винта поршень может перемещаться по длине желоба, изменяя рабочий объем ложки-дозатора. Ложка снабжена сбрасывателем излишка порошка. Сбрасыватель перемещают вдоль желоба на уровне его краев. Чередуя контрольные взвешивания и фиксацию объема определенной навески в ложке, добиваются нужной емкости дозатора.
Несовершенство прибора в том, что через 10—15 срабатываний доз надо проверять соответствие предварительно установленной вместимости — возможен сбой; каждый раз после работы дозатор следует тщательно очищать, предварительно разобрав его, так как порошок может забиться в корпус прибора.
Точность дозирования с помощью прибора ТК-3 соответствует нормам допустимых отклонений.
В аптечной практике используют также дозаторы ДА-0015 и ДП-2, работающие по принципу фотоэффекта, и дозатор порошков фирмы «Тампо».
Перед дозированием рабочие поверхности дезинфицируют так же, как и в случае работы с ручными весами.
Приказ Минздрава России, регламентирующий нормы качества лекарственных препаратов, нормирует отклонения, допустимые в массе отдельных доз порошков (в том числе и при фасовке), дозируемых весами и порошковыми дозаторами. Эти
114
нормы отклонения учитывают все возможные потери при изготовлении (потери в порах, распыление, потери при дозирований и др.).
Упаковка. Если вид упаковки порошков специально не обозначен в рецепте, то порошки отпускают в бумажных капсулах размером 7,5  10 см. Закрытые капсулы, сложенные по три или пять, помешают в коробку или бумажный пакет. Для изготовления капсул применяют проклеенную (писчую), вощеную, парафинированную бумагу, а также пергамент и целлофан.
Выбор капсул (простых, вощеных, парафинированных или пергаментных) зависит от физико-химических свойств ингредиентов, входящих в состав порошка.
Проклеенная бумага — целлюлозная масса с нанесенным слоем специального клея, который фиксирован квасцами. Капсулы из проклеенной бумаги применяют для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами.
Вощеная и парафинированная бумага — проклеенная, пропитанная расплавленным воском или парафином, не пропускает водяные пары и газы, удобна для упаковки порошков, содержащих вещества гигроскопичные, а также изменяющиеся под действием кислорода, углерода диоксида и других газов. Вощеная и парафинированная бумага не пригодна для упаковки порошков, содержащих вещества, способные диффундировать, растворяться в воске или образовывать эвтектические сплавы (масла эфирные, камфору, ментол, цитраль и др.).
Пергамент — его получают из непроклеенной бумаги, обрабатывая ее серной кислотой. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают.
Целлофан — ацетилцеллюлозные (или иной природы) пленки, лакированные целлюлозным лаком для уменьшения влаго-проницаемости.
Пергамент и целлофан незначительно пропускают пары и газы, жиронепроницаемы, удобны для упаковки порошков, содержащих липофильные жидкости (масла жирные), камфору, ментол, тимол, эфирные масла.
Порошки, упакованные в капсулы, отпускают из аптеки в бумажных пакетах или картонных коробках. Недозированные порошки отпускают в общей капсуле и бумажном пакете, а также во флаконах, укупоренных пластмассовыми пробками или навинчивающимися крышками с прокладкой. Для летучих веществ целесообразно поверхностное парафинирование пробки.
Для упаковки порошков могут' быть использованы пакетики из полиэтиленовой пленки с толщиной стенки от 0,03 до 0,1 мм (для йтгроскопичных веществ) После заполнения пакетики запаивают с помощью специального прибора. Не рекомендуется упаковы-пать в полимерную пленку порошки, содержащие йод, ментол,
115
камфору и другие летучие, пахучие вещества, ввиду газопроницаемости пленки.
Шипучие порошки отпускают в сухих, плотно закрывающихся банках или в пакетах с вкладышем из парафинированной бумаги или полиэтиленовой пленки.
Иногда в рецепте имеется указание об отпуске порошков в специальных медицинских капсулах. Медицинские капсулы — специальные вместилища из желатина или крахмала, впервые были предложены во Франции (XX в.). Капсулы применяют с целью маскировки неприятного запаха или вкуса; защиты слизистой оболочки пищеварительного тракта от раздражения или окрашивания; защиты от разрушения в желудке, например, отпуск панкреатина в специальным образом обработанных желатиновых капсулах; направленного транспорта вещества в область ЖКТ с определенным pH.
Желатиновые капсулы представляют специальные емкости (мягкие или твердые), изготовленные в промышленных условиях на основе желатина (иногда в массу вводят глицерин, камеди, сироп сахарный). Различают 7 номеров капсул вместимостью от 0,1 до 1,5 г порошковой смеси. Капсулы заполняют после развески порошка на отдельные дозы. Порошок аккуратно засыпают в донышко капсулы. Для препаратов, плохо набивающихся, допускается предварительное увлажнение небольшим количеством этанола. Затем донышко закрывают крышечкой со слегка смоченными краями (для более плотного сцепления между крышечкой и донышком).
На основе желатиновых капсул могут быть приготовлены капсулы, растворимые в кишечнике (не распадаются в кислой среде желудка). Для этого желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы — этил- или ацетилцеллюлозой, фталатами или ацетил фталатами целлюлозы. Закрытую капсулу опускают в 3— 5%-ный раствор соответствующего покрытия в летучем растворителе (этаноле, эфире и др.). После сушки капсулы (удаления растворителя) остается тонкая пленка покрытия.
Оформление. На упаковку наклеивают основные этикетки («Порошки», «Внутреннее», «Наружное»), оформленные в соответствии с едиными правилами, отдельный рецептурный номер, предупредительные этикетки («Обращаться осторожно», «Детское», «Сердечное»). В случае отсутствия предупредительных надписей на основной этикетке на упаковку наклеивают дополнительные этикетки «Хранить в защищенном от света месте (если порошки, упакованные во флаконы, содержат светочувствительные вещества), «Сохранять в прохладном месте» и др.
Упаковку с порошками, содержащими вещества списка А и наркотические, обвязывают и опечатывают, больному вместо рецепта выдают сигнатуру, рецепт остается в аптеке.
116
Контроль качества. Его осуществляют на всех этапах деятельности специалиста.
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта (проверка совместимости, доз, норм единовременного отпуска и т.д.).
Контроль качества на стадиях изготовления (проверка однородности, сыпучести). В соответствии с ГФ измельченные порошки должны быть однородными, иметь размер частиц не более О 16 мм. Если нет других указаний в соответствующих документах, однородность порошковой смеси проверяют визуально. Порошок собирают в центр ступки, надавливают пестиком, рассматривают невооруженным глазом на расстоянии 25 см при этом не должно быть отдельных частиц, блесток или вкраплений.
Контроль качества изготовленного препарата (ППК, органолептический контроль, отклонение в массе порошков, оформление, упаковка). Органолептически проверяют соответствия цвета, запаха смеси цвету и запаху входящих ингредиентов, заполнение капсул и др.
Контроль при отпуске. Проверяют соответствие упаковки, оформления, свойствам веществ препарата, правильность выписывания сигнатуры, соответствие номеров и фамилии больного на рецепте, этикетке, квитанции, сигнатуре, наличие номера препарата на упаковке.
Пути совершенствования лекарственной формы «Порошки».
Основные пути совершенствования:
1)	совершенствование состава порошков, решение проблемы предотвращения несовместимости ингредиентов, унификация состава, введение во внутриаптечную заготовку часто назначаемых врачами составов;
2)	совершенствование технологии изготовления порошков с учетом возможных нежелательных твердофазовых взаимодействий между ингредиентами при совместном измельчении с ослаблением или потерей фармакологической активности. В этом случае возможно применение метода раздельного измельчения ингредиентов и последующего смешивания с использованием современных смесителей;
3)	применение современных приборов и аппаратов для измельчения, смешивания, дозирования, упаковки; расширение ассортимента упаковочного материала.
Глава 10
ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В аптечной практике лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой составляют около 60 %. Жидкие лекарственные формы систематизируют по принципам, изложенным в гл. 7 «Классификация лекарственных форм». Дисперсологическая классификация представлена в табл. 10.1.
Таблица 10.1
Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от типа дисперсной системы
Тип дисперсной системы	Дисперсная фаза	Размер частиц дисперсной фазы	Примеры
Истинный раствор низкомолекулярного вещества	Ионы, молекулы	1 НМ	Растворы натрия хлорида, магния сульфата, глюкозы
Истинный раствор высокомолекулярного вещества	Макромолекулы, макроионы	1 —100 нм	Растворы пепсина, желатина. Na КМЦ
Коллоидный раствор	Мицеллы	1 — 100 нм	Растворы колларгола, протаргола
Суспензия	Твердые частицы	0,5 — 50 мкм	Суспензии серы, цинка оксида
Эмульсия	Частицы жидкости, не смешивающейся с дисперсионной средой	1— 150 мкм	Эмульсия касторового масла
Комбинированный	Любые сочетания из выше названных	1 нм — 150 мкм	Водные извлечения, микстуры* с настойками, экстрактами
* Микстуры (от лат. mixtus — смешанный) — сложные по составу жидкости для внутреннего применения, в которых дисперсионной средой является вода очищенная. Как правило, это комбинированные дисперсные системы.
118
Характеризуя жидкие лекарственные формы в положительном аспекте, следует отметить, что они:
а)	дают возможность:
]. Усилить фармакологическую активность ряда веществ (колларгола, протаргола, растительных экстрактов, танина и др.).
2.	Снизить раздражающее действие ряда веществ (бромидов, йодидов, хлоралгидратов, салицилатов).
3	Корригировать органолептические свойства препарата (вкус, цвет, запах), что особенно важно для педиатрии и гериатрии.
4.	Регулировать биологическую доступность, скорость высвобождения и всасывания (быстрые высвобождение и всасывание обеспечивают растворы для инъекций, клизмы; пролонгированный эффект дают эмульсии, суспензии, растворы в вязких растворителях; направленный транспорт осуществим с помощью, например, липосом, магнитоуправляемых жидкостей);
б)	способны обеспечить:
1.	Разнообразие путей введения (внутрь, наружно, в виде инстилляций, инъекций, ионофореза и др.).
2.	Удобство применения;
3.	Портативность и герметичность упаковки.
В настоящее время отмечена тенденция роста количества жидких лекарственных форм для наружного применения.
Жидкие лекарственные формы в зависимости от характера дисперсионной среды могут быть: водными или изготовленными с использованием вязких дисперсионных сред (растворителей).
Классификация дисперсионных сред имеет технологическое значение, так как разные дисперсионные среды требуют применения специфических технологических приемов при изготовлении лекарственных форм. Вязкие дисперсионные среды требуют нагревания, более интенсивного перемешивания, часто — предварительного измельчения лекарственных веществ.
При изготовлении растворов в этаноле и других летучих средах нагревание, наоборот, нежелательно. Имеются особенности дозирования. Воду очищенную, этанол, водные и этанольные растворы, сиропы выписывают в прописи рецепта и дозируют по объему, вязкие и другие летучие дисперсионные среды (кроме этанола) — по массе.
По происхождению (природе) дисперсионные среды можно классифицировать на:
1)	природные: неорганические (вода очищенная); органические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные);
2)	синтетические и полусинтетические: органические (димек-сид, ПЭО-400); элементорганические (полиорганосилоксановые Жидкости).
По размеру (величине) молекул дисперсионные среды могут быть: низкомолекулярными (вода, глицерин, этанол) и высо
119
комолекулярными веществами и олигомерами (полиэтиленок-сид-400).
По степени гидрофильности различают дисперсионные среды: гидрофильные (вода, глицерин);
липофильные (жирные и минеральные масла, хлороформ, по-лиорганосилоксановые жидкости, эфир);
дифильные (этанол, димексид и др.).
По назначению различают: собственно дисперсионные среды (в растворах защищенных коллоидов, суспензиях, эмульсиях, сложных микстурах); растворители (в истинных растворах низко- и высокомолекулярных веществ); экстрагенты (для получения водных извлечений, экстракционных препаратов разной природы).
К дисперсионным средам предъявляют высокие требования. Они должны:
обладать растворяющей способностью или обеспечивать достижение оптимальной дисперсности;
обеспечивать биологическую доступность лекарственных веществ;
не подвергаться микробной контаминации;
быть химически индифферентными, биологически безвредными;
обладать оптимальными органолептическими свойствами;
быть экономически выгодными.
Некоторые среды могут быть экстрагентами при получении извлечений из лекарственного растительного сырья и затем служить дисперсионной средой для извлеченных веществ.
К экстрагентам предъявляют дополнительные требования: высокая диффузионная способность;
проницаемость через поры биологического материала, клеточные мембраны;
десорбирующая способность;
избирательная (селективная) растворяющая способность.
Универсальных дисперсионных сред и экстрагентов, которые отвечали бы всем перечисленным требованиям, к сожалению, пока нет.
Изготовление лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой регламентировано соответствующей инструкцией, утвержденной приказом Минздрава России, и осуществляется с применением массообъемного метода изготовления, который предполагает, в зависимости от характера дисперсионной среды и дисперсной фазы, изготовление разных лекарственных препаратов в концентрации по массе, по объему или в массообъемной концентрации.
Массообъемная концентрация показывает долю лекарственного средства или индивидуального вещества по массе (в граммах) в общем объеме жидкой лекарственной формы.
120
в такой концентрации изготовляют этанольные растворы твердых лекарственных веществ, водные и водно-этанольные суспензии с содержанием твердых веществ менее 3 %.
Концентрация по массе показывает долю лекарственного средства или вещества по массе (в граммах) в обшей массе жидкой лекарственной формы. В концентрации по массе изготавливают растворы твердых и жидких лекарственных веществ в вязких и летучих растворителях, дозируемых по массе, эмульсии, суспензии с содержанием твердых нерастворимых веществ в концентрации 3% и более, гомеопатические лекарственные формы.
Концентрация по объему показывает долю лекарственного вещества по объему, мл, в общем объеме жидкой лекарственной формы. В объемной концентрации изготавливают растворы (разведения) этанола (различной концентрации), кислоты хлористоводородной и стандартных растворов промышленного изготовления, выписанных в прописи рецепта под условным названием.
При изготовлении жидких лекарственных форм, а также получении, хранении и подаче на рабочее место воды очищенной и для инъекций соблюдают требования Инструкции по санитарному режиму аптек, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России.
Глава 11
ИСТИННЫЕ РАСТВОРЫ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В РАЗНЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ
11.1. Общая характеристика
Раствор (Solutio) — жидкая лекарственная форма, полученная растворением одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Растворы, предназначенные для дозирования больным каплями, носят название «капли» (Guttae).
Растворы могут быть в трех агрегатных состояниях: твердыми, жидкими, газообразными, получаемыми, в свою очередь, растворением твердых, жидких и газообразных веществ.
В аптеках изготавливают главным образом растворы твердых и жидких веществ. Растворы газообразных веществ, например, аммиака, формальдегида, водорода хлорида, аптеки получают в виде препаратов промышленного производства.
Вещество, которое в процессе изготовления не меняет своего агрегатного состояния и выписано в большем количестве (объеме или массе), является растворителем. Если в прописи рецепта растворитель не указан, то в соответствии с ГФ изготавливают водные растворы.
Д. И. Менделеев доказал, что растворение не является простым механическим раздроблением вещества, а представляет сложный физико-химический процесс, при котором взаимодействуют молекулы растворителя и растворяемого вещества с образованием сольватов (в случае воды — гидратов).
Признаками физико-химического взаимодействия являются:
1) уменьшение (в случае образования спиртогидратов, например, при смешивании этанола с водой очищенной) или увеличение (при растворении большинства твердых веществ) объема;
2) выделение (энергия сольватации выше энергии, затрачиваемой на разрушение ассоциатов молекул и кристаллической решетки) или поглощение (энергия, затрачиваемая на разрушение ассоциатов молекул и кристаллической решетки выше, чем энергия сольватации) тепла.
Процесс растворения схематично может быть представлен следующим образом. Сначала идет сольватация (гидратация) поверхностно расположенных ионов или молекул, затем происходит разрушение кристаллической решетки и образование сольватной (гидратной) оболочки вокруг отделившихся ионов или молекул. Диффузия сольватированных (гидратированных) ионов и молекуД
122
Приводит к равномерному их распределению во всем объеме растворителя.
Сольваты менее прочны, чем обычные химические соединения,
легко разрушаются при повышении температуры. Однако иногда вода гидратной оболочки прочно связана с ионами или молекула-ь111 растворяемого вещества и сохраняется в составе его кристаллов при выделении из растворов (кристаллизационная вода).
Самопроизвольно процесс растворения идет, как правило,
медленно. В соответствии с ГФ к медленно растворимым веществам относят вещества, требующие для растворения более 10 мин. Процесс растворения ускоряют, применяя предварительное
измельчение, нагревание или перемешивание.
Измельчение способствует увеличению общей поверхности контакта вещества с растворителем. Нагревание усиливает колебательные движения ионов или молекул в кристаллической решетке, уменьшая ее прочность. Увеличивается скорость движения молекул растворителя, уменьшается его вязкость. Увеличивается скорость движения сольватированных ионов или молекул растворяемого вещества. Перемешивание обеспечивает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у
поверхности растворяемого вещества.
Швейцарский ученый Л. Фик установил, что скорость диффузии вешества тем выше, чем выше температура и больше разница концентраций. Однако повышение температуры не всегда повышает растворимость веществ. Например, растворимость натрия хлорида с ростом температуры повышается незначительно, а растворимость кальция глицерофосфата — понижается.
Растворимость при постоянных условиях — это константа, которая характеризует концентрацию насыщенного раствора. В насыщенных растворах протекают одновременно два процесса: растворение и обратная кристаллизация вещества, которые находятся в состоянии динамического равновесия.
В ГФ под растворимостью понимают способность вещества растворяться в различных растворителях. Показатели растворимости в различных средах приведены в частных статьях. Если растворимость является показателем чистоты вещества, об этом в статье есть специальное указание.
Часто в фармакопейной статье растворимость вещества обозначают в условных терминах, например, «растворим», «практически нерастворим», разъяснение которых дается в таблице ГФ ст- «Растворимость». Здесь же приведена методика определения растворимости и контроль полноты растворения. Вещество считают Растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаружены частицы вещества.
В аптеках изготавливают разбавленные и концентрированные Растворы. Не готовят растворы насыщенные и близкие по концен-
123
трации к насыщенным. Исключение составляет насыщенный раствор калия йодида, который используют для получения водных и глицериновых растворов йода (раствор Люголя) и как концентрат для изготовления пилюль с йодом.
Насыщенные растворы неустойчивы, легко становятся пересыщенными при изменении внешних условий. При попадании механических включений, пыли, кристаллов этого же вещества в растворе может произойти кристаллизация.
11.2. Растворы, изготавливаемые в концентрации по массе
Способы обозначения концентрации раствора в прописи рецепта. Концентрация по массе в прописи рецепта может быть обозначена в процентах:
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 2% — 50,0, или раздельным перечислением лекарственного средства (вещества) и дисперсионной среды (растворителя):
Rp.: Camphorae 1,0
Olei Helianthi 49,0,
или с указанием растворителя (дисперсионной среды) до заданной массы:
Rp.: Camphorae 1,0
Olei Helianthi ad 50,0,
или с указанием соотношения массы лекарственного средства (вещества) и массы изготавливаемого раствора:
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae ex 1,0 — 50,0
seu (1: 50) — 50,0.
Во всех четырех случаях концентрация камфоры соответствует 2 %, а общая масса препарата равна 50,0 г.
С концентрацией по массе изготавливают растворы твердых и жидких лекарственных веществ в вязких и летучих органических растворителях. Последние выписывают в прописи рецепта и дозируют при изготовлении препаратов по массе.
С указанием массы вещества выписывают и дозируют жирные и минеральные масла (вазелиновое масло), глицерин, димексид, полиэтиленгликоли (ПЭГ) или полиэтиленоксиды (ПЭО), силиконовые жидкости, хлороформ, эфир, а также бензил бензоат, валидол, винилин (бальзам Шостаковского), деготь березовый, ихтиол, кислоту молочную, масла эфирные, скипидар, метилса-лицилат, нитроглицерин, пергидроль.
124
При определении объем-неводного растворителя, дозируемого по массе т, используют значение плотности р (И= т/р).
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Основным видом фармацевтической несовместимости при изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях может быть несмешиваемость ингредиентов прописи или превышение предела растворимости лекарственного вещества в выписанном растворителе.
Наркотические, снотворные, психотропные вещества в растворах этой группы выписывают сравнительно редко. Растворы же эти применяют, главным образом, наружно (на кожу и слизистые оболочки), поэтому дозы, как правило, не проверяют.
Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают вспомогательный материал, флаконы для отпуска с широким горлом, навинчивающуюся крышку, резиновые или полимерные пробки для герметичности, в крайнем случае — прокладки из пергамента. Чтобы микробиологическая чистота нестерильных препаратов соответствовала значениям ГФ, флаконы стерилизуют. Присутствие влаги во флаконе приводит к нежелательным процессам:
•	образованию эмульсии воды в липофильных жидкостях (масла растительные и др.);
•	снижению растворяющей способности всех неводных растворителей (масел, эфира, хлороформа и др.);
•	ферментативному гидролизу триглицеридов и фосфолипидов жиров под действием липаз с образованием свободных жирных кислот, легко подвергающихся дальнейшему окислению.
Флаконы, как правило, вместимостью от 10,0 до 50,0 мл подбирают с учетом физико-химических свойств лекарственных веществ и растворителя — из бесцветного, оранжевого (светозащитного), обесцвеченного марок МТО, НС-1, светозащитного марок ОС, ОС-1 и другого стекла. Подбирают стеклянные воронки или воронки горячего фильтрования, которые используют при высокой вязкости раствора, марлевые двухслойные фильтры, колпачки алюминиевые или бумажные гофрированные. Для взвешивания лекарственных веществ и растворителя подбирают весы с учетом минимальной и максимально допустимой нагрузки.
Выбор оптимального варианта технологии. Изготовляют растворы с учетом физико-химических свойств лекарственных веществ и Растворителей.
К основным растворителям и сорастворителям для изготовления растворов с требуемой концентрацией по массе относят гли-Черин (плотностью 1,223— 1,233 г/мл, содержащий 10—16 % воды очищенной), масла (растительное, вазелиновое), димексид, диэ-тиловый эфир, хлороформ. Плотности перечисленных жидкостей Приведены в Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
125
Масла жирные (Olea pinguia) — смеси глицеридов высокомоле-кулярных кислот — сложных эфиров глицерина и высших жир-ных, главным образом, ненасыщенных кислот. Содержат фосфа-тиды, свободные жирные кислоты (кислотное число — 2,5 —3,0) токоферолы, пигменты и другие вещества. Жирные масла — прозрачные, более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Эти вещества относят к высоковязким, нелетучим и неполярным растворителям. Жирные масла растворяют вещества неполярного характера (ментол, тимол, камфора и др.), практически не растворимы в воде, мало растворимы в этаноле (исключение — масло касторовое), но легко растворяются в диэтиловом эфире, димексиде, хлороформе. Масла хранят во флаконах из оранжевого стекла в прохладном месте.
Чаще всего применяют масла подсолнечное, оливковое, касторовое, реже — персиковое, миндальное, льняное.
Часто изготавливают масляные растворы камфоры, ментола, тимола и других липофильных веществ.
Масло вазелиновое (Oleum Vaselinum) или жидкий парафин (Paraffium liquidum) — смесь предельных углеводородов. Это маслянистая бесцветная жидкость без вкуса и запаха, не смешивается с водой очищенной, этанолом, димексидом, но смешивается в разных отношениях с эфиром, хлороформом, жирными маслами, кроме масла касторового.
Масло химически индифферентно, не всасывается кожей и слизистыми оболочками, что замедляет резорбцию лекарственных веществ. При нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует газо-, тепло- и влагообмену, что при воспалительных процессах, безусловно, нежелательно. По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности, масло вазелиновое как дисперсионная среда жидких лекарственных форм применяется реже, чем масла растительные. Более широко его используют при изготовлении мазей, хранят в хорошо закрытых емкостях, в защищенном от света месте; не применяют для изготовления инъекционных растворов: при подкожном и внутримышечном введении образуются нерассасывающиеся олеомы.
Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) — силиконовые (полиэтилсилоксановые) жидкости. Смешиваются во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым и растительными маслами, не смешиваются с водой очищенной, глицерином и этанолом; растворяют неполярные вещества (ментол, камфора); применяются в составе примочек, лосьонов, обеспечивающих защиту кожи от неблагоприятных воздействий.
Полиэтиленоксид-400 (Polyaethylenoxydum-400) — продукт полимеризации оксида этилена в присутствии воды — бесцветная, прозрачная, вязкая, очень гигроскопичная жидкость со слабым
126
хараКтеРным запахом и сладковатым вкусом, биологически безвреден, проявляет антимикробную стабильность, хорошо растворяется в воде, этаноле, хлороформе, практически нерастворим в эфире- Это вещество хорошо растворяет кислоту бензойную, салициловую, анестезин, камфору, новокаин, танин. Фурацилин в 25%-ном растворе ПЭО-400 растворяется в 25 раз лучше, чем в воле очищенной. ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью, поэтому его применяют при изготовлении жидких лекарственных форм, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей (отсасывания гнойного содержимого из раны).
Глицерин (Glycerinuni) — бесцветная, вязкая жидкость, сладкого вкуса, без запаха. Глицерин относят к растворителям:
. высококипящим (температура кипения 290 °C), со слабым разложением (при нагревании более 90 ° С начинает разлагаться с образованием легко воспламеняющихся веществ);
•	высоковязким;
•	нелетучим (характеризуется по температуре испарения);
•	имеющим сродство к полярным веществам (например, к кислоте борной, натрия тетраборату, кислоте карболовой).
Глицерин очень гигроскопичен (поглощает до 40 % влаги по отношению к своей массе); смешивается во всех соотношениях с водой очищенной, этанолом, димексидом, не растворяется в хлороформе и эфире, но растворяется в их смесях с этанолом.
Инструкция по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм регламентирует использование глицерина с содержанием воды очищенной 10— 16 % (плотность 1,224—1,235 г/см3), так как чистый глицерин из-за высокой осмотической активности (водоотнимающего действия) обладает раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки.
В расчетах, связанных с разбавлением чистого (дистиллированного) глицерина до требуемой концентрации, используют формулу:
М =
Ха(Ь-Г)
Ь(а-\) ’
где М — масса глицерина дистиллированного, г; X — масса глицерина разведенного, г; а — плотность глицерина дистиллирован-н°го, г/мл; b — плотность глицерина разведенного, г/мл; 1 — плотность воды очищенной, г/мл.
Глицерин легко окисляется, образует с металлами (в частно-Сти, с оксидами тяжелых металлов) глицераты, которые часто выписываются в жидкостях для наружного применения.
Наиболее часто в аптеках изготавливают глицериновые раство-Ры натрия тетрабората и растворы Люголя для наружного применения.
127
Натрия тетраборат в глицерине растворяют в соотношении 1:1,5 с образованием глицероборной кислоты и ее натриевой соли. Йод при изготовлении раствора Люголя растворяют в насыщенно^ водном растворе калия йодида, который получают при нагревании с небольшой массой глицерина медицинского, содержащего 10 —16 % воды, или дополнительно вводят небольшой объем воды, для образования насыщенного раствора калия йодида в соотношении 1:1. После растворения йода добавляют остальное количество глицерина.
Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид (ДМСО) — ди-полярный растворитель, гигроскопичная жидкость без цвета, с характерным запахом и вкусом. Отнесен к маловязким растворителям (вязкость при 20 °C в 64,5 раза меньше, чем у глицерина, но в 10 раз выше вязкости эфира). Температура плавления +18,6 °C, плотность 1,096—1,101 г/мл, обладает способностью растворять полярные, диполярные и некоторые неполярные вещества, легко смешивается с водой очищенной, этанолом, хлороформом, эфиром, не смешивается с жирными и минеральными маслами. Способствует пенетрации (прохождению) лекарственных веществ через клеточные мембраны. Ввиду высокой растворяющей способности димексида растворы многих веществ в нем могут быть получены без нагревания. Йод, анестезин, ментол растворяются в димексиде при комнатной температуре в соотношении 1:1, кислота салициловая —1:4, новокаин — 1:10. Димексид повышает скорость многих реакций.
Используют как солюбилизатор (улучшает растворимость), сорастворитель, фармакологически активный компонент с прота-вовоспалительным, бактерицидным, болеутоляющим действием, может быть использован в качестве криопротектора (защищает клетки от разрушения при действии низких температур).
Хлороформ (Chloroformium) — бесцветная, прозрачная, тяжелая, подвижная летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Пары хлороформа не воспламеняются. Не взрывоопасен. Температура кипения 61,7 °C. Малорастворим в воде очищенной (0,82 %), смешивается во всех соотношениях с безводным этанолом, эфиром, эфирными и жирными маслами, димек-сидом. Относится к неполярным растворителям. Плотность 1,474— 1,483 г/мл. ПДК в рабочей зоне 250 мг/см3. Светочувствителен. На свету под действием кислорода воздуха медленно разлагается с образованием водорода хлорида и высокотоксичного фосгена, который в свою очередь разлагается до хлора и оксида углерода. Входит в номенклатуру списка Б. Хранится в хорошо укупоренных емкостях, заполненных доверху, в прохладном, защищенном от света месте.
Консервируется добавлением 0,6— 1 % безводного этанола. Хл°' роформ применяют как консервант для сывороток, в лекарствеН-
128
Hbix препаратах жидких мазей) Хлороформ
для наружного назначения, в составе линиментов
— наркотическое средство. Впервые был применен Н. И. Пироговым для наркоза при хирургических операциях. [4з-за высокой токсичности в настоящее время применяют ограниченно.
Эфир медицинский (Aether medicinalis) — бесцветная, прозрачная, весьма подвижная, воспламеняющаяся летучая жидкость, своеобразного запаха, жгучего вкуса. Пары стелятся по полу, могут накапливаться на расстоянии от источника испарения. Взрывоопасная концентрация 1,85 — 36,5 % (об.). Температура кипения 34 °C, температура воспламенения 41 °C, температура самовоспламенения 164 °C. При хранении на свету образует нестойкие взрывчатые пероксиды, которые могут быть причиной воспламенения при комнатной температуре. Пары эфира с воздухом, кислородом и закисью азота образуют в определенных концентрациях взрывоопасную смесь.
При изготовлении растворов, содержащих эфир, поблизости не должно быть источников огня. Растворим в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях с 95%-ным этанолом, хлороформом, жирными и эфирными маслами, димексидом. Плотность 0,714—0,717 г/мл. Светочувствителен. Пары эфира токсичны. ПДК в рабочей зоне 300 мг/м3. Входит в список Б.
ВРД внутрь — 0,33 (20 капель)
ВСД — 1,0 (30 капель).
Выписывается в растворах с веществами неполярного характера или в составе комплексного растворителя в жидкостях для наружного применения. При оформлении жидких лекарственных препаратов, содержаших эфир, обязательна дополнительная этикетка «Беречь от огня».
Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных флаконах, в прохладном месте, вдали от огня.
Пример 7.
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 20,0
Thymoli
Olei Eucalypti ana 0,1
Misce. Da. Signa: no 2 капли в нос 2 раза в день.
Масляный раствор камфоры изготавливают в соответствии с Прописью Фармацевтического мануала — 10%-ной концентрации в масле подсолнечном. В данной прописи все компоненты растворимы в дисперсионной среде. Веществ из списка А нет, тимол — в списке Б. Дозы не проверяют, так как препарат наружного применения. Веществ, находящихся на предметно-количественном учете, нет.
' Краспюк	129
На оборотной стороне ППК делают записи:
Масса препарата равна 20,2 (20,0 + 0,1 + 0,1).
Массы тимола и масла эвкалиптового указаны в прописи рецепта поровну по 0,1.
Масса камфоры равна 2,0.
Масса подсолнечного масла равна 18,0.
Лицевую сторону ППК оформляют после изготовления препарата по памяти.
Дата  . ППК 7.
Camphorae 2,0
Thymoli 0,1
Olei Helianthi 18,0 (t не > 45 °C)
Olei Eucalypti 0,1 (sen gtts)
Масса препарата — 20,2
Масса флакона (тары) без пробки (М т/бп) — Подписи:
Технология изготовления. Растворение выполняют непосредственно во флаконе из светозащитного стекла, учитывая светочувствительность ингредиентов. В первую очередь во флакон дозируют лекарственные вещества (камфору, тимол), стараясь, чтобы на дне флакона вещества, по возможности, не соприкасались (во избежание образования эвтектической смеси, которая труднее смешивается с маслами). Растворяют вещества, которые относят к списку пахучих, поэтому их дозируют на отдельном столе, взвешивая на специальных, ручных весах или на кружке пергаментной бумаги.
Лекарственные вещества дозируют в первую очередь для обеспечения большей поверхности контакта растворителя с растворяемым веществом, для ускорения адсорбции, пропитки и проникновения растворителя в микропоры частиц твердого тела, которое легче обеспечить, помещая вещество тонким слоем на дно флакона.
Затем флакон (с установленной массой) с лекарственными веществами быстро тарируют на весах и добавляют рассчитанную массу масла.
Добавление растворителя после помещения лекарственных веществ во флакон способствует уменьшению потери лекарственного вещества за счет возможного прилипания к горлу флакона, в случае предварительного дозирования вязкого растворителя; уменьшению потерь растворителя за счет испарения в процессе изготовления (в случае использования летучих растворителей).
Флакон укупоривают (во избежание конденсации в раствор6 * * * * водяных паров и возгонки летучих веществ, например камфоры11
130
тимола, и нагревают на водяной бане (слегка), взбалтывая, до полного растворения лекарственных веществ.
Растворение — диффузионно-кинетический процесс, скорость которого в значительной степени зависит от вязкости (внутреннего трения). Растворение в вязких средах идет медленно. Нагревание приводит к расшатыванию кристаллической решетки, усилению диффузии молекул растворителя и растворяемого вещества. Удаление молекул друг от друга приводит к снижению вязкости растворителя и еще большему ускорению диффузии молекул растворяемого вещества.
Учитывая высокую летучесть эфирных масел и хорошую смешиваемость их с маслами жирными при комнатной температуре, их взвешивают или отмеривают каплями (например, масло эвкалиптовое), открыв флакон только после полного охлаждения раствора.
фильтрование. Как правило, его не производят, но в случае необходимости полностью охлажденный раствор фильтруют через двойной слой сухой марли.
Флакон укупоривают резиновой или полиэтиленовой пробкой с навинчивающейся крышкой.
Маркируют основной этикеткой «Наружное» и предупредительными этикетками «Хранить в темном месте», «Сохранять в прохладном месте», «Беречь от детей». В случае присутствия этанола, эфира должна быть предупредительная этикетка «Беречь от огня».
Общие технологические особенности изготовления растворов в вязких и летучих растворителях.
Растворы изготавливают непосредственно в сухом стерильном флаконе для отпуска.
Дозируют в первую очередь лекарственные средства (вещества), затем — растворитель.
Дозируют растворитель по массе (исключение составляет этанол и его растворы, которые дозируют по объему).
Изготавливают растворы в концентрации по массе (исключение — получение растворов этанола).
Сначала помещают во флакон лекарственные вещества, а затем дозируют растворитель.
Фильтруют только в крайнем случае.
Фильтруют через сухой фильтрующий материал, который подбирают с учетом вязкости или летучести растворителя, соблюдая Меры предосторожности (для снижения потерь, связанных с искрением или сорбцией на фильтрующем материале).
Различия в изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях. Нагревание как технологический прием повышения растворимости и ускорения процесса растворения при изготовлении Растворов в летучих растворителях применяют только в крайнем СлУчае, соблюдая меры предосторожности; растворы, содержа-
131
щие эфир, не нагревают и изготавливают вдали от источников огня; не нагревают жидкости, содержащие смеси эфира со спир. том. Растворы, содержащие хлороформ, нагревают только в слу-чае необходимости и с соблюдением правил предосторожности.
Растворы, содержащие летучие вещества, нагревают при температуре не более 40 — 45 °C.
При использовании вязких растворителей (глицерин, масла) применяют нагревание.
Растворы в вязких растворителях фильтруют через двойной слой марли, иногда, в случае высокой вязкости раствора и если позволяют свойства лекарственных веществ применяют воронку горячего фильтрования.
Растворы в летучих растворителях, в случае необходимости, фильтруют быстро через сухой ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом.
Летучие растворители используют, главным образом, в составе комплексных растворителей как сорастворители или фармакологически активные компоненты.
Контроль качества. На стадии растворения контролируют отсутствие нерастворившихся частиц и механических включений. Проверяют цвет (раствор считается бесцветным, если он не отличается по цвету от цвета растворителя), прозрачность, характерный запах лекарственных веществ и растворителя {органолептический контроль).
Проверяют массу изготовленного препарата, которая должна соответствовать норме допустимого отклонения {физический контроль).
После изготовления раствора по памяти выписывают паспорт письменного контроля {письменный контроль).
При отпуске из аптеки проверяют правильность оформления этикетки, наличие предупредительных надписей, рецептурного номера на этикетке и флаконе, соответствие всей документации рецепту; материала и цвета флакона физико-химическим свойствам лекарственных веществ и растворителя; герметичность укупорки, наличие внутренней пробки или прокладки под крышкой флакона.
11.3.	Растворы, изготавливаемые в объемной и массообъемной концентрациях
В соответствии с НД выписывают в рецепте и дозируют по объему при изготовлении лекарственных препаратов воду очищенную й для инъекций, этанол, водные растворы (в том числе сироп сахар' ный; исключение составляет пергидроль — его выписывают и Д0' зируют по массе), этанольные растворы (исключение — нитрогдй'
132
церин), настойки, жидкие экстракты, адонизид, нашатырно-ани-совые капли, эликсир грудной.
В объемной концентрации изготавливают разведения: этанола, стандартных растворов, выписанных под условным названием (жидкость Бурова, жидкость калия ацетата, пергидроль, формалин), кислоты хлористоводородной (разбавленной и концентрированной).
В массообъемной концентрации изготавливают растворы лекарственных веществ, дозируемых по массе, в воде или этаноле, дозируемых по объему. Учет этанола, как вещества наркотического и находящегося на предметно-количественном учете, осуществляют по массе в пересчете на спирт учетной концентрации.
Обозначение концентрации вещества в прописи рецепта. Объемная (а, в, д, ж) и массообъемная (б, г, е, з) концентрации веществ в прописи рецепта могут быть обозначены в процентах (а, б) раздельным перечислением лекарственного средства (вещества) и дисперсионной среды (в, г), с указанием растворителя до заданного объема (д, е), с указанием соотношения массы или объема лекарственного средства (вещества) и объема растворителя (ж, з):
a)	Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici	2 % —200 ml
6)	Rp.: Solutionis Natrii bromidi	2 % —200 ml
в)	Rp.: Acidi hydrochlorici	4	ml
Aquqe purificatae	196	ml
r) Rp.: Natrii bromidi	4,0
Aquae purificatae	200	ml
д)	Rp.: Acidi hydrochlorici	4	ml
Aquae purificatae ad	200	ml
e)	Rp.: Natrii bromidi	4,0
Aquae purificatae ad	200	ml
ж)	Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici ex 4 ml —200 ml
(seu 1:50 — 200 ml)
з)	Rp: Solutionis Natrii bromidi ex 4,0 — 200 ml (seu 1:50 - 200 ml).
При раздельном выписывании компонентов прописи общий объем препарата определяют путем суммирования объемов всех Жидкостей, входящих в рецепт.
Если требуется установить объем жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по массе, или массу жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по объему, то использу-101 значение плотности жидкости, определяемое по формуле:
р = М/Г,
где р __ плотность, г/см3; М— масса, г; V— объем жидкости, мл.
133
Общая характеристика процесса растворения веществ в воде и этаноле. При изготовлении этанольных, водно-этанольных и вод-ных растворов с объемной и массообъемной концентрацией лекарственных веществ возможно изменение объема, обусловленное физико-химическими механизмами растворения. Если изменение объема укладывается в норму допустимого отклонения, регламентированного приказом Минздрава России, то им пренебрегают, и объем растворителя будет равен объему раствора. Если изменение объема при смешивании или при растворении твердого вещества в воде или этаноле не укладывается в норму допустимого отклонения, то изменение объема следует учитывать.
При изготовлении растворов в измерительных приборах, градуированных «на налив» (мерные колбы, цилиндры и т.п.), прирост объема учитывается автоматически.
Изменение объема, возникающее при растворении твердых веществ, можно рассчитать, используя коэффициенты увеличения объема (КУО) растворяемых веществ, которые показывают увеличение объема, мл, при растворении в стандартных условиях 1 г вещества.
Соотношение этанола и необходимого объема воды определяют с помощью алкоголеметрических таблиц, приведенных в ГФ и Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Для индивидуального вещества может быть рассчитана максимальная концентрация (Стах), при которой изменение объема еще будет укладываться в норму допустимого отклонения по формуле:
С = max ку0,
где N — норма допустимого отклонения, %; КУО — числовое значение коэффициента увеличения объема.
При изготовлении сложных растворов изменение объема учитывают при суммарной концентрации растворяемых веществ 3 % и более.
Изменение объема водных и этанольных растворов учитывают по-разному.
Если в прописи рецепта растворитель не указан, то изготавливают водный раствор.
Если в рецепте без указания концентрации лекарственного вещества выписан раствор, представленный в НД несколькими концентрациями, то изготавливают раствор с меньшей концентрацией.
Этанольные растворы. В аптечной практике применяют не абсолютный этанол, а водно-этанольные растворы с разной объемной концентрацией этанола, выраженной в процентах.
134
Для медицинских целей этанол получают в результате брожения крахмалсодержащего сырья (в основном картофеля или пшеницы) и последующей ректификации (многократной перегонки). В процессе ректификации содержание примесей в этаноле уменьшается в 300 раз.
Впервые этанол был получен в ХП в. при перегонке жидкостей, содержащих спирт (вина), поэтому его назвали Spiritus vini — «Дух вина». Формула спирта этилового была установлена в 1807 г.
Химически чистый этиловый спирт нейтрален, летуч, гигроскопичен. При хранении в открытых сосудах одновременно испаряется и поглощает воду из воздуха, вследствие чего уменьшается его концентрация. Легко воспламеняется. Горит синеватым бездымным пламенем. Смешивается во всех соотношениях с водой очищенной, глицерином, хлороформом, эфиром, димексидом, ацетоном. Не смешивается с жирными маслами (кроме касторового).
Этанол химически не индифферентен: окисляется до ацетальдегида и уксусной кислоты; гидролизуется с образованием метана, этилена и других продуктов; обладает дегидратирующими свойствами. С водой этанол образует спиртогидраты, при этом выделяется тепло и уменьшается объем (явление контракции — внутримолекулярного сжатия). Наибольшую контракцию наблюдают при смешивании 52 объемов этанола и 48 объемов воды, что было установлено Д. И. Менделеевым. При таком соотношении веществ в нормальных условиях вместо 100 объемов водного раствора этанола получается 96,3 мл (меньше на 3,7 мл). Норма допустимого отклонения для объема (100 ± 3) мл, т.е. изменение объема выше нормы допустимого отклонения.
Этанол фармакологически не индифферентен — обладает бактерицидным действием даже в концентрации 29 %, влияет на все ткани организма (в первую очередь — нервную), обладает наркотически действием, понижает количество кислорода в крови. Спирт усиливает процессы возбуждения и парализует процессы торможения. Пары вредны для человека так же, как и принятый внутрь этанол, который, прежде всего, воздействует на мозг. При концентрациях более 70 % прижигает кожу и слизистые оболочки. Предельно допустимая концентрация (ПДК) в воздухе рабочей зоны 1000 мг/м3.
Применение этанола ограничивают, используя только тогда, когда он выписан в прописи рецепта (в основном для наружных Целей) как дисперсионная среда или как фармакологически активный компонент, обладающий антисептическим и раздражающим действием. Внутрь применяют в составе настоек, экстрактов. Этанол входит в состав противошоковых жидкостей, внутривенно иногда вводят при гангрене и абсцессе легкого в виде 20 — •’3%-ного раствора с изотоническим раствором натрия хлорида.
135
Абсолютный этанол в аптеки не поступает, так как его полу, чение связано с дополнительным обезвоживанием азеотропной смеси этанола с водой, которая уже не разделяется в процессе ректификации. Азеотропная смесь содержит 97,2 % (об.) этанола. Температура кипения 78,12 °C.
Если концентрация этанола в прописи рецепта не указана, то в соответствии с ГФ, применяют 90%-ный этанол. В приложении к Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм приведены стандартные этанольные растворы (табл. 11.1)
При разведении этанола пользуются формулами или алкоголеметрическими таблицами ГФ.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.
Пример 8.
Rp.: Laevomycetini 3,0
Acidi borici 2,5
Spiritus aethylici 70 % — 50 ml
Misce. Da. Signa: протирать лицо на ночь.
Выписан истинный раствор низкомолекулярных веществ. Имеет место молекулярная и ионная дисперсия низкомолекулярных лекарственных веществ в летучем растворителе (этаноле). Раствор должен быть изготовлен в массо-объемной концентрации.
В прописи рецепта есть вещества списка Б (левомицетин и этанол). Дозы веществ не проверяем (препарат для наружного применения).
Этанол — наркотическое вещество. Норма отпуска по одному рецепту в смеси с другими ингредиентами при индивидуальном изготовлении лекарства 50,0 г (в пересчете на этанол учетной концентрации), в чистом виде «Для наложения компрессов» или «Для обработки кожи» — до 150,0 г, больным с хроническим течением болезни с надписью «По специальному назначению», скрепленной подписью врача и печатью лечебного учреждения, — 100,0 г.
Вещества в прописи совместимы.
На оборотной стороне рецепта указывают массу 95%-ного этанола, использованного при изготовлении препарата: М = 29,89 г (95 %) (Приложение Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм).
Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают вспомогательный материал, флакон для отпуска с узким горлом, навинчивающуюся крышку, резиновую или полимерную прокладку (пробку) для герметичности, в крайнем случае — полимерную или пергаментную прокладку. Флакон должен быть стерильным, так как регламентируется микробиологическая чистота, и сухим, во избежание снижения растворяющей способности этанола.
Выбор технологии. Спирт этиловый (Spiritus aethylici), этанол — прозрачная бесцветная подвижная жидкость с характерным за-
136
Таблица 11.1
Перечень стандартных этанольных растворов
Раствор	Концентрация этанола, %
Бриллиантового зеленого 1- и 2%-ный	60
Йод 1- и 2%-ный	96
—	 Йод 5 %-ный	95 (разбавленный водой очищенной поровну)
Кислота борная 0,5-; 1-; 2-; 3%-ная	70
Кислота салициловая 1-, 2%-ная	70
Кислота салициловая и левомицетин поровну по 2 %	95
Левомицетин 0,25-; 1-; 3-; 5 %-ный	70
Левомицетин 2%-ный Новокаин 1 %-ный	70
Меновазин: ментол 2,5 % новокаин 1 % анестезин 1%	70
Ментол 1-; 2%-ные	90
Метиленовый синий 1 %-ный	95 (разбавленный водой очищенной в соотношении 6:4)
Новокаин 2%-ный Кислота борная 3 %-ная	70
Водорода пероксид 1,5 %-ный	95 (смешанный с раствором водо-рода пероксида в соотношении 1:1)
Резорцин 1-; 2 %-ный Натрия сульфит (в качестве антиоксиданта) 1 %- ный	70
Танин 4%-ный	70
Фурацилин 1:1500	70
Цитраль 1 %-ный	96
Яахом и жгучим вкусом. Плотность 95%-ного этанола 0,808 — и>812 г/мл; 70%-ного — 0,883—0,886 г/мл. Способен растворять Как полярные, так и неполярные вещества. Хранят в прохладном М®Сте в хорошо укупоренной таре. В приведенной выше прописи оа вещества растворимы в 70%-ном этаноле.
137
Расчеты. Выписан 70%-ный этанол в объеме 50 мл. В аптеке имеется этанол 95%-ной концентрации. Объем 95%-ного этанола можно рассчитать по формуле:
где V\ — объем 95%-ного этанола, мл; У2 — объем этанола желаемой концентрации, мл; С2 — требуемая концентрация этанола, %; Q — исходная концентрация этанола, %.
Эту формулу используют также при расчетах, связанных с разбавлением стандартного раствора, выписанного в прописи рецепта под химическим названием.
Подставляя значения, получим:
Формулу разведения можно получить из двух пропорций:
С2-----100 (мл)	С(-----100 (мл)
X------У2	X------И]
у _ А'-100 _ У2С2  100 мл _ У2С2
Q	100 мл - Q	Q
или Г, С, = У2С2.
Объем воды очищенной по разности объемов при разведении этанола рассчитывать не разрешается (явление контракции). Поэтому необходимый объем 70%-ного этанола или получают в мерной посуде путем доведения объема водой очищенной до 50 мл, или используют для расчета объема воды алкоголеметрическую табл. 3 ГФ, в которой указано, какой объем воды очищенной следует прилить к 1000 мл исходного раствора спирта (при 20 °C), чтобы получить спирт требуемой концентрации. В рассматриваемом примере для получения 70%-ного этанола к 1000 мл 95%-ного этанола следует прилить 391 мл воды очищенной.
1000 мл — 391 мл воды	36,8-391 ...
о, о v	% = —’------= 14,4 мл.
36,8 — X мл воды	Ю00
Контракция в данном случае составит 1,2 мл, что укладывается в норму допустимого отклонения (± 4 % или ± 2 мл).
Для расчетов объемов крепкого этанола и воды очищенной удобно пользоваться алкоголеметрическими табл. 4 или 5 ГФ в зависимости от концентрации исходного этанола. В примере 8 выписан 70%-ный этанол, поэтому следует использовать таблицами 4, в которой указаны объемы концентрированного этанола и воДЫ очищенной для получения 1000 мл спирта требуемой концентрации. Так, для получения 100 мл 70%-ного этанола необходим0 смешать 737 мл 95%-ного этанола с 288 мл воды очищенной.
138
737 мл 95%-ного этанола — 1000 мл 70%-ного этанола
Л,	— 50 мл
Л, = 36,8 мл 95%-ного этанола
288 мл воды — 1000 мл 70%-ного этанола
Х2	— 50 мл
Х2 = 14,4 мл воды очищенной
ИЛИ
737 мл 95%-ного этанола — 288 мл воды очищенной
36,8	- X
X = 14,4 мл воды.
Содержание лекарственных веществ (левомицетина и кислоты борной в растворе) в прописи 8 > 3 %.
50 мл - 100 %
5,5 -X	Х=11%.
При растворении произойдет изменение объема раствора, которое не укладывается в норму допустимого отклонения (±4 %).
КУО левомицетина 0,66 мл/г, прирост объема составит 3,0 • 0,66 = = 1,98 мл. КУО кислоты борной 0,65 мл/г, прирост объема — 2,5-0,65 = 1,62 мл.
Общий прирост объема составит 3,6 мл > ± 2 мл.
Так как этанол не только растворитель, но и фармакологически активный компонент, то в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм его объем, указанный в рецепте, не уменьшают на величину прироста объема, возникающего при растворении лекарственных веществ. Прирост объема отразится на общем объеме препарата (он увеличится), что и учитывают при контроле. В тех случаях, когда в прописи выписан еще и водный раствор, объем может не увеличиться или даже уменьшиться (явление контракции).
Массу 95%-ного этанола (для учета) можно рассчитать, используя значение его плотности по алкоголеметрической табл. 1 ГФ (0,8114 г/мл-36,8 мл = 29,86 г) или найти по алкоголеметрической таблице Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. Рассчитанную массу этанола 95%-ного записывают на обороте рецепта.
После изготовления раствора по памяти оформляют лицевую сторону ППК.
Дата ----- . ППК 8.
Laevomycetini	3,0
Acidi borici	2,5
Spiritus aethylici 95 % — 36,8 ml
Aquae purificatae	14,4 ml
Гобщ = 53,6 ml
Подписи:
139
Иначе обстоит дело, когда в прописи рецепта указан не объем этанола, а объем этанольного раствора. Например:
Rp.: Sol. Laevomycetini spirituosae 5% — 50 ml D. S. Для смазывания кожи стопы.
В этом случае объем этанола не указан. Общий объем раствора должен быть 50 мл, поэтому объем 70% этанола будет равен разности общего объема (50 мл) и изменения объема, возникающего при растворении левомицетина (2,5 • 0,66), т.е. 48,3 мл
Технология изготовления препарата. Препарат по прописи 8, содержащий антибиотик, изготавливают в асептических условиях. Как отмечалось, растворы в вязких и летучих растворителях (в том числе и этанола) изготавливают непосредственно в сухом стерильном флаконе для отпуска. В данном случае, учитывая светочувствительность этанола и левомицетина, используют флакон оранжевого стекла вместимостью 50 мл.
В первую очередь во флакон взвешивают левомицетин и кислоту борную, отмеривают 36,8 мл 95%-ного этанола и 14,4 мл воды очищенной стерильной, закрывают флакон полиэтиленовой пробкой и, осторожно перемешивая, растворяют лекарственные вещества.
При разведении этанола, можно предварительно смешать воду очищенную и крепкий спирт и в этом случае в ППК сразу указывать концентрацию и используемый объем разбавленного этанола.
В данном случае допускается отмеривание во флакон для отпуска крепкого этанола, учитывая растворимость лекарственных веществ, затем дозирование воды очищенной до получения этанола заданной концентрации.
Фильтруют раствор, при необходимости, через сухой стерильный ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом. Укупоривают пробкой с навинчивающейся крышкой и маркируют к отпуску. Снабжают этикеткой «Наружное», предупредительными этикетками: «Беречь от детей», «Беречь от огня», «Сохранять в прохладном месте». Рецепт остается в аптеке, а вместе с препаратом пациенту выдается сигнатура (копия рецепта).
Контроль качества. В процессе изготовления контролируют: отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цветность (сМ-методики определения в ГФ), отсутствие механических включений.
После изготовления препарата контролируют оформление лицевой стороны ППК, проверяют запах (специфический летучих растворителей и лекарственных веществ) и соответствие объема изготовленного раствора прописи.
При отпуске препарата из аптеки проверяют: соответствие упаковки и укупорки объему и физико-химическим свойствам ингредиентов; правильность оформления этикетки, рецепта, сигна
140
туры; наличие предупредительных надписей или дополнительных этикеток.
Водные растворы. В соответствии с ГФ, если в прописи рецепта не указан растворитель, применяют воду очищенную.
Воду очищенную используют для изготовления растворов внутреннего и наружного применения, глазных капель, офтальмологических растворов, лекарственных форм для новорожденных и других неинъекционных растворов, изготовляемых с последующей стерилизацией.
Если лекарственные формы, требующие асептических условий изготовления, не подлежат стерилизации, то применяют воду очищенную стерильную.
Воду для инъекций, полученную дистилляцией или обратным осмосом используют при изготовлении растворов для инъекций и инфузий в качестве растворителя.
Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявленным к воде очищенной, и, кроме того, быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.
Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих последующей стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.
Вода очищенная должна иметь pH = 5,0 —7,0, не содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, восстанавливающих веществ, кальция, диоксид углерода, тяжелых металлов, нормируется содержание аммиака. В I мл воды очищенной не должно быть более 100 микроорганизмов.
Вода растворяет многие вещества; смешивается с этанолом, глицерином, димексидом, ПЭО; не смешивается с жирными, минеральными, эфирными маслами. В 80 частях диэтилового эфира растворяется 1 часть воды, хлороформ растворим в воде в соотношении 1:200.
Способы получения очищенной воды. Вода очищенная может быть получена из питьевой воды, отвечающей требованиям ГОСТ или СанПиН, разными способами: дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом или электродиализом.
Качество очищенной воды зависит от ряда факторов: качества исходной воды; совершенства используемой аппаратуры и правильности ее эксплуатации; соблюдения условий получения, сбора и хранения в соответствии с Инструкцией по санитарному режиму аптек.
Обеспечение качества исходной воды. Качество исходной питьевой воды регламентировано СанПиН «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества» и санитарными правилами и нормами «Требования к качеству воды нецентрализо-ванного водоснабжения. Санитарная охрана источников».
141
Гигиенические требования к питьевой воде. Питьевая вода должна быть безопасна в эпидемиологическом и радиационном отношениях, безвредна по химическому составу, иметь благоприятные органолептические свойства.
Безопасность питьевой воды в эпидемиологическом отношении определяется ее соответствием нормативам по микробиологическим и паразитологическим показателям. Общее микробное число в питьевой воде должно быть не более 50.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ приняты нормативы содержания вредных, часто встречающихся, получивших глобальное распространение химических веществ, поступающих в источники водоснабжения в результате хозяйственной деятельности человека.
Перед получением воды очищенной может возникнуть необходимость проведения водоподготовки, что предполагает освобождение:
•	от летучих веществ (отстаивание, кипячение); от аммиака (обработка алюмокалиевыми квасцами из расчета 5,0 г на 10 л воды с последующим удалением образующегося хлорида водорода путем добавления 3,5 г натрия фосфата двузамещенного на 10 л воды);
•	от механических примесей (отстаивание, фильтрование);
•	от временной жесткости, обусловленной присутствием гидрокарбонатов кальция и магния (кипячением или обработкой 5%-ным кальция гидрооксидом);
•	от постоянной жесткости, обусловленной присутствием хлоридов и сульфатов тех же катионов (обработка 5 —6%-ными растворами натрия карбоната);
•	от органических веществ (обработка в течение 6—8 ч 1%-ным раствором калия перманганата из расчета 25 мл на 10 л воды).
Вода водопроводная, прошедшая соответствующую водоподготовку, все же содержит достаточное количество солей, которые при дистилляции, например, оседают на стенках испарителя и электронагревательных элементах, в результате чего значительно снижается производительность аквадистиллятора, и быстрее выходят из строя электронагревательные элементы.
Стадия предварительной очистки питьевой воды предупреждает образование накипи и продлевает срок службы аквадистилляторов, а освобождение воды от веществ коллоидного характера сводит к минимуму закупорку пор обратноосмотических мембран.
Для предварительной обработки воды применяют фильтры из активированного угля и окисляющие добавки, например, соединения хлора. Более актуально создание аппаратов в комплексе с водоподготовителями. В настоящее время при получении воды очищенной методом дистилляции предложена электромагнитная обработка воды. При этом воду пропускают через зазоры, образованные в корпусе специального устройства между подвижными и
142
неподвижно установленными магнитами. Под действием магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо плотных осадков солей образуется взвешенный шлам, который легко удаляется при промывке испарителя.
Предложены также электродиализный метод водоподготовки с применением полупроницаемых мембран и ионообменный — с применением гранулированных ионитов и ионообменного целлюлозного волокна.
Условия получения, сбора и хранения воды очищенной и для инъекций. В аптеках строго регламентированы: 1) требования к помещению, в котором получают воду; 2) подготовка аппаратов и правила их эксплуатации; 3) условия сбора, хранения воды очищенной и для инъекций; 4) способы подачи воды на рабочее место фармацевта и провизора-технолога; 5) правила эксплуатации, мойки и дезинфекции трубопроводов из разных материалов, способы обработки стеклянных трубок и сосудов; 6) условия и сроки хранения; 7) нормы микробиологической чистоты нестерильной воды; 8) контроль качества воды очищенной и для инъекций.
Получение воды очищенной и воды для инъекций. Воду очищенную должны получать в специально оборудованном помещении. Воду для инъекций получают в дистилляционной комнате асептического блока. За получение воды отвечает специалист, назначенный руководителем аптечного учреждения.
Воду получают в асептических условиях. Воздух помещения стерилизуют ультрафиолетовым излучением с помощью бактерицидных облучателей (ВО—15; БО—60) из расчета 3 Вт/м3. Дистилляция — наиболее широко применяемый метод очистки питьевой воды с целью получения воды очищенной.
Воду дистиллированную получают в аквадистилляторах разных конструкции и производительности, воду для инъекций — в специальных аквадистилляторах апирогенных.
Дистилляционные аппараты отечественного и зарубежного производства имеют три основных узла — испаритель, конденсатор, сборник. Все аквадистилляторы обязательно имеют датчики Уровня воды.
Камера испарения снаружи защищена стальным кожухом для Уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов.
Аквадистилляторы, применяемые в аптеках, разнятся по способу обогрева испарителя, производительности, конструктивным особенностям.
По способу обогрева испарителя различают дистилляторы электрические (ДЭ, АЭ), газовые (ДГ, АГ), огневые с топкой (ДТ, АТ).
Производительность аппаратов, л/ч: 4, 10, 25, 60 указывается после буквенных обозначений (например, ДЭ-25; АЭВС-60). Про
143
изводительность отечественных аквадистилляторов — 4 и 25 л/ч; апирогенных (воды для инъекций) — 4, 10, 25, 60 л/ч.
По конструктивным особенностям различают аппараты периодического или непрерывного (циркуляционного) действия, с одно-или двухступенчатым испарителем, водоподготовителем (ДЭВ; АЭВ), со сборником (ДГВС, АЭВС), с сепаратором, т.е. брызгоулавливающим устройством (ДЭ-25, АЭВС).
Согласно ГОСТ 20887 — 75 введены условные обозначения аквадистилляторов (табл. 11.2).
Воду питьевую или прошедшую водоподготовку, помещают в аквадистиллятор, состоящий из камеры испарения, конденсатора и сборника. В испарителе воду нагревают до кипения, и образующийся пар поступает в конденсатор, где он сжижается и в виде дистиллята поступает в сборник. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в испарителе (табл. 11.3).
Вода поступает в аквадистиллятор снизу, поднимается вверх, омывая стенки конденсатора, обеспечивает конденсацию пара. Нагреваясь в свою очередь за счет скрытой теплоты конденсации пара, вода поступает в испаритель. Такой принцип подачи воды повышает коэффициент полезного действия аквадистиллятора и снижает потребление энергии.
Наибольшее распространение в аптеках получили аквадистилляторы ДЭ-4 и ДЭ-25 непрерывного действия, с одноступенчатым испарителем, в который вмонтированы электронагревательные элементы. Автоматический датчик отключает электроподогрев при понижении уровня воды ниже допустимого. ДЭ-25 отличается от ДЭ-4 производительностью, наличием сепаратора и тем, что испаритель и конденсатор заключены в один кожух.
Сепаратор аквадистилляторов служит для отделения капелек воды от водяного пара. Он является обязательной принадлежностью аквадистилляторов апирогенных, так как с капельной водой
Таблица 11.2
Аквадистилляторы, применяемые для получения воды очищенной
Конструктивные особенности	Обозначения	
	аквадистилляторов (Д)	аквадистилляторов апирогенных (А)
Принцип обогрева: электрический	дэ	АЭ
газовый	дг	АГ
с топкой	дт	АТ
Наличие водоподготовителя	дэв, дгв, дтв	АЭВ, АГВ, АТВ
Наличие сборника	ДЭВС, АГВС, дтве	АЭВС, АГВС, АТВС_
144
Таблица 11.3
Современные аппараты для дистилляции воды
"	Изделие	Изготовитель
Комплексы для получения очищенной воды и воды для инъекций из питьевой воды: КОВМ-0,25-0,2 (для получения воды очищенной) в составе установок: УПОВ-0,5-0,01 — для предварительной очистки воды; УОВО-0,25-0,10 — для обратноосмотической очистки воды; УХВ-0,4-0,1 — для хранения воды; УДВ-0,3-0,10 — для деионизации воды; УФСВ-0,25-0,10 (с УСВУФО-0,5) для фильтрации и ультрафиолетовой стерилизации воды; Комплекс для получения воды для инъекций КОВМ-0,25-0,3 в составе комплекса ROBM-0,25- 0,2 с дополнительной установкой для очистки воды ультрафильтрацией УОВУ- 0,25-0,10	СКВ «Точрадиомаш», Майкоп
Установка получения воды для инъекций УВИ-0,15 (УАВ-150). Совмещает процессы: обратный осмос; сорбция на активированном угле; стерилизующая мембранная фильтрация	АОЗТ «Мембранная техника и технология», Москва
Сборники для хранения очищенной воды: С-25-01 С-50-01 С-100-02 С-250-02 С-500-01	ГНПП «Медоборудо-вание», Москва; Тюменский завод медицинского оборудования и инструментов
Аквадистилляторы электрические: ДЭ-4; ДЭ-10; ДЭ-25; ДЭ-60	Тюменский завод медицинского оборудования и инструментов
Аквадистилляторы: АЭ-10 МО (для получения воды для инъекций); АЭ-25 МО (для инъекций)	ГНПП «Медоборудо-вание», Москва
Аквадистиллятор электрический ДЭ-10 «СПб» Тоже	ДЭ-25 «СПб»	ЗАО «Электрооборудование», Санкт-Петербург
Комплексы для получения в автоматическом Режиме воды очищенной (ФС42-2619-97): КВМ-0,005-Лико КВМ-0,035-Лико __КВМ-0,200-Лико	Научно-производственная фирма «Лико», Екатеринбург
145
Окончание табл. ]]j
Изделие	Изготовитель
Комплексы водоочистительные для получения в полуавтоматическом режиме воды очищенной (ФС 42-2619-97) и воды для инъекций (ФС 42-2620-97): комплекс с производительностью 75 л/ч КВ-0,075-ВО/ВИ «Стерипор» в 2-х исполнениях — со сборником (для хранения воды) и без сборника; комплекс с производительностью 200 л/ч КВ-0,2-ВО/ВИ «Стерипор» в 2-х исполнениях — со сборником и без сборника	ТОО «Стерипор», Москва
в конденсатор могут попасть примеси нелетучих веществ (солей) и пирогенные вещества, которые при инъекционном введении вызывают специфическую реакцию.
Однако, несмотря на наличие сепаратора, ДЭ-25 не используют для получения инъекционной воды из-за небольшой высоты пробега пара, так как мало расстояние от испарителя до конденсатора и существует опасность переброса в конденсат капельной жидкости.
Если процент изготавливаемых в аптеке жидких препаратов велик, вода может подаваться на рабочее место фармацевта и провизора-технолога по специальному трубопроводу.
Для получения апирогенной воды в аптеках используют аппарат АЭВ-10 (А-10), который снабжен сепаратором, устройством для химической водоподготовки, датчиком уровня воды, предотвращающим перегорание электронагревателей.
В настоящее время выпускают аппараты серии АЭВС-4, 25, 60 л/ч. Они разнятся габаритами, производительностью, количеством потребляемой электроэнергии. Аппараты АЭВС-60 и АЭВС-25 работают по двухступенчатой системе испарения. В испарителе 1-й ступени подогрев воды идет за счет электроподогрева. В испарителе 2-й ступени — за счет скрытой теплоты конденсации пара. Оба испарителя снабжены датчиками уровня воды. Эти аквадистилляторы имеют сепараторы оригинальной конструкции. В качестве водоподготовителя применено противонакипное магнитное устройство. Предусмотрена возможность предварительной водоподготовки с помощью ионного обмена.
Особенностью этих аквадистиляторов является возможность получения воды для инъекций температурой 80 — 95 °C, так как сборник имеет рубашку и предусмотрен подогрев воды, обеспечивающий ее стерилизацию. Имеется перемешивающее устройство для поддержания высокой температуры во всем объеме водЫ-В крышке есть воздушный фильтр. Сборник снабжен краном ДДЯ отбора и сигнализатором уровня воды.
146
Аквадистиллятор с газовым обогревом собственного источника энергии не имеет. Его монтируют на бытовой газовой плите двухконфорочной ДГВС-4 (ДО-04), на четырехконфорочной ДГВС-10. ДГВС-4 имеет одноступенчатый испаритель, ДГВС-10 — двухступенчатый.
Перед использованием нового аппарата, если позволяет конструкция, внутреннюю поверхность его протирают ватой, смоченной смесью этанола и диэтилового эфира в соотношении 1:1, затем промывают раствором водорода пероксида. После этого (и ежедневно перед эксплуатацией аппарата) через аппарат в течение 20 — 30 мин пропускают пар без охлаждения, а после начала дистилляции не менее 40 — 60 л первой порции воды сливают или используют для технических нужд.
Ежедневно перед началом работы аппарата, бывшего в эксплуатации, 10— 15 мин через аквадистиллятор, не включая холодильник, пропускают пар. Первые порции воды, полученные в течение 15 — 20 мин, сливают, затем начинают сбор воды.
Дистилляция — дорогой способ получения очищенной воды. Из И л водопроводной воды получают только 1 л дистиллята, поэтому применяют и другие способы.
Вода деминерализованная. За рубежом до 1955 г. единственным способом получения воды для фармацевтических целей был метод дистилляции.
В настоящее время Международная фармакопея разрешает использовать в качестве дисперсионной среды обессоленную воду, полученную разными методами — ионного обмена, обратного осмоса, электродиализа. Фармакопеи многих стран (США, Англии, Германии, Франции, Венгрии, Японии) разрешают использовать деминерализованную воду для любых целей, кроме изготовления препаратов для инъекций.
Ионообменный способ получения воды очищенной. Ионный обмен проводится в ионообменных установках, состоящих из колонок, заполненных смолами (полимерами). Принцип ионного обмена состоит в том, что подвижные ионы водорода или гидроксила полимера обмениваются на катионы или анионы солей. За рубежом этот способ получил широкое распространение с середины 1950-х гг.
Отечественная промышленность выпускает ионообменные смолы:
•	ионообменные катиониты (КУ-2, КУ-2-8ч, СК-3), которые способны обменивать свой ион водорода на катионы (Mg +; Са + и ДР-);
•	ионообменные аниониты (АВ-17-8ч, АВ-17-10п), обменивающие свой гидроксил (ОН”) на анионы: SO4”; О и др.
Каждый килограмм смолы способен очистить до 1000 л воды и более. Качество воды контролируют по электропроводности. Как
147
только ионит прекращает связывать ионы, электропроводность возрастает.
Катиониты — смолы с кислой группой (карбоксильной илц сульфоновой). Для их регенерации (восстановления способности обменивать ион водорода) применяют 5%-ный раствор хлористоводородной кислоты.
Аниониты — чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом. Для регенерации используют 5 %-ный раствор натрия гидрокарбоната или натрия гидрооксида.
Существует два типа колоночных ионообменных аппаратов: с раздельными и со смешанными слоями катионов и анионов. Аппараты 1 -го типа состоят из двух последовательно расположенных колонок, первая из которых заполняется катионитами, а вторая — анионитами. Аппараты 2-го типа состоят из одной колонки, заполненной смесью этих ионообменных смол. Питьевую воду подают в колонки снизу вверх, через слой катионита, затем на слой анионитов, фильтруют от частиц разрушенных ионообменных смол и нагревается в теплообменнике до 80 — 90 °C.
Ионообменные смолы могут быть гранулированными, в виде волокон, губчатых смол, жгутов (лент), последовательно перемещающихся через сорбционную ванну, промывочную ванну, затем через бак регенерации и отмывки. Ионообменные волокна изнашиваются медленнее, чем гранулированные. Меньше подвержены разрушению магнитные гранулы.
Ионообменная технология обеспечивает классическое обессоливание воды и является экономной. Однако имеет ряд недостатков: 1) ионообменные смолы требуют периодической регенерации; 2) при длительном использовании могут стать субстратом для развития микроорганизмов, поэтому требуется периодическая дезинфекция используемых смол.
Обессоливание воды методом обратного осмоса. В последнее время большое значение приобретают методы мембранной технологии.
Осмос — самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемую мембрану из раствора с низкой концентрацией в раствор с более высокой концентрацией вещества (растворитель стремится снизить, уровнять концентрации).
При обратном осмосе растворитель (вода) под действием приложенного давления (выше осмотического -13 кг/см2 = 1274 Па) идет через проницаемую перегородку в направлении обратном осмотическому, т. е. из области содержания солей в область их отсутствия.
Впервые метод обратного осмоса был применен в 1960-е гг-при получении питьевой воды из морской. Вскоре стало ясно, что этим методом можно получать воду высокого качества, отвечающую наивысшим требованиям по степени обессоливания, удаления механических частиц и микроорганизмов.
148
Установка обратного осмоса состоит из насоса высокого давления, одного или нескольких пермиаторов и блока регулирования, одерживающего оптимальный рабочий режим. Каждый из пермиаторов содержит большое количество (до 1 млн) полых воло-коН (мембран). В качестве мембран используют эфиры целлюлозы (ацетаты), полиамиды и др.
Воду подают в пермиатор, омывая волокна с внешней стороны. Под давлением выше осмотического она проникает внутрь полых трубок, т.е. уходит от солей, собирается внутри трубок, а «концентрат» солей выливается в сток.
По ходу движения воды в пермиатор устанавливают угольный фильтр для удаления хлора.
Ультрафильтрация воды через мембрану с диаметром пор 0,01 мкм позволяет на 100 % освободить питьевую воду от солей, органических и коллоидных веществ и микроорганизмов.
Методом обратного осмоса удаляются более 90 % солей, ВМВ, бактерии и даже некоторые вирусы.
Метод имеет много положительных свойств: простота; производительность, не зависящая от солесодержания в исходной воде; широкий выбор полупроницаемых мембран; экономичность — из 10 л питьевой воды получается 7,5 л воды очищенной; затраты энергии в 10—16 раз меньше, чем при дистилляции.
Для получения сверхчистой воды сочетают методы ионного обмена и обратного осмоса.
Электродиализный способ деминерализации. Воду помещают в ванну, разделенную на три части селективными ионообменными мембранами. Мембраны, имеющие отрицательный заряд (катиониты) проницаемы для катионов, имеющие положительный заряд (аниониты) — для анионов. Ионообменные мембраны не сорбируют ионы, а селективно пропускают их.
Через ванну пропускают постоянный электрический ток, все ионы солей, находящихся в воде, начинают передвигаться к мембранам, имеющим противоположный заряд: катионы — к катоду, анионы — к аноду. Ионы солей, удаленные из камеры обессоливания, концентрируются соответственно в соседних камерах. Остаточное солесодержание 5—20 мг/л.
Хранят воду очищенную в асептических условиях не более 3-х сут в закрытых емкостях, исключающих загрязнение ее инородными частицами и микроорганизмами.
Воду для инъекций применяют только свежеполученную. Она Может храниться в асептических условиях, но не более 24 ч (при Температуре 5 — 10 °C или 80 — 95 °C).
Воду собирают в стерилизованные сборники промышленного производства (С-6; С-16; С-40; С-50-01; С-100-02, С-250-02, С-500-01; СИ-40; 100), снабженные воздушным фильтром с бактерицидной тканью (ФПА-15-30), или (в порядке исключения) в
149
стеклянные стерильные баллоны, имеющие соответствующую маркировку — бирки с указанием даты получения, номера анализа и надписи: «Вода очищенная» или «Вода для инъекций нестерильная».
Стеклянные сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной трубки, в которую вставляют тампон из стерильной ваты. Сборники помещают в плотно закрываемые шкафчики, окрашенные снаружи и внутри масляной краской. Сборники устанавливают на поддоны или балло-ноопрокидыватели. Если одновременно используют несколько сборников, то их нумеруют.
Подачу воды на рабочее место осуществляют через трубопроводы (самотеком или принудительно) или в баллонах. Трубопроводы изготавливают из материалов, не влияющих на качество воды и дающих возможность эффективно их обеззараживать (из боросиликатного малощелочного стекла, металлические из коррозийностойкой стали, полиэтиленовые).
При значительной длине трубопровода для удобства мойки, стерилизации и отбора проб очищенной воды на бактериологический анализ через каждые 5-7 м устанавливают тройники с внешним выводом и краном.
Моют и дезинфецируют трубопровод при сборке и в процессе эксплуатации не реже 1 раза в 14 дней, а также при неудовлетворительных результатах бактериологического анализа.
Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают пар от парового стерилизатора. Отсчет времени стерилизации ведут с момента выхода пара в конце трубопровода. Время обработки 30 мин.
Трубопроводы из полимерных материалов и стекла стерилизуют 6%-ным раствором водорода пероксида 6 ч с последующим промыванием очищенной водой. Обработку трубопровода регистрируют в специальном журнале.
Подают воду в трубопровод так, чтобы воздух не попадал в него.
По окончании работы воду из трубопровода сливают полностью.
Контроль качества. Очищенную воду ежедневно из каждого баллона, а при подаче воды по трубопроводу — на каждом рабочем месте должны проверять на отсутствие хлорид- и сульфат-ионов, ионов кальция, на pH.
Воду для инъекций, препаратов офтальмологических, для новорожденных и других стерильных препаратов, содержащих окислители, кроме того, следует проверять на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида.
Два раза в квартал воду должны подвергать бактериологическому контролю, а воду для инъекций ежеквартально — на от
150
сутствие пирогенных веществ. Ежеквартально воду направляют в контрольно-аналитические лаборатории для полного химического анализа.
Результаты контроля очищенной воды и воды для инъекций в аптеке регистрируют в специальном журнале.
Технология получения водных растворов. При изготовлении растворов веществ, содержащих кристаллизационную воду, пересчет массы лекарственного вещества (с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле вещества) осуществляют в соответствии с ГФ или иными нормативными документами, когда это предусмотрено, методом количественного определения (например, глюкозы, кальция лактата — 10 и 30 % соответственно).
Гигроскопичные вещества используют в виде заранее изготовленных концентрированных или стандартных растворов (например, кальция хлорида, калия ацетата).
Для предотвращения возможных процессов взаимодействия между ингредиентами прописи в первую очередь отмеривают воду (очищенную, ароматную, для инъекций), в которой растворяют твердые лекарственные и вспомогательные вещества.
Несильнодействующие вещества добавляют после ядовитых (список А), наркотических (списки А и Б) и сильнодействующих (список Б) с учетом растворимости.
Для повышения растворимости и ускорения процесса растворения умеренно-, мало— или медленнорастворимых веществ их предварительно измельчают, а в процессе изготовления растворы нагревают и перемешивают. При изготовлении растворов очень малорастворимых или практически нерастворимых веществ, кроме указанных мер, прибегают к получению растворимых производных (комплексообразование, образование растворимых солей) или солюбилизации.
При фильтровании подбирают фильтр с учетом физико-химических свойств вещества и назначения раствора. Концентрированные растворы добавляют после растворения твердых веществ и фильтрования. Другие жидкие лекарственные средства добавляют к водному раствору в следующей последовательности: водные нелетучие и непахучие жидкости; иные нелетучие жидкости, смешивающиеся с водой. Водные летучие и пахучие жидкости добавляют в последнюю очередь.
При добавлении всех жидкостей следует учитывать их принадлежность к определенному списку, растворимость в них лекарственных веществ, способность смешиваться с водой.
Изготовление водных растворов разбавлением стандартных жидкостей. Стандартные растворы — это водные растворы промышленного изготовления некоторых лекарственных веществ: кислот (хлористоводородной, уксусной, водорода пероксида), щелочей (Раствора аммиака), солей (ацетата алюминия основного, калия
151
ацетата), газов (формальдегида). В аптеках их разбавляют до необходимой концентрации в соответствии с прописью рецепта. Стандартные растворы в прописи могут быть выписаны с указанием химического названия лекарственного вещества либо под условным названием, что требует разного подхода при выполнении расчетов.
Объемную концентрацию получают при разведении кислоты хлористоводородной (Acidum hydrochloricum dilutum, Acidum hydrochloricum) — 8,2—8,4%-ный и 24,8 — 25,2%-ный растворы водорода хлорида, а также жидкостей, выписанных под условным названием:
жидкость Бурова (Liquor Burovi) — 7,6—9,2%-ный раствор алюминия ацетата основного;
жидкость калия ацетата (Liquor Kalii acetatis) — 33 — 35%-ный раствор калия ацетата; формалин (Formalinum) — 36,5—37,5%-ный раствор формальдегида промышленного изготовления.
В этом случае исходную жидкость со стандартной концентрацией принимают за единицу (100 %).
Пример 9.
Rp.: Sol. Ac. hydrochlorici 2 % — 100 ml
Migce. Da. Signa.: три раза в день по одной десертной ложке перед едой.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.
•	В прописи выписан раствор для внутреннего (энтерального) применения в виде 2%-ного (по объему) раствора.
•	Концентрация исходной кислоты не указана, следовательно, для разведения используют кислоту разведенную, с содержанием водорода хлорида 8,2—8,4 %, принимая ее за единицу или 100 %. Для получения 2%-ного раствора следует взять 2 мл разведенной кислоты и 98 мл воды очищенной.
•	Кислота хлористоводородная — жидкость, отнесенная к списку Б, поэтому необходимо проверить дозы.
•	ВРД кислоты указанной концентрации — 2 мл, т.е. 40 капель.
•	ВСД — 6 мл, т.е. 120 капель.
•	Вместимость десертной ложки 10 мл, следовательно, 100 мл микстуры составляют 10 приемов (доз).
•	Одна доза приема содержит 0,2 мл кислоты хлористоводородной (2 мл: 10 доз).
•	Суточная доза — 0,6 мл (0,2 мл • 3 приема).
Вывод', дозы не завышены.
При отсутствии указаний в рецепте о числе приемов провизор должен рассчитать для больного максимальное число приемов в сутки таким образом, чтобы общее количество принятого в течение суток лекарственного вещества (в данном случае кислоты хлористоводородной) не превышало высшей суточной дозы.
152
разбавленную кислоту используют для изготовления внутри-аптечной заготовки (10%-ного раствора). Концентрация водорода ^орида в этом растворе будет равна 0,82—0,84%. В случае использования внутриаптечной заготовки для получения вышеприведенного раствора отмеривают 20 мл 10%-ного раствора и 80 мл воды очищенной.
За 100 % принимают исходный (27,5 —31%-ный) раствор водорода пероксида при выписывании его под условным названием «пергидроль», но концентрацию раствора при этом получают массо-объемную, так как пергидроль в отличие от других стандартных растворов дозируют не по объему, а по массе (исключение).
Для изготовления растворов формалина разрешено использовать формалин с содержанием формальдегида менее 36,5 % и пергидроль с содержанием водорода пероксида более 31 %. При расчетах разницу концентраций учитывают с помощью коэффициента пересчета (КП).
Пример 10.
Rp.: Solutionis Perhydroli ex 20,0 — 100 ml Migce. Da. Signa. Для дезинфекции.
Раствор выписан под условным названием. Раствора с более высоким содержанием водорода пероксида (40 %) следует взять меньше. КП = 30:40 = 0,75. Во флакон для отпуска отвешивают (или отмеривают с учетом плотности) 15,0 г 40%-ного пергидроля (200 г • 0,75 = 15,0 г) и добавляют воду очищенную до 100 мл.
При изготовлении внутриаптечной заготовки 3%-ного раствора водорода пероксида следует добавлять 0,05 % стабилизатора натрия бензоата.
Массообъемную концентрацию получают при разведении стандартных растворов: аммиака (9,5—10,5 %), кислоты уксусной (29,5— 30,5 % и не менее 98 %), основного ацетата алюминия (7,6—9,2 %), формальдегида (36,5 — 37,5 %), раствора калия ацетата (33—35 %), водорода пероксида (2,7 —3,1 %), т. е. в случае выписывания стандартной жидкости с указанием химического названия лекарственного вещества.
При расчетах объема стандартного раствора, который необходимо отмерить для получения раствора, выписанного в прописи Рецепта, используют формулу разведения (см разд. «Разбавление этанола»).
Пример 11.
Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 20 % — 100 ml
В аптеку поступил пергидроль с концентрацией 40 %.
В данном случае раствор выписан с указанием химического Названия лекарственного вещества, поэтому более высокая кон
153
центрация исходного раствора будет учтена в формуле: X ~ 20 х х 100:40 = 50 г. Воды очищенной добавить до 100 мл. Пергидроль можно дозировать по объему, используя в расчете значение плот-ности.
Изготовление водных растворов путем растворения твердых веществ. Изготовление водных растворов обычно не вызывает затруднений. Несколько усложняется технологический процесс при изготовлении растворов труднорастворимых веществ, т.е. при растворении умереннорастворимых (для растворения 1 части вещества требуется от 30 до 100 частей растворителя), малораствори. мых (от 100 до 1000 частей растворителя) или медленнорастворимых веществ, для растворения которых требуется не менее 10 мин.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта позволяет установить, что в растворах чаше, чем в других лекарственных формах, могут проявляться все виды физико-химических изменений и химических взаимодействий ингредиентов прописи.
Наркотические вещества часто выписывают для обеспечения быстрого терапевтического действия, поэтому следует проверить соответствие выписанной его массы норме единовременного отпуска по одному рецепту.
В растворах для энтерального применения (микстурах, каплях, клизмах) следует проверять дозы лекарственных веществ списков А и Б. Прежде чем рассчитать разовую и суточную дозы лекарственного вещества, следует знать общий объем раствора, который устанавливают по прописи рецепта, и объем одного приема:
1 столовая ложка — 15 мл
1 десертная ложка — 10 мл
1 чайная ложка — 5 мл
Особенности расчета доз в растворах для внутреннего применения разобраны на примере прописи раствора, содержащего кислоту хлористоводородную (пример 9). Примеры расчета доз в каплях см. раздел «Капли».
Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают флаконы вместимостью от 10 до 50 мл из обесцвеченного стекла (марки: МТО, НС-1, НС-2) и светозащитного стекла (марки: ОС, ОС-1), подставки (вспомогательная посуда для растворения), весы аптечные различных типоразмеров, ступки фарфоровые, воронки стеклянные для фильтрования разных размеров, стеклянные фильтры (№ 1, 2), вспомогательный материал (вата, фильтровальная бумага), бюретки для дозирования воды очищенной, мерные Нй-линдры, пипетки аптечные, пробки резиновые, полиэтиленовые различных размеров, пергаментные прокладки, навинчивающиеся крышки, гофрированные колпачки, сигнатуры, основ-
154
цьте этикетки («Наружное», «Внутреннее»), предупредительные эТикетки.
флаконы должны быть стерильными, так как ГФ регламенти
рует
микробиологическую чистоту растворов.
ыбор варианта технологии. Вода вследствие своей по-
лярности хорошо растворяет полярные, гидрофильные вещества.
Если асептически изготавливаемый раствор не подлежит дальнейшей стерилизации, то вода очищенная должна быть стерильной, как и вода для изготовления растворов, содержащих антибиотики и антимикробные вещества.
Дополнительно на отсутствие углерода диоксида воду очищенную проверяют при изготовлении растворов веществ, образующих нерастворимые карбонаты, т.е. солей щелочноземельных и тяжелых металлов (магния сульфата, кальция хлорида, свинца ацетата и др.), а также веществ, образующих осадки при избыточном содержании углекислоты в воде очищенной (например, эуфи-
лин и др.).
Перед изготовлением растворов следует, используя НД и спра-
вочные издания, установить растворимость лекарственных веществ и факторы, способные повысить растворимость или ускорить процесс растворения.
Предварительное измельчение магния сульфата, меди сульфата, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата (концентрации более 1 %) ускоряет процесс растворения.
Нагревание и тщательное перемешивание ускоряют изготовление растворов кислоты борной, натрия тетрабората, кофеина, кальция глюконата, фурацилина, рибофлавина, этакридина лактата, никотиновой кислоты, глюкозы (в концентрации 20 % и более), сульфатов магния, меди, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата и др.
При изготовлении растворов фенола в воде и других гидрофильных жидкостях часто, учитывая его раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки, вместо кристаллического фенола используют фенол жидкий, который получают, добавляя к 100 частям фенола, расплавленного на водяной бане, 10 частей воды очищенной. Фенола жидкого берут на 10 % больше, чем выписано в прописи рецепта фенола кристаллического. Фенол жидкий дозируют каплями с помощью калиброванного эмпирического кап-Лемера. Каплями может быть отмерен фенол кристаллический после его плавления на водяной бане.
Особенно следует обратить внимание на вещества из группы °чень малорастворимых (для растворения 1 части вещества требуется от 1000 до 10000 частей растворителя), например: фенобарбитал (растворимость 1: 1100), йод (1:3000), осарсол (1:10000).
Водные растворы йода могут быть получены только в виде растворимого комплекса, образующегося в насыщенном водном рас
155
творе калия йодида (растворимость калия йодида 1 :0,75), кото. рого берут в двойном количестве по отношению к йоду. В аптеку часто изготавливают растворы Люголя для внутреннего и нару^, ного применения.
Раствор Люголя для внутреннего применения содержит 5 % йода его изготавливают по прописи:
Йод кристаллический 1,0 г
Калия йодид 2,0 г
Вода очищенная до 20 мл
Раствор Люголя для наружного применения содержит 1 % йода его изготавливают по прописи:
Йод кристаллический 1,0 г
Калия йодид 2,0 г
Вода очищенная до 100 мл
Для получения насыщенного раствора достаточно растворить 1,0 калия йодида в 15 каплях воды очищенной, дозируемых стандартным каплемером.
Водные растворы осарсола, фенобарбитала и некоторых других производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидов могут быть получены при добавлении к ним натрия гидрокарбоната, взятого в стехиометрическом соотношении (в соответствии с химической реакцией), для образования растворимой соли. Так, для получения растворимой соли осарсола требуется 0,61 г натрия гидрокарбоната.
Водные растворы антибиотиков изготавливают в асептических условиях на непродолжительный срок, так как большинство водорастворимых антибиотиков в водной среде подвергаются разным видам гидролиза (соли, сложноэфирной связи) с ослаблением или потерей антимикробной активности.
Расчеты.
Пример 12.
Rp.: Solutionis Argcnti nitratis 1:1000 — 100 ml
Da. Signa: по 1 десертной ложке 3 раза вдень.
На оборотной стороне ППК выполняются расчеты.
Концентрация раствора в прописи рецепта указана в виде соотношения.
Для изготовления 100 мл раствора необходимо взвесить 0,1 серебра нитрата. Концентрация раствора 0,1 %, т.е. менее 3 %. Изменение объема при растворении лекарственного вещества незначительно, укладывается в норму допустимого отклонения, поэтому им можно пренебречь, значит, объем воды очищенной будет равен объему, выписанному в прописи рецепта.
После изготовления раствора оформляют по памяти лицевую сторону паспорта письменного контроля
156
Дата  . ППК 12 «А». Aquae purificatae 100 ml Argenti nitratis 0,1
V= 100 ml
Подписи:
Технология изготовления. Непосредственно процессу изготовления растворов иногда, кроме подбора весов, дозаторов жидкости, посуды, фильтрующих материалов, таро-укупорочных средств и т. п., предшествуют предварительное измельчение крупнокристаллических медленнорастворимых веществ, нагревание воды очищенной или ее стерилизация.
Технология изготовления водных растворов включает следующие стадии: растворение, фильтрование, упаковку, укупорку и оформление к отпуску.
При взвешивании таких веществ, как йод, этакридина лактат, фурацилин следует учитывать, что они обладают красящими свойствами.
Растворение проводят в щирокогорлой стерильной банке (подставке), сполоснутой водой очищенной, при перемешивании (для ускорения процесса растворения). В подставку сначала отмеривают рассчитанный объем воды, затем растворяют лекарственные вещества. Исключение составляет раствор Люголя: в подставке в нескольких каплях воды растворяют калия йодид с образованием насыщенного раствора, в нем растворяют йод и только затем отмеривают рассчитанный объем воды.
Если лекарственных веществ несколько, то в первую очередь растворяют те, которые находятся на предметно-количественном учете (список А и наркотические). Получают их у специально назначенного провизора. Затем добавляют вещества списка Б и общего списка, в первую очередь с меньшей растворимостью и требующие нагревания. Исключение составляет раствор осарсола (список А), при изготовлении которого сначала отмеривают часть воды, растворяют 0,61 г натрия гидрокарбоната на 1,0 г осарсола. В раствор натрия гидрокарбоната добавляют осарсол, отмеривают остальную воду, доводя объем до выписанного в прописи рецепта.
Если в прописи есть вещества, разлагающиеся при повышенной температуре, т.е. термолабильные (резорцин, адреналина гидрохлорид, гексаметилентетрамин, натрия гидрокарбонат, пергидроль, многие антибиотики), то их растворяют после полного охлаждения раствора, который был получен при нагревании.
Фильтрование. Растворы фильтруют во флакон для отпуска через ватный фильтр, вложенный в устье стеклянной воронки и Промытый водой очищенной (для освобождения фильтра от возможных механических включений и уменьшения потерь объема за с<;ет поглощения воды ватой). При фильтровании растворов окис
157
лителей вату промывают горячей водой. Для фильтрования могут быть использованы стеклянные фильтры (например, в случае при_ сутствия окислителей), бумажные (желательно беззольные) или фильтры из современных полимерных и других материалов, раз, решенных к использованию в медицинской и фармацевтической практике.
Стадия фильтрования может быть использована для стерилизации растворов, не выдерживающих термической обработки, через фильтрующие материалы с размером пор не более 0,3 мкм (средний размер микробной клетки), с обязательной предварительной префильтрацией, обеспечивающей очистку от механических включений.
Упаковка. Укупорка. Маркировка. Оформление к отпуску. Растворы упаковывают во флаконы бесцветного или светозащитного стекла (в зависимости от свойств лекарственных веществ).
Защищать от действия света следует растворы серебра нитрата, калия перманганата, йода, йодидов, бромидов, салицилатов, кислоты аскорбиновой, фурацилина и других светочувствительных веществ.
Укупоривают флаконы полиэтиленовыми или резиновыми пробками. Если используют пробки корковые, то под них помещают пергаментные прокладки. Категорически запрещается использовать корковые пробки для укупорки растворов окислителей.
Сверху флаконы закрывают навинчивающейся крышкой или обвязывают гофрированным колпачком. Для обвязки может быть использован влажный пергамент. Обвязку осуществляют в обязательном порядке, когда раствор содержит лекарственные вещества списка А и наркотические, так как их опечатывают сургучной печатью.
Растворы снабжают соответствующими этикетками (основной и предупредительными): «Детское», «Сердечное» (при необходимости), «Обращаться осторожно» (в случае растворов веществ списка А и растворов фенола в концентрации 5 % и более) и др-Контроль качества. На стадиях изготовления проверяют: отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цветность, запах, отсутствие механических включений.
После изготовления раствора выписывают ППК, проверяют соответствие изготовленного и выписанного объемов.
При отпуске из аптеки проверяют соответствие упаковки и укупорочного материала физико-химическим свойствам ингредиентов, объему раствора; правильность оформления этикетки, соответствие ее выданной квитанции и наличие предупредительных надписей (этикеток), наличие и правильность оформления сопроводительных документов.
Глава 12
ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР С ПОМОЩЬЮ БЮРЕТОЧНОЙ СИСТЕМЫ
12.1.	Концентрированные растворы
Бюреточная система — система организации труда с соблюдением технологии изготовления, применением соответствующих измерительных приборов и специально изготовленных концентрированных растворов. Основные положения бюреточной системы изложены в Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России.
Концентрированные растворы лекарственных веществ (концентраты) изготавливают в массообъемной концентрации в асептических условиях на свежеполученной стерильной воде очищенной. Все вспомогательные материалы, а также посуда для изготовления и хранения концентрированных растворов должны быть предварительно простерилизованы. Объем растворов может быть значительным (от 500 мл и более). От чистоты растворов и точности концентрации зависит качество растворов, изготовленных в последующем с использованием концентратов.
Концентрированные растворы наркотических, психотропных, снотворных веществ и веществ списка А не изготавливают.
Учитывая, что концентрированный раствор — продукт внутриаптечной заготовки, его название и концентрацию записывают в журнале регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля (см. приложение к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках). Например, 500 мл 20%-ного раствора натрия бромида:
1	. (Номер серии* *) Solutio Natrii bromidi 20 % — 500 ml
Подготовительные мероприятия. Концентрированные растворы изготовляет провизор-технолог в асептическом блоке, используя аптечные бюретки с двухходовым краном для отмеривания воды очищенной, аптечные бюретки с диафрагменными кранами, бюреточные установки УБ-16, аптечные пипетки с флаконами, складчатые бумажные фильтры, фильтры из ваты, при-
* Серия — определенное количество однородного готового продукта, изготовленного за один производственный цикл при постоянных условиях.
159
бор УК-2, рефрактометр, концентрированные растворы, реф_ рактометрические таблицы.
Для изготовления концентрированных растворов предъявляются особые требования к воде очищенной. Она должна быть свежеполученной, стерильной, проверенной на отсутствие ионов хлора, кальция, сульфат-ионов, восстанавливающих веществ солей аммония, углерода диоксида, pH 5,0 —7,0. Воду очищенную стерилизуют термическим методом (насыщенным паром) при (120 ±2) °C. Время стерилизации зависит от объема воды.
Расчеты. Концентрированные растворы изготавливают в концентрациях, значительно больших 3 %, и изменение объема, возникающее при растворении вещества, не укладывается в норму допустимого отклонения. Его следует учитывать при расчетах и изготовлении.
•	Если концентрированный раствор изготавливают в мерной посуде, градуированной «на налив», то изменение объема учитывается при дозировании автоматически.
•	При отсутствии мерной посуды изменение объема рассчитывают с использованием КУО.
Например, необходимо изготовить 500 мл 20%-ного раствора натрия бромида. Масса лекарственного вещества, необходимая для изготовления 500 мл 20%-ного раствора натрия бромида, — 100,0 г. Коэффициент увеличения объема — 0,26. Изменение объема — 26 мл (100,0  0,26); отклонение ± 1 % (т.е. не более 5 мл). 26 > 5. Объем воды очищенной равен 474 мл, т.е. 500 — 26.
•	Объем воды очищенной можно рассчитать, зная плотность раствора. Плотность 20%-ного раствора натрия бромида 1,1488 г/мл. Масса 500 мл 20%-ного раствора 500 мл • 1,1488 г/мл = 574 г.
Масса воды очищенной 574,0 - 100,0 = 474 г. Объем воды очищенной можно принять равным массе при плотности воды 1 г/мл.
При изготовлении растворов используют соответствующее приложение к инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. В таблице этого приложения указаны массы лекарственного вещества и объема воды очищенной для изготовления 1000 мл раствора. Сделав простые расчеты, определяют массу вещества и объем воды очищенной для изготовления необходимого количества раствора.
После изготовления и количественного анализа вещества в растворе может возникнуть необходимость укрепления или разбавления раствора. Расчеты делают по формулам, представленным и Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форМ-
При изготовлении водных растворов веществ (в том числе и концентрированных), содержащих в составе молекулы кристаллизационную воду, пересчитывают массу лекарственного веШе' ства с учетом содержания кристаллизационной воды в соответствии с ГФ или иным нормативным документом.
160
Технология. Рассмотрим изготовление раствора на примере натрия бромида.
г В асептических условиях в стерильную подставку отмеривают рассчитанный объем воды (474 мл), растворяют 100,0 г натрия бромида. Изготовленный раствор тщательно фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр (с подложенным тампоном стерильной ваты), промытый стерильной водой очищенной, иди через иной фильтрующий материал, разрешенный для применения в фармацевтической практике и обеспечивающий высокую чистоту раствора (например, стеклянные фильтры № 3 или № 4).
В тех случаях, когда возникает необходимость разбавить или укрепить раствор, добавляют рассчитанный объем стерильной воды очищенной или растворяют рассчитанную массу лекарственного вещества. Раствор вновь фильтруют и отправляют на повторный анализ.
Контроль качества. В обязательном порядке проверяют полноту растворения, т.е. отсутствие механических включений, подлинность и количественное содержание лекарственного вещества (в данном случае с помощью рефрактометра). При положительном результате анализа раствор фильтруют в стерильный маркированный баллон с притертой пробкой, снабжают биркой, на которой указывают:
Solutio Natrii bromidi 20 %
Дата изготовления
Серия № анализа....
Подпись проверившего раствор.
Все операции и расчеты, связанные с изготовлением концентратов, заносят в специальный журнал.
В соответствии с НД концентрированные растворы хранят в прохладном защищенном от света месте в течение установленного срока годности. Для 20%-ного раствора натрия бромида срок хранения не более 20 сут при температуре не выше +25 °C.
12.2.	Изготовление микстур с применением концентрированных растворов
Пример изготовления микстуры с применением концентриро-ванных растворов:
Пример 15.
Rp.: Solutionis Hexamethylentetramini ex 1,0 — 100 ml
Solutionis Calcii chloridi 10 % — 100 ml
Kalii bromidi 3,0
Adonisidi 5 ml
Sirupus simplicis 10 ml
Misce. Da. Signa: по 1 столовой ложке 3 раза в день.
X|>acill0K	] 6 1
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Ингредиенты прописи фармакологически, физико-химически и химически сов. местимы. В прописи содержится вещество списка Б, необходима проверка доз.
Для проверки доз необходимо установить общий объем препарата. Объем жидкой лекарственной формы определяют, суммируя объемы всех жидких ингредиентов, выписанных в прописи. Оц равен 215 мл.
Микстуры относят к недозированным лекарственным формам, поэтому отпускают общий объем, больной дозирует препарат сам. Принимая столовыми ложками (объем =15 мл), больной употребит всю микстуру за 13,6 раза. Следовательно, разовая доза адонизида составит (5 мл: 13,6) = 0,36 мл, а суточная доза будет равна 1,1 мл (0,36-3).
Учитывая, что в 1 мл содержится 34 капли адонизида (в соответствии с таблицей капель ГФ), разовая доза составит (0,36 • 34) = = 12 капель (РД) < 40 (ВРД), суточная доза (12-3) = 36 (СД) < 120 (ВСД). Вывод: дозы не завышены, препарат изготовлять можно. Наркотических, психотропных, снотворных веществ в прописи нет.
Adonisidum — новогаленовое лекарственное средство, полученное из травы горицвета весеннего, — прозрачная жидкость слегка желтоватого цвета, своеобразного запаха, горького вкуса, pH 5,0— 6,5; этанола — 18 — 20%; хлорэтона — 0,5 %, смешивается с водой и водными растворами; список Б; 1 мл адонизида должен содержать 23 — 27 ЛЕД или 2,7—3,5 КЕД. Хранят в прохладном, защищенном от света месте.
Sirupus simplex — 64 %-ный раствор сахара в воде. Это слегка вязкая, прозрачная, бесцветная жидкость, без запаха, сладкого вкуса; повышает вязкость и может способствовать уменьшению скорости седиментации (осаждения частиц) в случае образования микрогетерогенных систем в процессе изготовления.
Расчеты. На оборотной стороне ППК делают расчеты:
•	массы лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта;
•	объемов концентрированных растворов и объема воды очищенной.
Как отмечалось, содержание лекарственного вещества в растворе может быть выражено в процентах или с указанием разведения (соотношения одного грамма вещества и объема раствора). При расчете удобно пользоваться разведением концентрата: массу вещества, выписанного в рецепте, умножать на разведение.
Допустим, в аптеке имеются концентрированные растворы-гексаметилентетрамина 10 % (1 :10); кальция хлорида — 50 % (1  2)> калия бромида — 20 % (1:5).
В прописи рецепта выписаны в виде порошка: гексаметилентетрамин — 1,0 г; кальция хлорид — 10,0 г; калия бромид — 3,0 г-
изготовления микстуры следует взять концентрированных растворов:
гексаметилентетрамина (1,0-10) = 10 мл;
кальция хлорида (10,0 • 2) = 20 мл;
калия бромида (3,0 • 5) = 15 мл.
Объем растворов составит 10 мл + 20 мл + 15 мл = 45 мл.
Объем воды очищенной рассчитывают, вычитая из общего (см- ранее) объемы всех жидких компонентов:
215 - (5 + 10 +15 + 20 + 10) = 155 мл
или, вычитая из общего водного объема только водные объемы концентрированных растворов:
200 - (10 + 20 + 15) = 155 мл.
Технология изготовления. Во флакон оранжевого стекла, учитывая высокую светочувствительность калия бромида, в первую очередь отмеривают 155 мл воды очищенной, 10 мл 10 %-ного раствора гексаметилентетрамина, 20 мл 50%-ного раствора кальция хлорида и 15 мл 20%-ного раствора калия бромида. Взбалтывают.
Воду, очищенную в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм, отмеривают в первую очередь, чтобы избежать процессов взаимодействия между компонентами препарата, которые возможны в более концентрированных растворах.
Применение концентрированных растворов значительно ускоряет процесс изготовления препарата, так как исключаются стадии растворения и фильтрования и обеспечивает стандартность изготовленного препарата.
Сироп сахарный выписывают в прописи рецепта, дозируют по объему, так как он представляет водный раствор сахара и является корригентом. Его добавляют в микстуры после водных растворов и водных нелетучих жидкостей.
Адонизид, содержащий 18 — 20%-ный этанол, добавляют после водных растворов, но перед галеновыми и новогаленовыми жидкостями с большой концентрацией этанола (в случае более сложных составов микстур).
Флакон укупоривают навинчивающейся пробкой с уплотняющей прокладкой, маркируют этикетками «Внутреннее», «Сохранять в прохладном месте» и др.
В случае отсутствия флакона из светозащитного стекла в виде Исключения можно использовать бесцветный флакон с предупредительной надписью (этикеткой) «Хранить в защищенном от света мссте».
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти, после изготов-Ления микстуры. Порядок написания ингредиентов отражает последовательность их добавления.
162
163
Дата  . ППК 15.
Aquae purificatae.................................155 ml
Solutionis Hexamethylentetramini (1: 10)..........10	ml
Solutionis Calcii chloridi (1:2)..................20	ml
Solutionis Kalii bromidi (1:5)....................15	ml
Sirupi simplicis..................................10	ml
Adonisidi.........................................5	ml
K=215 ml Подписи:
N= ±1 %
Контроль качества. Изготовленная микстура — прозрачная жидкость со слегка желтоватым оттенком (за счет адонизида), специфического запаха, представляет собой гомогенную систему, т.е. (истинный раствор низкомолекулярных веществ. Норма допустимого отклонения для данного объема ± 1 %. 215 мл составляет 100%
X- 1%;
Х= 212,85 мл - 215 мл - 217,85 мл = 2,15 мл.
Таким образом, микстура может быть отпущена в объеме от 213 мл до 217 мл.
12.3.	Изготовление микстур с применением концентрированных растворов и растворением твердых веществ
В аптечной практике встречаются случаи, когда приходится изготавливать микстуры с использованием концентрированных растворов и порошкообразных веществ, концентраты которых в аптеке либо не изготовляют (анальгин, антипирин, новокаин, димедрол, кодеин, эуфилин и др.), либо они временно отсутствуют (глюкоза, натрия бромид, магния сульфат и др.).
Пример 16.
Rp.: Codeini phosphatis 0,15
Glucosi 20,0
Natrii bromidi 3,0
Glycerini 5,0
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa: по 1 десертной ложке 3 раза в день
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Вещества в пр0' писи совместимы при условии соблюдения последовательности добавления ингредиентов в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм во избежание образования нерастворимого осадка кодеина бромида.
164
в прописи выписано наркотическое вещество — кодеин. Назва-н11е его и количество в прописи рецепта подчеркивают крас-нЬ1М маркером. Норма отпуска наркотического кодеина составляет 0,2 г. В прописи рецепта — 0,15 г кодеина фосфата. Норма единовременного отпуска не превышена. Проверяют дозы кодеина фосфата.
Общий объем микстуры (200 мл + 5,0:1,23) равен 204 мл. Число приемов микстуры — 204: 10 = 20. Разовая доза кодеина фосфата — 0,15:20 = 0,0075. Суточная доза кодеина фосфата — 0 0075 • 3 = 0,0225. Дозы не завышены. 0,0075 < 0,1; 0,0225 < 0,3.
РД ВРД СД ВСД
Свойства лекарственных веществ прописи.
•	Codeinum phosphas — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса; относится к списку Б; ВРД внутрь — 0,1 г, ВСД внутрь — 0,3 г, применяют как анальгезирующее (наркотическое) и противокашлевое средство.
•	Glucosum — бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок, без запаха, сладкого вкуса; содержит одну молекулу кристаллизационной воды (10 % от общей массы молекулы). Порошок растворим в 1,5 частях воды.
•	Natrii bromidum — белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса, гигроскопичен, растворим в 1,5 частях воды, светочувствителен.
•	Glycerinum — прозрачная, бесцветная сиропообразная жидкость, сладкая, без запаха, гигроскопичная, смешивается с водой во всех соотношениях. В аптеках разбавляют водой 100%-ный дистиллированный (динамитный) глицерин высшего и первого сортов до глицерина с плотностью 1,223—1,233 (10— 16% воды). Выписывается в прописи рецепта по массе. При необходимости перевести массу глицерина в объемные единицы используют формулу:
М
где р — плотность жидкости, г/см3; М — масса жидкости, г; И — объем жидкости, см3.
Расчеты. В аптеке имеется концентрированный раствор натрия бромида (20%-ный), но нет концентрированного раствора глюкозы. Как уже отмечалось, концентрированные растворы наркотических веществ в аптеках не изготавливают.
Учитывая, что вещества списка А и наркотические вещества выписываются в рецепте в массе значительно меньшей 1,0 г, КУО Для этих веществ не приводят в приложении к Инструкции по Изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. Изменение
165
объема, возникающее при растворении кодеина, в данном случае незначительно, и его можно не учитывать.
В аптеку глюкоза поступает в виде порошка, содержащего крщ сталлизационную воду. В прописи рецепта врач выписывает массу, соответствующую глюкозе безводной, поэтому рассчитывают массу водной глюкозы по формуле
а • 100 - 100 - b ’
где а — масса глюкозы безводной по рецепту, г; b — влажность глюкозы, %.
Допустим, что влажность глюкозы — 10 %, тогда водной глюкозы следует взять (20,0-100)/(100 - 10) = 22,22 г.
Изменение объема (ДИ) при растворении водной глюкозы (22,22 г-0,69 мл/г) = 15,3 мл (КУО глюкозы с влажностью 10%, равное 0,69 мл/г) превышает норму допустимого отклонения для данного объема (±1%) — 2,04 мл и поэтому его следует учесть при расчете объема воды очищенной.
Натрий бромид дозируют в виде 20 % концентрированного раствора (1 : 5): 3,0 • 5,0 = 15 мл.
Объем воды очищенной будет 204 мл- 4 мл-15,3 мл - 15мл = = 169,7 мл или 200 мл - 15,3 - 15 мл = 169,7 мл.
Технология изготовления. В стерильную подставку отмеривают 169,7 мл воды очищенной. Получают у провизора-технолога 0,2 г кодеина фосфата по оформленному рецепту, растворяют в отмеренном объеме воды при перемешивании. В растворе кодеина растворяют 22,22 г глюкозы водной. Фильтруют через ватный фильтр, промытый водой в стерильный флакон из светозащитного стекла, в который предварительно отвешивают 5,0 г глицерина, проверяют чистоту раствора. Отмеривают с помощью бюреточной установки 15 мл раствора натрия бромида (1:5) и перемешивают.
Флакон укупоривают пластмассовой пробкой с навинчивающейся крышкой, обвязывают влажным пергаментом или гофрированным колпачком и опечатывают.
Флакон маркируют этикетками «Внутреннее», «Сохранять в прохладном месте», «Обращаться осторожно». Выписывают сигнатуру. Рецепт остается в аптеке.
Контроль качества. Микстура представляет гомогенную прозрачную бесцветную жидкость. После изготовления оформляют
лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 16. Aquae purificatae...........169,7	ml
Codeini phosphatis.........	0,2
Glucosi hydrici (aq.10%)	22,2
166
Solutionis Natrii bromidi (1:5).......15 ml
Glycerini.............................5,0 (4 ml)
Г= 204 ml
Подписи:
Подробно контроль качества жидких лекарственных форм описан ранее.
12.4.	Лекарственная форма «Капли»
Капли могут быть для энтерального (внутреннего) и парэнте-рального применения (капли глазные, в нос, ухо). В каплях возможны взаимодействия ингредиентов в малых объемах при значительных концентрациях лекарственных веществ. При проверке доз жидких лекарственных веществ, выписанных в форме капель для энтерального применения, следует использовать таблицу капель ГФ.
Проверка доз веществ списков А и Б в водных растворах.
Плотность разбавленных (слабо концентрированных) водных растворов лекарственных веществ списков А и Б можно принять за единицу, поэтому при проверке доз считают, что в 1 мл раствора содержится 20 капель воды очищенной или разбавленного водного раствора (по стандартному каплемеру).
Пример 13.
Rp.: Solutionis Morphini hydrochloridi 2% — 10 ml Da. Signa: no 15 капель 3 раза в день.
Морфина гидрохлорид подлежит предметно-количественному учету, для него установлена норма отпуска по одному рецепту — 0,1 г. В прописи выписано 0,2 г морфина гидрохлорида. Таким образом, норма отпуска превышена, больному может быть отпущено по одному рецепту не более 5 мл (0,1 г морфина гидрохлорида).
Расчеты.
2,0 г — 100 мл раствора
0,1 г- X
Х= 5 мл
Затем приступают к проверке доз. Рассчитывают число капель в Спускаемом объеме (5 мл): 20 капель • 5 = 100 капель. Затем расчитывают число приемов: 100 капель: 15 капель к 6 приемов. Разовая доза морфина гидрохлорида 0,1:6 к 0,016 (ВРД = 0,02). Суточная доза морфина гидрохлорида 0,016-3 = 0,048 (ВСД = 0,05).
Вывод', дозы не завышены.
Проверка доз веществ списков А и Б в смесях настоек и других Сленовых и новогаленовых лекарственных средств. При проверке Доз учитывают число капель в 1 мл этих жидкостей, указанное в
167
таблице капель ГФ. Схема проверки доз такая же, как при расчете капель водных растворов.
Пример 14.
Rp.: Adonisidi
Tincturae Valerianae ana 10 ml
Misce. Da. Signa: no 20 капель 4 раза в день.
В этом примере к списку Б относится адонизид (новогаленовое лекарственное средство, полученное из травы горицвета весеннего).
1.	Число капель во всем объеме (20 мл) — адонизид — 10 мл х х 34 капли = 340 капель; настойки валерианы — 10 мл • 51 каплю = = 510 капель. Итого: 340 + 510 = 850 (капель).
2.	Число приемов — 850:20 = 42,5 (приема).
3.	Разовая доза адонизида: 340:42,5 = 8 (капель) ВРД адонизида 40 капель.
4.	Суточная доза адонизида: 8 • 4 = 32 (капли). ВСД адонизида — 120 капель. Вывод: дозы не завышены.
Особенности технологии капель. Капли выписывают, как правило, в малых объемах (или массах), поэтому возможны потери и объема (массы в случае растворов в вязких и летучих растворителях), и концентрации лекарственных веществ при нарушении специфических правил изготовления и фильтрования. Возможны ошибки в дозировке при приеме, так как при изготовлении лекарственной формы «Капли» могут быть применены разные способы дозирования (по объему, по массе или каплями), а при приеме пациент дозирует каплями.
Изготовление капель, представляющих водные и этанольные растворы лекарственных веществ, включает те же технологические стадии, что и изготовление растворов большого объема массо-объемным методом. Некоторые особенности имеют проверка доз веществ списков А и Б в каплях для внутреннего применения (как было отмечено выше), а также стадия фильтрования (если используется фильтрующий материал, способный к поглощению некоторого объема раствора и сорбции лекарственных веществ — вата, фильтровальная бумага).
В случае использования таких фильтрующих материалов лекарственные вещества растворяют сначала в половинном объеме растворителя или с учетом растворимости в воде. Полученный раствор фильтруют во флакон для отпуска через фильтр, предварительно промытый водой очищенной, и сухой фильтр (капли этанольные). В случае загрязнения водного раствора его фильтруют нужное количество раз через один и тот же фильтр. Убедившись в чистоте раствора, промывают филыр оставшимся количеством воды-
При таком способе изготовления не происходит уменьшения объема раствора и изменения концентрации лекарственных вешеств-
Глава 13
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ, ПРИМОЧКИ И ПРОМЫВАНИЯ
13.1. Требования, предъявляемые к глазным каплям и офтальмологическим растворам. Внутриаптечная заготовка
Капли глазные — по определению, приведенному в ГФ, — официнальная лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Их должны изготавливать в асептических условиях. В их состав не должны входить такие вещества, как эфирные масла, растворы, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные растворы лекарственных веществ для глазных капель, примочек, промываний, орошений слизистой глаз.
Стерильность. В норме защитную функцию выполняет лизоцим — природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, лизирующее микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.
Основной метод стерилизации глазных капель термический — насыщенным паром в паровом стерилизаторе при 120 ±2 °C, ряд растворов (атропина сульфат, дикаин, калия йодид, кислота аскорбиновая, левомицетин, натрия йодид, натрия сульфацил, новокаин, этилморфина гидрохлорид, капли с рибофлавином сложного состава и др.) стерилизуют текучим паром при 100 °C.
Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стерилизации, или режим стерилизации для раствора не установлен, то глазные капли готовят в асептических условиях на стерильном Растворителе (вода очищенная, 0,9%-ный раствор натрия хлорида или раствор термостабильного вещества). Применяют метод стерилизации фильтрованием.
Термическими методами не стерилизуют растворы резорцина, квасцов, колларгола, протаргола, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цитраля, адреналина гидрохлорида и некоторых других веществ.
Глазные капли отпускают в многодозовой упаковке, поэтому пРи вскрытии флакона в домашних условиях капли могут подвергать вторичному микробному загрязнению (на вторые сутки —
169
при использовании глазной пипетки и на пятые сутки — при использовании капельницы). Капли с натрия сульфацилом остаются стерильными до полного использования раствора.
Для сохранения стерильности при многократном применении глазных капель в домашних условиях разрешено применять (п0 указанию врача) консерванты: нипагин (0,05 — 0,25 %), смесь нипагина (0,18%) и нипазола (0,02%), хлорбутанолгидрат (0,5%), бензиловый спирт (0,9%), сорбиновую кислоту (0,1 %), бензалконий хлорид (0,01 %), додецилдиметилбензиламмония хлорид (0,01 %) и др.
Консерванты шире используют в промышленном производстве, в аптеке же роль консерванта в глазных каплях выполняет кислота борная (1,9 — 2%), если она выписана в рецепте, совместно с левомицетином (0,15 %). Борная кислота может одновременно выполнять функции и стабилизатора ряда вешеств, и изотонирующего компонента.
Изотоничность. Офтальмологические растворы должны быть изотоничны со слезной жидкостью (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях, а также при приготовлении растворов колларгола и протаргола).
В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0,9%-ный раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологическими жидкостями. Офтальмологические растворы должны иметь осмотическое давление как у 0,9%-ного раствора натрия хлорида с допустимыми колебаниями ±0,2 %, т.е. в пределах от 0,7 до 1,1 %.
Капли ниже 0,7 % эквивалентной концентрации натрия хлорида подлежат изотонированию до 0,9 %. При этом добавляют вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей используют натрия хлорид.
При введении в глаз гипотоничных растворов появляются болевые ощущения. В отдельных случаях допускается применение гипотонических растворов, о чем должно быть указано в соответствующих частных статьях.
Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеке изготавливают и отпускают больному без изменения состава. Растворы, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель более 1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как специальные прописи гипертонической концентрации.
Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (примерно сотые доли грамма в 10 мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. В таких случа-ях глазные капли изготавливают на 0,9 %-ном изотоническом Ра' створе натрия хлорида с растворами фурацилина (1:5000); Ри'
170
бофлавина (1:5000); цитраля (1:1 000, 1:2000); левомицетина (0,1 — 0,25 %)•
В ряде случаев выписанное лекарственное вещество само изо-тонирует часть объема, поэтому остальной объем раствора изото-цируют, добавляя натрия хлорид или другие вспомогательные вещества, разрешенные фармакопеей. Необходимое количество изотонирующего компонента рассчитывают, используя изотонический эквивалент по натрию хлориду.
Изотонический эквивалент натрия хлорида показывает, какое количество натрия хлорида в равном объеме и равных условиях создает такое же осмотическое давление, как 1 г лекарственного вещества. В ГФ включена таблица изотонических эквивалентов по натрия хлориду для ряда веществ. Изотонические эквиваленты можно найти и в других нормативных документах.
Принцип расчета изотонической концентрации и массы изотонирующего вещества (натрия хлорида) с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду разберем на конкретном примере:
Пример 17.
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1 % — 10 ml
D. S. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида 0,28. По пропорции находят, какому количеству натрия хлорида эквивалентно выписанное в прописи количество эфедрина гидрохлорида (0,1).
1,0-------0,28 (NaCl)
0,1-------X JT= 0,028 г.
Чтобы раствор был изотоничен слезной жидкости, количество эфедрина гидрохлорида должно быть эквивалентно 0,09 г натрия хлорида (0,9%-ный раствор для объема 10 мл). Недостающее количество (0,09 - 0,028 = 0,068) восполняют, добавляя натрия хлорид (0,068 или -0,07).
Количество изотонирующего вещества (натрия хлорида) можно рассчитать по формуле
-^NaCl = 0,009г<аС11кр - (Л7|Э| + /??2 Э2 + ...),
где М — масса натрия хлорида, необходимая для изотонирования Раствора, г; 0,009 — масса натрия хлорида в 1 мл изотонического Раствора, г; ИКр — объем раствора, выписанный в рецепте, мл;
#,1> и2- массы лекарственных веществ, выписанных в прописи Рецепта; Эь Э2 — изотонические эквиваленты лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта.
Качественная характеристика, заключающаяся в терминах «изо-, гйпо-, гипертоничный раствор» является недостаточной для использования в современной медицинской и фармацевтической
171
практике. В настоящее время для выражения осмотической активности офтальмологических, инъекционных и инфузионных растворов пользуются понятиями «осмоляльность» и «осмолярность». Молярная концентрация — это количество вещества в молях, содержащееся в 1 л раствора. Моляльная концентрация — это количество вещества в молях, содержащееся в 1 кг раствора. Осмоляльность или осмолярность указывает на содержание в моляльном (молярном) растворе активных частиц (молекул, ионов), создающих определенное осмотическое давление. Учитывая, что офтальмологические и инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации, то более удобной в использовании является характеристика осмолярности.
Если количество осмотически активных частиц в осмолярном растворе таково, что создаваемое ими давление соответствует физиологическому, такие растворы называют изоосмолярными. Единицей измерения осмолярности является миллиосмоль (тысячная доля осмолярной концентрации).
Теоретическая осмолярность рассчитывается по формуле:
~	_ 1000/лд
'-'МОСМ “ Т7 3 л/
где С мосм -— миллиосмолярность раствора (мосмоль/л); т — масса вещества в растворе, г/л; п — число частиц в растворе, образовавшихся в результате диссоциации при растворении (п = 1, если вещество в растворе не диссоциирует; п = 2, если вещество при диссоциации образует два иона; п = 3, если — три и т.д.); М — молекурная масса вещества, находящегося в растворе.
Пример 18.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9% — 100 ml Da. Signa. Для инфузий.
Необходимо рассчитать теоретическую осмолярность раствора:
г 9-2-100	.
Смоем =  Го о л = 308 (М°СМ)-
jo,
Известно, что 0,9%-ный раствор натрия хлорида является изотоничным слезной жидкости и плазме крови, следовательно, концентрация 308 мосм является изоосмолярной.
Пример 19 (используем пропись в примере 17).
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1% — 10 ml
Da. Signa. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
„	10-2-100 QQ ,,
Смоем = 201 7 = 99,16 мосм.
Таким образом, 99,16 мосм < 308 мосм. Следовательно, 1 %' ный раствор эфедрина гидрохлорида — гипотонический, его сде-
172
дует изотонировать, добавив определенное количество натрия хлорида, который бы создал недостающую до изотонирования концентрацию: 308 - 99,16 = 208,84 мосм:
208,84 мосм =
26-2-1000
58,84 ’
208,84-58,84 , , .
2 1000	~6~14Г-
Чтобы раствор был изотоничным (изоосмотичным) слезной жидкос™, необходимо добавить 6,14 г натрия хлорида на 1 л раствора или 0,06 г на 10 мл глазных капель.
Кроме натрия хлорида для изотонирования офтальмологических растворов применяют натрия сульфат и натрия нитрат при условии, что они совместимы с лекарственными веществами. Например, натрия сульфат следует применять при изотонировании капель с цинка сульфатом (при отсутствии в прописи борной кислоты), поскольку с натрия хлоридом будет образовываться более токсичный и малодиссоциируемый цинка хлорид основной.
При изотонировании другими изотонирующими веществами расчеты сначала ведут по натрия хлориду, а затем полученный результат умножают на коэффициент пересчета, который для натрия сульфата равен 4,35, для натрия нитрата — 1,51, для кислоты борной — 1,89.
Изогидричность. Желательно, чтобы офтальмологические растворы были приблизительно изогидричны слезной жидкости, т.е. имели pH 7,3 —9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит pH 5,5— 11,4. Более низкие значения pH (ниже 5,5) и более высокие (выше 11,4) могут быть причиной появления болевых ощущений. Оптимальное значение pH офтальмологических растворов создается с учетом необходимости обеспечения стабильности.
Стабильность. Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, ретулирующих pH среды, антиоксидантов и консервантов.
Лекарственные вещества, применяемые в офтальмологических растворах, можно разделить на 3 группы в зависимости от pH.
В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде.
Эти вещества рекомендовано стабилизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетином в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакции среды, например;
1)	изотонический раствор борной кислоты 1,9 %, лсвомицсти-На 0,2 % (pH 5,0) — применяют для глазных капель, содержащих ДИкаин, кокаина гидрохлорид, новокаин, мезатон и соли цинка;
173
2)	буферный раствор, приготовленный из борной кислоты 1,84%, натрия тетрабората 0,14 %, левомицетина 0,2% (pH 6,8), применяют для глазных капель, содержащих: атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид;
3)	буферный раствор — смесь 70 мл 0,8%-ного раствора безводного однозамещенного натрия фосфата, 30 мл 0,95%-ного раствора безводного двузамещенного натрия фосфата и 0,5%-ного натрия хлорида (pH 6,5) применяют для глазных капель, содержащих препараты, указанные в п. 2, а также эфедрина гидрохлорид, гоматропина гидробромид.
Ко второй группе относят вещества, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др.
Их можно стабилизировать натрия гидрооксидом, натрия гид-рокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением pH.
В третью группу входятлегкоокисляющиесявещества.
Для стабилизации таких глазных капель применяют антиоксиданты (табл. 13.1).
Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0,1 % и трилон Б 0,03 %) используют в составе глазных капель:
Рибофлавина 0,02 %
Кислота аскорбиновая 0,2 %
Глюкоза 2 %
(в том числе с 1 % МЦ)
Прописи препаратов, для которых возможна внутриаптечная заготовка или изготовление в условиях малосерийного производства со сроком годности 30 сут и более, даны в нормативных документах. Некоторые прописи содержат стабилизаторы (табл. 13.2).
Таблица 13.1
Антиоксиданты, применяемые для стабилизации глазных капель
Натрия тиосульфат		Натрия метабисульфит		Трилон Б	
С, %	Капли	С, %	Капли	С, %	Капли
0,05 0,15	Дикаина 1,2, 3% Сульфацила натрия 10, 20, 30 % (в том числе для новорожденных) в 0,35%-ном растворе 1 М хлористоводородной кислоты	о,1 0,5 0,03	Мезатона 1 % Фетанола 3 % Натрия сульфацила 20 % в 1,8%-ном растворе 0,1 М натрия гидрооксида Физостигмина салицилата 0,25%	0,03	Рибофлавина 0,02 %, калия йодида, глюкозы поровну по 2 % (в том числе с 1 % МЦ)
174
Таблица Y3.2. стабилизаторы	Примечание*	1 1 г	z.- и j/0-hbic расширь! хранить в холодильнике нельзя*	*1	*1	Вода очищенная должна быть свежекипяченая**	
[ия, содержащие	Срок годности, сут	120 30		О о СП сп		О О	
оров для орошен	Температура хранения, °C	<-ч | VI ГО		£25 3-5		сч | VI сп	
СО о ГЗ е- X £ £ о ф £ £ I-О	1 Режим стерилизации	120 °C, 8 мин 1			120 °C, 8 мин	100 °C, 30 мин	100 °C, 30 мин	
Прописи глазных капель и офтальмол	Наименование и состав раствора	ь с* с с £ с а	1 uvi oup AtTixafina дикаин 0,1; 0,2; 0,3, натрия хлорид 0,072; 0,053; 0,035, натрия тиосульфат 0,005, вода очищенная до 10 мл	Раствор мезатона 1 %: мезатон 0,1, натрия хлорид 0,056, натрия метабисульфит 0,01, вода очищенная до 10 мл	Рибофлавин 0,002, калия йодид 0,2, глюкоза безводная 0,2, трилон Б 0,003, вода очищенная до 10 мл	Рибофлавин 0,002, кислота аскорбиновая 0,02, глюкоза безводная 0,2, натрия метабисульфит 0,01, трилон Б 0,003, вола очищенная до 10 мл	
м								175
С\
Окончание табл. 13.2
Наименование и состав раствора	Режим стерилизации	Температура хранения, °C	Срок годности, сут	Примечание*
Раствор сульфацил-натрия 20 %: сульфацил-натрия 2,0, натрия метабисульфит 0,05, раствор натра едкого 1 М 0,18 мл, вода очищенная до 10 мл	100 ’С, 30 мин	3-5	30		**
Раствор сульфацил-натрия 10, 20, 30 %: сульфацил-натрий 1,0; 2,0; 3,0, натрия тиосульфат 0,015, раствор кислоты хлористоводородной 1М 0,035 мл, вода очищенная до 10 мл	120 °C, 8 мин	<25 3-5	30 30	Раствор можно использовать для инстилляции новорожденным детям**
Раствор фетанола 3 %: фетанол 0,3, натрия метабисульфит 0,01, вода очищенная до 10 мл	120 °C, 8 мин	<25 3-5	30 30		**
Раствор физостигмина салицилата 0,25 %: физостигмин салицилат 0,025, кислота никотиновая 0,003, натрия метабисульфит 0,003, натрия хлорид 0,08, вода очищенная до 10 мл	120 °C, 8 мин	<25 3- 5	30 30		**
1 Солевые офтальмологические растворы Состав 1: натрия хлорид 5,30, калия хлорид 0,75, кальция хлорид безводный 0,48, натрия ацетат безводный 3,90, глюкоза безводная 0,80, кислота хлористоводородная разведенная 8% 0,05 мл, вода очищенная до 1 л. Состав 2 (с магния сульфатом): кроме перечисленных выше компонентов в тех же количествах содержит 0,30 магния сульфата	120 °C, 15 мин (для объема 500-1000 мл)	<25	30	Применяют при мик- \ рохирургических операциях глаза
* Приготовляя глазные капли, содержащие рибофлавин и пролонгированные 1%-ным раствором метилцеллюлозы, используют те же стабилизаторы и соблюдают те же режимы стерилизации и храпения. Отдельно изготовляют раствор МЦ и раствор лекарственных веществ в концентрации вдвое выше требуемой. По растворении веществ оба раствора сливают. Изготовляя 1%-ный раствор МЦ, к рассчитанному количеству 1 КМЦ добавляют воду очищенную и помещают в холодильник на 10—12 ч для набуха-ния и растворения, после чего раствор фильтруют.
•~J	** Хранить в защищенном от света месте.
Прозрачность. Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вы. звать травму оболочек глаза. Их необходимо фильтровать через луч. шие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой тампон длинноволокнистой ваты. Прц этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его объем не стали меньше, чем установлено нормами, поэтому все сказанное о фильтровании малых объемов растворов (см. гл. 12) в полной мере относится к глазным каплям.
Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половинном объеме растворителя, фильтруют, промывают фильтр оставшимся объемом растворителя, проверяют отсутствие механических включений прибором УК-2. В случае присутствия механических включений фильтруют через тот же фильтр до их отсутствия. После стерилизации раствор вновь проверяют на наличие механических включений, при выявлении — отбраковывают.
По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к использованию концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.
Пролонгирование. Желательно, чтобы глазные капли были продолжительного действия. Продление действия по указанию врача может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий-КМЦ, полиакриламид (ПАА). Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1 — 2 %), натрий-КМЦ (1,5 %) и МЦ (0,5 — 1 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.
Внутриаптечная заготовка. Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов, тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или 10 мл с резиновой пробкой с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками.
В приложении к приказу «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» приведен большой список прописей глазных капель, заготавливаемых в аптеках на разные сроки.
178
13.2.	Изготовление офтальмологических растворов
Изготовление глазных капель растворением лекарственных и вспомогательных веществ. В качестве примера рассмотрим изготовление глазных капель пилокарпина гидрохлорида.
Пример 20.
Rp. Solutionis Pilocarpini hydrochloridi 1% — 10 ml D. S. По 2 капли в правый глаз 2 раза в день.
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. В приложении к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, приведен состав 1%-ного раствора пилокарпина гидрохлорида, требования к качеству, режим стерилизации, условия и сроки хранения.
Состав препарата:
Пилокарпина гидрохлорид..................... 0,1
Натрия хлорид............................. 0,068
Вода очищенная............................До	10 мл
Компоненты прописи совместимы. В прописи выписано вещество списка А. Дозы не проверяют, так как глазные капли — лекарственная форма наружного применения. Норма отпуска вещества не регламентирована.
Свойства лекарственных и вспомогательных веществ прописи рецепта.
•	Pilocarpinum hydrochloridum. В частной статье ГФ «Pilocarpini hydrochloridum» указано, что это вещество представляет бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, гигроскопичный, очень легко растворимый в воде.
•	Натрия хлорид (Natrium chloridum). Белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, соленого вкуса, растворим в 3-х частях воды. В аптеке может быть в виде 10%-ного концентрированного раствора.
•	Вода очищенная (Aqua purificata). В соответствии с приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, Изготовляемых в аптеках» вода очищенная, предназначенная для Изготовления стерильных растворов, кроме указанных ранее испытаний при ежедневном контроле должна быть проверена на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида.
Для изготовления капель глазных кроме воды для инъекций Разрешается использование свежеполученной воды очищенной.
Подготовительные мероприятия. Все офтальмологические растворы изготавливают в асептических условиях, т. е. в асептическом блоке. На штангласах с лекарственными веществами, предназначенными для изготовления стерильных лекарственных форм, долж
179
на быть предупредительная надпись «Для стерильных лекарственных форм».
Для обеспечения технологического процесса должны быть подготовлены: флаконы стерильные в биксах из нейтрального стекла объемом 5, 10, 20 мл и более, флаконы марки АБ-1 вместимостью 150, 250 мл, стерильные стеклянные воронки, фильтры стеклянные, дозатор ДЖ-10, шприц типа «Рекорд», фильтр-насадка для малообъемного микрофильтрования (стерилизации фильтрованием) ФА-25, пипетки аптечные, прибор УК-2, колпачки и прокладки алюминиевые, пробки резиновые, приспособление для обжима колпачков ПОК-1, стерильный вспомогательный материал (вата медицинская, фильтры бумажные складчатые, салфетки марлевые), комплект мембран ядерных (КМЯ), набор концентрированных растворов и вспомогательных веществ, вода очищенная или для инъекций свежеполученная или стерильная, стерилизатор паровой.
Расчеты. В данном случае в прописи имеется натрия хлорид для доведения раствора до концентрации, изотоничной слезной жидкости, однако в учебных целях следует провести соответствующие расчеты.
На оборотной стороне ППК записывают изотонический эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрия хлориду (0,22), который находят в соответствующей таблице ГФ. В рецепте выписан 0,1 г пилокарпина гидрохлорида. Это количество будет эквивалентно 0,022 г натрия хлорида. Следовательно, для получения раствора изотонической концентрации необходимо добавить натрия хлорид в количестве 0,068 (-0,07), т.е. 0,09 - 0,1 • 0,22 = 0,068 или 0,09 - 0,022 = 0,068 (0,07). Натрия хлорид может быть добавлен в виде 10%-ного раствора (0,7 мл, -14 капель).
Технология лекарственного препарата. С целью реализации требования стерильности в асептических условиях в стерильной подставке в 5 мл воды очищенной растворяют 0,1г пилокарпина гидрохлорида, который получают по оформленному рецепту. Добавляют 0,07 г натрия хлорида (возможно использование 10%-ного концентрированного раствора натрия хлорида). Пример использования концентрированных растворов будет разобран ниже.
Офтальмологические растворы фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном стерильной ваты. Фильтр предварительно промывают стерильной водой очищенной.
После фильтрования раствора через тот же фильтр пропускают оставшийся объем растворителя. Могут быть использованы фильтры стеклянные с размером пор 10—16 мкм. При фильтрований через стеклянные и другие мелкопористые фильтрующие материалы (например, мембраны ядерные) необходимо создание избыточного давления или разрежения.
180
При наличии в растворе механических включений фильтрацию повторяют.
После изготовления глазных капель заполняют лицевую сторону ППК:
Дата. ППК 20. «А».
Aquae purificatae...........5 ml
Pilocarpini hydrochloridi...0,1
Natrii chloridi.............0,07
Aquae purificatae...........5 ml
V= 10 ml Подписи:
и выписывают сигнатуру.
Раствор до 100 мл стерилизуют 8 мин при 120 + 2 °C. Вновь проверяют отсутствие механических включений, при их отсутствии раствор оформляют к отпуску. В аптеках его часто изготавливают не по индивидуальным прописям, а в виде внутриаптечной заготовки и отпускают по предъявлении рецепта.
Концентрированные растворы. Некоторые лекарственные вещества в глазных каплях содержатся в малых концентрациях (0,01; 0,02; 0,1 % и т.д.). В сочетании с малым объемом раствора, выписанным в рецепте, это вызывает затруднения при их взвешивании и растворении (особенно умеренно-, мало- и очень малорастворимых лекарственных веществ).
В таких случаях целесообразно использовать стерильные или асептически изготовленные концентрированные растворы лекарственных веществ (однокомпонентные и комбинированные).
Номенклатура разрешенных к использованию офтальмологических концентрированных растворов утверждена Минздравом России и представлена в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках. В данный перечень включены прописи, содержащие совместимые лекарственные вещества, выдерживающие термические методы стерилизации, имеющие методики анализа для химического контроля и установленные сроки годности (табл. 13.3).
Технологию изготовления офтальмологического концентрированного раствора разберем на следующем примере:
Пример 21.
Solutionis Acidi nicotinici 0,1% cum Riboflavino 0,02% — 50 ml
В частной ст. ГФ указано, что «Riboflavinum» (Vitaminum В2) — Желто-оранжевый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом, горького вкуса, на свету неустойчив, очень Мало растворим в воде (1 : 5000).
Acidum nicotinicum — белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса, умереннорастворимый в воде, растворим в горячей воде.
181
Таблица 13.з
Концентрированные растворы лекарственных веществ, применяемые при изготовлении офтальмологических растворов
Раствор	С, %	Режим стерилизации*		Условия хранения	
		°C	время, мин	срок, сут	°C
Изготавливаемые на воде очищенной:					
Калия йодида	20 (1:5)	120	8	30	25
Кислоты аскорбиновой	2(1:50) 1 5(1:20)	100	30	30; 5	3-5;
	10 (l:10)J				25
Кислоты борной	4(1:25)	120	8	30	25
Натрия тиосульфата	1 (1:100)	100	30	30	25
Натрия хлорида	10 (1:10)	120	8	30	25
Рибофлавина	00,2 (1:5000)	120	8	90	25
				30	3-5
Цинка сульфата	1 (1:100)	120	8	30	25
Цитраля	2(1:50)		30		
	0,02 (1:5000)	Готовят	30	2	3-4
		асепти-			
		чески			
Изготавливаемые на 0,02%-ном растворе рибофлавина:					
Кислоты аскорбиновой	2(1:50)	100	30	5; 30	25;
					3-5
Кислоты борной	4(1:25)	120	8	30	25
Кислоты никотиновой	0,1(1:1000)	100	30	30	25
Натрия хлорида	10 (1:10)	120	8	90	25
				30	3-5
Пр имечание. Вскрытые флаконы со стерильными офтальмологическими концентратами должны быть использованы в течение суток. Стерильные концентрированные растворы используют для изготовления офтальмологических растворов, не подлежащих стерилизации. Срок годности глазных капель из стерильных концентратов по нестандартным прописям — 2 сут. В течение суток должны быть использованы концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях, не подвергавшиеся стерилизации. Концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях (нестерильные) (во избежание повторной стерилизации, которая может привести к разложению лекарственных веществ), используют для изготовления глазных капель по стандартным прописям с установленным режимом стерилизации.
* Стерилизуемый объем — до 100 мл.
Расчеты.
Масса рибофлавина (на объем 50 мл) 0,01 г.
0,02 — 100 мл
х — 50 мл
182
Масса кислоты никотиновой (на объем 50 мл) 0,05 г.
0,1 — 100 мл
у — 50 мл.
Расчеты заносятся в книгу учета лабораторных и фасовочных работ.
Технология изготовления. В асептических условиях при нагревании растворяют 0,01 г рибофлавина. После полного растворения рибофлавина в 50 мл горячего раствора рибофлавина растворяют 0,05 г кислоты никотиновой. Раствор фильтруют через бумажный складчатый, стеклянный или иной фильтр, промытый 0,02%-ным раствором рибофлавина. Проверяют на отсутствие механических включений.
Концентрированные растворы подвергают качественному и количественному контролю. Результаты контроля заносят в журнал регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля.
Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой, металлическим колпачком «под обкатку», стерилизуют 30 мин при 100 °C.
Изготовление глазных капель с использованием концентрированных растворов. Заготовка концентрированных растворов в аптеке позволяет ускорить изготовление глазных капель.
Использование концентрированных растворов, изготовленных на воде очищенной.
Пример 22.
Rp.: Solutionis Riboflavini 0,01% — 10 ml
Acidi ascorbinici 0,05
Misce. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
Все этапы профессиональной деятельности соответствуют этапам, описанным ранее. Подробнее остановимся на расчетах. Массу натрия хлорида для изотонирования раствора рассчитаем по формуле:
Л/№а = 0,009 • 10 - 0,05 • 0,18 = 0,09 - 0,009 = 0,081.
Концентрация лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта, такова, что практически не влияет на величину осмотического давления, поэтому раствор следует изготовить на изотоническом (0,9%-ном) растворе натрия хлорида.
Способ расчета объемов концентрированных растворов и воды очищенной аналогичен расчетам, выполняемым при изготовлении микстур с помощью бюреточной системы.
Объемы концентрированных растворов и воды очищенной:
Рибофлавина...............(0,001 • 5000) 5 мл
Кислоты аскорбиновой......(0,05 • 20) 1,0 мл
183
Натрия хлорида.............
Воды очищенной.............
(0,081 • 10) 0,8 мл
(10 - 5 - 1 - 0,8) 3,2 мл
После изготовления по памяти заполняют лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 22.
Aquae purificatae................3,2 ml
Solutionis Riboflavini 0,02 %....5 ml
Solutionis Acidi ascorbinici 5 %.1 ml
Solutionis Natrii chloridi 10 %..0,8 ml
V= 10 ml
Подписи:
Режим стерилизации глазных капель, изготовленных по данной прописи, в нормативных документах не указан, поэтому используют стерильные концентрированные растворы, которые в асептических условиях отмеривают аптечными пипетками в стерильный флакон для отпуска.
Применение концентрированных растворов, изготовленных на 0,02%-ном растворе рибофлавина.
Пример 23.
Rp.: Solutionis Riboflavini 0,02% — 10 ml
Acidi ascorbinici 0,03
Acidi borici 0,2
Misce. D. S. По 2 капли 4 раза в день в оба глаза.
Пропись имеется в приложении к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках. Режим стерилизации: 120 °C, 8 мин. При изготовлении следует использовать концентрированные асептические растворы.
Расчеты. Изотонический эквивалент кислоты борной по натрия хлориду равен 0,53; 0,53-0,2 = 0,106 (1,06%), т.е. раствор слегка гипертонический, поэтому натрия хлорид в этом случае не добавляют. Учитывая пределы изотонической концентрации (0,9+ 0,2) %, раствор можно рассматривать как изотоничный. При использовании концентрированных растворов, изготовленных на воде очищенной, будет получен объем капель глазных и концентрация лекарственных веществ, не соответствующие прописи рецепта, что недопустимо.
Раствора рибофлавина	0,02 % — 10 мл (= 0,002 • 5000)
Раствора кислоты аскорбиновой	5 % — 0,6 мл (= 0,03 • 20)
Раствора кислоты борной	4 % — 5 мл (= 0,2 • 25)
Рассчитанный объем	15,6 мл — много больше
указанного в прописи рецепта.
184
Поэтому используют концентрированные растворы, изготовленные на 0,02%-ном растворе рибофлавина.
После выполнения соответствующих расчетов и изготовления
раствора по памяти заполняют лицевую сторону ППК:
Дата  . ППК 23. Solutionis Riboflavini 0,02%...........................3,5	ml
Solutionis Acidi ascorbinici 2% cum Riboflavino 0,02% .... 1,5 ml
Solutionis Acidi borici 4% cum Riboflavino 0,02%.......5	ml
V= 10 ml Подписи:
Концентрированные растворы отмеривают во флакон для отпуска, укупоривают, проверяют отсутствие механических включений, оформляют для стерилизации, стерилизуют и оформляют к отпуску.
Глазные примочки, растворы для орошения слизистой оболочки глаз, растворы для промывания и хранения контактных линз и другие офтальмологические растворы изготавливают так же, как и глазные капли, с соблюдением требований стерильности, стабильности, отсутствия видимых невооруженным глазом взвешенных частиц, изотоничности и при необходимости пролонгированного действия. Наиболее часто для примочек и промываний применяют растворы: кислоты борной, натрия гидрокарбоната, фурацилина, этакридина лактата, в экстремальных случаях (например, при поражениях глаз капельножидкими отравляющими веществами) может назначаться 2%-ный раствор грамицидина.
Упаковка, укупорка. Флакон укупоривают резиновой пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Если требуется (в соответствии с НД), оформляют для стерилизации, укрепляя специальную бирку или обвязывая влажным пергаментом с указанием названия, концентрации раствора, фамилии и даты изготовления.
Стерилизация. Растворы отпускают из аптеки асептически изготовленными или стерилизуют методом, указанным в нормативных документах. После стерилизации растворы вновь проверяют на механические включения.
Оформление к отпуску из аптеки. Флакон с раствором опечатывают (если в прописи присутствует вещество списка А), не снимая пергаментную обвязку, используемую для оформления флакона к стерилизации. Если раствор не подвергался стерилизации, крышку флакона (алюминиевый колпачок) обвязывают влажным Пергаментом, нить сверху закрепляют сургучной печатью.
Флакон снабжают основной розовой этикеткой «Глазные кап-Ли», на которой указывают номер аптеки, дату изготовления, фамилию и инициалы больного, способ применения, номер анали-За, срок годности, и предупредительной этикеткой «Обращаться
185
осторожно». Рецепт, содержащий в прописи вещества, находяцщ.. еся на предметно-количественном учете, остается в аптеке, За исключением случаев, когда рецепт имеет специальную надпись «Для длительного применения», например, рецепт, содержащий пилокарпина гидрохлорид (для лечения глаукомы).
13.3. Контроль качества
Органолептический контроль. На стадии изготовления растворы подвергаются органолептическому контролю по показателям; цвет, запах, полнота растворения, прозрачность.
Механические включения в растворе определяют на приборе УК-2 (до и после стерилизации). Методика проверки изложена в Инструкции по контролю механических включений в инъекционных и офтальмологических растворах и глазных каплях аптечного изготовления, (приложение к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в аптеках).
Современные приборы работают на основе фотоэффекта.
Физический контроль заключается в проверке общего объема. Проверяют каждую серию внутриаптечной заготовки и лекарственных форм. Лекарственные формы, изготовленные по индивидуальным рецептам (требованиям), проверяют выборочно, не менее 3 % от общего количества, изготовливаемого за день.
Химический контроль. Особое внимание при качественном и количественном контроле должно обращаться на лекарственные препараты, применяемые в глазной практике (в том числе для детей), содержащие наркотические и ядовитые вещества (например, растворы серебра нитрата), а также на все концентрированные растворы.
При анализе глазных капель содержание изотонирующих и стабилизирующих веществ определяется до стерилизации.
Контроль при отпуске из аптеки. Он состоит в проверке соответствия упаковки физико-химическим свойствам ингредиентов, номера на рецепте, квитанции, этикетке, сигнатуре, фамилии больного на рецепте, этикетке, сигнатуре, квитанции; соответствия сигнатуры рецепту, оформления препарата действующим требованиям.
Глава 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
14.1.	Краткая характеристика инъекционного способа введения
Идея введения лекарственных веществ с нарушением кожного покрова принадлежит французу, врачу Фуркруа (1785). Впервые подкожное впрыскивание с помощью «серебряного наконечника, вытянутого в иглу», применил русский врач Лазарев (1851), а в 1852 г. чешский врач Правац предложил шприц современной конструкции.
Широкое использование инъекционных лекарственных форм в медицинской практике стало возможным в результате изыскания эффективных способов стерилизации, изобретения прибора для их введения и, наконец, создания специальных сосудов (ампул) для хранения стерильных лекарственных форм.
В зависимости от места введения различают следующие виды инъекций: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.
Наиболее распространенный внутрисосудистый (внутривенный) метод введения позволяет обеспечить очень быстрое действие лекарственных веществ и вводить в кровь большие объемы жидкости, иногда до 3000 мл.
Буферные свойства крови позволяют вводить в кровь жидкости с pH от 3 до 10. В сосуды можно вводить только водные растворы, которые хорошо смешиваются с кровью. Масляные растворы вызывают эмболию (закупоривание капилляров). Вазелиновое масло в качестве растворителя непригодно даже для внутримышечного и подкожного введения, поскольку образует олеомы (масляные Опухоли).
Нельзя вводить в кровь суспензии, можно вводить эмульсии, НО только с диаметром частиц, не превышающим диаметр эритроцитов (не более 1 мкм). Такими являются эмульсии для парэн-терального питания и эмульсии, выполняющие функции переносчиков кислорода.
В последние десятилетия применяют безыгольный метод введения лекарственного препарата с помощью безыгольных инъек-т°Ров. Лекарственные вещества вводят очень тонкой струей под Бьюоким давлением. Способ относительно безболезненный, обеспечивает быстрое наступление фармакологического эффекта.
187
Преимущества инъекционного способа введения лекарствен^ ных форм:
•	высокая скорость наступления фармакологического действия (иногда через несколько секунд);
•	отсутствие разрушительного действия ферментов желудочно-кишечного тракта и печени;
•	отсутствие действия на органы вкуса и обоняния, желудочно-кишечный тракт;
•	полное всасывание вводимых веществ (абсолютная биологическая доступность);
•	возможность локализации действия (в случае применения анестезирующих веществ);
•	точность дозирования;
•	возможность введения больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
•	замена крови после значительной потери;
•	устойчивость при хранении;
•	возможность заготовки впрок.
Недостатки инъекционного способа введения лекарственных форм:
•	болезненность;
•	обязательное участие медперсонала;
•	опасность внесения в организм инфекции;
•	возможность эмболии;
•	опасность нарушения физиологических показателей плазмы крови (pH, осмотического давления и др.);
•	трудоемкость технологического процесса, необходимость создания особых условий, применения соответствующей аппаратуры, значительных экономических затрат.
14.2.	Растворы для инъекций. Инфузионные растворы. Требования к инъекционным и инфузионным растворам
В соответствии с ГФ к лекарственным формам для инъекций относят: водные и масляные растворы, суспензии и эмульсий, стерильные порошки, пористые массы и таблетки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Водные инъекционные растворы объемом 100 мл и более называют инфузионными.
Инфузионные растворы называют физиологическими, если они изотоничны, изоионичны и изогидричны (pH ~ 7,36) плазме кровй-Часто физиологическими называют растворы, которые хотя бы по одному из показателей соответствуют физиологической нор' ме, например, изотонический 0,9%-ный раствор натрия хлорида-Физиологические растворы способны поддерживать жизнедеятель
188
ность клеток и органов и не вызывать существенных сдвигов (физиологического равновесия в организме.
физиологические растворы (жидкости), которые кроме вышеперечисленных показателей имеют вязкость, близкую плазме кро-ВИ, называют плазмозамещающими.
Из большого ассортимента групп инфузионных растворов в современных больничных аптеках готовят:
. растворы, регулирующие водно-электролитный баланс (ре-гпдратирующие): изотонический, гипертонические натрия хлорида, Рингера, Рингера—Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квар-тасоль, хлосоль, лактосоль (раствор содержит хлориды натрия, калия, кальция, магния и натрия лактат);
•	растворы, регулирующие кислотно-основное равновесие (натрия гидрокарбоната и др.);
•	дезинтоксикационные растворы (натрия тиосульфата 30%-ный);
•	жидкости для парэнтерального питания (растворы глюкозы, растворы глюкозы с аскорбиновой кислотой и др.).
Растворы для инъекций в аптеках лечебных учреждений составляют около 80 % лекарственных препаратов индивидуального изготовления, в аптеках разных форм собственности — около 1 %. В подавляющем большинстве — это водные растворы лекарственных веществ.
По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами — растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази, для которых лишь в отдельных случаях имеются фармакопейные статьи, составы практически всех растворов для инъекций и инфузий регламентированы. Следовательно, регламентированы способы обеспечения их стерильности и стабильности.
На современном этапе развития производства и аптечного изготовления инъекционных и инфузионных растворов возникла необходимость выполнения официальных требований к организации технологического процесса и контроля качества. Такие требования получили общераспространенное название «Правила правильного (надлежащего) производства» (Good manufacturing Practices, GMP) и включают: требования к современной технологии производства; контроль качества лекарственных средств, Дисперсионных сред, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов; требования к помещениям, оборудованию, персоналу.
Для обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы должны изготавливать в специальных, так называемых чи-птых помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляции. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты.
189
Изготовленные инъекционные растворы должны быть прозрач. ны, стабильны, стерильны и апирогенны, в ряде случаев — соот-ветствовать специальным требованиям.
Успешное выполнение указанных требований в значительной степени зависит от научно обоснованной организации труда фар. мацевта и провизора-технолога.
Отсутствие механических включений. Механические включения могут быть представлены частицами резины, металла, стекла, волокнами целлюлозы, чешуйками лака, а также посторонними химическими и биологическими микрочастицами, поэтому в технологическом процессе велико значение правил асептики эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Попадая в организм больного при инъекционном введении, механические включения вызывают различные патологические изменения.
Отсутствие механических включений в профильтрованных растворах для инъекций проверяют визуально после разлива во флаконы, а также после стерилизации. В растворах не должно быть посторонних частиц, видимых невооруженным глазом (50-мкм и больших). При использовании метода мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2 —0,3 мкм микрочастиц.
Стабильность инъекционных растворов. Это неизменяемость составов и концентрации находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленного срока хранения. Стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ. Они должны полностью отвечать требованиям ГФ ГОСТ.
Чем выше чистота исходных веществ, тем более стабильны получаемые из них растворы для инъекций.
Неизменность лекарственных веществ достигают соблюдением оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), использованием допустимых консервантов, позволяющих получить эффект стерилизации при более низкой температуре, и применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ.
Реакция среды водного раствора влияет не только на химическую стабильность, но и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислая и щелочная среда являются консервирующими.
Однако в очень кислых и щелочных средах многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (гидролизу, окислению, омылению), которые усиливаются при стерилизации. Кроме того, инъекции очень кислых и щелочных растворов болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбирают с помощью стабилизаторов такое значение pH, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.
190
Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств дарственного вещества. Условно вещества, растворы которых требуют стабилизации, делят на три группы:
I)	соли сильных оснований и слабых кислот (растворы имеют сЛабошелочную или щелочную среду);
2)	соли сильных кислот и слабых оснований (растворы имеют слабокислую или кислую среду);
3)	легкоокисляющиеся вещества.
Для стабилизации лекарственных веществ, представляющих соли слабых оснований и сильных кислот, применяют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты обычно в количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора. При этом pH раствора смещается в кислую сторону (до 3,0). Объем и концентрация используемых растворов хлористоводородной кислоты могут варьировать в зависимости от свойств лекарственных веществ.
В качестве стабилизаторов применяют и растворы щелочей (натрия гидрооксид, натрия гидрокарбонат), которые необходимо вводить в растворы веществ, представляющих соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.). В щелочной среде, создаваемой указанными стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.
В ряде случаев для стабилизации легко окисляющихся веществ, например, аскорбиновой кислоты, в растворы приходится вводить антиоксиданты — вещества, прерывающие радикальный окислительный процесс.
В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевину и др.), токофероллы.
В качестве антиоксиданта непрямого (косвенного) типа действия применяют трилон Б. Косвенным его называют потому, что он сам не вступает в окислительно-восстановительный процесс, а связывает ионы тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов.
Количество антиоксидантов, если нет других указаний в частных статьях, не должно превышать 0,2 %.
Некоторые инъекционные растворы стабилизируют специальными веществами, например, растворы глюкозы. Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приведены в соответствующих НД.
Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных Растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, применением установленного метода стерилизации (в том числе стерилизации фильтрованием), соблюдением температурного режима, временем стерилизации, в ряде случаев Путем добавления консервантов (антимикробных веществ).
191
Стерилизовать растворы следует не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости более 1 л не разрешается. Повторная стерилизация растворов запре_ щена.
Консервирование раствора не исключает соблюдения правил GMP. Оно должно способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, подобных хлорбутанолу, крезолу, фе. нолу, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5 %. Консерванты применяют в лекарственных препаратах многодозового применения, а также однодозового — в соответствии с требованием частных фармакопейных статей.
Консерванты не должны содержаться в растворах для внутри-полостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл.
Апирогенность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности в первую очередь относится к инфузионным растворам, а также к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более.
Пирогенные вещества — продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов (главным образом, грамотрицательных) относятся к соединениям типа липополисахаридов — веществ с большой молекулярной массой и размером частиц 0,05— 1,0 мкм.
Присутствие этих веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию — повышение температуры тела, озноб, а высокое содержание привести к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.
Пирогенные вещества термостабильны, проходят через многие фильтры, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления.
Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина.
Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, ИЗ' готавливаемых в аптеках, проводят один раз в квартал.
Биологическое испытание на пирогенность воды для инъек' ций проводят на трех здоровых кроликах, которые содержатся ® оптимальных условиях. Этот метод дорогой и трудоемкий, крой6
192
того, осложняется ндивидуальной чувствительностью животных яа пирогенные вещества.
Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL — тест). Лимулус-тест имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.
Пирогены могут быть удалены: фильтрованием через мембранные фильтры; пропусканием через ионообменные смолы, с помощью обратного осмоса, гамма-облучения, дистилляции, ультрафильтрации и др.
Специальные требования. К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования:
изотоничность (определенная осмолярность);
изоионичностъ (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови);
изогидричность (определенное значение pH при различных состояниях организма — ацидоз или алкалоз);
изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ.
Из перечисленных требований в аптечной практике чаще приходится решать вопросы, связанные с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы создают осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в норме составляет 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением — гипотонические, с большим — гипертонические.
Изотоничность (изоосмолярность) — весьма важное свойство инъекционных растворов. Растворы, отклоняющиеся от осмотического давления плазмы крови, вызывают резко выраженное ощущение боли. Иногда с терапевтической целью используют заведомо гипертонические растворы (например, для лечения отечности тканей применяют сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина).
Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать разными способами. Наиболее простым является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду.
Например, 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида. Это означает, что '’О г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют °Линаковые объемы водных растворов в одинаковых условиях (см. Гл-13).
? Храспюк	193
14.3. Изготовление инъекционных и инфузионных растворов
Фармацевтическая экспертиза прописи требования или рецепта. В растворах, изготовленных по нормированным прописям, лекар-ственные и вспомогательные вещества совместимы. Проблема совместимости ингредиентов может возникнуть в многокомпонентных инфузионных растворах, а также при совместном применении растворов в одном шприце или флаконе (при капельном введении). Эта проблема решается с помощью соответствующих технологических приемов и правил введения растворов. Примером может служить раствор Рингера—Локка.
В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, к Инструкции по изготовлению и контролю качества лекарственных средств, Индивидуальной инструкции по изготовлению и контролю качества раствора Рингера—Локка указан его состав, г:
Натрия хлорид..................................... 9,0
Калия хлорид...................................... 0,2
Кальция хлорид (в пересчете на	безводный)......... 0,2
Натрия гидрокарбонат.............................. 0,2
Глюкоза (в пересчете на безводную)................ 1,0
Вода для инъекций.................................<	1000
Анализ состава раствора Рингера—Локка позволяет сделать вывод о химической несовместимости ингредиентов.
В процессе термической стерилизации происходит, во-первых, окисление и карамелизация глюкозы в щелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом; во-вторых, возможно образование осадка кальция карбоната, поэтому целесообразно готовить отдельно два раствора: натрия гидрокарбоната и глюкозы с хлоридами натрия, калия и кальция. Растворы сливаются перед введением больному.
Учитывая, что растворы для инъекций в аптеках изготавливают по регламентированным прописям, проверку доз не проводят. Величины разовой и суточной доз, вводимых больному инъекци-онно, контролируются медицинским персоналом.
Пример 23.
Rp.: Solutionis Novocaini 0, 25 % — 200 ml Sterilisetur!
D. S. Для инфильтрационной анестезии.
Новокаин — вещество списка Б. В примечании к статье ГФ Ука' зано, что для инфильтрационной анестезии вводят 1,25 г новока' ина при использовании 0,25%-ного раствора. В прописи выписан0 0,5 г новокаина — в пределах регламентируемой массы.
194
Вывод: препарат изготавливать можно.
Соответствие массы выписанного наркотического вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту (требованию) контролируется в установленном порядке, но в данном примере это це требуется.
Учет физико-химических свойств дисперсионных сред (растворителей). Вода для инъекций. Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную методами дистилляции или обратного осмоса. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не имеют устройства для отделения капель воды от пара.
Современные аппараты, например, КОВМ-0,25-0,3, позволяют получить воду для инъекций с высокой степенью очистки. Они включают систему предварительной очистки, установки обратноосмотическую и деионизационную, фильтрации или ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.
Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой — указанием даты получения воды. Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения. Хранят ее в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.
Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5 —10 °C или 80 — 95 °C в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами.
Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.
Производство и хранение апирогенной очищенной воды для инъекционных лекарственных форм должно быть под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольноаналитической служб.
Неводные растворители. Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять Неводные растворители — индивидуальные (жирные масла) и смешанные (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензо-атом, водно-глицериновые, этаноловодно-глицериновые). В каче-FBe комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, 1ЭО-400, спирт бензиловый.
195
Неводные растворители обладают разными растворяющими антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны уд~ линять и усиливать действие лекарственных веществ.
Смешанные растворители, как правило, обладают больше растворяющей способностью, чем каждый из растворителей-компонентов. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).
Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное —сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот — масла жирные (Olea pinguia). Маловязкие, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.
Масла для инъекций получают холодным прессованием хорошо обезвоженных семян, не содержащих белка. Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывает гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2,5.
Отрицательные свойства масляных растворов: высокая вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этил олеат, спирт бензиловый, бензил бензоат). Масла применяют для изготовления растворов камфоры, жирорастворимых витаминов и гормонов.
1.	Этанол (Spiritus aethylicus) входит в состав противошоковых жидкостей, используется как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик. Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.
2.	Этилолеат (Ethylii oleas) — сложный эфир олеиновой кислоты и этанола — светло-желтая жидкость, не растворимая в воде. С этанолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех отношениях. В этилолеате хорошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны.
3.	Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) — бесцветная, легко подвижная, нейтральная жидкость; растворим в воде в концейТ" рации около 4 %, в 50%-ном этаноле — в соотношении 1:1. Ка,< сорастворитель масляных растворов применяется в концентрат111 от 1 до 10%. Обладает бактериостатическим и кратковременный анестезирующим действием.
196
4.	Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензиловый эфир бензойной кислоты— бесцветная, маслянистая жидкость, смешиваемая с этанолом и маслами жирными, увеличивает растворимость Б маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.
5.	Глицерин (Glycerinum) — прозрачная бесцветная гигроскопическая жидкость — применяется в растворах для инъекций в концентрации до 30 %, в больших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках, улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10—30%-ных растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.
Учет физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ. Лекарственные вещества, используемые для инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ГФ, ВФС, ФС, ГОСТ и иметь квалификацию «химически чистый» (х. ч.) или «чистый для анализа» (ч.д. а.). Некоторые вещества подвергают дополнительной очистке, они имеют квалификацию «годен для инъекций» (г.д.и.).
Пригодность некоторых лекарственных веществ для инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследований на чистоту. Кальция хлорид проверяют на растворимость в этаноле (органические примеси) и примесь железа, гексаметилентетрамин — на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа; магния сульфат — на отсутствие марганца. Эуфил-лин для инъекций должен содержать повышенное количество этилендиамина (18 — 22%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость; камфора — быть оптически активной, но не рацемической.
Учет физико-химических свойств солей слабых оснований и сильных кислот. К этой группе веществ относят многих алкалоидов (морфина гидрохлорид, апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, омнопон) и азотистых оснований (новокаин, дикаин, дибазол). Растворы этих веществ имеют кислую среду. Повышение их pH приводит к образованию осадка слабого основания, в ряде случаев — к дальнейшей деструкции с образованием органических спиртов, кислот, токсических веществ, например, анилина при разложении новокаина.
Нарастание pH может быть обусловлено некоторой щелочностью стекла и усиливается с ростом температуры (при термической стерилизации). Иногда свободное основание не выпадает в °садок вследствие способности вещества реагировать со щело-Чью с образованием растворимых продуктов. Примером могут СлУжить вещества с фенольным гидроксилом, которые в щелочной среде образуют растворимые феноляты (морфин, апомор
197
фин и др.). Далее в щелочной среде они подвергаются окисле-нию, что обычно сопровождается изменением окраски: раствор морфина желтеет, апоморфина — зеленеет, адреналина — розовеет.
Для нейтрализации щелочи, выделяемой из стекла при термической стерилизации, вещества этой группы стабилизируют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.
Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы новокаина разной концентрации.
Новокаин (Novocainum. Procainum hydrochloridum) — диэтиламиноэтилового эфира пара-аминобензойной кислоты гидрохлорид — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, вызывающий чувство онемения языка, — растворим в воде. Список Б. Местноанестезирующее средство.
Новокаина гидрохлорид — соль слабого азотистого основания и сильной хлористоводородной кислоты, содержит сложноэфир-ную группу и аминогруппу с подвижными атомами водорода.
При термической стерилизации ускоряются процессы гидролиза и окисления нестабилизированного раствора новокаина, образуется основание новокаина, представляющее собой нерастворимую, маслянистую жидкость. Одновременно происходит щелочной гидролиз сложноэфирной группы. Возможно окисление аминогруппы.
Нормативные документы предписывают добавлять для стабилизации растворов новокаина (0,25, 0,5, 1%-ного) определенное количество кислоты хлористоводородной.
Для создания оптимального pH (3,8—4,5) целесообразно брать точный объем 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с учетом концентрации растворов новокаина. Так, для изготовления 1 л 0,25%-ного раствора новокаина требуется 3 мл, 0,5%-ного — 4 мл, 1 и 2%-ного — по 9 мл, 5 и 10%-ного — по 12 мл.
Процессы гидролиза и окисления ускоряются в растворах новокаина более высоких концентраций (2, 5 и 10%), предназначенных для анестезии слизистой горла и носа. В соответствии с НД в эти растворы добавляют еще и антиоксидант — натрия тиосульфат — 0,5 г на 1 л раствора, что позволяет резко (до 4, 6, 8 мл соответственно) сократить количество 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и значительно (до 90 дней) увеличить срок хранения раствора.
Учитывая, что в спинномозговой канал нельзя вводить стабилизаторы, раствор новокаина 5%-ный для спинномозговой анестезии готовят в асептических условиях на стерильной воде ДЛЯ инъекций. Предварительно стерилизуют порошок новокаина щадящим методом (в воздушном стерилизаторе при 120 °C 2 ч)-Раствор фильтруют через мембранные фильтры и не стерилизу-
198
jqT; так как растворы новокаина без стабилизатора не выдерживает стерилизацию даже текучим паром. Флаконы или бутыли снабжают этикеткой «Изготовлено асептически». Срок годности раствора в этом случае — 1 сут.
Учет физико-химических свойств солей сильных оснований и сла-^ых кислот. К этой группе веществ относят: натрия-кофеин бензоат, натрия тиосульфат, натрия нитрит для инъекций. Растворы этих веществ имеют щелочную среду и устойчивы в ней. Вода для инъекций, поглощая из воздуха углекислоту при хранении, к концу суток уменьшает значение pH (образуется угольная кислота). Достаточно следов ее в воде, чтобы при растворении в ней указанных веществ вызвать необратимые реакции разложения.
Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы кофеин-на-трия бензоата 10- и 20%-ной концентрации.
Натрия-кофеин бензоат (Natrii Coffeinum benzoas) — белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде. Список Б. Стимулятор центральной нервной системы, кардиотоническое средство.
Дополнительные требования, которые предъявляются к чистоте вещества квалификации «годен для инъекций» или «для стерильных лекарственных форм», — отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин.
В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабо диссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида. Натрия бензоат для инъекций, в свою очередь, не должен содержать железа более 0,0075 %. Его раствор не стабилизируют.
Натрия тиосульфат (Natrii thiosulfas) — соль, представляющая бесцветные прозрачные кристаллы без запаха, очень легко растворим в воде, в теплом сухом воздухе легко выветривается, во влажном — слегка расплывается. Хранят в хорошо укупоренной таре. Вещество общего списка, дезинтоксикационное и десенсибилизирующее средство.
Натрия тиосульфат при термической стерилизации разлагается в водном растворе и в кислой среде (pH воды для инъекций 5,0—7,0) с выделением слабо диссоциирующей тиосерной кислоты, в результате разложения которой выделяется свободная сера. Для получения стабильных растворов используют натрия гидро-карбонат и свежеполученную прокипяченную (для удаления углерода диоксида) воду для инъекций.
Учет физико-химических свойств легкоокисляющихся лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества (кислота аскорбиновая, новокаинамид, стрептоцид растворимый, глюкоза, на-тРия сульфацил, апоморфина гидрохлорид, тиамина бромид, на-тРИя салицилат) при термической стерилизации окисляются даже
199
незначительным количеством кислорода, содержащегося в воде для инъекций и в воздухе под пробкой.
Процесс окисления ускоряется в щелочной среде, создаваемой стеклом, а также при хранении на свету. При этом образуются активные (токсические) или неактивные вещества, часто изменяется цвет раствора. Для устранения факторов, способствующих окислению лекарственных форм, применяют ряд технологических приемов:
•	вводят стабилизаторы-антиоксиданты;
•	применяют комплексные стабилизаторы (антиоксиданты и вещества для создания оптимальной величины pH в растворе);
•	используют свежепрокипяченную в течение 30 мин воду для инъекций и быстро охлажденную;
•	заполняют флаконы доверху (целесообразно насыщать растворы углекислотой в токе инертного газа с помощью специальных установок;
•	пропускают растворы через мембранные или бумажные обеззоленные фильтры, так как обычная фильтровальная бумага содержит соли кальция, магния, железа, которые являются катализаторами окислительно-восстановительного процесса;
•	изготавливают растворы быстро, во избежание воздействия света и кислорода воздуха;
•	используют для отпуска светонепроницаемую тару, так как свет усиливает процесс окисления.
Кислота аскорбиновая (Acidum, ascorbinicum Vitaminum С) — белый кристаллический порошок без запаха, кислого вкуса. Легко растворим в воде. Разложение кислоты в водных растворах ускоряется на свету, при повышенной температуре, в присутствии окислителей, следов тяжелых металлов.
Хранить кислоту аскорбиновую следует в хорошо укупоренной стерильной таре, предохраняющей от действия света и воздуха.
Растворы кислоты аскорбиновой вследствие сильно кислой реакции среды при введении вызывают болевое ощущение. Для нейтрализации среды в состав раствора вводят натрия гидрокарбонат в стехиометрическом соотношении. Образовавшийся натрия аскорбинат полностью сохраняет лечебные свойства аскорбиновой кислоты. Стабильность раствора натрия аскорбина-та повышают за счет введения антиоксиданта — натрия сульфита безводного (табл. 14.1). Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполнив флакон доверху.
Окисление вещества уменьшают устранением инициирующего действия света, упаковывая раствор во флаконы светозащитного стекла или храня в защищенном от света месте.
Учет физико-химических свойств глюкозы и вспомогательны* веществ.
200
Таблица 14.1
Примеры использования комплексных стабилизаторов
Лекарственное вещество	Стабилизаторы
Кислота аскорбиновая	Натрия сульфит, натрия гидрокарбонат
—— Этазол-натрий	Натрия сульфит, натрия цитрат
-— Викасол	Натрия метабисульфит, хлористоводородная кислота
Апоморфина гидрохлорид	Цистеин, анальгин, хлористоводородная кислота
Глюкоза (Glucosum) — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса, растворим в воде (1,0 в 1,5 мл).
При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле глюкозы. Влажность глюкозы может быть 9,8; 10; 10,2; 10,4%.
Дополнительное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъекций» — апирогенность. Навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в виде 5%-ного раствора должна выдерживать испытание на пирогенность, тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пирогенность»).
Хранят глюкозу в стерильной, хорошо укупоренной таре.
Для медицинских целей применяют изотонический (5%-ный) и гипертонические (10—40%-ные) растворы глюкозы. Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью и в качестве источника энергии.
Гипертонические растворы повышают осмотическое давление крови, усиливают ток жидкости из тканей в кровь, при этом усиливаются обменные процессы, антитоксическая функция печени, сократительная деятельность сердечной мышцы, расширяют-с« сосуды, увеличивается диурез. Растворы глюкозы относятся к Инфузионным.
При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция лекарственного вещества, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску.
В процессе термодеструкции в растворе накапливаются окси-Кислоты (молочная, гликолевая, уксусная) и альдегид 5-оксиме-
201
тилфурфурол (5-ОМФ). При изготовлении растворов глюкозы используют стабилизатор Вейбеля, который содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.
Состав стабилизатора:
Натрия хлорид (прокаленный) .....................0,26 г
0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.........5 мл/л
Удобнее пользоваться заранее свежеприготовленным, проанализированным раствором Вейбеля:
Натрия хлорид (прокаленный) .....................5,2 г
Раствор кислоты хлористоводородной (8,3 %).......4,4 мл
Вода для инъекций................................1 л
Стабилизатор добавляют в количестве 5 % от объема раствора глюкозы независимо от концентрации. Срок годности стабилизатора 1 сут.
Предполагают, что натрия хлорид в стабилизаторе Вейбеля способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме и препятствует окислению глюкозы.
В кислой среде, поддерживаемой хлористоводородной кислотой, замедляются процессы окисления глюкозы. Установлено, что при pH 3,0 —4,1 в растворе глюкозы количество 5-ОМФ минимально.
Важно уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций.
Стабилизированные растворы глюкозы имеют очень кислую реакцию среды (pH 3,0—4,0), поэтому ее 5%-ный раствор, применяемый в гинекологии для внутриматочных введений, изготовляют без стабилизатора.
Натрия хлорид (Natrii chloridum) — белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса — растворим в трех частях воды. У 0,9%-ного раствора pH 5,0— 7,0.
Дополнительные требования к лекарственному веществу «Натрия хлорид для инъекций»: с целью разрушения пирогенных веществ порошок слоем не более 6 — 7 см нагревают при 180 °C в открытых стеклянных или фарфоровых емкостях в воздушных стерилизаторах 2 ч; стерильный порошок используют в течение 24 я.
Кислота хлористоводородная (Acidum hydrochloricum). Для изготовления 1 л раствора кислоты хлористоводородной необходимо взять 4,4 мл кислоты разведенной (8,3%-ной) плотностью 1,038 — 1,039 г/мл и воды для инъекций до соответствующего объема. Обычно к 1 л изготовляемого раствора глюкозы разной концентрации добавляют 5 мл раствора хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л (pH 3,0—4,1).
202
Учет физико-химических свойств натрия гидрокарбоната при изготовлении инфузионных растворов. Растворы натрия гидрокар-боната применяют в неотложной помощи. Изготавливают только Б аптеке.
Натрия гидрокарбонат (Natrii hydrocarbonas) — белый кристаллический порошок без запаха, соленощелочного вкуса, устойчив в сухом воздухе, медленно разлагается во влажном, очень гигроскопичен, растворим в воде (1:2). Дополнительные требования, которые предъявляются к лекарственному веществу «Натрия гид-рокарбонат для инъекций» — 5%-ный раствор должен быть прозрачным и бесцветным после термической стерилизации, содержать примесей ионов кальция и магния не более 0,05 %.
При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната одним из осложнений является помутнение и образование осадка после стерилизации. Происходит взаимодействие продуктов гидролиза натрия гидрокарбоната с примесями ионов кальция и магния, в лекарственном веществе, на пробках и стекле флаконов.
После стерилизации его растворы редко бывают прозрачны, поэтому в качестве комплексообразователя на 1 л раствора вводят трилон Б: для 3 —5%-ных — 0,1 г; для 7 — 8,4%-ных — 0,2 г.
Наименьшее содержание примесей кальция и магния — в натрия гидрокарбонате с высокой степенью очистки. Использование таких веществ позволяет изготовить прозрачные растворы.
Натрия гидрокарбонат с квалификацией для фармацевтических целей содержит примеси кальция и магния не более 0,01, 0,005, 0,008 % соответственно.
Хранят натрия гидрокарбонат в хорошо укупоренной стерильной таре.
Назначают 3 —5%-ные растворы для реанимации (при клинической смерти), при гемолизе, для коррекции метаболического ацидоза. В процессе лечения исследуют кислотно-щелочное состояние крови. Растворы натрия гидрокарбоната относят к инфузионным.
Учет физико-химических свойств лекарственных веществ при изготовлении раствора Ринге-Ра — Локка. Калия хлорид (Kalii chloridum) — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса, 1 г растворим в 3 мл воды, хранят в стерильном, хорошо Укупоренном штангласе с предупредительной надписью «Для стерильных лекарственных форм», — источник ионов калия (применяют при гипокалиемии и как антиаритмическое средство).
Кальция хлорид (Calcii chloridum) — бесцветные кристаллы ®ез запаха, горько-соленого вкуса — очень гигроскопичен, на воз-ЦУхе расплывается, очень легко растворим в воде, вызывая при этом сильное охлаждение раствора. Хранят: в материальной комбате — в небольших, хорошо укупоренных стеклянных банках с
203
пробками, залитыми парафином, в сухом месте; в асептической комнате — в виде 10%-ного раствора. Кальция хлорид является источником ионов кальция и антиаллергическим средством.
Характеристика других ингредиентов (натрия хлорида, глюкозы и натрия гидрокарбоната) была представлена ранее.
Расчеты, связанные с изготовлением инъекционных растворов Инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации. Отвешивают необходимое количество лекарственного препарата и растворяют в мерной колбе в части воды, после чего раствор доводят водой до требуемого объема. При отсутствии мерной посуды объем воды рассчитывают по плотности раствора данной концентрации или коэффициенту увеличения объема.
Объем инъекционных растворов во флаконах в соответствии с ГФ всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром (при 20±2 °C). Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального (табл. 14.2).
Расчеты при изготовлении растворов для инъекций и инфузионных растворов состоят в определении массы лекарственных веществ, количества стабилизатора и объема растворителя с учетом номинального объема фасовки.
Расчеты для изготовлении растворов солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой. Произведем их на примере 23. В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, Инструкции по контролю качества лекарственных средств, а также в Индивидуальной инст-
Таблица 14.2
Объем инъекционных растворов в сосудах
Номинальный объем, мл	Объем заполнения, мл		Количество сосудов для контроля заполнения, шт.
	Невязкие растворы	Вязкие растворы	
1	1,10	1,15	20
2	2,15	2,25	20
5	5,30	5,50	20
10	10,50	10,70	10
20	20,60	20,90	10
50	51,00	51,50	5
Более 50	На 2 % более номинального	На 3 % более номинального	
204
пукции по изготовлению и контролю качества раствора новокаина разной концентрации, представлен состав 0,25%-ного раство-
ра новокаина:
Новокаин.................................... 2,5 г
Раствор кислоты хлористоводородной.......... 0,1 моль/л
(до pH 3,8 —4,5............................. Змл)
Вода для инъекций.............................До	1 л
Примечание. Solutio Acidi hydrochlorici 0,1 М.
Кислота хлористоводородная разведенная
(плотностью 1,038—1,039).......................... 4,4	мл
Вода для инъекций................................До	1 л
Раствор изготавливают в массообъемной концентрации. Номинальный объем препарата — 200 мл. Практический объем должен быть на 2 % больше номинального, т.е. 204 мл. Масса новокаина для объема 200 мл — 0,5 г, для объема 204 мл — 0,51 г.
Количество капель 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной 0,6 мл.
Объем воды для инъекций 203,4 мл (204 — 0,6).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после оформления препарата на стерилизацию. Порядок написания ингредиентов должен отражать последовательность их добавления.
Дата  . ППК 23.
Aquae pro injectionibus............ 135,6	ml
Novocaini.......................... 0,51
Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 M.....	0,6 ml (...gtts)
Aquae pro injectionibus............ 67,8 ml
Номинальный объем.............. 200	ml
Объем раствора во флаконе..... 204 ml
Изготовил:	Проверил:
Расфасовал:	Отпустил:
Расчеты при изготовлении растворов солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой.
Пример 24.
Rp.: Solutionis Coffeini Natrii benzoatis 10% — 10 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 5.
Signa. По 1 мл под кожу 2 раза в день.
В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, Инструкции по контролю качества лекарственных средств, а также в частных ФС представлены составы растворов кофеина натрия бензоата 10- и 20%-ной концентрации для инъекций:
205
Натрия-кофеина бензоат...................... 100;	200 мл
Раствор натрия гидроксида 0,1М.................... 4	мл
Вода для инъекций................................ До	1 л
Примечание. Изготовление Solutio Natriihydroxydi 0,1 М приведено в ГФ (ст. «Реактивы»).
На оборотной стороне ППК делаем следующую запись: Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл.
Объем раствора в сосуде 10,5 мл, следовательно, объем пяти доз составит >3,5 мл.
Масса натрия-кофеина бензоата на все дозы по прописи — 5,0 г для объема 52,5 мл — 5,25 г.
Объем раствора натрия гидроксида на все дозы (по прописи и практически) 0,1 М 0,2 мл (4 капли стандартным каплемером).
Объем воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО = = 0,65 мл/г) и объема стабилизатора 52,5 - (0,65 • 5,25 - 0,2) = 49,3 мл (~49 мл).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора до стерилизации.
Дата  . ППК 24.
Aquae pro injectionibus.....................33,3	ml
Coffeini Natrii benzoatis (pro inject)..... 5,25
Solutionis Natrii hydroxydi................ 0,11	M 0,2 ml (...gtts)
Aquae pro injectionibus..............16 ml
Номинальный объем....................10 ml N	5
Объем раствора во флаконе............10,5 ml N	5
Изготовлен объем.....................52,5 ml
Изготовил:	Расфасовал по 10,5 мл числом 5:
Проверил:	Отпустил:
Пример 25.
Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 30% — 10 ml Sterilisetur!
Da. Signa. Для внутривенного введения.
Состав:
Натрия тиосульфат............................ 300,0
Натрия гидрокарбонат.......................... 20,0
Вода для инъекций..............................До	1 л
На оборотной стороне ППК делают следующую запись: Номинальный объем препарата — 10 мл.
Объем раствора, который должен быть во флаконе, 10,5 мл;
Масса натрия тиосульфата по прописи рецепта — 3,0 г, ДЛЯ объема 10,5 мл — 3,15 г.
206
Масса натрия гидрокарбоната по прописи 0,2 г, для объема [0,5 мл — 0,21 г.
Объем воды для инъекций (с учетом прироста объема: КУО натрия тиосульфата = 0,51 мл/г, КУО натрия гидрокарбоната = 0,3 мл/г) — 8,4 мл.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора до стерилизации.
Дата  . ППК 25.
Aquae pro injectionibus............5,6 ml
Natrii thiosulfatis................3,15
Natrii hydrocarbonatis.............0,21
Aquae pro injectionibus............2,8 ml
Номинальный объем......
Объем раствора во флаконе Подписи:
10 ml
10,5 ml
Расчеты при изготовлении растворов для инъекций легкоокисляю-щихся лекарственных веществ. Технологию растворов этой группы рассмотрим на примерах изготовления растворов для инъекций кислоты аскорбиновой и глюкозы.
Пример 26.
Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5 % — 10 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 5.
Signa. По 1 мл внутримышечно 2 раза в день.
Состав:
Кислота аскорбиновая.......................... 50,0	г
Натрия гидрокарбонат......................... 23,85	г
Натрия сульфит безводный....................... 0,2	г
Вода для инъекций............................До	1 л
На оборотной стороне ППК делают запись:
Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл.
Объем раствора во флаконе должен быть 10,5 мл; следовательно, объем 5 доз составит 52,5 мл.
Масса кислоты аскорбиновой на все дозы по прописи — 2,5 г, Для объема 52,5 мл — 2,62 г.
Масса натрия гидрокарбоната на все дозы по прописи — 1,19 г, Для объема 52,5 мл — 1,25 г.
Масса натрия сульфита безводного на все дозы (по прописи и Практически) — 0,01 г (в учебных условиях удобно использовать 1 мл 1%-ного раствора натрия сульфита).
Объем воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО кислоты аскорбиновой 0,69 мл/г, КУО натрия гидрокарбоната
207
0,3 мл/г) 50,3 мл или 49,3 мл (в случае использования антиоксиданта в виде раствора).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготов
ления раствора до стерилизации:
Дата  . ППК 26. Aquae pro injtctionibus....................33 seu 32	ml
Acidi ascorbinici..........................2,62
Natrii hydrocarbonatis..................... 1,25
Natrii sulfitis anhydrici..................0,01 seu
Sol.Natrii sulfitis 1%..................... 1 ml
Aquae pro injtctionibus.................... 17 seu 16	ml
Номинальный объем..................... 10 ml N 5
Объем раствора во флаконе............. 10,5 ml N 5
Изготовлен объем......................52,5 ml
Изготовил:
Расфасовал по 10,5 мл числом 5:
Проверил:	Отпустил:
Пример 27.
Rp.: Solutionis Glucosi 5 % — 10 ml
Sterilisetur!
Da tales doses numero 20
Signa. Для внутривенного введения
Состав:
Глюкоза безводная...................50,0 г
Раствор кислоты хлористоводородной..от 0,1 моль/л до pH 3,0—4,1
Натрия хлорид.......................0,26 г
Вода для инъекций...................До 1 л
Примечание. В аптеках часто изготавливают стабилизатор — Solutio
Vejbeli (раствор Вейбеля), состав которого следующий:
Натрия хлорид.............................. 5,2
Кислота хлористоводородная разведенная.....8,3% — 4,4 мл
Вода для инъекций................................ До	1 л
На оборотной стороне ППК делают расчеты:
Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл, для 20 доз — 200 мл. Объем раствора во флаконе 10,5 мл, для 20 доз — 210 мл.
Масса глюкозы, содержащей 10% кристаллизационной воды, для номинального объема составит 11,1 в [(10-100): (100 - 10)], для объема 210 мл — 11,65 г.
Прирост объема при растворении глюкозы водной (КУО = = 0,69 мл/г) составляет 11,65 • 0,69 = 8,04 мл.
Количество стабилизатора для раствора, мл.......200	210
Масса натрия хлорида, г........................0,05	0,05
Объем, мл, раствора кислоты (НС1) 0,1 моль/л....1,0	1,0
208
Объем воды для инъекций: 201 мл [= 210 - (1 + 8)] или 191,5 мл -210-(10,5+ 8)].
Можно взять заранее изготовленный раствор Вейбеля: 5 % от объема раствора, т. е.10 мл для объема 200 мл или 10,5 мл — для объема 210 мл.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора, до стерилизации:
Дата  . ППК 27 (1 вариант).
Aquae pro injectionibus..................... 134 ml
Glucosi hydrici (10 %)...................... 11,65
Natrii chloridi.............................0,05
Solutionis Acidi hydrochlorici 0,1 mol/1.... 1 ml
Aquae pro injectionibus.....................67 ml
Номинальный объем одной дозы........10 ml
Общий номинальный объем............200 ml
Изготовлен объем.......................210	ml
Дата  . ППК 27 (2 вариант).
Aquae pro injectionibus.............128	ml
Glucosi hydrici (10 %)..............11,65
Solutionis Vejbeli..................10,5 ml
Aquae pro injectionibus.............63,5 ml
Номинальный объем одной дозы...10 ml
Общий номинальный объем.......200 ml
Изготовлен объем..................210	ml
Изготовил:
Расфасовал по 10,5 мл числом 20:
Проверил:	Отпустил:
Расчеты при изготовлении растворов натрия гидрокарбоната 3-, 4-, 5-, 7-, 8,4%-ных:
Пример 28.
Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5 % — 100 ml Sterilisetur!
Da. Signa. Для внутривенного введения.
Состав:
Натрия гидрокарбонат.............................. 50,0	г
Вода для инъекций.................................До	1 л
На оборотной стороне ППК делают расчеты: Общий объем препарата номинальный 100 мл; во флаконе — 102 мл.
Масса натрия гидрокарбоната (х.ч., ч.д.а.) 5,0 г; для 102 мл — 5,1 г.
209
Объем воды для инъекций с учетом
прироста объема (КУО 0,3 мл/г) — 100,5 мл (= 102 - 5,1 • 0,3)
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора, до стерилизации:
Дата  . ППК 28.
Aquae pro injectionibus......................70	ml
Natrii hydrocarbonatis (х.ч. seu ч.д.а.)...5,1
Aquae pro injectionibus....................30,5	ml
Номинальный объем.................100 ml
Изготовлен объем..................102 ml
Подписи:
Расчеты при изготовление раствора Рингера—Локка. Пример 29.
Rp.: Solutionis Ringer—Locke 400 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 10.
Signa. Для внутривенного введения.
Состав:
Натрия хлорид.................................. 9,0	г
Калия хлорид................................... 0,2	г
Кальция хлорид (в пересчете на безводный)....	0,2	г
Натрия гидрокарбонат........................... 0,2	г
Глюкоза (в пересчете на безводную)............. 1,0	г
Вода для инъекций............................До	1 л
Препарат получают путем смешивания равных объемов двух отдельно изготовленных растворов:
Раствор 1:	Раствор 2:
Натрия хлорид........3,6 г	Натрия гидрокарбонат.0,08 г
Калия хлорид.........0,08 г Вода для инъекций....до 200 мл
Кальция хлорид.......0,08 г
Глюкоза безводная....0,4 г
Вода для инъекций....до 200	мл
pH 5,5-6,5	pH 7,8-8,5
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты:
Номинальный объем дозы 400 мл. Объем во флаконе должен быть больше номинального на 2%, т.е. — 408 мл. Сумма общих номинальных объемов на 10 доз — 4000 мл. Объем для заполнения флаконов — 4080 мл.
Масса натрия хлорида 36,0 г, для объема 4080 — 36,72 г.
Масса калия хлорида 0,8, для объема 4080 мл — 0,81 г.
Масса кальция хлорида 0,8, для объема 4080 мл — 0,81 г.
Масса глюкозы водной (влажность 10%) 4,44 г, для объем3 4080 мл — 4,52 г.
210
Масса натрия гидрокарбоната 0,8 г, для объема 4080 — 0,81 г.
Объем воды для инъекций для каждого раствора по 2040 мл [2000 + 40 (+ 2% от номинального объема)].
Лицевую сторону ППК заполняют по памяти после изготовлений растворов до стерилизации. Порядок написания ингредиентов должен отражать последовательность их добавления.
Дата  . ППК 29 (раствор 1).
Aquae pro injectionibus................... 1360	мл
Natrii chloridi................................36,72	г
Glucosi hydrici.................................4,52	г
Kalii chloridi..................................0,81	г
Sol.Calcii chloridi (1:10)...................8 мл
Aquae pro injectionibus.................... 672	мл
Общий номинальный объем.............2000 мл
Изготовлен объем.....................2040	мл
Изготовил:
Расфасовал по 204 мл числом 10:
Проверил:	Отпустил:
Дата  . ППК 29 (раствор 2).
Aquae pro injectionibus............... 1360 мл
Natrii hydrocarbonatis (х.ч.)........0,81 г
Aquae pro injectionibus................ 680 мл
Общий номинальный объем............. 2000	мл
Изготовлен объем.................... 2040	мл
Изготовил:
Расфасовал по 204 мл числом 10:
Проверил:	Отпустил:
Технология изготовления растворов для инъекций. Подготовительные мероприятия. Так как растворы лекарственных веществ в процессе стерилизации и хранения непосредственно контактируют с посудой и пробками, требуется специальная предварительная обработка тары и укупорочных материалов для удаления загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает новая и бывшая в употреблении, в том числе из инфекционных отделений ЛПУ.
Подготовка посуды. Во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений флаконы для отпуска стерильных растворов должны быть не из щелочного стекла. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть Использованы для растворов со сроком хранения не более двух сУгок только после их предварительной обработки.
Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное), внутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, Используют однократно, после проверки щелочности.
211
Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флако, ны из нейтрального стекла типа НС-1 (ТУ 62-2-1077), НС-2 (ГОСТ 10782 — 85) и из дрота.
Стекло — сложный силикатный сплав. Оно способно отдавать в воду со своей поверхности отдельные составные части, т. е. выще-лачиваться. Перейдя в раствор, растворимые в воде силикаты под. вергаются гидролизу, в результате чего раствор приобретает ще. лочную реакцию.
Выщелачивание активнее протекает при нагревании стекла в воде. Стерилизация растворов, таким образом, способствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. Контролируют щелочность стекла стерилизацией в паровом стерилизаторе 30 мин или при 100 °C в течение 1 ч в присутствии индикатора метиленового красного или с последующим потенциометрическим определением pH.
Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой или сдвиг pH будет больше, чем 1,7, то это значит, что стекло щелочное и подлежит обработке.
Освобождение от щелочи заключается в двойной обработке в паровом стерилизаторе флаконов, вымытых и заполняемых на 3/4 объема каждый раз новой порцией воды очищенной. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтральным. Нейтральность проверяют ацидимитрически с индикатором (метиловым красным). На титрование раствора должно пойти не более 0,35 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или потенциометрически — сдвиг pH не более 1,7.
В зависимости от исходного состояния новую посуду моют ершом после замачивания, в моечной машине, либо подвергают моющедезинфицирующей обработке комплексными средствами.
Посуду, бывшую в употреблении, подвергают в зависимости от исходного состояния моющедезинфицирующей обработке либо дезинфицируют. После дезинфекции ополаскивают до исчезновения запаха дезинфицирующего средства, затем замачивают, после чего моют ершом или в моечной машине.
После мойки или обработки моющедезинфицируюшими средствами всю посуду ополаскивают (флаконы или бутылки — водой для инъекций, очищенной через фильтр с размером пор не более 5 мкм), стерилизуют и контролируют качество обработки.
Для замачивания и мойки посуды используют порошки «Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма»; моющие жидкости «Прогресс», «Посудомой» в концентрации 0,1—0,5% (зависящей от загрязненности посуды и способа обработки). Посуду замачивают при полном погружении на 25 — 30 мин при 50 — 60 °C.
Для моющедезинфицирующей обработки посуды новой и бывшей в употреблении используют «Хлорцин» (порошок), «ДП-2» (порошок или таблетки), «Виркон» (гранулированный порошок),
212
«Клор-Клин» (таблетки оранжевого цвета), применяют в концентрациях: 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,5; 1 % (в зависимости от моюшеде-зинфицируюшей активности и степени загрязненности посуды). « комплексным моющедезинфицирующим средствам можно добавлять «Астру», «Лотос», «Зифу», «Луч», «Сарму» из расчета 5 г на 1 л рабочего раствора.
Дезинфекции подвергают посуду, бывшую в употреблении в 11нфекционнь1Х отделениях ЛПУ. В качестве дезинфицирующих средств применяют 3%-ный раствор водорода пероксида, 1%-ный раствор хлорамина, 0,125; 0,25; 0,5%-ные растворы натрия гипохлорита (из маточного раствора «Элма»), 0,05, 0,1, 0,3%-ные растворы «Клорсепта».
Повторное использование моющедезинфицирующих и дезинфицирующих растворов не допускается, если в методических указаниях по применению средства нет специальных указаний. Следует чередовать разные дезинфицирующие средства с целью предотвращения сохранения устойчивых форм микроорганизмов.
При работе с моюшедезинфицирующими и дезинфицирующими средствами необходимо соблюдать правила техники безопасности:
•	при дозировании порошков «Хлорцин» и «ДП-2» необходимо использовать очки, респиратор или 4-слойную марлевую повязку;
•	при изготовлении рабочих растворов «Виркона» следует избегать распыления и попадания порошка на кожу, в глаза и органы дыхания;
•	работать с 0,1 и 0,3%-ными растворами «Клор-Клин» следует в респираторах, герметичных очках и резиновых перчатках. «Клор-Клин» не используют для дезинфекции посуды, загрязненной кровью или ее сывороткой;
•	при изготовлении растворов водорода пероксида пергидроль добавляют в воду, поэтому для защиты от брызг используют резиновые перчатки, очки и 4-слойную марлевую повязку;
•	при работе с хлорамином, 0,25 и 0,5%-ными растворами натрия гипохлорита используют респираторы, перчатки, при работе с 0,1% и 0,3%-ными растворами «Клорсепта» надевают герметичные очки.
Контроль качества чистоты вымытой посуды проводят визуально (выборочно) по отсутствию посторонних включений, пятен, подтеков, по равномерности стекания воды со стенок флаконов После их ополаскивания. В смывах с внутренней поверхности посулы не должно быть видимых невооруженным глазом включений.
Очень важно освобождать посуду от остатков моющих и дезинфицирующих средств. Это достигается семикратным споласкиванием каждой емкости сначала в водопроводной воде, затем в воде очищенной или для инъекций.
Полноту отмывания моющих и моющедезинфицирующих средств определяют потенциометрически. Значение pH смыва после
213
последнего ополаскивания должно соответствовать pH воды очищенной, взятой для контроля. Качественно наличие остатка моющих средств можно определить по розовому окрашиванию с раствором фенолфталеина.
Чистую посуду стерилизуют 1 ч горячим воздухом (при 180 °C) После снижения температуры воздуха в стерилизаторе до 60—70 °C посуду вынимают, закрывают стерильными пробками, фольгой или стерильным пергаментом и сразу используют для изготовления или дозирования растворов. Допускается хранение стерильной посуды 24 ч в условиях, исключающих загрязнение.
Крупноемкие баллоны стерилизуют 30 мин пропариванием острым паром.
Обработка укупорочных средств и вспомогательного материала. К укупорочным средствам относят резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. Пробки всех видов используют однократно.
Процесс подготовки пробок состоит из следующих операций: просмотр, отбраковка, мойка, стерилизация, сушка.
Для укупорки флаконов с водными, водно-этанольными, масляными растворами используют пробки из резиновой смеси марок: ИР-21 (светло-коричневых); 52-369/1 (черных); 52-599/1 (серых); 52-599/3 (голубых). Для водных и водно-этанольных растворов можно использовать также пробки из резины И-51-2 (серых).
Все резиновые пробки используют однократно, запрещено использовать резиновые пробки с проколами.
Резиновые пробки моют 3 мин вручную или в моечной (стиральной) машине в 0,25 — 0,5%-ном растворе («Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма») при 50—60 °C. Соотношение масс пробок и раствора моющих средств —1:5. После мытья пробки промывают пять раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей, и один раз водой очищенной. Затем 30 мин пробки кипятят в 1%-ном растворе натрия гидрокарбоната или тринатрия фосфата, промывают один раз водопроводной и два раза очищенной водой, помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают водой очищенной, закрывают и выдерживают 60 мин в паровом стерилизаторе при (120 + 2) °C. Затем эту воду сливают и промывают водой для инъекций.
После обработки пробки стерилизуют в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °C. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не долее трех суток. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 ч.
При заготовке впрок вместо стерилизации обработанные пробки сушат в воздушном стерилизаторе 2 ч при < 50 °C и хранят в прохладном месте не долее года в закрытых биксах или банках. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют.
214
Обработку алюминиевых колпачков (ОСТ 64-009 — 86) проводят в соответствии с правилами, указанными в НД (1997).
Алюминиевые колпачки лля обкатки флаконов выдерживают ]5 мин в 1 — 2%-ном растворе моющих средств при 50 —60 °C. Соотношение массы колпачков с общим объемом моющего раствора 1 : 5. Моющий раствор сливают, а колпачки промывают водой проточной водопроводной, затем — очищенной. Сушат их в воздушном стерилизаторе при 50—60 °C, хранят в закрытых емкостях (биксах, банках) в условиях, исключающих загрязнение.
Вспомогательный материал (вату, марлю, пергаментную бумагу, фильтры) стерилизуют в биксах или банках в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °C, хранят трое суток. После вскрытия бикса материал используют в течение 24 ч
Стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т.п.) могут быть простерилизованы 60 мин в воздушном стерилизаторе при 180 °C в биксах, двухслойных упаковках из бязи или пергамента.
Стеклянные трубки и сосуды для очистки от пирогенных веществ обрабатывают 25 — 30 мин горячим подкисленным 1%-ным раствором калия перманганата. Для изготовления раствора к 10 частям 1%-ного раствора калия перманганата добавляют шесть частей 1,5%-ного раствора кислоты серной. После обработки трубки и сосуды промывают свежеполученной водой для инъекций.
Съемные части технологического оборудования (трубки резиновые и стеклянные, фильтрдержатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) моют, стерилизуют и хранят по режимам, указанным в нормативных документах по использованию соответствующего оборудования.
Асептический блок. Это производственное помещение аптеки для изготовления лекарственных препаратов в условиях асептики, специально сконструированное, оборудованное и используемое таким образом, чтобы исключить микробную контаминацию препаратов и загрязнение механическими включениями.
Блок размещают в изолированном отсеке, который имеет отдельный вход, или отделяют от других помещений шлюзами. Перед входом в асептический блок должны лежать коврики резиновые или из пористого материала, пропитанные дезинфицирующими средствами.
В асептическом блоке должны быть помещения: ассистентская — асептическая (со шлюзом) для изготовления стерильных растворов; фасовочная (со шлюзом) — для процессов фильтрования, фасовки, первичного визуального контроля растворов; закаточная, стерилизационная — для стерилизации паром под давлением; помещение для контроля и оформления, дистилляционная — для получения воды для инъекций; моечная, стерилизационная — для стерилизации сухим горячим воздухом; заготовочная (со шлюзом).
215
Для исключения поступления воздуха из окружающих помещений в асептический блок последний оборудуют приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока очищенного воздуха. Движение воздушных потоков должно быть направлено из асептического блока в прилегающие к нему помещения.
Для дезинфекции воздуха и поверхностей помещения асептического блока устанавливают бактерицидные облучатели с открытыми или экранированными лампами. Бактерицидные облучатели для дезинфекции воздуха и поверхностей включают на 1 — 2 ч.
Уборку помещений асептического блока проводят не реже, чем один раз в смену с использованием моющих и дезинфицирующих средств. Раз в неделю проводят генеральную уборку. Сухая уборка асептического блока запрещается категорически.
Персонал является источником загрязнения воздуха производственных помещений и растворов микроорганизмами и посторонними частицами, поэтому каждый сотрудник должен иметь определенный уровень знаний и умений по микробиологии, гигиене, технологии лекарственных форм, производственную квалификацию и быть здоровым.
К работе в асептическом блоке допускают персонал, прошедший медицинское обследование и периодический профилактический осмотр.
При каждом входе в асептическое помещение следует проводить смену комплекта стерильной технологической одежды, в состав которого входят: халат (брючный костюм или комбинезон), спепобувь и бахилы, шапочка или шлем, маска, прикрывающая нос и рот, специальные перчатки (без талька).
Стирают технологическую одежду централизованно, отдельно от других видов санитарной одежды; стерилизуют, завернув в пергамент или безворсовую ткань, в биксах, не уплотняя, 45 мин в паровых стерилизаторах при (120 + 2) °C или 20 мин при 132 °C. Хранят в закрытых биксах не более трех суток. Лучше использовать комплекты одноразовой стерильной одежды.
При входе в шлюз персонал надевает обувь, которую перед началом и после окончания работы дезинфицируют и хранят в закрытых шкафах или ящиках в шлюзе. Обувь дезинфицируют, дважды протирая снаружи 1%-ным раствором хлорамина или 3%-ным раствором водорода пероксида с добавлением в обоих случаях 0,5%-ного раствора моющих средств. Дезинфекцию можно проводить в пакете с ватой, пропитанной 40%-ным раствором формальдегида или уксусной кислоты, нейтрализованной нашатырным спиртом или щелочью.
Обрабатывают руки в специально предназначенных местах. Для механического удаления загрязнений и микрофлоры руки моют теплой проточной водой с мылом в течение 1 — 2 мин, обратная внимание на околоногтевые пространства, затем ополаскивают
216
водой для удаления мыла и просушивают (электросушилкой, стерильным полотенцем или салфеткой, лучше — одноразового пользования).
После мытья и просушивания рук надевают комплект стерильной одежды и повторно обрабатывают руки, используя:
. спирт этиловый 70%-ный и другие этанолсодержащие средства (ДХД-2000, октонидерм, октонисепт, Велтосепт, Велталекс М, 0,5%-ный раствор хлоргексидина биглюконата в 70%-ном этаноле);
•	1%-ный раствор йодофора (йодопирон, йодонат, йодовидон);
•	0,5%-ный раствор хлорамина (при отсутствии других дезинфицирующих средств);
•	иные средства, разрешенные Минздравом России для этих целей..
При обеззараживании рук спиртсодержащими средствами их протирают 30 с смоченной марлевой салфеткой. При использовании растворов хлоргексидина и йодофоров 5 —8 мл наносят на ладони и тщательно втирают в кожу рук. При обработке рук раствором хлорамина руки погружают в раствор и моют 2 мин, затем дают рукам высохнуть. Для удаления запаха хлора руки протирают салфеткой, смоченной стерильным раствором натрия тиосульфата. Обработку повторяют, если работа длится более 4 ч.
По окончании работы руки обмывают теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами, например, смесью равных частей глицерола, этанола, 10%-ного раствора аммиака и воды очищенной. Смесь перед употреблением необходимо тщательно встряхнуть.
Возможно применение других смягчающих средств, готовых кремов, обеспечивающих эластичность и прочность кожи рук.
Обработанные руки персонала, занятого на участке дозирования и укупорки растворов (особенно не подвергаемого термической стерилизации), должны быть в стерильных перчатках (без талька), а рукава халата — заправлены в перчатки.
В асептическом блоке должно находиться минимально необходимое число работающих. Движения персонала должны быть спокойны, плавны, рациональны.
При работе в асептических условиях запрещается:
•	входить в помещения асептического блока в нестерильной одежде;
•	выходить из помещений асептического блока в стерильной одежде;
•	иметь под стерильной одеждой объемную ворсистую одежду или одежду, в которой работник находился на улице;
•	использовать косметику и аэрозольные дезодоранты, носить Украшения, вносить личные вещи (расческу, ключи, носовые платки и ЛР-), принимать пищу, очищать нос, поднимать и повторно использовать предметы, упавшие на пол во время работы, потирать
217
лицо, руки, голову, наклоняться над емкостями с растворами использовать карандаши, ластики, перьевые ручки вместо шарц^ ковой ручки или фломастера, обработанных 70%-ным этанолом.
Растворение и химический контроль. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов для инъекций, содержащих лекарственные вещества разного наименования, или одних и тех же веществ, но в разных концентрациях.
Изготовление растворов для инъекций нельзя проводить при отсутствии данных о химической совместимости входящих компонентов, технологии изготовления, режиме стерилизации, а также без химического контроля.
Инъекционные растворы, как было отмечено, изготавливают в массообъемной концентрации. В мерник-смеситель или в другую емкость (стерильную подставку) вначале отмеривают приблизительно 2/3 необходимого объема воды для инъекций. В случае изготовления растворов, подвергающихся быстрому окислению, например, кислоты аскорбиновой или неустойчивых в присутствии углерода диоксида, например, эуфиллина, вода должна быть све-жепрокипяченой. Затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного его растворения. В случае изготовления растворов кислоты аскорбиновой раствор перемешивают до окончания выделения пузырьков углерода диоксида (реакция с натрием гидрокарбонатом).
При использовании порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов) их растворяют вместе с лекарственным веществом. В случае использования раствора стабилизатора его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. Допускается дозирование раствора стабилизатора с помощью нестандартного, предварительно калиброванного кап-лемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, раствор вновь перемешивают.
Провизор-аналитик проверяет содержание лекарственного вещества и вспомогательных веществ, контролирует pH раствора.
Некоторые особенности имеют процессы изготовления растворов натрия гидрокарбоната и Рингера—Локка:
•	натрия гидрокарбонат в холодной воде растворяется медленно, однако взбалтывание, нагревание недопустимы, так как он быстро разлагается с выделением углекислого газа и карбоната натрия. Колбы и подставки следует прикрывать стеклом;
•	при нагревании натрия гидрокарбонат разлагается до натрий карбоната и углекислого газа, но при охлаждении идет обратная реакция соединения их с образованием исходного продукта;
•	флаконы укупоривают только «под обкатку»;
•	во избежание разрыва флакона в результате накопления СО? его заполняют на 3/4 объема (например, 150 мл в 250-мл флаконе)!
218
. вскрывать флакон с раствором можно не ранее, чем через 2 ч после стерилизации, чтобы полностью произошла реакция сочинения натрия карбоната и углекислого газа. В процессе охлаждения для ускорения реакции рекомендуют флаконы с растворами несколько раз перевертывать для перемешивания раствора.
При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната в стерильную подставку с крышкой отмеривают 2/з нужного объема воды для инъекций, добавляют рассчитанное количество натрия гидрокарбоната квалификации «х.ч.» или «ч.д.а.», перемешивают до полного растворения кристаллов в течение 2 — 3 мин.
Растворение и перемешивание проводят при температуре не выше 20 °C в закрытой подставке, избегая сильного взбалтывания. Затем доливают остальной объем растворителя.
Провизор-аналитик контролирует содержание натрия гидрокарбоната в растворе и pH.
При изготовлении раствора Рингера—Локка необходимый объем воды для инъекций делят на две части и готовят два раствора.
1. В стерильную емкость отмеривают от первой части воды для инъекций 2/3 необходимого объема, растворяют натрия хлорид, глюкозу водную (пересчитанное количество), калия хлорид, добавляют 10- или 50%-ный концентрированный раствор кальция хлорида, перемешивают до полного растворения всех лекарственных веществ. Затем доливают остальной объем первой части воды для инъекций, перемешивают.
2. В отдельной стерильной емкости во второй части воды аналогично изготавливают раствор натрия гидрокарбоната. Во избежание потери углерода диоксида, образующегося при гидролизе, растворяют, по возможности, при температуре не выше 20 °C, в закрытом сосуде, избегая сильного взбалтывания.
Провизор-аналитик контролирует качественное и количественное содержание хлоридов натрия, калия, кальция, глюкозы, натрия гидрокарбоната и pH в растворах.
Раствор Рингера—Локка изготовляют после стерилизации двух растворов. В асептических условиях вскрывают необходимое количество флаконов с растворами 1 и 2, добавляют раствор электролитов с глюкозой во флакон с раствором натрия гидрокарбоната. Флаконы укупоривают теми же резиновыми пробками, закрывают алюминиевыми колпачками под обкатку или «под обвязку» пергаментом.
Все флаконы с раствором Рингера—Локка контролируют на отсутствие механических включений. От каждой серии изготовленного раствора отбирают один флакон на анализ по всем физико-химическим показателям. Флаконы с раствором Рингера—Лок-Ка оформляют новыми этикетками и предупредительной надпилю (дополнительной этикеткой) «Изготовлено асептически Срок г°Дности 1 день».
219
Фильтрование и фасовка. При удовлетворительном результате химического анализа раствор фильтруют. Полной прозрачности инъекционных растворов достигают правильно проведенной фильтрацией. Перед началом фильтрования система (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) должна быть стерильной. Оптимальное фильтрование, дозирование раствора и укупорку проводят в условиях ламинарного потока стерильного воздуха.
Первые порции фильтрата, в которых могут иметься взвешенные обрывки волокон и другие механические включения, возвращают на фильтр, т.е. фильтруют повторно. Фильтрацию малых объемов растворов проводят под давлением столба жидкости, используя стерильную стеклянную воронку и стерильный складчатый фильтр из беззольной фильтровальной бумаги с подложенным стерильным тампоном ваты медицинской хирургической.
Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15 — 40 мкм), функционирующие под небольшим разрежением. Для фильтрования непосредственно во флаконы используют насадки. Стеклянные фильтры не обладают адсорбционными свойствами, не изменяют окраску растворов (как при фильтровании через бумагу, например, производных фенола), легко моются и стерилизуются.
При большом объеме изготовления инъекционных растворов фильтрацию проводят на аппаратах со стеклянными фильтрами.
Возможна фильтрация при разрежении 0,15 — 0,25 кгс/см2 с использованием соответствующей аппаратуры, создающей вакуум, и материалов (фильтры беззольные или стеклянные, элементы фильтрующие из фторопласта-4, полиэтилена) с эффективностью удержания 5— 10-мкм частиц. Используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекшегося стекла), ПОР-10 (размер пор 3—10 мкм), ПОР-16 (10—16-мкм поры).
В современных аптеках фильтрацию проводят с применением мембранных микропористых фильтров. Малообъемную микрофильтрацию растворов индивидуального или серийного изготовления (до 100 мл) осуществляют вручную с использованием шприцевых фильтр-насадок многоразового использования (ФА-25 или ФА-47 с диаметром 25 или 47 мм), с мембранами типа «Трекпор». Разрешено использовать мембранные дисковые фильтры серии ФМ с 0,2—0,45-мкм порами.
При микрофильтрации больших объемов растворов обязательно применение предфильтров из более крупнопористого материала (фильтровальной бумаги, фильтркартона и др.). Оптимально применение избыточного давления, а не вакуума в режиме фильтрации.
Правильное проведение микрофильтрации обеспечивает максимальное освобождение растворов от механических включении
220
Л микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилактику пирогенности изготовленных растворов.
Микрофильтрация через мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,45 мкм предусмотрена для кардиоплегических растворов, которые затем подвергают термической стерилизации насыщенным паром.
Особенно целесообразна микрофильтрация растворов асептического изготовления, которые в дальнейшем не подвергают термической стерилизации, или стерилизуемых текучим паром при 100 °C.
Характеристика фильтрующих материалов представлена в Методических рекомендациях по применению мембранной технологии при фильтровании стерильных растворов (1995).
При изготовлении одной дозы раствора (общего объема) его фильтруют непосредственно в стерильный флакон для отпуска, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, и проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соответствии с Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту от механических включений.
При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. В этом случае вначале от общего объема профильтрованного раствора отбирают во флакон пробу для предварительного контроля механических включений, затем раствор дозируют в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают.
Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренными стерильными резиновыми пробками, закрывают металлическими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Проверяют качество укупорки.
Флаконы с растворами натрия гидрокарбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку».
Их маркируют надписью, жетоном или штампом. При обвязке из пергаментной бумаги (в том числе поверх алюминиевых колпачков) отмечают шариковой ручкой название раствора лекарственного вещества, концентрацию, объем, фамилию изготовителя и время начала изготовления раствора. Каждый из растворов, Входящих в комплект раствора Рингера—Локка, маркируют индивидуально.
Надежную герметичность инъекционных лекарственных форм обеспечивают флаконы с хорошо притертыми стеклянными пробками. Допущены для укупорки инъекционных растворов (и глазных капель) также резиновые пробки соответствующих марок. Черед применением их тщательно обрабатывают.
Стерильные резиновые пробки хранят в закрытых биксах, используют в течение 24 ч. Флаконы с резиновыми пробками обыч
221
но обкатывают металлическими (алюминиевыми) колпачками р]3 корковых пробок для укупорки инъекционных растворов пригодны, в виде исключения, только «бархатные» пробки, под которые подкладывают стерильный пергамент.
Флаконы, укупоренные стеклянными или корковыми пробками, после заполнения обвязывают пергаментной бумагой. Хранятся стерильные растворы при такой укупорке не более двух суток
Стерилизация. Термические методы стерилизации не применяют при изготовлении инъекционных растворов термолабильных лекарственных веществ (барбамил, адреналин гидрохлорид, физостигмин салицилат, эуфиллин). В ряде случаев растворы некоторых лекарственных веществ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гексаметклентетрамин).
Инъекционный 12%-ный раствор эуфиллина не подвергают к тепловой стерилизации, а 2,4%-ный раствор можно стерилизовать 30 мин текучим паром при 100 °C.
Растворы натрия нитрита (1%), натрия тиосульфата (30%), глюкозы (40%) с кислотой аскорбиновой (1 %), глюкозы (25%) с метиленовым синим (1%), кальция пантетоната (20%), ново-каинамида (10%), перидоксина гидрохлорида (1%, 2,5%, 5%), платифиллина гидротартрата (0,2 %), прозерина (0,05 %), промедола (1 %, 2 %), солюзида растворимого (5 %), скополамина гидробромида (0,05 %), тиамина бромида (3 %, 6 %), тиамина хлорида (2,5 %, 5 %) и некоторые другие стерилизуют (в виде исключения) текучим паром (100 °C) 30 мин в объеме 100 мл; 45 мин — для объемов более 100 до 500 мл и 60 мин — для объемов от 500 до 1000 мл. Срок годности раствора — двое суток.
Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов. Зоны контроля одного цикла стерилизации распределяют равномерно по всему объему камеры стерилизатора, а их количество зависит от размеров камеры.
Контроль качества растворов для инъекций и инфузионных растворов. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (дважды — до и после стерилизации раствора); подлинность, pH, количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран можно поворачивать вокруг вертикальной оси и фиксировать в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая — белого. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 — 60 Вт.
222
Растворы просматривают невооруженным глазом на расстоянии Д° 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1. В стерильных растворах для инъекций не должно быть видимых (50-мкм и более) механических включений.
При производстве крупных серий растворов (1200 бутылок и более малого объема, 150 бутылок и более большого объема) осуществляют выборочный контроль в соответствии с Инструкцией по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств (РД 42-501 — 98).
Все изготавливаемые в аптеке растворы, как правило, — бесцветные прозрачные жидкости.
Показатель pH раствора новокаина 3,8 —4,5, кофеина-натрия бензоата 6,8 —8,5, натрия тиосульфата 7,8 —8,4, кислоты аскорбиновой 6,0—7,0, глюкозы 3,0 —4,1, натрия гидрокарбоната 8,1 — 8,9, Рингера—Локка после смешивания 7,5—8,2.
Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при 20 ± 2 °C.
Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального. Допустимые увеличения выписанного номинального объема растворов для инъекций, изготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуированные флаконы до 50 мл, составит 10 %, свыше 50 мл — 5 %.
После стерилизации раствора натрия гидрокарбоната физико-химический анализ проводят только через 2 ч, после полного охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают с целью перемешивания и растворения углерода диоксида, находящегося над раствором.
Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, в котором отмечают:
1)	номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, название лечебного учреждения,
2)	данные по стадиям изготовления:
•	стадия растворения — наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций, наименование и объем изготовленного раствора, подпись изготовившего раствор;
•	стадия фильтрования и фасовки (разлива) — объем (мл), Количество флаконов (бутылей), подписи фасовщика и лица, проводившего первичный контроль на механические включения;
•	стадия стерилизации — температура, время (от ... до ...), тер-Мотест, подпись лица, проводившего стерилизацию;
•	стадия контроля — подпись лица, проводившего вторичный Контроль на механические включения, номера анализов до и пос
223
ле стерилизации, количество флаконов готовой продукции, ц0_ ступившей для отпуска, подпись лица, допустившего готовую продукцию к отпуску.
Изготовленные в аптеках растворы для инъекционного парец-терального введения выборочно подвергают, кроме того, микробиологическому контролю (в соответствии с ФС ГФ «Испытание на стерильность») в санитарно-эпидемиологических станциях (СЭС), но не реже 2-х раз в квартал. На отсутсвие пирогенных веществ растворы проверяют (в соответствии с ФС ГФ «Испытания на пирогенность») ежеквартально.
Маркировка изготовленных препаратов (оформление к отпуску). Флаконы и бутылки с растворами оформляют согласно действующим единым правилам оформления лекарств, изготовленных в аптеках.
Оформление основной этикетки и подготовка дополнительных этикеток (надписей) для флаконов с инъекционными растворами в аптеке лечебно-профилактического учреждения, осуществляется до начала изготовления. На основной этикетке синего цвета с надписью «Для инъекций» или «Стерильно» должны быть номер рецепта или требования, название раствора, концентрация, объем, путь введения (внутривенно, для инфильтрационной анестезии и т.п.), адрес, номер больницы, название отделения больницы, номер аптеки, дата изготовления, срок годности, теоретическая осмолярность (для инфузионных растворов), кто изготовил, проверил, отпустил, серия, номер анализа, цена. В необходимых случаях флакон снабжают дополнительными этикетками или надписями «Беречь от детей», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте».
Если раствор не стерилизовался, то, зачеркнув «Стерильно», помещают этикетку «Изготовлено асептически». Заполняют сигнатуру, если в прописи содержатся вещества списка А и наркотические средства. На рецепте (требовании) указывают количество изотонирующих и стабилизирующих веществ.
При отпуске стерильных растворов еще раз проверяют правильность оформления сопроводительных документов: ППК, рецепта, этикетки, сигнатуры.
Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, стерилизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней.
Значительно меньший срок хранения имеют растворы новокаина 5 % для спинномозговой анестезии и раствор Рингера—Локка после смешивания двух растворов — 1 сут, натрия нитрита 1 %, натрия тиосульфата 30 %, викасола 1 %, глюкозы 40 % с кислотой аскорбиновой 1 %, глюкозы 25 % с метиленовым синим 1 %, но-вокаинамида 10 %, пиридоксина гидрохлорида 1 %, 2,5 %, 5 платифиллина гидротартрата 0,2 %, прозерина 0,05 %, промедола
224
। % и 2 %, тиамина бромида 3 % и 6 %, эуфиллина 2,4 % и некоторые другие — двое суток, натрия парааминосалицилата 3 %, к3льция глюконата 10 %, фурагина растворимого 0,1 % — 7 сут.
Срок хранения многих растворов, благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ и стерилизации, более 30 сут.
Например, 5-, 10-, 20-, 30%-ные растворы глюкозы, изготовленные без стабилизатора, раствор кардиоплегический № 2, растворы дибазола 0,5- и 1%-ный, кислоты никотиновой 1%-ный имеют срок хранения 60 сут.
90 сут могут храниться растворы глюкозы 5-, 10-, 20-, 40%-ный со стабилизатором Вейбеля, глюкозы 5%-ный с калием хлоридом 0,5- или 1%-ного, натрия хлорида 0,9- и 10%-ного, новокаина 0,25-, 0,5-, 2-, 5-, 10%-ных. В течение 180 сут могут храниться растворы кардиоплегический № 1; этазола-натрия 10- и 20%-ный. В течение 1 года — раствор кардиоплегический № 3.
Хранить растворы следует в прохладном, защищенном от света месте.
После вскрытия упаковки и неполном использовании раствор не подлежит хранению.
Направления совершенствования растворов для парентерального инъекционного применения. Эти растворы изготавливают в большом объеме и в широком ассортименте в госпитальных (больничных) аптеках, поэтому проводится большая работа по их совершенствованию:
•	разрабатываются новые способы и аппараты для получения воды для инъекций высокого качества;
•	изыскиваются возможности обеспечения необходимых асептических условий изготовления, позволяющих выполнить требования стандарта GMP\
•	расширяется ассортимент моющих, дезинфицирующих и моющедезинфицирующих средств;
•	совершенствуется технологический процесс, используются современные производственные модули, разрабатываются новые современные приборы и аппараты (мерники-смесители, фильтрующие установки, установки ламинарного потока воздуха, стерилизующие аппараты, приборы для контроля отсутствия механических включений и др.);
•	совершенствуется качество исходных субстанций, растворителей, расширяется ассортимент стабилизаторов различного назначения;
•	расширяются возможности внутриаптечной заготовки растворов;
•	совершенствуются методы оценки качества и безопасности Инъекционных и инфузионных растворов;
•	внедряются новые вспомогательные материалы, упаковочные И Укупорочные средства.
•V1IIOK
Глава 15
РАСТВОРЫ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЕЩЕСТВ
15.1.	Высокомолекулярные вещества: классификация, общая характеристика
К высокомолекулярным соединениям (ВМВ) относят вещества с молекулярной массой более 10 000. Растворы ВМВ — это истинные растворы, структурной единицей которых являются макромолекулы или макроионы размером 1— 100 нм. ВМВ применяют как лекарственные вещества (крахмал, желатин, микрокристаллическая целлюлоза), а также в качестве вспомогательных веществ (крахмал, желатин, производные целлюлозы).
ВМВ классифицируют:
1.	По источникам получения:
•	природные (белки, в том числе ферменты — пепсин, трипсин, полисахариды — крахмал, целлюлоза);
•	синтетические и полусинтетические (поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметил-целлюлоза.
2.	По особенностям растворения:
•	ограниченно набухающие (структурированные — желатин, крахмал, а также производные целлюлозы и др.);
•	неограниченно набухающие (глобулярные белки — пепсин, трипсин и др.).
3.	По применению:
•	лекарственные вещества (растворы желатина, пепсина);
•	вспомогательные вещества (стабилизаторы, эмульгаторы, про-лонгаторы, основы для мазей и суппозиториев и др.);
•	исходные материалы для изготовления тары и укупорочных средств.
Растворение высокомолекулярных соединений идет в две стадии: набухание, собственно растворение. Эти процессы зависят от структуры ВМВ, расположения молекул в пространстве и их взаимодействия.
Если при растворении веществ стадия набухания самопроизвольно переходит в стадию собственно растворения без изменения внешних условий, то такие ВМВ называют неограниченно нй' бухающими. К ним относят глобулярные белки (пепсин), растительные экстракты (белладонны, солодки и др.), дубильные вещества, танин и некоторые другие олигомеры.
Если для перехода от стадии набухания в стадию собственно растворения требуется изменение условий растворения, то такИе
226
g]VlB называют ограниченно набухающими. К ним относят желатин, крахмал, производные целлюлозы, поливинол и др.
На устойчивость растворов ВМВ влияют электролиты, дегидратирующие вещества (спирты, сиропы), факторы окружающей среды. При добавлении к растворам ВМВ электролитов, дегидратирующих веществ возможно высоливание, обусловленное снижением растворимости ВМВ. При этом ВМВ может выделяться в виде хлопьев, осадка. Высоливание возможно и при изменении температуры.
Кроме высоливания в растворах ВМВ под действием тех же факторов возможна коацервация, т. е. расслоение раствора ВМВ на два слоя: первый — концентрированный раствор ВМВ в растворителе, второй — разбавленный раствор того же полимера.
Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание). Раствор переходит из свободнодисперсного состояния в связаннодисперсное (гель), что сопровождается потерей текучести. При дальнейшем структурировании образовавшегося геля может наблюдаться синерезис, т.е. выделение из студня растворителя (воды).
Все это необходимо учитывать при проверке на совместимость, изготовлении, хранении и применении препарата.
15.2.	Изготовление растворов высокомолекулярных веществ в аптеке
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. ВМВ, применяемые при изготовлении лекарственных препаратов, — вещества общего списка и не находятся в аптеке на предметно-количественном учете, поэтому на этом этапе устанавливают значение ВМВ в данной прописи (лекарственное, вспомогательное вещество или то и другое). Для других ингредиентов прописи осуществляется общий подход, как было описано. Например, если в состав прописи раствора крахмала входит хлоргидрат (лекарственное вещество списка Б для ректального применения), то необходимо проверить дозы по общим правилам, а также принять во внимание, что раствор изготавливают по массе.
Выбор технологии. Пепсин — протеолитический фермент, глобулярный белок, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи, относится к группе неограниченно набухающих ВМВ. Применяют 2 %, 3 % и 4%-ные растворы пепсина в сочетании с кислотой хлористоводородной. Активность проявляется при pH распора 1,8—2,0. Пепсин легко инактивируется в сильно кислой среде. Ври изготовлении растворов пепсина используют разведение разбавленной хлористоводородной кислоты (1:10).
Стадия набухания быстро переходит в стадию собственно рас-Теорения, и по скорости процесса растворение неограниченно на-
бухающих веществ практически не отличается от растворен^ низкомолекулярных веществ.
Желатин — продукт частичного гидролиза коллагена, белок линейные молекулы которого, переплетаясь в пространстве, обра-зуют сетчатый каркас, поэтому для процесса растворения желатина выражена стадия набухания.
Применяют растворы желатина как кровоостанавливающее средство внутрь, для инъекций, в качестве основы для мазей и суппозиториев. В качестве основ для мазей применяют желатин, глицериновые гели, которые содержат от 1 до 3 % желатина, д0 30% глицерина, 70—80% воды очищенной.
Крахмал (ограниченно набухающее ВМВ) — полисахарид, состоящий из не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина (90—80%) и растворимой в воде амилазы (10 — 20%) Переплетаясь, молекулы образуют сетчатый каркас. Две составляющие крахмала разнятся набухающей способностью и характером растворения, что обусловливает особенности изготовления растворов крахмала.
Если концентрация раствора не указана, то для внутреннего применения и для клизм изготавливают 2%-ный раствор в соответствии с прописью ГФ VII издания:
Крахмал.......................................... 1	часть
Вода холодная.................................... 4	части
Вода горячая.....................................45	частей
Раствор крахмала в подобных прописях выполняет функции обволакивающего средства, снижающего раздражающие свойства бромидов, хлоралгидрата и др.
В качестве вспомогательного средства (для стабилизации эмульсий) используют 10%-ный раствор (гель) крахмала, для стабилизации суспензий применяют 5%-ный раствор (гель):
10%	5%
Крахмал............................ 5 частей	2,5 части
Вода холодная...................... 10 частей	5,0 части
Вода горячая.......................35 частей 42,5 части
С лечебно-профилактической целью и в качестве вспомогательного средства применяют 7%-ный раствор крахмала в глицерине, который изготавливают по прописи:
Крахмал...........................................7,0	г
Глицерин.........................................93,0	г
Вода очищенная....................................7,0	г
М= 100,0 г
228
Воду очищенную используют для введения крахмала в глицерин в виде суспензии, вода в процессе нагревания глицерина и растворения крахмала испаряется.
Эфиры целлюлозы — порошки или волокнистые материалы, без вкуса, запаха. Их гели бесцветны, фармакологически безвредны. В аптечной практике применяют 3 —8%-ные гели МЦ, 4—6%-ные гели №КМЦ.
Регенкур — сшитая форма натриевой соли карбоксиметилцел-дюлозы очищенной — гранулированный порошок кремового цвета, аморфный, без запаха. Набухает в воде с образованием полупрозрачного геля. Не растворим в этаноле, эфире, хлороформе. Применяют в виде 5— 10%-ных гелей.
Поливиниловый спирт (ПВС) — порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, не растворимые в этаноле. В воде и глицерине ПВС растворим при нагревании. Водные растворы ПВС высоковязкие. Для изготовления мазей можно применять в концентрации до 15%.
NH4 САКАП — аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита — аморфный белый порошок, набухает и растворяется в воде, этаноле, ряде других гидрофильных растворителей. В качестве основы для мазей применяют водные 2%-ные гели в смеси с ПЭО-400 (от 20 до 60 %).
Расчеты
Расчеты, связанные с изготовлением растворов пепсина.
Пример 30.
Rp.: Pepsini 2,0
Acidi hydrochlorici 2 ml
Aquae purificatae 100 ml Sirupi simplicis 2 ml Misce. D. S. По 1 столовой ложке перед едой.
Растворы пепсина изготавливают в массообъемной концентрации.
На обороте ППК выполняют расчеты:
Общий объем микстуры 104 мл.
Проверяют дозы кислоты хлористоводородной (список Б) по общим правилам проверки доз в микстурах.
При изготовлении микстур используют разведение разбавленной кислоты хлористоводородной (1: 10). В данном случае следует отмерить 20 мл (18 мл воды очищенной и 2 мл кислоты хлористо-нодородной 8,3%-ный).
Воды очищенной — 82 мл (102 - 20 или 104-20-2).
После изготовления микстуры в соответствии с технологией Изготовления оформляют лицевую сторону ППК.
229
Дата  . ППК 30.
Aquae purificatae............................82 ml
Solutionis Acidi hydrochloric! (1:10)........20 ml
Pepsini .....................................2,0
Sirupi simplicis.............................2 ml
V= 104 ml
Подписи:
Расчеты, связанные с изготовлением растворов желатина.
Пример 31.
Rp.: Solutionis Gelatinae 5% 100 ml
D. S. По 1 столовой ложке через час.
Раствор желатина изготавливают в массообъемной концентрации, при этом учитывают максимальную концентрацию Стах = 3 %/0,75 - 4 %, при которой изменение объема будет укладываться в норму допустимого отклонения.
В прописи концентрация 5 %, следовательно, необходимо учитывать изменение объема при растворении желатина: V= 5,0 • 0,75 = = 3,75 мл. Объем воды очищенной: 100 - 3,75 = 96,25 мл.
После изготовления заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 31.
Gelatinae...........5,0
Aquae purificatae...50 ml
Aquae purificatae... 46,25 ml
V= 100 ml
Подписи:
Гели желатин-глицериновые изготавливают в концентрации по массе.
Расчеты, связанные с изготовлением растворов крахмала. Растворы крахмала в соответствии с ГФ (VII издание) изготавливают в концентрации по массе (2 % концентрации).
Пример 32.
Rp.: Solutionis Amyli 100,0
Chlorali hydrati
Natrii bromidi ana 2,0
Misce. D. S. На две клизмы.
Если в составе прописи есть водорастворимые лекарственные вещества, особенно термолабильные, например, хлоргидрат, то рассчитывают объем воды, необходимый для их растворения. Для растворения лекарственных веществ оставляют около 5 мл воДЫ очищенной. При этом уменьшают объем нагреваемой воды, используемой для изготовления раствора крахмала.
230
Лицевая сторона ППК:
Дата  . ППК 32.
Amyli......................... 2,0
Aquae purificatae	fngide..... 8,0
Aquae purificatae	ebulentis...85,0
Aquae purificatae............. 5,0
Chlorali hydrati.............. 2,0
Natrii bromidi................ 2,0
M = 104,0; M флакона б/кр (без крышки) Подписи:
Технология изготовления растворов ВМВ. Растворение. Изготовление растворов высокомолекулярных веществ, неограниченно набухающих в воде. Растворение этих веществ, имеющих сферическую форму молекул, практически ничем не отличается от растворения низкомолекулярных веществ. Связь между сферическими молекулами невелика, поэтому молекулы легко гидратируются и переходят в раствор. Стадия набухания легко переходит в стадию растворения без изменения внешних условий.
При изготовлении растворов пепсина следует помнить, что это термолабильный белок. Инактивируется в сильно кислой среде, поэтому пепсин растворяют в максимально разбавленных растворах кислоты хлористоводородной. Растворы пепсина никогда не нагревают!
Разберем на примере изготовления раствора пепсина по прописи (пример 30).
В подставку отмеривают 82 мл воды очищенной, 20 мл раствора (1 : 10) кислоты хлористоводородной разведенной и растворяют при перемешивании 2,0 г пепсина. Непосредственно во флакон для отпуска (после фильтрования раствора пепсина) отмеривают 2 мл сиропа сахарного.
Изготовление растворов высокомолекулярных веществ, ограниченно набухающих в воде. Растворение ВМВ, имеющих линейную, разветвленную, сетчатую структуру, проходит в две стадии: набухание и собственно растворение. Технология изготовления ВМВ этой группы индивидуальна и требует дополнительных операций, обеспечивающих переход стадии Набухания в стадию собственно растворения.
Молекулы воды гораздо более подвижны, поэтому сначала Происходит диффузия молекул воды внутрь ВМВ. При этом молекулы воды ориентируются вокруг полярных групп. ВМВ набухают, Увеличиваясь в объеме в 10—15 раз. Когда связь между молекулами ВМВ ослабляется, они диффундируют в воду, образуя истинный раствор.
231
Во многих случаях после достижения определенной степени набухания процесс прекращается. При изменении условий растворения, чаще всего нагревания, процесс завершается переходом молекул ВМВ в раствор.
Водные растворы желатина любых концентраций (КУО желатина 0,75 мл/г) и некоторых других ВМВ (метилцеллюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, поливинола) в концентрации до 3 % изготавливают в массообъемном соотношении. При изготовлении основ для мазей и суппозиториев используют растворы ВМВ в концентрации по массе. Водные растворы крахмала (2 %, 5 %, 10 %), растворы крахмала в глицерине (7 % и др.) и растворы других ВМВ (3 % и более) также изготавливают в концентрации по массе.
1.	Изготовление растворов желатина. Стадия набухания желатина идет 30 — 40 мин при комнатной температуре, затем при нагревании на водяной бане переходит в стадию собственно растворения. В выпарительной фарфоровой чашке желатин заливают 10-кратным количеством воды комнатной температуры (в зависимости от состава прописи объем воды может быть уменьшен, но не менее 4-кратного) и оставляют для набухания в течение 30— 40 мин. Затем добавляют остальной объем воды и нагревают на водяной бане при 40 — 50 °C до полного растворения желатина. После фильтрования, если необходимо (испарение воды при нагревании), объем раствора доводят водой до заданного объема (в данном случае 100 мл). Желатин-глицериновые гели как основу для мазей изготавливают в концентрации по массе следующим образом. В тарированной фарфоровой чашке желатин заливают водой и оставляют для набухания при комнатной температуре на 45 — 60 мин. К набухшему желатину добавляют глицерин и нагревают на водяной бане не выше 55 — 60 °C до получения прозрачного раствора вязкой консистенции.
2.	Изготовление растворов крахмала. Во взвешенной фарфоровой выпарительной чашке на металлической сетке нагревают до кипения на небольшом огне рассчитанное количество воды очищенной. Выливают в нее при комнатной температуре суспензию (взвесь) крахмала, изготовленную отдельно в воде очищенной в соотношении 1:4. Смесь вновь доводят до кипения и кипятят 1 — 2 мин при постоянном помешивании (не перегревать, так как это приведет к гидролизу крахмала и последующей деструкции!).
В случае необходимости, при испарении воды при нагревании, добавляют воду очищенную до требуемой массы.
Входящие в состав раствора вещества (бромиды, хлоралгид* рат) способны высоливать ВМВ, поэтому их растворяют в минимальном количестве воды, взятом из общей массы раствора с учетом растворимости веществ, и добавляют к остывшему ра' створу крахмала, так как хлоралгидрат термолабилен, и, кроме
232
того, при повышенной температуре процесс высоливания ВМВ ускоряется.
Технология получения крахмально-глицеринового геля (7%-ный раствор крахмала в глицерине) состоит в следующем. В тарированной фарфоровой чашке на металлической сетке нагревают глицерин до кипения, в подставке изготавливают суспензию крахмала в воде комнатной температуры. Суспензию добавляют к глицерину при постоянном перемешивании. Смесь осторожно нагревают до получения однородного геля массой 100,0 г (вода в процессе изготовления испаряется).
Малые количества крахмально-глицеринового геля (до 30,0 г) можно изготовить, тщательно смешав крахмал непосредственно в тарированной фарфоровой чашке сначала с водой, а затем с глицерином, нагревая при постоянном перемешивании до образования прозрачного геля. Благодаря высокой концентрации глицерина, мази на крахмально-глицериновой основе не подвергаются микробной контаминации, но склонны к синерезису (расслоению) при хранении.
3.	Изготовление раствора метилцеллюлозы. Метилцеллюлозу заливают половинным количеством воды очищенной, нагретой до 50—70 °C, охлаждают до комнатной температуры, добавляют остальную воду и размешивают до полного растворения (лучше с помощью механической мешалки). Если раствор вновь нагреть до температуры более 50 °C, происходит синерезис. При охлаждении вновь образуется раствор. (Получение раствора для пролонгирования глазных капель см. гл. 13.)
4.	Изготовление раствора натрий-карбоксиметилцеллюлозы. На-трий-карбоксиметилцеллюлозу заливают половинным количеством воды очищенной, тщательно размешивают. Через 30—60 мин добавляют остальную воду, нагретую до 50—70 °C до полного растворения.
5.	Изготовление гелей регенкура. Гели регенкура предназначены для лечения ран и ожоговых поверхностей, поэтому изготавливать их надо в строго асептических условиях. Регенкур, предварительно стерилизованный горячим воздухом, заливают рассчитанным количеством стерильной воды очищенной и оставляют для Набухания в течение 30 — 40 мин, добавляют стерильный глицерин, перемешивают до получения вязкого прозрачного геля, при Необходимости доводят стерильной водой до номинальной массы.
6.	Изготовление растворов поливинилового спирта. Навеску поливинилового спирта заливают холодной водой, оставляют для Набухания на сутки, затем нагревают на водяной бане при 80— 90 °C, периодически помешивая до полного растворения.
7.	Изготовление растворов NH4 САКАП. Порошок ВМВ тонким сЛоем насыпают на поверхность рассчитанного количества воды °чищенной и оставляют для набухания в течение часа. Затем пе
233
ремешивают с помощью механической мешалки со скоростью 100 об/мин до получения гомогенного раствора.
Фильтрование растворов. Растворы пепсина фильтруют во фла~ кон для отпуска через небольшой тампон ваты, промытый водой очищенной, стеклянные фильтры № 1, 2.
Как амфотерное соединение (за счет наличия карбоксильных д аминогрупп аминокислот) пепсин в кислой среде заряжается положительно, поэтому его растворы, во избежание адсорбции фермента, никогда не фильтруют через фильтровальную бумагу, которая в водной среде гидролизуется с образованием отрицательного заряда.
Растворы ВМВ, ограниченно набухающих в воде, фильтруют через два слоя марли. Вязкость растворов желатина при охлаждении повышается, поэтому их, как правило, фильтруют теплыми Раствор крахмала фильтруют после частичного охлаждения. Растворы ВМВ, изготавливаемые в концентрации по массе, фильтруют в предварительно взвешенный флакон (банку).
Для фильтрования вязких растворов может быть использована воронка горячего фильтрования.
Иногда растворы низкой концентрации (до 1 %) фильтруют через очень рыхлый тампон ваты, также промытый водой очищенной.
Упаковка. Оформление. Растворы, как правило, упаковывают во флаконы с учетом объема (массы) раствора и свойств входящих ингредиентов, их светочувствительности. Вязкие растворы высоких концентраций помещают в предварительно взвешенные флаконы или стеклянные банки. Упаковку закрывают пластмассовой пробкой (или прокладкой) с навинчивающейся крышкой, снабжают основной этикеткой «Внутреннее» или «Наружное» и предупредительной — «Сохранять в прохладном месте». При хранении растворов желатина в условиях комнатной температуры и холодильника они застудневают. Для растворов желатина концентрации (3 % и более) необходима дополнительная надпись «Перед употреблением подогреть».
Контроль качества. Качество изготовленных растворов ВМВ оценивают так же, как и других лекарственных форм с жидкой дис' персионной средой.
Растворы ВМВ, как правило, прозрачные и бесцветные жидкости или гели. Раствор желатина может быть светло-желтым, танина и растительных экстрактов — бурым. В растворах пепсина И желатина допускается легкая ополесценция. В зависимости от Ме" тода получения контролируют объем или массу раствора. В случае необходимости контролируют вязкость.
Глава 16
РАСТВОРЫ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ
16.1. Общая характеристика коллоидных растворов
Коллоидные растворы — ультрагетерогенные дисперсные системы с размером частиц дисперсной фазы от 0,001 до 1 мкм.
В коллоидных растворах каждая высокодисперсная частица дисперсной фазы представляет собой своеобразный агрегат, состоящий из атомов и молекул. Такие частицы называют мицеллами. Их можно обнаружить с помощью электронного микроскопа. Коллоидные мицеллы электронейтральны. Диффузия частиц в коллоидных растворах проходит очень медленно, они не диализируют, не проходят через полупроницаемые мембраны, через оболочку живой клетки, практически не обладают осмотическим давлением, совершают броуновское движение под действием молекул дисперсионной среды.
Коллоидные частицы рассеивают свет (в проходящем свете они прозрачные, в отраженном — мутные, образуют конус Тиндаля). Частицы дисперсной фазы очень малы, имеют большую удельную поверхность, следовательно система имеет большой запас свободной поверхностной энергии, которая стремится к уменьшению, что может стать причиной укрупнения (агрегации) частиц, особенно при наличии дестабилизирующих факторов.
Если вокруг коллоидной частицы имеется оболочка, состоящая из молекул дисперсионной среды, такие растворы называют лиофильными (любящими жидкость). Если дисперсионной средой является вода, то их называют гидрофильными. Если коллоидная частица не имеет сродства к дисперсионной среде, то коллоидные растворы называют лиофобными или гидрофобными (не любящими воду). Гидрофобные коллоиды легко коагулируют.
Австрийский химик Р. Зигмонди (1865 — 1929) установил, что лиофобный коллоид с раствором лиофильного коллоида в смеси более стоек. Это явление названо коллоидной защитой.
По сравнению с суспензиями и эмульсиями устойчивость коллоидных растворов, применяемых в медицине, повышают за счет Коллоидной защиты. Защитный слой (например, белок) обеспечивает сольватацию (гидратацию) частиц. Благодаря защите гидрофобных коллоидов за счет адсорбции макромолекул ВМВ, они Приобретают способность самопроизвольного растворения и аг-Регативную устойчивость — способность частиц дисперсной фазы Противостоять слипанию, т. е. агрегации.
235
Большой размер и защита лиофобных частиц приближает свой, ства растворов защищенных коллоидов к ВМС.
В аптечной практике коллоидные растворы имеют ограничен, ное применение, что в значительной степени связано с их нестабильностью. В них самопроизвольно может протекать коагуляция (слипание частиц), которая протекает, как правило, в две стадии, — скрытая и явная.
Коагуляция может быть вызвана добавлением электролитов веществ, вызывающих дегидратацию (водоотнимающих веществ: спиртов, сиропов и др.), изменением температуры, механическим воздействием, светом, электрическим током, изменением состава дисперсионной среды и другими факторами.
Практическое применение в аптечной практике нашли растворы защищенных коллоидов (колларгола, протаргола, повиарго-ла, ихтиола), дубильных веществ (танина, этакридина лактата, экстрактов). Коллоидная дисперсия может иметь место и при получении водных извлечений.
Коллоидную защиту применяют при получении в промышленности препаратов серебра: протаргола и колларгола. В этих препаратах серебро находится в неионизированном состоянии.
Протаргол. (Protargolum) — коллоидный препарат оксида серебра. (Содержание серебра 8 —9 %.) Колларгол (Collargolum, Argentum colloidale) содержит не менее 70 % серебра.
Типичным защищенным коллоидом природного происхождения является ихтиол, представляющий смесь сульфидов, сульфатов и сульфонатов, получаемых из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев (аммониевая соль сульфокислот сланцевого масла). Ихтиол — сиропообразная жидкость, растворимая в воде и частично в этаноле.
Принцип защиты коллоидов заключается в сочетании коллоидно-раздробленного вещества (по своей природе гидрофобного) с высокомолекулярными веществами (гидрофильными). Стабилизирующее действие в растворах колларгола и протаргола оказывают натриевые производные продуктов гидролиза яичного белка, в растворе ихтиола — природные ПАВ.
Колларгол и протаргол применяют в качестве вяжущих, антисептических, противовоспалительных средств местного действия для смазывания слизистой оболочки верхних дыхательных путей, промывания мочевого пузыря, гнойных ран, в офтальмологии.
16.2. Изготовление растворов защищенных коллоидов в аптеке
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Несовместим00^ в растворах защищенных коллоидов может быть обусловлена пр11
236
сутствием в прописи электролитов (особенно солей тяжелых металлов), дегидратирующих веществ (спиртов, сиропов и др.), способных вызвать коагуляцию. В связи с этим при изготовлении глазных капель растворы этих веществ не изотонируют.
Из названных веществ к веществам списка Б относится колларгол. Однако учитывая то, что растворы защищенных коллоидов применяют, главным образом, наружно — капли глазные, примочки, полоскания и др., то дозы не проверяют. Если такая необходимость возникает, например, раствор колларгола для клизм, то проверку доз проводят аналогично водным растворам.
Свойства и особенности лекарственных веществ. Колларгол и протаргол относят к красящим веществам. Их хранят в специальном шкафу и при работе с ними соблюдают соответствующие правила.
Колларгол и протаргол содержат серебро в неионизированном состоянии, поэтому они не вызывают раздражения тканей, зависящего от взаимодействия тканевых белков с ионом тяжелого металла. Их применяют для'обеспечения, главным образом, бактериостатического и, в некоторой степени, бактерицидного действия.
Протаргол — легкий бурый порошок.
Колларгол характеризуется большим содержанием серебра (белковых веществ только 30 %) — крупнокристаллический порошок, поэтому для ускорения процесса набухания и самопроизвольного растворения колларгол предварительно измельчают, добавляя несколько капель воды или глицерина.
Повиаргол — легкий порошок зеленовато-серого или зеленовато-коричневого цвета. Повиаргол — серебро в высокодисперсном коллоидном состоянии, стабилизированное поливинилпирроли-доном (ПВП) — стимулирует репаративные процессы в ране на стадии эпителизации, малотоксичен, не раздражает кожу и слизистые оболочки, не вызывает аллергию. Применяют в качестве бактерицидного средства для обработки ран, а также в отолорин-гологии и офтальмологии в виде 1, 2, 5%-ных растворов.
Ихтиол — бурая густая жидкость со своеобразным резким запахом и вкусом, растворима в воде, глицерине и, частично, в этаноле. Содержит 10,5 % органически связанной серы. Оказывает противовоспалительное, местное обезболивающее и некоторое антисептическое действие.
Расчеты. Растворы защищенных коллоидов (в том числе ихтиола) изготавливают в массообъемной концентрации. Это водные Растворы, иногда с добавлением небольшого количества глицерина. Объем воды очищенной рассчитывают с учетом максимальной концентрации вещества, вызывающей изменение объема, которое укладывается в норму допустимого отклонения. Расчеты и °формление ППК аналогичны таковым при изготовлении водных Растворов. При изготовлении глазных капель и примочек не рас
237
считывают количество изотонирующего компонента, учитывая коагулирующее действие электролитов.
Технология изготовления растворов. Растворы защищенных коллоидов назначают детям в возрасте до 1 года, на раны, ожоговые поверхности, в качестве офтальмологических растворов. Эти препараты требуют асептических условий изготовления.
Учитывая факторы, способные вызвать коагуляцию коллоидных растворов, растворы защищенных коллоидов не нагревают и не изотонируют.
При изготовлении растворов протаргола и колларгола учитывают, что они содержат защитную белковую оболочку со свойствами неограниченно набухающих ВМС, поэтому процессу образования коллоидного раствора предшествует стадия набухания (особенно выраженная для протаргола в связи с содержанием белка 90—92 %) и затем самопроизвольного перехода веществ в раствор.
Растворение. Изготовление растворов протаргола. В подставку соответствующего объема (иногда в фарфоровую выпарительную чашку) отмеривают рассчитанный объем воды очищенной и осторожно насыпают на поверхность воды тонким слоем протаргол. Оставляют на 15 — 20 мин до полного растворения, не взбалтывая. Избегать вспенивания — затрудняет растворение.
Изготовление растворов колларгола. Учитываяха-рактер кристаллов из-за значительного содержания серебра в составе колларгола, для ускорения процесса набухания и растворения его растирают в фарфоровой ступке с небольшим количеством воды, глицерина или водно-глицериновой смеси (обычно равным массе колларгола).
Изготовление растворов ихтиола. Учитывая высокую вязкость ихтиола, изготовление его растворов осуществляют аналогично изготовлению растворов колларгола. Для растирания ихтиола с жидкостью вместо фарфоровой ступки можно использовать выпарительную чашку, которую предварительно тарируют. Препараты внутриаптечной заготовки, содержащие ихтиол, анализ которых не может быть осуществлен в условиях аптеки, изготавливают «под наблюдением» — в присутствии провизора-технолога или провизора-аналитика.
Фильтрование. Фильтровать растворы через фильтровальную бумагу (например, офтальмологические растворы) можно только в том случае, если она беззольная. Ионы тяжелых и щелочноземельных металлов зольной бумаги вызовут коагуляцию растворов, потерю веществ на фильтре и фармакологической активности.
Фильтруют растворы через тампон ваты, промытый водой очищенной, в случае асептического изготовления растворов — стерильной водой очищенной. Для фильтрования могут быть использованы стеклянные фильтры № 1, № 4.
238
Упаковка. Оформление. Растворы фильтруют во флаконы для отпуска оранжевого стекла. Растворы колларгола для новорожденных и растворы, используемые в качестве глазных капель, изготовленные в асептических условиях и укупоренные «под обкатку», имеют срок годности до 30 сут при хранении в защищенном от света месте (внутриаптечная заготовка).
Растворы защищенных коллоидов способны коагулировать под действием света, низких и высоких температур, поэтому их следует хранить в прохладном, защищенном от света месте, строго соблюдая установленные сроки хранения.
Контроль качества осуществляют так же, как других лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой.
Растворы имеют специфически темный цвет, прозрачны в проходящем свете и слегка опалесцируют в отраженном.
Глава 17
СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
17.1.	Общая характеристика и классификация суспензий
Суспензии — жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер частиц в суспензиях составляет 0,1 — 50, иногда до 100 мкм. Частицы различимы невооруженным глазом. Суспензии — непрозрачные системы, мутные в проходящем и отраженном свете, не устойчивы: при хранении наблюдают седиментацию частиц — выделение осадка.
Суспензии — микрогетерогенные дисперсные системы. Для обеспечения высокой эффективности препарата они должны обладать высокой агрегативной устойчивостью — способностью противостоять укрупнению частиц и образованию агрегатов, кинетической устойчивостью — способностью противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по объему или массе суспензии, и низкой скоростью седиментации. Частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме.
В соответствии с законом Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату размера частиц, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и обратно пропорциональна вязкости.
Таким образом, устойчивость суспензий зависит от ряда факторов: размера частиц и связанной с этим величины свободной поверхностной энергии Гиббса; вязкости среды, соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, наличия адсорбционного слоя ПАВ и электрического заряда на поверхности частиц, величины межфазного натяжения, степени сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде.
В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать (Pi > Р?) или всплывать (р, < р2), или находиться во взвешенном состоянии (pj = р2).
Подбор среды, близкой по плотности к дисперсной фазе, добавление веществ, повышающих вязкость (сиропы, глицерин и др.), имеют значение при разработке новых лекарственных препаратов.
В аптеке фармацевт работает с определенной прописью, произвольно менять состав которой не имеет права.
240
Чтобы повысить устойчивость суспензии, изготавливаемой в а11теке, фармацевт должен уменьшить размер частиц и в некоторых затруднительных случаях изменить последовательность добавления ингредиентов, которая позволит достичь оптимальных условий образования суспензии. Однако измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно, так как увеличение свободной поверхности при измельчении частиц приведет к увеличению поверхностной энергии Гиббса, которая, стремясь к минимуму, будет способствовать обратной агрегации частиц. Чтобы сохранить высокую дисперсность суспензии, снижают величину межфазного натяжения добавлением ПАВ, сольватацией (гидратацией) поверхности частиц и др.
Потеря суспензией агрегативной устойчивости с образованием рыхлых хлопьевидных флокул из мелких частиц дисперсной фазы вследствие сцепления частиц при их соударении называется флокуляцией (коагуляцией). Соударения могут происходить в результате броуновского движения, седиментации, механического воздействия (перемешивания, вибрации и др.).
Плохое смачивание поверхности твердой фазы содействует прилипанию пузырьков воздуха, поэтому хлопья всплывают на поверхность воды. Встряхивание может привести к усилению флокуляции.
Образующиеся осадки могут быть разной структуры — плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, так как происходит образование конденсата — процесс необратимый.
Процесс, обратный коагуляции — распад агрегатов до первичных частиц, называется пептизацией. Такие суспензии легко ре-суспенд ируются.
Фармацевту следует учитывать, что суспензии образуются:
1)	при нерастворимости лекарственного вещества в дисперсионной среде, указанной в прописи (например, суспензии цинка оксида, стрептоцида, висмута нитрата основного, серы и др.);
2)	при превышении предела растворимости лекарственного вещества в данной дисперсионной среде (6%-ный раствор кислоты борной, 0,04%-ный раствор рибофлавина в воде и др.);
3)	в результате снижения растворимости вещества под влиянием избыточного количества одноименного иона (папаверин тидрохлорид выпадает в осадок при содержании в растворе избытка хлорид-ионов);
4)	в результате высоливающего, коагулирующего действия сйльных электролитов (кальция хлорид оказывает высоливаю-Фее действие на экстрактивные вещества настоев, настоек, экстрактов);
241
5)	в результате химического взаимодействия лекарственных ве-ществ;
6)	в результате ухудшения условий растворения при смешивании двух или нескольких растворителей, отличающихся по рас_ творяющей способности (например, при добавлении к водному раствору спирта камфорного, настоек, экстрактов и других жидкостей, содержащих этанол и т. п.).
К положительным свойствам лекарственной формы «Суспензии» следует отнести:
•	более высокую дисперсность твердых веществ, чем в таблет-ках и порошках;
•	более быстрое (по сравнению с таблетками и порошками) проявление фармакологического действия (при размере частиц менее 10 мкм);
•	выраженное пролонгированное действие по сравнению с растворами;
•	большее удобство применения суспензии, чем таблеток и порошков, поэтому их чаще применяют в педиатрии (например, суспензия ампициллина, тетрациклина и др.).
По применению различают суспензии: для внутреннего, наружного (в том числе капли глазные), инъекционного (внутримышечного) применения.
По характеру отпуска из аптеки суспензии могут быть:
•	готовыми к применению;
•	в виде гранулированных или лиофилизированных порошков, к которым перед применением прибавляют воду очищенную или для инъекций, или другую подходящую жидкость, количество которой должно быть указано в рецепте.
По характеру частиц дисперсной фазы различают суспензии гидрофильных и гидрофобных веществ.
Суспензии в аптеке могут быть изготовлены двумя способами: дисперсионным (посредством диспергирования) и конденсационным. В основе первого способа лежит процесс измельчения частиц, в основе второго — укрупнение частиц в результате агрегации (конденсации) или образования молекул не растворимого в данной дисперсной среде вещества в результате химического взаимодействия.
17.2.	Технология изготовления суспензий
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. При поступлении рецепта в аптеку провизор-технолог и фармацевт должны уметь отличить лекарственную форму «Суспензии» от фармацевтическом несовместимости, связанной с нерастворимостью вещества в даН' ной дисперсной среде.
242
В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны ^держаться вещества списка А.
Масса вещества списка Б в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать высшую разовую дозу.
Осадок должен легко ресуспендироваться, быть мелкодисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки.
Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.
Дозы веществ списка Б (в виде суспензии или раствора) и веществ списка А (в виде раствора в составе суспензии), в случае необходимости, проверяют аналогично другим жидким лекарственным формам для внутреннего применения.
Для веществ, находящихся на предметно-количественном учете, также проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту.
Выбор варианта технологии. В качестве вспомогательных веществ разрешено использовать вещества, повышающие вязкость дисперсной среды, поверхностно-активные и буферные вещества, кор-ригенты, консерванты, антиоксиданты, красители и другие, разрешенные к медицинскому применению, количества которых указаны в частных статьях ГФ или прописях рецептов.
Если лекарственные вещества, выписанные в прописи рецепта, практически нерастворимы в данной дисперсионной среде или врачом превышен предел растворимости вещества, суспензии изготавливают дисперсным способом.
При изготовлении устойчивых суспензий важно знать отношение вещества к дисперсионной среде.
Различают вещества:
•	гидрофильные', они хорошо смачиваются водой (краевой угол смачивания меньше 45°). При полном смачивании капля жидкости полностью растекается в тонкую пленку по поверхности твердого вещества. К гидрофильным веществам относят висмута нитрат основной, цинка оксид, крахмал, магния оксид и карбонат, кальция карбонат и глицерофосфат, глину белую;
•	не резко гидрофобные, с краевым углом смачивания водой менее 90 °, но более 45°. К таким веществам относят тальк, краевой Угол смачивания которого 69°, серу — 78°, сульфомонометоксин "'81°, сульфодиметоксин -83°, а также терпингидрат, фенилсали-ЦИлат, этазол, фталазол, стрептоцид, сульфадимезин и другие мало Растворимые сульфаниламиды;
•	гидрофобные, с краевым углом смачивания водой менее 180°, но более 90° Например, парафин (106°). К гидрофобным веществам относят ментол, тимол, камфору.
В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу, ка-Нли, иногда растворы полисахаридов: крахмала, производных
243
целлюлозы (1,0—2,0 г 5%-ного раствора на 1 г вещества), полисахариды, полученные методами биотехнологии (ксантан, родэк-сман, аубазидан), бентонит, глицерам, твины (0,1 —0,2 г на 1,о г вещества), спены, молоко сухое, яичный порошок и др. Часто при стабилизации суспензии ВМВ комбинируют с ПАВ (например, гели МЦ, ПВС с твинами и т.п.).
Расчеты. При расчетах следует учитывать, что водные суспензии изготавливают в массообъемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %. В этом случае могут быть использованы концентрированные растворы других лекарственных веществ, так как они также изготовлены в массообъемной концентрации.
При содержании твердой фазы 3 % и более водные суспензии, суспензии в вязких и летучих дисперсных средах изготавливают и контролируют по массе.
Количество стабилизатора при изготовлении водных суспензий рассчитывают с учетом степени гидрофобности лекарственных веществ. Так, для не резко гидрофобных веществ желатозу берут в соотношении 0,5 г на 1,0 г стабилизируемого вещества, для резко гидрофобных соотношение составляет 1:1. В тех же соотношениях могут быть использованы крахмал, МЦ, NaKML[, бентонит, из которых предварительно готовят 5%-ные гели.
Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Адсорбируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплывают на поверхность в виде пенистого слоя. В качестве стабилизатора суспензии серы целесообразно использовать калийное или медицинское мыло (на 1,0 г серы 0,1 —0,2 г мыла), так как оно, разрыхляя поры эпидермиса, способствует более легкому проникновению серы через кожу и увеличению ее фармакологической активности.
Мыло добавляют по указанию врача и при условии, что в прописи нет солей тяжелых и щелочноземельных металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.
Кроме массы стабилизатора рассчитывают количество воды очищенной для получения суспензионной пульпы. Ее берут 50 % от суммы масс измельчаемого вещества и стабилизатора. В случае отсутствия стабилизатора масса воды очищенной для получения пульпы будет составлять 50 % от массы измельчаемого вещества.
Суспензии гидрофильных веществ. При изготовлении водных суспензий гидрофильных веществ рассчитывают:
•	количество воды очищенной (или водного раствора) для получения первичной пульпы (от у2 массы измельчаемого веШе' ства);
•	объем каждой порции дробного фракционирования и чисД° порций.
244
Объем воды или водного раствора, взятый для фракционирования, должен в 10 — 20 раз превышать объем, занимаемый массой измельчаемого вещества. .
Суспензии веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. К этой группе веществ относят фенилсалицилат, терпингидрат, не растворимые в воде сульфаниламиды и др.
При их изготовлении рассчитывают массу стабилизатора. Же-латозу в качестве стабилизатора берут в количестве x/i массы вещества. Массу воды для получения первичной пульпы рассчитывают как полусумму массы лекарственного вещества и стабилизатора. Разберем особенности расчетов при изготовлении суспензии серы.
Пример 33.
Rp.: Sulfuris praecipitati 2,0
Glycerini 5,0
Aquae purificatae 100 ml
Misce. D. S. Втирать в кожу головы.
На обороте ППК рассчитывают:
Мыла медицинского 0,2 г.
Воды для получения первичной пульпы 1 мл.
Объем, занимаемый глицерином, 4 мл (5:1,23 г/см3).
После изготовления оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  .ППК 33.
Sulfuris praecipitati... 2,0
Glycerini............. 1,05
Saponis medicinalis .. 0,2
Aquae purificatae..... 1 ml
Glycerini............. 4,0
Aquae purificatae.....99 ml
V= 104 ml
Подписи:
Суспензии гидрофобных веществ. В случае изготовления суспензий резко гидрофобных веществ возрастает количество вводимого стабилизатора. При стабилизации суспензий ментола масса жела-тозы будет равна массе лекарственного вещества. Ментол относится к трудно измельчаемым веществам, поэтому для предварительного измельчения рассчитывают массу 90%-ного этанола с Учетом растворимости (1:1).
Масса воды очищенной для получения первичной пульпы также будет равна полусумме массы лекарственного вещества и стабилизатора.
Технология. Общая технология суспензий включает стадии измельчения, изготовления суспензионной пульпы, разбавления пУльпы, смешивания, упаковки, оформления.
245
Как правило, в состав прописи водных суспензий помимо лекарственных веществ, вводимых по типу суспензии, входят вещества, растворимые в воде. В связи с этим, кроме стадий, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных растворов — растворение и фильтрование или смешивание концентрированных растворов лекарственных веществ с водой очищенной (если концентрация веществ, вводимых по типу суспензии, не превышает 3 %).
Изготовление суспензий способом диспергирования {дисперсионным способом). Измельчение. Лекарственные вещества измельчают в ступках, кофемолках, электромельницах, ультразвуком. Если в состав прописи входит несколько нерастворимых веществ, то их измельчают и смешивают по правилам изготовления порошков. Гидрофобные вещества измельчают со стабилизатором.
Изготовление суспензионной пульпы. К измельченным порошкам по правилу оптимального диспергирования (правило проф. Б. В. Дерягина) добавляют расклинивающую жидкость в количестве 50 % от массы диспергируемых веществ. Тщательно растирают до получения однородной пульпы 3 — 5 мин.
При таком соотношении порошка и жидкости достигается наибольшая степень дисперсности, так как жидкость легко проникает в микротрещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие. К тому же, между лекарственными веществами, ступкой и пестиком достигается оптимальное сцепление (адгезия) и возрастает трение, что также способствует измельчению веществ.
В качестве расклинивающих жидкостей используют воду, растворы лекарственных веществ, выписанные в прописи вязкие жидкости (глицерин).
Разбавление пульпы. Вязкую, густую пульпу разбавляют 5, 10, 20-кратным количеством жидкости.
1.	Изготовление суспензий гидрофильных веществ. Водные суспензии гидрофильных веществ изготавливают в аптеке, как правило, без стабилизатора. Агрегативная и седиментационная устойчивость могут быть обеспечены соблюдением соответствующих технологических приемов (измельчения нескольких твердых веществ по правилам изготовления порошков, применения расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования, дробного фракционирования и др-)-
Некоторые мелкодисперсные легкораспыляющиеся порошки (например, магния оксид) предварительно не измельчают.
Присутствие в составе препарата вязких жидкостей замедляет скорость седиментации. При незначительных различиях плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды скорость седиментации также замедляется — закон Стокса.
Дробное фракционирование осуществляют следующим образом. К суспензионной пульпе в ступку добавляют воду (водный
246
раствор), объем которого в 10—20 раз превышает объем массы порошка. Осадок перемешивают (взмучивают) пестиком, оставляют на 2—3 мин; тонкую взвесь, содержащую мелкую фракцию частиц, сливают во флакон для отпуска. Взвесь из ступки переносят во флакон через стеклянную воронку (не фильтруют!). Осадок дополнительно измельчают. Прием дробного фракционирования повторяют до тех пор, пока весь осадок не перейдет во взвесь. Ступку, пестик, целлулоидную пластинку ополаскивают оставшимся количеством воды и сливают во флакон. Лучше для ополаскивания оставить небольшой объем воды очищенной.
Дробное фракционирование можно не применять при изготовлении суспензий аморфных, мелких, монодисперсных порошков. Так, суспензия магния оксида, изготовленная без применения метода дробного фракционирования, сохраняет агрегативную и кинетическую (седиментационную) устойчивость несколько часов.
При изготовлении высококонцентрированных суспензий прием дробного фракционирования не применяют.
2.	Изготовление суспензий из смеси гидрофильных и гидрофобных веществ.
Пример 34.
Rp.: Zinci oxydi
Amyli
Talci ana 3,0
Glycerini 5,0
Aquae Plumbi 150 ml M. D. S. Примочка.
В прописи выписана высококонцентрированная суспензия. Прием дробного фракционирования в этом случае не применяют из-за недостаточного объема воды.
Вода свинцовая:
свинцовый уксус (17%) 2,0 г
вода очищенная 98 мл
V= 100 мл
Для изготовления 150 мл воды свинцовой следует взять уксуса свинцового 3,0; воды очищенной 147 мл. Более точные расчеты выполняют с учетом плотности.
Плотность свинцового уксуса 1,23 г/мл.
V= М/р = 3,0/1,23 = 2,44 мл (2,5).
Воды очищенной: 150 мл - 2,5 мл = 147,5 мл.
Вода очищенная свежеполученная, прокипяченная, охлажденная, во избежание образования осадка карбоната свинца, не дол-*на содержать СО2.
247
Суспензию готовят в концентрации по массе. Флакон тариру. ют, добавляют в него 5,0 г глицерина. В ступке измельчают цицКа оксид, крахмал, осторожно добавляют тальк и растирают с 5,0 г глицерина, который обеспечивает расклинивающее действие ц гидрофилизацию нерезко гидрофобного талька. В подставку отмеривают 147,5 мл воды очищенной. Пульпу разбавляют ~50 мл воду очищенной, сливают во флакон. Порошки из ступки еще раз смывают оставшимся объемом воды очищенной во флакон. Сюда же отмеривают 2,5 мл свинцового уксуса (пахучий, реагирует с СО2).
Дата  . ППК 34.
Zinci oxydi...........................3,0
Amyli..................................3,0
Talci.................................3,0
Glycerini.............................5,0
Aquae purificatae................50 ml
Aquae purificatae................97,5 ml
Solutionis Plumbi subacetatis (17 %) 2,5 ml (3,0)
M = 165,0 г
Подписи:
Суспензии с цинком оксидом могут быть стабилизированы добавлением 3 — 5 % аэросила (оксида).
Промышленностью выпускаются суспензии с цинка оксидом сложного состава под названием «Циндол» и «Новоциндол».
3.	Изготовление суспензий гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или не смачивающихся дисперсионной средой (водой), может быть достигнута лиофилизацией (гидрофилизапи-ей) поверхности частиц путем добавлением ПАВ, обеспечивающих структурно-механический слой на поверхности частиц, снижение межфазного натяжения, образование двойного электрического слоя и др.
Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых веществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют 90%-ный этанол в соотношении 1:1.
Суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов, благодаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофилизации повер* хности частиц глицерином и др.
3 1. Изготовление суспензий нерезкогидрофобных веществ ГИД' рофилизирующие свойства стабилизаторов, в частности желатозЫ, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают
248
декаРственное вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают 03 центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитанном для получения первичной пульпы количеством воды очищенной, постепенно при растирании добавляют предварительно измельченное вешество до получения однородной густоватой кашицы.
Затем малыми порциями добавляют остальное количество воды оЧцщенной или раствор солей, изготовленный путем растворения вешеств или разведения концентрированных растворов. Подученную взвесь сливают во флакон для отпуска.
Суспензии нерезкогидрофобных веществ могут быть стабилизированы комбинированными стабилизаторами: гелем МЦ в сочетании с твинами, гелями ПВС с твинами и др.
Пример 35.
Rp.: Sulfadimetoxini 2,0
Natrii benzoatis 0,5
Aquae purificatae 100 ml
M. D. S. По 1 десертной ложке 3 раза в день.
Общая масса сульфадиметоксина на всю суспензию не превышает высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.
Концентрация сульфадиметоксина в суспензии менее 3 %, суспензию изготавливают в массо-объемной концентрации. Можно использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1:10) — 5 мл.
Стабилизатор суспензии: 0,2 г твина-80 (в качестве диспергатора и лиофилизатора поверхности частиц) и 2,0 г ПВС (в качестве загустителя, структурообразователя). Из 0,2 г твина-80 готовят 10 мл 2%-ного раствора; из 2,0 г ПВС готовят раствор в 85 мл воды очищенной.
В ступке измельчают сульфадиметоксин, добавляют 1 мл 2 %-ного раствора твина-80, измельчают в течение 3 — 5 мин, добавляют остальное количество раствора твина-80 и 10 мл раствора ПВС, перемешивают и сливают во флакон для отпуска. Оставшееся количество измельченных частиц смывают раствором ПВС во флакон, добавляют 5 мл концентрированного раствора натрия бензоата, взбалтывают, укупоривают, оформляют к отпуску, заполняя лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 35.
Sulfadimetoxini.....................2,0
Solutionis Tvini-80 2 %............. 1 ml
Solutionis Tvini-80 2 %.............9 ml
Solutionis PVS ex 2,0...............85 ml
Solutionis Natrii benzoates 10 %....5 ml
V= 100 ml Подписи:
249
Изготовление суспензии серы. В аптечной практике в качестве гидрофилизаторов и с целью снижения электризации поверх ности частиц серы используют глицерин и этанол, которые часто выписывают в прописи рецепта. Серу в ступке растирают (2— 3 мин) с частью глицерина по правилу проф. В. Б. Дерягина ддя предварительного измельчения и гидрофилизации ее поверхности, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают рассчитанное количество мыла калийного (медицинского) с несколькими каплями теплой воды. Постепенно при перемешивании добавляют измельченную серу, затем к полученной пульпе добавляют остальное количество глицерина, тщательно перемешивают и смывают водой очищенной или предварительно изготовленным раствором солей (других растворимых веществ, выписанных в рецепте) во флакон для отпуска.
Стабилизирующее действие мыла проявляется и при его добавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбалтывании.
3.2. Изготовление суспензий резкогидрофобных веществ. В ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют равное количество 90%-ного этанола (с учетом растворимости), так как эти вещества относятся к трудно измельчаемым. После неполного испарения этанола смесь сдвигают из центра ступки. В ступке растирают желатозу с рассчитанным количеством воды для получения первичной пульпы и постепенно, при перемешивании, добавляют вязкую массу измельченного вещества. Смесь тщательно растирают до получения кашицы и смывают ее малыми порциями воды очищенной или микстуры (раствора солей и других лекарственных веществ) во флакон для отпуска.
При отсутствии в аптеке желатозы суспензии резко гидрофобных веществ могут быть стабилизированы другими, разрешенными к применению стабилизаторами, например, равным количеством метилцеллюлозы, из которого готовят 5%-ный раствор.
Пример 36.
Rp.: Camphorae 2,0
Aquae purificatae 100 ml
M. D. S. По 1 ст. ложке 3 раза в день.
На специальных весах взвешивают 2,0 г камфоры (пахучее вещество), помещают в ступку, добавляют 2,0 г 90 % спирта этилового, растирают. После частичного испарения этанола, растирая и перемешивая, добавляют 2,0 г МЦ (5 %-ного раствора в количестве 40,0 г). Первичную суспензию, стабилизированную гелем МП> смывают 60 мл воды очищенной [(100 — (~40 ml)] во флакон Л-®1 отпуска. Контролируют полученный объем суспензии.
Оформляют лицевую сторону ППК.
250
Дата  .ППК36.
Camphorae......................2,0
Solutionis Methylcellulosae 5 % .... 40,0
Aquae purificatae ad........... 100	ml (-60 ml)
V= 100 ml
Подписи:
Эта же суспензия может быть стабилизирована 2,0 г крахмала, лз которого также изготавливают 5%-ный гель (40,0 г).
При отсутствии в аптеке стабилизатора суспензию ментола (температура плавления оптически активного ментола 43 — 44 °C; рацемата 38 °C), фенилсалицилата (42 —43 °C), тимола (49 —51 °C) можно изготовить в нагретой ступке. Например, ступку нагревают д0 40—45 °C, помещают в нее ментол, расплавляют, добавляют теплую воду очищенную (или раствор других веществ) 50 % от массы вещества, растирают, быстро добавляя по каплям при растирании остальную воду (или раствор), следя за тем, чтобы ментол не затвердевал, в то же время ступка не была слишком горячей, полученную суспензию разбавляют и сливают во флакон, добавляя концентрированные растворы и другие жидкости. Суспензии резко гидрофобных веществ могут быть получены конденсационным способом, если их предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору.
Изготовление суспензий конденсационным способом. Конденсационным способом суспензии могут быть получены при замене растворителя — добавлении настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении pH раствора, высаливающем действии избытка одноименных ионов.
В случаях смены растворителя, например, из этанольного раствора начинают выделяться вещества, не растворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора — не растворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. Объясняется это тем, что по отношению к изменившейся Дисперсной среде концентрация веществ становится насыщенной и даже пересыщенной. Пересыщенные растворы не устойчивы и при малейших изменениях условий (наличие центра кристаллизации, в том числе механического включения, изменение температуры) начинается процесс кристаллизации.
Образование осадка в пересыщенных растворах обусловлено скоростью протекания двух взаимосвязанных процессов: скоростью °бразования центров кристаллизации и скоростью роста кристаллов.
Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов.
251
Это достигается добавлением к большему объему жидкосц меньшего объема с дисперсной средой, обладающей иной раство ряющей способностью. Кроме того, жидкости, содержащие эТа нол, добавляют к водному раствору для увеличения концентр^ ции этанола, чем достигается превышение скорости образования центров кристаллизации над скоростью роста кристаллов. Образу, ется сразу много точечных центров кристаллизации, процесс идет быстро.
В большом водном объеме центры кристаллизации разобщены что препятствует их укрупнению (особенно, если они гидратированы). Образуется мелкодисперсная микро- или ультрагетерогец-ная система.
При добавлении большего водного раствора к спиртовым или иным растворителям скорость образования центров кристаллизации меньше скорости роста кристаллов. Возникает небольшое количество зародышей, которые имеют тенденцию к быстрому росту не только в момент изготовления, но и при хранении. Образуется грубодисперсная взвесь, часто хлопьевидные, прилипающие к стенкам флакона осадки, которые могут адсорбировать на себе другие лекарственные вещества, извлекая их из раствора.
Характер кристаллообразования в значительной степени зависит от чистоты сливаемых растворов. В растворах, тщательно очищенных от взвешенных частиц, в течение долгого времени, даже при значительном пересыщении, не образуются кристаллы, так как образование центров кристаллизации и рост кристаллов идет, как правило, более активно уже на готовых поверхностях раздела (механические включения, осадки других веществ и т.п.).
Как показывает практика, осадки при смене растворителя образуются в этанольных растворах:
•	2- или 10%-ного раствора камфоры при снижении крепости этанола до 26 или 47 % соответственно;
•	анестезина 5%-ного при снижении концентрации этанола до 39%;
•	кислоты салициловой 3%-ной при снижении концентрации этанола до 22 %;
•	ментола 1%-ного при снижении концентрации этанола Д° 33 %; ментола 2%-ного при снижении концентрации этанола Д° 41 %.
Осадки могут не образоваться при разбавлении водой спирт0' вых растворов:
•	кислоты салициловой, борной, левомицетина при коннснТ' рации веществ менее 2 %;
•	стрептоцида при его концентрации менее 3 %;
•	эритромицина при его концентрации в растворе менее 5 %
252
Пример 37.
Rp.: Acidi saiicylici
Resorcini ana 1,5
Sulfuris 5,0
Spiritus aethylici 80 % Aquae purificatae ana 50 ml Misce. Da. Signa. Втирать в кожу головы.
В данной прописи есть 3%-ный раствор кислоты салициловой в 50 мл спирта. После разбавления водой концентрация спирта этилового снижается до 40 % . При такой концентрации образование суспензии кислоты салициловой конденсационным методом не происходит. Имеет место только суспензия серы, получаемая методом диспергирования.
С целью снижения вероятности выделения грубодисперсных осадков слабых оснований из их солей все другие компоненты препарата следует добавлять в порядке постепенного возрастания pH и, наоборот, для слабых кислот — постепенного снижения pH.
Например, при совместном присутствии в составе препарата экстракта солодки и раствора кальция хлорида образуется кальциевая соль глицирризиновой кислоты, которая выпадает в осадок.
Для получения более тонких суспензий исходные лекарственные вещества, которые вступают в химическое взаимодействие, растворяют порознь в больших объемах воды, и разбавленные растворы сливают. В некоторых случаях удается предотвратить образование нежелательных осадков.
Если конденсационным методом не удается получить тонкую суспензию, а вновь образующиеся вещества имеют кристаллическую структуру и могут поранить слизистую оболочку, то вещества не растворяют, а растирают вместе в присутствии воды для уменьшения размера образующихся частиц. В ряде случаев с целью образования более дисперсной системы легкоплавких гидрофобных веществ (ментола, тимола, фенилсалицилата) предпочтительна рекристаллизация из расплава при измельчении с дисперсной средой, взятой в количестве 50 % от массы вещества, а не растворение в этаноле с последующей кристаллизацией и образованием суспензии конденсационным методом.
Упаковка, оформление к отпуску и хранение суспензий. Суспензии упаковывают во флаконы аналогично другим лекарственным формам с жидкой дисперсной средой, оформляют этикетками «Микстура» или «Наружное» с обязательной предупредительной Надписью или дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте» и др. Срок хранения Водных суспензий, изготовленных в аптеке, не более трех суток, если нет других указаний в нормативных документах.
253
Контроль качества. На всех стадиях изготовления препарату оценивают однородность пульпы, цвет, запах суспензии, отсут. ствие механических включений, однородность частиц дисперсной фазы и равномерность их распределения по всему объему (массе) суспензии, соответствие выписанному объему или массе. После изготовления препарата выписывается паспорт письменного контроля.
Специфическим показателем суспензий является ресуспендц-руемость. При наличии осадка суспензия должна восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему препарата при взбалтывании в течение 15 — 20 с после 24 ч хранения и за 40 — 60 с после 3 сут хранения.
Размер частиц дисперсной фазы определяют методом микроскопии. Он не должен превышать величин, указанных в нормативных документах (ФС, ВФС и др.).
При отпуске препарата из аптеки проверяют правильность паспорта письменного контроля, качество упаковки, укупорки, правильность оформления, наличие рецепта (сигнатуры — в случае присутствия этанола) и др.
Глава 18
ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
18.1.	Общая характеристика и классификация эмульсий
Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, для внутреннего, наружного или инъекционного применения.
Изготовление эмульсий регламентировано Государственной фармакопеей.
Эмульсии — микрогетсрогенныс системы. Размеры капель жидкости в эмульсиях колеблются от 0,1 до 50 мкм. В качестве дисперсной фазы может быть не только жидкость, но и газ.
Лекарственные вещества в лекарственной форме «Эмульсия» назначают с целью:
•	замаскировать неприятный вкус или запах (например, масло касторовое, эфирных масел и др.);
•	облегчить дозированный прием вязких густых жидкостей (ви-нилина, масла касторового и др.);
•	смягчить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ (хлоралгидрата, бромидов, мстилурацила и др.);
•	обеспечить всасывание масляной фазы в желудке из эмульсий первого рода, ускорить гидролиз диспергированных жиров ферментами желудочно-кишечного тракта;
•	ускорить всасывание масел в мелкодисперсном состоянии при энтеральном применении.
Эмульсии классифицируют:
1.	По применению', для наружного применения (питательные и лечебные клизмы, очищающие эмульсии, косметическое молочко и др.); для внутреннего применения (микстуры); для инъекционного введения (эмульсии для па-рэнтерального питания).
2.	По составу: простые (масло — липофильная жидкость, эмульгатор вода — гидрофильная жидкость); сложные.
3.	По исходному материалу, масляные; семенные.
4.	По концентрации: разбавленные (до 0,1 % жидкой фазы, чацример, воды ароматные). Они могут быть стабильны без добавления стабилизатора, за счет высокой дисперсности и низкой Концентрации дисперсной фазы; концентрированные (бо-Лее 5 % жидкой фазы) — большинство эмульсий, применяемых в Медицинской практике.
255
Для стабилизации концентрированных эмульсий требуется д0_ бавление стабилизатора (эмульгатора); высококонцснтр1{, рованные эмульсии (более 70% жидкой фазы).
5.	По типу, эмульсии первого рода (масло/вода) дисперсная фаза (масло или липофильная жидкость) в виде капелек распределена в водной (или гидрофильной) дисперсионной среде. Эмульсии этого типа более жидкие, по внешнему виду напоминают молоко. Применяют внутрь, наружно, инъекционно-эмульсии второго рода (вода/масло)—дисперсная фаза (вода или гидрофильная жидкость) в виде капелек распределена в масляной (или липофильной) дисперсной среде. Эмульсии этого типа более вязкие, густые. По внешнему виду напоминают мягкое сливочное масло. В основном применяют наружно: мази, линименты, кремы.
Эмульсии должны быть однородными, стабильными при хранении; устойчивыми к механическим воздействиям (не должны расслаиваться при центрифугировании с частотой вращения 1,5 тыс. мин-1); выдерживать воздействие высоких (до 50 °C) и низких температур; обеспечивать оптимальный фармакологический эффект.
В эмульсиях при хранении возможна коалесценция — процесс укрупнения и слияния капелек дисперсной фазы (потеря агрегативной устойчивости). Под агрегативной устойчивостью эмульсий, как и растворов защищенных коллоидов и суспензий, понимают способность дисперсной фазы (капелек жидкости или пузырьков газа) как можно дольше сохранять равномерное распределение в дисперсной среде. При слиянии капелек фазы в сплошной слой эмульсия расслаивается — разделяется на два несмешивающихся слоя и при взбалтывании не восстанавливается (потеря агрегативной и кинетической устойчивости).
Эмульсии расслаиваются под влиянием сильных электролитов, дегидратирующих веществ (этанол, глицерин дистиллированный, сироп сахарный и т. п.), веществ кислого и щелочного характера, факторов внешней среды, механического воздействия, температуры.
Учитывая отсутствие сродства дисперсной фазы к среде, получить устойчивые концентрированные и, особенно высококонцентрированные эмульсии, только за счет уменьшения размера частиц (как в случае суспензий гидрофильных веществ, имеющих сродство к среде) без добавления стабилизаторов не удается. По мере уменьшения частиц дисперсной фазы увеличивается свободная межфазная энергия (энергия Гиббса), которая при отсутствии сродства частиц дисперсной фазы к среде стремится к уменьШе' нию за счет слияния частиц (уменьшения удельной поверхности дисперсной фазы). Стабилизировать систему (уменьшить энергию Гиббса), сохранив высокую дисперсность частиц дисперсной фазы, удается снижением величины межфазного натяжения.
256
Эту роль выполняют ПАВ, молекулы которых адсорбируются на границе раздела фаз (жидкость/жидкость, жидкость/газ), образуя пленку из молекул эмульгатора, прочно обволакивающую частицы дисперсной фазы.
Молекулы эмульгатора располагаются строго определенным образом в зависимости от характера групп его молекул. Гидрофильные группы эмульгатора всегда ориентированы к водной фазе и погружены в нее. Неполярные участки молекул, например углеводородные цепи, всегда ориентируются к масляной фазе.
Подробнее о свойствах ПАВ см. гл. 5.
Задача изготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится в первую очередь к подбору эффективного эмульгатора, специфичного для данного типа эмульсии.
Вследствие неустойчивости эмульсии в аптеке изготавливают ex tempore.
18.2.	Изготовление эмульсий
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Этот этап так же, как и в случае суспензий, имеет большое значение для выявления несовместимости. Следует отличать от лекарственной формы «Эмульсии» несмешиваемость, взаимную нерастворимость жидкостей как несовместимость, когда не могут быть обеспечены однородность и точность дозирования.
При проверке доз в эмульсиях для внутреннего применения учитывают, что эмульсии изготавливают в концентрации по массе, рассчитывают общую массу препарата по прописи рецепта и далее поступают так же, как в случае проверки доз в микстурах. При этом возникает некоторая условность при расчете числа приемов препарата, связанная с противоречием между объемными единицами измерения жидкости в ложке и массой изготавливаемой эмульсии.
Выбор варианта технологии. Для изготовления эмульсий используют: персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое, облепиховое и эфирные масла, масло шиповника а также Рыбий жир, бальзамы (бальзам Шостаковского), масляные растворы витаминов (A, D, Е) и гормонов, бензилбензоат, скипидар и другие, не смешивающиеся с водой, жидкости. Если в прописи рецепта нет указания какое масло следует взять, то в соответствии с ГФ используют персиковое, оливковое или подсолнечное.
В составе эмульсии могут быть выписаны лекарственные и вспомогательные вещества с разной растворимостью: I) растворимые в воде; 2) растворимые в масле; 3) вещества, не растворимые ни в Дисперсной фазе, ни в дисперсной среде.
’‘"••СНЮК
257
В случае изготовления эмульсий I рода (м/в) гидрофильные растворимые вещества растворяют в воде очищенной, предназначенной для разбавления первичной эмульсии, т. е. в дисперсной среде, а липофильные (жирорастворимые) вещества растворяют в дисперсной фазе.
При изготовлении эмульсий II рода (в/м), наоборот, — водорастворимые вещества растворяют в дисперсной фазе, а жирорастворимые вещества растворяют в масле или липофильной жидкости, предназначенной для разбавления корпуса эмульсии.
Из веществ, не растворимых ни в жирах, ни в воде, изготавливают суспензии с готовой эмульсией по общим правилам.
При изготовлении эмульсий I рода для внутреннего применения, содержащих фенилсалицилат, несмотря на растворимость в маслах, его вводят в водную среду эмульсии по типу суспензии При этом достигается высокий антисептический эффект фенил-салицилата за счет его гидролиза с образованием кислоты салициловой и фенола в щелочной среде кишечника.
Жидкости (настойки, сиропы, экстракты жидкие) добавляют непосредственно к готовой эмульсии в центр флакона небольшими порциями, осторожно перемешивая.
Часто при добавлении к водным растворам нашатырно-анисовых капель, эликсира грудного, водных извлечений, экстрактов, настоек, содержащих эфирные вещества, бальзамы, смолы, образуется микрогетерогенная система конденсационным методом. При этом чаще образуются комбинированные композиции (коллоидные растворы, суспензии, эмульсии).
При изготовлении масляных эмульсий следует помнить, что температура масла не должна быть ниже 15 °C.
Ассортимент эмульгаторов очень велик, но в аптечную практику их внедряют медленно. Для стабилизации эмульсий могут быть использованы эмульгаторы: Т-2 (2—6 %), твин-80 (0,5 — 5 %), гли-церам (0,1 %), NaKMIJ (0,5 — 2%); 5%-ный гель МЦ, взятый в количестве 20 % от массы эмульсии; гели полисахаридов микробного происхождения (родэксман, аубазидан, ксантан) в концентрациях 0,25— 1 % и др.
Желатоза (Gelatosa) относится к группе амфотерных эмульгаторов и представляет природный продукт неполного гидролиза желатина. Порошок трудно стандартизуется, гигроскопичен и может быть контаминирован микрофлорой, поэтому эмульсии, стабилизированные желатозой, имеют ограниченный срок хранения-
Иногда желатозу заменяют сухим молоком (Lac vaccinum exiccatum exoleatum) или яичным порошком, которые берут и количестве около 50 % от массы масла, яичным желтком (Vitellum ovi). Один желток (масса -18,0 г) способен за счет содержания Б нем лецитина обеспечить эмульгирование 10,0,-15,0 г жирного масла и до 30,0 г масла касторового.
258
При отсутствии в аптеке желатозы эмульсии внутреннего применения могут быть стабилизированы 10%-ным гелем крахмала (golutio Amyli, Mucilago Amyli), который готовят из крахмала, взятого в количестве 50 % от массы масла или масляного раствора. Технология изготовления 10%-ного раствора крахмала описана в гл. 15. Масса раствора может быть увеличена для стабилизации нерезко гидрофобного вещества, вводимого в готовую эмульсию 00 типу суспензии.
В семенных эмульсиях стабилизатором являются природные белки, эмульгатор при их изготовлении не добавляют. Растительные белки семян могут дополнительно заэмульгировать 60 —100 % жирного масла по отношению к массе семян.
Семенные эмульсии изготавливают из семян арахиса, миндаля, грецкого ореха, мака, тыквы и др. Семенные эмульсии назначают внутрь или применяют в качестве косметического молочка.
Семена делят на две группы: имеющие оболочку (семена миндаля, арахиса, тыквы) и не имеющие оболочку (семена мака). В зависимости от этого производится первичная обработка семян.
Расчеты. Если концентрация эмульсии в прописи рецепта не указана, то изготавливают 10%-ную эмульсию (1:10), т.е. из 10,0 г масла или семян изготавливают 100,0 г эмульсии. Эмульгатор и его количество выбирают индивидуально с учетом свойств масла или масляного раствора и эмульгатора.
Желатозу применяют в количестве 50 % от массы масла или масляного раствора. Воду для образования первичной эмульсии рассчитывают как полусумму массы масла или масляного раствора и массы стабилизатора. Воду для разбавления первичной эмульсии рассчитывают, вычитая из массы эмульсии массу эмульгатора и воды для получения первичной эмульсии.
В случае использования в качестве эмульгатора 10%-ного геля крахмала воду для разбавления первичной эмульсии рассчитывают, вычитая из массы эмульсии массу масла (масляного раствора) и массу 10%-ного геля крахмала
Расчеты, связанные с изготовлением семенных эмульсий, очень Просты.
Пример 38.
Rp.: Emulsi seminis Amygdali dulcis 100,0
Misce. D. S. Косметическое молочко. Протирать лицо на ночь.
Для изготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г подготовленных соответствующим образом семян. Для предварительного измельчения семян используют небольшое количество воды (’/10 от Массы семян).
_ После изготовления эмульсии оформляют лицевую сторону Пик
259
Дата  .ППК38.
Seminis Amygdali dulcis....10,0
Aquae purificatae..........1 ml
Aquae purificatae..........99 ml
M= 100,0 M флакона (б/п) = Подписи:
Более сложный характер имеют расчеты, связанные с изготовлением эмульсий для наружного применения.
Приведем в качестве примера эмульсию бензилбензоата.
Пример 39.
Rp. Emulsii Benzylii benzoatis 20 % — 100,0
Da. Signa. Для лечения чесотки.
Состав:
Бензилбензоат....................20,0 г
Мыло зеленое..................... 1,0 г
Эмульгатор Т-2................... 1,0 г
Вода очищенная......................78,0	мл
ППК оформляют следующим образом:
Дата  . ППК 39.
Aquae purificatae 76 ml (/, °C)
Saponis medicinalis 1,0
Benzylii benzoatis 20,0
Em. T-2 1,0 (Г, °C)
Aquae purificatae 2 ml (/, °C) <------------------------------
M= 100,0 Подписи:
M флакона (б/п) =
В фармацевтической практике часто используют низкоконцентрированные эмульсии эфирных масел — ароматные воды, которые обладают антисептическим, спазмолитическим, слюногенным действием, повышают двигательную и всасывающую функции желудка и кишечника, обладают корригирующим действием-
Укропную воду часто используют в гериатрии и педиатрии как средство при метеоризме. Ароматные воды как низкоконцентрированные эмульсии изготавливают в массообъемной концентрации и дозируют по объему.
Вода укропная 0,005 %
Состав:
Масло фенхелевое.................0,05 г
Вода очищенная...................До 1 л
260
Вода мятная 0,044%
Состав: Масло мяты перечной.....................0,44 г
Вода очищенная..................До 1 л
Пример 40.
Rp.: Glucosi 10,0
Natrii bromidi 4,0
Adonisidi 5 ml
Sirupi simplicis
Tincturae Valerianae ana 10 ml
Aquae Menthae 150 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстуры, содержащие ароматные воды, изготавливают в массообъемной концентрации и контролируют по объему. Учитывая то, что ароматные не только дисперсная среда, но и фармакологически активный компонент препарата, при изготовлении микстур на основе ароматных вод концентрированные растворы других лекарственных веществ не применяют, и объем ароматной воды за счет изменения объема при растворении порошкообразных веществ не уменьшают. Поэтому объем изготовленной микстуры будет больше теоретического на величину прироста объема, возникающего при растворении веществ, в данном случае глюкозы и натрия бромида, что учитывают при анализе.
Проверяют дозы адонизида (список Б) по схеме, описанной ранее. Дозы не завышены. В рецепте выписана масса безводной глюкозы, поэтому:
масса глюкозы, содержащей 10% воды — 11,11;
изменение объема при растворении глюкозы — 7,66 мл (11,11 г-0,69 мл/г);
изменение объема при растворении натрия бромида — 1,04 мл (4,0 г - 0,26 мл/г);
объем воды мятной — 150 мл;
общий объем микстуры — 183,7 мл (150 мл + 8,7 мл + 5 мл + + 10 мл + 10 мл).
После изготовления микстуры оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК40.
Aquae Menthae.............150 ml
Glucosi...................11,11
Natrii bromidi............4,0
Sirupi simplicis..........10 ml
Adonisidi.................5 ml
Tincturae Valerianae......10 ml
V= 183,7 ml Подписи:
261
Технология. Эмульсии изготавливают с соблюдением требований санитарного режима, так как вода, белки, масла являются хорошей средой для развития микроорганизмов.
Изготовление эмульсий включает следующие стадии: изготовление первичной эмульсии (корпуса эмульсии); разбавление первичной эмульсии; фильтрование; введение лекарственных веществ-упаковка; оформление к отпуску из аптеки (маркировка); контроль на стадиях изготовления, изготовленной эмульсии и при отпуске из аптеки.
Изготовление масляных эмульсий для внутреннего применения. Для получения эмульсий как внутреннего, так и наружного применения кроме фарфоровых ступок с целью механизации технологического процесса и повышения производительности труда можно использовать мешалки, смесители, размельчители тканей.
Изготовление эмульсии с использованием же-л а т о з ы.
1.	Изготовление первичной эмульсии (корпуса эмульсии). Изготовление эмульсии начинают с получения корпуса эмульсии (первичной эмульсии). Эта стадия очень важна, так как от ее качества зависит качество всей эмульсии.
В сухой гладкой ступке большого размера (6 — 7) растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для получения первичной эмульсии. Затем из фарфоровой выпарительной чашки по каплям добавляют масло или масляный раствор (например, ментола, эфирных масел и др.).
Изготовляя масляные растворы, в масле предварительно растворяют при 40—50 °C ментол, тимол, камфору, после охлаждения раствора добавляют эфирное масло (мяты перечной, эвкалипта и др.).
При добавлении масла или масляного раствора к эмульгатору каждую последующую порцию добавляют только тогда, когда предыдущая порция заэмульгирована, при этом можно слышать характерное потрескивание — крепитацию. Пестик держат большим, указательным и средним пальцем, вращают быстро, спиралеобразными движениями против часовой стрелки, не изменяя направление вращения. При эмульгировании массу тщательно снимают целлулоидной пластиной несколько раз со стенок ступки и головки пестика, чтобы не оставалось капель незаэмульгированного масла.
Корпус эмульсии представляет густую беловатую массу (крем)-Готовность первичной эмульсии проверяют каплей воды. Если капля воды, нанесенная на стенку ступки, растекается по поверхности первичной эмульсии, изготовление эмульсии первого роДа (м/в) можно считать законченным.
Изготовленную первичную эмульсию оставляют в покое на 3 5 мин для завершения стабилизации системы и еще раз перем6' шивают.
262
2.	Разбавление первичной эмульсии. Полученную первичную эмульсию небольшими порциями разбавляют водой или раствором лекарственных веществ, осторожно перемешивая содержимое ступки. В воде для разбавления эмульсии предварительно растворяют водорастворимые вещества (экстракт красавки и др.) Экстракты лучше вводить, растирая в выпарительной чашке, затем смыть в подставку, фильтруя через небольшой тампон ваты, промытый водой.
3.	Фильтрование. После разбавления, при необходимости, эмульсию фильтруют через двойной слой марли в предварительно взвешенный флакон для отпуска или в подставку (если эмульсию используют для дальнейшего суспендирования лекарственных веществ). Эмульсии нельзя фильтровать через фильтровальную бумагу, так как она задерживает масло.
4.	Введение лекарственных веществ. В освободившейся после изготовления эмульсии ступке измельчают с водой (*/2 от массы вещества — правило оптимального диспергирования) гидрофильные вещества, вводимые в состав эмульсии по типу суспензии, затем частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска. Правило дробного фракционирования не применяют, учитывая мутность и вязкость среды.
Во вновь освободившейся ступке измельчают нерезкогидрофобные вещества и сдвигают из центра ступки. В ступке измельчают эмульгатор (расчет см. гл. 17) с рассчитанным количеством воды очищенной, постепенно по частям добавляют порошок измельченного вещества, тщательно перемешивают. Смывают первичную пульпу оставшимся количеством эмульсии во флакон для отпуска. Все тщательно перемешивают. Добавляют небольшими порциями, осторожно перемешивая сироп сахарный, в случае его выписывания в прописи рецепта.
Контролируют массу препарата. В случае необходимости доводят до требуемой массы в соответствии с прописью рецепта.
Изготовление эмульсии с использованием 10%-ного геля крахмала.
1.	Изготовление первичной эмульсии (корпуса эмульсии). Приготовляют 10%-ный раствор крахмала (см. гл. 15). К полуостывше-Му этому раствору, помещенному в ступку, добавляют по каплям Масло или масляный раствор.
2.	Разбавление первичной эмульсии. Полученную первичную эмульсию разбавляют водой для разбавления эмульсии или предварительно изготовленным раствором водорастворимых лекарственных веществ.
3.	Фильтрование. Фильтруют через двойной слой марли во флакон для отпуска или в подставку, если процесс изготовления будет продолжен введением лекарственных веществ по типу суспензии.
263
4.	Введение лекарственных веществ. В этом случае в освободившуюся ступку помещают гидрофильные вещества, вводимые п0 типу суспензии, и растирают с водой по правилу оптимального диспергирования. Частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска.
Во вновь освободившейся ступке измельчают нерезкогидрофоб-ные вещества и сдвигают порошок из центра ступки. В центр ступки помещают часть изготовленного раствора крахмала, необходимого для стабилизации, и, постепенно добавляя измельченное вещество, тщательно перемешивают. Смывают первичную пульпу оставшимся количеством эмульсии во флакон для отпуска. Небольшими порциями при постоянном перемешивании добавляют сироп сахарный (в случае его наличия в прописи).
Контролируют массу препарата. При необходимости доводят до требуемой массы в соответствии с прописью рецепта.
Изготовление эмульсии с использованием яичного желтка. Яйцо тщательно моют, ополаскивают стерильной водой очищенной, протирают стерильной марлевой салфеткой и выдерживают в холодильнике. Ступка и пестик должны быть простсрилизованы и хорошо охлаждены до изготовления эмульсии. Масло и воду очищенную стерильную также выдерживают в холодильнике.
Скорлупу яйца надкалывают посередине осторожным ударом ножа над фарфоровой выпарительной чашкой, разделяют на две половинки. Перемещая желток из одной половины скорлупы в другую, сливают белок, а желток переносят в ступку и растирают с маслом (или масляным раствором лекарственных веществ) до получения вязкой потрескивающей первичной эмульсии.
Первичную эмульсию постепенно разбавляют стерильной охлажденной водой или водным раствором лекарственных веществ. Фильтруют через двойной слой марли в предварительно взвешенный флакон для отпуска или в подставку, если эмульсия будет использована для измельчения веществ, вводимых в состав эмульсии по типу суспензии.
Далее действуют, как описано ранее.
Изготовление масляной эмульсии для наружного применения. Разберем на примере эмульсии бензилбензоата, широко применяемой для лечения чесотки. Отдельно в подставке в теплой воде рас-творяют мыло медицинское и при энергичном встряхивании ДО' бавляют небольшими порциями бензилбензоат.
В выпарительной чашке на водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2, количественно переносят в горячую ступку и растирают с 2 мл горячей воды.
Полученную предварительно эмульсию бензилбензоата по частям добавляют в ступку с эмульгатором Т-2, тщательно перем6 шивая.
264
Изготовление семенных эмульсий. Эмульсии изготавливают из ядер орехов сладкого миндаля, земляного и грецкого, семян мака, тыквы и др. Кроме жирного масла семена содержат значительное количество растительных белков — стабилизаторов семенных эмульсий.
Изготовление эмульсий из семян сводится к извлечению водой очищенной из мелко измельченных семян водорастворимых компонентов, жира и жирорастворимых веществ. Технология состоит из следующих стадий: обработка семян; изготовление первичной эмульсии; разбавление первичной эмульсии водой (растворами или гидрофильными жидкостями); фильтрование; введение лекарственных веществ; упаковка, оформление к отпуску (маркировка); контроль на стадиях изготовления, изготовленной эмульсии и при отпуске из аптеки.
Обработка семян, ядер орехов. Ядра орехов предварительно обливают горячей водой очищенной (около 60 °C) и оставляют в воде в течение 10 мин. Затем очищают их от кожицы (плотной бурой оболочки), протирая между слоями марли: в бурой оболочке содержатся дубильные вещества, которые снижают эмульгирующую способность белков. Обливать ядра орехов водой, имеющей температуру выше 60 °C, не следует, это может вызвать свертывание белков и ферментов, содержащихся в них.
Семена тыквы освобождают только от твердой оболочки в сухом виде, срезая ее ножницами (!) и оставляя тонкую буро-зеленую оболочку, так как в ней содержатся антигельминтные вещества.
Семена мака дважды обливают на частом сите водой очищенной при 60—70 °C, что в значительной степени облегчает их дальнейшее истолчение.
Изготовление первичной эмульсии. Подготовленные семена помещают в специальную высокую семенную ступку с длинным пестиком, добавляют воду очищенную (’/10 часть от массы семян) и толкут до получения однородной кашицы. Затем Добавляют остальную воду или раствор лекарственных веществ и тщательно перемешивают.
Фильтрование. Фильтруют через двойной слой марли во взвешенный флакон для отпуска, промывая остаток частью воды, Предназначенной для разбавления эмульсии, ополаскивая ею пе-стик, ступку. В случае необходимости доводят водой очищенной требуемой массы. При изготовлении эмульсии семян тыквы семена оставляют в составе эмульсии, что обеспечивает продолжение экстракции действующих веществ при хранении.
Семенные эмульсии можно получить методом двойной экстракции. Сначала измельченные семена обрабатывают частью воды °Нищенной, извлечение фильтруют. Отделенные выжимки семян вНовь помещают в семенную ступку и обрабатывают оставшимся
265
количеством воды, фильтруют и оба фильтрата тщательно смешивают.
Изготовление ароматных вод и микстур на их основе. Воды ароматные изготавливают в асептических условиях. Рассчитанное количество соответствующего масла эфирного в течение 1 мин энергично смешивают с водой до получения тонкой дисперсии. Технология изготовления микстур на основе ароматных вод подчиняется общим правилам изготовления. В подставку отмеривают выписанный в прописи объем воды мятной (пример 40). В ней растворяют глюкозу, натрия бромид, фильтруют через тампон ваты промытый водой, во флакон для отпуска, добавляют сироп сахарный, затем адонизид (20 % этанола, список Б, прозрачная светло-желтая жидкость), затем настойку валерианы (этанола не менее 65 %, прозрачная красновато-бурая жидкость); тщательно взбалтывают, укупоривают; оформляют к отпуску.
При добавлении к водному раствору жидкостей, содержащих этанол, образуется микрогетерогенная система. Для повышения ее дисперсности и стабильности следует добавлять жидкости в порядке увеличения в них концентрации этанола (см. гл. 17).
Упаковка эмульсий, оформление их к отпуску и хранение. Эмульсии упаковывают во флаконы или банки с широким горлом (эмульсии для наружного применения), укупоривают по общим правилам, оформляют этикетками «Микстура», «Внутреннее» или «Наружное» с предупредительными надписями или дополнительными этикетками: «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать».
Срок хранения эмульсий, если нет соответствующих указаний в НД, не более 3-х сут. Ароматные воды подлежат хранению в аптеках: укропная — 30 сут; мятная — в фасовке по 200 мл — 30 сут; в виде полуфабриката по 500 и 1000 мл — 15 сут.
Контроль качества. Большое значение для получения препарата высокого качества имеет контроль качества на стадии изготовления первичной эмульсии (корпуса эмульсии). В случае правильного изготовления корпуса эмульсии при ее перемешивании наблюдается крепитация (характерное потрескивание); образующаяся эмульсия имеет цвет молока, капля воды или капля масла растекается по поверхности эмульсии соответственно I или II рода.
Первичная эмульсия высокого качества разбавляется без последующего расслоения: водой и жидкостями гидрофильного характера (эмульсия I рода); маслом или жидкостями липофильного характера (эмульсия II рода).
Изготовленные эмульсии контролируют по массе; проверяют цвет, вязкость (в соответствии с НД). В зависимости от концентрации дисперсной фазы эмульсии могут быть слегка опалесцирУ' ющими (ароматные воды) и мутными, непрозрачными молочно-белого цвета, разной консистенции.
266
Эмульсии должны быть однородными под микроскопом, не расслаиваться при центрифугировании со скоростью 1,5 тыс. об/мин; при нагревании до 50 °C и при низкой температуре.
Тип эмульсии может быть установлен несколькими способами:
•	эмульсия типа м/в не расслаивается при добавлении воды и родных растворов, а эмульсия типа в/м с водой не смешивается;
•	капля инвертной эмульсии (в/м) в отличие от прямой эмульсии (м/в) растекается на парафиновой пластинке;
•	капля эмульсии, помещенная на предметное стекло, сливается с каплей воды (прямая эмульсия); с каплей масла (инвертная эмульсия);
•	при наблюдении окраски дисперсионной среды под микроскопом отмечают, что гидрофильная среда (вода) окрашивается в голубой цвет метиленовым синим (прямая эмульсия), липофильная (масло) — Суданом III в оранжевый цвет (инвертная эмульсия);
•	прямые эмульсии обладают электропроводностью (кондуктометрия);
•	тип эмульсии можно определить по методике ОСТ 18-304—76 и ТУ 18-21 — 81 для косметических кремов. Фильтровальную бумагу смачивают 20%-ным раствором кобальта хлорида, высушенного при ПО °C и сохраняемого в эксикаторе. На фильтровальную бумагу помещают 2,0 г мази. Оставляют на 10—15 мин. Появление розовой окраски указывает на тип эмульсии м/в; отсутствие окраски свидетельствует об эмульсии типа в/м.
Г лава 19
ВОДНЫЕ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
19.1.	Направления переработки лекарственного растительного сырья
Растения для лечения различных заболеваний используются издавна. Из 20 тыс. видов растений, произрастающих на территории нашей страны, в народной медицине применяют около 3 тыс., официальная медицина использует всего 200.
Растительные препараты близки природе человека, обладают более мягким действием, низким уровнем проявления побочного эффекта, лучше переносятся и могут применяться длительно, что особенно важно в педиатрии и гериатрии.
В настоящее время существует пять основных направлений получения лекарственных препаратов из лекарственного растительного сырья:
•	галеновое производство;
•	новогаленовое производство;
•	фотохимическое направление;
•	биотехнологическое;
•	получение водных извлечений в аптеке или на дому.
Галеновое производство названо по фамилии знаменитого римского врача Клавдия Галена (131 — 201 гг. н.э.). В процессе изготовления галеновых препаратов извлекается весь комплекс растворимых в экстрагенте веществ. Однако наряду с действующими веществами в галеновых препаратах извлекаются и сопутствующие балластные вещества. В качестве экстрагента применяют главным образом этанол в разной концентрации. К галеновым препаратам относятся: настойки, жидкие, густые экстракты и т. п.
Новогаленовое производство получило развитие в 1860-е гг. Мягкой, щадящей обработкой разными растворителями выделяют вещества или их сумму, частично или полностью освобождая их от сопутствующих (особенно балластных) веществ. Новогалено-вые препараты: адонизид, гитален, коргликон и др.
Фотохимическое направление представляет сложную переработку сырья, полное освобождение от балластных веществ, выделе-ние индивидуальных действующих веществ. Из индивидуальных лекарственных веществ, применяемых в медицине, около 40 /е (алкалоиды, гликозиды, витамины и др.) были впервые полу116' ны или получают в настоящее время из лекарственного расти тельного сырья.
268
Биотехнологическое производство основано на получении лекарственных средств методами микробиологического синтеза в культуре тканей растений, например, женьшеня и др.
Водные извлечения применяли в медицине еще задолго до К. Галена. Они не потеряли значения до настоящего времени. В древности основные приемы изготовления водных извлечений были сходны с приемами изготовления пищи: измельчение, вымачивание, отваривание и др. Водные извлечения и лекарства на их основе часто отличались сложностью состава.
В технологии изготовления водных извлечений долгое время преобладал эмпиризм. Научный подход к изготовлению водных извлечений наметился с момента выхода ГФ СССР VIII издания (1946).
Настои и отвары — жидкие лекарственные формы — водные извлечения из лекарственного растительного сырья, а также водные растворы сухих или жидких экстрактов (концентратов), специально изготовленных для этой цели.
В рецептуре аптек водные извлечения составляют 3 — 5 %, благодаря ряду положительных особенностей:
•	лекарственное растительное сырье используют в неизмененном виде;
•	водные извлечения из сырья действуют мягче, чем синтетические или выделенные из сырья в чистом виде, благодаря комплексу действующих и сопутствующих веществ;
•	не все вещества до настоящего времени выделены из растений в чистом виде, а изготовленные водные извлечения позволяют их использовать;
•	есть возможность изготовления препарата из тех видов сырья, для которых выделение индивидуальных действующих веществ разработано только на уровне лабораторного регламента, не разработано вовсе, экономически не выгодно или выделенные вещества не стабильны в течение длительного хранения, необходимого для промышленного выпуска;
•	возможно изготовление препарата из лекарственного сырья, с точно не установленным химическим составом, но обладающего фармакологической активностью;
•	сырье доступно, и технология изготовления водных извлечений достаточно проста.
К отрицательным особенностям этой лекарственной формы следует отнести следующее:
•	неустойчивость некоторых веществ растений к высокой температуре и разложение их при нагревании;
•	относительно большая продолжительность изготовления (от 30 до 60 мин и более);
•	нестандартность извлечений при изготовлении непосредственно из лекарственного растительного сырья, так как на их качество влияют многие факторы;
269
•	сложность количественного определения действующих и сопутствующих веществ;
•	нестойкость (химическая, физико-химическая, микробиологическая) и ограниченный срок хранения;
•	невозможность использования большинства водных извлечений в период интенсивной терапии, для купирования приступов;
•	отсутствие современной аппаратуры для изготовления водных извлечений с электронным контролем и регулированием заданного режима экстрагирования.
Термин «извлечение» имеет два понятия: I) процесс экстракции; 2) полученный продукт.
Водные извлечения по дисперсологической классификации, как правило, — сложные дисперсные системы.
В процессе жизнедеятельности в растениях синтезируются разные органические вещества, среди которых много физиологически активных соединений. Они оказывают на организм специфическое лечебное действие Это — гликозиды, алкалоиды, дубильные вещества, антрогликозиды, полисахариды, жирные, эфирные масла, витамины, фитонциды и др.
Кроме них в растениях вырабатываются сопутствующие вещества: белки, слизи, пектины, ферменты. Сопутствующие вещества водных извлечений могут выполнять как положительную, так и отрицательную роль. С точки зрения положительного влияния сопутствующие вещества могут: улучшать растворимость действующих веществ (являясь солюбилизаторами);
подготавливать органы и ткани организма к воздействию основного вещества (расширяя сосуды, обеспечивая всасывание и т.п.); усиливать фармакологическое действие (например, антисептическое противовоспалительное действие арбутина (феноло-гликозида) в виде комплекса с дубильными веществами) и др.
Эти вещества нельзя считать балластными, так как благодаря им весь комплекс извлеченных веществ действует мягче, более длительно, вызывает меньше побочных явлений, поэтому водные извлечения могут применяться месяцами и даже годами для лечения хронических заболеваний.
В случае отрицательного влияния сопутствующих веществ их следует относить к балластным веществам и учитывать их влияние при выборе оптимального варианта технологии водного извлечения.
Можно привести следующие примеры:
1)	крахмал в корнях алтея затрудняет экстракцию и уменьшает выход действующих веществ, снижает фармакологическую активность. Эти явления предотвращают, изготовляя настой без нагревания и последующего отжима сырья;
2)	адсорбция действующих веществ, образование малодиссо-циирующих солей оснований алкалоидов с органическими кислотами;
270
3)	смолистые вещества листьев сенны, коры крушины вызывают раздражающее действие. Освобождаются от них путем длительного настаивания и охлаждения при комнатной температуре. При понижении температуры растворимость смолистых веществ понижается, и их отфильтровывают.
Настои и отвары классифицируют по применению, составу, способу изготовления.
По способу применения выделяют водные извлечения:
•	для внутреннего применения (микстуры, чаи, фитококтейли);
•	для наружного применения (примочки, компрессы, полоскания, для ванн, для проведения физиотерапевтических процедур, фитомассажа, фитокриомассажа и др.);
•	для ингаляций.
По составу разделяют:
•	собственно водные извлечения (однокомпонентные или многокомпонентные) без лекарственных веществ;
•	сложные лекарственные препараты на основе водных извлечений, содержащие другие лекарственные вещества.
По режиму изготовления выделяют:
•	настои, изготовленные методом горячего или холодного экстрагирования;
•	отвары.
По исходным лекарственным средствам выделяют водные извлечения, полученные:
•	настаиванием растительного сырья;
•	растворением экстрактов-концентратов (полуфабрикатов).
19.2. Теоретические основы экстрагирования
Для осуществления экстракции и получения водного извлечения необходимы: лекарственное растительное сырье, экстрагент, соответствующая аппаратура.
Метод и режим экстрагирования (температура, время, pH экстрагента и др.) выбирают с учетом:
•	вида сырья (свежее или высушенное сырье);
•	анатомо-морфологических особенностей сырья;
•	физико-химических свойств действующих веществ;
•	влияния сопутствующих веществ.
Лекарственное растительное сырье. Водные извлечения изготовляют из разных частей, как правило, высушенного растительного сырья цветков, листьев, коры, корней, которым присуща определенная клеточная структура. Клеточные оболочки растений Прочные и имеют сложный состав — их основу составляет набухающая в воде целлюлоза, растворимые и нерастворимые пектины, Увеличивающий прочность стенок лигнин. Клеточная мембрана
271
содержит вкрапления кутина, суберина, которые вообще не смачиваются водой.
Клеточная оболочка высушенного сырья отличается от оболочки живой клетки, в которой пристеночный слой протоплазмы делает оболочку полупроницаемой. Оболочка живой клетки не пропускает содержащиеся вещества, отделяет раствор внутри клеток (клеточный сок) от жидкости вне ее. Например, вода не станет сладкой, если в нее поместить свежие корни солодки. Вода способна проникать внутрь живой клетки — вследствие явления осмоса.
В процессе сушки растительные клетки теряют влагу, протоплазма их сморщивается, а содержимое превращается в сухой остаток. Внутренняя часть клетки заполняется воздухом. Высушенный растительный материал приобретает губчатую структуру. Клетка высушенного растения теряет свойство полупроницаемости, ввиду гибели протоплазмы, и приобретает свойства пористой перегородки — происходит ультрафильтрация. Через нее становится возможен процесс диализа, т. е. диффузия действующих веществ наружу через пористую перегородку.
Кроме того, при измельчении высушенного сырья оболочки клетки разрываются и в процессе экстракции вымываются действующие, сопутствующие и балластные вещества.
Экстрагент. Сухой остаток в клетке представляет комплекс веществ с разными физико-химическими свойствами — нерастворимых, растворимых, гидрофильных набухающих и ненабухающих в воде. При этом часто растворимые вещества адсорбци-онно связаны с нерастворимыми.
Экстрагирование веществ из растительной клетки — сложный процесс, так как извлекатель прежде, чем попасть внутрь клеток и растворить в них вещества, сначала должен пройти через клеточную оболочку, а образовавшийся концентрированный раствор из клетки должен выйти обратно.
В аптечных условиях для изготовления настоев и отваров при-меняют очищенную воду, полученную дистилляцией и другими, разрешенными к применению методами. В фитоотделах и фитобарах при лечебно-профилактических учреждениях, санаториях возможно применение очищенной воды, полученной методами ионного обмена или обратного осмоса. Вода очищенная, полученная любым из этих способов, должна полностью отвечать требованиям НД. В некоторых случаях для извлечения действующих веществ из растений применяют подкисленную воду или к воде добавляют натрия гидрокарбонат.
Как экстрагент вода очищенная обладает рядом положительных свойств:
1)	достаточно хорошо извлекает большинство действующ1^ веществ, так как хорошо проникает через клеточные стенки, имеет
272
большую диффузионную способность, является хорошим десорбентом и растворителем;
2)	биологически безвредна;
3)	применение воды очищенной экономически выгодно.
К отрицательным свойствам воды очищенной следует отнести:
1)	возможность гидролиза солей, сложных эфиров и других веществ, особенно в присутствии ферментов;
2)	не все вещества вода десорбирует и растворяет достаточно эффективно (основания алкалоидов, агликоны и др.);
3)	водная среда является хорошей средой для развития микроорганизмов.
Аппаратура, используемая при изготовлении водных извлечений в аптеке. Для изготовления водных извлечений используют специальную аппаратуру — инфундирные аппараты АИ-3, АИ-3000, АИ-8000 и др. Наружная камера инфундирного аппарата представляет водяную баню с водомерным стеклом, в которой до кипения нагревают очищенную воду. В гнезда инфундирного аппарата вставляют инфундирные сосуды (1 — 3 и более) — инфундирки — стальные, эмалированные, фарфоровые, алюминиевые стаканы, заполненные рассчитанным объемом воды для изготовления извлечения. Внутри инфундирного сосуда находится перфорированный стакан с отжимным устройством, в который помещают лекарственное растительное сырье. Инфундирные аппараты имеют панель управления с переключателем мощности и сигнальными лампами.
Материал инфундирных сосудов:
•	не должен взаимодействовать с растительным сырьем;
•	должен быть достаточно теплопроводным;
•	должен быть механически прочным.
Для изготовления водных извлечений из сырья, содержащего алкалоиды, гликозиды, дубильные вещества, непригодны алюминиевые инфундирки, так как этот металл реагирует с действующими веществами. Мало пригодны для изготовления водных извлечений инфундирки из нержавеющей стали — в них быстро проходит процесс охлаждения и действующие вещества извлекаются не полностью.
Наиболее пригодны фарфоровые инфундирки. Они обладают незначительной теплопроводностью, извлечения в них медленно нагреваются и медленно охлаждаются.
Температура жидкости внутри фарфоровой инфундирки достигает максимума (97 °C) только через 30 мин, а в эмалированной инфундирке — через 15 мин, поэтому фарфоровые инфундирки в соответствии с НД предварительно прогревают на кипящей водяной бане пустыми в течение 15 мин.
Инфундирный аппарат заполняют водой очищенной до метки на водомерном стекле, помещают в его гнезда пустые фарфоро
273
вые инфундирные сосуды. Аппарат включают в сеть, и после закипания воды прогревают сосуды в течение 15 мин. В перфорированный стакан инфундирного сосуда, имеющего отжимное устройство в виде диска, загружают навеску сырья, заливают рассчитанным объемом воды очищенной, после повторного закипания воды в бане отмечают время начала экстракции и переключают мощность на режим поддержания кипения. Инфундирный сосуд должен находиться в парах воды на 5 — 8 см выше ее поверхности. Образующийся пар при кипении воды окутывает инфун-дирку снаружи, нагревает ее содержимое и ускоряет процесс экстрагирования. Для ускорения процесса экстракции используют отжимное устройство или магнитные остеклованные мешалки и другие современные приспособления.
По истечении времени аппарат выключают, инфундирный сосуд вынимают из водяной бани и продолжают процесс экстрагирования путем постепенного снижения температуры в условиях комнатной температуры.
Механизм извлечения действующих веществ. Процесс экстрагирования проходит в три стадии: 1) смачивание сырья (капиллярная пропитка); 2) образование первичного сока; 3) массообмен.
Смачивание сырья. При наличии в растительном сырье гидрофильных веществ оно легко смачивается водой, и в первую очередь из разрушенных клеток вымываются растворимые и нерастворимые вещества. По микротрещинам, порам, межклеточным ходам, как по капиллярам, экстрагент пропитывает растительное сырье. Происходит поглощение экстрагента сырьем (водопогло-щение), которое характеризуется коэффициентом водопоглоще-ния (Кв). Через пористую оболочку высушенного сырья экстрагент проникает внутрь клетки. Стадия смачивания осуществляется также за счет наличия в сырье гидрофильных веществ, которые набухают в присутствии воды, — слизи, пектиновые вещества. Время набухания сырья зависит как от анатомо-морфологической структуры растительного сырья (листья, корни и т.д.), так и от его измельченности.
Образование «первичного сока». После проникновения экстрагента внутрь клетки протекает процесс десорбции, так как большинство веществ внутри клетки адсорбционно связаны с другими веществами или сорбированы оболочкой клетки. Впервые это явление было обнаружено М. В. Цветом. В его экспериментах с хлорофиллом бензин не извлекал хлорофилл из растений, хотя после экстракции его из клеток — растворял. Спирт этиловый — и3' влекал и растворял, так как является для хлорофилла не только растворителем, но и десорбентом. После десорбции идет процесс растворения.
Поступая внутрь клетки, экстрагент вытесняет воздух и смачивает сухой остаток, при этом образуются разные дисперсные сис
274
темы. Сначала растворяются вещества, обладающие большей способностью к диффузии — НМВ, т.е. кислоты, соли, сахара, гликозиды. Затем начинается растворение ВМВ, коллоидов. При этом неограниченно набухающие вещества быстро набухают и пептизируются, ограниченно набухающие — набухают и образуют гели, поэтому, например, пектиновые вещества могут быть извлечены только после гидролиза при нагревании.
Внутри клетки образуется концентрированный раствор — «первичный сок». Создается разность концентраций по обе стороны пористой перегородки.
Массообмен. На этой стадии идет выравнивание концентрации по обе стороны клеточной оболочки (внутри клетки и вне ее) до достижения состояния подвижного диффузионного равновесия, что означает завершение процесса при данном режиме экстракции. Выравнивание концентрации идет за счет диффузии экстрагента внутрь клетки и диализа веществ из клетки через пористую клеточную оболочку и диффузии от клеточной мембраны в глубь жидкости, содержащейся вне клетки.
В первую очередь диффундируют вещества с небольшой молекулярной массой (минеральные соли, красящие вещества и др.), медленнее — ВМС, в последнюю очередь — вещества коллоидного характера. Внутри клеток, в основном, остаются нерастворимые вещества.
В процессе экстрагирования имеет место молекулярная диффузия и диффузия в результате конвекции.
Молекулярная диффузия (лат Diffusio — распространение, перенос частиц, рассеивание) происходит за счет хаотического движения молекул в жидкости и зависит от запаса кинетической энергии частиц (молекул, ионов). На скорость молекулярной диффузии влияют также температура извлечения, измельченность растительного материала, толщина его слоя и клеточных оболочек, объем экстрагента и время экстрагирования.
Явление молекулярной диффузии было описано и объяснено швейцарским ученым Фиком (1855), экспериментально проверено Щукаревым (1896) и в настоящее время носит название «закон Фика—Щукарева».
Конвективная диффузия связана с переносом вещества в результате перемещения жидкости при изменении температуры, при Перемешивании, обработке ультразвуком и т.д. Это существенно Ускоряет процесс экстракции. При конвективной диффузии размер молекул экстрагируемых веществ, вязкость экстрагента, кинетическая энергия молекул становятся второстепенными. Главными становятся гидродинамические условия — скорость и режим движения жидкости.
Возможно также простое вымывание экстрактивных веществ Из клеток, разрушенных при измельчении. Оно превалирует при
275
получении водных извлечений из грубых частей растений. Например, дубильные вещества содержатся между пучками сосудов в длинных веретенообразных клетках, которые вскрываются при измельчении в поперечном направлении. При чрезмерном измельчении сырья вымываются не только действующие, но и балластные вещества в значительном количестве. При оптимальном измельчении любое сырье отсеивают от пыли (размер частиц 0,2 мм).
Факторы, влияющие на полноту, скорость экстракции и качество водных извлечений. На динамику экстракции влияет ряд факторов: измельченность сырья; соотношение массы сырья и объема экстрагента; свойства экстрагента (pH, вязкость, десорбирующая и растворяющая способность и др.); режим экстрагирования (время, температура, использование таких физических методов воздействия, как ультразвук, токи высокой частоты и др.).
Все перечисленные факторы влияют не только на скорость экстракции, но и на качество водного извлечения. Кроме перечисленных факторов, большое значение в обеспечении надлежащего качества водного извлечения имеют: стандартность растительного сырья; микробиологическая чистота лекарственного растительного сырья; правильный выбор режима экстрагирования с учетом физико-химической природы действующих и сопутствующих веществ и их концентрации; материал и конструктивные особенности аппаратуры.
Измельченность сырья. Для облегчения проникновения экстрагента в толщу растительного материала, имеющего клеточное строение, растение необходимо измельчать.
В настоящее время сырье поступает в аптеку в резанно-прессо-ванном виде, в виде брикетов (прямоугольных, круглых), гранул, в пакетах (конвертах-фильтрах), что требует индивидуального подхода при расчетах и осуществлении процесса экстракции.
Чаще сырье поступает в аптеку в измельченном виде, реже — в неизмельченном (лист брусники, толокнянки, сенны, эвкалипта). В этом случае сырье режут ножницами, толкут в ступке или измельчают с помощью приборов (кофемолки, РТ-2) до размера частиц, указанных в НД. Сырье должно быть измельчено без остатка (во избежание потерь действующих веществ).
В соответствии с ГФ лекарственное сырье измельчают до определенных размеров, например, траву тимьяна до 1 мм, листья толокнянки, брусники, слоевище ламинарии до 3 мм, побеги багульника, листья эвкалипта до 5 мм, листья мяты, соплодия ольхи, шишки ели до 10 мм, цветки липы в пределах 0,5 — 20 М*1-листья шалфея в пределах 1 — 35 мм, корневища с корнями синюхи от 7 до 20 мм соответственно, траву чабреца толщиной Д° 0,5 мм, длиной до 15 мм.
Не измельчают: плоды укропа пахучего, аниса обыкновенного, тмина, фенхеля, можжевельника, черники, жостера слабИ'
276
тельного, шиповника, боярышника, почки березовые и сосны, семена лимонника и льна, цветки василька синего, ромашки аптечной.
Остальное сырье рекомендуется измельчать до частиц не более 7 мм, независимо от гистологической структуры, включая чагу, столбики с рыльцами кукурузы, цветки пижмы и др.
Следует помнить, что чрезмерное измельчение может привести к отрицательным последствиям:
•	увлажнению и слеживанию сырья, затруднению проникновения экстрагента внутрь растительных клеток;
•	вымыванию из разрушенных клеток всего содержимого, большого количества балластных веществ (ВМВ: белков, пектинов и др.), их набуханию;
•	получению мутных, плохо фильтруемых извлечений.
Для примочек используют лекарственное сырье с размером частиц до 2 мм и обработанное в воде при 90—95 °C.
Чтобы получить прозрачное извлечение, сырье освобождают от пыли, просеивают его через сито с диаметром отверстий 0,18 мм.
Из некоторых видов сырья — листьев наперстянки, травы термопсиса, корней алтея, корней солодки изготавливают растительные порошки. Измельченность сырья при этом может быть до 0,16 мм. При изготовлении водных извлечений их не используют, а применяют при изготовлении других лекарственных форм: порошков, мазей, суппозиториев, пилюль.
Соотношение объема экстрагента и массы сырья. Оно зависит от концентрации извлечения и величины общей потери экстрагента в процессе экстрагирования.
Концентрация извлечения. Расчет массы стандартного сырья. Как правило, масса растительного сырья и объем извлечения указываются в прописи рецепта в виде соотношения, например: 10,0—200 ml; ex 10,0 — 200 ml; 10,0:200 ml. При отсутствии в рецепте указания массы сырья руководствуются НД И, учитывая физико-химические и фармакологические свойства действующих веществ, извлечения изготавливают в стандартных и нестандартных концентрациях.
Стандартные концентрации некоторых водных извлечений:
Листья наперстянки, трава термопсиса, трава чистотела...................................1:400
Корневища с корнями валерианы, корни истода, рожки спорыньи, трава горицвета, трава (листья, цветки) ландыша, семена льна....... 1:30
Корни алтея, трава душицы, плоды шиповника........................................... 1:20
Сырье общего списка (кора дуба, цветки ромашки, листья брусники и др.)................... 1:10
277
Для использования некоторого лекарственного растительного сырья имеется целый ряд инструкций и ВФС, в которых указана иная концентрация для изготовления водных извлечений; например, березовый гриб чага, трава душицы, корни истода, листья почечного чая.
Нестандартные концентрации водных извлечений некоторых
видов сырья:
Шишки ели обыкновенной................................1: 5,0
Корень девясила.......................................1: 12,5
Брикет листьев толокнянки, травы	багульника болотного.1:20,0
Листья сенны, брикет цветков календулы................1:25,0
Цветки липы...........................................1:28,5
Брикет листьев мяты...................................1:40,0
Брикет цветков боярышника.............................1: 50,0
Изготовленные водные извлечения могут быть использованы для пенных или кислородных пенных коктейлей. Водные извлечения, применяемые для ингаляций, лечебных ванн, изготавливают в концентрации 1:10. При этом готовую вытяжку для ванн можно использовать в соотношении 1 л извлечения на 100 л воды.
Растворы для примочек, спринцеваний, местных ванночек готовят в более высокой концентрации —1:5 или 1:3.
Использование коэффициента водопоглошения для расчета объема экстрагента. При изготовлении извлечения из сухого растительного сырья его объем получается значительно меньше, чем выписанный в рецепте, так как в процессе экстракции возможны следующие потери объема экстрагента:
•	поглощение растительным материалом (абсорбция растительным сырьем);
•	испарение при нагревании;
•	смачивание материала аппаратуры.
Поглощение экстрагента растительным материалом обусловлено капиллярным смачиванием и процессом набухания ВМВ. Оно составляет около 84 % общей потери и его следует учесть при расчетах объема экстрагента. Для этой цели используют коэффициенты водопоглощения Кв, приведенные в нормативных документах для каждого вида сырья.
Кв — величина, показывающая объем воды в миллилитрах, удерживаемый 1,0 г измельченного растительного сырья после отжима его в перфорированном стакане инфундирки. Дополнительный объем экстрагента рассчитывают по формуле:
Кдоп = АЛ,КВ1 + Ш2КБ2 + ... + т„КВя, где mh т2, т„ — масса каждого вида лекарственного растительного сырья; КВ1, КВ2, КВл — коэффициенты водопоглощения соответствующих видов сырья.
278
Общий объем экстрагента, который следует взять для получения необходимого объема извлечения, включает объем извлечения, указанный в рецепте, и дополнительно рассчитанный объем экстрагента, удерживаемый сырьем. Установлено, что при изготовлении водных извлечений с учетом Кп количество действующих веществ, переходящих в водную вытяжку, увеличивается на 13 — 20%, поэтому, если Кв в таблице отсутствует, то дополнительный объем экстрагента рассчитывают, исходя из средних значений Кв. Для корней, корневищ, коры он составляет 1,5 мл/г, для трав, цветков, листьев — 2,0 мл/г, для семян — 3,0 мл/г, для брикетированного сырья — 2,3 мл/г.
Если экстрагированию подвергают сырье массой менее 1,0 г, то поглощение воды сырьем не учитывают и Кв при расчете объема экстрагента не используют.
Потерю объема экстрагента вследствие смачивания стенок аппаратуры и испарения учитывают после изготовления извлечения, доводя полученный объем необходимым количеством воды до указанного в рецепте.
Более правильным было бы пользоваться не величиной Кв, а коэффициентом общей потери (Кп), который следовало бы рассчитать для каждого вида сырья с учетом характера процесса экстрагирования.
Использование расходного коэффициента для расчета массы сырья и объема экстрагента. При изготовлении водного извлечения из корней алтея расчеты имеют некоторые особенности. После завершения процесса экстракции сырье не отжимают, чтобы избежать попадания в водное извлечение зерен крахмала, но в этом случае извлечения получается намного меньше, чем указано в рецепте. Поэтому при расчетах пользуются не Кв, а расходным коэффициентом Кр — отношением теоретически выписанного в рецепте объема настоя корней алтея и концентрации действующих веществ к практически полученному объему и концентрации.
Так, например, если взять 5,0 г корней алтея и 100 мл воды очищенной, настоя (без отжима сырья) получится всего 77 мл. Кр Для этой 5%-ной концентрации настоя будет 100:77 = 1,3.
Если 5,0 г сырья удерживает 23 мл извлечения, следовательно, 1,0 г сырья удерживает 4,6 мл (23:5), т.е. 4,6 мл — постоянная величина, полученная по расчету: (100 мл — 77 мл): 5 = 4,6 мл и Показывающая, что 1,0 г корней алтея удерживает 4,6 мл водного извлечения.
К =	100	= 100 =
р “ 100-(5,0-4,6) “ 77 ~ ’
5,0 г — 77 мл
X — 100 мл; Х= 6,5 г сырья для получения 100 мл 5 % настоя.
279
100 мл — 77 мл
X — 100 мл; Х= 130 мл воды для получения 100 мл настоя 130:100= 1,3
Для получения требуемых объема и концентрации извлечения на значение Кр умножают и массу корней алтея, и объем экстрагента (или извлечения), выписанные в прописи рецепта. Таким образом, расходный коэффициент показывает, во сколько раз следует увеличить массу сырья и объем экстрагента, чтобы получить выписанный объем водного извлечения требуемой концентрации (Q. Ниже это показано на примере настоя корней алтея:
С, %.....1	2	3	4	5
Кр....... 1,05	1,10	1,15	1,20	1,30
Таким образом, для получения 5%-ного настоя корней алтея следует взять: 5,0 г -1,3 = 6,5 г; воды очищенной: 100 мл • 1,3 = 130 мл.
В нормативных документах приведены значения Кр с учетом концентрации извлечения.
Для расчета расходного коэффициента корня алтея любой концентрации используют формулу:
Кр = 100: (100 - 4,6 М),
где М — навеска сырья, г, для изготовления 100 мл водного извлечения необходимой концентрации.
При изготовлении водных извлечений из растительного сырья нельзя использовать концентрированные растворы других лекарственных веществ. Уменьшение объема экстрагента за счет вычета объемов концентрированных растворов приведет к изменению оптимального соотношения массы сырья и объема экстрагента, а использование концентрированных растворов в составе экстрагента приведет к химической деструкции экстрагируемых веществ и веществ концентрированных растворов при нагревании.
Режим экстрагирования (время, температура, использование физических методов воздействия: ультразвук, токи высокой частоты и др.). Выбор оптимального режима экстрагирования зависит от анатомо-морфологической структуры растительного сырья и химического состава содержащихся в нем действующих и сопутствующих веществ.
Водные извлечения могут быть изготовлены на кипящей водяной бане, открытом огне, путем воздействия токов высокой частоты, сжиженными газами (в промышленных условиях), в термосах, в воде очищенной, нагретой до кипения.
Методом холодного экстрагирования (настаивания при комнатной температуре) изготавливают настой корней алтея, так как в сырье, кроме слизи, содержится крахмал, который при нагревании набухает, растворяется и превращается в клейстер внутр11
280
«деток, в результате чего экстракция действующих веществ затрудняется и блокируется фармакологическое действие полисахаридов.
Из рыхлого, тонкого, ломкого сырья мягкой анатомо-гисто-догической структуры — листьев, трав, стеблей, цветков — обычно изготавливают водные извлечения с более мягким режимом экстрагирования — настои, которые могут быть изготовлены также из сырья с плотной анатомо-морфологической структурой, но содержащего термолабильные или летучие вещества, например, эфирные масла — корневища валерианы, аира, плоды кориандра, можжевельника, тмина, фенхеля. Изготовление водных извлечений из плотного сырья (коры, корни, корневища), а также кожистых листьев толокнянки и брусники, листьев ольхи клейкой, содержащих много дубильных веществ, листьев сенны, содержащих антрагликозиды, требует более жестких условий экстракции. Из них изготавливают отвары. В ряде случаев целесообразно изготавливать отвар из некоторых трав, цветков, содержащих агликоны флавоноидов (цветков бессмертника песчаного, липы, травы череды, хвоща полевого, сушеницы топяной). Термин «отвар» следует считать неточным, так как процесса отваривания (кипячения при длительной температуре) при изготовлении водных извлечений в соответствии с ГФ нет, есть более жесткие температурные условия настаивания на водяной бане.
После помещения инфундирки с лекарственным сырьем на водяную баню время настаивания фиксируют после повторного закипания воды в инфундирном аппарате. По истечении времени настаивания, как уже было отмечено, инфундирку с содержимым охлаждают при комнатной температуре. Постепенное охлаждение до комнатной температуры способствует обогащению настоев высокомолекулярными веществами, которые медленно диффундируют, и некоторыми другими лекарственными веществами — сердечными гликозидами, флавоноидами и др. Более длительное настаивание при комнатной температуре увеличивает выход и балластных веществ.
В процессе настаивания и охлаждения извлечения периодически перемешивают (табл. 19.1).
Нагревание имеет существенное значение для ускорения процесса экстракции и повышения выхода экстрактивных веществ Ъ извлечение. При нагревании повышается растворимость дубиль-Hbix веществ, солей алкалоидов, пектиновых веществ ускоряется Диффузия молекул экстрагента и экстрагируемых веществ, происходит гибель микроорганизмов.
Однако продолжительное действие высокой температуры мо-Жет привести к негативным последствиям:
•	разрушению термолабильных веществ (например, сердечных гликозидов, некоторых витаминов);
281
Таблица 19 ]
Режимы экстрагирования в зависимости от вида извлечения и его объема
Вид извлечения	Время, мин	
	настаивания	охлаждения
Настои до 1л	15	——- Не менее 45 мин
Отвары до 1л	30	10 мин
Настои 1 — 3 л	25	Не менее 45 мин
Отвары 1 — 3 л	40	10 мин
Настой «Сйо!»	25	Искусственное
•	потере летучих компонентов (например, масел эфирных);
•	увеличению выхода сопутствующих веществ (крахмала, дубильных веществ, слизи и др.).
Исключения:
•	отвары из сырья — источника дубильных веществ — коры дуба, корневища лапчатки, змеевика, а также отвары из листьев брусники, толокнянки, содержащих в значительном количестве дубильные вещества, фильтруют в горячем виде без охлаждения, так как через 5 мин дубильные вещества выделяются в осадок;
•	отвары из листьев сенны охлаждают полностью, чтобы произошло освобождение извлечения от смол, вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка и кишечника;
•	настои из сырья, содержащего эфирные масла, охлаждают полностью в хорошо закрытом инфундирном стакане;
•	настои корней алтея готовят настаиванием при комнатной температуре, периодически помешивая извлечение в течение 30 мин.
Для отдельных видов растительного сырья (гриб чаги, трава душицы, листья дягиля и др.) предусмотрены определенные методики изготовления, изложенные в соответствующих инструкциях.
Стандартность растительного сырья. При изготовлении водных извлечений следует использовать стандартное лекарственное растительное сырье, т.е. содержащее определенное количество действующих веществ или установленной биологической активности. Содержание действующих веществ в сырье определяют физическими, физико-химическими или химическими методами, биологическую активность — биологическим путем на различных биологических объектах, например, животных (кошках, лягушках, голубях и т.п.).
Например, биологическая активность 1,0 г сырья, содержащего гликозиды, должна быть не менее:
•	50 — 66 ЛЕД или 10,3— 12,6 КЕД (листьев и порошка наперстянки);
•	50 — 66 ЛЕД или 6,3 — 8 КЕД (травы горицвета);
•	120 ЛЕД или 20 КЕД (травы, листьев, цветков ландыша)-
282
Содержание алкалоидов в траве термопсиса (в пересчете на ^рмопсин) должно быть не менее 1,5%; в листьях чистотела (в рересчете на хелидонин) не менее 0,2 %.
Можно использовать сырье с более высокой биологической активностью или с большим содержанием алкалоидов, но уменьшить навеску сырья, рассчитав ее по формуле:
Х= АБ/В,
где А — масса сырья по рецепту, г; Б — стандартное содержание действующих веществ (биологическая активность сырья, ЕД, или содержание вещества, %); В — фактическое содержание действующих веществ в сырье.
Целесообразно для удобства расчетов на этикетке штангласа с сырьем указывать соотношение между стандартным и нестандартным сырьем. Например, для имеющейся в аптеке травы с биологической активностью 80 ЛЕД горицвета весеннего 1,0 стандартного сырья соответствует 0,82 нестандартного (66 ЛЕД - 1,0 г/80 ЛЕД = = 0,82 г).
Сырье с меньшим, чем стандартное, содержанием действующих веществ не применяют, так как при этом увеличивается количество балластных веществ в водном извлечении.
Микробиологическая чистота лекарственного растительного сырья. В настоящее время остро стоит проблема микробиологической чистоты изготовленных лекарственных препаратов. Особенно она актуальна при изготовлении водных извлечений из отдельных видов лекарственного растительного сырья и сборов.
Лекарственное растительное сырье, посту лающее в аптеку, содержит большое число жизнеспособных микробиологических клеток, попадание которых в организм может вызвать аллергию, токсикоинфекцию. Обсемененное микрофлорой сырье: листья мать-и-мачехи, трава череды и т.д.
В связи с этим установлены нормы микробиологической чистоты для лекарственного растительного сырья, жидких лекарственных препаратов из него.
19.3. Изготовление водных извлечений
Первый этап профессиональной деятельности фармацевта при Изготовлении водных извлечений, так же как и при изготовлении Других лекарственных форм: проверка совместимости ингредиентов; соответствия выписанной в рецепте массы вещества, находящегося на предметно-количественном учете, норме единовременного отпуска; проверка доз веществ списков А и Б.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Несовместимые сочетания в прописи рецептов, содержащих водные извлечения,
283
как и в других препаратах с водной дисперсионной средой, встре, чаются часто, и, что наиболее опасно, процессы взаимодействия с потерей активности действующих веществ могут протекать без видимых внешних проявлений.
Например, в водных извлечениях, содержащих сердечные гликозиды с веществами кислого характера, уже через сутки после изготовления наблюдают снижение активности гликозидов на 80 % с веществами щелочного характера — на 60 %. Активность продолжает снижаться в процессе хранения.
В водных извлечениях возможны явления сорбции действующих веществ экстрактивными веществами, осаждаемыми электролитами и др. Более подробно этот раздел изложен в гл. 25.
Проверка соответствия выписанной в рецепте массы вещества находящегося на предметно-количественном учете, норме единовременного отпуска проводится, как было описано ранее.
Возможность проверки доз сильнодействующего сырья разберем на примере.
Пример 41.
Rp.: Infusi Herbae Thermopsidis ex 0,5 — 200 ml
Natrii hydrocarbonatis 2,0
Liquoris Ammonii anisati 6 ml
Misce. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Для проверки доз травы термопсиса (список Б) необходимо в первую очередь рассчитать общий объем микстуры, изготовленной на основе водного извлечения. Общий объем микстуры определяется суммированием объемов жидких ингредиентов, выписанных в прописи рецепта, и составляет 206 мл.
Число приемов столовыми ложками 13,7.
Разовая доза травы термопсиса 0,5 : 13,7 = 0,036, ВРД — 0,1.
Суточная доза = 0,108, ВСД — 0,3.
Дозы не завышены. Кроме того, в данной прописи выписана фармакопейная концентрация водного извлечения 1:400.
В соответствии со списком Б хранят побеги багульника, листья красавки, листья наперстянки, белены, дурмана, траву чистотела, термопсиса.
Дозы других лекарственных веществ списков А и Б проверяют, как было описано ранее. В приведенной выше прописи таких веществ нет.
Вещества, находящиеся на предметно-количественном учете, в случае их присутствия в прописи рецепта, получают по предварительно оформленному рецепту.
Выбор режима экстрагирования. Индивидуальный подход к выбору режима экстрагирования, pH экстрагента обусловлен фи311' ко-химической природой действующих и сопутствующих веществ-
284
Эфирные и другие летучие и термолабильные вещества. Эфирные удела — летучие жидкие смеси органических веществ с характерным запахом, содержащие до 300 компонентов и более.
Эфирные масла оказывают действие: седативное, противовоспалительное, антибактериальное, спазмолитическое, ветрогонное, желчегонное. Они содержатся в цветках ромашки аптечной, листьях мяты перечной, шалфея лекарственного, эвкалипта, плодах укропа пахучего, аниса обыкновенного, тмина, фенхеля, можжевельника, березовых и сосновых почках, траве тысячелистника, душицы, тимьяна обыкновенного, побегах багульника, шишках ели обыкновенной, корневищах аира болотного, валерианы.
Водные извлечения из сырья, содержащего эфирные масла, в связи с их термолабильностью и летучестью изготавливают в ин-фундирках, плотно закрытых крышками, по правилам изготовления настоев независимо от анатомо-морфологической структуры сырья, перемешивают, осторожно покачивая и не открывая ин-фундирку.
Выдерживают водное извлечение в закрытом виде до полного охлаждения для максимального насыщения воды эфирным маслом.
Конденсат на крышке инфундирки, содержащий большое количество масла, следует обязательно стряхнуть в извлечение.
Сердечные гликозиды. Кристаллические вещества, горького вкуса, растворимы в воде, спирте, очень нестойкие соединения — легко разрушаются под действием кислот, щелочей, при длительном воздействии высокой температуры.
Пока не найдены равноценные синтетические кардиотонические заменители этих уникальных лекарственных веществ, поэтому растения являются единственным источником их получения.
Сердечные гликозиды содержатся в траве горицвета весеннего, листьях наперстянки, траве, цветках, листьях ландыша, в траве пустырника. Вследствие термолабильности этой группы веществ из сырья изготавливают настои. Хранят сырье по списку Б.
В организме сердечные гликозиды могут накапливаться (кумулировать). Настой из листьев наперстянки без указания врача повторно не готовят, так как сердечные гликозиды из этого сырья обладают выраженными кумулятивными свойствами.
Перед началом изготовления водных извлечений из сырья, содержащего сердечные гликозиды, контролируют соотношение сырья и экстрагента во избежание передозировки гликозидов.
Флавоноиды. В сырье флавоноиды могут находиться в виде гликозидов и агликонов. Гликозиды легко переходят в водное извлечение. Агликоны не растворимы в воде. Флавоноиды содержатся в Цветках пижмы, бессмертника песчаного, липы, листьях вахты тРехлистной, плодах боярышника, траве сушеницы топяной, зверобоя, пустырника, спорыша, водяного перца и др. Изготавлива
285
ют, как правило, настои, но в случае значительного содержания флавоноидов в сырье в виде агликонов, или в случае плотной анатомо-морфологической структуры (корни стальника) изготовление водного извлечения в виде отвара повышает выход действующих веществ. Так, при изготовлении отвара травы череды извлекаются агликоны флавоноидов, а при изготовлении настоя экстрагируются, в основном, полисахариды.
Алкалоиды. Большинство из них — твердые кристаллические вещества, иногда — жидкие (никотин, анабазин), без запаха, без цвета (иногда окрашенные), горького вкуса. В растениях алкалоиды находятся в связанном состоянии, главным образом в виде солей органических кислот (лимонной, щавелевой, янтарной, малоновой, уксусной), в виде таннатов, малорастворимых в воде, реже — в виде оснований. Соли алкалоидов легко растворяются в воде, а основания алкалоидов, за исключением эфедрина (1:150), пилокарпина, кофеина (1: 80), — трудно.
Алкалоиды оказывают лечебное действие: желчегонное, про-тивомикробное, седативное, стимулирующее, тонизирующее.
Большинство из них относится к спискам А и Б.
Алкалоиды содержатся в траве чистотела, термопсиса, листьях красавки, белены, чая и др. Процентное содержание их в сырье обязательно регламентировано. Водные извлечения из сырья, содержащего алкалоиды, изготавливают по общим правилам изготовления настоев, используя воду очищенную, подкисленную хлористоводородной кислотой, которую добавляют (в пересчете на водорода хлорид) в количестве, равном количеству алкалоидов для переведения их в соли, легко растворимые в воде.
При поступлении в аптеку сырья с большим содержанием алкалоидов делают перерасчет навески сырья. Если концентрация сырья не указана, настой травы термопсиса и чистотела готовят в соотношении 1:400.
Дубильные вещества — высокомолекулярные фенольные соединения, аморфные, желтого или бурого цвета, растворимы в воде и других полярных растворителях.
Дубильные вещества применяют как вяжущие, противовоспалительные, антисептические, антибактериальные, гемостатические средства, как противоядия при отравлении алкалоидами, солями тяжелых металлов. Дубильные вещества проникают в межклеточные пространства и связывают белки микроорганизмов И ферментов, вызывающих местные воспалительные реакции. Образуется плотная пленка альбуминатов, уменьшаются воспалительный процесс и боль.
Многими исследователями установлено противоопухолевое, противолучевое действие дубильных веществ.
Дубильные вещества содержат плоды черники, черемухи, соплодия ольхи.
286
Из сырья, которое служит источником дубильных веществ (кора дуба, корневища змеевика, лапчатки, бадана, корни кровохлебки, кора калины, соплодия ольхи, плоды черемухи, черники и др.), всегда изготавливают отвары, используя фарфоровые пред-Барительно прогретые инфундирки.
Отвары изготавливают из плотных кожистых листьев, покрытых с обеих сторон толстой кутикулой, в которых дубильные вещества образуют комплексы с фенологликозидами (например, арбутином), обладающие антисептической активностью — листья толокнянки, брусники.
При изготовлении отваров следует помнить, что растворимость дубильных веществ, особенно гидролизуемых (галлотанинов), с понижением температуры снижается, поэтому их отжимают и фильтруют в мерный цилиндр (заранее прогретый), не дожидаясь полного охлаждения, чтобы не отфильтровать осадок выделяющихся при охлаждении дубильных веществ.
Проверяют объем при достижении водным извлечением комнатной температуры.
Выход дубильных веществ значительно повышается, если сырье предварительно обработать ультразвуком. В целях предотвращения быстрого окисления к водным извлечениям, содержащим дубильные вещества, рекомендуют добавлять кислоту аскорбиновую, натрия сульфит или метабисульфит.
Отвары листьев толокнянки и брусники обладают антисептическим и диуретическим действием, обусловленным гидрохиноном, который образуется при гидролизе гликозида арбутина. Арбутину сопутствуют дубильные вещества (30 — 35 %), адсорбирующие на себе гликозид. Во избежание потерь действующего вещества отвары также фильтруют немедленно после извлечения из инфундирного аппарата.
Производные антрацена. Антрагликозиды (или антраценовые гликозиды) усиливают перистальтику толстого кишечника, поэтому водные извлечения из лекарственного растительного сырья, содержащего БАВ этой группы, применяют как слабительные средства, но могут использоваться и как противоопухолевые средства, стимулирующие иммунитет. Марена красильная обладает спазмолитическим и мочегонным действием.
К лекарственному растительному сырью, содержащему антрагликозиды, относят кору крушины, листья сенны (содержит сопутствующие смолистые вещества), плоды жостера, крушины (содержит сопутствующие вещества — флавоноиды), корни ревеня (содержит сопутствующие дубильные вещества).
Способ изготовления водных извлечений из сырья, содержащего производные антрацена, зависит от наличия и природы сопутствующих им веществ. Например, в отваре корней ревеня тан-гутского от дубильных веществ, действующих прямо противопо-
287
ложно антраценпроизводным. освобождаются путем полного охлаждения и последующего фильтрования.
Так же освобождаются и от смолистых веществ листьев сеину обладающих сильным раздражающим действием на слизистую кишечника.
Из сырья, содержащего производные антрацена (корневища ревеня, кора крушины, плоды жостера слабительного, листья сенны, корневища и корни марены и др.) изготавливают отвару но строго выдерживают время нагревания (не более 30 мин) во избежание расщепления производных антрацена. Кипячение извлечения недопустимо, так как антрагликозиды при этом разрушаются с образованием токсичных продуктов, вызывающих сильное раздражение слизистой оболочки кишечника.
Отвар из листьев сенны необходимо охлаждать полностью (д0 2 ч), так как смолистые вещества, легко растворимые в теплом отваре, вызывают сильные боли вследствие раздражения нижних отделов кишечника.
Настаивание отваров ревеня и коры крушины при охлаждении должно быть не более 10 мин, так как более длительное охлаждение при комнатной температуре приведет к уменьшению содержания оксиметилантрахинонов. Производные антрацена способны подвергаться кислотному гидролизу.
Кору крушины следует применять только выдержанную не менее года в сухом месте или подвергшуюся нагреванию до 100 °C в течение 1 ч.
Сапонины — гликозиды, содержащие азот, представляют бесцветные или желтоватые вещества, хорошо растворимые в гидрофильных растворителях — воде, этаноле и не растворимы в гидрофобных растворителях. При растворении в воде сапонины дают коллоидные растворы, которые при взбалтывании образуют обильную пену.
Сапонины обладают антикоагулянтной, муколитической, психотропной активностью, но большие дозы сапонинов могут вызвать гемолиз эритроцитов, паралич нервной системы, поэтому при передозировке они токсичны. Сапонины аралии, женьшеня, элеутерококка — иммуностимуляторы. Сапонины солодки обладают гормоноподобным эстрогенным действием
Наиболее богаты сапонинами корни солодки, истода, синюхи, аралии, элеутерококка, женьшеня, левзеи, трава хвоша.
Из сырья, содержащего сапонины, изготавливают отвары. Наиболее полное извлечение сапонинов происходит при слегка Ше' лочной реакции экстрагента, поэтому рекомендовано добавлять перед настаиванием натрия гидрокарбонат в соотношении 1,0 г на 10,0 г сырья.
Присутствуя в сырье в качестве сопутствующих веществ, сапонины способны повышать растворимость многих веществ, т. е. яВ' 288
мяться солюбилизаторами, и усиливать всасывание веществ в организм.
Полисахариды слизистой природы — безазотистые вещества разного химического состава. В холодной воде они набухают и частично растворяются. Легче растворяются в горячей воде, образуя вязкие растворы. Применяют слизи внутрь и наружно как мягчительные, отхаркивающие, обволакивающие средства.
Наиболее часто применяют слизь корней алтея, семян льна и подорожника большого.
В паренхиме корней алтея имеются многочисленные крупные клетки со слизью. В воде слизь растворяется, клетки становятся бесцветными, кажутся пустыми. Клетки паренхимы заполнены крахмальными зернами. При изготовлении настоя корней алтея учитывают значительное содержание крахмала (до 37 %), который является в данном случае балластным веществом, ухудшающим качество водного извлечения. Технология изготовления настоя из корней алтея имеет много особенностей, так как корни содержат и крахмал, и слизь. Настой изготавливают при комнатной температуре, настаивают 30 мин, не отжимают, но увеличивают изначально массу навески сырья и объем экстрагента, используя при расчетах расходный коэффициент, зависящий от процентной концентрации настоя. На величину Кр умножают и массу корней, и объем экстрагента. Настои из корня алтея готовят в концентрации не выше 7 % из-за высокой вязкости.
Слизь в семенах льна содержится в крупных четырехугольных клетках эпидермиса, покрытых толстым слоем кутикулы. Для изготовления водных извлечений из этого сырья применяют индивидуальный режим: семена льна не измельчают, их ополаскивают, чтобы смыть пыль холодной водой, заливают водой, нагретый до 90—95 °C в соотношении 1: 30 (если концентрация настоя не указана) и в плотно закрытом сосуде взбалтывают в течение 15 мин, затем настой процеживают, отжимая сырье.
Настой из семян подорожника большого, содержащего слизь, готовят аналогично в соотношении 1:10.
Из порошка клубней салепа получают 1%-ное водное извлечение (1:100): 1,0 г порошка клубней салепа смачивают 1 мл этанола, добавляют 10 мл холодной воды очищенной и 89 мл — кипящей, взбалтывают до охлаждения.
Жидкие экстракты-концентраты стандартизованные. Под экстрактами-концентратами понимается особая группа экстрактов, Которые используют для изготовления настоев и отваров в аптеке. При изготовлении экстрактов-концентратов в качестве экстрагента в Промышленных условиях применяют водные растворы этанола Низких концентраций (20—40 %), что объясняется необходимостью приблизить эти извлечения по составу экстрагируемых веществ к водным извлечениям, получаемым в условиях аптеки.
Щ Краспюк	289
В промышленных условиях получают жидкие экстракты-концентраты пустырника, травы горицвета весеннего (25 % этанола) и корневищ с корнями валерианы (40 % этанола) в соотношении 1 : 2. Это означает, что двум частям извлечения по содержанию действующих веществ соответствует одна часть исходного сырья.
Сухие экстракты — концентраты стандартизованные. Экстракты-концентраты — особая группа экстрактов (полуфабрикатов) заводского производства, предназначенные для изготовления настоев и отваров в условиях аптек. Экстракты-концентраты очищены от вспомогательных веществ, стандартизованы, полностью растворяются в воде с образованием прозрачных растворов. Они бывают сухими и жидкими. Сухие экстракты-концентраты представляют водно-этанольные извлечения. Одна часть сухого экстракта может соответствовать одной части лекарственного растительного сырья (1:1) или У2 массы лекарственного растительного сырья (1 :2).
Наиболее часто в аптеке используют сухие экстракты-концентраты (1:1) алтея, содержание слизистых веществ 24—28%, и термопсиса, содержание алкалоидов 1,5%.
Для экстракции корней алтея и травы термопсиса применяют 25%-ный раствор этанола.
Использование экстрактов-концентратов имеет ряд преимуществ:
•	ускоряет процесс изготовления водных извлечений;
•	упрощает технологический процесс;
•	обеспечивает постоянный состав, так как экстракты-концентраты стандартизированы;
•	способствует повышению устойчивости водных извлечений при хранении;
•	дает возможность использовать сухие экстракты для получения сухих микстур, например, от кашля.
Экстракты-концентраты более компактны, чем лекарственное растительное сырье и более удобны в хранении.
Расчеты. Расчеты при изготовления водного извлечения из лекарственного растительного сырья. Расчеты общего объема препарата и проверка дозировки сырья и лекарственных веществ списков А и Б (см. пример 41).
Расчет массы стандартного лекарственного растительного сырья (в случае отсутствия указания массы сырья в прописи рецепта).
Пример 42.
Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 180 ml
Natrii bromidi 8,0
Tincturae Leonuri 5 ml
Misce. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
290
Концентрация водного извлечения в прописи рецепта не указана. В соответствии с указанием ГФ настой травы горицвета весеннего (сырье хранится по списку Б) изготавливают в соотношении 1: 30. Следовательно, для изготовления 180 мл настоя необходимо взять 6,0 г (180/30) стандартного сырья (биологическая активность 1,0 г травы 50 — 66 ЛЕД или 6,3 — 8 КЕД). В аптеку поступило сырье с биологической активностью 70 ЛЕД.
Массу сырья с более высокой биологической активностью рассчитывают по формуле X = АБ/В:
Х= 6,0 • 66/70 = 5,65 г.
Расчет объема экстрагента (воды очищенной) с использованием коэффициента водопоглощения (Кв). При расчете объема экстрагента следует учитывать, что лекарственное растительное сырье поглощает некоторый объем экстрагента, который удерживается в сырье и после его отжима. Этот объем характеризуется величиной коэффициента водопоглощения сырья (Кв). Общий объем препарата по прописи рецепта 42 равен 185 мл. Объем водного извлечения должен составить 180 мл.
Кв травы горицвета весеннего 2,8 мл/г, 5,65 г сырья удержат после отжима сырья 15,8 мл воды очищенной (5,65 • 2,8) = = 15,8 мл.
Объем экстрагента рассчитывают по формуле.
В тех случаях, когда в изготовленном водном извлечении растворяют вещества, общее содержание которых в препарате составляет более 3 %, формула приобретает вид:
Гэ = V+ Л/СКВ - 2>КУО,
где Иэ — объем экстрагента, мл; V — объем водного извлечения, мл; Мс — масса сырья, г; Кв — коэффициент водопоглощения, мл/г; т — масса растворяемого лекарственного вещества, г; КУО — коэффициент увеличения объема, мл/г.
В приведенном примере масса растворяемого вещества (натрия бромида) составляет более 3%: (8,0-100/185) = 4,3%.
КУО натрия бромида 0,29 мл/г. Изменение объема составит 2,3 мл (8 • 0,29). Изменение объема (2,3 мл) в данном случае укладывается в норму допустимого отклонения (± 2%, т.е. 3,7 мл от общего объема 185 мл), поэтому им можно пренебречь, а объем экстрагента (воды очищенной) рассчитать по приведенной формуле. Таким образом, объем воды очищенной, который необходимо взять для экстракции, составляет 195, 8 мл.
После изготовления микстуры оформляют лицевую сторону ППК.
291
Дата  .ППК42.
Herbae Adonidis vernalis (70 LED/g).....	5,65
Aquae purificatae....................... 195,8	ml
Natrii bromidi .......................... 8,0
Tincturae Leonuri....................... 5 ml
/= 185 ml Подписи:
Расчет объема хлористоводородной кислоты при изготовлении настоев из сырья, содержащего алкалоиды. В тех случаях, когда в прописи рецепта имеется сырье, содержащее алкалоиды, добавляют хлористоводородную кислоту в количестве, равном содержанию алкалоидов во взятой массе ЛРС, в пересчете на водорода хлорид. Исключение составляет спорынья, так как в этом случае хлористоводородной кислоты берут в 4 раза больше. Разберем расчеты на примере 41.
Трава термопсиса относится к группе сильнодействующего ЛРС, в соответствии с указаниями ГФ настои изготавливают в концентрации 1:400. В 1,0 г стандартного сырья должно содержаться не менее 1,5% алкалоидов.
Предположим, что в аптеку поступило ЛРС с содержанием алкалоидов 1,7 %. Навеску нестандартного сырья следует определить по формуле на с. 285: X = (0,5 • 1,5): 1,7 = 0,44. Содержание алкалоидов в рассчитанной навеске (0,44 г) будет соответствовать содержанию алкалоидов в 0,5 г стандартного сырья.
1, 5 - 100,0
X- 0,5 Х= 1,5-0,5:100 = 0,0075;
или
1,7 - 100,0
26- 0,44	X = 1,7-0,44: 100 = 0,0075.
Учитывая, что в аптеках используют раствор хлористоводородной кислоты 1:10 (0,83% раствор водорода хлорида), ее необходимо взять:
0,83 — 100 мл
0,0075 — X— 0,9 мл (18 капель, отмеренных стандартным кап-лемером).
Объем воды, очищенной для настаивания, будет равен 200 мл (Кв не используют, так как травы термопсиса менее 1,0 г).
После изготовления микстуры оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  ППК 41.
Aquae purificatae...........200 ml
Herbae Thermopsidis (1,7%)... 0,44
Sol. Acidi hydroclorici (1:10). 0,9	ml (zeu gtts 18)
292
Natrii hydrocarbonatis............ 2,0
Liquoris Ammonii Anisati.......... 6 ml
K= 206 ml
Подписи:
Расчет массы сырья и объема воды очищенной при изготовлении настоя корней алтея.
Пример 43.
Rp.: Infusi radicum Althaeae 150 ml
Natrii benzoatis 3,0
Elixiris pectoralis 2 ml
Sirupi simplicis 20 ml
Misce. D. S. По 1 чайной ложке 4 раза в день ребенку 5 лет.
Как отмечалось ранее по данной прописи, концентрация не указана, изготавливаем настой 1:20 (5%-ный).
Кр - 1,3.
Расчет массы корней алтея.
1,0 г сырья — 20 мл настоя
X- 150 мл; Х= 7,5
Корней алтея следует взять 9,75 (= 7,5  1,3).
Расчет объема воды очищенной.
Воды очищенной следует взять 195 мл (= 150 • 1,3).
После изготовления микстуры оформляют лицевую сторону ППК
Дата  . ППК 43.
Radicum Althaeae.................. 9,75
Aquae purificatae...................195	ml
Natrii benzoates.................. 3,0
Sirupi simplicis ................... 20	ml
Elixiris pectoralis	2 ml
E= 172 ml
Подписи:
Расчеты при изготовлении многокомпонентных водных извлечений из лекарственного растительного сырья. Водные извлечения из лекарственного растительного сырья с одинаковым режимом экстракции, обусловленным Физико-химическими свойствами действующих и сопутствующих веществ растений, изготавливают в одном инфундирном стакане без учета анатомо-морфологической структуры сырья. Объем воды очищенной рассчитывают, как описано выше, с использованием коэффициентов водопоглощения.
293
Многокомпонентные водные извлечения из лекарственного растительного сырья с разными режимами экстракции изготавливают раздельно, используя максимально возможный объем воды очищенной, но не менее, чем десятикратный по отношению к массе сырья.
Пример 44.
Rp.: Radicum Althaeae 10,0
Rhizomatis cum radicibus Valerianae 8,0
Herbae Leonuri
Foliorum Farfarae ana 20,0
Corticis Vibumi 25,0
Aquae purificatae ad 1000 ml
Extrahe. Misce. Da. Signa. По 1 ст. ложке 3 раза в день.
В состав прописи входит лекарственное растительное сырье, требующее разных режимов экстракции:
•	настой корней алтея готовят при комнатной температуре;
•	настой корневищ с корнями валерианы, травы пустырника и листьев мать-и-мачехи изготавливают по общим правилам изготовления настоев в соответствии с ГФ;
•	отвар коры калины и, учитывая ее химический состав и анатомо-морфологическую структуру, изготавливают по общим правилам изготовления отваров в соответствии с ГФ.
Из 10,0 г корней алтея можно изготовить 200 мл 5%-ного настоя (ГФ IX издания), из 25,0 г коры калины — 250 мл отвара (в концентрации 1:10). Объем настоя из корневищ с корнями валерианы, травы пустырника, листьев мать-и-мачехи составит в этом случае 550 мл (= 1000 -200 -250). 550 > 480, т.е. соотношение сырья (48,0 г) и экстрагента (550 мл) будет не менее, чем 10-кратное. Настой изготовить можно.
Объем воды очищенной и массу корней алтея рассчитывают с использованием коэффициента расходного. Для 5%-ного настоя Кр будет равен 1,3, следовательно:
масса корней алтея составит 13,0 г (10,0-1,3);
объем воды очищенной 260 мл (200 мл • 1,3);
Кв коры калины 2 мл/г;
объем воды очищенной для изготовления отвара составит 300 мл (= 250 + 25 • 2);
объем воды очищенной для получения настоя из 3-х видов сырья составит 673 мл (= 550 + 8,0 • 2,9 + 20,0 • 2,0 + 20 • 3);
Кв корневищ с корнями валерианы 2,9 мл/г;
Кв травы пустырника 2 мл/г;
Кв листьев мать-и-мачехи — 3 мл/г.
После изготовления водного извлечения оформляют ППК.
Дата  .ППК44.
Radicis Althaeae 13,0
294
Aquae purificatae 260,0
V	= 200 ml (Kp = 1,3)
Corticis Viburni 25,0
Aquae purificatae 300 ml
V	- 250 ml Кв2 мл/г
Rhizomatis cum radicibus Valerianae 8,0
Foliorum Farfarae 20,0
Herbae Leonuri 20,0
Aquae purificatae 673 ml
V	= 550 ml (KB = 2,9 мл/г; KB = 3,0 мл/г; KB = 2 мл/г)
K= 1000 ml
Подписи:
Расчеты для изготовления водного извлечения с использованием экстрактов-концентратов. Расчеты ингредиентов прописи при использовании жидкого экстракта концентрата. Разберем на примере 42.
В аптеке имеется жидкий экстракт-концентрат горицвета весеннего (1:2) стандартизованный.
При изготовлении водных извлечений из жидких экстрактов-концентратов вместо выписанной по рецепту массы ЛРС берут двойное (по объему) количество концентрата, которое разбавляют соответствующим объемом воды очищенной.
Жидкого экстракта-концентрата следует взять 12 мл (6,0 • 2).
При изготовлении микстур с использованием экстрактов-концентратов можно использовать концентрированные растворы других лекарственных веществ. В аптеке имеется концентрированный 20%-ный (1:5) раствор натрия бромида. Его следует взять 40 мл.
Объем воды очищенной составит 128 мл (180 — 40 — 12).
После изготовления микстуры оформляют лицевую сторону паспорта письменного контроля.
Дата  . ППК 42.
Aquae purificatae.................... 128	ml
Solutionis Natrii bromidi (1:5)....... 40	ml
Extracti Adonidis fluidi (1:2)........ 12	ml
Tincturae Leonuri...................... 5	ml
K= 185 ml
Подписи:
Расчеты при изготовления водного извлечения с применением сухого экстракта-концентрата. Разберем на примере 43.
В аптеке имеется сухой экстракт корней алтея (1:1) стандартизованный. При изготовлении водного извлечения из сухих экс-Трактов-концентратов (1:1) вместо массы лекарственного растительного сырья, выписанной в прописи рецепта, берут равную по к,ассе навеску сухого экстракта-концентрата.
295
Для изготовления микстуры по приведенной выше прописи сухого экстракта-концентрата следует взять 7,5 г.
Вместе с сухими экстрактами-концентратами могут быть использованы концентрированные растворы других лекарственных веществ. В аптеке имеется концентрированный 10%-ный (1:10) раствор кофеин-натрия бензоата, которого следует взять 30 мл (3,0-10). Изменение объема при растворении сухого экстракта корней алтея (5% > 3%) составит 4,57 мл (КУО экстракта алтея = 0,61 мл/г- 7,5 г), кроме того, Стах экстракта = 2%/ /0,61 = 3%.
Объем воды очищенной, который следует взять для изготовления препарата, составит 115,4 мл (150 - 30 - 4,57) или (172 - 30 -- 4,57 - 20 - 2).
После изготовления микстуры заполняют лицевую сторону
ППК.
Дата  . ППК 43. Aquae purificatae..........................115,4	ml
Extract! Althaeae sicci (1:1)............. 7,5
Solutionis Natrii benzoatis (1:10)......... 30	ml
Sirupi simplicis........................... 20	ml
Elixiris pectoralis......................... 2	ml
V= 172 ml
Подписи:
Изготовление водных извлечений. Учитывая специфику водных извлечений (водная дисперсионная среда, содержание значительного количества питательных веществ: сахаров, крахмала, слизей, протеинов и т.д.), их изготовление должно проводить в условиях, сводящих к минимуму микробную контаминацию. Водные извлечения также могут входить в группу стерильных лекарственных препаратов (для новорожденных, на ожоговые поверхности, раны и др.).
Водные извлечения изготавливают в массообъемной концентрации, часто с добавлением других лекарственных веществ, руководствуясь положениями Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Подготовительные мероприятия.
Измельчение. Лекарственное растительное сырье должно быть измельчено в соответствии с НД. Кроме того, в настоящее время, как было отмечено, сырье в аптеку поступает в резанно-прессованном виде в виде брикетов (прямоугольных, круглых), гранул, в пакетах (конвертах-фильтрах), что также требует индивидуального подхода к расчетам и осуществлению процесса экстрагирования.
Отсеивание от пыли. Измельченное сырье просеивают через сито с диаметром отверстий 0,2 мм.
296
Подбор вспомогательного материала, выбор инфундирного аппарата, материала и вместимости инфундирки, прогрев инфундирки, расчеты, оформление ППК.
Собственно процесс изготовления водного извлечения из лекарственного растительного сырья. Он включает в себя ряд стадий.
Настаивание. Измельченное сырье помещают в перфорированный стакан инфундирного сосуда, который опускают в ин-фундирный аппарат, заливают рассчитанным объемом воды очищенной. В случае изготовления настоя из сырья, содержащего алкалоиды, добавляют рассчитанное количество раствора хлористоводородной кислоты в разведении 1:10. При изготовлении водного извлечения, содержащего сапонины, в соответствии с НД может быть добавлен натрия гидрокарбонат из расчета 1,0 г на 10,0 г лекарственного растительного сырья.
Настаивание на кипящей водяной бане. При кипении воды в водяной бане содержимое инфундирки нагревают до 92—95 °C, наибольший выход действующих веществ при температуре 97 °C.
Настаивание при охлаждении в условиях комнатной температуры. Перемешивание в процессе изготовления может быть осуществлено с помощью специальных магнитных лопастей или с помощью отжимного диска со штоком и рукояткой, подвижно смонтированным в крышке инфундирки.
Изготовить настой корней алтея можно в подставке, так как процесс идет при комнатной температуре в течение 30 мин, при периодическом взбалтывании. Сырье после изготовления настоя не отжимают.
Фильтрование водного извлечения и отжим Л Р С. Фильтрование и отжим осуществляют через двойной слой марли с подложенным тампоном ваты, промытым водой очищенной или с помощью отжимного диска в инфундирном стакане, фильтруя затем через промытый ватный тампон.
Доведение объема водного извлечения до выписанного в прописи рецепта. Его осуществляют с учетом предстоящего растворения других веществ, входящих в состав прописи, и возможного увеличения объема при их растворении.
При необходимости доведения до определенного объема остаток ЛРС промывают водой очищенной, вновь отжимают и через тот же фильтр добавляют к водному извлечению, доводя до требуемого объема.
Запрещается изготовление в аптеках концентрированных водных извлечений с целью их последующего разбавления, так как При этом используют большие массы сырья и малые объемы экстрагента. Нарушение соотношения массы сырья и объема экстрагента приводит к снижению выхода действующих веществ.
297
Введение лекарственных веществ в водные извлечения. В состав водных извлечений вводят разные лекарственные вещества, поэтому предварительно необходимо проверить совместимость их с действующими веществами вытяжки. При изготовлении водных извлечений из сырья соли применяют в виде порошков.
Растворимые в воде порошки (магния сульфат, глюкоза, натрия бромид и др.) растворяют в готовом извлечении, раствор снова фильтруют через тот же тампон ваты.
Возможны варианты:
•	если масса растворяемых веществ незначительна, т. е. прирост объема после растворения веществ укладывается в нормы отклонения, то объем экстрагента не уменьшают; полученное извлечение фильтруют в цилиндр, доводят объем водой очищенной до требуемого, переливают в подставку и в готовом извлечении растворяют порошкообразные лекарственные вещества (с учетом принадлежности к списку и физико-химических свойств) и еще раз фильтруют через тот же тампон ваты во флакон для отпуска;
•	если масса растворяемых веществ значительная, т.е. прирост объема после растворения порошка (порошков) превышает норму допустимого отклонения, то объем экстрагента уменьшают на величину прироста объема. Полученное извлечение процеживают через ватный тампон в подставку, растворяют порошкообразные лекарственные вещества, затем через тот же ватный тампон жидкость фильтруют в мерный цилиндр и проверяют объем, при необходимости восполняют недостающее количество воды через тот же тампон ваты и переливают жидкость из мерного цилиндра во флакон для отпуска.
С меньшим объемом воды изготавливают извлечение, если необходимо лекарственные вещества предварительно растворить в воде очищенной, а не в изготовленном водном извлечении. Например, ввести гексаметилентетрамин в отвары толокнянки или брусники, квасцы — в отвар коры дуба и др.
В этом случае для получения тонких суспензий (таннаты гексаметилентетрамина, квасцов) порошки вводят в готовое извлечение в растворенном виде с учетом их растворимости, поэтому экстрагента для изготовления отваров берут меньше, оставив некоторый объем воды для растворения лекарственных веществ. Соответственно в меньшем объеме получают готовое извлечение, в которое затем добавляют предварительно изготовленный раствор вещества.
Нерастворимые лекарственные вещества (фенил-салицилат, висмута нитрат основной, метилурацил, салазопири-дозин, левомицетин и др.) вводят в водные извлечения по правилам приготовления суспензий, т. е. сначала готовят пульпу, которую разбавляют остальным извлечением. При введении гидрофобных и резкогидрофобных веществ используют стабилизаторы.
298
Растительные эфирные масла вводят в водные излечения по типу эмульсий.
Сиропы, настойки, экстракты, грудной эликсир, нашатырно-анисовые к а п л и добавляют по правилам изготовления микстур в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Изготовление водных извлечений из экстрактов-концентратов. Использование экстрактов-концентратов ускоряет изготовление водных извлечений, дает возможность применять концентрированные растворы лекарственных веществ, т. е. использовать бюре-точную систему. В этом случае изготовление препаратов не отличается от изготовления других лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой и осуществляется в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Не следует непосредственно смешивать сухие и жидкие экстракты-концентраты с концентратами солей, так как при этом ускоряются процессы высаливания, выпадения осадков. При введении других лекарственных веществ руководствуются общими правилами Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. Нерастворимые вещества, гидрофобные жидкости вводят в готовое извлечение по правилам приготовления суспензий и эмульсий.
Изготовление водных извлечений из жидких экстрактов сводится к отмериванию во флакон рассчитанного объема воды, добавлению к ней определенного объема жидкого экстракта-концентрата.
При изготовлении сложных препаратов на основе водного извлечения жидкие экстракты-концентраты добавляют в препарат на этапе введения жидкостей, содержащих этанол, в порядке возрастания содержания этанола (образование микрогетерогенной системы конденсационным методом). Учитывая некоторое содержание в экстрактах-концентратах этанола, их добавляют к водному раствору, в суспензии или эмульсии раньше других жидкостей, содержащих этанол в более высокой концентрации. Исключение составляет адонизид (список Б) — его добавляют перед введением экстрактов-концентратов.
Сухие экстракты-концентраты растворяют в подставке в отмеренном объеме воды очищенной или растирают в ступке с небольшим количеством воды очищенной, смывая остальным объемом в подставку. Затем фильтруют через тампон ваты, промытый водой очищенной. При расчете воды обязательно учитывают возможные изменения объема. Далее процесс изготовления осуше-ствляют в соответствии с Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм.
Изготовление многокомпонентных водных извлечений. В последнее время, в связи с ростом интереса к фитотерапии, врачи часто
299
выписывают больным многокомпонентные сборы, из которых готовят водные извлечения и на их основе различные лекарственные формы.
Возможны следующие случаи.
Растительное сырье с одинаковым режимом экстракции. Водное извлечение из всех видов сырья готовят в одной инфундирке (например, микстуры, в состав которых входят настой из корневищ с корнями валерианы и листьев мяты или отвар из листьев сенны и коры крушины).
Пример 45.
Rp.: Radicis Calami
Florum Chamomillae ana 5,0
Aquae purificatae 100 ml
Extrahe. Misce. D. S. Для ингаляций.
Объем извлечения составляет 100 мл. Корни аира и цветки ромашки содержат эфирные масла, поэтому из всех видов сырья готовят настой. Общий объем воды очищенной: 100 мл + (5,0 • 2,4 + + 5,0 • 3,4) = 129 мл.
Настаивают на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Извлечение охлаждают полностью при комнатной температуре. Сырье отжимают, жидкость фильтруют в мерный цилиндр, проверяют объем (он должен быть 100 мл), переливают во флакон и оформляют к отпуску, наклеивают этикетку «Наружное», предупредительные этикетки «Сохранять в прохладном и защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать», заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 45.
Radicis Calami ... 5,0
Florum Chamomillae... 5,0
Aquae purificatae..129 ml
V= 100 ml Кв корня аира — 2,4 мл/г;
Кв цветков ромашки — 3,4 мл/г Подписи:
Растительное сырье с различными режимами экстракции. Все три вида извлечений изготавливают отдельно, а затем объединяют: 200 мл настоя корней алтея, 250 мл отвара коры калины и 550 мл настоя (пример 44).
Совместное использование растительного сырья и экстрактов концентратов. Разберем также на примере 44.
Микстуру изготавливают, используя экстракты-концентраты:
•	корней алтея сухой 1:1 — 10,0 г;
•	валерианы жидкий 1:2— 16 мл;
•	пустырника жидкий 1:2 — 40 мл.
300
Процентное содержание сухого экстракта 1:1 составляет 1 %, а Gnax - 1/0,61 = 1,6 (%), поэтому прирост объема после растворения сухого экстракта алтея не учитывают. Объем водного извлечения из растительного сырья листьев мать-и-мачехи и коры калины, содержание которых в сумме равно 45,0 г, составит: 1000 мл -_ 16 мл - 40 мл = 944 мл.
I Для лучшего извлечения действующих веществ воду можно разделить пропорционально массе сырья, т. е. на 1,0 г сырья приходится 944 мл/45,0 = 21 мл воды очищенной, т.е. готового настоя из листьев мать-и-мачехи должно быть 20,0 г • 21 мл/г = 420 мл. Готового отвара из коры калины: 25 г - 21 мл/г = 524 мл.
Общее количество воды для изготовления а) настоя: 420 мл + т (20,0 г • 3 мл/г) = 480 мл, б) отвара: 524 мл + (25 г • 2 мл/г) = 574 мл.
Отдельно в соответствии с НД готовят настой листьев мать-и-мачехи 420 мл и отвар коры калины 524 мл. В настое растворяют 10,0 г сухого экстракта концентрата алтея 1:1, фильтруют. Оба извлечения объединяют и отмеривают во флакон 40 мл экстракта-концентрата пустырника жидкого 1 :2 и экстракта-концентрата валерианы 1: 2 в объеме 16 мл (более пахучая жидкость). Объем микстуры составляет 1000 мл. Флакон укупоривают, оформляют этикетками и заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  .ППК44.
Foliorum Farfarae. 20,0
Aquae purificatae.480 ml
V	= 420 ml KB - 3,0 мл/г Corticis Viburni 25,0 Aquae purificatae 574 ml
V	= 524 ml KB — 2,0 мл/г
Extracti Althaeae sicci 1:1 — 10,0 (КУО — 0,61 мл/г)
Concentrati Leonuri 1:2 — 40 ml
Concentrati Valerianae 1:2— 16 ml
V	= 1000 ml Подписи:
Особенности изготовления водных извлечений из некоторых видов сырья. Водное извлечение из брикетов цветков липы. Одну дольку брикета (~7,0) заливают одним стаканом кипящей воды, кипятят на открытом огне 10 мин, фильтруют и пьют горячим на ночь.
Настой из брикетов цветков боярышника. Половину дольки брикета массой 80,0 г, разделенного на 10 частей, заливают двумя стаканами кипящей воды (4:400), настаивают 10 мин, фильтруют.
Настой чаги. Вымытый гриб заливают на 4 ч небольшим объемом кипяченой воды, измельчают (на мясорубке или терке). На каждую часть измельченного гриба прибавляют 5 частей (по объе
301
му) воды очищенной (50 °C). Настаивают 48 ч при комнатной температуре. Затем настой сливают, остаток отжимают и добавляют воду, в которой замачивался гриб. Срок хранения 4 сут.
Отвар баранца. 10,0 г измельченной травы баранца помещают в колбу, заливают 220 мл воды очищенной, кипятят 15 мин на слабом огне, дают остыть, отжимают, фильтруют, доводят до объема 200 мл.
Упаковка и маркировка. Выполняются так же, как и других лекарственных форм с жидкой дисперсной средой.
Флаконы, содержащие водные извлечения, оформляют в соответствии с НД. Кроме основной этикетки обязательно наклеивают предупредительные «Сохранять в прохладном месте» (так как водные извлечения быстро обсеменяются микрофлорой), «Перед употреблением взбалтывать» (так как водные извлечения представляют микрогетерогенные системы).
Контроль качества водных извлечений. Качество изготовленных настоев и отваров оценивают так же, как и других жидких лекарственных форм. Проверяют цвет, запах, однородность, отсутствие механических включений, правильность выписывания ППК. В ППК указывают вспомогательные вещества, коэффициенты (водопоглощения, расходный, увеличения объема и др.), формулы, по которым велись расчеты. Проверяют соответствие упаковки, правильность оформления (соответствие основной этикетки способу применения; ее содержание), наличие на основной этикетке надписей или соответствующих дополнительных этикеток; соответствие объема препарата выписанному в прописи рецепта.
Приказом Минздрава России хранение в аптеках настоев и отваров разрешено в течение двух суток. Водные извлечения должны отпускаться из аптеки свежеизготовленными.
Водные извлечения, разрешенные к внутриаптечной заготовке:
1. Микстура Кватера:
настой корневищ с корнями валерианы из 10,0 г;
настой листьев мяты из 4,0 г — 200 мл;
натрия бромида 3,0 г;
амидопирина 0,6 г;
натрия-кофеин бензоата 0,4 г;
магния сульфата 0,8 г.
Срок годности при 3 — 5 °C — 10 сут. Хранить в защищенном от света месте.
2. Настой травы термопсиса из 0,6 г — 200 мл; натрия гидро-карбоната и натрия бензоат по 4,0 г.
Срок годности при 3 — 5 °C — 10 сут. Хранить в защищенном от света месте.
П римечание. Водные извлечения одного и того же состава, но приготовленные из ЛРС или экстрактов-концентратов, имеют
302
разные цвет, интенсивность опалесценции; способ изготовления должен быть отмечен на рецепте и сигнатуре в случае необходимости ее оформления, а пациенту должны быть даны соответствующие разъяснения.
Пути совершенствования качества водных извлечений. Водные извлечения, изготовленные из лекарственного растительного сырья, как отмечалось, имеют ряд недостатков (длительность изготовления, непостоянство состава, химическая неустойчивость, склонность к микробной контаминации при хранении), поэтому проблема совершенствования водных извлечений актуальна. Ее решают в разных направлениях.
1.	Повышение антимикробной стабильности путем изготовления в асептических условиях, по возможности, с последующей стерилизацией, использованием в качестве экстрагента серебряной воды, добавлением к извлечениям консервирующих веществ (10% этанола, 0,1 % раствора натрия бензоата, 0,05 — 0,1 % кислоты сорбиновой, 0,1% нипагина и нипазола, эфирных масел и ДР-)-
2.	Разработка индивидуальных режимов экстракции для сырья разных видов и, особенно, многокомпонентных сборов.
3.	Расширение номенклатуры сырья для изготовления водных извлечений.
4.	Создание и использование новых аппаратов с электронным управлением, переключателем мощности нагрева в соответствии с получаемым объемом жидкости 1 —10 л, обеспечивающих в процессе экстракции постоянную температуру в инфундирках.
5.	Расширение ассортимента экстрактов-концентратов, используемых вместо растительного сырья. В последнее время получены жидкие экстракты толокнянки, брусники (1:2), сухой экстракт пустырника и др. Уменьшают гигроскопичность сухих концентратов.
6.	Замена водных извлечений из сырья суммарными, легко растворимыми чаями, содержащими полную сумму БАВ. Использование методов микрокапсулирования сухих и жидких экстрактов-концентратов
7.	Совершенствование методов анализа сырья и водных извлечений.
РАЗДЕЛ III
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С УПРУГОВЯЗКОПЛАСТИЧНОЙ СРЕДОЙ
Глава 20
МАЗИ
20.1.	Общая характеристика. Классификация
Мазь — мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. В настоящее время мази широко распространены в дерматологии, офтальмологии, стоматологии, хирургии, проктологии, урологии, гомеопатии. В последнее время стали применять в кардиологии и других областях медицины.
Мази применяют:
•	нанесением на кожу или слизистые оболочки с образованием на поверхности ровной, сплошной пленки;
•	предварительно нанеся на ткань, нетканые, в том числе полимерные материалы, в виде повязок или тампонов;
•	в составе современных трансдермальных терапевтических систем (ТДТС) на полимерных и других носителях;
•	в виде аэрозолей.
Мази лучше (по сравнению с растворами, примочками и др.) обеспечивают контакт с поверхностью кожи и тем самым способствуют всасыванию веществ (особенно под повязкой). Проницаемость кожи для разных лекарственных веществ резко повышается при мацерации (гидратации) кожи согревающими компрессами, теплыми ваннами, при смазывании раздражающими веществами, так как при этом усиливается кровоток в коже.
По составу различают мази простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).
В большинстве случаев мази — многокомпонентные системы, в состав которых входят лекарственные и вспомогательные вещества (носители лекарственных веществ — основы, консерванты, антиоксиданты, ПАВ разных природы и назначения).
Сложные мази в рецептах могут быть выписаны раздельным перечислением лекарственных веществ и основы с указанием количества; с указанием массы мази и концентрации лекарствен
304
ных веществ; в свернутом виде с указанием названия стандартной глази и ее общей массы.
По назначению мази подразделяют на медицинские (лечебные, лечебно-профилактические, в том числе защитные), косметические (лечебные, профилактические, гигиенические и защитные, декоративные).
В зависимости от области применения различают мази:
•	для накожного применения и чрезкожного введения лекарственных средств (дерматологические мази местного действия; дерматологические мази общего действия; мази в ТДТС; для дерматологического электро- или ионофореза).
•	для нанесения на слизистую оболочку (глазные мази; для нанесения на слизистые оболочки естественных или патологических полостей тела — ректальные, вагинальные, уретральные, для носа, для стоматологии, для введения в свищевые ходы и другие полости).
•	на раны и ожоговые поверхности.
По характеру и скорости воздействия на организм мази могут быть:
•	местного (локального) действия на кожу или слизистую оболочку;
•	общего резорбтивного (за счет активного всасывания лекарственных веществ в кровь) и рефлекторного (через нервные окончания и центральную нервную систему) действия.
В зависимости от консистенции (состава, вязкости и характера внутренней структуры) выделяют собственно мази — гомогенные и гетерогенные системы на разных основах, пасты — суспензионные или комбинированные мази с содержанием твердой фазы более 25 %, кремы — мази на эмульсионных основах, гели — мази на гидрофильных основах, линименты — жидкие мази. К лекарственной форме «Мази» относят мазевые карандаши.
По типу дисперсной системы (размеру частиц лекарственных веществ и характеру распределения их в мази) различают мази гомогенные (мази-сплавы, мази-растворы, экстракционные мази) и гетерогенные (суспензионные, эмульсионные и комбинированные).
Мази должны:
•	обеспечить необходимый фармакологический эффект;
•	иметь оптимальную дисперсность лекарственных веществ, Равномерное распределение во всей массе мази, однородность;
•	содержать совместимые вещества;
•	быть мягкой консистенции;
•	быть стабильными при хранении;
•	не подвергаться микробной контаминации;
•	не оказывать токсических и аллергических реакций при длительном применении;
•	иметь хороший товарный вид.
305
В соответствии с биофармацевтической концепцией фармакологический эффект мазей в значительной степени зависит:
•	от физико-химической природы лекарственных и вспомогательных веществ;
•	от концентрации лекарственных и вспомогательных веществ-
•	от агрегатного состояния лекарственных веществ и их дисперсности;
•	от профессионального мастерства и уровня духовности изготовителя;
•	от технологии изготовления;
•	от структурно-механических (реологических) свойств мази (вязкости, пластичности, упругости и др.);
•	от способа нанесения и области применения;
•	от факторов внешней и внутренней среды организма (влажность, температура);
•	от состояния кожи и слизистой оболочки, нарушения их целостности.
При создании и применении мазей необходимо учитывать физиологические особенности кожи и слизистых оболочек пациентов разных возрастных групп (особенно детей и лиц пожилого возраста).
Кожа детей легко проницаема для микроорганизмов, особенно гноеродных, и многих лекарственных веществ.
Все функции кожи с годами изменяются. Вследствие ослабления защитной функции и процессов регенерации в коже и слизистых оболочках людей пожилого возраста создаются условия для развития патологических процессов.
20.2.	Основы для мазей
Современная мазевая основа должна:
•	обеспечивать проявление специфической активности мази;
•	не нарушать физиологических функций кожи;
•	не вызывать аллергических реакций, не оказывать токсического, раздражающего, сенсибилизирующего действия на организм;
•	быть химически индифферентной, не взаимодействовать с лекарственными веществами, не изменяться под действием факторов внешней среды (света, кислорода, влаги);
•	обеспечивать необходимую консистенцию, оптимальные реологические свойства (легко наноситься на кожу или слизистые оболочки, не расслаиваиться, легко выдавливаться из тубы);
•	легко включать в себя лекарственные вещества и высвобождать их при контакте с кожей и слизистыми оболочками;
•	не подвергаться микробной контаминации;
306
•	легко удаляться с кожи, волос, белья;
•	быть доступной и экономически целесообразной;
•	иметь хороший товарный вид.
Идеальной основы до настоящего времени не существует.
В основу классификации ГФ РФ положен наиболее характерный признак — сродство основы к воде, полярным или неполярным веществам. Это позволяет, зная физико-химические свойства веществ, выбрать оптимальный способ введения их в состав мази.
Липофильные основы. Бывают жировыми, углеводородными и др.
Жировые основы применяли еще в глубокой древности. Животные жиры считались эталоном мазевой основы. По химическому составу они близки к кожному жиру, легко всасываются, легко высвобождают лекарственные вещества.
Однако основы легко окисляются (прогоркают) и оказывают в этом случае раздражающее действие на кожу. Для получения стабильных композиций при введении воды и гидрофильных жидкостей требуется добавление эмульгатора. Срок годности мазей, изготовленных на жировых основах 1 — 2 недели, поэтому в фармацевтической практике они применяются редко.
Фармакопеи многих стран ограничивают применение жиров в составе основ. Фармакопеями США и Англии природные жиры исключены из списка основ. Фармакопеи Японии, скандинавских стран предлагают использовать гидрогенизированные жиры.
Животные жиры еще можно встретить в составе прописей отечественных мазей, например, свиной жир в мазях от обморожений, скипидарной и др. Некоторые жиры (свиной, гусиный, куриный, масло какао и другие растительные масла) применяются в косметической практике.
В последние годы в качестве заменителей пищевых жиров предложены отечественные жировые основы, содержащие жиры сурка, норки дезодорированный.
Масла растительные (подсолнечное, оливковое, персиковое, льняное, арахисовое, кукурузное, касторовое и др.) — прозрачные маслянистые жидкости. Как основу используют в жидких мазях (линиментах), как вспомогательные жидкости применяют для измельчения лекарственных веществ в суспензионных мазях.
Растительные масла добавляют к основам для повышения резорбции (например, в сплавах с углеводородами, восками).
В косметических препаратах для ухода за нормальной и сухой кожей растительные масла применяют обычно в концентрации 5 —10 %, в зимнее время их добавляют в большем количестве.
Масла применяют не только как компоненты основ, но и как Лекарственные вещества для лечения язв, ран, ожогов. Масла, Сгущенные оксилом, могут применять в качестве основ линиментов с ксероформом, цинка оксидом, стрептоцидом, дерматозом, кортикостероидами, антибиотиками и др.
307
В настоящее время природные жиры заменяют на жиры, полу-чаемые из растительных масел или жидких животных жиров. Наиболее часто применяют жиры, полученные гидрогенизацией. Гидрогенизированные жиры более устойчивы при хранении. Для обеспечения мягкой консистенции их часто применяют в виде сплавов с растительными маслами. Так, например, применяют растительное сало (сплав гидрожира с растительным маслом в соотношении 9: 1) и комбижир (сплав гидрожира с растительным маслом, говяжьим или свиным жиром в соотношении 55 : 30; 15).
Углеводородные основы. Компоненты углеводородных основ получают путем перегонки нефти. Они устойчивы при хранении химически индифферентны.
Вазелин — смесь жидких, полужидких и твердых углеводородов предельного ряда (алканов), которая представляет однородную массу без запаха. За счет наличия внутренней структуры и вязкости вазелин способен удерживать до 5 % воды очищенной и водных растворов, до 2,5 % этанола, до 40 % глицерина.
Вазелин легко смешивается с жирами, растительными маслами. Исключение составляет масло касторовое, которое смешивается с вазелином при условии содержания масла не более 25 %, так как касторовое масло содержит триглицирид рициноловой оксикислоты, сообщающий маслу некоторую гидрофильность. Наличие полярной оксигруппы является причиной нерастворимости касторового масла в эфире, масле вазелиновом и других неполярных растворителях.
В качестве основы вазелин применяют уже более 100 лет (с 1876 г.) и главным образом для изготовления мазей поверхностного (местного) действия. Используют как основу многих стандартных мазей (цинковой, ихтиоловой, оксолиновой, боромен-толовой и др.)
В косметические мази вазелин добавляют в концентрациях 1 — 5 %.
Парафин — смесь предельных высокомолекулярных углеводородов. Белая, жирная на ощупь, кристаллическая масса, плавится при 50 —57 °C.
Озокерит — воскоподобный природный минерал, темно-коричневого или черного цвета с запахом нефти. Представляет смесь высокомолекулярных парафиновых углеводородов, содержит также смолы, серу, плавится при 50 —65 °C.
Церезин — рафинированный озокерит. Аморфная, бесцветная, твердая ломкая масса, плавится при 68 —72 °C.
Парафин, озокерит, церезин применяют для уплотнения мягких основ, для получения вазелина искусственного, для предохранения мази от расплавления в условиях жаркого климата.
Вазелиновое масло — жидкий парафин, бесцветная маслянй' стая жидкость без вкуса и запаха, плохо впитывается кожей, остав-
308
пяет на ней тонкую пленку. Вазелиновое масло применяют как основу при изготовлении линиментов, как вспомогательное вещество для предварительного измельчения твердых веществ при изготовлении мазей суспензионного типа, для разжижения плотных основ, для получения сплава «вазелин искусственный» — парафина или церезина с вазелиновым маслом в соотношении 1 :4. При использовании парафина вазелин искусственный более склонен к синерезису (отделению жидкой фазы).
Углеводородные основы наряду с положительными обладают отрицательными свойствами: нарушают физиологические свойства кожи, вызывают сенсибилизацию кожи и перерождение эпидермиса, трудно распределяются по поверхности слизистых оболочек, плохо смываются с поверхности кожи и волосистых частей тела.
Добавляя к углеводородам ПАВ и гидрофильные жидкости, добиваются снижения неблагоприятного воздействия на кожу и слизистые оболочки, повышения резорбции (всасывания) лекарственных веществ.
В группу липофильных основ входят силиконовые (эсилон-аэро-сильная основа — вазелин КВ-Э/16) и полиэтиленовые основы, которые применяют в промышленном производстве.
Гидрофильные основы. Гели белков. Желатин-глицериновые гели содержат от 1 до 3 % желатина, до 30 % глицерина, 70 — 80 % воды очищенной. В косметических мазях содержание желатина не должно превышать 3 %. Гели при этом получаются нежные, легко размягчаются на коже. В зависимости от содержания желатина могут быть мягкой консистенции или образовывать упругие гели. Используют в защитных мазях (пастах) Унна, ХИОТ-6, клее Унна (желатина — 3,0 г; цинка оксида — 1,0 г; глицерина и воды очищенной поровну по 3,0 г), мази Селисского и др. Эти мази защищают от отрицательного воздействия на кожу органических жидкостей.
Основы нестойкие, поэтому в их состав добавляют консерванты. В косметической практике для этой цели используют кислоты борную, салициловую, натрия бензоат в концентрациях 0,1 —0,2 %.
Плотные защитные мази перед применением разогревают, наносят на кожу тонким слоем кисточкой.
Гели полисахаридов. Для изготовления основ этой группы наиболее широко применяют производные целлюлозы: метилцеллю-Лозу (МЦ), натрийкарбоксиметилцеллюлозу (NaKMH)
Гели эфиров целлюлозы. Эфиры целлюлозы представляют порошки или волокнистые массы без вкуса и запаха. В фармацевтической практике применяют 3 —8%-ные гели МЦ (3%-ный гель для изготовления мазей глазных) и 4—6%-ные гели NaKMLl,. Гели эфиров целлюлозы — вязкие, структурированные, Прозрачные, без запаха, хорошо высвобождают лекарственные Вещества, обеспечивают резорбцию, биологически безвредны.
309
Наиболее часто в аптечной практике применяют следующие медленно высыхающие, благодаря наличию в них глицерина, основы:
1) МЦ.............6,0 г
Глицерин.......20,0 г
Вода очищенная .. 74,0 г
2) NaKMU..........6,0 г
Глицерин........ 10,0 г
Вода очищенная.84,0 г
При изготовлении мазей следует помнить, что гели производных целлюлозы могут быть несовместимы с резорцином, танином, растворами йода, аммиака, водой известковой, серебра нитратом, натрия тиосульфатом и др.
Крахмально-глицериновый гель (глицериновая мазь). 7%-ный раствор крахмала в глицерине носит название глицериновой мази, пропись которой имеется в ГФ-1Х:
Глицерин.............................93,0 г
Крахмал..............................7,0 г
Вода очищенная.......................7,0 г
М= 100,0 г
Глицериновая мазь — прозрачная бесцветная масса. Мази на этой основе хорошо распределяются на слизистой оболочке.
Глицериновая мазь применялась для изготовления глазных мазей, мазей с дикаином, мазей для лечения ожогов I, II и даже III степени, как вспомогательная композиция для изготовления пилюль.
Мазь исключена из Государственного реестра в 1988 г., поэтому мази на крахмально-глицериновом геле могут быть изготовлены только в условиях аптеки по индивидуальному рецепту.
Гели полисахаридов микробного происхождения. В последние годы проводят интенсивные исследования в области получения микробных полисахаридов методами биотехнологии и их использования в качестве компонентов основ для мазей, для стабилизации суспензий и эмульсий.
Особенно активно исследования проводят в Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии. Предложены 0,3 — 2%-ные гели аубазидана, родэксмана, лаурана. Примером геля полисахарида микробного происхождения может быть основа состава:
Аубазидан......................... 1,0— 1,7 г
Глицерин............................. 10,0	г
Вода очищенная....................до 100,0 г
Учитывая значительные успехи в области биотехнологии, следует ожидать быстрого внедрения полисахаридов микробного происхождения в широкую фармацевтическую практику.
310
Гели глинистых минералов (бентонитовых глин). Это алюмогид-росиликаты, полимеры неорганической природы. Содержат принеси оксидов кальция, натрия, калия, магния, титана, воду. Алюминий может быть частично замещен железом и магнием.
Бентонитовые глины хорошо поглощают воду, набухают, образуя мягкие индифферентные гели, которые хорошо наносятся на кожу, легко высвобождают лекарственные вещества, сами способны поглощать кожные выделения и очищать раны от гнойного содержимого. Перед использованием бентониты следует стерилизовать.
В состав входят:
Бентониты.............13 — 20%
Глицерин.............. 10%
Вода очищенная........ 70—77 %
Бентонитовые гели применяют в дерматологии и косметике для изготовления косметических мазей и масок. С этой основой готовят мази: цинка оксида (5 %), стрептоцида (5 %), прополиса, серную, ксероформную, дерматоловую, ихтиоловую (10%), кислоты борной, анестезиновой (1%), с калием йодидом (10%) и др. В мази рекомендовано добавлять в качестве консерванта до 0,5 % фенола.
Натриевые формы бентонитовых глин используют в лекарственных формах для внутреннего применения (в таблетках, адсорбентах при отравлении и др.).
Гели синтетических высокомолекулярных соединений. Г ели по-лиэтиленоксидов (ПЭО) или полиэтиленгликолей (ПЭГ).
ПЭО применяют в фармации с 1939 г. В зависимости от степени полимеризации они могут быть жидкими (ПЭО-200; -300; -400; -600), мягкой консистенции (ПЭО-1000; -1500), твердыми (ПЭО-2000; -4000; -6000). С увеличением молекулярной массы ПЭО увеличивается вязкость, уменьшается гигроскопичность, снижается растворимость в воде.
В качестве основ применяют комбинации ПЭО:
ПЭО-400.......... 60,0	г
ПЭО-4000..........40,0 г
ПЭО-4000 поровну и ПЭО-400
Для изготовления ректальных мазей рекомендована основа:
ПЭО-400........70,0 г
ПЭО-1500.......30,0 г
Для изготовления мазей вагинальных:
ПЭО-1500.......20,0 г
ПЭО-400........80,0 г
В качестве основы можно использовать ПЭО-400, загущенный аэРосилом (оксилом).
311
В состав ПЭО можно вводить разные вещества (антибиотику витамины, сульфаниламиды, ферменты, гормоны). Предложен^ мази с цинком оксидом, димедролом, бутадиеном, ибупрофеном, келлином, кислотой ундециленовой, левомицетином, синтомицином и др. Однако следует помнить, что основы несовместимы с йодом, фенолами и солями тяжелых металлов (серебра, висмута).
Если в состав основы входит ПЭО-400, он может быть использован для растворения сульфаниламидов, анестезина, фурацили-на, кислоты салициловой, антибиотиков.
Мази, изготовленные на основе ПЭО, имеют высокую фармакологическую активность. Гели полиэтиленоксидов не токсичны, не вызывают набухание кожи, легко высвобождают лекарственные вещества. Благодаря осмотическим свойствам, которые превышают осмотические свойства гелей МЦ и NaK-МЦ, они лучше очищают раны от гнойного экссудата, поглощают разные выделения, растворяют корочки.
Основы устойчивы при хранении. Перспективны в качестве основ в условиях жаркого климата. Могут быть использованы для изготовления дифильных (абсорбционных и эмульсионных) основ.
Интерес представляют, но пока, главным образом, для промышленного производства исследования в области создания мазей с использованием: гелей коллагена, регенкура (производное целлюлозы), агара, фитостерина, поливинилового спирта, поли-винилпирролидона, олигоэфиров, сополимеров акриловой кислоты. Отечественный редкосшитый сополимер производного акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита (МН4САКАП) по своим свойствам практически не отличается от карбапола-934 (США).
Липофильно-гидрофильные основы — искусственно подобранные составы, обладающие одновременно липофильными и гидрофильными свойствами. Они способны воспринимать как жиро-, так и водорастворимые вещества. Обязательным компонентом этих основ является эмульгатор — ПАВ, благодаря чему основы легче высвобождают лекарственные вещества, которые легче всасываются через кожу. Имея хорошую консистенцию, мази на этих основах легко распределяются по поверхности кожи и слизистой.
Гидрофильно-липофильные основы подразделяют:
1) на абсорбционные безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (сплав вазелина с ланолином безводным и др-)> сплавы безводных гидрофильных основ с эмульгаторами;
2) эмульсионные типа «вода в масле» (в/м) — смесь вазелина с ланолином водным, консистентная эмульсия вода/вазелин и другие и типа «масло в воде» (м/в) — в качестве эмульгаторов используют натриевые, калиевые, триэтаноламиновые соли жир' ных кислот, твин-80 и др.
312
Абсорбционные основы. Их применяют, когда лекарственные вещества разрушаются в присутствии воды (антибиотики) или когда необходимо снизить опасность микробной контаминации (мази глазные и др.), а присутствие ПАВ необходимо для обеспечения однородности мази, улучшения высвобождения лекарственного вещества и усиления резорбции.
Эмульсионные основы. Если к абсорбционным основам липофильного характера добавить воду очищенную, водные растворы, или гидрофильные жидкости, а к абсорбционным основам гидрофильного характера добавить те же компоненты и липофильную жидкость, образуются эмульсионные основы.
В зависимости от природы основы и физико-химических характеристик ПАВ, значения гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) эмульсионные основы могут быть типа в/м или м/в.
Эмульсионные основы типа в/м состоят из липофильных веществ, ПАВ со значениями ГЛБ 3 — 6, воды или гидрофильных жидкостей. Их часто получают добавляя к абсорбционным основам липофильного характера определенные объемы воды (табл. 20.1)
Эмульсионные основы типа м/в могут состоять из компонентов липофильных или гидрофильных основ, ПАВ со значением ГЛБ от 13 до 15, воды или гидрофильных жидкостей, а также жидкостей липофильного характера. Эти основы используют реже, так как из них легко испаряется вода, что приводит к нарушению концентрации лекарственных веществ (табл. 20.2).
Учитывая, что одними из важнейших компонентов дифильных основ являются ПАВ, остановимся кратко на характеристике не-
которых из них.
Таблица 20.1
Эмульсионные основы типа «вода в масле» (в/м), г
Основа, вещество	Вазелин	Масло подсолнечное	Эсилон-5	Ланолин безводный	сч Н	Вода очищенная
Ланолин водный	—	—	—	70,0	—	30,0
Эмульсионная	50,0	—	—	35,0	—	15,0
Эмульсионная (крем Ун на)	—	33,3	—	33,3	—	33,3
Эмульсия консистентная вода/вазелин	60,0	—	—	—	10,0	30,0
Силиконо-ланолиновый Крем	—	—	33,3	33,3	—	—
313
Таблица 20.2
Эмульсионные основы типа «масло в воде» (м/в), г
Характеристика эмульгаторов. Эмульгаторы липофильного характера. Способны образовывать эмульсионные основы типа «вода в масле», т.е. эмульсии II рода.
Ланолин безводный — буро-желтого цвета вязкая густая масса своеобразного запаха, его получают из промывных вод овечьей шерсти. Состав ланолина очень сложен и до настоящего времени изучен недостаточно. Содержит около 70 веществ разной химической природы. Применяется издавна. Мази, содержащие ланолин, описаны в папирусах Эберса.
Ланолин безводный обладает высокой эмульгирующей способностью, удерживает значительное количество воды (180—220%); 70% этанола (30—40%-ный) и 90% этанола (16—17%-ный); глицерина (120— 140%) по отношению к собственной массе и других жидкостей.
Если предварительно смешать ланолин безводный с вазелином, жирными или минеральными маслами, то его водопоглощающая способность возрастет, благодаря снижению вязкости и обеспечению большей подвижности компонентов, обладающих поверхностной активностью.
Как самостоятельную основу ланолин безводный применяют крайне редко. Его обычно вводят в липофильные основы с целью их лиофилизации и способности смешиваться с гидрофильными жидкостями с образованием эмульсий II рода (в/м). Однако при наличии в эмульсионных композициях (например, в питательных лосьонах, жидких кремах, ланолиновом молочке и др.) сильных эмульгаторов гидрофильного характера (например, мыла одновалентных катионов) ланолин принимает участие в стабилизации эмульсий типа м/в.
Можно получить солюбилизированный раствор ланолина в воде очищенной, используя в качестве солюбилизатора твин-60, например:
314
Ланолин безводный................10,0	г
Твин-60..........................70,0	г
Вода очищенная...................20,0	г
В горячий сплав ланолина безводного и твина-60 (при 93 °C) добавляют воду и нагревают до кипения. После охлаждения получается бесцветный раствор.
Ланолин в косметических препаратах применяют как смягчающий компонент, часто в сочетании с растительными и минеральными маслами. Смеси ланолина 1 —3%-ные с растительными и минеральными маслами изготавливаются легко и длительное время не расслаиваются.
С целью улучшения свойств ланолина безводного получают его производные, которые особенно широко применяют в косметике (гидролин — гидрогенизированный, или гидрированный, ланолин; жидкий ланолин; спирты шерстного воска). В аптеках чаще применяют ланолин водный (70 % ланолина безводного и 30 % воды очищенной), который носит название ланолин. Если в прописи рецепта указано «ланолин», применяют ланолин водный.
Ланолин (водный) — мягкая, беловато-желтая масса, менее вязкая и липкая, чем ланолин безводный, он обладает лучшей консистенцией, усиливает резорбцию, в меньшей степени подавляет физиологические функции кожи.
Спирты шерстного воска (СШВ) — продукт омыления ланолина безводного, твердая масса светлого цвета, не имеет запаха, обладает более высокой эмульгирующей способностью, чем ланолин безводный.
Основы, содержащие СШВ, легко всасываются кожей и легко высвобождают лекарственные вещества, способствуя резорбции, не обладают раздражающим действием, не вызывают аллергических реакций. СШВ широко применяют в абсорбционных основах Для изготовления мазей с антибиотиками. Основы могут быть использованы для изготовления мазей с серой, цинком оксидом, Кислотами салициловой, борной, гидрокортизоном, дегтем, стрептоцидом, калия йодидом, ихтиолом. Они способны включать с образованием эмульсионной основы типа в/м до 180% воды без Нарушения стабильности и разжижения.
Более широко спирты шерстного воска применяют в косметике. Для получения эмульсионных кремов типа в/м их вводят в концентрации 6 —8 %.
Эмульгатор Т-2 — сложный эфир триглицерина и стеариновой кислоты — твердая воскообразная масса от светлого до темно-коричневого цвета с температурой плавления 46 — 50 °C. Его Широко используют в пищевой промышленности, в аптечной практике как загуститель, для предотвращения расслоения мази, в
315
консистентной эмульсионной основе, получаемой добавление^ нагретой воды очищенной (при 70 — 80 °C) к расплаву эмульгато-ра Т-2 с вазелином и 10—15 мин эмульгированием до получения сметанообразной массы.
При использовании установки УПМ-1 получение консистентной основы значительно ускоряется.
Воск пчелиный — жироподобная твердая, ломкая, бурожелтая масса с характерным запахом, не растворимая в воде, легко сплавляется с жирами, углеводородами. Устойчив при хранении.
При сплавлении с другими основами воск значительно повышает их вязкость и пластичность. Воск не впитывается кожей, но создает на ней тонкую защитную пленку, которая предохраняет кожу от потери влаги, поэтому косметологи вводят воск в состав косметических кремов.
Воск обладает слабой эмульгирующей способностью, благодаря содержанию некоторого количества свободных высших жирных спиртов, и может заэмульгировать небольшое количество воды и гидрофильных жидкостей. Для регулирования консистенции кремов типа в/м добавляют в концентрации 5 —6 %; в концентрации 2 — 3 % может входить в состав кремов типа м/в.
При введении в основу значительных количеств воска при комнатной температуре образуются плотные массы — цераты (мазевые карандаши), в состав которых можно вводить прижигающие, дезинфицирующие, кровоостанавливающие лекарственные средства.
Спермацет — получают из содержимого головной полости кашалота. Твердая, жирная на ощупь кристаллическая масса с перламутровым блеском. Сплавы спермацета с другими основами обладают скользкостью, на коже спермацет образует тонкую пленку, не оставляет жирного блеска. Спермацет относительно неустойчив при хранении (быстро окисляется и желтеет). В состав косметических кремов вводят в концентрации до 8 %.
Цетиловый спирт — продукт омыления спермацета. Плотная, жирная на ощупь масса. В состав основ входит в концентрации 5 —10 %. Удерживает до 50 % водных жидкостей. Натуральные гидрированные спирты кашалотового жира заменяют в настоящее время синтетическими.
Эмульгаторы гидрофильного характера. Используют для стабилизации эмульсий I рода. В мазях их используют реже, чем в эмульсиях.
Для получения абсорбционных и эмульсионных основ I роДа ГФ разрешено применять: твин-80 — маслянистую жидкость от лимонного до янтарного цвета со слабым характерным запахом и горьким вкусом. Твин-80 легко растворяется в воде с образованием раствора желтого цвета, растворим в этаноле, жирных масла*
316
персиковом, кукурузном и др.), не растворим в вазелиновом масле. Обладает хорошими эмульгирующими свойствами, входит в состав ряда мазей, например, декаминовой, линимента стрептоцида и некоторых других.
Мыла одновалентных катионов (натриевые, калие-вуе, аммонийные соли стеариновой, олеиновой и других жирных кислот) — эти эмульгаторы обладают щелочными свойствами, поэтому не индифферентны к коже. Их используют для получения мазей и линиментов разного назначения, косметических мыл, моющих пенок, линиментов для лечения ожогов, мазей лечебнокосметических.
Эти эмульгаторы, например аммонийная соль олеиновой кислоты, могут образовываться в процессе изготовления, например, аммиачного (летучего) линимента при взаимодействии раствора аммиака и олеиновой кислоты при взбалтывании смеси.
Калийные мыла жирных кислот имеют мягкую консистенцию, натриевые — более плотные. Натрия лаурилсульфат представляет порошок светло-кремового цвета.
Триэтаноламиновые мыла не обладают раздражающим действием на кожу. Эмульсионные композиции, изготовленные с этим эмульгатором, обладают хорошей консистенцией, более мягким действием, чем стеараты калия и натрия, устойчивы к введению веществ кислого характера (например, растительных экстрактов).
Процесс изготовления триэтаноламинового мыла состоит в следующем: триэтаноламин — маслянистую жидкость со щелочной реакцией, которая легко реагирует с жирными кислотами, вводят в воду очищенную, нагретую до 70 — 80 °C, вводят предварительно расплавленную стеариновую кислоту и другие жировые добавки и тщательно эмульгируют.
Триэтаноламиновые формы бентонитовых глин способны сильно набухать в воде, увеличиваясь в 20—22 раза по сравнению с собственной массой, образовывают эмульсионные основы типа м/в.
Наиболее часто в качестве солей применяют стеараты. В присутствии гидрооксидов калия, натрия, карбонатов калия и триэтаноламина образуются мыла с сильными эмульгирующими свойствами. Глицериновые гели калия стеарата используют как основы кремов для бритья, стеараты триэтаноламина — в эмульсионных кремах.
Эмульсионные воски — сплав или масса в виде чешуек По составу эмульсионные воски близки лецитину. Оказывают смягчающее действие на кожу, предотвращают потерю влаги, не дают °Щущения жирности. Широко применяются в концентрации 2 — 1 % для получения эмульсионных кремов густой консистенции Типа м/в. Отмечено легкое высвобождение местных анестетиков (анестезина, новокаина, дикина) из основы, содержащей эмуль
317
сионные воски, и значительное продление анестезирующего дед. ствия.
Эмульгатор № 1 — твердая масса буровато-желтого цвета с температурой плавления 50 —58 °C, смесь 70 — 73% высокомолекулярных спиртов и 27—30 % натриевых солей сульфоэфиров тех же спиртов. Входит в состав ряда мазей промышленного производства. Может быть использован для изготовления в аптеке мазей: нефти нафталанской, «Цинкундан», «Ундецин», пасты гра-мицидиновой, мази «Апилак», которую можно изготовить в аптеке по прописи:
Апилак...............................3,0 г
или апилак лиофилизированный......... 1,0 г
Вазелин..............................7,0 г
Глицерин.............................2,0 г
Спирт коричный.......................0,5 г
Нипагин..............................0,15 г
Эмульгатор № 1.......................8,0 г
Вода очищенная....................... 100,0 г
Эмульгатор № 1 легко эмульгирует жирные и минеральные масла, вазелин, масляные экстракты. Его можно сочетать в прописях мазей с другими ПАВ (NaKMIJ, эмульгатором Т-2 и др.). Для усиления стабилизирующего действия и повышения стабильности часто применяют смеси эмульгаторов. Например, комбинации ланолина безводного, эмульгатора Т-2 и твина-80 и др.
20.3.	Изготовление мазей в аптеке
Изготовлению мазей предшествуют:
•	фармацевтическая экспертиза прописи поступившего в аптеку рецепта или требования;
•	выбор оптимального варианта технологии с учетом физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ;
•	предварительные расчеты.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.
Экспертиза заключается в проверке:
•	стандартности состава мази;
•	совместимости ингредиентов в нестандартной прописи мази;
•	соответствия выписанной в прописи массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по одному рецепту.
Проверка стандартности состава мази. Если в рецепте указана пропись стандартной мази, то ее изготавливают в соответствии с нормативным документом. Если в рецепте не указана основа, то для официнальных мазей используется основа, приведенная в фармакопейных статьях, мануальных прописях, приказах Минздрава России.
318
Пример 46.
Rp.: LJnguenti camphorati 20,0
D. S. Для смазывания голени.
Пропись мази камфорной имеется в ГФ-IX (ст. 721), ее состав:
Камфора...................... 10,0	г
Вазелин.......................60,0	г
Ланолин безводный.............30,0	г
100,0 г
В паспорте письменного контроля будут указаны массы всех ингредиентов в пересчете на 20,0 г.
Для нестандартных мазей, в соответствии с указанием ГФ, основу подбирают с учетом совместимости компонентов. Наиболее совместимым с большинством лекарственных веществ является вазелин.
Для глазных мазей ГФ рекомендует использовать дифильную абсорбционную основу — вазелин и ланолин безводный в соотношении 9:1. Эта же основа может быть использована в мазях для носа.
Для мазей с антибиотиками применяют абсорбционную основу — вазелин и ланолин безводный в соотношении 6 :4.
Если мазь не является официальной (стандартной) и в рецепте не указана концентрация мази, то в случае веществ общего списка (несильнодействующих) мазь изготавливают в 10%-ной концентрации.
Пример 47.
Rp.: LJnguenti Acidi salicylici 10,0
Zinci oxydi 0,5
Misce, fiat unguentum.
D. S. Мазь для стопы.
В данном случае изготавливают 10%-ную мазь на вазелиновой основе. Концентрация веществ списков А и Б должна быть обязательно указана в прописи рецепта.
Проверка совместимости ингредиентов в нестандартной прописи мази. Несовместимость в мазях может проявляться двояко:
1) между основой и лекарственными веществами;
2) между лекарственными веществами.
Наиболее часты в нестандартных (неофицинальных) мазях:
•	превышение предела растворимости лекарственных веществ в основе;
•	несмешиваемость компонентов мази (например, димексид не свешивается с бальзамом Шостаковского, ограниченно смешивается с дегтем, ихтиолом, силиконовые жидкости не смешивается с минеральными и растительными маслами и др.);
319
Таблица 2О.з
Твердофазовые взаимодействия веществ при совместном диспергировании
Примечание. Знак«-» взаимодействие не установлено.
•	твердофазовые взаимодействия (+) и их отсутствие (-) при совместном диспергировании приведены в табл. 20.3;
•	взаимодействие веществ, особенно в присутствии воды. При этом могут протекать процессы окисления-восстановления, гидролиза, нейтрализации, комплексообразования, коагуляции, сорбции и др. Например, молочная кислота способна вызвать коагуляцию коллодия, вещества-сорбенты (крахмал, тальк, цинка оксид, висмута нитрат) — сорбировать до 30 % алкалоидов и их солей из водных растворов, затрудняя высвобождение из мази.
В ряде случаев затруднения при изготовлении могут быть устранены:
1)	средством особых технологических приемов, например, изготовлением отдельно двух масс с последующим их объединением;
2)	введением в состав мази вспомогательных веществ (эмульгаторов, структурообразователей, загустителей, заменой части вазелина ланолином безводным и др.);
3)	исключением из состава мази компонентов, вызывающих затруднение при изготовлении;
4)	заменой вещества на фармакологический аналог.
Все изменения в составе прописи должны быть согласованы с врачом. В случае выписывания стандартной мази ее состав нахоДЯт в соответствующих НД.
320
Проверка соответствия выписанной в рецепте массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по одному рецепту осуществляется как было описано ранее.
Проверка доз веществ списка А и Б. В недозированных лекарственных формах для наружного применения дозы веществ списков А и Б не проверяют, но в перспективе в мазях резорбтивного типа действия и в ректальных мазях аптечного изготовления возможна проверка доз при дозированном применении (с использованием дозирующих устройств или однодозовой упаковки).
При содержании в мази веществ, находящихся на предметно-количественном учете, их получают по оформленному рецепту (как было описано ранее).
Подготовительные мероприятия. Мази изготавливают с соблюдением санитарного режима в соответствии с действующей инструкцией, утвержденной Минздравом России, в случае необходимости обеспечивают асептические условия изготовления (мази глазные, с антибиотиками, для новорожденных, на раны и ожоговые поверхности и т.д.).
Перед началом изготовления мази оформляют этикетки (основную и предупредительные), подбирают банки или широко-гордые флаконы с навинчивающимися крышками (с учетом физико-химических свойств компонентов мази и ее массы), пробки. Рационален отпуск мазей в тубах или полимерных банках или флаконах.
С учетом массы мази подбирают по размерам ступку. В ступке № 7 качественно можно изготовить не более 0,5 кг.
Если предварительно необходимо расплавить основу, то ее плавят в фарфоровой чашке на водяной бане либо в горячей ступке, нагретой в шкафу для термической стерилизации горячим воздухом, или 2—3-кратной обработкой горячей водой с последующим удалением ее стерильной салфеткой.
Жидкие ингредиенты (масла, масляные растворы витаминов, гормонов, глицерин, соки растений, димексид и др.) взвешивают в предварительно тарируемую фарфоровую чашку или флакон Для отпуска (в случае изготовления линиментов).
Сильно пахнущие ингредиенты (деготь, нафталанская нефть) или очень густые жидкости (винилин, ихтиол или густые экстракты) можно взвесить в углублении, сделанном в основе.
Лекарственные вещества в зависимости от их физико-химических свойств и массы взвешивают, используя соответствующие весы, на листах вощеной или пергаментной бумаги (для каждой основы — отдельный лист).
Если взвешиваемая масса меньше минимально допустимой Нагрузки весов, то взвешивают в предварительно тарированной Фарфоровой чашке или предварительно уравновешивают гирями Массой не менее минимальной нагрузки.
П
Краснюк
321
Для дозирования основ, перенесения их в ступку, в фарфоровую чашку применяют двусторонние лопаточки, шпатели (металлические, фарфоровые, пластмассовые). Внимание! Металлические шпатели нельзя использовать для изготовления мазей, содержащих йод, другие окислители, дубильные вещества и некоторые другие вещества. Для очищения ступки, пестика, помещения мази в банку, тубу используют целлулоидную пластинку.
При изготовлении больших количеств сплавов, эмульсионных основ, мазей (внутриаптечная заготовка, малосерийное производство) можно использовать средства механизации технологического процесса: нагреватели для плавления основ, ступкодержате-ли, установку для изготовления мазей (УПМ-1), тестомесильную машину (А-2-ХТМ), взбивальную машину (МВ-35М), универсальный привод (ПП) с механизмом для взбивания и перемешивания (МВП-П-1), бытовые электромиксеры, смесители эмульсий и суспензий (СЭС-1), роторно-пульсационные аппараты (РПА), универсальную фасовочную машину для объемного дозирования мазей, тубонаполнительные машины и другие разрешенные для фармацевтических целей приборы и аппараты.
Выбор варианта технологии. Для выбора оптимального варианта технологии изготовления мази необходимо учесть физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ (основ):
•	характер кристаллов лекарственных веществ;
•	способность лекарственных веществ растворяться в разных средах (воде, глицерине, димексиде, растительных и минеральных маслах, полиэтиленгликолях, силиконовых жидкостях, этаноле, диэтиловом эфире, хлороформе, расплавленном вазелине, ланолине безводном и других средах);
•	способность ингредиентов мази смешиваться; обладать свойствами межфазного распределения;
•	возможное физико-химическое или химическое взаимодействие между ингредиентами прописи;
•	свойства вспомогательных веществ (растворяющей, диспергирующей, эмульгирующей способностей, антимикробных свойств и др.);
•	состав основы и ее природа, основные свойства (температуры плавления и затвердевания, вязкость, способность смешиваться с водой и другими средами).
Фармакологический эффект мази в значительной степени зависит от характера дисперсности лекарственных веществ в мази. Наиболее активны мази, содержащие вещества в растворенном или тонкоизмельченном состоянии. В связи с этим очень важно знать растворимость лекарственных веществ в разных средах. Выбирая растворитель для лекарственных веществ, руководствуются правилом «подобное растворяется в подобном».
322
Учитывая родство лекарственных веществ к основе, условно Ьожно разделить вещества на следующие группы:
•	растворимые в липофильных жидкостях — ментол, тимол, камфора, фенол, тимол, кислота бензойная, анестезин (в концентрации не более 2 %) и др. Жидкостями липофильного характера являются жиры, масла, углеводороды, винилин, масляные растворы гормонов и витаминов, скипидар, метилсалицилат, эфирные масла и др.;
•	растворимые в гидро- и дифильных жидкостях (воде, этаноде, глицерине, димексиде и др.) — анальгин, гексаметилентетрамин, калия йодид, тиамина бромид, соли алкалоидов и азотистых оснований и др.;
•	практически нерастворимые в липофильных, гидрофильных и дифильных жидкостях (висмута нитрат основной, дерматол, ксероформ, кислота салициловая, оксиды цинка, магния, тальк, сера, метилурацил, преднизолон и др.).
В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ и характера (типа) основы предварительную подготовку лекарственных веществ осуществляют следующим образом:
•	растворяют в основе или жидкостях, родственных основе, с целью получения гомогенных мазей;
•	растворяют в жидкостях, не смешиваюшихся с основой, для получения эмульсионных мазей;
•	предварительно диспергируют с учетом правил измельчения и смешивания порошков, а затем в присутствии вспомогательной жидкости, родственной основе, для получения суспензионных мазей.
Наибольший расклинивающий и диспергирующий эффект достигается при добавлении вспомогательной жидкости в количестве 50 % от массы диспергируемого вещества (правило проф. Дерягина оптимального диспергирования).
В некоторых случаях стадии подготовки основы, лекарственных веществ и введение их в основу протекают одновременно.
Расчеты, связанные с изготовлением мазей. Мази изготавливают в массовой концентрации. На оборотной стороне ППК рассчитывают:
•	массу каждого из лекарственных веществ;
•	массу основы или ее компонентов;
•	общую массу мази и процентное содержание лекарственных веществ, вводимых по типу суспензии (не растворимых в воде и основе любого типа) и, в ряде случаев, веществ, вводимых по типу образования эмульсии;
•	количество вспомогательной жидкости, вводимой дополнительно для измельчения нерастворимых веществ (50 % от массы Измельчаемого вещества — правило оптимального измельчения) Или для растворения (с учетом растворимости).
323
ППК в приведенном примере должен быть оформлен следую, щим образом.
Дата  . ППК 47.
Zinci oxydi...........0,5
Acidi salicylici......1,0
Vaselini..............0,75	(/°C)
Vaselini..............8,25
M= 10,5. Масса тары без крышки (т Тъ/г) Подписи:
Оптимальное количество всех дополнительно вводимых жидкостей не должно превышать норму допустимого отклонения в массе мази, а также водопоглотдающей способности основы или смешиваемости с ней.
Технология изготовления мазей. Мази следует изготавливать в условиях, сводящих к минимуму их микробную контаминацию. Стерильными должны быть мази глазные, вводимые в полости (среднее ухо, матку, мочевой пузырь), на поврежденную слизистую (раны, ожоги), назначаемые новорожденным, содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества. В препаратах для применения на слизистую носа, горла жизнеспособных микроорганизмов может быть не более 100 в 1 г при отсутствии бактерий семейства Enterobacteriaceae, Ps. eudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Во всех других не стерильных мазях — не более 1000 жизнеспособных бактерий и 100 грибов (дрожжевых и плесневых) в 1 г при отсутствии тех же микроорганизмов. Нормы микробной контаминации включены в ГФ.
Стадии изготовления мазей. Технология включает плавление, растворение, эмульгирование, измельчение, смешивание, упаковку, маркировку (оформление к отпуску).
Подготовка основы. На этой стадии:
•	измельчают основу или ее компоненты (например, парафин, воск, масло какао и др.);
•	плавят основу или ее компоненты (вазелин, ланолин безводный, воск, парафин и др.);
•	изготовляют гидрофильный гель (набухание с последующим растворением: желатина, производных целлюлозы и др.).
Перед измельчением компоненты основы выдерживают в холодильнике, при этом повышается их хрупкость и облегчается измельчение.
Твердые основы и ПАВ сплавляют в фарфоровых чашках на водяной бане с учетом температуры плавления, начиная с более тугоплавких компонентов.
Расплавляют либо все основу, либо часть ее (для измельчения твердого вещества) в необходимом количестве, которое зависит от концентрации измельчаемого вещества.
324
Плавлению не подлежат эмульсионные основы (ланолин водный, эмульсия консистентная вода/вазелин и др.), так как при нагревании их происходит расслоение эмульсии и испарение воды.
Изготовление гидрофильных гелей: крахмально-глицеринового, желатин-глицеринового, с МЦ, NaKMU и др. (см. гл. 15).
Поскольку, как отмечалось, мази — это физико-химические дисперсные системы, то они могут быть гомогенными и гетерогенными. Технология изготовления мазей включает или все перечисленные стадии (в случае сложных комбинированных мазей), или некоторые из этих стадий.
Введение лекарственных веществ в основы. В соответствии с указанием ГФ, вещества, растворимые в основе, растворяют в ней. Лекарственные вещества, легко растворимые в воде, растворяют в минимальном количестве воды и смешивают с основой. Вещества, не растворимые ни в основе, ни в воде, а также водорастворимые, но выписанные в больших количествах, растирают, используя правило оптимального диспергирования, и в виде мельчайших порошков тщательно смешивают с основой. Летучие жидкости, по возможности, добавляют в последнюю очередь.
Таким образом, если основа липофильного характера, то жирорастворимые (липофильные) вещества будут образовывать:
мазь-раствор (гомогенную мазь);
твердые вещества, не растворимые в основе — мазь-суспензию;
гидрофильные вещества — мазь-эмульсию.
I Для эмульгирования водных, спиртовых, глицериновых жидкостей чаше всего используют ланолин безводный, однако целесообразнее для этой цели использовать сплав — ланолин безводный и вазелин в соотношении 1:9, который, благодаря меньшей вязкости, обладает лучшей эмульгирующей способностью.
Если основа гидрофильного характера, то гидрофильные вещества будут образовывать мазь-раствор (гомогенную мазь); липофильные жидкости — мазь-эмульсию; твердые вещества, не растворимые в основе — мазь-суспензию.
Мази-суспензии образуются в тех случаях, когда в составе мази на любой из основ присутствуют вещества, не растворимые ни в липофильных, ни в гидрофильных жидкостях или компонентах основы.
Суспензионная мазь может образоваться также при превышении предела растворимости вещества в основе, когда количество дополнительной жидкости, необходимой для растворения лекарственных веществ, превысит эмульгирующую способность основы, приведет к значительному снижению вязкости или Даст отклонение в массе мази выше нормы допустимого отклонения.
325
В порядке исключения резорцин и цинка сульфат, несмотря на их растворимость в воде, вводят в мази-суспензии (кроме глазных мазей) для замедления резорбции, пролонгирования действия и снижения токсического, раздражающего воздействия на ткани.
С антибиотиками также изготовляют мази-суспензии.
Протаргол, колларгол и танин всегда вводят в состав мази растворив в минимальном количестве воды независимо от концентрации (для обеспечения терапевтического действия). Если воды очищенной недостаточно для получения коллоидного состояния, допускается введение глицерина в количестве % от массы вещества с последующим растворением вещества в воде очищенной в соотношении 1:2.
Танин растворяют в равном количестве горячей воды (в горячей ступке).
Сухие и густые экстракты растворяют в равном количестве смеси этанола, глицерина, воды в соотношении 1:3:6 и смешивают с основой.
В вазелине при нагревании растворяют некоторые лекарственные вещества: ментол — до 20 %, камфору — до 15 %; тимол — до 6 %; эфедрин, йод — 1 %, серу осажденную — 0,5 % и др.
Ментол, тимол, камфору, учитывая их летучесть, растворяют в липофильных основах при нагревании не выше 40 °C.
Иод кристаллический предварительно растворяют в насыщенном растворе калия йодида с образованием растворимого комплекса.
Растворенные и измельченные лекарственные вещества смешивают с основой, снимая массу 3—4 раза целлулоидной пластиной со стенок ступки и головки пестика в центр ступки. При изготовлении паст (суспензионных мазей с содержанием твердой фазы более 25 % от общей массы мази) лекарственные вещества смешивают с расплавленной основой, сначала с частью основы в соответствии с правилом оптимального диспергирования, затем добавляют остальное количество расплава и перемешивают до полного охлаждения мази.
Упаковка и маркировка мазей. Изготовленные мази переносят в широкогорлые банки для отпуска, опуская мазь в банку с помощью целлулоидного скребка, периодически постукивая о смягченную поверхность для удаления из банки пустот. Закрывают навинчивающейся пластмассовой крышкой с полимерной или пергаментной прокладкой.
Наклеивают этикетку «Мазь» или «Наружное» с предупредительными надписями или дополнительными этикетками «Хранить в прохладном и защищенном от света месте» во избежание снижения химической и физико-химической стабильности, микробной контаминации.
326
На банку также наклеивают рецептурный номер. В случае присутствия веществ списка А мазь снабжают дополнительной этикеткой «Обращаться осторожно», банку опечатывают, вместо рецепта выдают сигнатуру. Рецепт остается в аптеке.
Контроль качества. Органолептический контроль. Правильно изготовленные мази, пасты, кремы, гели, линименты должны быть внешне однородными, не расслаиваться, иметь соответствующую консистенцию. Цвет и запах должны соответствовать введенным в состав мази веществам. Суспензионные линименты должны легко ресуспендироваться.
Проверка однородности. Для этого используют методику, описанную в ГФ-Х. Берут четыре пробы мази по 0,02— 0,03 г, помещают на два предметных стекла по две пробы, накрывают вторым предметным стеклом, плотно прижимая его до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом на расстоянии 25 — 30 см в трех из четырех исследуемых проб не должно обнаруживаться видимых частиц, при обнаружении — повторное исследование проводят в восьми пробах. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более, чем в двух пятнах.
Определение размера частиц. Размер частиц определяют с помощью микробиологического микроскопа. После окрашивания расплавленной пробы мази 0,1%-ным раствором Судана (для липофильных основ) или 0,15%-ным раствором метиленового синего (для гидрофильных основ) определяют размер частиц. Нормы частиц указаны в соответствующих нормативных документах.
Письменный контроль. После изготовления мази заполняют лицевую сторону ППК. Последовательность записи ингредиентов должна отражать порядок их добавления в состав мази. В ППК указывают количество взятых лекарственных и вспомогательных веществ (основы и веществ, введенных дополнительно), общую массу препарата и тары (без крышки).
Если в процессе изготовления какое-либо лекарственное вещество было взято в составе другой лекарственной формы (таблеток, ампульных растворов, мазей промышленного изготовления), об этом делается пометка на ППК, рецепте, сигнатуре, этикетке. Введение в состав мазей веществ в виде другой лекарственной формы запрещено для мазей, предназначенных новорожденным Детям.
Физический контроль. Проверяют общую массу мази и отклонение в массе мази, которое не должно превышать норм, указанных в нормативных документах.
Хранение мазей. Мази хранят в прохладном, защищенном от света месте, не дольше 10 сут, за исключением рекомендованных Нормативными документами для внутриаптечной заготовки.
327
Если в состав мази входят вещества списка А, наркотические то до отпуска пациенту мазь, как и другие лекарственные формы’ хранят отдельно, в специальном сейфе.
20.4.	Гомогенные мази
Мази экстракционные. Такие мази получают экстрагированием измельченного растительного сырья расплавленной основой или одним из ее компонентов, чаще всего — жидким.
Масляные извлечения из растительного сырья (линименты) и экстракционные мази изготавливают, как правило, на кипящей водяной бане при периодическом помешивании. Время экстракции — 30 мин, иногда увеличивается до 2—3 ч. В некоторых случаях экстракцию осуществляют при комнатной температуре, но более продолжительное время, чем при нагревании.
Для изготовления экстракционной мази лекарственное растительное сырье или сырье животного происхождения (иногда минерального) измельчают в кофемолке или специальном аппарате.
В состав экстракционных мазей часто входят медицинские масла: беленное (болеутоляющее), зверобойное (для лечения ожогов, ран, язв, отрубевидного лишая), репейное (получают из корней лопуха, применяют для лечения угрей, фурункулов, экземы, укрепления волос) и др.
В качестве ранозаживляющего, антиаллергического и противо-микробного средства применяют масляный экстракт сушеницы топяной, который изготавливают в соотношении 1:2.
Пример 48.
Rp.: Florum Chamomillae 20,0
Olei Olivarum 100,0
Camphorae 10,0
Extrahe et misce, ut fiat linimentum.
D. S. Для втираний в коленный сустав.
Мелкоизмельченные цветки ромашки настаивают в 100,0 г оливкового масла на водяной бане при периодическом помешивании в течение 2 ч. Масляное извлечение фильтруют через тонкое полотно во флакон для отпуска, сырье отжимают. Доводят массу линимента до 100,0 г маслом оливковым. В теплом извлечении растворяют 10,0 г камфоры, в случае необходимости вновь фильтруют.
Оформление ППК не вызывает затруднений.
Мази-сплавы на липофильных основах. Их получают плавлением твердых, вязких, полужидких и жидких компонентов. Некоторые твердые компоненты (масло какао, воск, парафин и др.) при
328
обычных условиях предварительно превращают в стружку. Сплавляют компоненты в фарфоровых чашках на водяной бане. При небольших количествах мазей (до 30,0 г) плавление веществ (кроме тугоплавких) можно проводить в ступке, предварительно нагретой до 50—60 °C в сушильно-стерилизационном шкафу. Во избежание перегрева компонентов основы плавление начинают с веществ, имеющих более высокую температуру плавления.
Наиболее часто в аптеках изготавливают нафталанную, парафиновую, реже — восковую, спермацетовую, диахильную мази.
Пример 49.
Rp.: Cerae flavae 2,0
Lanolini anhydrici
Olei Persicorum ana 5,0
Vaselini 30,0
Misce. D. S. Наносить на кожу рук.
Ступку и пестик нагревают в сушильно-стерилизационном шкафу. На тарирных весах (с учетом минимально допустимой нагрузки весов) на листах вощеной или пергаментной бумаги взвешивают стружку воска, ланолин безводный и вазелин. В тарированной подставке взвешивают масло персиковое. В фарфоровой чашке на водяной бане плавят воск (/пл = 63 —65 °C), добавляют вазелин = 37 —50 °C), затем ланолин безводный (/^ = 36 — 42 °C). При перемешивании добавляют масло персиковое.
Сплав из фарфоровой чашки переливают в теплую ступку (во избежание быстрой кристаллизации тугоплавкого вещества). Мазь перемешивают до охлаждения и получения мягкой, однородной массы, а далее поступают, как было описано выше.
Заполняют лицевую сторону ППК:
Дата _______ . ППК 49.
Cerae flavae.................. 2,0 | (Г °C)
Vaselini......................30,0 §
Lanolini anhydrici....... 5,0 |
Olei Persicorum.......... 5,0 |
M =42,0 (nt Т6/п=)
Подписи:
Мази-сплавы на гидрофильных основах. Их готовят главным образом промышленным способом.
Мази-растворы на липофильных основах. Их получают при растворении лекарственных веществ в расплавленной основе (всей Или части ее в зависимости от растворимости веществ). Температуру расплавленной основы регулируют с учетом свойств лекарственных веществ (летучести, способности к разложению при нагревании и др.).
329
Летучие вещества (тимол, ментол, камфору, метилсалицилат, скипидар, масла эфирные и др.) растворяют в основе при температуре не выше 40 °C. При массе мази (до 30,0 г) вещества быстро растворяют в части основы, расплавленной в предварительно нагретой ступке.
При наличии в прописи липофильных жидкостей (растительных масел, масла вазелинового, масляных растворов витаминов, гормонов) можно использовать эти жидкости для растворения жирорастворимых веществ.
При изготовлении мазей-растворов не следует изготавливать пересыщенные растворы, так как при охлаждении мази, растворившиеся при нагревании вещества, могут выпасть в осадок (например, анестезин при концентрации более 2 %, кислота бензойная при концентрации более 30 %).
Некоторые лекарственные вещества (ментол, камфора, эфирные масла, скипидар, хлоралгидрат и др.), введенные в основы в значительных количествах, способны образовывать с ними эвтектические смеси, понижать температуру плавления мази. Для уплотнения таких мазей в состав основ вводят тугоплавкие вещества (воск, парафин).
Пример 50.
Rp.: Mentholi 0,3
Anaesthesini 0,2
Vaselini 30,0
Misce fiat unguentum.
D. S. Смазывать голень ноги при зуде.
Компоненты прописи совместимы. Лекарственных веществ списка А и наркотических нет. Анестезин из списка Б. Дозы не проверяют. Выписана мазь-раствор.
Тарируют фарфоровую чашку, отвешивают 30,0 г вазелина на тарирных весах и 0,2 г анестезина на весах ВР-1. Нагревают на водяной бане при перемешивании до плавления основы и растворения анестезина.
Снимают чашку с водяной бани и при температуре около 40 °C растворяют в теплом растворе анестезина 0,3 г ментола {летуч!), взвешенного на специально выделенных для него ручных весах {пахуч!)-
Мазь переносят в ступку, перемешивают до охлаждения, помешают в банку для отпуска, укупоривают, оформляют к отпуску, заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 50.
Vaselini..........30,0	{t	°C)
Anaesthesini..... 0,2
Mentholi......... 0,3
M = 30,5; {m Т5/к = ) Подписи:
330
Мази-растворы на гидрофильных основах. Получают при растворении водорастворимых веществ в воде или других гидрофильных жидкостях с учетом растворимости. Гидрофильные основы лучшие для введения анестезирующих веществ — легко растворяют лекарственные вещества и обеспечивают их всасывание. В анестезиологии применяют свежеприготовленную дикаиновую мазь да 7%-ном крахмально-глицериновом геле.
Пример 51.
Rp.: Dicaini 0,05
LJnguenti Glycerini 10,0 Misce, fiat unguentum. D. S. Мазь для носа.
Ингредиенты прописи совместимы. В прописи имеется вещество списка А. Растворимость дикаина в воде 1:10.
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты.
Объем воды для растворения дикаина 0,5 мл (не превышает норму допустимого отклонения для данной массы мази (± 8 %), т. е. можно добавить дополнительно).
Расчет ингредиентов для изготовления 10,0 г мази глицериновой:
Крахмал ......
Глицерин .....
Вода очищенная
7 частей (0,7 г) 93 части (9,3 г)
7 частей (0,7 г)
Предварительно изготавливают крахмально-глицериновый гель (см. гл. 15).
Проверяют массу геля, которая должна быть равна 10,0 г. Недостаток восполняют водой очищенной при перемешивании.
Дикаин, полученный у провизора, растворяют в ступке в 0,5 мл воды очищенной и небольшими порциями добавляют глицериновую мазь из фарфоровой чашки, постоянно перемешивая.
После упаковки, укупорки и оформления заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  .ППК51 «А».
Amyli........................0,7
Aquae purificatae............0,7 ml
Glycerini....................9,3
Dicaini......................0,05
Aquae purificatae............0,5 ml (gtts X)
M= 10,05 (10,10) (m T6/K = ) Подписи:
331
20.5.	Эмульсионные мази
Эмульсионные мази содержат жидкую фазу, не растворимую в основе и распределенную в ней по типу образования эмульсии (в/м м/в или смешанного типа). В рецептуре аптек в виде эмульсионных чаще всего изготавливают мази, содержащие жидкие лекарственные вещества (водорода пероксид, жидкость Бурова, глицерин и др.), водные растворы легкорастворимых веществ, спир_ тоглицериноводные растворы экстрактов, на липофильных или дифильных основах.
При наличии в прописи мази гидрофильных жидкостей (воды очищенной, глицерина, димексида, 0,1%-ного раствора адреналина гидрохлорида) лекарственные вещества можно растворять в этих жидкостях с учетом совместимости и растворимости веществ.
При отсутствии в прописи рецепта жидкостей для растворения лекарственных веществ добавляют воду очищенную, но с учетом растворимости, предела водопоглощающей способности основы, нормы допустимого отклонения в массе мази.
Пример 52.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,05
Dimedroli 0,5 Lanolini
Vaselini ana 5,0 Misce ut fiat unguentum. D. S. Мазь для носа.
В прописи присутствует вещество, находящееся на предметноколичественном учете. Норма отпуска по рецепту (0,6 г) не превышена. Для изготовления мази вещество получают у ответственного специалиста по оформленному рецепту.
Эфедрина гидрохлорид растворим в воде. Для этого потребуется 0,25 мл воды. Димедрол легко растворим. Для растворения 0,5 г димедрола достаточно 0,18 мл воды.
Эфедрина гидрохлорид и димедрол помещают в ступку и при легком помешивании пестиком растворяют в рассчитанном количестве воды (0,45 мл или девять капель стандартным каплемером)-К раствору добавляют ланолин водный (так как в прописи рецепта нет указания о том, что должен быть взят ланолин безводный) и перемешивают до полного поглощения жидкой фазы. В тех случаях, когда для растворения веществ требуется значительное количество воды, которое дополнительно не может быть введено в состав мази, воду можно взять из расчета 30 % содержания ее в ланолине водном (5,0 г ланолина водного содержат 3,5 г ланолина безводного и 1,5 мл воды очищенной). К полученной эмульсии добавляют вазелин и тщательно перемешивают до получения однородной массы.
332
Готовая мазь светло-желтого цвета с характерным запахом ланолина и вазелина.
Заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 52. Ephedrini hydrochloridi.........
Dimedroli ......................
Aquae purificcatae..............
Lanolini hydrici................
Vaselini........................
0,05
0,5
0,45 ml (gtts) seu 1,5 ml
5,0 seu Lanolini anhydrici 3,5
5,0
M — 10,55 (m Тъ/К = ) Подписи:
Высокая вязкость многих основ позволяет получить мази эмульсионного типа (в/м) при непосредственном смешивании их с гидрофильными жидкостями. При этом не должен быть превышен предел смешиваемости. Так, вазелин способен инкорпорировать не более 5 % воды или водных растворов, не более 40 % глицерина.
20.6.	Суспензионные мази
Наиболее ответственной при изготовлении мазей, как и при изготовлении лекарственной формы «Суспензии», является стадия измельчения лекарственных веществ.
Сначала твердые лекарственные вещества, вводимые по типу суспензии, измельчают и смешивают по правилам измельчения и смешивания порошков, затем к измельченным веществам (или к индивидуальному веществу), как и в случае суспензий, добавляют жидкость, обеспечивающую расклинивающее действие, в количестве около 50% от массы измельчаемых веществ (правило оптимального диспергирования).
Роль расклинивающей жидкости может выполнять дополнительно вводимая вспомогательная жидкость, родственная основе (во избежание расслаивания) или часть расплавленной основы или жидкий компонент мази.
Вспомогательную жидкость добавляют обычно при концентрации твердой фазы менее 5 % от общей массы мази. Часть расплавленной основы используют при содержании твердой фазы 5 % и более от общей массы мази, так как введение вспомогательной жидкости в этом случае так или иначе отрицательно отразится на качестве мази (разжижение, снижение концентрации или превышение нормы допустимого отклонения в массе Мази). Жидкий компонент мази выбирают с учетом родства с основой.
333
Вспомогательная жидкость:
Основа:
Масло вазелиновое
Масло жирное
Силиконовые жидкости
ПЭГ-400, глицерин, вода
Углеводородная
Жировая
Эсилон-аэросильная Полиэтиленгликолевая, желатин-глицериновая и другие основы гидрофильного характера
При наличии в прописи жидкостей (масел, масляных растворов, глицерина и др.) их можно использовать для предварительного измельчения твердых веществ.
Некоторые вещества (кислота салициловая, анестезин, стрептоцид, фурацилин, бутадион и др.) перед введением в основу требуют предварительной подготовки.
Кислота салициловая при измельчении в сухом виде вызывает сильное раздражение слизистых оболочек, поэтому ее сразу растирают либо с жидким компонентом основы, либо с дополнительно вводимой вспомогательной жидкостью (маслом вазелиновым), либо с частью расплавленной основы (в зависимости от состава мази и концентрации кислоты в прописи).
Бутадион в концентрации 10 % и более образует затвердевающую массу, поэтому его целесообразно в течение 3 — 5 мин растирать с равным количеством масла вазелинового или глицерина (в зависимости от основы). Массу основы при этом уменьшают на массу взятой для измельчения жидкости. При наличии в прописи активаторов всасывания (димексида, этанола, настоек, жидких экстрактов и др.) бутадион измельчают с ними.
С активаторами всасывания целесообразно измельчать также анестезин и стрептоцид. Экспериментально установлено, что анестезин, кислоту салициловую, стрептоцид целесообразно измельчать с 90%-ным этанолом или смесью спирта и эфира (1:1), взятыми в количестве 50 % от массы измельчаемого вещества, затем уже вводить по соответствующим правилам с учетом содержания вещества.
Фурацилин и фуразолидон недостаточно измельчить с несколькими каплями масла вазелинового. Применяют способ набухания этих веществ с маслом вазелиновым в течение 24 ч.
Более целесообразно измельчать эти вещества в хорошо нагретой ступке с кипящей водой из расчета 20 капель кипящей воды на 1,0 г порошка. Операцию микронизирования порошка по мере испарения воды проводят пять раз, каждый раз тщательно собирая порошок целлулоидной пластиной в центр ступки. Затем уже наимельчайший порошок растирают с вазелиновым маслом по правилу оптимального диспергирования (Ребиндера—Дерягина).
Если масса твердой фазы 25 % и более, образуются плотные мази-пасты. В этом случае всю основу плавят в фарфоровой чаш
334
ке; 50 % расплавленной основы используют для диспергирования ророшка, затем добавляют остальную массу в основу и перемеривают до полного охлаждения.
При изготовлении суспензионной мази из нескольких лекарственных веществ следует учитывать возможность взаимодействия между веществами при совместном диспергировании с образованием комплексов (ассоциатов), что может привести к снижению фармакологического эффекта мази.
При наличии эффекта твердофазового взаимодействия веществ их диспергируют отдельно с подходящей жидкостью и полученные концентраты мазей объединяют.
При контроле качества следует учитывать, что в мазях эффект седиментации выражен менее, чем в лекарственной форме «Суспензии», учитывая более высокую вязкость дисперсионной среды. По скорости седиментации (в порядке ее убывания) лекарственные формы можно расположить следующим образом: суспензии в летучих растворителях, порошки, водные суспензии, суспензии в вязких растворителях, суспензионные линименты, пластичные практически не структурированные гели, суспензионные и комбинированные мази на эмульсионных основах (кремы), собственно мази, упругие структурированные гели, пасты.
Пример 53.
Rp.: Benzylpenicillini natrii 100000 ED
Lanolini anhydrici 4,0
Vaselini 6,0
Misce fiat unguentum.
D. S. Закладывать за нижнее веко 4 раза в день.
Для изготовления мази следует взять 0,06 г бензилпенициллина натриевой соли (1 млн ЕД = 0,65 г).
Мазь изготавливают в асептических условиях. Содержание твердой фазы, вводимой по типу суспензии, менее 5 %. Для измельчения антибиотика применяют стерильное масло вазелиновое (основа дифильная, абсорбционная с более выраженным липофильным характером) в количестве 50 % от массы антибиотика (-0,03 г). В стерильную ступку помещают 0,06 г бензилпенициллина натриевой соли (см. ФС о соотношении между единицами действия и Массой антибиотика), добавляют несколько капель масла вазелинового (см. этикетку калибровки нестандартного каплемера). Частями добавляют вазелин и ланолин безводный, тщательно перемешивая. Далее поступают, как описано выше.
Заполняют лицевую сторону ППК.
Дата _______ . ППК 53.
Benzylpenicyllini natrii.........0,06
Olei Vaselini....................0,03	(gtts II)
Vaselini.........................6,0
335
Lanolini anhydrici.....4,0
M = 10,06 (10,1) m (T6/K) =
Подписи:
Пропись суспензионной мази и ППК к ней с содержанием твердой фазы более 5 % представлены в примере 47.
В этом примере содержание твердой фазы = 14,28 %.
10,5-100%
1,5-Х Х= —= 14,28%
10,5
В качестве расклинивающей жидкости используют часть расплавленной основы одним из указанных выше методом.
Крахмал, часто выписываемый в мазях на гидрофильной основе, вводят в состав мази, как правило, по типу суспензии (кроме глицериновой мази).
20.7.	Комбинированные мази
Комбинированные мази — многофазные, представляющие сочетание разных дисперсных систем (расплавов, растворов, экстракционных мазей, суспензий, эмульсий). В мазях подобного типа прописывают лекарственные вещества с разными физико-химическими свойствами.
При изготовлении комбинированных мазей руководствуются теми же принципами, что и при изготовлении простых дисперсных систем.
Процесс изготовления комбинированных мазей не должен быть длительным и трудоемким, используемые технологические приемы должны быть рациональными, предупреждать нежелательные взаимодействия ее компонентов, расслоение мази в процессе изготовления и хранения, обеспечивать однородность.
Изготовление комбинированных мазей целесообразнее начинать с суспензионного концентрата, так как в сухой ступке легче измельчаются вещества. Исключение составляют мази, содержащие вещества, вводимые по типу эмульсии, а также находящиеся на предметно-количественном учете. В этом случае изготовление начинают с эмульсионного концентрата мази или раствора (в случае гидрофильных основ). Однако вещества, вводимые по типу суспензии, должны быть предварительно измельчены и отсыпаны на капсулу, либо их измельчают в отдельной ступке.
Летучие вещества, по возможности, следует добавлять в последу нюю очередь или при завершении определенной технологической операции.
336
Всегда надо помнить о возможных процессах взаимодействия. Так, нельзя одновременно растворять соли алкалоидов и азотистых оснований с протарголом, колларголом, ихтиолом — возможна коагуляция.
Нельзя допускать совместного измельчения солей алкалоидов и веществ, обладающих высокой сорбционной активностью (глиной белой, тальком, крахмалом, висмута нитратом основным, цинка оксидом и др.) сорбция составляет 30—50% с последующей незначительной десорбцией и снижением высвобождения лекарственных веществ из мазей.
Пример 54.
Rp.: Dicaini 0,1
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1% gttas 20
Mentholi 0,05
Bismuthi subnitratis 0,5
Lanolini
Vaselini ana 5,0 Misce fiat ungventum D. S. Мазь для носа.
В состав мази входит дикаин — вещество списка А. Выписана комбинированная мазь на дифильной (эмульсионной основе). Дикаин и раствор адреналина гидрохлорида образуют мазь эмульсионного типа, ментол — мазь-раствор, висмута нитрат основной — мазь суспензионную.
Висмута нитрат основной — соль тяжелого металла — хороший адсорбент, поэтому он не должен непосредственно соприкасаться с раствором адреналина гидрохлорида и дикаина.
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты.
Масса 20 капель адреналина гидрохлорида составляет 0,8 г (по таблице капель ГФ 1,0 г адреналина гидрохлорида составляет 25 капель).
Общая масса мази 11,45 = (0,1 + 0,8 + 0,05 + 0,5 + 5,0 + 5,0).
Содержание висмута нитрата основного 4,37 %.
11,45- 100%
0,5-А"	Х= 4,37% (т.е. менее 5 %).
Масса масла вазелинового для диспергирования висмута нитрата основного 0,25 г составляет 2,18 % (< 8 % — нормы допустимого отклонения в массе мази).
На тарирных уравновешенных весах, предварительно обеспечив минимально допустимую нагрузку, на листах вощеной бумаги или в предварительно тарированную фарфоровую чашку взвешивают 5,0 г вазелина и 5,0 г ланолина водного (в рецепте нет Указания, какой ланолин следует взять).
Оформляют оборотную сторону рецепта, получают 0,1 г дикаина. В ступку эмпирическим каплемером отмеривают 24 капли
337
0,1%-ного раствора адреналина гидрохлорида (0,1 мл — 3 нестандартные капли; 1 стандартная капля =1,2 нестандартные капли) и растворяют дикаин в растворе адреналина. Раствор эмульгируют ланолином водным (5,0 г). Эмульгирующая способность ланолина улучшается, если к нему добавить небольшое количество вазелина (—1,0 г).
Эмульсионный концентрат мази с помощью скребка отодвигают из центра ступки. В центр помещают висмута нитрат основной, измельчают с 0,25 г масла вазелинового, отмеренного с помощью эмпирического каплемера, до получения однородной пульпы. В ступку добавляют остальное количество ланолина водного, смешивают.
С края ступки добавляют концентрат мази эмульсионной и смешивают с концентратом мази суспензионной. Оставшийся в фарфоровой чашке или на бумажной капсуле вазелин (~4,0 г) расплавляют на водяной бане.
На весах взвешивают 0,05 г ментола, подложив кружки пергамента (ментол летуч), и растворяют его в теплом вазелине (температура должна быть не более 40 °C).
Мазь-раствор добавляют в ступку в последнюю очередь. Смешивают, проверяют однородность и далее, как описано выше.
Заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  . ППК 54 «А».
Dicaini 0,1
Lanolini hydrici........................5,0
Bismuthi subnitratis....................0,25
Olei Vaselini...........................0,12
Solutionis Adrenalini hydrochloridi.....0,1% gtts 24 (0,8)
Vaselini................................5,0 (t, °C)
Mentholi................................0,05
Af= 11,7 w(T6/n) =
Раствор адреналина гидрохлорида 1 ст. кап. = 1,2 нест. кап.
Подписи:
20.8.	Линименты
Линименты, или жидкие мази, представляют жидкости или студнеобразные массы. Технология линиментов аналогична технологии гомогенных и гетерогенных мазей, имеет много общего с технологией растворов в вязких и летучих растворителях, суспензий и эмульсий в вязких и летучих средах.
Некоторые особенности изготовления линиментов разберем на примерах: гомогенном линименте Розенталя, эмульсионном (аммиачном) и суспензионном линименте Вишневского.
338
Изготовление гомогенного линимента. Рассмотрим следующий Пример.
Пример 55.
Rp.: lodi 1,5
Parafiini 10,0
Spiritus aethylici 95 % — 15 ml
Chloroformii 75,0 Misce, fiat linimentum D. S. Наносить точками на кожу головы при начинающемся облысении.
Выписан линимент-раствор. Йод кристаллический растворим в этаноле (1:10) и хлороформе при нагревании.
На обратной стороне ППК выполняют расчеты.
Масса 15 мл 95 % этанола 12,17 (плотность этанол а 0,8114 г/мл).
Общая масса линимента (1,5 + 10,0 + 12,17 +75,0) = 98,65 г.
Тарируют отпускной флакон известной массы, взвешивают в него 75,0 г хлороформа. Флакон плотно закрывают пробкой и слегка нагревают на водяной бане. На кружке пергаментной бумаги или на специальных весах взвешивают 1,5 г йода кристаллического и при взбалтывании растворяют в хлороформе. Добавляют стружку парафина, взвешенного на ВР-100. Флакон укупоривают и взбалтывают до получения однородной массы. Добавляют 15 мл этанола. Укупоривают и взбалтывают.
Кроме этикеток, обязательных для мазей, в данном случае препарат снабжают дополнительной: «Перед употреблением подогреть» и сигнатурой.
Заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  .ППК55.
Chloroformii.....................75,0 (/,	°C)
lodi cristallisati............... 1,5
Parafiini solidi.................10,0
Spiritus aethylici 95 %..........15 ml
M= 98,65 (плотность этанола 0,8114 г/мл); m (Тук) = Подписи:
НД 42-8118-97 от 02.02.98 г.
Разрешен выпуск раствора состава:
lodi................ 0,25
Paraffini............15,0
Spiritus aethylici...96 % —	5,0
Chloriformii.........80,0
Примечание. В данный линимент нельзя вводить новокаин, диКаин, соли алкалоидов из-за их несовместимости с йодом кристаллическим.
339
Изготовление эмульсионного линимента. При изготовлении эмульсионных линиментов эмульгатор может быть указан в прописи (например, эмульсия бензилбензоата) или образуется в процессе взаимодействия компонентов, входящих в состав линимента. Разберем второй случай.
Пример 56.
Rp.: Solutionis Ammonii caustici 25 ml
Acidi oleinici 1,0
Olei Helianthi 74,0 Misce, fiat linimentum. D. S. Растирать плечо.
Во флакон оранжевого стекла известной массы взвешивают 74,0 г масла подсолнечного и 1,0 г кислоты олеиновой. Встряхивают до полного растворения. Добавляют 25 мл 10%-ного раствора аммиака, плотно укупоривают и сильно взбалтывают до получения однородной эмульсии белого цвета.
Роль эмульгатора в полученном линименте выполняет олеат аммония, образующийся при взаимодействии кислоты олеиновой и раствора аммиака.
Поскольку эмульгатор — соль одновалентного катиона, то образуется эмульсия первого рода.
В связи с малой вязкостью линиментов по сравнению с мазями флакон снабжают дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».
Пример 57.
Rp: Camphorae 1,0
Olei Hyoscyami 20,0
Solutionis ammonii caustici 5 ml
Chloroformii 5,0 Misce ut fiat linimentum. D. S. Растирание для голени.
Линимент должен быть изготовлен в сухом стерильном флаконе, так как масло не смешивается с водой и растворимость камфоры при этом снижается. Камфора и масло беленное взвешивают во флакон, который укупоривают, слегка нагревают (не более 40 °C) и взбалтывают до растворения камфоры. К полученному раствору после охлаждения добавляют 5 мл раствора аммиака, взбалтывают до образования эмульсии светло-желтого цвета. Тарируя флакон с эмульсией на весах, отвешивают 5,0 г хлороформа и все перемешивают до образования однородной жидкости.
Флакон с линиментом плотно укупоривают, наклеивают этикетки «Наружное», «Перед употреблением взбалтывать», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте».
340
Изготовление суспензионного линимента.
Пример 58.
Rp.: Xeroformii
Picis liquidae ana 3,0
Olei Ricini 94,0
Misce, fiat linimentum.
D. S. Для повязок (линимент по А. В. Вишневскому).
В соответствии с ФС 42-1093 — 77, в состав линимента вводят 5 % оксила для повышения седиментационной (кинетической) устойчивости. В целом линимент имеет состав:
Xeroformii
Picis liquidae ana 3,0
Oxyli 5,0
Olei Ricini 89,0
В специальной ступке ксероформ растирают с дегтем, сдвигают из центра ступки. Затем, в связи с высокой распыляемостью оксила, его предварительно смешивают с частью масла касторового и растертым ксероформом. Остальное количество масла касторового добавляют в 2—3 приема при перемешивании до получения однородного линимента.
В аптеке может быть изготовлен линимент по А. В. Вишневскому как с оксилом, так и без стабилизатора.
Заполняют лицевую сторону ППК.
Дата  ППК 58.
Xeroformii........ 3,0
Picis liquidae	... 3,0
Oxyli ............ 5,0
Olei Ricini....... 2,5
Olei Ricini.......86,5
M = 100,0 m (T/б) = Подписи:
20.9.	Глазные мази
В отличие от дерматологических мази офтальмологические наносят на слизистую оболочку с повышенной влажностью (роговицу, внутренние структуры конъюнктивального мешка) В противоположность водным растворам мази рассматривают как депо Лекарственной формы, высвобождение лекарственных веществ из Которого происходит замедленно.
К глазным мазям предъявляют требование стерильности. Совершенно очевидно, что если основа или мазь будут контаминированы микрофлорой, то она может стать причиной инфицирования конъюнктивы и слезных протоков.
341
Основа для глазных мазей, наряду с отсутствием раздражающего действия, должна обладать хорошей распределяющей способностью и гидрофильностью, обеспечивающей совместимость со слезной жидкостью.
Температура плавления основы 32—33 °C. Чаще в качестве основы для глазных мазей применяют вазелин, сорта «для глазных мазей», сплав вазелина с ланолином безводным (в разных соотношениях, лучше 9: 1), часто с небольшим количеством воды. Необходимое всасывание лекарственных веществ обеспечивается добавкой к вазелину ланолина и воды (эмульсии типа в/м).
Вазелин и его сплавы с ланолином безводным перед употреблением фильтруют в расплавленном состоянии через фильтровальную бумагу в воронке для горячего фильтрования и стерилизуют. Вазелин сорта «для глазных мазей» получают в результате дополнительной очистки обычного вазелина. Для этого вазелин расплавляют, добавляют 2 % активированного угля. Нагревают при помешивании, пока температура не достигнет 150 °C. Нагревание при этой температуре продолжают при постоянном помешивании в течение часа, после чего вазелин фильтруют через складчатый фильтр в предварительно стерилизованные банки вместимостью 10 — 20 мл (с расчетом на разовое использование) и тща-тельно укупоривают их. Очищенный таким образом вазелин абсолютно не имеет запаха, слегка желтоватого цвета (Vaselinum optimum pro oculis). В настоящее время выпускают вазелин сорта «Экстра» специально для изготовления глазных мазей.
В качестве основ глазных мазей в ряде случаев применяют гидрофильные основы. Физиологически индифферентными показали себя гели МЦ (в связи с хорошим высвобождением лекарственных веществ). Применять гели ПЭО не рекомендовано из-за резкого перепада осмотического давления. Эмульсионные основы типа м/в сильно затуманивают зрение, поэтому их применяют редко.
Технология глазных мазей практически не отличается от технологии дерматологических мазей. Изготавливают их в небольших стеклянных ступках или, что еще лучше, на матовых стеклянных пластинках с помощью плоских стеклянных пестиков. В последнем случае однородность легко проверяется при рассматривании тонкого слоя мази в проходящем свете. Ступки, пестики и прочий инвентарь должны быть стерильными. Отпускают глазные мази в стерилизованных баночках (обязательно с крышкой).
20.10.	Направления совершенствования мазей
Разработка новых основ. Как отмечалось, фармакологический эффект мази в значительной степени зависит от правильного вЫ
342
бора основы — с учетом свойств лекарственных веществ, необходимого эффекта, области и длительности применения мази, состояния слизистой оболочки, эпидермиса и других слоев кожи, а также с учетом возраста больного, поэтому проблема ассортимента основ остается актуальной.
Для современного этапа развития технологии мазей характерно преимущественное использование гидрогелей высокомолекулярных веществ, которые обладают хорошей, мягкой консистенцией, обеспечивают биологическую доступность лекарственных вешеств из мазей, очистку гнойных ран (например, гели на основе регенкура). Мази, содержащие антибиотики, фурацилин и некоторые другие нерастворимые вещества, более эффективны на основах, содержащих ПЭО.
Расширение ассортимента вспомогательных веществ. Внимание уделяется стабилизации мазей, увеличению сроков их годности. Введение вспомогательных веществ (структурообразователей, веществ, обеспечивающих физическую, химическую, антимикробную устойчивость) позволяет значительно увеличить сроки хранения экстемпоральных мазей.
Повысить устойчивость мазей можно за счет добавления ПАВ или загущения системы. Так, введение оксида (аэросила) позволяет повысить агрегативную и седиментационную устойчивость мазей, облегчает ресуспендирование осадка в суспензионных линиментах. Оксид в 4%-ной концентрации используют для стабилизации борно-цинкового линимента, в 5%-ной — для стабилизации линимента Вишневского; в 3 —5%-ной — для стабилизации расслаивающихся композиций.
Введение антиоксидантов предохраняет основы (особенно жировые) и лекарственные вещества от окисления, способствуя повышению стабильности мазей. Применение консервантов обеспечивает микробиологическую устойчивость мазей, позволяет значительно увеличить срок их годности.
Государственная фармакопея РФ разрешает применение консервантов в составе мазей. Консервирующими свойствами обладают тимол, фенол, кислота салициловая, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар, которые часто входят в состав мазей Как лекарственные вещества.
При экстемпоральном изготовлении мазей консерванты могут быть добавлены только в том случае, если консервант входит в состав прописи, регламентированной соответствующим НД, или °н выписан врачом.
Чтобы мази соответствовали современным нормам микробиологической чистоты, особенно глазные, для носа, на раны, ожоговые поверхности, в полости, не содержащие микроорганизмов, Для новорожденных и детей раннего возраста (когда категорически запрещено использовать консерванты) должны изготавливать
343
в асептических условиях, что также является одним из направлений совершенствования мазей.
В качестве активаторов всасывания в настоящее время применяют ДМСО (диметилсульфоксиды). Он увеличивает проницаемость клеточных мембран для многих лекарственных веществ: стрептоцида, кислоты салициловой, бутадиена, гепарина, антибиотиков, нитроглицерина, тио-ТЭФ и др. Например, пенитра-ция преднизолона из мазей, содержащих ДМСО, настолько велика, что позволяет в 10 раз снизить терапевтическую дозу. ДМСО — прекрасный растворитель сульфаниламидов, анестезина, гормонов, витаминов, кислоты салициловой, фенобарбитала, антибиотиков, входит в состав линимента «Фогем» и др. Кроме того, ДМСО — диспергатор. Целесообразно применять его при изготовлении 10%-ных суспензионных мазей: ксероформной, стрепто-цидовой, цинка оксида, серной простой. Вазелин способен включать до 4 % ДМСО, ланолин безводный — 45 %, водный — 30 %; консистентная эмульсия «вода/вазелин» — 35 %.
Введение в состав мазей новых биологически активных веществ. В настоящее время наметилась тенденция включения в состав мазей экстемпорального изготовления импортных препаратов, например, Gold-Star и других веществ природного происхождения.
Наметилась тенденция расширения номенклатуры БАВ природного, главным образом растительного происхождения, вводимых в состав мазей.
Совершенствование технологии. В последнее время появился новый подход в изготовлении суспензионных и комбинированных мазей.
Учитывая, что между твердыми веществами, а также между твердыми веществами и жидкостями разной природы возможно твердофазное (межфазное) физико-химическое взаимодействие, которое приводит к увеличению или, наоборот, к снижению биодоступности, необходимо в технологию мазей внести соответствующие изменения, разработать новые подходы при решении этой проблемы, включить соответствующие рекомендации в НД. Например, мази с анестезином, стрептоцидом, ксероформом на ланолин-вазелиновой основе в концентрации более 5 % эффективны, если их диспергировать с этанолом 95%-ным или смесью эфира и этанола 1:1. В последние годы было предложено несколько способов изготовления 0,2%-ной фурацилиновой мази, технология изготовления которой состоит в следующем: 1,0 г фураци-лина смешивают с 3,0 г масла вазелинового и оставляют на 24 ч. После этого фурацилин тщательно растирают с маслом вазелиновым до исчезновения крупинок, добавляют 496,0 г вазелина постепенно, тщательно перемешивая до получения однородной массЫ-
В экстемпоральной рецептуре аптек часто встречается мазь состава:
344
Фурацилин........................0,1	г
Ланолин.........................20,0	г
Вазелин.........................30,0	г
И. А. Муравьев считает, что оставлять мазь для набухания на столь длительный срок нецелесообразно. Достаточно растереть с вазелиновым маслом и добавить нагретую основу.
3. Н. Назаров, К. А. Ходжаева, 3. А. Назарова предлагают растирать фурацилин с 6 мл кипящей воды (учитывая ее 30%-ное содержание в ланолине водном) до образования мелкодисперсной суспензии. Затем добавить теплый сплав вазелина и ланолина безводного и перемешать до охлаждения. Авторы считают, что такая методика лучше, так как позволяет получить суспензионную мазь фурацилина (растворимость в воде 1:4200) с размером частиц в пределах 50 мкм, в то время как первые две дают суспензионную мазь с размером частиц 100— 120 мкм.
Изготовление некоторых мазей в аптеке имеет свои специфические особенности. Так, например, 5%-ную мазь с йодом изготавливают следующим образом: 15,0 г калия йодида растворяют в 10 мл воды очищенной. В насыщенном растворе калия йодида растворяют 5,0 г йода. Добавляют раствор небольшими порциями в ступку к расплавленному эмульгатору № 1, эмульгируют, добавляют 50,0 г сплава вазелина с ланолином безводным в соотношении 9:1.
Мазь пергидроля (5 %) изготавливают на основе вазелина и ланолина безводного в соотношении 9:1. Для изготовления мази с хлоралгидратом 10 % хлоралгидрата растворяют в 15 мл воды очищенной, затем раствор эмульгируют в сплаве вазелина с ланолином безводным в соотношении 9:1.
5— 10%-ные мази метилурациловые и 20%-ную мазь с инталом следует готовить на вазелин-ланолиновой основе (1: 1).
Для изготовления эффективной мази с интерфероном содержимое 1 ампулы интерферона растворяют в 2 мл воды очищенной и раствор вводят в сплав, состоящий из 22,0 эмульгатора Т-2 и 18,0 г сплава вазелина с ланолином безводным (1:2).
В некоторых случаях при изготовлении мазей целесообразно пользоваться готовыми мазями промышленного изготовления или составами, введенными во внутриаптечную заготовку аптек. В эти составы вводят недостающие ингредиенты или разбавляют их основой до выписанной в рецепте концентрации лекарственного вещества.
Пример 59.
Rp.: Streptocidi 3,0
Ichthyoli 5,0
Unguenti Zinci 5 % — 50,0 Misce, fiat unguentum.
D. S. Для компрессов на кисть руки.
345
В аптеке имеется 10%-ная мазь цинка оксида (1: 10), 20%-цая мазь ихтиола (1:5). Обе мази на вазелиновой основе. Используя мази промышленного производства, следует взять 25,0 г мази ихтиоловой (5,0 • 5) и 25,0 г мази цинковой (2,5 г цинка оксида по прописи рецепта 10). Вазелина по прописи следует взять 47,5 г. В составе 10%-ной цинковой мази ввели 22,5 г (25,0 - 2,5) и в составе 20%-ной ихтиоловой мази 20,0 г (25,0 - 5,0). Всего 42,5 г Следовательно, осталось добавить 47,5 г - 42,5 г = 5,0 г. Из них 1,5 г вазелина следует расплавить для измельчения стрептоцида, вводимого по типу суспензии при его концентрации более 5 % (5,2 %).
Дата  . ППК 59. Streptocidi..................... 3,0
Vaselini......................... 1,5	(/,	С)
Vaselini........................ 3,5
Unguenti Zinci.........10% 25,0
Unguenti Ichtyoli......20% 25,0
M= 58,0 m (Гб/к) =
Подписи:
Таким образом, если в рецепте выписана официнальная мазь, но иной концентрации, чем это предусмотрено нормативным документом, мазь изготавливают на регламентированной основе, сделав соответствующий пересчет.
Исключение составляет мазь нефти нафталанской. Мягкая консистенция мази обеспечивается за счет 70 % нефти, поэтому, если разбавлять мазь официальной основой состава (парафина 18 частей, петролятума 12 частей), то мазь мягкой консистенции не получится. Мазь нафталанской нефти разбавляют вазелином, родственным всем ее компонентам.
Пример 60.
Rp.: Unguenti Naphthalani 10% — 100,0 D. S. Смазывать голень.
При расчетах официнальную мазь принимают за 1 (100 %). Для изготовления мази по приведенной выше прописи необходимо взять 10,0 г 70%-ной мази нефти нафталанской и 90,0 г вазелина.
Некоторые вещества гидрофильного характера при добавлении к ним гидрофильных жидкостей (воды, водных растворов, глицерина, этанола разных концентраций) способны образовывать гели разной консистенции.
Гели образуют:
•	порошки растительного происхождения (фитостерин, порошки корней алтея, солодки);
•	порошки минерального происхождения (высокодисперсные глины, бентонит, каолин);
346
•	вещества синтетического и полусинтетического происхождения (МЦ, регенкур, поливинилпирролидон).
Гидрофильные вещества с высокой сорбционной способностью используются для изготовления сухих концентратов и паст в виде порошков или таблеток. Они удобны при хранении, транспортировке. Являясь полуфабрикатами, позволяют быстро изготовить мазь или пасту в любой обстановке добавлением воды очищенной. Для уменьшения высыхаемости при изготовлении мазей из сухих концентратов добавляют до 10 % глицерина.
Часто в сухие концентраты добавляют консерванты: кислоту борную, нипагин, нипазол и др.
Внедрение средств механизации технологического процесса. Важнейшим направлением совершенствования технологии и повышения качества мазей является внедрение в аптеки средств малой механизации (например, установки для плавления основ, УПМ-1, ступкодержатели, смесители суспензий и эмульсий СЭС-1, размельчители тканей и др.).
Большие возможности дает применение при изготовлении мазей ультразвука, с его помощью можно интенсифицировать отдельные стадии технологического процесса, значительно уменьшить размер частиц.
После ультразвуковой обработки вазелин медицинский при добавлении небольшого количества ПВС становится способен инкорпорировать от 60 до 120 % воды против 5 % в обычном состоянии. С помощью ультразвука можно получать эмульсионные мази, проводить гомогенизацию паст.
За 30 —120 с в аптеке можно изготовить суспензии-концентраты мазей с серой, цинком оксидом, дерматолом, ксероформом, кислотой салициловой, нафталаном, которые при добавлении соответствующего количества основы или жидкости (воды очищенной, глицерина), дают высокостабильные мази, если изготовление суспензии-концентрата проводилось в присутствии компонента основы (глин бентонитовых, производных целлюлозы).
В условиях аптеки может быть использован ультразвуковой генератор УЗДН-1. Сложность состоит в том, что некоторые вещества изменяют свои свойства под действием ультразвука, поэтому в этой области требуются тщательные научные исследования.
При малосерийном производстве можно использовать ротор-Но-пульсационные аппараты (РПА). Типовой технологический регламент (133-11 от 15.07.1988) изготовления мази с применением РПА разработал НИИФ на базе Московской фармацевтической Фабрики. РПА используют при изготовлении ихтиоловой, скипидарной, цинковой, борной, стрептоцидовой, фурацилиновой мазей, линимента бальзамического по Вишневскому.
Мази относят к недозированным лекарственным формам наружного применения, в связи с этим все острее встает вопрос о
347
необходимости разработки мазей с применением соответствующих дозирующих устройств или выпуска мазей в однодозовых упаковках.
Совершенствование упаковки. Высокие требования к уровню микробиологической чистоты нестерильных лекарственных форм требуют создания соответствующих видов упаковок. Для упаковки дозированных мазей предлагаются однодозовые упаковки из полимерных (полиэтиленовых, полистироловых, полиамидных) пленок, содержащих около 1,0 г мази. Особенно перспективен такой вид упаковки для глазных мазей, в детской практике, в косметологии, для мазей с антибиотиками, легкоокисляющимися, ядовитыми и летучими веществами.
За рубежом используют однодозовые упаковки, изготовляемые термосваркой двух полимерных пленок. Мази по 0,3 —0,5 г упаковывают в ампулы из полиэтилена. В ФРГ запатентованы тубы для одновременного заполнения несколькими кремами, пастами, мазями. Во Франции существует способ упаковки эмульсионных мазей в специальные двухкамерные контейнеры: в одной камере находится носитель (эмульсия), в другой — высушенный сублимацией активный компонент.
Мази широко применяют в виде аэрозолей. Отечественными и зарубежными учеными в настоящее время проводятся исследования по созданию комбинированных (ламинированных) материалов, сочетающих лучшие свойства фольги, полиэтиленовой пленки, бумаги.
Разработка новых модификаций традиционных мазей и новых лекарственных форм. В некоторых случаях вместо мазей целесообразно использовать такую лекарственную форму, как медицинский карандаш.
Особенно они удобны в ветеринарной практике, когда необходимо обработать небольшой участок кожи. Антимикробная активность карандашей с натрия сульфацилом, полученных на основе низкомолекулярного полиэтилена с разными добавками, в два раза выше, чем мазей на ланолин-вазелиновой основе.
Разработаны новые дерматологические лекарственные формы, заменяющие мази — полимерные пленки с разными лекарственными веществами, оказывающие пролонгированное действие.
Использование интерполимерных комплексов позволяет создать новую перспективную лекарственную форму — накожные терапевтические системы, обеспечивающие длительную, непрерывную, строго дозированную подачу лекарственных веществ в общий кровоток. Такие накожные трансдермальные терапевтические системы — ТТС — разработаны за рубежом и в нашей стране, напрй" мер нитродерм, экстродерм. Действие ТТС по силе и скорости наступления фармакологического эффекта часто не уступает инъекционному пути введения.
348
С целью усовершенствования традиционной лекарственной формы «Мази» отечественными и зарубежными учеными разрабатываются новые носители лекарственных веществ: микрокапсу-Ы, липосомы и другие, которые при введении в основу позволяют ускорить высвобождение лекарственных веществ или, наоборот, пролонгировать их действие. Например, 1%-ная мазь триамцинолона с липосомами из лецитина и холестерина в три раза быстрее высвобождает его, чем мазь на вазелин-ланолиновой основе.
Вместо магнитных жидкостей, магнитореологических суспензий, изготовленных на масле вазелиновом, быстро расслаивающихся, для лечения свищей предлагают использовать магнитные мази на ланолин-вазелиновой основе, которые вводят в устье свища. Мази при этом выполняют роль своеобразной «мягкой пробки».
Возможно применение полимерных капсул, содержащих мазь. При фиксировании капсулы на коже она размягчается и обеспечивает длительное и постоянное поступление лекарственных веществ в кожу (например, при гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваниях, мигрени).
Исследования проводят также в области совершенствования методов оценки качества мазей и биофармацевтических исследований.
Глава 21
СУППОЗИТОРИИ
21.1.	Классификация и общая характеристика лекарственной формы
Суппозитории — твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела, дозированные лекарственные формы, которые вводят в полости тела.
В зависимости от строения и особенностей этих полостей суппозиториям придаются соответствующие геометрические очертания и размеры.
Выделяют суппозитории:
•	ректальные (Suppositoria rectalia) в форме конуса, цилиндра с заостренным концом, сигарообразные или торпедовидные. Ректальные суппозитории должны иметь массу в пределах 1,1 —4,0 г. Максимальный диаметр 1,5 см. Предназначены для введения в прямую кишку;
•	вагинальные (Suppositoria vaginalia) — шарики (globuli) сферической формы, овули (ovula) — яйцевидной пессарии (pessaria) — в форме язычка. Масса вагинальных суппозиториев должна находиться в пределах 1,5 —6,0 г. Предназначены эти суппозитории для введения во влагалище;
•	палочки (bacilli) в форме цилиндра с заостренным концом толщиной 2 — 5 мм и длиной до 10 см. Их размеры должны быть указаны в прописи рецепта. Палочки вводят в мочеиспускательный и другие узкие каналы (шейки матки, свищевые и раневые, слуховой проход).
В прописи рецепта указывают массу суппозиториев, предназначенных для детей, которая должна быть в пределах 0,5 —1,5 г.
Если масса ректальных суппозиториев (свечей) в рецепте не указана их изготовляют трехграммовыми. Длина свечей варьирует в пределах 2,5—4 см при ширине в основании (коническая форма) или наиболее широкой части (форма снаряда и торпеды) не более 1,5 см.
При введении в прямую кишку суппозиторий должен преодолеть сопротивление сфинктера заднего прохода, поэтому наиболее рациональной геометрической формой свечей является форма сигары или торпеды. Свечи применяют для оказания местного действия на слизистую оболочку прямой кишки или для резорбтивного действия. Они являются ценной формой в тех случаях, когда лекарственные вещества при приеме per os вызывают у больного рвоту (например, синтомицин у детей).
350
Если в рецепте не указана масса вагинальных суппозиториев. т0 их изготавливают четырехграммовыми. Вагинальные суппозитории часто выписывают в целях местного воздействия (дезинфицирующего, вяжущего, прижигающего, анестезирующего, противозачаточного).
Масса палочек зависит от их длины, диаметра и массы выписанных лекарственных веществ. Палочки предназначаются для оказания дезинфицирующего обезболивающего, вяжущего, рассасывающего действия.
Суппозитории составляют около 3 — 5% от объема экстемпоральной рецептуры аптек. Суппозитории, в основном, изготавливают в условиях промышленного производства.
Особенно возросло в последние годы значение ректальных суппозиториев как средств быстрой доставки лекарственных веществ в случаях, угрожающих жизни (для снятия гипертонических кризов, спазма коронарных сосудов, бронхов, быстрого восстановления нарушенного сердечного ритма и расстройства дыхания).
Внимание к суппозиториям обусловлено тем, что суппозитории имеют ряд специфических особенностей:
•	способны обеспечивать как местный (локальный), так и общий (резорбтивный) фармакологический эффект;
•	являются дозированной лекарственной формой, что позволяет назначать в суппозиториях вещества списков А, Б, наркотические;
•	в состав суппозиториев можно ввести вещества разных агрегатных состояний и консистенций; вещества, несовместимые в порошках, микстурах;
•	в суппозитории можно вводить лекарственные вещества разных фармакологических групп, обеспечивать подготовку воздействия одного лекарственного вещества другим; в виде суппозиториев эффективно применение снотворных веществ, диуретиков, сердечных гликозидов и др.;
•	позволяют вводить вещества, которые разрушаются под действием пищеварительных ферментов при введении per os (антибиотики, витамины, ферменты, гормоны и др.);
•	их можно назначать, когда невозможен прием препарата per os (при нарушении акта глотания, при рвоте, после операций на верхних отделах желудочно-кишечного тракта; при заболеваниях Желудка, печени, желчевыводящих путей; при бессознательном состоянии пациента, в психиатрии);
•	эффективны при лечении заболеваний органов малого таза, при токсикозе беременных и др.;
•	при применении суппозиториев отсутствуют такие явления, Как рвота, ощущение горечи, нет отрицательного влияния запаса, меньше аллергических реакций;
•	удобны для применения в педиатрии и гериатрии.
351
Особенности всасывания лекарственных веществ из суппозц-ториев следующие. Слизистые оболочки прямой кишки и влагалища отмечаются большой рыхлостью, богатством венозных сплетений и капилляров, что способствует всасыванию лекарственных веществ. Около 75 % введенного лекарственного вещества поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер, что способствует увеличению времени циркуляции веществ в большое круге кровообращения. Только около 25 % лекарственного вещества попадает сразу в печень.
Большое значение для всасывания лекарственных веществ имеет также лимфатическая система. Здесь происходит всасывание жиров, применяемых при изготовлении суппозиториев, и веществ растворимых в них.
Суппозитории — сложные по составу композиции — занимают как бы промежуточное положение между упруговязкопластичными системами (мазями) и твердыми лекарственными формами (таблетками). В суппозиториях, как и в других сложных системах, могут быть представлены разные виды дисперсных систем (растворы, сплавы, суспензии, эмульсии и т.д.). Суппозитории, как правило, состоят из одного или нескольких лекарственных и вспомогательных веществ, составляющих рационально подобранную основу (Basis seu Constituens).
Основа так же, как и в случае мазей, не является просто наполнителем — носителем лекарственных веществ, а выполняет активную функцию обеспечения необходимого фармакологического эффекта. Рациональным подбором основ удается сократить традиционные лечебные дозы лекарственных веществ часто более, чем в два раза, обеспечивая необходимый терапевтический эффект, в ряде случаев сравнимый с инъекционным введением вещества.
21.2.	Суппозиторные основы
Как отмечалось, суппозитории состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. Основы для суппозиториев должны соответствовать следующим требованиям.
1.	Обеспечивать необходимый фармакологический эффект, местное или общее действие лекарственных веществ на организм.
2.	Воспринимать (включать в себя) выписанные лекарственные вещества и высвобождать их при применении.
3.	Не изменяться под действием воздуха, света и не реагировать с вводимыми в них лекарственными веществами.
4.	Не быть токсичными, не вызывать аллергических реакции, быть биологически безвредными.
5.	Обеспечивать геометрическую форму, определенные структурно-механические и физические свойства суппозиториев:
352
•	способность плавиться (или растворяться) при температуре тела, чтобы обеспечить максимальный контакт между лекарственными веществами и слизистой оболочкой;
•	достаточную твердость в момент введения свечей, шариков и палочек, чтобы можно было преодолеть упругость тканей, сопротивление сфинктера;
•	способность переходить от твердого состояния к жидкому, минуя стадию размягчения — «мазевидную» стадию;
•	определенное, регламентированное фармакопеей, время полной деформации (не более 15 мин) или полного растворения (не более 1 ч);
•	достаточную вязкость при плавлении или растворении суппозитория при температуре тела с целью замедления седиментации, равномерного распределения лекарственных веществ по слизистой оболочке прямой кишки, влагалища, в полости организма.
В качестве основ во всем мире используют значительное количество веществ как природного, так и полусинтетического и синтетического происхождения. Применяемые в аптечной практике основы, по аналогии с основами для мазей, классифицируют по степени гидрофильности, степени сродства к гидрофильным или гидрофобным компонентам на: липофильные, гидрофильные, дифильные (главным образом абсорбционные).
Липофильные основы. При введении в организм обладают способностью расплавляться при температуре тела. Наиболее используемая основа — масло какао.
Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) — растительный жир плотной консистенции, получаемый из семян шоколадного дерева (Theobroma Cacao). Впервые применено знаменитым французским аптекарем Антуаном Боумом в середине XVIII в.
Семена какао содержат около 50 % масла. Получают масло выжиманием поджаренных и освобожденных от кожуры семян какао. Масло какао — смесь природных триглицеридов — сложных эфиров глицерина с пальмитиновой, олеиновой, лауриновой, стеариновой и другими кислотами. Кислотное число должно быть не более 2,25, йодное число — 32 — 38. Из-за большого количества сложных эфиров ненасыщенных кислот (—30 %) масло какао легко окисляется и при этом белеет.
Масло какао при комнатной температуре представляет куски светло-желтого цвета со слабым ароматным запахом какао и приятным вкусом, является хорошей основой, но, к сожалению, это импортный и дорогостоящий продукт, поэтому вместо него часто применяют другие основы.
Если основа не указана в прописи рецепта и нет других указаний, то применяют масло какао. Масло какао и его аналоги, несмотря на твердость, достаточно пластичны, и из них легко можно формировать любые формы. Масло какао плавится в коротком
12 КрлсШОК
353
интервале температур, превращаясь в прозрачную жидкость при 30-34 °C.
Масло какао является универсальной основой и может быть использовано при изготовлении суппозиториев ручным формованием, разливкой в формы и прессованием, однако следует помнить, что для него характерно явление полиморфизма. При нагревании выше температуры плавления масло какао подвергается фазовым превращениям, образуя нестабильную, долго незастывающую модификацию с температурой плавления около 23 °C. После застывания этой модификации температура ее плавления повышается до 40 °C.
Масло какао трудно инкорпорирует воду, водные растворы, гидрофильные жидкости (1,0 г масла какао, не более 1 — 1,5 капель воды). Применяют масло какао в основном в измельченном виде (в виде стружки) при изготовлении суппозиториев способом ручного формования. Перед измельчением его выдерживают в холодильнике при 10— 12 °C, в результате оно становится хрупким и легко измельчается.
При добавлении небольшого количества ланолина безводного масло какао превращается в пластичную массу.
При изготовлении суппозиториев следует помнить, что масло какао подвергается микробной контаминации, поэтому при изготовлении суппозиториев (особенно способами ручного формирования и прессования) следует строго соблюдать санитарный режим, желательны асептические условия изготовления (особенно для вагинальных суппозиториев и палочек).
Масло какао не должно содержать примесей животных жиров, что определяется пробой Бюрклунда, приведенной в статье Государственной фармакопеи.
В нашей стране были изучены и предложены в качестве аналогов масла какао твердые фракции жирных масел некоторых плодов (коричника японского, аниса, укропа, кориандра, сельдерея, дикой моркови, черешчатого лавра и др.).
Твердый жир типа А — на основе пластифицированного саломаса — гидрогенизаты хлопкового, соевого, арахисового, подсолнечного и пальмоядрового масел.
Гидрогенизированные жиры и их сплавы давно вошли в аптечную практику, поскольку температуры их плавления и структурномеханические свойства дают возможность подобрать составы, близкие к свойствам масла какао. А. Г. Босин (1934) предложил основу
состава, %: Гидрогенизированный жир (tm = 36 °C)......50
Гидрогенизированный жир (гпл = 49 °C)..10
Парафин (гпл = 52 —56 °C) .............10
Масла какао............................30
Основа получила название бутирол (Butyrolum)
354
В настоящее время применяют основу жировую (Basis axungica), в состав которой входят жир кулинарный фритюрный (49 — 60 %), парафин нефтяной для жировой промышленности (10 — 21%), масло какао 30 %. Температура плавления (38 ±2) °C.
Официнальной суппозиторной основой является твердый жир (Adeps solidus) — кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса. Температура плавления гидрогенизатов 35 — 37 °C.
Гидрофильные основы. На этих основах обычно изготавливают как свечи, так и вагинальные суппозитории, причем первые — на мыльно-глицериновых или полиэтиленоксидных основах, а вторые — на желатино-глицериновых. Изготавливают их только методом выливания в формы.
Желатино-глицериновые гели. Суппозитории на гидрофильных основах способны растворяться или набухать в гидрофильных секретах слизистых оболочек.
Желатино-глицериновая основа (Massa gelatinosa) предложена в 1875 г. В состав основы, которая описана в ГФ-Х, входят: желатин — 1 часть, глицерин — 5 частей и вода очищенная — 2 части. Содержание желатина в основе 12,5 %. В других странах содержание желатина варьирует в пределах 10—20%. Массы с более высоким содержанием желатина обладают большой прочностью и упругостью. С уменьшением количества желатина увеличивается мягкость массы. Повышение содержания глицерина предупреждает высыхание массы.
Вследствие малой механической прочности желатино-глице-риновые студни применяют в основном для изготовления вагинальных суппозиториев. Большим преимуществом этих основ является легкое высвобождение ими лекарственных веществ. Отрицательные свойства основ — склонность к синерезису (расслоению) под действием электролитов, пептизации (разжижению геля), микробной контаминации.
Мылъно-глицериновая основа суппозиториев определена в ГФ-Х
(из расчета на 20 суппозиториев), г:
Натрия карбонат кристаллический........2,6
Глицерин..............................60,0
Кислота стеариновая....................5,0
Мыльно-глицериновые суппозитории представляют сплав глицерина и мыла — натрия стеарата. Основа может быть использована для включения лекарственных веществ или в качестве лечебного средства, так как обладает слабительным действием за счет мыла, образующегося в результате реакции кислоты стеариновой и натрия карбоната, и глицерина, который способствует усилению секреции и накоплению жидкости в просвете кишки — сильные осмотические свойства основы.
355
По фармакопеям других стран (США, Венгрии, Голландии) основы получают сплавлением готового медицинского мыла с глицерином, что несравненно проще.
Полиэтиленоксидные основы. Консистенция полиэтиленоксидов зависит от степени полимеризации. ПЭО-400 имеет степень полимеризации 9 (жидкость), ПЭО-1500 — 35, ПЭО-4000 — 90 (твердая консистенция). ПЭО-4000 используют для изготовления суппозиториев с ихтиолом.
Как правило, основы представляют сплавы ПЭО с разной степенью полимеризации:
. ПЭО-4000 с 10 % ПЭО-400;
. ПЭО-бООО (60%), ПЭО-4000 (20%), ПЭО-1500 (20%);
•	ПЭО-1200 и ПЭО-2000 поровну.
Эти сплавы перспективны для изготовления суппозиториев в условиях жаркого климата.
Основы используют для изготовления суппозиториев с водорастворимыми, стабильными веществами. Основы стойки при хранении, не подвергаются микробной контаминации, хорошо высвобождают лекарственные вещества.
При изготовлении суппозиториев на полиэтиленоксидных основах учитывают, что они:
•	обладают обезвоживающим действием на слизистую оболочку, поэтому возможен раздражающий эффект;
•	несовместимы с веществами фенольного характера, солями тяжелых металлов;
•	растворяются в секретах слизистой долго (около 40 мин) и неполно, из-за малой вязкости при температуре тела возможно вытекание из прямой кишки.
Дифильные основы. Суппозитории, изготовленные на этих основах, при введении в полости организма, проявляют способность расплавляться при температуре тела и (или) растворяться или набухать в секретах слизистых оболочек.
Основы этой группы (в основном абсорбционные) представляют:
•	сплавы липофильных или гидрофильных основ с ПАВ;
•	сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами;
•	сложные эфиры высокомолекулярных спиртов с фталиевой или иными кислотами.
Ю. А. Благовидова и И.С.Ажгихин (1964) предложили использовать сплавы гидрогенизированного хлопкового масла с 5 % эмульгатора Т-2 (ГХМ-5Т).
В последующем были предложены основы ГХМ-10Т, затем основа для суппозиториев, содержащая жир кондитерский для шоколадных изделий, конфет и пищевых концентратов (95 %) и эмульгатор Т-5 (5 %), с температурой плавления 36,4 —36,9 °C, высокой инкорпорирующей способностью, хорошо высвобожда-
356
Лцая лекарственные вещества. Стоимость основы в 5 — 6 раз ниже стоимости масла какао. Срок годности 1 год.
В современной фармацевтике используется значительный ассортимент дифильных основ, но, главным образом, в промышленном производстве суппозиториев — твердый жир типа В, С, Е, ГЛ, продукты направленной этерификации глицерина или высокомолеку-дярных спиртов с высшими жирными или другими кислотами — витепсол (Witepsol), мазупол (Masupol), лазупол (Lasupol), масса эстаринум (Massa Estarinum), новата (Novata РК, Novata PKS), ла-нолевая основа, состоящая из сплава ланоля (60—80%), кулинарного жира (10 — 20%) и твердого парафина (10—20%).
21.3. Технология изготовления суппозиториев
Суппозитории могут изготовляться тремя способами: 1) ручное формование; 2) разливкой в формы; 3) прессованием.
Важный этап перед изготовлением суппозиториев в аптеке — фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Несовместимые сочетания в суппозиториях встречаются сравнительно редко. Они, как правило, обусловлены:
•	взаимодействием лекарственных и вспомогательных веществ, например, серебра нитрата с органическими веществами суппо-зиторной основы (окислительно-восстановительный процесс);
•	снижением температуры плавления основы под воздействием лекарственных веществ (хлоралгидрата, эфирных масел, фенола);
•	синерезисом основ под действием электролитов (бромидов, йодидов, салицилатов) и солей тяжелых металлов (серебра, висмута, ртути);
•	несмешиваемостью основ с жидкими лекарственными веществами или растворами лекарственных веществ (адреналина гидрохлорида 1:1000).
В связи с тем, что суппозитории способны оказывать не только Местное, но и общее действие на организм, а также, учитывая специфику всасывания веществ из суппозиториев, обязательна проверка доз веществ списков А и Б.
При проверке соответствия выписанной в прописи рецепта массы вещества, находящегося на предметно-количественном учете, норме единовременного отпуска и при проверке доз лекарственных веществ списков А и Б необходимо учитывать, каким способом выписаны дозы ингредиентов в прописи рецепта. Так же, как и в лекарственной форме «Порошки», масса лекарственного вещества в прописи рецепта может быть выписана двумя способами: распределительным (масса вещества указана на одну Дозу) или разделительным (масса вещества указана на все дозы).
357
Соответствие выписанной в рецепте массы вещества, находящегося на предметно-количественном учете, норме единовременного отпуска проверяют, как описано в разделе «Порошки». Если в состав суппозиториев входят лекарственные вещества списков Д и Б, то на них распространяются правила о высших дозах, предусмотренные для лекарственных форм внутреннего применения.
При содержании в суппозиториях веществ, находящихся на предметно-количественном учете, их получают по оформленному рецепту (см. выше).
Подготовительные мероприятия. В целом подготовительные мероприятия заключаются в обеспечении соответствующего санитарного режима, при подготовке приборов, аппаратов и приспособлений для формирования и дозирования суппозиториев, при подготовке упаковочного материала. В ряде случаев требуется предварительная подготовка основы. Подготовительные мероприятия будут несколько разниться в зависимости от избранного способа изготовления суппозиториев.
Для изготовления суппозиториев способом ручного формования используют элементы пилюльной машинки (матовое стекло, один из ножей (резак), деревянную дощечку), которые перед применением протирают одноразовой салфеткой, смоченной этанолом или этанолэфирной смесью.
Для изготовления суппозиториев разливкой в формы подготавливают специальные формы из металла или полистирола. Формы выпускают пяти типоразмеров разными объемами гнезда — 1, 1,5, 2, 3, 4 см3 (по липофильной основе). Форма состоит из разъемных элементов, плотно стягиваемых металлической струбциной или винтом. В плоскости разъема элементов в два ряда расположены вертикальные торпедовидные или другой формы суппозиторные ячейки. В комплект входят ковш для плавления основы и смешивания с лекарственными веществами, разливочная воронка, которая фиксируется так, что может плавно перемещаться над стянутыми элементами формы, и шпатель для снятия излишков суппозиторной массы.
Первые формы для изготовления свечей были деревянными, и только в конце XIX в. введены металлические.
В аптечных условиях способ прессования применим для получения свечей в форме снаряда (цилиндрической формы) и палочек. В качестве основ могут быть использованы масло какао, липофильные и полиэтиленоксидные основы. Способ не годится для прессования упругих масс типа желатино-глицериновых. Первый пресс, сконструированный в 1884 г. аптекарем Куммером, также был деревянный.
В настоящее время свечи и палочки получают в прессе, состоящем из массивного медного цилиндра, поршня, двигающегося при помощи винта, навинчивающейся на переднюю часть цилин
358
дра головки с матрицами на три формы-свечи и упора. Спереди матрицы закрыты подвижной заслонкой с узкими отверстиями.
Выбор варианта технологии. Для выбора оптимального варианта технологии изготовления суппозиториев необходимо иметь соответствующее оборудование и учитывать:
•	возможность физико-химического или химического взаимодействия между ингредиентами прописи и вспомогательными веществами;
•	характер кристаллов лекарственных веществ;
•	способность растворяться в липидах, воде очищенной и разных средах (этаноле, глицерине, этанольно-водно-глицериновой смеси и др.);
•	составы основ и их природу (температуры плавления и затвердевания, вязкость, способность смешиваться с водой и другими средами);
•	свойства вспомогательных веществ (растворяющие, диспергирующие, эмульгирующие), наличие ПАВ, которые, как правило, увеличивают скорость всасывания лекарственных веществ (см. гл. 5).
Расчеты. Если масса суппозитория в рецепте не указана, т. е. не указана масса основы, то ректальные суппозитории изготовляют массой 3,0 г; вагинальные — массой 4,0 г. Масса детских суппозиториев, а также размеры палочек должны быть обязательно указаны в прописи рецепта.
На оборотной стороне ППК рассчитывают массу лекарственных веществ на все дозы, массу основы или ее компонентов на все дозы в случае отсутствия указаний в прописи рецепта.
В зависимости от способа выписывания масс ингредиентов суппозиториев в прописи рецепта и метода их изготовления расчет лекарственных и вспомогательных веществ (основ) имеет свои особенности.
Расчеты, выполняемые при изготовлении суппозиториев методом ручного формования. Расчеты при изготовлении суппозиториев по общим правилам (с добавлением ла-нол ина).
Пример 61.
Rp.: Extract! Belladonnae 0,015
Furacilini 0,02
Olei Cacao quantum satis
Misce fiat globules.
Da tales doses N.10.
Da. Signa. По 1 шарику 2 раза в день.
Ингредиенты в прописи выписаны распределительным способом В рецепте выписан экстракт красавки густой (1:1).
ВРД экстракта красавки густого 0,05 г; ВСД — 0,15 г;
359
ВРД фурацилина внутрь — 0,1 г; ВСД — 0,5 г. Дозы не завышены.
При изготовлении суппозиториев будет использован экстракт красавки сухой, которого следует взять в двойном количестве по отношению к выписанному в прописи густому экстракту:
Экстракта красавки сухого (1:2) на все суппозитории, г .... 0,3
Фурацилина.........................................0,2
Масла какао........................................39,5
Если в составе суппозиториев не выписаны жидкие ингредиенты, пластичность массы достигается введением ланолина, которого берут около 1,0 г на 30,0 г суппозиторной массы.
Ланолина безводного в данном случае можно взять -1,0 г и сверх массы, так как отклонение общей суппозиторной массы, связанное с его добавлением, будет укладываться в норму допустимого отклонения (± 5 %).
ППК в приведенном выше примере будет оформлен следующим образом:
Дата  .ППК61.
Extracti Belladonnae sicci (1:2)... 0,3
Furacilini......................... 0,2
Olei Cacao.........................39,5
Lanolini anhydrici.................~l,0
А/о6щ = 40,0 суппозитории числом 10. Afcyn =
Подписи:
Расчеты, выполняемые при изготовлении суппозиториев, содержащих вязкие жидкости. В составе суппозиториев часто выписывают такие вязкие жидкости, как ихтиол, нефть нафталанская, деготь, масло облепиховое, шиповника, каротолин, бальзам Шостаковского (винилин) и др. В этом случае пластичность суппозиторной массы может быть достигнута без добавления ланолина безводного.
Пример 62.
Rp.: Ichthyoli 0,15
Olei Cacao quantum satis Misce fiat suppositorium. Da tales doses N. 20.
Signa. По 1 свече 3 раза в день.
Масса масла какао в прописи рецепта не указана, ее рассчитывают в соответствии с указанием ГФ таким образом, чтобы масса одной свечи была равна 3,0 г.
Масса 20 свечей, выписанных в рецепте, составит 60,0 г.
Масса ихтиола, выписанного в рецепте на 20 свечей, будет 3,0 г (0,15-20).
360
Масла какао будет 57,0 г (60,0 - 3,0).
После изготовления суппозиторной массы оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  ППК 62.
Ichthyoli............ 3,0
Olei Cacao............57,0
М = 60,0 N. 20 м = 3,0 Подписи:
Расчеты, выполняемые при изготовлении суппозиториев разливкой в ф о р м ы. Расчеты ингредиентов при использовании жировой основы.
При расчете массы основы для изготовления суппозиториев способом выливания в формы учитывают объемы гнезда формы и занимаемый лекарственным веществом, плотность основы.
Если масса лекарственных веществ, входящих в состав суппозиторной массы, более 5 %, то основы берут меньше и при расчете массы основы используют обратный коэффициент замещения (1/Е), который показывает массу жировой основы, соответствующую объему, занимаемому 1,0 г лекарственного вещества при введении его в жировую основу (табл. 21.1).
Массу суппозиторной основы рассчитывают по формуле, которая приводится в «Методических рекомендациях по приготов-
Таблица 21.1
Коэффициенты замещения некоторых лекарственных веществ
Вещество	Е	1/Е
Амидопирин	1,15	0,87
Ампициллин	1,69	0,59
Анестезин	1,33	0,75
Анальгин	1,27	0,79
Антипирин	1,25	0,80
Апилак	1,48	0,68
Барбамил	1,81	0,55
Барбитал	1,06	0,94
Барбитал- натрий	1,81	0,55
Висмута нитрат основной	4,80	0,21
Глюкоза	1,23	0,81
Дерматол	2,60	0,38
Железа лактат	1,59	0,63
Ихтиол	1,10	0,91
Кальция глюконат	2,01	0,50
Кальция лактат	1,53	0,65
Камфора	0,98	1,02
361
Окончание табл. 21.]
Вещество	Е	1/Е
Квасцы алюмокалиевые	1,8	0,56
Кислота аскорбиновая	1,73	0,58
Кислота борная	1,60	0,625
Кислота виннокаменная	1,03	0,97
Кислота лимонная	1,27	0,79
Ксероформ	4,80	0,63
Левомицетин	1,59	0,63
Листья наперстянки (порошок)	1,81	0,55
Масло касторовое	1,0	1,0
Ментол	1,09	0,92
Натрия бромид	2.22	0,45
Натрия гидрокарбонат	2,12	0,47
Новокаин	1,40	0,71
Оксациллин	2,01	0,50
Осарсол	1,45	0,69
Папаверина гидрохлорид	1,59	0,63
Парафин	1,0	1,0
Протаргол	1,40	0,71
Резорцин	1,41	0,71
Сера осажденная	1,41	0,71
Стрептомицина сульфат	1,25	0,80
Сульфатиазол	1,61	0,62
Танин	0,90	1,10
Теофиллин	1,23	0,81
Тримекаин	1,1	0,91
Фенобарбитал	1,40	0,71
Фенол	1,1	0,91
Фуразолидон	1,81	0,85
Хинина гидрохлорид	1,20	0,83
Хинозол	1,36	0,74
Хлоралгидрат	1,50	0,67
Цинка оксид	4,00	0,25
Цинка сульфат	2,00	0,50
Эуфиллин	1,25	0,80
лению разливкой и контролю качества суппозиториев на основе твердого жира»:
М = п [Мо - Е(т/Е) + 0,05] — для распределительного способа;
М= [Моп - Z(m/E) + 0,05и] — для разделительного способа,
где М — масса суппозиторной основы для изготовления партии суппозиториев, г; Мо = Кр — масса основы для заполнения одной ячейки суппозиторной формы, г; т — масса лекарственного вещества на один суппозиторий — при распределительном способе, или
362
масса лекарственных веществ на все суппозитории — при разделительном способе выписывания, г; 1/Е — обратный коэффициент замещения для данного лекарственного вещества (по жировой основе); 0,05 — средняя величина потерь суппозиторной массы, установленная экспериментально, г; V — фактическая вместимость одной ячейки суппозиторной формы (СФ), см3; р — плотностьсуппозиторной основы, г/см3; п — число суппозиториев (партия).
Пример 63.
Rp.: Xeroformii 0,15
Adipis solidi quantum satis Misce fiat suppositorium. Da tales doses N.10.
Signa. По 1 свече 2 раза в день.
Масса основы в прописи рецепта не указана, следовательно, суппозитории должны быть изготовлены массой 3,0 + 5 %.
Выбирают суппозиторную форму с объемом гнезда 3 см3.
1/Е ксероформа — 0,21.
Плотность основы — 0,95 г/см3.
Масса ксероформа на 10 суппозиториев — 1,5 г.
Масса твердого жира типа В — (3 см3-0,95 г/см3 -10) - (0,21 х х 1,5 г) + 10-0,05 г = 28,68 г (Сравните! В случае изготовления способом ручного формирования масса 28,5 г).
Общая суппозиторная масса 30,18 г (28,68 г твердого жира+ 1,5 г ксероформа).
При содержании лекарственных веществ в массе до 5 % приведенные расчеты излишни, так как изменение объема незначительно и масса суппозитория укладывается в норму допустимого отклонения.
Дата  . ППК 63.
Xeroformii........... 1,5
Adipis solidi........28,68
М= 30,18 N. 10 т= 3,01
Подписи:
При расчетах массы иной, не жировой, основы учитывают соотношение плотностей основ (коэффициент пересчета). Так, расчет массы желатино-глицериновой основы проводят аналогично изложенному выше. Однако основы берут больше, чем жировой, в связи с тем, что ее плотность в 1,21 раза выше (плотность желатино-глицериновой основы — 1,15, а жировой — 0,95 г/см3).
Пример 64.
Rp.: Osarsoli 1,2
Massae gelaninosae quantum satis
Misce fiant pessaria N. 6.
Da. Signa. По 1 пессарию 2 раза в день.
363
Масса основы не указана, следовательно, в соответствии с Гф РФ, следует изготовить пессарии массой 4,0 г.
Выбирают суппозиторную форму с объем гнезда (вместимостью) по жировой основе — 4 см3 (т = 3,8 г — по жировой основе; 4,59 г — по желатино-глицериновой).
Масса осарсола — 1,2 г (разделительный способ выписывания) 1/Е осарсола — 0,69.
Основы жировой (4,0  0,95  6) - (1,2 • 0,69) + (0,05  6) = 22,27 г.
Основы желатино-глицериновой 22,27-1,21 = 26,95 г.
Состав желатино-глицериновой Основы для суппозиториев
(ГФ-Х):
Желатин............................. 1,0	г
Вода очищенная.......................2,0	г
Глицерин............................ 5,0	г
Для изготовления 26,95 г желатино-глицериновой основы потребуется желатина — 3,36 г, воды — 6,74 г, глицерина — 16,85 г. Общая масса будет 1,2 + 26,95 = 28,15 г.
Перед разливанием в формы оформляют лицевую сторону ППК.
Дата  ППК 64 «А».
Osarsoli..................1,2
Gelatinae.................3,36
Aquae purificatae.............
Glycerini.................16,85
6,74 ml (6 ml + gtts XIV)
M= 28,15 N. 6 m = 4,69 (укладывается в норму отклонения 4,59 ± ±5%).
Подписи:
Суппозитории глицериновые представляют мыльно-глицери-новые гели, содержащие натрия стеарат для обеспечения слабительного действия суппозиториев.
Пример 65.
Rp.: Natrii carbonatis
Acidi stearinici
Glycerini quantum satis Misce fiant suppositoria N. 10. Da. Signa. По 1 свече на ночь.
Сделав пересчеты в соответствии с прописью ГФ-Х, следует взять для изготовления 10 суппозиториев глицерина — 30,0 г, натрия карбоната — 1,3 г, кислоты стеариновой — 2,5 г.
Каждая свеча содержит 3,0 г глицерина и 0,27 г натрия стеарата, образующегося в результате реакции.
Перед стадией дозирования оформляют лицевую сторону ППК-
364
Расчеты ингредиентов при изготовлении палочек. Палочки могут быть изготовлены любым из способов, но при объемном формировании рассчитанной суппозиторной массы. При изготовлении палочек массу основы расчитывают по формуле с учетом длины и диаметра палочек, которые должны быть обязательно указаны в прописи рецепта. Объем цилиндра — палочки рассчитывают по формуле:
^цил — *^осн^ —
Масса цилиндра (одной палочки) будет соответственно равна
Л/ = Кцилр = 3,14г2Л.
Для нескольких палочек (/г) массу основы рассчитывают по формуле
М = 3,14г2/?рл,
где М — масса основы, г; г — диаметр палочки, см; п — число палочек по прописи рецепта; h — длина палочки, см; р — плотность основы, г/см3.
При концентрации лекарственных веществ 5 % и более, рассчитывая массу основы, учитывают массу, вытесняемую лекарственными веществами (при любом из способов изготовления). При этом в расчетах используют обратный коэффициент замещения (1 /Е) (см. расчеты, выполняемые при изготовлении суппозиториев способом выливания в формы).
При прессовании свечей также применяют расчеты, связанные с разными объемами, занимаемыми основами и лекарственными веществами.
Технология изготовления суппозиториев. Суппозитории готовят с соблюдением санитарно-гигиенических условий. Технология изготовления суппозиториев регламентируется общей статьей ГФ РФ и включает следующие стадии: подготовку суппозиторной основы, введение лекарственных веществ в основу, получение суппозиторной массы, дозирование суппозиторной массы, формирование суппозиториев, упаковку, оформление к отпуску, контроль качества при изготовлении, изготовленного препарата и при отпуске.
Подготовка основы. Выбор основы и ее подготовка зависят от способа изготовления суппозиториев. При изготовлении суппозиториев методом ручного формования суппозиторную основу (масло какао) измельчают после охлаждения (до 10—12 °C, при этом масло становится хрупким) с использованием приспособления Для измельчения жировых основ.
При разливке в формы используют: «твердый жир типа А», «твердый жир типа В», «жировую основу», «основу для суппозиториев», «ланолевую основу» и другие, компоненты которых предварительно расплавляют на водяной бане в соответствии с прави
365
лом расплавления, начиная с веществ, имеющих более высокую температуру плавления, добавляя последующие по мере снижения температуры смеси, при тщательном перемешивании.
Желатино- и мыльно-глицериновые гели изготавливают ех tempore по методикам, изложенным в ГФ. Желатино-глииерино-вый гель — по технологии изготовления геля высокомолекулярного — с предварительным набуханием желатина в воде и с частью глицерина, в предварительно взвешенной выпарительной чашке и последующего растворения на водяной бане в присутствии остального количества глицерина.
Глицериновую основу изготавливают следующим образом: в 60,0 г глицерина растворяют 2,6 г кристаллического карбоната натрия при нагревании на активно кипящей водяной бане, после чего понемногу прибавляют 5,0 г кислоты стеариновой. После выделения диоксида углерода и исчезновения пены массу разливают в форму с таким расчетом, чтобы каждая свеча содержала 3,0 г глицерина. Масса суппозитория получается равной 3,27 г (3,0 г глицерина + 0,27 г натрия стеарата, полученного в результате реакции).
Полиэтиленоксидные основы сплавляют на водяной бане с учетом температуры плавления.
Введение лекарственных веществ в основу и получение суппозиторной массы. Способ введения зависит от характера основы, физико-химических свойств лекарственных веществ (характера кристаллов, растворимости в основе, взаимной смешиваемости).
Подготавливают лекарственные вещества предварительным диспергированием по правилам измельчения порошков. В случае необходимости можно использовать тритурации.
Вещества, растворимые в липофильной основе или в липофильных компонентах дифильных основ: камфору, хлоралгидрат, фенол, анестезин (в концентрации не более 2 %), некоторые жирорастворимые гормоны и витамины при изготовлении суппозиториев способом выливания в формы растворяют в части или во всем количестве расплавленной основы, а при изготовлении суппозиториев методом ручного формования тщательно диспергируют и смешивают с маслом какао. При этом следует помнить о возможности снижения температуры плавления массы. Наиболее сильно понижают ее хлоралгидрат, камфора и фенол, которые образуют с основой эвтектические смеси. В этих случаях неизбежно добавление веществ, повышающих температуру плавления массы, — воска, парафина.
Непосредственно смешивают с липофильной основой нафта-ланскую нефть, ихтиол, винилин, выписанные в концентрациях, не превышающих предел смешиваемости с суппозиторной основой.
В гидрофильные основы вещества, растворимые в жирах, как правило, не вводятся.
366
Лекарственные вещества очень легко растворимые в воде и выписываемые часто в малом количестве, особенно вещества списков А и Б (соли алкалоидов, азотистых оснований, серебра нитрат, кислота лимонная и др.), а также колларгол, протаргол, танин и сухие экстракты (во всех случаях) растворяют в нескольких каплях воды независимо от основы, но с учетом ее водопоглощающей способности и нормы допустимого отклонения от выписанной массы.
Вместо воды очищенной растворителями могут быть глицерин, этаноло-водно-глицериновая смесь (1:6: 3) и разведенный этанол, если в них лекарственные вещества легче растворяются. В виде водно-глицериновых растворов вводятся колларгол, протаргол, танин. Сухие и густые экстракты лучше растворять или, в крайнем случае, растирать с этанольно-глицерино-водным раствором.
При введении в гидрофильные основы растворимые лекарственные вещества растворяют в части воды или глицерине (входящих в состав основы) и примешивают затем к жидкой основе непосредственно перед разливом по формам. Растворение способствует равномерному распределению малых доз лекарственных веществ в основе, точности дозирования и улучшает условия всасывания через слизистые оболочки прямой кишки, естественных или патологических полостей организма.
В случае липофильных и дифильных основ водорастворимые вещества образуют эмульсионные композиции. В качестве эмульгатора при изготовлении суппозиториев с использованием масла какао обычно применяют ланолин. Необходимо стремиться к тому, чтобы количество раствора было минимальным.
В случае применения гидрофильных основ водорастворимые вещества будут образовывать гомогенную систему.
Не растворяют в воде лимонную кислоту, натрия гидрокарбонат и другие водорастворимые вещества кислого и основного характера, если они являются компонентами «шипучих суппозиториев», так как слабительное действие этих суппозиториев рассчитано на выделяющийся углерода диоксид в результате реакции, протекающей в гидрофильной среде капсулы прямой кишки. Кроме того, эти вещества должны быть предварительно высушены, чтобы реакция образования углерода диоксида не протекала в суппозиториях до введения их в прямую кишку.
Вещества, не растворимые в основе, мало или трудно растворимые в воде (висмута нитрат основной, цинка оксид, осарсол, дерматол, ксероформ, фурацилин, этакридина лактат и др.); вещества, для растворения которых потребуется объем воды, превышающий водопоглощающую способность основы (сульфаниламиды, кислота борная и др.), а также вещества, инактивирующиеся в присутствии воды (антибиотики, вещества, подвергаю
367
щиеся гидролизу и др.), тщательно измельчают по правилам изготовления сложных порошков, т.е. вводят в состав суппозиториев в виде тонкой суспензии.
Для этого к измельченному порошку (в зависимости от основы) по частям добавляют измельченное масло какао (при изготовлении способом ручного формирования), либо часть расплавленной липофильной основы, или жидкого компонента гидрофильной основы, взятых по правилу Дерягина в количестве '/2 от массы измельченных порошков (при изготовлении способом разливки в формы). Затем измельченную массу смешивают с подготовленной основой.
Использование для измельчения веществ расплавленной основы или липофильной жидкости (в случае липофильных и ди-фильных основ), воды, глицерина, этанола (в случае гидрофильной основы), несомненно, целесообразнее, так как этот технологический прием обеспечивает более высокую дисперсность, однородность, лучшее распределение измельченного вещества в основе.
Изготовление суппозиторной массы способом ручного формирования. Осуществляют в фарфоровых аптечных ступках, как правило, большого размера. Водорастворимые лекарственные вещества смешивают с основой непосредственно после растворения или растирания с несколькими каплями воды, глицерина, этаноль-но-глицерино-водного раствора, вазелинового масла и эмульгирования безводным ланолином (—1,0 г на 30,0 г суппозиторной массы).
По частям добавляют измельченное масло какао, тщательно уминая пестиком до получения однородной, пластичной массы, отстающей от стенок ступки и собирающейся на головке пестика. В случае изготовления суппозиториев, содержащих мало- или практически нерастворимые вещества, тонкоизмельченный порошок лекарственных веществ обсыпают стружкой масла какао (добавляя ее по частям) при перемешивании целлулоидной пластиной и тщательно уминают, как было описано.
Добавляемый ланолин безводный делает массу более пластичной, облегчает введение жидких лекарственных веществ или растворов (эмульгирует их), обеспечивает самопроизвольное распределение суппозиторной массы по влажным слизистым оболочкам и усиливает резорбцию лекарственных веществ.
Если в прописи рецепта выписаны жидкие ингредиенты (ихтиол, нефть нафталанская, густые экстракты, масло касторовое, масло облепиховое, винилин), добавления ланолина не требуется, так как пластичность массы достигается за счет введения вязких веществ.
В этом случае отвешивают рассчитанную массу измельченного масла какао и, сделав в центре лунку, отвешивают вязкую жидкость. Переносят масло какао с вязкой жидкостью в ступку, тща
368
тельно уминают до однородности и далее поступают, как описано выше.
Процесс изготовления суппозиторной массы продолжают до тех пор, пока масса не станет однородной и не начнет собираться на головке пестика, легко отделяясь от стенок ступки. Суппози-торная масса должна быть упруго-пластичной, однородной, без видимых блесток и вкраплений веществ и основы.
Изготовленную массу с помощью целлулоидной пластины собирают на парафинированную капсулу, формируя из нее шар, взвешивают и отмечают на рецепте и паспорте письменного контроля.
Изготовление суппозиторной массы способом разливки в формы. Как отмечалось, этот способ применяют при приготовлении суппозиториев на основах, легкоразмягчающихся при ручном формовании, или обладающих недостаточной пластичностью («Основа для суппозиториев», «Суппорин-М», «Твердый жир типов А, Б, С» и др.).
Отвешенное количество твердого жира помещают в фарфоровую чашку и расплавляют на водяной бане. К расплавленной основе прибавляют при размешивании предварительно тонкоизмель-ченные или подготовленные, как описано, лекарственные вещества.
К теплой желатино-глицериновой основе прибавляют при перемешивании или растворяют в теплом геле тонкоизмельченные нерастворимые лекарственные вещества.
При изготовлении глицериновых суппозиториев в глицерине растворяют при нагревании на песчаной бане рассчитанную массу натрия карбоната и постепенно добавляют кислоту стеариновую. Свечи приобретают упругую консистенцию за счет образования натрия стеарата, количество которого можно рассчитать по уравнению реакции.
Дозирование массы и формирование суппозиториев. Изготовление суппорзиториев способом ручного формования. Соблюдая санитарный режим, суппозиторную массу в виде шара переносят на матовую поверхность стекла пилюльной машинки, где при помощи тщательно вымытой, высушенной горячим воздухом дощечки формуют ровный параллелепипед (брусок), по длине соответствующий определенному числу сечений резака (ножа) пилюльной машинки. Число сечений должно быть кратным числу суппозиториев. Слегка нажимая на параллелепипед резаком, наносят ряд отметок, по которым скальпелем или целлулоидной пластинкой брусок разрезают на число частей, равных числу суппозиториев.
Далее из каждой части формируют шарики — вагинальные суппозитории. При изготовлении вагинальных суппозиториев иной геометрической формы (овули, пессарии) продолжают формование с помощью дощечки.
369
При изготовлении ректальных суппозиториев из шариков с помощью наклонно поставленной дощечки (под углом 45°) выкатывают конусообразные свечи. С равным успехом шарикам может быть придана форма цилиндрического тела с заостренным концом (форма снаряда), Торпедо- или сигарообразная.
Суппозитории должны иметь правильную и соответственно одинаковую геометрическую форму, достаточную твердость при комнатной температуре, обеспечивающую удобство введения одинаковые длину и радиус основания суппозитория или диаметр шарика. При проверке массы отдельных суппозиториев (доз) отклонение не должно превышать 5 %.
При изготовлении суппозиториев способом ручного формования в большей степени проявляется роль биоэнергетического состояния фармацевта в момент изготовления и, соответственно, влияние на фармакологическую активность препарата, чем при механизированных способах изготовления. Кроме того, при изготовлении суппозиториев способом ручного формирования применяют основу, которая сама по себе является ценным, биологически активным (полезным для организма) продуктом.
Способ ручного формования имеет существенные отрицательные стороны: трудоемкость, малую производительность, относительную негигиеничность, сложность обеспечения стандартности продукта.
Изготовление суппорзиториев способом разливки в формы. При изготовлении этим способом стадии дозирования и формования суппозиториев идут одновременно при разливе суппозиторной массы в суппозиторные формы.
Изготовленную смесь (раствор, расплав) лекарственных веществ с компонентами основы слегка охлаждают до 41—42 °C, во избежание расслаивания постоянно перемешивают и разливают в суппозиторные формы, охлажденные в морозильной камере, предварительно смазанные мыльным спиртом (для липофильных и дифильных основ) или маслом вазелиновым (для гидрофильных основ) во избежание адгезии (прилипания к стенкам формы), помещают в морозильную камеру холодильника на 10—15 мин для застывания.
Мыльно-глицериновую массу разливают в формы, учитывая, что объем гнезда должен соответствовать сумме массы глицерина и образовавшегося в результате реакции натрия стеарата.
Затвердевшие суппозитории извлекают при разъеме элементов формы, упаковывают и оформляют к отпуску.
Способ прессования. Суппозиторная масса, помещенная в цилиндр пресса, поршнем через каналы под давлением подается в полости матрицы. После их заполнения, что узнают по появлению излишка массы через отверстия заслонки и прекращению движения винта, открывают упор (заслонку) и отпрессован
370
ные свечи при легком нажиме поршня выходят из матрицы пресса. Операцию повторяют до изготовления требуемого количества суппозиториев.
При изготовлении палочек способом прессования суппозитор-ная масса выдавливается из отверстия в виде длинного стержня определенной толшины. Далее стержень разделяется на нужное количество отрезков — палочек, один конец которого потом заостряется.
Способы изготовления суппозиториев — разливка в формы и прессование — менее трудоемки (особенно способ выливания в формы), более производительные, обеспечивают стандартность формы и размера суппозиториев. Способ разливки в формы, кроме того, более гигиеничен, так как в этом случае используется термическая обработка (расплавление, охлаждение), что не способствует развитию микроорганизмов.
Упаковка суппозиториев и оформление к отпуску (маркировка). Ректальные суппозитории заворачивают в вощеные капсулы, разрезанные по диагонали (в виде «косыночки») или сложенные в виде «гармошки». Вагинальные суппозитории упаковывают в гофрированные колпачки из вощеной или парафинированной бумаги.
Палочки помещают между складками гофрированной бумаги, вложенной в картонную коробку.
Суппозитории, помещенные в картонные коробки, сверху накрывают вощеной бумажной капсулой.
Оформляют суппозитории этикеткой «Наружное», предупредительной надписью «Хранить в прохладном месте» (во избежание микробной контаминации). На коробочку наклеивают рецептурный номер. Если в состав препарата входят лекарственные вещества списка А, то препарат снабжают этикеткой «Обращаться осторожно» и коробочку с суппозиториями опечатывают. Вместо рецепта больному выдают сигнатуру, рецепт остается в аптеке.
Контроль качества. Качество изготовленных суппозиториев оценивают так же, как и других лекарственных форм, по показателям: однородность, цвет, запах, отсутствие механических включений. Проводят качественный и количественный анализ; проверяют рецепт, паспорт письменного контроля, сигнатуру, этикетку, их соответствие изготовленному препарату, упаковку и оформление.
Органолептический контроль. Внешний вид, цвет и запах суппозиториев должны соответствовать введенным в их состав лекарственным и вспомогательным веществам.
Готовые суппозитории на гидрофильных основах представляют студни, сохраняющие приданную им форму при комнатной температуре, но растворяющиеся или набухающие при температуре тела. Специфичным для качества суппозиториев являются размер и форма, которые должны соответствовать суппозитори
371
ям, выписанным в прописи рецепта. Вагинальные могут иметь форму шарика, язычка или яйцевидную, ректальные — конуса цилиндра с заостренными концами или форму сигары. Палочки должны быть одинаковой толщины по всей длине и с одной стороны заострены. Все суппозитории должны иметь одинаковую форму, размеры, достаточную твердость или упругость (вагинальные), обеспечивающую удобство применения.
Суппозиторная масса должна быть однородной, без вкраплений основы или лекарственных веществ. Для уже изготовленных суппозиториев однородность еще раз проверяют на продольном срезе. На срезе суппозиториев, изготовленных способом выливания в формы, допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.
Пластичность массы при изготовлении ручным формованием проверяют в процессе изготовления по способности массы отставать от стенок ступки и собираться на головке пестика.
Физический контроль. При дозировании суппозиториев, изготовленных способом ручного формования, сформированный параллелепипед (брусок) должен быть равного сечения по всей его длине.
Масса свечей должна находиться в интервале, указанном в ГФ РФ, приказе Минздрава России, регламентирующем контроль качества лекарственных форм, изготовленных в аптеке. Отклонения в массе отдельных свечей не должны превышать ± 5 %. Среднюю массу, согласно ГФ РФ, определяют взвешиванием 20 суппозиториев.
Регламентируемый максимальный диаметр ректальных суппозиториев не более 1,5 см, палочек — не более 1 см.
Суппозитории на липофильных и дифильных основах раз в квартал контрольно-аналитической лабораторией проверяются на температуру плавления, которая должна быть не выше 37 °C (метод 2а ГФ), и время полной деформации, которое определяют специальным прибором. Согласно ГФ, время полной деформации должно быть не более 15 мин.
Суппозитории, растворяющиеся в секретах слизистой оболочки, проверяют на растворимость. Они должны растворяться при (37 ± 1) °C в течение 1 ч.
Письменный контроль. После изготовления суппозиторной массы (перед операцией дозирования) заполняют лицевую сторону ППК. Последовательность записи ингредиентов должна отражать порядок их добавления в состав суппозиториев при их изготовлении. В ППК указывают массы взятых лекарственных и вспомогательных веществ (основы и всех веществ, введенных дополнительно), общую массу, число суппозиториев, массу одного суппозитория, все коэффициенты и формулы, используемые при расчетах.
372
Хранение. Срок хранения суппозиториев, изготовленных в аптеках, должен не превышать 10 сут или соответствовать сроку, установленному нормативным документом.
Суппозитории следует хранить в прохладном и сухом месте. Нужно иметь в виду, что жировые основы (особенно содержащие водные растворы) легко окисляются и способны оказывать раздражающее действие. Желатино-глицериновые массы легко подвергаются микробной контаминации, что можно избежать, добавляя в основы консервирующие вещества (бутилокситолуол, бутилоксианизол и другие, разрешенные к медицинскому применению).
Направления совершенствования суппозиториев и возможностей ректального и вагинального введения. Совершенствование идет по следующим направлениям:
•	расширение ассортимента основ и номенклатуры лекарственных веществ;
•	модернизация технологии изготовления, разработка и внедрение средств механизации;
•	введение хорошо зарекомендовавших себя в практической медицине прописей суппозиториев во внутриаптечную заготовку;
•	разработка новых ректальных и вагинальных лекарственных форм (ректокапсул, ректиолей, мазей и др.).
Глава 22
ПИЛЮЛИ
22.1. Характеристика лекарственной формы
Пилюли (от лат. pila — мяч) — твердая дозированная лекарственная форма в виде шариков (масса 0,1 — 0,5 г) из однородной пластичной массы, содержащей лекарственные и вспомогательные вещества, предназначенная для внутреннего употребления. Масса пилюль по ГФ-Х может быть от 0,1 до 0,5 г, диаметр — от 4 до 8 мм.
Пилюли — сложная лекарственная форма. Это высококонцентрированные суспензии и эмульсии, в которых твердые или жидкие частицы дисперсной фазы распределены в жидкой дисперсионной среде, низведенной до состояния непрерывной тонкой пленки. При высыхании пилюли превращаются в твердые шарики.
В пилюльной массе можно сочетать самые разнообразные лекарственные средства, часто несовместимые в других лекарственных формах. Пилюли иногда выписывают без указания вспомогательных веществ. В этих случаях выбор вспомогательных веществ и их количеств предоставляется провизору-технологу или фармацевту'.
До появления таблеток пилюли были основной дозированной лекарственной формой для внутреннего применения. В форме пилюль удается скрыть неприятный вкус и запах лекарственных веществ, особенно, если пилюли будут покрыты оболочкой.
Пилюли удобны для приема — круглая и увлажняющаяся во рту пилюля проглатывается значительно легче, чем таблетка равной массы.
По точности дозирования лекарственных средств пилюли не уступают лекарственной форме «Таблетки».
Пилюли в аптеке в настоящее время практически не изготавливают, в ряде случаев в рецептуре аптек они составляют не более 1 — 1,5 %.
22.2. Технология изготовления
Изготовление пилюль описывается общей статьей ГФ-Х издания.
Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Пилюли в рецептах, так же как порошки и суппозитории, выписывались двумя способами: распределительным и, чаще всего, разделительным, когда указывали массу лекарственных веществ на все пилюли без вспомогательных веществ.
374
Несовместимые сочетания в пилюлях встречались довольно редко. Так же, как в мазях и суппозиториях, несовместимость была обусловлена, в основном, несмешиваемостью ингредиентов или окислительно-восстановительными процессами.
Затруднение вызывало изготовление пилюль с гидрофобными жидкостями (экстракт мужского папоротника, скипидар, масляные растворы и др.), которые предварительно эмульгировали сухим экстрактом корня солодки. Сухой экстракт брали по массе в количестве равном гидрофобной жидкости. Эмульгирование осуществляли в присутствии воды глицериновой (вода очищенная и глицерин в соотношении 1:1), также взятой в равном количестве.
Мука пшеничная или порошок плодов шиповника использовались в качестве эмульгаторов.
Проверку соответствия выписанной в рецепте массы наркотического вещества норме единовременного отпуска, а также проверку доз веществ списков А и Б (в случае необходимости) про-1водили аналогично проверке их в лекарственных формах «Порошки», «Суппозитории».
Подготовительные мероприятия. С учетом физико-химических свойств ингредиентов, входящих в состав пилюль и вспомогательных веществ, подбирали банки или флаконы с навинчивающимися крышками (стеклянные, пластмассовые, фарфоровые). Подбирали весы, ступки, вспомогательный материал; подготавливали пилюльную машинку и другие приспособления, необходимые для изготовления пилюль, вещества для обсыпки пилюль (ликоподий, крахмал, глина белая, сахар и др.).
В связи с тем, что пилюли в аптеке изготавливали способом ручного формования, строго соблюдали требования санитарного режима аптеки и личной гигиены сотрудников.
При изготовлении пилюль, содержащих серебра нитрат, во избежание его разложения ступку предварительно протирали ватным тампоном, слегка смоченным разведенной азотной кислотой, по возможности использовали для изготовления пилюль с окислителями пластмассовые резаки.
Раскатывание пилюльной массы, разрезание пилюльного стержня (цилиндра), выкатывание (формование) и подсчет пилюль осуществляли с помощью пилюльной машинки, состоящей из: корпуса, резаков (верхнего и нижнего), столика предметного, дощечки для раскатывания пилюльной массы; розетки для обкатывания пилюль (ролика), счетного треугольника.
Корпус машинки прямоугольный, в его пазы вставлен предметный столик из стекла. Деревянная дощечка предназначена для выкатывания цилиндра из пилюльной массы. Резаки служат для Дозирования и формирования пилюль.
Выбор варианта технологии. При выборе оптимального варианта технологии изготовления пилюль учитывали: возможность фи-
375
зико-химического и химического взаимодействия между ингредиентами прописи, характер кристаллов лекарственных веществ способность растворяться в разных средах (воде, глицерине, этаноле, сиропе сахарном), свойства вспомогательных веществ (ра. створяющую и эмульгирующую способности).
В форме пилюль применяли лекарственные вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам, спискам и имеющие разное агрегатное состояние (твердые — йод, калия йодид, соли алкалоидов, фенобарбитал, бромкамфора; жидкие — ихтиол, экстракты, реже скипидар).
Вспомогательные вещества, применявшиеся при изготовлении пилюль, служили для образования упругопластичной массы, обеспечивающей надлежащую сферическую форму, массу и объем пилюль. Их можно разделить на жидкие и твердые. Среди них выделяют растворители, уплотнители, пластификаторы и склеивающие веществ. Чаще всего в качестве вспомогательных веществ использовали сухой и густой экстракты корней солодки, густой экстракт валерианы (масса его регламентировалась прописью рецепта), порошки корней солодки, плодов шиповника, воду очищенную, воду глицериновую, сироп сахарный, этанол. В некоторых случаях применяли неорганические вспомогательные вещества (каолин, бентонит) и крахмально-сахарную смесь.
Жидкие вспомогательные вещества. Вода очищенная. Входила в состав практически всех пилюльных масс как растворитель лекарственных веществ и для склеивания твердых составных частей. Исключалась из пилюль, содержащих гликозиды (возможен гидролиз), а также сильно гигроскопичные вещества (натрия бромид), так как при этом образуются расплывающиеся массы.
Недостатком пилюль, изготовленных с использованием только воды очищенной, являлось быстрое высыхание пилюль, поэтому по возможности использовали глицериновую воду (Aqua Glycerinata), представляющую смесь равных количеств воды и глицерина. Вследствие гигроскопичности глицерина пилюли предохранялись от быстрого высыхания.
Глицерин. В чистом виде не использовали, так как его высокая гигроскопичность приводила к отсыреванию пилюль.
Спирт этиловый. Использовали очень редко, так как он легко испаряется, а пилюли крошатся. Раньше спирт применялся для растворения некоторых сухих экстрактов — сабура, ревеня.
Сироп сахарный. 64%-ный раствор свекловичного сахара в воде обеспечивал хорошее склеивание и образование трудновы-сыхающих пилюльных масс и пилюль. Сахарный сироп входил в состав сахарной воды (смесь равных количеств сахарного сиропа и воды), а также применялся в виде смеси сироп глицерина, воды (1:1:8) и сахарной воды.
376
Густые экстракты. Наиболее часто применяли экстракты корней солодки, одуванчика, полыни, валерианы, горечавки, трилистника. Густые экстракты можно рассматривать как очень концентрированные, вязкие, клейкие, трудновысыхаюшие сиропообразные жидкости, обладающие хорошей склеивающей способностью. Они придавали пилюльной массе мягкость.
Хуже других с помощью густых экстрактов формировались массы, содержащие резко гидрофобные вешества, — камфару, ментол. К наиболее индифферентным экстрактам следует отнести экстракты корней одуванчика и солодки. Менее индифферентен I экстракт валерианы, который применяется только по указанию врача. Если нет указания в рецепте, то чаше всего используют экстракт солодки. Применяют и сухой экстракт солодки, но в комбинации с глицериновой водой (10 — 30% от массы сухого экстракта).
Твердые вспомогательные вещества. Сахар и крахмал. Их использовали, главным образом, не в отдельности, а в сочетании, в виде так называемой крахмал ьно-сахарной смеси (Amylum saccharatum), состоящей из крахмала (1 часть), глюкозы (3 части), сахара молочного (3 части). Эту смесь использовали для заделки пилюльных масс с солями алкалоидов вместо растительных экстрактов и порошков, компоненты которых необратимо сорбировали соли алкалоидов и азотистых оснований.
Заделывали крахмально-сахарную смесь водой глицериновой, сиропом сахарным, 5%-ным раствором декстрана или 7%-ной мазью глицериновой, которую изготавливали по прописи ГФ IX.
Растительные порошки. Порошки корней солодки, одуванчика, алтея, плодов шиповника, кроме клетчатки, содержат сахара, камеди, слизи, пектин, белки, которые с водой дают клейкие массы. Наиболее часто применяли порошок корней солодки.
Мука пшеничная. Имеет хорошие связывающие и эмульгирующие свойства, которые обеспечивает клейковина. Муку использовали в количестве 10 % в комбинации с растительными порошками или крахмалом; применяли для изготовления пилюль с | гидрофобными жидкостями (скипидар, эфирные и другие масла).
Неорганические вещества. Характерными свойствами бентонита и глины белой являются гидрофильность и способность к набуханию. Использовали их смесь в равных количествах при изготовлении пилюль с окислителями: калия перманганатом и серебра нитратом, которые разлагаются в присутствии органических веществ — растительных порошков и экстрактов.
Расчеты. Так как пилюли чаще выписывали разделительным способом, то массы лекарственных веществ были определены прописью рецепта, поэтому проводили лишь выбор и расчеты вспомогательных веществ.
377
Обычно исходили из оптимальной массы одной пилюли (0,2 г) Если масса лекарственных вешеств в прописи рецепта составляла 50 % и более от общей пилюльной массы, среднюю массу пилюль могли увеличить до 0,3; 0,4 или даже до 0,5 г. При получении средней массы пилюли более 0,5 г, возникала необходимость изготовления двойного количества пилюль и рекомендации больному о приеме двух пилюль вместо одной.
Экстракта корня солодки сухого брали в количестве */4 от предполагаемой пилюльной массы, а густого — '/j. Для склеивания массы с сухим экстрактом добавляли воду глицериновую в таком количестве, чтобы сумма сухого экстракта и воды глицериновой составляла, как и в случае густого экстракта, ’/3 пилюльной массы.
Количество порошка (чаще корней солодки) определяли по разности между общей массой пилюль и суммарной массой лекарственных веществ и экстракта. После изготовления пилюльную массу взвешивали, массу отмечали в рецепте, паспорте, сигнатуре.
Густые экстракты валерианы, полыни брали в количестве, указанном в прописи рецепта. Если массы густых экстрактов валерианы, полыни и других экстрактов, обладающих высокой специфической фармакологической активностью, недостаточно для получения пластичной пилюльной массы, добавляли необходимое количество более индифферентного экстракта корня солодки.
Если в состав пилюльной массы входил йод совместно с калия йодидом, то для удобства работы применяли заранее изготовленный полуфабрикат — 10%-ный раствор йода в насыщенном растворе калия йодида, который отмеривали каплями. Число капель полуфабриката рассчитывали, исходя из указанного на этикетке штангласа (например, 0,02 г йода = 7 каплям раствора).
Для получения пилюльных масс с липофильными жидкостями их предварительно эмульгировали.
Для эмульгирования маслянистых жидкостей вспомогательные вещества брали в следующих количествах по отношению к массе липофильной жидкости: сухого экстракта корней солодки — в равном количестве; глицерина— в половинном количестве; воды очищенной — */4 часть.
При изготовлении пилюль с алкалоидами и их солями массу крахмально-сахарной смеси рассчитывали, исходя из оптимальной массы одной пилюли (0,2 г), по разности общей пилюльной массы и массы лекарственных веществ. Для склеивания массы применяли 7%-ную глицериновую мазь.
Пилюли с гидрофильными жидкостями (без добавления твердых вспомогательных веществ) изготавливали, когда в составе прописи имелись такие вещества, как фитин, кальция глицерофосфат, глина белая. Расчеты в этих случаях не вызывали затруднений.
378
Количество гидрофильной жидкости (вода глицериновая или смесь сиропа сахарного, глицерина и воды очищенной в соотношении 1: 1: 8) не рассчитывали, а добавляли осторожно по каплям до получения упругопластичной массы.
Во избежание окислительно-восстановительных процессов пилюли с веществами, обладающими окислительными свойствами не изготавливали с применением растительных экстрактов и порошков. Применяли бентонит, глину белую или смесь бентонита и глины белой в соотношении 1:2, их массу рассчитывали по разности между общей пилюльной массой и массой лекарственных веществ.
При изготовлении пилюль, содержащих серебра нитрат, к смеси порошков добавляют воду очищенную, не содержащую восстанавливающих веществ (по каплям), при изготовлении пилюль с калием перманганатом — ланолин безводный (~1,0 г на 30 пилюль) или воду очищенную, также не содержащую восстанавливающих веществ.
Технология изготовления пилюль. Включает стадии:
•	измельчение или растворение и смешивание лекарственных веществ;
•	получение упругопластичной пилюльной массы;
•	формирование пилюльного стержня;
•	дозирование и формирование пилюль;
•	обсыпка и упаковка пилюль;
•	оформление к отпуску;
•	контроль качества пилюль на стадиях изготовления, изготовленного препарата и при отпуске из аптеки.
Твердые лекарственные вещества, входящие в состав пилюль, тщательно измельчали и смешивали по общим правилам изготовления порошков. Вещества списков А и Б растворяли в воде или этаноле, нерастворимые — растирали в мельчайший порошок.
К смеси лекарственных веществ прибавляли вспомогательные вещества, обеспечивающие упругопластичные свойства пилюльной массы.
Сначала к твердым лекарственным веществам добавляли жидкие лекарственные и вспомогательные вещества (воду очищенную, воду глицериновую, экстракты густые, мазь глицериновую, ланолин безводный, мед) до получения легкоразмешиваемой пасты, а затем — порошкообразные вспомогательные вещества.
При изготовлении пилюль, содержащих липофильные жидкости, в первую очередь, в ступку добавляли ингредиенты эмульгирующей смеси — сухой экстракт корней солодки, затем глицерин, воду очищенную и, по каплям, эмульгируемую жидкость, порошок корней солодки.
Порошок корней солодки, бентонит, глину белую, муку пшеничную добавляли постепенно, по частям, так как могла быть
379
получена пластичная пилюльная масса с меньшим, чем рассчитано, количеством этих вспомогательных веществ.
Смесь лекарственных и вспомогательных веществ уминали пестиком до получения упругопластичной пилюльной массы, легко отстающей от стенок ступки и пестика, имеющей вид крутого однородного теста.
Готовую массу собирали на пестике, снимали кусочком целлофана или пергаментной бумаги и взвешивали. Массу отмечали на рецепте, ППК, сигнатуре.
Затем массу переносили на столик пилюльной машинки (матовое стекло) и раскатывали деревянной дощечкой в ровный стержень (цилиндр) длиной, соответствующей длине ножа (резака) пилюльной машинки и количеству доз. Нож пилюльной машинки рассчитан на 30 делений.
Если нужно было изготовить большее число доз, то массу предварительно развешивали на равные части (2 или 4). При изготовлении меньшего числа пилюль на пилюльном ноже отсчитывали и отмечали нужное число делений.
Пилюльный стержень помещали между двумя ножами пилюльной машинки и возвратно-поступательным движением верхнего ножа, осторожно надавливая, дозировали, одновременно формируя шарики, затем их собирали вместе на столике пилюльной машинки и с помощью деревянной дощечки или специального ролика окончательно придавали правильную форму с ровной гладкой поверхностью.
При изготовлении белых масс (пилюли с окислителями) использовали пилюльные ножи из пластмассы.
Готовые пилюли подсушивали на воздухе и подсчитывали с помощью счетного треугольника. Если необходимо, перед упаковкой их еще раз обрабатывали роликом. Во избежание слипания пилюль при хранении их обсыпали ликоподием из расчета на 30 пилюль 0,5—1,0 г ликоподия (пилюли с растительными порошками и экстрактами) или 1,0 —2,0 г глиной белой (пилюли с алкалоидами, окислителями).
Обсыпку пилюль выполняли в счетном треугольнике или непосредственно в отпускных коробках или банках.
Пилюли оформляли этикеткой «Внутреннее» с соответствующими предупредительными надписями. В случае необходимости выписывали сигнатуру.
Оценка качества пилюль. Качество изготовленных пилюль оценивали так же, как и других лекарственных форм. Проверяли однородность, отсутствие механических включений, цвет, запах, форму, размер, число пилюль, отклонение массы отдельной пилюли от средней (пилюли массой до 0,3 г ± 10 %, от 0,3 до 0,5 г ± 5 %), сопроводительные документы (рецепт, паспорт письменного контроля), упаковку, оформление.
380
Специфичными для пилюль показателями качества являются подсчет числа пилюль, шарообразная форма, гладкая и сухая поверхность, однородность в разрезе, распадаемость пилюль (не более 1 ч).
Пилюли, изготовленные с использованием крахмально-сахар-лой смеси, получаются несколько мягче, чем с использованием растительных порошков и экстрактов.
При изготовлении пилюль, содержащих липофильную жидкость, на стадии эмульгирования проверяли готовность эмульсии. Если липофильная жидкость полностью эмульгирована, капля воды очищенной свободно растекалась по поверхности эмульсии.
Число С изготовленных пилюль подсчитывали с помощью счетного треугольника. Пилюли (одинакового размера и сферической поверхности) располагаются в нем правильными рядами, каждый последующий ряд содержит на одну пилюлю больше, чем предыдущий:
	с = п2 + п + К,
2
где П — число полных рядов; К — число пилюль в неполном ряду.
Распадаемость пилюль проверяли по следующей методике: 1 — 2 пилюли помещали в коническую колбу вместимостью 100 мл, содержащую 50 мл воды очищенной с температурой 37 ± 2 °C. Колбу покачивали 1 — 2 раза в секунду. Пилюли считались распавшимися, если все взятые для испытания пилюли растворились, превратились в порошок, распались на части или превратились в рыхлую массу, легко разрушаемую прикосновением стеклянной палочки.
Кроме воды очищенной распадаемость может быть проверена в кислой (если пилюли должны распадаться в желудке) или щелочной (если пилюли должны распадаться в кишечнике) средах.
Для этой цели использовали кислый раствор пепсина (пепсин 3,0 г; кислота хлористоводородная концентрированная 6 мл; вода очищенная до 1 л) или щелочной раствор панкреатина (панкреатин 3,0 г; натрия гидрокарбонат 15,0 г; вода очищенная до 1 л).
Из-за сложности состава пилюльных масс, затруднений при химическом контроле некоторые пилюльные массы изготавливали «под наблюдением» провизора-аналитика или провизора-технолога.
РАЗДЕЛ IV
ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ
Глава 23
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АПТЕЧНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ ДЛЯ НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА
23.1. Некоторые анатомо-физиологические особенности новорожденных и детей в возрасте до 1 года
Детский организм от взрослого отличается рядом анатомофизиологических особенностей. Дети развиваются очень быстро. В каждый период жизни (неделя, месяц, год) ребенка следует рассматривать уже как совершенно иной тип организма. Это необходимо учитывать фармацевтам при изготовлении препаратов для детей.
Период новорожденности характеризуется незрелостью всех систем и органов ребенка, особенно ЦНС. В этом возрасте очень часто проявляется патология, которая является либо результатом сложного родового акта (расстройство мозгового кровообращения, асфиксия, гипсртонус и др.), либо последствием внесения инфекции через пуповину, легкоранимую и проницаемую кожу.
Следует ожидать поступления в аптеку рецептов на препараты, обеспечивающие терапевтический эффект при указанной выше патологии, а это, в свою очередь, требует от провизора и фармацевта соблюдения санитарного режима, обеспечения асептических условий и соблюдения определенных правил изготовления.
Для детей грудного возраста (до 1 года) характерны быстрые темпы роста и массы, интенсивность обмена веществ, совершенствование ЦНС, недоразвитие пищеварительных органов и желез внутренней секреции. С периода новорожденности у ребенка уже развит вкус, он хорошо различает сладкое и горькое, охотно пьет сладкие смеси. С 6 мес дети начинают различать цвет, но обоняние развито слабо, поэтому они улавливают лишь некоторые слабые запахи.
Учитывая это, технологам следует решать проблему корригирования вкуса, цвета, запаха при разработке и изготовлении лекарственных препаратов для детей.
Исследования в области технологии детских лекарственных форм в нашей стране начала А. И.Тенцова.
382
Игнорирование специфических особенностей детского организма приводит к проявлению токсических свойств лекарственных решеств, вторичному инфицированию, тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу, что побудило Органы здравоохранения издать специальные приказы и методические указания, регламентирующие особый подход к изготовлению препаратов для детей (особенно новорожденных).
В 1991 г. нормативные материалы по растворам для новорожденных впервые вошли в Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеке. В Методических указаниях (1994) номенклатура препаратов для новорожденных сохранилась без изменения. В настоящее время номенклатура препаратов для новорожденных в разных лекарственных формах представлена в инструкции «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», утвержденной приказом Минздрава России.
Обращается особое внимание на аптеки, обслуживающие родильные дома и детские лечебные учреждения, на безусловное соблюдение технологического режима и установленного порядка контроля качества изготовляемых лекарственных форм.
При поступлении в аптеку рецепта или требования на индивидуальное изготовление препарата на этапе фармацевтической экспертизы прописи рецепта (требования) необходимо помнить о том, что некоторые вещества детям в возрасте до 1 года вообще не назначают (например, антибиотики: левомицетин, тетрациклин, мономицин; сильнодействующие препараты: морфин, этил-морфин, апоморфина гидрохлорид, омнопон, промедол, кодеин, кофеин, теофиллин, стрихнина нитрат, тимол и некоторые другие). Для детей в возрасте до 6 мес не назначают антипирин, бутадион, карбромал, кодеина фосфат, эметина гидрохлорид, эуфиллин, экстракт красавки, галантамина гидробромид, окса-зил, папаверина гидрохлорид, прозерин. Только в случае неотложных показаний назначают детям атропина сульфат, аминазин, дигоксин, эуфиллин, сульфаниламиды и др.
Требования на лекарственные формы для новорожденных детей выписывают на отдельных бланках с обозначением «Для новорожденных», а рецепты — с указанием точного возраста ребенка.
При фармацевтической экспертизе прописи рецепта следует также обращать особое внимание на выписанный объем или массу препарата, так как их единовременный отпуск для новорожденных строго регламентируется.
Аптеки ЛПУ растворы для внутреннего применения отпускают в отделения больницы в объеме для индивидуального использования (10 — 20 мл). Допускается отпуск в объеме до 200 мл, рассчитанном на нескольких детей, но из расчета 10—20 мл на одного ребенка для единовременного приема. Препараты для наружного
383
применения отпускают в массах (объемах) для индивидуального применения 5 — 30 г (мл) или для нескольких детей, но не более 20— 100 г (мл) Вскрывать флакон следует в асептических условиях, содержимое флакона должно использоваться немедленно и хранению не подлежит.
По рецептам для амбулаторного лечения растворы внутреннего употребления для новорожденных отпускают из аптек в объемах, рассчитанных на хранение не более 3 сут и не более 100 мл (г).
23.2. Лекарственные формы энтерального применения
Для лекарственных форм энтерального применения (жидкости для внутреннего применения, клизмы, суппозитории, мази ректальные) обязательна проверка доз веществ списков А и Б.
В ГФ имеется таблица ВРД и ВСД для детей в зависимости от возраста (табл. 23.1). Дозы указывают в соответствующих фармакопейных статьях и временных фармакопейных статьях на конкретный препарат. В случае отсутствия указания о дозах в соответствующих нормативных документах используют схему, рекомендованную ГФ.
В настоящее время существует много методик расчета дозы для конкретного ребенка. Иногда рассчитанные педиатром по новым методикам дозы могут не совпадать с высшими дозами, рекомендованными фармакопеей, поэтому необходимо быть очень внимательным и ответственным на этапе фармацевтической экспер
тизы рецепта.
Таблица 23.1
Дозы для ребенка в зависимости от возраста
Возраст, лет	Часть от дозы взрослого
До 1 года	'/24~'/12
1	712
2	7s
4	7б
6	1А
7	7з
14	71
16	3А
Наиболее верным подходом следует считать тот, при котором дозы не рассчитывают, а устанавливают в процессе клинических испытаний.
Завышение фармакопейной дозы для ребенка должно быть обязательно помечено в рецепте (доза прописью и восклицательный знак).
Особенности аптечной технологии препаратов внутреннего (перорального) применения. Наиболее часто назначают жидкие лекарственные формы. Правильный подход к созданию и изготовлению лекарственных препаратов внутреннего применения
384
для детей невозможен без знания особенностей желудочно-кишечного тракта.
Слизистая оболочка полости рта и пищевода нежная, богата кровеносными сосудами, легко ранима, отличается сухостью, так как слизистые железы практически неразвиты.
В первые 24—48 ч жизни желудочно-кишечный тракт заселяется разными бактериями. Микрофлора кишечника (бифидобактерии, кишечная палочка, энтерококки) имеет большое значение, выполняя многообразные функции: защитную (по отношению к патогенным и гноеродным бактериям), участвует в синтезе витаминов группы В, ферментную (по типу пищеварительных ферментов).
В последние годы в связи с нерациональным назначением и широким применением антибиотиков, которые подавляют или уничтожают нормальную микрофлору кишечника, все чаще наблюдают заболевания, связанные с дисбактериозом.
Абсорбция веществ в желудке новорожденных и детей до 1 года в значительной степени зависит от pH. При приеме препаратов per os всасывание препаратов идет, главным образом, в тонком кишечнике (pH 7,3 —7,6). Постоянная скорость всасывания у детей устанавливается к 1,5 годам. Отличительной особенностью кишечника является повышенная проницаемость стенок для токсинов, микроорганизмов и многих лекарственных веществ вплоть до развития токсикозов.
Все лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года, независимо от способа применения, должны изготовляться в аптеках в асептических условиях. Известно, что даже микроорганизмы низкой вирулентности могут вызвать серьезные заболевания, особенно у ослабленных новорожденных.
Лекарственные препараты для новорожденных должны быть стерильными, а препараты для детей до 1 года по микробиологической чистоте — соответствовать нормативу «Не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г или 1 мл препарата при отсутствии Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa, S. aureus».
Не допускается использование таблеток для изготовления других лекарственных форм (раствора Рингера—Локка для внутреннего применения, порошков, мазей и др.).
Порошки для внутреннего применения. Среди пероральных лекарственных форм для детей порошки занимают значительное место. При этом в нарушение НД около 25 % порошков в аптеках изготавливают, измельчая таблетки (например, тавегил, энте-росептол, паиангин, пентоксид и др.), что недопустимо из-за наличия наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок. .
Еще одной проблемой является необходимость изготовления порошков с использованием тритураций, учитывая малые дози
13 Краемюк
385
ровки выписанных лекарственных веществ (даже не сильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара глюкозы, являющихся хорошей средой для развития микроорганизмов.
Порошки для внутреннего применения не являются оптимальной лекарственной формой (особенно для новорожденных), так как они, по сути, полуфабрикаты, которые при приеме растворяют или суспендируют. Часто добавляют корригенты домашнего изготовления (соки, сиропы, варенье и т.п.), что может привести к изменению фармакологического эффекта.
В настоящее время изыскивают возможности замены порошков стерильными растворами и другими лекарственными формами с сохранением определенной концентрации веществ. Замена порошков растворами имеет ряд преимуществ: исключает использование вспомогательных веществ, способствуюших микробной контаминации препаратов; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; дает возможность обеспечить стерильность; способствует увеличению сроков хранения от 10 до 30 дней и более.
Накоплен опыт замены порошков с аскорбиновой кислотой, бромидами, димедролом, салицилатами, поливитаминами на соответствующие стерильные растворы с пересчетом концентрации и дозы приема.
Наиболее часто встречающиеся порошки разрешено ввести во внутриаптечную заготовку (табл. 23.2).
Технология изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порошки».
Растворы для внутреннего применения. Изготовление стерильных растворов запрещается при отсутствии данных о химической совместимости, технологии и режиме стерилизации, методик анализа для полного химического контроля. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов, содержащих лекарственные вещества разных наименований или одного наименования, но разных концентраций.
Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения изготавливают в массообъемной концентрации.
При изготовлении препаратов не используют стабилизаторы: ингибиторы физико-химических процессов и консерванты. Несмотря на процесс стерилизации и связанную с этим опасность протекания химических процессов гидролиза и окисления, без стабилизаторов изготавливают растворы: глюкозы (5, 10,25 %), дибазола (0,001 %), димедрола (0,02%), кислоты аскорбиновой (1 %)> натрия кофеина бензоата (1 %).
386
Таблица 23.2
Прописи порошков для новорожденных и порошков для детей
Состав	Срок хранения
Порошки для новорожденных	
Димедрол 0,001 или 0,002 Сахар (глюкоза) 0,2	90 сут*1
Фенобарбитал 0,002 или 0,005 Сахар (глюкоза) 0,2	90 сут*1
Эуфиллин 0,003 Сахар 0,2	20 сут*1
Порошки для детей	
Дибазол 0,003 (0,005-0,008) Сахар 0,2	90 сут*3
Димедрол 0,005 Сахар (глюкоза) 0,1	90 сут*3
Димедрол 0,005 Кальций глюконат 0,25 Сахар (глюкоза) 0,1	1 год*3
Кальций глюконат 0,05 Сахар (глюкоза) 0,2	1 год*3
Кальций глюконат Сазар (глюкоза) поровну	1 год*4
* Хранить в защищенном от света месте. *2 Запрещается замена на глюкозу. ‘’Хранить в сухом и защищенном от света месте. *4 Хранить в сухом месте.
Разрешается применять стабилизатор только для приготовле-|ния 0,5%-ного раствора новокаина — 0,3 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты на 100 мл раствора.
При изготовлении 3 и 5%-ных растворов глюкозы и кальция лактата учитывают содержание кристаллизационной воды в лекарственных веществах (10 % — для глюкозы, 30 % — для кальция । Глюконата).
Растворы кальция глюконата, глютаминовой, никотиновой | кислот изготавливают с использованием горячей воды.
Растворы кислоты аскорбиновой изготавливают на свежеполу-ченной свежекипяченой воде. При фасовке флаконы заполняют Доверху для уменьшения концентрации кислорода во флаконе.
При изготовлении растворов эуфиллина вода очищенная дол-I Хна быть свежеполученной свежекипяченой, не содержать ионов  аммония и карбонат-ионов.
387
Вода очищенная, используемая для изготовления растворов калия перманганата, должна быть свежеполученной и не содержать восстанавливающих веществ, аммиака и углерода диоксида.
Следует использовать натрия гидрокарбонат марок х.ч и ч.д.а.
При изготовлении 3 %-ного раствора кальция хлорида используют 10- и 50%-ные концентрированные растворы.
Следует обратить внимание на хранение и использование хлористоводородной кислоты — проверить дозы с учетом возраста.
Раствор амидопирина (2%-ный) нецелесообразно использовать из-за его способности провоцировать судороги.
Следует воздержаться от применения в родильных домах 0,02%-ного раствора димедрола, так как он способен угнетать ЦНС.
Фасовка 0,02%-ного раствора димедрола должна быть в объеме не более 10 мл, 0,5%-ного раствора калия йодида — в объеме не более 20 мл.
Собственно процесс изготовления истинных растворов низкомолекулярных веществ не вызывает затруднений. Он, так же как и при приготовлении инъекционных растворов, включает в себя стадии: растворения, фильтрования (через складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном ваты или мембранные фильтры из полимерных материалов), контроля отсутствия механических включений (до стерилизации и после), фасовки, укупорки (резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку»), стерилизации (как правило насыщенным паром под давлением 1,1 атм при 120 + 2 °C, маркировки (оформления к отпуску).
Особенности изготовления препарата по прописи
Раствор натрия бензоата 2 %........ 100 мл
Натрия гидрокарбонат.................2,0	г
Сироп сахарный.....................20 мл
При совместном содержании компонентов прописи раствор не выдерживает термической стерилизации, приобретает коричневую окраску, так как сахар в щелочной среде (pH 8,3 —9,0) подвергается карамелизации. Однако без стерилизации микстуру отпустить нельзя, так как в присутствии сиропа сахарного раствор подвергается микробной контаминации.
Изготавливают и стерилизуют при (120 + 2) °C в течение 8 мин два раствора:
1. Натрия бензоат........ 2,0 г
Натрия гидрокарбонат.... 2,0 г
Вода очищенная.....до 60 мл
2. Сироп сахарный..20 мл
Вода очищенная...40 мл
Каждый из этих растворов стерилизуют насыщенным паром-Стерильные растворы хранят 1 мес отдельно, сливая в асептических условиях непосредственно перед применением.
388
Стерилизацию текучим паром применяют только когда в нормативных документах этот метод указан как единственный. Он разрешен для стерилизации растворов:
1. Глюкозы 5%-ной..........100	мл
Кислоты аскорбиновой....	1,0 г
2. Кислоты аскорбиновой 1%-ной.
Повторная стерилизация термическими и другими методами, способными вызвать деструкцию лекарственных веществ, не допускается.
Асептически без стерилизации изготавливают растворы калия перманганата.
Жидкие лекарственные формы в целом составляют около 70 % препаратов для детей, но только 50 % из них могут быть стерилизованы термическими методами из-за сложности состава, присутствия термолабильных веществ.
В связи с этим все большее внимание привлекают такие современные методы стерилизации, как радиационный, стерилизация фильтрованием.
Радиационный метод может быть использован для стерилизации некоторых порошков (сульфаниламидов, витаминов и др.).
Стерилизацию фильтрованием осуществляют в соответствии с Инструкцией по малообъемному фильтрованию растворов в аптеках с использованием фильтра-насадки ФА-25. Для стерилизации фильтрованием рекомендованы мембраны ядерные с использованием фильтра-насадки ФА-25 (с объемом до 100 мл). Комплекты мембран ядерных выпускает приборный завод «Тензор» (г. Дубна). В комплект входит не более 300 шт. мембран с диаметром пор от 0,05 до 2 мкм. Мембраны с порами разного диаметра дают возможность освободить растворы (капли глазные, растворы для новорожденных и др.) не только от микрочастиц, но и от микроорганизмов.
Фильтр-насадка крепится на шприц «Рекорд» объемом 5, 10, 20 мл или прибор «ДЖ-10».
Возможна термическая и химическая стерилизация мембран (при 120 °C в течение 45 мин; 6%-ным раствором водорода пероксида при температуре не выше 18 °C в течение 6 ч).
Контроль отсутствия механических включений в растворах осуществляется на приборе «УК-2» до и после стерилизации, а в растворах, изготавливаемых в асептических условиях — после разлива во флаконы или стерилизации фильтрованием. Методика контроля изложена в приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».
В Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке и приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» содержится зна-
389
Таблица 23.3
Сроки хранения растворов
Препарат	Режим стерилизации	Срок хранения, сут
Раствор глюкозы 5%-ный с кислотой аскорбиновой 1%-ной	Текучим паром	5	~~
Раствор кислоты аскорбиновой 1%-ный	То же	5
Растворы кальция глюконата 1, 3, 5%-ные	Насыщенным паром	7
Растворы эуфиллина 0,05; 0,5%-ный	Насыщенным паром	15
Раствор калия перманганата 5%-ный	Изготовлен асептически	2
чительное количество прописей растворов для внутреннего и наружного применения, приведены условия изготовления, режимы стерилизации, условия и сроки хранения. Растворы, стерилизованные насыщенным паром и укупоренные резиновыми пробками «под обкатку» — имеют срок хранения 30 сут, ряд растворов — меньшие сроки (табл. 23.3). По истечении сроков хранения стерильные растворы подлежат изъятию.
Особенности аптечной технологии препаратов энтерального, наружного перректального применения. В настоящее время доля суппозиториев для детей в экстемпоральной рецептуре аптек составляет около 4,2 %. Особенно большой интерес представляют суппозитории, содержащие анальгетики, антипиретики, спазмолитики. В суппозиториях могут назначаться гормоны, витамины, антибиотики, сульфаниламиды, седативные, противоаллергические, диуретические, слабительные и другие вещества. Суппозитории успешно применяют в детской анестезиологии для преднар-козной подготовки. Имеется информация о применении в детской практике суппозиториев с коргликоном.
Для изготовления в аптеках в условиях малосерийного производства утверждены суппозитории детские с эуфиллином «Suppositoria rectalia cum Euphyllino 0,05 seu 0,1 pro infantibus» (МУ 13-003—92). В качестве основы предложен твердый жир типа А (100%-ный твердый жир кондитерский ВФС 42-1117 — 86) или масло какао. Масса свечи 1,35—1,37 г, 1/Е эуфиллина — 0,8. Срок хранения при температуре не более 5 °C составляет 6 мес.
Суппозитории получили достаточно большое распространение в педиатрии из-за ряда преимуществ, которые были отмечены ранее. Однако при применении суппозиториев возможны осложнения:
390
•	в зависимости от высоты введения суппозитория в прямую кишку может быть разный фармакологический эффект (всасывание веществ в прямой кишке детей непостоянно), что сопровождается изменением биодоступности;
•	интенсивность всасывания сильно зависит от площади всасывающей поверхности и времени контакта;
•	поверхность слизистой оболочки прямой кишки ребенка невелика, возможно ее раздражение лекарственными веществами или компонентами основ (например, полиэтиледиаксидами) с последующим ухудшением всасывания.
Для снижения сильного осмотического эффекта основ добавляют небольшой процент эмульгатора и воды.
Форма и размер суппозитория обязательно должны быть указаны в рецепте (в соответствии с указанием ГФ их масса от 0,5 до 1,0 г).
23.3.	Лекарственные препараты для парентерального применения
К этой группе лекарственных препаратов следует отнести порошки (присыпки), масла, растворы для наружного применения, капли глазные, растворы для инъекций и мази.
Растворы, масла и порошки для наружного применения. Изготовление порошков, растворов, масел для наружного применения соответствует общим технологическим правилам. Отметим лишь некоторые особенности технологии;
растворы фурацилина и этакридина лактата изготавливают с использованием горячей воды;
1%-ный раствор бриллиантового зеленого изготавливают на 60%-ном этаноле;
натрия тетраборат растворяют в глицерине при нагревании (40— 50 °C);
глицерин должен содержать 10 —16 % воды;
масла и присыпку (ксероформную) стерилизуют горячим воздухом при 180 °C. Время стерилизации зависит от массы стерилизуемого объекта, но, как правило, составляет 30 мин. Стерилизуют масла и присыпку в открытом виде во флаконах для кровезаменителей (50,0). Укупоривают пробками ИР-21. Использование пробок марки 25 П (красного цвета) не допускается;
асептически, без стерилизации, изготавливают 3%-ный раствор водорода пероксида и 5%-ный раствор калия перманганата. Для прижигания пуповины используют 5%-ный раствор калия перманганата. Его растворимость 1 :18, т.е. 5%-ный раствор близок к насыщенному. Если появляется осадок, то при попадании его на кожу образуется ожог. Поэтому раствор изготавливают, исполь
391
зуя прием растирания в ступке и горячую воду. Раствор переносят во флакон и оставляют на 1 ч, постоянно взбалтывая, затем фильтруют во флакон для отпуска. Раствор нельзя хранить в прохладном месте во избежание кристаллизации;
срок хранения присыпки ксероформной, раствора калия перманганата 2 сут, водорода пероксида — 15 сут, 1 %-ный раствор бриллиантового зеленого — 2 года, а после вскрытия флакона — не более 1 мес.
Капли глазные. Составляют около 1,8% лекарственных форм для детей. В детской практике применяют 2 и 3%-ные растворы колларгола, которые изготавливаются в асептических условиях, предварительно измельчая в стерильной ступке с небольшим объемом воды, и 10, 20, 30%-ные растворы натрия сульфацила, которые выдерживают термическую стерилизацию насыщенным паром, так как содержат стабилизатор состава:
Натрия тиосульфат.............0,15 г
Кислота хлористоводородная 1 М .... 0,35 мл
Вода очищенная................до 100 мл (79,82)
Срок хранения стерильных капель глазных также 30 сут при температуре не выше 25 °C.
Растворы для инъекций. При изготовлении препаратов для парентерального (инъекционного) применения следует всегда помнить о специфических особенностях водно-электролитного баланса у детей, выделительной функции почек, кишечника, легких, кожи.
Растворы для инъекций, используемые для введения детям, изготавливают по общим правилам, но применяют в меньшей дозировке лекарственных веществ, которая регулируется медперсоналом при введении растворов. В инъекционных препаратах для детей важны размеры частиц механических включений. Нормативы — не более 50 мкм — не могут удовлетворять педиатров, так как просвет кровеносных сосудов у детей, особенно новорожденных, гораздо меньше, чем у взрослых, и возможен их тромбоз.
Мази. Защитная функция кожи у детей до 1 года несовершенна. Через тонкий роговой слой, сочный и рыхлый эпидермальный слой при широко развитой сети кровеносных сосудов легко проникают токсические вещества, микроорганизмы, в том числе и гноеродные бактерии. Активно всасываются лекарственные вещества. В липидный слой клеточных мембран по типу пассивного транспорта (без затраты энергии, в сторону меньшей концентрации) активно всасываются жирорастворимые вещества.
Всасывание салицилатов, фенола и многих других лекарственных веществ может привести к тяжелым, нередко смертельным, отравлениям.
392
Нельзя применять мази, контаминированные микроорганизмами. Приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» утверждены прописи 1- и 5%-ных мазей танина для новорожденных.
Обе мази эмульсионного типа, так как предполагается растворение танина в минимальном объеме воды очищенной, но 1 %-ная мазь на липофильной основе (вазелин), 5%-ная — на дифильной (эмульсионной):
Вода очищенная.............5 мл
Ланолин безводный..........5,0 г
Вазелин....................85,0 г
Основы стерилизуют 30 мин при 180 °C (без воды).
23.4.	Контроль качества лекарственных препаратов
1.	Органолептический контроль (цвет, запах, отсутствие механических включений, нерастворившихся частиц в растворах). Детские лекарственные формы могут быть выборочно проверены на вкус. Препараты для взрослых на вкус не проверяют.
2.	Физический контроль. Проверяется каждая серия лекарственных форм, требующих стерилизации, после расфасовки до стерилизации (не менее 5 флаконов).Контролируют общую массу или объем, число доз, качество укупорки.
3.	Химический контроль. Проверяют воду очищенную на хлориды, сульфаты, ионы кальция, углерод диоксид, соли аммония. На лекарственные препараты для детей при качественном анализе обращается особое внимание. Полному химическому контролю подвергают все препараты для новорожденных, а при отсутствии методик количественного анализа — качественному анализу.
Если нет методик ни качественного, ни количественного анализа, то препарат изготавливают «под наблюдением» в присутствии провизора-аналитика или провизора-технолога.
Лекарственные препараты для детей всех других возрастных групп подвергают полному химическому анализу выборочно, но не менее трех в смену.
23.5.	Пути создания лекарственных препаратов для детей
В настоящее время исследования направлены на создание лекарственных препаратов, которые минимально травмируют психику детей, ориентированы на физиологические особенности возраста, имеют приятный вкус, запах, цвет, вид, обеспечивают оптимальный фармакологический эффект.
393
Разработка и создание лекарственных препаратов для детей ведется в двух направлениях.
1. Уменьшение до детских дозировок уже известных лекарственных препаратов для взрослых в традиционных лекарственных формах.
2. Создание специальных лекарственных форм для детей.
В современных условиях наиболее вероятными путями решения проблемы введения лекарственных препаратов детям представляются следующие:
•	более широкое использование ингаляционного введения препаратов общего действия, особенно в условиях стационара; внедрение ректальных лекарственных форм;
•	создание корригированных, стабильных, стерильных препаратов перорального применения с жидкой дисперсной средой или «сухих» суспензий.
Актуальным и перспективным направлением является создание для внутреннего применения детьми старших возрастных групп жидких лекарственных форм не только стерильных, стабильных, но и с улучшенным вкусом, запахом, цветом. Например, корригированные 1 — 3%-ные растворы натрия бромида и калия бромида, 5%-ный раствор кальция хлорида с фруктовыми сиропами, которые разрешены к промышленному выпуску. В качестве подсластителей используют сахар, фруктозу, мальтозу, лактозу, глицерин, сахарин и др.
Эффективное терапевтическое средство с неприятным вкусом дает эффект во много раз меньший или не дает вовсе. Трудности же состоят в том, что корригенты способны изменить терапевтический эффект, вследствие изменения скорости и полноты абсорбции. Например, имеются данные о резком замедлении скорости и снижении степени абсорбции кальция хлорида, тетрациклина, изониазида и других лекарственных веществ при подслащивании их сиропами.
Наибольший корригирующий эффект проявляют сиропы: малиновый, вишневый, какао с добавлением кислоты лимонной, особенно при pH > 7,0, сироп черной смородины с малиновой эссенцией. Препараты кислого вкуса корригируются легче — для них подходят любые сиропы. Трудно корригируются растворы кальция хлорида, натрия сульфата, магния сульфата.
Корригирующий потенциал сиропов значительно повышается при добавлении эфирных масел, особенно анисового и апельсинового. Хороший эффект дают комбинированные корригирующие составы, например: 15 % сахара, две капли эфирного масла (анисового или апельсинового), 0,1 % лимонной или аскорбиновой кислот, 1 % порошка какао или кофе.
Для стабилизации суспензий, эмульсий рекомендуют 1%-ные растворы МЦ или NaKMH, трагаканта; 80 % сиропа с 4 % глице
394
рина; твин-80, твин-60 (до 0,02 %). Предлагают изготавливать сухие суспензии с добавлением корригирующих веществ.
Самостоятельную научную проблему представляет разработка упаковки препаратов для детей. Упаковка должна трудно открываться, быть однодозовой (0,1—30 мл), обеспечивать точность дозировки и полное использование, стерильность без консервантов, иметь дозирующее приспособление (ложечки, пипетки, кап-лемеры, шприцы), быть красивой.
Глава 24
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ С АНТИБИОТИКАМИ В ЭКСТЕМПОРАЛЬНОЙ РЕЦЕПТУРЕ АПТЕК
24.1.	Общая характеристика антибиотиков
Антибиотики — весьма эффективные лекарственные средства современной медицины. Приоритет их открытия принадлежит английскому микробиологу А. Флемингу (1928), получившему за это Нобелевскую премию. Л. Пастер и И. И. Мечников предсказывали открытие антибиотиков, но первый антибиотик появился лишь в 1939—1940 гг. В нашей стране впервые исследования по пенициллину начала 3. В. Ермольева (1942).
Термин «антибиотик» был предложен в 1942 г. американским ученым С. А. Ваксманом для обозначения веществ, полученных из микроорганизмов и обладающих прямым антимикробным действием, т. е. непосредственно на возбудителя заболевания. В настоящее время антибиотики получают не только из микроорганизмов, но и из иных природных источников (в том числе методами биотехнологии), а также синтетическим и полусинтетическим путем. Могут применяться в настоящее время не только для подавления в организме возбудителя заболевания, но и для задержки развития злокачественных новообразований, инспекционного эндокардита и др.
Несмотря на все возрастающее число случаев резистентности (устойчивости) микроорганизмов антибиотики применяют достаточно широко, в том числе и в виде препаратов индивидуального изготовления.
Важным для выбора оптимального способа изготовления препарата является учет физико-химических и фармакологических свойств антибиотиков и влияния на их устойчивость разных факторов внешней среды. При изготовлении лекарственных препаратов необходимо учитывать:
1.	Неустойчивость структуры:
•	разрушение в кислой и щелочной средах. Например, соли бензилпенициллина разрушаются с образованием неактивных продуктов, как в кислой, так и в щелочной средах, стрептомицина сульфат устойчив только в слабокислой среде, левомицетин гидролизуется в щелочной; в щелочной среде разлагается поли-мексин М;
•	нестабильность водных растворов;
•	несовместимость антибиотиков со многими вспомогательными и лекарственными веществами: кислотами, щелочами, окис
396
лителями (калия перманганатом, водорода пероксидом), солями тяжелых металлов и др. Например, тетрациклиновые соединения в присутствии катионов кальция, железа, алюминия, кобальта, цинка образуют труднорастворимые комплексы со снижением или полной потерей активности. При инъекционном введении антибиотиков, особенно внутривенном, добавление других веществ недопустимо;
•	термолабилыюсть. Стерилизацию термическими методами выдерживают только левомицетин (до НО °C) и неомицина сульфат, соли бензилпенициллина и другие антибиотики при нагревании разрушаются;
•	влияние внешних факторов (свет, влажность и др.);
•	ограниченные сроки хранения (особенно водных растворов). Так, водные растворы солей бензилпенициллина хранят не более 1 сут. Однако установлено, что активность этих растворов сохраняется всего несколько часов. Если же в качестве растворителя использовать буферный раствор с pH 6,5, то стойкость значительно повышается (до 15 — 20 дней при 0°С).
2.	Необходимость изготовления в асептических условиях (по нескольким причинам):
•	разрушение под действием микроорганизмов в нестерильных препаратах (разрушение пенициллинов под действием продуцируемых бактериями ферментов, например р-лактамазы);
•	повышение пирогенности, возможность интоксикации организма;
•	разрушение других веществ препарата продуктами антагонистической борьбы антибиотика и микроорганизмов.
3.	Разрушение при приеме внутрь ферментами желудочно-кишечного тракта и кишечной флоры (например, пенициллиназами) ограничивает применение антибиотиков per os.
4.	Относительно быстрое развитие резистентности микроорганизмов, особенно при наружном применении.
5.	Обозначение в прописи рецепта концентрации антибиотика в биологических единицах действия. Для расчета массы следует обратиться к частной ФС на данный антибиотик, где приведены соответствующие коэффициенты пересчета. Для большинства антибиотиков биологическая активность устанавливается биологическим методом, поэтому такие антибиотики в рецепте выписывают в ЕД.
Пример 66.
Rp.: Streptomycin! sulfatis 50 000 ED
Olei Ricini 10,0
Misce. Da. Signa. На раневую поверхность.
В ФС ГФ находят, что 1 мкг основания стрептомицина соответствует 1 ЕД соли. Сульфат стрептомицина имеет массу на 24,3 %
397
за счет серной кислоты, следовательно, 1 ЕД будет соответствовать 1,24 мкг соли. В данном случае 50 000 ЕД будут соответствовать 0,062 г стрептомицина сульфата. Кроме того, расчеты можно выполнить, используя зависимость между массой стрептомицина сульфата и ЕД. 1 мг стрептомицина сульфата соответствует 800 ЕД. Следовательно, по рецепту следует взять:
1 мг — 800
X— 50 000	Х= 62,5 мг или 0, 062 г
6.	Возможность аллергических проявлений, контактных дерматитов. Рекомендуется работать в резиновых перчатках, респираторах и защитных очках.
7.	Антагонизм многих антибиотиков. Например, левомицетина и бензилпенициллина, левомицетина и стрептомицина, стрептомицина и тетрациклина, неомицина и эритромицина с пенициллином и стрептомицином и т.д.
8.	Особенности растворимости в разных дисперсных средах:
•	малая растворимость многих антибиотиков в воде: практически нерастворимы нистатин, леворин, малорастворимы тетрациклины (около 1,3%), левомицетин, бициллин, амфотерицин В и др.). Бензилпенициллин, представляющий одноосновную кислоту, очень мало растворяется в воде, поэтому применяется в виде натриевой, калиевой солей или эфиров;
•	растворимость в этаноле амфениколов, левомицетина (1:400), эритромицина, грамицидина, новоиманина. Пенициллины в этаноле теряют активность.
Антибиотики могут быть назначены в любой из лекарственных форм аптечного изготовления внутреннего и наружного применения. Технология изготовления лекарственных форм с антибиотиками соответствует правилам изготовления конкретной лекарственной формы и требует учета физико-химических свойств антибиотиков.
24.2.	Порошки с антибиотиками
При изготовлении порошков по возможности проводят предварительную термическую стерилизацию других компонентов препарата. Например, горячим воздухом при 180—200 °C предварительно стерилизуют: натрия хлорид, новокаин, сульфаниламиды, эфедрин, тальк, цинка оксид, глину белую и другие термоустойчивые порошки. Хранят изготовленные порошки в стерильных стеклянных флаконах при температуре не выше +10 °C не долее 10 сут, если нет других указаний в соответствующих ФС.
Пенициллиновые присыпки используют в медицинской практике для разных целей. Для покрытия поверхности ран или вду
398
вания в полости тела не следует применять соли бензилпенициллина, так как они вызывают раздражение. Для указанной цели используют обычно его смесь с сульфаниламидами.
Пример 67.
Rp.: Benzilpeniccylini 300000 Е
Streptocidi
Sulfadimezini ana 3,0 Ephedrini hydrochloridi 0,3
Misce. Da. Signa. Для вдыхания в нос.
Порошки изготавливают в асептических условиях. Предварительно стерилизуют стрептоцид, сульфадимезин. Бензилпенициллин берут по массе из расчета: 1 мг = 1670 ЕД бензилпенициллина. Отпускают порошки в стерильных флаконах с притертыми пробками или укупоренными резиновыми пробками под обкатку.
24.3.	Жидкие лекарственные формы
Растворы водные. При изготовлении водных растворов или препаратов, содержащих воду, следует помнить, что антибиотики, даже растворимые в воде, способны терять в водной среде свою активность.
Растворы изготавливают на стерильной воде очищенной (для внутреннего и наружного применения), воде для инъекций или в 0,9%-ном растворе натрия хлорида. Растворы малоустойчивы, поэтому их, как правило, изготавливают ex tempore.
Водные растворы бензилпенициллина натриевой соли для промывания полостей, а также капли (глазные, ушные и носовые) изготавливают в асептических условиях в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида из расчета: 0,65 г антибиотика = 1 млн ЕД.
Водные растворы левомицетина более устойчивы в боратном буфере состава:
Natrii tetraboratis
Natrii chloridi ana 0,2
Acidi Borici 1,1
Aquae purificatae ad 100 ml (pH = 7,0 —7,4).
Буферный раствор выдерживает термическую стерилизацию насыщенным паром. Растворимость левомицетина в боратном буфере (1:200).
Стрептомицина сульфат в растворах обладает большей устойчивостью, чем соли бензилпенициллина.
В глазной практике левомицетин (0,25 %) комбинируют с кислотой борной, рибофлавином, глюкозой, кислотой аскорбино-
399
вой, димедролом, эфедрином, дионином, скополамином и др Левомицетин можно применять в качестве консерванта глазных капель с атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом, новокаином, дикаином, платифиллина гидротартратом, цинка сульфатом и др. Капли, изготовленные на растворителе
Кислота борная............... 1,9	г
Левомицетин.................. 0,2	г
Вода очищенная стерильная ... до 100 мл (pH 5,0) обеспечивают консервирующее (антимикробное и антигрибковое), буферное и изотонирующее действие.
Водный раствор левомицетина длительно сохраняет стабильность (около 2 лет) при + 5 °C.
Глазные капли с антибиотиками обычно выписывают в концентрациях, практически не влияющих на величину осмотического давления, поэтому их изготавливают на изотоническом растворе натрия хлорида. Исключение составляют капли, содержащие, кроме антибиотика, калия йодид, кислоту борную, глюкозу и другие вещества в изотонических или гипертонических концентрациях.
Для инъекций (внутривенных) применяют эритромицина ас-корбинат или фосфат. Растворы готовят в асептических условиях ex tempore из расчета 5 мг (5000 ЕД) в 1 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций или в 5%-ном растворе глюкозы. Внутривенно изготовленный раствор вводят в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы капельно в концентрации не более 1 мг (1000 ЕД) в 1 мл растворителя.
При изготовлении растворов для оториноларингологии (капли в ухо) к водным растворам добавляют глицерин. Для лечения гнойных отитов, гайморитов применяют 0,01—0,1%-ные растворы, получаемые разведением 1%-ного спиртового раствора новоима-нина водой для инъекций. Срок хранения не более 1 сут.
Нередко в каплях для носа вместе с бензилпенициллином назначают эфедрина гидрохлорид, 0,1%-ный раствор адреналина гидрохлорида. Такие прописи следует считать нерациональными, так как выписанные вещества через 4 ч инактивируют соли бензилпенициллина на 30—40%.
Особенности изменения объема при растворении в концентрации 3 % и более те же, что и других водных растворов. КУО стрептомицина сульфата составляет 0,58 мл/г.
Пример 68.
Rp.: Neomycin! sulfatis 0,1
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts X Solutionis Natrii chloridi isotonicae 20 ml
Misce. Da. Signa. По 3 капли 2 раза вдень в нос.
400
Антибиотик растворяют в части изотонического раствора натрия хлорида, фильтруют, фильтр промывают остальным объемом растворителя, добавляют 10 капель раствора адреналина. Раствор изготавливают перед применением. Разовая доза раствора не должна превышать 30 мл, суточная — 50— 100 мл.
Неомицина сульфат — антибиотик из группы аминогликозидов. В эту' группу входят также канамицин и гентамицин. По химической структуре имеет сходство со стрептомицинами, но с последними фармакологически несовместим. В аптечной практике из неомицина, кроме мазей, изготавливают лекарственные формы для наружного применения: капли, растворы для промывания и орошения ран, а также присыпки, мази.
Растворы в этаноле. Более устойчивы, чем водные растворы. Соли бензилпенициллина не назначают в спиртовых растворах. Как отмечалось, при взаимодействии со спиртом образуются сложные эфиры пеницилловой кислоты, не обладающие антибиотическим действием.
В приложении к приказу Минздрава России, регламентирующему изготовление жидких лекарственных форм в условиях аптеки, приведены составы спиртовых растворов: кислоты салициловой и левомицетина — по 2 % (изготавливают на 95 %-ном этаноле); левомицетина 0,25 % (1, 3, 5 %) (изготавливают на 70%-ном этаноле).
Особенности учета изменения объема при растворении антибиотиков в спирте в концентрации 3 % и более и использование КУО те же, что и для других спиртовых растворов. КУО левомицетина для спиртовых растворов 0,66 мл/г, для эритромицина в 70%-ном спирте 0,84 мл/г.
Промышленностью выпускается 2%-ный стерильный спиртовой раствор грамицидина. Для получения лечебного раствора его разводят в 100 раз 70%-ным этанолом или водой очищенной. Лечебные спиртовые растворы достаточно долго остаются стабильными.
Суспензии. В аптеках изготавливают суспензии по общим правилам в стерильных ступках. При изготовлении масляных суспензий масло предварительно стерилизуют. Аптека может получать от производства «сухие суспензии», например, порошок окситетрациклина с запахом ванилина для изготовления суспензий.
Мази. Медицинское применение антибиотиков может быть рассчитано как на местное, так и на резорбтивное действие. Для изготовления мазей с антибиотиками, рассчитанных на резорбтивное действие, применяют безводную абсорбционную основу состава: вазелин и ланолин безводный в соотношении 6:4. Срок хранения до 10 сут. Мази с этой основой легко всасываются через кожу. Основу предварительно подвергают термической стерилиза
1 4 Краспюк
401
ции горячим воздухом. Для усиления резорбтивного действия в состав мазей могут вводить ПАВ.
В состав глазных пенициллиновых мазей могут вводиться сульфаниламиды, атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид. Нерационально применение мазей для носа, содержащих соли бензилпенициллина и алкалоидов и азотистых оснований, особенно в присутствии воды, вследствие инактивации антибиотика на 30—40 % уже в первые 4—6 ч хранения.
В случае отсутствия указания о концентрации пенициллина, изготавливают мазь, содержащую 10 000 ЕД антибиотика в 1,0 г ее (ФС 42-84-72), состава, г:
Бензилпенициллин натриевая соль.... 0,65
Ланолин безводный...............20,0
Вазелин медицинский.............До 100,0
Мази с антибиотиками, учитывая их быстрое разрушение в воде, изготавливают, вводя по типу суспензии, измельчая со стерильной вспомогательной жидкостью, родственной основе.
В аптеке может быть изготовлена суспензия синтомицина на эмульсионной основе (линимент) состава, г:
Синтомицин.....................5,0
Масло касторовое..............20,0
Ланолин безводный.............40,0
Вода очищенная................25,0
В стерильной ступке измельчают синтомицин сначала с 2,5 г касторового масла, затем примешивают остальное количество масла и ланолин безводный. Постепенно добавляют стерильную воду очищенную, тщательно эмульгируя.
Мази с антибиотиками упаковывают в тубы или банки темного стекла, лучше — в фарфоровые. Мази, содержащие воду, хранят не более 7 сут. Мази на силиконовых основах могут быть изготовлены на срок до 3-х мес.
24.4.	Суппозитории
Антибиотики из суппозиториев быстро всасываются. Изготавливают суппозитории, вводя антибиотики по типу суспензии. В качестве основы для антибиотиков лучше использовать жировую основу.
Часто выписывают суппозитории с синтомицином, вагинальные — комбинируют с осарсолом. Суппозитории синтомицина эффективны при дизентерии. Суппозитории со стрептомицином не всасываются в прямой кишке, оказывают местное действие, тетрациклины способны кумулироваться (длительно задерживать
402
ся) в матке и яичниках. Ниже приведены прописи суппозиториев, которые можно заготавливать в аптеке.
Суппозитории с антибиотиками, г
Для детей
1.	Ампициллин.....0,25
Основа...........до 1,0
2.	Левомицетин.....0,1
Основа...........до 1,0
3.	Оксациллин.....0,05
Основа...........до 1,0
4.	Эритромицин.....0,05(0,1)
Основа...........до 1,0
Для взрослых
1. Левомицетин......0,25
Кислота борная....0,25
Стрептоцид........0,25
Фурацилин.........0,1
Основа............до 2,0
2. Эритромицин......0,2 (0,3)
Основа............до 2,0
Глава 25
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ИНГРЕДИЕНТОВ В ПРОПИСЯХ РЕЦЕПТОВ
25.1.	Общая характеристика. Классификация
Проверку совместимости прописанных лекарственных веществ осуществляют провизор-технолог при приеме рецептов и фармацевт, изготавливающий лекарственные препараты.
Фармацевтической несовместимостью называют такие сочетания ингредиентов в прописях рецептов, которыми могут быть обусловлены физико-химические или химические процессы взаимодействия лекарственных веществ между ними, со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или при приеме препарата.
Причины несовместимых сочетаний в прописях и возможного отпуска из аптеки. Изготовление препаратов по магистральным прописям врачей имеет очень большое значение в современной медицине, так как позволяет решать проблему индивидуального подхода в лечении конкретного больного, назначать высокоэффективные препараты, промышленный выпуск которых не может быть обеспечен в силу ограниченного срока их хранения.
Однако магистральные прописи требуют особого внимания при фармацевтической экспертизе рецепта, так как могут содержать несовместимые сочетания ингредиентов. В среднем 0,1 % магистральных прописей содержат несовместимые сочетания и около 50 % из них, к сожалению, отпускают из аптеки в виде препарата.
Причины появления несовместимых сочетаний в прописях рецептов, изготовления «препаратов» по несовместимым прописям и отпуска их из аптеки могут быть следующие.
1.	Отсутствие необходимой информации в справочных изданиях, научной литературе о физико-химических и фармакологических свойствах новых лекарственных и вспомогательных веществ, о взаимодействии лекарственных веществ между собой и со многими вспомогательными веществами, о механизмах физико-химического, химического взаимодействия при сочетании веществ и препаратов в одной прописи.
2.	Некомпетентность врача, провизора и фармацевта, незнание ими физико-химических и фармакологических свойств ингредиентов прописи и механизмов их взаимодействия.
3.	Сложность прогнозирования поведения веществ в многокомпонентных составах.
404
4.	Неумение провизора и фармацевта распознать «скрытую несовместимость», отрицательный результат которой не имеет видимых (визуальных) проявлений или может проявиться у пациента дома, в ЛПУ при хранении (особенно в неблагоприятных условиях), в организме больного (в среде биологических жидкостей).
Признаки взаимодействия. Признаками взаимодействия в случае несвоевременного выявления фармацевтической несовместимости мотуг быть:
•	изменение агрегатного состояния (был порошок — стала жидкость);
•	изменение характера дисперсной системы (нарушение однородности, образование осадка, появление капель жидкости и др.);
•	изменение цвета состава в процессе или после изготовления;
•	выделение газа и появление запаха, несвойственного ингредиентам прописи;
•	воспламенение, взрыв смеси;
•	изменение фармакологического действия, появление токсичных свойств (во всех случаях, особенно при фармацевтической несовместимости без видимых внешних проявлений или при взаимодействии ингредиентов прописи с компонентами биологических сред организма).
Отрицательные результаты взаимодействия. Взаимодействие в случае несвоевременного выявления фармацевтической несовместимости приводит, как правило, к отрицательным результатам: невозможности верного (точного) дозирования; потере, ослаблению или изменению фармакологического эффекта; усилению побочного или появлению токсического действия; переходу болезни в хроническую стадию в случае потери или ослаблении фармакологического эффекта препарата.
Часто токсический или аллергический эффект, вызванный применением несовместимого сочетания веществ прописи, может быть усилен ксенобиотиками, накопление которых идет в организме в процессе жизнедеятельности (пищевые добавки, косметические средства, пестициды, детергенты и др.).
Классификация несовместимых сочетаний. Различают две группы несовместимых сочетаний ингредиентов: фармакологическую и фармацевтическую несовместимость.
Фармакологическая несовместимость — такое сочетание лекарственных веществ или препаратов, которое проявляется на уровне фармакодинамических и фармакокинетических механизмов фармакологического действия препарата в организме человека и сопровождается ослаблением, потерей или изменением фармакологического действия, появлением побочного действия и токсического эффекта. Фармакологическая несовместимость изучается в курсе фармакологии.
405
Фармацевтическая несовместимость. Она обусловлена физическими, физико-химическими или химическими процессами, возможными при изготовлении, хранении или приеме изготовленного препарата в среде биологических жидкостей организма.
Фармацевтическая несовместимость проявляется в изменении агрегатного состояния, характера дисперсной системы, структурно-механических свойств, образовании продуктов реакции неэффективных или более токсичных, чем исходные вещества, что влечет нарушение точности дозирования, образование состава, неэффективного или токсичного для больного.
Часто процессы взаимодействия усиливают факторы внешней (температура, свет, влага, содержание паров и газов, различные виды излучения) и биологической сред организма.
Несовместимые сочетания могут встречаться в любой лекарственной форме, но проявляются по-разному Наиболее активно процессы взаимодействия протекают в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой (водной), особенно в жидкостях, подвергающихся термической стерилизации. К таким лекарственным формам относятся растворы для инъекций, офтальмологические, для новорожденных, на раны, ожоговые поверхности, в полости, не содержащие микроорганизмов.
Зависимость скорости химической реакции от температуры описана правилом Вант—Гоффа, которое гласит, что скорость химической реакции возрастает в 2 —4 раза при повышении температуры на каждые 10 °C.
В меньшей степени и медленнее процессы взаимодействия проявляются в твердых и мягких лекарственных формах.
В зависимости от характера процессов, лежащих в основе несовместимого сочетания ингредиентов фармацевтическую несовместимость подразделяют на физико-химическую, в том числе физическую, химическую.
Нерациональные прописи и затруднительные случаи изготовления препаратов. Часто сочетания, в которых протекают процессы взаимодействия с образованием нетоксичных для организма продуктов реакции, но с ослаблением или потерей требуемого фармакологического эффекта, называют нерациональными.
Следует подчеркнуть, что больной человек должен быть огражден от применения неполноценных или бесполезных препаратов, так как это ведет к задержке лечебного процесса, переводу заболевания в хроническое состояние и появлению разного вида осложнений.
Нерациональные сочетания ингредиентов также следует считать несовместимыми.
К числу затруднительных прописей относят сочетание ингредиентов, взаимодействие между которыми носит потенциальный характер и может быть предотвращено путем изменения техноло
406
гического процесса или добавлением минимального количества вспомогательных веществ.
Несовместимость зависит от количественного соотношения ингредиентов, технологии изготовления, влияния факторов внешней среды, условий хранения, может носить целесообразный характер. Встречаются прописи препаратов, в которых лечебный эффект обусловлен именно продуктами реакции. Примерами могут служить жидкости Демьяновича (растворы хлористоводородной кислоты и натрия тиосульфата), «шипучие» суппозитории, слабительное действие которых обусловлено выделяющимся углерода диоксидом, глицериновые суппозитории, слабительное действие которых обусловлено образующимся натрия стеаратом, эвтектические смеси порошков, которые отпускаются в качестве зубных капель, разложение гексаметилентетрамина при пероральном применении в кислой среде желудка до образования антисептика формальдегида и др.
Правила поведения провизора и фармацевта при выявлении несовместимого сочетания в прописи рецепта. Согласно типовым профессионально-должностным требованиям специалист аптеки обязан знать: затруднительные, нерациональные, несовместимые лекарственные прописи; классификацию несовместимости, порядок отпуска лекарственных средств, должен уметь выявлять физическую, химическую, фармакологическую несовместимости ингредиентов при изготовлении лекарственных форм.
Предупредительные мероприятия, изложенные в Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, включают тщательный просмотр рецептов и требований лечебных учреждений с целью проверки правильности их выписывания, совместимости веществ, входящих в состав препаратов, соответствия прописанных доз возрасту больного и наличия указаний о способах применения препарата.
В инструкции «О порядке назначения лекарственных средств и выписывания рецептов на них», утвержденной приказом Минздрава России, изложен порядок выписывания рецептов на лекарственные средства и оформления рецептурных бланков; отмечено, что рецепт, не отвечающий хотя бы одному из перечисленных требований или содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным.
Иногда в случае своевременного выявления несовместимого сочетания ингредиентов при фармацевтической экспертизе прописи рецепта возможно предотвращение проявления фармацевтической несовместимости в лекарственном препарате.
Пути решения проблемы. Предотвращение ее фармацевтической несовместимости определяется физико-химической причиной, видом лекарственной формы, наличием вспомогательных веществ, условиями внешней среды и другими факторами.
407
Непременным условием правильного выбора пути предотвращения является сохранение фармакологического эффекта препарата (диагностического, профилактического или лечебного).
Изменение технологии и применение специальных технологических приемов. Они часто сводятся к изменению последовательности растворения (смешивания) ингредиентов препарата сложного состава, использованию технологического приема раздельного растворения веществ в части растворителя, смешивания с частью дисперсионной среды, основы или другими компонентами препарата с последующим объединением частей. При растворении и смешивании учитывают растворимость веществ в разных средах, pH водных растворов.
Введение в состав препарата минимального количества вспомогательного вещества или частичная замена дисперсной среды. Решая проблему фармацевтической несовместимости по этому пути, применяют разные сорастворители, солюбилизаторы, стабилизаторы термодинамических свойств системы (структурообразо-ватели, эмульгаторы), ингибиторы химических процессов (антиоксиданты, регуляторы pH), сорбенты (газов, водяных паров) и др.
Выведение из состава препарата наиболее реакционного вещества и отпуск его в аналогичной лекарственной форме. Следует помнить, что НД запрещают выделять из смеси с другими ингредиентами и отпускать не в составе изготовленного лекарственного препарата наркотические, психотропные, сильнодействующие, ядовитые вещества, некоторые лекарственные вещества (апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, гоматропина гидробромид, дикаин, серебра нитрат, пахикарпина гидройодид, анаболические гормоны).
Замена лекарственного вещества на фармакологический аналог. Ее следует проводить с учетом физико-химических (pH, растворимости и др.) и фармакологических свойств лекарственных веществ. Например, необдуманная замена калия бромида натрием бромида может вызвать осложнения у больного, страдающего заболеванием сердца.
Возможна замена 1 г:
•	калия бромида на 1,0 г натрия бромида;
•	кодеина на 1,33 г кодеина фосфата;
•	кодеина фосфата на 0,75 г кодеина;
•	кофеина натрия бензоата на 0,4 г кофеина;
•	кофеина на 2,5 г кофеина натрия бензоата;
•	натрия тетрабората на 0,65 г кислоты борной;
•	кислоты борной на 1,54 г натрия тетрабората;
•	эуфиллина на 0,8 г теофиллина;
•	теофиллина на 1,25 г эуфиллина;
•	тиамина хлорида на 1,29 г тиамина бромида;
408
•	тиамина бромида на 0,78 г тиамина хлорида;
•	фенола на 1,11 г фенола жидкого;
•	фенола жидкого на 0,9 г фенола кристаллического.
Замена лекарственной формы. Эффективна при условии фармакологической эквивалентности. Например, вместо микстур могут быть изготовлены капли или порошки. Однако замена лекарственной формы должна быть проведена с учетом биофармацевтичес-кого аспекта. Заменять можно на лекарственную форму сходных агрегатного состояния, характера дисперсной системы и пути введения.
Все возможные решения проблемы фармацевтической несовместимости, за исключением изменения общих для данной лекарственной формы правил технологии и применения особых технологических приемов, должны быть обязательно согласованы с врачом.
Следует учитывать, что информация, приводимая в справочниках и таблицах фармацевтической несовместимости, указывает на потенциальную несовместимость. Одни и те же композиции ингредиентов могут быть совместимы или несовместимы в зависимости от вида лекарственной формы, массы (объема) и соотношения компонентов, технологии изготовления, продолжительности взаимодействия, факторов внешней среды и др.
В приказах Минздрава России проблема несовместимости отражена в общих чертах. Решение конкретной проблемы является профессиональной обязанностью провизора и фармацевта.
При положительном решении проблемы несовместимости и изготовлении препарата в ППК выписывают в соответствии с выполненными технологическими операциями, в случае раздельного изготовления нескольких препаратов выписывают несколько ППК.
Качество лекарственных средств (в том числе гомеопатических), изготовляемых в аптеках, устанавливается по комплексу показателей, регламентированных Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России,
Неудовлетворительное изготовление лекарственных препаратов устанавливают по следующим показателям:
•	несоответствие по описанию (внешний вид, цвет, запах);
•	несоответствие по прозрачности или цветности;
•	несоответствие по распадаемости;
•	неоднородность по измельченности или смешиванию порошков;
•	несоответствие прописи по подлинности — замена лекарственных средств на аналогичные по фармакологическому действию без обозначения этой замены на требовании, рецепте, копии рецепта, этикетке;
409
•	отклонение прописи по массе или объему в сторону завышения норм допустимого отклонения;
•	несоответствие pH;
•	несоответствие по плотности и др.
Изменения в составе лекарственных форм возможны только с согласия врача, за исключением случаев, установленных Государственной фармакопеей, приказами и инструкциями Минздрава России, и должны отмечаться на требовании, рецепте, копии рецепта, этикетке. Изменения в количестве отпущенного лекарственного средства или отпуск таблеток вместо порошков должны также отмечаться на требовании, рецепте, копии рецепта, этикетке.
При отсутствии указанных отметок качество изготовления лекарственной формы оценивается «неудовлетворительно».
В случае невозможности выбрать путь предотвращения фармацевтической несовместимости все неправильно выписанные рецепты остаются в аптеке, погашаются штампом с надписью «Рецепт недействителен» и регистрируются в специальном журнале. Информация о них передается руководителю соответствующего лечебно-профилактического учреждения для принятия мер дисциплинарного воздействия к работникам, нарушающим правила выписывания рецептов (Инструкция о порядке назначения лекарственных средств и выписывания рецептов на них).
25.2.	Физико-химическая несовместимость
Обусловлена физико-химическими процессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо характер дисперсной системы, однородность, структурно-механические и термодинамические свойства системы.
Это ведет к нарушению верности дозировки, изменению фармакологического эффекта т.е. к невозможности изготовления и отпуска препарата.
Увлажнение порошков. Это процесс образования смеси, более гигроскопичной, чем исходные компоненты прописи. Чаще всего увлажняются смеси, содержащие кислоты аскорбиновую, ацетилсалициловую, эуфиллин, амидопирин, антипирин, гексаметилентетрамин, димедрол, натрия салицилат, темисал, натрия гидрокарбонат, сахар белый, глюкозу, кофеин и его соли (табл. 25.1).
Увлажнение происходит, когда давление насыщенного пара над смесью порошков меньше давления водяных паров в атмосфере.
На увлажнение порошков влияют влажность исходных ингредиентов, длительность измельчения и размер частиц, относительная влажность воздуха в помещении, температура воздуха, вид упаковочного материала.
410
Влажность компонентов смеси. Если хотя бы один из компонентов смеси, склонной к увлажнению, имеет исходную влажность 3 — 5% и более, то смесь теряет сыпучесть уже непосредственно в ступке. Часто повышенной влажностью обладает гексаметилентетрамин.
В связи с большим содержанием воды в кристаллогидратах (MgSO4 — 7 молекул Н2О, Na2SO4 — 10 Н2О и др.) их следует брать высушенными и измельчать в нагретых ступках.
Длительность измельчения и полученный размер частиц (дисперсность). Длительное измельчение порошков ускоряет увлажнение смеси. Чем выше дисперсность, тем больше гигроскопичность. В процессе измельчения возрастает энергия Гиббса, стремление которой к минимуму приводит к усилению сорбционных процессов, в том числе паров воды из воздуха.
Относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее увлажнение порошков наблюдается при относительной влажности воздуха более 60 %.
Увлажнение порошков в значительной степени зависит от разности давления насыщенного водяного пара над смесью порошков и давления насыщенного пара смеси. Чем больше эта разница, тем в большей степени увлажняются порошки.
Существуют такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что теряют сыпучесть при любых значениях относительной влажности воздуха. Так, смесь, содержащая гексаметилентетрамин и кислоту аскорбиновую, способна увлажниться даже в эксикаторе.
Температура воздуха. Чем выше температура окружающей среды, тем меньше относительная влажность воздуха, тем меньше давление насыщенных водяных паров. Однако увлажнение смеси порошков может ускориться при понижении температуры в процессе хранения.
Вид упаковочного материала. В ряде случаев удается продлить срок хранения порошков, склонных к увлажнению, правильно выбрав упаковочный материал. Так, порошки, содержащие гексаметилентетрамин, стрептоцид и кофеин-натрия бензоат, упакованные в простые капсулы, увлажняются через 10—12 ч, упакованные в вощеные капсулы — сохраняют сыпучесть в течение 4— 5 дней.
Увлажнение, вызванное повышенной исходной влажностью ингредиентов, адсорбцией паров воды из воздуха, может усугубляться за счет выделения воды в самой смеси ингредиентов в результате: химической реакции (нейтрализации) между ингредиентами в присутствии влаги, выделения кристаллизационной воды в процессе измельчения кристаллогидратов.
Чаще всего увлажнение бывает обусловлено несколькими факторами сразу. Например, в смеси кислоты ацетилсалициловой и
411
412
Характеристика стойкости порошковых смесей
Таблица 25.1
Лекарственное вещество	[Амидопирин	НИЛЧЕВНу!	{Анестезин	1	{Антипирин	Барбамил	[Бензонафтол	5 М О п S Ж о о. W	Бромкамфора	[Бутадион	Гексаметил ентетрами н	|	Дибазол	Димедрол	Камфора	Кислота аскорбиновая 1	Кислота ацетилсациловая |	Кислота борная	Кислота никотиновая |	Кислота салициловая |	Кофеин и его соли	Ментол	 		Натрия бромид	|	Натрия гидрокарбонат	Натрия салицилат	1	Панкреатин	1	Пахикарпин	Резорцин	1	Рутин	Сахар и глюкоза	1	Спазмолитин	|	Темисал	1	Тимол	Фенацетин	Фенилсалицилат	Фенол	Фитин	Хинина гидрохлорид	Хлоралгидрат	Эуфиллин
Амидопирин				о	о					о				о	о								о							о			о				4-	о
Анальгин				о											о								О			О												
Анестезин													+							+						+							4-				4-	
Антипирин	о	О				+			о	О			+		о			+	о	4*			о			+				+	+	+	4-	4-		о	4-	о
Барбамил	о																																					О
Бензонафтол				+								О																										
Бромизовал																																						о
Бромкамфора																				+						+					+		4*	4-			4-	
Бутадион				о										о																								
Гексаметилентетрамин	о			о										о					о				о			о		о					о					
Дибазол												о		о	о	о																						
Димедрол							о		о		о		о	о	о				о		о	о			о													о
Камфора			+	4-																+						+					+		4-	4-			4*	
Кислота аскорбиновая	о								о	о	о	о		 о			о					о	о	о	о		о			о					о			о
Кислота ацетилсациловая	о	о		о						о	о	о		о					о			о	о			о				о				4-				о
Кислота борная										о																												
Кислота никотиновая														о								О		о				о										о
Кислота салициловая				+																						4-						4-						
натрия гидрокарбоната, взятых поровну, сначала имеет место сорбция водяных паров из воздуха, затем в результате химической реакции во влажной среде образуются кислота уксусная, вода, углерода диоксид. Образовавшаяся кислота уксусная очень гигроскопична и процесс увлажнения становится необратимым, так как физико-химический процесс перерастает в химический.
В смеси эуфиллина и аскорбиновой кислоты после сорбции водяных паров из воздуха во влажной среде идет химическая реакция образования комплекса этилендиамина аскорбината, который затем быстро окисляется. Порошки приобретают желтую окраску.
Пример 69.
Rp.: Acidi ascorbinici 0,1
Euphyllini 0,1
Sacchari 0,2
Misce, fiat pulvis
Da tales doses. N. 12
Signa. По одному порошку 2 раза в день.
С целью предотвращения проявления несовместимости иногда эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина.
В справочной литературе имеется указание об образовании увлажняющихся смесей эуфиллина с димедролом и кислотой аскорбиновой, кофеин-натрия бензоата с гексаметилентетрамином и др.
Проблема несовместимого сочетания ингредиентов в случае увлажнения порошков может быть решена любым из приведенных выше способов, включая правильный выбор упаковочного материала (например, вощеных капсул и др). Одним из современных способов предотвращения увлажнения порошкообразной смеси является добавление оксила (аморфного диоксида кремния — аэросила), который в количестве 0,01 —0,02 г на 1 порошок, прекрасно сорбирует водяные пары без изменения свойства сыпучести.
Эвтектические смеси. Название «Эвтектика» происходит от греческого слова «eutectos» — легко расплавляющийся. При смешивании некоторых порошкообразных веществ наблюдается резкое снижение температуры плавления смеси по сравнению с температурой плавления исходных ингредиентов. Условием образования эвтектики является совместная растворимость веществ. Температура плавления смеси понижается в результате искажения кристаллической решетки, разупорядочения структуры, понижения давления насыщенного пара над смесью.
Эвтектические смеси часто имеют место при сочетании таких веществ, как фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао.
414
К факторам, влияющим на образование эвтектики, относят соотношение ингредиентов, температуру окружающей среды, атмосферное давление, температуры плавления исходных ингредиентов, значения криоскопических констант, технологию изготовления.
Например, эвтектическая смесь образуется при следующих соотношениях ингредиентов: камфоры — 1,0 г, фенилсалицилата — 0,85 г, камфоры — 1,0 г, хлоралгидрата — 0,67 г.
При иных соотношениях компонентов полного плавления смеси не будет, наблюдается образование вязкой массы.
Пример 70.
Rp.: Phenoli 3,0
Phenyii salicylatis 2,0
Misce. Da. Signa. Для стоматологического кабинета.
При комнатной температуре это жидкость, являющаяся лекарственной формой «Капли зубные».
Эвтектические составы возможны не только в лекарственной форме «Порошки», но и в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат (в концентрации более 15%). В этом случае рекомендуют заменять часть масла какао воском или спермацетом из расчета 1,0 г хлоралгидрата на 0,7 г воска или спермацета.
Исследованиями последних лет получены данные об утрате или снижении фармакологической активности веществ при их совместном измельчении. Спектральный анализ свидетельствует о наличии твердофазных взаимодействий, например, при диспергировании кислоты салициловой с натрием тетраборатом, резорцином, тальком, цинка оксидом, а также этих же веществ — с натрия тетраборатом (см. табл. 20.3).
В таких случаях следует рекомендовать раздельное измельчение каждого лекарственного вещества.
Несмешиваемость ингредиентов. Наблюдается при сочетании водных растворов или гидрофильных жидкостей с липофильными компонентами жидкой или вязкой консистенции (жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории, пилюли).
Пример 71.
Rp.: Acidi lactici
Acidi salicylici ana 5,0
Vaselini 20,0
Misce. Da. Signa. Мазь.
Молочную кислоту смешивают с вазелином только в соотношении 13 :100. В прописи рецепта их соотношение 25:100. Превышен предел смешиваемости. С безводным ланолином кислота молочная смешивается в соотношении 80:100. По согласованию с врачом можно уменьшить количество кислоты молочной в два раза или (при сохранении массы молочной кислоты) заменить
415
4,0 г вазелина ланолином безводным. Часть молочной кислоты инкорпорирована вазелином, остальное количество — ланолином безводным, но при этом следует учитывать возможность усиления всасывания кислоты молочной за счет поверхностно-активных свойств ланолина (биофармацевтический аспект). В состав прописи можно ввести до 5 % массы мази аэросила (оксида, аморфного, высокодисперсного оксида кремния).
Дата  .ППК71
Acidi salicylici...............5,0
Vaselini.......................2,5	(Г, °C)
Acidi lactici..................5,0
Lanolini anhydrici.............4,0
Vaselini.......................13,5
M= 30,0. Л/ тары без крышки = Подписи:
В мазях часто выписывают глицерин в количествах, превышающих смешиваемость с вазелином (40:100). При замене 5 % вазелина в основе ланолином безводным глицерин смешивается в соотношении 1:1.
Масло касторовое смешивается с вазелином в соотношении 20: 100. При большей концентрации во избежание несмешиваемости добавляют ланолин безводный (50 % массы масла).
Несмешиваемость выписанных в составе мазей настоек удается предотвратить, эмульгируя расплавленным ланолином безводным. Исследованиями последних лет установлена возможность добавления 2 — 5 % эмульгатора Т-2 и 2 — 6 % оксила от массы мази или суппозиторной массы. Проблему несмешиваемости в суппозиториях часто удается решить, изготавливая их с разливкой в формы на основах твердого жира типа В, супорина М, КЖ-5Т и др.
В пилюлях несмешиваемость ингредиентов возможна при значительных количествах гидрофобных жидкостей типа скипидара, жирных или эфирных масел, дегтя, винилина. Такие жидкости вводят в состав пилюль, эмульгируя, как правило, смесью сухого экстракта корня солодки, взятого в количестве, равном массе гидрофобной жидкости, глицерина — 50 % от массы жидкости и воды очищенной — 25 % от массы гидрофобной жидкости.
Б суппозиториях несмешиваемость могут обусловить большие количества как гидрофильных (раствор адреналина гидрохлорида, сок алоэ и др.), так и гидрофобных жидкостей (масла облепиховое, шиповника, касторовое, каротолин, винилин и др.).
Проблему несмешиваемости можно решить изменением общих для данной лекарственной формы правил технологии, например, применяя используемый в гомеопатии принцип выпаривания жидкости до минимального объема.
416
Пример 72.
Rp.: Extracti Aloe 1,0
Olei cacao 2,0
Misce fiat suppositorium.
Da tales doses N. 10
Signa. По 1 свече 2 раза в день.
Экстракт алоэ упаривают до %—1/ю начальной массы и смешивают с маслом какао. При необходимости пластифицируют безводным ланолином.
Несмешиваемость в суппозиториях обусловливают большие количества как гидрофильных, так и липофильных жидкостей, выписываемых в прописи рецепта — раствора адреналина гидрохлорида, сока алоэ, масел облепихового, шиповника, касторового, винилина и др.
Пример 73.
Rp.: Vinilini 0,5
Olei cacao 3,0
Misce fiat suppositorium.
Da tales doses N. 10.
Signa. По 1 свече по утрам.
Для обеспечения смешивания винилина с маслом какао можно использовать сплав воска и ланолина в соотношении 1:1. Его следует взять в массе, равной массе винилина. Для 5,0 г винилина (на все суппозитории) следует взять 5,0 г сплава (2,5 г воска и 2,5 г ланолина безводного). Масса масла какао — 25,0 г (3 • 10 - 5,0).
При изготовлении к сплаву добавляют винилин, затем масло какао и уминают до однородности и пластичности.
Дата  . ППК 73.
Сагае.....................2,5
Lanolini anhydrici........2,5
Vinilini..................5,0
Olei cacao................25,0
M = 35,0, /лсуп = 3,5 N. 10
Подписи:
Таким же образом предотвращают проявление несовместимости при выписывании значительных объемов раствора адреналина гидрохлорида.
Пример 74.
Rp.: Mentholi
Camphorae аа 0,4
Olei Vaselini 20,0
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в обе половины носа.
417
Ментол с камфорой образует эвтектический сплав, который с вазелиновым маслом не смешивается, т.е. можно предположить несовместимость (несмешивающиеся жидкости). В действительности по отдельности эти вещества хорошо растворимы в масле. Таким образом, предположение о несовместимости оказывается преждевременным.
Нерастворимость или уменьшение растворимости. Нерастворимость в дисперсной среде. Этот вид несовместимости — следствие содержания в прописи рецепта очень малорастворимых (ОМР) и практически нерастворимых (ПНР) веществ в данной среде. В соответствии с таблицей растворимости ГФ для растворения 1 части ОМР веществ требуется от 1000 до 10 000 частей растворителя, для ПНР — более 10000.
При выявлении несовместимости этого типа следует отличать его от лекарственной формы «суспензия». Если осадок легко ре-суспендируется, не обладает раздражающим действием, в осадке не содержатся вещества списка А и вещества списка Б выписаны в общей массе, не превышающей ВРД, то изготавливают лекарственную форму «Суспензия» с учетом физико-химических свойств веществ и отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать». Во всех других случаях имеет место несовместимость.
Прием растворения вещества в небольшом объеме этанола применяют в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина — в микстурах, ментола, анестезина — в глицериновых жидкостях. Часто для растворения веществ используют настойки или жидкие экстракты, выписанные в прописи рецепта.
С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола. Экспериментально установлено, что глицерин, ПЭО-400, ПЭО-1500 способны повысить растворимость эстрогенов в воде. Так, например, ПЭО-1500 в концентрации 10 % повышает растворимость эстрогенов до 11 %. Применяя солюбилизацию, эстрогены можно вводить в водные растворы в концентрациях на 50 % меньших, чем в масляные, и полнота высвобождения при этом (в опытах in vitro) в 3 — 4 раза больше.
Вспомогательные вещества влияют на биологическую доступность препарата, поэтому их введение следует обязательно согласовывать с врачом.
Пример 75.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis 1,0
Glycerini 2,0
Spiritus aethylici 95% 50 ml Misce. Da. Signa. Наружное.
Натрия тетраборат практически нерастворим в 95%-ном этаноле, в глицерине растворяется в соотношении 1: 1,5 с последую-418
щим растворением в 70%-ном этаноле. Таким образом, натрия тетраборат растворяют при нагревании в глицерине и после охлаждения в этаноле, заменив 95%-ный на 70%-ный. В случае выписывания с глицерином ментола, анестезина и других веществ, растворимых в этаноле, по согласованию с врачом можно часть глицерина заменить на этанол (1:1 — 1: 5 по отношению к массе вещества) для растворения и последующего смешивания с глицерином.
Превышение предела растворимости. Чтобы своевременно установить факт превышения предела растворимости, необходимо хорошо знать растворимость веществ в разных растворителях. Особенно следует быть внимательными, если в рецепте выписаны вещества умереннорастворимые (УМР) — 1 часть вещества на 30—100 частей растворителя и малорастворимые (MP) — 1 часть вещества на 100 частей растворителя.
Растворимость некоторых веществ в воде очищенной
Кодеин............................1:150
Теофиллин.........................1:200
Барбитал..........................1: 170
Бромизовал........................1:450
Хинина сульфат....................1:810
Кофеин............................1:80
Папаверина гидрохлорид............1:40
Пример 76.
Rp.: Tincturae Valerianae
Tincturae Convallariae ana 10 ml
Kalii bromidi 2,0
Misce. Da. Signa. По 10 капель 4 раза в день.
Калия бромид мало растворим в этаноле, поэтому для растворения калия бромида следует добавить 10 — 20 капель воды. Проблема может быть решена без согласования с врачом.
Пример 77.
Rp.: Acidi salicylici 1,0
Olei Helianthi 50,0
Misce. Da. Signa. Растирание.
Растворимость кислоты салициловой в масле подсолнечном 1:70. Превышен предел растворимости. Растворимость кислоты салициловой в масле касторовом составляет 1 : 8. Масло подсолнечное массой 5 г следует заменить на касторовое. В теплой ступке растереть 0,5 г кислоты салициловой с 5,0 г теплого масла касторового. На водяной бане нагреть 45,0 г масла подсолнечного и при перемешивании растворить 0,5 г предварительно измельченной кислоты салициловой, перенести в ступку, тщательно перемешать, упаковать и оформить к отпуску.
419
Снижение растворимости веществ под влиянием избытка одноименных ионов сильных электролитов.
Пример 78.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi ex 10,0 100 ml Papaverini hydrochloridi 0,5
Misce. Da. Signa. По 1 десертной ложке 3 раза в день.
Папаверина гидрохлорид медленно растворяется в воде (1:40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов хлора резко снижается растворимость папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая ВРД (0,2 г). В данном случае следует рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала приема растворов.
Японские ученые, изучив влияние избытка одноименных ионов на растворимость вещества, предложили пролонгированную форму папаверина гидрохлорида в виде микрогетерогенной водной суспензии в растворе натрия хлорида или хлористоводородной кислоты.
Уменьшение растворимости при изменении условий растворения (смена растворителя). Растворимость лекарственных веществ, легкорастворимых в определенных растворителях, может существенно снизиться при добавлении других дисперсных сред.
Например, спиртовые растворы камфоры, ментола, эфирных масел (мятного, анисового, цитраля) мутнеют, и вещества выпадают в осадок или выделяются из раствора при добавлении к ним воды, водных растворов и других гидрофильных жидкостей.
Пример 79.
Rp.: Solutionis Acidi borici 2% — 50 ml
Spiritus camphorati 10 ml
Misce. Da. Signa. Смазывать кожу лица.
Камфорный спирт изготавливают на 70%-ном этаноле. При добавлении к воде концентрация спирта становится 10 %. Камфора не растворяется в 10%-ном этаноле и выпадает в осадок. При соблюдении правил технологии гетерогенных систем конденсационным методом образуется мелкодисперсная суспензия камфоры. Препарат отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».
Пример 80.
Rp.: Solutionis lodi spirituosae 10% — 0,5 ml
Solutionis Acidi borici 2 % — 100 ml Misce. Da. Signa. Примочка для глаз.
При смешивании спиртового и водного растворов изменяются условия растворимости для йода, который выделяется в виде
420
мельчайших кристалликов, оказывающих прижигающее действие. Изучив область применения препарата, его не готовят, а рецепт погашают штампом «Рецепт не действителен».
Высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесценция эмульсий, седиментация суспензий. Все эти типы несовместимости можно объединить в одну группу, так как на устойчивость перечисленных выше дисперсных систем влияют практически одни и те же факторы: изменение температуры, нарушение условий и сроков хранения, добавление водоотнимающих средств (концентрированных растворов спиртов, сиропов), высаливающее (коагулирующее) действие сильных электролитов (кислот, оснований, солей, особенно тяжелых металлов).
Коагуляция коллоидных растворов. Может носить скрытый и явный характер. Например, изотонический раствор натрия хлорида вызывает скрытую коагуляцию в растворе ихтиола. Явная коагуляция в этом случае будет наблюдаться только при нарушении условий и сроков хранения. При более высоких концентрациях натрия хлорида коагуляция быстро переходит в явную.
Более активно на растворы ихтиола, колларгола, протаргола, этакридина лактата действуют соли щелочного характера — натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, кальция хлорид, жидкость Бурова и др.
Пример 81.
Rp.: Solutionis Protargoli 2% — 100 ml
Zinci sulfatis 0,5
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
Попытка ввести в раствор протаргола какой-либо электролит (натрия хлорид, цинка сульфат и др.) приведет к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с гранулы протаргола. Кроме того, будет образовываться осадок цинка альбуми-ната.
Коагуляцию способны вызвать соли алкалоидов и азотистых оснований.
Пример 82.
Rp.: Solutionis Protargoli 1 % — 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts 20 Misce. Da. Signa. Капли в нос.
В 1%-ном растворе протаргола только добавление менее 10 капель раствора адреналина гидрохлорида вызывает скрытую коагуляцию, при более высокой концентрации коагуляция становится явной.
Колларгол легко коагулирует даже под влиянием изотонического раствора натрия хлорида, димедрола, растворов гексаметилентетрамина, люголя и др.
421
Следует дать рекомендацию выписать растворы веществ по отдельности и рекомендовать больному определенный интервал приема во избежание образования осадка на слизистой оболочке глаз, носа и др.
Расслаивание эмульсий.
Пример 83.
Rp.: Emulsi seminum Amygdali dulcis 200,0
Magnesii sulfatis 8,0
Extracti Belladonnae 0,15
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Под влиянием электролита (магния сульфата) эмульсия теряет устойчивость и расслаивается.
Во избежание нарушения устойчивости микрогетерогенных систем (суспензий, эмульсий) в настоящее время предложены достаточно активные стабилизаторы: оксил (3 — 5%), твин-80 (0,05—0,2%), глицерам (0,1 %), эмульгатор Т2 (3—6%), бентонит (4-6%), МЦ (0,05-0,2%), ЫаКМЦ (0,5-2%), ПВС (1-2 %), полисахариды микробного происхождения (родексман, ауба-зидан, ксантан) и др.
Необратимая сорбция. Сорбентами являются высокодисперсные, нерастворимые и невсасывающиеся вещества — уголь активированный, глина белая, бентонитовые глины, оксил, растительные порошки, оксиды магния, цинка, висмута нитрат основной.
Процесс сорбции чаще бывает в порошках, пилюлях (с алкалоидами и растительными порошками), в суспензиях.
Пример 84.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,03
Carbo vegetabilis 0,5
Micst fiat.pulv.
Da.tales.doses. N. 12
Signa. По 1 порошку 4 раза в день.
Активированный уголь следует отпустить отдельно и рекомендовать прием после алкалоидов и полного их всасывания в желудке, во избежание адсорбции, как в порошках, так и в желудочно-кишечном тракте.
Таким же образом поступают при назначении других алкалоидов с разными сорбентами. В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть вещества, находящиеся в виде взвеси.
25.3.	Химическая несовместимость
Химическая несовместимость может встретиться в прописи любой лекарственной формы, но в большей степени и активнее в
422
лекарственных формах с жидкой дисперсионной (водной) средой, особенно в растворах, подлежащих стерилизации.
Химическая несовместимость может быть обусловлена, главным образом, реакциями обмена, нейтрализации, гидролиза, разложения, комплексообразования и окислительно-восстановительными процессами. Результатами химического взаимодействия могут быть все отмеченные выше визуально регистрируемые проявления (образование осадка, изменение цвета, выделение газов, появление запаха, воспламенение или даже взрыв). Наибольшую опасность представляет несовместимость без внешних проявлений, так как в этом случае недоброкачественный препарат может быть отпущен из аптеки.
Химическая несовместимость также может иметь потенциальный характер и быть обусловленной химической природой веществ, соотношением компонентов, pH, факторами внешней среды.
Процессы, протекающие без внешнего проявления. Наиболее часто этот вид фармацевтической несовместимости имеет место при выписывании сердечных гликозидов, антибиотиков, ферментов, витаминов в составе сложных прописей. Так, например, при выписывании сердечных гликозидов совместно с настойками или настоями, имеющими кислый характер среды (настой травы горицвета весеннего, настойка ландыша, настой или настойка валерианы, кислота никотиновая, витамины), через сутки после изготовления появляется снижение активности сердечных гликозидов на 80 %. В щелочной среде натрия барбитала, кофеина натрия бензоата и активность сердечных гликозидов (настой травы горицвета или листьев наперстянки) снижается на 60 % и продолжает снижаться в процессе хранения.
Пример 85.
Rp.: Infusi folorum Digitalis 0,5:200 ml Natrii hydrocarbonatis 4,0 Liquoris Ammonii anisati 4 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Под влиянием щелочей происходит гидролиз сердечных гликозидов наперстянки, активность продуктов гидролиза в 10—15 раз меньше активности гликозидов.
Примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с некоторыми лекарственными веществами. Например, адреналин, этанол, водорода пероксид разрушают пенициллин и, следовательно, вызывают его инактивацию. Визуально это не обнаруживается.
Пепсин и панкреатин несовместимы с кислотой аскорбиновой и другими сильными кислотами. По данным И. А. Муравьева, В.Д.Козьмина, А.Н.Кудрина (1978), в сочетании с пепсином,
423
КИСЛОТОЙ хлористоводородной ТОЛЬКО ’/ю аскорбиновой КИСЛОТЫ от массы пепсина не снижает ферментативной активности.
Активность пепсина, трипсина, панкреатина снижают настойки, выписанные в микстурах, например, настойка полыни, которая может быть выписана для стимуляции аппетита, мяты — для стимуляции деятельности желудочно-кишечного тракта и др.
Жирорастворимые витамины в присутствии окислителей или кислорода воздуха при неправильном хранении теряют активность или даже переходят в токсичные для организма соединения, например эргокальциферол при окислении дает токсистерин и супрастерин.
Не менее сложным изменениям могут подвергаться и водорастворимые витамины. Например, рибофлавин разрушает тиамин, но при одновременном присутствии кислоты аскорбиновой этого не происходит (глазные капли).
Химическая несовместимость может проявиться в организме больного под действием биологических жидкостей — желудочного сока, плазмы, слезной жидкости и др.
Процессы, протекающие с внешними проявлениями. Наиболее распространенным явлением в случае химической несовместимости является образование осадков, как результата образования оснований алкалоидов и азотистых оснований, солей алкалоидов и азотистых оснований (галогенидов, бензоатов, сульфатов, салицилатов, солей сульфоихтиоловых кислот и др.), органических кислот (бензойной, салициловой, барбитуровой, кислой формы сульфаниламидов и др.), солей и соединений щелочноземельных металлов (кальция, магния), солей и соединений тяжелых металлов (меди, свинца, цинка, висмута и др.). Образование осадков и других продуктов реакции происходит в результате гидролиза, разложения, окислительно-восстановительных процессов.
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, приводящие к образованию осадков оснований алкалоидов и азотистых оснований. Алкалоиды и азотистые основания, как правило, слабые и вытесняются из солей более сильными основаниями.
Растворимость в воде некоторых органических оснований:
Папаверин................... 1:50 000
Морфин...................... 1: 10 000
Хинин....................... 1: 1660
Димедрол....................1: 1250
Дибазол.....................1:1000
Этилморфин.................. 1:500
Атропин.....................1 :460
Кодеин...................... 1: 150
Эфедрин..................... 1:100
Пилокарпин..................1: 30
424
Кроме этих оснований, в щелочной среде выпадают основания дикаина, новокаина, атропина и др.
Пример 86.
Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30% — 10 ml
Dicaini 0,1
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
При изготовлении лекарственной формы жидкость становится опалесцирующей, а при стоянии выпадает мелкодисперсный осадок, так как под влиянием щелочной среды натрия сульфацила из дикаина выпадает осадок основания дикаина, одновременно — часть сульфацила, который малорастворим (1:200).
В щелочной среде неустойчивы дибазол, этакридина лактат, димедрол и др.
Пример 87.
Rp.: Dimedroli 0,2
Solutionis Natrii tetraboratis 2 % — 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
Димедрол, как и другие соли алкалоидов и азотистых оснований, несовместим со щелочами и щелочнореагирующими веществами (вытеснение и осаждение нерастворимого основания).
Несовместимость, связанную со щелочными свойствами натрия тетрабората, можно предотвратить, заменив его (по согласованию с врачом) эквивалентным количеством кислоты борной или рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно пациенту и дать рекомендации интервала применения капель, иначе осадок будет образовываться на слизистой глаза, что крайне опасно.
Дата  .ППК87.
Aquae purificatae......5 ml
Dimedroli .............0,2
Sol. Acidi borici......4 % — 3,25	ml
Aquae purificatae......ad 10	ml	(2,75	ml)
10 ml
Подписи:
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, приводящие к образованию осадков солей алкалоидов и азотистых оснований. Установлено, что гидройодиды алколоидов и азотистых оснований хуже растворимы в воде, чем соответствующие гидробромиды.
Пример 88.
Rp.: Solutionis Natrii bromidi ex 6,0 : 200 ml
Kalii iodidi 3,0
Papaverini hydrochloridi 0,2
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
425
Присутствие в прописи бромида и йодида в первую очередь дает образование осадка гидройодида как менее растворимого в воде. Образуется папаверина гидройодид, растворимость которого 1:480. В данной микстуре его концентрация 1 : 1000. В первый момент соль находится в растворе, но через несколько часов папаверина гидройодид выпадет в осадок под влиянием избытка йодид-ионов. Раствор готовить и отпускать нельзя.
Следует обратить внимание, что в микстурах объем может оказаться достаточным для растворения образующихся соединений, но в лекарственной форме «Капли» осадки, как правило, образуются из-за недостаточности объема. Особенно это касается лекарственных веществ, для которых установлена норма отпуска по одному рецепту (наркотические вещества и др.).
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, приводящие к образованию осадков {газов) органических и неорганических кислот. Осадки образуются в результате реакций обмена между кислотами (аскорбиновой, никотиновой, хлористоводородной, лимонной), другими веществами кислого характера (настоями, настойками, витаминами, аммония бромидом, солями слабых оснований и сильных кислот и др.) с натрия бензоатом, кофеином натрия бензоатом, натрия салицилатом, натрия барбиталом, барбамилом, натрия сульфацилом, норсульфазолом и другими солями барбитуровой кислоты и сульфаниламидов.
Исследованиями установлено, что бензойная кислота не выпадает в осадок только при концентрациях натрия бензоата менее 0,5 %.
Пример 89.
Rp.: Natrii salicylatis 5,0
Natrii benzoatis 2,0
Solutionis Acidi ascorbinici 1 % — 150 ml
Misce. Da. Signa. По 1 десертной ложке 3 раза в день.
Выпадающие в осадок бензойная (растворимость 1:400) и салициловая (1:500) кислоты обладают раздражающим действием, осадки трудно ресуспендируются. Отпускать составы, содержащие бензойную и салициловую кислоты в осадке, нельзя.
При изготовлении микстур, содержащих растворимые соли барбитуратов, совместно с веществами кислого характера, следует учитывать, что осадок может появиться не сразу, а через некоторое время, особенно, если в прописи присутствуют вещества щелочного характера, способные замедлить течение процесса.
Пример 90.
Rp.: Solutionis Natrii sulfacyli 10% — 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1:1000 — 2 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
В осадке будет кислая форма сульфацила. Растворимость (1:200). Глазные капли нельзя готовить и отпускать. В раствор для сниже
ния кислой реакции среды можно добавить 0,07 г натрия гидрокарбоната.
Изменение реакции среды путем добавления натрия гидрокарбоната позволяет предотвратить взаимодействие, связанное с кислотами (аскорбиновой, никотиновой и др.). Для нейтрализации 1,0 г кислоты аскорбиновой требуется добавить 0,48 г натрия гидрокарбоната, для нейтрализации 1,0 г кислоты никотиновой — 0,69 г.
В рецептуре часто встречаются прописи, содержащие натрия норсульфазол, стрептоцид растворимый. В этом случае в водной среде будет образовываться кислая форма норсульфазола (растворимость 1:2000) или стрептоцид (МР).
Несовместимые сочетания, приводящие к образованию солей и других соединений тяжелых металлов.
Пример 91.
Rp.: Zinci sulfatis 0,1
Tannini 0,1
Solutionis Acidi borici 2 % — 100 ml
Misce. Da. Signa. Примочка.
В осадке танат цинка. Примочку изготовить и отпустить нельзя. Следует рекомендовать врачу выписать два раствора с рекомендацией по особенностям применения.
Несовместимые сочетания ингредиентов прописи, обусловливающие комплексообразование, окислительно-восстановительные процессы. Комплексообразование — достаточно распространенный процесс, может идти с разными визуальными проявлениями.
При сочетании с танином и дубильными веществами отваров толокнянки, коры дуба, калины, экстракта боярышника, настоев травы водяного перца, листьев крапивы нерастворимые или малорастворимые танаты образуют сердечные гликозиды (настои травы горицвета весеннего, листьев наперстянки, адонизид, настойку ландыша и др.), алкалоиды, азотистые основания и их соли (омнопон, кодеина фосфат, платифиллина гидротартрат, кофеина натрия бензоат, темисал и др.).
Реакцию образования танатов используют, как известно, для идентификации алкалоидов.
Пример 92.
Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0,6
Extracti Crataegi fluidi 50 ml
Misce. Da. Signa. По 20 капель 3 раза в день.
При сочетании платифиллина гидротартрата с экстрактом боярышника образуется аморфный, ядовитый осадок танната платифиллина. Если при этом с дубильными веществами реагируют и другие компоненты лекарственной формы, то осадки образуются более обильные.
427
426
Пример 93.
Rp.: Tincturae Convallariae
Tincturae Leonuri ana 6 ml
Extracti Crataegi fluidi 8 мл
Misce. Da. Signa. I Io 30 капель 3 раза в день.
Дубильные вещества экстракта боярышника осаждают сердечные гликозиды настойки ландыша. Следует настойку ландыша отпустить отдельно.
Изменение цвета наблюдается при изготовлении мази по прописи:
Пример 94.
Rp.: lodi
Kalii iodidi ana 0,8
Hexamethylentetramini 4,0
Unguenti Zinci 20,0 Misce. fiat, unguentum.
Da. Signa. Намазывать на пораженный участок кожи.
При совместном введении лекарственных веществ в состав мази цинковой образуется комплекс тетрайодгексаметилентетрамин. Следует использовать прием раздельного изготовления масс и последующего осторожного смешивания. Процесс взаимодействия в вязкой среде замедляется.
Дата  ППК 94. Kalii iodidi.....................0,8
Aquqe purificatae................0,8
lodi.............................0,8
Unguenti Zinci................... 10,0
Hexamethylentetramini............ 4,0
Unguenti Zincn................... 10,0
Af=25,6. Мтары =
Подписи:
Несовместимость, обусловленная присутствием в прописи ингредиентов, вступающих в окислительно-восстановительные реакции. Эти реакции чаше всего сопровождаются изменением цвета, выделением газов, возможно образование осадков (например, диоксида марганца при восстановлении калия перманганата). Наиболее часто окислительно-восстановительные процессы проходят в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой, а также в мазях, суппозиториях, порошках (при их увлажнении) и др. Повышение pH, как правило, ускоряет окислительно-восстановительные процессы.
Окислительно-восстановительные реакции идут при совместном присутствии окислителей (калия перманганата, водорода пероксида, серебра нитрата, цинка оксида, хлорамина, йода, бро
428
ма и др.) и восстановителей (фенола, морфина, апоморфина, адреналина, новокаина, эфедрина, кислоты аскорбиновой, резорцина, анальгина, натрия салицилата, фурацилина, витаминов, антибиотиков, ферментов и многих других).
Изменение цвета наблюдается при окислении самых разных веществ. Например, адреналин при окислении переходит в красный неактивный адренохром. Краснеют также растворы морфина, физостигмина, резорцина, натрия салицилата. Продукт окисления резорцина обладает рвотным действием. Желтый цвет приобретают анальгин, тиамина бромид и хлорид (неактивный тиахром). Темнеет аминозин, апоморфин переходит в неактивное производное зеленого цвета.
Пример 95.
Rp: Solutionis Kalii permanganates 1:2000 Solutionis Furacilini 1:5000 ana 50 ml Misce. Da. Signa. Для полосканий.
Отмечается изменение цвета и выпадает бурый осадок диоксида марганца с потерей антимикробного действия.
Окислительно-восстановительные процессы в значительной степени зависят от факторов внешней среды.
Пример 96.
Rp.: Bismuthi subnitratis 2,0
Zinci oxydi
Glycerini ana 10,0
Aquae purificatae ad 100 ml Misce. Da. Signa. Наружное.
При хранении во флаконе светлого стекла цинка оксид под влиянием света окисляет глицерин до альдегида, который, в свою очередь, восстанавливает висмута нитрат основной до металлического висмута, в результате суспензия темнеет.
Влияние влажности воздуха на процессы взаимодействия демонстрирует следующий пример:
Пример 97.
Rp.: Acidi ascorbinici 0,15
Euphyllini 0,10
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses N. 10.
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Смесь увлажняется и желтеет. В увлажненной массе идет процесс образования этилендиамина аскорбината, который затем окисляется с образованием продукта желтого цвета.
Пример 98.
Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 10% — 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1: 1000 — 2 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.
429
Легко окисляются растворы адреналина, особенно в щелочной среде. Сразу же в процессе изготовления капли приобретают красновато-бурый цвет.
Подводя итог, отметим, что химические процессы взаимодействия можно в ряде случаев предотвратить или замедлить:
•	раздельным растворением (или смешиванием) в части дисперсионной среды с последующим объединением растворов (смесей) (этот технологический прием может быть использован при изготовлении растворов, мазей, суппозиториев, пилюль);
•	соблюдением определенной последовательности добавления. Так, с целью уменьшения возможности выделения слабых оснований из их солей, все другие компоненты следует добавлять в порядке постепенного возрастания pH (от кислого к щелочному) и, наоборот, для слабых кислот — в порядке постепенного снижения pH;
•	изменением реакции среды. Например, как уже отмечалось, добавления натрия гидрокарбоната к растворам кислот аскорбиновой, никотиновой, фенобарбитала, осарсола и др. Можно, добавляя несколько капель кислоты хлористоводородной, замедлить процессы гидролиза солей, слабых оснований и сильных кислот; окислительно-восстановительные процессы;
•	добавлением небольшого количества вспомогательного вещества.
Решению проблем несовместимости может служить разработка номенклатуры полуфабрикатов, например, «сухих» микстур с одно-дозовой упаковкой по типу детской и взрослой микстур от кашля.
Этой же цели служит создание безводных мазей-концентратов; изготовление суппозиториев методом выливания в формы с применением современных дифильных основ и другие технологические приемы и методы.
Проблема совместимости ингредиентов при введении в одном шприце. Растворы для инъекций и инфузий по ненормированным индивидуальным прописям не изготавливают, так как при стерилизации многократно возрастает опасность протекания физико-химических и химических процессов.
Однако существует проблема совместимости компонентов в так называемых коктейлях, т.е. сочетаниях инъекционных растворов, изготовленных по отдельности, но вводимых в одном шприце, в целях усиления лечебного действия лекарственных веществ. Иногда медицинские работники прибегают к введению растворов в одном шприце, во избежание травмирования пациента.
В целях сохранения физико-химической устойчивости растворов следует строго учитывать все свойства компонентов смеси. В нежелательную реакцию иногда вступают не только основные ингредиенты, но и вспомогательные вещества, например, стабилизаторы.
Глава 26
ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
26.1.	Возникновение и развитие гомеопатии
Основоположник гомеопатии Христиан Фридрих Самуэль Ганеман (1755—1843) был по образованию врачом.
В 1790 г., работая над переводом пособия по лекарствоведению, Ганнеман заинтересовался возбуждающим действием коры хинного дерева на желудок. Экспериментируя на себе, он обнаружил, что отвар коры хинного дерева в больших лозах вызывает симптомы, сходные с симптомами малярии, которую лечили хиной. Он сделал вывод, что симптомы малярии — проявление сопротивляемости организма, а хина активизирует защитные силы организма.
Изучив на себе действие более 100 препаратов в больших дозах, С. Ганеман сформулировал основной принцип гомеопатии — принцип подобия (similia similibus curentur) — подобное излечивается подобным.
В настоящее время в той или иной степени метод гомеопатии разрешен более чем в 30 странах мира. В Индии гомеопатическую систему лечения применяют около 50 % врачей, в Англии — 45 %, во Франции — 32 %, в Германии — 25 %. В институтах многих стран есть кафедры гомеопатии, существуют гомеопатические госпитали, поликлиники. Издается более 70 специализированных журналов. В Англии, Франции, Германии, Индии имеются Гомеопатические фармакопеи, в стадии разработки — Европейская гомеопатическая фармакопея.
В России гомеопатия является методом лечения, разрешенным к медицинскому применению и подлежащим лицензированию. В Государственный реестр включены монокомпонентные и комплексные гомеопатические лекарственные средства, разрешенные к медицинскому применению на территории Российской Федерации.
26.2.	Основные принципы гомеопатии
Принцип подобия заключается в том, чтобы применять для лечения больного индивидуально подобранное лекарственное средство, которое в больших дозах вызывает симптомы, подобные тому заболеванию, которое лечится.
431
Современными исследованиями удалось подтвердить на уровне клеточных культур действие закона подобия.
Принцип применения исходных субстанций в малых дозах и бесконечно высоких разведениях предполагает огромное число последовательных разведений исходных матричных настоек, растворов или твердых субстанций до такого состояния, когда в лекарстве уже не остается ни одной молекулы исходного вещества.
Причем, чем выше разведение, тем большей активностью обладает лекарство.
Принцип динамизации {потенцирования) заключается в сочетании серийных разведений и энергичных встряхиваний. Простое механическое смешивание исходного вещества и разбавителя в той же концентрации без потенцирования такого лечебного эффекта не дает.
Эффективность гомеопатического лечения становится более понятной, если анализировать его с позиций современного энергоинформационного подхода, который позволяет определить гомеопатический препарат как энерго-информационный комплекс, обладающий биологическим действием в отсутствие самого лекарства и способный к переходу с одного носителя на другой. По мере последовательных разведений и потенцирования (встряхивания) в среде остается «память о молекуле». Эта информация может передаваться не молекулярным путем, а информационноэнергетическим.
Скорость движения этих информационных структур существенно ниже скорости движения молекул, поэтому технология гомеопатических разведений предусматривает длительное и энергичное встряхивание или длительное измельчение (при изготовлении три-тураций) для высвобождения, ускорения перемещения и распространения информации о лекарственном средстве.
Принцип индивидуального и всестороннего подхода к выбору лекарственного препарата и лечению больного предполагает учет всей его патологии, образа жизни, диеты, рода занятий, семейных отношений, гражданских и политических взглядов (связей), характера, образа мыслей и т.д.
С. Ганеман отрицал использование в эксперименте животных, считал оптимальным объектом только человека.
В связи с этим действие гомеопатических препаратов изучают на добровольцах разного пола и возраста с использованием нетоксичных доз вещества в разных разведениях чаще «слепым» методом — врач и испытуемый не знают, какое вещество испытывается. Изменения в состоянии здоровья соотносят с конституциональными особенностями и психическими характеристиками испытуемого.
В России отсутствует нормативная база для испытаний гомеопатических лекарств на здоровых людях.
432
26.3.	Особенности гомеопатических препаратов. Исходные и вспомогательные вещества
Особенность гомеопатических препаратов в том, что они при правильном применении не имеют побочного действия, ориентированы на резервы организма, усиливают его защитные функции, действуют на системном уровне, т. е. не на отдельный орган, а на организм в целом.
Эффективность препаратов обусловлена выбором лекарственного средства по закону подобия, изготовлением посредством последовательных разведений, потенцированием активности в процессе изготовления.
Преобладающими лекарственными формами аптечного изготовления являются гранулы, капли (разведения), тритурации, мази, оподельдоки, масла и свечи.
Примерно 65 % гомеопатических лекарств изготавливают из растительного сырья (чаще из соков свежих растений и высушенного сырья), 30 % — из минерального, остальные — из биологического. Применяют лекарственные средства, полученные из насекомых (шпанской мушки, пчел), выделений отдельных животных, патологических секретов, выделений, культур микроорганизмов (так называемые нозоды).
В гомеопатии применяют металлы (золото, медь, олово, цинк, палладий, платина, никель, висмут, серу, мышьяк, фосфор, кремний), соли металлов (преимущественно калия, натрия, магния, кальция, бария, ртути, железа), кислоты (хлористоводородную, азотную, серную, плавиковую, муравьиную, уксусную, синильную и др.), вещества, которые принято считать реактивами (щавелевую кислоту, калия бихромат, бром, фосфат цинка и др.), уголь растительный, графит, ликоподий, минералы (апатит, ар-генит, флюорит, галенит, гематит, малахит, пирит и др.). Из лекарственных средств и препаратов аллопатической медицины в гомеопатии используют, например, серебра нитрат, тиреоидин, гепарин, инсулин.
При изготовлении гомеопатических лекарств основываются на руководстве «Гомеопатические лекарственные средства», которое подготовил В. Швабе. В специальную часть руководства включено 514 гомеопатических средств. На все лекарственные формы, изготовляемые в гомеопатических аптеках, утверждены Временные фармакопейные статьи.
Для изготовления гомеопатических препаратов применяют исходные субстанции и вспомогательные вещества.
Исходные вещества (субстанции, базис) могут быть жидкими (матричные настойки, обозначаемые 9, растворы) и твердыми.
Во многих случаях названия гомеопатических средств даются по устаревшей номенклатуре XVIII, XIX вв.
1 5 Краепюк
433
В качестве вспомогательных веществ (индифферентных) применяют воду очищенную, спирт этиловый разной концентрации, глицерин, сахар молочный, растительные масла, вазелин, ланолин, масло какао. Их ассортимент ограничен.
Так же, как и в аллопатии, с учетом токсичности выделяют исходные вещества списков А и Б.
Например, по списку А хранят следующие исходные лекарственные средства и их разведения: Д1, Д2, ДЗ: ляпис (серебра нитрат), лахезис (яд гремучей змеи), нитрат (амид ртути), ртуть и оксид ртути (I), фосфор и др.
По списку Б хранят следующие исходные лекарственные средства и их разведения Д1, Д2, ДЗ: аконит, апис мелифика, бария карбонат, белладонна, бриония альба (переступень белый), ве-ратрум альбум, гельземиум (свежее корневище с корнями жасмина), глоноинум, дулькамара (паслен сладко-горький), игнация (чилибуха горькая), ипекаккуана, йодум, кальциум флюоратум (калькария флюорикум), меркуриус дульцис (ртути хлорид, каломель), нукс вомика (чилибуха), пульсатилля (прострел луговой), рус токсикодендрон (сумах ядовитый), спигелия (спигелия противоглистная, индийская гвоздика) и др.
Отдельно от других лекарственных средств хранят пахучие гомеопатические средства: Camphora 0, Д1, Д2, ДЗ, Valeriana Д2, Allium сера 0, Allium sativa q и др.
Рецепт выписывают на рецептурном бланке на латинском языке в именительном падеже, с указанием разведения. Бланк оформляют штампом лечебного учреждения и заверяют личной печатью врача. Если лекарственные средства выписаны на одном рецептурном бланке и не пронумерованы, они отпускаются в смеси, в одной лекарственной форме и в одной упаковке. Если ингредиенты прописи пронумерованы, то их отпускают в виде отдельных препаратов в определенной (одной и той же) лекарственной форме, но в разных упаковках. Порядковый номер в рецепте обозначает последовательность приема препарата.
Все лекарственные средства и лекарственные формы выписывают в рецепте, а также изготавливают и контролируют по массе.
При выписывании капель в виде водно-спиртового раствора в массе более 50,0 г одного наименования или нескольких пронумерованных дополнительно делается надпись «Курсовое лечение» или «Для длительного применения». Надпись заверяют подписью врача и печатью.
26.4.	Основные понятия и термины
В гомеопатии используют шкалы разведения лекарственных средств:
434
десятичную (децимальную 10~"). Шкала обозначается буквой «D» или цифрой «X», в ней исходное разведение 1:10, а каждое последующее выше предыдущего в 10 раз;
сотенную (центисимальную 100 ~п или 10~2"). Шкала обозначается буквой «С» или только арабской цифрой, означающей порядок разведения. В ней каждое разведение выше предыдущего в 100 раз;
тысячную (М), которую применяют очень редко. Чаще применяют пятидесятитысячную (табл. 26.1).
Массу предыдущего разведения для изготовления последующего рассчитывают по формулам:
А = Б: 10 (по десятичной шкале);
А = Б: 100 (по сотенной шкале);
В = Б - А,
где А — масса предыдущего разведения; Б — масса изготовленного препарата; В — масса вспомогательного вещества.
Разовая доза в гомеопатической практике означает число капель, крупинок, количество тритурации с учетом разведения, при условии потенцирования.
В гомеопатии различают дозы большие и малые. Пока изучаемое вещество дает однотипный эффект, дозировка считается большой; как только эффект изменится на противоположный, доза будет названа малой.
Большая доза — низкие разведения, патологические симптомы, подобные болезни.
Немая доза — отсутствие эффекта (часто имеет место при значительных разведениях).
Таблица 26.1
Обозначения гомеопатических разведений
Отечественные*		Зарубежные		Математические	
Десятичные	Сотенные	Десятичные	Сотенные	Десятичные	Сотенные
XI	—	Д1	—	1/10	—
Х2	1	Д2	С1	1/100	1/100
ХЗ	—	ДЗ	—	1/1000	—
Х4	2	Д4	С2	1/10000	1/10000
Х5	—	Д5	1/100000	—	Х6
и т.д.	3	Д6	сз	1/1000000	1/1000000
* В утвержденных ВФС принят буквенный способ обозначения шкалы разведения (например, Д2, С4 и т.д.).
435
Малая доза — высокие разведения и лечебный эффект.
В качестве примера можно привести адреналин: в концентрации 10~6 классический эффект — спазм сосудов, при последующих разведениях — отсутствие эффекта, при разведении 10 33 парадоксальный эффект — расширение сосудов.
С. Ганеман не рекомендовал назначать больному более одной медицинской субстанции одновременно. Однако в последние годы наметилась тенденция назначения и изготовления не только монопрепаратов, но и комплексных. Комплексными препаратами называют те, в которых в одной форме:
•	находятся минимум два вещества одной и той же потенции — простые сочетания;
•	минимум одно действующее вещество в нескольких потенциях, при этом побочное действие одной потенции как бы гасится действием другой;
•	несколько действующих веществ в нескольких потенциях.
26.5. Технология изготовления
Настойки гомеопатические. Настойки гомеопатические матричные (Tincturae mothers homoeophaticae) представляют водно-эта-нольные, этанольные или водные извлечения из свежего или высушенного растительного или животного сырья, отдельных органов животных, растений или продуктов их жизнедеятельности (секретов), а также смеси сока свежих растений с этанолом. Их используют для изготовления разных гомеопатических препаратов, иногда применяют в чистом виде внутрь или наружно. Чаще в качестве экстрагента используют этанол разной концентрации. Концентрация экстрагента и его объем должны быть указаны в соответствующей частной фармакопейной статье.
Матричные настойки из свежего сырья называют эссенциями. Их получают по трем параграфам В. Швабе или трем методам ВФС, смешивая сок с этанолом (табл. 26.2). Первый метод технологии эссенции применяют при содержании сока в растении более 70 % и отсутствии в растительном сырье эфирных масел, смол, слизей, второй — при содержании сока в растительном сырье менее 70 %, потере влаги при высушивании более 60 %, при отсутствии также в растительном сырье эфирных масел, смол и слизей, третий — в случае потери влаги при высушивании менее 60 % и при наличии в сырье смол, эфирных масел, слизи.
Стадии изготовления матричных настоек из свежего сырья.
1.	Измельчение сырья до образования кашицы.
2.	Отжим измельченной массы.
3.	Смешивание сока с рассчитанной массой экстрагента при сильном взбалтывании. При изготовлении эссенции вторым или
436
Таблица 26 2
Характеристика методов получения эссенций
Метод	Масса экстрагента — этанола, Е	Содержание сока в растительном сырье, %	Концентрация этанола, %		Концентрация эссенции
			исходная	итоговая	
1	Е этанола = = Е сока	х=д + с	86	43	1:2
2 2а	Е=™ 100	х=д + с	86 62	43 30	1:2 1:2
3 За 36	с . 2РД 100	х=100(Д+В) 100-В	86 73 43	62 62 30	1:3 1:3 1:3
Примечание. Р — масса растительного материала; Д — влажность (потеря массы при высушивании); С — сухой остаток; В — количество экстрактивных веществ в фильтрате, который получают после мацерации кашицы сырья с водой очищенной в течение 24 ч и фильтрования через двойной слой марли.
третьим методом сначала смешивают измельченное сырье с */2 этанола, затем добавляют остальное его количество.
4.	Мацерация (настаивание) в течение 8 сут в плотно закрытом сосуде при температуре не выше 20 °C при ежедневном перемешивании. На 2-й, 3-й стадиях изготовления эссенции после первой мацерации жидкость сливают, отжимают, массу оставляют для отстаивания еще на 8 сут.
5.	Фильтрование при температуре не более 20 °C.
6.	Стандартизация (разбавление, в случае необходимости, мацерация в течение еще 5 сут, фильтрование)
7.	Контроль качества.
Стандартизация. Если содержание экстрактивных веществ (сухого остатка) в эссенции больше стандарта (нормируемого частной статьей), то по специальной формуле рассчитывают массу спирта 43%-ного (по массе), 50%-ного (по объему) для разбавления до стандартной концентрации.
Изготовление матричной настойки из высушенного растительного сырья.
Способ 1. Одну часть грубого порошка высушенного растительного сырья или тщательно измельченного до кашицы животного сырья заливают 10 частями спирта (концентрация спирта в соответствии с частной статьей). Настаивают не менее 8 сут при ежедневном перемешивании. Сливают. Отжимают под прессом. Оставляют в плотно закрытом сосуде еще на 8 сут при температуре не выше 20 °C. Фильтруют. Содержание действующих веществ 1:10. Концентрация этанола — в соответствии с частной статьей.
437
Способ 2. Одну часть высушенного порошка и пять частей спирта (концентрация в частной статье) перемешивают и оставляют на 2 сут. Переносят в перколятор и перколируют со скоростью 20 капель в минуту таким количеством этанола, чтобы получить 10 частей настойки. Оставляют в плотно закрытом сосуде при температуре не выше 20 °C на 8 сут. Сливают. Содержание действующих веществ 1:10.
Растворы и разведения (потенции) гомеопатические (Solutiones et Dilutionis (Potentionis) homoeophaticae). Жидкие лекарственные формы для изготовления гомеопатических препаратов в других лекарственных форм (тритураций, гранул и др.), а также лекарственные препараты для внутреннего и наружного применения представляют жидкую однородную систему в соответствующем растворителе. В качестве растворителей используются: вода очищенная, вода для инъекций, этанол разной концентрации, глицерин. Разведения получают посредством разбавления и потенцирования гомеопатических растворов; из тритураций потенцированием их в соответствующем растворителе; разведением и потенцированием матричных настоек.
Если нет указаний в частной статье, то растворы не должны нагреваться.
Способы изготовления разведений. Способ изготовления разведений по Ганеману. Готовят последовательное количество пробирок или флаконов (9 или 99) с необходимым количеством растворителя. На пробке флакона обязательно указывается разведение. В первый флакон вносят лекарственное средство. В сосуд с обозначением Д2 (С2) помещают 1,0 г разведения Д1 (С 1) раствора или матричной настойки. Затем всякий раз чистой пипеткой одну часть предыдущего раствора переносят в последующую пробирку (флакон), многократно (10 — 30 раз, лучше — в течение минуты) встряхивая каждый флакон перед тем, как капля из него будет перенесена в следующий. Для разведений по способу Ганемана необходима отдельная посуда для каждой потенции, хотя промежуточные потенции большей частью не используют.
Способ разведения по Корсакову. Разведение изготавливают в одном флаконе. Раствор лекарственного вещества быстро выливают из флакона (предполагается, что во флаконе остается 1 капля). Затем добавляют необходимый объем растворителя (9 или 99 капель). Этот способ менее точен с учетом поправки на адгезивные свойства стекла и поверхностное натяжение жидкости. Но, если исходить из положения, что число этапов потенцирования важнее, чем количественное соотношение исходных веществ, что отражается на фармакологической активности, то ценность метода Корсакова, как менее трудоемкого и более дешевого, неоспорима.
438
При разведении по методу Ганемана используют 43%-ный этанол и изготовление ведут в разных флаконах; при разведении по Корсакову — 62%-ный этанол.
В нашей стране применяют способ разведения, предложенный Корсаковым. При разведении по этому методу флакон должен быть помечен буквой «К».
При изготовлении жидких разведений в массе менее 3,0 г работают с каплями. Для дозирования каплями растворов и разведений ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) веществ следует применять только стандартный каплемер. Объем флакона должен быть на ’/з—’/2 больше объема разводимой жидкости. Наименование препарата и разведение указывают как на пробке, так и на сосуде («С» или «Д»).
Флаконы-капельницы стандартного размера с прессованной стеклянной пробкой снабжаются этикеткой:
Название растворенного вещества «X» г — 1 капля
1,0 г — «У» капель
Разведения водные. Для изготовления водных разведений одну весовую часть лекарственного вещества растворяют, потенцируя в 9 или 99 весовых частях воды очищенной, затем растворы фильтруют. Изготовленные таким образом растворы соответствуют Д1 или С1, которые используют для получения последующих потенций.
Разведения {потенции) этаноловые. Для разведений используют этанол 93,9-, 86-, 73-, 62-, 43-, 30-, 15%-ный (по массе). Разводят по табл. 2 ГФ. Концентрацию разведенного этанола определяют по плотности денсиметром, ареометром или пикнометром.
Особенности изготовления растворов лекарственных веществ и концентрация этанола указаны в соответствующих частных статьях.
Разведение Д1 из эссенций (матричные настойки) изготавливают следующим образом:
Эссенции 1:2 — к 2,0 г эсенции добавляют 8,0 г 43%-ного этанола.
Эссенции 1: 3 — к 3,0 г эссенции добавляют 7,0 г 62%-ного этанола. Настойки 1:10 соответствуют разведению Д1.
Последующие разведения: десятичная шкала — к 1 части предыдущего разведения добавляют 9 частей 43%-ного этанола, сотенная шкала — начиная с С2, добавляют 99 частей 43%-ного этанола и т.д. Получают разведения, каждый раз проводя потенцирование.
Изготовление жидких разведений из тритураций. Для изготовления этого используют исходные тритурации в разведении не менее Д4 и СЗ (табл. 26.3).
439
Таблица 26.3
Способы изготовления жидких разведений из тритураций
Способ	Требуемое жидкое разведение	Исходная тритурация (1 часть)	Промежуточное жидкое разведение (1 часть)	Вода очищенная или для инъекций, частей	Этанола, частей	Концентрация этанола, %
1	С4	СЗ	—	79	20	86
	С5и более	—	С4	—	99	43
2	Д6, С4	Д4, С4	Д5, С5	9, 99	9, 99	30
	Д7, С7	Д5, С5	Д6, С6	9, 99	9, 99	30
	Д8, С8	Д6, С6	Д7, С7	9, 99	9, 99	30
	Д9, С9 и более	—	Д8, С8	—	9, 99	43
Примечание. Разведения Д6, С6 и Д7, С7 из тритураций не должны использоваться для получения последующих разведений. После истирания (тритурации) СЗ можно изготовить жидкие разведения металлов.
Гомеопатические лекарственные формы для инъекций и капли глазные. Эти лекарственные формы изготавливают из свежеприготовленных разведений, полученных вторым способом, с использованием воды для инъекций.
Тритурации гомеопатические (Triturationis Homoeophaticae) — твердая лекарственная форма в виде порошка, состоящая из смеси порошков лекарственных веществ, жидких препаратов (настоек, эссенций, растворов) или их разведений со вспомогательным веществом (молочным сахаром или другими носителями, разрешенными к медицинскому применению).
Тритурации могут быть использованы как готовая лекарственная форма для внутреннего применения, так и для изготовления других гомеопатических лекарственных форм разного назначения (жидких разведений и др.). Концентрацию лекарственного вещества в тритурации выражают соотношением 1:10 или 1: 100.
Сухие лекарственные вещества (в том числе металлы) и лактоза должны быть предварительно измельчены до наимельчайшего порошка (размер частиц не более 65 мкм, если нет других указаний в частных статьях). При изготовлении тритураций вручную используют фарфоровые ступки. Применение металлических ступок не допускается. Гигроскопичные лекарственные вещества следует растирать только в подогретых ступках. Для сильно пахнущих
440
и ядовитых веществ применяют специальные ступки с выжженными на них буквами.
Изготовление порошковых растираний {тритураций) из сухих веществ. При изготовлении тритураций массой до 1 кг поступают следующим образом. Исходное вещество растирают с молочным сахаром в фарфоровой ступке самым тщательным образом и не менее 1 ч. Соскабливание со стенок ступки также следует проводить очень тщательно.
1 часть вещества и 9 частей молочного сахара — Д1.
0,1 часть вещества и 9,9 частей молочного сахара — С1.
Порцию молочного сахара делят на три части. Одной частью затирают поры ступки, добавляют вещество, растирают б мин, соскабливают в течение 4 мин, снова растирают 6 мин и снова соскабливают 4 мин. Добавляют вторую часть молочного сахара и вновь дважды повторяют операции растирания и соскабливания. Добавляют третью часть молочного сахара и выполняют те же операции. Итого: 1 ч работы. Последующие разведения из предыдущего изготавливают точно так же.
Изготовление тритураций с жидкими препаратами или их разведениями. Требуемое количество жидкого препарата или его предыдущего разведения смешивают со вспомогательным веществом. Если образуется влажная масса, то ее подсушивают при температуре, указанной в технологическом регламенте. Если необходимо, измельчают и просеивают перед смешиванием. Для изготовления тритурации 1 :100 из настоек и эссенций, водно-этанольных растворов и их разведений (С1) тщательно смешивают:
•	2 капли (0,1 г) водного раствора растирают с 9,9 г лактозы;
•	4 капли (0,1 г) водно-этанольного раствора с 9,9 г лактозы;
•	1,0 г настойки 1: 10 (0,1) с 99 г лактозы;
•	2,0 г настойки (эссенции) (1:2) с 99 г лактозы;
•	3,0 г настойки (эссенции) (1:3) с 99 г лактозы.
Тритурации в количестве более 1 кг рекомендуют готовить механическим способом с использованием смесителей, снабженных соскабливающим приспособлением. При изготовлении тритурации с помощью машины сначала растирают 1/3 общей массы лактозы, добавляют лекарственное вещество. Все тщательно растирают и смешивают. Далее последовательно добавляют вторую, а затем третью порцию лактозы, так же тщательно растирая и смешивая. Время изготовления тритурации с помощью машины должно быть не менее 1 ч. Лучший эффект достигается при использовании электрических тритураторов с двумя пестиками.
Гранулы гомеопатические (Granulae Homoeophaticae) — твердая, дозированная лекарственная форма для внутреннего применения. Гомеопатические тритурации и гранулы обычно назначают сублингвально, что обеспечивает быстрое всасывание через слизистую оболочку полости рта. Изготавливают нанесением жидких
441
гомеопатических разведений лекарственных веществ или их смесей на исходные гранулы. Гранулы изготавливают из чистого тростникового сахара высшего качества (плотность 1,52—1,59 г/см3). Они должны полностью растворяться в воде очищенной без остатка.
Количество лекарственного вещества, нанесенного на исходные гранулы сахара, существенно не изменяет их размер и другие физико-механические показатели, поэтому размер, средний диаметр гомеопатических гранул оценивают по исходным гранулам. Гранулы выпускают 10 номеров. Наибольшее распространение в гомеопатии имеют гранулы № 5 и 6 (масса гранул 0,022 г и 0,04 г, средний диаметр 3,0 мм и 3,7 мм, среднее число гранул в 1 г — 45 и 35 шт. соответственно).
Номер гранул классифицируют по количеству гранул в 1,0 г или с помощью сит. Количество гранул подсчитывают в двух параллельных пробах массы навески, взвешенной с точностью до 0,01 г.
Гранулы изготавливают двумя способами.
Способ 1. На исходные гранулы наносят водно-этанольное гомеопатическое разведение лекарственного вещества. Способ основан на адсорбции лекарственного вещества гранулами. Насыщение начинают с третьего разведения и более, используя только этанол (62%-ный по массе, или 70%-ный по объему, — он обеспечивает раскрытие пор сахарных крупинок и насыщение их лекарственным веществом). Объем смесителя должен быть в 1,5 — 2 раза больше массы загружаемых исходных гранул.
На 100,0 г исходных гранул сахара берут 1,0 г раствора лекарственного вещества (жидкого препарата, тритурации или их смеси) соответствующего разведения, при этом содержание этанола в разведении должно быть не менее 60 % (по массе) или 68 % (по объему). Гранулы предварительно смачивают этанолом той же концентрации (1,0 г на 100,0 г исходных гранул), перемешивают в механических смесителях без движущихся рабочих органов (барабанные смесители, «пьяные бочки» и т.п.) или вручную, в стеклянных плотно закрывающихся смесителях (сосудах) в течение 3 — 4 мин; при ручном способе — в течение 10 мин. Изготовленные гранулы высушивают на воздухе при комнатной температуре до постоянной массы (в соответствии с технологическим регламентом).
Нельзя наносить на гранулы лекарственные средства из летучих и пахучих веществ, а также из кислот в разведениях ниже СЗ.
Способ 2. На исходные гранулы многократно равномерно наслаивают гомеопатическое разведение лекарственного вещества в 64%-ном сиропе сахарном с подсушиванием между операциями. Способ используют для нанесения водных жидких разведений (растворов, извлечений и др.); тритуряций; смесей препаратов с низ-
442
Таблица 26.4
Способы изготовления гранул
Разновидность способа 2	Выписанная масса гранул, г	Наслаиваемый состав, г	Масса сиропа сахарного, г	Масса используемых гранул, г
А	100,0	1,0 (жидкого разведения)	9,0	100,0 -X
Б	100,0	10,0 (тритурации)	20,0	100,0 - Х-У
В	100,0	1,0 (смеси)	9,0	100,0 - Х-У
Примечание. X — масса сахара в сиропе сахарном, г; У — масса вспомогательного вещества (лактозы, сахарозы), содержащегося в тритурации, г.
кими десятичными разведениями и в случаях, когда способ 1 с применением этанола нежелателен (табл. 26.4).
Наслаивают гомеопатические разведения лекарственных веществ в сиропе сахарном на исходные гранулы в дражировочных котлах с регулируемым подогревом. Исходные гранулы помещают в дражировочный котел, предварительно подогретый до 37 —42 °C, и медленно вращают, пока вся масса гранул нагреется до той же температуры. Гомеопатические разведения лекарственных веществ в сахарном сиропе вливают в дражировочный котел постепенно, небольшими равными порциями, через равные промежутки времени. По окончании наслаивания нагрев дражировочного котла прекращают, вращение его продолжают для высушивания гранул до постоянной массы (в соответствии с технологическим регламентом).
Обозначения разведения на гранулах равно жидкому разведению действующего вещества, взятого для нанесения.
Санитарный режим особенно при изготовлении гранул с использованием сиропа сахарного должен неукоснительно соблюдаться в соответствии с действующей Инструкцией по санитарному режиму аптек.
Мази (Unguenta homoeophatica). Мягкая лекарственная форма для наружного применения. Состоят из основы и равномерно в ней распределенных гомеопатических лекарственных средств. Классификация гомеопатических мазей по типу дисперсных систем соответствует действующей ГФ. Классификация основ также соответствует ГФ. Главным образом, в качестве основ для мазей используют вазелин и ланолин, а для глазных мазей — абсорбционную основу вазелина и ланолина безводного в соотношении 9:1. Для изготовления масел применяют масла: вазелиновое, персиковое, абрикосовое, миндальное, сливовое, оливковое, подсолнечное и др. Для мази определенного состава основа должна быть указана в частном нормативном документе.
443
Из несильнодействующих субстанций и тинктур изготавливают 10%-ные мази, из сильнодействующих — 5%-ные. В соответствии с нормативными документами изготавливают мази иной концентрации, например: 0,5%-ная мазь и масло хлорэтона, 1%-ная мазь из цинабариса (сульфид ртути красный), графита, гепара (известковая серная печень по Ганеману), сульфура мерку-риус биодатуса (ртути дийодид), 2%-ная мазь кислот бензойной, карболовой, 3%-ная мазь и масло аписа (пчелы медоносной), кислоты салициловой, мазь и масло кантариса (шпанской мухи), кротон (кротон тиглиум), 5%-ная мазь и масло аконита (борец ядовитый), спонгии (губки туалетной); 10%-ная мазь кислоты азотной (из Д1), аскорбиновой (из ДЗ), мазь и масло цимицифуги-сульфур сублиматум, мазь и масло брионии (переступень белый), мазь фитолякка (лаконос американский), меркуриус карозивуса (ртути дихлорид) (из ДЗ), 10%-ная мазь ацидум арсеникозум (из ДЗ).
Концентрация ядовитых и сильнодействующих веществ в гомеопатических мазях должна быть указана обязательно. Изготавливают мази гомеопатические по общим правилам, изложенным в общей статье ГФ «Мази». Мази гомеопатические глазные должны быть стерильными. При изготовлении мазей, содержащих настойки на вазелиновой основе в концентрации более 5 % от массы мази, предварительно концентрируют, упаривая до половины взятой массы, или добавляют 5—10 % безводного ланолина.
В гомеопатические мази обычно не вводят стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Последние добавляют, только когда в качестве основы используют гели, содержащие воду, или эмульсионные основы типа масло/вода.
Жидкий оподельдок (Opodeldoc liquida Homoehpaticus). Мягкая лекарственная форма для наружного применения. Гомогенная дисперсная система, представляющая смесь гомеопатических лекарственных средств с основой, как правило, в соотношении по массе 1:10.
Представляет собой спиртовый линимент.
Основа линимента:
Мыльный спирт (раствор калийного (зеленого) мыла в спирте этиловом) — 2 части.
Вода очищенная — 1 часть.
Этанол 96 % (по объему) — 1 часть.
Состав спирта мыльного:
Мыла калийного (зеленого) — 63,953 г.
Спирта этилового 90 % (по объему) — 27,836 г.
Воды очищенной — 8,115 г.
Масла эфирного лавандового — 0,096 г.
444
Изготавливают оподельдок следующим образом. Основу смешивают с тинктурами матричными в соответствующей концентрации 3, 5, 10 %. В состав оподельдока могут быть введены смеси настоек или разведений настоек, эфирные масла и другие лекарственные средства. Летучие и пахучие лекарственные средства добавляют в последнюю очередь. Концентрации оподельдоков, как правило, соответствуют концентрации соответствующих масел и мазей (например, 3%-ный оподельдок брионии).
Спирты для наружного применения (Spiritus ad usun externum). Изготавливают, смешивая настойки с 62%-ным спиртом. Например, спирты: апис 3 % (пчела медоносная), арника 10 % (арника горная), спонгия 10 % (губка туалетная), аконит 10 % (борец ядовитый), кантарис 5 % (шпанская муха).
Примером часто изготавливаемых спиртов служит спирт Лори, в состав которого входят, г:
Рус 0.............................10,0
Бриония 0.........................20,0
Белладонна 0......................30,0
Капсикум 0........................20,0
Ледум 0...........................30,0
Спирт изготавливают в разведении Д1.
Технология изготовления гомеопатического спирта следующая. Объединив в одном флаконе все компоненты прописи, взятые по массе, получают 100%-ный спирт Лори. Разведение Д2 получают из предыдущего 100%-ного спирта в соотношении 1:10, т.е. 1 часть исходного спирта и 9 частей 70%-ного этанола. Встряхивают не менее 10 раз (потенцирование) и т.д.
Суппозитории (Suppositoria homoephatica). Твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, применяемые для введения в полости тела. Они состоят из гомеопатических лекарственных средств, равномерно распределенных в основе. В НД на суппозитории определенного состава должны быть указаны: состав разведения взятых для изготовления гомеопатических лекарственных средств и их концентрация, общая масса одного суппозитория. Масса одного суппозитория для детей должна быть около 1,0 г, для взрослых — около 2,0 г.
Все применяемые основы должны быть разрешены для применения в гомеопатии. В качестве основ для изготовления суппозиториев рекомендованы масло какао, гидрогенизированные жиры (твердый жир типов А и В, основа «Суппорин-М»). Суппозитории для детей изготавливают, как правило, на масле какао и твердом жире типа А. Допускается добавление ланолина безводного, декстрина, целлюлозы, меда. В суппозитории гомеопатические не вводят стабилизаторы.
445
Суппозитории изготавливают по общим правилам технологии, изложенным в общей статье «Суппозитории» ГФ. Они могут быть изготовлены способами ручного формирования, выливания в формы или прессования. В гомеопатических аптеках пока преобладает способ ручного формирования. Тинктуры (настойки матричные), растворы, тритурации в соответствующих разведениях (потенциях) вводят в суппозиторные массы в соотношении 1: 10. При дозировании лекарственного средства используют стандартный или эмпирический каплемер, откалиброванный для данного лекарственного средства (по массе).
Лекарственные средства непосредственно смешивают с суппозиторной основой после предварительного растирания с небольшим количеством расплавленной основы или воды очищенной, этанольно-глицерино-водного раствора, масла растительного, вазелинового или другой подходящей для диспергирования жидкостью. Настойки гомеопатические и другие жидкие лекарственные средства, не содержащие летучих действующих веществ, перед введением в основу концентрируют упариванием (например, в вакуум-выпарном аппарате). Термолабильные лекарственные вещества, в случае изготовления способом разливки в формы, добавляют к основе непосредственно перед формированием суппозиториев.
26.6. Контроль качества
При контроле качества настоек оценивают следующие показатели: влажность исходного растительного сырья, потерю в массе при высушивании, содержание сока в растительном сырье, прозрачность, специфические цвет и запах, номинальный объем, подлинность, содержание этанола, экстрактивных веществ (сухой остаток) и тяжелых металлов, плотность, содержание действующих веществ в соответствии с частной статьей.
При контроле качества разведений контролируют разведения Д1, Д2, ДЗ. Проверяют внешний вид, цвет, прозрачность, запах, плотность, содержание этанола, номинальный объем.
Контроль качества тритураций состоит в оценке внешнего вида, цвета, однородности. Тритурации должны быть однородны по измельченное™ и смешиванию. Основная масса готовой тритурации должна состоять из частиц размером 25 мкм и менее. Не должно быть частиц размером более 50 мкм. Размер частиц определяют с помощью микроскопа с окулярным микрометром (15x8) или по величине внешней удельной поверхности (МУ 64-012—89) в соответствии с частной статьей.
При оценке качества гранул проверяют внешний вид, однородность по окраске, размер, шаровидность формы, цвет.
446
Гранулы должны быть белого с серым или с желтоватым оттенком (если нет других указаний в частных статьях). Оценку внешнего вида гранул производят на основании визуального осмотра невооруженным глазом массы навески гранул, рекомендуемой для подсчета их количества, взвешенных с точностью до 0,01 г.
Распадаемость 10,0 г гранул помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, добавляют 50 мл воды очищенной (37 ± ± 2 °C), колбу медленно покачивают 1 — 2 раза в секунду. Проводят не менее трех определений. Гранулы должны полностью распадаться в течение не более 5 мин (если нет других указаний в частных статьях).
Мази и оподельдоки контролируют в соответствии со статьей «Мази» ГФ. В оподельдоках жидких гомеопатических и мазях определяют внешний вид, цвет, запах, плотность и сухой остаток (оподельдоки), pH мазей на гидрофильных основах (потенциометрический метод), однородность (по методике ГФ-Х), размер частиц (методом микроскопии), подлинность вспомогательных веществ, массу содержимого в одной упаковке.
Сухой остаток определяют следующим образом: около 2,0 г оподельдока жидкого (точная масса навески) помещают в тигель, предварительно высушенный при 100 —105 °C до постоянной массы. Разница в массе между двумя последними взвешиваниями не будет превышать 0,002 г.
В суппозиториях гомеопатических определяют внешний вид, цвет, однородность, среднюю массу. Отклонение массы отдельных суппозиториев от средней (не должно превышать ± 10 %), температуру плавления, время полной деформации.
Для всех гомеопатических препаратов подлинность и количественное содержание действующих и вспомогательных веществ определяют в соответствии с требованиями частных статей. Отклонения, допустимые в концентрации действующих веществ: для Д1, Д2 ± 5 %, для ДЗ ± 10 %, если нет других указаний в частных статьях.
Разведения, тритурации в разведении Д4, а также содержащие ядовитые или сильнодействующие вещества (для соединений ртути, мышьяка, серебра нитрата, калия бихромата, настойки аконита, чилибухи, строфанта и др.) проверяют по методикам, приведенным в частных статьях.
Допустимые отклонения при фасовке (масса тритурации, гранул в одной упаковке): до 1,0 г ± 5 %, свыше 1,0 г до 100,0 г (для тритураций) или 1,0 г до 10,0 г (для гранул) ± 3 % (при взвешивании с точностью 0,01 г), при фасовке жидких оподельдоков (линиментов): до 5,0 г ± 5 %; от 5,0 г (до 50,0 г) ± 4 %; от 50,0 г (до 100,0 г) ± 2,5 %; от 100,0 г (до 200,0 г) ± 1 %.
Все лекарственные препараты должны соответствовать нормам микробиологической чистоты.
447
26.7. Упаковка, маркировка, хранение
Упаковка должна предохранять от внешних воздействий и обеспечивать качество при хранении и транспортировании в течение установленного срока годности.
На упаковке каждого гомеопатического препарата должна быть надпись «Гомеопатическое лекарственное средство», а на препарате, изготовленном в порядке внутриаптечной заготовки, должно быть указано на русском языке название аптечного учреждения, название лекарственной формы, лекарственного средства, потенция или концентрация исходного вещества, взятого для изготовления, номер серии и дата изготовления, способ применения, доза и количество доз в упаковке, срок годности, условия хранения.
На этикетках препаратов, отпускаемых из гомеопатических аптек, пишут латинские названия исходных веществ, но в русской транскрипции, например, «тартарус эметикус», «меркуриус солюбилис» и т. п.
На этикетке водно-этанольного раствора указывается концентрация этанола. Для водного разведения делается пометка «Водный».
Обозначение потенции на упаковке готовых гранул соответствует жидкому разведению действующих веществ, взятому для нанесения. На упаковке с гранулами, содержащими смеси, обозначают состав смеси, степень разведения и количество гомеопатических разведений жидких препаратов и (или) тритураций, взятых для нанесения.
Препараты снабжают предупредительными этикетками: «Хранить в темном месте», «Хранить в прохладном месте». Для препаратов из ядовитых и сильнодействующих веществ обязательна предупредительная этикетка «Беречь от детей». Этикеткой «Перед употреблением взбалтывать» снабжают оподельдоки. Гомеопатические аптеки имеют свою печать с изображением С. Ганемана и основного принципа гомеопатии «Similia similibus curantur».
Хранение осуществляют в сухом, защищенном от света месте. Препараты, содержащие ядовитые и сильнодействующие вещества в разведениях Д1, Д2, ДЗ, требующие соблюдения особых условий хранения, указаны в частных статьях. Изменение цвета, помутнение, появление налета на таре или хлопьев в растворе указывает на непригодность. Растворы кислот хранят в стеклянной таре с притертой пробкой.
Перед каждым использованием тритурацию следует тщательно перемешать в ступке, но не встряхивать.
Срок годности должен быть указан в частных статьях.
СПИСОК НОРМАТИВНЫХ ДОКУМЕНТОВ
Государственная Фармакопея СССР. — 10-е изд. — М.: Медицина, 1968.
Государственная Фармакопея СССР. — 11-е изд. — М.: Медицина, 1987, 1990.
НФС: Настойки матричные гомеопатические (42-2799 — 96); Растворы и разведения гомеопатические (потенции) (42-2806 — 96); Тритурации гомеопатические (42-2800—96); Гранулы гомеопатические (42-2809 — 96); Таблетки гомеопатические (42-2984—97); Мази гомеопатические (42-3031—98); Оподсльдоки жидкие гомеопатические (42-3032 — 98); Суппозитории гомеопатические (42-3191—98).
Гомеопатический метод лечения и практическое здравоохранение: Сб. нормативных документов и информационных материалов. — М., 1996.
Единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности: — Метод, указания. — М.,1997.
Инструкция по изготовлению суппозиториев в аптеке методом выливания в формы. — М., 1988 г.
Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеке. — М., 1994.
Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках: — Метод, указания № 99/144 от 12.12.1999 г.
ОСТ 42-510—98: Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств. GMP.
Правила производства лекарственных средств. GMP Европейского сообщества: Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products. — M.; АСИНКОМ, 1997.
Приказ Минздрава России «О рациональном назначении лекарственных средств, правилах выписывания рецептов на них и порядке их отпуска из аптечных учреждений (организаций)» от 23.08.99 № 328.
Применение мембранной технологии и других средств фильтрования при изготовлении стерильных растворов: Метод, рекомендации. — М., 1995.
Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций: МУ-78-113. — М., 1998.
Приказ Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16.07.97 № 214.
Приказ Минздрава России «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках» от 16.10.97 № 305.
Приказ Минздрава России «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» от 21.10.97 № 308.
Приказ Минздрава России «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптек» от 21.10. 97 № 309.
449
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Валевко С. А. Вода для фармацевтических целей. Чистые помещения. — М.: АСИНКОМ, 1998.
Валевко С. А., Бессонова Н. И., Беседина И. В. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках. — М., 1991.
Валевко С. А., Соколова Л. Ф., Карчевская В. В. Современные требования к воде, используемой для приготовления лекарственных средств. Актуальные проблемы фармацевтической технологии. — М.: НИИФ, 1994.
Ганеман С. Ф. Органон врачебного искусства. — М.: Медицина, 1991.
Гендролис Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации. — М.: Медицина, 1988.
Грецкий В.М., Цагарешвили ГВ. Носители лекарственных веществ в мазях. — Тбилиси, 1979.
Зеликсон Ю. И, Кондратьева Т. С. От пластыря царя Пергама до трансдермальной системы (История и тенденции развития отечественной технологии лекарств): Учеб.-метод, пособие. — М., 1999.
Киселева Т.Л., Агеева Т.К., Цветаева Е.В. Гомеопатические лекарственные средства, разрешенные к медицинскому применению на территории Российской Федерации. — М.: АОЗТ «Велес», 2000.
Котенко А. М., Корытнюк Р. С. Технология и контроль качества растворов для инъекций в аптеках. — Киев: Здоровье, 1990.
Краснюк И. И., Михайлова Г. В., Зелексон Ю.И. и др. Гомеопатические лекарственные формы аптечного изготовления. — М.: ВУНМЦ, 2001.
Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. — М.: Медицина, 1988.
Муравьев И. А., Козмин В.Д., Кудрин А. Н. Несовместимость лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1978.
Полимеры в фармации / Под ред. А. И. Тейповой, М.Т.Алюшина. — М.: Медицина, 1985.
Проблемы тары, упаковки и вспомогательных материалов в фармации: — Науч, обзор / Под ред. А.И.Тенцовой. — М., 1978.
Синев Д.Н., Марченко Л. Г, Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. — СПб, 1992.
Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках. — М., 1991.
Тенцова А. И., Грецкий В. М. Современные аспекты исследования и производства мазей. — М.: Медицина, 1980.
Фитопрепараты. Изготовление в условиях аптек. — Пермь, 1992.
Швабе В. Гомеопатические лекарственные средства: Руководство по изготовлению гомеопатических лекарств. — М.,1967.
Чижова Е. Т., Михайлова Г. В. Медицинские и лечебно-косметические порошки. — М., 1998.
Чижова Е. Т., Михайлова ЕВ. Медицинские и лечебно-косметические мази. — М., 1999.
Чирков А. И. Аптека лечебно-профилактического учреждения. — М., Медицина, 1991.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие...................................................3
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Глава 1. Основные понятия и методология предмета..............5
1.1.	Термины и понятия....................................5
1.2.	Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения. Задачи технологии лекарственных форм.....................................................9
1.3.	Аптечное изготовление и промышленное производство лекарственных препаратов................................11
Глава 2. Краткий очерк истории технологии лекарственных	форм.12
2.1.	Медицина и фармация древних цивилизаций.............12
2.2.	Медицина и фармация Ближнего Востока и Западной Европы в средневековье.......................15
2.3.	Развитие фармации в России..........................18
2.4.	Изготовление лекарственных препаратов в новое	время.21
Глава 3. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм....................................24
Глава 4. Государственная регламентация производства лекарственных препаратов и контроля их качества.......27
4.1.	Нормативные документы. Регламентации права на фармацевтическую деятельность и составов препаратов..............................................27
4.2.	Регламентация условий изготовления и технологического процесса................................................33
4.3.	Контроль качества лекарственных препаратов..........42
Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные вещества...45
5.1. Лекарственные средства..............................45
5.2. Вспомогательные вещества............................46
Глава 6. Дозирования в технологии лекарственных форм.........61
6.1. Дозирование масс....................................61
6.2. Дозирование по объему и каплями.....................66
Глава 7. Классификация лекарственных форм....................70
Глава 8. Стерилизация. Методы и аппаратура...................75
8.1.	Понятие «стерилизация»..............................75
8.2.	Термические методы стерилизации.....................75
8.3.	Химические методы стерилизации......................80
8.4.	Стерилизация фильтрованием..........................83
8.5.	Радиационный метод стерилизации.....................85
451
РАЗДЕЛ IL ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТВЕРДЫЕ И С ЖИДКОЙ ДИСПЕРСНОЙ СРЕДОЙ
Глава 9. Лекарственная форма «Порошки» .....................87
9Л. Общая характеристика лекарственной формы. Классификация................................87
9.2. Изготовление порошков..:...........................89
Глава 10. Жидкие лекарственные формы. Общая характеристика..118
Глава 11. Истинные растворы низкомолекулярных лекарственных веществ в разных растворителях...............122
11.1.	Общая характеристика.............................122
11.2.	Растворы, изготавливаемые в концентрации по массе...............................................124
11.3.	Растворы, изготавливаемые в объемной и массо-объемной концентрациях.........................132
Глава 12. Изготовление микстур с помощью бюреточной системы.159
12.1.	Концентрированные растворы.......................159
12.2.	Изготовление микстур с применением концентрированных растворов............................161
12.3.	Изготовление микстур с применением концентрированных растворов и растворением твердых	веществ.............164
12.4.	Лекарственная форма «Капли»......................167
Глава 13. Глазные капли, примочки и промывания.............169
13.1.	Требования, предъявляемые к глазным каплям и офтальмологическим растворам. Внутриаптечная заготовка..............................................169
13.2.	Изготовление офтальмологических растворов........179
13.3.	Контроль качества................................186
Глава 14. Лекарственные формы для инъекций.................187
14.1.	Краткая характеристика инъекционного способа введения...............................................187
14.2.	Растворы для инъекций. Инфузионные
растворы. Требования к инъекционным и инфузионным растворам..........................................188
14.3.	Изготовление инъекционных и инфузионных растворов..............................................194
Глава 15. Растворы высокомолекулярных веществ..............226
15.1. Высокомолекулярные вещества: классификация, общая характеристика.....................................226
15.2. Изготовление растворов высокомолекулярных веществ в аптеке...........................................227
Глава 16. Растворы защищенных	коллоидов.............235
16.1. Общая характеристика	коллоидных растворов........235
16.2. Изготовление растворов защищенных коллоидов в аптеке...........................................236
452
Глава 17. Суспензии для внутреннего и наружного применения.240
17.1. Общая характеристика и классификация суспензий...240
17.2. Технология изготовления суспензий................242
Глава 18. Эмульсии для внутреннего и наружного применения..255
18.1. Общая характеристика и классификация эмульсий....255
18.2. Изготовление эмульсий............................257
Глава 19. Водные извлечения из лекарственного растительного сырья.....................................................268
19.1.	Направления переработки лекарственного растительного сырья...................................268
19.2.	Теоретические основы экстрагирования.............271
19.3.	Изготовление водных извлечений...................283
РАЗДЕЛ III. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С УПРУГОВЯЗКОПЛАСТИЧНОЙ СРЕДОЙ
Глава 20. Мази.............................................304
20.1.	Общая характеристика. Классификация..............304
20.2.	Основы для мазей.................................306
20.3.	Изготовление мазей в аптеке......................318
20.4.	Гомогенные мази..................................328
20.5.	Эмульсионные мази................................332
20.6.	Суспензионные мази...............................333
20.7.	Комбинированные мази.............................336
20.8.	Линименты........................................338
20.9.	Глазные мази.....................................341
20.10.	Направления совершенствования мазей..............342
Глава 21. Суппозитории...................................  350
21.1.	Классификация и общая характеристика лекарственной формы.................................................350
21.2.	Суппозиторные основы.............................352
21.3.	Технология суппозиториев.........................357
Глава 22. Пилюли...........................................374
22.1. Характеристика лекарственной формы...............374
22.2. Технология изготовления..........................374
РАЗДЕЛ IV. ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ
Глава 23. Лекарственные препараты аптечного изготовления для новорожденных и детей в возрасте до 1 года............382
23.1.	Некоторые анатомо-физиологические особенности новорожденных и детей в возрасте до 1 года............382
23.2.	Лекарственные формы энтерального применения......384
23.3.	Лекарственные препараты для парентерального применения............................................391
23.4.	Контроль качества лекарственных препаратов.......393
453
23.5.	Пути создания лекарственных препаратов для детей..............................................393
Глава 24. Лекарственные препараты с антибиотиками в экстемпоральной рецептуре аптек..........................396
24.1.	Общая характеристика антибиотиков................396
24.2.	Порошки с антибиотиками..........................398
24.3.	Жидкие лекарственные формы.......................399
24.4.	Суппозитории.....................................402
Глава 25. Фармацевтическая несовместимость ингредиентов в прописях рецептов........................................404
25.1.	Общая характеристика. Классификация..............404
25.2.	Физико-химическая несовместимость................410
25.3.	Химическая несовместимость.......................422
Глава 26. Гомеопатические лекарственные формы..............431
26.1.	Возникновение и развитие гомеопатии..............431
26.2.	Основные принципы гомеопатии.....................431
26.3.	Особенности гомеопатических препаратов. Исходные и вспомогательные вещества.............................433
26.4.	Основные понятия и термины.......................434
26.5.	Технология изготовления..........................436
26.6.	Контроль качества................................446
26.7.	Упаковка, маркировка, хранение...................448
Список нормативных документов..............................449
Список рекомендуемой литературы............................450
Учебное издание
Краснюк Иван Иванович, Михайлова Галина Владимировна, Чижова Евгения Тимофеевна
Фармацевтическая технология
Технология лекарственных форм
Учебник
Редакторы С. А. Трущелев, А. В. Савенков Технические редакторы Н. И. Горбачева, Е. Ф. Коржуева Компьютерная верстка: Р. Ю. Волкова
Корректоры А. А. Платонова, Л. В. Гаврилина
Диапозитивы предоставлены издательством.
Изд. № A-1019-I. Подписано в печать 04.03.2004. Формат 60x90/16.
Гарнитура «Таймс». Печать офсетная. Бумага тип. № 2. Усл. печ. л. 29,0.
Тираж 8 000 экз. Заказ № 12991.
Лицензия ИД № 02025 от 13.06.2000. Издательский центр «Академия».
Санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.02.953.Д.003903.06.03 от 05.06.2003.
117342 Москва, ул. Бутлерова, 17-Б, к. 222. Телефакс- (095)330-1092, 334-8337.
Отпечатано на Саратовском полиграфическом комбинате.
410004 г. Саратов, ул. Чернышевского, 59.