/
Автор: Вайсбергер А.
Теги: органическая химия химия аналитическая химия биохимия переводная литература
Год: 1967
Текст
МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ
Серия монографий под ред. А. Вайсбергера, т. XI
УСТАНОВЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
ФИЗИЧЕСКИМИ И ХИМИЧЕСКИМИ
МЕТОДАМИ
ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО
под ред. проф. Я. М. Варшавского
и проф. И. Ф. Луценко
КНИГА II
ИЗДАТЕЛЬСТВО «ХИМИЯ»
Москва • 1967
TECHNIQUE OF ORGANIC CHEMISTRY
Volume XI
Editor: Arnold Weissberger
Research Laboratories, Eastman Kodak Company,
Rochester, N. Y.
ELUCIDATION OF STRUCTURES BY
PHYSICAL AND CHEMICAL METHODS
In two parts - Part TWO
Edited by
K. W. BENTLEY
1963
INTERSCIENCE PUBLISHERS
a division of John Wiley a. Sons, New York—London
УДК 547.02:541.61
У 79
Установление структуры органических ссеЭинений
химическими методами, книга II
Настоящая монография посвящена одной из
важнейших проблем современной органической химии —
выяснению химического строения синтезированных
или выделенных из природных объектов сложных
органических соединений.
В книге I рассмотрены в основном физические
методы исследования. Первая глава является как бы
вводной, она посвящена выделению, очистке и
предварительным исследованиям изучаемых веществ.
В седьмой главе рассматриваются возможные пути
биогенеза. В книге II подробно изложены химические
методы решения структурных задач — защита
различных функциональных групп, их
восстановление, специфическая деструкция, пути
направленного расщепления молекул исследуемых соединений.
Две последние главы посвящены проблемам
стереохимии и молекулярным перегруппировкам
органических соединений.
800 стр., 3516 библ. ссылок.
2—5-3
35-35а-67
СОДЕРЖАНИЕ КНИГИ II
Стр.
Глава 8
Определение и защита функциональных групп
Г. А. Сван
I. Введение 13
II. Двойные и тройные углерод-углеродные связи 13
III. Гидроксильная группа (в спиртах и фенолах) 14
IV. Группа OR (простые эфиры и другие соединения с эфирной
связью) 24
V. Карбоксильная группа (карбоновые кислоты и их эфиры) . . 27
VI. Амидная группа 31
VII. Нитрильная группа 32
VIII. Карбонильная группа (альдегиды и кетоны) 33
IX. Азотистые основания. 36
X. Нитро-, азокси- и другие азотсодержащие группы 43
XI. Группы, содержащие серу 44
XII. Реакционноспособная метиленовая группа 45
XIII. Галоидные соединения 47
XIV. Фосфорные соединения 47
Литература 47
Глава 9
Применение реакций восстановления и гидрирования для выяснения
строения природных соединений
Ф. Дж. Мак-Квиллин
I. Введение 58
II. Каталитическое гидрирование 58
1. Катализаторы и растворители 59
2. Влияние стерических факторов 61
3. Миграция двойной связи 64
4. Сопряжение и легкость гидрирования 66
5. Гидрогенолиз 68
III. Гидрирование кратных связей 72
1. Простые олефины и ацетилены 72
2. Сопряженные системы 73
3. Ароматические простые эфиры 74
6 СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
4. Отщепление аллильных и бензильных спиртовых групп . . 78
5. Сложные виниловые эфиры 82
6. Енольные производные (i-дикетонов 84
7. Фураны 86
IV. Гидрирование карбонильных соединений и их производных . . 88
1. Кетоны и альдегиды 88
2. а, р-Ненасыщенные кетоны 92
3. Ацетали и кетали 96
4. Ортоэфиры 98
5. Карбиноламины 99
6. Группировки О—С—N и N—С—N 100
7. а-Кетолы 101
8. Трополоны 105
9. а-Аминокетоны 105
V. Гидрирование малых циклов 106
1. Эпоксиды и триметиленоксиды 106
2. Циклопропаны НО
VI. Восстановление карбоновых кислот и их производных .... 112
1. Кислоты и сложные эфиры 112
2. Лактоны 114
3. Амиды 116
4. Нитрилы и циангидрины 117
VII. Восстановление четвертичных аммониевых солей 118
VIII. Восстановление галогенидов и сульфонатов . 119
1. г Галргениды , „ < 119
2. ге-Толуолсульфонаты 122
3. Сульфонамиды 124
IX. Восстановление групп N—О и N—N 124
1. Нитросоединения 124
2. Окиси аминов 125
3. Соединения ряда гидроксиламина 126
4. Азо- и азоксисоединения 127
5. Диазосоединения и азиды 127
X. Восстановление соединений, содержащих серу и селен . . . 128
1. Десульфирование 128
2. Восстановление сероорганических соединений 130
3. Удаление селена 131
Литература 131
Глава 10
Дегидрирование
3. Валента
I. Введение 154
II. Каталитическое дегидрирование 155
1. Теоретические соображения 155
2. Проведение эксперимента 157
III. Дегидрирование серой и селеном 159
1. Теоретические соображения 159
2. Проведение эксперимента 163
IV. Выделение продуктов реакции 164
V. Другие методы дегидрирования 165
СОДЕРЖАНИЕ 7
Стр.
VI. Поведение связей С—Н 167
1. Нормальное дегидрирование 167
2. Диспропорционирование и гидрирование 169
3. Частичное дегидрирование 171
VII. Поведение связей С—О 172
1. Спирты 172
2. Простые метиловые эфиры 176
3. Карбонильные соединения 176
4. Карбоновые кислоты и их производные 180
5. Фурановые циклы 183
VIII. Поведение связей С—С 184
1. Отщепление алкильных групп 185
2. Миграция алкильных групп 191
3. Расширение циклов 195
4. Сушение циклов 199
5. Расщепление циклов 199
6. Образование новых циклов 202
IX. Поведение связей С—N 205
1. Простейшие соединения 205
2. Алкалоиды 206
Литература 212
Глава 11
Перегонка с цинковой пылью
3. Валента
I. Введение 221
II. Проведение эксперимента 221
III. Применение 222
1. Фенолы 222
2. Хиноны 224
3. Алкалоиды 225
4. Замещенные карбоциклические соединения 229
IV. Побочные реакции 230
Литература 231
Глава 12
Щелочное плавление и некоторые аналогичные процессы
Б. Видон
I. Введение 234
II. Карбоновые кислоты 236
1. Карбоновые кислоты этиленового ряда (реакция Варрентрапа) 236
2. Диенкарбоновые кислоты и кислоты ацетиленового ряда . . . 239
3. Другие карбоновые кислоты 242
Ш. Кетоны 244
IV. Спирты и родственные соединения 252
1. Первичные спирты (реакция Дюма — Стасса) 252
2. Первичные и вторичные спирты (реакция Гербе) 254
3. Вторичные спирты 256
4. Третичные спирты 258
5. Ненасыщенные спирты 258
8 СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
6. Гликоли и некоторые родственные соединения с
кислородсодержащими функциональными группами 261
7. Циклические эфиры 264
V. Арилсульфоновые кислоты и арилгалогениды 266
VI. Фенолы, пироны и их производные 267
VII. Антрахиноны 278
VIII. Бензантроны 281
IX. Разнообразные соединения 282
Литература 284
Глава 13
Разрыв связи углерод—кислород. Деградация полисахаридов
Дж. К. Н. Джонс и М. В. Перри
I. Введение 291
П. Исследование структуры природных полисахаридов 291
1. Гидролиз 291
Кислотный гидролиз 292
Ферментативный гидролиз 298
Исследование продуктов гидролиза полисахаридов 303
2. Ацетолиз 304
3. Меркаптолиз 305
4. Метанолиз 306
5. Пиролиз 307
6. Периодатное окисление 307
7. Расщепление действием щелочей 321
8. Прочие методы расщепления 324
III. Исследование расщепления химически модифицированных
полисахаридов 325
1. Расщепление метилированных полисахаридов 325
Метилирование полисахаридов 327
Расщепление 329
Исследование продуктов расщепления метилированных
полисахаридов 330
2. Гидролиз восстановленных полиуронидов 332
3. Гидролиз каталитически окисленных полисахаридов 333
Литература 334
Глава 14
Разрыв связей углерод — азот и углерод — кислород
К. В. Бентли
I. Разрыв связи углерод—азот 341
1. Исчерпывающее метилирование 341
2. Расщепление по Эмде 365
3. Реакция Брауна 367
4. Переход от N—СН3 к N—Н 370
И. Разрыв связи углерод—кислород 372
1. Расщепление простых эфиров 372
2. Восстановление 377
Литература
380
СОДЕРЖАНИЕ 9
Стр.
Глава 15
Гидролитическое расщепление белков и полипептидов
Е. Спенсер
I. Введение 384
II. Очистка 386
III. Расщепление 387
1. Кислотный гидролиз 388
2. Частичный кислотный гидролиз 392
3. Гидролиз с помощью ионообменных смол 393
4. Щелочный гидролиз 394
5. Ферментативный гидролиз 394
IV. Разделение фракций 396
1. Бумажная и ионообменная хроматография 396
2. Противоточное распределение 397
3. Диализ и гель-фильтрация 397
V. Селективное расщепление 398
VI. Степень гидролиза 400
VII. Идентификация амипокислот 401
VIII. Анализ концевых групп 402
1. Метод динитрофенилирования (Санжер) 402
2. Фенилизотиоцианатный метод (Эдман) 403
3. Лейцинаминопептидазный метод 405
4. Действие гидразина (метод Акабори) 405
5. Карбоксипептидазный метод 406
IX. Определение структуры некоторых белков и полипептидов . . 407
1. Антибиотики 407
2. Гормоны 408
3. Токсины 413
4. Ферменты 413
5. Вирусы 417
6. Фибриллярные белки 417
X. Заключение 418
Литература 419
Глава 16
Расщепление ординарной углерод-углеродной связи
К. Т. Лотте
I. Введение 425
II. Методы окисления 426
1. Окисление перманганатом калия 426
2. Окисление хромовой кислотой 429
3. Окисление соединениями азота 434
4. Галоформная реакция 437
5. Окисление тетраацетатом свинца 439
6. Окисление йодной кислотой 442
7. Окисление висмутатом натрия 448
8. Окисление щелочным раствором перекиси водорода 449
III. Другие методы 456
1. Расщепление й-дикетонов и родственных соединений .... 456
2. Декарбоксилирование 460
3. Декарбонилирование 463
10
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
4. Молекулярные перегруппировки 464
5. Фотохимическое расщепление 466
IV. Примеры 466
1. Стероиды 466
2. Грибковые метаболиты и сесквитерпеноиды 469
3. Индольные алкалоиды 473
Литература 476
Глава 17
Расщепление двойной углерод-углеродной связи
К. В. Бентли
I. Введение 483
II. Озонолиз 483
1. Механизм озонолиза 484
2. Проведение эксперимента 487
3. Разложение перекисных продуктов озонирования 488
Восстановление 488
Окисление 490
Гидролиз 490
4. Необычные продукты озонирования 490
5. Озонолиз ароматического ядра 496
6. Озонолиз гетероциклических соединений 500
III. Реакции присоединения по двойным связям, приводящие к легко
расщепляемым производным вицинальных гликолей 501
1. Окисление надкислотами 502
2. Эпоксидирование перекисью водорода и щелочью 505
3. Гидроксилирование олефинов четырехокисью осмия 506
4. Гидроксилирование ацетатом серебра и иодом 510
IV. Различные процессы расщепления 512
Литература 514
Глава 18
Деградация боковых цепей и соединений с длинной цепью
Н. Полгар
I. Введение 517
II. Методы деградации с промежуточным образованием аминов 517
III. Деградация по Барбье — Виланду 518
IV. Деградация по Мейстру — Мишеру — Веттштейну 520
V. Реакция Хунсдиккера 521
VI. Методы деградации с промежуточным образованием а-оксикис-
лот 522
VII. Методы деградации с промежуточным образованием а, р-нена-
сыщенных кислот 523
VIII. Методы деградации с промежуточным образованием кетонов . . 525
IX. Деградация по Дэкину 526
X. Деградация по Штреккеру 526
СОДЕРЖАНИЕ 11
Стр.
XI. Пиролиз стероидов 526
XII. Деградация с помощью хромовой кислоты 526
ХШ. Окисление перманганатом калия 527
Литература 527
Глава 19
Выяснение стереохимии природных соединений с помощью
химических методов
Б. Билло и С. Мак-Лин
I. Введение 530
Методы установления относительной конфигурации 531
II. Конфигурация относительно соседних заместителей 531
1. Стереоспецифические реакции отщепления 531
Реакции транс-элиминирования 531
Реакции ifuc-элиминирования 560
2. Реакции, приводящие к образованию цикла 566
3. Образование циклических промежуточных продуктов.
Эффекты сближенности групп и переходные состояния .... 604
4. Инициирование стереоспецифических перегруппировок . . . 609
5. Кинетика реакций (включая реакции окисления) 622
Скорость этерификации оксигрупп и скорость гидролиза
сложных эфиров 622
Скорость этерификации карбонатных кислот и скорость
гидролиза образующихся эфиров 626
Скорость восстановления ненасыщенных групп 628
Скорость реакций замещения у основного атома азота .... 629
Скорость реакций эфиров сульфокислот и галоидпроизводных 629
Скорость окисления 630
6. Стереоспецифические реакции дегидрирования 644
7. Реакции восстановления 646
Каталитическое гидрирование олефинов 646
Каталитическое гидрирование карбонильных групп 650
Каталитическое гидрирование эпоксидов 651
Восстановление гидридами металлов 652
Восстановление натрием в спирте 656
Восстановление растворами металлов в жидком аммиаке и аминов 657
Восстановление по Меервейну — Понндорфу 663
Восстановление цинком в уксусной кислоте 664
Другие методы восстановления 666
8. Равновесная изомеризация по активным центрам 668
Равновесная изомеризация заместителей 669
Равновесная изомеризация по мостиковым центрам 681
9. Рациональный конформационный анализ 688
III. Установление взаимосвязи двух или более природных продуктов
методами деструкции и синтеза 690
Методы установления абсолютной конфигурации 693
IV. Корреляция структур методами деструкции и синтеза 694
V. Установление абсолютной конфигурации методом частичного
асимметрического синтеза 694
VI. Метод получения квазирацематов 701
701
12
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
Глава 20
Молекулярные перегруппировки
П. де Майо , . , ■
I. Введение 717
II. Перегруппировки, катализируемые кислотами 718
1. Пинаколиновая перегруппировка 730
2. Окисление двуокисью селена 733
3. Дегидрирование 734
4. Реакции ароматизации 735
5. Диенон-фенольная перегруппировка 738
6. Циклизация 743
7. Изостероидная перегруппировка 747
8. 1,3-Сдвиги и другие превращения 748
III. Перегруппировки, катализируемые основаниями 752
1. Бензиловая перегруппировка 755
2. Ацилоиновая перегруппировка 760
3. Перегруппировка Фаворского 767
Литература 770
Предметный указатель 781
СОДЕРЖАНИЕ КНИГИ I
Глава!. Выделение, очистка и предварительные наблюдения.
К. Г. Овертон
Глава 2. Применение ультрафиолетовой спектроскопии.
Дж. К. Д. Бренд и А. И. Скотт
Глава 3. Применение инфракрасной спектроскопии. А. Р. Г. Ноу л
Глава 4. Применение спектроскопии ядерного магнитного
резонанса. Дж. В. Стоэерс
Глава 5. Применение масс-спектрометрии. К. Биманн
Глава в. Константы диссоциации, оптическая активность и другие
физические характеристики. Дж. Ф. Кинг
Глава 7. Применение биогенетических представлений при
структурных исследованиях. 9. Лот
Глава 8
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ
ГРУПП
Г. А. СВАН
I. ВВЕДЕНИЕ
Для открытия функциональных групп, присутствующих в
органических соединениях, применяется так много различных
методов, что в рамках данного обзора невозможно рассмотреть
каждый из них. В литературе, посвященной природным
соединениям, приводится огромное число примеров, но, вероятно, нет
двух людей, которые при написании такой главы использовали
бы совершенно одинаковые источники.
Приведенный в этой главе список литературы содержит ссылки
либо на отдельные работы, которые могут служить примерами
применения рассматриваемого метода, либо на обзорные статьи,
содержащие ссылки на оригинальные работы. Автор старался детально
рассмотреть методы определения и защиты функциональных групп,
наиболее часто встречающихся в природных соединениях.
Поскольку обнаружению кратных углерод-углеродных связей
посвящена отдельная глава (см. гл. 17), здесь о них будет
лишь упомянуто.
II. ДВОЙНЫЕ И ТРОЙНЫЕ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНЫЕ СВЯЗИ
Присутствие ненасыщенных связей в углеводородах может
быть установлено методом каталитического гидрирования (на
каждую связь С=С поглощается 1 моль водорода, на С=С —
соответственно 2 моль). Другие группы, имеющие ненасыщенные
связи (—СО—, —CN, —N02 и т. д.), также могут гидрироваться;
некоторые группировки в условиях каталитического гидрирования
подвергаются гидрогенолизу. Удобным способом обнаружения
двойной связи является реакция с тетранитрометаном, сопро-
, вождающаяся появлением характерной желтой окраски. Однако
при взаимодействии тетранитрометана с ос,р-ненасыщенными
карбонильными соединениями желтая окраска не появляется (см.
гл. 1) [144, 146, 240, 318]. Характерной реакцией алкенов является
также обесцвечивание раствора перманганата, но дальнейшая
14 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
их идентификация производится по данным озонолиза или по
продуктам присоединения (включая ос-окиси и а-гликоли). В
химии тритерпенов известно много случаев, когда двойные связи
не восстанавливаются водородом в присутствии платины, однако
их можно титровать надбензойной кислотой [386]. Иногда
двойная связь устойчива и к надбензойной кислоте, и окисление
протекает лишь при применении более сильной надуксусной кислоты.
Соединения ацетиленового ряда, имеющие незамещенный
активный водород у атома углерода* связанного тройной связью,
обладают способностью давать металлические производные и
характеризуются интенсивным поглощением в ИК-области спектра
при 3300 см'1.
Систему сопряженных двойных связей (например, в бута-
диене-1,3 и полиенах) идентифицируют по характерному
поглощению в УФ-области спектра [42] и по реакции Дильса — Альдера
[267]. В природных соединениях встречается также система
сопряженных ацетиленовых связей [36, 52], которая сильно
поглощает в УФ-области спектра. Часто ненасыщенные связи
имеет смысл гидрировать перед деградацией молекулы,
затрагивающей другие функциональные группы. Такого рода
гидрирование осуществляют между последовательными стадиями гофма-
новского расщепления [195].
III. ГИДРОКСИЛЬНАЯ ГРУППА (В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ)
Присутствие в органическом соединении гидроксильной группы
(как и некоторых других групп, например —SH, —С=СН, >NH)
приводит к появлению «активного водорода», который можно
определять по методу Церевитинова или по выделению водорода
при действии литийалюминийгидрида. В ИК-спектре гидроксиль-
ная группа характеризуется интенсивной полосой поглощения
в области 3700—3500 см'1 (см. также определение NH-группы,
раздел IX этой главы).
Гидроксилсодержащие соединения, имеющие в своем составе
только углерод, водород, кислород и, возможно, азот, могут
быть по увеличению кислотности гидроксильной группы грубо
разделены на три группы: спирты, фенолы и карбоновые кислоты.
Хотя кислотность отдельных соединений в каждой группе может
сильно различаться в зависимости от наличия других
функциональных групп в молекуле и от стерических факторов, все же
имеются некоторые общие закономерности.
Спирты, нерастворимые в воде, нерастворимы также в
разбавленном растворе едкого натра, тогда как нерастворимые
в воде фенолы обычно растворяются в разбавленной щелочи
и не растворяются в растворе соды (за исключением тех случаев,
III. ГИДРОКСИЛЬНАЯ ГРУППА (В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ) 15
когда в молекуле имеются сильные электроноакцепторные группы).
Карбоновые кислоты в большинстве случаев растворяются в
растворе бикарбоната натрия с выделением двуокиси углерода.
Если в молекуле фенола не содержится электроноакцепторной
группировки, то двуокись углерода вытесняет свободный фенол
из щелочных растворов. Иногда кислота или фенол не
растворяются в щелочи из-за образования плохо растворимой соли, причем
эта соль (в отличие от свободного фенола и свободной кислоты)
обычно нерастворима ни в эфире, ни в бензоле. Некоторые
карбоновые кислоты тритерпенового ряда (например, терминоло-
вая [202] и никантовая [365]) являются, по-видимому, очень
слабыми кислотами; карбоновые кислоты, имеющие основные
группы, иногда образуют маслообразные калиевые соли,
растворимые в воде, слаборастворимые в растворах карбоната калия и
нерастворимые в эфире. Неспособность фенолов образовывать
натриевые соли в водном растворе щелочи иногда обусловлена
стерическими факторами. Различие в растворимости 2,6-диме-
тилфенола и 4-аллил-2,6-диметилфенола в растворе щелочи
определенной концентрации было использовано для разделения смеси
этих фенолов [332]. Нормеликопин является примером
алкалоида фенольного типа, нерастворимого в щелочи [78].
Присутствие спиртовой или фенольной гидроксильной группы
в молекуле может быть подтверждено путем ацетилирования или
бензоилирования с последующим элементарным анализом
образующегося сложного эфира. Ацилирование должно приводить
к исчезновению полосы поглощения гидроксильной группы в
ИК-спектре вещества и появлению новой полосы в области
1700 см'1, соответствующей карбонильной группе. Ацетилиро-
вание осуществляют обычно нагреванием оксисоединения с
избытком уксусного ангидрида в присутствии плавленого ацетата
натрия о добавлением или без добавления инертного растворителя,
как, например, в случае подокарповой кислоты I [341].
Me ,COOH
Me I
ОН
I
Для ацетилирования применяют также смесь уксусного
ангидрида с пиридином [65, 325, 371] при комнатной температуре
или нагревании; весьма эффективным является использование
16 Гл. 8.' ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
уксусного ангидрида, содержащего следы серной [85] или (лучше)
хлорной кислоты, причем в некоторых случаях реакция
протекает при температуре ниже комнатной [72, 80, 190, 346, 382].
Последний метод был использован для ацетилирования элайоми-
цина II [355].
k-C6H13CH=CH-N=N—СН-СН2ОСН3
I I
О СНОН
I
СНз
II
Для ацетилирования гидроксилсодержащих оснований часто
можно применять один уксусный ангидрид [21, 161]. Фенолы
быстро ацетилируются уксусным ангидридом в присутствии
холодного разбавленного раствора щелочи [59]. Много работ
посвящено изучению ацетилирования Сахаров [150, 177, 295].
В некоторых случаях соединения, содержащие кетонные или
альдегидные группы (например, цитраль [339]), при действии
уксусного ангидрида в присутствии ацетата натрия образуют енолаце-
таты:
\сн-сн <сн'с°ь°^ \с=сн-о-с-сн3
/ II У II
О О
Кислые реагенты иногда вызывают и другие типы
изомеризации или дегидратацию. Так, при действии уксусного ангидрида
на линалоол при комнатной температуре образуется линалил-
ацетат, а при 100° С — геранилацетат [39].
Реже, чем уксусный ангидрид, для ацетилирования спиртов
и фенолов применяют хлористый ацетил [347, 350]. Формилирова-
ние гидроксильнои группы осуществляют действием муравьиной
кислоты в пиридине в присутствии фосгена [317]. Многие высшие
спирты были охарактеризованы в виде их ацетоацетатов,
образующихся путем переэтерификации в нейтральной среде [16].
Бензоилирование осуществляют встряхиванием исследуемого
соединения с хлористым бензоилом в разбавленном растворе
NaOH или соды [11, 25, 167, 366]; для соединений, чувствительных
к щелочи, предпочитают применять раствор хлористого бензоила
в пиридине [93, 106, 107, 114, 203]. В случае необходимости в
качестве растворителя используют эфир, бензол или хлороформ.
Как при ацетилировании, так и при бензоилировании стараются,
насколько это возможно, избегать проведения реакции при
повышенной температуре, так как это иногда сопровождается
побочными изменениями в молекуле. Бензойную кислоту, которая
загрязняет полученный продукт, удаляют сублимацией в вакууме.
III. ГИДРОКСИЛЬНАЯ ГРУППА (В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ) 17
Бензоилирование фенолов хлористым бензоилом проводят в
эфирном или бензольном растворе в присутствии, поташа [61].
Следует отметить, что иногда бензоилировать спиртовую группу
не удается, в то время как ацетилирование проходит вполне
успешно [355]. В ряде случаев вместо хлористого бензоила
применяют 4-бром- или 3,5-динитробензоилхлориды [180, 247, 287],
дающие продукты, кристаллизующиеся лучше, чем
соответствующие бензоаты, и содержащие элементы, пригодные для
количественного анализа; с этой же целью используют хлорангидрид
антрахинон-2-карбоновой кислоты [307]. Токоферолы были
охарактеризованы в виде аллофанатов [363].
Спиртовые и фенольные гидроксильные группы можно
защитить ацетилированием или бензоилированием перед тем, как
проводить реакции, затрагивающие другие части молекулы,
например, перед окислением [80, 110, 139, 321, 373], озонолизом
[41, 322], дегидрированием [319] и т. д.
При обработке спиртов хлорангидридами ароматических
сульфокислот образуются также сложные эфиры [220], которые
легче, чем соответствующие ацетаты и бензоаты, вступают в
реакции элиминирования; это свойство часто используется в химии
Сахаров [49]. Интересный пример представляет собой аллильный
спирт — элимоклавин [337], который нормально реагирует с
3,5-динитробензоилхлоридом, но остается неизменным при
действии тг-толуолсульфохлорида в щелочном растворе, хотя
моментально реагирует с ним в присутствии пиридина.
Ацилирование третичных спиртов в большинстве случаев
протекает с трудом. Часто не удается осуществить ни прямую
этерификацию действием карбоновых кислот в присутствии
хлористого водорода или серной кислоты, ни ацетилирование
уксусным ангидридом. Основным направлением реакции является
образование непредельных соединений, как это происходит,
например, в случае амбреина [320]. Тот факт, что элемол, подобно
8-оксиментану III, при обработке хлористым бензоилом в
пиридине дает бензоат с выходом 80%, тогда как в тех же условиях
4-оксиментан IV бензоилируется только на 10—20%, был
использован [324] как доказательство присутствия в элемоле
группировки V, а не VI.
! \/ \/
/\ СН С-ОН
II А I
\/ С-ОН СН
/\им Н3С СН3 Н3С СН3
IV V VI
I
/он
/\
III
2 Заказ Jvli 13.
18 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Третичные спирты часто легко реагируют с галоидоводородами
при комнатной температуре, образуя галоидные алкилы, как,
например, в случае эйдесмола [325]; третичные спирты можно
ацетилировать кетеном [51а].
Даже вторичные спиртовые группы могут быть устойчивы
к ацилированию, если они находятся в сложных циклических
системах, что объясняется влиянием пространственных факторов.
Для производных циклогексанового ряда [22, 23] и углеводов
[13] было показано, что ацилирование экваториальной гидр-
оксильной группы протекает легче, чем аксиальной (у того же
углеродного атома). Так, llp-гидроксильная группа кортико-
стерона VII не ацетилируется, тогда как Иос-гидроксильная
СН2ОН
группа (например, в За,11ос-диоксихолановой кислоте) легко
ацетилируется. Кортикостерон дает моноацетильное производное,
в котором ацетилирована только первичная спиртовая группа
[126]. С другой стороны, llp-оксистероиды легко
дегидратируются, они чувствительны к действию кислоты, в то время как
lloc-эпимеры дегидратируются с трудом [342, 343].
Различие в реакционной способности первичной и вторичной
спиртовых групп в некоторых случаях позволяет проводить
избирательное ацилирование одной первичной группы или сразу
обеих групп, в зависимости от условий реакции и ее
продолжительности. Так, для платинецина VIII можно получить моно- или
дибензоильные производные [218], причем в монобензоильном
производном свободная вторичная спиртовая группа может быть
замещена на хлор, который в свою очередь можно заменить на
водород [5].
НО—; j г-СН2ОН
VIII
Селективная этерификация первичных спиртовых групп
Сахаров [88] осуществляется 50%-ной уксусной кислотой при
100° С.
III. ГИДРОКСИЛЬНАЯ ГРУППА (В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ) 19
Для классификации спиртов часто применяют этерификацию
действием фталевого ангидрида.
Первичные спирты обычно количественно этерифицируются
фталевым ангидридом при 100° С в течение 1ч в бензольном
растворе, тогда как вторичные и третичные спирты в этих условиях
почти не реагируют [308, 354]. Реакция не идет также с
высокомолекулярными алифатическими спиртами. При изучении
взаимодействия ряда спиртов с 3-нитрофталевым ангидридом при 4° С
установлено, что время, необходимое для протекания реакции
на 50%, составляет 20—57 мин для первичных спиртов, 63—450 —
для вторичных и 2 700—3 600 — для третичных [117]. Первичные
спирты реагируют с трифенилхлорметаном в присутствии
пиридина значительно быстрее вторичных и третичных. Поэтому
трифенилхлорметан часто применяют в химии углеводов [49, 151]
для защиты первичной спиртовой группы; он может быть успешно
использован и для реакции с гликолями [134, 338].
Арилизоцианаты реагируют со спиртами и фенолами с
образованием уретанов; но с третичными спиртами реакция часто
протекает очень медленно [31, 84, 91, 115, 243, 263, 360, 392,
393].
Чтобы различить первичные, вторичные и третичные спирты,
используют тот факт, что первичные и вторичные спирты довольно
легко окисляются, образуя соответственно альдегиды (или кар-
боновые кислоты) и кетоны, в то время как третичные спирты
гораздо более устойчивы к действию окислителей. Так, например,
при действии на третичный спирт трехокиси хрома в среде четырех-
хлористого углерода или петролейного эфира раствор имеет
красную или желтую окраску хромата. В аналогичных условиях
растворы первичных и большинства вторичных спиртов
приобретают зеленую окраску [388, 389]. Окончательные доказательства
получают путем выделения образующегося карбонильного
соединения или карбоновой кислоты, или их производных. В качестве
примера можно привести окисление хромовой кислотой фарне-
зола IX в фарнезаль X [197] и лупинина XI — в лупининовую
кислоту XII [392]
IX (R=CH2OH)
X (R=CHO)
\/
II
/
XI (R=CH2OH)
XII (R=COOH)
R
2*
20 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
а также а-амирина XIII в а-амирон XIV [321].
XIII
XIV (СО вместо СНОН)
Часто в качестве растворителя при окислении хромовой
кислотой используют уксусную кислоту, а при окислении перманга-
натом — ацетон [181]. Чтобы селективно окислить этинилкарби-
нолы и Зр-оксистероиды, не затрагивая ненасыщенных связей,
раствор трехокиси хрома в разбавленной серной кислоте
прибавляют к раствору соответствующего спирта в ацетоне [34, 40, 86].
ОН О
I II
R'CeeG-CHR —> R'C = C-CR
Для окисления соединений, чувствительных к кислотам,
успешно применяют раствор трехокиси хрома в пиридине [294].
В некоторых случаях можно различить первичные и вторичные
спирты путем титрования хромовой кислотой (на первичный спирт
расходуется 4 же кислоты, на вторичный — 2 же). Так, например,
титрованием оксилизина хромовой кислотой в уксусной кислоте
после предварительной защиты аминогрупп бензоилированием
было показано, что в молекуле оксилизина XV имеется не
первичная, а вторичная гидроксильная группа [27]:
ОН NH2
I I
NH2CH2CHCH2CH2CHCOOH
XV
Для первичных и вторичных спиртов специфично окисление
по Оппенауэру [29]; этим способом был получен кетон из дезокси-
аймалина, который не окисляется хромовой кислотой [312].
Другим примером служит образование с высоким выходом ди-
гидрокодеинона XVII из дигидрокодеина XVI, который не удается
III. ГИДРОКСИЛЬНАЯ ГРУППА (В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ) 21
окислить ни перманганатом, ни хромовой
3021- Ме(\ /х
кислотой [26,
НО
NMe
XVI
XVII (СО вместо СНО н)
По Оппенауэру было проведено окисление таких природных
соединений, как холестерин [273], ретронеканол [5], хинин
[402], иохимбин [398]. Иохимбин XVIII содержит в р-положении
по отношении к гидроксилу метоксикарбонильную группу,
и окисление сопровождается отщеплением этой группы с
образованием иохимбона XIX:
\/
~0
I N
NH I
I II II N
NH I
\/\
/\/
СН3ООС |
он
XVIII
XIX
II
о
Селективным окислителем для бензилового и аллилового
спиртов является двуокись марганца в петролейном эфире [377].
В качестве селективных окислителей для окислительного
расщепления а-гликолей и р-аминоспиртов [112, 265]до
карбонильных соединений применяют йодную кислоту [77, 245], обычно
используемую в виде водных растворов и потому являющуюся
особенно ценным реагентом для окисления Сахаров. Применяется
тетраацетат свинца (как правило, в виде раствора в уксусной
кислоте) [77], хотя в некоторых случаях он вызывает
дегидрирование цикла [398], а также висмутат натрия [310].
Нейтральные или слабокислые водные растворы фенолов дают
с хлорным железом интенсивную характерную окраску (см.
таблицу 1.2 в гл. 1 книги I), хотя пирокатехин, гидрохинон
и их производные окисляются до соответствующих хинонов. Если
в орто-положении к гидроксильной группе фенола находится
22 Гл. S'. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
группа -СНО, —COR, -СООН, -COOR, -ОН, -ОА1к или
—S03H, то окраска появляется и в спиртовом растворе [136,315].
Фенолы могут быть превращены в их метиловые эфиры
обработкой диметилсульфатом или метиловым эфиром ароматической
сульфокислоты в водном [130, 131, 217, 368] или спиртовом
растворе щелочи, а также в сухом инертном растворителе в
присутствии бикарбоната натрия [67]. Спирты обычно метилируются
гораздо труднее, хотя иногда эту реакцию удается провести,
в частности, в концентрированном растворе едкого кали [299].
Простые эфиры фенолов могут быть получены также действием
алкил- или бензилгалогенидов в присутствии поташа или
бикарбоната натрия. Реакцию желательно проводить в ацетоне [62, 201].
Чрезвычайно удобным реагентом для метилирования фенолов
является диазометан, так как при использовании его не требуется
щелочь. Однако надо помнить, что диазометан реагирует также
и с карбоновыми кислотами, альдегидами и некоторыми спиртами
[94, 278]. Диазометан обычно применяют в эфирном растворе;
присутствие метанола ускоряет реакцию [64], но и в этих
условиях провести метилирование фенолов не всегда удается [358].
Метилирование диазометаном спиртов [55а, 2626] и аминов [262а]
катализируется борофтористоводородной кислотой. Диазометан
удобно применять для метилирования соединений, содержащих
основные группы, так как в противоположность вышеприведенным
агентам он не образует с основными группами четвертичных солей.
При селективном метилировании только фенольного гидро-
ксила морфина XX, в молекуле которого содержатся, кроме того,
третичный атом азота и вторичная спиртовая группа, образуется
кодеин XXI. В качестве метилирующего агента применяют
диазометан или, лучше, гидроокись триметилариламмония;
образующийся в результате реакции ароматический амин отделяют
перегонкой с паром [313]. После того, как фенольная группа
защищена, становится возможным окисление вторичной спиртовой
группы с образованием кетона — кодеинона XXII [3].
NMe
xx(r=oh)
XXI (R=OMe)
XXII (R = OMe; CO вместо СНОН)
НО"
III. ГИДРОКСИЛЬНАЯ ГРУППА (В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ) 23
Метилирование спиртовой группы кодеина диметилсульфатом
или йодистым метилом сопровождается алкилированием по азоту
и образованием соли четвертичного основания. Чтобы избежать
этого, метилируют N-окись кодеина и полученный продукт
восстанавливают [248].
В литературе можно найти много примеров, когда фенольный
гидроксил защищают метилированием перед тем, как подвергнуть
соединение окислению [150], озонированию [201] или каким-либо
другим превращениям, например дегидрированию [70]. Метиль-
ная защита фенольного гидроксила имеет определенные
преимущества перед ацетильной, так как простые эфиры более
устойчивы к гидролизу, чем сложные эфиры, в особенности в щелочной
среде. Однако ацетильная защита удобнее в тех случаях, когда
требуется последующее удаление защитной группы.
Преимуществом бензильной защиты является возможность удаления бензил ь-
ной группы гидрогенолизом или обработкой кислотой в
сравнительно мягких условиях [242]. Для фенольных соединений,
в которых уже имеется метоксильная группа, может оказаться
удобным не метилирование, а этилирование диазоэтаном [18].
Метильную защиту часто применяют в химии Сахаров [168].
Метод Пурди [300] (йодистый метил и окись серебра) был
усовершенствован путем использования диметилсульфата и щелочи
(особенно часто этот метод применялся Хеуорсом [148]), но даже
в этом варианте во многих случаях для полного метилирования
необходимо многократно повторять операцию. При
метилировании йодистым метилом и окисью серебра в качестве растворителя
лучше применять диметилформамид [222, 223]. Дигидропикротоксо-
вая кислота [145], витексин [100] и бергенин [150] представляют
собой примеры полиоксисоединений, в которых сначала
метилировали диметилсульфатом или диазометаном фенольную группу,
а затем оставшиеся свободные гидроксильные группы
метилировали по Пурди.
В ряде случаев для защиты гидроксильной группы перед
проведением дальнейших превращений в щелочной среде получают
ацеталь XXIV путем взаимодействия с дигидропираном XXIII
[179, 276]:
/\ /\
ROH + || [ —► ||
\ / /\ /
О RCT О
XXIII XXIV
Для защиты двух пространственно сближенных гидроксиль-
ных групп используют, в особенности в химии углеводов [49, 291],
реакцию с ацетоном с образованием ацетонида XXV или с бенз-
альдегидом (который, в отличие от ацетона, не реагирует с
углеводами фуранозной структуры). Аналогичная реакция с фосгеном
24 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ II ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
в пиридине приводит к образованию карбонатов Сахаров XXVI,
которые менее устойчивы в щелочной среде, но более стойки к
действию кислот, чем соответствующие ацетониды [149].
I I
сн-оч сн-он
| >С(СНа),, <— |
СН-СК СН-ОН
Фенолы (и ароматические амины), в которых свободно орто-
или пара-положение, легко вступают в реакции нитрования,
бромирования и сочетаются с диазотированной сульфаниловой
кислотой или с и-нитроанилином. Эти реакции часто применяют
для открытия фенольной группы, например, в случае морфина
XX [26, 385] и подокарповой кислоты I [274]. Существует также
и ряд других удобных методов открытия фенольной группы [127].
Фенольную группу в ароматических оксикислотах легче
обнаружить после восстановления карбоксильной группы литийалю-
минийгидридом. Однако следует помнить, что енолы во многих
отношениях сходны с фенолами (окраска с хлорным железом,
реакция с бромом, образование эфиров с диазометаном).
IV. ГРУППА OR (ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ И ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ
С ЭФИРНОЙ СВЯЗЬЮ)
Поскольку группировка простого эфира относительно мало
реакционноспособна и, в противоположность сложноэфирной
группе—COOR, устойчива к действию щелочи, обнаружить ее
труднее, чем гидроксильную группу. Многие простые эфиры растворимы
в концентрированных кислотах, но осаждаются из растворов
этих кислот при разбавлении. Однако идентификация простых
эфиров обычно связана с дезалкилированием, которое протекает
при нагревании с галоидоводородом [53] (см. гл. 14). Если в
качестве дезалкилирующего агента применяют концентрированную
соляную кислоту, то в большинстве случаев необходимо
нагревание реагентов в запаянной трубке, что весьма затрудняет
определение тех эфиров, при расщеплении которых образуются
легколетучие галоидные алкилы. Однако применение постояннокипя-
щей бромистоводородной кислоты, а еще лучше — иодистоводо-
родной кислоты, позволяет проводить расщепление путем
нагревания реагентов с обратным холодильником, добавляя в случае
необходимости в качестве растворителя уксусную кислоту.
Образующийся летучий галоидный алкил удаляют из горячей
реакционной смеси с током азота или С02 через верхнюю часть
обратного холодильника и поглощают спиртовым раствором ни-
СН-Оч
I >с=о
СН-СК
XXVI
IV. ГРУППА OR
25
трата серебра, который мутнеет в присутствии галоидного алкила.
Эта реакция используется для количественного определения ал-
коксильных групп по методу Цейзеля и может быть применена
для определения сложных эфиров. Низшие йодистые алкилы при
взаимодействии с нитратом ртути дают красную или оранжевую
окраску на бумаге; кроме того, их можно идентифицировать по
образованию четвертичных аммониевых солей при реакции с
третичными аминами [101, 394]. Однако высшие члены ряда лучше
всего идентифицировать либо в виде эфиров 3,5-динитробензой-
ной кислоты, образующихся при взаимодействии йодистых алки-
лов с серебряной солью динитробензойной кислоты [121], либо
в виде я-алкоксибензойных кислот [226]. Полученный по этому
методу метиловый эфир динитробензойной кислоты был
обнаружен методом бумажной хроматографии [260].
Если исследуемое соединение (простой эфир) удерживает
растворитель, из которого он® кристаллизуется, то следует
учитывать, что спирты и сложные эфиры при обработке иодистоводо-
родной кислотой также будут образовывать йодистые алкилы.
N-Алкильные группы более устойчивы в этих условиях и для
превращения их в галоидные алкилы требуется более высокая
температура. Присутствие в инфракрасном спектре соединения
полосы поглощения при 2832—2815 слГ1 также может быть
использовано для обнаружения метоксигруппы [154].
В эфирах типа R—О—R', где R — сложный радикал, a R' —
низший алкил (например, CHg или С2Н5), расщепление идет
таким образом, что получается летучий R'l. Если ROH — спирт,
то образующийся RI может остаться в растворе иодистоводородной
кислоты; если же ROH — фенол, то, поскольку он не реагирует
с иодистоводородной кислотой, его можно выделить из
реакционной смеси выпариванием досуха и экстракцией остатка раствором
щелочи с последующим подкислегшем этого раствора [109].
Следует помнить, что иногда йодистый водород восстанавливает
RI до RH.
Простые эфиры фенолов часто дезалкилируют нагреванием,
например в бензоле, с другими кислыми реагентами, такими,
как гидрохлорид пиридина, хлористый алюминий [200] и т. п.
При обработке метилендиоксисоединений кислыми агентами
образуется формальдегид. Вследствие того, что такая группировка
часто встречается в алкалоидах и других природных соединениях,
методам ее обнаружения посвящено большое число работ [19, 28,
116, 118, 124, 125, 224, 290]. Оксиметиленсоединения и их эфиры
также способны образовывать формальдегид.
Виниловые эфиры, ацетали, кетали и ортоэфиры гидроли-
зуются кислотами в гораздо более мягких условиях, чем обычные
простые эфиры. Так, например, алкалоид синоменин XXVII,
26 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
в молекуле которого содержится группировка >С=С—ОСН3,
гидролизуется 2н. НС1 при 100° С, тогда как для гидролиза
соответствующего метилового эфира, полученного после
восстановления двойной связи, требуется 25%-ная бромистоводородная
кислота [129, 175].
МеС1
НО'
NMe
оме
XXVII XXVIII
Другим примером природного винилового эфира является
коринантеин [186]. Во многих природных соединениях
присутствует циклическая эфирная группа, которую иногда относительно
ТРУДН0 идентифицировать вследствие ее устойчивости к действию
большинства реагентов. В качестве примеров можно привести
морфин XX [26, 209], стрихнин XXVIII [174] и бебирип [158].
Иногда стерически затрудненную карбонильную группу
ошибочно принимали за эфирную, как, например, в случае гермакрона
XXIX [158а, 269]. Однако широкое применение инфракраспой
спектроскопии позволяет считать маловероятным повторение
аналогичных ошибок в будущем. Для идентификации 1,2-окисей
используют окисление йодной кислотой образующихся в
результате их гидролиза диодов, которые при зтом превращаются
в карбонильные соединения [120]. Представителем подобного
класса природных веществ является скополамин XXX.
O^NCH3
сн2он
I
оос-сн
I
CfiHs
XXIX
XXX
Следует отметить, однако, что присутствие окисного кольца
в его молекуле было доказано лишь в результате довольно
длительных исследований [157, 173].
Для идентификации частично алкилированных окисей этилена
могут быть полезными ИК-спектры, содержащие полосу
поглощения в области 3050—2990 см'1 [153].
V. КАРБОКСИЛЬНАЯ ГРУППА
27
Аскаридол представляет собой пример природного соединения,
содержащего циклическую перекисную группировку [375]. В
состав растительных пигментов входят оксониевые соли.
V. КАРБОКСИЛЬНАЯ ГРУППА
(КАРБОЛОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ)
В инфракрасном спектре карбоновой кислоты имеются полосы
поглощения, обусловленные валентными колебаниями гидр-
оксильной (в области 3500—2500 см'1) и карбонильной (1700 см'1)
групп.
Растворимость карбоновых кислот в щелочи уже была
обсуждена в разделе III этой главы. Соли карбоновых кислот
в большинстве случаев можно выделить, причем нейтральные
растворы аммониевых солей (за исключением солей очень
слабых кислот) могут быть получены растворением кислоты в
избытке гидроокиси аммония с последующим удалением избытка
аммиака упариванием. Аммониевые соли истинных кислот (в
противоположность псевдокислотам, которые требуют присутствия
воды для солеобразования) могут быть также получены
пропусканием аммиака в раствор кислоты в бензоле. S-Бензилтиоурониевые
соли легко получаются из водных растворов аммониевых солей;
определение температуры плавления этих солей успешно
используется в целях идентификации [82, 83, 87, 370]. Карбоповые
кислоты можно также титровать едким натром.
Некоторые фенолы, содержащие сильные электроноакцеитор-
ные группы, например пикриновая кислота, альдегиды феноль-
ного ряда [277] и оксиметиленкетоны, обладают силыюкислыми
свойствами, сравнимыми со свойствами карбоновых кислот;
присутствие некоторых других групп (например, — SOsH) также
придает молекуле кислотные свойства. В карбоновых кислотах,
содержащих основные группы (например, в аминокислотах),
кислотность карбоксильной группы часто уменьшается; однако
для соединений, содержащих первичную или вторичную
аминогруппу, ацетилирование может привести к восстановлению
нормальных свойств карбоксильной группы. Подобные соединения
после реакции с формальдегидом также титруются как кислоты
[348]. Влияние окружения на кислотность уже обсуждалось
(см. кн. I; гл. 6).
Присутствие карбоксильной группы можно установить путем
превращения ее в амид или сложный эфир. При обработке
карбоновой кислоты хлористым тиопилом или пятихлористым
фосфором образуется хлораигидрид, который при взаимодействии
с аммиаком дает незамещенный амид, а при взаимодействии с
первичными или вторичными аминами — соответствующие N-заме-
28 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ" И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
щенные амиды (например, анилиды). Альдегиды, кетоны и спирты
также реагируют с пятихлористым фосфором (а спирты реагируют
и с хлористым тионилом), хотя они и не обладают кислотными
свойствами, обусловленными наличием карбоксильной группы.
В случае дикарбоновых кислот, способных к образованию
пятнили шестичленных циклических ангидридов, образуются именно
эти ангидриды, а не хлорангидриды. Поскольку пикриновая
кислота также может быть превращена в пикрилхлорид и затем
в пикрамид, для уверенной идентификации карбоновой кислоты
необходимо дегидратировать амид до нитрила. Кислоты,
содержащие сильные электроноакцепторные группы, присоединенные
к тому же атому углерода, что и карбоксильная группа, обычно
при нагревании в сухом виде или в растворе декарбоксилируются.
Карбоновые кислоты этерифицируются при нагревании с
обратным холодильником с метанолом или этанолом, насыщенными
сухим хлористым водородом [108] или содержащими
концентрированную серную кислоту. Эфиры могут быть получены также
обработкой хлорангидрида спиртом или действием диазометана
на раствор кислоты в эфире. Надо иметь в виду, что некоторые
другие группы, кроме карбоксильной (например, фенольный гидро-
ксил и карбонильные группы альдегидов и кетонов), также
реагируют с диазометаном [94, 278].
Если карбоксильная группа присоединена к третичному атому
углерода, то непосредственная этерификация часто протекает
с большим трудом. Так, для этерификации абиетиновой кислоты
требуется продолжительное нагревание со спиртом, содержащим
20% серной кислоты [323]; еще более устойчива подокарповая
кислота [341]. В этих случаях эфиры удобнее получать действием
алкилсульфатов или я-толуолсульфонатов на серебряную или
натриевую соль кислоты или с помощью диазометана. При
нагревании с концентрированной серной кислотой третичные
карбоновые кислоты легко декарбоксилируются, вторичные кислоты
декарбоксилируются труднее, а первичные в этих условиях
практически не декарбоксилируются [33].
Этерификация иногда используется для защиты карбоксильной
группы в многостадийных синтезах. При обработке натриевой соли
кислоты фенацилбромидом [140, 261, 303] или я-нитробензилбро-
мидом [237, 238, 309] образуются соответствующие эфиры.
Жирные кислоты из защитной оболочки туберкулезной палочки
этерифицировались ацетолом с образованием эфиров типа
RCOOCH2COCHg, которые дают кристаллические семикарбазоны
[292].
В инфракрасных спектрах эфиров карбоновых кислот
содержатся полосы поглощения при 1700 см'1, соответствующие связи
С=0, и при 1300—1000 см'1, отвечающие связи С—О. Сложные
V. КАРБОКСИЛЬНАЯ ГРУППА
29
эфиры являются нейтральными соединениями и могут быть
обнаружены путем омыления. Если эфир нерастворим в воде, а спирт,
образующийся при гидролизе, идентифицировать не обязательно,
то наилучшим способом гидролиза является обработка эфира
спиртовым (а не водным) раствором КОН; нагревание с обратным
холодильником продолжают до тех пор, пока проба реакционной
смеси не будет оставаться гомогенной при разбавлении водой.
Для гидролиза нерастворимого эфира водным раствором КОН
может оказаться необходимым длительное кипячение с обратным
холодильником; в этом случае реакция также завершается полным
растворением, если образующийся спирт достаточно растворим
в воде. Спирт после гидролиза можно удалить перегонкой с паром
из щелочного раствора, а карбоновая кислота выделяется из
раствора после подкисления. Эфиры можно также гидролизовать
кипячением с минеральными кислотами. Среди алкалоидов Senecio
[4, 7] и группы тропана [157,170, 173, 221, 234, 286, 399]
обнаружено много соединений, содержащих сложноэфирную группу.
Две эфирные группы, которые могут быть последовательно
омылены, имеются в молекуле кокаина XXXI [92]; ареколин XXXII
[185] и иохпмбин XVIII [353] также являются сложными эфирами.
,СООСН3 >^г:ООСН3
(NCH3^0COC6H5 Г Т
N—СН3
XXXI XXXII
Эфиры кислот, у которых карбоксильная группа
присоединена к третичному атому углерода, гидролизующиеся в обычных
условиях с большим трудом (например, эфиры абиетиновой и
подокарповой кислот [341]) можно гидролизовать в присутствии
йодистого лития [94а].
Эфиры могут быть восстановлены до соответствующих спиртов
действием натрия в спирте (например, эфир абиетиновой кислоты
[323] и иохимбин [334]) или литийалюминийгидридом (например,
иохимбин [60]); LiAlH4 восстанавливает также и кислоты (подо-
карповая кислота [406]). При действии концентрированного
раствора аммиака или анилина эфиры образуют соответственно
амиды или анилиды. Другим методом превращения эфиров в ани-
лиды [141] является реакция с анилинмагнийбромидом
CeH6NHMgBr.
Карбоксильную группу оксикислот обычно можно легко
идентифицировать, тогда как наличие гидроксильной группы
устанавливается только после блокирования карбоксильной группы
путем этерификации. Имеются, однако, некоторые характерные
30 Гл. 8.' ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
реакции и для самих оксикислот. Так, например, окисление
а-оксикислот перекисью водорода в присутствии FeS04 приводит
к а-кетокислотам [102], в то время как в щелочной среде могут
образоваться альдегиды или кетоны [81]. Кроме того, первичные
и вторичные а-оксикислоты при нагревании дают продукты
межмолекулярной этерификации — лактиды [230]. При
кипячении а-оксикислот с водой и двуокисью марганца происходит
выделение С02 и образуются альдегиды или кетоны; при действии
гипохлорита натрия на амиды а-оксикислот также образуются
карбонильные соединения [378]. Эта реакция используется в
химии Сахаров. Натриевые соли а-оксикислот в большинстве
случаев слаборастворимы в воде [374].
При кипячении Р-оксикислот с разбавленным водным
раствором NaOH часто наблюдается образование а,Р- и
р^-ненасыщенных кислот [111]. Нагревание у- и 8-оксикислот или подкисление
растворов их солей приводит к образованию лактонов [111, 401].
Лактоны являются нейтральными соединениями, однако они
растворяются в разбавленных растворах едкого натра, образуя
натриевые соли оксикислот, и во многих случаях могут даже
титроваться. 7"Лактоны более устойчивы, чем 8-лактоны, причем их
устойчивость повышается, если в пятичленном кольце
присутствует двойная связь. Такие Р,у- или у,6-ненасыщенные лактоны
растворяются в щелочи, образуя соли у-кетокислот. Р-Лактоны
гидролизуются необратимо.
Примерами природных лактонов являются алантолактон [44],
строфантидин XXXIII [103, 275] и карпаин XXXIV [20]:
ОС—О
о—со
-с-(сн2)?
он NH снз
ХХХШ XXXIV
Пилокарпин XXXV также представляет собой лактон, который
после изомеризации и окисления дает пилоповую кислоту XXXVI
[192]:
С2Н5-СН—СН-СН2-С N-CH3 С2Н5-СН-СН-СООН
II II I —> II
ОС СН3 НС СН ОС СН3
\/ \^ \/
ON О
XXXV XXXVI
VI. АМИДНАЯ ГРУППА
31
Пилоповая кислота является примером соединения,
одновременно содержащего лактонную и карбоксильную группы. С
раствором гидроокиси бария на холоду она дает соль состава
(С7Н904)2Ва, а при кипячении — соль состава С7Н10О5Ва.
Алкалоид монокроталин является однозамещенным эфиром
двухатомного спирта ретронецина и монокроталиновой кислоты,
содержащей как лактонную, так и карбоксильную группу [229].
а-Кетокислоты при окислении горячей перекисью водорода
отщепляют С02 и превращаются в карбоновые кислоты [172].
В противоположность а-кетокислотам, которые относительно
устойчивы к нагреванию, р-кетокислоты очень неустойчивы и при
нагревании превращаются с отщеплением С02 в альдегид или ке-
тон. Эфиры Р-кислот более устойчивы и под действием
концентрированного раствора КОН дают калиевые соли соответствующих
кислот, а при обработке кислотой или разбавленным раствором
щелочи — кетоны [253, 397]. Некоторые из них образуют медные
соли, которые можно кристаллизовать из органических
растворителей; их енольный характер проявляется при взаимодействии
с хлорным железом [155]. у- и 8-Кетокислоты сравнительно
устойчивы к нагреванию, хотя при продолжительном нагревании
образуют ненасыщенные лактоны [395].
VI. АМИДНАЯ ГРУППА
Основность аминогруппы в амидах сильно понижена за счет
соседства с карбонильной группой, поэтому амиды представляют
собой практически нейтральные соединения, если в молекуле
не присутствуют какие-либо основные или кислые группировки.
Гидролиз амидов осуществляют кипячением с водным раствором
кислоты или водным (или спиртовым) раствором щелочи. При
щелочном гидролизе можно уловить либо образующийся аммиак
(из первичных амидов), либо летучие первичные или вторичные
амины (из вторичных и третичных амидов соответственно). Если
амид гидролизуют кислотой, то реакционную смесь затем
подщелачивают и отгоняют с паром образовавшийся амин; свободную
кислоту выделяют из остатка после подкисления. В качестве
примеров природных соединений, содержащих первичную амидную
группу, можно указать на никотинамид и хлорорафин [214];
колхицин представляет собой амид уксусной кислоты, в котором
заместитель при амидогруппе имеет весьма сложное строение
[76, 405]. Хлорамфеникол (левомицетин) XXXVII также является
замещенным амидом [304]:
НО СН3ОН
02N-^_ V-CHCHNHCOCHCl2
= XXXVII
32 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Следует отметить, что некоторые амиды гидролизуются с
большим трудом. Так, например, для гидролиза изобутиламида пеллн-
торина [135] требуется нагревание с 2н. соляной кислотой при
150° С в течение 48 ч, а изобутиламид скабрина [183] гидроли-
зуется после нагревания при 100° С со смесью этанола и
концентрированной соляной кислоты в течение 121 ч. Устойчиво к
гидролизу также большинство циклических амидов (лактамов),
присутствие которых в молекуле природных соединений иногда
обнаруживается только после длительного исследования.
Примером подобных соединений может служить лупанин XXXVIII,
для гидролиза которого требуется нагревание при 150° С с
концентрированной соляной кислотой в течение 72 ч [171].
о
XXXVIU
В молекуле стрихнина XXVIII имеется циклическая амидная
группировка, гидролизующаяся под действием спиртового
раствора этилата натрия [359].
Первичные амиды можно определить по их реакции с азотистой
кислотой (которая реагирует также со многими аминами) или
по реакции Гофмана; некоторые из них образуют металлические
соли (например, с окисью ртути) [390]. Первичные амиды дают
кристаллические производные с монохлорангидридом фталевой
кислоты [99] и ксантгидролом [288].
Производные мочевины по своим реакциям напоминают амиды;
изоцианаты образуют при гидролизе амины и двуокись углерода.
Производные мочевины, пептиды и белки дают биуретовую
реакцию. Алкалоид физостигмин CH3NHCOOR представляет собой
карбамат; при обработке этилатом натрия он образует метилуре-
тан и фенол — эзеролин [293].
VII. НИТРИЛЬНАЯ ГРУППА
Полный гидролиз с образованием карбоновых кислот легко
протекает для первичных алифатических нитрилов, однако в
случае вторичных и третичных нитрилов требуются более жесткие
условия. Наиболее успешно гидролиз осуществляется кислотами,
причем считают, что соляная и бромистоводородная кислоты
являются более эффективными агентами, чем серная кислота [199].
В качестве растворителя иногда применяют уксусную кислоту.
УШ. КАРБОНИЛЬНАЯ ГРУППА
33
Для гидролиза можно использовать также раствор КОН в
спирте или даже твердую плавленую щелочь. Тщательно регулируя
условия, гидролиз нитрилов иногда удается остановить на стадии
образования амидов; эта реакция может быть иногда проведена
действием щелочного раствора перекиси водорода при 40—50° С [244].
Многие нитрилы можно превратить в сложные эфиры
взаимодействием со спиртом в присутствии концентрированной серной
кислоты или хлористого водорода [69]. Кроме того, нитрилы
можно восстановить до первичных аминов каталитически, действием
натрия в спирте или действием литийалюминийгидрида.
В молекуле алкалоида рицинина присутствует как
циклическая амидная группировка, так и нитриль'ная группа [156,
250]. Среди природных соединений найден 3-индолилацетонитрил
[152]; в состав амигдалина входит остаток нитрила миндальной
кислоты [400]. Было также найдено, что в гликозидах горчичного
масла имеется нитрильная группа [331].
Изонитрилы легко гидролизуются, образуя муравьиную
кислоту и первичные амины.
VIII. КАРБОНИЛЬНАЯ ГРУППА (АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ)
Присутствие карбонильной группы в молекуле можно
установить по наличию в инфракрасном спектре полосы поглощения
в области 1700 см'1; аналогичная полоса имеется в спектре кар-
боновых кислот, сложных эфиров и т. п. Если карбонильная
группа сопряжена с ненасыщенной или ароматической системой,
то вещество будет обладать сильным поглощением в
ультрафиолетовой области спектра [42]. Так, например, на основе
спектроскопических исследований, было показано, что гермакрон XXIX
имеет структуру а, р-ненасыщенного кетона, а не циклического
простого эфира, как первоначально полагали, исходя из
химических способов доказательства строения [269].
Для характеристики альдегидов и кетонов используют
образование оксимов [14, 15, 48, 51, 69, 254], семикарбазонов [17, 46,
71, 176, 249], фенилгидразонов [69, 296] и других соединений.
Реакция осуществляется путем взаимодействия карбонильного
соединения с гидрохлоридом соответствующего реагента в водно-
спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия, едкого натра,
карбоната кальция или пиридина. Так, а-циперон XXXIX был
превращен в семикарбазон перед озонолизом двойной углерод-
углеродной связи [41].
XXXI
3 заказ № 13.
34 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Ацетат кортизона XL легче реагирует с гидроксиламином
и гидразином, чем с семикарбазидом, что объясняется,
по-видимому, большим размером молекулы семикарбазида.
CH2OR
XL(R=COCH3)
xli(r = h)
Первоначально было найдено, что хотя кортизон XLI при
взаимодействии с раствором семикарбазида в уксусной кислоте
дает 3,20-дисемикарбазон, ацетат кортизона образует только
3-моносемикарбазон [379]. Позднее было показано, что лучшие
результаты достигаются при проведении этой реакции в водном
растворе, содержащем смесь метанола с пиридином [47, 189, 191,
271]. Моно- и дисемикарбазоны были использованы для защиты
одной или двух карбонильных групп кортизона при селективном
восстановлении карбонильной группы в положении 11 (или 11
и 20) боргидридом лития или калия [47, 271].
Некоторые кетоны, например криптопин XLII [281, 290],
совсем не образуют оксимов или образуют их с большим трудом,
как, например, лобеланин XLIII [383].
СН,Оч
01
IN-CH,
О
I 1 СНз
О
XLII
АЛ
С6Н5ОСН2С N СН2С0С6Н6
сн3
XLIII
С другой стороны, кодеинон XXII образует оксим и семикар-
базон [211], но не реагирует с реактивом Гриньяра [344].
2,4-Динитрофенилгидразоны, как правило, являются
труднорастворимыми соединениями [9, 10, 187, 305, 306, 356], их
ультрафиолетовые спектры [43] часто используют для установления
структуры альдегидов и кетонов. G помощью метода ядерного маг-
VIII. КАРБОНИЛЬНАЯ ГРУППА
35
нитного резонанса можно показать, является ли 2,4-дшштрофе-
нилгидразон или семикарбазон производным альдегида или кетона
[79]. При взаимодействии кетокислот с гидроксиламином могут
образовываться гидроксамовые кислоты. Довольно специфичной
реакцией для альдегидов [196а, 330] является образование шиф-
фовых оснований. Бисульфитные соединения были получены в
основном из альдегидов, хотя большинство низкомолекулярных
кетонов и многие циклические дикетоны и а-дикетоны также
способны вступать в эту реакцию [30]. В случае а,р-ненасыщенных
альдегидов или кетонов нуклеофильный реагент атакует не только
карбонильную группу, но может присоединяться и по двойной
углерод-углеродной связи. Так, например, при взаимодействии
цитраля [164, 362], цитронеллаля [361] и коричного альдегида
[361] с бисульфитом натрия могут образовываться соли
соответствующих сульфокислот. Флавотебаон [333] и г|)-коде1шоп XLIV
[236] способны присоединять по две молекулы гидроксиламина
или семикарбазида.
Meov
NMe
XLIV
Альдегиды отличаются от кетонов своей способностью
восстанавливать реактивы Фелинга или Толленса [364]; однако
многие кетоспирты, гидразины, ароматические амины,
многоосновные фенолы, аминофенолы, а-дикетоны и некоторые другие
классы органических соединений обладают аналогичными
восстановительными свойствами. Так, например, алкалоид синоменин
XXVII восстанавливает реагенты Фелинга и Толленса, хотя
он и не является альдегидом [175]. Особенностью альдегидов
является то, что их окисление приводит всегда к карбоновым
кислотам. Например, строфантидин XXXIII не восстанавливает
реактив Фелинга, тем не менее присутствие в нем альдегидной
группы было установлено благодаря образованию карбоновой
кислоты при окислении раствором перманганата в ацетоне.
Следует отметить, что выход кислоты невелик, но если защитить
вторичную спиртовую группу ацетилированием, то при окислении
трехокисью хрома в уксусной кислоте ацетилированная кислота
образуется с более высоким выходом [213]. При дегидрировании
шестичленных алициклических кетонов образуются фенолы [233].
3*
36 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Альдегиды и кетоны могут быть восстановлены соответственно
до первичных или вторичных спиртов с помощью ряда методов,
включая каталитическое гидрирование и восстановление литий-
алюминийгидридом. Однако карбонильную группу С-11 продукта
окисления кортикостерона VII не удается восстановить путем
каталитического гидрирования в нейтральной среде [252].
Специфическим методом восстановления альдегидов и кетонов до
спиртов служит реакция Меервейна — Понндорфа [29]. По этому
способу карвон XLV был селективно восстановлен до карвеола
XLVI с сохранением обеих двойных связей [188]:
\/ \/
i i
^\ ^\
XLV XLVI
Иохимбон XIX был восстановлен этим же способом [398].
При действии метанола или этанола на альдегиды [147] в
присутствии следов сухого хлористого водорода образуются ацетали:
RCHO+2CH3OH ^z> RCH(OCH3)2 + H20
В случае кетонов равновесие этой реакции сдвинуто влево.
Поэтому для получения кеталей используют другие методы,
например взаимодействие с ортомуравьиным эфиром, с помощью
которого можно получать также и ацетали. Некоторые альдегиды,
например цитраль, обладают лишь незначительной способностью
к образованию ацеталей. Образование ацеталей, в частности
циклических ацеталей (с применением гликоля), представляет собой
удобный способ защиты карбонильной группы перед проведением
какой-либо реакции в щелочной среде [47, 97, 98, 264, 349]. При
взаимодействии с этандитиолом образуются меркаптали, которые
используют в аналогичных целях [301].
Группировка —СО—СНОН— обусловливает протекание
некоторых специфических реакций, включая образование озазонов
при действии фенилгидразина. Трополоны, имеющие явно
выраженные кислотные свойства, не обладают свойствами кетонов,
однако они могут приобрести эти свойства после частичного
восстановления. Так, туйяплицину первоначально была ошибочно
приписана структура фенола [75, 268].
IX. АЗОТИСТЫЕ ОСНОВАНИЯ
Если вещество, нерастворимое в воде, растворяется в
разбавленных кислотах, то это указывает на присутствие в его молекуле
основной (солеобразующей) группы. Основность аминов зависит
IX. АЗОТИСТЫЕ ОСНОВАНИЯ
37
от природы групп, присоединенных к атому азота. Низшие
алифатические амины представляют собой сильные основания,
которые можно титровать минеральными кислотами, применяя в
качестве индикатора метиловый красный или бромфеноловый
голубой.
Присутствие арильной группы, непосредственно связанной
с атомом азота, приводит к настолько сильному уменьшению
основности амина, что гидрохлориды таких оснований гидролизуются
водой и их можно титровать щелочью в присутствии
фенолфталеина. Если при этом в ароматическом ядре имеются электрофильные
заместители, то основность аминов уменьшается еще больше.
Основные свойства виниламинов [6], пирролов и индолов
ничтожны. Была измерена основность довольно большого числа
алкалоидов [216, 335].
Для идентификации оснований применяются самые различные
соли [2, 162, 210, 231, 289, 296, 329, 376, 381, 396]. В некоторых
случаях путем концентрирования раствора основания в
разбавленной соляной кислоте можно выделить гидрохлорид основания.
Обычно гидробромиды и гидроиодиды менее растворимы в воде,
чем гидрохлориды, и могут быть получены добавлением
концентрированного раствора бромистого или йодистого калия к
раствору соответствующего гидрохлорида. Если гидрохлорид очень
хорошо растворим в воде, то его лучше получать пропусканием
сухого хлористого водорода через раствор основания в эфире
или бензоле, хотя гидрохлориды некоторых оснований можно
извлечь из водного раствора хлороформом [163]. Перхлораты,
нитраты и оксалаты некоторых органических оснований обладают
умеренной растворимостью.
Для многих оснований были получены двойные соли с
производными платины или золота. Главное достоинство подобных
соединений заключается в количественном выделении металла
при термическом разложении — реакция, используемая для
определения эквивалентного веса.
Многие органические основания образуют кристаллические
пикраты при смешивании горячих спиртовых растворов
основания и пикриновой кислоты с последующим охлаждением. Если
пикрат хорошо растворим в спирте, то его можно осадить
прибавлением эфира. Другой возможностью является проведение
реакции в растворе этилацетата; однако в случае сильных
первичных и вторичных оснований этот растворитель следует применять
с осторожностью. Пикраты можно получить также обработкой
водного раствора гидрохлорида основания пикратом калия.
Пикролонаты и стифнаты получают аналогичным образом, причем
часто они оказываются менее растворимыми, чем соответствующие
пикраты.
38 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Основания, содержащие два атома азота, как например айма-
лин XLVII [11], способны образовывать как моно-, так и диза-
мещенные соли.
XLVII
Основные свойства различных гетероциклических азотистых
соединений варьируют в широком интервале. Так, например,
меликопин, будучи акридоном, обладает весьма слабыми
основными свойствами и не образует пикрат; он растворим в 10%-ной
соляной кислоте, однако при разбавлении раствора.до
концентрации кислоты 5% выделяется свободное основание [298]. С другой
стороны, семпервирин XLVIII является очень сильным
основанием (трК 10,6) [297].
У\.
/к
N+
N I |
У\
N
N I |
v\
XLVIII
В инфракрасном спектре первичных и вторичных аминов
имеется полоса поглощения в области 3500—3300 слг1,
обусловленная валентными колебаниями группы NH; та же полоса
присутствует в спектре пиррола, индола и их производных, не имеющих
заместителя у атома азота. Интересным примером может служить
семпервирин [403], у которого отсутствует поглощение в
указанной области спектра; на этом основании можно было бы сделать
вывод, что атом водорода не связан с азотом, тогда как в этом
алкалоиде был все же обнаружен «активный водород».
Частота деформационных колебаний NH-группы лежит в
области 1650—1550 см'1. В литературе обсуждена возможность
выбора между группами ОН и NH на основании ИК-спектров [138].
При ацетилировании первичных и вторичных аминов
образуются замещенные амиды, причем первичные амины реагируют
легче, чем вторичные. Ацетилирование уксусным ангидридом
IX. АЗОТИСТЫЕ ОСНОВАНИЯ
39
во многих случаях можно проводить в присутствии воды, причем
для первичных аминов такой метод иногда имеет определенные
преимущества, поскольку он позволяет избежать образования ди-
ацетилышх производных —N(GOGH3)2. Для менее реакционноспо-
собных аминов при реакции с уксусным ангидридом иногда
необходимо применять нагревание. Было показано, что кислоты [345]
катализируют эту реакцию и что ее можно проводить в спиртовом
растворе [235]. Ацетилирование можно также успешно проводить
с помощью хлористого ацетила [350] в бензольном или эфирном
растворе в присутствии пиридина [272] или поташа в качестве
агентов, связывающих выделяющийся хлористый водород,
который в противном случае будет связывать половину амина в виде
соли. Иногда реакция ацетилирования протекает при нагревании
с уксусной кислотой, что наблюдается довольно часто при
использовании уксусной кислоты в качестве растворителя в процессе
каталитического гидрирования. Гармалин, несмотря на то, что
он является третичным амином, образует N-ацетильное
производное [266 284]: СОСН3
I
-N=C-CH3 —у -N-C=CH2
I I
Для формилирования аминов иногда применяют муравьиную
кислоту, однако обычно используют смешанный ангидрид
муравьиной и уксусной кислот, который является более
эффективным [68, 128]. Бензоилирование первичных и вторичных аминов
проводят по методу Шоттен — Баумана (хлористый бензоил
в присутствии разбавленного раствора едкого натра [167, 239,
336, 366]), действием хлористого бензоила в растворе эфира или
хлороформа в присутствии поташа [61, 66], или реакцией с
бензойным ангидридом.
При взаимодействии и-толуолсульфохлорида с первичными
и вторичными аминами в разбавленном растворе едкого натра
образуются сульфамиды; сульфамиды первичных аминов
растворимы в щелочи, а вторичных — нет [105, 251]. С первичными
и вторичными аминами легко реагирует также и 2,4-динитрофтор-
бензол — реагент, нашедший широкое применение в химии
пептидов и белков [133, 328].
Реакция апетилирования или бензоилирования часто
используется для защиты аминогруппы в первичных и вторичных аминах.
Так, перед окислением оксилизина до соответствующего кетона,
обе аминогруппы были пробензоилированы [27]. В алкалоиде
эметине, содержащем первичную и третичную аминогруппы,
можно проацетилировать первичную аминогруппу, а затем
получить по второй аминогруппе четвертичную соль, которая затем
подвергается гофмановскому расщеплению [8].
40 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Иногда бензоилирование сложных молекул сопровождается
некоторыми побочными реакциями [12, 351 ]. В г|з-нортропине XLIX
ацетильная группа легко мигрирует от азота к кислороду и
наоборот, причем направление миграции зависит от величины рН
[113].
NH >-ОН
_L_/
XLIX
В соединениях, содержащих как амино-, так и оксигруппу,
бензоилирование по азоту протекает в щелочной среде.
Для определения аминов имеется много специальных тестов,
включая цветные реакции, большинство из которых связано
с окислением (см. кн. I; гл. 1). Одним из наиболее безошибочных
методов распознавания первичных ароматических аминов
является диазотирование и сочетание с фенолом. Важной реакцией
обнаружения вторичных аминов, например цитизина [50],
является взаимодействие с азотистой кислотой, в результате
которого образуются N-нитрозо со единения. Однако пельтьерин,
являющийся вторичным амином, дает N-ацетильное и N-бензо-
ильное производные, но не образует нитрозопроизводного [159]..
Вместе с тем кодеин XXI, который содержит третичную
аминогруппу, реагирует с HN02, образуя N-питрозоыоркодеин [352]:
\i4-CH3 •—>■ \n-NO
Для обнаружения третичных аминов используют тот факт,
что при действии галоидных алкилов они образуют соли
четвертичных аммониевых оснований и в то же время не дают ни
ацетильных, ни беизоильных, ни и-толуолсульфонилъных
производных. Так, например, третичные амины при действии йодистого
метила при комнатной температуре часто образуют
кристаллические иодметилаты. Реакция протекает либо без растворителя,
либо в среде ацетона, метанола или эфира. Иногда для
образования четвертичной аммониевой соли требуется нагревание с
избытком йодистого метила, в некоторых случаях даже в запаянной
трубке [296, 340]. В качестве метилирующего агента, кроме
йодистого метила, можно использовать диметилсульфат, метиловый
эфир и-толуолсульфокислоты или, в трудных случаях, метиловый
эфир 2,4-динитробензолсульфокислоты [204]. G другой стороны,
было найдено [208], что некоторые алкалоиды просто при стоянии
в растворе хлороформа при комнатной температуре превращаются
г\
в соответствующие дихлорметохлориды
SNCHCL
С1 . При
обработке аналогичными алкилирующими агентами первичных или
вторичных аминов в первую очередь образуются соли вторичных
IX. АЗОТИСТЫЕ ОСНОВАНИЯ
41
и третичных аминов, хотя возможно образование и четвертичных
аммониевых солей. Вторичные и третичные амины можно извлекать
эфиром в виде оснований после подщелачивания раствора, тогда
как четвертичные аммониевые соли остаются в водном растворе.
Присутствие N-алкильных групп устанавливают методом Гер-
цига — Мейера, при котором испытуемое вещество нагревают
с иодистоводородной кислотой до 360° С. Образующийся при этом
йодистый алкил определяют в виде эфира 3,5-динитробензойной
кислоты [121]. Однако этот метод, как это было
продемонстрировано на примере иохимбола и аспидоспермина [73],
недостаточно надежен. Наличие полосы поглощения в ИК-спектре
в области 2800 см'1 наряду с соответствующим пиком в
спектре ЯМР было интерпретировано [165] как доказательство
существования в молекуле соединения группы ;N—СН3.
Однако, хотя метод Герцига — Мейера и данные ЯМР дают
возможность предположить присутствие в аспидоспермине \N—СН3-
группы, этот вывод не подтвердился. Так, например, при
обработке этого основания 14СН31 был получен иодметилат, при
пиролизе которого образовалось исходное основание, не содержащее
меченого углерода. В настоящее время полагают, что в молекуле
I
этого алкалоида имеется группировка —СН2—N—СН2—.
Существует довольно много алкалоидов [215], которые
находятся в растениях в виде N-окисей; к их числу принадлежит
нуфаридин [219]. В разделе III этой главы уже были приведены
примеры превращения оснований в N-окиси для защиты
функциональной группы.
Гидроокиси четвертичных аммониевых соединений являются
сильными основаниями, хорошо растворимыми в воде. В качестве
примеров можно привести холин и такие его производные, как
синапин [123], а также мускарин [96] и мелинонин В [369].
Ряд алкалоидов, в том числе берберин L [280, 282]
О
н*сч I I А+ х-
\А/0СНз
42 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
котарнин [314], гидрастинин [119] и г[з-стрихнин [35] представляют
собой производные карбиноламинов и могут существовать в
равновесии с альдегидной формой и с четвертичным аммониевым
основанием:
I I I
-С- Н -С- Н -С- Н
I I I I ! I I I I
—С—N—Н + 0=С- ^=± —С—N—С— ^±. -C-N+=C—
I
он он-
Альдегидная форма обладает свойствами восстановителя и
способна образовывать оксимы, что наблюдается для котарнина
и гидрастинина. Типичные карбиноламины реагируют со спиртами
с образованием О-алкилэфиров LI, конденсируются с ацетоном,
давая соединения типа LII
OR CH2COCH3
LI LII
и могут быть восстановлены (например, г|)-стрихнин —>• стрихнин).
Окисление также является одной из возможных реакций:
I I
—N—СН(ОН) > — N-CO-
Исключением в отношении рассмотренных и некоторых других
реакций является аймалин XLVII [312].
Распознавание о-диаминов основывается либо на их реакции
с азотистой кислотой (образуются триазины), либо на конденсации
с глиоксалем или а-дикетонами (бензилом или фенантрахиноном),
приводящей к образованию хиноксалинов или феназинов [166,
227].
Аминокислоты, из которых особенно важны а-аминокислоты
+
типа NH3CHRCOO~, обладают ярковыраженными специфическими
свойствами. Они представляют собой кристаллические твердые
вещества, плавящиеся при относительно высоких температурах
(с разложением), растворимые в воде, но не растворимые в этаноле
и других органических растворителях. Некоторые ароматические
аминокислоты обладают небольшой растворимостью в воде, но
легко растворяются в разбавленной кислоте или щелочи. С
ацетатом меди аминокислоты дают медные соли, которые плохо
растворимы в воде. Реакция водного раствора аминокислоты может быть
нейтральной, щелочной или кислой в зависимости от соотношения
амино- и карбоксильных групп, присутствующих в молекуле.
X. НИТРО-, АЗОКСИ- И ДРУГИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГРУППЫ 43
Очень чувствительной пробой на аминокислоты, которая
проводится в нейтральном растворе, является реакция с нингидрином
[1, 132].
р-Аминокислоты, в отличие от а-аминокислот, при нагревании
разлагаются с отщеплением аммиака и образованием а,р-ненасы-
щенных кислот [182]. Для определения функциональных групп
в белках и обнаружения различных аминокислот разработаны
многочисленные методы [74, 198, 270, 387].
Если защитить одну из функциональных групп аминокислоты
(этерификацией — СООН-группу, ацетилированием — NH2-
группу), то получающееся соединение по свойствам весьма
напоминает обычный амин или карбоновую кислоту соответственно.
Этерификацию можно провести нагреванием с обратным
холодильником аминокислоты со спиртовым раствором хлористого водорода
[104], причем эфир может быть выделен в виде гидрохлорида или
свободного основания. Ацетилирование проводят действием
уксусного ангидрида в присутствии разбавленного раствора едкого
натра [372]. Аминокислоты образуют также ге-толуолсульфониль-
ные производные [241]. Природные бетаины, такие как триго-
неллин LIII [184]
/\УС00~
. и
N
I
СН3
LIII
и стахидрин [196], сходны по свойствам с аминокислотами.
X. НИТРО-, АЗОКСИ- И ДРУГИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГРУППЫ
Нитрогруппа довольно редко встречается в природных
соединениях. Одним из примеров является антибиотик хлорамфени-
кол XXXVII, содержащий нитрогруппу [304]. Кроме того, при
гидролизе глюкозидов гиптагина и каракина была выделена
гиптагеновая кислота (р-нитропропионовая кислота) [55]. С-Нит-
розо- и С-нитросоединения для идентификации могут быть
восстановлены до первичных аминов; для обнаружения
алифатических нитросоединений [255—257] пригодны различные
специальные методы (например, метод, разработанный В. Мейером).
С-Нитрозосоединения часто образуют бесцветные
кристаллические димеры, тогда как в мономерной форме (жидкости или газы)
они окрашены в зеленый или синий цвет. Нитрозамины и нитро-
ампны при нагревании с фенолом и концентрированной серной
кислотой дают нитрозо-реакцию Либермана [232].
44 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Соединения, содержащие азо-, азокси-, гидразо-, диазо- или
гидразиногруппу, в кислой среде можно восстановить до
первичных аминов. Известны два примера природных алифатических
азоксисоединений — макрозамин [225] и элайомицин II [355].
К числу алифатических диазосоединений принадлежит антибиотик
азасерин [24]. Имеются сообщения, что среди природных
соединений найдены оксимы [327] и другие производные гидроксиламина
[95].
XI. ГРУППЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СЕРУ
Меркаптаны, так же как фенолы, карбоновые и сульфоновые
кислоты, обладают кислыми свойствами [246]. Если соединение
нерастворимо в воде, но растворяется в щелочи и при обработке
щелочного раствора феррицианидом калия образуется осадок
дисульфида
2RSH —v R—S—S—R
то можно считать, что оно является меркаптаном.
Окисление цистеина до цистина протекает по аналогичной
схеме. Примером природного циклического дисульфида является
тиоктовая кислота [45].
Меркаптаны образуют производные с 2,4-динитрохлорбензо-
лом [38] и с 3,5-динитробензоилхлоридом [380]. Тиоэфиры менее
реакционноспособны; среди природных соединений был найден
тиоэфир СН3—S—СНа—COOCHg [137]. Действием иодистоводо-
родной кислоты тиоэфиры можно превратить в меркаптаны, при
взаимодействии с галоидными алкилами они дают сульфониевые
соли, представители которых, по-видимому, встречаются в
природе [56]. Из природных источников был выделен диметилсуль-
фон [193, 194]. Аминокислоты и пептиды, содержащие серу,
в некоторых случаях существуют в виде сульфоксидов [259, 311].
Природные горчичные масла представляют собой алкилизотио-
цианаты [205—207]; они реагируют с первичными
аминами, давая производные тиомочевины. Алкалоид синапин
[123] является тиоцианатом, а сульфорафен [331] имеет строение
СН3—SO—CH=CHCH2CH2NCS. Однако в недавней работе [95]
подвергается сомнению реальность существования в природе
изотиоцианатов как таковых.
Сульфокислоты обычно очень хорошо растворимы в воде
и нерастворимы в органических растворителях, тогда как
некоторые их соли с тяжелыми металлами (например, с Zn или РЬ)
обладают незначительной растворимостью в воде; S-бензилтиуро-
ниевые соли сульфокислот в большинстве случаев —
кристаллические вещества [57]. Наилучшим способом обнаружения сульфо-
группы (—S03H) является взаимодействие металлической соли
ХП. РЕАКЦИОННОСПОСОБНАЯ МЕТИЛЕНОВАЯ ГРУППА 45
сульфокислоты с хлорокисью фосфора или с пятихлористым
фосфором, приводящее к образованию сульфохлорида (—S02G1). Суль-
фохлорид затем реагирует с аммиаком или с первичным или
вторичным амином (например, с анилином), давая соответствующий
сульфамид (—S02NH2), который обычно хорошо кристаллизуется
из органических растворителей и может быть использован для
проведения элементарного анализа. Сульфамиды, полученные
реакцией с аммиаком или первичными аминами, растворяются
в разбавленном водном растворе NaOH. Для гидролиза
сульфамидов необходимо нагревание с сильной кислотой. Примером
природной алифатической аминосульфокислоты служит таурин [357].
Сульфиновые кислоты довольно неустойчивы, однако их соли,
хлорангидриды и эфиры более устойчивы. При алкилировании
сульфиновых кислот образуются более стабильные сульфоны.
Сульфатные группы обнаружены в полисахаридах морских
водорослей [169, 279]; среди природных соединений встречаются
также политиенилы [367, 404].
XII. РЕАКЦИОННОСПОСОБНАЯ МЕТИЛЕНОВАЯ ГРУППА
Присутствие сильных электрофильных групп (—СО—, —CN,
—N02), смежных с метиленовой группой, делает метиленовую
группу реакционноспособной, что выражается в способности этого
звена конденсироваться с бензальдегидом или алкилнитритом
с образованием, соответственно, стирильных или изонитрозопро-
изводных. Примерами подобных соединений могут служить тропи-
нон LIV
"1 \
N-СНз >=0
J /
LIV
в молекуле которого имеется группировка —СН2СОСН2—,
вследствие чего он дает дистирильное и диизонитрозопроизводное
[391], а также метиловый эфир эстрона (гидроксильная группа
защищена метилированием) [54, 178] и стрихнин [285, 384].
Вместе с тем было отмечено, что кускгигрин LV [160] и криптопин
XLII [281] не конденсируются ни с бензальдегидом, ни с
амил нитритом.
1 i r i
\ /\ /\ /
N СН2СОСН2 N
1 I
сн3 сн3
LV
46 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
Отсутствие реакционной способности у криптопина нельзя
объяснить енолизацией, поскольку соединение устойчиво к
действию перманганата и не образует ацетильного производного.
Скорее можно думать, что это связано с взаимодействием
свободной пары электронов атома азота с карбонильной группой в деся-
тичленном цикле криптопина [262]. Некоторые соединения,
содержащие группировку —СН2—СО—СН2—, конденсируются только
с одной молекулой бензальдегида [37, 316]. Пиперитон
конденсируется с бензальдегидом, причем в реакцию вступает, по-види-
I I
мому, метильная группа (СН3—С=СН—С=0) [90]. г|з-Кодеинон
XLIV конденсируется с бензальдегидом (он дает также и изонитро-
зопроизводное), хотя реакционноспособное метиленовое звено
в его молекуле отсутствует и появляется только после
перегруппировки, происходящей уже в процессе конденсации [212].
Соединения, имеющие группировку —СО—СН2—, часто реагируют
с 2-аминобензальдегидом, образуя производные хинолина [26, 63].
Реакционная способность метильной группы, аналогичная
приведенной выше, наблюдается для 2-нитротолуола, производных
пиридина и хинолина, имеющих метильную группу в положении
2 или 4. В азотистых основаниях реакционная способность
метильной группы усиливается, когда атом азота становится
четвертичным [258]. Иллюстрацией этого положения служит образование
бензилиденового производного из гармина LVI [283]
I I I N
^н3и NH ,
сн3
LVI
и иобирина [398]. Конденсация бензальдегида с соединениями,
имеющими группу —СН2СО— или СН3СО —, протекает при
комнатной температуре в присутствии основных катализаторов,
однако в случае метилпиридина для осуществления реакции требуется
нагревание с обратным холодильником в среде уксусного
ангидрида. Так, например, для З-ацетил-6-метилпиридина в
зависимости от условий реакции могут быть получены два различных
моностирильных производных [32]. Соединения, имеющие реак-
ционноспособную метиленовую группу, взаимодействуют с этил-
формиатом, образуя оксиметиленовые производные, как это было
установлено для ланостенона [322] и а-циперона XXXIX [41],
а соединения, содержащие группу СН3СО—, дают галоформную
реакцию [122, 201].
XIV. ФОСФОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
47
XIII. ГАЛОИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Среди природных соединений имеется лишь небольшое число
веществ, содержащих ковалентно связанный галоид. К ним
относятся тироксин [142, 143], хлорамфеникол XXXVII [304] и скле-
ротиорин [89].
XIV. ФОСФОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Наиболее важные природные соединения фосфора — это
фосфаты и пирофосфаты. Так, например, остаток фосфорной кислоты
входит в состав нуклеиновых кислот. Они могут быть
охарактеризованы в виде бариевых или циклогексиламинных солей. Для их
исследования широко применяется бумажная хроматография
[58, 228].
ЛИТЕРАТУРА
1. Abderhalden E., Schmidt H., Z. physiol. Chem., 72, 37
(1911); Chem. Zentr., II, 82, 640 (1911).
2. Abderhalden E., Weil A., Z. physiol. Chem., 78, 150 (1912);
Chem. Zentr., II, 83, 517 (1912).
3. Ach F., Knorr L., Ber., 36, 3067 (1903).
4. Adams R., Gianturco M., in Festschr. Arthur Stoll, 1957, 72.
5. Adams R., H a m 1 i n К. Е., J. Am. Chem. Soc, 64, 2597 (1942).
6. A d a m s R., M a h a n J. E., J. Am. Chem. Soc, 64, 2588 (1942).
7. Adams R., Rogers E. F., J. Am. Chem. Soc, 61, 2815 (1939).
8. Ahl A., Reichstein Т., Helv. Ghim. Acta, 27, 366(1944).
9. Allen С F. H., J. Am. Chem/Soc, 52, 2955 (1930).
10. A 11 e n C.F.H., Richmond J. H., J. Org. Chem., 2, 222 (1937).
11. A n e t F. A. L., С h a k r a v a r t i D., Robinson R., S с h 1 i t-
ter E., J. Chem. Soc, 1954, 1242.
12. Asahina Y., Ohta Т., Inuhuse M., Ber., 63, 2045 (1930).
13. A s p i n a 11 G. O., Z w e i f e 1 G., J. Chem. Soc, 1957, 2271.
14. Auwers K., Ber., 22, 604 (1889).
15. В ach ma nn W. E., Boatner С. Н., J. Am. Chem. Soc, 58,
2097 (1936).
16. В a d e r A. R., Cummings L. O., Vogel H. A., J. Am. Chem.
Soc, 73, 4195 (1951).
17. Baeyer A., S с h 1 i t 11 e r E., Ber., 27, 1915 (1894).
18. Barger G., Eisenhrand J., Eisenhrand L., Ber., 66,
450 (1933).
19. Barger G., G i r a r d e t A., Helv. Chim. Acta, 14, 481 (1931).
20. Barger G., R о Ь i n s о n R., Work T. S., J. Chem. Soc, 1937,
711.
21. Barger G., Seshadri T. R„ Watt H.E., Yabuta Т.,
J. Chem. Soc, 1935, 11.
22. В a r t о n D. H. R., Experientia, 6, 316 (1950).
23. В a r t о n D.H.R., Cookson R. C, Quart. Revs., 10, 44 (1956).
24. В a r t z Q.R., Elder C.C., Frohardl R. P., F u s a r i S. A.,
Haskell Т.Н., Johannessen D. W., Ryder A., Nature,
173, 72 (1954).
25. Baumann E., Ber., 19, 3218 (1886).
48 Гл. 8.' ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
26. В е n 11 е у К. W., The Chemistry of the Morphine Alkaloids, Clarendon,
Oxford, 1954.
27. В о г g s t г о m S„ L indst ed t S., Arch. Biochem., 26, 323 (1950);
Acta Chem. Scand., 5, 157 (1951).
28. В его z a M., Anal. Chem., 26, 1970 (1954).
29. В е г s i n Т., Angew. Chem., 53, 266 (1940); Newer Methods of
Preparative Organic Chemistry, Interscience, New York, 1948, p. 125.
30. В e r t a g n i n i C, Ann., 85, 179, 268 (1853).
31. В i с к e 1 V. Т., F r e n с h H. E., J. Am. Chem. Soc, 48, 747 (1926).
32. В i n n s F,, Swan G. А., неопубликованная работа.
33. В i s t r z J, с k i A., M a u г о n L.. Ber., 40, 4370 (1907).
34. В 1 a d о n ' P., F а Ь i a n JM., Henbest H. В., К о с h H. P.,
Wood G. W., J. Chem. Soc, 1951, 2402.
35. В 1 о u n t B. K., R о Ь i n s о n R., J. Chem. Soc, 1932, 2305.
36. В о h 1 m a n n F., Mann hart H. J., Fortschr. Chem. org. Natur-
stoffe 14 1 (1957).
37. Borsche W., Frank R., Ber., 57, 1373 (1924).
38. В о s t R. W., T u r n e r J. O., N о r t о n R. D., J. Am. Chem. Soc,
54, 1985 (1932).
39. В о u ch ar d a t G., С. г., 116, 1253 (1893).
40. В о w d e n K., H e i 1 Ь г о n I. M., Jones E. R. H., Wee-
don В. С L., J. Chem. Soc, 1946, 39.
41. Bradfield A. E.,Hegde B. H.,Rao B. S.,SimonsenJ. L.
Gill am A. E., J. Chem. Soc, 1936, 667.
42. Braude E. A., Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem, Soc, London),
42, 105 (1945).
43. В r a u d e E. A., J о n e s E. R. H., J. Chem. Soc., 1945, 498.
44. В r e d t J., P о s t h W., Ann., 285, 349 (1895).
45. Brockman J. A., Stokstad E. L. R., Patterson E.L.,"
Pierce J. V., M а с с h i M., Day F. P., J. Am. Chem. Soc, 74,
1868 (1952).
46. В г о m b e r g O., Ber., 30, 131 (1897).
47. В г о о k s S. G., E v a n s R.M., Green G.F.H., Hunt J. S.,
Long A. G., Mooney В., Wyman L .J., J. Chem. Soc, 1958,
4614.
48. Bryant W. M. D., S m i t h D. M., J. Am. Chem. Soc, 57, 57 (1935).
49. В u с h a n a n J. G., J. Chem. Soc, 1958, 995," 2511.
50. Buchka K., Magalhaes A., Ber., 24, 674 (1891).
51. В u с k J. S., I d e W. S., J. Am. Chem. Soc, 53, 1536 (1931).
51a. В u с h i G., E r i с k s о n R. E., J. Am. Chem. Soc, 78, 1262 (1956).
52. В u' Lock J. D., Quart. Revs., 10, 371 (1956).
53. Bur well R. L., Chem. Revs., 54, 615 (1954).
54. Butenandt A., Schaffler E., Z. Naturforsch., 1, 82 (1946).
55. С a r t e r C.L., McCbesney W. J., Nature, 164, 575 (1949).
55a. Caserio M. C, Roberts J. D., N e e m a n M.,
Johnson W. S., J. Am. Chem. Soc, 80, 2584 (1958).
56. Challenger F., Quart. Revs., 9, 255 (1955).
57. С h a m Ь e r s E., W a t t G. W., J. Org. Chem., 6, 376 (1941).
58. Нуклеиновые кислоты, под ред. Чаргаффа Э. и Девидсона Дж., перев. с
англ., Издатинлит, 1957.
59. С h a t t a w а у F. D., J. Chem. Soc, 1931, 2495.
60. Chatterjee A., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 33, 802 (1950).
61. CI a is en L., Ber., 27, 3182 (1894).
62. С 1 a i s e n L„ Eisleb O., Ann., 401, 21 (1913).
63 С 1 e m о G. R., С о с k e r W., J. Chem. Soc, 1946, 30.
64. С 1 e m о G. R., D a g 1 i s h A. F., J. Chem. Soc, 1950, 1481.
ЛИТЕРАТУРА'
49
65. С 1 е m о G. R., М с I 1 w a i n H., J. Chem. Soc, 1938, 479.
66. Clem о G. R., Popli S. P., J. Chem. Soc, 1951, 1406.
67. С 1 e m о G. R., S w a n G. A., J. Chem. Soc, 1944, 274.
68. Clem о G. R., S w a n G. A., J. Chem. Soc, 1945, 603; 1948, 198.
69. С 1 e m о G. R., S w a n G. A., J. Chem. Soc, 1946, 617.
70. С о h e n А., С о о к J. W., H e w e t t C.L., Gitatd A., J. Chem.
Soc, 1934, 653.
71. С on ant J. В., Bartlett P. D., J. Am. Chem. Soc, 54, 2881 (1932).
72. С о n a n t J. В., В r a m a n n G. M., J. Am. Chem. Soc, 50, 2305 (1928).
73. С onr о у H., Brook P. R., Rout M. K., Silverman N..
J, Am. Chem. Soc, 80, 5178 (1958).
74. С о о к А. Н., Н а г г i s G., Progr. Org. Chem., 4, 140 (1958).
75. С о о к J. W., L о u d о n J. D., Quart. Revs., 5, 99 (1951).
76. Cook J. W., Loudon J. D. in Manske R. H. F.,
Holmes H. L. (eds), The Alkaloids, v. II, Academic Press, New York,
1952 p. 261.
77. Cri'egee R., Angew. Chem., 53, 321 (1940); Крите Р., в сб. «Новые
методы препаративной органической химии», перев. с англ., Издатинлит,
1950, стр. 139.
78. Crow W.D., Price J. R., Austral. J. Sci. Res., A2, 255 (1949).
79. С u r t i n D.Y., Course J. A., Richardson W. H., R i n e-
h ar t K. L., J. Org. Chem., 24, 93 (1959).
80. С u r t i s R. G., H e i 1 b г о n I., J о n e s E. R. H., W о о d s G. F.,
J. Chem. Soc, 1953, 457.
81. Dakin H. D., J. Biol. Chem., 4, 91 (1908).
82. D e w e у В. Т., S h a s k у H. G., J. Am. Chem. Soc, 63, 3526 (1941).
83. D e w e у В. Т., S p e г г у R. В., J. Am. Chem. Soc, 61, 3251 (1939).
84. D i e с k m a n n W, Hoppe J., S t e i n R., Ber., 37, 4627 (1904).
85. Dimroth O., Ann., 399, 26 (1913).
86. D j e r a s s i C, Engle R.R., Bowers A., J. Org. Chem., 21,
1547 (1956).
87. Donleavy J. J., J. Am. Chem. Soc, 58, 1004 (1936).
88. Duff R. В., J. Chem. Soc, 1957, 1730.
89. E a d e R. A., P a g e H., R о b e r t s о n A., T u r n e r ,K., Whal-
ley W. В., J. Chem. Soc, 1957, 1913.
90. E a r 1 J. C, R e a d J., J, Chem. Soc, 1926, 2072.
91 Eckenroth H., Ber., 18, 516 (1885).
92. E inborn A., Ber., 21, 47 (1888).
93. E i n h о r n A., H о 11 a n d t F., Ann., 301, 95 (1898).
94. Э й с т е р т Б., в сб. «Новые методы препаративной органической
химии», перев. с англ., Издатинлит, 1950, стр. 91.
94а. Elsinger F., Schreiber J., Eschenmoser A., Helv.
Chim. Acta, 43, 113 (1960).
95. E 111 i n g e r M. G., L u n d e e n A. J., J. Am. Chem. Soc, 78, 4172
(1956).
96. Eugster С H., Hafliger F., Denss R., Girod E.,
Helv. Chim. Acta, 41, 205 (1958).
97. Von E u w J., N e h e r R., R eichst ein Т., Helv. Chim. Acta,
38, 1423 (1955).
98. E v a n s R. M., G r e e n G. F. H., H u n t J. S., L о n g A. G., M о о-
ney'B., Phillipps G. H., J. Chem. Soc, 1958, 1529.
99. Evans T.W., Dehn W. M., J. Am. Chem. Soc, 51, 3651 (1929),
100. Evans W. H., McGookin A., Jurd L., Robertson A.t
Williamson W. R. N., J. Chem. Soc, 1957, 3510.
101. Feist F., Ber., 33, 2091 (1900).
102. Fen ton H. J. H., J ones H. O., J. Chem. Soc, 77, 69, 77 (1900),
4 Заказ № 13.
50 Гл. 8-. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
103. Физер Л., Физер М., Химия природных соединений фенантре-
нового ряда, перев. с англ., Госхимиздат, 1953, стр. 496.
104. Fischer E., Вег., 34, 433 (1901).
105. Fischer E., Bergmann M., Ann., 398, 96 (1913).
106. Fischer E., Freudenberg К., Вег., 45, 2709 (1912).
107. Fischer E., Oetker R., Вег., 46, 4029 (1913).
108. Fischer E., S p e i e r А., Вег., 28, 3252 (1895).
109. Fischer О., Т а и Ь е г Е., Вег., 18, 400 (1885).
НО. Fischer О., Vongerichten E., Вег., 19, 792 (1886).
111. F i 11 i g R., Ann., 208, 111 (1881), 268, 1 (1892), 283, 47 (1894); Ber.,
26, 40 (1893).
H2.Fleury P., Courtois J., G r a n d с h a m p M., Bull., Soc.
chim. France, 1949, 88.
113. Fodor G., Experientia, 11, 129 (1955).
114. F51di Z., G al i n о vsk у F., von Fodor G., Ber., 74, 1451
(1941).
115. French H.E., Wiitel A. F., J. Am. Chem. Soc, 48, 1736 (1926).
116. Freudenberg K., Chem. Ber., 80, 149 (1947).
117. Freudenberg K., Achtzehn G., Chem. Ber., 88, Ю (1955).
118. Freudenberg K, Wilke G., Chem. Ber., 85, 78 (1952).
119. F г е и n d M., Ber., 22, 456 (1889).
120. F и с h s R., W a t e r s R. C, V a n d e r w e r f С A., Anal. Chem.,
24, 1514 (1952).
121. Furter M., Helv. Chim. Acta, 21, 872 (1938).
122. F и s о n R. С, В и 11 В. A., Chem. Revs., 15, 275 (1934).
123. G a d a m er J., Ber.* 30, 2322 (1897).
124. Gadamer J., Winterfeld K., Arch. Pharm., 262, 589 (1924).
125. Gaeb el G. O., Arch. Pharm., 248, 207 (1910); Chem. Zentr., II, 81,
167 (1910).
126. Gallagher T.P., Long W. P., J. Biol. Chem., 162, 521 (1946).
127. Gibbs H. D., Chem. Revs., 3, 291 (1927).
128. Г о л ь д ф а р б Я. Л., Сморгонскяй Л. М., Ж. общ. хим.,
12, 255 (1942).
129. Goto К., S h i b a s a k i Y., Ann., 503, 277 (1933).
130. Graebe C, Ann., 349, 201 (1906).
131. Graebe C, Aders R. H., Ann., 318, 365 (1901).
132. G r a s s m a n n W., von A r n i m K., Ann., 509, 288 (1934).
133. Green F.C., Kay L. M., Anal. Chem., 24, 726 (1952).
134. Green N., Green M. W., J. Am. Chem. Soc, 66, 1610 (1944).
135. G u 11 a n d J. M., H о p t о n G. U., J. Chem. Soc, 1939, 6.
136. G у r J., im H о u b e n J. (ed.), Die Methoden der organischen Chemie
(Weyls Methoden), Bd. Ill, 2 Aufl., Thieme, Leipzig, 1923, S. 24.
137. Haagen-Smit A. J., Kirchner J. G., Deasy C.L,
Prater A. N.. J. Am. Chem. Soc, 67, 1651 (1945).
138. Hadzi D„ Skrbljak M., J. Chem. Soc, 1957, 843.
139. И a 1 s a 11 T.G., Jones E. R. H., L e m i n A. J., J. Chem. Soc,
1953, 468.
140. H a n n R. M., R e i d E.E., Jamiesoa G. S., J. Am. Chem. Soc,
52, 818 (1930).
141. Hardy D.V. N.. J. Chem. Soc, 1936, 398.
142. Harington С R., J. Chem. Soc, 1944, 193.
143. Harington C.B, Barger G., Biochem. J., 21, 169 (1927).
144. Harper E. M., M а с b e t h A. K., J. Chem. Soc, 107, 87 (1915).
145. Hathway D. E., J. Chem. Soc, 1957, 4953.
146. H a w о г t h R. D., Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem. Soc. London),
^ 34, 328 (1937).
ЛИТЕРАТУРА
51
147. Н a w о г t h R. D., L ар worth A., J. Chem. Soc, 121, 76 (1922).
148. Haworth W. N., J. Chem. Soc., 107, 8 (1915).
149. Haworth W. N., P о r t e г С R., J. Chem. Soc, 1929, 2796; 1930,
151.
150. Hay J. E., Ha ynes L. J., J. Chem Soc, 1958, 2231.
151. Helferich В., Advanc Carbohydr. Chem., 3, 79 (1948).
152. H e n b e s t H. В., J о n e s E.R.H., Smith G. F., J. Chem. Soc.,
1953 3796
153. Henbest' H. В., Meakins G. D., Nicholls В., Т a y-
1 or K. J., J. Chem. Soc, 1957, 1459.
154. Henbest H. В., Meakins G. D., Nicholls В., Wag-
land A. A., J. Chem. Soc, 1957, 1462.
155. Непеска Н., Chem. Ber., 81, 179 (1948).
156. Г е н р и Т. А., Химия растительных алкалоидов, дерев, с англ., Гос-
химиздат, 1956, стр. 474.
157. Генри Т. А., там же, стр. 469, 471.
158. Г е н р и Т. А., там же, стр. 468.
158а. Herout V., Ног a k M., Schneider В., Sorm F., Chem,
a. Ind., 1959, 1089.
159. Hess К., Ber., 50, 368 (1917).
160. Hess K., Fink H., Ber., 53, 781 (1920).
161. Hesse О., Ann., 205, 314 (1880).
162. Hesse 0., Ber., 15, 854 (1882).
163. Hey D. H., P a 11 u e 1 A. L., J. Chem. Soc, 1957, 2926.
164. HiUert H, Cannon L. Т., J. Am. Chem. Soc, 46, 119 (1924).
165. Hill R. D., M e а к i n s G. D., J. Chem. Soc, 1958, 760.
166. H i n s Ь е г g 0., Ann., 237, 327 (1887); Ber., 17, 318 (1884); 18, 1228,
2870 (1885); 19, 483 (1886).
167. rf i n s Ь е г g 0., von U d r a n s к у, L., Ann., 254, 252 (1889).
168. Hirst E. L., J. Chem. Soc, 1926, 350.
169. Hirst E. L., Proc. Chem. Soc, 1958, 177.
170. Hoehn H., Reichardt E., Ann., 157, 98 (1871).
171. Hoffmann E., H о 1 s с h n e i d e r F. W., Winterfeld K.,
Arch. Pharm., 275, 65 (1937).
172. H oil em an A. F., Proc. Akad. Wetenschap. Amsterdam, 6, 715
(1904).
173. Holmes H. L., in Manske R.H.F., Holmes H. L. (eds),:
The Alkaloids, v. I, Academic Press, New York. 1950, p. 304.
174. Holmes H. L., ibid, p. 378.
175. Holmes H.L., in Manske R.H.F., Holmes H. L. (eds)f
The Alkaloids, v. II, Academic Press, New York, 1952, p. 219.
176. Hopper I. V., J. Roy. Tech. Coll. (Glasgow), 2, 52 (1929); Chem,
Abstr., 23, 3903 (1929).
177. Hudson С S., J. Ind. Eng. Chem., 8, 380 (1916).
178. Huffman M. N., J. Biol. Chem., 169, 167 (1947).
179. I s e 1 i n В., S с h w у z e r R., Helv. Chim. Acta, 39, 57 (1956).
180. J а с к m a n L. M., Macbeth A. K., Mills J, A., J. Chem,
Soc, 1949, 1717.
181. Jacobs W. A., J. Biol. Chem., 57, 553 (1923).
182. Jacobs W. А., С r a i g L. C, J. Am. Chem. Soc, 60, 1701 (1938).
183. J а с ob s on M., J. Am. Chem. Soc, 73, 100 (1951).
184. Jahns E., Ber., 20, 2840 (1887).
185. Jahns E., Ber., 23, 2972 (1890).
186. J a n о t M.-M., Goutarel R., Bull. Soc. chim. France* 1951, 588,
187. Johnson G. D., J. Am. Chem. Soc, 73, 5888 (1951).
188. J о h n s t о n R. G., Read J., J. Chem. Soc, 1934, 233,
4*
52 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
189. J о 1 у R,, Nomine G., J о 11 у J., Bull. Soc. chim. France, 1956,
837.
190. J о n e s E. R. H., W о о d s G. F., J. Chem. Soc, 1953, 464.
191. Jones R. E., R о b i n s о n S. A., J. Org. Chem., 21, 586 (1956).
192. J о wet t H. A. D., J. Chem. Soc, 77, 473 (1900); 79, 1331 (1901).
193. Karrer P., Eugster С. Н., Helv. Chim. Acta, 32, 957(1949).
194. Karrer P., E u g s t e г С H., P a t e 1 D. K., Helv. Chim. Acta,
32, 2397 (1949).
195. Karrer P., Shibata В., Wettstein A., Jacubo-
wicz L., Helv. Chim. Acta, 13, 1292 (1930).
196.. Karrer P., W i d m e r R., Helv. Chim. Acta, 8, 364 (1925).
196a» К as ten F. H., Internat. Rev. Cytology, 10, 1 (1960).
197. Kerschhaum M., Ber., 46, 1732 (1913).
198. К h or an a H. G., Quart. Revs., 6, 340 (1952).
199. К i 1 p a t r i с к M. L., J. Am. Chem. Soc. 69, 40 (1947).
200. King F. E., Clark N. G., D a v i s P. M. H., J. Chem. Soc,
1949, 3012.
201. King F. E.. G r u n d о n M. F., J. Chem. Soc, 1949, 3348.
202. King F. E.,King T. J., R о s s J. M., J. Chem. Soc, 1955, 1333.
203. King L. C, Ball CD., RiegelB., Schweitzer С. Е.,
Smith P. G., Meyer E. W., J. Am. Chem. Soc, 65, 1168 (1943).
204. Киприянов А. И., Толмачев А. И., Ж. общ. хим., 27,
142 (1957); Chem. Ahstr., 51, 12912 (1957).
205. Kjaer A., Gmelin R., Acta Chem. Scand., 9, 542 (1955); 10,
1358 (1956); 11, 577, 906 (1957).
206. Kjaer A., G m e 1 i n R., L a r s e n I., Acta Chem. Scand., 9, 857,
1143 (1955).
207. Kjaer A., Jensen R. В., Acta Chem. Scand., 10, 1365(1956).
208. Von Klemperer M. E., Warren F. L., Chem. a. Ind., 1955,
1553.
209. Knorr L., Ber., 22, 1773 (1889).
210. Knorr L. et al., Ber., 30, 909 (1897); 32, 732, 750 (1899); 38, 3129,
3136, 3141, 3143 (1905).
211. Knorr L., Horlein H., Ber., 40, 2032, 4889 (1907).
212. Knorr L., Horlein H., Ber., 40, 3341 (1907).
213. Koechlin H., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 30, 1673
(1947).
214. К 6 g 1 F., P о s t о w s k у J. J., Ann., 480, 280 (1930).
215. Koekemoer M. J., Warren F. L., J. Chem. Soc, 1951, 66.
216. К о 1 t h о f f I. M., Biochem. Z., 162, 289 (1925).
217. Von К о n e k F.y Ber., 55, 102 (1922).
218. Konowalowa R., Orechoff A., Ber., 69, 1908 (1936).
219. Kotake M., Kusumoto S.,Ohara Т., Ann., 606, 148 (1957).
220. Kraft F., R о о s A„ Ber., 26, 2823 (1893).
221. Kraut K., Ann., 128, 280 (1863); 133; 87 (1865); 148, 236 (1868).
222. Kuhn R., В a e r H. H., Chem. Ber., 88, 1537 (1955).
223. Kuhn R., T r i s с h m a n n H., Low I., Angew. Chem., 67, 32
(1955).
224. Lahat M. A., Bull. Soc. chim. France [4], 5, 745 (1909).
225. Langley B. W., Lythgoe В., R i g g s N. V., J. Chem. Soc,
1951, 2309. <«
226. Lauer W. M., Sanders P. A., Leekley R. M,, U n g-
nade H. E., J. Am. Chem. Soc, 61, 3050 (1939).
227. Laws on T. A., Ber., 18, 2422 (1885).
228. Lederer E., Lederer M., Chromatography, 2nd ed., Elsevier,
Amsterdam, 1957.
ЛИТЕРАТУРА
53
229. Leonard N. J., in M a n s к е R. H. F., Holmes H. L. (eds),
The Alkaloids, v. I, Academic Press, New York, 1950, p. 155.
230. L e Sueur H. R., J. Chem. Soc, 85, 827 (1904); 87, 1888 (1905); 91,
1365 (1907); 93, 716 (1908).
231. Levene P. A., van S 1 у к e D D., J. Biol. Chem., 12, 127 (1012).
232. Liebermann C, Ber., 7, 247 (1874).
233. L inst ea d R. P., M i с h a el is К. О. A., J. Chem. Soc, 1940, 1134.
234. Los sen W., Ann., 131, 43 (1864); 133, 351 (1865); 138, 230 (1866).
235. L u m i ё r e L., В a r b i e r H., Bull. Soc. chim. France [3], 35, 625
(1906).
236. L u t z R. E., Small L., J. Am. Chem. Soc, 57, 2651 (1935).
237. Lyman J. A., R e i d E. E., J. Am. Chem. Soc, 39, 701 (1917).
238. Lyons E., Reid E. E., J. Am. Chem. Soc, 39, 1727 (1917).
239. Ma as E., Ber., 41, 1635 (1908).
240. Macbeth A. K., J. Chem. Soc, 107, 1824 (1915).
241. M с Chesney E. W., Swann W. K., J. Am. Chem. Soc, 59,
1116 (1937).
242. M с. С 1 о s к е у С. М., Advances in Carbohydr. Chem , 12, 137 (1957).
243. McKinley J. В., Nickels J. E., Sidhu S. S., Anal.
Chem., 16, 304 (1944).
244. M с M a s t e r L., Langreck F. В., J. Am. Chem. Soc, 39, 103
(1917).
245. Malaprade M. L., Bull. Soc. chim. France, Mem. [4], 43, 683
(1928); [5], 1, 833j(1934).
246. Mai is off W. M., Marks E. M., Hess F. G., Chem. Revs.,
7, 493 (1930).
247. Ma lone G. В., Reid E. E., J. Am. Chem. Soc, 51, 3424 (1929).
248. M annich C, Arch. Pharm., 254, 349 (1916); Chem. Zentr., II, 87,
820 (1916).
249. M a r с h 1 e w s к i L., Ber., 29, 1030 (1896).
250. Marion L., in M a n s к e R. H. F., H о 1 m e s H. L. (eds), The
Alkaloids, v. I, Academic Press, New York, 1950, p. 206.
251. Marvel С S., Gillespie H. В., J. Am. Chem. Soc, 48,
2943 (1926).
252. Mason H. L., Hoehn W. M., McKenzie B. F.,
Kendall E. C, J. Biol. Chem., 120, 719 (1937).
253. Meerwein H., Ann., 398, 242 (1913).
254. M e isenh ei m er J., Mahler E., Ann., 508, 185 (1934).
255. Meyer V., Ann., 175, 88 (1875).
256. Meyer V., С о n s t a m E. J., Ann., 214, 328 (1882).
257. Meyer V., L о с к e r J., Ann., 180, 133 (1876).
258. Mills W. H., R a p e r R., J. Chem. Soc, 1925, 2466.
259. M о r r i s С J., Thompson J. F., J. Am. Chem. Soc, 78, 1605
(1956).
260. Morton R. A., Nature, 182, 1764 (1958).
261. Moses С G., Reid E. E., J. Am. Chem. Soc, 54, 2101 (1932),
262. M о t t u s E. H., Schwarz H., Marion L., Can. J. Chem.,
31, 1144 (1953).
262a. Mull er E., Huber-Emden H., Rundel W., Ann., 623,
34 (1959).
2626. N e e m a n M., Caserio M. C, Roberts J. D.,
Johnson W. S., Tetrahedron, 6, 36 (1959).
263. Neuberg C, Kansk у Е., Biochem. Z., 20, 445 (1909); Chem.
Zeiitr., II, 80, 1379 (1909).
264. Newman M. S., Harper R. J., J. Am. Chem. Soc, 80, 6350
(1958).
54 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
265. Nicole t В. Н., Shinn L. A., J. Am. Chem. Soc, 61, 1615
(1939).
266. N i shika wa H., P erkin W. H., Robinson R., J. Chem.
Soc, 125, 657 (1924).
267. Norton J. A., Chem. Revs., 31, 319 (1942).
268. N о z о е Т., in Festschr. Arthur Stoll, 1957, 746.
269. Ogn j anof f I., I van off D., Her out V., Нога к M.s
Pl'iva J., S о г m F., Chem. a. Ind., 1957, 820.
270. Olcott H. S., Fraenkel-Conrat H., Chem. Revs., 41, 151
(1947).
271. OH vet о E. P., Rausser R., Weber L., Shapiro E.,
Gould D., Hershberg E. В., J. Am. Chem. Soc, 78, 1736
(1956).
272. Olson V. R., F eld man H. В., J. Am. Chem. Soc, 59, 2003
(1937).
273. О p p e n a u e г R. V., Rec trav. chim., 56, 137 (1937).
274. О u d e m a n s A. C, Ber., 6, 1122 (1873); Ann., 170, 213 (1873).
275. P a i s t W. D., В 1 о u t E. R., U h 1 e F. C, E 1 d e г f i e 1 d R. C,
J. Org. Chem., 6, 273 (1941).
276. Parham W. E., Anderson E. L., J. Am. Chem. Soc, 70,
4187 (1948).
277. Pauly H.,Schubel K.,Lockemann K., Ann., 383, 288 (1911).
278. Von Pechmann H., Ber., 27, 1888 (1894); 28, 855, 1624 (1895); 31,
501 (1898).
279. Percival E. G. V., Quart. Revs., 3, 369 (1949).
280. P erkin W. H., J. Chem. Soc, 57, 992 (1890).
281. Per к in W. H., J. Chem. Soc, 109, 815 (1916).
282. P erkin W. H., J. Chem. Soc, 113, 492 (1918).
283. P e г к i n W. H., R о b i n s о n R., J. Chem. Soc, 101, 1775 (1912).
284. Per к in W. H., Robinson R., J. Chem. Soc, 115, 933 (1919).
285. P e г к i n W. H., R о Ь i n s о n R., J. Chem. Soc, 1929, 964.
286. Pfeiff er E., Ann., 128, 273 (1863).
287. Phillips M., К e e n a n G. L., J. Am. Chem. Soc, 53, 1924 (1931).
288. Phillips R. F., P i t t B. M., J. Am. Chem. Soc, 65, 1355 (1943).
289. P i с t e t А., С о u r t G., Ber., 40, 3771 (1907).
290. P i с t e t А., К r a m e r s G. H., Ber., 43, 1329 (1910).
291. P i g m a n W., The Carbohydrates, Academic Press, New Yorks 1957.
292. Polgar Ns, Biochem. J., 42, 206 (1948).
293. Polonovski M., Bull. Soc chim. France, Mem. [4], 17, 235 (1915).
294. Poos G. I., Arth G. E., Beyler R. E., Sarett L. H.,
J. Am. Chem. Soc, 75, 422 (1953).
295. Postern а к Т., Diirr К., Helv. Chim. Acta, 41, 1159 (1958).
296. Prasad К. В., S w a n G. A., J. Chem. Soc, 1958, 2024.
297. Pr el og V., Helv. Chim. Acta, 31, 588 (1948).
298. Price J. R., Austral. J. Sci. Res., A2, 249 (1948).
299. Pschorr R., Dickhauser F., Ber., 44, 2633 (1911).
300. P u r d i e Т., Irvine J. C, J. Chem. Soc, 83, 1021 (1903).
301. Ralls J. W., R i e g e 1 В., J. Am. Chem. Soc, 76, 4479 (1954).
302. Rapoport H., Naumann R., Bissell E. В.,
Bonner R. M., J. Org. Chem., 15, 1103 (1950).
303. Rather J. В., Reid E. E., J. Am. Chem. Soc, 41, 75 (1919).
304. Rebstock M. C, Crooks H. M., Controulis J.,
В a r t z Q. R., J. Am. Chem. Soc, 71, 2458 (1949).
305. Reich H., Crane K. F., S a n f i 1 i p p о S. J., J. Org. Chem.,
18, 822 (1953).
306. Reich H., Samuels B, K., J. Org. Chem., 19, 1041 (1954).
ЛИТЕРАТУРА
55
307. R e i с h s t e i n T., Helv. Chim. Acta, 9, 803 (1926).
308. R e i с h s t e i n Т., Cohen A., Ruth M., M e 1 d a h 1 H. F.,
Helv. Chim. Acta, 19, 412 (1936).
309. R e i d E. E., J. Am. Chem. Soc, 39, 124 (1917).
310. Rig by W., J. Chem. Soc, 1950, 1907.
311. Rinderknecht H., Chem. Ind., 1957, 1384.
312. Robinson R., in Festschr. Arthur Stoll, 1957, 457.
313. Rodionow W., Bull. Soc. chim. France, Mem., [4], 39, 305 (1926);
[4], 45, 109 (1929).
314. R os er W., Ann., 254, 334 (1889).
315. Рот Г., в кн. Губен-Вейля «Методы органической химии», т. II,
Методы анализа, пер с нем., Госхимиздат, 1963, стр. 256.
316. Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 9, 1008 (1926).
317. Ruzicka L., Brenner M., Helv. Chim. Acta, 23, 1325 (1940).
318. Ruzicka L., H u у s e г H. W., P i e i i i e г M., S e i d e 1 C.F,
Ann., 471, 25 (1929).
319. Ruzicka L., Lamberton A. H., Helv. Chim. Acta, 23, 1338
(1940).
320. Ruzicka L., L а г d о n F., Helv. Chim. Acta, 29, 912 (1946).
321. Ruzicka L., Miiller G., Schellenberg H., Helv. Chim.
Acta, 22, 758 (1939).
322. Ruzicka L., R e у E., M u h г А. С, Helv. Chim. Acta, 27, 472
(1944).
323. Ruzicka L., S с h i n z H., M e у е г J., Helv. Chim. Acta, 6, 1077
(1923).
324. Ruzicka L., van V e en A. G., Ann., 476, 70 (1929).
325. Ruzicka L., Wind A. H., Koolhaas D. R., Helv. Chim.
Acta, 14, 1132 (1931).
326. Ruzicka L.,Wirz W., Helv. Chim. Acta, 22, 948 (1939).
327. S t. P f a u A., Helv. Chim. Acta, 22, 382 (1939).
328. Sanger F., Biochem. J., 39, 507 (1945).
329. S с h e i Ы е г С, Вег., 2, 295 (1869).
330. S с h i i i H., Ann., 140, 92 (1866).
331. S с h m i d H., К а г г е г Р., Helv. Chim. Acta, 31, 1017, 1087 (1948).
332. Schmid K., Schmid H., Helv. Chim. Acta, 36, 687 (1953).
333. S с h б p f C, von G о t t Ь е г g К., Р e t г i W., Ann., 536, 216 (1938).
334. S с homer A., Arch. Pharm., 265, 509 (1927).
335. Schoorl N., Pharm. Weekblad., 76, 1497 (1939); Chem. Abstr.,
34, 1900 (1940).
336. Schotten С, Вег., 17, 2544 (1884); 23, 3430 (1890).
337. Schreier E., Helv. Chim. Acta, 41, 1984 (1958).
338. Seikel M. K., Huntress E. H., J. Am. Chem. Soc, 63, 593
(1941),
339. Semmler F. W., Schossberger E., Вег., 44, 991 (1911).
340. Sharp T. M., J. Chem. Soc, 1938, 1353.
341. Sherwood I. R., Short W. F., J. Chem. Soc, 1938, 1006.
342. Shoppee С W., Helv. Chim. Acta, 23, 740 (1940).
343. S h о p p e e С W., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 24,
351 (1941).
344. Small L., Rapoport H., J. Org. Chem., 12, 284 (1947).
345. Smith A. E., Orton K. J. P., J. Chem. Soc, 93, 1242 (1908)*
346. S m i t h A. E., Orton K. J. P., J. Chem. Soc, 95, 1060 (1909).
347. Smith D. M., Bryant W. M. D., J. Am. Chem. Soc, 57,
61 (1935).
348. S б г e n s e n S. P. L., Biochem. Z., 25, 1 (1910); Chem. Zentr., I, 81,
1994 (1910).
56 Гл. 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАЩИТА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП
349. Sondheimer F., Мапсега О., Rosenkranz G., J. Am.
Chem. Soc, 76, 5020 (1954).
350. Sonntag N. O. V., Chem. Revs., 52, 237 (1953).
351. Sjp'a t h E., Wenusch A., Zajic E., Ber., 69, 393(1936).
352. Speyer E., Walt her L., Ber., 63, 852 (1930).
353. Sp'iegel L., Ber., 36, 169 (1903).
354. Stephan K., J. prakt. Chem. [2], 60, 244 (1899); [2], 62, 523
(1900). "
355. Stevens C. L., Gill is В. Т., French J. C,
Haskell Т. Н., J. Am. Chem. Soc, 80, 6088 (1958).
356. Strain H. H., J. Am. Chem. Soc, 57, 758 (1935).
357. Strecker A., Ann., 67, 34 (1848).
358. Swan G. A., J. Chem. Soc, 1950,1534.
359. Tafel J., Ann., 264, 33 (1891).
360. Tar bell D. S., M a 11 a 11 R. C, W i 1 s о n J. W., J. Am.
Chem. Soc, 64, 2229 (1942).
361. T i e m a n n F., Ber., 31, 3297 (1898).
362. T i e m a n n F., S e m m 1 e г F. W., Ber., 26, 2708 (1893).
363. Todd A. R., В erg el F., Work T. S., Biochem. J., 31, 2257
(1937).
364. To lien В., Ber., 15, 1635, 1828 (1882).
365. Turn bull J. H., Vasistha S. K., Wilson W., Wo-
odger R., J. Chem. Soc, 1957, 569.
366. Von Udranszky L., Baumann E., Ber., 21, 2744 (1888).
367. Uhlenbroek J. H., Bijloo J. D., Rec trav. chim., 77,
1004 (1958).
368. Ullmann F., Wen пег Р., Ber., 33, 2476 (1900).
369. Vamvacas C, von Philipsborn W. , Sch
littler E., Schmid H., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 40, 1793 (1957).
370. V e i b e 1 S., Lillelund H., Bull. Soc. chim. France, Mem.,
[5], 5, 1153 (1938).
371. Verley A., Bolsing F., Ber., 34, 3354, 3359 (1901).
372. Du Vigneaud V., Meyer С. Е., J. Biol. Chem., 98, 295 (1932).
373. V ongerich t en E., Ber., 32, 152(1899).
374. Wallach O., Ann., 356, 227 (1907).
375. Wallach O., Ann., 392, 59 (1912).
376. Warren W, H., Weiss R. S., J. Biol. Chem., 3, 327 (1907).
377. W e e d о п В. С L., Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem. Soc.
London), 49, 142 (1952); 50, 169 (1953).
378. Weerman R. A., Rec. trav. chim., 37, 16 (1917); Chem. Zentr.,
II, 88, 612 (1917).
379. Wend ler N. L., Huang-Minion, Tishler M., J.
Am. Chem. Soc, 73, 3818 (1951).
380. W e r t h e i m E., J. Am. Chem. Soc, 51, 3661 (1929).
S81. Wheeler H. L.. J a m i e s о n G. S., J. Biol. Chem., 4, 111 (1908).
382. Whitman В., S с h w e n к E., J. Am. Chem. Soc, 68, 1865 (1946).
383. Wi eland H., D r a g e n d о r f f O., Ann., 473, 83 (1929).
384. Wieland H.. Gumlich W., Ann., 494, 191 (1932).
385. Wi eland H., Kappelmeier P., Ann., 382, 306(1911).
386. Wieland H., Pasedach H., Ballauf A., Ann., 529,
68 (1937).
387. Wieland Т., Fortschr. chem. Forsch., 1, 211 (1949).
388. W i e n h a u s H., Ber., 47, 322 (1914).
389. Wienhaus H., Treibs W., Ber., 56, 1648 (1923).
390. Williams J. W., Rainey W. Т., Leopold R. S.,
J. Am. Chem. Soc, 64, 1738 (1942).
ЛИТЕРАТУРА
57
391. W i 11 s t a t t е г R., Ber., 30, 731, 2679 (1897).
392. Wil Is tat t er R., Fourneau E., Ber., 35, 1910(1902).
393. W i 11 st at t er R., Hocheder F., Ann., 354," 253 (1907).:
394. W ill s t a t t er R., St oil A., Ann., 378, 23 (1911).
395. W i n d a u s А., В о h n e A., Ann., 442, 7 (1925).
396. Windaus A., Vogt W., Ber., 40, 3691 (1907).
397. Wislic enu s W., Ann.* 246,306(1888).
398. Witkop В., Ann., 554, 83 (1943).
399. Wo hi er F., Ann., 121, 372(1862).
400. Wohler F., Liebig J., Ann., 22, 1 (1837).
401. Wolff L., Ann., 216, 127 (1883).
402. Woodward R. В., Wendler N. L., Brutschy F. J.,
J. Am. Chem. Soc, 67, 1425 (1945).
403. Woodward R. В.* Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 71, 379
(1949).
404. Zechmeister L., Sease J. W., J. Am. Chem. Soc, 69, 273
(1947).
405. Zeis el S., Monatsh., 9, 1 (1888).
406. Zeiss H. H., Slimowicz С E., Pasternak V. Z., J,
Am. Chem. Soc, 70, 1981 (1948).
Глава 9
ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ
И ГИДРИРОВАНИЯ ДЛЯ ВЫЯСНЕНИЯ СТРОЕНИЯ
ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Ф. Дж. МАК-КВИЛЛИН
I. ВВЕДЕНИЕ
Известны разнообразные методы восстановления, применяемые
для определения числа и характера ненасыщенных центров в
молекуле. Сюда относятся: каталитическое восстановление [10], в
особенности восстановление двойных и тройных связей;
восстановление гидридами металлов [298, 560, 623], применяемое в первую
очередь для восстановления карбонильных соединений, карбоно-
вых кислот и сложных эфиров; восстановление металлами в
системах с различным окислительно-восстановительным
потенциалом. В определенных случаях каждый из названных методов может
служить для селективной деградации молекулы по центрам,
чувствительным к гидрогенолизу.
В основе выбора восстанавливающего агента лежит обычно его
специфичность по отношению к данной группировке (в случае
каталитического восстановления и восстановления гидридами
металлов специфичность является в некоторой степени
комплементарной). Что касается легкости протекания реакции, то в
сложных молекулах она зависит от пространственной доступности
восстанавливаемой группы и от пространственных требований,
обусловленных природой восстанавливающего агента.
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
В отсутствие пространственных затруднений каталитическое
гидрирование приводит к количественному превращению двойных
и тройных углерод-углеродных связей в ординарные. Поэтому
оно широко применяется для определения таких ненасыщенных
группировок. Впервые каталитическое гидрирование было
использовано для определения кратных связей в ряду полиенов [481].
В настоящее время имеется несколько типов удобной для этой
цели аппаратуры [163, 375, 406, 563, 710, 749].
С помощью количественного гидрирования можно оценить
степень ненасыщенности соединения, а также определить или
скорректировать молекулярный вес ненасыщенных соединений.
Например, таким способом был установлен молекулярный вес
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
59
актиномицинов [131, 420]. Результаты определения
молекулярного веса по данным количественного гидрирования в
предположении, что в структуре этих антибиотиков содержится лишь одна
способная к восстановлению хиноидная система *, заставили
пересмотреть величины молекулярных весов, найденные другими
методами. Сходным образом восстановление хиноидной системы
в пергидропроизводном убихинона (II) дало возможность
проверить величину его молекулярного веса [539].
СН3СК
сн3о/
О
11 гн
\/\/cils
II llN
II
О
ЧСН2СН2СНСН2-
1
сн3
II
Путем количественного гидрирования алкалоида коринантеина
удалось определить степень его загрязнения соответствующим
дигидропроизводным [448].
1. Катализаторы и растворители
Из числа обычно применяемых катализаторов гидрирования
наиболее эффективным является платина, получаемая in situ
из окиси платины по Адамсу [4], особенно при восстановлении
относительно устойчивых к гидрированию центров: ароматических
двойных связей, кетонов и эпоксидов. Широким диапазоном
действия обладает группа палладиевых катализаторов: палладий
на угле [390, 503, 543], палладий на карбонате кальция [390]
и на карбонате стронция [804], палладий на сульфате бария [390,
503, 543]. К этому списку можно добавить скелетный никелевый
катализатор — никель Ренея [542], активность которого зависит
от способа его приготовления [6]. Хорошими растворителями для
восстанавливаемых веществ являются этанол, уксусная кислота,
этилацетат, диэтиловый эфир, хлороформ, диоксан и бензол.
Известно, что во многих случаях растворитель влияет на легкость
* Как позднее было показано, это система феноксазина I (R — пептидная
цепочка):
RCO RCO
I N I NH
I II I I
I О | °
СН3 СН3
I
60 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
восстановления, хотя делать какие-либо обобщения на этот счет
пока еще трудно. Было отмечено, что при восстановлении
ароматического кольца в качестве растворителя лучше использовать
уксусную кислоту, чем этанол или этилацетат [3]. Восстановление
ароматических соединений в этаноле ускоряется в присутствии
небольших количеств хлористого или бромистого водорода [135].
Аналогичным образом добавление к реакционной среде следов
сильной кислоты (например, хлорной) облегчает гидрирование
5,6-двойной связи холестерина [352] и его производных [500,
674]. Наоборот, для селективного гидрирования, например в ряду
эргостерина (III—>IV), используются апротонные растворители
(бензол, диоксан) в сочетании с никелем Ренея [27, 488, 626].
Ас О'
Ас О'
Н
III IV
Палладий на карбонате стронция в бензоле [804] был
использован для восстановления диенона V в енон VI:
V VI
Селективное восстановление возможно и при гидрировании
в присутствии оснований. Так, в диене VII (R=COOH или СОСН3)
в присутствии щелочи гидрируется преимущественно двойная
связь С-16—С-17 [146, 424]. Этот метод, позволяющий
избирательно восстанавливать еноны, не затрагивая олефиновой связи,
был использован в ряде аналогичных случаев, например при
восстановлении (+)-а-циперона VIII [379] или иервина [31].
НО
VII
VIII
П. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
61
Среди прочих методов упомянем гидрирование в присутствии
азотистых оснований, использовавшееся в прошлом для
превращения ацетиленовой связи в олефиновую [351]. Однако
применение катализатора Линдлара [501] (палладиевый катализатор,
«отравленный» свинцом) оказалось более удобным [194].
«Отравленный» палладиевый катализатор широко применяется для
восстановления по Розенмунду [541]. Гидрирование пиридина
[2] облегчается в присутствии кислоты; хинолин [389] и изохино-
лин [793] также восстанавливаются в кислой среде.
Добавление щелочи при гидрировании фенолов предотвращает
г.идрогенолиз гидроксильной группы [204], но оно может также
повлиять и на направление реакции. Так, при гидрировании
над никелем (3-нафтол дает смесь аг- и ас-тетралолов, в
присутствии щелочи образуется исключительно ас-тетралол [719].
2. Влияние стерических факторов
Примеров количественного гидрирования (в особенности оле-
финовых и ацетиленовых связей) слишком много, чтобы их можно
было перечислить в данном обзоре. Целесообразнее рассмотреть
примеры устойчивости к гидрированию и случаи гидрогенолиза.
Хорошо известно, что неодинаковое стерическое окружение
двойных связей приводит к тому, что они восстанавливаются
с различной скоростью. Декстропимаровая кислота IX
соон
IX
восстанавливается сначала по винильной группе (в этилацетате) и
лишь медленно по 8,14-двойной связи (в СН3СООН при нагревании)
[628, 632]. Сходные результаты получены для маноола X (первой
восстанавливается винильная группа) [374], и кариофиллена XI,где
восстанавливается преимущественно метилиденовая группа [630].
X
XI
62 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
В противоположность этому в гибберелловой кислоте сначала
восстанавливается внутрициклическая, а не экзоциклическая
двойная связь [313]. Легкость гидрирования экзоциклической
двойной связи хорошо известна, как, например, в случае р-эйде-
смола XII [519] или более сложного соединения тараксастена
XIV [22].
ОН
ОН
сн,
XII
XIII
XIV
Таким образом, хотя устойчивость к гидрированию считается
особенностью более замещенных олефинов [230, 491, 804] (в
качестве примера можно указать на поведение у^эйдесмола XIII по
сравнению с р-эйдесмолом XII [519]), однако важнейшим
критерием служит пространственная доступность восстанавливаемой
связи.
Число образующихся при гидрировании изомеров может дать
ценную информацию о строении соединения. Лизергиновая XV
и изолизергиновая XVI кислоты (приводятся фрагменты
структуры) при восстановлении над палладием в диоксане образуют,
соответственно, одно дигидропроизводное XVII или два дигидро-
производных XVIII, XIX [710].
НООС
Н
сн.
N
н
Ч' I
^
НООС
сн,
.N
Н
\/
Н
XV
XVII
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
63
сн.
N
н
\/
сн3
н
н
ноос'
ноос
н
XVI
XVIII
сн.
N
н
\^
н
ноос
н
XIX
Эти результаты свидетельствуют о важной роли экранирующей
группы (в данном случае —СООН) и позволяют судить об ее
ориентации.
Принцип предпочтительного гидрирования с менее
затрудненной стороны молекулы [259] нашел неоднократное подтверждение
в химии стероидов [259] и тритерпенов [259, 502], а также для
более простых веществ, таких как эйдесмол [48].
Примеры, показывающие влияние эффективного объема
экранирующей группы, уже обсуждались [500]. В качестве другого
примера подобного влияния можно указать на гидрирование енона
XX до игракс-декалона XXI (когда R = GOOG2HB) и до ^ис-дека-
лона XXII (когда R=GH3) [205, 206]:
О
COOEt
н
XXI
(У
^
XX
о
сн.
н
XXII
Неспособность двойных связей к гидрированию (особенно в
ряду тритерпенов и стероидов) достаточно хорошо известна и может
иметь диагностическое значение. Примером может служить [681]
неспособность к гидрированию производных р-амирина XXIII и
а-амирина XXIV, А8™-* и А8^-стероидов, в основе которых лежит
64 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИИ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
скелет XXV, а также А8(9)- и А7'9 (14)-ненасыщенных стероидов
ряда ланостана XXVI и родственных ему рядов.
ХХШ XXJV
R R R
XXVI XXVII
Ненасыщенность в боковой цепи R, напротив, легко
обнаруживается при каталитическом восстановлении [681]. Устойчивость
двойной связи к гидрированию зависит от числа и размеров
ближайших групп, экранирующих двойную связь с той или иной
стороны плоскости молекулы. Следует заметить, что Ав( -окта-
лин [384] и гвайол XXVIII [580, 581]
об
1 Аон
XXVIII
были успешно восстановлены, хотя каждый из них содержит
полностью замещенную двойную связь.
3. Миграция двойной связи
В тех случаях, когда гидрирование пространственно
затруднено, возможна аллильная миграция двойной связи [127];
например, в А7- или в А8 -холестенах двойная связь может переме-
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
65
щаться в Д8(14> -положение. По этой же причине соединение
ХХГХ^превращается при гидрировании в насыщенный кетон XXX,
причем реакция протекает с обращением конфигурации при С-7.
Миграция двойной связи при гидрировании облегчается,
по-видимому, в кислой среде [52, 127]; в щелочном растворе XXIX
восстанавливается до XXXI без миграции двойной связи, а
следовательно, и без обращения [379].
О
-' Н
XXIX
Г
о
н
XXXI
н
При восстановлении эргостерина в А7-стероид [27]
нейтральная среда была выбрана отчасти для того, чтобы избежать
изомеризации образующегося А7-продукта в Д8(14> [263]. В ряду
9а(Н)-стероидов XXV гидрирование Д'-производных происходит^
с трудом, тогда как Д7-производные 9|3(Н)-стероидов XXVII
гидрируются сравнительно легко, что подчеркивает роль
пространственных препятствий [102, 191]. В этой связи можно упомянуть
также о гидрировании А9 (1 -стероидов [52, 673, 676].
Важным примером вызываемой катализатором миграции
двойной связи является хорошо известное превращение стрихнина
(или бруцина) в неострихнин (или соответственно в необруцин)
при гидрировании над никелем [ 155]. Сравнительно недавно
подобное явление было отмечено при гидрировании партенина [353].
Изолированная двойная связь в ряду алкалоидов группы эри-
трина (например, XXXII) не гидрируется над палладием, но может
быть прогидрирована над платиной [591].
N-
О
СН2СН=СНСН=СН,
н3с
но
I I
о
\/
XXXII
хххш
XXXIV
Аналогично, образующийся при гидрировании над палладием
октагидроазулен XXXIII восстанавливается дальше лишь над
платиной в уксусной кислоте [629, 640]. Двойная связь в цикле
пиретролона XXXIV также устойчива к гидрированию [319].
5 Заказ Я» 13.
66 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
4. Сопряжение и легкость гидрирования
Олефиновая связь, которая вследствие пространственных
затруднений устойчива к гидрированию, может стать способной к
восстановлению при сопряжении, например, с кетогруппой. Однако
влияние сопряжения в этих случаях является не единственным.
Известны примеры обоих возможных здесь типов гидрирования:
^СН-СН-С=
=0 <■-
с=с-с=о — ■> Ъс=с-сн2
I
К первому типу (а) относится восстановление кето-А8(9)-стероидов.
7-Кето-А8 (9)-стероиды XXXV превращаются в 8|3,9а-дигидро-
производные XXXVI, а 11-кето-А8(9)-стероиды XXXVII
восстанавливаются в сходных условиях гораздо медленнее в 8а,9а-дигидро-
производные XXXVIII [102, 214]. Однако в кислой среде 11-кето-
А8 <9)-стероиды XXXVII претерпевают гидрогенолиз (реакция до
типу б) с последующей миграцией двойной связи, приводящей
XXXIX [102].
XXXV
XXXVI
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
67
А8(в -Ланостендион-7,11 XL легко гидрируется до 8р\9а-дигид-
ропроизводного XLI [223].
н
н
XL XL1
Во всех этих примерах восстановление Д -связи становится
возможным благодаря сопряжению. Превращение XXXVII
в XXXVIII иллюстрирует присоединение водорода с менее
экранированной стороны, приводящее, однако, к конформационному
превращению продукта реакции (кресло —> ванна) [102].
Образование соединений XXXVI и XLI проходит через енолизацию;
поэтому атом водорода, присоединившийся к С-8, приобретает
энергетически более выгодную ориентацию. Восстановление
соединения XXXVII, при котором направление реакции зависит
от кислотности среды, можно сопоставить с восстановлением XLII
МеО'
XLH
где добавление щелочи подавляет гидрогенолиз (путь б) и
направляет реакцию по пути а [426].
Глицерретовая кислота XLIII [635], производное р*-босвелло-
вой кислоты XLIV [682]
СООН
на
Ас О'
меоос
XL III
XLIV
68 Гл, 9.'ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И!ГИДРИРОВАНИЯ
и другие кетоны аналогичного строения при гидрировании
претерпевают восстановительное отщепление кетогрушш, тогда как оле-
финовая связь не затрагивается.
В целом эти результаты показывают, что, хотя сопряжение
может уменьшить устойчивость двойной связи к гидрированию
[742, 804], этот эффект не является решающим. Направление
реакции (гидрирование или гидрогенолиз) может зависеть от
применяемого растворителя и катализатора.
Обнаружение возможности существования устойчивых к
гидрированию двойных связей имеет большое значение при
установлении строения веществ. Например, не зная этого, хиновой
кислоте XLV
СО ОН
соон
НО'
XLV
раньше приписывали строение с циклопропановым кольцом [776].
Установить истину оказалось тем труднее, что цветная
реакция с тетранитрометаном [339] и титрование надкислотами [583,
631, 634, 639, 727] также не дали достоверных результатов.
5. Гидрогенолиз
Система аллилового спирта, как известно, весьма склонна
к гидрогенолизу. Имеющиеся примеры показывают, что степень
гидрогенолиза зависит от характера заместителя и от его
пространственной доступности (по сравнению с доступностью двойной
связи), а также от применяемого катализатора и растворителя
(особенно от кислотности последнего).
При восстановлении энантотоксина XLVI над палладием на
сульфате бария в спирте поглощается 7 моль водорода и образуется
только диол XLVII, в то время как над платиной в том же
растворителе поглощается 7,6 молъ водорода и получается смесь диола
с дезоксипродуктом XLVIII [28]:
ОН
I
НОСН2СН==СН(СгС)2(СН=СН)2СН2СН2СН(СН2)2СН3 —»
XLVI
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
69
ОН ОН
I I
—> НОСН2(СН2)12СН(СН2)2СН3 + CHs(CH2)iaCH(CHa)2CH3
XLVII XLVIH
В случае цикутотоксина XLIX гидрогенолиз с образованием
насыщенного спирта L наблюдается при восстановлении в
уксусной кислоте, содержащей соляную кислоту [28].
ОН
I
НОСН2(СН2)2(С = C)2(CH=CH)sCH(CH2)2CHs —>
XLIX
—> HOCH2(CH2)12CH2(GH2)2CHs
L
В этих случаях протекание гидрогенолиза указывает на аллиль-
ное положение одного из гидроксилов [28]. В соединениях XLVI
и XLIX с помощью катализатора Линдлара можно частично
восстановить ацетиленовые связи; ход частичного восстановления
удобно контролировать по изменению поглощения в УФ-части
спектра [28]. Добавление кислоты вызывает также гидрогенолиз
и немотина LI
, О ,
НС = С-С = С-СН=С=СН-СН-(СН2)2-СО
LI
при гидрировании которого над платиной в смеси уксусной и
хлорной кислот была получена ундекановая кислота и тем самым
установлен углеродный скелет немотина [141]. В случае немотина
мы также имеем пример гидрирования алленовой системы.
■ф-Сантонин LII, являющийся лактоном аллильного спирта,
претерпевает быстрый гидрогенолиз [165], приводящий к кислоте
LIII [203]:
' г - ОХ"
6—со соон
Ы1
LII1
Карбонильная группа и двойная связь, когда они относительно
труднодоступны, могут быть последовательно восстановлены над
платиной в уксусной кислоте, но гораздо медленнее [ 165].
Наблюдаемое здесь перемещение аллильнои двойной связи не происходит
в случае 7-метоксихолестерина, который при восстановлении пре-
70 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
терпевает гидрогенолиз с образованием холестерина [348].
Частичный гидрогенолиз лактонной группировки, приводящий к
кислотам, был отмечен при восстановлении метилового эфира гибберел-
ловой кислоты до соответствующего дигидропроизводного [313].
Влияние условий эксперимента и природы отщепляемой
группировки на восстановление производных холестена-4 типа LIV и LV
отражено в табл. 9. 1. Восстановление проводилось на платиновом
катализаторе [674].
LIV
LV
Восстановление производных холестена-4
Таблица 9. 1
R
ОН
ОАс
С1
Гидрогенолиз L1V, %
в этилацета-
те
3
37
100
в смеси этил-
ацетата и
хлорной кислоты
96
91
Гидрогенолиз LV, %
в этил-
ацетате
17
36
в смеси этил-
ацетата и хлорной
кислоты
94
85
Данные, приведенные в таблице, означают степень
превращения LIV и LV в холестан (5аН), копростан (5р*Н) или их смесь
в результате гидрогенолиза, сопровождающего восстановление
А4-связи. Было отмечено [198], что примеси солей в платиновом
катализаторе влияют на гидрогенолиз соединений типа LIV.
Аналогичные данные, показывающие влияние отщепляемой
группы, были получены [405] для тацеттина LVI (R=OMe,
В/=ОН), его дезоксипроизводного (R=OMe, R'=H) и
соответствующих ацетильных производных (например, R=R' = OAc).
Н Н
Н
-N-Me
Л
R Н
N-Me
,о
н
-N—Me
4R'
LVII
LVI
LVIH
ГГ. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ
71
Гидрогенолиз с образованием соединения LVII сопровождал
нормальное восстановление до LVIII и был более отчетливо
выражен в случае ацетильных, а не метоксильных производных [405].
Подобные отношения наблюдаются и в ряду кодеина. Сам
кодеин LIX (R=OH) [512] гидрируется до дигидропроизводного
LX (R=OH) [77а]; а-хлоркодид LIX (R=C1) претерпевает
в основном гидрогенолиз [776]; среди продуктов восстаповления
(5-хлоркодида LXl находится соединение LXII, которое образуется
в результате гидрогенолиза обоих аллильных центров [776].
Мео.
МеО.
LIX
LX
МеО,
МеО.
НО'
N-Me
LX11
Сходное поведение обнаруживают стероиды типа LXIII.
Гидрирование диола LXIII (R=R' = OH) в спирте [590] приводит
к копростандиолу-3,6, а гидрирование соответствующего диацетата
LXIII (R=R' = OAc) в уксусной кислоте дает холестан [522].
LXIII
72 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Метиловый эфир шикимовой кислоты LXIV восстанавливается
над палладием на сульфате бария без гидрогенолиза [270].
СООСН3
I
^\
он
LXIV
Перечисленные примеры показывают, что чем
электроотрицательнее группа, находящаяся в аллильном положении, тем легче
происходит ее гидрогенолиз, и что гидрогенолитическое
отщепление аллильного гидроксила протекает легче в кислой среде.
Гидрогенолиз ароматических соединений будет рассмотрен ниже
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
1. Простые олефины и ацетилены
Как правило, несопряженные олефины реагентами типа натрия
в жидком аммиаке не гидрируются [97]; исключение составляет
восстановление концевой двойной связи [309, 465]. G другой
стороны, восстановление ацетиленов в трамс-олефины под действием
этого реагента хорошо известно [599]. Образование ацетиленидов
натрия (в случае гидрирования алкинов-1) ингибирует эту
реакцию [221, 349], но эту трудность можно устранить, добавляя
подходящий буфер, например сульфат аммония [349].
Олефиновая связь не восстанавливается реагентами типа
комплексных гидридов металлов, за исключением тех случаев, когда
эта связь сопряжена с электроноакцепторными группами [367].
Примерами подобного восстановления сопряженных связей может
служить восстановление ирезина LXV [218] и стероидных енонов
типа LXVI и LXVII [693] (см. также [284, 418]).
НО'
LXVI
LXVII
Имеются также сведения, что при восстановлении некоторых
енолацетатов стероидного ряда гидриды металлов действуют как
источники водорода, образуя углерод-водородную связь [201].
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
73
Соответствующие простые эфиры енолов не восстанавливаются,
и поэтому ими можно пользоваться для защиты карбонильной
группы при восстановлении с помощью литийалюминийгидрида
[533].
Описаны случаи восстановления ацетиленовой связи в транс-
олефиновую под действием литийалюминийгидрида в некоторых
пропаргиловых спиртах [12, 35, 67, 84,157]и пропаргиламинах
[225]. В отсутствие соседней с тройной связью оксигруппы (или
аминогруппы) восстановления тройной связи не наблюдается.
Ацетиленовые соединения восстанавливаются в олефины с
помощью цинк-медной пары, но этот метод не нашел широкого
применения. В большинстве известных случаев [160, 566, 597]
образующийся олефин имеет г^ыс-конфигурацию, хотя продукты
восстановления ацетилендикарбоновой [160] и фенилпропиоловой [566]
кислот, в виде исключения, имеют транс-конфигурацию.
Для восстановления кислот ацетиленового и олефинового ряда
использовались также соли двухвалентного хрома [737]. Другим
методом восстановления тройной связи является присоединение
диизобутилалюминийгидрида с последующим разложением аддукта
спиртом [784].
2. Сопряженные системы
Восстановление сопряженных олефинов или ароматических
соединений с помощью натрия в спирте или в жидком аммиаке
[382, 466, 535] в настоящее время подробно изучено [90] (см.
ниже). Хорошо известно также благоприятное влияние электроно-
акцепторных группировок, таких, как в ароматических карбоно-
вых кислотах [785] или в пиридинах [89, 667, 714], позволяющее
проводить восстановление в относительно мягких условиях.
Широкое применение нашли натрий или, лучше, литий в
жидком аммиаке [783]; недавно для этой же цели были применены
растворы лития в метиламине, этиламине и в других простых
аминах [74]. В литературе имеются ценные кинетические и
другие данные, делающие возможным обоснованный подбор
восстанавливающего металла, источника протонов и других условий
проведения эксперимента [233, 234, 478].
Обзор данных по восстановлению производных бензола натрием
в жидком аммиаке показывает, что восстановление протекает
главным образом как 1,4-присоединение водорода. Как и
следовало ожидать, углеродные атомы цикла, несущие электроноакцеп-
торные группы (например-, карбоксил), являются менее
активными акцепторами водорода, чем те, которые связаны с электроно-
донорными группами (ОН, ОМе, NMe2, алкил и т. п.) [86, 90].
Хорошо известно, что в а-нафтоле восстанавливается
незамещенное ядро, а в Р-нафтоле — замещенное [86, 185, 317, 690, 789].
74 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Однако при восстановлении ароматических соединений натрием
в жидком аммиаке первоначально образующийся несопряженный
диен может под действием имеющегося в реакционной смеси
основания превратиться в сопряженный изомер. Последний может
претерпевать дальнейшее восстановление, как, например, при
восстановлении нафталина в тетралин [86]:
I II I — > I II 1 —Ч II I —► I ( I
\/\^ ^/\/ ^/\^ \/\у
Особенно эффективны в этом отношении растворы лития в алкил-
аминах [74].
Рассмотрение стереохимии восстановления натрием в спирте
или в аммиаке гомоаннулярных диенов и триенов стероидного
ряда [63] приводит к предположению о промежуточном
образовании карбаниона, превращающегося далее в более устойчивый
стереоизомер. Гетероаннулярные стероидные диены (3,5- или
4,6-диены) не восстанавливаются натрием в спирте [80].
При восстановлении {5-эритроидинола (предполагаемая
формула LXVIII)
сн3ох/^
носн
носн
LXVIII
с помощью натрия в спиртово-аммиачной среде было получено
тетрагидродеметоксипроизводное, т. е. восстановление диена
сопровождалось отщеплением аллильного метоксила [109].
3. Ароматические простые эфиры
При восстановлении ароматических соединений натрием
в жидком аммиаке заместители в цикле могут подвергаться гидро-
генолизу. Например, ароматические простые эфиры, в зависимости
от условий опыта, могут расщепляться по схеме
АгН <■— ArOR — -> АгОН
В присутствии относительно мощного протонирующего агента,
например при восстановлении натрием в спирте или в спиртово-
аммиачной среде, расщепление идет по пути а. Приводимые ниже
примеры LXIX-LXXII [88, 280, 476, 665, 732] показывают, что
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
75
влияние заместителей на расщепление эфиров такое же, как и при
восстановлении ядра [88].
СН3
I
Л
о-сн2
LXIX
1
сн3
I
О
1
он
соон
j
1 II
\/\
1 °
1 1
о-сн2
LXX
I
соон
1
1 II
^/\он
СН3
h
у\осн3
осн3
LXXI
I
СН3
1
V
1
осн„
1 II
СНзО/^/Х-ОСЬ
ОСН3
LXXII
■ I
1 II
CHgO/^/^OCH
Несколько более сложный пример показывает важность
экспериментальных условий; так, при обработке гидрокотарнина
LXXIII натрием в спирте с хорошим выходом образуется гидро-
гидрастинин LXXIV, тогда как действие натрия в жидком
аммиаке в присутствии хлористого аммония [164] приводит к
отщеплению метилендиоксигруппы с образованием соединения LXXV:
О
О
Н,С
О
НО
NCH3
/V\/
н,с
NCH,
LXXIV
О I
осн3
LXXIII
NCH,
ОСН3
LXXV
Восстановительное отщепление метоксильных групп действием
натрия в спирте [595] было применено для выяснения
взаимоотношений между алкалоидами Amaryllidaceae; однако этот метод
вызывает осложнения вследствие одновременного восстановления
других|центров [256].
Восстановительное расщепление связи типа Ar—O-i-R.
происходит, по-видимому, и в отсутствие такого активного источника
протонов, как спирт. Относительная легкость отщепления группы
R убывает в последовательности:
С6Н6СН2> СН2СООН£> Алкил
76 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
а эффективность влияния заместителей в ароматическом кольце —
в последовательности [88]:
о-МеО > ж-МеО > Н > о-Ме > ж-Ме> гс-Ме> гс-МеО
Обращает на себя внимание явно аномальное влияние о-мет-
оксильного заместителя.
Восстановление натрием в жидком аммиаке широко
используется для расщепления диарильных эфиров Аг—О—Аг'. Оба
возможных направления расщепления и предпочтительное место
расщепления под влиянием различных заместителей, совпадающее
с предсказанным [88], показаны ниже на примере эфира
CeHs-0-GeH4R [648, 760]:
а б
c6h54-o-4-c6h4r
Заместители R располагаются по влиянию на разрыв в
направлении а следующим образом:
п- и o-NH2>re-MeO>^-NH2>re-Me>Jt-Me>H
а на разрыв в направлении б:
гс- и о-СООН>ж-СООН>о- и ж-МеО>Н
Удачным примером соблюдения такой закономерности [735]
является расщепление куларина LXXVI натрием в жидком
аммиаке; как и следовало ожидать [523], при этом образуется лишь
один продукт. Другим примером является расщепление фаеантина
LXXVII (R = 0Me) по направлениям а п б, как показано на
схеме [458]:
/\/\ МеОч
N—Me
МеО
О
Г(
МеО/Чу
ОМе
LXXVI
Me~N
ОМе
-Me
СН,
н2с-
л_^~
Meo/YY
Н- сн,
о , -
/\
~\?
I
R
-0-
LXXVII
Бербамин LXXVII (R = 0H) может быть расщеплен [736]
по стадиям, сначала по направлению а, а затем, после
метилирования промежуточно образовавшегося фенола, по
направлению б. Эфирная связь, соседняя с фенольным гидроксилом (в уело-
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
77
виях восстановления соседняя с феноксидным ионом), не
подвергается гидрогенолизу. Метиловый эфир пилоцереина LXXVIII
(R=Me) при расщеплении дает все четыре возможных фрагмента
[212].
Н3С
1
/-N\-
/ \
\ f
\/
1
——о—
1
1
>-
// V-
\ /
сн3
1
/
СН30 RO ОСН3
LXXVIII
Сам пилоцереин LXXVIII (R = H) претерпевает, вероятно,
реакцию обмена, приводящую к неоднозначному результату [212]:
АгО- + Аг'ОАг" —>- АгОАг' + Аг"0"
Для гладкого протекания реакции, по-видимому, важное
значение имеет также выбор подходящего растворителя [458].
Восстановительное расщепление фенолов и фениловых эфиров
при каталитическом гидрировании хорошо изучено [204]. Этот
метод был использован в химии лигнина [570, 684]. Интересный
случай представляет гидрирование фарнезиферола A LXXIXa
над платиной в уксусной кислоте [148], когда одновременно с
насыщением умбеллифероновой части молекулы протекает гидрогено-
лиз, приводящий к диолу LXXIX6.
CH2OR
Lxx,xa(E=40j )
LXXIX LXXIX6(R = H)
Сообщалось также о гидрогенолизе арилглюкозидов [612],
который протекает, однако, в несколько иных условиях. При
гидрировании новабиоцина LXXX над платиной или палладием
затрагивается только изопентенильная группа [365].
Me Me
он
NH2COO ОН
LXXX
78 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Однако гидрогенолиз фенолов и ароматических простых эфиров-
зависит от экспериментальных условий [204]. При гидрировании
в присутствии небольшого количества щелочи степень гидроге-
нолиза уменьшается [204].
4. Отщепление аллильных и бензильных спиртовых групп
Условия, при которых аллильные спирты и их производные-
претерпевают гидрогенолиз при каталитическом восстановлении,
уже обсуждались (см. стр. 68). Более специфическими реагентами
для этой цели являются обычно натрий или литий в аммиаке [87 h
было изучено также действие лития в этиламине [321].
Примерами такого восстановительного расщепления могут служить
восстановление тебаина LXXXI—>LXXXII [78, 720], при
котором наблюдается миграция аллильной связи
Ме(\ /^ МеО.
НО
NMe ([ Y NMe
МеО''
LXXXI1
а также восстановление ланцеола LXXXIII в бисаболен [95] и
расщепление мицелеинамида LXXXIV [94].
СНо СНСН3
/\/\ (CH3),C=CH-(CH2)2-C-CH3-7-0-<f %
111 ■ х=/
НЧС/^/ / LXXXIV
Н3С СН2ОН
LXXXIII
Каталитическое дебензилирование, как в общем [334], так
и применительно к бензиловым эфирам углеводов [508], уже было
предметом обзоров. Как и при каталитическом гидрогенолизе
аллильных соединений, дебензилирование весьма чувствительно
к условиям эксперимента. Добавление небольшого количества
сильной кислоты способствует гидрогенолизу производных бензи-
лового спирта [425, 461, 620, 670, 807], тогда как в присутствии
оснований дебензилирование подавляется [41, 42, 548]. Миндаль-
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
79
ная кислота [620], эфедрин [620] и бензилгликозиды [612]
подвергаются гидрогенолизу в кислой среде.
Гидрогенолиз фузарубина LXXXV (после восстановления
хиноидного ядра)* при использовании в качестве растворителя
спирта протекает в направлении а, а в смеси спирта с уксусной
кислотой — в направлении б [624].
н? 9 Ja)
СН30
(б) ОН
LXXXV
Ликоренин LXXXVI легко восстанавливается по двойной
связи и только при дальнейшем гидрировании дает тетрагидро-
дезоксипроизводное [471].
но
^ ^>-СО-СН=СН-СН2)2СН2
LX XXVII
^осн3
осн,
LXXXVI
Аналогичным образом дикетон LXXXVII, образующийся при
гофмановской деградации лобеланина, восстанавливается над
палладием в дибензоилгептан (без гидрогенолиза), а над платиной
в уксусной кислоте превращается в диол [775]. Гидрирование
(—)-1-фенилэтанола и бензгидрола дает соответственно (+)-1-ци-
клогексилэтанол и дициклогексилкарбинол с высоким
выходом [498].
Галоидированные производные бензилового спирта
восстанавливаются, по-видимому, легче. Так, г|з-эфедрин был
превращен в дезоксипроизводное путем гидрогенолиза соответствующих
галогенидов [248]. Каталитическое восстановление (+)- и (—)-1-
хлор-1-фенилпропионовых кислот приводит к оптически активным
гидратроповым кислотам [567].
Стереохимия гидрогенолиза такого типа лучше всего изучена
на^примерах с использованием насыщенного водородом никеля
80 ГЛ. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Ренея в кипящем спирте. Это — эффективный и мягкий метод
дебензилирования. Результаты, полученные при гидрогенолизе
производных атролактиновых зфиров LXXXVIII (R = СН3 или
С2Нб; R' = ОН) до соответствующих гидратроповых эфиров
LXXXVIII (R = СН3 или С2Н5; R' = Н)
СН3
/~~"V-C-COOR
\=/ |
R'
LXXXVIII
могут быть обобщены следующим образом [112—114]: если
R' = ОН или СНдО, конфигурация сохраняется; если R* =
= GeHsS02, то происходит обращение конфигурации, а при
R' = GeH5S наблюдается рацемизация. Восстановление а-амино-
производных эфиров LXXXVIII (R' = NH2) происходило
преимущественно по бензольному кольцу [113].
Описан случай стереоспецифического гидрогенолиза (—)-1-
фенил-1-метилпропанола [188]. Следует упомянуть
каталитический гидрогенолиз бензильной группы в бензиловом эфире
N-диметилглицина (CH3)2NCH2COOCH2CeH5 [257].
Каталитический гидрогенолиз бензиловых зфиров был использован при
превращении диметилового эфира (+)-пинорезинола LXXXIX
(R = R' = ОМе). Гидрогенолиз приводит сначала к диметило-
вому эфиру (+)-ларицирезинола ХС (R = R* = ОМе) и далее
к диолу XGI (R = R' = ОМе) [344]. Аналогичным образом
происходит восстановление (+)-сезамина LXXXIX (R,R* =
= OGH20) [138].
R\^\ |\/(\/^/R'
I О I О J I
LXXXIX
OH
R\^\ |\/\/V/R'
о
R'
/^/\l/\..V\i
CH,
I
OH
XC
H,C
/V/
R'
R
r'/V\/\\^\r
I
OH
OH
Me0\^\ |\7|\/\/0Me
MeO
\^\0Me
XCII
XCI
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
81
Строение родственного им гмелинола ХСП было недавно
установлено путем восстановительного расщепления с помощью
натрия в спиртов о-аммиачной смеси [93]. Этот широко
применяемый реагент [97] был также использован при определении
относительной и абсолютной конфигурации катехина и эпикатехина
путем расщепления соответствующих метиловых офиров [92].
Бензиловые спирты и эфиры обычно устойчивы к действию
литийалюминийгидрида [327, 446], но сопряжение с электроно-
донорным заместителем, например с аминогруппой, облегчает
гидрогенолиз [175]. При длительной обработке этим реагентом
этилантранилат превращается в о-толуидин [175], эфир XGIII
превращается в XGIV [176], а эфир XGV — в XGVI [738]:
Н3С-й N
С2Н5ООС S' NH2 H3C V NH2
XCIII XCIV
-СОСН3 л г-СЩ
XCV XCVI
При наличии электронодонорной группы гидрогенолиз
облегчается также добавлением хлористого алюминия [134].
Например, ге-метокси- и «-диметиламинобензальдегиды превращаются
в соответствующие производные толуола [134]. 4-Метоксифлаван
XGVII восстанавливается с хорошим выходом, тогда как
незамещенный флаван не восстанавливается [133].
ОСН3
xcvn
Подобного рода гидрогенолиза в ряду пиррола и индола
удалось избежать при использовании боргидрида натрия [680,
731]. Каталитическое дебензилирование бензиловых эфиров [334,
508] нашло широкое применение, особенно в химии фосфатов.
Следует отметить контролируемое дебензилирование трибензил-
фосфата, который при восстановлении над палладием в сильно-
щелочной среде теряет только одну бензильную группу, но в
6 Заказ № 13.
82 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
отсутствие основания претерпевает более глубокое дебензилирова-
ние [161]. Обычно при гидрогенолизе бензилфосфатов
используется палладий; например, при гидрировании XCVIII над
палладием, а затем над платиной происходит отщепление сначала бен-
зильных, а затем фенильных групп [730].
(c6h5o)2opochvox
'6ро(осн2с6н5)2
V
II
о
XCVHI
5. Сложные виниловые эфиры
Сложные виниловые эфиры при каталитическом
восстановлении претерпевают гидрогенолиз. К числу хорошо известных
примеров относится восстановление соединений XCIX [412, 413]
и С [1711:
| II —>■ СН3(СН,)3СООН | | —■> СН3(СН2)4СООН
о ° сн3 о ° сн3
XCIX С
Изомерный лактону XGIX а,|5-бутенолид GI [171] и личесте-
риновая кислота СП [750] восстанавливаются только по двойной
связи:
СИ, , , -СООН
О О СН3 О О СН3 О О СН2(СН2)12СН3
CI СИ
Пироновый цикл в сцилларене GUI [709] и в сциллирозиде
GIV [715,717] подвергается гидрогенолизу. Анибин GV при
гидрировании поглощает больше водорода, чем это необходимо для
простого насыщения [538]. Метистицин GVI образует
предпочтительно дигидропроизводное GVII; гидрогенолиз винилогичной
бензиловой группировки незначителен [118]. Устойчивость мет-
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
83
оксидигидропироновой системы к гидрированию весьма
характерна, она будет рассмотрена ниже.
О О СН,0 О
О
II -I-
CIII
О
осн3
I
АсО-
CIV
ОСН3
I
^\
I I
О ° CH2CH2R
CVII
I I
I °
^/
I
C5H4N
CV
где R =
СИ,
I
О О CH=CHR
CVI
Система кумарина, по-видимому, не подвергается гидрогено-
лизу таким путем [75]. Простые виниловые эфиры также не
претерпевают "гидрогенолиза; это отличие от сложных виниловых
эфиров было рассмотрено на примере некоторых производных
стероидного ряда CVIII [403].
К=ацил
RO
Н = алкил
п
С VIII
Сложные эфиры (R = СН3СО или С6Н6СО) претерпевают гидро-
генолиз, тогда как простой эфир (R = С2Н5) дает продукт
контролируемого восстановления. Другим хорошо известным
примером является тебаин CIX [77а], образующий ди- и тетрагидро-
производные без потери метоксильной группы и лишь с
незначительным аллильным восстановлением. Синоменин СХ также
образует обычное дигидропроизводное [77д].
Ме(Х^^ Ме(Х
НО
Me
Me
ОМе
СХ
84 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
При действии литийалюминийгидрида или боргидрида
натрия сложные эфиры енолов образуют продукты,
соответствующие продуктам иосстановления кетонов [72, 201]. В
случае восстановления сложных эфиров енолов, полученных из
сопряженных енонов или диенонов, быстрая кетонизация
приводит к продуктам восстановления несопряженных кетонов.
6. Енольные производные р-дикетонов
В тех случаях, когда группировка простого винилового эфира
оказывается в сопряжении с электроноакцепторнои группой
I I
(например, в соединениях типа ROG=GGOR'), она становится
менее чувствительной к гидрогенолизу, и олефиновая связь
оказывается более способной к насыщению. Хорошо известными
примерами такой устойчивости являются коринантеин CXI,
который восстанавливается только по олефиновой связи [414];
ринкофиллин СХП [663] и митрафиллин GXIII [664],
восстанавливающиеся преимущественно в бензольном кольце.
Me
МеООС
СХ1
ОМе
ОМе
С XII
схш
Пеницилловая кислота GXIV вначале дает дигидропроизвод-
ное GXV, а при дальнейшем восстановлении — только продукты
неустановленного строения [100].
МоОх
ноч
//\ о °
CXIV
Мо(Х
Н0\П
CXV
Более простыми примерами являются восстановление этокси-
метиденмалонового эфира [477, 504] или эфиров типа GXVI и
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
85
CXVII, из которых только последний восстанавливается
каталитически [36].
СООСНз С00СН3
II! II
/\ /\ /\ /\
н3с о сн3 н3с о сн3
CXVI CXVII
Интересно отметить различия в поведении некоторых р-заме-
щенных кротонатов типа CXVIII:
X
сн3сн2снасоосн3 <-х=СНзС0° сн3с=снсоосн3 x=NIIg^
CXVIII
NH2
I
—> CH3CHCH2COOCH3
Ацетат р-оксикротонового эфира (X = СН3СОО)
претерпевает гидрогенолиз, тогда как соответствующее аминопроизвод-
ное (X = NH2) восстанавливается нормально [615] (при
восстановлении в уксусной кислоте аминогруппа, кроме того, ацетили-
руется). Некоторые аминоакрилаты и аминокротонаты
устойчивы к гидрированию [208, 468].
Группировка простого эфира енольной формы р-дикетона
может либо претерпевать гидрогенолиз (а), либо восстанавливаться
по двойной связи (б):
II a III б III
-СН2-СН-С=0 <-— ROC=C-C=0 —> ROCH-CH-C = 0
По первому направлению реагируют соединения типа окси-
метиленциклогексенона [477, 504], по второму — соединения
типа димедона. Димедон восстанавливается над никелем в смесь
диолов [И]. Гидрогенолиз димедона наблюдается либо в более
жестких условиях [350, 774], либо когда р-заместитель более
полярен, например С1 [360]. В случае гризеофульвина CXIX
сначала восстанавливается а,р-ненасыщенная кетогруппа, а
затем происходит аллильный гидрогенолиз; метоксильная группа не
отщепляется [515, 516, 546].
О
СН30
С
ОСН,
СН30 | О
С1
CXIX
86 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Аналогичным образом вещество GXX удалось прогидрировать
без потери метоксильной группы [804]. Однако следует заметить,
что в этом случае восстанавливается в первую очередь
изолированная олефиновая связь, а вторая двойная связь сильно
дезактивирована (как это показано стрелками) [804].
Простые енольные эфиры (5-дикетонов или |5-кетоэфиров
III II
МеО—С=С—С=0 или МеО—С=С—СООМе, как известно, легко
теряют кислород при восстановлении литийалюминийгидридом.
Так, основным продуктом восстановления GXX является GXXI
[804].
Л
п
МесЛГн^
О
схз
л
/
<Лн
но
CXXI
Циклогександион-1,3 или этиловый эфир его енольной формы
[103, 117, 227, 276] дают при этом циклогексен-2-он. Оксимети-
ленциклогексенон или этиловый эфир циклогексанон-2-карбо-
новой кислоты превращаются, в основном, в GXXII; побочные
продукты GXXIII и GXXIV образуются в небольших
количествах за счет восстановления по другим направлениям.
Группировка GXXV дигидрокоринантеина при восстановлении алюмо-
гидридом лития теряет метоксильную группу [448].
СН2
(Y
чЛ.н
сххн
СН2ОН
сххш
СН2ОН
с
сн,оос сн
осн„
CXXV
7. Фураны
Фурановый цикл гидрируется без затруднений. Ацетат кафе-
стола GXXVI при восстановлении над палладием на угле в спирте
поглощает 2 моль водорода [771]. Точно так же маррубин GXXVII
III. ГИДРИРОВАНИЕ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ
87
восстанавливается над платиной в уксусной кислоте (но не
в этилацетате) [170, 170а, 489].
чОН ' [онГ Q
ОС—О
CXXVI CXXVII
Метиловый эфир винатикойевой кислоты [464] также
гидрируется в этих условиях [464]. При восстановлении CXXVIII
над никелем происходит только насыщение ацетиленовой группы
[722]. Соединение CXXIX может быть восстановлено по двойной
связи в боковой цепи, но фурановый цикл в нем также легко
гидрируется (над палладием) [473].
II—]! сн2-сн2
О СнС-СН2СвН6 |1 II СН
CXXVIII О с
/\
Н3С СН3
CXXIX
Рассмотрение примеров восстановления простых производных
фурана показывает, однако, что гидрирование цикла в
присутствии оснований затрудняется [427], а в жестких условиях,
наоборот, происходит частичный гидрогенолиз цикла [107, 686].
Так, над платиной в уксусной кислоте кафестол и его
производные превращаются в продукты гидрогенолиза, которые после
окисления дают кетон СХХХ.
сн2он
он
СХХХ
Оптические свойства получаемого кетона помогли определить
конфигурацию кафестола [211]. В некоторых случаях гидрогенолиз
фуранового цикла был использован при установлении строения
природных соединений, например в ряду алкалоидов группы
88 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
диктамина. Так, после гидрогенолиза макулина CXXXI и
последующего гидролиза получали соединение СХХХП [180, 300]:
ОСН3 ОН
О
Н,С
ч^\/\-
О N О
CXXXI
О
н„с
схххи
он
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
1. Кетоны и альдегиды
Легкость восстановления кетогруппы и соотношение
образующихся эпимерных спиртов являются функциями
пространственной доступности этой группы и геометрических особенностей
восстанавливающего агента [49]. Из числа обычно используемых
реагентов системы натрий (или литий) в спирте или в спиртово-
аммиачной смеси предъявляют минимум пространственных
требований и приводят к равновесным смесям эпимеров [49]. При
каталитическом гидрировании предъявляется максимум
пространственных требований. Гидриды в качестве
восстанавливающих агентов занимают промежуточное положение. Установлено,
что боргидрид натрия имеет больший эффективный объем, нежели
литийалюминийгидрид [199, 202, 555].
Эти факторы иллюстрируются данными по восстановлению
2-метилциклогексанона [199, 202, 385—387, 555],
представленными в табл. 9. 2
Таблица 9. 2
Гидрирование 2-метилцикл огексанона
•СН,
ОН
,СНа
W
о
СНЯ
ОН
Реагент
LiAlH4
NaBH4
Восстановление по Ме-
ервейну — Понндорфу
Каталитическое гидри-
Выход
продукта А,
%
1
18
31
58
75
Выход
продукта Б,
%
99
82
69
42
25
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 89
а также результатами восстановления ментона [199, 202, 383,
555], 2-метилциклопентанона [388, 746] и многих стероидных
кетонов [64, 83, 192, 200, 244, 255, 289, 354, 356, 361, 428,
469, 540, 589, 610, 627, 637, 645, 647, 677, 678, 697, 707, 725,
740, 741, 763, 769, 773].
В отсутствие серьезных пространственных препятствий
восстановление литииалюминиигидридом приводит предпочтительно
к пространственно менее затрудненному спирту. Такое
положение наблюдается, например, в случае холестанона-3 GXXXIII
(R = GH3, R' = R" = Н) [677]: как восстановление гидридами,
так и восстановление натрием в спирте дают в основном холе-
станол-Зр GXXXIV (R = СН3, R* = R" = Н). Влияние
соседней объемистой группировки можно видеть на примере фриде-
лина СХХХШ (R = Н, R' = R" = СН8). Восстановление фри-
делина литииалюминиигидридом дает а-эпимер CXXXV (R = Н,
R' = R" = СН3), а восстановление натрием в спирте приводит
к р-эпимеру GXXXIV (R = Н, R' = R" = СН3) [137].
CXXXV
Опираясь на эту закономерность, можно судить о природе
эпимеров, образующихся при различных методах
восстановления, что и было сделано при изучении кафестола [211]. Можно
также делать заключения о положении ближайших
заместителей, например метильной группы.
Влияние заместителей на окислительно-восстановительный
потенциал карбонильной группы может быть проиллюстрировано
следующими простейшими примерами [9]:
Ео, мв
Ацетон 129
Ацетофенон 118
Циклогексанон 162
Циклогексен-2-он 85
Циклопентанон 123
Было отмечено [554], что в ряду стероидных кетонов легкость
восстановления боргидридом натрия изменяется в
последовательности:
ок-3>он-17 и оп-20>ен-4-он-3>он-11
90 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
что (за исключением пространственно затрудненных кетонов-11)
приблизительно соответствует последовательности окислительно-
восстановительных потенциалов их простых аналогов.
Эти различия в сочетании с защитой оксогруппы в виде
простого енольного эфира [647] или кеталя [83] позволяют
проводить селективное восстановление. Следует заметить, что
селективное восстановление осуществляется легче при использовании
более объемистого и менее реакционноспособного боргидрида
натрия, чем при использовании литийалюминийгидрида. Так,
в случае дикетона CXXXVI, полученного из полипореновой
кислоты А [325], литийалюминийгидрид восстанавливает обе
кетонные группировки, а боргидрид натрия — только
карбонильную группу при С-3. При этом удалось доказать За, 12а-
ориентацию гидроксильных групп в полипореновой кислоте А,
поскольку восстановление гидридами соответствующих 3,12-ди-
кетопроизводных приводило к изомерным (3(5,12(5) спиртам
[181, 325]. Для селективного восстановления дикетонов,
например гризандиона-3,4' CXXXVII, был предложен удобный метод
с использованием боргидрида натрия [509].
СООМе
и
о
CXXXVI CXXXVII
Каталитическое восстановление кетогруппы обычно
протекает медленнее, чем восстановление олефиновой связи, если
только последняя сильно пространственно не затруднена. Чаще
всего используется платина, обычно в уксусной кислоте.
Растворитель моя^ет влиять на соотношение образующихся эпимер-
ных спиртов; например, хорошо известно, что восстановление
холестанона-3 и копростанона-3 в нейтральной среде дает
преимущественно более устойчивый эпимерный спирт, а в кислой
среде — менее устойчивый [610, 627].
Каталитическое гидрирование альдегидов уже обсуждалось
[151, 528]. Протоэметин CXXXVIII восстанавливается только
в подкисленном растворе над платиной [69]. В строфантидине
GXXXIX восстанавливается сначала лактонное кольцо и лишь
ГУ. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
91
медленно — пространственно затрудненная альдегидная группа
[407, 408, 412].
СН,СНО
сн3о
/
онс
\ /
N
)/VV
но
о о
он
он
CXXXVIII CXXXIX
Однако как в этом [398], так и в ряде других случаев [13, 235,
395, 764] применение боргидрида натрия или алюмогидрида
лития более удобно.
Восстановление оксимов с помощью катализаторов, гидридовили
натрия в спирте уже обсуждалось [335, 675]. При каталитическом
восстановлении лучшие результаты получаются в кислой среде [335].
Боргидрид натрия является подходящим агентом для
восстановления а-хлор- и а-бромкетонов [71, 181, 262, 265, 505],
причем образующийся галоидгидрин (обычно смесь эпимеров) может
восстанавливаться дальше при увеличении длительности
реакции [241]. Аналогично восстанавливаются а-аминокетоны [534].
Восстановлению по Меервейну — Понндорфу посвящен
отдельный обзор [782]. Для восстановления хининона изопропилат
натрия более удобен, чем изопропилат алюминия [805].
Восстановление по Клемменсену уже было предметом обзора
[526] и подробно обсуждалось [128]. Некоторые аспекты зтого
метода будут рассмотрены позднее (см. стр. 106). В условиях
реакции восстановления по Клемменсену может происходить
миграция двойной связи [85, 526] или отщепление гидроксиль-
ной группы [411]. Пространственно затрудненные кетоны могут
быть устойчивы к восстановлению [23].
При восстановлении по Кижнеру [734] обычно применяется
высококипящий растворитель [380]. Для трудно
восстанавливаемых пространственно затрудненных кетонов необходимо
тщательное удаление из реакционной среды следов воды [56].
Этот метод также пригоден для селективного восстановления
находящихся в различных положениях кетогрупп [156].
Один из методов восстановления (—СО—СН<; —► —СН=С<С)
заключается в обработке арилсульфонилгидразонов, например
натрием в этиленгликоле [43, 63, 283].
Каталитическое восстановление кетонов (>С = 0 —> >СН2)
использовалось в ряду арилкетонов [275, 333, 536, 807] и в ряду
ненасыщенных кетонов, о чем уже говорилось.
92 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
2. а, 6-Ненасыщенные кетоны
Обычно при гидрировании а,В-ненасыщенных кетонов
восстанавливается только олефиновая связь (направление а);
преимущественное восстановление карбонильной группы
(направление б) имеет место только тогда, когда олефиновая связь
пространственно сильно затруднена. Как уже говорилось,
восстановление по типу б может в конечном счете приводить
к гидрогенолизу:
\ II о \ I I 6 \ I I
^>СН-СН-С=0 ^— \С=С-С=0 —> J>C=C—СНОН
До того, как инфракрасная и ультрафиолетовая
спектроскопия стали общепринятым средством характеристики
сопряженных енонов, последние распознавали по их способности
восстанавливаться до насыщенных спиртов под действием натрия
в спирте. Натрий или литий в жидком аммиаке превращают
а,В-ненасыщенные кетоны в насыщенные; при избытке лития или
при добавлении спирта восстановление идет дальше до карбинола.
Для восстановления ендионовой группировки общепринятым
реагентом является цинк в уксусной кислоте:
II II
-СО—С=С-СО > -СО-СН-СН-СО-
Применение указанных методов может быть иллюстрировано
следующими примерами. Эремофилон GXL (R = 0) при
каталитическом гидрировании над палладием на угле в спирте
превращается в тетрагидрокетон GXLI (R = 0, R'= изо-С3Н7) [125].
Восстановление натрием в спирте дает дигидрокарбинол GXLI
(R = Н + ОН; R' = С<( ), а восстановление по Меер-
\сн3
вейну — Понндорфу приводит к эремофилолу GXL (R = Н +
+ ОН). Аналогичное поведение наблюдается у а-циперона [124].
Каталитическое гидрирование В-ветивона GXLII над никелем
дает смесь дигидрокетона и соответствующего ему спирта [723];
восстановление же изопропилиденовои группы происходит только
при гидрировании над платиной в уксусной кислоте [723].
R I
I I \А/\_/
i u
GXLI CXLH
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
93
Относительную реакционную способность групп и влияние
пространственных препятствий можно рассмотреть на примере
производных эргостерина [245]. Кетон CXLIII
восстанавливается над палладием на угле до CXLIV, т. е. по связям 5,6 и
22,23; затрудненная 9,11-связь не затрагивается. Кетон GXLV
восстанавливается цинком в уксусной кислоте по связи 8,9,
входящей в ендионовую систему, и превращается в кетон CXLVI;
при последующем каталитическом гидрировании
восстанавливаются связи 5,6 и 22,23. Восстановление диенона CXLVII
цинком в уксусной кислоте [268] приводит к несопряженному енону
CXLVIII. В аналогичных условиях Р-циперон СХЫХ
превращается в сопряженный кетон GL, а при длительном
восстановлении — в полностью насыщенный кетон CLI [378]. Однако в
других случаях продолжительное взаимодействие ненасыщенного
кетона с избытком цинка может привести к восстановлению
по Клемменсену с образованием олефина [513].
АсоА/^Ао
CXLIII
I
/ \
АсО/\/\А0
GXLIV
О I / \
АГ
Ac0/\/V
GXLV
АсО
f GOOH
GXLVI
О \/~\
II | GOOH
CXLVII
HO'
CXLVIII
CXLIX
>^V
94 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
В ряду стероидов и тритерпенов восстановление ен-8(9)-
дионовой-7,11 группировки цинком в уксусной кислоте протекает,
как было показано [46, 139], по схеме г^мс-присоединения
водорода, причем первоначально образующийся насыщенный кетон
изомеризуется благодаря енолизации. Неспособность к
восстановлению цинком в уксусной кислоте может быть использована
как средство химической диагностики [59].
Результаты каталитического гидрирования стероидных кето-
нов типа GLII, представленные в табл. 9. 3, показывают влияние
незначительных структурных изменений на стереохимию
присоединения.
Таблица 9. 3
Каталитическое гидрирование кетонов типа GLII
R
U I
R"
GLII
Заместители
R
6-С8Н17
р-с8н17
В-ОН
В-СОСНз
6-СОСНз
В-СОСН„ОН
= 0
=0
в-соон
R'
н
н
н
н
а-ОН
В-ОН
н
= 0
= 0
R"
н
СН3
н
н
н
н
н
н
н
Используемая
система
Pt—эфир—спирт
Pd на угле
Pd—эфир
Pt—уксусная
кислота
Pd—спирт
Pt—спирт
Pd—эфир
Pd—спирт
Pt—спирт
Ориентация
присоединения
5В
5а + 56
5а
5а + 56
56>5а
5а
5а
5а
5а
Литература
627
529
147
144
521
705
147
704
453
Поскольку восстановление соланидина и родственных ему
кетонов этой группы алкалоидов протекало примерно так же,
как в стероидном ряду, и свойства продуктов (в частности,
оптическое вращение) в обоих случаях были аналогичны, это
послужило ценным подтверждением стероидной природы данных
алкалоидов [589].
Восстановление а,|3-енона натрием в спирте или натрием
в жидком аммиаке [55] протекает, как предполагают [63], с про-
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
95
межуточным образованием карбаниона, который протонируется
по Р-углеродному атому с образованием более устойчивой
конфигурации при этом центре [55, 63, 220, 691]:
>С=С-С=0
С-С=С-0
>СН-С=С-0
Протонирование енолята по а-углеродному атому часто, но
не всегда [98, 109], приводит к более устойчивой конфигурации
при этом атоме. Для получения соответствующего карбинола
можно воспользоваться литием в спиртово-аммиачной смеси [694].
Частичное каталитическое гидрирование сопряженного дие-
нона возможно при подборе подходящих условий, например,
если восстановление проводить в бензольном растворе. Такой
метод был, в частности, использован для восстановления а-санто-
нина СЫН [44] и изоэргостерона CLV [422], которые дают
соответственно дигидрокетоны CLIV и CLVI:
CLV
CLV1
Изоэргостерон CLV превращается в CLVI и при
восстановлении литием в аммиаке [422]. Для частичного восстановления дие-
нонов используется также каталитическое гидрирование в
щелочной среде [422, 517]. Гидрирование стероидов типа CLVIII
в присутствии щелочи приводит к предпочтительному
образованию tyuc-изомера CLIX, а не к тпрвкс-изомеру CLVII или к смеси
обоих изомеров [379, 521, 683, 806].
Л
О
н
CLVJJ
CLVII!
CLIX
96 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Восстановление а,Р-ненасыщенных альдегидов или кетонов
по методу Кижнера обычно дает неудовлетворительные
результаты [487] вследствие миграции двойной связи (например, в
случае GLX —► GLXI) или образования производных циклопропана
(например, GLXII -+ GXIII):
Н3СХ
Н„(У
сосн.
CLX
>с=снсосн,
CLXII
/\//
снсн,
CLXI
Н3С.
I/
н3с/\сн3
CLXIII
3. Ацетали и кетали
Гидрирование глюкозы в сорбит или фруктозы в маннит над
никелем [8, 397], платиной [304] или при кипячении с никелем
Ренея в спирте [433] являются хорошо известными реакциями.
Этот метод был использован при идентификации дисахаридного
фрагмента глицирриновой кислоты [507]. Важным моментом при
выяснении строения дисахарида была деградация соединения GLXIV,
полученного после метилирования и гидролиза этого дисахарида:
Н Н
—СОСН3
I
НСОСН3
I
о нсосн3
I
НСОСНз
I
— сн
LiAlH4
СООСН3
CLXIV
СН2ОН
I
НСОСНз
I
нсосн
> I
НСОСНз
— СОСН3
I
НСОСНз
I
> О HCOCHj
I
нсосн3
I
—сн
I
СНоОН
1. Н+
2. Ht/Ni,
з Nal04,
—сн2
I
НСОСНз
I
О НСОСН3
I
НСОСН,
С НОН
I
СН2ОН
-снон
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
97
Метилгликозиды устойчивы к гидрированию. Поэтому диаль-
дегиды, получающиеся при периодатном окислении гликозидов,
можно восстанавливать каталитически, не затрагивая глико-
зидную группу [150, 685]; образующийся диол удобен для
дальнейших превращений. Однако в подобных случаях лучше
применять восстановление боргидридом натрия, которое иногда и
•более эффективно [150, 685].
При каталитическом восстановлении (например, над
платиной) ацетали и кетали в кислой среде могут претерпевать гидро-
генолиз. В ряду сапогенинов циклическая кетальная группировка
CLXV восстанавливается до дигидропроизводного GLXVI над
платиной в уксусной кислоте или в подкисленном спирте, но
не в нейтральном растворе [524].
(сн2)2снме
СН2ОН
CLXV
CLXV]
Следовательно, при подборе подходящих условий можно
направить гидрирование на другие центры [213]. Аналогичным
образом гидрогенолиз ацетальной группы в некоторых случаях
может быть подавлен путем добавления оснований [8].
Фузарубин LXXXV [624] и ликоренин LXXXVI [471],
упоминавшиеся выше (см. стр. 79) в связи с восстановительным
отщеплением бензильных групп, могут также служить
примерами гидрогенолиза полуацетальной группировки [711]. Тацет-
тин LVI [405], как уже упоминалось, претерпевает в основном
восстановление аллильной системы. Полуацетальная
группировка в цевине [57] подвергается гидрогенолизу над никелем
[53, 409].
Полуацетальная группировка в ликоренине [471] и в тацет-
тине [315, 399, 405] восстанавливается литийалюминийгидри-
дом. При восстановлении литийалюминийгидридом сложного
аминокислотного остатка эргоалкалоидов наблюдается также
восстановление полуацетальной группировки [471]. В химии
углеводов более удобным и употребительным восстановителем
является боргидрид натрия, растворимый в воде и спирте [1,
797].
Было замечено, что при восстановлении гидридами
полуацетальной группировки важное значение имеет реакционная
7 Заказ № 13.
98 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
среда. Так, альдегид Виланда — Гумлиха CLXVII
восстанавливается боргидридом калия в водном спирте лучше, чем литий-
алюминийгидридом в тетрагидрофуране [30].
СТО;
CLXVII
Предполагают [30], что влияние среды связано с наличием
равновесия полуацеталь р- альдегид, которое играет важную
роль во всех случаях. Полуацетальная группировка цевина
восстанавливается натрием в спирте [53, 409].
Ацетали и кетали, включая их тиоаналоги [617], устойчивы
к действию литийалюминийгидрида [150, 309, 320, 507, 527,
685].
Природные циклические кетали — сапогенины — в ряде
случаев устойчивы к этому реагенту [213, 217, 530]. Однако описано
восстановление циклической кетальной группировки литийалю-
минийгидридом в присутствии сухого хлористого водорода
[226].
Алифатические кетали не атакуются реагентами типа металла
в жидком аммиаке [83, 646], в то время как соответствующие
производные ароматических кетонов (например, ацетофенона)
могут в этих условиях претерпевать гидрогенолиз [574]. Было
отмечено [574], что электронодонорные заместители в
пара-положении (например, п-ОСН3) могут в этих случаях подавлять
гидрогенолиз, однако имеются и противоположные данные
[96].
4. Ортоэфиры
Ортоэфирная группировка цевина была восстановлена при
каталитическом гидрировании его триацетильного производного
(в виде перхлората) в уксусной кислоте над платиной [51] или
с помощью лития в жидком аммиаке [51]. Описано также
восстановление ортоэфирной группировки в ацеталь действием
литийалюминийгидрида [162].
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
99
5. Карбиноламины
Восстановление системы карбиноламина, например в котар-
нине GLXVIII или в гидрастинине, до соответствующего дигидро-
производного с помощью цинка в кислоте или амальгамы натрия
в кислоте хорошо известно [70, 281, 282, 434, 656].
О
NGH,
О
СН,0
он
CLXVIII
Однако часто более удобным является каталитическое
восстановление; например, гидрохлорид котарнина количественно
восстанавливается над платиной в водном растворе [164].
Восстановление карбиноламина может быть осуществлено
каталитическими или химическими методами [251].
Гидрирование в присутствии формальдегида было изучено [121, 122] и
применено к пептидам как метод определения концевой
аминогруппы [401].
Карбиноламинная группировка в котарнине, гидрастинине
или берберине была восстановлена литийалюминийгидридом
или боргидридом натрия [795]. Однако аймалин GLXIX [800],
содержащий потенциальную оксогруппу,
литийалюминийгидридом не восстанавливается [29, 614]. Он может быть восстановлен
боргидридом калия в горячем водном метаноле до дигидропроиз-
водного [29, 614], как показано на схеме:
\n-choh ^=t Чш сно
NH СН,ОН
Гемантидин GLXX (R = OH) [748] при каталитическом
восстановлении в разбавленной соляной кислоте дает только дигидро-
производное, а его карбиноламинная группировка не
восстанавливается в сколько-нибудь заметной степени [129].
ОМе
ОН
CLXIX
CLXX
7*
100 Гл- 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
При установлении взаимоотношения между аподигидропро-
изводными гемантидина и гемантамина GLXX (R=H), первое
из них было сначала обработано хлористым тионилом и только»
после этого проводилось восстановление литийалюминийгидри-
дом [748].
6. Группировки О—С—N и N—С—N
Вещества, содержащие группировку О—С—N, склонны к ги-
дрогенолизу. Так, томатидин CLXXI (R=H) над платиной
в уксусной кислоте превращается в дигидропроизводные CLXXII,.
изомерные при С* [480, 649]. При восстановлении томатидина
литийалюминийгидридом образуется только один из этих
изомеров [274]. Следует отметить, что при восстановлении диаце-
тата томатидина CLXXI (R=COMe) над платиной разрывается
другая связь группировки О—С—N и образуется CLXXIII
[650]. Восстановление хинамина CLXXIV
литийалюминийгидридом в результате гидрогенолиза и дегидратации приводит к цин-
хонамину CLXXV [794].
о СОМе
N—ч HN-
CLXXI
CLXXII
CLXXIII
ОН
CLXXIV
CLXXV
Подобное же поведение наблюдалось в ряду родственных
алкалоидов [490, 569], например веачина [779]. При
каталитическом восстановлении веачина и при восстановлении его
литийалюминийгидридом образуется соответственно тетрагидро- или
дигидропроизводное [779, 780]. В других случаях оксазолидино-
вая группировка восстанавливается при действии боргидрида
натрия [219].
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 101
Литийалюминийгидрид вызывает гидрогенолиз простейших
бензоксазолов и бензоксазолинов [299].
Гидрогенолиз группы )N—С—N<T наблюдался при
каталитическом гидрировании эзеретола CLXXVI над платиной в
уксусной кислоте и приводил к дигидропроизводному GLXXVII [703].
Me ,.,*л Me
EtCX
tf
N N
I I
Me Me
CLXXVI
К tO,
<Г
-(CH2)2NHMe
У
N
I
Me
CLXXVII
7. а-Кетолы
При восстановлении металлами а-кетолов \—СО—СОН/, вини-
I I \/
логов а-кетолов (—СО—С=С—С—ОН) и соответствующих им
сложных эфиров происходит восстановительное отщепление ги-
дроксильной или сложноэфирной группы. В ранних работах
[585, 588, 708] для восстановления а-кетолов использовалась
система цинк — уксусная кислота — хлористый водород, но
теперь обычно на кетол или ацетат кетола действуют цинком в
уксусной кислоте. Примерами подобного восстановления являются
превращение гейгерина CLXXVIII в CLXXIX [58], а также
восстановление бр-окси- или бр-ацетокситестостерона и бр-ацет-
оксипрогестерона [18, 260].
ОН '
CLXXVIII
Me
АсО
CLXXX CLXXX1
102 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Для осуществления превращения CLXXX —> CLXXXI
использовали цинк в уксусном ангидриде или цинк в кипящем толуоле
[804].
Восстановление в дионе CLXXXII, полученном из поли-
пореновой кислоты А, двойной связи 8,9 действием цинка в
уксусной кислоте сопровождается потерей 12а-ацетоксильной
группы [323, 621]. Однако в случае кетола CLXXXIII такая
обработка не привела к удалению 12|5-гидроксильной группы;
последнюю удалось заменить на водород лишь с помощью лития
в жидком аммиаке или, что лучше, при действии кальция в жидком
аммиаке на соответствующее ацетильное производное [158].
Подобный метод использовался и в других случаях [18, 322].
АсО'
СООМе
НО
CLXXX1II
При деацетилировании 17-ацетокси-20-кетостероидов
действием цинка в уксусной кислоте (CLXXXIV —► CLXXXV)
важное значение имеет пространственная ориентация ацетоксильнои
группы; 17а-ацетоксильная группа легко отщепляется при
действии цинка в уксусной кислоте, тогда как 17|5-ацетоксильная
группа устойчива в этих условиях [619]. Удаление 17а-гидр-
оксильной группы в соединениях типа CLXXXIV действием цинка
в уксусной кислоте не всегда проходит гладко [553, 619] и может
сопровождаться перегруппировкой CLXXXVI —> CLXXXVII.
МеСО
МеСО
ОАС
CLXXXIV
CLXXXV
CLXXXVI
CLXXXVII
IV. ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
103
Аналогичным образом восстановление неацетилированного ке-
тола CLXXXIII кальцием в жидком аммиаке приводит к 11а,
12|5-диолу [158]. Однако стероидные кетолы типа CLXXXVIII
или CLXXXIX удается успешно восстановить с помощью
кальция в жидком аммиаке [809] или натрия в изопропаноле [4281.
Кетол СХС при действии натрия в жидком аммиаке
восстанавливается преимущественно по двойной связи; было показано [63],
что образование енолята в качестве промежуточного продукта
тормозит дальнейшее восстановление.
О
CLXXXVIII
ОН
Ас О'
НО
СХС
Для восстановления кетолов и их производных используются
и другие реагенты. Дигидросиноменин CXCI при восстановлении
амальгамой натрия дает дигидротебаинон [562]. Соединение
СХСП восстанавливается под действием амальгамы алюминия
во влажном эфире [149]:
МеО
но
Me о
МеО
но
о' у о' v о'
ОМе
CXCI СХСП
Однако в ряду эстрона 16,17-кетолы были превращены в диолы
восстановлением амальгамой натрия в уксусной кислоте [391],
натрием в изопропаноле [143] или в присутствии катализаторов
[392, 393]. Интересным примером является каталитическое гидриро-
104 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
вание эрдинаСХСШ до дигидропроизводного CXCIV, при котором
затрагивается винилогичная кетольная группировка [65,
598]. Подобным же образом производное эстрона CXCV (R = OAc)
при каталитическом восстановлении превращается в эстрон.
■Соответствующее оксисоединение CXCV (R = OH) в условиях
каталитического восстановления сохраняет гидроксильную
группу, но превращается в эстрон при действии цинка в
уксусной кислоте [305].
соон он соон он
СХСШ CXCIV CXCV
Восстановление кетолов можно проводить в несколько
стадий [607]; получающийся а-иодкетон восстанавливают цинком в
уксусной кислоте.
-СО-СН2ОН —у -CO-CH2OTs —> -СО-СН21 —>• -СОСН3
Аналогичная схема была осуществлена при восстановлении
гейгерина CLXXVIII, являющегося винилогом а-кетола, однако
промежуточным продуктом был не тозилат, а метансульфонат
[58].
Следует упомянуть о восстановлении а-кетолов по Кижнеру.
Примером может служить восстановление кетола CXCVI [361],
а также ряд других случаев [19, 54, 63, 636, 638, 743].
CXCVI
Иногда наряду с образованием продукта с олефиново11 связью
или в значительной степени вместо него может образоваться
соответствующий насыщенный углеводород [54, 638]. Степень
протекания реакции, при которой образуется продукт
восстановления только по кетогруппе, зависит от пространственной
ориентации гидроксила [743].
IV ГИДРИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДО5-
8. Трополоны
Восстановление трополонов может протекать по-разпому. При
гидрировании стипитатовой кислоты CXCVII образуется тетра-
гидропроизводное С8Н10О5 [99]; из туйяшшцинов могут быть
получены октагидропроизводные (одно из них было
охарактеризовано как 1,2-гликоль) [252, 310], а колхицеин CXCVIII
(R = OH) превращается в гексагидропроизводное, также
являющееся 1,2-диолом, причем одна двойная связь не затрагивается
[33]. Гидрирование колхицина CXCVIII (R = OCH3) протекает
сложно [452].
но, /уо
//'
ноос
он
СН.О
СН30 | ^
СН30 |
-NHCOCH,
о
CXCVII
R
CXCVIII
Метиловый эфир пурпурогаллина частично теряет кетогруппу
в бензильном положении [342]. Диметиламинопроизводное
CXCVIII [R=N(CH3)2] при каталитическом гидрировании
в уксусной кислоте в заметной степени отщепляет диметил-
аминогруппу [603].
9. а-Аминокетоны
Известно, что а-аминокетоны типа CXCIX при
каталитическом гидрировании или при химическом восстановлении могут
претерпевать восстановительное расщепление связи С—N [182].
Однако хининон СС может быть восстановлен в дигидропроизвод-
ное с удовлетворительным выходом [596, 805].
сн,
I :
COCH-rNR2
сн3о
CXCIX
Восстановительный разрыв типа CCI =-> ССП [169] является,
по-видимому, одной из ранних стадий при превращениях
ССШ в CCIV и CCV в CCVI, протекающих при восстановлении
106 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
NHCH,
этих а-аминокетонов по Клемменсену [169, 496]:
/ч .COCHg /v хСОСНя
NCH3 *
/
CCI
N
С СИ
ссш
о
СНд
CCIV
-/ ,сн,
NCH,
CCV CCVI CCVII
Восстановление а-аминокетонов такого типа по методу Киж-
нера обычно протекает нормально [169, 496], но в некоторых
случаях, как, например, при восстановлении соединения CCVII
[495], оно также может приводить к расщеплению, аналогичному
расщеплению а-кетолов.
V. ГИДРИРОВАНИЕ МАЛЫХ ЦИКЛОВ
1. Эпоксиды и триметиленоксиды
При проведении каталитического восстановления в
определенных условиях может происходить гидрогенолиз эпоксидного
цикла. Неоднократно исследовавшиеся стероидные эпоксиды
[81, 290, 575, 578, 582, 644] восстанавливаются над платиной
в уксусной кислоте. Так, например, соединение CCVIII
превращается в спирт CCIX [575], а ССХ —в гликоль CCXI [578].
АсО
CCXI
ссхп
V. ГИДРИРОВАНИЕ МАЛЫХ ЦИКЛОВ
107
Однако при гидрировании в спирте эпоксиды типа CCVIII
не восстанавливаются [644], а в эпоксикетонах типа ССХ
затрагивается только кетогруппа [578]. Следовательно, гидрогено-
лиз эпоксидного цикла зависит от экспериментальных условий
[518]. В некоторых случаях, например при восстановлении
соединений типа ССХП, в заметной степени происходит
отщепление эпоксидного атома кислорода [404, 576], тогда как изомерный
эпоксид ССХШ восстанавливается нормальным образом [582].
При гидрировании некоторых природных эпоксикаротино-
идов [441] количество поглощаемого водорода свидетельствует
о том, что происходит частичный гидрогенолиз. Так, содержащий
девять двойных связей виолаксантин поглощает больше 10 же
водорода [445, 482].
При восстановлении окиси пиперитенона CCXIV поглощается
два или более молей водорода [611]. Пиретрозин CCXV образует
ди- и тетрагидропроизводные [60].
"° XV /х
' ^ -о
ОАс
CCXIV
CCXV
Производные ангидросахаров восстанавливаются над
никелем при повышенном давлении с образованием производных
дезоксисахарэв [532, 545, 594]. Этот метод был использован
в ряду скополамина [271, 272].
Близость ненасыщенного центра (например, олефиновой связи)
облегчает, по-видимому, гидрогенолиз эпоксидной группировки
[236]:
О
\с=с—с——с/ —^ \сн-сн-сн-с-он
Именно таким путем магнамицин, содержащий
соответствующую группировку, при каталитическом восстановлении был
превращен в тетрагидропроизводное [801].
Метод восстановления эпоксидов в олефины основан на
промежуточном образовании иодгидринов при действии йодистого
калия и уксусной кислоты на ос,|5-эпоксикетоны [183, 801] или
другие системы [183].
О
V4
J\
>С=С<
108 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Механизм, стереохимия и синтетические возможности этой
реакции обсуждены в работе Корнфорта [183]. Восстановление
промежуточных иодгидринов цинком является удобным методом
получения олефинов. Замена цинка на двухлористое олово
заметно увеличивает стереоспецифичность реакции: основным
продуктом становится т./жкс-олефин. Описано также
восстановление солями двухвалентного хрома [15, 172] и трифенилфос-
фитом [661].
Широкое распространение получило восстановление эпокси-
дов литийалюминийгидридом. В тех случаях, когда
пространственные факторы не играют преобладающей роли,
восстановление несимметрично замещенного эпоксида приводит к более
замещенному спирту [136, 242, 287, 288, 739], тогда как
каталитическое гидрирование в простейших случаях дает, в основном,
менее замещенный продукт. Это иллюстрируется на примере
соединения CCXVI и аналогичными случаями, когда
каталитическое гидрирование (а) и восстановление
литийалюминийгидридом (б) приводят к различным продуктам [578, 579] (выход диола
при каталитическом гидрировании CCXVI невысок):
НО'
НО
НО
ОН
Там, где эпоксидная группировка сочленена с жесткой
циклической системой, важное значение приобретают пространственные
факторы. Например, в стероидном ряду спирты, образующиеся
при восстановлении эпоксидов литийалюминийгидридом, имеют,
как правило, аксиальную гидроксильную группу [68, 576—578,
692]. Следует отметить, что 5|3,6|3-эпоксихолестанол CGXVII
образует оба возможных продукта (GCXVIII и CCXIX), из
которых преобладает первый [578].
НО
НО
НО
V. ГИДРИРОВАНИЕ МАЛЫХ ЦИКЛОВ
109
Некоторые эпоксиды стероидного ряда, в частности 9а, 11а-
эпоксиды, не восстанавливаются литийалюминийгидридом [210,
-216, 267].
Интересные проблемы возникают при восстановлении литий-
.алюминийгидридом окисей стиролов. Окись самого стирола
ССХХ (R = H) и окиси некоторых его производных ССХХ
(R = Br) образуют более замещенные спирты CCXXI [288, 739].
Другие окиси, такие как ССХХ (R = OCH3), превращаются в
производные (З-фенилэтанола ССХХП [288].
О ОН
/\ I
СН-СН2 СН-СН, СН2СН2ОП
я
ССХХ CCXXI ССХХП
Направление разрыва эпоксидного кольца с образованием
р-фенилэтанола можно изменить, если восстановление
литийалюминийгидридом проводить в присутствии хлористого
алюминия [240]. Аналогичное влияние хлористый алюминий
оказывает и на восстановление окиси изобутилена, однако основным
продуктом восстановления окиси пропилена остается изопропа-
яол [240].
Литийалюминийгидрид широко используется для
восстановления ангидросахаров [16, 110, 594].
Восстановление окиси пропилена натрием в жидком аммиаке
дает изопропиловый спирт [91]. Этот метод был распространен
на стероидные окиси. Так, применение лития в этиламине [320]
приводит к ожидаемому аксиальному спирту; этот реагент
позволяет восстанавливать пространственно затрудненные эпоксиды
(например, 7а,8а- или 9а,На-), которые устойчивы к действию
других восстановителей [210, 216, 267].
Известны примеры постадийного восстановления, когда
эпоксидное кольцо вначале раскрывается с помощью нуклеофиль-
ного реагента (метилмеркаптана, бромистого водорода и т. п.),
а затем продукт реакции претерпевает гидрогенолиз над никелем.
Этот метод использовался, в частности, в химии углеводов [26,
415, 545] и стероидов [184, 322, 431, 765].
Триметиленоксиды восстанавливаются
литийалюминийгидридом [662]. В то же время триметиленоксидный цикл трикотецина,
по-видимому, не затрагивается при каталитическом
гидрировании [277].
НО Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
2. Циклопропаны
При гидрировании в мягких условиях система циклопропана
сравнительно устойчива к гидрогенолизу. Так, стеркуловая
кислота при гидрировании над палладием на карбонате кальция
в спирте восстанавливается только по двойной связи с
образованием дигидропроизводного; циклопропановое кольцо остается
без изменений [557]. Однако при гидрировании над платиной
в уксусной кислоте поглощается еще 1 моль водорода и
происходит гидрогенолиз циклопропанового цикла [369, 370, 557].
Аналогичным образом гипоглицин A (CCXXIII) поглощает несколько
больше 1 моль водорода (~1,2 моль) и образует преимущественно
CCXXIV; среди продуктов реакции содержатся лишь небольшие
количества продуктов гидрогенолиза [618], которым
приписываются структуры CCXXV и CCXXVI. Однако при гидрировании
гипоглицина А над платиной в уксусной кислоте, содержащей
соляную кислоту, основным продуктом реакции становится
тетрагидропроизводное CCXXVI I [246].
СН2 NH3
/ \ I
СН,=С СНСН..СН
NHS
GH,
СН2
-СН-СНСН2СН
соо-
CCXXIII
соо-
CCXXIV
NH3
I
СН3(СН2)4СН
СН3 NH3
I I
снчсн»снсн,сн
СН3 NHS
I I
СН3СН(СН2)2СН
соо- соо- сосг
GCXXV CCXXVI CCXXVII
Следует иметь в виду, что производные циклопропана могут
претерпевать кислотный гетеролиз.
Гидрирование циклоартенола CCXXVI II [47, 76] или
родственного ему циклоэйкаленола [186] приводило лишь к
насыщению двойной связи. Однако наличие циклопропанового кольца
удалось установить с помощью кислотного гидролиза [62].
НО
CCXXVHI
V. ГИДРИРОВАНИЕ МАЛЫХ ЦИКЛОВ Щ
Сопряжение с двойной связью облегчает гидрогенолиз цикло-
пропанового кольца (308, 745, 753]. Например, кислота CCXXIX
легко гидрируется прямо до кислоты ССХХХ, тогда как
кислота CCXXXI не восстанавливается в этих условиях [459].
Однако из двух хризантемкарбоновых кислот [701] одна ССХХХП
(R = CH3) восстанавливается только по двойной связи, а другая
ССХХХП (R-COOH) вообще не гидрируется.
/С(СООН);
сн2=снсн
^сн2
CCXXIX
^(COOHJa
сн2
ее
Ш2
XXXI
СН3(СН2)3СН(СООН)2
ССХХХ
Н3С ХНСООН
)С=СНСН
R NC(CH3)2
ССХХХП
По-видимому, все алкилциклопропаны устойчивы в условиях
восстановления натрием в жидком аммиаке [309]. Однако так же,
как и при каталитическом гидрировании, сопряжение кольца
с соседней ненасыщенной группой может способствовать гидро-
генолизу. Интересны результаты восстановления метилцикло-
пропилкетона CCXXXIII натрием в жидком аммиаке (а),
каталитическим гидрированием (б) и литийалюминийгидридом (б)
[700, 754].
•СН,
СН3СОСН
хсн2
сехххш
-> СН3СОСН2СН2СН3
-_Х СН3СН(ОН)СН2СН2СН3
:-> СН3СН(ОН)СН
чсн.
Аналогичным образом дициклопропилкетон восстанавливается
с хорошим выходом в соответствующий карбинол при действии
литийалюминийгидрида [331]. Без разрыва кольца протекает
также восстановление циклопропанкарбоновых кислот [104].
3,5-Циклохолестанон-6 CCXXXIV при гидрировании над
палладием в уксусной кислоте превращается в холестанон-6 CCXXXV
1788], но при восстановлении литийалюминийгидридом [759]
112 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
или натрием в спирте [678] образуется 3,5-циклохолестанол-бсе
CCXXXVI.
При каталитическом гидрировании в мягких условиях 3,5-цик-
лохолестанол-ба и 3,5-циклохолестанол-6|3 превращаются в
соответствующие холестанолы-6 [678].
VI. ВОССТАНОВЛЕНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
1. Кислоты и сложные эфиры
С помощью литийалюминийгидрида очень большое число
карбоновых кислот и их эфиров было восстановлено до
соответствующих карбинолов. Помимо прочих достоинств, этот реагент
обладает еще и тем ценным качеством, что при его применении
значительно уменьшается возможность щелочной эпимеризации
[531, 555], которая может протекать при восстановлении по
Буво — Блану. При восстановлении литийалюминийгидридом
метиловые эфиры дигидролизергиновой CCXXXVII и дигидроизоли-
зергиновой кислот CCXXXVIII превращаются в
соответствующие изомерные лизерголы [712, 718].
Me
N
Н-
ноос
н
II
н
CCXXXVII
CCXXXVI
Однако восстановление дигидроэргокорнина и дигидроэрго-
корнинина действием натрия в бутаноле дает смесь лизерголов
[712].
Восстановление тетрагидроальстонина CCXXXIX натрием
в бутаноле или же литийалюминийгидридом (с последующим
каталитическим гидрированием) приводит к изомерным гекса-
гидроальстонолам [237, 494]. Таким образом, эти способы вое-
VI. ВОССТАНОВЛЕНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЗ
становления могут быть использованы как источники стерео-
химической информации.
CCXXXIX CCXL
Восстановление тетрагидроальстонина CCXXXIX -> CCXL
вновь иллюстрирует хорошо известную способность системы
натрий — спирт восстанавливать сопряженную олефиновую связь
(ср. [152]). Это влияние наблюдается гораздо реже в случае
литийалюминийгидрида, который был использован для
восстановления многих полиеновых кислот, например для превращения
эфира CCXLI в витамин А [258, 402, 442, 613, 659].
CCXLI
Однако известно несколько примеров восстановления двойной
связи в сопряженных ненасыщенных кислотах или эфирах
[284, 418].
В большей степени (как и в случае пропаргиловых спиртов)
склонны к восстановлению тройные связи а,|3-ацетиленовых
кислот [196]. Примером может служить превращение эфира
CCXLII в спирт CCXLIII и другие случаи [73].
HCsC(CH2)2G=CCOOCH3 —v НС = C(CHs)2CH=CHCH2OH
CCXLII CCXLIII
Редко случается, чтобы на восстановление карбоксильной
группы литийалюминийгидридом влияли сильные
пространственные препятствия. Хорошо известным исключением является
восстановление хиновой кислоты XLV, в которой карбоксильная
группа при С-14 оказалась относительно устойчивой к действию
литийалюминийгидрида, тогда как восстановление
карбоксильной группы при С-17 протекает достаточно легко [209, 642, 777].
Пространственная направленность восстановления при
использовании различных вариантов системы щелочной металл—
жидкий аммиак или спирт, или смесь спирта с аммиаком была
8 Заказ Л« 13.
114 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
исследована на примере превращения CCXLIV в CCXLV и
CCXLVI [34].
НО
НО.
-СН2СООН
н
CCXLV
НО
Me
СН2СООН
CCXLVI
Было изучено [457] также восстановление насыщенных
сложных эфиров натрием в аммиаке; оно было использовано при
ацилоиновой конденсации [5, 668, 679]. (Об ацилоиновой
конденсации см. [510].)
Было обращено внимание на различное поведение метиловых
эфиров дезоксиподокарповой кислоты CCXLVII и
дегидроабиетиновой кислоты CCXLVIII при действии на них литием в жидком
аммиаке.
Me сооме
CCXLVII
Me COOMe
CCXLVIII
Первый из них образует только дезоксиподокарповую
кислоту, а второй восстанавливается до дегидроабиетинола [766].
Восстановление пептидов и белков гидридами металлов как
метод определения концевых групп уже обсуждалось [40, 190,
285]. Этот метод наталкивается на ограничения, связанные с
растворимостью реагентов и с возможностью восстановления не
только концевой сложноэфирной группы, но и пептидных
карбонильных групп.
2. Лактоны
Восстановление лактонов литийалюминийгидридом обычно
приводит к диолам [173, 307, 343, 363, 368, 602]. Иногда
а,|3-ненасыщенные лактоны восстанавливаются при этом и по
олефиновой связи; примером может служить ирезин LXV [218].
С другой стороны, диаскорин CCXLIX не восстанавливается
VI. ВОССТАНОВЛЕНИИ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Ц5
таким образом, но дает гликоль, озонирование которого
приводит к гликолевому альдегиду [573].
Me
/ NMe\°'
CCXLIX
Боргидрид натрия обычно не восстанавливает сложные эфиры
или лактоны, но некоторые лактоны Сахаров могут быть
восстановлены с его помощью. Подбирая условия восстановления,
можно получить либо альдозу, либо многоатомный спирт [286, 797].
В ограниченном числе случаев р,у-бутенолиды, например CCL,
восстанавливаются литийалюминийгидридом до кетоспиртов [366];
промежуточно образующийся енол устойчив к действию
восстановителя.
Нзс\/ \^° \
| | —>■ СО СН2ОН
CCL СНа-СНа
Ниже схематически представлены различные пути
ступенчатого восстановления карбоновой кислоты до алкана:
восстановление по Кижнеру
восстановление
по Розенмунду
S—
А N. t.
_С0С1 "" """'^Ч _СНО —■> -СН —* -СН3
\ |
S- Ni
Ni
б) -COSCH3 ■» -СН2ОН —> —CHaOTs —> —CH2I
LiAlHl
в) -СООН или — COOR—'
Метод а был применен к босвелловым кислотам [643—645, 757],
олеаноловой кислоте [641] и азиатиковой кислоте [584]. Метод б
[417, 587, 799], требующий получения сложного тиоэфира, был
использован для урсоловой и хиновой кислот [228, 6421
и еще в ряде случаев [362, 416, 511, 584, 593, 696, 699]. Метод в,
основанный на восстановлении литийалюминийгидридом, также
может быть проиллюстрирован многими примерами [215, 371,
485].
8*
116 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
3. Амиды
Метод восстановления амидов литииалюминиигидридом [45,
106, 108, 116, 266, 327, 429, 559, 672, 688, 744] заменил к
настоящему времени прежний электролитический метод [168, 292, 400].
Имеются данные, что амиды, содержащие группу —NH —,
труднее восстанавливаются этим реагентом, нежели амиды, не
имеющие атомов водорода при азоте [364]; аналогичное различие
наблюдается в ряду оксиндолов [432, 713]. Оксиндолы легко
восстанавливаются с образованием соответствующих индолов или
индолииов или их смеси [303, 430, 432, 713].
Если амид получен из очень слабого основания (например,
N-ацилиндол или N-ацилкарбазол), то на первой стадии его
восстановления может произойти разрыв амидной связи [45, 303,
796]. Это наблюдение положено в основу метода получения
альдегидов из кислот [296, 297, 302, 303, 373, 772] через амиды:
-CO-N<
—СН—N<
I
ОН
-GHO+ >NH
Алкалоиды, имеющие скелет индолина [269, 440] или 3,3-ди-
замещенного оксиндола [306, 663, 664], восстанавливаются
нормальным образом. Следует отметить, что N-формилирование
с последующим восстановлением литииалюминиигидридом может
применяться как метод N-метилирования (например, для дигидро-
дезоксигельземина [318]).
Литийалюминийгидрид восстанавливает также пептиды [443].
В некоторых случаях, например CCLI [726] и CCLII [449],
удается восстановить сложноэфирную группировку, не
затрагивая амидиой связи, хотя во втором из примеров наблюдается
отрыв бензоильной группы [449].
J\ /\ ^\_
NH
V
NH СО
II NH
/ /
NH CO
СООСН,
,сн.,он
CGLI
7г- СН2СНСООСН,
1
\ / NHCOC6H5
N
СОС6Н5 CCLII
N г
•• II
> II II
\/
NH
-СН2СНСН2ОН
1
NHCOC„H(
VI. ВОССТАНОВЛЕНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Ц-j
4. Нитрилы и циангидрины
Наиболее удобным методом восстановлепия нитрилов в
первичные амины является действие литийалюминийгидрида,
который обычно берется в избытке [24]; однако в отдельных
случаях этот реагент может вызывать катализируемую
основаниями конденсацию. Целесообразнее добавлять нитрил к
избытку гидрида [689].
Циангидрины можно восстанавливать в ос-аминоспирты с
помощью литийалюминийгидрида [547], но лучшие результаты
могут быть получены при использовании ацетатов циангидринов
[358]. Восстановление ацилцианидов литийалюминийгидридом
имеет преимущества перед каталитическим гидрированием [463].
В некоторых случаях восстановление нитрилов является
полезным дополнением к методу деградации по Брауну (см. также
гл. 15). При каталитическом восстановлении бромцианамида,
полученного из лупинана, происходит отщепление галоида [791].
В ходе аналогичной деградации спартеина и аспидосиермина для
восстановительного дегалоидирозания использовались,
соответственно, олово в соляной кислоте [790] и цинк в растворе
хлористого аммония [177]. В случае дигидроэризотрипа CCLIII
деградация до CCLIV была осуществлена непосредственно при
восстановлении бромцианамида литийалюминийгидридом [586].
Ме(\ xv /\ МеО
МеО'
CCLV
Группа —GN в ангидроаймалиие была успешно восстановлена
с помощью литийалюминийгидрида [29, 614]. Полученный из
тропинона цианамид CCLV избирательно восстанавливается по
кетогруппе с помощью боргидрида натрия [551].
Каталитическое гидрирование нитрилов уже обсуждалось [10];
образования вторичных аминов можно избежать, если проводить
восстановление в кислой среде [332] или использовать в качестве
катализатора никель с добавлением аммиака [660, 786].
Гидрирование природного нитрила ацетиленового ряда CCLVI
N=C-CsC-CH=CHCOOH
CGLVI
дает со-аминокапроновую кислоту [25].
118 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
VII. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ
+
Деградация четвертичных аммониевых солей (R—N=) при
восстановлении амальгамой натрия [247, 249, 312] или при
гидрировании в слабоосновной среде [250] хорошо известна [126,
472, 571, 698] (см. также гл. 14). Использование амальгамы
натрия может вызвать гофмановское расщепление вследствие
образования щелочи, и поэтому иногда более предпочтительным
оказывается каталитический метод, например, в случае хлорида
С-курарина I [105].
Группа R отщепляется легче в тех случаях, когда это бензил,
аллил или арил; если же R является насыщенной алкильной
группой, то ее восстановительное отщепление протекает с
некоторым трудом [247, 249, 312, 572]. Однако расщепление по Эмде
было использовано в ряду конессина [341] при деградации
производных, содержащих группировку CCLVII. Замена амальгамы
натрия [341] натрием в жидком аммиаке [340] дает лучшие
результаты при восстановлении этих производных. Натрий в
жидком аммиаке использовался для расщепления четвертичных
аммониевых солей и в ряде других случаев [164]. Более
систематический обзор по реакции Эмде см. [314].
CCLVII CCLVIII
+
Соли енаминов (>>C=N<;) могут быть восстановлены
каталитически, а также с помощью литийалюминийгидрида, боргидрида
натрия или с помощью лития (или натрия) в жидком аммиаке.
Примерами могут служить гидрирование рубрэметинийхлорида
над платиной в спирте, содержащем ацетат натрия, которое
приводит к смеси дигидропроизводных [565, 733], и гидрирование
соединения CCLVIII над платиной в спирте, приводящее к (±)-
иохимбану [751, 752]. Известны и другие примеры [396, 672, 762,
767, 768].
В отдельных случаях наблюдалось восстановление енамин-
ной группировки при помощи литийалюминийгидрида [132, 654].
Этот реагент был использован для восстановления ряда
енаминов типа CCLVIII [767, 768] и в других случаях [396, 671].
VIII. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГАЛОГЕНИДОВ И СУЛЬФОНАТОВ Ц9
Применение боргидрида натрия [483, 802] дает хорошие
результаты в случае карбметоксипроизводных. В том же ряду было
изучено восстановление цинком в кислой среде [762, 767, 768].
Интересные. результаты были получены при гидрировании
соединений, содержащих систему индоло [2,3-а]хинолизидина
CCLIX. Типичным здесь является поведение флавоперейрина
[394]. Над платиной в уксусной кислоте происходит
восстановление колец А и D с образованием октагидропроизводного;
точно так же протекает гидрирование семпервирина [658].
Однако в присутствии небольшого количества щелочи
восстанавливаются кольца С и D флавоперейрина, а кольцо А не гидрируется
[394]; в аналогичных условиях семпервирин превращается в алло-
иохимбан [492]. В присутствии более сильной щелочи в флавопе-
рейрине восстанавливается только кольцо D [394]. При
гидрировании альстонина CCLX в виде свободного основания также
восстанавливается кольцо С [652, 666]. При гидрировании
гидрохлорида родственного ему альстонилина CCLXI происходит
восстановление кольца D, но не кольца Е [238, 239].
N I
//\
У\
J\
II N+
\/\-/V \
N
Л/
МеО
\/\/
CCLIX
О
MeOOC/N^/
CCLX
II N+
N I I
МеООС/^/
CCLXI
Альстонилин восстанавливается также литийалюминийгидри-
дом до гидропроизводного [238, 239], что указывает на наличие
группировки >C=N<\
VIII. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГАЛОГЕНИДОВ И СУЛЬФОНАТОВ
1. Галогениды
На примере реакций соединений CCLXII, CCLXIII и CCLXIV
[592] показаны различные методы восстановительного
отщепления галоида:
"О-
-СН,СН,Вг
Zn; AcOH
> HN
/-\_
-с2н6
CCLXII
120 гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Вг-
С2Н5
ВгСН2СН2
-С2Н5
Na; спирт
-С2Н5
\с2н.
_,2±±5
CCLXIII
^С2Н,
сн—cll
/С2Н5
vCH2Br
H2;Ni,
C,HS.
>сн-сн<
/С2Н5
чсня
GCLXIV
В случае производного CCLXV для удаления хлора
проводилось восстановление натрием в изопропаноле [324], а при
восстановлении элемадиеноловой кислоты до ланостерина на стадии
—СН2С1—>'—СН3 использовалась система натрий — бутанол [531].
Хлорпроизводное CCLXVI, полученное из эфира полипореновой
кислоты С [119], было дегалоидировано действием натрия в
изопропаноле [120]; при этом происходило также восстановление
3-кеТогруппы, но карбметоксильная и диеновая группировки не
затрагивались.
СН3ООС
НО X v Ov
CCLXV CCLXVI
Восстановление 7,7-дихлор- или 7,7-дибром-бицикло [4,1,0]-
гептана можно осуществить либо каталитически (с трудом), либо
при помощи натрия в спирте [222]. Для восстановительного
удаления галоида можно использовать также Li в жидком аммиаке [63].
Обычно галоидные заместители гораздо менее активны по
отношению к литийалюминийгидриду, чем карбонильные, сложно-
эфирные и эпоксидные группировки [421, 739], но при
длительном взаимодействии с восстановителем все же нередко
наблюдается их удаление. Примером может служить восстановление
соединений CCLXVII [315] и CCLXVIII [295].
сн3о,
ClCHoCHo
CCLXVII
VIII. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГАЛОГЕНИДОВ И СУЛЬФОНАТОВ 121
Труднее всего восстанавливаются третичные галогениды;
вместо восстановления может происходить отщепление элементов
галоидоводорода [243, 421, 739]. Наиболее реакционноспособ-
ными являются бензильные и аллильные галогениды; наличие
вицинальной гидроксильной группы активирует галоид [243],
и поэтому, например, происходит легкое восстановление глюко-
пиранозилбромида [549 j. Аналогично 2,3-дихлортетрагидрофу-
ран при действии LiAlH4 превращается в 3-хлортетрагидро-
фуран [195]. Винилгалогениды устойчивы к действию ЫАШ4
[337 J.
Был изучен также каталитический гидрогенолиз различных
замещенных ароматических и алифатических галоидпроизводных
[42, 142]. Можно указать на следующие примеры удаления хлора
из ароматического кольца. Родство между гризеофульвшюм
CCLXIX (R = G1) и дехлоргризеофульвином GGLXIX (R = Н)
было установлено путем гидрирования каждого из них до общего
производного GGLXX (R = Н) [5.15].
снзО соосн, СНз° соосн,
Х_/=0 I II х >-он
О ^±±3" I О
R R
CCLXIX CCLXX
Однако удаление галоида происходило медленно. Атом хлора
в нидулине оказался устойчивым к каталитическому
гидрированию [207]. С другой стороны, ауреомицин CCLXXI легко теряет
атом хлора при гидрировании как в нейтральном [174], так
и в щелочном растворе [Ц5]. Однако во многих случаях
восстановление других ненасыщенных центров молекулы происходит без
удаления галоида [462]. Это наблюдается при восстановлении
галоидпроизводных ацетиленовых углеводородов [101, 600]; бром-
и хлоргидрины трикотецина также гидрируются только по олефи-
новым связям [277]. Влияние аллильной связи видно из того, что
холестерилхлорид гидрируется до Зр-хлорхолестана [525], тогда
как Зр-хлорхолестен-4 претерпевает гидрогенолиз [674]. Хлор-
гидрин GGLXXII из ликорина был восстановлен с помощью цинка
в уксусной кислоте [728].
С1
N-
CI ОН КСНз)2
осей
YYYY conh2
он о он о
CCLXXI
(
HOv/
/V>A
Н2Сч
VV^1
CCLXXII
122 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Хорошо известно восстановление а-бромкетонов до обычных
кетонов действием цинка в уксусной кислоте [293, 294, 609].
Сходным образом восстанавливается винилогичная система
I I I
^>СВг—С = С—С=0, причем в начале реакции образуется несо-
I I I
пряженный кетон j>C=C—CH—С=0 [558].
Дебромирование вицинальных дибромидов
Вг Вг
>-<
с помощью цинка в уксусной кислоте [261, 787], цинка в спирте
[145] или йодистого натрия [657] хорошо известно. Влияние
взаимного пространственного расположения элиминируемых групп
в случае дибромидов [61] ив более общем случае
Вг X
\1 I/
(где X = OTs, OAc, ОМе, Вг) уже обсуждалось [193, 376].
^ Литий в жидком аммиаке был использован для
восстановления 5а,6|3- и 5|3,6а-дибромхолестанов; при этом первый из них
превращался в холестен-5, а второй — в смесь холестена-5 и холе-
стана [63].
2. ге-Толуолсульфонаты
Восстановительное отщепление га-толуолсульфонильной группы,
которое осуществляется с помощью амальгамы натрия [278, 497,
604, 605, 755], литийалюминийгидрида [206, 537, 555, 679] или
каталитическим путем [345, 454, 455], может протекать по двум
направлениям, в зависимости от того, является ли R арилом или
алкилом, а если R является алкилом, то в зависимости от степени
пространственной затрудненности (см. ниже):
RH <-— ROS02CeH4CH3 —-> ROH
Восстановление тозилатов Сахаров с помощью амальгамы
натрия [278, 497, 604, 605, 755] протекает по пути б.
Восстановление литийалюминийгидридом по пути а наблюдается в случае
арилтозилатов [345, 454, 455, 655], первичных [206, 537, 556,
679] и вторичных [14, 438, 439, 444] алкилтозилатов,
производных морфина [450, 601], в ряду иохимбина [447] и в других
случаях [329]. Для превращения а-аминокислот в амины иногда
VIII. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГАЛОГЕНИДОВ И СУЛЬФОНАТОВ 123
используется следующая последовательность реакций [438, 439,
444]:
NH2
I
RCHCOOH
NHS02CeH4CH3
I
RCHCH2OS02CeH4CH3
LiAlH4
NHS02CeH4CH3
I
RCHCH,
NH2
Na; NHa-> RCHCH
Восстановительное отщепление с образованием исходного
спирта (путь б) наблюдалось в ряду Сахаров при восстановлении
литийалюминийгидридом вторичных тозилоксигрупп [17, 110,
111, 437, 655, 756], 12|3-тозилатов стероидов [158] и
производного морадиола (CCLXXIII) [50].
CH2OTS
Ас О'
CCLXXIII
Следует упомянуть о восстановлении тозилатов Сахаров и то-
зильных производных других классов, протекающем с
промежуточным образованием ангидросоединений [17, 721].
Поведение различных холестанилтозилатов показывает
влияние пространственных факторов на соотношение между
углеводородом и спиртом, образующимися при действии литийалюми-
нийгидрида (табл. 9. 4):
Таблица 9. 4
Восстановление холестанилтозилат ов
Холестанил-
тозилат
зр-
6а-
7Р-
Выход
холестанола
%
17
57
Выход
холестана
%
83
38
92
Литература 1
724
436
435
В некоторых случаях литийалюминийгидрид может
действовать как основание и вызывать разложение тозилата до олефина
[187, 189].
124 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
Восстановление оксииобирина CCLXXIV (R = ОН) до иоби-
рина CCLXXIV (R = Н) было осуществлено при действии никеля
Ренея на соответствующий тозилат [224].
N
У/
NH I
CCLXXIV
Однако в другом подобном случае [355] этот метод оказался
менее удовлетворительным.
В ряде случаев тозильная группировка удалялась путем
превращения тозилата в иодид с последующим каталитическим
восстановлением [479, 605].
3. Сульфонамиды
Сульфонамиды обычно устойчивы к действию литийалюминий-
гидрида [438, 439, 444, 721], но некоторые N-тозилиндолы [447]
и N-тозилкарбазолы [484] восстанавливаются с отщеплением N-
тозилыюй группы. При восстановлении натрием в аммиаке
происходит расщепление и-толуолсульфонамидов [438, 439, 444].
IX. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГРУПП N-0 и N-N
1. Нитросоединения
Методы восстановления ароматической нитрогруппы хорошо
известны. При установлении строения хлорамфеникола CCLXXV
нитрогруппу превращали в аминогруппу либо каталитическим
путем (над платиной, с одновременным отщеплением
неорганического хлорида), либо при действии олова и соляной кислоты [606].
Восстановление алифатических нитросоединений в амины или
оксимы рассмотрено в двух обзорах [336, 499]. Удобным методом
восстановления в амин является гидрирование над палладием
[178] или никелем [423]. Восстановление соединения CCLXXVI
без затрагивания олефиновой связи удалось осуществить
действием железа в соляной кислоте или (лучше) с помощью
амальгамы алюминия в метаноле [311].
02N-^~^>-CH-CHCH2OH /~^>-СН-СНСНя
ОН NHC0CHC12 N02 NHCOCH3
CCLXXV CCLXXVI
IX. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГРУПП N-0 и N—N
125
Литийалюминийгидрид восстанавливает ароматические нитро-
соединения до азосоединений [559]; более мягкие
восстановители — боргидриды лития или натрия — не затрагивают
ароматическую нитрогруппу [559]. С другой стороны, алифатические
нитросоединения с удовлетворительным выходом превращаются
в соответствующие амины при действии литийалюминийгидрида
[559, 568, 781]. С помощью этого реагента со-нитростирол [559]
и подобные ему соединения [253, 254, 328] были восстановлены
до р-фенилэтиламина и его аналогов. Изменяя порядок смешения
реагентов, можно с помощью литийалюминийгидрида
восстановить 1-фенил-2-нитропропен-1 частично до 1-фенил-2-нитропро-
пана [302]. Каталитическое гидрирование со-нитростирола
приводит к димерному 2,3-дифенил-1,4-динитробутану как к
основному первоначальному продукту [695], но при гидрировании
в кислой среде с хорошим выходом образуется р-фенилэтиламин
[460, 470, 651].
Было проведено интересное сравнение различных методов
восстановления алифатической нитрогруппы, находящейся при
асимметрическом центре [474]. Щелочная среда непригодна для
получения оптически чистого амина. Удовлетворительными с этой
точки зрения являются каталитическое гидрирование в кислой
среде или восстановление железом в уксусной кислоте, тогда как
литийалюминийгидрид приводит к рацемическому амину [474].
2. Окиси аминов
N-Окиси алифатических аминов легко восстанавливаются
мягкими реагентами, например сернистой кислотой или системами
металл — кислота [229, 561, 770], тогда как в гетероароматиче-
ских системах связь N—О относительно более устойчива к
восстановлению [561]. Это различие иллюстрируется возможностью
осуществить восстановление ди-1Ч-окиси никотина CCLXXVII
в две стадии: сернистой кислотой в спирте (а) и порошкообразным
железом в уксусной кислоте (б) [419]:
\ </ /\ \ // i \ // i
N О СН, N СН, N СН,
CCLXXVII
Были измерены окислительно-восстановительные потенциалы
двух типов N-окисей [561]. Известны случаи, когда гетероарома-
тические N-окиси не восстанавливались цинком в уксусной
кислоте, двухлористым оловом и гидросульфидом аммония [561].
126 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
N-Окиси этого типа восстанавливаются каталитически [451]. Из
рассмотрения ряда примеров следует, что другие заместители
(например, 4-нитро- и 4-бензилоксигруппы и олефиновые
группировки) при каталитическом гидрировании восстанавливаются
раньше, чем N-окисная группировка.
Из N-окисей природного происхождения следует отметить
изатинецин CCLXXVIII [159, 493] и иодинин CCLXXX [166,
167]. Первый при гидрировании над платиной в водной серной
кислоте превращается с одновременным гидрогенолизом аллиль-
ной спиртовой группы в соединение CCLXXIX. Иодинин
восстанавливается в дигидрофеназин.
О
Т он
но—i—i—й- сн2он но—i—j—;—сн3 n i
N II I N I
■* CCLXXIX I N
J I
о он
CCLXXVIII
A
CCLXXX
Неочищенные экстракты алкалоидов Senecio обрабатывали
цинком и уксусной кислотой для превращения присутствующих
там N-окисей в соответствующие амины [467]. N-Окиси гетероаро-
матической группы могут быть также восстановлены с помощью
треххлористого фосфора [326].
3. Соединения ряда гидроксиламина
О восстановлении оксиминогруппы уже упоминалось в
разделе, посвященном восстановлению кетогруппы [см. стр. 91).
Число природных соединений, содержащих оксиаминогруппу,
невелико. Так, например, показано, что при гидролизе
микобактина [687] образуется аминокислота CCLXXXI:
H0NH(CH2)4CH(NH2)C0OH
CCLXXXI
Считают, что антибиотик норкардамин содержит
оксиаминогруппу [716]. В обоих случаях эта группа была обнаружена
благодаря способности к легкому восстановлению. При
восстановлении микобактина над платиной был получен лизин, а для
восстановления норкардамина использовали олово в соляной
кислоте.
IX. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГРУПП N-0 и N-N 127
4. Азо- и азоксисоединения
Представителями природных азоксисоединений являются
макрозамин CCLXXXIII [486] и антибиотик элайомицин [706],
которому приписывается формула CCLXXXII. Эти два соединения
несколько различаются по своей способности к восстановлению.
Макрозамин не гидрируется в нейтральной среде, но в кислой
среде (0,2 н. НС1) поглощает 4 моль водорода и образует
метиламин:
CeH13CH=CH—N=N—CH-CH(OH)CHs
О СН2ОСН3
CCLXXXII
С6Н904—CeH10O6—CaH6OaN2 —>■ Примвероза + 2СН3]ЧН2
CCLXXXIII
При восстановлении двухлористым оловом в сильнокислой
среде получаются аммиак, метиламин и формальдегид. Эти
результаты не исключают возможности восстановительного
метилирования в процессе каталитического гидрирования, но, во всяком
случае, доказывают наличие N—N-связи в макрозамине.
Элайомицин, содержащий одну олефиновую связь, при
гидрировании в нейтральной среде поглощает 2 моль водорода. При
гидрировании над платиной в уксусной кислоте поглощаются
4 моль водорода, и происходит разрыв N—N-связи.
Ароматические азоксисоединения восстанавливаются литий-
алюминийгидридом до азосоединений [38, 39, 559].
5. Диазосоединения и азиды
Поведение диазоуксусноэтилового зфира [761] и диазомало-
нового эфира [702] при каталитическом гидрировании
иллюстрирует два возможных типа восстановительного разложения
алифатической диазогруппы:
N2CHCOOCaH6 —> N2+ СН3СООСаН6
NaC(COOCaH6)2 —>■ HaNN=C(COOCaH6)2
Гидрирование азасерина CCLXXXIV [291]
NaCHCOOCHaCH(NH2)COOH
CCLXXXIV
осуществляется по первому типу. Второй тип восстановления
иллюстрируется также реакцией диазоуксусного эфира с
амальгамой натрия [197] и дифенилдиазометана с амальгамой
алюминия [702]. Восстановление органических азидов соответствует,
128 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
по-видимому, первому из вышеприведенных типов восстановления
диазогруппы [761]:
CeH5N3 —■> CeH5NH2 + N2
Амальгама алюминия оказывает аналогичное действие [279];
литийалюминийгидрид восстанавливает азиды до
соответствующих аминов [123].
X. ВОССТАНОВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ СЕРУ
И СЕЛЕН
1. Десульфирование
Хорошо разработанным методом деградации или
специфического восстановительного элиминирования тиогруппировок
является кипячение с никелем, насыщенным водородом, в среде
подходящего растворителя [544]. Кетоны могут быть
восстановлены через тиокетали, а кислоты через сложные тиоэфиры:
)С=0
—соон
C(SR)2
—COSR
>СН„
-СН„ОН
Использование этого метода для восстановления
карбонильной группы [544] позволяет избежать применения сильнокислых
или сильнощелочных сред, связанных с восстановлением по
Клеммой сену или по Кижнеру. Так, кетон CCLXXXV, полученный из
метоксиметилдигидронеострихнина, при восстановлении по Клем-
менсену претерпевал перегруппировку системы (3-кетоэфира и
превращался в CCLXXXVI:
СН2СН2ОСН3
N(CH3)CHO
I
N(CH3)CHO
N
N
0?\/ чО-
CCLXXXV
CCLXXXVI
Однако восстановление диметилтиокеталя, полученного из
CCLXXXVI никелем Ренея дало нормальный продукт
восстановления [803].
Восстановление кетона CCLXXXVII по Кижнеру приводит
к смеси продуктов, по-видимому, вследствие частичной инверсии
X. ВОССТАНОВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ СЕРУ II СЕЛЕН 129
при G-3. Восстановление соответствующего тиокеталя протекает
однозначно и дает ожидаемый продукт [37].
Метод нашел широкое распространение как для тиоацеталей
и тиокеталей [37, 82, 273, 359, 552, 625, 758, 798], так и для кето-
эфиров [550] и а-кетолов [669]. Селективное образование
тиокеталя, например при G-7 в 7,11-дикетостероидах, используется при
дифференцированном восстановлении кетогруппы [357].
Бензилтиольное производное GGLXXXVIH сопряженного ке-
тона претерпевает гидрогенолиз с образованием диена, который,
однако, в условиях опыта восстанавливается дальше [616].
Смешанная тиокетальная группа CCLXXXIX подвергается гидро-
генолизу и образуется исходный кетон, т. е. восстановление в
данном случае не происходит [617]. Однако при гидрогенолизе
аналогичной структуры ССХС происходит замена этилтиогруппы па
водород, а 3,9-оксидный мостик сохраняется [264].
JIM
HN X 1
н 1 L
Н [
о
CCLXXXVII
н
/
СбН5СН2Ь
с
г'>
'Ч-У^у
>с/ \-/
CCLXXX\
пи
о-
4
-сн„
1
-сн.
CCLXXXIX
EtS
СООН
ССХС
Удаление серы при действии никеля было использовано для
получения дезоксисахаров [316, 381, 520, 608, 798], а также в ряду
пиримидина [372, 377, 506] и имидазола [347]. Действие никеля
Ренея на оптически активные формы соединения CCXCI
СН3
I
С.Н.—С—CONH,
SCBH5
CCXCI
9 Заказ JVs 13.
130 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
приводит к образованию рацемического фенилпропионамида [112].
О восстановлении кислот через сложные тиоэфиры уже
говорилось (см. стр. 115). При действии никеля Ренея на тиоамиды
с хорошим выходом образуются амины [475].
Описан другой метод восстановления дитиокеталя, в котором
вместо насыщенного водородом никеля Ренея используется
гидразин [301].
Удаление серы с помощью никеля Ренея часто является очень
важным этапом при выяснении строения сероорганических
соединений. В качестве примеров могут быть названы бензилпеницил-
лин [7, 179], биотин [232], липоевая кислота [622], фаллоидин
[778] и актитиазовая кислота [514].
2. Восстановление сероорганических соединений
Как известно, присутствие серы в молекуле затрудняет
каталитическое гидрирование. Тем не менее сероорганические
соединения (например, гризеовиридин) [20, 21] могут быть прогидри-
рованы при использовании достаточного количества катализатора.
Полученный при деградации сульфорафена ССХСП
промежуточный продукт ССХСШ [653] может быть прогидрирован
над никелем, предварительно насыщенным водородом; в более
жестких условиях происходит десульфирование до CCXCIV.
CH3SCH=CHCH,CH2NCS /CH3SCH=CHCH2CH2NH\ СО
i
ССХСН ССХСШ
.NHCOCH»
[CH3(CH3)3NH]2CO
CCXCIV
s
,s—c=c'
xco
SCH=C-N//
\ci
]H3
ccxcv
Аналогичным образом тиолутин CCXCV наряду с десульфиро-
ванием претерпевал восстановление олефиновой связи [153, 154].
Каталитическое восстановление нитрогруппы в сероорганических
соединениях описано [346, 456] и обсуждено [66] в ряде работ.
Хорошо известно, что дисульфидная связь восстанавливается
действием металла в кислоте [330], а также литийалюминийгидри-
дом [32], боргидридом натрия [130] и натрием в жидком аммиаке
L^Ol J.
X. ВОССТАНОВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ СЕРУ И СЕЛЕН 131
3. Удаление селена
При дегидрировании природных соединений с помощью селена
могут образовываться производные селенофена. Соединения
такого типа для удаления селена в ряде случаев обрабатывали
никелем Ренея [140, 338, 792]. Для удаления селена из продуктов,
образующихся при окислении двуокисью селена, применяют
цинк в уксусной кислоте [747].
ЛИТЕРАТУРА
1. АЬ d el- Ak h er M., Hamilton J. K., Smith F., J.Am.
Chem. Soc, 73, 4691 (1951).
2. A d a m s R., H a m i 11 о n T. S., J. Am. Chem. Soc, 50, 2260 (1928).
3. Adams R., Marshall J. R., J. Am. Chem. Soc, 50, 1970 (1928).
4. Adams R., Voorhees V., S h г i n e г R. L., Org. Syntheses,
8, 92 (1928); 15, 89 (1935); 16, 87 (1936); 17, 93 (1937).
5. Adams W. J.,Patel D. K., Petrov V., Stuart-Webb I. A.,
J. Chem. Soc, 1956, 297.
6. Adkins H., Billica H. R., J. Am. Chem. Soc, 70, 695 (1948).
7. A d k i n s H., Brutschy F. J., M с W h i г t e г М., J. Am.
Chem. Soc, 70, 2610 (1948).
8. A d k i n s H., Elofson R. M., Rossow A. G.,
Robinson С С, J. Am. Chem. Soc, 71, 3622 (1949).
9. A d k i n s H., Covert С W., Connor R., J. Am. Chem. Soc,
54, 1651 (1932).
10. Adkins H., S с h г i n e г R. L., in G i 1 m a n H. (ed.),
Organic Chemistry: An Advanced Treatise, v. 1, Wiley, New York, 1949, p. 779.
11. A d k i n s H., S p г a g u e J. M., J. Am. Chem. Soc, 56, 2669 (1934).
12. Ahmad R., Weed on В. С L., J. Chem. Soc, 1953, 2125.
13. Ahrens J. F., van Dorp D. A., Rec trav. chim., 68, 604 (1949).
14. A 1 e x a n d e г E. R., J. Am. Chem. Soc, 72, 3796 (1950).
15. Allen G. R., Weiss M. J., J. Am. Chem. Soc, 81, 4968(1959).
16. A Her ton R., Over end W. G., J.; Chem. Soc, 1951, 1480.
17. All er ton R., Over end W. G., J. Chem. Soc, 1954, 3629.
18. Amendolla C, Rosenkranz G., S о n d h e i m e г F.,
J. Chem. Soc, 1954, 1226.
19. Ames D. E., В о w m a n R. E., J. Chem. Soc, 1951, 2752.
20. Ames D. E., В о w m a n R. E., J. Chem. Soc, 1955, 4264.
21. A m e s D. E., Bowman R. E., С a v a 11 a J. F.,E vansD.D.,
J. Chem. Soc, 1955, 4260.
22. Ames T. R., Bet on J. L., Bowers A., Ha Is a 11 T. G.,
Jones E. R. H., J. Chem. Soc, 1954, 1905.
23. A m e s T. R., D a v у G. S., H a 1 s a 11 T. G., JonesE.R.H.,
J. Chem. Soc, 1952, 2868.
24. Amundson L. H., Nelson L. S., J. Am. Chem. Soc, 73, 242
(1951).
25. Anchel M., Science, 121, 607 (1955).
26. A n d e г s о n C. D., Goodman L.$ Baker B. R , J. Am. Chem.
Soc, 81, 898 (1959).
27. Anderson R. C.^ Budziarck R., Newbold T. G.,
Stevenson R., Spring F. S., Chem. a. Ind., 1951, 1035.
28. A n e t E. F. L., L у t h g о е В., Silk M. H., Trippett S.,
J. Chem. Soc, 1953, 309.
9*
132 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
29. А п с t F. A. L., С h а к г a v a r t i M. D., Sir R. R о Ь i n s о п,
J. Chem. Soc, 1954, 1242.
30. Anet F. A. L., Sir Robinson R., J. Chem. Soc, 1955, 2253.
31. Anliker R., Heusser H., J eg or 0., Helv. Chim. Acta,
35, 838 (1952).
32. Arnold R. C, Lien H. P., Aim R. M., J. Am. Chem. Soc,
72, 731 (1950).
33. Arnstein H. R. V., Tar bell D. S., Scott G. P.,
Huang H. Т., J. Am. Chem. Soc, 71, 2448 (1949).
34. Art h G. E., Poos G. I., Lukes R. M., Robinson E. M.,
Johns W. F., FeurerM., Sarett L. H., J. Am. Chem. Soc,
76, 1715 (1954).
35. Attenburrow K., Cameron H. F. В., Chapman J. H.,
Evans R. M., Hems B. A., Jensen A. B. A., WalkerT.,
J. Chem. Soc, 1952, 1094.
36. В a d e r F. E., Helv. Chim. Acta, 36, 215 (1953).
37. В a d e r F. E., D i с к e 1 D. F., H e u b n e r C.F., L u с a s R. A.,
Schlittler E., J. Am. Chem. Soc, 77, 3547(1955).
38. Badger G. M., Battery R. G., Lewis G. E., J. Chem.
Soc, 1953, 2143.
39. Badger G. M., Seidler J. H., Thomson В., J. Chem.
Soc, 1951, 3207.
40. Bailey J. L., Biochem. J., 60, 170, 173 (1955).
41. Bait zl у R., Buck J. S., J. Am. Chem. Soc, 65, 1984 (1943).
42. В a 1 t z 1 у R., Phillips A. P., J. Am. Chem. Soc, 68, 261 (1946).
43. Bamford W. R., Stevens T. S., J. Chem. Soc, 1952, 4735.
44. Banerji J. C, Barton D. H. R., Cooks on R. C, J.
Chem. Soc, 1957, 5041.
45. Banholzer K., Campbell T. W., Schmid H., Helv.
Chim. Acta, 35, 1577 (1952).
46. Barnes С S., Barton D. H. R., J. Chem. Soc, 1953, 1419,
47. Barton D. H. R., J. Chem. S.oc, 1951, 1444.
48. Barton D. H. R., Chem. a. Ind., 1953, 664.
49. Barton D. H. R., J. Chem. Soc, 1953, 1027.
50. Barton D. H. R., Brooks С J. W., J. Chem. Soc, 1951,
257.
51. В ar t on D. H. R., Brooks С J. W., de Mayo P., J. Chem.
Soc, 1954, 3950.
52. Barton D. H. R„ С о x J. D., J. Chem. Soc, 1949, 214.
53. Barton D. H. R., East ham F. J., J. Chem. Soc, 1953, 424,
54. Barton D. H. R., Holness N. J., Klyne W., J. Chem.
Soc, 1949, 2456.
55. В ar t on D. H. R., Ives D. A. J., T h о m a s B. R., J. Chem.
Soc, 1954, 903.
56. Barton D. H. R., Ives D. A. J., T omas B. R., J.
Chem. Soc, 1955, 2056.
57. Barton D. H, R., J e g e r O., P r e 1 о g V., W о о d w a r d R. В.,
Experientia, 10, 81 (1954).
58. Barton D. H. R., Lavisalles J. E. D., J. Chem. Soc,
1958, 4518.
59. Barton D. H. R., de Mayo P., J. Chem. Soc, 1956, 142.
60. Barton D. H. R., de M а у о P., J. Chem. Soc, 1957, 150; I960,
2263.
61. Barton D. H. R., Miller E., J. Am. Chem. Soc, 72, 1066 (1950).
62. Barton D. H. R., Page J. E., Warn h off E. W., J. Chem.
Soc, 1954, 2715.
ЛИТЕРАТУРА
138
63. Barton D. H. R., Robinson С. Н., J. Chera. Soc, 1954,
3045.
64. В a r t о n D. H. R., R о s e n f e 1 d e r W. J., J. Chem. Soc, 1949,
2459.
65. Barton D. H. R., Scott A. J., J. Chem. Soc, 1958, 1767.
66. В a t e m a n L., S h i p 1 о у F. W., J. Chem. Soc, 1958, 2888.
67. Bates F. В., Jones R. H., Whiting M. C, J. Chem.
Soc, 1954, 1854.
68. Batres E., Rosenkranz G., Sondheimer F., J. Am.
Chem. Soc, 77, 4155 (1955).
69. Batters by H. R., Harper B. J. Т., J. Chem. Soc, 1959,
1748.
70. В а с к e t t G. H., Wright С R. A., J. Chem. Soc, 28, 577 (1875).
71. Beereboom J. J., Djerassi C, Ginsberg D., F i e -
ser L. F., J. Am. Chem. Soc, 75, 3500 (1953).
72. В el lea u R., Gallagher T. F., J. Am. Chem. Soc, 73, 4458
(1951).
73. Benedict G. E., Russell R. R., J. Am. Chem. Soc, 73, 5444
(1951).
74. Benkeser R. A., Arnold C, Lambert R. F.,
Thorn a s 0. H., J. Am. Chem. Soc, 77, 6042 (1955).
75. De В e n n e s v i 11 e P. L., Connor R., J. Am. Chem. Soc, 62,
283 (1940).
76. В en tie у H. R., Henry J. A., Irvine D. S., SpringF. S.,
J. Chem. Soc, 1953, 3673.
77. В e n t 1 e у К. W., The Chemistry of the Morphine Alkoloids, Oxford
University Press, Oxford, 1954; (a) p. 22, (6) p. 127, (в) р. 136, (r) p. 198,
(Д) P- 335.
78. В e n t 1 e у К. W., Sir Robinson R., Wain A. E., J. Chem.
Soc, 1952, 958.
79. В erg man n E. D., Chem. Rev., 53, 309 (1953).
80. Bergmann W., Hirschmann F., J. Org. Chem., 4, 40 (1939).
81. В e r n e r E., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 29, 1374 (1946).
82. В e r n s t e i n S.. Dorfmann L., J. Am. Chem. Soc, 68, 1152
(1946).
83. Born stein S., Lit tell R., Williams J. H.. J. Am. Chem.
Soc, 75, 1481 (1953).
84. Bhurucha К. В., Weed on В. С L., J. Chem. Soc, 1953, 1584.
85. В il ham P., К on G. H. R., J. Chem. Soc, 1940, 1469.
86. Birch A. J., J. Chem. Soc, 1944, 430.
87. Birch A. J., J. Chem. Soc, 1945, 809.
88. Birch A. J., J. Chem. Soc, 1947, 102.
89. Birch A. J., J. Chem. Soc, 1947, 1270.
90. Birch A. J., Quart. Revs., 4, 69 (1950).
91. Birch A. J., J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, 23, 245 (1950).
92. Birch A. J., Clark-Lewis J. W., Robertson A. V.,
J. Chem. Soc, 1957, 3586.
93. В i г с h A. J., Hughes G. K., Smith E., Austral. J. Chem.,
7, 83 (1954).
94. Birch A. J., Massey-Westrop R. A., Richards R. W.,
J. Chem. Soc, 1956, 3717.
95. Birch A. J., Murray A. R., J. Chem. Soc, 1951, 1888.
96. Birch A. J., Quartey J. A. K., Smith H., J. Chem.
Soc, 1952, 1768.
97. Birch A. J., Smith H., Quart. Revs., 12, 17 (1958).
134 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
98. В i г с h A. J., Smith H., Thornton R. E., J. Chem. Soc,
1957, 1339.
99. Birkinshaw J. H., Chambers A. R., Raistrick H.,
Biochem. J., 36, 242 (1942).
100. В irkinshaw J. H., Oxford H. E., Raistrick H.,
Biochem. J., 30, 394 (1936).
101. Black H. K., Weed on В. С L., J. Chem. Soc, 1953, 1785.
102. В lad on P., Hen best H. В., Jones E. R. H., L о veil
B. J., Wood G. W., Woods G. F., Elks J., Evans R. M.,
Hathway D. E., Oughton J. F., Thomas G. H., J.
Chem. Soc, 1953, 2921.
103. Blanc hard J. P., Goering H. L., J. Am. Chem. Soc,
73, 5863 (1951).
104. В 1 о m q u i s t А. Т., Long one В. Т., J. Am. Chem. Soc, 80,
2012 (1959).
105. BoekelheideV., CederO., Natsume M., Z u г с h e n H.,
J. Am. Chem. Soc, 81, 2256 (1959).
106. Boekeldheide V., Godfrey J. C, J. Am. Chem. Soc,
75, 3679 (1953).
107. Boekelheide V., Morrison G. C, J. Am. Chem. Soc,
80, 3905 (1958).
108. В о ek el h e i d e V., Rothchild S., J. Am. Chem. Soc, 71,
879 (1949).
109. В о е к el h e i d e V., Weinstock J., Grundon M. F.,
Sauvage G. L., Agnello E. J., J. Am. Chem. Soc, 75, 2550
(1953).
110. Bollinger H. R., Thurkauf M., Helv. Chim. Acta, 35,
1426 (1952).
Hi. Bollinger H. R., Ulrich P., Helv. Chim. Acta, 35, 93 (1952).
112. Bonner W. A., J. Am. Chem. Soc, 74, 1034 (1952).
113. Bonner W. A., Zedric J. A., J. Am. Chem. Soc, 78, 3218
(1956).
114. Bonner W. A., Zedric J. A., Casaletto G. A., J.Am.
Chem. Soc, 74, 5086 (1952).
115. Boothe J. H., Morton J., Petusi J. P.,
Wilkinson R. G., Williams J. H., J. Am. Chem. Soc, 75, 4621 (1953).
116. В org M., Mentzer M. C, Bull. Soc. chim. France, Mem., 814
(1953).
117. Born H., Pappo R., Szmuszkovicz J., J. Chem. Soc,
1953, 1779.
118. Borsch e W., Pietzsch W., Ber., 62, 360 (1929).
119. Bowers A., Hal sail T. G., Jones E. E: H., Lemin
A. J., J. Chem. Soc, 1953, 2548.
120. Bowers A., Hal sail T. G., Sayer G. C, J. Chem. Soc,
1954, 3070.
121. Bowman R. E., J. Chem. Soc, 1955, 1349.
122. Bowman R. E., Stroud H. N., J. Chem. Soc, 1955, 1342.
123. В о у e r J. H., J. Am. Chem. Soc, 73, 5865 (1951).
124. В r a d f i e 1 d A. E., G i 11 a m A. E., H e g d e В. Н., RaoB.S,
Simonsen J. L., J. Chem. Soc, 1936, 667.
125. В r a df iel d A. E., P enfold A. R., Simonsen J. L.,
J. Chem. Soc, 1932, 2744.
126. Braun J. V., Neuman L., Ber., 49, 1283 (1916).
ЛИТЕРАТУРА
135
127. Bream J. D., Eaton D. C, Henbest H. В., J. Chem.
Soc, 1957, 1974.
128. Brewster J. H., J. Am. Chem. Soc, 76, 6364 (1954).
129. В о i t H. - G., Ber., 87, 1339 (1954).
130. Brockman'J. A., Stockstad E. L. R., P a t t e r s о n E. L.,
Pierce J. V., Maachi M., D а у F. P., J. Am. Chem. Soc,
74, 1868 (1952).
131. Brockmann H., Grubhofer N., Kass W., Kalbe H.,
Ber., 84, 260 (1951).
132. В г о о к P. R., Blumer F., Krishner H. J. V.,
Schnell S., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 39, 667, 677 (1956).
133. Brown B. R., S u m m e r f i e 1 d G. A., Proc Chem. Soc, 1958, 7.
134. Brown B. R., White H. M. S., J. Chem. Soc, 1957, 3755.
135. Brown J. H., Durand H. W., Marvel С S., J. Am. Chem.
Soc, 58, 1594 (1936).
136. Браун В. Г., в сб. «Органические реакции», № 6, перев. с англ.,
Издатинлит, 1953, стр. 409.
137. Brownlie G., Spring F. S., Stevenson R., Stra-
han W. S., J. Chem. Soc, 1956, 2419.
138. Bruchausen F. V., Gerhard H., Ber., 72, 830 (1939).
139. В u d ziar ec K. R., Spring F. S., J. Chem. Soc, 1953, 957.
140. Buchi G., Hansen J. H., К nut son D., Roller E.*
J. Am. Chem. Soc, 80, 5517 (1958).
141. Bu'Lock J. D., Jones E. R. H., Leeming P. R., J. Chem.
Soc, 1955, 4270.
142. Busch M., Stove H., Ber., 49, 1063 (1916).
143. Butenandt A., Z. Naturforsch., 1, 82 (1946).
144. Butenandt A., Fleischer G., Ber., 68, 2094 (1935).
145. Butenandt A., Schmidt-Thome J., Ber., 69, 882 (1936).
146. В u t e na n d t A., Schmidt-Thome J., Ber., 71, 1487
(1938); 72, 182 (1939).
147. Butenandt A., Tscherning K., Hanisch G., Ber.,
68, 2097 (1935).
148. Cagliotti L., Naif H., A r i g о n i D., J e g e r O., Helv.
Chim. Acta, 41, 2278 (1958).
149. С a h n R. S., J. Chem. Soc, 1930, 702.
150. Cardotte J. E., Dutton G. G. S., Goldstein I. J.,
Lewis B. A., Smith F., van Cleve J. W., J. Am. Chem.
Soc, 79, 691 (1957).
151. С а г о t h er s W. H., Adams R., J. Am. Chem. Soc, 45, 1071
(1923).
152. Картер Г. Е., в сб. «Органические реакции», № 3, перев. с англ.,
Издатинлит, 1951, стр. 190.
153. С е 1 m e r W. D., Solomons I. A., J. Am. Chem. Soc, 77,
2861 (1955).
154. С е 1 m e r W. D., Tanner F. W., H a r f e n i s t M., L e e s Т. М.,
Solomons I. A., J. Am. Chem. Soc, 74, 6304 (1952).
155. С h a k r a v a r t i R. N., Sir Robinson R., J. Chem. Soc,
1947, 78.
156. Cha mb erl in R. M., Ruyle W. V., E ricks on A. E.,
Chemerda J. M., Aluminosa L. M., Erickson R. L.,
Sit a G. E., Ti shier M., J. Am. Chem. Soc, 73, 2396 (1951).
157. Chanley J. D., Sobotka H., J. Am. Chem. Soc, 71, 4140
(1949).
158. Chapman J. H.,„Elks J.* Phillips G. H., W у m a n L. J.,
J. Chem. Soc, 1956, 4344.
136 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
159. Christie S. М. Н., К г opm an M., Leisegang E. L.,
Warren F. L., J. Chem. Soc, 1949, 1700.
160. Clark A. J., Crombie L., Chem. a* Ind., 1957, 143.
161. Clark V. M., Kirby G. W., Sir Todd A. J., Chem. Soc,
1958, 3039.
162. Clau s С J., M orgen t hau J. L., J. Am. Chem. Soc, 73, 5005
(1951).
163. Clausen-Kaas N., Limb erg F., Acta Chem. Scand., 1,
884 (1947).
164. Clayson D. В.. J. Chem. Soc, 1949, 2016.
165. Clem о G. R., Cocker W., J. Chem. Soc, 1946, 30.
166. Clem о G. R., Daglish A. F., J. Chem. Soc, 1950, 1481.
167. С 1 e m о G. R., M с I 1 1 w a i n H., J. Chem. Soc, 1938, 378.
168. CI em о G. R., Perkin W. H., Robinson R., J. Chem.
Soc, 1927, 1589.
169. Clem о G. R., Raper R., Vipond H. J., J. Chem. Soc,
1949, 2095.
170. Cocker W., Cross B. E., Duff S. R., Edward J. Т.,
Hooley J. F., J. Chem. Soc, 1953, 2540.
170a. Hardy D. G., Rig by W., Moody D. P., J. Chem. Soc,
1957,2955; Burn D., Rig by W., J. Chem. Soc, 1957, 2964.
171. Cocker W., HornsbyS., J. Chem. Soc, 1947, 1157.
172. Cole W., Julian P. L„ J. Org. Chem., 19, 131 (1954).
173. Colin-Asselineau C., Lederer E., Mercier D.,
Polonsky J., Bull. Soc. chim. France, Me'm., 720 (1950).
174. С on over L. H., Мог el and W. S., English A. R.,
Stephens С R., Pilgrim F. J., J. Am. Chem. Soc, 75, 4622
(1953).
175. Con'over L. H., Tar bell D. S., J. Am. Chem. Soc, 72, 3586
(1950).
176. С о n о v e r L. H., Tarbell D. S., J. Am. Chem. Soc, 72, 5221
(1950).
177. Conroy H., Brook P. R., Rout M. R., Silverman N.,
J. Am. Chem. Soc, 80, 5178 (1959).
178. С о n t r ou 1 i s K., R eh stock M. C, Crooks H. M., J.
Am. Chem. Soc, 71, 2463 (1949).
179. Cook A. H., Quart. Revs., 2, 203 (1948).
180. Cooke R. G., Haynes H. F., Austral. J. Chem., 7, 273 (1954).
181. Corey E. J., J. Am. Chem. Soc, 75, 4832 (1952).
182. С ornf ort h J. W,, Corn forth R. H., J. Chem. Soc, 1948,
93.
183. Corn forth J. W., Cornforth R. H., Mathews К. К.,
J. Chem. Soc, 1959, 2539.
184. С or n for th J. W., Osbond J. M., Phillip ps G. H.,
J. Chem. Soc, 1954, 907.
185. С ornf ort h J. W., Sir Robinson R., J. Chem. Soc, 1946,
676.
186. Cox J. S. G., King F. E., King T. J., J. Chem. Soc, 1956,
1384; Proc Chem. Soc, 1957, 290.
187. Cram D. J., J. Am. Chem. Soc, 74, 2149 (1952).
188. Cram D. J., Allinger J., J. Am. Chem. Soc, 76, 4516 (1954).
189. Cram D. J., Elhafez F. A. A., Weingartner H., J.
Am. Chem. Soc, 75, 2293 (1953).
190. Crawhall J. C, Elliott D. F., Biochem. J., 61, 264 (1955).
191. С r a w s h a w A., H e n b e s t H. В., Jones E. R. H., Wag-
land A. A., J. Chem. Soc, 1955, 3420.
ЛИТЕРАТУРА
137
192. Cremlyn R. J. W., Shop pee С W., J. Chem. Soc, 1954,
3515.
193. Crist ol S. J., Weber J. G., В r i n d e 11 M. C, J.Am.
Chem. Soc, 78, 598 (1956).
194. Crombie L., J. Chem. Soc, 1955, 3510.
195. Crombie L., Gold J., BLarper S. H., Stokes B. J.,
J. Chem. Soc, 1956, 136.
196. Crombie L., Manzoor-i-Khuda M., J. Chem. Soc, 1957,
2767.
197. Darapsky A., Prabhaker M., Ber., 45. 1054 (1912).
198. Dart M. C, Hen best H. В., Nature, 183, 817 (1959).
199. Daub en W. G., Blanz F. J., Jiu J., Micheli R. A.,
J. Am. Chem. Soc, 78, 3752 (1956).
200. D a u Ь e n W. G., Dick el D. F., Jeger 0., Prelog V.,
Helv. Chim. Acta, 36, 325 (1953).
201. Daub en W. G., East ham J. F., J. Am. Chem. Soc, 75, 1718
(1953); 73, 3260, 4463, 4496 (1951); 72, 2305 (1950).
202. D a u Ь e n W. G., F о n к e n G. J., Noyce D. S., J. Am. Chem.
Soc, 78, 2579 (1956).
203. Daub en W. G., Hance P. D., J. Am. Chem. Soc, 77, 2451
(1955).
204. Daub en W. G., Hiskey С F., Markhart A. H., J.
Am. Chem. Soc, 73, 1393 (1951).
205. Daub en W. G., Rogan J. В., Blanz E. J., J. Am. Chem.
Soc, 76, 6384 (1954).
206. Daub en W. G., Tweit R. C, MacLean R. L. J.Am.
Chem. Soc, 77, 48 (1955).
207. D e a n F. M., Roberts J. C, Robertson R., J. Chem.
Soc. 1954 1432.
208. D e'c о m'b e J., Ann. chim., 18, 81 (1932).
209. D i e n e r H., Jeger O., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta,
33, 896 (1950).
210. Djerassi C, Batres E., Velasco M., RosenkranzG.,
J. Am. Chem. Soc, 74, 1712 (1952).
211. Djerassi C, Cais M., Mitscher L. A., J. Am. Chem.
Soc, 80, 247 <1958).
212. D j e r a s s i C, Fig dor S. K., Boddett J. M., Mark-
ley F. X., J. Am. Chem. Soc, 79, 2203 (1957).
213. Djerassi C, Fishman J., J. Am. Chem. Soc, 77, 4291 (1955).
214. Djerassi C., Fricke W., Rosenkranz G., S о n d h e i-
mer F., J. Am. Chem. Soc, 75, 3496 (1953).
215. Djerassi C, McDonald R. M., Limin A. J., J. Am.
Chem. Soc, 75, 5940 (1953).
216. Djerassi C, Martinez H., Rosenkranz G., J. Org.
Chem., 16, 1278 (1951).
217. Djerassi C, Ringold H. J., Rosenkranz G., J. Am.
Chem. Soc, 76, 5533 (1954).
218. Djerassi C, Sengupta P., Herran J., Walls F.,
J. Am. Chem. Soc, 76, 2966 (1954).
219. Djerassi C, Smith С R., Lipman A. E., F i g d о r S. K.,
Herran J., J. Am. Chem. Soc, 77, 4801 (1955).
220. Djerassi C, Thomas G. H., J. Am. Chem. Soc, 79, 3835
(1957).
221. Dobs on N. A., Raphael R. A., J. Chem. Soc, 1955, 3558.
222. Von E. Doering W., Hoffmann A. K., J. Am. Chem.] Soc,
76, 6162 (1954).
138 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
223. Dor ее С, McGhie J. F., Kurzer F., J. Chem. Soc, 1948,
988.
224. Dorfman L., Furlenmeier A., H u e b n e r C. F.,
Lucas R., MacPhillamy H. В., Mueller J. W., S с h 1 i t t-
ler E., Schwyzer R., St. Andre A. F., Helv. Chim. Acta,
37, 59 (1954).
225. Dornow A., Ische F., Ber., 89, 870 (1956).
226. Doukas H. M., Fontaine T. D., J. Am. Chem. Soc, 75,
5355 (1953).
227. Dreiding A. S., H a r t m a n J. A., J. Am. Chem. Soc, 75,
939, 3723 (1953).
228. D r e i d i n g A. S., Jeger 0., Ruzicka L., Helv. Chim.
Acta, 33, 1325 (1950).
229. Dunstan W. R., Goulding E., J. Chem. Soc, 75, 792 (1899).
230. Dupont G., Bull. Soc. chim. France, Mem., 1936, 1021.
231. D u Vigneaud K., Andrieth L. F., Loring H. S.,
J. Am. Chem. Soc, 52, 4500 (1930).
232. D u Vigneaud V., Melville D. В., Folkers R.,
Wolf D. E., Mozingo R., Keresztesy J. G.,
Harris S. A., J. Biol. Chem., 146, 475 (1942).
233. East ham J. F., Keen an С W., Sec or H. V., J.Am.
Chem. Soc, 81, 6523 (1959).
234. E a s t h a m J. F., L a r к i n H. R., J. Am. Chem. Soc, 81, 3652
(1959).
235. Edwards O. E., Marion L., Can. J. Res., 30, 627 (1952).
236. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Эльдерфильд, т. I, перев.
с англ., Издатинлит, 1950.
237. Е 1 d е г f i е 1 d R. С, G г а у А. Р., J. Org. Chem., 16, 506 (1951).
238. Е 1 d er f i el d R. C, McCurdy O. L., J. Org. Chem., 21, 295
(1956).
239. E Id erf i eld R. C, Wythe S. L., J. Org. Chem., 19, 683 (1954).
240. Eliel E. L., Delmonte D. W., J. Am. Chem. Soc, 78, 3226
(1956).
241. Eliel E. L., Delmonte D. W., J. Am. Chem. Soc, 80, 1744
(1958).
242. Eliel E. L., Freeman J. P., J. Am. Chem. Soc, 74, 923 (1952).
243. Eliel E. L., H err man C, Traxler J. Т., J. Am. Chem.
Soc, 78, 1193 (1956).
244. Elisberg E., Vandenhagen H., Gallagher T. F.,
J. Am. Chem. Soc, 73, 2814 (1951).
245. E 1 k s J., Evans R. M., Long A. G., Thomas G. H.,
J. Chem. Soc, 1954, 451.
246. E llingt on E. V., H assail С. Н., Plimmer J. R„-
Seaforth С. Е., J. Chem. Soc, 1959, 80.
247. Emde H., Ann., 391, 88 (1912).
248. Emde H., Helv. Chim. Acta, 12, 365 (1929).
249. Emde H., Helv. Chim. Acta, 15, 1330 (1932).
250. Emde H., К u 11 H., Acta Pharm., 274, 173 (1936).
251. Emerson W. S., Org. Reactions, 4, 174 (1948).
252. Erdtman H., Grip en berg J., Nature, 161, 719 (1948).
253. Erne M., R a m i r e s F., Helv. Chim. Acta, 33, 912 (1950).
254. Erne M., Ramirez F., Burger H., Helv. Chim. Acta, 34,
143 (1951).
255. Von E u w J., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 30, 205 (1947).
256. F ales H. M., Wild man W. C, J. Am. Chem. Soc, 80, 4395
(1958).
ЛИТЕРАТУРА
139
257. F ales H. M., Wild man W. С, J. Am. Chem. Soc, 82, 197
(1960).
258. Far гаг К. R., Hamlet J. C, Hen best H. В., J o-
nes E. R. H., J. Chem. Soc, 1952, 2657.
259. Fieser L. F., Experientia, 6, 313 (1950).
260. Fieser L. F., J. Am. Chem. Soc, 75, 4377 (1953).
261. Fieser L. F., Org. Syntheses, 35, 43 (1955).
262. Fieser L. F. Ettore R., J. Am. Chem. Soc, 75, 1700 (1953).
263. Fieser L. F., Herz J. E., J. Am. Chem. Soc, 75, 121 (1953).
264. Fieser L. F., Heymann H., Rajagopalan S., J. Am.
Chem. Soc, 72, 2306 (1950).
265. Fieser L. F., Huang W. Y., J. Am. Chem. Soc, 75, 4837 (1953)*
266. Fieser L. F., Huang W. Y., J. Am. Chem. Soc, 75, 6306 (1953).
267. Fieser L. F., Rajagopalan S., J. Am. Chem. Soc, 73,
118 (1951).
268. Fieser L. F., Rajagopalan S., Wilson E., T i s h-
1 er M., J. Am. Chem. Soc, 73, 4133 (1951).
269. Findlay S. P., J. Am. Chem. Soc, 73, 3008 (1951).
270. Fischer H. O. L., Dangschat G., Helv. Chim. Acta, 17,
1200 (1934).
271. F odor G., Ко vacs D., J. Chem. Soc, 1953, 2341.
272. F odor G., Toth J., Kaczor I., Dob о Р., Vineze I.,
Chem. a. Ind., 1956, 764.
273. Fonken G. S., Mozingo R., J. Am. Chem. Soc, 69, 1212 (1947).
274. Fontaine T. D., Ard J. S., M a R. M., J. Am. Chem. Soc,
73, 878 (1951).
275. Foster R. J., Robertson A., J. Chem. Soc, 1939, 921.
276. Frank R. L., Hall H. K., J. Am. Chem. Soc, 72, 1645 (1950).
277. Freeman G. C, Gill J. E., Waring W. S., J. Chem. Soc,
1959, 1105.
278. Fr eu d en berg K., Brauns S. F., Ber., 55, 3233 (1922).
279. Fr eu d enb erg K., Eichel L., Leutert F., Ber., 65,
1188 (1932).
280. Fr eu d en b erg K., Klink F., Fli eking er E.,
Soltek A., Ber., 72, 217 (1939).
281. Freund M., Dormeyer C, Ber., 24, 2730 (1891).
282. Freund M., Will W., Ber., 20, 2400 (1887).
283. Friedman L., S с h e с h t e r H., J. Am. Chem. Soc, 81, 5512
(1959).
284. Fr i e d m an n R. W., Becker E. I., J. Am. Chem. Soc, 73,
2366 (1951).
285. Fromageot CI., Festschr. Arthur St oil, 1957, 376.
286. Frush H. L., Isbell H. S., J. Am. Chem. Soc, 78, 2844 (1956).
287. Fuchs R., Van der Werf С A., J. Am. Chem. Soc, 74, 5917
(1952).
288. Fuchs R., Van der Werf С A., J. Am. Chem. Soc, 76, 1631
(1954).
289. Fur st H., Plattner PI. A., Helv. Chim. Acta, 32, 275 (1949).
290. Furs t H., Scotoni R., Helv. Chim. Acta, 36, 1332 (1953).
291. Fu sari S. A., Frodhardt R. P., Ryler A.,
Haskell T. H., Johannessen D. W., Elder С. С,
В art z Q. R., J. Am. Chem. Soc, 76, 2878 (1954).
292. Galinowsk у F., Stern E., Ber., 76, 1034 (1943).
293. Gall agh er T. F., Bergstrom E., J. Biol. Chem., 164, 791
(1946).
294. Gallagher T. F., Long W. P.* J. Biol. Chem., 162, 495 (1946).
140 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
295. Gates M., Tschudi G., J. Am. Chem. Soc, 74, 1109 (1952).
296. Gaylord N. G., Experientia, 10, 351 (1954).
297. Gaylord N. G., Experientia, 10, 423 (1954).
298. Gaylord N. G., Reduction with Complex Metal Hydrides, Inter-
science, New York — London, 1956,
299. Gaylord N. G., Kay D. J., J. Am. Chem. Soc, 78, 2167 (1956).
300. Gell R. J., Hughes G. K., Ritchie E., Austral. J. Chem.,
8, 114, 422 (1955).
301. Georgian V., Harrison R., Gubisch H., J. Am. Chem.
Soc, 81, 5834 (1959).
302. Gilsdorf R. Т., Nord F. F., J. Am. Chem. Soc, 74, 1837 (1952).
303. Giovanni E., L о r e n z Th., Helv. Chim. Acta, 40, 1553 (1957).
304. G 1 a t t f i e 1 d J. W. E., S с h i m p f f G. W., J. Am. Chem. Soc,
57, 2204 (1935).
305. Gold A. M., Schwenk E., J. Am. Chem. Soc, 80, 5683 (1958).
306. Gout arel R. M., Janot M. M., Prelog V., S n e d-
den R. P. A., Taylor W. I., Helv. Chim. Acta, 34, 1139, 1962
(1951).
307. G о v i n d а с h a r i T. R., Narasinham N. S., J. Chem.
Soc, 1953, 2635.
308. Grayson J. Т., Granlee K. W., Dufer J. M.,
В о о r d С. Е., J. Am. Chem. Soc, 75, 3344 (1953).
309. Gr eenf i el d H., Fried el R. A., Or chin M., J.Am.
Chem. Soc, 76, 1258 (1954).
310. G r i p e n Ь e r g J., Acta Chem. Scand., 3, 1137 (1949).
311. Grob С A., von Tscharner W., Helv. Chim. Acta, 33, 1070
(1950).
312. Gr oen w о od P., Robinson R., J. Chem. Soc, 1934, 1692.
313. Grove J. F., Jeffs P. W., M u 1 h о 1 1 a n d T. P. C, J. Chem.
Soc, 1958, 1236.
314. Grovenstein E., Blanchard E. P., Gordon D. A.,
Stevenson R. W., J. Am. Chem. Soc, 81, 4843, 4850 (1959).
315. Grundon M. F., Sauvage G. L., Boekelheide V.,
J. Am. Chem. Soc, 75, 2541 (1953).
316. Gut M., P r i n s B. A., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 30,
743 (1947).
317. Guts che С D., Peter H. H., Org. Syntheses, 37, 80 (1957);
32, 97 (1952).
318. Habgood Т., Marrion L., Schwarz H., Helv. Chim.
Acta, 35, 638 (1952).
319. Hall er H. L., La Forge F. В., J. Org. Chem., 2, 346 (1937).
320. H alls wort h A. S., Henbest H. В., J. Chem. Soc, 1957,
4604.
321. H a 11 s w or t h A. S., Henbest H. В., Wigley T. I.,
J. Chem. Soc, 1957, 1969.
322. Halpern O., Djerassi C, J. Am. Chem. Soc, 81, 439 (1959).
323. H a 1 s a 11 T. G., Jones E. R. H., Lemin A. J., J. Chem.
Soc, 1953, 468.
324. Hal sail T. G., Jones E. R. H., Meakins G. D., J. Chem.
Soc, 1952, 2862.
325. Hal sail T. G., Hodges R., Jones E. R. H., J. Chem.
Soc, 1953, 3019.
326. H a m a n a M., J. Pharm. Soc. Japan, 75, 121 (1955); 76, 1337 (1956).
327. Hamlin K. E., Fischer F. E., J. Am. Chem. Soc, 73, 5007
(1951).
ЛИТЕРАТУРА
141
328. Hamlin К. Е., Western H. W., J. Am. Chem. Soc, 71, 2210
(1949).
329. H а г d egg er E., Lohse F., Helv. Chim. Acta, 40, 2383 (1957).
330. Harrington С R., Mead Т. Н., Biochem. J., 29, 1602 (1925).
331. Hart H., Curtis О. Е., J. Am. Chem. Soc, 78, 112 (1950).
332. Hart ung W. H., J. Am. Chem. Soc, 50, 3370 (1928).
333. Hart ung W. H., Crossley F. S., J. Am. Chem. Soc, 56,
158 (1934).
334. Хартунг В. Х., Симонов Р., в сб. «Органические реакции»,
№ 7, перев. с англ., Издатинлит, 1956, стр. 327.
335. Hartuiig W. H. et al., J. Am. Chem. Soc, 50, 3370 (1928); 51,
2262 (1929); 52, 3317 (1930); 53, 2248 (1931).
336. Hass H. В., Riley E., Chem. Revs., 32, 373 (1943).
337. Hatch L. F., Perry R. H., J. Am. Chem. Soc, 71, 3262 (1949).
338. H au p t m ann H., Walter W. F., J. Am. Chem. Soc, 77, 4929
(1955).
339. Haworth R. D., Ann. Repts on Progr. Chem. (Chem. Soc, London),
34, 328 (1937).
340. Haworth R. D., Lunts L. H. C, McKenna J., J. Chem.
Soc, 1956, 3749.
341. Haworth R. D., McKenna J., Whitfield G. H.,
J. Chem. Soc, 1956, 3749..
342. Haworth R. D., Moore B. P., P a u s on P L., J. Chem.
Soc, 1948, 1045.
343. Haworth R. D., Wilson L., J. Chem. Soc, 1950, 71.
344. Haworth R. D., Woodcock D., J. Chem. Soc, 1939, 1054.
345. Hawthorne F., Cram D. J., J. Am. Chem. Soc, 74, 5859
(1952).
346. Heath R. L., Lambert A., J. Chem. Soc, 1947, 1477.
347. Sir H e i 1 b г о n I. et al., J. Chem. Soc, 1947. 1598; 1948, 201, 1262,
1337, 1340.
348. Henbest H. В., Jones E. R. H., J. Chem. Soc, 1948, 1798.
349. Hen ne H. L., Greenlee K. W., J. Am. Chem. Soc, 65, 2020
(1943).
350. Hon shell Т., Chem. a. Ind., 1943, 127.
351. Hershberg Т. В., Olieveto E. P., Gerold C,
Johnson L., J. Am. Chem. Soc, 71, 5073 (1951).
352. Hershberg F. В., Olieveto E. P., Rubin M., S t a e u-
die H., К u hi en L., J. Am. Chem. Soc, 73, 1144 (1951).
353. Her z W., Watanabe H., J. Am. Chem. Soc, 81, 6088 (1959).
354. H e r z og H. L., О 1 i e v e t о E. P., J e v n i k M. A.,
Hershberg F. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 4471 (1952).
355. Heubner С F., MacPhillamy В., St. Andre A. F.,
S с h 1 i t t 1 e r E., J. Am. Chem. Soc, 77, 472 (1955).
356. H e u s s e r H., A n 1 i k e r R., J e g с г О. Helv. Chim. Acta,
35, 1537 (1952).
357. H e u s s e r H., Eichenberger P., Korvath P., D a 1-
lenbach H. R., Jeger O., Helv. Chim. Acta, 34, 2106 (1951).
358. H e u s s e r H., H e r z i g P. Th., F u r s t A., P 1 a t t n e r PI. A.,
Helv. Chim. Acta, 33, 1093 (1950).
359. Heusser H., Heussler K., Eichenberger К., Н o-
negger С G., Jeger O., Helv. Chim. Acta, 35, 295 (1952).
360. Heymann H., Bhatnagar S. S., Fieser L. F., J. Am.
Chem. Soc, 76, 3689 (1954).
361. Heymann H., Fieser L. F., J. Am. Chem. Soc, 73, 5252 (1951).
362. Hier J., Miescher K., Helv. Chim. Acta, 30, 777 (1947).
142 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
363. Hinder M., S t о 11 A., Helv. Chim Acta, 33, 1308 (1950).
364. Н i n m a n R. L., J. Am. Chem. Soc, 78, 2463 (1956).
365. H о с h s e m a H., Johnson J. L., H in man J. W., J.Am.
Chem. Soc, 77, 6710 (1955).
366. H о с h s t e i n F. A., J. Am. Chem. Soc, 71, 305 (1949).
367. Hochstein F. A., Brown W. G., J. Am. Chem. Soc, 70,
3484 (1948).
368. H о с hs t e i n F. A., Regna P. P., Brunings K. J.,
Woodward R. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 3706 (1952).
369. Hofmann K., Lucas R. A., J. Am. Chem. Soc, 72, 4328 (1950).
370. Hofmann K., Tausig F., J. Biol. Chem., 213, 425 (1955).
371. Hoik er J. S. E., Powell A. D. G., Robertson A., Si-
mes J. J. H., Wright R. A., Gascoigne R. M, J. Chem.
Soc, 1953, 2422.
372. Holland А. В., Lythgoe В., Todd A. R., J. Chem. Soc,
1948, 965.
373. Hosemann H., Angew. Chem., 68, 601 (1956).
374. Ho ski ng J. R., Brandt С W., Ber., 68, 1311 (1935).
375. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 4, Teil 2,
Thieme, Stuttgart, 1955, S. 284.
376. House H. O., R о R. S., J. Am. Chem. Soc, 80, 182 (1958).
377. Howard G. H., Lythgoe В., Todd A. R., J. Chem. Soc,
1945, 556.
378. Howe R., McQuillin F. J., J. Chem. Soc, 1956, 2670.
379. Howe R., McQuillin F. J., J. Chem. Soc, 1958, 1194.
380. Huang-Minion, J. Am. Chem. Soc, 71, 3301 (1949).
381. Hudson С S. et al., J. Am. Chem. Soc, 69, 921, 1672 (1947); 70,
310 (1948).
382. Hiickel W., В r e t s с h n e i d e r H., Ann., 540, 157 (1939).
383. H иск el W., Cheema С Z. K., Chem. Ber., 91, 311 (1958).
384. H и с к е 1 W., Danneel R., Schwarz A., Gerche A.,
Ann., 474, 142 (1929).
385. Hue к el W-, Hubele A., Ann., 613, 27 (1958).
386. Hiickel W., Kurz J., Chem. Ber., 91, 1290 (1958). *
387. Hiickel W., Neidlein R., Chem. Ber., 91, 1391 (1958).
388. Hiickel W., N и h e r G., Chem. Ber., 91, 792 (1958).
389. Hiickel W., Stepf F., Ann., 453, 162 (1927).
390. Hiickel W., Wagner H., Ber., 74, 657 (1941).
391. Huffman M. N., J. Biol. Chem., 169, 167 (1947).
392. Huffman M. N., Darby H. H., J. Am. Chem. Soc, 66, 150
(1954).
393. Huffman M. N., Lott M. H., J. Am. Chem. Soc, 69, 1835
(1947).
394. Hughes N. A., Rapoport H., J. Am. Chem. Soc, 80, 1604
(1958).
395. H и i s m a n H. O., SmitH., V г о n e n S., F i s s с h e r L. G. M.,
Rec. trav. chim., 71, 899 (1952).
396. Humber H. G., К on do H., Kotera K., Tagaki S.,
Takeda K., Taylor W. I., Thomas R. R., Tsuda Y.,
Tsukamoto K., Uyeo S., Yajima H., Yanihara N.,
J. Chem. Soc, 1954, 4622.
397. Hum oik a F. L., Wolfrom M. L., Lew B. W-, Go-
epp R. M., J. Am. Chem. Soc, 67, 1226 (1945).
398. Hunger A., Reichstein Т., Chem. Ber., 85, 635 (1952).
399. Iked а Т., Taylor W. I., Tsuda Y., Uyeo S.,
Yajima H., J. Chem. Soc, 1956, 4749.
ЛИТЕРАТУРА
143
400. Ing H. R., J. Chem. Soc, 1933, 504.
401. Ingram V. M., J. Biol. Chem., 202, 193 (1953).
402. I n h о f f e n H. H., Bohlmann F., Bohlmann M., Ann.,
565, 35 (1949).
403. Inhoffen H. H., Stoeck G., Rolling G., Stoeck U.,
Ann., 568, 52 (1950).
404. Iriathe J., Ringold H. J., Djerassi C, J. Am. Chem.
Soc, 80, 6105 (1958).
405. Irie H., Tsuda Y., Uyeo S., J. Chem. Soc, 1959, 1446.
406. Jackson H., Jones R. N., Chem. a. Ind., 1938, 1076.
407. Jacobs W. A., J. Biol. Chem., 88, 519 (1930).
408. Jacobs W. A., Bigelow N. M., J. Biol. Chem., 99, 521 (1932).
409. Jacobs W. A., Craig L. C, J. Biol. Chem., 125, 625 (1938).
410. Jacobs W. A., Craig L. C, J. Biol. Chem., 143, 589 (1942).
411. Jacobs W. A., Fleck E. E., J. Biol. Chem., 88, 153 (1930);
96, 341 (1932).
412. Jacobs W. A., H e i d e 1 b e r g e r M., J. Biol. Chem., 54, 253
(1922).
413. Jacobs W. A., Scott А. В., J. Biol. Chem., 87, 601 (1930).
414. J a n о t M. M., Goutarel R., Bull. Soc. chim. France, Mem.,
1951, 588.
415. J e a n 1 о z R., P r i n s D. A., Reichstein Т., Helv. Chim.
Acta, 29, 371 (1946).
416. J e g e r O., Nisoli CI., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 29,
1183, 2017 (1946).
417. J e g e r O., Norymberski J. K., Szpilfogel S., Pre-
1 og V., Helv. Chim. Acta, 29, 685 (1946).
418. Jenny E. F., Grob С A., Helv. Chim. Acta, 36, 1936 (1953).
419. Johnson A. W., King T. J., Turner J. R., J. Chem. Soc,
1958, 3230.
420. Johnson A. W., Todd A. R., V in ing L. C, J. Chem.
Soc, 1952, 2672.
421. Johnson E. J., Blizzard R. H., Car hart H. W., J.Am.
Chem. Soc, 70, 3664 (1948).
422. Johnson F., Newbold G. Т., Spring F. S., J. Chem.
Soc, 1954, 1302.
423. John? on K., Degering E. F., J. Am. Chem. Soc, 61, 3194
(1939).
424. Johnson W. S., Bannister В., Pappo R., Pike J. E.y
J. Am. Chem. Soc, 78, 6354 (1956).
425. J о h n s о n W. S., Christiansen R. G., Ireland R. E.,
J. Am. Chem. Soc, 79, 1995 (1957).
426. Johnson W. S., David I. A., D e h m A. C, H i g h e t R. J.,
Warnhoff E. W., Wood W. D., Jones E. J., J. Am. Chem.
Soc, 80, 661 (1958).
427. Jones D. G., Taylor A. W. C, Quart. Revs., 4, 195 (1950).
428. J о n e s D. N., Lewis J. R., Shop pee С W.,
Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1955, 2876.
429. J о n e s R. G., Mann M. J., McLaughlin К. С, J. Org.
Chem., 19, 1428 (1954).
430. Julian P. L., Magnani A., J. Am. Chem. Soc, 71, 3207 (1949).
431. Julian P. L., Meyer E. W., Karpel W. J.,
Waller I. R., J. Am. Chem. Soc, 72, 5145 (1950).
432. Julian P. L., Print у H. C, J. Am. Chem. Soc, 71, 3206 (1949).
433. К a r a b i n о s J. V., Ballun А. Т., J.Am Chem. Soc, 75,
4501 (1953).
144 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
434. Каггег Р., Вег., 50, 212 (1917).
435. К а г г е г P., As mis H., Sareen К. N., Schwyzer R.,
Helv. Chim. Acta, 34, 1022 (1951).
436. К а г г е г P., As mis H., Sareen K. N., Schwyzer R.,
Helv. Chim. Acta, 35, 427 (1952).
437. Каггег Р., В о e t t g e r A., Helv. Chim. Acta, 36, 570, 837 (1953).
438. Каггег Р., Dunkel P., Helv. Chim. Acta, 36, 122 (1953).
439. Каггег Р., Ehrhardt K., Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951).
440. К а г г е г Р., Eugster С. Н., Waser P., Helv. Chim. Acta,
32, 2381 (1949).
441. Каггег P., J иске г Е., Carotenoids, Elsevier, 1950.
442. Каггег P., Karanth K. P., Benz J., Helv. Chim. Acta,
32, 436 (1949).
443. К a r r e r P., N i с о 1 а и s В. J. R., Helv. Chim. Acta, 35, 1581
(1952).
444. К а г г e r P., Postmann P., Suter M., Helv. Chim. Acta,
31, 1617 (1948).
445. Karrer P., Rutschmann J., Helv. Chim. Acta, 27, 1684
(1944).
446. Karrer P., Ruttner O., Helv. Chim. Acta, 33, 812 (1950).
447. Karrer P., Saemann.R., Helv. Chim. Acta, 35, 1932 (1952).
448. К а г г е г P., Schwyzer R., Flam A., Helv. Chim. Acta, 35,
851 (1952).
449. Karrer P., Suter M., Waser P., Helv. Chim. Acta, 32, 1936
(1949).
450. Karrer P., Widmark G., Helv. Chim. Acta, 34, 34 (1951).
451. К a t r i t sk у A. R., Monro A. M., J. Chom. Soc, 1958, 1263.
452. Kemp A. D., Tar bell D. S., J. Am. Chem. Soc, 72, 243 (1950).
453. Kendall E. C, J. Biol. Chem., 120, 719 (1937).
454. Kenner G. W., Murray M. A., J. Chem. Soc, 1949, 178.
455. Kenner G. W., Murray M. A., J. Chom. Soc, 1950, 406.
456. К h a r a s с h M. S., Cameron J. L., J. Am. Chem. Soc, 75,
1077 (1953).
457. Kharasch M. S., Sternfield E., Mayo F. R., J. Org.
Chem., 5, 362 (1940).
458. К i d d D. A., Walker J., J. Chem. Soc, 1954, 669.
459. Kiersted R. W., Linstead R. P., Weed on В. С L.,
J. Chem. Soc, 1952, 3610.
460. Kindler K., Brandt E., Gehaar E., Ann., 511, 209 (1934).
461. Kindler К., К wok D., Ann., 554, 9 (1934).
462. Kindler K., Ollschlagen H., Heinrich P., Ber.,
86, 167 (1953).
463. Kindler K., Peschke W., Arch. Pharm., 269,-581 (1931).
464. King F. E., King T. J., Neil K. G., J. Chem. Soc, 1953,
1055.
465. King T. J., J. Chem. Soc, 1951, 898.
466. К 1 ages H., Ber., 35, 2646 (1902); 37, 924, 1721 (1904).
467. К oche m oef M. J., Warren F. L., J. Chem. Soc, 1951, 66.
468. Кочетков Н. К., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1954, 37.
469. К о е с h el i n В., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 25, 918
(1942).
470. К о h 1 e r E. P., D r a k e N. L., J. Am. Chem. Soc, 45, 1281 (1923).
471. К on do H., Ikeda Т., Ber., 73, 867 (1940).
472. К on do H., Katsuma H., Ber., 73, 1424 (1940).
473. К on do H., Suzuki H., Ber., 69, 2459 (1936).
ЛИТЕРАТУРА
145
474. Kornblum N., Frohbein L., J. Am. Chem. Soc, 77, 6266
(1955).
475. Kornfeld E. C, J. Org. Chem., 16, 131 (1951).
476. К о st an eck i St. V., Lampe V., Ber., 41, 1327 (1908).
477. К о t z H., Schaeffer E., J. prakt. Chem., 88, 604 (1913).
478. К г а р с h о A. P., Bothner-By A. A., J. Am. Chem. Soc,
81, 3658 (1959).
479. К u e h 1 F. A., Peck R. L., Hoffhine С. Е., F о 1 к е г s К.,
J. Am. Chem. Soc, 72, 2325 (1950).
480. Kuhn R., Low I., Chem. Ber., 85, 416 (1952).
481. Kuhn R., M oiler E. F., Angew. Chem., 47, 145 (1934).
482. Kuhn R., Wi nterstein A., Ber., 64, 326 (1931).
483. Kukney J. P., Pakrashi S., J. Am. Chem. Soc, 70, 1217
(1957).
484. Kulka M., Manske R. H. F., J. Org. Chem., 17, 1501 (1952).
485. Lahey F. N., S trass er P. H. A., J. Chem. Soc, 1951, 873.
486. Langley B. W., Lythgoc В., Riggs N. V., J. Chem.
Soc, 1951, 2309.
487. Lard ell i G., Jeger O., Helv. Chim. Acta, 32, 1817 (1949).
488. L a u b а с h G. D., Brunings K. J., J. Am. Chem. Soc, 74,
705 (1952).
489. Laws on A., Eustice E. D., J. Chem. Soc, 1939, 587.
490. Laws on A., Topps J. E. C, J. Chem. Soc, 1937, 1640.
491. Lebedev S. V., PI a t on о v M., J. Chem. Soc, 1930, 321.
492. L e Hir A., Goutarel R., Janot M. M., С. г., 235, 63 (1952).
493. L ei segang E. L., Warren F. L., J. Chem. Soc, 1949, 486.
494. Leonard N. J., Elder field R. C, J. Org. Chem., 7, 556
(1942).
495. Leonard N. J., Surz R. C, J. Am. Chem. Soc, 74, 1704 (1952).
496. Leonard N. J. et al., J. Am. Chem. Soc, 71, 3094, 3098, 3089 (1949);
73, 5210 (1951).
497. Levene P. A., Compton J., J. Am. Chem. Soc, 57, 2306 (1935).
498. Levene P. A., Stevens P. G., J. Biol. Chem., 89, 471 (1930).
499. Levy IV., Rose J. D., Quart. Revs., 1, 358 (1947).
500. Lewis J. R., Shop pee С W., J. Chem. Soc, 1955, 1365.
501. L i n d 1 a r H., Helv. Chim. Acta, 35, 446 (1952).
502. L i n s t e a d R. P., Doering W. E., D a v i s S. В.,
Levene P., Whetstone H. R., J. Am. Chem. Soc, 64, 1985 (1942).
503. L instead R. P., T h о m a s S. L. S., J. Chem. Soc, 1940, 1127.
504. Lukes R. M., Poos G. I., Beyler R. E., Johns W. F.,
S a r e t t L. H., J. Am. Chem. Soc, 75. 1707 (1953).
505. L u t z R. E., Way! and R. L., France II. G., J. Am. Chem.
Soc, 72, 5511 (1950).
506. Lythgoe В., Smith H., Todd A. R., J. Chem. Soc,
1947, 355.
507. Lythgoe В., Trippett S., J. Chem. Soc, 1950, 1983.
508. M с CI osk e у С. М., Advances in Carbohydr. Chem., 12, 137 (1957).
509. M с С 1 о sk e у P., J. Chem. Soc, 1958, 4732.
510. Мак-Эльвен СМ., в сб. «Органические реакции», № 4, перев. с англ.,
Издатинлит, 1951, стр. 215.
511. Mcintosh A. V., Meinzer E.M., Levin R. H., J. Am.
Chem. Soc, 70, 2955 (1948).
512. M а с k а у М., HodgkinD.C, J. Chem. Soc, 1955, 3261.
513. McLamore J., Norymberski J.K., Stubbs R.D., J.
Chem. Soc, 1959,2502.
10 Заказ № 13.
146 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
514. М с L a m о г е W. М., С е 1 m е г W. D., В о g е г t V. V.,
Pennington F. С, S о Ь i n В. A., Solomons I. A., J . Am. Chem.
Soc, 75, 105 (1953).
515. MacMillan J., J. Chem. Soc, 1953, 1697.
516. M а с M i 1 1 a n }., Snter P. J., J. Chem. Soc, 1957, 3124.
517. McQuillinF.J., О г d W. 0., J. Chem. Soc, 1959, 2902.
518. McQuillinF.J., OrdW.O, J. Chem. Soc, 1959, 3169.
519. McQuillin F. J., Parratk J.D., I. Chem. Soc, 1956, 2973.
520. M a e h 1 у A. C, R eichst einl., Helv. Chira. Acta, 30, 496 (1947).
521. ManceraO., RingoldH. J., DjerassiC, Rosenkranz
G., S о u d h e i m e г P., J. Am. Chom. Soc, 75, 1286 (1953).
522. M a n с e r a O., Rosenkranz G., Djerassi C, J. Org.
Chem., 16, 192 (1951).
523. M a n s к e R. H. F., J. Am. Chem. Soc, 72, 55 (1950).
524. M а г к е г R. E., R о h г m a n n E., J. Am. Chem. Soc, 61, 846 (1939).
525. MaikerR.E., Win Imore F. С, К a m m O., J. Am Chem.
Soc, 57, 2358 (1935).
526. Мартин Э., веб. «Органическиереакции», № 1,перев. с англ., Издат-
инлит, 1948, стр. 194.
527. М а г v е 1 С. S., Hill H. W., J. Am. Chem. Soc, 73, 481 (1957).
528. М а х t e d E. В., A k h t a r S., J. Chem. Soc, 1959, 3130.
529. М a z u г Y., S о ц d h e i m о r F., J. Am. Chem. Soc, 80, 5220 (1958).
530. M a z u г Y., S p г i n g F. S., J. Chem. Soc, 1954, 1223.
531. Menard E., Wyler H., Hiestand A., Arigoni D.,
J e g e r O., RuzickaL, Helv. Chim. Acta, 38, 1517 (1955).
532. M e у е г A. S., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 29, 152 (1946).
533. MeystreCh., Miescher K., Helv. Chim. Acta, 32, 1758 (1949).
534. M ich el i R. А., В г a d s h e г С. К., J. Am. Chem. Soc, 77, 4788
(1955).
535. M i d g 1 о у Т., HenneH.L, J. Am. Chem. Soc, 51, 1293 (1929).
536. Miller E., H а г t u n g W. H., R о о к H. J., С г о s s 1 е у F. S.,
J. Am. Chem. Soc, 60, 7 (1938).
537. MislowK., J. Am. Chem. Soc, 73, 3954 (1951).
538. M о г s W. В., Gottlieb О. R., DjerassiC, J. Am Chem.
Soc, 79, 4507 (1957).
539. M о r t о n R. A., G 1 о о г A., S с h i n d 1 e г 0., W i 1 s о n G. M.,
Chopard-dit -Jean L. H., Hemming F. W., 1 s 1 e r O.,
L e a t W. M. F., . P e n n о с к J. F., R u e g g R., S с h w e i t e r Y.,
W i s s 0., Helv. Chim. Acta, 41, 2343 (1958).
540. M о s b а с h E. H., Meyer W., Kendall F. E., J. Am. Chem.
Soc, 76, 5799 (1954).
541. МозетигЭ., МозингоР., в сб. «Органические реакции», № 4,
перев. с англ., Издатинлит, 1951, стр. 336.
542. М о z i n g o R., Org. Syntheses, 21, 15 (1941).
543. M о z i n g о R., Org. Syntheses, 26, 77 (1946).
544. MozingoR., WolfD.E., HarrisS.A., FolkersK., J. Am.
Chem. Soc, 65, 1013 (1943).
545. Mukherji S., Todd A. R., J. Chem. Soc, 1947, 969.
546. M u 1 h о 1 1 a n d T. P. C, J. Chem. Soc, 1952, 3987.
547. N а с e H. R., S m i t h В. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 1861 (1952).
548. N a v e s Y., Helv. Chim. Acta, 27, 261 (1944).
549. Ness R. K., Fletcher H. G., Hudson C.S., J. Am. Chem.
Soc, 72, 4547 (1950); 73, 3742 (1951).
550. N e w m a n M. S., Walborsky H. M., J. Am Chem. Soc, 72,
4296 (1950).
551. N i с k о n A., Fieser L. F„ I. Am Chem. Soc, 74, 5566 (1952).
ЛИТЕРАТУРА 147
552. NorymberskaL. Norymberski J. J., OleldeH., J.
Am. Chem. Soc, 70, 1256 (1948).
553. N о г у m b e г s к i J. K., J. Chem. Soc., 1956, 517.
554. N о г у m b e г s к i J. K., W о о d s G. F., J. Chem. Soc, 1955, 3426.
555. NoyceD.S, D e n n у D. В., J. Am. Chem. Soc, 72, 5743 (1950).
556. NoyceD.S,, DennyD.B., J. Am. Chem. Soc, 74, 5912 (1952).
557. N u n n J. R., J. Chem. Soc, 1952, 313.
558. NussbaumA. L., ToplissG. В., Popper T. L.,01ieveto
Ё. P., J. Am. Chem. Soc, 81, 4574 (1959).
559. NystromR.F, В г о w n W. G., J. Am Chem. Soc, 70, 3738 (1948).
560. N у s t г о m R. F., В г о w n W. G., J. Am. Chem. Soc, 71, 3245 (1949).
561. Ochiai E., J. Org. Chem., 18, 534 (1953).
562. OchiaiE., H а к о z а к i K., J. Pharm. Soc. Japan, 50, 360 (1930).
563. О g g С L., Cooper F. J., Anal. Chem., 21, 1400 (1949).
564. О 1 i e v e t о E. P., W e Ь e г L., H e г s h b e г g E. В., J. Am. Chem.
Soc, 76, 4482 (1954).
565. О p e n s h a w H. T. , Wood H.C.S., J. Chem. Soc, 1952, 391.
566. О t t E., Ber., 67, 1669 (1934).
567. О t t E., К r a m e r K., 68, 1655 (1935).
568. P a r h a m W. E., R a m p F. L., J. Am. Chem. Soc, 73, 1273 (1951).
569. P e 1 1 e t i e г S. W., J а с о b s W. A., J. Am. Chem. Soc, 78, 4139
(1956); 76, 4496 (1954).
570. PercivalE. G. V., Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem. Soc, London),
39, 152 (1942).
571. PerkinW.H., J. Chem. Soc, 109, 815 (1916); 115, 713 (1919).
572. P e г к i n W. H., Robinson R., Smith J. C, J. Chem. Soc,
1932, 1239; 1934, 574.
573. Pinder A. R., Chem. a. Ind., 1957, 1240.
574. P i n d e г A. R., S m i t h H., J. Chem. Soc, 1954, 113.
575. Plattner PI. A., Fiirst A., Helv. Chim. Acta, 32, 275 (1949).
576. Plattner PI. A., Fiirst A., Roller F., Kuhn H., Helv.
Chim. Acta, 37, 258 (1954).
577. Plattner PI. A., Heusser H., Feurer M., Helv. Chim.
Acta, 32, 587 (1949).
578. Plattner PI. A., Heusser H., Kulkarni А. В., Helv.
Chim. Acta, 31, 1822, 1885 (1948).
579. Plattner PI. A., Heusser H., Kulkarni А. В., Helv.
Chim. Acta, 32, 1070 (1949).
580 PI a t t n er PI A., L e m ay L., Helv. Chim. Acta, 23, 897 (1940).
581. Plattner PL A., Magyar G., Helv. Chim. Acta, 25, 581 (1942).
582. Plattner PI. A., Petrzilka Th., Lang W., Helv. Chim. Acta,
27, 513 (1944).
583. P о 1 о n s к у J., Bull. Soc. chim. France, Mem., 1952, 649.
584. Polonsky J., Bull. Soc. chim. France, Mem., 1953, 173.
585. PrelogV., FrenkielL., KobettM., BarmannP., Helv.
Chim. Acta, 30, 1741 (1947).
586. PrelogV., M с К u s а с к В. С, Merchant J. R., Julia S.,
W i 1 h e 1 m M., Helv. Chim. Acta, 39, 498 (1956).
587. P r e 1 о g V., Norymberski J., Jeger O., Helv. Chim. Acta,
29, 360 (1946).
588. PrelogV., Schenker K., Gunthard H. H., Helv. Chim.
Acta, 35, 1578 (1952).
589. Prelog V., Szpilfogel S., Helv. Chim. Acta, 27, 390 (1944).
590. PrelogV., TagemannE., Helv. Chim. Acta, 27, 1880 (1944).
591. Prelog V., W i e s n e r K., Khorana H. G., Ken-
n er G. W., Helv. Chim. Acta, 32, 453 (1949).
10*
148 Гл. 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
592. Р г е 1 о g V., Z a 1 a n E., Helv. Chim. Acta, 27, 535 (1944).
593. PrijsB., LutzA. H., ErlenmeyerH., Helv. Chim. Acta,
31, 571 (1948).
594. P г i n s D. A., J. Am. Chem. Soc, 70, 3955 (1948).
595. P у man F. L., Remfray F. G. P., J. Chem. Soc, 1912, 1595.
596. RabeP., HuntenbergW., Schultz A., VolgerG.,
Ber., 64, 2487 (1931).
597. R a b i п о v i t z B. S., Looney F.S., J. Am. Chem. Soc, 75, 2652
(1953).
598. R a i s t г i с к H. R., S m i t h G., В i о с h e m. J., 30, 1315 (1936).
599. Raphael R. A., Acetylenic Compounds in Organic Synthesis, But-
terworths, London, 1955, p. 27 et seq.
600. Raphael R. A., SondheimerF., J. Chem. Soc, 1950, 115.
601. Rapoport H., Bonner R. M., J. Am. Chem. Soc, 73, 2872
(1951).
602. Rapoport H., P а у n e G. В., J. Org. Chem., 15, 1093(1950).
603. Rapoport H., Williams A. R., Campion J. E.,
PackD.E., J. Am. Chem. Soc, 76, 3693 (1954).
604. Reber F., Reich stein Т., Helv. Chim. Acta, 28, 1164 (1945).
605. Reber F., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 29, 343 (1946).
606. Rebstock M. C, Cooks H. M., Controulis K.,
В a r t z G. R., J. Am. Chem. Soc, 71, 2458 (1949).
607. R e i с h s t e i n Т., F u с h s H. G., Helv. Chim. Acta, 23, 684 (1940).
608. R e i с h s t e i n Т., Prins D. A., J e a n 1 о z R., Helv. Chim.
Acta, 29, 371 (1946).
609. Reichstein T. et al., Helv. Chim. Acta, 26, 562, 598, 705, 721
(1943); 27, 713, 821 (1944); 28, 1420 (1945).
610. ReindelF., NiederlanderK., Ber., 68, 1243 (1935).
611. R e i t s e m a R. A., J. Am Chem. Soc, 78, 5022 (1956).
612. R i с h t m у e r N. K., J. Am. Chem. Soc, 56, 1633 (1934).
613. RobesonC.D., CawleyJ.D., W e i s 1 e r L., SternM.H.,
E d d i n g e г С. С, С h a e h а к A. J., J. Am. Chem. Soc, 77, 4111
(1955).
614. Sir R о b i n s о n R., Chem. a. Ind., 1955, 285.
615. R о 11 L. J., AdamsR, J. Am. Chem. Soc, 53, 3469 (1931).
616. Romo J., Romero M., Djerassi C, Rosenkranz G.,
J. Am. Chem. Soc, 73, 1528 (1951).
617. Romo J., Rosenkranz G., Djerassi C, J. Am. Chem.
Soc, 73, 4961 (1951).
618. De Ropp R. S., von Meter J. C, De R a n z о L. C,
M с К e r n s K. W., P i d а с к s С, Bell P. H., Ullman G.F.,
S a f i r S. R., F a n s h a w e W. J., D a v i s S. G., J. Am. Chem.
Soc, 80, 1004 (1958).
619. R о s e n f e 1 d R. S., J. Am. Chem. Soc, 79, 5540 (1957).
620. Rosenmund K. W., KargE., Ber., 75, 1850 (1942).
621. RothM., SaucyG., A n 1 i к e r R., JegerO., H e u s s e r H.,
Helv. Chim. Acta , 36, 1908 (1953).
622. R u d L. J., Gun sal us I. C, Schnakenberg G. H. F.,
SoperQ. F., BoazH. E., KernG. F., P a r к e T. V., J. Am.
Chem. Soc, 75, 1267 (4953).
623. RudingerJ., FerlesM., Hydrid-Lithno-Hlinity, Czechoslovak
Academy, Prague, 1956.
624. RueliusH.W., G a u h e H., Ann., 569, 38 (1950).
625. R u f f A., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 34, 70 (1951).
626. Ruyle W. V., Chamberlin E. M., Chemerda J. M.,
S e t a G. E., A 1 u m i n о s a L. M., J. Am. Chem. Soc, 74, 5929 (1952).
ЛИТЕРАТУРА 14
627. RuzickaL., BriiggerH., EichenbergerE., MeyerJ.,
Helv. Chim. Acta, 17, 1407 (1934).
628. RuzickaL., F г а п к В., Helv. Chim. Acta, 15, 1294 (1932).
629. R u z i с к a L., H a g e n-S m i t A. J., Helv. Chim. Acta, 14, 1104
(1931).
630. RuzickaL., Huber K„ Plattner PL A., Deshapan-
d e S. S., S t u d e г S., Helv. Chim. Acta, 22, 716 (1939).
631. RuzickaL, HuyserH. W, PleifferM., Seidel С F.,
Ann., 471, 21 (1929).
632. RuzickaL., H u у s e г H. W., S p i d e 1 С F., Rec. trav. chim.,
47, 363 (1928).
634. RuzickaL., Leuenberger H., Helv. Chim. Acta, 19, 1402
(1936).
635. RuzickaL., Leuenberger H., SchellenbergH., Helv.
Chim. Acta, 20, 1271 (1937).
636. RuzickaL., M e 1 d a h 1 A. F., Helv. Chim. Acta, 23, 513 (1940).
637. R u z i с к a L., Plattner Pi. A., Fur r or M., Helv. Chim.
Acta, 27, 524 (1944).
638. R u z i с к a L., Plattner Pi. A., Furror M., Helv. Chim.
Acta, 27, 727 (1944).
639. Ruzicka L., Prelog V., Helv. Chim. Acta, 20, 1570 (1937).
640. Ruzicka L., R u d о 1 p h E. A., Helv. Chim. Acta, 10, 118 (1927).
641. RuzickaL., SchellenbergH., Helv. Chim. Acta, 20, 1553
(1937).
642. RuzickaL., Szpilf ogcl S., JegerO., Helv. Chim. Acta,
29, 1520 (1946).
643. RuzickaL., WirzW.. Helv. Chim. Acta, 22, 948 (1939).
644. RuzickaL., WirzW., Helv. Chim. Acta, 23, 132 (1940).
645. RuzickaL., WirzW., Helv. Chim. Acta, 24, 248 (1941).
646. S a r e t t L. H., ArthG. E., Lukes R. M., Beyler R.E.,
PoosG. L., Johns W. F., ConstantinJ. M., J. Am. Cliem.
Soc, 74, 4974 (1952).
647. SarettL. H., F e u r e r M., F о 1 к e r s K., J. Am. Chem. Soc, 73,
1777 (1951).
648. S a r t о r e t t о P. A., SowaF.J., J. Am. Chem. Soc, 59, 603 (1937).
649. S a t о Y., L a t h a m H. G., J. Am Chem. Soc, 78, 3146 (1956).
650. SatoY., L a t h a m H. G., J. Am. Chem. Soc, 78, 3150 (1956).
651. S с h a 1 e s P., Ber., 68, 1579 (1935).
652. S с h 1 i t t 1 e r E., S с h w a r z H., В a d e r F., Helv. Chim. Acta,
35, 271 (1952).
653. Schmid H., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 31, 1017 (1948).
654. S с h m i d H.. К а г г е г P., Helv. Chirr.. Acta, 32, 960 (1949).
655. Schmid H., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 32, 1371 (1949).
656. Schneider W.,BoyerO., Ber., 34, 2021 (1921).
657. SchoenheimerR., J. Biol. Chem.. 110, 461 (1935).
658. Schwarts H., Schlitter E., Helv. Chim. Acta, 35, 629 (1951).
659. Schwarzkopf 0., Cahnmann H. J., Lewis A. D.,
S w i d i n s к у J., W u e s t H. M., Helv. Chim. Acta, 32, 443 (1949).
660. S с h w о e g 1 e r E. J., Ad kins H., J. Am. Chem. Soc, 61,
3499 (1939).
661. Scott С. В., J. Org. Chem., 22, 1118 (1957).
662. S e a r 1 e s S., Pollard K. A., Lutz E. F., J. Am. Chem.
Soc, 79, 948 (1957).
663. Seaton J. C, Marion L., Can. J. Chem., 35, 1102 (1957).
664. Sea ton J. C, Marion L., Can. J. Chem., 36, 1301 (1958).
665. Semmler F. W., Ber., 41, 2556 (1908).
150 Гл.9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ . И ГИДРИРОВАНИЯ
606. Sharp Т. М., J. Chem. Soc, 1938, 1353.
067. Shaw В. A., J. Chem. Soc, 125, 1930 (1924); 127, 215 (1925), 300 (1937).
668. S h о e h a n J. С, С о d e г г e R. С, С о h e n L. A., O' N e i 1 R. C,
J. Am. Chem. Soc, 74, 6155 (1952).
069. Sheehan J. C, Coderre R. C, Cruickshank R. A.,
J. Am. Chem. Soc, 75, 6231 (1953).
670. She! ton R. S., van С a m p e n M. G., Meisner D. F.,
Parmerter S. M., Andrews E. R., Allen R. E., Wye-
к off K. K., J. Am. Chem. Soc, 75, 5491 (1953).
671. Shingu Т., U у е о S., Yajima H., J. Chem. Soc, 1955, 3557.
672. Shirley D., Cameron M. D.,J. Am. Chem. Soc, 74, 664 (1952).
673. ShoppeeC. W., Helv. Chim. Acta, 23, 740 (1940).
674. Shoppee С W., Agashe B. O., Summers G. H. R.,
J. Chem. Soc, 1957, 3107.
675. Shoppee С W., Evans D. E., Richards H. C,
Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1956, 1649.
676. Shoppee С W., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 24,
351 (1941).
677. Shoppee С W., Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1950, 687.
678. Shoppee С W., Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1952, 3361.
679. Si eg el S., J. Am. Chem. Soc, 75, 1317 (1953).
680. Silverstein R. M., R у s к i e w i с z E. E., J. Am. Chem.
Soc, 76, 5802 (1954).
681. S i m о n s e n J. L., Ross W. C. J., The Terpenes, v. V, Cambridge
University Press, Cambridge, England, 1957.
682. Simpson J. С E., Williams N. E., J. Chem. Soc, 1938,
1712.
683. S 1 о m p G., S h e a 1 e у Y. F., Johnson J. L., D о n i a R. A.,
Johnson В. А., Н о 1 у s z R. P., P e d e r s о n R. L.,
Jensen A. O., Ott A. C, J. Am. Chom. Soc, 77, 1216 (1955).
684. Smith D. С. С, Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem. Soc London),
53, 270 (1956).
685. Smith F., van С 1 e v e J. W., J. Am. Chem. Soc, 77, 3091 (1955).
686. S m i t h H., Conley J., King W., J. Am. Chem. Soc, 73,
4633 (1951).
687. Snow G. A., J. Chem. Soc, 1954, 2588, 4080.
688. Snyder H. R., Thompson С. В., H i n m a n R. L., J. Am.
Chem. Soc, 74, 2009 (1952).
689. S offer L. M., Katz M., J. Am. Chem. Soc, 78, 1705 (1956).
690. S offer M. D., Bellis M. P., Gellerson H. E.,
Stewart R. A., Org. Syntheses, 32, 97 (1952).
691. Sendheimer F., Mancera O., Rosenkranz G.,
D j e r a s s i C, J. Am. Chem. Soc, 75, 1282 (1953).
692. Sondheimer F., Mancera O., Uquiza M.,
Rosenkranz G., J. Am. Chem. Soc, 77, 4145 (1955).
693. S о n d h e i m e r F., Velasco M., Batres E.,
Rosenkranz G., Chem. a. Ind., 1954, 1482.
694. Sondheimer F., Yahsin R., Rosenkranz G., D j e-
r a s s i C, J. Am. Chem. Soc, 74, 2696 (1952).
695. Son n A., Sch ell en berg A., Ber., 50, 1513 (1917).
696. Sorkin E., Krahenbiihl W., Erlenmeyer H., Helv.
Chim. Acta, 31, 65 (1948).
697. Sorkin M., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 26, 2097 (1943).
698. S path E., Lei the W., В е г., 60, 688 (1927).
699. Spero G. В., Mcintosh A. V., Levin R. H., J. Am. Chem.
Soc, 70, 1907 (1948).
ЛИТЕРАТУРА
151
700. S t a b у V. A., Wise P. H., J. Am. Chem. Soc, 71, 3252 (1949).
701. Staudinger A., Ruzicka L,, Helv. Chim. Acta, 7, 201
(1924).
702. Staudinger A., Siegwart J., Gaule H., Helv. Chim.
Acta, 4, 212 (1912).
703. S ted man E., Barger G., J. Chem. Soc, 127, 247 (1925).
704. S t e i g e г М., R о i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 20, 817 (1937).
705. S t e i g о г М., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 21, 161 (1938).
706. Stevens С L., G i 11 i s В. Т., F г e n с h J. С, 1-1 ask ell Т. 11.,
J. Am. Chem. Soc, 80, 6088 (1958).
707. S t i e b e 1 P., T a m a n С h., Helv. Chim. Acta, 37, 1094 (1954).
708. St oil A., Helv. Chim. Acta, 30, 1837 (1947).
709. St oil A., Experientia, 10, 282 (1954).
710. St oil A., Hofmain A., Helv. Chim. Acta, 26, 2070 (1943).
711. S t о 1 1 A., H о f m a n n A., P e t г z i 1 к a Th., Helv. Chim.
Acta, 34, 1544 (1951).
712. Stoll A., Hofmann A., Schlientz W., Helv. Chim, Acta,
32, 1947 (1949).
713. Stoll A., Petrzilka Th., Helv. Chim. Acta, 36, 1125 (1953).
714. Stoll A., Petrzilka Th., Helv. Chim. Acta, 36, 1137 (1953).
715. Stoll A., Renz J., Helv. Chim. Acta, 25, 43, 377 (1942).
716. Stoll A., Renz J., Brack A., Helv. Chim. Acta, 34. 862 (1951).
717. S t о 1 1 A., Renz J., Helfenstoin A., Helv. Chim. Acta,
26, 648 (1943).
718. Stoll A., Rutschmann J., Helv. Chim. Acta, 36, 1512 (1953).
719. Stork G., J . Am. Chem. Soc, 69, 576 (1947).
720. Stork G., J. Am. Chem. Soc, 74, 768 (1952).
721. Stork G., van Tamelen E. E., Friedman L. J.,
В u г g s t a h 1 e г A. W., J. Am. Chem. Soc, 75, 384 (1953).
722. St. P fa u A., Picket J., Plattner PL A., Susz В.,
Helv. Chim. Acta, 18, 935 (1935).
723. St. P f a u A., Plattner PL A., Helv. Chim. Acta, 22, 640 (1939).
724. S t г a t i n g J., Backer H. J., Rec trav. chim., 69, 638 (1950).
725. Striebel P., Та mm A., Helv. Chim. Acta, 37, 1094 (1954).
726. Swan G. A., J. Chem. Soc, 1949, 1720.
727. Swern D., Chem. Revs., 45, 1 (1949).
728. T а к e d а К., К о t e г a K., Mizukami S., J. Am. Chem.
Soc, 80, 2562 (1958).
729. Taub D., Hoffsommer R. D., Wendler N. L., J.Am.
Chem. Soc, 81, 3291 (1959).
730. Tener G. M., К h or an a H. G., J. Am. Chem. Soc, 80. 1999
(1958).
731. Thesing J., Chem. Ber., 87. 692 (1954).
732. Thorns H., Siebling W., Ber., 44, 2134 (1911).
733. Tietz R. Т., McEwan W. E., J. Am. Chem. Soc., 75, 4945
(1953).
734. Todd D., Org. Reactions, 4, 378 (1948).
735. T omit a M., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 9, 175 (1952).
736. T о m i t a M., F u j i t a E., M u r a i F., J. Pharm. Soc. Japan,
71, 1035, 1069, 1075, 1039, Ю43 (1951).
737. Traube W., Passarge W., Ber., 49, 1692(1916).
738. T r e i b s A., D e r r a - S с h e r e r H., Aim., 589, 188 (1954).
739. Trevoy L. W., Brown W. G., J. Am. Chem. Soc, 71, 1675
(1949).
740. Tschesche R., Ber., 65, 1842 (1932).
741. Tschesche R., Hagedorn A., Ber., 68, 2247 (1935).
152 Гл- 9. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ГИДРИРОВАНИЯ
742. Tsuda К., Arima К., Hayatsu R., J. Am. Chem. Soc,
76, 2933 (1954).
743. Turner R. В., Anliker R., II e 1 Ы i n g R., Meier J.,
Heusser H., Helv. Chim. Acta, 38, 411 (1955).
744. Uffer A.. Schlittler E., Helv. Chim. Acta, 31, 1397 (1948).
745. U 11 man E. F., J. Am. Chem. Soc, 81, 5386 (1959).
746. U ml and J. В., Jefraim M., J. Am. Chem. Soc, 78, 2788
(1956).
747. Usliokovic M., Gut M., Dorfman R. I., J. Am. Chem.
Soc, 81, 4561 (1959).
748. Uyeo S., Fales H. M., Highet R. J., Wild man W. C,
J. Am. Chem. Soc, 80, 2590 (1958).
749. Vanderheuvel F. A., Anal. Chem., 24, 847 (1952).
750. Van T a m e 1 e n E. E., Osborne С E., Bach S. R., J. Am.
Chem. Soc, 77, 4625 (1955).
751. Van Tamelen E. E.( Schamma M., J. Am. Chem. Soc, 76,
950 (1954).
752. Van Tamelen E. E., Schamma M., A 1 d r i с h P., J. Am.
Chem. Soc, 78, 4648 (1956).
753. Van Vol к en berg R., Greenlee R. W., Dufer J. M.,
Boord С. Е., J. Am. Chem. Soc, 71, 172 (1949).
754. Van Volkenburg R., Greenlee R. W., Dufer J. M.,
Boord С. Е., J. Am. Chem. Soc, 71, 3595 (1949).
755. Vargha L., Puskas Т., Nagy E., J. Am. Chem. Soc, 70,
261 (1948).
756. Vis E., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 37, 378 (1954).
757. Vogel A., Jeger 0., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 34,
2321 (1951).
758. Vogler K., Helv. Chim. Acta, 30, 1766 (1947).
759. Wagner A. F., Wall is E. S., i. Am. Chem. Soc, 72, 1047
(1950).
760. Weber F. C, Sowa F. J., J. Am. Chem. Soc, 60, 94 (1938).
761. Weinhaus H., Ziehl H., Ber, 65, 1461 (1932).
762. Wcissonborn F. L., Diassi P. A., J. Am. Chem. Soc,
78, 2023 (1956).
763. Wendler N. L., Graber R. P., Jones R. E., T i s h-
1 er M., J. Am. Chem. Soc, 72, 5793 (1950).
764. Wendler N. L., R о s e n b 1 u m C, T i s h 1 e r M., J. Am.
Chem. Soc, 72, 234 (1950).
765. Wendler N. L., Taub D., Chem. a. Ind. 1955, 505.
766. Wenkert E., Jackson B. G., J. Am. Chem. Soc, 80, 217
(1958).
767. Wenkert E., Roychaudhuri D. K., J. Org. Chem., 21,
1315 (1956).
768. Wenkert E., Roychaudhuri D. K., J. Am. Chem. Soc,
80, 1613 (1958).
769. W e n n e r V., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 27, 965 (1944).
770. Wernick W., Wolffonstein R., Ber., 31, 1553 (1898).
771. Wettstein A., Fritzsche H., Hunnger F., Mie-
scher K., Helv. Chim. Acta, 24, 332e (1941).
772. Weygand F., Iberhardt G., Linden H., Schafer F.,
Eigen I., Angew. Chem., 65, 525 (1953).
773. Whitman В., W i n t e r s t e i n e r 0., Schwenk E., J.
Biol. Chem., 118, 789 (1937).
774. W i b a u t J. P., G i t s с h H. R. L., Rec. trav. chim., 60, 577 (1941).
775. Wi eland I-I., Dragendorff 0., Ann., 473, 83 (1929).
ЛИТЕРАТУРА
153
776. W i e 1 а и d H., Hartmann A., Dietrich H., Ann., 522,
191 (1936).
777. Wi el and H., S с hi en к II., Ann., 539, 254 (1939).
778. Wieland Т., Schon W., Ann., 593 (1955).
779. Wiesner K.( Fig dor S. K., Bartlett M. F.,
Henderson D. R., Can. J. Chem., 30, 608 (1952).
780. Wiesner K., Taylor W. I., Fig dor S. K.,
Bartlett M. F., Armstrong J. R., Edwards J. A., Ber.,
86, 800 (1953).
781. Wild man W. L., Norton W. Т., J. Am. Chem. Soc, 76,
152 (1954).
782. Уайльде А. Л., в сб. «Органические реакции», № 2, перев. с англ.,
Издатинлит, 1950, стр. 194.
783. Wilds A. L., Nelson N. A., J. Am. Chem. Soc, 75, 53G0 (1953).
784. Wilke G., Muller H., Ber., 89, 444 (1956).
785. W ill st a t t er K., Seitz F., Bann E., Ber., 61, 872 (1928).
786. W i n a n s С F., A d k i n s H., J. Am-. Chem. Soc, 54, 306 (1932).
787. Windaus A., Ber., 39, 518 (1906).
788. Windaus A., D aimer O., Ber., 52, 162 (1919).
789. Windaus A., Deppe M., Ber., 70, 76 (1937).
790. Win t erf eld K., Arch. Pharm., 267, 433 (1929).
791. W i n t er f el d K., Hoi Schneider F. W., Ber., 64, 137
(1931).
792. Wiseman G. E., Gould E. S., J. Am. Chem. Soc, 76, 1707
(1954).
793. Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 70, 2617 (1948).
794. Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 72, 2311 (1950).
795. Witkop В., Patrick J. В., J. Am. Chem. Soc, 75, 4474 (1953).
796. Von Wi t t ig G., Hornberger P., Ann., 577, 11 (1952).
797. W о 1 f г о m M. L., Anno O., J. Am. Chem. Soc, 74, 5583 (1952).
798. W о 1 f г о m M. L., К a r a b i n о s J. V., J. Am. Chem. Soc, 66,
909 (1944).
799. Wolfrom M. L., Karabinos J. V., J. Am. Chem. Soc,
68, 1455 (1946).
800. Woodward R. В., Angew. Chem., 68, 13 (1956).
801. Woodward R. В., Angew. Chem., 69, 50 (1957).
802. Woodward R. В., В a d e r F. E., В i с k e 1 H., F г е у A. J.,
Kierstead R. W., J. Am. Chem. Soc, 78, 2023 (1956).
«03. Woodward R. В., Brehm W. J., J. Am. Chem. Soc, 70,
2107 (1948).
804. Woodward R. В., Sondheimer F., Taub D.. H e u s-
ler K., Mc La more W. M., J. Am. Chem. Soc, 74, 4223 (1952).
«05. Woodward R. В., Wendler N. L., Brutschy F. G.,
J. Am. Chem. Soc, 67, 1425 (1946).
806. Yashin R., Rosenkranz G., Djerassi C, J. Am. Chem.
Soc, 73, 4654 (1951).
807. Z el in sky N. D., Packendorff K., Leder-Packen-
dorff L., Ber., 67, 300 (1934).
808. Zimmerman H. E., Mais A., J. Am. Chem. Soc, 81, 3644
(1959).
£09. Zurcher A., Heusser H., Jeger O., Geistlich P.,
Helv. Chim. Acta, 37, 1562 (1954).
Глава 10
ДЕГИДРИРОВАНИЕ
3. ВАЛЕНТА
I. ВВЕДЕНИЕ
Дегидрирование представляет собой один из важных методов
установления структуры природных веществ; оно используется
также для синтеза ароматических соединений. Строение
углеродных скелетов большинства сескви-, ди- и трнтерпенов, стероидов
и алкалоидов было установлено путем превращения этих
соединений в известные ароматические вещества. Эта реакция
«ароматизации» и является предметом данного обзора. В обзоре не
рассмотрены реакции дегидрирования спиртов до кетонов, широко
используемые в заводских и лабораторных условиях,
каталитическое окисление молекулярным кислородом в присутствии
металлических катализаторов [271] и реакции, ограничивающиеся
только окислением функциональных групп.
Ароматические соединения, образующиеся в результате
реакции дегидрирования, обычно содержат мало или не содержат
совсем асимметрических атомов углерода. Поэтому строение их
углеродного скелета и часто даже положение заместителей моншо
установить с помощью УФ-спектроскопии. Образующиеся
ароматические соединения можно затем получить встречным синтезом
или сравнить с уже известными соединениями. Идентификация
этих ароматических соединений дает важные сведения о структуре
более сложных веществ.
Однако метод химической деградации целесообразно
использовать с осторожностью и только в совокупности с другими, уже
известными методами органической химии. Рассмотрение
энергий связи показывает, что дегидрирование при повышенной
температуре не является простым отщеплением водорода. Очень
часто происходит разрыв углерод-углеродной связи и связи
углерод — гетероатом, что приводит к потере заместителей и
раскрытию циклов. Кроме того, возможны и другие превращения,
такие как ретропинаколиновая перегруппировка, расширение
и сужение циклов, образование новых циклов, миграция
заместителей и даже восстановление. Хотя эти, так называемые
«побочные», реакции обусловливают сравнительно низкие выходы про-
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ДЕГИДРИРОВАНИЕ 155
дуктов дегидрирования сложных молекул, они'не являются
непреодолимым препятствием для правильного объяснения результатов
дегидрирования и дают химику дополнительный материал для
размышлений. Одной из основных задач автора этой главы было
как раз рассмотрение не только обычно протекающих
превращений, но также неожиданных, а иногда удивительных результатов,
получаемых при использовании метода дегидрирования.
Метод применяется не только для установления структуры
веществ, но и для синтеза ароматических систем, а также часто
для выяснения механизма реакции дегидрирования. Этому
вопросу в данной главе будет уделено некоторое внимание.
Наиболее часто используемыми методами дегидрирования,
приводящими к ароматизации, являются: 1) каталитическое действие
переходных металлов; 2) действие серы или селена; 3) «передача
водорода» другим органическим соединениям типа хинонов без
использования катализаторов.
Эти методы сначала кратко охарактеризованы каждый в
отдельности, а в дальнейшем данные по дегидрированию располо-
Ялены главным образом по типам протекающих превращений, а не
по типам дегидрирующих агентов и условиям реакции. Это
сделано потому, что продукты, получаемые при дегидрировании
различными агентами, очень часто одинаковы или по крайней
мере близки, и аналогичные побочные реакции протекают как
при применении металлических катализаторов, так и при
применении серы или селена (хотя, конечно, механизм их действия
может быть совершенно различным).
Подробный обзор реакций дегидрирования в присутствии серы,
селена и платиновых металлов, охватывающий литературу вплоть
до 1946 г., см. [217]. Более ранние данные см. [176, 228].
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ДЕГИДРИРОВАНИЕ
1. Теоретические соображения
Первые работы Сабатье и Сандерапа [261] по каталитическому
дегидрированию в паровой фазе с никелевыми катализаторами
и работы Зелинского [305] с платиновыми катализаторами
положили начало широкому применению металлов при
дегидрировании органических соединений.
Наряду с применением каталитического дегидрирования в
качестве препаративного метода и метода химического расщепления
широко исследовались теоретические аспекты катализа в
присутствии металлов. Хотя подробное описание этих теоретических
исследований, несомненно, выходит за пределы данного раздела,
интересно кратко суммировать некоторые их результаты.
150
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
В обзоре Трапнелла [281] рассмотрены некоторые факторы,
влияющие на эффективность катализа. Прежде всего, для
того чтобы катализировать данную реакцию, металл должен
иметь правильную пространственную решетку, т. е. атомы
катализатора должны располагаться на некотором благоприятном
расстоянии и в определенной геометрической конфигурации, чтобы
обеспечить наиболее эффективную адсорбцию и протекание
реакции [1701. Таким образом, для катализа важен так называемый
геометрический фактор, или фактор пространственного
заполнения. Далее, активный металл должен иметь орбиты, доступные
для поверхностного связывания, т. е. действует электронный
фактор. Считают, что за высокую каталитическую активность
переходных металлов ответственны их атомные d-орбиты [100, 105].
При эффективном катализе адсорбция субстрата на
поверхности металла должна быть быстрой и достаточно слабой, т. е.
как теплота, так и энергия активации адсорбции (в случае
активированных процессов) должны быть незначительными [281].
С геометрической точки зрения слабая адсорбция обусловлена
деформацией молекулы, вызванной тем, что молекула
адсорбируется более, чем в одной точке [285]. Это аналогично гипотезе
«неполного прилегания» в ферментативном катализе.
С позиционных представлений слабая адсорбция является
следствием наличия ограниченного числа d-орбит, доступных для
связывания. При изучении адсорбции водорода и этилена на
различных переходных металлах Бик [31] отметил, что теплота хемо-
сорбцип уменьшается с уменьшением доступности атомных d-орбит.
Это, вероятно, лишь совпадение, что в случае металлов
платиновой и палладиевой триад как геометрические, так и электронные
факторы наиболее благоприятны для эффективного катализа. Хотя
платина и палладий наиболее часто употребляются при
гидрировании и дегидрировании, необходимо отметить, что родий, по-
видимому, обладает лучшими характеристиками [281] и может
быть успешно использован в тех случаях, когда другие металлы
уже не действуют. Так, например, было показано, что
дегидрирование соединения I до соединения II лучше протекает в
присутствии родия на А1203 в бензоле (действующем в качестве
растворителя и акцептора водорода) при 300° С [199]:
II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ДЕГИДРИРОВАНИЕ 157
Механизм каталитических реакций с водородом до сих пор
не очень ясен, однако подробные работы по превращению пара-
водорода, обмену дейтерия и аналогичным реакциям обмена
привели к выяснению ряда положений в этой области [110, 2811.
Вероятно, реакции, связанные с присоединением, обменом и
отдачей водорода, протекают через стадию адсорбции реагирующих
молекул на поверхности катализатора с последующим их
превращением в так называемое «полугидрированное состояние» типа:
! ■ н
(каждая пунктирная линия означает связь с катализатором).
Тейлор [276] предположил, что при дегидрировании цикло-
гексана происходит одновременное удаление всех шести атомов
вбдорода. Брауде, Линстед и др. [44] пришли к аналогичному
выводу при изучении диспропорционирования циклогексена:
они считают, что реакция является тримолекулярной,
основываясь главным образом на том, что не образуется заметного
количества цпклогексадиена, а циклопентен, циклогептен и циклооктен
в аналогичных условиях не подвергаются диспропорциони-
рованию. Эти результаты не подтверждают одновременного
удаления всех атомов водорода [44], а только показывают, что,
по-видимому, в промежуточном состоянии реагирующие молекулы не
десорбируются. Некоторое подтверждение того, что циклогексан
атакуется одновременно в нескольких точках, можно найти в
работах Баландина [15, 16], который изучал дегидрирование шести-
членных циклов на активной поверхности металла. Он пришел
к выводу, что активными катализаторами могут быть только
металлы, обладающие кристаллической решеткой с гексагональной
симметрией, т. е. с решеткой, способной образовать шесть связей
металл — углерод.
Возможно, что в основном механизм действия всех металлов
одинаков, и различия в реакционной способности вызваны
различием геометрических и электронных факторов [277].
2. Проведение эксперимента
Катализаторы. Наиболее распространенными катализаторами
дегидрирования являются платина и палладий, которые
применяются большей частью на носителях. Приготовление
платинированного угля было описано Пакендорфом и Ледер-Пакендор-
фом [214], палладированного угля — Зелинским и Туровой-По-
ляк [327], а также Дильсом и Гедке [97], активного палладия —
158 Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Вилынтеттером и Вальдшмит-Лейтцем [298], активной платины —
Лоевым [183], платинированного и палладированного асбеста—
Зелинским и Борисовым [313], палладия на сульфате бария —
Мозинго [192]. Пинес, Ипатьев и сотр. [215, 216] использовали
платину на окиси алюминия, а Гернандес и Норд [134] описали
приготовление катализатора путем нанесения родия и других
металлов на синтетические полимеры.
Зелинский и сотр. впервые показали, что метод приготовления
катализатора влияет на его активность и характер действия на
субстрат [312, 313, 322, 327]. Изучая влияние различных методов
приготовления катализаторов на их активность, Линстед с сотр.
[181, 182] пришли к следующим выводам:
1. Катализаторы, приготовленные по методу Вилыптеттера
и Вальдшмидт-Лейтца [298], являются высокоактивными; их
активность повышается при осаждении из более разбавленных
растворов.
2. Активность платиновых и палладиевых катализаторов,
приготовленных в идентичных условиях, очень близка. По-видимому,
палладий в большей степени вызывает протекание побочных
реакций.
3. Значительное влияние на активность катализаторов
оказывает носитель, причем активность увеличивается в
последовательности: металл на угле ]> металл на асбесте ]> металлическая
«чернь».
4. Дегидрирование веществ, содержащих четвертичный атом
углерода, находящихся в цикле, зависит от природы носителя
и не зависит от природы металла.
В обзорных статьях [5, 160, 161] описаны промышленные
катализаторы и условия их применения в процессах
дегидрирования и ароматизации.
Условия реакции. Температура, необходимая для протекания
дегидрирования, изменяется в широких пределах и зависит
главным образом от степени окисления субстрата и наличия
четвертичных углеродных атомов. В то время как тетралин дпгидри-
руется при 200° С и даже ниже, для дегидрирования декалина
нужна температура 300° С [181], а для пергидронафталинов,
содержащих четвертичные атомы углерода, требуется температура
325° С или несколько выше [182]. Продолжительность реакции
дегидрирования также изменяется в широких пределах, но обычно
стремятся, чтобы приемлемый выход продуктов достигался не
более чем за несколько часов.
Тип аппаратуры, применяемой при дегидрировании, зависит
главным образом от температуры и имеющегося в распоряжении
количества вещества. Для изучения деградации часто достаточно
просто нагреть вещество с катализатором. Рекомендуется про-
III. ДЕГИДРИРОВАНИЕ СЕРОЙ И СЕЛЕНОМ
159
водить реакцию в атмосфере инертного газа, медленно пропуская
азот или двуокись углерода. При этом за счет удаления водорода
реакция проходит до конца и побочные реакции, в том числе
гидрирование, сводятся к минимуму [181]. Реакционный сосуд обычно
снабжается воздушным или водяным обратным холодильником,
а легколетучие продукты собираются в соответствующие
охлаждаемые приемники. Эта методика, разумеется, применима только
к веществам, кипящим при достаточно высокой температуре. Для
дегидрирования более низкокипящих веществ, а также при
наличии очень малых количеств веществ можно пользоваться
запаянными ампулами. При проведении реакций в запаянной ампуле
[1—3, 130, 199] для удаления образующегося водорода часто
используют акцептор водорода.
Растворители. Разнообразные растворители, используемые при
каталитическом дегидрировании, могут служить как акцепторами
водорода, так и разбавителями. Обычно в качестве акцептора
водорода применяют бензол [1—3, 199], ацетон [130] и малеино-
вую кислоту [185, 290], в качестве растворителя — нафталин,
хинолин, мезитилен, га-цимол, даутерм, см-иж-трихлорбензол,
ксилол, триэтилбензол и дифениловый эфир. Подбор подходящего
растворителя дает возможность осуществлять реакцию
дегидрирования при кипячении с обратным холодильником при
выбранной температуре.
Дегидрирование в паровой фазе. Гюнтар, Платтнер и сотр.
описали аппарат для количественного изучения дегидрирования
в паровой фазе [125, 168, 169]. Другой вид аппаратуры для
дегидрирования в паровой фазе был ранее предложен Левичем и Богер-
том [174], а также Ружичкой и Штоллем [254]. Дейшел [95]
применил аппаратуру с рециркуляцией реагентов, а Нанн и Репсон
[204] описали аппаратуру для дегидрирования азуленов в
вакууме.
III. ДЕГИДРИРОВАНИЕ СЕРОЙ И СЕЛЕНОМ
1. Теоретические соображения
Еще в начале столетия Вестерберг [287] использовал серу для
дегидрирования канифоли. Ружичка [243, 245] систематически
применял серу для выяснения структуры многочисленных
соединений класса терпенов. В настоящее время для дегидрирования
во многих случаях вместо серы используют селен, который
впервые был предложен Дильсом [96]. Применение селена проще
в методическом отношении и, кроме того, внедрение его в
молекулу органических соединений затруднено, в то время как при
применении серы иногда образуются сероорганические соединения
[53,113,258,279]. Однако применение более высоких температур,
160 Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
необходимых для дегидрирования селеном, часто приводит
к слишком глубоким изменениям реагирующих молекул.
О механизме действия серы и селена в реакциях
дегидрирования известно очень мало. Имеются два интересных наблюдения,
касающихся реакционной способности этих реагентов:
1. Как указывает Платтнер [217], большинство пергидросо-
единений, т. е. соединений, не содержащих двойных связей или
кислородных функций, не подвергается дегидрированию серой
или селеном даже при температуре выше 350° С.
2. Многие, но не все, перегруппировки и другие побочные
реакции, протекающие при химическом дегидрировании,
аналогичны катализируемым кислотами реакциям. В качестве примера
можно рассмотреть интересное исследование Кокера с сотр. [62,
64, 65] по дегидрированию селеном некоторых замещенных тетра-
гидронафталинов. Кокер наблюдал, что соединение III (R = Et)
при дегидрировании теряет этильную группу, образуя IV
(R = Н). В качестве продукта реакции был выделен также этил-
селеномеркаптан. Аналогично при R = циклогексил соединение
III дает IV (R = Н), тогда как при R = Me в продукте
дегидрирования IV метильная группа сохраняется. Соответствующее фе-
иильное производное V образует при дегидрировании
соединение VI и продукт миграции VII.
СН, R
СН3 R
Н..С
СН3
III
Н3СХ А к
н.
I I! I
I
СН3
IV
С Ц,
няс
сн3
V
. _^_\
сн5 сн3
VI VII
На основании этих данных можно предложить следующую
рабочую гипотезу: легкость дегидрирования определяется
характером связи водорода, который должен быть удален из молекулы
в первую очередь. В полностью гидрированных молекулах ион
(или свободный радикал), образующийся после отрыва водорода
III. ДЕГИДРИРОВАНИЕ СЕРОЙ И СЕЛЕНОМ
161
в виде иона или атома, не может стабилизоваться;
следовательно, отрыв водорода затруднен и дегидрирование будет
протекать медленно и только при очень высоких температурах.
Ненасыщенные или «потенциально» ненасыщенные соединения
(например, содержащие гидроксильную группу) могут терять водород
в аллильном или бензильном положении, и этот отрыв
облегчается вследствие стабилизации образующегося иона или
свободного радикала. По-видимому, нет веских оснований, позволяющих
сделать выбор между ионным и свободнорадикальным механизмом,
и, вероятно, возможно как гемолитическое, так и гетеролитиче-
ское расщепление, причем вероятность того или другого механизма
определяется температурой и характером разрываемой связи.
Данные Кокера [62, 64, 65] приведены специально для того,
чтобы подчеркнуть трудность объяснения результатов
дегидрирования при помощи единственного механизма. В то время, как
большинство результатов можно объяснить с помощью ионного
механизма, некоторые данные, например отщепление этпльнои
или циклогексильной группы от соединения III (R = этил, или
циклогексил), вместо миграции, по-видимому, указывают на
гомолитический характер расщепления. Аналогично этому можно
предположить, что потеря алкильнои группы, находящейся у
четвертичного атома углерода, и некоторые другие превращения,
связанные с разрывом углерод — углеродной связи (см. раздел VIII
этой главы), по своему характеру являются пиролитическими.
Для описанной Кокером реакции дегидрирования можно дать
следующее объяснение: атака соединения III селеном приводит
к отщеплению гидрид-иона от одного из пяти бензильных
положений с образованием Ilia, III6, а также трех других ионов.
СН3 R СН., R
и т. д.
Ша
Теряя протон, ион Ша превращается в соединение VIII,
которое при дальнейшей атаке селеном может образовать ион Villa:
СН3 R СН3 R CH3 R
НзС ' ' - ' '
11 заказ №13.
162
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Этот ион может ароматизироваться путем потери протона, путем
миграции R и потери протона, или же путем потери иона R+.
На основе этой гипотезы хорошо объясняется образование
соединения IV (R = метил) из иона Villa (R = метил) путем потери
протона и соединения VII из иона Villa (R = фенил) через ион IX.
Н3С
н,с
IX
Однако образование соединения X
СН3
BsC\J\/\
I II I
из иона Villa при R = этил или циклогексил, протекающее с
потерей заместителя, плохо согласуется с известными свойствами
карбоииевых ионов. Более вероятно, что в этом случае
происходит гомолитическое расщепление свободного радикала,
соответствующего иону Villa, или непосредственно соединения III.
Поскольку все описанные выше превращения можно также
объяснить промежуточным образованием соответствующих
свободных радикалов, приходится сделать вывод, что все или, по
крайней мере, многие разрывы связей, происходящие при
химическом дегидрировании, являются гомолитическими.
Образование циклического продукта VI из соединения V также
может протекать либо через ион XIа, либо через радикал XI6:
CH;j
XI а
XI б
III. ДЕГИДРИРОВАНИЕ СЕРОЙ И СЕЛЕНОМ
163
2. Проведение эксперимента
Методики, применяющиеся при дегидрировании серой и
селеном, описаны Платтнером [217].
Сера. Испытуемое вещество нагревают с вычисленным
количеством серы при 200—220° С в течение нескольких часов [245].
Следует избегать избытка серы и продолжительного нагревания
при температурах выше 220° С, так как в этом случае возникает
опасность протекания побочных реакций. Температуру
необходимо повышать постепенно, не допуская чрезмерного
вскипания.
Выделение сероводорода обычно начинается при температуре
около 180° С.
Селен. Вещество нагревают с порошкообразным селеном
в колбе с обратным холодильником. Низкокипящпе продукты
собирают в охлаждаемых приемниках. Можно брать избыток
селена, так как вероятность протекания побочных реакций с
образованием селеноорганических соединений достаточно мала.
Реакцию проводят при температурах от 280 до 350° С (оптимальная
температура 300—340° С). При более высоких температурах могут
происходить различные перегруппировки и разложение
вещества.
Выделение селеноводорода обычно начинается при 280° С.
Реакции с селеном обычно требуют более продолжительного
нагревания, чем реакции с серой. Для эффективного дегидрирования
соединений, содержащих четвертичные атомы углерода и
относительно мало ненасыщенных связей, требуется по крайней мере
6—8 ч; в некоторых случаях реакция протекает в течение четырех
дней.
Соединения, для полной ароматизации которых требуются
относительно небольшие изменения в молекуле, могут успешно
дегидрироваться селеном в течение 1 ч или даже меньше. Так,
например, Бартлетт, Дикел и Тейлор [24] нашли, что ибогаин XII
Н
с2н5
XII
при нагревании с селеном в течение 12 мин при 180—300D С и
дополнительно при 300—317° С в течение 18 мин превращается в сое-
11*
164
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
динения XIII и XIV:
СН30, /ч ,—,
I II II NH
NH/-\ c
/
сн3
XIII
При использовании малых количеств веществ и в случае
относительно летучих соединений реакцию дегидрирования можно
проводить в запаянных ампулах [229].
Растворители. При каталитическом дегидрировании обычно
обходятся без растворителей. Дегидрирование серой и селеном
иногда проводится с применением растворителя, что дает
возможность контролировать условия реакции. Обычно к этому
прибегают в тех случаях, когда в результате дегидрирования молекула
должна подвергнуться лишь незначительным изменениям.
В качестве растворителей можно применять нафталин, хино-
лин [115] и диметилформамид [304].
IV. ВЫДЕЛЕНИЕ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ
При дегидрировании серой все летучие продукты обычно
отгоняют в вакууме; следы серы в дистилляте относительно легко
удаляются при последующей обработке. При дегидрировании
селеном измельченную реакционную смесь подвергают
экстракции в аппарате Сокслета эфиром, бензолом или хлороформом.
Аналогичная экстракция рекомендуется в тех случаях, когда
в реакциях каталитического дегидрирования применяется
катализатор на носителе (например, на угле).
Смесь продуктов реакции может быть разделена затем на
нейтральные, основные и кислые фракции. Нейтральные и основные
фракции разделяют хроматографически на окиси алюминия,
а кислую фракцию — на силикагеле [171]. Очень близкие по
строению соединения, содержащие основные или кислотные
группы, могут быть разделены противоточным распределением
с использованием эфира или хлороформа и соответствующего
буферного раствора.
Очистка заканчивается перекристаллизацией или, в случае
маслообразных продуктов, превращением в кристаллические
просп.
NH
N
/C„HS
сн.
XIV
V. ДРУГИЕ МЕТОДЫ ДЕГИДРИРОВАНИЯ
165
изводные. Наиболее характерными производными ароматических
углеводородов являются молекулярные комплексы с пикриновой
кислотой и тринитробензолом. Из этих производных можно
регенерировать свободные углеводороды хроматографией на окиси
алюминия. Для разложения комплекса с тринитробензолом
необходима окись алюминия высокой степени активности.
Легколетучие продукты, конденсирующиеся в процессе
дегидрирования в охлаждаемых приемниках, обрабатывают отдельно
или объединяют с нелетучим остатком и разделяют смесь
тщательной фракционной перегонкой. Следует отметить, что более
эффективным методом разделения является хроматография;
фракционная перегонка применяется только в случае больших
количеств веществ.
Очень эффективным современным методом разделения и
идентификации летучих веществ является метод газовой
хроматографии [94, 162]. За последние несколько лет идентификация
ароматических продуктов облегчилась в связи с развитием и
усовершенствованием новых физических методов, рассматриваемых и
соответствующих разделах этой книги.
V. ДРУГИЕ МЕТОДЫ ДЕГИДРИРОВАНИЯ
Дегидрирование с целью деструкции проводится либо
каталитически, либо действием серы или селена. Такие методы
дегидрирования, как бромирование по Байеру — Виллигеру [14],
обработка двуокисью марганца и серной кислотой [249],
использование диалкилсульфидов [225], не нашли широкого
применения. Для деградации природных соединений часто используется
метод перегонки с цинковой пылью [301] (см. гл. 11).
Препаративное дегидрирование ненасыщенных соединений во
многих случаях может быть осуществлено с помощью хлоранила
или соответствующих хинонов. Хлоранил был впервые
использован Арнольдом и Коллинзом [9] и в дальнейшем применялся
многочисленными исследователями.
Брауде, Линстед и сотр. [40—43] исследовали действие
различных хинонов на дигидробензолы, дигидронафталины и
другие аналогичные соединения и пришли к следующим выводам:.
1. Реакции в основном являются бимолекулярными.
2. Реакции протекают быстрее в полярных растворителях, чем
в неполярных. Свет или перекись бензоила не оказывают
заметного влияния на течение реакции и не вызывают образования
продуктов конденсации.
3. Реакционная способность хинонов увеличивается при
наличии электроноакцепторных заместителей и уменьшается при
наличии электронодонорных заместителей. Константы скорости реакций
166
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
и энергии активации находятся в соответствии с
окислительно-восстановительными потенциалами хинонов.
4. При дегидрировании хиноном с низким потенциалом
образуется хинол.
5. Скорость реакции увеличивается, если в результате ее
протекания образуется соединение, стабилизованное за счет
резонанса.
Эти авторы [40—43] предложили для реакции двухстадийный
гетеролитическии механизм, включающий переход гидрид-иона
(стадия, определяющая скорость всего процесса) с последующим
быстрым переходом протона:
HHH-Q ."«Е*™* Rh+ + QH- ^™> R+QH3
Гарднер, Вульфмеи и Осборн [124] с помощью хлоранила
осуществили превращение XV в XVI с выходом 32%:
i i П
Vr Vv
\// v
XV XVI
Аналогично Трейбс с сотр. [282] превратили гептиндолы XVII
и XIX в соединения XVIII и XX с выходом соответственно 20
и 25%:
I !1 II > —> II I >
NH N
XVII XVIII
—. /~\ Y\—Y~v
NH/—\ N /—\
XIX XX
Линстед и сотр. [177] исследовали действие хинона с высоким
окислительно-восстановительным потенциалом на
гидроароматические системы, блокированные метальными группами,
связанными с четвертичными атомами углерода. Эти авторы нашли, что,
в противоположность большинству процессов каталитического
дегидрирования и дегидрирования серой или селеном, в данном
случае ароматизация достигается перегруппировкой типа
Вагнера — Меервейна без отщепления метильной группы. При
обработке диена XXI тетрахлор-1,8-дифенохиноном при 150° С в за-
VI. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—h
ЮГ
паянной ампуле образуется изодурол XXIII, а дегидрирование
1,1-диметилтетралина XXIV в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дициан-
бензохинона при 80° С приводит к образованию с почти
количественным выходом 1,2-диметилнафталина XXVII. Эти
перегруппировки, протекающие, по мнению Линстеда и сотр., через ионы
XXII и XXVI, хорошо объясняются предложенным ионным
механизмом:
сн.
XX!
н3с сп3
н ;+>
XXII
н„с
н3с
сн,
XXI
XXIV
СНп
XXV
XXVI
сн.
XXVI
Если рассматривать эти лерегруппировкн как модели ионного
механизма дегидрирования, то напрашивается вывод, что
дегидрирование серой и селеном аналогичных соединений, содержащих
алкильные группы, связанные с четвертичным атомом углерода,
не может протекать только по ионному механизму (см. стр. 160),
Дегидрирование с помощью хинонов с высокими потенциалами
большей частью используется для препаративных целей и находит
лишь ограниченное применение для деградации сложных молекул.
VI. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—Н
1. Нормальное дегидрирование
Реакции дегидрирования, сопровождающиеся только потерей
водорода без изменения углеродного скелета, обычно протекают
очень легко. В большинстве случаев такому дегидрированию
подвергаются только соединения, содержащие шестичленные
циклы. Исключением являются соединения, содержащие пяти- и
семичленные циклы, которые могут образовывать
конденсированную ароматическую систему типа азуленов и подобных соединений.
При нормальном дегидрировании чаще всего используют
каталитический метод. Фактически, за исключением пергидроазуле-
нов, пергидросоединения не дегидрируются серой и селеном даже
168 Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
при высоких температурах. иг/?анс-Декалин устойчив к действию
селена при 350° С [252], 2-бензил-иг/?анс-декалин не дегидрируется
селеном при 320—330° С [76], а 2-метилдекалин при 320—350° С
с очень плохим выходом дает 2-метилнафталин [22]. Циклогексан
и его гомологи лишь в незначительной степени подвергаются
дегидрированию при нагревании с серой до 300° С [49], а тетра-
гидрокадинен не дегидрируется при 200—260' С [245]. С другой
стороны, ненасыщенные соединения обычно очень легко
дегидрируются серой или селеном. Тетралин [249, 291], циклогексилбен-
зол [49], 2-циклогексилнафталин [37] и 1-(Г-нафтил)-циклогексен
[288] дегидрируются серой до соответствующих ароматических
соединений, и многие реакции дегидрирования селеном приводят
с хорошим выходом к ароматическим соединениям.
Каталитическое дегидрирование углеводородов, не
содержащих четвертичных атомов углерода, обычно дает хорошие
результаты. По этому методу подвергали дегидрированию ментан [306],
кадииен [254], декалин [125, 157, 181, 308], 2-бензилдекалин [76],
гексагидрофлуорен [76], гидриндан [324], октагидроантрацен
[184]. Линстед с сотр. [179—182] изучали дегидрирование
тетралина, декалина, окталина, октагидроантрацена, октагидрофенан-
трена и некоторых монотерпенов с помощью палладиевых и
платиновых катализаторов. Они нашли, что тетралин дегидрируется
количественно при температуре его кипения, а декалин — при
300° С. Окталин при более низкой температуре сначала дисиро-
порционирует до декалина и тетралина, и поэтому хороший выход
нафталина можно получить только при 300" С или выше.
Недавно было изучено дегидрирование гидрированных азуле-
нов. Андерсон и Нельсон [6] дегидрировали гексагидроазулен
в присутствии ряда катализаторов, причем лучшие результаты
были получены с помощью катализатора палладий-уголь на окиси
алюминия. При дегидрировании серой выходы были ниже. Гюн-
тар, Платтнер и сотр. [125, 168 169] провели количественное
исследование парофазного дегидрирования различных
гидрированных азуленов на палладированном угле. Они нашли, что
выходы увеличиваются с уменьшением нагрузки на катализатор
и сокращением времени контакта; каталитическая поверхность
в процессе дегидрирования уменьшается, приводя к уменьшению
выхода. В случае г^ис-бицикло [5,3,0] декана были получены
выходы до 30%, а в случае гидроазуленов, содержащих гидро-
ксильную группу или двойную связь в циклопентановом кольце, —
до 60%. Аналогичная картина наблюдается при синтезе S-гвай-
азулена [147] и 4,5-бензазулена [164].
Полная ароматизация ненасыщенных соединений может быть
достигнута также при помощи хинонов с высоким потенциалом
(см. разделУ этой главы). Нагасаки [193] описал дегидрирование
VI. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—Н
169
гидроароматических соединений (тетралина, фенилциклогексана,
тетрагидрокарбазола) дифенилдисульфидом; выходы при этом
получались хорошие.
2. Диспропорционирование и гидрирование
Обратимость реакции каталитического дегидрирования и
термодинамические свойства реагирующих веществ и продуктов
реакции обусловливают «эффект гидрирования». Этот эффект
проявляется следующим образом:
1) внутримолекулярная «миграция» водорода;
2) межмолекулярная миграция водорода, когда как донором,
так и акцептором являются молекулы одного и того же вещества
(диспропорционирование);
3) обмен водородом между разными молекулами (обменное
гидрирование).
Брауде и Линстед [43] суммировали многочисленные данные
относительно миграции водорода в реакциях дегидрирования,
катализируемых металлами.
Впервые диспропорционирование описали Кневенагель и сотр.
[165]. Они нашли, что Д2'6-дигидротерефталевый эфир при
нагревании с палладиевой чернью при 140° С дает смесь терефталевого
эфира и цис- и ягракс-гексагидропроизводных. Виланд [292]
наблюдал превращение дигидронафталина в нафталин и тетралин
(с выделением тепла) при обработке палладиевой чернью.
Диспропорционирование происходит также при дегидрировании циклогек-
сена [321], метилциклогексена [309], лимонена [180, 310],
а-пинена [180, 311], аллилциклогексена-1 [173] и окталинов [181].
Реакцию диспропорционирования подробно изучали Линстед,
Брауде и сотр. [44, 178]. При количественном исследовании
реакций дегидрирования циклогексена и циклогексадиена они нашли,
что диспропорционирование протекает с большой скоростью при
гораздо более низких температурах, чем дегидрирование. Цикло-
гексен диспропорционируется стехиометрически без выделения
водорода, и в продуктах реакции даже спектроскопически не
обнаруживается циклогексадиен-1,3. Поэтому авторы
предположили, что диспропорционирование может представлять собой
сопряженный процесс, в котором иа стадии, определяющей
скорость реакции, участвуют молекулы как донора, так и акцептора,
ц что реакция дегидрирования циклогексена, по-видимому, трн-
молекулярна. Важность термодинамических факторов может быть
продемонстрирована на примере 9,10-дигидроантрацена, при дис-
пропорционировании которого исчезает ароматический характер
одного из бензольных колец; в этих условиях дегидрирование
происходит лишь в незначительной степени [44].
170
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Перераспределение водорода между разными молекулами
связано с миграцией водорода и диспропорционированием и может
быть использовано как метод дегидрирования или как метод
гидрирования. В работах Брауде, Линстеда и Митчелла [44]
приводится список литературы по использованию тетралина,
циклогексанола и других спиртов в качестве доноров при
гидрировании в присутствии никеля или палладия и малеиновой
кислоты, коричной кислоты, бензола и ацетона в качестве акцепторов
при каталитическом дегидрировании. Было найдено, что
дегидрирование в присутствии палладия с использованием малеиновой
кислоты в качестве акцептора [185] в некоторых случаях дает
хорошие результаты [290]. Адкинс с сотр. [1—3] тщательно
исследовали реакции дегидрирования в запаянной ампуле с
использованием палладиевого или никелевого катализатора и бензола в
качестве акцептора. Изучено гидрирование этиленовых и
ацетиленовых связей [44], нитросоединений [46] и других акцепторов
[45] циклогексеном в присутствии палладиевого катализатора.
При дегидрировании серой и селеном часто происходит
восстановление двойных связей и диспропорционирование.
Примерами этого являются получение насыщенного углеводорода
^29^50 из олеаноловой кислоты [239], восстановление холестадие-
на до холестана [104], восстановление аллильных боковых цепей
[49, 68, 73, 173], превращение инденов в инданы [247] и
диспропорционирование селеном 1-нафтилциклогексена с образованием
смеси циклогексил- и фенилнафталинов [79]. Можно предположить
также, что многие превращения типа перехода лимонена в
гс-цимол, дегидрирования селинена и эйдесмола до 1-метил-7-изо-
пропилнафталина [245] включают скорее реакции
гидрирования, а не миграцию двойной связи.
Хотя механизм переноса водорода серой и селеном, несомненно,
сильно отличается от механизма переноса водорода в присутствии
металлических катализаторов, можно предположить, что
взаимодействие донора водорода с серой и селеном обратимо.
Интересно что сероводород и селеноводород при высокой температуре
[190] частично разлагаются на составляющие элементы.
Прямым следствием эффекта гидрирования при каталитическом
и химическом дегидрировании является неизменно
происходящее восстановление двойных связей в ненасыщенных боковых
цепях и в циклах, не способных к ароматизации. Более того, пяти-
и семичленные циклы, которые не могут войти в состав
ароматической системы, остаются полностью насыщенными. Подобными
примерами являются дегидрирование декстропимаровои кислоты
[127], тетрагидронафтилакрилового эфира [201], гидрированных
циклопентанонафталинов и фенантренов (Адкинс и Хагер [3]);
дегидрирование цевина (Джекобе и сотр. [150]); дегидрирование
VI. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—II
171
гексагидриндана в индан [324] и выделение у-метилциклопентено-
фенантрена при дегидрировании стеринов.
Функциональные группы (гидроксильные, кетонные,
карбоксильные), расположенные в боковой цепи или цикле, также часто
претерпевают восстановление (см. раздел VII этой главы).
3. Частичное дегидрирование
При изучении деградации сложных соединений обычно
применяют жесткие условия дегидрирования. Неполное
дегидрирование тем самым сводится к минимуму и методика обработки
упрощается. Частичное дегидрирование большей частью обусловлено
недостаточным количеством взятых в реакцию серы или селена,
низкой температурой, малой продолжительностью реакции и
устойчивостью соединения к дегидрированию. Примером неполного
дегидрирования является получение октагидрохризена при
обработке додекагидрохризена двумя эквивалентами серы [47]. Кук
и Хыовет [75] получили при обработке додекагидробензантрацена
селеном смесь 1,2-бензантрацена и тетрагидропроизводного.
Примерами частичного дегидрирования являются также образование1
тетрабирина и кетоиобирина [38] из иохимбнна под действием
селена, дегидрирование в присутствии палладия аминокислоты
ряда аннотинина [286, 297], каталитическое дегидрирование
декагидрохинолина [108].
Известно много случаев, когда шестичленные циклы, имеющие
четвертичные углеродные атомы, не дегидрировались в
относительно мягких условиях. Тетраметилдекалин XXVIII
превращается в тетраметилтетралин XXIX с выходом 90%, а
замещенный октагидроантрацен XXX — в соединение XXXI с выходом
68% при обработке платинированным углем в бензоле [12]:
HqG СНч
/\
н3с сн3
172
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Харрис и Сендерсон [127] получили производное нафталина
XXXIII при дегидрировании в присутствии палладия на угле
декстропимаровой кислоты XXXII:
СН = СН, х-Ч .СоН;
СН,
н.,с соон
СНл
СН,
XXXII!
XXXII
В более жестких условиях соединение XXXIII можно
превратить в 1,7-диметилфенантрен (пимантрен). Дрейдинг и Паммер
[106] нашли, что метиловый эфир 1-метилэстрона XXXIV дает
с 70%-ным выходом соответствующее производное эквиленпяа
(XXXV, эиимер по С-14) в присутствии палладия на угле при
350° С в течение 5 мин (через 30 мин можно выделить уже только
фенантрен):
НаС ff ня~ °
СН„ [ ] сНд
СНоО'
сн3о'
XXXIV
XXXV
Другими примерами частичного дегидрирования являются
реакции, протекающие при обработке серой в мягких условиях
метилового эфира винатикойевой кислоты [163] и тотарола [270].
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—О
Функциональные группы, содержащие кислород, могут
сохраниться без изменений, восстановиться, окислиться или отщепиться.
Поведение этих групп в значительной степени зависит от их
положения, от природы дегидрирующего агента и от условий реакции.
1. Спирты
Первичные спирты. Эшинази [112] нашел, что в присутствии
каталитических количеств палладия на сульфате бария альдегиды
и первичные спирты'превращаются в углеводороды, содержащие
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—О
173
на один углеродный атом меньше, чем исходное соединение.
По-видимому, при дегидрировании первичных спиртов до
соответствующих альдегидов отщепляется окись углерода. Были
исследованы следующие соединения: цитраль, фурфурол, 2-фенилэтило-
вый спирт и бензиловый спирт. Вторичные спирты, кетоны и
сложные эфиры в указанных выше условиях не изменяются. Ньюмен
и сотр. [97, 200, 203] исследовали поведение первичных гидроксиль-
ных групп в ряду тетралина при дегидрировании в присутствии
палладия на угле. В одном из изученных случаев СН2СН2ОН-
группа теряла окись углерода, в другом — группа СН2ОН,
связанная непосредственно с циклом, также не сохранялась.
Происходил либо гидрогенолиз до метильной группы, либо разложение
до водорода и окиси углерода, либо и то, и другое. Защита
спиртового гидроксила ацетилированием не давала практического
эффекта, так как все равно происходил гидрогенолиз. Исключение
составил ацетат XXXVI
^
СН2СН2ООССН3
XXXVI
который при дегидрировании давал с 63%-ным выходом Р-нафтил-
этилацетат. Лабильность первичной ацетоксигруппы была
показана также Бюхи и Розенталем [52], которые получили S-гвай-
азулен XXXVIII дегидрированием ацетата XXXVII в присутствии
палладия:
СН3 СН3
I J
СНзСОО-с
СН3СООСН2-/ О СН3 Н;,С-^ СН;
VA/
I I __ _ / I
СНз СОСНз СНз
XXXVII XXXVIII
Под действием серы и селена в большинстве случаев также
происходит отщепление спиртового гидроксила.
Арнольд [8] получил метилазулен при дегидрировании
соединения XXXIX серой или в присутствии палладия. Татевосян и
Варданян [275] нашли, что производное тетралина XL под
действием селена при 300° С дает 1-этилнафталин, но под действием
174
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
серы при 190° С сохраняет гидроксильную группу и образует
с выходом 66% Р-(1-нафтил)-этиловый спирт
СН,ОН СН2СНоОН
XXXIX XL
Группы СН2ОН, связанные с четвертичным атомом углерода,
при дегидрировании обычно отщепляются. Примером этого
является дегидрирование абиетинола [244], гедерагенина [234] и
трехатомного спирта, полученного из веачина [293].
Вторичные спирты. Вторичные гидроксильные группы,
связанные с циклом или расположенные в боковой цепи, при
дегидрировании обычно отщепляются, причем в ряде случаев это ведет
к изменению углеродного скелета (примеры см. в разделе VIII
этой главы). Наличие гидроксильных групп, связанных с циклом,
облегчает дегидрирование, что наиболее ярко проявляется при
некаталитическом дегидрировании. Реакция дегидратации часто
предшествует дегидрированию, облегчая дальнейшие превращения.
Ружичка и сотр. [237], изучавшие дегидрирование холевой
кислоты селеном, рекомендуют полностью удалять воду из
реакционного сосуда до начала дегидрирования, чтобы избежать
вспенивания. Примерами предварительного отщепления гидроксильных
групп являются дегидрирование селепом цевина [150], иохимбина
[38] и ланостадиенола [263].
Ньюмен и Зам [203] наблюдали восстановление вторичных
гидроксильных групп в боковой цепи замещенных тетралинов
при дегидрировании в присутствии палладия.
Однако отщепление гидроксильных групп не всегда идет до
конца; часто из реакционной смеси можно выделить фенолы,
по крайней мере в небольших количествах. Адкинс и Дэвис [1]
получили с 20%-ным выходом 2-нафтол при дегидрировании 2-де-
калола в присутствии платины в бензоле и с 65%-ным выходом
тимол — из ментола при дегидрировании в присутствии
никелевого катализатора. Вессели и Грилл [291] исследовали
дегидрирование р-тетралолов и Р-декалолов серой при 170—290°С и
обнаружили, что хороший выход 2-нафтола можно получить при
относительно низкой температуре. Аналогично Линстед и Михаэлис
[179] нашли, что жидкофазное дегидрирование Р-тетралолов и
Р-декалолов в присутствии палладия в достаточно мягких
условиях дает умеренные выходы р-нафтола.
Известно много примеров, когда при дегидрировании
природных соединений частично сохраняются гидроксильные группы.
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—О 175
Из многих тритерпенов [153] были получены 1,8-днметпл-2-окси-
пицен и 1,2,5-триметил-6-оксинафталин (оксиагаталпн). Шорт
и Ванг [270] получили 1-метил-7-оксифенантреи при
дегидрировании тотарола селеном. Хонигманн [138] осуществил превращение
неоэргостерина в дегидронеоэргостерин в присутствии платины;
аналогично Кук и сотр. [77] получили фенантрол-9 из октагидро-
фенантрола-9. Кокер и сотр. [63] получили замещенный а-нафтол
при дегидрировании десмотропо-г|з-сантошша в присутствии
палладия. Интересно, что соединению CgH^NO, полученному при
дегидрировании цевина [81], была приписана структура XLI [27]:
НзС\/\ он
II I |
\^\сн-сн,.,
XLI
Третичные спирты. Как и следовало ожидать, третичные
спиртовые группы легко отщепляются в различных условиях. Так,
при дегидрировании эйдесмола серой [245] или 8-метил-2-(окси-
изопропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталииа селеном [57] в
результате отщепления гидроксильной группы получается эйдалии
(1-метил-7-изопропилнафталин). От молекулы цевина [150] при
дегидрировании отщепляется несколько гидроксильных групп.
Артабсин XLII [135] и матрицин ХЫП [56] дегидрируются до
хамазулена XL IV
О О
X сн3 'I сн3
н,с-/ о I он н3с-/о I он
СН3СОО-(
сн3 сн3 сн3
XLII XLIII XLIV
в то время как спирт пачули XLV дает S-гвайазулен XXXVII1 [50].
НО СН3
XLV
170
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
2. Простые метиловые эфиры
Известно много случаев, когда метоксильная группа в
ароматическом ядре сохраняется как при каталитическом [12, 106, 130,
142J, так и при химическом дегидрировании [24, 54, 118, 163, 270].
Однако Кон и Ружичка [167] наблюдали, что при дегидрировании
селеном метоксильная группа сохраняется только при
температуре ниже 300° С, а Кокер и сотр. [63, 64] привели два случая
удаления метоксильной группы из ароматического ядра
гидрированных производных нафталина в процессе их дегидрирования
в присутствии палладированного угля.
3. Карбонильные соединения
Альдегиды. Альдегидная группа при дегидрировании всегда
разрушается. Как уже упоминалось, Эшинази [112] нашел, что
в присутствии палладия альдегиды превращаются в углеводороды,
содержащие на один углеродный атом меньше, чем исходный
альдегид, и выделяется окись углерода. Ньюмен и Бай [197] описали
количественное отщепление окиси углерода при дегидрировании
на палладированном угле альдегидов ряда тетралина.
Кетоны. Поведение кетонов при дегидрировании зависит
от положения кетогруппы и условий реакции. Соединения с кето-
группой в шестичленном цикле превращаются в соответствующие
фенолы при относительно мягких условиях. В более жестких
условиях обычно происходит полное отщепление кислорода. Кето-
гругша в боковой цепи при дегидрировании серой или в
присутствии катализатора в мягких условиях может иногда сохраняться.
Ружичка [229] получил небольшие количества
соответствующих фенолов при дегидрировании селеном терамс-|3-декалона
и 3-метил-А2-циклогексенона при 260° С. Из 3,5-диметил-А2-
циклогексенона действием серы Хорнинг [141] получил
соответствующий фенол с выходом 26%. Было исследовано влияние
добавки силикатов на выход фенола при дегидрировании цикло-
гексанона серой [58].
Каталитическое дегидрирование циклических кетонов также
обычно приводит к фенолам. Ружичка и Мергели [246]
приготовили 7-метил-1-нафтол с выходом 60% при дегидрировании 7-ме-
тил-1-тетралона в присутствии палладия; Адкинс и Деви [1]
получили с выходом 20% 2-нафтол из 2-декалона в присутствии
платины в бензоле; Хорнинг и сотр. [142, 144] получили фенолы
с выходами от 40 до 84% при дегидрировании 5-замещенных
3-метнл-А2-циклогексенонов в присутствии палладия на угле
в различных растворителях при температуре кипения
растворителей.
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-0 177
Дарзан и Леви [91] при дегидрировании циклогексанона и
а-тетралона серой выделили соответственно фенол и а-нафтол.
Физер и др. [119] при непродолжительном действии серы на кетон
XLVI при 220—230° С получили соответствующий оксибензпирен;
под действием селена при 320° С в качестве основного продукта
был выделен 1,2-бензпирен.
L
XLVI
Мозетти и Дюваль [191] дегидрировали 1- и 4-кетотетрагидро-
феиантрены в присутствии палладиевой черни в кипящем ксилоле
или нафталине с хорошими выходами до соответствующих фенан-
тролов. Линстед и Михаэлис [179] изучили дегидрирование
ос-тетралона, торамс-ос-декалона и цис- и торамс~Р-декалонов в
присутствии палладия. Они получили с выходами 19—46%
соответствующие нафтолы, наряду с небольшим количеством нафталина.
При дегидрировании торамс-Р-декалона в качестве побочного
продукта образуется 2,2'-динафтил. Для ароматизации соединения
более высокой степени гидрирования требуются более жесткие
условия реакции, при которых увеличивается возможность потери
кислорода. Линстед, Михаэлис и Томас [180] описали
дегидрирование некоторых кетонов ряда терпенов. Кук и Сомервиль [80]
осуществили дегидрирование 3,4-бензциклогептандиона-1,2 до
3,4-бензтрополона с выходом 10% в присутствии палладия на
угле в кипящем трихлорбензоле.
Кетогруппы, расположенные в боковой цепи, обычно
восстанавливаются в достаточно жестких условиях. В мягких условиях
при каталитическом дегидрировании и под действием серы кето-
группа иногда остается незатронутой. Барбо [18] получил с 70%-
ным выходом метил-Р-нафтилкетон при дегидрировании Р-ацетил-
тетралина серой, а Орчин с сотр. [213] получили фенил-Р-нафтил-
кетон при дегидрировании серой кетона XLVII (каталитическое
дегидрирование этого кетона приводит к соответствующему
углеводороду). Физер и Леффлер [122] дегидрировали кетон XLVIII
в присутствии палладия и получили смесь р-изоамилнафталина
и изобутил-Р-нафтилкетона.
СО СОСН2СН(СН8)о
XLVII XLVJII
12 Заказ № 13.
178
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Ньюмен и сотр. [197, 200, 201, 203] детально исследовали
каталитическое дегидрирование кетонов тетралинового ряда,
содержащих кетогруппу в боковой цепи. Было найдено, что при
дегидрировании ацетилтетралинов ацетильная группа
восстанавливается до этильной. Однако можно получить с небольшими
выходами и метилнафтилкетоны, причем лучшие выходы дают
1,2,3,4-тетрагидро-5-ацетилнафталин (51%) и 1,2,3,4-тетрагидро-2-
ацетилнафталин (55%). При дегидрировании замещенных тетра-
линов, содержащих боковую цепь —СН2—СО—СН3, нафтилпро
паноны образуются лишь с незначительными выходами. Кроме того,
для дегидрирования подобных соединений необходимы несколько
более высокие температуры. Хорошие выходы кетонов (63—90%)
были получены из замещенных тетралинов с боковой цепью
-СН2-СН2-СО-СН3.
Пятичленные циклические кетоны в мягких условиях обычно
не разрушаются, в то время как в жестких условиях наблюдается
отщепление как кислорода, так и углеродного атома
карбонильной группы с разрывом пятичленного цикла. Джонсон и сотр.
[154] получили 4,5-бензинданон-1 из 3'-кето-3,4-дигидро-1,2-
циклопентенонафталина при нагревании его с серой в течение 1 ч
при 220° С. Бахман и Дрейдинг [12] нашли, что дегидрирование
эквиленина XLIX
XLIX
происходящее в присутствии палладия на угле при 250° С,
дает изоэквиленин (эпимеризация по С-14), в то время как из
метилового эфира XLIX при 350° С образуется 1-этил-2-метил-7-
метоксифенантрен. Они показали, что отщепляющийся атом
углерода удаляется в виде двуокиси углерода и предположили, что
распад циклопентанонового кольца происходит под действием воды,
присутствующей в реакционной смеси. Интересно отметить, что
17-оксианалог кетона XLIX в присутствии палладия при 250° С
окисляется и изомеризуется до изоэквиленина. Аналогичную
изомеризацию наблюдали Дрейдинг и Паммер [106] (см. стр. 172)
при дегидрировании метилового эфира 1-метилэстрона. Распад
циклопентанонового кольца, аналогичный описанному Бахманом
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—О
179
и Дрейдингом [121, происходит при дегидрировании селеном
некоторых аконитовых алкалоидов (см. стр. 207).
Орчин и сотр. [207, 210, 211] наблюдали интересное замыкание
цикла, приводящее к образованию кислородсодержащих гетеро-
циклов. Они обнаружили, что кетон L в присутствии палладия
на угле дегидрируется с образованием 1,9-бензксантена LII и
нашли, что возможный промежуточный продукт LI при
обработке палладием также превращается в LII. Аналогично этому,
(7-фенилфенол дает с выходом 8% окись дифенилена.
L LI LII
Кетон LIII, так же как и его дигидропроизводное,
превращается в дибензксантен LIV. Из реакционной смеси были
выделены также небольшие количества 1,2'-динафтила, нафталина
и 2-(Г-нафтил)-1-нафтола. Реакции дегидрирования,
сопровождающиеся циклизацией, являются интересными моделями биогенеза
природных соединений, содержащих простые эфиры с одним
ароматическим ядром.
\^\ /\J\
0 I I —> ° II
LIII LIV
При дегидрировании шестичленных циклических кетонов
обращают на себя внимание следующие два аспекта:
1. Кетогруппы, аналогично вторичным гидроксильным
группам, могут быть причиной перегруппировки типа Вагнера —
Меервейна. Вероятно, эти перегруппировки вызваны
первоначальным восстановлением кетона до вторичного спирта и могут быть
предотвращены предварительным восстановлением кетогруппы
до группы СН2 по одному из стандартных методов.
2. Если невозможно определить место кетогруппы вследствие
полного отщепления кислорода в процессе прямого
дегидрирования, то ее положение можно установить при помощи реакции
Гриньяра с последующим восстановлением образовавшегося
третичного спирта до соответствующего углеводорода [163].
12*
180
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
4. Карбоновые кислоты и их производные
Карбоксильные группы. Карбоксильные группы, связанные
с четвертичным атомом углерода, отщепляются как при
химическом, так и при каталитическом дегидрировании [51, 74, 101, 127,
128, 130, 230, 232, 287, 293]. Однако первичные и вторичные
карбоксильные группы часто не затрагиваются, особенно при
дегидрировании серой или каталитическом дегидрировании при
относительно низкой температуре. Дарзан и Леви [85, 87—90] получили
замещенные нафтойные кислоты и фенантренкарбоновые кислоты
при дегидрировании соответствующих тетрагидронроизводных
серой. Карбоксильные группы при этом обычно не затрагиваются,
но дегидрирование 1-метилтетралин-4-карбоновой кислоты
сопровождается декарбоксилированием до 1-метилнафталина [86].
В исследованиях Физера и Хершберга [116, 117], Кона с сотр.
[66, 69, 70] и Ньюмена [196] можно найти примеры сохранения
карбоксильных групп. Дегидрирование селеном обычно приводит
к полному декарбоксилированию, хотя иногда можно выделить
небольшие количества ароматических кислот [26, 229, 293].
Каталитическое дегидрирование при 300° С или выше также
обычно приводит к отщеплению карбоксильной группы [101, 130].
Декарбоксилирование солей кислот при действии различных
катализаторов исследовал Ипатьев с сотр. [146].
Хотя в большинстве случаев карбоксильная группа либо
остается, либо полностью удаляется, при определенных условиях
могут протекать и другие превращения. Одним из наиболее
неожиданных превращений является восстановление
карбоксильной группы до метильной при дегидрировании селеном. Так,
например, Виндаус и Тиле [299] получили 2,3-диметилнафталин
из дигидропроизводного продукта присоединения малеинового
ангидрида к витамину D2, а Тиле и Траутман [280] получили
2,3-диметилнафталин из ангидрида 2,3-нафталиндикарбоновой
кислоты действием селена в присутствии п-циклогексилфенола
как донора водорода. Аналогично, ангидрид 1,8-нафталиндикар-
боновой кислоты был превращен в 1-метилнафталин, причем в этом
случае отщепилась одна карбоксильная группа.
Ружичка [229] дегидрированием селеном при 350° С
ангидрида LV получил 1,6,7-триметилнафталин.
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—О
181
Аналогичное превращение наблюдали Визнер и сотр. [293] при
дегидрировании селеном дикарбоновоя кислоты, полученной
из веачина (см. стр. 209).
Ясно, что подобный ход восстановления может привести
к ошибочной интерпретации результатов дегидрирования. Однако
необходимо отметить, что такие реакции протекали только при
дегидрировании селеном и притом только в тех случаях, когда
либо исходное соединение представляло собой циклический
ангидрид, либо мономерный ангидрид должен был образоваться в ходе
реакции. Это ограничение дает возможность предположить, что
восстановление происходит до того, как раскрывается
ангидридный цикл, и протекает, по-видимому, через лактон и, возможно,
через промежуточный циклический эфир. К сожалению, четких
данных относительно восстановления лаптопов селеном,
необходимых для подтверждения этого предположения, пока не имеется.
Одним из возможных примеров является идентификация S-гвай-
азулена из смеси продуктов дегидрирования гидрированного лакту-
цина Шормом и сотр. [103].
Другим примером возможного восстановления карбоксильной
группы является дегидрирование продукта превращения дитерпе-
на кафестола. Джерасси и сотр. [101, 102] предложили для кафе-
стола структуру LVI, основываясь на изучении продуктов его
деградации, определении физических свойств различных его
производных, а также на образовании фенола LVIII при
дегидрировании дикарбоновой кислоты LVII на палладированном угле. Хеуорс
и Джонстон [128] осуществили превращение кафестола в тетра-
карбоновую кислоту LIX, при дегидрировании которой селеном
получались кетон LX и 1-этил-2-метилнафталип. На этом
основании они предположили, что ангулярная метильная группа в кафе-
столе (и в кислоте LIX) находится у С-11, а не у С-12. Джерасси
и сотр. [102] считают это доказательство структуры LVI весьма
сомнительным и предполагают, что результаты Хеуорса лучше
объяснить восстановлением карбоксильной группы при С-11
(в структуре LIX) до метильной группы или миграцией ангуляр-
ной метильной группы от С-12. Хотя в данном случае
восстановление карбоксильной группы при С-11 до метильной группы вполне
возможно, было бы удивительно, если бы при С-12 происходило
отщепление метильной группы, а не цепочки пропионовой
кислоты (или этильной группы после декарбоксилирования). В
аналогичных случаях [2, 127, 230] всегда наблюдалось
предпочтительное отщепление этильной группы. Возможным объяснением могло
бы быть предположение, что в наиболее предпочтительной конфор-
мации декалиновой системы соединения LIX метильная группа
при С-12 находится в аксиальном положении и что аксиальный
заместитель удаляется гораздо легче [289]. Однако четких доказа-
182
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
тельств, которые подтвердили бы это предположение, не имеется.
Более вероятным объяснением является миграция метильной
группы от С-12к С-11 при дегидрировании кислоты LIX или
образование промежуточного продукта LXI.
сн2он
.соон
соон
с,н
2П5
LVI
LVIJ
L.VIII
ноос
ноос
.соон
соон
LIX
LX
LXI
Изучение дегидрирования кафестола иллюстрирует трудности,
возникающие при однозначной интерпретации результатов одного
только дегидрирования, и подчеркивает важность изучения
других методов деградации при выяснении структур сложных
природных соединений.
Другие превращения с участием карбоксильной группы
наблюдались при дегидрировании азотсодержащих соединений. Так,
аминокислота, являющаяся продуктом деградации аннотинина
[286], при дегидрировании в присутствии палладия превращалась
в лактам (см. стр. 212).
Сложноэфирные группы. Этерифицированные карбоксильные
группы, связанные с четвертичным атомом углерода, легко
отщепляются [20, 120, 129, 163, 230]. Однако другие сложноэфирные
группы очень часто выдерживают как каталитическое, так и
некаталитическое дегидрирование. Ньюмен и сотр. [197, 200, 201]
изучали каталитическое дегидрирование некоторых сложных эфи-
ров тетралинового ряда и нашли, что карбметоксигруппа довольно
устойчива в пределах 280—320° С. Аналогичные примеры описаны
Джонсоном с сотр. [154] и Зелинским с сотр. [315, 328]. Л. Физер
и М. Физер [114] сообщают о сохранении сложноэфирных групп
при дегидрировании серой.
VII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—О
183
Известны случаи, когда эфирная группа при дегидрировании
гидролизуется [198, 229] и когда две расположенные
соответствующим образом эфирные группы образуют ангидрид [229].
Более того, некоторые эфиры аминокислот при дегидрировании
могут превращаться в лактамы (см. дегидрирование иохимбина
и аннотинина, стр. 210, 211).
Лактоны. Известно несколько примеров дегидрирования пяти-
членных лактонов в ряду сесквитерпенов. Лактонное кольцо
почти всегда раскрывается с образованием углеводорода,
содержащего на один углеродный атом меньше, чем исходный продукт.
Это происходит, например, при дегидрировании артабсина XLII
[135], матрицина XLIII [56], лактуцина [29, 103], арборесцина
[189] и тенулина [28]. Исключение составляет описанное Шормом
с сотр. [103] дегидрирование лактуцина селеном, когда кроме
хамазулена был обнаружен также гвайазулен.
Тсуда и сотр. [283] получили 1,6-диметил-7-этилнафталин при
дегидрировании селеном лактона LXII.
Н3С НГ1С
LXII
Другим примером полного отщепления лактонной группировки
является дегидрирование селеном аннотинина [17] (см. стр. 211).
5. Фурановые циклы
Ф. Кинг и Т. Кинг [163] при дегидрировании селеном
метилового эфира винатикойевой кислоты LXIII получили фенол LXIV
наряду с 1,8-диметил-2-этилфенантреном. Дегидрирование серой
в мягких условиях приводило к частично дегидрированному
соединению LXV, а в более жестких условиях — к соединению
С18Н140, имеющему, по-видимому, строение LXVI.
О—г ОН
I II I
/\/
н3с | I I
Аг.н. " "
| —, | и | ЬН3
\/ ч/V
I
Н3С СООСНз СН3
LXIII LXIV
184
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
н3с || | . ! II
сн3 ^\/у\сн3
I
Н3С СООСН3 СН3
LXV ' LXVI
Аналогично каталитическое дегидрирование дикарбоновой
кислоты LVII, полученной из кафестола [101, 102], приводило к
образованию фенола LVIII (см. стр. 181, 182).
Таким образом, с помощью дегидрирования в различных
условиях можно установить место присоединения фуранового цикла.
Винберг [304] получил Р-фенилфуран при дегидрировании
замещенного дигидрофурана LXVII серой в кипящем диметилформ-
амиде. Артемазулен LXVIII [56, 103, 189] и линдеразулен LXIX
[28, 56, 103] образуются при дегидрировании и, в некоторых
случаях, прициклизации соответствующих производных гвайанолидов.
/'
СН3 С Ну
х , Н3С О
LXVII LXVIII
\/'
I
сн„
LXIX
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—С
До сих пор речь шла о поведении при дегидрировании связей
С—Н и С—О. Многочисленные реакции дегидрирования приводят
к изменению углеродного скелета молекулы в результате
отщепления или миграции углеродсодержащих заместителей; к
расширению, сужению или раскрытию циклов, к образованию новых
циклов. Все эти изменения углеродного скелета, разумеется, возможны
только в жестких условиях и почти всегда происходят при
дегидрировании селеном или при каталитическом дегидрировании при
высоких температурах. Хотя практически невозможно
сформулировать четкие закономерности для всех изменений углеродного
скелета, протекающих при дегидрировании, можно попытаться
объяснить, по крайней мере, большинство из них на основе
современных представлений о реакционной способности органических
молекул.
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—С
185
1. Отщепление алкильных групп
Алкильные группы при четвертичном атоме углерода. Наличие
алкильной группы, связанной с четвертичным атомом углерода,
обычно не препятствует дегидрированию ароматического
соединения. Относительная легкость отщепления таких алкильных
групп имеет большое значение для установления структуры, так
как многие природные соединения содержат ангулярные
метальные группы. В этой связи необходимо отметить, что такое
отщепление только в редких случаях сопровождается 1,2-сдвигом
алкильной группы (исключения из этого правила и структурные
предпосылки для такой миграции алкильной группы будут
рассмотрены в разделе VIII.2 этой главы).
Впервые отщепление метильной группы обнаружили Ружичка
и сотр. [245, 251, 253] при дегидрировании серой селинена и
эйдесмола до эйдалина. Другими примерами отщепления
алкильной группы при дегидрировании серой является дегидрирование
абиетиновой кислоты до ретена (1-метыл-7-изопропилфенантрена)
[231, 287], превращение ионена в 1,6-диметилнафталин [249],
фихтелита в ретен [231] и дегидрирование метилового эфира вина-
тикойевой кислоты [163] и агатовой кислоты [51]. Как правило,
для дегидрирования серой соединений, содержащих четвертичные
атомы углерода, необходимы только несколько более жесткие
условия.
Зелинскому [307, 320] не удалось дегидрировать 1,2-диметил-
циклогексан на платиновом катализаторе; об аналогичных
неудачах при каталитическом дегидрировании сообщают Кук и сотр.
[74], Клемо и Дикенсон [60]. Хотя имеющиеся данные
показывают, что каталитическое отщепление ангулярных алкильных
групп иногда протекает с трудом, в литературе описано много
примеров, когда при достаточно жестких' условиях все же
происходит ароматизация. Ружичка и Вальдман получили ретен
(с выходом 85%) дегидрированием абиетиновой кислоты [259]
и фихтелита [260] на палладированном угле; при дегидрировании
наряду с водородом выделялся метан. Найдено также, что пал-
ладировапный уголь катализирует дегидрирование декстропима-
ровой кислоты [127].
Липстед и сотр. [180—182] изучили поведение метильных
групп, связанных с четвертичными атомами углерода, при
каталитическом дегидрировании. Они нашли, что диспропорционирова-
ние окталинов (см. стр. 169) ,при наличии ангулярной метильной
группы протекает труднее, чем при отсутствии заместителей, и
соответственно для дегидрирования 9-метилокталинов требуется более
высокая температура (—330° С). Примерно такая же температура
необходима для дегидрирования незамещенных декалинов и 9-ме-
186
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
тилдекалинов (в этом случае введение ангулярного заместителя
почти не влияет на условия дегидрирования). Интересный случай
представляет собой каталитическое дегидрирование селиыена [180],
при котором эйдалин и тетрагидроселинен медленно образуются
при необычно низкой температуре (205° С).
Английские авторы [181, 182] наблюдали, что при
дегидрировании 9-метилдекалина образуются следы 1-метилиафталина,
а при дегидрировании 1,1-диметилтетралина в качестве побочного
продукта получается 1,2-диметилнафталин. По-видимому, здесь
происходят аномальные миграции, особенно если применять
в качестве катализатора платину или палладий, осажденные на
асбесте.
Металлические катализаторы, осаждепиые на угле, по мнению
Адкинса и Иигленда [2], в этом отношении относительно
«безопасны». Как установили Адкинс и Ингленд, при дегидрировании
2,2,3-триметилтетралина в присутствии платинированного угля
при 350—375° С образуется с 80%-ным выходом 2,3-диметилнафта-
лин и только следы 1,2,3-триметилнафталина, в то время как
никель на кизельгуре дает ~40% триметилнафталина. Так как
никель на хромите никеля по своему действию занимает
промежуточное положение, то, вероятно, степень миграции зависит скорее
от носителя, чем от металла. Возможно, что активные центры
некоторых носителей способствуют перегруппировке независимо
от самого процесса каталитического дегидрирования. Аналогичные
изменения в реакционной способности трех указанных
катализаторов наблюдались при дегидрировании 1,1-диметил-1,2,3,4-тетра-
гидрофепантрена и соответствующего этильного производного [2].
Адкинс и Ингленд дегидрировали также 2,2-диметилтетралин
и 2-метил-2-этилтетралин в присутствии платинированного угля
и в обоих случаях получили с 40%-ным выходом 2-метилнафталин.
Неожиданным оказалось то, что 2-метил-2-этилдекалин
превращался в 2-метилнафталин с лучшим выходом (80%). В обоих
случаях, как можно видеть, этильная группа отщепляется легче
метильной. Такое предпочтительное отщепление встречается как
при каталитическом, так и при химическом дегидрировании.
Сходные реакции наблюдались в случае соответствующих 1,1-диалкил-
тетралинов [1]. Тетраметильные производные XXVIII и XXX
(см. стр. 171) не дегидрируются полностью даже при высоких
температурах [2]. Адкинс и Хагер [3], изучавшие
дегидрирование различных гидрированных циклопентанонафталинов, 1,2-
циклопентанофенантренов и хризенов, содержащих ангулярные
заместители, наблюдали отщепление алкильных групп, особенно
в присутствии платиновых и палладиевых катализаторов.
Как и в случае дегидрирования серой, при дегидрировании
селеном наличие четвертичных углеродных атомов не затрудняет
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С —С
187
реакции. По-видимому, это объясняется отчасти тем, что
дегидрирование селеном проводят при относительно высоких
температурах. Фактически, большинство алкильных групп, связанных
с четвертичным углеродным атомом, отщепляется при температуре
300—350° G как при каталитическом дегидрировании, так и при
дегидрировании селеном. Имеется большое число примеров
дегидрирования селеном соединений, содержащих ангулярные
заместители. По этому методу было успешно проведено дегидрирование
многих дитерпенов, тритерпенов, стероидов, алкалоидов и других
соединений, содержащих четвертичные атомы углерода.
Как уже упоминалось, при химическом дегидрировании этиль-
ные группы в большинстве случаев отщепляются легче метильных.
Например, Баркер и Клемо [21] получили 2-метилфенантрен из
2-метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидрофенантрена. Аналогичное
превращение наблюдалось и для некоторых дитерпенов пимараыового
ряда (см., например, XXXII, стр. 172) [127, 230].
Другие алкильные группы. Сохранение или удаление
алкильных групп, связанных с другими (нечетвертичными) атомами
углерода, зависит от природы алкильной группы и от условий
реакции. Хотя нет однозначных результатов, указывающих на
отщепление метильной группы, связанной с нечетвертичпым атомом
углерода, однако более длинные боковые цепи очень часто
отщепляются: при каталитическом дегидрировании в виде олефинов,
а при химическом дегидрировании в виде меркаптанов и селенидов
или олефинов. Отщепление, как правило, наблюдается при
использовании селена или при каталитическом дегидрировании при
высокой температуре.
Физер и Хершберг [118] наблюдали отщепление боковой
цепочки масляной кислоты при дегидрировании селеном
производного тетралина LXX.
СН30 СН2СН2СН,СООН
LXX
Шорт и Ванг [270] при аналогичной обработке тотарола
отметили отщепление изопропильной группы. Аддукт малеинового
ангидрида и витамина D2 давал при дегидрировании селеном
2,3-диметилнафталин, а на палладированном угле — нафталин
и Р-нафтойную кислоту; в обоих случаях отщепляется боковая
цепь, находящаяся в ангулярном положении относительно колец
С и D [299].
Кадинен при обработке палладием [180] в жестких условиях
превращается в 1,6-диметилиафталин, в то время как мягкое
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
каталитическое дегидрирование [254] и даже продолжительная
обработка селеном [48] приводит к 1,6-диметил-4-изопропилнафта-
лину (кадалину). Дегидрирование 1,1,3-триметил-2-к-бутилцикло-
гексана селеном при 390—400° G дает смесь .w-ксилола и 1,3-диме-
тил-2-к-бутилбензола [252]. В этой связи интересны исследования
Кокера и сотр. [62, 64, 65] по дегидрированию селеном
замещенных тетралинов III (см. стр. 160). Как уже сообщалось ранее,
метильная группа в положении 1 сохраняется, фенильная группа
мигрирует, а этильная и никлогексильные группы отщепляются.
По-видимому, в этом случае полная ароматизация соединения
типа III затруднена, так как R-группа и метильная группа,
находящиеся в пери-положении (наряду с метильнои группой при G-2),
в процессе ароматизации располагаются в одной плоскости.
Данный пример подтверждает трудность отщепления метильнои
группы.
Таким образом, можно видеть, что, за исключением метильных
групп, поведение алкильных групп, связанных с нечетвертичными
атомами углерода, весьма различно. Однако общим для всех
используемых методов является увеличение вероятности
отщепления при повышении температуры. Другим важным фактором
является положение заместителя. Следовало бы ожидать, что
заместители в положении 1 нафталинового ядра и в положениях 1 и,
особенно, 4 фенантренового ядра должны отщепляться легче, чем
заместители в других положениях. Этильные группы и длинные
боковые цепи, расположенные в положениях, исключающих
стерические затруднения, обычно не отщепляются даже при
сравнительно жестких условиях.
Во всех рассмотренных до сих пор реакциях наблюдалось
полное сохранение или полное удаление заместителей. Однако
известны случаи, когда метильная группа появляется в продукте
реакции в положении, в котором в исходном соединении
находилась либо длинная боковая цепь, либо циклическая группировка.
Например, дегидрирование агатовой кислоты LXXI приводит
к образованию агаталина LXXII [238], который получается
также из дитерпена склареола LXXIII [233, 240]:
LXXI LXX11 LXXIII
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-С
189
Агаталин получался также при дегидрировании многих пента-
циклических тритерпенов [153], у которых вместо боковой цепи
разрушается кольцо G, и при дегидрировании тетрациклосквалена
LXXVII [132] и амбреина LXXVIII [242] (см. далее). Трудно
решить, образуется ли «новая» метальная группа при частичном
отщеплении боковой цепи или цикла или же эта группа мигрирует
из соседнего ангулярного положения. Известно лишь немного
случаев, когда происходил разрыв связи между двумя
алифатическими атомами углерода. Мацумото [187] дегидрировал
углеводород LXXIV селеном при 350—370° G и получил с 60%-ным
выходом соответствующее фенильное производное LXXV
>-(СН2)16СН3
LXXIV
<^-(СНг)15СН3
LXXV
наряду с 5% пентадекана и небольшими количествами толуола
и других углеводородов. Ясно, что это не слишком хороший
пример, так как отщепление проходило в очень малой степени. Тем
не менее интересно, что пентадекан и толуол образуются легче,
чем гексадекан и бензол. Бухта и Калерт [54] при
дегидрировании селеном соединения LXXVI
/\/Ч/°СНз
I II I
//\ \/\f
I II I
LXXVI
получили 14% толуола, 17% 1-метил-6-метоксинафталина и 65%
1-(Р-фенилэтил)-6-метоксинафталина. В этом случае
алифатическая G—С-связь ослаблена вследствие наличия ароматических
заместителей.
Соединение LXXVI имеет очевидное сходство с тетрацикло-
скваленом LXXVII и амбреином LXXVIII.
LXXVII
LXXVIII
190
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
По-видимому, можно предположить, что пиролитический
разрыв связи между G-11 и С-12 облегчается ее двусторонним аллиль-
ным положением. Ружичка предположил [238], что аналогичное
расщепление происходит при гидрировании агатовой кислоты
и склареола.
Дегидрирование тритерпенов протекает несколько сложнее.
Интересно, что при дегидрировании тритерпенов типа Р-амирина
LXXIX
LXXiX
наряду с другими продуктами реакции образуются 1,2,7-три-
метилнафталин, 2,7-диметилнафталин и уже упоминавшийся
ранее агаталин (LXXII) [153]. Образование триметилнафталина
LXXX
сн3
Язс\^\/\усяз
I II I
LXXX
можно объяснить либо миграцией одной метильной группы
от С-20 к С-19 и разрывом связей G-9—G-14 и С-12—G-13, либо
разрывом связи между G-11 и G-12 и отщеплением метильной
группы при G-20. Второй вариант является более вероятным,
так как миграция метильной группы из гел-диметильной
группировки при действии селена наблюдалась только в соединениях,
имеющих в а-положении кислородсодержащую группу (см.
раздел VIII.2). Следовательно, дегидрирование протекает, по-
видимому, с' разрывом связи между С-9 и С-14 (которому,
возможно, предшествует образование дополнительной ослабляющей
двойной связи между G-10 и G-11) с последующими
превращениями, аналогичными превращениям тетрациклосквалена и ам-
бреина. В этом случае 2,7-диметилнафталиц мог бы образоваться
при разрыве связи между С-12 и G-13.
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-С
ш
Формально сходное отщепление боковой цепи встречается
в хорошо известном превращении стеринов под действием селена
и у"метилЦиклопентенофенантреп LXXXI.
СН,
13 ) 17
, is
LXXXI
В этом случае предполагалось [33, 67, 71, 227], что боковая
цепь полностью отщепляется и что такое отщепление вызывает
миграцию соседней ангулярнои метильнои группы (см. также
дегидрирование соланидина, стр. 206). Механизм этого
превращения не ясен, но возможно, что в этом случае имеет место
миграция метильнои группы к карбониевому иону или свободному
радикалу при G-17. Модельное соединение, не имеющее боковой
цепи при G-17, но содержащее ангулярную метильную группу
приС-13 [72]илиС-14 [55], дает при отщеплении метильнои группы
циклопентенофенантрен. Аналогично 8-метилгидриыдан
превращается в индан при обработке палладием на угле [111].
2. Миграция алкильных групп
Известны три типа миграции алкильных групп:
перегруппировка гелг-диметильных производных в 1,2-диметильные при
взаимодействии с хинонами, обладающими высоким редокс-
потенциалом (см. раздел V), аналогичная перегруппировка при
каталитическом дегидрировании (см. стр. 185) и возможная
миграция ангулярных метальных групп при отщеплении боковых
цепей, находящихся в а-положении (см. выше).
Миграция алкильной группы происходит при ретропинаколи-
новой перегруппировке соединений, содержащих фрагмент
LXXXII:
НО
Содержащие этот фрагмент тритерпены [30, 153, 236, 250]
при дегидрировании селеном дают 1,2,5,6-тетраметилнафталин.
192
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Отщепление кислорода, по-видимому, протекает через ион
LXXXIII:
сн.
НдС СНд
LXXXIII
Интересно, что терпены, содержащие фрагмент LXXXIV
СН,
\/\
/\
н3с сн2он
LXXXIV
дают при дегидрировании 1-метил-, а не 1-этилзамещепные
ароматические углеводороды [244]. Отщепление ангулярной СН2ОН-
группы (см. стр. 173), разумеется, протекает быстрее, чем
перегруппировка. Однако, если до начала дегидрирования отщепить
воду по одному из стандартных методов, то получается
соединение, содержащее в положении 1 этильную группу [163, 244].
Естественно, что при ацетилировании соединения, имеющего
в своей структуре фрагмент LXXXII, способность к
перегруппировке значительно уменьшается [241, 248].
Отщепление уксусной кислоты протекает по циклическому
механизму, как схематически показано ниже:
СН,
н,с
СН.
LXXXV
аналогично реакции Чугаева и другим пиролитическим реакциям
г/ис-отщепления [83]. При соответствующем расположении кето-
групп может происходить перегруппировка типа Вагнера —
Меервейна [26].
Миграция алкильных групп, связанных с нечетвертичным
атомом углерода, наблюдается весьма редко и встречается главным
образом при дегидрировании селеном при относительно высоких
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ G-G
193
температурах. Однако известно, что ос-алкилнафталины
превращаются в Р-алкилнафталины на силикагеле при температуре
около 420° G и даже при более низкой температуре (350° С) в
случае а-фенилнафталина [188]. Кокер и сотр. [65] показали, что
при обработке селеном фенильная группа а-фенилнафталина
мигрирует в ^-положение (см. стр. 160). Миграция алкильных
групп, как и их отщепление, иногда наблюдается и в тех случаях,
когда заместители расположены в относительно затрудненных
положениях различных колец конденсированной* ароматической
системы. Такую миграцию или отщепление алкильных групп
часто можно предотвратить, если вместо селена использовать серу
или какой-либо катализатор. Так, например, Физер и coip. [121]
при обработке селеном соединения LXXXVI получили с низким
выходом 6-метилхризен LXXXVII:
Н,С
СН3
L
4 I II I
I GH 1
1
LXXXVI LXXXVII
Ньюмену [195] при мягком дегидрировании аналогичного
соединения серой удалось получить с небольшим выходом даже
4,5-диметилхризен.
Джонс и Рамадж [156] сообщили о превращении кетоиов
LXXXVIII и LXXXIX
^СНз
LXXXVIII (R = CH3)
LXXXIX (R = H)
в хризен и небольшое количество монометилхризена при
восстановлении по Клемменсену с последующим дегидрированием
невыделенного промежуточного продукта селеном. Если предположения
этих авторов правильны и если к тому же при реакции не
происходит более глубокого изменения молекулы, то описанное
превращение могло бы быть одним из примеров отщепления метильных
групп, не связанных с четвертичным атомом углерода.
13 заказ Ка 13.
194
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Отщепление метильнои группы при дегидрировании продукта
превращения склареола, как полагают Ружичка с сотр. [233],
может быть объяснено циклизацией кольца С при обработке
муравьиной кислотой.
Интересную миграцию метильнои группы наблюдали Хеуорс
и сотр. [129]. Дегидрирование ХС селеном дает 1,8-диметилфе-
нантрен XCI наряду с небольшим количеством ожидаемого
1,5-диметплфенантрена.
НзС\/\
I I! I
I
сн3
ХС
/VV\ch3
I
сн.
XCI
С другой стороны, соединение ХСП превращается в 4-метил-
фенантрен при дегидрировании селеном. Заманчиво
предположить, что эта «миграция» метильнои группы протекает через
промежуточное спирановое соединение XCIII, а не через
промежуточное бицикло[2,2,1 Соединение, как первоначально
предположил Хеуорс (см. следующий раздел).
ХСП
ХС1
Бахмаи и Эдгертон [13] получили 4-метилфенантрен
гидрировании XCIV на палладированном угле.
при де-
Н8<\
/N
^
"^
XCIV
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-С
195
Образование производного фенантрена XCVI при
дегидрировании селеном соединения XCV [145]
R
Н3С
СН,
СН,
XCV XCVI
удовлетворительно объясняется при помощи хорошо известной
диенон-фенольной перегруппировки [303]. Дегидрирование
селеном некоторых сесквитерпенов дает Se-гвайазулен XCVII вместо
S-гвайазулена XXXVIII [126, 218]. В этом случае метильная
группа при высокой температуре мигрирует от G-1 к С-2:
СН3 СН3
)-СН3
СН3
I
XCVII
СНз
СНз
XXXVIII
сн..
3. Расширение циклов
Расширение циклов довольно часто встречается как при
дегидрировании селеном и серой, так и при каталитическом
дегидрировании при относительно высоких температурах. Особенно
чувствительными к этому типу изменений углеродного скелета
являются спиросоединения. Как уже упоминалось (см. выше),
имеются два типа перегруппировок, протекающих через
промежуточные спиросоединения. Клемо и Ормстон [61] получили
нафталин при дегидрировании селеном циклопентанспироцикло-
гексанона и соответствующего углеводорода. Кук и Хьюэтт [75]
описали превращение соединения XCVIII в пирен и XCIX
в 1-метилпирен С пии обработке селеном.
XCVIII
НоС
13*
196
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Интересно, что дегидрирование соединения XCVIII
сопровождается отщеплением двух углеродных атомов, в то время как
при дегидрировании соединения XCIX все углеродные атомы
сохраняются. Возможной причиной этого является большая
склонность этильной группы к отщеплению.
Шорм и сотр. [274] получили производные нафталина при
дегидрировании некоторых продуктов превращения необычных
сесквитерпенов — акорона CI
CI
и изоакорона. При дегидрировании продукта реакции Гриньяра
был получен СП, в то время как из двух диенов —■ акордиена и
изоакордиена, были получены соответственно углеводороды GUI
и CIV:
I
I
\/\/^ч
СП
сш
CIV
Весьма вероятно, что многие превращения этого типа
протекают при получении исходных продуктов, а не при самом
дегидрировании, особенно при использовании кислых реагентов.
Сен-Гупта и Четтерджи изучили поведение многих спиросо-
единений при дегидрировании в присутствии платины на угле и
селена [264—269]. Они нашли, что при каталитическом
дегидрировании выходы значительно выше и реакции отщепления
протекают в меньшей степени. Каталитическое дегидрирование
соединения CV
1? = НилиСН
CV
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-С
197
давало соответствующие 1-замегденные фенантрены (CVI) с
предпочтительной миграцией СН2-группы.
^\/\
п/л/ууСНз
CVI
Сходные результаты были получены при дегидрировании
аналогичных соединений с большим числом циклов.
При каталитическом дегидрировании соединений CVII и
CVIII наблюдалось необычное влияние заместителей. В то время как
соединение CVII давало 2-метилфенантрен, из CVIII получались
3,6-диметилфенантрен CIX и смесь 2,6- и 2,7-диметилантраценов.
н,с
сн3
cvii(r = h)
cviii (r = ch3)
CIX
По-видимому, при дегидрировании селеном соединения CV
(R = Н) образуется небольшое количество фенантрена, а
аналогичная обработка 1,2,3,4-тетрагидронафталинспиро [2,1']цикло-
гексана дает только фенантрен и антрацен.
Левич и Богерт [175] описали превращение 4-метил-1,2,3, 4-
тетрагидронафталинспиро [1,1']циклопентана в 9-метилфенан-
трен при дегидрировании на палладированном угле, а Марвел и
Брукс [186] аналогичным образом, получили нафталин и 1-метил-
нафталин из спиродекана и 3-метилспиродекана. Наблюдаемую
инертность этих спирановых соединений по отношению к селену
можно объяснить общей устойчивостью пергидросоединений к
химическому дегидрированию. Однако Зелинский и Елагина [314]
при парофазном дегидрировании спиродекана на
платинированном угле получили в качестве основного продукта 1-метил-2-
этилбензол. Адкинс и сотр. получили из 1,2,3,4-тетрагидронаф-
талинспиро [1,1']циклопентана при дегидрировании в
присутствии никеля на кизельгуре [1] с 25—40%-ным выходом
фенантрен, а из соответствующего производного тетрагидрофенантрена
при дегидрировании в присутствии различных катализаторов
с 15—50%-ным выходом — хризен [2].
198
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
Известно несколько случаев, когда спираны не претерпевают
перегруппировки при дегидрировании, особенно в относительно
мягких условиях [20, 74, 323].
Расширение циклов другого типа было впервые обнаружено
иа примере дегидрирования стероидов. Дильс получил хризен
при дегидрировании холестерина на палладированном угле [97]
и холевой кислоты селеном [99]. По данным Ружички [235, 256],
для подобного расширения цикла необходима температура выше
400° С.
Невозможно установить, происходит ли перегруппировка
непосредственно стероидного ядра или перегруппировывается
первоначально образующийся 7~метилп.ИКЛ0ПентеН0ФенантРен
LXXXI. Оба варианта подтверждены модельными
экспериментами. Ружичка и Пейер [247] получили с хорошим выходом
нафталин при дегидрировании сс-метилиндана селеном или в
присутствии палладия на угле при 450° С. Нафталин был получен также
из Р-метил-, а- и |3-этил- и изооктилинданов. Адкинс и Мейер [3]
лолучили хризен с выходом 10% при дегидрировании
углеводорода СХ в присутствии платинового катализатора.
СХ
Тот факт, что расширение цикла подобного типа иногда
происходит и в относительно мягких условиях, подтверждается
результатами Денисенко [931. который получил 1,3-дифенилпропан
из углеводорода CXI и 1-метилфенантрен из углеводорода СХП
при обработке палладием на угле при 310° С.
СН2СН2СН2СН2—/ I
CXI (R = H)
СХП (R = CH3)
Аналогично этому Неницеску и Сиоренеску [194] получили
небольшое количество нафталина при парофазном
дегидрировании сс-метилиндана над платинированным углем при 310—
350° С. Неясно, происходит ли при этих каталитических
реакциях простое расширение цикла или имеет место циклизация
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—С
199
алифатической боковой цепи в соединении, образующемся в
качестве промежуточного продукта (см. стр. 200). Робинсон [226]
получил фенантрен при дегидрировании серой 1-циклопентил-
индана. Другой тип реакции расширения цикла представляет
собой образование нафталина в качестве побочного продукта при
каталитическом дегидрировании гидроазуленов [169J.
4. Сужение циклов
Ружичка и Зейдель [252] изучили поведение циклогеитанов
и циклооктанов при дегидрировании селеном при температуре
370—440° С. Оказалось, что циклогептан при 440° С дает толуол,
цнклооктан при 390—410° С превращается в тг-ксилол, а
соответствующие алкильные производные дают различные моно- и поли-
замещенные бензолы, идентифицированные путем превращения
их в различные бензолкарбоновые кислоты.
Пинес и сотр. [215] получили флуорен при дегидрировании
циклогептилбензола в присутствии платины на окиси алюминия
при 380° С. Турова-Поляк и Раппопорт [284] получили к-ксилол,
наряду с небольшим количеством мета-изомера, при парофазном
дегидрировании метилциклогептана в присутствии платины на
угле при 310° С. Хорн с сотр. [139, 140] получили замещенные
нафталины и азулены при дегидрировании различных
бицикло [5, 5, 0]- и бицикло [5,4,0]соединений в присутствии
палладия на угле. Сужение циклов наблюдалось также при
дегидрировании ибогаина XII [24] и цевина CXXXV [150].
5. Расщепление циклов
Трехчленные циклы. Расщепление трехчленных циклов часто
наблюдается при дегидрировании моно- и сесквитерпенов.
Зелинский и Левина [318] нашли, что каталитическое
дегидрирование карана приводит к образованию и-цимола, в то время как
туйан расщепляется другим путем, давая производное циклоиеи-
тена, устойчивое к дегидрированию. Очевидно, подобное
расщепление цикла является пиролитической реакцией, не обязательно
сопровождающейся ароматизацией.
При дегидрировании трициклического сесквитерпена копаена
[133] серой был получен кадалии. При дегидрировании ледола
[166] наблюдается образование азулена наряду с кадалином.
Дегидрирование аромадендрена [224], глобулола [36] и химбак-
кола [35] с образованием S-гвайазулена XXXVIII также
включает расщепление трехчленного цикла.
Четырехчленные циклы. Зелинский [311] получил пинан
и некоторые ароматические соединения при пропускании паров
200
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
пинена над палладированным асбестом при 190° С. Линстед и
сотр. [180] наблюдали образование приблизительно
эквимолекулярных количеств и-цимола и пинана при кипячении пинена
СХШ
i)
СХШ
с платинированным углем при 156° С. Сам пинан можно
превратить в и-цимол при 300° С (реакция проходит медленно).
Пинес и сотр. [216] при обработке пинена платиной па окиси
алюминия наблюдали вместо характерного разрыва связи С-6—
С-7 образование смеси о-цимола, га-цимола и 1,2,3- п 1,2,4-три-
метилбензолов.
Размыкание четырехчленных циклов происходит также при
дегидрировании аннотинина и продуктов его превращения
(см. стр. 211).
Пятичленные циклы. Пятичленные циклы, не имеющие
мостика, сравнительно устойчивы к дегидрированию. Например,
циклопентенофеиантрены получались из многих стероидов, а
некоторые соединения, содержащие циклопентановые кольца,
образовывались при дегидрировании цевина (см. стр. 207). Баррет
и Линстед [23] сообщили, что ^ис-бицикло[3,3,0]октан устойчив
по отношению к платине при 310° С. Работы Зелинского и сотр.
[319, 325], а также исследования Эррингтона и Линстеда [111]
подтвердили эти данные. Однако известны случаи, когда цикло-
пентаны при достаточно жестких каталитических условиях [92,
316, 317] гидрировались до алифатических углеводородов, а также
случаи, когда получались замещенные бензолы [159] (см. также
стр. 199). Хотя точно неизвестно, образуются ли ароматические
вещества при расширении цикла или при раскрытии и
последующем замыкании цикла, неоднократно было показано, что
ароматические соединения могут образоваться при каталитической дегид-
роциклизации алифатических углеводородов. Эта реакция лежит
в основе одного из методов облагораживания бензина [160, 161].
Данная побочная каталитическая реакция не представляет
большой опасности при изучении деструкции молекул, так как выходы
обычно низки и очень часто для ее протекания необходимы
специальные катализаторы.
Однако, если наличие пятичленных циклов препятствует
полной ароматизации или если они имеют кислородсодержащие
заместители, то можно ожидать расщепления пятичленных пик-
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-С
201
лов. Например, 1,2,8-триметилфенантрен является основным
продуктом дегидрирования селеном тетрациклических
тритерпенов [153, 155]. В данном случае полностью отщепляется пяти-
членное кольцо D. Образование S-гвайазулена XXXVIII из
спирта пачули XLV [50], ветивазулена из трицикловетивена
[59], ретена из филлокладена [39] и 1,7-диметилфенантрена из
римуена [39] является результатом размыкания пятичленного
кольца. Лабилизирующее влияние кислородсодержащих
функциональных групп показано работами Дрейдинга и Паммера [106]
на примере 1-метилэстрона XXXIV, работами Бахмана и
Дрейдинга [12] на примере эквиленина XLIX и данными,
полученными при дегидрировании некоторых аконитовых
алкалоидов.
Шестичленные циклы. Примером расщепления шестичленных
циклов является образование производных нафталина при
дегидрировании пентациклических тритерпенов (см. стр. 190). Этот
тип расщепления не является достаточно общим, так как обычно
другие структурные элементы отщепляются легче, чем
шестичленные циклы.
Неудивительно, что бицикло [2,2,2]октаны легко
дегидрируются [137, 158], причем это дегидрирование сопровождается
реакцией, обратной реакции Дильса — Альдера. Елагина и
Зелинский [109] получили дифенилметан при дегидрировании
2,3-бензбицикло [3,3,1 ]нонена-2 в присутствии
платинированного угля при 300° С. Кроме того, при использовании более
активного катализатора образовывался флуорен.
Интересный случай описан Визнером и сотр. [25, 296].
Дегидрирование CXIV (п = 10 и 14) в присутствии палладия на угле
в кипящем нафталине привело к образованию соответствующих
производных фталевого ангидрида CXV (п =10 и 14).
Дегидрирование соединения CXIV (п = 9) в присутствии палладия на угле
без растворителя давало, главным образом, исходный продукт,
в то время как дегидрирование селеном приводило к
образованию дикислоты, соответствующей соединению CXV (п = 9), наряду
с небольшим количеством 1,4-нонаметиленбензола.
CX1V
CXV
202
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
В результате каталитического дегидрирования ангидрида
CXIV (п = 8) был получен только циклододекадиен-1,3,
образующийся в результате реакции, обратной реакции Дильса — Аль-
дера.
В ряду [2,2]парациклофана [84] наблюдалось размыкание
цикла, обусловленное его сильной напряженностью.
6. Образование новых циклов
Как при каталитическом, так и при химическом
дегидрировании часто происходит замыкание циклов. Одним из
классических примеров этого является образование кадалина при
дегидрировании серой моноциклического сесквитерпена цингиберена
CXVI [245, 257]. Так как изомерный сесквитерпен бисаболен
GXVII в аналогичных условиях дает только ароматические
углеводороды, можно предположить, что дегидрированию GXVI
предшествует циклизация, обусловленная благоприятным
расположением реакционноспособных двойных связей.
! I
ОчА кКк
CXVI CXVII
Аналогичная реакция протекает при дегидрировании агатовой
кислоты LXXI [238] и элемола [271а]. При дегидрировании
агатовой кислоты кроме агаталина LXXII образуется 1,7-диметил-
фенантрен. Бучи и Паппе [51] предположили, что эта
циклизация, по-видимому, катализируется сероводородом (или селеново-
дородом), образующимся при дегидрировании; кроме того,
эти авторы показали, что производное нафталина, полученное
при этом дегидрировании, имеет трициклическую структуру
CXVIII, образованную в результате циклизации другого типа.
н.сч/ч
I II I
С На
CXVIII
VIII. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С-С
203
Было описано большое число циклизаций, исходя из
синтетических соединений. Например, Зелинский и сотр. [326]
получили флуорен из дифенил- или дициклогексилметана и
фенантрен из смлш-дифенилэтана при дегидрировании в присутствии
платины на угле при 300° С. Бергер [32] получил фенантрен при
нагревании о-дитолпла с серой, в то время как Орчин и Вулфолк
[212] из того же самого соединения в присутствии палладия на
угле при 450° С получили 4-метилфлуорен. Орчин и сотр.
описали также образование флуорена из 2-метилдифенила [205];
смеси флуорена (основной продукт), 9-метилфлуорена и фенантрена
пз 2-этилдифенила [206]; флуорантена из 1-фенилнафталина [209]
и перилена из 1,1'-динафтила. Все эти реакции каталитической
дегидроциклизации проходят при температурах 450° С или выше.
Сен-Гупта и Четтерджи [267] получили с почти
количественным выходом пирен из 4-этилфенантрена в присутствии платины
на угле при удивительно низкой температуре (300—320° С).
Они наблюдали также образование пирена и его производных
из соответствующих замещенных спиросоединений [267—269].
Как уже упоминалось [215], из циклогептилбензола получался
флуорен. Описана [95] двойная циклизация 1,4-дициклогексил-
2,5-диметилбензола при 400° G.
Примерами образования цикла при дегидрировании селеном
являются: образование нафталина из 1,2-диэтилциклогексена-1
при 420° С [247]; дегидрирование витамина А [131]; образование
небольших количеств пирена из 4,5-диметилфенантрена [202]
и циклизация с образованием соединения VI, описанная
Кокером и Дженкинсоном [65] (см. стр. 160). Заслуживает
упоминания неожиданное образование производного циклопентенона LX
при дегидрировании селеном продукта превращения кафестола
[128] (см. стр. 182).
При дегидрировании стеринов и желчных кислот помимо
у-метилциклопентенофенантрена LXXXI и хризена образуется
небольшое количество пентациклических углеводородов. Бахман
и сотр. [11] путем встречного синтеза показали, что углеводород
с т. пл. 274° С, образующийся при дегидрировании селеном холе-
вой кислоты GXIX при различных температурах [237, 255, 256],
весьма вероятно является нафтофлуореном СХХ. Образование
GXX было объяснено отщеплением ангулярной метильной группы
при G-13 и циклизацией боковой цепи с последующим
отщеплением кислородсодержащей группы. Однако нафтофлуорены,
полученные при такой обработке стеринов [98, 235], образуются
по другому механизму, так как было найдено, что
синтезированное соединение CXXI отличается от пентациклического
углеводорода, полученного из холестерина [78]. Бергман [34]
предположил, что эти углеводороды фактически имеют структуру
204
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
GXXIII (R = Н или СН3) и образуются при расщеплении пятн-
членного цикла с последующей двойной циклизацией
промежуточного продукта СХХН. Это предположение было основано на
возможно аналогичном образовании 9-метил-11Н-нафто [2,1а]флу-
орена из строфантидина. Близкая аналогия УФ-спектров
соединения CXXI и углеводорода, полученного из холестерина
[78], и вероятная идентичность синтетического образца с нафто-
флуореном, полученным из строфантидина [34], по-видимому,
подтверждают предположение Бергмана. Основным
возражением, очевидно, является удивительная природа самого
превращения.
Другим типом замыкания цикла является образование пицена
CXXV при дегидрировании холевой GXIX или холатриеновой
кислот селеном при 360° С [237, 255]. Ружичка и сотр. [256]
объясняют, что эта реакция происходит благодаря разрыву связи
между С-13 и С-17 с последующей циклизацией в шестичлеи-
ное кольцо D, ароматизацией и дальнейшим замыканием цикла
до CXXIV, сопровождающимся декарбоксилированием. Пицен
образуется затем вследствие расширения цикла Е (возможно,
благодаря расщеплению и рециклизации).
по/\/'\Аон
CXIX СХХ (R = H)
CXXI (R = кзо-CgH,)
R
-k4
/\ /4,
1 11 II I
Ч/Ч/ \/\S
CXXII GXXIII
/\/\/\ /\/^
I
fYY^ (YY^
CXXIV CXXV
IX. ПОВКДКНИК СВЯЗЕЙ C-N
205
Предпочтительное образование хризена при дегидрировании сте-
ринов при высоких температурах (выше 400° С), по-видимому,
можно объяснить быстрым отщеплением боковой цепи в этих
условиях.
IX. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ C-N
1. Простейшие соединения
Большого различия в поведении связей С—С и С—N при
дегидрировании не существует. Поскольку третичный атом азота
аналогично четвертичному атому углерода обычно затрудняет
полную ароматизацию, в соответствующих условиях происходит
разрыв одной из трех С—N-связей. Ароматизация третичных
оснований типа CXXVI, как правило, сопровождается потерей
алкильной (R) группы. Описано также [24, 150] полное
отщепление третичного атома азота, находящегося в цикле.
I
R
CXXVI
Обычно азотсодержащие циклы дегидрируются легче, чем
соответствующие карбоциклические соединения. Описано [152]
быстрое дегидрирование пиперидина над палладированным
углем при 180—200° С. Циклогексан дегидрируется в присутствии
того же катализатора гораздо медленнее при температуре выше
280° С. Декагидрохинолин может быть превращен частичным
дегидрированием в 5,6,7,8-тетрагидрохинолин [108]. Так как
при частичном гидрировании хинолина образуется 1,2,3,4-тет-
рагидрохинолин, оба тетрагидропроизводные легко доступны.
При каталитическом дегидрировании пиперидинов [4, 278, 313]
и пирролидинов [4, 107, 329] легко образуются соответствующие
ароматические производные. Аналогично этому
декагидрохинолин [108] и декагидроизохинолин дегидрируются очень легко
[272]. 5,6,7,8-Тетрагидрохинолин при дегидрировании в
присутствии палладия на угле при 300° С дает с хорошим выходом
(85%) хинолин [223]. Виткоп [300] установил, что аналогично
результатам, полученным в ряду декагидро хинолина [108],
tyuc-декагидроизохинолин в присутствии палладия при 210° С
дегидрируется легче, чем соответствующий пгракс-изомер.
Подобное различие в дегидрировании наблюдалось также при
206
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
изучении иохимбапа и аллоиохимбана [172]. Тетрагидрокарбазол
легко дегидрируется хлоранилом [19] или в присутствии
катализаторов [10, 143].
Прелог и сотр. [221] наблюдали интересную
перегруппировку при дегидрировании 1,4-диметил-3-ацетил-1,2,5,6-тетра-
гидропирпдина селеном или в присутствии палладия.
Образование в этой реакции 2,3,4-триметилпиридина происходит
благодаря раскрытию цикла с последующим новым замыканием цикла
между атомом азота и карбонильной группой.
В связи с изучением алкалоидов Шпет и Галиновский [273]
исследовали каталитическое дегидрирование а-пиперидона, ди-
гидрокарбостирила и их производных. Прелог и Баленовик
[219] изучили поведение моделей бициклических алкалоидов
при дегидрировании в присутствии палладия на угле и селеном
и не обнаружили существенных различий между этими реагентами.
1-Азабицикло [2,2,1]гептан дает у-пиколин, а хинукли-
дин (1-азабицикло [2,2,2]октан) превращается в 4-этилпири-
дин. При дегидрировании 1-азабицикло [4,4,0]декана в
качестве единственного выделенного продукта неожиданно был
получен хинолин (в небольшом количестве).
2. Алкалоиды
В последние годы дегидрирование стало важным методом
исследования структуры алкалоидов. Поскольку полный обзор
данных по этому вопросу выходит за пределы настоящего раздела,
мы приведем лишь несколько примеров, чтобы
продемонстрировать поведение алкалоидов при дегидрировании.
Аминоспирты, выделенные из растений семейства пасленовых
(Solarium), при дегидрировании селеном дают 2-этил-5-метилпири-
дин CXXVIII и у-метилциклопентенофенантрен LXXXI, что
указывает на их структурную близость к стероидам [220]. В
соответствии с этим было найдено, что соланидин имеет структуру
CXXVII [82, 222].
нзС.
С,Нг
N
CXXVII CXXVIII
IX. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—N
207
Это соединение родственно стероидам и при дегидрировании
дает оба продукта. Интересно, что в этом случае образование
у-метилциклопентенофенантрена должно протекать с миграцией
метильной группы при С-13, если только оба продукта
дегидрирования не образованы за счет расщепления других циклов.
Однако образования другого пиридинового основания не было
описано.
Эти данные свидетельствуют в пользу образования у-метилци-
клопентенофенантрена по механизму, предложенному для
аналогичных превращений стероидов (см. стр. 191).
Амииоспирты группы вератровых алкалоидов при
дегидрировании селеном дают в качестве основного продукта CXXVIII,
соединение LXXXI не было получено [220]. Например, Джекобе
с сотр. [149, 151] сообщили об образовании соединения CXXVIII
наряду с 2-этил-5-метил-3-оксипиридином при дегидрировании
иервина.
Производные фенантрена в данном случае не выделены, но было
получено несколько других продуктов, причем некоторые из них,
как показывают УФ-спектры, по-видимому, являются
гомологами 1,2-бензофлуорена, а другие — р-фепилнафталина.
Фрид и сотр. [123] предложили для иервина видоизмененную
стероидную структуру CXXIX.
CXXIX
Эта структура удовлетворительно объясняет результаты
дегидрирования.
Большое количество продуктов было получено при
дегидрировании аминоспирта цевина [220]. Джекобе и Пельтье [150]
обобщили результаты дегидрирования и предположили, что основной
скелет цевина имеет структуру СХХХ, которая отличается от
структуры скелета иервина только наличием дополнительной
С—N-связи. Наряду с другими соединениями при
дегидрировании образуются также следующие продукты: р-пиколин, 2-этил-
5-метилпиридин CXXVIII, цевантридин CXXXI, основание
СХХХП, 4,5-бензиндан СХХХШ и углеводороды — С17Н16,
208
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
CxsH^g, G19H20 и С24Н30) которые, по-видимому, все содержат
скелет CXXXIV с заместителями при С-7 и (или) С-8.
/\
\
N
N
сххх
CXXXI
\
N
//
I I
у%/\
схххп
/Ki
I II I
CXXXIII
CXXXIV
Бартон, Джегер, Прелог и Вудворд [27] подтвердили
правильность общего скелета и предложили для цевина полную
структуру CXXXV:
НО'
ОН
он
CXXXV
IX. ПОВЕДКНИЕ СВЯЗКИ С—N
209
Авторы предположили, что основание G8H11NO, которое
является одним из продуктов дегидрирования, представляет
собой 2-(1'-оксиэтил)-5-метилпиридин XLI. Дегидрирование це-
вина интересно с нескольких точек зрения: 1) оно показывает,
что полиоксисоединения можно успешно дегидрировать при
благоприятном расположении кислородсодержащих групп; 2)
наличие кислородсодержащих групп ослабляет некоторые связи
в молекуле и частично является причиной многообразия
продуктов реакции — так, сужение кольца А, очевидно, обусловлено
наличием пинаколиновой системы; 3) необходимо допустить
разрыв каждой из трех С—N-связей, чтобы объяснить образование
всех продуктов дегидрирования.
Метод дегидрирования имел также большое значение при
установлении структуры некоторых дитерпеновых алкалоидов.
Изомеры веачина и гарриина при обработке селеном дают
производные фенантрена GXXXVI и азафенантрена GXXXVII.
^ч/с2н5
/\/\/
I
СНз
CXXXVI
^г
N
I
сн3
GXXXVII
Этот интересный результат наряду с данными других работ по
расщеплению молекул дал возможность Визнеру и сотр. [294]
предложить для дигидровеачина структуру CXXXVIII.
HO-v-
СН,
CXXXVIII
но
он
.соон
соон
CXL
Основываясь главным образом на полной аналогии между
реакциями атизина и веачина и на образовании 1-метил-6-этил-
фенантрена при дегидрировании атизина [148], эти же авторы
14 Заказ MS 13.
210
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
предложили для дигидроатизина структуру CXXXIX.
Образование производного азафенантрена CXXXVII, кроме соединения
CXXXVI, указывает на сравнительную устойчивость связей
С—С и С—N при дегидрировании. Аналогично реакциям
карбоксильных групп, описанным ранее (см. стр. 180), при
дегидрировании селеном дикарбоновой кислоты CXL наряду с 1-метил-7-
карбоксифенантреном [293] образуется 1,1-диметилфенантрен.
Многие алкалоиды группы индола дают характерные продукты
дегидрирования. Так как по этому вопросу имеется ряд
обзорных статей [38, 262], здесь будет приведено только несколько
примеров. Иохимбин CXLI при дегидрировании дает три
продукта — иобирин CXLII, тетрабирин CXLIII и кетоиобирин
CXLIV. Стр ение всех трех продуктов было доказано встречным
синтезом [38]. Образование иобирина CXLII и тетрабирина
СХЫП не требует комментариев. Удивительное образование
кетоиобирина объясняется ароматизацией кольца Е,
расщеплением связи N—С-21, вращением вокруг связи С-14 — С-15 и
замыканием в лактам с последующим дегидрированием [38].
/ч
N
//\.
'X
NH
151
СНзООС
CXLI
ОН
N
NH
СН3
I
N4/
CXLII
^\-
NH
/CoHli
N
^/\
CXLIII
\^\
Н3С/^/
CXLIV
Вудворд [302] привел данные о строении, химических
превращениях и дегидрировании аималина. Дезоксидигидроаймалин
IX. ПОВЕДЕНИЕ СВЯЗЕЙ С—N
211
CXLV дает три основных продукта GXLVI, GXLVII и
CXLVIII:
ОН
CXLV
CXLVI
СНп
сн,
CXLVII CXLVIII
Интересно, что в этом случае вторичный атом азота входит
в состав двух шестичленных циклов и один из циклов при
дегидрировании сохраняется за счет расщепления различных С—С-связей.
Выше уже упоминалось (см. стр. 163) об исследовании Барт-
лета, Дикела и Тейлора [24] по дегидрированию ибогаина XII,
которое дало возможность наряду с применением другого метода
деструкции молекул установить структуру этого соединения.
Метод дегидрирования был также успешно использован при
изучении структуры аннотинина GXLIX [297]. При
дегидрировании этого соединения селеном был получен 8-к-пропилхинолин
GL, наряду с некоторыми другими продуктами. Видно, что GL
может образоваться из GXLIX двумя различными путями.
Сходным образом продукт расщепления GLI при обработке палладием
на угле дает кислоту GLII. По аналогии с результатами,
полученными для N-метил-а-пиперидонов и дигидрокарбостирилов, в
данном случае не происходит разрыва связи С—N.
СНдООС
СН,
CXLIX
CLI
14*
212
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
R СН
cm сын cliv(r = cooh)
clv(r=h)
Анет и Марион [7] описали образование кислоты
ароматического ряда при дегидрировании аминокислоты СЫН. Валента,
Визнер и сотр. [286] показали, что эта кислота имеет структуру
CLIV и что при этом также образуется продукт декарбоксилиро-
вания CLV.
Поскольку структура аннотинина была строго доказана
многочисленными работами по расщеплению [295, 297], а структура
кислоты CLIV — синтезом [286], то не остается никаких
сомнений относительно реальности необычной перегруппировки СЫН
в CLIV. Интересно, что в ходе реакции отщепляется только
одна молекула водорода и одна молекула воды. Дегидрирование
метилового эфира кислоты СЫН также дает CLIV.
Каталитическое дегидрирование CLIII при высокой температуре приводит
главным образом к CLV и соответствующему хинолону,
образующемуся при отщеплении еще одной молекулы водорода.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ad kins H., Davis J. W., J. Am. Chem. Soc, 71, 2955 (1949).
2. Adkins H., England D. C, J. Am. Chem. Soc, 71, 2958 (1949).
3. Ad kins H., HagerG. F., J. Am. Chem. Soc, 71, 2962 (1949).
4. Adkins H., L u n s t e d L. G., J. Am. Chem. Soc, 71, 2964 (1949).
5. Al sop B.C., DowdenD.A., J. Chem. Phys., 51, 678 (1954).
6. A n d e r s о n A. G., N e 1 s о n J. A., J. Am. Chem. Soc, 73, 232 (1951).
7. Anet F. A. L., M ari on L., Chem. a. Ind., 1954, 1232.
8. Arnold H., Chem. Ber., 80, 123 (1947).
9. A r n о 1 d R. Т., С о 11 i n s C. J., J. Am. Chem. Soc, 61, 1407 (1939).
10. В a b с о с k W. E., P a u s а с k e г К. Н., J. Chem. Soc, 1951, 1373.
11. Bach man n W. E., Cook J. W., HewettC. L., I hall J.,
J. Chem. Soc, 1936, 54.
12. В а с h m a n n W. E., D r e i d i n g A. S., J. Am. Chem. Soc, 72,
1323 (1950).
13. В а с h m a n n W. E., E d g e r t о n R. O., J. Am. Chem. Soc, 62,
2219 (1940).
14. Von BaeyerA., VilligerV., Ber., 32, 2429 (1899).
15. В al and i n A. A., Z. physik. Chem., B3, 167 (1929).
16. Баландин А. А., ДАН СССР, 97, 449 (1954); Chem. Abstr., 49,
10028 (1955).
ЛИТЕРАТУРА
213
17. Bankiewicz С, Henderson D. R., Stonnor F. W., V a-
lentaZ., Wiesner K., Chem. a. Ind., 1954, 544.
18. Barbot A., Bull. Soc. chim. France, 47, 1314 (1930).
19. В а г с 1 а у В. М., С a m p b e 1 1 N., J. Chem. Soc, 1945, 530.
20. Bardham J.C., S e n g u p t a S. C, J. Chem. Soc, 1932, 2520.
21. В arker R. L., ClemoG. R., J. Chem. Soc, 1940, 1277.
22. Barrett J. W„ С о о к А. Н., L i n s t e a d R. P., J. Chem. Soc,
1935 1065
23. В arr e t t J. W., L i n s t e a d R. P., J. Chem. Soc, 1936, 611.
24. В a r t 1 e t t M. F., D i с к e 1 D. F., T а у I о r W. I., J. Am. Chem.
Soc, 80, 126 (1958).
25. В a r t 1 e t t M. F., FigdorS. K„ WiesnerK., Can. J. Chem.,
30, 291 (1952).
26. В a r t о n D. H. R., D о v E 1 a d, J. Chem. Soc, 1956, 2090.
27. BartonD.H. R.,JegerO., Prelog V.,Woodward R. В.,
Experientia, 10, 81 (1954).
28. В a r t о n D. H. R., d e M а у о P., J. Chem. Soc, 1956, 142.
29. В a r t о n D. H. R., Narayanan СВ., J. Chem. Soc, 1958, 963.
30. В a r t о n D. H. R., О v e r t о п К. Н., J. Chem. Soc, 1955, 2639.
31. Вееск О., Discussions Faraday Soc, № 8, 118 (1950).
32. BergerH., J. prakt. Chem., 133, 331 (1932).
33. BergmannE., Chem. a. Ind., 54, 175 (1935).
34. В erg man n E., J. Am. Chem. Soc, 60, 2306 (1938).
35. В ir ch A. J., M ost у n K. M. C, Austral. J. Chem., 8, 550 (1955).
36. В 1 u m a n n A., Cole A. R. H., Thieberg K. J. L.,
White D. E., Chem. a. Ind., 1954, 1426.
37. В о dr ou x M. D., Ann. Chim., 11, 511 (1929).
38. В о ek el h e i d e V., P r el og V. V., in С о ok J. W. (ed.), Progress
in Organic Chemistry, v. Ill, Academic Press, New York, 1955, p. 218.
39. Brandt С W., New Zealand J. Sci. Technol., B34, 46 (1952).
40. В r a u d e E. A., Br о ok A. G., L i n s t e a d R. P., J. Chem.
Soc, 1954, 3569.
41. В r a u d e E. A., J а с к m a n L. M., L i n s t e a d R. P., J. Chem.
Soc, 1954, 3548.
42. В r a u d e E. A., Jackmann L. M., L i n s t e a d R. P., J. Chem.
Soc, 1954, 3564.
43. В ra u d e E. A., L i n s t e a d R. P., J. Chem. Soc, 1954, 3544.
44. Br a u d e E. A., L i n s t e a d R. P., M i t с h e 1 1 P. W. D., J.
Chem. Soc, 1954, 3578.
45. Br au de E. A., Linstead R. P., Mitchell P. W. D.,
Wo ol dri dge K. R . H., J. Chem. Soc, 1954, 3595.
46. В r a u d e E. A., L i n s t e a d R. P., Wool dridge K. R. H.,
J. Chem. Soc, 1954, 3586.
47. von В r au n J., IrmishG., Ber., 65, 883 (1932).
48. В r i g g s L. H., G i 1 1 N. S., L i о n s F., T а у 1 о r W. I., J. Chem.
si Soc, 1949, 1098.
49. Б р о у н А. С, И о ф ф е Б. В., Научн. Бюлл. ЛГУ, № 20, И (1948);
Chem. Abstr. 43, 5376 (1949).
50. В и с h i G., E r i с к s о n R. E., J. Am. Chem. Soc, 78, 1262 (1956).
51. BiichiG., PappasJ. J., J. Am. Chem. Soc, 76, 2963 (1954).
52. В u с h i G., R о s e n t h a 1 D., J. Am. Chem. Soc, 78, 3860 (1956).
53. BuchtaG., KallertW., Ann., 573, 220 (1951).
54. Bucht a E., KallertW., Ann., 576, 1 (1952).
55. ButenandtA., Dannenberg H., S t e i d 1 e W., Z. Natur-
forsch., 9, 288 (1954).
56. CekanZ., HeroutV., SormF., Chem. a, Ind., 1956, 1234,
214
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
57. С h а кг a v a r t i R. N., J. Indian Chem. Soc, 20, 393 (1943).
58. G h a r о n n a t R., GirardM., Bull. Soc. chim. France, 1949, 208.
59. Chiur d oglu G., TullenP., Chem. a. Ind., 1956, 1094.
60. ClemoG. R., D i с к e n s о n H. G., J. Chem. Soc, 1935, 735.
61. CI em о G. R., OrmstonJ., J. Chem. Soc, 1933, 352.
62. Cocker W., CrossB.E., E d w a r d J. Т., JenkinsonD.S.
Miss M с С о r m i с к J., J. Chem. Soc, 1953, 2355.
63. Cocker W., Cross B. E., Fa teen A. K., Lip man C,
S t u a r t E. R., T h о m p s о n W. H., W h у t e D. R. A., J. Chem.
Soc, 1950, 1781.
64 Cocker W., Cross В. Е., Miss McCormickJ., J. Chem.
Soc, 1952, 72.
65. С oeker W., J e n к i n s о n D. S., J. Chem. Soc, 1954, 2420.
66. Cohen A.; Nature, 136, 869 (1935).
67. С о h e n A., CookJ.W., Hewett C.L.,1. Chem. Soc* 1935, 445.
68. С oh en A., CookJ.W., H e wett С L.. J. Chem. Soc, 1935,1633,
69. С о h e n A., CookJ.W., Hewett С L„ J. Chem. Soc, 1936, 52.
70. Co hen A., WarpenF.L, J. Chem. Soc, 1937, 1315.
71. Cook J W., Chem. a. Ind., 54, 176 (1935).
72. CookJ.W., GirardA., Nature, 133, 377 (1934).
73. CookJ.W,, H a s 1 e w о о d G. A. D., J. Chem. SocPi 1935, 767.
74. CookJ.W., H aslewood G. A. D., Robinson A(M., J.
Chem. Soc, 1935, 667.
75. CookJ.W., Hewett C.L., J. Chem. Soc, 1934, 365.
76. CookJ.W., Hewett С L., J. Chem. Soc, 1936, 62.
77. Cook J. W„ HewettCL, L a w r e n с е С A., J. Chem. Soc,
1936, 71.
78. CookJ.W., HewettCL., Mayneord W.V., R о e E., J.
Chem. Soc, 1934, 1727.
79. CookJ.W., L a wren с е С A., J. Chem. Soc, 1936, 1431.
80. Cook J. W., S о m e r v i 1 1 e A. R., Nature, 163, 410 (1949).
81. Craig L. C, Jacobs W. A., J. Biol. Chem., 139, 263 (1941),
82. С r a i g L. C, J а с о b s W. A., J. Biol. Chem., 149, 451 (1943).
83. К р а м Д., в кн. «Стерические эффекты в органической химии», под
ред. Ньюмена, пер. с англ., Издатинлит, 1961.
84. Cram D. J., A 11 i n g e r N. L., J. Am. Cbem. Soc. 77, 6289 (1955).
85. D ar z ens G., L ё v у А., С. г., 194, 2056 (1932),
86. D ar z en s G., LevyA, С. г., 199, 1131 (1934).
87. D arzens G., LevyA., С. г., 200, 2187 (1935).
88. DarzensG., LevyA., С. г., 201, 902 (1935).
89. D ar z ens G., LevyA., С. г., 202, 427 (1936).
90. D ar z ens G., LevyA., С. г., 203, 669 (1936).
91. DarzensG., L ё v у А., С. г., 194, 181 (1932).
92. D en is en k о Y. I., Ber., 69, 1353 (1936).
93. Денисенко Ю. И., Изв. АН СССР, Сер. хим., 1944, 337.
94. D e s t у D. H., H a r b о u r n С. L. A., Vapour Phase
Chromatography (Proceedings of the Symposium Sponsored by the Hydrocarbon
Research Group of the Institute of Petroleum Held at the Institute of
Electrical Engineers), Academic Press, New York, 1957.
95. D euschel W., Helv. Chim. Acta, 34, 2403 (1951).
96. DielsO., Ber., 69A, 195 (1936).
97. DielsO., G a d k e N., Ber., 58, 1231 (1925).
98. DielsO., G a d k e W., К or ding P., Ann., 459, 1.(1927).
99. DielsO., G a d k e W., К б г d i n g P., Ann., 478, 129 (1930).
100. D ilke M. H., M a x t e d E. В., E 1 e у D. D., Nature, 161, 804
(1948).
ЛИТЕРАТУРА
215
101. DjerassiC, Bendas H., Sengupta P., J. Org. Chern.,-
20, 1046 (1955).
102. DjerassiC, Cais M., M i t s с h e r L. A., J. Am. Chem. Soc,
80, 247 (1958).
103. DolejsL., Soucek M., Horak M., H e г о u t V., S о r m F.,
Chem. a. Ind., 1958, 530.
104. DoreeC, PetrovV. A., J. Chem. Soc, 1934, 1129.
105. D ow d en D. A., J. Chem. Soc, 1950, 242.
106. DreidingA. S., PummerW. J., J. Am. Chem. Soc, 75,
3162 (1953).
107. E hr ens t e i n M., Ber., 64, 1137 (1931).
108. E hr enst ein M., BungeW., Ber., 67, 1715 (1934).
109. Елагина Н. В., Зелинский Н. Д., ДАН СССР, 30, 726 (1941).
110. Е 1 еу D. D., Quart. Revs., 3, 209 (1949).
111. Е г г i n g t о п К. D., Linstead R, P., J. Chem. Soc, 1938, 666.
112. Eschinazi H. E., Bull. Soc. chim. France, 1952, 967.
113. Fieser L. F., J. Am. Chem. Soc, 55, 4977 (1933).
114. Fieser L. F., FieserM., J. Am. Chem. Soc, 57, 1679 (1935).
115. Fieser L. F., FieserM., HershbergE. В., J. Am. Chem.
Soc, 58, 1463 (1936).
116. Fieser L.F., H e r s h b e r g E. В., J. Am. Chem. Soc, 57, 1508
(1935).
117. F i e s e r L. F., И e r s h b e r g E. В., J. Am. Chem. Soc, 57, 1851
(1935).
118. FieserL.F., H e r s h b e r g E. В., J. Am. Chem. Soc, 58, 2382
(1936).
119. Fieser L. F., H e r s h b e r g E. В., N e w m a n M. S., J. Am.
Chem. Soc, 57, 1509 (1935).
120. FieserL.F., HolmesH.L, J. Am. Chem. Soc, 58, 2319 (1936).
121. Fieser L, F., J о s h e 1 L. M., Seligman A. M., J. Am. Chem.
Soc, 61, 2134 (1939).
122. FieserL.F., L e f f 1 e г М. Т., J. Am. Chem. Soc, 70, 3212 (1948).
123. Fried J., WintersteinerO., Moore M., IselinB.M.,
Klingsb er g A., J. Am. Chem. Soc, 73, 2970 (1951).
124. Gar dn er P. D., WulfmanC. E., OsbornC. L., J. Am,
Chem. Soc, 80, 143 (1958).
125. Gun t ha r d H. H., SiiessR., Marti L., FiirstA., Plat-
tnerP. A., Helv. Chim. Acta, 34, 959 (1951).
126. H a a g e n - S m i t A. J., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 12, 1 (1955).
127. HarrisG.C, Sanderson T. F„ J. Am. Chem. Soc, 42, 2081
(1948).
128. H a w о r t h R. D., J о h n s t о n e R. A. W., J. Chem. Soc, 1957,
1492.
129. H a wor t h R. D., M a v i n G. R., SheldrickG., J. Chem.
Soc, 1934, 454.
130. Heer J., Mi esc her K., Helv. Chim. Acta, 31, 219 (1948).
131. H ei 1 br on I. M., Morton R. A., Webster E. Т., Biochem.
J., 26, 1194 (1932).
132. Heilhron I., Owens W. M., S i m p s о n I. A., J. Chem. Soc,
1929, 873.
133. Henderson G. G., M'N a b W., Robertson J. M., J. Chems
Soc, 1926, 3077.
134.: Hernandez L., NordF. F., Experientia, 3, 489 (1947).
135, H e г о u t V., DolejsL., S о r m F., Chem. a. Ind., 1956, 1236.
137.: H of mann F., Chem. Ztg., 57, 5 (1933).
216 ГЛ. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
138. Н on ig mann H., Ann., 511, 292 (1934).
139. Н о г n D. H. S., N u n n J. R., R a p s о n W. S., Nature, 160, 829
(1947).
140. H о r n D. H. S., R a p s о n W. S., J. Chem. Soc, 1949, 2421.
141. Horning E. C, J. Am. Chem. Soc, 67, 1421 (1945).
142. H о r n i n g E. C, Horning M. G., J. Am. Chem. Soc, 69, 1359
(1947).
143. Horning E. C, Horning M. G., Walker G. N., J, Am.
Chem. Soc, 70, 3935 (1948).
144. Horning E. C, HorningM. G., Walker G. N., J. Am.
Chem. Soc, 71, 169 (1949).
145. I n h of fen H. H., S t oeck G., К 6 1 ling G., Ber., 82, 263 (1949).
146. I p a t i e f f V. N., G e r m a i n J. E., PinesH., Bull. Soc chim.
France, 1951, 259.
147. J а с о b Т. М., D e v S., Chem. a. Ind., 1956, 576.
148. J а с о b s W. А., С r a i g L. C, J. Biol. Chem., 143, 589 (1942).
149. J а с о b s W. А., С r a i g L. C, L a v i n G. I., J. Biol. Chem., 141,
51 (1941).
150. J а с о b s W. A., P e 1 1 e t i e г S. W., J. Org. Chem., 18, 765 (1953).
151. J а с о b s W. A., S a t о Y., J. Biol. Chem., 181, 55 (1949).
152. J a n о t M. M., К e u f e r J., L e M e n J., Bull. Soc. chim^ France,
1952, 230.
153. J eger O., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 7, 1 (1950),
154. Johnson W. S., Johnson H. С E., Petersen J» W«, J.
Am. Chem. Soc, 67, 1360 (1845).
155. J ones E. R., Halsall T. G., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe,
12, 44 (1955).
156. JonesW. E., R a m a d g e G. R., J. Chem. Soc, 1938, 1853.
157. Kaffer H., Ber., 57, 1261 (1924).
158. К a z a n s к у В. А., Р 1 a t e A. F., Ber., 68, 1259 (1935),
159. К a z a n s к у В. А., Р 1 a t e A. F., Ber , 69, 1862 (1936).
160. KearbyK.K., in В г о о к s В. Т., В о о г d С. Е., К u r t z S. S.
jr., SchmerlingL. (eds), The Chemistry of Petroleum Hydrocarbons,
v. II, Reinhold, New York, 1955, p. 221.
161. К e a r b у К. К., in E m m e t t P. H. (ed.), Catalysis: Hydrogenation
and Dehydrogenation, v. Ill, Reinhold, New York, 1955, p. 453.
162. KeulemansA. I. M., in Verver С G. (ed.), Gas
Chromatography, Reinhold, New York, 1957.
163. KingF. E., К i n g T. J., J. Chem. Soc, 1953, 4158,
164. Kloster-Jensen E., К о vats E., Eschenmoser A.,
Heilbronner E., Helv. Chim. Acta, 39, 1051 (1956).
165. KnoevenagelE., BergdoltB., Ber., 36, 2857 (1903).
166. К о m p p a G., N у m a n G. A., Compt. rend. tray. lab. Carlsberg,
Ser. chim., 22, 272 (1938); Chem. Abstr., 32, 6234 (1938).
167. К о n G. A. R., R и z i с к a F. С J., J. Chem. Soc, 1936, 187,
168. К о v a t s E., P 1 a 11 n e r P. A., G и n t h a r d H. H., Helv. Chim.
Acta, 37, 983 (1954).
169. KovatsE., P 1 a t t n e r P. A., G и n t h a r d H. H.j Helv. Chim.
Acta, 37, 997 (1954).
170. Langmuir I., Trans. Faraday Soc, 17, 617 (1921).
171. L e d e r e r E., L e d e r e r M., Chromatography: A Review of
Principles and Applications, Van Nostrand, Princeton, N. J., 1957.
172. LettirA., Gontarel H.j JanotM. M., Bull. Soc chim.
France, 1954, 866.
173. Л е в и н а Р. Я., Трахгенберг Д. М,, Жг общ. хим.» 6, 764
(1936).
ЛИТЕРАТУРА 217
174. LevitzM., В о g e r t M. Т., J. Am. Chem. Soc, 64, 1719 (1942).
175. LevitzM., В о g e r t M. Т., J. Org. Chem., 8, 253 (1943).
176. L i n s t e a d R. P., Ann. Repts. on Progr. Chem. (Chem. Soc. London),
33, 294 (1937).
177. LinsteadR. P., BraudeE. A., JackmanL. M., В е a-
mes A. N., Chem. a. Ind., 1954, 1174.
178. L i n s t ea d R. P., Braude E. A., Mitchell P. W. D.,
Wooldridge K. R. H., Jack man L. M., Nature, 169, 100
(1952).
179. L ins t ea d R. P., M i с h a e 1 i s K. 0. A., J. Chem. Soc, 1940,
1134.
180. L i n s t e a d R. P., M i с h a e 1 i s K. O. A., T h о m a s S. L. S.,
J. Chem. Soc, 1940, 1139.
181. L i n s t e a d R. P., M i 1 1 i d g e A. F., T h о m a s S. L. S., W a 1-
p ol e A. L., J. Chem. Soc, 1937, 1146.
182. L i n s t e a d R. P., T h о m a s S. L. S., J. Chem. Soc, 1940, 1127.
183. Loew O., Ber., 23, 289 (1890).
184. M a i 1 1 a r d А., С. г., 200, 1856 (1935).
185. M a j i m a R., Murahashi S., Proc Imp. Acad. (Tokyo), 10,
314 (1934).
186. M a r v e 1С. S., В г о о к s L. A., J. Am. Chem. Soc, 63, 2630 (1941).
187. M a t s u mot о Т., J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect. 72, 68 (1951).
188. Mayer F., SchniffnerR., Ber., 67, 67 (1934).
189. M a z u r Y., M e i s e 1 s A., Chem. a. Ind., 1956, 492.
190. Mel lor J. W., A Comprehensive Treatise on Inorganic and
Theoretical Chemistry, v. X, Longmans, Green, London, 1940, p. 114, 757.
191. M о s e t t i g E., D u v a 1 H. M., J. Am. Chem. Soc, 59, 367 (1937).
192. Mozingo R., Org. Syntheses, 26, 77 (1946).
193. Nakasaki M., J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect., 74, 403
(1953).
194. N e n i t /, e s с u С D., С i о r a n e s с u E., Ber., 69, 1040 (1936).
195. N ewman M. S., J. Am. Chem. Soc, 62, 2295 (1940).
196. Newman M. S., J. Org. Chem., 9, 518 (1944).
197: N e w m a n M. S., В у e T. S., J. Am. Chem. Soc, 74, 905 (1952).
198. N e w m a n M. S., H u s s e у A. S., J. Am. Chem. Soc, 69, 3023 (1947).
199. Newman M. S., L e d n i с e r D., J. Am. Chem. Soc, 78, 4765
(1956).
200. Newman M. S., M augha m J. R., J. Am. Chem. Soc, 71, 3342
(1949).
201. Newman M, S., O'L e a r у F. Т. J., J. Am. Chem. Soc, 68, 258
(1946).
202. Newman M. S., W h i t e h о u s e H. S., J. Am. Chem. Soc, 71,
3664 (1949).
2.03. N e w m a n M. S., Z a h m H. V., J. Am. Chem. Soc, 65, 1097 (1943).
204. N u n n J. R., R a p s о n W. S., J. Chem. Soc, 1949, 825.
205. О г с h i n M., J. Am. Chem. Soc, 67, 499 (1945).
206. Or chin M., J. Am. Chem. Soc, 68, 571 (1946)4
207. Or chin M., J. Am. Chem. Soc, 70, 495 (1948).
208. О г с h i n M., F r i e d e 1 R. A., J. Am. Chem. Soc. 68, 573 (1946).
209. Or chin M., R egg el L., J. Am. Chem. Soc, 69, 505 (1947).
210. О г с h i n M., R e g g e 1 L., J. Am. Chem. Soc, 73, 1877 (1951).
2114 О г с h i n M., R e g g e 1 L., F r i e d e 1 R. A., J. Am. Chem. Soc,
71 2743 (1949).
212. О г с h i n M., W о о If о 1 к Е. О., J. Am. Chem. Soc, 67, 122 (1945).
213. Or chin M., W о olfol к E. 0., R egg el L., J. Am. Chem.
Soc, 71, 1126 (1949),
218
Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
214. Pack end orff К., L e d e г - P а с к e n d о г f f L., Ber., 67,
1388 (1934).
215. PinesH., E d e 1 e a n u A., Ipatieff V. N., J. Am. Chem.
Soc, 67, 2193 (1945).
216. PinesH., О 1 Ь e r g R. G., I p a t i e f f V. N., J. Am. Ghem. Soc,
70, 533 (1948).
217. Платтнер П., в сб. «Новые методы препаративной органической
химии», пер. с англ., Издатинлит, 1950, стр. 158.
218. Pom mer H., Angew. Ghem., 62, 281 (1950).
219. Р г е 1 о g V., В а 1 е п о v i с К., Вег., 74, 1508 (1941).
220. Р г е 1 о g V., J e g е г О., in M a n s k e R. H. F., Н о 1 т е s H. L.
(eds), The Alkaloids, Chemistry and Physiology, v. Ill, Academic Press,
New York, 1953, p. 247.
221. P r e 1 о g V., К о m z а к A., MoorE., Helv. Chim. Acta, 25, 1654
(1942).
222. PrelogV., SzpilfogelS., Helv. Chim. Acta, 25, 1306 (1942).
223. PrelogV., SzpilfogelS., Helv. Ghim. Acta, 28, 1684 (1945),
224. R a d с 1 i f f e G. В., S h о r t W. F., J. Ghem. Soc, 1938, 1200.
225. R i t t e r J. J., SharpeE. D., J. Am. Ghem. Soc, 59, 2351 (1937), •
226. Robinson R., J. Ghem. Soc, 1936, 80.
227. R о s e n h e i m О., К i n g H., Ghem. a. Ind., 1933, 299.
228. Ruzicka L., Fortschr. Ghem. Physik u. physik. Ghem., A19, N° 5
(1928).
229. Ruzicka L., Helv. Ghim. Acta, 19, 419 (1936).
230. Ruzicka L., В a 1 a s F., Helv. Ghim. Acta, 6, 677 (1923).
231. R u z i с к a L., В a 1 a s F., S h i n z H., Helv. Ghim. Acta, 6, 692
(1923).
232. Ruzicka L., EhmannL., G о 1 d b e r g M. W., HosliH.,
Helv. Ghim. Acta, 16, 833 (1933).
233. Ruzicka L., Engel L. L., Fischer W. H., Helv. Ghim.
Acta, 21, 364 (1938).
234. Ruzicka L, Giacomello G., Helv. Ghim. Acta, 20, 299 (1937).
235. Ruzicka L., Goldberg M. W., Helv. Ghim. Acta, 20, 1245
(1937).
236. R u z i с к a L.s Gold b erg M. W., H о f m a n n K., Helv. Chim.
Acta, 20, 325 (1937).
237. Ruzicka L., Goldberg M. W., ThomannG., Helv. Ghim.
Acta, 16, 812 (1933).
238. RuzickaL, H о s к i n g J. R., Helv. Chim. Acta, 14, 203 (1931).
239. RuzickaL., Hosli H., Ehmann L., Helv. Ghim. Acta,
17, 442 (1934).
240. RuzickaL., JanotM. M, Helv. Ghim. Acta, 14, 645 (1931).
241. RuzickaL., L a m b e r t о n A. H., Helv. Ghim. Acta, 23, 1338
(1940).
242. RuzickaL., L a r d о n F., Helv. Ghim. Acta, 29, 912 (1946). •
243. RuzickaL., M e у e r J., Helv. Ghim. Acta, 4, 505 (1921).
244. Ruzicka L., M e у e r J., Helv. Ghim. Acta, 5, 581 (1922).
245. Ruzicka L., Meyer J., Mingazzini M., Helv. Chim.
Acta, 5, 345 (1922).
246. RuzickaL., Morgeli E., Helv. Ghim. Acta, 19, 377 (1936).
247. RuzickaL., PeyerE., Helv. Ghim. Acta, 18, 676 (1935).
248. Ruzicka L., Rosenkranz G.s Helv. Chim. Acta, 23, 1311
(1940).
249. RuzickaL., R u d о 1 p h E. A., Helv. Ghim. Acta, 10, 915 (1927).
250. RuzickaL., SchellenbergH., Goldberg M, W.j Helv.
Chim. Acta, 20, 791 (1937).
ЛИТЕРАТУРА
219
251. RuzickaL, S e i d e 1 С F., Helv. Chim. Acta, 5, 369 (1922).
252. RuzickaL, SeidelC. F„ Helv. Chim. Acta, 19, 424 (1936),
253. RuzickaL., StollM., Helv. Chim. Acta, 5, 923 (1922).
254. RuzickaL., StollM., Helv. Chim. Acta, 7, 84 (1924).
255. RuzickaL., ThomannG., Helv. Chim. Acta, 16, 216 (1933)*
256. RuzickaL., ThomannG., BrandenbergerE., Fur-
t e r M., G о 1 d b e r g M. W., Helv. Chim. Acta, 17, 200 (1934).
257. RuzickaL., van V e e n A. G., Ann., 468, 133 (1929).
258. RuzickaL., van V e e n A. G., Ann., 476, 70 (1929).
259. RuzickaL., WaldmannH., Helv. Chim. Acta, 16, 842 (1933).
260. RuzickaL., WaldmannH., Helv. Chim. Acta, 18, 611 (1935).
261. Saba tier P., Catalytic Hydrogenation, Akadem. Verlaggesell-
schaft, Leipzig, 1914.
262. S a x t о n J. E., Quart. Revs., 10, 108 (1956).
263. S с h u 1 z e H., Z. physiol. Chem., 238, 35 (1936).
264. Sen Gupta S. C., Chatterjee D. N., Science and Culture,
17, 93 (1951); Chem. Abstr., 46, 11168 (1952).
265. Sen Gupta S. C, Chatterjee D. N., J. Indian Chem. Soc,
29, 438 (1952).
266. SenGuptaS,C, С h a t t e r j e e D. N., J. Indian Chem. Soc,
31, 11 (1954).
267. S e n G u p t a S. С, С h a t t e r j e e D. N., J. Indian Chem* Soc,
31, 285 (1954).
268. S e n G u p t a S. C, Chatterjee D. N., J. Indian Chem. Soc,
31, 911 (1954).
269. Sen GuptaS. C, Chatterjee D. N., J. Indian Chem. Soc,-
32, 13 (1955).
270. S hor t W. F., WangH., J. Chem. Soc, 1951,2979.
271. S n e e d e n R. P. A., T u r n e r R. В., J. Am. Chem. Soc, 77, 190
(1955).
271a. SorensenN. A., HougenF., Acta Chem. Scand., 2, 447 (1948).
272. S p a t h E., BergerF., KuntaraW, Ber., 63, 134 (1930).
273. SpathE., GalinovskyF., Ber., 69, 2059 (1936).
274. S у к or a V., HeroutV., Pliva J., Sorm F., Chem. a.
Ind., 1956, 1231.
275. Татевосян Г. Т., Варданян А. Г., Ж. общ. хим., 19,
332 (1949); Chem. Abstr., 43, 6609 (1949).
276. Taylor H. S., J. Am. Chem. Soc, 60, 627 (1938).
277. Taylor H. S., in Frontiers in Chemistry, v. V, Interscience, New
York, 1948.
278. Терентьев А. П., Гурвич С. М., Ж. общ. хим. (сборник
статей), 2, 1105 (1953); Chem. Abstr., 49, 5469 (1955).
279. Thayer H. I., Corson В. В., J. Am. Chem. Soc, 70, 2330
(1948).
280. T hi el e W., Trautmann G., Ber., 68, 2245 (1935).
281. Trapnell B. M. W., «Specificity in Catalysis by Metals», Quart.
Revs., 8, 404 (1954).
282. Treibs W., Steinert R., Kirchhof W., Ann., 581,
54 (1953).
283. T s u d a K., Tanabe K., Iwai I., Funakoshi K., J.
Am. Chem. Soc, 79, 5721 (1957).
284. Турова-Поляк М. Б., Раппопорт П. Л., Ж. общ. хим.,
13, 353 (1943).
285. Twigg G. H., Rideal E. К., Trans. Faraday Soc, 36, 533
(1940).
220 Гл. 10. ДЕГИДРИРОВАНИЕ
286. Valenta Z., Wiesner К., Bankiewicz С,
Henderson D. R., L i t t 1 e J. S., Chem. a. Ind., B. I. F. Review, R40 (1956).
287. Vesterberg A., Ber., 36B, 4200 (1903).
288. Weiss R., Woidich K., Monatsh., 46,456(1925).
289. Wenkert E., Chem. a. Ind., 1955, 282.
290. Wenkert E., Roychandhari D. K., J. Am. Chem. Soc.r
79, 1519 (1957).
291. W oss el у F., Grill F., Monatsh., 77, 282 (1947).
292. Wieland H., Ber., 45, 484 (1912).
293. Wiesner K., Armstrong J. R., Bartlett M. F.,
Edwards J. A., J. Am. Chem. Soc, 76, 6068 (1954).
294. W i e s n e r K., Armstrong J. R., Bartlett M. F.,
Edwards J. A., Chem. a. Ind., 1954, 132.
295. Wiesner K., Ayer W. A., Fowler L. R., Valenta Z.,
Chem. a. Ind., 1957, 564.
296. Wiesner K., MacDonald D. M., Ingraham R. В.,
Kelly R. В., Can. J. Res. B28, 561 (1950).
297. Wiesner K., Valenta Z., Ayer W. A., Fowler L. R.,
Francis J. E., Tetrahedron, 4, 87 (1958).
298. WillstatterR., Waldschmidt-LeitzE., Ber., 54, 113 (1921).
299. W i n d a u s A., T h i e 1 e W., Ann., 521, 160 (1935).
300. W i t ко р В., J. Am. Chem. Soc, 70, 2617 (1948).
301. Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 79, 3193 (1957).
302. Woodward R. В., Angew. Chem., 68, 13 (1956).
303. Wo d ward R. В., I n ho f fen H. H., Larson H. O.,
Menzel К. Н., Chem. Ber., 86, 594 (1953).
304. Wynierg H., J. Am. Chem. Soc, 80, 364 (1958).
305. Zelinsky N., Ber., 44, 3121 (1911).
306. Zelinsky N., Ber., 56, 787 (1923).
307. Zelinsky N., Ber., 56, 1716 (1923).
308. Zelinsky N., Ber., 56, 1723 (1923).
309. Zelinsky N.. Ber., 57, 2055 (1924).
310. Zolinsky N., Ber., 57, 2058 (1924).
311. Zelinsky N., Ber., 58, 864 (1925).
312. Zelinsky N. D., Ber., 59, 156 (1926).
313. Zelinsky N., Borisoff P., Ber., 57, 150 (1924).
314. 3 e л и н с к и й Н. Д., Е л а г и н а Н. В., ДАН СССР, 52, 227 (1946).
315. Zelinsky N., Glinka N., Ber., 44, 2305 (1911).
316. Зелинский Н. Д. .Казанский Б. А., ДАН СССР, 3, 168 (1934).
317. Zelinsky N. D., Kazansky В. A., Plate A. F., Ber.,
66, 1415 (1933).
318. Zelinsky N. D., Levina R. J., Ann., 476, 60 (1929).
319. Zelinsky N. D., M i с h 1 i n a S. E., E v e n t о v a M. S.,
Ber., 66, 1422 (1933).
320. Zelinsky N. D., Packendorff K., Chochlova E. G.„
Ber., 68, 98 (1935).
321. Zelinsky N. D., Pavlov G. S., Ber., 66, 1420 (1933).
322. Zelinsky N., Pavlov N., Ber., 56, 1250 (1923).
323. Zelinsky N. D., S с h u i k i n N. I., Ber., 62, 2180 (1929).
324. Zelinsky N. D., Titz I. N., Ber., 62, 2869 (1929).
325. Zelinsky N. D., Titz I. N., Ber., 64, 183 (1931).
326. Zelinsky N. D., Titz I. N., Gaverdovskaja M. V.,
Ber., 59, 2590 (1926).
327. Zelinsky N. D.,Turova-Pollak M. В., Ber., 58, 1292 (1925).
328. Zelinsky N., Uklonskaja N., Ber., 45, 3677 (1912).
329. Zelinsky N. D., Yurjew J. K., Ber., 64, 101 (1931).
Глава 11
ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
3. ВАЛЕН ТА
I. ВВЕДЕНИЕ
Для установления структурного скелета природных
соединений используют метод перегонки с цинковой пылью.
Преимущества этого метода состоят в относительной простоте
экспериментальной методики, сравнительно небольшой
продолжительности реакции, а также в образовании обычно легко
идентифицируемых, не содержащих кислорода ароматических продуктов
разложения. Следует указать, однако, что выходы, как правило,
очень низкие, а высокая температура, требуемая для реакции,
часто приводит к ненужным разрывам связей и
перегруппировкам.
В этом кратком обзоре мы не стремились к исчерпывающему
охвату всей области исследования. Описаны отдельные примеры
применения этого метода к различным классам природных
соединений, причем наибольшее внимание уделено самым
характерным примерам. Кроме того, чтобы специально обратить внимание
на ограничения этого метода, рассмотрены некоторые перегонки,
сопровождающиеся перегруппировками.
II. ПРОВЕДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТА
Исследуемое вещество тщательно смешивают с 10—100
частями цинковой пыли и помещают в стеклянную пробирку между
двумя тампонами из очищенного асбеста. С внешней стороны
верхнего тампона добавляют дополнительное количество цинковой
пыли и соединяют открытый конец пробирки (обычно слегка
согнутый) с охлаждаемой ловушкой. Всю систему тщательно
продувают водородом или азотом, после чего нагревают место
пробирки, где находится цинковая пыль, на небольшом пламени
или с помощью электрического нагревателя, начиная с открытого
конца пробирки. Реакция обычно заканчивается в течение
нескольких минут. В большинстве случаев продукты реакции
конденсируются в более холодной части пробирки. Фактическая
температура реакции чаще всего остается неизвестной. Однако
222 Гл. 11. ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
наиболее подходящей является, по-видимому, температура,
близкая к 400° С.
Количество вещества, которое помещают в одну пробирку,
варьирует в самых широких пределах, но рекомендуется, чтобы
оно не превышало 100 мг. В этом случае время реакции
сокращается, а обугливание и другие побочные реакции сводятся
к минимуму.
Применяют цинковую пыль квалификации ч. д. а. (фирмы
Мерк и Фишер) или препарат, приготовленный в лаборатории
электролитическим способом [36].
Более подробно детали эксперимента описаны в литературе.
Укажем на работы по перегонке иохимбина в приборе с
электрическим обогревом [59], атроментина [39], болетола [36]; гра-
мина [17], производных террамицина [29] и на
«плавление с цинковой пылью» высокомолекулярных хинонов по
Клару [11].
III. ПРИМЕНЕНИЕ
Перегонку с цинковой пылью применяют, главным образом,
для исследования трех классов соединений: фенолов (табл. 11.1),
хинонов (табл. 11.2) и алкалоидов (табл. 11.3).
1. Фенолы
Впервые данный метод применил Байер [2], который показал,
что фенол и крезол при пропускании их паров над нагретой
цинковой пылью могут быть восстановлены соответственно до
бензола и толуола. Вскоре было найдено, что этот метод имеет общее
значение и может широко применяться для превращения фенолов
в соответствующие ароматические углеводороды. Из 4,4'-диокси-
дифенила [16] и гексаоксидифенила [44] получается дифенил,
в то время как 9-оксиантрацен может быть восстановлен до
антрацена [45]. Бутенандт и др. [9] получили 1,2-диметилфенантрен
при перегонке с цинковой пылью 1,2-диметил-7-оксифенантрена.
Гребе показал, что анизол в сходных условиях не
восстанавливается [26]. Другими примерами устойчивости эфирных групп
при перегонке могут служить превращение производного лико-
рина I в производное фенантридина II [142]
О I О I |
н*сч I I n I - н*сх | || А I
О О
I II
Ш. ПРИМЕНЕНИЕ
223
и восстановление в дифенантро[9, 106, 9', 10'г]фуран фенантра-
хинона [11]. Эфирные группы могут быть удалены только
при достаточно жестких условиях. При перегонке N-дес-метил-
кодеина получается фенантрен (выход 2Э%) [22], который
образуется также при перегонке метил- и этилморфенолов [24].
При перегонке соединения I, кроме II, образуются также
фенантридин и 1-метилфенантридин.
В литературе описано несколько случаев гладкого
восстановления азотсодержащих соединений с фенольным гидроксилом.
Так, перегонка с цинковой пылью 3-оксидифениламина дает
дифениламин [46], оксипиридин можно превратить в пиридин
[19], 4-анилинокарбостирил был восстановлен до 4-анилинохино-
лина [48], а из 4-оксихинальдина был получен хинальдин
[333.
Метод перегонки с цинковой пылью сыграл важную роль при
установлении структуры антибиотика террамицина [29].
Выделение нафтацена (выход 2,5%) при перегонке дес-диметиламинотер-
рарубеина III, являющегося продуктом деградации террамицина,
позволило непосредственно установить строение основного
скелета молекулы. Два других продукта деградации террамицина
также были подвергнуты перегонке с цинковой пылью. Из тер-
ранафтойной кислоты (1-метил-2-карбокси-4,5-диоксинафталина)
был получен а-метилнафталин наряду с небольшими количествами
нафталина и Р-метилнафталина, в то время как соединение IV
восстанавливалось до 1,3-диметилнафталина.
СН3
III
^yyy\CONH2
он он он он
ш
СНз
АД/СН"0Н
i II i
i II i
1 |
он он
IV
Из этих примеров следует, что в обычных условиях
проведения реакции алкильные группы либо мигрируют, либо полностью
или частично отщепляются (см. стр. 230).
Согласно Кеглю [36, 38], некоторые ацетаты фенолов при
перегонке с цинковой пылью дают лучшие выходы ароматических
углеводородов, чем соответствующие фенолы. Весьма вероятно,
что ацетаты фенолов можно с успехом применять во всех
случаях.
224 Гл. 11. ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
Таблица 11. 1
Перегонка фенолов с цинковой пылью
Исходный фенол
Фенол
Крезол
4,4'-Диоксидифенил
Гексаоксидифенил
9-Оксиантрацен
.и-Оксидифениламин
4-Оксихинальдин
Оксипиридин
4-Анилинокарбостирил
Эстрон
1,2-Диметил-7-оксифенантрен
Дес-диметиламинотеррарубе-
ин III
Терранафтойная кислота
Продукт реакции
Бензол
Толуол
Дифенил
Дифенил
Антрацен
Дифениламин
Хинальдиц
Пиридин
4-Анилииохинолин
X ризен
1,2-Д имоти лфена ит рен
Нафтацен (2,5%)
а- и р-Метилнафталины,
нафталин
Литература
2
2
16
4, 44
45
46
33
19
48
8
9
29
29
2. Хиноны
Применяя метод Байера, химики XIX столетия смогли
восстановить различные хиноны до соответствующих ароматических
углеводородов. Например, из антрахинона был получен
антрацен [27], а из нафтазарина — нафталин [43].
Позднее Кегль и его школа с успехом применяли этот метод
при систематическом исследовании красящих веществ грибов
[35—39]. Реакции превращения болетола [36] в антрацен и атро-
ментина [39], полипоровой кислоты [35] и мускаруфина [37]
в терфенил имели большое значение для установления структуры
этих соединений. При перегонке телефоровой кислоты Грипен-
берг [27а] получил бензо-бис-(1,2б,4,5б)-бензофуран, дифенил
и терфенил.
Клар [11] предложил для восстановления
высокомолекулярных хинонов видоизмененный метод, получивший название
метода «плавления с цинковой пылью». По этому методу реакция
проводится при более низкой температуре (200—290° С) в
расплаве NaCl — ZnCl2. Таким путем антрацен и фенаитрен были
получены из соответствующих хинонов с выходом 80%.
Брокман [7] сообщил о восстановлении обладающего
фотодинамическим действием пигмента гиперицина в мезоантродиан-
трен.
III. ПРИМЕНЕНИЕ
225
Таблица 11. 2
Перегонка хинонов с цинковой пылью
Исходный хинон
Нафтазарин
Антрахинон
Антрахинон
Ализарин
Индантрен
Триацетилб о лето л
Фенантрахинон
Телефоровая кислота
Атроментин
Мускаруфин
Полипоровая кислота
Диоксинафтаценхинон
Дибензпиренхинон
Виолантрон
Антантрон
Гиперицин
Продукт реакции
Нафталин
Антрацен
Антрацен (80%); диантрил (10%)
Антрацен
Антрацен
Антрацен
Фенантрен (80%); дифенаптро-
[9,106,9',Ю'г]фурап (10%)
Дифенил; ге-терфенил; бензо-бис-
[1,2б,4,5б]-бензофуран
Терфенил (5%)
Терфенил
Терфенил (10%)
Нафтацен
Дибензпирен
Виолантрен
Антантрен
Мезоантродиантрен
Литература
43
20, 27
11
20, 27
51
36'
11
27а
39
37
35
21
52
11
11
7
3. Алкалоиды
При перегонке с цинковой пылью многочисленных
алкалоидов были получены ароматические и гетероциклические
соединения. Успех этого метода применительно к указанной группе
соединений обусловлен следующими тремя факторами:
1. При проведении реакции в жестких условиях цинковая
пыль обладает сильным дегидрирующим действием.
2. При температуре реакции легко происходит расщепление
связей С—С и С—N.
3. Пиридины, пирролы, индолы и другие ароматические
гетероциклы относительно устойчивы к действию цинковой пыли.
Во многих случаях реакция с цинковой пылью представляет
чисто исторический интерес, поскольку аналогичные или даже
лучшие результаты могут быть получены при каталитическом или
химическом дегидрировании. Однако перегонка с цинковой пылью
может быть с успехом применена в тех случаях, когда
существенное значение имеет полное удаление всех кислородсодержащих
функциональных групп, а также при расщеплении молекул,
достаточно устойчивых в обычных условиях дегидрирования.
Пользуясь обоими методами, очень часто удается получить сильно
различающиеся продукты, причем сопоставление результатов
упрощает расшифровку структуры.
15 Заказ № 13.
226 *" Гл. 11. ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
При перегонке алкалоидов с цинковой пылью выходы, как
правило, чрезвычайно низки (обычно менее 1%), в связи с чем
получаемые результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Пиридины. При перегонке с цинковой пылью солянокислой
соли кониина (2-н-пропилшшеридина) Гофман [30] выделил
2-н-пропилпиридин, который был получен также аналогичным
путем из солянокислой соли гранатанина (V) [10].
СН2-СН-СН2
Н2С NH, СН2 СГ
\ / /
GH2—СН—СН2
Скрауп [53] получил 3-этилпиридин из продукта деградации
алкалоидов хинной корки — цинхолойпона (З-этил-4-карбокси-
метилпиперидина). Джекобе и Крэг [31] перегонкой с цинковой
пылью с последующим каталитическим восстановлением
расщепили цевин VI, получив при этом Р-шшеколин, 2-этил-5-метил-
пиридин и три других основания.
НО
VI
Перегонка с цинковой пылью лупиновых алкалоидов может
служить хорошим примером чувствительности этой реакции к
сравнительно небольшим различиям в структуре. Так, в то время
как лупанин VII расщепляется при перегонке до 2-этилпири-
дина [54], спартеин (группа С=0 в соединении VII замещена
на СН2) образует смесь, которая дает типичные цветные реакции
на пирролы.
N
N.
О
VH
III. ПРИМЕНЕНИЕ
227
Клемо и Репер [12] показали, что из цитизина (лупинового
алкалоида, содержащего только шестичленные кольца) также
образуются пирролы. Поскольку данные, полученные при
применении других методов расщепления, указывают на малую
вероятность наличия пятичленных циклов в спартеине, эти авторы
высказали предположение, что образование пирролов
обусловлено перегруппировкой при пиролизе и предложили правильную
структуру спартеина.
Неожиданным явилось образование 1-метилхинолизидина IX
яри перегонке солянокислой соли матриновой кислоты VIII
i40' 57]- ноос
VIII IX
Соединение IX сохраняется, несомненно, потому, что оно
улетучивается раньше, чем может произойти его дальнейшее
расщепление. Превращение соединения VIII в IX может
протекать или в результате двух независимых реакций
восстановительного расщепления, или вследствие того, что дегидроматриновая
кислота претерпевает превращение, обратное реакции Дильса —
Альдера.
Индолы и пирролы. При перегонке с цинковой пылью
большинства индольных алкалоидов образуются индол и его гомологи.
Другими часто встречающимися продуктами расщепления
являются гарман, замещенные пиридины, изохинолин и его
гомологи, а также карбазол.
Винтерштейн и Вальтер 158] при перегонке с цинковой пылью
иохимбина X выделили индолы.
ч/ \
\/\
н
СН30
ОН
15*
228 Гл. 11. ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
Виткоп [60] показал, что получающаяся при этом смесь
состоит из 3-этилиндола и скатола. Кроме того, ему удалось
выделить изохинолин, гарман и очень небольшое количество (0,1%)
га-крезола [59]. Интересно отметить, что все эти продукты
деградации образуются без перегруппировки скелета исходной
молекулы. Из этого ясно видно диагностическое значение метода.
При перегонке аймалина XI [63] помимо ind-N-метилгармана
[47] образуется карбазол. Могущее ввести в заблуждение
образование карбазола свидетельствует о том, что в процессе реакции
возможно образование новых циклов.
XI
Из С-дигидротоксиферина-I получаются изохинолин, 3-этил-
индол и скатол [55]; хинамин можно расщепить до 2,3-диме-
тилиндола [32]; эзеролин превращается в 2-метилиндол [50],
гельземин [61] дает скатол и основание, которое, вероятно,
представляет собой 4,7-диметилизохинолин [14]. Из эхитамина
образуются продукты перегруппировки [6, 13, 25, 28а] (см.
стр. 231). При перегонке ретронецина (алкалоида Senecio) [3],
как показывает проба с сосновой лучинкой, образуются пирролы.
Фенантрены. При перегонке с цинковой пылью алкалоидов
группы морфина было обнаружено, что в их молекулах имеется
скелет пергидрофенантрена. Фенантрен был выделен при
обработке морфина (3—4%) [24], N-дес-метилкодеина (20%) [22],
метилморфиметина (10%) [34], метилморфенола [24] и синоме-
нина [41, 49]. Это означает, что наряду с отщеплением азотного
мостика и кислородсодержащих функциональных групп во всех
случаях протекает дегидрирование.
Из метилового эфира колхинола в результате
последовательного проведения реакции гофмановского расщепления,
обработки HI и перегонки с цинковой пылью было получено
небольшое количество 9-метилфенантрена [56]. Однако было найдено
[15], что при аналогичной обработке углеводорода XII
ЧХ
XII
III. ПРИМЕНЕНИЕ
22»
также образуется 9-метилфенантрен, т. е. данные, полученные
при перегонке с цинковой пылью, не исключают возможности
наличия в колхицине семичленного кольца В.
Таблица 11. 3
Перегонка алкалоидов с цинковой пылью
Исходное вещество
Кониин
Гранатанин
Цинхолойпон
Лупанин
Спартеин
Матриновая кислота
Цевин
Грамин
Иохимбин
Аймалин
Аспидоспермии
С-Дигидротоксиферин-1
Гельземин
Эхитамин
Хинамин
Эзеролин
Ретронецип
Морфин
N-Дес-метилкодеин
Метилморфиметин
Синоменин
Метиловый эфир колхи-
нола
Дигидро-]У-метилангид-
роликорин
Продукт реакции
2-и-Процилпиридин
2-к-Пропилпиридин
З-Этилпиридин
2-Этилпиридин
Пирролы
1-Метилхиполизидин
2-Этил-5-метилпиридин; р-шшеколин
Скатол + индол (5—10%)
Скатол; 3-этилиндол; гарман; изо-
хинолин; ге-крезол
Ind-N-Метилгарман; карбазол
Индолы; пиридин
Скатол; 3-этилиндол; изохинолин
Скатол; 4,7-диметилизохинолин
2,Г-Диметилпирроло [2',3'—3,4] хи-
нолин;эхитамирин
2,3-Диметилиндол
2-Метилиндол
Пиррол
Фенантрен (3—4%)
Фенантрен (20%)
Фенантрен (10%)
Фенантрен
9-Метилфенантрен
Фенантридин; 1-мотилфенантридпн;
1-этил-6,7-метилендпоксифенантри-
Дин
Литература
30
ю
53
54
12
40, 57
31
17
58, 59, 60
47
62
55
14, 61
6, 13,25,28а
32
50
3
23
22
34
41, 49
15, 16
42
4. Замещенные карбоциклические соединения
Установлено, что метод перегонки с цинковой пылью
практически не может быть использован при исследовании стероидов
и терпенов. При изучении этих соединений дегидрирование про-
9 водят исключительно с помощью серы, селена или
каталитически, т. е. методами, при которых большая часть эндоцикли-
ческих связей С—,С остается незатронутой.
Однако некоторые достаточно замещенные соединения могут
быть превращены при перегонке с цинковой пылью в продукты
деградации, помогающие установить структуру исходного
соединения.
230 Гл- ll- ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
Так, при перегонке с цинковой пылью колумбина XIII [5]
-О
О
* ОН
XII!
были выделены о-крезол и 1,2,5-триметилнафталин [18], что
указывает на замещение в кольце А и на присутствие в молекуле
скелета пергидронафталина.
Имеются данные [28], свидетельствующие об образовании
ароматических углеводородов при перегонке гедерагенина.
Таблица 11. 4
Перегонка с цинковое пылью замещенных карбоциклических
соединений
Исходное вещество
Бензофенон
Метилморфенол
Колумбии
Гедерагенпн
Продукт реакции
Дифенилметан
Фенантрен
1,2,5-Триметил нафталин;
о-крезол
Ароматические углеводороды
Литература
11
24
5, 18
28
IV. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Вследствие довольно жестких условий реакции при перегонке
с цинковой пылью происходит чрезмерное расщепление эндо-
циклических связей и связей в боковых цепях. Если при
нормальном дегидрировании алкильные заместители обычно
отщепляются только от четвертичных углеродных атомов, то при
перегонке'с цинковой пылью часто разрушаются боковые
алифатические цепи. Примерами могут служить: образование 3-этилиндо-
ла и скатола при обработке индольных алкалоидов (стр. 227);
деградация цинхолойпона [53]; отщепление метильной группы
при перегонке дес-диметиламинотеррарубеина III, терранафтой-
ной кислоты [29] п грамина [17], а также отщепление этильной
группы от дигидро-]Ч-метилангидроликорина I [42].
IV. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
231
Карбоксильные группы и их производные отщепляются во
всех случаях. Перегонка иохимбина X [60], терранафтойной
кислоты, дес-диметиламинотеррарубеина III [29], мускаруфина
[37] и болетола [36] приводит к элиминированию углеродного
атома карбоксильной группы.
Гидроксильные группы и соответствующие им ацетаты также
всегда отщепляются, но эфирные группы при проведении реакции
в достаточно мягких условиях могут иногда сохраняться
(см. стр. 222).
Как и следовало ожидать, очень часто наблюдаются
молекулярные перегруппировки. Однако в большинстве случаев их
направление и характер можно предвидеть, в связи с чем они
не всегда снижают диагностическую ценность метода. Миграция
боковых цепей происходит при перегонке эзеролина [50]
(перемещение метальной группы индола из положения 3 в положение 2),
терранафтойной кислоты, оксисоединения IV [29] и колумбина
XIII [5, 18].
Следует специально указать на некоторые изменения, которые
могут происходить в самой циклической системе. Расширение
цикла D при перегонке эстрона приводит к образованию хри-
зена [8]. Изменения скелета молекулы наблюдаются при
образовании карбазола из аймалина [47, 63], пирролов из спартеина
и цитизина [12], а также 9-метилфенантрена из метилового эфира
колхинола [15, 56]. Перегонка производных эхитамина приводит
к образованию 2,Г-диметилпирроло[2',3'—3,4]хинолина [6]
и эхитамирина [25]. Это сложное изменение включает inter alia
превращение дигидроиндола в хинолин. Образование новых колец
происходит при превращении гиперицина в мезоантродиан-
трен [7].
Клар [И] наблюдал образование диантрила (10%) и ди-
фенантро[9,10б,9',10'г]фурана (10%) в результате димеризации
антрахинона и фенантрахинона при их плавлении с цинковой
пылью.
Обширные исследования поведения углеводородов при
высоких температурах провел Бэджер [1].
ЛИТЕРАТУРА
1. Badger G. M., Spots wood Т. М., J. Chem. Soc, 1959, 1635,
2. von Baeyer A., Ann., 140, 295 (1866).
3. Barge r G., S e s h a d r i T. R., W a t t H. E., У abut а Т.,
J. Chem. Soc, 1935, 11.
4. Bart h L., Goldschmidt G., Ber., 12, 1237 (1879),
5. Barton D. H. R., Dov E 1 a d, J. Chem. Soc.,, 1956, 2090.
6. В i г с h A. J., H о d s о n H. F., Smith G. F., Proc. Chem, Soc.
1959, 224.
232 Гл. 11. ПЕРЕГОНКА С ЦИНКОВОЙ ПЫЛЬЮ
7. Brockmann H., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 14, 147 (1957).
8. Butenandt A., Thompson H., Ber., 67, 140 (1934).
9. Butenandt A., Weidlich H. A., Thompson H.j Ber.i
66, 601 (1933).
10. Ciamician G., Silver P., Ber., 27, 2850 (1894).
11. Clar E., Ber., 72, 1645 (1939).
12. Clem о G. R., Raper R., J. Chem. Soc, 1933, 644.
13. Conroy H., Bernasconi R., Brook P. R., Ikan R.,
Kurtz R., Robinson K. W., Tetrahedron Letters, 6, 1 (1960).
14. Conroy H., Chakrabarti J. K., Tetrahedron Letters, 4, 6
(1959).
15. Cook J. W., Dickson G. Т., L о u d о n J. D., J. Chem.
Soc, 1947, 746.
16. D5bner O., Ber., 9, 130 (1876).
17. von E u 1 e r H., Erdtman H., Hellstrom H., Ber., 69,
743 (1936).
18. Feist K., Kuntz E., Brachvogel R., Ann., 519, 124
(1935).
19. Fischer 0., Renouf E., Ber., 17, 755 (1884).
'20. Fritzsche H., Z. Chem., 1869(392).
21. Gabriel S., Leupold E., Ber., 31, 1272 (1904).
22. von G e r i с h t en E., Ber., 31, 51 (1898).
23. von Gerichten E., Schrotter H., Ann., 210, 396 (1881).
24. von Gerichten E., Schrotter H., Ber., 15, 1484 (1882).
25. G о v i n d а с h a r i T. R., Rajappa S., Chem. a. Ind., 1954,
1159.
26. Graebe C, Ann., 152, 66 (1869).
27. Graebe C, Liebermann C, Ann. Suppl., 7, 287 (1870).
7a. G r i p en b erg J., Tetrahedron, 10, 135 (1960).
28. van der Haar A. W., Ber., 55, 1054 (1922).
28a. Hamilton J. A., Ham or T. A., Robertson J. M.,
S i m G. A., Proc. Chem. Soc, 1961, 63.
29. H о с h s t e i n F. A., S t e p h e n s С R., С о n v о r L. H.,
Regna P.P., Pasternack R., Gordon P. N.,
Pilgrim F. J., В runings K. J., Woodward R. В., J. Am.
Chem. Soc, 75, 5455 (1953).
30. H of man n A. W., Ber., 18, 109 (1885).
31. Jacobs W. A., Craig L. C, J.Biol. Chem., 120, 447 (1937).
32. Kirby K. S., J. Chem. Soc, 1945, 528.
33. Knorr L., Ber., 16, 2596 (1883).
34. Knorr L., Ber., 27, 1144 (1894).
35. Kogl F., Ann., 447, 78 (1925).
36. Kogl F., Deijs W. В., Ann., 515, 14 (1935).
37. Kogl F., Erxleben H., Ann., 479, 11 (1930).
38. Kogl F., Erxleben H., Janecke L., Ann., 482, 105
(1930).
ЗЭ. K5gl F., Postowsky J. J., Ann., 440, 32 (1924),
40. Kondo H., Arch. Pharm., 266, 1 (1928).
41. К on do H., Ochiai E., Ann., 470, 224 (1929).
42. Kondo H., Uyeo S., Ber., 70, 1087 (1937).
43. L i eb er mann C, Ann., 162, 333 (1872).
44. L i e b er m ann C, Ann., 169, 221 (1873).
45. L i e b e r m a n n С, Т о р f, Ber., 9, 1201 (1876).
46. Merz V., Weith W., Ber., 14, 2346 (1881).
47. M u k h e r j i D., Robinson R., S с hi i t t 1 e r E., Experien-
tia, 5, 215 (1949).
ЛИТЕРАТУРА
233
48. von N i e m e n t о w s к i St., Ber., 40, 4285 (1907).
49. Ohiai E., J. Pharm. Soc. (Japan), 503, 8 (1924); Chem. Abstr.j 18<.
1667 (1924).
50. Sal way A. H., J. Chem. Soc, 103, 351 (1913).
51. Scholl R., Berblinger H., Ber., 36, 3427 (1903).
52. Scholl R., Neumann H., Ber., 55j 118 (1922)£
53. S к г a u p Z. H.j Monatsh., 9, 783 (1888).
54. Thorns H.,- B'ergerhoff K., Arch. Pharm., 263, 3 (1925).
55. Wi elan d H., Wit к op В., Bahr K., Ann., 558, 144 (1947)..
56. Windaus A.T Ann., 439, 59 (1924).
57. Win t erf el d K., Kneuer A., Ber., 64, 150 (1931).
58. Wi n t er s t ei n E., Walter M., Helv. Chim. Acta, 10, 57T
(1927).
59. W i t к о р В., Ann., 554, 83 (1943).
60. Wit к op В., Ann., 556, 103 (1944).
61. W i t к о р В., J. Am. Chem. Soc, 70, 1424 (1948).
62. W i t к о р В., J. Am. Chem. Soc, 70, 3712 (1948).
63. Woodward R. В., Angew. Chem,, 68, 13 (1956).
Глава 12
ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ
И НЕКОТОРЫЕ АНАЛОГИЧНЫЕ ПРОЦЕССЫ
В. В И ДОН
I. ВВЕДЕНИЕ
Щелочное плавление является одним из классических методов
деградации органических соединений, с помощью которого при
исследовании строения многих природных соединений была
получена весьма ценная информация. Реакции, протекающие в таких
жестких условиях, иногда бывают очень сложными и не
удивительно, что полученные результаты в ряде случаев
интерпретировались неправильно. Более того, многие механизмы реакций,
которые рассматриваются в этом обзоре, следует считать
предположительными, поскольку только в последнее время были
предприняты систематические исследования реакций
органических соединений в сильнощелочных средах. Можно, однако,
надеяться, что эти гипотезы все же окажутся полезными как в
отношении установления связи между большей частью имеющихся
факторов, так и в отношении интерпретации полученных новых
результатов.
Метод щелочного плавления помимо его широкого
использования в реакциях деструкции применяется для синтеза некоторых
соединений. Хорошо известно, что плавление со щелочами является
общим методом получения фенолов; оно также успешно
используется в целом ряде важных синтезов в области красителей,
включая первый синтез природного красителя (ализарин). Этот обзор
посвящен главным образом реакциям деструкции; краткие
указания относительно синтетического применения метода
приведены лишь для того, чтобы дать более полную картину реакций,
которые, вероятно, протекают при щелочном плавлении. По
вполне понятным причинам не делалось попыток охватить все
случаи применения какой-либо конкретной реакции.
При рассмотрении обширной литературы, относящейся к
щелочному плавлению, встречаются две основные трудности. Первая
из них состоит в том, что многие авторы не указывают полностью
условий проведения реакции, в частности, протекала ли она
на воздухе или в инертной атмосфере (например, азота или
водорода). В настоящее время на примере некоторых соединений,
I. ВВЕДЕНИЕ
235
таких, как спирты, кетоны [43, 48, 49], фенолы [28] и
ненасыщенные кислоты [2], показано, что состав и выход продуктов
заметно меняются, если реакцию плавления проводят на воздухе.
Вторая трудность обусловлена тем фактором, что многие
исследования, посвященные щелочному плавлению, проводились, по-
видимому, с соединениями сомнительной чистоты без применения
достаточно надежных методов идентификации полученных
продуктов. Следует, конечно, отметить, что многие из более ранних
работ были осуществлены до разработки надежных методов
анализа и идентификации продуктов. Поэтому в обзор не включены
данные, которые в свете более поздних сообщений имеют
сомнительное значение или были основаны на ошибочных наблюдениях.
Термин «щелочное плавление» используют в литературе
в довольно широком смысле, но обычно считают, что он относится
к реакции с гидроокисью щелочного металла — жидкой при
температуре реакции и твердой при комнатной температуре. Часто
вместо NaOH предпочитают применять КОН, по той причине,
что КОН обладает значительно лучшей растворяющей
способностью и более низкой температурой плавления. В тех случаях,
когда реакцию необходимо провести в более мягких условиях,
используют сравнительно низкоплавкую эвтектическую смесь
гидроокисей натрия и калия. Температура, при которой реактив
становится жидким, зависит в значительной степени от
содержания в нем воды. Продажный гранулированный КОН содержит
приблизительно 15% воды; в некоторых случаях к реакционной
смеси добавляют дополнительное количество воды. Даже
расплавленные щелочи очень упорно удерживают воду, так что при
щелочном плавлении неизменно присутствует вода и можно полагать, что
она играет существенную роль во многих протекающих реакциях.
Совершенно очевидно, что для проведения реакции щелочного
плавления стеклянная аппаратура непригодна;
удовлетворительные результаты получают при применении аппаратуры из никеля,
нержавеющей стали, чугуна, меди или серебра. Почти нет
оснований полагать, что материал сосуда в какой-либо заметной
степени оказывает влияние на протекание реакции, за исключением,
возможно, некоторых реакций дегидрирования.
Щелочному плавлению подвергали большое число соединений.
Наличие в исходном соединении карбоксильной группы, феноль-
ного гидроксила или другой группы, способствующей
растворимости в щелочах, дает определенные преимущества, но не
является необходимым условием для протекания реакции. В
приведенном ниже обзоре при классификации соединений наличие
таких групп не принималось во внимание, за исключением тех
случаев, когда эти группы (если они имеются) непосредственно
участвуют в реакции.
236 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
II. КАРБОЛОВЫЕ КИСЛОТЫ
1. Карбоновые кислоты этиленового ряда (реакция Варрентраппа)
В 1840 г. Варрентрапп, нагревая олеиновую кислоту (1,цис-)
•с расплавленным КОН, получил пальмитиновую кислоту II,
уксусную кислоту и водород [181]:
СН3(СН2),СН=СН(СН2)7СООН —*■ СН3(СН2)14СООН + СН3СООН + Н2
I II
В течение многих лет, главным образом на основании этого
лаблюдения, олеиновую кислоту принимали за гептадецен-2-
карбоновую кислоту и истинный механизм превращений,
охватываемых реакцией Варрентраппа, оставался неизвестным. К
другим кислотам этого ряда, при плавлении которых со щелочами
при 300—360° С образуются насыщенные кислоты с меньшим
на два атома числом атомов углерода, относятся элаидиновая
(I,транс-) [181], петроселиновая (III,цис-) [2], эруковая (1У,цис-)
[66], брассидиновая (IV,транс-) [75] и ундеценовая (V) [2, 18,
38, 122] кислоты.
СН3(СН2)10СН=СН(СН2)4СООН
III
СНз(СНг)7СН=СН(СН2)иСООН СН2=СН(СН2)8СООН
IV V
Совершенно очевидно, что реакции с алифатическими цис-
и игранс-кислотами этиленового ряда протекают, в общем,
одинаково и не зависят от положения двойной связи в исходном
соединении. Если реакцию проводят в атмосфере инертного газа,
то легко получается кислота с выходом около 80%. Интересным
примером реакции Варрентраппа является образование пиме-
линовой кислоты VII из циклогексен-3-карбоновой кислоты VI:
Х/ /СООН / СООН /СО%оН
I + || —> II I —И /
VI VII
В этом случае вследствие циклической структуры исходной
молекулы не происходит потери двух атомов углерода
[148, 192].
Относительно механизма реакции Варрентраппа было
высказано много предположений. В настоящее время показано, что,
например, в олеиновой кислоте двойная связь сначала может
мигрировать в обоих направлениях вдоль цепочки кислоты; вновь
образующиеся соединения с двойными связями представляют
II. КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
237
собой смесь цис- и транс-изомеров [2, 21, 122]. Поскольку
процессы удаления и повторного присоединения протона могут
протекать как последовательно, так и параллельно, то эту обратимую
миграцию двойной связи можно представить следующим прото-
тропным механизмом [56]:
он"
-СН=СНСН2- < ■» [-СН=СНСН- ч-> -СНСН=СН-] +^~
^=*1 — СН2СН=СН—
Подвижность двойной связи, по-видимому, увеличивается
по мере приближения к карбоксильной группе, и вполне вероятно,
что реакция А4 и А5-изомеров облегчается внутримолекулярными
перегруппировками [2]
СН,
RCH . ^ / \*2
ch(chz)3coo" 2!1*Rch=ch-ch ch2-Rch2ch=ch(ch2)2coo
н с-о"
у'о он
Считают, что в результате протекания обратных прототропных
/ перегруппировок двойная связь в исходном соединении сначала
мигрирует в а, {3-положение, после чего происходит расщепление
соединения [2, 53, 122, 162, 192]. Веским доказательством в пользу
этой гипотезы является тот факт, что такие вещества, как 1-метил-
циклогексен-3-карбоновая VIII [148] и 3,3-диметилнонен-8-кар-
боновая IX [119] кислоты, у которых блокированы соответственно
а- и {3-положения, не способны к нормальной реакции Варрен-
траппа. В то же время сс,{3-ненасыщенные кислоты типа X (п = 2
или 4 [99], п = 5 [2], п = 8 [109], п = 14 [151]) и кислоты
типа XI [148, 161] в сходных условиях легко расщепляются.
Н3С СООН СН3
СН2=СН(СН2)4ССН2СООН
I I I
VIII IX
СН3(СН2)пСН=СНСООН —>■ СНз(СН2)пСООН + СН3СООН
X
СООН
/ .СООН
СООН
XI
Весьма вероятно, что первой стадией расщепления сс,{3-ненасы-
щенной кислоты XII является нуклеофильная атака ионом
238 Гл- 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
гидроксила с образованием Р-оксикислоты XIII [2, 122, 166]:
ОН
I
RCH=CHCOO- ^Z> RCHCH2COO-
XII XIII
Имеются данные, что в водных растворах щелочей
устанавливается равновесие между сс,Р~ и р,у-ненасыщенными кислотами,
сопровождающееся образованием Р-оксикислот [58, 65, 102].
Эти реакции гидратации обратимы; кротоновая кислота при
нагревании со щелочью переходит в р-оксимасляную кислоту [2],
а из. последней вновь образуется кротоновая кислота наряду
с небольшим количеством винилуксусной кислоты [58]. Было
описано [148, 192] также превращение в концентрированных
водных щелочах 2-оксициклогексанкарбоновой кислоты в цикло-
гексенкарбоновую кислоту. После плавления кислот этиленового
ряда со щелочами р-оксикислоты не были выделены, но весьма
вероятно, что это обусловлено легкостью их расщепления. При
щелочном плавлении р-оксистеариновой и Р-оксимасляной кислот
образуются, соответственно, пальмитиновая и уксусная
кислоты [2]. Было предложено два правдоподобных механизма
расщепления Р-оксикислоты XIII до конечных продуктов [2, 122].
RCHCH2COO-
I
ОН
XIII
R—С—СН2СОО- <-'■
I!
О
XIV
OFL-
ОН
R—С—СНаСОО-
I
о-
н
А !
it
1
RC00-+CH3C00-
R—С-
1
о-
-СН2С00"
—-> R-CH + CH3C00-
II
il
0
XV
|он-
он
1
R-C-H
i
1
о-
1
о-
—*■ R—С—Н
i
1
о-
1
* *
RCOO"
II. КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
239
Либо протекает дегидрирование (направление А), за которым
следует обычное «кислотное расщепление» образующейся {3-кетокис-
лоты XIV, либо в результате расщепления по реакциям «ретро-аль-
дольного» или «ретро-клайзеновского» типа сначала образуется
ацетат и альдегид XV, который затем переходит в
соответствующую кислоту (направление Б).
Образование кетокислот при дегидрировании других окси-
кислот в щелочной среде было описано ранее [49]; известно, что
альдегиды в сходных условиях превращаются в соответствующие
кислоты (см. стр. 252). Полагают, что в обоих процессах имеют
место переносы гидрид-иона с образованием молекулярного
водорода. Хотя имеющиеся доказательства не являются вполне
убедительными, но более вероятно, что расщепление протекает по
направлению Б [2].
Расщепление кислот этиленового ряда сопровождается рядом
побочных реакций.
К побочным реакциям относятся: 1) взаимодействие
главного продукта реакции со щелочью (см. стр. 242); 2)
образование насыщенного аналога исходной кислоты путем переноса
гидрид-иона от такого донора, как, например, соединение XVI, к
аниону сс,{3-ненасыщенной кислоты XVII:
ОН
RCOOH + RCH2CH2COO~
xvi xvrt
3) образование «полимеров», вероятно, путем присоединения
карбанионов к аниону а,р-ненасыщенной кислоты по реакции
Михаэля [2].
2. Диенкарбоновые кислоты и кислоты
ацетиленового ряда
Описано небольшое число примеров плавления этих кислот
со щелочами.
Ожидаемые по аналогии с карбоновыми кислотами
этиленового ряда продукты расщепления образуются при 250—300° С,
при этом вследствие более ненасыщенного характера исходных
веществ существенное значение приобретают полимеризация
и другие побочные реакции.
240 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
При плавлении со щелочами 6,6-диаллилкапроновой кислоты
XVIII образуются ди-н-пропилуксусная XIX и уксусная
кислоты [119]:
(СН2=СНСН2)аСН(СН2)4СООН —> (СН3СН2СН2)2СНСООН + СН3СООН
XVIII , XIX
Линолевая XX [1] и пгранс-транс-октадекадиен-10,12-овая
(XXI, п = 4) [50] кислоты при щелочном плавлении дают мири-
стиновую кислоту XXII (40—60%), уксусную кислоту и водород.
Известно, что линолевая кислота [21, 103, 138, 155] при
обработке щелочами легко изомеризуется и образует смесь 9,11- и
10,12-диенкарбоновых кислот XXI (п = 4 и 5), поэтому нет
никаких сомнений, что при щелочном плавлении происходит обратимая
миграция двойных связей в обоих направлениях вдоль цепочки
жирной кислоты с последующим расщеплением промежуточного
аниона 2,4-диенкарбоновой кислоты [1]. Интересно отметить,
что помимо миристиновой кислоты XXII при разложении лино-
левой кислоты и ее сопряженного изомера XXI (п = 4)
образуются также небольшие количества (около 5%) пальмитиновой
кислоты II [1, 50].
СН3(СН2)4СН=СНСН2СН=СН(СН2),СООН —
XX
СН3(СН2)пСН=СНСН=СН(СН2)12_пСООН —
XXI
—► СН3(СН2)12СООН + СН3СООН + [СНз(СН2)иСООН]
XXII II
Образование этого побочного продукта следует, вероятно,
приписать переносу гидрид-иона от промежуточного
соединения типа XVI к аниону 2,4-диенкарбоновой кислоты XXIII:
г ОН ^^^ ^О
к V
о
XVI XXIII
->• RCOOH + R'CH2CH2CH=CHCOO
I ^R'CH2 CH2COCf
II. КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ 241
Пуклеофильная атака гидрид-ионом, по-видимому,
приобретает в случае диенкарбоновых кислот большее значение по
сравнению с кислотами этиленового ряда [1].
Линоленовая кислота XXIV при продолжительной обработке
раствором КОН в гликоле [163] дает с высоким выходом
циклические изомеры. Сообщалось [111], что при плавлении со
щелочами смесей жирных кислот линоленовая кислота переходит
в лауриновую кислоту XXV, но подробные экспериментальные
данные опубликованы не были.
СН3СН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СН(СН2),СООН — -> СН3(СН2)10СООН
XXIV XXV
Плавление со щелочами стеароловой XXVI, децинкарбоновой
XXVII и дециндикарбоновой XXVIII кислот показывает, что
кислоты ацетиленового ряда, подобно диенкарбоновым кислотам,
образуют главным образом насыщенные соединения с потерей
четырех атомов углерода [1, 22, 126]:
СН3(СН2),С=С(СН2)7СООН —>■ CH3(CH2)i2COOH+СНз(СН2)14СООН
XXVI
НС=С(СН2)8СООН —->■ СН3(СН2)6СООН+СН3(СН2),СООН
XXVII
НООС(СН2)4С=С(СН2)4СООН —у НООС(СН2)„СООН
XXVIII
На примере стеароловой кислоты было гродемонстрировано,
что реакция протекает путем первичной миграции тройной связи
в обоих направлениях вдоль цепочки жирной кислоты, вероятно,
в результате протекания обратимых перегруппировок типа:
ацетилен —+ аллен —* ацетилен [1], как показано ниже:
—С=С— СН2— ^z* — СН=С=СН— Z£=±. —СН2С = С—
Можно ожидать, что образующаяся при этом гептадецин-
4-карбоновая кислота затем будет изомеризоваться в 2,4-диен-
карбоновую кислоту (поскольку протекание таких превращений
в более слабощелочных средах было установлено для других
Л4-кислот ацетиленового ряда [106]) и в конечном счете
подвергнется расщеплению по механизму, аналогичному механизму
расщепления линолевой кислоты. Кроме того, наблюдали
протекание побочной реакции, приводящей к образованию
насыщенной нислоты с потерей двух атомов углерода, что и следовало
ожидать в случае образования обычного промежуточного
соединения [1].
16 заказ лг« 1з.
242 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Рассмотренные выше превращения при расщеплении кислот
ацетиленового ряда не применимы в случае а,$- и Р,у-кислот
ацетиленового ряда. Известно, что эти соединения разлагаются
в концентрированной щелочи, вероятно, путем первоначальной
гидратации с образованием |3-кетокислоты, а при щелочном
плавлении децин-2-овой кислоты в качестве основного продукта
образуется каприловая кислота [1].
3. Другие карбоновые кислоты
В достаточно жестких условиях с расплавленными щелочами
реагируют также насыщенные карбоновые кислоты. Имеются
данные, что при 370—430° G 4-циклогексилмасляная кислота
XXIX дает циклогексилуксусную кислоту XXX (около 50%),
уксусную кислоту и водород и что главными продуктами,
полученными из у-алкилкапроновых кислот XXXI [R=C(CH3)3; CH3
или С2Н5] являются соответствующие а-алкилмасляные кислоты
XXXII Ц42, 143]:
/ч /(СН2)3СООН /ч /СН2СООН
XXIX XXX
R R
I I
СН3СН2СНСН2СНаСООН —> СН3СН2СНСООН
XXXI XXXII
Подобные превращения наблюдались в качестве
второстепенных побочных реакций при щелочном плавлении ненасыщенных
кислот в значительно более мягких условиях [2]. Было высказано
предположение, что такие реакции деструкции протекают
первоначально путем медленного дегидрирования с последующим
быстрым расщеплением образующейся а,р-этиленовой
кислоты [2].
но—н.н /-7;-
RCH2CH2COO~ ^*- RCH-^CH=C-OH >-
о
>- RCH=CHCOO~ *- RCOCf
Известно, что при щелочном плавлении высокоалкилирован-
ных кислот протекают реакции другого типа. Было установлено,
что из <х,<х-диметилкаприловой кислоты XXXIII образуются
октен-1, 2-метилоктен-1 XXXIV и 2-метилоктен-2 XXXV; из
II. КАРБОЛОВЫЕ КИСЛОТЫ
243
|3,|3-диметилпеларгоновой кислоты XXXVI получается смесь тех
же метилоктенов и уксусная кислота; из у)Т"ДиметилКапРИНОв°й
кислоты XXXVII главным образом получается 2-метилоктен-1
XXXIV [119]:
СН3(СН2)5С(СН3)2(СН2)2СООН
XXXVII
СН3(СН2)5С(СН3)2СООН -
хххш
*СН3(СНа)6С(СН,)=СН4<-
XXXIV
^СН3(СН2)4СН=С(СНз)2<-
XXXV
->СН3(СН2)6СН=СН2
■ СН3(СН2)5С(СН3)2СН2СООИ
XXXVI
Из камфорной кислоты XXXVIII образуется сложная смесь
алифатических моно- и дикарбоновых кислот [39].
/^СООН
l^COOH
XXXVIII
По-видимому, необходима тщательная проверка этих и
родственных им реакций.
В жестких условиях можно также ожидать декарбоксилиро-
вания кислот [27, 68—70, 191]. Из адипиновой и р-алкиладипи-
новой кислот были получены монокарбоновые кислоты, но эти
реакции, вероятно, протекают через циклические промежуточные
соединения [49].
При получении индиго большое значение имеет реакция
циклизации N-фенилглицина XXXIX в расплавленной щелочи в
индоксил XL. Этот способ давно вытеснил ранее применявшийся
процесс получения индиго через N-фенилглицин-о-карбоновую
кислоту XLI [160]:
NH NH NH
I II сн2 —и сн2 +— | || сн2соон
ооон со соон
XXXIX XL XLI
Прежде чем закончить этот раздел, следует напомнить, что
формиат натрия, который можно синтезировать действием окиси
1В*
244 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
углерода на едкий натр при 200° С, превращается в оксалат натрия
и водород при нагревании до 400° С или до 300° С в присутствии
небольшого избытка щелочи [27]:
NaOH + GO —у HGOONa —> (COONa)2 + H2
Эти процессы нашли промышленное применение (ср. [179]).
III. КЕТОНЫ
При щелочном плавлении кетонов были получены самые
разнообразные продукты, но проведенные в последнее время модельные
опыты с производными жирных кислот показали, что протекающие
при этом реакции относятся главным образом к трем категориям:
1) гидролиз углерод-углеродной связи, смежной с карбонильной
группой; 2) нуклеофильная атака карбонильной группы карб-
анионом, образующимся из второй молекулы того же самого или
другого кетона и 3) дегидрирование с образованием а,р-ненасы-
щенного кетона и последующим расщеплением ретро-альдольного
типа. Из этих реакций наиболее распространенной является
гидролиз; его впервые использовал Баллах в классических
исследованиях терпенов в конце прошлого столетия. Дегидрирование
обычно является побочной реакцией и протекает лишь в
незначительной степени.
Гидролиз кетона XLII при щелочном плавлении, вероятно,
обусловлен первоначальной атакой карбонильной группы ионом
гидроксила с образованием либо соединения XLIII, либо, по
аналогии с реакцией Каннщщаро [87], двухзарядного иона XLIV,
с последующим расщеплением одной из соседних
углерод-углеродных связей [19, 175] (см. реакцию Халлера — Бауэра, т. е.
расщепление амидом натрия [86]):
ОН О"
R-C-R' -i±2-> R-C-R' ——-> R-C-R'
II I I
о о- о-
XLII XLIII XLIV
|R- + HOOCR"l J-R-+-OOCR'
IRCOOH+R'-J IRCOO- + R'-
]Н20
V
RH+-OOCR'
RCOCr+R'H
III. КЕТОНЫ
245
Сомнительно, чтобы указанные на этой схеме карбанионы
могли свободно существовать (ср. [183]); они, вероятно,
непосредственно перемещаются к акцептору, например к воде [49]:
R-
ОН
-С—R^ H—ОН
->- RCOOH + RH + ОН
Простейшей реакцией этого типа является гидролиз ацетона
с образованием уксусной кислоты и метана [69].
В случае несимметричных кетонов гидролиз может протекать
в двух направлениях в зависимости от того, какая
углерод-углеродная связь разрывается, и поэтому обычно получается смесь
продуктов. Преобладание одного из этих направлений гидролиза
зависит от характера групп R и R'. Было изучено [6] влияние
заместителей на направление расщепления диарилкетонов. Так,
например, сообщалось, что из и-метилбензофенона образуются
бензойная и w-толуиловая кислоты в отношении 1 : 1,4, в то время
как из о-метилбензофенона — бензойная и о-толуиловая кислоты
в отношении 1 : 0,2. Плавление со щелочью флуорен-2-карбоновой
кислоты XLV приводит к образованию 2,4'-дифенилдикарбоновой
кислоты XLVI [1131:
J\ /V
I \ II I
СО ОН
I II II I
ч/\ \^\
соон соон
XLV
XLVI
Имеются данные, указывающие на то, что в случае
несимметричных алициклических кетонов преобладает разрыв связи,
соединяющей карбонильную группу с наименее замещенным
а-углеродным атомом. Так, например, при щелочном плавлении
камфоры XLVII получают камфолевую кислоту XLVIII наряду
с небольшим количеством изокамфолевой кислоты XLIX
[82, 83, 185]:
О
чсоон
+
ф
соон
XLVII XLVIII
XLIX
246 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Из оксима ментона L, как полагают, образуется главным
образом 2-изопропил-5-метилкапроновая кислота LI [184].
V%OH
соон
LI
По аналогии с этим кажется вероятным, что образующаяся
из изофенхона LII изофепхоловая кислота имеет скорее
структуру LIII, а не LIV [186]. Из самого фенхона LV была получена
фенхоловая кислота LVI [185].
СООН
Л соон
LII
Ы11
LIV
Лес
СООН
UV
LVI
Весьма возможно, что направление преимущественного
расщепления определяется как пространственными факторами, так
и относительной устойчивостью ионных промежуточных
соединений.
В тщательно выполненном исследовании по расщеплению
ряда эстрогенных гормонов было отчетливо установлено, что
в соответствии с указанным выше общим правилом [123, 131, 132]
образующаяся при щелочном плавлении эстрона LVII дойзин-
олевая кислота (около 50%) обладает структурой LVIII:
О
II СООН
I I) I Н | II | Н
но но
LVH LVIII
III. КЕТОНЫ
247
Из эквиленина LIX наряду с ( + )-трш^с-бис-дегидродойзи-
нолевой кислотой LX получается биологически активный (—)-цис-
изомер LXI путем инверсии в «бензилышм» положении [131, 132]:
О
II СООН C001I
I
I н
I II I н
но
но
I II I н
\/
но
LIX
LX
LXI
При щелочпом плавлении эквилина образуется сильно
действующая эстрогенная кислота, однако строение полученного
продукта полностью не установлено [96, 132].
При отсутствии замещающей группы или пространственных
затруднений расщепление обычно протекает в равной степени
в обоих направлениях. При плавлении со щелочами 12-кетосте-
ариновой кислоты LXII образуется [49] в результате разрыва
связи 11,12 гептановая и ундекановая кислоты и примерно в экви-
молярном количестве декандикарбоновая кислота в результате
разрыва связи 12, 13:
—> СН3(СН2)5СООН
СНз(СН2)6СО(СН2)юСООН — —> СН3(СН2)9СООН
LXII — -> НООС(СН2)10СООН
Однако выход уидекановой кислоты (0,25 моль) несколько
ниже по сравнению с выходом гептановой и декандикарбоиовой
кислот (0,3—0,4 моль); в незначительном количестве был выделен
гексан. Это указывает на то, что гидролиз кетона в расплавленной
щелочи (см. стр. 244, 245) сопровождается переносом карбаниона
от промежуточного соединения типа XLIII или XLIV к акцептору,
которым, вероятно, является не вода, а молекула самого кетона
[49, 175].
R R
ОН
1 Г^
R-C-R
R
1 п
с=о
1ГЭ
о
R'
RCOOH + R —С —О
R'
R —С—ОН
R'
Хотя образующиеся третичные спирты не были выделены,
наличие в реакционной смеси продуктов дегидратации и продуктов
других превращений спиртов свидетельствует о протекании
реакции этого типа. Расщепление лаурона LXIII с образованием
248 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
лауриновой кислоты XXV сопровождается образованием оле-
фина LXIV [175]:
СНз(СН2)10СО(СН2)10СН3 —у
LXIII
СН3(СН2)10Ч
—> СН3(СН2)10СООН+ ^>С=СН(СН.2)9СН3
XXV СН3(СН2)10
LXIV
При щелочном плавлении циклогексанона [35, 144] вместо
гидролиза его до капроновой кислоты могут в значительной
степени протекать реакции образования 6-циклогексенилкапроновой
кислоты LXV и ее изомеров, или в результате последующей
реакции типа реакции Варрентраппа может образоваться цикло-
гекенлмасляная кислота XXIX.
/w° /ч/(СН2)6СООН /х /(СЩзСООН
I I —И I
LXV XXIX
Те же продукты образуются из 2-аллилциклогексанона LXVI;
очевидно, что циклогексаноп и пропионовая кислота получаются
вначале и по реакции Варрентраппа' [35]. Превращение изо-
форона LXVII в кислоту LXVI II можно приписать ретро-аль-
долыюй реакции, за которой следуют процессы обсуждаемого
типа [62] (начальную реакцию можно считать обратимой).
\/\Сн2сн=сн2
LXVI
НООССН2СН3+| | —у LXV —у XXIX
/\
0S\S\
LXVII
\/
| j
ноос 1
LXV
При обработке изофорона концентрированной щелочью
образуется димер [61], структура которого, вероятно, сходна со втрук-
III. КЕТОНЫ
249
турой LXX, предложенной [5] для продукта, полученного из
пиперитона LXIX:
LXIX LXX
Проведенные модельные опыты ио щелочному плавлению
кетонов [49J указывают на частичное протекание побочной
реакции (см. ниже). По этой схеме первичный процесс дегидрирования,
сходный с постулированным для кислот (см. стр. 242), но
протекающий гораздо быстрее, приводит к образованию метилке-
тонов. Метилкетоны затем либо гидролизуются (см. стр. 244),
либо вступают в реакции, сходные с реакциями, приведенными
на стр. 247. Образование из стеарона LXXI пальмитиновой
кислоты II наряду со стеариновой кислотой LXXII [174]
СНз(СН2)10СО(СН2)1вСН3 —у СН3(СН2)16СООН + СНз(СНа)14СООН
LXXI LXXII II
может быть обусловлено, по крайней мере частично,
первоначальным дегидрированием:
-сн-сн=с-о *>
он
1 I
-—>■ -сн=снс=о •—»—сосг + сн3с=о
Аналогично можно объяснить образование тимола при
расщеплении оксима ментона [184].
При щелочном плавлении 10-кетостеариновая, 10-кетомарга-
риновая и гептадеканон-10-дикарбоновая кислоты ведут себя
подобно 12-кетостеариновой кислоте LXII [49].
Отклонения от общей схемы расщепления кетоиов
наблюдаются, однако, у некоторых, соответствующим образом
замещенных соединений. Так, например, расщепление 5-кетокислот
250 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
протекает, по-видимому, в основном по реакциям, обратным
реакции Михаэля [49].
R—С=СН-СН,—СН,—С
О
TD
\ _
О
R—С—СН=СН,
I!
о
RCCH, >- RCOO
II
О
сн3соо
сн2=снсоо
Интересные результаты были получены при щелочном
плавлении 6-кетостеарииовой кислоты LXXIII. При этом в
небольших количествах были выделены адипиновая и тридекановая
кислоты (см. стр. 244). Главными продуктами реакции были
циклопентенкарбоновая кислота LXXIV и образующаяся в
результате последующего взаимодействия с расплавленной щелочью
Р-додециладишшовая кислота LXXVI [49]:
Л
но-н. о
RC
I
сн.
А
н он
* снсоо
сн,
сн.
но
I
RC —
I
сн.
-снсоо
I
,сн2
сн,
LXXIII
RC:
=ссоо
сн,
CIU
R=N-C,.,Ho,
сн.
LXX1V
RCH CCOO
СП, СН
Сп,
LXXV
RCHCH2COOH
СН,
COOH
СП 2
IAXVI
Первичное образование циклопентенилкарбоновой кислоты
можно приписать внутримолекулярной реакции альдольного или
клайзеновского типа, за которой следует дегидратация
полученной Р-оксикислоты (см. превращение 2-оксициклогексанкарбо-
новой кислоты в циклогексенкарбоновую кислоту [148]). На
первый взгляд выделение из щелочного расплава а^-ненасыщенной
III. КЕТОНЫ
251
кислоты кажется удивительным, но нет никакого сомнения, что
это связано с тем фактом, что при прямом расщеплении цпкло-
пентенкарбоновой кислоты LXXIV вновь образуется 6-кетоокта-
декановая кислота LXXIII. Образование дикарбоновой кислоты
LXXVI можно объяснить изомеризацией кислоты LXXIV в LXXV
путем прототропной миграции двойной связи и последующего
расщепления по Варрентрапиу (см. изомеризация и расщепление
октадецен-2-овой кислоты [4] и превращение циклогексецкарбо-
новой кислоты в пимелиновую кислоту [148, 192]).
Другим примером взаимодействия функциональщлх групп
является щелочное плавление метимицина LXXVII с образованием
в качестве летучего продукта 2,4,6-триметилциклогексеи-2-она-1
LXXIX [51]. Образование этого кетона приписывают
расщеплению макроциклического кольца (гидролиз и ретро-альдольная
реакция) до 7-кетокислоты LXXVIII и последующим реакциям
внутримолекулярного ацилирования, расщепления р-дикетона
и fS-элиминирования:
О
/\/СНз
Н3Сч J ^ /СН3
но/| о |
СН3СН2 О |
сн3
н,с
ноос
LXXVII
■ СН..СО
J\/\
А
СНз
,сн3
OR
СНз
СНз
LXXIX
R = НО—^ /—СНз
(СНз)^'
Обнаружение этих превращений явилось ключом к
установлению структуры данного антибиотика.
252 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
IV. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1. Первичные спирты (реакция Дюма — Стасса)
В том же году, в котором Варрентрапп открыл расщепление
кислот этиленового ряда, Дюма и Стасс сделали интересное
наблюдение, имеющее большое значение для понимания механизма
реакций органических соединений в сильнощелочной среде [46].
Эти авторы показали, что первичные спирты при нагревании
с КОН превращаются в соответствующие кислоты. В настоящее
время считают [49, 124], что эта реакция включает два
последовательных переноса гидрид-иона с образованием в качестве
промежуточного продукта соответствующего альдегида:
RCH2OH + OH"^=^ RCH20"+ H20
-I
Н >- RCHO + Н2 + ОН
н-он
он
ОН I /~~\
RCHO ^=i: R-C-O *- RCOOH + Н, + ОН
С»
н-он
Для проведения таких реакций можно использовать
гидроокиси щелочных металлов как в твердом состоянии, так и в виде
концентрированных (приблизительно 40%-ных) водных растворов
[46, 84, 156, 161, 189]. Кроме того, указывалось [37, 171], что
добавление к реакционной смеси окиси кадмия или самого кадмия
оказывает благоприятное влияние на ход реакции. Согласно
имеющимся данным, из очень многих первичных спиртов были
получены с хорошим выходом соответствующие кислоты. Было
предложено даже [91] использовать измерение объема
выделяющегося при реакции водорода для определения молекулярного
веса первичных спиртов. Однако дальнейшие опыты показали,
что алифатические спирты, содержащие менее шести атомов
углерода, в ходе этой реакции частично дегидратируются до олефинов
[80], а также, что водород, выделяющийся при превращении
бензилового спирта в бензойную кислоту (около 65%), частично
восстанавливает (около 13%) исходное вещество в толуол [117].
В соответствии с приведенной выше схемой, алифатические
[69, 89] и ароматические альдегиды [116, 147] при плавлении
со щелочами дают с хорошим выходом кислоты, хотя при обработке
ГУ. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
253
алифатических альдегидов концентрированными растворами
щелочей могут образовываться сложные продукты
конденсации [140, 153].
Можно привести несколько примеров применения реакции
Дюма — Стасса. Строение изогомопилоповой кислоты LXXX —
продукта деструкции алкалоида изо пилокарпина — было
установлено на основании того факта, что при щелочном плавлении
эта кислота переходит в пентантрикарбоновую кислоту LXXXI
[107]. Р-Анилиноэтанол LXXXII, легко получающийся из
анилина и этиленхлоргидрина, может заменить фенилглицин XXXIX
при производстве индоксила XL [160].
СН3СН2СН-СНСН2СООН СН3СН2СН-СНСН„СООН
II —■> II"
ОС СН, НООС СООН
О
LXXX
NH
U f • -
СН.2ОН
LXXXII
NH
-+ 1 II сн3 -
\/ /
СООН
XXXIX
LXXXI
NH
J\/ \
-> 1 1 сн
Ч/\ /
со
XL
Дегидрированием со щелочью [37] можно получить из
соответствующих аминоспиртов алифатические а-аминокислоты.
Имеется много примеров восстановления алифатических и
ароматических кетонов до вторичных спиртов обработкой их
первичным спиртом и концентрированной щелочью [13, 88]. Изящным
примером является восстановление диацетилдейтеропорфирина
в гематопорфирин в синтезе гемина по Фишеру [63]. В таких
процессах переноса водорода кетоны могут успешно
конкурировать с водой или спиртом в качестве акцепторов гидрид-иона,
отщепляющегося от промежуточных соединений при превращении
первичных спиртов в кислоты по Дюма — Стассу:
R—CH^O
С"
Ча
оьт
RCHO >- RCOOH + Н2
Rx - R\
сн-о —>- ^снон
R" R"
R
В щелочной среде формальдегид и, вероятно, другие альдегиды
могут также служить донорами гидрид-ионов для восстановления
кетонов [3, 125, 159, 196].
254 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Вторичные спирты, получающиеся при щелочном плавлении
природных соединений, часто являются продуктами
восстановления первично образующегося кетона; общий механизм реакции
восстановления такого типа показан на приведенной выше схеме.
Этим путем можно легко объяснить образование 6-метилгептен-5-
ола-2 из гераниола [11,44, 176] и мангостина [200] и октанола-2
из рицинолевой кислоты [29, 89].
2. Первичные и вторичные спирты (реакция Гербе)
При нагревании со щелочами как первичные LXXXIII, так
и вторичные спирты, обладающие незамещенной метилеповой
группой при С-2, могут конденсироваться с образованием спиртов
(например, LXXXIV), содержащих в два или кратное число раз
большее количество атомов углерода по сравнению с исходным
веществом. Эту реакцию независимо друг от друга открыли Мар-
ковников [127] и Гербе [80], но последний более подробно
разработал области ее применения.
Безводная среда благоприятствует протеканию реакции
конденсации и подавлению реакции Дюма — Стасса. Такую среду
лучше всего создавать, удаляя образующуюся при конденсации
воду либо азеотропной перегонкой, либо добавлением к
реакционной смеси дегидратирующего агента. Указывалось также на
благоприятное действие дегидрирующего катализатора [25, 36,
124, 133, 152, 172, 188]. Обычная методика проведения этой
реакции состоит в нагревании спирта предпочтительно с алкоголятом
щелочного металла, а не с гидроокисью калия [80, 189, 190].
Можно считать, что реакция Гербе заключается в альдольной
конденсации с последующими переносами гидрид-иона либо от
алкоголята, либо от полученного из него альдегида к а,р-нена-
сыщенному альдегиду или его насыщенному аналогу [24, 49, 71,
98, 120, 124, 187, 188]:
RCH2CH2OH v RCH2CH2Cf -ц^г RCH2CHO
LXXXIII
2RCH2CHO >- RCH?CH(OH)CHCHO >- RCH9CH=CCHO
I I
R p
RCH2CH-0 [ RCH2CHO
c«
RCH2CH=k^-CH=Q> I RCHnCH.CHCHO
R R
IV. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
255
RChLCH-O
•I
(н
RCH2CHO
rch2ch2chch=Q> [rch2ch2chch2oh
R
LXXXIV
Согласно этому представлению, бензиловый спирт, метиловый
спирт и 2-алкилалифатические спирты не должны вступать в
реакцию Гербе [80, 120, 188]. Однако, как и следовало ожидать, из
смеси бензилового и этилового спиртов образуется 3-фенилпро-
панол LXXXV [81], а из смеси изобутанола и циклогексанола
образуется 2-изобутилциклогексанол LXXXVI [188]. Известно
также, что смесь w-бутанола и циклогексанола дает 2-бутилцикло-
гексанол LXXXVII, а не 2-циклогексилбутанол, что хорошо
согласуется с возможностью протекания реакции между
постулированными промежуточными соединениями, масляным
альдегидом и циклогексаноном [187]:
С6НбСН2ОН + СН3СН2ОН —>■ С„Н5СН2СН2СН2ОН
LXXXV
ОН ОН
_/ /
(сн3)2снсн2он + / у —>- / \-сн2сн(сн3)2
_ LXXXVI
он он
/ /
сн3сн2сн2сн2он+/~~Ч —>■ \~У~ сн2сн2сн2сн3
LXXXVII
В случае первичных спиртов одновременно или
последовательно с реакцией Гербе часто протекает реакция Дюма — Стасса
[80, 156, 189]. Таким образом, в зависимости от условий прове^
дения реакции из октадеканола LXXXVIII можно получить
в качестве главного продукта 2-гексадецилэйкозанол LXXXIX
[71] или 2-гексадецилэйкозановую кислоту ХС [97]:
СН3(СН2)15Х СНз(СН2)15ч
>СНСН2ОН ■<— СН3(СП2)16СН,ОН —► >СНСООН
СЩСНзЬ/ LXXXVIII GH8(ais)x/
LXXXIX XC
256 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Сходной с реакцией Гербе является реакция образования
жирных кислот с двумя дополнительными атомами углерода
при нагревании алкоголята натрия с ацетатом натрия [149] или
с N-этилацетанилидом [136].
3. Вторичные спирты
Как указывалось выше, некоторые вторичные спирты при
нагревании со щелочью в безводной среде могут взаимодействовать
по реакции Гербе. Однако в большинстве случаев условия реакции
щелочного плавления не благоприятствуют такой конденсации,
и гораздо чаще в результате расщепления получаются продукты,
очень сходные по составу с продуктами, образующимися из
соответствующих кетонов [80]. Так, например, борнеол XCI, подобно
камфоре XLVII, дает смесь камфолевой и изокамфолевой кислот
[82, 83]. Эстрадиол ХСИ, подобно эстрону LVII, дает дойзиноле-
вую кислоту LVIII [96].
ОН
л
XCI ХСП
В реакциях [144], представленных на стр. 248, циклогексанон
можно заменить циклогексанолом; при расщеплении 4-алкил-
циклогексанолов ХСШ образуются 4-алкилкапроновые кислоты
XXXI [143]. Как 10-, так и 12-оксистеариновые кислоты XCIV
и XCV образуют смеси продуктов, почти идентичные по составу
с продуктами, получающимися из соответствующих кето-
кислот [49]:
R—/ ^>—ОН —> R—/ ^СООН
ХСШ XXXI
СН3(СН2),СНОН(СНа)8СООН СН3(СН2)БСНОН(СН2)10СООН
XCIV XCV
\jn
у-Лактоны подвергаются аналогичному расщеплению с
образованием пропионовой кислоты и соответствующей жирной кислоты
IV. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
257
[19, 33]. При плавлении со щелочами 6-оксистеариповая кислота,
подобно 6-кетокислоте LXXIII, дает смесьциклопентенкарбоновой
LXXIV и Р-додециладипиновой кислот LXXVI [49].
Хотя нельзя исключить расщепления по механизму,
представленному ниже:
■*- RCHO + RH + ОМ"
RCOO
который в случае Р-оксикислот [2 J и некоторых производных
фенола является даже предпочтительным (см. стр. 238), тем
не менее близкое сходство между продуктами,
получающимися из кетонов и соответствующих им вторичных спиртов,
подтверждает предположение, что при щелочном плавлении
вторичных спиртов первоначально происходит дегидрирование их
до кетонов:
R _ R A R
чснон ^-*- "^с-н^н-он —»- \:=о + н,+ он~
R R О R
Возможность такого рода перехода была в последнее время
показана на примере превращения с хорошим выходом в
соответствующие кетокислоты 10-оксистеариновой кислоты XCIV
и 12-оксистеариновой (дигидрорицинолевой) кислоты XGV.
Превращение достигалось контролируемым плавлением этих кислот
со щелочами при 200—250° С либо обработкой их 30%-ным водным
раствором КОН при 300—360° С [49]. В этой связи представляют
интерес данные об образовании камфоры XLVII при расщеплении
борнеола XGI в расплавленной щелочи [82, 35].
Самые ранние сведения о структуре алкалоидов хинной коры
были получены в опытах по щелочному плавлению цпнхошша
XGVI [72, 180, 192], когда из продуктов реакции был выделен
хинолин XCVII; в аналогичных условиях хинин образует 6-мет-
оксихинолин [34, 180]. Можно предполагать, что первой стадией
этого расщепления является образование кетона либо путем
дегидрирования, либо перегруппировкой. Поскольку при
реакции образуется также лепидин XGVIII, то не исключено, что
17 Заказ № 13.
-сн-
I
он
он
-CH-R
о
г*
н-он
258 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
одновременно может протекать дегидратация до цинхена с
последующим ретро-альдольным расщеплением.
XCVI XCVII XCVIII
Среди других оснований были выделены 3-этилпиридин
и З-этил-4-метшширидин, которые, вероятно, образуются из
хинуклидшювой части молекулы по реакциям тина рассмотренных
па стр. 282.
4. Третичные спирты
Поведение третичных спиртов в сильнощелочных средах мало
изучено, но весьма вероятно, что главной реакцией в этом случае
является дегидратация. Образование олефинов, которое
наблюдается при щелочном плавлении, часто приписывают дегидратации
первично образующегося третичного спирта [35, 49, 85, 144, 175].
Как уже указывалось выше (см. стр. 247), есть серьезные
основания полагать, что при плавлении кетонов со щелочами
третичные спирты образуются в результате атаки карбонильной
группы карбанионом in situ. В подходящих условиях может
протекать обратная реакция [44, 146, 201]:
R
R'\ I R'\
)С-0-—> >C=0 + R-
R"/ R"/
5. Ненасыщенные спирты
Из реакций щелочного расщепления природных соединений
значительное техническое применение получила реакция
щелочного расщепления рицинолевой кислоты С. Установлено, что при
обработке этой кислоты или касторового масла
концентрированными растворами щелочей при температуре около 200° С
образуются главным образом октанон-2 и 10-оксикаприновая кислота,
но при температуре выше 240° С главными продуктами реакции
являются октанол-2, себациновая кислота и водород [29, 89].
Чтобы объяснить образование низкотемпературных продуктов,
было высказано предположение [49], что рицинолевая кислота,
подобно дигидрорицинолевой кислоте XCV, сначала подвергается
дегидрированию. Изомеризация получающегося р,у-ненасыщен-
IV. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
259
ного кетона XCIX в а,Р-изомер CI, за которой следует ротро-
альдольное расщепление, привела бы тогда к образованию окта-
нона-2 GUI и альдегидокислоты СП. Выделение из реакционной
смеси оксикислоты CIV, а не кислоты СП, приписывают
способности последнего соединения действовать в качестве акцептора
водорода в реакции первичного дегидрирования (ср. реакции
Канниццаро и Гербе, в которых, как полагают, гидрид-ионы
также переносятся к альдегидам). Было показано, что продукты,
получающиеся при высокотемпературном расщеплении рицин-
олевой кислоты, образуются в результате последующего
взаимодействия низкотемпературных продуктов [89]. Это является
очевидным примером реакции восстановления кетона первичным
спиртом, общий механизм которой представлен на стр. 253.
Глицерин, выделяющийся при использовании в качестве исходного
вещества касторового масла, может также участвовать в
процессах восстановления альдегидокислоты СП и кетона GUI.
Одна особенность приведенного выше объяснения процесса
расщепления рициноловой кислоты заслуживает дальнейшего
обсуждения. Считают, что низкотемпературные продукты
получаются в результате взаимодействия вторичного спирта (рицин-
олевая кислота) и альдегида СП с образованием кетона XCIX
и первичного спирта CIV, а высокотемпературные продукты —
октанол-2 CV и себациновая кислота CVI — образуются путем
последующего восстановления кетона GUI первичным спиртом CIV:
сн3(сн2)5снонсн2сн=сн(сн2)7соо"
сн3(сн2)5сосн2сн==сн(сн2)7 cocf
сн3(сн2)5сосн=снсн2(сн2)7соо'
CI
'оснсн2(сн2)7соо'
CI
+
носн2сн2(сн2)7соо
CIV
"ООССН2 (сНг) 7 CQCf + Н2
сн3(сн2)5сосн3
сш
CVI
сн3(сн2)5снонсн3
CV
17*
260 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Это кажущееся противоречие можно разрешить, если принять,
что перенос водорода по механизму, представленному ниже,
является обратимым [49] (см. реакции Меервейна — Понндорфа
и Оппенауэра):
R'\ R'\
RCH2OH+ )C=0 -^r± RCH=0+ >CHOH
R"/ R"/
Г! большинстве реакций, протекающих по этой схеме,
равновесие нарушается из-за необратимого превращения альдегида
в кислоту, что благоприятствует образованию вторичного спирта
(см. стр. 253). Однако поскольку в начальной стадии реакции
рицинолевой кислоты образуется ненасыщенный кетон, то он при
дальнейшем расщеплении разрушается; поэтому реакция
протекает в обратном направлении с восстановлением альдегида.
Способность вторичных спиртов в соответствующей щелочной
среде восстанавливать альдегиды позволяет также объяснить
наблюдаемую рацемизацию левовращающего амилового спирта
при одновременном присутствии щелочей и кетонов, но не одних
щелочей. Этот результат приписывают дегидрированию и
вторичному образованию первичного спирта (см. приведенную выше
схему) и рацемизации образующегося в качестве промежуточного
соединения альдегида путем енолизации [42].
Очевидно, что рассмотренными выше механизмами
расщепления рицинолевой кислоты можно объяснить не только реакции
щелочного расщепления других р,у-ненасыщенных спиртов, как,
например, превращение изопулегола GVII в 3-метилциклогексанол
GVIII [90] и гептен-З-диола-1,7 CIX в глутаровую и уксусную
кислоты [161], но также и реакции алилловых спиртов, например
образование метилгептенона GXI и метилгептенола GXII из
гераниола GX [И, 44, 161, 176]:
I
/^ CVIII
, чон
CVII
СЫ2ОН
I
/
СН2ОН —у CH3COOH + HOOC(CH2)3COOH
/
CIX
ГУ. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
261
// /СН20Н у
СХ
О
I II
\
CXI
| ОН
I
схп
6. Гликоли и некоторые родственные соединения
с кислородсодержащими функциональными группами
Исследования поведения а-гликолей при щелочном
расщеплении были проведены главным образом с диоксистеариновыми
кислотами СХШ [4, 48, 114, 118].
СН3(СН2)7СНОНСНОН(СН2)7СООН
СХШ
Эритро- и трео-9,10-диоксистеариновые кислоты образуют
один и тот же продукт [48, 114]; протекающие при этом
превращения показаны ниже:
RCH(OH)CH(OH)R'
СХШ
RCOCH(OH)R'
С XVI
RCOCOR'
CXVII
ОН
I
RCCH(OH)R'
I
о-
он
I
--> RCCOR'
1
о-
RCOOH + HOCH2R'
-> RCOOH + OCHR'
1
HOOCR'
RCOR'
С XV
RCOOH+HR'
R
I
HOOCCR'
I
он
CXIV
R и R' — две различные группировки
-(СН2)7СН3 или —(СН2),СООН
Вероятно, сначала протекает дегидрирование с
последовательным образованием а-оксикетона CXVI и а-дикетона CXVII,
который затем подвергается бензиловой перегруппировке,
262 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
в результате чего получается а-окси-а-октилсебациновая
кислота CXIV:
R R R
I , or Л Ь» , I
С — С— R' > О^-С-С— R >- HOOC-C-R'
II II I IK I
о о но oV но
CXVII CXIV
Эту оксидикарбоновую кислоту можно получить с высоким
выходом контролируемым щелочным плавлением диоксикислот
и оксикетокислот при 230—240° С и 9,10-дикетостеариновой
кислоты при 160° С [48, 129, 139]; аналогичное превращение
наблюдалось с зритро-13,14-диоксибегеновой кислотой,
полученной из эруковой кислоты [114]. В более жестких условиях
(при температуре около 270° С) оксидикарбоновая кислота CXIV
превращается в 9-кетомаргариновую кислоту CXV, которую
можно выделить с выходом до 30%; для этого превращения было
предложено два возможных механизма [48]:
Ъ) (сн2)7сн3 но-н^(сн2)7сн3
Wc~(ch,)7 соон "оос~с-(сн,)7соон
Н Н-ОН t \ i \* W ОН
сн3(сн2)7со(сн2)7соон
cxiv cxv cxiv
Интересно отметить, что не наблюдалось образования
продуктов дегидратации оксидикарбоновой кислоты CXIV, хотя
при щелочном расщеплении 1-оксициклогексанкарбоновой
кислоты получается небольшое количество пимелиновой кислоты VII
[148] и нет почти никакого сомнения в том, что промежуточным
соединением является циклогексен-1-карбоновая кислота.
При температурах приблизительно 300° С кетокислота CXV
подвергается ожидаемому расщеплению, при этом главными
продуктами реакции являются азелаиновая кислота,
получающаяся в результате гидролиза 9,10-связи, а также каприловая
и пеларгоновая кислоты, образующиеся при гидролизе 8,9-связи
[48]. Прямой гидролиз оксикетокислот CXVI и дикетокислоты
CXVII с первичным образованием спиртов или альдегидов
проходит при плавлении со щелочами в незначительной степени;
однако он может приобрести большее значение в более мягких
IV. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
263
условиях, когда наблюдается расщепление без образования капри-
ловой кислоты [94, 134].
При щелочном плавлении 10,11-диоксиундокановой кислоты
CXVIII получают себациновую кислоту (90%) и небольшие
количества пробковой и пеларгоновой кислот [48, 118].
НОСН2СНОН(СН2)8СООН —>■ НООС(СН2)8СООН
CXVIII
В случае природной триоксикислоты, алеуритиновой кислоты
CXIX, происходит расщепление и одновременное дегидрирование
первичной спиртовой группы, наряду с другими реакциями,
в результате чего образуются капроновая, каприловая,
пимелинован и азелаиновая кислоты приблизительно в равных коли-
чествах (по 0,25 моль) [48]: _^ CHe(CHg)4C00H
НОСН2(СН2)5СНСН(СН2)7СООН
I I
но он
—-> СН3(СН2)6СООН
—-> НООС(СН2)5СООН
—-> НООС(СН2)7СООН
НООС(СН3)7СООН
CXIX
Расщепление диоксипроизводпого СХХ рицинолевой кислоты,
содер;кащего оксигрунпы в положениях как 1,2, так и 1,3,
приводит к образованию азеланновой (0,45 моль) и энантовой
(0,25 моль) кислот наряду с меньшими количествами других
побочных продуктов [48, 118].
—-> СН3(СН2)5СООН
СН3(СН2)5СИСН2СНСН(СН2)7СООН
I I I
ОН НО ОН
СХХ
Как и в случае других 1,3-гликолей [137], расщепление, вероятно,
протекает с промежуточным образованием Р-оксикетона или
Р-дикетона. Согласно имеющимся данным, сативиновая CXXI
и линузнповая СХХП кислоты, получаемые из линолевой и липо-
леповой кислот, образуют азелаиновую кислоту, уксусную
кислоту и, соответственно, либо капроновую, либо пропионовую
кислоту [52] (в качестве побочных продуктов можно ожидать
образования других кислот):
—-> СН3(СН2)4СООН
СН3(СЯ2)4СНСНСН,СНСН(СН2)7СООН - -
I I "I I
но он но он
CXXI
—-> СН3СНаСООН
CIT3CH2CHCHCH2CHCHCH2CHCH(CH2)7COOH - -
II II II
но он но он но он
СХХП
НООС(СБ2)7СООН
сн,сооя
НООС(СН2),СООИ
—> СН,СООН
264 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Из диоксидигидрокоричной кислоты СХХШ при 250° С
образуются бензойная и щавелевая кислоты; при 165—175° С
продуктами реакции являются толуол и гидробензоин [115].
С6Н5СН(ОН)СН(ОН)СООН
СХХШ
При щелочном плавлении эстрогениого гормона эстриола
CXXIV вследствие пространственных затруднений
перегруппировка типа бензиловой кислоты исключается и образуется с
выходом 60% маррианоловая кислота CXXV с тем же числом атомов
углерода. Это превращение имело большое значение при
исследовании структуры эстриола [128, 132]:
ОН
СО ОН
,ОН
Н
I II I н
соон
I
CXXIV CXXV
Реакции, сходные с рассмотренными в этом разделе, вероятно,
имеют место при производстве щавелевой кислоты методом
плавления опилок (целлюлозы) со щелочами при 240—250° С 17J.
7. Циклические эфиры
Описано несколько примеров [161] расщепления тетрагидро-
фурановых колец при щелочном плавлении. Так, например,
из 3-(а-тетрагидрофурил)-пропионовой кислоты CXXVI в качестве
основного продукта (55%) образуется пимелиновая кислота VII.
Механизм этой реакции мало изучен, но на основании имеющихся
данных можно предположить, что реакция протекает по
следующей схеме:
о снгсн2соон
L
он
СНСНоСООН
CXXVI
CXXVII
сн=сн—с
о
CXXVIII
У/
\ -
о
соо
с но
CXXIX
соо
соо
VII
IV. СПИРТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
265
Весьма вероятно, что вначале образуется ненасыщенная окси-
кислота типа CXXVII, которая затем перегруппировывается
в а,р-изомер CXXVIII. Образование пимелиновой кислоты можно
приписать реакции дегидрирования Дюма — Стасса,
сопровождающейся восстановлением ос,Р-двойной связи в результате
протекания межмолекулярных и внутримолекулярных процессов
(см. стр. 258). В данном случае внутримолекулярному процессу
благоприятствуют пространственные факторы и интересно
отметить, что из гомолога СХХХ получается со сравнительно низким
выходом (27%) пробковая кислота CXXXI:
СН3СН3СН2СООН
СХХХ
НООС(СН2)6СООН
CXXXI
Представленный выше механизм позволяет легко объяснить
образование различных побочных продуктов, получающихся при
щелочном плавлении соединения CXXVI. Образование глутаровой
и уксусной кислот можно приписать расщеплению по Варрен-
траппу ненасыщенных промежуточных соединений, а образование
циклогексен-1-карбоновой кислоты — циклизации альдегидо-
кислоты CXXIX (см. стр. 250).
Превращение (20—35%) 3-(а-тетрагидрофурил)-пропанолов
CXXXII (R = H, CH3 и С2Й5) в производные пимелиновой
кислоты СХХХШ
R
I
| | R —>■ НООС(СН.2)4СНСООН
О СН3СНСН2ОН СХХХШ
схххп
вероятно, включает в качестве промежуточной стадии
дегидрирование по Дюма — Стассу. Эта стадия не является основной в
реакции превращения тетрагидрофурилового спирта CXXXIV в глу-
таровую кислоту CXXXV, поскольку в этом случае выход (60%)
значительно превышает выход (17%), получаемый при применении
в качестве исходного вещества соответствующей кислоты. Глута-
ровая кислота образуется также (с выходом 45%) при щелочном
плавлении 2-окситетрагидропирана CXXXVI [161]:
/\
—у НООС(СН2)3СООН ■
V nch2oh cxxxv V^oh
CXXXIV CXXXVI
266 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
V. АРИЛСУЛЬФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И АРИЛГАЛОГЕНИДЫ
Реакцию щелочного плавления арилсульфоновых кислот,
которая до сих пор сохранила большое значение при синтезе феполов,
независимо друг от друга начали применять с 1867 г. Кекуле
[110], Вюрц [198] и Дюзар [47]. Эта реакция нуклеофильного
замещения в ароматическом кольце часто сопровождается
окислением исходного вещества в результате протекания в основном
гемолитических процессов [101]. Фенол плавлением со щелочами
можно превратить в пирокатехин и резорцин CXXXVII, а
резорцин — в флороглюцин CXXXVIII [14]. При щелочном
плавлении мезитиленсульфоновой кислоты CXXXIX, помимо главного
продукта реакции мезитола CXL, получаются также карбоновая
кислота CXLI и продукт ее декарбоксилирования ксиле-
нол CXLII [1051:
ОН ОН ОН
I I I
" .1—41 I -> I I
^\он но/^^он
CXXXVII CXXXVIII
СН3 СН3 СООН
к/
I II + I II +
нас/ ^ хсн3 Нзс/^/^сНз Нзо/^/^сн, н8с ^ ч;н3
CXXXIX CXL CXLI CXLII
Было показано, что протекание многих из этих побочных
реакций зависит от поглощения атмосферного кислорода и может
быть в значительной степени подавлено, если плавление проводят
в атмосфере инертного газа [28].
Фенолы получают также по реакции нуклеофильного
замещения арилгалогенидов. Однако реакции плавления со щелочами
замещенных фенолятов или сульфонатов, в которых галоид или
сульфогруппа замещаются на гидроксил, часто, хотя и не всегда,
приводят к образованию продуктов перегруппировки [101]. Так,
например, резорцин получают не только из мета-изомеров галоид-
замещенных фенолов, галоидсульфокислот и дисульфокислот,
но также из их орто- и пара-изомеров [57, 59, 64]. До того, как
была установлена возможность перегруппировки, применение
этих реакций для определения ориентации замещающих групп
в различных производных бензола приводило к путанице.
Многие из этих аномальных реакций замещения дают смеси
продуктов и напоминают реакции, протекающие через стадию
SO.H А /ОН I .ОН //К /0Н
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 267
образования дегидробензола. Однако, если принять во внимание
процессы, протекающие с самим фенолом в расплавленной щелочи,
то можно высказать предположение, что указанные выше
аномальные реакции замещения являются следствием последовательного
присоединения и отщепления гидроксильной группы в щелочном
расплаве, вероятнее всего, по механизмам, которые, по крайней
мере, частично являются гомолитическими [101]. Присоединение
и отщепление водорода, обязательно сопровождающее процессы
отщепления и присоединения гидроксила, действительно можно
раздельно наблюдать на опыте. Так, например, при гидролизе
дейтерированного бензанилида в расплавленной щелочи
наблюдается значительный обмен между водородом арильной группы
и водородом щелочи [54]. Дейтерий вновь внедряется в
ароматическое кольцо при декарбоксилировании бензоата натрия дейтеро-
окисью натрия и при декарбоксилировании кальциевых солей
бензойной и тримезиновой (1,3,5-бензолтрикарбоновой) кислот
дейтероокисью кальция [191]. Более того, не только исходные
соли, но также и образующийся бензол обменивается водородом
со щелочью. Очевидно, что ароматическое кольцо атакуется
расплавленной щелочью самыми разнообразными путями, которые
до настоящего времени еще мало изучены.
Перегруппировка другого типа протекала, по-видимому, в
первом синтезе ализарина CXLIV [79]. Хотя в свое время на это
не было обращено должного внимания, но со щелочью сплавляли
не 1,2-дибромантрахинон, а 2,3-изомер CXLIII:
О О ОН
Вг , А X .ОН
II 1 —*Ч. II
Вг
!! I!
о о
CXLIII CXLIV
Возможно, что этот эффектный первый синтез природного-
красителя протекал путем разрыва и последующей циклизации
хиноиного кольца [60].
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Деструкция этих соединений является одним из главных
применений метода щелочного плавления. Хотя протекающие
реакции весьма сходны с рассмотренными выше, три типа реакций
заслуживают специального упоминания: 1) превращение эфиров
фенолов в исходные фенолы; 2) отщепление карбоксильных ила
268 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
ацильных групп или боковых цепей, из которых могут
образоваться такие группы в расплавленной щелочи; 3) отщепление
алкенильных или потенциальных алкенильных групп,
расположенных в орто- или пара-положении относительно фенольных
гидроксильных групп.
Известно много примеров замещения фенольной эфирной
группы на гидроксил при плавлении со щелочами. Из гс-метокси-
бензойной кислоты CXLV (R = CH3) получается и-оксибензойная
кислота CXLV (R = H) [16]. Окись дифенилена CXLVI (R = H)
и ее метальное производное CXLVI (R = CH3) образуют 2,2'-ди-
оксидифенил CXLVII [112, ИЗ]. Из метилморфенола CXLVIII
получается 3,4,5-триоксифенантрен CXLIX; эта реакция
позволила обнаружить наличие фенантренового кольца в морфине
и положение двух кислородсодержащих функциональных
групп [73].
RO-^
>
-соон
CXLV
1 II II 1-
о |
R
CXLVI
сн3о V
CXLVIII
/-\ /-
\ /
но он
CXLVI]
\=
[НО
\
R
><:
\ /
но он
CXLIX
Галипин CLa и куспарин CL6 образуют протокатеховую кис-
лоту^СЫ [17]:
ОСН3 ОСН3
/ОСН,
X/v
I II I II I
CLa
ОСИ,
I II J
о—сн2
I I
I о
ноос
он
I
II I
CLI
ОН
CL6
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
269
Имеющиеся данные показывают, что эти реакции замещения
эфиров фенола не сопровождаются перегруппировками и этим
отличаются от реакций замещения в арилсульфоновых кислотах
и арилгалогенидах. Аналогичное превращение ксантона [1581
CLII (R = H) в 1,1'-диоксибензофенон СЫН можно представить,
как 1,4-присоединение к формально а,Р-ненасыщенной системе
кетона с последующим разрывом кольца (см. стр. 270).
п НО ОН
Mil IIM
II I !!
OR 0
CLII СЫН
В более жестких условиях образуется фенол и
салициловая кислота.
Весьма распространены также деструкции, сопровождающиеся
отщеплением карбоксильной или ацильной групп. Протекание
этих процессов, по-видимому, облегчается при наличии в
качестве заместителей орто- и пара-гидроксильных групп, и вполне
возможно, что эти реакции проходят с промежуточным
образованием кетоформы фенола (см. декарбоксилирование Р-кето-
кислот и гидролиз Р-дикетонов). Так, например, протокатеховую
кислоту CLI, получающуюся при щелочном плавлении лигнина,
можно продолжительной обработкой щелочью перевести в
пирокатехин [95]. Плавление со щелочью природного метилового
эфира альтернариола CLIV приводит к образованию тетраокси-
метилдифенила CLV [154], а из эйксантона CLII (R = OH)
получается смесь гидрохинона и резорцина [77].
О—СО ОН ОН ОН
но—" ^—" ^ но—/ V—/ ^
\ \ \ \
сн3 он сн3 он
CLIV CLV
При плавлении со щелочами легко расщепляются кольца
а- и у-пирона, присутствующие во многих природных
соединениях (см. а,Р-ненасыщенные кислоты и кетоны). При щелочном
плавлении кумаринов и хромонов о-ацилфенолы, которые можно
считать первичными продуктами реакции, обычно превращаются
in situ в соответствующие свободные фенолы. Это происходит,
по-видимому, либо прямым гидролизом (см. р-дикетоны), либо
270 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
путем образования и декарбоксилирования соответствующей кар-
боновой кислоты (см. р-кетокислоты). Иногда удается выделить
фенолокпслоты. Так, например, из кумарина CLVI (R = H) [40]
можно получить салициловую кислоту CLVII, а из ореоселона
CLVIII Р-резорциловую кислоту CLIX [169]:
1 II 1 .
1 II 1
CLVI
(сн^нс^о о
III
о^ \/\^
CLVIII
/ух/011
*■ 1 II
* 1 II
^/чсоон
CLVII
Н0\^\/°Н
*■ 1 II
^/МсООН
CLIX
Однако в общем случае наблюдается отщепление
карбоксильной или ацильной группы, находящейся в орто-положении. Так,
из умбеллиферона CLVI (R = OH) получается одновременно 0-ре-
зорциловая кислота и резорцин [177], а из бергаптена CLX —
соответственно флороглюцин CLXI [150]:
Mil
OCHs
CLX
но /0н
I Я
ч/
I
он
CLXI
Аналогично расщепляются флавоны и флавонолы. При
обработке хризина CLXII кипящим концентрированным раствором
щелочи получаются флороглюцин CLXI, бензойная кислота,
уксусная кислота и следы ацетофенона [145]:
ОН"
H0\^V°N/Ph
НО О
CLXII
ноч/\Л/он
i и i\
рь
но о-
ноч „ °н о
I\ph
он о
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
271
НО / /ОН НОх ^ /ОН
—>
+ P!iCOCHs + PhCOOH
V^4COOH V^COCH,
он он
но он
~> I II
>
V
он
CLXI
При плавлении со щелочью кверцетина CLXIII (R = H) и рамне-
тина CLXIII (R = CH8) образуются флороглюцин CLXI и прото-
катеховая кислота CLI [95, 167].
ОН
йо\^\.лА^ но\/\/он+ - -он
-, ,, он \/ ноос/4^
ОН О ОН GL1
CLXIII CLXI
Из сходного изофлавона, биоханина A CLXIV, образуется
флороглюцин CLXI и гс-метоксифенилуксусная кислота [26]:
ОН"
I1(V\Aj H0\^v-° -0H
\Щ II
i у О-0СНз
но о
CLXIV
НОх ,ч ЮН
^,/ЧСОСН3-^ ^—ОСНз
он =
но. /х ,он
HOOCCH3-f х)-ОСН3+ | |1
I
ОН
CLXI
272 рл- 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Приведенные примеры ясно показывают, что метод щелочного
плавления не позволяет установить различия между
производными кумарина и хромона.
Другим хорошо известным примером применения метода
плавления со щелочами является классическое исследование
Вилыптеттера, посвященное изучению структуры антоцианидинов
[194]. Хромоновое ядро дает флороглюцин, а его G-2-арильные
заместители отщепляются в виде соответствующих производных
бензойной кислоты GLXVIII. Так, например, из пеларгонидина
CLXV (R = R'=H) получается w-оксибензойная кислота, из циа-
нидина CLXV (R = OH, R' = H) образуется протокатеховая
кислота, а из дельфинидина CLXV (R=R' = OH) — соответственно
галловая кислота. Точный механизм этих деградаций неизвестен,
но вполне разумно предположить, что сначала происходит атака
ионом гидроксила окрашенного основания антоцианидина GLXVI
в положении G-4 с образованием 4-оксифлавенола CLXVII:
С1-
R
ОН
i и i K
у\^\он
он
CLXV
R
А /О
но oil
\Z\S\
но
он
CLXVI
R
ОН
но о II I
I II II
YYX°H
но он
CLXVII
НО ОН
I II
\/
I
он
CLXI
+
/V/
II I
hooc/n^Nr
CLXVIII
он
Далее можно указать на несколько вполне вероятных
механизмов последующего превращения соединения GXLVII в
конечные продукты, например дегидрирование до флавонола н
расщепление (см. стр. 270).
Как и следовало ожидать, присутствующие в некоторых
антоцианидина х метоксильные группы при щелочном плавлении
замещаются на гидроксил. Эти группы, однако, удается сохранить
при проведении деструкции в значительно менее щелочных
средах [108]; подобная методика предпочтительна при деструкции
некоторых флавонов, флавонолов и изофлавонов [182].
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
273
Образование салициловой кислоты и ее мета-изомера при
плавлении со щелочью террамицина GLXIX можно объяснить
отщеплением образующихся при щелочном плавлении ацильных
или карбоксильных групп; это наблюдение позволяет прийти
к выводу, что данный антибиотик содержит фенольное кольцо,
сочлененное в положениях 2 и 3 [141]. Аналогичным образом
можно объяснить образование из ауреомицина GLXX 5-хлор-
2-оксибензойной кислоты [100].
Me ОН NMe2
ГонГГ conh2
он о о о
CLXX
Поучительным примером реакций третьего типа,
заслуживающим специального упоминания, является щелочное плавление
мангостина GLXXI [45, 199, 200]. Первичными продуктами
реакции являются: уксусная кислота, изовалериановая кислота и
пигмент GLXXII, который при дальнейшем щелочном плавлении
дает изовалериановую кислоту и флороглюцин. Эти превращения
можно интерпретировать следующим образом: миграция двойной
связи, гидратация и ретро-альдольное расщепление (реакция
Варрентраппа) приводят к образованию пигмента GLXXII и изо-
валерианового альдегида, который затем дегидрируется с
образованием изовалериановой кислоты (стр. 252). Вторая алкениль-
ная боковая цепь расположена так, что в ядре не имеется
незамещенной гидроксильнои группы ни в орто-, ни в пара-положении
по отношению к ней, что необходимо для протекания реакции
ретро-альдольного отщепления. Поэтому такая цепь сохраняется
в пигменте GLXXII. Образование изовалериановой кислоты при
дальнейшем щелочном плавлении GLXXII можно приписать
замещению метоксильной группы на свободную гидроксильную
группу в орто-положении относительно боковой цепи, вследствие
чего боковая цепь затем отщепляется.
18 Заказ J* IS.
274 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
/X \
НО О I
о о
II
\
^осн.
^осн,
но о ' он
CLXXI
s\/\A^x
о о он
/X
о
X/
НО О I
I II I
/Х/Х/Х/
ОСН,
но о он
CLXXII
но о
X/
II
X
/Х/х/х/
он
/х/\/\^\
но о он
но он
Х/Х/
он
+ (СН3)4СНСН2СНО
1 v (СН3)3СНСН2СООН
Возможен и другой механизм деструкции мангостина. Разрыв
потенциального флороглюцинового кольца при гидратации
и ретро-альдольном отщеплении и последующее расщепление
образующегося р-дикетона приводят к образованию
соединения GLXXIII и метилгептенона GXI. Метилгептенон в
расплавленной щелочи должен был бы разложиться на изовалери-
ановую кислоту и уксусную кислоту (см. реакцию Варрентраппа
и расщепление кетонов). Интересно отметить, однако, что при
обработке мангостина спиртовым раствором КОН при 170—
180° С образуется изопентенилметоксирезорцин CLXXIV,
который можно рассматривать в качестве продукта расщепления
соединения GLXXIII, и два спирта: изоамиловый и метилгептенол
GXII [135]. Эти спирты образуются при восстановлении изовадери-
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 275
ановрго альдегида и метилгептенона спиртовым раствором щелочи
(см. стр. 253).
CLXXI
О О С5Н9
ОМе
ОН
о^ о с5н9
ОМе
ОН
о с5н9
HOOCvAA^OMe
сАААэн
CLXXII1
но" ^ "он
CLXXIV
Аналогичными реакциями можно объяснить образование изо-
валериановой кислоты из других производных изопентенил-
фенола, например из триметилового эфира помиферина CLXXV
О I о
НзСч /\/\/\J\/
он
">с=снсн
оно
CLXXV
^/\
он
18*
276 Гл- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
[197], и отщепление алкенильных заместителей, например при
получении резорцина из острутина CLXXVI [76]. *
>C=CHCH2CH2C=CHCHS
\^\
сн3
CLXXVI
А
но/^ЛЛо
Удаление фураноидного кольца при образовании флороглю-
цина GLXI из фуранокумаринов, таких, как бергаптен CLX [150]
и оксипейцеданин CLXXVII [170], а также из виснагинона
GLXXIX [168], продукта мягкого гидролиза виснагина
CLXXVIII, может протекать по той же основной схеме
(по-видимому, разрыву связи углерод — кислород предшествует разрыв
связи углерод — углерод):
ОСН2СН-С(СН3)2
I \0/
II II 1 I
о х/ о х°
CLXXVII
ОН
I
II I
но/ч^\он
CLXI
ОСН3
О ч/ О °
CLX
СН30 О
I II
J\/\
II I II II
О Ч/ О Х
CLXXVIII
1 %-ный NaoH
СН30 О
I II
II I II
О ч/ ОН
CLXXIX
Образование уксусной кислоты, изовалериановой кислоты
и 3,4,5-триоксифенилуксусной кислоты CLXXXIII при щелочном
плавлении дигидропроизводного GLXXXI фусцина CLXXX [20]
можно считать вариантом того же основного процесса, в котором
алкенильная группа образуется in situ в результате расщепления
эфира фенола и дегидратации получающегося спирта. Поскольку
щелочной гидролиз дигидрофусцина в мягких условиях
приводит к образованию ацетальдегида и фусциновои кислоты
CLXXXII (ср. ретро-альдольная реакция), возможно, что сходная
VI. ФЕНОЛЫ, ПИРОНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
277
реакция протекает в начальном периоде процесса щелочного
плавления.
О
О
II
/\
О II
ноосч
о
/\^\/\
НО || °
о
CLXXX
ноосч
но
НО | °
он
CLXXXI
I
(W/+ сн3сно
"х '\ /\ I
о х \
СНоСООН
I II
ho/'V^oh
он
CLXXXIII
ноос
\
ноос
но/VH\ /N
но он
он
Постулированную в ряде приведенных выше реакций
миграцию двойной связи можно наблюдать при превращении тубовой
кислоты GLXXXIV в расплавленной щелочи в изотубовую
кислоту CLXXXV [173], сафрола CLXXXVI6 и эвгенола CLXXXVIa
в их сопряженные изомеры при обработке концентрированными
щелочами ([55]; ср. [8]). Плавление со щелочью ротенона
CLXXXVII и ряда его производных при 200—210° С также
приводит к образованию изотубовой кислоты, но при более высоких
температурах (260—300° С) эта кислота переходит в резорцин
[173] (ср. отщепление фураноидного кольца, например, от бер-
гаптена).
НООС
\^\
НООС
но
о
\/\
но/Учо
сн3о
I
CLXXXIV
"\/
CLXXXV
ОСНз
I
\/Ч
V\/\y\
О I О
-\s
CLXXXVII
278 гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИИ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
сн3о
\_
НО—/ ^-CH!lCH=CII2
CLXXXVIa
IIaC О.
О <^ Ч—СНаСН=СН2
CLXXXVI6
сн=снсн.
-сн=снсн3
VII. АНТРАХИНОНЫ
В сильнощелочной среде антрахиноны склонны к нуклеофиль-
ному замещению. В тех случаях, когда реакция включает
замещение атома водорода, ее протекание часто облегчается при
добавлении к реакционной смеси окислителя. Хорошим примером
подобного эффекта является синтез ализарина GXLIV плавлением
со щелочью антрахинон-2-сульфоновой кислоты CLXXXVIII
в присутствии нитрата или хлората [157]:
-SOi
CLXXXVIII
(оГн он
о он
CXLIV
Ализарин образуется также при плавлении со щелочью |3-окси-
и р-анилиноантрахинона [30] и при реакции самого антрахинона
с концентрированным раствором едкого натра в присутствии
окислителя [32]; при плавлении антрахинона со щелочью
образуется бензойная кислота [78J (см. для арилкетонов, стр. 245).
В 1901 г. Бон обнаружил, что при щелочном плавлении р-ами-
ноантрахинона GLXXXIX образуется индантрон (индантреновый
синий) GXGIII. Это наблюдение открыло новую, очень важную
эпоху в химии кубовых красителей [23, 164]. При плавлении
с КОН, содержащим в качестве окислителя нитрат калия, при
VII. АНТРАХИНОНЫ
279
150—200° С получают СХСШ с выходом 50%; в качестве побочного
продукта получается ализарин. Помимо индантрона образуется
также флавантрон (индантреновый желтый G) GXGIV [23, 164],
особенно при повышении температуры щелочного расплава выше
270° С. Считают, что образование этих многоядерных хинонов
обусловлено [31, 182] нуклеофильной атакой молекулы |3-амино-
антрахинона ионом GXG, образующимся из второй молекулы
CLXXXIX. В зависимости от того, получается ли при этом С-
или N-производное (ср. С- и О-алкилирование енолов),
промежуточными соединениями могут быть GXGI или GXGII,
последующая циклизация которых приводит к образованию
соответственно индантрона СХСШ или флавантрона CXCIV.
1 II II 1
II
о
CLXXXIX
О
II
+
/\
HaN/VV\^
О
II I
\ II II 1
II
о
и
о
га
CXCI
1
1 II 1
—
и
о
схс
о
II
J\/\/\
1 1 1 1
или „
II
s\/\/
1 II II
\/\/\
II
О
о
1
СХСИ
!
АЛЛ
/\/\/\f
О HN | ||
II | NH О
I II II I
^/\/\^
II
о
СХСШ
N
ЛЛЛ
II I N
J\/\/\/
н
о
CXCIV
280 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
Аналогично пирантрон GXGVI можно получить
нагреванием диантрахинонила GXGV с твердым едким кали [165]:
О
II
I I! II I
сн3
няс
CXCV
CXCVI
При плавлении со щелочью карминовой кислоты GXGVII
получают кокцинин GXGVIII [41]. Деструкция сахароподобной
боковой цепи до метильной группы, без сомнения, включает
переносы гидрид-иона, в результате которых происходит
восстановительное отщепление фенольной гидроксильной группы и
превращение производного антрахинона в производное антрона. Оба
эти превращения можно легко осуществить с помощью обычных
химических методов:
Н,С О ОН
-О-
/\/\/\f\
Н(У
ноос о
CXCVII
но н он
I I I
С-С-С-С-С-СНаОН
I I I I I
н н онн н
он
он
I 1. Zn;
| 2. воз,
; СНзСООН
оздух
Н3С О ОН
I II I
о
но н он
С—С—С—С—С—СНгОН
I
Ш I II I
ноос о он
I I I I
н н онн н
н3с
он
^ч/\/\/
сня
он
CXCVHI
NaOH; воздух it Zn; NH4OH
НоС О ОН
I
I
.сн,
ни I II I
НООС О ОН
CXCIX
VIII. БЕНЗАНТРОНЫ
281
Сходные процессы наблюдали при нагревании других
производных антрахинона со смесью щелочи и глицерина.
Установление того факта, что кокцинин относится к своему продукту
окисления кокцинону GXGIX так же, как антрон к антрахинону,
явилось весьма важным доказательством в пользу предположения
об антрахиноидной структуре карминовой кислоты.
VIII. БЕНЗАНТРОНЫ
Вслед за известным синтезом Бона, Балли [9] щелочным
плавлением бензантрона GG получил новый превосходный кубовый
краситель виолантрон GGII. По аналогии с процессом гидр-
оксилирования, который протекает при плавлении бензантрона
со щелочами в присутствии окислителя, было высказано
предположение [32], что конденсация молекул одного и того же
соединения является результатом атаки бензантрона анионом
бензантрона с образованием дибензантрошша GGI, который затем цик-
лизуется:
Интересно отметить, что промежуточное соединение GGI можно
получить обработкой бензантрона спиртовым раствором щелочи
при 100° С и что при плавлении со щелочами из него образуется
виолантрон [121].
Подобная конденсация молекул одного и того же соединения
при плавлении со щелочами наблюдается у ряда производных
бензантрона [32, 182]. Структура важного кубового красителя
GGIII впервые была установлена синтезом этого красителя при
282 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
плавлении со щелочами 12-метоксибензантрона [178].
Симметричный изомер CCV виолантрона можно получить межмолекулярным
дегидрохлорированием щелочью 13-хлорбензантрона CCIV [10]:
II 1
Г)
YY
ЛЛ
ch.o/V'Y'
СН»°\^\А
1 II 1
1 11 1
YY
(УЛо
II 1
VA/>
1 1
и i
i у i
i
i
Cl
+ -
Cl
1
1 II 1
1 II 1
1 1
и i
и i (
YY
i i
и i
i и i
-> YY
^ i i
i и i
j i
i
и
i
CCIII CCIV CCV
IX. РАЗНООБРАЗНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Результаты, полученные при щелочном плавлении многих
природных соединений, указывают на протекание различных
реакций дегидрирования, разрыва связей углерод — углерод
и углерод — азот, которые очень трудно систематизировать
вследствие недостаточности имеющегося в настоящее время
экспериментального материала. Во многих случаях неясно, требуют ли
эти реакции присутствия щелочи или воздуха или они являются
по своему характеру чисто термическими. Так, например, можно
представить себе, что разрыв связи углерод — углерод,
происходящий при превращении галишша CLa и куспарина CL6
в протокатеховую кислоту CLI [17], протекает либо при
отщеплении гидрид-иона от бензильного карбаниона с последующим
ретро-альдольным расщеплением образующегося бензилиденхи-
нальдина (ср. схему на стр. 242)
QCH2CH2R —> QCHaCHR —> QCH=CHR —>- QCH2CH(OH)R —>
—v QCH3 + OHCR
I- HOOCR
Q = 4-метокси-2-хинолинил; R = 3,4-диметоксифенил
либо при окислении на воздухе бензильного карбаниона.
IV. РАЗНООБРАЗНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
283
В ряде случаев выделенные продукты реакции дают мало
полезной информации относительно структуры исходного
вещества; так, например, образование о-крезола и изофталевой кислоты
из лимонина CCVI (ср. ИЗО]) или образование производных тере-
фталевой кислоты из колхицина [195] само по себе не имеет
большого значения. Однако часто полученные продукты дают ключ
к установлению структуры исходного вещества. Образование
протокатеховой кислоты CLI из бразилина CCVII [92] и морфина
CCVIII [15] указывает на присутствие в обоих соединениях
бензольного кольца с двумя кислородсодержащими заместителями
в соседних положениях
О
но.
со
НО, ^\ О.
NMe
CCVI
CCVI
CCVIII
Выделение индола из Р-эритроидина CCIX и других
алкалоидов группы эритрина [67], 3-этилиндола и 2-индолкарбоновой
кислоты из иохимбиновой кислоты ССХ [12], а также 3,4-диме-
тилиндола из дигидропроизводного лизергиновой кислоты CCXI
[104] указывает на наличие в указанных соединениях индольного
или гидроиндольного кольца:
/\ /\ соон
I
"\/
N—ч
NH
СНяО'
S-
/
N
\/\
NCH3
CCIX
НО О С
ССХ
ОН
н
J-—i
CCXI
Существенное значение имеет также образование в последнем
случае (деградация CCXI) 1-метил-5-аминонафталина и
метиламина. Ценная информация относительно структуры папаверина
284 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
ССХП была получена [74] после того, как из щелочного расплава
удалось выделить 6,7-диметоксиизохинолин ССХШ и 3,4-димет-
окситолуол CCXIV. Хотя в обоих этих соединениях содержатся
все двадцать атомов углерода алкалоида, весьма вероятно, что
они образуются в различных реакциях.
СН,0
N СН3
—>■ N +
СН,0/>/\^ \f\QCH
з
ОСНз
N^OCHj ССХШ CCXIV
13
13 mv,TT
ОСНз
CCXII
Приведенные в этом разделе примеры служат также для того,
чтобы вновь подчеркнуть, с какой осторожностью следует делать
выводы из результатов, полученных при изучении реакции
щелочного плавления.
ЛИТЕРАТУРА
1. А с km a n R. G., Dytham R. A., Wakefield В. J., W е-
edon В. С. L., Tetrahedron, 8, 239 (1960).
2. А с km a n R. G., L i n s t e a d R. P., W a k e f i е 1 d В. J., W e-
е d о п В. С. L., Tetrahedron, 8, 221 (1960).
3. A pel M., Toll ens В., Вег., 27, 1087 (1894).
4. A s a h а г а Т., Т о m i t a M., J. Oil Chem. Soc. Japan, 2, 105 (1953);
Chem. Abstr., 48, 11341 (1954).
5. Ayer W. A., Taylor W. I., J. Chem. Soc, 1955, 2227; cf. В
lies h. i G., Hansen J. H., К n u t s о n D., Roller E., J. Am.
Chem. Soc, 80, 5517 (1958).
6. Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc, 57, 737 (1935).
7. В a d d i 1 e у J., Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, 4th ed.,
v. IX, Longmans, London, 1949, p. 146.
8. В a d e r A. R. J. Am. Chem. Soc, 78, 1709 (1956).
9. Bally O., Ber., 38, 196 (1905), герм. пат. 185221 (1907); cf. S с h о 11 R.,
Seer C, Ann., 394, 111 (1912).
10. Bally О., герм. пат. 194252 (1908); cf. Z i n к e A., L i n n e r F.,
W о 1 f Ь a u e r O., Ber., 58, 323 (1925).
11. Bar bier P., С. г., 126, 1423 (1898).
12. Barge r G., S с h о 1 z C, J. Chem. Soc, 1933, 614.
13. Barnes C. S., Palmer A., Austral. J. Chem., 10, 334(1957).
14. В a r t h L., S с h r e d e r J., Ber., 12, 417, 503 (1879); L e m b e r g R.,
Ber., 62, 592 (1929); T p о и ц к и й М. В., Изв. АН СССР, сер. химич.,
1940, 127; Chem. Abstr., 35, 2484 (1941).
15. Bart h L., Weidel H., Monatsh., 4, 700 (1883).
ЛИТЕРАТУРА
285
16. Barth L., Z. Chem., 650 (1866); Komatsu S., Tanaka S.,
J. Chem. Soc. Japan, 51, 138 (1930); Chem. Abstr., 26, 706 (1932); A m a-
tatsu R., Araki S., J. Chem. Soc Japan, 52, 484 (1931); Chem.
Abstr., 26, 5083 (1932).
17. Bee hurts H., Frerichs G., Apotheker Ztg., 18, 697 (1903);
Chem. Zentr., 74, II, 1010 (1903); Arch. Pharmazie, 243, 470 (1905); cf.
T г б g e r J., M u 11 e r O., Apotheker Ztg., 24, 678 (1909); Chem.
Zentr., 80, II, 1570 (1909); Arch. Pharmazie, 248, 1 (1910); К 6 r-
n e r W. G., В 6 h r i n g e r C, Gaz., 13, 363 (1883).
18. Becker F., Ber., 11, 1412 (1878); ср. Е г о р о в И., ЖРФХО, 46,
975 (1914).
19. В i г с h A. J., Musgrave О. С, Hickards R. W.,
Smith H., J. Chem. Soc, 1959, 3146.
20. В i г к i n s h a w J. H., Bracken A., Michael S. E., R a-
istrick H., Biochem. J., 48, 67 (1951); cf. Barton D. H. R.,
Hendrickson J. В., Chem. a. Ind., 1955, 682.
21. Blekkingh J. J. A., Janssen H. J. J., Keppler J. G.,
Rec trav. chim., 76, 35, 42 (1957).
22. В о denst e in M., Ber., 27, 3397 (1894).
23. Bohn R., герм. пат. 129845 (1902).
24. В о lie J., С г., 233, 1629 (1951).
25. Bolle J., Bourgeois L., С. г., 233, 1466 (1951).
26. Bose J., Siddiqui S., J. Sci. Ind. Res., 4, 231 (1954); Chem.
Abstr., 40, 2832 (1946).
27. Boswell Ш.С., Dickson J. V., J. Am. Chem. Soc, 40, 1779
(1918).
28. Boswell M. C, Dickson J. V., J. Am. Chem. Soc, 40, 1786
(1918).
29. Bouis M. J., С. г., 33, 141 (1851); 41, 603 (1859).
30. Bradley W., L e e t e E., J. Chem. Soc, 1951, 2129.
31. Bradley W., N u r s t e n H. E., J. Chem. Soc, 1951, 2170.
32. Bradley W., Sutcliffe F. K., J. Chem. Soc, 1951, 2118;
1952, 1247; Bradley W-, Jadhav G. V., J. Chem. Soc, 1948,
1622.
33. Bu'Lock J. D., Gregory H., Biochem. J-, 69, 35 P (1958).
34. Бутлеров А. М., ВишнеградскийА., Ber., 12, 2093 (1879).
35. С a i г n e s T. L., Joyce R. M., S с h r e i b e r R. S., J. Am.
Chem. Soc, 70, 1689 (1948).
36. С a r t e г С. А., пат. США 2457866 (1949); Chem. Abstr., 43, 3437
(1949).
37. С h i t w о о d H. С, пат. США 2384817 (1945); Chem. Abstr., 40, 354
(1946); англ. пат. 601817 (1948); Chem. Abstr., 42, 7325 (1948).
38. Chuit P., Boelsing F., Hausser J., Ma let G., Helv.
Chim. Acta, 9, 1074 (1926), 10, 113 (1927).
39. С г о s s 1 e у A. W., P e r k i n W. H. jr., J. Chem. Soc, 73, 1 (1898).
40. Delalande Z., Ann., 45, 333, 336 (1843); cf. В 1 e i b t r e u H.,
Ann. 59, 189 (1846).
41. D i m г о t h O., Ann., 399, 1 (1913); A 1 i M. A-, H а у n e s L. J.,
J. Chem. Soc, 1959, 1033; О da R., Tamura К., Мае da K.,
J. Soc. Chem. Ind. Japan, 41, Suppl., 193 (1938); Chem. Abstr., 32, 7447
(193 ).
42. von E. D о e r i n g W., Aschner Т. С., J. Am. Chem. Soc, 71,
839 (1949); 75, 393 (1953).
43. von E. Doering W., Haines R. M., J- Am. Chem. Soc., 76,
482 (1954).
44. Doeuvre J., Bull. Soc. chim. France, 45, 351 (1929).
286 Гп- 12- ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
45. D ragendorf f О., Ann., 482, 280 (1930); 487, 62 (1931).
46. Dumas J., St ass J. S., Ann., 35, 129 (1840).
47. Dusart J., С. г., 64, 795 (1867).
48. D у t h a m R. A., W e e d о n В. С L., Tetrahedron, 9, 246 (1960).
49. Dytham R. A., Weedon В- С L., Tetrahedron, 8, 246 (I960).
50. D у t h a m R. A., Weedon В. С. L., неопубликов. данные.
51. D j e r a s s i C, Zderie J. A., J. Am. Chem. Soc, 78, 6390 (1956).
52. E с k e г t A., Monatsh. 38, 1 (1917).
53. Edmed F. G., J. Chem. Soc, 73, 627 (1898).
54. Erlenmeyer H., Lobeck H., Epprecht A., Helv. Chim.
Acta 19 546 (1936).
55. E у km an J. F., Ber., 23, 859 (1890); G г i m a u x E., R u о t t e J.,
Ann., 152, 91 (1869); E i n h о г n A., F г е у С, Ber., 27, 2455 (1894).
56. Farmer E. H., Trans. Faraday Soc, 38, 356 (1942).
57. Faust A., Ber., 6, 1022 (1873).
58. Fichter F., S о n n e b о г n F., Ber., 35, 938^(1902).
59. F i e г z- D a v i d H. E., S t a m m G., Helv. Chim. Acta, 25, 364 (1942).
60. Физер Л., Физер М., Органическая химия, Издатинлит, 1949.
61. Fife J. G., англ. пат. 560 598 (1944); Chem. Abstr., 40, 3130 (1946).
62. Finch H., Furman К. E., Ballard S. A., J. Am. Chem.
Soc, 73, 4299 (1951).
63. Fisc'her H., Zeile K., Ann., 468, 98 (1928).
64. F i t t i g R., M a g e r E., Ber., 7, 1175 (1874); 8, 362 (1875).
65. F i t t i g R., Spenzer J. G., Ann., 283, 66, 80 (1894).
66. Fitz A., Ber., 4, 442 (1871).
67. F о 1 k e r s К., К о n i u s z у F., S h a v e 1 J., J. Am. Chem. Soc,
64, 2146 (1942).
68. Fry H. S., Otto E., J. Am. Chem. Soc, 50, 1122 (1928).
69. Fry H. S., Schulze E. L., J. Am. Chem. Soc, 48, 958 (1926).
70. Fry H. S., Schulze E. L., Weitkamp H., J. Am. Chem.
Soc, 46, 2268 (1924).
71. Gas t L. E., Bitner E. D., Cowan J. C, Teeter H. M.,
J. Am. Oil Chemists Soc, 35, 703 (1958).
72. G e г h a r d t C, Ann., 44, 279 (1842).
73. von Gerichten E., Dittmer O., Ber., 39, 1718 (1906).
74. G ol dschm i e d t G., Monatsh., 8, 510 (1887).
75. G ol ds с hm i e d t G., Jahresber., 1877, 522.
76. Goru p-В esanez E., Ber., 7, 564 (1874); Ann., 183, 321 (1876);
cf. Spath E., К lager K., Ber., 67, 859 (1934).
77. Graebe C, Ann., 254, 265 (1889).
78. GraebeC, Liebermann C, Ann., 160, 129 (1871).
79. Graebe C, Liebermann C-, Ber., 2, 332 (1869); cf. P h i 1-
lips M., J. Am. Chem. Soc, 49, 473 (1927).
80. Guerbet M., Bull. Soc. chim. France, 5, 420 (1909); 7, 212 (1910);
11, 164, 279 (1912); Ann. Chim. et Phys., 27, 67 (1902); С. г., 128, 511,
1002 (1899); 132, 207, 685 (1901); 133, 300, 1220 (1902); 134, 467 (1902);
135, 172 (1902); 149, 129 (1909); 150, 183, 979 (1910); 154, 222 (1912);
155, 1156 (1912); cf. Hawkins E. G. E., Nelson W. E., J.
Chem. Soc, 1954, 4704.
81. Guerbet M., С. г., 146, 298 (1908).
82. G u e r b e t M., Bull. Soc. chim. France, 5, 420 (1909).
83. Guerbet M., С. г., 148, 720 (1909).
84. Guerbet M., Bull. Soc. chim. France, 11, 164 (1912).
85. Guerbet M., С. г., 154, 713 (1912).
86. X э м л и н К. Э., У е с т о н А. У., в сб. «Органические реакции»,
№ 9, пер. с англ., Издатинлит, 1959, стр. 7.
ЛИТЕРАТУРА
287
87. Н a m m e t t L. P., Physical Organic Chemistry, McGraw-Hill, New
York, 1940.
88. H a r g i e a v e s G. H., Owen L. N., J. Chem. Soc, 1947, 750.
89. H a rgre a v es G. H., Owen L. N., J. Chem. Soc., 1947, 753.
90. H argrea ve s G. H., Owen L. N., J. Chem. Soc, 1947, 756.
91. He 11C, Ann., 223, 269 (1884).
92. HerzigJ., Monatsh., 19, 738 (1898); Feuerstein W-, von
Konstanecki S., Ber., 22, 1024 (1899).
93. H e u s e r E., W i n s v о 1 d A., Ber., 56, 902 (1923); P у д н е в а Т. И.,
Никитин Н. И., ЖПХ, 12, 72 (1939); Chem. Abstr., 33, 6806 (1939).
94. Hil ditch T. P., Plimmer H., J. Chem. Soc, 1942, 204.
95. Hlas iewe t z H., Ann., 112, 96 (1859).
96. Ho hi we g W., Inhoffen H. H., герм. пат. 705862 (1941);
719572 (1942).
97. H о w k В. W., пат. США 2293649 (1942); Chem. Abstr., 37, 978 (1943).
98. Hiickel W., Naab H., Ber., 64, 2137 (1931).
99. Hunter G., Popjak G., Biochem., J., 50, 163 (1951).
100. H u t с hi ngs B. L., Waller С W., Gordon S., В г o-
s chard R. W., Wolf С G., Goldman A. A.,
Williams J. H., J. Am. Chem. Soc, 74, 3710 (1952).
101. Ингольд К. К., Механизм реакций и строение органических
соединений, Издатинлит, пер. с англ., 1959; Bunnett J. F.,
Z a hie r R. E., Chem. Revs, 49, 273 (1951).
102. Ives D. J. G., Kerloque R. H., J. Chem. Soc, 1940, 1362.
103. Jackson J. E., Paschke R. F.,Tolberg W., В о у d H. M„
Wheeler D. H., J. Am. Oil Chemists'Soc, 29, 229 (1952).
104. Jacobs W. A., Craig L. C., J. Biol. Chem., Ill, 455 (1935);
113, 767 (1936); 128, 715 (1939).
105. Jacobsen O., Ann., 206, 200 (1881).
106. Jones E. R. H., Whit ham G. H., Whiting M. C, J.
Chem. Soc, 1954, 3201.
107. J owett H. A. D., J. Chem. Soc, 79, 1331 (1901).
108. К a r r e r P., W i d m e r R., Helv. Chim. Acta, 10, 5 (1927).
109. Kao С H., Ma S.-Y., J. Chem. Soc, 1931, 2046.
110. Kekule А., С. г., 64, 752 (1867); В о р о ж ц о в Н. Н., Изв.
АН СССР, сер. Хим. наук, 1940, 107; Маколкин И. A., Acta
Physicochimica U. R. S. S., 16, 88 (1942).
111. К i r s с h e n b a u e r H. G., пат. США 2682549 (1945); Chem. Abstr.,
48, 11819 (1954).
112. Kramer G., Weissgerber R., Ber., 34, 1662 (1901).
113. Kruber O., Ber., 65, 1382 (1932).
114. Le Sueur H. R., Withers J. C, J. Chem. Soc, 105, 2801
(1913); cf. Le Sueur H. R., J. Chem. Soc, 79, 1313 (1901).
115. Le Sueur H. R, Wood С. С, J. Chem. Soc, 123, 1697 (1921).
116. Lock G., Ber., 61, 2234 (1928); 62, 1177 (1929).
117. Lock G., Ber., 63, 551 (1930).
118. Logan R. L., пат. США 2625558.
119. Lukes' R., H of man J., Chem. listy, 52, 1747 (1958).
120. Luttringhaus A., Angew. Chem., 62, 87 (1950); 63, 244 (1951).
121. Luttringhaus A., Neresheimer H., Ann., 473, 259
(1929).
122. Luttringhaus A., Re if W., Ann., 618, 221 (1958).
123. Mac С or quo dale D. W., Thayer S. A., Do is у Е. A.,
J. Biol. Chem., 99, 327 (1933); 101, 753 (1933).
124. Machemer H., Angew. Chem., 64, 213 (1952).
125. M a n n i с h С, В г о s e W., Ber., 56, 833 (1923).
Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
126. М а г a s s e S., Вег. 2, 359 (1869).
127. М арковнико в В. В.. Зубов П., Вег., 34, 3246 (1901);
ср. ЖРФХС ., 21, 128 (1889).
128. М а г г i a n G. F., H a s 1 е w о о d G., J. Soc. Chem. Ind., 51, II,
279 T (1932).
129. McGhie J. F., неопубликов. данные.
130. Mel era A., Schaffner K., Arigoni D., Jeger O., Helv.
Chim. Acta, 40, 1420 (1957); Arigoni D., Barton D. H. R.,
Corey E. J., Jeger 0-, Cagliotti L., Dev S., Feri-
ni P. G., Glazier E. R., Melera A., Pradhan S. K.,
Schaffner K., Stenhell S., Templeton J., Tobi-
nago S., Experientia, 16, 41 (i960).
131. Miescher K., Helv. Chim. Acta, 27, 1727 (1944); Experientia, 2,
237 (1946).
132. Miescher K., Chem. Revs, 43, 367 (1948).
133. Miller R. E., В e n n e t t G. E., пат. США 2762847 (1956); Chem.
Abstr., 51, 5112 (1957).
134. M о r r e 11 R. S., Phillips E. O., J. Soc. Chem. Ind., 57, 245
(1938).
135. Murakami M. Proc. Imp. Acad. (Tokyo), 7, 254, 311 (1931); Ann.,
496, 122 (1932); J. Chem. Soc. Japan, 53, 150, 162 (1932).
136. Nef J. U., Ann., 318, 143 (1901).
137. Nef J. U., Ann., 335, 302 (1904); cf. Brannock K. C, Lap-
pin С R., J. Am. Chem. Soc, 77, 6053 (1955).
138. Nichols P. L., Herb S. F., Riemenschneider R. W.,
J. Am. Chem. Soc, 73, 247 (1951).
139. N i с о 1 e t В. Н., JuristA.E., J. Am. Chem. Soc, 44, 1136 (1922).
140. Nielsen А. Т., J. Am. Chem. Soc, 79, 2518, 2524 (1957).
141. Pasternack R-, В a v 1 e у A., Wagner R. L., Hoch-
stein F. A., R e g n a P.P., В r u n i n g s K. J., J. Am. Chem.
Soc, 74, 1926 (1952); Hochstein F. A., Stephens C. R.,
Conover L. H., Regna P. P., Pasternack R.,
Gordon P. N., Pilgrim F. J., Brunings K. J.,
Woodward R. В., J. Am. Chem. Soc, 75, 5455 (1953).
142. Pelton E. L., Holzschuh А. А., пат. США 2425343 (1947);
Chem. Abstr., 41, 7414 (1947).
143. Pelton E. L., Holzschuh А. А., пат. США 2531363 (1950);
Chem. Abstr., 45, 2969 (1951).
144. Pelton E. L., S t a r n e s С J., S h r a d e r S. A., J. Am. Chem.
Soc, 72, 2039 (1950).
145. Piccard J., Ber., 6, 884 (1873); cf. von Konstanecki S.,
Ber., 26, 2901 (1893).
146. Pines H., Schaap L., J. Am. Chem. Soc, 79, 2956 (1957).
147. Piria R., Ann., 30, 165 (1839).
148. Pis tor H. J., Plieninger H., Ann., 562, 239 (1949).
149. Poetsch W-, Ann., 218, 66 (1883).
150. Pomeranz C, Monatsh., 12, 379 (1891).
151. Ponzio G., Gazzetta, 34, 77 (1904).
152. Pratt E. F., Kuhler D. G., J. Am. Chem. Soc, 76, 53 (1954).
153. Pum merer R., Smidt J., Ann., 610, 192 (1957).
154. R a is trick H., S tickings C. E., Thomas R., Bio-
chem. J., 55, 421 (1953).
155. Ralston A. W., Fatty Acids and Their Derivatives, Wiley, New
York, 1948.
156. Re id E. E., Worthing ton H., La r char A. W-, J. Am.
Chem. Soc, 61, 99 (1939).
ЛИТЕРАТУРА
289
157. Richter D., Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, 4th ed.,
v. I., Longmans, London, 1949, p. 203.
158. Richter R., J. prakt. Chem., 28, 273 (1883); cf. Mierz V.,
Weith W., Ber., 14, 192 (1881); Goldschmiedt G., Monatsh.,
4, 124, 129 (1883).
159. Roach J. R., Wittcoff H., Miller S. E., J. Am. Chem.
Soc, 69, 2651 (1947).
160. R о d d E. H., Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry 4th ed.,
v. VI, Longmans, London, 1943, pp. 445, 446.
161. Runge F., Hueter R., Wulf H.-D., Chem. Ber., 87, 1430
(1954).
162. S а у t z e f f M., S а у t z e f f C, S а у t z e f f A., J. prakt. Chem.,
37, 269 (1888).
163. S с h о 1 f i e 1 d C. R., Cowan J. C, J. Am. Oil Chemists' Soc,
36, 631 (1959).
164. Scholl R., Ber., 36, 3410 (1903).
165. Scholl R., Ber., 43, 246 (1910).
166. Шемякин М. М., Редькин И. А., Ж. общ. хим., 11, 1142,
1169 (1941); Chem. Abstr., 37, 4053,4054 (1943); Ш емякин М. М.,
Щукина Л. A., Quart. Revs, 10, 261 (1956).
167. Sm ora wski S., Ber., 12, 1595 (1879).
168. Spat h E., G rube г W., Ber. 74, 1492 (1941).
169. Spath E., Klager K., Ber- 66, 749 (1933).
170. S path E., Klager K., Ber., 66, 914 (1933).
171. Stein W-, англ. пат. 698154 (1953); Chem. Abstr., 48, 6147 (1954);
пат. США 2696501 (1954); Chem. Abstr., 49, 2760 (1955).
172. S u 1 z b а с h e r M., J. Appl. Chem., 5, 637 (1955); англ. пат. 655864
(1951); Chem. Abstr., 46, 7580 (1952).
173. T a k e i S., Biochem. Z., 157, 1 (1925); Bull. Inst. Phys. Chem.
Research (Tokyo), 2, 485 (1923); 3, 673 (1924); cf. L a F о r g e F. В., Н a 1-
1 e r H. L., S m i t h L. E., Chem. Revs, 12,181 (1933); HallerH.L,
L a F о r g e F. В., J. Am. Chem. Soc, 52, 4505 (1930); К а г i у o-
ne Т., Ha da no M., J. Pharm. Soc. Japan, 50, 542 (1930); Chem.
Abstr., 24, 4785 (1930).
174. T a k e s h i t a K., J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem. Sect., 56, 28 (1953);
Chem. Abstr., 48, 7545 (1954).
175. Take shit a K., J. Chem. Soc. Japan, Ind- Chem. Sect., 55, 223,
279 (1952); Chem. Abstr., 48, 7545 (1954); 47, 12228 (1953).
176. T i e m a n n F., Ber., 31, 2989 (1898).
177. T i e m a n n F., R e i m e г С L., Ber., 12,993 (1879); T i e m a n n F.,
Par ri si us A., Ber., 13, 2359 (1880).
178. Thomson R. F., Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, 4th ed.,
v. I, Longmans, London, 1949, p. 425.
179. Thorpe J. F., W hi tele у М. A., Thorpe's Dictionary of
Applied Chemistry, 4th ed., v. V, Longmans, London, 1941, p. 323.
180. Turner R. В., Woodward R. В., The Alkaloids, v. Ill,
Academic Press, New York, 1955, p. 2.
181. Va rr e n t r a p p F., Ann., 35, 196 (1840).
182. V e n k a t a r a m a n K., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 17, 28
(1959); Венкатараман К., Химия синтетических красителей,
т. 1—2, пер. с англ., Госхимиздат, 1956—1957.
183. Walborsky H. M., Impastat о F. J., Chem. a. Ind., 1958,
1690.
184. Wallach О., Ann., 296, 120 (1897); 389, 197 (1912).
185. Wallach О., В е h n k e M., Ann., 369, 98 (1909).
186. Wallach О., Holmberger A., Ann., 369, 97 (1909).
19 Заказ № 13.
290 Гл. 12. ЩЕЛОЧНОЕ ПЛАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПРОЦЕССЫ
187. Weizmann С. Е., Bergmann E., HaskelbergL., Chem.
a. Ind., 56, 589 (1937).
188. Weizmann С, Bergmann E., Sulzbacher M., J. Org.
Chem., 15, 54 (1950).
189. Weizmann C, Garrard S. F., J. Chem. Soc, 117, 324 (1920).
190. Weizmann C, Sulzbacher M., Bergmann E., J. Chem.
Soc, 1947, 772.
191. Wei don L. H. P., Wilson С L., J. Chem. Soc, 1946, 244.
192. W e г b e r F. X., Jansen J. E., Gresham T. L., J. Am.
Chem. Soc, 74, 532 (1952).
193. Williams С G., Jahresber., 548 (1855); 532 (1856).
194. W i 11 s t a t t e r R., MallisonH., Ann., 408, 40 (1915); W i 11-
statter R., BoltonE. K., Ann., 408, 59 (1915); W i 11 s t a t-
t e г R., MiegW, Ann., 408, 61 (1915).
195. W i n d a u s A., Sitzber. Heidelberg. Akad. Wiss., Math.-naturw.
Klasse, Abhandlung, 18 (1914).
196. W i t t i с о f f H., Org. Syntheses, 31, 101 (1951).
197. Wolfrom M. L., Mahan J., J. Am. Chem. Soc, 64, 308 (1942);
cf. Wolfrom M. L, Harris W- D., Johnson G. F.,
Mahan J. E., Moffett S. M., Wildi В., J. Am. Chem. Soc, 68,
406 (1946).
198. Wirt! А., С г., 64, 749 (1867).
199. Yamashiro S., Bull. Chem. Soc Japan, 7, 1 (1932).
200. Yates P., S t о u t G. H., J. Am. Chem. Soc, 80, 1691 (1958).
201. Z о о к H. D., March J., S m i t h D. F., J. Am. Chem. Soc, 81,
1617 (1959).
Глава 13
РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-КИСЛОРОД.
ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
Дж. К. Н. ДЖОНС и М. В. ПЕРРИ
J. ВВЕДЕНИЕ
Полисахаридами называют полимеры, содержащие десять
или более моносахаридных остатков, соединенных гликозидными
связями. Детальное исследование их тонкой структуры
предпринимали главным образом для установления: а) природы
и соотношения составляющих моносахаридных единиц; б)
последовательности моносахаридных остатков в полимерной цепи;
в) природы разветвления цепей; г) положения и конфигурации
гликозидных связей.
Большая часть современных сведений о структуре
полисахаридов [212] была получена путем изучения расщепления
природных полисахаридных макромолекул. Обычно строение
полисахарида может быть установлено только после сопоставления
результатов, полученных различными аналитическими методами,
и лишь в редких случаях применение только одного способа
расщепления позволяет полностью решить вопрос о структуре
полисахарида. Каждый из таких методов исследования
полисахаридов, как гидролиз, метилирование или периодатное окисление,
дает новые или дополнительные сведения о полимерной структуре
полисахарида, на основании которых можно установить многие
детали его тонкой структуры.
Вследствие того, что полисахариды разнообразны по своей
природе, при анализе отдельных представителей этого класса
полимеров многие применяемые методики расщепления
приходится видоизменять. В этой главе рассмотрены методы
расщепления применительно к наиболее распространенным типам
структур полисахаридов.
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ
1. Гидролиз
Кислотный или ферментативный гидролиз гликозидных связей
в полисахариде может привести к образованию свободных
моносахаридов, качественный и количественный анализ которых
19*
292 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
позволяет установить состав полисахарида. Частичный
кислотный или ферментативный гидролиз ведет к образованию
деградированного полисахарида или олигосахаридов, дающих сведения
о структуре, поскольку предполагается, что эти осколки
возникают при прямом разрушении полисахарида без изменения
связей. При гидролизе крахмала [116] может быть получена с
высоким выходом мальтоза, что явилось одним из первых однозначных
доказательств наличия в крахмале а-1—>4-£-связей. Аналогично
выделение ряда кристаллических олигосахаридов — от ксило-
биозы до ксилогексаозы — при частичном гидролизе ксилана
дает детальные сведения о природе связей между остатками
£)-ксилозы в зтом полисахариде [214].
Деградированные полисахариды, полученные при мягком
гидролизе сложных полисахаридов, таких, как растительные
камеди, путем отщепления более чувствительных к кислотам
моносахаридных остатков, часто менее сложны и легче поддаются
структурному анализу, чем исходные полисахариды. Во многих
случаях деградированный полисахарид соответствует «скелету»
молекулы, и его структурный анализ может дать более точное
представление о структуре исходного полисахарида, чем
исследование только нативной молекулы. Путем определения
молекулярных весов исходного и деградированного полисахарида можно
уточнить, образуется ли деградированный полисахарид путем
удаления лабильных к кислотам периферийных моносахаридных
остатков или при зтом гидролизуются внутренние гликозидные
связи [188].
Кислотный гидролиз
Гликозидные связи полисахаридов при обработке кислотами
подвергаются более или менее случайному гидролитическому
расщеплению. Скорость гидролиза полисахарида зависит в
основном от его структуры. Так, а-Д-гликозидные связи обычно
гидролизуются легче, чем Р-Д-связи; полисахариды, содержащие
остатки фураноз, такие, как фруктогликаны [90] или некоторые
смолы и камеди [188], гидролизуются в очень мягких условиях.
Если гликозидную связь образует восстанавливающая группа
2-амино-2-дезоксиальдозы, возникающая в кислом растворе
NH3 -группа электростатически защищает от атаки ионов водорода
соседние гликозидные связи и для их гидролитического
расщепления требуются жесткие условия [63]. Гликозидная связь,
образованная восстанавливающей группой уроновой кислоты,
очень устойчива к кислотному гидролизу. Установлено, что
постепенный гидролиз полисахаридов, содержащих уроновые
кислоты, часто ведет к выделению важных для определения
структуры альдобиуроновых кислот.
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 293
Гликозидные связи в нейтральных полисахаридах
различаются по чувствительности к кислотному гидролизу. Наиболее
благоприятные условия для гидролиза а-1 —>4-.0-связей в
крахмале, вызывающие минимальную деструкцию (приблизительно
1%) образующейся свободной глюкозы, — это действие 1,5 н.
серной кислоты при 100° С в течение 2 ч [178]. Аналогичные
условия могут быть использованы для полного или частичного
гидролиза других гексозанов или пентозанов. Маннаны обычно
гидролизуются в течение более длительного времени.
Некоторые моносахариды (например, 2-дезоксиальдозы) легко
разрушаются в кислой среде или образуют ангидриды (окиси);
для их успешного выделения нужно тщательно подбирать условия
гидролиза. Следует отметить, что нейтрализация гидролизатов
щелочью или основными ионообменными смолами может привести
к артефактам, поэтому нейтрализацию нужно осуществлять при
низкой температуре и по-возможности одновременно проводить
контрольные реакции.
Используя статистический метод, Кун, Фрейденберг и др. [71,
76, 129] предсказали, что при случайном расщеплении
однородного линейного полимера выход фрагмента, содержащего п звеньев,
определяется выражением:
пс^Ц-а)71-1
(где а — степень гидролиза).
Максимальный выход этого фрагмента наблюдается при а =
= 2/(гс + 1) и равен:
4 Г(п-1) ]»-!
" (n+i)2 L(i»+i)J
В табл. 13.1 приведена теоретическая степень гидролиза,
необходимая для получения максимальных выходов олигосаха-
ридов из линейного полимера, все гликозидные связи которого
разрываются с равной вероятностью.
Были также проведены расчеты ожидаемых выходов
фрагментов при гидролизе полимеров с разветвленной цепью [221].
Фрейденберг [69] наблюдал, что скорость гидролиза зависит не только
от определенного типа гликозидиой связи, но и от ее положения
в полисахаридной цепи. Математическое рассмотрение процесса
гидролиза крахмала, содержащего два типа связей, из которых
связь 1—>6 более устойчива по отношению к гидролизу, чем связь
1—>4 [199], исключительно сложно, особенно если оба типа связей
чередуются в случайном порядке.
Хотя экспериментальные данные, полученные при гидролизе
полисахаридов, не совсем точно соответствуют рассчитанным,
однако величины, приведенные в табл. 13.1, во многих случаях
294 Гл.' 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
Таблица 13.1
Расщепление линейных молекул на фрагменты
с числом звеньев п
Число
моносахарид ных
остатков
п
2
3
4
5
6
7
10
Степень
гидролиза а для
получения
максимального
выхода
2/3
1/2
2/5
1/3
2/7
1/4
2/11
Максимальный выход
фрагмента,
%
29,6
18,7
13,8
11,0
9,1
7,8
6,4
Выход
фрагмента при
полном
гидролизе,
%
66,7
50,0
40,0
33,3
28,6
25,0
18,2
могут подсказать подходящие условия для получения олигосаха-
ридов с хорошим выходом.
Моносахариды под действием кислот вступают, как было
показано, в межмолекулярную реакцию с образованием олигоса-
харидов в результате отщепления воды от восстанавливающей
группы одной молекулы моносахарида и гидроксильной группы
другой молекулы [159, 165, 225]. Поэтому применение метода
анализа связей путем частичного гидролиза оправдано только
в том случае, если доказано, что выделенные олигосахариды
не получаются в результате описанной выше «кислотной реверсии».
Выделение небольших количеств 3-0-(а-.0-глюкопиранозил)-
/)-глюкопиранозы из гидролизатов маисового крахмала [223],
гликогена бычьей печени [224] и флоридного крахмала [164],
видимо, указывает на то, что в этих полисахаридах
присутствует ограниченное число а-1 -»3-.0-глюкозидных связей, так
как при кислотной реверсии Д-глюкозы в аналогичных условиях
этот дисахарид не образуется. Обычно принимают, что олигосаха-
рид, выделяемый при частичном гидролизе полисахарида, не
является результатом реверсии и может быть использован для
определения структуры, если он образуется с гораздо большим
выходом по сравнению с выходом того же сахара при реверсии
составляющего моносахарида в аналогичных условиях.
Трудность проведения достоверной контрольной реакции можно
продемонстрировать тем, что, хотя кислотная реверсия глюкозы
не дает 3-0-(а-.0-глюкопиранозил)-.0-глюкозу, Пазур и Будо-
вич [163] получили этот дисахарид действием соляной кислоты
на смесь D-глюкозы и мальтозы. Есть указания [166], что лучшим
методом контроля за образованием продуктов реверсии при
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 295
кислотном гидролизе было бы исследование образования этих
веществ не из моносахарида, а из дисахарида, содержащего
основную полимерную связь полисахарида. Реверсионный синтез
следует свести к минимуму, поддерживая в процессе гидролиза
низкую температуру и низкие концентрации полисахарида и
кислоты.
За процессом гидролиза полисахарида можно следить по
уменьшению вязкости, по увеличению восстанавливающей
способности, определяемой по восстановлению ионов меди [194] или
окислением гипоиодитом [39, 91], по изменению оптического
вращения растворов или, что еще лучше, по изменению набора
Сахаров, обнаруживаемых путем хроматографии на бумаге [97]
проб нейтрализованного гидролизата.
При гидролизе полисахаридов общее применение нашли
описанные ниже реагенты и условия проведения реакции.
Действие серной кислоты. Для быстрого
гидролиза фруктанов [13] и пентофуранозных и гексофуранозных [85]
гликозидных связей в полисахаридах применяют 0,01 н. H2S04
при 100° С. При частичном гидролизе фуранозидных связей
в арабане свеклы [8] и галактокаролозе [75] рН раствора
полисахарида доводили с помощью серной кислоты до 2,2, после чего
реакционную смесь выдерживали в течение нескольких часов при 75° С.
Для гидролиза полисахаридов, содержащих пенто- и гексопи-
ранозные остатки, широко применяется 1—2 н. H2S04 при 100° С.
В случае полисахаридов, которые с трудом растворяются в
разбавленных кислотах, продолжительность гидролиза увеличивают,
в результате чего большая часть образующихся Сахаров
разрушается до того, как гидролиз пройдет полностью. Такие
труднорастворимые полисахариды рекомендуется растворять в холодной
72%-ной серной кислоте; после растворения реакционную смесь
разбавляют водой до 1—2 н. и доводят гидролиз до конца
кипячением разбавленного кислого раствора.
После окончания гидролиза серную кислоту можно удалить
с помощью ионообменных смол амберлит Ш-45(ОН~) или дуолит
А-4(ОН~) [161, 202]. Кроме того, серную кислоту можно
нейтрализовать на холоду чистым карбонатом бария, раствор
отфильтровать и обработать фильтрат небольшим количеством
смеси ионообменных смол амберлит Ш-120(Н+) и дуолит А-4(ОН_)
для удаления последних следов неорганических ионов. Гидролизат
можно затем сконцентрировать выпариванием в вакууме при
низкой температуре (30—35° С).
Если в гидролизате присутствуют основные или кислые
моносахариды, их можно разделить методом ионообменной
хроматографии. Основные моносахариды могут быть избирательно элюи-
рованы из кислых смол, а кислые моносахариды аналогичным
296 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С - О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
образом элюированы из основных ионообменных смол [124, 182,
203].
Действие соляной кислоты. Соляную кислоту
применяли для гидролиза полисахаридов в условиях, сходных
с описанными для серной кислоты. Однако распад выделяющихся
моносахаридов происходит при этом в большей степени, чем при
гидролизе серной кислотой, особенно в случае альдопентоз,
которые легко превращаются в фурфурол.
Полисахариды, содержащие аминосахара, обычно необходимо
обрабатывать 2—5 н. соляной кислотой при 100—120° С в течение
нескольких часов, однако при этом происходит также разложение
образующихся нейтральных и кислых моносахаридов. Соляную
кислоту можно удалить из этих гидролизатов выпариванием
при пониженном давлении и низкой температуре, выпариванием
в вакууме над едким кали или обработкой анионитами [177, 181]
в карбонатной форме. Во избежание разложения аминосахаров
надо стараться, чтобы при нейтрализации не создавалась
щелочная среда.
Соляную кислоту обычно удаляют либо с помощью
ионообменных смол амберлит Ш-45(ОН~) или дуолит А-4(ОН-), либо
нейтрализацией карбонатом серебра, причем последние следы
серебра извлекают из профильтрованного раствора
сероводородом.
Действие азотной кислоты. Водная азотная
кислота (3%-ная) является хорошим гидролизующим агентом
для гемицеллюлоз или для веществ, содержащих большие
количества пентоз и уроновых кислот [81]. Гидролиз ксилана эспарто
(испанский камыш) азотной кислотой дает 93—98%
кристаллической .D-ксилозы [39, 40].
Для гидролиза гликозидных связей уроновых кислот
требуется обработка кипящей 3%-ной азотной кислотой в течение
приблизительно 12 ч. В этих условиях глюкоза, галактоза и ара-
биноза разрушались в 0,5%-ных растворах соответственно на
4, 3 и 8%, а галактуроновая кислота — приблизительно на 10%.
Гидролиз ксиланов обычно проводят, действуя на раствор
полисахарида (приблизительно 0,5%-ный), содержащий
небольшое количество мочевины, 3%-ной азотной кислотой, свободной
от окислов азота, при 100° С в течение примерно 4 ч. Азотная
кислота может быть удалена ионообменными смолами амберлит
Ш-45(ОН_) или дуолит А-4(ОН~) или нейтрализацией
карбонатом бария. В последнем случае отфильтрованный раствор
выпаривают досуха и моносахариды экстрагируют из остатка кипящим
метанолом.
Действие органических кислот.
Разбавленные уксусная и щавелевая кислоты являются эффективными
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 297
мягкими гидролитическими агентами; их используют для
отщепления более легко гидролизующихся моносахаридных остатков
в полисахаридах. Кислота может быть удалена анионообменными
смолами. Уксусную кислоту можно удалить выпариванием при
пониженном давлении, а щавелевую кислоту — нейтрализацией
карбонатом кальция.
Для гидролиза многих нерастворимых в других условиях
полисахаридов применяли 70—100%-ную муравьиную кислоту
при 100° С [111]. Эта кислота легко гидролизует уронозидные
связи, а выделяющиеся уроновые кислоты вполне устойчивы
в этой среде. Гидролиз альгиновой кислоты муравьиной
кислотой дает /)-маннуронолактон с выходом 45% [196].
Муравьиная кислота используется также для гидролиза
других полисахаридов, содержащих уроновые кислоты [112],
и особенно успешно — для гидролиза маннанов и глюкоманна-
нов [9].
Полисахариды обычно нагревают на кипящей водяной бане
(4—24 ч) с 70—100%-ной муравьиной кислотой, а затем
муравьиную кислоту отгоняют при пониженном давлении и температуре
50—55° С. Формиаты моносахаридов, присутствующие в остатке,
можно гидролизовать повторным выпариванием их водных
растворов [115] или обработкой остатка 1 н. H2S04 при 90—100° С
в течение 1 ч с последующей нейтрализацией ВаС03,
фильтрованием и упариванием фильтрата при пониженном давлении [215].
Другим возможным путем является кипячение остатка с 2%-ным
раствором хлористого водорода в метаноле; этот реагент
разрушает эфиры муравьиной кислоты и превращает моносахариды
в их метилгликозиды [39].
Аутогидролиз. Полисахариды, содержащие остатки
уроновых кислот, можно подвергнуть частичному гидролизу,
нагревая водные растворы обеззоленных полисахаридов [186].
Обеззоливание полисахарида достигается осаждением из водного
раствора подкисленным спиртом [26] или пропусканием раствора
через колонку с ионообменной смолой амберлит Ш-120(Н+) [202].
Аутогидролиз проводят нагреванием 1%-ного водного
раствора полисахарида; при этом более лабильные пентозные, метил-
пентозные и олигосахаридные остатки отщепляются, а более
устойчивое ядро остается в основном незатронутым. Устойчивое
ядро, часто называемое деградированным полисахаридом, можно
выделить осаждением из раствора спиртом, при этом
низкомолекулярные сахара остаются в растворе.
Обработка ионообменными смолами [41].
Было найдено, что взятая в избытке сульфированная полисти-
рольная смола дауэкс 50 (размер частиц 40—80 мк),
суспендированная в 0,05 н. НС1 при температуре около 100° С, является
298 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С—О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
подходящим катализатором для гидролиза полисахаридов,
содержащих аминосахара и уроновые кислоты [5J. Эта методика
позволяет защитить выделяющиеся в процессе гидролиза
уроновые кислоты от чрезмерной деструкции. Смолу, используемую
для гидролиза, можно также применять для отделения
нейтральных Сахаров и уроновых кислот от аминосахаров путем
избирательного элюирования.
Окислительный гидролиз. Для окислительного
гидролиза кислого гепарината бария, хондроитинсульфата бария
и мукоитинсульфата натрия применяли раствор брома в серной
кислоте [219, 222]. При окислительном гидролизе этим реагентом
кислого гепарината бария остатки .D-глюкуроновой кислоты
образуют соответствующий сахарат, а из остатков 2-амино-2-
дезокси-2)-глюкозы образуется .D-глюкозаминовая кислота.
Условия гидролиза, необходимые для выделения .D-глюкуроновой
кислоты из полисахарида, обычно вызывают ее распад [64],
однако в присутствии брома она превращается в стабильную
двухосновную кислоту.
Действие раствора брома в серной кислоте на а-метил-Z)-
глюкопиранозид исследовали Фостер и Вардгейм [66]. Они
обнаружили, что в отличие от действия на кислый гепаринат
бария этот реагент не вызывает значительного окисления глюкозы,
выделяющейся при гидролизе а-метил-.0-глюкопиранозида, но
приводит к реверсии и (или) сульфированию. Это наблюдение
указывает на возможные ограничения данного метода.
Окислительный гидролиз проводят обработкой полисахарида
2,7 н. H2S04, насыщенной бромом, в течение нескольких дней
при 0° С. Избыток брома удаляют аэрацией; смесь выливают
в большой избыток воды, нейтрализуют ВаС03 и фильтруют;
фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Продукты
гидролиза можно выделить кристаллизацией или хроматографи-
ческими методами.
Ферментативный гидролиз
Ферментативный гидролиз является одним из наиболее важных
методов расщепления, используемых в структурном анализе
полисахаридов. Значение ферментативного метода, который может
подтвердить результаты предыдущих исследований и дать
дополнительную информацию относительно тонкой структуры
полисахаридов, а также объем современных сведений о природе
ферментативного гидролиза отражены в нескольких обзорах [141,
142, 154].
Ферментативное расщепление полисахаридов может протекать
по одному из двух возможных направлений: последовательное
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 299
ступенчатое отщепление концевых остатков моносахаридов экзо-
ферментами и расщепление на фрагменты эи<?о-ферментами. В
любом случае фермент катализирует реакцию между донорным
субстратом, полисахаридом и акцепторной молекулой,
содержащей гидроксильную группу. Примерами «отщепления с конца»
могут служить последовательное отщепление звеньев ^-глюкозы
при действии амилоглюкозидазы (из Aspergillus Niger) на амилозу
[123], а также гидролиз чередующихся гликозидных связей,
начиная с невосстанавливающего концевого звена, при действии
р-амилазы на амилозу с образованием мальтозы [146]. Более
или менее случайное расщепление гликозидных связей в
полисахаридах эидо-нолисахаразами может привести к образованию
важных в структурном отношении олигосахаридов. Примером
этого является действие полигалактуроназы на пектиновую
кислоту с образованием моно-, ди-, три- и тетрагалактуроновых
кислот [ИЗ, 135].
Эти два типа расщепления можно различить экспериментально,
так как при ступенчатом расщеплении восстанавливающие группы
освобождаются быстро, а вязкость субстрата уменьшается
медленно и постепенно. С другой стороны, случайное
равновероятностное расщепление приводит к быстрому падению вязкости
субстрата и освобождению лишь небольшого числа
восстанавливающих групп.
В идеальном случае ферментативный гидролиз
полисахаридов следует проводить ферментами высокой степени чистоты,
специфичность которых установлена по их действию на
производные гликозидов и на олиго- или полисахариды с точно
известной структурой. Эти условия были реализованы при исследовании
ферментативного гидролиза гликогена, амилозы, амилопектина
и некоторых родственных им по структуре полисахаридов.
Расщепление полисахарида специфическим ферментом может указать
на присутствие в нем связи (или связей), для которой этот фермент
специфичен. В случае полисахарида, содержащего не один тип
связей, а более, можно провести избирательный гидролиз
определенной связи, и полученный остаток проанализировать
физическими, химическими или иммунологическими методами, либо для
получения дополнительной структурной информации подвергнуть
дальнейшей деструкции, действуя другими специфическими
ферментами.
При ферментативном расщеплении крахмала было показано,
что гликозидные связи атакуются четырьмя основными типами
гидролитических ферментов: 1) а-амилазой, катализирующей
случайный равновероятностный гидролиз а-1—>4-связей; 2)
р-амилазой, катализирующей ступенчатый гидролиз чередующихся
а-1—>4-связей; 3) амилазами, которые катализируют ступенчатый
300 rji- 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
гидролиз всех а-1 —>4-связей и 4) ферментами, «отщепляющими
ответвления», гидролизующими а-1 —>6-связи.
а-Амилазы высокой степени чистоты катализируют
случайный равновероятностный гидролиз а-1 —>4-связей, хотя механизм
их действия различен в зависимости от источника получения.
Считают, что амилаза слюны вызывает случайный гидролиз
амилозы картофеля с образованием мальтозы и мальтотриозы
в молярном отношении 2,39 : 1 [206]. Конечными продуктами
являются мальтоза, мальтотриоза и а-декстрины, так как
амилаза слюны не может гидролизовать связи а-1—>4, смежные
с 1 —>6-связями в молекуле. Естественно, а-декстрины состоят
из ряда олигосахаридов, содержащих 1 —>6-связи и три или более
а-1 —>4-связи. а-Амилаза из Aspergillus oryzae может
гидролизовать а-1 —>4-связь, смежную с 1—>6-связью [149]; конечные
продукты ферментолиза содержали 6-0-(а-.0-глюкопиранозил)-
.D-глюкопиранозу. Схема действия этих двух ферментов
представлена ниже:
a-Gp
1
4
a-Gp
1
4
a-Gp
1
J.
6
—> 4a-Gp 1 —> 4a-Gp 1 —> 4a-Gp 1 —> 4a-Gp 1 —>■ 4a-Gp 1—>
где пунктирными стрелками показаны связи, расщепляемые
только a-амилазой Aspergillus oryzae, а сплошными — связи,
расщепляемые и a-амилазой слюны и Aspergillus oryzae;
Gp = .D-глюкопираноза.
В противоположность действию a-амилаз, р-амилаза вызывает
ступенчатый гидролиз чередующихся связей цепи, состоящей
из /)-глюкозных остатков, соединенных а-1—>4-связями, начиная
с невосстанавливающих концевых групп, с выделением р-маль-
тозы. Деградация прекращается при наличии аномальных связей
в цепи, таких, как фосфорноэфирные или связи, сшивающие разные
цепи. Так как р-амилаза не атакует связи между внутренними
звеньями, то она не может обойти такие связи. Линейные моле-
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 301
кулы амилозы полностью расщепляются р-амилазой, в то время
как ферментолиз разветвленного амилопектина дает мальтозу
и высокомолекулярный р-декстрин, представляющий собой
остаток амилопектина, из которого удалены звенья цепей от невос-
станавливающих концевых групп до точек разветвления.
Известны амилазы, под действием которых при гидролизе
крахмала образуется в основном глюкоза. Амилаза из Rhizopus
delemar [175] ступенчато гидролизует каждый соединенный
а-1 —»4-связями глюкозный остаток в амилозе, амилопектине
и р-декстрине, и хотя она не может гидролизовать 1 —»6-связи,
но может их обойти и атаковать внутренние цепи. Мальтаза из
Clostridium acetobutyricum также является амилазой, которая
превращает крахмал с почти количественным выходом в D-глю-
козу, поскольку она способна гидролизовать как а-1 —»4, так
и а-1-»6-связи [68].
Известны ферменты, вызывающие гидролиз а-1-»6-.0-глюко-
зидных связей. Фермент, отщепляющий ответвления,
полученный из картофеля или бобов (R-фермент) [96, 168], гидролизует
1—>6-связи в амилопектине, на что указывает увеличение
глубины р-амилолиза амилопектина или р-декстрина при
выдерживании их в термостате с R-ферментом. Связи 1—>6 в а-декстринах
также гидролизуются R-ферментом с образованием мальтосаха-
ридов [206]. Амило-1-»6-глюкозидаза, выделенная из мышц
кролика, может гидролизовать только концевые а-1—►б-связи
[47]. Она не действует на амилопектин, но может гидролизовать
концевые 1 —>6-связи, образовавшиеся после предварительной
обработки полисахарида фосфорилазами, расщепляющими
а-1 ->4-связи между остатками глюкозы путем отрыва глюкозид-
ных остатков в виде фосфатов, как показано ниже:
О О
I! !!
(Gp)*+t/HOP(OH)2 ;р> yGpOP(OH), + (Gp)x_v
Рассмотренное выше действие нескольких полисахараз,
участвующих в гидролизе крахмала, иллюстрирует специфическую
природу различных реакций ферментативного расщепления.
» Ферментативный метод анализа дает такие сведения относительно
тонкой структуры полисахаридов, которые нельзя получить
современными химическими методами.
Помимо важной информации о структуре полисахаридов,
которую дает исследование действия одного фермента,
дополнительные сведения можно получить, подвергая продукты,
образовавшиеся при расщеплении с помощью одного фермента,
расщеплению вторым ферментом. Так, комбинированное действие
фосфорилазы и амило-1-»6-глюкозидазы на амилопектин в при-
302 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С - О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
сутствии неорганического фосфата дает /)-глюкозо-1-фосфат
и /)-глюкозу, причем последняя образуется при гидролизе
1—►б-связей амило-1—>6-глюкозидазой. Определив молярный
процент образовавшейся глюкозы [47, 104], можно вычислить число
1—►б-связей и длину цепи полисахарида. Ступенчатое
расщепление амилопектина фосфорилазой и амило-1—>6-глюкозидазой
(с предварительной инактивацией последней перед повторной
обработкой фосфорилазой) дает ряд декстринов уменьшающегося
молекулярного веса [130]. Было найдено, что приблизительно
50% точек ветвления удаляются при первой совместной
обработке и только около 20% — при вторичной обработке, что
подтверждает предложенную разветвленную структуру
амилопектина. Сходным образом данные, полученные при
последовательном действии р-амилазы и R-фермента на амилопектин, также
свидетельствуют о его многократноразветвленной структуре
[169].
Применение ферментативного метода для определения точек
ветвления в полисахариде и установления его разветвленной
структуры ограничивается гликанами типа крахмала. По мере
расширения имеющихся сведений о механизме действия прочих
полисахараз не исключено, что этот метод будет распространен
на другие типы полисахаридов.
При таких исследованиях важно убедиться в ферментативной
гомогенности полисахаразы. Наличие примесных карбогидраз
и иг/?акс-глюкозидаз может приводить к аномальным результатам.
Причиной артефактов может также быть присутствие
полисахараз. В определенных условиях они могут способствовать
протеканию реакций синтеза, в результате которых образуются олиго-
сахариды с гликозидными связями, отличающимися от связей
исходного полисахарида [7, 167]. В случае смеси двух очищенных
ферментов было обнаружено синэргическое действие, причем
специфичность одного из ферментов изменялась. Так, Уилен
нашел, что гликоген и амилопектин расщепляются смесью
R-фермента и а-амилазы с образованием глюкозы. Смесь этих ферментов
расщепляет также 4-0-а-изомальтозо-/)-глюкозу (панозу) до
глюкозы и мальтозы. Ни один из ферментов, действуя самостоятельно,
не выделяет глюкозы из панозы, гликогена или амилопектина.
Ферментативные методы могут быть также использованы для
получения информации относительно аномерной конфигурации
повторяющихся гликозидных связей, природы межцепных связей
и последовательности моносахаридных остатков в полисахаридах.
Так, ферментативное расщепление гуарана [213] дает маннотри-
озу и 6-0-(а-/)-галактопиранозил)-/)-маннозу. Сопоставление
данных ферментативного гидролиза с данными, полученными ранее
химическими методами, показало, что гуаран представляет собой
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 303
линейную цепь из соединенных р-1 —>4-связями остатков /)-ман-
нозы, к которым через один присоединены а-1 —>6-связями остатки
.D-галактопиранозы. Вторым примером является выделение при
ферментативном гидролизе ксилана пшеничной соломы трисаха-
рида, состоящего из двух остатков /)-ксилопиранозы и одного
остатка L-арабинофуранозы [29, 33]. Это означает, что в
структуру ксилана входят остатки арабинофуранозы. При ступенчатом
кислотном гидролизе этот трисахарид не должен образовываться
вследствие меньшей устойчивости фуранозидной связи по
сравнению с ксилопиранозидной. *
Ферменты, гидролизующие полисахариды, обычно следует
искать в той биологической системе, из которой был получен
полисахарид. Часто ферменты выделяют из пищеварительных
систем организмов, переваривающих полисахариды, или
экстрагируют их из микроорганизмов, для которых данный полисахарид
является естественной или искусственной питательной средой.
Пэйнтер [160] получил высокие выходы олигосахаридов
при ферментативном гидролизе полисахаридов с одновременным
удалением образующихся низкомолекулярных Сахаров диализом,
что предотвращало их дальнейший распад.
Существует обширная литература по выделению, очистке
и использованию для структурных исследований ферментов,
которые расщепляют почти все типы полисахаридов [72, 198].
Исследование продуктов гидролиза
полисахаридов
Полный гидролиз полисахарида проводят для установления
природы и соотношения составляющих его моносахаридных
остатков. Качественный анализ гидролизата в настоящее время
неизменно выполняют с помощью распределительной
хроматографии на бумаге, что требует лишь микроколичеств Сахаров
и вместе с тем дает возможность идентифицировать
присутствующие нейтральные, основные и кислые моносахариды.
По хроматографии углеводов существует обширная литература
[91, 97, 127, 131, 162]. Было испытано множество систем
растворителей и много обнаруживающих реагентов как специфических,
так и неспецифических, и составлены таблицы относительных
скоростей движения Сахаров на бумажных хроматограммах [131].
Для окончательной идентификации определенного сахара не
достаточно одного только хроматографического анализа.
Для точной характеристики моносахаридов необходимо
выделить их в чистом виде, а затем определить физические свойства
и получить соответствующие кристаллические производные.
Выделение моносахаридов в количествах, достаточных для дальнейшей
304 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С —О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
характеристики, осуществляют разделением их смесей на
больших листах фильтровальной бумаги или на хроматографиче-
ской" колонке, заполненной целлюлозой [35, 73, 99].
После идентификации Сахаров, присутствующих в гидроли-
зате, их можно количественно определить специфическими
колориметрическими методами [53], ферментативными способами [117,
211] или гравиметрическими методами, заключающимися в
избирательном осаждении нерастворимого производного.
Количественное определение Сахаров с помощью бумажной
хроматографии, требующее всего лишь 1—50 мг исходного вещества,
представляет собой общий и точный метод анализа сложных
смесей [61, 97].
Частичный гидролиз полисахаридов проводят для получения
олигосахаридов, важных для установления структуры.
Олигосахариды можно исследовать с помощью хроматографии на бумаге;
образцы, необходимые для идентификации или структурного
анализа, могут быть получены после хроматографического
разделения на бумаге или на колонках, заполненных целлюлозой [55,
99], а также градиентным элюированием водным спиртом из
колонки, заполненной смесью уголь — целит [8, 17, 56]. Было
показано [114], что смеси олигосахаридов легко разделить в
нейтральной среде на колонках со смолой дауэкс 50W (2% диви-
нилбензола, величина частиц 40—80 мк, Li+) при элюировании
водой. Элюирование протекает в порядке уменьшения размера
молекул, и первыми вымываются из колонки олигосахариды
с более высоким молекулярным весом.
Смеси альдоби-, альдотри- и альдотетрауроновых кислот
были разделены на анионообменных смолах (ацетатная или форми-
атная форма) элюированием уксусной или муравьиной кислотами
возрастающей концентрации [12, 49, 124]. Аналогично аминоса-
хара можно разделить избирательным элюированием с катионо-
обменных смол (дауэкс 50 или амберлит IR-120) [131].
Структурный анализ олигосахаридов проводят классическими
методами [171], которые включают гидролиз, метилирование
и периодатное окисление. Применение бумажной хроматографии,
микрометодов окисления йодной кислотой [100] и тетраацетатом
свинца [174], а также использование газо-жидкостной
распределительной хроматографии для анализа метилированных
Сахаров [31, 125, 136] значительно уменьшает количество олигосаха-
рида, требуемое для структурного анализа.
2. Ацетолиз
Полный или частичный ацетолиз полисахаридов дает, как
было показано, полностью ацетилированные моносахариды, а
также небольшие количества ацетатов альдегидной формы моносаха-
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 305
ридов [210] и ацетатов олигосахаридов с гликозидными связями,
характерными для исходного полисахарида. Ацетолиз
целлюлозы [36] может давать октаацетат целлобиозы с выходами выше
40%; необычно высокий выход, вероятно, объясняется тем
фактом, что кристаллизация этого ацетата в процессе реакции
частично защищает его от дальнейшего расщепления. Ацетолиз
маннанов А и В каменного ореха [15] дает смесь олигосахаридов
от маннобиозы до маннопентаозы, моносахаридные остатки
которых соединены |3-1 —>4-связями; в меньшем количестве обнаружены
олигосахариды с а-1 —^-связями между остатками маннозы и оли-
госахариды, содержащие остатки маннозы и глюкозы,
соединенные р-1—>4-связями. Ацетолиз маннана каменного дуба [190]
дает, по крайней мере, три дисахарида, идентифицированных
как целлобиоза, 4-0-(р-/?-глюкопиранозил)-/?-манноза и 4-0-
(р-/)-маннопиранозил)-Д-глюкоза.
Ацетолиз обычно проводят, растворяя при 0° С полисахарид
(концентрация 10—20%) или ацетилированный полисахарид в
уксусном ангидриде или в смеси уксусного ангидрида с уксусной
кислотой, содержащей 3—5% серной кислоты. Смесь
выдерживают при комнатной температуре 1—10 дней, после чего раствор
выливают в ледяную воду и нейтрализуют до рН 3—4
бикарбонатом натрия. Ацетаты затем экстрагируют хлороформом.
Ацетаты Сахаров можно фракционировать на колонках со
смесью магнезол-целит (гидратированный кислый силикат
магния и инфузорная земля) [27] или со смесью силен Е F-целит
(гидратированный кислый силикат кальция), используя в
качестве подвижной фазы смесь бензола и иг/?еиг-бутилового спирта,
либо на колонках, наполненных целлюлозой. С другой стороны,
смесь ацетатов моносахаридов легко деацетилировать в растворе
метанола в присутствии каталитических количеств метилата
натрия или бария с образованием свободных моносахаридов [226],
которые могут быть затем разделены хроматографически и
идентифицированы.
3. Меркаптолиз
Меркаптолиз полисахаридов имеет то преимущество, что
многие выделяющиеся при гидролизе моносахариды,
неустойчивые в кислой среде, в условиях меркаптолиза стабилизуются
путем защиты их потенциальных карбонильных функций тиоаце-
тальными группами.
Выделение диэтилтиоацеталей 3,6-ангидро-/?-галактозы и
дисахарида 4-0-(р-2?-галактопиранозил)-3,6-ангидро-^-галактозы при
частичном маркаптолизе агара [88] иллюстрирует ценность
данной методики, так как остатки 3,6-ангидрогалактозы очень
легко разрушаются в обычных условиях кислотного гидролиза [42]..
20 Заказ № 13.
306 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С-О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
При меркаптолизе крахмала было установлено, что
содержание серы в меркаптолизате, выделенном через различные
промежутки времени, показывает степень расщепления.
Меркаптолиз обычно проводят путем растворения
полисахарида в концентрированной соляной кислоте при 0° С с
последующим медленным добавлением этилмеркаптана. После нескольких
часов стояния при 0° С смеси дают нагреться до комнатной
температуры и реакцию продолжают (от 6 ч до 7 дней) до тех пор,
пока не будет достигнута необходимая степень деполимеризации.
Холодный раствор нейтрализуют добавлением суспензии
карбоната свинца в метаноле. Отфильтрованную реакционную смесь
концентрируют при пониженном давлении. Продукты меркап-
толиза можно исследовать с помощью хроматографии на бумаге
и разделить хроматографией на колонке с целлюлозой. В
некоторых случаях продукты меркаптолиза можно выделить прямой
кристаллизацией из концентрированного раствора.
Этилтиоацетальные группы могут быть удалены обработкой
теплым водным раствором двухлористой ртути и карбоната
кадмия с выделением свободных моносахаридов, анализируемых
затем обычным путем.
4. Метанолиз
Метанолиз полисахаридов, так же как и меркаптолиз,
повышает устойчивость многих моносахаридов в кислой среде путем
превращения их в соответствующие метилгликозиды. Этот тип
деградации был использован для анализа сложных
полисахаридов морских водорослей [89].
Продукты метанолиза агара [87] и растительной слизи из
Gloiopeltis furcata содержат помимо диметилацетальных
производных 3,6-ангидро-£-галактозы и других Сахаров
кристаллический дисахарид, идентифицированный как диметилацеталь 4-0-
(Р-/)-галактопиранозил)-3,6-ангидро-£-галактозы.
Контролируемое расщепление агара кипящим 0,5%-ным раствором хлористого
водорода в метаноле (2 ч) дает интересный дисахарид, связанный
в кетальной форме с пировиноградной кислотой и
идентифицированный как 4-0-(4,6-0-Г-карбоксиэтилиден-Р-/)-галактопирано-
зил)-3,6-ангидро-£-галактоза I:
нзсх /°\
н,он
I
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 307
При деградации других полисахаридов метанолиз не нашел
широкого применения.
5. Пиролиз
Исследования термической деструкции полисахаридов в
специально подобранных условиях показали, что этот процесс
протекает очень сложно и что изучение продуктов пиролиза может
дать лишь незначительные сведения относительно структуры
полисахарида [52, 126, 176]. Перлин [172] показал, что при 255° С
полиурониды легко декарбоксилируются, причем определение
выхода двуокиси углерода, образующейся из остатков уроновых
кислот, может служить методом их количественного определения,
не уступающим по точности методу титрования и методу декарб-
оксилирования с помощью 12%-ной соляной кислоты [110].
Термический анализ амилозы, амилопектина, гликогена,
целлюлозы, декстрана и гемицеллюлозы, образцы которых были
приготовлены в виде прессованных сандвичей с прокаленной
окисью алюминия, показал, что каждый полисахарид дает
характерную термограмму, которая была эмпирически
интерпретирована [150—152]. Поскольку характер полученных термограмм
зависит от состава и конфигурации макромолекулы
полисахаридов, этот метод, по-видимому, можно будет использовать для
экспериментального структурного анализа новых полисахаридов
путем сопоставления их термограмм с термограммами углеводов
известной структуры.
6. Периодатное окисление
Метод расщепления периодатом соединений, содержащих
1,2-диольные группы, предложил впервые Малапрад [140];
в общем случае к анализу углеводов его применил Хадсон. С тех
пор окислительный метод широко использовали для расщепления
1,2-диольных и 1,2,3-триольных групп в полисахаридах с целью
получения информации относительно природы концевых групп
и типов присутствующих гликозидных связей [34, 57].
Типичная схема периодатного окисления, представленная
ниже, показывает, какие продукты образуются в контролируемых
условиях:
R R
I I
н—с-он сно
I + ю- —> + + ю-
Н-С-ОН СНО
I I
R R
20*
308 ГЛ. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С - О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
R
I
Н-С-ОН
R
СНО
Н-С-ОН ±g*?L НСООН
| -2IOJ +
Н-С-ОН СНО
R
I
Н-С-ОН
I
СНоОН
R
т~- СН0
-Юз НСНО
R
R
Периодатному окислению подвергаются также 2-аминоспирто-
вые группы, 2-оксикетонные группы, 2-оксиальдегидные группы,
2-аминоальдегидные, 1,2-дикетонные группы и активированные
метиленовые группы [59, 102].
Периодатное окисление, проводимое обычно в водном растворе,
протекает количественно, что дает возможность использовать
его для структурного анализа полисахаридов. Поведение гекса-
пиранозных остатков, соединенных в полимерной цепи 1 —»2-,
1—>3-, 1—>4- и 1—►б-связями, схематически показано ниже:
1-*- 2-связь
НО
о-
о—
сн2он
ю4
о—
о--
+ ю.
1 -*• 3-связь
СН2ОН
не атакуется лериодатом
1 ->-4-связь
СН2ОН
J——-о
ОНС СНО
он
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 309
1,2-Диольные группы в глюкозных остатках, соединенных
1—>2- и 1 —»4-связями, окисляются 1 моль периодата, в то время
как 1,2,3-триольная группа в глюкозном остатке, связанном
1—»6-связью, окисляется 2 моль периодата с выделением 1 моль
муравьиной кислоты.
Соединенные 1—>3-связями остатки, не содержащие 1,2-диоль-
ных групп, периодатом не затрагиваются.
Так как глюкозный остаток каждого типа окисляется
присущим только ему способом в зависимости от типа связи, то
определение расхода периодата и количества выделившейся при
окислении полисахарида муравьиной кислоты наряду с
исследованием окисленного периодатом полисахарида может дать
подробную информацию относительно природы и соотношения
различных связей в исходном полисахариде.
Поведение концевых моносахаридных остатков при периодат-
ном окислении полисахарида иллюстрируется на примере глю-
кана с 1 —>4-связями:
НО
сно
с но
На окисление невосстанавливающей концевой группы
расходуется 2 моль периодата с выделением 1 моль муравьиной
кислоты, а на восстанавливающую концевую группу — 2 моль
периодата с выделением 1 моль муравьиной кислоты и
образованием эфира муравьиной кислоты. На каждый центральный моно-
сахаридный остаток расходуется 1 моль периодата без выделения
муравьиной кислоты. Определение количества выделившейся
муравьиной кислоты в условиях, исключающих гидролиз эфира
муравьиной кислоты, образующегося из исходной
восстанавливающей концевой группы при G-1, использовали для расчета
степени полимеризации полисахаридов, например амилозы [37,
77], предполагая, что при окислении периодатом центральных
310 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
моносахаридных остатков муравьиная кислота не образуется
(т. е. нет 1 —>6-связей).
В таких сильно разветвленных полисахаридах, как гликоген
и амилопектин, степень разветвленности настолько велика, что
восстанавливающая концевая группа составляет ничтожную долю
всего полимера. Таким образом, определение количества
муравьиной кислоты, выделившейся при периодатном окислении, дает
отношение числа центральных моносахаридных остатков к числу
невосстанавливающих концевых групп, а это, в свою очередь,
дает возможность определить среднюю длину цепей
разветвленного полисахарида.
В случае гексозанов, соединенных в основном 1 —> 6-связями,
таких, как декстраны [108], каждый моносахаридный остаток,
соединенный 1—»6-связью, расщепляется 2 моль периодата с
выделением 1 моль муравьиной кислоты. Определение количества
муравьиной кислоты, выделившейся при периодатном окислении
этих полисахаридов, с учетом количества израсходованного
периодата использовали для вычисления соотношения 1 —>4- и 1 —>3-свя-
зей в этих веществах.
При контролируемом периодатном окислении гексозаны,
содержащие 1 —>3-связи, например ламинаран, окисляются только
у концевых групп [20, 192].
Моносахаридные структурные единицы, к которым с помощью
гликозидных связей присоединены два или более остатков,
атакуются периодатом, если они содержат 1,2-диольную
группу.
Приближение к описанной выше идеальной схеме периодат-
ного окисления полисахаридов может быть достигнуто только
при тщательном подборе условий реакции. Найдено, что свет,
концентрация реагентов, температура и рН среды являются
основными факторами, влияющими на ход периодатного
окисления [156]. Основной побочной реакцией, приводящей к
неселективному периодатному окислению, является гидролиз формиль-
ного эфира, образующегося в концевом восстанавливающем
остатке, с последующим окислением. В результате первичного
периодатного окисления глюкана с 1 —>4-связями (II) в исходном
восстанавливающем остатке образуется эфир муравьиной
кислоты III. При гидролизе этого эфира выделяется 1 моль
муравьиной кислоты и образуется 1,2-диол IV, который окисляется
1 моль периодата с выделением 1 моль формальдегида из первичной
спиртовой группы и образованием замещенного производного
малонового диальдегида V. Активный водород производного
малонового диальдегида окисляется 1 моль периодата с
образованием оксиальдегида VI, который затем расщепляется 2 моль
периодата с выделением 2 моль муравьиной кислоты и образова-
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 311
нием промежуточного соединения VII. Соединение VII теряет
двуокись углерода, превращаясь в оксиальдегид VIII, который,
в свою очередь, потребляет 1 моль периодата и дает эфир
муравьиной кислоты IX, сходный с эфиром III. Последовательность
реакций III —>IX, таким образом, повторяется и приводит к
постепенному разрушению цепи:
СН2ОН CHjOH
ohL он
а
сн9он
сх
о\с снЯ
Х-о-К
н„сно
* нсно
сно
СН2ОН
СН2ОН
К Х- п-5\ Хсно + нсоон
о\ссно° сно
J/г
III
[гидролиз
СНоОН "
/f—°4
СН2ОН
н>—он
С Х-п^С ' НС00Н
8нс CHOJ
сно
п
IV
1<S4(окисление активной С-н-связи)
СН2ОН
и\ run (
ОНС
СНО
ношено
~СНР
V)
СН2ОН
< °чсно
охсно
НСООН ч-
снгон "
■-о\ ri
рнс сно
-о-соон +
л
VII
\
снгон
/~~ \ * со2
- -о\ /он
ОНС СНО
J/7-1
2НСООН
VIII
Аналогичное рассмотрение применимо к периодатному
окислению полисахаридов с 1 —>2- и 1 ->3-связями, которые также
подвергаются вторичному окислению.
ff, Периодатное окисление восстанавливающей концевой группы
моносахаридного остатка, соединенного 1—>6-связью, в
полисахариде X приводит к образованию эфира муравьиной кислоты XI,
312 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О, ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
который при гидролизе дает замещенное производное
глицеринового альдегида XII. В результате окисления соединения XII
1 моль периодата образуется замещенное производное ацеталь-
дегида XIII, не поддающееся окислению [100].
/*
сн2о—
-о.
зю4 /' \
>- СНО СНО + 2НСООН
XI
сн2о—. сн2о—•
| <—— Л он + нсоон
СНО СНО
XIII XII
Процесс вторичного окисления, вызывающий разрушение
полисахаридов, начиная с восстанавливающей концевой группы,
может быть сведен к минимуму, если реакцию проводить при
низкой температуре с минимальным избытком периодата в
буферном растворе с рН 3, 6, в котором эфиры муравьиной кислоты
стабильны [156].
Однако практически было найдено, что вторичное окисление
не может быть полностью подавлено. Обычно строят графики
зависимости количества израсходованного периодата и
выделившейся муравьиной кислоты от времени. Полученные кривые,
как правило, показывают, что вслед за начальным довольно
быстрым поглощением периодата и выделением муравьиной
кислоты (2—24 ч) следует гораздо более медленная реакция
вторичного окисления. Экстраполяция участка кривой вторичного
окисления к нулевому времени дает довольно правильное
представление о количестве израсходованного периодата и
выделившейся муравьиной кислоты при первичном окислении.
Заведомое переокисление полисахарида периодатом в
буферном растворе с рН 8 было использовано для определения
положения 1->6-связей в гексозанах, которые помимо этого содержат
только 1->2-, 1->3- или 1—>4-гликозидные связи. Как показано
ниже, измерение количества формальдегида, выделившегося в
процессе периодатного окисления из первичных спиртовых групп
моносахаридных остатков, расположенных между
восстанавливающей концевой группой и 1—>6-связью, указывает на положе-
П. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 313
ние 1 —>6-связи относительно восстанавливающей концевой
группы [100]:
СН2ОН
НО
-1/?
—о-сн2
-*• I +
сно
/7НСНО
/?со2
(4/7+4)нСООН
Невосстанавливающие концевые группировки уроновых
кислот в полисахаридах аномально реагируют с периодатом
вследствие вторичного окисления групп с активными водородными
атомами в промежуточных окисленных остатках; они полностью
окисляются до муравьиной и щавелевой кислот, если температуру
и рН реакционной смеси не контролируют [103].
Последовательность стадий этого превращения представлена
схемой:
СООН
СООН
НО
-О
2 Ю4 /Н
*- сно
O-R
ОН
Ю4
онс o-R
СООН
-о.
'он
сно
ОНС O-R
ю.
СООН
-о.
Vo
СООН
HQ
+
OHC' O-R СООН ОНС O-R
Следует ожидать, что переокисление будет происходить
в 1,2-связанных остатках уроновых кислот XIV внутри цепи
вследствие образования в окисленных периодатом остатках XV
активных водородных атомов; остатки уроновои кислоты внутри
314 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
цепи, соединенные 1 —>3- и 1 —>4-связями, по-видимому, не должны
подвергаться переокислению.
соон соон
■*" сн° Х0...
онс \
о— о—
XIV XV
Такие кислые полисахариды, как альгиновая кислота, мес-
китная камедь, пектиновая кислота и полисахарид пневмококка Sr
окисляли йодной кислотой или периодатом в буферном растворе рН
2,2—4, чтобы происходило только нормальное расщепление [189].
Периодатное окисление полисахаридов обычно проводят в
водном растворе (приблизительно 0,1—0,5%-ном) в темноте при
постоянной низкой температуре (4—20° С) с использованием
минимального количества окислителя, которым может быть сама
йодная кислота, метапериодат натрия или калия. Реакционную
смесь разбавляют до определенного объема дистиллированной
водой или буферным раствором. Контрольные растворы готовят
аналогичным образом, но без добавления полисахарида. Время
от времени из реакционной смеси и контрольного раствора
отбирают пробы и определяют содержание йодной кислоты,
муравьиной кислоты и формальдегида.
Определение периодата может быть проведено: а)
восстановлением периодата и иодата до иода обработкой пробы избытком
подкисленного йодистого калия [140] и титрованием
выделившегося иода стандартным раствором тиосульфата натрия; б)
восстановлением периодата до иодата и иода действием на пробу
йодистым калием в буферном растворе с рН 7 [216] и титрованием
выделившегося иода стандартным раствором тиосульфата; в)
восстановлением периодата до иодата избытком титрованного
раствора арсенита в бикарбонатном буфере с последующим обратным
титрованием стандартным раствором иода [60]; г) удалением
периодата и иодата с помощью анионообменной смолы, из которой
затем эти ионы элюируют и определяют одним из описанных выше
методов [193]; д) в микромасштабе спектрофотометрически [11],
в ультрафиолетовой области спектра при 222,5 ммк (максимум
поглощения периодата).
Определение муравьиной кислоты, выделяющейся при
период атном окислении полисахаридов, обычно сводится к измерению
кислотности раствора. К аликвотной части реакционной смеси,
не содержащей буфера, и контрольному раствору добавляют
hoNj So
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 315
этиленгликоль и затем титруют 0,01 н. растворами едкого натра
или гидроокиси бария; обычно за конечную точку нейтрализации
муравьиной кислоты принимают рН 6,33 [6]. Титрование лучше
всего проводить потенциометрически, однако было найдено, что
при помощи таких индикаторов, как метиловый красный [28,
39], тимолфталеин [48], бромкрезоловый пурпурный [47] и
фенолфталеин [218], также удается удовлетворительно установить точку
эквивалентности. Побледнение окраски в точке эквивалентности
наводит на мысль о том, что происходит гидролиз эфиров
муравьиной кислоты; однако он минимален, если титровать только
до рН 6,3. Микромасштабное периодатное окисление полисахарида
в растворе бикарбоната натрия проводят в приборе Варбурга;
при этом муравьиную кислоту определяют манометрически в виде
двуокиси углерода [173].
Выделение формальдегида из полисахарида обычно мало,
и для его определения лучше всего использовать
колориметрические методы. После удаления периодата формальдегид можно
определить следующими методами: а) хромотроповой кислотой
[158]; б) фенилгидразином и хлорным железом [101]; в)
измерением интенсивности желтой окраски, образующейся в результате
реакции формальдегида с ацетилацетоном в присутствии ацетата
аммония [155]. На определение формальдегида методом (в) не
влияет присутствие больших количеств остаточного
полисахарида.
Исследование остаточного окисленного периодатом
полисахарида может дать сведения о его структуре, в особенности о тех
точках, в которых периодат атакует исходный полисахарид.
Так, те моносахаридные остатки, которые выделяются в
неизменном виде после кислотного гидролиза окисленных периодатом
полисахаридов, либо не содержат 1,2-диольных групп, либо
защищены стерически. Выделение глюкозы из гидролизатов
окисленного периодатом амилопектина было предложено в
качестве доказательства присутствия в этом полисахариде связей
1->3 [79].
Продукты, образования которых можно ожидать при
гидролизе окисленных периодатом остатков, первоначально
соединенных в цепи связями 1 —»2, 1 —>3, 1 —>4 и 1 —>6, представлены ниже
на примере остатков ангидро-£)-глюкозы:
/»
СН2ОН
0 сн2он сно
1->2-связь СНО У " На°> СНОН + СНОН
онс |/о—• CHO сно
1 О — -
316 гл. 13. разрыв;связи с — о. деградация полисахаридов
1->- 3-связь
1-»-4-связь
6-связь
СН2ОН
1 п
/Л
Ho\jV Ус\—
•. ОН
СН2ОН
1 с
У^~\
ОНС СНО
сн2о—
^\'
сно у^
ОНС °
нУн2о
нУн,о
' >
н/н2о
сн2он
1 "
Кон
СН2ОН
1
снон
1
снон
1
сно
СН2ОН
1
СНОН
1
СНО
он
+
+
|н,он
сно
1
сно
сно
1
сно
Оксиальдегиды, образующиеся при гидролизе окисленного
периодатом полисахарида, в условиях гидролиза подвергаются
конденсации и распаду, что затрудняет их идентификацию и
количественное определение. Смит и сотр. [1, 74, 78] преодолели эту
трудность путем восстановления карбонильных групп в
окисленных периодатом полисахаридах перед гидролизом. После
предварительного восстановления водородом под давлением при 60—
100° С в присутствии никеля Ренея или боргидридом натрия
окисленные полисахариды превращаются в многоатомные спирты,
которые гидролизуются без разложения. Возможные продукты
гидролиза восстановленных после окисления периодатом
полисахаридов, в которых моносахаридные остатки соединены связями
1—>2, 1—>4 или 1—>6, показаны ниже:
сн2он
~°\ н+/н2о
сн2он )\ >-
л
сн2он
нон2с-
о—
о--
снон
I
сн2он
сно
I
снон
I
сн2он
сн2он
сн9он
нУщо
сн2он
I
снон
I
снон
I
сн2он
сно
I
сн2он
И. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 317
сн2о—■
СНоОН
нУщо
>-
нон,с °
СНоОН
I
снон
I
СН2ОН
+
сно
I
СН2ОН
Образующиеся при кислотном гидролизе фрагменты
окисленных периодатом и затем восстановленных полисахаридов можно
разделить перегонкой или хроматографически и установить их
природу и соотношения между ними. Ацетолиз таких
полисахаридов дает, как было показано, ацетаты многоатомных спиртов,
которые можно качественно и количественно проанализировать
с помощью газо-жидкостной распределительной хроматографии,
используя микроколичества вещества [32].
Остатки гексоз, соединенные как 1 —>2~, так и 1 —>6-связями,
дают после периодатного окисления, восстановления и гидролиза
глицерин. Однако гидролиз метилированных восстановленных
продуктов периодатного окисления приводит к
образованию 1-О-метилглицерина XVI и метоксиацетальдегида XVII
из соединенного 1—>6-связью исходного моносахаридного остатка
и 1,3-ди-О-метилглицерина XVIII и 3-О-метилглицеринового
альдегида XIX — из исходного моносахаридного остатка,
соединенного 1—>2-связью:
сн,о—
^-\
сн2ОМе N
МеОН9С О-
н/н2о
СН2ОН
I
СНОН
I
СН2ОМе
XVI
СНО
I
СН2ОМе
XVII
J
СН2ОМе
Q
СН2ОМе
МеОН9С
нУн2о
СН2ОМе
I
СНОН
I
СН2ОМе
XVIII
СНО
I
СНОН
I
СН2ОМе
XIX
Приведенное обсуждение периодатного окисления
ограничивается рассмотрением полисахаридов, построенных из альдогек-
созных остатков.
Следует указать, что аналогичные соображения применимы
и к другим полисахаридам.
318 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
Смит использовал тот факт, что гликозидная связь в
восстановленных продуктах периодатного окисления гликозидов гораздо
более чувствительна к кислотному гидролизу, чем та же связь
в исходных соединениях:
СНоОН
сн2он ^)
нон2(/о-к
разбавленная
кислота
>-
СН2ОН
I
снон +
СН2ОН
сно
I
СН2ОН
HOR
Ацетальная связь гораздо более чувствительна к кислоте,
чем циклическая система сахара, которая может сохраниться
при разрыве ацетальной связи.
Методика расщепления, предложенная Смитом, была
применена к исследованию двух компонентов ламинарана — ламина-
ритола и ламинарозы [192]. Когда ламинаритол XX обработали
периодатом, а окисленный продукт восстановили боргидридом
и затем гидролизовали 0,1 н. H2S04 при 25° С, то были получены
олигосахаридные гликозиды глицерина (XXI и XXII) и глицерин.
Эти гликозиды окисляли периодатом, восстанавливали и затем
гидролизовали в описанных выше мягких условиях, причем из
невосстанавливающих концевых групп получался глицерин, а не
этиленгликоль. При гидролизе соединений XXIII и XXIV
образуются восстанавливающие моносахариды и соответственно
этиленгликоль и глицерин. Это приводит к выводу, что
этиленгликоль образуется из соединенных 1—>6-связями .D-глюкопираноз-
ных остатков:
ОН
НО
Пир
Пир
-[з Пир i]—^осн2 о->-[з Пир1]—*-о-сн2
-Гз Пир i]—*-осн, о-^[з nnpi]—»-о—с-н
но
но—с—н
I
н-с-он
I
н-с-он
I
сн2он
II. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 319
XX
Пир 1^[з Пир lj >ОСН2 Пир!^[з Пир]] *~ОСН2
-Гз ПирП ^ОСН
L v J/77-1 |
СН2ОН
Н-С-ОН + Пир1-
I
СН2ОН
XXI
XXII
Глицерин
Пир1-^ГзПир1] >-ОСН2 + Пир1^»~Гз Пир1] *-ОСН?
L J/7-2 I L J/77-2 I
CH2OH Пир 1—*-Гз ПирЛ »-OCH
I .CH2OH
XXIII I XXIV
jD-Глюкоза
+ Этиленгликоль + Глицерин
Z>-MaHHOsa
Пир=£>-Глюкопираиоза или Д-Маннопираноза
Ламинаровая кислота, полученная из ламинарозы,
подвергнутая в той же последовательности реакциям, которые были
проведены с ламинаритолом, аналогичным образом дает
этиленгликоль.
Окисленные периодатом полисахариды, необходимые для
проведения описанных выше структурных исследований, получают
в условиях, при которых неизбирательное окисление сведено
к минимуму. Периодат удаляют из реакционной смеси перед
дальнейшими операциями, либо нейтрализацией этиленглико-
лем [137] с последующим удалением ионных соединений
диализом [58, 95], либо удалением ионных соединений с помощью
ионообменных смол амберлит IR-120(H+) и дуолит А-4(ОН~) [202],
либо осаждением иодата и избытка периодата гидроокисью бария
[180], гидроокисью стронция [107] или ацетатом свинца [3].
Восстановленный после окисления периодатом полисахарид можно
расщепить до олигосахаридов в условиях, предложенных Смитом,
или полностью гидролизовать кипящей 1 н. H2S04 с
последующей нейтрализацией ВаС03 и упариванием досуха
отфильтрованного раствора. Продукты гидролиза могут быть
исследованы и количественно определены хроматографически.
320 Гл. 1'3. РАЗРЫВ СВЯЗИ С — О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
Бэрри и сотр. [19, 22] исследовали взаимодействие окисленных
периодатом полисахаридов с различными веществами,
реагирующими с карбонильной группой, такими, как фенилгидразин,
изоникотингидразид и тиосемикарбазид [21].
При обработке окисленного периодатом полисахарида
ацетатом фенилгидразина происходит конденсация у моносахаридных
остатков, содержащих диальдегидные группы. Полученные
продукты при нагревании с фенилгидразином в присутствии уксусной
кислоты расщепляются по соседним гликозидным связям. Так,
окисленный периодатом флоридный крахмал под действием
фенилгидразина дает .D-эритрозофенилозазон XXV и глиоксаль-бис-фе-
нилгидразон XXVI:
СН2ОН
/I——О,
-о Yho / °"
спи сно
PhNHNH,
сн2он
\——о.
—о сн нс ° —
/ \ / \
НО N ОН
I
NHPh
PhNHNH2,
Ас ОН
>-
CH=N —NHPh
I
C=N—NHPh
I
H—C—OH
I
CH2OH
XXV
CH=N-NHPh
I
CH = N—NHPh
XXVI
Примером использования распада по Бэрри является
проведенное исследование структуры нигерана [18]. Метилирование
и частичный гидролиз этого полисахарида показали, что он
представляет собой полимер, состоящий из ос-.0-глюкопиранозных
остатков, соединенных попеременно связями 1—>3 и 1—>4. Когда
окисленный периодатом глюкан обработали фенилгидразином
в условиях распада по Бэрри были получены глиоксаль-бис-
фенилгидразон и .D-глюкозофенилозазон (выход 22%), которые
в отсутствие сколько-нибудь значительной степени разветвления
должны были образоваться из глюкозных остатков, связанных
в положениях 1 и 3 с двумя окисленными периодатом остатками.
Отсутствие озазона олигосахаридного типа исключает
возможность существования в исходном полимере длинных участков
И. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 321
с 1 —>3-связями. Распад окисленного периодатом нигерана при
обработке фенилгидразином показан ниже:
СН2ОН СН2ОН
I онс сно о
i он
Распад по Бэрри ламинарана — глюкана, содержащего
1 —>3-связи, дает деградированный полисахарид, из которого
удалены невосстанавливающие концевые глюкозные остатки [94].
Если деградированный полисахарид вновь окислить периодатом
и обработать фенилгидразином, это приведет к ступенчатому
расщеплению цепи, начиная с невосстанавливающеи концевой
группы.
Успешное проведение периодатного окисления и реакций
расщепления с помощью фенилгидразина позволило выяснить
важные детали строения сложных полисахаридов галактогена
улитки [157] и арабовой кислоты [50].
7. Расщепление действием щелочей
Расщепление полисахаридов действием щелочей Корбет, Кен-
нер и Ричарде [45, 122] предложили в качестве аналитического
метода исследования структуры цепей. В общем случае щелочная
деструкция полисахарида в отсутствие кислорода протекает
путем процесса «отслаивания», начиная с восстанавливающего
конца полимера, с образованием определенных типов сахариновых
кислот и других продуктов распада, характерных для
присутствующих в полисахариде связей.
Большинство исследований щелочного распада было
проведено с помощью известковой воды, не содержащей кислорода,
при комнатной температуре. Применение других щелочных
реагентов и условий эксперимента не всегда дает воспроизводимые
результаты [139]. Для объяснения действия известковой воды
на модельные соединения, такие, как частично замещенные
восстанавливающие моносахариды и олигосахариды, был предложен
ряд механизмов [195], из которых наиболее общее признание
получил «Р-алкоксикарбонильный механизм» Исбелла [105]. 06-
21 Заказ № 13.
322 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ G-0. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
щий механизм образования сахариновой кислоты (XXVII -
=->ХХХ1) приведен ниже (см. также гл. 20):
X
1
1
с=о
1
н—с—он
1
H-C—OY
t
1
Z
XXVII
>
<
]
X
1
с=о
1
с=о
сн2
1
Z
XXX
X
1
1
с—о-
1!
с-он
1
Н— С— OY
1
1
Z
XXVIII
-YO-
бензильная
перегруппировка
■_■>
•->
X
1
1
с=о
1
С-ОН
II
н-с
1
1
Z
XXIX
соон
1
схон
1
сн2
1
Z
XXXI
<
Имеются данные, свидетельствующие о том, что как
индукционный эффект, так и подбор концентраций в соответствии с законом
действия масс, благоприятствуют отщеплению в водной щелочи
заместителя, связанного эфирной связью (XXVIII —>ХХ1Х), а не
гидроксильной группы. Согласно этому механизму, щелочная
деградация полисахарида протекает путем «отслаивания», при
котором восстанавливающая концевая группа удаляется из цепи
отщеплением остатка макромолекулы в виде аниона.
Распаду полисахаридов под действием щелочей посвящен
прекрасный обзор Уистлера и Бемиллера [208]. Исследование
действия известковой воды на модельные частично замещенные
моносахариды, олигосахариды и полисахариды с известной
структурой показало, что в общих чертах можно предсказать, какие
продукты реакции должны образоваться при действии щелочи
на главные цепи полисахаридов (табл. 13. 2).
При наличии разветвлений ход щелочной деградации и природа
образующихся веществ часто могут дать информацию относительно
типов связей в исходном полисахариде. Так, ответвление у G-6
будет отщепляться и в зависимости от типа связи в главной цепи
оканчиваться стабильными изо- или метасахаринатными
концевыми звеньями. Щелочная деградация гуарана — полисахарида
с главной цепью, состоящей, как полагают, из f5-l —»4-£)-маннопи-
ранозпых остатков, к которым через один присоединены по С-6
остатки а-/>-галактопиранозы [213], приводит к образованию
II. ИССЛЕДОВАВНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 323
Таблица 13. 2
Действие известковой воды на полисахариды
Тип
1—
2—
1—
1—
1—
1—
связи
->2
->1
->3
->4
->5
->6
Ожидаемое поведение связи
Стабильность к разбавленной щелочи при
25е С
Расщепление разбавленной щелочью с
образованием обычных сахаринатов
Расщепление щелочью с образованием ме-
тасахаринатов
Расщепление щелочью с образованием пзо-
сахаринатов
Стабильность
Относительная стабильность к
разбавленной щелочи при 25° С, образование
лактата при более высокой температуре
и повышенной концентрации щелочи
Литература
209
119
43, 46
120, 138, 179
44,121
равных количеств jD-глюкоизосахарината и 6-0-(а-£)-галакто-
пиранозил)-/)-глюкоизосахарината [207].
Ответвления у G-4 в главных цепях, соединенных связями 1 —>5
или 1—>6, не будут отщепляться вследствие устойчивости главных
цепей к действию щелочи. Ответвления у С-4 в цепях,
соединенных 1—>3-связями, будут отщепляться от главной цепи и
оканчиваться устойчивым метасахаринатным концевым звеном,
полученным из того остатка сахара в главной цепи, к которому было
присоединено ответвление. Ответвления у G-3 также будут
отщепляться, и главная цепь будет оканчиваться устойчивым
метасахаринатным концевым звеном, полученным из моносахаридного
остатка в главной цепи, к которому было присоединено
ответвление. Главная цепь далее не деградирует, но отщепившиеся
ответвления будут распадаться по пути, который зависит от
типа связей в ответвлении.
Ответвления у G-2 в главной цепи, соединенной связями 1 —>3,
должны отщепляться и оканчиваться устойчивым по отношению
к щелочи 2,3-ненасыщенным моносахаридным звеном,
образующимся из моносахаридного остатка главной цепи, у которого
находилось ответвление. Ответвление у G-2 в главной цепи,
соединенной 1 —>4-связями, должно приостановить процесс деградации.
Щелочная деструкция полисахаридов обычно не проходит до
конца. Обрыв процесса «отслаивания» может быть обусловлен
присутствием в полисахариде устойчивой к действию щелочи
связи, образованием устойчивых метасахаринатных концевых
звеньев или образованием устойчивых нормальных сахаринат-
ных концевых звеньев в полисахаридах с 1 —>4-связями.
21*
324 r": 13- РАЗРЫВ СВЯЗИ С-0. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
Была исследована щелочная деградация целлюлозы,
амилозы, амилопектина, гликогена, ксилана, гуарана и ламинарана
[208].
Щелочное расщепление проводят обычно путем растворения
полисахарида при 25—38° С в избытке известковой воды, не
содержащей кислорода; реакция протекает в течение нескольких
недель или месяцев. Ионы кальция затем удаляют с помощью
ионообменной смолы амберлит IR-120 (Н+), а остаточный
полисахарид может быть осажден из водного раствора добавлением
избытка спирта.
Продукты распада могут быть разделены фракционным
осаждением их кальциевых солей [118]; сахаринаты можно
исследовать с помощью бумажной распределительной хроматографии,
используя смесь растворителей этилацетат — уксусная кислота —
вода (объемное отношение 10 : 1,3 : 1); кислоты обнаруживают
индикатором марки BDH-4,5, а лактоны — с помощью
проявляющего реагента гидроксиламин — хлорное железо [2].
Количества продуктов, достаточные для идентификации, могут
быть получены хроматографией на колонках с целлюлозой.
8. Прочие методы расщепления
Азотистая кислота реагирует с 2-амино-2-дезокси-£)-глюкозой
и ее а- или Р-метилглюкозидами с образованием 2,5-ангидро-
D-маннозы XXXII [65], которая, как считают в настоящее время,
образуется также при деполимеризации хитозана азотистой
кислотой [148].
СН2ОН
XXXU
Изучение действия азотистой кислоты на г|э-гепарин и хитозан
показало, что скорость дезаминирования ^-гепарина значительно
выше, чем хитозана, причем эти скорости соответствуют скоростям
дезаминирования азотистой кислотой а- и р-метил-2-амино-2-дез-
окси-1)-глюкопиранозидов [65]. Так как известно, что связи в хи-
тозане имеют P-D-конфигурацию, то различие в скоростях
дезаминирования принимают в качестве дополнительного
доказательства a-D-конфигурации связей в г|)-гепарине.
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 325
Обработка азотистой кислотой ведет к избирательному
расщеплению гликозидных связей аминосахаров, которые особенно
устойчивы к кислотному гидролизу.
Установлено, что гепарин, гиалуроновая кислота, крахмал
и целлюлоза распадаются при окислительном гидролизе в
присутствии аскорбиновой кислоты, кислорода и ионов двухвалентной
меди или перекиси водорода [185] с образованием кислых невос-
станавливающих продуктов, которые можно отделить с помощью-
диализа. Гиалуроновая кислота, по-видимому, дает дисахаридг
в котором остается незатронутой связь /)-глюкопиранозилуро-
новой кислоты.
Было показано, что полисахариды при действии на их
растворы ультразвуковых волн подвергаются распаду до полимеров
с более низким молекулярным весом [134, 184, 197]. Этот
многообещающий метод расщепления не был до сих пор достаточно широко
использован для получения олигосахаридов, важных для
выяснения структуры полисахаридов.
Полисахариды расщепляли также измельчением в шаровой
мельнице [16]. Исследование измельченных продуктов показало,
что при этом рвутся не только гликозидные, но также и углерод-
углеродные связи, что исключает возможность использования
данного метода расщепления для структурного анализа.
III. ИССЛЕДОВАНИЕ РАСЩЕПЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКИ
МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ
1. Расщепление метилированных полисахаридов
Метилирование, которое впервые предложили Пурди и Ирвин
и широко использовали Хэуорс, Херст и др., является
общепризнанным методом анализа связей в полисахаридах [212].
Метод заключается в метилировании всех свободных гидроксиль-
ных групп в полисахариде с последующим гидролитическим
расщеплением гликозидных связей в метилированном полисахариде
и образованием метилированных моносахаридов. Природа и
соотношение метилированных моносахаридов дают информацию об
относительном содержании невосстанавливающих концевых групп,
степени разветвления, типах межцепных связей и природе главных
типов связей в полисахариде. В качестве иллюстрации метода
можно привести результаты гидролиза метилированного
линейного глюкана XXXIII с Р-1 —>4-связями. Невосстанавливающее
концевое звено дает при гидролизе 2,3,4,6-тетра-0-метил-.0-глю-
козу XXXIV, в то время как восстанавливающее концевое звено
и центральные звенья дают 2,3,6-три-0-метил-1)-глюкозу XXXV,
326 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С—О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
которая имеет свободную гидроксильную группу у С-4. Это
означает, что гликозидные связи в полисахариде находятся именно
в этом положении:
СН2ОМе
-О.
СНоОМе
МеО
Н,ОМе ——++-
ХХХШ
ОМе
СН2ОМе
-о.
"*" |\ ОМе
МеО
СН2ОМе
-О.
Н,ОН + п + \ ^оме
НО
н,он
ОМе
ОМе
XXXTV
XXXV
Ниже приведена схема гидролиза полисахарида, в котором
глюкозные остатки имеют разветвления в положениях 6 и 4
{XXXVI). Отщепление от этого остатка 2,3-ди-0-метил-/)-глюкозы
XXXVII, имеющей свободные гидроксильные группы у С-4
и С-6, указывает на то, что точки ветвления находились именно
в этих положениях:
СН2ОН
., —О.
н/н2о
R-
н.он
ОМе
XXXVI
XXXVII
Выделение однозамещенного метилированного моносахарида
указывает на наличие в полисахариде трех точек ветвления,
к которым присоединены три замещающие группы.
На основании данных метилирования структуру
полисахарида можно однозначно определить только в том случае, если
полисахарид в процессе метилирования не подвергается
химическим изменениям, если он полностью метилируется и если при его
гидролизе не происходит деметилирования. Следует отметить, что
при полном метилировании полисахарида встречаются экспери-
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 327
ментальные затруднения, а при гидролизе наблюдается демети-
лпрование [67]. Появление в гидролизатах метилированных
полисахаридов небольших количеств частично метилированных
моносахаридов должно интерпретироваться с большой
осторожностью.
Структурный анализ методом метилирования не позволяет
установить ни конфигурации гликозидных связей, ни
последовательности моносахаридных остатков в гетерополисахариде.
Однако сравнение результатов, полученных при метилировании,
с данными частичного гидролиза и периодатного окисления часта
позволяет определить специфическую структуру данного
полисахарида.
Метилирование полисахаридов
Нейтральные полисахариды метилируются без затруднений,
хотя было найдено, что сильно разветвленные полисахариды более
устойчивы к полному метилированию, чем линейные.
Полисахариды, содержащие аминосахара, обычно метилируются с трудом.
Так, гиалуроновую кислоту, овомуцин и хитин удалось только
частично прометилировать. Эти полисахариды образуют
комплексы с метилирующими реагентами, а повторные
метилирования приводят к распаду полисахарида. Трудности встречаются
также при метилировании сульфированных полисахаридов и
полисахаридов, содержащих большие количества остатков уро-
новых кислот (к таким полисахаридам относятся пектиновая [201 ]
и альгиновая кислоты [93]). Эти трудности могут быть частично
преодолены предварительным десульфированием [51] или
восстановлением карбоксильных групп в первичные спиртовые группы
(см. стр. 333).
Метилирование диметилсульфатом.
Метилирование полисахаридов с помощью диметилсульфата и щелочи
описали Смит и Монтгомери [187], а также Хэссид [80]. Этот
метод заключается в обработке энергично перемешиваемого раствора
полисахарида приблизительно эквивалентными количествами
диметилсульфата и NaOH или КОН в атмосфере азота при 10—55° С.
Для растворения образующегося метилированного полисахарида
метилирование часто проводят в ацетоне или 1,4-диоксане. Очень
хорошие результаты были получены также при метилировании
этим методом ацетатов полисахаридов, растворенных в инертном
растворителе, например в 1,4-диоксане.
Концевые группы, чувствительные к действию щелочей, могут
быть защищены путем предварительного восстановления
полисахарида небольшим количеством боргидрида натрия с
превращением концевого звена в многоатомный спирт [112]. Метилирование
328 Гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С—О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
должно проводиться в щелочной среде, так как в кислой среде
возможно гидролитическое расщепление; поэтому количество
присутствующей щелочи всегда должно быть больше, чем это
необходимо для нейтрализации диметилсульфата.
В некоторых случаях метилированный продукт выпадает из
реакционной смеси и может быть удален механически, но чаще
всего его экстрагируют хлороформом.
Обычно полисахарид приходится несколько раз обрабатывать
метилирующими реагентами. За ходом метилирования можно
следить, определяя содержание метоксильных групп по методу
Цейзеля или по исчезновению максимума поглощения гидроксиль-
ной группы при 3300 см'1 с помощью инфракрасного
спектрофотометра. Считается, что полисахарид полностью метилирован, если
содержание метоксигрупд не может быть увеличено дальнейшим
метилированием.
Было найдено, что обработка частично метилированного
полисахарида окисью серебра и йодистым метилом часто является
более целесообразным методом эффективного метилирования
остаточных гидроксильных групп. В некоторых случаях
метилирование полисахарида окисью серебра и йодистым метилом с
использованием К,К-диметилформамида в качестве растворителя
оказалось исключительно эффективным [128].
Метилирование йодистым метилом и
натрием в жидком аммиаке [70, 153]. Полисахарид
в безводном жидком аммиаке в сосуде Дьюара обрабатывают
металлическим натрием, калием или литием для получения
металлического производного. Затем медленно вводят йодистый метил
в количестве, эквивалентном добавленному металлу, и
метилирование проводят при—35° С в течение 30—60 мин. Чтобы довести
этерификацию до конца, приходится добавлять избыток
щелочного металла и йодистого метила. Аммиак и соли удаляют из
продукта экстрагированием его раствора в хлороформе водой.
Метилированный полисахарид может быть выделен удалением
хлороформа при пониженном давлении или осаждением петролейным
эфиром.
Описанная выше методика была применена для метилирования
микроколичеств полисахаридов [106].
Метилирование таллиевых солей
полисахаридов йодистым метилом [92, 144]. Этот
метод применялся для пектиновой и альгиновой кислот, которые
нельзя метилировать диметилсульфатом и щелочью вследствие
их чувствительности к действию сильнощелочной среды. Другие
полисахариды, которые нельзя метилировать диметилсульфатом
и щелочью, также могут быть прометилированы при применении
производных таллия и йодистого метила.
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 329
Таллиевые производные полисахаридов готовят добавлением
рассчитанного количества гидроокиси таллия для замещения
атомов водорода свободных гидроксильных групп. Высушенное
производное кипятят в колбе с обратным холодильником и
йодистым метилом. В конце реакции, который определяют по
изменению окраски смеси от коричнево-желтой до светло-желтой,
йодистый таллий отфильтровывают и промывают хлороформом;
фильтрат и промывную жидкость объединяют и растворитель удаляют:
при пониженном давлении. Остаток можно дополнительно
метилировать с помощью таллия и йодистого метила или окиси серебра
и йодистого метила.
Метилирование диазометаном [98]. Обработка
полисахаридов диазометаном приводит к медленному метилированию
гидроксильных групп, но реакция даже при продолжительном
времени обработки не доходит до конца. Эту методику, однако,
можно практически использовать для достижения сравнительно
высокого содержания метоксильных групп в полисахаридах,
которые с трудом метилируются обычными щелочными метилирующими,
реагентами; эти частично метилированные продукты можно
дополнительно метилировать действием окиси серебра и йодистого
метила.
Расщепление
Расщепление метилированных полисахаридов обычно проводят-
в органическом или водно-органическом растворителе, так как
метилированные продукты редко растворимы в одной только воде.
Условия реакции деполимеризации следует подбирать таким
образом, чтобы свести к минимуму деметилирование производных
и предотвратить образование артефактов.
Для расщепления метилированных полисахаридов обычно,
используют перечисленные ниже реагенты.
Действие хлористого водорода в метаноле.
Метанолиз метилированного полисахарида проводят нагревая
1—2%-ный раствор вещества в 1—6%-ном метанольном растворе-
хлористого водорода. Нагревание с обратным холодильником на
кипящей водяной бане продолжают до тех пор, пока оптическое
вращение раствора не достигнет постоянной величины.
Охлажденный раствор нейтрализуют карбонатом серебра, фильтруют и
фильтрат концентрируют до сиропообразной консистенции при низкой
температуре и пониженном давлении. При необходимости
образующиеся метилгликозиды метилированных моносахаридов гидроли-
зуют нагреванием с 1 н. H2S04, пока оптическое вращение раствора
не станет постоянным. Раствор нейтрализуют ВаС03, фильтруют
и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении.
330 rji. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ G-О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
Действие муравьиной кислоты [9J.
При 100° С 85—98%-ная муравьиная кислота является
превосходным растворителем и гидролитическим реагентом для многих
метилированных полисахаридов, включая обычно более
устойчивые метилированные маннаны и полиурониды. Муравьиную
кислоту удаляют при пониженном давлении, а остаток для
разрушения эфиров муравьиной кислоты либо повторно упаривают
со свежими порциями дистиллированной воды, либо обрабатывают
1 н. H2S04 при 100° С в течение 1 ч с последующей нейтрализацией
ВаС03, фильтрованием и выпариванием раствора досуха. Другой
возможный способ деформилирования и получения метилглико-
зида состоит в том, что остаток после удаления муравьиной
кислоты кипятят с 2%-ным метанольным раствором хлористого
водорода.
Действие соляной кислоты [84]. Полисахарид
{10%-ный раствор) выдерживают при комнатной температуре в
течение нескольких дней в концентрированной соляной кислоте,
насыщенной газообразным хлористым водородом. После
продувания воздухом для удаления избытка хлористого водорода раствор
нейтрализуют РЬС03, фильтруют и фильтрат упаривают досуха.
Метилированные продукты выделяют экстрагированием остатка
хлороформом или ацетоном.
Для гидролиза метилированных полисахаридов использовали
также смесь уксусной и соляной кислот [25 J.
Действие щавелевой кислоты [82]. Для
гидролиза метилированных полисахаридов применяли щавелевую
кислоту в водном метаноле. Метанол затем удаляли при
пониженном давлении, и гидролиз продолжали с оставшимся водным
раствором щавелевой кислоты. Щавелевую кислоту удаляли,
добавляя карбонат кальция, раствор фильтровали, фильтрат
концентрировали до малого объема и экстрагировали ацетоном.
Метилированные моносахариды выделяли после отгонки ацетона при
пониженном давлении.
Ацетолиз. Обработка метилированного крахмала
бромистым ацетилом в холодном хлороформе с последующей
обработкой продукта метанолом приводит, как было установлено,
к избирательному отщеплению 2,3,4,6-тетра-0-метил-£>-глюкозных
остатков из невоостанавливающих концевых звеньев [170].
Исследование продуктов расщепления
метилированных полисахаридов
Для разделения метилированных моносахаридов,
содержащихся в гидролизатах метилированных полисахаридов, ранее
использовали фракционную перегонку метилгликозидов в вакууме
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛР1САХАРИДОВ 331
183], жидкостное экстрагирование [24] и абсорбционную
хроматографию их окрашенных /г-фенилазобензоатов [145]. В настоящее
время все эти методы почти полностью вытеснены более
совершенными методами распределительной хроматографии [97].
Хроматографическпй анализ сложных смесей
метилированных моносахаридов можно упростить, если отделить нейтральные
сахара от кислых или основных с помощью ионообменных смол
(амберлит IR-120, дуолит А-4). Кислые или основные
метилированные моносахариды могут быть затем элюированы кислотой и
проанализированы отдельно.
Замечательным методом предварительной идентификации
компонентов смесей восстанавливающих метилированных
моносахаридов, требующим лишь нескольких миллиграммов вещества,
является хроматография на бумаге. Для этого метода анализа
описано множество систем растворителей и проявляющих
реагентов и приведены относительные подвижности наиболее часто
встречающихся метилированных моносахаридов. Там, где это
возможно, неизвестные метилированные моносахариды следует
сопоставлять непосредственно на хроматограммах с известными
метилированными моносахаридами.
Количественное элюирование метилированных моносахаридов
с хроматограмм и последующее их определение с использованием
колориметрических методов (с помощью бензидина, трихлораце-
тата /г-анизидина [183], анилинфталата [23], 4-аминодифенил-
амина [200] или реактива фенол — серная кислота [54]) или путем
щелочного окисления гипоиодитом [91] позволяют вычислить
количество каждого метилированного моносахарида и,
следовательно, найти их молярное отношение в гидролизате.
Удобным методом разделения и качественного и
количественного анализа метилированных моносахаридов является
электрофорез на бумаге в присутствии боратного буфера [62].
Для выделения метилированных моносахаридов в
количествах, достаточных для полной идентификации, их смеси обычно
разделяют на хроматографических колонках, заполненных
целлюлозой [99], смесью целлюлозы и гидроцеллюлозы [73], целитом
[132] или, в более редких случаях, активированным углем [133г
205].
В последнее время для анализа смесей метилированных
моносахаридов применяется газо-жидкостная распределительная
хроматография, которая является значительно более быстрым и
удобным методом качественного и точного количественного анализа
этих веществ на микроуровне или в препаративном масштабе.
Тетра-, три- и ди-О-метиловые эфиры метил-а- и P-D-глюкопирано-
зидов (2—4 мкг) и моно-0-метилпента-0-ацетил-1)-сорбитов были
разделены на заполненных целитом 545 колонках длиной 122 см
-332 гп. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С-0. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
и внутренним диаметром 5 мм при 150—200° С; в качестве жидкой
фазы применяли полибутандиолсукцинат (20%), апизон М (20%)
или силиконовую смазку Dow Corning (20%), а в качестве газа-
носителя — аргон. При использовании ионизационного детектора
.{80 мкктри Ra D) было найдено, что предел определения
составляет 0,01 мкг. Метилированные моносахариды разделяли также
на колонках с хромосорбом [125].
Метод газо-жидкостной распределительной хроматографии
использовали при исследовании метилгликозидов, полученных
из метилированного глюкоманнана [32] и метилированного
полисахарида клеточных стенок Candida albicans [30].
После разделения метилированные моносахариды
идентифицируют путем определения их физических констант и характерных
кристаллических производных. О природе исходного
моносахарида можно также судить по данным хроматографического
исследования веществ, полученных после деметилирования йодистым
водородом или треххлористым бором [4]. С другой стороны,
частично метилированный моносахарид можно полностью метилировать
действием окиси серебра и йодистого метила в 1М,1Ч-диметилформ-
амиде [128], а полученный продукт исследовать затем методом
газо-жидкостной распределительной хроматографии.
2. Гидролиз восстановленных иолиуронидов
Полный гидролиз полиуронидов без разрушения
составляющих их уроновых кислот осуществить трудно. Поэтому для их
анализа сначала восстанавливают карбоксильные группы до
первичных спиртовых, а затем проводят гидролиз. Поскольку
при восстановлении не происходит каких-либо изменений
конфигурации, выводы, сделанные на основании анализа
восстановленного соединения, применимы к исходному полисахариду.
Помимо того преимущества, что восстановленные полиурониды
легче гидролизуются, при частичном гидролизе они часто дают
олигосахариды, отличающиеся по своей природе от получаемых
лри частичном гидролизе исходного полисахарида. Например,
частичный гидролиз полиуронида дает альдобиуроновые кислоты,
но, вследствие относительной устойчивости уронидной связи
к кислотному гидролизу, вероятность получения олигосахари-
дов, содержащих нейтральные моносахаридные остатки, связанные
гликозидными связями с остатками уроновой кислоты, весьма
мала. Однако частичный гидролиз восстановленного полимера
может дать нейтральные олигосахариды, в которых
восстанавливающее концевое звено образуется из остатка исходной кислоты.
Примерами превращения остатков уроновой кислоты в
полисахаридах в нейтральные моносахаридные остатки могут служить
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ 333
превращения остатков L-идуроновой кислоты в Z-идозу в хондро-
итинсульфате В [109], остатков /)-глюкуроновой кислоты в
^-глюкозу в хондроитинсульфатах А и С [220] и полисахариде
пневмококка S [112], а также остатков /)~маннуроновой кислоты и
Z-гулуроновой кислоты в /)-маннозу и Z-гулозу в альгиновой
кислоте [191].
Карбоксильные группы кислых полисахаридов
восстанавливают действием боргидрида на их метиловые эфиры [217].
Высушенный в замороженном состоянии обеззоленный полисахарид
обрабатывают небольшим количеством влажного метанола, и
карбоксильные группы этерифицируют добавлением раствора ди-
азометана в эфире. За короткое время, необходимое для этерифика-
ции, не наблюдалось метилирования гидроксильных групп.
Метиловый эфир полисахарида, растворенный в 0,4 М борной
кислоте, восстанавливают добавлением раствора боргидрида натрия.
После нейтрализации разбавленной кислотой смесь диализуют для
удаления неорганических ионов, а затем раствор полисахарида
концентрируют и лиофилизуют. Для практически полного
превращения карбоксильных групп в первичные спиртовые группы обычно
требуется провести три цикла этерификации и восстановления.
Используя способность диборана восстанавливать
предпочтительно карбоксильные группы, по сравнению с эфирными [38],
Смит и Стефен [191] показали, что карбоксильные группы в
моносахариде и в кислых полисахаридах могут быть восстановлены
в первичные гидроксильные группы с помощью диборана в 2-мет-
оксиэтиловом эфире при комнатной температуре. Ацетатные
производные мескитовой и пектиновой кислот и пропионатное
производное альгиновой кислоты были восстановлены дибораном,
полученным in situ путем медленного добавления эфирата трех-
фтористого бора в растворе эфир — диглим к продукту,
получаемому при смешении растворов кислого полисахарида с боргидри-
дом натрия. Боргидрид натрия и трехфтористый бор применяли
в молярном отношении 3 : 4, причем восстанавливающий агент
брали в избытке. Эта методика дает высокий выход
восстановленного полисахарида.
3. Гидролиз каталитически окисленных полисахаридов
Первичные спиртовые группы в углеводах можно избирательно
окислить в карбоксильные группы газообразным кислородом в
присутствии платинового катализатора [143]. Аспинал с сотр. [10]
недавно показал, что избирательное окисление можно провести
также и в случае полисахаридов.
Каталитическое окисление нейтральных полисахаридов
приводит к превращению имеющихся первичных спиртовых групп
334 r-i- 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С-O. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
в карбоксильные группы. Получаемый кислый полисахарид
подвергают затем постепенному гидролизу с образованием
альдобиуроновых кислот, имеющих значение для установления
структуры соединения. Так, постепенный гидролиз каталитически
окисленного арабиноксилана цветов ржи дает 3-0-(£-арабино-
фурануронозил)-/)-ксилозу. Поскольку известно, что £-арабино-
фуранозные остатки в неокисленном полисахариде можно
подвергнуть избирательному гидролизу и получить остаточный
деградированный ксилап, то выделение альдобиуроновой кислоты из
окисленного полисахарида явилось прямым доказательством того,
что Z-арабинофуранозные остатки связаны с основной цепью
ксилана в виде отдельных остатков. Аналогичные структурные
исследования были описаны для е-галактана европейской
лиственницы [14J.
Каталитическое окисление проводят путем пропускания
кислорода через перемешиваемый водный раствор полисахарида,
содержащий бикарбонат натрия для нейтрализации образующихся
кислот, в течение 14 дней при 70° С в присутствии платинового
катализатора (катализатор Адамса после восстановления
водородом). По окончании реакции катализатор удаляют
центрифугированием, а окисленный полисахарид осаждают из водного
раствора избытком спирта.
Приведенный ниже обзор литературы ограничивается
работами, вышедшими до июня 1960 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abdel-Akher M., Hamilton J. К., Montgomery R.,
Smith F., J. Am. Chem. Soc, 74, 4970 (1952).
2. A b d el- Akher M., Smith F., J. Am. Chem. Soc, 73, 5859
(1951).
3. A k i у a S., Okui S., Suzuki S., J. Pharm. Soc. Japan, 72,
783 (1952).
4. Allen S., Bonner T. G., Bourne E. J., Saville N. M.,
Chem. a. Ind., 1958, 630.
5. Anastassiadis P. A., Common R. H., Can. J. Biochem. a.
Physiol., 36, 413 (1958).
6. Anderson D. M. W-, Greenwood С. Т., Hirst E. L.,
J. Chem. Soc, 1955, 225.
7. Anderson F. В., Manners D. J., Biochem. J., 71, 407
(1959).
8. Andrews P., Hough L., Powell D. В., Chem. a. Ind.,
1956, 658.
9. Andrews P., Hough L., Jones J. K. N., J. Chem. Soc.,
1952, 3393; 1953, 1186.
10. Aspinall G. O., Cairncross I. M., N i с о 1 s о n A., Proc.
Chem. Soc, 1959, 270.
11. Aspinall G. O., Ferrier R. J., Chem. a. Ind., 1957, 1216.
12. A s p i n a 1 1 G. O., H i r s t E. L., M a t h e s о n N. K., J. Chem.
Soc, 1956, 989.
ЛИТЕРАТУРА
335
13. As pi na 11 G. О., Hirst E. L., Percival E. G. V., T e 1-
fer R. G. J., J. Chem. Soc, 1953, 337.
14. As pi nail G. 0., Nicolson A., J. Chem. Soc, 1960, 2503.
15. A s p i n a 11 G. 0., R a s h b г о о к R. В., Kessler G., J. Chem.
Soc, 1958, 215.
16. Assavsson A., Lindberg В., Theander 0., Acta Chem.
Scand., 13, 3136 (1959).
17. В a i 1 e у J. M., Whelan W. J., Peat S., J. Chem. Soc, 1950,
3692.
18. Barker S. A., Bourne E. J., Stacey M., J. Chem. Soc,
1953, 3084.
19. Barry V. C, Nature, 152, 537 (1943).
20- Barry V. C, Dillon Т., М с Get trick W-, J- Chem. Soc,
1947, 183.
21. Barry V. C, McCormick J. E., Mitchell P. W- D., J.
Chem. Soc, 1954, 3692.
22. Barry V. C, Mitchell P. W- D., J. Chem. Soc, 1954, 4020.
23. В a r 11 e t t J. K., Hough L, Jones J. K. N., Chem. a. Ind.,
1951 76.
24. Bel'l D. J., Biochem. J., 29, 2031 (1935).
25. Bell D. J., J. Chem. Soc, 1944, 473.
26. Bell D. J., Young F. G., Biochem. J., 28, 882 (1934).
27. В inkle у W- W., Advances Carbohydr. Chem., 10, 83 (1955).
28. Bishop С. Т.. Can. J. Chem., 31, 793 (1953).
29. Bishop С Т., J. Am. Chem. Soc, 78, 7840 (1956).
30- Bishop СТ., Blank F., Gardner P. E., Can. J. Chem.,
38, 869 (I960).
31. Bishop СТ., Cooper F. P., Can. J. Chem., 38, 388 (1960).
32. Bishop С Т., Cooper F. P., Can. J. Chem., 38, 793 (1960).
33. В i s h о р С Т., W h i t а к e r D. R., Chem. a. Ind., 1955, 119.
34. Bobbitt J. M., Advances Carbohydr. Chem., 11, 1 (1956).
35. В о g g s L. А., С u e n d e t L. S., D u b о i s M., Smith F., Anal.
Chem., 24, 1148 (1952).
36. Braun G., Org. Syntheses, Coll. v. II, 122 (1943).
37. В г о w n F., H al s a 11 T. G., Hirst E. L., Jones J. K. N.,
J. Chem. Soc, 1948, 27.
38. Brown H. C, Subba R а о В. С, J. Org. Chem., 22, 1135 (1957).
39. С h a n d a S. K., Hirst E. L., Percival E. G. V., J. Chem.
Soc. 1950 1289.
40. Cha nd a' S."k!, Percival E. E., Percival E. G. V., J.
Chem. Soc, 1952, 260.
41. CI egg R. E., Ei dinger D., Leblond СР., Science, 118,
614 (1953).
42. CI if о nell i M. C, Montgomery R., Smith F., J. Am.
Chem. Soc, 77, 121 (1955).
. 43. Corbet t W. M., Kenner J., J. Chem. Soc, 1954, 3274.
44. Cor bet t W. M., Kenner J., J. Chem. Soc, 1954, 3281.
45. Corbet t W- M., К e n n e r J., Richards G. N., Chem. a. Ind.,
1953, 462.
46. С о г Ь e t t W- M., Richards G. N., Whistler R. L., J.
Chem. Soc, 1957, 11.
47. Cor i G. Т., La г пег L., J. Biol. Chem., 188, 17 (1951).
48. Court о is J. E., Bull. Soc. chim. France, 9, 136 (1942).
49. Derungs R., Deuel H., Helv. Chim. Acta, 37, 657 (1954).
50. Dillon Т., O'Ce a 11 а с h a i n D. F., O'Colla P. S., Proc Roy.
Irish Acad., B55, 331 (1953); B57, 31 (1954).
336 Гл: 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С—О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
51. Dillon Т., O'Colla P., Proc Roy. Irish Acad., B54, 51 (1951).
52. D i m 1 е г R. J., Davis H. A., H i 1 b e r t G. E., J. Am. Chem.
Soc, 68, 1377 (1946).
53. D i s с h e Z., in Glick D. (ed.), Methods of Biochemical Analysis,
v. II, Interscience, New York — London, 1955, p. 313.
54. Dubois M., Gilles K. A., Hamilton J. K., Rebers P.,
Smith F., Anal. Chem., 28, 350 (1956).
55. D u r s о D. F., S с h a 11 E. D., W h i s 1 t e r R. L., Anal. Chem.,
23, 425 (1951).
56. D u r s о D. F., W h i s t e r R. L., J. Am. Chem. Soc-, 74, 5140 (1952);
72, 667 (1950).
57. D у e r J. R., in Glick D. (ed.), Methods of Biochemical Analysis,
v. Ill, Interscience, New York — London, 1956, p. 111.
58. Ehrenthal I., Montgomery R., Smith F., J. Am. Chem.
Soc., 76, 5509 (1954).
59. Fleury P. F., С о u r t о i s .Т. Е., С. г., 223, 633 (1946).
60. Fie ur у P. F., Lange J., J. pharm. chim., 17, 107 (1933).
61. Flood A. E., Hirst E. L., Jones J. K. N., J. Chem. Soc,
1948, 1679.
62. F о s t e г А. В., Chem. a. Ind., 1952, 828, 1050.
63. F о s t e г А. В., Н о r t о n D., S t а с е у М., Chem. a. Ind., 1956,
175; J. Chem. Soc-, 1956, 4031; 1957, 81.
64. F о s t e г А. В., Н u g g a r d A. J., Advances Carbohydr. Chem., 10,
335 (1955).
65. F о s t e г А. В-, M a r 11 e w E. F., S t а с е у М., Chem. a. Ind.,
1953, 825.
66. F о s t e г А. В., V a r d h e i m S. V., J. Chem. Soc., 1057, 989.
67. Frahn J. L., Hirst E. L., Packman D. F., Pervi-
cal E. G. V., J. Chem. Soc, 1951, 3489.
68. French D., Knapp D. W., J. Biol. Chem., 187, 463 (1950).
69. Freu d e nb erg K., Chem. Ztg., 60, 853, 875 (1936).
70. Freu de nbe rg К., В op pel H., Ber., 71, 2505 (1938).
71. Freudenberg К., К u h n W-, D ii r r W-, В о 1 z F., S t e i n-
brunn G., Ber., 63, 1510 (1930).
72. Gascoigne J. A., Gascoigne M. M-, Biological Degradation
of Cellulose, Butterworths, London, I960.
73. G e e r d e s J. D., Lewis В. А., М о n t g о m e г у R.,SmithF.,
Anal. Chem., 26, 264 (1954).
74. G о 1 d s t e i n I. J., Hamilton J. K., Montgomery R.,
Smith F., J. Am. Chem. Soc, 79, 6469 (1957).
75. G о r i n P. A. J., S p e n с e r J. F. Т., Can. J. Chem., 37, 499 (1959).
76. G a s s i e N., The Chemistry of High Polymer Degradation Processes,
Interscience, New York — London, 1956.
77. H a 1 s a 11 T, G., Hirst E. L, Jones J. K. N., J. Chem. Soc,
1947, 1399, 1427; Nature, 159, 97 (1947).
78. H a m i 1 t о n J. K., Smith F., J. Am. Chem. Soc, 78, 5907 (1956). ,
79. H a m i 1 t о n J. K., Smith F., J. Am. Chem. Soc, 78, 5910 (1956).
80. H a s s i d W. Z., Abraham S., Methods in Enzymology, v. Ill,
Academic Press, New York, 1957, p. 40.
81. Ha worth W. N., Hirst E. L., Oliver E., J. Chem. Soc,
1934, 1917.
82. Ha worth W. N., Hirst E. L., Percival E. G. V., J.
Chem. Soc, 1932, 2384.
83. Ha worth W. N., Machemer H., J. Chem. Soc, 1932, 2270.
84. Ha worth W. N., Percival E. G. V., J. Chem. Soc, 1932,
2277.
ЛИТЕРАТУРА
337
85. Haworth W. N., R a i s t r i с к II., S t а с е у М., Biochem. J.,
31, 640 (1937).
86. Hestrin S., J. Biol. Chem., 179, 943 (1949).
87. H i r a s e S., Bull. Chem. Soc. Japan, 30, 75 (1957).
88. H i r a s e S., Araki C, Bull. Chem. Soc. Japan, 26, 463 (1953);
27, 105 (1954).
89. Hirase S., Araki C, I t б Т., Bull. Chem. Soc. Japan, 31, 428
(1958).
90. H i r s t E. L., J. Chem. Soc, 1957, 193.
91. Hirst E. L., Hough L., Jones J. K. N., J. Chem. Soc,
1949, 928.
92. Hirst E. L., Jones J. K. N., J. Chem. Soc, 1938, 496.
93. H i r s t E. L, Jones J. K. N., Jones W. 0., J. Chem. Soc,
1939, 1880.
94. H i r s t E. L., O'Donnell J. J., Percival E., Chem. a.
Ind., 1958, 834.
95. Hirst E. L., Perl in A. S., J. Chem. Soc, 1954, 2622.
96. H о b s о n P. N., Whelan W. J., Peat S., J. Chem. Soc,
1951, 1451.
97. H о u g h L., in Glick D. (ed.), Methods of Biochemical
Analysis, v. I, Interscience, New York — London, 1954, p. 205.
98. H о u g h L., Jones J. K. N., Chem. a. Ind., 1952, 380.
99. H о u g h L., Jones J.K.N, W a d m a n W. H., J. Chem.
Soc, 1949, 2511.
100. Hough L., Perry M. В., Chem. a. Ind., 1956, 768.
101. Hough L., Powell D. В., Woods В. М., J. Chem. Soc,
1956, 4799.
102. Huebner С F., Ames S. R., Bubl E. C, J. Am. Cliom.
Soc, 68, 1621 (1946).
103. Heubner С F., Lohmar R., Dimler R. J., Mo or о S.,
Link K. P., J. Biol. Chem., 159, 505 (1945).
104. Illingworth В., Larner J., Cori G. Т., J. Biol. Chem.,
199, 631 (1952).
105. I shell H. S., J. Res. Nat. Bur. Stand., 32, 45 (1944).
106. I shell H. S., Frush H. L., Bruckner В. Н., К о w к a-
bany С N., W ampler G., Anal. Chem., 29, 1523 (1957).
107. Jackson E. L., Hudson С S., J. Am. Chem. Soc, 62, 958
(1940).
108. Jeanes A., W i 1 h a m С A., J. Am. Chem. Soc, 72, 2655 (1950).
109. J e a n 1 о z R. W., Stoffyn P. J., Federat. Proc, 17, 1078 (1958).
110. J ohansson A., L i n d b e r g В., Theander O., Svensk pap-
perstidn., 57, 41 (1954).
111. Jones J. K. N., J. Chem. Soc, 1950, 3292.
112. Jones J. K. N., Perry M. В., J. Am. Chem. Soc, 79, 2787
(1957).
113. Jones J. K. N., Reid W. W., J. Chem. Soc, 1954, 1361.
114. Jones J. K. N.. Wall R., Chem. a. Ind., 1959, 1196.
115. Jones J. K. N., Wilkie К. С. В., Can. J. Biochem. a.
Physiol., 37, 377 (1959).
116. Karrer P., Mag el i C, Helv. Chim. Acta, 4, 263 (1921).
117. Keilin D., Hartree E. F., Biochem. J., 42, 221 (1948).
118. Kenner J., Richards G. N.. J. Chem. Soc, 1954, 278.
119. Kenner J., Richards G. N., J. Chem. Soc, 1954, 1784.
120. Kenner J., R i с h a r d s G. N., J. Chem. Soc, 1955, 1810; Chem.
a. Ind., 1954, 1483.
121. Kenner J., Richards G. N., J. Chem. Soc, 1956, 2916.
22 заказ л"» 13.
338 гл. 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С-0. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
122. Kenner J., R i с h a r d s G. N., J. Chem. Soc, 1957, 3019 и более
ранние ссылки по этой работе.
123. Kerr R. W., CI e v el a n d F. С, К a t г Ь е с k W. J., J. Am.
Chem. Soc, 73, 3916 (1951).
124. Khym J. X., Doherty D. G., J. Am. Chem. Soc, 74, 3199
(1952).
125. К ire her H. W., Anal. Chem., 32, 1103 (1960).
126 К n a u f A. E., H a n n R. M., Hudson С S., J. Am. Chem. .
Soc, 63, 1447 (1941).
127. Kowkabany G. N., Advances Carbohydr. Chem., 9, 303 (1953).
128. Kuhn R., Trischmann H., Low I., Angew. Chem., 67, 32
(1955).
129. Kuhn W-, Ber., 63, 1503 (1930).
130. Larner J., Illingworth В., Cori G. Т., Cori C. F.,
J. Biol. Chem., 199, 641 (1952).
131. Lederer M,, Lederer E., Chromatography, Elsevier,
Amsterdam, 1957.
132. Lemieux R. U., Bishop С. Т., P e 11 e t i e r G. E., Can. J.
Chom., 34, 1365 (1956).
133. Lindberg B.,Wickberg В., Acta Chem. Scand., 8, 569 (1954).
134. L о с к w о о d A. R., Janes A. E., Science, 4, 47 (1951).
135. M с С r e a d у R. M , McComb A, Agr. Food Chem., 1, 1165
(1953).
136. M с I n n e s A. G., В a 11 D. H., С о о p e r F. P., В i s h о р С. Т.,
J. Chromatog., 1, 556 (1958).
137. M а с W illi a m I. C, Percival E. G. V., J. Chem. Soc,
1951, 2259.
138. Ma ch ell G., Richards G. N., J. Chem. Soc, 1960, 1924;
1958 1199.
139. M a'c h ell G., Richards G. N., J. Chem. Soc, 1960, 1924,
1932 1938.
140. M a'l a p r'a d e L., С. г., 186, 382 (1928); Bull. Soc. chim. France, 43,
683 (1928).
141. Manners D. J., Ann. Repts. on Progr. Chem., 50, 288 (1953).
142. Manners D. J., Quart. Revs., 9, 73 (1955).
143. M e h 1 t r e t t e г С. L., Advances Carbohydr. Chem., 8, 231 (1953).
144. M e n z i e s R. C, Fear С. М., J. Chem. Soc, 1926, 937.
145. Mertzweiller J. K., Carney D. M., Farley F. F., J.
Am. Chem. Soc, 65, 2367 (1943).
146. Meyer K., Experientia, 8, 405 (1952).
147. Meyer К. Н., R a t h g e b P., Helv. Chim. Acta, 32, 1102 (1949).
148. Meyer K. H., W e h r 1 i H., Helv. Chim. Acta, 20, 361 (1937).
149. M on t g о m er у E. M., Weakley F. В., Hilbert G. E.,
J. Am. Chem. Soc, 71, 1682 (1949).
150. Мог it a H., Anal. Chem., 28, 64 (1956).
151. Мог it a H., J. Am. Chem. Soc, 78, 1397 (1956).
152. Morita H., Rice H. M., Anal. Chem., 27, 336 (1955).
153. Musk at I. E., J. Am. Chem. Soc, 56, 693, 2449 (1934).
154. MyrbSck K., Advances Carbohydr. Chem., 3, 252 (1948).
155. Nash Т., Biochem. J., 55, 416 (1955).
156. N e u m ii 11 er G., Vasseur E., Arkiv kemi, 5, 235 (1953).
157. O'Colla P. S., Proc Roy. Irish. Acad., B55, 165 (1953).
158. O'Dea J. F., Gibbons R. A., Biochem., J., 55, 580 (1953).
159. Pacsu E., Mora P. Т., J. Am. Chem. Soc, 72, 1045 (1950).
160. Painter T. J., Can. J. Chem., 37, 497 (1959).
161. Partridge S. M., Nature, 158, 270 (1946).
ЛИТЕРАТУРА
339
162. Partridge S. M., Biochem. J., 42, 238 (1948).
163. P a z u r J. H., В u d о v i с h Т., J. Am. Chem. Soc, 78, 1885 (1956).
164. Peat S., Turvey J. R., Evans J. M., Nature, 179, 261 (1957).
165. Peat S., Whelan W, J., Edwards Т.Е., J. Chem. Soc,
1955, 355.
166. Peat S., Whelan W. J., Edwards T. E., Owen O.,
J. Chem. Soc, 1958, 586.
167. Peat S., Whelan W. J., H i n s о n K. A. S., Nature, 170,
1056 (1952).
168. Peat S., Whelan W. J., Hob son P. N., Thomas G. J.,
J. Chem. Soc, 1954, 4440.
169. Peat S., Whelan W. J., Thomas G. J., J. Chem. Soc,
1952, 4546.
170. Peat S., W h e t s t о n e J., J. Chem. Soc, 1940, 276.
171. Percival E. G. V., Structural Carbohydrate Chemistry, 2nd ed.,
Garnet Miller, London, 1953.
172. Perl in A. S., Can. J. Chem., 30, 278 (1952).
173. Perl in A. S.i J. Am. Chem. Soc, 76, 4101 (1954).
174. Per] in A. S., Advances Carbohydr. Chem., 14, 9 (1959).
175. Phillips L. L., Caldwell M. L., J. Am. Chem. Soc, 73,
3559, 3563 (1951).
176. Pictet A., Saras in J., Helv. Chim. Acta, 1, 78 (1918).
177. P i e z К. А., Т о о р е г Е. В., F о s d i с к L. S., J. Biol. Chem.,
194, 669 (1952).
178. Pirt S. J., Whelan W. J., J. Sci. Food Agr., 5, 224 (1951).
179. Richards G. N., Sephton H., J. Chem. Soc, 1957, 4492.
180. Richtmyer N. K., Hudson С S., J. Org. Chem., 11, 610
(1946).
181. Roseman S., Abeles R. H., D or f m a n A., Arch. Biochem.
Biophys., 36, 232 (1953).
182. Roudier A., Eberhard L., С. г., 240, 2012 (1955).
183. Schaefer W. С, VanCleve J. W., Anal. Chem., 28, 1290
(1956).
184. Schlemmer J., Chemie (Prague), 3, 73 (1948); Chem. Abstr., 46,
2888 (1952).
185. Skanse В., Sundblad L., Acta Physiol. Scand., 6, 37 (1943).
186. Smith F., J. Chem. Soc, 1939, 744.
187. Smith F., Montgomery R., in G1 i с к D. (ed.), Methods
of Biochemical Analysis, v. Ill, Interscience, New York — London, 1956,
p. 160.
188. Smith F., Montgomery R., «The Chemistry of Plant Gums
and Mucilages», ACS Monograph № 141, Reinhold, New York, 1959.
189. S m i t h F., S p r i e s t e r s b u с h D. R., 128th Meeting, ACS,
Minneapolis, Minn., September, 1955, Abstr.
190. S m i t h F., Srivastava H, C, J. Am. Chem. Soc, 78, 1404
(1956).
191. Smith F., S t e p h e n A. M., Tetrahedron Letters, № 7, 17 (I960)-
192. Smith F., U n r a u A. M., Chem. a. Ind., 1959, 881.
193. Smith M. A., W i 11 e f о r d B. R., Anal. Chem., 26, 751 (1954).
194. Somogyi M., J. Biol. Chem., 160, 61 (1945).
195. Sow den J. C, Advances Carbohydr. Chem., 12, 35 (1957).
196. Spoehr H. A., Arch. Biochem., 14, 153 (1947).
197. S t а с е у М., Science, 4, 48 (1951).
198. Summer J. В., МугЬйск К., The Enzymes, v. I, pt. 1, 2
Academic Press, New York, 1951.
199. Swans on M. A., Cori С F., J. Biol. Chem., 172, 797 (1948).
22*
340 Гл- 13. РАЗРЫВ СВЯЗИ С-О. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ
200. Т i m е 11 Т. Е., G 1 a u d е m a n s С. P. J., С и г г i e A. L., Anal.
Chem., 28, 1916 (1956).
201. Vollmert В., Makromol. Chem., 5, 110 (1950).
202. Wadman W. H., J. Chem. Soc, 1952, 3051.
203. Weissman В., Meyer K., Sampson P., Linker A.,
J. Biol. Chem., 208, 417 (1954).
204. Whelan W. J., Biochem. Soc. Symposia (Cambridge, Engl.), 11,
17 (1953).
205. Whelan W. J., Morgan K., Chem. a. hid., 1954, 78.
206. Whelan W. J., R о Ь e r t s P. J. P., J. Chem. Soc, 1953, 1298.
207. Whistler R. L., В о M i 1 1 e r J. N., Abstr. Papers Am. Chem.
Soc, 130, 7D (1956).
208. Whistler R. L., В e M i 11 e r J. N., Advances Carbohydr. Chem.,
13, 289 (1958).
209. Whistler R. L., Corbet t W. M., J. Am. Chem. Soc. 77,
3822, 6328 (1955).
210. Whistler R. L., H e у n e E., В а с h r a ch J., J. Am. Chem.
Soc, 71, 1476 (1949).
211. Whistler R. L., Hough L., Hylin J. W., Anal. Chem.,
25, 1215 (1953).
212. Whistler R. L., Smart С L., Polysaccharide Chemistry,
Academic Press, New York, 1953.
213. Whistler R. L, Smith С G., J. Am. Chem. Soc, 74, 3795
(1952).
214. Whistler R. L, Tu С. С, J. Am. Chem. Soc, 73, 1389 (1951);
74, 3609 (1952); 75, 645 (1953).
215. Wilkinson J. F., D и d m a n W. F.. A s p i n a 11 G. O.,
Biochem. J., 59, 446 (1955).
216. W i 1 1 a r d H. H., Greathouse L. H., J. Am. Chem. Soc, 60,
2869 (1938).
217. Wolfrom M. L., Anno K., J. Am. Chem. Soc, 74, 5583 (1952).
218. Wol from M. L., В i n к 1 e у W. W., Spencer С. С,
Lew В. W., J. Am. Chem. Soc, 73, 3357 (1951).
219. Wolfrom M. L, Brock N e e 1 у W., J. Am. Chem. Soc, 75,
2778 (1953).
220. Wolfrom M. L., J и 1 i a n о В. О., J. Am. Chem. Soc, 82, 1673
(1960).
221. Wolfrom M. L., L a s s e t t r e E. N., O'N e i 1 1 A. N., J. Am.
Chem. Soc, 73, 595 (1951).
222. Wolfrom M. L., Rice F. A. H., J. Am. Chem. Soc, 68, 532
(1946); 69, 1833 (1947).
223. Wolfrom M. L., Thompson A., J. Am. Chem. Soc, 77, 6403
(1955); 78, 4116 (1956).
224. Wolfrom M. L., Thompson A., J. Am. Chem. Soc, 79, 4212
(1957).
225. Wolfrom M. L., Thompson A., Quinn E. J., J. Am.
Chem. Soc, 75, 3003 (1953).
226. Zemplen G., Kiss D., Ber., 60, 165 (1927).
Глава 14
РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ
И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
К. В. БЕНТЛИ
Т. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
1. Исчерпывающее метилирование
Реакция пиролиза четвертичного аммониевого основания,
приводящая к образованию олефиыа и третичного амина,
известная под названием гофмановского расщепления [59],
представляет собой один из наиболее широко используемых процессов при
установлении строения алкалоидов *. Однако зачастую
интерпретация результатов реакции требует известной осторожности.
Основным содержанием данного обзора будет рассмотрение
других реакций, которые могут сопровождать или подменять собой
нормальный ход расщепления.
Обычно гофмановское расщепление обусловлено тем, что
какое-либо основание (обычно ион гидроксила) атакует атом
водорода у углерода, находящегося в |3-положении к атому азота.
При этом происходит одновременное элиминирование третичного
азотистого основания и воды по механизму, представленному ниже
[35, 39, 55, 62]:
! I
->-1ЬО + —С=С— •+- NMe3
Если у р-углеродного атома нет атомов водорода, то ход
реакции изменяется и атака нуклеофильного агента направляется на
один из атомов углерода, связанных с азотом (см. стр. 350).
Если исходным веществом является ациклический амин, то
деградация приводит к олефину:
CH3CH2CH2CH2CH2N(CH3)3 —> GH3CH2CH2CH=CH2 + N(CH3)3+H20
он-
I И
* Обзор по гофмановскому расщеплению — см. «Органические реакции»,
т. И, Изд. «Мир», 1965. — Прим. ред.
}
нет >- н
C-rC-NMe.,
342 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕ РОД-КИСЛОРОД
В случае циклического амина сначала образуется
ненасыщенное основание и лишь повторное метилирование и расщепление
приводят к диену:
+ N(CH3)3+H20
VI
Наконец, если атом азота принадлежит двум циклам, то для
получения безазотистого продукта требуется трехкратное
повторение гофмановского расщепления:
<У
\+/ —
N ОН-
Н3С СНз
III
N(CH3)2
IV
N(CH3)3
он-
V
™у Ч^ ^ Ч s Ч s
Me OH- Me
VII VIII IX X
Последовательное чередование реакций N-метилирования и
гофмановского расщепления, приводящее к полному удалению из
молекулы основного азота, обычно называют исчерпывающим
метилированием.
Метод исчерпывающего метилирования не представляет каких-
либо технических трудностей и получил широкое
распространение при исследовании алкалоидов. Он дает ценные сведения о сте-
рическом окружении атома азота, о котором судят по числу стадий,
необходимых для полного удаления азота, и по строению
продуктов деградации, получающихся на каждой стадии процесса. Так,
например, было показано, что атом азота в апо-р-эритроидине XI
соединен с двумя группировками —СН2—СН2—. Гофмановское
расщепление полученной из XI четвертичной соли приводило к
ненасыщенному основанию XII, которое содержало группировку
—СН=СН2. Присутствие этой группировки было доказано
наличием характеристических частот в ИК-спектре и образованием
формальдегида при озонировании XII. Соединение XII
восстанавливали до дигидропроизводного XIII, которое снова подвергали
гофмановскому расщеплению. При этом был получен
ароматический амин XIV, который также давал при озонировании
формальдегид и показывал в ИК-спектре частоты, характерные для виниль-
ной группы. Поскольку атом азота после двух деградаций все еще
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
143
сохранялся, было сделано заключение, что он является общим
для двух циклов [51].
^\/N\ /\/N-CH3 A/N-СНз A/N(CH3)2
kA ; Ух- Uw0* kA^/c^
0>-o/ „>-0/ 0>"0/ o>"0-
XI XII XIII XIV
Условия реакции. Обычно гофмановское расщепление
осуществляется путем сухой перегонки четвертичной метогидроокиси
при температуре порядка 200° С [59]. Однако в ряде случаев,
особенно когда в Р-положении к азоту находится ароматическое
кольцо (так, что элиминирование приводит к производным
стирола), деградация может происходить уже при кипячении
четвертичной соли (обычно иодметилата или метосульфата) в водном
или спиртовом растворе NaOH или КОН. Гидроокиси N-метильных
четвертичных оснований могут быть получены, если это требуется,
классическим, но трудоемким способом — нагреванием
иодметилата с водной суспензией окиси серебра или (что гораздо удобнее)
путем пропускания раствора иодметилата через колонку с
подходящим анионитом [107]. Образующиеся при реакции .летучие
продукты, например триметиламин, обычно собирают в
охлаждаемую ловушку, а нелетучие продукты экстрагируют из остатка
эфиром или хлороформом. При проведении реакции в водном
растворе продукт нередко выпадает в кристаллическом состоянии
и может быть легко отделен.
Механизм и направленность элиминирования. Как было
указано выше, расщепление по Гофману заключается в атаке нуклео-
фильным реагентом одного из находящихся в Р-положении к азоту
атомов водорода и в одностадийном элиминировании третичного
азотистого основания и сопряженной кислоты (механизм Е2).
Если Р-водородные атомы имеются не в одном, а в двух или во
всех трех заместителях при атоме азота, то элиминирование может
протекать по нескольким направлениям. При этом
предпочтительность того или иного направления зависит от характера
заместителей, окружающих атом азота, поскольку решающим
фактором при элиминировании является относительная легкость
отщепления Р-водородного атома, зависящая, в свою очередь, от
строения и ориентации заместителей при Р-углероде.
Ранее считали . [35, 62], что направление элиминирования по
механизму Е2 зависит только от подвижности (кислотности)
водородного атома, отщепляемого в виде протона. Однако позднее
344 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
было показано [27], что при реакциях бимолекулярного
элиминирования важную роль играют пространственные требования
(в переходном состоянии) по отношению к атакующему основанию
и к уходящей группе (в частном случае гофмановской деградации —
к амину). Это позволяет в известной степени влиять на ход
элиминирования и получать продукты, соответствующие отщеплению
как по правилу Гофмана, так и по правилу Зайцева.
Как было сказано выше, при деградации аминов атакующим
основанием является обычно гидроксил-ион, обладающий
минимальным эффективным объемом. Поэтому решающим фактором
является стереохимия аммониевого иона. Остается пока не вполне
ясным, какова природа факторов, способствующих отщеплению
атомов водорода от вторичного или третичного атома углерода;
в циклических системах ситуация может быть еще более сложной.
Например, ион неоментилтриметиламмония при действии
оснований образует наиболее замещенный олефиновый углерод [75].
До сих пор не удалось однозначно доказать, что индукционный
эффект имеет важное значение во всех случаях без исключения.
С другой стороны, четвертичные аммониевые основания,
содержащие различные первичные алкильные группы, всегда
отщепляют этилен, если одна из групп — этильная. В других случаях
всегда образуется наименее замещенный олефин. Например,
разложение XV приводит к этилену, а разложение XVI — к пропилену.
Н Н
] л Л
Me—С—СН2— N— СН2—СН2
I /\
Н Me Me
XV
Н Me Me
К р+ i s
Me-C-^CH,—N-CH-CH
I / \ N
H Me Me Me
XVI
По легкости отщепления в виде олефина при деградации по
Гофману первичные алкилы могут быть расположены в порядке:
этил, к-пропил, к-бутил, к-амил, изоамил, изобутил [35, 62].
Ароматическое ядро значительно облегчает отрыв р"-водород-
ного атома. Поэтому если из двух возможных путей распада один
приводит к образованию стирола, а другой — к несопряженному
олефпну, то всегда реализуется первый путь. Например, при
ступенчатой деградации оснований группы морфина в результате
первой стадии неизменно образуется стирольная система [9].
Так, кодеин XVII превращается в а-кодеинметин * XVIII [53, 70],
поскольку легче всего должен происходить отрыв того атома водо-
* Наряду со старым названием «а-кодеинметин» часто пользуются
названием «ос-дес-1\[-метилкодеин» (см., например, А. П. Орехов, Химия
алкалоидов, Изд. АН СССР, 1955). — Прим. ред.
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
рода, который находится в р-положении к атому азота и в
«-положении к бензольному кольцу.
МеО
НО
МеО
NMe
НО
NMe 9
XVII
xvm
Основания группы апорфина, у которых имеется два
водородных атома такого типа (т. е. находящиеся в р-положешш к азоту
и в а-положении к ароматическому ядру), обычно дают смесь
продуктов, соответствующих расщеплению по каждому из возможных
направлений. Например, метиловый эфир изотебаина XIX
превращается в оптически неактивный метин XX, являющийся
производным фенантрена, и в оптически активный изометин XXI;
оба продукта при дальнейшей деградации образуют один и тот же
триметоксивинилфенантрен XXII [68, 91]. Аналогичным образом
при деградации фенилдигидротебаина XXIII получается смесь
метинового основания XXIV и изометина XXV [13, 98].
/Чч
/ч
СН30'
сн3о
сн3о
/v\
\/\/\
N-CH3
I
XIX
п
сщ)/\А
СНоО
'\
\У\У
N(CH3)2
сн3о
XX
XXI
XXII
346 Гл- 14- РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
СН30
СвН5
I
\/ч
но/у
-СН,-СН
\
/■
N—СН3
—СН,—СН,
сн3о/\/
XXIII
но/
СНзО
с6н5
хсн=сн
/\/
сна—сн2
N(CH3)2
XXIV
СН,0
но
/V/
сн3о/\/
С6Н5
I
H2-CH-N(CH3)2
сн=сн2
XXV
Тетрагидроизохинолины, не имеющие заместителей в
положении 1, могут реагировать лишь в одном направлении, образуя
производные стирола, поскольку в ^-положении к азоту находится
только один атом углерода, несущий водород [23, 40]; примером
может служить превращение XXVI в XXVII:
гОН-
N(CH3)2
N(CH3)2
XXVI XXVII
С другой стороны, 1-бензилтетрагидроизохинолины образуют
преимущественно стильбены [23, 28]. Так, деградация лауданозина
XXVIII приводит к XXIX:
СН,0
\^\/\
снао
/\/\
\
сн.
СН,0
/V\
N(CH3)2
XXVIII
у\осн3
ОСН3
\^\
^/\
осн.
XXIX
осн,
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
347
Однако оксилауданозин реагирует по-другому, и деградации
в этом случае предшествует расщепление типа ретро-альдольного
(см. стр. 361).
Интересно протекает расщепление природного алкалоида ка-
надина. Оптически активная четвертичная соль XXX при
деградации образует смесь двух метинов XXXI и XXXII, из которых
XXXI оптически неактивен, а XXXII — оптически активен.
Кроме того, образуются рацемат исходной соли XXX я рацемат
метанового основания XXXII.
Н2С
■ • +1/СНз н/ У 3
\ I I IN \ I II 1Ч
\0/^/\/\ \0/^/\ \
XXX XXXI
н2с | I г,н
13
\ II IN/
/ОСН3
чосн3
XXXII
Чтобы объяснить такой результат, следует допустить, что
реакция XXX—>ХХХ1 является обратимой. Вследствие
обратимости этой реакции образуется некоторое количество рацемата XXX,
необратимая деградация которого приводит к рацемату XXXII
[83].
Обратимость реакции гофмановского расщепления путем
рекомбинации олефина с третичным амином весьма необычна;
межмолекулярные реакции подобного рода могут протекать
с очень большим трудом [106]. То, что в рассматриваемом
случае механизм именно таков, следует из образования гидроокиси
четвертичного основания XXX при кипячении XXXI в водном
этаноле [83]. По-видимому, здесь сказывается благоприятная
пространственная конфигурация основания XXXI, в котором
и двойная связь, и третичная аминогруппа расположены в одном
десятичленном цикле и находятся в тесном соседстве. Интересно,
348 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
что рекомбинация продуктов гофмановской деградации
наблюдалась также в рядах стрихнина [1] и флавотебаона [11].
Р-Аминокетоны всегда легко претерпевают гофмановское
расщепление и образуют а,р-ненасыщенные кетоны. Например,
соль XXXIII гладко превращается в XXXIV, несмотря на то
что р-водородные атомы имеются еще в трех положениях помимо
отмеченного звездочкой [94]:
СОС6Н5 СОС6Н5
*1 I
/
IN —> I N I
\/|\/ \/|\/
СН3 СНз
XXXIII XXXIV
Когда в молекуле имеются два четвертичных атома азота, то
обычно гофмановское расщепление происходит по обоим атомам
одновременно. Например, дииодметилат!Ч-метилэметина XXXV при
расщеплении по Гофману превращается в бис-метин XXXVI [7]:
МеОх
ОМе Me°V\/4,
AJx/Me2 Л /ОМе 1 " 0Ме
NMe2 |
| | | Meo/^Y (Y
\У\У\/
ОМе
1+
I N
Me ЕКХ/ ^
XXXV XXXVI
YYY
| NMe|
Однако можно воспользоваться их неодинаковой реакционной
способностью при наличии двух третичных атомов азота и
провести деградацию лишь по одному из центров. Так, полученное из
XXXVI тетрагидропроизводное можно превратить через моно-
иодметилат в основание XXXVII [7]:
Me0\^\/Et
ОМе
ОМе
YYY
| N Et
Et/\/|
Me
XXXVII
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-АЗОТ 349
Если один из атомов азота вторичный, то он при N-метилиро-
вании и деградации может быть защищен путем ацетилирования.
Например, ацетилирование тетрагидродезоксицитизина XXXVTII
позволяет селективно удалить только третичный атом азота [101].
HN
Миграция двойных связей. Гофмановское расщепление
осуществляется в щелочной среде. Поэтому часто в тех случаях, когда
в итоге исчерпывающего метилирования следовало бы ожидать
образования 1,4-диена, действие щелочи вызывает миграцию
одной из двойных связей и образование 1,3-диена. Более того,
уже имевшиеся в молекуле двойные связи также могут
переместиться таким образом, чтобы оказаться в сопряжении с
двойными связями, возникшими в результате гофмановского
расщепления, или с другими уже имевшимися двойными связями.
Например, исчерпывающее метилирование гидроокиси 1Ч,1Ч-диметил-
пиперидинпя XXXIX дает вначале ненасыщенное основание XL и
затем сопряженный диен — пиперилен XLII, а не 1,4-диен XLIII:
Л Л| /у\ /\
VI-/OH-
N ип —> \ —>■ \+ —* I II II II
/ \ N(CH3)2 N(CH3)3OH-
Н3С СН3
XXXIX XL XLI XLII XLIII
Деградация иодметилата дигидротебаина-ф XLIV приводит
к сопряженному триену XLV [15]:
МеО
НО""
4NMe
X)
МеО
XLIV XLV
350 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД -АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
а продуктом распада XLVI является не содержащий азота
сопряженный диен XLVII [8].
MeOW4/Et
МеО
МеО
/^/\
ОМе
f
Et
ОМе
МеО
/^/\
ОМе
А/
ОМе
Et/\/
XLVI
Et
NMe2
II Et
Ef/^Me
XLVII
Отщепление метанола. При сухой перегонке гидроокисей
четвертичных N-метильных оснований расщепление может
происходить по пути, отличному от рассматривавшегося выше. Этот
путь заключается в отщеплении метанола и регенерации
исходного основания (XLVIII—>ХЫХ):
СН,
+ /
-СН2—СН2—N—СН3
чсн,
сн.
->- —сн?—сн,—n;
■+- CHgOH
CHq
XL IX
Действительно, в той или иной степени этот процесс всегда
наблюдается наряду с нормальным гофмановским расщеплением
при пиролизе гидроокисей. Метиловый эфир дигидротебаинон-
метина L и соответствующее ему дигидропроизводное
распадаются только по такому пути [30].
МеО
МеО
NMe2
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
351
Деградация метогидроокиси N-метилтетрагидрохинолиния LI
также дает только исходное основание LII [42]:
I II I
N ОН-
/ \
Н3С СН3
LI
I II I
^/Ч/ +сн3он
I
СН3
LII
Отщепление азота без образования двойной связи С=С—.
Если в молекуле четвертичного азотистого основания имеется гидр-
оксильная группа, занимающая геометрически выгодное
положение, то часто образование третичного амина из четвертичной
аммониевой соли может происходить по механизму, не требующему
отщепления р"-водородного атома. В результате будут получаться
продукты, не содержащие двойной связи. В подобных случаях
кислород гидроксильной группы связывается с атомом углерода,
находящимся в а-положении к азоту, по схеме бимолекулярного
замещения. Процесс элиминирования приводит, следовательно,
к образованию циклического простого эфира, как показано ниже:
—С
—О
ЧС< + NMe3 + Н20
LHI
LIV
Например, производные алкалоидов группы морфина,
имеющие гидроксил в положении 4, на последней стадии
исчерпывающего метилирования с большой легкостью образуют
циклические простые эфиры. Так, дигидротебаинондигидрометин LV
дает тебенон LVI:
Me О
НО
•NMez
LV
LVT
352 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
Этот процесс, по-видимому, не сопровождается отщеплением
метанола, и выходы циклических эфиров весьма высоки [9, 97,
108].
Тенденция к образованию циклических эфиров настолько
велика, что метоксильная группа в положении 4 способна
претерпевать деметилирование [19]; это наблюдение противоречит
другому, более раннему [30], согласно которому метиловый эфир
дигидротебаинонметина L и соответствующее ему дигидропроизвод-
ное в условиях гофмановской деградации лишь отщепляют
молекулу метанола.
Интересно реагирует ^"тетРагиДРок°Деинметин LVIIa. При
сухой перегонке метогидроокиси этого основания образуются
олефины LVIIIa и LVIII6 и циклический эфир LIX; наряду
с этими продуктами в реакционной смеси содержатся непрореаги-
ровавшее основание LVIIa и соответствующее О-метильное
производное LVII6. Образование этих веществ можно объяснить,
предположив, что в сильнощелочной среде в процессе деградации
возникает бетаиноподобная структура LX.
МеО
МеО.
■NMe,
LVlIa(R=H)
LVlI6(R=Me)
LVIlla(R = H)
LVffl6(R=Me)
Me О
МеО
+ /
J—С
V
CHo
'CH3
2
LIX
LX
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
353
Внутримолекулярная атака отрицательно заряженного
кислородного атома по центру 1 приводит к циклическому эфиру LIX,
а атака по центру 2 — к оксиметильному производному LVII6.
Четвертичная соль основания LVII6 образуется, по-видимому,
в результате межмолекулярной атаки отрицательно заряженного
кислорода одной молекулы LX по центру 2 другой такой же
молекулы. Наконец, нормальное гофмановское отщепление триметил-
амина от LX должно приводить к олефину LVIII6. Примечательно,
что из метогидроокиси основания LVIIa образуется до 30% неде-
градировавшего основания, в то время как при аналогичной
обработке метогидроокиси LVII6 реакционная смесь содержит не
более 2—3% недеградировавшего основания [86, 90].
14-Оксидигидрокодеинонметин LXla при деградации дает
циклический эфир LXII по аналогичному механизму [931. К
сожалению, тщательного анализа продуктов реакции проведено не
было, и авторы ограничились выделением LXII и LXI6.
МеО.
МеО
NMeo
Q
LXla(R=H)
LXI6(R=Me)
LXII
Аналогичным образом гофмановская деградация дигидроме-
тина LXIII, полученного из хелидонина, проводит к эфиру LXIV*
образование этого эфира позволило установить положение гпдр-
оксильной группы в исходном алкалоиде [102].
.Оч
-I
н2с || | °
LXIII
23 Заказ JSH 13.
LXIV
354 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
Деградация получаемого из а-эритроидина основания LXV
приводит к эфиру LXVI [48]:
N(CH,h
/
СН
СН,ОН
СН2ОН
LXV
\=/ \ \_,
СН
I
СН2ОН
LXVI
В ряду криптопина способная к енолизации кетогруппа ведет
себя так же, как гидроксильная группа в рассмотренных выше
соединениях. При деградации метосульфата криптопина LXVII
наряду с нормальным продуктом гофмановского расщепления
LXIX получается также LXVIII [78]. Исчерпывающее
метилирование эфедрина приводит в результате отщепления триметил-
амина от соответствующей четвертичной гидроокиси LXX к
образованию эпоксида LXXI [85]:
МеО,
МеО.
МеО
МеО.
МеО
LXVI1
но:
сн,
*н
I-
о
МеО
СН,
СН-,
LXV111
LXIX
Л
-СН—СНМе
LXXJ
Me
РЪ—СН—СН > Ph-
V
MVMe,
LXX
Во многих случаях отщепление третичного основания является
не результатом внутримолекулярной атаки отрицательно
заряженного кислорода по а-углеродному атому, а следствием прямой
атаки иона глдроксила на этот атом. В таких случаях продуктами
реакции оказываются третичное основание и спирт. Отщепление
метанола от четвертичных метогидроокисей, с которым
конкурирует этот процесс, является просто частным случаем атаки такого
рода на один из четырех углеродных атомов, непосредственно
связанных с азотом. Атака гидроксил-иона на а-углеродный атом
особенно характерна для соединений, не имеющих водородных
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
355
атомов в |3-положении к азоту. Например, исчерпывающее
метилирование ангидродигидрокриптопина A LXXII в результате первой
стадии дает олефин LXXIII, а затем а-изокриптопндол LXXIV
[79, 85]. Деградация производного криптопина LXXV приводит
к оксикриптопидину LXXVI [78, 79]:
ме0\^\/\
1 II 1/Ме
1 II СН2
LXXII
Ш0\^\/\
1 II NMe2
U\/°\
1 II сн2
LXXIII
Ме°\^\/Ч,
МеО<^/\
CH2OH
I ' О
\/\/U\
( II сн2
LXXIV
Ш0\^\/\
Me0/V\/NMe2
I 1 о
1 1 СИ2
\/\0/
LXXV
Me0\^\/\
Meo/^/\/°H
К
A,/0\
CH2
\/\q/
LXX
.VI
Образование LXXVI можно объяснить гидролизом виннламин-
ной группировки. Иодметилат эзеретола LXXVII при нагревании
со щелочью также претерпевает расщепление за счет атаки а-угле-
родного атома и превращается в эзеретолметин LXXVIII [5]:
сн3 снэ
ЕЮ ^ ^ EtO
^гл—
Uk.
nNMe2 Ч/к/Ч NMe7
N ОН
life ч:он~ Me
LXXVII LXXvm
23*
35G Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
Прочие пути элиминирования. Вполне возможно, что продукты
одностадийной деградации по Гофману будут по своему строению
существенно отличаться от исходного основания. Дело в том,
что в сильнощелочной среде и в жестких условиях реакции
различные изменения могут предшествовать собственно
элиминированию или следовать за ним; кроме того, отщепление третичного
основания может происходить путями, отличными от разобранных
выше, затрагивающими другие реакционные центры в молекуле
и приводящими к перестройке скелета или к потере целых
фрагментов молекулы.
Алкалоиды группы морфина и их производные, обладающие
множеством реакционных центров, в условиях гофмановского
расщепления часто претерпевают интересные перегруппировки,
обусловленные протеканием элиминирования по неожиданным
направлениям.
В этом ряду все перегруппировки наблюдаются на второй
стадии исчерпывающего метилирования.
Метогидроокись а-кодеинметина LXXIX при сухой перегонке
образует полностью ароматическое производное фенантренового
ряда — метилморфенол LXXXI, который получается в
результате дегидратации и отщепления этилена, триметиламина и второй
молекулы воды [46, 71, 77], как показано ниже:
МеО.
/NMe3
-н2о
LXXIX
Me О
Me С)
LXXX
L.XXX1
сн2=сн2
NMe3
н2о
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-АЗОТ
357
Метогидроокись триметилового эфира флавотебаонметина
LXXXII в сильнощелочной среде сначала превращается в
производное г|з-метина LXXXIII, которое далее отщепляет этилен, три-
метиламин и воду и переходит в производное беи.чофлуорена
LXXXIVa:
Me Q
Me О
Me О
Me О
СН3СО
МеО
CNMe.i
ОМе
LXXXIU
LXXXII
МеО.
МеО
LXXXIVa (R = CH3CO)
LXXXIV6(R=H)
LXXXIVb (B=CH3)
В щелочной среде LXXXIVa частично превращается в
LXXXIV6, а частично претерпевает катализируемое основанием
метилирование и образует LXXXIVb; метилирующим агентом
служит метанол, отщепляющийся от метогидроокиси
четвертичного основания LXXXIII [12].
Незначительное изменение условий деградации способствует
отщеплению триметиламина по другому пути, а именно:
LXXXV -> LXXXVI.
Этот путь предусматривает миграцию одной из связей
ароматического ядра. Первоначальный продукт отщепления
(LXXXVI) превращается далее в LXXXVII и, наконец, в
LXXXVHI [12]:
358 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
МеО,
МеО'
но:^н
СН3СО
МеО
МеО.
МеО
LXXXY
МеО.
LXXXV1
МеО.
МеО
СН3СО
МеО
ОМе
МеО
ОМе
LXXXV11 LXXXVII1
Деградация тацеттина LXXXIX (см. схему на стр. 359)
представляет собой другой интересный пример нормального гофманов-
-ского расщепления, которому предшествуют и за которым следуют
другие процессы. При расщеплении алкалоида после обработки
йодистым метилом и окисью серебра образуются 6-фенилпиперо-
ниловый спирт и его диметилглициновый эфир XCI. Эги же
продукты могут быть получены при нормальной гофмановской
деградации тацеттина до метина ХС с последующим элиминированием
метоксильного иона (катализатором служит основание),
приводящим к сложному эфиру XCI; гидролиз последнего дает свободный
спирт [61]. Разумеется, отщепление метоксильного иона может
предшествовать гофмановскому расщеплению. Однако, если перед
расщеплением проводится щелочное метилирование, наряду с
эфиром XCI образуется еще ряд веществ, а именно: 6-(/г-метоксифе-
нил)-пиперонилацетат GUI, 6-(о-диметиламинофенил)-шшеронил-
ацетат С и соответствующие спирты. Их образование можно
объяснить, если предположить, что при щелочном метилировании
алкалоида, предшествующем самой деградации, происходит ряд
катализируемых основанием миграций протона LXXXIX —>
-> ХСИ -> XCVII. Деградация XCVI могла бы дать XCVIII,
который в своей полуацетальной форме XCIX реагировал бы
с ОН", превращаясь в ацетат С. Аналогичная деградация XCVII
могла бы привести через образование CI и СП к ацетату GUI.
Гидролиз ацетатов в щелочных условиях должен давать
соответствующие спирты [109].
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-АЗОТ
359
ОМе
ОМе
о у cH2o-c-CH2NMe2
н„с—о
С IN
'360 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ II УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
Из сказанного видно, что образование тех или иных продуктов
деградации зависит от конкретных условий реакции.
В условиях деградации по Гофману метогидроокись ликорина
GIV теряет вначале две молекулы воды и превращается в соль
N-метилангидроликорина CV. Только после этого происходит
нормальный распад и образуется ангидроликоринметин CVI [60]:
но\/^_
но/yV
1 1 чсн3
О 1
н,с-о
CIV
//\
1 К
| | ХСН3
О 1
Н2С—О
CV
//\/^
1 N\
1 чсн3
О 1
Н2С—О
CVI
Метогидроокись дигядро-Р-эритроидина CVII при деградации
по Гофману наряду с нормальным продуктом деградации дает
аномальный продукт CIX. Последний, по-видимому, образуется
при нормальном гофмановском расщеплении спиро-азотной связи,
сопровождающемся отщеплением метанола и ароматизацией.
Промежуточный продукт CVIII претерпевает затем миграцию двойной
связи, декарбоксилирование и дегидратацию и превращается
в CIX [17]:
\ /\
/ \
/=\ 1N~ \ Г
~\ /Л / ^ Г\ /
оснз у-о/ < Хсн2он н/ \
S соо-
о
CVII CVIII CIX
В то время как деградация лауданозина XXVIII приводит,
как указывалось выше, к стильбену XXIX, деградация иодметп-
лата наркотина СХ приводит к кетокислоте — нарцеину СХП,
получающемуся чз промежуточно образующегося енлактона
CXI [44]:
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
361'
Н,С
/°\J\y\
I II +1
ч I II N(CH3)2
Xo'YY
СН30 НС—О
| со
осн,
ОСНз
сх
н2с
/°\^\У\
N(CH3)2
со
\^ХОСН3
осн,
CXI
н,с
N(CH,)a
I сн2
I
со
соон
Y4och3
осн.
схн
Деградация же иодметилатов дпастереомерных оксилауданозинов
GXIII дает вератровый альдегид GXV и амин CXVI [66]:
МеО,
NMe2
Med " СГ| _
МеО
МеО
МеО
+NMe
МеО
NMe2
CXVI
ОМе
362 Гл- 14- РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
Образование амина GXVI объясняется тем, что расщепление
исходной молекулы на вератровый альдегид и четвертичную соль
CXIV является первой стадией процесса, так как если бы оно
следовало за гофмановским расщеплением, то в результате
получался бы кетон, аналогичный нарцеину [66].
Разница в поведении иодметилатов наркотина и оксилаудано-
зина возникает, вероятно, потому, что в молекуле СХШ легче
всего отщепляется протон (а). Возникающий при этом
отрицательный заряд на атоме кислорода препятствует отщеплению протона
(б) от углеродного атома. Отщепление протона (б) является
необходимой первой стадией при деградациях, аналогичных
деградации иодметилата наркотина. В случае наркотина отщепление этого
протона не затруднено, поскольку кислородный атом может
приобрести отрицательный заряд лишь после раскрытия лактонного
цикла, протекающего медленнее, чем гофмановское
расщепление. Поэтому гофмановское расщепление СХШ будет происходить
лишь с отрывом протона (в) и образованием производного стирола,
причем этот процесс может предшествовать отщеплению вера-
трового альдегида; при любой последовательности этих
процессов продуктами деградации СХШ будут CXIV и CXV.
Деградация окисей аминов как заключительная стадия
исчерпывающего метилирования. Превращение третичных аминов в оле-
фины может быть осуществлено еще одним путем — пиролизом
окисей третичных аминов *. Эта реакция, протекающая по
механизму циклического электронного переноса, заключается в
отщеплении диметилгидроксиламина, как это показано на схеме
CXVII->CXVIII:
О,
НО
V \
NMe2
+
\\у f NMe2
CXVII CXVIII
Жесткие условия гофмановской деградации в щелочной среде
часто приводят к нежелательным превращениям, заменяющим или
предшествующим нормальному элиминированию или следующим
за ним, что является результатом атаки гидроксильного или
алкоксильного иона по другим реакционноспособным центрам
молекулы. Поэтому была изучена возможность замены методики
Гофмана пиролизом окисей аминов. Исходя из геометрических
* Обзор по пиролизу окисей аминов — см. «Органические реакции»,
пер. с англ., т. И, Изд. «Мир», 1965. — Прим. ред.
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
363
соображений, можно было надеяться, что при
внутримолекулярном элиминировании, показанном на схеме (см. выше), прочие
реакционные центры останутся незатронутыми. Однако область
применения этого метода, по-видимому, ограничивается
ациклическими третичными аминами, так как для циклических аминов
подобная внутримолекулярная атака на Р-водородный атом
маловероятна в силу геометрических факторов. В ряду алкалоидов
этот метод до настоящего времени получил применение лишь
при изучении производных группы морфина. Однако именно
алкалоиды этой группы являются подходящим объектом для
исследования данной реакции, поскольку в обычных условиях деградации
по Гофману они весьма склонны к молекулярным
перегруппировкам.
Деградация N-окисей а-кодеинметина GXIXa и Р-кодеинме-
тина СХХа и N-окисей их метиловых эфиров CXIX6 и СХХб
приводит, соответственно, к винильным соединениям CXXIa,
СХХПа, CXXI6 и СХХПб.
МеО
МеО
NMe2
RO
CXIXa(R=H)
CXlX6(R=Me)
RO
CXXa(R = H)
CXX6(R=Me)
MeQ
Me О
CXXIa(R=H)
CXX[6(R = Me)
RO
CXXlIa(R=H)
CXXII6(R=Me)
Аналогичным образом деградация триметиловых эфиров флаво-
тебаонметина GXXIII и флавотебаон-'ф-метина GXXV путем
пиролиза соответствующих N-окисей дает винильные производные
GXXIV и GXXVI.
364 гл- 14- РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
МеО
МеО'
NMe.,
ОМе
МеО
МеО
МеО
МеО
ОМе
СХХШ
CXXIV
МеО.
МеО
СН3СО
МеО
МеО.
// NMe2
ОМе
CXXV
МеО
ОМе
CXXVI
Ни один из этих безазотистых продуктов не может быть получен
при обычной методике гофмановского расщепления. Продукты
гидрирования метинов CXIX, СХХ, СХХШ и CXXV также могут
быть деградированы путем пиролиза N-окисей; выходы во всех
случаях хорошие.
14-Оксидигидрокодеинонметин CXXVII при расщеплении через
N-окись превращается в винильное производное CXXVIII, тогда
как при классическом расщеплении по Гофману из него образуется
циклический эфир LXII.
МеО
МеО
NMe 2
О'
■ CXXVII CXXVIII
Однако при пиролизе N-окиси дигидротебаинондигидрометпна
LV был получен тебенон LVI, образующийся и при обычной дегра-
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
3(55
дации по Гофману (это пока единственный случай, когда после
пиролиза N-окиси удается идентифицировать продукт, отличный
от ожидаемого олефина).
Рассмотренный метод не пригоден для деградации фенолов,
которые при пиролизе окисей аминов претерпевают глубокое
окисление [10].
2. Расщепление по Эмде
Иногда разрыв кольца в циклических аминах не удается
осуществить с помощью обычного расщепления по Гофману. В
подобных случаях прибегают к восстановлению соответствующих
четвертичных солей. Эта реакция, получившая название
расщепления по Эмде [40, 41], проводится с помощью амальгамы натрия,
натрием в жидком аммиаке или каталитически. Например, гоф-
мановское расщепление гидроокиси ]Ч,]М-диметилтетрагидрохино-
линия GXXIX приводит лишь к отщеплению метанола и
регенерации N-метилтетрагидрохинолина, тогда как восстановление
четвертичной соли амальгамой натрия дает ациклический амин
GXXX:
I II I I II I
^/VnH- Na/Hg ■ ^/ /
N ОН >- j\j
/ \ / \
н3с сн3 н3с сн3
CXXIX СХХХ
При восстановлении иодметилата N-метилтетрагидроизохино-
лина GXXXI с помощью амальгамы натрия, как и в случае
расщепления по Гофману, получается производное стирола GXXXII.
Однако каталитическое гидрирование этой соли приводит к |3-то-
лилэтиламину GXXXIII, который далее может быть превращен
путем гофмановского расщепления в безазотистый продукт
GXXXIV [40, 41]:
I II +1 I Na/Hg I ||
| I N(CH3)2 * I N(CH3)2
GXXXI CXXXII
IHj/Pt
lNa/NHs
I || | CH3I; OH- I I
N(CH3)2 * I I
^/\ V\
CXXXIII CXXXIV
366 гл. 14.' РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
Восстановление четвертичных солей тетрагидроизохинолинов
натрием в жидком аммиаке протекает так же, как и каталитическое
гидрирование, т. е. приводит к Р-толилэтиламинам. Но если в
молекуле содержатся другие реакционноспособные группировки,
то могут происходить и дополнительные превращения. Так, иод-
метилат гидрокотарнина CXXXV превращается в фенол CXXXVI
в результате параллельно протекающего восстановления метилен-
диоксигруппы [32]:
НС\
Н.
ОСН3
CXXXV
N(CH3)2 Na/NHa
С2Н5ОН
г
I I N(CH8)2
I
осн3
CXXXVI
Восстановление иодметилата тебаина CXXXVII натрием в
жидком аммиаке дает основание CXXXVIII; иодметилат этого
основания при восстановлении тем же реагентом образует безазотистый
продукт CXXXIX [16].
МеО
МеО
МеО
НО
МеО
МеО
НО
NMe,
CXXXVI]
CXXXVIII
МеО
CXXXIX
Последовательная деградация иодметилата ангидроликорина
CXL по методу Эмде дает сначала основания CXLI и CXLII,
а далее — безазотистый продукт CXLIII [60].
х/ N4 I-
| ЧСН3
I N\chs
О I
О I
н„с—о
CXL
Н2С—О
CXLI
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
3G7
^\-
/С2Нв
I N(CH8),
О I О
I I I
Н2С—О Н2С—О
CXLII CXLIII
3. Реакция Брауна
Третичные амины обычно реагируют с бромистым цианом,
образуя алкилбромид и дизамещенный цианамид [20] (GXLIV—>GXLV):
R R
>N-R" + CNBr —>. >N-CN + R"Br
Н'/ R'X
CXLIV CXLV
Если с атомом азота связаны три различные группы, то
теоретически возможно образование трех дизамещенных цианамидов
и отщепление трех различных алкилбромндов. Однако обычно
образуется предпочтительно один цианамид (и один бромистый
алкил). Если атом азота находится в цикле, как, например, в
соединении GXLVII, то алкилбромид и замещенный цианамид могут
быть либо двумя разными веществами, как в случае образования
GXLVI, либо входить в состав одной молекулы, как в случае
GXLVII I.
I , „„ CNBr I I rCNBr I
. / \ / \
N N
N
/\
R CN
CN R
CXLVI CXLVII CXLVIII
Реакция Брауна (см. обзор Хагемана [54]) оказалась весьма
ценной для установления строения алкалоидов, так как с ее
помощью можно получить информацию о природе групп,
окружающих атом азота.
Условия реакции. Реакцию бромистого циана с аминами
лучше всего проводить в каком-либо инертном растворителе,
так как при этом смешение реагентов происходит полнее, а
контролировать температуру легче, чем в отсутствие растворителя.
Физические свойства бромистого циана (т. ил. 52° G, т. кип. 62° G)
сильно затрудняют контроль температуры при работе без раство-
3G8 Гл. 14.' РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
рителя. Из неполярных растворителей наиболее подходящими
являются хлороформ, бензол и углеводороды, поскольку они не
смешиваются с водой и способствуют выпадению в осадок таких
побочных продуктов, как соли аминов; последние могут быть легко
отделены фильтрованием. Следует исключить возможность
попадания воды в реакционную среду, чтобы избежать побочных
процессов, вызываемых образующейся бромистоводородной кислотой.
Как правило, лучше добавлять амин к бромистому циану,
который должен постоянно находиться в избытке. Тем самым
уменьшается опасность образования четвертичных солей в
результате взаимодействия амина с отщепляющимся алкилбромидом,
поскольку бромистый циан реагирует с аминами быстрее, чем
бромистые алкилы.
Для выделения продуктов реакции сначала отфильтровывают
выпавшие в осадок соли, затем экстрагируют разбавленной
кислотой непрореагировавший амин (если он содержится в
реакционной среде), отгоняют растворитель и оставшуюся смесь
цианамида и бромистого алкила разделяют путем фракционной
кристаллизации или фракционной перегонки.
Продукты реакции. Разрыв несимметрично замещенного амина
с небольшим молекулярным весом происходит преимущественно
так, что в виде бромистого алкила отщепляется наименьший из
заместителей. Применительно к алкалоидам это обычно означает
отщепление бромистого метила и превращение связи N— СН3
в связь N—GN. Например, при взаимодействии кокаина CXLIX
с бромистым цианом основным продуктом (выход около 60%)
является соединение CL [26], а диацетилморфин CLI образует
соответствующее соединение CLII с выходом 75% [21]:
СООМе
OCOPh
CNBr
СООМе
OCOPh
CL
AcQ
CNBr
NMe
AcO
Acd
NCN
CLI
CLII
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-АЗОТ 369
Однако на направление разрыва влияют и другие факторы,
более важные, чем размер группы, связанной с азотом, например
разветвленность цепи и наличие или отсутствие двойной связи
в Р ^-положении. Обычно реакционноспособные галогениды ал-
лильного и бензильного типа чрезвычайно легко взаимодействуют
с бромистым цианом [25]. Например, метиловый эфир ангидро-
экгошша СЫН, в отличие от кокаина GXLIX, образует лишь
немного цианонорпроизводного CLIV, но дает заметное количество-
продукта расщепления цикла GLV [26].
сооме сооме вг сооме
^
NMe x> NCN
СЬШ CLIV CLV
Гидрогидрастинин GLVI образует только замещенный бензил-
бромид GLVII [22]:
°\А/\ /°\^\/\
AT ПТТ П«Ъ
I /CH3
Н*Х I II N-CH3 HaX I II N^
u u CH2Br
CLVI CLVII
Тебаин GLVIII, содержащий, кроме того, двойную связь в
Р,"у-положении к азоту, претерпевает перегруппировку в циано-
нортебенин GLIX [103] и дает лишь небольшое количество бром-
содержащего вещества неустановленного строения (возможно,
являющегося простым продуктом расщепления цикла) [21].
МеО л МеО,
NMe
МеО' " " ОН
CLVIII
У алкалоидов анорфиновой группы, в частности у диацетил-
аЕОМОрфжна CLX, происходит обычный разрыв цикла, но образу-
?4 Эакаа К. 13
370 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
ющийся продукт самопроизвольно отщепляет бромистый водород
ж превращается в производное фенантрена CLXI [24]:
АсО
\/ч,
АсО
\/^
Aco/VS
АсО
N-CH3
CLX CLXI
Лупинан GLXII расщепляется, по-видимому, лишь по
направлению, приводящему к CLXIII, так как при окислении продукта
деградации получается хинолиновая кислота CLXIV [110]:
СН3
СН3
СООН
N
CLXII
ее
ВгН2С N
ноос
\/ч
N
CLXIV
CLXIII
Реакция Брауна широко используется и для расщепления
аминов неприродного происхождения; подробности см. [54]
4. Переход от N—СН3 к N—Н
Третичные амины, содержащие группировку N—СН8, могут
быть превращены во вторичные амины при помощи рассмотренной
выше реакции с бромистым цианом в тех случаях, когда эта
реакция протекает без разрыва гетероцикла. Получающиеся при этом
дизамещенные цианамиды после гидролиза минеральными
кислотами превращаются в N-карбоновые кислоты, которые
самопроизвольно декарбоксилируются с образованием вторичных
аминов. Этим путем цианонордиацетилморфин CLII был превращен
в норморфин GLXV.
НО.
НО
CLXV
I. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—АЗОТ
371
Другой способ перехода от N—СН3 к N—Н заключается во
взаимодействии третичного амина с диэтиловым эфиром азоди-
карбоновой кислоты. Так, из кодеина XVII в этих условиях
образуется желтый аддукт, который при нагревании с соляной
кислотой распадается на норкодеин CLXVI, формальдегид и ди-
зтиловый зфир стшж-гидразиндикарбоновой кислоты [36].
МеО
NH
НО
CLXVI
Этот способ дезалкилирования третичных аминов является
общим [38].
В ряду алкалоидов окисление третичных аминов перекисью
водорода приводит с хорошим выходом к соответствующим окисям
аминов. Окисление получающихся N-окисей хроматом калия
представляет собой еще один способ превращения N—СН3 в N—Н.
При этом группировка N—СН3 окисляется до N—СН2ОН,
которая легко отщепляет формальдегид и превращается в N—Н-группу.
Таким путем кодеин XVII был превращен в норкодеин GLXVI,
идентичный продукту, полученному при реакции с диэтиловым
эфиром азодикарбоновой кислоты [37].
Бейли и Робинсон [3] разработали удобный и надежный метод
получения ^-стрихнина CLXVIII, основанный на окислении
N-окиси стрихнина GLXVII хроматом калия.
CLXVU
CLXVIU
N-Окись стрихнина не содержит группы N—СН3, поэтому
здесь не может образоваться карбиноламинная группировка,
способная отщеплять формальдегид. В принципе, однако, иэ
N-окиси должны были бы получаться три различных карбинол-
24*
372 Гл- 14- РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
амина, в том числе чр-стрихнин CLXVIII. Другие два изомера при
этой реакции, по-видимому, не образуются. Образование
^-стрихнина при окислении стрихнина в присутствии комплексных солей
меди [73] происходит, вероятно, в результате перегруппировки
промежуточно возникающей N-окиси CLXVTI, что подтверждается
выделением небольшого количества этого вещества из реакционной
смеси.
II. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
Здесь рассматриваются два типа разрывов связи углерод —
кислород: расщепление простых эфиров и восстановление
группировок —СН(ОН)— и —СО— до группы —СН2—.
1. Расщепление простых эфиров
Связь углерод — кислород в простых эфирах может
разрываться как в кислой, так и в щелочной среде. Метиловые эфиры
фенолов в щелочной среде при высокой температуре часто демети-
лируются, например, по видоизмененному Хуанг-Минлоном
методу Кижнера — Вольфа [14]. Последнее обстоятельство было
использовано при полном синтезе морфина [45].
Для расщепления простых эфиров пригоден целый ряд
кислых реагентов, например: иодистоводородная и бромистоводород-
ная кислоты, хлористый алюминий, гидрохлорид пиридина,
трехбромистый бор, а также реактивы Гриньяра. Однако ни один
из этих реагентов не получил широкого распространения при
изучении природных соединений.
Действие иодистоводородной кислоты. Этот реагент обычно
использузтся в растворе; часто (но не всегда) в реакционную среду
добавляют красный фосфор, при помощи которого свявывают
выделяющийся иод. Деметилирование и деэтилирование простых
эфиров с помощью иодистоводородной кислоты является одним
из классических методов органической химии. Схематически
реакция выражается приведенным ниже уравнением, которое лежит
в основе количественного определения метоксильных и этоксиль-
ных групп по методу Цейзеля (см. кн. I, гл. I):
R-OMe-j-HI —>■ ROH + Mel
Эта реакция требует жестких условий и поэтому не может
быть использована для деметилирования веществ, которые под
действием кислот распадаются или подвергаются
перегруппировкам, например для морфина. Однако она получила
достаточное распространение в некоторых областях органической химии
например, при синтезе флавонов, флавонолов и антоцианидинов;
фенольный гидроксил приходится защищать путем метилирования.
II. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-КИСЛОРОД 373
На заключительной стадии синтеза метильные группы
отщепляются при нагревании с иодистоводородной кислотой. Таким
методом были получены кверцетин CLXIX [72],-гентизеин CLXX
[4] и дельфинидин CLXXI [80]:
он
он
■ I II, ин
но о
CLXIX
ОН
Н0\^\А/ч
^/\/\^\он
о
CLXX
он
H0\^\A/U\
он
он
у\^\он
он
CLXXI
Разумеется, в условиях реакции могут происходить и другие
превращения, например возникновение новой эфирной связи.
Так, при деметилировании мангостина CLXXII
иодистоводородной кислотой образуется деметилмангостин CLXXIII, из
которого может быть получен лишь монометиловый эфир, что
указывает на образование новых эфирных циклов за счет взаимодей'
ствия олефиновых боковых цепей с "соседними фенольными ги-
дроксилами.
Н0\^\А/ч/0Н
\A^\A/v/0H
/уу\^\0Ме
оно
/У
\
А
I II I Q
но о [ \/
\/\
CLXXIII
CLXXII
Изомерный изодеметилмангостин CLXXIV получен при
деметилировании мангостина иодистоводородной кислотой и иодом
с последующей обработкой бисульфитом [112].
374 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
Н0\^\Л/^/0н
О
.00 \/
\/ \/\
/\
CLXXIV
Иодистоводородная кислота пригодна также для расщепления
метилендиоксигрупп. Так, 3,4-метилендиоксифенилаланин CLXXV
превращается в 3,4-диоксифенилаланин CLXXVI [6]:
/°\^\/\/С00Н H0\^v\/C00H
Н*СХ 1 1 NHa —> | |
NH2
\0/\/ но/4^
CLXXV CLXXVI
Действие бромистоводородной кислоты. Этот реагент, так же
как и иодистоводородная кислота, нашел широкое применение
в органическом синтезе, в основном как средство
деметилирования фенольных эфиров. Он был с успехом использован для
деметилирования замещенных дигидрокодеинонов в соответствующие
производные дигидроморфинона [99].
8-Метоксихинолин деметилируется бромистоводородной
кислотой с очень хорошим выходом [67]. Подробное описание других
типичных реакций деметилирования дано в работах [29, 74].
Действие хлористого алюминия. В общей органической химии
этот реагент часто используется для деметилирования метиловых
эфиров фенолов [57, 95], но для деметилирования природных
соединений его применяют довольно редко. Полиметоксифлавоны,
имеющие одну из метоксильных групп в орто-положении к кар-
бонилу, могут быть селективно деметилированы только по этой
группе с помощью хлористого алюминия в довольно мягких
условиях [105]. Так, 7-окси-5,8-диметоксифлавон CLXXVII при
взаимодействии с 0,75 моль А1С13 образует 5,7-диокси-8-метоксифла-
вон CLXXVIII.
ОСН3 || | ОСН3
H0\AA/V HOvvV
\s\/ 44/V
сн3о о но о
CLXXVII CLXXVIII
II. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
375
При взаимодействии с 1,5 моль А1С13 деметилирование
проходит полностью и продуктом реакции является триоксифла-
вон [31].
Диметиловый эфир хризина CLXXIX при реакции с
хлористым алюминием в нитробензоле превращается аналогичным
образом в тектохризин CLXXX [52], а метиловый эфир рубиадина
CLXXXI (R=GH3) превращается под действием хлористого
алюминия при 200° С в рубиадин CLXXXI (R=H) [76].
/Ч /Чч
СН*°\^\Л
О OR
у/ CH-°\y\A/V /VVV
сн
з
! II I II О
сн3о о но о и
CLXXIX CLXXX CLXXXI
Трехбромистый алюминий также может быть использован как
деметилирующий реагент [2, 82].
Действие гидрохлорида пиридина. Этот реагент весьма успешно
применяется для расщепления простых метиловых эфиров фенолов
даже в тех случаях, когда деметилируемые вещества не
выдерживают действия других деметилирующих агентов. Впервые
гидрохлорид пиридина был использован для этой цели в работах
Прея [81, 82] как улучшенная модификация старого метода,
основанного на действии гидрохлоридов анилина или и-толуидина
(69]. Выходы при деметилировании гидрохлоридом пиридина
обычно хорошие. Реакция проводится при температурах
порядка 170—240° С. Например, 1,2,10,11-тетрагидро-4,13-димет-
оксихризен деметилируется этим реагентом при нагревании при
230—240° С в течение 3 ч [56], тогда как изо-бис-дегидродойзино-
левая кислота CLXXXHa получается с хорошим выходом после
нагревания соответствующего метилового эфира CLXXXII6 в
течение 4 ч всего лишь при 170° С [58].
Г
•сн3
У\ /\ J^COOH CLXXXHa (R = H)
| Х| | XC2HS CLXXXII6 (R = CH3)
Метиловый эфир эстройа CLXXXIII также может быть успешно
деметилирован по этому методу [63]; особенно удачным оказалось
применение гидрохлорида пиридина для превращения кодеина
CLXXXIVa в морфин CLXXXIV6, ибо последний чрезвычайно
376 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД—АЗОТ И УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
чувствителен к действию кислот и не может быть получен при де-
метилировашш кодеина другими реагентами [45, 89].
RQ
СЬХХХШ
NMe
МсЮ' НО
СЬХХХГ\/а(Е=СН3)
CLXXXIV6(R=H)
Таким же методом были деметилированы дезоксикодеин D и
дезоксикодеин Е [87, 88].
Взаимодействие с реактивами Гриньяра. При нагревании смеси
1,2,10,11-тетрагидро-4,13-диметоксихризена с йодистым метил-
магнием при 180° С с очень хорошим выходом образуется
соответствующее диоксисоединение; температура, необходимая для
деметилирования, при этом значительно ниже, чем при
использовании гидрохлорида пиридина [56]. Эта реакция, впервые
обнаруженная Гриньяром [49, 50] и позднее изученная Шпетом
[100], является примером расщепления простых эфиров действием
реактивов Гриньяра при высоких температурах. Хотя среди
продуктов реакции были найдены и ненасыщенные углеводороды
[100], но в общем виде она может быть представлена уравнением:
R_0-R'+R"-MgX —>. R-OMgX + R'-R"
Со сколько-нибудь заметной скоростью эта реакция протекает
обычно лишь начиная со 150° С. Анизол может быть использован
вместо диэтилового эфира при получении реактивов Гриньяра
из относительно инертных галоидных производных, поскольку
в анизоле этот процесс можно проводить при гораздо более высокой
температуре. Однако при температуре кипения анизола реактив
Гриньяра атакует эфирную связь анизола и образуется фенол
[96]. В заметной степени деметилирование фенольных эфиров может
происходить уже при температуре кипения бензола, поскольку
при взаимодействии дигидротебаина с йодистым изопропилмаг-
нием и с бромистым фенилмагнием образуется значительное
количество А6-енольного метилового эфира дигидроморфинона-б [99].
2. Восстановление
Действие натрия в жидком аммиаке. Простые аллильные эфиры
претерпевают восстановительное расщепление при действии
натрия в жидком аммиаке; обычно необходимо еще наличие допол-
II. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—КИСЛОРОД
377
нительного источника протонов, например этанола. Последнее,
впрочем, не всегда обязательно. Так, в то время кактебаинСЬУШ
при действии только натрия и жидкого аммиака с превосходным
выходом превращается в дигидротебаин-ф XLIV [14], стрихнин
CLXXXV превращается в основание CLXXXVI только в
присутствии этанола [33]; при этом гидрогенолизу подвергается
не .только система аллильного эфира, но и группировка аллил-
амина:
о " о но " но
CLXXXV CLXXXVI
Особенно чувствительны к действию натрия в жидком аммиаке
метилендиоксигруппы. Например, гидрокотарнин CLXXXVI I
при восстановлении натрием в аммиаке в присутствии хлористого
аммония превращается в фенол CLXXXVIII [32]:
,С\ /ч /ч НОч
Н2С
-сн3
I II N-CH3
I
ОСН3
CLXXXVI II
ОСН3
CLXXXVII
С другой стороны, котарнин при восстановлении натрием
в спирте теряет метоксильную группу и превращается в гидро-
гидрастинин CLVI [32, 84]. Подобное восстановительное
элиминирование метоксильной группы наблюдается и при
восстановлении триметилового эфира флавотебаон-т|з-метина CXXV натрием
в аммиачно-спиртовой среде; продуктом реакции оказывается
основание CLXXXIX [12].
МеО.
NMe,
МеО
ОМе
CLXXXIX
Восстановление толуолсульфонатов. Во многих случаях связь
С—ОН может быть превращена в связь С—Н при восстановлении
соответствующих толуолсульфонатов (тозилатов) с помощью ли-
378 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
тийалюминийгидрида. Этот метод возник [92] на основе
наблюдения Гильмана [47], что при взаимодействии реактивов Гриньяра
с толуолсульфонатами образуются углеводороды и соли и-толуол-
сульфокислоты:
R-0-S02CdH4CH3-/J+R'MgX —у R-R' + 7J-CH3C6H4S02OMgX
Восстановление тозилатов литийалюминийгидридом часто
протекает по аналогичному механизму [65, 87]:
R-0-S02CeH4CHs-rc+H- —> R—H + ra-CH3C6H4S020-
Однако в других случаях реакция протекает в ином
направлении и приводит к регенерации исходного спирта [92]:
R—О—S02CeH4CHs-re + Н" *R—ОН + га-СНзСвЩБОг
Например, при действии литийалюминийгидрида тозилат
(—)-ментола СХС (R = ОС6Н4СН3-и) образует и-ментан СХС (R = Н)
[92]; 6-тозилдиизопропилиден-.0-галактопираноза CXCI
превращается в диизопропилиден-Д-фукозу СХСП [92], а тритозилат
иохимбилового спирта CXCIII восстанавливается до 16-метил-
иохимбана CXCIV [64]:
/\
Yxr
/\
СХС
(СН3)2С
(СН3)2С
CH2OTs
CXCI
СХСП
./
. , . N
Ts
TsO—Н2С |
OTs
/\-
N
х/ NH | х
\/
\/
\
н3с
CXCIV
схсш
Толуолсульфонаты первичных спиртов восстанавливаются
очень быстро (см. также гл. 9), тогда как толуолсульфонаты
вторичных спиртов реагируют медленнее и обычно для их
восстановления требуется многочасовое кипячение с
литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране или в эфире [104]., Например,
II. РАЗРЫВ СВЯЗИ УГЛЕРОД—КИСЛОРОД 379
3-метиловый эфир 2,4,6-тритозил-|3-метил-.0-идозида CXCV при
кипячении с литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране
превращается в CXCVI уже через 30 мин.
МеО—
TsO—
TsO—
—
О
—ОМе
—
CH2OTs СН3
CXCV CXCVI
4,6-Дитозил-2,3-ангидро-ос-метил-.0-аллозид CXCVII при
действии литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране в течение 6 ч
при 18° С претерпевает восстановительное раскрытие
эпоксидного цикла и превращается в 4,6-дитозил-а-метил-.0-аллозид
CXCVIII. Если реакцию проводить при кипячении в течение 1 ч,
то наряду с раскрытием эпоксидного цикла происходит гидроге-
нолиз первичной тозильной группировки и образуется 4-тозил-
а-метил-Д-дигитоксозид CXCIX. Наконец, при кипячении в
течение 6 ч затрагивается также и вторичная тозилоксигруппа.
При этом отщепляется анион га-толуолсульфокислоты и конечным
продуктом реакции оказывается а-метил-Д-дигитоксозид СС [18]:
18° С; 6 ч
-ОМе
-Н
-ОН
-OTs
О *
кипячение; 1ч
СН3
CXCIX
CH2OTs
CXCVII
CH2OTs
CXCVIII
кипячение; 6ч,
380 Гл. 14. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
В некоторых случаях в качестве альтернативной реакции
может протекать элиминирование с образованием олефина. Этот
процесс был изучен Крамом [34], который показал, что тозилат
£-(+)-трео-3-фенилбутанола-2 CCI превращается при действии
литийалюминийгидрида в транс-2-фенилбутен-2 ССП, тогда как
из тозилата £-(+)-э/штро-3-фенилбутанола-2 CCIII получается
г|ыс-олефин CCIV:
Me H Me H
\ У „ V У
Ph Me Ph Me
CCI CCFI
Me Me Me Me
\ / \ /
h-^c^ots >~ c=c4
Ph NH Ph H
CCIII CCIV
В обоих случаях образуется также насыщенный углеводород
(+)-2-фенилбутан. Восстановление выглядит как просто нуклео-
фильное замещение тозилоксигруппы анионом A1HJ, хотя в
незначительной степени происходит и 1,2-миграция фенильной
группы, приводящая к образованию рацемического 2-фенилбу-
тана. Отщепление тозилоксигруппы протекает, как видно из
приведенных результатов, преимущественно по траис-механизму и
является бимолекулярным.
Восстановление тозилатов этим методом может быть
использовано для получения меченых соединений, если вместо
литийалюминийгидрида применять литийалюминийдейтерид [111].
ЛИТЕРАТУРА
1. Achmatowicz О., Robinson R., J. Chem. Soc, 1934, 581.
2. Adams R., Mathieu M., J. Am. Chem. Soc, 70, 2120 (1948).
3. Bailey A, S., Robinson R., J. Chem. Soc, 1943, 703.
4. В a k e r W., Robinson R., J. Chem. Soc, 1928, 3115.
5. Barger G., Stedman E., J. Chem. Soc, 123, 758 (1923).
6. Barry R. H., Mattocks A.M., Hartung W. H., J. Am.
Chem. Soc, 70, 693 (1948).
7. Batters by A., Openshaw H. Т., J. Chem. Soc, 1949, 62.
8. Battersby A., Openshaw H. Т., J. Chem. Soc, 1949, 3207.
9. Bentley K. W., The Chemistry of the Morphine Alkaloids,
Clarendon Press, Oxford, 1954.
10. Bentley K. W., Ball J. C, Ringe J. P., J. Chem. Soc,
1956, 1963.
ЛИТЕРАТУРА
331
И. В е n 11 е у К. W., D о m i n g u e z J., J. Org. Chem., 21, 1348 (1956).
12. Bent ley K. W., Dominguez J., Ringe J, P., J. Org.
Chem., 22, 409 (1957).
13. Bent ley K. W., Robinson R., J.. Chem. Soc, 1952, 947.
14. В e n t 1 e у К. W., R о b i n s о n R., Wain A, E., J. Chem. Soc,
1952, 962.
15. В e n 11 e у К. W., R о b i n s о n R.jWain A, E., J, Chem. Soc.
1952, 958.
16. Bent ley K. W., Wain A. E., J, Chem. Soc.f 1952, 972.
17. Boekelheide V., W e i n s t о с к J., G r u n d о n M. F., S a u-
v a g e G. L., A g a e 11 о E. J., J, Am. Chem. Soc, 75, 2550 (1953).
18. В о 11 i n g e r H. R., U 1 r i с h P., Helv, Chim. Acta, 35, 93 (1952).
19. В г a 1J e у J. A., Dissertation, University of Virigin, 1941, цйт. по
Sargent and Small, J. Org. Chem., 16, 1031 (1951).
20. von Braun J., Ber., 33, 1438 (1900),
21. von Braun J., Ber,, 47, 2312. (1914).
22. von Braun J., Ber., 49, 2624 (1916).
23. von Braun J., Ber., 50, 45 (1917). „
24. von Braun J., Aust E.. Ber., 50, 43 (1917).
25. von Braun J., Engle H., Ann., 436, 299 (1924).
26. von Braun J., Miiller E., Ber., 51, 235 (1918).
27. Brown H. C, Moritani I., J. Am. Chem. Soc, 78, 2203 (1956).
28. Bruckner V., Kovacs J., Nag у J., Ber., 77, 710 (1944).
29. Burton H., Hogg art h E., J. Chem. Soc, 1945, 14.
30. Cann R. S., J. Chem. Soc, 1926, 2562.
31. С h а к r a v a r t i D., Banerjee B. C, J, Indian Chem. Soc,
14, 37 (1937).
32. Clayson D. В., J. Chem. Soc, 1949, 2016«
33. CI e m о G. R., King T. J., J. Chem. Soc, 1948, 1661.
34. Cram D. J., J. Am. Chem. Soc, 74, 2149 (1952).
35.'D bar M. L., Hughes E. D., Ingold С. К.,'' Mandour
A. M. M., Maw С A., Woolf I., J. Chem. Soc, 1948, 2093.
36. Diels 0., Fischer E., Ber., 47, 2043 (1914).
37. Diels 0., Fischer E., Ber., 49, 1721 (1916).
38. Diels O., Paquin M., Ber., 46, 2000 (1913).
39. von Doering W. E., Meislich H., J. Am. Chem. Soc, 74,
2099 (1952).
40. E m d e H., Ann., 391, 88 (1912).
41. E m d e H., Helv. Chim. Acta, 15, 130 (1932).
42. Feer A, Koenigs W., Ber., 18, 2388 (1885).
43. Freund M., Bode G., Ber., 42, 1746 (1909).
44. Freund M., F r a n к f о r t e r G. В., Ann., 277, 20 (1893).
45. Gates M., Tschudi G., J. Am. Chem. Soc, 78, 1380 (1956).
46. von Gerichten E., Ber., 29, 65 (1896).
47. Gilman H., Beaber J. J., J. Am. Chem. Soc, 45, 839 (1923);
47, 578 (1925).
48. Godfrey J. C, Tar bell D. S., В о е к е 1 h e i d e V., J. Am.
, Chem. Soc, 77, 3342 (1955).
49. Grignard V., С. г., 138, 1048 (1904).
50. Grianard V., С. г., 151, 322 (1910).
51. Grundon M. F., Boekelheide V., J. Am. Chem. Soc, 75,
2537 (1953).
52. G u 1 a t i K. D., V e n к a t a r a m a n K., J. Chem. Soc, 1936, 267.
53. G u 11 a n d J. M., Robinson R., J. Chem. Soc, 123, 980 (1923).
54. X e й г е м а н X. А., в сб. «Органические реакции», № 7, пер. с
англ., Издатинлит, 1956, стр. 260.
382 Гл. 14.. РАЗРЫВ СВЯЗЕЙ УГЛЕРОД-АЗОТ И УГЛЕРОД-КИСЛОРОД
55, Н an hart W., Ingold С. К., J. Chem. Soc, 1927, 3125.
56, Hard egg er E., Redlich D., Gal A., Helv. Chim. Acta,
28, 628 (1945).
57, Hartmann C.* Gat term an L., Ber.,-25, 3531 (1892).
58, Heer J., Billeter J. R., M i e s с h e r K., Helv. Chim. Acta,
28, 628 (1945).
59, Hof mann W. W., Ber., 14, 659 (1881).
60, H u m b e r L. G., К о n d о Н., К о t e г а К., Т а к a g i S., T a-
keda K., Taylor W. I., Thomas B. R., Tsuda Y., Tsu-
kamoto K., Uyeo H., Yajima H., Yanaihara N.j
J. Chem. Soc, 1954, 4622.
61/Iked а Т., Taylor W. I., Tsuda Y., Uyeo S., Chem. a.
Ind., 1956, 411.
62. Ingold С K., Vass С. С. Н., J. Chem. Soc, 1928, 3125.
63. Johnson W. S., Banerjee D. K., Schneider W. P.,
Gutsche CD., Schleberg W. E., Chinn L. J., J. Am.
.Chem. Soc, 74, 2832 (1952).
64. Karrer P., A e m a n n R., Helv. Chim. Acta, 35, 1371 (1949).
65. Karrer P., W id mark G., Helv. Chim. Acta, 34, 34 (1951).
66. King F. E., l'Ecuyer P., J. Chem. Soc, 1937, 427.
67. King F. E., Sh erred J. A., J. Chem. Soc, 1942, 415.
68. Klee W., Arch. Pharm., 252, 211 (1914).
69. Klemenc A., Ber., 49, 1371 (1916).
70. Knorr L., Ber., 27, 1144 (1894).
71. К nor r L., Ber.j 32, 181 (1899).
72. von Kostanecki St., Lampe V., Tambor J., Ber., 37,
1402 (1904).
73. Leuchs H., Ber., 70, 1543 (1937),
74. Long L., Burger A., J. Org. Chem., 6, 852 (1941).
75. McNiven N. L., Read J., J. Chem. Soc, 1952, 153.
76. Mitt er P. C, Biswas H., J. Indian Chem. Soc, 7, 839 (1930),
77. M о s e t t i g E., M e i t z n e r E., J. Am. Chem. Soc, 56, 2738 (1934),
78. Perkin W. H., J. Chem. Soc, 109, 815 (1916).
79. Perkin W. H., J. Chem. Soc, 115, 713 (1919), .
80. Pratt D. D., Robinson R., J. Chem. Soc, 127, 166 (1925).
81. Prey V., Ber., 75, 350 (1942).
82. Prey V., Ber., 75, 537 (1942).
83. P у m a n F. L., J. Chem. Soc, 103, 817 (1913).
84. P у man F. L., Remfrey F. G. P., J. Chem. Soc, 101, 1595
(1912).
85. Rabe P., Ber., 44, 824 (1911).
86. Rapoport H., J. Org. Chem., 13, 714 (1948).
87. Rapoport H., Bonner R. M., J. Am. Chem. Soc, 73, 2872
(1951).
88. Rapoport H., Bonner R. M., J. Am. Chem. Soc, 73, 5485
(1951).
89. Rapoport H., Lovell С H., Tolbert В. М., J. Am. Chem.
Soc, 73, 5900 (1951).
90. R a p о р о r t H., R а у n e G. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 2630 (1952).
91. S с hi i t tl er E., M uller J., Helv. Chim. Acta, 31, Ш9 (1948).
92. Schmid H., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 32, 1371 (1949).
93. Schopf C, Borkowsky F., Ann., 452, 249 (1927).
94. Schopf C, Schmidt E., Braun W., Ber., 64, 683 (1931).
95. Shapiro H., Smith K. A., J. Chem. Soc, 1946, 143.
96. Simon is H., Remmert P., Ber., 47, 269 (1914).
97. Small L., Browning G. L., J. Org, Chem., 3, 618 (1939),
ЛИТЕРАТУРА
383
98. S m a 11 L., Sargent L. J., Bralley J, A., J. Org. Chem.j
12, 847 (1947).
99. Small L., Turnbull S. G., Fitch H. M., J. Org. Chem.j
3, 204 (1938).
100. Spat h E., Monatsh., 35, 319 (1914)«
101. Spath E., Galinovsky F., Ber., 66, 1338 (1933).
102. Spat h E., Knuffer F., Ber., 64, 370 (1931).
103. Speyer E., Rosenfeld H., Ber., 58, 1125 (1925).
104. St rating J., Backer H. J., Rec. trav. chim., 69, 638 (1950)*
105. Venkataraman K., Current Sci., 2, 50 (1934).
106. Wegler R., Pieper G., Ber., 83, 1 (1950).
107. Weinstock J., Boekelheide V., J. Am. Chem. Soc, 75,
2546 (1953).
108. Wieland H., Kotake M., Ann., 444, 69 (1925).
109. Wiesner K., Valenta ZM Chem. a. Ind., 1956, R36.
110. Winterfeld K.,Holschneider F. W., Ber., 64, 137 (1931),
111. Yale H. L., Pribyl E. J., В raker W., Bernstein hj
Lott W. A., J. Am. Chem. Soc, 72, 3716 (1950).
112. Yates P., Stout G. H., J. Am. Chem. Soc, 80, 1691 (1958),
Глава 15
ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ
И ПОЛИПЕПТИДОВ
Е. СПЕНСЕР
I. ВВЕДЕНИЕ
К белкам и полипептидам относится большое число природных
продуктов, начиная от биологически активных гормонов,
антибиотиков, токсинов, вирусов и ферментов и кончая инертными склеро-
протеинами. Молекулярный вес этих веществ колеблется от 800
до нескольких миллионов.
Последние достижения в технике селективного гидролиза,
разделения и идентификации позволили определить структуру
целого ряда биологически активных полипептидов. Структуры
некоторых полипептидов с небольшим молекулярным весом уже
полностью подтверждены синтезом, для полипептидов с большим
молекулярным весом эта задача еще не решена. Применительно
к полимерным молекулам метод гидролитического расщепления
дает ценные сведения только о структуре малых фрагментов, для
характеристики же молекулы в целом пока приходится
ограничиваться данными физико-химических методов.
Хотя Э. Фишер и Фурно еще в 1900 г. синтезом глицилглицина
показали, каким образом аминокислоты присоединяются друг
к другу в белках [55], наибольшие успехи в установлении
структуры полипептидов были достигнуты в последние годы, и
сравнительно недавно была полностью установлена структура белка
небольшого молекулярного веса (15 000) [163]. Этот успех в
значительной степени был связан с развитием методов расщепления,
разделения и идентификации.
Белки характеризуются прежде всего первичной структурой,
т. е. последовательностью остатков аминокислот. Однако для
веществ с большим молекулярным весом имеют значение и другие
факторы, приводящие к образованию вторичной и третичной
структур, в значительной степени влияющих на их химические и
физические свойства. Вследствие того, что пептидная связь по
некоторым особенностям близка к двойной, что обусловливает ее планар-
ность, пептиды и белки могут существовать как в цис-, так и
в т/хшс-конфигурации [106]. Обычно осуществляется транс-
форма с а-спиралью, так как ^ад-форма стерически более затруд-
I. ВВЕДЕНИЕ
385
нена. Расщепление белков на составляющие аминокислоты дает
— представление только об их первичной структуре и не дает никакой
информации о вторичной и третичной структурах.
За счет свободного вращения вокруг ординарных связей
ос-углеродного атома пептидная цепь достаточно гибка и при
отсутствии внешних сил может существовать в растворе в виде
клубка. Однако большинство природных белков имеют
упорядоченную структуру — структуру а-спирали или «гофрированного
листа», где пептидные цепи расположены в строго определенном
порядке. Эта вторичная структура белков поддерживается
водородными связями, действующими между карбонильными и имид-
ными группами пептидной цепи.
Для объяснения других сил, удерживающих пептидные цепи,
необходимо наглядно представить себе пространственную
конфигурацию, которая называется третичной структурой. Третичная
структура более жесткая и поддерживается связями различного
характера между боковыми группами пептидных цепей.
Наибольшее значение имеют дисульфидные связи — связи между двумя
половинами остатка цистина. Предполагают, что существуют и
другие свясел — ионные, водородные и солевые [106], причем
наличие некоторых из них было подтверждено экспериментально.
Важность дисульфидных мостиков для придания жесткости
третичной структуре доказана экспериментально и подтверждена
блокированием функциональных групп. В дальнейшем это будет
проиллюстрировано, в частности, в разделе, посвященном
структуре рибонуклеазы.
Поскольку в образовании вторичной и третичной структуры
частично участвуют относительно слабые связи, физическое
состояние белка, а следовательно, и активность фермента, гормона и
антибиотика в значительной степени зависят от температуры,
рН, присутствия солей и т. д. Нагревание вызывает распрямление
белковой молекулы, которое вследствие большой положительной
энтропии проявляется тем больше, чем выше температура [106].
Некоторые химические реагенты, такие, как мочевина и гуанидин,
вызывают изменения в физическом состоянии и реакционной
способности многих белков, разрывая главным образом стабилизующие
структуру водородные связи, в то время как под действием
органических растворителей происходит разрыв гидрофобных связей.
Изменение рН обусловливает разрыв водородных связей в
результате удаления протона и вызывает электростатическую
неустойчивость. Эти изменения часто происходят очень резко и
напоминают переходы первого порядка.
Процессы окисления или восстановления оказывают явное
влияние на некоторые белки, особенно на белки, содержащие
дисульфидные связи (например, инсулин, рибонуклеаза). Иногда
25 Заказ № 13.
386 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
такая обработка бывает необходима для разрушения вторичной
и третичной структуры перед проведением ферментативного
гидролиза, расщепляющего белок на отдельные пептидные фрагменты,
которые могут быть идентифицированы.
Изменения активности некоторых.белков корродируются, как
правило, с изменениями ряда физических свойств. Так, изменение
формы белковой молекулы можно установить по изменению
некоторых гидродинамических характеристик (например,
коэффициента трения, инкремента вязкости), по изменению
светорассеяния, поверхностных свойств, диффузии через
полупроницаемые мембраны и скорости седиментации [90]. Изменения
термодинамических свойств (энтальпии и энтропии), объема,
растворимости, оптического вращения, поглощения в инфракрасной
области, дифракции электронов, а также некоторые другие
характеристики, приведенные Каузманом [90], используются для оценки
изменений формы белковых молекул. Большинство этих
измерений было проведено на макромолекулах неизвестной структуры,
для которых не была установлена последовательность
аминокислотных остатков. В настоящее время благодаря
усовершенствованию методов деградации белков, аналитического определения
концевых групп, методов разделения и идентификации отдельных
фрагментов можно успешно изучать белки с молекулярным весом
порядка 20 000. Хотя эта работа еще не достигла молекулярного
уровня, тем не менее она дает возможность лучше использовать
значения физических констант белковой молекулы известной
структуры для объяснения механизма взаимодействия фермента
с субстратом. Структура такого белка, как фиброин (белковое
вещество натурального шелка), в настоящее время хорошо изучена
благодаря сравнению рентгенограммы и ИК-спектров нативного
волокна с рентгенограммами [35, 38, 108, 140] и ИК-спектрами
[168] небольших фрагментов белка известной структуры,
полученных при деградации, а также синтетических полипептидов [147].
Данная глава в основном посвящена определению структуры
белков и полипептидов методом гидролиза, поэтому мы больше
не будем останавливаться на физико-химических характеристиках,
о которых упоминалось выше. Следует подчеркнуть, что одного
лишь определения аминокислотного состава недостаточно для
установления первичной, вторичной и третичной структур белка,
которые, в конечном счете, определяют его реакционную
способность.
II. ОЧИСТКА
1 При определении строения природных продуктов очень важным
критерием является чистота исходного материала. Ранее критерий
чистоты белков определялся произвольной растворимостью белков,
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ
387
причем во многих случаях исследуемые белки представляли собой
смеси или комплексы с липидами или другими небелковыми
веществами. Попытки выделить чистый белок из этих комплексов часто
сопровождались необратимыми изменениями и не приводили
к гомогенным белкам. По мере усовершенствования методик очистки
оказалось, что многие белки, которые раньше принимали за
чистый препарат, представляют собой смеси. Белки из-за большого
молекулярного веса и наличия вторичных связей труднее выделить
и очистить, чем большинство других органических соединений.
Некоторые белки, такие, каксклеропротеины, не растворяются
в воде и для очистки их диспергируют (например, кончиолин
в 70%-ной уксусной кислоте) и затем фракционируют путем
превращения в комплексные соли [174]. В результате
диспергирования в салицилате натрия растительного белка (клейковины),
отмытого от пшеничной муки, было показано, что он не гомогенен
[164]. В случае высокомолекулярных белков неорганические
примеси могут быть удалены, например, диализом или
электродиализом. При меньшем молекулярном весе, как, например, в
случае кортикотропинов, обессоливание можно проводить с помощью
ионообменных смол [45]. Очистка может быть также осуществлена
путем адсорбции на гелях с последующим элюированием
селективными буферами [101].
Частичная очистка белков и полипептидов может быть
достигнута осаждением концентрированными растворами солей,
органическими растворителями или путем образования определенных
соединений [31, 175]. Для очистки применяются также физические
методы: ультрацентрифугирование [175], электрофорез [179] и
противоточное распределение [36, 187]. При любом,методе очистки
необходимо иметь критерий гомогенности белка или пептида.
Даже кристаллическое состояние не может служить однозначным
критерием чистоты [166]. В литературе имеются данные, которые
дают возможность предположить, что многие высокоочищенные
белки микрогетерогенны [32]. Тесты на гомогенность обычно
включают иммунологические испытания,
ультрацентрифугирование, электрофорез, диффузию, хроматографию и определение
ферментативной или биологической активности [32].
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ
Основными методами расщепления белков являются кислотный
гидролиз и гидролиз с помощью протеолитических ферментов.
Полное расщепление до аминокислот с помощью кислоты или
щелочи требует таких жестких условий, что некоторые
аминокислоты частично или полностью разрушаются; при более мягких
условиях гидролиза получается значительно менее однородная
25*
388 Г"- 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
смесь пептидов, чем при расщеплении с помощью ферментов [43,
1401.
Пептидная связь имеет длину 1,33 А, тогда как нормальная
С—N-связь имеет длину 1,47 А [26]. Пептидной связи присущи
некоторые особенности двойной связи и определенная стабильность.
Хотя все пептидные связи в белковой молекуле чувствительны
к кислотному гидролизу,' скорость гидролиза отдельной связи
зависит от ряда факторов. Электростатические и стерические
свойства молекулы в значительной степени определяются
характером отдельных аминокислот и в меньшей степени
природой и числом соседних аминокислот. Если бы гидролиз
представлял собой беспорядочный разрыв пептидных связей, то, согласно
статистической теории, по мере протекания гидролиза
образовывались бы короткие цепи пептидов с преобладанием ди- и трипеп-
тидов [26,43, 140]. Однако большое количество экспериментальных
данных не подтверждает это предположение и на самом деле
имеется определенная избирательность разрыва пептидных
связей.
1. Кислотный гидролиз
При изучении кислотного гидролиза простейших пептидов,
состоящих из остатков глицина, было показано, что в отсутствие
большого избытка кислоты скорость реакции подчинялась
уравнению второго порядка [98]. Согласно приведенному ниже
уравнению, для расщепления одной пептидной связи необходим один,
ион Н30+:
R R' R R'
NH2CHCONHCHCOOH + H30+ — ■> NH2CHCOOH+ NH8CHCOOH
.Скорость гидролиза при разных температурах может быть
представлена зависимостью, характерной для уравнения второго
порядка:
Аа((Ь_в) = 1п4£=4
о (а — х)
где а и Ъ — начальные концентрации дипептида и Н30+;
х — концентрация дипептида (молъ/л), гидролизовавше-
гося за время t.
Из диаграмм зависимости lgf-—J от ЦТ были получены
величины теплоты (Н*) и энтропии активации (S*). С помощью
величин АН* и AS* были вычислены скорости гидролиза различных
глициновых пептидов.
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ
38»
Так как было показано, что тяжелые металлы влияют на
активность пептидаз, представлялось интересным для сравнения
изучить влияние тяжелых металлов на кислотный гидролиз пептидов.
Добавка ионов кобальта к смеси кислота — пептид понижает
величины АН* и AS*, однако скорость гидролиза при 54° С
увеличивается. По-видимому, при этом образуется кобальтовый
комплекс пептида, хотя структура его до сих пор еще не установлена.
Первая пептидная связь в трипептиде диглицилглицине
расщеплялась в 8 раз быстрее, чем в глицилглицине, причем этот эффект
в значительной степени обусловлен энтропийным фактором. При
сравнении с карбоксипептидазой было показано, что высока»
скорость гидролиза этим ферментом Связана с уменьшением АН*
и увеличением AS* [98].
Для многих пептидов было изучено влияние стерических
факторов на скорость гидролиза 10 н. соляной кислотой в присутствии
равного объема ледяной уксусной кислоты. Наиболее важными
факторами, влияющими на скорость гидролиза, были размер
боковых цепей аминокислот и их положение относительно пептидной,
связи [70, 173]. Так, например, пептиды, содержащие валин,
для которого характерно наличие объемистой изопропильной
группы, были наиболее стабильны; пептиды с более отдаленными
боковыми группами по отношению к пептидной связи, как,
например, в лейцине, были менее устойчивы; в то же время пептиды,,
обладающие наименее объемистыми группировками, т. е. пептиды,
содержащие такие аминокислоты, как аланин или глицин, были
еще более лабильны. Если боковая цепь входит в состав того
аминокислотного остатка, карбоксильная группа которого
участвует в образовании пептидной связи, то эта боковая цепь
оказывает большее влияние на скорость гидролиза, чем в том случае,
когда она входит в состав аминокислотного остатка, у которого
в образовании пептидной связи участвует аминогруппа [190].
Кроме стерических факторов, большое влияние на гидролиз
пептидных-' связей оказывают соседние группы, несущие заряд.
В кислых растворах карбоксильные группы не заряжены и
основные положительно заряженные группы стремятся оттолкнуть
ион водорода. Если основная- группа находится в боковой цепи,
она оказывает меньшее влияние на гидролиз, чем свободнаяа-ами-
ногруппа, соседняя с пептидной связью. Доказательством этого
является накопление дипептидов при частичном кислотном
гидролизе белков [63, 167].
Однако при гидролизе белков имеют значение и другие
факторы. Так, было показано, что в кислой среде наблюдается
особенно быстрое расщепление пептидных связей между такими
аминокислотами, как серии и треонин [42, 63]. С большой
легкостью отщепляются также остатки аспарагиновой кислоты [15,
390 гл. 15- ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
123, 150, 183]. Была изучена скорость гидролиза дипептидов,
содержащих эти аминокислоты, в 2н. НС1 при 90° С [70]. Оказалось,
что при большом избытке кислоты скорость реакции подчинялась
уравнению первого порядка и найденные константы скорости были
прямо пропорциональны концентрации кислоты. Как отмечалось
ранее [42, 63], дипептиды с С-концевыми сериновыми остатками
более лабильны, чем соответствующие дипептиды с С-концевыми
глициновыми или аланиновыми остатками, в то время как N-koh-
цевые сериновые остатки оказывают стабилизирующее действие.
Один из возможных механизмов, объясняющих лабилизиру-
ющее влияние остатков серина или треонина, представлен
следующим уравнением [42, 53, 140]:
-NHCHCO-NHCHCO- —-> —NHCHC=N-CHCO- -^->
II ! I I
R HOCH2 R О СН2
—>■ — NHCHCO H2NCHCO—
I I I
R О СН2
Согласно этому механизму, наблюдается промежуточное
образование оксазолинового кольца за счет гидроксильной группы
серина с последующим гидролизом образующейся эфирной связи.
Против этого механизма реакции имеется ряд возражений [2].
Из других возможных механизмов следует предпочесть
приведенный ниже механизм реакции, аналогичный N-э-О-перегруппировке
ацильных производных эфедрина, протекающей с сохранением
конфигурации [189]. Следует отметить, что гидролиз самого окс-
азолина должен протекать через промежуточные образования
типа приведенных ниже:
ОН ОН
HI , I н+
RC-NH-CH—CONHR —r>- R С—NH—CH-CONHR' " >
■«я
-н"'
ХН
н
\ /
0^"2 Ь-СН2
:ОН
>■ RCTNH,—CH—CONHR —r>- RCOOCH9CHNH9
\U 2 / -Н+ 2, 2
Vc4 rnhco
Бендер [13] в исчерпывающем обзоре по нуклеофильным
реакциям производных карбоновых кислот предполагает, что
некоторая специфичность расщепления пептидных связей (например,
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ
391
по соседству с аспарагиновой кислотой) может быть объяснена
эффектом внутримолекулярного каталитического действия
карбоксильной группы аспарагиновой кислоты. При этом
предполагается внутримолекулярный переход протона от неионизирован-
ной карбоксильной группы к амидной группе с образованием
промежуточного шестичленного цикла, стабилизованного
водородными связями.
Еще один возможный механизм расщепления пептидной связи,
образованной аспарагиновой кислотой, приведен ниже:
О
НО СН,
\
RNH-C—CH-NHR'
^О
О
I!
Н О СН,
RNH-C-
I
О
-CH-NHR
О
II
с/" хсн,
RNH2— С-
С
он
-СН—NHR
-Н
О
II
о^ хсн2
RNH
9 + С-
2 II
О
-СН—NHR'
Вследствие относительной стабильности некоторых пептидных
связей для осуществления полного гидролиза белков или пептидов
до индивидуальных аминокислот требуются жесткие условия,
такие, как нагревание в течение 70 ч с 6 н. НС1в эвакуированной
запаянной ампуле. В этих условиях триптофан почти полностью
разлагается, причем скорость его распада увеличивается в
присутствии углеводов и других карбонилсодержащих соединений
[43]. В аналогичных условиях наблюдается некоторое
разложение лейцина, аспарагиновой кислоты, пролина, но этого можно
избежать при добавлении фенилгидроксиламина [59]. Для
полного гидролиза более стабильных пептидов, содержащих,
например, валин и изолейцин, необходимо увеличение времени
гидролиза. При этом наблюдается значительная потеря других
аминокислот, в частности цистина, серина и треонина [66, 132]. В тех
случаях, когда необходимо измерить степень разложения
отдельных аминокислот, постепенно увеличивают продолжительность
гидролиза. Если время гидролиза химотрипсиногена (5 н. НС1,
110° С, запаянная эвакуированная ампула) увеличивают с 24
до 72 ч, то количество определяемого пролина увеличивается на
392 Гл- 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
8%, валина на 12% и изолейцина на 17%. OnHaKq при этом
количество определяемого треонина уменьшается на 7%, а серина —
на 23% [194]. Степень деструкции определялась экстраполяцией
к нулевому времени с помощью метода наименьших
квадратов.
Так как в результате гидролиза серии в значительной степени
разлагается, скорость его распада в начальный период может
не подчиняться кинетическому уравнению нулевого или первого
порядка, и, следовательно, степень разложения для серина
может быть вычислена только приблизительно [194]. В литературе
имеются данные относительно степени деструкции ряда белков
[74].
Триптофан обычно определяют в белках, которые не
подвергались гидролизу [165, 186]. Однако в последнее время были
«деланы попытки стабилизации его молекулы, а также молекулы
тирозина, цистеина и метионина при помощи реакции
восстановления, которой предшествовала реакция десульфурации [92].
Кроме того, был разработан количественный метод
колориметрического определения аминокислот в гидролизатах, полученных при
действии селенитов щелочных металлов [56].
Для уменьшения потерь цистина необходимо применение
специальных методик [43]. Часто цистин окисляют до цистеиновой
кислоты с помощью надмуравьиной кислоты. В процессе такой
обработки метионин превращается в сульф.он.
2. Частичный кислотный гидролиз
Известны два основных метода деградации белковой
молекулы — частичный кислотный гидролиз и ферментативный
гидролиз. Первый метод менее селективен, но с его помощью могут быть
получены ценные данные относительно структуры
низкомолекулярных белков определенного молекулярного веса. Полный
гидролиз белков до составляющих аминокислот не позволяет установить
последовательность расположения аминокислот в белке. Однако
количественное определение соотношений отдельных
аминокислотных остатков дает возможность судить о гомогенности данного
белка. На основе этих данных можно рассчитать эмпирические
формулы и сравнить их с формулами, полученными при помощи
элементарного анализа. Это необходимо сделать до проведения
частичного гидролиза белка или его ступенчатого расщепления
для определения последовательности аминокислот. Подобная
методика приведена в статьях Белла и сотр., посвященных
определению структуры одного из физиологически активных
компонентов кортикотропина [11, 25, 152, 153].
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ 393;
Как упоминалось ранее, при гидролизе сильными кислотами
вначале обычно происходит разрыв пептидных связей, соседних
с оксиаминокислотами, в несколько меньшей степени — связей,
соседних с аспарагиновои кислотой, и совсем в незначительной
степени происходит разрыв пептидных связей, соседних с глут-
аминовой кислотой. Дальнейший кислотный гидролиз, скорость
которого зависит от природы аминокислотных остатков, протекает
неизбирательно и приводит к накоплению дипептидов. Большая
специфичность проявляется при низких температурах и малом
времени гидролиза, так как в этих условиях сказываются
различия в энергии активации для различных молекул, тогда как при
более высоких температурах происходит более беспорядочный
разрыв пептидных связей. При гидролизе разбавленной кислотой
имеет место большая специфичность, хотя в этом случае возможно
побочное образование ангидридов. Гидролиз яичного альбумина,
7,95 н. НО при 30° С давал 55 фрагментов различной величины
[26].
При частичном гидролизе циклического декапептида
грамицидина С [33] и окситоцина [49] применяли концентрированную
НО в ледяной уксусной кислоте при 37° С.
3. Гидролиз с помощью ионообменных смол
Для,расщепления белков используют также катионо- и ани-
онообменные смолы [40, 125, 177, 182, 190, 191]. По-видимому,
наибольшей эффективностью отличается сульфированный
полистирол — дауэкс 50, который для ряда белков является более
специфичным агентом, чем 1,081 н. НО [191]. Относительная скорость
гидролиза приблизительно одинакова, но для большинства
изученных пептидов дауэкс 50 в 115 раз эффективнее, чем НО. При
изучении энтальпии и энтропии активации гидролиза пептидов
при помощи НО и дауэкс 50 было найдено, что энтальпии
одинаковы, в то время как энтропийный член больше при гидролизе
с помощью дауэкс 50. Это согласуется с наблюдаемой большей
эффективностью гидролиза. Были высказаны предварительные
соображения относительно механизма гидролиза пептидов [190].
Аминокислоты, полученные в результате гидролиза,
катализируемого дауэксом 50, в основном были те же, что при гидролизе
с помощью НО; однако выход глутаминовой кислоты был
небольшим из-за образования пирролидона [182]. Теоретически и
экспериментально было показано, что на слабокислых ионитах
для пептидов с молекулярным весом 300—400 синтез преобладает'
над гидролизом [137а].
394 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
4. Щелочной гидролиз
За исключением особых случаев [109, 169] щелочной гидролиз
белков не получил применения из-за значительной деструкции
[40, 140]. При щелочном гидролизе происходит не только
разложение аминокислот, но возможно и получение артефактов. Кроме
того, вследствие ионизации атома водорода у а-углеродного атома
происходит рацемизация, возможно, через образование
промежуточного карбаниона [43]. Однако этот механизм не согласуется
с тем фактом, что пептиды рацемизуются значительно быстрее
аминокислот, а в случае С-концевых аминокислот рацемизация
отсутствует [120].
5. Ферментативный гидролиз
Гидролиз белков с помощью ферментов имеет как
преимущества, так и недостатки по сравнению с кислотным гидролизом.
Обычно ферментативный гидролиз не сопровождается деструкцией.
При правильном выборе ферментов можно получить большой
набор пептидов различной величины. Имея
«перекрывающиеся» пептиды, значительно легче устанавливать
последовательность аминокислот. Таким образом были выделены некоторые
пептиды, которые невозможно получить при кислотном
гидролизе.
Раньше основным недостатком ферментативного гидролиза
было отсутствие чистых препаратов ферментов. В настоящее
время этот недостаток в основном преодолен благодаря
значительному усовершенствованию методик очистки ферментов. Тем самым
устраняется необходимость^ использования больших количеств
ферментов (т. е. вводится меньше постороннего белка). Так как
ферменты являются катализаторами, то, помимо гидролиза
определенных пептидных связей, теоретически имеется возможность
образования новых связей. Однако практически это встречается
редко [43]. Соотношение субстрата и фермента обычно колеблется
между 100 : 1 и 300 : 1. Ферментативный гидролиз обычно
протекает при комнатной температуре или при 37° С и заканчивается
через 1—6 ч.
В противоположность кислому и щелочному гидролизу при
расщеплении белков с помощью протеолитических ферментов
наблюдается относительная специфичность разрыва по
определенным пептидным связям. Поэтому обычно используют ряд таких
ферментов, которые дают наибольшее число перекрывающихся
участков, что позволяет расположить один за другим выделенные
фрагменты и таким образом определить структуру белка. Несмотря
на многочисленность доступных протеолитических ферментов,
III. РАСЩЕПЛЕНИЕ 395
для изучения структуры обычно используется относительно
небольшое их число. Это отчасти объясняется тем, что мало
ферментов, доступных в высокоочищенном состоянии, и отчасти тем, что
удается получить достаточное количество перекрывающихся
участков и достигнуть достаточной специфичности при использовании
только двух или трех ферментов.
Вследствие высокой специфичности по отношению к пептидным
связям, образованным карбоксильными группами лизина и
аргинина, наиболее часто применяют трипсин. Однако известно
несколько случаев, когда скорость гидролиза трипсином подобных
связей неодинакова или когда в процессе гидролиза сохраняется
С-концевая пептидная связь, образованная лизином [3]. Трипсин
часто бывает загрязнен химотрипсином, который обладает
меньшей специфичностью. В-результате побочного действия
химотрипсина могут получиться вводящие в заблуждение пептидные
фрагменты. Примеси химотрипсина могут быть в значительной степени
уменьшены путем инактивации химотрипсина разбавленной HG1
[131] или при обработке мочевиной, которая необратимо
денатурирует химотрипсин и не действует на трипсин [69]. Некоторые на-
тивные белки (например, рибонуклеаза), обладающие жесткой
третичной структурой, не подвергаются действию трипсина и
химотрипсина. Денатурация посредством нагревания, обработки
раствором мочевины- или окислением надмуравьиной кислотой
делает их доступными действию протеолитических ферментов.
Пепсин, папаин и субтилизин обладают низкой
специфичностью. Поэтому, за исключением пепсина, в этих ферментах трудно
обнаружить примеси других ферментов. В случае пепсина это
не имеет большого значения, так как оптимум его активности
наблюдается при рН 1,8—2,2, в то время как возможные примеси
других ферментов проявляют свое действие в среде, близкой
к нейтральной. Влияние примесей может быть ослаблено
уменьшением времени переваривания исследуемого белка ферментом.
Пепсин разрывает пептидные связи, соседние как с глутаминовой
кислотой или глутамином, так и с фенилаланином или тирозином.
Иногда отсутствие специфичности проявляется в том, что он
гидролизует связи аланин — аланин и аланин — серии. Папаин
обладает аналогичной низкой специфичностью с еще более
широким спектром активности. Субтилизин также имеет широкий
спектр активности, гидролизуя связи, которые расщепляют
трипсин, химотрипсин и пепсин. Однако его особым преимуществом
является способность гидролизовать нативные белки.
Следовательно, с его помощью могут быть обнаружены дисульфидные
•^ мостики, например в инсулине и рибонуклеазе.
Использование химотрипсина имеет такие же ограничения,
как и использование трипсина. Он катализирует гидролиз связей,
"396 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
образованных карбоксильными группами тирозина,
триптофана и фенилаланина. Однако в случае рибонуклеазы, кроме
.того, происходит разрыв пептидных связей, образованных и не-
-ароматическими аминокислотами: глутаминовой кислотой,
лейцином, аспарагиновой кислотой, метионином [83]. Тем не менее
отсутствие специфичности для пепсина не явилось серьезной
ломехой при изучении последовательности аминокислот
рибонуклеазы, содержащей 124 аминокислотных остатка, так как при
гидролизе трипсином, химотрипсином и пепсином только в
четырех местах ее молекулы гидролиз происходил под действием
и пепсина, и химотрипсина [80] (см. стр. 416).
IV. РАЗДЕЛЕНИЕ ФРАКЦИЙ
1. Бумажная и ионообменная хроматография
Большие успехи, достигнутые в последние годы в области
определения структуры белков и полипептидов, стали возможными
благодаря развитию распределительной хроматографии (Мартин
и Синдж) [112] и широкому использованию бумажной
хроматографии [33]. В настоящее время могут быть разделены и
идентифицированы минимальные количества сложных смесей гидро-
лизатов. Хроматографический метод был развит благодаря
применению хроматографии на колонках с крахмалом и
использованию ионообменных смол (Мур и Штейн) [65, 118]. Благодаря
усовершенствованию методик, например использованию
двумерной бумажной хроматографии и электрофореза, можно разделить
•и охарактеризовать до 80 пептидов [83]. Была разработана
удобная аппаратура для количественного определения аминокислот
и пептидов путем измерения интенсивности окраски с нингидри-
ном на выходе из колонки с ионообменной смолой [125а,. 154,
162, 194а]. Считают, что ошибка определения составляет 3% для
-0,1—0,3 мкмолъ каждой аминокислоты; анализ может быть
полностью закончен менее чем за 24 ч.
Усовершенствование методики разделения и идентификации
•аминокислот в белковых гидролизатах заключается в превращении
кислот в З-фенил-2-тиогидантоины действием фенилизотиоциа-
ната [155] с последующим разделением их при помощи бумажной
хроматографии или хроматографии на колонках [156]. Для
количественных определений достаточно 10 мкг кислоты; максимум
■адсорбции определяли при 269 ммк (кроме серина и треонина).
По-видимому, при количественном разделении' аминокислот
чя пептидов метод ионообменной хроматографии имеет
определенные преимущества по сравнению с бумажной хроматографией,
даже несмотря на необходимость нахождения оптимальных
условий разделения методом проб и ошибок [65].
IV. РАЗДЕЛЕНИЕ ФРАКЦИЙ
397 •
2. Противоточное распределение
Метод противоточного распределения, разработанный Крейгом
136], был применен для разделения смесей аминокислот и очистки
белков [187J. Так как полярные группы, определяющие
растворимость аминокислот, одинаковы для различных аминокислот,
коэффициенты распределения аминокислот различаются
незначительно, и, следовательно, их разделение становится трудной
задачей. При ацетилировании [172] или образовании «пидсиль-
ных» производных (гс-иодфенилсульфонилпроизводные)
^^фракционирование облегчается за счет уменьшения влияния полярных
групп. Хроматографические методы значительно более эффективны
по разрешающей способности, но они ограничены возможностью
выделения сравнительно небольших количеств веществ.
Успешное применение метода противоточного распределения зависит
в значительной степени от подходящего выбора двухфазной
системы растворителей. Кроме того, применение этого метода
ограничивается возможностью разделения веществ низкого
молекулярного веса «Ю 000), за исключением тех случаев, когда
пептиды обладают большой устойчивостью к денатурации. В
присутствии большинства двухфазных систем растворителей, как
правило, легко происходит денатурация белков. Однако при
нахождении благоприятных условий противоточное распределение имеет
преимущество по сравнению с другими методами, так как при
этом возможно рассчитать коэффициенты распределения
компонентов, которые могут быть установлены с большой точностью.
Профиль кривой распределения дает хороший критерий чистоты
вещества.
3. Диализ и гель-фильтрация
С помощью диализа было изучено разделение белков с
молекулярным весом до 45 000 [37]. Показано, что скорость диализа
обратно пропорциональна размеру белковой молекулы.
Сравнительно недавно проведено фракционирование белков, пептидов
и аминокислот путем фильтрации через декстрановый гель,
содержащий лишь незначительное количество карбоксильных групп
[127а]. Здесь разделение основывается на величине молекул,
причем молекулы с большим молекулярным весом двигаются быстрее.
V. СЕЛЕКТИВНОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ
Как указывалось раньше, при расщеплении белков на меньшие
фрагменты с помощью протеолитических ферментов наблюдается
значительно большая избирательность расщепления пептидных
398 гл. 15. Гидролитическое расщепление белков и полипептидов
связей, чем в случае кислотного гидролиза. Однако при
расщеплении белка желательна еще большая степень избирательности за
счет селективной активации некоторых аминокислот белка.
Благодаря получению более легко гидролизуемых производных
аминокислот можно было бы осуществить расщепление белка в строго
определенных местах. Показано, что при обработке бромсукцин-
имидом или бромной водой происходит активация триптофана и
тирозина [34, 124, 148, 178]. Такая возможность была
реализована в одной из ранних работ, когда окситоцин и вазопрессин
обрабатывали бромной водой и проводили расщепление пептидной
связи, образованной карбоксильной группой тирозина и
аминогруппой соседней аминокислоты [119, 133, 134]. Реакция пептида,
содержащего тирозин, с бромсукцинимидом при рН 4,6 приводила
к бромированию и окислению фенольного кольца с последующим
образованием спиродиенонлактона и расщеплением пептидной
связи [34, 148] по механизму, приведенному ниже:
RNHCH-C-NHR'
I II
Н2С О
I
//\
л/
I
он
N-бромсукцинимид
или бромная вода
RNHCH-C—NHR'
I II
Н2С О
I
//\
Вг/уХвг
ОН
RNHCH-C-NHR'
I II
нас о
Вгч I
Вг/ у Вг
О
RNHCH-C-NHR'
I II
Н2С 0+
\/
Вг/у^Вг
О
RNHCH-C=NHR'
I I
Н2С О
\
Вг/\/\вг
О
RNHCH—С=0
I I
н„с о
ВгЛ/Хвг
О
+ R'NH2
V. СЕЛЕКТИВНОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ 399
Аналогичный механизм был предложен для расщепления
пептидов, содержащих триптофан [124]. Было высказано
предположение, что такой тип расщепления может быть распространен
на пептиды, содержащие гистидин, причем условия расщепления
могут быть выбраны таким образом, чтобы происходило
селективное расщепление пептидных связей, содержащих тирозин,
триптофан и гистидин [34, 148].
N-Бромсукцинимид был использован также для
декарбоксилирования аминокислот (кроме аспарагиновой кислоты) и для
определения С-концевых групп в белках [29]. Позднее были определены
оптимальные условия (рН и концентрации реагентов) для
количественного декарбоксилирования аминокислот [96]. Добавление
PdCl2 ускоряло выделение С02.
При поверхностном рассмотрении трудно сопоставить обе
реакции, протекающие в присутствии N-бромсукцинимида. Однако
оба эти направления могут быть объяснены различиями в условиях
реакции. Аминокислоты реагируют с N-бромсукцинимидом
значительно легче, чем белки. В отсутствие катализатора выходы
диена составляют приблизительно 40%, а выходы глицина в
отсутствие избытка N-бромсукцинимида — 80% [148]. В то же самое
время в присутствии PdCl2 как катализатора реакция
декарбоксилирования простых аминокислот протекала количественно [96].
В дальнейшем селективное расщепление с помощью
N-бромсукцинимида и в отдельных случаях с помощью N-бромацетамида было
распространено на некоторые более сложные пептиды и белки
[130]. Пептидные связи, образованные карбоксильной группой
триптофана (белок вируса табачной мозаики, мол. в. 18 270,
альбумин быка и человека, мол. в. 70 000), расщеплялись в
средней на 20—40% за 15 мин, тогда как для лизоцима (мол. в.
15 000) подобное расщепление проходило с меньшим выходом.
Полученные результаты могут быть объяснены протеканием ряда
побочных реакций, характер которых определяется природой,
числом и местонахождением добавочных функциональных групп.
При этом реакцйонноспособные SH-группы и, в некоторой
степени, свободные аминогруппы окислялись.
При изучении действия N-бромсукцинимида на трипсин и трип-
синоген (мол. в. 24 000) показано, что этот реагент может
селективно окислять остатки триптофана без заметного расщепления
пептидных связей, образованных карбоксильной группой
триптофана [186]. Кроме того, отмечено различие в относительных
скоростях окисления этих двух ферментов, которое, по-видимому,
можно объяснить различиями в их вторичной или третичной
структуре.
Для белков, содержащих остатки цистина, необходимы особые
условия расщепления. Обычно проводят окисление надмуравьиной
400 Гл- 1Ь. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
кислотой при низких температурах с образованием остатков цис-
теиновой кислоты [139, 149]. При этом, однако, разрушается
триптофан и образуются побочные продукты. Для защиты
триптофана был разработан метод восстановления с использованием бор-
гидрида натрия и денатурирующего реагента, например 8 М
раствора мочевины [114]. Тиольные группы затем защищают от
окисления карбоксиметилированием с помощью иодуксусной кислоты.
Другой способ разрыва дисульфидных связей с последующим
расщеплением белковой цепи заключается в первоначальном
окислении согласно следующему уравнению [170]:
RSSR + 2SO*" +2Cu2+ —>--2RSSOJ + 2Cu+
Затем в результате реакции с цианидом образуется тиоцианат,
который, в конце концов, дает тиоциановую кислоту и остаток
дегидроаминокислоты. Последний легко гидролизуется в
разбавленной кислоте или щелочи. Таким образом, в целомэта реакция,
по-видимому, может применяться для специфического расщепления
белков сначала по дисульфидным связям с последующим
расщеплением пептидных связей, образованных цистином или цистеином.
VI. СТЕПЕНЬ ГИДРОЛИЗА
Как уже указывалось, степень гидролиза или деструкции
белков может контролироваться несколькими методами [41].
Вероятно, наиболее общей является реакция, основанная на
взаимодействии ос-аминокислоты с нингидрином с выделением
аммиака, углекислого газа и альдегида и конечным образованием
соединения, известного под названием «фиолетовая Руэмана»,
и гидриндантина. Механизм этого превращения одинаков для
аминов и иминокислот. При реакции с аминокислотами сначала
образуется комплекс, характерный для первой ступени
расщепления по Штреккеру. Последующий электронный сдвиг делает
возможным протекание реакции декарбоксилирования и
дегидратации с образованием цвиттериона. Гидролиз цотттериона и
реакция с избытком нингидрина приводят к образованию фиолетовой
Руэмана П:
ONH4 О
II
Механизм, объясняющий образование упомянутых продуктов,
подробно рассмотрен в обзорной статье [110]. Описана также
VII. ИДЕНТИФИКАЦИЯ АМИНОКИСЛОТ
401
[110] реакция с иминокислотами, пролином и оксипролином,
приводящая в зависимости от условий реакции к желтой окраске
(^ макс = 350 ммк) или красной (кмакс =515 ммк). Кроме
обнаружения аминокислот на бумажных хроматограммах, нингидрин
был использован для количественных определений путем
измерения абсорбции при 570 ммк. Устойчивая окраска была получена
в стандартных условиях рН и температуры [116] с добавлением
гидриндантина. Для пролина и оксипролина условия были
модифицированы, что приводило к образованию продукта с максимумом
поглощения при 440 ммк [115, 171]. Помимо колориметрического
метода был также разработан титриметрический метод [171,
185], основанный на определении выделяющегося С02.
Колориметрическому определению мешают соли аммония и некоторые
амины.
VII. ИДЕНТИФИКАЦИЯ АМИНОКИСЛОТ
При определении аминокислот с помощью формольного
титрования используется реакция аминокислот с формальдегидом,
приводящая к увеличению кажущейся кислотности [171, 176]. Одним
из самых старых методов определения степени гидролиза является
газометрический метод Ван-Слайка, основанный на определении
азота, выделяющегося при взаимодействии аминокислоты с
азотистой кислотой [171, 184]. В литературе описаны [171] различные
модификации этого метода и оцениваются другие возможные
методы определения аминокислот, включая титриметрические,
газометрические, спектрофотометрические и т. д. Использовалось
также ферментативное декарбоксилирование специфических
аминокислот при определении молекулярного веса полипептида и
степени его гидролиза [16].
Как указывалось ранее, наряду с методами бумажной и
ионообменной хроматографии для определения аминокислот из гидро-
лизатов [65, 89, 118, 154, 162] существует ряд других методов,
используемых в меньшей степени или находящихся еще в стадии
разработки. Применялась также газовая хроматография для
разделения этерифицированных аминокислот [9, 87] или
продуктов окисления аминокислот [195]. Хотя этот метод очень
чувствителен, применение его ограничено, так как некоторые
аминокислоты не образуют достаточно летучие производные. Был сделан ряд
усовершенствований для улучшения существующих методов.
Колориметрический метод определения гистидина улучшен за счет
дегазации раствора перед добавлением окрашивающего
реагента — диазосульфаниловой кислоты [159]. Аспарагин и глутамин
могут быть определены путем этерификации с последующим
восстановлением боргидридом лития. После гидролиза эти амиды
идентифицируются в виде соответствующих кислот, в то время
26 заказ JVS 13.
402 Гл- 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
как существовавшие ранее карбоксильные группы при такой
обработке восстанавливаются до спиртов [30].
В последние годы методы определения аминокислот были
значительно улучшены; были достигнуты высокие выходы из
относительно малых количеств исходных веществ. При применении
соответствующих буферов и высоковольтного электрофореза на
бумаге для 10—20 мкг аминокислот открытие составило 100 ±5%
[5]. Были также разработаны ультрамикрометоды, основанные
на сочетании двойного изотопного разбавления, бумажной
хроматографии и электрофореза [193]. В настоящее время для полного
аминокислотного анализа требуется только 2 мкг белка.
Первоначально аминокислоты метили с помощью 35S и 1351,
содержащихся в и-иодфенилсульфонилхлориде, получая при этом их
«шшсильные» производные [94]. Однако в дальнейшем оказалось
более удобным получать изотопы с более длинным периодом
полураспада; для этого аминокислоты ацетилировали уксусным
ангидридом, содержащим тритий и 14С [193].
Определение цистеина всегда было трудной задачей, так как
результат очень часто зависит ог используемого метода. На
результат оказывают влияние такие факторы, как реагент, рН, буфер,
доступность SH-групп для реагента, а также степень
денатурации. Методы определения SH- и S—S-групп — окисление,
образование меркапгидов, полярография, метод вращающегося
платинового электрода, потенциометрия и алкилирование — описаны
в литературе [27, 73].
Так как тирозин и триптофан частично разрушаются при
кислотном гидролизе, был разработан спектрофотометрический метод
их определения в нативиом белке [7].
VIII. АНАЛИЗ КОНЦЕВЫХ ГРУПП
Важнейшим зтапом в выяснении структуры полипептидов и
белков является определение последовательности аминокислот.
Не считая применения масс-спектрометрии для решения этой
проблемы [14] (см. кн. I; гл. 5), основным методом определения
последовательности аминокислот является анализ концевых
групп; он состоит в определении аминных и карбоксильных
концевых групп. Для решения этой задачи были разработаны
различные химические и ферментативные методы.
1. Метод динитрофенилирования (Санжер)
Химический метод определения N-концевых групп был
разработан Санжером [139]. Он нашел, что свободные аминогруппы
пептидов и белков при комнатной температуре в нейтральной среде
VIII. АНАЛИЗ КОНЦЕВЫХ ГРУПП 403
могут реагировать с фтординитробензолом с образованием динитро-
фенильных производных, весьма стабильных в условиях
кислотного гидролиза [139]. В настоящее время описано много
модификаций первоначального метода — сведение к минимуму реакций
разложения благодаря защите от действия света [113],
использование одного сосуда для проведения реакции, экстракции и
гидролиза [91], очистка полученных производных на колонках с
кремневой кислотой [126] и т. д. (см. обзоры [57 и 128]). Большинство
ДНФ-производных аминокислот может быть обнаружено с 75—
95%-ным выходом после гидролиза постоянно кипящей HG1
в течение 12 ч. Однако ДНФ-производные пролина, глицина и ци-
стина в этих условиях разрушаются, и при их определении надо
либо вводить поправочный коэффициент, либо разрабатывать
специальные условия [57]. Большинство ДНФ-производных
аминокислот растворимо в эфире, и, следовательно, они могут быть
экстрагированы из водных гидролизатов, при этом в водной части
остаются неизменные аминокислоты, а также е-ДНФ-лизин,
О-ДНФ-тирозин и ДНФ-гистидин (по имидазольному ядру).
Для разделения ДНФ-производных аминокислот вместо
колоночной хроматографии широко использовали бумажную
хроматографию, причем применялись многочисленные системы растворителей
[57]. В условиях кислотного гидролиза происходит деструкция
некоторых ДНФ-производных аминокислот, поэтому представляет
интерес нахождение более мягких условий расщепления N-koh-
цевой связи ДНФ-производных концевых аминокислот с
последующим каталитическим восстановлением [85, 88]. При
восстановлении наблюдается лактамизация с образованием производных
7-амино-2-оксидигидрохиноксалина и расщеплением N-концевой
пептидной связи. Однако этот метод до сих пор применим только
для простых полипептидов, так как в случае пептидов,
содержащих лизин, тирозин и гистидин, наблюдаются значительные
осложнения.
2. Фенилизотиоцианатный метод (Эдман)
Другим химическим методом определения N-концевых групп
является метод Эдмана — реакция с фенилизотиоцианатом. При
этом происходит перегруппировка и расщепление с образованием
фенилтиогидантоина N-концевой аминокислоты [50]. Для данного
способа была разработана стандартная методика [57] и выяснен
механизм реакции [51]. Фенилтиокарбамильный пептид,
получающийся при этой реакции, быстро расщепляется в кислой среде
с образованием 5-тиазолинона N-концевой аминокислоты и остатка
пептида. 5-Тиазолинон затем быстро гидролизуется до фенилтио-
26*
404 Гл 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
карбамиламинокислоты, которая медленно циклизуется, давая
З-фенил-2-тиогидантоин аминокислоты:
0 R' О ,0 R' О
II I 'I II '
R-CH-C-NH-CH-C- R-CH-C-NH-CH-C-
I <н*) 1 I
nh2 —*~ HN^ J
1 г=Ч С — S
+ и ■ I
N-C6H5 HN-C6H5
rOH R' О О
_с- r-cH-C-^x^ v О
R_CH-CTNH2-CH-C- R-OT-С^д
HN
V
HN+Xs + H3N-CH-C
HN-C6H5
OH • (K)
K-CH-C=:o R-CH-C-OH ^i£_ R-CH-C-OH
HNx N-C6H5 "V HNx ^-CeHg ^~ HN N-C^
if fi" |jH
s s s
После выяснения механизма реакции удалось усовершенство
вать условия для конечной стадии циклизации гидантоинового
производного [51]. Фенилгидантоины экстрагируются и затем
идентифицируются с помощью бумажной хроматографии, УФ-
спектроскопии [51] или в некоторых случаях с помощью ИК-
спектроскопии [129]. Расщепление по Эдману может быть
последовательно проведено несколько раз, таким путем устанавливается
последовательность аминокислот. Для того чтобы уменьшить
число пятен на хроматограммах и увеличить выход фенилгиданто-
инов на каждой стадии расщепления по Эдману, пептид
подвергают повторной обработке фенилтиоизоцианатом перед
подкисленном и образованием производного 2-анилино-5-тиазолинона
[157].
Побочные реакции могут быть сведены к минимуму при
уменьшении времени обработки фенилтиокарбамилпептида кислотой
и при экстрагировании получающегося производного 5-тиазоли-
VIII. АНАЛИЗ КОНЦЕВЫХ ГРУПП
405
нона до превращения его в тиогидантоин. При соблюдении всех
вышеприведенных условий удается осуществить до 13
последовательных стадий расщепления со средним выходом свыше 80%
[52, 149а].
3. Лейцинаминопептидазный метод
После выделения из почек свиньи фермента — лейцинамино-
пептидазы — стало возможным ферментативное определение
N-концевых аминокислот. Все следы эндопептидазной активности
[75, 76, 161] разрушаются при обработке диизопропилфторфосфа-
том [75]. Благодаря широкому спектру активности лейцинамино-
пептидазы по отношению к любым пептидам, содержащим
N-концевую а-аминокислоту (за исключением лейцина), при
действии этого фермента не наблюдается такого ступенчатого
расщепления, как в случае фенилизотиоцианатного метода. Однако хорошие
результаты могут быть получены, если проводить хроматографиро-
вание реакционной смеси при ферментативном гидролизе через
определенные интервалы времени. Отщепляющиеся при действии
лейцинаминопептидазы оптически активные аминокислоты должны
иметь //-конфигурацию; реакция прекратится, если в пептидной
цепи N-концевая аминокислота будет иметь /^-конфигурацию.
Это свойство фермента ценно для определения местоположения
подобных остатков. Скорость ферментативного гидролиза
белков несколько меньше, чем пептидов; сывороточный альбумин,
рибонуклеаза, лизоцим устойчивы к такому гидролизу. Эта
инертность, по-видимому, обусловлена наличием жесткой
спиральной конфигурации белка за счет сильных водородных связей,
скрепленной в некоторых случаях и дисульфидными мостиками.
Возможность гидролиза окисленных и частично
денатурированных белков (при соответствующей концентрации мочевины или
ацетамида) подтверждает это предположение. Для этой цели нельзя
использовать растворы гуанидина, так как он денатурирует и
фермент [75]. Во всяком случае устойчивость к действию
лейцинаминопептидазы еще не означает отсутствия N-концевых аминокислот.
4. Действие гидразина (метод Акабори)
Акабори разработал химический метод определения С-конце-
вых групп при нагревании белков с безводным гидразином [1,
122]. Пептидные связи расщепляются с образованием гидразидов
аминокислот, а С-концевые остатки отщепляются в виде свободных
аминокислот. При последующей обработке бензальдегидом гидр-
азиды превращаются в дибензилиденовые производные, а свободные
аминокислоты идентифицируются при помощи бумажной хромато-
406 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
графии. К сожалению, в этих условиях наблюдается разложение
отдельных аминокислот — аргинина, цистеина, цистина, глут-
амина, аспарагина и, в меньшей степени, некоторых других.
Недостатком метода является возможность появления неконцевых
аминокислот, вероятно, в результате гидролиза гидразидов
[18, 107]. Исчерпывающее кинетическое изучение гидразинолиза
пептидов показало, что в присутствии гидразинсульфата
наблюдается значительное ускорение реакции по сравнению со скоростью
реакции при использовании одного гидразина, что позволяет
понизить температуру гидразинолиза [17]. Константы скорости
этой реакции для разных пептидов могут изменяться в широких
пределах (более чем в 1000 раз) в зависимости от стерических
факторов, поэтому предполагают, что это дает возможность
проводить селективный гидразинолиз пептидных связей.
5. Карбоксипептидазный метод
В 1949 г. для гидролиза белков впервые применили карбокси-
пептидазу, которая специфически гидролизует С-концевые
пептидные связи [99]. В дальнейшем было показано, что на скорость
расщепления карбоксипептидазой влияют многие факторы,
причем наиболее важным является характер боковой цепи С-концевой
аминокислоты и до некоторой степени природа соседней с ней
аминокислоты [57]. Легче всего отщепляются G-концевые
аминокислоты, содержащие ароматическую боковую цепь, за ними
следуют аминокислоты с большой алифатической боковой цепью
и затем аминокислоты с алифатической боковой цепью меньшего
размера. Еще больше уменьшается скорость отщепления при
наличии в боковой цепи кислотных или основных групп;
С-концевой пролин и оксипролин устойчивы к отщеплению.
Неспособность карбоксипептидазы переваривать белок еще
не указывает на отсутствие С-концевого остатка. Подобная
устойчивость к действию карбоксипептидазы может быть обусловлена
структурой белка. В этом случае необходима предварительная
денатурация белка [39]. Устойчивыми являются также
С-концевые амидные остатки и .D-формы любых аминокислот. Так же,
как и в случае лейцинаминопептидазы, для получения
однозначных результатов белок должен быть высокой степени чистоты,
а карбоксипептидаза свободна от примеси эндопептидаз. Эндо-
пептидазы могут быть инактивированы добавлением диизопропил-
фторфосфата, который не влияет на активность карбоксипептидазы
[62, 144].
Получение и применение этого фермента подробно описано
в литературе [57].
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ 407
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ НЕКОТОРЫХ БЕЛКОВ
И ПОЛИ ПЕПТИДОВ
Применение частичного и полного гидролиза, метода анализа
концевых групп и идентификации пептидных фрагментов для
выяснения структуры полипептидов и даже белков низкого
молекулярного веса лучше всего проиллюстрировать на некоторых
примерах. Поскольку эти примеры включают антибиотики, гормоны,
токсины и ферменты, рассмотрим каждую группу в отдельности.
1. Антибиотики
Одним из первых изученных антибиотиков был грамицидин С,
полученный из штамма Bacillus brevis [33]. Для него были
обнаружены некоторые необычные свойства. Показано, что
единственная кислотная группа, обнаруженная при потенциометрическом
титровании, которую сначала считали карбоксильной, является
гидрохлоридной; одна аминогруппа была идентифицирована по
реакции с 2,4-динитрофторбензолом как б-аминогруппа орнитина.
Эти данные, наряду с высоким оптическим вращением, указывали
на циклическую структуру антибиотика. При полном гидролизе
были идентифицированы пять аминокислот: L-валин, L-орнитин,
L-лейцин, D-фенилаланин и Z-пролин. Для того чтобы определить
последовательность аминокислот, грамицидин С был подвергнут
частичному гидролизу 10 н. HG1 в ледяной уксусной кислоте при
температуре 37° С в течение различного времени (вплоть до
50 дней). С помощью бумажной хроматографии и ионофореза были
выделены в достаточных количествах и идентифицированы
следующие дипептиды—валил-орнитин, орнитил-лейцин, лейцил-фенил-
аланин, фенил ал анил-пролин и трипептиды — фенилаланил-про-
лил-валин и пролил-валил-орнитин. Особенно лабильной должна
быть связь пролил-валин, так как этот дипептид не удалось
идентифицировать. При сопоставлении выделенных пептидных
фрагментов может быть установлен порядок расположения отдельных
аминокислот. На основе этих данных и определения
молекулярного веса стало возможным приписать грамицидину С структуру
циклического декапептида, в состав которого входит одна
/^-аминокислота и необычная аминокислота орнитин [33, 54]. Для
окончательного установления структуры был предпринят синтез
антибиотика. Была получена открытая цепь пентапептида с такой
же последовательностью аминокислот и такими же оптическими
свойствами [68], однако сообщений о полном синтезе грамицидина
G не было еще в течение нескольких лет [151]. Наконец, позднее,
синтезированный грамицидин С был идентифицирован с
природным продуктом по величине Rf, инфракрасным спектрам,
408 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
растворимости и другим физическим свойствам, а также по
биологической активности. Таким образом, было окончательно установлено,
что грамицидин С имеет структуру (валил-орнитил-лейцил-фенил-
аланил-пролил)2^(1Н):
СН2
/\
СН2СН(СН3)2 Н?С СН2
I [ I
HN-GH—GO—NH—GH—СО—N СН
I I I
СО СН2 СО
I i I
CH(CH2)3NH2 /\ NH
I II I I
NH \f (CH3)2CHCH
I I
CO CO
I I
CHCH(CH3)2^\ NH
I I II I
NH \/ H2N(CH2)3CH
I I I
CO CH2 CO
I I I
CH-N—CO-CH—NH—CO-CH-NH
I I I
H2C CH, CH„CH(CH3V2
\
CH2
III
С тех пор был изучен ряд антибиотиков полипептидной
природы с использованием многих уже упомянутых методов.
Некоторые из этих антибиотиков также содержат циклические
группировки, как, например, тироцидин Б, являющийся частью хромо-
пептида актиномицинов; валиномицин, бацитрацин, полимицин Б
и т. д. Новые проблемы возникают при каждом новом
исследовании, однако методы определения структуры в основном остаются
прежними. Литература по этому вопросу до конца 1957 г.
получила полное отражение в обзорах [20, 28] *.
2. Гормоны
К 1953 г. была установлена структура первого
полипептидного гормона — окситоцина, вызывающего сокращение матки
и выделение молока [49, 180, 181]. Несколько позднее был
осуществлен полный синтез этого гормона [48, 181]. Доказательство его
* Более позднюю сводку данных см. Шемякин М. М. и др., Химия
антибиотиков, АН СССР, 1961. — Прим. ред.
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ 409
структуры, несмотря на сравнительно небольшой молекулярный
вес (1007), осложнялось наличием дисульфидного мостика.
Продукт на последних стадиях очищался при помощи противоточного
распределения с последующим выделением в виде флавианата.
В результате селективного расщепления кислотой и трипсином
и анализа концевых групп для окситоцина была доказана
структура октапептида IV *, который содержит цистин в циклическом
пентапептиде, связанном с трипептидным амидом:
NH2 NH2
I I
цис—тир—изл—глу—асп—цис—про—лей—гли—NH2
I I
S S
IV
Гормон обратимо инактивировался при восстановлении
дисульфидного мостика. При окислении восстановленного продукта
возвращалась исходная активность, в то время как бензилирование
восстановленного продукта стабилизирует неактивный материал.
Попытка получения окситоцина из нонапептида
N-кбз-Ь-цис—L-тир—L-изл—£-глу—L-acn—L-цис—£-про—L-лей—гли
I III I
SCH2Ph NH2 NH2 SCH2Ph NH.2
при обработке его натрием в жидком аммиаке с последующим
окислением кислородом воздуха завершилась успешно [47].
Дебензилирование сопровождалось также удалением карбобенз-
оксигруппы. Было установлено, что синтезированное вещество
идентично с природным окситоцином по электрофоретическои
подвижности, инфракрасным спектрам, температуре плавления
флавианата, удельному вращению и физиологической активности.
Таким образом, структура IV для окситоцина была подтверждена.
Большая специфичность физиологического действия гормонов
и необходимость точного определения их полной структуры хорошо
иллюстрируется на примере выделенного из задней доли
гипофиза гормона вазопрессина, обладающего антидиуретпческой
активностью [46]. По структуре он идентичен окситоцину, за
исключением того, что в нем вместо изолейцина присутствует фенил-
аланин. Вазопрессин быка, кроме того, имеет в своем составе
вместо лейцина аргинин, а вазопрессин свиньи — вместо лейцина
лизин [8, 127].
Выдающимся достижением в белковой химии явилось
определение структуры важнейшего гормона поджелудочной железы —
инсулина. Его выделение было описано еще в 1921 г. [7], однако
* О сокращении названий аминокислот см. [19].
410 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
до 1953 г. все еще не была определена точная последовательность
аминокислот в его двух цепях [144], а его полная структура не
была известна вплоть до 1955 г. [137]. Из-за агрегации молекул
для инсулина первоначально принимали, что его молекулярный
вес, определенный физическими методами, равен 36 000—48 000.
Потом эта величина была уменьшена до 12 000 [64] и, наконец,
благодаря применению метода противоточного распределения —
до 6000 [67]. Аминокислотный состав инсулинов, выделенных из
разных источников, с молекулярным весом от 5704 (инсулин
овцы) до 5734 и 5738 (инсулин коровы и свиньи) различается
незначительно [24, 66]. На основе установленной Санжером
последовательности аминокислот для молекулы инсулина было
предложено несколько стерически возможных конформаций [135].
Позднее работа Санжера по расшифровке полной структуры
инсулина [141] была удостоена Нобелевской премии.
Первоначальное окисление инсулина надмуравьиной кислотой
[139] приводило к расщеплению трех цистиновых мостиков, давая
шесть остатков цистеиновой кислоты — два в основной «фенил-
аланильной» цепи, содержащей 30 аминокислот, и четыре в «гли-
цильной» цепи, содержащей 21 аминокислоту. Пептидные
фрагменты, полученные динитрофенилированием [138] и частичным
кислотным гидролизом «фенилаланильной» цепи, удалось
разделить с помощью методов ионообменной хроматографии, ионофо-
реза, адсорбции на древесном угле, бумажной хроматографии.
Однако из-за большой лабильности остатков оксиаминокислот
при этом удалось установить только частичную последовательность
аминокислот [145]. Для получения больших пептидных
фрагментов, а также для локализации амидных остатков было проведено
ферментативное расщепление трипсином, пепсином и химотрип-
сином. В результате проделанной работы для этой цепи была
установлена следующая последовательность аминокислот [146]:
NH2 NH2 SH
I I I
фен—вал—асп—глу—гис—лей—цис—гли—сер—гис— леи—вал—глу—,
'—ала—лей—тир—лей—вал—цис—гли—глу—арг—гли—фен—фен—
|—тир—тре—про—лиз—ала
Аналогичным образом при использовании частичного
кислотного [143] и ферментативного гидролиза (пепсин и химотрипсин;
трипсин неактивен) [144] была установлена
последовательность аминокислот для «глицильной» цепи:
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИД ОВ 411
SH SH SH
I I I
гли—изл—вал—глу—глу—цис—цис—ала—сер—вал—цис—сер—лей—.
1—тир—глу—леи—глу—асп—тир—цис—асп
I
SH
Благоприятным обстоятельством явилось отсутствие
триптофана и метионина, которые разлагаются при окислении белка
надмуравьиной кислотой. Вышеприведенная последовательность
аминокислот была установлена для инсулина быка. В случае
инсулинов свиньи и овцы состав и последовательность аминокислот
для основной фенилаланиновой фракции был аналогичным, в то
время как кислая фракция имела в положениях от 8 до 10
последовательность тре—сер—изл для инсулина свиньи и ала—глу (NH2)—
—вал для инсулина овцы [24].
Вследствие дисульфидного обмена для инсулина было
затруднительным определение места дисульфидных мостиков. Это удалось
преодолеть при проведении ферментативного гидролиза с
использованием реагентов, связывающих в нейтральной среде SH-группы
[24]. Полная структура инсулина V приведена ниже [141]:
3 вал—изл—гли
1 2 1
4 глу
5 глу—NH2
1
1
1
С
1
NH2
I
NH2 NH2 асп 20
I.I I
7a цис—ала—сер—вал—цис—сер—лей—тир—глу—лей—глу—асп—тир—цис 19а
I ' 8 9 10 66 И 12 13 14 15 16 17 18 |
S S
! I
S S
I I
76 цис—гли—сер—гис—лей—вал—глу—ала—лей—тир—лей—вал—цис 196
I 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 |
26 лей гли 38
I I
25 гис ала—лиз—про—тре—тир—фен—фен—гли—арг—глу 39
I 48 47 46 45 4 4 43 42 41 40
24 глу—NH2
I
23 acn-NH2 V
I
22 вал
I
21 фен
412 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
Проблема синтеза инсулина в значительнойстепени усложняется
из-за того, что этот гормон не может быть, как в случае окситоцина,
подвергнут обратимому восстановлению. Обе его цепи имеют
тенденцию располагаться антипараллельно, что не позволяет
осуществить синтез полипептида с нужным расположением дисульфид-
ных мостиков [93].
Благодаря работе Санжера были достигнуты большие успехи
в установлении структуры ряда других гормонов, в частности
адренокортикотропных гормонов (АКТГ) из передней доли
гипофиза [100, 102]. Было установлено, что АКТГ имеют 39
аминокислотных остатков в полипептидной цепи. Для установления
последовательности аминокислот двумя группами исследователей
были использованы различные протеолитические ферменты в
сочетании с частичным кислотным гидролизом или без него. В первом
случае после переваривания трипсином и химотрипсином были
получены пептидные фрагменты, разделение которых достигалось
с помощью электрофореза, противоточного распределения,
ионообменной и бумажной хроматографии. Затем проводили
определение последовательности аминокислот с помощью фенилизотиоциа-
ната и метода динитрофенилирования для N-концевых
аминокислот соответствующих пептидов, а также гидролиз карбоксипептида-
зой аминокислот с С-конца гормона. Таким образом была
определена последовательность аминокислот для бычьего кортикотро-
mmaVI [103]:
сер—тир—сер—мет—глу—гис—фен—арг—тир—гли—лиз—про—вал—
12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
—гли—лиз—лиз—арг—арг—про—вал—лиз—вал—тир—про—асп—гли—
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
'—глу—ала—глу—асп—сер—ала—глу—ала—фен—про—лей—глу—фен'
27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
VI
Необходимо отметить, что первичная структура кортикотро-
шша быка аналогична структуре кортикотропина овцы [104]
и свиньи [10, 84, 192], за исключением аминокислотных остатков,
расположенных между 25-м и 33-м остатками аминокислот.
Из других гормонов, для которых была установлена структура,
следует назвать глюкагон — гормон поджелудочной железы (29
аминокислот) [21, 22] и меланотропный гормон (18 аминокислот)
[60, 71], причем при установлении структуры глюкагона
использовали бактериальный протеолитический фермент — субтилизин.
Недавно был осуществлен синтез пентапептидного фрагмента,
который обладал меланоцитстимулирующей активностью [105].
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ 413
3. Токсины
Источники токсинов могут быть самые различные — от
змеиного яда (нейротоксины) [158] до грибков (например, фаллоидин)
[188]. Фаллоидин (мол. в. 770) представляет собой типичный
биологически активный полипептид, в котором имеются сульфидная
связь и остатки необычных аминокислот (например, остаток «б-ок-
силейцина», т. е. 2-амино-5-окси-4-метилпентен-3-овой кислоты).
Ниже приведена полная формула фаллоидина (Vila) [93]
НОНоС/
C=CH-CH-NH—СО—СН—NH—СО—СН-СН2
СО
сн2
-/
NH
LtisLH NH S-CH2
I
CH-CO-NH-
I
OC-NH-CH-CO-NH
N-
I
CO
-CHCH3
\
^CHOH
CH2
CH3CHOH
Vila
и для сравнения его сокращенная формула (VII6):
" -оксилейцил—три—аллооксипро
I
S
ала—тре-
—цис-
VII6
-ала
4. Ферменты
Все рассмотренные полипептидные антибиотики, гормоны
и токсины, для которых была установлена полная структура,
имели молекулярный вес меньше 6000 и содержали не больше
50 аминокислотных остатков.
Ферменты имеют значительно больший молекулярный вес
(10 000 и выше) и для них проблема установления структуры
является чрезвычайно сложной. Тем не менее Муру, Штайну,
Анфинсену и сотр. удалось определить структуру фермента рибо-
нуклеазы (мол. в. 13 683), содержащего 124 аминокислотных
остатка. Этот фермент, расщепляющий РНК, содержится в
поджелудочной железе; он был впервые описан в 1920 г. [86]. Спустя
414 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
20 лет его удалось выделить в кристаллическом состоянии [97].
Рибонуклеаза расщепляет нуклеиновые кислоты по фосфорно-
эфирным связям, образованным между нуклеотидами пиримидин-
пиримидин и пиримидин(3')-пурин. Однако для аналитических
целей обычно [23] исследуют расщепление значительно более
простых синтетических пиримидиновых циклонуклеотидов
(циклических уридиловой и цитидиловой кислот). Субстраты высокой
степени чистоты, необходимые для структурных определений,
могут быть получены при помощи жидкостной хроматографии [95,
111] и хроматографии на анионитах, содержащих карбоксильные
группы [79].
Аминокислотный состав рибонуклеазы определялся на образце
2 мг; гидролиз проводили постоянно кипящей HG1 в запаянной
ампуле при 110° С в течение 22 и 70 ч. Различная
продолжительность гидролиза необходима для того, чтобы рассчитать потерю
треонина, серина, аспарагиновой кислоты и лизина. Кроме того,
только при более длительном времени гидролиза происходит
отщепление валина и изолейцина [81]. Потери рассчитываются
экстраполяцией к нулевому времени, принимая при этом, что
скорость разложения отдельных аминокислот подчиняется
уравнению первого порядка. Разделение аминокислот проводили путем
элюирования с ионообменной смолы из сульфированного
полистирола [116], а их концентрации определяли фотометрическим
методом по интенсивности окраски с нингидрином [117]. Так как
в рибонуклеазе отсутствует триптофан, то при отсутствии
ионов хлора можно проводить окисление рибонуклеазы надмура-
вьиной кислотой для определения цистина в виде цистеиновой
кислоты [149] с последующим применением трипсина для
гидролиза.
В противоположность инсулину, при окислении которого
надмуравьиной кислотой образуются два фрагмента, окисление
дисульфидных связей в рибонуклеазе указывает на наличие одной
пептидной цепи [4]. Было предположено, что в отсутствие сульф-
гидрильных групп пептидная цепь находится в виде клубка, причем
четыре дисульфидных мостика соединяют между собой восемь
полуцистиновых пептидных фрагментов. При окислении метионин
превращался в сульфон. Во избежание образования побочных
хлорпроизводных тирозина [77] необходимо удаление ионов хлора.
При изучении последовательности расположения 124
аминокислотных остатков молекулы рибонуклеазы нельзя использовать
частичный кислотный гидролиз, как в случае инсулина и более
низкомолекулярных пептидов, так как при этом получается
слишком большой набор фрагментов и проблема воссоздания из них
структуры белка становится практически невыполнимой. В данном
случае использовались протеолитические ферменты, которые об-
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ 415
ладают большей специфичностью расщепления и дают при
гидролизе большие пептидные осколки.
Нативная рибонуклеаза не чувствительна к действию
трипсина и химотрипсина. Поэтому сначала проводили окисление рибо-
нуклеазы (остатки цистина при этом окислялись до остатков
цистеиновой кислоты) и окисленный препарат подвергали затем
действию протеолитических ферментов. При помощи
хроматографии на дауэкс 50-Х-2 [82] из триптического гидролизата было
выделено 15 пептидных фрагментов [82J, а из гидролизата после
действия химотрипсина — 32 фрагмента [83]. Для количественного
определения аминокислотного состава выделенных пептидов и для
достижения их чистоты необходимо использовать достаточное
количество исходного материала (200 мг). Фракции, содержащие
более одного компонента, подвергают повторному
фракционированию в несколько измененных условиях. Расщепление с помощью
пепсина [6], хотя оно и не столь селективно, позволяет, однако,
получить другие пептиды, которые помогают воссоздать полную
структуру рибонуклеазы.
При установлении структуры предполагают, что аминокислоты
соединяются друг с другом только за счет а-амино- и а-карбоксиль-
ных групп и поэтому пептиды, полученные при действии трипсина,
должны иметь на С-конце пептида аргинин или лизин, а пептиды,
полученные при действии химотрипсина, должны иметь в качестве
С-концевой аминокислоты тирозин или фенилаланин. Другие
исследователи [131], использовавшие гидролиз динитрофенилиро-
ванной рибонуклеазы трипсином, пришли к аналогичной
структуре рибонуклеазы.
Для установления точной последовательности аминокислот
четыре больших пептидных фрагмента, полученных из
окисленной рибонуклеазы при гидролизе ее трипсином, подвергались
гидролизу с химотрипсином [78]. Миллиграммовые количества
были выделены и освобождены от солей для уменьшения потерь
при последующем анализе. Эти пептиды были исследованы всеми
доступными методами белковой химии (автоматический
аминокислотный анализ [162], ступенчатое расщепление фенилизотио-
цианатом [50, 156, 157], динитрофенилирование и определение
N-концевых аминогрупп [57, 77], гидролиз концевых групп карб-
оксипептидазой [57] и лейцинаминопептидазой [161]).
Для определения точного местоположения дисульфидных
связей неокисленную рибонуклеазу подвергали гидролизу пепсином
с последующей кратковременной обработкой трипсином и
химотрипсином [163]. Благодаря этому удалось выделить пептиды,
каждый из которых содержал 4 дисульфидные связи, и таким
образом установить местоположение дисульфидных мостиков
[80].
416 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
На основе всех этих данных и была установлена структура
рибонуклеазы быка [163]:
NH5
-сер—асп—тир-*-цис-
изл—тре—асп—цис—аргуглу—сер—тре—гли
- асп—глу—мет—мет
—лиз-f-
£^
S-S
леи
-t-f
тре
I
лиз
■s\y —
асп
I
арг
uiic+S-S -цис
I
лиз
I
про
Вал
сер
I
арг
gg/?-NH2)
лиз\
изл—изл+гис)
I 2
тре
асп—ада- -лги—сер-
срен
I
гис
I
£^1
На рисунке показаны места атаки трех протеолитических
ферментов при их действии на окисленную форму рибонуклеазы
(сплошными линиями показаны места атаки пепсином,
волнистыми — места атаки трипсином, прерывистыми — химотрипси-
ном).
Таким образом впервые была определена структура фермента,
имеющего молекулярный вес более 10 000. Это было достигнуто
в той области белковой химии, где окончательное подтверждение
структуры при помощи синтеза, как это было в случаях некоторых
антибиотиков и гормонов, кажется на данном уровне развития
науки невыполнимой задачей. Проблема определения структуры
IX. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ 417
для белковых веществ еще большего молекулярного веса является
еще более трудной. Тем не менее за последнее время достигнуты
значительные успехи при исследовании тех структурных
изменений, которые имеют место при превращении неактивного трипси-
ногена в трипсин [44], а также в установлении структуры а-хи-
мотрипсина [72,121] и активных центров [74]. Работа по
установлению структуры проводится также и для других ферментов —
лизоцима, папаина [74], активного центра фосфоглюкомутазы
[113а] и т. д.
5. Вирусы
Молекулярный вес этих соединений очень велик. Вирус
табачной мозаики, выделенный в кристаллическом состоянии [166],
представляет собой нуклеопротеид с молекулярным весом
порядка 40 млн. Палочкоподобная молекула вируса имеет ядро
из нуклеиновой кислоты, окруженное белковой оболочкой,
которая может быть отделена. Первоначально с помощью физических
методов определили, что молекулярный вес этого белка равен
100 000. Однако молекулярный вес, вычисленный на основании
аминокислотного анализа, равен 17 000—18 000. В литературе
имеется обзор, посвященный работам по структурному составу
этого вируса [58].
6. Фибриллярные белки
Исследование фибриллярных белков типа шелка и шерсти
представляет крайне трудную задачу, так как они нерастворимы
в воде. Шелк состоит из длинных фиброиновых нитей, связанных
с другим белком — серицином. Имеются различные данные о
молекулярном весе фиброина, однако обычно его принимают равным
84 000 [108]. Много работ было посвящено выяснению
аминокислотного состава фиброина, причем было установлено, что он
состоит более чем на 50% из остатков глицина и аланина. На
отдельных фракциях фиброина было проведено селективное расщепление
с последующим анализом концевых групп. Применяя различные
физико-химические методы, такие, как рентгеноструктурный
анализ, инфракрасную и ультрафиолетовую спектроскопию, пытались
сопоставить данные, полученные при исследовании различных
фракций фиброина. Были сделаны также попытки расположить
аминокислотные остатки таким образом, чтобы объяснить
механические и химические свойства волокна [108].
Волокна шерсти еще более сложны; они состоят из трех
основных структур: а) кератиновой кожицы, построенной из тесно
прилегающих друг к другу чешуек; б) более мягкого
промежуточного слоя — коры, расположенной под кожицей; в) медуллы,
составляющей центральную часть — сердцевину. Определение
27 Заказ № 13
418 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
структуры волокна шерсти является трудной задачей, так как
каждый компонент имеет другой химический состав. До начала
химического изучения волокна шерсти следует перевести шерсть
в раствор с тем, чтобы в дальнейшем выделить гомогенные фракции
отдельных компонентов. После установления однородности
полученных фракций с помощью ультрацентрифугирования и
электрофореза может быть начата работа по изучению структуры волокон
шерсти [61]. Большое значение при этом будет иметь сравнение
соответствующих химических и физических характеристик
волокна.
X. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработанные в последние годы методы селективного
гидролиза, разделения и идентификации открыли новые возможности
для химического изучения структуры полипептидов и белков.
Как уже указывалось, эти природные продукты включают
разнообразный материал: антибиотики, гормоны, токсины, ферменты,
вирусы, волокна и т. д. Хотя за короткий период времени был
достигнут большой прогресс Bt выяснении структуры различных
природных продуктов, работа по установлению химической
структуры белков в значительной степени осложнена их макромолеку-
лярной природой. Изучение последовательности аминокислот
в полипептидах и белках показывает наличие в них своеобразных
группировок аминокислот. Например, из семи основных
аминокислот, имеющихся в АКТГ, четыре расположены по соседству,
а все семь включены в последовательность из 14 аминокислот;
из семи кислых аминокислот, присутствующих в этом гормоне,
три находятся по соседству друг с другом. В рибонуклеазе три
остатка серина и три остатка аланина находятся рядом; аналогично
располагаются три ароматические аминокислоты в инсулине.
Для ряда ферментов — тромбина, трипсина, химотрипсина и
фосфоглюкомутазы было отмечено наличие одинаковой
последовательности из шести аминокислот. Отмечено, что в структуре
и механизме действия протеолитических ферментов важную роль
играют определенные трипептиды [160]. В настоящее время из-за
ограниченности наших знаний относительно точного молекулярного
механизма действия гормонов и ферментов можно делать только
предположения о значении тех или иных аминокислотных
группировок. Вопрос о связи определенной последовательности аминокислот
с функциями различных соединений может быть выяснен лишь по
мере накопления экспериментального материала. Тем самым,
по-видимому, станет возможным значительно более полное понимание
механизма действия природных соединений на молекулярном
уровне.
ЛИТЕРАТУРА
419
ЛИТЕРАТУРА
1. Akabori S., 0 h n о К., Narita К., Bull. Chem. Soc. Japan,
25, 214 (1952).
2. A nf ins en СВ., Redfield R. R., Adv. Protein Chem., 11,
7 (1956).
3. Anfinsen СВ., Redfield R. R., Adv. Protein Chem., 11,
9 (1956).
4. A n f i n s e n С В., R e d f i e 1 d R. R., С h о a t e W. L., P a g e J.,
Carroll W. R., J. Biol. Chem., 207, 201 (1954).
5. A t f i e 1 d G. N.. M о г r i s С J. 0. R , Biochem. J., 72, 122 (1958);
74, 37P (1960).
6. В a i 1 e у J. L, Moore S., Stein W. H., J. Biol. Chem., 221,
143 (1956).
7. Banting F. G., Best С H., J. Lab. Clin. Med., 7, 464 (1921 —
1922).
8. В art let t M. F., J о hi A., Roeske R., S ted man R. J.,
Stewart F. H. C, Ward D. H., du Vigneaud V., J. Am.
Chem. Soc, 78, 2905 (1956).
9. Bayer E., Reuther K.-H., В о г n F., Angew. Chem., 69, 649 (1957).
10. В ell P. H., J. Am. Chem. Soc, 76, 5565 (1954).
11. Bell P. H., Howard K. S., S h e p h e r d R. G.,Finn В. М.,
M e i s e n h e 1 d e r J. H., J. Аш. Chem. Soc, 78, 5059 (1956).
12. Bene ze W. L., S с h m i d K., Anal. Chem., 29, 1193 (1957).
13. В e n d er M. L., Chem. Revs, 60, 53 (I960).
14. В i e m a n n K., G a p p F., S e i Ы J., J. Am. Chem. Soc, 81, 2274
(1959)
15. Blackburn S., Biochem. J., 47, XXViii (1950).
16. Blakley E. R., Sumner A. K., Spencer E. Y., Can. J.
Technol., 30, 258 (1952).
17. Bradbury J. H., Biochem. J., 68, 475 (1958).
18. Bradbury J. H., Biochem. J., 68, 482 (1958).
19. Brand E., Edsall J. Т., Ann. Rev. Biochem., 16, 223 (1947).
20. В r i с a s E., F г о m a g e о t C, Adv. Protein Chem., 8, 4 (1953).
21. Bromer W. W., Sinn L. G., Staub A., Behrens О. К.,
J. Am. Chem. Soc, 78, 3858 (1956).
22. Bromer W. W., Staub A., Diller E. R., Bird H. L.,
Sinn L. G., В e h r e n s O. K., J. Am. Chem. Soc, 79, 2794 (1957).
23. Б р а у н Д. М., Тодд А. Р., в кн. «Нуклеиновые кислоты», под
ред. Чаргаффа и Дэвидсона, т. 1, 2, Издатинлит, 1957.
24. Brown H., Sanger F., К i t a i R., Biochem. J., 60, 556 (1955).
25. Brown R.A.,Davies M.,Englert M., Cox H. R.J. Am.
Chem. Soc, 78, 5077 (1956).
26. В ull H. В., Cold Sprong Harbor Symposia Quant. Biol., 14, 1 (1949).
27. С е с i 1 R., M с P h e e J. R., Adv. Protein Chem., 14, 255 (1959).
28. Chain E. В., Ann. Rev. Biochem., 27, 178 (1958).
29. Cha p ell e E. W., Luck J. M,, J. Biol. Chem., 229, 171 (1957).
30. Chi Ь nail A. C, Haselbach C, Mangan J. L.,
Rees M. W., Biochem. J., 68, 122 (1958).
31. С ohn E. J., Gu r d F. R. N., S urg en or D. M., В a r n e ь В. A.,
Brown R. K., Derouaux G., Gillespie J. M.,
Kahnt F. N., Lever W. F., Liu С Н., Mittleman D.,
M out on R. F., Schmidt K., Uroma E., J. Am. Chem,
Soc, 72, 465 (1950).
32. Colvin J. R., Smith D. В., Cook W. H., Chem. Revs, 54,
687 (1954).
27*
420 Гл- 1Ь- ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ
33. С oris den R., Gordon A. H., Martin A. J. R., S у n-
ge R. L. M., Biochem. J., 41, 596 (1947).
34. С о г е у E. J., H a e f e 1 e L. F., J. Am. Chem. Soc, 81, 2225 (1959).
35. Corey R. В., Adv. Protein Chem., 4, 385 (1948).
36. С r a i g L. C, Craig D. in Weissberger A. (ed.),
Separation and Purification (Technique of Organic Chemistry, v. Ill), Inter-
science. New York, 1950, p. 171.
37. Craig L. С, К о nigsb erg W., Stracher A., King T. P.
in Neuberger (ed.), Symposium on Protein Structure, Wiley, New
York, 1958, p. 104.
38. Crick F. H. С, К en drew J. C, Adv. Protein Chem., 12, 134
(1957).
39. D a v i e E. W., N e u r a t h H., J. Am. Chem. Soc, 74, 6305 (1952).
40. D a v i e s J. W., HarrisG., Arch. Biochem. Biophys., 74, 229 (1958).
41. D a v i s N. C, Smith E. L., in G 1 i с к D. (ed.), Methods of
Biochemical Analysis, v. II, Interscience, New York — London, 1955, p. 215.
42. D e s n u e 1 1 e P., С a s a 1 A., Biochim. et Biophys. Acta, 2, 64 (1948).
43. Desnuelle P.,в кн. «Белки», под ред. Нейрата Г. и Бейли К., т. I,
Издатиндпт, 1956.
44. D i х о n G. Н., N е u r a t ii H., Pechere J. F., Ann. Rev.
Biochem., 27, 489 (1958).
45. D i x о n H. B. F., Biochim. et Biophys. Acta, 34, 251 (1959).
46. Du Vigneaud V., Lawler H. C, Popenol E. A., J. Am.
Chem. Soc, 75, 4880 (1953).
47. Du Vigneaud V., R e s s 1 e r C, S w a n J. M., R о b e r t s С W.,
Gordon S., J. Am. Chem. Soc, 75, 4879 (1953).
48. Du Vigneaud V., R e s s 1 e r C, S w a n J. M., R о b e r t s С W.,
Katsoyannis P. G., J. Am. Chem. Soc, 76, 3115 (1954).
49. Du Vigneaud V., R e s s 1 er C, Ttipett S., J. Biol. Chem.,
205, 949 (1953).
50. Ed man P., Acta Chem. Scand., 4, 277 (1950).
51. E d m a n P., Acta Chem. Scand., 10, 766 (1956).
52. E d m a n P., Ann. Rev. Biochem., 28, 69 (1959).
53. E 1 1 i о t t D. F., J. Biochem., 50, 542 (1952)
54. E r 1 a n g e r B. F., Sachs H., Brand E.t J. Am. Chem. Soc,
76, 1806 (1954).
55. F i s с h e r E., F о и r n e а и Е., Ber., 34, 2868 (1901).
56. Fisciil J., J. Biol. Chem.,.235, 999 (1960).
57. Fraenkel-Conrat H., Harris J. I., Levy A. L., in
Click D. (ed.), Methods of Biochemical Analysis, v. 2, Interscience,
New York — London, 1955, p. 359.
58. Fraenkel-Conrat H., Ramachandran L. K., Adv.
Protein Chem., 14, 175 (1959).
59. F и j i h a r а Т., Nagasaki Isakkai Zassi, 31, 389 (1956); Chem. Abstr.,
51, 449 (1957).
60. G e s с h w i n d I. I., L i С. Н., В a r n a f i L., J. Am. Chem. Soc,
78, 4494 (1956).
61. G i 1 1 e s p i e J. M., Austral. J. Biol. Sci., 13, 81 (1960).
62. Gladner J. A., Neurath H., Biochim. et Biophys. Acta, 9, 335
(1952).
63. Gordon A. H., Martin A. J. P., S у n g e R. L. M., Biochem.
J., 35, 1369 (1941).
64. G и t f г е и n d H., Biochem., J., 42, 544 (1948).
65. Hamilton P. В., Schroeder W. A. in Calmon C,
Kressman T. R. E. (eds), Ion Exchangers in Organic and
Biochemistry, Interscience, New York — London, 1957, p. 255, 299.
ЛИТЕРАТУРА
421
66. Н а г f e n i s t E. J., J. Am. Chem. Soc, 75, 5532 (1953).
67. Harfenist E. J., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 74, 3087
(1952).
68. Harris H. I., Work T. S., Biochem. J., 46, 196 (1950).
69. Harris J. I., Nature, 177, 471 (1956).
70. Harris J. I., Cole R. D., Pon N. G., Biochem. J., 62, 154
(1956).
71. H a r r i s J. I., R о о s P., Nature, 178, 90 (1956).
72. Hartley B. S., J. Cellular Сотр. Physiol., 54, Spec Suppl., 203
(1959).
73. С h i n a r d F. P., H e 11 e m a n L., Methods of Biochem. Anal., 1,
1 (1954).
74. H i 11 R. L., К i m m e 1 J. R., S m i t h E. L., Ann. Rev. Biochem.,
28 97 (1959).
75. Hill R. L., Smith E. L., J. Biol. Chem., 228, 577 (1957).
76. Hill R. L., S p а с к m a n D. H., Brown D. M., S m i t h E. L.,
Biochem. Preparations, 8, 35 (1958).
77. Hirs С H. W., J. Biol. Chem., 219, 611 (1956).
78. Hirs С H. W., J. Biol. Chem., 235, 625 (1960).
79. Hirs С H. W., Moore S., Stein W. H., J. Biol. Chem., 200v
493 (1953).
80. H irs C.'h.W., Moore S., Stein W. H., J. Biol. Chem., 235,
633 (1960).
81. H i r s С H. W., Stein W.H., Moore S., J. Biol. Chem., 211,
941 (1954)
82. Hirs С H. W., Stein W. H., Moore S., J. Biol. Chem., 219,
623 (1956).
83. H i r s С H. W., Stein W.H., Moore S., J. Biol. Chem., 221,
151 (1956).
84. Howard K. S., Shepherd R. G., Eigner E. A.,
David D. S., Bell P. H.,J. Am. Chem. Soc, 77, 3419 (1955).
85. Ingram V. M., Biochim. et Biophys. Acta, 20, 577 (1956).
86. Jones W., Am. J. Physiol., 52, 203 (1920).
87. J о h n s о n D. E., Scott S. J., M e i s t e r A., Anal. Chem., 33,
669 (1961).
88. J u t i s z M., Ritschard W., Biochim. et Biophys. Acta, 17, 548
(1955).
89. К a t z A. M., D г е у e r W. J., A n f i n s e n С. В., J. Biol. Chem.,
234, 2897 (1959).
90. К a u z m a n W., Adv. Protein Chem., 14, 1 (1959).
91. К eil В., Coll. Czech. Chem. Commun., 23, 740 (1958).
92. К eil В., S or m F., Biochim. et Biophys. Acta, 38, 146 (I960).
93. К enner G. W., J. Chem. Soc, 1956, 3689.
94. К e s t о n A. S., U d e n f r i e n d S., Levy M., J. Am. Chem.
Soc, 72, 748 (1950).
95. King T. P., Craig L. C, J. Am. Chem. Soc, 80, 3366 (1958).
96. Konigsberg N., Stevenson G., Luck J. M., J. Biol.
Chem., 235, 1341 (1960).
97. Kunitz M., J. Gen. Physiol., 24, 15 (1940).
98. L a w r e n с e L., M о о r e W. J., J. Am. Chem. Soc, 73, 3973 (1951).
99. Lens J., Biochim. et Biophys. Acta, 3, 367 (1949).
100. L i С. Н., Adv. Protein Chem., 11, 102 (1956).
101. Li С. Н., Adv. Protein Chem., 11, 144 (1956).
102. L i С. Н., in Neuberger A. (ed.), Symposium on Protein Structure,.
Wiley, New York, 1958, p. 211.
103. Li С H., D i x о n J. S., С h u n g D , J. Am. Chem Soc, 80, 2587 (1958).
422 Гл. 15. ГИДРОЛИТИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ БЕЛКОВ ПОЛИПЕПТИДОВ
104. Li С. Н., Geschwind I. I., Cole R. D., Raacke I. D.,
H a r r i s J. I., D i x о n J. S., Nature, 176, 687 (1955).
105. Li С H., S ohn a b el E., Chung D., J. Am. Chem. Soc, 82*
2063 (1960).
106. Linderstrom-Lang K. V., Schellman J. A., in
Boyer P., Lardy H., Myrback K. (eds), The Enzymes, v. I,
Academic Press., New York, 1959, p. 493.
107. Locker R. H., Biochim. et Biophys. Acta, 14, 533 (1954).
108. Lucas F., Shaw J. Т. В., S m i t h S. G., Adv. Protein Chem.,
13, 108 (1958).
109. Lugg J. W. H., Biochem. J., 32, 755 (1938).
110. M с A 1 d i n D. J., Chem. Revs, 60, 39 (1960).
111. Martin A. J. P., P or t er R. R., Biochem. J., 49, 215 (1951).
112. Martin A. J. P., S у n g e R. L. M., Biochem. J., 35, 1358 (1941).
113. Mills G. L., Biochem. J., 50, 707 (1952).
113a. M i 11 s t e i n C, Sanger F., Biochem. J., 79, 456 (1961).
114. Moore S., G r u n d 1 а с h H. G., Stein W. H., Ann. Rev.
Biochem., 28, 102 (1959).
115. Moore S., S t e i n W. H., J. Biol. Chem., 176, 367 (1948).
116. Moore S., S t e i n W. H., J. Biol. Chem., 211, 893 (1954).
117. Moore S., Stein W. H., J. Biol. Chem., 211, 907 (1954).
118. Moore S., Stein W. H., Adv. Protein Chem., 11, 191 (1956).
119. Mueller J. M., Pear с e J. G., du Vigneaud V., J. Biol.
Chem., 204, 857 (1953).
120. Neuberger A., Adv. Protein Chem., 4, 298 (1948).
121. N eurath H., Adv. Protein Chem., 12, 320 (1957).
122. Niu, Ching-I, Fraenkel-Conrat H., J. Am. Chem. Soc,
27, 5882 (1955).
123. Partridge S.M., Davis H. F., Nature, 165, 62 (1950).
124. P a t с h о r n i к A., Lawson W. В., Witkop В., J. Am.
Chem. Soc, 80, 4748 (1958).
125. Paulson J. C, L a w s о n W. В., J. Biol. Chem., 205, 909 (1953).
125a. Piez K. A., Morris L., Anal. Biochem., 1, 187 (1960).
120. P о 1 1 a r а В., V о n Koiff R. W., Biochim. et Biophys. Acta, 39,
364 (1960).
127. Popenol E. A., du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 205, 133 (1953).
127a. Porath J., Biochim. et Biophys. Acta, 39, 193 (1960).
128. Porter R. R., Methods in Med. Research, 3, 256 (1950).
129. R a m а с h a n d r a n L. K., E p p A., McConnell W. В.,
Anal. Chem., 27, 1734 (1955).
130. Ramachandran L. K., Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 81,
4028 (1959).
31. Redfield R.R., A n f i n s e n С. В., J. Biol. Chem., 221, 385 (1956).
132. Rees M. W., Biochem. J., 40, 632 (1946).
133. R e s s 1 e r C, Tripett S., du Vigneaud V., J. Biol. Chem.,
204, 861 (1953).
134. R e s s 1 e r C, du Vigneaud V., J. Biol. Chem., 211, 809 (1954).
135. Robinson C, Nature, 172, 27 (1953).
136. R у 1 e A. P., S a n g e r F., J. Biochem., 60, 535 (1955).
137. R у 1 e A. P., S a n g e r P., Smith L. F., К i t a i R., Biochem.
J., 60, 541 (1955).
138. Самсонов Г. В., Гликина М. В., Паномарева Р. В.,
Юркенко В. С, Гудкин Л. Р., Кузнецова Н. П.,
С м и т р е н к о Л. В., Зайцева А. Д., Биохимия, 25, 964 (1960).
139. Sanger F., Biochem. J., 39, 507 (1945).
ЛИТЕРАТУРА 423
140. Sanger F., Biochem. J., 44, 126 (1949).
141. Sanger F., Adv. Protein Chem., 12, 1 (1952).
142. Sanger F., Science, 129, 1340 (1959).
143. Sanger F., Thompson E. 0. P., Biochem. J., 53, 353 (1953).
144. Sanger F., Thompson E. 0. P., Biochem. J., 53, 366 (1953).
145. Sanger F., T u p p у Н., Biochem., J., 49, 463 (1951).
146. Sanger F., T u p p у Н., Biochem. J., 49, 481 (1951).
147. Schmidt G. M. J., H о d g к i n D. С, О u g h t о п В. М.,
Biochem. J., 65, 744 (1957).
148. Sehmir G. L., С о h e n L. A., W i t к о р В., J. Am. Chem. Soc,
81, 2228 (1959).
149. S с h r a m E., Moore S., Bigwood E. J., Biochem. J., 57,
33 (1954).
149a. S с hr о e d er W. A., Shelton J. R., Shelton J. В., Anal.
Biochem., 2, 87 (1961).
150. Schultz J., Del a van L., 134th Meeting, ACS, Chicago, 1958,
A rtsf t* ti tQp
151. Sch'uwyze'r R., Sieber P., Helv. Chim. Acta, 40, 624 (1957).
152. Shepherd R. G., Howard K. S., Bell P. H., С а с с i-
ola A. R., Child R. G., Da vies M. C, English J. P.,
Finn B. M., Meisenhelder J. H., M о у е г A. W., van der
Scheer J., J. Am. Chem. Soc, 78, 5051 (1956).
153. Shepherd R. G., Will son S. D., Howard K. S.,
Bell P. H., D a v i e s D. S., D a v i e s S. В., E i g n e r E. A.,
Shakespeare N. E., J. Am. Chem. Soc, 78, 5067 (1956).
154. Simmonds D. H., Anal. Chem., 30, 1043 (1958).
155. Sjoquist J., Ark. Kemi, 11, 129 (1957).
156. Sjoquist J., Ark. Kemi, 11, 151 (1957).
157. Sjoquist J., Ark. Kemi, 14, 291 (1959).
158. Slotta К. Н., Fortschr. Chem. org. Naturstoffe, 12, 433 (1955).
159. Sluytermann L. A. A. E., Biochem. et Biophys. Acta, 38, 218
(1960).
160. Sorm F.,Keil B.,Vanecek J.,Tomisek V.,MikesD.,
Meloun B.,Kosta V.,HoleysovskyV., Coll. Czech. Chem.
Commun., 26, 531 (1961).
161. S p а с к m a n D. H., Smith E. L., Brown D. M., J. Biol.
Chem., 212, 255 (1955).
162. S p а с к m a n D. H., Stein W. H., Moore S., Anal. Chem.,
30, 1190 (1958).
163. Spackman D. H., Stein W. H., Moore S., J. Biol. Chem.,
235, 648 (1960).
164. Spencer E. Y., M с С a 1 1 a A. G., Can. J. Res., C16, 483 (1938).
165. Spies J. R., Chambers D. C, Anal. Chem., 21, 1249 (1949).
166. Stanley W. M., Science, 81, 644 (1935).
167. S t e i n W. H., Moore S., В erg m an n M., J. Biol. Chem.,
154, 191 (1944).
168. Sutherland G. В. В. М., Adv. Protein Chem., 7, 291 (1952).
169. Svensson H., Adv. Protein Chem., 4, 251 (1948).
170. Swan J. M., Nature, 180, 643 (1957).
171. Swan J. M., Sulfur in Proteins Symposium, Falmouth, Mass., 1958,
3—14 (1959); Academic Press, New York.
172. Synge R. L. M., Biochem. J., 33, 1913 (1939).
173. Synge R. L. M., Biochem. J., 39, 351 (1945).
174. TanekaS, HatanoH., SuzneG, Biochem. J., 47, 117 (1960).
175. Тейлор Дж., в кн. «Белки», под ред. Нейрата Г. и Бейли К., пер.
с англ., т. I, Издатинлит, 1956, стр. 1.
424
ЛИТЕРАТУРА
176. Taylor W. H., Analyst, 82, 488 (1957).
177. Thomas G. G., Da vies C. W., Nature, 159, 372 (1947).
178. Tompson E. 0. P., Austral. J. Biol. Sci., 13, 106 (1960).
179. Tiselius A., Flodin P., Adv. Protein. Chem., 8, 461 (1953).
180. T u p p у Н., Biochem. et Biophys. Acta, 11, 449 (1953).
181. T u p p у H., M i с h 1 H., Monatsh., 84, 1011 (1953).
182. U n d erw о od G. F., D e a t h e r a g e F. E., Science, 115, 95
(1952).
183. V a j d а Т., Chem. a. Ind., 1959, 197.
184. Van Slyke D. D., J. Biol. Chem., 9, 185 (1911).
185. V a n Slyke D. D., MacFadyen D. A., Hamilton P.,
J. Biol. Chem., 141, 671 (1941).
186. Viswanatha Т., Lawson W. В., Witkop В., Biochim.
et Biophys. Acta, 40, 216 (1960).
187. Von Tavel P., Signer R., Adv. Protein Chem., 11, 237 И956).
188. W i e 1 a n d Т., S с h 6 n W., Ann.. 593, 157 (1955).
189. Welsh L. H., J. Am. Chem. Soc, 71, 3500 (1949).
190. W h i t а к e r J. R., Dissert. Abstrs, 20, 2539 (1960).
191. W h i t а к e r J. R., D e a t h e r a g e F. E., J. Am. Chem. Soc, 77,
3360 (1955).
192. White W. F., Landman W. A., J. Am. Chem. Soc, 77, 1711
(1955).
193. Whitehead J. K., Biochem. J., 68, 653, 662 (1958).
194. Wilcox P. E., Cohen E., T a n W., J. Biol. Chem., 228, 999
(1957).
194a. Woods K. R., E n g 1 e jr. R. L., Ann. N. Y. Acad. Sci., 87, 764
(1960).
195. Zlatkis A., Or о J. F., Anal. Chem., 30, 1156 (1958).
Глава 16
РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ
СВЯЗИ
К. Т. ПОТТС
I. ВВЕДЕНИЕ
Со времени открытия Байером [1] очень важной реакции
деградации индиго до индола окислительные методики получили
признание в качестве общего метода исследования строения
природных соединений. Обычно глубоко протекающая деградация
сопровождается распадом сложной молекулы по
углерод-углеродным связям с образованием в качестве осколков мелких
идентифицируемых молекул. В первое время применение этого метода
не позволяло, как правило, получать достаточно однозначные
результаты, однако с годами был накоплен большой практический
опыт, позволяющий современному исследователю выбирать
нужный реагент, обеспечивающий избирательную атаку
определенных групп или группировок в молекуле.
При этом выявилась одна общая тенденция: использовать
для ступенчатого расщепления сложной молекулы кислотный
и щелочный гидролиз. Этот прием в сочетании с разумным
использованием спектров поглощения в ультрафиолетовой и
инфракрасной областях, а также современной теории строения позволил
установить полную структуру многих природных соединений,
расшифровка которых в противном случае потребовала бы
долгого времени. Тем не менее методы окисления до сих пор являются
необходимым дополнением к этим более щадящим способам
расщепления, поскольку они обеспечивают дальнейшее расщепление
продуктов гидролиза до соединений с легко идентифицируемой
структурой.
Все эти методы, начиная от наиболее жестких реакций
окисления перманганатом калия, до незначительных скелетных
перегруппировок, рассмотрены в настоящей главе. В последнем
разделе приведены примеры применения этих методов к
исследованию строения сложных молекул. Поскольку принципы,
изложенные в разделах II и III, можно с равным успехом применить ко
многим другим природным соединениям, представлялось более
целесообразным подробно обсудить отдельные примеры и пока-
426 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
зать, как в этих случаях была установлена структура соединений,
вместо того, ч^обы кратко рассмотреть большее число примеров,
относящихся ко всем типам природных соединений.:
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
1. Окисление перманганатом калия
Окисление соединениями марганца исчерпывающе
рассмотрено в двух обзорах [2, 3].
Перманганат калия является очень сильным окислителем,
и благодаря хорошей растворимости в воде и заметной
растворимости в сухом ацетоне и сухом пиридине он нашел самое широкое
применение в структурных исследованиях. Его можно
использовать в сильнокислом, нейтральном или щелочном растворе как
в ограниченных количествах, так и в избытке. Состав
образующихся продуктов реакции зависит от выбранных условий.
В присутствии большого избытка серной кислоты перманганат
калия восстанавливается до двухвалентного марганца:
MnOJ+5« + 8H+ —>- Мп3++4Н20]
В слабокислом, нейтральном или щелочном растворе он дает
двуокись марганца:
МпО; + Зе + 4Н+ —>- Мп02 + 2Н20
Если реакцию необходимо вести при рН 7, то к водному
раствору добавляют в качестве буфера избыток фосфата натрия.
Окисление можно проводить в среде ацетона. По мере протекания
реакции раствор становится более щелочным, однако добавление
к нему сульфата магния или цинка приводит к выпадению
нерастворимых гидроокисей металлов и тем самым позволяет
установить верхнюю границу щелочности раствора.
Хотя в деструктивной органической химии перманганат калия
применяют в качестве окислителя более ста лет, сведения
относительно механизма его действия до сих пор неполны.
Перманганат калия в разбавленных растворах при 0—5° С
окисляет олефины до г^ис-1,2-гликолей, но в присутствии избытка
реагента окисление протекает дальше с образованием более
устойчивых кислот и кетонов:
ЛГ Rv JT ,R'
RCH=C< —у >С—С< —у RCOOH + 0 = C<
XR" W | | XR" \R"
HO OH
Эта реакция нашла широкое применение в химии терпенов
для определения положения двойных связей; с ее помощью была
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
427
установлена структура очень многих монотерпенов. Строение
а-ионона, алициклического монотерпена, представленное
структурой I, было установлено главным образом на основании
данных, полученных при окислении перманганатом калия [4].
Первичным продуктом является Р-кетокислота II, которая тотчас же
теряет двуокись углерода ипереходитв изогероновую кислоту III.
Наличие в изогероновой кислоте метилкетонной группировки
было установлено окислением ее гипобромитом натрия до Р,р~диме-
тиладипиновой кислоты V. Эта кислота наряду с а,а-диметилглу-
таровой кислотой IV была также выделена из реакционной смеси
после окисления перманганатом:
\/
сн=снсосн.
со он
\/
сосн3
чсоон
III
\
соон +
со он
IV
соон
^соон
V
Этими реакциями было установлено, что в соединении I
имеется боковая цепь, содержащая двойную связь, вероятно,
в 1,2-положении; эта боковая цепь присоединена к атому углерода
в а-положении к гел*-диметильной группировке, а атом углерода
в Р-положении к этой группе несет заместитель и является
ненасыщенным. Все эти факты можно объяснить только структурой I.
Первоначально выдвинутая гипотеза [5, 6] относительно
образования tywc-диола включала предположение об образовании
циклического аддукта, содержащего Мп • Это было подтверждено
работами Виберга и Зегебарта [7]. Они установили, что в
условиях, благоприятных для образования диола, перманганат,
содержащий меченый 180, окисляет олеат калия с переносом 1,5
атомов кислорода от ионов перманганата к каждой молекуле
олефина. Таким образом, предполагаемое промежуточное
соединение VI должно иметь две связи С—О—Мп, которые гидроли-
зуются по месту связи между атомами марганца и кислорода.
Промежуточное соединение VI позволяет удовлетворительно
428 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
объяснить образование ацилоина, которое иногда наблюдается
в этих реакциях окисления. Таким образом, происходит
окисление сложного эфира VII, содержащего MnY, анионом перманганата
в соединение VIII, содержащее MnY . Вслед за этой реакцией
протекает катализируемый основанием сопряженный процесс,
приводящий к образованию ацилоина IX и Мп : •
II—G Оч /О Н-С-СХ .О Н-С-ОН ОН
н-с Ь^ \г н-с—о/ хо- н-с-о-мп=о
I I II
о-
VI VII
I
он-
но
ттг ч_ Н-С-ОН в Н-С-ОН ОН Н-С-ОН | П
(HMQIV0,f+ I * ^-гТнвТГ 1*1 1*4- Мп^
-С = 0 1 ' Н-С-0-Мп = 0 Н-С-О- + | \п-
I ;| I но
О цис-двоп
IX VIII
Другая возможность состоит в атаке основанием водорода
гидроксильной группы в соединении VIII; в этом случае
наблюдается расщепление гликоля. Предложенные в последнее время
гипотезы рассмотрены в указанных выше обзорах.
Было показано, что при изменении условий окисления из
камфена X образуются различные продукты. При применении
холодного разбавленного раствора перманганата калия был
получен [8] камфенгликоль XI; это явилось первым прямым
экспериментальным доказательством наличия двойной связи в камфене.
Дальнейшее окисление приводит к образованию смеси кислот [9].
Были получены камфеновая кислота XV и камфениловая кислота
XII, идентифицированная как а-оксикислота, поскольку при
дальнейшем окислении двуокисью свинца из нее получался
камфенилон XIII. На раннем этапе развития химии терпенов
выделение камфеновой кислоты XV в результате окисления
вызвало определенное замешательство и в течение некоторого
времени использовалось даже в качестве довода против
приписывания камфену структуры X. Образованию кислоты XV можно
дать рациональное объяснение, если предположить
промежуточное образование карбокамфенилона XIV при действии щелочи
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ 429
на предшественник камфениловои кислоты,
XVI, образующийся из диола XI:
т. е. на альдегид
ОН
СООН
XIV
Г/ СООН
•Д/СООН
XV
о
XIII
Более детально эта реакция рассмотрена на стр. 765.
2. Окисление хромовой кислотой
Хромовая кислота растворима как в воде, так и в уксусной
кислоте, и по этой причине нашла широкое применение в
органической химии для окисления многих типов сложных молекул
в устойчивые кислоты или кетоны. Углеводородные цепочки можно
окислить до уксусной кислоты, и этот факт лежит в основе метода
определения концевых и боковых метильных групп в
органических соединениях по Куну — Роту [10]. Окисление олефинов
хромовой кислотой приводит в конечном счете к расщеплению
двойной углерод-углеродной связи с образованием кетонов и кар-
боновых кислот.
Установлено [11], что первичная реакция представляет собой
передачу электронной пары от олефина к трехокиси хрома с
образованием продукта, который с водой сразу дает сопряженную
кислоту, как показано ниже:
R2C = CHR« + 0 = Cp
/У
о
%
R2G+—CHR'—О— Сг— 0-
II
О
н,о
R2C+-CHR*-OH + (HCrIV03)~
430 Гл. 16.'РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
В водных растворах хромовой кислоты окисление можно
представить следующим уравнением:
О. /ОН
R,C = CH-R'+ >Cr<
R..C+—CHR'—О—Сг = 0 + ОН"
I
он
Последующий ход реакции определяется растворителем. Водный
раствор, содержащий кислоту в малой концентрации,
благоприятствует протеканию гидратации до гликоля, и, следовательно,
характер большей части получающихся продуктов будет
определяться окислительным расщеплением этого соединения. Это
является обычным механизмом реакции окисления хромовой
кислотой. При сравнительно большой концентрации серной кислоты
вполне разумно ожидать, что гидратация уступит место пинаколи-
новой перегруппировке [12], чем и объясняется образование
продуктов с тем же числом атомов углерода.
Окисление камфена X хромовой кислотой в камфору XVII
имеет большое теоретическое и практическое значение [13]:
X
-< >■■
->.
XVII
Используя этот метод, можно получить камфору с выходом
88% от теоретического, и весьма вероятно, что реакция состоит
в первичной гидратации экзоциклической метиленовой группы
в кислой среде, за которой следуют перегруппировка типа
Вагнера — Меервейна [14] промежуточного иона карбония и
окисление полученного спирта в кетон.
В том случае, когда окисление камфена X хромовой кислотой
проводят в смеси уксусного ангидрида и четыреххлористого
углерода, получают различные продукты, главным образом камфени-
лон XIII и камфениловый альдегид XIX [15].
При окислении олефинов трехокисью хрома в смеси уксусного
ангидрида и сероуглерода были выделены с высокими выходами
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
431
эпоксиды [11]. В частности, в условиях, более мягких по
сравнению с описанными выше, из камфена, трехокиси хрома и
уксусного ангидрида [16] была получена окись камфена. Это могло бы
указывать на то, что эпоксиды являются истинными
промежуточными соединениями при окислении олефинов хромовой кислотой.
Однако известно [11, 17], что выделение эпоксидов в
окислительных реакциях этого типа зависит от целого ряда факторов, из
которых наиболее важными являются устойчивость к
дальнейшему окислению и к раскрытию цикла. В настоящее время можно
считать установленным [11а], что эпоксид не является истинным
промежуточным соединением ни в одной из реакций окисления
хромовой кислотой. Убедительное доказательство этого
положения было получено при исследовании некоторых 1,1-диарил-2-ме-
тилпропенов. Эти соединения при окислении хромовой кислотой
в уксусном ангидриде дают с высоким выходом эпоксиды, кроме
того, окисляются водными растворами смеси серной и хромовой
кислот той же силы. Так как окись камфена изомеризуется
разбавленной минеральной кислотой в камфениловый альдегид XIX
[16] по реакции, которая может протекать только через
промежуточный ион карбония XVIII, то окисление камфена в соединении
XIII и XIX может быть представлено следующей схемой:
XIX
Дальнейшим подтверждением этих механизмов является
реакция окисления смесью хромовой и уксусной кислот 1-метил-а-фен-
хена XX в камфору XVII [18]. Чтобы объяснить отсутствие
продуктов перегруппировки, образования которых можно ожидать,
если бы промежуточным соединением являлся третичный ион
карбония XXI, предположили [18], что зта реакция протекает
432 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
через циклическое промежуточное соединение, например,
XXII:
н2о
ХХЛ
XVII
Однако Дэвис и Хиккинботом [11а] считают, что циклическое
промежуточное соединение, по-видимому, следует исключить, так
как оно не может объяснить образования 1,4-дикетонов при
окислении смесью уксусной и хромовой кислот некоторых
сопряженных диенов стероидного ряда [19] или смещения двойной
связи при окислении |3,у-ненасыщенных кетонов [20], как,
например, в случае превращения XXIII —> XXIV:
соосн3
соосн,
ххш
XXIV
Для объяснения таких процессов приходится принимать не
один, а несколько механизмов.
Формальное сходство между результатами электрофильного
присоединения галоидов или галоидов одородов к сопряженным
диенам и данными по окислению этих диенов хромовой кислотой
может служить надежным доводом в пользу описанного выше
механизма. Многочисленные примеры подобных реакций
окисления можно встретить в работах, посвященных стероидам и три-
терпеиам.
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
433
Обзор данных по окислению хромовой кислотой не будет
полным, если не упомянуть, хотя бы кратко, о реакциях, в которых
не происходит разрыва углерод-углеродных связей. Весьма
тщательно исследовалась реакция окисления спиртов [25, 26] (см.
гл. 8), и данные, подтверждающие принятый механизм,
рассмотрены в нескольких обзорах [21—24в].
Хромовую кислоту можно применять для окисления
насыщенных углеводородов. В этом случае требуются очень жесткие
условия проведения реакции, и окисление происходит
преимущественно у третичных С—Н-групп или сходных по реакционной
способности группировок, как, например, сс-СН2-группы или боковые
цепи в ароматических соединениях. Было показано [27], что
стадией, лимитирующей скорость реакции, является разрыв связи
R3C—Н; в качестве основного первичного продукта реакции
образуется спирт R3C—ОН. Последний далее дегидратируется и
образующийся олефин окисляется. Образование спирта из свободного
катиона R3C+, по-видимому, исключается, поскольку можно было
ожидать, что из этого иона будет также быстро получаться более
легко окисляемый олефин R2C=CHR'. Было высказано
предположение [3, 24в], что реакция включает в качестве конечной стадии
согласованное сочетание электрофильного замещения и
расщепления связи О—Сг, как показано ниже:
/НО—Сг = 0\ + + —С-Н —УЬ- HO-CrIV—О-С >-
I О ) ' О '
—>■ —С-ОН + (HCrIV03)"
I
Влияние пространственных затруднений на эту реакцию было
отчетливо показано на примере окисления камфана XXV в эпи-
камфору XXVI [27], при котором преимущественно атакуется
метиленовая группа, а не группа С—Н в голове мостика:
XXV XXVI
Этот тип окисления СН2-групп дает с высоким выходом кетоны.
Используя в качестве растворителя уксусный ангидрид, реакцию
можно затормозить на зтой стадии, в результате чего образуются
диацетильные производные кетонов. Когда СН2-группа~ находится
в положении, смежном с кетогруппой, то образуются двухосновные
28 Заказ № 13.
434 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
кислоты с тем же числом атомов углерода. Эта реакция
позволяет обнаружить наличие способной к енолизаци системы
—СО—СН2—, как, например, в камфоре XVII, из которой
получают камфорную кислоту XXVII [28]:
ff^COOH
COOU
У
XXVII
Окисление СН2-группы, соседней с олефиновой двойной
связью (окисление аллильного типа), протекает легко в мягких
условиях; примером может служить превращение цедрена XXVIII
в цедренон XXIX [29]:
/V VV
к
XXVIII - XXIX
3. Окисление соединениями азота
Азотная кислота. В органической химии азотная кислота
давно применяется в качестве окислителя; если окисление
проводят не в строго контролируемых условиях, то может иметь место
далеко идущее разложение с образованием низкомолекулярных
кислот. В качестве побочных продуктов часто получают нитросо-
единения.
В концентрированном растворе азотная кислота
восстанавливается до двуокиси азота:
NOJ + 2H++e —> N02 + H20
а в разбавленном растворе восстановление протекает до окиси
азота:
Ж)-+4Н++Зе —> NO+2H20
Механизм восстановления аниона в устойчивый продукт
детально не установлен, но общее изменение валентности должно
быть результатом ряда последовательных стадий. Следует
отметить, что азотная кислота не является специфическим реагентом,
и поэтому большое значение имеет выбор соответствующих
экспериментальных условий.
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
435
Значительный интерес представляет проведенное в последнее
время окисление магнамицина разбавленной азотной кислотой
[30]. При обработке горячей разбавленной азотной кислотой
в течение очень короткого времени была получена ^ис-эпоксиэти-
лендикарбоновая кислота XXX
О
/\
ноос—с—с—соон
I I
н н
XXX
выделение которой подтвердило предположение о наличии в
молекуле эпоксидного кольца, высказанное на основании результатов
гидрирования. Исследование окислительных реакций этого типа
имело очень большое значение при изучении структуры скелета
магнамицина. Установление структуры этого соединения является
блестящим примером дедуктивного подхода к исследованию
структуры.
Примером другого варианта применения этого метода
окисления может служить реакция окисления |3-амиранонилацетата
XXXI дымящей азотной кислотой сначала при 0° С, а затем при
50° С в дикарбоновую кислоту XXXII [31]:
НООС
ноос
Ас О
АСО
XXXI
XXXII
Дикарбоновую кислоту XXXII затем переводили в пятичлен-
ный циклический кетон. Это означает, что исходная двойная
связь в р-амирине находилась в шестичленном кольце в
положении, соседнем с метиленовой группой. Это было подтверждено
окислением хромовой кислотой, при котором реакция
затрагивала аллильное положение.
Азотистая кислота и ее эфиры. Азотистая кислота и ее эфиры
получили широкое применение вследствие их способности
реагировать с активными метиленовыми группами с образованием изо-
нитрозосоединений. Последние можно затем гидролизовать,
например, в сс-дикетоны, которые далее окисляются или претерпевают
молекулярные перегруппировки.
28*
436 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Эта реакция была использована при установлении структуры
1,8-цинеола, главной составной части эвкалиптового масла. Кето-
цинеол XXXIII (из а-терпинеола) дает изонитрозосоединение
XXXIV, которое гидролизуется с образованием дикетоцинеола
XXXV. Этот дикетон окисляли перманганатом калия в цинеоло-
вую кислоту XXXVI [32]
1 о I О
! /V I /\^
6 1 )
CzH5ONO 5 I I
NaOCH. | V^N_OH ! !
~7\
XXXIII XXXIV XXXV
COOH
COOH
XXXVI XXXVII
I О+CO, + CO + H20
\
которую можно также получить из цинеола прямым окислением.
Этими реакциями была установлена связь между структурами
а-терпинеола и цинеола. Интересно отметить, что пиролиз цинео-
ловой кислоты, протекающий с отщеплением окиси углерода,
двуокиси углерода и воды, приводит к образованию соединения
XXXVII [33].
Как и следовало ожидать, исходя из механизма реакции
(присоединение первично образующегося карбаниона к системе—N=0),
азотистая кислота и ее эфиры не являются специфическими
реагентами на реакционноспособную метиленовую группу. Если
в молекуле в положении, соседнем с карбонильной группой,
присутствует также третичный атом углерода, то образование
карбаниона должно происходить за счет этого атома углерода.
Полученное третичное нлтрозосоединение при катализе
основаниями могло бы затем гидролизоваться с образованием оксимино-
соединения и свободного эфира. Хорошей иллюстрацией такой
возможности может служить превращение ментона XXXVIII [34]:
I I
C2H5ONO; ОС2Н5 / X-C'OOQH;
■*• ' NOH
\/\0 у
/\ /\
XXXVIII
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
437
Этот тип реакции применяли, чтобы показать, что в апоарома-
дендроне XXXIX третичный атом углерода находится в
положении, соседнем с кетогруппой. После обработки амилнитритом и
этилатом натрия, последующего щелочного гидролиза и подкис-
ления была получена оксиминокислота XL [35]:
о соон
]l , i.C5HnONO;OC2H5 NOhI
<?Q ^—* Су
XXXIX XL
4. Галоформная реакция
Галоформная реакция охватывает все те процессы, в которых
из органического соединения при действии производных гипогало-
идных кислот образуется галоформ. Широкое применение этой
реакции в структурных исследованиях определяется тем, что она
позволяет одновременно обнаружить и окислить метилкетонную
группировку. Соединения, которые в условиях этой реакции
могут дать метилкетоны, образуют также галоформы.
Галоформная реакция является весьма специфичной на метилкетонную
группировку, и, следовательно, ее можно применять к соединениям,
которые при действии других окислителей претерпевают более
глубокие изменения.
Накопленные экспериментальные данные [36] показывают,
что эта реакция протекает в две стадии. На первой стадии кетон
галоидируется с образованием трихлорметилкетона, который
затем расщепляется щелочью. Было найдено, что в щелочной
среде скорость реакции брома или иода с ацетоном не зависит от
концентрации галоида, однако прямо пропорциональна
концентрации основания [37, 38]. Считают [39], что реакция протекает
л о следующей схеме:
ПСОСН3 ^~± ПСОСН" ~^± ПСОСН2Х
Ион-
RCOCX3 «— ПСОСНХ2 <-Х Х> ПСОСНХ
438 Гл- 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Стадия расщепления в галоформной реакции представляет
собой, вероятно, реакцию замещения у кетогруппы, как показано
ниже:
О О- О
но-+с-сх3
I
п
НО—C+ + CXJ
I
R
-о—с+нсх3
I
п
Этот механизм подтверждается наблюдением, которое
показало, что первичным продуктом галоформной реакции при
проведении ее в водном растворе метанола является сложный
метиловый эфир [40].
Галоформная реакция имеет особенное значение в химии
терпенов, так как позволяет установить положение двойных связей
в тех случаях, когда к одному из олефиновых атомов углерода
присоединена метильная группа. Эти соединения сначала
окисляют перманганатом калия или озоном до кетокислоты, а затем
кетокислоту превращают в соответствующую дикарбоновую
кислоту действием гипобромита натрия (см. стр. 427).
Интересным вариантом этой реакции является окисление
холестерина XLI щелочным раствором гипобромита [41] в
ненасыщенную кислоту Дильса XLII (фрагмент молекулы) с раскрытием
кольца А. Вероятный механизм этой реакции состоит в первичном
окислении спирта в кетон с последующим образованием карб-
аниона, бромированием, расщеплением кольца и окислением.
XLI
ноос
ноос/ ^/
XLII
Та же реакция была применена к хенодезоксихолевой кислоте
XLIII (фрагмент молекулы). Эту кислоту переводят частично
в лактонокислоту XLIV (фрагмент), затем действием щелочи
в оксидикарбоновую кислоту XLV (фрагмент), которая вновь
легко образует лактон при нагревании или при действии
кислоты [42]:
НСК
Н
ХЫП
/\
НООС
4 он
н/
ОС—О
XLIV
ноос
НООС-'
н
XLV
^он
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
439
Помимо галоформной реакции представляет интерес
превращение метилкетонов в монобромкетоны с последующей обработкой
этих соединений пиридином. Образующиеся при этом
кристаллические бромиды пиридиния гидролизуются разбавленным
спиртовым раствором едкого натра с образованием карбоновых кислот
и бромистого метилпиридиния [43]:
ПСОСНд .—>- RCOCH2Br .—>- ПСОСН2—NC5H5 Br —>-
+
—*■ RCOOH + CH3 —NC5H5Br
Достоинство этого метода состоит в том, что реакцию можно
проводить в неводном растворе, не прибегая к специальной
очистке промежуточных соединений.
5. Окисление тетраацетатом свинца
Окисление 1,2-гликолей тетраацетатом свинца в очень мягких
условиях приводит к расщеплению связей углерод-углерод с
образованием двух карбонильных фрагментов; расщепление во многих
случаях протекает количественно. Эта реакция нашла очень
широкое применение как в препаративных целях, так и для
обнаружения и определения вицинальных гидроксильных групп.
Имеющиеся в литературе данные о применении тетраацетата
свинца рассмотрены в ряде обзоров [44—46], в которых
обсуждаются различные процессы окисления, как, например, замещение
активированного атома водорода на ацетатную группу и
дегидрирование.
Тетраацетат свинца играет большую роль в структурных
исследованиях по той причине, что его применение для расщепления
двойных связей заменяет озонирование и дает при этом, как
правило, лучшие результаты. При действии четырехокиси осмия,
перманганата калия или при окислении надкислотой к олефину
присоединяются две гидроксильные группы; гликоль затем
окисляется в холодной уксусной кислоте или в растворе бензола
тетраацетатом свинца в смесь альдегидов или кетонов без дальнейшего
окисления этих продуктов. При той же температуре одно- и
двухатомные спирты, не содержащие вицинальных гидроксильных
групп, окисляются с очень малой скоростью [47].
Используя эту реакцию, можно количественно определить
число вицинальных гидроксильных групп в молекуле. Для этого
■определенное количество анализируемого соединения
обрабатывают стандартным раствором тетраацетата свинца в уксусной
кислоте [48]; избыток тетраацетата свинца расходуется на
окисление йодистого калия, и выделившийся при этом иод титруют
стандартным раствором тиосульфата натрия. В качестве раствори-
440 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
теля могут применяться смеси уксусной кислоты с бензолом,
ацетоном или этилацетатом. Таким образом, тетраацетат свинца
как реактив является очень ценным дополнением к йодной кислоте,
которая наиболее эффективна в водном растворе.
Образующийся при реакции диацетат свинца легко растворим
в уксусной кислоте, но выпадает в виде осадка из бензола [49],
хлороформа и т. д., способствуя тем самым разделению продуктов
реакции. При применении уксусной кислоты полученную
реакционную смесь можно вылить в воду; при этом нерастворимые
в воде продукты выпадают в осадок, а растворимые можно
выделить после удаления свинца обычным способом.
Имеющиеся данные по окислительному расщеплению гликолей
тетраацетатом свинца не могут быть объяснены на основании
какого-либо одного механизма, но из всех предложенных до сих
пор механизмов [45] наиболее удовлетворительным,
по-видимому, является циклический механизм, предложенный Криге
[50, 51]:
I I
—С—ОН — С—О—РЬ(ОАс)3
| +Pb(OAc)4^=i | +АсОН
—С—ОН —С—ОН
I I
I стадия, определяющая
± скорость реакции
I I
—с = о —с—оч
+ РЬ(ОАс)2ч—■ | >РЬ(ОАс)2 + АсОН
—С = 0 —С—О/
I I
Можно сформулировать следующие общие выводы:
1. В растворе уксусной кислоты реакция протекает по
уравнению второго порядка, причем уксусная кислота оказывает
специфическое замедляющее влияние.
2. В случае симметричных гликолей типа (HO)CHRCHR(OH)
рацемическая форма расщепляется приблизительно в 50 раз
быстрее, чем .мезо-форма; это различие в скоростях позволяет
оценивать содержание соответствующих форм.
3. Насыщенные tyuc-моноциклические гликоли, содержащие
до семи атомов в кольцз, окисляются быстрее, чем их транс-язо-
меры; для колец, содержащих девять и более атомов, имеет место
обратное положение.
4. С увеличением количества замещающих алкильных групп
в этиленгликоле быстро растет скорость его окисления.
Пространственные затруднения, связанные с данным
механизмом, были рассмотрены Вассерманом [46], который приводит два
примера соединений, относящихся к классу 1,2-гликолей, а именно:
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
441
1,6-ангидро-Р-/)-глюкофуранозу XLVI и 1,6-ангидро-а-/)-галак-
тофуранозу XLVIII, не расщепляющихся тетраацетатом свинца,
метапериодатом натрия или параиодной кислотой в течение
нескольких дней.
-Ov
ОН
Н /',-'-\Н
н
но-с-н
он
XLVI
сн2
XLVII
-о
Эту устойчивость к расщеплению приписывают
пространственным факторам [52], препятствующим перемещению транс-гидр-
оксильных групп в положение, где они могут вступать во
взаимодействие с окислителем с образованием кольца.
Окислительное расщепление углерод-углеродных связей
тетраацетатом свинца не ограничивается только 1,2-гликолями. Так же
гладко реагируют а-оксикислоты с образованием альдегидов или
кетонов и двуокиси углерода:
RCH(OH)COOH + Pb(OAc)4
ПСНО + С02 + Pb(0 Ac)2 + 2AcOH
Реакция декарбоксилирования оказалась полезной при
установлении структуры метимицина [53]. В результате окисления
перманганатом калия метинолида — вещества, выделенного из
метимицина и не содержащего аминосахаров, получается три
продукта. Было показано, что основной продукт XLVIII
представляет собой а-оксикислоту, поскольку при обработке
тетраацетатом свинца он окислялся в лактон кетоэфира (XLIX) известной
структуры, полученный непосредственно при окислении
перманганатом калия.
СООН
ОН О
О
РЬ(ОАс)4 .
J О | О
XLVIII
О
II
О I
/V
XLIX
442 Гл- 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Сочетание этой реакции с бромированием и гидролизом [55—
57] может заменить метод деградации карбоновых кислот по
Барбье — Виланду [54] (см. гл. 18, а также стр. 456).
Расщепление а-оксикетонов и а-оксиальдегидов тетраацетатом
свинца было использовано [58] для деградации производных
стероидов. Реакция имеет второстепенное значение и дает низкие
выходы продуктов.
а-Кетокислоты легко декарбоксилируются при обработке
тетраацетатом свинца в водном растворе уксусной кислоты [591:
RCOGOOH + Pb(OAc)4 + H20 —> RGOOH + G02 + Pb(OAc)2 + 2AcOH
Выход продуктов реакции количественный. Окисление зависит
от первично протекающего процесса присоединения воды к
карбонильной группе с образованием псевдогликоля, поскольку
в безводной среде реакция протекает в незначительной степени;
в присутствии спиртов или цианистого водорода образуются
эфиры и нитрилы.
Эту реакцию использовали для определения положения
боковой цепи в ланостерине (см. стр. 452).
6. Окисление йодной кислотой
По сравнению с тетраацетатом свинца йодная кислота является
более специфически действующим окислителем; при комнатной
температуре в нейтральном растворе или в разбавленном растворе
кислоты йодная кислота количественно окисляет вицинальные
гликоли в смесь карбонильных соединений. На каждую молекулу
гликоля расходуется один атом' кислорода; продукты окисления
далее не окисляются даже спустя продолжительное время.
Этот реагент, впервые предложенный Малапрадом [60], широко
применяли в своих исследованиях Флери и сотр., обзор
имеющихся данных был сделан Джексоном [61]. В статье Джексона
приведены все наиболее важные случаи применения йодной
кислоты, поэтому ниже будет рассмотрено только несколько примеров.
Окисление йодной кислотой проводят в водном растворе либо
свободной кислотой, либо солью этой кислоты в водном растворе
серной кислоты. Для нерастворимых в воде соединений в качестве
реакционной среды применяют смеси воды с уксусной кислотой,
диоксаном и метанолом. Доля органического растворителя
в некоторых случаях доходит до 90%. Окисляемое соединение
обрабатывают определенным объемом стандартного раствора
периодата; полноту окисления устанавливают отбором аликвот-
ных проб реакционной смеси, в которых иодометрически
определяют расход окислителя [62].
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
443
По аналогии с весьма сходным процессом окисления тетра-
ацетатом свинца для реакции окисления параиоднои кислотой
также был предложен [50, 63] циклический механизм:
I I I
—С—ОН -С-0-10(ОН)4 — С-Ох
| +H.IO, ^ I <Г> | >1-0(ОН)з —■*
—с—он -с-он — с—ск
—с = о
—>■ +НЮ3 + Н20
-с=о
I
Гидроксильная группа сначала этерифицируется параиоднои
кислотой, а образующийся переходный циклический йодный
комплекс L затем разлагается. Была изучена кинетика этой
реакции [64].
Дитретичные гликоли окисляются йодной кислотой очень
медленно, и поэтому в кислой среде не исключена возможность
протекания пинаколиновой перегруппировки.
а-Оксикислоты также реагируют с йодной кислотой очень
медленно; винная кислота LI окисляется как а-гликоль, и при
избытке реагента суммарная реакция протекает в две стадии.
В течение 5—10 мин образуется с количественным выходом глиок-
салевая кислота LII, которая затем окисляется при комнатной
температуре в течение 48 ч, а при 37° С в течение 2 ч в муравьиную
кислоту и двуокись углерода [65, 66]:
СООН
НО— С-Н
-Э^-> 2СНО-СООН + НЮ, + Н20
НО-С-Н Ln
СООН 1 шо^ С02 + НСООН
LI
_, С другой стороны, с тетраацетатом свинца винная кислота
реагирует двояко: 1) как а-гликоль; 2) как а-оксикислота, в
результате чего получается смесь продуктов:
СООН
I
НО-С-Н
РЬ(ОАс)4 ^
НО-С-Н
I
СООН
LI
СНО-СНОН—СООН + СНО-СООН + СНО-СНО + С02
LII
444 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Окисление многоатомных спиртов йодной кислотой приводит
к полной деградации молекулы. Таким образом из миоинозита
LIII [67]
ОН
НО
ОН
получили с количественным выходом муравьиную кислоту.
Однако в последнее время было найдено, что реакция проходит
более сложно. Повторные исследования показали, что расход
периодата выше, а муравьиной кислоты образуется меньше, чем
можно было ожидать [68, 68а]. Это полное разрушение можно
задержать соответствующим замещением атомов водорода в одной
или нескольких гидроксильных группах. При окислении глико-
зида, например LIV, первичным продуктом является диальде-
гид LV
Н ОСН,
с-
н осн3
с
н-с-он
I
н-с-он о
I
н—с-он
I
н-с
1
СН2ОН
LIV
н-с=о
н-с = о
I
н-с
о+нсоон
сн2он
LV
в котором все еще сохраняется простая эфирная связь исходного
пиранозного кольца [69]. Таким образом, для отщепления
муравьиной кислоты необходимо наличие трех соседних гидроксильных
групп.
Поведение лактонов сходно с поведением оксикислот при
условии, что кольцо лактона достаточно устойчиво и не подвергается
гидролизу в течение реакции. В соответствии с этим 3,6-монолак-
тон .D-сахарной кислоты LVI при окислении йодной кислотой
И. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
445
образует соединение LVII, являющееся сложным эфиром глиокса-
левой кислоты и L-треуроновой кислоты [70, 71]:
СООН СООН
I I
Н—С—ОН Н—С—ОН
I I
—с-н с-он
н—с-он
н—с=о
0| 0|
н—с—он
I
-С = 0
н-с=о
о
LVI LVII
Реакции этого типа оказались очень важными при определении
структуры углеводной части некоторых антибиотиков.
Деструктивные исследования показали, что новобиоцин [72, 73] состоит
из молекулы сахара, соединенной с ароматической
гетероциклической системой. Этот углевод содержит карбамоильную группу,
две метоксигруппы, одну свободную гидроксильную группу
и геж-диметильную группировку. Было установлено, что по
структуре он представляет собой метил-3-О-карбамоилновиозид
LVIII. Найдено, что он устойчив к окислению периодатом, но
образующийся после кислотного гидролиза сахар, 3-0-карбамоил-
новиоза LIX, поглощает 1 же периодата с образованием 1 моль
муравьиной кислоты. Это показывает, что присутствующая
в исходном соединении свободная гидроксильная группа
находится в соседнем положении по отношению к гликозидному атому
углерода (С-2). Щелочной гидролиз соединения LVIII приводит
к образованию двуокиси углерода, аммиака и а-метилновиозида
LX. Гликозид LX, реагируя с 1 моль периодата, переходит
в диальдегид, из которого при мягком гидролизе получается
глиоксаль. Сходные результаты были получены при метанолизе
LVIII в кислой среде, за исключением того, что в этом случае
соединение LX представляло собой смесь а- и Р-метилновиозидов.
Полученная из LX при кислотном гидролизе новиоза LXI
реагировала с 2 же периодата с образованием 2 же муравьиной
кислоты. Этими опытами было установлено, что две гидроксильные
группы в соединении LX находятся в положениях 2 и 3, а карб-
амоильная группа в исходном соединении LIX находилась в
положении 3.
Гликозид А, ассоциированный с гликозидом LVIII, при
метанолизе в кислой среде дал два других гликозидных вещества.
Спектральные характеристики и аналитические данные
указывают на то, что один из этих гликозидов, гликозид В, является
изомером LVIII; это было подтверждено гидролизом разбавлен-
446 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
ной кислотой и последующей реакцией с 1 моль периодата.
Оптическое вращение образцов гликозидов А и В после кислотного
гидролиза до 3-О-карбамоилновиозы LIX достигало одной и той
же равновесной величины; это означает, что они являются а-
и Р-аномерами метил-3-О-карбамоилновиозида. Гликозид А,
обладающий отрицательным вращением, считают а-аномером, в то
время как гликозид В с более положительным вращением является
Р-аномером. Третий гликозид при кислотном гидролизе давал
альдозу, не реагирующую с периодатом, указывая тем самым на
то, что карбамоильная группа находится в положении 2. Так как
эта альдоза при щелочном гидролизе дает тот же продукт, что и
соединение LVIII, считают, что она является а-метил-2-карб-
амоил-4-0-метил-5,5-диметил-£-ликсопиранозидом LVIIIa [167].
СН
сн3о
СН,
OCONH,
LVIII
ОН OCONHj
Lvma
СН
°ч ОСНя СНяО /\ °ч ОСНа СНяО
СН»
он
OCONH2
LIX
СН
сн3о
ОН ОН
СН
оч осн. сн,о
он он
LX
LXI
а-Аминоспирты также окисляются йодной Кислотой; эта
реакция была использована для установления конфигурации
кристаллического аминосахара микозамина LXII, продукта деградации
амфотерицина В [74].
СН3
О.
НО
NH2 НО >~ОН
LXII
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
447
Эта метилпентоза обладает .D-конфигурацией в положении 5,
так как при периодатном окислении (2 моль) метил-Р^-этилмикоз-
аминида LXIII был получен £>-метокси-./?'-метилдигликолевый
альдегид LXIV:
НО
СН,
осн3
онс
Л
-Q
\\/vl
с но -
осн,
LXIII
LXIV
При окислении стероидов в зависимости от природы боковой
цепи получают различные продукты окисления. Так, например,
при окислении йодной кислотой А*-прегнентетраол-11,17,20,21-
она-3 LXV, обладающего реакциониоспособной гидроксильной
группой у С-17, боковая цепь отщепляется и образуется кетон
LXVI [75]:
20 21
сн(он)-снгон
он
'17N
LXV
LXVI
При окислении вещества S Рейхштейна, Д4-прегнендиол-17,21-
диона-3-20 LXVII, боковая цепь которого представляет собой
а-кетол, была получена а-оксикислота, а именно 3-кето-17|3-окси-
этиохоленовая кислота LXVIII [76]. Эту реакцию использовали
для установления конфигурации при С-17.
со-сн2он
он
LXVU
LXVHI
448 ГЛ- 16.' РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Йодная кислота оказалась весьма полезным реактивом для
анализа некоторых вицинальных оксиаминокислот путем
определения количества аммиака, выделяющегося при реакции [61].
В последнее время было описано два весьма многообещающих
метода расщепления олефинов. Согласно первому из них,
окисление проводят при комнатной температуре метапериодатом натрия
в присутствии каталитических количеств перманганата калия
[77]. Если образующееся карбонильное соединение представляет
собой альдегид, то он обычно окисляется далее, но поскольку
формальдегид очень медленно окисляется при рН 7—8, то этим
способом можно определить наличие концевых метиленовых групп.
Во втором методе применяется метапериодат натрия и
каталитические количества тетраокиси осмия [78]. Олефины типа
RCH = CHR и RCH = CH2 дают с хорошими выходами альдегиды,
которые в условиях реакции далее не окисляются. Этот метод
обещает вытеснить способ определения концевых метиленовых
групп озонированием, и он уже с успехом был применен к
алкалоиду гельземину [79].
7. Окисление висмутатом натрия
Практически было найдено, что тетраацетат свинца и йодная
кислота по своему действию дополняют друг друга. Как было
показано, висмутат натрия [80] окисляет в кислой среде столь же
гладко и селективно, как и указанные выше вещества.
Висмутат натрия является вполне устойчивым соединением.
В воде или органическом растворителе, или в их смеси, гликоли
подвергаются в присутствии кислоты типичной реакции
расщепления со скоростями, сравнимыми с наблюдаемыми при применении
стандартных реактивов. Подобно тетраацетату свинца, висмутат
натрия быстро и гладко окисляет а-оксикислоты в альдегиды или
кетоны с меньшим числом углеродных атомов. Метиловый и
этиловый спирты окисляются очень медленно, но в отличие от йодной
кислоты висмутат натрия быстро окисляет муравьиную и
щавелевую кислоты.
Весьма вероятно, что реакция протекает' через циклическое
промежуточное соединение, содержащее пятивалентный висмут,
сходное с соединением, которое было постулировано для реакции
окисления тетраацетатом свинца.
Аналогичную реакцию представляет собой гладко
протекающее специфическое окисление ацилоинов в а-дикетоны окисью
висмута в присутствии уксусной кислоты [81].
Висмутат натрия применяли при установлении структуры
аллогибберовой кислоты LXIX, продукта кислотного гидролиза
гибберелловой кислоты [82]. Метиловый эфир аллогибберовой
И. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
449
кислоты переводили в гликоль LXX, который при окислении
висмутатом натрия дает непосредственно кетол LXXII и кето-
кислоту LXXI. Эта кетокислота была получена также
окислением висмутатом натрия кетола LXXII, этерифицированного
продукта озонирования аллогибберовой кислоты. Так как кетол
LXXII расщепляется висмутатом натрия, то он должен быть
а-кетолом, а так как он не окисляется окисью висмута в а-дикетон
[81], то гидроксильная группа должна быть третичной:
СН3ООС
LXXII
СН3ООС чСН2ОН
LXX
сн,оос соон
LXXI
8. Окисление щелочным раствором перекиси водорода
При повышенной температуре перекись водорода представляет
собой относительно сильный неспецифический окислитель. В
щелочном растворе она избирательно окисляет а,р-ненасыщенные
альдегиды и кетоны с образованием у а,р~олефиновой связи
эпоксидного кольца [83]. Реакция происходит в результате атаки
положительно заряженного центра катио-еноидной системы
анионом перекиси водорода и последующего отщепления гидроксиль-
ного аниона с образованием окиси [84]. Подобную реакцию дают
также 1,2-дикетоны и а-кетокислоты, в то время как соли а,Р-не-
насыщенных кислот в этих условиях не реагируют. Это
селективное окисление имеет очень большое практическое значение, и
применение щелочного раствора перекиси водорода в реакциях
деградации вновь привлекло к себе внимание, особенно после
того, как было показано, что с а-кетокислотами этот реактив дает
такие же результаты, как и фермент декарбоксилаза.
По аналогии с указанным выше механизмом более вероятно,
что окисление [85] протекает путем первичной атаки анионом
перекиси положительно поляризованного атома углерода карбо-
29 Заказ №13-
450 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
нильнои группы; затем происходит ряд электронных сдвигов, как
показано ниже:
О О О" О гг О
II И , ОО-онГ I II , - /° ,П
R-C-C-R >- R-C-rC-R —*- R-C + R-C-OH
£ /
(ОН
О CfNa+ О" 0~Na+ П- o~Na +
R-C-C > R-Ст-С^ —»R-C + С-О >■
О On .
t о Чэ он
RCOOH + С02 + НгО + Мя+
Методы окисления, применяемые для соединений класса тропо-
лонов, являются в основном реакциями окислительного
расщепления, поэтому для этих соединений щелочной раствор перекиси
водорода может найти самое широкое применение. Как было
описано в более ранних работах, при окислении пуберуловой кислоты
LXXIII перманганатом калия, хромовой кислотой, нейтральным
и щелочным раствором перекиси водорода или иодом и
гидроокисью калия из реакционной среды не были выделены
идентифицируемые продукты [86]; однако позднее осторожным окислением
перекисью водорода в 1 н. растворе гидроокиси натрия удалось
выделить аконитовую кислоту LXXIV с выходом 40% [87].
НООСч хч .ОН НООС. л\ /ОН HOOGs ~
I II +± | | _► | GOOH
~ч_/\ОН \—/Vrv \
НО О 0 0 Luun
LXXIII LXXIIIa LXXIV
Это позволило установить относительные положения шести
атомов углерода из восьми, имеющихся в пуберуловой кислоте.
На основании имеющихся данных было показано, что строение
пуберуловой кислоты лучше всего может быть представлено
структурой LXXIII. Образование аконитовой кислоты можно
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ 451
объяснить, если принять, что пуберуловая кислота реагирует
в таутомерной форме LXXIIIa.
В культуральной среде Penicillium puberulum наряду с пубе-
руловой кислотой образуется бледно-желтая пуберулоновая
кислота С9Н407 LXXV
О
-ч /\ ^0Н
О I
\/уАон
у I Ч.
о но о
LXXV
которая при нагревании с разбавленной серной кислотой или при
кипячении с водой переходит в пуберуловую кислоту С8Нв06
с потерей двуокиси углерода. Эмпирические формулы обеих
кислот будут соответствовать друг другу, если к пуберулоновой
кислоте присоединить молекулу воды. Эти реакции дают возможность
предположить наличие в пуберулоновой кислоте потенциальной
Р-кетокислотной группировки. Заключение о наличии лактонной
либо другой потенциальной кислотной группы, как, например,
ангидридной группировки, было также сделано на основании
кривой титрования; данные инфракрасной спектроскопии
подтвердили наличие ангидридной группировки [881.
Окисление пуберуловой кислоты щелочным раствором
перекиси водорода является примером применения этого реактива.
Однако эта реакция привела к ряду затруднений при определении
структуры другого природного трополона, хинокитиола из Thuja
plicata.
Свойства хинокитиола исключают бензоидную структуру.
Наличие семичленного кольца, содержащего группировку
—С=С(ОН)—С=0 и изопропильную группу, было установлено
I I
каталитическим гидрированием до насыщенного диола и
окислением перманганатом калия в дикарбоновую кислоту с тем же
содержанием углерода. Данную кислоту можно легко циклизо-
вать в кетон. Этими экспериментами [89] было показано, что
хинокитиол содержит семичленное кольцо, поскольку при
энергичном окислении был получен ацетон, характеризующий
природу боковой цепи. Наличие изопропильной группы было
подтверждено выделением изомасляной кислоты после прямого
окисления хинокитиола хромовой кислотой [90].
При окислении хинокитиола LXXVI щелочным раствором
перекиси водорода образуется ненасыщенная двухосновная
29*
452 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
кислота [91], которой первоначально приписывали структуру
LXXXII
ноос
соон
LXXXII
на том основании, что эта кислота легко превращается в р-изопро-
пиллевулиновую кислоту LXXXI; позднее она была
идентифицирована как а-изопропил-^ис,^ис-муконовая кислота LXXIX
[92]. Поскольку показано [93], что сам трополон при окислении
перекисью водорода подвергается первичному гидроксилирова-
нию в положении 3, высказано предположение [94], что
окисление хинокитиола протекает через сходные промежуточные
соединения LXXVII, LXXVIII и LXXX. Этим можно легко объяснить
образование LXXXI и LXXXIX:
Н0-
он
о
чон \/ он
/
LXXVIII LXXVI
о=<
о
'"Y
о
о
\_J\
\ он
он
LXXVII
/=
соон
.—соон п
°=\ .СООН
ч^—соон
/
LXXIX
соон
LXXX
LXXXI
Перекись водорода была успешно использована для
определения положения боковой цепи в ланостерине [95]. Дикетоспирт
LXXXIII окисляли щелочным раствором перекиси водорода и
полученную а-кетокислоту LXXXIV обрабатывали тетраацетатом
свинца. При этом отщеплялась двуокись углерода [59] и после
гидролиза была получена диоксикетокислота LXXXV. Окисление
LXXXV хромовой кислотой дало трикетон LXXXVII, который
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
453
образовывался путем самопроизвольного декарбоксилирования
промежуточной р-кетокислоты LXXXVI.
О ОАс
АсО'
ОАс
н,о3
НООС-С(\
О
он
АсО'
LX XXIII
LXXXIV
1. РЬ(ОАс),,
2. ОН"
НО'
ОН
HOOQ
О
LXXXV
сго3
V
НООС,,
II
""Ч
и
о
LXXXV1
LXXXVIJ
Ранее уже было установлено [96], что сходная по строению
дикетокислота LXXXVIII не декарбоксилируется при нагревании
с уксусной кислотой.
LXXXVni
454 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Поэтому необходимую активацию должна дать кетогруппа
в кольце D, которая, следовательно, должна быть локализована
У С-17.
Данные анализа и спектральные данные [95, 96]
подтверждают структуру дикетокислоты LXXXIV, а не структуру а-окси-
кислоты [97].
В данном случае первичная атака анионом перекиси происходит
у кетогруппы, смежной с гидроксильной группой, и
расщепление протекает, как это было схематически представлено
выше.
Применение а-дикетонной системы для раскрытия кольца С
является первичным звеном той последовательности реакций,
с помощью которой химическими методами была доказана
идентичность колец А и В в ланостерине, циклических дитерпенах
и пентациклических тритерпенах [98]. Полученный из ланостена
трикетон LXXXIX окисляли до дикарбоновой кислоты XG
щелочным раствором перекиси водорода и после восстановления
получающийся диметиловый эфир подвергали пиролизу.
Восстановление кетонной фракции XCI по Клемменсену дает кислоту XGII,
которая ранее была получена из дитерпена маноола XGIII
способом, исключавшим возможность стереохимических изменений
в кольцах А и В:
О СоН
8Г117
н3о2; он"
НО ОС.
НООС
с8гц7
ХС
f
1.Z11-CH3COOH
2.350"С (Эфир)
СООН
СООСНд
С8Н17
сн3оосч
хеш
хеи
XCI
II. МЕТОДЫ ОКИСЛЕНИЯ
455
Маноол был уже сопоставлен с бициклическим дитерпеном
абиетиновой кислотой и тритерпенами амбреином и олеаноловой
кислотой.
В некотором отношении сходную реакцию представляет собой
окисление циклического кетона в лактон перекисью водорода
или надкислотами в кислой или щелочной среде. Она известна
как реакция Байера — Виллигера [99]. Вследствие мягких
условий реакции, высокой избирательности и хороших выходов она
пригодна для проведения ступенчатой деградации, где
существенное значение имеет выход продуктов. Эта реакция применялась
[100] для определения характера распределения меченых атомов
в кольце С эргостерина, синтезированного биохимически из аце-
тата-1-14С. ЗР-Ацетоксиэргостанон-12 XCIV окисляли надбензой-
ной кислотой в лактон XCV, который после омыления переходил
в ЗР,13-диокси-12,13-секоэргостан-12-овую кислоту XCVI:
СдНц
С9Н
9 "19
Образование лактона XCV, а не изомерного лактона было
строго доказано ранее [101]. Карбоксильную группу удаляли
в виде двуокиси углерода обработкой кислоты азидом натрия
и серной кислотой. Этим путем было установлено, что G-12
происходит из карбоксила ацетата; аналогично было показано, что
G-11 также происходит из карбоксила ацетата и в соответствии
с концепцией, согласно которой исходной структурой является
неповрежденная молекула сквалена, было найдено, что атомы
G-11 и С-12 в кольце G мечены в одинаковой степени.
Подобная последовательность реакций была использована
ранее [102], чтобы показать, что атом G-7 в кольце В холестерина
образуется за счет атома углерода метильной группы
ацетата.
Данный метод окисления применяли для раскрытия семичлен-
ного кольца апоаромадендрона XXXIX [184]. Оксикислоту
XGVII, полученную из кетона обработкой надфталевой кислотой
и последующим гидролизом образующегося лактона с помощью
■456 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
двух реакций деградации по Барбье — Виланду, переводили
в оксикислоту XGVIII:
СООН
ОН
XXXIX XCVII XCVIII
Выделение соединения XCVIII позволило установить, что
циклопропановое кольцо расположено так, как это показано
в структуре XXXIX.
Окисление ароматических о- и и-окси- и о- и тг-аминокарбо-
нильных соединений с помощью щелочного раствора перекиси
водорода известно как реакция Дэкина [103]. Этот метод
окисления широко применяли для деградации природных фенолов,
и именно с помощью этой реакции было убедительно доказано
строение клаватола XCIX, выделенного из культуры плесени
Aspergillus clavatus [104]. Клаватол ранее считали одноатомным
фенолом и полагали, что он содержит устойчивую к гидрированию
карбонильную группу. После окисления клаватола щелочным
раствором перекиси водорода был получен 2-окси-3,5-диметилбен-
зохинон С. Этим было установлено, что клаватол представляет
собой 2,4-диокси-3,5-диметилацетофенон XCIX.
ОН О
НаС I СНЯ Н3С || СН.
ОН || ОН
СО-СН3 О
XGIX С
III. ДРУГИЕ МЕТОДЫ
1. Расщепление р-дикетонов и родственных соединений
Р-Дикетоны расщепляются водными растворами щелочи с
образованием карбоновых кислот и кетонов. Поскольку в ходе
реакции протекает атака гидроксильным анионом одной из
III. ДРУГИЕ МЕТОДЫ
457
карбонильных групп, то в случае несимметричного дикетона
возможно образование двух серий продуктов [105а, 1056]:
RCOCH2-C-R
ОН
RCOCHo + RCOOH
RCOCH2COR
R-C-CH»COR
I 2
ОН
\
RCOOH + CH3COR
Наблюдается зависимость между выходом кислот и их силой;
расщепление происходит, по-видимому, таким образом, что более
сильная кислота получается с большим выходом. В ряде случаев
были получены аномальные результаты, но в этих случаях
решающую роль могли иметь пространственные затруднения. Кинетика
реакции описывается уравнением первого порядка, при этом ее
скорость пропорциональна концентрации того реагирующего-
вещества, которое присутствует в меньшей концентрации
[106].
Рассмотрение возможных путей расщепления (З-дикарбониль-
ной системы, которая, как полагали, образуется на
промежуточной стадии процесса мягкой щелочной деградации террамицина,
позволило установить наличие частичной структуры GI молекулы
этого антибиотика [107]. Конечным продуктом этих реакций
деградации является терранафтол СИ. Имеются основательные
доводы, позволяющие считать, что террациноевая кислота GUI
(основной продукт деградации террамицина водным раствором
щелочи) и терранафтол являются конечными продуктами
различных методов разложения одной и той же структурной части
молекулы террамицина. Это предположение в сочетании с
другими данными позволило предложить структуру CI*, а
образование СИ — объяснить протеканием реакции деальдолизации по
направлениям Ъ и а. Однако в тех случаях, когда щелочное
расщепление происходит по а, с и d, будет образовываться
промежуточное соединение CIV, которое с потерей гидроксильной группы
при С-х переходит в CV. Это последнее соединение в результате
протекания указанных на схеме электронных смещений дает CVI,
затем террациноевую кислоту GUI.
* Было высказано предположение, согласно которому связь а пред-
существует в террамицине, поскольку образование fS-дикарбонильной
системы в воднощелочной среде весьма мало вероятно.
458 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
ОН
Н3С
н3сч £он
н
сР=с сн2-соон
CV
он о
но
,сн2-соон
с но
снгон
сн2-соон
сш
Процессами типа деальдолизации можно удовлетворительно
объяснить протекание многих интересных реакций в химии тер-
пеновых соединений. Бартон и Майо [108] в исследованиях,
которые позволили установить для тенулина структуру GVII,
нашли, что тенулин можно весьма гладко перевести в изотенулин
CIX путем непродолжительного кипячения в лондонской
водопроводной воде.
,СН3
ОН
I
,-. О
\ (\\ I
с-с-с-сн,
II I h
о о
о=
-ОАс
О.
О
CVII
CVIII
CIX
III. ДРУГИЕ МЕТОДЫ
459
Спектральные свойства изотенулина указывают, что в нем
присутствует та же циклопентеноновая система, которая, как
они установили, имеется и в тенулине. Тенулин, как было
показано, содержит гидроксильную группу, ацетатная группировка
в нем отсутствует; с другой стороны, в изотенулине имеется
ацетатная группировка и отсутствует гидроксильная группа. В
согласии с этими данными тенулин при кислотном гидролизе не дает
уксусной кислоты, но образует 1 моль этой кислоты, если его
сначала обработать щелочью, однако изотенулин дает 1 моль
уксусной кислоты в кислой среде. Простейшее объяснение,
предложенное авторами для истолкования этих весьма интересных
превращений, состоит в том, что тенулин, вероятно, содержит
скрытую ацетильную систему GVIII, при расщеплении которой
щелочью образуется изотенулин GIX. Данная работа
продемонстрировала возможности использования спектральных данных.
Пентациклические тритерпены содержат кислородную
функцию у G-3, а в иктерогенине (из Lippia rehmanni) она присутствует
в виде карбонильной группы. Таким образом, при обработке
иктерогенина GX щелочью в мягких условиях может протекать
реакция деальдолизации и легко образуется кетон GXI [109]:
НО"
СХ CXI
Среди реакций, которые позволили установить структуру ире-
зина [182], имеется интересный пример образования 1,3-кетоаль-
дегидной системы, сравнительно устойчивой к щелочи. Изодигид-
роирезинСХП окисляли описанной ранее смесью трехокиси хрома,
серной кислоты и ацетона в кетоальдегид СХШ, который
относительно стоек в щелочи, но подвергается перегруппировке при
обработке кислотой с образованием норкетона CXIV:
сн2он
CXJJ СХШ CXIV
460 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
2. Декарбоксилироваиие
Карбоновые кислоты типа RC00H. При декарбоксилировании
карбоновых кислот типа RGOOH атом водорода удаляется без
связывающей пары электронов, так что реакция протекает с
промежуточным образованием аниона кислоты или соединения,
в котором карбоксильная группа связана с основанием, таким,
как, например, хинолин. Поскольку группа R должна отщепиться
вместе с образующей связь парой электронов, то удаление
двуокиси углерода облегчается, если получаются относительно
устойчивые карбанионы. Доводы в пользу такого карбанионного
механизма были представлены Педерсеном [110], а общий обзор
данных по полярному механизму декарбоксилирования сделан
Брауном [111]. Реакции декарбоксилирования в химии природных
соединений встречаются очень часто, но реальной информации
относительно структуры соединений они не дают.
рКетокислоты. Было показано [112], что
декарбоксилироваиие Р-кетокислот протекает через кетоформу кислоты.
Установили [113], что некаталитическое декарбоксилироваиие не
зависит от диэлектрической постоянной растворителя и в стадии,
определяющей скорость реакции, не участвует сильнополярное
промежуточное соединение [112]. Было высказано предположение, что
отщепление двуокиси углерода осуществляется через форму Р-ке-
токислоты с водородной связью CXV с образованием енола GXVI:
ЩС )сн
CXV CXVI CXVII
Этот механизм получил общее признание и был перенесен на
многие сходные р,у-ненасыщенные системы. Согласно этому
механизму, продукт должен обладать способностью образовывать
двойную связь в молекуле без существенного искажения валентных
углов; если образование енола сопровождается значительным
стерическим напряжением, то исходная кислота будет устойчива
к декарбоксилированию. Кетопиновая GXVIII [114] и камфено-
новая кислоты CXIX [114а] устойчивы к декарбоксилированию
даже при температурах выше 300° С; ясно, что в обоих случаях
образование енола декарбоксилированного продукта
потребовало бы введения двойной связи в голове мостика бициклической
системы с малыми кольцами, что запрещено правилом Бредта
[115, 116].
Н,С \С
с с=о
II А
о (о
"•hV
-со,
"зСчсХ
I
ОН
III. ДРУГИЕ МЕТОДЫ
461
CXVIII
CXIX
Обычно можно принять, что легкое декарбоксилирование
промежуточного соединения с образованием кетона означает, что
кето- и карбоксильная группы находятся в положении 1,3 по
отношению друг к другу. Эту реакцию использовали для
установления положения карбметокси- и метоксигрупп в резерпине
[117]. Метилангидрорезерпат GXX при обработке кислотой деме-
тилируется и одновременно декарбоксилируется с образованием
кетона резерпона GXXI:
СНяО
NH
I
N
сн3о
СНоООС
осн„
СХХ CXXI
В этом случае вначале происходит расщепление эфира епола
и гидролиз сложного эфира, после чего от образующейся Р-кето-
кислоты отщепляется двуокись углерода.
Если принять, что механизм легко протекающего и
катализируемого кислотой декарбоксилирования воакангина в ибогаин
CXXIV (оба эти алкалоида найдены в Tabernanthe iboga)
аналогичен механизму декарбоксилирования р-кетокислот, то это
позволяет предположить, что для первого алкалоида наиболее
вероятной является структура СХХП [169а]. Считают, что сначала
протекает присоединение протона в р-положении индольного ядра,
после чего получающийся ион карбазолиния СХХШ теряет
двуокись углерода с образованием CXXIV:
МеО.
МеС*
Н
<У
Ч.
'"СООН \
NH
•N
-Et
СХХП СХХШ
462 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
МеО,
СХХШ
С XXIV
Реакция применялась при исследовании строения гедерагенина
[118]. Показано, что этот тритерпен, относящийся к группе
Р-амирина, содержит первичную и вторичную гидроксильные
группы. Окислением 18-изолактонаСХХУ, из которого была
получена Р-кетокислота GXXVI, было установлено, что эти группы
находятся в положении 1,3 по отношению друг к другу. Кислота
GXXVI немедленно теряет С02 с образованием CXXVII,
структура которого выяснена последующей деградацией:
НО'
НОСН2
CXXV CXXVI CXXVII
В настоящее время можно считать установленным [119], что
при декарбоксилировании кислот, содержащих Р,у-ненасыщенную
систему, образуется хелатное промежуточное соединение.
Происходит сдвиг р,у-двойной связи в а,р-положение [120]. Многие
а,Р-ненасыщенные кислоты легко декарбоксилируются, однако
весьма вероятно, что декарбоксилированию предшествует сдвиг
двойной связи в положение-Р,у. Бартон [121] предположил, что
очень легкое декарбоксилирование мороловой кислоты GXXVIII
в олеаненол CXXIX
соон
но
cxxix
III. ДРУГИЕ МЕТОДЫ
463
свидетельствует о наличии Р,у-ненасыщенной связи, и этот факт
ему удалось подтвердить другими данными.
Декарбоксилирование Р,у-6,е-диеновых кислот протекает
легко, с нарушением сопряжения двойных связей, как этого
и следовало ожидать при «циклическом» механизме. Так,
например, из дегидроолеаноловой кислоты получают «олеандиенол I»
[121, 122], а при пиролизе ацетата дегидроглицирретовой кислоты
образуется нор-Р-амирадиенонилацетат [123].
Декарбоксилирование а-кетокислот было уже рассмотрено на стр. 442.
Реакция Хунсдиккера. Серебряную соль карбоновой кислоты
обрабатывают бромом, при этом с выделением двуокиси углерода
образуется бромпроизводное, содержащее на один атом углерода
меньше [124—128] (см. гл. 18). Реакция применяется редко,
но может оказаться полезной при структурных исследованиях.
3. Декарбонилирование
Подобно тому как карбоновые кислоты теряют в
соответствующих условиях двуокись углерода, альдегиды теряют окись
углерода при реакции, называемой декарбонилированием. Для
альдегидов, R-группа которых может давать достаточно
устойчивый анион, был предложен [39] следующий механизм реакции,
катализируемой основаниями:
RCHO + B" —>- BH + R-CO —> CO + R-
I вн
—>
RH+B-
Эта реакция может протекать в довольно неожиданных
условиях, как, например, при образовании соединения CXXXI из
аймалина СХХХ в присутствии никеля Ренея [129]:
.ОН
СО
СХХХ CXXXI
Карбоновые кислоты, в особенности а-оксикарбоновые
кислоты, при катализе кислотами также теряют окись углерода,
если группа R может образовывать достаточно устойчивый катион
(см. гл. 18):
RCOOH + H+ —> RCOOH2 —> H20 + R-CO —> CO + R+
H'°^ROH+H+
464 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
4. Молекулярные перегруппировки
Для очень большого числа перегруппировок, протекающих
с 1,2-сдвигами, на начальных стадиях реакции необходим разрыв
связи углерод-углерод. Сюда относятся перегруппировки
Вагнера — Меервейна [130—-133], Наметкина [134—136], ретропина-
колиновая [137—143] и бензиловая [144—146]. Однако,
поскольку при этом образуется также новая углерод-углеродная связь,
то обычно эти превращения в процессах деструкции не считают
реакциями с расщеплением связи. В настоящем томе они
рассмотрены в гл. 20.
С другой стороны, при перегруппировке Бекмана происходит
1,2-сдвиг от углерода к азоту, и, следовательно, более правильно
считать эту перегруппировку процессом расщепления связи,
которым является также реакция Байера — Виллигера (стр. 455).
В ряде случаев она использовалась в целях деградации (см. [187]).
Эта реакция сопровождается процессом
дегидратации-расщепления связи, который приводит к образованию нитрила, как,
например, при образовании нитрила а-камфоленовой кислоты GXXXIII
из оксима камфоры GXXXII:
N-OH
* Г-
CN
схххи
С X XXIII
Более сложный пример такого превращения можно найти
в химии стрихнина [147]. Стрихнин переводили в изонитрозосо-
единение CXXXIV, которое при обработке хлористым тионилом
при комнатной температуре после отщепления двуокиси углерода
и цианистого водорода давало альдегид Виланда — Гумлиха
CXXXV:
ч>-
CXXXIV
CXXXV
III. ДРУГИЕ МЕТОДЫ
465
В качестве другого примера можно привести реакции, которые
позволили установить наличие метиленкарбонильного мостика
в гибберовой кислоте [149]. При обработке а-оксиминосоединения
GXXXVI полифосфорной кислотой в условиях,
благоприятствующих перегруппировке Бекмана, наблюдалось расширение пяти-
членного кольца в шестичленное. Полученный по реакции
продукт представлял собой изомер имида карбоновой кислоты
(GXXXVII).
Однако, когда соединение GXXXVI обработали ге-толуолсульфо-
хлоридом и гидроокисью натрия, была получена трикарбоновая
кислота GXXXVIII, содержащая цианогруппу, что иллюстрирует
оба типа рассматриваемой реакции:
Н,С СН,-СООН
СО СН„—С
\
1 II
1
СНз
СО гн
С
сн
1
-с-
сн2Хс_со
N-OH
CXXXVI
2-соон
СНз
со
V
сн3
СН„ СО—NH
CXXXVII
СН2—СООН
СООН |
S\/ /СН2-С-СН3
-* I | нс\ |
\/\ / CN СООН
I сн2
СНз
CXXXVIII
Бекмановская перегруппировка была весьма искусно
применена для выяснения взаимной связи между структурами трех
алкалоидов: ибогаина GXXXIX (R = OGH3, R' = H), ибогамина
GXXXIX (R = R' = H) и табернантина GXXXIX (R=H, R' =
= ОСН3), выделенных из Tabernantlie iboga [169a]. Все три
алкалоида переводили через их гидропероксииндолениновые
производные в соответствующие псевдоиндоксилы GXL, а затем
в оксимы GXLI.
Аномальный тип бекмановской перегруппировки осуществляли
получением сначала О-тозилпроизводного в пиридине и после
добавления воды нагреванием смеси с обратным холодильником.
В результате все три алкалоида расщеплялись с образованием
соответствующих антранилонитрилов GXLII и одного и того
30 Заказ №13.
466 Гл- 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
же трициклического кетона GXLIII:
R ^ х ч R.
схи
СХЫ1
схып
5. Фотохимическое расщепление
Одной из самых последних методик является применение
реакции, открытой еще в конце прошлого века Чамичаном и Зиль-
бером. Реакция представляет собой гидролиз циклического кетона
в насыщенную кислоту действием воды или спирта (если нужно
получить эфир) при ультрафиолетовом облучении. Эту реакцию
применяли в синтезе дигидроникт антиков ой кислоты GXLV из
соединения GXLIV и в исследованиях по установлению структуры
даммареноловой кислоты [148].
MeОН/Лv
МеООС
CXL1V
CXLV
В последнее время ее использовали для деградации валера-
нона [188]. Известен целый ряд других реакций фотохимического
расщепления, но они, по-видимому, не нашли применения в
деструктивных исследованиях.
IV. ПРИМЕРЫ
467
IV. ПРИМЕРЫ
1. Стероиды
Реакции окисления и их интерпретация с применением
правила Блана [150] к полученным дикарбоновым кислотам широко
использовались при определении размера различных колец,
присутствующих в стероидах.
Холестанол GXLVI [151] окисляли горячей хромовой кислотой
в дикарбоновую кислоту С27Н4604 GXLVII, которая при пиролизе
давала кетон GXLVIII. При дальнейшем окислении этого кетона
получали дикарбоновую кислоту С26Н4404 CXLIX, которая при
пиролизе превращалась в ангидрид GL:
НО
НООС
3$
CXLVI
НООС.
CXLVI1
пиролиз
CXLVIIJ
v>
НООС
ноос4/
пиролиз
CXLIX CL
Согласно правилу Блана, дикарбоновые кислоты, у которых
карбоксильные группы разделены одним, двумя или тремя
углеродными атомами, образуют при пиролизе ангидриды, в то
время как кислоты с более длинной промежуточной углеродной
цепочкой образуют кетоны. Таким образом, образование
ангидрида GL показывает, что кольцо А является шестичленным.
Данные относительно размера кольца В были получены [152],
окислением холестанона-6 GLI, содержащего в кольце В
способную к окислению группу. При окислении HN03 легко
образуется кислота GLII, пиролиз которой приводит к
ангидриду СЫН:
HNOa
пиролиз
СООН
СООН
CL1J
СЫН
30*
468 Гл. 16.' РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Согласно правилу Блана, это должно означать, что кольцо В
является пятичленным; так, было принято считать до тех пор,
пока выделение хризена после опытов по дегидрированию не
показало, что это кольцо содержит шесть атомов углерода. В
настоящее время данное правило видоизменено таким образом, что
его применяют только к тем дикарбоновым кислотам, у которых
карбоксильные группы находятся в одном и том же кольце [153].
Аналогичные ошибки наблюдались при применении правила
Блана в его первоначальной форме к кольцу В желчных кислот
[153]. Были проведены другие опыты по окислению, и все эти факты
были установлены с использованием самого холестерина [154].
Недоразумения, связанные с определением размера кольца С,
также явились результатом некритического применения правила
Блана. В распоряжении исследователей не было стероида,
содержащего в кольце С способную к окислению группу, однако
убедительные доказательства были получены при окислении
12-кетохолановой кислоты GLIV в трикарбоновую кислоту CLV,
которая переходила в ангидрид CLVI:
О С4Н8СООН
HNOa
ноос.
ноос
С4Н8СООН
CLIV
CLV
с4н8соон
CLVI
Это легко ебъяснить, если принять, что кольцо С является
шестичленным. Сходными реакциями окисления и образования
ангидрида было показано, что кольцо D является пятичленным [155].
Очень интересная последовательность реакций
использовалась для определения положения метильнои группы у сочленения
колец А/В в холестерине [156]. Д*-Холестенон-3 CLVII окисляли
IV. ПРИМЕРЫ
469
озоном или перманганатом калия в соединение GLVIII, которое
при восстановлении по Клемменсену давало кислоту С1ЛХ. При
расщеплении этой кислоты по методу Барбье—Виланда было
получено соединение GLX:
CLVII
НООС
CLIX
CLX
Было установлено, что это соединение является третичной
кислотой, поскольку при обработке теплой серной кислотой
оно теряет двуокись углерода и этерифицируется с трудом.
Следовательно, метильная группа должна находиться у сочленения
колец. Опубликован прекрасный обзор этих и родственных
реакций и их применения в химии стероидов [183].
2. Грибковые метаболиты и сесквитерпеноиды
При исследованиях структуры различных грибковых
метаболитов применялись самые разнообразные реакции. Для
расщепления сложной молекулы на более мелкие осколки часто
использовали гидролитическое расщепление, после чего эти
осколки обычно переводили с помощью различных методов
окисления в идентифицируемые соединения. Такой подход, широко
разработанный в последнее время, показывает, что для
соединений этого типа методы окисления играют второстепенную роль.
Таким путем были изучены (+)-геодин С17Н1207С12 и (±)-эр-
дин С16Н10О7С12 (из Aspergillus terreus Thom.) [157], принятые
для этих соединений структуры GLXI (соответственно R = CH3
и R=H) [158] были выведены следующим образом.
Предварительные исследования [159] показали, что дигидрогеодин GLXII
(R=GH3) представляет собой метиловый эфир дигидроэрдина
GLXII (R=H) и что оба соединения можно легко получить из
исходных веществ гидрированием.
'СНоО С1
-СХ
ROOC 11 1)Н
СН,0
3| НОч
CLX1
CLXII
470 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
При восстановительном расщеплении этих двух дигидросо-
единений иодистоводородной кислотой были получены 3,5-диокси-
бензойная кислота CLXIII (R = H), орцин, двуокись углерода
и, соответственно, в молярном отношении два к одному йодистый
метил. Эта реакция определяет положение всех атомов углерода
в скелете молекулы. При гидролитическом расщеплении дигидро-
геодина и дигидроэрдина 80% -ной серной кислотой были
получены 2,6-дихлор-3,5-диокси-га-толуиловая кислота CLXIV и
монометил овый эфир 3,5-диоксибензойной кислоты CLXIII (R = CH3).
Пиролиз геодина, эрдина и дигидроэрдина при 250° С давал
2,6-дихлорорцин CLXV.
СООН СН3 СН.
I CI | С1 С1 [ С1
I II I
ПО ОН НО | ОН О ОН
СООН
CLXIII CLXIV CLXV
При окислении перманганатом калия триметилового эфира
дигидроэрдина образуется двухосновная карбоновая кислота
с тем же числом атомов углерода. Из этих опытов следует, что
дигидрогеодин и дигидроэрдин являются производными бензо-
фенона, что было подтверждено синтезом триметилового эфира
дигидроэрдина.
На основании этих данных для геодина и эрдина были
предложены соответственно структуры CLXVI и CLXVII.
С1 0 CI
, U о
.сн,
ноос
о
CLXVi CLXVII
Против структуры CLXVI можно выдвинуть то возражение,
что она противоречит правилу Бредта; более того, так как она
представляет собой псевдоэфир, то можно было ожидать, что
это соединение будет иметь полосу поглощения в инфракрасной
области вблизи 1780 см'1, в то время как геодин дает спектр
нормального эфира [158]. Однако поскольку поведение
соединения при гидрировании указывает на наличие циклогексадиеновой
системы, достигнуть ароматичности которой препятствует
блокирующая эфирная группа, то вышеприведенные структуры нуж-
даю! я только в небольшой модификации в структуру CLXI
IV. ПРИМЕРЫ
471
(соответственно R = GH3 и R=H), чтобы получить формулы,
способные объяснить все известные факты. Выбор между CLXI
и GLXVI был сделан на основании спектроскопических данных;
в качестве модели применяли дигидрогризеофульвин [160].
Окончательный выбор между структурами GLXI и GLXVII
был сделан на основании данных, полученных при мягком
щелочном гидролизе дигидропроизводных. Последние можно
рассматривать в качестве ацилпроизводных резорцина, и, как таковые,
они должны, что и было показано, легко расщепляться
основанием. После щелочного гидролиза были выделены дихлорорцин
GLXV и 5-окси-З-метоксифталевая кислота GLXVIII
ОСН3
| С ООН
//\/
I II
НО СООН
CLXVIII
в то время как при наличии системы GLXVII должна бы
получиться З-окси-5-метоксифталевая кислота. Приведенные выводы
были подтверждены дополнительными данными.
В противоположность описанному выше подходу большая
часть информации относительно структуры многих сесквитерпе-
нов и монотерпенов была получена при применении окислителей.
Действительно, строение каротола (из Daucus caroto) установлено
в основном этим способом [185, 186], и в литературе [132] можно
найти много замечательных примеров аналогичного применения
этих реагентов.
Принято считать, что каротол обладает структурой GLXIX
(см., однако [186]), а наличие в молекуле семичлеыного кольца
было установлено следующей последовательностью реакций.
Каротол переводили в триол GLXX, который при взаимодействии
с хлористым тионилом в пиридине давал циклический сульфит
CLXXI. Гидролиз этого продукта с последующим гидрированием
приводил к образованию двух кристаллических стереоизомерных
диолов GLXXII, один из них с йодной кислотой давал кетоальде-
гид, который далее окисляли пермаиганатом калия в уксусной
кислоте в соответствующую кетокислоту, а затем переводили
действием гипобромита натрия в дикарбоновую кислоту GLXXIII.
Пиролизом бариевой соли GLXXIII получали кетон GLXXIV.
Сужение шестичленного кольца этого кетона в пятичленное
кольцо кетона GLXXVI достигалось озонированием монобензили-
денпроизводного GLXXIV с образованием дикарбоновой кис-
472 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
лоты GLXXV, которая при пиролизе ее бариевой соли давала
кетон GLXXVI:
СО
CLXIX
CLXXI
1. НЮ4
2.КМп04
3.NaOBr
CLXXII
/ 1 соон
сьххш
соон
соон
-ct>
CLXXIV
CLXXV
CLXXVI
Размер кольца этих кетонов был установлен на основании
данных инфракрасной спектроскопии.
При окислении триола CLXX хромовой кислотой в уксусной
кислоте образуется ацетоксидикарбоновая кислота, которой
приписывают структуру CLXXVIII и считают, что она образуется
через промежуточное соединение CLXXVII. Пиролиз этой кислоты
дает с почти количественным выходом уксусную кислоту и
ненасыщенный кетон CLXXXI, который гидрированием переводят
в CLXXVI. Щелочной гидролиз CLXXVIII дает наряду с
уксусной кислотой оксидикарбоновую кислоту CLXXIX и
ненасыщенную дикарбоновую кислоту CLXXX. При пиролизе бариевой
соли кислоты CLXXX образуется соединение CLXXXI:
.он
рн
СгО,
СООН
CLXX
CLXXVII
IV. ПРИМЕРЫ
473
СООН
сг
[Г4—соон
J^ OCOCH3
кон
^-соон
VT4—соон
Лон
CLXXIX
CLXXX
CLXXXI
CLXXVI
Окисление триола CLXX азотной кислотой приводит к смеси
продуктов, из которой были выделены изомасляная и янтарная
кислоты.
Эти результаты можно интерпретировать также, если
допустить некоторые изменения в приведенной выше формуле для каро-
тола.
3. Индольные алкалоиды
В последние годы были проведены обширные исследования
строения многих алкалоидов, содержащих ядро индола.
Применение различных методов окисления дало весьма ценную
информацию относительно их структуры.
Систематическая деградация стрихнина всегда будет служить
классическим примером исследования, особенно в отношении
применения окислительных методов [161, 162, 180].
Ультрафиолетовый спектр поглощения алкалоида позволяет судить
о характере индольного кольца; в литературе описаны [168, 181]
некоторые сочетания хромофоров, содержащих индольное кольцо.
Для получения дополнительных данных часто применяют
цветные реакции, но к окончательным выводам можно прийти только
используя реакции окисления или, что менее надежно,
расщепление в жестких условиях щелочью или цинковой пылью.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют эти положения и
показывают также, как в некоторых случаях реакции окисления можно
использовать для получения информации о структуре других
частей молекулы.
На основании спектроскопических данных и с помощью
типичных цветных реакций давно уже было установлено, что
резерпин, выделенный из Rauwolfia serpentina и некоторых других
474 Гл- 16.'РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
видов Rauwolfia, содержит кольцевую систему тетрагидро-|3-кар-
болина. Наличие этого кольца подтверждается опытами по
окислению перманганатом калия в щелочной среде резерпиновой
кислоты GLXXXII, продукта превращения резерпина. После
окисления была получена 4-метокси-1Ч-оксалилантраниловая
кислота GLXXXIII, и этим доказывалось, что резерпин содержит
кольцо индола с незамещенной иминогруппой и метоксильной
группой в положении 6 [117, 163].
СООН
КМп04/ОН2
/\/\ /\/N\ | || СО-СООН
СН30 NH | | /\/\ /
\/\ СН30 NH
CLXXXIII
I I
НООС 1 ОН
CLXXXII
Аналогичным способом было установлено точное строение
индольного кольца, которое, как известно, присутствует в ибо-
гаине GLXXXIV (из Tabernanthe iboga), — путем окисления
алкалоида щелочным раствором перманганата калия в 5-метокси-
N-оксалилантраниловую кислоту GLXXXlIIa [169].
СН3о. /ч СООН
КМп04;ОН УУ СООН
~ ККг
СО
NH
CLXXXIV СЬХХХШа
Однако за последнее десятилетие накопилось так много
спектроскопических данных, относящихся к кольцу индола, что эти
химические методы проверки структуры кольца имеют теперь
меньшее значение и полная структура ряда алкалоидов
производных а-индола, как, например, флавоперейрина [170], уле-
ина [171], оливацина [172] и эллиптицина [173], была
установлена без использования методов окисления.
Этот тип жесткой деградации первоначально был применен
для установления наличия дигидроиндольного кольца в
алкалоидах производных (3-индола, таких, как, например, стрихнин
и бруцин [179] и а- и |3-колубрины [174]. Тот факт, что вомицин
и аспидоспермин [175] в этих условиях превращаются по большей
части в устойчивые смеси, обусловлен, вероятно, наличием в
молекуле очень реакционноспособной о-аминофенольной системы.
IV. ПРИМЕРЫ
475
В аймалине, связанном в Rauwoljia serpentina с резерпином,
наличие дйгидроиндольного кольца было установлено по
ультрафиолетовому спектру и с помощью типичных цветных реакций
[165, 166]. Это было подтверждено выделением из аймалина СХХХ,
после его окисления перманганатом калия в ацетоне (т. е. в
условиях менее жестких, чем описанные выше), N-метилизатинаце-
тона GLXXXV. Деградацией аймалина в жестких условиях был
получен целый ряд производных индола, содержащих группу
N—СН3, но если учесть возможную миграцию метильной группы
при высоких температурах, то только выделение N-метилиза-
тинацетона в указанных мягких условиях является решающим
доказательством наличия N—СН3-группы в этом алкалоиде.
Мягкое окисление хромовой кислотой ряда продуктов
превращения аймалина явилось источником информации о неиндольной
части молекулы. Так, например, из декарбоноаймалина GXXXI
были выделены масляная кислота и следы низших гомологов, в
то время как из дезоксидигидроаймалина GLXXXVI, полученного
из аймалина действием боргидрида натрия с последующим
восстановлением по Кижнеру—Вольфу, был получен этилметилкетон [129]:
ОН
СН2СОСН3
КМп04
ОН ацетон
С
СХХХ
N °
I
Me
CLXXXV
1. NaBH4
2. по Кижнеру-Вольфу
1
Ni Ренея
MeCOEt
Эти результаты
|Сг03
EtCH2COOH + СН3СН2СООН + СН3СООН
подтвердили наличие молекулярной
группировки \N—СН(ОН)—СН—СН2—СН3, которая, как
предполагали, присутствует в аймалине.
476 гл. 16- РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Для удаления бензоидной части у некоторых алкалоидов,
относящихся к группе |3-индола, применяли более жесткое
окисление хромовой кислотой. Было показано, что стрихноспермин
CLXXXVII, (R = OGH3) и спермострихнин CLXXXVII (R=H),
два алкалоида, совместно присутствующие в Strychnospsilosperma,
различаются между собой только метоксильной группой в
бензольном ядре, так как при окислении дают один и тот же
продукт GLXXXVIII [176]:
О СН3
Ъ сн3
CLXXXVHI
Это окисление протекает аналогично процессам окисления
стрихнина [177] и бруцина [178].
ЛИТЕРАТУРА
Baeyer E. Вег., 13, 2254 (1880).
Ladbury, J. W., Cullis C. F., Chem. Rev., 58, 403 (1958),
Waters W A., Quart Revs, 12, 277 (1958).
Kroger P., Ber., 26, 2693 (1893).
, ЖРФХО, 27, 219 (1895).
Rec. trav. chim., 40, 553 (1921); 48, 683 (1928).
, Saegebarth K. A., J. Am. Chem. Soc,
B.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
E., Ber., 23, 2311 (1890).
E., ЖРФХО, 28, 64 (1896); Ber., 29
oth H., Ber., 66, 1274 (1933).
Peters D., Wood
Tiemann F.,
Вагнер Е. Е.
Boeseken J.,
W i b e r g K.
2822 (1957).
Вагнер Е.
Вагнер Е.
К u h n R., R
Hickinbottom W.
Chem. Soc, 1955, 1360.
11a. Dawis M. A., Hickinbottom
2205.
Обзоры этой реакции и библиографию см. в Али. Repts on Progr. Chem.
(Chem. Soc. London), 27, 114 (1930); 30, 181 (1933); 36, 195 (1939).
Берлин А. А., и др., ЖПХ, 18, 217 (1945), и более ранние ссылки.
Barton D. H. R., in Rodd E. H. (ed.), Chemistry of Carbon
Compounds, v. IIB, Elsevier, Amsterdam,
T r e i b s W., Schmidt H., Ber., 61,
Wood D.
W. J.,
124 (1897).
G. M.
J. Chem. Soc,
79,
, J-
1958,
W. J.
Hickinbottom
1906.
17. Hickinbottom
1957, 4195.
18. Z e i s s H. H., Z w a n z i g F.
Chem. Soc, 79, 1733 (1957).
1953, p. 585.
459 (1928).
G. M., J. Chem. Soc,
W. J., Moussa G. E. M., J. Chem.
R., Chem. a. Ind., 1956, 545; J.
1953,
Soc,
Am.
ЛИТЕРАТУРА
477
19. Е. g., E 1 к s J., E v a n s R. M., Long A. G., T h о m a s G. Н.,
J. Chem. Soc, 1954, 457; Barton D. H. R., L a w s G. F., J. Chem.
Soc, 1954, 52.
20. Barton D. H. R., Holaess N. J., Overton К. Н., Ro-
s en f elder W. J., J. Chem. Soc, 1952, 3754.
21. W es t he i m er F. H., Chem. Revs, 45, 419 (1949).
22. Hoi low а у F., Cohen M., Westheimer F. H., J. Am.
Chem. Soc, 73, 65 (1951); Leo A., Westheimer F. H., J. Am.
Chem. Soc, 74, 4383 (1952); Cohen M., Westheimer F. H., J.
Am. Chem. Soc, 74, 4387 (1952).
23. R о с е к J., К r u p i с к a J., Chem. a. Ind., 1957, 1668; Chem. listy,
52, 1735 (1958); Chem. Abstr., 53, 5117 (1959); cp. Tetrahedron Letters,
№51 (1959).
24. Graham G. E. Т., Westheimer F. H., J. Am. Chem. Soc.s
80, 3030 (1958).
24a. Brownell R. A. L., Chang Y. W., Westheimer F. H.,
J. Am. Chem. Soc, 82, 3030 (1960).
246. Chang Y. W., Westheimer F. H., J. Am. Chem. Soc, 82,
190 (1960).
24b. Wiherg К. В., Evans R. J., Tetrahedron, 8, 313 (1960).
25. D j e r a s s i C, E n g 1 e R. R., Bowers A., J. Org. Chem., 21,
1547 (1956).
26. P a t с h e t t A. A., W i t к о р В., J. Am. Chem. Soc, 79, 185 (1957).
27. Sager W. F., Bradley A., J. Am. Chem. Soc, 78, 1187 (1956).
28. Bredt J., Ber., 26, 3047 (1893).
29. Treibs W., Ber., 70, 2060 (1937).
30. Woodward R. В., Festschr. Arthur Stoll, 1957, 527.
31. Meyer A., Jeger O., Prelog V., R u z i с к a L., Helv. Chim.
Acta, 34, 747 (1951); Menard H., Jeger O., Helv. Chim. Acta,
36, 335 (1953).
32. W a 1 1 а с h O., Ann., 277, 120 (1893).
33. Wall a ch O., Ann., 258, 319 (1890); W a 1 1 а с h 0.,Elkeles G.,
Ann.., 271, 20 (1892).
34. С 1 a r к e R. W., L a p w о r t h A., W e с h s 1 e r E., J. Chem. Soc,
93, 30 (1908).
35. Birch A. J., Lahey F. N., Austral. J. Chem.j 6, 379 (1953).
36. F u s о n R. С, В u 1 1 B. A., Chem. Revs, 15, 275 (1934).
37. В a r t 1 e t t P. D., J. Am. Chem. Soc, 56, 967 (1934).
38. В art let t P. D., Vincent J. R., J. Am. Chem. Soc, 57, 1596
(1935).
39. H i n e J., Physical Organic Chemistry, McGraw-Hill, New York, 1956,
p. 291.
40. A r h о 1 d R. Т., Buckles R., S t о 1 t e n b e r g J., J. Am. Chem.
Soc, 66, 208 (1944).
41. D i e 1 s O., A b e r h a 1 d e n E., Ber., 36, 3177 (1903); 37, 3092 (1904).
42. W i n d a u s A., van S с h о о г A., Z. physiol. Chem., 148, 225 (1925);
157, 175 (1926).
43. К г б h n к e F., Ber., 66, 604 (1933); King L. C, J., J. Am. Chem.
Soc, 66, 894 (1944) и последующие сообщения.
44. К р и г е Р., в сб. «Новые методы препаративной органической химии,
Издатинлпт, 1950, стр. 139; Angew. Chem., 67, 752 (1955); 70, 173 (1958).
45. Waters W., in G i 1 m a n H. (ed.). Organic Chemistry, v. IV,
Wiley, New York, 1953, p. 1185—1202.
46. Вассерманн Г. Г., в кн. «Пространственные эффекты в
органической химии», под ред. Ньюмена М.* Издатинлит, 1960.
47iCriegee R., Ber., 64, 260 (1931).
478 Гл- 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
48. С г i е g е е R., В и с h n е г Е., Вег., 73, 563 (1940); С о г d n e r J. Р.,
Paus acker К. Н., J. Chem. Soc, 1953, 102.
49. Potts К. Т., Sir Robert Robinson, J. Chem. Soc, 1955,
2675.
50. Criegee R., Kraft L, Rank В., Ann., 507, 159 (1933).
51. Criegee R., Hoger E., Huber G., Kruck P., Markt-
scheffel F., Schnellenberger H., Ann., 599, 81 (1956).
52. D i m 1 e r R. J., Advances Carbohydr. Chem., 7, 49 (1952).
53. D j e r a s s i C, Z d e r i с J. A., J. Am. Chem. Soc, 78, 2907, 6390
(1956).
54. Wieland H., Schlichting O., Jacobi R., Z. physiol.
Chem., 161, 80 (1926); В a r b i e r P., L о с q и i n R., С. г., 156, 1443
(1913).
55. R a n d n i t z H., P e г с h e 1 J., Ber., 66, 901 (1933).
56. Karrer P., Benz F., Morf R., Randnitz H., St oil M.,
T а к aha s h i Т., Helv. Chim. Acta, 15, 1399 (1932).
57. К б g 1 F., E r x 1 e b e n H., Z. physiol. Chem., 227, 51 (1934).
58. R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 19, 1114 (1936).
59. В a e r E., J. Am. Chem. Soc, 62, 1597, 1600 (1940); 64, 1416 (1942).
60. M a 1 a p r a d e L., Bull. Soc. chim. France, 43, [4], 683 (1928); С. г., 186,
382 (1928).
61. Джексон Э., в сб. «Органические реакции», № 2, пер. с англ.,
Издатишшт, 1950, стр. 362.
62. L u n d Ы a d G., Arkiv kemi, Mineral. Geol., A24, № 25. 11 pp. (1947);
Chem. Abstr., 42, 5378 (1948).
63. Criegee R., Sitzber. Ges. Beforder. ges. Naturwiss. Marburg, 69, 25
(1934); Chem. Abstr., 29, 6820 (1935).
64. В u i s t G. J., Bun ton С A., Miles J. H., J. Chem. Soc,
1959, 743.
65. F 1 e u г у Р., В о n - В e r n a t e t s G., J. pharm. chim., [8] 23, 85
(1936); Chem. Abstr., 30, 4819 (1936).
66. F 1 e u г у P., L a n g e J., J. pharm. chim., [8] 17, 313 (1933); Chem.
Abstr., 27, 3197 (1933).
67. Fleury P., Joly M., J. pharm. chim., [8] 26, 341, 397 (1937);
Chem. Abstr., 32, 5335 (1938).
68. Schwa rz J. С. Р., Chem. a. Ind., 1955, 1388.
68a. Barker G. R., J. Chem. Soc, 1960, 624.
69. Jackson E. L., Hudson С S., J. Am. Chem. Soc, 58, 378
(1936); 59, 994 (1937).
70. R e e v e s R. E., J. Am. Chem. Soc, 61, 664 (1939).
71. Schmidt O., Gun t her t P., Ber., 71, 493 (1938).
72. Folkers K., Kaczka E. A., Wolf F. J., Rathe F. P., J.
Am. Chem. Soc, 77, 6404 (1955); 78, 1770, 2655, 4125 (1956); 80, 137, 140
(1958).
73. Hoeksema H., Johnson J. L., Hinman J. W, J. Am.
Chem. Soc, 77, 6710 (1955); 78, 1072, 2019 (1956), 79, 3789 (1957).
74. W a 1 t e r s D. R., Dutcher J. D., W i n t e r s t e i n e r O., J.
Am. Chem. Soc, 79, 5076 (1957).
75. R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 20, 978 (1937).
76. Reichstein T.,Meystre C, von E u w J., Helv. Chim. Acta,
22, 1107 (1939).
77. Lemieux R. U., von Rudloff E., Can. J. Chem., 33, 1701,
1710 (1955); von Rudloff E., Can. J. Chem., 33, 1714, 34, 1413 (1956).
78. P a p p о R.,Allen O. S. jr., L e m i e u x R. U., J о hn s о n W. S.,
J. Org. Chem., 21, 478 (1956).
79. Marion L., Sargeant K., J. Am. Chem. Soc, 78, 5127 (1956).
ЛИТЕРАТУРА
479
80. Rig by W., J. Chem. Soc, 1950, 1907.
81. R i g b у W., J. Chem. Soc, 1951, 793.
82. M u 1 h о 1 1 a n d T. P. C, J. Chem. Soc, 1958, 2693.
83. Weitz E., Scheffer A., Ber., 54, 2327 (1921).
84. Bunt on С A., Mink off G. J., J. Chem. Soc, 1949, 665.
85. Bunton С A., Nature, 163, 444 (1949).
86. В a r g e r G., D о r r e r 0., Biochem. J , 28, 11 (1934).
87. С о r b e t t R. E., J о h n s о n A. W., Todd A. R., J. Chem. Soc,
1950; 6, 1951, 1139.
88. Aulin-Erdtman G.,Theorell H., Acta Chem. Scand.,
4, 1490 (1950).
89. N о z о е Т., Proc Japan Acad., 26, № 9, 30 (1950); Chem. Abstr., 45,
8503 (1951); N о z о е Т., KatsuraS., J. Pharm. Soc. Japan, 64,
181 (1944); Chem. Abstr., 45, 2884 (1951).
90. G ri p en b erg J., Acta Chem. Scand., 2, 639 (1948);
Anderson А. В., Gripenberg, Acta Chem. Scand., 2, 644 (1948).
91. N о z о е T.,Sci. Repts Tohoku Univ., 34, 199 (1950); Chem. Abstr., 45,
10238 (1951).
92. N о z о е Т., S a t о M., I t о S., M a t s u i К., О z e к i Т., Sci.
Repts Tohoku Univ., First Ser., 39, 190 (1955).
93. N о z о е Т., I t о S., M a t s u i К., О z e к i Т., Proc. Japan Acad.,
30, 599—603, 604 (1954); Chem. Abstr., 50, 285 (1956).
94. N о z о е Т., Sci. Repts Tohoku Univ., First. Ser., 40 (1956).
95. V о s e r W., M i j о v i с M. V., J e g e r O., R u z i с к a L., Helv.
Chim. Acta, 35, 2414 (1952).
96. Voser W., Gun t hard Hs. H., H e u s s e r H., J e g e r O.,
R u z i с к a L., Helv. Chim. Acta, 35, 2065 (1952).
97. J о n es E. R. H., HalsallT. G., Fortschr. Chem. org. Natur-
stoffe, 12, 61 (1955).
98. Kyburz E., Riniker В., SchenkH. R., Housser H.,
J eger O., Helv. Chim. Acta, 36, 1891 (1953).
99. X а с с е л Ч. X., в кн. «Органические реакции», № 9, пер. с англ.,
Издатинлит, 1959, стр. 82.
100* Daub en W. G.. HuttonT. W„ Boswell G. A., J. Am.
Chem. Soc, 81, 403 (1959).
101. R о t h m a n E. S., W a 1 1 M. E., Eddy С L., J. Am. Chem.
Soc, 76, 526 (1954).
102. В 1 о с h К., Helv. Chim. Acta, 36, 1611 (1953); D a u b e n W. G.,
T a k e m u r a K. H., J. Am. Chem. Soc, 75, 6302 (1953).
103. Dak in H. D., Am. Chem. J., 42, 477 (1909).
104. H a ssa 1С. H., Tod d A. R., J. Chem. Soc, 1947, 611.
105. Bradley W., Robinson R, J. Chem. Soc, 1926, 2356.
105a. Bickel С L., J. Am. Chem. Soc, 67, 2204(1945); 68, 865(1946).
1056. Hauser С R., Swamer F. W., Ringler B. I., J. Am.
Chem. Soc, 70, 4023 (1948).
106. Pearson R. G., S a n d у A. C, J. Am. Chem. Soc, 73, 931 (1951).
107. H о с h s t e i n F. A., Stephens С R., С on over L. H.,
Regna P.P., Pasternack R., Gordon P. N.,
Pilgrim F. J., BruningsK. J., Woodward R. В., J. Am.
Chem. Soc, 75, 5455 (1953).
108. Barton D. H. R., de Mayo P., J. Chem. Soc, 1956, 142.
109. Barton D. H. R., de Mayo P., J. Chem. Soc, 1954, 887.
110. Pedersen K. J., J. Phys. Chem., 38, 559 (1934).
111. Brown B. R., Quart. Revs, 5, 131 (1951).
112. Ped ersen K. J., J. Am. Chem. Soc, 51, 2098 (1929); 58, 240 (1936).
480 Гл. 16; РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
113. W e s t h e i m er F. H., Jones W. A., J. Am. Chem. Soc, 63,
3283 (1941).
114. A s с h a n 0., Ann., 410, 243 (1915).
114a. Komppa G. Ber., 44, 1537 (1911).
115. Bredt J., Ann., 437, 1 (1924).
116. Fawcett F. S., Chem. Revs, 47, 219 (1950).
117. DorfmannL., Furlemeier A., H e u b n e r C. F.,
Lucas R., M а с P h i 1 1 a m у Н. В., Muller J. M., S с h 1 i t-
t 1 e r E., S с h w у z e r R., St. Andre A. F., Helv. Chim. Acta,
37, 59 (1954).
118. R u z i с к a L., NorymberskiJ., J e g e r 0., Helv. Chim.
Acta, 26, 2242 (1943).
119. J а с о b s T. L., F 1 о r s h e i m W. H., J. Am. Chem. Soc, 72, 256
(1950).
120. W a 1 1 а с h O., Ann., 347, 316 (1906); 353, 287 (1907); 359, 291 (1908);
360, 26 (1908).
12i. Barton D. H. R., Brooks С J. W., J. Chem. Soc, 1951,
257.
122. BilliamP., К on G. A. R., Ross W. С J., J. Chem. Soc,
1942, 532.
123. Ruzicka L.,Jeger O., Helv. Chim. Acta, 25, 775 (1942).
124. Hunsdiecker H., HunsdieckerC, Ber., 75, 291 (1942)
и многочисленные патенты.
125. С о r n f о r t h J. W., Youhotsky Gore I., Popjak G.,
Biochem. J., 65, 94 (1957); Corn forth J. W., С о г n-
forthR. H., Pelter A., Horning M. G., Popjak G.,
Tetrahedron, 5, 311 (1959).
126. К 1 e i n b e r g J., Chem. Revs, 40, 381 (1947).
127. J о h n s t о n R. G., I n g h a m R. K., Chem. Revs, 56, 219 (1956).
128. W i 1 s о n С V., Org. Reactions, 9, 332 (1957).
129. Sir R о b i n s о n R., Festschr. Arthur Stoll, 1957, 460; Finch F. C,
HobsonJ. D., Sir Robinson R., S с h 1 i t t 1 с г Е., Chem.
a. Ind., 1955, 285
130. В а г н е р А., ЖРФХО, 31, 690 (1899), по ссылке 131.
131. BartonD. H. R., H a r p e r S. H. in R о d d E. H. (ed.),
Chemistry of Carbon Compounds, v. IIB, Elsevier, Amsterdam, 1953,
p. 573—580.
132. Де Май о Р., Терпеноиды, Издатинлит, 1963.
133. К р ам Д., в Кн. «Стерические эффекты в органической химии», под
ред. Ньюмена М., Издатинлит, 1960.
134. Meerwein H., Ann., 405, 134 (1914).
135. Meerwein H., W о г t m a n n W., Ann., 435, 190 (1923).
136. Roberts J.D., Yancey J. A., J. Am. Chem. Soc, 75, 3165
(1953); V a u g h a n W. R., Perry R., J. Am. Chem. Soc, 75, 3168
(1953) и более ранние работы.
137. R u z i ck a L., Jeger O., V о 1 1 i E., Helv. Chim. Acta, 28,
767, 942 (1945), 29, 210 (1946), 31, 499. 819 (1948).
138* DoreeC, McGhie J. F., Kurzer F., J. Chem. Soc, 1949,
S167.
139. Barton D. H. R., J. Chem. Soc, 1953, 1027.
140. Barton D. H. R., Experientia, 6, 316 (1950).
141. TakedaK., J. Pharm. Soc. Japan, 61, 63 (1941); 62, 114 (1942);
Chem. Abstr., 36, 444 (1942), 44, 9384 (1950), 45, 586, 5696 (1951).
142. Cox J. S., KingF. E., King T. J., J. Chem. Soc, 1959, 514.
143. Woodward R. В., P a t с h e t t A. A., Barton D. H. R.,
Ives D. A. J., К e 1 1 у R. В., J. Chem. Soc , 1957, 1131.
ЛИТЕРАТУРА
481
144. В о г s с h e W., F r a n к R., Бег., 60, 723 (1927).
145. Barton D. H. R., H e n d г i с к s о n S. В., J. Chem. Soc, 1956,
1028.
146. Curtius R. G., Schoenfeld R., Austral. J. Chem., 8, 258
(1955).
147. Wi el and H., Gumlich W., Ann., 494, 191 (1932); Wie-
land H., Kaziro K., Ann., 506, 60 (1933); A net F. A. L.,
Sir Robinson R., J. Chem. Soc, 1955, 2260.
148. Arigoni D., Barton D. H. R., Bernasconi R., Dje-
r a ssi C, M ills J. S., W olf R., Proc Chem. Soc, 1959, 306.
149. Cross B. E., Grove J. F., MacMillan J., M u 1 h о 1-
land T. P. C, J. Chem. Soc, 1958, 2520.
150. Blanc H. G., С. г., 144, 1356 (1907).
151. Win da us A., R. Z. physiol. Chem., 213, 147 (1933).
152. W i n d a u s A., Ber., 53, 488 (1920); W i n d a u s A., D a 1 m e r O.,
Ber., 52, 162 (1919).
153. Wieland H, Dane E., Z. physiol. Chem., 210, 268 (1932).
154. Windaus A., Ber., 41, 61, 2558 (1908); 42, 3770 (1909); 45, 1316,
2421 (1912); Diels O.. Abderhalden E., Ber., 36, 3179 (1903).
155. Wieland H., Schlichting O., Jacobi R., Z. physiol.
Chem., 161, 80 (1926).
156. Tschesche R., Ann., 498, 185 (1932).
157. R a i s t r i с к H., Smith G., Biochem. J., 30, 1315 (1936).
158. Barton D. H. R., Scott A. I., J. Chem. Soc, 1958, 1767.
159. Clutterbuck P. W., Koerber W., Raistrick H.,
Biochem, J., 31, 1089 (1937); С a 1 a m С. Т., Clutterbuck P. W.,
Oxford A. E, Raistrick H., Biochem. J , 33, 579 (1939);
41, 458 (1947).
160. Mulholland T. P. C, J. Chem. Soc, 1952, 3987.
161. Sir Robinson R., in Progress in Organic Chemistry, v. I, But-
terworths, London, 1952, p. 1—21.
162. Manske R. H. F., Holmes H. L. (eds), The Alkaloids,
Academic Press, New York, v. I—V, 1950, v. VI and VII, 1960.
163. N e u s s N., В о a z H. E., Forbes J. W., J. Am. Chem. Soc,
75, 4870 (1953), 65, 2463 (1954).
164. Woodward R. В., В a d e r F. E., Bickel H., F г е у A. J.,
К i e r s t e a d R. W., Tetrahedron, 2, 1 (1958).
165. A n e t F. A. L. (Mrs.), Chakravarti O. (nee Mukherjee), R o-
b i n s о n Sir R., S с h 1 i t t 1 e r E., J. Chem. Soc, 1954, 1242.
166. Woodward R. В., Angew. Chem., 68, 13 (1956).
167. Walton E., Rodin J. O., Holly F. W., Richter J. W.,
Shun к С. H., Folkers К., J. Am. Chem. Soc, 82, 1489 (1960).
168. В at t ersb у A. R., Hods on H. F., Quart. Revs, 14, 77
(1960).
169. Jan о t M. M., Goutarel R., S need on R. P. A., Helv.
Chim. Acta, 34, 1205 (1951).
169a. В a rt let t M. F., Dick el D. F., Taylor W. I., J. Am.
Chem. Soc, 80, 126 (1958).
170. Hughes N. A., R a pop or t H., J. Am. Chem. Soc, 80, 1604
(1958).
171. Schmutz J., Hunzinker F., Hirt R., Helv. Chim. Acta,
40, 1189 (1957); 41, 288 (1958); Buchi G., Warnhoff E. W.,
J. Am. Chem. Soc, 81, 4432 (1959).
172. M ar ini-В e t t ol о G. В., Schmutz J., Helv. Chim. Acta,
42, 2146 (1959); Ondetti M. A., Deulofen V., Tetrahedron
Letters, № 7, i (1959); № 1, 18 (1960).
31 Заказ W» 13.
482 Гл. 16. РАСЩЕПЛЕНИЕ ОРДИНАРНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
173. Goodwin S., S m i t h A. F., H о г n u n g E. C, J. Am. Chem.
Soc, 81, 1903 (1959); Woodward R. В., Iacobucci G. A.,
H о с h s t e i n F. A., J. Am. Chem. Soc, 81, 4434 (1959).
174. Warn at K., Helv. Chim. Acta, 14, 997 (1931).
175. Chalmers J. R., О р о n s h a w H. Т., S m i t h G. F., J. Chem.
Soc, 1957, 1115; С о n г о у H., Brook P. R., A m i e 1 Y.,
Tetrahedron, Letters, № 11, 4 (1959).
170. A n e t F. A., L., Hughes G. K., Ritchie E., Austral. J.
Chem., 6, 58 (1953); A n et F. A. L.,Sir Robinson R., J. Chem.
Soc, 1953, 2253.
177. Cortese F., Ann., 476, 280 (1929).
178. Wieland H., Munster W., Ann., 469, 216 (1929).
179. Spath E., Bretschneider H., Ber., 63, 2997 (1930).
180. Huisgen R., Angew. Chem., 62, 527 (1950).
181. N e u s s N., Physical Data of Indole and Diliydroindole Alkaloids, Eli
Lilly and Co., Indianapolis, Indiana, U. S. A.
182. Djerassi C, Burstein S., Tetrahedron, 7, 37 (1959).
183. Ф и з е р Л., Ф и з е р М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964.
184. D о 1 e j s L.Sorm F., Tetrahedron Letters, № 10, 1 (1959), № 17,
1 (1959); Bu с hi G.,Chow S. W., Matsuura Т.,
Popper T. L., R e n n h a r d H. H., von Wittenau, Schach M.,
Tetrahedron Letters, № 6, 14 (1959).
185. Sykora V., Novotny L., S'orm F., Tetrahedron, Letters,
№ 14, 24 (1959).
186. С h iu r d о gl u G., Descamps M., Tetrahedron, 8, 271 (1960).
187. BarnesC.S., В a r t о n D. H. R., Fawcett J. S.,
Thomas B. R., J. Chem. Soc, 1952, 2339.
188. Krepinsky J., Romanuk N., Herout V.,^S о г m~ F.,
Tetrahedron Letters, № 7, 9 (1960).
Глава 17
РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
К. В. БЕНТЛИ
I. ВВЕДЕНИЕ
Расщепление двойных углерод-углеродных связей в природных
соединениях является очень существенной частью процессов
деструкции, поскольку двойная связь является реакционно-
способным местом в молекуле и тем самым точкой сравнительно
легкой атаки. Часто продукты расщепления можно довольно
легко идентифицировать, и синтезы, исходя из полученных
фрагментов молекулы, во многих случаях приводят к быстрому
решению структурных проблем, включая, естественно, определение
положения самой двойной связи.
Процессы расщепления нашли особенно широкое применение,
так как двойные связи можно ввести в природные соединения
методом деградации по Гофману (см. гл. 14), дегидратацией
спиртов и отщеплением галоидоводородов от соединений, содержащих
галоиды. Определение положения введенной таким образом
двойной связи дает ценную информацию, относительно
функциональной группы в исходной молекуле.
Основные методы расщепления двойных углерод-углеродных
связей следующие: а) окисление перманганатом калия, хромовой
кислотой или азотной кислотой; б) окисление озоном; в) окисление
четырехокисью осмия, надкислотами и т. д. с последующим
расщеплением образовавшегося гликоля. Применение перманга-
ната калия, хромовой и азотной кислот и расщепление 1,2-глико-
лей йодной кислотой и тетраацетатом свинца было подробно
рассмотрено в предыдущей главе; поэтому основное внимание в
этом обзоре будет уделено применению озона, а также тех реагентов,
которые присоединяются к двойной связи с образованием 1,2-за-
мещенных продуктов, пригодных к последующему расщеплению.
II. ОЗОНОЛИЗ
Присоединение озона к двойным связям с последующим
разложением образующихся продуктов является одним из наиболее
надежных способов окислительного расщепления ненасыщенных
молекул и определения точного положения двойных связей.
Окисление перманганатом калия, хотя и является наиболее
эффективным, часто приводит к ошибочным результатам, осо-
31*
484 Гл- 17- РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
бенно в случае ненасыщенных кислот, так как часто в щелочной
среде еще до расщепления происходит миграция двойной связи.
Окисление ненасыщенных соединений озоном почти неизменно
дает надежные результаты. Появление в некоторых случаях
продуктов, кажущихся аномальными, скорее помогает, чем
затрудняет решение структурных проблем, поскольку процессы,
приводящие к появлению этих продуктов, хорошо известны.
Реакцию взаимодействия озона с соединениями, содержащими
двойные связи, подробно исследовали Гаррис [42], Штаудин-
гер [82], а позднее Криге [24, 25, 27, 29, 32, 33]. Работы этих
и других авторов рассмотрены в обзорах [7] и [48а].
1. Механизм озонолиза
Процесс озонолиза нельзя считать простым; главные стадии
механизма были выяснены Криге. Озон реагирует с олефином I
с образованием первичного продукта, которому приписывают
структуру II, хотя это нельзя считать окончательно
установленным. Первичный продукт неустойчив и быстро превращается
.через промежуточное соединение III в цвиттерион IV и альдегид
или кетон V. Совершенно очевидно, что в случае несимметричного
олефина это расщепление может протекать по любому из двух
путей (см. ниже). Цвиттерион IV затем стабилизуется: а) реакцией
с гидроксилсодержащим растворителем НОХ (если он
присутствует) с образованием алкокси- или ацилоксигидроперекиси VIII;
б) реакцией с альдегидом или кетоном V с образованием озонида VI
или полимерных озонидов, или их смеси; в) полимеризацией
с образованием перекиси VII; г) перегруппировкой.
R\/oloVR
R'/ \o—о/ ^R'
VII
П. ОЗОНОЛИЗ
485
Если растворитель (например, вода, спирты, органические
кислоты) способен реагировать с цвиттерионом, то образование
гидроперекиси VIII будет превалировать над всеми другими
процессами вследствие большого избытка растворителя. Если,
однако, применяется инертный растворитель (парафины, четырех-
хлористый углерод, хлороформ, хлористый метилен, отилацетат,
ацетон, формамид, эфир, тетрагидрофуран, нитрометан, уксусный
ангидрид), то главным продуктом превращения цвиттериона
является мономерный озонид VI, в тех случаях когда соединение V
представляет собой альдегид или кетон, у которого карбонильная
группа каким-либо образом активирована, например, а-СООС2Н5-
группой. В том случае, когда соединение V является кетоном,
в котором карбонильная группа не активирована, обычно
протекает димеризация цвиттериона IV с образованием перекиси VII,
так как кетогруппа менее чувствительна к нуклеофильной атаке,
чем альдегидная группа. -Димеризация цвиттериона может
протекать в значительной степени даже в том случае, когда
соединение V представляет собой альдегид [4, 5J; это было доказано
выделением значительных количеств бензальдегида,
формальдегида и ацетальдегида непосредственно до восстановления или
гидролиза продуктов, образующихся в процессе озонирования
стильбена, стирола, анетола и метилового эфира изоэвгенола [17,
34].
Пространственные затруднения могут быть основным
фактором, препятствующим взаимодействию цвиттериона IV с
альдегидом, и это явление, независимо от того, каким путем протекает
расщепление промежуточного соединения III, несомненно, имеет
место при озонолизе стигмастадиенона-3 IX, при котором на
1 моль олефина непосредственно образуется 1 моль альдегида
и 1 моль перекиси [84].
IX
Как это следует из вышеизложенного, при взаимодействии
озона с олефинами образуются сложные смеси, а вязкий и
взрывчатый характер первичных продуктов следует приписать
содержанию в них перекисей. Обычно озониды со структурой VI
являются индивидуальными соединениями; озониды, полученные
486 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
из пентена-1, гексена-I, гексена-2, октена-2, октена-4, 3,3-диметил-
бутена-1, стирола и стильбена, имеют резкие точки плавления
и кипения [29], а озонид XI, полученный из 1,2-диметилциклопен-
тена-1 X, был синтезирован [31] из дикетона XIII через
промежуточное соединение XII:
Me.
/
Me
Мех o-Q
чО
Ме Mevo-0.
ОН НО
Me Me
\,Р <V"
Me
х
XI
Xil
XIII
Соединения типа X, в пятичленном кольце которых атомы
углерода у двойной связи сполна алкилированы, а также
некоторые четырехчленные циклы являются исключением из общего
правила. Согласно этому правилу, озониды не образуются, если
карбонильное соединение V представляет собой
неактивированный кетон. В этих случаях, несомненно, действуют
пространственные факторы, так как образование озонида XI, содержащего
пяти-, шести- и семичленные циклы, протекает легче, чем
образование соответствующего озонида при окислении производного
циклогексена. Последний процесс потребовал бы
конструирования пяти-, семи- и восьмичленных колец. В таких случаях
происходит образование больших полимерных озонидов или
перекисей [27, 29, 31].
Структура полимерных озонидов подробно не исследовалась.
Только в одном случае соединению этого класса, а именно
полимерному озониду фенантрена, была приписана достаточно
достоверная структура (см. ниже).
При взаимодействии цвиттериона IV с гидроксилсодержащим
растворителем образуются гидроперекиси типа VIII. Многие
из этих соединений стабильны, а соединение XVI, полученное
из тетраметилэтилена XIV в присутствии изопропанола, было,
кроме того, синтезировано аутоокислением диизопропилового
эфира XVII [25, 26]:
Н3СХ
С=С(
XIV
хШ,
4CHS
н,с
\£—00" (СН3)гСНОН
н3сч
/ООН
* /с\
ОСЩСНзЬ
XV
XVI
н3с.
НзО
л
' \осн(сн3)2—■—
XVII
II. ОЗОНОЛИЗ
487
Если при озонировании циклических олефинов один конец
цепочки, полученной при расщеплении, имеет альдегидный
характер, то в отсутствие пространственных затруднений образуются
циклические гидроперекиси, а там, где пространственные
затруднения препятствуют циклизации, продукт реакции представляет
собой полимерную гидроперекись. Это согласуется с хорошо
известной способностью гидроперекисей образовывать с
альдегидами и кетонами перацетали и полуперацетали.
2. Проведение эксперимента
Самый распространенный метод озонирования соединений
олефинового ряда состоит в пропускании кислорода, содержащего
2—15% озона, через раствор ненасыщенного соединения в
подходящем растворителе. Чаще всего озонированный кислород,
получают пропусканием так называемого «тихого» электрического
разряда через сухой кислород. В настоящее время существует
несколько типов озонаторов; вполне пригодный для работы прибор
можно довольно просто собрать непосредственно в лаборатории [1,
15, 35, 43, 62, 67, 77].
Озон можно также получать с концентрацией до 58%
электролизом растворов серной или хлорной кислот [13], а для
озонирования соединений, легко реагирующих с кислородом [7], применяли
жидкий и твердый озон.
Озонированный кислород обычно пропускают в охлажденный
раствор олефина по трубке, на конце которой имеется пористый
диск. Для поглощения непрореагировавшего озона отходящие
газы можно пропускать через скипидар или раствор йодистого
калия. Если ненасыщенное соединение легко реагирует с озоном,
то момент завершения реакции можно определить по появлению
озона в отходящих газах, которое сопровождается выделением
из раствора йодистого калия свободного иода. Если реакция
с озоном протекает медленно или если желательно избежать
переозонирования соединений, содержащих ароматическое ядро,
то реакцию можно закончить, когда проба раствора больше не
обесцвечивает мгновенно раствор брома в хлороформе [41].
С другой стороны, реакцию можно контролировать, определяя
концентрацию озона в токе поступающего газа и в отходящих
газах, одновременно измеряя скорость течения газов. Полученные
данные позволяют вычислить скорость поглощения озона, и
реакцию можно остановить, когда будет поглощено теоретическое
количество озона [89].
Обычно наиболее высокие выходы продуктов получаются
при проведении реакции в разбавленном растворе и при низких
температурах.
488 гл. П. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Применяемый растворитель может быть либо инертным к озону
в присутствии реакционноспособного олефина (алканы, четырех-
хлористый углерод, хлороформ, хлористый метилен, этилацетат,
ацетон, уксусный ангидрид, формамид, диметилформамид, тетра-
гидрофуран, нитрометан), либо легко реагировать с
промежуточным цвиттерионом (вода, спирты, органические кислоты).
Хотя чистый метанол легко реагирует с озоном, но в присутствии
реакционноспособного ненасыщенного соединения и при
температурах значительно ниже —20° С он с озоном заметно не
реагирует. Согласно имеющимся данным, применение гидроксилсо-
держащих растворителей, реагирующих с промежуточным
цвиттерионом, очень часто после разложения промежуточных
продуктов озонолиза приводит к лучшим выходам нормальных непере-
кисных соединений, чем применение инертных растворителей [5,
6], — обстоятельство, на которое в общих обзорах не всегда
обращают достаточное внимание.
3. Разложение перекисных продуктов озонирования
Ценность метода озонирования при исследовании природных
соединений определяется возможностью идентификации
продуктов разложения смеси перекисных соединений, образующихся
при взаимодействии соединений олефинового ряда с озоном.
Применяют четыре метода разложения: восстановление, окисление,
гидролиз и термическое разложение; значение каждого из этих
методов будет рассмотрено ниже.
Восстановление
Все перекисные продукты можно восстановить, как показано
ниже, до альдегидов или кетонов, или до их смеси:
/°-°\ R" R R» R /°-°\ Ж"
>С\ /< —> >С=0 + 0=С< <— \(к /У
R'/ \ / \R'" R'/ \R'" R'X N0—О/ \R'"
О XIX XX XXII
i
R. .ООН
XVIII
R'/ Ч)Х
XXI
По структуре полученных соединений можно определить
положение двойной связи, а в некоторых случаях получить также
II. ОЗОНОЛИЗ
■ 489
информацию о полной структуре исходного соединения.
Совершенно ясно, что первостепенное значение при этом имеют
надежные методы восстановления продуктов озонирования.
Применялись следующие методы: восстановление цинком и уксусной
кислотой [54], бисульфитом натрия [18], сернистой кислотой [97],
натрием в жидком аммиаке, йодистым натрием [5, 30, 32],
хлористым оловом [84] и каталитическое восстановление никелем
Ренея.
Общепризнано, что наилучшим методом восстановления
является каталитическое восстановление при низких температурах
[2, 83, 88, 89, 98], хотя, согласно имеющимся данным, степень
восстановления по этому методу часто не превышает 70% от теории
и сам процесс может сопровождаться образованием кислот и
продуктов перегруппировки, вероятно, из озонида XXIII:
RCET XCHR* —>■ RCOOH + OHCR'
Xq/ XXIV XXV
XXIII
Образование этих соединений можно уменьшить проведением
восстановления при еще более низких температурах или же
путем восстановления натрием и жидким аммиаком или йодистым
натрием, также при очень низких температурах.
Для получения альдегидов и кетонов с хорошим выходом
существенно, чтобы обработка восстановителем смеси, полученной
после озонирования, была проведена как можно быстрее. При
быстрой обработке можно получить с выходом 50—75% даже
такие легко изменяющиеся диальдегиды, как глутаровый, адипи-
новый и пимелиновый.
Высокополимерные озониды при комнатной температуре
обычно каталитически не восстанавливаются, более высокие
температуры благоприятствуют протеканию побочных реакций.
Поэтому лучше всего избегать образования таких озонидов,
применяя растворитель (например, метанол), который легко
переводит промежуточный цвиттерион в гидроперекись.
Гидрирование и озонирование там, где это возможно, удобнее
всего проводить в одном и том же растворителе. Совершенно
ясно, что если растворитель, применяемый при озонировании,
галоидирован, то перед восстановлением его необходимо удалить.
Восстановление перекисных веществ проводили, кроме того,
с помощью литийалюминийгидрида и боргидрида натрия [40,
44, 57, 59, 90, 98], а также реактивов Гриньяра [98]. В этих
случаях вместо альдегидов и кетонов, получаемых одним из
описанных выше методов восстановления, образуются спирты..
490 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ И
Окисление
Окисление перекисей, получающихся при озонировании,
приводит к образованию кислот:
0-0.
RCH^ NCHR' > RCOOH + R'COOH
XXVI
XXVII XXVIII
Для исследования природных соединений этот процесс
применялся редко, но в последнее время он приобрел большое
значение при промышленном синтезе карбоновых кислот [7].
Гидролиз
При гидролизе озонидов XXIX и гидроперекисей XXXII
также образуются альдегиды и кетоны:
R\ /°~°\ /н" R\ /H"
хсг ;с( +н2о —у >с=о + о=--с< + н2о2
R'/ \ / \R'" R'/
хО
XXIX
R4 ,00Н R4
R"
XXX XXXI
)С( + Н20 — -> >С=О4-Н202 + Н0Х
R(/ \0X R'/
XXXII XXXIII
Однако обычно этот процесс мало эффективен, так как
образующаяся перекись водорода может в процессе гидролиза
окислять лабильные соединения, в частности альдегиды, в результате
чего выход желаемых продуктов будет низким.
4. Необычные продукты озонирования
В литературе можно найти ряд сообщений о том, что при
озонировании природных соединений получаются вещества,
возникновение которых нельзя объяснить обычным
процессом образования перекисных соединений и последующего их
восстановления или гидролиза. Процессы, которые приводят к
появлению этих соединений, в общем, достаточно хорошо известны.
Озонирование веществ, содержащих двойные связи, стери-
чески затрудненные с одной стороны, часто приводит к
образованию эпоксидов или продуктов их превращения. Например, из
фенхена XXXIV наряду с ожидаемым кетоном XXXVIII полу-
п. озонолиз 491
чают некоторое количество кислоты XXXVII, вероятно, череа
соединения XXXV и XXXVI [47].
СН,
XXXIV
XXXV
XXXVI
еда
о
I
XXXVIII
I
ф"
XXXVII
соон
Аналогично этому озонирование Р-изохинина XXXIX может-
протекать через эпоксид XL, поскольку продукту реакции
приписывают структуру XLI [104]. Эта структура не была строго
доказана, и, возможно, что в действительности продукт реакции
имеет строение эпоксида XL:
N N
ЛеО.
СНМе
МеО.
;смме
XXXIX
XL
МеО.
СОМе
у><1
Образование соединений XLVI и XLVII из сантонида XLII
при нагревании первичного продукта озонирования с метанольным
раствором хлористого водорода, вероятно, протекает через
эпоксид XLIII. Гидролиз последнего должен приводить к кетокислоте
XLV, при этерификации которой образуются нормальный эфир
XLVI и псевдоэфир XLVII [102].
492 Гл. 17: РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
СООМе
XLVII XLVI
Аномальные продукты озонирования в различных
количествах могут возникнуть, если олефин имеет структуру типа
XLVIII или XLIX, где X — заместитель, содержащий N, О или
S. Так, например, олефин L помимо муравьиной кислоты дает
уксусную кислоту вместо ожидаемой молочной кислоты, а амин LI
дает уксусную кислоту вместо диэтилглицина [105].
>С=С-С—X
\с=С-Аг-Х СН2=СН-СНСН3
CH2=CHCH2N(C2H6)2
XLVIII XLIX 0H
L LI
В таких случаях процесс может протекать путем
перегруппировки промежуточного цвиттериона LV с образованием
кислоты LIX [10]:
/°\
RCH-00- + OHCCHR' ч-— RCH=CHCHR' —HRCHO + O" CHCHR'
LXI jj. i LIV + ^
LX LIU LV
HOOCR' *-— 0=CHR' <-•
LIX LVIII
33^ HO-CHR' <^-
X
LVII
O-CHR'
I I
0=HC X
LVI
Степень протекания аномальной реакции этого типа зависит
от того, насколько предпочтительнее при озонолизе олефина LIII
II. ОЗОНОЛИЗ
493
образуется цвиттерион LV по сравнению с молекулой LX, а это
в свою очередь зависит от силы сродства к электрону группы X;
с уменьшением этого сродства доля цвиттериона увеличивается»
Легкость перегруппировки образовавшегося цвиттериона LVтакже
зависит от природы заместителя X, увеличиваясь с уменьшением
сродства к электрону группы X и с увеличением ее способности
отдавать электроны.
а,(3-Ненасыщенные кислоты, альдегиды и кетоны также
содержат систему XLVIII (Х=0) и при озонировании часто
образуют аномальные продукты. Считают [И], что образование
аномальных продуктов при озонировании ненасыщенных кислот
протекает вследствие перегруппировки озонида, как показано ниже:
1?
\
НО.
R
/
;с=о +
о
.)
C-R
СО,
R^V-O^C-^-H ""
I!
О
LXIJ ьХШ ' LXIV
При озонолизе ненасыщенных альдегидов или кетонов эта
перегруппировка идет через гидрат озонида:
■Ч Рч / ■
LXV
R.
Ч.
НО.
с=о
Ч.
,'/
ЬХШ
S
"С—R + С
О
LXIV
О
R'
ОН
LXVI
Аналогичный процесс происходит при озонировании сантонида
XLII. Гидролиз первичного продукта метанольным раствором
хлористого водорода дает помимо ранее упомянутых соединений
XLVI и XLVII еще кетолактон LXIX, образование которого
протекает, вероятно, по следующей схеме [102]:
СООМе
LXVII
LXVII1
LXIX
494 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Процесс, сходный с реакцией LXII —>LXIII + LXIV, может
протекать при озонолизе аллиловых спиртов, но не аллиловых
эфиров, или аллиловых третичных аминов, которые также дают
аномальные продукты. Этот механизм был подвергнут критике
в работе Бейли [7] на том основании, что он не в состоянии
объяснить появления аномальных продуктов озонолиза этих эфиров
и аминов или образования окиси углерода, которое часто
наблюдается и, кроме того, требует первичного возникновения озонида.
Однако перегруппировка цвиттериона по другому механизму
потребовала бы образования таких цвиттерионов, которые, исходя
из электронных представлений, не могут образоваться в заметной
степени и у которых вообще нельзя ожидать легкой миграции
карбоксильной, формильной или ацильной групп.
Механизм цвиттерионной перегруппировки, однако,
удовлетворительно объясняет образование фенолов при озонировании
метиловых эфиров метоксикоричных кислот [78, 79]. Так,
например, при озонировании соединения LXX должны образоваться
в приблизительно равных количествах два цвиттериона LXXI
и LXXVI; миграция арильной группы в цвиттерионе LXXI
должна протекать легко с образованием вначале соединения
LXXIII, а затем фенола LXXIV [7]:
сн=
fY
сн3о
LXX
1
+
СЕ
fY
Y\Y
CH3o
LXXI
=снсоосн3
[-0-0-
+ —;
OHCCOOCHg
LXXU
сно
Y\Y
1 II +0-
СНдО
LXXV
осно
► fY -
Y\Y
СН30
LXXIII
-0-CHCOOCH3
LXXVI
он
-> 1 II
/Л/
сн3о
LXXIV
Аномальные продукты в очень небольших количествах
получаются также из некоторых веществ, которые не относятся к
системам XLVIII или XLIX; так, например, а-пинен LXXVII дает
пиновую кислоту LXXVIII и пиноновую кислоту LXXIX [36, 45]:
соон
fC/COOH
ф
+
хоон
LXXVII LXXVIII LXX1X
II. ОЗОНОЛИЗ
495
Из винилциклогексена LXXX образуются кислоты LXXXI,
LXXXII и LXXXIII [49, 106]:
СН^СНо
LXXX
НООС
ноос
0 v
+ноосх
LXXXI
LXXXII
НООС
НООС
,соон
LXXXIII
В этих и аналогичных случаях аномальные продукты могут
возникать за счет перегруппировки промежуточного цвиттериона
или окисления нормального продукта озонирования.
В литературе описан ряд других аномальных случаев
озонирования природных соединений, для которых нельзя предложить
рационального механизма образования получающихся продуктов.
Так, например, из олеиновой кислоты LXXXIV [68] были
получены двуокись углерода, метан и водород, а из гумулона LXXXV
(R = изопропил) и когумулона LXXXV (R = изобутил)
образуется ацетальдегид [46].
СН3(СН,)7СН=СН(СН2)7СООН
LXXXIV
НО
H°YY°H
о ^/
I
LXXXV
Милас и Нолан [51] показали, что аномальные реакции
протекают главным образом при проведении озонолиза в инертных
растворителях и их можно избежать или свести к минимуму
озонолизом в метаноле, т. е. в таком растворителе, в котором
превращение цвиттериона в метоксигидроперекись происходит
быстрее, чем перегруппировка. Однако в некоторых случаях даже
алкоксигидроперекиси легко подвергаются перегруппировке. Из
камфена LXXXVI, например, в пормальных условиях получают
496 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
незначительное количество камфенилона LXXXVII; в инертных
растворителях наряду с кислотой, имеющей, по-видимому,
структуру ХС, образуется лактон LXXXVIII, вероятно, вследствие
перегруппировки цвиттериона LXXXIX.
СНг ^ О
LXXXVI LXXXVII
tfV
t - "Д .соон
о-о ^
LXXXIX XC
В то же время в метанольном растворе образуется эфир XGIII,
очевидно, в результате перегруппировки метоксигидроперекиси
XGI [4]:
Ч_У Ч^СООМе
ОМе —м^\
ОМе
XCI ХСП ХСЮ
5. Озонолиз ароматического ядра
Ароматическое ядро реагирует с озоном, но медленнее, чем
соединения олефинового ряда, и реакцию между озоном и
ненасыщенными ароматическими соединениями можно легко прервать
до того, как будет разрушено ароматическое ядро. При
достаточном количестве озона бензол расщепляется по всем трем
«двойным связям». Из о-ксилола при озонолизе образуются глиоксаль,
этилглиоксаль и диацетил в отношении 3:3: 1; это показывает,
что озон реагирует одинаково с обеими формами Кекуле для
этого соединения. Более точно это можно выразить, если сказать,
что атака гибридной молекулы озоном приводит к образованию
II. ОЗОНОЛИЗ
497
двух продуктов моноприсоединения в равных количествах [7,
76, 93]; направление присоединения первой молекулы озона
(т.е. XCIV—>XCV или XCVI—>XCVII) определяет дальнейший
ход присоединения (т. е. XCV-+XCIX или XCVII->XCVIII):
^ ,СОМе
XCV
1
осн
\
сно сосн3
1 +
СНО СОСНз
/
осн
XCIX
V\Me
XCIV
/\/ме
1 -
V\Me
XCVI
-°2>
V,
XCV
1
сно
/
сно
сно
\
сно
XCVIII
о-о-
Ме
Me
сня
ОС
I
ОС
сня
Ранее считали, что конечные продукты являются триозонидами,
но это мало вероятно, поскольку первичные цвиттерионы
(например, XGV и XCVII в случае о-ксилола) возникают при
расщеплении шестичленных колец и трудно ожидать, что из них будут
образовываться циклические озониды, например С [29, 31].
Me
Вероятнее всего, что в этих случаях продукты представляют
собой полимерные озониды или перекиси.
В случае эфиров пирокатехина начальное расщепление
ароматического кольца, по-видимому, происходит только между обеими
кислородсодержащими функциональными группами (следует
признать, что было изучено очень мало соединений такого рода).
Так, например, дигидрокодеин GI (R = GH3) и этилдигидромор-
фин GI (R = G2H5) дают соответственно а-озонид дигидрокодеина
СП (R=GH8) и а-озонид дигидроэтилморфина СП (R=C2H6)
[65, 81], а при дальнейшем озонировании этих двух соединений
в качестве конечного продукта получают кодиналь GUI [80].
32 Заказ № 13.
498 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Однако тебаин GIV, содержащий неароматическое ненасыщенное
кольцо, в аналогичных условиях образует [61, 94] а-тебаизон GV:
КО
НО
КООСЧ
о
но
с\
СИ
сно
но
СИ1
МеО
МеО
•NMe
NMe
В данном случае происходит расщепление двойной связи
эфира енола.
• Это уникальное расщепление ядра пирокатехина озоном было
использовано в полном синтезе стрихнина, когда соединение GVI
превращали с помощью озона в диэфир GVII [99, 101]:
о3
У]—-NTS
COOEt
"N^Y^cOOMe
Ac l^COOMe
CVIl
Нафталин реагирует с 2 моль озона, причем, вероятно,
затрагивается только одно кольцо нафталина и поэтому реакция
протекает медленно. Метилированные нафталины реагируют с
озоном преимущественно по связям 1,2 п 3,4 в кольце, содержащем
метильную группу.
Фенантрен CVIII реагирует с озоном исключительно по связи
9,10, которая представляет собой связь с наибольшей степенью
II. ОЗОНОЛИЗ
499
локализации я-связи, и поэтому легко поглощается только 1 моль
озона. В метанольном растворе реакция протекает, как показано
на схеме CVIII —* СХ; соединение СХ (R = H) можно выделить
в осадок, тогда как СХ (R = CH8) образуется при последующей
реакции с растворителем. Оба соединения СХ (R = H) и СХ
(R = CH8) реагируют с основанием и дают с хорошим выходом
соответственно альдегидокислоту CXI (R = H) и эфир CXI
(R=CH8) [5]:
СНО
—•ООН
сн
~-ОМе
Me
COOR
СНО
CV1II
CIX
СХ
CXI
Однако в инертных растворителях образуется полиозонид
имеющий, вероятно, структуру СХН:
~Ох /\
\ Г '
НС-
-б
А-сн
/°\
/\ ,0-0 ^\ /S
И 1-сн сн-1 « (
( J-CH СН"!;
Y \
Чсн-А Хо/
V" и I
/Vdi
J-CH
Vй II i
к; <о-о> \; k/w"V
CXII
Озон, так же как и четырехокись осмия, атакует пирен [3]
СХШ по связи 4,5, но антрацен CXIV, который четырехокисью
осмия атакуется по связи 1,2, озоном атакуется в положения 9,10,
образуя после восстановления первичного перекисного продукта
антрахинон и антрагидрохинон [8].
'Ч
СХШ
J\s\/\
ю
CXIV
ю
32*
500 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
6. Озонолиз гетероциклических соединений
Пиридин реагирует с озоном труднее, чем бензол, но
замещенные пиридины образуют продукты, которые формально
получаются, как и в случае производных бензола, из обеих форм Кекуле.
В случае хинолина основная первичная атака
происходит по связям 5,6 и 7,8 — т. е. в бензольном кольце, после чего
медленно атакуется кольцо пиридина; однако наблюдалась
также [7] незначительная первоначальная атака кольца пиридина
в положении 3,4. В изохинолине оба кольца по реакционноспо-
собности различаются между собой гораздо меньше, и в этом
случае первичная атака протекает на 60% одним молем озона
в положении 3,4 (пиридиновое кольцо) и на 40% двумя молями
озона в положении 5,6 и 7,8 (бензольное кольцо); конечными
продуктами являются фталевая и цинхомероновая кислоты
[14, 48].
Аналогично этому соли бензпирилия (флавилия) дают
продукты, образование которых определяется двумя возможными
механизмами расщепления: так, например, при озонировании
соли GXV<— ->CXVI образуются салициловый альдегид GXVII и
ге-бромбензил GXVIII, в результате расщепления молекулы по
связям 1,2 и 3,4, наряду с ге-бромбензойной кислотой GXIX,
которая получается при расщеплении по связи 2,3 [75]:
Вг
о if |
J\/ \У\? о,
cxv
1
Br
+ /V
Я 1 '
v%/yv
V
CXVI
Br
/%y
о II I
OH ^/\^
//\/ с
■ 1 II +1
CHO f \/^
CXVII ° И J
\y
CXVIII
Br
1 II
HOOC
CXIX
III. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ 501
Из индола GXX при озонировании получают о-аминобензаль-
дегид GXXI, который конденсируется с образованием три-
мера [96].
^\-
сно
/\/
NH
схх
NH2
CXXI
Производные индола в общем случае всегда расщепляются по
двойной углерод-углеродной связи в гетероциклическом
кольце [7]. Этим способом из 2-, 3- и 2,3-замещенных индолов
можно получить ациламиноальдегиды, кислоты или кетоны
[12, 55, 96]. Аналогичным образом ведут себя даже такие
производные индола, как иохимбин СХХП; из этого алкалоида при
озонировании получают амид GXXIII, который в щелочной
среде легко циклизуется в основание CXXIV [97];
V
-/
^
^
N
\ /\/ \
NH
/\
-СО I
со й
он-
СНоООС
СХХП
он
СН3ООС |
он
CXXIII
/\/
СН3ООС |
он
CXXIV
III. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ,
ПРИВОДЯЩИЕ К ЛЕГКО РАСЩЕПЛЯЕМЫМ ПРОИЗВОДНЫМ
ВИЦИНАЛЬНЫХ ГЛИКОЛЕЙ
В то время как озонолиз приводит к полному расщеплению
двойных углерод-углеродных связей, с помощью некоторых других
реакций присоединения олефины можно перевести в соединения,
содержащие ординарную углерод-углеродную связь, но
замещенную таким образом, что она может легко расщепляться при
последующем мягком окислении. Получающиеся соединения
представляют собой, в общем случае, производные вицинальных гли-
колей, из которых гидролизом можно получить цис- и транс-тлм.-
502 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
R\ /R"
>с-с< —
R'/ XR'"
cxxv
_> >c—c<
R'/ | 1 4R'
HO OH
CXXV I
коли. Эти гликоли можно расщепить в мягких условиях
окислением йодной кислотой или тетраацетатом свинца с образованием
двух альдегидов или кетонов:
R\ /R"
-*■ >с=о + о=с<
R'/ \R'"
CXXVII CXXVIII
или же в более жестких условиях, например хромовой кислотой,
с образованием кислот. Методы расщепления гликолей были
рассмотрены в предыдущей главе, поэтому в данном обзоре основное
внимание будет уделено тем реакциям олефинов, которые
приводят к получению производных гликоля. В ряде случаев
(см. стр. 510) промежуточный гликоль выделен не был.
1. Окисление надкислогами
При обработке олефинов органическими надкислотами (над-
бензойной, моыонадфталевой, надуксусной, над-тг-нитробензой-
ной или надмуравьиной) получается либо окись олефина, либо
траке-се-гликоль в зависимости от природы надкислоты и
условий проведения реакций:
НО
R.4 ЛК.' R\ s\K" Rv J /R"
>c=c< —► >c—c< —► >c-c(
R'/ \R'" R'/ \ / XR'" R;/ \ XR"
О OH
CXXIX CXXX CXXXI
Этот процесс, впервые исследованный Прилежаевым [60],
нашел самое широкое применение в синтезах; обзор этих реакций
дал Сверн [86J.
Механизм процесса. Точный механизм действия надкислот
при эпоксидировании двойных связей неизвестен. Он может
заключаться в прямой атаке двойной связи ионом ОН+, как
показано ниже [69, 91]:
>с==с< —**- >с—с< —>- >с-с< —->- >с-с<
ОН ^Ю О + О
I I
н н
СХХХИ СХХХШ CXXXIV CXXXV
III. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ 503
Однако более вероятно, что молекула надкислоты может
непосредственно взаимодействовать с олефином, например:
?С=
+
О
О Н
-с<
о
о н
II I
-с—о
-с=о
CXXXVI CXXXVII
Легко понять, почему двойная связь с относительным
недостатком электронов (как, например, в се,Р-ненасыщенном кетоне)
менее чувствительЦа к атаке группой ОН+, которой также
недостает электронов, чем, скажем, изолированная двойная связь.
Гидролиз эпоксида с образованием тга/?а«с-се-гликоля может
быть представлен следующим образом:
н-^он но
>С-с< —>- >сг£< —>" >С-С< + Н +
9 f он
VH+ h
CXXXVIII CXXXIX CXL
Проведение эксперимента. Реакция между олефином и над-
кислотой протекает в мягких условиях в инертных
растворителях (хлороформ, эфир, бензол, диоксан, ацетон и т. д.).
Продолжительность реакции обычно сравнительно невелика, выход
продуктов высокий.
Для образования эпоксидов чаще всего применяют надбен-
зойную кислоту и мононадфталевую кислоту. Из этих кислот
удобнее всего получать надбензойную кислоту; ее можно
синтезировать из перекиси бензоила и метилата натрия [16], из
хлористого бензоила и перекиси натрия [19] или аутоокислением
бензальдегида in situ воздухом или кислородом [58, 66, 87].
Следует отметить, что аутоокисление алифатических альдегидов
в сходных условиях приводит к очень низкому выходу
соответствующих надкислот [38, 87].
Мононадфталевая кислота несколько более устойчива, чем
надбензойная кислота, и ее следует предпочесть в тех случаях,
когда эпоксидирование протекает более медленно [301.
504 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Надуксусная кислота обычно окисляет олефины в се-гликоли
или в их моноацетаты. Если необходимо получить хороший выход
эпоксидов, реакцию проводят при 20—25° С в течение как можно
более короткого времени и в отсутствие сильных кислот, которые
катализируют раскрытие эпоксидных колец в гликоли. Над-
уксусную кислоту можно синтезировать действием перекиси
водорода на уксусный ангидрид [38] или in situ из уксусной
кислоты и перекиси водорода [39]. Превосходный выход се-гли-
колей из олефинов можно получить, обрабатывая их смесью
уксусной кислоты и стехиометрических количеств 25—30% -ной
перекиси водорода при 40° С в присутствии серной кислоты
в качестве катализатора.
Для получения гликолей особенно пригодна надмуравьиная
кислота; она реагирует быстро и нацело не только с олефинами,
но даже с относительно менее реакционноспособньши двойными
связями в се,р-ненасыщенных кислотах с образованием се, |3-ди-
оксикислот. а,р-Ненасыщенные спирты наряду с продуктами
расщепления дают приблизительно 50% триола [70]. Надму-
равьиную кислоту можно синтезировать взаимодействием
муравьиной кислоты с 25—30% -ной перекисью водорода [72] или ее можно
получить из тех же веществ in situ.
По легкости образования т/?а«с-гликолей при последующем
кислотном гидролизе выделяемого эпоксида применяемые
реагенты можно расположить в следующий ряд: перекись водорода —
муравьиная кислота > перекись водорода — уксусная кислота —
серная кислота >■ надмуравьиная кислота или надуксусная
кислота и серная кислота ^> надбензойиая кислота.
Надкислоты легко эпоксидируют или гидроксилируют
изолированные двойные связи при комнатной температуре в течение
8—48 ч; электронодонорные группы, присоединенные к двойной
связи, значительно ускоряют реакцию, в то время как электроно-
акцепторные группы сильно снижают скорость реакции.
Изолированные двойные связи можно избирательно окислить в
присутствии дезактивированных двойных связей; так, например,
соединение GXLI можно окислить в CXLII надбензойной кислотой
[100], a CXLIII и CXLIV мононадфталевои кислотой [10].
д
МеООС' ^ MeOOCXi
О
CXL1 СХЫ1
III. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ 505
CXLII1 CXLIV
Скорость реакции олефина с надкислотой можно определять,
измеряя через определенные интервалы времени количество
неизрасходованной надкислоты [85].
2. Эпоксидирование перекисью водорода и щелочью
се, Р-Ненасыщенные кетоны, которые обычно не реагируют
с надкислотами, можно перевести в соответствующие эпоксиды
окислением щелочным раствором перекиси водорода [92]:
4:OOhf
CXLV
1 I 1 /~Х
-с-с=с^о
СЯ-ОН
CXLV]
>■
-он
! 1 1
-с-с—с=о
\/
о
CXLVI]
Чтобы свести к минимуму дальнейшее окисление, приводящее
к образованию кислот, реакцию следует проводить при возможно
более низких температурах.
Полученные таким образом кетоокиси можно с очень хорошим
выходом снова перевести в се, |3-ненасыщенные соединения
действием иодистоводор одной кислоты (йодистый натрий и уксусная
кислота). Кетоокиси, способные к енолизации, могут
реагировать со щелочью с образованием соответствующих се-дикетонов:
_а
он н
К I
>с-с^с=о
CXLVIII CXLIX
>с=с-с=о —>- >с-с-с=о
А- II
о о
CL CLI
506 Гл. 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
В случае циклических кетоокисей этот процесс весьма
затруднен вследствие большого напряжения в промежуточном
енолят-ионе. Однако у таких соединений раскрытие окисного
кольца в щелочной среде может протекать другим путем — с
сужением кольца в результате перегруппировки типа Фаворского
О"
С
СЫН CLIV
3. Гидроксилирование олефинов четырехокисью осмия
Реакция олефинов с четырехокисью осмия в инертном
растворителе (эфир или диоксан) приводит к прямому г^ис-присоеди-
нению четырехокиси к двойной связи:
0 0 0 0 НО ОН
Os —>■ Os —► —С С—
У ^ / \ II
0 , ° °Ч/0 CLVII
-г \ /
—с=с— —с—с—
II II
CLV CLVI
При этом образуется эфир осмиевой кислоты с г^ис-а-гликолем,
из которого гидролизом можно получить сам се-гликоль; гидролиз
предпочтительнее проводить в присутствии восстановителя,
восстановлением литийалюмиыийгидридом [23] или разложением
сероводородом. Структурная геометрия этой реакции
присоединения, очевидно, такова, что она благоприятствует z^c-присоеди-
нению, которое может протекать с незначительным искажением
Os—О-валентных связей.
Выходы продуктов обычно очень высокие и процесс
сравнительно удобен. Однако вследствие чрезвычайной токсичности
четырехокиси осмия следует предусмотреть самые строгие меры
предосторожности против вдыхания ее паров или попадания
паров окиси в глаза, так как осаждение осмия может очень быстро
привести к слепоте. Образующийся в ходе реакции низший
окисел осмия можно вновь окислить in situ до 0s04 перекисью
водорода или хлоратом натрия, поэтому для реакции необходимы
III. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ 507
очень небольшие каталитические количества четырехокиси осмия
[23, 52, 53], благодаря чему значительно снижаются расходы
и опасность работы.
Этот процесс нашел большое применение в химии стероидов.
Так, например, олефины CLVIII, CLX и CLXII были окислены
соответственно в г^с-гликоли CLIX, CLXI и CLXIII [20—22,
67, 73, 74]:
ноч/сн2он
он
CLVIIJ
сых
СН2ОН
НОх ;СН2°Н
CLX
АсО
£Н,
АсО
CLXI1 CLX1II
Ненасыщенное соединение CLXIV было окислено в ходе
полного синтеза стероидов, осуществленного Вудвордом, в гликоль
CLXV [103]:
ОН
J I II ..ill.
он
CLXIV
CLXV
508 Гл- 17. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
Этот метод окисления представляет большую ценность,
поскольку он дает г^с-гликоли, которые быстрее расщепляются
при окислении йодной кислотой, чем соответствующие транс-
а-гликоли, получаемые гидроксшшрованием надкислотами.
Пользуясь этим методом, некоторые безазотные соединения,
полученные из кодеина после удаления азота методом исчерпывающего
метилирования, были переведены через гликоль в
соответствующие альдегиды, например [63]:
МеО.
Me О
CLXVI
МеО
СН2ОН
CLXVII
Производные кодеина, имеющие двойную связь в положении
7,8, также реагируют с четырехокисью осмия с образованием
соответствующего 7,8-гликоля, но выходы зависят от природы
заместителя в положении 6; в случае диметилкеталя кодеинона
(CLXIX) происходит окисление группы N—СН3 в N—GHO [64].
Me о
МеО
МеО
NMe
CLXIX
Четырехокись осмия атакует двойную связь в а, Р-ненасы-
щенных кетонах, которая надкислотами не затрагивается. Так,
например, ненасыщенный кетон GLXX — промежуточное
соединение при синтезе резерпина — легко образует гликоль GLXXI.
Аналогично этому соединение CXLI при окислении надбензойной
кислотой дает только окись GXLII, которую можно далее окис-
Ш. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ 509
лить в гликоль GLXXII уже с помощью перекиси водорода и
четырехокиси осмия [100].
ОН ОН
олА оч А .он но. А ,о
МеООСх\^хОАс
ОМе
CLXX
МеООС-^Х/^ОАс
I
ОМе
CLXXI
CLXXII
Однако применение перекиси водорода вместе с четырех-
окисью осмия может привести к образованию соединений,
отличающихся от соответствующих гликолей. Например, олефин
GLXXIII с этими двумя реагентами дает (с выходом 48%) окси-
кетон CLXXIV [50]:
СН2ОАс
Оч .СН,ОАС
он
CLXXIII
CLXXIV
Молекула Р-каротина CLXXV при обработке четырехокисью
осмия и перекисью водорода расщепляется с образованием рети-
нина CLXXVI и р-ионилиденацетальдегида CLXXVII [41а]:
\/\
| СНО
CLXXVI
CLXXVII
Четырехокись осмия в смеси пиридина с бензолом окисляет
1-ацетил- и 1-бензоилпроизводные 2,3-диметилиндола, 2,3-дифе-
510 Гл. 17.' РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
нилиндола, 2,3,5-триметилиндола и тетрагидрокарбазола
CLXXVIH (R=C0CH3 и СОС8Н6) в эфиры осмиевой кислоты,
гидролизуемые в соответствующие 2,3-диоксидигидроиндолы
CLXXIX:
ОН
//\ У\
п
N N
I I ОН
К Н
CLXXVIH CLXXIX
Прп окислении соответствующих индолов с незамещенными
NH-группами кристаллических веществ не было выделено [55 J.
Гидроксилирование с одновременным разрывом двойной связи
было осуществлено при окислении циклогексена CLXXX в ади-
пиновый альдегид CLXXXI действием метапериодата натрия
на смесь циклогексена, четырехокиси осмия, эфира и воды; выход
альдегида составлял 77% [56].
/\
сно
сно
1
CLXXX CLXXXI
4. Гидроксилирование ацетатом серебра и иодом
Другим методом получения г^ис-се-гликолей из олефинов
является предложенная сравнительно недавно обработка
ненасыщенного соединения ацетатом серебра и иодом в водной
уксусной кислоте.
Метод был разработан, исходя из наблюдения, что при
взаимодействии то/?а«с-1-ацетокси-2-бромциклогексана, трансЛ ,2-ди-
бромциклогексана, трео- и a/wm/w-2-ацетокси-З-бромбутанов и
(+)-, (—)- и .м£Зо-1,2-дибромбутанов с сухим ацетатом серебра
в ледяной уксусной кислоте образуются соответствующие диацет-
оксисоединения с почти полным сохранением конфигурации.
При проведении процесса в водной уксусной кислоте образуется
соответствующий моноацетат гликоля с выходом 65—75% и
почти со 100%-ной инверсией. В процессах, протекающих с
сохранением конфигурации (при проведении реакции в сухом
растворителе), играет роль эффект участия соседней группы, как
показано на примере превращения CLXXXII —>СЬХХХ1У.
Протекающее с инверсией непосредственное образование моноацетата
гликоля во влажном растворителе должно быть результатом
взаимодействия промежуточного соединения CLXXXIII с водой
III. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ПО ДВОЙНЫМ СВЯЗЯМ 511
(CLXXXV). Сначала образуется ортоацетат CLXXXVII, из
которого затем получается моноацетат CLXXXVIII [95]:
О
/
СН,
I 3
СО:
CLXXXI1
СН,
I 3
o/CV
>с-
£
с<
ЮАс
CLXXXIII
ОАс
I
>С
С<
i
CLXXXIV
СН,
>с—с<
CLXXXV
ЮН,
.он,
о/Чо
>с с<
CLXXXV]
СН, ОН
о/Чо
>с—к
CLXXXVII
ОАс ОН
■*■ >с с<
CLXXXVII!
Исходя из этих наблюдений был разработан способ
получения моноацетата г^ис-а-гликоля действием ацетата серебра и иода
во влажной уксусной кислоте. При гидролизе моноацетата можно
с хорошим выходом получить соответствующий гликоль: так,
например, этим методом из олефина CLXXXIX с очень хорошим
выходом был получен гликоль СХС [9]:
S\S\/
CLXXXIX
СХС
Возможность применения этой реакции в качестве общего
метода исследования природных соединений полностью еще
не изучена, но ее потенциальные возможности очевидны.
512 Гл. 17.' РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
IV. РАЗЛИЧНЫЕ ПРОЦЕССЫ РАСЩЕПЛЕНИЯ
Превращение олефинов в соединения, которые могут быть
далее окислены, возможно также провести путем гидратации
олефина (как, например, CXCI —>СХСП [37]) с образованием
спирта. Полученный спирт можно либо прямо окислять с
разрывом С—С-связи, либо перевести в кетон GXCIII, который может
быть затем окислен по одному из методов, описанных в
предыдущей главе.
NMe
МеО
Me О
NMe
CXCI
CXCII
схсш
Работа Брауна [19а], посвященная антимарковниковской
гидратации олефинов гидроборированием, несомненно, найдет
самое широкое применение.
С другой стороны, олефин можно перевести в соответствующий
бромгидрин обработкой бромноватистой кислотой. Хорошим
источником этого реактива является N-бромсукцинимид в разбавленной
серной кислоте; так, например, он был использован при
окислении CXCIV в бромгидрин CXCV [100]:
НО
ОМе
CXCV
Полученный бромгидрин можно окислить в а-бромкетон,
который либо восстанавливают цинком и уксусной кислотой
в насыщенный кетон, либо перед дальнейшим окислением дегидро-
IV. РАЗЛИЧНЫЕ ПРОЦЕССЫ РАСЩЕПЛЕНИЯ
513
бронируют в а, р-ненасыщенный кетон. Так, например, бром-
гидрин GXGVI можно окислить в бромкетон CXCVII, который
дает при восстановлении насыщенный кетон CXGVIII, а при
нагревании с 2,4,6-коллидином ненасыщенный кетон CXCIX:
PhCOO
PhCOO'
CXCVI
CXCVII
PhCOO'
CXGVIII
PhCOO /\
CXCIX
"\
В тех случаях, когда из-за пространственных затруднений
при взаимодействии олефина с бромноватистой кислотой
получается почти исключительно один изомерный бромгидрин, другой
изомер, с обратным расположением атома брома и гидроксильной
группы, можно получить гидролизом соответствующего эпоксида
бромистоводородной кислотой. Например, при взаимодействии
соединения GG с N-бромсукцинимидом, разбавленной серной
кислотой и трет-бутаполом (растворитель) получают бромгидрин
CCI, в то время как эпоксид ССП, полученный при гидролизе
соединения СС бромистоводородной кислотой, образует
изомерный бромгидрин.
PhCOO
PhCOO
СС
са
CCI
Мочевая кислота была окислена в гликоль хлорной водой
[71].
При синтезе морфина [37] р-дигидротебаинон CCIII
переводили в ненасыщенный кетон GGV через бромкетон CCIV путем
обработки бромкетона динитрофенилгидразином и расщеплением
33 Заказ № 13.
514 Гл. IT. РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
получающегося динитрофенилгидразона ненасыщенного кетона
нагреванием с ацетоном и кислотой:
МеС\
CCIII
Диыитрофенилгидразоы
бромистый водород.
ЫМе
NMe
CCV
бромкетона очень легко отщепляет
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
В. L., Klassen К. С, J. Chem.
4.
5.
6.
7.
8. В
В а
el
В
а
а
а
а
а
9. В а г kl
; е г
А.,
еу
еу
еу
еу
еу
, 18,
W.,
S.
S.,
(1956).
, 22, 1548 (1957).
58, 925 (1958).
В., J. Org. Chem., 22, 98 (1957).
10.
И.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
19а
20.
21.
22.
23.
24.
Andrews А. С, Mick el
Educ, 32, 154 (1955).
er R. M., Wilson N. К., J. Chem. Phys.
G. M., Campbell J. E., Cook J.
Scott A. I., J. Chem. Soc, 1950, 2326.
S., Chem. Ber.. 88, 795 (1955).
S., J. Am. Chem. Soc, 78, 3811
J. Org. Chem
Chem. Revs,
S., A s h t о n J.
у L. В., F a r r e r
felson H., Thompson Q
Barton D. H. R., JVlouss
1960, 271.
Barton D. H. R., S e о a n e E. J., J. Chem. Soc.
Berguer Y.,Molho D.,Mentzer С, С. г.,
Boer H., Rec. trav. chim., 67, 217 (1948); 70,' 1020 (1951).
Boer H., S ix m a F. L. J., Wibaut J. P., Rec. trav.
70, 509 (1951).
Bonner W. A., J. Chem.
В г a u n G. Org. Syntheses,
Briner E., D allwigk
В r i n e r E., de N e m i t ;
998 (1950).
R a p h a-
M. W., К nowl es
E., J. Am. Chem. Soc.
eron-Canet M.,
W. S., Raf-
, 76, 5014(1954).
J. Chem. Soc,
1956, 4150.
230, 760 (1950).
chim.
Educ, 30, 452 (1953).
Coll. Vol. I, 431 (1948).
E., С. г., 243, 360 (1956); 244, 1695 (1957).
; S.. Helv. Chim. Acta, 21, 748 (1938).
Am. Chem. Soc, 55, 4310 (1933).
C, J. Am. Chem. Soc, 81, 6423
m e
m ё
Brooks В. Т., В г о ok s W. В., J.
Brown H. C, S u b b a Rao B.
(1959) и другие работы этой серии.
Butenandt A., Schmidt-Th
Butenandt A., Schmidt-Th
1112 (1939).
Chakravarty P. N., Levin R. H., J. Am. Chem. Soc, 64,
2317 (1942).
Criegee R., Ann., 522, 75 (1936).
Criegee R., Ann., 560, 131 (1948).
Ber., 71, 1490 (1938).
Paul H., Ber., 72,
ЛИТЕРАТУРА
515
25. Criegee R., Rec. Chem. Progr., 18, 111 (1957).
26. С r i e g e e R., Advances in Chem. Ser., № 21, 133 (1958).
27. Crieges R., В lust G., L о h a u s G., Ann., 583, 2 (1953).
28. Criegee R., В lust G., Zinke H., Ber., 87, 766 (1954).
29. С r i e g e e R., Keickow A., Z i n к е Н., Ber., 88, 1878 (1955).
30. Criegee R., Lederer M., Ann., 583, 29 (1953).
31. Criegee R., L о ha us G., Ber., 86, 1 (1953).
32. С r i e g e e R., L о h a u s G., Ann., 583, 6, 12 (1953).
33. Criegee R., Wenner G., Ann., 564, 9 (1949).
34. Dallwigk E., Briner E., Helv. Chim. Acta, 39, 1826 (1956).
35. E 1 d er f i el d R, C, Gray A. P., J. Org. Chem., 16, 520 (1951).
36. FishofG. S., Stinson J. S., Ind. Eng. Chem., 47. 1569 (1955).
37. G a t e s M.. Tschudi G., J. Am. Chem. Soc, 78, 1380 (1956).
38. Greenspan F. P., J. Am. Chem. Soc, 68, 907 (1946).
39. Greenspan F. P., Ind. Eng. Chem., 39, 847 (1947).
40. Greenwood F. L., J. Org. Chem., 20, 803 (1955).
41. Greenwood F. L., Wolkowich M. G., J. Org. Chem., 17,
1551 (1952).
41a. Grob E. C, Butler R., Helv. Chim. Acta, 38, 1840 (1955).
42. Harries CD., Untersuchungen fiber das Ozon und seine Einwirkung
auf organische Verbindung, Springer, Berlin, 1916.
43. H enne A. L., P er i 1 s t e i n W. L., J. Am. Chem. Soc, 65, 2183(1943).
44. Hinder M., S t о 1 1 M., Helv. Chim. Acta, 33, 1308 (1950).
45. H о 11 о w a v F., A n d e r s о n H. J.,1! odin W., Ind. Eng. Chem.,
47, 2111 (1955).
46. Howard G. A., Tatchell A. R., J. Chom., Soc, 1954, 2400.
47. К о m p p a G., R о s с h i e r R., Ann., 470, 129 (1929).
48. Lindenstruth A. F., VanderWerf С A., J. Am. Chem.
Soc, 71, 3020 (1949).
48a. Long L., Chem. Revs, 27, 437 (1940).
49. Marvel С S., Schilling W. M., Shields D. J., В 1 u-
enstein C, Irwin O. R.,Sheth P. G., Honig J., J. Org.
Chem., 16, 838 (1951).
50. M i e s с h e r K., S с h m i d 1 i n J., Helv. Chim. Acta, 33, 1840 (1950).
51. M i 1 a s N. A., N о 1 a n J. Т., Advances in Chem. Ser., 21, 136 (1958).
52. Mil as N. A., Suss man S., J. Am. Chom. Soc, 58, 1302 (1936).
53. Mil as N. A., Terry E. M., J. Am. Chem. Soc, 47, 1415 (1925).
54. N oiler С R., Adams R., J. Am. Chom. Soc, 48, 1074 (1926).
55. О с к e n d e n D. W., Schofield K., J. Chem., Soc, 1953, 612.
56. Pappo R.,Allen D. S.,Lemieux 1{. U.,Johnson W. S.,
J. Org. Chem., 21, 478 (1956).
57. Patrick J. В., W i t к о р В., J. Org. Chem., 19, 1824 (1954).
58. П и г у л е в с к и й В. В., Ж. общ. хим., 4, 616 (1934).
59. PI i ening er H., Suhr К., Chem. Ber., 89, 270 (1956).
60. Прилежаев Н., Ber., 42, 4811 (1909); ЖРФХО, 42, 1387 (1910);
43, 609 (1911); 44, 613 (1912).
61. Pschorr R., Einbeck H., Ber., 40, 3652 (1907).
62. Ransford J. E., J. Chem. Educ, 28, 477 (1951)
63. Rapoport H., В a t с h о A. D., Cordon J. E., J. Am. Chem.
Soc, 80, 5767 (1958).
64. R a p о р о r t H., С h a d h a M. S., Lovell С Н., J. Am. Chem.
Soc, 78, 4694 (1957).
65. Rapoport H., Payne G. В., J. Org. Chem., 15, 1093 (1950).
66. R а у m о n d E., J. chim. phys., 28, 480 (1931).
67. R e i с h H., Sutter M., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta,
23, 170 (1940).
33*
516 Гл. 17: РАСЩЕПЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ
68. Riechee A., Meister R., Sauthoff H., Ann., 553, 187 (1942).
69. Roit I., Waters W. A., J. Chem. Soc, 1949, 3060.
70. R о s s J., G e b h a r t А. В., Gerecht J. F., J. Am. Chem. Soc,
71, 282 (1949).
71. Schopf C, Naturwiss., 30, 359 (1942).
72. S с a n 1 a n J. Т., Swern D., J. Am. Chem. Soc, 62, 2309 (1940).
73. S e r i n i A., L о g e m a n n W., Ber., 71, 1362 (1938).
74. S e r i n i A., L о g e m a n n W., H i 1 d e Ь r a n d W., Ber., 72, 391
(1939).
75. S h r i n e r R. L„ Moffett R. В., J. Am. Chem. Soc, 62, 2711
(1940).
76. S i x m a F. L. J., Boer H., W i Ь a u t J. P., Rec trav. chim.
70, 1005 (1951).
77. S m i t h L. I., Greenwood F. L., H u d r 1 i к О., Org.
Syntheses, Coll. v. 3, 673 (1955).
78. S p a t h E,, Pailer M., Ber., 73, 238 (1940).
79. S p a t h E., Pailer M., G о r g e 1 у G., Ber., 73, 795 (1940).
80. S p e у е г Е., Ber., 62, 209 (1929).
81. S p e у е г Е., Р о р р A., Ber., 59, 390 (1926).
82. S t au d ing er H., Ber., 58, 1088 (1925).
83. S t о 1 1 M., R о u v e A., Helv. Chim. Acta, 27, 950 (1944).
84. S 1 о m p G, Johnson J. C, J. Am. Chem. Soc, 80, 915 (1958).
85. Swern D., J. Am. Chem. Soc, 69, 1692 (1947).
86. С в е р н Д., в сб. «Органические реакции», № 7, пер. с англ., Издат-
инлит. 1956, стр. 476.
87. S w e r n D., F i n d 1 а у Т. W., J. Am. Chem. Soc, 72, 4315 (1950).
88. S у m e s W. F., D a w s о n С. R., J. Am. Chem. Soc, 75, 4952 (1953).
89. T i t s M., В r u у 1 a n t s A., Bull. Soc. chim. Beiges, 57, 50 (1948).
90. W a r n e 11 J. L., ShrinerR.L, J. Am. Chem. Soc, 79, 3165
(1957).
91. W eisenb orn F. L., Taub D., J. Am. Chem. Soc, 74, 1329
(1952).
92. W e i t z E., S с h e f f e r A., Ber., 54, 2327 (1921).
93. W i Ь a u t J. P., S i x m a F. L. J., К a m p s с h m i d t L. W. F.,
Boer H., Rec. trav. chim., 69, 1355 (1950).
94. W i e 1 a n d H., S m a 11 L. F., Ann., 467, 17 (1928).
95. W i n s t e i n S., Buckles R. E., J. Am. Chem. Soc, 64, 2780,
2787 (1942).
96. Witkop В., Ann., 556, 103 (1944).
97. W i t k о р В., G о о d w i n S., J. Am. Chem. Soc, 75, 3371 (1953).
98. W i t k о р В., Patrick J. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 3855 (1952).
99. W о о d w a r d R. В., Exoerientia, Suppl. II, 213 (1955).
100. Woodward R. В., Bader F. E., Bickel H., F г е у A. J.,
Kierstead R. W., Tetrahedron, 2, 1 (1958).
101. W о о d w a r d R. В., С a v a M. P., О 11 is W. D.,
Hunger A., Daeniker H. U., Schenker K., J. Am. Chem. Soc,
76, 4749 (1954).
102. Woodward R. В., Kovach E. G., J. Am. Chem. Soc, 72,
100 (1950).
103. Woodward R. В., Sondheimer F., Taub D., H e u s-
1 e r K., McLamore W. M., J. Am. Chem. Soc, 74, 4223 (1952).
104. Work T. S., J. Chem. Soc, 1944, 334.
105. Young W. G., McKinnis A. C, Webb I. D.,
Roberts J. D., J. Am. Chem. Soc, 68, 293 (1946).
106. Ziegler K., Hochelhammer W., Wilms H., Ann., 567,
99 (1950).
Глава 18
ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
И СОЕДИНЕНИЙ С ДЛИННОЙ ЦЕПЬЮ
Н. ПОЛ Г АР
I. ВВЕДЕНИЕ
Основное внимание в этой главе уделено методам ступенчатой
деградации насыщенных углеродных цепей, оканчивающихся
функциональной группой. Кроме того, в данную главу включены
следующие разделы: пиролитическое расщепление боковых цепей
в стероидах, деградация стероидов и кислот с разветвленной цепью
действием хромовой кислоты, а также метод, включающий в
качестве стадии деградацию кислот с разветвленной цепью окисление
КМп04.
II. МЕТОДЫ ДЕГРАДАЦИИ
С ПРОМЕЖУТОЧНЫМ ОБРАЗОВАНИЕМ АМИНОВ
Превращение кислот в амины, содержащие на один этом
углерода меньше (реакции Гофмана, Курциуса и Шмидта), является
хорошо известным обычным методом. Исчерпывающее
метилирование получающихся аминов с последующим термическим
разложением (реакция Гофмана; см. гл. 15) приводит к
образованию алкенов, которые можно затем окислить [13, 49]; в
результате этих реакций происходит укорочение алкильнои цепи на два
атома углерода.
Более усовершенствованный метод, который разработали Баум-
гартен и сотр. [8], основан на пиролизе окисей аминов. Эти
авторы, используя реакцию Шмидта, переводили кислоту I
сначала в амин II, а затем метилированием формальдегидом и
муравьиной кислотой —в амин III. При окислении соединения III
перекисью водорода образуется окись амина IV, из которой
пиролизом при пониженном давлении и температурах 115—160 °С
получают олефин V; этот олефин затем окисляют:
RCH2COOH —► RCH2NH2 —> RCH2N(CH3)2 —■>
I II III
О
t
—>-RCH2N(CH3)2 —> R'CH=CH2
IV V
518
Гл. 18. ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
Предложенная модификация этого метода [8] состоит в том,
что кислоту I сначала переводят в ее амид VI, из которого
восстановлением литийалюминийгидридом получают амин VII,
содержащий то же число атомов углерода, что и исходная кислота.
Используя описанные выше реакции, из этого амина получают
олефин VIII, который можно окислить в кислоту IX, содержащую
на один атом углерода меньше, чем исходная кислота:
RCH2COOH —ь- RCH2CONH2 —> RCH2CH2NH2 —*■
I VI VII
—>. RCH=GH2 —>• RCOOH
VIII IX
Ранее Браун и др. [15] для того, чтобы укоротить углеродную
цепь карбоновой кислоты только на один атом углерода,
переводили ее с помощью реакции Гофмана в амин, беызоилироваиие
которого с последующей перегонкой над пятибромистым
фосфором приводило к получению соответствующего бромида. Позднее
Браун [13] восстанавливал эфир исходной кислоты в
соответствующий спирт, из которого получал сначала бромид, а затем при
взаимодействии с триметиламином — четвертичную аммониевую
соль. Гофмановское расщепление с последующим окислением
приводило к получению требуемой кислоты, но с малым выходом.
По другому методу, также предложенному Брауном [14],
из а-бромкислоты реакцией Курциуса получают альдегид,
содержащий на один атом углерода меньше, чем исходная кислота.
Фарес [60], работая с мечеными кислотами, разработал метод
ступенчатой деградации низших насыщенных жирных кислот
с прямой цепью; в этом случае для декарбоксилирования кислоты
используется реакция Шмидта, а полученный амин окисляют пер-
манганатом.
III. ДЕГРАДАЦИЯ ПО БАРБЬЕ — ВИЛАНДУ
В разработанном Барбье и Локеном [7] методе, который
Виланд и сотр. [80] применили для деградации боковой цепи
желчной кислоты, используется реакция эфира карбоновой
кислоты X с реактивом Гриньяра (обычно фенилмагнийбромидом);
полученный третичный спирт XI дегидратируют до олефина XII,
который затем окисляют:
RCII2COOCH3 —> RCH2C(C6H5)2OH —>■ RCH=C(C„H6)2 —>■ RCOOH
X XI XII
Таким образом, этот метод приводит к укорочению углеродной
цепи карбоновой кислоты на один атом углерода.
III. ДЕГРАДАЦИЯ ПО БАРБЬЕ - ВИЛАНДУ 519
Если исходная кислота содержит метиленовую группу,
смежную с карбоксильной, то после деструкции получают
предшествующий гомолог исходной кислоты. В случае а-разветвленного
эфира XIII указанная выше последовательность реакций
приводит через соединения XIV и XV к кетону XVI:
RCHCOOCH3 —»- RCHC(C6H5)aOH —»- RC=C(CeH6)2 —* RCOR'
I I I
R' R' R'
XIII XIV XV XVI
Чаще всего реакцию Гриньяра проводят в смеси бензола и
эфира, но в тех случаях, когда образуется нерастворимый
комплекс, рекомендуется изменить состав растворителя; так,
например, Торнер и др. [76] нашли, что удовлетворительным
растворителем является смесь бензола и N-этилморфолина. Дегидратация
получающегося третичного спирта обычно протекает при действии
уксусного ангидрида [76] или муравьиной кислоты [19], и
продукт реакции можно подвергнуть окислению без предварительной
очистки.
В более ранних работах промежуточный третичный спирт
иногда непосредственно окисляли хромовой кислотой в кипящей
уксусной кислоте [80]. Промежуточное производное дифенил-
этилена окисляли также [35] хромовой кислотой в уксусной
кислоте при температурах ниже 15° С; Рейхштейн и Арке [64]
применяли несколько более высокие температуры (около 22° С).
Другие производные дифенилэтилена, нерастворимые в уксусной
кислоте при 15° С, окисляли при 45—50° С [36]. По методике [65]
для деградации дезоксихолевой кислоты в нордезоксихолевую
к непредельному соединению, растворенному в смеси хлороформа
и уксусной кислоты, постепенно добавляли при постоянной
температуре 50° С раствор хромовой кислоты в уксусной кислоте.
Штадтман и др. [72] при деградации меченой капроновой кислоты
окисляли промежуточное непредельное соединение хромовой
кислотой на паровой бане в течение 10 мин. Удовлетворительные
результаты были получены также при озонировании
промежуточного олефина [17, 28, 29, 76, 77]. При деградации литохолевой
кислоты в норлитохолевую кислоту по методу Барбье — Виланда
для последней стадии окисления был рекомендован [84] метапер-
иодат натрия в водном ацетоне в присутствии каталитических
количеств двуокиси рутения.
Этот метод широко использовали для деградации желчных
кислот и насыщенных жирных кислот с прямой или разветвленной
цепью, включая фенилзамещенные кислоты [46]. Его также
применяли к кислотам олефинового [10, 18, 70] и ацетиленового
рядов [10]; в этих случаях окисление промежуточного олефина
520
Гл. 18. ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
проводили с помощью хромовой кислоты. Общий выход при
деградации кислоты до предшествующего ей гомолога составляет
приблизительно 50% [10, 65, 72].
В некоторых случаях отмечалось образование аномальных
продуктов. Так, например, если в реакции Гриньяра используют
метилмагнийгалогениды, то иногда при дегидратации
образующегося метилкарбинола от метильной группы может отщепиться
водород, что приводит к образованию побочных продуктов [40].
При применении фенилмагнийбромида озонирование
промежуточного олефина в ряде случаев приводит к образованию окиси
наряду с ожидаемыми продуктами [29]. Кроме того, при окислении
такого олефина хромовой кислотой в результате атаки на
углерод, находящийся в а-положении к этиленовой связи, образуются
вторичные продукты окисления [48]. Сообщалось [19], что из
эруковой кислоты методом Барбье — Виланда получают 12,13-дн-
оксигенэйкозановую кислоту. Согласно имеющимся данным [6],
аномальным путем протекает деградация фенилзамещенной
кислоты, содержащей метоксильную группу в ароматическом кольце;
в этом случае при окислении промежуточного третичного спирта
хромовой кислотой происходит окисление ароматического кольца.
IV. ДЕГРАДАЦИЯ ПО МЕТОДУ МЕЙСТРА — МИШЕРА — ВЕТТШТЕЙНА
Этот метод [53], предложенный для деградации желчных
кислот, позволяет одновременно отщепить от боковой цепи три атома
углерода. В первой стадии протекает превращение эфира карбо-
новой кислоты XVII в производное дифенилэтилена XVIII по
методике, описанной выше для реакции деградации по Барбье —
Виланду. Аллильное бромирование соединения XVIII N-бром-
сукцинимидом [85] и последующее дегидробромирование
образующегося бромида XIX дает производное дифеиилдиена XX.
Окисление последнего хромовой кислотой приводит к отщеплению
диеновой группировки с образованием кетона XXI и дифенил-
акролеина XXII [58]:
СН3 СН3
I I
RCHCH2CH2COOCH3 —► RCHCH2CH=C(C6H5)2 —>
XVII XVIII
СН3 С Из
I I
—► RCHCHBrCH=C(C6H5)3 —>■ RC=CHCH=C(C6H5)2 —>■
XIX XX
сн
3
RCO + ОСНСН = С(СеН5)2
XXI XXII
V. РЕАКЦИЯ ХУНСДИККЕРА 521
Бромирование N-бромсукцинимидом катализируется светом
или перекисями [51, 68]; при проведении бронирования на свету
общий выход продуктов, образующихся в результате этих
реакций, достигает 30—35% [51, 54]. Дегидробромирование бромида
XIX осуществляется либо кипячением реакционной смеси [51, 52,
54], либо действием диметиланилина [53, 54] или пиридина [79].
Отщепление НВг соединения XIX в процессе бромирования
может привести к образованию побочных продуктов вследствие
выделения свободного брома при взаимодействии бромистого
водорода с N-бромсукцинимидом [51, 81].
Метальная группа диена XX может бромироваться
N-бромсукцинимидом с образованием аллильного бромпроизводного
XXIII; это последнее можно перевести ацетолизом в ацето-
ксидиен XXIV, при окислении которого отщепляется боковая
цепь с образованием кетона XXV:
СН2Вг СН2ООССН3 СН2ООССН3
I I I
RC=CHCH=C(CeH6)2 —> RC=CHCH=C(C6H5)2 —>■ RCO
XXIII XXIV XXV
Эта последовательность реакций позволяет непосредственно
перейти от желчных кислот к кетолам типа адренокортикоидных
гормонов [55—57, 79].
Согласно методике Хиира и Веттштейна [34], при обработке
бромсукцинимидом (2 моль) производного дифенилэтилена XVIII
(растворитель бромистый аллил) реакции XVIII —*■ XIX —>
-—>■ XX -—>■ XXIII протекают в гомогенном растворе в одну
стадию.
V. РЕАКЦИЯ ХУНСДИККЕРА
Этот метод деградации разработали X. Хунсдиккер и К. Хунс-
диккер [38J. При обработке соли карбоновой кислоты, как
правило серебряной соли, в безводной среде галоидом (обычно
бромом) в молярном отношении 1 : 1 получают галоидпроизвод-
ное, содержащее на один атом углерода меньше, чем исходная
кислота:
RCOOAg+X2 —> RX + C02 + AgX
Этому способу посвящены обстоятельные обзоры [43, 82].
Галоидпроизводные получаются с хорошими выходами, и метод
нашел широкое применение. В качестве растворителя обычно
используют четыреххлористый углерод, хотя Роттенберг [66]
рекомендовал бромистый этил; в некоторых случаях
применялись и другие растворители [43].
522
Гл. 18. ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
Превращение галоидпроизводных, полученных реакцией Хунс-
диккера, в соответствующие спирты с последующим окислением
их хромовой кислотой приводит к образованию кислот,
содержащих на один атом углерода меньше, чем исходная кислота [9].
Попытки ввести концевую двойную связь дегидробромированием
некоторых первичных галоидпроизводных, полученных реакцией
Хунсдиккера, натолкнулись на ряд трудностей [16].
По-видимому, более разумным путем является конверсия
галоидпроизводных в амины и последующее превращение аминов по реакциям,
которые были рассмотрены на стр. 517—518.
Бергстрем и сотр. [9] получили метиловый эфир норлиноле-
вой кислоты из тетрабромида линолевой кислоты, используя
следующие реакции: 1) декарбоксилирование путем
взаимодействия серебряной соли кислоты с бромом; 2) селективный сольво-
лиз первичного атома брома трифторацетатом натрия с
образованием тетрабромгептадеканола и 3) окисление этого спирта
хромовой кислотой в карбоновую кислоту с последующим дебро-
мированием соответствующего метилового эфира.
Следует отметить, что оптически активные кислоты с
активным центром в а-положении относительно карбоксильной группы,
при реакции Хунсдиккера образуют алкилгалогениды с малой
оптической активностью или полностью неактивные [2—4, 43].
Как цис-, так и транс -изомеры серебряной соли 2,2-циклогексан-
дикарбоновой кислоты дают более стабильное тракс-дибром-
производное [1].
Оптически активные кислоты с активным центром в |3-поло-
жении относительно карбоксильной группы при реакции
Хунсдиккера дают оптически активные галоидпроизводные, которые
можно перевести в соответствующие спирты, а затем окислением
перманганатом калия в ацетоне — в оптически активные кислоты
с активным центром в а-положении. Описан [74] успешный
пример применения этого метода, но в других случаях
встретились затруднения [33, 75].
Для фенилзамещенных кислот наличие электронодонорных
групп в ароматическом ядре в условиях реакции Хунсдиккера
способствует бромированию по ядру [26].
VI. МЕТОДЫ ДЕГРАДАЦИИ
С ПРОМЕЖУТОЧНЫМ ОБРАЗОВАНИЕМ а-ОКСИКИСЛОТ
Премирование карбоновых кислот в а-положение бромом
в присутствии красного фосфора (метод Гелля — Фольгарда —
Зелинского) с последующим превращением их в соответствующие
а-оксикислоты и окислением последних тетраацетатом свинца
приводит к образованию альдегидов, содержащих на один атом
VII. МЕТОДЫ ДЕГРАДАЦИИ С ОБРАЗОВАНИЕМ КИСЛОТ 523
углерода меньше, чем исходная кислота. Если кислота имеет
а-разветвление, то конечным продуктом расщепления является
кетон. Мендел и Купе [50] при ступенчатой деградации жирных
кислот с прямой цепью осуществляли окисление
промежуточной а-оксикислоты пропусканием сильного тока воздуха через
реакционный раствор, тем самым окисляя получающийся
альдегид сразу в соответствующую кислоту; общий выход продукта
по методике Мендела — Купса составляет приблизительно 80%.
В более ранних работах а-оксикислоты переводили через
их эфиры реакцией Гриньяра в вицинальные диолы, которые
затем окисляли тетрацетатом свинца [31, 44, 63] (см. также
гл. 16).
Альдегиды, содержащие на один атом углерода меньше,
получали также термическим разложением [11, 12, 47]. Позднее [23]
было найдено, что более высокие выходы альдегидов можно
получить пиролизом а-алкоксикислот.
VII. МЕТОДЫ ДЕГРАДАЦИИ С ПРОМЕЖУТОЧНЫМ ОБРАЗОВАНИЕМ
а, Р-НЕНАСЫЩЕННЫХ КИСЛОТ
Метод деградации кислот с длинной и короткой цепью, раз-
работанный'Хантером и Попяком [39], основан на расщеплении
промежуточных а,Р-ненасыщенных кислот плавлением со
щелочами. При этом образуется уксусная кислота и кислота,
содержащая на два атома углерода меньше, чем исходная кислота
(см. гл. 12):
RCH=CHCOOH —у RCOOH + CH3COOH
а,Р-Ненасыщенные кислоты получают а-бромированием
исходной кислоты и дегидробромированием промежуточного а-бром-
эфира. Выходы, получаемые при щелочном плавлении
«^-ненасыщенных кислот, очень высоки, но на стадии дегидробромиро-
вания, по имеющимся данным, выходы сильно варьируют.
Согласно данным вышеуказанных авторов, самые высокие выходы
были получены при использовании неопентилышх эфиров и при
проведении дегидробромирования диэтиланилином.
Корнфорт, Хантер и Попяк [20, 21], пользуясь указанным
выше методом, разработали весьма изящую методику деградации
кето- и аминокислот. Эта методика основана на том, что в
присутствии щелочи двойные связи способны мигрировать вдоль
углеродной цепочки алифатической кислоты в а,|3-положение
(реакция Варрентраппа, см. гл. 12). Так, например [21], левули-
новая кислота XXVI была переведена через ее фенилгидразон,
который восстанавливали амальгамой алюминия, в 4-амино-
валериановую кислоту XXVII. При метилировании этой амино-
524
Гл. 18. ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
кислоты йодистым метилом был получен бетаин XXVIII,
который при плавлении с гидроокисью калия при 350° С в течение
10 мин подвергался гофмановскому расщеплению с последующей
прототропной перегруппировкой (XXIX —у XXX) и давал почти
с количественным выходом пропионовую кислоту XXXI и
уксусную кислоту XXXII:
СН3СОСНаСН2СООН
XXVI
—> СН3СНСНаСН2СОО-
I
+N(CH3)3
XXVIII
-—> СН3СН2СН=СНСООН —> СН3СН2СООН +СНдСООН
XXX XXXI XXXII
Аналогичным способом [20] 6-аминоэнантовая кислота
расщеплялась до к-валериановой и уксусной кислот.
Окисление а, Р-ненасыщенных кислот или эфиров,
полученных через а-бромэфиры, также оказалось весьма полезным при
структурных исследованиях (см. [59, 61]). При окислении
а,Р-ненасыщенного сложного эфира перманганатом калия в
ацетоне выпадающая в осадок двуокись марганца захватывает
кислые продукты реакции, которые можно легко выделить после
растворения двуокиси марганца, например, добавлением
водного раствора бисульфита натрия и соляной кислоты [59].
Относительно дегидробромирования промежуточных а-бром-
эфиров необходимо отметить следующие моменты. В случае
разветвленных кислот с алкильными цепочками в а- и |3-положении
удовлетворительные результаты были получены при дегидро-
бромировании а-бромзамещенных метиловых эфиров этих кислот
пиридином [5, 42]. Диэтиланилин оказался менее
удовлетворительным реагентом [5], и отмечалось [13], что при реакции с
этиловыми эфирами а-бромзамещенных кислот с неразветвленной
цепью образуется смесь эфиров как ненасыщенной, так и
соответствующей насыщенной кислот. Применение различных
щелочных реагентов для дегидробромирования а-бромкислот или
эфиров рассмотрено Генслером [32].
Следует отметить, что, согласно Веерману [78], амиды
а,|3-ненасыщенных кислот, подвергнутые реакции Гофмана, дают
альдегиды, содержащие на один атом углерода меньше, чем
исходная кислота.
СН3СНСН2СН2СООН —
I
NH2
XXVII
- СНа=СНСН2СН2СООН
XXIX
VIII. МЕТОДЫ ДЕГРАДАЦИИ С ПРОМЕжУТ. ОБРАЗОВАНИЕМ KETOHOB 525
VIII. МЕТОДЫ ДЕГРАДАЦИИ
С ПРОМЕЖУТОЧНЫМ ОБРАЗОВАНИЕМ КЕТОНОВ
Метод, предложенный Дарзаном и Ментцером [24] и
усовершенствованный Даубеном и др. [25] для ступенчатой деградации
меченых жирных кислот, включает следующие стадии: 1)
кислоту RCH2COOH переводят взаимодействием ее галоидангидрида
с бензолом и хлористым алюминием в условиях реакции Фри-
деля — Крафтса в фенилкетон XXXIII; 2) фенилкетон реакцией
с алкилнитритом в кислой среде переводят в оксим XXXIV;
3) оксим в присутствии тг-толуолсульфохлорида и щелочи
перегруппировывается с образованием нитрила XXXV и бензойной
кислоты XXXVI:
RCH2COC6H5 —у RCCOC6H5 —у RCN + C6H5COOH
II
HON
XXXIII XXXIV XXXV XXXVI
Отщепленный таким образом атом углерода был обнаружен
в бензойной кислоте. При гидролизе нитрила XXXV образуется
кислота RGOOH; процесс можно повторить вновь. По имеющимся
данным, в большинстве изученных случаев общий выход RGOOH
из RGH2GOOH составлял 50—75% [25].
Сходная методика была применена при исследовании
стероидов [27].
Другой метод деградации желчных кислот был описан Якоб-
сеном [41]. По этому методу фенилкетон, полученный из
исходной кислоты реакцией хлорангидрида кислоты с дифенилкад-
мием, бромируют в бромсоединение XXXVII, при ацетолизе
которого образуется ацетоксипроизводное XXXVIII. Это
последнее гидролизуют в а-кетол, который после окисления сульфатом
меди в водном растворе пиридина дает а-дикетон XXXIX. Аце-
тилированием этого кетона получают соединение XL, которое
можно подвергнуть окислительному расщеплению:
RCH2CHCOC6H5 —у RCH2CHCOC6H6 —у RCHaCOCOC6H6 —у
I i
Br OOCCHs
XXXVII XXXVIII XXXIX
—>■ RCH=CCOC6H6
I
OOCCHs.
XL
В модельных экспериментах, описанных Холландером и
Галлахером [37], для деградации боковой цепи желчной кислоты
526 ' Гл. 18. ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
исходную кислоту переводили в метилкетон, который бромиро-
вали в а-положение; бромкетон затем дегидробромировали и
полученный олефин окисляли. Затруднения встретились при
попытках очистить некоторые из промежуточных веществ; при
окислении олефина хромовой кислотой выход ожидаемой кислоты был
очень низким.
Краффт [45] переводил жирные кислоты RGH2GOOH в метил-
кетоны RCH2COCH3 перегонкой смеси бариевых солей этих
кислот с ацетатом бария. При окислении полученных кетонов
хромовой кислотой получали кислоты RCOOH, содержащие
на один атом углерода меньше, чем исходная кислота. Выходы
получались очень низкими, и этот метод в настоящее время
представляет чисто исторический интерес.
IX. ДЕГРАДАЦИЯ ПО ДЭКИНУ
Этот метод, имеющий значение в биохимии, состоит в
окислении аммониевой соли жирной кислоты перекисью водорода
с образованием, возможно через Р-кетокислоту, кетона,
содержащего на один атом углерода меньше, чем исходная кислота;
одновременно образуется двуокись углерода [22]. Этот способ был
использован при деградации меченой масляной кислоты [62].
X. ДЕГРАДАЦИЯ ПО ШТРЕККЕРУ
Этим термином обозначают деградацию а-аминокислот до
альдегидов и кетонов, содержащих на один атом углерода меньше
[69]. Реакцию проводят с помощью различных соединений,
среди которых можно отметить карбонильные соединения, гипо-
галогениты, перекиси и т. д.
XI. ПИРОЛИЗ СТЕРОИДОВ
В 1958 г. был разработан" [21а] весьма ценный способ
определения боковых цепей в стероидах, требующий очень небольших
количеств исходного материала. Стероид подвергают пиролизу
и полученные летучие фрагменты определяют методом газовой
хроматографии.
XII. ДЕГРАДАЦИЯ С ПОМОЩЬЮ ХРОМОВОЙ КИСЛОТЫ
Для удаления боковой цепи в стероидах можно применять
хромовую кислоту [67, 83]. Детальное описание этих реакций
дали Л. Физер и М. Физер [30].
Шпильман [71] окислением хромовой кислотой установил,
что туберкулостеариновая кислота представляет собой 10-метил-
стеариновую кислоту XLI; среди продуктов окисления он идеи-
XIII. ОКИСЛЕНИЕ ПЕРМАНГАНАТОМ КАЛИЯ
527
тифицировал метил октилкетон XLII и азелаиновую кислоту
XLIII:
сн3
I
СН3(СН.,)7СН(СН2)8СООН —у СН3(СН2),СОСН3+НООС(СН2)7СООЫ
XLI XLII XLIII
Однако реакция окисления хромовой кислотой с трудом
поддается контролю; при окислении синтетических метилзамещен-
ных кислот ожидаемые по реакции кетоны были найдены только
в двух из проведенных четырех опытов [73].
По методике [19а], предложенной в 1959 г., положение
разветвлений в насыщенных углеводородных цепочках определяют
с применением малых количеств вещества окислением хромовой
кислотой; продукты расщепления были идентифицированы
методом газовой хроматографии.
XIII. ОКИСЛЕНИЕ ПЕРМАНГАНАТОМ КАЛИЯ
Деградация насыщенных кислот, содержащих боковые
метальные группы, КМп04 в ацетоне приводит, к образованию ряда
кислот с меньшим числом атомов углерода. Эта реакция была
использована [59а] для определения структуры кислот с
боковыми метильными группами. Там, где имеет место разветвление,
образуется не кислота, а метилкетон; кетоны и кислоты
разделяют и исследуют методом газовой хроматографии. Согласно
имеющимся данным, этот метод применим также для
определения положения кольца в жирных кислотах циклопропанового
ряда.
ЛИТЕРАТУРА
1. A bell P. I., J. Org. Chem., 22, 769 (1957).
2. Arc us С. L, Boyd G. V., J. Chem. Soc, ,1951, 1580,
3. Arc us C. L., Campbell A., Kenyon J., J. Chem. Soc,
1949, 1510.
4. Arnold R. Т., Morgan P., J. Am. Chem. Soc, 70, 4248 (1948).
5. В a i 1 e у A. S., P о 1 g a r N., T a t e Г. Е. G., Wilkinson A.,
J. Chem. Soc, 1955, 1547.
6. Baker W., Curt is R. F., M с О m i e J. F. W., О 1 i v e L. W.,
Rogers V., J. Chem. Soc, 1958, 1007.
7. В a r b i e r P., L о с q u i n R., С. г., 156, 1443 (1913).
8. Baumgarten H. E., Bower F. A., Oka mot о Т. Т., J. Am.
Chem. Soc, 79, 3145 (1957).
9. Bergstrom S., Paabo K., Rottenberg M., Acta Chem.
Scand., 7, 1001 (1953).
10. Black H. K., Weed on В. С L., J. Chem. Soc, 1953, 1785.
11. Blaise E. E., С. г., 138, 697 (1904).
12. В 1 a i s e E. E., Bull. Soc. chim. France, Mem., [3], 31, 354, 483 (1904).
528
Гл. 18. ДЕГРАДАЦИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ
13. von Braun J., Ann., 490, 100 (1931).
14. von Braun J., Ber., 67, 218 (1934).
15. von Braun J., Jostes F, Ber., 59, 1091 (1926).
16. Brink N. G., Clark D. M., Wall is E. S., J. Biol. Chem.,
162, 695 (1946).
17. Butenandt A., Hildebrandt F., Brficher H.', Ber.,
64 2529 (1931).
18. Buu-Hoi, Ann. chim., 19, 446 (1944).
19. В u u - H о i, Janicaud J., Bull. Soc. chim. France, Mem., 1946,
147.
19a. Cason J., Searing Fessenden J., Agre С L.
Tetrahedron, 7, 289 (1959).
20. С о r n f о r t h J. W., Hunter G. D., P о p j а к G., Biochem. J.,
54, 590 (1953).
21. Cornforth J. W., Popjak G., Biochem. J., 58, 403 (1954).
21a. Cox J. S. G., High L. В., J о n e s E. R. H., Proc. Chem. Soc,
1958, 234.
22. D akin H. D., J. Biol. Chem., 4, 77, 221, 227 (1908).
23. D a r z e n s G., L 6 v у А., С. г., 196, 348 (1933).
24. D a r z e n s G., M e n t z e г С, С. г., 213, 268 (1941).
25. Dauben W. G., Hoerger E., Petersen J. W., J. Am.
Chem. Soc, 75, 2347 (1953).
26. D a u Ь e n W. G., T i 11 es H., J. Am. Chem. Soc, 72, 3185 (1950).
27. E г с о 1 i A., De Ruggieri P., Farm. sci. e tec. (Pavia), 6, 547
(1951); Chem. Abstr., 46, 8131 (1952).
28. von Euw J., Lardon A., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta,
27, 821 (1944).
29. Fern hoi z E., Z. physiol. Chem., 230, 185 (1934).
30. Физер Л., Физер М., Химия природных соединений фенантре-
нового ряда, пер. с англ., Госхимиздат, 1953, стр. 247—252.
31. Fischer II. О. L., Ber., 65, 1009 (1932).
32. Gen si er W. J., Chem. Revs, 57, 191 (1957).
33. Hedlund I., Arkiv kemi, 8, 89 (1955).
34. H e e r J., W e t t s t e i n A., Helv. Chim. Acta, 36, 891 (1953).
35. Ho elm W. M., Mason H. L., J. Am. Chem. Soc, 60, 1493 (1938).
36. H о e h n W.M., Mason H. L., J. Am. Chem. Soc, 62, 569 (1940).
37. Hollander V. P., Gallagher T. F., J. Biol. Chem., 162,
549 (1946).
38. Hunsdiecker H., Hunsdiecker C, Ber., 75, 291 (1942).
39. H u n t e r G. D., Popjak G., Biochem. J., 50, 163 (1951).
40. J а с о b s e n R. P., J. Am. Chem. Soc, 65, 1789 (1943).
41. J а с о b s e n R. "P., J. Am. Chem. Soc, 66, 662 (1944).
42. J о с e 1 у n P. С, Р о 1 g a r N., J. Chem. Soc, 1953, 132.
43. Johnson R. G., Ingham R. K., Chem. Revs, 56, 219 (1956).
44. Karrer P., Benz F., Morf R., Raudnitz H., St oil M.,
T а к a h a s h i Т., Helv. Chim. Acta, 15, 1399 (1932).
45. К raff t F., Ber., 12, 1664, 1668 (1879).
46. L a n e J. F., W a I 1 i s E. S., J. Am. Chem. Soc, 63, 1674 (1941).
47. L о Sueur H. R., J. Chem. Soc, 85, 827 (1904).
48. Long W. P., M arsh all С W., С a 11 a g h e г Т. F., J. Biol.
Chem., 165, 197 (1946).
49. M а с p h i 11 a m у Н. В., S с h о 1 z С R., J. Org. Chem., 14, 643
(1949).
50. M e n d e 1 H., С о о p s J., Rec trav. chim., 58, 1133 (1939).
51. M eystre C, Ehmann L., Neher R., Miescher K.,
Helv. Chim. Acta, 28, 1252 (1945).
ЛИТЕРАТУРА
529
52. Meystre С, Frey H., Neher R., Wettstein A., Mie-
scher K., Helv. Chim. Acta, 29, 627 (1946).
53. M e у s t r e C, Frey H., Wettstein A., Miescher K.,
Helv. Chim. Acta, 27, 1815 (1944).
54. Meystre C, Miescher K., Helv. Chim. Acta, 28, 1497 (1945).
55. Meystre C, Wettstein A., Experientia, 3, 185 (1947).
56. M e у s t r e C, Wettstein A., Helv. Chim. Acta, 30, 1037 (1947),
57. M e у s t r e C, Wettstein A., Helv. Chim. Acta, 30, 1256 (1947).
58. M i s с h e r K., S с h m i d 1 i n J., Helv. Chim. Acta, 30, 1405 (1947).
59. Morgan E. D., Polgar N., J. Chem. Soc, 1957, 3779.
59a. Murray К. Е., Austral. J. Chem., 12, 657 (1959).
60. P ha res E. F., Arch. Biochem. Biophys., 33, 173 (1951).
61. Polgar N., J. Chem. Soc, 1954, 1011.
62.Popjak G.,French T. H., H u n t e r G. D., M a r t i n A. J, P.,
Biochem. J., 48, 612 (1951).
63. Raudnitz H., Peschel J., Ber., 66, 901 (1933).
64. R e i ch s t e in Т., v. Arx E., Helv. Chim. Acta, 23, 747 (1940).
65. R i e g e 1 В., М о f f e t t R. В., Mcintosh A. V., Org.
Syntheses, Coll. Vol. 3, 234, 237 (1955).
66. Rotten berg M., Helv. Chim. Acta, 35, 1286 (1952).
67. Ruzicka L., Goldberg M. W., В r ii g g e r H., Helv. Chim*
Acta 17 1389 (1934).
68. S с h'm i'd H., К a r'r e r P., Helv. Chim. Acta, 29, 573 (1946).
69. Schonberg A., Moubacher R., Chem. Revs, 50, 261 (1952).
70. Skraup S., Schwamberger E., Ann., 462, 135 (1928).
71. S p i el m a n M. A., J. Biol. Chem., 106, 87 (1934).
72. S t a d t m a n E. R., S t a d t m a n Т. С, В а г к e r H. A , J. Biol.
Chem., 178, 677 (1949).
73. Stallberg-Stenhagen S., Arkiv kemi, Mineral. Geol., A26,
№ 12 (1949).
74. Stallberg-Stenhagen S., Arkiv kemi, 1, 153 (1949).
75. Stallberg-Stenhagen S., Arkiv kemi, 3, 267 (1951).
76. T u r n e r R. В., M a t t о x V. R., M с G u с к i n W. F.,
Kendall E. C, J. Am. Chem. Soc, 74, 5814 (1952).
77. V о d о z С A., S с h i n z II., Helv. Chim. Acta, 33, 1040 (1950).
78. Weerman R. A., Ann., 401, 1(1913).
79. Wettstein A., Meystre C, Helv. Chim. Acta, 30, 1262 (1947).
80. Wi el and H., Schlichting O., Jacobi R., Z. physiol,
Chem., 161, 80 (1926).
81. Wieland P., M i s с h e r K., Helv. Chim. Acta, 30, 1876 (1947),
82. Вильсон Ч. В., в сб. «Органические реакции», № 9, пер. с англ.,
Издатинлит, 1959, стр. 445.
83. Windaus A., Res a u С, Вег.. 46, 1246 (1913).
84. Y а пи k a Y., Sarel S., Bull. Research Council Israel, Sect. A, 6,
286 (1957); Chem. Abstr., 52, 408 (1958).
85. Ziegler K., Spath A., Schaaf E., Schumann W.-t
Winkelmann, Ann., 551, 80 (1942).
34 Заказ № 13.
Глава 19
ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
С ПОМОЩЬЮ ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
В. ВИЛЛО и С. МАК-ЛИН
I. ВВЕДЕНИЕ
Всего пятнадцать лет назад выяснение стереохимии
природных продуктов базировалось в основном на эмпирических
правилах и фактах, добытых ценой большого труда. Это можно
было объяснить главным образом слабым развитием физических
методов и недостаточной разработанностью основных принципов
стереохимии. Та удивительная легкость, с какой решаются
проблемы стереохимии сейчас, наглядно показывает отточенность
физических методов, которыми располагает химик-органик.
Очевидно также, что успешное их применение было бы невозможно
без одновременного развития совершенно новых представлений,
связывающих структурные особенности вещества с его
химическим поведением. Так, например, если бы не существовало
представлений конформационного анализа, которые были обоснованы
и развиты главным образом Бартоном [1] около двадцати лет
назад, то многие из результатов, полученных с помощью
физических методов, нельзя было бы использовать в полной мере.
Быстрое развитие фундаментальных представлений о
механизмах реакций также дает возможность установления ряда
полезных критериев, касающихся тонких деталей строения и
свойств природных соединений, дополняя тем самым целый ряд
современных физических методов исследования. Поскольку
физическим методам посвящены специальные главы книги I, то
в этой главе речь будет идти исключительно о химических методах
установления конформации и конфигурации. Тем не менее должно
быть ясно, что почти каждое исследование требует применения
разумного сочетания химических и физических методов.
Обширность материала и ограниченность места не позволяют сделать
втот обзор исчерпывающим. Поэтому упор делается на изложение
основных принципов, нашедших достаточно широкое применение.
Естественно, что из-за этого значительную часть интересного
материала приходится опустить, иногда с риском проявить
необъективность.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 531
Вероятно, будет полезно сказать, что понимается под
терминами «принцип» и «правило» в применении к стереохимии, чтобы
избежать разочарований, которые могут возникнуть при
попытках химика-органика использовать эти понятия для решения
какой-либо специфической новой задачи. В общем стереохими-
ческие «принципы» основаны на непреложных законах
термодинамики и, следовательно, они применимы в полной мере к любым
проблемам, независимо от произвола химика. Поэтому структура
и свойства данного вещества обязательно должны находиться
в соответствии с зтими принципами. Что касается «правил», то
они выводятся из более или менее подробного рассмотрения
разрозненных фактов и могут считаться широкими обобщениями,
если число исключений не превышает число «нормальных»
примеров. Естественно, что подчас произвол исследователя
накладывает свой отпечаток на эти «правила» и иногда приходится
подгонять их к фактам, если факты в них не укладываются. Поэтому
«правила» следует применять с осторожностью, во всяком случае
до того времени, как станут известны принципы, на которых они
должны быть основаны.
Авторы не считают себя вправе выступать в роли наставников
в излагаемой области, но постараются показать ограничения,
присущие любому из методов подхода к стереохимии. Для
ознакомления с общими основами всей этой области рекомендуются
обзоры Бартона по конформационному анализу [1—3] и
учебники по стереохимии и механизму реакций (например [4, 5]).
МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНОЙ
КОНФИГУРАЦИИ
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ
1. Стереоспецифические реакции отщепления
Реакции транс -элиминирования
Отщепление оксигруппы. В настоящее время твердо
установлено, что при нормальных условиях для молекулы циклогек-
сана более устойчивой конформацией является форма кресла.
Бартон в своих обзорах [1—3] подробно рассмотрел зтот вопрос
и предложил концепцию об аксиальных и экваториальных связях
применительно к химии различных природных соединений.
Выбор между аксиальной или экваториальной конфигурацией
группы часто может быть сделан в зависимости от направления,
по которому протекает реакция с участием этой группы. Например,
считается, что 1,2-отщепление так называемого «ионного типа»
протекает особенно легко, если участвующие в нем атомы макси-
34*
532 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
мально близки к тпракс-копланарному расположению [1].
Антипараллельное расположение заместителей X и Y в положении 1,2
возможно только при условии, что они mpawc-диаксиальны (I).
Ни mpawc-диэкваториальная конформация II, ни г/ис-1,2-конфор-
мация III не являются благоприятными.
Y
1 I, Ш
Таким образом, эта, по-видимому, стереоспецифическая,
реакция может оказаться полезной для определения стереохимии и
будет рассмотрена подробно.
При использовании данного метода, во-первых, нужно иметь
в виду возможность конформационного превращения типа I «=i П.
Это особенно относится к моноциклическим системам и с этим
необходимо считаться при интерпретации результатов. Поскольку
положение равновесия I <=^ II зависит от энергетического барьера,
определяемого всеми другими заместителями в молекуле, ход
реакции иногда может указать на предпочтительную конформацию
цикла. Во-вторых, не менее важно, что эта реакция лишь
относительно стереоснецифична. Следует иметь в виду, что транс-
элиминирование протекает только быстрее, чем г^с-элиминирова-
ние, и именно различие в этих скоростях позволяет делать выводы
о конфигурации. Поэтому самый факт протекания реакции
отщепления совсем не исключает возможности г^с-расположения
участвующих в реакции групп. Для того чтобы установить
пространственный ход реакции, нужно, чтобы дегидратация
в стандартных условиях протекала с определенной легкостью.
Необходимо, или по крайней мере желательно, всегда сравнивать
поведение обоих эпимерных спиртов, если они доступны, ибо
только в этом случае можно исключить всякие сомнения в их
стереохимии. В ограниченном ряде случаев может быть достаточным
изучить отщепление лишь на одном примере, если при этом
получается однозначный положительный или отрицательный результат.
В этом месте, пожалуй, уместно обсудить вкратце вопрос
о механизме реакции дегидратации в условиях ионизации.
Наиболее часто применяемая методика заключается в том, что вещество
растворяют в большом избытке пиридина, охлаждают во льду
й обрабатывают хлорокисью фосфора или хлористым тионилом
(1—3 же). Установлено, что при этом получается промежуточный
эфир типа IV. Возможно, что эфир IV, реагируя по согласованному
^
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 533
механизму с основанием В. образует переходное состояние типа V,
в котором частично уже имеется двойная связь. Далее V
превращается в олефин VI. В противоположность этому ^-механизму
ионный механизм Е1 может привести к образованию плоского
карбониевого иона VII, который затем может отщеплять протон
по правилу Зайцева. Весьма существенно учитывать все факторы,
как стерические, так и электронные, которые могут прямо или
косвенно повлиять на устойчивость конечного олефина VI,
поскольку те же факторы могут оказывать влияние на стабильность
переходного состояния V. Выбор между двумя возможными
направлениями тгаракс-диаксиального отщепления в соединении
типа VIII часто может быть сделан эмпирически, исходя из
максимума гиперконъюгации в соединении IX.
НО
* z>=
<7
V]
н
н
н
VIII
IX
Факторы, определяющие устойчивость двойной связи в
полициклических системах, подробно изучены с помощью векторного
анализа [6], а также по теплотам гидрирования [7]. Обзор этих
данных читатель найдет в работе [8]. В общем виде вопрос об
относительной устойчивости двойной связи рассмотрен Кистя-
ковским и сотр. [9], а также Милликеном и сотр. [10]. Этот
метод подхода к стереохимии применим к третичным спиртам и
534 гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
к большинству вторичных спиртов. Хотя хлорокись фосфора и
хлористый тионил, по-видимому, взаимозаменяемы, с нашей
точки зрения, первый реагент предпочтительнее, так как
промежуточный эфир IV в меньшей степени склонен к отщеплению
по механизму Е1, поскольку фосфор менее электроотрицателен,
чем сера. Во всех случаях, где это возможно, мы постараемся
показать границы применимости этого метода на конкретных
примерах.
При обработке ЗР~ацетокси-7а-оксихолестана X хлорокисью
фосфора в пиридине с хорошим выходом образуется ацетат холе-
стенола (XI) [11]. Благодаря жесткому закреплению конформации
в системе сочлененных стероидных колец заместитель 7а-ОН и
8р~Н занимают требуемое транс-диаксиальное расположение,
и инверсия в диэкваториальную конформацию невозможна.
Результат отщепления является решающим доводом в пользу
р-ориентации атома водорода при С-8 в молекуле холестанола,
так как в противном случае должен был бы образовываться А6-
олефин или продукт замещения. Такое заключение подтверждается
поведением 7р-эпимера XII, который в аналогичных условиях
[12] дает с обращением конфигурации продукт замещения XIII,
соответствующий ^ис-ориентации 7Р-ОН и 8J3-H:
АсО
АсО
X
ОН
XII
АсО
АсО
Другим примером влияния конфигурации на строение
продуктов, образующихся при взаимодействии с хлорокисью фосфора,
является поведение эпимерных 4-оксихолестанов XIV и XVI.
Как и следовало ожидать, XIV образует олефин XV, в то время
И. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 535
как 4а-эшшер дает в тех же условиях только фосфат XVII [13]:
ОН
XTV
! Н
оро(он)2
XVI
XVII
Отсюда можно сделать вывод, что оксигруппа в соединении
XIV имеет (3-конфигурацию. Аналогичным образом |3-конфигура-
ция 19-оксигруппы в 18а-олеананоле XVIII может быть выведена
на основании изучения его взаимодействия схлорокисью фосфора
в пиридине [14]. Напротив, а-конфигурация гидроксильной
группы в XX приводит к образованию продукта перегруппировки
XXI [15]:
XV1I1
XIX
XXI
Наиболее показательно влияние конфигурации на ход
дегидратации в случае эпимерных З-метилхолестанолов-3 [16]. Для
сравнения с механизмом отщепления Е1 было изучено также действие
536 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
хлорной кислоты в уксусной кислоте. Как и следовало ожидать,
XXII образует XXIII, в то время как из XXIV (а-ОН) * образуется
экдо-олефин XXV:
НО
XXII
он
няс
XXIV
XXV
Благодаря экваториальному расположению оксигруппы в XXII
тпракс-диаксиальное отщепление с участием атолюв водорода
цикла становится невозможным. Если же XXII или XXIV
обрабатывать хлорной кислотой в уксусной кислоте, то единственньш
продуктом является XXV, что соответствует возникновению ка-
тионного промежуточного продукта с последующим отщеплением
протона и образованием наиболее устойчивого олефина.
Аналогичным образом XXVI (<?-ОН) дает XXVII, в то время как из XXVIII
(а-ОН) образуется исключительно XXIX [17]:
сн2—н
XXVI
он
XXVIII
СН3
XXV11
ххгх
о — аксиальный; е — экваториальный.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 537
Подобные результаты были получены также в ряду D-гомо-
стероидов [18]. Иногда картина менее однозначна, что
заставляет с большой осторожностью применять этот метод. Так,
известно [19], что при обработке диацетата холестантриола XXX
хлористым тионилом в пиридине образуется, как и следовало
ожидать, олефин XXXI. Но тот же олефин получается и из 6а-
эпимера XXXII, хотя с точки зрения относительной
устойчивости предпочтительно образование А5-олефина.
АсО
ОН
XXXI!
Еще сложнее поведение эпимерных 12-метил-12-окситигогенинов
при обработке хлористым тионилом в пиридине [20]. При этом из
обоих изомеров XXXIII и XXXIV образуется одна и та же смесь
(1 : 1) двух возможных олефинов XXXV и XXXVI:
АсО
ci^lr^
}
xxxrv
XXXVI
538 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Такой резкий контраст по сравнению с поведением соединений
XXII, XXIV, XXVI и XXVIII заставил Левина и Уолла [20]
предположить,что реакция в данном случае протекает помеханизму
Е\. В самом деле, как указывают эти авторы, тенденция
промежуточно образующегося хлорсульфита к ионизации может
усиливаться, поскольку возникновение плоской конфигурации при С-12
будет несколько уменьшать аксиальный характер lip-водорода,
тем самым уменьшая компрессию ангулярной метильной группы
(XXXVII).
н
XXXVII
При этом как в XXXV, так и в XXXVI несвязанные
взаимодействия с lip-водородом будут соответственно ослаблены и
сведены на нет. Теми же авторами было отмечено, что затрудненный
подход основания к ИР-водороду исключает возможность
согласованного механизма Е2.
Как и следовало ожидать, 11|3-эпимер XXXVIII исключительно
легко дегидратируется с образованием XXXIX [21]. Однако
теперь известно [22], что lla-эпимер XL (е-ОН) также образует
XXXIX, но в несколько более жестких условиях:
ОН
XL
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 539
Это подтверждает возможность легкого г^ис-элиминирования
по ионному механизму при наличии соответствующих предпосылок.
В примере, который только что обсуждался, такой предпосылкой
может являться эффект стерического ускорения за счет снятия
компрессии между lip-водородом и ангулярными метальными
группами в переходном состоянии.
Особенно интересен случай тпракс-элиминирования с участием
экваториальной оксигруппы, наблюдаемый при обработке хлор-
окисью фосфора А8(9)-ланостенола XLI в пиридине [23]. В
предыдущих примерах рассматривались конформации, жестко
закрепляющие уходящие группы и исключающие конформацион-
ную подвижность или инверсию. Очевидно, что образование
XLIII в рассматриваемом случае свидетельствует о
предпочтительности mpawc-диаксиального отщепления. Требуемое для
легкого отщепления антипараллельное расположение
(квазиаксиальная ориентация) может возникнуть как XLII, вследствие
конформационного превращения кольца А из формы кресла
в форму ванны и, по-видимому, именно в этой конформации
реагирует молекула. Обычно конформация ванны невыгодна для
циклогексанового кольца [1, 4], но в случае XLI сильное 1,3-ди-
аксиальное взаимодействие между метильной группой при
G-4 и ангулярной метильной группой уменьшается при конверсии
в XLII, что создает возможность для осуществления транс-
элиминир ов ания:
R
ОН
XLI XLII XLIII
Еще одним прекрасным примером далеко идущих стереохи-
мических выводов, основанных на, казалось бы, совсем обычном
применении метода тпракс-отщепления, являются исследования
Шорма и сотр. [24] по установлению строения ледола XLIV. При
обработке этого сесквитерпена хлористым тионилом в пиридине
легко образуется тетразамещенный олефин XLV. На основании
mpawc-диаксиального механизма отщепления можно заключить,
что циклопропановый цикл ледола обладает Р-ориентацией(ХЫУ).
Этот, казалось бы, произвольный вывод становится очевидным
при рассмотрении конформации, которые допускают транс-
540 ГЛ. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
отщепление. Как видно из конформационной формулы XLVI,
^-ориентация циклопропанового цикла делает возможным транс-
диаксиальное расположение третичного гидроксила и ангуляр-
ного водорода, что невозможно при а-ориентации трехчленного
цикла (XLVII), так как в этом случае оксигруппа будет находиться
в экваториальном положении и, следовательно, не должна легко
отщепляться с образованием олефина XLV.
ОН
XL rv
XLV
XL VI
ОН
XLVIJ
Отщепление НХ (X = сульфонилоксигруппа). Другим
подходом к установлению стереохимии является метод отщепления
оксигруппы в виде производных сульфоэфиров, формально
аналогичный методу отщепления гидроксильной группы,
обсуждавшемуся в предыдущем разделе.
Отличие состоит в том, что, как правило, эфир сульфокислоты
можно выделить в чистом виде и изучить его поведение как в ги-
дроксилсодержащих растворителях (условия сольволиза), так
и в среде основного характера. Для реакций в основных средах
к эфирам сульфокислот применимы те же принципы, что и к
производным типа хлорфосфатов или хлорсульфитов (см. выше).
При этом, правда, надо учитывать особую склонность
сульфоэфиров к ионизации и, следовательно, к отщеплению по
механизму El при отсутствии антипараллельной ориентации
отщепляющихся групп. Для установления относительной конфигурации
эфиры сульфокислот использовались сравнительно редко. В
противоположность этому, благодаря своей повышенной способности
к ионизации, эфиры сульфокислот идеально подходят для изучения
П. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 541
реакции сольволиза, что чрезвычайно часто используется при
определении эффекта «участия» соседних групп. Однако если
возможно антипараллельное расположение отщепляющихся групп,
то в условиях сольволиза следует ожидать легкого транс-отще-
пления.
Одна из первых попыток связать конфигурацию сульфоэфира
природного соединения с его химическим поведением описана
Хюккелем [25], который подвергал сольволизу (в уксусном
ангидриде при 100° С или в кипящем метаноле) тозилаты
некоторых терпеноидов. Результаты Хюккеля, по-видимому,
позволяют выяснить связь между степенью пространственной
затрудненности и устойчивостью данного производного. Если
рассмотреть поведение различных изомеров группы ментола, по данным
Хюккеля, то можно видеть, что если тозилатная группа занимает
или может занять аксиальное положение, то следует ожидать
легко протекающего отщепления. Точное количественное изучение
влияния конформации на реакционную способность конформа-
ционно жестких сульфоэфиров недавно было проведено Нйсидой
[26]. Измерения скорости сольволиза ряда тозилатов холестанола
ясно показывают гораздо большую реакционную способность
аксиальных тозилатов. Это видно из приведенных ниже значений
кг = кЛ0ъ сек'1 (при 75° С):
TsO
■J
*, = 2,6
к, =17,0
«/ = 8,14
V
TsO
■}
к, = 77,0
OTS
«, = 2,2 5
7
Эти результаты трактовались с точки зрения эффекта «стери-
ческого ускорения», однако сравнение пар эпимерных тозилатов
542 ГЛ. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
позволяет легко показать, что в случае аксиальных эпимеров
геометрия благоприятна для те/>я»с-отщепления.
Другие интересные результаты были получены также в ряду
стероидов с жесткой конформацией. Так, димезилат холестан-
диола-Зр", 6р" (XLVIII) при сольволизе в уксусной кислоте в
присутствии ацетата серебра гладко дает ацетат холестерина XLIX [27]:
MsO
АсО'
XLIX
Следует отметить, что наблюдаемое при этом сохранение
конфигурации при G-3 характерно для Аб-стероидов и является
результатом гомоаллильного участия 5,6-двойной связи в реакции
замещения по С-3 (этот аспект стереохимии рассматривается на
стр. 604).
Хотя можно считать, что направление отщепления в
обсуждаемом примере связано с конфигурацией 6-оксигруппы в XLVIII,
это становится менее убедительным при сравнении с поведением
аналогичного соединения L в ряду этиохолановой кислоты [28,
29]. Оказывается, что в этих же условиях L превращается в LI,
хотя в данном случае торакс-отщепление невозможно:
lOMs
АсО
OMs
LI
Вероятно, в случае соединения L осуществляется ионный
механизм El.
Другим примером кажущегося аномального отщепления
является превращение LII в LIV при обработке горячим коллиди-
ном [30]. Именно из-за торякс-диэкваториального расположения
отщепляющихся групп, неблагоприятного для элиминирования
по механизму Е2, требуются столь жесткие условия реакции для
превращения LII в LIV:
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 543
О
JsJs/
ып
LIV
Гораздо более существенные результаты были получены [31]
в случае эпимерных 7-оксихоле.станолов LV и LVII. В этом
случае соответствующие тозилаты не выделялись в чистом виде,
а образовывались как промежуточные продукты при обработке
спиртов толуолсульфохлоридом в горячем пиридине. При этом в
соответствии со стереохимическими требованиями отщепления по
механизму Е2 из LV образуется продукт отщепления LVI, a LVII
остается неизменным:
RO
ОН
RO
LV
Н
но—^^\>-—-»^£он
LVI1
Однако, как ни странно, при хроматографии на нейтральной
окиси алюминия аналогичного вещества, тозилата холестанола-7Р
(LVII1), наблюдается г^мс-отщепление наряду с параллельно
протекающим замещением по механизму SN2 с обращением
конфигурации [32]:
н
А1,0,
ОН
LV1I1
544 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
На основании этих результатов можно было ожидать, что
имеющееся в случае За, 12а-диоксихолановой кислоты LIX транс-
диаксиальное расположение уходящих групп должно
облегчать реакцию отщепления. Однако, хотя А11-олефин LX может
быть действительно получен из 12а-тозилата LIX в присутствий
коллидина, но для этого необходимо применять высокую
температуру и давление [33].
п
LIX LX
Затрудненность отщепления в этом случае объясняется тем
значительным напряжением, которое возникает в молекуле при
введении 11,12-двойной связи [34]. Однако на легкость
отщепления по £2-механизму 12а-тозилатной группы могут оказывать
сильное влияние различные стерические факторы, возникающие
за счет взаимодействия с другими центрами молекулы. Примером
этого может служить легкое отщепление тозилатной группы в
соединении LXI, протекающее уже при его обработке окисью
алюминия при комнатной температуре [35]:
СНо
I 3
н сн3 • ?°-сн
LX] L.X1I
Было отмечено, что для того, чтобы такое отщепление
протекало гладко, существенно присутствие в молекуле 17а-метильной
группы и отсутствие А4-3-кетогруппировки. По-видимому, сильные
1,3-взаимодействия тозильной группы с 17а-метильной группой
стерически ускоряют отщепление, что оказывается более
существенным фактором, чем неустойчивость переходного состояния,
необходимого для образования соединения LXII.
Неблагоприятное воздействие Д4-3-кетогруппы на эту реакцию может быть
приписано эффекту «конформационной трансмиссии» [36], при-
&
П. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 545
водящему к искажению валентных углов в кольце С и,
следовательно, к ослаблению «заслоняющего» эффекта в LXI.
«Чистый» случай зависимости стереохимии реакции от условий
сольволиза был описан Штоллем [37]. При кипячении в метаноле
тозилат эпихолестанола LXIII превращается в Д2-холестен LXIV,
в то время как его экваториальный изомер LXV полностью
инертен в условиях опыта. Однако обработка LXV горячим хинолином
дает тот же олефин LXIV [37а], из-за чего можно предположить,
что торакс-диаксиальное отщепление протекает в энергетически
менее выгодной конформации ванны кольца А.
Н
TsO
сн,он
Lxm
TsO
■;
LXV
Представления о необходимых геометрических предпосылках
для согласованного ^-отщепления могут быть с пользой
применены при рассмотрении поведения эпимерных 20-тозилатов (LXVI
и LXVIII) прегнандиола-3р,20 [38]:
{-
OTs
чсн,
{■-
I
н
LXVI
OTs
I -сн3
I
н
L XVIII
.сн.
няс н
н
LXIX
Однако 11-тозилат 21-ацетокси-11-эпикортизола LXX при
кипячении с ацетатом натрия в уксусной кислоте гладко образует
35 Заказ JSS 13.
546 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
по схеме г^мс-отщепления соответствующее дегидропроизводное
LXXI [39]:
LXX
LXXI
В данном случае ионизация тозилатной группы, по-видимому,
стерически ускорена за счет ослабления компрессии между 11|3-
водородом и ангулярной метильной группой при образовании
катионного центра при G-11 (см. обсуждение аналогичного
поведения соединения XL на стр. 539).
Отсюда следует, что обсуждение поведения производных
сульфоэфиров при ^-отщеплении следует проводить с крайней
осмотрительностью. Достаточно достоверные выводы 'могут быть
сделаны в случае эфиров, обладающих необычной устойчивостью
в этих условиях (ср., однако, соединение LIX).
Отщепление НХ (X = галоген). Как и следовало ожидать,
замена сульфонилоксигруппы на галоид не изменяет в
существенной степени реакционную способность и поведение соединений
в реакциях отщепления по механизму Е2. Галоидпроизводные
природных соединений в основном применяются для их
характеристики. Использование галоидпроизводных в стереохимиче-
ских исследованиях (за исключением сс-галоидкетонов) порой
осложняется неопределенностью стереохимии реакции их
образования при замене гидроксила на галоид (иногда инверсия,
иногда сохранение конфигурации).
Тем не менее есть ряд интересных примеров использования
галоидпроизводных для установления стереохимии. Так,
например, неоментилхлорид LXXII легко дегидрохлорируется
нагреванием с хинолином [40], давая LXXIII и LXXIV, что
свидетельствует об аксиальной конфигурации хлора. Ментилхлорид LXXV
(экваториальный хлор) в аналогичных условиях не изменяется
[40] (ср. с превращением LXV в LXIV), так как только после
конформационной инверсии (при этом все три заместителя
переходят в аксиальное положение) было бы возможно
торакс-отщепление.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 547
С1
+
I
н
LXXII
L XXIII
LXXIV
LXXV
Аналогичные примеры влияния конфигурации на ход
отщепления галоида известны в области стероидов. Так, Шоппи [41] получил
дваэпимерных 3-хлорпроизводных копростана LXXVI и LXXVIII
и заметил, что Зр-изомер (аксиальный хлор) в горячем коллидине
дегидрохлорируется с образованием LXXVII, в то время как
экваториальный изомер LXXVIII в этих условиях не изменяется.
Чтобы получить А2-олефин из LXXVIII, требовалась обработка
горячим хинолином. Это вполне согласуется с предположением,
что в последнем случае для протекания отщепления необходима
конверсия в конформацию ванны TnnaLXXIXmra (менее вероятно)
что реакция отщепления протекает по цис-механизму. В условиях
же ацетолиза (кипящая уксусная кислота с добавкой ацетата
калия) оба хлорида дают А2-копростен LXXVII с примесью
соответствующего насыщенного спирта, образующегося вследствие
реакции замещения.
LXXVI
~Ъ^
LXXVIII
LXXIX
Аналогично 5а-хлорхолестан LXXX дает А4-холестен LXXXI
при нагревании с хинолином [42]. Как следует из данных Тернера
[43] о сравнительной устойчивости А4- и А8-холестенов, напра-
35*
548 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
вление отщепления определяется устойчивостью продуктов
реакции.
в:->
^
LXXXI
В некоторых случаях изучение механизма отщепления
подходящих галоидпроизводных дает стереохимическую
информацию. Самым любопытным примером является превращение лу-
пеола LXXXII в галоидпроизводное LXXXIII, которое в
зависимости от условий реакции может быть превращено либо
снова в лупеол, либо в германикол LXXXIV [44].
НО
LXXXII
НС1
AgOAc
Ас20
LXXXIV
Для уяснения механизма этих процессов необходимо
знание ориентации хлора в соединении LXXXIII. Как указано ниже
(см. стр. 613), взаимопревращение LXXXII ^=i LXXXIII
предполагает, по-видимому, экваториальную ориентацию галоида.
Элиминирование HG1 с образованием LXXXIV протекает в
условиях ионного механизма Ei (кипячение в уксусном ангидриде
или бензонитриле, но не в ксилоле), что естественно при
наличии экваториального хлора и аксиального водорода при С-18.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 549
Известен также ряд примеров, которые не получили еще
объяснения. Так, обнаружено [45], что оба эпимера 7-хлоран-
дростана LXXXV и LXXXVI устойчивы к действию кипящего
коллидина, хотя можно было с уверенностью предположить, что
аксиальный эпимер LXXXV будет в этих условиях дегидрохлори-
роваться (ср. поведение LXXVI).
Н II
I.XXXVI
Реакции дегидрогалоидирования могут также осуществляться
в ряду соединений, содержащих функциональную группу у атома
углерода, несущего водород, участвующий в реакции отщепления.
Так, для доказательства ^wc-конфигурации бромгидрина холе-
стана LXXXVII это вещество обработали основанием, что привело
к образованию холестанона LXXXIX [46]. Поскольку
допущение о траис-диэкваториальном отщеплении невероятно, Л. Физер
и М. Физер [47] предположили, что LXXXVII реагируют в форме
ванны LXXXVHI:
он
LXXXVJJ
Lxxxvra
° н
LXXXIX
Введение галоида, особенно брома, в а-положение к кетогруппе
в природном соединении может оказаться весьма полезным.
Обычно по данным ИК-спектроскопии можно определить
ориентацию брома (см., однако [3456]), а зная ее, можно изучить
поведение галоида в условиях отщепления по механизму Е2, что
даст некоторые сведения о пространственном окружении
карбонильной группы. Однако на практике этот подход к определению
стереохимии природных продуктов критически не применялся.
Следует, вероятно, упомянуть, что хорошо известная
затрудненность дегидробромирования 4|3-бромкопростанонов ХС разных
типов может быть объяснена неблагоприятным i^wc-расположением
отщепляющихся групп [48]. В тех случаях, когда траис-диакси-
альная ориентация возможна, как, например, для 11|3-бром-12-
кето-3-ацетоксихоланата XCI, отщепление легко протекает в го-
550 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
рячем коллидине. Как и следовало ожидать, дегидробромиро-
вание Иа-эпимера соединения XGI протекает медленнее [49].
ХС1
ХС
Легкость торакс-диаксиального отщепления гидрогалогенида
от а-галоидкетонов было подтверждено Беербумом и Джерасси
[50], которые установили, что 2а(е)-хлорхолестанон ХСИ
устойчив к элиминированию, в то время как 2,2-дих лор аналог XGIII
может быть легко превращен в 2-хлор-А1-холестенон-3. Другим
подобным примером является 8-бром-7-кетохолестанилацетат
XGIV, для которого затрудненная аксиальная (р) ориентация брома
вытекает из исключительной легкости (теплый пиридин)
отщепления НВг по типу Е2 [51]. По аналогии можно было ожидать, что
аксиальный бромкетон XGV будет также с легкостью отщеплять
бромистый водород, но на самом деле он оказался устойчивым
при кипячении в пиридине [52], что пока не нашло объяснения.
С1
О
ХСП
Ас О
АсО
XC1V
Хлористый литий в диметилформамиде [53] или карбонат
лития [54], применяемые для дегидробромирования а-бромкето-
нов, могут оказаться полезными в стереохимических
исследованиях, хотя механизм реакции еще полностью не выяснен. Утвер-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 551
ждалось, что в этом случае элиминирование осуществляется по
г^мс-механизму [53], однако изучение механизма реакции в ряду
стероидов, по-видимому, опровергает это представление [420].
Отщепление аминогруппы. Граис-диаксиальное отщепление
диазогруппы, например в XGVI, также может явиться
полезным методом при установлении стереохимии.
/N=N
н
XCV1
Однако пока этот метод не нашел широкого применения в
основном из-за того, что редко встречаются природные продукты,
содержащие в нужном положении первичные аминогруппы,
а также вследствие сложного механизма реакций. В отличие от
спиртов и ряда их производных, реакционная способность
которых очень сильно зависит от их конфигурации (см. стр. 531),
разложение диазониевых ионов независимо от их конфигурации
протекает всегда достаточно легко и часто приводит к образованию
смеси продуктов. Однако недавно стало очевидно, что в случае
конформационно жестких молекул можно обнаружить резкое
различие в поведении аксиальных и экваториальных аминов.
Вполне возможно, что эти наблюдения приведут к обогащению
арсенала методов стереохимии.
Как ранее показали Хюккель и др. [55], в ряду циклоалканов
природа продуктов, образующихся при диазотировании эпимер-
ных аминов, зависит от их конфигурации, причем один эпимер
дает спирт с преимущественным сохранением конфигурации,
в то время как другой превращается в спирт с обращением
конфигурации, образуя, кроме того, продукты отщепления в
различных соотношениях. Позднее Даубен, Твайт и Маннерсканц [56]
обнаружили, что направление дезаминирования аминоцикло-
гексанов, аминодекалинов и 4- и 5-аминогидринданов,
по-видимому, также зависит от конформации исходного амина. Конечно,
для однозначной трактовки хода реакции дезаминирования
необходимо проводить исследования с конформационно жесткими
молекулами. В этом отношении наиболее плодотворны
исследования Шоппи, Саммерса и их сотр. [57, 59]; обсуждение полученных
ими результатов послужит убедительной иллюстрацией
возможностей этого подхода к стереохимии.
Шоппи и сотр. получили ряд аминохолестанов различной
конфигурации и изучили их поведение в условиях реакции
552 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ди азотирования (см., например, XGVII и С). Полученные ими
данные приведены в табл. 19.1.
Таблица 19.1
Влияние
Аминохо-
лестан
2а
2Р
4а
4Р
7а
7Р
конфигурации ГШ2-группы на ход реакций замещения
и элиминирования
Конфигурация NHz-rpyn-
пы
е
а
е
а
а
е
Продукт замещения
(выход, %)
2а-ол (96)
2р-ол (21)
4а-ол (82)
7а-ол (36)
7^-ол (95)
Продукт элиминирования
(выход, %)
Д! + Д2 (75)
Д4 (92)
Д7 (61)
Из данных таблицы следует, что при аксиальной ориентации
аминогруппы основным продуктом является соответствующий
олефин, образующийся по 2?2-механизму (XGVI). Как было
замечено также Эвансом и Саммерсом [58], дезаминирование
стероидов, содержащих аксиальные аминогруппы, всегда приводит к
элиминированию (XGVII —>- XGVIII) с одновременным
образованием продуктов замещения (в основном с сохранением
конфигурации). Напротив, из экваториальных стероидных аминов
образуются исключительно продукты замещения, в основном с сохра-
нениехм конфигурации (С —>- CI):
XCVI1
+
но
XCVIII
75%
+
н
XCIX
21%
н\
о:^н
но.
7
н
CI
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 553
Хотя в данных условиях поведение аминов в целом соответствует
общему принципу более легкого отщепления для аксиальных
изомеров по сравнению с экваториальными, структурная и
пространственная направленность реакции дезаминирования не
соответствует обычным закономерностям сольволиза, и неоднократно
предпринимались попытки объяснить это различие [60]. Для
понимания механизма некоторых реакций, протекающих с
сохранением конфигурации, предположили, что диазониевый ион
(обычно постулируемый как промежуточный продукт) дает при
распаде «горячий» (несольватированный) карбониевый ион, что
обеспечивает сохранение конфигурации [606,в]; другое
объяснение предусматривает фронтальное замещение азота [60г,д].
Однако в случае простых циклических аминов наиболее
последовательная картина может быть получена, если предположить
образование обычного (а не «горячего») карбониевого иона как из
аксиального, так и из экваториального диазониевого иона и
обычное сольволитическое образование экваториального спирта.
В этом случае из аксиальных аминов получаются спирты с
обращением конфигурации, в то время как экваториальные амины дают
спирты с сохранением конфигурации [60а]. Существует много
малообъяснимых исключений из этих правил, в число которых,
к сожалению, входит рассмотренный выше пример аксиальных
стероидных аминов [57, 59]. До тех пор, пока отсутствует более
общее объяснение всего разнообразия образующихся продуктов,
применение дезаминирования в стереохимических исследованиях
ограничивается эмпирическими выводами, основанными на
сравнении с результатами, полученными для аналогичных
структур.
Отщепление четвертичного атома азота. Как известно,
расщепление по Гофману, оказавшее такую большую помощь при
установлении строения алкалоидов, также относится к классу
реакций отщепления по типу Е2 и в соответствии с этим
проявляет транс-стереоспецифичность [61]. Большая часть примеров
применения этой реакции относится к природным соединениям,
в молекулах которых элиминирующийся четвертичный атом
азота входит в состав цикла, что приводит к расщеплению цикла.
В большинстве случаев продуктами этой реакции являются олефин
и третичный амин. Поскольку для этой реакции необходимо
ттгракс-копланарное расположение отщепляющихся групп,
расщепление по Гофману теоретически должно быть применимо при
установлении стереохимической конфигурации. В случае шести-
членных азотсодержащих циклических соединений типа СП
согласованная атака основания направлена по экваториальному
Р-водороду; следовательно, в отсутствие осложняющих
обстоятельств легкость или затрудненность протекания реакции может
554 Гл.- 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
позволить установить конфигурацию центра, несущего |3-водо-
родный атом.
ИзС^^О^гв *
N^ ^^-п ° Н,С—N
Н СУ /
M3L HgC
си cm
На практике редко используют ход реакции расщепления по
Гофману как основание для установления конфигурации, так как
имеется еще мало данных о конформационной специфичности этой
реакции. Только недавно стали иэвестны некоторые основные
сведения о механизме этой реакции, в основном благодаря работам
Брауна [62], Коупа [63] и Мак-Кенна [64] и их сотр.
Одна из первых трудностей была связана с интерпретацией
правила Гофмана [65]. Сейчас предложено рациональное
объяснение этого правила и изучены факторы, определяющие его
применимость [62, 63]. По-видимому, главным из этих факторов
является тот, который определяет также легкость протекания
реакции Гофмана, а именно степень заслоненности заместителей
в переходном состоянии, ведущем к отщеплению. Браун [62]
показал, что увеличение размеров Р-алкильной группы (CIV),
атакующего основания и отщепляющейся группы способствует
легкости отщепления по правилу Гофмана (т. е. увеличение
содержания GVI по сравнению с его изомером GV):
+ Н
(*N(CH.,)3 \
V|v J;j н „ ft R .C=CH2
R R С \ /Снз \ //
н н R \
civ cv cvi
Элиминирование по Гофману крайне чувствительно к стериче-
ским затруднениям, что объясняется большим объемом
отщепляющейся четвертичной аминогруппы. Большое значение имеет
также кислотность Р-водородного атома. Например, в случае
производных [З-фенилэтиламмоиия правило Гофмана теряет силу
и единственным продуктом реакции, независимо от природы алкиль-
ной группы при азоте, является стирол [66]. Этот факт послужил
основанием для правила, предложенного Брауном и Каном [66],
которое учитывает повышенную (против обычной) кислотность
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 555
бензильных атомов водорода (GVII). Иначе говоря, при
расщеплении GVII переходное состояние имеет гораздо более олефиноподоб-
ный характер, чем при распаде других четвертичных соединений.
Н
с6н5—сн сн2 v с6н5сн=сн2
Н3С' |хсн2сн3
сн3
CVI1 CVIII
Чтобы понять влияние пространственных факторов при
расщеплении по Гофману, достаточно сравнить энергетические барьеры
образования соответствующих переходных состояний двух
простых соединений (GIX и СХ). Согласно Коупу [63], переходное
состояние CIX предпочтительнее, чем СХ, поскольку в
последнем объемистый триметиламмониевый ион находится в
заслоненной конформации по отношению к метильной группе, что
повышает энергетический барьер.
Р~ В"
с^ н н ys н сн3
J
N(CH3)
3 N(CH3)a
CIX . СХ
Особым примером, показывающим действие обсуждавшихся
выше факторов, является расщепление по Гофману 1-метилцикло-
гексилтриметиламмония CXI, который при нагревании в вакууме
дает в соответствии с правилом Гофмана только метилиденцикло-
гексан СХП:
н-сн2
n(ch3)3 .
CXI
CXI1
556 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Очевидно, что объемистая триметиламмониевая группа
должна занимать экваториальное положение и, следовательно,
не может образовать торакс-копланарную систему с |3-водо-
родами циклогексанового кольца. В результате единственным
продуктом реакции оказывается метилиденциклогексан GXII.
Для того чтобы расщепление по Гофману стало действительно
полезным методом стереохимии, необходимо изучить поведение
в этих условиях конформационно жестких циклических моделей.
Такое изучение было предпринято Мак-Кенна с сотр. [64];
полученные ими результаты находятся в достаточном соответствии
с развиваемыми представлениями.
Недавно исследователи школы Инголда [423] подвергли
сомнению представления Брауна о важности стерических
эффектов в реакциях элиминирования. По их мнению ход
расщепления по Гофману, так же как и ход расщепления по Зайцеву,
контролируется в основном полярными факторами, а стерические
приобретают значение лишь в случаях чрезвычайно сложных
молекул. Но следует подчеркнуть, что обе школы считают
необходимым антипараллельное расположение отщепляющихся групп
в молекуле.
Одним из лучших примеров стереоспецифичности реакции
Гофмана является поведение эпимерных 3-триметиламмонийхоле-
станов GXIII и GXV. В то время как аксиальный эпимер GXIII
легко дает соответствующий олефин, З^-эпимер GXV не образует
ненасыщенных продуктов, чем подтверждается торакс-диакси-
альный механизм элиминирования [64а].
Н
N(CH3)
з
схш
(CH3)3N-
CXV
Используя стероидную систему как модель гофмановского
расщепления с разрывом цикла, Мак-Кенна и Тулли [64е]
синтезировали оба эпимерных 4-азахолестана GXVI и GXVIII и
изучили их расщепление. В первом случае только 2а-водород
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 557
и азот расположены торакс-копланарно, в соответствии с чем
основным продуктом реакции должен быть GXVII. Напротив,
в CXVIII торакс-диаксиальное расположение азота и 6р"-водорода
будет приводить к разрыву кольца с образованием CXIX:
СН
CH3-Nri
сн.
CXVI
н/ж-снз
сн.
CXVIII
CXVII
CXIX
Нужно заметить, что такое направление разрыва цикла
(CXVIII —>СХ1Х) более благоприятно, чем направление,
затрагивающее 2р"-водород, еще и потому, что при этом ослабляется сильное
взаимодействие между метильными группами при азоте и
кольцом В стероидной системы, что может облегчать образование
CXIX.
Гент и Мак-Кенна [64ж] описали также пример аномального
поведения в реакции Гофмана, сходный с аномальными
отщеплениями, обсуждавшимися в предыдущих разделах. Указанные
авторы получили оба эпимерных 6-триметиламмонийхолестана
СХХ и CXXIII и нашли, что (За(е)-эпимер дает при расщеплении
смесь Д5- и Ав-холестенов СХХП и CXXI (вместе со значительными
количествами исходного третичного амина), в то время как
6|3-изомер образует лишь Д5-холестенСХХП. Возможно, что
отщепление в случае СХХ протекает по ^ис-механизму (см. стр. 565),
в то время как СХХШ распадается по обычной схеме транс-
диаксиального элиминирования, но с нарушением правила
Гофмана, согласно которому должен был бы образоваться продукт CXXI.
Пожалуй, следует только отметить, что крайне сильные
1,3-взаимодействия между ангулярной метильной группой и
558 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
6р-заместителем в CXXIII наверняка вызовут сильную деформацию
кольца В, что делает какие-либопредсказания мало обоснованными.
N(CH3)3
СХХ111
Другие реакции транс-элиминирования и фрагментации. В и-
цинальные дигалогениды, галоидгидрины
и оксисоединения. Введение вицинальных атомов галоида
в природное соединение иногда может дать ценные сведения о
тонких конформационных особенностях. Теперь хорошо известно, что
реакция отщепления, обратная реакции присоединения галоида,
для этих соединений также протекает пс механизму, требующему
антипараллельной ориентации отщепляющихся групп, как
показано в формуле GXXIV 167]:
ь
Наиболее интересный пример применения этого правила
в конформационном анализе был дан Бартоном и Миллером [681
в их классической работе по изучению мутаротации дибромида
холестерина. Согласно правилу торйкс-диаксиального
присоединения к олефинам [1] исходный дибромид имеет 5а,6р-конформацию
GXXV (R=H). При стоянии в хлороформе этот продукт ча-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 559
стично превращается (через циклический бромониевый ион)
в 5Р,6а(пгракс-диэкваториальный)-дибром-3[3-холестанол GXXVI
(R=H), в котором менее значительны 1,3-взаимодействия.
Данные, полученные при дебромировании соответствующих бензо-
атов [69], подтверждают приписанные выше конфигурации.
В то время как CXXV (R = СвН6СО) под действием иодид-иона
при комнатной температуре отщепляет 30% брома за 15 мин,
другой изомер — GXXVI (R = СвН6СО) за это время не
затрагивается, что подтверждает торакс-диэкваториальное
расположение атомов брома, которое возможно лишь при ^мс-сочленении
циклов А и В (GXXVI):
Вг
CXXV
CXXVI
Особенно ценен такой подход для изучения конформационной
мобильности, что на ряде убедительных примеров было показано
Бартоном и Розенфельдером [69].
Галоидгидрины природных соединений ведут себя так же, как
дигалоидпроизводные и способны к отщеплению под действием
цинка в уксусной кислоте или этаноле. Однако в этих условиях
реакция лишь в малой степени стереоспецифична и, следовательно,
не представляет ценности для стереохимии [70—72].
Наконец, по аналогии с легким транс-диаксиальным
отщеплением вицинальных галоидов, можно предполагать такую же
способность для сульфоэфиров 1,2-гликолей, что представляло
бы значительный общий интерес ввиду широкой
распространенности природных продуктов с вицинальными оксигруппами.
Однако этот метод мало применялся; имеющиеся скудные данные
нельзя считать очень обнадеживающими в том, что касается
стереоспецифичности отщепления, хотя они и не лишены
интереса [73].
Реакции фрагментации. Гроб [75] нашел, что
реакция, аналогичная транс-отщеплению галоидов от
вицинальных дигалогенидов, применима для 1,4-дигалоидпроизводных
(или других 1,4-дифункциональных молекул), причем при
подходящей геометрии молекулы элиминирование сопровождается
одновременным разрывом С—С-связи. Примером может служить
расщепление торанс-1,4-дибромциклогексана GXXVII с
образованием 1,5-гексадиена GXXVIII:
560 ГЛ. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Br^Zn
CXXVII
CXXV1I1
Эта реакция особенно интересна как процесс, обратный
реакции торанс-антипараллельной циклизации олефинов, которая
является стереоспецифическим методом образования С—С-мос-
тиков (см. стр. 596) и, вероятно, родственна биогенетическим
процессам. Любопытно предположение, что фрагментация по Гробу
моделирует одну из стадий биосинтеза элемола [76]. Бартлетт
и сотр. [77] сообщили об интереснейшем применении реакции
транс-элиминирования — фрагментации для установления
структуры аймалииа. Продукт превращения аймалина (GXXIX) при
кипячении в коллидине претерпевает 1,4-злиминирование с
одновременной фрагментацией, а продукт расщепления после
дегидрирования образует GXXX. Можно видеть, что для
осуществления этой реакции необходимо, чтобы геометрия исходного
вещества была такой, как показано в формуле GXXIX:
Н},^'"\ /CH2OTs
CXXIX
сххх
Реакции цис-э лиминирования
Пиролиз сложных эфиров. Если правило торакс-диаксиального
^-отщепления должно применяться с осторожностью, то метод
пиролиза сложных эфиров по мономолекулярному механизму
является гораздо более надежным с точки зрения стереохимии.
Известно, что эта реакция требует осуществления плоского
переходного состояния GXXXII (четырехцентровая реакция)
14 Н
14/ о
V--
н
"'?
^S
CXXXI С XXX И"
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 561
исключающего образование ионов или свободных радикалов,
что сводит к минимуму возможность перегруппировок скелета.
Термическое расщепление сложных эфиров представляет собой
модификацию реакции разложения ксантогенатов по Чугаеву
[78], механизм которой был изучен О'Коннором и Нэйсом [79].
Бартон и сотр. [80] установили, что термическое расщепление
сложных эфиров является ^ыс-стереоспецифическим гомогенным
мономолекулярным процессом. Поскольку при образовании
циклического переходного состояния копланарное расположение
элиминируемых заместителей энергетически легче достижимо в
случае ^ис-ориентированных групп (а —■ е), чем в случае транс-
диэкваториальных, то ^ыс-элиминирование будет всегда
преобладать над другими возможными путями распада. Так, хотя для
СХХХШ и CXXXV требуется одинаковое искажение валентных
углов, однако образование переходного состояния GXXXVI из
GXXXV ведет к уменьшению 1,3-взаимодействий аксиальных
водородов с одновременным снижением энтропийного барьера;
в случае СХХХШ —>■ CXXXIV наблюдается обратная картина:
CXXXV
CXXXVI
Следовательно, мономолекулярное ^ыс-отщепленле является
энергетически наиболее выгодным направлением реакции, и Бар-
тон с сотр. [81] показали возможности применения этого
принципа в стереохимических исследованиях природных соединений.
Детальный обзор пиролитического ^ыс-элиминирования
опубликован [82], поэтому здесь достаточно привести лишь некоторые
примеры из области природных соединений.
При перегонке (—)-ментилбенэоата CXXXVII в вакууме
через короткую трубку при температуре 325° С образующийся
пиролизат состоит из смеси w-ментена-З CXXXVIII и транс-
36 Заказ Mi 13.
562 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
п-ментена-2 CXXXIX в соотношении 2:1, поскольку цис-отщепле-
ние приводит к преимущественному образованию более
устойчивого олефина [80]:
Н
ОС-
I
О
-спн=
+
CXXXVU
CXXXVIH
CXXXIX
Аналогично результаты, полученные при термическом
разложении ксантогенатов различных циклических спиртов [83],
соответствуют механизму ^мс-элиминирования. Бартон и Розен-
фельдер [81] применили эти наблюдения для решения вопросов
сочленения колец В/С в стероидах. При перегонке в вакууме
ацетата 7сс-бензоилоксихолестанола CXL при 220—340° С
(14 мм рт. ст. в токе азота) они получили А6-холестен CXLI.
Из 7|3-эпимера СХ1Д1 в аналогичных условиях образуется в
соответствии с механизмом tywc-отщепления Д7-олефин CXLIII:
АсО
ОС OR
АсО'
CXL
АсО
OCOR
АсО
CXLII СХЫП
А6-Олефин CXLI образуется также из ацетата бр-бензоилокси-
холестанола. Во всех этих случаях речь идет лишь об основном
компоненте в образующейся смеси продуктов.
Бартон отметил [81], что заместители с сильными электро-
ноакцепторными или электронодонорными свойствами могут
изменить стереохимический ход реакции.
Мономолекулярное tywc-отщепление может быть полезным при
получении олефинов из таких спиртов, которые при обработке
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 563
в условиях £2-отщепления способны давать продукты
перегруппировки скелета. Это относится к а- и (3-амиринам: при перегонке
бензоатов CXLIV в атмосфере азота образуются Д2-олефины
CXLV без какой-либо перегруппировки [84]:
RCOO
CXLIV
CXLV
Опубликованы работы по применению метода пиролиза
сложных эфиров для случая кетола циклопиретрозина CXLVI (R =
= С6Н5), являющегося продуктом теракс-аннулярной циклизации
пиретрозина. Было найдено [85], что пиролиз CXLVI в газовой
фазе при 550° С (1 мм рт. ст.) дает дизамещенный олефин CXLVII,
что убедительно устанавливает торакс-расположение водорода
при С-7 и бензоилоксигруппы при С-8:
OCOR
CXLVI
CXLVII
Пиролиз галоиднроизводных и спиртов. Бартон и сотр.
показали [86], что галоидпроизводные, подобно сложным эфирам и
ксантогенатам, способны претерпевать пиролитическое цис-отще-
пление по мономолекулярному механизму (четырехцентровая
реакция). На практике распад галоидпроизводных протекает
менее однозначно, чем пиролиз эфиров. Известно лишь очень
небольшое число примеров применения пиролиза
галоидпроизводных для установления стереохимии. Изучая пиролиз ментил-
хлорида CXLVIII, Бартон и сотр. [86] показали, что при этом
образуются изомерные ментены CXLIX и CL в ожидаемом
соотношении 1:3.
С1
Н
I II +1
Н
CXLVIII CXLIX CL
36*
564 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Другим примером, который приводит Бартон [86], является
ранее описанное [87, 88] превращение бензоата 5сс-хлор-бР-
бензоилхолестанола GLI в енолбензоат CLII:
ОСОСбН5
С6Н5ОСО
С6Н5ОСО
ОСОС6Н5
CLI
Спирты в условиях пиролиза ведут себя так же, как галоид-
производные, примером чего может служить превращение холе-
вой кислоты СЫН в холатриеновую CLIV [81]:
но с4н8соон
но
C^HgCOOH
сын
CLIV
По-видимому, с практической точки зрения спирты и галоид-
производные значительно менее удобны для проведения пироли-
тического мономолекулярного г^цс-отщепления, чем сложные
эфиры и ксантогенаты.
Пиролиз окисей аминов. Коуп и сотр. [63] изучили пиролиз
окисей аминов — реакцию, которая должна найти применение
для установления структуры алкалоидов. Эти авторы установили
[63], что пиролиз окисей аминов протекает по механизму
мономолекулярного г^цс-отщепления, т. е. дает в принципе тот же
результат, что и расщепление по Гофману. Мягкие условия этой
реакции (перегонка в вакууме) уменьшают возможность
протекания побочных реакций, а также изомеризации, иногда
происходящей при расщеплении по Гофману. Но пока метод Коупа,
по-видимому, не привлекает еще большого внимания как метод
установления стереохимии соединений (подробнее о механизме
этой реакции см. обзор [82]). Можно все же привести один пример.
По данным Арнольда и Ричардсона [89], как цис-, так и транс-
К,1Ч-диметил-2-фенилциклогексиламины GLVI и GLV образуют
в условиях расщепления по Гофману 1-фенилциклогексен GLVII:
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 565
н
н
CLV
N(CH3)3
с6н5
н
II
чс6н5
CLVII
Н
CLVI
Щ£Н3)з
СеН5
Напротив, перегонка в вакууме соответствующих окисей
аминов GLVIII и GLIX [63а] приводит по механизму цис-отще-
пления соответственно к 1-фенилциклогексену GLVII и 3-фенил-
циклогексену GLX:
Н
О^С6Н5
]SJ(CH3j2
CLvm
'с„н.
6"5
CLVII
85%
Н
О
JS
с6н5
N(CH3)2
CLK
С6Н5
CLX
75%
а',р-Отщепление. Интересная модификация расщепления по
Гофману, изученная Виттигом и др. [90], состоит в так
называемом а', ^-отщеплении под влиянием металлооргапических
соединений (например, фениллития), протекающем с
промежуточным образованием илида. ^-Водород и атом азота в переходном
состоянии образуют ifwc-копланарную систему. Виттиг и
Бюргер [91] изучили ряд таких примеров и сравнили этот метод с
реакцией Гофмана. На примере превращения GLXI в GLXII можно
понять принцип этого нового подхода:
СН3
,N
\
сн.
CLXI
CLXII
566 Гл. 19: ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Этот метод еще не применялся для решения стереохимиче-
ских вопросов, но нет сомнений, что он окажется весьма
полезным.
2. Реакции, приводящие к образованию цикла
Одним из наиболее надежных методов подхода к стереохимии
природных соединений является получение циклических
производных. Образование этих производных возможно лишь при
наличии строго определенных стереохимических предпосылок,
что позволяет делать совершенно определенные заключения о
конфигурации молекулы. Этот метод используется настолько
широко, что в данном обзоре может быть рассмотрена лишь
небольшая часть примеров, относящихся к его применению в
области стереохимии. Наиболее широко используются реакции
образования циклических простых и сложных эфиров, лактонов,
лактамов, ангидридов, циклических четвертичных солей и С—С-
мостиков. Кроме того, существуют и другие разнообразные типы
циклизации, которые имеют ограниченное значение.
Следует специально отметить, что рассматриваемая область не
допускает слепого применения каких-либо эмпирических правил,
типа мнемонических, поскольку это может привести к ошибочным
заключениям. Хотя стереохимические предпосылки для
образования циклических производных часто очевидны, однако известно
немало примеров, когда невозможно прийти к определенным
выводам без детального изучения масштабных пространственных
моделей. При этом часто необходимо учитывать механизм
применяемой реакции (хорошим примером может служить изучение
резерпина [137]) и, как и во многих других случаях,
чрезвычайно полезно сравнивать поведение пары эпимеров.
1,2-Эпоксиды. Хорошо известно, что для образования эпокси-
дов требуется, чтобы участвующие в реакции заместители
находились в вицинальном положении и были mpawc-ориентированы
по отношению друг к другу. В ряду циклогексана эти
заместители должны быть способны принять теракс-диаксиальное
расположение (GLXIII), что обеспечит возможность
внутримолекулярного замещения по механизму SN2 с отщеплением группы X.
Нужно отметить, что получаемый при этом продукт CLXIV
принимает в первом приближении конформацию циклогексена:
СЬХШ
CLXIV
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 567
теракс-Диэкваториальное расположение заместителей
неблагоприятно для реакции, но при возможности конверсии конформации
в теракс-диаксиальную реакция будет протекать легко.
Очевидно, что обращение конфигурации происходит по центру,
несущему уходящую группу. Ряд примеров образования эпоксидов
можно найти в области углеводов (см. обзор [92]).
Приведем некоторые примеры. Если обрабатывать З-О-тозил-
Р-/)-глюкозид GLXV слабой щелочью, то с выходом 60%
образуется 2,3-эпоксид GLXVII с примесью (до 25%) 3,4-эпоксида
CLXVIII [93]:
СН2ОН
TSO
он
CLXV
осн.
сн.он
осн.
сн2он
но
осн.
+
рсн3
он
CLXVIII
Ясно, что реакция должна протекать через полностью
аксиальную конформацию CLXVI и это подтверждает
торакс-ориентацию заместителей в положениях 2,3 и 4-глюкопиранозидов.
Напротив, триацетат 4-0-мезил-р-/)-галактозида CLXIX не
образует эпоксида [94] при обработке метилатом натрия. При
этом происходит простое деацетилирование, что подтверждает
tywc-ориентацию заместителей в положениях 3 и 4:
MsO сн2ОАс
АсО-Х^--^г\^оСН3.
ОАс
CLXIX
Интересный пример установления относительной конфигурации
исходя из образования эпоксидов приводит Морита [95] в связи с
установлением структуры токорогенина GLXX (фрагмент молекулы).
Превращение CLXX в монотозилат GLXXI (через 1,2-ацетонид,
568 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
см. ниже) с последующей обработкой метанольным
раствором КОН приводит к эпоксиду CLXXIII, чем устанавливается
торакс-конфигурация гидроксильных групп в положениях 2 и 3:
НО.
НО.
НО
7
CLXX
OTs
НО
НО
CLXXI
7 —о;
-OTs
CLXXII
CLXXIJJ
Очевидно, те же правила применимы к галоидгидринам
природных соединений, что вряд ли требует специальных пояснений.
Конформационные факторы (аналогичные рассмотренным выше),
существенные при образовании эпоксидов из галоидгидринов,
описаны в работе Бартона и сотр. [96], избравших в качестве
модели систему ланостана. Следует отметить, что эпоксиды могут
быть также получены из вицинальных ди-О-сульфонилпроизвод-
ных при обработке метилатом натрия в холодном метаноле. Эту
реакцию, на первой стадии которой происходит разрыв S—О-свя-
зи, в основном применяют в химии углеводов. Так, например,
ди-О-тозилат CLXXIV превращается в аллоэпоксид CLXXV,
что можно представить себе как первоначальное расщепление
S—О-связи метоксианионом (CLXXVI) с последующим
замыканием цикла в ваннообразной конформации CLXXVII [97].
О
ОСН.
CLXXV
осн3
CLXXIV
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 569
Рп
CLXXV
^°<Ъ^
S02R
ОСНя
CLXXV1
CLXXVI1
Вицинальные аминоспирты могут образовывать 1,2-окиси при
обработке азотистой кислотой. В данном случае транс-диакси-
альное расположение заместителей также является необходимой
предпосылкой. Примером этого служит легкое превращение
2-аминоальтрозида CLXXVIII в аллоэпоксид GLXXIX [98]:
NH2
ОН
CLXXVIII
ОСН3
ОСН3
CLXXIX
Было бы наивно ожидать образования эпоксидов во всех
теоретически подходящих для этого системах. Стерические
взаимодействия в реакционноспособной конформации или в
переходном состоянии иногда могут препятствовать образованию цикла,
как, например, в случае 3,4-ди-0-тозил-1,6-ангидропроизводного
CLXXX, которое должно перейти в конформацию ванны CLXXXI
для того, чтобы получилась нужная тракс-диаксиальная
ориентация участвующих групп:
н,о
ОН
TsO
TsO Н
CLXXX
Возникающие при переходе CLXXX —> CLXXXI 1,3- и 1,2-
взаимодействия достаточно сильны, чтобы «заморозить» кресло-
видную конформацию CLXXX и, следовательно, не допустить
570 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
образования эпоксида. Нужно иметь в виду, что конверсия
GLXXX —>■ GLXXXI требует прохождения через промежуточную
конформацию с полностью заслоненными тозильными группами
[99] (1,2-взаимодействия при конверсии).
Наконец, следует учитывать недавно установленную
возможность миграции эпоксидной группы в соединениях, несущих
несколько соседних гидроксильных групп. В качестве примера
можно привести поведение ангидроаллоинозита GLXXXII по
отношению к очень слабой щелочи. При равновесии образуется
90% ангидронеоинозита GLXXXIII, что объясняется,
по-видимому, наличием в GLXXXIII только одной аксиальной группы
в противоположность двум, имеющимся в GLXXXII [100]:
НО
НО
А
.он
он
CLXXXI1
ОН
CLXXXII1
Такой пример применения метода установления равновесия
(см. стр. 669) почти уникален и позволяет определить
конформацию GLXXXII и GLXXXIII.
Циклические простые эфиры с большим размером цикла.
Внутримолекулярные реакции. Среди
классических примеров применения реакции внутримолекулярного
образования простых эфиров для решения важных стереохимических
вопросов нужно особо отметить легкую циклизацию скопина
CLXXXIV, истинного основания алкалоида скополамина, в
циклический эфир скополин GLXXXV в мягких условиях
кислотного или щелочного гидролиза [101]. Как видно из приведенной
ниже схемы, факт протекания такой циклизации дает основание
для вывода полной стереохимии скопина и скополина.
Л1.ч
CLXXXIV CLXXXV
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 571
Другой классический пример — образование ДХ1-3,9-окиси
CLXXXVII из аллильного бромида CLXXXVI при обработке
разбавленной щелочью:
CLXXXVI
Эта интересная реакция, открытая Кендаллом и сотр. [102],
возможна лишь при условии, что циклы А и В имеют цис-сочае-
нение, а 3-оксигруппа имеет сс-ориентацию. Это послужило одним
из самых веских оснований при установлении стереохимии
желчных кислот.
При изучении стереохимии дигидроизокодеина CLXXXVIII
Рапопорт и Пэйн [103 J пытались установить ориентацию гидр-
оксильной группы. Они подвергли CLXXXVIII расщеплению по
Гофману с последующим гидрированием образовавшегося оле-
фина и получением четвертичной аммониевой соли CLXXXIX.
При обработке этой соли основанием произошло не отщепление по
Гофману, а внутримолекулярное замещение 5 2 триметиламино-
группы с образованием циклического эфира СХС. Если же
аналогичной обработке подвергать дигидрокодеин (эпимер по гидро-
ксильной группе), то, как и следовало ожидать, циклический
эфир не образуется. Отсюда следует, что дигидроизокодеин
действительно имеет структуру CLXXXVIII.
СН3—N-
(С«з)31Ч
осн3
CLXXXVIII
ОН
ОСНо
осн3
CLXXXIX СХС
Относительная tywc-конфигурация платинецина CXCI (продукт
гидролиза многих алкалоидов Senecio) может быть выведена на
основании его гладкого превращения под действием тионилхлорида
572 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
в ангидроплатинецин GXGII [104], поскольку такой результат
возможен только при ^мс-ориентации заместителей:
Н
ОН
N.
СН2ОН
н
-н
CXCI
схсп
Интересный пример образования циклического простого эфира
был приведен [105] в связи с изучением стереохимии алкалоида
ундулатина. Расщепление его дигидропроизводного СХСШ по
Брауну дало ожидаемый бромид GXCIV (ход расщепления в этом
направлении доказан независимым путем), который при обработке
трет-бутшлатом калия при комнатной температуре циклизуется
в эфир GXGV. Отсюда ясно, что оксигруппа и ангулярный бром-
этильный остаток в GXGIV должны иметь tywc-конфигурацию:
СХСШ
CXCV
Особый интерес применение метода получения простых эфи-
ров представляет в связи со стереохимией алкалоида аияконина
[106]. Производное аияконина GXGVI при обработке метанольным
раствором щелочи образует циклический эфир GXGVII. На
моделях показано, что образование GXGVII возможно лишь при
траке-сочленении колец А/В и ^мс-ориентации оксигруппы и
мостика, содержащего гетероатом. Из других данных следует,
что кольцо В при этом принимает конформацию ванны GXGVIII:
,СН2
HI
Н3С
Н,С
ОН
или
CXCVI
CXCVII
CXCVHI
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 573
О стереохимии сочленения колец А и В в кетоне Бутенандта
CXCIX имелись противоречивые данные; ясность в этот вопрос
была внесена изящными работами Гото [107]. Ранее Даубен и
Фонкен [108] на основании ошибочной интерпретации данных
конформационного анализа пришли к заключению, что
полученный из кетона GXCIX диол GG имеет транс -сочленение колец
А/В. Гото нашел, что при обработке СС бензолсульфохлоридом
в пиридине легко образуется а-окись CGI, a это возможно лишь
при условии tywc-сочленения колец А/В, как и в копростаноле.
Производные циклических простых
эфиров (кетали). Стереохимию природных соединений,
содержащих несколько соседних гидроксильных групп, иногда
удается установить по образованию новых циклов с участием
гидроксильных групп. Наиболее обычным типом таких
циклических производных являются производные простых циклических
эфиров, образующиеся при реакции полиоксисоединений с
ацетоном или бензальдегидом. При этом получаются 1,3-диоксоланы
или 1,3-диоксаны, в зависимости от 1,2- или 1,3-расположения
оксигругш в исходном веществе. Таким путем могут реагировать
^ис-1,2-диолы и их .mjoawc-диэкваториальные изомеры, но цис-
диолы гораздо более реакционноспособны, чем транс-шзомеры,
вероятно, вследствие значительно меньшей энергии активации
(а возможно, и энтропии), требуемой для достижения
конфигурации, близкой к копланарной, например при CGII -^ CGIII.
ОН 1 О^Г ^о
ОН ^\ ^^
ecu
ссш
574 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
В случае тракс-диолов при реакции увеличивается
искажение цикла и усиливаются 1,3-взаимодействия (GGIV->GGV).
Н
Г^7 ^ Q ~ Н
ОН
CCIV CCV
Возможно, более правильное объяснение состоит в том, что
система в случае tywc-сочленения является более гибкой,
вследствие чего повышается энтропия переходного состояния. Для
тракс-сочленения обычные колебания молекулы гораздо более
ограничены, что снижает энтропию переходного состояния. В
общем случае для гибких моноциклических систем обе
конфигурации — и GGII, и GGIV — будут давать диоксоланы, но скорости их
образования варьируют в широких пределах. В случае конформа-
ционно жестких молекул, для которых очень затруднены такие
искажения кольца, как в GGIII, образование ацетонидов
становится крайне селективной реакцией и, следовательно, очень
ценной в стереохимических исследованиях.
Как и следовало ожидать, реакция образования ацеталей и
кеталей наиб лее широко применялась в области углеводов.
Этот вопрос исчерпывающе освещен в обзоре [109]. Установлено,
что для образования ацетонидов фураноз требуется ^ис-ориента-
ции а-диола (GGVI).
НОСН2 ^.CL^
^ OR
CCVI
В пиранозах образование ацетонидов однозначно приводит
к возникновению продуктов ^ис-сочленения. Классическим
примером является реакция глюкозы с ацетоном [109]. Полностью
экваториальная конформация глюкозы (GGVII) неблагоприятна
для образования ацетонида, и поэтому реакция возможна лишь
по G-1 и G-2, где ^ис-ориентация может возникнуть за счет ано-
меризации. Следовательно, в первую очередь образуется ацетонид
GGVIII, который перегруппировывается- в GGIX, способный
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 575
реагировать со второй молекулой ацетона, давая диизопропили-
денглюкозу GGX:
СН2ОН
HO-"\J^--0\
НО <->
CCV1J
ОН
СН2ОН
I
снон
сн2он
но^л^Х^-о
но-^^-рЛ
V
CCVHI
о-сн2
О-СН S).
CCIX ССХ
Этот пример показывает инертность тракс-диэкваториальных
а-диолов в реакции образования ацетонидов. Напротив,
реконфигурация гидроксильных групп при G-3 и G-4 в галактозе
GGXI обеспечивает легкое образование диацетонида GGXII [109]:
НО
СН2ОН СНоОН
но.
он
~о
Y
CCXI
есхи
Следует указать, что иногда и mpawc-диэкваториальные
диолы образуют ацетониды [110] (это-особенно относится к
молекулам, в которых ослаблены 1,3-диаксиальные взаимодействия).
Инозит ССХШ можно превратить в пгракс-ацетонид GGXIV
CCXIII
CCX1V
576 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
что подтверждает тот факт, что цис- и игранс-диолы различаются
только по легкости протекания реакции.
В случае конформационно жестких систем типа 5а-спиростан-
диолов-2,3 (CCXV—CCXVIII) особенно четко видны
геометрические требования для образования ацетонидов. В то время как оба
цис -изомера (CGXV и GGXVI) легко дают ацетониды fill], транс-
изомеры в реакцию не вступают.
ОН
НО
НО
НО
CCXV
CCXV1
он
НО
НО
но
CCXV1I
CCXVU1
Специфическая реакционная способность г^с-диолов была
использована Такеда и сотр. [112] для установления стереохимии
когагенина GCXIX, который легко дает ацетонид GCXX.
Напротив, гитогенин GGXXI не образует ацетонида, на основании чего
считают, что это соединение является 2,3-тракс-диолом [113].
НО
но'
он
он
CCXIX
ссхх
но
но
ССХХ]
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 577
Аналогичным образом полагают, что в алкалоиде термине
гидроксильные группы при С-14 и С-15 находятся в ^мс-положении,
так как он легко образует ацетонид (GGXXII) [114]. Судя по
образованию диацетонида из изопротоверина [115], его гидроксильные
группы при G-6 и G-7 также обладают tywc-конфигурацией
(GGXXIII):
АсО
НО
ССХХИ
В случае подходящей пространственной ориентации 1,3-гли-
коли также могут давать ацетониды. Так, уабагенин CGXXIV
легко образует ацетонид CCXXV [116], чем устанавливается
аксиальная {^-ориентация 1-оксигруппы:
НО
НО
CCXXV
Интересным примером использования реакции образования
ацеталей при выяснении стереохимии является спонтанное
превращение продукта йзонолиза ирезина (GCXXVI) в GCXXVII,
что указывает на ^мс-расположение 3-оксигруппы, оксиметильной
группы и связи С-5—С-6 в GCXXVI [117]:
37 Заказ № 13.
578 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
--О
СН2ОН
CCXXVI
CCXXVI!
Метод образования 1,3-ацетонидов для решения конформацион
ных задач особенно широко был использован Штадлером и др.
[119] при изучении циклизации прототерпеноидов. Четыре
возможных изомера 1,3-диола GGXXIX сравнивали по их способности
образовывать ацетониды в стандартных условиях (ацетон, серная
кислота, 5° С). Ниже приведены конформационные формулы
(ССХХХ—GCXXXIII) соответствующих ацетонидов и их выходы
(под формулами):
О
СН2ОН
он
о
ссххгх
ССХХХ
83%
CCXXXI
87%
ССХХХ II
0%
11% при20°С
ССХХХШ
~28%(масло)
47%(сырой продукт)
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 579
Из этих данных видно, что образование ацетонида является
конформационно контролируемой реакцией. В отсутствие
заметных несвязанных взаимодействий в получаемом ацетониде, как,
например, в случае GGXXX и GGXXI, выходы высоки. 13 случае
CGXXXII взаимодействие метильной группы с водородными
атомами цикла делает невозможным образование ацетонида, а для
образования ацетонида CGXXXII I кольцо должно принять
энергетически невыгодную конформацию ванны.
Естественным распространением метода образования ацетони-
дов является получение ортоэфиров из триолов соответствующего
строения.
Вероятно, первым установленным примером образования
ортоэфиров в области природных соединений является
превращение ацетобромрамнозы в условиях метанолиза в смешанный
ортоэфир [120]. В химии углеводов есть много таких
примеров, но они не были использованы для установления
стереохимии.
Ряд интереснейших примеров можно привести из области
стероидов и алкалоидов. Так, из уабагенина GGXXIV при действии
ортомуравьиного эфира был получен ортоформиат CCXXXIV
[121], что возможно только в том случае, если ангулярная окси-
метильная группа и две гидроксильные группы при С-1 и G-5
имеют ^мс-ориентацию:
А ^
ж=^
CCXXXIV
При обработке триацетата цевина GGXXXV смесью уксусного
ангидрида и хлорной кислоты было получено вещество, которое,
как показал Бартон [122], является ортоацетатом CCXXXVI.
Это однозначно устанавливает tywc-ориентацию оксигрупп при
G-12, G-14 и G-17.
В случае родственного цевину цевагенина, имеющего
свободную оксигруппу при G-9, ортоацетат кольца D может
превратиться в ортоацетат кольца С (GGXXXVIa), чем устанавливается
относительное расположение четырех оксигрупп — при С-9, С-12,
С-14 и G-17 [123]:
37*
580 Гл. 19.' ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
АсО
sis
i
_1т
-6
N4;
^fE>H
>з I--CH3
ОН ОАс
I н
ОАс
ссх
Ю
<v
ССХ XXVI
CCXXXVla
Лактоны. В 1935 г. Леттрё [124] обнаружил, что дикарбо-
новая кислота GGXXXVII, ранее полученная Виндаусом при
окислении холестерина, образует при нагревании с уксусным
ангидридом лактон GGXXXVIII. Поскольку оставались сомнения
относительно стереохимии при G-5 в кислоте GGXXXVII, Шоппи
[125] снова вернулся к этому вопросу и показал, что
конфигурация GGXXXVII установлена правильно. Кроме того, он получил
С-3-эпимер (GCXXXIX) соединения GGXXXVII и показал, что при
его дегидратации образуется ангидрид GGXL, как и следовало
ожидать, если группы ОН при G-3 и СО ОН при G-5 имеют транс-
ориентацию:
R
НО
CCXXXVIH
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 581
АА соон
НО' ! СО ОН
н
CCXXXIX
Таким образом, оказалось, что данные Леттрё являются
однозначным доказательством ^-ориентации гидроксильной группы
при G-3 в холестерине. Аналогичным образом Хейман и Физер
[126] устранили противоречия в вопросе о ^-ориентации для
7-оксихолестанола-ЗР (GGXLI):
НО
ноос
^>
НООС !
н
CCXLII
НООС.
>r.'iN/\.
ОН
CCXLIII
Особенно широкое применение метод образования лактонов
нашел в химии карденолидов, при деструкции которых всегда
образуются лактоны. Так, например, при окислении строфан-
тидиновой кислоты GGXLIV перманганатом в щелочной среде
образуется кетолактон GGXLV[127]. Эта лактонизация возможна
только при ^мс-сочленении колец G/D и ^мс-ориентации цепи
у G-17 и оксигруппы у G-14:
НООС
он
CCXLIV
CCXLV
582 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Особенно интересный пример образования лактонов был
изучен Бартоном в связи с выяснением стереохимии тритерпенов
группы р-амирина. Как хорошо известно, обработка -у-ненасыщен-
ных кислот сильными кислотами обычно приводит к лактонам.
Бартон и Холнесс [128] использовали это свойство в своей
изящной работе по изучению стереохимии сочленения колец C/D
в олеаноловой кислоте GGXLVI. При пропускании хлористого
водорода в раствор этой кислоты в хлороформе образуется
равновесная смесь, содержащая 24% лактона GGXLVII. Такое
превращение возможно лишь, если карбоксильная группа при G-17
аксиальная, т. е. имеет [5-конфигурацию. Из данных по изучению
изомеризации в ряду амирена и олеанена было показано, что
термодинамически более устойчивым положением двойной связи
является положение, показанное в формуле GGXLVIII [128].
Поскольку лактон GGXLVII не способен превращаться в GGXLVIII,
а дает лишь GGXLVI, следовательно, водород при G-18 находится
в мае-положении по отношению к кислороду при G-13. Этот вывод
согласуется с известным положением о затрудненности ионного
ыас-отщепления (см. стр. 531): в данном случае преимущественным
направлением является торакс-диаксиальное отщепление водорода
от G-12, приводящее к исходному веществу GGXLVI.
Следовательно, кольца D и Е должны иметь аас-сочленение, а
карбоксильная группа должна быть аксиальной.
Интересно поведение в аналогичных условиях G-18-эпимера
кислоты GGXLVI (18-изоолеаноловой кислоты GGXLIX). Лактон
GGL образуется легко, но необратимо, в отличие от GGXLVII.
Тот же лактон GGL получается при обработке CCXLVI бромистым
водородом в уксусной кислоте, возможно, с промежуточным
образованием GGXLVIII. Очевидно, что в GGL кольца D/E должны
иметь транс-сочленение, а ОН-грулпа при G-13 и карбоксильная
группа при G-17 должны быть аксиальны.
НО
СООН
CCXLVI
CCXLVII
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 583
соон
CCXLVII1
CCXLIX
CCL
Другими примерами подхода к решению подобных задач
являются вывод стереохимии сочленения колец D/E в гедерагенине
[129] и установление стереохимии я|)-сантонина [130].
Уместно упомянуть о возможности установления
конфигурации у-оксикислоты на основании ее неспособности к лактонизации»
Примером этого является установление стереохимии аллогей-
геровой кислоты CCLII, полученной при обработке гейгерина
CCLI щелочью. Бартон и Левисаль [131] нашли, что аллогей-
геровая кислота CGLII не образует лактона, чем доказывается
ттуэакс-ориентация оксигруппы и а-карбоксиэтильной боковой
цепочки. В-Ориентация водорода у мостикового атома углерода
была доказана окислением гейгерина азотной кислотой.
Промежуточно образующаяся дикислота CCLIII превращается в лактон
CCLIV; поскольку такая лактонизация возможна только при
г^ас-ориентации групп ОН и СООН, следовательно, водород
у мостикового С-атома имеет В-конфигурацию:
ноос.
ноос
0Щ СНз
CCLIV
584 гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Изящный метод выяснения стереохимии с использованием
реакции лактонизации был разработан Фодором [132],
установившим конфигурацию ряда тропанолов по легкости образования
лактонов из четвертичных солей типа CCLVI. Было найдено, что
CCLVI при кислотном гидролизе дает лактон CCLVII, чем
устанавливается ^ас-ориентация ОН-группы у С-6 и азотного мостика.
Более того, при образовании четвертичного основания карб-
этоксиметильная группа должна располагаться обязательно со
стороны пятичленного цикла (конфигурация «а» по номенклатуре
Фодора), а следовательно, N-метильная группа в CCLV, вероятнее
всего, расположена со стороны шестичленного пиперидинового
цикла. Для подтверждения этого заключения [133] CCLV был
подвергнут расщеплению по Брауну, а образовавшееся основание
CCLVIII взаимодействием с иодуксусным эфиром было
превращено в CCLIX. Действием йодистого метила была получена эпи-
мерная CCLVI четвертичная соль CCLX, при кислотном гидролизе
не образующая лактона и, следовательно, соответствующая
изображенной стереохимической структуре CCLX. Из этого также
следует, что направление подхода галоидалкила к третичному
атому азота определяется стерическими факторами, как это
представлено в структурах CCLV и CCLIX.
EtOOCCH
НО
СН,
СН,
НО
,CH2COOEt
CCLIX
но
нзС. . СН„СООЕ(
N
CCLX
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 585.
Такой конформационный эффект в реакциях по азоту
интерпретируется Фодором на основании представлений о Питцеровском
напряжении, которое вызывается введением мета-мостика в пяти-
членный цикл.
Резким контрастом данным Фодора служат данные Коупа
и сотр. [134], которые четко показали, что зкзотидроксильная
группа (направленная в сторону пятичленного цикла) в бицикло-
октаноле CCLXI гораздо менее затруднена, чем в его э«до-эпимере
CCLXII. При замене С-8 в CCLXI и CCLXII на атом азота,
а ОН-группы на метальную группу пространственная
затрудненность не должна существенно измениться, из чего следует, что
для тропана предпочтительной должна быть конформация CCLXIII.
Отсюда ясно, что именно наличие оксигруппы в CCLV
дестабилизирует конформацию CCLXIII.
.ОН
НЯС.
CCLXI CCLXII CCLXIII
Согласно Фодору, в случае (±)-норосцина CCLXIV конформа-
ционное напряжение уменьшается (за счет эфирного мостика,
деформирующего пирролидиновый цикл), вследствие чего реакция
с иодуксусным эфиром дает, как и было предсказано, смесь эпи-
мерных четвертичных солей [132]. Распространение этих
положений на производные кокаина требует рассмотрения превращения
норэкгонинола CCLXV в лактон CCLXVI [135]. Для получения
этого лактона необходимо сначала ввести N-карбоксиметиль-
ную группу, а затем действием йодистого метила получить
четвертичное основание, но не наоборот.
НО
НЯС.
.сн9он
-он
CCLXIV
CCLXV
CCLXV1
586 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Аналогичным методом может быть установлена конфигурация
телоидина CCLXVII, образующего лактон CCLXVIII [136].
но / '3 y\vCII;<
•«\2Л — HOvM
но но
CCLXVII CCLXVI11
Можно привести еще один интересный пример, показывающий
применение метода лактонизации при выяснении стереохимии
резерпина [137]. При гидролизе этого алкалоида образуется
резерповая кислота CCLXIX, конформация которой представлена
формулой CCLXX. Нужно отметить, что в этой конформации
большой ароматический заместитель занимает аксиальное
положение fBOflopofl при С-3 экваториален). Обработка резерповой кислоты
уксусным ангидридом дает лактон, который может образоваться
лишь в том случае, если произойдет конформационная инверсия
и заместители при С-16 и С-18 займут аксиальное положение.
Следовательно, лактон должен иметь конформацию CCLXXI,
в которой индольное кольцо R является экваториальным. Известно,
что резерпин легко эпимеризуется по С-3 (см. стр. 686) с
образованием 3-изорезерпина, дающего при омылении 3-изорезерповую
кислоту, обладающую конформацией CCLXXIII (индольное
кольцо R и все другие заместители экваториальны). Обработка
изокислоты CCLXXIII в условиях, которые приводят к
лактонизации соединения CCLXX, дает, как ни странно, лишь
18-О-ацетат [138]. Однако этот результат можно легко
объяснить, если учесть препятствующий лактонизации значительный
энергетический барьер, связанный с тем, что при образовании
лактона с конформацией CCLXXII все заместители колец D и Е
должны принять аксиальную ориентацию. Следовательно,
движущей силой лактонизации CCLXX в CCLXXI является стремление
к переходу заместителя R из аксиальной конформации в CCLXX
в более устойчивую экваториальную конформацию в CCLXXI.
В очень жестких условиях (дициклогексилкарбодиимид в
горячем пиридине) 3-изорезерповая кислота CCLXXIII дает лактон
CCLXXII [139], который легко эпимеризуется в CCLXXI (см.
стр. 686):
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 587
ОСИ
сн3о
18 ОСН3 16
CCLXX
11 = индольное кольцо
ОСН
ОСН
CCLXXI
СООН
CCLXXI1
CCLXX111
Многочисленные примеры лактонизации известны в химии
углеводов, но стереохимическая трактовка их связана обычно
с изучением изменения угла вращения, что является основой
лактонного правила Хадсона (см. кн. I).
Производные циклических сложных эфиров. Этот метод
установления относительной конфигурации может рассматриваться лишь
как дополнение к методу образования циклических простых
эфиров, хотя стерические требования здесь несколько менее
жесткие, чем для образования ацетонидов. Так, для установления
конфигурации 3- и 5-оксигрупп в уабагенине [140] сначала был
получен ip, 19-ацетонид CCLXXIV (при этом 3- и 5-оксигруппы
не затрагиваются), а затем обработкой фосгеном в пиридине —
карбонат CCLXXV (при этом элиминируются 11а-ОН и 14f}-OH).
.О
СОС1,
ОН
CCLXXIV
CCLXXV
588 Гл. 1.9. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Образование карбоната возможно лишь, если 3- и 5-ОН-группм
аксиальны. При замене фосгена на тионилхлорид аналогичным
образом получается 3,5-циклосульфит.
Интересными примерами образования циклических сложных
эфиров являются получение циклического 8,14-сульфита CCLXXVI
при взаимодействии сциллирозидина с тионилхлоридом [141]
и образование 1,5-карбоната CCLXXVII из диацетата когаге-
нина [112]:
НО
АсО
CCLXXVII
Для углеводов хорошо известно, что фуранозиды с г^ис-гидр-
оксильными группами образуют циклические карбонаты [142],
в то время как транс-а-%жолы не способны к этому вследствие
большого напряжения в системе из двух пятичленных циклов
с ?га£>а«с-сочленением.
Важные результаты, полученные при исследовании
встречающихся в природе эфиров фосфорной кислоты, особенно
фосфатов Сахаров, выдвигают новые интересные проблемы
стереохимии. Изучение этих проблем было предпринято Кораной и
сотр. [143], которым удалось найти ряд правил, позволяющих
установить конфигурацию многих фосфатов Сахаров. Метод
состоит в обработке фосфата CCLXXVIII дициклогексилкарбоди-
имидом (ДЦК), в результате чего при благоприятной стереохимии
соединения может образоваться циклический фосфорный эфжр
CCLXXIX (с участием вицинальной оксигруппы):
Н Н
ДЦК
НО ОРО(ОН)2
CCLXXVIII
н
н
/ \
о он
CCLXXIX
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 589
Дальнейшая обработка пятичленного циклического фосфата
CCLXXIX дициклогексилкарбодиимидом обычно дает N-фосфо-
рилмочевину. Так, монофосфат рибонуклеотида типа CCLXXVIII
легко образует циклический фосфат CGLXXIX, если гидроксиль-
ная и фосфатная группы находятся в г^мс-положении. Реакция
не идет при торакс-ориентации этих групп в кольце фуранозида.
Этим путем Райт и Корана [143] показали, что лишь полученный
ферментативным путем правовращающий /)-рибофуранозо-1-фос-
фат GCLXXX способен образовывать циклический сложный эфир
CCLXXXI, чем устанавливается а-конфигурация аномерного
центра:
НОСН2^0^ н НОСН2 „О,
оро(он)2
но
он
но
о
о J
р
/ \
о он
CCLXXX
CCLXXXI
Точно так же лишь а-аномер /)-рибофуранозо-1,5-дифосфата
способен вступить в эту реакцию [143]. Для пираноз Корана
показал, что не образуют циклических фосфатов только транс-
диаксиальные изомеры. Как цис-, так и 7?г£>а«с-диэкваториальные
диолмонофосфаты циклизуются одинаково легко (CGLXXXII
и CCLXXXIII), и поэтому метод применим лишь для
доказательства отсутствия диаксиальной конфигурации.
-О.
О
О
\/°
р
/ \
но о
CCLXXXII
о
о-рС°
он
CCLXXXIII
Изучено также образование шестичленных циклических
фосфатов, которые можно отличить от пятичленных по их отношению
к ДЦК. Если пятичленные фосфаты при дальнейшей обработке
ДЦК образуют N-фосфорилмочевины, то шестичленные фосфаты
CCLXXXIV превращаются в пирофосфаты (за ходом этих реакций
удобно следить с помощью бумажной хроматографии). Примером
является образование циклического фосфата CCLXXXVI из глю-
козо-6-фосфата CCLXXXV. Корана и сотр. [143] полагают, что
590 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
эта реакция подтверждает для глюкозо-6-фосфата в водном
пиридине С1-кинформацию * (2,3,4,5-заместители экваториальны).
(НО)2ОРО-СН2
НО
О НО
CCLXXX1V
ОН
CCLXXXVI
Опубликованы также предварительные данные о поведении
семичленных циклических фосфатов, но их еще рано обсуждать.
Циклические ангидриды. Для решения вопросов стереохимии
кроме методов получения лактонов и простых циклических эфи-
ров используется также метод окисления природных соединений
до дикарбоновых кислот, способных при соответствующей
конфигурации к образованию ангидридов. Этот метод широко
применялся в области стероидов, и полученные данные легли в
основу многих выводов относительно стереохимии этих соединений.
Типичный пример описан Виландом и Дэйном [144], изучившими
стереохимию сочленения колец C/D в 12-кетохолановой кислоте
CCLXXXVII.
О R
CCLXXXVII
>- О
О R
О
CCLXXXIX
R
НООС
Ъ^
260 С
НООС н
ССЬХХХУШ
НООС
НООС
СН-,
-СНСН2СН2СООН
* По вопросу номенклатуры см. R. E. Reeves, Advances Carbo-
hydr. Chem., 6, 107 (1951).
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 591
После ряда окислений кислота CCLXXXVII была
превращена в трикарбоновую кислоту CCLXXXVIII, образующую
в жестких условиях (260° С) ангидрид. Гидролиз этого
ангидрида дает не исходную кислоту CCLXXXVIII, а новую
кислоту, которой была приписана tyuc-конфигурация ССХС на
основании легкости ее превращения (при слабом нагревании)
в тот же ангидрид. Следовательно, ангидрид имеет
^ас-конфигурацию CCLXXXIX, а исходная трикарбоновая кислота — транс-
конфигурацию CCLXXXVIII, и при образовании ангидрида она
претерпевает эпимеризацию.
Существенно отметить, что трикарбоновую кислоту
CCLXXXVIII можно выделить лишь в условиях, исключающих
эпимеризацию, поскольку uuc-изомер не может быть превращен
снова в транс-. Другие примеры образования ангидридов в ряду
стероидов читатель найдет в книге Л. Физер и М. Физер [8].
Недавно метод получения ангидридов был использован [145]
для установления стереохимии аллогибберовой кислоты CCXCI,
продукта распада гиббереловой кислоты. Полученная при
окислении CCXCI кислота ССХСИ легко дает ангидрид ССХСШ в
мягких условиях и в таких же мягких условиях может быть вновь
получена из ангидрида. В подтверждение приведенной
конфигурации можно указать на то, что 9а-эпимер кислоты ССХСИ
превращается в ССХСШ необратимо и с большим трудом.
вю.
Другим примером применения метода получения ангидридов
являются блестящие исследования Бартона с сотр. по
установлению структуры и стереохимии кариофиллена. Продукт циклизации
CCXCIV, полученный из кариофиллена, рядом последовательных
окислений был превращен в дикарбоновую кислоту CCXCV,
которая необычайно легко уже при температуре плавления
превращалась в ангидрид CCXCVI [146]. Известно, что замещенные
янтарные кислоты особенно легко дают ангидриды (некоторые из
них, например кантаридин, можно даже перекристаллизовать
из воды). Отсюда для CCXCVI была предложена структура пяти-
членного ^цс-ангидрида.
592 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ОН
ноос
ноос
CCXCV
Основное звено в цепи доказательств стереохимии кислоты
CCXCVIII, являющейся продуктом деструкции цедрена CCXCVII,
также основано на данных метода образования ангидрида [147]:
"Я>
соон
CCXCVII
^ Мх-соон
CCXCVIII
CCXCIX
В области алкалоидов также есть примеры применения этого
метода. Типичным примером является установление стереохимии
тебенона ССС [148].
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 593
Образовавшийся при нитрозировании тебенона а, а'-дини-
трозокетон был превращен действием основания в динитрил GGCI,
который трудно омыляется, но образует моноамид GGGII, легко
циклизующийся в имид GGGIII.
Напротив, эпимер моноамида GGGII no G-14, полученный
тем же путем из С-14-эпимера тебенона, не давал циклического
имида. Отсюда ясно, что в тебеноне, а следовательно, и в
алкалоиде морфине, имеется г^ис-сочленение циклов.
Циклические четвертичные соли. Для некоторых природных
азотистых оснований при соответствующей стереохимии молекулы
становятся возможными внутримолекулярные реакции нуклео-
фильного замещения с участием атома азота и подходящего
реакционного центра. В случае образования при этом продуктов
циклизации могут быть сделаны важные выводы о
пространственном строении молекулы. Данный подход формально аналогичен
методу образования циклических простых эфиров, и известен
ряд интересных примеров его применения.
■ ^-Конфигурация аномерного центра в природном аденозине
GCCIV была установлена Тоддом и его группой [149] на основании
превращения аденозина в циклическую соль CCCV. Это может
быть осуществлено превращением CCCIV в ацетонид с
последующим тозилированием 5-оксигруппы и обработкой йодистым
натрием. Образование циклического продукта CCGV возможно
лишь в том случае, если GCGIV имеет ^-конфигурацию.
NH,
NH,
НОНрС
н,с
он он
cccrv
Аналогичным путем Венкерт и др. [150] получили интересные
результаты по установлению взаимосвязи иохимбиновых и цин-
хониновых алкалоидов. Было показано, что как дигидрокори-
нантеол GGGVI, так и дигидроцинхонамин GGGVIII при тозили-
ровании в соответствующих условиях дают одну и ту же
циклическую четвертичную соль GCGVII. Поскольку была известна
38 заказ М 13.
594 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
абсолютная конфигурация дигидроцинхонамина GGGVIII [151],
то, следовательно, абсолютная конфигурация G-15 в CGGVII
такая же, как отмеченная звездочкой в GGGVIII:
СН2СН2ОН
с2н
2П5
CCCVI
CCCV1I
CCCVIII
Пожалуй, наиболее важное применение нашел этот метод для
установления строения резерпина. Несколько интересных
примеров приведены в совместной работе исследовательских групп
Циба, Сквиб, Айовского государственного колледжа и Вискон-
сйнского университета, посвященной этому вопросу [137]. При
обработке ге-толуолсульфохлоридом в пиридине резершщола
GGGIX (конформация, как в случае GGLXX), полученного
восстановлением метилрезерпата литийалюминийгидридом,
образуется четвертичная соль CCGX:
осн3 н
"1Л J^
yf^ub-H.
hoQh2 /
Lr
+ \ " /
cccx
И=индольное кол
ьцо
Это возможно лишь в том случае, если водородные атомы при
G-16, G-15 и G-20 находятся в ifuc-ориентации, из чего следует
tyuc-сочленение колец D/E и траис-ориентация заместителя при
С-16 по отношению к мостиковым водородам.
Поскольку тозильная группа вводится в GGGIX по первичному
углеродному атему, интерпретация результатов не осложнена
возможной в других случаях инверсией конфигурации. Эти
осложнения возникают для метилрезерпата CCCXI (конформация
и. конфигурация относительно соседних заместителей 595
СССХИ), который сначала тозилировали по G-18, а затем
кипятили в диметилформамиде. Здесь также происходило
внутримолекулярное образование четвертичной соли, но этот результат трудно
истолковать как прямое замещение по типу 5 2 (ср. СССХШ)
вследствие неблагоприятной ориентации тозильной группы. С
другой стороны, известно, что в ряду резерпина реакции
замещения для С-18-тозилата (например, обработка коллидином)
протекают с сохранением конфигурации и, следовательно, с участием
соседней С-17-метоксигруппы. В конформации ванны СССХШ
тракс-диаксиальная ориентация тозильной и метоксигрупп
благоприятствует вытеснению тозилата, а промежуточный ион
CCCXIV превращается обычным путем в циклическую соль
GGGXV.
осн3
TsO--W^ NT-сООСНз
СССХШ
CCCX1V
CCCXV
Эту картину пришлось, однако, уточнять, когда оказалось,
что невозможно выделить какое-либо 18-метоксипроизводное,
и, следовательно, имеет место селективная атака N4 no G-18
в CCCXIV. Поэтому, вероятно, CCCXIV не является истинным
промежуточным продуктом, и для описания процесса
превращения СССХИ -> CCCXV авторы предложили механизм,
включающий последовательное образование ионных пар (с
использованием N4 для внутренней сольватации в случае необходимости).
Полученные результаты доказывают правильность конфигурации,
приписанной С-18, и подтверждают стереохимию сочленения
колец, а также центра С-17 в СССХИ.
38*
596 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
. Другим интересным примером внутримолекулярного
образования четвертичной соли является циклизация тозилата 3-эпи-
а-иохимбина GGGXVI [137]: ,
СН3ООС-7
OTs
CCCXVI
CCCXVH
Образование С—С-мостиков. В области природных соединений
метод внутримолекулярного образования С — G-мостиков пока еще
мало используется для решения стереохимических проблем, за
исключением стереоспецифических молекулярных
перегруппировок, приводящих к образованию новых С—G-связей с изменением
скелета. Однако описано несколько важных примеров этого
метода, и следует ожидать, что их число будет возрастать по мере
накопления сведений об основных закономерностях процесса.
Наиболее интересный тип соединений, способных к реакции
мостиковой С—С-циклизации, представлен структурой CCCXVIII.
Как известно, в присутствии кислых катализаторов такие
соединения циклизуются с образованием CCCXIX:
\ I I I I /
J:c=c— с—с—с=с^
^ I I V
CCCXVIII
в:
Важность этого процесса определяется тем, что он аналогичен
механизму биогенетического образования циклов (см. гл. 7). Стерео-
химические аспекты проблемы подробно изложены и обсуждены
Штадлером и др. [119] (см. также [153]).
Для превращений CC6XVIII —► CCCXIX характерна
экваториальная ориентация присоединившихся групп А и В. Так,
например, при циклизации СССХХ с 25%-ным выходом
образуется диэкваториальный продукт CCCXXI:
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 597
к_Ц у ОАс
Н +
сссхх
и
(А)
(в)
ОАс
СССХХ1
Несколько иначе протекает стёреоспецифичное замыкание
цикла при превращении цитронеллаля GGGXXII под действием
уксусного ангидрида в (—)-изопулегол GGGXXIII [154] и (+)-нео-
изопулегол GCCXXIV, причем (—)-изопулегол является главным
продуктом реакции. Другой чрезвычайно интересный сходный
пример — циклизация (—)-линалоола CGGXXV при обработке
уксусным ангидридом в частично активный (+)-а-терпинеол-
ацетат GGCXXVI [155—157].
нГ ОАс
СССХХП
АсО
JOH
+
сн3 н |
сссххш
CCCXXIV
ЧШ*+Ас
CCCXXV1
Шинц и сотр. [1581 подробно изучили циклизацию фарнезило-
вой кислоты GGGXXVII и в конце концов установили, что стерео-
598 Гл. 19.' ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
химия продуктов реакции определенные образом связана ее-
стереохимией исходных ненасыщенных кислот [159].
СО OR
CCCXXVIJ
cccxxvm
Аналогичным образом Шинц и его группа [160] обнаружили
высокую стереоспецифйчность при циклизации диеновых кислот
GGGXXIX -> GGGXXX и GGGXXXI -* GGGXXXH, причем и
в зтом случае стереохимия продукта реакции определяется
стереохимией исходных веществ:
Н
.ОН
чСООН
—~ I 1
сосш
ссеххх
он
соон
СССХХХ1
ссехххп
Используя данные Кори [161] о механизме подобных реакций,
а также исследования Сторка и др. [162], Эшенмозер и сотр.
[119] предположили, что в упомянутых выше примерах стерео-
специфический процесс протекает в соответствии с правилом
транс-антипараллельного присоединения, формально
аналогичного правилу теракс-диаксиального присоединения к олефинам,
установленному Бартоном [163]. Если рассмотреть общий
случай циклизации GCGXVIII -> GGGXIX, то, применяя этот
принцип, можно теоретически вывести стереохимию конечного
продукта реакции для данного геометрического изомера GCGXVIII.
В табл. 19.2 показана связь геометрии исходного диена с
конфигурацией циклизованного продукта для циклизации,
осуществляемой в конформации кресла или ванны.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 599
Таблица 19.2
Стереохимия циклизации с образованием связи С—С
Конфигурация
CCCXVIII
транс-транс
цис-транс
транс-цис
цис-цис
Относительная конфигурация CCCXIX
при циклизации в форме
кресла
транс-транс-транс
цис-цис-транс
транс-цис-цис
цис-транс-цис
при циклизации в форме
ванны
транс-цис-транс
цис-транс-транс
транс-транс-цис
цис-цис-цис
Наиболее интересный пример приложения этого принципа дан
в работе Эшенмозера и сотр. [119]. Они синтезировали две
изомерные триеновые кислоты CCCXXXIII и GGGXXXVII (3-норфарнези-
ловые кислоты) и строго установили их конфигурацию. Под
действием серной кислоты как катализатора, транс-кжлот&
GGGXXXIII давала чистый GGGXXXIV с выходом 69%, а г^ис-кис-
лота GGGXXXVII — 56% чистого GGGXXXVIII. Эти реакции
протекают практически полностью стереоспецифически, и стереохимия
продуктов находится в полном соответствии с теоретическими
предсказаниями (см. табл. 19.2). Чтобы это было более ясно, в
формулах GGGXXXV, GGCXXXVI, GGGXXXIX и GGGXL представлена
связь с общим принципом, изложенным для CCCXVIII и CCCXIX.
COOR, COOK,
CCCXXXVII CCCXXXVW CCCXXXIX CCCXL
Однако, согласно более поздним данным [421], эта кажущаяся
стереоспецифичность проистекает, вероятно, за счет
термодинамического контроля хода реакции, поскольку то же самое соединение
600 Гл. 19.' ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
CCCXXXV образуется также при ^циклизации GCCXLI с
^Реконфигурацией центральной связи:
СООН
СССХЫ
Интересный пример стереоспецифического замыкания С—С-мос-
тика приводит Бартон [164] в своем блестящем исследовании
структуры кариофиллена CCCXLII. Ранее было показано, что
кариофиллен под действием электрофильных реагентов
превращается в соединения ряда кариолана, цикл С которого, по
данным рентгейоструктурных исследований-Робертсона и Тодда [165],
имеет конформацию кресла. Примером электрофильной реакции
является действие надкислот на CCCXLII, представленное в
соответствии с принципом т/?аис-антипараллельного присоединения
схемой CCCXLIII (^-ориентация метильной группы определяет
направление атаки электрофильного агента). Эта циклизация,
осуществимая лишь в к'онформации ванны (по стерическим
причинам), приводит в CCCXLIV к требуемой траис-диэкваториальной
ориентации присоединившихся групп А и В (см. CCCXIX и
обсуждение на стр. 596). Последующая инверсия CCCXLIV в
конформацию кресла (CCCXLV) приводит к |3-(аксиальной)-ориентации
9-оксйгруппы в (CCCXLVI), что соответствует кажущемуся
обращению конфигурации в CCCXLIV. Если же метильная группа
принимает а-ориентацию, как в CCCXLIII, то протекает
циклизация по иному типу, сопровождающаяся перегруппировкой и
приводящая к производным клована (см. стр. 613, 614).
Н
е
сн
он
.он
СССХЫ!
CCCXLIII
CCCXLIV
СН3 ОН
ОН
CCCXLVI
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 601
Другим примером стереоспецифического замыкания С—С-мос-
тика является описанная Бартоном [166] циклизация |3-оноцерина
CCGXLVII в Y-оноцерин GCCXLIX:
^ ОН
CCCXLIX
Недавно Шорм и сотр. [167] нашли, что костунолид CCCL
при гидрировании в уксусной кислоте над катализатором Адамса
претерпевает восстановительную стереоспецифическую циклизацию
с образованием сантанолида С (формула GCCLI). Аналогичные
данные опубликованы позднее Рао и др. [168]. Исключительная
легкость этого процесса позволяет предположить, что реакция идет по
механизму тпранс-антипараллельного присоединения. Поскольку
стереохимия сантанолида С известна, может быть выведена и
конфигурация констунолида. Структура CCCLII формально
удовлетворяет требованиям, необходимым для превращения в GGGLI. Заметим
снова, что вступающие группы А и В принимают экваториальную
ориентацию в GCCLI (см. превращение GGCXXXIII ->CCCXXXIV):
CCCL CCCLI OCCLII
602 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Метод стереоспецифической циклизации под действием кислот
был недавно применен Бартоном, Бекманом и Майо [85] в связи
с установлением строения пиретрозина CGGLIII. При его
обработке BFa, а затем водой образовался циклопиретрозин, в
котором 4-оксигруппе предположительно была приписана а-конфи-
гурация на основании ее отщепления по механизму Е2 под
действием хлорокиси фосфора и пиридина. Если это допущение
правильно тогда э«<9о-циклическая двойная связь в пиретрозине
должна быть цис-. Это представлено в формуле CGGLIII, из
которой благодаря возможности тгеракс-антипараллельного
присоединения можно вывести стереохимию циклопиретрозина GCGLIV:
CCCLH1
CCCL1V
Кроме того, стереоспецифическая циклизация была изучена
на примере различных стереоизомеров фарнезиловой кислоты, что
подробно описано в работе Штадлера и др. [159].
Реакции циклизации, протекающие через образование
промежуточного карбаниона, также были изучены со стереохимической
точки зрения. Так, согласно Бартону [169], катализируемая
основаниями циклизация полученной из кариофиллена кетоокиси
GCGLV в GGGLVI протекает с раскрытием окисного цикла,
сопровождающимся инверсией конфигурации. Конфигурация
соединения GGGLVI была установлена методом получения ангидридов
(см. стр. 590).
CCCLV
CCCLVI
Пожалуй, наиболее изученным примером циклизации,
протекающей через стадию образования карбаниона, является
реакция превращения сантонина GGGLVII в сантоновую кислоту
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ Q03
CCCLIX, структура которой была установлена Вудвордом и др.
[170], а полная стереохимия — Вудвордом и Йетсом [171].
Реакция может быть представлена как внутримолекулярная реакция
Михаэля (GGGLVIII), на основании чего была выведена
стереохимия для циклической системы CCCLIX:
CCCLV1I
о соо
CCCLVIII
соон °
CCCLIX
Наконец, следует упомянуть несколько иной тип реакции
циклообразования, наиболее известный химикам, занимающимся
стероидами, а именно: превращение галоидпроизводных
холестерина или его {5-тозилата CCCLX в 3,5-циклостероиды CCCLXIII
[172]. Теперь хорошо известно, что эта реакция протекает с
участием гомоаллильной связи и поэтому является стереоспецифиче-
ской (см. схему CCCLXIV):
CCCLXI
CCCLXI1
CCCLXIV
Как и следовало ожидать, в случае а-ориентации 3-тозилокси-
группы реакция протекает совсем иначе, приводя главным
образом к продуктам отщепления. Механизм такой гомоаллильной
перегруппировки хорошо обоснован, и имеются данные, что
лимитирующая (по скорости) стадия его состоит в ионизации с образо-
604 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ванием гомоаллильного мостикового иона [173]. Уместно
отметить, что реакции замещения у G-3 для холестерина, как известно,
протекают с сохранением конфигурации, что может быть объяснено
участием гомоаллильной связи.
Примером необычной реакции циклизации, протекающей также
с образованием циклопропанов ой системы, является превращение
хиновой кислоты в филлантол [174].
3. Образование циклических промежуточных продуктов.
Эффекты сближенности групп и переходные состояния
Метод получения циклических промежуточных продуктов (за
исключением перегруппировок скелета и реакций окисления)
находит весьма ограниченное использование при установлении
стереохимии природных соединений главным образом потому, что
он может быть прииенен лишь к немногим соединениям. Это
относится также к эффекту сближенности групп (эффект ""участия
соседних групп) и к образованию циклических переходных
состояний, если исключить из рассмотрения реакции мономолекулярного
г^ис-отщепления (см. стр. 560). .Наиболее надежный путь
использования метода образования циклического промежуточного
продукта состоит в изучении миграции заместителя от одного центра
к другому с образованием реально существующего циклического
промежуточного соединения с определенной геометрией. Если
миграция на самом деле оказывается внутримолекулярной
реакцией, то становится возможным вывести относительную
конфигурацию групп, участвующих в образовании циклического
промежуточного продукта.
Вероятно, наиболее хорошо известным примером применения
этого метода является миграция ацильной группы от N к О, что
было подробно изучено Фодором с сотр. [175]. Известно, что в этой
реакции действительно образуется истинный промежуточный
циклический продукт. Классическим примером для ациклической
системы является поведение N-карбобензоксипроизводных нор-
^>-эфедрина GGGLXV в кислой среде [175]. Быстрая
перегруппировка с образованием 0-карбобензокси-нор-г|>-эфедрина GGGLXVII
протекает через стадию циклического продукта GGGLXVI:
Нч ,,СН3 Щ ,ХН3
с6н6/| |чн свн5/| |\н
НО NH * О NH —
ОС^ОСН2СвН5 С6Н5СН20-С-ОН
CCCLXV CCCLXVI
с6н/| +|\н
О NH3
\
СвН5СН20-СО
CCCLXVH
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ . 605
Обратная миграция легко протекает при растворении CCCLXVII
в слабощелочной среде. Следует отметить здесь, что трео-ков.$шту-
рация GGGLXV приводит к благоприятной тгаракс-ориентации фе-
нильной и метильной групп в промежуточном продукте CCCLXVI.
Напротив, производные норэфёдрина имеют эршпро-конфигура-
цию и соответствующие карбобензоксипроизводные CCCLXVIII
в кислой среде не перегруппировываются с такой легкостью
в О-карбобензоксипроизводные.
^вЩ^ ,'CHs C6H5s ,-СН3
W I | NH ^ W | | ЧН
НО NH """*" О NH
ОС^-ОСН2С6Н6 С6Н5СН20-С-ОН
CCCLXVIII CCCLXIX
Отсюда, по-видимому, следует, что образование
соответствующего циклического промежуточного продукта CCCLXIX
подавляется за счет энергетического барьера, определяемого
затрудненностью конформации с заслоненными (или частично
заслоненными) фенильной и метальными группами. Из этих результатов
можно сделать ясный вывод о стереохимии эфедрина и
^-эфедрина.
Аналогичным образом Фодор, Кисе и Сэллей [176] установили
тпрео-конфигурацию для антибиотика хлорамфеникола CCCLXX,
О, N-диацетилпроизводное которого (CCCLXXI) оказалось
способным претерпевать ацильную миграцию:
0£N-^_ ^-CH-CH-CH2 Н\г /снаОАс
Х=/ ' I I Аг/| |\Н
ОН NH ОН аг | | и
I
СО
НО NH
/
Ас
СНС12 CCCLXXI
CCCLXX
При работе с такого рода соединениями следует избегать
жестких условий, поскольку они склонны к обращению конфигурации
по углероду, несущему бензильный гидроксил.
Этот интересный метод был наиболее успешно применен для
установления стереохимии тропановых алкалоидов. Так,
например, N-ацетил- или N-бензоил-нор-гр-тропин CCCLXXII легко
претерпевает N —► О миграцию ацильной группы с образованием
циклического промежуточного продукта CCCLXXIII [177]
(аксиальный эпимер CCCLXXV не перегруппировывается):
606 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
CCCLXXHI
-OCOR
CCCLXXIV
COR
НО
CCCLXXV
Расщепление экгонина CCLXXVI по Курциусу (с сохранением
конфигурации) с последующим бензоилированием дало бенз-
амидопроизводноеСССЬХХУП, в котором легко протекают N —► 0-
и О =-► N-миграции бензоильной группы. Поскольку гидроксил
имеет (З(экваториальную)-ориентацию, что следует из других
опытов до N-» О-миграциям, аналогичных упомянутым выше
(см. превращение CCCLXXII —► CCCLXXIV), можно сделать
вывод, что карбоксильная группа в экгонине должна быть
аксиальной (CCCLXXVI).
/
сн.
N
соон
NHCOB
CCCLXXV]
-ОН
CCCLXXV1J
ОН"
-OCOR
CCCLXXVIJJ
Соответствующее бензамидопроизводное гр-экгонинаСОХХХ1Х
не способно к ацильной миграции, чем доказывается транс-да-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 607
экваториальная ориентация его гидроксильной и карбоксильной
групп [179]. £ц
соон
CCCLXX1X
Аналогичные примеры описаны при установлении
конфигурации зпимерных инозаминов [180] и аминоборнеолов [181].
Циклический промежуточный продукт совсем другого типа
образуется при переходе тозилата 5а-ацетоксихолестанола-Зр
GGGLXXX в зпихолестерин GGGLXXXII в условиях сольво-
лиза [182]. Вероятнее всего, реакция протекает через циклический
промежуточный продукт GGGLXXXI, что согласуется со
стереохимией GGGLXXXII. Таким образом, устанавливается
«-ориентация 5-ацетоксигруппы в GGGLXXX:
TsO
й^^;
с
I
СНо
АсО
CCCLXXX CCCLXXX1 CCCLXXXII
Аналогичным образом Фукусима и др. превратили стероидный
17,21-диацетокси-20р-тозилат GGGLXXXIII в 20а-ацетоксиизомер
через циклический промежуточный продукт GGGLXXXIV [183]:
СН2ОАс
СН2ОАс
TsO
О.
V
—О
/v
сссьхххш
CCCLXXX1V CCCLXXXV
608 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Если нагревать стероидный 17,20-диацетат с цинковой пылью,
чо происходит перегруппировка-с образованием циклического
промежуточного продукта. Это превращение, известное под
названием реакции Серини, описано на стр. 620.
Другим примером действия эффекта сближенности групп,
ведущего к возникновению циклического промежуточного
продукта, является уже обсуждавшееся ранее образование
циклической четвертичной соли в ряду резерпина (см. превращение
GGGXIII -► GGGXV, стр. 595).
Было высказано предположение [184], что при сольволизе
О-ацетилгликозилгалогенидов (GGGLXXXVI -> GCGLXXXVII)
также образуются циклические промежуточные продукты.
CCCLXXXV1
CCCLXXX$1
Хотя картина в данном случае и не вполне ясна, но из этого
предположения можно сделать ряд стереохимических выводов.
Для природных соединений особенно подробно изучен эффект
пространственной сближенности групп на примере гомоаллиль-
ного участия 5,6-двойной связи холестерина в различных
реакциях по G-3. Ужв) упоминалось, что реакции замещения по G-3
протекают с сохранением конфигурации через циклический
промежуточный ион (см. GCGLXI, стр. 603). Аналогичные
наблюдения [185] были сделаны для псевдохолестерина GGGLXXXVIII
(показан фрагмент молекулы)
чОН
CCCLXXXVIII
для которого замещение при G-7 также протекает с сохранением
конфигурации.
Весьма важный пример применения описанного эффекта дан
Егером и его группой [186] в связи с доказательством стереохимии
тритерпена соясапогенола D. Ряд интереснейших примеров уча-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕ.Й 609
стия гомоаллильнои двойной связи описан в ряду норборнилена
[188] и для других рядов [187].
В заключение приведем еще один интересный пример
установления стереохимии по образованию циклического переходного
состояния — декарбоксилирование производного сиарезиноловой
кислоты GGGLXXXIX. Бартон и Брукс [189] пришли в выводу,
что в-циклическом переходном состоянии CGGXG водород при С-13
должен обладать {5-конфигурацией (т. е. цис- по отношению к
уходящей G-17 карбоксигруппе). Отсюда следует, что норкотон
должен иметь конфигурацию CCCXCI:
CCCLXXX1X СССХС CCCXCI
Установить факт образования циклического переходного
состояния легче всего, изучая кинетику реакции (см. стр. 622 ел.).
В главе, посвященной перегруппировкам, можно найти еще
ряд примеров образования циклических промежуточных
продуктов или переходных состояний.
4. Индуцирование стереоспецифических перегруппировок
В данном разделе рассматриваются лишь реакции,
протекающие с перегруппировками скелета или сдвигами. Реакции с
участием подвижной системы я-электронов в ненасыщенных системах,
примером чего является изостероидная перегруппировка, не будут
разбираться (примеры таких реакций см. в гл. 20).
Наиболее общим типом перегруппировки в области природных
соединений несомненно является перегруппировка Вагнера —
Меервейна (и родственная ей перегруппировка Наметкина),
изучение которой привело к таким блестящим успехам в химии
терпенов. Представления о механизме этой реакции сильно
изменились, и подчас то, что ранее представлялось простым, оказывалось
в некоторых случаях весьма сложным [4].
Согласно кинетическим данным, часто, хотя и не всегда, скорость
ионизации соединений типа GGGXGII заметно выше для соединений,
39 Заказ № 13.
610 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
способных к перегруппировке Вагнера — Меервейна. Это
указывает на возможность проявления эффекта участия соседних
групп и на малую вероятность промежуточного образования дол-
гоживущего плоского карбониевого иона. Кинетические
результаты лучше всего согласуются с образованием циклического
переходного состояния GGGXGVI. Убедительные данные в пользу
возможности образования такого иона были получены при
изучении превращения GGGXGII —> GGGXGV для веществ с
асимметрическими а- и Р-углеродными атомами [4]. При этом было
обнаружено, что конфигурация обоих центров, затрагиваемых
при миграции, изменяется на обратную (GGGXGV). Отсюда
следует, что осуществляется синхронный (согласованный) процесс,
в переходной стадии которого должен участвовать так
называемый «неклассический» ион GGGXGVI. Такого типа 1,2-сдвиги
осуществляются стереоспецифически, что позволяет
использовать их для установления стереохимии. Более того, сейчас стало
ясно [190], что образование истинных карбониевых ионов и мости-
ковых ионов представляет собой крайние случаи, а чаще всего
реакции протекают через образование несимметричных мостико-
вых ионов GGGXGVIII, в которых пара электронов у Р-атома лишь
частично участвует в связи с а-углеродом.
сссхси
сссхсш
CCCXCIV
t
CCCXCV
\/
с,
ч- / + \ --
~с=с'
CCCXCV)
-7
г
-с:
S
CCCXCV11
\ /
с,
>Uc'
CCCXCV111
Перегруппировки карбониевого иона. Подробное изучение
реакций, протекающих через образование карбониевого иона, привело
к созданию теории, удовлетворительно объясняющей
разнообразные перегруппировки скелета, протекающие в таких классах
веществ, как бициклические монотерпены [191—196].
Оставшиеся разночтения касаются главным образом точной формы
кривой потенциальной энергии, описывающей ход этих реакций.
Перегруппировки такого типа протекают путем последовательных
1,2-сдвигов, и при наличии соответствующей конфигурации на-
\
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 511
блюдается анхимерное ускорение реакции, что дает ценные
сведения о стереохимии исходного вещества и продукта реакции.
Рассмотрение сложной смеси продуктов, получаемых при обработке
а-пинена GGGXGIX хлористым водородом, иллюстрирует
применение указанного подхода для объяснения ряда достоверно
установленных перегруппировок.
или
CCCXCIX
или
CD
CDIII
сг
CDII
CDV
а~
о
CDIV
39*
612 Гл. 19! ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Следует отметить, что стереохимия а-пинена допускает анхи-
мерное ускорение при протонировании двойной связи. Хотя
взгляды на истинное строение промежуточного продукта CD
противоречивы, однако из пространственного хода реакции
очевидно, что это не классический карбониевый ион. Реакция CD
с хлоранионом дает борнилхлорид CDI. Стереохимия CDI
исключает возможность анхимерного ускорения отрыва хлор-иона,
вследствие чего дегидрохлорирование идет с трудом. Однако
после удаления хлор-иона может образоваться ион типа CDII,
стабилизующийся с отрывом протона и образованием камфена
CDIII или с присоединением хлор-иона, что приводит к
гидрохлориду камфена CDIV или изоборнилхлориду CDV.
, Эти реакции обратимы, поэтому любое из этих веществ может
превращаться в соответствующих условиях в равновесную смесь
продуктов через стадию образования CDII. ^Поскольку удается
осуществить удовлетворительный анализ таких перегруппировок
в известных структурах, то аналогично можно использовать
данные перегруппировок по карбоний-ионному механизму для
изучения природных соединений с неизвестной стереохимией.
Интересные выводы о стереохимии тритерпенов были сделаны
на основе представлений о стерических предпосылках 1,2-сдви-
гов. Так, например, ланостерин CDVI легко
перегруппировывается в CDVII при обработке пятихлористым фосфором в
инертном растворителе [197]:
CDVI CDVII
Этот факт ясно указывает на экваториальность 3-оксигруппы
(Р-ориентация), что вытекает из необходимости ее транс-копла-
нарного расположения с С-3, С-4 и С-5 в конформации CDVI.
Дегидратация производного полипореновой кислоты А дает
соответствующий А2-олефин, что указывает на аксиальную
ориентацию 3-оксигруппы [198].
Чрезвычайно интересно рассмотреть стереохимию 1,2-сдвигов
в случае обратимого превращения лупеола CDVIII в
производное 19сс-хлоролеанана CDIX под действием хлористого
водорода [14, 15]. Анализ механизма этого взаимного превращения
позволил приписать сс-конфигурацию изопропенильному
заместителю в лупеоле. Рассмотрение конформации лупеола CDX по-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 613
зволяет установить, что С-20, С-19 и изопропенильная двойная
связь образуют лгранс-копланарную систему, благоприятную для
указанных 1,2-сдвигов. Для сохранения конфигурации по С-19
атака ионом хлора должна протекать со стороны, показанной на
схеме CDX, что приводит к структуре CDXI, в которой атом хлора
занимает экваториальное положение и имеет г^с-конфигурацию
по отношению к водороду у мостикового атома углерода С-18.
Если все эти заключения верны, то сольволиз CDXI должен
приводить к легкому протеканию реакции в обратном направлении,
поскольку атом хлора и атомы С-19, С-20, С-21 расположены ко-
планарно и антипараллельно. Действительно, это наблюдается
в условиях отщепления по механизму Е2, чем доказывается
экваториальная ориентация атома хлора. Последний вывод был
подтвержден данными метода стереоспецифического элиминирования
(см. соединения LXXXII—LXXXIV, стр. 548). Ход 1,2-сдвига
в CDXI позволяет сделать вывод о том, что при перегруппировке
CDXI —> CDX изопропенильная группа должна принять
«-ориентацию в CDX. Отсюда следует структура CDVIII для лупеола:
НО
на
AgOAc
CDIX
CDX
CDXI
Очень любопытный случай стереоспецифического 1,2-сдвига,
сопровождаемого также стереоспецифическим замыканием цикла,
описан на примере реакции р-окиси кариофиллена (CDXII) с водным
раствором кислоты. Как^было показано Бартоном и сотр. [164],
образующийся при этом диол имеет конфигурацию CDXIII (кло-
ван-2р,9а-диол):
,614 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
CDX1!
,СНт или
CDX11
ОН
Эта интересная перегруппировка может быть представлена
схемой GDXII, из которой видно, что транс-антипараллельная
реакция присоединения в девятичленном цикле (см. стр. 600)
сопровождается 1,2-сдвигом, ведущим к расширению цикла за счет
атаки р-электронной пары с тыльной стороны метиленовой группы.
Поскольку при этом должна происходить инверсия у места начала
миграции, следовательно, 2-оксигруппа должна иметь р-ориента-
цию, а ориентация 9-оксигруппы определяется конфигурацией
исходной окиси (эндоциклическая двойная связь в молекуле карио-
филлена, как известно, обладает лгракс-конфигурацией).
Перегруппировка дигидроабиетиновой кислоты CDXIV под
действием сильных кислот протекает с миграцией метильной
группы, что было предположено Бартоном [199] и подтверждено
Сабланским и Сандерсоном [200], а также Веллюзом и сотр. [201].
Эта реакция протекает стереоспецифически, как представлено
на схеме GDXV. Образование лактона CDXVII помогло доказать
лгракс-сочленение колец А/В. В данном случае происходит
инверсия конфигурации как по а-, так и по р-углеродному атому.
Здесь мы имеем еще один пример применения метода лактони-
зации (см. стр. 580).
СООН
CDXIV
CDXV
/\>
I
н
У/
с-
о
CDXVI CDXVH
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 615,
Поразительными примерами 1,2-сдвигов являются
превращения тритерпена эйфола CDXVIII в изоэйфенол CDXIX [202, 2031
(см. главу 20) и в особенности эпифриделанола CDXX в Д13(18)-
олеанен CDXXIV (с примесью 18сс,Д12-олеанена) [204, 205]:
но
CDXVIII
CDXIX
НО
CDXX!
CDXXII
CDXXI1I
CDXXIV
Необычная серия 1,2-сдвигов в последнем случае делает
эту реакцию, интересную также с биогенетической точки зрения,
одним из наиболее ярких случаев применения метода
«индуцируемых» стереоспецифических перегруппировок.
Еще одним примером использования стереоспецифического
1,2-сдвига для вывода конфигурации является превращение D-ro-
мо-17-амина CDXXV в уранолон CDXXVII. Эта реакция, ход,
616 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
которой был установлен Клайном [207], является примером стерео-
специфической полупинаколиновой перегруппировки, внешне
идентичной перегруппировке Вагнера — Меервейна. Легкое
образование кетона CDXXVII подразумевает диаксиальную ориентацию
17а-а-метильной группы и диазогруппы, как показано в формуле
CDXXVI, из чего для D-гомоамина следует конфигурация CDXXV.
Напротив, 17а-|3-эпимер CDXXVIII, как показали Ружичка и др.
[208], в аналогичных условиях дает окись CDXXIX (см.
обсуждение реакции образования окисей на стр-. 566). На этом
основании можно сделать заключение, что CDXXV и CDXXVIII
являются эпимерами по С-17а.
НО
НО
{.
НоС
NH;
он
CDXXVIII
Подобные же результаты были получены с 17сс-окси-20-амино
стероидами, которые в зависимости от конфигурации 30-амино
группы превращаются в эпимерные D-roMo-17-кетоны [209].
Перегруппировки кетолов. Мишер и Кеги [210] впервые
обнаружили в ряду стероидов другой интересный тип
перегруппировки, отличающейся главным образом деталями механизма от
перегруппировки Вагнера — Меервейна, но также протекающей
с 1,2-сдвигом углеродных атомов. Обычно эта реакция известна
как реакция D-гомоаннелирования и может быть
проиллюстрирована на примере полного превращения Зсс-ацетокси-17сс-окси-
прегнандиона-11,20 GDXXX в зависимости от условий реакции
в 0-гомо-17а-кетон CDXXXII или в D-roMO-17-кетоны CDXXXV
и CDXXXVI [211—213]. Стереоспецифичность этих реакций
расширения цикла указывает на осуществление синхронного
процесса, при котором для возникновения требуемого переходного
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 617
состояния затрагиваемые группы должны принять теракс-анти-
параллельную ориентацию. Продукт CDXXXII образуется за
счет 1,2-сдвига 16,17-электронной пары в CDXXXI. Для этого
требуется г/ис-копланарная ориентация карбонильной группы
С-20 и 17а-оксигруппы, что обеспечивается благодаря
использованию алкоголята алюминия, закрепляющего конформацию,
благоприятную для 1,2-сдвига и образования CDXXXII, даже если
боковая цепь занимает не самую выгодную конформацию (атом
С-21 заслоняется кольцом D). В случае применения метанольного
раствора едкого кали образование хелатного соединения типа
CDXXXI становится невозможным, и боковая цепь принимает
конформацию, при которой несвязанные взаимодействия с
кольцом D будут минимальными. В результате этого С-20-карбониль-
ная группа образует прямой угол с плоскостью, проходящей
через 17а-оксигруппу, С-13 и С-17 (см. CDXXXIII).
Альтернативная конформация CDXXXIV также возможна, и согласованный
1,2-сдвиг 13,17-электронной пары становится предпочтительным,
приводя к смеси обоих возможных D-roMo-17-кетонов GDXXXV
и CDXXXVI:
СН
CDXXXIII
CDXXX1V
-С^° +^^°
i
он
CDXXXV
сн3
CDXXXV!
•618 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Возможно, что эта интерпретация не является вполне
удовлетворительной, поскольку она основана на взаимодействиях в
основном, а не в переходном состоянии молекулы. Однако аналогичные
выводы могут быть получены также из грубого рассмотрения
возможного переходного состояния, поскольку оно ближе по
структуре к исходному веществу, чем к конечному продукту реакции.
Вендлер [214] осуществил единственный в своем роде вывод
строения и стереохимии D-гомопроизводного CDXXXVIII,
полученного при перегруппировке За-ацетокси-16а,17а-диокси-11-
кетопрегнана CDXXXVH.
СН,
Асо
/^f
О
н
"CDXXXVH
Ai,0.,
ОН
CDXXXIX
Ш:>
он
OMs
CDXXXVIII
CDXLI
CDXL
СБХЬП
В конформации CDXXXIX геометрия благоприятна для мигра
ции метильной группы от С-17 к С-17а, и, действительно, в при
сутствии оснований образуется CDXL (R = Н). Последний в
виде мезилата CDXL (R = CH3S02) перегруппировывается по
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 6191
реакции, обратной вышеупомянутой, в кетон CDXLI,
который также может быть непосредственно получен из
CDXXXVIII путем мезилирования. Дальнейшая обработка
CDXLI метанольным раствором КОН дает р-дикетон CDXLIII.
В то время как конформации GDXXXIX и CDXL несомненно
благоприятствуют миграции метильной группы от С-17 к С-17а,
соответствующая конформация ванны GDXLII будет более
благоприятна для миграции электронной пары 17,17а к атому С-16
из-за лгракс-копланарного расположения мезилоксигруппы и
атомов С-16, С-17 и С-17а. Это указывает на то, что перегруппировка
CDXLII в CDXLIII осуществляется в конформации ванны CDXLII,
образование которой энергетически благоприятно из-за
уменьшения числа несвязанных взаимодействий по сравнению с CDXL.
Перегруппировка Фаворского. Эта перегруппировка [215—218]
описана в гл. 20. Сравнительно недавно показано [422], что,
по крайней мере, в некоторых условиях эта реакция может быть
стереоспецифической, но для подтверждения общности такого
утверждения необходимы дополнительные данные.
Стереоспецифические сдвиги гидрид-ионов.
Внутримолекулярная миграция гидрид-иона, казалось бы, не похожа на описанные-
перегруппировки, но она близка к ним по механизму, поскольку
включает также миграцию пары электронов.
Гидридные сдвиги наблюдались для терпенов ряда бицикло-
гептана. Не исключено, что промежуточным продуктом (или
переходным состоянием) в этом случае является неклассический нор-
трициклониевый ион, в котором осуществляются гидридные
сдвиги. Известно очень немного других примеров стереоспецифи-
ческих гидридных сдвигов среди природных соединений. Особый
интерес представляет перегруппировка сс-окисей в кетоны при
действии трехфтористого бора. Хенбест и Ригли [221]
использовали эту реакцию при изучении стероидных сс-окисей и смогли
показать, что перегруппировка протекает через стереоспецифиче-
ский 1,2-гидридный сдвиг (ср. [220]). Для примера можно
сравнить поведение а-окиси холестана CDXLIV и р-окиси копростана
CDXLVI по отношению к трехфтористому бору [221].
о нП ? нд
BF, 3
CDXLIV CDXLV ^^ СОХЬУП
620 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Образование комплекса электрофильного реагента с атомом
кислорода способствует ионизации связи при С-5 и ведет к сдвигу
гидридного иона, в результате чего в обоих случаях образуется
кетон с инверсией конфигурации при С-5. Однако нужно иметь
в виду, что стереохимические выводы, сделанные на основании
этой реакции, имеют силу лишь в том случае, если образующийся
кетон не эпимеризуется в присутствии трехфтористого бора. Ход
реакции может также изменяться при наличии некоторых
заместителей в молекуле. При этом основным продуктом реакции может
стать фторгидрин.
Трансаннулярные гидридные сдвиги в больших и средних
циклах подробно описаны Коупом [222], а также Прелогом [223].
Однако зти интересные примеры сдвигов не нашли пока
применения для установления конфигурации. Стереохимический ход этих
реакций выяснен не до конца. По-видимому, четким случаем
стереоспецифического трансаннулярного гидридного сдвига
является открытая Вендлером [224] перегруппировка 90, 11|3-
оксида CDXLVIII непосредственно в А8 (Х4)-олефин CDXLIX,
которая, как полагают, протекает, с 1,3-трансаннулярным гидрйд-
ным сдвигов:
СН2ОАс
СО
J%
А"°н
CDXL
VII)
CHzOAc
СО
-он
CDXLIX
Еще одним примером стереоспецифической перегруппировки,
включающей гидридный сдвиг, является, как полагают, реакция
Серини — Логемана [225]. Эта реакция осуществляется при
обработке стероидного 17,20-диолацетата цинковой пылью в
кипящем толуоле, причем продуктом превращения является 20-кетон
с обращенной конфигурацией по С-17. Так, например, триацетат
CDL превращается в кетон CDLII, вероятно, через образование
промежуточного CDLI, претерпевающего 1,2-гидридный сдвиг,
что приводит к инверсии конфигурации по С-17:
П. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 621
СНз
ОС—О
V
,СН2ОАс
АсО
Ж
Zn
Н
Н СН2ОАс
л/
с— сн3
CDL
CDL1
ОН
Н
СО
I
СН2ОАс
CDLn
Эта реакция в высшей степени стереоспецифична, и поэтому
удивительно, что ее редко используют для стереохимических
исследований в области природных соединений.
Полученные недавно результаты позволяют считать, что
применение метода гидридных сдвигов для установления стереохимии
заслуживает большого внимания. Найдено [226],- что кетол
CDLIII ряда г/ис-гидриндана при хроматографии на окиси
алюминия превращается в изомерный кетол CDLV. Реакция
протекает с внутримолекулярным 1,5-гидридным сдвигом и, как видно
из формулы CDLIV, она возможна лишь при наличии
конфигурации GDLIII;
ОН
icT
Л
о
CDH* CDLIV CDLV
622 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
По механизму это превращение безусловно близко к
реакции Меервейна — Понндорфа (см. стр. 663).
5. Кинетика реакций (включая реакции окисления)
В последние годы был разработан ряд удобных кинетических
методов, оказавшихся необычайно ценными при установлении
конфигурации природных соединений. Нужно, однако, отметить,
что речь идет не о кинетике в строгом понимании ортодоксального
физико-химика. Тем не менее в большинстве случаев бывает
достаточно убедиться в значительной разнице реакционной
способности двух центров, чтобы сделать вывод о наличии стерических
эффектов. Простые измерения относительных скоростей реакции
чаще всего применяются для того, чтобы определить, как меняется
реакционная способность функциональной группы при изменении
ее конфигурации или окружения в молекуле. В большинстве
изученных случаев относительные скорости реакций измерялись для
соединений, содержащих оксигруппы, карбоксигрушгы, двойные
связи, аминогруппы, галоидпроизводных и эфиров сульфокислот.
При этом чаще всего измеряются скорости реакций этерификации,
гидролиза, сольволиза и окисления.
Скорость этерификации оксигрупп
и скорость гидролиза сложных эфиров
Сейчас общепризнано, что экваториальная оксигруппа
производных циклогексанола ацилируется легче, чем аксиальная [1].
На этом основании возможно избирательное ацилирование
экваториальной оксигруппы в присутствии аксиальной. Прекрасный
пример, иллюстрирующий это различие в реакционной
способности, дан Физером и сотр. [227], которые показали, что холе-
стантриол-Зр\5а,6|3 (CDLVI) при действии хлоругольного эфира
в пиридине дает с выходом 97 % моноацильное производное по С-3
(CDLVII), в то время как ба-эшгмер CDLVIII, содержащий две
экваториальные оксигруппы (при С-3 и С-6), образует в тех же
условиях только диацильное производное.
НО
ОН
CDLVI
НО
CDLVI1
но
CDLVII!
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 623
То же правило применимо к гидролизу соответствующих
сложных эфирав, т. е. аксиальный изомер гидролизуется труднее. Так,
например, при сравнении скоростей гидролиза диацетатов GDLIX
и CDLXI, полученных из холестан-Зр\6-диолов было найдено,
что в GDLIX обе ацетильные группы отщепляются с одинаковой
скоростью, a GDLXI гидролизуется лишь частично с образованием
GDLXII. Отсюда делается вывод об аксиальной ориентации окси-
группы при G-6 в эпимере GDLXI [228]:
АсО
ОАс
НО
ОН
CDLIX
CDLX
ОАс
АсО
ОАс
НО
CDLXI
CDLXII
Наиболее плодотворным оказалось использование этого метода
для вывода конфигурации 3-оксигруппы |3-амирина. Ружичка
и др. [229] показали, что скорость щелочного гидролиза ацетата
Р-амирина (частичная формула GDLXIII) больше, чем у ацетата
эпи-|3-амирина GDLXIV, однако предложенное ими объяснение
этого различия, как показал Бартон [230], оказалось ошибочным.
Наблюдаемая разница скоростей полностью согласуется с
наличием экваториальной ориентации в GDLXIII и аксиальной —■
в GDLXIV:
АсО
АсО
CDLXJn
CDLXIV
Следу.ет отметить, что иногда аксиальная вторичная окси-
группа бывает настолько пространственно затруднена, что
скорость ее этерификации становится ничтожно малой. Классический
пример этого — lip-оксигруппа в различных стероидах, совер-
624 Гл. 19. • ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
шенно инертная в обычных условиях ацетилирования [231].
Напротив, lla-эшшеры (экваториальные) легко ацетилируются [232].
Так, оксигруппа при С-11 в производном олеаноловой кислоты
CDLXV не ацетилируется, а следовательно, должна быть
аксиальной [230, 233]; оксигруппе при С-6 в сумарезиноловой кислоте
CDLXVI также приписана аксиальная конфигурация, поскольку
она не ацилируется [234]. Очевидно, что третичная оксигруппа
также не будет ацилироваться, и для того, чтобы отличить
затрудненную аксиальную вторичную оксигруппу от третичной,
необходимы дополнительные испытания (например, окисление). В ряду
стероидов было отмечено, что третичная а-оксигруппа при С-5
в CDLXVII в несколько более жестких условиях (хлористый
ацетил и диметиланилин) может быть проацилирована, в то время
как 5|3-изомер CDLXVIII из-за значительных пространственных
затруднений, вызываемых ангулярной метильной группой, не
вступает в реакцию.
СН2ОАс
CDLXV
НО
Аналогичную разницу в реакционной способности аксиальной
и экваториальной оксигрупп можно заметить в ряду углеводов.
Так, показано, что метил-4,6-0-этилиден-а-1)-маннозид CDLXIX
может селективно этерифицироваться по экваториальной
оксигруппе [235].
Однако надо отметить, что направление моноэтерификации
в углеводах зависит от природы взятого реагента. Так,
например, глюкозид CDLXX при действии хлор ангидридов дает преиму-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 625
щественно эфиры по G-2, а при действии ангидридов кислот —
эфиры по С-3 [236]. Эти результаты пока не получили должного
объяснения.
ОСН.
CDLXIX
CDLXX
Интерпретация данных по скорости гидролиза сложных эфи-
ров может быть затруднена из-за наличия эффекта участия
соседних групп. Так, например, первоначально было определено, что
оксигруппа при С-16 в цевине GDLXXI является экваториальной (а)
из-за легкости гидролиза сложных эфиров (водный метанол) [237].
Однако позднее эта повышенная лабильность была
приписана влиянию соседней оксигруппы [238]. В самом деле, было
замечено [239], что моноацетат диаксиального цис-l ,3-джола.
GDLXXII гидролизуется быстрее, чем экваториальный ацетат,
вероятно, вследствие того, что водородная связь усиливает элек-
трофильный характер карбонила сложноэфирной группы. Это
привело к пересмотру приписанной конфигурации по С-16,
которую правильнее считать аксиальной.
НО
ОН
CDLXX1
О.
V
.о.
с
I
сн.
о
н
CDLXXII
Влияние водородной связи на скорость этерификации было
также отмечено Лемье и Мак-Иннесом [240], установившими, что
экдо-оксигруппа в диангидросорбите GDLXXIII этерифицируется
гораздо быстрее, чем экзо-группа.
40 Ззказ № 13.
626 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
CDLXX11I
Из этого следует, что требуется особая осторожность при
интерпретации данных по скоростям гидролиза или этерификации
природных соединений, для которых возможно образование
внутримолекулярной водородной связи.
Скорость этерификации карбоновых
кислот и гидролиза сложных эфиров
Хорошо известно, что скорость этерификации по Фишеру
(спиртовый HG1) карбоксильной группы, находящейся у
четвертичного атома углерода, обычно настолько мала, что ее трудно
измерить. Соответствующие сложные эфиры в большинстве
случаев гидролизуются в обычных условиях (спиртовое едкое кали)
также с очень малой скоростью. На этом основании можно легко
установить наличие в природном соединении карбоксильной
группы у четвертичного атома углерода. Так, например,
метиловый эфир олеаноловой кислоты CDLXXIV гидролизуется с
заметной скоростью лишь при нагревании с едким кали в диэтиленгли-
коле, но не в обычных условиях. Однако в ряде случаев было
замечено, что легкость гидролиза таких эфиров может сильно
зависеть от действия стереоэлектронных факторов. Так, Джерасси
и Липпман [242] заметили, что метиловый эфир махаеровой (21-ке-
тоолеаноловой) кислоты CDLXXV может быть легко омылен
при нагревании с метанольным раствором КОН. Они объяснили
это эффектом участия соседней группы, для проявления которого
требуется изменение конформации цикла D (см. схему CDLXXVI).
-О
н Г 1 н / "^
CDLXXIV CDLXXV
Аналогичное наблюдение было сделано Эдвардсом [243] для
продукта CDLXXVII, полученного при деструкции атизина. Легкость
гидролиза CDLXXVII также указывает на эффект участия
карбонильной группы.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 627
ОН
сн.
соосн,,
CDLXXVI
CDLXXVT1
Поэтому прежде чем делать заключения о степени
затрудненности карбоксильной группы в природном продукте, нужно
установить возможность действия стереоэлектронных факторов,
облегчающих протекание реакции.
Интересный пример применения данных по скорости этерифи-
кации и гидролиза к выводу стереохимии карбоксильной группы
ее окружения приведен Эдвардсом, Лоусом и Марионом [244].
В подтверждение правильности структур, приписанных метил-
ликоктонамату CDLXXVIII иметилоксиликоктонаматуСБЬХХ1Х,
было найдено, что GDLXXVIII гидролизуется гораздо легче, чем
GDLXXIX. Причина этого различия становится ясной лишь при
изучении молекулярных моделей, которые показывают, что
водород и метоксигруппа при С-6 вызывают большие
пространственные затруднения по G-17 в случае GDLXXIX, чем в случае
GDLXXVIII. Конфигурация карбоксильной группы при G-4
в метиловом эфире винатикойевой кислоты GDLXXX была
установлена [245] путем определения скорости его омыления и
сравнения со скоростью гидролиза метилового эфира подокарповой
кислоты, в котором карбоксильная группа сильно затруднена,
так как находится в г^ис-ориентации по отношению к ангулярнои
метильной группе.
ОСН3
.осн,
ОСН3
17 С О ОСН з
Н'
ОСН3
COOCHj
он
он
СН3ООС
CDLXXVIII
CDLXXIX
CDLXXX
40*
g28 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Скорость восстановления
ненасыщенных групп
Выводы о геометрии окружения двойной связи иногда могут
быть сделаны на основании относительной легкости ее
восстановления. Однако скорость этой реакции в большинстве случаев не
определяли, и выводы делались лишь при получении отрицательного
результата. Если двойная связь очень затруднена, то нередко
ее гидрирование либо идет очень медленно, либо не идет совсем.
Классическим примером этого служит поведение различных
производных А8 (9)- и А7-холестенов (фрагменты молекул GDLXXXI
и CDLXXXII), которые не способны к гидрированию (но двойная
связь может мигрировать в условиях гидрирования) [246]. То же
правило применимо к карбонильной группе; хорошо известно,
что очень затрудненная 11-кетогруппа стероидов CDLXXXII I
в обычных условиях (низкое давление) гидрируется очень
медленно [247].
Л
н
CDLXXXI
Н
CDLXXXII
Н
CDLXXXHI
Недавно были изучены скорости восстановления гидридами
металлов карбонильных групп с различным стерическим
окружением. Относительные скорости восстановления боргидридом
натрия в изопропиловом спирте некоторых стероидных кетонов
по данным Уилера и Матеоса [248] приведены ниже (скорость
восстановления холестанона-3 принята за единицу):
Копростанон-3 1,1
Холестанон-6 0,6
Холестанон-7 0,3
Д4-Холестенон-3 0,1
Д5-Холестенон-3 3,3
Интересно, что стерические препятствия или сопряжение
приводят к резко'му снижению скорости восстановления. Большое
•различие в скоростях восстановления А4- и А6-холестенонов-3
послужило основанием для разработки метода превращения А4-хо-
лестенона-3 в холестерин [249]. Стереохимия восстановления
гидридами обсуждается в следующих разделах.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 629
Скорость реакций замещения
у основного атома азота
В области алкалоидов из данных по скорости образования
четвертичных солей можно извлечь полезную информацию о нуклео-
фильности и пространственном окружении основного атома азота.
Обычно определение рК проводят для того, чтобы оценить
величину стереоэлектронных и индукционных эффектов. Определение
скоростей образования четвертичных солей как метод
обнаружения стерических эффектов не привлекло большого внимания.
Однако об одном примере стоит упомянуть. Так как ибогаин
GDLXXXIV имеет рКа8,1и может давать иодметилат, Бартлетт
и сотр. [250] предположили из стерических соображений, что
этильная группа при G-4 должна быть ориентирована так, чтобы
не препятствовать аммонизации, и приписали ей транс-орпептл-
цию по отношению к азотсодержащему мостику:
'"°ГЩ«
|/\) СН2СН3
CDLXXXIV
Скорость реакций эфиров сульфокислот
и галоидпроизводных
При обсуждении вопросов трсшс-отщепления (см. стр. 541)
уже говорилось о повышенной реакционной способности
аксиальных эфиров сульфокислот в условиях сольволиза. Для ряда холе-
станолтозилатов Нисида определил количественные
характеристики этой реакции. Ранее (см. стр. 546) уже подробно
говорилось о большей реакционной способности аксиальных
галоидпроизводных в сравнении с экваториальными. Также уже
обращалось внимание на эффект участия соседних групп при сольво-
лизе галоидпроизводных и эфиров сульфокислот (см. образование
циклических промежуточных соединений, стр. 604) и на
происходящие при этом стереоспецифические перегруппировки (см. стр. 609
и след.). Вкратце суммируя, заключим, что повышенные скорости
сольволиза и замещения характерны для уходящих аксиальных
групп в аллильных системах, а также при наличии анхимерного
ускорения или стерического ускорения (типа /пре/п-бутилгалоге-
нидов).
630 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Скорость окисления
Наиболее широко используемый метод установления
относительной конфигурации для ряда функциональных групп —
непосредственное измерение скорости окисления или использование
селективных окислителей, способных с различной скоростью
атаковать функциональные группы в зависимости от их
конфигурации. Таким путем лучше всего определять положение гидроксиль-
ных групп и двойных связей. Если имеется лишь одна оксигруппа,
то обычно применяют окисление хромовой кислотой; для вициналь-
ных диолов предпочтительнее йодная кислота и тетраацетат свинца.
Иногда вместо хромовой кислоты для окисления одной оксигруппы
можно применять N-бромацетамид и N-бромсукцинимид. При
окислении ненасыщенных группировок могут применяться над-
бензойная и надфталевая кислоты. Для обнаружения аллильных
спиртов может применяться двуокись марганца.
Окисление хромовой и бромноватистой кислотами. В данном
разделе не будет рассматриваться окисление с разрывом С—С-
связи. Для решения вопросов стереохимии, по-видимому,
применимо лишь окисление вторичных спиртов в кетоны. В 1933 г.
Вавон и Якубович [251] сравнили относительные скорости ацили-
рования и окисления холестанола-Зр (экваториального) и холе-
станола-За (аксиального) и четко показали, что существует
несоответствие между скоростями омыления и окисления обоих эпи-
меров. Позднее Шрайбер и Эшенмозер [252] разработали быстрый
и простой метод определения относительных скоростей окисления
различных эпимерных спиртов. Из этих данных следовал
очевидный вывод, что из пары эпимерных спиртов аксиальный окисляется
с большей скоростью. Более того, чем более затрудненной является
аксиальная оксигруппа, тем она быстрее окисляется. На этом
основании Шрайбер и Эшенмозер [252] предположили, что
большая реакционная способность аксиальных спиртов при
окислении определяется уменьшением стерической компрессии
(ослабление 1,3-взаимодействий в переходном состоянии) при
образовании кетона.
Если исходить из представлений Вестхеймера [253] о
механизме окисления спиртов хромовой кислотой, то лимитирующая
(по скорости) стадия реакции включает удаление а-водорода.
Механизм этого процесса представлен ниже:
R4 R4 Rx б- Rv
>С-ОН —> >С—OCrO.H —> >C^O-CrOoH —*■ >С = 0
)\j \JJlI f >\j V^VjlWglX f /\J---\J-"\j\.\J§n *-
R/ | R/ | W I R'
H H H
CDLXXXV CDLXXXVI CDLXXXVII CDLXXXVIII
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 631
Если в удалении а-протона должна принимать участие
молекула воды, как это показано для переходного состояния
CDLXXXVII, то становится ясным, что экваториальный водород
более доступен для атаки водой, чем аксиальный. Это
обстоятельство является еще одним фактором, облегчающим окисление
аксиальных спиртов. Нужно, однако, отметить, что, по-видимому,
согласованный механизм ^-отщепления типа представленного на
схемах GDLXXXIX и GDXG не имеет места.
Н03Сг
О.
н?о
н
о
н2о
D
Сг03Н
cm-XXXIX съхс
Вероятно, в переходном состоянии связь кислород — хрол!
сильно ослаблена, что способствует разрыву этой связи и
увеличению степени двоесвязности С—О. Если это так, то приняв, что
энергии разрыва связей в переходном состоянии для аксиального
и экваториального эфиров хромовой кислоты примерно равны,
придется отнести наблюдаемое различие скоростей окисления за
счет разницы в энергиях основного состояния. Другими словами,
тем самым обосновано представление о стерическом ускорении
окисления аксиальных спиртов. Другое обстоятельство, которое,
по-видимому, ранее не принималось во внимание, состоит в том, что
различие в энергиях переходного состояния легко установить,
если строение переходного состояния приближается к строению
продукта реакции. По мере того как увеличивается степень
двоесвязности С—О при окислении экваториального спирта GDXGII,
заметно увеличивается взаимодействие аксиального а-водорода
с другими аксиальными группами. Таким образом, этот эффект
повышает энергию переходного состояния.
ИОдСГО-
Н Г у ^Н * /
но3сг но3сг
CDXCI DXCII С
Для аксиального спирта образование соответствующего
переходного состояния GDXGIII приводит к ослаблению компрессии,
032 Гл 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
на что указывали уже Шрайбер и Эшенмозер, хотя при этом
и имеет место незначительное (по сравнению с GDXGII)
увеличение компрессии за счет взаимодействия экваториального ос-водо-
рода с другими аксиальными группами.
Этот эффект может быть таким же существенным для
замедления скорости окисления экваториальных спиртов, как и
уменьшение компрессии при окислении аксиальных спиртов. Поэтому
кажется очевидным, что в то время как уровень энергии
основного состояния выше для аксиального спирта, уровень энергии
для переходного состояния выше для экваториального изомера,
причем действие обоих этих факторов направлено в сторону
увеличения скорости окисления аксиальных спиртов 1.
Шрайбер и Эшенмозер [252] выбрали в качестве стандарта
экваториальный холестанол-Зр и разработали методику,
требующую не более 2 мг исследуемого спирта. Реакцию проводят в
колориметрической кювете с двумя же хромовой кислоты;
исчезновение Сг фиксируется по изменению во времени поглощения при
380 ммк с применением светофильтра по Вестхеймеру и Николаи-
десу. Отношение найденной константы скорости реакции к к
соответствующей константе для холестанода-Зр дает
относительную константу к*:
"-'холестанол
Найденные значения к* для аксиальных и экваториальных
эпимеров некоторых спиртов приведены ниже:
Акоиаль- Эквато-
ный риальный
Холестанол-1 13,0 9,7
Холестанол-2 20,0 1,3
Холестанол-3 3,0 1,0
Холестанол-4 35,0 2,0
Холестанол-6 36,0 2,0
Холестанол-7 12,0 3,3
Аллопрегнандион-3,20-ол-Ц 60,0 7,0
Легко видеть, что аксиальные спирты окисляются быстрее,
чем их экваториальные эпимеры. Более того, Шрайбер и
Эшенмозер [252] нашли, что существует корреляция между
относительной скоростью окисления (по отношению к стандарту — холеста-
нолу-ЗР) и общим числом несвязанных взаимодействий (1,3 и 1,2-
скошенных) гидроксильной группы, а также а-водорода. В
качестве примера можно рассмотреть эпимерные холестанолы-4.
1 Во многих случаях наблюдаемое различие (0,5—1 ккал) в
устойчивости аксиальных и экваториальных спиртов кажется недостаточным для
объяснения разности в скоростях их окисления в 5—10 раз. Если дополнительно
учесть разницу в энергиях переходного состояния, как показано выше,
объяснение станет более убедительным.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ Q33
Как показано в формуле CDXCIV, в молекуле аксиального 4|i-
изомера имеется на три 1,3-взаимодействия больше, а в молекуле
4ос-изомера (экваториальный) СБХСУ на одно 1,3-взаимодействие
и одно 1,2-взаимодействие больше, чем в молекуле холестанола-Зр
(без учета водород-водородных взаимодействий).
НО
CDXCIV
CDXCV
Следовательно, 4р-эпимер должен окисляться быстрее 4а-эпи-
мера, а последний в свою очередь должен окисляться быстрее
стандартного холестанола-Зр, в котором число несвязанных
взаимодействий с карбинольной группой меньше, чем в CDXGV. При-
педенные выше экспериментальные данные согласуются с этим
предсказанием. Метод был применен для установления
конфигурации декалонолов GDXCVI и CDXCVII и диодов CDXCVIII и
GDXCIX [254], а также производных кафестола D и DI [255]:
ОН (я)
CDXCVI
ОЩ<?)
ОН(е)
CDXCVIII
И = 1,1
(е)1Ю
ОЩе)
ОН (с)
ОН (о)
(с) НО
С,Н*
CDXCVII
л*=0.25
CDXCIX
**=6,0
DI
634 Гл 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Основываясь на таком объяснении причин более легкой окис-
ляемости аксиальной оксигруппы, можно объяснить и данные
более ранних работ. Так, холестантриол-ЗР,5а,бр (Ш1)
селективно окисляется хромовой кислотой в 6-кетон Dili [256], а три-
терпен метиловый эфир сумарезиноловой кислоты DIV —
может быть селективно окислен в 6-кетопроизводное [234], что
убедительно свидетельствует в пользу аксиальной конфигурации при
G-6 и экваториальной конфигурации при G-3. Однако нужно иметь
в виду, что такое сравнение является строгим лишь в случае
эпимеров.
НО
НО
О
ОН
DII
Dm
fcOOCH,
DJV
Весьма интересно сообщение Берча и др. [257] о том, что
разница в скоростях окисления эпимерных спиртов с открытой цепью
также может быть использована при выводе стереохимии. Так,
дигидрогальгравин DV и дигидрогальбельгин DVI окисляются
хромовым ангидридом в пиридине (реактив Саретта) в
соответствующие кетоны с разными скоростями, причем DV окисляется
в 1,4—1,6 раза быстрее. В вытянутой зигзагообразной конформа-
ции оксигруппа в DV затруднена за счет метильной группы, а а-
водород — открыт. В DVI а-водород затруднен за счет метильной
группы (1,3-взаимодействие), а оксигруппа — открыта. Отсюда
следует, что более быстро окисляющийся эпимер имеет
конфигурацию DV:
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 635
сн3о'
DVI
Из этого интересного результата следует, что стоит более
детально изучить ациклические производные.
Однако такой подход не всегда дает столь однозначные
результаты, как показано выше. Так, например, Л. Физер и М. Физер
[258] подробно обсуждали весьма странное поведение холеной
кислоты при окислении, когда аксиальная 7а-оксигруппа может
быть селективно окислена в присутствии аксиальной 12«-океи-
группы. Тот факт, что 7а-ол может быть также селективно про-
ацилирован, несмотря на присутствие экваториального За-гидр-
оксила, еще раз указывает на то, что указанные выше правила не
являются строгими.
Во многих случаях вместо хромовой кислоты для проведения
селективного окисления можно использовать N-бромсукцин-
имид или N-бромацетамид в водном диоксане. Однако данных
о скоростях реакции не имеется, хотя в некоторых случаях бромно-
ватистая кислота, генерируемая этими реагентами, проявляет
большую селективность [227]. Так, например, уже упоминавшееся
превращение DII —► Dili протекает с высоким выходом при
действии N-бромсукцинимида в диоксане. Упомянутые правила
совершенно неприменимы в отношении аиомерных центров в
углеводах. Окисление 1-оксигруппы бромом протекает для одного из
эпимеров с гораздо большей скоростью, чем для другого.
Благодаря работам Лемье и сотр. [259J, которые первыми строго
установили конформацию углеводов, теперь известно, что именно
экваториальный изомер окисляется быстрее. Так, например,
P-D-ксилопираноза DVII окисляется в лактон DIX под действием
бромной воды в тридцать раз быстрее, чем сс-аномер DVIII [260].
-О
НО'
но-
,о
но
но
-ОН
но
НО
н
но
о
н
он
но
но
о
DVII
DVIII
DIX
(536 Гл. .19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Неизвестно, является ли при этом промежуточной стадией
образование эфира бромноватистой кислоты, но, согласно Эдварду
[261], реакция протекает, как прямая атака брома по 1-окси-
группе, — по аналогии с реакцией окисления этанола бромом.
Показано, что лимитирующая (по скорости) стадия включает отрыв
протона от С-1 (как в механизме Вестхеймера для окисления
хромовой кислотой или в механизме Каплана [262] для окисления
спиртов бромом). Согласно интерпретации Эдварда, большая
реакционная способность экваториального гидроксила объясняется
значительным отталкиванием свободных электронных пар геми-
нальных кислородных атомов при С-1 в переходном
состоянии DX.
DX DX1
Можно поставить такую трактовку под сомнение, поскольку
этот эффект должен повысить энергетический барьер образования
переходного состояния и, следовательно, снизить скорость
реакции. Если же привлечь для объяснения этого явления эффект
стерического ускорения, тогда нужно допуетить, что различие
в энергиях переходных состояний соответствует различию в
энергиях основных состояний. Данные по скоростям реакции сами по
себе не дают никаких сведепий об энергии основного состояния,
но эта информация может быть получена из данных по
равновесной изомеризации (см. стр. 668) различных аномеров углеводов.
Этим путем было установлено, что в случае метилгликозидов
более устойчивым является аксиальный изомер (аномерный
эффект) [263]. Теперь, если принять, что аналогичная разница
в энергиях основных состояний существует для двух исходных
бромных комплексов DX и DXI и что этим различием определяется
разница в энергиях переходных состояний, то меньшая скорость
окисления DVIII будет скорее объясняться аномерным эффектом,
а не взаимодействием свободных электронных пар у геминальных
атомов кислорода при С-1. Вероятно, взаимодействия с водородом
при С-1, возникающие в переходном состоянии, также особым
образом способствуют различию в скоростях окисления,
аналогично тому, как мы предположили выше, рассматривая окисление
хромовой кислотой. Тем не менее интересно, что вышеупомянутые
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 637
правила полностью обратны применительно к аномерным центрам
в углеводах. Если это иметь в виду, то возможно различать ано-
меры, исследуя кинетику окисления.
Окисление йодной кислотой. Как хорошо известно, йодная
кислота широко используется при расщеплении природных
веществ, содержащих вицинальные оксигруппы. Этот реагент
имеет особенно большое значение в химии углеводов. Лишь
сравнительно недавно обнаружилось, что эта реакция может
применяться и для установления стереохимии.
Широко распространенное мнение, что ^uc-диолы более реак-
циоиноспособны, чем т-раис-диолы, оказывается верным лишь
в применении к пиранозидам. Действительно, в 1937 г. Джексон
и Хадсон 1264], а позднее Холсэл и сотр. [265] заметили, что ман-
ыозяды и галактозиды окисляются быстрее, чем глюкозиды. В то
время считали, что большее расстояние между гидроксилами
в транс-диол'АХ и является причиной более низкой скорости
окисления. Но с появлением конформационного анализа стало ясно,
что т./?аис-диэкваториальный диол так же, как и г^ис-диол,
подходит для образования соответствующего промежуточного
продукта. Из этого следует, что неблагоприятным расположением
является лишь тряис-диаксиалькое.
Теперь установлено [266], что расщепление диолов протекает
через промежуточный пятичленный циклический комплекс.
Авторы изучили кинетику реакции для ряда цис- и яграис-диолов
и показали, что ход реакции сложен и зависит от природы диола
и условий реакции (например, от рН). Скорость реакции (цис-^>
]> транс-) определяется скоростью превращения быстро
образующегося промежуточного циклического комплекса (который не
обязательно должен быть плоским) в переходное состояние. Если
предположить, что четыре атома, затрагиваемых в реакции
расщепления, должны образовать конфигурацию, близкую к планар-
ной, чтобы обеспечить легкий переход электронов, то переходное
состояние может быть выражено формулой DXIV.
он о<^ -уо3-
DXII DXIII DXIV
По аналогии с реакцией образования ацетонидов (см. стр. 573)
и ^ис-элиминированием (см. стр. 560 и ел.) образование переходного
состояния типа DXIV для г^мс-диола приводит к уменьшению
<338 Гл. 19: ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
1,3-взаимодействий, в то время как для яграис-диэкваториального
диола эти взаимодействия усиливаются. Более того, энтропийные
требования для образования яграис-диэкваториального переходного
состояния выше, чем для г^ыс-диола. Установлено, что транс-
диол образует циклический промежуточный комплекс быстрее,
чем г^с-диол, но поскольку стадией, определяющей скорость
реакции, является расщепление, то очевидно, что только
взаимодействия в переходном состоянии определяют высоту
энергетического барьера для расщепления. Была исследована [267]
кинетика расщепления различных циклитов и было подтверждено
правило, что ^ис-гликоли расщепляются быстрее, хотя как цис-,
так и яграис-диолы легко образуют циклический промежуточный
комплекс. Тот факт, что яграис-диэкваториальные дполы хотя
и медленно, но расщепляются, дает основания предполагать, что
образование почти планарного переходного состояния возможно
лишь при некоторой гибкости части молекулы. Для копформа-
ционно жестких молекул, таких, как, например, молекула транс-
камфандиола-2,3 DXV, этот процесс крайне затруднен. Было
найдено [268], что в то время как г^шг-диол DXVI расщепляется
очень легко, т.р«,чс-эпимер DXV реагирует очень медленно.
.ОН
ОН
DXV
СН2ОН
но Л
DXVIII
OR
Аналогично 1,6-аншдро-Р-1)-глюкофураноза DXVII не
реагирует с периодатом [269]; глюкозиды DXVIII,напротив, окисляются
довольно легко.
ОН
DXVII
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 639
Сейчас становится все более ясным, что метод расщепления
гликолей действием йодной кислоты может быть полезен для
установления стереохимии лишь в случае гликолей, очень
медленно вступающих в эту реакцию. Это четко доказывает транс-
диаксиальную конфигурацию гидроксильных групп. Если же
реакция идет с заметной скоростью, то следует с осторожностью
интерпретировать данные по скорости реакции и прежде чем
делать выводы, сравнить поведение различных пар эпимеров по
отношению к йодной кислоте. Но даже при этом условии
результаты могут оказаться ошибочными. Так, например, независимо
от цис- или mpawc-конфигу рации фуранозиды DXIX окисляются
по связи 2,3 через обычные циклические промежуточные
комплексы.
OR
НО ОН
DX1X
Другим примером, показывающим ограниченную
применимость метода периодатного окисления для установления
стереохимии, является поведение различных стереоизомеров гиохоле-
вой кислоты [270]. Только т-раис-диаксиальный 6,7-диол DXXII
относительно устойчив к действию йодной кислоты (если считать по
проценту поглощения за определенное время; см. данные по схеме).
/
|он
он
он
он
он он
DXX DXXI
ЮО%М 90% И
Оба ^wc-изомера DXX и DXXI «едут себя так, как и
следовало ожидать; однако настораживает, что mpawc-диэкваториаль-
ный изомер DXXIII окисляется быстрее, чем любой из цис-нзо~
меров. Очевидно, что по данным периодатного окисления можно
640 Гл. 19., ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
четко определить лишь т-раис-диаксиальную конфигурацию
DXXII.
ОН
ОН
он он
БХХП DXXIII
4%(8«) 100%(0,5«)
Недавно были предприняты попытки установить, насколько
избирательно периодатное окисление в ациклическом ряду.
Предположив, что углеродная цепь принимает зигзагообразную кон-
формацию, где заместители большего размера находятся в
заторможенном положении, можно предсказать, что mpeo-oc-диолы будут
окисляться легче, чем эрмтро-диолы, поскольку в случае трео-
диолов большие группы будут в менее заслоненной копформации
в переходном состоянии. В самом деле, Шварц [271] нашел, что
дульцит DXXIV и маннит DXXVII расщепляются
преимущественно между углеродными атомами, образующими систему
ш-рео-гликоля *.
НО
^ОСНг
или
ОН
СН2ОН
DXX1V
С-2,С-3 {трео-)
DXXV
НО.
ОН
С-З.С-4 (эритро-)
СНоОН
DXXV1
DXXV1I
* В таких сложных системах становится трудным правильно применять
названия эритро- и трео-, но в общем случае применимы определения,
данные Крамом [413].
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ g41
При этом из DXXIV образуется в основном тетроза
(расщепление по связи 2,3), а из маннита DXXVII — глицериновый
альдегид.
Однако было бы преждевременно делать обобщения из этих
данных, поскольку многие факторы (такие, как водородная связь)
могут влиять на энергию основного и переходного состояния
различных поворотных изомеров эритро- или ягрео-диолов.
Еще один пример определения вицинальной гликольной
системы в природных соединениях можно найти в работах Купчана
и сотр. [123, 238] по исследованию вератровых алкалоидов.
Наконец, следует упомянуть о данных Баркера и Шоу [272], которые
изучили связь между конформацией углеводов и их отношением
к йодной кислоте и установили ряд правил, которые, по-видимому,
применимы в ряду инозита. Этими авторами была отмечена
интересная новая особенность реакции, которая заключается в том,
что периодат-ион способен образовывать циклический комплекс
с тремя г^ггс-оксигруппами. Так, 1,6-ангидро--0-аллоаа образует
комплекс DXXVIII:
О
DXXVIII
Предполагают, что в такой форме периодат не способен
расщеплять молекулу; для расщепления, по-видимому, нужна
диссоциация одной из связей периодата с гидроксильной группой.
Как можно было ожидать, 1,2-аминоспирты ведут себя так же,
как вицинальные гликоли, но надежных данных о стереохимии
этой реакции нет.
Окисление тетраацетатом свинца. Качественно реактив К риге
так же селективен по отношению к вицинальным диолам, как
и йодная кислота. Изучение механизма этой реакции,
проведенное Криге и сотр. [273], привело к выводу, что реакция, по
крайней мере с г^ис-диолами, идет через образование циклического
промежуточного комплекса DXXIX, далее расщепляющегося.
Однако яграис-диэкваториальные и яг/хшс-диаксиальные а-диолы
также расщепляются, но обычно со значительно меньшей
скоростью. По-видимому, окисление тетраацетатом свинца идет не по
единому механизму, и имеются данные, что яграис-диолы
образуют иной тип промежуточного комплекса DXXX [276].
41 Заказ № 13.
642 Гл- 19.-ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
.А--о
h Г/РЬ(оАсЬ
-с
-о
Н-гО .
Оч /
—стс-
0-гРЬ(0Ас)з
DXXX
DXXIX
Детали механизма рассматривались Уотерсом и сотр. [274],
а также Корднером и Паузаккером [275], но механизм,
предложенный последними авторами, пришлось отвергнуть.
Прекрасный пример связи скорости окисления с геометрией
молекулы дан Джерасси с сотр. [277] на примере конформационно
жестких стероидных гликолей. Ниже приведены относительные
скорости окисления четырех эпимерных 5а-спиростандиолов-2,3
(DXXXI—DXXXIV).
ОН
но.
DXXXI
« = 31,9-10"
НО
ОН
DXXXII
И =13,2-10"
ОН
он
DXXXIII
« = 5,010
-3
НО.
НО
DXXXIV
к=1,9-10~:
Отметим, что г^ис-диол DXXXI окисляется быстрее, чем цис-
диол DXXXII. Это может быть вызвано стерическим ускорением
окисления в случае DXXXI (1,3-диаксиальные взаимодействия
между 2|3-ОН и метильной группой). Тот же фактор может
действовать, если сравнить два m/шнс-диола — DXXXIII и DXXXIV.
Не исключено, что копланарное то/жнс-антипараллельное
расположение оксигрупп в DXXXIII способствует увеличению скорости
его окисления по сравнению с DXXXIV. Этот результат для
DXXXIII интересно сравнить с устойчивостью Яфанс-диаксиаль-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 043
ных вицинальных гликолей по отношению к йодной кислоте
(см. соединение DXXII).
Илиел и Пиллар [278] использовали метод сравнения
скоростей окисления тетраацетатом свинца, чтобы различить конфор-
мации кресла и ванны для шестичленного цикла, г^ис-сочлененного
с пятичленным циклом. Было показано наличие конформации
кресла для цис- и торакс-гексагидро-2-оксаиндандиолов DXXXV
и DXXXVI:
н н
но
но
н
DXXXV
но
но^
н
DXXXVI
Как в случае йодной кислоты, вищгаальные аминоспирты
также расщепляются реагентом Криге. Интересное применение
этой реакции было описано Эдвардсом, Л ос ом и Марионом [244].
осуществившими расщепление ликоктонина через DXXXVII и
промежуточную структуру DXXXVIII:
ОСИ
СН2ОН
DXXXVI]
Конечный
продукт
DXXXVIU
Механизм этой реакции, предложенный Бюхи, аналогичен
механизму DXXX, постулированному для окисления транс-диолов.
Приведен пример расщепления 1,3-аминосииртов [279],
протекающего, вероятно, через стадию дегидрирования.
Окисление надкислотами. Описано применение метода
окисления надкислотами для установления цис-гпранс-конфигурации
замещенной двойной связи. Прелог [280] нашел, что можно
различать цис- и торакс-изомеры по относительной скорости
окисления надбензойной кислотой. По его данным, для макроцикличе-
ских соединений скорость окисления торакс-олефина в 8—9 раз
больше, чем г^ис-олефина. Были изучены цис- и торакс-цикл од е-
цены и циклогексен, для которых константы скорости при 0° С
соответственно равнялись 1,20, 9,40 и 1,15. Этот метод был
41*
644 Гл. 19.' ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
применен [281] для установления тесаке-конфигурации кариофил-
лена.
Окисление двуокисью марганца. Кинетических данных по
реакции окисления с помощью двуокиси марганца не имеется,
но поскольку этот реагент крайне селективен по отношению
к аллильной и бензильной оксигруппам, он может быть полезен
для целей идентификации [282]. Было бы интересно выяснить
влияние конфигурации оксигруппы (аксиальная или
экваториальная) на легкость окисления этим реагентом.
6. Стереоспецифические реакции дегидрирования
В этом разделе рассматриваются реакции стереоспецифиче-
ского удаления атомов водорода без введения
кислородсодержащих групп. Хотя этот метод имеет весьма ограниченную сферу
применения, однако в ряде областей химии природных
соединений его использование было очень плодотворно. Имеются два
наиболее полезных реагента для проведения селективного
дегидрирования — это двуокись селена и ацетат ртути (иод также
применяется, но гораздо реже). Механизм окисления двуокисью
селена недавно был исследован Кори и Шефером [424]. Они
изучали реакцию окисления кетонов в дикетоны, но ряд наблюдений
относится и к реакциям дегидрирования.
Двуокись селена. Наиболее важный и, вероятно,
пока единственный пример применения метода окисления
двуокисью селена описан Бернсом и Бартоном [283], установившими
стереохимические предпосылки этой реакции. Известно, что
1,4-дикетоны дегидрируются при обработке двуокисью селена
в 1,4-ендионы; Берне и Бартон показали, что эта реакция
протекает особенно легко, если оба ос,ос'-водорода находятся в цис-
ориентации. Так, например, при изучении стереохимии ланосте-
рина были получены дикетоны DXXXIX и DXLI, и стереохимия
сочленения колец В/С в обоих продуктах была подтверждена
действием двуокиси селена. Дикетон DXXXIX дегидрируется с
трудом, давая А6-производное, a DXLI (г^ис-водороды) легко окис-
до DXL, что подтверждает г^ис-сочленение колец В/С.
DXXXIX
DXL
DXLI
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 645
Было предположено, что для того чтобы дегидрирование
прошло, необходимо образование циклического переходного
состояния.
Ацетат ртути. Дегидрирование третичных аминов
ацетатом ртути было детально исследовано Леонардом и сотр. [284].
Они изучили стереохимические предпосылки этой реакции и
показали, что реакция идет по типу теракс-диаксиального отщепления,
как, например, в случае превращения хинолизидина DXLII
в иммониевую соль DXLIV. Предложенный механизм окисления
включает образование промежуточного соединения DXLIII и
последующее транс-диаксиальное отщепление протона и ацетата
закиси ртути:
DXlill
В
• •
н
DXL1I1
DXLIV
Если водород в сочленении циклов занимает экваториальное
положение, то скорость реакции резко падает. Вейзенборн [285]
описал интересное применение этого метода к определению
стереохимии при С-3 алкалоидов иохимбиновой группы. Так,
например, резерпин DXLV при обработке 1—2 молярными
эквивалентами ацетата ртути в уксусной кислоте при 60 °С очень медленно
окисляется (как можно судить по количеству выпадающего
ацетата одновалентной ртути). Напротив, 3-изорезерпин DXLVII
окисляется в этих же условиях менее чем за 5 мин. Отсюда
следует очевидный вывод, что водород при С-3 в DXLVII должен
быть аксиален, а в DXLV — экваториален.
сн3о'
DXLV
DXLVI
DXLVII
Вейзенборн описал и другие аналогичные примеры. Известно
также использование реакции дегидрирования третичных аминов
в других целях [286—288].
f)46 Гл. 1-9. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
7. Реакции восстановления
Широкое применение для установления стереохимии
природных соединений нашли различные методы восстановления
ненасыщенных групп. Мы ограничимся обсуждением только общих
принципов с кратким изложением ограничений каждого из
методов. С самого начала следует отдавать себе отчет в том, что
интерпретация хода ряда реакций восстановления все еще
основывается на эмпирических правилах, и для того чтобы делать
уверенные заключения, требуется применять этот метод в сочетании
с другими физическими и химическими методами.
Каталитическое гидрирование
олефинов
После классических работ Линстеда и сотр. [289] по
стереохимии гидрирования ароматических колец полученные ими
закономерности неоднократно экстраполировались на другие
ненасыщенные системы. Сейчас общепринято считать, что гидрирование
приводит к г^ис-присоединению водорода с менее затрудненной
стороны молекулы. Однако применимость этого правила
ограничена рядом условий. Например, природа растворителя
(нейтральный или кислый), так же как и природа катализатора, может
оказать глубокое влияние на ход гидрирования; осложняющим
фактором может явиться возможность изомеризации двойной
связи перед восстановлением; не всегда легко решить, какая из
сторон молекулы наиболее плоская и доступная для водорода;
и наконец истинный механизм каталитического гидрирования
до сих пор не выяснен, а следовательно, интерпретировать
результаты нужно очень осторожно.
Конформационно жесткая система циклов в стероидах
позволяет изучить влияние стерических факторов на ход
восстановления двойной связи. Л. Физер и М. Физер [290] рассмотрели
в обобщенном виде некоторые из стерических факторов, влияющих
на этот процесс; обзор по общим вопросам механизма
каталитического гидрирования опубликован Барвеллом [291J. Примером
разумного подхода к вопросу является интерпретация хода
гидрирования А4- и А5-стероидов в статье Хадлера [292]. Однако, как
показали Льюис и Шоппи [2931, присутствие За-заместителя
может оказать глубокое влияние на стереохимию гидрирования
Дй-стероидов. Так, например, эпихолестерин DXLVIII (R = H)
дает при восстановлении как 5а-, так и 5|3-продукты DXLIX
и DL (R=H). Еще хуже обстоит дело с соответствующим ацетатом
DXLVIII (R = COCH3), дающим при каталитическом
гидрировании только производные копростана DL.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 647
RO
Н
RO
DXLVIII
DXLIX
DL
Для объяснения этих результатов требуется более современная
теория, чем пррдставления Хадлера о модельных комплексах *.
Как уже упоминалось, Л7- и Д8 -стероиды инертны по
отношению к гидрированию (см. стр. 628). В обычных условиях
восстановления происходит изомеризация двойной связи из
положения 7,8 или 8,9 в положение 8,14, и эта изомеризация
ускоряется уксусной кислотой [294]. Четко установленная возможность
миграции двойной связи в условиях гидрирования позволила
сделать предположение, что реакция протекает по типу аллиль-
ной перегруппировки, которая обеспечивается доступностью
поверхности катализатора для мигрирующего водорода. В
соответствии с таким механизмом мигрирующий атом водорода должен
вернуться в молекулу с той же стороны, откуда вышел.
Поведение Д7-стероидов 5а,9|3-ряда DLI в условиях гидрирования
показывает, что инертность Л'-стероидов к гидрированию может
частично объясняться стерической недоступностью я-электронов
[294, 295]. Тот факт, что при этом молекула восстанавливается
с ^-стороны с образованием DLII, показывает, что в данном
случае циклы А и С не могут блокировать доступ я-электро-
нов двойной связи к поверхности катализатора, как можно
оценить из рассмотрения моделей.
DLI
DLII
* Представление о переходном состоянии, как о комплексе, подобном
исходному субстрату, интуитивно кажется более подходящим, и коротко о нем
упоминает Робинсон [292а]. Более подробно об этом см. в гл. 9, посвященной
гидрированию.
Б48 Гл- 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Хотя иногда и удается дать удовлетворительную трактовку
хода гидрирования стероидов и родственных им продуктов,
но экстраполяция на более простые системы сейчас, по-видимому,
мало оправдана [296, 297].
Гораздо большая стереоспецифичность обычно наблюдается
для соединений, в которых одна сторона молекулы закрыта
объемистыми заместителями, а другая сторона «выплощена»
благодаря копланарности нескольких связей. Стереохимия многих
алкалоидов группы лупина была успешно установлена благодаря
использованию правила Линстеда. Так, например, методом
каталитического гидрирования [298] была установлена связь между
алкалоидами анагирином DLIII, лупанином DLIV и спартеином
DLV. Плоское пиридоновое кольцо в DLIII легко доступно
с ^-стороны и не блокируется кольцами С и D. Следовательно,
водород, присоединяющийся в месте сочленения циклов, должен
иметь в образующемся лупанине DLIV |3-ориентацию.
Дальнейшее восстановление амидной карбонильной группы лупанина
дает спартеин DLV, который должен обладать той же
стереохимией, что и DLIV [298]. Дегидрирование лупанина DLIV
ацетатом ртути (см. стр. 645) легко приводит к дегидролупапину
DLVI, при каталитическом гидрировании образующему а-изо-
лупанин DLVII [298]. В этом случае подход с ^-стороны также
не затруднен, в то время как подход с ос-стороны затруднен
кольцами А и В. Эти данные позволяют полностью установить
стереохимию всех трех алкалоидов:
DLIII
DLIV
DLV
Hg(oAc)2
H
N.
О
N
Н
DLVI
DLVII
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 649
Такие же четкие результаты были получены для группы иохим-
биновых алкалоидов [299—301]. Гидрирование 3-дегидрорезер-
пина DLVIII, как и следовало ожидать, дает 3-изорезерпин
DLIX. Однако, как ни странно, тетрадегидрорезерпип DLX при
восстановлении над палладием в щелочной среде образует
резерпин DLXI [302]:
СН30 NH
СН30 NH/
DLIX
СН30 NH
DLX
СН3О
DLXI
Этот результат нельзя объяснить на основании правила Лин--
стеда, и отсюда еще раз следует, что пользоваться им нужно
с осторожностью. Для алкалоидного производного гексагидроэри-
зотрина DLXIII торакс-сочленение колец G/D было строго
доказано на основании данных каталитического гидрирования его
дегидропредшественника DLXII, у которого одна сторона
молекулы совершенно плоская и доступна для катализатора [303],.
Стереоспецифический синтез DLXIII описан в работе [304J.
ОСН.,
OCIU
ОСН,
DLXII
DLXII!
650 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Каталитическое гидрирование
карбонильных групп
Каталитическое гидрирование в кислой среде обычно является
•быстрой реакцией, и природа получаемых продуктов определяется
кинетическим контролем. Во многих случаях это соответствует
образованию менее устойчивых аксиальных спиртов независимо
от того, являлся ли кетон затрудненным или нет. В нейтральной
среде реакция обычно идет медленно и приводит к
экваториальному спирту из незатрудненных кетонов и к аксиальному — из
сильно затрудненных кетонов. По-видимому, те же правила
действуют при восстановлении оксимов в амины. Подробный механизм
этих каталитических процессов практически неизвестен.
Классическими примерами, иллюстрирующими указанные
правила, является реакция гидрирования холестанона-3 (DLXIV,
фрагмент молукулы) и копростанона-3 (DLXVII, фрагмент
молекулы) [305]. В нейтральной среде DLXIV и DLXVII, являющиеся
незатрудненными кетонами, образуют экваториальные спирты
DLXV и DLXVIII, а в кислой среде — соответствующие
аксиальные спирты DLXVI и DLXIX [306]:
О
Н
DLXIV
О
Н
DLXVII
но/х
н
DLXV
НО
/
н
DLXVI
/
НО
DLXVIII
Н
DLXIX
Из затрудненных кетонов, таких, как 11-кетостероиды или
16-кетопроизводное цевина [238], образуются аксиальные спирты.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 651
Использование селективных восстановителей — гидридов
металлов — в значительной степени вытеснило метод
каталитического гидрирования карбонильной группы (см. ниже).
Каталитическое гидрирование эпоксидов
С теоретической точки зрения можно предполагать, что при
каталитическом гидрировании 1,2-эпоксидов водород будет
присоединяться с тыльной стороны и спирты будут образовываться
с обращением конфигурации по затрагиваемому центру. Такой
ход реакции действительно наблюдался, однако г^ис-раскрытие
окисного кольца также возможно. Строгих правил относительна
стереохимии каталитического гидрирования 1,2-эпоксидов не
имеется (правило теракс-диаксиального раскрытия справедливо
лишь для нуклеофильных реагентов).
В этой связи уместно, пожалуй, указать, что если образование
комплекса с катализатором с тыльной стороны окиси
пространственно затруднено, то гидрогенолиз протекает по г^ис-схеме,
вероятно, через образование комплекса с кислородом. В случае
незатрудненной окиси преобладает теракс-раскрытие. Это можно
проиллюстрировать, сравнив поведение 5р,бр-окиси холестерина
DLXX и 4ос,5ос-окиси холестена DLXXII в условиях
каталитического гидрирования в кислой среде [307]. Взаимодействие DLXX
с поверхностью катализатора с ^-стороны молекулы затруднено
ангулярной ыетильной группой, в то время как ос-сторона менее
затруднена, и в результате этого гидрирование DLXX дает DLXXI
с теракс-раскрытием окисного кольца и обращением конфигурации
по С-5. В случае DLXXII ангулярный метил также препятствует
образованию комплекса с ^-стороны, реакция проходит по ос-сто-
роне и дает DLXXIII с г^ис-раскрытием окисного кольца:
jj^ - ^ф^
Н
DLXX DLXXI
о н
DLXXII
DLXXIII
652 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Аналогичное ^ис-раскрытие затрудненных окисей в ряду
декалина и пенталана описано Коупом и сотр. [134].
Восстановление гидридами металлов
Для решения вопроса о стереохимическом ходе восстановления
карбонильных соединений чаще всего применяются гидриды
металлов. Шоппи и Саммерс [308] отметили, что восстановление
незатрудненных кетонов алюмогидридом лития дает
экваториальные спирты. Бартон [1—3] сформулировал ряд полезных
обобщений, касающихся стереохимии восстановления кетонов. В
настоящее время общепризнано, что при восстановлении затрудненных
кетонов гидридами металлов образуются аксиальные спирты,
а в случае частично затрудненных кетонов — смесь аксиальных
и экваториальных изомеров, соотношение которых заметно
зависит от условий восстановления. Показано, что состав реакционной
смеси определяется стерическими требованиями восстановителя—
комплексного гидрида металла. Можно осуществить
селективное восстановление кетонов путем соответствующего выбора
восстанавливающего гидрида и растворителя.
Даубен и сотр. [309] попытались рассмотреть прежние
обобщения Бартона [1—3] с целью выяснения механизма реакции и
выработали новую терминологию, основанную на вероятной
природе промежуточного комплекса карбонильной группы с гидридом
металла. При этом принимались во внимание два фактора:
1. Если карбонильная группа не затруднена, то легко
образуется комплекс между кислородом и гидридом металла, и
получающаяся объемистая кислородная функция стремится занять
термодинамически более выгодную экваториальную
конфигурацию. Иначе говоря, в переходном состоянии кислородный атом
уже принимает экваториальную ориентацию. Этот эффект
получил название «product development control», что эквивалентно
термину «термодинамический контроль».
2. В случае затрудненных кетонов гидрид может приблизиться
к карбонильной группе лишь с наименее затрудненной стороны
молекулы, в результате чего образующаяся гидроксильная группа
будет иметь аксиальную ориентацию. Считают, что в данном
случае проявляется «стерический контроль за направлением реакции»
(steric approach control). Если же получается смесь спиртов, то
должны действовать оба фактора одновременно и независимо друг
от друга.
Из данных Даубена и сотр. [309] ясно, что оправданно говорить
о действии вышеназванных факторов можно лишь в том случае,
если возможно однозначно оценить степень пространственной
затрудненности и если в реакционной смеси значительно преобладает
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ! 053
один из эпимеров. Ипогда бывает возможным заранее оценить
относительную затрудненность кетонов по их способности
взаимодействовать с карбонильными реагентами и способности к
восстановлению по методу Кижнера — Вольфа. В области терпенов
и стероидов ряд выводов делался на основе данных о
пространственной направленности восстановления шдридами металлов.
Так, 11-кетостероиды DLXXIV при восстановлении гидридами
металлов дают почти исключительно аксиальные Ир-спирты
DLXXV [310], что соответствует наличию сильных
пространственных препятствий у кетогруппы (устойчива в условиях
восстановления по Кижнеру — Вольфу). Напротив, незатрудненный
холестанон-3 DLXXVI дает с выходом 90% экваториальный холе-
станол-Зр (DLXXVII) с примесью 4% аксиального изомера [308,
311]. Кетоны промежуточной пространственной затрудненности
типа 12-кетостероидов DLXXVIII и 7-кетостероидов DLXXIX
образуют при восстановлении LiAlH4 примерно равные
количества обоих эпимерных спиртов [309, 312].
НО.
DLXXV
НО
DLXXVI
Н
DLXXVII
DLXXVni
При использовании восстанавливающего агента с большими
пространственными требованиями например боргидрида натрия
654 Гл- Ю. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
вместо литийалюминийгидрида, степень стереоспецифичности
возрастает. Это можно проследить на примере изменения эпимерного
состава спиртов при восстановлении 7-кетохолестана. Отношение
а : р в случае боргидрида натрия составляет 3 : 7, а для
литийалюминийгидрида — 1:1. Еще большая стереоспецифичность
обеспечивается при использовании объемистого трис-трет-бутокси-
алюминийгидрида [313].
Аналогичные результаты были получены для ряда
«^-ненасыщенных кетонов. Так, например, восстановление [5-амиренонола
DLXXX алюмогидридом лития приводит к диолу DLXXXI
с квазиаксиальной р-оксигруппой [314]. Иохимбин (аксиальная
17-оксигруппа) был превращен [315] в иохимбинон DLXXXII,
причем поскольку этот кетон незатруднен, то при его
восстановлении боргидридом калия образуется р-иохимбин DLXXXIII
с экваториальной 17-оксигруппой:
НО'
DLXXX
BLXXXJ
ОН
DLXXXII
DLXXXIII
Как указывалось выше, не всегда легко предсказать степень
затрудненности кетона и, следовательно, трудно предугадать
стереохимический результат восстановления с помощью LiAlH4.
Так, например, кетон р-амиренон DLXXXIV должен быть
довольно затрудненным, но все-таки восстановление его LiAlH4
дает в основном р-амирин [316]. Аналогично кетон DLXXXVI,
И. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 655
получаемый из кафестола, также восстанавливается в
экваториальный спирт DLXXXVII [255]. Напротив, фриделин DLXXXVHI
при восстановлении LiAlH4 превращается в аксиальный спирт
эпифриделанол DLXXXIX [204]. Именно благодаря такому
резкому различию в поведении фриделина DLXXXVIH и кетона
DLXXXVI по отношению к действию LiAlH4 Джерасси и сотр.
[255] предположили, что в кафестоле отсутствует ангулярная
метильная группа при С-5.
DLXXXIV
НО
НО
DLXXXVIH
DLXXXIX
DLXXXVIH
Очевидно, что представление о стерической затрудненности
кетона может быть лучше всего получено, если установить
аксиальную или экваториальную конфигурацию образующегося
спирта, пользуясь каким-либо из методов, описанных в этой главе.
Иногда бываег возможным провести селективное восстановление
менее затрудненной кетогруппы в присутствии более
затрудненной [317].
Восстановление 1,2-окисей гидридами металлов также можно
применять при изучении стереохимии природных веществ; общее
правило диаксиального раскрытия окисного цикла обычно
достаточно строго выполняется, что позволяет четко устанавливать
656 Гл- 1й- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
структуру и конфигурацию. Однако нужно отметить, что Хол-
суорт и Хенбест [318] приводят пример кажущегося исключения
из этого правила. Стереохимический ход восстановления
ациклических кетонов с помощью 1лАШ4 обсуждается ниже в связи
с вопросом установления абсолютной конфигурации (см. правило
Крама).
Восстановление натрием в спирте
Вероятно, одним из наиболее надежных методов
восстановления кетонов, дающим всегда однозначные стереохимические
результаты, является восстановление натрием в одном из низших
спиртов. При этом образуется термодинамически равновесная
смесь спиртов с преобладанием, как правило, экваториального
эпимера [3, 320]. Комбинируя этот метод с вышеописанным
методом восстановления гидридами металлов, часто удается
установить конфигурацию данной оксигруппы в природном
веществе.
Так, Бартон [2] выяснил стерический ход восстановления
р-амиренона DXCI натрием в спирте; тем самым была установлена
экваториальная конфигурация оксигруппы при G-3 в р-амирине
DXC. Поскольку при этом восстановлении образуется р-амирин,
а не эпи-р-амирин, то гидроксильная группа должна иметь р-кон-
фигурацию:
НО
СгО,
Na;EtOH
DXC
DXCI
Как указывалось выше, 11-кетогруппа в ряду стероидов и три-
терпенов сильно затруднена и при восстановлении литийалюми-
нийгидридом дает аксиальный спирт. При восстановлении же
натрием в спирте образуется исключительно экваториальный
11а-эпимер [319]. Аналогично фриделин DLXXXVIII при этом
дает фриделанол, в котором оксигруппа при С-3 экваториальна
[204]. Этот метод восстановления широко применяется при
исследовании природных соединений, и единственным практическим
ограничением его применимости является наличие в молекуле
других восстанавливающихся групп, что может усложнить
интерпретацию результатов.
Другой метод восстановления, также дающий термодинамически
более устойчивый эпимер, заключается в действии натрием на
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 657
раствор вещества во влажном эфире [320]. Эта методика требует
менее жестких условий и поэтому иногда предпочтительна. То же
общее правило термодинамически контролируемого
восстановления применимо к восстановлению оксимов действием натрия
в спирте. Шоппи и сотр. получили ряд аминохолестанов, применяя
LiAlH4 или Na в спирте [57, 59]. Аналогично стероидные 11-кет-
оксимы могут быть восстановлены в аксиальные амины литий-
алюминийгидридом или в экваториальные амины действием натрия
в спирте [321]. Нужно, однако, указать, что восстановление
незатрудненных кетоксимов с помощью LiAlH4 дает аксиальный
амин в отличие от соответствующего кетона, дающего при этом
экваториальный спирт. Так, Эванс с сотр. [322], а также Лаблер
с сотр. [323] показали, что при восстановлении 3-кетоксима холе-
стана (DXCII) с помощью LiAlH4 образуется За-аминохолестан
DXCIII, в то время как при восстановлении натрием в спирте
получается экваториальный Зр-эпимер DGXIV:
LiAlH4
N Н
Ан
DXCII
DXCIII
Na; ROH
H2N' й
DXCIV
Из этих данных следует, что оксим DXGII ведет себя по
отношению к LiAlH4 как затрудненный, что необъяснимо с точки
зрения правил Даубена [309] о стерическом ходе восстановления
кетонов. Заметим снова, что и в этом случае метод восстановления
натрием в спирте более надежен.
Восстановление растворами металлов
в жидком аммиаке и аминах
В 1958 г. был опубликован обзор по этому методу [324],
известному чаще всего как восстановление по Верчу. Этот метод стал
одним из наиболее полезных путей подхода к установлению
стереохимии. Мы рассмотрим лишь этот аспект восстановления
природных продуктов по Верчу, поскольку применение этого метода
восстановления для синтеза и определения строения можно найти
в ряде обзоров.
Применение этого метода для стереохимических исследований
в настоящее время ограничивается восстановлением кетонов,
42 Заказ № 13.
658 гл. 19'. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
иыинов и сопряженных двойных связей. Восстановление
изолированной карбонильной группы раствором металла в жидком
аммиаке очень близко методу восстановления натрием в спирте, и, как
и следует ожидать, при этом образуется термодинамически более
устойчивый спирт (экваториальный). Примером может служить
восстановление продукта расщепления кафестола DXCV литием
в жидком аммиаке в экваториальный спирт DXCVI [255]:
Li/NH3 /
п/ \/ \ > ТТЛ
и | Н ни | Н
С2Н.5 С2Н.5
DXCV DXCVI
Однако совершенно неожиданно Уриссон и др. [419]
обнаружили, что восстановление кетонов ряда камфоры металлом в
жидком аммиаке может приводить к образованию значительного
количества термодинамически менее устойчивого спирта. Так, в
определенных условиях из камфоры может быть получен с выходом
55% изоборнеол. Желательно, чтобы механизм этой реакции был
изучен подробнее.
Иммониевые двойные связи также гладко восстанавливаются
с образованием термодинамически более устойчивых эпимеров.
Так, например, Сторк и Хилл [325] восстановили 3-дегидроалло-
иохимбан DXCVII в 3-эпиаллоиохимбан DXCVIII натрием в
жидком аммиаке в присутствии /тгрет-бутилового спирта как донора
протонов. Этот результат был объяснен авторами большей
термодинамической устойчивостью DXCVIII по сравнению с его эпи-
мером по G-3. В подобных случаях методика с использованием
металлов в жидком аммиаке безусловно лучше метода
восстановления натрием в спирте, поскольку мягкие условия исключают
возможность таких побочных реакций, как перевосстановление
или изомеризация по другим эпимеризуемым центрам, которые
могут протекать при действии горячего раствора алкоголята
натрия. Тетрациклическое основание DXCIX действием натрия
в жидком аммиаке было превращено [326] в термодинамически
более устойчивое основание DC. Отметим, что в данном случае
стереохимический результат восстановления прямо
противоположен результату Сторка и Хилла, что объясняется наличием
дополнительной оксигруппы в DG, которая так же, как ароматический
заместитель у С-1, должна принять экваториальную ориентацию
в DC. В соединении DXCVIII водород при С-3 может иметь р-ориен-
тацию, а ароматический цикл может быть экваториальным, в то
время как в случае р-ориентации водорода у С-1 в DC оксигруппа
должна была бы принять неблагоприятную аксиальную
конфигурацию.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 659
сн3о
DXCIX
ОН
сн3о
DC
Восстановление систем кратных связей металлами в жидком
аммиаке или аминах, как было показано, во многих случаях
приводит к образованию термодинамически более устойчивого
насыщенного соединения [327]. Это, по-видимому, относится
к сопряженным диенам и триенам, которые восстанавливаются
до олефинов, а также к а,Р-ненасыщенным кетонам, сложным
эфирам и кислотам, которые превращаются при этом в
соответствующие насыщенные аналоги. Восстановление
а,Р-ненасыщенных кетонов особенно важно в области природных соединений,
и стереохимические принципы будут изложены именно на этом
примере. Согласно Бартону и Робинсону [327], реакция
образования насыщенных кетонов может быть представлена
последовательностью стадий DCI —> DCII —> DCIII:
Э а
-С = С—С = 0
-■> —С—С = С-0
-СН-С = С-0
DCI
DCII
DCIII
Поскольку энергия активации для присоединения протона
к р-аниону DCII невелика, то конфигурация продукта DCIII
должна определяться наиболее устойчивой конформацией
пирамидального аниона. В результате, по Бартону и Робинсону [327],
должен получиться термодинамически более устойчивый эпимер
по Р-углероду. Что касается протонирования по а-углероду еноля-
42*
660 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
та DCIII, то было предположено, что конфигурация по этому
центру будет зависеть от того, контролируется ли^реакция кетони-
зации термодинамическими или кинетическими факторами. Сторк
и Дарлинг в очень важной работе [328], посвященной пересмотру
механизма протонирования по р-углероду в свете последних
экспериментальных данных, предложили модифицированное
правило, позволившее объединить, казалось бы, противоречивые
наблюдения. Кроме того, отметим работу Циммермана [329],
которая пролила свет на стереохимию кетонизации енолов, что
сделало возможным пересмотреть ряд прежних объяснений хода
протонирования енолята DCIII.
Данные Сторка и Дарлинга по восстановлению окталонов и
декалонов позволили им предложить следующее правило.
Продуктом восстановления будет более устойчивый из двух изомеров
(цис- или транс-), в котором входящий в молекулу водород будет
аксиальным по отношению к циклу с кетогруппой. Правило
основано на том, что для промежуточного карбаниона разрешены
только те конформации, в которых возможно перекрывание
возникающей р-орбиты у углерода, переходящего из состояния sp2
в sp3, с р-орбитами енольной двойной связи. Конформация цис-
формы, которая не разрешена, может быть более устойчивой, чем
транс-, в то время как разрешенная конформация ^ис-формы
обычно менее устойчива, чем транс-.
Примером применения зтого правила является восстановление
соединения DCIV в транс-декалон DCV литием в жидком аммиаке:
О
Л
DCIV
,ОСН3
н
о
.осн3
Н или
Н
О
ОСБя
DCV
Н
При этом можно предложить три возможных переходных
состояния. Согласно изложенным выше правилам, протон,
присоединившийся по р-углероду, должен иметь аксиальную конфигурацию
по отношению к кольцу А. Этому условию удовлетворяют два
переходных состояния DGVII и DGVIII. Переходное состояние
DCVI не разрешено, поскольку входящий протон здесь должен
быть экваториален по отношению к кольцу А (даже если
образующийся tyuc-декалон не будет значительно менее стабилен, чем
другие структуры). Выбор между DGVII и DGVIII возможен,
поскольку они различаются по устойчивости. В DGVII имеется
два неблагоприятных 1,3-взаимодействия, а в DGVIII — лишь
П. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 661
одно. Следовательно, DGVIII — более предпочтительное
переходное состояние, и из него будет образовываться декалон DGV.
Н+
ОСН,
/л.
осн.
о
DCVI DCVn DCVllI
Еще более убедительным примером, иллюстрирующим
применение правила Сторка и Дарлинга [328], является восстановление
окталона DCIX в тракс-деналон DCX. цис-Декалон, который при
этом мог бы образоваться из запрещенного переходного состояния
DCXI, должен был бы быть на 3—4 ккал устойчивее транс-дека-
лона DCX. Выбор между двумя разрешенными конформациями
DCXII и DCXIII легко может быть сделан в пользу последней,
и, следовательно, продуктом реакции должен быть тракс-декалон
DCX, что подтверждается данными эксперимента:
DCXI
DCXII
DCXIII
Очевидно, что прежние заключения, основанные на применении
данног© метода для восстановления a,[3-ненасыщенных кетонов,
662 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
должны быть пересмотрены в свете этих новых представлений
о механизме реакции.
Для различных типов а,|3-непредельных кетонов, таких, как
Д9(10)-окталон-1 DCXIV и родственный ему кетон DCXVI,
конфигурация продукта реакции зависит от направления
протонирования по а-углероду енолята. Кетон DCXIV дает транс-д екал он
DGXV, тогда как сходный с ним окталон DCXVI дает г^ис-декалон
DGXVII, который может легко эпимеризоваться в
соответствующий тиранс-декалон [330]. По-видимому, в первом случае
направление протонирования определяется термодинамическими, во
втором случае — кинетическими факторами.
DCXVI
сн3о/\^
DCXVII
Было показано, что на стереохимию а-протонирования может
оказывать влияние кислотность среды [324, 330].
Несколько примеров стереоспецифического восстановления
а,|3-ненасыщенных кетонов было дано Бартоном. Так, например,
Зр-ацетокси-7-кето-Д8(9)-ланостен DGXVIII стереоспецифически
восстанавливается в термодинамически более устойчивый
насыщенный кетон DGXIX [331].
АсО
АсО'
Аналогичным образом восстановление кетона DCXX также
дает насыщенный кетон DCXXI, что соответствует представле-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 663
нию о термодинамическом контроле за направлением
реакции [332]. Бартон получил также 15-кетохолестанол DGXXIII
восстановлением DGXXII литием в жидком аммиаке [333]:
R
АсО'
DCXX
DCXXI
DCXX1I
DCXXIII
Здесь опять же образующийся насыщенный кетон является
наиболее устойчивым изомером. Нужно иметь в виду, что в только
что описанных случаях термодинамический и кинетический
контроль за направлением протонирования по а-углероду возможен
вследствие пространственных препятствий, связанных с наличием
ангулярных метильных групп. Однако, как показано выше
(DGXVI —у DGXVII), не всегда образуется термодинамически
более устойчивый продукт.
Восстановление по Меервейну —
Понндорфу
При восстановлении по Меервейну — Понндорфу для
образования переходного состояния требуется выполнение строгих
стерических требований [414], вследствие чего в эту реакцию
вступают лишь незатрудненные кетоны. Поскольку реагент также
довольно объемист, то всегда при этом образуется
преимущественно аксиальный спирт. Однако необходимо, чтобы условия
реакции не вызывали изомеризации (см. стр. 669), которая в
конечном счете может привести к термодинамически более
устойчивым продуктам. Замечено, что данный метод иногда дает большее
количество аксиального эпимера, чем любой другой метод
(исключая, быть может, очень быстрое каталитическое гидрирование).
664 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Обычно вместе с изопропилатом алюминия применяется изопро-
пиловый спирт в качестве донора гидрид-ионов. Большее
количество аксиального спирта может быть получено при
использовании этилата [334].
Стоит, вероятно, привести интересный пример восстановления
по этому методу. При синтезе гиохолевой кислоты [335] был
применен метод восстановления по Меервейну — Понндорфу до
кетола DGXXIV, и хотя 7-кетогруппа в ряду стероидов обычно
инертна по отношению к изопропилату алюминия, был получен
циклический гликоль DCXXV. Было показано, что он обладает
конфигурацией 6|3,7|3-диола, которая может возникнуть лишь при
изомеризации в ходе реакции. По-видимому, кетол изомеризуется
в DGXXVI, который затем восстанавливается по G-6, давая
ожидаемый аксиальный спирт.
соон
но
DCXXIV
ОН
он
1
о
он
DCXXVI
Метод восстановления по Меервейну — Понндорфу более
важен при установлении абсолютной конфигурации (см. стр. 700).
Восстановление цинком
в уксусной кислоте
Применение цинка в уксусной кислоте для восстановления
галоидгидринов и вицинальных дигалоидпроизводных уже было
рассмотрено (см. стр. 559). Хотя для этих реакций характерно
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 665
отсутствие стереоспецифичности, было обнаружено, что в
некоторых случаях можно осуществить стереоспецифичное
восстановление цинком 1,4-ендионовых группировок в природных
соединениях. Один из самых первых примеров этой реакции описан
Виндаусом [381], который показал, что Д4-холестендион-3,6
(DGXXVII, фрагмент молекулы) количественно
восстанавливается цинком в кипящей уксусной кислоте в холестандион-3,6
(DGXXVIII, фрагмент молекулы):
\/\/
О II
О
DCXXVII
I I I
О i II
н о
DCXXVIII
Установить только на этом основании, является ли этот
процесс стереоспецифическим, нельзя, поскольку условия реакции
способствуют изомеризации в термодинамически более
устойчивый эпимер. Однако Бартон и др. [283, 336] отметили, что в ряде
случаев 1,4-ендионы восстанавливаются цинком в уксусной
кислоте по механизму г/ис-присоединения водорода. Так, например,
Д8(9'-дионы-7,11 производные ланостана DGXXIX дают
насыщенные продукты DCXXX и DCXXXI с г^ис-сочленением колец В/С:
RO
При обработке основаниями эти продукты легко изомеризуются
в mpawc-дионы, что говорит в пользу кинетического контроля
реакции восстановления. С другой стороны, Бартон и Лос [333]
нашли, что Д8< -дион-7,15 DCXXXII, полученный из ацетата
эргостерина-В3, при восстановлении цинкомв уксусной кислоте дает
смесь обоих возможных транс-дионов DCXXXIII и DGXXXIV,
666 Гл- 1Э- .ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
причем DCXXXIII может быть легко эпимеризован в более
устойчивый DGXXXIV:
Этот результат может быть каким-то образом связан с тем
фактом, что в DGXXXII ендионовая группа скорее цисоидная,
чем трансоидная, как в DGXXIX. Берне и Бартон [283] привели
доводы в пользу того, что хотя обычно происходит цис-wpmcoe-
динение водорода, но оно может сопровождаться эпимеризациеи
в более устойчивый изомер.
Можно еще отметить, что обсуждавшееся Тиле 1,4-восстано-
вление сопряженных систем [337], по-видимому, не изучалось
с точки зрения стереохимии. Диенон DCXXXV — производное
холевой кислоты — восстанавливается стереоспецифично цинком
в уксусной кислоте в сопряженный кетон DGXXXVII [338],
но эта реакция идет через стадию образования DGXXXVI, и,
следовательно, стереохимия DGXXXVII определяется реакцией
изомеризации. Промежуточный продукт DGXXXVI был
действительно выделен в ряду этиановой кислоты [339]:
О R
О R
DCXXXV
DCXXXVI
DCXXXVIJ
Другие методы восстановления
Восстановление пиридин-бораном в уксусной кислоте. Недавно
Берне, Грэхем и Тэйлор [340] описали применение нового реагента
для восстановления карбонильных групп в кислой среде. Объеми-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 667
стый пиридин-борановый комплекс может использоваться в
уксусной кислоте (как в растворителе). Можно предсказать, что этот
восстанавливающий агент будет применяться для решения
проблем стереохимии, и поэтому стоит привести пример его
интересного использования [341]. Было найдено, что если эпиандро-
стерон (фрагмент DGXXXVIII) и его 18-нораналог DGXXXIX
восстанавливаются пиридин-бораном в соответствующие 17|3-ок-
сипроизводные, то 13-изокетон (DGXL) не восстанавливается.
Карбонильная группа в DGXL, являясь аксиальной по
отношению к кольцу С, слишком затруднена, чтобы восстанавливаться
этим реагентом, что рассматривается авторами как довод
в пользу г/ис-сочленения колец G/D в изокетоне.
Н О л? ,0
У/ /\ /?
| Н [ Н
DCXXXVIII DCXXXIX DCXL
Следовательно, использование этого метода восстановления
может дать обширную информацию о геометрии окружения
карбонильной группы.
Восстановительное расщепление. Стереохимия гидрогенолиза
1,2-эпоксидов уже была описана (см. стр. 651 и 655). Известная
степень стереоселективности была замечена при гидрогенолизе
аллильных оксигрупп, что может найти применение для
установления стереохимии. Например, Мики [342] заметил, что изогипо-
артемизин DCXLI под действием цинка в уксусной кислоте легко
претерпевает гидрогенолиз с образованием DCXLII. Это
рассматривается как доказательство квазиаксильной конфигурации бен-
зильного кислорода.
DCXLI
Аналогично сантонин С легко подвергается гидрогенолизу
в а-дезоксисантониновую кислоту, что соответствует аксиальной
ориентации лактонного атома кислорода. Даубен и сотр. [130]
также заметили подобную склонность к легкому гидрогенолизу
668 Гл. 19.' ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
аксиального лактонного кислорода г|з-сантонина. Это правило,
по-видимому, особенно хорошо применимо в том случае, если
в лактоыную систему входит аллильный кислород, но оно
оказалось неприменимым к эпимерным (а- и |3-) 6-ацетокси-Д4-холестен-
онам-3 (DGXLIII), которые легко восстанавливаются цинком
в уксусной кислоте в Д4-холестенон-3 [343].
0лДу
ОАс
DCXLIII
8. Равновесная изомеризация по активным центрам
G появлением конформационного анализа стало возможным
истолковать многие из результатов по изучению равновесий с
точки зрения относительной термодинамической устойчивости
геометрических и структурных изомеров природных соединений,
содержащих эпимеризуемые центры. Основной принцип метода
может быть сформулирован следующим образом: наименьшей
энергией основного состояния будет обладать лишь та
конфигурация и конформация, в которой заслоняющий эффект и другие
неблагоприятные несвязанные взаимодействия минимальны.
Следовательно, основное звено проблемы — выбор конфигурации,
удовлетворяющей этому условию. При отсутствии
экспериментальных данных выводить эмпирически порядок относительной
устойчивости изомеров довольно рискованно. Тем не менее во
многих случаях, когда нет оснований опасаться осложнений,
изучение равновесной изомеризации может явиться очень
надежным, а иногда и самым удобным методом установления
стереохимии.
Прежде чем обсуждать выбранные примеры, уместно
напомнить, что этот метод применим к молекулам, содержащим реак-
циОйноспособный центр, который в зависимости от условий опыта
либо может пройти через стадию образования плоского
промежуточного соединения (или переходного состояния), либо может
ионизироваться с образованием пирамидального карбаниона.
В других случаях переход из одного тетраэдрического состояния
в другое может быть осуществлен через промежуточное триго-
нальное состояние. Следует также отметить, что в ациклическом
ряду эрмтро-конфигурация обычно имеет меньшую свободную
энергию, чем трео-конфигурация. В ряду циклогексана аксиаль-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 669
ный заместитель обычно менее устойчив [344] (на 0,5—5 ккал
в зависимости от заместителя) по сравнению с экваториальным
заместителем, однако во многих случаях наблюдается и обратное
соотношение. Так, например, в а-бромциклогексаноне наиболее
благоприятной является аксиальная ориентация брома [345];
точно так же тракс-1,2-дибромциклогексан [346] более устойчив
в транс-диаксиальной конформации. Если способный к эпимери-
зации центр имеет много а-заместителей, то аксиальная
конфигурация может стать наиболее устойчивой. Можно указать на
большую устойчивость конформации ванны для ряда замещенных ци-
клогексанов, что также является примером обратного порядка
устойчивости. Другие факторы, такие, как образование
водородной связи или диполь-дипольные взаимодействия, могут
оказывать существенное влияние на относительную устойчивость
аксиальных заместителей по сравнению с экваториальными. Мы
постараемся обратить особое внимание на примеры,
иллюстрирующие эти ограничения.
Равновесная изомеризация
заместителей
Уже в первых работах по химии стероидов было замечено, что
равновесная изомеризация вторичной гидроксильной группы
может быть вызвана нагреванием с раствором алкоголята натрия
в спирте. Так, например, при нагревании 3(3-холестанола
(экваториального) в течение 8 ч с амилатом натрия в амиловом спирте
была получена равновесная смесь, состоящая из 90% исходного
ЗР-изомера и 10% 3-эпихолестанола (аксиального) [347, 348].
Этот результат, очевидно, соответствует большей
термодинамической устойчивости экваториальной оксигруппы при С-3. Согласно
Дерингу и Эшнеру [349], реакции равновесной изомеризации
такого типа идут через стадию образования соответствующего
кетона (в очень малых количествах). Часто для этого используют
этилат натрия в этиловом спирте при 180° С или mpem-бутилат
калия (в случае лабильных соединений, когда желательны менее
жесткие условия), или, наконец, нагревают в течение 4—5 дней
исследуемый продукт с изопропилатом алюминия в присутствии
следов ацетона в инертном растворителе типа бензола или
толуола.
С использованием mpem-бутилата калия была проведена [315]
равновесная изомеризация иохимбина (аксиальный гидроксил
при G-17) с (3-иохимбином (экваториальный гидроксил при С-17)
и было найдено, что в этой смеси преобладает последний изомер
в соответствии с ранее приписанной конфигурацией. Подобная
же обработка соединения DGXLV, продукта расщепления
670 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
апоаромадендрона DGXLIV по Байеру — Виллигеру, дало
результаты, вызвавшие дискуссию [350].
О СООН
DCXLIV DCXLV
Простое правило, что оксигруппа более устойчива в
экваториальной конформации, чем в аксиальной, не может свободно
экстраполироваться на все случаи молекулярных
перегруппировок. Это видно на примере 1,3-бензилиденглицерина DGXLVI,
оксигруппа которого, по данным равновесной изомеризации с изо-
пропилатом алюминия, более устойчива в аксиальной
конфигурации [351].
у°—н.--
DCXLVI
Обычно для простых производных циклогексана
экваториальные спирты приблизительно на 0,3—0,5 ккал устойчивее
аксиальных. Как показали Фостер и сотр. [351], измерявшие частоты
валентных колебаний ОН-группы, оксигруппа в DGXLVI образует
сильные водородные связи, что, по их оценкам, дает выигрыш
в 1,5—2 ккал для стабилизации аксиальной конфигурации, а этого
более чем достаточно, чтобы перекрыть 0,5 ккал энергии
стабилизации экваториальной конфигурации [344]. Эта интерпретация
состоятельна лишь в том случае, если считать, как это делают
Фостер и сотр., что кислород-кислородные 1,3-взаимодействия
приблизительно эквивалентны 1,3-взаимодействиям С—Н-связей
в циклогексане. Эффективный объем образующей тетраэдр
свободной пары электронов (включая карбанионы), как сейчас
полагают, близок к объему С—Н-связи [351, 352], а в случае
электронной пары четвертичного атома азота — вероятно, больше.
Избранные примеры даны ниже.
Можно было бы ожидать, что, подобно гидроксильной группе,
для ацетокси- и метокси-групп или атомов галоидов более
устойчива экваториальная конфигурация. Хотя это безусловно
справедливо для простых производных циклогексана, известны
многочисленные исключения. Так, например, было показано, что диполь-
дипольные взаимодействия в а-хлор- и а-бромциклогексанонах
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 671
дестабилизуют конформацию с экваториальным галоидом [345].
С другой стороны, в 2а-бромхолестаноне-3 DGXLVII атом брома,
который может быть первоначально введен в аксиальное
положение, быстро переходит в экваториальную ориентацию [345],
так как при этом снимается сильное 1,3-взаимодействие с ангуляр-
ной метильной группой. Напротив, в 2-бромфриделине DCXLVIII
атом брома аксиален и не эпимеризуется при действии бромисто-
водородной кислоты [204]. Следовательно, в данном случае
аксиальная конфигурация является наиболее устойчивой, что
указывает на то, что для такого типа соединений обсуждавшееся выше
1,3-взаимодействие не столь значительно. Этому соответствует
структура DGXLVIII для 2-бромфриделина. В некоторых
случаях сильные несвязанные взаимодействия, создаваемые
введением брома в а-положение к карбонильной группе, могут привести
к инверсии конформации кресла в конформацию ванны.
Примечательный пример этого дан Бартоном, Льюисом и Мак Ги [353],
которые показали, что 2-бромланостанон-З существует в
конформации ванны DGXLIX, поскольку в этой конформации
взаимодействия существенно слабее, чем в соответствующей конформации
кресла [см. также 3456].
¥^fc
DCXLVII
DCXLVIII
О
DCXLIX
Интересно, что правилу большей термодинамической
устойчивости экваториального заместителя не подчиняются углеводы, для
которых, как сейчас известно, более устойчива конформация DGL
с аксиальной аномерной группой (Й = ацетокси-, метоксигруппа
или атом галоида) [354]. Лемье и Чу, изучавшие равновесную
изомеризацию в кислой среде [355], показали, что аксиальная
конфигурация заместителя при G-1 на 1,3—1,8 ккал устойчивее, чем
экваториальная. В области углеводов это явление известно под
названием «аномерный эффект» и объясняется диполь-дипольным
взаимодействием типа взаимодействия, представленного на схеме
672 гл 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
й~Ъя
DGLI (вызываемого поляризацией связей в направлении,
указанном стрелками):
СН2ОАс
Асо Т
R
r=oAc;och3,ci
DCL DCLI
В дополнение к этому Лемье и Чу оценили также величину
1,2-скошенных кислород-кислородных взаимодействий (DGL) и
1,3-кислород-водородных взаимодействий в углеводах и пришли
к выводу, что торакс-диэкваториальные взаимодействия диполей
более чем в два раза сильнее 1,3-взаимодействий, создаваемых
игракс-диаксиальной конфигурацией (0,55 ккал в сравнении
с 0,22 ккал). Эти результаты наряду с аномерным эффектом, по-
видимому, имеют прямое отношение к поведению октаацетата
целлобиозы DCLII, который превращается в производное DCLIII
под действием А1С13 [356] и РС15:
ОАс
сн,
GlO
АсО
СН2ОАс
,о
Aia3;PCis GlO
ОАс
О
ОАс
АсО
С1
АсО
DCLII DCLIII
Это интересное конфигурационное превращение трудно
объяснить, но. можно предполагать, что отсутствие одного кислород-
кислородного 1,2-взаимодействия в DCLII является одним из
факторов, способствующих эпимеризации. То обстоятельство,
что 1,2-взаимодействия диполей могут быть сильнее, чем 1,3-вза-
имодействия с аксиальным водородом, видно из того факта,
что для игракс-1,2-дибромциклогексана DCLIV предпочтительной
является торакс-диаксиальная конформация DCLV [346]:
BrV^-лД
DCLIV
DCLV
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 673
ип
Н
На основании всего вышеизложенного, вероятно, можно
сделать вывод, что надежно опираться на правило большей
термодинамической устойчивости экваториальных заместителей можно
лишь в том случае, если четко установлено отсутствие влияния
водородных связей и диполь-дипольных взаимодействий. Кроме
того, для того, чтобы сделать надежные выводы, нужно учитывать
возможность наличия конформации ванны. Но даже если
отсутствуют все эти осложняющие -обстоятельства, результаты
равновесной изомеризации для вторичных спиртов могут оказаться
ошибочными, поскольку существует вероятность, пусть
небольшая, что промежуточно образующийся при этом кетон может быть
гораздо более напряженным, чем любой из
эпимерных спиртов. Обычно эту возможность
не учитывали, но Коуп и сотр. [134]
установили, что бициклооктанол DCLVI
невозможно превратить в более устойчивый эпимер,
поскольку промежуточно образующийся
кетон гораздо более напряжен, чем любой из
спиртов.
Естественно ожидать, что эпимеризация а-алкильных
заместителей у карбонильной группы не будет сопровождаться
осложнениями. Описан ряд примеров такой равновесной изомеризации,
и лишь в редких случаях ход реакции оказывается неожиданным.
Поскольку во многих реакциях такого рода в качестве
промежуточной стадии подразумевается образование карбанионов, уместно
будет дать пример, иллюстрирующий их конформационные
свойства. Бартон и сотр. [16] изучали этот аспект стереохимии
карбанионов, и было показано, что карбанион DGLVIII, образуемый
при восстановлении DCLVII металлом в жидком аммиаке,
неустойчив и быстро превращается в DCLIX, который далее
присоединяет протон и дает продукт DCLX, отвечающий
термодинамическому контролю за ходом реакции:
DCLV1
С1
.^Ь —
DCLVII
DCLVID
DCLIX
Н
DCLX
43 заказ Jfl 13
674 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕ0ХР1МИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Следовательно, в том случае, когда в качестве
промежуточного продукта образуется карбанион, реакция должна приводить
к термодинамически более устойчивому продукту. Так,
например, Джерасси, Кэйс и Митчер [255] показали, что 4-этильная
группа в продукте расщепления кафестола (DGLXI) должна
быть аксиальной, поскольку при обработке щелочной окисью
алюминия происходит эпимеризация в DGLXII:
DCLXI
DCLXII
Аналогичные примеры имеются в химии апоаромадендрона
[350] и 2-алкилхолестанонов [357].
Однако Зондхеймер и Клибанский [358] недавно неожиданно
обнаружили, что 2|3-метил-Д 6-холестенон DCLXIII не эпимери-
зуется. Единственное логичное объяснение этой аномалии состоит
в том, что этот кетон должен существовать в конформации ванны
DGLXIV. Это предположение было независимо и убедительно
обосновано. Такое влияние А6-двойной связи иллюстрирует
важность эффекта конформационнои трансмиссии, недавно изученного
Бартоном [36]. Аналогичная конформация ванны была
предложена Банерджи, Бартоном и Куксоном [359] для объяснения
поведения |3-тетрагидросантониновой кислоты DCLXV:
О
4
DCLXUI
DCLXTV
I H ,'
он соон
соон
DCLXV
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ (J75
Еще один пример большей стабильности конформации ванны
был дан Анетом [360], показавшим, что алкалоид дегидролофолин
DCLXVI легко эпимеризуется в аннофолин DCLXVII. Из-за
очень сильных взаимодействий в конформации, соответствующей
форме кресла, аннофолин, являющийся продуктом эпимеризации
по метильнои группе,, может обладать только конформацией,
представленной в формуле DCLXVII:
СП,
он"
СН,
DCLXVI
DCLXVII
В щелочных условиях поведение кетона DCLXVIII,
полученного из тараксастена, кажется аномальным, поскольку более
устойчивой является аксиальная конфигурация метильнои группы
DCLXIX [361]. По-видимому, эффект заслоненности групп
в экваториальной конфигурации оказывается более сильным,
чем 1,3-взаимодействия в DCLXIX:
DCLXVIII
DCLXIX
Такой метод подхода применим не только к полициклическим
соединениям, но может быть также полезен в ациклическом ряду.
Кетон DCLXX, получаемый восстановительным расщеплением
и последующим окислением лигнана гальгравина, как было
43*
676 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
показано Берчем [257], устойчив по отношению к этилату натрия
в этаноле. Следовательно, он должен обладать конфигурацией
DCLXX:
II Н\ /СНз
С С
у7 \сн2"
сн,о
н3с
осн,
н
осн.
осн.
DCLXX
Одной из основных проблем стереохимии в области сантонинов
было установление конфигурации метильной группы, находящейся
в а-положении по отношению к карбонильной группе лактонного
цикла (DCLXXI). Кислотная обработка сантонина дала (—)-а-де-
смотропосантонин (для которого теперь установлена структура
DCLXXII), в то время как Р-сантонин в подобных условиях
дает (—)Р~десмотропосантонин DCLXXIH.
НО
сн.
но
DCLXXI
DCLXXII
DCLXXIII
Для десмотропосантонинов (ДТС) может быть осуществлен
удивительный, с термодинамической точки зрения, цикл:
он-
(-)-а-ДТС <-
|Н+
(-)-р-ДТС
н+
(+)-р-дтс
он-
■> (+)-а-ДТС
Как указали Вудворд и Иейтс [362а], этот цикл невозможен,
если вещества, участвующие в одной паре реакций цикла, не
отличаются от веществ, участвующих в другой паре. Отсюда
был сделан вывод, что превращения в щелочной среде
осуществляются с солями стереоизомерных оксикислот, в то время как
в кислой среде реагируют истинные лактоны и именно это является
причиной обращения относительной устойчивости пар стереоизо-
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ g77
меров. Эти авторы показали, что суммарным результатом
взаимопревращений десмотропосантонинов DCLXXII и DCLXXIII
является обращение конфигурации по С-11. Из стереохимических
соображений они приписали (—)-а-десмотропосантонину
структуру DCLXXII (менее устойчивая), а (—)-Р-десмотропостантонину
структуру DCLXXIII (более устойчивая). Этот вывод был
подтвержден работой Чопра, Кокера и Эдварда [3626], которые,
кроме того, показали, что направление катализируемой
основаниями изомеризации может быть изменено на обратное, если
проводить реакцию действием поташа в кипящем ксилоле. Авторы
предложили для DCLXXII и DCLXXIII пространственные модели
DCLXXIV и DCLXXV:
СИ
СН
'ОН
DCLXXIV
DCLXXV
В ряду самого сантонина ситуация совсем не такая ясная.
Сантонин, более устойчивый эпимер по С-11, превращается
в DCLXXII, который менее устойчив, чем его эпимер DCLXXIII.
Однако поскольку для сантонина доказано торакс-сочленение
лактонного цикла, то изменение в относительной устойчивости
эпимеров по С-11 не является удивительным. Кокер и Мак-Мурри
[363] изучили системы с торакс-сочленением колец и на основании
стереохимических соображений пришли к выводу, что DCLXXVII
более устойчив, чем DCLXXVI.
Н Н
DCLXXV1
Н Н
DCLXXVII
Тем самым были подтверждены предложенные Вудвордом
и Иейтсом [362] структуры для сантонина (DCLXXI) и р-санто-
нина — его эпимера по С-11. Однако Абе, Мики и сотр. [363а],
основываясь на данных иного рода, оспариваемых Кокером [3636],
пришли к противоположным выводам. Более поздние данные [4251
78 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
подтвердили структуры Абе и сотр. Даубен и сотр. [130]
аналогичным способом рассмотрели стереохимию г|)-сантонина.
Эпимеризация карбоксильных заместителей также часто
используется при изучении стереохимии. Так, например, продукт
DCLXXVIII, получаемый при расщеплении различных алкалоидов
Senecio [364], легко эпимеризуется в DCLXXIX, поскольку при этом
ослабляются сильные взаимодействия, имевшиеся в DCLXXVIII:
СО ОН
N^H
DCLXXVIII
Особенно интересен пример легкой изомеризации по G-16
в 17-деметоксидесерпидине DCLXXX, в котором карбоксильная
группа при С-16 экваториальна [301]. Эта кажущаяся аномалия
может быть легко объяснена, если принять, что эпимеризация
идет через неустойчивую конформацию DCLXXXII, которая
будет быстро конвертировать в DCLXXXIII.
СНдООС
r'o-^^---^Vcooch з
или
OR
N.
\
R
Н
DCLXXX
— ^^
R'OTCOOCHg
И=индольное ядро
DCLXXXI
соосн,
■>"
RO
V
DCLXXXII
DCLXXXII]
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 679
Конформация DCLXXXIII устойчивее, чем DGLXXXI,
поскольку в ней объемистое индольное кольцо становится
экваториальным, в противоположность его аксиальной ориентации
в DGLXXXI.
Известны, однако, исключения, когда объемистая
карбоксильная группа более устойчива в аксиальной конфигурации. Это
особенно справедливо, если присутствует несколько
«-заместителей, и интересные примеры этого имеются в химии фриделина
[204] и висколевой кислоты [365].
Нужно отметить, что наличие водородных связей может
оказывать очень большое влияние на конфигурационную
предпочтительность для карбоксильной группы таким же образом, как это уже
обсуждалось в связи с равновесной изомеризацией оксигрупп.
Интересен пример лизергиновой кислоты DCLXXXIV (R = OH),
в которой карбоксильная группа экваториальна (DCLXXXV).
При нагревании с основанием происходит равновесная
изомеризация и образуется изолизергиновая кислота DCLXXXVI:
COR
°^3 Н СН3 сш
DCLXXXV DCLXXXVI
DCLXXXIV
Равновесная смесь имеет следующий состав [366]:
■о Отношение
а DCLXXXV : DCLXXXVI
ОН 54: 46
N(C2H5)2 88 : 12
NHR' 42:58
(эргозин)
В данном случае было отмечено, что скорость этерификации
лизергиновой кислоты DCLXXXIV диазометаном в бензоле [366а]
превышает скорость этерификации изолизергиновой кислоты в
согласии с приписанными им конфигурациями. Увеличение
объема группы R в DCLXXXV, как в случае диэтиламида,
сдвигает соотношение до 88 :12. Однако для монозамещенных
амидов (R = NHR', например, эргозин) соотношение устойчивости эпи-
меров неожиданно изменяется на обратное. Это объясняют хорошо
известной склонностью атомов водорода амидной группы к
образованию сильных водородных связей (ср. белки, полипептиды
и т. д.); и если такая связь образуется с основным атомом азота,
680 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
то неудивительно, что DCLXXXVI будет устойчивее, чем
DCLXXXV.
Последний интересный пример — равновесная изомеризация
(-(-)-элеутерина DCLXXXVII, который при стоянии при 20 °С
в фосфорной кислоте превращается в равновесную смесь цис-
и пгракс-изомеров [367]. Одним из этих изомеров является
соединение DGLXXXVIII, что соответствует эпимеризации по С-9,
причем конфигурация была установлена методом получения
рацемата изоэлеутерина при смешении с эквимолекулярным
количеством природного (—)-изоэлеутерина с известной абсолютной
конфигурацией.
сн3о о снэ
DCLXXXVII DCLXXXVII)
Состав равновесной смеси : 82% транс- и 18% цис-изомера.
Это соответствует разнице свободной энергии в 0,9 ккал в пользу
торакс-изомера. Обычно же цис- форма 1,3-дизамещенного цикло-
гексана устойчивее пгракс-формы. Такое «обращение»
устойчивости в обсуждаемом случае, вероятно, объясняется
неблагоприятным взаимодействием метильной группы при С-9 и карбонильной
группы в пери-положении DCLXXXVII. Это представлено в фор*
муле DCLXXXIX, из которой видно, что это взаимодействие
ослабляется при конверсии в DCXC:
DCLXXXIX DCXC
Аналогичные примеры nepu-эффекта см. [368, 369].
Равновесная изомеризация
по мости новым центрам
В большинстве случаев метод равновесной изомеризации
сочлененных циклических систем, имеющих способный к ионизации
водород у места сочленения, применяется по отношению к гидрин-
данам и декалинам, входящим обычно в более сложные структуры.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 681
Поэтому результаты равновесной изомеризации производных
самих гидриндана и декалина не могут безоговорочно
переноситься на более сложные системы. Тем не менее очень важно
ознакомиться с фундаментальными данными по относительной
устойчивости, установленными для ряда модельных случаев. В
противовес прежним данным в настоящее время установлено, что разница
в устойчивости цис- и тракс-изомеров гидринданов и гидрин-
данонов невелика. Более того, относительная устойчивость
зависит от наличия ангулярных метильных групп и других
заместителей. Л. Физер и М. Физер [371] суммировали и подробно
интерпретировали факторы, стабилизующие гидринданоны стероидного
ряда, и поэтому здесь стоит рассмотреть лишь некоторые
дополнительные данные. Общее впечатление от всего материала таково,
что, используя эти данные, можно делать качественные
предсказания, но не количественные, причем разумно искать независимые
подтверждения, применяя другие методы подхода.
Недавние работы [372, 373] дали много сведений об
относительной устойчивости цис- и траис-гидринданонов.
Интерпретация данных по равновесной изомеризации была сделана на
основании подсчета общего числа неблагоприятных взаимодействий
в обеих возможных конфигурациях. В некоторых случаях было
отмечено поразительное различие в относительной устойчивости
эпимеров. Так, например, при равновесной изомеризации DCXCI
на 98% или более существует в ^uc-форме, в то время как
аналогичный 15-кетохолестанон DCXCH более устойчив в транс-
конфигурации. По-видимому в DCXGII при цис-конфигурации
боковая цепочка и 18-метильная группа находятся в полностью
заслоненной конформации. Положение равновесия
(обозначенное под каждой формулой) в первом приближении скоррелиро-
вано с числом скошенных и 1,3-взаимодействий.
^98%цис- преобладает транс- 87°/0цш-
DCXCI DCXCH DCXCHJ
Особенно простая и остроумная интерпретация данных по
относительной устойчивости гидринданонов была дана Уриссоном
682 Гл. 19 ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
и др. [373], которые объяснили, например, сдвиг от 97% цис-
изомера для DCXCIV до 89% ^ис-изомера для DCXCV на
основании наличия в последнем одного дополнительного 1,3-взаимодей-
ствия за счет ангулярной метильной группы при G-8. Это
взаимодействие (схема DCXCVI), отсутствующее в стероидном кетоне
DCXCIV, искажает кольцо В таким образом, что увеличивается
аксиальный характер С-3 (эффект «отражения»), и, следовательно,
^ис-форма DCXV будет дестабилизирована по сравнению с цис-
формой DCXCIV:
97%Ч«с- 89%ц«с- ^\3
О
DCXCIV DCXCV DCXCVI
Подобного рода соображения позволили Уриссону и его группе
довольно точно предсказать относительную устойчивость ряда
гидринданонов. Но, к сожалению, остаются необъясненными
различия в поведении таких пар, как кетоны DCXCII и DCXCIII.
Аллингер и др. [372] предположили, что карбметоксигруппа при
С-17 в DCXCIII относительно меньже, чем заместитель при С-20
в DCXCII, что приводит к уменьшению взаимодействия с 18-
метильной группой. Однако обычно карбоксильная группа в
стереохимии рассматривается как объемистая группа, и,
следовательно, необходимо подыскать другое объяснение для этого различия.
Стоит, однако, отметить, что в отсутствие ангулярной метильной
группы в системе гидринданонов всегда наблюдается резкое
снижение содержания цис-формы в равновесной смеси. Это было
замечено для кетонов DCXCVII, DCXCVIH, DCXCIX и DCC.
сн3о'
55 /0иис-
DCXCVni
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 683
ОАс
Ы%иис-
DCXCIX
ОАс
Джонсон и Йорка [341] недавно привели аналогичные данные
по равновесному составу для 18-норэпиандростерона. Отмеченная
тенденция может быть полезной для установления наличия или
отсутствия ангулярного заместителя в гидринданоне. По расчету
Аллингера и Кока [372] разница в величине свободной энергии
для цис- и ти/?а«с-гидринданов составляет 0,4 ккал. Для
рассмотренных выше гидринданонов, не имеющих ангулярных
заместителей, разница свободной энергии колеблется в пределах ОД—
0,25 ккал, в то время как для кетона DCXCI ^ис-форма на 2,7 ккал
устойчивее транс-формы. Дополнительные сведения, касающиеся
факторов, влияющих на относительную устойчивость
гидринданонов, читатель найдет в обзоре Л. Физер и М. Физер [371].
Если перейти от жестичленного цикла гидриндана к семичлен-
ному циклу пергидроазуленов, то результаты изучения
равновесной изомеризации в этом случае, по-видимому, гораздо более
однозначны. Следует отметить, что здесь наблюдается обращение
относительной устойчивости по сравнению с гидринданонами, что
и следовало ожидать на основании большей гибкости семичлен-
ного цикла по сравнению с жестичленным [350, 375]. Данная
картина очень напоминает поведение ос,р-диалкилциклопен-
танонов.
Так же, как в случае гидринданонов, весьма полезная
информация может быть получена при изучении равновесной
изомеризации декалонов. Показано, что ти/?а«с-декалин устойчивее цис-
изомера на 2,7 ккал [376]. Однако наличие ангулярного
заместителя оказывает заметное влияние на положение равновесия,
причем сдвиг происходит в обратную сторону по сравнению с гид-
ринданами. Так, например, Аллингер [377], нажел, что цис-9-
метилдекалин DGGI более устойчив, чем его транс-язомер,
вследствие более высокой положительной энтропии. Однако в случае
ct-декалонов трякс-конфигурация является обычно наиболее
устойчивой. Зондхеймер и Розенталь [378] показали, что
684 Гл- 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
в равновесной смеси находится до 60% ткра«с-10-метилдекалрна-1
DGGIII и 40% г^с-изомера DGGII.
СН,
Н
DCCI
Н
СН3
DCCII
н
СН3
DCCIII
В случае полициклических соединений, таких, как пергидрофе-
нантрены, положение заметно усложняется. Взаимодействие
различных конформационных факторов, влияющих на
относительную устойчивость изомеров, подробно рассмотрено Джонсоном
[379]. Эти представления были широко использованы Бартоном
[382] при изучении стереохимии тритерпеноидов. Наиболее
устойчивой конфигурацией пергидрофенантренов является транс-анти-
ти/?я«с-конфигурация (DCGIV). Если сочленение колец А/В — цис,
то конфигурация транс -сочленения колец В/С для DCCV более
устойчива, чем цис-син-цис (DCGVI); аналогично цис-син-транс-
сочленение DGGVII устойчивее, чем альтернативная цис-цис-
конфигурация (DGGVIII).
Известен ряд примеров применения этих правил. Так,
например, копростандион-3,6 DGGIX может легко эпимеризоваться
в холестандион-3,6 DGCX [381]. Аналогично метиловый эфир
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 685
ацетата 11-кетоолеаноловой кислоты DCCXI эпимеризуется по
С-18, давая В/Е-транс-томер DCCXII [382]:
АсО
СООСНз
СООСП.
DCCXI
DCCXII
Описаны также другие примеры из области стероидов [384,
385] и тритерпенов [283].
Равновесная изомеризация может также осуществляться по
мостиковым атомам, связанным с четвертичным атомом азота,
а не с карбонильной группой, и использование этого метода было
особенно плодотворно при изучении стереохимии алкалоидов.
Обработка сильной щелочью, горячей кислотой или горячим
уксусным ангидридом часто вызывает равновесную изомеризацию
по бензильному атому сочленения, непосредственно связанному
с основным атомом азота. Так, например, Венкерт и Лью [386]
изучили равновесную изомеризацию аллоиохимбана DCCXIII
и нашли, что более устойчивым эпимером является эпиаллоиохим-
бан DCCXIV. Старк и Хилл [325] дали возможное объяснение
большей устойчивости DCCXIV, предположив, на основании
прежних работ Бартона [352], что свободная пара электронов
атома азота имеет больший эффективный объем, чем С—Н-связь,
и заслоненность /?-орбиты метиленовой группой кольца Е
в DCCXIII будет дестабилизовать эту конфигурацию по
686 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
сравнению с DCCXIV", где этой заслоненности нет (ср. обсуждение
данных Фостера [351] на стр. 670):
Отношение 25:75
Dccxm
DCCXIV
Аналогичным образом резерпин легко эпимеризуется по С-3
при кипячении в уксусной кислоте, что приводит к образованию
3-изорезерпина [387]. Этот факт полностью согласуется с
большей термодинамической устойчивостью 3-изорезерпина, чего и
следовало ожидать, поскольку все заместители его имеют
экваториальную ориентацию. Интересно, что, как показал Вудворд и
его группа [139], равновесие может быть полностью обращено
под действием конформационной движущей силы, которая
появляется при образовании лактонного цикла за счет
карбоксильной группы при С-16 и оксигруппы при С-18 (DCCXV). В этом
лактоне все заместители становятся аксиальными и нагревание
с пивалиновой кислотой в ксилоле вызывает его эпимеризацию
по С-3, приводя к DCCXVI, в котором индольное кольцо занимает
экваториальное положение:
ОСН?
Сз О А,/з
^Н Ч?VR
"N
R= индольное кольцо
DCCXV DCCXVI
V
Подобные примеры можно найти в химии эметина [388] в
лупанина [389].
В заключение нужно упомянуть еще об одном типе
равновесной изомеризации, которая протекает по месту сочленения с лак-
тонным циклом. Так, например, Веллюз и сотр. [390] установили,
что кольцо D стероидного лактона DCCXVII при нагревании
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ 687
легко эпимеризуется с образованием tywc-лактона DCCXIX.
Промежуточным продуктом при этой эпимеризации должна быть
ненасыщенная кислота DCCXVIH, и интересно отметить, что
tyiic-конфигурация DCCXIX термодинамически более устойчива.
АсО'
О Л)
СО ОН
: А /.о
DCCXVII
DCCXVIII
DCCXIX
Группой Венкерта [391] опубликованы интересные данные по
обратимой равновесной изомеризации у-лактона дигидроабиети-
новой кислоты DCCXX в б-лактон DCCXXI при обработке
серной кислотой. Эта реакция, протекающая через промежуточное
образование карбониевого иона с обратимым 1,2-сдвигом ангуляр-
ной метильной группы, использовалась для установления
конфигурации изопропильной группы кольца С в DCCXX. Для
структуры обоих лактонов характерна уравновешенность действия
конформационных факторов. С самого начала было установлено,
что при отсутствии изопропильной группы содержание б-лактона
в равновесной смеси возрастает до 95%. При наличии
экваториальной изопропильной группы превращение в DCCXXI приведет
к изменению ее конфигурации на аксиальную, и вследствие
большого объема изопропильной группы равновесие будет больже
смещаться в сторону образования у-лактона в сравнении с
системами, где нет такой группы. Однако состав равновесной смеси
был 50 : 50, из чего следует, что изопропильная группа в DCCXX
имеет экваториальную конфигурацию:
DCCXX
DCCXXI
688 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Как видно из приведенного материала, возможности
применения метода равновесной изомеризации для установления
стереохимии очень велики и выяснены далеко еще не полностью.
9. Рациональный конформационный анализ
Хотя очевидно, что при установлении стереохимии природных
продуктов необходимо использование экспериментальных
методов, иногда возможно подобрать наилучшую пространственную
структуру на основании принципов, выводимых из
термодинамики. В этом отношении весьма ценными являются
сформулированные Джонсоном [379] для пергидрофенантренов и антраценов
и Бартоном для производных циклогексана соображения об
относительной устойчивости разных изомеров. Довольно часто
удается, критически применяя один или два метода из тех, что
описаны в этой главе, получить значительное количество
сведений о конфигурации или конформации молекулы в целом, если
рассматривать полученные результаты с точки зрения конфор-
мационного анализа. Несколько примеров уже обсуждалось
выше, но, пожалуй, наилучшей иллюстрацией огромных
возможностей этого метода является работа Бартона и Холнесса
[382], касающаяся структуры р-амиранола. Другой
примечательный пример — исследование Купчана и сотр. [238] по
установлению стереохимии ряда центров в сложном алкалоиде цевине.
Заменить рассмотрение этих работ кратким изложением
содержания не представляется возможным.
Значительное число работ было посвящено дитерпеновым
алкалоидам, и благодаря усилиям Виснера и др. [392] и Эдвардса
с сотр. [106] структура ряда этих алкалоидов сейчас в
значительной степени установлена. Эдвардсом [393] был сделан вывод
полной стереохимии аияконина и атизина, что является блестящим
примером применения конформационного анализа. Чтобы
проиллюстрировать этот метод, ниже будет дано краткое описание
работы по установлению стереохимии аияконина.
Связь скелета аияконина DCCXXII (без установления
стереохимии) со скелетом атизина DCGXXIH (без установления
стереохимии) была доказана благодаря общему продукту их
деструкции DCCXXIV [393а] и дигидроатизину [3936]. Природа эфирного
мостика в айяконине оставалась неизвестной. Если не касаться
вопроса об абсолютной конфигурации [393в], то главной стерео-
химической проблемой было установление геометрии пергидро-
фенантреновой системы (кольца А, В и С) и выяснение, в какой
из ветвей системы [2,2,2]-бициклооктана содержатся метилиде-
новая и оксигруппы.
II. КОНФИГУРАЦИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО СОСЕДНИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ ' 689
Принципиальное значение имели данные Дворника и Эдвардса
[106] о том, что айяконин может быть превращен через
промежуточный продукт со свободным гидроксилом при С-9 в производное
DCCXXV, в котором С-9 и С-17 связаны окисным мостиком (см.
стр. 572). Это возможно лишь при транс-сочл.епешш колец А/В;
кислород при С-9 находится с той же стороны молекулы, что и
содержащий гетероатом мостик, а кольцо В принимает конформа-
цию ванны. Данные ИК-спектров (см. кн. I; гл. 3) показали, что
гидроксил при С-9 экваториален во всех производных айяконина,
для которых сохраняется первоначальная конфигурация
кислородной функции. Т^акс-сик-сочленение циклов «заморозило» бы
кольцо В в конформации ванны, и гидроксил при С-9 должен был
бы сохранить первоначальную квазиаксиальную ориентацию.
Транс-анти-сочлепенпе объясняет все факторы и согласуется
с данными физико-химических исследований в ряду ати-
зина.
Аномально высокая основность атизина была отнесена за счет
стерического взаимодействия между атомами водорода и
заместителями в положениях 5, 17 и 19, повышающего устойчивость
иммониевого иона с тригональным углеродом С-17 (такого рода
соединения образуются в случае солей атизина) по сравнению с
тетраэдрическим С-17 [393в]. Выбор транс-анти-сочжеленжя для
пергидрофенантреновой системы был частично основан на этих
данных; в дальнейшем было установлено, что та ветвь
бициклооктановой системы, которая содержит метилиденовую и гидроксиль-
ную группы, не участвует в стерическом взаимодействии с С-17,
так как при удалении этих групп с переходом к бициклооктановой
системе с двумя тригональными атомами основность образующегося
продукта DCCXXVa не уменьшается. Из этого логически следует,
что замещенная ветвь бициклооктановой системы направлена не
в сторону азотсодержащего цикла. Это подтверждается также тем,
что можно получить оба спирта, эпимерных по С-8, и они оба
легко ацетилируются. Кажется маловероятным, что оба спирта
обладают структурой, стерически затрудненной за счет С-17 (т. е.
гидроксил должен был бы находиться у С-19 в DCCXXIIa), и
даже если бы это было так, то только один из них мог бы ацетили-
роваться.
Сравнение данных по молекулярному вращению для
айяконина, атизина и их производных показало, что цикл В в айяко-
нине удерживается в конформации ванны за счет карбиноламин-
ного эфирного мостика. Накопленные данные в сочетании с
другими доводами, особенно касающимися абсолютной стереохимии
[393в], позволили установить полную структуру айяконина
DCCXXIIa, причем не полностью доказанной остается лишь
стереохимия при С-8:
44 заказ № 13.
690 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
НОСНоСН,
N
£Н,
он
.сн,
он
DCCXX11
DCCXXII1
ОН
сн2
ОН
DCCXXlIa
DCCXX1V
DCCXXVa
III. УСТАНОВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ДВУХ ИЛИ БОЛЕЕ
ПРИРОДНЫХ ПРОДУКТОВ МЕТОДАМИ ДЕСТРУКЦИИ И СИНТЕЗА
Строго говоря, превращение природного вещества А в
производное В, которое может быть также получено из другого
природного продукта С путем ряда различных превращений, само по себе
не может рассматриваться как метод установления конфигурации.
Для того, чтобы такой подход позволял делать выводы о
конфигурации, нужно знать точную стереохимию каждой из стадий синтеза
или деструкции, которые были применены для сведения двух
различных продуктов к одному общему. Употребляемые при этом
методы деструкции и синтеза рассмотрены в других разделах.
Одним из примеров такого подхода является установление
связи иохимбиновой группы алкалоидов с цинхониновой,
описанное Венкертом [150] (см. стр. 593).
III. УСТАНОВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРИРОДНЫХ ПРОДУКТОВ 691
Особенно интересным примером структурной корреляции с
применением методов деструкции является превращение фарнезифе-
рола А в дикетон DGGXXVIII, который, как показали Егер
и его группа [395], идентичен, но антиподен дикетону DCCXXXII,
получаемому из олеаноловой кислоты. Первоначально было
замечено, что кетоки слота DGGXXVI не идентична и не является
энантиомером кетокислоты DGGXXIX, ранее полученной Ружич-
кой и его группой [396] из олеаноловой кислоты. Из этого
следовало, что зти кислоты должны различаться по конфигурации
карбоксильной или метильной групп или по конфигурации
обеих этих групп. В таком случае, если ликвидировать
асимметрию по этим двум центрам, то должны получаться продукты,
которые можно прямо сопоставить друг с другом. Это было
осуществлено путем превращения DGGXXVI и DGGXXIX в метилке-
тоны DCCXXVII и DGCXXX с последующим окислением по
Байеру — Виллигеру и далее Н2Сг04 в дикетоны DCCXXVIII
и DCCXXXI.
Фарнезиферол
Олеаноловая
кислота
^-
А
COOR
. 1
-£
сЛ<
и-
н
DCCXXVJ
COOR
1
*с
ГУ
оЛСг
пс.сххтк
о
II
Г"
<М
DCCX
т
J
XXI
„ Г
*^
RO
СН3
СО
1 .
/\
X
гт
v J
I
DCCXXVII
ОН
■^~
—г~
л
Rcf X?
DCCX)
.
> Г
h
dcc:
о
> Г\
yK/
и
. J
оЛф-
DCCXXVIII
СТз
CO
1
tf •
\/
iX
О
II
PV
■J
кхха
44*
692 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
С помощью метода равновесной изомеризации действием
оснований (стр. 673) дикетон DCCXXXI был превращен в
термодинамически более устойчивый дикетон DCCXXXII, который,
как было показано, идентичен дикетону DCCXXVIII, но
является его антиподом. Следовательно, фарнезиферол А является
антиподом олеаноловой кислоты по кольцам А и В. На основании этих
и других данных кетокислота, получаемая из фарнезиферола,
должна иметь структуру DCCXXVI.
Примером применения синтетических методов к проблемам
установления относительной стереохимии служит работа Тамелена
с сотр. [397, 398]. Исходя из синтетического продукта DCCXXXIII,
конфигурация которого была известна, эти авторы синтезировали
соединение DCGXXXIV, которое оказалось идентичным
аналогичному веществу, получаемому из алкалоида коринантеина
DCGXXXV. Кроме того, это же исходное вещество DCCXXXIII
может быть превращено обычными методами в соединение
DCCXXXVI, получающееся также из промежуточного соединения
DCCXXXVII, которое, как известно, может быть превращено
в алкалоид эметин:
ROOC
СН2Х
н
DCCXXXIV
С '
'С,Н
2"5
н
С2Н5
DCCXXXJII
СН30,
ОСН3
DCCXXXVI
Л
i
I
Эметин
осн3
сн3о.
COOR
DCCXXXV DCCXXXVI)
МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ 693
Эти данные однозначно устанавливают относительную
стереохимию указанных алкалоидов.
Как можно видеть, подобные подходы к выяснению
относительной стереохимии специфичны для каждой данной проблемы
и не могут рассматриваться как универсальные, но они часто очень
интересны сами по себе.
МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ АБСОЛЮТНОЙ
КОНФИГУРАЦИИ
Установление абсолютной конфигурации винной кислоты
[399] сделало возможным вывод абсолютной конфигурации ряда
групп природных веществ прямым сравнением со стандартным
^-глицериновым альдегидом.
Для того чтобы осуществить корреляцию данного
асимметрического центра в природном веществе со стандартным D-глицери-
новым альдегидом, могут применяться три разных метода
(исключая физические методы, которые описаны в других разделах
книги):
1. Природное вещество может быть подвергнуто расщеплению
методами, которые либо не затрагивают конфигурацию
рассматриваемого асимметрического центра, либо изменяют ее так, что
можно заранее предсказать его конечную конфигурацию. Далее,
в общем случае выделяют фрагмент исходного вещества и его
удельное вращение сравнивают с удельным вращением идентичного
фрагмента с известной абсолютной конфигурацией. Обычно, чтобы
осуществить такую корреляцию, требуется сочетание методов
синтеза и деструкции.
2. Природное вещество превращают в подходящее
производное, которое благодаря асимметрии групп, участвующих в его
образовании, может далее участвовать в химической реакции
с сохранением асимметрических центров, причем направление
реакции зависит от абсолютной конфигурации исходной
молекулы. Этот подход достаточно общий и все чаще используется
сейчас.
3. Природное вещество или соответствующий фрагмент,
несущий асимметрический центр, иногда бывает невозможно сравнить
со стандартным веществом известной конфигурации из-за
структурных различий, которые трудно устранить химическим путем.
В таком случае иногда бывает возможно применить метод
образования квазирацематов. Этот метод основан на том, что иногда
структурно родственные соединения могут образовывать
молекулярные кристаллические соединения, поведение которых при
плавлении напоминает поведение истинных рацематов.
694 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
IV. КОРРЕЛЯЦИЯ СТРУКТУР МЕТОДАМИ ДЕСТРУКЦИИ И СИНТЕЗА
Уже описано несколько примеров такой корреляции и
опубликован обзор по этому вопросу [400]. Достаточно лишь отметить,
что каждый раз, когда происходит химическое превращение,
затрагивающее асимметрический центр, совершенно необходимо
непосредственно или по аналогии установить пространственное
течение этой реакции. Так, например, установление абсолютной
./-конфигурации для (+)-р-аминомасляной кислоты DCCXXXIX
основано на хорошо известном факте, что синтез Арндта — Эй-
стерта с участием производного £-(-|-)-аланина DCCXXXVIII
протекает с сохранением конфигурации [401, 402]. Аналогично,
при синтезе £-(-|-)-аланина DCCXLII из D-a-бромпропионовой
кислоты DCCXL через азид DCCXLI происходит инверсия
конфигурации, поскольку данные кинетики реакции с азид-ионом
показывают, что реакция протекает по Sy2 механизму [402].
си,-
CH.-CH-COCl -
N
/ \
ОС СО
С6Н4
DCCXXXVIII
-сн-соон —> сн3-
1
1
Вг
-*- сн3-сн-сн2-соон
1
NH2
DCCXXXIX
-СН-СООН —> СНз-СН-СООН
1 1
N3 NH2
DCCXL DCCXLI DCCXLII
Если вспомнить, что a-бромпропионовая кислота в зависимости
от условий также может реагировать с сохранением конфигурации,
то станет ясно, как важно устанавливать механизм в тех случаях,
'когда применяемые реакции затрагивают асимметрический центр
(другие подобные примеры можно найти в обзоре [400]).
Отличными иллюстрациями применения рассматриваемого метода
являются: установление абсолютной конфигурации миндальной
и атролактиновой кислот по Мислоу [403], холестерина по Корн-
форту и др. [404]. аймалина по Бартлету и сотр. [77]. Само собой
разумеется, что самым выдающимся примером в этой области
является классическая корреляция глюкозы с камфорой по Фрей-
денбергу [405].
V. УСТАНОВЛЕНИЕ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ
МЕТОДОМ ЧАСТИЧНОГО АСИММЕТРИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Синтез атролактиновой кислоты. В 1953 г. Прелог
теоретически рассмотрел асимметрический синтез с а-кетоэфирами [406].
Основываясь на данных Мак-Кензи по асимметрическому синтезу,
V. УСТАНОВЛЕНИЕ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ
695
он сумел дать разумное объяснение пространственному ходу
реакции присоединения метилмагнийгалогенида к фенилглиоксиловым
эфирам оптически активных спиртов. Принцип этого подхода
изображен на схеме DCCXLIII. При этом считается, что атакующий
реагент Гриньяра является объемистой группой, так как по
крайней мере две молекулы растворителя (диэтилового эфира)
координационно связаны с ионом магния. В основном состоянии обе
карбонильные группы фенилглиоксилата копланарны и занимают
mpawc-конфигурацию из-за диполь-дипольных взаимодействий.
Конформация, в которой реагирует эта молекула, может быть
представлена формулой DCCXLIII (здесь и далее Б — наибольший
заместитель, Ср — средний, М — меньший), поскольку в этой кон-
формации будут минимальны невыгодные взаимодействия при
образовании комплекса с реактивом Гриньяра. Если это
представление верно, то можно предсказать, что объемистая вступающая
группа будет подходить к а-карбонильной группе с наименее
затрудненной стороны молекулы, что приведет к образованию
D-{—)-атролактиновой кислоты DCCXLIV:
' Et2o:Mg:oEt2
. /
"' DCCXLD1
Подобная трактовка была испробована в тридцати семи
случаях для оптически активных спиртов, и во всех случаях, кроме
двух, полученный результат совпал с предсказанным. Наиболее
подходящей оказалась следующая методика: оптически активный
спирт растворяли в пиридине и на холоду обрабатывали хлор-
ангидридом фенилглиоксиловой кислоты. Сложный эфир был
получен с выходом около 75% после обычной обработки реакционной
смеси. К раствору 5 г этого эфира в 30 мл серного эфира
прибавляли по каплям эфирный раствор метилмагнийиодида,
полученного из 1,26 г Mg и 7,4 г СН31. Смесь перемешивали при
соон
/
-^ с„н5—с
/ ч
но сн.
DCCXLIV
69 6 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятили еще 30 мин.
Раствор разлагали обычным способом и сырую смесь омыляли
кипячением с метанольным раствором едкого кали. Исходный спирт
выделяют экстракцией эфиром, после чего щелочной раствор
подкисляют и экстрагируют эфиром. После отгонки эфира получают
сырой продукт, атролактиновую кислоту (т. пл. 89—91° С), с
выходом 90—98% от теории. Удельное вращение атролактиновой
кислоты в спирте обычно колеблется в пределах от —10 до +5°.
Некоторые типичные результаты приведены в табл. 19.3:
Таблица 19.3
Синтез оптически активной атролактиновой кислоты
Оптически активный
спирт
(—)-Ментол
(+)-Неоментол . .
(+)-Борнеол . . .
(—)-Изоборнеол . .
а-Амирин
Дигидроланостерин
Конфигурация
полученной
атролактиновой
кислоты
L(+)
L(+)
D(-)
L(+)
L(+)
D(~) (?)
Оптическая
чистота, %
25
12
И
8,3
10
34
1.7 (?)
Как можно видеть из данных табл. 19.3, в тех случаях, когда
в исходном веществе спиртовая группа окружена достаточно
асимметрическими группами, получается атролактиновая кислота с
заметной оптической активностью. В случае холестанола, когда оба
атома углерода, соседние с гидроксильной группой при С-3,
близки по размеру (метиленовые), оптический выход ничтожен
и никаких четких выводов сделать нельзя, что ясно показывает
ограничения, присущие этому методу установления абсолютной
конфигурации.
Тсуда и Хаятсу [407] подтвердили а-конфигурацию
природного 22-оксихолестерина DGGXLV
ОН
НО
DCCXLV
V. УСТАНОВЛЕНИЕ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ 697
приписанную ему Клайном и Стоксом [408]. Были получены оба
эпимерных 22-оксихолестерина и превращены в фенилглиоксило-
вые эфиры, из которых получались (+)- и (—)-атролактиновые
кислоты соответственно их а- и Р-конфигурациям.
Нужно отметить, что Берсон [409] применил метод Прелога
для фенилглиоксилового эфира фенилдигидротебаина, асимметрия
которого вызвана заторможенным вращением и который является
производным алкалоида тебаина. Замечательная особенность этого
асимметрического синтеза состоит в том, что при этом получается
атролактиновая кислота оптической чистоты 93%. Берсон
предложил использовать этот продукт в качестве стандарта для
определения абсолютной конфигурации заторможенных бифенилов.
Модификацией синтеза атролактиновой кислоты по Прелогу
могло бы быть восстановление фенилглиоксиловых эфиров литий-
алюминийгидридом, в результате чего мог бы образоваться
оптически активный Р-фенилэтиловый спирт. Однако Берсон и др. [410]
показали, что эта методика неприменима, так как образующийся
гликоль имеет конфигурацию, обратную конфигурации
атролактиновой кислоты. Это объясняется тем, что восстановление сложно-
эфирной карбонильной группы протекает быстрее, чем
восстановление а-карбонильной группы, в результате чего сложноэфирная
связь рвется раньше, чем осуществляется полное восстановление.
Недавно Прелог и Шеррер [411] синтезировали Р-метилкорич-
ные эфиры DGCXLVI оптически активных спиртов и нашли, что
из них после гидрирования с последующим гидролизом можно
получить Р-метил-р-фенилпропионовую кислоту DGGXLVII с
оптической чистотой от 4 до 27 %:
СО ОН
DCCXLVI DCCXLVII
Эти результаты согласуются с представлением об атаке двойной
связи водородом с менее затрудненной стороны молекулы *.
* Исходя из полученных результатов, допускают, что молекула
принимает указанную конформацию для того, чтобы наиболее облегчался подход
к поверхности катализатора. Для всех методов, описываемых в этом разделе,
необходимо знать конформацию реагирующих веществ, чтобы предсказать
стереохимический ход реакции. Как правило, такие данные отсутствуют
и интерпретация основывается на сравнении с описанными случаями.
698 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Эта модификация может заменять «атролактиновый метод», хотя
ее преимущества пока неясны.
Сообщалось также [412], что ненасыщенные сложные эфиры
оптически активных спиртов DCCXLVIII могут реагировать с ди-
фенилдиазометаном, давая оптически активные замещенные цикло-
пропанкарбоновые кислоты DCCXLIX:
DCCXLVIII
/
СО ОН
Pri
DCCXLIX
-РЪ
В этом случае объемистый реагент также атакует я-электроны
с наименее затрудненной стороны молекулы. Пока не описано
применение этого способа для установления абсолютной
конфигурации. Вряд ли этот метод будет многим лучше метода Прелога.
Другие частичные асимметрические синтезы. Примерно в то же
время, когда Прелог развивал свою теорию асимметрического
синтеза, Крам и Эльхафез [413] предложили обобщенную теорию
частичного асимметрического синтеза, включающую реакции Гринь-
яра, восстановление гидридами, восстановление натрием в
спирте*, восстановление по Меервейну — Понндорфу и восстановление
оксимов в амины амальгамой натрия. Эта работа Крама еще раз
подчеркивает важность эффектов «заслоненности» в переходных
состояниях, ведущих к превращению тригонального состояния
углерода в тетраздрическое. Следующее правило позволяет
довольно точно предсказать пространственное течение реакции
по карбонильной группе: «Образующийся диастереомер
соответствует подходу атакующей группы с наименее затрудненной
стороны двойной связи, причем следует исходить из того
поворотного изомера, в котором карбонильная группа заслоняется двумя
наименее объемными группами, находящимися у соседнего
асимметрического центра». Этот принцип представлен ниже:
DCCL
DCGLI
* Для этих реакций восстановления излагаемые представления
применимы лишь для продуктов, образование которых контролируется
кинетически. Однако на самом деле получающиеся продукты являются результатом
реакции, течение которой определяется термодинамическими факторами.
V. УСТАНОВЛЕНИЕ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ 699
Двадцать семь случаев, описанных Крамом, подчиняются этому
правилу. Единственное ограничение заключается в сложности
точного определения относительных объемов заместителей при
асимметрическом центре. Клайн и Стоке [408] дали пример
применения этого правила для вывода стереохимии природного
продукта 22-оксихолестерина DCCLIII. На основании предсказанного
стерического хода восстановления соответствующего 22-кетона
DCCLII, дающего преимущественно природный изомер, было
показано, что гидроксил при С-22 имеет а-конфигурацию:
НО Н
А1Н
НО
DCCLIII
DCCLII
Другой пример — установление конфигурации DCCLV для
производного лигнана дигидрогальгравина [257]. Кетон DCCLIV
был восстановлен алюмогидридом лития в соответствующий спирт,
который на основании правила Крама должен иметь конфигурацию
DCCLV. Отсюда может быть выведена абсолютная конфигурация
исходного лигнана гальгравина.
снчо
осн
сн3о
ОСН3
ОСНз
DCCLIV
DCCLV
Наконец, следует упомянуть о применении метода
восстановления по Меервейну — Понндорфу для установления
абсолютной конфигурации. Кажется достаточно хорошо установленным
[414], что эта реакция протекает через стадию образования
циклического переходного состояния, требующего выполнения довольно
700 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
жестких стерических требований. Отсюда следует, что эффекты
«заслоненности» в переходном состоянии играют очень важную
роль; описано много примеров асимметрического восстановления
карбонильной группы. Если известна абсолютная конфигурация
асимметрического спирта, применяющегося в качестве донора
гидрид-иона, то может быть выведена абсолютная конфигурация
получающегося спирта, поскольку обычно можно предсказать
предпочтительную конфигурацию переходного состояния. Как
таковой этот метод мало применяется для установления
абсолютной конфигурации природных продуктов. Описано применение
этого метода для установления стереохимии некоторых
ферментативных реакций, протекающих с участием первичного углерода
[415]. Ранее было показано, что ферментативное декарбоксили-
рование L-тирозина в тяжелой воде (растворитель) приводит
к моно-а-дейтеротирамину DCCLVIII [416]. Поскольку реакция
стереоспецифична, оставалось только установить абсолютную
конфигурацию этого асимметрически меченого продукта.
Используя метод Стрейтвизера [417] для получения оптически активных
первичных спиртов, Белло и др. [416] восстановили гс-метокси-
фенилацетальдегид с помощью 1-дейтероизоборнеола, абсолютная
конфигурация которого известна, и поскольку конфигурация
циклического переходного состояния может быть однозначно
представлена как DCCLVI, то образующийся спирт должен иметь
абсолютную конфигурацию, представленную в формуле DCCLVII.
Используя ряд однозначно протекающих превращений, DCCLVII был
преобразован в DCCLVIII, и идентичность конфигураций была доказана
ферментативным окислением с помощью соответствующего
фермента. Из этих данных сделан вывод, что энзиматическое декарбок-
силирование аминокислот протекает с сохранением конфигурации.
H2N-r-H
ОСН3
DCCLVI
DCCLVII
DCCLVIII
VI. МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ КВАЗИРАЦЕМАТОВ
701
Интересны также обширные исследования Прелога и сотр. [254]
по микробиологическому окислению и восстановлению различных
декалолов и декалонов. Эти авторы пришли к выводу, что
восстановление под действием микроорганизмов Curvularia falcata
протекает с той же стереоспецифичностью, что и реакция Меервейна —
Понндорфа. Но эти данные пока не нашли применения к
проблемам стереохимии.
VI, МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ КВАЗИРАЦЕМАТОВ
Вероятно, самым простым и элегантным методом установления
абсолютной конфигурации является метод образования
квазирацематов, который был изучен и развит Фредга. Подробный обзор
по этому методу был опубликован [418], и поэтому достаточно
напомнить, что этот метод основан на образовании молекулярных
соединений в соотношении 1 : 1 между изостерами. Такие
квазирацемические соединения легко обнаруживаются по диаграмме
плавления, имеющей максимум при соотношении 1:1, если два
изостера имеют противоположную абсолютную конфигурацию.
Используя этот метод, удалось провести корреляцию многих
терпенов и аминокислот.
ЛИТЕРАТУРА
1. Barton D. H. R., Со о kso n R. С, Quart. Revs, 10, 44 (1956);
Barton D. H. R., Morrison G. A., Progress in the Chemistry
of Organic Natural Products, 19, 165 (1961).
2. Barton D. H. R., Experientia, 6, 316 (1950).
3. В a r t о n D. H. R., J. Chem. Soc, 1953, 1027.
4. Ньюмен М. (ред.), Пространственные эффекты в органической химии,
пер. с англ., Издатинлит, 1960; И л и е л Е., Стереохимия соединений
углерода, пер. с англ., Изд. «Мир», 1964.
5. Ингольд К., Механизм реакций и строение органических
соединений, пер. с англ. Издатинлит, 1959.
6. Corey E. J., Sneen R. A. J. Ащ. Chem. Soc, 77, 2505 (1955).
7. Т и г п е г R. В., М е a d о г W. R., Winkler E. E., J. Am.
Chem. Soc, 79, 4116, 4122 (1957).
8. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964.
9. К i s t i a k о wsky G. В., Ruhoff J. R., Smith H. A.,
V a u g h a n W. E., J. Am. Chem. Soc, 57, 876 (1935).
10. M u 1 1 i k e n R. S., Rieke С. А., В г о w n W. G., J. Am. Chem.
Soc, 63, 41 (1941).
11. В u s e r W., Helv. Chim. Acta, 30, 1379 (1947).
12. F i e s e r L. F., F i e s e г М., С h a k r a v a r t i R. N., J. Am.
Chem. Soc, 71, 2226 (1949).
13. В a r t о n D. H. R., R о s e n f e 1 d e r W. J., J. Chem. Soc, 1951,
1048.
14. A m e s T. R, Davy G. S., H a 1 s a 1 1 T.G, Jones E. R. H.,
J. Chem. Soc, 1952, 2868; Ames T. R., В e t о n J. L.,BowersA,
Hal sail T. G., Jones E. R. H., J. Chem. Soc. 1954, 1905.
702 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
15. Halsall Т. G., Jones Е. В. Н., Meakins G. D., J. Chem.
Soc, 1952, 2862.
16. Barton D. H. R., Campos-Neves A. daS., CooksonR.C,
J. Chem. Soc, 1956, 3500.
17. Be ton J. L., Halsall T. G., Jones E. R. H.,
Phillips P. C., J. Chem. Soc, 1957, 753.
18. Heusser H., W a h b a N., W i n t e r n i t z F., Helv. Chim.
Acta, 37, 1052 (1954).
19. Pet row V., Rosenheim O., Starling W. W., J. Chem.
Soc, 1938, 677.
20. Levi ne S. G., Wall M. E., J. Am. Chem. Soc, 82, 3391 (1960).
21. R e i с h s t e i n Т., F u с h s H. G., Helv. Chim. Acta, 23, 684 (1940);
S h о p p e e С W., Helv. Chim. Acta, 23, 740 (1940); Reich H.,
R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 26, 562 (1943).
22. Casanova R., Shoppee С W., Summers G. H. R.,
J. Chem. Soc, 1953, 2983; G г a b e г R. P., H a v e n A. C, Wend-
ler N. L., J. Am. Chem. Soc, 75, 4722 (1953); Herzog H. L.,
Payne С. С, Hershberg E. В., J. Am. Chem. Soc, 76, 930
(1954); Rosenkranz G., Mancera O., Sondheimer F.,
J. Am. Chem. Soc, 76, 2227 (1954).
23. Doree C, McGhie J. F., Kurzer F., J. Chem. Soc, 1947,
1467.
24. S o"r m F., Rec Chem. Progr., 21, 73 (1960); D о 1 e j s L., S о г m F.,
Tetrahedron Letters, № 17, 1 (1959).
25. Hiickel W., Ber., 77, 805 (1944).
26. N i s h i d a S., J. Am. Chem. Soc, 82, 4290 (1960).
27. R e i с h H., L a r d о n A., Helv. Chim. Acta, 29, 671 (1946).
28. L a r d о n A., Helv. Chim. Acta, 30, 597 (1947).
29. Shoppee С W., J. Chem. Soc, 1948, 1043.
30. G a 11 a g h e r T. F., X e n о s J. R., J. Biol. Chem., 165, 365 (1946).
31. Wintersteiner O., Moore M., J. Am. Chem. Soc, 65, 1503,
1507 (1943).
32. С r e m 1 у n E. J. W., Shoppee С W., J. Chem. Soc, 1954, 3515.
33. von E u r v J., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 29, 654 (1946).
34. Bl a don P., Fabian J. M., Henbest H. В., К о с h H. P.,
Wood G. W., J. Chem. Soc, 1951, 2402; Henbest H. В.,
Meakins G. D., Woods G. W-, J. Chem. Soc, 1954, 800;
Henbest H. В., Meakins G. D., N i с Ь. о 1 1 s В., Wilson R. A.
L., J. Chem. Soc, 1957, 997.
35. J u s t G., E n g e 1 С R., J. Org. Chem., 23, 12 (1958).
36. Barton D. H. R., Head A. J., May P. J., J. Chem. Soc,
1957 935.
37. Sto'll W., Z. physiol. Chem., 246, 1 (1937).
37a. Mauthner J., Monatsh., 30, 635 (1909).
38. К 1 у ne W., Chem. a. Ind., 1951, 426.
39. F r i e d J., S a b о E. F., J. Am. Chem. Soc, 75, 2273 (1953); 76, 1455
(1954).
40. де Май о П., Терпеноиды, пер. с англ., Издатинлит, 1963, стр. 64-
41. Bridgewater R. J., Shoppee С. W., J. Chem. Soc, 1953,
1709.
42. Mauthner J., Monatsh., 27, 305 (1906); 28, 1113 (1907); 30, 635
(1909).
43. Turner R. В., Me a dor W. R-, J. Am. Chem. Soc, 79, 4122
(1957).
44. H a 1 s a 11 T. G., Jones E. R. H., Meakins G. D., J. Chem.
Soc, 1952, 2862.
ЛИТЕРАТУРА
703
45. Н е u s 1 е г К., Wettstein A., Helv. Chim. Acta, 35, 284 (1952).
46. F i e s е г L. F., D о m i n g u e z X. A., J. Am. Chem. Soc, 75, 1704
(1953); Fieser L. F., Huang W.-Y. J. Am. Chem. Soc, 75, 4837
(1953); Corey E. J., J. Am. Chem. Soc, 75, 4832 (1953).
47. Ф и з е р Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 264.
48. В u t e n a n d t A., S с h m i d t J., Ber., 67, 1901 (1934).
49. S e e b e с к Е., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim. Acta, 26, 536 (1943).
50. В e e r e b о о m J. J., D j e r a s s i C, J. Org. Chem., 19, 1196 (1954).
51. Jones E. R. H., Wluka D. J., J. Chem. Soc, 1959, 911.
52. F i e s e r L. F., R a j a g о p a 1 a n S., J. Am. Chem. Soc, 71, 3938
(1949); Heilbron I. M., Jackson H., Jones E. R. H.,
Spring F. S., J. Chem. Soc, 1938, 102; С о о к s о n R. С., D a n-
degaonker S. H., J. Chem. Soc, 1955, 352.
53. Holy sz R. P., J. Am. Chem. Soc, 75, 4432 (1953).
54. J о 1 у R., W a r n a n t J., Nomine G., В е г t i n D., Bull.
Soc. chim. France, 1958, 366; Joly R., W a r n a n t J., Bull. Soc.
chim. France, 1958, 367.
55. Hiickel W., Gross A., Doll W., Rec. trav. chim., 57, 555
(1938); Hiickel W., Kupka R., Chem. Ber., 89, 1694 (1956);
Hiickel W., Ann., 533, 1 (1938).
56. D a u b e n W. G., T w e i t R. C, M a n n e r s к a n t z C, J. Am.
Chem. Soc, 76, 4420 (1954).
57. Shop pee С W., Evans D. E., Summers G. H. R., J. Chem.
Soc, 1957, 97.
58. E v a n s D. E, Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1957, 906.
59. Shop pee С W., Cremlyn R. J. W., Evans D. E.,
Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1957, 4364.
60a. Streitwieser A., J. Org. Chem., 22, 861 (1957); Streitwie-
s e r A., Schaeffer W. D., J. Am. Chem. Soc, 79, 2888 (1957);
Streitwieser A., Cover dale С E., J. Am. Chem. Soc,
81, 4275 (1959).
606. Cram D. J., M с С a r t у J. E., J. Am. Chem. Soc, 79, 2866 (1957).
60b. Seme now D., Shih С H., Young W. G., J. Am. Chem.
Soc, 80, 5472 (1958).
60r. Berson J. A., Ben-Efraim D. A., J. Am. Chem. Soc, 81,
4094 (1959).
60д. Mills J. A., J. Chem. Soc, 1953, 260.
60e. Huisgen R., Ruchardt C, Ann., 601, 1 (1956).
61. К р а м Д., в кн. «Пространственные эффекты в органической химии»,
под ред. Ньюмена М., пер. с англ., Издатинлит, 1960, стр. 261.
62. Brown Н. С, Moritani I., J. Am. Chem. Soc, 78, 2203 (1956)
и приведенные там ссылки.
63. Соре А. С, Bumgardner С. L., J. Am. Chem. Soc, 79, 960
(1957); Соре А. С, L е е Н.-Н., J. Am. Chem. Soc, 79, 964 (1957);
Соре А. С, L е В е 1 N. A., L е е Н.-Н., Moore W. R., J. Am.
Chem. Soc, 79, 4720 (1957); Cope A. C, Bumgardner С L.,
S с h w e i z e r E. E., J. Am. Chem. Soc, 79, 4729 (1957); Cope A. C,
L e В e 1 N. A., J. Am. Chem. Soc, 82, 4656 (1960).
64. H a w о r t h R. D., M с К e n n a J., Powell R. G., J. Chem.
Soc. 1953 1110.
64a. McKen'na J., Slinger J. В., J. Chem. Soc, 1958, 2759.
646. Jewers K., McKenna J., J. Chem. Soc, 1958, 2209.
64b. Gent В. В., М с К e n n a J., J. Chem. Soc, 1956, 573.
64r. Jewers K., McKenna J., J. Chem. Soc, 1960, 1575.
64д. McKenna J., T u 11 e у A., J. Chem. Soc, 1960, 945.
64e. Gent В. В., М с К e n n a J., J. Chem. Soc, 1959, 137.
704 Гл- 19- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
65. Н of ma nil A. W., Ann., 78, 253 (1851); 79, 11 (1851).
66. von В г a u n J., С a h n R. S., Ann., 436, 262 (1924).
67. H i n e J., В r a d e r W. H., J. Am. Chem. Soc, 77, 361 (1955).
68. Barton D. H. R., M i 1 1 e r E., J. Am. Ghem. Soc, 72, 1066 (1950).
69. В a r t о n D. H. R., R о s e n f e 1 d e r W. J., J. Chem. Soc, 1951,
1048.
70. F i e s e r L. F., D о m i n g u e z X. A., J. Am. Ghem. Soc, 75, 1704
(1953).
71. James D. R., R e e s R. W., S h о p p e e G. W., J. Ghem. Soc,
1955, 1370; James D. R., S h о p p e e G. W\, J. Chem. Soc, 1956,
1064.
72. С r i s t о 1 S. J., R a d e m а о h e r L. E., J. Am. Ghem. Soc, 81,
1600 (1959).
73. Slates H. L., Wendler N. L, J.Am. Ghem. Soc, 78, 3749
(1956).
74. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 288.
75. G г о Ь С. A., Experientia, 13, 126 (1957); GrobC. A., Baumann
W., Helv. Ghim. Acta, 38, 594 (1955); G г о b G. A., Bull. Soc
chim. France, 1960, 1360.
76. Ruzicka L., Experientia, 9, 357 (1953).
77. В a r 11 e t t M. F., S с h 1 i t 11 e r E., S к 1 a r R, Taylor W.I.,
A m a i H. L. S., Wenkert E., J. Am. Chem. Soc, 82, 3792 (1960).
78. T s с h u g a e f f L., Ber., 32, 3332 (1899).
79. O'G о n n о r G. L., N а с e H. R., J. Am. Chem. Soc, 74, 5454 (1952).
80. Barton D. H. R, H e a d A. J., Williams R. J., J. Ghem.
Soc 1953 1715.
81. Bar to n D. H. R., Rosenf elder W. J., J. Ghem. Soc, 1949,
2459; Barton D. H. R., J. Chem. Soc, 1949, 2174.
82. D e P u у С. H., King R. W., Ghem. Revs, 60, 431 (1960).
83. H u с к e 1 W., T a p p e W., L e g u t к е G., Ann., 543, 191 (1940).
84. S i m о n s e n J., R о s s W. G. J., The Terpenes, v. V, Cambridge
University Press, London, 1957, p. 447, 469; Barton D. H. R.,
HolmesN. J., J. Ghem. Soc, 1952, 78.
85. Barton D. H. R., Bookman O. C, de M а у о P., J. Chem.
Soc, 1960, 2263.
86. Barton D. H. R, H e a d A. J., Williams R. J., J. Chem.
Soc, 1952, 453.
87. Lett re H., Muller M., Ber., 70, 1947 (1937).
88. Petrow V., Rosenheim O., Starling W. W., J. Ghem.
Soc, 1938, 677.
89. A r n о 1 d R. Т., Richardson P. N., J. Am. Chem. Soc, 76,
3649 (1954).
90. W i t t i g G., P о 1 s t e r R., Ann., 612, 102 (1958); см. также W e y-
g-and F, Daniel H, Simon H., Ber., 91, 1691 (1958).
91. Wittig G., Burger T. F., Ann., 632, 85 (1960).
92. N e w t h F. H., Quart. Revs. 13, 30 (1959).
93. P e a t S., Wiggins L. F., J. Chem. Soc, 1938, 1088.
94. M u 11 e r S., M о r i с z M., Verner G., Ber., 72, 745 (1939).
95. Morita K., Pharm. Bull. (Tokyo), 5, 494 (1957).
96. В a r t о n D. II. R., L e w i s D. A., M с G h i e J. F., J. Ghem. Soc,
1957 2907.
97. Honeyman J., MorganJ. W. W, J. Ghem. Soc, 1955, 3660.
98. W i g g i n s L. F., Nature, 157, 300 (1946).
99. N e w t h F. H., J. Ghem. Soc, 1956, 441.
100. Angyal S. J., Gilham P. Т., J. Chem. Soc, 1957, 3691.
lOl.Fodor G Kovacs O., J. Chem. Soc, 1953, 2341; M e i n wa 1 d J.
ЛИТЕРАТУРА
705
J. Chem. Soc, 1953, 712; С о о к s о и R. С, Chem. a. Ind., 1953,
337.
102. Matt ох V. R., Turner R. В., Engel L. L., M с К е n-
z i e B. F., M с G u с к i n W. F., К e n d a 11 E. C, J. ВЫ. Chem.
164, 569 (1946); Turner R. В., M a t t о x V. R., Engel L. L.,
McKenzie B. F., Kendall E. C, J. Biol. Chem., 166, 345
(1946).
103. R a p о р о r t H., P а у n e G. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 2630 (1952).
104. Leonard N. J., Felley D. L., J. Am. Chem. Soc, 72, 2537
(1950); F о d о r G., Chem. a. Ind., 1954, 1424.
105. Warnhoff E. W., ffildman W. C, J. Am. Chem. Soc, 82,
1472 (1960).
106. D v о r n i к D., E d w a r d s О. Е., Proc Chem. Soc, 1958, 305.
107. Goto Т., J. Am. Chem. Soc, 82, 2005 (1960).
108. Dauben W. G., Fonken G. J., J. Am. Chem. Soc, 78, 4736
(1956); но см. также Dauben W. G., В о s w e 1 1 G. А., В е г e-
z i n G. H., J. Am. Chem. Soc, 81, 6082 (1959).
109. Mills J. A., Advances Carbohydr. Chem., 10, 1 (1955); см. также
Barker S. A., Bourne E. J., Advances Carbohydr. Chem., 7,
138 (1952).
110. Angyal S. J., MacDonald С G., J. Chem. Soc, 1952, 686.
111. Herran J., Rosenkranz G., Sondheimer F., J. Am.
Chem. Soc, 76, 5531 (1954); Pataki J., Rosenkranz C,
D j e r a s s i C, J. Am. Chem. Soc, 73, 5375 (1951).
112. Take da K., Kubota Т., Shimaoka A., Tetrahedron, 7,
62 (1959).
113. Marker R. E., Rohrmann E., J. Am. Chem. Soc, 61, 946,
2724 (1939); 62, 647 (1940).
114. Fried J., White H. L., Wintersteiner O., J. Am. Chem.
Soc, 72, 4621 (1950); Fried J., Numerof P., Coy N. H.,
J. Am. Chem. Soc, 74, 3041 (1952); Kupchan S. M.,
Narayanan G. R., J. Am. Chem. Soc, 81, 1913 (1959).
115. Craig L. C, Jacobs W. A., J. Biol. Chem., 143, 427 (1942);
149, 271 (1943); Kupchan S. M., M a s a m u n e Т., А у r e s С I.,
J. Am. Chem. Soc, 81, 4753 (1959); Kupchan S. M., Neeman M.,
Ayres С I., Hensler R. H., Rajagopalan S., Chem.
a. Ind., 1958, 1626.
116. Mannich C, S i e w e r t G., Ber., 75, 737, 750 (1942); T a m m C,
Helv. Chim. Acta, 38, 147 (1955); Djerassi C, Ehrlich R.,
J. Org. Chem., 19, 1351 (1954).
117. Djerassi C, Rittel W., Nussbaum A. L.,
Donovan F. W., H e r r a n J., J. Am. Chem. Soc, 76, 6410 (1954); D j e-
r a s s i C, R i t t e 1 W., J. Am. Chem. Soc, 79, 3528 (1957); D j e-
rassi C, Burstein S., J. Am. Chem. Soc, 80, 2593 (1958).
119. Stadler P. A., Nechvatal A., Frey A. J., E s с h e n-
m о s e r A., Helv. Chim. Acta, 40, 1373 (1957).
120. Fisher E., В erg man n M., R a b e A., Ber., 53, 2362 (1920).
121. Tschesche R., Snatzke G., Chem. Ber., 88, 1558 (1955).
122. Barton D. H. R., Brooks С J. W, Fawcett J. S., J.
Chem. Soc, 1954, 2137.
123. Kupchan S. M., J. Am. Chem. Soc, 77, 686 (1955).
124. Lett re H., Ber., 68, 766 (1935).
125. Shoppee С W., J. Chem. Soc, 1948, 1032.
126. Heymann H., F i e s e r L. F., Helv. Chim. Acta, 35, 631 (1952).
127. J а с о b s W. A., J. Biol. Chem., 57, 553 (1923); E 1 d e r f i e 1 d R. C,
J. Biol. Chem., 113, 631 (1936).
45 Заказ № 13.
706 Гл. 19: ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
128. Barton D. H. R., Holness N. J., J. Chem. Soc, 1952, 78.
129. Winterstein E., Maxim M., Helv. Chim. Acta, 2, 195 (1919);
Winterstein A., Meyer J., Z. physiol. Chem., 199, 37 (1931);
Winsterstein A., Wiegand W., Z. physiol. Chem., 199,
41 (1931); Winterstein A., S t e i n G., Z. physiol. Chem., 199,
75 (1931); Ann., 502, 223 (1933); см. также Simon sen J.,
Ross W. С J., The Terpenes, v. V, Cambridge University Press,
London, 1957, p. 182.
130. D a u b e n W. G., H а у e s W. K., S с h w a r z J. S. P., M с F a r-
1 a n d J. W., J. Am. Chem. Soc, 82, 2232 (1960).
131. В a r t о n D. H. R., L e v i s a 11 e s J. E. D., J. Chem. Soc, 1958,
4518.
132. Fodor G., Tetrahedron, 1, 86 (1957); Alkaloids, 6, 145 (I960).
133. Fodor G., Toth J., Vincze I., J. Chem. Soc, 1955, 3504.
134. Cope A. C, Grisar J. M., Peterson P. E., J. Am. Chem.
Soc, 82, 4299 (1960).
135. К о vacs О., Fodor G., Ha I'm о s M., J. Chem. Soc, 1956,
873.
136. Fodor G., Toth J., Vincze I., Helv Chim. Acta, 37, 907
(1954).
137. A 1 d r i с h P. E., D i a s s i P. A., D i с k e 1 D. F., D у 1 i о п С. М.,
HanceP. D., HuebnerC. F., KorzunB., KuehneM. E.,
L i u L. H., M а с P h i 11 a m у Н. Б, RobbE. W, R о у с h a-
udri D. K., SchlittlerE., Andre A. F. St., van T a m e-
lenE. E., Weisenborn F. L., Wenkert E., Winterstei-
n e r O., J. Am. Chem. Soc, 81, 2481 (1959); H e u b n e г С F., К u e h-
ne M. E., Korzun В., Schlittler E., Experientia, 12, 249
(1956).
138. H u e b n e г С F., M а с P h i 11 a m у Н. В., Schlittler E.,
Andre A. F. St., Experientia, 11, 303 (1955).
139. Woodward R. В., В a d e r F. E., Bickel H., F г е у A. J.,
К i e r s t e a d R. W., Tetrahedron, 2, 1 (1958).
140. Volpp G., T a m m C, Helv. Chim. Acta, 40, 1860 (1957).
141. von Wart burg A., R e n z J., Helv. Chim. Acta, 42, 1620, 1643
(1959).
142. Ha worth W. N., Porter С R., J. Chem. Soc, 1929, 2796;
1930 151.
143. К ho r ana H. G., T e n e r G. M., Wright R. S., Mof-
fatt J. G., J. Am. Chem. Soc, 79, 430 (1957); Wright R. S.,
К h о r a n a H. G., J. Am. Chem. Soc, 78, 811 (1956).
144. W i e 1 a n d H, Dane E. Z. physiol. Chem., 216, 91 (1933); W i e-
1 a n d H., S с h 1 i с h t i n g O., Z. physiol. Chem., 134, 276 (1924).
145. M u 1 h о 1 1 a n d T. P. C, J. Chem. Soc, 1958, 2693; Cross В. Е.,
Grove J. F., McClaskey P., Mulholland Т. Р. С,
Klyne W., Chem. a. Ind., 1959, 1345; Grove J. F.,
Mulholland Т. С. Р., J. Chem. Soc, 1960, 3007.
146. Barton D. H. R., L i n ds e у A. S., J. Chem. Soc, 1951, 2988;
Barton D. H. R., В r u u n Т., Lindsey A. S., J. Chem. Soc,
1952, 2210.
147. Stork G., В re slow R., J. Am. Chem. Soc, 75, 3291 (1953);
Stork G., Clark F. H., J. Am. Chem. Soc, 77, 1072 (1955);
Plattner P. A., Fiirst A., Eschenmoser A.,
Keller W., Klaui H., Meyer S., Rosner M., Helv. Chim.
Acta, 36, 1845 (1953).
148. Bapoport H., Lavigne J. В., J. Am. Chem. Soc, 75, 5329
(1953).
ЛИТЕРАТУРА
707
149. Clark V. М., Т о d d A. R., Z u s s m a n J., J. Chem. Soc, 1951,
2952.
150. Wenkert E., Bringi N. V., J. Am. Chem. Soc, 80, 3484
(1958).
151. Prelog V., Z a Ian E., Helv. Chim. Acta, 27, 545 (1944);
Ochiai E., I s h i к a w a M., Pharm. Bull. (Tokyo), 5, 498 (1957).
153. Burnop V. С E., L instead R. P., J. Chem. Soc, 1940, 720
n прежние сообщения.
154. P i с к a r d R. H., Hunter H., L e w с о с к W., de Penning-
ton H. S., J. Chem. Soc, 117, 1248 (1920).
155. Bouchardat G., С. г., 116, 1253 (1893).
156. Tiemann E., S e m m 1 e r F. W., Ber., 26, 2708 (1893).
157. Prelog V., Wa tana be E., Ann., 603, 1 (1957).
158. Caliezi A., Schinz H., Helv. Chim. Acta, 33, 1129 (1950);
35, 1637 (1952); 35, 1649 (1952).
159. Stadler P. A., Eschenmoser A., Schinz H., Stork G.,
Helv. Chim. Acta, 40, 2191 (1957).
160. Helg R., Schinz H., Helv. Chim. Acta, 35, 2406 (1952); С a m-
boni G., Schinz H., Eschenmoser A., Helv. Chim. Acta,
37, 964 (1954); 39, 1311 (1956).
161. Corey E. J., Experientia, 9,329 (1953); J. Am. Chem. Soc, 76, 175
(1954).
162. Stork G., В u r g s t а Ы e r A. W., J. Am. Chem. Soc, 77, 5068
(1955).
163. Barton D. H. R., M i 11 e r E., J. Am. Chem. Soc, 72, 1066 (1950).
164. Aebi A., Barton D. H. R., Burgstahler A. W., Lind-
sey A. S., J. Chem. Soc, 1954, 4659; Barton D. H. R., N i-
ckon A., J. Chem. Soc, 1954, 4665.
165. Robertson J. M., T о d d G., J. Chem. Soc, 1955, 1254.
166. Barton D. H. Д., Overton К. Н., J. Chem. Soc, 1955, 2639.
167.Romanuk M., Herout V., Sorm F., Coll. Czech. Chem.
Comm., 23, 2188 (1958); Herout V., Sorm F., Chem. a. Ind.,
1959, 1067.
168. Rao A. S., К e 1 к a r G. R., В h a t t а с h a r у у a S. С,
Tetrahedron, 9, 275 (1960.)
169. Barton D. H. R, В r u u n Т., L i n d s e у A. S., J. Chem.
Soc, 1952, 2210; Ramage G. R., Whitehead R., J. Chem.
Soc, 1954, 4336.
170. Woodward R. В., В r u t s с h у F. J., В а е г Н., J. Am.
Chem. Soc, 70, 4216 (1948).
171. W о о d w a r d R. В., Y a t e s P., Chem. a. Ind., 1954, 1391.
172. W a 11 i s E. S., F e r n h о 1 z E., G e p h a r t F. Т., J. Am. Chem.
Soc, 59, 137 (1937).
173. S i m о n e t t a M., W i n s t e i n S., J. Am. Chem. Soc, 76, 18 (1954).
174. Beaton J. M., Easton J. D., Macarthur M. M.,
Spring F. S., S t e v e n s о n R.J. Chem. Soc, 1955, 3992.
175. F о d о r G., Kiss J., Nature, 163, 287 (1949); F о d о r G., К i s s J.,
J. Am. Chem. Soc, 72, 3495 (1950).
176. F0;dor G., Kiss J., Sail а у I., J. Chem. Soc, 1951, 1858;
Fodor G., Kiss J., J. Chem. Soc, 1952, 1589.
177. F o'd о r G., N a d о r K., J. Chem. Soc, 1953, 721; N i с к о п А.,
F i e s e r L. F., J. Am. Chem. Soc, 74, 5566 (1952).
178. Fodor G., К о v а с s O., J. Chem. Soc, 1953, 724.
179. К о v а с s O., F о d о r G., W e i s z I., Helv. Chim. Acta, 37, 892
(1954); F i n d 1 а у S. P., J. Am. Chem. Soc, 76, 2855 (1954).
480. McCasland G. E., J. Am. Chem. Soc, 73, 2295 (1951).
*
708 Гл- lS- ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
181. van Tamelen Е. Е., То u signan t W. F., Р е о к h a m P. E.,:
J. Am. Chem. Soc, 75, 1297 (1953).
182. Plattner P. A., Lang W., Helv. Chim. Acta, 27, 1872 (1944).
183. F u к u s h i m a D.K., Leeds N. S., В r a d 1 о w H. L., К г i t-
c h e v s к у Т.Н., Stokem M. В., Gallagher Т. F., J. Biol.
Chem., 212, 449 (1955).
184. Mattok G. L., Phillips G. O., J. Chem. Soc, 1927, 268.
185. Peterson Q. R., J. Am. Chem. Soc, 82, 3677 (1960).
186. С a i n e 1 1 i G., В r i t t J. J., Arigoni D., Jeger O., Helv.
Chim. Acta, 41, 2053 (1958).
187.de Vries L., Experientia, Suppl., 2, 144 (1956).
188. W i n s t e i n S., Shatavsky M., Norton C,
Woodward R. В., J. Am. Chem. Soc, 77, 4183 (1955) п следующие работы.
189. Barton D. H. R., В г о о к s С J. W., J. Chem. Soc, 1951, 257.
190. Lee С. С, Slater G. P., S p i n к s J. W. Т., Can. J. Chem.,
35, 1417 (1957).
191. M e e r w e i n H., van E m s t e r K., Ber., 53, 1815 (1920); 55, 2500
(1922).
192. Winstein S., M о r s e B. K., G r u n w a 1 d E., J о n e s H. W.,
Corse J., Trifan D., Marshall H., J. Am. Chem. Soc,
74, 1127 (1952).
193. Winstein S., T r i f a n D. S., J. Am. Chem. Soc, 74, 1147, 1154
(1952).
194. Roberts J. D., L e e С. С, J. Am. Chem. Soc, 73, 5009 (1951);
Roberts J. D., Yancey J. A., J. Am. Chem. Soc, 75, 3165
(1953); Roberts J. D., Lee С C, Saunders W. H., J. Am,
Chem. Soc, 76, 4501 (1954).
195. Winstein S., Experientia, Suppl., 2, 145 (1955); Winstein S.,
H о 1 n e s s N.J.J. Am. Chem. Soc, 77, 3054 (1955).
196. Cram D. J., J. Am. Chem. Soc, 71, 3863 (1949); 74, 2129 (1952);
в кн. «Пространственные эффекты в органической химии», под ред.
Ньюмена М., Издатинлит, пер. с англ., 1960.
197. Ruzicka L., Montavon M., Jeger О., Helv. Chim. Acta,
31, 818 (1948); Barton D. H. R., J. Chem. Soc, 1953, 1027.
198. Barton D. H. R., Holness N. J., J. Chem. Soc, 1952, 78;
Hal sail T. G., Hodges R., Jones E. R. H, J. Chem.
Soc, 1953, 3019; Barton D. H. R., Ives D. A. J.,
Thomas B. R., J. Chem. Soc, 1954, 903.
199. Barton D. H. R., Chem. a. Ind., 1948, 638.
200. Subluskey L. A., Sanderson T. F. J. Am. Chem. Soc,
76, 3512 (1954).
201. Veil uz L., Muller G., Petit A., Mathieu J., Bull.
Soc. chim. France, 1954, 401.
202. A r i g о n i D., Viterbo R., Dunnenberger M.,
Jeger O., R u z i с k a L., Helv. Chim. Acta, 37, 2306 (1954).
203. Barton D. H. R., McGhie J. F., Pradham M. K.,
Knight S. A., J. Chem. Soc, 1955, 876.
204. Corey E. J., Ursprung J. J., J. Am. Chem. Soc, 78, 5041
(1956).
205. Brownlie G., Spring F. S., Stevenson R., S t r a-
chan W. S., J. Chem. Soc, 1956, 2419.
206. H i r s с h m a n n R., S n о d d у С. S., H i s k e у С. F., W e n d-
ler N. L., J. Am. Chem. Soc, 76, 4013 (1954).
207. Klyne W., Nature, 166, 559 (1950).
208. Ruzicka L., Mel da hi H. F., Helv. Chim. Acta, 24, 1321
(1941).
ЛИТЕРАТУРА
709
209. Ramirez F., Stafiej, J. Am. Chem. Soc, 77, 134 (1955).
210. Mie sober K., Kagi H., Helv. Chim. Acta, 22, 184 (1939).
211. Fukushima D. K., D о Ь r i n e r S., Heffler M. S., К г i t-
chevsky T. H., Herling F., Roberts G., J. Am. Chem.
Soc, 77, 6585 (1955).
212. Wendler N. L., Taub D., Dobriner S.,
Fukushima D. K., J. Am. Chem. Soc, 78, 5027 (1956).
213. Turner R. В., Р e r e 1 m a n M., P a r к jr. К. Т., J. Am. Chem.
Soc, 79, 1108 (1957).
214. Wendler N. L., Chem. a. Ind., 1959, 20; 1958, 1662.
215. L о f t f i e 1 d R. В., J. Am. Chem. Soc, 73, 4707 (1951).
216. Burr jr. J. G., D e wa r M. J. S., J. Chem. Soc, 1954, 1201.
217. Aston J. G., Newkirk J. D., J. Am. Chem. Soc, 73, 3900
(1951).
218. Stork G., В о г о w i t z I. J., J. Am. Chem. Soc, 82, 4307 (1960).
219. Wendler N. L., G r a b e r R. P., H a z e n G. G., Tetrahedron,
3, 144 (1958).
220. House H. O., J. Am. Chem. Soc, 76, 1235 (1954) и последующие
сообщения.
221. Hen be st H. В., Wrigley T. I., J. Chem. Soc, 1957, 4596.
222. Cope A. C, Johnson H. E., Stevenson J. S., J. Am.
Chem. Soc, 78, 5599 (1956).
223. P r e 1 о g V., К u n g W., Helv. Chim. Acta, 39, 1394 (1956).
224. Wendler N. L., G r a b e r R. P., В о 1 1 i n g e r F. W., Chem.
a. Ind., 1956, 1312.
225. S e r i n i A., Logemann W., Hildebrand W., Ber., 72,
391 (1939); S h о p p e e С W., R e i с h s t e i n Т., Helv. Chim.
Acta, 23, 729 (1940); см. также Wendler N. L., Proc Chem. Soc,
1960, 422; Goto Т., Fieser L. F., I. Am. Chem. Soc, 83, 251
(1961).
226. А с k 1 i n N., P r e 1 о g V., Helv. Chim. Acta, 42, 1239 (1959).
227. Fieser L. F., H e r z J. E., К 1 о h s M.W, Romero M. A.,
U t n e Т., J. Am. Chem. Soc, 74, 3309 (1952).
228. Plattner P. A., Lang W., Helv. Chim. Acta, 27, 1872 (1944).
229. R u z i с k a L., G u b s e r H., Helv. Chim. Acta, 28, 1054, 1372
(1945).
230. Barton D. H. R., Experientia, 6, 316 (1960); В a r t о n D. H. R.,
H о 1 n e s s N. J., J. Chem. Soc, 1952, 78.
231. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 225-
232. Gallagher Т. F., Long W. P., J. Biol. Chem., 162, 495, 511
(1946).
233. Simonsen J., Ross W. С. J., The Terpenes, Cambridge
University Press, v. V, London, 1957, p. 453.
234. Ruzicka L., J e g e r O., G г о b С A., Hosli H, Helv-
Chim. Acta, 26, 2283 (1943).
235. A s p i n a 1 1 G. O., Zweifel G., J. Chem. Soc, 1957, 2271.
236. Jeanloz R. W., Jeanloz D. A., J. Am. Chem. Soc, 79, 2579
(1957).
237. Rosenfelder W. J., J. Chem. Soc, 1954, 2638; В a rt о n D.H.R,
Brooks С J. W., de Mayo P., J. Chem. Soc, 1954, 3950;
Barton D. H. R., Jeger O., Prelog V-, Woodward R. В.,
Experientia, 10, 81 (1954).
238. Kupchan S. M., Johnson W. S., Rajagopalan S.,
Tetrahedron, 7, 47 (1959); Kupchan S. M., Johnson W. S.,
J. Am. Chem. Soc, 78, 3864 (1956); см. также Kupchan S. M.,
Slade P., Young R. J., Tetrahedron Letters, № 24, 22 (1960).
710 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
239. Hen best H. В., L о v e 11 В. J., J. Chem. Soc, 1957, 1965.
240. L e m i e u x R. U., Mclnnes A. G., Can. J. Ghem., 38, 136
(1960).
242. Djerassi G., Lippman A. E., J. Am. Chem. Soc, 77, 1825
(1955).
243. Edwards О. Е., частное сообщение.
244. Edwards О. E., Los M., Marion L., Can. J. Chem., 37,
1996 (1959).
245. King F. E., King T. J., J. Chem. Soc, 1953, 4159.
246. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 284-
247. Mason H. L., Н о е h n W. M., McKenzie В. F.,
Kendall Е. С, J. Biol. Ghem., 120, 719 (1937).
248. Wheeler О. Н., Mateos J. Т., Can. J. Chem., 36,1049
(1958).
249. Belleau В., G a 11 a g h e r T. F., J. Am. Chem. Soc, 73, 4458
(1951).
250. Bart let t M. F., Dickel D. F., Taylor W.I., J. Am.
Ghem. Soc, 80, 126 (1958).
251. Vavon G., Jakubowicz В., Bull. Soc. chim. France, 53, 581
(1933).
252. S с h r e i b e r J., Eschenmoser A., Helv. Ghim. Acta, 38,
1529 (1955).
253. Westheimer F., Nicolaides N., J. Am. Ghem. Soc, 71, 25
(1949); см. также К wart H., Franics P. S., J. Am. Ghem. Soc,
81, 2116 (1959).
254. Baumann P., Prelog V., Helv. Chim. Acta, 41, 2362 (1958).
255. Djerassi C, Cais M., M i t s с h e r L. A., J. Am. Chem.
Soc, 81, 2386 (1959).
256. Ellis В., P e t г о w V., J. Chem. Soc, 1939, 1078.
257. Birch A. J., M i 11 i g a n В., S m i t h F.N.,Speake R. N.,
J. Chem. Soc, 1958, 4471.
258. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 229-
259. L e m i e u х R. U., Kullnig R. К., Bernstein H. J.,
Schneider W. G., J. Am. Chem. Soc, 79, 1005 (1957).
260. Bentley R., Nature, 176, 870 (1955); J. Am. Chem. Soc, 79, 1720
(1957).
261. E d w a r d J. Т., Ghem. a. Ind., 1955, 1102.
262. Kaplan L., J. Am. Chem. Soc, 76, 4645 (1954).
263. L e m i e u x R. U., С h u N. J., 133rd Meeting, ACS, San Francisco,
Calif., April, 1958, Abstr., p. 31N; С b. u N. J., Ph. D. Thesis,
University of Ottawa, 1959.
264. Jackson E. L., Hudson С S., J. Am. Ghem. Soc, 59, 994
(1937).
265. Halsall T. G., Hirst E. L., Jones J. K. N., J. Chem.
Soc, 1947, 1427.
266. В u is t G. J., Bunt on С A., Miles J. H., J. Ghem.
Soc, 1957, 4567, 4575; 1959; 743; Buist G. J., Bunt on С A.,
J. Chem. Soc, 1957, 4580.
267. A'ngyal S. J., McHugh D. J., J. Chem. Soc, 1957, 1423.
268. A'ngyal S. J., Young R. J., J. Am. Chem. Soc, 81, 5467, 5251
(1959).
269. Al e x a n d e r B. H., Dimler R. J., Mehltretter С L.,
J. Am. Ghem. Soc, 73, 4658 (1951).
270. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 446-
271. Schwarz J. С. P., J. Ghem. Soc, 1957, 276; см. также Fer-
rier R. J., Overend W. G., Quart. Revs, 13, 265 (1959).
ЛИТЕРАТУРА
711
272. Barker G. R., Shaw D. F., J. Chem. Soc, 1959, 584; В a r-
ker G. R., J. Chem. Soc, 1960, 624.
273. Criegee R., Hoger E., Huber G., К ruck P., M a r k-
tscheffel F., Schellenberger H., Ann., 599, 81 (1956);
Criegee R., Ann., 522, 75 (1936); Angew. Chem., 50, 153 (1937).
274. Bell R. P., R i v 1 i n V. G., Waters W. A., J. Chem. Soc,
1958, 1696.
275. С о r d n e r J. P., P a u s а с к e r K. H., J. Chem. Soc/, 1953, 102.
276. Moriconi E. J., O'Connor W. F., Keneally E. A.,
W a 11 e n b e r g e r F. Т., J. Am. Chem. Soc, 82, 3122 (1960).
277. Djerassi C, Ehrlich R., J. Org. Chem., 19, 1351 (1954);
Djerassi C, High L. В., Grossmickle Т. Т.,
Ehrlich R., M о о s e J. A., S с о t t R. В., Chem. a. Ind., 1955, 474.
278. E 1 i e 1 E. L., P i 11 a r C, J. Am. Chem. Soc, 77, 3600 (1955).
279. Woodward R. В., Angew. Chem., 68, 13 (1956).
280. Prelog V-, Schenker K., Gunthard H. H., Helv. Chim.
Acta, 35, 1598 (1952); Prelog V., S с h e n к e r K., Kung W.T
Helv. Chim: Acta, 36, 471 (1953).
281. A e b i А., В a r t о n D. H. R., L i n d s e у A. S., J. Chem. Soc,
1953, 3124.
282. Evans R. M., Quart. Revs, 13, 61 (1959).
283. Barnes C. S., Barton D. H. R., J. Chem. Soc, 1953, 1419.
284. Leonard N. J., H а у A. S., F u 1 m e r R. W., Gash V. W.,
J. Am. Chem. Soc, 77, 439 (1955); Leonard N. J., F u 1 m e r R. W.,
H а у A. S., J. Am. Chem. Soc, 78, 3457 (1956); Leonard N. J.,
Morrow D. F., J. Am. Chem. Soc, 80, 371 (1958); L e о n a r d N. J.,
Cook A. G., J. Am. Chem. Soc, 81, 5627 (1959).
285. W e i se nb о r n F. L., Diassi P. A., J. Am. Chem. Soc, 78,
2022 (1956).
286. Leonard N. J., Alkaloids, 7, 253 (1960).
287. Bohlmann F., Wiese W., Rahtz D., Arndt C, Chem.
Ber., 91, 2176 (1958).
288. T s u d a K., M i s h i m a H., J. Org. Chem., 23, 1179 (1958).
289. L instead R. P., Doering W. E., Davis S. В., L e-
v i n e P., W h e t s t о n e R. R., J. Am. Chem. Soc, 64, 1985 (1942).
290. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964, стр. 283.
291. В u r w е 11 R. L., Chem. Revs, 57, 895 (1957); см. также М с Q u i I-
1 i n F. J., Chem. a. Ind., 1957, 251.
292. H a dl e r H. I., Experientia, 11, 475 (1955).
292a. Robinson M. J. Т., Tetrahedron, 1, 49 (1957).
293. Lewis J. R., S h о p p e e С W., J. Chem. Soc, 1955, 1365.
294. Bream J. В., E a t о n D. C, H e n b e s t H. В., J. Chem. Soc,
1957, 1974.
295. Bladon P., H e n Ь e s t H. В., Jones E. R. H.,
Love 11 B. J., Wood G. W., Woods G. F., Elks J.,
Evans R. M., Hathway D. E., Ought on J. F.,
Thomas G. H., J. Chem. Soc, 1953, 2921.
296. Haynes N. В., Timmons С J., Proc. Chem. Soc, 1958, 345;
H a 1 s a 11 T. G., R о d e w a 1 d W. J., W i 11 i s D., Proc. Chem.
Soc, 1958, 231.
297. Tamelen E. E., Proost jr. W. C, J. Am. Chem. Soc, 76, 3632 (1954).
298. Marion L., Leonard N. J., Can. J. Chem., 29, 355 (1951);
Leonard N. J., Alkaloids, 7, 272 (1960).
299. LeHir A., Goutarel R., Janot M.-M-, С. г., 235, 63 (1952);
LeHir A., Goutarel R., J a n о t M.-M., Bull. Soc chim.
France, 1952, 1091.
712 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
300. М с N е i 11 у К., Ph. D. Thesis, University of Ottawa, 1960.
301. W e i s e n Ь о г n F. L., A p p 1 e g a t e H. E., J. Am. Chem. Soc,
78, 2021 (1956).
.302. Taylor W. I. пат. США; Chem. Abstr., 53, 13190g (1959).
303. Prelog V., McKusick В. С, Merchant J. R.,
Julia S., Wilhelm M., Helv. Chim. Acta, 39, 498 (1956).
304. Belleau В., Can. J. Chem., 35, 651 (1957).
305. Diels O., Abderhalden E., Ber., 39, 884 (1906); Ruzi-
ckaL., Brtinger H., Eichenberger E., Meyer J.,
Helv. Chim. Acta, 17, 1407 (1934).
306. Va von G., Jakubowitz В., Bull. Soc, chim. France, [4],
53, 581 (1933); G r a s s h о f H., Z. physiol. Chem., 225, 197 (1934).
307. P 1 a t t n e r P. A., P e t z i 1 к а Т., Lang W., Helv. Chim. Acta,
27, 513 (1944); Piatt пег Р. A., Lang W., Helv. Chim. Acta,
27, 1872 (1944).
308. Shop pee С W., Summers G. R., J. Chem. Soc, 1950, 687.
309. D a u b e n W. G., В 1 a n z E. J., J i u J., M i с h e 1 i R. A., J.
Am. Chem. Soc, 78, 3752 (1956); D a u b e n W. G., F о п к e n F. J.,
Noyce D. S., J. Am. Chem. Soc, 78, 2579 (1956).
310. Levin R. H., M a g e r 1 e i n B. J.. Mcintosh jr. A. V.,
Hanze A. R., Fonken G. S., Thompson ,T. L..
Searcy A. M., Scheri M. A., G u t s e 11 E. S., J. Am. Chem. Soc,
75, 502 (1953); 76, 548 (1954).
311. Nace H. R., O'Connor G. L., J. Am. Chem. Soc, 73, 5824
(1951).
312. H i r s с h m a n n R., S n о d d у jr. С S., H i s к е у С. F., W e n d-
1 e r N. L., J. Am. Chem. Soc, 76, 4013 (1954).
313. Wheeler O. H., M a t e о s J. L., Chem. a. Ind., 1957, 395; Can.
J. Chem., 36, 1431 (1958).
314. Simousen J., Ross W. С J. The Terpenes, v. V, Cambridge
University Press, London, 1957, p. 454; Ames T. R., H a 1 s e 11 T. G.,
Jones E. R. H., J. Chem. Soc, 1951, 450.
315. LeHir A., Warnhoff E. W., С. г., 246, 1564 (1958).
316. Simousen J., Ross W. С J., The Terpenes, v. V, Cambridge
University Press, London, 1957, p. 470.
317. E 1 i s b e rg E., Vanderhaeghe H., Gallagher T. F.,
J. Am. Chem. Soc, 74, 2814 (1952).
318. H a 11 s w о r t h A. S., H e n b e s t H. В., J. Chem. Soc, 1957,
4604.
319. Herzog H. L., Olive to E. P., J e v n i к N. A., Hersh-
berg E. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 4470 (1952).
320. Htickel W., Maier M., Jordan E., Seeger W., Ann.,
616, 46 (1958).
321. H e r s fa Ь е г g E. В., О 1 i v e t о Е. P., R a a s s e r R., Chem.
a. Ind., 1958, 1477.
322. Evans D. E., S h о р р е е С W., S u m m e r s G. H. R., Chem.
a. Ind., 1954, 1535.
323. La bier L., С z e г п у V., Sorm F., Coll. Czech. Chem. Comm.,
19, 1249 (1954).
324. Birch A. J., S m i t h H., Quart. Revs, 12, 17 (1958).
325. Stork G., H i 11 R. K., J. Am. Chem. Soc, 79, 495 (1957).
326. Belleau В., Dvornik D., в печати.
327. Barton D. H. R., Robinson С. Н., J. Chem. Soc, 1954, 3045.
328. Stork G., Darling S. D., J. Am. Chem. Soc, 82, 1512 (i960);
Stork G., T s u j i J., J. Am. Chem. Soc, 83, 2783 (1961).
ЛИТЕРАТУРА
713
329. Zimmerman H. E., Chang W.-H., J. Am. Chem. Soc, 81,
3634 (1959); Zimmerman H. E., Mais A., J. Am. Chem. Soc,
81, 3644 (1959).
330. Birch A. J., Smith H., Thornton R. E., J. Chem. Soc,
1957 1339.
331. Ba'rton D. H. R., Thomas B. R.. J. Chem. Soc, 1953,
1842.
332. La u back G. D., S с h r e i b e r E. C, Agnello E. J., В
Tunings K. J., J. Am. Chem. Soc, 78, 4743, 4746 (1956);
Agnello E. J., P i n s о n jr. R., Laubach G. D., J. Am. Chem. Soc,
78, 4756 (1956).
333. Barnes С S., Barton D. H. R., Chem. a. Ind., 1953, 616;
Barton D. H. R., Laws G. F., J. Chem. Soc, 1954, 52.
334. Elks J., Philipps G. H., J. Chem. Soc, 1956, 4320.
335. Hsia S. L., Matschiner J. Т., Mahowald T. A.,
Elliott W. H., Doisy jr. E. A., T h а у e r S. A., D о i s у Е. A.,
J. Biol. Chem., 225, 811 (1957); 230, 573 (1958).
336. Barton D. H. R., Holness N. J., Overton К. Н,, Ho-
s e n f e 1 d e r W. J., J. Chem. Soc, 1952, 3751.
337. Thiele J., Ann., 306, 87 (1899); см. M i 11 e r R. E., Nord F. F.,
J. Org. Chem., 16, 1380 (1951).
338. Fieser L. F., Raj ago pa Ian S., Wilson E., T i s h-
ler M., J. Am. Chem. Soc, 73, 4133 (1951).
339. Jungmann R., Schindler O., Reichstein Т., Helv.
Chim. Acta, 41, 1247 (1958).
340. Barnes R. P., G r a h a m J. H., T а у 1 о r M. D., J. Org. Chem.,
23, 1516 (1958).
341. Johnson W. S., York a K. V., Tetrahedron Letters, № 8, 11
(1960).
342. M i к i Т., J. Pharm. Soc. Japan, 75, 412 (1955).
343. Ф и з е р Л., Ф и з е р М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964.
344. Cookson R. С, Ann. Repts Progr. Chem. Soc, 54, 170 (1957);
Pickering R. A., Price С. С, J. Am. Chem. Soc, 80, 4931
(1958).
345a. Corey E.J, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953); Experientia, 9,
329 (1953).
3456. Villoti R., Ring old H. J., D j e r a s s i C, J. Am. Chem.
Soc, 82, 5693 (1960); DjerassiC, Finch N., Cookson R. С
Bird С W., J. Am. Chem. Soc, 82, 5488 (i960).
346. Bender P., F 1 о w e r s D. L., G о e r i n g H. L., J. Am. Chem.
Soc, 77, 3463 (1955); см. также Andersen P., Hassel O.,
Lunde K., Acta Chem. Scand., 6, 966 (1952).
347. W i n d a u s A., U i b r i g C, Ber., 47, 2384 (1914).
348. Windaus A., Uibrig C, Ber., 48, 857 (1915).
349. Doering W. E., Aschner T. C, J. Am. Chem. Soc, 71, 838
(1949).
350. Birch A. J., La he у F. N., Austral. J. Chem., 6, 379 (1953);
Birch A. J., Grimshaw J., Speake R. N., G a s с о i g-
ne R. M., H e Ну e r R. C, Tetrahedron Letters, № 3, 15 (1959);
D о 1 e j s L., S о r m F., Tetrahedron Letters, № 10, 1 (1959); В u-
c h i G, Chow S. W., M a t s u u г а Т., Р о p p e r T. L.,
Tetrahedron Letters, № 6, 14 (1959); Jeffries P. R.,
Melrose G. J. H., White D. E., Chem. a. Ind., 1959, 878.
351. Baggett N., Brimacombe J. S., Foster А. В., Sta-
cey M., Whiff en D. H., J. Chem. Soc, 1960, 2574.
714 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
352. Barton D. H. R., в кн. «Перспективы развития органической
химии», под ред. А. Тодда, Издатинлит, 1959, стр. 57; см. также R о-
b e r t s G., Shoppee С. W., J. Chem. Soc, 1954, 3418.
353. Barton D. H. R., Lewis D. A., McGhie J. F., J. Chem
Soc, 1957, 2907.
354. Lemieux R. U., Advances in Carbohydrate. Chem., 9, 1 (1954).
355. Lemieux R. U., Chu N. J., 133rd Meeting, ACS, San Francisco,
Calif., April, 1958, Abstr., p. 31N.
356. К u n z A., Hudson С S., J. Am. Chem. Soc, 48, 1978, 2435
(1926); Richtmyer N. K., Hudson С S., J. Am. Chem.
Soc, 57, 1716 (1935); 58, 2534 (1936).
357. Mazur Y., S о n d h e i m e r F., J. Am. Chem. Soc, 80, 5220
(1958).
358. Sondheimer F., Klibansky Y., Chem. a. Ind., 1960, 902;
см. также D j e r a s s i C, Finch N., M a u 1 i R., J. Am. Chem.
Soc, 81, 4997 (1959).
359. Banerji J. C, Barton D. H. R., С о о k s о n R. С, J. Chem.
Soc, 1957, 5041.
360. A n e t F. A. L., Tetrahedron Letters, № 20, 13 (1960).
361. Ames T. R., Beton J. L., Bowers A., Hal sail T. G.,
Jones E. R. H., J. Chem. Soc, 1954, 1905; см. S i m о n s e n J.,
Ross W. С J., The Terpenes, v. V, Cambridge University Press,
London, 1957, p. 480.
362a. Woodward R. В., Yates P., Chem. a. Ind., 1954, 1391.
3626. Chopra N. M, Cocker W., E d w a r d J. Т., Chem. a. Ind.,
1955 41.
363. Cocker W., McMurry T. B. H., J. Chem. Soc, 1955, 4430;
Cocker W., D о d d s N. J. H., McMurry Т. В. Н.,
Tetrahedron, 3, 160 (1958); Cocker W, McMurry Т. В. Н.,
Tetrahedron, 8, 181 (I960).
збза. Abe Y., Miki Т., S u m i M, Toga Т., Chem. a. Ind., 1956,
953.
збзб. Cocker W., McMurry Т. В. Н., Chem. a. Ind., 1956, 1430.
364. Leonard N. J., Alkaloids, 6, 54 (1960).
365. Ruzicka L, Cohen S. L., Helv. Chim. Acta, 20, 1192 (1937).
366. Stoll A.,Petrzilka Т., RutschmannJ., HofmannA.,
С ii n t h a r d H. H., Helv. Chim. Acta, 37, 2039 (1954); см., однако,
Cookson R. С, Chem. a. Ind., 1953, 337.
366a. Smith S., T i m m i s G. M., J. Chem. Soc, 1936, 1440.
367. E i s e n h u t h W., S с h m i d H., Helv. Chim. Acta, 41, 2021 (1958).
368. Fujita Т., J. Am. Chem. Soc, 79, 2471 (1957).
369. Wenkert E., Jackson B. G., J. Am. Chem. Soc, 80, 211 (1958).
370. Huckel W., F r i e d r i с h H., Ann., 451, 132 (1926); HuckelW.
Sachs M., Yantschulewitsch J., Nerdel F., Ann.,
518, 155 (1935).
371. Физер Л., Физер М., Стероиды, Изд. «Мир», 1964.
372. А 11 i n g е г N. L., Hermann R. В., D j e r a s s i С, J. Org.
Chem., 25, 922 (1960); A 1 1 i n g e r N. L, Coke J. L., J. Am. Chem.
Soc, 82, 2553 (I960); см. также Ross A., Smith P. A. S., D r e i-
ding A. S., J. Org. Chem., 20, 905 (1955).
373. Biellmann J. F., Francetic D., Ourisson G.,
Tetrahedron Letters, № 18, 4 (1960).
375. S'orm F., Rec Chem. Progr., 21, 73 (1960).
376. A 1 1 i n g e r N. L., С о k e J. L., J. Am. Chem. Soc, 81, 4080 (1959);
P i t z e г К. S., M i у a z a w а Т., J. Am. Chem. Soc, 80, 60 (1958)
377. Allinger N. L. J. Org. Chem., 21, 915 (1956).
ЛИТЕРАТУРА
715
378. S о n d h e i m e r F., Rosenthal D., J. Am. Chem. Soc, 80,
3995 (1958).
379. Johnson W. S., Experientia, 7, 315 (1951); J. Am. Chem. Soc,
75, 1498 (1953); Johnson W. S., Bauer V. J., Margrave J. L,
F r i s с h M. A., D r e g e r L. H., Hubbard W. N., J. Am.
Chem. Soc, 83, 606 (1961); см. Добеы У., Питцер К., в кн.
«Пространственные эффекты в органической химии», под ред. Ньюмена
М., Издатинлит, 1960, стр. 9.
381. Windaus A., Ann., 447, 233 (1926).
382. Barton D. H. R., Holness N. J., J. Chem. Soc, 1952, 78;
Simonsen J., Ross W. С J., The Terpenes, v. V, Cambridge
University Press, London, 1957, p. 432, 437.
384. Jungmann R., Sigg H. P., Schindler 0., Reich-
stein Т., Helv. Chim. Acta, 41, 1206 (1958); Jungmann R.,
Schindler O., Reichstein Т., Helv. Chim. Acta, 41, 1234
(1958).
385. Wieland H., W i e d e r s h e i m V., Z. physiol. Chem., 186,
232 (1930).
386. W e n k e r t E., Liu L. H., Experientia, 11, 302 (1955).
387. MacPhillamy H. B.,- H u e b n e г С F., S с h 1 i t 11 e r E.,
Andre A. F. St., Ulshafer R. P., J. Am. Chem. Soc, 77, 4335
(1955).
388. В a t t e r s b у A. R., Chem. a. Ind., 1958, 1324; В г о s s i H.,
Cohen А., О s b о n d J. M., Plattner P. A., Schnider O.,
W i с k e n s J. G., Chem. a. Ind., 1958, 491.
389. Leonard N. J., Ryder B. L., J. Org. Chem., 18, 598 (1953);
С о о k s о n R. C, Chem. a. Ind., 1953, 337.
390. Velluz L., A m i a r d G., M a r t e 1 J., W a r n a n t J., С. г.,
244, 1937 (1957).
391. G о u g h L. J., Sanderson T. F., Stenberg V. I., W e n-
k e r t E., J. Org. Chem., 25, 1269 (I960).
392. Wiesner K., Edwards J. A., Experientia, 11, 255 (1955);
V a 1 e n t a Z., Wiesner K., Chem. a. Ind., 1956, 354;
Wiesner К., В i с k e 1 h a u p t F., В a b i n D. R., G б t z M.,
Tetrahedron, 9, 254 (1960).
393. Edwards О. Е., Merck Lecture, Annual Meeting of the Chemical
Institute of Canada, Ottawa, June, 1960; Tetrahedron, в печати.
393a. Dvornik D., Edwards О. Е., Chem. a. Ind., 1957,
952.
3936. Pelletier S. W., Chem. a. Ind., 1957, 1670.
393b. Dvornik D., Edwards О. Е., Chem. a. Ind., 1958, 623;
Vorbriigger H., Djerassi C, Tetrahedron Letters, 1961,
119.
394. Leonard N. J., С о n г о w K., Sauers R. R., J. Am. Chem.
Soc, 80, 5185 (1958).
395. Caglioti L., Naef H., Arigoni D., Jeger 0., Helv.
Chim. Acta, 41, 2278 (1958).
396. Ruzicka L., Gutmann H., Jeger 0., L e d e r e r E.,
Helv. Chim. Acta, 31, 1746 (1948).
397. van Tamelen E. E., A 1 d r i с h P. E., К a t z T. J., J. Am.
Chem. Soc, 79, 6426 (1957).
398. van Tamelen E. E., Aldrich P. E., Hester jr. J. В.,
J. Am. Chem. Soc, 79, 4817 (1957).
399. В i j v о e t J. M., P e e r d e m a n A. F., van Bommel A. J.,
Nature, 168, 271 (1951).
400. Mills J. A., Klyne W., Progr. Stereochem., 1, 177 (1954).
716 Гл. 19. ВЫЯСНЕНИЕ СТЕРЕОХИМИИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
401. Fuks Z., Acta Pharm. Jugosl., 3, 35 (1953); см. Chem. Abstr., 49,
8114c (1955).
402. Brester P., H u g he s E. D., I ng о 1 d С. К., R а о P. A. D. S.,
Nature, 166, 178.
403. Mi slow K., J. Am. Chem. Soc, 73, 3954 (1951); Mi slow K.,
Brenner J., J. Am. Chem. Soc, 75, 2318 (1953); Mi slow K.,
H e f f 1 e r M., J. Am. Chem. Soc, 74, 3668 (1952).
404. Co rnf ort h J. W., You hot sky I., Popjak G., Nature,
173, 536 (1954).
405. Freudenberg K., Lwowski W., Ann., 594, 76 (1955).
406. P r e 1 о g V., Helv. Chim. Acta, 36, 308 (1953); P r e 1 о g V., M e i-
e r H. L., Helv. Chim. Acta, 36, 320 (1953); Daulen W. G., D i c-
kel D. F., Pre log V., Helv. Chim. Acta, 36, 325 (1953); Pre-
log V., T s a t s a s G., Helv. Chim. Acta, 36, 1178 (1953).
407. T s u d а К., Н а у a t s u R., J. Am. Chem. Soc, 81, 5987 (1959).
408. Klyne W., Stokes W. M., J. Chem. Soc, 1954, 1979.
409. Berson J. A., Greenbaum M. A., J. Am. Chem. Soc, 79,
2340 (1957).
410. Berson J. A., Greenbaum M. A., J. Am. Chem. Soc, 81,
6456 (1959).
411. Prelog V., Scherrer H., Helv. Chim. Acta, 42, 2227 (1959).
412. Impastato F. J., Barash L., Walborsky H. M., J. Am.
Chem. Soc, 81, 1514 (1959).
413. Cram D. J., A b d E 1 h a f e z F. A., J. Am. Chem. Soc, 74, 5828
(1952); Cram D. J., Griene F. D., J. Am. Chem. Soc, 75, 6005
(1953).
414. Doering W. E., Young R. W., J. Am. Chem. Soc, 72, 631
(1950); 74, 2997 (1952); Mosher H. S., La Combe E., J. Am.
Chem. Soc, 72, 3994 (1950); см., однако, М о u 1 t о n W. N., van A t-
t a R. E., R u с h R. R., J. Org. Chem., 26, 290 (1961).
415. В e 11 e a u В., F a n g M., Burba J., M о r a n J., J. Am. Chem.
Soc, 82, 5752 (1960).
416. Belle a u В., В u r b a J., J. Am. Chem. Soc, 82, 5751 (1960).
417. Streitwieser A., W о 1 f e J. R., J. Am. Chem. Soc, 79, 903
(1957).
418. F r e d g a A., Tetrahedron, 8, 126 (1960).
419. О u r i s s о n G., R a s s a t A., Tetrahedron Letters, № 21, 16 (1960).
420. W e n d 1 e r N. L., T a u b D., К u о H., J. Am. Chem. Soc, 82,
5701 (1960).
421. Eschenmoser A. et al., Ciba Foundation Symposium, Churchill,
London, 1959, p. 217.
422. Stork G., В о г о w i t z I. J., J. Am. Chem. Soc, 82, 4307 (1960).
423. В an t ho rp e D. V., Hughes E. D., Ingold C, J. Chem.
Soc, 1960, 4054; Banthorpe D. V., Hughes E. D., Bull.
Soc. chim. France, 1960, 1373.
424. Corey E. J., S с h a e f e r J. P., J. Am. Chem. Soc, 82, 918 (1960).
425. As her J. D. M., Sim G. A., Proc. Chem. Soc, 1962, 111;
Barton D. H. R., Miki Т., Pinhey J. Т., W e 1 1 s R. J., Proc.
Chem. Soc, 1962, 112; Nakazaki M., Arakawa H., Proc.
Chem. Soc, 1962, 151.
Глава 20
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Л. де МАЙО
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящая глава отличается от других глав этого тома тем,
что она написана не как руководство по установлению структуры
методами деструкции. Скорее она представляет собой свод
неожиданных результатов и непреднамеренных данных, а иногда и
неудач, с которыми сталкивались исследователи. Может быть,
вследствие этого в ней пойдет речь и о ряде выдающихся
достижений в органической химии.
За последние сто лет в процессе изучения химических свойств
и строения природных соединений было открыто и в большинстве
случаев объяснено много перегруппировок. Иногда эти
перегруппировки представляют собой хорошо изученные в других
отношениях реакции (например, пинаколиновая перегруппировка), в
некоторых случаях — это единичные примеры сложных процессов
(например, образование парасантонида из сантоновой кислоты).
Показателем прогресса в теоретической органической химии может
служить тот факт, что в последние годы перегруппировки все чаще
и чаще используются как инструмент для установления строения
химических соединений.
Очевидно, что в одной главе трудно полностью охватить и
вместе с тем достаточно глубоко разобрать все перегруппировки.
К сожалению, не представляется также возможным подробно
обсуждать механизмы реакций, которые не только являются
наиболее интересной частью исследований, но и более всего
способствуют прогрессу в этой области. Однако хочется думать, что собрано
достаточное число примеров различных превращений,
представленных с возможной полнотой и в соответствии с их значением,
и это поможет читателю составить себе ясную картину обсуждаемой
проблемы. Приведенная библиография обычно содержит ссылки
на работы теоретического характера.
Понятие «перегруппировка» в этой главе ограничено разрывом
или образованием (или и разрывом и образованием)
углерод-углеродных связей в реакциях, катализируемых главным образом
кислотами или основаниями.
718 ■ Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ
Многие катализируемые кислотами перегруппировки, при
которых основной стадией не является образование карбониевого»
иона, несмотря на их важность и интерес *, не вошли в настоящий
обзор за недостатком места.
Перегруппировки иона карбония протекают обычно
посредством 1,2-сдвигов. Исходный ион может образовываться разными
путями и после перегруппировки стабилизироваться различным
образом. Превращения иона карбония часто сопровождаются
ароматизацией.
Первые работы в области бициклических монотерпеноидов.
[198, 277] часто осложнялись протеканием перегруппировок^
которые в общем виде могут быть представлены следующим
уравнением:
R R
\(] (у у С (У
/а р \ /а р\
Известно много примеров превращений такого рода, из
которых классическими являются превращения а-пинена I в борнил-
хлорид II, камфена III в изоборнилхлорид IV и камфенилола V
в сантен VI.
I II III IV
V VI
Сейчас эти реакции называют перегруппировкой Вагнера —
Меервейна, а превращение камфенилола в сантен,
сопровождающееся миграцией метильной группы, известно как
перегруппировка Наметкина. Изучение механизма таких 1,2-сдвигов в мости-
ковых системах проводилось весьма тщательно и привело к идее
о мостиковых ионах [217]. Теоретические взгляды, развивавшиеся
в этой области Инголдом и Хьюзом [163], Уинстейном [344, 345],
* К ним относятся флавоновая, изофлавоновая и родственные
перегруппировки [17, 110, 211, 228, 334], превращение хинин — хинотоксин
[362] и многие другие [347, 348, 358].
П. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 719
Робертсом 1240, 241] и их сотр., немало способствовали выяснению
сущности процессов, происходящих при такого рода реакциях.
Изучение кинетики этих реакций и работы с применением меченых
атомов показали, что протекающие процессы гораздо сложнее,
чем можно было ожидать на основании одного лишь анализа
конечных продуктов, и что в значительной степени происходит
перетасовка атомов (см. обзор Стрейтвизера [291]).
Часто 1,2-сдвиги инициируются гетеролитическим
расщеплением насыщенного спирта, катализируемым кислотой, или в общем
случае поте'рей аниона (или сопряженной кислоты). В химии
природных соединений есть много случаев, когда легко было показать
наличие таких превращений, но известен также ряд примеров,
когда исследования были в значительной степени затруднены
из-за запоздалого установления возможности таких превращений.
Один из таких примеров можно найти в химии спирта пачули
[67, 304], но еще более убедительным считается классический
пример с абиетиновой кислотой.
СН2ОН
VIII
Восстановлением эфира кислоты VII в спирт VIII и
последующей дегидратацией пятихлористым фосфором был получен
углеводород с тремя двойными связями; дегидрирование его серой
приводило к метилретену [257]. Так как не вызывало сомнений,
что исходный спирт с оксиметиленовой группой у четвертичного
углеродного атома не может дегидратироваться обычным образом,
реакция, как полагали, должна была включать превращение
оксиметиленовой группы, связанной с циклом, в метильную. Однако
в действительности здесь имеет место перегруппировка Вагнера
[144, 251] и конечным продуктом является гоморетен IX. Эта
перегруппировка, обычная для неопентильной системы [112,
335], облегчается благодаря появлению дополнительной движущей
силы за счет исчезновения неблагоприятных несвязанных 1,3-вза-
имодействий при миграции аксиальной метильной группы.
В 1953 г. в основном этот же ряд реакций использовался [172]
720
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
при изучении строения винатикойевой кислоты X для выяснения
положения карбоксильной группы.
соон
X
Последний случай является примером сознательного
применения перегруппировки Вагнера при деградации химических
соединений. Аналогичная перегруппировка, протекающая в кольце А
тритерпеноидов, применяется систематически. В молекулы
большинства тетра- и пентациклических тритерпеноидов, за
некоторыми исключениями, входит система XI, которая при
дегидратации пятихлористьш фосфором перегруппировывается в систему
XII:
XI
XII
Применяя стандартные методы, например озонолиз, можно
с помощью ряда реакций получить информацию о строении
терминального кольца и прилегающей к нему части молекулы. Кроме
того, в условиях дегидратации миграция 4,5-связи протекает
синхронно с потерей кислородной функции (петролейный эфир в
качестве растворителя для этой реакции не годится, поскольку
он не способен сольватировать ионы), для чего необходима копла-
нарность и mpawc-расположение атомов G-3, G-4, G-5 и кислорода.
Это возножно только в случае экваториального р-положения
гидроксильной группы [21, 111, 254, 255, 258, 260, 262].
Конфигурация при G-5 при этой перегруппировке остается неизменной
[491.
Насколько важное значение имеет геометрия молекулы, видно
на примере дегидратации стероида XIII, в результате которой
получается соединение XIV, известное как диол Вестфалена [333].
Недавними исследованиями была установлена [118, 226, 227]
структура диола XIV, причем можно видеть, что уходящий
гидроксил, мигрирующая метильная группа и водород, отщепля-
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ
гощийся в виде протона, расположены благоприятно для
замещения по типу SN2 no обоим затрагиваемым центрам.
АсО"
С8Н17
сян
АСО'
8П17
Значение подобных геометрических факторов можно
проиллюстрировать также на примере сольволиза 12-мезилата стероида
рокогенина в mpem-бутиловом спирте. Эваториальный изомер
XV превращается в смесь соединений с суженным кольцом С
НО'
XV
+
XVI
XVII
тогда как с эпимером этого не происходит [10, 93, 117, 157].
В экваториальном изомере атомы G-12, G-13, G-14 и уходящая
кислородная функция расположены в одной плоскости, и конфор-
мация этого изомера благоприятна для согласованного отщепления.
Превращение, подобное происходящему при сольволизе
рокогенина, известно для гидрированной нафталиновой системы XVIII,
полученной из сесквитерпеноида пиретрозина [23, 30]; при нагре-
46 Заказ № 13.
722
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
вании соединения XVIII в коллидине образуется производное
гидрированного азулена XIX:
,MsO н
ОАС
XVIII
XIX
Наконец, следует упомянуть о некоторых более сложных
случаях, когда инициирующий ион образуется (формально) за счет
отщепления какой-то группы. Полагают, что гетеролитическому
отщеплению бром-иона от производного цедрена XX способствует
(среда в этом случае щелочная) декарбоксилирование карбокси-
латного аниона:
COOI№
соон
XX
XXI
Однако неясно, каким образом это происходит [15, 180, 230,
289]. Интересно, что возникновение подобного же
промежуточного иона возможно при протонировании а-камфолитовой кислоты
XXII. В этом случае образование изолауронолиновой кислоты
XXII а в результате потери протона предпочтительнее, чем
декарбоксилирование [219, 225, 271]:
ноос
ноос
я
<н
н
XXII XXIla
Это станет понятным, если предположить, что протонирование
протекает со стороны, противоположной карбоксильной группе,
и с некоторой степенью согласованности. С другой стороны, можно
постулировать образование мостикового иона XXIII:
НООС
YYTTT
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 723
В этом случае предпочтительная миграция метильной группы
будет определяться наличием несвязанных взаимодействий.
Согласованность играет важную роль также при превращении
соединения XXIV в XXV [149, 152], так как в противном случае
частичный положительный заряд должен был бы локализоваться
на атоме, соседнем с карбонильной группой.
Ас О'
XXIV
XXV
Предлагаемый принцип согласованности хотя и весьма
привлекателен, однако может приводить к известным трудностям.
При дегидратации стероида XXVI [150] (см. также [148, 156])
расположение уходящей функции и мигрирующей метильной
группы благоприятно для осуществления согласованного механизма.
АсО'
Х6
ОАс
XXVI
Можно предположить, что отщепление аксиального (а) водорода
при G-12 также произойдет по этому механизму. Для
соответствующего 11-кетона можно было бы ожидать, что реакция будет
облегчаться за счет енолизации или за счет большей кислотности
водородного атома при G-12. В действительности реакция не идет
вообще. Это частично говорит в пользу енолизации по
направлению к G-9, но может быть также объяснено [150] трудностью
возникновения положительного заряда при С-13 (через два атома).
Другое, более убедительное объяснение состоит в том, что в кетоне
отсутствует аксиальная гидроксильная группа при С-11, наличие
которой в спирте (благодаря 1,3-взаимодействию с аксиальной
метильной группой) создает дополнительную движущую силу.
Тригональность атома С-11 также изменяет геометрию системы.
4«*
724
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Из других примеров подобных превращений можно отметить
превращение окиси а-пинена в камфоленальдегид [247] и
образование соединения XXVIII из амбреинолида XXVII [69].
XXVII
XXVI
Приведенные выше реакции инициируются гетеролитическим
разрывом связей. Так как протонирование этиленовой связи
приводит систему к сходному электронному состоянию, не
удивительно, что при этом наблюдаются перегруппировки того же типа.
Простейший пример такого рода — превращение лонгифолена
XXIX в гидрохлорид XXX [221] не требует специального
пояснения:
XXIX
XXX
Для тритерпеноидов известны перегруппировки,
сопровождающиеся не только сужением, но и расширением концевого кольца.
Так, бетулоновая кислота XXXI превращается в лактон XXXII:
ОН
СО
XXXI
XXXII
Эта важная реакция связывает два ряда тритерпеноидов —
производные лупеола и Р-амирина [97]. Если в молекуле
отсутствует кислородная функция, нейтрализующая карбониевый ион,
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 725
дальнейшие превращения [20] могут протекать, как показано
[7, 8] на схеме для а-лупена XXXIII:
XXXIII
Учет стереохимических особенностей важен не только при
рассмотрении геометрии непосредственного окружения
реагирующей функции. Это лучше всего видно на примерах из химии
терпеноидов — области, где геометрия молекул строго установлена.
R R
XXXIV
XXXV
но
R
Н
XXXVI
XXXVII
726 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИ РОБКИ
Так, лаиостерин XXXIV при обработке кислотой
частично превращается в изоланостерин XXXV. В тех же условиях эй-
фенол XXXVI в результате более сложного процесса [13, 33]
превращается в изоэйфенол XXXVII.
В обоих случаях протонироваиие атома G-9 может протекать
одинаково, но миграция осуществляется с противоположных
сторон молекул. Различие было отнесено [13] за счет стерического
напряжения в конформациях колец В и С в XXXVI, которое
снимается при переходе к изоэйфенолу (оба его кольца имеют конфор-
мацию кресла). В случае ланостерина аналогичное превращение
должно было бы идти от более стереохимически выгодной конфор-
мации к менее выгодной. Другое или, может быть, дополнительное
объяснение следует из предположения, что перегруппировка,
по крайней мере на первых стадиях, протекает по согласованному
механизму. Если это так, то двойная связь у ланостерина должна
была бы протонироваться с весьма затрудненной р-стороны.
Если же происходит более предпочтительное ее-протонироваиие,
образуется изоланостерин XXXV.
Имеется много данных о чувствительности сольватированного
иона водорода к стерическим препятствиям [371], но
доказательства протекания процесса по согласованному механизму далеко
не окончательны. В ряде случаев (ср. ниже) были выделены
промежуточные продукты. Одним из примеров, подтверждающих
сказанное, является изомеризация точно такого же типа, как
только что обсуждавшаяся, но вызываемая другим кислотным
агентом — хромовой кислотой. Дигидробутироспермилацетат
XXXVIII [98], родственный эйфенолу XXXVI, при окислении
[182] дает XXXIX по механизму:
R R
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 727
Минеральная кислота изомеризует затем соединение XXXIX
в 7-оксоизоэйфен-13 (17)-илацетат XL, родственный изоэйфенил-
ацетату. Таким образом, структуры, эквивалентные XXXIX,
могут быть промежуточными продуктами при взаимных
превращениях XXXVI и XXXVII [182].
Превращение эйфенол ч± изоэйфенол включает два сдвига п
потерю протона при С-17, но это, конечно, не значит, что не может
быть более сложного процесса. При катализируемой кислотой
дегидратации хиновой кислоты XLI уже рассматривавшееся
выше сужение кольца приводит к образованию иона XLII. При
достаточной кислотности среды (ср. превращение зеорииа в
производное неозеорина [31]) далее образуется ион XLIII, в результате
связывания соседней карбоксильной группы превращающийся
в лактон иовиковой кислоты XLIV [28]:
на
соон
соон
н Г соон —>-
XLI
XLII
соон
соон
хыи
XLIV
Если в молекуле нет основной группы для
внутримолекулярной нейтрализации карбониевого иона при G-9, то реакция может
протекать глубже. При дегидратации ос-амирина XLV пятиокисью
фосфора в бензоле при комнатной температуре получается
углеводород, который, как было показано, имеет структуру XLVII.
Можно считать, что это соединение образуется из иона XLVI,
728 Гл- 20- МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
эквивалентного XLIII, в результате двух последовательных
легальных сдвигов и потери протона:
XbV XLVI XLVT1
Интересно, что в этой реакции соединения типа XLVIII и XLIX
не являются, по-видимому, дискретными промежуточными
продуктами, поскольку они остаются неизменными в условиях
этой реакции [126], хотя в более кислой среде они могут
претерпевать дальнейшие превращения [6].
XLVIII XI,IX
Еще более примечательно, что соединение L при действии
соляной и уксусной кислот превращается в XLVII (хотя существует
более прямой путь образования сопряженной системы), в то время
как соединение LI, относящееся к ряду р-амирина, в тех же
условиях не дает системы сопряженных двойных связей [4].
Ь ы
П. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 729
Последним примером, показывающим сложность механизма
1,2-сдвигов, может служить превращение фриделанола * LII
в соединение LIII под действием сильной кислоты. При этой
перегруппировке происходит по крайней мере четыре метильных и три
протонных сдвига, причем во всех случаях миграция происходит
вдоль той же стороны молекулы, на которой были расположены
мигрирующие группы [69, 91, 116].
L1II
Вероятно, реакция не является полностью согласованной, так
как при соответствующих условиях можно выделить
промежуточный продукт [92]. Как бы то ни было, все имеющиеся данные
относительно возможного согласованного механизма таких сложных
превращений в принципе позволяют только исключить
возможность образования лишенных заряда дискретных промежуточных
продуктов.
Пдедставление об образовании несущих заряд
промежуточных структур, которые затем дают более устойчивые
соединения, также хорошо укладывается в схему механизма
перегруппировок.
* Соответствующий фриделанолу кетон содержится в коре пробкового
дерева.
730 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
1. Пинаколиновая перегруппировка
Если карбониевый ион, образованный в результате миграции,
нейтрализуется неспаренными электронами атома кислорода
с последующим образованием карбонильной группы, то имеет
место пинакон-пинаколиновая перегруппировка [71, 186, 201].
>С- >С-
h t L ..+
-с-с<
Г1
-с-с
II Л
о
-н
-:о-н
Это настолько распространенное превращение, что пояснять
его стоит только в особых случаях.
Карбониевый ион может образовываться несколькими путями,
чаще всего в результате сольволиза или пинаколинового дезами-
нирования [93], а также в результате протонирования двойной
связи (пример такого протонирования обнаружен в химии гиббе-
реллинов [212]). При определенных условиях вместо атома
кислорода может выступать атом азота. Одно из направлений таких
превращений изучено Виткопом [352] на примере
перегруппировки LIV в LV. Интересно, что LV при взаимодействии с метилли-
тием превращается в LVI, а с йодистым метилмагнием в результате
двойной перегруппировки Вагнера * — в LVII [353].
ОН
С
N
LIV
С
MeLi
NH
LV
С
J*
N
LVI
MeMg-X
С
ломдх
vr
с
N
мдх LVII
Причина столь различного действия производных этих двух
металлов неясна; возможно, она связана с их разной комплексо-
образующей способностью. В этих случаях ион карбония
нейтрализуется неспаренными электронами атома азота с последующим
образованием имина. Таков же механизм превращения гидрофлуо-
* Существует и другой путь—через фенилышй сдвиг, но он мало вероятен.
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 731
рокурина в мавакурин, хотя здесь дальнейшее превращение
приводит через миграцию двойной связи к индолу [48].
Насыщение электронами образующегося иона карбония может
проходить за счет свободной электронной пары атома кислорода,
входящего в эфирную группу; образующийся ион оксония, как
и следовало ожидать, легко подвергается гидролизу. Этот
механизм [45, 207] имеет место при получении флавотебаона LIX из
аддукта LVIII, получающегося по Дильсу — Альдеру при
взаимодействии n-бензохинона с тебаином [268].
НО
Мео--
Н-
МеО
LVIII LIX
Образование карбониевого иона, всегда участвующего в
перегруппировках, катализируемых кислотами, может также
происходить при протонизации карбонильной группы. Камфорхинон
LX в присутствии концентрированной серной кислоты [47, 76,
125, 136, 190] дает соединение LXI * (подобное превращение
известно и для сантенхинона [77, 275]). Однако под действием
олеума камфорхинон LX переходит в изокамфорхинон LXII [185, 191]:
Н
NJ/ v
О
LX
|н2о
соон
он
LXII
* Соединения сходного строения были получены при бромировашш кам-
форхинона.
732 ' Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Превращение камфенилона LXIII в тг-метилацетофенон [218]
Сд*н<
LXIII
ОН
Со-н
как и аналогичное превращение камфоры [60J, проходит через
несколько 1,2-сдвигов и завершается дегидрированием, возможно
в результате реакций замещения и отщепления [106]. В химии
Р-изокамфоры обнаружена аналогичная стадия разрыва углерод-
углеродной связи [296].
Перегруппировка с предшествующим протонированием
карбонильной группы происходит при окислении пиноновой кислоты
LXIV, при этом образуется изокамфороновая кислота LXV:
ОН СООН
Т__соон
'°М соон
ф
н
ноос
соон
LXIV
LXV
Эта редкая перегруппировка была одним из препятствий при
установлении правильной структуры а-пинена [16, 299, 302,
303] (ср. [370]). Сходное превращение должно, по-видимому,
иметь место при переходе от усниновой LXVI к уснолевой кислоте
LXVII [99]:
ОАс
НО.
.о. С& С&н
LXV1
HOJ ОН
СООН
ОН
LXVII
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 733
Эта реакция может протекать, как показано на схеме, или через
соответствующий кетон. Предполагали [287], что такой кетон
образуется в качестве промежуточного продукта при
рацемизации усниновой кислоты, и его существование было подтверждено
недавно в одной из фотохимических работ [37].
2. Окисление двуокисью селена
Хорошо известно, что сильные кислоты вызывают
перегруппировки, однако исследователи не всегда ясно себе представляют,
что подобным действием могут обладать и другие реагенты, не
являющиеся, собственно говоря, сильными кислотами (например,
хромовый ангидрид). Оказывается, присутствия бихромата натрия
в уксуснокислой среде достаточно, чтобы вызвать циклизацию
[23, 30] пиретрозина LXVIII с образованием соединения LXIX:
СО
Н2Сг04
Аналогичное действие оказывает двуокись селена, которую
часто используют при деградации алициклических соединений*.
Так, окисление ацетата изо-а-амиренонола LXX [200, 209, 248]
(см. также [5]) протекает с перегруппировкой и приводит к LXXII:
Ас О
LXX
LXXI
LXXII
Легко представить себе образование этого соединения путем
присоединения гидроксильной (или эквивалентной ей) группы
* Механизм окисления двуокисью селена был изучен Кори [90].
734 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
в положение при G-13 с последующим элиминированием этой
группы, как показано в формуле LXXI. Такое гидр оксидирование
хорошо известно [90, 314]. Пример миграции в обратном
направлении зафиксирован в химии тараксерола, при окислении
которого двуокисью селена образуются продукты с углеродным
скелетом р-амирина [41, 62].
3. Дегидрирование
Перегруппировки, приводящие к значительным или частичным
перестройкам скелета молекулы, могут происходить как при
каталитическом дегидрировании (например, палладий на угле),
так и при дегидрировании с помощью серы или селена.
Превращения, сопровождающие дегидрирование, известны в химии анно-
тинина [311], иохимбина [367], каликантина [360], цевина [223],
неолина [340] и многих других алкалоидов, а также в химии
стероидов [102, 183, 259, 263, 291, 298] и терпеноидов [30, 183, 253,
259]. При этих превращениях могут происходить миграции
метальной группы [24], расширение [101, 250, 270], сужение [223],
образование [68, 145, 282] и разрыв циклов [51, 67, 79] (см. также
[305]). Многие из этих реакций на первый взгляд обнаруживают
сходство с соответствующими превращениями, катализируемыми
кислотами, однако часто бывает невозможно установить, по
какому механизму — ионному или радикальному — они протекают.
Не вызывает сомнений, что могут осуществляться оба механизма
(подробнее об этом см. гл. 10).
В условиях дегидрирования, несомненно, возможны
перегруппировки, предшествующие самому дегидрированию, как,
например, при превращении LXXIII в LXXIV [66]:
LXXII1
LXXIV
Однако большинство перегруппировок протекает в системах,
легко подвергающихся частичной ароматизации и содержащих
группы, препятствующие дальнейшей ароматизации.
Вопрос о перегруппировках в уже образовавшихся ароматизо-
ванных системах более сложен. Они, конечно, возможны, осо-
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 735
бенно при высоких температурах. Например, превращение гвай-
ола LXXV в Se-гвайазулен LXXVI или в S-гвайазулен LXXVII,
по-видимому, больше зависит от температуры, чем от реагента
[229, 252, 307, 309]:
LXXVI LXXV LXXVI1
Аналогичное превращение 1-метилазулена в 2-метилазулен
осуществлено с применением палладия на угле [232].
Вероятно, такие превращения протекают через промежуточное
присоединение какого-то катиона, что в дальнейшем облегчает
перегруппировку Вагнера — Меервейна. Сходным образом можно
было бы объяснить переход от азулена к нафталину [146].
При дегидрировании возможна миграция арильных
заместителей в бензоидных системах [195, 222, 231J, но соответствующая
миграция алкильных групп, по-видимому, не имеет места, за
исключением тех случаев, когда реакции проводят в сильно кислой
среде [63].
4. Реакции ароматизации
В результате миграции углеродных радикалов многие системы
могут превращаться в ароматические, так как после
перегруппировки устраняются препятствия для ароматизации. В некоторых
случаях возможность ароматизации является в значительной
степени движущей силой реакции. При окислении азотной кислотой
некоторых стероидов с двумя двойными связями в кольце В
(например, эргостерина) образуется толуолтетракарбоновая кислота
[164]. Следовательно, здесь должна происходить
перегруппировка. Позднее было показано, что раствор хлористого водорода
в хлороформе также может инициировать такие перегруппировки
[213—216] и приводить к образованию продукта с гидрированным
антраценовым скелетом. Это превращение известно как «антрасте-
роидная перегруппировка». При ее изучении был выделен
LXXIX — промежуточный продукт превращения дегидроэрго-
стерина LXXVIII в гидроантрацен LXXX, структура
которого была изящно установлена с помощью деградации [72]
736 ' Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Протекающие реакции можно представить следующей схемой:
R Ч
АсО
-АсОН
ЬХХУШ
LXXIX
LXXX
Карбониевый ион, участвующий в реакциях ароматизации,
может образовываться путем гетеролиза, как, например,
при превращении тебаина LXXXI в морфотебаин LXXXIII:
Мео - мрп л Мео,
н^:о-)
мео'
но
но
но'
ыме
LXXXI
LXXXII
ЬХХХШ
MeO.
MeNH
MeQ,
НО
НО
NMe
Мео
но'
NMe
LXXXV
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 737
Возможность миграции фенильного остатка или цепи этиламина
предопределяет два альтернативных пути реакции. Ион LXXXII,
постулируемый как промежуточный продукт реакции [286, ср. 44],
может нейтрализоваться неподеленнои электронной парой атома
азота, если кислотность среды недостаточна для образования
четвертичной соли [151]. В этом случае конечным продуктом реак
ции является тебенин LXXXIV. Восстановление иона LXXXII
приводит к метатебаинону LXXXV [73, 267].
В некоторых случаях для ароматизации необходима
предварительная дегидратация, обеспечивающая образование нужного
количества двойных связей. В этом отношении особенно интересно
превращение а-кодеинметина LXXXVI в ацетилметилморфол
LXXXVII, так как в этом случае также происходит отщепление
остатка этиламина [173]:
Men
МеО.
н»ас—:0
NMe,
ДсОСН,
¥Ме2 'ме,мсн,
МеЦ
АсО'
LXXXVI
К этому же типу перегруппировок относится превращение
морфина LXXXVIII в апоморфин LXXXIX [46, 194, 243, 278]:
НО
НО'
NMe
НО
NMe
LXXXVIII
LXXXIX
Аналогичные превращения встречаются в химии эритрино-
вых алкалоидов [56, 75, 178, 265] (для них, кроме того, известен
редкий пример расширения шестичленного цикла в семичленный)
и хиновой кислоты [261J.
47 Заказ №13.
738 Гл 20- МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
5. Диенон-фенольная перегруппировка
Как уже отмечалось, перегруппировка Вагнера — Меервейна
может инициироваться превращением кетонов в соответствующие
сопряженные кислоты. Превращение системы с двумя двойными
связями и карбонильной группой в фенол называется «диенон-
фенольной перегруппировкой».
Впервые на эту реакцию в химии природных соединений
обратил внимание Андреоцци [9], который заметил, что сантонин
XG при действии холодной дымящей соляной кислоты может изо-
меризоваться в фенол десмотропосантонин XGI:
НО'
Объяснение механизма реакции стало возможным после того,
как Клемо и Хеуорс установили строение сантонина [81]; позднее
была подробно разобрана и стереохимия диенон-фенольной
перегруппировки [22]. Эту распространенную реакцию изучали также
Уайлдс и Джерасси [342], которые превратили XGII в ХСШ:
f\
и
i W
\J
^Ч,
чл0
—>■
f
\.
он
ХСИ XCIJJ
Дальнейшее исследование механизма реакции Арнольдом и
сотр. [14] подтвердило, что речь идет об обычной перегруппировке
Вагнера — Меервейна. Это было показано на примере перехода
от XGIV к XGV:
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 739
Такое же объяснение приложимо и к аналогичному
превращению г|)-сантонина XGVI в десмотропо-г|;-сантонин XGVIII через
г|)-сантоновую кислоту XGVII:
ОН
СООН
.СО
.СО
XCVIII
В данном случае происходят две последовательные
перегруппировки Вагнера — Меервейна [80, 83, 96].
Исходя из этих соображений, было высказано предположение
[166, 341], что стероид XGIX должен приводить к фенолу G:
НО
XCIX
Этой точки зрения придерживались до тех пор, пока не было
исследовано [365] более простое производное GI, которое, как
оказалось, образует не ожидаемое соединение GUI, а тг-замещенный
фенол СП:
CI
I
он
СП
Н0А/\/
сш
47*
740 Гл- 20- МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Образование этого соединения обязательно включает миграцию
метиленовой группы (а не метильной) и, кроме того, превращение
должно осуществляться путем последовательных 1,2-едвигов через
спиран CIV или путем 1,3-сдвига в катионе CV. В любом случае
аналогичный сдвиг в ряду сантонина не давал бы ароматической
системы из-за лишнего метильного заместителя; в этом ряду
предпочтителен простой 1,2-сдвиг метильной группы. Поэтому
потребовался пересмотр строения стероидного производного (С), и в
результате исследований для него была установлена структура CVI
вместо С:
CIV
но
CV
сн,
CVI
Следует отметить, что в промежуточном спирановом
соединении [ср. CIV] для образования соединения типа GVI должна
происходить миграция атома углерода с более высокой степенью
замещения [363]. В настоящее время известны и другие примеры
этого превращения [54, 281, 306].
Аналогично было высказано предположение, что превращение
ХСП в XCIII протекает вследствие того, что сопряженная кислота
стабилизуется распределением заряда в системе нафталина, что
увеличивает степень двоесвязности 14,15-связи хризена. То, что
стабилизация, достигаемая при наличии только одной этиленовой
связи, уже достаточна, чтобы направить перегруппировку, было
установлено [104] при превращении GVII в GVIII:
ОН
CVI
Выбор между двумя возможными типами сдвигов (ср. СIV
и CV) был сделан также Вудвордом [357] при изучении превраще-
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 741
ния оптически активного диенона CIX, из которого получался
неактивный продукт CXI. Следовательно, в процессе этой реакции
должен был образоваться симметричный промежуточный продукт
типа СХ; 1,3-сдвиг в этом случае исключается:
+ Энантиомер
СХ]
Блум привел дополнительные доказательства образования
промежуточного спиранового продукта и предпочтительной миграции
более замещенного углеродного атома [55].
Механизм диенон-фенольной перегруппировки выяснен еще
не полностью. Так, например, было показано [114], что при
обработке андростадиен-1,4-диона-3,17 СХП водным раствором
минеральной кислоты образуется ж-фенол, а при обработке безводной
кислотой в уксусном ангидриде — тг-фенол:
НО'
СХП
Диенон-фенольная перегруппировка может сопровождаться
различными побочными процессами, например, миграцией
кислорода [192, 193] и декарбоксилированием. Примером последней
реакции в ряду тритерпеноидов является превращение соединения
742 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
GXIII в ароматический лактон GXIV [18, 205]
R
Ас О
СХ11
ноос
ноос
Ас О
НООС
Ас О
Ас О
CX1V
Диенон-фенольная перегруппировка, по-видимому, может
также инициироваться светом [39, 115], причем образующиеся
продукты свидетельствуют о том, что превращение идет обоими
возможными путями [198]. К утверждениям о миграции других групп,
кроме алкильных [или арильных] и гидроксильных, следует
относиться с осторожностью (например, к утверждению о миграции
карбэтоксильной группы [234]). Выдвинуто предположение [137],
что структуры с диеноновыми хромофорами, получаемые
окислением фенолов, играют важную роль в биологических системах.
Диенолы (производные приводившихся выше диенонов)
претерпевают подобные превращения при более мягких условиях,
чем те, которые требуются для кетонов. Так, ароматизованная
структура GXVI была получена при пропускании диенола GXV
через колонку с флоризилом [135]:
НО'
cxv
CXV1
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ
743
Превращение GXVII в GXVIII [292] протекает аналогично
перегруппировке сантонина:
^\К\/0Н J\/\yon
II ill
о—со о—со
H2N
CXVII CXVIII
6. Циклизация
В результате перегруппировки Вагнера — Меервейна новая
углерод-углеродная связь образуется за счет а-электронов.
Образование новых связей с использованием я-электронов характерно
для важнейших процессов циклизации.
Реакция циклизации в химии низших терпеноидов известна
уже много лет [300, 301, 322], но лишь сравнительно недавно
началось выяснение более тонких сторон механизма этого процесса
[122, 124, 169, 170, 266, 285, 290]. Однако, несмотря на большой
интерес, который циклизации представляют сами по себе, они,
как правило, не создают сложных проблем при установлении
строения соединений. Можно указать на превращение цингиберена
GXIX в изоцингиберен GXX [280] через дигидрогалоидпроизвод-
ное и превращение а- и В-оноцеринов в у-оноцерин [35].
I I
I I I —Н I II
\ v\ ^/\/\
cxix схх
Из примеров необычных циклизаций здесь, ввиду
ограниченности места, будут рассмотрены лишь некоторые, заслуживающие
наибольшего внимания.
Из работ группы Прелога [235] и других исследователей
вытекает вероятность легкого образования мостиковых структур в
циклах средних размеров. В немногих известных природных
соединениях с такими циклами подобные превращения действительно
происходят. Так, десятичленный цикл пиретрозина при окислении
легко образует мостик (см. стр. 733). Кариофиллен GXX1, в
структуру которого входит девятичленный цикл, обнаруживает
способность к циклизации в процессе многих интересных реакций,
в том числе при образовании кариоланола (В-кариофилленового
спирта) GXXII, при превращении окиси кариофиллеиа в клован-
диол GXXIII и при катализируемых кислотой превращениях
744
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
кариофиллена и кариоланола в кловен GXXIV [2, 34,123, 189,
242].
(Ъ
н
* чл
но
CXXI
сххн
н I
н
й
Ь^н+
но ^/хэн
сххш
чС^
CXXIV
Подобная трансаннулярная реакция осуществляется также
при окислении триацетилдигидровератрамина GXXV [158],
который, вероятно, через соединение GXXVI превращается в кетоокись
GXXVII. В присутствии кислоты (а также основания) GXXVII
претерпевает циклизацию и дегидратацию и дает нафтолацетат
CXXVIII:
АС О
CXXV
CXXV1
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 745
АС
АсО'
ОАС
CXXVI] CXXVIJ]
В данном случае происходит трансаннулярное взаимодействие
карбониевого иона с электронами двойной связи. Примером
аналогичного процесса с участием ароматической системы является
превращение триметилбразилона GXXIX [244] (существующего,
по-видимому, вопреки ожиданию, в дикето-, а не в альдольнои
форме) в г|)-триметилбразилон GXXXI. Наиболее вероятным
промежуточным продуктом в этом случае является GXXX.
Ме-
Месх -Q А
МеО' ОМе
СХХ1Х
ОН
ОМе
СХХХ
МеО
А С\°ДАМе
ОМе
СХХХ1
Образование и раскрытие четырехчленного цикла не харак-
херно для природных соединений fll]; чаще эти превращения
встречаются среди структур с циклопропановым циклом. При разрыве
связи, индуцируемом кислотами, расщепление, как показали
Коулер и Конант [176], только в необычных условиях идет не по
Марковникову [196]. В то время как примеров диаксиального
расщепления по Марковникову достаточно много [32, 36, 70, 143,
147, 269, 276], известно лишь несколько случаев расщепления
против правила Марковникова, без предварительной электрофильной
атаки по соседней кислородсодержащей функции или по двойной
746
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
связи [319] (см., однако, [142]). Это обстоятельство следует
учитывать при реакциях соединений, содержащих циклопропановое
кольцо, таких, например, как копаен [61], для которого принятая
в настоящее время структура GXXXII не убедительна [313].
Немногочисленные данные указывают на возможность для этого
соединения структур GXXXIII и GXXXIV, если в циклопропа-
новом кольце действительно есть метиленовая группа [313]:
СХХХИ
СХХХШ
CXXXIV
Циклопропановое кольцо, сопряженное с двойной связью,
карбонильной группой или аналогичной функцией, особенно
чувствительно к кислотному расщеплению, происходящему вслед за
протонированием этой функции. Единственным исключением
являются, по-видимому, случаи, когда разрыв цикла должен был
бы привести к образованию карбониевого иона с очень высокой
энергией. Так, например, умбеллуларовая кислота GXXXV
устойчива к действию концентрированной соляной кислоты при 190° С
[310].
£ООН
JCOOH
CXXXV
Соединение GXXXVII, образующееся из диенона GXXXVI
АС О'
CXXXVI
СХ XXVII
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 747
под действием хлористого водорода [40], устойчиво благодаря
дезактивации образовавшегося циклопропанового кольца вициналь-
ной карбонильной группой. Разрыв кольца в результате атаки
карбонильной группы привел бы в этом случае к
энергетически невыгодным или пространственно затрудненным
соединениям.
Образование циклопропановых колец в мостиковых системах
при сольволизе и аналогичных реакциях известно давно [58, 59,
139, 159, 187, 293, 317, 318] (в некоторых случаях, правда,
требуется подтверждение), но описанное выше превращение является,
по-видимому, единственным примером участия метильнои группы
в такого рода превращении и к тому же в немостиковой системе.
Так как близкие по строению производные |3-амирина не
претерпевают этого превращения [5], возможно, что одним из
действующих факторов является стерическое сжатие между карбонилом
при С-12 и метильнои группой у G-19, ослабляемое при
образовании мостика. Альтернативная миграция метильнои группы будет
затруднена частично из-за некоторого наложения одноименных
зарядов и частично оттого, что введение двойной связи между С-13
и G-18 значительно увеличило бы уже отмеченное стерическое
взаимодействие [42]. Это интересное участие метильнои группы
является, по-видимому, результатом целого ряда особых
условий.
Следует еще отметить [74, 89, 296] легкость взаимных
превращений в рядах каренона GXXXVIII и эйкарвона GXXXIX, а также
в ряду производных циклопропана, полученных при облучении
таких диенонов, каким является, например, сантонин [12, 32,
38].
CXXXVIII CXXXIX
7. Изостероидная перегруппировка
Вероятно, из перегруппировок, включающих образование или
разрыв циклопропанового кольца, лучше всего известна так
называемая изостероидная перегруппировка, примером которой может
служить превращение холестерил-3-толуол-и-сульфоната GXL
748 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
в соединение GXLI в результате метанолиза в присутствии ацетата
калия.
TSO х/
оме
CXL CXL1 CXLII
Первые работы, относящиеся к этой перегруппировке, были
полностью освещены в обзорах [129, 130, 134, 171];
перегруппировка детально рассматривалась и в работах [273, 315, 355].
Изостероидная перегруппировка является особым случаем
явления, названного Уинстейном [274] «гомоаллильным участием»,
которое может быть обнаружено по возрастанию скоростей
сольволиза по сравнению с циклогексанолтозилатом. Степень
эффективности такого участия зависит от геометрии молекулы, поскольку,
например, скорость сольволиза соединения GXLII составляет
около половины скорости сольволиза соединения GXL [95], для
которого она примерно в 100 раз больше, чем для холестанолто-
зилата. Интересно, что оба эпимерных по G-6 спирта (GXLI) при
перегруппировке дают одни и те же производные Зр-холестерина
[315].
8. 1,3-Сдвиги и другие превращения
Рассмотрение внутримолекулярных превращений
ограничивалось до сих пор перегруппировкой Вагнера — Меервейна или
1,2-сдвигом. За последние годы накопились данные о других
превращениях, которые хотя большей частью и связаны с миграцией
водорода (и, следовательно, по содержанию выходят за пределы
данного обзора), но ввиду их важности заслуживают внимания.
Большая часть этих работ касается бициклических монотерпе-
ноидов и родственных мостиковых структур (ср.. однако, [210]).
Представление о 1 3-сдвигах в таких структурах, впервые
высказанное Меервейном [202, 203], было поддержано Робертсом и сотр.
[241] и затем получило убедительное подтверждение в работах
с применением меченого углерода. Этим методом было, например,
показано, что при рацемизации камфена перетасовка атомов
происходит в большей степени, чем этого можно было ожидать в
результате последовательных 1,2-сдвигов.
Дальнейшие, весьма убедительные данные были получены
Уинстейном [343] при изучении апоизоборниловой GXLIII и экзо-
TsO
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 749
камфениловой GXLIV систем. Обе эти структуры дают при 1,2-
сдвиге общий ион CXLV, тогда как 1,3-сдвиг ведет через ион GXLVI
к рацемическим производным GXLVII {5-фенхоизокамфорила.
CXL111
CXLIV
CXLV
CXLV]
CXLVI1
Энантиомер
Было установлено также, что 1,3-сдвиги при дегидратации
Р-фенхола GXLVIII [109] приводят к образованию [177] {5- и
у-фенхенов GXLIX и GL
ОН
CXLVIII CXLIX CL
которые не могут быть получены непосредственно из Р-фенхола
в результате только 1,2-сдвигов. Эти соединения могли бы
образоваться из циклофенхена GLI
CLI
полученного по реакциям типа обсуждавшихся выше, однако, по
данным Дёринга и Вольфа, проводивших исследования с
применением дейтерия, такая возможность исключена. В условиях
реакции циклофенхен не подвергался атаке; большая часть
вошедшего дейтерия локализовалась на двойной связи и а-метилено-
вом углероде и, следовательно, не могла участвовать при разрыве
циклопропанового кольца.
750
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Протекание реакции путем 1,3-сдвига было постулировано для
превращения камфениламина GLII в р-фенхоизокамфорол СЫН
[43] (см. также [294]) под действием азотистой кислоты:
NHo
НО
CL1) СЫН
Предполагают, что в стероидном ряду 1,3-сдвиг имеет место
при превращении GLIV в GLV:
СН2ОАс СН,ОАс
CUV CLV
Это превращение до сих пор является единственным примером
1,3-сдвига в немостиковых системах с фиксированной стереохимией
[326], хотя 1,3-сдвиги даже для циклогексановых производных
были установлены ранее [88], а в циклах средних размеров давно
известны. Вероятно, 1,3-сдвиг происходит также при образовании
■ф-кловена (для которого возможна структура GLVI) из карио-
ланола GXXII [189] и при образовании изокловена CLVII [82].
CLV1
CLVI1
Недавно был обнаружен 1,5-сдвиг водорода при
взаимопревращении н- и изосапогенинов CLVIII и GLIX [366]:
(-ОН
^
:0+
CLVHI
II. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КИСЛОТАМИ 751
-Me
CL1X
Известное уже более 40 лет превращение а-циненовой кислоты
GLX в героновую кислоту GLXI [249]
О
I/
соон
CLX
/
I СООН
I \/
CLXI
недавно было вновь исследовано [206, 208] с применением
меченого углерода.
Полученные данные, казалось, свидетельствовали о
протекании реакции с переносом карбоксильной группы через
пять атомов углерода. Однако дальнейшее исследование показало,
что реакция протекает с отщеплением окиси углерода и повторным
образованием ацильного иона [204] (см. также [288]).
Разобранные выше превращения относились к
углерод-углеродным связям, но здесь будет уместно коснуться еще двух
интересных 1,3-сдвигов другого рода.
Так, термическое превращение CLXII в GLXIII служит
примером 1,3-сдвига от кислорода к азоту.
СН30
/
N
V.
-СН3
260° С
СН.,0
СдН7
* сн3
CLXII
О
Ч
/
-N
\.
//
О
-N-
СН3
/
\
//
"\
-сн.
с3и7
CLXIII
Эта перегруппировка [78, 154] для структур, не относящихся
к природным соединениям, была изучена Вибергом [336], который
752
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
предположил, что по крайней мере в некоторых случаях
(например, превращение фенил-1Ч-фенилбензимидата в N-фенилбензани-
лид) реакция протекает по внутримолекулярному механизму.
В других случаях (например, превращение а-метоксипиридина
в N-метилпиридон) Биберг показал, что механизм —
межмолекулярный [337] и, по-видимому, так протекает приведенное выше
превращение CLXII в CLXIII.
Предполагавшийся 1,3-сдвиг в химии протокозина [52] был
объяснен Ридлом [239] без привлечения подобных представлений.
Хотя не все превращения удается легко классифицировать
как 1,2- и другие сдвиги, однако перегруппировки, механизм
которых не поддается такой интерпретации, сравнительно
немногочисленны.
Из них можно указать на превращение сантоновой
кислоты CLXV, получающейся по внутримолекулярной реакции
Михаэля из сантонина CLXIV [359], в парасантонид CLXVI:
О СОО
CLXIV
CLXVI
Осуществление реакции, как видно из формальной схемы,
требует двух противоположных 1,2-сдвигов, поэтому была
предложена схема через квазитрициклический промежуточный продукт
[364].
Этот тип обменных реакций встречается в некоторых
фотохимических процессах, таких, как образование лумисантонина
[32] и фотодегидроэргостерина [26], и в ионных реакциях, таких,
как образование изокамфорхинона [185].
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 753
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ
ОСНОВАНИЯМИ
Подобно превращениям, индуцируемым кислотами,
перегруппировки, катализируемые основаниями, составляют обширный
класс реакций, который можно с некоторой произвольностью
разбить на группы. Как и следовало ожидать, многие (хотя, конечно,
не все) реакции, катализируемые основаниями, протекают анало
гично родственным превращениям, катализируемым кислотами.
Примерами могут служить альдольная конденсация и ретро-аль-
дольное расщепление.
Многие реакции, протекающие по нормальному карбанионному
механизму, такие, как клаизеновская конденсация, альдольная
конденсация (и деальдолизация *) и др., были обнаружены в
химии природных соединений. Они не требуют специального
обсуждения и не рассматриваются в настоящем обзоре.
Превращение может включать несколько последовательных
стадий этого типа, вследствие чего интерпретация будет
затруднена, как, например, при образовании декарбоксигризео-
фульвиновой кислоты CLXVIII из гризеофульвина CLXVII
[140]
О
СН,0
=0
//\/
о
СНвО | О
С1
сн.о • | о
С1
=0
CLXVII
СН3О
I Р о
ГНУ
СН30 | О |
С1
< ^V
У
IVх/
о
о у
CLXVIII
или при превращении соединения CLXIX в соединение CLXX
[ИЗ]:
* Интересная скрытая реакция деальдолизации — альдолизации,
включающая эпимеризацию насыщенного спирта, освещена в работе [179].
48 Заказ Ы 13.
754 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
CLXX
Стадия трансаннулярной циклизации в последнем примере
соответствует аналогичному превращению в химии кариофиллена,
когда кетоокисъ CLXXI в присутствии основания^переходит в три-
циклический кетол CLXXII [27]:
о \—/
CLXXI CLXXI1
В таких случаях основную трудность представляет не природа
отдельных стадий, а сложность всего процесса в целом.
С другой стороны, картина может быть достаточно запутанной,
даже если превращение само по себе несложно, но обладает рядом
необычных особенностей. Примером тому служит образование
танацетофорона CLXXV из соединения CLXXIII. Вероятно,
на первой стадии этой реакции, как и в случае кароно-
вого эфира [338], происходит разрыв циклопропанового кольца
с образованием ненасыщенного диэфира CLXXIV, который затем
может циклизоваться по Дикману.
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 755
СООМе .О
| СООМе ^ I Г
У V
CLXXI1I CLXXIV CLXXV
Однако было высказано предположение [356], что циклизация
по Дикману является первой стадией*.
Под действием оснований (так же как и при реакциях,
катализируемых кислотами) осуществляется большое число
перегруппировок, не затрагивающих углеводородный скелет молекул. К ним
относятся: замена кислорода на кислород [65, 184], кислорода
на азот [238] и азота на кислород [358].
Примером одного из наиболее общих типов «перегруппировок»
является в соответствии с принятым в этой главе значением этого
термина бензиловая перегруппировка. Часто к бензиловой
перегруппировке причисляют сходные превращения соединений с
более низкой степенью окисления (ацилоиновая перегруппировка),
но здесь они будут рассматриваться отдельно.
1. Бензиловая перегруппировка
В течение ряда лет полагали, что гидроксил является
специфическим катализатором бензиловой перегруппировки, но
впоследствии была показана [108, 155] ошибочность этого
представления. При трактовке результатов деструкции не возникает
никаких осложнений, если известно, что необходимая система а-ди-
кетона присутствует или может образоваться в процессе реакции.
Более того, образующаяся а-оксикислота легко идентифицируется,
например, окислением тетраацетатом свинца [см. [181]). Мы
ограничимся поэтому рассмотрением случаев, характеризующихся
особыми чертами.
Так как реакция катализируется основаниями, то она может
протекать при окислении перманганатом в щелочной среде.
Окисление диметилового эфира фусциновой кислоты CLXXVII,
полученного из фусцина GLXXVI, давало соединения CLXXIX
и CLXXXI:
—*.
* Интересный пример затруднений, возникающих при установлении
происхождения продуктов простой деградации, можно привести из химии
метимицина, где было обнаружено образование 2,4,6-триметилциклогексе-
нона [103, 105].
48*
756 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
НО
СНяО
СООН
/
/К/\
о
ОСНз
CLXXVII
СООН
/
I О
II О
\/\/
сн3о 1 о
ОСН3
CLXXVIII
СН30
СООН
I о
.ill/
о
ОСНз
CLXXXI
СООН
/ он
//
СН30
У^.
- \/
\ /\
о
-СООН
ОСНз
CLXXX
О СООН
\/
| СООН
/\/\ /
СН30 | О—^-СООН
ОСНз Х
CLXXIX
Промежуточный продукт CLXXVIII одинаково хорошо
объясняет образование обеих структур [25, 50], и бензиловая neper
группировка неизбежно должна происходить при этом
превращении.
Аналогично обстоит дело при деградации желчных кислот.
Билиановая кислота GLXXXII, полученная при окислении пер-
манганатом дегидрохолевои кислоты, дает цилиановую кислоту
CLXXXIV [339], образующуюся, как было показано позднее
[7], через промежуточный а-дикетон CLXXXHI:
C4HsCOOH
НООС
НООС
НООС
НООС
НООС
ноос'
-он
СООН
CLXXXII CLXXXIII CLXXXIV
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 757
В ряду атроментина CLXXXV бензиловые перегруппировки
являются частью более сложных превращений [174, 175]. На схеме
приведено одно из возможных направлений-реакции:
ОН
ОН
НО
Сходное превращение происходит с полипоровой кислотой
CLXXXVI [174], но в этом случае отщепление щавелевой кислоты
приводит к ненасыщенной кислоте. Превращение CLXXXVI
в CLXXXVII представлено на схеме (хотя последовательность
стадий может быть и иной):
НООС Y_/
с=/ + (соон)2
// \
CLXXXVII
758
Гл, 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Бензиловая перегруппировка в химии углеводов хорошо
известна и приводит к образованию сахариновых кислот [283].
Так, при действии известковой воды галактоза дает a-D-галакто-
метасахариновую кислоту CLXXXVIII.
Н ОН Н
II I ■
нонас—с—с— снг-с-соон
I I I
но н он
CLXXXVIII
При этом, по-видимому, происходит р-элиминирование и
затем бензиловая перегруппировка*, что и было подтверждено
опытами с мечеными атомами [284]. Однако в случае маннозы
эти данные, по-видимому, свидетельствуют о том, что при
образовании a-D-глюкосахариновой кислоты преобладающим является
процесс фрагментации — рекомбинации, хотя ни точная природа
фрагментов, ни стадии рекомбинации неизвестны.
Уместно напомнить, что окисление некоторых производных
Р-амирина (например, соединения GLXXXIX) до «05»-ацетата
CXCI [199] осуществляется по внутримолекулярному механизму,
формально сходному с бензиловой перегруппировкой, через
гипотетический промежуточный продукт СХС [369], предложенный
Вудвордом.
АсО'
CLXXXIX
СХС
СХС1
* Должно быть, механизм в этом случае аналогичен наблюдаемому
в ряду стероидов [324]
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 759
Особым случаем бензиловой перегруппировки является
превращение трополонов в бензоидные структуры. Примером может
служить образование пурпурогаллола GXCIII из пурпурогаллина
GXCII [224].
НО О ОН НО СООН
НО | \ / НО | |
\^\/~\ \/>\/\
. I I I —> III
но ^ но
схси схсш
Сходные превращения известны для стипитатовой кислоты
[53, 100], колхицина [127, 264] и других соединений (см. обзор
[85]).
Формально превращение трополона можно рассматривать
как бензиловую перегруппировку енолизованного а-дикетона.
Исследуя механизм реакции, Дёринг [107] показал недавно,
что углеродный атом карбоксильной группы происходит из
углеродного атома карбонильной группы.
Было замечено, что если в молекуле есть две группы, которые
могут отщепиться (как, например, в метиловом эфире 3,7-дибром-
трополона), предпочтительнее отщепление сильного основания,
чем более слабого бромид-иона. Это было объяснено Дёрингом,
предложившим механизм, по которому стадия элиминирования
не связана с образованием переходного состояния, определяющего
направление реакции.
Восстановление метилового эфира трополона литийалюминий-
гидридом дает бензальдегид.
Упрощенно механизм этой реакции можно представить как
нуклеофильную атаку гидрид-ионом, который по своему
действию подобен основаниям [6].
С этих же позиций можно рассматривать разложение под
действием азотистей кислоты аминоциклогептатриенонов,
например CXCIV
О NH3 СООН ОН
\ / I | СНО
О _н-. f) + fy
А/ /чч/ /^
CXCIV cxcv cxcvi
который дает как кислоту CXCV, так и формилфенол CXCVI 13]:
760
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
2. Ацилоиновая перегруппировка
Ацилоиновая перегруппировка, быть может, не так хорошо
изучена, как бензиловая, хотя, как видно из формулы GXCVII
и приводимого уравнения
Г° О)
Ml К
С° °у>
R
CXCVIIa
-С-Ст
он
.cxcvii
+±:
О) О,
-C-C-R
CXCVI16
эти превращения весьма сходны*. Существенное различие между
ними заключается в том, что отрицательный заряд на
карбоксильном ионе препятствует при обычных условиях обратимости
бензилов ой перегруппировки, тогда как в случае ацилоиновои
перегруппировки это' препятствие исключено.
Обратимость ацилоиновои перегруппировки хорошо
иллюстрируется восстановлением 5-оксихолестанона-6 CXCVIH
натрием в w-пропаноле, в результате чего образуется как холестан-
диол-5,6а (CXCIX), так и копростандиол-5,6а,' (СС). Разумеется,
при образовании копростандиола-5,6а соединение CXCIX не
является промежуточным продуктом, и эпимеризацию лучше_пред-
ставить через стадию CCI:
СС
* Ацилоиновая перегруппировка может также катализироваться и
кислотами [94, 2201, но в химии природных соединений она осуществляется
большей частью при действии оснований.
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ
СС
СС]
Родственное превращение ССПа в ССНб известно в химии
дитерпеноида маррубина [84, 141]з
Г=о
ССПа
О
СО—О
ССИб
f^COOH
Loh
р-
Строение 17-окси-20-кетостероидов удовлетворяет
требованиям, необходимым для осуществления ацилоиновой
перегруппировки; превращения этих структур были предметом
интенсивного изучения. Продукты, получающиеся при гомоаннелирова-
нии 17р-окси-20-кетостероида ССШ, были идентифицированы
[256] как 17а-окси-17-кетостероиды CCIV:
ОН
( ,АгСОСН3
J-J
ССШ
CCIV
Аналогичное превращение вызывают кислоты Льюиса,
причем было показано [272], что продукты кислотного катализа
эпимерны продуктам, получающимся под действием оснований
[308]. Позднее было установлено [330], что при превращении
эпимерных 17а-окси-20-кетостероидов под действием кислот1
Льюиса преимущественно получаются 17а-кетоны (ср. [328]).
Изучение механизма этого превращения [131, 237] дало возможность
интерпретировать его следующим образом [307, 309].
В реакции, катализируемой основанием, сосредоточение всего
отрицательного заряда на кислороде (при ^действии основания)
приводит к я-торакс-ориентации карбонильного диполя, а затем
762
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
осуществляется перегруппировка, как показано на примере
17а-структуры GGV:
18 О.
С
о
.А--\
о
CCV
Если реакция инициируется кислотами Льюиса, то
постулируется образование координационного циклического
промежуточного продукта GGVI, в котором карбонильный кислород имеет
s-tyuc-ориентацию:
МО
К.
ее vi
Картина, однако, может осложниться (например, в
соединении GGVI) миграцией связи 13,17 с образованием 17а-кетонов
[131]. В этом случае процесс можно интерпретировать,
предположив, что переходные состояния ближе к конформации кресла,
чем ванны [119, 331]. Такая схема объясняет все превращения,
за исключением образования из GGVII продукта GGVIII вместо
ожидаемого GGIX.
CCV1I1
он
CCIX
ССХ CCXI
По данным"* [120, 297, 332], изомер GGIX fepMOflmiaMH4ecKH
менее устойчив, чем GGVIII, и в условиях реакции в него
превращается. Как показали опыты с мечеными атомами, образование
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 763
CGVIII происходит не через стадию миграции метильной группы
(ср. [323]), а путем обратного превращения образующегося за
счет кинетического контроля продукта GGIX через исходное
вещество. (Положение меченого углерода карбонильной группы
в продуктах перегруппировки 17а-оксистероидов, соединениях
CGX и GGXI, обозначено звездочкой.)
Механизм гомоаннелирования 16,17-диокси-20-кетостероидов
более сложен [152, 165, 245, 246, 329]. Ниже приводится пример
[324], когда, по-видимому, действительно происходит миграция
метильной группы [307, 309]. Диол GGXII при пропускании
через колонку с нейтральной окисью алюминия давал гомостероид
CGXIII известного строения. В процессе обработки этого гомосте-
роида метанольным раствором едкого кали получался с
миграцией метильной группы диосфенол GGXIV:
АСО'
ССХП
CCXIII
(fee - (ЙС
он
CCXIV
Приведенный на схеме механизм превращения GGXIII
в GGXIV через равновесную промежуточную систему не вызывает
возражений [132, 349].
Следует отметить, что возможен обратный процесс — сужение
цикла D-гомостероида. Сужение цикла происходит при условии,
что молекула может принять в переходном состоянии необходимую
плоскую форму, как в случае CCXV —> CGXVI (ср. [93]):
CCXV
^>.
Н
№
СОМе
Н
CCXV1
764
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Превращения, аналогичные рассмотренным выше, имеют место
и в химии алкалоидов. Например, образование спирооксиндолов
имеет значение в химии важных индольных алкалоидов [351],
таких, как гельземин и алкалоиды горлянки. В этих случаях
функцию карбонильной группы выполняет иминогруппа, как,
например, в превращении GGXVII ;-> GGXVIII [350, 352, 354]:
ОН
(XD
N
CCXVII CCXVIII
Такое же превращение под действием основания претерпевает
соединение GGXIX (с возможным образованием GGXVII в
качестве промежуточного продукта).
ОН
/\-
N/ HN
ОН
CCXIX
В связи с этим особенно интересно, что алкалоид иболутеин,
которому приписывается структура GGXXII, является 5-метокси-
ty-индоксилом [138] и получается из ибогаина GGXX через спирт
GGXXI в результате перегруппировки, индуцируемой
основанием (ср. [19]):
CH3On
ОН
^
ч.
N J
ссхх
CCXXI
ссххп
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 765
Ацилоиновая перегруппировка может быть одной из стадий
более сложного процесса. Так, одним из препятствий, мешавшим
принять для камфена формулу Вагнера GGXXIII, было
образование камфеновой кислоты GGXXVI при окислении пермангана-
том. Когда строение участвующих в реакции соединений было уже
установлено [316], вопрос о происхождении камфеновой кислоты
продолжал оставаться неясным. Высказывалось предположение,
что камфеновая кислота образуется из камфениловой кислоты
GGXXIV через промежуточный, карбокамфенилон GGXXV, но
в условиях данной реакции этот процесс невозможен. Вероятнее
образование камфеновой кислоты в результате ацилоиновой
перегруппировки через промежуточный альдегид GGXXVII [197]:
ССХХШ
ОН ОН
-*- —>- \( соон ч-
^\,соон
CCXXVI
соон
он
CCXXIV
f
;со
со
CCXXV
Ацилоиновая перегруппировка замаскирована дальнейшими
превращениями также при переходе от гумулона GGXXVIII к
гумулиновой кислоте GGXXIX [160]:
О О
НО ОН
CCXXIX
CCXXVIII
766 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Для соединений с более низкой степенью окисления, таких,
как, например, GGXXX
1-0 X)
-с-с<
"У
>с
ссххх
ацилоиновая перегруппировка в случае кислотного катализа
является, по существу, пинакон-пинаколиновой
перегруппировкой.
Однако если в молекуле имеется легко уходящая группа
или в процессе перегруппировки происходит значительное
изменение энергии молекулы (как, например, при ароматизации),
то превращение при достаточно жестких условиях может
инициироваться также и основанием. Так, эфиры GGXXXI и GGXXXII
одного из сапогепинов (рокогенина) при кипячении с 40%-ным
раствором метилата натрия в метаноле образуют альдегид
GGXXXII I:
АсО'
ОАС
Ас О.
MS О.
ССХХХШ
CCXXXII
CCXXXI
В обоих случаях мигрирующая связь имеет
торакс-ориентацию и антипараллельна по отношению к уходящей функции.
Это превращение особенно интересно еще и тем, что два пяти-
членных цикла имеют торакс-сочленение [327].
При переходе к винилогам системы ССХХХ допускается
сопутствующая (одновременная) ароматизация системы. Так, при
гофмановском расщеплении тацеттина CGXXXIV первой стадией
реакции, по-видимому, является образование соединения CGXXXV
[162].
В щелочной среде происходит превращение CGXXXV в
ССХХХУ1,1состоящее в отщеплении метоксильной группы, арома-
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 767
тизации цикла и образовании сложноэфирной связи (ср.
превращение тенулина в изотенулин [2&]):
ЮМе
CCXXXIV
CCXXXV
CCXXXVI
'3. Перегруппировка Фаворского
Перегруппировка Фаворского требует предварительного
введения галоида с последующим его отщеплением и является,
пожалуй, более запутанной, чем другие перегруппировки,
описанные в этой главе. Одним из первых и наиболее простых примеров
этой перегруппировки [188] в химии природных соединений
является отщепление бромистого водорода от дибромида CCXXXVII
с образованием кетокислоты CCXXXVIII [320]. На схеме
приведен возможный механизм этой реакции:
НО
°lkQ
НООС/
ноос
CCXXXVII CCXXXVIII
Подобным же образом дибромпулегон CCXXXIX
превращается в ненасыщенную кислоту CCXL [321]:
Вг/[
V4"
/\
Вг
CCXXXIX
(У
II
/\
CCXL
соон
768 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
Превращение стероида GGXLI (изображен фрагмент
^молекулы) под действием пиридина было интерпретировано Вудвор-
дом [361] как перегруппировка Фаворского, в результате которой
образуется кислота CCXXLII [321]:
АсО
Асо
СООН
ССХЫ1
Физер [128] сообщил о сходном превращении соединения
GGXLIII в оксикислоту, которой по аналогии была приписана
структура GGXLIV:
АсО'
СООН
ОН
CCXLIV
Если бы формула GGXLIV была верна, должно было бы
происходить отщепление гидроксил-иона, но правильность этой
формулы не была доказана. Другая возможная структура GGXLV
кажется более правдоподобной, и подобное соединение может
образовываться по схеме:
Ас О
HO/YY
но о
СООН
Поведение продукта GGXLI представляет собой интерес в
другом отношении. При отщеплении бромистого водорода от
некоторых а-бромкетонов образующаяся двойная связь может
перемещаться по другую сторону карбонильной группы, как показано
III. ПЕРЕГРУППИРОВКИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ОСНОВАНИЯМИ 769
на примере превращения 2-бром-9-метилдекалона-3 (GGXLVI)
в кетон GGXLVII [368, ср. 133]:
Вг
О
о
о'
^
CCXLVI1
CCXLVI ?
Для этого случая постулировалось промежуточное
образование соединения с циклопропановым кольцом [133]; однако
данные о расщеплении подобных продуктов в результате атаки по
карбонильной группе свидетельствуют о весьма малой
вероятности образования такого соединения. Для сходных реакций
высказывалось предположение о промежуточном образовании и
перегруппировке соответствующего енола [129]. Если принять,
что реакция действительно является внутримолекулярной, то
единственно возможной альтернативой будет, по-видимому,
прямое замещение брома (обязательно в аксиальном положении)
через переходное состояние с квазичетырехчленным циклом
(см. ниже).
Реакция Фаворского широко применялась в химии стероидов
[1, 121, 233, 236, 246, 279, 346]. Механизм перегруппировки
не всегда так прост, как его представляет Лофтфильд [188а,б],
поскольку иногда может образовываться не один, а несколько
эпимеров. Это видно на примере образования из а-бромкетона
GGXLVIII двух соединений — GGXLIX и GGL [325] (см. также
[121, 153]):
СН3
=0 COOR СН3
-ВГ с .Лг-СЩ f. A-COOR
АсО'
CCXLV1I1
CCXLIX
CCL
Был предложен механизм, согласно которому перенос брома
осуществляется в четырехцентровом переходном состоянии [325].
В этом переходном состоянии происходит карбанионное
замещение брома, приводящее к переносу отрицательного заряда в
другое а-положение кетона; затем следует перегруппировка нового
а-бромкетона. Этот механизм требует доказательства. Возможны
и другие пути протекания реакции, например, по механизму,
предложенному Дьюаром [188в].
49 Заказ №13.
770
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
ЛИТЕРАТУРА
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
R.
4659.
D.
Adams W. J., Patel D. К., Ре trow
Webb I. A., J. Chem. Soc, 1956, 297.
Aebi A., Barton D. H. R., Burgstahler
sey A, S., J. Chem. Soc, 1954,
Akroyd P., Haworth
Soc, 1954, 286.
Allan G. G., F а у e z M
son R., J. Chem. Soc, 1956,
Allan G. G., Johnston
1954, 1546.
Alia nG. G., S p ring F. S.,
J. Chem. Soc, 1955, 3371.
Ames T. R., Be ton J. L., Bowers A.,
H., J. Chem. Soc, 1954, 1905.
Halsall T. G., Jones E. R. H
V..
Stuart
Jeffries
Spring F
Spring F.
StevensonR
В. Е.,
456.
J. D.,
Jones E. R.
Ames T. R.,
1951, 450.
Andreocci
Anliker R.,
1171 (1955).
А г с u s С
А г i g о n i
J e g e г О.,
А г i g о n i
Ruzicka ^. ^^.. —™. ^—, „.,
Arnold R. T. et al., J. Am. Chem
(1949); 72, 3153 (1950); 77, 5983 (1955).
A s с h a n O., Ber., 27, 2112 (1894).
Ваеуег А., Бег., 29, 326 (1896).
Baker W., Dunstan I., Harborne
Winter R., Chem. a. Ind., 1953, 277.
Barnes C. S., Barton D. H. R., Fawcett
J. Chem. Soc, 1952, 2339.
M. F., D i с к e 1 D. F., T а у 1 о г W. I
(1958^.
Chem. a. Ind.,
Experientia, 6,
J. Org. Chem
A. W., Lin d-
P. R., J. Chem.
. S., Steven-
F. S., J. Chem. Soc,
S t га с ha n W. S.,
Halsall T. G.,
Chem. Soc,
A., Gazz. chim. ital., 23, 469 (1893).
Rohr O., Heusser H., Helv. Chim. Acta, 38,
L., Bennett G. J., J. Chem. Soc, 1955, 2627.
D., Bosshard H., В rude re г Н., Biichi G.,
К г e b a u m L. J., Helv. Chim. Acta, 40, 1732 (1957).
D., Viterbo R., Dunenberger M., JegerO.,
L.- Helv. Chim. Acta, 37, 2306 (1954).
Soc, 69, 2322 (1947); 71, 1781
J. B.
D.
D.
mas B. R.,
В a r t 1 e t t
Soc, 80, 126
Barton D
Barton D
Barton
Barton
Soc, 1961
Barton
Barton
1028.
Barton
Barton
Barton
Barton
Barton
Barton
1958, 2239.
Barton
1958, 140.
Barton
Knight
Barton
Oil is W. D.,
J. S., Tho-
J. Am. Chem.
H.
H.
H.
H.
2263.
D. H.
D. H.
R.
R.
R.
R.
1948, 638.
316 (1950).
15, 466 (1950).
В 6 ckma n О. С, d e Mayo P., J. Chem.
D,
D.
D.
D.
D.
D.
H.
H.
H.
H.
H.
H.
R.
R.
R.
R..
R..
R..
r.:
R..
E la d D., J. Chem. Soc
Hendrickson J. B.
1956, 2090.
J. Chem. Soc,
1956,
К e n d e A. S., J. Chem. Soc, 1958, 688.
Lindsey A. S., J. Chem. Soc, 1951, 2988.
J. Chem. Soc, 1953, 3111.
J. Chem. Soc, 1956, 142.
J. Chem. Soc, 1957, 150.
de
de
de
de
Mayo
Mayo
Mayo
Mayo
P-,
P.,
P-,
P.,
D. H. R., d e Mayo P.,
О rr J. C, J. Chem. Soc.
Shafiq M., J. Chem. Soc.
P r a d h a n M. K.
D. H. R., McGhie J. F.,
S. A., J. Chem. Soc, 1955, 876.
D. H. R., N i с к о n A., J. Chem. Soc, 1954, 4665.
ЛИТЕРАТУРА
771
35. Barton D: H. R., Overton К. Н., J. Chem. Soc, 1955, 2639.
36. Barton D. H. R., Page J. E., Warnhoff E. W., J. Chem.
Soc, 1954, 2715.
37. В а г t о n D. H. R., Quinkert G., J. Chem. Soc, 1960, 1.
38. В а г t о n D. H. R., Taylor W. C, J. Am. Chem. Soc, 80, 244
(1958).
39. Barton D. H. R., Taylor W. C, J. Chem. Soc, 1958, 2500.
40. В e a t о n J. M., Easton J. D., Mac'arthur M. M.,
Spring F. S., S t e v e n s о n R., J. Chem. Soc, 1955, 3992.
41. Beaton J. M., Spring F. S., Stevenson R.,
Stewart J. L., J. Chem. Soc, 1955, 2131.
42. В e a t о n J. M., Spring F. S., Stevenson R., J. Chem. Soc,
1955 2616.
43. Beck ma nn S., Bamberger R., Ann., 574, 65, 76 (1951); 580,
198 (1953).
44. Bentley K. W., The Morphine alkaloids, Clarendon Press, Oxford,
1954.
45. В e n 11 e у К. W., D о m i n g u e z J., R i n g e J. P., J. Org.
Chem., 22, 418 (1957).
46. Bentley K. W., Sir Robinson R., J. Chem. Soc, 1952,
947.
47. В h a g v a t M. В., S i m о n s e n J. L., J. Chem. Soc, 1927, 77.
48. Bickel H., Schmid H., Karrer P., Helv. Chim. Acta, 38,
649 (1955).
49. Biellman J.-F., Ourisson G., Bull. Soc. chim. France, 1960,
348.
50. В i г с h A. J., Chem. a. Ind., 1955, 682.
51. В irch A. J., Lahey F. N., Austral. J. Chem., 6, 379 (1953).
52. В i г с h A. J., (Sir) Todd A. R., J. Chem. Soc, 1952, 3102.
53. Birkinshaw J. H., Chambers A. R., Raistrick H.,
Biochem J., 36, 242 (1942).
54. В 1 a d о n P., J. Chem. Soc, 1955, 2176.
55. В 1 о о m S. M., J. Am. Chem. Soc, 80, 6280 (1958); 81, 4728 (1959).
56. Boekelheide V., Weinstock J., Grundon M. F.,
Salvage G. L., Agnello L. E., J. Am. Chem. Soc, 75, 2550 (1953).
57. Borsche W-, Frank R., Ber., 60, 723 (1927).
58. Bred t J., J age Ik is W., Ann., 310, 131 (1900).
59. Bred t J., May P., Chem. Ztg., 1909, 1265.
60. Bred t J.", Rochussen F., Mohnheim J., Ann., 314, 376
(1900).
61. Briggs L. H., Taylor W. I., J. Chem. Soc, 1947, 1338.
62. В г о о к s С. J. W., J. Chem. Soc, 1955, 1675.
63. Brown H. C, Jung к Н., J. Am. Chem. Soc, 77, 5579 (1955).
64. Brownlie G., Spring F. S., Stevenson R., Stra-
chan W. S.% J. Chem. Soc, 1956, 2419.
65. В u с h a n a n J. G., J. Chem. Soc, 1958, 995.
66. Biichi G., Biemann K., Vittimberga В., St oil M.,
J. Am. Chem. Soc, 78, 2622 (1956).
67. В ii с h i G., E r i с к s о n R. E., J. Am. Chem. Soc, 78, 1262 (1956).
68. В tic hi G., Pap pas J. J., J. Am. Chem. Soc, 76, 2963 (1954).
69. Biichi G., Saar W. S., Eschenmoser A., Experientia, 12,
136 (1956).
70. В ii с h i G., v. W i 11 e n a u M.S., White D. M., J. Am. Chem.
Soc, 81, 1968 (1959).
71. Bunt о n С A., Had wick Т., Llewellyn D. R., P о c-
ker Y., J. Chem. Soc, 1958, 403.
49*
772 Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
72. В u rgs t a hie г A. W., J. Am. Chem. Soc, 79, 6047 (1957).
73. Cahn R. S., J. Chem. Soc, 1933, 1038.
74. С a m p b e 11 J. R. В., I s 1 a m A. M., Raphael R. A., J. Chem.
Soc, 1956, 4096. * .
75. Carmaek M., McKusick B.C., Pre log V., Helv. Chim.
Acta, 34, 1601 (1951).
76. Ch a kra va г t i R. N., J. Indian Chem. Soc, 20, 301 (1943).
77. Cha kra va rt i R. N., J. Indian Chem. Soc, 21, 319, 322 (1944).
78. Chi Y.-F., Wei S.-S., Liang M. S., J. Am. Chem. Soc, 61, 3377
(1939).
79. Chiurdogl u G., T u 11 e n P., Chem. a. Ind., 1956, 1094.
80. Chopra N. M., Coker W., Edward J. T, McMurryT.B.H.,
Stuart E. R., J. Chem. Soc, 1956, 1828.
81. С1 e m о G. R., Hawortb R. D., Walton E., J. Chem. Soc,
1929, 2368; С 1 e m о G. R., Hawotth R. D., J. Chem. Soc, 1930,
1110.
82. Clunie J. S., Robertson J. M., Proc Chem. Soc, 1960, 82.
83. С о с к е г W., Cross В. E., L i p m a n C, J. Chem. Soc, 1949,
959.
84. Cocker W., Edwaid J. Т., Holley T. F.,
Wheeler D. M. S., Chem. a. Ind., 1955, 1484.
85. С о о к J. W., L о u d о n J. D. Quart. Revs, 5, 99 (1951).
86. Cook J. W., Raphael R. A., Scott A. I., J. Chem. Soc,
1952, 4416.
87. С о p e A. C, Cotter R. J., R о 11 e r G. G., J. Am. Chem. Soc,
77, 3540 (1955) и другие работы этой серии.
88. С о р е А. С, Johnson H. E., Stevenson J. S., J. Am.
Chem. Soc, 78, 5599 (1956).
89. Corey E. J., Burke H. J., Remers W. A., J. Am. Chem.
Soc, 78, 180 (1956).
90. С о г е у E. J., S с h a e f e r J. P., J. Am. Chem. Soc, 82, 918 (1960).
91. Corey E. J., U r sprung J. J., J. Am. Chem. Soc, 78, 5041
(1956).
92. Courtney J. L., Gascoigne R. M., S z u m e r A. Z., Chem.
a. Ind., 1956, 1479.
93. Cremlyn R.J. W., Gamaise D. L., Shoppee С W.,
J. Chem. Soc, 1953, 1847.
94. Da nil off S., V e n u s - D a n i 1 о v a E., Ber., 59, 377 (1926).
95. Dauben W. G., Fonken G. J., J. Am. Chem." Soc, 78, 4736
(1956).
96. Dauben W. G., Ha nee P. D., Hayes W. K. J. Am. Chem.
Soc, 77, 4609 (1955).
97. D a v у G. S., H a 1 s a 11 T. G., J о n e s E. R. H., J. Chem. Soc,
1951 2702.
98. Dawson M. C, H a 1 s a 11 T. G., Jones E. R, H, Mea-
k i n s G. D., P h i 1 1 i p s P. C, J. Chem. Soc, 1956, 3172.
99. D e a n F. M., Evans С A., Francis Т., Robertson A.,
J. Chem. Soc, 1957, 1577.
100. D e w a r M. J. S., Nature, 155, 50 (1945).
101. D i e 1 s O., Gadke W., Ber., 58, 1231 (1925); 60, 140 (1927).
102. Diels O., Gadke W., К or ding P., Ann., 459, 1 (1927).
103. D j e r a s s i C, Bowers А., К h a s t g i r H. N., J. Am. Chem.
Soc, 78, 1729 (1956).
104. D jerassi C, Rosenkranz G., Romo J., Pataki J.,
Kaufmann St. J. Am. Chem. Soc, 72, 4540 (1950).
105. D j e ra-ssi C. Zderic J. A. J. Am. Chem. Soc, 78,-6390 (1956).
ЛИТЕРАТУРА
773
106. von D о е г in g W. E., В e r i n g e r F. M., J. Am. Chem. Soc, 71,
2221 (1949).
107. von Doe ring W. E., D e n n e у D. В., J. Am. Chem. Soc, 77,
4619 (1955).
108. von Doe ring W. E., Urban R. S., J. Am. Chem. Soc, 78,
5938 (1956).
109. von Doering W. E., Wolf A. P., Perfum. Essent. Oil. Rec.
42, 414 (1951).
110. Donnelly D. M., P h i 1 b i n E. M., Wheeler T. S., J. Chem.
Soc, 1956, 4409.
111. D о г е ё С, М с G h i e I. F., Kurzer F., J. Chem. Soc, 1949,
S167.
112. D os tro vsky I., Hughes E. D., J. Chem. Soc, 1946, 157,
164, 166, 171.
113. D г e i d i n g J., J e g e г О., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 33,
1325 (1950).
114. D re i ding A. S., Pummer W. J., Tom a sew ski A. J.,
J. Am. Chem. Soc, 75, 3159 (1953).
115. Dutler H., Bosshard H., Jeger O., Helv. Chim. Acta,
40, 494 (1957).
116. Dutler H., Jeger O., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 38,
1268 (1955).
117. E 1 к s J., P h i 1 1 i p p s G. H., T а у 1 о г D. A. H., W у m a n L. J.,
J. Chem. Soc, 1954, 1739.
118. Ellis В., Р e t г о w V., J. Chem. „Soc, 1952, 2246.
119. E 1 p h im of f-Fe Ik in I., Bull.. Soc. chim. France, 1956, 1845.
120. E 1 p h i m о f f - F e 1 к i n I., S к г о b ё к А., С. г., 246, 2497 (1958).
121.,Engel С. R., J. Am. Chem. Soc, 78, 4727 (.1956); Engel C. R.,
Jennings К. F., Just G., ibid-, 6153.
122. Eschenmoser A., Felix D., Gut M., Meier J., Stad-
1 e г Р. The Biosynthesis of Terpenes and Sterols, Churchill, London,
1959, p. 217 ff.
123. Eschenmoser A., Gonthard H., Helv. Chim. Acta, 34,
2338 (1951).
124. Eschenmoser A., Ruzicka L., Jeger O., Arigoni D.,
Helv. Chim. Acta, 38, 1890 (1955).
125. Evans W. C, S i m о n s e n J. L., В h a q v a t M. В., J. Chem.
Soc, 1934, 444.
126. Fay ez M. B. E.< G г i g o\ J., S p г i n g F. S., S t e v e n s о n R.,
J. Chem. Soc, 1955, 3378.
127. F e г n h о 1 z H., Ann., 568, 63 (1950).
128. F i e s e г L. F., R a j a g о p a 1 a n S., J. Am. Ghem. Soc, 71, 3939
(1949).
129. Ф и з e p JL, Ф и з e p M., Стероиды, Изд. «Мир»', пер. с англ., 1964.
130- F i e s е г М., Rosen W. E., F i e s е г L. F., J. Am. Chem. Soc,
74, 5397 (1952).
131. Fuk-ushima D. К., Do brine г S., Heffler M. S., К г i t-
chevsky Т.Н., Herling F., R о b e г t s G., J. Am. Chem. Soc,
77, 6585 (1955).
132. Gallagher T. F., J. Biol. Chem., 162, 491 (1946).
133. Gates M., Hughes G. M. K., Chem. a. Ind., 1956, 1506.
134. Gates S., Wall is E. S., J. Org. Chem., 20, 610 (1955).
135- Gentles M. J., Moss J. В., Herzog H. L., H e г s h-
b e r t E. В., J. Am. Chem. Soc, 80, 3702 (1958).
136. Gibson С S., Sim onsen J. L., J. Chem. Soc, 1925, 1294.
137. Goodwin S., Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 79, 179 (1957).
774 Гл- 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
138. Goutarel M., J a not М. - М., Mathys F., Prelog V.,
Helv. Chim. Acta, 39, 742 (1956).
139. Gratton G., Simonsen J. L., J. Chem. Soc, 1935, 1621.
140. Grove J. F., Macmillan J., M u 1 h о 1 1 a n d Т. Р. С,
Rogers M. А. Т., J. Chem. Soc, 1952, 3977.
141. Hardy D. G., Rig by W., Moody D. P., J. Chem. Soc,
1957 2955.
142. Ha'rt H., Levitt G., J. Org. Chem., 24, 1261 (1959).
143. Hasselstrom Т., J. Am. Chem. Soc, 53, 1097 (1931).
144. Ha worth R. D., J. Chem. Soc, 1932, 2717.
145. (Sir) Heilbron I. M., Morton R. A., Webster E. Т.,
Biochem. J., 26, 1194 (1932).
146. H e il bronner E., Piatt пег P. A., Wieland K., Ex-
perientia, 3, 70 (1947).
147. Henry J. A., Irvine D. S., Spring F. S., J. Chem. Soc,
1955, 1607.
148. H e г z J. E., Fried J., Grabowsky P., Sabo E. F., J.
Am. Chem. Soc, 78, 4812 (1956).
149. Herzog H. L., Gentles M. J., Mitchell A., H e r s fa-
berg E. В., Mandell L., J. Am. Chem. Soc, 81, 6478 (1959).
150. H e r z о g H. L., J о у n e г С. С, Gentles M. J.,
Hughes M. Т., Oliveto E. P., Hershberg E. В., В a r-
t on D. H. R., J. Org. Chem., 22, 1413 (1957).
151. Hesse O., Ann., 17, 527 (1870).
152. Heusler K., We tt stein A., Chem. Ber., 87, 1301 (1954).
153. H e u s s e r H., E n g 1 e С R., H e r z i g P. Т., Pla t t aerP.A.,
Helv. Chim. Acta, 33, 2229 (1950).
154. Hilbert G. E., Johnson Т. В., J. Am. Chem. Soc, 52, 2001
(1930).
155. Hine J., Ha worth H. W., J. Am. Chem. Soc, 80, 2274 (1958).
156. H i rs с h m a nn R., Bailey G. A., Poos G. I.,
Walker R., Chemerda J. M., J. Am. Chem. Soc, 78, 4814 (1956).
157. Hirschmann R., S noddy С S., Hiskey С F., W e n
tile r N. L., J. Am. Chem. Soc, 76, 4013 (1954).
158. Hosansky N. L., Wintersteiner O., J. Am. Chem. Soc,
78, 3126 (1956).
159. Ho ub en J., Ann., 489, 193 (1931).
160. Howard G. A., Slater С A., J. Chem. Soc, 1957, 1924.
161. Huang-Minion, J. Am. Chem. Soc, 70, 611 (1948).
162. Ike da Т., Taylor W. I., Tsuda Y., Uyeo S., Y a-
j i m a H., J. Chem. Soc, 1956, 4749.
163. Ин гольд К. К. Механизмы реакций и строение органических
соединений, Издатинлит, пер. с англ., 1959.
164. Inhoffen H. H., Ann., 494, 122 (1932).
165. Inhoffen H. H., Blomeyer F., Bruckner К., Chem.
Ber., 87, 593 (1954).
166. Inhoffen H. H., Ztihlsdorff G., Ber., 74, 604, 1911 (1941).
167. Johnston J. D., Spring F. S., J. Chem. Soc, 1954, 1556.
168. Jones D. N., Lewis J. R., S h о p p e e G. W., S u
гага е г s G. Ы. R., J. Chem. Soc, 1955, 2876.
169. Kappeler H., Eschenmoser A., Schinz H., Helv.
Chim. Acta, 36, 1877 (1953).
170. Kappeler H., Stauffacher D., Eschenmoser A.,
Schinz H., Helv. Chim. Acta; 37, 957 (1954).
171. К a r re r P., A s m i s H., Helv. Chim. Acta, 35, 1926 (1952).
172. King F. E., King T. J., J. Chem., Soc, 1953, 4158.
ЛИТЕРАТУРА
775
173. Knorr L., Вег., 22, 181 (1889); 37, 3494 (1904).
174. Kogl F., Be eke H., Detzel A., de Voss G., Ann., 465,
211 (1928).
175. Kogl F. et al., Ann., 440, 19 (1924); 445, 159 (1925); 465, 243 (1928).
176. Ко hie г E. P., Conant J. В., J. Am. Chem. Soc, 39, 1404,
1699 (1917).
177. Komppa G., Nyman G. A., Ann., 535, 252 (1938).
178. Koniuszy F., Folkers K., J. Am. Chem., Soc, 73, 333 (1951).
179. К u о H., T a u b D., W e n d 1 e г N. L., Chem. a. Ind., 1959,
1128.
180. Lap worth A., Lent on W. H., J. Chem. Soc, 79, 1284 (1901).
181. La vie D., Szinai S., J. Am. Chem. Soc, 80, 707 (1958).
182. Lawrie W., Hamilton W., Spring F. S., Watson H. S.,
J. Chem. Soc, 1956, 3272.
183. Lederer E., Mercier D., Perot G., Bull. Soc. chim. France,
1947, 345.
184. L e m i e u x R.- U., Advances Carbohydr. Chem., 9, 1 (1954).
185. L e v i n e S. G., J. Am. Chem. Soc, 82, 2556 (1960).
186. Ley J. В., Vernon С A., J. Chem. Soc, 1957, 2987, 3256.
187. L i p p P., Ann., 399, 341 (1913); 402, 343 (1914).
188a. Loftfield R. В., J. Am. Chem. Soc, 72, 632 (1950); 73, 4707
(1951); 76, 35 (1954).
1886. Stork G., Borowitz J., J. Am. Chem. Soc, 82, 4307 (1960).
188в. Burr J. G., Dewar M. J. S., J. Chem. Soc, 1954, 1201.
189. Lutz A. W., Reid E. В., J. Chem. Soc, 1954, 2265.
190. Manasse O., Samuel E., Ber., 30, 3157 (1897); 35, 3829 (1902).
191. Manas se O., Samuel E., Ber., 31, 3258 (1898); 35, 3836 (1902).
192. Ma г veil E. N., Genszler A. O., J- Am. Chem. Soc, 74,
1259 (1952).
193. Ma г veil E. N., Morgan E., J. Am. Chem. Soc, 76, 5718 (1954).
194. M a t h i e ss e n A., W г i g h t С R. A., Proc Roy. Soc, 17, 455
J1869).
195. Mayer F., Schiffner R., Ber., 67, 67 (1934).
196. de Mayo P. Perfum. a. Essent. Oil Rec 49, 238 (1958).
197. де Майо П., Терпеноиды, Издатинлит, пер. с англ., 1963.
198.de May о P., in Raphael R. A., Taylor Е. С, W у п-
b e rg H. eds., Advances in Organic Chemistry, v. II, Interscience, New
York — London, 1960, p. 367 ff.
199. M с К e a n L. C, Spring F. S., J. Chem. Soc, 1954, 1989.
200. McLean D. J., Ruff S. U., Spring F. S., J. Chem. Soc,
1951 1093.
201. Me'erwein H., Ann., 376, 152 (1910); 405, 129 (1914); 417, 255 (1918).
202. Me e г we in H., Montfort F., Ann., 435, 207 (1924).
203. M ее г we in H., Wortmann P., Ann., 435, 190 (1924).
204. Meinwald J., Ouderkirk J. Т., J. Am. Chem. Soc, 82,
480 (I960).
205; Menard E., Wyler H., Hiestand A., Arigoni D.,
Jeger O., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 38, 1517 (1955).
206. Meinwald L., J. Am. Chem. Soc, 77, 1617 (1955).
207. Meinwald J., J. Am. Chem. Soc, 79, 2569 (1957).
208. Meinwald J., Cornwall С. С, J. Am. Chem. Soc, 77, 5991
(1955).
209. M e i s e 1 s A., Jeger O., Ruzicka L., Helv. Chim. Acta, 33,
700 (1950).
210. Mo she г W. A., Cox J. C, J. Am. Chem. Soc, 72, 3701 (1950).
211. Mukerjee S. K., Seshadri T. R., Chem. a. Ind., 1955, 271.
776 Гл- 20- МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
212. Mill ho 11a nd Т. Р. С. J. Chem. Soc, 1958, 2693.
213. N е s W. R., J. Am. Chem. Soc, 78, 193 (1956).
214. N es W. R., К о s t ic R. В., MosettigE., J. Am. Chem.
Soc, 78, 436 (1956).
215. Nes W. R., Mo set tig E., J. Am. Chem. Soc, 76, 3182 (1954).
216. Nes W. R., Mo set tig E., J. Am. Chem. Soc, 76, 3186 (1954).
217. N e v e 11 T. P., d e S a 1 a s E., Wilson С L., J. Chem. Soc,
1939, 1188.
218. Noyce D. S., J. Am. Chem. Soc, 72, 924 (1950).
219. N о у e s W. A., Ber., 28, 547 (1895); J. Am. Chem. Soc, 17, 428 (1895).
220. О u m n о v A. I., Bull. Soc. chim. France, 43, 571 (1928).
221. О u г i s s о n G., Bull. Soc. chim. France, 1955, 895.
222. О re h in M., Reggel L., J. Am. Chem. Soc, 70, 1245 (1948).
223. Pe lie tier S. W., Jacobs W. A., J. Am. Chem. Soc, 70,
2409 (1948).
224. Perk in A. G., J. Chem. Soc, 101, 803 (1912).
225. P e г к i n W. H., J. Chem. Soc, 83, 835 (1903).
226. Petrow V., J. Chem. Soc, 1939, 998.
227. Petrow V., Posenheim O., Starling W. W., J. Chem.
Soc, 1938, 677.
228. Phil bin E. M., Swirski J., Wheeler T. S., J. Chem.
Soc 1956 4455.
229. Pl'attn'er P. A., Helv. Chim. Acta, 24, 283E (1941); Piatt-
ner P. A., Pfau A. St., 19, 858 (1936).
230. P 1 a t t n e r P. A., Furst A., Eschenmoser A.,
Keller W-, Klaui H., Meyer S., Rosner M., Helv. Chim.
Acta, 36, 1845 (1953).
231. Plattner P. A., Furst A., Gordon M., Zimmerman K.,
Helv. Chim. Acta, 33, 1910 (1950).
232. P 1 a t t n e r P. A., Furst A., Studer A., Helv. Chim. Acta,
30, 1091 (1947).
233. Plattner P. A., Heusser H., Boyce S. F., Helv. Chim.
Acta, 31, 603 (1948).
234. Plieninger H., Suehiro Т., Chem. Ber., 89, 2789 (1956).
235. P r e 1 о g V., К ii n g W., Helv. Chim. Acta, 39, 1394 (1956); P r e-
1 о g V., В о a r 1 a n d V., Polyak S., Helv. Chim. Acta, 38,
434 (1955) и другие работы этой серии.
236. Р г ins D. A., Shoppee С. W., J. Chem. Soc, 1946, 494.
237. Ramirez F., Stafiej S., J. Am. Chem. Soc, 78, 644 (1956).
238. Rapoport-H., Payne G. В., J. Am. Chem. Soc, 74, 2630 (1952).
239. R i e dl W., Chem. Ber., 89, 2593 (1956).
240. Roberts J. D. et al., J. Am. Chem. Soc, 72, 3116, 3329, 4237 (1950).
241. Roberts J. D., Lee С. С, J. Am. Chem. Soc, 73, 5009 (1951);
Ro.be rts J. D., Yancey J. A., J. Am. Chem. Soc, 75, 3165
(1953); Roberts J. D., Lee С. С, Saunders W.H., J.Am.
Chem. Soc, 76, 4501 (1945).
242. R о be rtso n J. W., Todd G., J. Chem. Soc, 1955, 1254.
243. (Sir) Robinson R., Nature, 160, 815 (1947).
244. (Sir) Robinson R., Bull. Soc. chim. France, 1958, 125.
245. R о m о J., de Vivar A., J. Org. Chem., 21, 902 (1956).
246. Rom о J., de Vivar A., J.Am. Chem. Soc, 79, 1118 (1957).
247. Royals E. E., H a r r.e 11 L. L., J. Am. Chem. Soc, 77, 3405
(1955).
248. R u e g g R., D r e i d i n g J., J e g e r O., R u z i с к a L., Helv.
Chim. Acta, 33, 889 (1958).
249. Rupe H., Liechtenhan C, Ber., 41, 1278 (1908).
ЛИТЕРАТУРА
777
250. R u z i с к a L., Goldberg M. W., Helv. Chim. Acta, 20, 1245
(1937); Ruzicka L., Thomann G., Brandenberger E.
F u г t e г M., Goldberg M. W., Helv. Chim. Acta, 17, 200 (1934).
251. Ruzicka L., de Graaff G. B. R., M filler H. J., Helv.
Chim. Acta, 15, 1300 (1932).
252. Ruzicka L., Haagen-Smit A. J., Helv. Chim. Acta, 14,
1104 (1931).
253. Ruzicka L., J e g e г О., Durst О., Helv. Chim. Acta, 30,.
353 (1947).
254. Ruzicka L., J e g e г О., H u b e г W., Helv. Chim. Acta, 28,
942 (1945).
255. Ruzicka L., J e g e г О., V о 1 1 i E., Helv., Chim. Acta, 28,
767. (1945).
256. Ruzicka L., Mel da hi H. F., Helv. Chim. Acta, 23, 364 (1940).
257. Ruzicka L., Meyer J., Helv. Chim. Acta, 5, 581 (1922).
258. Ruzicka L., Montavon M., . J e g &r O., Helv. Chim. Acta,.
31, 818 (1948).
259. Ruzicka L., Pieth P., Reichstein Т., Ehmann L.r
Helv. Chim. Acta, 16, 268 (1933).
260. Ruzicka L., Rudowski A., Norymberski J., J e-
ger O., Helv. Chim. Acta, 29, 210 (1945).
261. Ruzicka L., Szpilfogel S., Jeger O., Helv. Chim. Acta,
29, 1520 (1946).
262. Ruzicka L., Szpilfogel S., Jeger O., Helv. Chim. Acta,
31, 498 (1948).
263. Ruzicka L., Thomann G., Helv. Chim. Acta,- 16, 216 (1933).
264. S a n t a v у F., Helv. Chim. Acta, 31, 821 (1948).
265. Sauvage G. L., Boekelheide V., J. Am. Chem. Soc, 72,
2062 (1950).
266. S с h i n z H. et al., Helv. Chim. Acta, 32, 1192 (1949); 35, 1637, 1649
(1952).
267. S chop f C, Borkowsky F., Ann., 458, 148 (1927).
268. S chop f C, von Go tt berg K., Petri W., Ann., 536, 216
(1938). '
269. Semmler F. W., Ber., 43, 1893 (1910).
270. Sengupta S. C, Chatterjee D. N-, J. Indian Chem. Soc,
29, 438 (1952).
271. S h о р р ее С. W., Proc. Leeds Phil. Lit. Soc, Sci. Sect., 1, 301 (1928);
through Chem. Abstr., 23, 1109 (1929).
272. S h о p p e e С W., P г i n s D. A.,-Helv. Chim. Acta, 26, 201 (1943).
273. Shop pee С W., Summers G. H. R., J. Chem. Soc, 1952,
3361.
274. S i m о n e t t a M., W i n s t e i n S., J. Am. Chem. Soc, 76,18 (1954).
275. Simonsen J. L., J. Chem. Soc, 123, 2642 (1923).
276. S i m о n s e n J. ,L. et al., J. Chem. Soc., 1920, 570; 1923, 549; 1928,
359; 1929, 305. '
277. Simonsen J. L., Owen L. N., The Terpenes, v. U, Cambridge
University Press, Cambridge, 1949.
278. Small L., Far is B. F., Mallonee J. E., J. Org. Chem., 5,
334 (1940).
279. Smith W. В., N а с e H. R., J. Am. Chem. Soc, 76, 6119 (1954).
280. S offer M. D., Steinhardt C, Turner G., S t e b-
b i н s M. E., J. Am. Chem. Soc, 66, 1520 (1944).
281. Sondheimer F., Velasco M., Rosenkranz G., J.Am.
Chem. Soc, 77, 5673 (1955).
282. Sorensen N. A., Hougen F., Acta Chem. Scand., 2, 447 1948).
778
Гл. 20. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
283. S о w d e n J. С, Advances Carbohydr. Chem., 12, 35 (1957).
284. & о wden J. С, Blair M. G., К ue nne D. J., J. Am. Chem.
Soc, 79, 6450 (1957).
285. StadlerP. A., ,Eschenmoser A., Schinz H., Stork G..
Helv. Chim. Acta, 40, 2191.
286. Stork G., Alkaloids, 2, 189 (1952).
287. Stork G., Chem. a. Ind., 1955, 915.
288. Stork G., Bersohn M., J. Am. Chem. Soc, 82, 1261 (1960).
289. Stork G., В re slow R., J. Am. Chem. Soc, 74, 3292 (1953).
290. Stork G., BurgstahlerA. W., J. Am. Chem. Soc, 75, 5068
(1955).
291. S tre it we iser A., Chem. Revs, 56, 698 (1956).
292. Sum i M., Dauben W. G., Hayes W. K., J. Am. Chem.
Soc, 80, 6305 (1958).
293. Swann G., Chem. a. Ind., 1954, 1516.
294. v a n Tamelen E. E.,- Brenner J. E., J. Am. Chem. Soc,
79, 3839 (1957).
295. van Tamelen E. E. J u d d С I., J. Am. Chem. Soc, 80, 6305
(1958).
296. van Tamelen E. E., McNarry J., Lornitzo F. A.,
J. Am. Chem. Soc, 79, 1231 (1957).
297. Taub D., Wen die г N. L., Chem. a. Ind., 1959, 902.
298. Thomann L. R. G., В r a n d e n b e r a e r E., Furter M.,
Goldberg M. W., Helv. Chim. Acta, 17, 280 (1934).
299. Tiemann F., Ber., 29, 119 (1896).
300. Tiemann F., Schmidt H.r Ber., 28, 2137 (1895).
301. Tiemann F., Semmler F.. W., Ber., 26, 2708 (1893).
302. Tiemann F., Semmler F. W., Ber., 28, 1344 (1895).
303. Tiemann F., Semmler F. W., Ber., 29, 529 (1896).
304. Treibs W., Ann., 564, 141 (1949).
305. Treibs W., В а г с h e t H. M., Ann., 566, 89 (1950).
306. Tsuda K., Arima K., Hayatsu R-, J. Am. Chem. Soc,
76, 2933 (1954).
307. Turner R. В., J. Am. Chem. Soc, 75, 3484 (1953).
308. Turner R. В., Anliker R., Helbling R., Meier J.,
H e u s s e r H., Helv. Chim. Acta, 38, 411 (1955).
309. Turner R. В., PerelmanM., Park К. Т., J. Am. Chem.
Soc, 79, 1108 (1957).
310. T u t i n F., J. Chem. Soc, 89, 1104 (1906).
311. Vale nt a A., Wiesner K., Bankiewicz C,
Henderson D. R., Little J. S., Chem., a. Ind., 1946, R. 40.
312. Va ugh an W. R., Perry R., J. Am. Chem. Soc, 75, 3168 (1953).
313. V о n a s e к F., Herout V., S о r m F. Coll. Czech. Chem. Comm.,
25, 919 (1960).
314. V о s e r W., Mi jo vie M. V., Heusser H., Jeger O.,
R u z i с к a L., Helv. Chim. Acta, 35, 2414 (1952).
315. Wagner A. F., Wolff N. E., W a 11 i s E. S., J. Org. Chem.,
17 529 (1952).
316. B'a г н e p e'. E., ЖРФХО, 28, 64 (1896); 29, 124 (1897); 31, 680
(1899).
317. Вагнер Е. Е. и др., Ber., 37, 1032 (1904).
318. Вагнер Е. Е., Брикнер В., ЖРФХО, 35, 535 (1903).
319. W a 11 а с h О., Ann., 357, 72 (1907); 360, 94 (1908); 397, 208 (1913).
-320. W a 11 а с h O., Ann., 414, 283 (1918).
321. Wallach O. et al., Ann., 289, 337 (1896); 300, 259 (1898); 327, 150
(1903); 414, 292 (1918).
ЛИТЕРАТУРА
779
322. Wall a ch 0., Franke M., Ann., 324, 114 (1902).
323. Wen die г N. L., Chem. a. Ind., 1959, 20.
324. Wen die г N. L., G га be г R. P., Chem. a. Ind., 1956, 549.
325. Wendler N. L., Graber R. P., Hazen G. G.,
Tetrahedron, 3, 144 (1958).
326. Wendler N. L., Graber R. P., S n о d d у С. S., В о 11 i n-
ge г F. W., J. Am. Chem. Soc, 79, 4476 (1957).
327. Wendler N. L., Hirschmann R. F., Slates H. L.,
Walker R. W., J. Am. Chem. Soc, 77, 1632 (1955).
328. Wendler N. L., Taub D., Chem. a. Ind., 1957, 822.
329. Wendler N. L., Taub D., Chem. a. Ind., 1957, 1237.
330. Wendler N. L., Taub D., Dobriner S., F u к u-
s h i m a D. K., J. Am. Chem. Soc, 78, 5027 (1956).
331. Wendler N. L., Taub D., Firestone R., Experientia,
15, 237 (1959).
332. Wendler N. L., Taub D., Walker R. W., Chem. a. Ind.,
1959 903.
333. W e s t p'h a 1 e n Т., Ber., 48, 1064 (1915).
334. W h a 11 e у W. В., J. Chem. Soc, 1953, 3366.
335. Whitmore F. C, Rothrock H. S., J. Am. Chem. Soc, 55,
1106 (1933).
336. Wi berg К. В., Rowland B. I., J. Am. Chem. Soc, 77, 2205
(1955).
337. Wi berg К. В., Shryne T. M., К in t пег R. R., J.Am.
Chem. Soc, 79, 3160 (1957).
338. W i d m.a г к G., Arkiv kemi, 11, 211 (1957).
339. Wieland H., Schlichting O., Z. physiol. Chem., 120, 227
(1922); 123, 213 (1923); Chem. Abstr., 16, 3638 (1922); 17, 2416 (1923).
340. Wiesner K., Brewer H. W., Simmons D. L., В a-
bin D. R., Bickelhaupt F., К alios J., Bogri Т.,
Tetrahedron Letters, N 3, 17 (1960).
341. Wilds A. L. Djerassi C, Am. Chem. Soc, 68, 1712 (1946).
342. Wilds A. L., Djerassi C, J. Am. Chem. Soc, 68, 1715 (1946).
343. Winstein S., Experientia Suppl., 2, 145 (1954).
344. Winstein S. et al., J. Am. Chem. Soc, 72, 5795 (1950); 74, 1113,
1127 (1952); 76, 2597 (1954) и более поздние работы этой серии.
345. Winstein S., T r if an D. S., J. Am. Chem. Soc, 74, 1147,
1154 (1952).
346. W i n t e r i t z F., d e P a u 1 e t A. C, Bull. Soc. chim. France,
1954, 288.
347. W i n t e r s t e i ne r O., Moore M., J. Am. Chem. Soc, 78, 6193
(1956).
348. Wintersteiner O., Moore M.r I s e 1 i n В. М., J. Am.
Chem. Soc, 76, 5609 (1954).
349. W i n t e r s t e i n e r O., Moore M., Reinhardt K., J.
Biol. Chem., 162, 707 (1946).
350. Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 72, 614 (1950).
351. W i t к о р В., Bull. Soc. chim. France, 1954, 423.
352. Witkop В., Patrick J. В., J. Am. Chem. Soc, 72, 633 (1950).
353. Witkop В., Patrick J. В., J. Am. Chem. Soc, 73, 1558
(1951).
354. Witkop В., Patrick J. В., J. Am. Chem. Soc, 73, 2188 (1951).
355. Wolff N. E., Wall is E. S., J. Org. Chem., 17, 1361 (1952).
356. Woodward R. В., цит. по Eastman R. H., and Nol-
ler С R. in Gilman H. (ed.), Advanced Organic Chemistry, v. IV,.
p. 632.
780 Гл- 20- МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ
357. Вудворд Р. Б. в кн. «Перспективы развития органической химии»,
Издатинлит, 1959, стр. 119.
358. Woodward R. В., Brehm W. J., J. Am. Chem. Soc, 70,
2107 (1948).
359. Woodward R. В., Brutschy F. J., Baer H., J.Am.
Chem. Soc, 70, 4216 (1948).
360. Woodward R. В., Clark, цит. по J. E. Saxton, Quart. Revs,
10, 119 (1956).
361. Woodward R. В., Clifford A. F., J. Am. Chem. Soc, 63,
2727 (1941).
362. Woodward R. В., von E. Doering W., J. Am. Chem.
Soc, 67, 860 (1945).
363. Woodward R. В., Inhoffen H. H., Lars en H. O.,
Menzel К. Н., Chem. Ber., 86, 594 (1953).
364. Woodward R. В., Kovach E. G., J. Am. Chem. Soc, 70,
1009 (1950).
365. Woodward R. В., Singh Т., J. Am. Chem. Soc, 72, 494 (1950).
366. Woodward R. В., Sondheimer F., Mazur Y., J.Am.
Chem. Soc, 80, 6693 (1958).
367. Woodward R. В., Witkop В., J. Am. Chem. Soc, 72, 2409
(1948).
368. Yanagita M., I n% у a n a S., J. Org. Chem., 19, 1724 (1954);
Yanagita M., Yamakawa K., J. Org. Chem., 20, 1473 (1955).
369. Yates P., Stout G. H., J. Am. Chem. Soc, 76, 5770 (1954),
fn. 19a.
370. Zeiss H. H., Pease D. A., J. Am. Chem. Soc, 78, 3182 (1956).
371. Z i m m e r m a n> H. E., J. Am. Chem. Soc, 78, 1168 (1956) и другие
' работы этой серии.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Шрифтом выделены страницы, на которых приведены формулы указанных
соединений (полностью или частично)
Абиетиновая кислота 455
дегидрирование 185
этерификация 28
эфир 29, 719
Абиетинол 174
Агар 305, 306
Агаталин 188, 189, 190, 202
Агатовая кислота, дегидрирование
185, 188, 190, 202
Аденозин 593
Адипиновая кислота 243
Адрен'окортикотропные гормоны
(АКТГ) 412, 418, 521
1-Азабицикло [2,2,1 ]гептан 206
1-Азабицикло[4,4,0]декан 206
1-Азабицикло[2,2,2]октан 206
Азасерин 44, 127
Азахолестан 556
Азелаинокая кислота 262, 263
Азиатяковая кислота 115
Азиды, восстановление 127
Азоксисоед»! нения, восстановление
44, 127
Азосоеди нения, восстановление 44,
127
Азотистые основания 36—45
Азотсодержащие группы, открытие
43, 44
Азулевы 159, 167, 199, 683, 722, 735
Аймалин 42, 210, 231, 560
восстановление 99
декарбонилировавяе 463
образование солея 38
перегонка с цинковой пылью 228,
229
расщепление 475
Аймалин
стереохимия 694
Айяконин, стереохимия 572, 688,
689
Азасерин 127
Аконитовая кислота 450
Акордиен 196
Акорон 196
Актиномицины 59
Актитиазовая кислота 130
АКТГ 412, 418, 521
Алании 389, 694
Алантолактон 30
Алеуритиновая кислота 263
Ализарин 225, 234, 267, 278, 279
4-Аллил-2,6-Диметилфенол 15
2-Аллилциклогексанон 248
Аллилциклогексен-1 169
Аллогейгеровая кислота 583
Аллогибберовая кислота,
окисление 448, 449
стереохимия 591
Аллоиохимбан 119, 206, 685
Аллопрегнандион-3,20-ол-11 632
Альбумины 393, 399, 405
Альгиновая кислота 327, 333
гидролиз 297
метилирование 328
окисление 314
Альдегиды
восстановление 88—92
открытие 33—36
Альстонилин 119
Альстонин, восстановление 119
Альтернариол, метиловый эфир 269
Амбреин 17, 189, 190, 455
782
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Амбреинолид 724
Амигдалин 33
Амиды
восстановление 116
гидролиз 31, 32
а-Амилаза 299, 300, 302
Р-Амилаза 299, 300, 301, 302
Амилоглюкозидаза 299, 301, 302
Амилоза 299, 301, 307, 309, 324
Амилопектин 299, 301, 302, 307,
310, 315, 324
Р-Аминоантрахинон 278, 279
Аминоборнеолы 607
Аминогруппа, открытие и защита
38-40, 43
2-Амино-2-дезокси-1)-глюкоза 298,
324
а-Аминокаприловая кислота 117
а-Амииокотоны, восстановление 105,
106
Аминокислоты
ДНФ-производные 403
защита функциональных групп
43
идентификация 401, 402
реакция с нингидрином 401
свойства 42, 43
Р-Аминомасляная кислота 694
Аминохолестаны 551, 552, 657
6-Аминоэнантовая кислота 524
Амины
ацилирование 38, 39
ИК-спектры 38
окиси, восстановление 125, 126
основность 37
открытие 40
а-Амиранол 688
р-Амиранонилацетат 435
р-Амиренон 654, 656
р-Амиренонол 654
а-Амирин 63, 563, 696
окисление 20
перегруппировка 727
р-Амирин 63, 190, 435, 563, 654, 724,
728, 734, 747, 758
ацетат 623
стереохимия 623, 656
а-Амирон 20
Амфотерицин В 446
Анагирин 648
Ангидриды, циклические 590—593
Ангидроаймалин 117
1,6-Ангидро-В-аллоза 641
Ангидроаллоинозит 570
3,6-Ангидро-В-галактоза 305
1,6-Ангидро-а-В-галактофураноза 441
Ангидро-1>-глюкоза 315
1,6-Ангидро-Р-^-глюкофураноза 441,
638
Ангидродигидрокриптопин А 355
Ангидроликорин, иодметилат 366
Ангидроликорииметин 360
2,5-Ангидро-.Ь-маиноза 324
Аигидронеоинозит 570
Ангидроплатинецин 572
Ангидроэкгонин, метиловый эфир 360
Аидростадиен-1,4-дион-3,17 741
Анибин 82
Анизол 222
р-Анилииоантрахинон 278
4-Анилинокарбостирил 223, 224
р-Анилиноэтанол 253
Аннотинин 171, 200, 212, 734
дегидрирование 182, 183, 211
Аннофолин 675
Аномерный эффект 671
Антантрон 225
Антибиотики 407, 418
Антоцианидины 272, 372
Антраниловая кислота, этиловый
эфир 81
Антрахинон 224, 225, 231, 278
Антрахинон-2-сульфоновая кислота
278
Антрацен 499
Апоаромадендрон 437, 455, 670, 674
Апоморфин 737
Апо-р-эритроидин, расщепление по
Гофману 342
Арабиноза 296
i-Арабинофураноза 303
3-0-(£-Арабинофурануронозил)-£>-
ксилоза 334
Арабовая" кислота 321
Арборесцин 183
Аргииин 406
Ареколин 29
Аромадендрен 199
Артабсин 175, 183
Артемазулен 184
Аскаридол 27
Аскорбиновая кислота 325
Аспарагин 401, 406
Аспарагиновая кислота 391, 399, 414
Аспидоспермин 41, 117, 474
перегонка с цинковой-пылью 229
Атизии 209, 626
стереохимия 688, 689
Атролактиновая кислота 694, 695,
696, 697
эфиры 80
Атроментин 222, 224, 225, 757
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 783
Ауреомицин 121, 273
Ацетали, восстановление 96—98
«05»-Ацетат 758
1-Ацетил-2,3-диметилиндол 509
1-Ацетил-2,3-дифенилиндол 509
Ацетилендикарбоновая кислота 73
Ацетилметилморфол 737
З-Ацетил-6-метилпиридин 46
]Ч-Ацетилнор-г()-тропин 605
1-Ацетилтетрагидрокарбазол 510
Р-Ацетилтетралин 177
1-Ацетил-2,3,5-триметилиндол 510
1-Ацетилциклогексен 96
Ацетобромрамноза 579
2-Ацетокси-З-бромбутан 510
тара«с-1-Ацетокси-2-бромциклогек-
сан 510
За-Ацетокси-16а, 17а-диокси-11-кето-
прегнан 618
ЗВ-Ацетокси-7-кето-А8 ^-ланонстен
662
17-Ацетокси-20-кетостероиды,
восстановление 102
3-Ацетокеи-17-оксипрегнандион-11,20
616
3-Ацетокси-7а-оксихолестан 534
бр-Ацетоксипрогестерон 101
6-Ацетокситестостерон 101
5а-Ацетоксихолестанол-ЗВ, тозилат
607
6-Ацетокси-Д*-холестенон-3 668
21-Ацетокеи-И-эпикортизон, 11-то-
вилат 545
Зр-Ацетокеиэргоетанон-12 455
Бацитрацин 408
Беберин 26
Белки 384 сд.
анализ концевых групп 402—
406
гидролиз 388—396
гормональные см. Гормоны
очистка 386, 387
разделение гидролизатов 396,
397
расщепление 387—396
реакция с нингидрином 400
селективное расщепление 398—
400
структура 384—386
фибриллярные 417, 418
Белок вируса табачной мозаики 399
4,5-Бензазулен 168
Бензанилид 267
1,2-Бензантрацен 171
Бензантрон 281
2,3-Бензбицикло [3,3,1 ]нонен-2 201
Бензгидрол 79
2-Бензил дека лин 168
1,3-Бензилиденглицерпп 670
Бензилпенициллин 130
S-Бензилтиоурониевые соли 27
4,5-Бензиндан 207
4,5-Бензинданон-1 178
1,9-Бензксантен 179
Бензо-бис-бензофуран 224
0-Бензоил-5,6-дибромхолестанол-3
559
1-Бензоил-2,3-диметилиндол 509
1-Бензоил-2,3-дифенилиндол 509
К-Бензоилнор-ф-тропин 605
Бензоилоксихолестанолы, ацетаты
562
1-Бензоилтетрагидрокарбазол 510
1-Бензоил-2,3,5-триметилиндол 510
Бензол, озонолиз 496, 500
Бензофенои 230
Бензофлуореп 207, 357
1,2-Бензпирен 177
Бензпирилия (флавилия) соли 500
3,4-Бензтрополои 177
3,4-Бензциклогептандион-1,2 177
Бербамин 76
Берберин 41, 99
Бергаптен 277
щелочное плавление 270f 276
Бергенин 23
Бетаины 43, 524
Бетулоновая кислота 724
Билиановая кислота 756
Биотин 130
Биоханин А 271
Бисаболен 78, 202
Бпс-дегцдродойзинолевая кислота
247
^цс-Бицикло[5,3,0]декан 168
^ис-Бицикло[3,3,0]октан 200
Бицикло[3,2,1]октанол 585, 673
Бицикло[2,2,2]октаны 201
Болетол 222, 224, 231
Борнеол 256, 257, 696
Борнилхлорид 612, 718
Босвелловые кислоты 67, 115
Бразилии 283
Брассидиновая кислота 236
И-Бром-12-кето-З-ацетоксцхоланат
549
а-Бромкетоны, восстановление 91
8-Бром-7-кетохолеетапилацетат 550
4-Бромкопроетаноны 549
2-Бромланостанон-З 671
784
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
2-Бром-9-метилдекалон-3 769
а-Бромпропионовая кислота 694
2-Бромфриделин 671
2-Бромхолестанол-Зр 549
2а-Бромхолестанон-3 671
а-Бромциклогексанон 669, 670
Бруцин 65, 474, 476
Бутенандта кетон 573
Бутенолиды, восстановление 82, 115
2-Бутилциклогексанол 255
Вазопрессин 398, 409
Валеранон 466
Валил-орнитин 407
Валин 392, 414
Валиномиция 408
Веачин 100, 171, 181, 209
Вератровый альдегид 361, 362
Вестфалена диол 720
Ветивазулен 201
р-Ветивон 92
Виланда — Гумлиха альдегид 98, 464
Впнатикойевая кислота 185, 720
метиловый эфир 87, 172, 183,
627
Впнилциклогексен 495
Винная кислота 443, 693
Виолаксантин 107
Виолантрон 225, 281, 282
Вирусы 417
Висколевая кислота 679
Виснагин 276
Витамин А ИЗ, 203
Витамин D2 180, 187
Витексин 23
Воакангин 461
Вомицин 474
Восстановительное
десульфирование 128—130
расщепление 76—82, 122—124,
667, 668
Восстановление
аминосоединений 105, 106, 116,
118, 119, 125—128
ацеталей 96—98
ацетиленов 72, 73
виниловых эфиров 82, 83
галогеннроизводных 119—122
гидридами металлов 652—656
р-дикетонов 84—86
карбиноламинов 99
карбонильных соединений 88—
96, 650
-карбоновых кислот 112—117
каталитическое 58—72, 646—652
кетолов 101—104
контроль 652
Восстановление
металлами в растворах 73—76,
376, 377, 657—663
нитрилов 117
нитросоединений 124, 125
олефинов 72, 73, 646—649 ■
ортоэфиров 98
пиридин-бораном 666, 667
по Берчу 657—663
— Кижнеру 91
— Клемменсену 91
— Меервейну — Понндорфу 663,
664, 699, 700
простых эфиров 74—78
серусодержащих соединений
122—124, 128-130
цинком в уксусной кислоте 664—
666
эпоксидов 106—109, 651, 652
е-Галактан 334
Галактоген улитки 321
Галактоза 296
Галактокаролоза 295
a-D-Галактометасахариновая
кислота 758
D-Галактопираноза 303, 322
4-0-(р-.0-Галактопиранозил)-3,6-
ангидро-£-галактоза 305, 306
6-0-(а-£>-Галактопиранозил)-.0-ман-
ноза 302
Галактуроновые кислоты 296, 299
Галипин 268, 282
Галоформная реакция 437—439
Гальгравин 675
Гармалин 39
Гарман 227, 228
Гармин 46
Гарриин 209
S-Гвайазулен 168, 173, 175, 181,
195, 199, 201, 735
Se-Гвайазулен 195, 735
Гвайол 64, 735
Гедерагенин 174, 230, 462, 583
Гейгерин 101, 104, 583
Гексагидриндан 171
Гексагидро-2-оксаиндандиол 643
Гексагидрофлуорен 168
Гексагидроэризотрин 649
2-Гексадецилэйкозановая кислота
255
2-Гексадецилэйкозанол 255
Гексаоксндифенил 222, 224
Гельземин 228, 229, 764
Гемантамин 100
Гемантидин, восстановление 99, 100
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
785
Гематопорфирин 253
Гемин 253
Гемицеллюлоза 307
Гентизеин 373
Геодин 469, 470, 471
Гепарин 298, 325
г|>Гепарин 324
Гептадеканон-10-дикарбоновая
кислота 249
Гептадецен-2-карбоновая . кислота
236
Гептадецин-4-карбоновая кислота
241
Гептен-З-диол-1,7 260
Гераниол 254, 260
Гермакрон 26, 33
Германикол 548
Термин, стереохимия 577
Героновая кислота 751
Герцига — Майера метод 41
Гиалуроновая кислота 325, 327
Гибберелловая кислота 62, 70, 448,
591, 730
Гибберовая кислота 464
Гидрастинин 42, 99
Гидратроповые эфиры 80
ГидринданоньГ 680—683
Гидринданы 168, 680, 681, 683
Гидроазулены 168, 199
Гидрогенолиз 68—72, 78—84
Гидрогидрастинин 75, 369, 377
Гидрокотарнин 75
восстановление 377
иодметилат 366
Гидрофлуорокурин 731
Гиохолевая кислота 639, 664
Гиперицин 224, 225, 231
Гипоглицин А 110
Гиптагеновая кислота 43
Гиптагин 43
Гистидин 401
Гитогенин, стереохимия 570
Гликоген 299, 302, 307, 310, 324
Глиоксаль-бис-фенилгидразон 320
D-Глицериновый альдегид 693
Глицерретовая кислота 67
Глицил-глицин 384, 389
Глицирриновая кислота 96
Глобулол 199
Глутамин 401, 406
Глюкагон 412
Глюканы 302, 309, 310, 325, 326
D-Глюкоза 96, 294, 296, 299, 301,
302, 333, 574, 694
2)-Глюкозаминовая кислота 298
таракс-Гдюкозидазы 302 ."
Д-Глюкозо-1-фосфат 302
Глюкозо-6-фосфат 589, 590
Глюкоманнан 297, 332
Д-Глюкопираноза 300
Глюкопиранозилбромид 121
3-0-(а-£>-Глюкопиранозил)-.0-глю-
коза 294
6-0-(а-£>-Глюкопиранозил)-1>-глюко-
пираноза 300
4-0-(рЧО-Глюкопиранозил)-.0-ман-
ноза 305
а-/5-Глюкосахариновая кислота
758
£>-Глюкуроновая кислота 298
Гмелинол 81
Гоморетен 719
Горлянки алкалоиды 764
Гормоны 394, 408—412
Грамин 222, 229, 230
Грамицидин С "393, 407, 408
Гранатанин 226, 229
Гризандион-3,4 90
Гризеовиридин 130
Гризеофульвин 121, 471
восстановление 85
перегруппировка 753
Гуаран 302, 322, 324
Гумулиновая кислота 765
Гумулон 495, 765
Даммареноловая кислота 466
Дегидрирование 154 ел.
алкалоидов 206—212
ацетатом ртути 645
в паровой фазе 159
двуокисью селена 644
карбонильных соединений 176—
179
карбоновых кислот и их
производных 180—183
каталитическое 155—159
пергидросоединений 167, 168
перегруппировки 734, 735
простых эфиров 176
селеном 159—165
серой 159—165
спиртов 172—175
стереоспецифическое 644—646
фуранов 183, 184
частичное 171, 172
Дегидроабиетиновая кислота,
метиловый эфир 114
Дегидроабиетинол 114
З-Дегидроаллоиохимбан 658
Дегидроглицерретовая кислота,
ацетат 463
50 Зака§ Н 13.
786
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Дегндролофолин 675
Дегидролупанин 648
Дегидро-Й-метилангидроликорин
229, 230
Дегидронафталин 169
Дегидронеостерин 175
Дегидроолеаноловая кислота 463
З-Дегидрорезершш 649
Дегидрохолевая кислота 756
Дегидроэргостерин 735
Деградация см. Расщепление
Дезоксиаймалин 20
Дезоксидигидроаймалин 210, 475
Дезоксикодеин D 376
Дезоксикодеин Е 376
Дезоксиподокарповая квслота 114
а-Дезоксисантониновая кислота 667
Дезокситацеттин 70
Дезокспхолевая кислота 519
Декагидроизохииолин 205
Декагидрохинолин 171, 205
Декалин 158, 168, 185
равновесная изомеризация 683
Декалолы 174, 701
Декалоналы 633
Докалоны 176, 177, 660, 662, 683, 701
Декарбаксигризеосульвиновая
кислота 753
Декарбоксилирование 460—463
Декарбонилпрование 463
Декарбоноаймалин 475
Декстрины 300, 301
Декстропимаровая кислота
гидрирование 61
дегидрирование 170, 172, 185
Дельфпнидин 272, 373
Деметилманг остин 373
17-Деметоксидесерпидин 678
Десдиметиламинотеррарубеин 223,
224, 230, 231
N-Десметилкодеип 223, 228, 229
а-Дес-]Ч-метилкодеин 344
Десмотропосантонииы 676, 677? 738
Десмотропо-г|з-сантоиин 175, 739
Дехлоргризеофульвин 121
Дециндикарбоновая кислота 241
Децинкарбоиовая кислота 241
Децин-2-овая кислота 242
Диазосоединения, восстановление
127, 128
Дназоуксусный эфир 127
6,6-Диаллилкапроновая кислота 240
Диангидросорбит 625
Диантрахинонил 280
Диаскорин 114, 115
Диацетилапоморфин 369
Диацетилдейтеропорфирин 253
Диацетилморфин 368
Дибензантронил 281
Дибензксантен 179
Дибензпиренхинон 225
1,2-Дибромантрахинон 267
2,3-Дибромантрахинон 267
7,7-Дибромбицикло[4,1,0]гептан 120
1,2-Дибромбутан 510
Дибромпулегон 767
5,6-Дибромхолестан 122
5,6-Дибромхолестанол-З 558, 559
тара«с-1,2-Дибромциклогексан 510,
669, 672
/ира«с-1,4-Дибромциклогексан 559
Дигидроабиетиновая кислота 614
лактоны 687
9,10-Дигидроантрацен 169
Дигидроатизин 210, 688
Дигидробутироспермилацетат 726
Дигидровеачин 209
Дигидрогальбельгин 634
Дигидрогальгравин 634, 699
Дигидрогеодин 469, 470
Дигидродезоксигельземин 116
Дпгидроизокодеин 571
Дигидроизолизергиновая кислота,
метиловый эфир 112
Дигидрокарбостирил 206
Дигидрокодеин 20, 71, 497, 571
Дигидрокодеинои 20, 374
Дигидрокоренантеин 86
Дигидрокоринантеол 593
Дигидроланостерин 696
Дигидролизергиновая кислота 112,
283
Дигидроморфин, метиловый эфир
енола 376
Дигидронафталин 169
Дигидрониктаптиковая кислота 466
Дигидропикротоксовая кислота 23
Дигидрорицинолевая кислота см.
12-Оксистеариновая кислота
Дигидросиномешш 103
Дигидротебаин 376
Дигидротебаин-г|з 349, 377
Дигидротебаинон 103
Р-Дигидротебаиион 513
Дигндротебаинондигидрометин 351,
364
Дигидротебаинонметин 350, 352
Дигидротерефталевый эфир 169
С-Дигидротоксиферин I 228, 229
Дигидрофусцин 276
Дигидроцинхонамин 593, 594
Дигидроэргокорнин 112
-t
Дигидроэргокорнинин 112
Дигидроэрдин 469, 470
Дигидроэризотрин 117
Дигидро-р-эритроидин, метогидро-
окись 360
Диглицил-глицин 389
Диизопропилиденглюкоза 575
Диизопропилиден-/?-фукоза 378
В-Дикетоны производные,
восстановление 84—86
Дикетоцинеол 436
Дильса кислота 438
Димедон 85
]Ч-Диметил-4-азохолестан 556, 557
га-Диметиламинобензальдегид 81
Диметиламиноколхицин 105
6-(о-Диметиламинофенил)-пиперо-
, нилацетат 358
1,4-Диметил-3-ацетил-1,2,5,6-тетра-
гидропиридин 206
3,3-Диметилбутен-1 486
N-ДимeтилглIIЦIШ, бензиловый эфир
80
1,6-Диметил-4-изопропилнафталин
(Кадалин) 188, 199
4,7-Диметилпзохинолин 228, 229
а,а-Диметилкаприловая кислота 242
у,7-Диметилкаприловая кислота 243
1,2-Диметилнафталин 167
3,3-Диметилноиеп-8-карбоновая
кислота 237
1,8-Диметил-2-оксипицен 174
1,2-Диметил-7-оксифенантрен 222, 224
В, В-Диметплпеларгоновая кислота
243
И^-Диметилпиперидиний,
гидроокись 349
2,1'-Диметилпирроло [2',3'—3,4] хи-
нолин 231
1,1-Диметил-1,2,3,4-тетрагидрофе-
нантрен 186
N, N-Диметилтетрагидрохинолиний,
гидроокись 365
1,1-Диметилтетралян 167, 186
2,2-Диметилтетралин 186 '
4,5-Диметилфенантрсн 203
N, N-Диметил-2-фенилцикл огексил-
амин 564, 565
4,5-Диметилхризен 193
1,2-Диметилциклогексан 185
3,5-Диметилциклогексен-2-он 176
1,2-Диметилциклопентен-1 486
1,1'-Динафтил 203
2,4-Динитрофенилгидразоны, УФ-
спектры 34
2,4-Динитрофторбензол 39
50*
УКАЗАТЕЛЬ 787
Диоксибегеновая кислота 262
12,13-Диоксигенэйкозановая
кислота 520
Диоксидигидрокоричная кислота 264
2,4-Диокси-3,5-диметилацетофенон
(клаватол) 456
4,4'-Диоксидифенил 222, 224
5,7-Диокси-8-метоксифлавон 374
Диоксинафтаценхинон 225
Диоксирицинолевая кислота 263
36,13-Диокси-12,1З-секоэргостан-12-
овая кислота 455
9,10-Диоксистеариновая кислота
261, 262
10,11-Диокспундекановая кислота 263
3,4-Диоксифенилаланин 374
3,11-Диоксихолановая кислота 18
3,12-Диоксихолановая кислота 544
Диспропорционирование 162—171
4,6-Дитозил-2,3-ангидро-а-метил-/?-
аллозид 379
4,6-Дитозил-а-метил-/?-аллозид 379
о-Дитолил 203
Дифенантрофуран 223, 231
Дифенилдиазометан 127
2,3-Дифенил-1,4-динитробутан 125
Дифенилметан 203
сижж-Дифенилэтан 203
7,7-Дихлорбицикло[4,1,0]гептан 120
2,3-Дихлортетрагидрофуран 121
2,2-Дихлорхолестанон-З 550
1,4-Дициклогексил-2,5-диметил
бензол 203
Дициклогексилметан 203
Дициклопропилкетон 111
Додекагидробензантрацен 171
Додекагидрохризец 171
В-Додециладипиновая кислота 250
257
Дойзинолевая кислота 246, 256
Дульцит 640
Желчные кислоты 468, 518, 519,
520, 521, 525, 571, 756
Зеорин 727
Ибогаин 211, 461, 465
дегидрирование 163, 164
окисление 474
перегруппировка 764
рК, стереохимия 629
Ибогамин 465
Иболутеин 764
£-Идоза 333
Иервин 60, 207
788
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Изоакордиен 196
Изоакорон 196 ]
Изо-а-амиренонол, ацетат 733
Изо-бис-дегидродойзинолевая
кислота 375
Изоборнеол 658, 696
Изоборнилхлорид 611, 718
2-Изооутилциклогексанол 255
Изогероновая кислота 427
Изогипоартемизин 667
Изогомопилоповая кислота 253
Изодеметилмангостин 373
Изодигидроирезин 459
Изодурол 167
Изокамфолевая кислота 245, 256
Р-Изокамфора 732
Изокамфороновая кислота 732
Изокамфорхинон 731, 752
Изокловен 750
Изокорон 196
а-Изокриптопидол 355
Изоланостерин 726
Изолауронолиновая кислота 722
Изолейцин 392, 414
Изолизергиновая кислота 62, 679
а-Изолупанин 648
4-0-а-1)-Изомальтозо-1)-глюкоза (па-
ноза) 302
Изооктилиндан 198
Изоолеаноловая кислота 582
Изопилокарпин 253
2-Изопропил-5-метилкапроновая
кислота 246
Изопротоверин 577
Изопулегол 260, 597
З-Изорезерпин 586, 645, 649, 686
З-Изорезерповая кислота 586
Изосапогенин 750
Изотебаин, метиловый эфир 345
Изотенулин 458, 459, 757
Изотубовая кислота 277
Изофенхоловая кислота 246
Изофенхон 246
Изофорон 248
В-Изохинин 491
Изохинолин 61, 500
Изоцингиберен 743
Изоэйфенилацетат 727
Изоэйфенол 615, 726, 727
Изоэквиленин 178
Изоэлеутерин 680
Изоэргостерон 95
Иктерогенин 459
Индантрен 225
Индантреновыи желтый G (флаван-
трон) 279
Индантрон (индантреновыи синий)
278, 279
Индиго 425
Индоксил 243, 253
З-Индолиалацетонитрил 33
Индолохинолизидин, производное
119
Индолы 501, 509, 510
Инозамины 607
Инозит 575
Инсулин 385, 395, 414, 418
установление структуры 409,
410, 411, 412, 417
Иоберин 46, 124, 210
Иодинин 126
Ионен 185
Р-Ионилиденацетальдегид 509
а-Ионон 427
Иохимбан 118, 206
Иохимбин 174, 734
восстановление 29, 122
гидролиз 29
дегидрирование 171, 174, 210
изомеризация 669
озонолиз 501
окисление 21
перегонка с цинковой пылью
222, 227, 229, 231
стереохимия 654
Р-Иохимбин 654, 669
Иохимбиновая кислота 283
Иохимбинон 36, 654
Иохимбол 41, 378
Иохимбон 21, 36
Ирезин 72, 114, 459, 577
Исбелла механизм расщепления 321,
322
Кадалин 188, 199, 202
Кадинен 168, 187
Каликантин 734
Камеди 292
Камфан 433
Камфандиол-2,3 638
Камфен 430, 431, 611
озонолиз 495
окисление 428, 429, 765
окись 431
перегруппировка 718
рацемизация 748
Камфенгликоль 428
Камфениламин 750
Камфениловая кислота 428, 765
Камфениловый альдегид 430, 431
Камфенилол 718
Камфенилон 428, 430, 496, 732
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 739
Камфеновая кислота 428, 765
Камфеноновая кислота 460
Камфолевая кислота 245, 256
Камфоленальдегид 724
а-Камфоленовая кислота, нитрил 464
а-Камфолитовая кислота 722
Камфора 256, 257, 430, 431, 434, 694
восстановление 658
оксим 464, 469
перегруппировка 732
щелочное плавление 245, 257
Камфорная кислота 243
Камфорхинон 731
Канадин 347
Кантаридин 591
Капроновая кислота 519
Каракин 43
Каран 199
3-О-Карбамоилновиоза 445, 446
Карбиноламины, восстановление 99
Карбогидразы 302
Карбокамфенилон 428, 765
Карбоксипептидаза 389, 406
4-0-(4,6-0-1'-Карбоксиэтилиден-р-
D -галактопиранозил)-3,6-
ангидро-£-галактоза 306
Карбонильная группа
защита 36
ИК-спектр 33
Карвеол 36
Карвон 36
КардейЬлиды 581
Каренон 747
Кариолан 600
Кариоланол 743, 744, 750
Кариофиллен 600, 602, 754
восстановление 61
окись 613, 743
стереохимия 591, 614
_( циклизация 743, 744
Карминовая кислота 280, 281
-Кариофилленовый спирт 743,744,750
-Каротин 509
Каротол 471, 473
Карпаин 30
Катализаторы
гидрирования 59—61
дегидрирования 157, 158
Кате хин 81
Кафестол 184, 203, 633, 658, 674
ацетат 86
восстановление 87, 89
дегидрирование 182
стереохимия 655
установление структуры 181
Квазирацематы 701
Кверцетин 271, 373
Кетали 36, 96—98, 573—580
З'-Кето-З^-дегидро-^-цик'лопенте-
нонафталин 178
Кетокислоты, окисление 31
а-Кетолы, восстановление 101—104
7-Кетоизоэйфен-13(17)-илацетат 727
Кетоиоберин 171, 210
10-Кетомаргариновая кислота 249
Кетоны
восстановление 33—36, 88—96
открытие 33
З-Кето-17-р-оксиэтиохоленовая
кислота 447
21-Кетоолеаноловая (махаеровая)
кислота, метиловый эфир 626
11-Кетоолеаноловая кислота,
метиловый эфир ацетата 685
Кетопиновая кислота 460
6-Кетостеариновая кислота 250, 251,
257
10-Кетостеариновая кислота 249
12-Кетостеариновая кислота 247, 249
1-Кетотетрагидрофенантрен 177
4-Кетотетрагидрофенантрен 177
12-Кетохолановая кислота 468, 590
7-Кетохолестан 654
15-Кетохолестанол 663
15-Кетохолестанон 681
Кетоцинеол 436
р-Кетоэфиры, восстановление 86
Клаватол 456
Клейковина 387
Кловандиол 613, 743
Кловен 744
if-Кловен 750
Когагенин 576, 588
Когумулон 495
Кодеин 22, 344, 371, 375, 376, 508
гидрирование 71
метилирование 23
. N-окись 23
реакция с азотистой кислотой 40
а-'Кодеинметин(а-Дес-]У-метилко-
деин) 344, 737
а-Кодеинметин, метогидроокись 356
а-Кодеинметин, N-^жись 363
р-Кодеинметин, N-окись 363
Кодеинон 22, 34
диметилкеталь 508
г|з-Кодеинон 35, 46
Кодиналь 497
Кокаин 29, 368, 369, 585
Кокцинин 280, 281
Кокцинон 281
790
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
а-Колубрин 474
р-Колубрин 474
Колумбии 230, 231
Колхинол, метиловый эфир 228,229,231
Колхицеин 105
Колхицин 105, 223, 283, 759
Конессин 118
Кониин 105, 223, 283, 759
Кониин(2-н-Пропилпиперидин) 226,
229
Конфигурация
абсолютная, методы
установления 693-701
относительная, методы
установления 531 ел.
Конформационный анализ 688—G90
Кончиолин 387
Копаен 199, 746
Копростан 70
р-окись 619
Копростандиол-3,6 71
Копростандиол-5,6 760
Копростандион-3,6 684
Копростанол 573
Копростанон-3 90, 628, 650
Д2-Копростанен 547
Коринантеин 26, 59, 84, 692
Коричный альдегид 35
Кортизон 34
Кортикостерон 18, 36
Кортикотропины 387, 392, 412
Костунолид 601
Котагенин, стереохимия 576
Котарнин 42
восстановление 99, 377
Крезол 222, 224
Криптопин 34, 45, 46
производные 354, 355
Кротоновая кислота 238
Ксантон 269
Ксиланы 292, 296, 303, 324, 334
Ксилобиоза 292
Ксилогексоза 292
Ксилоза 292, 296
о-Ксилол, озонолиз 496, 497
2)-Ксилопираноза 303, 635
Куларип 76
Кумарин 270
С-Курарин I 118
Кускгигрин 45
Куспарин 268, 282
Лактоны 30, 114, 115, 580—587
Лактуцин 181, 183
Ламинаран 310, 318, 321, 324
Ламинароза 318, 319
Ламинаритол 318
Ламинаровая кислота 319
Ланостадиенол 174
Ланостан 64, 568, 665
Ланостен 454
Д8<9)-Ланостендион-7,11 67
Д8(9>-Ланостенол-3 539
Ланостенон 46
Ланостерин 452, 454
перегруппировка 726
стереохимия 612, 644
Ланцеол 78
Ларицирезинол, диметиловый эфир 80
Лауданозин 346, 360
Лауриновая кислота 241, 248
Лаурон 247
Левомицетин см. Хлорамфеникол
Ледол 199, 539
Лейцил-фенилаланин 407
Лейцин 391, 405
Лейцинаминопептидаза 405, 406
Лепидин 257
Лизергиновая кислота
восстановление 62
равновесная изомеризация 679
Лизин 414
Лизоцим 399, 405, 417
Ликоктонин 643
Ликоренин 79, 97
Ликорин 121, 122, 360
Лимонен 169, 170
Лимонин 283 «
Линалоол 16, 597
Линдеразулен 184
Линолевая кислота 240, 241, 263, 522
Линоленовая кислота 241, 263
Линузиновая кислота 263
Липоевая кислота 130
Литохолевая кислота 519
Личестериновая кислота 82
Лобеланин 34, 79
Лонгифолен 724
Лумисантонин 752
Лупанин
гидролиз 32
перегонка с цинковой пылью
226, 229
расщепление 370
стереохимия 648
а-Лупен 725
Лупеол 548, 724
стереохимия 612, 613
Лупинан 117, 370, 686
Лупинин 19
Лупининовая кислота 19
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 791
Мавакурин 731
Магнамицин
восстановление 107
окисление 435
Макрозамин 44, 127
Макулин 88
Мальтаза 301
Мальтоза 292, 294, 299, 300, 301, 302
Мангостин 254
диметилирование 373
щелочное плавление 273, 274
Маннаны 293, 297, 305, 330
Маннит 640, 641
Манноза 303, 333, 758
4-0-(р\0-Маннопиранозил)-.0-глю-
коза 305
Маннотриоза 302
Д-Манноуронолактон 297
Маноол 61, 454, 455
Маррианоловая кислота 264
Маррубин 86, 761
Матриповая кислота 227, 229
Матрицин 175, 183
Махаеровая кислота, метиловый
эфир 626
4-О-Мезил-р-Д-метилгалактозпд,
триацетат 567
Мезитиленсульфоновая кислота 266
Мезитол 266
Мезоантродиантрен 224, 231
Меланотропный гормон 412
Меликопин 38
Мелинонин В 41
Ментан 168
ге-Ментан 378
и-Ментен-3 561
горане-га-Ментен-2 562
Ментилбензоат 561
Ментилхлорид 546, 563
Ментол 174, 696
тозилат 378
Ментон 89, 436
оксим 246, 249
Мескитная камедь 314
Мекситовая кислота 333
Метатебаинон 737
Метилазулены 173, 735
N-Метилангидроликорин 360
Метилангидрорезерпат 461
Метилбензофенон 245
Метил-р-Б-галактозуд 567
Метилгептенон 274, 275
S-Метилгидриндаы 191
а-Метил-Д-глюкапиранозид 298
2-Метилдекалин 168
9-Метилдекалин 683
Ю-Метилдекалон-1 186, 684
0-Метил-2,7-дибромтрополон 759
2-Метилдифенил 203
3,4-Метилдиоксифенилаланин 374
N-Метилизатинацетон 475
1-Метил-7-изопропилнафталип (Эйда-
лин) 170, 175, 185, 186
1-Метил-7-изопропинфенантрен (Ре-
тен) 185, 201
а-Метилиидан 198
Р-Метйлиндан 198
16-Метилиохнмбан 378
а-Метил-2-карбамоил-4-0-метил-5, 5-
диметил-£-ликсопир'анозид 446
Метил-3-О-карбамоилновиозид 445,
446
1-Метил-2-карбокси-4,5-диоксинаф-
талин (терраиафтойная
кислота) 223, 224, 230, 231
Метилликоктонамат 627
Метилморфенол 223, 228, 230, 268, 356
Метилморфиметин 228, 229
2-Метилнафталин 168
9-Метил-11Н-нафто[2Да]флуорен 204
Метилновиозид 445
8-Метил-2-(оксимзопропил)-1,2,3,4-
тетрагидронафталин 175
Метилоксиликвктонамат 627
12-Метил-12-окситигогенин 537
1-Метил-7-оксифенантрен 175
1-Метилпирен 195
Метилретен 719
З-Метилспиродекан 197
N-Метилтетрагидроизохинолин, иод-
метилат 365
4-Метил-1,2,3,4-тетрагидр онафта лин-
спиро[1,1']циклопентан 197
N-Метилтетрагидрохинолин 365
N-Метилтетрагидрохинолин, мето-
гпдроокись 351
1 -Метилтетралпн-4-карбоновая
кислота 180
7-Метилтетралон-1 176
1-Метилфенантридин 223
Р-Метил-Р-фенилпропионовая
кислота 697
З-Метилхолестанол-3 535, 536
2р-Метил-Дб-холестенон-3 674
6-Метилхризен 193
2-Метилциклогексанон -88, 89
Метилциклогексен 169
1-Метилциклогексеи-З-карбоновая
кислота 237
З-Метилциклогексенон 176
1-Метилциклогексплтриметиламмо-
ний 555
792
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Метилциклогептая 199
2-Метилциклопентанон 89
у-Метилциклопентенофенантрен 171,
191, 198, 203, 206, 207
Метилциклопропилкетон 111
N-Метилэметин, дииодметилат 348
1-Метилэстрон
метиловый эфир 172, 178, 201
2-Метил-2-этилдекалин 186
Метил-4,6-0-этилиден-а-.О-маннозид
624
Метил-М-этилмикозаминид 447
2-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидро-
фенантрен 187
2-Метил-2-этилтетралин 186
Метимицин 755
окисление 441
щелочное плавление 251
Метинолид 441
Метионин 392, 411, 414
Метистнцин 82
л-Метоксиаминобензальдегид 81
12-Метоксибензантрон 282
л-Метоксибензойная кислота 268
5-Метокси-г|)-индоксил 764
Метоксийоричные кислоты, эфиры 494
Метоксиметилдишдро^еострихнин
128
/>-Метокси-/>'-метилдпглнколевый
альдегид 447
а-Метоксипиридин 751
л-Метоксифенилацетальдегид 700
6-(л-Метоксифенил)-пиперонилаце-
тат 358
4-Метоксифлаван 81
8-Метоксихинолин 374
7-Метоксихолестерин 69
Микобактин 126
Микозамин 446
Миндальная кислота 79, 696
Митрафиллин 84
Мицелеинамид 78
Моноинозит 444
Монокроталин 31
Монокроталиновая кислота 31
Мородиол 123
Мороловая кислота 462
Морфин 26, 122, 228, 229, 268, 372,-
375, 513, 593
метилирование 22
открытие 24
перегруппировка 737
щелочное плавление 283
Морфотебаин 736
Мостпковые структуры, образование
596-604
Мочевая кислота 513
Мукоитинсульфат 298
Мускарин 41
Мускаруфин 224, 225, 231
Надмуравьиная кислота 504
Надуксусная кислота 504
Наркотин, иодметилат 360, 361, 362
Нарцеин 360, 362
Нафтазарин 224, 225
Нафталин
восстановление 74
озонолиз 498
1,8-Нафталиндикарбоновая кислота,
ангидрид 180
2,3-Нафталиндикарбоновая кислота,
ангидрид 180
1-Нафтилциклогексен 170
1-(1'-Нафтил)-циклогексен 168
{5-(1-Нафтил)-этанол 174
а-Нафтол 73
Р-Нафтол 61, 73
Нафтофлуорен 203, 204
Нейротоксины 413
Немотин 69
Необруцин 65
Неозеорин 727
Неоизопулегол 597
Неолин 734
Неоментилтриметиламмоний 344
Неоментилхлорид 546
Неоментол 696
Неострихнин 65
Неоэргостерин 175
Нигеран 320, 321
Нидулин 121
Никантовая кислота 15
Никотин, производное 125
Никотинамид 31
Нитрилы
гидролиз 32, 33
восстановление 117
Нитросоединения
восстановление 124, 125
открытие 43
Нитрозосоединения 43
ш-Нитростирол 125
2-Нитростирол 46
Новобиоцин 77, 445
Новиковая кислота, лактон 727
Новиоза 445
1,4-Нонаметилбензол 2в1
Нор-р-амирадиенонилацетат 463
Норборнилен 609 «
Нордезоксихолевая кислота 519
Норкардамин 126
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 793
Норкодеин 371
Норлинолевая кислота, метиловый
эфир 522
Норлитохолевая кислота 519
Нормеликопин 15
Норморфин 370
Норосцин 585
г|)-Нортропин 40
З-Норфарнезиловая кислота 599
Норэкгонинол 585
18-Норэпиандростерон 667, 683
Норэфедрин, карбобензоксипроиз-
водные 605
Нуфаридин 41 '
Овомуцин 327
Озонолиз
ароматических соединений 496—
499
гетероциклических соединений
500, 501
механизм 485, 486
необычные реакции 490—496
проведение реакции 487—490
Окисление
вицинальных гликолей 439—445,
637-643
методы 426—456, 637—645
олефинов 502—505
полисахаридов 21, 291, 304,
307—321
Окислительное расщепление 425 ел.
Окись
дифенилена 179, 268
изобутилена 109
кодеина 23
пропилена 109
пиперитенона 107
Оксиагаталин 175
(З-Оксиантрахинон 278
9-Оксиантрацен 222, 224
14-Оксидигидрокодеинонметин 353,
364
7-Окси-5,8-диметоксифлавон 374
З^Оксидифениламин 223, 224
Оксииоберин 124
10-Оксикаприновая кислота 258
Оксикриптопидин 355
Оксилауданозйн 347, 361, 362
«6-Оксилейцин» 413
Оксилизин 20, 39
(З-Оксимасляная кислота 238
Оксиментан 17
Оксиметиленциклогексенон 86
Оксипейцеданин 276
Оксипиридин 223, 224
Оксипролин 401, 406
а-Оксиоктилсебациновая кислота 262
Оксистеарияовые кислоты 238, 256,
257, 258
6-Окситестостерон 101
2-Окситетрагидропнран 265
Окситоцин 393, 398
установление структуры 408,
409, 412
4-Оксифлавенол 272
4-Оксихинальдин 223, 224
4-Оксихолестан 534, 535
7-Оксихолестанол-Зр 543, 581
5-Оксихолестанон-6 ,760
22-Оксихолестерин 696, 699
Оксициклогексанкарбоновая
кислота 238, 250, 262
2-(1 '-Оксиэтил)-5-метилпиридин 209
Октагидроазулен 65
Октагидроантрацен 168
Октагидрофенантрен 168
Октагидрофенантрол-9 175
Октагидрохризен 171
Октадекадиен-10,12-овая кислота 240
Октадеканол 255
Октадецен-2-овая кислота 251
Окталины 64, 168, 169, 185
Окталоны 258, 660—662
18-Олеананол 535
«Олеандиенол I» 463
Д13(18)_0леанен 615
Олеанеяол 462
Олеаноловая кислота 115, 170, 455,
624, 691
стереохимия 582
метиловый эфир 626
Олеиновая кислота 236, 495
Олефины
восстановление 72, 73, 646—649
гидрооксилирование 506—511
окисление 502—505
открытие 13, 14
расщепление непрямое 512—514
Оливацин 474
Оноцерины 601, 743
Ореоселон 270
Орнитил-лейцин 407
Ортоэфиры,
восстановление 98
стереохимия 579
Острутин 276
Пальмитиновая кислота 236, 249
Паноза 302
Папаверин 283
Папаин395, 417
794
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Парасантонид 717, 752
Парациклофан 202
Партенин 65
Пачули спирт 175, 201, 719
Пектиновая кислота 299, 314, 327,
328, 333
Пеларгонидин 272
Пеллиторин 32
Пельтьерин 40
Пеницилловая кислота 84
Пентантрикарбоновая кислота 253
Пентен-1 486
Пепсин 395, 396, 410, 415, 416
Пергидрофенентрены 684, 688
Перегонка с цинковой пылью
алкалоидов 225—229
фенолов 222—224
хинонов 224, 225
Перегруппировки 717 ел.
«антрастероидная» 735
ацилоиновая 760—767
Бекмана 464—466
бензиловая 464, 755—759
Вагнера 719, 720, 730
Вагнера — Меервейна 464, 609,
610, 718, 738, 739, 743
диенон-фенольная 738—743
изостероидная 747, 748
изофлавоновая 718
карбониевого иона 610—616
катализируемые кислотами
718-752
— основаниями 752—769
кетолов 616—618
Наметкина 464, 609, 718
пинаколиновая 730—733
полупинаколиновая 616
при дегидрировании 734, 735
— окислении 733, 734
— циклизации 743—747
стереоспецифические 609—622
Фаворского 619, 767—769
флавоновая 718
Петроселиновая кислота 236
{5-Пиколин 207
у-Пиколин 206
Пикриновая кислота 27
Пилокарпин 30
Пилоповая кислота 30, 31
Пилоцереин 77
метиловый эфир 77
Пинан 200
а-Пинен 169, 200, 732
озонолиз 494
окись 724
перегруппировка 611, 612, 718
Пиновая кислота 494, 732
Пиноновая кислота 494, 730
Пинорезинол 80
Пиперидин 205
а-Пиперидон 206
Пиперитенон 107
Пиперитон 46, 249
Пипсильные производные 397,
402
Пирантрон 280
Пирен 203, 499
Пиретрозин 107, 563, 721
установление структуры 602
циклизация 733, 743
Пиретролон 65
Пиридин
восстановление 61
озонолиз 500
Пиролиз 362—365, 526, 560—564
Пицен 204
Платинецин "~
бензоилирование 18
восстановление 126
установление структуры 571
Подокарповая кислота 24, 28, 29
ацетилирование 15
метиловый эфир 29, 627
Полигалактуроназа 299
Полимицин Б 408
Полипептиды 384 ел.
Полипорецовая кислота А 90, 102
производное 612
Полипореновая кислота С, эфир 120
Полипоровая кислота 224, 225
перегруппировка 757
Полисахарид пневмококка S 314, 333
Полисахариды 291 ел.
ацетолиз 304, 317
гидролиз 291—304, 332—334
действие щелочей 321—324
меркаптолиз 305, 306
метанолиз 306, 307
Полисахариды
метилирование 23, 291, 327—329
модифицированных,
расщепление 325—334
периодатное окисление 21, 291-,
304, 307—321
пиролиз 307
Полиферин, триметиловый эфир 275
Правила
Блана 467, 468
Гофмана 554
Крама 698
Сторка и Дарлинга 660
Прегнандиол-3,20,20-тозилат 545
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
795
Д4-Прегнендиол-17,21-дион-3,20 447
Д4-Прегнентетраол-11,17,20,21-он-3
447-
Примвероза 127
Пролил-валил-орнитин 407
Пролин 391, 401, 406
2-н-Пропилпиперидин (Кониин) 226,
229
Протокатеховая кислота 269
Протокозин 752
Прототерпеноиды 578
Протоэметин 90
Псевдохолестерин 608
Пуберуловая кислота 450, 451
Пуберулоновая кислота 451
Пурди метод 23
Пурпурогаллин 105, 759
Пурпурогаллон 759
Равновесная изомеризация
заместителей 669—680
по активным центрам 668—688
— мостиковым центрам 681—688
Рамнетин 271
Расщепление
белков 387 ел.
боковых цепей 517 ел.
восстановительное 76—82, 122 —
124, 667, 668 -
двойной углерод-углеродной
связи 483 ел.
(З-дикетонов 456, 457
периодатное 21, 291, 304, 307—321
перманганатом калия 426—429,
527
по Барбье — Впланду 518—520
— Гофману 341 ел., 517, 553—
556
— Гробу 559, 560
— Дэкину 526
— Мейстру — Мишеру — Ветт-
штейну 520, 521
— Штреккеру 526
— Эмде 365—367
полисахаридов 291 ел.
простых эфиров 24—27, 74—
78, 372—376
соединений с длинной цепью
517 ел.
фотохимическое 466—469
хромовой кислотой 526, 527
циклов 199—202
через амины 517, 518
— кетоны 525, 526
— а,Р-ненасыщенные кислоты
523, 524
Расщепление
через о^окейкислоты 522, 523
эфиров 'фенолов 25
Реакции
Байера — Виллигера 455
Брауна 367—370
Варрентраппа 236—239
галоформная 437—439
Гербе 254—256
D-гомоаинелирования 616, 761—
763
Дэкина 456
Дюма — Стасса 252—254
кинетика 622—644
Серини — Логемана 608, 620
Хунсдиккера 463, 521, 522
Резерпин 475, 508, 649
равновесная изомеризация 686
стереохимия 586, 594, 645
установление структуры 461,
473, 474, 594
Резерпиновая кислота 474
метиловый эфир 594, 595
Резерпинол 594
Резерповая кислота 586
Резерпон 461
Резорцин 266
Рейхштейна вещество S 447
Ретен(1-Метил-7-изопропилфеиан-
трен) 185, 201
Ретинин 509
Ретронеканол 21
Ретронецин 31, 228, 229
Рибонуклеаза 385, 395, 396, 405, 418
установление структуры 413 —
415, 416, 418
Д-Рибофуранозофосфаты 589 л
Римуен 201
Ринкофиллни 84
Рицинин 33
Рицинолевая кислота 255, 258. 259, 260
Рокогеиин 721, 766
Ротенон 277
Рубиадин 375
Рубрэметинийхлорид 118
Руэмана фиолетовая II 400
Сантанолид С 601
Сантен 718
Сантенхинон 731
Сантонид 491, 493
Сантонин 602, 740, 747
перегруппировка 738, 752
стереохимия 676, 677
Сантонин С 667
а-Сантонин 95
796 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Р-Сантонин 676, 677
г|)-Сантонин 583, 678
гидрогенолиз 69, 668
перегруппировка 739, 740
Сантоновая кислота 602, 717, 752
^-Сантоновая кислота 739
Сапогенины 97, 98, 750,
Сативиновая кислота 263
Сафрол 277
Себациновая кислота 258, 259, 263
Сезамин 80
Селинен 170, 185, 186
Семпервирин
восстановление 119
основность 38
Серии 391, 392, 414
Серицин 417
Серусодержащие соединения 44, 45,
122-124, 128—130
Сиарезиноловая кислота,
производное 609
Синапин 41, 44
Синоменин 35, 228, 229
восстановление 83
гидролиз 25, 26
Скабрин 32
' Сквален 455
Склареол 188, 190, 194
Склеротиорин 47
Скопин 570
Скополамин 26, 570
Соланидин 94, 191, 206
Соясапогенол D 608
Спартеин 117, 226, 227, 229, 231,
648
Спермострихнин 476
Спиродекан 197
5а-Спиростандиол-2,3 576) 642
Стахидрин 43
Стеароловая кислота 241
Стеарон 249
Стере оспе цифические
дегидрирование 644—645
отщепление 531—566
перегруппировки,
инициирование 609—622
Стереохимия 530 ел.
Стерический контроль
восстановления 652
Стерическое ускорение 541, 629
Стеркуловая кислота 110
Стигмастадиенон-3 485
Стильбен 360, 486
Стипитатовая кислота 105, 759
Стирол, производное 109, 486
Стрихнин 26, 28, 32, 42, 45, 65, 464,
474, 498
восстановление 377
деградация 473
окисление 372, 476
N-окись 371, 372 ^
г|)-Стрихнин 42, 371, 372
Стрихноспермин 476
Строфантидин 30, 204
восстановление 90
окисление 35
Строфантидиновая кислота 581
Субтилизин 395, 412
Сульфорафен 44, 130
Сумарезиноловая кислота, 624, 634
Сцилларен 82
Сциллирозид 82
Сциллирозидин 588
Табернантин 465
Танацетофорон 754
Тараксастен 62, 675
Тараксерол 734
Таурин 45
Тацеттин 70
восстановление 97
расщепление по Гофману 358,
767
а-Тебаизон 498
Тебаин 377, 731, 736
восстановление 78, 83
иодметилат 366
озонолиз 498
реакция Брауна 369
Тебенин 737
Тебенон351,364, 592, 593
Тектохризин 375
Телефоровая кислота 224, 225
Телоидин 585
Тенулин 459, 757
дегидрирование 183
установление структуры 458
Терминоловая кислота 15
Термодинамический контроль
восстановления 652
а-Тершшеол 436, 597
Террамицин 222
установление структуры 223
щелочное расщепление 273, 457
Терранафтойная кислота 223, 224,
230, 231
Терранафтол 457
Террацииоевая кислота 457
Терфенил 224
Тетрабирин 171, 210
Тетрагидроальстонин 112, ИЗ
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 797
Тетрагидродезоксицитизин 349
1,2,10,11-Тетрагидро-4,13-диметокси-
хризен 375, 376
Тетрагидроизохинолины 205, 346
Тетрагидрокадинен 168
Тетрагидрокарбазол 169, 206
■у-Тетрагидрокодеинметин 352
Тетрагидронафтилакриловый эфир 170
1,2,3,4-Тетрагидронафталинспиро
[1,1']циклопентан 197
1,2,3,4-Тетрагидронафталинспиро
[2,1]циклогексан 197
Тетрагидронафталины,
дегидрирование 160—162
Тетрагидропиранильная защита 23
В-Тетрагидросантониновая кислота
674
Тетрагидроселинен 186
Тетрагидрофуриловый спирт 265
3-(а-Тетрагидрофурил)-пропанолы
265
3-(а-Тетрагидрофурил)-пропионовая
кислота 264
Тетрагидрохинолин 205
Тетрадегидрорезерпин 649
Тетралин 158, 168, 169
(З-Тетралолы 174
а-Тетралон 177
2,3,4,6-Тетра-0-метил-£>-глюкоза 325
Тетрациклосквален 189, 190
Тиоктовая кислота 44
Тиолутин 130
Тирозин 392, 398, 402, 700
Тироксин 47
Тироцидин Б 408
6-Тозилдиизопропилиден-£»-галакто-
пираноза 378
З-О-Тозил-в-Д-метилглюкозид 567
4-Тозил-а-метил-£>-дигитоксозид 379
Токорогенин 567
Токоферолы 16
Токсины 384, 413
(З-Толилэтиламин 365
л-Толуолсульфонаты,
восстановительное расщепление 122—124
Томатидин 100
Тотарол 172, 175, 187
Треонин 391, 392, 414
Треуроновая кислота 445
Триацетилболетол 225
Триацетилдигидровератрамин 744
Тригонеллин 43
Трикотецин 109, 121
З-Триметиламмонийхолестан 556
6-Триметиламмонийхолестан 557
Триметилбразилон 745
1,1,3-Триметил-2-к-бутилциклогексан
188
2,3,6-Три-0-метил-£>-глюкоза 325
1,2,5-Триметил-6-оксинафта лин 175
2,2,3-Триметилтетралин 186
2,4,6-Триметилциклогексенон 755
2,4,6-Триметилциклогексен-2-он-1251
Триоксифлавон 375
Трипсин 395, 396, 399, 409, 410,
412, 414—418
Трипсиноген 399, 417
Триптофан 391, 392, 398, 400, 402, 411
2,4,6-Тритозил-р,-метил-Д-идозид,
3-метиловый эфир 379
Трицикловетивен 201
Тромбин 418
Тропан 585
Тропанолы 584
Тропинон 45, 117
Трополоны 36, 105, 450, 759
Туберкулрстеариновая кислота 526
Тубовая кислота 277
Туйян 199
Туйяшшцын 36, 105
Уабагенин 577, 579, 587
Убихинон, производное 59
Углеводы 574, 575, 588, см. также
Полисахариды
Улеин 474
Умбеллиферон 270
Умбеллуларовая кислота 746
Ундеценовая кислота 236
Ундулатин 572
Уранолон 615
Урсоловая кислота 115
Усниновая кислота 732, 733
Уснолевая кислота 732
Фаеантин 76
Фаллоидин 130, 413
Фарнезаль 19
Фарнезиловая кислота 597, 602
Фарнезиферол А 77, 691, 692
Фарнезол 19
Фенантрахинон 223, 225, 231
Фенантридин 222, 223
Фенилаланил-пролил-валин 407
Фенилаланил-пролин 407
N-Фе^нилбензанилид 751
2-Фенилбутан 380
З-Фенилбутанол-2, тозилат 380
2-Фенилбутен-2 380
N-Фенилглицин 243, 253
N-Фенилглицин-о-карбоновая
кислота 243
798 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Фенилдигидротебаин 345? 697
1-Фенил-1-метилпропанол 80
Фенилнафталин 193, 203, 207
1-Фенил-2-нитропан 125
1-Фенил-2-нитропропен-1 125
6-Фенилшшерониловый спирт 358
З-Фенилпропанол 255
Фенилпропиоловая кислота 73
Фенил-Г\:-феш1лбензимидат 751
о-Фенилфенол 179
Фенилциклогексан 169
Фенилэтанол 79, 173, 697
Феноксазин 59
Фенол
перегонка с цинковой пылью 222,
224
щелочное плавление 266
Фенолы 21, 22, 25
ацилирование 16, 17
защита гидроксила 23
метилирование 22
открытие 14, 24
Фенхен 491
Р- и у-Фенхены 749
Р-Фенхоизокамфорол 750
Р-Фенхол 749
Фенхоловая кислота 246
Фенхон 246
R-Фермепт 301, 302
Ферменты 298—303, 394—396, 413
Фиброин 386, 417 '
Физостигмин 32
Филлантол 604
Филлокладеи 201
Фихтелит 185
Флаван 81
Флавантрон 279
Флавентрон 279
Флавилия (бепзпирилия) соли 500
Флавоперейрин 119, 474
Флавотебаон 35, 731
Флавотебаонметин, триметиловыи
эфир 357, 363
Флавотебаоп-ч[)-метин,
триметиловыи эфир 363, 377
Флуорантен 203
Флуорен 201, 203
Флуорен-2-карбоновая кислота 245
Фосфоглюкомутаза 417, 418
Фосфорилазы 301, 302
Фотодегидроэргостерин 752
Фриделанол 656, 729
Фриделин 89, 655, 656, 679
Фруктаны 295
Фруктогликаны 292
Фруктоза 96
Фузарубин 79, 97
Функциональные группы, открытие
и защита 13 ел.
Фурфурол 173
Фусцин 276, 755
Фусциновая кислота 276, 755
Хамазулен 175, 183
Хелидонин 353
Хенодезоксихолевая кислота 438
Химбаккол 199
Химотрипсип 395, 396, 410, 412,
415-418
Химотрипсиноген 391
Хинамин 100, 228, 229
Хинин 21, 257, 718
Хининон 91, 105
Хиновая кислота 68, ИЗ, 115, 604,
727, 737
Хинокитиол 451, 452
Хинолизидин 645
Хинолин 61, 205, 500
Хинотоксин 718
Хинуклидин 206
Хитин 327
Хитозан 324
Хлорамфеникол 31, 43, 47
восстановление 124
стереохимия 605
Хлорандростан 549
Хлоранил 165
13-Хлорбензатрон 282
5-Хлор-6-бензоилхолестанол 564
Хлоркодиды 71
З-Хлоркопростан 547
Хлорорафин 31
З-Хлортетрагидрофуран 121
1-Хлор-1-фенилпропионовая
кислота 79
Зр-Хлорхолестан 121
5а-Хлорхолестан 547
2а-Хлорхолестанои-3 550
Зр-Хлорхолестен-4 121
а-Хлорциклогексанон 670
Холатриеновая кислота 204, 564
Холевая кислота 174, 666
дегидрирование 198, 203, 204
окисление 635
пиролиз 564
Холестадиен 170
Холестан 70, 71, 549
3-кетоксим 657
окись 619
Холестандиол-ЗР,бр, димезилат 542
Холестандиол-Зр\6, диацетат 623
Холестандиол-5,6а 760
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 799
Холестандион-3,6 665, 684
Холестанилтозилаты 123
сольволпз 541, 748
Холестанол-3 89, 467, 630, 632, 633,
669, 696
Холестанол-7р\ тозилат 543
Холестанолы (1-, 2-, 4-, 6-, 7-) 632
Холестанон-3 89, 90, 628, 650, 653
Холестанон-6 111, 467, 628
Холестанон-7 628
Холестантриол-3,5,6 622, 634
Холестантриол-3,5,6, диацетат 537
Д4-Холестендион-3,6 665
Холестеноны 468, 628, 668
Холестены 64, 122, 547, 557, 628,
651
X олестерил-3-толу ол-ге-сульфонат 747
Холестерин 198, 203, 204, 455, 468,
603, 604, 608, 628, 748
восстанонление 60
окисление 21, 438, 580, 581
5р\6(3-окись 651
стереохимия 694
Холин 41
Хоидроитинсульфаты 298, 333
Хризантемкарбоновые кислоты 111
Хризен 193, 197, 203, 204, 740
Хризин 270, 375
Цевагенин 579
Цевантрндин 207
Цевин 650, 734
восстановление 97, 98
дегидрирование 170,174,175, 200,
207, 208
перегонка с цинковой пылью 22&,
229
стереохимия 625, 688
триацетат 579
Цедрен 434, 592, 722
Цедренон 434
Целлобиоза 305, 672
Целлюлоза 305, 307, 324, 325
Цианонордиацетилморфии 370
Цианонортебенин 369
Циклоартенол 110
Циклогексадиен 169
Циклогексан 157, 168, 205, 531, 670
Циклогександион-1,3 86
Циклогексанолы 255, 256, 531, 532
Циклогексанон 89, 176, 177, 248, 256
Циклогексанон-2-карбоновая
кислота 86
Циклогексен 566
диспропорционирование 157, 169
окисление 510, 643
Циклогексен-3-карбоновая кислота
236, 251
Циклогексен-2-он 86, 89
4-Циклогексилмасляная кислота 242
2-Циклогексилнафталин 168
Циклогексилтозилат 748
Циклододекадиен-1,3 202
Циклодецен 643
Циклопентанон 89
Циклопентанспироциклогексанон 195
Циклопеитенкарбоновая кислота 250,
251, 257
1-Циклопентилиидан 199
Циклопиретрозин 563, 602
Циклофенхен 749
3,5-Циклохолестанол-6 112
3,5-Циклохолестанон-6 111
Циклоэйкаленол 110
Цикутотоксин 69
Цилиановая кислота 756
Цимол 170, 199, 200
Цингиберен 202, 743
а-Циненовая кислота 751
1,8-Цинеол 436
Цинеоловая кислота 436
Цинхен 258
Цинхолойпон(3-Этил-4-карбоксиме-
тилпиперидин) 226, 229, 230
Циихомероновая кислота 500
Цинхонамин 100
Цинхонин 257
а-Циперон 33, 46, 60, 92
(З-Циперон 93
Цистеин 44, 392, 402, 406
Цистеиноная кислота 392, 400, 415
Цистин 44, 385, 391, 392, 406, 409, 415
Цитизин 40, 227, 231
Цитраль 16, 35, 36, 173
Цитронеллаль 35, 597
Шикимовая кислота 72
Щелочное плавление" 234 ел.
антрахинонов 278—281
арилгалогенидов 266, 267
арилсульфокислот 266
бензантроиов 281, 282
гликолей 261—264
карбоновых кислот 236 ел.
кетонов 244—251
. пиронов и их производных 267
спиртов 252—266
фенолов и их производных 267
циклических эфиров 264, '265
Эвгенол 277
Эзеретол 101, 355
Эзеретолметин 355
800 * ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Эзеролин 32, 228, 229, 231
Эйдалин 170, 175, 185, 186
Эйдесмолы 62, 63, 185
ацетилирование 18
дегидрирование 170, 175, 185
Эйкарвон 747
Эйксантон 269
Эйфенол 615, 726, 727
Эквиленин 178, 201, 247
Экгонин 606
Элаидиновая кислота 236
Элайомицин 16? 44, 127
Элемадиеноловая кислота 120
Элемол 17, 202, 560
Элеутерин 680
Элимоклавйн 17, 57
Эллиптицин 474
Эметин 39, 686, 692
Энантотоксин 68
Эпиаллоиохимбан 658, 685
Эпи-(3-амирин, ацетат 623
Эпиандростерон 667
З-Эпи-а-иохимбин, тозилат 596
Эпикамфора 433
Эпикатехин 81
Эпифриделанол 615, 655
Эпихолестанол 545, 669
Эпихолестерин 670, 646
Эпоксиды
восстановление 106, 651: 652
стереохимия 566—570
УСТАНОВЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ
КНИГА II
М., Издательство «Химия», 1967 г.
800 с. УДК 547.02 : 541.61
Редакторы М. Н. Пастушенко и О. И. Слуцкий
Техн. редактор Л. А. Пантелеева
Художник И. Д. Бритвенко
Корректоры Г. А. Быковская, Р. А. Вилкомирская
Подписано к печати 3/VIII 1967 г. Формат бумаги 60 X 90'/i«- Бум л. 25.
Печ. л. 50. Уч.-изд. л. 52,67. Тираж 13000 вкз. Типогр. бум. J\ft 2. Цена 3 р. 89 к.
Зак. 13. Тем. план. 1967 г., № 35— 35а.
Ленинградская типография JSffi 14 «Красный Печатник» Главполиграфпрома Комитета
во ыечати при Совете Министров СССР. Московский проспект, 91.
Эпоксидирование 505, 506
5р\6(3-Эпоксихолестанол 108
Эргозин 679
Эргостерин
биосинтез 455
восстановление 60, 65, 93
Эргостерин Bs 665
Эрдин 103, 469, 470, 471
Эремофилол 92
Эремофилон 92
Д-Эритрозофенилозазон 320
Эритроидины 283, 354
(З-Эритроидинол 74
Эруковая кислота 236, 262, 520
Эстрадиол 256
Эстриол 264
Эстрон 104, 224, 231
метиловый эфир 45, 375
щелочное плавление 246,
256
Этилдигидроморфин 497
2-Этилдифенил 203
(5-Этилиндан 198
2-Этил-5-метилпиридин 206, 207
Этилморфенол 223
4-Этилфенантрен 203
Этиохопановая кислота 542
Эфедрин 79, 354, 390, 605
г|)-Эфедрин 79, 605
Эхитамин 228, 229, 231
Эхитамирин 231
ЧИТАТЕЛЬ!
Просьба исправить на указанных страницах формулы,
поврежденные при печати.
стр. 179 /f\/\f\
LII
R
стр. 308 СНО
+
нсно
/V
стр. 345
сн3о
CH30N
/\^\
N(CH3)j
сн,о/\^\/
XX
стр. 461
сн3о NH / \
I
I I
I I
стр. 743
сщоос
схх
/\
CXIX
ОСН3
СН30
I
стр. 753
снзоА/х^у
соон
о
II о
стр. 756
сн3о 1 о
ОСН3
CLXXVHI
CLXVIII
О СООН
| СООН
стр.756 ДД
СН30 | O-fcooH
OCII3 \
CLXXIX
он
0 , /
НО || ,/~^
стр. 757
€-<Yx
стр. 759
НО О ОН
но \ к /
ОН
НО
/
НО
схсп
Заказ № 13.