Автор: Джоуль Дж. Миллс К.
Теги: органическая химия химия учебное пособие гетероциклические соединения химия твердого тела
ISBN: 5-03-003461-7
Год: 2004
Текст
Больше химической литературы на
vk.com/chemzone
More chemistry books you can find on
vk.com/chemzone
vk.com/chemzone
ЛУЧШИМ w
ЗАРУБЕЖНЫЙ
УЧЕБНИК
Дж. Джоуль, К. Миллс
ХИМИЯ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ
Издательство «МИР»
ЛУЧШИЙ w
зарубежный
УЧЕБНИК
Для студента эта книга окажется прекрасным
понятным учебником, для дипломника и аспиранта -
настоящим «кладом» знаний, для научного сотрудника,
работающего в смежных областях, - исчерпывающим
справочником, для специалиста - генератором идей.
Heterocyclic
Chemistry
Fourth edition
J. A. Joule & K. Mills
b
Blackwell
Science
ЛУЧШИЙ
ЗАРУБЕЖНЫЙ
УЧЕБНИК
Дж. Джоуль, К. Миллс
химия
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИИ
2-е переработанное издание
Перевод с английского
канд. хим. наук Ф. В. Зайцевой и
канд. хим наук. А. В. Карчава
под редакцией
профессора, д-ра хим. наук М. А. Юровской
Москва «Мир» 2004
УДК 547.7/8я73
ББК 24.236
Д42
Джоуль Дж., Миллс К.
Д42 Химия гетероциклических соединений. 2-е перера-
ботан. изд./ Пер. с англ. Ф. В. Зайцевой и А. В. Карчава. —
М.: Мир, 2004. — 728 с., ил. — (Лучший зарубежный
учебник).
ISBN 5-03-003461-7
В учебном издании, написанном известными английскими учеными,
изложены основные теоретические представления о реакционной
способности и методах синтеза различных классов гетероциклических
соединений и отдельных их представителей; показана роль гетероцик-
лических соединений в химии твердого тела, биологических процессах,
химии полимеров-полупроводников. Особое внимание уделено освеще-
нию последних достижений в этой важной области органической химии,
имеющей большое значение в медицинской химии, фармакологии и
биохимии. По полноте и широте представленного материала может
использоваться как справочно-энциклопедическое издание.
Для студентов, аспирантов и преподавателей химических, биологи-
ческих и медицинских вузов, а также специалистов.
УДК 547.7/8я73
ББК 24.236
Редакция литературы по химии
Издание осуществлено при финансовой поддержке
Российского фонда фундаментальных исследований по проекту
№ 01-03-46012
Издание выпущено в свет при участии химического факультета
Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова
© 1972, 1978 J. A. Joule and G. F. Smith;
1995 J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith;
2000 J. A. Joule and K. Mills.
This edition is published by arrangement with
Blackwell Science Limited, Oxford.
ISBN 5-03-003461-7 (русск.)
ISBN 0-632-05453-0 (англ.)
© перевод на русский язык, оформление,
издательство «Мир», 2004
ПРЕДИСЛОВИЕ РЕДАКТОРА ПЕРЕВОДА
Химия гетероциклических соединений — одно из ведущих направлений орга-
нической химии. Гетероциклические соединения различной природы служат
основой многих природных и синтетических биологически активных
веществ, а также обладают целым рядом других полезных свойств; многие из
них применяются, например, как органические полупроводники, фотоактив-
ные материалы, антиоксиданты, присадки к топливам и маслам, материалы
для активных сред жидкостных лазеров (на красителях), технические и пище-
вые красители, консерванты и т. д. Наряду с большой практической значимо-
стью гетероциклические соединения представляют несомненный теоретиче-
ский интерес как модели для изучения взаимосвязи химических свойств
соединений с их строением, а также для разработки методов органического
синтеза, что, конечно же, напрямую связано со строением соединения, при-
чем важнейшее значение имеют размер цикла, степень насыщенности, приро-
да и число гетероатомов.
Химия гетероциклических соединений чрезвычайно бурно развивается,
активно аккумулируя успехи синтетической органической химии, а также мето-
дов физико-химических исследований. В этой связи очевидна насущная необ-
ходимость в своевременном обновлении учебников и учебных пособий в этой
области знаний. Все эти факторы, по-видимому, и обусловили выделение
Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ) гранта (за что
авторы выражают признательность) на перевод и издание на русском языке
современного учебника Дж. Джоуля и К Миллса «Химия гетероциклических сое-
динений».
В нашей стране специалистам-органикам, особенно работающим в области
химии гетероциклических соединений, хорошо известен один из авторов этого
учебника д-р Джон Джоуль, поскольку книга Дж. Джоуля и Г. Смита «Химия
гетероциклических соединений» (Пер. с англ. — М.: Мир, 1975) долгое время
оставалась почти единственным фундаментальным учебным изданием по этому
разделу органической химии, которым пользовалось не одно поколение хими-
ков-органиков (перевод был осуществлен с 1-го английского издания, вышед-
шего в 1972 г.). Со времени публикации книги Джоуля и Смита органическая
химия и химия гетероциклических соединений претерпела существенные изме-
нения многих теоретических концепций, а также методов синтеза и методов
исследования. Вышедшая, казалось бы, не столь давно очень полезная и ком-
пактная книга Т. Джилкриста «Химия гетероциклических соединений» (Пер. с
англ. — М.: Мир, 1996) также востребована читателем, однако она все-таки ори-
6
Предисловие редактора перевода
оптирована главным образом на читателя, начинающего изучение химии гете-
роциклических соединений, и не может претендовать на полноту охвата и
энциклопедичность. Учебник Дж. Джоуля и Г. Смита после дополнения и пере-
работки выходил в свет за рубежом в виде 2- и 3-го изданий, которые, к сожале-
нию, не были переведены на русский язык.
Итак, перед читателем перевод 4-го издания с измененным авторским кол-
лективом, которому удалось блестяще продолжить и развить ранее начатое дело.
В книге нашли отражение все достижения последних лет как в химии гетероцик-
лических соединений, так и органической химии в целом. Особое внимание
уделено новейшим методам органического синтеза и их применению для полу-
чения и модификации различных гетероциклических соединений; при этом
подробно рассмотрены радикальные реакции, процессы, катализируемые пал-
ладием, синтезы с использованием металлоорганических соединений. Авторы
цитируют огромное количество оригинальной литературы (включены публика-
ции вплоть до 1999 г.); последнее обстоятельство повышает научный статус
этого издания как «путеводителя» по современной химии гетероциклических
соединений.
Особо хочется подчеркнуть, что, как и ранние издания, эта книга, прежде
всего, прекрасный учебник, который может быть доступен для изучения и пони-
мания даже тем студентам, которые только начинают изучение органической
химии, а все перечисленные выше достоинства лишь усиливают его обучающие
качества. Собранная авторами обширная информация окажет помощь и аспи-
рантам, и научным работникам в научном поиске, будет способствовать повы-
шению их теоретического и практического уровня (изложены не только общие
и широко известные аспекты химии гетероциклических соединений, но также
обобщены недавно опубликованные результаты).
Универсальность этого учебника, адресованного студентам и специалистам
разного уровня подготовки, объясняется его правильной композицией.
Рассмотрение общих вопросов строения, физико-химических свойств и реак-
ционной способности ароматических гетероциклических соединений в целом
(в сравнении с реакционной способностью карбоциклических ароматических
систем), а также методов синтеза ароматических гетероциклических соедине-
ний предваряет (три первые главы) изложение химии гетероциклических соеди-
нений по классам. Далее каждому классу гетероциклов отведено по две главы:
одна посвящена общей характеристике строения и реакционной способности
данного класса соединений, в другой приведены примеры методов синтеза и
характеристика конкретных представителей этого класса. Поэтому читатель
может остановить свое внимание на том материале, который соответствует его
интересам и уровню подготовки.
В конце глав, где описаны методы синтеза определенного класса гетероциклов,
имеются упражнения, которые разделены по степени своей сложности: вначале
приведены упражнения для самоконтроля, ориентированные на уже подготовлен-
ного благодаря предыдущему изложению читателя; далее — упражнения
повышенной сложности, в основу которых положены примеры из оригинальной
литературы (на эти задачи в конце книги есть ответы).
При подготовке перевода были использованы в основном сокращения и
обозначения, принятые в англоязычной литературе. Это, по нашему мнению,
Предисловие редактора перевода
поможет читателю более свободно ориентироваться в оригинальной литературе,
в большинстве англоязычной.
Таким образом, книга Джоуля и Миллса может быть рекомендована
как фундаментальное учебное издание для студентов и аспирантов химических
вузов, а также как справочное пособие для широкого круга химиков-орга-
ников.
Мы надеемся, этот учебник будет способствовать развитию отечественной
химии гетероциклических соединений.
М. А. Юровская
ПРЕДИСЛОВИЕ
К ЧЕТВЕРТОМУ ИЗДАНИЮ
Со времени подготовки к печати третьего издания этой книги Георга Смита,
соавтора первого и второго изданий, не стало. Многим поколениям студентов
химического факультета Манчестерского университета посчастливилось
присутствовать на его вдохновляющих лекциях и получить заряд его энтузиаз-
ма. В этом отношении не составляют исключения и авторы четвертого издания.
Мы посвящаем, этот учебник по химии гетероциклических соединений памяти
Георга Смита.
Гетероциклические соединения играют особую роль в медицинской химии,
и именно это обстоятельство способствует открытию и развитию новых направ-
лений и методов в химии гетероциклических соединений. При подготовке чет-
вертого издания мы тщательно проанализировали материал, включенный в
ранние издания, внесли некоторые исправления и дополнения в соответствии с
самыми последними публикациями. Несмотря на то что наши возможности бы-
ли ограничены объемом книги, мы полагаем, что нам удалось рассмотреть здесь
все основные достижения в химии гетероциклических соединений двадцатого
столетия.
ВВЕДЕНИЕ
Настоящее четвертое издание, как и все более ранние издания, посвящено изло-
жению фундаментальных аспектов химии гетероциклических соединений, их ре-
акционной способности и методов синтеза; изложение построено так, чтобы быть
доступным для студентов, приступающих к изучению гетероциклических соеди-
нений. В книгу также включен материал, отражающий современные достижения
в области химии гетероциклических соединений, что позволяет ее рекомендовать
и аспирантам. Кроме того, книга может служить в качестве справочного пособия.
1. Изложение основного фактического материала по каждому классу гетеро-
циклических соединений приводится в главах типа «Реакции и методы син-
теза...». Дидактически важный материал присутствует также в главе, посвя-
щенной общему обсуждению реакционной способности гетероциклических
соединений (гл. 2), и в шести обобщающих главах (например, «Общая харак-
теристика реакционной способности пиридинов, хинолинов и изохиноли-
нов», гл. 4), в которых дана краткая характеристика реакционной способно-
сти конкретного класса гетероциклических соединений. Такие обобщающие
главы служат вводными при рассмотрении свойств конкретного класса гете-
роциклических соединений и обязательно требуют последующего изучения
глав «Реакции и методы синтеза...». Обобщающие главы весьма полезны для
аспирантов для освежения в памяти основных свойств, присущих конкрет-
ному классу гетероциклических соединений.
2. Приведено более 3500 ссылок на литературу. При этом были выбраны наибо-
лее представительные статьи, возможно, и не всегда связанные с самым пер-
вым упоминанием описываемого направления или метода. Некоторые из ци-
тируемых статей могут быть названы «этапными», другие имеют историче-
ский интерес. Подобная литература в учебниках обычно отсутствует, но для
данной книги очень полезна, так как для специализирующихся в этой обла-
сти цитируемая литература включает большое число обзорных работ, причем
приводятся также названия статей.
3. В конце каждой главы, посвященной обсуждению свойств конкретного класса
гетероциклических соединений, приводятся рекомендуемые для студентов
упражнения, причем они разделены на простые упражнения, позволяющие
проверить усвоения изложенного материала, и упражнения повышенной
сложности, которые дают возможность применить полученные знания. Отве-
ты на упражнения повышенной сложности приведены в конце книга. В каче-
стве упражнений повышенной сложности взяты конкретные примеры из
научной литературы, однако при этом нет ссылки на используемую работу.
4. В схемах реакций мы старались избегать общих обозначений типа R или Аг, а
приводили конкретные примеры реакций. Мы полагаем, что это должно
10
Введение
облегчить восприятие, особенно для студентов. Кроме того, такой подход по-
зволяет избежать неоправданных обобщений.
5. Структурные формулы и нумерация атомов в гетероциклических соединени-
ях приведены в начале глав. Мы использовали общепринятые названия гете-
роциклических соединений, а не названия, принятые в реферативном
журнале Chemical Abstracts. Названия, приведенные в скобках, соответству-
ют названиям, принятым в Chemical Abstracts, например индол [Ш-индол].
Мы полагаем, что систематические названия гетероциклических соединений
безусловно важны, и не только для использования в компьютерных базах
данных, однако эти названия мало пригодны при обучении и не способству-
ют пониманию материала, поэтому в книге мы не уделили большого внима-
ния номенклатуре гетероциклических соединений. Читатель, в случае необ-
ходимости, может обратиться к соответстующим публикациям [1] или к раз-
делам Chemical Abstracts (Ring Index и Chemical Substances Index), где приве-
дены систематические названия и нумерация для всех известных гетероцик-
лических соединений.
6. Некоторые общие обзорные работы, посвященные химии гетроциклических
соединений, цитируются в конце данной главы. Для сокращения объема
книги эти чрезвычайно важные источники не цитируются повторно в после-
дующих главах, однако все разделы химии гетероциклических соединений,
включенные в эту книгу, присутствуют и в этих источниках, и любой литера-
турный поиск следует начинать с этих публикаций.
7. Литература по химии гетероциклических соединений чрезвычайно обширна
и собрана в «The Literature of Heterocyclic Chemistry», Part I-V [2], которые
предоставляют для желающих огромнейший объем для поиска. Все пять час-
тей опубликованы в Advances in Heterocyclic Chemistry [3]; само по себе это
издание представляет собой превосходный источник ключевых обзоров по
химии гетероциклических соединений. Весьма полезные обзоры, относящие-
ся к гетероциклическим соединениям, можно найти в журнале Heterocycles.
Журнал Progress in Heterocyclic Chemistry [4], издаваемый Международным
обществом по химии гетероциклических соединений (International Society of
Heterocyclic Chemistry) [5], также содержит тематические и ежегодные обзор-
ные статьи. На начальном этапе литературного поиска весьма полезными мо-
гут быть обращения к соответствующим разделам «Comprehensive
Heterocyclic Chemistry» как первого [ба], так и второго [6] изданий. Более
общая информация может быть найдена в «справочнике» по химии гетеро-
циклических соединений [7].
8. Взаимные превращения гетероциклических соединений, сопровождающие-
ся изменением гетероатома и/или размера цикла, обсуждаются в отдельном
издании [8]. Три современных обзора по дегенеративной трансформации ге-
тероциклических соединений включены в 74-й том Advances in Heterocyclic
Chemistry [9]. Синтетическое использование гетероциклических соединений
подробно описано в книге [10].
9. В ранее издававшейся серии [11] под редакцией Элдерфильда содержатся обсуж-
дения пионерских работ по химии гетероциклических соединений. Серия моно-
графий, связанных с химией гетероциклических соединений, первоначально
Введение
11
выходившая под редакцией Арнольда Вайсберга, а впоследствии под редакцией
Эдварда С. Тэйлора, представляет собой незаменимый источник информации
для работающих в области химии гетероциклических соединений. В заключение
отметим многотомное издание «Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds» [13], где
содержится обширная и хорошо подобранная информация.
Как пользоваться учебником
Как было отмечено выше, настоящее четвертое издание книги «Химия гетеро-
циклических соединений», в отличие от ранних изданий, содержит много допол-
нительного материала, который в большей степени подходит для изучения химии
гетероциклических соединений на более позднем, чем на начальном этапе. Тем
не менее, мы надеемся, что наша книга будет полезна также студентам, только
приступающим к изучению химии гетероциклических соединений.
В начале курса можно рекомендовать гл. 1, которая дает общее представление
о строении гетероциклических соединений. Мы полагаем, что материал, изло-
женный на начальном этапе, может быть пропущен с тем, чтобы вернуться к нему
в дальнейшем. Мы советуем после гл. 1 изучить те главы (4,7,10,12,16 и 20), в ко-
торых в общих чертах описаны основание свойства гетероциклических соедине-
ний. Эти главы легко усваиваются студентами, имеющими общие представления
о реакциях органических соединений, особенно ароматических соединений.
Затем следует перейти к более детальному изучению свойств и методов син-
теза конкретных классов гетероциклических соединений (главы типа «Реакции
и методы синтеза...»). Эти главы содержат повторное упоминание одних и техже
фактов, но в разных контекстах, что способствует обобщению материала и вы-
явлению аналогий.
В гл. 2 рассмотрена реакционная способность, в целом класса гетероцикли-
ческих соединений. Разделы этой главы можно читать при изучении реакций
электрофильного замещения, скажем, в тиофене; в то же время гл. 2 можно изу-
чать всю сразу, не откладывая; там подробно обсуждаются радикальные реакции
замещения, реакции металлирования и реакции, катализируемые палладием.
Роль этих поцессов в химии гетероциклических соединений существенно воз-
росла с момента опубликования третьего издания. Следует также отметить, что в
учебниках по общей органической химии таким процесса уделено относительно
мало внимания.
Литература
1. «The nomenclature of heterocycles», McNaught A. D. Adv. Heterocycl. Chem., 20, 175
(1976).
2. KatritzkyA. R., Weeds S. M.№. Heterocycl. Chem., 7,225 (1966); KatritzkyA. R., Jones
P. M. ibid., 44, 269 (1988); Belen’kii L. L, Krachkovskaya N. D. ibid., 55, 31 (1992); 71,
291 (1998).
3. Adv. Heterocycl. Chem., 1-74,1963-1999.
4. Progr. Heterocycl. Chem., 1—11, 1989-1999.
5. http://euch6f. chem. emory. edu/ishc. html and related the Royal Society of Chemistry
site: http://www. rsc. org/lap/rsccom/dab/perk003. htm
6. a) Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reaction, synthesis, and uses of
heterocyclic compounds, KatritzkyA. R., Rees C. W. (eds.), Vols. 1—8, Pergamon Press,
12 Введение
Oxford, 1984; б) Comprehensive heterocyclic chemistry II. A review of the literature
1982-1995, Katritzky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V. (eds.), Vols. 1-11, Pergamon
Press, 1996.
7. Katritzky A. R. Handbook of heterocycles chemistry, Pergamon Press, Oxford, 1985.
8. Van derPlas H. C. Ring transformations of heterocycles, Vols. 1 and 2, Academic Press,
New York, 1973.
9. «Degenerate ring transformations of heterocyclic compounds», van der Plas A. C. Adv.
Heterocycl. Chem., 74, 1999.
10. Meyers A. I. Heterocycles in organic synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1974; бо-
лее современная статья, посвященная этой же проблеме, см.: «Five-membered hete-
roaromatic rings as intermediates in organic synthesis», Lipshuhz В. H. Chem. Rev., 86,
795(1986).
11. Heterocyclic compounds, Elderfield R. S. (ed.), Vols. 1-9, Wiley, 1950-1967.
12. The chemistry of heterocyclic compounds, Series Weissberger A., Taylor E. C. (eds.),
Vols. 1-56, Wiley-Interscience, 1950-1999.
13. Rodd’s chemistry of carbon compounds, Coffey S. then Ansell M. F. (eds.), Vols. IVa-IVl
and Supplements, Elsevier, Amsterdam, 1973-1994.
СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КНИГЕ
Adoc адамантилоксикарбонил (Ci0Hi5OC=O)
Aliquat® хлорид трикаприлметиламммония [MeNfCgHnhCl]
p-An лоро-анизил (4-МеОСбН4)
9-BBN 9-борабицикло[3.3.1]нонил
BINAP 2,2*-бис(дифенилфосфино)-1, Г-бинафтил
BINOL 1,Г-би(2-нафтол) (С20Н14О2)
Bn бензил (РЬСНг)
Boc mpem-бутилоксикарбонил (Ме3СОС=О)
Bt бензотриазол-1-ил (C6H4N3)
BSA НО-бис(триметилсилил)ацетамид
[MeC(OSiMe3)=NSiMe3 ]
f-Bu (шо-Ви) изобутил (Ме2СНСН2)
л-Ви (н-Ви) н-бутил [Ме(СН2)з]
f-Ви (шо-Ви) изобутил (Ме2СНСН2)
н-Ви (н-Ви) н-бутил[Ме(СН2)з]
5-Ви (втор-Ви) emop-бутил [МеСНгС(Ме)Н]
f-Ви (трет-Ви) mpem-бутил (Ме3С)
с цикло-, например с-С5Н9 — циклопентил
CAN церий(1У)-аммонийнитрат
CDI 1, Г-карбонилдиимидазол [(C3H3N2)2 С^О]
CIMgTMP (2.2,6,6-тетраметилпиперидино)магнийхлорид (ClMgN(CMe2(CH2)3CMe2)]
cod циклоокта-1,5-диен (CgHn)
Ср циклопентадиенил-анион (С-С5Н5)
m-CPBA .мвлш-хлорнадбензойная кислота (З-ООДЦСОзН)
СиТС медная(1) соль тиофен-2-илкарбоновой кислоты (C5H3CUO2S)
DABCO 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан (С6Н 12N2>
dba дибензилцденацетон (PhCH=CHCOCH=CHPh)
DBU 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундецен-7 (C9H]6N2)
DCCCUUK) ^№-дициклогексилкарбодимид
(c-C6Hi1N=C=NC6Hll-c)
DDQ 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (С8С12^О2)
DEAD диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты
(EtO2CN=NCO2Et)
DIBALH диизобутилалюминийгидрид [(Ме2СНСН2)А1Н]
DMA NjN-диметилацетамид (MeCONMe2>
DMAP 4-диметиламинопиридин (C7H10N2)
ОМЕ(ДМЭ) 1,2-диметоксиэтан [МеО(СН2)2ОМе]
DMF (ДМФА) диметил формамид (Me2NCH=O)
DMFDMA диметилацеталь диметилформамида [Me2NCH(OMe)2]
DMSO (ДМСО) диметилсульфоксид (Me2S=O)
DPPA дифенилфосфорилазид [(PhO)2P(O)N3]
dppb 1,4-бис(цифенилфосфино)бутан [РНгРССНг^РРИг]
dppf 1, Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен (C34H28FeP2)
dppp 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан [РЬгССНгЪРРИг]
Et этил(СН3СН2)
Het общее обозначение гетероциклического фрагмента
HMDS 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (Me3SiNHSiMe3)
14 Сокращения, используемые в книге
Av LDA LiTMP облучение ультрафиолетовым или видимым светом диизопропиламид лития [UN (изо-Рг)2] 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития [1Ж(СМе2(СН2)зСМе2)]
LR Me MOM MTBD реагент Лоуссона (Ci4Hi4O2P2S4) метил (СН3) метоксиметил (СН3ОСН2О) 1,3,4,6,7.8-гексагидро-1-метил-2Н-пиримидо[ 1,2-с- пиридин (C8H15N3)
MSH О-(мезитиленсульфонил)гвдроксиламин (H2NOSO2C6H2Me3-2,4,6)
NBS (NBC) NIS NMP OXONE® Ph PhH PhMe PMB PMP PP PPA Z-Pr (изо-Рг) л-Рг (w-Pr) РУ SDS SEM TASF N-бромсукцинимид (C4H4BrNO2) N-иодсукцинимид (C4H4INO2) N-метилпирролидон (C5H9NO) пероксимоносульфат калия (2KHSO5 -KHSO4 -K2SO4) фенил (C6H5) бензол толуол лдро-метоксибензил (4-МеОС6Н4СН2) 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин (Ci0H2iN) пирофосфат [ОР(=О)(ОН)ОР(=О)ОН] полифосфорная кислота изопропил (Ме2СН) я-пропил (СНзСН2СН2) пиридил (C5H4N) додецилсульфат натрия (Ci2H25SO3Na) триметилсилилэтоксиметил [Me3Si(CH2)2OCH2] трис(диметиламино)сера(триметилсилил)дифторид [(Me2N)3S(Me3SiF2)]
TBAF TBAS TBDMS TfO- tfp THF(TFO> ТНР(ТГП) TIPS TMEDA TMP TMS TMSOTf o-Tol p-Tol TolH TOSMIC Ts фторид тетрабутиламмония [«-BiuN+F"] гидросульфат тетрабутиламмония (h-Bu4N+HSO~) mpem-бутилдиметилсилил [Me3C(Me2)Si] трифлат (трифторметансульфонат) (CF3SO~) трифуран-2-илфосфин [Р(С4Н3О)з] тетрагидрофуран (2,3,4,5-тетрагидрофуран) тетрагидропиран-2-ил (С5Н9О) триизопропилсилил (Я30-РГз81) Й^^^-тетраметилэтилевдиамин [Me2N(CH2)2NMe2] 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (C9H19N) триметилсилил (Me3Si) триметилсилилтрифлат (Мез$Юз8СР3) орто-толил (2-МеСбН4) лора-толил (4-МеСбН4) толуол тозилметилизоцианид (4-MeC6H4SO2CH2NC) тозил (4-MeCeH4SO2) p-d-2-дезоксирибофуранозил
p-d-рибофуранозил
© углеводный остаток, обычно фрагмент рибозы или дезок- сирибозы, присоединенный к гетероциклическому атому азота и не изменяющийся в ходе реакции
))))) ультразвуковое облучение
1
СТРОЕНИЕ И СПЕКТРАЛЬНЫЕ
ХАРАКТЕРИСТИКИ АРОМАТИЧЕСКИХ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ
Эта глава посвящена строению ароматических гетероциклических соединений
и кратким сведениям об их физических свойствах [1]. При описании строения
ароматических гетероциклов нами был использован метод валентных связей.
Применение этого метода, как мы полагаем, весьма эффективно при рассмот-
рении реакционной способности таких соединений; кроме того, этот метод
наиболее подходит для общих учебников по химии гетероциклических соедине-
ний. Более фундаментальный подход к описанию строения гетероциклических
ароматических соединений на основе метода молекулярных орбиталей до сих
пор не нашел широкого применения при рассмотрении реакционной способ-
ности таких соединений. Применение в некоторых случаях метода граничных
орбиталей [2], хотя и необходимо, однако рассмотрение таких ситуаций выхо-
дит за рамки этой книги.
1.1. КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
1.1.1. Строение бензола и нафталина
Концепция ароматичности бензола хорошо знакома и относительно проста.
Различие между бензолом, с одной стороны, и алкенами, с другой, хорошо из-
вестно: алкены вступают в реакции присоединения электрофилов, таких, как
бром, в то время как реакции бензола с такими реагентами требуют гораздо бо-
лее жестких условий и практически всегда проходят как реакции замещения.
Такое различие определяется циклической природой шести л-электронов в
бензоле, которые образуют сопряженную молекулярную орбиталь, термодина-
мически гораздо более стабильную, чем соответствующая нециклическая
сопряженная система. Дополнительная стабилизация приводит к уменьшению
тенденции к реакциям присоединения и увеличению тенденции вступать в
реакции замещения, поскольку в последнем случае происходит сохранение
циклической сопряженной системы в продукте реакции. Общее правило, пред-
ложенное Хюккелем в 1931 г., заключается в том, что соединение ароматично,
если в образовании его циклической сопряженной системы участвует 4и + 2
электронов, т. е. 2,6,10, 14 и т. д. л-электронов. Наиболее распространены мо-
ноциклические ароматические и гетероароматические системы, содержащие
шесть л-электронов.
В этой книге мы используем метод резонанса для описания строения и реак-
ционной способности гетероароматических соединений. Хотя этот метод и не
16
Глава 1
достаточно строгий, он широко используется при изучении органической хи-
мии, а на более высоком уровне Изучения может быть заменен более сложным
математическим квантово-механическим подходом. Начнем с рассмотрения
строения бензола с позиций метода валентных связей.
Геометрия молекулы бензола такова, что величины углов углеродного цикла
Составляют 120е, что точно соответствует геометрии тригонально гибридизован-
ного атома углерода. Это позволяет шести sp2- гибридизованным атомам углеро-
да образовывать ненапряженное планарное кольцо — о-скелет. Каждый атом
углерода обладает одним электроном, который занимает атомную р-орбиталь,
ортогональную плоскости кольца. Взаимодействие р-орбиталей приводит к об-
разованию 71-молскулярной орбитали, составляющей ароматическую систему.
Бензол можно описать как резонансный гибрид двух крайних форм, которые
соответствуют, в терминах орбитального взаимодействия, двум возможным ва-
риантам спаривания двух соседних р-электронов — структуры 1 и 2. Такие
структуры называют каноническими, они не существуют сами по себе и пред-
ставляют собой две крайние структуры, вносящие вклад в «реальную» структуру
бензола.
Иногда бензоидные ароматические соединения представляют с использова-
нием гексагона с включенной в него окружностью, тем самым подчеркивая де-
локализацию связей и близкое значение их длин (абсолютно одинаковые по
длине связи присутствуют только в незамещенном бензоле). Однако такое пред-
ставление ни в коей мере не помогает при описании реакций ароматических
соединений и поэтому не используется в этой книге.
используется в этой книге
для обозначения бензола
все связи С-С имеют
одинаковую длину 1,39 А
не используется
для обозначения
бензола
Рассмотрение с аналогичных позиций молекулы нафталина позволяет выя-
вить три канонические структуры: 3,4 и 5. Обратите внимание, что для обозначе-
ния взаимосвязи между каноническими формами используются обоюдонаправ-
ленная стрелка, которую не следует путать с совокупностью двух противополож-
но направленных стрелок. Последние используются для обозначения взаимо-
связи между двумя структурами, находящимися в равновесии, а резонансные
формы не существуют по отдельности и не находятся в равновесии одна с другой.
Метод валентных связей предсказывает неэквивалентность длин связей в
нафталине: в двух из трех возможных резонансных форм связь C(i)—С<2) — двой-
ная и в одной — одинарная, в то время как связь С<2)—С(з) — двойная в двух ре-
зонансных формах и одинарная в одной. Статистически можно предположить,
что первая связь представляет 0,67 долей от двойной связи, а вторая — 0,33 доли.
Измеренные значения длин этих связей находятся в соответствии со статистиче-
скими предсказаниями.
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений
17
1.1.2. Энергия ароматического резонанса [3]
Различие в энергиях основного состояния бензола и гипотетического неаро-
матического циклогекса-1,3,5-триена соответствует степени стабилизации,
определяемой специфицеским циклическим взаимодействием шести л-элек-
тронов. Такое различие в энергии называется энергией ароматического резо-
нанса. Очевидно, что количественное выражение энергии резонанса зависит
от оценки энергии соответствующей «неароматической» структуры, поэтому
(хотя и не только) различные значения энергии резонанса могут быть рассчи-
таны для различных гетероароматических систем. Однако следует заметить,
что абсолютное значение энергии резонанса не такая уж важная характери-
стика, гораздо большее значение имеет ее относительное значение. С уверен-
ностью можно утверждать, что резонансная энергия бициклических аромати-
ческих соединений, таких, как нафталин, значительно меньше, чем сумма
энергий резонанса двух соответствующих моноциклических систем. Это оз-
начает, что в результате образования интермедиата (например, при реакции
электрофильного замещения, разд. 2.2.2) потеря в энергии стабилизации
меньше для бициклических систем, поскольку одно бензольное кольцо оста-
ется незатронутым в ходе реакции. Энергия резонанса пиридина того же по-
рядка, что и энергия резонанса бензола, а энергия резонанса тиофена меньше
по значению, чем энергия резонанса бензола. При переходе к пирролу и,
наконец, к фурану наблюдается дополнительное уменьшение энергии стаби-
лизации. Истинные значения энергии стабилизации для этих гетероцикличе-
ских ароматических соединений варьируются в зависимости от сделанных
предположений относительно энергии соответствующих им «неароматиче-
ских» систем; относительные энергии резонанса для бензола, пиридина,
тиофена, пиррола и фурана равны 150,117, 122, 90 и 68 кДж/моль соответст-
венно.
1.2. СТРОЕНИЕ ШЕСТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ
1.2.1. Строение пиридина
Строение пиридина полностью аналогично строению бензола, с той лишь раз-
ницей, что одна группа СН бензола заменена в пиридине на атом азота. Такая
замена приводит к следующим существенным изменениям: (а) нарушается
геометрия правильного гексагона, поскольку связь углерод — азот короче, чем
18
Глава 1
связь углерод — углерод; (б) в молекуле пиридина вместо одного атома водоро-
да, расположеного в плоскости цикла, присутствует неподеленная пара элект-
ронов, также расположенная в плоскости цикла, занимающая s/Лгибридную
орбиталь и не принимающая участия в образовании ароматического секстета
электронов (именно эта неподеленная пара электронов обусловливает основ-
ные свойства пиридина); (в) молекула пиридина представляет собой постоян-
ный диполь вследствие большей электроотрицательности атома азота по срав-
нению с атомом углерода.
Электроотрицательный атом азота способствует индуктивной поляризации
молекулы пиридина в результате смещения электронной плотности преимуще-
ственно по о-связям. Кроме того, атом азота определяет стабильность поляризо-
ванных канонических структур, в которых он отрицательно заряжен — структу-
ры 8, 9 и 10. Эти структуры вместе со структурами 6 и 7, которые полностью
аналогичны формулам Кекуле бензола, вносят вклад в строение молекулы пири-
дина. Полязированные канонические структуры подразумевают также постоян-
но присутствующую в молекуле пиридина поляризацию системы л-электронов
(при рассмотрении с позиций более строгого метода молекулярных орбиталей
это связано с относительным различием в орбитальных коэффициентах ВЗМО
иНСМО).
Поскольку индуктивный и мезомерный эффекты имеют одну и ту же направ-
ленность, молекула пиридина поляризована со смещением электронной плот-
ности к атому азота. Это также означает, что на атомах углерода пиридинового
цикла локализуется частичный положительный заряд, особенно на а- и у-атомах
углерода. Поскольку на атомах углерода молекулы пиридина наблюдается некий
дефицит электронов, пиридин и аналогичные гетероароматические соединения
принято относить к электронодефицитным гетероциклическим соединениям
или, как иногда говорят, л-дефицитным. Сравнение дипольного момента пири-
дина с дипольным моментом пиперидина, полярность которого связана исклю-
чительно с индуктивным эффектом, показывает, что пиридин дополнительно
поляризован вследствие перераспределения электронной плотности в системе
л-электронов.
2,2 0
пиридин
1,17 0
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений 19
1.2.2. Строение диазинов
Строение диазинов (шестичленных гетероциклических соединений с двумя ато-
мами азота в цикле) аналогично строению пиридина. Разница заключается лишь
в том, что в молекулах диазинов присутствует два атома азота и, соответственно,
две неподеленные пары электронов. Ниже приведены основные канонические
формы (11—18), вносящие вклад в строение пиримидина:
пиримидин
1.2.3. Строение катиона пиридиния и родственных систем
Присоединение электрофилов к атому азота пиридина приводит к образованию
пиридиниевого катиона. В простейшем случае при присоединении протона об-
разуется 1Н-пиридиниевый катион, который полностью изоэлектронен бензо-
лу, однако наличие положительного заряда на атоме азота делает всю систему в
целом положительно заряженной. Катион пиридиния — система ароматиче-
ская, так как в ней присутствуют шесть р-орбиталей, необходимых для образо-
вания ароматической молекулярной орбитали. Следует, однако, отметить, что
положительный заряд на атоме азота значительно искажает л-систему таким
образом, что частичный положительный заряд на а- и р-атомах углерода стано-
вится гораздо больше, чем в самом пиридине, причем эти положения пиридини-
евого катиона весьма активны в реакциях с нуклеофильными агентами. Элект-
ронная плотность на p-углеродном атоме также понижена по сравнению с
самим пиридином.
катион 1Н-пиридиния
катион пирилия
В катионе пирилия положительно заряженный атом кислорода, так же как и
атом азота в пиридине, обладает неподеленной парой электронов, локализован-
ной на5р2-орбитали. Резонансные структуры 19—23 показывают, что положения
2,4 и 6 катиона пирилия в некоторой степени заряжены положительно. Однако,
поскольку более электроотрицательный атом кислорода в меньшей степени
20
Глава 1
склонен быть положительно заряженным, катион пирилия менее стабилизиро-
ванная система, чем пиридиниевый катион.
1.2.4. Строение пиридонов и пиронов
Производные пиридина, содержащие кислород в качестве заместителя в поло-
жении 2 или 4, существуют преимущественно в виде карбонильного таутомера и
известны как пиридоны [4] (разд. 1.5). В случае аналогичных систем, содержа-
щих атом кислорода в цикле, альтернативный таутомер не существует, и такие
системы известны как пироны. Степень ароматичности подобных молекул дол-
гое время была предметом обсуждений и экпериментов и широко варьирова-
лась. Степень ароматичности связана с вкладом диполярных структур 25 и 27,
содержащих «полный» ароматический цикл, в структуру пиридонов (пиронов).
Пироны значительно менее ароматичны, чем пиридоны, что следует из их спо-
собности вступать в реакции присоединения (разд. 8.2.2.4). Такое же заключе-
ние можно сделать при рассмотрении структур 25 и 27, содержащих положи-
тельно заряженный гетероатом, с учетом того, что атом кислорода, будучи более
электроотрицательным, чем атом азота, в меньшей степени склонен быть поло-
жительно заряженным.
4-пиридон
[4(1Н)-пиридон]
4-гидроксипиридин
[4-пиридинол]
2-пирон
[2Н-пиран-2-он]
1.3. СТРОЕНИЕ ПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ
СИСТЕМ [5]
1.3.1. Строение пиррола
Прежде, чем обсуждать строение пиррола, вспомним строение циклопента-
диенил-аниона, который представляет собой бя-электронную ароматическую
систему, образующуюся при депротонировании циклопентадиена. Эта систе-
ма служит прекрасной иллюстрацией различия между ароматической стаби-
лизацией и реакционной способностью. Циклопентадиенил-анион — очень
реакционноспособный, полностью отрицательно заряженный и, тем не ме-
нее, «резонансно стабилизированный». Значение p/fa циклопентадиена равно
-14, т. е. кислотность этого соединения значительно выше, чем кислотность
простых диенов, что обусловлено исключительно тем, что образующийся
анион резонансно стабилизирован. Пять одинаковых канонических структур
28—32 демонстрируют, что все атомы углерода эквивалентны и несут 1/5 от-
рицательного заряда
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений
21
циклопентадиенил-анион
Пиррол изоэлектронен циклопентадиенил-аниону, но электрически ней-
трален вследствие присутствия в нем атома трехвалентного азота. Другое
следствие, связанное с присутствием атома азота в цикле, обусловлено отсут-
ствием у пиррола радиальной симметрии: для пиррола не существует одина-
ковых канонических форм, для него могут быть написаны одна каноническая
структура без разделения зарядов 33 и две пары эквивалентных структур с раз-
деленными зарядами, которые демонстрируют смещение электронной плот-
ности от атома азота. Вклад резонансных форм в истинное строение пиррола
не одинаков и может быть представлен следующей последовательностью:
33 > 35, 37 > 34, 36.
Резонансное распределение электронной плотности в молекуле пиррола
приводит к возникновению частичного отрицательного заряда на атомах угле-
рода и частичного положительного заряда на атоме азота. Несомненно, что ин-
дуктивный эффект атома азота имеет обычную направленность, т. е. электрон-
ная плотность смещена от атомов углерода к атомам азота. Таким образом, рас-
пределение электронов в молекуле пиррола определяется балансом между двумя
противоположно направленными эффектами, причем мезомерный эффект ока-
зывает более сильное влияние. Длина связи С(з)—С(4) в пирроле гораздо больше,
чем длины связей С^)—С(3) и С(4)-С(5), и заметно меньше, чем длина нормальной
одинарной связи, что согласуется с вкладом канонических форм 34—37 в строе-
ние пиррола. Поскольку в пятичленных гетероциклических соединениях типа
пиррола электронная плотность смещена от гетероатома к атомам углерода,
такие гетероциклические соединения относят к «электроноизбыточным» или
«л-избыточным» гетероциклам.
1,55
(2.15) D
(в зависимости
от растворителя)
Важно отметить, что неподеленная пара электронов атома азота молекулы
пиррола принимает участие в образовании ароматической шестиэлектронной
системы.
22
Глава 1
1.3.2. Строение тиофена и фурана
тиофен
фуран
Строение тиофена и фурана аналогично детально обсужденному выше строе-
нию пиррола, с той лишь разницей, что в гетероцикл вместо группы NH вклю-
чен атом серы или кислорода соответственно. Гетероатом предоставляет одну
пару электронов для образования ароматической системы, так же как и в слу-
чае пиррола, а другая пара электронов, не включенная в ароматическую систе-
му, занимает $р2-гибридную орбиталь, расположенную в плоскости цикла. Ка-
нонические формы тиофена и фурана полностью аналогичны каноническим
структурам пиррола. Однако большая электроотрицательность атомов серы и
кислорода по сравнению с атомом азота определяют меньший вклад поляризо-
ванных канонических структур с положительно заряженным гетероатомом в
истинное строение гетероциклических молекул. Для тиофена и фурана мезо-
мерное смещение электронной плотности от гетероатома к атомам углерода
цикла не перекрывает индуктивную поляризацию молекул в результате сме-
щения электронной плотности к гетероатому (определяемые индуктивной
поляризацией дипольные моменты тетрагидротиофена и тетрагидрофурана,
равные 1,87 и 1,68 D соответственно, все же больше, чем дипольные моменты
соответствующих ароматических молекул). В целом, молекулы тиофена и
фурана представляют собой диполи со смещением электронной плотности к
гетероатому
0,52 D
1’44Ач>?Ч
1.35А
1,37А 0
фуран
0,71 D
Больший атомный радиус серы — один из факторов, обеспечивающих ббль-
шую стабильность (ббльшую ароматичность) тиофена по сравнению с фураном
и пирролом, поскольку углы связей в тиофене больше, и вследствие этого в
некоторой степени снимается угловое напряжение. Кроме того, существенный
дополнительный вклад в стабилизацию тиофена может вносить cf-орбиталь ато-
ма серы.
1.3.3. Строение азолов
1,3- и 1,2-Азолы — пятичленные гетероциклические соединения с двумя гете-
роатомами — представляют собой сочетание гетероциклических соединений
двух типов. В молекулах всех азолов присутствует один гетероатом, аналогич-
ный гетероатому пятичленных гетероциклических соединений (пиррол, тио-
фен, фуран), и один гетероатом иминного типа, как в пиридине. Лучшей ил-
люстрацией такого сочетания служит имидазол, содержащий два атома азота
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений 23
разных типов. Для имидазола наиболее предпочтитетальна каноническая
структура 39.
1.4. СТРОЕНИЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ
Молекулы бензола, нафталина, пиридина и пиррола могут быть приняты в каче-
стве прототипов при рассмотрении более сложных систем, представляющих со-
бой комбинацию двух (или более) гетероциклов. Так, хинолин аналогичен по
своему строению нафталину, с той лишь разницей, что один из циклов — пири-
диновый, а индол аналогичен пирролу с присоединенным к нему бензольным
циклом
хинолин
индол
При резонансном представление таких систем следует принимать во внима-
ние резонансные структуры, определяющие строение молекулы бензола и дру-
гих прототипных систем. Резонансные структуры, в которых разрушены оба
ароматических цикла, вносят незначительный вклад в истинное строение аро-
матических бициклических молекул.
1.5. ТАУТОМЕРИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ [6]
Проблема определения точной структуры гетероциклических молекул, склон-
ных к таутомерным превращениям, таких, как пиридинол/пиридон (разд. 1.2.4),
многие годы привлекала внимание большого числа исследователей. В том слу-
чае, когда кислородный заместитель расположен в а- или у-положениях относи-
24
Глава 1
тельно атома азота, возможно существование двух таутомерных форм; то же
справедливо для аминогруппы
положение
равновесия
?
положение
равновесия
Ранние попытки использования результатов химических реакций для
определения положения таутомерного равновесия приводили к заблужде-
ниям, поскольку минорный таутомер может быть более реакционноспособ-
ным и основной продукт реакции может возникать именно за счет минор-
ного таутомера. Более точно определить положение равновесия можно при
сравнении спектральных данных исследуемого соединения со спектральны-
ми данными модельных структур с однозначным строением: чаще всего в
качестве модельных соединений используют N- и О-метилированные про-
изводные.
сравнение спектральных данных
исследуемых соединений и \ &
соединений с однозначным строением N
ОМе
и
Me
После определенных усилий, предпринятых в этой области, ситуация выгля-
дит следующим образом: а- и у-оксигетероциклы существуют предпочтительно
в карбонильной таутомерной форме, аминопроизводные гетероциклических со-
единений практически всегда существуют в виде аминных таутомерных форм.
Серные аналоги — тионы и тиолы — в случае шестичленных гетероциклических
соединений существуют в виде тионов, а в случае пятичленных гетероциклов —
в виде тиолов.
Установление предпочтительной таутомерной формы имеет большое значе-
ние для пуриновых и пиримидиновых оснований, которые входят в состав ДНК
и РНК, поскольку водородные связи с участием карбонильного атома кислоро-
да обеспечивают возможность спаривания.
1.6. МЕЗОИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ [7]
Существует значительный ряд гетероциклических соединений, для которых не
могут быть написаны неполяризованные канонические формы; такие соедине-
ния называются «мезоионными». Несмотря на присутствие в молекулах мезо-
ионных соединений положительного и отрицательного зарядов во всех возмож-
ных резонансных структурах, такие соединения не представляют собой солеоб-
разные вещества. Мезоионные соединения в целом нейтральны и подобно
обычным органическим веществам растворяются в обычных органических рас-
творителях. Примеры мезоионных соединений будут встречаться далее в книге.
Среди давно изученных мезоионных соединений можно назвать сццноны, резо-
нансные структуры которых приведены на с. 25 вверху.
Мезоионные соединения встречаются также и среди шестичленных гетеро-
циклических соединений. Два примера таких структур приведены ниже:
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений
25
Единственное, что отличает мезоионные соединение от других, это ихдипо-
лярное строение, позволяющее им вступать в реакции циклоприсоединения в
качестве 1,3-диполей.
1.7. НЕКОТОРЫЕ СПЕКТРАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА
ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Спектральные методы занимают центральное место в химических исследовани-
ях и анализе. Однако точное знание величины химического сдвига, например
какого-нибудь протона пиридина, или точное знание максимума поглощения в
УФ-спектре индола, ни в кой мере не способствует пониманию реакционной
способности гетероароматических соединений, а лишь является результатом
специально проведенного измерения. В этом разделе мы приведем лишь крат-
кое обсуждение спектральных свойств гетероароматических соединений с при-
влечением небольшого количества спектральных данных. Более детальная
информация может быть найдена в соответствующих обзорах [1] и оригиналь-
ных статьях.
Ароматический характер гетероциклических соединений проявляется в
ультрафиолетовых и инфракрасных спектрах. Спектральные исследования, осо-
бенно в УФ и видимой области, а также спектроскопия ядерного магнитного
резонанса имеют чрезвычайно важное значение для оценки степени ароматич-
ности соединений, определения положения таутомерного равновесия и изуче-
ния невыделяемых интермедиатов различных превращений.
1.7.1. УФ-спектроскопия и спектроскопия видимой области
(электронная спектроскопия)
Положения максимумов поглощения в УФ-спектрах простых незамещенных ге-
тероциклических систем колеблются в широких пределах — от простой полосы
фурана при 200 нм до, например, максимума поглощения пиридазина при
340 нм. Так же как и в случае производных бензола, присутствие заместителей,
способных к сопряжению, приводит к глубокому изменению электронного
26
Глава 1
Таблица 1.1 УФ-спектры моноциклических азинов (тонкая структура не приводится)
Гетероциклическое соединение (растворитель) П->«‘ Лмоке j НМ 8 л-> л* л л‘ Лмокс > НМ 8 8
Пиридин (гексан) 270 450 195 251 7500 2000
Пиридин (этанол) — — 257 — 2750
Катион пиридиния (этанол) — — — 256 — 5300
Пиридазин (гексан) 340 315 — 246 — 1400
Пиримидин (гексан) 298 326 — 243 — 2030
Пиразин (гексан) 328 1040 — 260 — 5600
Пиримидин (вода) 271 410 — 243 — 3210
Катион пиримидиния (вода) — — — 242 — 5500
Катион пирилия (90% водн. НСЮ4) — — 220 269 1400 8500
Бензол (гексан) — — 204 254 7400 200
поглощения, однако рассмотрение различных возможных вариаций такого вли-
яния выходят за рамки этой книги.
В УФ-спектрах моноциклических азинов присутствует две полосы поглоще-
ния, каждая из которых имеет тонкую структуру. Одна полоса поглощения распо-
ложена в сравнительно узком интервале 240-260 нм и соответствует п ->л‘-пере-
ходу, расположенному в той же области, что и полоса п -> «‘-перехода бензола
(табл. 1.1). Другая полоса поглощения находится в области более длинных волн: от
270 нм в пиридине до 340 нм в пиридазине и соответствует взаимодействию непо-
деленной пары электронов гетероатома с ароматической л-системой электронов,
т. е. п -> «**-переходу, который, конечно, не может наблюдаться в спектре бензо-
ла. Поглощение, связанное с п -> «‘-переходом, очень сильно зависит от природы
растворителя, как показано в табл. 1.1 для пиримидина. Для пиридина такое по-
глощение наблюдается только в гексане, в спирте же эта полоса сдвинута в область
коротких волн и маскируется полосой п -> «‘-перехода. Протонирование кольце-
вого атома азота пиридинового цикла гасит полосу п -> «‘-перехода вследствие
связывания неподеленной пары электронов и значительно увеличивает интен-
сивность полосы п «‘-перехода. Положение полосы при этом изменяется
незначительно, и она имеет большое значение для характеристики соединений.
Бициклицеские азины обладают значительно более сложными спектрами
электронного поглощения, поскольку полосы л -> «‘- и п -> «‘-переходов пере-
крываются. Последняя полоса, будучи гораздо более интенсивной, маскирует
первую. В целом, спектры электронного поглощения таких систем аналогичны
спектру нафталина (табл. 1.2).
В УФ-спектрах простых пятичленных гетероароматических соединениях
присутствует одна лишенная тонкой структуры полоса средней или высокой ин-
тенсивности в области коротких волн. Спектры электронного поглощения этих
соединений не имеют очевидного сходства со спектрами поглощения бензола,
полоса п -> «’-перехода в них не детектируется, причем даже в случае азолов, со-
держащих «пиридиновый» атом азота (табл. 1.3 и 1.4).
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений 27
Таблица 1.2. УФ-спектры бициклических азинов (тонкая структура не приводится)
Гетероциклическое соединение Лмокс j НМ Лиоке» НМ Кмкс , нм 8 Б Б
Хинолин 313 270 226 2360 3880 35500
Катион хинолиния 313 — 233 6350 34700
Изохинолин 317 266 217 3100 4030 37000
Катион изохинолиния 331 274 228 4170 1960 37500
Катион хинолизиния 324 284 225 14500 2700 17000
Нафталин 312 275 220 250 5600 100000
Таблица 1.3. УФ-спектры моноциклических пятичленных гетероароматических
соединений
Гетероциклическое соединение Лмокс, НМ НМ 8 €
Пиррол Фуран Тиофен Имидазол Оксазол Тиазол Циклопентадиен 210 - 5100 200 - 10000 235 - 4300 206 - 3500 205 - 3900 235 - 3000 - 200 239 10000 3400
Таблица 1.4. УФ-спектры бициклических систем, содержащих пятичленные
гетероциклические фрагменты
Гетероциклическое соединение 2-макс > НМ Лмвкс» НМ Лиокс» НМ Б 8 8
Индол 288 261 219 4900 6300 25000
Бензо[6]тиофен 288 257 227 2000 5500 28000
Бензо[/>]фуран 281 244 2600 11000
2-лгре/и-Бутилизоиндол 223,266 270,277 289,329 48000,1800 1650, 1850 1250,3900
Изобензофуран 215,244, 254,261, 319,327, 14800,2500, 2250,1325, 5000,7400,
249 313 334,343 2350 5000 4575,6150
Глава 1
28
Таблица 1.4 (продолжение)
Гетероциклическое соединение Лмдкс s НМ Я-макс»НМ ^максг НМ е Е Е
Индолизин 347 295 238 1950 3600 32000
Бензимидазол 259 275 5620 5010
Бензотиазол 217,251 285 295 18620,5500 1700 1350
Бензоксазол 231,263 270 276 7940,2400 3390 3240
2-Метил-2Н-индазол 275 292 295 6310 6170 6030
2,1 -Бензизотиазол 203,221 263 288sh, 298 315sh 14450, 16220 7590,2880 3980
Пурин — — 7950 — —
1.7.2. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) [8]
Величины химических сдвигов [9] протонов, в особенности присоединенных к
атомам углерода гетероциклических систем, могут служить мерой электронной
плотности в данном конкретном положении: смещение сигналов в низкие поля
соответствует меньшей электронной плотности на атоме углерода. Например, в
спектре Н1 ЯМР пиридина в наиболее слабых полях расположен сигнал, соот-
ветствующий а-протону (табл. 1.5), в более сильных—сигнал, соответствующий
у-протону и, наконец, в наиболее сильных — сигнал, соответствующий р-про-
тону. Аналогичная картина наблюдается и в спектре 13С-ЯМР (табл. 1.6). Кроме
того, имеет значение индуктивный эффект гетероатома: например, атом водоро-
да, связанный с у-атомом углерода, резонирует в более слабых полях, чем атом
водорода, связанный с у-атомом углерода; аналогично в случае фурана
а-протон резонирует в более слабых полях, чем p-протон. Протон в а-положе-
нии катиона пирилия резонирует в самых слабых полях. В случае электроноиз-
быточных систем ситуация совершенно противоположная: протоны таких
гетероциклических систем, как, например, пиррол, резонируют в существенно
более сильных полях.
Константы спин-спинового взаимодействия 1,2-связанных (ор/ло-распо-
ложенных) протонов существенно варьируются в зависимости от типа гете-
роциклического соединения. Обычно в шестичленных гетероциклических
системах константы уменьшаются по мере приближения к гетероатому. В пя-
тичленных гетероциклических системах значения констант спин-спинового
взаимодействия обычно невелики, однако и в этом случае сохраняется
упомянутая выше тенденция. Исключение составляют тиофены, в которых
проявляется влияние большого радиуса атома серы. Величина константы
спин-спинового взаимодействия отражает степень двоесвязности (фиксации
связи) связи С—С.
Использование спектроскопии 15Ы-ЯМР в некоторых случаях бывает
чрезвычайно важным для исследования азотсодержащих гетероциклических
систем; так, например, этот метод позволяет оценить гибридизацию атома
азота [10].
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений 29
Таблица 1.5. Химические сдвиги 1Н (м. д.) для гетероароматических соединений
Гетероциклическое <5/ $2 <5? 84 $5 дб <?7 8g Другие
соединение сдвиги
Пиридин — 8,5 7,1 7,5 — — — —
2-Пиридон — — 6,6 7,3 6,2 7,3 — — —
Хинолин — 8,8 7,3 8,0 7,7 7,4 7,6 8,1 —
N-Оксид хинолина — 8,6 7,3 7,7 — — — 8,8 —
Изохинолин 9,1 — 8,5 7,5 7,7 7,6 7,5 7,9 —
N-Оксид 8,8 — 8,1 — — — — —
изохинолина
Пиридазин — — 9,2 7,7 — — — — —
Пиримидин — 9,2 — 8,6 7,1 — — —
N-Оксид пиримидина — 9,0 — 8,2 7,3 8,4 — — —
Пиразин — 8,5 — — — — — — —
1,2,4-Триазин — — 9,6 — 8,5 9,2 — — —
1,3,5-Триазин 9,2 — — — — — — —
Циннолин — — 9,15 7,75 — — — — —
Хиназолин — 9,2 — 9,3 — — — — —
Хиноксалин — 9,7 — — — — — —
Фталазин 9,4
Катион пирилия — 9,6 8,5 9,3 — — — - вжидк. SO2
Пиррол 6,6 6,2 — — —- — — —
Тиофен — 7,2 7,1 — — — — — —
Фуран __ 7,4 6,3 — — — — — —
Индол — 6,5 6,3 7,5 7,0 7,1 7,4 — —
Бензо[6]фуран — 7,5 6,7 7,5 7,1 7,2 7,4 — —
Бензо[д]тиофен — 7,3 7,3 7,7 7,3 7,3 7,8 — —
Индолизин 6,3 6,6 7,1 — 7,8 6,3 6,5 7,2 —.
Имидазол — 7,9 — 7,25 — — — — —
1-Метил имидазол — 7,5 — 7,1 6,9 — — — —
Пиразол — — 7,6 6,3 — — — —
1-Метил пиразол — — 7,5 6,2 7,4 — — — 3,8(СНз)
Тиазол — 8,9 — 8,0 7,4 — — — —
Оксазол 7,95 — 7,1 7,7 — — — —
Бензимидазол — 7,4 — 7,0 6,9 — — — —
Бензоксазол — 7,5 — 7,7 7,8 7,8 7,7 — —
Пиразол — 7,6 7,3 — — — — —
Изотиазол — — 8,5 7,3 8,7 — — — —
Изоксазол — — 8,1 6,3 8,4 — — — —
Индазол — — 8,1 7,8 7,1 7,35 7,55
1,2,3-Триазол — — — 7,75 — — — — —
1,2,4-Триазол — — 7,9 — 8,85 — — — —
Тетразол — — — — 9,5 —* — —- —
Пурин — 9,0 — — — 9,2 — 8,6 —
Бензол 7,27
Анизол — 6,9 7,2 6,9 —- — — — —
Анилин — 6,5 7,0 6,6 — — — —
Нитробензол — 8,2 7,4 7,6 — — — — —
Нафталин 7,8 7,5 — — — — — —
30
Глава 1
Таблица 1.6. Химические сдвиги 13С (м. д.) гетероциклических соединений
Гетероцикличекое соединение $1 $2 8j 84 85 8б 87 8g 8узяового атома 8узповогоатйм> а Другие сдвиги
Пиридин — 150 124 136 — — — — — — —
Катион 1Н-пиридиния — 143 129 148 — — — — — — —
N-Оксид пиридина — 139 126 126 — — —
1-Метилпиридин — 146 129 146 — — 50(СН3)
2-Пиридон — 165 121 142 107 136 — — — — —-
4-Пиридон — 140 116 176 — — — — — — —
Хинолин — 151 122 136 1289 127 130 131 129(4а) 149(8а) —
Изохинолин 153 - 143 120 126 130 127 128 136(4а) 129(8а)
Пиридазин — - 153 128 — — — — — — —
Катион Ш-пиридазиния — - 152 138 — — — — — — —
Пиримидин — 158 — 156 121 — — — — — —
Катион 1Н-пиримидиния— 152 - 159 125 — — — — — —
Пиразин — 146 - — — — — — — — —
Катион 1-Н-пиразиния — 143 - —. — — — — — —
Циннолин — - 146 125 128 132 132 130 127(4а) 151(8а) —
Хиназолин — 161 - 156 127 128 134 129 135(4а) 150(8а)
Хиноксалин — 146 - — 130 130 — — 143(4а) — —
Фталазин 152 — — — 127 133 — — 126(4а) —
1,2,3-Трйазин — — — 150 118 — — — — — —
1,2,4-Триазин — - 158 — 150 151 — — — — —
1,3,5-Триазин — 166- — — — — — — — —
Катион пирилия (BF“) — 169 128 161 — — — — — — —
2-Пирон — 162 117 143 106 152 — — — — —
2,6-Диметил-4-пирон — 166 114 180 — — — — — 20(СН3)
Кумарин — 161 117 144 129 124 132 117 119(4f> 154(80 —
Хромон — 156 ИЗ 177 125 126 134 118 125(40 156(80
Пиррол — 117 108 — — — — — — — —
Тиофен 126 127 — — — — — — — —
Фуран — 144 110 —- — — — — — — —
Индол — 124 102 121 122 120 111 — 128(30 136(70 —
Оксиндол — 179 36 124 122 ПО — — 125(3а) 143(7а) —
Бензо[6]фуран — 145 107 122 123 125 112 — 128(3а) 155(7а)
Бензо[6]тиофен — 126 124 124 124 124 123 — 140(За) 140(7а) —
Индолизин 100 114 113 — 126 111 117 120 133(8а) — —
Имидазол — 135 - 122 — — — — — — —
1-Метилимидазол — 138- 130 120 — — — З(СНз)
Тиазол — 154 — 143 120 — — — — — —
Оксазол — 151 - 125 138 — — — — — —
Бензимидазол — 144 - 110 123 122 119 — — — —
Бензотиазол — 155 - 123 126 125 122 — 153(3а) 134(7а) —
Бензоксазол — 153 - 121 125 124111 — 140(За) 150(7а> —
Пиразол — - 135 106 135 — — — — — —
Изотиазол — - 157 123 148 — — — — — —
Изоксазол — - 150 105 159 — — — — — —
Строение и спектральные характеристики ароматических соединений
31
Таблица 1.6 (продолжение)
Гетероцикличекое 81 8л 8j 84 8$ 8б 87 8g Ьузмяио етама 8уммого атама Другие
соединение сдвиги
Индазол 133 120 120 126 110 - 123(3а) 140(7а)
З-Метил-1,2-бензизо- — 163 — —— — —- _ 152(7а) — —.
тиазол
Пурин — 152 - 155 131 146 - 146- — —
Урацил — 151 - 142 100 164 - — — —-
Бензол 129 — — — — — — —— —- — —
Анизол 160 114 130 121 — — — —Ч— •шшм. — —.
Анилин 149 114 129 116 — — — — — — —
Нитробензол 149 124 130 135 — — — — —— — —
Нафталин 128 126 — - 133(4а) — —
Литература
1. Physical methods in heterocyclic chemistry, Vols. 15, Katritzky A. R. (ed.), Academic
Press, New York, 1960-1972. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure,
reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds, Katritzky A. R., Rees C. W.
(eds.), Vols. 1—8, Pergamon Press, Oxford, 1984; Comprehensive heterocyclic chemistiy
II. A review of the literature 1982-1995, Katritzky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V.
(eds.), Vols. 1—11, Pergamon Press, 1996.
2. Fleming I. Frontier orbitals and organic chemical reactions, Wiley-Interscince, 1976.
3. «Aromaticity of heterocycles», Cook M. J. Katritzky A, R., Linda P. Adv. Heterocycl.
Chem., 17,257 (1974); «Aromaticity of heterocycles: experimental realisation of Dewar-
Breslow definition of aromaticity», Hosmane R. A., Liebman J, F. Tetrahedron Lett., 32,
3949 (1991); «The relationship between bond type, bond order and bond lenghts. A re-
evaluation of the aromaticity of some heterocyclic molecules», Box V. G. S. Heterocycles,
32, 2023 (1991); «Heterocyclic aromaticity», Katritzky A. R., Karelson M.t Malhotra N.
Heterocycles, 32, 127 (1991); «Concept of aromaticity in reterocyclic chemistry»,
Simkin B. Ja., Minkin V. L, Glukhovtsev M. A. Adv. Heterocycl. Chem., 56,303 (1993).
4. В сильно разбавленных растворах и в газовой фазе концентрация гидрокси-
таутомера оксипиримидинов повышена или даже доминирует в таутомерной
равновесной смеси: Beak Р., Covington J. В., Smith S. G.t White J. M.t Leigler J. M. J.
Org. Chem., 45,1354(1980).
5. Fringuelli E, Marino G., TaticchiA., Grandolini G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1974,
332.
6. «Tautomerism of heterocycles», Elguero J., Martin C. Katritzky A. R., Linda P. Adv.
Heterocycl. Chem. Supplement 1, 1976; «Energies and alkylations of tautomeric hetero-
cyclic compounds; old problems new answers», Beak P. Acc. Chem. Res., 10,186 (1977);
«Prototropic tautomerism of heteroaromatic compounds», Katritzky A. R. Karelson M.,
Harris P. A. Heterocycles, 32,329 (1991).
7. «Mesoionic compounds», Ollis W. D.f Ramsden C. A. Adv. Heterocycl. Chem., 19, 1
(1976); «Heterocyclic betaine derivatives of alternant hydrocarbons», Ramsden C. A.
ibid., 26,1 (1980); «Mesoionic heterocycles (1976-1980)», Newton C. G., Ramsden C. A.
Tetrahedron, 38, 2965 (1982); «Six-membered mesoionic heterocycles of the /я-quino-
32
Глава 1
dimethane dianion type», Friedrichsen Ж. Карре T, BottcherA. Heterocycles, 19,1083
(1982).
8. Jackman L. M., Stemhell S. Applications of nuclear magnetic resonance spectroscopy in
organic chemistry, Pergamon Press, 1969; Breitmaier E, Voelter W. Carbon-13 NMR
spectroscopy, VCH, 1990.
9. Химические сдвиги как ’H, так и 13С зависят от природы растворителя; значения,
приведенные в табл. 1.5 и 1.6, демонстрируют относительное положение сигналов
протонов и атомов углерода в соотвествующих спектрах гетероциклических
соединений.
10. Von Philipsbom Ж, Muller R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25,383 (1986).
2
РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
АРОМАТИЧЕСКИХ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ
В этой главе в общих чертах рассматривается реакционная способность аромати-
ческих гетероциклических соединений. Помимо классических реакций замеще-
ния, значительное внимание также уделено реакциям радикального замещения,
металлирования и реакциям, катализируемым соединениями палладия, которые
приобретают в последнее время все большее значение в химии гетероцикличе-
ских соединений. Для того чтобы подчеркнуть важность этих методов именно
для синтеза и превращений гетероциклических соединений, в данной главе им
посвящены отдельные разделы, поскольку в учебниках по общей органической
химии такие процессы обсуждаются крайне скудно. Более детальное обсуждение
общей реакционной способности гетероциклических соединений каждого кон-
кретного класса приводится в кратких обобщающих главах (гл. 4, 7, 10, 12, 16 и
20), а детальное рассмотрение реакционной способности с привлечением боль-
шего числа примеров конкретных реакций можно найти в главах типа гл. 5 «Пи-
ридин: реакции и методы синтеза». Тем, кто уже продолжает изучение химии ге-
тероциклических соединений, рекомендуется изучить эту главу до перехода к
последующим главам, а краткие обобщающие главы, аналогичные гл. 4 «Общая
характеристика реакционной способности пиридинов, хинолинов и изохиноли-
нов», следует прочесть перед изучением более детального обсуждения свойств
каждого из классов гетероциклических соединений.
2.1. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ
К АТОМУ АЗОТА
В гетероциклических соединениях, содержащих иминовый фрагмент (C=N)
как составную часть структуры — пиридинах, хинолинах, изохинолинах, 1,2- и
1,3-азолах и других, неподеленная электронная пара атома азота не включена в
ароматическую л-систему (разд. 1.2) и, следовательно, способна к взаимодейст-
вию с электрофильными реагентами аналогично простым аминам. Другими
словами, такие гетероциклические соединения проявляют свойства оснований
и способны присоединять протон и другие электрофилы по атому азота. Обра-
зующиеся при этом соли могут быть выделены.
Например, Х+ = HCI
Н СГ
Х+=Ме1
Me I'
34
Глава 2
В случае обратимых реакций присоединения, например, протонирования,
положение равновесия определяется значением рЛа гетероциклического соеди-
нения [1] и зависит от заместителей, присутствующих в гетероцикле. Электро-
нодонорные заместители увеличивают основность, а электроноакцепторные
понижают силу основания. Значения pAfa простых производных пиридина близ-
ко к 5, основность 1,2- и 1,3-азолов зависит от характера второго гетероатома, а
для пиразола и имидазола, содержащих два атома азота, значение рА^ равно
соответственно 2,5 и 7,1.
Нуклеофильность атома азота иминного фрагмента коррелирует с основно-
стью, хотя и не всегда. Заместители у атома углерода, соседнего с иминым ато-
мом азота, могут оказывать существенное влияние на легкость протекания реак-
ции с алкилгалогенидами, приводящей либо к образованию соответствующих
М+-алкильных солей [2], либо Ы+Н-солей в результате 1,2-элиминирования мо-
лекулы галогеноводорода. Показано, что скорость реакции N-алкилирования
уменьшается в 3 раза за счет стерического взаимодействия при введении одной
метильной группы в сс-положение к атому азота пиридина, а введение двух ме-
тильных групп в положения 2 и 6 уменьшает скорость реакций алкилирования в
12-40 раз [3]. Экстремальный случай — 2,6-ди-шрет-бутилпиридин, который не
алкилируется метилиодидом даже при повышенном давлении; метилирование
такого производного пиридина может быть осуществлено при использовании
чрезвычайно реакционноспособного метилового эфира фторсульфоновой
кислоты при высоком давлении [4]. Количественная оценка реакционной спо-
собности атома азота определеяется как стерическими (особенно при наличии
заместителя в а-положении), так и электронными эффектами: так, 3-метилпи-
ридин реагирует быстрее (х1,6) незамещенного пиридина, а 3-хлорпиридин —
медленнее (х0,14). Заместители в лерм-положении оказывают существенное
влияние на скорость реакции с метилодидом: так, скорости реакции пиридина,
изохинолина (отсутствует атом водорода в лерм-положении), хинолина и
8-метилхинолина равны соответственно 50,69,8 и 0,008.
На скорость образования четвертичных солей оказывают влияние также и
другие факторы. Например, все диазины взаимодействуют с метилиодидом мед-
леннее, чем пиридин. Пиридазин, хотя и представляет собой наиболее слабое
среди диазинов основание по сравнению с пиридином (р/& 2,3), реагирует с
метилиодидом быстрее, чем другие диазины. Связано это с проявлением «а-эф-
фекта», т. е. увеличением нуклеофильности в результате взаимного отталкива-
ния неподеленных пар электронов двух непосредственно связанных атомов
азота [5]. Скорости реакций с метилиодидом пиридазина, пиримидина и пира-
зина относительно пиридина составляют 0,25,0,044 и 0,036 соответственно.
2.2. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
ПРИ АТОМЕ УГЛЕРОДА [6]
Можно сказать, что изучение реакционной способности ароматических органи-
ческих соединений было начато с изучения процессов электрофильного заме-
щения, традиционно используемых для введения заместителей в гетероцикл.
Значительное расширение этой методологиии связано с использованием гета-
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 35
риллитиевых производных (разд. 2.6) и процессов, катализируемых палладием
(разд. 2.7). Особенно важно применение этих методов для введения углеродных
заместителей в гетероциклические соединения. Тем не менее, реакции электро-
фильного замещения с участием простых электрофильных реагентов все еще
остаются чрезвычайно важными во многих случаях, особенно для введения
заместителей в электроноизбыточные пятичленные гетероциклические соеди-
нения.
2.2.1. Механизм ароматического электрофильного замещения
Процесс электрофильного замещения в ароматических (и гетероароматических)
молекулах реализуется в две стадии: первоначальное присоединение (Х+) приво-
дит к образованию положительно заряженного интермедиата (а-комплекса,
интермедиата Уэлацда), затем происходит элиминирование (обычно Н+). Пер-
вая стадия обычно протекает медленнее второй и определяет скорость всего
процесса. В большинстве случаев такие реакции замещения необратимы и соот-
ношение образующихся продуктов определяется кинетическим контролем.
Ароматическое электрофильное замещение
2.2.2. Шестичленные гетероциклические соединения
При рассмотрении реакций ароматического электрофильного замещения сле-
дует разделить гетероциклические соединения на две группы: к первой группе
относятся те, которые проявляют свойства оснований, ко второй — те, которые
не проявляют основных свойств. Для представителей первой группы характерно
взаимодействие неподеленной пары электронов атома азота с электрофильны-
ми реагентами (разд. 2.1), присутствующими в реакционной смеси (протон в
случае нитрующей смеси, хлорид алюминия в случае реакции Фриделя — Краф-
тса), которое проходит быстрее, чем какое-либо замещение при атоме углерода,
И превращает субстрат в положительно заряженный катион, склонность которо-
го к взаимодействию с электрофильной частицей Х+ существенно понижена.
Стоит вспомнить понижение скорости реакции электрофильного замещения
при переходе от незамещенного бензола к катиону Ы,Ь1,Ы-триметиланилиния
(PhN+Me3) в 108 раз, хотя в этом случае фрагмент, несущий положительный
заряд, лишь присоединен к ароматической системе, а не является ее частью.
Таким образом, все гетероциклические соединения, содержащие атом азота
пиридинового типа (т. е. фрагмент C=N), с трудом вступают в реакции электро-
фильного замещения, если (а) в молекуле отсутствуют заместители, активирую-
щие кольцо к атаке электрофилами, (б) в молекуле нет конденсированного
бензольного кольца, в котором могут проходить реакции электрофильного
36
Глава 2
замещения, или (в) молекула представляет собой пятичленный гетероцикл с
двумя гетероатомами и второй гетероатом повышает электронную плотность в
цикле. Например, простые производные пиридина не вступают в реакции элек-
трофильного замещения, однако хинолины и изохинолины склонны к замеще-
нию в бензольном кольце. По оценочным данным, истинная реакционная спо-
собность пиридина в реакциях электрофильного замещения приблизительно в
107 раз меньше, чем реакционная способность бензола в подобные реакциях,
т. е. такая же, как и у нитробензола.
При нитровании хинолина или изохинолина электрофильной атаке подвер-
гается бензольное кольцо протонированного гетероцикла, и, хотя замещение
проходит в бензольном кольце, такие процессы неизбежно протекают с участи-
ем дважды положительно заряженного интермедиата. Вследствие этого замеще-
ние реализуется в таких системах значительно труднее, чем в случае нафталина,
положения 5 и 8 хинолиниевого катиона атакуются электрофильными частица-
ми приблизительно в 1010 раз медленее, чем положение 1 нафталина, и по оце-
ночным данным нитрование пиридиниевого катиона проходит еще медленее в
105 раз [7]. Изучение процесса бромирования метилпиридинов позволило
оценить парциальный фактор скорости бромирования пиридиниевого катиона
как 10~13 [8].
«Активирующие заместители» [9], т. е. 1руппы, увеличивающие электрон-
ную плотность в пиридиновом цикле в результате как индуктивного, так и ме-
зомерного влияния, приводят к ускорению процессов электрофильного заме-
щения: например, 4-пиридон нитруется в положение 3 с промежуточным об-
разованием протонированной по атому кислорода соли [10]. Для того чтобы
понять активирующее влияние заместителя в этом случае, полезно рассмот-
реть процесс как электрофильную атаку по протонированному субстрату,
аналогичному фенолу. Электрофильная атака непротонированного пиридона
лучшим образом иллюстрируется аналогичной реакцией по енамидному
фрагменту. Диметоксипиридины также нитруются через предварительное об-
разование катиона, однако так происходит не всегда: например, 2-аминопи-
ридин бромируется по положению 5 в кислой среде без предварительного
протонирования [11].
г+х* - и
аналогично
реакциям
енамидов
В том случае, если активирующие заместители присутствуют в положении
С(2) пиридина, атака электрофилами идет по положениям С(3) и С^, а если такие
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
37
группы расположены в положении С<з), электрофил атакует положение 2, но не
положение 4, а если активирующий заместитель находится в положении С<4), то
электрофильная атака направляется по положению 3.
Направления ||
электрофильной атаки U ,
в замещенных пиридинах
срто/пара-
ориентант
орто/пара-
ориентант
Заместители, понижающие основность пиридинового атома азота, таюке
оказывают влияние на склонность производных пиридина к реакциям электро-
фильного замещения, что связано в этом случае с увеличением концентрации
нейтральных (более реакционноспособных) молекул в равновесной смеси. Так,
2,6-дихлорпиридин нитруется в положении 3 в виде свободного основания лишь
в 103 раз медленнее, чем 1,3-дихлорбензол. Эмпирически установленное прави-
ло таково: (а) производные пиридина со значением рК >1 нитруются в виде
соответствующих катионов, причем медленно, и если отсутствуют сильные ак-
тивирующие группы, реакции проходят по а- или 0-положениям в зависимости
от природы заместителя; (б) производные пиридина, проявляющие свойства
слабых оснований (рД<2.5), нитруются в виде свободных оснований по а- или
0-положениям в зависимости от природы заместителя [11].
Производные пиридина, содержащие сильные электроноакцепторные груп-
пы, или гетероциклические соединения с дополнительным гетероатомом,
например диазины, настолько дезактивированы, что вовсе не вступают в реак-
ции электрофильного замещения.
2.2.3. Пятичленные гетероциклические соединения
Реакции электрофильного ароматического замещения гораздо чаще использую-
ся в случае пятичленных электроноизбыточных ароматических соединений [ 12].
Такие соединения, как пиррол, тиофен и фуран, с чрезвычайной легкостью
вступают в реакции электрофильного замещения, причем замещение проходит
по любому положению цикла, однако предпочтительнее по положению, бли-
жайшему к гетероатому, т. е. по a-положениям. Такие реакции облегчаются
электронодонорными свойствами гетероатома, поэтому пиррол более реакци-
онноспособен, чем фуран, который в свою очередь более реакционноспособен,
чем тиофен. Количественное сравнение [13] реакционной способности этих ге-
тероциклических соединений зависит от электрофильного реагента: например,
соотношение скоростей трифторацетилирования пиррола, тиофена и фурана
равно, 5* 107 :1,5* 102:1 [14], формилирование фурана проходит в 12 раз быст-
рее, чем тиофена [15], а ацилирование — в 9,3 раза [16]. Парциальные факторы
скоростей протонного обмена по положениям а и 0 1-метилпиррола [17] равны
соответственно 3,9* 1010 и 2,0 • 1010, в случае фурана — 1,6* 108 и 3,2* 104, в случае
тиофена — 3,9-108 и 1,0*105 [18]. Соотношение скорости замещения по
а- и 0-положениям тиофена существенно различаются (от 100:1 до 1000:1) в
зависимости от электрофильного агента [19]. Относительная реакционная спо-
38
Глава 2
собность пятичленных гетероциклических соединений изменяется параллельно
региоселективности а : 0 замещения в следующем порядке: фуран > тиофен >
пиррол [20]. Прекрасной иллюстрацией такого соотношения могут служить
реакции ацилирования субстратов, содержащих два связанных гетероцикличе-
ских фрагмента [21].
sO-O^sO-O
H H
Региоселективность электрофильной атаки пиррольного цикла может быть
изменена введением в положение 1 объемного заместителя, например 1-(трет-
бутилдиметилилсилил)пиррол и 1-(три-«зо-пропилсилил)пиррол атакуются
электрофильными реагентами исключительно по 0-положению [22]. Сильные
электрофильные реагенты, такие, как триметилсилилтрифлат, также атакуют
пиррол исключительно по 0-положению [23].
Индолы лишь немногим менее активны в реакциях электрофильного заме-
щения по сравнению с пирролами, и такие реакции проходят по 0-положению
гетероциклического фрагмента. Скорости ацетилирования в условиях реакции
Вильсмейера (Р4,М-диметилацетамид — фосген) индола и пиррола соотносятся
как 1:3 [24]. В противоположность пирролу, для индола наблюдается очень
высокая региоселективность при реакциях электрофильного замещения; так,
при ацетилировании в условиях реакции Вильсмейера соотношение скоростей
атаки по 0- и a-положениям равно 2600:1. Индол вступает в реакции с электро-
филами по 0-положению в 5*1013 раз быстрее, чем бензол [25]. Иллюстрацией
различия в реакционной способности индола и фурана может служить приве-
денная ниже [26] реакция формилирования.
Реакционная способность индола аналогична реакционной способности фе-
нола: как и фенол, индол (и пиррол) вступает в реакции со слабыми электрофи-
лами типа катиона фенилдиазония. В зависимости от pH среды индол способен
вступать в такие реакции в виде соответствующего аниона, образующегося в ре-
зультате N-депротонирования (разд. 2.5) и присутствующего в небольшой рав-
новесной концентрации. Очевидно, что реакция индолил-аниона с катионом
фенилдиазония — еще более быстрый процесс, который проходит в 108 раз быс-
трее, чем с нейтральной молекулой [27]. Реакция Манниха (электрофил
СН2=Ы+Мег) 5- и 6-гидроксииндолов идет по положению, соседнему с гидро-
ксильной группой, а не по 0-положению индола [28]. Сравнение реакционной
способности фурана и бензо[6]фурана, с одной стороны, и тиофена и бензо[6]тио-
фена, с другой, в реакциях электрофильного замещения показывает, что бицик-
лические системы менее активны в таких превращениях, чем моноциклические,
хотя степень различия существенно зависит от природы электрофила [29].
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
39
Для 1,2- и 1,3-азолов характерны свойства как пятичленных электроноиз-
быточных гетероциклических соединений, так и гетероциклических соеди-
нений, содержащих иминный атом азота. Присутствие иминного фрагмента
в азолах понижает их активность в реакциях электрофильного замещения по
атому углерода как в результате индуктивного, так и мезомерного влияния.
Кроме того, присутствие основного атома азота способствует образованию
солей азолов в кислых средах. Например, в зависимости от кислотности сре-
ды нитрование пиразола может проходить либо через предварительное обра-
зование пиразолиевого катиона [30], либо с участием свободного основания
[31]. Изучение протонного обмена, катализируемого кислотой, обнаружило
следующий порядок реакционной способности: пиразол > изоксазол > изо-
тиазол. Среди пятичленных гетероциклических соединений с одним гетеро-
атомом порядок активности в реакциях протонного обмена следующий: пир-
рол > фуран > тиофен, причем каждое из этих соединений более активно в
таких превращениях, чем гетероциклические соединения, содержащие
иминный атом азота. При этом азолы более активны в реакциях протонного
обмена, чем бензол, парциальные факторы скоростей для реакций по поло-
жению 4 пиразола, изоксазола и изотиазола равны 6,3 • 109, 2,0 • 104 и 4,0 • 103
соответственно. Нитрование тиофена проходит в 3 • 105 раз быстрее, чем нит-
рование 4-метилтиазола [32]. Относительная активность тиофенового и тиа-
зольного циклов в реакциях нитрования иллюстрируется приведенной ниже
реакцией [33]:
2.3. РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
ПРИ АТОМЕ УГЛЕРОДА [34]
2.3.1. Механизм реакции ароматического нуклеофильного замещения
Нуклеофильное замещение в ароматических соединениях проходит в два
этапа, через присоединение нуклеофильной частицы (Y~) и элиминирование
отрицательно заряженной частицы (чаще всего На1~), причем скорость всего
процесса определяет первая стадия. В качестве интермедиата такого процес-
са выступают отрицательно заряженные аддукты (комплексы Мейзенгейме-
ра), которые стабилизированы в результате делокализации отрицательного
заряда. Например, при нуклеофильном замещении в орто- и ядрд-хлорнит-
робензолах нитрогруппа участвует в делокализации отрицательно заряда в
интермедиате.
комплекс \
Мейзенгеймера вр3-гибридный
40 Глава 2
2.3.2. Шестичленные гетероциклические соединения
Нуклеофильное замещение хорошо уходящей группы, обычно атома галогена,
имеет очень важное значение в химии гетероциклических соединений, особен-
но для получения различных производных шестичленных электронодефицит-
ных гетероциклических соединений. Для производных пятичленных гетероцик-
лических соединений процессы нуклеофильного замещения возможны только в
некоторых особых случаях, аналогичных тем, при которых такие реакции воз-
можны для производных бензола, т. е. когда уходящая группа активирована нит-
рогруппой, расположенной в орто- и иара-положениях. Реакции нуклеофиль-
ного замещения возможны также в азолах в том случае, если уходящая группа
присоединена к иминному фрагменту.
а- и р-Положения шестичленных гетероциклических соединений относи-
тельно иминного атома азота, содержащие уходящие группы, активированы к
атаке нуклеофильными частицами вследствие двух причин: во-первых, атом
азота оказывает индуктивное и мезомерное электроноакцепторное влияние на
эти положения, и, во-вторых, атом галогена оказывает индуктивное электро-
ноакцепторное влияние. а-Дпдукты, образующиеся в результате присоедине-
ния по а- и p-положениям относительно иминного атома азота, наиболее ста-
билизированы электроноакцепторным влиянием атома азота. Таким образом,
уходящие группы, расположенные в а- и у-положениях, в большей степени
подвержены нуклеофильному замещению, чем группы в p-положении. Коли-
чественное изучение скорости реакции нуклеофильного замещения атома
хлора на метоксигруппу при реакции 2- и 4-хлорпиридинов с метилат-ионом в
метаноле показало, что оба хлорпроизводных пиридина реагируют приблизи-
тельно с той же скоростью, что и 4-хлорнитробензол, хотя а-изомер в не-
которой степени более активен, чем а-изомер [35]. Следует отметить, что даже
3-хлорпиридин, в котором атом хлора активирован лишь индуктивным влия-
нием атома азота, вступает в реакции нуклеофильного замещения и более
активен, чем хлорбензол.
Скорости реакций нуклеофильного замещения атома хлора МеО-группой при 50 °C
(относительно хлорбензола)
Присутствие формального положительного заряда на атоме азота, как в слу-
чае N-оксидов или четвертичных солей пиридина, в значительной степени уве-
личивает скорость нуклеофильного замещения. Введение N-оксидной группы в
меньшей степени увеличивает скорость нуклеофильного замещения, чем пре-
вращение в четвертичные соли, поскольку в последнем случае в молекуле возни-
кает полный формальный положительный заряд, а молекулы N-оксидов пири-
дина нейтральные. Нуклеофильное замещение атома хлора метилат-ионом в
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
41
N-оксидах 2-, 3- и 4-хлорпиридинов проходит соответственно в 1,9 *104,
1,1 • 105 и 1,1 • 103 раз быстрее, чем в соответствующих хлорпиридинах. При пере-
ходе к соответствующим 1-метилпиридиниевым солям скорости замещения
увеличиваются в 4,6 • 1012, 2,9 • 108 и 5,7 • 109 раз соответственно. Другой важный
вывод, который был сделан в результате количественного изучения скоростей
реакций нуклеофильного замещения в различных производных пиридина, свя-
зан с влиянием положительного заряда на атоме азота на скорость замещения в
различных положениях цикла. Так, порядок активности в реакциях нуклео-
фильного замещения в пиридиниевых солях (2>4>3)не совпадаете порядком
активности нейтральных пиридинов (4 > 2 > 3). Для N-оксидов пиридина ско-
рость замещения в a-положении приблизительно такая же, как и скорость заме-
щения в у-положении [36]. Применение в качестве уходящей группы нитрит-
аниона существенно облегчает процесс нуклеофильного замещения в гетеро-
циклических соединениях: так, 4-нитропиридин в 1100 раз более активен
в таких реакциях, чем 4-бромпиридин. Скорость нуклеофильного замещения в
К-метил-4-метилсульфонилпиридине в 7 • 108 раз выше, чем в соответствующем
нейтральном пиридине [37]. Хотя метокситруппа обычно не относится к легко
уходящим группам, реакции нуклеофильного замещения метокситруппы в
метоксипиридиниевых солях проходит лишь в 4 раза медленее, чем замещение
атомов иода, брома или хлора в таких же ситуациях. Замещение атома фтора
происходит в 250 раз быстрее, чем атомов других галогенов [38].
Изучение реакции нуклеофильного замещения этоксид-ионом показало
некоторое увеличение скорости при переходе от хлорпиридинов к хлорхиноли-
нам, содержащим атомы хлора в сравнимых положениях [39]. Нуклеофильное
замещение в четвертичных солях бициклических систем, так же как и в случае
пиридина, протекает быстро, причем эффект проявляется в большей степени в
положении С(2) (~107), чем в положении С(4) (~105) [40].
Относительные скорости нуклеофильного замещения этоксид-ионом при 20 °C
Cl CI
1,7-10? 5,3-10* 7,3-10? 5,4-10* 5,8-10* 1 1,3-10?
Диазины, содержащие атомы галогена в а- и у-положениях относительно
атома азота, гораздо более активны в реакциях нуклеофильного замещения, чем
аналогичные пиридины: например, реакции 2-хлорпиримидина проходят в ~106
раз быстрее, чем реакции 2-хлорпиридина.
2.3.3. Викариозное нуклеофильное замещение [41]
Процессы, известные как реакции «викариозного нуклеофильного замещения»
атома водорода (в англоязычной литературе принято обозначение VNS —
Vicarious Nucleophilic Substitution), широко применимы как к карбоциклическим,
так и гетероциклическим ароматическим соединениям. Обычно для реализации
42
Глава 2
такого нуклеофильного замещения необходимо присутствие нитрогруппы в мо-
лекуле субстрата, что обеспечивает возможность присоединения углеродного
нуклеофила, образующегося из C(X)(Y)(R), где X — потенциально уходящая
группа, a Y — группа, стабилизирующая анион. Присутствие электроноакцеп-
торной группы Y позволяет также получить в результате депротонирования
соответствующий анион на первой стадии процесса. Наиболее часто X представ-
ляет собой атом галогена, a Y— арилсульфонильную группу. Типичная последо-
вательность превращений при викариозном нуклеофильном замещении приве-
дена ниже. Первоначально происходит присоединение углеродного нуклеофила
по орто- или шра-положению относительно нитрогруппы, затем элиминирова-
ние молекулы НХ из образующегося в результате присоединения сопряженного
неароматического нитроната, а затем последующее протонирование приводит к
образованию ароматической молекулы продукта замещения. Обычно в таких
процессах используется избыток основания, который генерирует карбанион и
направляет процесс дальше за счет отщепления и необратимого связывания мо-
лекулы НХ.
Примеры реакций викариозного нуклеофильного замещения даны в некото-
рых последующих главах книги. Ниже приведены три типичных примера таких
превращений. Первый пример связан с реакцией викариозного нуклеофильно-
го замещения в пятичленных гетероциклических соединениях [42]. Во втором
примере стабилизирующая анион трифторметансульфонильная группа (Y)
одновременно служит и уходящей группой (X) [43]. Третий пример в некоторой
степени необычен, поскольку нуклеофил присоединяется не по орто- или пара-
положению относительно нитрогруппы. Присоединение карбаниона проходит
по положению С{2> 6-нитрохиноксалина; образующийся в результате такого
присоединения анион стабилизирован делокализацией отрицательного заряда
одновременно с участием атома азота Ng) и нитрогруппы [44].
CICH2SO2p-Tol,
КОН, DMSO, rt
73% **
n-BuSO2CF3
NaH, DMF, 2(ГС || I
47% MeO'^N^vi-Bu
2.4. РЕАКЦИИ РАДИКАЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
ПРИ АТОМЕ УГЛЕРОДА [45]
Как для элекгроноизбыточных, так и для электронодефицитных гетероцикли-
ческих соединений известны реакции замещения атома водорода свободными
радикалами. Свободные радикалы, хотя и электрически нейтральны, могут про-
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
43
являть в различной степени нуклеофильный и электрофильный характер, что
существенно отражается на их реакционной способности по отношению к раз-
личным типам гетероциклических соединений. Электронные свойства радика-
лов проявляются во взаимодействии между молекулярной орбиталью радикала
либо с ВЗМО, либо с НСМО субстрата в зависимости от их относительной энер-
гии. Такие взаимодействия полезно сравнивать со взаимодействиями, связан-
ными с переносом заряда.
Нуклеофильные радикалы содержат группу, стабилизирующую катион при
углеродном радикальном центре, что способствует переносу электронной плот-
ности от радикала к электронодефицитному гетероциклу. Такие радикалы взаи-
модействуют только с электронодефицитными гетероциклическими соедине-
ниями и не взаимодействуют с электроноизбыточными. К нуклеофильным
радикалам относятся - СНгОН, алкил- и ацил-радикалы. Замещение с участием
таких радикалов может быть представлено следующей схемой:
н-f-Het) + R' -<-> [н-f-Het) R+]—] •—^(Hetf-R
электроно- нуклео-
дефицитный фильный
гетероцикл радикал
Электрофильные радикалы содержат группу, стабилизирующую анион при
радикальном центре, и, следовательно, взаимодействуют с электроноизбыточ-
ными системами. К таким радикалам относятся *СР3 и ‘СЩССНЕОг. Замеще-
ние с участием таких радикалов представленно приведенной ниже схемой:
H-f-Het) + R* •*—►
электроно- электро-
избыточный фильный
гетероцикл радикал
[ H-f- Het) R ]—[ н-f- Н<й-)-н] -j5f*(Het -)-R
Арильные радикалы способны проявлять свойства как электрофильных, так
и нуклеофильных радикалов. Большое число работ (особенно ранних) связано с
изучением реакций именно арил-радикалов. Такие радикалы способны реаги-
ровать и с электроноизбыточными и с электронодефицитными соединениями
приблизительно с одинаковой скоростью, хотя процессы с участием арил-ради-
калов обычно характеризуются низкой региоселективностью [46].
2.4.1. Реакции гетероциклических соединений
с нуклеофильными радикалами. Реакция Минисци [47]
Реакции нуклеофильных радикалов с гетероциклическими соединениями,
содержащими иминный фрагмент, в присутствии кислот представляют собой
наиболее важные и синтетически полезные процессы с участием гетероцикли-
ческих соединений. Пиридины, хинолины, диазины, имидазолы, бензотиазо-
лы и пурины способны вступать в реакции со многими нуклеофильными ради-
калами с замещением атома водорода в а- и у-положениях относительно атома
азота. Присутствие кислоты в таких реакциях весьма существенно, поскольку
протонирование сильно увеличивает реакционную способность субстратов по
отношению к нуклеофильным радикалам и региоселективность такого взаимо-
44
Глава 2
действия. С нейтральными основаниями реакции идут очень трудно. Практи-
ческая значимость таких процессов связана с возможность прямого введения
ацильных групп в гетероцикл, чем достигается эффект реакции Фриделя-
Крафтса, обычно невозможной для таких субстратов (разд. 2.2.2). Третичные
радикалы более стабильны и более нуклеофильны и, следовательно, более ак-
тивны в реакции Минисци, чем метил-радикалы. Большинство примеров реак-
ции Минисци было проведено в водных средах или, по крайней мере, в средах
с высоким содержанием воды, что облегчает выделение органических продук-
тов реакции.
Для генерирования необходимых радикалов было применено несколько
методов, многие из них связаны с первоначальным образованием гидрокси- или
метил-радикалов, которые затем отщепляют атом водорода или иода от подхо-
дящих субстратов. Ниже приведены оба примера генерирования радикалов [48].
Ароматизация промежуточно образующихся радикал-катионов обычно проис-
ходит при их взаимодействии с избытком окислителя, используемого для гене-
рирования изначального радикала.
HCONH2, водн, H2SO4, t-BuO2H, FeSO4, О ‘С
71%
[l-BuOOH (.Buo-------^>0 * Me- о=< ]
[ Mez NH2]
МеСН=О, водн. H2SO4, t-BuO2H, FeSO4,20 ’С
53%
MeCH=O -------► О=\ 1
Me
FPrl, DMSO, H2O2, 50 'С
88%
[Me2S=O t H2O2----- MeSO2H + Me
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
45
Кроме окислительных методов генерирования радикалов, приведенных вы-
ше, также возможно образование алкил-радикалов при восстановлении алкил-
иодидов трис(триметилсилил)силаном в условиях, подходящих для проведения
реакции Минисци [49]. Карбоновые кислоты (а-кетокислоты) могут служить
источниками алкил-радикалов [50] (ацил-радикалов [51]) при их окислении
пероксидами, катализируемом солями серебра. Радикалы могут быть также
генерированы и в неводной среде из производных карбоновых кислот и 1-гид-
роксипиридин-2-тиона (метод Бартона) [52].
RCO2HAgNO3(KaT-MN^S2°^[R-]+CO2 RCOCO2H (^)^)2S2O^[r6qj
/ 7rco2h
Ag+ + S2O82’ ---► Ag2+
CO2Me
ftv, камфорсульфоновая кислота
CHgCia,
81%
CO2Me
1-Ad = 1-адамантил
NjN-Диалкилформамиды можно превратить либо в алкил-, либо в ацил-ра-
дикалы в зависимости от условий [53]
Me Me Ме
Интересный и полезный в синтетическом плане процесс связан с перво-
начальным взаимодействием электрофильного радикала с алкеном: сам
электрофильный радикал не взаимодействует с протонированным гетеро-
циклическим соединением, однако после присоединения такого радикала к
алкену образуется нуклеофильный радикал, который и присоединяеся к ге-
тероциклу [54].
(электрофильный радикал) (нуклеофильный радикал)
В том случае, когда в субстрате имеется более чем одно положение, способ-
ное участвовать в реакции с радикалом, как, например, в случае пиридина, воз-
никает проблема региоселективности замещения и возможности образования
46
Глава 2
продуктов полизамещения, поскольку соединение, образующееся в результате
первой реакции замещения, обычно более активно в таких реакциях, чем исход-
ное соединение. Региоселективность процесса радикального замещения в зна-
чительной степени зависит от характера радикала и от природы используемого
для проведения реакции растворителя, однако иногда контроль региоселекгив-
ности таких процессов трудно осуществить [55].
a Y a Y
23 77 [f-Bu*] (| [л-Bu*] ------► 56 44
71 29 -------74 26
н
Следует отметить, что радикальное замещение часто не сопровождается пол-
ной конверсией субстрата, но, поскольку продукт реакции замещения обычно
легко отделить от исходного, сложностей с выделением целевого соединения
обычно не возникает. Для того чтобы избежать вторичного замещения, обычно
либо контролируют кислотность среды (в том случае, если продукт реакции —
основание меньшей силы, чем исходное соединение), либо проводят реакцию в
двухфазной системе, тогда более липофильный продукт реакции замещения пе-
реходит в органический слой и, тем самым, удается избежать повторного заме-
щения.
Селективное монозамещение может быть осуществлено при использовании
Ы+-метоксипроизводных гетероциклических соединений вместо проведения
реакций в присутствии кислот. В этом случае ароматизация первоначально
образующегося аддукта связана с потерей молекулы метанола, а образующийся
при этом нейтральный пиридин гораздо менее склонен к радикальному замеще-
нию [56].
В некотрых случаях с нормальным процессом радикального замещения ато-
ма водорода может конкурировать млсо-замещение нитро-, сульфонильной и
ацильной групп [57].
2.4.2. Реакции с электрофильными радикалами
Хотя реакции с участием электрофильных радикалов изучены гораздо в мень-
шей степени, чем реакция Минисци, в некоторых случаях такие процессы мож-
но успешно использовать для селективных превращений электроноизбыточных
гетероциклических соединений [58].
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 47
0CF3I, Zn, №2S2O5 л-л /7~7\ HC(CO2Et)3, Мп(ОАс)з /г-л
DMF, 2-пиколин^ И \\ П и АсОН, 65 'С______ // \\
N 62% й% * \/^С(СОгЕ0з
Me Me
2.5. ДЕПРОТОНИРОВАНИЕ АТОМА АЗОТА [59]
Пирролы, имидазолы, пиразолы и бензоконденсированные аналоги, обладаю-
щие NH-группой, способны депротонироваться (значение $Кй лежит в интерва-
ле 14—18). Следовательно, эти соединения могут быть полностью превращены в
соответствующие анионы при действии сильных оснований, таких, как гидрид
натрия или и-бутиллитий. Незамещенный пиррол (рА^ 17,5) проявляет кислот-
ные свойства в гораздо большей степени, чем соответствующий насыщенный
аналог пирролидин (рА^ ~ 44). Кислотность индола (рА^ 16,2) значительно выше,
чем кислотность анилина (рА^ 30,7). Такое различие в кислотности можно
объяснить возможностью делокализации отрицательного заряда в анионе аро-
матического гетероцикла. Введение электроноакцепторных заместителей или
дополнительного гетероатома, особенно иминного атома азота, существенно
повышает кислотные свойства гетероциклических соединений. Прекрасный
иллюстрацией такого влияния может служить тетразол, рА^ которого (4,8) имеет
тот же порядок, что и рКа карбоновых кислот
пиррил-анион 17,5
N—N N—N N—N
// \\ // \ / \
N. _ ** *" N /)ит.Д.
N N N
тетразолил-анион 4,8
2.6. МЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Наиболее существенные достижения в химии гетероциклических соединений за
последние приблизительно двадцать лет связаны с использованием металлоор-
ганических производных и, особенно, с реакциями, катализируемыми переход-
ными металлами и литийорганическими производными, что отражает достиже-
ния органической химии в целом в этих областях. Даже со времени выхода в свет
третьего издания этой книги значительные успехи были достигнуты в получении
бор-, магний- и цинкорганических произвольных гетероциклических соедине-
ний и были разработаны новые лиганды для палладиевых катализаторов, что
позволило существенно расширить возможности реакций сочетания, катализи-
руемых палладием.
2.6.1. Литийорганические производные [60]
Литийорганические производные гетероциклических соединений весьма полез-
ны в синтетическом плане, поскольку вступают в реакции с широким кругом
электрофильных реагентов, аналогично ариллитиевым соединениям. Литийор-
ганические производные гетероциклических соединений могут быть получены
как в результате прямого литиирования (депротонирования атома углерода),
так и в результате реакции обмена между галогенопроизвсдными гетероцикли-
ческих соединений и алкиллитиевыми соединениями. Литийорганические сое-
48
Глава 2
динения служат удобными предшественниками металлоорганических произ-
водных менее электроположительных металлов, таких, как цинк, бор, кремний
и олово (разд. 2.6.2 и 2.6.3), которые используются в широко распространенных
в настоящее время реакциях сочетания (разд. 2.7.2.2).
n-BuLi
Et2O, О ’С
Br n-BuLi
Et2O, -78 *С
2.6.1.1. Прямое литиирование (депротонирование при атоме углерода)
Большинство гетероциклических соединений при взаимодействии с алкиллити-
евыми соединениями или амидами лития превращается в результате отщепле-
ния протона в соответствующие литиевые производные. Хотя и «свободные»
анионы никогда при этом не образуются, легкость литиирования связана с кис-
лотностью атома водорода при атоме углерода и, соответственно, со стабильно-
стью сопряженного основания (карбаниона) [61]. Прямое литиирование в
результате депротонирования напрямую связано с катализируемым основанием
протонным обменом [62] при использовании таких реагентов, как метилат
натрия. Именно такие процессы, проводимые при температурах, значительно
более высоких, чем требуется для прямого литиирования, впервые продемонст-
рировали возможность селективного проведения процессов депротонирования
и их использования в синтетических целях. Следует помнить, что кинетические
факторы и положение кислотного равновесия не всегда способствуют одному и
тому же направлению процесса: термодинамически более стабильные продукты
депротонирования обычно образуются при повышенной температуре и при
проведении реакции в более полярных растворителях.
Детали механизма прямого металлирования все еще остается предметом
дискуссий/возможно процесс включает четырехцентровое переходное состо-
яние
Прямое
депротонирование
nr2
/|1
< + R2NH
Основной фактор, приводящий к увеличению кислотности атома водорода,
связанного с атомом углерода гетероцикла — индуктивный эффект гетероатома
или гетероатомов. Вследствие этого прямое литиирование проходит по а-поло-
жению относительно гетероатома, поскольку в этом положении индуктивный
эффект проявляется наиболее сильно. Однако такое направление процесса пря-
мого литиирования может быть изменено под влиянием других факторов, кото-
рые обсуждаются ниже.
Мезомерия
«Анионная» орбиталь во всех случаях, за исключением тех, в которых анионный
центр расположен в боковой цепи гетероциклического соединения, ортогональ-
на л-системе и по этой причине не взаимодействует с ней мезомерно. Тем не ме-
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 49
нее, на электронную плотность и, следовательно, на кислотность атомов водо-
рода, связанных с атомами углерода гетероцикла, оказывает влияние резонанс-
ный эффект.
Координация металла с гетероатомом
Сильная координация между металлом основания и гетероатомом приводит к
увеличению СН-кислотности вследствие индуктивного оттягивания электрон-
ной плотности, которое проявляется в большей степени в случае кислорода, чем
в случае серы.
Взаимодествия неподеленной пары электронов
Взаимное отталкивание между «анионной» орбиталью и неподеленной парой
электронов гетероатома оказывет дестабилизирующее влияние на анион. Этот
эффект особенно проявляется в производных пиридина и диазинов [63].
Поляризуемость гетероатома
Гетероатомы, способные к поляризации, такие, как сера, способствуют эффек-
тивному «рассеиванию» отрицательного заряда.
Эффекты заместителя
Процессы направленного металлирования имеют очень важное значение в
химии гетероциклических соединений. Металлирование в орюо-положение
относительно ориентирующей группы может быть обусловлено либо индук-
тивным эффектом (такие группы, как Cl, F), либо эффектом хелатирования
(СН2ОН -* CHiOLi), либо совокупностью обоих эффектов. Причем в
некоторых случаях эффекты направляющих групп могут изменять «обыч-
ную» региоселективность при металлировании гетероциклических соедине-
ний. В том случае, когда проявление такого эффекта возможно, он
оказывает наиболее сильное влияние на региоселективность процесса
металлирования.
Литиирующие агенты
Обычно прямое литиировании проводят с использованием алкиллитиевых сое-
динений или амидов лития. Наиболее широко используется и-бутиллитий,
однако в том случае, когда необходимо использовать более эффективный лити-
ирующий агент, применяют етиор-бутиллитий, а иногда и /лре/и-бутиллитий. Ра-
нее широкое применение находил фениллитий; в последнее время этот реагент
практически не используется, однако в тех случаях, когда необходим менее ак-
тивный и более селективный литиирующий агент, фениллитий может оказаться
весьма полезным [65]. Наиболее сильный металлирующий агент получают из
смеси я-бутиллития и wpew-бутилата калия; при использовании этого металли-
рующего агента получаются калиевые производные гетероциклических соеди-
нений.
50
Глава 2
Среди амидов лития наиболее часто используемый литиирующий агент —
диизопропиламид лития (LDA). 2,2,6,6-Тетраметилпиперидит лития (LiTMP) —
более основный и менее нуклеофильный агент — нашел широкое применение
при литиировании диазинов. Алкиллитиевые соединение — основания более
сильные, чем амиды лития, хотя обычно литиирование с использованием алкил»
литиевых реагентов проходит медленно. Металлирование амидами лития
обратимо и, следовательно, эффективное превращение гетероциклических
субстратов возможно в том случае, если их кислотность (рД >4) выше, чем кис-
лотность соответствующих амидов
Растворители
Обычно для проведения таких реакций используют эфирные растворители —
диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Более сильные координирующие свойст-
ва, присущие тетрагидрофурану, повышают активность литиирующих агентов,
так как увеличивают степень их диссоциации. Смесь эфира, ТГФ и пентана ис-
пользуется для проведения реакций при очень низких температурах (—100 ’С,
чистый ТГФ замерзает при этих температурах). Для увеличения активности ли-
тиирующих агентов в реакционную смесь в некоторых случаях добавляют ли-
ганды, способные к сильной координации по катиону металла, такие, как
КННК-тетраметилэтилендиамин (TMEDA) или гексаметилтриамид фосфор-
ной кислоты (канцероген). Несмотря на то, что применение таких добавок в ря-
де случаев несомненно приводит к успешному металлированию, эффективность
TMEDA служит предметом обсуждений [66].
2.6.1.2. Обмен атома галогена
Бром- и иодпроизводные гетероциклических соединений легко реагируют с ал-
киллитиевыми соединениями даже при температуре —100 °C с образованием
соответствующих литиевых производных. В тех случаях, когда возможно проте-
кание процесса в нескольких направлениях, реализуется тот, который приводит
к образованию наиболее стабильного аниона, точно так же, как и в случае
прямого металлирования. Обмен атома фтора неизвестен, а атом хлора способен
участвовать в таких процессах, хотя вследствие его малой активности примеры
таких превращений немногочисленны.
(Het-)—Вг + RU --------► (Het-)—-Li + RBr
Механизм процесса обмена может включать образование четырехчленного
переходного состояния или стадию переноса электрона, однако и прямая нук-
леофильная атака, по крайней мере, в случае иодидов, как было показано для
иодбензола [67], не может быть исключена
четырехчленное
переходное
состояние
атака на атом галогена
+ RI
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 51
Реагенты, используемые для металлирования в результате обмена
Обычно используемый реагент — я-бутиллитий, образующийся в результате
обмена и-бутилбромид, — не препятствует последующим превращениям. В тех
случаях, когда присутствие алкилбромида нежелательно, используют двойной
избыток /и^е/и-бутиллития; при этом первоначально образующийся mpem-бу-
тилбромид при взаимодействии со вторым эквивалентом литийорганического
соединения превращается в изобутилен.
(Het-)“Br+2r-BuLi—►(Hetи [+ f-BuBr f-BuH + Ме2С=СН2 + UBr]
Следует иметь в виду, что амиды лития способны выступать в роли основа-
ний и применяются только для прямого литиирования, в то время как алкилли-
тиевые соединения могут быть использованы и как основания в процессах пря-
мого литиирования, и как реагенты для литиирования в результате реакции
обмена. При низких температурах алкиллитиевые реагенты предпочтительно
вступают в реакции обмена, а не депротонирования. Ниже приведены примеры
двух процессов с участием З-иод-1-фенил сульфонилиндола [68]:
2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений
а-атом водорода
П , более подвижен,
V)__чем р-атом
^^индуктивный эффект
X = NR,S или О
Индуктивное влияние гетероатома, оттягивающего электронную плотность,
проявляется в большей степени в a-положении, что позволяет проводить
прямое а-литиирование практически всех пятичленных гетероциклических сое-
динений. Относительная кислотность а-Н-атомов некоторых различных гете-
роциклических соединений приведена ниже.
Равновесные значения рКа* для некотрых пятичленных гетероциклических
соединений при депротонировании в ТГФ [69]
* Измеряемые значения рЛ, варьируются в зависимости от природы растворителя.
52
Глава 2
Несмотря на низкую электроотрицательность атома серы и соответсвенно
более слабый индуктивный эффект, проявляемый этим гетероатомом, тиофены
способны металлироватся с той же легкостью, что и фураны. Связано это с боль-
шей поляризуемостью атома серы, что способствует большему распределению
отрицательного заряда в анионе [70], хотя участие d-орбитали в стабилизации
анионного центра не очень существенно. Направление литиирования 2-(2-фу-
рил)тиофена зависит от условий [71] проведения процесса: в неполярных рас-
творителях литиирование преимущественно идет по фурановому циклу,
поскольку литий сильно координирован по атому кислорода, что приводит к
увеличению индуктивного эффекта этого гетероатома
Использование более сильного основания может приводить к образованию
диметаллопроизводных [72]
n-BuLi, KO-f-Bu
Влияние направляющих групп может нарушать свойственную пятичленным ге-
тероциклическим соединениям ос-сслекгивность литиирования, как это показано в
приведенном ниже примере для тиофена, однако использование диизопропилами-
да лития позволяет осуществить процесс литиирования «обычным» образом [73]
LDA
ТГФ, -78 *С
n-BuLi
ТГФ, -78 'С
Литиирование пиррола осложняется в присутствии более подвижного атома
водорода, связанного с атомом азота; так, 1-метилпиррол литиируется по поло-
жению С(2), хотя и в более жестких условиях, чем фуран [74]. Введение удаляе-
мой защитной группы в положение 1 пиррола позволяет получать а-литиевые
производные. Для этих целей может быть использовано wpe/я-бутилоксикарбо-
нильная группа, преимущество которой связано не только с легкой удаляемо-
стью в результате гидролиза, но и с ее электроноакцепторными свойствами,
повышающими кислотность а-Н-атома. Кроме того, mpew-бутилоксикарбо-
нильная группа способствует литиированию за счет хелатирования [75].
СО2ЬВи
Литиирование бензо[ЭДтиофенов, бензо[6]фуранов и индолов, содержащих
защитную группу в положении 1, идет по a-положению относительно гетероа-
тома [76]. Литиирование в другие положения гетероциклической системы воз-
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
53
можно в результате реакций обмена, однако при повышенных температурах
такие литиевые производные склонны изомеризоваться в 2-литийпроизводные
[68].
Ph
Литиирование по бензольному кольцу может быть достигнуто при реакции
обмена даже без предварительной защиты NH-группы в случае индола, т. е. с об-
разованием Ы,С-дилитийпроизводных [77].
Литиирование 1,3-азолов осуществляется очень легко по положению С(2>.
Легкость такого металлирования обусловлена одновременно двумя факторами,
повышающими кислотность атома водорода в этом положении: индуктивным и
мезомерным электроноакцепторным влиянием «пиридинового» атома азота
(разд. 2.6.1.4) и индуктивным электроноакцепторным влиянием второго гетеро-
атома, аналогичным тому, которое проявляется в тиофене, фуране и пирроле.
При наличии заместителя в положении 2 литиирование 1,3-азолов обычно идет
по положению 5 [78].
индуктивный наиболее
подвижный
наиболее индуктивный
подвижный
При литиировании имидазола первоначально необходимо введение защит-
ной группы к атому азота N(i). В качестве защитной обычно используют группу,
которая обеспечивает дополнительную стабилизацию образующегося аниона и
увеличивает селективность а-литиирования вследствие координации иона ли-
тия; одна из таких групп — триметилсилилэтоксиметильная [МезБЦСВДгОСНг,
SEM] [80].
€N n-BuLi
Л THF, -78 *С
N
SEM
CH2NMe2
n-BuLi
Et2O, -70 *С
Существенно, что пиразол, содержащий защитную группу у атома N<i), лити-
ируется по положению 5, т. е. по положению, соседнему с «пиррольным» атомом
азота; такое же направление литиирования наблюдается при наличии в положе-
нии N(d группы, способной содействовать металлированию в результате хелати-
рования [81].
При литиировании пятичленных гетероциклических систем по 0-положе-
нию [82] возможно раскрытие гетероцикла при повышении температуры, гете-
роатом в этом случае выступает в роли уходящей группы [83].
54
Глава 2
л-BuLt,
-70 ‘С -» 20 ;с
2.6.1.4. Литиирование шестичленных гетероциклических соединений
Получение литийорганических производных шестичленных гетероциклических
соединений, таких, как пиридины, хинолины и диазины, осложняется тем, что
они очень склонны к реакциям нуклеофильного присоединения или замещения
(разд. 2.3.2) при взаимодействии с литийорганическими соединениями. В проти-
воположность простому и селективному литиированию пятичленных гетероцик-
лических соединений, лигирование пиридина — процесс сложный и неоднознач-
ный. Однако эффективное металлирование пиридина можно осуществить при
использовании металлирующей системы и-бутиллитий — wpew-бутилат калия.
В относительно неполярных растворителях (эфир/гексан) реализуется кинетиче-
ски предпочтительное металлирование по положению С<2), в полярных раствори-
телях (ТГФ/ГМФТА/гексан) и в равновесных условиях преимущественно образу-
ется 4-изомер, а- и у-Положения пиридина более электронодефицитны, чем у-по-
ложение, и, следовательно, атомы водорода в первых двух случаях кинетически
более подвижны и способны отщепляться при действии оснований с образовани-
ем соответствующих анионов. Депротонирование у-положения приводит к обра-
зованию более стабильного аниона; вероятно, это связано с отсутствием взаимно-
го отталкивания между неподеленной парой электронов атома азота и копланар-
ной ей «анионной» орбиталью, которое существует в а-анионе. В неполярных
растворителях сильная координация катиона металла с неподеленной парой элек-
тронов атома азота способствует уменьшению такого нежелательного взаимодей-
ствия и, тем самым, увеличивает стабильность а-аниона [84]. Селективное лити-
ирование пиридина по положению 2 возможно при предварительном связывании
неподеленной пары электронов в результате комплексообразования с трифтори-
дом бора [85]. Такие наблюдения согласуются с результатами более ранних иссле-
дований, обнаруживших большую скорость лигирования N-оксидов пиридина и
их четвертичных солей по а-положениЮ в результате обмена [86].
мезомерный
Н и- слабый
д' индуктивный
мезомерный
I и индуктивный
Me
6BF3 LiTMP
Et2O, (ГС* Et2O,-78 "C*
IN
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 55
Изомерно чистые литиевые производные пиридина можно получить в
результате реакций обмена. Для успешного литиирования 3-бромпиридина
необходимо проводить реакцию при низкой температуре, что позволяет предот-
вратить возможные процессы нуклеофильного присоединения. Бромпиколины
также могут быть превращены в результате реакции обмена в соответствующие
литиевые производные без депротонирования метильной группы (разд. 2.6.3.1).
Литиирование производных пиридина, содержащих ор/ло-напраЕляющие
1руппы, вследствие как индуктивного влияния, так и хелатирования не ос-
ложняется процессами нуклеофильного присоединения. В том случае, когда та-
кие группы присутствуют в положении 2 [87] или 4 [88], образуются p-производ-
ные, а в том случае, если такая группа расположена в положении Ср), образуют-
ся у-литиевые производные. Такие закономерности справедливы для хлор- и
фторпиридинов [89], 3-метоксиметокси- [90], 3-пивалоиламино- [91], 3-триме-
тилсилилэтоксиметокси- [92] и З-ягре/и-бутиламиносульфонилпиридинов [93],
а также для производных пиридина, содержащих 3-диэтиламинокарбонилокси-
или 3-диэтиламинотиокарбонилоксигруппы [94], и аддуктов, образующихся из
3-формилпиридина и Me2N(CH2)NMeLi [95]. З-Этоксипиридин металлируется
по положению С(2) [96].
Зп-BuLi
THF, Et2O,TMEDA
-Ю’С
Металлирование хинолинов идет аналогично металлированию пиридинов,
однако в этом случае возникает вероятность нуклеофильного присоединения
[97]. Проблема, связанная с нуклеофильным присоединением, становится весь-
ма существенной в случае диазинов; тем не менее, литиевые производные пири-
мидина можно получить в результате как депротонирования, так и реакции
обмена галогена при проведении реакции при низкой температуре (около
-100 °C). Присутствие заместителей в положении 2 и/или 4 в некоторой степе-
ни стабилизируют литиевые производные пиримидинов [98].
л-Вии
Et2O, THF
,-100 *с
LDA
Et2O,-10*С
в присутствии
электрофильного
агента
LiTMP
THF, НМРА
-70 *С
LITMP
Et2O, THF
-100 ’С
56
Глава 2
Металлирование пиразинов и пиридазинов происходит в соответствии с об-
сужденными выше принципами [99].
2.6.2. Магнийорганические производные [100]
Реактивы Гриньяра чрезвычайно широко используются в химии карбоцикличе-
ских ароматических соединений, однако прямое получение гетероциклических
реактивов Гриньяра стандартным методом — взаимодействием магния с галоге-
нопроизводными — часто затруднительно, особенно в случае гетероцикличе-
ских соединений, содержащих основный атом азота. Однако реакция обмена
галогена в иод- и бромопроизводных гетероциклических соединений с алкиль-
ными реактивами Гриньяра (предпочтительно использование изопропилмаг-
нийгалогенидов или диизопропилмагния) позволяет получить магниевые
производные широкого круга гетероциклических соединений. Получение гете-
роциклических реактивов Гриньяра этим способом было использовано даже в
твердофазном синтезе. Сульфоксиды пиридинового ряда также вступают в реак-
ции обмена с образованием пиридиновых реактивов Гриньяра [101]. Реакцион-
ная способность гетероциклических реактивов Гриньяра не совсем совпадает с
реакционной способностью их карбоароматических аналогов: тем не менее, они
вступают в реакции со многими электрофильными реагентами, хотя в некото-
рых случаях необходимо наличие катализаторов (солей меди).
/-PrMgBr
THF, -30 *С
CO2Et----------
СН2=СНСН2Вг
CuCN
80%
Вгч Вгч
)j-“N APrMgBr СН2-СНСН2Вг
и // \V Et2O,2Q-CcuCN, 2LiCI в J[ \Y
CH2OEt CH2OEt
/-PrMgBr
THF, -40 *C EtO2CCN e
55%
CH2OEt
2.6.3. Бор-, кремний- и оловоорганические реагенты
Предупреждение: хотя оловоорганические производные чрезвычайно полезны в
органическом синтезе, многие из них весьма токсичны и работать с ними необхо-
димо с осторожностью. Производные триметилстаннана обладают особенно высо-
кой токсичностью, поэтому всякий раз, когда это возможно, их следует заменять на
трибутильные аналоги, которые, хотя и менее активны, но не столь токсичны.
2.6.3.1. Синтез
Наиболее общие методы синтеза гетероциклических силанов [102], станнанов и
борных кислот связаны с взаимодействием гетариллитиевых соединений с
хлорсиланами, хлорстаннанами и эфирами борной кислоты [103] соответствен-
но. З-Диэтилборилпиридин также можно получить при реакции пиридиллития
с триэтилбораном с последующим отщеплением этильной группы под действи-
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
57
ем иода. Этот метод неприменим к синтезу аналогичных производных электро-
ноизбыточных гетероциклических систем, таких, как фуран, поскольку в таких
случаях наблюдается преимущественное отщепление гетероциклического фраг-
мента, а не этильной группы £104]. В некоторых специфических случаях для
синтеза таких производных гетероциклических соединений могут быть исполь-
зованы реакции переметаллирования [105].
Н2О
В(ОН)2
Br n-BuLi, Et2O
затем BEt3, -78 *С
•г
THF, -78 ‘С
80%
Эфиры гетарилборных кислот могжно получить при катализируемой палла-
дием реакции гетарилгалогенидов [106].
CI2Pd(dppf), КОАс
DMSO, 80 ’С
84%
Me
СМе
t-Me CI2Pd(dppf)
Me диоксан, 80
80%
Для получения силильных производных пирролов и индолов можно исполь-
зовать реакции электрофильного замещения.
Me
Me3SiOTf, Et3N
—
58
Глава 2
Синтетически полезный альтернативный метод получения станнанов
заключается в катализируемом палладием декарбоксилировании станниловых
эфиров или сочетании гетарилгалогенидов с гексаалкиддистаннанами [108], по-
следний метод требует проведения реакции в значительно более жестких усло-
виях [109]. Триалкилстаннильные и триалкилсилильные анионы весьма реакци-
онноспособны и замещают атом галогена без использования катализаторов
[НО].
N SMe
xs*. n-Bu6Sn2, Рс!(ОАс)2(Р11зР)2
| TBAF.THF, 20’С
46% *”
N<^SMe
CO2Sn-n-Bu3
✓k , PdCI2(MeC.N)2 Cl
। PhOMe, кипячение
MegSiK (+ MeOSiMeg)
| I 80%
44 N Br MegSiSiMea, KOMe
HMPA, 20 *C
SiMeg
Me3SnNa, -10 'C
I 81%
Me3SnCi + Na
Связи углерод — кремний, углерод — бор и углерод — олово настолько ста-
бильны, что многие превращения удается осуществить, не затрагивая такие за-
местители. Ниже приведен ряд примеров подобных превращений [111]:
НОСН2С=ССН2ОН ^3SnCu.Me2S
I пг, о и
62%
________^Sn-л-Виз
носн2 сн2он
_ Sn-л-Виз
НСгО3С1, пиридин ----/
CH2CI2,0 'С //Л
81%
п-Виз8п
PhH, 20 *С
81% *
Ph Мез8к____SiMes
Me3SiC=CSIMe3 +
2.6.3.2. Реакции
Гетероароматические бор-, кремний и оловоорганические соединения про-
являют реакционную способность, аналогичную реакционной способности
родственных производных ароматических соединений, и нашли широкое
применение в различных синтетических превращениях, связанных с гетеро-
циклическими соединениями. В противоположность литиевым производ-
ным, такие элементоорганические гетероароматические соединения обычно
достаточно устойчивы к действию воздуха и воды и вступают в широкий круг
селективных реакций в относительно мягких условиях. Гетарилборные кис-
лоты и станнаны нашли широкое применение в качестве металлоорганиче-
ских компонентов в реакциях сочетания, катализируемых палладием (разд.
2.7.2.2); в таких превращениях используются и некоторые гетероароматиче-
ские силаны, такие, как 2-(этилдифторсилил)тиофен [112], 2-(фтордиметил-
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 59
силил )тиофен [113], 2-триметилсилилтиазол и 1-метил-2-[триметил (меток-
си)силил]пиррол [114].
Для всех обсуждаемых в этом разделе металлоорганических соединений
характерны реакции электрофильного мясо-замещения. Такие процессы
особенно интенсивно изучались на примере арилсиланов и арилстаннанов.
млсо-Замещение проходит через стадии присоединения электрофила — эли-
минирования элементоорганического заместителя, совершенно аналогично
простым реакциям электрофильного замещения. Существенное отличие со-
стоит в том, что скорость таких процессов значительно выше, чем скорость
электрофильного замещения водорода. Гетероциклические аналоги таких эле-
ментоорганических производных также вступают в реакции мясо-замещения,
и в случае электроноизбыточных систем, вероятно, сохраняется тот же меха-
низм.
PhCOCI
PhH, 20 *С
’ 68%
СН2=ЙМе2 CI ‘
СН2С12, 20 ’С
66%
- Me3SnCt
Наиболее широкое применение нашли гетероциклические производные,
содержащие иминный фрагмент и кремний(олово)органический заместитель,
расположенный непосредственно у иминного атома углерода [116]. Такие сое-
динения с трудом подвергаются электрофильной атаке (разд. 2.2.2), поэтому
механизм взаимодействия с электрофильными реагентами может включать ко-
ординацию реагента по атому азота [117]. Например, 2-триметилстаннилпири-
дин легко взаимодействуете хлорангидридами кислот, однако соответствующий
3-изомер в аналогичных условиях инертен. 3- и 4-Триметилстаннилпиридины
могут быть вовлечены в такое взаимодействие при использовании палладиевого
катализатора, но в этих случаях реализуется иной механизм и необходимы
совершенно иные условия для осуществления превращения [118]. На приведен-
ном ниже примере превращения кремниевого производного оксазола показано
первоначальное взаимодействие электрофильного реагента с атомом азота
цикла
Me
APrCHsO, 70 'С
затем водн. НС!
SiMe3 74%
Силаны также склонны к реакциям с электрофильными реагентами при ка-
тализе фторид- или метокси-ионами [119]. В этом случае промежуточно in situ
образуется комплекс, который далее реагирует аналогично карбаниону, однако
реакция в целом проходит в значительно более мягких условиях, чем превраще-
ние с участием литиевых производных. Такой процесс можно использовать даже
60
Глава 2
для генерирования эквивалента НегСНг-аниона пятичленных азотсодержащих
гетероциклических соединений [120].
Ph2C=O, KOFBu
THF, кипячени^
40%
’SiMe3
Силильные группы можно также использовать в качестве защитных групп
для подвижных атомов водорода, связанных с атомом углерода, впоследствии
такие группы легко удаляются при действии фторид-иона или кислот [121].
Станнаны также можно применять для региоселективного получения гетарил-
литиевых соединений в результате взаимодействия с алкиллитиевыми реагента-
ми [111].
\—n n-BuLi л-BuLi Me3Sn— водн. HC|Me3Sn
// а затем Me3SiCI затем Me3SnCI // THF, 20 ’С у/ \\
<q/-SiMe3 "96%
____zSn'n‘Bu3 n-BuLi
THF> ~78 ‘cx
Хотя арилборные кислоты очень легко вступают в реакции млсо-замещения
с такими электрофильными агентами, как ионы галогенония, такие процессы
не нашли широкого синтетического использования. Связь углерод —- бор мо-
жет быть расщеплена под действием как кислот, так и оснований, и легкость
такого расщепления зависит от стабильности соответствующего аниона или от
легкости протонирования цикла соответственно. В том случае, когда возмож-
на стабилизация аниона, как, например, при расщеплении фурилборных кис-
лот, содержащих электроноакцепторную группу, реакции деборирования, ка-
тализируемые основаниями, представляют собой нежелательные побочные
процессы [122]. Имидазолил- и оксазолил-2-борные кислоты до сих пор не
удалось выделить, вероятно, вследствие их способности к легкому деборирова-
нию.
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
61
2.6.4. Цинкорганические производные
Гетарилцинковые производные нашли широкое применение в катализируемых
палладием реакциях сочетания, поскольку в случае использования таких метал-
лоорганических соединений многие функциональные группы остаются незат-
ронутыми. Цинкорганические соединения можно получить реакцией обмена
между галогенидами цинка и гетариллитиевыми соединениями [123], однако та-
кой метод получения органических соединений цинка значительно ограничива-
ет возможность их использования. Другой эффективный подход к синтезу таких
соединений связан со взаимодействием галогенопроизводных гетероцикличе-
ских ароматических соединений либо с активированным цинком (цинк Рике*
[124]) или коммерчески доступной цинковой пылью [125], причем этот подход
применим как к электроноизбыточным, так и электронодефицитным гетеро-
циклическим системам.
Zn пыль
THF, 20 *0
91%
Прямое ор/но-металлирование может быть осуществлено при использовании
тетраметилпиперидилцинкатов, для образующихся в результате прямого метал-
* Получение активированных металлов по методу Рике заключается в восстановлении га-
логенидов соответствующих металлов литием в присутствии каталитических количеств наф-
талина в качестве переносчика электронов. — Прим, перев.
62
Глава 2
лирования гетероарилцинкатов описаны лишь реакции с иодом и бензальдеги-
дом [126].
Znf-Bu2+UTMP
t
Li Zn(M3u)2TMP
THF, 20 *C
ZnFBu2 + LiTMP
2.6.5. Металлирование боковой цепи
шестичленных гетероциклических соединений
(«латеральное металлирование»)
Карбанионы, образующиеся при депротонировании алкильных групп, непос-
редственно связанных с гетероциклическим фрагментом, в различной степени
стабилизированы в результате взаимодействия с ароматическим циклом. Наи-
более стабильные анионы образуются при депротонировании алкильных
групп, расположенных в а- и у-положениях относительно фрагмента C=N,
например, в положениях 2, 4 и 6 пиридинового цикла. Стабилизация таких
анионов осуществляется тем же самым путем, что и стабилизация енолят-
ионов (сопряженных енолятов). Далее в книге будет использоваться термин
«енаминатный ион» для обозначения таких азотсодержащих анионов, анало-
гичных енолят-анионам.
енаминат-ион
сн2
сравните: енолят-ион
сопряженный енаминат-ион
сравните:
Приведем количественные показатели способности к депротонированию
некоторых метильных производных ароматических гетероциклических соеди-
нений: 2-метилпиридин (рЛ^ 34), 3-метилпиридин (рКа 37,7), 4-метилпиридин
(рА^ 32,2), 4-метилхинолин (рД 27.5) [128]. Полезно сравнить эти значения с
значениями рК кетонов (19—20 для а-депротонирования) и толуола (~ 40). Та-
ким образом, для количественного превращения метилпиридинов в соответст-
вующие анионы в результате латерального депротонирования необходимы
сильные основания. Однако высокая стабилизация, возможная для таких анио-
нов, позволяет применять слабые основания для генерирования этих анионов в
небольшой равновесной концентрации и проводить реакции с их участием в та-
ких условиях. Возможно, что депротонированию боковой цепи в этом случае
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
63
содействует координация по атому азота или образование водородных связей с
участием пиридинового атома азота.
n-BuLi
анион образуется в
небольшой равновесной концентрации
THF, -70 ’С
затем APrCONMeg
85% **
СН3
полное превращение в анион
Альтернативный способ осуществления превращений по боковой цепи свя-
зан с предварительным электрофильным присоединением по атому азота, в
результате чего кислотность протонов боковой цепи дополнительно повышает-
ся и депротонирование такого аддукта приводит либо к енаминам, либо к ена-
мидам, проявляющим свойства нуклеофилов.
R = алкил:енамин
R = ацил: енамид
Наиболее элегантный пример использования такого принципа связан с гене-
рированием N-диалкилборильных производных пиридина [129].
Q9-BBN трифлат
/-Pr2NEt, CH2CI2^ PhCH=Q*
IN СНз
2.6.6. Металлирование боковой цепи
пятичленных гетероциклических соединений
Металлирование боковой цепи простых пятичленных гетероциклических соеди-
нений вызывает значительные затруднения по сравнению с металлированием
боковой цепи шестичленных гетероциклов, поскольку в этом случае невозможна
енаминатная стабилизация соответствующих анионов. Все же такое металлиро-
вание удается осуществить для алкильных групп, соседствующих с гетероатомом,
поскольку его индуктивное влияние повышает кислотность атомов водорода ал-
кильных групп. В том случае, если в молекуле присутствует NH-rpynna [130], не-
обходимы относительно более жесткие условия для депротонирования боковой
цепи. Элегантный метод, разработанный для индола, заключается в блокирова-
нии первоначально образующегося N-аниона в результате присоединения ди-
окида углерода по атому азота. Литиевое производное, образующееся в результа-
те такого присоединения, оказывает дополнительное содействие литиированию
метильной группы в положении 2 индола вследствие внутримолекулярного хела-
тирования. Полученное таким образом дилитиевое соединение может быть
использовано в реакциях с различными электрофильными реагентами, а защит-
ная группа легко удаляется с атома азота при обработке водой [131].
64
Глава 2
Алкильный заместитель в положении 2 1,3-азолов активирован аналогично
а-алкильному заместителю в пиридине и может быть металлирован. Однако
следует соблюдать осторожность, чтобы избежать металлирования гетероцикла
[132].
n-BuLi
Et2O, О 'С
4NZ^CH2Li
Me
2.7. РЕАКЦИИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПАЛЛАДИЕМ [133]
Одна из наиболее быстро развивающихся в последние годы областей органиче-
ской химии — реакции, катализируемые переходными металлами. Такие про-
цессы широко применяются и для синтеза гетероциклических соединений, и
для их функционализации. Использование процессов, катализируемых пере-
ходными металлами, способствовало развитию не только совершенно новых
методов, но и позволило усовершенствовать давно известные, повысить селек-
тивность и простоту осуществления многих процессов. Палладий — один из
наиболее важных и широко применяемых катализаторов, в реакциях различно-
го типа. Никель также используется в качестве катализатора, однако круг реак-
ций, катализируемых никелем, значительно уже.
В целом гетероциклические соединения вступают в реакции, катализируе-
мые палладием, аналогично карбоциклическим. Атомы серы и азота, включен-
ные в цикл, редко препятствуют осуществлению таких (гомогенных) процессов,
катализируемых палладием, хотя хорошо известно, что сера- и азотсодержащие
молекулы оказывают отравляющее действие на катализаторы гетерогенного
гидрирования (металлический палладий на угле).
Процессы, катализируемые палладием, обычно проводят, используя
1—5 мол. % катализатора, и палладиевые активные интермедиаты образуются в
низкой концентрации. Такие процессы представляют собой последователь-
ность стадий, каждая из которых связана с участием палладийорганического
соединения. Механизм процессов с участием палладийорганических интерме-
диатов скорее согласованный, чем ионный, и сравнивать такие реакции с
близкими, на первый взгляд, процессами «классической» органической химии
недопустимо. Для облегчения запоминания таких процессов можно использо-
вать изогнутие стрелки, аналогично тому, как при рассмотрении реакций цик-
лоприсоединения, и именно такое «объяснение» реакций, катализируемых пал-
ладием, будет использоваться при их дальнейшем обсуждении.
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 65
2.7.1. Основные процессы с участием
палладийорганических соединений [134]
Примечание. Для простоты, в приведенных ниже схемах опущены лиганды,
однако необходимо помнить, что палладийорганические соединения
представляют собой четырехкоординационные плоско-квадратные комп-
лексы:
Ph3P
R-Pd-Ph zPPha
PPhg будет представлен как RPdPh Pd(0) обычно Pd.
PPh3
Несмотря на кажующееся сходство между RPdX и RMgX, химические свой-
ства этих соединений совершенно различны. Палладийорганические соедине-
ния обычно устойчивы к действию воздуха и воды и не реагируют с обычными
электрофильными агентами типа карбонильных соединений, в то время как
магнийорганические соединения весьма реакционноспособны по отношению к
кислороду, воде и карбонильным соединениям.
2.7.1.1. Согласованные реакции
Окислительное присоединение
Арил- и винилгалогениды при реакции с Pd(0) образуют соответствующие
палладийорганические соединения. Такие процессы формально аналогичны
образованию реактивов Гриньяра из металлического магния Mg(0) и органи-
ческого галогенида. Однако в случае образования палладийорганического со-
единения предполагают, что происходит согласованное прямое «внедрение»
палладия по связи углерод — галоген. Порядок реакционной способности при
образовании палладийорганических соединений I > Вг ~ OTf » Cl » F, по-
казывает, что хлор- и фторпроизводные обычно инертны в таких процессах.
Например, Pd(PPhs)3 реагирует с иодбензолом при комнатной температуре, а
аналогичное внедрение палладия в бромбензол требует нагревания до 80 ’С.
Хотя алкилгалогениды вступают в реакции окислительного присоединения
Pd(0), образующиеся ал кил палладиевые соединения обычно отличаются ма-
лой стабильностью.
Палладий(О) проявляет в некоторой степени нуклеофильные свойства,
поэтому электроноакцепторные заместители увеличивают активность арил-
галогенидов в реакциях окислительного присоединения. Так, индуктивный
эффект иминного фрагмента позволяет вступать в реакции окислительного
присоединения Pd(0) 2-хлорпиримидину (лишь немногим менее активен, чем
66
Глава 2
бромбензол) и даже 3-хлорпиридину [135] (даже малое влияние существенно
увеличивает скорость процесса по сравнению с хлорбензолом). Однако следу-
ет отметить, что в последнем случае необходимо использование более актив-
ного палладиевого катализатора (разд. 2.1.2.2). Паралель между активностью
субстратов по отношению к атаке нуклеофилами и их способностью вступать
в реакции окислительного присоединения Pd(0) не всегда удается обнару-
жить. Например, 4-хлорпиридин более склонен к реакциям с нуклеофильны-
ми реагентами, чем 2-хлорпиридин, и тем не менее именно 2-изомер прояв-
ляет большую активность в реакциях сочетания, катализируемых паллади-
ем^) [136].
Восстановительное элиминирование
Палладийорганические соединения, содержащие два органических фрагмента,
связанных с металлом, RJPdR2, обычно неустойчивы, и для них характерно
элиминирование металла в степени окисления 0, сопровождающееся одновре-
менным связыванием двух органических фрагментов. Поскольку такой процесс
реализуется по согласованному механизму, стереохимия органических фраг-
ментов остается неизменной.
R1
Pd^K
. ^R2
R11 R1
Pd' ; Pd(0) + I
''R2J R2
1,2-Внедрение
Арилпалладийгалогениды легко присоединяются к двойным и тройным связям
по согласованному и, следовательно, сия-механизму, через предварительное об-
разование л-комплекса (на схеме не показан)
(RO2C)
Такие процессы реализуются наилучшим образом с участием электроноде-
фицитных алкенов, таких, как этиловый эфир акриловой кислоты, хотя возмож-
ны и для изолированных, и даже для электроноизбыточных алкенов. В случае
реакции с акрилатом палладий присоединяется к атому углерода двойной связи,
ближайшему к карбонильной группе, т. е. арильная группа присоединяется к
Р-углеродному атому.
1,1-Внедрение
Монооксид углерода и изонитрилы способны внедряться по связи палладий —
углерод
хч
Pd'
I
Аг
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
67
Р-Гидридное элиминирование
В том случае, когда в алкилпалладиевом соединении присутствует снн-р-водо-
родный атом, возможно быстрое элимирование гидрида палладия, приводящее
к образованию алкена. Такие реакции проходят значительно быстрее в соедине-
ниях типа RPdX, чем в соединениях типа R^Pd. Именно такие процессы ответ-
ственны за неудачу при проведении катализируемых палладием реакций
сочетания с алкилгалогенидами.
Переметаллирование
Соединения палладия(П) (ArPdX и PdX2), реагируют с широким кругом метал-
лоорганических соединений различной степени нуклеофильности, такими, как
RjSn, RB(OH)2, RMgX и RZnX с переносом группы R к палладию и замещени-
ем X. Детали механизма такого взаимодействия не вполне понятны и зависят от
используемого металла, однако лучшая интерпретация таких процессов воз-
можна, если предположить их синхронный характер
PCL
2.7.1.2. Ионные реакции
Присоединение к я-комплексам палладий - алкен
Комплексы Pd2+ — алкен, аналогично таким же комплексам Hg2+ и Вг+, склон-
ны присоединять нуклеофильные агенты. В противоположность процессам,
описанным в разд. 2.7.1.1 (1,2-внедрение), такому присоединение нуклеофиль-
ных агентов свойственна ямин-стереоспецифичность.
•PdX
Ni
X
Прямое палладирование ароматических соединений
Соли палладия(П) способны металлировать ароматические соединения в ре-
зультате электрофильного замещения; такие процессы аналогичны реакциям
ароматического меркурирования. Электроноизбыточные ароматические систе-
мы наиболее активны в реакциях прямого палладирования [137]. Чаще всего
используются процессы opwo-палладирования, протекающие при содействии
электрононодонорной группы, способной к хелатированию [138].
68
Глава 2
NHAc
Pd(OAc)2
PhMe, кипячение
65%
2.7.2. Реакции, катализируемые палладием,
в химии гетероциклических соединений
2.7.2.1. Реакция Хека [139]
•^^COgMe
Pd(OAc)2, Ph3P
Et3N, 100'С
83%
CO2Me
Стандартный вариант реакции Хека, показанный на приведенной схеме [140],
наглядно демонстрирует сложность понимания механизмов процессов, катали-
зируемых палладием. В каталитическом цикле принимает участие Pd(O), хотя в
качестве реагента используется ацетат палладия(П). Использование ацетата пал-
ладия несомненно удобно, поскольку он представляет собой стабильное при
хранении соединение. На первой стадии процесса происходит восстановление
Pd2+ в Pd(O) in situ под действием фосфина (в присутствии следовых количеств
воды) или триэтиламина.
Обычно реакция Хека включает взаимодействие арилгалогенида с алкеном,
чаще всего с эфирами акриловой кислоты, в присутствии палладиевого ката-
лизатора (обычно используют менее 1 мол. %), приводящее к образованию
стирола (эфира коричной кислоты). Процесс включает (а) стадию окислитель-
ного присоединения арилгалогенида к Pd (0), (б) 1,2-внедрение палладийорга-
нического соединения в алкен и последующее, вращение вокруг связи углерод —
углерод для образования такой конформации, в которой 0-атом водорода
«/«расположен относительно палладия, и (в) р-гцдридное элиминирование,
приводящее к образованию стирола и регенерированию катализатора Pd(0).
Катализатор, образовавшийся на заключительной стадии процесса, вновь
вступает в стадию окислительного присоединения и, тем самым, включается в
еновый каталитический цикл
Pd(O) ArPdBr
окислительное
присоединение
Et3NH Br“
. г ₽-гидридное
X^COgMe ^нирование
СН2=СНСО2Ме
1,2-внедрение
(син)
Н
Ph3P + Нг<
Ph3PO + 2АсОН Pd(OAc)2
HPdBr
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
69
Электроноизбыточный характер таких гетероциклических соединений, как
индол, фуран и тиофен, позволяет проводить реакцию Хека различными спосо-
бами [141]. В «окислительном» варианте реакции Хека палладийорганическое
соединение генерируется в результате электрофильного палладирования с
применением реагентов палладия(П). Такие процессы не являются каталитиче-
скими, однако их можно осуществить с применением селективного окислителя
для Pd(0). Следует иметь ввиду, что Pd(0) неэффективен на первой стадии
«окислительного» варианта реакции Хека, т. е. на стадии электрофильного аро-
матического палладирования [142].
Другой вариант металлирования, обусловленный направляющим влиянием
ацильной группы либо в положении 3, либо в положении 4 пиридинового цикла и
проводимый с использованием каталитических количеств комплекса рутения в
присутствии алкенов связан с «восстановительным» вариантом реакции Хека, как
показано ниже. Механизм такого превращения включает стадию внедрения ме-
талла по связи углерод — водород. Такие процессы не включают образования ион-
ных интермедиатов, поэтому с одинаковой эффективностью применимы к раз-
личным гетероциклическим соединениям, например, к таким, как индол [143].
CH2=CHSi(OEt)3
RuH2(CO)(PPh3)3 (кат.)
PhMe, кипячение
69%
27.2.2. Реакции сочетания
Гетарилгалогениды (или гетероциклические производные типа трифлатов фе-
нолов) реагируют с широким кругом металлоорганических и других анионных
реагентов в присутствии палладиевых катализаторов. В отличие от реакции Хека
в таких реакциях предпочтительно использование заранее приготовленного
катализатора Pd(0); обычно в качестве катализатора используется тетракис(три-
фенилфосфин)палладий(О) Pd(PPh3)4 [144].
70
Глава 2
Cl HCsCPh
Л. | PdCI2(PPh3)2
| Cul, Et3N, 60‘C v
Js 70%
N Me Me
CN
DME, кипячение
Br 85%
SO2Ph
Подобные превращения также включают каталитический цикл, а именно: (а)
окислительное присоединение, (б) переметаллирование и (в) восстановитель-
ное элиминирование, приводящее к продукту реакции сочетания и регенериро-
ванию катализатора Pd(O).
Ar! + Pd (0)------------► ArPdl ВМ--------------М!
окислительное переметаллирование\
присоединение \
ArR
восстановительное
элиминирование
ArPdR
RM=HetSnR3, HetB(OH)2, HetBEt2, HetMgX, HetZnX, HetTiXa, HetZrXb. M-s-Het
Электроноакцепторное влияние азинового цикла приводит к тому, что ато-
мы хлора, присоединениные к гетероциклу, и даже атом хлора в р-положении
пиридинового цикла становятся активными в реакциях сочетания, катализиру-
емых палладием [145]. Активация в a-положении существенно выше, что позво-
ляет провести процесс селективно именно по этому положению в присутствии
атома галогена в p-положении (см. разд. 2.7.1.1, окислительное присоединение).
Наблюдаемая в этом случае селективность противоположна селективности
литиирования в результате реакции обмена.
(НО)2
Pd(PPh3)4,
водн. К2 СО3, DME
кипячение
СНгОН 53%
N'
72%
Cl PhB(OH)2, CI2Pd(dppb)
' PhMe, ЕЮН
водн. KgCOg, кипячение
1,1 PhB(OH)2 в
Pd(PPh3)4, водн. Na2CO3
DME, кипячение
Br 88%
В том случае, когда для таких процессов сочетания необходимы гетероцик-
лические металлоорганические соединения, с успехом можно использовать
реактивы Гриньяра и цинкорганические реагенты; в некоторых случаях также
можно применять литиевые производные гетероциклических соединений. В по-
следнее время все более популярным становится использование в таких процес-
сах гетарилборных кислот. Реакции с участием этих соединений проходят чисто,
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 71
сами борные кислоты обычно устойчивы к действию воздуха и воды; кроме того,
могут быть получены борные кислоты, содержащие практически любые функ-
циональные группы, например фурил-, тиенил-, индолил- и пиридилборные
кислоты [146].
Некоторые гетарилборные кислоты нестабильны, особенно диазолилборные
кислоты; в таких случаях можно использовать соответствующие оловоорганиче-
ские соединения [147], хотя применение оловоорганических соединений ослож-
няется их высокой токсичностью.
2.7.2.3. Реакции карбонилирования
Ацилпалладиевые соединения, образующиеся при внедрении монооксида угле-
рода в обычные арилпалладийгалогенцды, легко взаимодействуют с нуклео-
фильными реагентами, такими, как амины и спирты, с образованием амвдов и
эфиров соответственно. Аналогичные процессы с гидрид-ионом приводят к
образованию альдегидов [148].
CI2Pd(PPh3)2
СО (7 атм.)
Et3N, EtOH, 100 *С
95%
М(°) » — -О
окислительное ВгРа Х х<1-|_внедрение EtO2C
присоединение ° О / °
ЕГОН -
2.7.2.4. Синтез бензоконденсированных гетероциклических соединений
Нуклеофильныые циклизации комплексов алкенов с палладием были использо-
ваны для синтеза производных индола, бензофурана и других конденсирован-
ных систем. В некоторых случаях такие процессы могут быть осуществлены в
присутствии каталитических количеств палладия с участием в качестве окисли-
теля бензохинона или солей меди(П).
72
Глава 2
2.8. ОКИСЛЕНИЕ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ [149]
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Электронодефицитные гетероциклические соединения более устойчивы к
окислительному расщеплению цикла, чем электроноизбыточные системы.
В случае электронодефицитных гетероциклов обычно удается окислить алкиль-
ные труппы, присоединенные к циклу, без окисления самого цикла. Осущест-
вить такие превращения с пятичленными элекгроноизбыточными гетероцикли-
ческими соединениями обычно невозможно.
Превращение моноциклических гетероароматических соединений в полно-
стью или частично восстановленные производные, возможно особенно при
проведении реакций восстановления в присутствии кислоты, что способствует
первоначальному протонированию; дальнейшему восстановлению подверга-
ются образующиеся при протонировании катионы.
Шестичленные ароматические гетероциклы, практически всегда содержа-
щие основный атом азота, восстанавливаются значительно легче пятичленных
гетероциклических систем. Четвертичные соли также подвергаются легкому
восстановлению.
2.9. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ХИМИИ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ [150]
Биологические методы редко применяются в химии гетероциклических соеди-
нений, хотя в некоторых случаях их значение достаточно велико. Такие методы
с одинаковым успехом можно использовать как при лабораторных исследовани-
ях, так и при производстве химических реактивов. Биологические процессы
могут быть осуществлены как с применением предварительно выделенных фер-
ментов, так и при использовании живых микроорганизмов. В основном биоло-
гическими методами проводят окисление самих гетероциклов или связанных с
ними заместителей. Некоторые другие реакции, осуществляемые биологиче-
скими методами, например, катализируемый ферментами обмен оснований в
нуклеозидах или дезаминирование аденозина, будут рассмотрены в других раз-
делах книги.
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
73
и р- Putida
40%
н
со2н ч
о
‘s'
Основное преимущество биологических методов перед обычными химиче-
скими методами заключается в их высокой регио-, стерео- и энантиоселектив-
ности. Применение находят также и неселективные реакции; например, при
неселективном окислении природных соединений удается получить целую
серию исходных веществ, которые в дальнейшем можно использовать для син-
теза широкого круга других соединений.
Среди биологических процессов достаточно подробно изучены окисление
пиридинов в пиридоны [151] и селективное окисление боковых цепей в алкил-
пиридинах и других азинах [152].
Энантиоселективное цнс-дигидроксилирование [153] бензотиофенов и
бензофуранов под действием Pseudomonas putida проходит так же, как и в случае
простых бензольных соединений. Однако а -центр соответствующих гетероцик-
лических производных, содержащий гидроксильную группу, склонен к легкой
эпимеризации. Индол в таких условиях превращается в индоксил, вероятно,
вследствие дегидратации первоначально образующегося 2,3-диола.
Катализируемое ферментами введение аминокислотных фрагментов в 4-,
5-, 6- и 7-азаиндолы при алкилировании серином наглядно демонстрирует
поразительные возможности биологических методов [155].
со2н
НО \’Н триптофансинтетаза,
________NH2 р Н 8, пиридоксаль
88%
Литература
1. Сродство к протону в газовой фазе [ср. «The reactivityof heteroaromatic compounds
in gas phase», Speranza M. Adv. Heterocycl. Chem., 40, 25 (1986)] приблизительно
одинаково для всех оснований и, хотя такие измерения и представляют теоре-
тический интерес, их привлечение при обсуждении процессов, происходящиъ в
растворах, ограничено.
Глава 2
74
2. «The quatemisation of heterocyclic compounds», Duffin G. F. Adv. Heterocycl. Chem.,
3,1 (1964); «Quatemisation of heteroaromatic compounds: quantitative aspects», Zolte-
wiczJ. A., Deady L. W. Adv. Heterocycl. Chem., 22,71, (1978); «The quantitative analy-
sis of steric effects in heteroaromatics», Gallo R., Roussel C., Berg. U. Adv. Heterocycl.
Chem., 43,173 (1988).
3. Brown H. C. Deady L. W. Adv. Chem. Soc., 77,1715 (1955).
4. Okamoto Y. Lee К. I. J. Am Chem. Soc., 97,4015 (1975).
5. Zoltewicz J. A. Deady L. W. J. Am. Chem. Soc., 97,4015 (1975).
6. «Electrophilic substitution of heterocycles: quantitative aspects: Part I, Electrophilic
substitution reactions; Part II, Five-membered heterocyclic rigns, Part III, Six-mem-
bered heterocyclic rings», KatrizJcy A. R., Taylor R. Adv. Heterocycl. Chem., 47, 1
(1990); «Halogenation of heterocyclic compounds» Eisch J. J. Adv. Heterocycl. Chem.,
7, 1 (1966); «Halogenation of heterocycles: I. Five-membered rings», Grimmett M. R.
ibid., 57,291 (1993); «II. Six- and seven-membered rings», ibid., 58, 271 (1994).
7. Austin M. W., RiddJ. H. J. Chem. Soc., 1963,4204.
8. Gilow H. V., RiddJ. H. J. Org. Chem., 39, 3481 (1974).
9. «Substitution in the pyridine series: effect of substituents», Abramovitch R. A., Saha J. G.
Adv. Heterocycl. Chem., 6,229 (1966).
10. «Mechanisms and rates of the electrophilic substitution reactions of heterocycles»
KatritzkyA. R., Fan fZ.-O. Heterocycles, 34,2179 (1992).
11. «Electrophilic substitution of heteroaromatic six-membered rigns», Katrizky A. R.,
Johnson C. D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 6,608 (1967).
12. «Electrophilic subsititutions of five-membered rings», Marino G. Adv. Heterocycl.
Chem., 13,235 (1971).
13. Marino G. Heterocycl. Chem., 9,817 (1972).
14. Clementi S., Marino G. Tetrahedron, 25,4599 (1969).
15. Clementi S., Fringuelli E, Linda P., Marino G., Savelli G., Taticchi A. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 2,1973,2097.
16. Linda P., Marino S. Tetrahedron, 23,1739 (1967).
17. Количественная оценка не должна игнорировать активирующее влияние ме-
тильной группы на атом кольца в тех случаях, когда метильная группа присоеди-
нена либо к атому углерода, либо к атому азота.
18. Bean G. Р. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1971, 421; Clementi S., Forsythe P. P.,
Johnson C. D., Katritzky A. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1973, 1675; Clementi S.,
Forsythe P. R, Johnson C. D., Katritzky A. R., Terem B. ibid., 1974, 399.
19. Clementi S., Linda P., Marino G. J. Chem. Soc. (B), 1970,1153.
20. Ckementi S, Marino G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1972, 71.
21. GoVdfarb Y. L., Danyushevskii Y. L. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 31,
3410 (1961); Boukou-Poba J.-P., Farnier M., Guilard R. Can. J. Chem., 59, 2962
(1981).
22. MuchowskiJ. M., MaefR. Helv. Chim. Acta, 67,1168 (1984); Simchen G., Majchrzak M. W.
Tetrahedron, 26,5035 (1985).
23. Frick V., Simchen G. Synthesis, 1984, 929; Majchrzak M. IK, Simchen G. Tetrahedron,
42,1299 (1986).
24. Cipiciani A., ClementiS., Linda P., Marino G., Savelli G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,
1977, 1284.
25. Laws A. P., Taylor R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1987, 591.
26. Holla B. S, AmbekcrS. Y. Indian J. Chem., Sect. В, 14B, 579 (1976).
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 7$
27. Challis В. С. Rzepa Н. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1975, 1209; Butler A. R,,
Pogorzelec P., Shepherd P. R. idem., 1977,1452.
28. Monti S. A., Johnson W. O. Tetrahedron, 26, 3685 (1970).
29. Clementi S., Linda P., Marino G. J. Chem. Soc. (B), 1971,79.
30. Austin M. FK, Blackborrow J. R., Ridd J. H, Smith В. V. J. Chem. Soc., 1965,1051.
31. Austin M. Chem Ind., 1982,57.
32. Poite C, RoggeroJ., Dou H. J., M., Vemin G., Metzger J. Bull. Soc. Chim. Fr., 1972,
162.
33. Chauvin P., Morel J, Pastour P., Martinez J. Bull. Soc. Chim. Fr., 1974,2099.
34. «Nucleophilic heteroaromatic substitution», Illuminati G. Adv. Heterocycl. Chem., 3,
285 (1964);. «Reactivity of azine, benzoazine, and azinoazine derivatives with simple
anionic o-adducts from heteroaromatic compounds: structures, rates ans equilibria»,
Illuminati G., StegelF. ibid., 34, 306 (1983).
35. Liveris M., Miller J. J. Chem. Soc., 1963,3486; Miller J., Kai-Yan W ibid., 3492.
36. Johnson R. M. J. Chem. Soc. (B), 1966,1058.
37. Barlin G. B., Benbow J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1974,790.
38. O’Leary M. H.t Stach R. ИС J. Org. Chem., 37,1491 (1972).
39. Chapman N. B., Russell-Hill D. Q. J. Chem. Soc., 1956,1563.
40. Barlin G. B., Benbow J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1975,298.
41. «Vacarious nucleophilic substitution of hydrogen», Makosza M., Winiarski J, Acc.
Chem. Res., 20, 282 (1987); «Application of vicarions nucleophilic substitution in
organic synthesis», Makosza M. Wojciechowski K. Liebigs Ann./Receuil, 1997, 1805.
42. Wojciechowski K. Synth. Commun., 27,135 (1997).
43. Wrobel Z., Makosza M. Oig. Prep. Proc. Int., 1990, 575.
44. Ostrowski S., Makosza M. Tetrahedron, 44, 1721 (1988).
45. Giese B. Radicals in oiganic synthesis: formation of carbon-carbon bonds, Nor-
man R. О. C., Pergamon Press, 1986; Free radical substitution of heteroaromatic com-
pounds, Norman R. О. C., Radda G. K. Adv. Heterocycl. Chem., 2, 131 (1963).
46. Klemm L. H, Dorsey J. J. Heterocycl. Chem., 28,1153 (1991).
47. Minisci E, Galli R.f Cecere M., Malatesta V.f Caronna T. Tetrahedron Lett., 1968,5609,
«Substitutions by nucleophilic free radicals: a new general reaction of heteroaromatic
bases», Ninisci E, Fontana E, Vismara E. J. Heterocycl. Chem., 27, 79 (1990), Minisci
E, CitterioA., Vismara E., Giordano C. Tetrahedron, 41,4157 (1985); «Advances in the
synthesis of substituted pyridazines via introduction of carbon functional groups into the
parent heterocycle», Heinisch G. Heterocycles, 26,481 (1987); «Recent developments of
free radical substitutions of heteroaromatic bases», Minisci E, Vismara E., Fonatana E
Heterocycles, 28,489 (1989).
48. Buratti W., Gardini G. P., Minisci E, Bertini E, Galli R., Perchinunno M. Tetrahedron,
1971, 3655; Minisci E, Gardini G. P., Galli R., Bertini F. Tetrahedron Lett., 1970, 15;
Sakamoto T., Sakasai T., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 28,571 (1980); Minisci E>
Vismara E., Fontana E J. Org. Chem., 54,5224, (1989).
49. Togo H, Hayashi K., Yokoyama M. Chem. Lett., 1993,641.
50. Fontata E, Minisci E, Nogueira-Barbosa M. C, Vismara E. Tetrahedron, 46, 2525
(1990).
51. Fontana E, Minisci E, Nogueira-Barbosa M, C.t Vismara E. J. Org. Chem., 56, 2866
(1991).
52. Barton D. H. R., Garcia B., Togo H., Zard S. Z. Tetrahedron Lett., 27, 1327 (1986);
Barton D.H.R., Chern С-Y., Jaszberenyi J, Cs. ibid., 33,5013 (1992).
Глава 2
76
53. Gardini G. P., Minisci E, Palla G., Arnone A., Galli R. Tetrahedron Lett., 1971, 59;
Citterio A., Gentile A., Minisci F., Serravale M., Ventura S. J. Org. Chem., 49, 3364
(1984).
54. Citterio A., Gentile A., Minisci E Tetrahedron Lett., 23, 5587 (1982).
55. MinisciE, Vismara E., Fontana E, Morini G., Serravalle M., Giordano G. J. Org. Chem.,
52,730 (1987).
56. Katz R. B., Mistry J. Mitchell M. B. Synth. Commun., 19, 317 (1989).
57. «Radical ipso attack and ipso substitution in aromatic compounds», Tiecco M. Acc.
Chem. Res., 13, 51 (1980).
58. Tordeaux M., Langlois B., Wakselman C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 2293;
Cho I.-S., Muchowski J. M. Synthesis, 1991,567.
59. «Basicity and acidity of azoles», Catalan J., Abboud J. L. M., Elguero J. Adv. Heterocycl.
Chem., 41,187(1987).
60. Blandsma L., Verkruijsse H. D. Preparative polar organometallic chemistry, Vol. 1,
Springer-Verlag, 1987; The chemistry of organolithium compounds, Pergamon Press,
1974; «Generation and reactions of sp2-carbanionic centers in the vicinity of hetero-
cyclic nitrogen atoms», Rewcastle C. W., KatrizkyA. R. Adv. Heterocycl. Chem., 56,155
(1993); Ring and lateral metalation of heteroaromatic substrates using strong base sys-
tems, FMC Lithium Link, Spring 1993, FMC Lithium Division, 449, North Cox Road,
Gastonia, NC 28054, USA.
61. Von Rague, Schleyer P., Chandrasekhar J., Kos A. J., Clark T., Spitznagel G. W. J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1981,882.
62. «Base catalysed hydrogen exchange», Elvidge J. A., Jones J. R., О 'Brien C., Evans E. A.,
Sheppard H. C. Adv. Heterocycl. Chem., 16, 1 (1974).
63. ZoltewiczJ. A., Grahe G., Smith C. L J. Am. Chem. Soc., 91, 5501 (1969); Meot-Ner
(Mauther) M., Kafafi S. A. ibid., 110,6297 (1988).
64. «Heteroatom-facilitated lithiations», Gschwend H. W., Rodriguez H. R. Org. React.
26,1 (1979); «Directed metallation of те-deficient azaaromatics: strategies of function-
alisation of pyridines, quinolines, and diazines», Queguiner G., Marsais E, Snieckus И,
Epsztain J. Adv. Heterocycl. Chem., 52, 187 (1991); «Metallation and metal-assisted
bond formation in те-electron deficient heterocycles», Undheim K, Benneche T.
Heterocycles, 30, 1155 (1990); «Directed ortho metallation. Tertiary amide and O-car-
bamate directors in synthetic stategies for polysubstituted aromatics», Sniekus V. Chem.
Rev., 90,879 (1990).
65. Mallet M. J. Oiganomet. Chem., 406,49 (1991).
66. «Is N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine a good ligand for lithium?» Coolum D. B.
Acc. Chem. Res., 25,448 (1992).
67. Reich H. J., Phillips N. H, Reich 1. L. J. Am. Chem. Soc., 107,4101 (1985).
68. Saulnier M. G., Gribble G. IV. J. Org. Chem., 47,757 (1982).
69. Fraser R. R., Mansour T. S., Savard S. Can. J. Chem., 63, 3505 (1985).
70. Von Rague SchleverP., Clark T., Kos A. J., Spitznagel G. W., Rohde C, Arad D., Houk К
N., Rondan N. G. J. Am. Chem. Soc., 106,6467 (1984).
71. Carpita A., Rossi R., Veracini C. A. Tetrahedron, 41, 1919 (1985).
72. Feringa B. L., Hulst R., Rikers R., Brandsma L. Synthesis, 1988,316.
73. Carpenter A. J., Chadwick D. J. Tetrahedron Lett., 26,1777 (1985).
74. Gronowitz S., Kada R. J. Heterocycl. Chem., 21,1041 (1984).
75. Hasan L, Marinelli E. R., Lin L.-C., Fowler E IV., Levy A. B. J. Org. Chem., 46, 157
(1981).
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 77
76. Например, для бензо [^тиофена и бензо[6]фурана см.: Kerdesky F. A. J., Basha А.
Tetrahedron Lett., 32,2003 (1991).
77. Moyer М. Р., Shiurba J. Е, Rapoport Н. J. Org. Chem., 51, 5106 (1986).
78. «Metallation and metal-halogen exchange reactions of imidazoles», Oddon B.
Heterocycles, 23,41 (1985).
79. Однако см.: KatritzkyA. R., Slawinski J. J., Brunner F., Gorun S. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1,1989,1139.
80. LipshutzB. H., HuffB., Hagen W. Tetrahedron Lett., 29,3411 (1988).
81. KatritzkyA. R., Rewcastle G. W., Fan W.-Q. J. Org. Chem., 53,5685 (1988); Heinisch G.t
Holzer W., Pock S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1990,1829.
82. «Ring-opening of five-membered heteroaromatic anions», Gilchrist T. L. Adv.
Heterocycl. Chem., 41,41 (1987).
83. Dickinson R. P., Iddon B. J. Chem. Soc. {C), 1971,3447.
84. Verbeek J., George A. V. E., De Jong R. L. P., Brandsma L. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1984, 257; Verbeek J., Brandsma L. J. Org. Chem. 49, 3857 (1984).
85. Kessar S. V, Singh P., Singh K. N., Dutt M. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991,
570.
86. Zoltewicz J. A. Helmick L. S. J. Am. Chem. Soc., 92, 7547 (1970); Zoltewicz J. A.,
Cantwell V. W. J. Org. Chem., 38, 829 (1973); Zoltewicz J. A., Sale A. A. J. Am. Chem.
Soc., 95,3928 (1973).
87. Mallet M. J. Organomet. Chem., 406,49 (1991).
88. Miah M. A. J., Snieckus V., J. Org. Tetrahedron Lett., 21,5436 (1985).
89. Gribble G. Saulnier M. G. Tetrahedron Lett., 21,4137 (1980).
90. Ronald R. C, Winkle M. R. Tetrahedron, 39, 2031 (1983).
91. Estel L., Linard E, Marsais E, Godard A., Queguiner G. J. Heterocycl. Chem. 26,105
(1989).
92. Sengupta S., Snieckus V. Tetrahedron Lett., 31,4267 (1990).
93. Alo В. I., Familoni О. B., Marsais E, Queguiner G. J. Heterocycl. Chem., 29, 61
(1992).
94. Beaulieu F., Snieckus V. Synthesis, 1992, 112; Tsukazjaki M., Snieckus V. Heterocycles,
33,533(1992).
95. Kelly T. R., Xu W., Sundaresan J. Tetrahedron Lett., 34,6173 (1993).
96. Marsais E, Le Nard G, Queguiner G. Synthesis, 1982, 235.
97. Godard A., JaquelinJ.-M., Queguiner G. J. Organomet. Chem., 354, 273 (1988).
98. Kress T. J. J. Org. Chem., 44, 2081 (1979); Frissen A. E., Marcelis A. T. M., Buur-
man D. G, Pollmann C.A.M., van derPlas H. C. Tetrahedron, 45,5611 (1989); TurckA.,
Pie N., Majovic L., Queguiner G. J. Heterocycl. Chem., 27,1377 (1990).
99. Turk A., Mojovic L., Queguiner G. Synthesis, 1988, 881; Ward H. S., Merrit L. J.
Heterocycl. Chem., 28,765 (1991).
100. Turner R. M., Ley S. V.f Lindell S. D. Synlett., 1993, 748; Boymond L., Rottlander M.,
Cahiez G., KnochelP. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 37, 1701 (1998); Berillon L., Lepet-
re A., Turck A., Pie N., Queguiner G, Cahiez G, Knochel P. Synlett., 1998, 1359;
TrecourtF., Breton G., Bonnet V., Mongin E, MarsaisE, Queguiner G. Tetrahedron Lett.,
40,4339 (1999);Abarbi M., DehmelF., KnochelP. ibid., 7449.
101. Furukawa N., Shibutani N., Matsumura K, Fujihara H, Oae S. Tetrahedron Lett., 27,
3899(1986).
102. «Preparation of aryl- and heteroaryltrimethylsilanes», Habich D., Effenberger F.
Synthesis, 1979,841.
78
Глава 2
103. Florentin D., Roques В. Р.г Fournie-Zalaski M. C, Bull. Soc. Chim. Fr., 1976,1999.
104. Terashima M., Kakimi H, Ishikura M., Kamata K. Chem. Pharm. Bull., 31, 4573
(1983).
105. SongZ. Z., Than Z, К, Mak T. C. W., WongH N. C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 32,
432 (1993); Zheng O., Yang Y., Martin A. R. Tetrahedron Lett., 34,2235 (1993).
106. Ishiyama T., Murata M., Miyaura N. J. Org. Chem., 60, 7508 (1995); Murata M.,
Watanabe S., Masuda Y ibid., 62,6458 (1997).
107. Frick U., Simchen G. Synthesis, 1984,929.
108. MajeedA. J., Antonsen 0., Benneche T, Undheim K. Tetrahedron, 45,993 (1989).
109. Shippey M. A., Dervan P. B. J. Org. Chem., 42, 2654 (1977); Babin P., Bennetau B.,
TheurigM., DunoguesJ. J. Organometal. Chem., 446,135 (1993).
110. Yanonoto K, YanagiA. Chem. Pharm. Bull., 30, 1731 (1982).
111. Fleming L, Taddei M. Synthesis, 1985, 898; Kondo K, Uchiyama D., Sakamaoto T,
Yamanaka H. Tetrahedron Lett., 30,4249 (1989).
112. Hatanaka Y., Fukushima S., Hiyama T. Heterocycles, 30, 303, (1990).
113. Kang S.-К., Yamaguchi T, Hong R.-K., Kim Т.-H., Pyun S.-J. Tetrahedron, 53, 3027
(1997).
114. Ito H., SensuiH.-о., Arimoto R,t Miura K, HosomiA. Chem Lett., 1997,639.
115. Colvin L. Silicon reagents in Organic synthesis, Academic Press, 1988; Pereyre M.,
Quintard J.-P., Rahm A. Tin in organic synthesis, Butterworths, 1987;
«Nonconventional electrophilic aromatic substitutions and related reactions», Hartshorn
S. R. Chem. Soc. Rev., 3,167 (1974);«Unusual electrophilic substitution in the aromat-
ic series via organosilicon intermediates», Bennetau B., DunoguesJ. Synlett, 1993, 171;
«Tin for organic synthesis. VI. The new role for organotin reagents in organic synthesis»,
Neumann W. P. J. Organometal. Chem., 437,23, (1992); Cooper M. S., Fairhurst R. A.,
Heaney H, Papageorgiou G., Wilkins R. F. Tetrahedron, 45, 1155 (1989).
116. Pinkerton F. H,Thames S. F. J. Heterocycl. Chem., 6,433 (1969); ibid., 8, 257 (1971);
ibid., 9, 67 (1972); Dondonl A., Dall’Occo T, Galliani G., Mastellari A., Medici A.
Tetrahedron Lett., 25,3637 (1974).
117. Jutzi P., Gilge U. J. Heterocycl. Chem., 20, 1011 (1983); Dondoni A., Fantin G,
Fogognolo M., Medici A., PedriniP. J. Org. Chem., 52, 3413 (1987).
118. Yamamoto Y., Yanagi A. Chem. Pharm. Bull., 30,2003 (1982).
119. Effenberger F, Schollkopf R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 20, 266 (1991); Ricci A.,
Fiorenza M., Grifagni M. A., Bartolini G. Tetrahedron Lett., 23,5079 (1982).
120. Shimizu S, Ogata M. J. Org. Chem., 51,3897 (1986).
121. Dondoni A., Mastellari A. R., Medici A., NegriniE., Pedrini P. Synthesis, 1986,757.
122. Florentin D., Foumie-Zaluski M. C., Callanquin M., Roques В. P. J. Heterocycl. Chem.,
13, 1265 (1976); Brandao M. A., De Oliveira A. B., Snieckus V. Tetrahedron Lett., 34,
2437(1993).
123. Bell A. S., Roberts D. A., Ruddock K. S. Synthesis, 1987, 843; Sakamoto T, Kondo Y.f
Takazawa N., Yamanaka H. Heterocycles, 36,941 (1993); Browder С. C., Mitchell M. O.,
Smith R. L., el-Sulayman G. Tetrahedron Lett., 34,6245 (1993).
124. Sakamoto T, Kondo Y., Takazawa N. Yamanaka H Tetrahedron Lett., 34, 5955
(1993); Sakamoto T, Kondo Y, Murata N., Yamanaka H Tetrahedron, 49, 9713
(1993).
125. Prasad A. S. B., Stevenson T. M. Citineni J. R., Nyzam V.f Knochel P. Tetrahedron, 53,
7237 (1997).
126. Kondo Y, Shilai M., Uchiyama N., Sakamoto T. J. Am. Chem. Soc., 121,3539 (1999).
Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений 79
127. «Lateral lithiation reactions promoted by heteroatomic substitutcnts», Clark R. D.,
JahingerA. Org. React., 47,1 (1995).
128. Fraser R, R., Mansour T. S, SavardS. J. Org. Chem., 50, 3232 (1985).
129. Hamana H, Sugasawa T. Chem. Lett., 1984,1591.
130. Naruse Y., Ito Y., InagakiS. J. Org. Chem., 56,2256 (1991).
131. Katritzky A. R., Akutagawa K. J. Am. Chem. Soc., 108,6808 (1986).
132. Noyce D. S., Stowe G, T., Wong W. J, Org. Chem., 39,2301 (1974).
133. «Carbon-carbon bond formation in heterocycles using Ni- and Pd-catalysed reactions»,
Kalinin V. N. Synthesis, 1992,413; «Transition metals in the synthesis and functionali-
dation of indoles», Hegedus L. S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 27 1113 (1988);
«Synthesis of condensed heteroaromatic compounds using palladium-catalysed reac-
tions», Sakamoto T, Kondo Y.t Yamanaka H, Heterocycles, 27, 2225 (1988);
«Organometallics in coupling reactions in я-deficient azaheterocycles», Undheim K,
Benneche T. Adv. Heterocycl. Chem. 62, 305 (1995); «Connection between metalation
of azines and diazines and cross-coupling strategies for the synthesis of natural and bio-
logically active molecules», Godard A., Marsais E, Pie N.t Trecourt E, Turck A.,
Queguiner G. Heterocycles, 40, 1055 (1995).
134. Heck R.F. Palladium reagents in organic synthesis, Academic Press, 1985; Collman J. P.,
Hegedus L. S., Norton J. R., Finke R. G. Principles and applications of organotransition
metal chemistry, University Science Books, 1987.
135. Ali N. M., McKillop A., Mitchell M. B., Rebelo R. A., Wallbank P. J. Tetrahedron, 40,
8117(1992).
136. Lohse O., Thevenin P,, Waldovogel E. Synlett, 1999,45.
137. Stock L. M., Tse K, Vorvick L, J., Waistrum S. A. J. Org. Chem., 46,1757 (1981).
138. «Cyclopalladated complexes in organic synthesis», Ryabov A. D. Synthesis, 1985, 233;
«Mechanisms of intramolecular activation of C-H bonds in transition metal complex-
es», Ryabov A. D. Chem. Rev., 90,403 (1990).
139. «Palladium catalysed vinylation of organic halides», Heck R. E Org. React., 27, 345
(1982).
140. Frank W. C., Kim Y C.t HeckR. E J. Org. Chem., 43, 2947 (1978).
141. Itahara T., Ikeda M., Sakakibara T., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983,1361.
142. Tsuji J., Nagashima H. Tetrahedron, 46,2699 (1984).
143. Grigg R., Savic V. Tetrahedron Lett., 38,5737 (1997).
144. Arcadi A., Burini A., Cacchi S., Delmastro M., Marinelli E, Pietrani B. Synlett, 1990,47;
Sakamoto T., Kondo Y., Watanabe R,, Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 34, 2719
(1986); Sakamoto T., Katoh E., Kondo Y., Yamanaka H, Heterocycles, 27, 1353 (1988).
145. Ali N. M., McKillop A., Mitchell M. B., Rehelo R. A., Wallbank P. J. Tetrahedron, 37,
8117(1992).
146. Thompson W. J. Gaudino J. J. Org. Chem., 49, 5237 (1984); Yang K, Hornfeldt A.-B.,
Gronowitz S. J. Heterocycl. Chem., 26,865 (1989).
147. Dondoni A., Fantin G., Fogagnolo M., Medici A., Pedrini P. Synthesis, 1987, 693;
Bailey T. R. Tetrahedron Lett., 27,4407 (1986).
148. HeadR. A., IbbotsonA. Tetrahedron Lett., 25,5939 (1984); Baillargean И P,, Stille J. К
J. Am. Chem. Soc., 105,7175 (1985).
149. «The reduction of nitrogen heterocycles with complex metal hydrides», Lyle R. E,
Anderson P. S. Adv. Heterocycl. Chem., 6, 46 (1966); «The reduction of nitrogen hete-
rocycles with complex metal hydrides», Reay J. G. ibid., 39,1 (1986).
150. «Biocatalysis», Petersen M., KienerA. Green Chem., 1, 99 (1999); «Biotransformations
80 Глава 2
for fine chemical production», Meyer H. P. KienerA., Imwinkelried R., Shaw N. Chimia,
51,287 (1997); «Biotechnological processes in the fine chemicals industry», Birch О. M.,
Brass J. M., KienerA., Robins K, Schmidhalter D., Shaw N., Zimmermann T. Chim.,
Oggi, 13,9 (1995); «Biosynthesis of functionalised aromatic N-heterocycles», KienerA.
Chemtech, 25, 31 (1995).
151. KienerA., GlockerR., Heinzmann K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1993,1201.
152. Kiener A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 31,774 (1992).
153. Boyd D. R., Sharma N. D., Boyle R., McMurray В. T., Evans T. A., Malone J. F., Dalton
H., Chima J., Sheldrake G. N. J. Chem. Soc., Chem. Common., 1993, 49; BoydD. R.,
Sharma N. D., Brannigan I. N., Haughey S. A., Malone J. E, Clarke D. A., Dalton H.
Chem. Commun., 1996, 2361.
154. «Enzymatic dihydroxylation of aromatics in enantioselective synthesis: expanding asym-
metric methodology», Hudlicky T., Gonzalez D., Gibson D. T. Aldrichimica Acta, 32,35
(1999).
155. Sloan M. J., Phillips R. S. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2,1053 (1992).
СИНТЕЗ АРОМАТИЧЕСКИХ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
При получении бензоидных соединений практически всегда исходят из подхо-
дящим образом замещенного, легко доступного производного бензола. Лишь в
крайне редких случаях возникает необходимость использовать в качестве ис-
ходного ациклическое соединение и конструировать бензольное кольцо в ходе
синтеза. Синтез гетероароматических соединений представляет собой совер-
шенно иную картину, поскольку они чаще всего включают построение гетеро-
циклической системы [1]. Конечно, при выборе метода синтеза конкретной
гетероциклической структуры следует прежде всего рассмотреть возможность
использования коммерчески доступного соединения, уже содержащего желае-
мое гетероциклическое ядро, которое может быть подвегнуто различным моди-
фикациям, введению и/или удалению заместителей [2]. Например, при синтезе
триптофана используют в качестве исходного соединения индол (разд. 17.12).
В том же случае, когда очевидный путь синтеза желаемого гетероциклического
соединения не найден, следует синтезировать такое соединение, содержащее
тот же гетероциклический фрагмент и определенные заместители, дальнейшие
превращения которого привели бы к целевой молекуле.
В данной главе приведены основные принципы, позволяющие уяснить ме-
тоды, на первый взгляд различные, используемые для конструирования гетеро-
циклических ароматических соединений из предшественников, не содержащих
гетероциклического фрагмента. Кроме того, обсуждаются принципы построе-
ния гетероциклов, анализируются типы реакций и возможные комбинации реа-
гентов, приводящих к их образованию.
3.1. ТИПЫ РЕАКЦИЙ, ОБЫЧНО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
ДЛЯ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Наиболее часто используются процессы присоединения нуклеофилов к карбо-
нильной группе (или более реакционноспособной протонированной по атому
кислорода карбонильной группе). Когда в качестве нуклеофила выступает
р-атом углерода енола, енолят-аниона или енамина, такие реакции (альдольно-
го типа) приводят к образованию связи углерод — углерод:
82
Глава 3
В том же случае, когда нуклеофилом служит либо анионный (Х~), либо ней-
тральный (ХН) гетероатом, образуется связь углерод — гетероатом:
Во всех случаях происходит последующее отщепление молекулы воды, что
приводит к образованию двойных связей углерод — углерод или углерод — гете-
роатом. Простые примеры таких процессов — образование продукта альдольной
конденсации и образование имина или енамина соответственно.
Эти два процесса с небольшими вариациями лежат в основе классических
синтезов гетероароматических соединений. В некоторых случаях используются
также реакции нуклеофильного замещения атома галогена или другой уходящей
группы при насыщенном атоме углерода. Другая категория синтезов основана
на электроциклических процессах (см. разд. 3.4) и реакциях, катализируемых
палладием(О), которые приводят к замыканию цикла (разд. 2.7.2.4).
3.2. ТИПИЧНЫЕ КОМБИНАЦИИ РЕАГЕНТОВ
Хотя существует множество примеров, определяемых ретросинтетическим
анализом, близких комбинаций реагентов для построения пяти- и шестичлен-
ных гетероциклических соединений, все основные подходы к конструирова-
нию таких гетероциклов можно разделить на две группы. Первая группа связа-
на с замыканием цикла в результате образования связи углерод — гетероатом,
Синтез ароматических гетероциклических соединений
83
т. е. скелет будущей молекулы уже присутствует в ациклическом предшествен-
нике. Вторая группа связана с образованием при замыканнии цикла одной
связи углерод — гетероатом и одной связи углерод — углерод. Подобные син-
тезы известны как для пяти-, так и для шестичленных гетероциклических сое-
динений.
3.2.1.1.
Теперь мы можем привести конкретные примеры синтезов гетероароматиче-
ских соединений и проследить, каким образом упомянутые выше принципы
построения гетероциклических фрагментов приводят к образованию гетероаро-
матических соединений. В синтезах первой группы для замыкания гетероцикла
необходимо лишь образование связи углерод — гетероатом. При синтезе пяти-
членных гетероциклических соединений необходимо использовать дикарбо-
нильное соединение, содержащее карбонильные группы в положениях 1 и 4.
Например, 1,4-дикетоны при взаимодействии с аммиаком или первичными
аминами образуют 2,5-дизамещенные пирролы:
3.2.1.2.
При синтезе шестичленных гетероциклических соединений 1,5-дикарбониль-
ное соединение, содержащее двойную связь углерод — углерод, при взаимодей-
ствии с аммиаком образует ароматическую систему (в том случае, когда
используется насыщенное 1,5-дикарбонильное соединение, образуется дигид-
ропроизводное, которое легко окисляется в соответствующее ароматическое
соединение):
84
Глава 3
3.2.2.
Вторая группа синтезов связана с образованием связей С—С и С-гетероатом.
Один компонент должен содержать енольный, енолятный или енаминный
фрагмент (или быть эквивалентом таких соединений), в то время как второй
должен обладать соответствующими электрофильными центрами. Ниже приве-
дены примеры таких комбинаций для синтеза пятичленных и шестичленных ге-
тероциклических соединений:
Примечания
1. Заместитель R в двух последних реакциях, должен повышать кислотность
соседних атомов водорода (R = кетонная, сложноэфирная, нитрильная и
иногда нитротруппа).
2. Некоторые из компонентов, показанных на схеме, обладают двумя электро-
фильными центрами, другие одновременно содержат электрофильный и
нуклеофильный центры. В целом, реагенты, которые содержат два реакцион-
носпособных центра либо в 1,2-, либо в 1,3-положениях, широко применя-
ются в синтезе гетероциклических соединений. Можно использовать также
1,4- (например, НХ—С—С—YH, где X, Y—гетероатомы) и 1,5-бифункцио-
нальные соединения (например, О=С—(С)з—С=О). Кроме того, в синтезе ге-
тероциклических соединений часто используются «одноуглеродные» реаген-
ты (производные муравьиной и угольной кислот, например фосген и другие).
Среди наиболее часто применяемых 1,2-бифункциональных соединений —
1,2-дикарбонильные соединения, енолы (которые первоначально вступают в
реакции с участием нуклеофильного атома углерода, а затем с участием элек-
трофильного карбонильного атома углерода), Hal—С—С=О и системы,
содержащие фрагмент НХ—YH. Среди часто используемых 1,3-бифункцио-
нальных соединений — диэлекгрофильные 1,3-дикарбонильные соедине-
ния, ос,р-непредельные карбонильные соединения (С=С—С=О), биснуклео-
фильные реагенты общей формулы HX-C-YH (например, амидины и моче-
Синтез ароматических гетероциклических соединений
85
вина). В качестве 1,3-бисфункциональных соединений также используются
а-амино- и а-гидроксикарбонильные соединения (НХ—С—С=О), которые
одновременно содержат электрофильный и нуклеофильный реакционные
центры.
3. Точная последовательность стадий — нуклеофильное присоединение,
депротонирование, протонирование и дегидратация, — приводящих к обра-
зованию гетероцикла, никогда не известна. Однако последовательность,
приведенная на схеме, наиболее вероятна. В действительности порядок ста-
дий может существенно варьироваться в зависимости от условий проведения
процесса, в частности от pH среды [3].
4. В том случае, когда используются компоненты, аналогичные ос-галогено-
карбонильным соединениям, и цикл замыкается в результате замещения
атома галогена, процесс реализуется по экзо-тет-типу. Если же замыкание
цикла происходит в результате атаки по атому углерода карбонильной или
нитрильной групп, реализуются экзо-триг- и экзо-диг-процессы соответст-
венно [4].
5. Если в качестве карбонильной компоненты используется производное
карбоновой кислоты (как, например, амид во втором примере на приве-
денной выше схеме), в результате замыкания цикла образуется соедине-
ние, содержащее кислородный заместитель при атоме углерода (пиридон
в упомянутом примере). При использовании нитрильной группы вместо
карбонильной в качестве электрофильного центра в результате замыка-
ния цикла образуются соединения, содержащие аминогруппу при атоме
углерода:
Два нуклеофильных центра одновременно могут быть гетероатомными, как
в случае синтеза пиримидинов и пиразолов:
В синтезе бензаннелированных гетероциклических систем фенолы можно
использовать в качестве аналогов енолов, а анилины — в качестве аналогов ена-
минов [5].
86
Глава 3
3.3. ВЫВОДЫ
Химические процессы, приводящие к образованию гетероциклических систем,
в большинстве своем простые и прямые, даже если при первом взгляде на фор-
мулы исходных соединений и продуктов их превращений сами превращения
кажутся почти алхимическими. При написании последовательностей стадий,
приводящих к образованию гетероциклических соединений, очень важно избе-
жать явных ошибок, например, предполагая, что электрофильный реагент взаи-
модействует с электрофильным центром или нуклеофильный реагент — с цент-
ром с повышенной электронной плотностью. В целом, достаточно просто пред-
ложить правомерный механизм образования гетероциклических соединений.
н+
(-2Н2О)г
Ниже приведен подробнейший анализ реакции 1,3-дифенилпропан-1,3-ди-
она с ацетофеноном. Такое взаимодействие включает большое число стадий, но
каждая из них чрезвычайно проста, если ее рассматривать отдельно.
Приведенная выше последовательность включает на первом этапе нуклео-
фильную атаку енола ацетофенона по протонированному по атому кислорода
карбонильной группы 1,3-дикетона. Вполне правдоподобен и приведенный ни-
же вариант первоначального взаимодействия — нуклеофильная атака енольной
гидроксильной труппы 1,3-дикетона по протонированной карбонильной группе
ацетофенона:
Синтез ароматических гетероциклических соединений 87
В заключение следует отметить, что большинство стадий в последовательно-
стях, приводящих к образованию гетероциклических соединений, обратимы. В
целом, такие последовательности все-таки приводят к образованию продуктов
реакции в том случае, если последние представляют собой наиболее термодина-
мически стабильные молекулы, или вследствие того, что продукты реакции уда-
ляются из равновесной системы дистилляцией или кристаллизацией. Прекрас-
ная иллюстрация вышесказанного — взаимные превращения 1,4-дикетонов и
фуранов. Фураны можно получить при нагревании 1,4-дикетонов в присутст-
вии кислоты, причем образующиеся фураны удаляются из реакционной среды
дистилляцией (разд. 15.13.1.1). В то же время 1,4-дикетоны можно получить при
гидролизе фуранов в присутствии кислоты (разд. 15.1.1).
3.4. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
При синтезе гетероциклических соединений используется два типа электроцик-
лических процессов: реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения и реакция
Дильса — Альдера с участием азадиенов [6]. Последние обычно не. приводят к
образованию ароматических гетероциклических соединений, и, хотя имеют су-
щественное значение, в этом разделе не будут рассматриваться.
1,3-Диполи обязательно содержат либо зр-, либо зр? -гибридизованный цен-
тральный гетероатом. Среди прочих известны реакции циклоприсоединения
азидов (N=N+—N~—R), нитрилоксидов (R-C=N+-O~) и нитрилилидов
(R-C==N+-C“R2), в которых центральный атом — sp-гибридизованный атом
азота, а также нитронов (R2C=N+(R)-O~), карбонилилидов (R2C=O+-C~—R2) и
азометинилидов (R2C=N+(R)-C“—R2), содержащих sp2-гибридизованный цент-
ральный атом азота.
- +^R
а—b
ч ч
а—Ь=с а—b
ч —V
Очевидно, что 1,3-диполярное циклоприсоединение приводит к образова-
нию пятичленных гетероциклических соединений [7], причем, как показано вы-
ше, возможно образование тетрагидро-, дигидрострукгур или ароматических
молекул. 1,3-Диполярное циклоприсоединение алкенов с уходящими группами
приводит к тому же результату, что и в случае алкинов.
r2n f
CH=CHPh
Асон, 20 *С
(-C4H9N)r
46% **
Взаимодействие азидов в качестве 1,3-диполей с енаминами приводит к об-
разованию 1,2,3-триазолов [8] в результате элиминирования из первоначально
образующегося аддукта молекулы амина.
88
Глава 3
Большинство мезоионных соединений способно вступать в реакции 1,3-ди-
полярного циклоприсоединения, причем последующее элиминирование малой
молекулы, например, диоксида углерода, как в приведенном ниже примере,
приводит к образованию ароматических гетероциклических соединений [9].
3.5. НИТРЕНЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ [10]
Реакции внедрения по связи С—Н нитренов, — частиц с моновалентным,
шестиэлектронным нейтральным атомом азота, обычно генерируемых при тер-
молизе или фотолизе азидов (RN3 -> RN + N2) или при дезоксигенировании
нитротруппы, — были использованы на ключевой стадии синтеза некоторых пя-
тичленных и шестичленных ароматических соединений. В общем виде процесс
может быть представлен следующим образом:
Возможности таких процессов можно проиллюстрировать на примере син-
теза производных индола [11] [в частности кофермента метоксатина (см. также
разд. 6.16.2.4)] и карбазола [12].
3.6. орто-ХИНОДИМЕТАНЫ В СИНТЕЗЕ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ [13]
В последние годы существенное значение при синтезе полициклических соеди-
нений приобрели реакции, связанные с генерированием и дальнейшими пре-
вращениями орто-хинодиметанов. В этом разделе приведены наиболее важные
методы генерования qpzwo-хинодиметанов и некоторые примеры их использова-
ния. Для построения циклов наибольшее значение имеют процессы, в которых
o/wzo-хинодиметаны выступают в качестве диенов в реакциях Дильса-Альдера,
Синтез ароматических гетероциклических соединений
89
приводящих, как показано ниже, к образованию ароматических циклов [14].
Хотя спектральные и некоторые другие физические свойства ор/по-хинодимета-
нов были изучены, эти соединения нестабильны, обладают высокой реакцион-
ной способностью и не могут быть выделены. Генерирование таких соединений
обычно проводят в присутствии реагентов, способных взаимодействовать с ни-
ми. Аддукты ор/по-хинодиметанов с диоксидом серы используются для «хране-
ния» таких соединений.
Легкость образования ортио-хинодиметанов связана со стабильностью арома-
тического соединения, из производного которого они образуются, и от степени
двоесвязности двух соседних атомов углерода будущего хинодиметанового фраг-
мента. Первый аспект можно проиллюстрировать сравнением легкости образо-
вания тиофен-2,3-хинодиметана [15] и аналогичного производного фурана [16].
Фурановый орио-хинодиметан гораздо более стабилен, чем соответствующее
производное тиофена. Образование такого производного тиофена из ароматиче-
ского тиофена требует большей затраты энергии; кроме того, реакции тиофено-
вого производного, вновь приводящие к образованию ароматической системы,
проходят значительно легче, чем в случае фуранового ормо-хинодиметана.
Образование ор/ио-хинодиметанов происходит значительно легче, если сте-
пень двоесвязности ор/по-атомов углерода в предшественнике выше. Так, в слу-
чае пятичленных гетероароматических соединений легче образуются 2,3-хино-
диметаны, а не их 3,4-аналоги. В действительности, для 3,4-хинодиметанов
может быть написана резонансная структура, имеющая бирадикальный харак-
тер, и, следовательно, обладающая высокой энергией. В случае бициклических
шестичленных ароматических соединений, например, хинолина [17], гораздо
легче образуются 3,4-хинодиметаны, а не 2,3-аналоги. Это связано с тем, что при
образовании 3,4-хинодиметанов не происходит потери в резонансной стабили-
зации второго цикла.
Основные стратегии, используемые для генерирования гетероциклических
ор/ио-хинодиметанов, связаны с реакцией 1,4-элиминирования, хелетропным
элиминированием диоксида серы из 2,5-дигидротиофен-8,S-диоксидов и элек-
троциклическим раскрытием цикла в циклобутеновых производных гетероцик-
лических соединений. Каждый из этих процессов, приводящих к образованию
ор/ло-хинодиметанов, схематически приведен ниже:
{х>Ш {хх-Чх] iMix
X
90
Глава 3
Возможность использования циклобутеновых производных гетероцикли-
ческих соединений безусловно определяется возможностью синтеза таких со-
единений (см., например, разд. 11.14.2.3), однако в тех случаях, когда такие
предшественники доступны, электроциклическое раскрытие циклобутеново-
го цикла представляет собой наилучший способ генерирования o/wzo-хиноди-
метанов. Раскрытие цикла происходит при простом нагревании циклобутено-
вых производных, как показано ниже. Первоначально образующийся аддукт
Дильса—Альдера ароматизуется при взаимодействии с избытком хинона
[18].
1,4-Элиминирование, приводящее к образованию о/иио-хинодиметана,
может происходить при взаимодействии 1,2-бис(бромметил)производных гете-
роциклических соединений с иодидом натрия при нагревании [19], ор?ио-(три-
метилсилилметил)гетаренметиламмониевых солей [20] и мезитилатов орто-
(триметилсилилметил)гетаренкарбинолов [21] с фторид-ионом или при реак-
ции ацетатов орио-(три-я-бутилстаннилметил)гетаренкарбинолов с кислотами
Льюиса [21].
Синтез ароматических гетероциклических соединений
91
Метод, получивший в последние годы интенсивное развитие, — синтез
индольных (и пиррольных [22]) орщо-хинодиметанов путем депротонирования
N-ацилированных иминов индол-3-илкарбальдегида, — показан на приведен-
ной ниже схеме [23]:
Наиболее общий метод генерирования ортяо-хинодиметанов, нашедший ши-
рокое применение, связан с экструзией молекулы диоксида серы из гетероцик-
лических сульфонов. Сульфоны — предшественники ор/ио-хинодиметанов —
обычно стабильные соединения, легко получаются различными способами.
Кроме того, кислотность протонов, соседних с сульфоновой группой, позволяет
вводить заместители в такие молекулы при использовании оснований перед ста-
диями термической экструзии молекулы диоксида серы и реакции Дильса-
Альдера. Ниже приведено несколько примеров генерирования ор/ло-хинодиме-
танов таким способом [24]:
Литература
1. «Synthesis of aromatic heterocycles,» Gilchrist T. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999,
2849 и предыдущие обзоры этой серии.
2. «С-substitution of nitrogen heterocycles», Vorbriiggen H., Maas M. Heterocycles, 27,
2659 (1988) (обсуждаются реакции электрофильного и радикального замещения,
92
Глава 3
реакции литиирования и использование N-оксидов); «Regioselective substitution in
aromatic six-membered nitrogen heterocycles», Commins D. L., O'Connor S. Adv.
Heretocycl. Chem., 44,199 (1988) (обсуждаются реакции электрофильного, нуклео-
фильного, и радикального замещения, а также металлирования).
3. «The mechanism of heterocyclic ring closures», Katritzky A. R., Ostercamp D. L.,
YousafT. I. Tetrahedron, 43,5171 (1987).
4. Эти термины введены Болдуином для анализа возможности процессов циклиза-
ции с позиций стереоэлектронного рассмотрения и подробно описаны в книге:
Deslonghamps Р. Stereoelectronic effects in organic chemistiy, Pergamon Press, 1983.
5. «Heteroannelations with о-aminoaldehydes», Caluwe P. Tetrahedron, 36, 2359 (1980).
6. Boger D. R., Weinreb S. M. Hetero Diels-Alder metodology in organic synthesis,
Academic Press, 1987.
7. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, Vols. 1 and 2, Padwa A. (ed.), Wiley-Interscience,
1984.
8. Nomura Y., Takeuchi Y, Tomoda S., ItoM. M. Bull. Chem. Soc. Jpn., 54,261 (1981).
9. Huisgen R., Gotthardt H, Bayer H. O., Schaefer E C. Chem. Ber., 103, 2611 (1970);
Potts К. T., McKeough D. J. Am. Chem. Soc., 96,4268 (1974).
10. «Synthesis of heterocycles through nitrenes», Kametani T, Ebetino F. F., Jama-
naka T., Nyu Y. Heterocycles, 2,209 (1974).
11. MacKenzie A. R., Moddy C. J., Rees C. W. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 1372.
12. «Recent advances in the chemistry of carbazoles», Joule J. A. Adv. Heterocycl. Chem., 35,
84 (1984); «Phosphite-reduction of aromatic nitro-compounds as a route to heterocy-
cles», Cadogan J. I. G. Synthesis, 1969,11.
13. «Heterocyclic ortho-quinodimethanes», Collier S. J., Storr R. C. Prog. Heterocycl.
Chem., 10,25 (1998).
14. Carly P. R., Cappelle S. L., Compemolle E, Hoornaetr C. J. Tetrahedron, 52, 11889
(1996).
15. Munzel N, SchweigA. Chem. Ber., 121, 791 (1988).
16. Trahanovsky Ж S., Cassady T. J., Woods T. L. J. Am. Chem. Soc., 103, 6691 (1981).
17. White L. A., O'NeillP. M., ParkB. K, Storr R. C. Tetrahedron Lett., 37,5983 (1995).
18. Herrera A., Martinez R-, GonzdlezB., IllescasB., Matrin N, Seoane C. Tetrahedron Lett.,
38,4873 (1997).
19. Metrzanos G. E., Stephanidou-Stephanatou J., Tsoleridis C. A., Alezandrow N. E.
Tetrahedron Lett. 33, 4499 (1992); Alezandrou N. E., Mertzanos G. E. Stephanidou-
Stephanatou J., Tsoleridis C. A. Zachariou P. ibid., 36, 6777 (1995); Metrzanos G. E.,
Pindur U., Gonzalez E, Mehrabani F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 1861.
20. Kinsman A. C., Snieckus V. Tetrahedron Lett., 40,2453 (1999).
21. Lin G.-B., Mori H., Katsumura S. Chem. Commum., 1996,2254.
22. Leusink E R., Ten Have R„ van derBergK. J., van Lewsen A. M. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1992,1401.
23. Magnus P., Gallagher T, Brown P., Pappalardo P. Acc. Chem. Res., 17, 25 (1984).
24. Ko C.-W., Chow T. Tetrahedron Lett., 38, 5315 (1997); Tome A. C., Cavaleiro J. A. S.,
Storr R. C. Tetrahedron, 52, 1723 (1996); Chen H.-С., Chou T. Tetrahedron, 54, 12609
(1998).
4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ
ПИРИДИНОВ, ХИНОЛИНОВ И
ИЗОХИНОЛИНОВ
пиридин
хинолин
Прежде чем начать детальное описание химии гетероциклических соединений,
в промежутках между основными главами мы приводим сжатое и упрощенное
описание типов реакций, простых реакции и их региохимических особенностей
для групп родственных гетероциклических соединений. В данной главе рас-
сматриваются пиридин как типичный представитель электронодефицитных
шестичленных гетероциклических соединений и его бензоконденсированные
аналоги — хинолин и изохинолин. Как и в других главах, посвященных рас-
смотрению общей характеристики реакционной способности гетероцикличе-
ских соединений, в этой главе приводятся краткое описание реакций пириди-
на, простейшие примеры и общие рассуждения.
Типичные реакции пиридина
электрофильное присоединение
нуклеофильное по атому азота с образованием
замещение по пирдиниевых солей
Формальное замещение группы СН в бензоле на атом азота приводит к весь-
ма существенным изменениям реакционной способности: пиридин гораздо в
меньшей степени склонен к реакциям электрофильного замещения, чем бен-
зол, и в большей степени подвержен атаке нуклеофилами. В то же время пири-
дин вступает в реакции присоединения с рядом электрофильных агентов; в не-
которых случаях такие реакции обратимы, а иногда приводят к образованию
94
Глава 4
выделяемых аддуктов. В результате такого присоединения происходит перенос
неподеленной электронной пары атома азота к электрофилу и образуется «пи-
ридиниевая» соль. Разумеется, что такое невозможно в случае бензола. Такой
легкий перенос электронной плотности от атома азота пиридина к электрофиль-
ной частице возможен потому, что при этом не происходит разрушения арома-
тического секстета (ср. с пирролом, гл. 12). Пиридиниевые соли представляют
собой ароматические соединения, хотя они и гораздо более поляризованы, чем
нейтральные пиридины (см. разд. 1.2.3)
Электрофильное замещение в ароматических соединениях осуществляется
как двухстадийный процесс: первоначально происходит присоединение элек-
трофильной частицы (Х+), а затем элиминирование (Н+). Первая из этих ста-
дий протекает медленнее и определяет скорость реакции. Качественные пред-
сказания относительных скоростей замещения в различных положениях аро-
матического кольца можно сделать на основании рассмотрения структуры об-
разующихся при присоединении электрофильных частиц ст-комплексов
(интермедиатов Уэланда) с позиций оценки их относительной стабильности,
которая отражает относительные энергии приводящих к ним переходных
состояний.
Электрофильное замещение при атоме углерода, по крайней мере в случае
простых производних пиридина, протекает очень сложно по сравнению с бензо-
лом; так, например, реакция Фриделя—Крафтса вообще не характерна для
пиридина. Такая низкая реакционная способность пиридина может быть связа-
на с двумя факторами:
Очень низкая скорость
Н
2) низкой реакционной
способности пиридина
реакции из-за
1) низкой концентрации
, нейтрального пиридина,
положительно заряженного
интермедиата
Очень низкая скорость реакции
из-за большой энергии d
образования дважды
N'
X
1. В реакционной среде, содержащей электрофильные частицы, пиридин не-
медленно превращается в пиридиниевый катион в результате присоединения
электрофила (протона или кислоты Льюиса) по атому азота. Степень такого
превращения зависит от природы и концентрации электрофильных реаген-
Общая характеристика реакционной способности пиридинов, хинолинов и изохинолинов 95
тов (или протонов) и основности пиридина и обычно очень высока, вплоть
до полного превращения нейтрального пиридина в пиридиниевый катион.
Очевидно, что положительно заряженный пиридиниевый катион гораздо в
меньшей степени склонен к реакциям с электрофилами, чем нейтральный
пиридин. Таким образом, электрофильная частица вынуждена атаковать ли-
бо положительно заряженный катион, либо нейтральную молекулу пириди-
на, концентрация которой в реакционной смеси чрезвычайно мала.
2. Все атомы углерода пиридинового цикла обеднены электронами, особен-
но атомы углерода в а- и у-положениях. Образование a-комплекса в ре-
зультате присоединения электрофильной частицы по a-положению край-
не невыгодно. Наименее дезактивировано p-положение, поскольку среди
резонансных форм катиона, образующегося при присоединении электро-
фила по этому положению, отсутствует резонансная форма (показаны в
скобках для интермедиатов, образующихся в результате атаки по положе-
ниям а и у ) с положительно заряженным атомом азота, которая наиболее
нестабильна. Такая ситуация имеет прямую аналогию с ситуацией, возни-
кающей при рассмотрении электрофильного замещения в нитробензоле и
при объяснении наблюдаемого в последнем случае замещения по мета-
положению.
интермедиаты, образующиеся
при атаке электрофилом по р-положению
интермедиаты, образующиеся
при атаке электрофилом по а-положению
интермедиаты, образующиеся
при атаке электрофилом по Y-положению
Заместители оказывают такое же влияние на легкость электрофильной
атаки, как и в случае бензола. Сильные элекгроноакцепторные заместители
приводят к еще большей инертности пиридинового цикла, в то время как акти-
вирующие заместители, такие, как амино-, гидрокси- или даже алкильные
группы, облегчают электрофильное замещение и делают его возможным даже в
протонированном пиридине, т. е. через образование дикатионного интермедиа-
та. Галогенные заместители, которые ослабляют основные свойства пиридина и
незначительно дезактивируют пиридиновое кольцо к реакциям с электрофила-
ми, действуют иначе — приводят к повышению концентрации непротонирован-
ного пиридина в реакционной смеси.
Пиридиновое кольцо, аналогично бензольному, устойчиво к действию окис-
лителей. Каталитическое восстановление пиридинового цикла вдет гораздо лег-
че, чем бензойного, особенно в кислых средах. Аналогично N-алкил- и N-арил-
96
Глава 4
пиридиниевые соли легко восстанавливаются как водородом в присутствии ка-
тализатора, так и при действии нуклеофильных восстанавливающих агентов.
Нуклеофильное замещение в ароматических соединениях протекает как
двухстадийный процесс: первоначально происходит присоединение нуклеофи-
ла (Y~), а затем элиминирование отрицательно заряженной частицы (чаще все-
го НаГ"), причем первая из этих стадий протекает медленнее и определяет скоро-
сть процесса в целом. Это так называемый механизм SnAE (Substitution
Nucleophilic Addition Elimination — замещение нуклеофильное присоединение
элиминирование). Скорости замещения в различных положениях кольца мож-
но оценить на основании рассмотрения структуры отрицательно заряженных
интермедиатов (комплексов Мейзенгеймера), образующихся при присоедине-
нии нуклеофилов. При этом следует принимать во внимание, что относительная
стабильность этих интермедиатов (степень делокализации отрицательного заря-
да) отражает относительную энергию переходных состояний, приводящих к
этим интермедиатам. Например, 2- и 4-галогенонитробензолы вступают в реак-
циии нуклеофильного замещения, поскольку образующиеся анионные аддукты
стабилизированы в результате делокализации отрицательного заряда с участием
нитрогруппы.
Электронодефицитный характер атомов углерода пиридинового цикла, осо-
бенно в положениях а и у, приводит к тому, что реакции нуклеофильного при-
соединения и особенно реакции нуклеофильного замещения атома галогена
(или другой хорошей уходящей группы), является важным аспектом химии пи-
ридина.
нуклеофильное замещение
в а- и Y-положениях —
очень важный аспект
химии пиридина
Нуклеофильное замещение в пиридинах протекает по тому же механизму,
что и в случае 2- и 4-галогенонитробензолов, т. е. первоначально происходит
присоединение нуклеофила, а затем элиминирование галогенид-иона. Анало-
гично ситуации, характерной для производных бензола, присоединение нуклео-
фила облегчается пониженной электронной плотностью в а- и у-положениях
пиридина, что усиливается наличием галогенов в качестве заместителей в этих
положениях и способностью гетероатома участвовать в делокализации отрица-
тельного заряда. Сравнение трех возможных интермедиатов наглядно демонст-
рирует, что участие гетероатома в делокализации отрицательного заряда невоз-
можно при присоединении нуклеофила по p-положению. Таким образом,
нуклеофильное замещение по p-положению характеризуется гораздо меньшей
скоростью и для практических целей неприменимо.
Общая характеристика реакционной способности пиридинов, хинолинов и изохинолинов 97
интермедиаты, образующиеся
при атаке нуклеофилом по а-положению
а-галогенопиридина
интермедиаты, образующиеся
при атаке нуклеофилом по у-положению
у-галогенопиридина
интермедиаты, образующиеся
при атаке нуклеофилом по р-положению
0-галогенопиридина
Полезно также сравнить реакционную способность а- и у-галогенопириди-
нов с реакционной способностью ацилгалогенидов и р-галоген-а,р-непредель-
ных кетонов. Для тех и других также характерно легко протекающее нуклео-
фильное замещение по механизму присоединение — элиминирование.
Метод введения заместителей (особенно углеродсодержащих) в ароматиче-
ское кольцо, использующий реакции предварительно генерированных металли-
рованных производных ароматических соединений с электрофильными реаген-
тами, приобретает все более важное значение. Атомы иода и брома в любом по-
ложении пиридинового кольца могут легко обмениваться с литием при низких
температурах без побочных процессов нуклеофильного замещения или присое-
динения с образованием пиридиллитиевых производных.
использование
RLi х
низкая
температура
пиридилллитиевых производных
как нуклеофилов — важный метод
введения электрофильных заместителей
X
В отсутствие галогенных заместителей в а- и у-положениях пиридиновый
цикл менее активен в реакциях с нуклеофилами; кроме того, из-за отсутствия
уходящей группы невозможно нуклеофильное замещение. Присоединение нук-
леофилов, тем не менее, происходит, однако образующиеся при этом дигидро-
пиридины требуют дальнейшего окисления для удаления «гидрид-иона» и за-
вершения процесса замещения. Такие процессы, например с амидами металлов
или металлоорганическими реагентами, протекают селективно по а-положе-
нию, вероятно, потому, что первоначально образуется комплекс, включающий
взаимодействие кольцевого атома азота и катиона металла, связанного с реаген-
Глава 4
том. Наиболее ценный в синтетическом плане процесс связан с присоединени-
ем металлоорганических реагентов к Ы+-пиридиниевым солям. Образующиеся
при этом дигидропиридины стабильны, поскольку атом азота включен в амид-
ный или, чаще, уретановый фрагмент.
Реакции радикального замещения в пиридинах в кислых средах используют-
ся в настоящее время для препаративных целей. Для успешной реализации тако-
го процесса радикальная частица должна обладать нуклеофильными свойства-
ми, например • CHjOH, алкил- или ацил-радикалы. Пример реакции радикаль-
ного аминокарбонилирования пиридина представлен ниже:
hconh2 --------
КОНЦ. H2SO4, FeSO4 \
-2^ [h2nco]
conh2
Пиридины с гидроксильными заместителями в а- и у-положениях существу-
ют в виде таутомеров с карбонильной группой — пиридонов. Тем не менее, на-
блюдается некоторое сходство реакционной способности пиридонов и фенолов.
Так, пиридоны активированы к реакциям электрофильного замещения, причем
замещение протекает по орто- и wapa-положениям относительно кислородного
заместителя. Пиридоны при потере атома водорода группы NH легко образуют
анионы, которые по своей структуре и реакционной способности аналогичны
фенолятам; в зависимости от условий возможны реакции таких анионов как по
атому кислорода, так и по атому азота.
CI
Основное отличие пиридонов от фенолов состоит в том, что первые способ-
ны под действием галогенидов фосфора и серы превращаться в соответствую-
щие галогенопроизводные. В этом случае пиридоны реагируют аналогично ами-
дам, и неорганические реагенты первоначально взаимодействуют с «амидным»
атомом кислорода.
Общая характеристика реакционной способности пиридинов, хинолинов и изохинолинов 99
Пиридиновый цикл оказывает существенное влияние на алкильные заме-
стители в а- и у-положениях. Протоны алкильных трупп в этих положениях об-
ладают заметной подвижностью, поскольку образующийся при удалении этих
протонов «енаминатный» анион стабилизирован в результате делокализации
отрицательного заряда. Такое свойство алкильных групп в этих положениях
черезвычайно полезно для различных химических превращений в боковой цепи
пиридина.
Пиридиниевые соли, как обсуждалось выше, весьма устойчивы к действию
электрофильных агентов, но при этом легко вступают в реакции с нуклеофиль-
ными реагентами. Кислотность алкильных заместителей в а- и у-положениях
пиридиниевого катиона существенно выше, чем нейтрального алкилпиридина.
Me
Пиридин-Ь1-оксиды — особенно важные и полезные в синтетическом плане
производные пиридина, не имеющие аналогий в ряду производных бензола.
Строение N-оксидов пиридинов обеспечивает их большую склонность к реак-
циям электрофильного замещения и одновременно к реакциям с нуклеофилами
по сравнению с самими пиридинами, что может показаться на первый взгляд
удивительным. Действительно, с одной стороны, формально отрицательно за-
ряженный атом кислорода пиридин-N-оксидов способен принимать участие в
стабилизации интермедиатов реакции электрофильного замещения, а, с другой,
положительно заряженный атом азота облегчает присоединение нуклеофилов.
электрофильное замещение
в N-оксидах протекает легче,
чем в пиридинах
нуклеофильное замещение
в N-оксидах протекает легче,
чем в пиридинах
Существует ряд синтетически полезных процессов, в которых N-оксидная
функция используется для введения заместителей в пиридиновый цикл (преиму-
щественно в a-положение) и впоследствии удаляется. Реакция пиридин-N-OKcn-
да с тионилхлорвдом представляет собой один из примеров таких процессов
100
Глава 4
Хинолин и изохинололин — две возможные структуры, в которых бензо-
льное кольцо аннелировано к пиридиновому. Эти две структуры дают возмож-
ность обнаружить эффекты, возникающие при сочленении одного ароматиче-
ского фрагмента с другим, т. е. влияние бензольного кольца на реакционную
способность пиридинового, и наоборот. Также следует рассмотреть свойства
этих структур по сравнению со свойствами нафталина. Так, характерная для
нафталина а-региоселектиность реакций электрофильного замещения наблю-
дается и в хинолине и в изохинолине — замещение проходит по положениям 5 и
8. Следует отметить, что электрофильное замещение в хинолине и изохинолине
обычно включает атаку электрофильной частицей по аддукту гетероцикличе-
ской молекулы с электрофилом (обычно протоном), что дезактивирует гетеро-
цикл к реакциям с электрофилами.
Точно также, как и в случае нафталина, предпочтительность атаки электро-
филом по a-положению может быть объяснена при рассмотрении возможных
интермедиатов; при электрофильной атаке по положениям 5/8 хинолина и изо-
хинолина делокализация положительного заряда возможна без нарушения аро-
матичности пиридинового цикла. При атаке электрофилом по положениям 6/7
делокализация положительного заряда в образующихся интермедиатах возмож-
на только с нарушением ароматичности пиридинового фрагмента.
Таким образом, реакции хинолина и изохинолина с электрофильными реаген-
тами протекают по бензольному кольцу, в то время как реакции с нуклеофильны-
ми реагентами — по пиридиновому. Особенно легко такие процессы проходят с
Общая характеристика реакционной способности пиридинов, хинолинов и изохинолинов 101
участием а- и у- положений (относительно атома азота) и, кроме того, эти поло-
жения в хинолине и изохинолине более чувствительны к атаке нуклеофилами, чем
в самом пиридине. Последнее объясняется тем, что в образующихся интермедиа-
тах полностью сохраняется ароматичность бензольного кольца. Поскольку энер-
гия резонансной стабилизации бициклической ароматической структуры сущест-
венно меньше, чем двойная энергия стабилизации бензола или пиридина, то и
потеря в энергии стабилизации при образовании промежуточных аддуктов из
бициклических систем значительно ниже, чем в случае пиридина. Таким образом,
рассматриваемая ситуация полностью аналогична ситуации, возникающей при
сравнении реакционной способности бензола и нафталина по отношению к элек-
трофильным агентам: скорость реакции электрофильного замещения в нафтали-
не значительно выше, чем в бензоле, поскольку образование о-комплексов из
нафталина сопровождается меньшей потерей в энергии стабилизации.
-сП
Существенные отличия от такого типичного поведения наблюдаются для
положения 3 изохинолина — особая реакционная способность а-положения
пиридина, которая обсуждалась выше, свойственна и для положения 1 изохино-
лина, но не для положения 3. Так, в случае нуклеофильного замещения в 3-гало-
геноизохинолине в образующемся интермедиате невозможна делокализация
отрицательного заряда без нарушения ароматичности бензольного кольца. В
результате такой интермедиат значительно менее стабилен, и реакционная спо-
собность положения 3 изохинолина понижена.
Атомы галогена во всех положениях пиридина и изохинолина можно заме-
стить, используя каталитические реакции, обычно при применении палладия(О)
в качестве катализатора (подробное обсуждение в см. разд. 2.7). Реакции сочета-
ния галогенопроизводных пиридинового ряда с алкенами (реакция Хека), алки-
нами, алкенильными и арильными соединениями олова и бора существенно
дополняются реакциями сочетания металлоорганических (чаще оловоорганиче-
ских) производных пиридина, хинолина и изохинолина с алкенил- или арилгало-
генидами и трифлатами. Эта синтетическая методология черезвычайно полезна
и позволяет в одну стадию проводить такие превращения, успешное осуществле-
ние которых другими методами, если и возможно, то весьма затруднительно. Два
примера использования этой методологии приведены ниже:
СН2=СНСО2Ме
Pd(OAc)2, Ph3P
Et3N, 140*С
72%
102
Глава 4
Существует огромное многообразие методов синтеза пиридинов. Наиболее
очевидный подход к построению пиридинового цикла основан на реакции
1,5-дикарбонильных соединений, предпочтительно содержащих двойные связи,
с аммиаком — присоединение аммиака по обеим карбонильным группам,
сопровождающееся выделением воды, приводит к образованию пиридинового
цикла. 1,4-Дигидропиридины, которые легко дегидрируются в полностью аро-
матические системы, можно получить при взаимодействии альдегида с двумя
мольными эквивалентами 1,3-дикетона (или 1,3-кетоэфира) и аммиаком. Обра-
зование гетероцикла происходит в результате последовательно протекающих
альдольной конденсации, реакции Михаэля и присоединении аммиака к конце-
вым карбонильным ipynnaM на заключительной стадии.
+ nh3
-2Н2О
Практически все методы синтеза хинолинов используют в качестве исход-
ных соединений ариламины. Как показано на приведенной ниже общей
схеме, катализируемое кислотой взаимодействие ариламина с 1,3-дикарбо-
нильным соединением включает присоединение аминогруппы к одной карбо-
нильной группе и последующее замыкание ароматического цикла в результате
реакции электрофильного замещения. Другой распространенный подход к
синтезу хинолинов основан на реакции альдольного типа орио-аминобензаль-
дегидов (или сходных по строению кетонов) с кетонами, обладающими а-ме-
тиленовой группой.
Замыкание цикла в амидах 2-арилэтиламинов приводит к образованию
дигидроизохинолинов, которые легко дегидрируются в полностью ароматиче-
ские соединения. Для такого замыкания цикла используется фосфорилхлорид в
качестве реагента, а сам процесс циклизации представляет собой реакцию внут-
римолекулярного электрофильного замещения.
-Н>0
5
ПИРИДИНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
4(У)
(₽)
6 41,^2 (а)
N
пиридин
Пиридин и его простые производные представляют собой стабильные относи-
тельно инертные жидкости с сильным резким запахом, неприятным для неко-
торых людей. Пиридины, особенно незамещенные, широко используются в
качестве растворителей и оснований в реакциях N- и О-тозилирования и N- и
О-ацилирования. Пиридин и монометилпиридины (пиколины) смешиваются с
водой во всех отношениях.
Пиридин, аналогично пирролу, впервые был выделен из пиролизата костей.
Название «пиридин» составлено из греческого слова «пир», что означает огонь,
и суффикса «идин», применяемого в то время в названиях ароматических осно-
ваний, например фенетидин, толуидин и т. д. Пиридин и простые алкилпири-
дины долгое время добывались из каменноугольной смолы, в которой они со-
держатся в большом количестве. В последние годы для получения пиридинов
используются синтетические процессы. Так, например, пиридин сам по себе в
промышленных масштабах может быть получен с выходом 60—70% газофазной
высокотемпературной реакцией кротонового альдегида, формальдегида, водя-
ного пара, воздуха и аммиака на алюмосиликатном катализаторе. Процессы,
используемые для получения алкилпиридинов, включают реакции ацетиленов
и нитрилов на кобальтовых катализаторах.
никотинамидадениндинуклеотид (NADP) ОН
никотин
104
Глава 5
Пиридиновое кольцо играет ключевую роль в некоторых биологических
процессах, наиболее важные из них — окислительно-восстановительные про-
цессы с участием кофермента никотинамидадениндинуклеотида (NADP). Вита-
мин ниацин (никотинамид) или соответствующая кислота необходимы для био-
синтеза NADP. Пиридоксин (витамин Вб) ихрает важную роль как кофермент в
трансаминировании. Высокотоксичный алкалоид никотин — основной актив-
ный компонент табака, наркотик, обладающий наибольшим из известных эф-
фектов привыкания [1].
изониазид сульфапиридин
приальдоксим
амлодипин
Многие синтетические производные пиридина применяются в качестве
лекарственных средств. Например, изониазид — основное антитуберкулезное
средство, сульфапиридин — один из сульфамидных антибактериальных
препаратов, приальдоксим — антидот при отравлении органическими фосфа-
тами, амлодипин — один из 1,4-дигидропиридинов, обладающих антигипер-
тензивными свойствами. Среди гербицидов (паракват [2]) и фунгицидов
(давицил) также встречаются производные пиридина. Немертеллин, синтез
которого расссмотрен в разд. 5.15.2.4, представляет собой нейротоксин, выде-
ленный из морских червей, а эпибатидин, выделенный из южноамериканской
лягушки, используется в качестве анальгетика (синтез этого соединения опи-
сан в разд. 13.18.3.6).
давицил
эпибатидин
немертеллин
5.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
5.1.1. Присоединение к атому азота
В реакциях, при которых образование связи происходит с участием неподелен-
ной пары электронов атома азота пиридинового цикла, таких, как протонирова-
ние и кватернизация, пиридины ведут себя аналогично третичным алифатиче-
Пиридины: реакции и методы синтеза
105
ским или ароматическим аминам. Когда пиридин участвует в реакции как осно-
вание или нуклеофил, образуется пиридиниевый катион, в котором сохраняет-
ся ароматический секстет и атом азота приобретает формальный положитель-
ный заряд.
5.1.1.1. Протонирование атома азота
Пиридин образует кристаллические, обычно гигроскопичные соли с большин-
ством протонных кислот. Для незамещенного пиридина в водном растворе
значение рАа 5,2, что свидетельствует о том, что основность пиридина много
меньше, чем основность насыщенных алифатических аминов, для которых зна-
чения рАа обычно лежат в интервале 9—11. Поскольку сродство пиридина к про-
тону в газовой фазе очень близко к сродству к протону алифатических аминов,
наблюдаемое в растворе отличие связано с относительно сильной сольватацией
аммонийных алифатических катионов [3]. Такое отличие может быть связано с
возможностью мезомерной делокализации положительного заряда в пиридини-
евом катионе и, как следствие, с меньшей потребностью во внешней стабилиза-
ции посредством сольватации.
Электронодонорные заместители обычно увеличивают основность; так, для
2-метил-, 3-метил- и 4-метилпириДинов значения рАа 5,97, 5,68 и 6,02 соответ-
ственно. Заместители, способные как к мезомерному, так и индуктивному взаи-
модействию с пиридиновым кольцом, оказывают более сложное влияние на
основность пиридина; так, 2-метоксипиридин — более слабое основание, чем
пиридин (рАа 3,3), а 4-метоксипиридин — более сильное (рАа 6,6). Индуктивное
электроноакцепторное влияние атома кислорода проявляется тем в большей
степени, чем ближе расположен заместитель к атому азоту, т. е. в положении 2.
Объемные заместители в положениях 2 и 6 препятствуют протонированию ато-
ма азота: значение рАа для 2,6-ди-/пре/и-бутилпиридина меньше на единицу, чем
для незамещенного пиридина, а 2,6-ди(три-изопропилсилил)пиридин не рас-
творяется даже в 6 н. соляной кислоте [4].
5.1.1.2. Нитрование по атому азота (см. также разд. 5.1.2.2)
Нитрование по атому азота пиридина протекает легко при взаимодействии про-
изводных пиридина с солями нитрония, например с тетрафторборатом нитро-
ния [5]. Протонные нитрующие агенты, такие, как азотная кислота, разумеется,
приводят к образованию продуктов N-протонирования.
Тетрафторборат 1-нитро-2,6-диметилпиридиния — одна из многочисленных
N-нитропиридиниевых солей, которые используются как некислотные нитрую-
щие агенты, характеризующиеся хорошей субстратной и региоселекгивностью.
Заместители в положениях 2 и 6 стерически препятствуют резонансному сопря-
жению нитрохруппы с пиридиновым циклом и, как следствие, повышают реак-
ционную способность таких соединений как доноров нитрониевого иона.
Однако 2,6-дигалогеноаналоги не обладают нитрующей способностью, что свя-
зано с большими стерическими препятствиями для подхода ароматического
субстрата [6].
106
Глава 5
rto2 BF4"
EtgO, 2(TC J| I
Mex N Me
NO2
PhH
MeCN, 2СГС
bf4’
5.1.1.3. Аминирование по атому азота
Аминирование по атому азота пиридина возможно при использовании солей
гидроксиламин-О-сульфокислоты [7]
ИОДИД
1-аминопиридиния i _
NH2 I
H2NOSO3H
K2CO3, 90 ‘С
1 68%
Н2О2
АсОН, 65 ~С
95% **
N-оксид пиридина q-
5.1.1.4. Окисление атома азота
Аналогично другим третичным аминам, пиридины гладко реагируют с надкис-
лотами с образованием соответствующих N-оксидов, обладающих разнообраз-
ными химическими свойствами (разд. 5.14)
5.1.1.5. Сульфирование по атому азота
Реакция пиридина с триоксидом серы [8] приводит к образованию коммер-
чески доступного, кристаллического цвиттерионного пиридиний-1-сульфо-
ната — комплекса пиридинсульфотриоксид. Это соединение гидролизуется
горячей водой с образованием серной кислоты и пиридина (реакции этого
комплекса с гидроксидами описаны в разд. 5.13.4). Пиридинсульфотриоксид
используется в качестве мягкого сульфирующего агента (разд. 13.1.3 и 15.1.3)
и как активирующий агент для диметилсульфоксида в реакции окисления
Моффата
so3
СН2С12, 20 *С
90%
Н2О
нагревание
При взаимодействии пиридина с тионилхлоридом образуется полезное в
синтетическом плане соединение, которое, например, может быть превращено
в пиридин-4-сульфоновую кислоту. Полагают, что процесс включает первона-
чальную атаку атома серы по атому азота пиридина и последующее нуклеофиль-
ное присоединение второй молекулы пиридина по положению 4 (см. разд.
5.13.3) [9].
Пиридины: реакции и методы синтеза
107
5.1.1.6. Галогенирование по атому азота
Пиридины легко реагируют с галогенами и интергалогенидами [10] с образова-
нием кристаллических соединеий, не подвергающихся значительной диссоциа-
ции при растворении в тетрахлорметане. Структурно коплексы пиридина с гало-
генами представляют собой резонансные гибриды, аналогичные существую-
щим в тригалогенид-анионах. Трифлат 1-фторпиридиния также представляет
собой кристаллическое соединение и используется в качестве электрофильного
фторирующего агента [11].
Brg, CCI4
70%
Соли, образующиеся при взаимодействии пиридина с галогенами, следует
отличать от трибромида пиридиния, получаемого реакцией гидробромида пи-
ридиния с бромом. Трибромид пиридиния не содержит связи азот — галоген, но
включает в себя трибромид-анион. Трибромид пиридиния — стабильное, кри-
сталлическое коммерчески доступное соединение, используемое в качестве
источника молекулярного брома, особенно в тех случаях, когда необходимы не-
большие точно известные количества.
трибромид пиридиния
5.1.1.7. Ацилирование по атому азота
Галогенангидриды карбоновых и арилсульфоновых кислот быстро реагируют с
пиридинами с образованием 1-ацил- и 1-арилсульфонилпиридиниевых солей в
растворе; некоторые из них в определенных условиях могут быть выделены в
кристаллическом виде [12]. Растворы таких соединений, обычно в избытке пи-
ридина, используются для получения сложных эфиров и сульфонатов из соот-
ветствующих спиртов, амидов и сульфамидов из аминов. 4-Диметиламинопири-
дин (DMAP) [13] широко используется (в каталитических количествах) для ак-
108
Глава 5
тивации ангидридов кислот аналогичным образом. Соль, полученная из 4-диме-
тиламинопиридина и /яре/л-бутилхлорформиата, стабильна даже в водном рас-
творе при комнатной температуре [14].
95%
аминопиридин
(DMAP)
PhCOCl
MeCN, 3 *С
затем
NaBPh4
5.1.1.8. Алкилирование по атому азота
Алкилгалогениды и алкилсульфаты легко реагируют с пиридинами, образуя чет-
вертичные пиридиниевые соли. Также, каки в случае алифатических третичных
аминов, увеличение числа заместителей при атоме азота или при атоме углеро-
да, несущем атом галогена, приводит к увеличению доли продуктов альтерна-
тивного конкурирующего процесса элиминирования — алкена и протонирован-
ного пиридина. Так, 2,4,6-триметилпиридин (коллидин) — полезное основание,
используемое в реакциях дегидрогалогенирования.
5.1.1.9. Реакции комплексообразования
Обычно пиридины в присутствии катионов металлов образуют комплексные
соединения с участием неподеленной пары электронов атома азота. Для про-
стых производных пиридина не наблюдается образования л-комплексов,
аналогичных комплексу бензол — гексакарбонил хрома. В том случае, когда
неподеленная электронная пара атома азота стерически экранирована, образо-
вание ^-комплексов становится возможным [15].
Сг(СО)б
диоксан,
кипячение
П J 75%
Me3Si N SiMe3 Me3Si
Cr(CO)3 n.Bu4N+F"
THF
86% *
SiMe3
Cr(CO)3
5.1.2. Реакции замещения при атоме углерода
В большинстве случаев реакции электрофильного замещения в производных
пиридина протекают гораздо труднее, чем в производных бензола. Основная
причина такого поведения пиридина связана с тем, что электрофильный агент
или протон преимущественно взаимодействует с атомом азота пиридина, обра-
зуя катион пиридиния, который очевидно очень устойчив к дальнейшей элект-
рофильной атаке. Таким образом, электрофильное замещение при атоме угле-
рода должно протекать вследствие крайне невыгодной атаки электрофилом
Пиридины: реакции и методы синтеза
109
пиридиниевого катиона или относительно более легкой атаки электрофилом по
свободному пиридиновому основанию, присутствующему в реакционной среде
в крайне низкой равновесной концентрации.
Некоторые типичные реакции электрофильного замещения, например,
реакции алкилирования и ацилирования по Фриделю—Крафтсу, вовсе нехарак-
терны для пиридина, однако следует напомнить, что такие реакции невозможны
и в случае нитробензола.
5.1.2.1. Протонный обмен
Обмен Н — D по механизму электрофильного присоединения, аналогичный то-
му, который происходит в бензоле, в пиридине не протекает. Специальные про-
цессы позволяют провести обмен в обоих a-положениях пиридина при действии
DC1 — D2O или даже в воде при 200°С, причем ключевым интермедиатом тако-
го обмена служит илид, образующийся при 2/6-депротонировании 1Н-пириди-
ниевого катиона (см.также разд. 5.12) [16].
5.1.2.2. Нитрование
Превращение пиридина в 3-нитропиридин в результате прямого нитрования
проходит с крайне низким выходом и в очень жестких условиях [17]. Введение
метильных групп в пиридиновое кольцо облегчает электрофильное замещение
настолько, что нитрование пиридинового цикла успешно конкурирует с окисле-
нием боковой цепи [18]. Стерическое и/или индуктивное ингибирование реак-
ции нитрования по атому азота позволяет использовать тетрафторборат нитро-
ния для С-нитрования; примером может служить нитрование 2,6-дихлорпири-
дина [6].
KNO3, конц. H2SO4
300 -С, 24 ч
6%
NO2 bf4"
MeCN, кипячение
77%
З-Нитропиридин и некоторые замещенные 3-нитропиридины могут быть
эффективно получены при использовании оксида азота(У). Первоначально об-
разующийся нитрат N-нитропиридиния подвергается нуклеофильному присое-
динению диоксида серы, который используется в качестве растворителя, или
последовательно добавляемого сульфит-иона с образованием 1,2-дигидропири-
дина. Миграция нитрогруппы в положения 3 или 5 в результате [1,5]-сигматроп-
ного сдвига и последующее элиминирование нуклеофила приводит к восстанов-
лению ароматической системы [19].
110
Глава 5
Нитрование коллидина и его четвертичной соли протекают со сходными
скоростями, что свидетельствует о том, что этот процесс проходит через предва-
рительное образование протонной соли [20].
конц. HNO3
олеум, 100 *СМ
70%
конц. HNO3
олеум, 100 *СЖ
90%
5.1.2.3. Сульфирование
Пиридин очень устойчив к действию концентрированной серной кислоты или
олеума — образование 3-сульфокислоты протекает очень медленно и с низким
выходом после продолжительного выдерживания реакционной смеси при
360 “С. Однако добавление сульфата ртути(И) в каталитических количествах зна-
чительно облегчает процесс сульфирования, который протекает при менее
высокой температуре. Роль катализатора не установлена; возможно, на первой
стадии происходит С-меркурирование (ср. разд. 5.1.2.5) [21].
конц. H2SO4
HgSO4,220 ‘С
С-Сульфирование 2,6-ди-мре/и-бутилпиридина [22] хорошо иллюстриру-
ет подлинную реакционную способность пиридинового цикла в реакциях
электрофильного замещения. Объемные заместители эффективно препятст-
вуют присоединению триоксида серы по атому азота пиридина, и сульфиро-
вание протекает как «нормальное» электрофильное замещение; скорость
этого процесса такая же, как и скорость сульфирования нитробензола. Мак-
симально достижимая конверсия этого процесса 50% , что связано с образо-
ванием протона по ходу реакции и его связыванием с молекулой исходного
пиридина.
о-
Пиридины: реакции и методы синтеза
111
5.1.2.4. Галогенирование
З-Бромпиридин получают с высоким выходом действием на пиридин брома в
олеуме [23]. Процесс протекает, по-видимому, через образование пиридиний-1-
сульфоната как реакционноспособного промежуточного соединения, посколь-
ку бромирование не идет в 95%-ной серной кислоте. З-Хлорпиридин получает-
ся при хлорировании пиридина при 200 ’С или при 100 ’С в присутствии хлори-
да алюминия [24].
ci2
AICI3,100 'С
33%
Вг2
66%-ный олеум
130 ‘С
86%
Наиболее эффективный способ получения 2-бром- и 2-хлорпиридина за-
ключается во взаимодействии пиридина с галогенами при 0—5 °C в присутствии
хлорида палладия(П) [25].
5.1.2.5. Ацетоксимеркурирование
При взаимодействии пиридина с ацетатом ртути(П) при комнатной температу-
ре образуется соль, которая при 180 *С [26] превращается в 3-ацетоксимеркурпи-
ридин. Этот процесс, в котором участвует относительно слабый электрофиль-
ный агент, аналогично описанному ранее сульфированию, катализируемому
сульфатом ртути, вероятно, включает атаку электрофилом по свободному пири-
диновому основанию.
180 ’с
С II I затем В°ДН» NaCI
АсО HgOAc
5.1.2.6. Реакции замещения в пиридинах,
содержащих активированный атом азота и
кислородсодержащие заместители
См. разд. 5.10.2.1. и 5.10.3.1.
5.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Пиридиновое кольцо обычно устойчиво к действию окислителей, и окисление
возможно лишь в жестких условиях. Незамещенный пиридин окисляется нейт-
ральным водным раствором перманганата калия (100 ’С, запаянная трубка) при-
близительно с такой же скоростью, с какой окисляется бензол в этих условиях,
причем в результате образуется диоксид углерода. В кислой среде пиридин более
устойчив к действию окислителей, а в щелочной — окисление пиридина прохо-
дит быстрее, чем окисление бензола.
112
Глава 5
Ог (4 атм),
KOf-Bu
DMF, 20 *С
70% *
В большинстве случаев углеродные заместители могут быть окислены с
сохранением пиридинового кольца; так, алкилпиридины превращаются в соот-
ветствующие кислоты под действием ряда реагентов [27]. В некоторых случаях
возможно селективное окисление. Диоксид селена окисляет алкильные группы
только в а- и у-положениях, и окисление может быть остановлено на стадии
образования альдегидов [28].
5.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Если для производных бензола и электроноизбыточных гетероциклических со-
единений (пиррол, фуран и т. д.) характерны реакции электрофильного замеще-
ния, то для производных пиридина наиболее характерны реакции с нуклео-
фильными реагентами.
Существенное отличие реакции нуклеофильного замещения атома водоро-
да от электрофильного замещения заключается в том, что на последней стадии
электрофильного замещения происходит легко протекающий процесс потери
протона, а в случае нуклеофильного замещения атома водорода на последней
стадии необходимо удаление гидрида-иона, для чего обычно требуется присут-
ствие окисляющего агента. Нуклеофильное замещение атомов или групп,
представляющих собой хорошие анионные уходящие группы, — простой про-
цесс.
потеря Н*
к акцептору протона
X
электрофильное
замещение
потеря Н~
к акцептору гидрида
нуклеофильное
замещение
5.3.1. Нуклеофильное замещение атома водород [29]
5.3.1.1. Алкилирование и арилирование
Реакции пиридина с алкил- или ариллитиевыми производными протекают в две
стадии: первоначально происходит присоединение литийорганических реаген-
тов с образованием N-литиевых солей дигидропиридинов, которые затем пре-
вращаются в замещенные ароматические пиридиновые структуры в результате
окисления (например, воздухом), диспропорционирования или потери гидрида
лития [30]. Образование N-литиевых производных дигидропиридинов можно
зафиксировать спектрально, некоторые из таких соединений могут быть выде-
лены [31]. Атака литийорганическими реагентами практически всегда протека-
ет по a-положению; в случае 3-замещенных пиридинов обычно реакция прохо-
Пиридины: реакции и методы синтеза
113
дит по обоим свободным ос-положениям, но предпочтительнее по положению 2
[32]. Такая региоселективность возможно обусловлена тем, что при присоедине-
нии по положению 2 превращение атома С(2) в ^-гибридное состояние сопро-
вождается возникновением меньшего напряжения в цикле.
PhLi
С препаративной точки зрения нуклеофильное алкилирование существенно
упрощается при предварительной кватернизации пиридина, причем таким
образом, чтобы в дальнейшем возможно было удаление N-заместителя;
подобные процессы описаны в разд. 5.13.2.
5.3.1.2. Аминирование
Аминирование пиридина и родственных гетероциклических соединений, так
называемая реакция Чичибабина, обычно проходит по a-положению относи-
тельно атома азота [33]. Реакция пиридина с амидом натрия сопровождается вы-
делением водорода. Гидридный перенос и образование водорода включают вза-
имодействие образующегося аминопиридина, выступающего в роли кислоты, с
анионным интермедиатом. Преимущественное a-замещение возможно связано
с внутримолекулярным процессом нуклеофильного присоединения, которому
предшествует комплексообразование с участием атома азота пиридина и катио-
на металла.
NaNH2
PhNMe2,100 *С
75%
перед
обработкой
hT'NH Na+ + Н2
продукт
реакции
Более жесткие условия необходимы для аминирования 2- и 4-алкилпириди-
нов, поскольку первоначально происходит удаление протона под действием
амида натрия из боковой цепи, и последующее нуклеофильное присоединение
должно приводить к дианионному интермедиату [34]. Аминирование 3-алкил-
пиридинов проходит селективно по положению 2 [35].
Викариозное нуклеофильное замещение (разд. 2.3.3) позволяет вводить ами-
ногруппу в оряю-положение к нитрогруппе с использованием метоксиамина,
как показано ниже [36]:
114
Глава 5
NHgOMe, ZnCI2
t-BuOK
DMSO, 20‘C
87%
5.3.1.3. Гидроксилирование
Гидроксвд-ион — гораздо более слабый нуклеофил, чем амид-ион, и он атакует
пиридин лишь при очень высокой температуре, что приводит к образованию
2-пиридона с низким выходом [37]. В противоположность этому реакции гидро-
ксид-иона с хинолином и изохинолином (см. разд. 6.3.1.3) и пиридиниевыми со-
лями (разд. 5.13.4) гораздо более эффективны.
5.3.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп
Атомы галогенов, а также в некоторых случаях нитро- [38], алкоксисульфонил-
ные [39] и метоксигруппы [40] в а- и у-положениях, но не в p-положении, пири-
динового цикла, относительно легко замещаются широким рядом нуклеофилов.
Замещение реализуется по механизму присоединения — элиминирования,
облегчается наличием электроноакцепторных групп и зависит от природы ухо-
дящей 1руппы. В реакции нуклеофильного замещения у -галогенопиридины об-
ладают большей реакционной способностью, чем соответствующие а-изомеры.
Р -Производные гораздо менее склонны вступать в реакции нуклеофильного за-
мещения, но их реакционная способность в таких реакциях все же выше, чем
галогенобензолов. Фторпроизводные наиболее активны среди всех галогенопи-
ридинов [41].
MeONa
МеОН, кипячение
95%
PhSH
Et3N, 100'С
93% *
Замещение атома галогена аммиаком можно осуществить при относительно
низкой температуре и давлении 6 • 105- 8 • 105 кПа [42]. Нуклеофильное замеще-
ние облегчается при добавлении Aliquat* [ 43]
водн. NH3
CuSO4,140 *С
88% **
3PhCH2CN, 6t-BuOK
6% Aliquat®, 85 ’С
52%
* Хлорид трикаприлметиламмония — катализатор межфазного переноса. Aliquat — заре-
гистрированная торговая марка Henkel Corp. — Прим, перев.
Пиридины: реакции и методы синтеза
115
В некоторых случаях детальное изучение процесса нуклеофильного замеще-
ния демонстрирует, что может реализоваться альтернативный механизм нуклео-
фильного замещения. Например, при взаимодействии либо 3-, либо 4-бромпи-
ридинов со вторичными аминами в присутствии амида натрия и /лре/л-бутилата
натрия образуется одна и та же смесь 3- и 4-диалкиламинопиридинов. Нуклео-
фильное замещение в этом случае протекает по механизму Sn(EA) (Substitution
Nucleophilic Elimination Addition — замещение нуклеофильное элиминирование
присоединение) [44]. В качестве промежуточного соединения в таком варианте
нуклеофильного замещения образуется 3,4-дидегидропиридин. Отсутствие
2-аминопиридина среди продуктов реакции свидетельствует о большой сложно-
сти процесса образования 2,3-дидегидропиридина, который может быть полу-
чен при взаимодействии З-бром-2-хлорпиридина с бутиллитием [45] или реак-
цией З-триметилсилил-2-трифторметаносульфонилпиридина с фторид-ионом
5.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
5.4.1. Депротонирование при атоме углерода
При выдерживании пиридина при 165 ’С в системе MeONa — MeOD наблюда-
ется Н — D-обмен всех протонов пиридинового цикла, причем обмен проис-
ходит при небольшой концентрации основания и относительные скорости
обмена в положениях а: 0 : у равны 1:9,3:12 [47]. Использование системы и-бу-
тиллитий — тпрети-бутилат калия эффективно для получения пиридил-2- и пи-
рвдил-4-калиевых производных [48]. Некоторые производные пиридина могут
быть успешно литиированы по положению 2 с использованием в качестве вспо-
могательного соединения гексафторацетона [49], который образует комплекс с
участием неподеленной электронной пары атома азота (см. разд. 5.5.1) и тем
самым устраняет ее влияние; в целом, индуктивное влияние и возможность хе-
латирования обеспечивают региоселективность металлирования. На практике
для получения простых литиевых производных пиридина используют реакции
обмена металл — галоген, однако в присутствии атомов хлора, фтора или других
заместителей, способствующих ортпо-металлированию, возможно получение
литиевых производных методом прямого металлирования (разд. 5.5.1).
116 Глава 5
5.5. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ
5.5.1. Литий- и магнийорганические производные
Литийорганические производные пиридинов легко получаются и их свойства
типичны для металлоорганических соединений [50—52]: так, например, 3-бром-
пиридин вступает в реакцию обмена металл — галоген при действии н-бутилли-
тия в эфире при —78 “С. При использовании в качестве растворителя более
основного тетрагидрофурана нуклеофильность алкиллитиевых реагентов
настолько велика, что происходит лишь присоединение металлоорганического
соединения к пиридину. Реакция обмена металл — галоген, тем не менее, может
быть проведена и в тетрагидрофуране, но при более низких температурах [53].
Литийорганические производные пиридина можно получить из галогенопири-
динов (в том числе и хлорпиридинов) также в результате обмена металл — гало-
ген с использованием нафталенида лития [54]. 2-Бром-6-метилпиридин может
быть превращен с соответствующее литиевое производное без депротонирова-
ния метильной хруппы [55].
61%
PhCN
затем
водн. HCI
Прямое региоселективное металлирование по a-положению пиридина,
2-метоксипиридина и метилтиопиридина можно осуществить, используя слож-
ную металлирующую систему, состоящую из бутиллития и литиевой соли 2-ди-
метиламиноэтанола. Процесс с участием такой системы возможно более слож-
ный, чем простое депротонирование и, вероятно, включает стадию образования
радикал-анионного интермедиата [56].
п-ВиЦ Me2N(CH2)2OU PhCH=O
гексан, -78 ‘С THF, -78 'С^
80%
Обмен металл — галоген в 2,5-дибромпиридине приводит с высоким выходом
исключительно к 2-бром-5-литийпиридину в результате термодинамически кон-
тролируемого процесса [57]. Можно предположить, что 2-пиридил-анион деста-
билизирован электростатическим отталкиванием анионного центра и неподе-
ленной пары электронов [46]; тот же самый фактор, вероятно, определяет
ббльшую трудность образования 2,3-дидегидропиридина (см. разд. 5.3.2). Приве-
денная ниже схема иллюстрирует использованШ «амида Вайнреба»* муравьиной
кислоты для введения формильной группы в пиридиновое кольцо [58]:
* Амиды Вайнреба (Weinreb amides) — К-метил-М-метоксиамиды карбоновых кислот —
широко используются в органическом синтезе в ряде полезных превращений: так, например,
они восстанавливаются алюмогидридом лития в соответствующие альдегиды и реагируют с
литий- и магнийорганическими соединениями с образованием кетонов. — Прим, перев.
Пиридины: реакции и методы синтеза
117
n-BuLi HCON(Me)OMe
Et2O, -78 ‘С* .уз *с -» 20 ‘С ж
60%
Монолитиирование 2,6-дибромпиридина удается осуществить при «обрат-
ном порядке смешения реагентов», т. е. при прибавлении дибромпиридина к
я-бутиллитию. Другой способ получения монолитиевого производного заклю-
чается в использовании дихлорметана в качестве растворителя при литиирова-
нии; вероятно, это единственный пример использования дихлорметана в каче-
стве растворителя при литиировании [59]. Обычный вариант литиирования 2,6-
дибромпиридина, но при — 90 °C, и последующее взаимодействие с объемными
кремнийсодержащим электрофилом приводит исключительно к продукту мо-
нозамещения [60].
1(СН2)2С1
90% **
Галогенопиридины, особенно хлор- и, в большей степени, фторпроизводные,
способны литиироваться по положению, соседнему с атомом галогена, через
предварительное депротонирование. Такие превращения возможны, хотя и ре-
дки, даже для бромпиридинов [61]. Лучшие результаты при таком литиировании
достигаются при использовании диизопропиламида лития в качестве литиирую-
щего агента. З-Галогенопиридины литиируются этим методом по положению 4,
а 2- и 4-галогенопроизводные — исключительно по р-положениям [62]. При ли-
тиировании 3-метоксипиридина с использованием в качестве литиирующего
агента мезитиллития образуется 2-литийпроизводное [63]. З-Метоксиметокси-
пиридин [64], 3-диизопропиламинокарбонил- [65] и З-тлре/л-бутилкарбонила-
минопиридины [66] литиируются по положению 4. Литиирование производных
пиридина, содержащих диметилоксазолиновую ориентирующую группу, требует
использования 2,2,6,6-тетраметилпиперидида лития, в противном случае наблю-
дается присоединение металлоорганических соединений по положению 4. Соче-
тание этой реакции с окислением образующегося дигидропиридина кислородом
воздуха представляет собой эффективный метод синтеза 4-алкилированных пи-
ридинов [67]. Прямое получение магнийорганических производных пиридина
требует, как показано ниже, более высокой температуры [68].
NHf-Bu
6CIMgTMP В(ОМе)3
THF, 65 *С THF, 20 *С Н2О2, NaOH
Литиирование 2- и 4-тлретл-бутилоксикарбониламинопиридинов проходит
только по положению 3. Этот процесс находит применение в синтезе азаиндо-
лов; предварительно полученное на первой стадии 3-литийорганическое произ-
118
Глава 5
водное используют для введения метильной группы в положение 3 пиридиново-
го цикла, дальнейшее литиирование боковой цепи (разд. 5.11) обеспечивает под-
ход к азаиндолам (разд. 17.17.7). Приведенная ниже схема иллюстрирует синтез
5-азаиндола (пирроло[3,2-с]пиридина) [69]:
‘N'
2n-BuLI
NHCO2M3u thF, -30 ’С
X затем
J Ме1, '70 *С,
J 54%
Литиированные пиридины реагируют обычным образом с различными элек-
трофильными реагентами; так, например, их можно ацилировать третичными
амидами [70]:
Д-МеОСбН^о
О
^N-APra
о
NAPr2 итмр
DME, -78 ‘С 4-MeOC6H4CONMe2
*98%
N
Галогенные заместители, использующиеся для прямого литиирования пири-
динового цикла, в дальнейшем могут быть замещены нуклеофильными реаген-
тами [71].
LDA
Et2O, -20 ‘С HCOgEt
’46% *"
NaOMe
МеОН, кипячение
90%
Литиирование в результате обмена металл — галоген проходит селективно
при наличии в молекуле ориентирующей группы [72]. В том случае, если в моле-
куле присутствует одновременно две ориентирующие группы, которые располо-
жены в положениях 1,3, литиирование проходит селективно по атому углерода,
расположенному между этими двумя труппами [73].
о
Пиридины: реакции и методы синтеза
119
Атомы брома и иода в качестве заместителей в пиридиновом цикле также
способствуют прямому металлированию, однако в этом случае оно сопровожда-
ется изомеризациями (аналогичными описанным в разд. 14.5.1). Как показано
на приведенной ниже схеме, изомеризация приводит к образованию более
стабильного литиевого производного, т. е. такого, в котором отрицательно заря-
женный атом углерода расположен между атомами с галогенными заместителя-
ми [74].
LDA
THF, -70 *С
При определенных условия можно провести селективное 2-литиирование
N-оксидов пиридина. Один из ярких примеров — литиирование по положению
6 N-оксида 2-пивалоиламинопиридина, литиирование в этом случае проходит
по положению, соседнему с группой N~O, а не с заместителем, ориентирующим
в оряо-положениях. Региоселективное С(2)-литиирование 3,4-диметоксипири-
дина также свидетельствует о влиянии N-оксидной группы [75].
Реактивы Гриньяра легко получаются в результате обмена галоген — металл
из бром- и иодпиридинов; в качестве металлирующего агента используются изо-
пропильные реактивы Гриньяра [76]. Следует отметить, что обмен магний —
галоген в 2,5-дибромпиридине протекает аналогично обмену литий — галоген,
т. е. по положению 5; из других дибромпиридинов в результате обмена также об-
разуются мономагнийорганические соединения. Получение пиридилмагнийга-
логенидов при низких температурах возможно даже в присутствии таких групп,
как сложноэфирная и нитрильная. Хотя пиридилмагнийгалогениды не столь
удобны в синтезе различных производних пиридина, как соответствующие
литиевые производные, однако в некоторых случаях они имеют очевидные пре-
имущества.
APrMgBr
THF, - 78 *С РЬСН=Ож
67%
%, /-РгМдВг СН2=СНСН2Вг
THF, - 40 *СГ CuCN м
85%
5.5.2. Реакции, катализируемые палладием
Галогенопиридины и пиридинилтрифлаты [77, 78] вступают в различные реак-
ции, катализируемые комплексами палладия, такие, как реакция Хека [79], кар-
бонилирование [80], реакции сочетания, например, с алкинами [81] или с арил-
борными [78,82] и циклопропилборными [83] кислотами.
120
Глава 5
Br
+ HCsCSiMe3
CI2Pd(PPh3)2, Cui
Et3N,120’C
80% **
OH
CH2P(O)(O/-Pr)2
(CF3SO2)2O, Et3N
CH2CI2, -78 *C
70%
B(OH)2
Pd(PPh3)4, K2CO3
THF, DMA, 20 *C
84%
CH2P(O)(O/-Pr);
Среди металлоорганических производных пиридина наиболее эффективно
вступают в катализируемые реакции сочетания бор-, цинк- и оловоорганиче-
ские соединения. Оловоорганические производные пиридина можно получить
реакцией галогенопиридинов с триалкилстаннатом натрия или взаимодействи-
ем пиридиллития с хлортриметилстаннаном [84]. Оловоорганические производ-
ные пиридина вступают в реакции сочетания, например, с арилгалогенидами
[85] и N-оксвдами галогенопиридинов [86].
Me3SnCI
DME, 0 *С
88%
4-Вг-С6Н4СО2Ме
CI2Pd(PPh3)2
THF, кипячение
Оловоорганические производные пиридина также находят применение в
синтезе ацилпиридинов, которые, как обсуждалось ранее, не мохуг быть получе-
ны реакцией Фриделя—Крафтса. Выше приведен пример использования олово-
органических соединений пиридинового ряда в синтезе 2-лгре/л-бутилоксикар-
бонилпиридина [87].
Процессы, катализируемые палладием(О), также используются для замеще-
ния атомов галогенов на азот- [88] и серасодержашие группы [89]. Такие реак-
ции одинаково возможны для всех положений пиридинового цикла, причем без
видимых преимуществ а- и у-положений (разд. 5.3.2).
SPhn-Bu3SnSPh, Pd(PPh3)4
PhMe, 100 *С_____
87%
PhNHMe, Pd(dba)3
BINAP, NaO f-Bu
PhMe, 70 *C
— ►
5.6. РЕАКЦИИ CO СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ,
РЕАКЦИИ ПИРИДИЛ-РАДИКАЛОВ
5.6.1. Галогенирование
При температурах диссоциации на атомы молекул брома (500 ’С) и хлора
(270 °C) пиридин вступает в реакции радикального замещения с образованием
2-галогено- и 2,6-дигалогенопиридинов [90].
Пиридины: реакции и методы синтеза
121
5.6.2. Реакции с углеродными радикалами
При реакции пиридина с фенильным радикалом также наблюдается преимуще-
ственная атака по a-положению, хотя соотношение изомерных продуктов
реакции зависит от метода генерирования фенильного радикала [91]. Большая
селективность фенилирования по положениям 2 и 4 наблюдается в случае пири-
диниевых солей [92].
t-BuCO2H, AgNO3,
водн. H2SO4, (NH^SaOg, 70 *С
pu] ,
97%
Для препаративных целей большее значение представляют реакции с нукле-
офильными радикалами, такими, как НОСНг* и R2NCO, которые можно лег-
ко генерировать в мягких условиях. Такие реакции проводят с протонными
солями пиридина, что связано с их более высокой реакционной способностью и
большей а-селективностью радикальных реакций с их участием; процесс изве-
стен как реакция Минисци (разд. 2.4.1) [93]. Электроноакцепторные заместите-
ли в пиридиновом цикле ускоряют такие процессы.
5.6.3. Димеризация
«Окислительная» димеризация пиридина возможна в присутствии натрия и нике-
ля несмотря на кажущиеся восстановительные условия, причем в первом случае
образуется 4,4’-, а во втором 2,2-бипиридин [95]. Полагают, что каждый из про-
цессов проходит с участием одного и того же анион-радикального интермедиата,
образующегося в результате переноса электрона от металла к пиридиновому цик-
лу. Аналогичная частица, генерированная действием диизопропиламида лития в
результате одноэлекгронного переноса (SET — Single Electron Transfer), фиксиру-
ется методом спектроскопии ЭПР [96]. Образование 2,2’-бипиридина при
использовании никеля, по-видимому, связано с вероятным хелатированием с по-
верхностью металла. Бипиридины представляют собой исходные соединения для
синтеза препаратов для уничтожения сорняков, аналогичных параквату.
В более мягких условиях можно получить восстановленные димеры [97] и
1,4-дигидропиридины при наличии заместителя в положении 4 [98].
122
Глава 5
5.6.4. Пиридил-радикалы
При облучении иодпиридинов генерируются пиридинил-радикалы [99]. Пири-
динил-радикалы, аналогично другим арильным радикалам, могут быть генери-
рованы из галогенопиридинов при действии гидридов олова, и для них харак-
терны типичные для арилрадикалов реакции, как, например, приведенная ниже
циклизация [100]:
n-Bu3SnH, AIBN
PhMe, кипячение
TBDMSO,
N
Me
5.7. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Пиридин и его производные гораздо легче восстанавливаются, чем производ-
ные бензола; так, например, каталитическое восстановление легко идет при
обычной температуре и атмосферном давлении обычно в слабокислых средах,
но также возможно в щелочных условиях при применении никелевых катализа-
торов [101].
Боргидрид натрия не взаимодействует с нейтральными производными пири-
дина, хотя восстанавливает пиридиниевые соли (разд. 5.13.1). При действии
алюмогидрида лития на пиридин происходит присоединение одного гидрид-
иона [102], в то время как триэтилборогидрид лития эффективно восстанавли-
вает пиридин до пиперидина [103].
Действие на пиридин системы литий — триметилхлорсилан приводит к об-
разованию дважды силилированного 1,4-дигвдропиридина, енаминный харак-
тер которого используется для введения алкильных групп в положение 3 при ре-
акции с альдегидами [104].
При восстановлении пиридина натрием в жидком аммиаке в присутствии
этанола образуются 1,4-дигидропиридины [105], а при действии той же восста-
Пиридины: реакции и методы синтеза
123
новительной системы на 2-пиридон — 2,3-дигидропроизводное [106]. Другие
восстановительные системы металл кислота, используемые для восстановле-
ния иминиевых групп, оказываются неэффективными в случае пиридинов. Вос-
становление пиридинов в пиперидины легко может быть осуществленно при
использовании иодида самария(П) в присутствии воды [107].
Восстановление пиридина триметилсиланом в присутствии палладия приво-
дит к образованию 1,4-дигидро-1-триметилсилилпиридина и дисилилирован-
ного димера [108]; гидросилилирование, катализируемое соединениями титана,
приводит исключительно к тетрагидропиридиновому производному [109].
Ph(Me)SiH2
(cp)2TiMe2 (кат.)
80 *С
SIH(Me)(Ph)
5.8. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ)
Электроциклицеские реакции с участием простых производных пиридина не
известны, однако 2-пиридоны мохуг принимать участие в реакциях Дильса —
Альдера, особенно при высоком давлении, как 4л-электронные компоненты
[ИО].
N-Тозил-2-пиридоны с 3-алкокси- или 3-арилтиозаместителями вступают в
реакции циклоприсоединения с электронодефицитными алкенами в более мяг-
ких условиях, как показано ниже [111]:
ОМе
CH2=CHNO2
СН2С12,90 ’С
3 80%
Четвертичные соли 3-гидроксипиридина при действии слабых оснований
превращаются в цвиттерионные растворимые в органических растворителях со-
единения, для которых не мохуг быть представлены нейтральные канонические
формы. Такие 3-оксидопиридиниевые соединения вступают в различные реак-
ции диполярного присоединения, при этом в образовании новых связей участ-
вуют атомы С(2) и С(б) [112].
124 Глава 5
5.9. ФОТОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
При ультрафиолетовом облучении производные пиридина превращаются в
высоко напряженные соединения, которые могут приводить к изомерам пири-
дина или способны реагировать с другими соединениями с образованием
стабильных веществ. Из пиридинов [113] и 2-пиридонов [114] при облучении
образуются 2-азабицикло[2.2.0]гексадиены и 2-азабицикло[2.2.0]гексеноны.
В случае простых производных пиридина такие соединения нестабильны и тер-
мически превращаются обратно в ароматические соединения, однако в случае
2-алкилпиридинов, содержащих в алкильной группе электроноакцепторные за-
местители, образуются стабильные соединения в результате катализируемого
основанием протонного сдвига [115]. Бициклические соединения, полученные
из пиридонов, относительно стабильны; такие превращения для 4-алкокси- и
4-ацилоксипиридинов проходят с исключительно хорошими выходами.
При облучении К-метил-2-пиридона в водном растворе образуется смесь ре-
гио- и стереоизомерных димеров, один из них изображен выше [116]. Схожие
фотохимические реакции [4л + 4л]-циклоприсоединения [117] возможны в слу-
чае связанных пиридонов [118], как показано ниже, или при взаимодействии
пиридонового цикла со связанной с ним 1,3-диеновой системой [119].
Фотоинициируемые реакции [2л + 2л]-циклоприсоединения между двумя
связаными фрагментами 4-пиридона [120] также могут приводить к сложным
циклическим системам с потрясающей простотой. Известны также аналогич-
ные процессы между связью 5,6 2-пиридонов и двойной связью, содержащейся
в заместителе при атоме азота [121].
Пиридины: реакции и методы синтеза
125
Фотореакции пиридиниевых солей в водной среде приводят к образованию
6-азабицикло[3.1.0]гексен-3-олов-2 или соответствующих простых эфиров,
которые склонны к регио- и стереоселективному раскрытию азиридинового
цикла под действием нуклеофилов в кислых средах. Эти соединения служат ис-
ходными в синтезе производных природных соединений, модифицированных
аминопентанолом [122]. При облучении 3-метоксипиридиниевых солей в нейт-
ральной среде в качестве конечных продуктов образуются бициклические ази-
ридины. На приведенной ниже схеме в качестве промежуточного соединения
указан азабензвален как возможная альтернативная бициклическому азиридину
структура [123]:
hv
МеОН^
77%
Фотолиз N-оксидов пиридина в щелочных растворах приводит к образова-
нию цианодиенолятов в результате раскрытия цикла.[124]:
hv (254 нм)
водн. NaOH, 2043
Замещение атома брома енолят-ионом или другими родственными анио-
нами, имеющее относительный порядок скорости 2>3>4, протекающее по ме-
ханизму SrnI (Substitution Radical Nucleophilic, мономолекулярное), включает
фотоинициируемый перенос электрона с енолят-иона на гетероцикл. При
этом атом брома удаляется, что приводит к пиридил-радикалу, который при-
соединяет енолят-ион с образованием анион-радикала продукта реакции;
последующий перенос электрона поддерживает развитие цепи [125]. Анало-
гичное замещение атома брома гидроксид-ионом приводит к 3-гидроксипири-
дину [126].
126
Глава 5
5.10. ОКСИ* И АМИНОПИРИДИНЫ
5.10.1. Строение
Все три возможных оксипиридина склонны к таутомерным превращениям, связан-
ным с перемещением протона между атомами кислорода й азота, причем наблюда-
ется существенное отличие в таутомерных свойствах p-изомера от а- и у-изомеров.
При нормальных условиях а- и у-изомеры существуют практически цели-
ком в кетонной таутомерной форме и известны как пиридоны. Гидрокси-фор-
мы могут быть обнаружены в значительных количествах только в очень разбав-
ленных растворах в неполярных растворителях типа петролейного эфира или в
газовой фазе. В последнем случае 2-гидроксипиридин доминирует над кетонной
формой и соотношение таутомеров составляет 2,5 : 1 [127]. Поляризованные
формы предпочтительны при сольватации [128]. З-Гидроксипиридин существу-
ет в равновесии с цвиттерионной формой, причем положение равновесия зави-
сит от природы растворителя
Все три изомерных аминопиридина существуют в амино-форме; а- и у-изо-
меры склонны к поляризации, аналогичной поляризации, существующей в слу-
чае пиридонов.
5.10.2. Реакции пиридонов
5.10.2.1. Электрофильное присоединение и замещение
З-Гидроксипиридин протонируется по атому азота, значение p/fa составляет 5,2,
что типично для пиридинов. Пиридоны же гораздо менее основны и, подобно
амидам, протонируются по атому кислорода [129]. Реакция 2,6-диметил-4-пи-
ридона с wpew-бутилбромидом приводит к образованию стабильного бромида
4-гидроксипиридиния [130].
Исключение из общей ситуации наблюдается при реакции 4-пиридона с
хлорангидридами карбоновых кислот, приводящей к N-ацилированным произ-
водным. 1-Ацетил-4-пиридон в растворе находится в равновесии с 4-ацетокси-
пиридином [131].
н
АсС1
EtgO, 20 ‘С
Пиридины: реакции и методы синтеза
127
Электрофильное замещение во всех трех изомерных оксипиридинах потека-
ет гораздо легче, чем в самом пиридине, и в орто- и лоро-положения относи-
тельно оксигруппы. Кислотно-катализируемый дейтерообмен в 4-пиридоне
приводит к 3,5-дидейтеро-4-пиридону через С-протонирование нейтрального
пиридона [132].
рКаЗ.З
рКа0.8
положения электрофильного
замещения в оксипиридинах
Электрофильное замещение в присутствии кислот проходит с участием сво-
бодных пиридонов [133], однако в присутствии очень сильных кислот пиридон
практичеки полностью протонирован и замещение проходит в О-протониро-
ванной соли с низкой скоростью, но с той же региоселективностью [134]:
дым. HNO3
конц. H2SO4
100 ‘С*
38%
N-Menui-2-пиридон подвергается электрофильному палладированию по
положению 5, что позволяет использовать модифицированную реакцию Хека
для прямого введения заместителя в это положение (см. разд. 2.7.2.1) [135]:
Электрофильное замещение в 3-гидроксипиридине проходит либо по поло-
жению 2, либо по положению 6: так, нитрование приводит к З-гидрокси-2-нит-
ропиридину [136], реакция Манниха также идет по положению 2 [137], а
иодирование — по положению 6 [138] (следует отметить, что бромирование
2-метоксипиридина проходит по положению 5 [139]).
СН2О, Me2NH
Н20,100*С
70%
(X
CH2NMe2
0H Nal, NaOCI
MeOH, 20-C
75% *
Br2, NaOAc
AcOH, 10‘C
90%
128
Глава 5
5.10.2.2. Депротонирование и реакции солей
N-Незамещенные пиридоны проявляют кислотные свойства (pJVa ~11) и при де-
протонировании образуют мезомерные анионы. Амбидентные анионы могут
алкилироваться как по атому кислорода, так и по атому азота. Соотношение об-
разующихся алкоксипиридинов и N-алкилпиридонов зависит от условий про-
ведения реакции [140]. При использовании первичных галогенидов преимуще-
ственно образуются продукты N-алкилирования, а при применении вторичных
алкилгалогенидов — продукты О-алкилирования [141]. Дня получения N-алки-
лированных 4-пиридонов используют метод, основанный на первоначальном
превращении 4-пиридона в О-триметилсилильное производное [142], которое
селективно алкилируют по атому азота, затем при удалении силильной группы
получают Ь1-алкил-4-пиридон [102]. 2-Пиридоны обладают достаточными кис-
лотными свойствами для их использования в реакции Мицунобу со спиртами и
при этом также образуется смесь продуктов N- и О-алкилирования [143].
(Me3Si)2NH
нагревани^
СН2=СН(СН2)2Вг
20 ‘С
90%
К2СО3, МеОН
(СН2)2СН=СН2
Продукт алкилирования натриевых солей 2-пиридона хлорметилтриметил-
силаном используется для дальнейшего введения алкильных заместителей к ато-
му азота [144]:
Me3SiCH2CI п-РгСНО, TBAF
DMF, 20 ‘С || THF, 20 'С
70% *4 54%
N О
CH2SiMe3 I Н
ГОН
л-Рг
Протоны в a-положении 1-метил-4-пиридона в водном растворе гидроксида
натрия при 100 "С обмениваются [145] и металлирование н-бутиллитием приво-
дит к образованию полезного с синтетической точки зрения металлоорганиче-
ского производного [146]. Металлирование 1-метил-2-пиридона проходит по
метильной группе [147], в то время как 2-пиридоны, содержащие карбоксиль-
ную группу при атоме азота, литиируются по положению 4 [148]. Металлирован-
ные N-метилпиридоны способны присоединяться к молекуле пиридона по типу
реакции Михаэля с образованием димерных структур. Также известны примеры
конденсации металлированных производных по боковой метильной группе
пиридонов [149].
Me
n-BuLi
THF, НМРА, -70 *С
затем СО2
затем f-BuLi
Пиридины: реакции и методы синтеза
129
5.10.2.3. Замещение атома кислорода
Проблема превращения карбонильной группы пиридонов в уходящую группу
занимает важное место в химии этих соединений. Наиболее часто используется
превращение пиридона в хлорпиридин под действием оксихлорида фосфора,
пентахлорида фосфора или смеси этих реагентов. Реакция, как полагают, прохо-
дит через образование дихлорфосфатного интермедиата. Превращение в бром-
пиридин может быть осуществлено действием системы N-бромсукцинимид —
трифенилфосфин при кипячении в диоксане [150]. Аминопиридины можно
получить взаимодействием пиридонов со вторичными аминами и пентаоксидом
фосфора или реакцией 2- или 4-триметилсилилоксипиридинов с вторичными
аминами [142].
>NX% 85%
Н
РОС13,РС15
нагревание
Для того чтобы удалить оксигруппы из пиридинового кольца, пиридоны
предварительно превращают в хлорпиридины, а затем подвергают каталитиче-
скому гидрогенолизу [151]. Альтернативный подход связан с гидрогенолизом
эфира, образующегося при взаимодействии пиридона с 5-хлор-1-фенилтетразо-
лом [152].
5.10.2.4. Тио-2-пиридоны
Тио-2-пиридоны [153] при реакции с хлорангидридами карбоновых кислот в
присутствии триэтиламина превращаются в 2-ацилтиопиридины. Такие тио-
эфиры можно также получить при реакции 2,2’-пиридилдисульфидов с карбо-
новой кислотой и трифенилфосфином [154]. 2-Ацилтиопиридины гладко реаги-
руют с реактивами Гриньяра с образованием кетонов, анион тиопиридона вы-
ступает при этом в роли уходящей группы. 2-Ацилтиопиридины также можно
использовать в качестве агентов для переноса кислотного остатка на атом азота
в пептидном синтезе [155] и на атом кислорода при синтезе лактонов со средним
размером цикла [156].
QHgN^NHa
EtOH, кипячение
n Br 47%
Ph(CH2)2COCI
I Et3N
Nx4s 82%
"^1 n-BuMgBr „
I---87^-*-n-BuCO(CH2)2Ph +
N^SCOfCH^Ph
5.10.3. Реакции аминопиридинов
5.10.3.1. Электрофильное присоединение и замещение
Все изомерные аминопиридины проявляют основные свойства в большей сте-
пени, чем незамещенный пиридин, и образуют при протоноровании по кольце-
130
Глава 5
вому атому азота кристаллические соли. Производные пиридина с аминогруп-
пами в а- и у-положенияхмоноосновны, поскольку положительный заряд дело-
кализуется между двумя атомами азота, как в случае амидиниевого катиона, что
препятствует повторному протонированию. Делокализация положительного за-
ряда проявляется значительно в большей степени в 4-аминопиридине (рА'а 9,1),
чем в 2-изомере (р& 7,2). В случае 0-изомера делокализация невозможна, и в
сильнокислых средах 3-аминопиридин способен дважды протонироваться с об-
разованием дикатиона (рКа 6,6 и —1,5) [157].
Алкилирование аминопиридинов представляет собой необратимый при
комнатной температуре процесс, который приводит к кинетически контролиру-
емому продукту реакции по кольцевому атому азота. [158]. В противополож-
ность этому ацилирование проходит по боковой аминогруппе. Ацетиламинопи-
ридин, вероятно, образуется в результате ряда последовательных процессов —
депротонирования аминогруппы N-ациламинопиридиниевой соли, ацилирова-
ния аминогруппы и гидролитического удаления ацильной 1руппы от кольцево-
го атома азота при обработке реакционной смеси водой.
Как и производные бензола, электронодонорные заместители в которых об-
легчают электрофильное замещение, 2-аминопиридин бромируется в положе-
ние 5 в уксусной кислоте даже при комнатной температуре, причем продукт бро-
мирования нитруется также при комнатной температуре с образованием 2-ами-
но-5-бром-З-нитропиридина [159]. Хлорирование 3-аминопиридина приводит
к З-амино-2-хлорпиридину [160]. Нитрование аминопирвдинов в кислых средах
также идет относительно легко и для 2- и 4-изомеров проходит селективно по
0-положению. Изучение процесса нитрования диалкиламинопиридинов пока-
зало, что нитрованию подвергается протонироанный пиридин [161].
конц. HNO3
конц. H2SO4
J 50-100-С *
<4. 80%
n nh2
BtCH2OH,TsOH
АсОН, кипячен^
nh2 53%
Ранее сообщалось о возможности С-алкилирования аминопиридинов в
очень жестких условиях. В значительно более мягких условиях проходит алки-
лирование 2-аминопиридина при его взаимодействии с 1-гидроксиметилбен-
Пиридины: реакции и методы синтеза
131
зотриазолом (разд. 26.3) в присутствии кислоты. Следует принять во внимание,
что такое С-алкилирование возможно только при обратимости алкилирования
по кольцевому атому азота [162]. Образующийся при таком алкилировании про-
дукт реакции обладает всеми свойствами производных бензотриазолов, что че-
резвычайно полезно при дальнейших синтетических превращениях (разд. 26.3).
5.10.3.2. Реакции аминогруппы
p-Аминопиридины при взаимодействии с азотистой кислотой обычным обра-
зом превращаются в соответствующие соли диазония. В случае же а- и у-амино-
пиридинов, если не предприняты особые меры, соли диазония легко гидролизу-
ются в соответствующие пиридоны [163] в результате быстрого присоединения
воды к атому углерода, несущему диазогруппу [ 164]. Тем не менее, при тщатель-
ном соблюдении определенных условий возможно использование солей диазо-
ния как а-, так и у-аминопиридинов в реакциях нуклеофильного замещения ти-
па реакции Зандмейера без использования медного катализатора [163,165,166].
NaNO2. HF
О ‘С -> 40 *С
95%
5.11. АЛКИЛПИРИДИНЫ
Главная особенность химических свойств алкилпиридинов состоит в способно-
сти алкильных групп, непосредственно связанных с пиридиновым циклом, де-
протонироваться [167]. Скорости протонного обмена в системе метанол —• мети-
лат натрия для 4-, 2- и 3-алкилпиридинов равны соответственно 1800, 130, 1
[168]. Сравнение значений рЛ'а, измеренных в тетрагидрофуране [169], демонст-
рирует, что у-изомеры обладают в большей степени кислотными свойствами,
чем а-алкилпиридины, а а- и у-изомеры более сильные кислоты, чем р-изоме-
ры, однако образование того или иного аниона при возможности нескольких
конкурирующих процессов депротонирования существенно зависит от ряда ус-
ловий. Депротонирование при действии алкиллитиевых соединений приводит к
образованию а-анионов, более стабильные а-анионы образуются при использо-
вании амидных оснований [170]. Гораздо большая склонность [171] a-и у-алкил-
пиридинов к депротонированию связана с мезомерной стабилизацией соответ-
ствующих анионов с участием кольцевого атома азота, что невозможно в случае
p-изомера. В последнем случае депротонированию способствует лишь индук-
тивное влияние кольцевого атома азота, однако при подходящих условиях
депротонирование р-метильной группы все же возможно [172]. Различие в реак-
ционной способности метильных групп в положениях 2 и 3 позволяет селектив-
но провести превращения по первой метильной группе [173].
132
Глава 5
Образующиеся при депротонировании а- и у- алкильных групп анионы спо-
собны принимать участие в различных реакциях [174] и по своим свойствам они
аналогичны енолят-анионам. Аналогичное образование анионов наблюдается
при депротонировании метильных ipynn в орто- и лдрд-толуолах. Металлирова-
ние боковой цепи 2-/мрет-бутилкарбониламино-4-мстилпиридина проходит
при комнатной температуре [175].
l2,20 *C
^затем DMSO, 160 *C
.. CHO
+ Me2S
LDA
THF,-78*C x
затем TMSCI ||
CH3
л-BuLi
THF, -20 *C
tзатем MeCONMe2
85%
О
LDA/THF,-70 *C
затем o-C6H10O
' —° *>
N'
,CO2Et
Me
NOg
N
Подвижность атомов водорода боковых алкильных групп четвертичных ал-
килпирвдиниевых солей существенно выше, и реакции конденсации с участием
продуктов депротонирования, аналогичных енаминам, проходят в значительно
более мягких условиях [176]. Депротонирование боковых алкильных трупп воз-
можно и для N-оксидов пиридинов, однако в этом случае такое депротонирова-
ние может конкурировать с депротонированием по положению 2 пиридинового
цикла [177].
Возможность стабилизации пиридиновым циклом экзоциклического карба-
нионного центра в а- и у-положениях проявляется также в способности винил-
пиридинов [178] и пиридилацетиленов присоединять нуклеофильные реагенты
по типу реакции Михаэля (катализируемая солями ртути гидратация проходит
противоположным образом [179]). Кроме того, известно, что 2-(пиридин-2-ил)-
и 2-(пиридин-4-ил)этиловые эфиры, сульфиды или сульфоны могут служить за-
щитными группами, легко удаляемыми при алкилировании пиридинового азо-
та метилиодидом, приводящем к элиминированию винилпиридиниевой соли
[180].
Пиридины: реакции и методы синтеза
133
При рассмотрении реакционной способности галогеналкилпиридинов сле-
дует учитывать, что расчетные данные, а также масс-спектральные измерения
свидетельствуют о существенной стабильности а-пиридилалкильных катионов
вследствие взаимодействия катионного центра с копланарной неподеленной
электронной парой атома азота [181].
5.12. ПИРИДИНОВЫЕ АЛЬДЕГИДЫ, КЕТОНЫ,
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Эти соединения по своей реакционной способности близки к соответствую-
щим производным бензола, поскольку карбонильная группа мезомерно не
взаимодействует с кольцевым атомом азота. Пиридин-2- (пиколиновая), пи-
ридин-3- (никотиновая) и пиридин-4-карбоновые (изоникотиновая) кислоты
немного более сильные, чем бензойная кислота, и в водных растворах сущест-
вуют в цвиттерионных формах. Декарбоксилирование пиколиновой кислоты
проходит относительно легко через промежуточное образование того же само-
го илида, что ответствен за специфический протонный обмен в а-положении
пиридинового цикла, наблюдаемый в кислых средах (разд. 5.1.2.1) [182]. Взаи-
модействие такого илида с ароматическими или алифатичекими альдегидами
известна как реакция Хэммика [183]. Четвертичные соли пиколиновой кисло-
ты, как следует из механизма реакции, декарбоксилируются легче самой пико-
линовой кислоты.[184]. Реакцию Хэммика можно осуществить при нагрева-
нии силиловых эфиров пиколиновых кислот в присутствии карбонильных
соединений [185].
PhCHO, 140 ’С
(-СО2)
5.13. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ ПИРИДИНИЕВЫЕ СОЛИ
Отличительные особенности свойств четвертичных пиридиниевых солей за-
ключаются, во-первых, в высокой склонности к реакциям нуклеофильного при-
соединения и замещения по а- и у-Положениям, иногда сопровождающимся
раскрытием цикла, и, во-вторых, в легком депротонировании алкильных групп
в а- и у-положениях (разд. 5.11)
134
Глава 5
5.13.1. Восстановление и окисление
Окисление пиридиниевых солей [186] в пиридоны под действием щелочного
раствора гексацианоферрита предположительно проходит с участием аддукта
пиридиниевого катиона и гидроксид-иона, присутствующего в реакционной
смеси в очень малой концентрации. З-Замещенные пиридиниевые соли превра-
щаются в смесь 2- и 6-пиридонов: так, окисление иодида 1,3-диметилпириди-
ния приводит к смеси 2- и 6-пиридонов в соотношении 9:1.
н2, Pt
ЕЮН.гО’С, 1 атм
95%
OK3Fe(CN)6
водн. NaOH, 20 ’С
67%
Me 1
Каталитическое восстановление пиридиниевых солей в пиперидины прохо-
дит с исключительной легкостью. Пиридиниевые соли подвергаются также гид-
ридному восстановлению при использовании комплексных гидридов металлов
[187], формиатов [188] и восстановительной системы литий — жидкий аммиак
[189]- При восстановлении боргвдридом натрия в присутствии протонной кис-
лоты преимущественно образуются тетрагидропиридины аллиламинного стро-
ения, т. е. двойная связь локализована в 3,4-положении. Такой циклический
аллиламин образуется в результате присоединения гидрид-иона первоначально
по положению 2, протонирования енамина по 0-положению и присоединения
еще одного гидрид-иона. При таком восстановлении всегда образуется некото-
рое количество полностью восстановленного соединения, и его содержание уве-
личивается с увеличением объема заместителя при атоме азота, поскольку это
повышает вероятность первоначальной атаки гидрид-ионом по положению 4 с
образованием диенамина, способного к двум последовательным процессам про-
тонирования — присоединения гидрид-иона, описанным выше. При восстанов-
лении 3-замещенных пиридиниевых солей образуются 3-замещенные 1,2,5,6-
тетрагидропиридины. Необходимо соблюдать осторожность при разложении
комплекса амин — боран, который может образовываться на заключительном
этапе такого восстановления [190]. В смеси 1,4-дигидро-1-метил-и 1,2-дигидро-
1-метилпиридинов, приведенной в состояние равновесия под действием силь-
ного основания, соотношение изомеров составляет 9:1 с преобладанием 1,4-ди-
гидропроизводного [191].
н н
N
Me
+ ЬГ (NaBH4)
Me
преимущественный
продукт
N 1-
Me 1
продукт
Пиридины: реакции и методы синтеза
135
При восстановлении N-ацил- и, в особенности, N-алкокси- или N-арилок-
сикарбонилпиридиниевых солей боргидридом зафиксировано образование ди-
гидропроизводных [192], но дальнейшего восстановления не происходит, по-
скольку образующийся при первоначальном присоединении гидрид-иона ена-
мид в отличие от енамина не может протонироваться в условиях реакции [193].
1,2-Дигидропроизводные, которые получают без примеси 1,4-дигидроизомеров
при восстановлении в метаноле при 70 °C, можно использовать в качестве дие-
нов в реакции Дильса — Альдера. При облучении 1,2-дигидропиридин превра-
щается в азабицикло[2.2.0]гексан, который В результате последовательных пре-
вращений — удаления карбаматной группы, алкилирования и термической
обработки — превращается в нестабильный N-алкилдигидропиридин [194].
Легкое специфическое восстановление 3-ацилпиридиниевых солей дитио-
нитом натрия, приводящее к стабильным 3-ацил-1,4-дигидропиридинам, часто
упоминается, поскольку позволяет ощутить значимость коферментной актив-
ности никотинамида. На первой стадии такого восстановления происходит при-
соединение атома серы дитионит-иона по положению 4 [195], как показано ни-
же. 1,4-Дигидропиридины обычно чувствительны к кислороду воздуха, легко
окисляются до соответствующих ароматических структур; стабильность 3-ацил-
1,4-дигидропиридинов связана с сопряжением между кольцевым атомом азота и
боковой карбонильной группой (см. также синтез Ганча, разд. 5.15.1.2). Восста-
новлению дитионитом натрия в соответствующие 1,4-дигидропроизводные мо-
гут быть подвергнуты пиридиниевые соли с алкильным заместителем при атоме
азота, большим, чем пропил, или, например, с бензильным заместителем
[196].
Na2S2O4
водн. NaOH
5.13.2. Присоединение металлоорганических реагентов
Металлоорганические реагенты очень легко присоединяются к N-алкил-,
N-арил- и, что имеет особенно важное синтетическое значение, к N-ацилпири-
диниевым солям. В простейших случаях такое присоединение проходит по
136
Глава 5
a-положению и образующиеся 2-замещенные-1,2-дигидропиридины при со-
блюдении определенных мер предосторожности можно выделить, спектрально
идентифицировать или, что более важно в синтетическом плане, легко окислить
в 2-замещенные пиридиниевые соли [197].
Ме
6EtMgBr
Et2O, кипячение
70%
Ме 1
AgNO3
Большое синтетическое значение имеет прием, основанный на предвари-
тельном генерировании in situ N-ацилпиридиниевого катиона, затем последова-
тельном превращении его в дигидропиридин, дальнейшей модификации в
случае необходимости и удалении N-ацильного заместителя с образованием за-
мещенного пиридина. Следует отметить различие в поведении N-ацилпириди-
ниевых и N-алкоксикарбонилпиридиниевых солей, реакции первых с такими
нуклеофильными реагентами, как спирты и амины (разд. 5.1.1.7), проходят с
участием карбонильной группы.
Обычно присоединение металлоорганических реагентов к N-алкокси- или
N-арилоксикарбонилпиридиниевым солям [192] проходит одновременно по
положениям 2 и 4 [198], а селективное присоединение по положению 4 возмож-
но при использовании медьорганических соединений [199]. Индол в виде нейт-
ральной молекулы реагирует с хлоридом N-бензоилпиридиния по положению 4
[200], в то время как индолил-анион присоединяется к 1-метилпиридиниевым
солям, содержащим ацильную группу в положении 3, либо по атому С(б), либо по
атому С(4) в зависимости от природы используемого растворителя [201]. Высокая
селективность присоединения по положению 2 обнаружена при использовании
фенильных [202], алкенильных и алкинильных [203] металлоорганических реа-
гентов, в том числе этоксикарбонилметил- [204] и алкинилсодержащих [205]
оловоорганических соединений.
Дигидропиридины, получаемые описанным выше способом, можно использо-
вать для введения заместителя в p-положение в результате ацилирования енамида
[150], или в a-положение через предварительное образование 2-литийорганиче-
ского производного; каждый из этих двух процессов иллюстрируется ниже [150]:
IT Н
СО2Ме
CH2=CHMgBr
CICO2Ph
f-BuOK
THF, 20 ‘С
‘ Еу
.'К
Р CO2Ph.
n-BuMgCI
-23 'С
CO2Ph
с*СбНцМдВг
Cui,-20’С
49% *
CO2Ph
LiNEt21THF
20 ’С
80%
CONEt2 CONEt2
N
Пиридины: реакции и методы синтеза
137
Силилирование пиридина по атому азота мре/и-бутилдиметилсилилзрифла-
том приводит к образованию соли, которая вследствие большого объема заме-
стителя реагирует с реактивами Гриньяра исключительно по положению 4 [206].
Присоединение силиловых эфиров енолов к пиридину, катализируемое монт-
мориллонитом, также приводит к образованию 1-триметил сил ил-1,4-дигидро-
пир идинов с ацилалкильным заместителем в положении 4 [207].
PBu(Me)2SiOSO2CF3 n-C6Hi3MgBr
CH2CI2,20 ’С Г| | THF, 20 *С г
I CF3SO3
Me iS-Bu
Me
л-СбЬЦз
Заместители в положении 4 способствуют атаке металлоорганических соеди-
нений по а-положению [208,209]; таким образом, при использовании субстра-
тов, содержащих удаляемые блокирующие группы в положении 4, например
триметилстаннильную, можно получать 2-замещенные производные пиридина,
как показано ниже [210]:
С1СО2Ме
СО2Ме
Использование хиральных хлорформиатов, например, полученных из
/иранс-2-(а-кумил)циклогексанола, позволяет провести диастереоселекгивное
присоединение металлоорганических реагентов к 4-метоксипиридину. Введе-
ние триизопропилсилильной группы в положение 3 существенно повышает
диастереоселективность присоединения. Полученный по приведенной ниже
схеме многофункциональный хиральный пиперидин используется в асиммет-
рическом синтезе природных соединений [211].
OMe
1 PhCH=CHCH=CHMgBr
'Ч^м-Ргз ciCO2R\ THF, PhMe,-78 *C
о
81%
86% de p
Si/-Pr3
N
co2r*
ОМе
SiAPr3 водн. (CQ>H)2
COZR‘
R* = (+)-транс-2-(а-кумил)циклогексил
о
о
NaOMe
затем
водн. (СО2Н)2
93% Rz4N.
H
ч, Вос2О NaHMDS L-селектрид Ме‘
Я Et3N, DMAP Mel r TMSCI, Nalr
он
L-селектрид
NaQH
N
(+)-диеномицин С Н
R*^N'
H
Присоединение некоторых нуклеофильных реагентов к N-фторпиридиние-
вым солям сопровождается самопроизвольным элиминированием фторид-
иона, что приводит к 2-замещенным пиридинам и исключает необходимость
138
Глава 5
заключительной стадии ароматизации. Основной недостаток такого метода
состоит в том, что для получения N-фторпиридиниевых солей необходимо
использовать молекулярный фтор и, кроме того, при реакции с некоторыми
карбанионами выходы продуктов присоединения низкие, поскольку параллель-
но проходит конкурирующая реакция С-фторирования. Тем не менее использо-
вание в таких процессах силиловых эфиров енолов и стабилизированных гете-
ронуклеофильных реагентов (фенолятов, азидов) достаточно эфффективно.
Присоединение к N-фторпиридиниевым солям идет главным образом по а-по-
ложению [212].
,OSiMe3
f2
ch2ci2
-75 -»-50 у
Of-Bu
TBAF.CH2C12
-50 ,С->0,С
60%
F F
Аналогичным образом можно получить пиридиновые фосфониевые соли и
фосфонаты взаимодействием соединений трехвалентного фосфора с легко
доступными N-трифторметансульфонилпиридиниевыми катионами; в том слу-
чае, если уходящей группой служит трифторметансульфинатная, атака нуклео-
филом проходит обычно по положению 4 [213].
Tf2o
MeCN, О *С
100%
Р(ОМе)3, Nal
MeCN, 0 "С -> 20 *С
85%
SO2CF3 CF3SO3"
SO2CF3
Et3N
MeCN, 20 *С
76% *
5.13.3. Другие реакции нуклеофильного присоединения
Существуют также и другие примеры присоединения нуклеофилов к N-алкилпи-
ридиниевым солям. Изучение процесса обратимого присоединения к иодиду
З-циано-1-метилпиридиния показало, что атака нуклеофилом по а-положению
кинетически предпочтительна, в то время каку-аддукт более термодинамически
стабилен [214]. Аналогично в результате термодинамически контролируемого
процесса присоединение нуклеофилов к катиону 1-метил-З-нитропиридиния
проходит по положению 4, причем образующийся в результате такого присоеди-
нения аддукт стабилизирован вследствие сопряжения кольцевого атома азота и
нитрогруппы [215]. у-Аддукгы, полученные в результате присоединения к катио-
нам 1-метил- или 1-фенилпиридиния, который не содержит в положении 3 заме-
стителя, способного к сопряжению, можно превратить в стабильные соединения
при использовании окислителей, как показано на приведенной ниже схеме [216]:
CH3NO2, КМпОд
NH3 (жидк.)
80%
Пиридины: реакции и методы синтеза
139
5.13.4. Нуклеофильное присоединение
с последующим раскрытием цикла [217]
Существует множество примеров, когда присоединение нуклеофильных реаген-
тов по положению 2 пиридиниевых солей, обычно (хотя и не только) содержа-
щих электроноакцепторный заместитель при атоме азота, влечет за собой рас-
крытие пиридинового цикла. Классический пример такого превращения — при-
соединение гидроксид-иона к аддукту пиридина и триоксвда серы, приводящее
к образованию натриевой соли глутаконового альдегида, показанное на приве-
денной ниже схеме [218]:
Другой хорошо известный пример — синтез азулена с использованием бис-
диметиламинопроизводного глутаконового альдегида, образующегося из хлори-
да 1-(2,4-динитрофенил)пиридиния (соль Цинке) при действии диметиламина с
последующим удалением 2,4-динитроанилина [219]:
NaOMe
51%
Реакция соли Цинке с первичными аминами, в том числе с эфирами амино-
кислот, представляет собой удобный метод синтеза хиральных пиридиниевых
солей [220]
(5)-а-фенилэтиламин
л-ВцОН, кипячение
90%
И, наконец, еще один пример нуклеофильного присоединения, приводяще-
го к раскрытию цикла, — реакция пиридина с бензоилхлорцдом и бензальдеги-
дом. В этом случае образующийся в результате раскрытия цикла «гидратирован-
ный» пиридин может быть выделен [221]
140
Глава 5
PhCHO, PhCOCI
78%
Ph OCOPh
Н
водн. KOH
О‘С
5.13.5. Реакции циклизации с участием a-положений или
а-заместителей
Примеры циклизаций пиридиниевых солей, в которых замыкание цикла проис-
ходит с участием a-заместителя или обладающего электрофильным характером
сс-положения (см. также разд. 5.1.1.8), довольно многочисленны (разд. 25.1.2,
25.2.1-25.2.3).
5.13.6. N-Дезалкилирование
Превращение N-алкил- и N-арилпиридиниевых солей в соответствующие
пиридины — процесс достаточно сложный, однако в случае N-метильных солей
дезалкилирование возможно при действии трифенилфосфина [222] или в ре-
зультате простого нагревания иодидов [223]. Хлорид 1-трифенилметил-4-диме-
тиламинопиридиния [224] и трифлат 1-триал кил сил и л пиридиния [225] пред-
ставляют собой стабильные соли, которые можно выделить и использовать для
О-тритилирования и О-силилирования в результате переноса тритильной или
триалкилсилильной группы от положительно заряженного атома азота. Эти со-
ли обычно используют без выделения, получая их взаимодействием 4-диметил-
аминопиридина с трифенилхлорметаном или, например, с /лре/и-бутилдиме-
тилхлорсиланом [226].
Пиридиниевые соли, полученные из 2,4,6-тризамещенных пиридинов
взаимодействием первичных аминов с перхлоратами 2,4,6-тризамещенных
пирилиевых катионов, представляют собой удобные алкилирующие агенты,
поскольку заместитель при атоме азота может быть перенесен на введенный в
реакцию нуклеофильный реагент [227]. Этот процесс в целом можно рассмат-
ривать как метод превращения первичных аминов в другие различные соеди-
нения.
Ph
МеСН2 BF4“
NaOAc, 100 *С
0,1 мм рт. столба
79%
МеСН2
ОАс
5.14. N-ОКСИДЫ ПИРИДИНА [228]
N-Оксиды пиридина обладают черезвычайно интересной реакционной спо-
собностью [229], существенно отличающейся от реакционной способности
как самих пиридинов, так и четвертичных пиридиниевых солей.
Пиридины: реакции и методы синтеза
141
0,65 D
5,02 D
4,25 D
Мек Ле.
N
Наиболее примечательное отличие N-оксидов пиридина от самих пириди-
нов состоит в гораздо большей склонности первых к реакциям электрофильно-
го нитрования. Предположительно это связано с мезомерным электронодонор-
ным влиянием атома кислорода N-оксидного фрагмента, аналогичного тому,
которое увеличивает склонность фенолов и фенолятов к таким реакциям. Под-
тверждением этого предположения может служить сравнительное сопоставле-
ние дипольных моментов триметиламина и соответствующего N-оксида, с
одной стороны, и дипольных моментов пиридина и его N-оксида, с другой. Раз-
ность дипольных моментов во второй группы соединений, равная 2,03 D, суще-
ственно меньше, чем разность дипольных моментов в первой группы соедине-
ний, равная 4,37 D. Такое малое отличие дипольных моментов пиридина и его
N-оксида свидетельствует о существенном вкладе в структуру N-оксида пири-
дина канонических форм, в которых кислород нейтрален, а пиридиновое коль-
цо отрицательно заряжено. В действительности ситуация еще более тонкая,
поскольку резонансные формы, несущие положительный заряд в а- и у-положе-
ниях, предполагают существование также противоположной поляризации цик-
ла, что сказывается на облегчении реакций нуклеофильного замещения по этим
положениям. Таким образом, N-оксидная группа в N-оксидах пиридина в зави-
симости от условий облегчает протекание реакций как электрофильного заме-
щения, так и нуклеофильного замещения по а- и у-положениям.
ит.д.
Существует много методов превращения N-оксидов пиридина в соответст-
вующие пиридины: такой процесс может быть осуществлен при комнатной тем-
пературе при использовании иодида самария, хлорида хрома(И), хлорида оло-
ва(П) в присутствии соединений низковалентного титана, формиата аммония и
палладиевого катализатора или в результате каталитического гидрирования
[230]. Наиболее часто используемые методы основаны на переносе атома кисло-
рода N-оксидов пиридина к атому трехвалентного фосфора [228] или к атому
двухвалентной серы [231].
Et3O+ BF4"
CHCI3, кипячение
91%
+ Ph3PO
OEt ВРд”
142
Глава 5
5.14.1. Электрофильное присоединение и замещение
N-Оксиды пиридина протонируются и алкилируются по атому кислорода; в
некоторых случаях могут быть выделены стабильные соли [232]. При взаимо-
действии N-алкоксипиридиниевых солей с горячим водным раствором гидро-
ксида натрия алкоксигруппа удаляется в виде соответствующего альдегида
[233].
Вг2,Т1(ОАс)з
АсОН, 60 *С
53%
дым. HNO3
конц. H2SO4,100JC
66%
Электрофильное нитрование и бромирование N-оксидов пиридина может
быть селективно проведено по положению 4 [234] при реакции с самим N-окси-
дом пиридина [235]. В тех случаях, когда N-оксиды пиридинов протонируются,
первоначально электрофильное замещение проходит аналогично пиридину и
пиридиниевым катионам по р-положению [236], в то время как меркурирование
приводит к образованию продукта а-замещения [237]:
35%
HgSO4
H2SO4,170 *С
5.14.2. Нуклеофильное присоединение и замещение
Скорость нуклеофильного замещения атома галогена в а- и у-положениях N-ок-
сида пиридина выше, чем в самом пиридине. Порядок реакционной способно-
сти заместителей (4>2>3) в ракциях нуклеофильного замещения одинаков и
для пиридина, и для N-оксида пиридина; другой порядок реакционной способ-
ности обнаружен для иодидов N-метилпиридиния (2 > 4 > 3) [238].
Реактивы Гриньяра присоединяются к N-оксидам пиридина с образованием
аддуктов, которые могут быть охарактеризованы при низких температурах. При
комнатной температуре эти аддукты претерпевают дисротаторное раскрытие
цикла, в результате которого образуются ациклические ненасыщенные оксимы.
Нагревание этих оксимов в уксусном ангидриде приводит к образованию арома-
тических структур в результате электроциклического замыкания цикла и необ-
ратимого элиминирования молекулы уксусной кислоты [239].
Пиридины: реакции и методы синтеза
143
Аналогичное раскрытие никла в результате нуклеофильного присоединения
наблюдается и для 1-алкоксипиридиниевых катионов [240,241], однако предва-
рительное ацилирование N-оксидов пиридина и дальнейшее взаимодействие с
алкильными и арильными реактивами Гриньяра сразу приводит к образованию
2-замешенных производных пиридина [241,242]
Очень удобный способ превращения N-оксида пиридина в 2-цианопиридин
основан на предварительном превращении N-оксида в силилокси- или карба-
матное производное [243]. Этот метод полностью вытеснил ранее используемый
способ получения 2-цианопиридина из N-алкоксипиридиниевых солей [244].
5.14.3. Перегруппировки
Существует ряд синтетически полезных перегруппировок, позволяющих превра-
тить N-оксиды пиридинов в различные производные пиридинов, при этом моди-
фикации подвергаются как а- и у-положения, так и заместитель в а-положении.
N-Оксид 2-метилпиридина при взаимодействии с горячим уксусным ангид-
ридом превращается в 2-ацетоксиметилпиридин; использование трифторуксус-
ного ангидрида позволяет провести такое превращение при комнатной темпера-
туре и с меньшим количеством побочных продуктов реакции [245]. Такое же пре-
вращение с участием 2-ацетоксиметилпиридина приводит после гидролиза к
пиридин-2-карбальдегиду [246]. Механизм такой перегруппировки легче всего
описать с привлечением электроциклического процесса, как показано ниже [247]:
О Ас
144
Глава 5
При отсутствии заместителя в положении 2 реакции N-оксида пиридина с
тионилхлоридом и уксусным ангидридом приводят к образованию 2- и 4-хлор-
или 2-ацетоксипиридинов. Такие превращения реализуются в результате по-
следовательных процессов электрофильного присоединения, нуклеофильного
присоединения по а- или у-положениям и элиминирования на заключитель-
ной стадии [228]. Ниже приведена схема, иллюстрирующая возможный меха-
низм перегруппировки, а также другие аспекты химии N-оксидов пиридина
[248].
5.15. СИНТЕЗ ПИРИДИНОВ
5.15.1. Синтез кольца
Существует очень много различных методов построения пиридинового цикла.
В последующих разделах рассмотрены основные из этих методов.
5.15.1.1. Из аммиака и 1,5-дикарбонильных соединеий
При взаимодействии аммиака с 1,5-дикарбонильными соединениями образу-
ются 1,4-дигидропиридины, которые легко окисляются в соответствующие пи-
ридины. При использовании ненасыщенных 1,5-дикарбонильных соединений
или их синтетических эквивалентов (например, солей пирилия) сразу образуют-
ся ароматические производные пиридина
1,5-Дикетоны можно получить различными способами, например, в резуль-
тате реакции Михаэля енолятов и енонов (или предшественников оснований
Манниха [249]), при озонолизе производных циклопентена или при взаимодей-
ствии силиловых эфиров енолов с 3-метоксиаллильными спиртами [250]. Реак-
ция аммиака с 1,5-дикетонами проходит с отщеплением двух молекул воды с
образованием бисенаминов, т. е. 1,4-дигидропиридинов, которые обычно
нестабильны и легко дегидрируются в соответствующие ароматические соеди-
нения.
Пиридины: реакции и методы синтеза
145
Необходимость окисления на заключительном этапе отпадает, если исполь-
зовать вместо аммиака гидроксиламин [251], так как в этом случае 1,4-элимини-
рование молекуы воды приводит к ароматическому производному пиридина.
Такая же стратегия используется в синтезе производимых пиридина, при кото-
ром конструирование синтетического эквивалента 1,5-дикарбонильного соеди-
нения происходит в результате тандемного процесса, включающего реакцию
Михаэля аниона диметилгидразона с еноном и последующее ацилирование.
Элиминирование диметиламина на заключительной стадии приводит к образо-
ванию ароматического пиридинового цикла [252]
Как ранее отмечалось, использование в реакции с аммиком ненасыщенных
1,5-дикарбонильных соединений сразу приводит к образованию ароматических
производных пиридина. Разработан ряд методов синтеза ненасыщенных дике-
тонов, включая методы, использующие соли пирилия и 2-пироны [253] (гл. 8) в
качестве их предшественников, а также алкилирование енолятов 3,3-бис(метил-
тио)енонами [254].
Если один из карбонильных атомов углерода имеет степень окисления, соот-
ветствующую карбоновой кислоте (как, например, в случае 2-пирона), та же сте-
пень окисления сохраняется и в образующемся производном пиридина (2-пи-
ридон) [255]. Аналогично при взаимодействии 4-пиронов (разд. 8.2) с аммиаком
и первичными аминами образуются 4-пиридоны [256]. Пиридоны можно также
получить при реакции аммиака и первичных аминов с бисенаминами, образую-
146
Глава 5
щимися при конденсации кетонов с двумя молекулами диметилацеталя диме-
тилформамида [257]. В том случае, когда один из «карбонильных» атомов
углерода включен в нитрильную группу, образуются аминопиридины
[258].
DMFDMA р(1
DMF, нагревание
71%
Me2N
MeNH2
EtOH, кипячение
26%
NMe2
5.15.1.2. Из альдегида, двух молекул 1,3-дикарбонильного соединения
и аммиака
Симметричные 1,4-дигидропиридины, которые легко окисляются до соответст-
вующих ароматических соединений, можно получить при взаимодействии ам-
миака, альдегида и двух молекул 1,3-дикарбонильного соединения, который
обязательно должен содержать метиленовую группу.
Синтез Ганча [259]
Классический вариант синтеза Ганча приводит к симметрично замещенным
1,4-дигвдропиридинам, поскольку при этом используется два эквивалента
1,3-дикарбонильного соединения. Карбонильный атом молекулы альдегида ста-
новится атомом С(4) пиридинового цикла. Последовательность промежуточных
стадий синтеза Ганча точно не установлена, и, вероятно, может варьироваться от
случая к случаю. Например, участие аммиака возможно как на ранних, так и на
поздних стадиях процесса. Наиболее рациональная последовательность стадий
включает альдольную конденсацию с последующей реакцией Михаэля, что при-
водит к образованию 1,5-дикарбонильного соединения in situ.
1,4-Дигидропиридины, полученные по методу Ганча, содержат в каждом
p-положении заместители, способные к сопряжению, что обеспечивает их ста-
бильность настолько, что их можно выделить и затем окислить в соответствую-
щие ароматические производные пиридина. Классические методы дегидриро-
вания 1,4-дигидропиридинов основаны на применении азотной или азотистой
кислот; это превращение также может быть гладко осуществлено с использова-
нием церий(1У)аммонийниграта, нитрата меди(П), нанесенного на монтморил-
лонит, или диоксида марганца, нанесенного на бентонит [260].
Пиридины: реакции и методы синтеза
147
Несимметричные 1,4-дигидропиридины можно получить при проведении
синтеза Ганча в две стадии, т. е. первоначально можно синтезировать продукт
альдольной конденсации и затем провести его взаимодействие с аммиаком и
другим 1,3-дикарбонильным соединением или енаминокетоном [261].
5.15.1.3. Из 1,3-Дикарбонильных соединений и 3-аминоенонов
или 3-аминонитрилов
Производные пиридина также образуются при взаимодействии 1,3-дикарбо-
нильных соединений с 3-аминоенонами или 3-аминоакрилатами; в том случае,
когда вместо аминоенонов используется цианоацетамид, получаются 3-циано-
2-пиридоны.
Этот метод, вероятно, наиболее удобен и полезен, поскольку позволяет полу-
чать несимметрично замещенные пиридины, используя в качестве исходных от-
носительно простые соединения. В этом случае интермедиаты процесса также
не удается выделить, поэтому точная последовательность промежуточных ста-
дий до конца не ясна.
З-Аминоеноны и 3-аминоакрилаты можно получить прямым взаимодейст-
вием аммиака с 1,3-дикетонами и 1,3-кетоэфирами. Простейшее 1,3-дикарбо-
нильное соединение — малоновый диальдегид — слишком нестабилен для это-
148
Глава 5
го синтеза пиридинов, однако вместо него можно использовать легко доступный
эфир енола моноацеталя малонового диальдегида, как показано ниже [262]. Со-
ли строения R2CH=CR'CH=N+R2, которые представляют собой винилоги ами-
динов, служат эквивалентами замещенных малоновых диальдегидов или кето-
альдегидов [263].
N Me
Синтез Гуарески
Использование цианацетамида в качестве азотсодержащего соединения в кон-
денсации с 1,3-дикарбонильными соединениями приводит к образованию 3-ци-
ано-2-пиридона, карбонильная и цианохруппы которого могут быть впоследст-
вии удалены.
При введении в реакцию с 3-аминоеноном, аминоакрилатом и цианацета-
мидом дикарбонильного соединения, карбонильные группы которого сущест-
венно различаются по реакционной способности, можно получить только один
из двух возможных изомерных пиридинов или пиридонов в результате реакции
с участием наиболее электрофильного карбонильного атома углерода [264,265].
-CN
пиперидин
АсОН, нагревание
59% Me^^N^O
Н
При использовании ацетиленовых кетонов региоселективность реакции
контролируется сопряженным присоединением цианацетамида [266]; анало-
гично в случае 3-алкоксиенонов (т. е. эфиров енолов 1,3-дикетонов) протекаю-
щая на первой стадии реакция Михаэля определяет региоселективность синтеза
производных пиридина.[264, 267]. Применение H2NCOCH2C(NH2)==N+H2 С1~
Пиридины: реакции и методы синтеза
149
вместо цианацетамида позволяет получать амиды 2-аминопиридин-З-карбоно-
вых кислот [268], в то время как использование H2NCOCH2NO2 вместо циан-
ацетамида приводит к З-нитро-2-пиридонам [269].
Успешное образование пиридинового цикла возможно также при использо-
вании исходных соединений в более низкой степени окисления: дегидрирова-
ние может быть осуществлено либо кислородом воздуха, либо привнесенным в
реакционную смесь кислородом (например, возможно использование вместо
1,3-дикарбонильного соединения а,р-ненасыщенных кетонов и альдегидов, как
показано ниже) [270]:
4f-BuOK, О2
DMSO, 20 ’С
61%
5.15.1.4. С использованием реакций циклоприсоединения
Различные электроциклические процессы, сопровождающиеся последующей
экструзией малых молекул, используются для синтеза производных пиридина;
присоединение к оксазолам — один из таких процессов.
Разработан ряд удобных методов построения пиридонового кольца, исполь-
зующих реакции бл-циклоприсоединения, в том числе, с обратными электрон-
ными требованиями. Первый из таких методов основан на присоединение дие-
нофилов к оксазолам: в некоторых случаях атом кислорода изоксазола остается
в молекуле образующегося пиридина (3-гидроксипиридина), в других — элими-
нируется, как это показано ниже [271]:
1,2,3- [272] и 1,2,4-Триазины вступают как азадиены в реакции циклоприсо-
единения с обратными электронными требованиями с енаминами; последую-
щая экструзия молекулы азота и элиминирование молекулы амина приводят к
150
Глава 5
образованию пиридинового цикла (см. разд. 25.2.1) [273]. 1,2,4-Триазины всту-
пают в реакции циклоприсоединения также и с другими диенофилами; так, при
взаимодействии с этинилтрибутилстаннаном образуется 4-станнилпиридин
[274], норборнадиен выступает в таких реакциях как эквивалент ацетилена
[275]; в качестве диенов также можно использовать оксазиноны [276].
В качестве азадиенов в реакциях с диенофилами могут выступать О,О'-бис-
?пре/я-бутилдиметилсилильные производные имидов; такие процессы с после-
дующим десилилированием приводят к образованию 2-пиридонов [277].
TBDMS
TBDMSOTf
Et3N
Ме02СОСС02Ме
CHCI3, кипячение
DMS
5.15.1.5. С использованием термической электроциклизации
Электроциклизация 1-аза-1,3,5-триенов генерирует дигидропиридины, кото-
рые могут быть окислены в соответствующие ароматические соединения. В том
случае, когда используются оксимы или производные гидразинов, в результате
электроциклизации сразу образуются ароматические производные пиридинов
за счет спонтанного отщепления молекул воды или амина. Этот метод особенно
удобен для получения конденсированных систем, содержащих пиридиновое
кольцо; некоторые примеры таких синтезов приведены ниже [278]:
Пиридины: реакции и методы синтеза
151
5.15.1.6. Из фуранов
2-Фурфуриламины можно превратить в производные пиридинов через последо-
вательные процессы раскрытия и замыкания цикла; таким путем, например,
производные 2,5-диметокси-2,5-дигидрофурана превращены в производные
3-гидроксипиридина
Некоторые значимые методы конструирования пиридинового цикла вклю-
чают процессы раскрытия фуранового цикла с последующим замыканием пири-
динового. 2,5-Дигидро-2,5-диметоксифураны, содержащие аминоалкильный
заместитель, используются для получения 3-гидроксипиридинов [279].
АР
СО2Ме 43%
анодное окисление
затем МНз
затем LiAIH» Me
водн. HCI
,ОМе О ’С
/-Рг'х\/ЛчсН2МН2 69%
При реакции фурфуриламина с формальдегидом [280] или ароматическим
альдегидом (с предварительным введением защитной группы к атому азота и
литиированием по положению 5) [281] образуются 6-замещенные 3-гидрокси-
пиридины
5.15.1.7. Прочие методы
Алкилпиридины производят в промышленности с использованием сложных хи-
мических процессов, при которых часто образуются смеси продуктов. В качест-
ве примера приведем необычный синтез Чичибабина, при котором паральдегид
и гидроксид аммония взаимодействуют при 230 °C и повышенном давлении, в
результате чего образуется 5-этил-2-метилпиридин с выходом 52%: на образова-
ние пиридина расходуется четыре эквивалента ацетальдегида и один эквивалент
гидроксида аммония [282]. Коммерческое значение также имеет взаимодейст-
вие нитрилов с ацетиленом, катализируемое соединениями кобальта [283].
152
Глава 5
нс=сн
cpCo(cod), 14 атм, кат.
Cbz
80%
5.15.2. Примеры синтезов некоторых важных производных пиридина
5.15.2.1. Фузариновая кислота
Фузариновая кислота — продукт жизнедеятельности плесневых грибков, обла-
дающий антибиотической и антигипертензивной активностью. Два метода син-
теза этого соединения основаны на реакции циклоприсоединения: более
ранний [284] — для получения 1,5-дикетона, другой [285] — для генерирования
1 -диметил амино-1,4-дигидропиридина
пиридин,
кипячение
h2noh
затем SeO2
л-Ви.
Me
фузариновая
[кислота
n'X4co2h
HCI, 20’С
(- Me2NH)
63%
5.15.2.2. Пиридоксин
Пиридоксин — витамин Вб — был синтезирован различными методами; в одном
из них, приведенном ниже, для построения цикла используется метод Гуарески
[286]:
Me—О H2N
CH2OEt
CN EtOH, пиперидин
кипячение
□ 81% Me—N—О
H
о
CH2OEt
Г гы °2N
конц. HNO3
Ac2O, 0 ‘C
32%
ме
CH2OEt
<sf.CN
_________ pci5,poa3
I -C
‘N О 40%\
H \ CH2OEt
°2NK^L^CN
НО
пиридоксин ]|
СН2ОН
Т 48% НВг, нагревание
^ч^СНгОН затем AgCI NaNO2
Т Н2О, нагревание ид, др *с
CH2OEt
HzN\/s^^CH2NH2
Me^^N CI
i2, Pd/Pt
AcOH
40%
5.15.2.3.2- Метокси-4-метил-5-нитропиридин
2-Метокси-4-метил-5-нитропиридин —• промежуточное соединение в синтезе
порфобилиногена (разд. 13.8.3.1).
Пиридины: реакции и методы синтеза
153
NaNH2
ксилол,
кипячение^
66%
Me
O2N
конц. HNO3
конц. H2SO4, О 'С | [
95% L
NH2
7:2.5
NH2
N
5.15.2.4. Немертеллин
Полный синтез немертеллина — токсина глистов — иллюстрирует использова-
ние металлирования пиридинового цикла и образующихся металлированных
производных в катализируемых палладием реакциях сочетания [287].
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 4 и 5
(а) Каким образом пиридин взаимодействует с электрофильными реагентами, таки-
ми, как кислоты и алкилгалогениды?
(б) Какие факторы способствуют более сложному течению реакций электрофильно-
го замещения в пиридине по сравнению с бензолом?
(в) Сравните поведение пиридина и бензола в реакциях окисления цикла и восста-
новления цикла.
(г) Приведите два примера реакций нуклеофильного замещения атома водорода в
пиридине.
(д) Сравните реакционную способность бромбензола, 2-бромпиридина и 3-бромпи-
ридина в реакциях нуклеофильного замещения атома галогена на этоксигруппу
при взаимодействии с этилатом натрия.
(е) Как можно генерировать 2-литийпирцдин?
(ж) Какие соединения образуются при реакции 3-хлорпирвдина с диизопропилами-
дом лития при низких температурах?
154
Глава 5
(з) Приведите основные таутомерные формы для 2-гидроксипиридина (2-пиридона),
3-гидроксипиридина и 2-аминопиридина.
(и) Каким образом можно получить 1-этил-4-пиридон из 4-пиридона без примеси
изомерных продуктов реакции?
(к) Что происходит при обработке смеси 2- и 3-метилпиридинов в соотношении 1:1
0,5 экв. диизопропиламида лития и затем 0,5 экв. метилиодида?
(л) Приведите формулы ожидаемых продуктов реакции пиридина с метиловым эфи-
ром хлоругольной кислоты и затем фениллитием.
(м) Объясните, почему в N-оксиде пиридина реакции электрофильного замещения
по положению 4, а также реакции нуклеофильного замещения атома галогена в
положении 4 реализуются легче, чем в самом пиридине.
(н) Приведите два важных метода синтеза производных пиридина из ациклических
соединений.
(о) Какие соединения образуются в результате следующих реакций: (1)
H2NCOCH2CN (цианацетамид) с МеСОСН2СОМе; (2) MeC(NH2)=CHCO2Et
(этиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты) с МеСОСН2СОМе; (3) PhCH=O,
МеСОСН2СОМе и NH3?
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуры продуктов следующих превращений: (a) C7H8N2O3, по-
лученного при взаимодействии 3-этоксипиридина со смесью дымящей HNO3 и
концентрированной H2SO4 при 100 *С; (б) C6H4BrNO2, полученного при взаи-
модействии 4-метилпиридина сначала с Вг2/Н28О4/олеум, а затем с горячим
КМпО4.
2. Предложите структуру соединения C9Hi5N3, полученного взаимодействием пири-
дина с калиевой солью Me2N(CH2)NH2.
3. Предложите структуру продуктов следующих реакций: (а) 2-хлорпирвдина с гид-
разином -> C5H7N3 (7) и водой -> C5H5NO (2), (б) 4-нитропирццина с водой при
60 °C-> C5H5NO.
4. Предложите структуры соединений, образующихся в реакциях 4-хлорпиридина с
метоксидом натрия -> C6H7NO (А), затем с метилиодидом —> C7Hi0INO и далее
при нагревании при 185 °C -> CeH7NO, изомерное А.
5. Обработка 4-бромпиридина NaNH2 в NH3 (жидк.) дает два соединения (изомеры
С5НбК2), а реакция с метоксидом приводит только к одному соединению C6H7NO.
Какие соединения и в чем их различие?
6. Напишите структуры соединений, образования которых можно ожидать в резуль-
тате следующих последовательных преращений: (а) 4-диизопропиламинокарбо-
нилпиридин с изопропиламидом лития, затем с бензофеноном, затем с горячей
кислотой -> Ci9Hi3NO2; (б) 2-хлорпиридина с изопропиламидом лития, затем с
иодом -> C5H3C1NI; (в) 3-фторпирйдина с изопропиламидом лития, затем с аце-
тоном -> C8Hi0FNO; (г) 2-бромпиридина с бутиллитием при -78 еС, затем хлорт-
риметилстаннан -> C8HI3NSn.
7. Кристаллическое твердое вещество C9HnBrN2O3 образуется при реакции 2-ме-
тил-5-нитропиридина с бромацетоном, а последующая обработка NaHCO3 при-
водит к соединению C9H8N2O2 — предложите строение этого соединения и напи-
шите механизм процесса.
8. Если соль C9Hi3IN+ 1~, получаемую при взаимодействии пиридина с 1,4-дииодбу-
ганом, обрабатывают Bu3SnH в присутствии азобисизобутиронитрила. Образует-
Пиридины: реакции и. методы синтеза
155
ся новая соль C9Hi2N+ I”, в спектре ПМР которой проявляется синглет четырех
ароматических протонов. Предложите структуры обеих солей и механизм образо-
вания последней.
9. Предложите структуру соединения CeHiiNOj, образующегося из 4-метил-2-пири-
дона в результате следующей последовательности превращений: облучение при
310 нм и обработка О3/МеОН/ —78 °C, затем NaBH4.
10. Предложите структуры соединений, образующихся на каждой стадии в следую-
щих превращениях: 4-метилпиридин реагирует с NaNH2 C6HgN2, затем с
NaNO2/H2SO4 при 0 °C -> 20 °С -> CgHjNO, затем с метоксидом натрия и метил-
иодидом -> C7H9NO и, наконец, с KOEt/(CO2Et)2 -4 CuHi3NO4.
11. Нитрование анилина обычно невозможно, тогда как нитрование 2- и 4-аминопи-
ридинов может быть легко проведено. Почему?
12. При взаимодействии 3-гидроксипирвдина с 5-бромпентеном-1 образуется кри-
сталлическая соль CioHi4NBrO. При обработке этой соли мягким основанием
образуется диполярное соединение C]0Hi3NO, которое при нагревании превраща-
ется в нейтральный неароматический изомер. Предложите структуры образую-
щихся соединений.
13. Объясните относительно легкое декарбоксилирования пиридин-2-уксусной кис-
лоты. Какое органическое соединение при этом образуется?
14. Предложите структуру соединения Ci6H22N2O5, образующегося при взаимодейст-
вии 4-винилпиридина с диэтилацетамццомалонатом [AcNH(CO2Et)2] и основа-
нием.
15. Напишите структуры соединений, образующихся в следующих реакциях: (а) 2,3-ди-
метилпиридин с бутиллитием, затем с дифенилдисульфидом -► Ci3Hi3NS; (б) 2,3-ди-
метилпиридин с N-бромсукцинимидом, а затем с PhSH -> Ci3Hi3NS [изомерное
продукту реакции (а)].
16. Предложите структуры изомерных соединений C7H6N2O (образующихся в соот-
ношении 4:3) при взаимодействии иодметилата 3-цианопиридина со щелочным
феррицианидом калия.
17. Предскажите положения, в которые будет вступать дейтерий, при взаимодействии
иодида 1-бутилпиридиния с NaBD4 в EtOH; главным образом при этом образует-
ся 1-бутил-1,2,5,6-тетрагидропиридин.
18. Предложите структуры промежуточных соединений и конечного продукта следу-
ющей последовательности превращений: пиридин взаимодействует с метилхло-
роформиатом и боргидридом натрия -> C7H9NO2, затем при облучении образует-
ся изомер, у которого в спектре ЯМР присутствуют сигналы только двух олефино-
вых протонов.
19. При нагревании N-оксида пиридина с конц. H2SO4 и конц. HNO3 образуется сое-
динение C5H4N2O3; при его взаимодействии с РС13, а затем с H2/Pd-C последова-
тельно образуются соединения CsH4N2O2 и C5H6N2. Предложите структуры этих
трех соединений.
20. Предложите структуру циклического соединения Ci8H2iNO4, образующегося при
взаимодействии аммиака, фенилацетальдегида (РЬСНгСН=О) и 2 мольных экви-
валентов метилового эфира ацетоуксусной кислоты. Каким образом полученное
соединение можно превратить в пиридин?
21. 2,3-Дигидрофуран реагирует с акролеином, давая соединение C7Hi0O2, реакция
этого соединения с водн. H2NOH/HC1 дает пиридин C7H9NO. Предложите струк-
туры этих соединений.
22. Какие пиридины или пиридоны образуются в следующих реакциях:
(a) H2NCOCH2CN (цианацетамид) с (7) EtCOCH2CO2Et, (2) 2-ацетилциклогекса-
156
Глава 5
ионом, (5) этилпропиолатом; (б) MeC(NH2) = CHCO2Et (этиловый эфир 3-ами-
нокротоновой кислоты) с (7) бутин-З-оном-2, (2) MeCOC(CO2Et)=CHOEt?
23. При обработке натриевой соли формилацетона (МеСОСН=СНО- Na+) аммиаком
образуется пиридин CgH9NO. Предложите структуру и объясните региохимию
процесса.
Литература
1. «Drugs against drug», Gaskell D. Chem Brit, 1998 (December), 27.
2. Summers L. A. The bipyridinium herbicides, Academic Press, London, 1980.
3. Arnett E. M., Chawla B., Bell L., Taagepera M., Hehre Ж. J., Taft R. W. J. Am. Chem.
Soc., 99,5729 (1977).
4. Corey E. J., Zheng G. Z. Tetrahedron Lett., 39,6151 (1998).
5. Olah G. A., Narang S. C., Olah J. A., Pearson R. L., Cupas C. A. J. Am. Chem. Soc., 102,
3507(1980).
6. Duffy J. L.f Laali К. K. J. Org. Chem., 56, 3006 (1991).
7. GdslR., Meuwsen A. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973, 43.
8. Baumgarten P. Chem. Ber., 59,1166 (1926).
9. Evans R. F, Brown H. C., Van derPlas H. C. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973,977.
10. Popov A. I., Rygg R. H. J. Am. Chem. Soc., 79,4622 (1957).
11. Umemoto T., Tomita K, Kawada K. Org Synth., 69, 129 (1990).
12. King J. A,, Bryant G. L. J. Org. Chem., 57, 5136 (1992).
13. «Dialkylaminopyridines as highly active acylation catalysts» Hdfle G., Steglich W.,
Vorbruggen H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1979); “Dialkylaminopyridines:
super acylation and alkylation catalysts», Scriven E. F. V. Chem. Soc. Rev., 12, 129
(1983).
14. Guibe-Jampel E.t Wakselman M.,J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1971,267.
15. Davies S. G., Shipton M. R. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1991, 501.
16. Zoltewicz J. A., Smith C. L. J. Am. Chem. Soc., 89, 3358 (1967); Zoltewicz J. A.,
CrossR. E. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 2, 1974,1363 and 1368; WerstuikN, H., Ju C.
Can J. Chem., 67, 5 (1989); Zoltewicz J. A., Meyer J. D. Tetrahedron Lett., 1968,
421.
17. Den Hertog, H. J. Overhoff J., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 49, 552 (1930).
18. Brown E. V., NeilR. H. J. Org. Chem., 26, 3546 (1961).
19. Bakke J. M., Ranes E. Synthesis, 1997, 281; Suzuki H, Iwaya M., Mori T. Tetrahedron
Lett., 38, 5647 (1997); Bakke J. M., Ranes E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997,
1919; Bakke J, M., Svensen H, Ranes E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1998, 2477;
Bakke J. M., Ranes E., Riha J., Svensen H. Acta Cherm. Scand., 53,141 (1999); Bakke
J. M.t Riha J. ibid.1356.
20. Johnson C. D., Katritzky A. R., RidgewellB. J., Viney M. J. Chem. Soc. (B), 1967,1204.
21. McElvain S. M., Goese M. A. J. Am. Chem. Soc., 65,2233 (1943).
22. «2,6-Di-f-butylpyridine — an unusual base», Kanner B. Heterocycles, 18, 411
(1982).
23. Den Hertog H. J., den Does L. V., Laandheer C. A. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 91,864
(1962).
24. Pearson D. E, Hargreave W. W., Chow J. К. T., Suthers B. R. J. Org. Chem. 26, 789
(1961).
25. Paraskewas S. Synthesis, 1980,378.
Пиридины: реакции и методы синтеза
157
26. McCleland N. R, Wilson R. Н J. Chem. Soc., 1932,1263.
27. Bartok W., Rosenfeld D. D., Schrieshelm A. J. Org. Chem., 28, 410 (1963); Black G.,
Depp E., Corson В. B. J. Org. Chem., 14, 14 (1949).
28. Jerchel D., Heider J, Wagner H. Justus Liebigs Ann. Chem., 613,153 (1958).
29. Chupakhin O.N., Charushin V. N.f van derPlas H. C. G. Nucleophilic aromatic substi-
tution of hydrogen, Academic Press, San Diego, 1994.
30. Evans J. C. W, Allen C. E H. Oig. Synth., Coll. Vol. II, 1943,517.
31. «Formation of anionic a -adducts from heterocyclic compounds: structures, rates and
equilibria», Illuninati G., Stegel. E Adv. Heterocycl. Chem., 34, 305 (1983).
32. Abramovitch R. A., Glam C.-S. Canad. J. Chem., 42, 1627 (1964); Abramovich R. A.,
Poulton G. A. J. Chem. Soc., (B), 1969,901.
33. «Amination of heterocyclic bases by alkali amides», Lefler M, T. Org. Reactions, 1,91
(1942); Advances in the Chichibabin reaction», McGill С. K, Rappa A. Adv.
Heterocycl. Chem., 44, 2, (1988); «Advances in the amination of nitrogen heterocy-
cles», Vorbruggen H. Adv. Heterocycl. Chem., 49,117 (1990).
34. Viscardi G., Savarino P., Quagliotto P., Bami E, Bottam M. J. Heterocycl. Chem., 33,
1195(1996).
35. Abramovitch R. A., Helmer E, Saha J, G. Chem. Ind., 1964,659; Ban Y, Wdkamatsu T.
ibid., 710.
36. Seko S., Miyake K. Chem. Commun, 1998,1519.
37. Chichibabin A. E. Chem. Ber. 56,1879 (1923).
38. Katada M. J. Pharm. Soc. Jpn. 67, 59 (1947) [Chem. Abs., 45, 9537 (1951)];
den Hertog H. J., Broekman F. W., Combe W. P. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 70, 105
(1951).
39. Hanessian S., Kagotani M. Synthesis, 1987,409.
40. Yamanaka H, Ohba S. Heterocycles, 31,895, (1990).
41. DuPriest, M. T, Schmidt C, L., Kuzmich D., Williams S. B. J. Org. Chem, 51, 2021
(1986).
42. Hashimoto S., Otani S., Okamoto T., Matsumoto K. Heterocycles, 27,319 (1988).
43. Loupy A., Philippon N., Pigeon P., Galons H. Heterocycles, 32, 1947 (1991).
44. Jamart-Gregoire B., Leger C., Caubere P. Tetrahedron Lett., 31, 7599, (1990);
«Heterynes», den Hertog H J., Van der Plas H. C. Adv. Heterocycl. Chem., 4, 121
(1965); «Heterynes», Renecke M. G. Tetrahedron, 38,427 (1982).
45. Mallet M., Queguiner G. C. R. Acad. Sci., Ser. C., 274, 719 (1972); Walters M. A.,
Carter P. H., Banerjee S. Synth. Commun., 22, 2829 (1992).
46. Walters M. A., Shay J. J. Synth. Commun., 27,3573 (1997).
47. ZolterwiczJ. A., Grahe G., Smith C. L. J. Am. Chem. Soc., 91,5501 (1969).
48. Verbeek J., George A. V. E., de Jong R. I. P., Brandsma L. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1984, 257; Verbeek J., Brandsma L. J. Org. Chem., 49, 3857 (1984).
49. Taylor S. L., Lee D. Y., Martin J. C. Oig. Chem., 48,4157 (1983).
50. French H. E, Sears K. J. Am. Chem. Soc., 73,469 (1951).
51. Ishikura M., Kamada M., Oda L, Tereshima M. Heterocycles, 23, 117 (1985).
52. Ishikura M., Ohta T, Terashima M. Chem. Pharm. Bull., 33,4755 (1985).
53. Bell A. S., Roberts. D. A. Ruddock K. S. Synthesis., 1987, 843.
54. Kondo Y., Murata N., Sakamoto T. Heterocycles, 37,1467 (1994).
55. Ishikura M., Mano T, Oda I., Terashima M. Heterocycles, 22,2471 (1984)
56. Gros P., Fort Y. Caubere P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 3597; Gros P. Fort Y
ibid., 1998, 3515.
158
Глава 5
57. Parham W. E, PiccirilUR. M. J. Org. Chem., 42, 257 (1977).
58. LipshutzB. H, PfeifterS. S., Chrisman W. Tetrahedron Lett., 40, 7889 (1990).
59. Cai D., Hughes D. L., Verhoeven T. R Tetrahedron Lett., 37,2537 (1996); Paterson M. A.,
Mitchel J. R. J. Org. Chem., 62,8237 (1997).
60. Corey E. J., Zheng G. Z. Tetrahedron Lett., 39,6151 (1998).
61. Gu Y. G., Baybunt E. К Tetrahedron Lett., 37,2563 (1996).
62. Gribble G. W., Saulnier M. G. Heterocycles, 35, 151 (1993).
63. Commins D. L., La Munyon D. H Tetrahedron Lett., 29, 773 (1988).
64. Ronald R. C., Winkle M. R. Tetrahedron, 39,2031 (1983).
65. Epsztajn J., Berski Z., Brzezinski J. Z., Jdzwich A. Tetrahtdron Lett., 21,4739 (1980).
66. Gungor T, Marsais E, Queguiner G. Synthesis, 1982,499.
67. Meyers A. I. Gabel R. A. Heterocycles 11,133 (1978).
68. Schlecker W., Huth A., Ottow E. J. Org. Chem., 60, 8414 (1995).
69. Hands D., Bishop B., Cameron M., Edwards J. S, Cottrell L F., Wright S. H. R.
Synthesis, 1996, 877.
70. Watanabe M., Shinoda E., Shimizu Y., Furukawa S., Iwao M., Kuraishi T. Tetrahedron,
43,5281 (1987).
71. Marsais E, Trecourt E, Breant P., Queguiner G. J. Heterocycl. Chem., 25, 81
(1988).
72. Bargar T. M., Wilson T, Daniel J. K. J. Heterocycl. Chem., 22,1583 (1985).
73. Epsztain J., BieniekA., Kowalska J. A. Tetrahedron, 47, 1697, (1991).
74. Guillier E, Nivoliers E, Cochennee A., Godard A., Marsais E, Queguiner G. Synth.
Commun., 26,4421 (1996).
75. Mongin O., Rocca P., Thomas-dit-Dumont L., Trecourt E, Marsais E, Godard A.,
Queguiner G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995,2503.
76. Berillon L., Lepretre A., Turck A., Pie N.t Queguiner G., Cahiez G., Knochel P. Synlett,
1998, 1359; Trecourt E, Breton G., Bonnet V., Morgin G., Marsais E, Queguiner G.
Tetrahedron Lett., 40, 4339 Abardi M., Dehmel E, Knochel P. Tetrahedron Lett., 40,
7449 (1999).
77. Okita T.t Isobe M. Synlett, 1994, 589; Godard A., Rovera J.-C., Marsais E, Pie N,
Queguiner G. Tetrahedron, 48,4123 (1992).
78. FuJ., Chen Y., CastelhanoA. L. Sytntett, 1998, 1408.
79. Edo K, Sakamoto T., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 27, 193 (1979).
80. Head R. A., Ibbotson A. Tetrahedron Lett., 25, 5939 (1984).
81. Sakamoto T., Shiraiwa M., Kondo Y., Yamanaka H. Synthesis, 1983, 312; Sakamoto T,
Nagata H, Kondo Y., Sato K, Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 32,4866 (1984).
82. Zhang H, Kwong E Y, Tian Y.f Chan K. S. J. Org. Chem., 63, 6886 (1998); Lohse O.r
Thevenin P., Waldvogel E. Synlett, 1999,45.
83. Ma H, WangX., Deng V. Synth. Commun., 29, 2477 (1999).
84. Yamamoto T., YanagiA. Heterocycles, 16,1161 (1981).
85. Bailey T. R. Tetrahtdron Lett., 27,4407 (1986).
86. Yamamoto Y, Tanaka T., Yagi M., Inamoto M. Zfcterocycles, 42,189 (1996).
87. Yamamoto Y., YanagiA. Chem. Pharm. Bull., 30,2003 (1982); Yamamoto K, OuchiH,
Tanako T. ibid., 43,916 (1995).
88. WagawS, BuchwaldS. L. J. Org. Chem., 61,7240 (1996).
89. Jixiang C., Crisp G. T. Synth. Commun., 22,683 (1992).
90. WibautJ. R, Nicolai J. R. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 58,709; (1939); McElvain S. M.,
Goese M. A. J. Am. Chem. Soc., 65, 2227 (1943).
Пиридины: реакции и методы синтеза 159
91. Elofson R. М., Gadallah F. F., Schutz К F. J. Org. Chem., 36,1526 (1971); Gurczynski M.,
TomasikP. Org. Prep. Proc. Int., 23,438 (1991).
92. Bonnier J. M., Court J. Bull. Soc. Chim. Fr., 1972,1834; Vismara E., Fontana F., Morini G.,
Serravellt M., Giordano C. J. Org. Chem., 51,4411 (1986).
93. «Recent developments of free radical substitutions of heteroaromatic bases»,
Minisci F., Vismara E., Fontana F. Heterocycles, 28,489 (1989).
94. «The action of metal catalysts on pyridines», Badger G. M., Basse W. H. F. Adv.
Heterocycl. Chem., 2, 179 (1963); «The bipyridines», Summers L. A. Adv. Heterocycl.
Chem., 35,281 (1984).
95. Basse W. Y F. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973,102.
96. Newkome G. R., Hager D. C. J. Org. Chem., 47, 599 (1982).
97. Nielsen A. T., Moore D. W., Muha G. M., Berry К. H. J. Oig. Chem., 29, 2175 (1964);
Frank R. L., Smith P. V Org. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955,410.
98. Atlanti P. M., Biellmann J. F., Moron J. Tetrahedron, 29,391 (1973).
99. Ryang H.-S., Sakurai H. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, 594; Ohkura K.t
Terashima M., Kanaoka Y., Seki K. Chem. Pharm. Bull., 41, 1920 (1993).
100. Jones K., FiumanaA. Tetrahedron Lett., 38, 8049 (1996).
101. Lunn G., Sansome E. B. J. Org. Chem., 51,513 (1986).
102. Giam C. S., Abbott S. D. J. Am. Chem. Soc., 93,1294 (1971).
103. Blough В. E, CarrollF. Z, Tetrahedron Lett., 34,7239 (1993).
104. Tsuge O., Kanemasa S., Naritomi T., Tanaka J. Bull. Chem. Soc, Jpn., 60,1497 (1987).
105. Birch A. L, Karakhanov E. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975,480.
106. Cuerry P., NeierR. Synthesis, 1985,485.
107. Kamochi Y., Kudo T. Heterocycles, 36, 2383 (1993).
108. Cook N. C., Lyons J. E. J. Am. Chem. Soc., 88, 3396 (1966).
109. Hao L., Harrod. J. F., Lebuis A.-M., Mu Y., Shu R., Samuel E., Woo H.-G. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 37,3126 (1998).
110. Heap U. Tetrahedron, 31, 77 (1975); Tomisawa H, Hongo H. Chem. Pharm. Bull., 18,
925 (1970); Matsumoto K, Ikemi-Kono Y., Uchida T., Acheson R. M. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1979, 1091; «Diels-Alder cycloadditions of 2-pyrones and 2-pyri-
dones», Afarinkia K, Viader V., Nelson T. D., Posner G. H. Tetrahedron, 48, 9111
(1992).
111. Posner G.H., VinaderV, Afarinkia K.Y Org. Chem., 57,4088 (1992).
112. «Synthetic applications of heteroaromatic betaines with six-membered rings»,
Dennis N., Katritvy A. R., Tareuchi Y. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 15, 1 (1976);
«Cycloaddition reactions of heteroaromatic six-membered rings», Katritzky A. R.,
Dennis N. Chem. Rev., 89, 827 (1989); Lomenzo S. A., Enmon J. L., Troyer M. C.,
TrudellM. L. Synth. Commun., 25,3681 (1995).
113. Joussot-Dubien J., Houdard J. Tetrahedron Lett., 1967,4389; Wilzbach К E., Rausch D. J.
J. Am. Chem. Soc., 92, 2178 (1970).
114. De Seims R. C., Schleigh W. R. Tetrahedron Lett., 1972, 3563, Kaneko C., Shiba K,
Fujii H, Momose Y. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980,1177.
115. Ogata Y, Takagi K. J. Org. Chem., 43,944 (1978).
116. Nakamura Y, Kato T., Morita Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1982,1187.
117. Первое исследование см: Taylor E. C., Paudler W. W. Tetrahedron Lett., 25, 1
(1960).
118. Sieburth S., McN., Hiel G., Lin C.-H, Kuan D. P. J. Org. Chem., 59,80 (1994).
119. Sieburth S. McN., Zhang F. Tetrahedron Lett., 40, 3527 (1999).
160
Глава 5
120. Johnson В. L., Kitahara Y., Weakley T. J. R., Keana J. F. W. Tetrahedron Lett., 34,5555
(1993).
121. Somekawa K., Okuhira H, Sendayama M., Suishu T., Shimo T. J. Org. Chem., 57,5708
(1992).
122. Kaplan L., Pavik J. W., Wilzbach KE. J. Am. Chem. Soc., 94, 3283 (1972); Ling R.,
Yoshida M., Mariano P. S. J. Oig. Chem., 61,4439 (1996); Ling R., Mariano P. S. ibid.,
63,6072 (1998).
123. Penkett C. S.t Simpson I. D. Tetrahedron, 55,6183 (1999).
124. Buchardt O., Christensen J. J., Neilsen P. E., Koganty R. R., Finsen L., Lohse C, Becher J.
Acta Chem. Scand., Ser. B, 34, 31 (1980); Lohre C., Hagedorn L., Albini A., Fasani R
Tetrahedron, 44, 2591 (1988).
125. Komin A. P., Wolfe J. E J. Org. Chem., 42, 2481 (1977); Rossi R. A., de Rossi R. H.,
L6pezA. F. J. Org. Chem., 41,3371 (1976).
126. Van der Stegen G. H. D., Poziomek E. J., Kronenberg M. E., Haavinga E. Tetrahedron
Lett., 1966,6371.
127. Beak P., Fry E S., Lee L, Steele E J. Am. Chem. Soc. 98, 171 (1976); Stefaniak L.
Tetrahedron, 32,1065 (1976); BeakP., Covington J. B.t Smith S. G.t White J. M., Zeigler J. M.
J. Oig. Chem., 45, 1354 (1980).
128. Bensaude O., ChevrierM., Dubois J.-E. Tetrahedron Lett., 1978, 2221.
129. SchoffnerJ. P., Bauer L., Bell C. L. J. Heterocycl. Chem., 7,479 and 487 (1970).
130. Cioffi E. A., Bailey W. E Tetrahedron Lett., 39, 2679 (1998).
131. Flemming L, Philippides D. J. Chem. Soc. (C), 1970,2426; Effenberger E, Muck A. 0.,
Bessey E. Chem. Ber., 113,2086 (1980).
132. Bellingham P., Johnson C. D., KatritzkyA. R. Chem. Ind., 1965,1384.
133. Burton A. G., Halls P. J., KatritzkyA. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1972,1953.
134. Brignell P. J., KatritzkyA. R., Tarhan H. O. J. Chem. Soc. (B), 1968,1477.
135. Itahara T, Ouseto F. Synthesis, 1984,488.
136. De Seims R. C. J. Org. Chem., 33,478 (1968).
137. StempelA., Buzzi E. C. J. Am. Chem. Soc., 71, 2969 (1949).
138. Edgar К J., Falling S. N. J. Org. Chem., 55, 5287 (1990).
139. Windscheif P.-M. Vdgtle E Synthesis, 1994,87 (1990).
140. Komblum N., Coffey G. P. J. Org. Chem., 31, 3449 (1966); Hopkins G. C., JonakJ.P.,
Minnemeyer H. J, Tieckelmann H. J. Oig. Chem., 32, 4040 (1967); Dou H. J.-M.,
Hassanaly P., Metzger J. J. Heterocycl. Chem., 14, 321 (1977).
141. Liu H.t Ko S.-В., Josien H., Curran D. P. Tetrahedron Lett., 36, 845 (1995); Sato T.,
Yoshimatsu K, Otera J. Synlett, 1995,845.
142. Verbruggen H.t Krolikiewicz K. Chem. Ber., 117,1523 (1984).
143. Commins D. L., Jianhua G. Tetrahedron Lett., 35,2819 (1994).
144. KatritzkyA. R., Sengupta S. Tetrahedron Lett., 28, 5419 (1987).
145. Beak R, Bonham J. J. Am. Chem. Soc., 87,3365 (1965).
146. Meghani P., Joule J. A., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1988, 1.
147. KatritzkyA. R., GrzeskowiakN. E., WinwoodD. J. Mol. Sci., 1,71 (1983).
148. Katritzky A. R., Fan W-О., Koziol A. E., Palenik G. J. Tetrahedron 43,2343 (1987).
149. Adams R., Schrecker A. IK. J. Am. Chem. Soc., 71,1186 (1949).
150. Sugimoto O., Mori M., Tanji K. Tetrahedron Lett., 40,7477 (1999).
151. Isler O., Gutmann H., Straub U., FustB., Bohni E., Studer A. Helv. Chim. Acta, 38,1033
(1945).
152. Lowe J. A., Ewing F. E., Drozda S. E. Synth. Commun., 19,3027 (1989).
Пиридины: реакции и методы синтеза
161
153. Philips М. A., Shapiro Н. J. Chem. Soc., 1942, 584.
154. Araki М., Sakata S., Takei H., Mukaiyama T. Bull Chem. Soc. Jpn., 47, 1777 (1974);
Nicolaou К. C., Claremon D. A., Papahatjis D. P. Tetrahedron Lett., 22,4647 (1981).
155. Lloyd K, Young G. T. J. Chem. Soc. (C), 1971, 2890.
156. Corey E. J., Nicolaou К. C. J. Am. Chem. Soc., 96, 5614 (1974).
157. Girault G. Coustal S., Rumpf P. Bull Soc. Chim. France, 1972, 2787; Forsythe P.,
Frampton F., Johnson C. D., Katritzky A. R. J., Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972,
671.
158. Frampton E, Johnson C. D., KatritzkyA. R. Justus Liebigs Ann. Chem., 749,12 (1971).
159. Fox B. A., Threlfall T. L. Org. Synth., Coll. Vol V, 1973, 346.
160. V Schickh O., BinzA., Schule A. Chem. Ber., 69, 2593 (1936).
161. Burton A. G., Frampton R. D., Johnson C. D., Katritzky A. R. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 2,1972,1940.
162. KatritzkyA. R., El-Zemity S., Lang H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995, 3129.
163. Kalatzis E. J. Chem. Soc., 1967,273 and 277.
164. BunnettJ. R, Singh P. J. Oig. Chem., 46,4567 (1981).
165. Allen C. F H, Thirtle J. R. Oig. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955,136; Windscheif P.-M, Vgtle
Synthesis, 1994,87.
166. Yoneda N., Fukuhara T. Tetrahedron, 52,23 (1996); Coudret C. Synth. Commun., 26,
3543 (1996).
167. «Methylpyridines and other methylazines as precursors of bicycles and polycycles»,
Abu-Shanab F. A., Wakefield B. J., Elnagdi M. H. Adv. Heterocycl. Chem., 68, 181
(1997).
168. White W. N., Lazdins D. J. Org. Chem., 34,2756 (1969).
169. Fraser R. R., Mansour T. S., SavardS. J. Org. Chem., 50, 3232 (1985).
170. Levine R., DimmigD. A., Kadunce W. M. J. Oig. Chem., 39, 3834 (1974); Kaiser E. M.,
Bartling G. J., Thomas W. R., Nichols S. B., Nash D. R. J. Org. Chem., 38,71 (1973).
171. . Beumel O. F, Smith W. N., Rybalka B. Synthesis, 1974,43.
172. Kaiser E. M., Petty J. D. Synthesis, 1975,705; Davis M. L., Wakefield B. J, Wardell J. A.
Tetrahedron, 48,939 (1992).
173. Lochte H. L., Cheavers T. H. J. Am. Chem. Soc., 79, 1667 (1957); Ghera E., David Y.
B., Rapoport H. J. Org. Chem., 46,2059 (1981).
174. Williams J. L. R., Adel R. E, Carlson J. M., Reynolds G. A., Borden D. G., Ford J. A.
J. Org. Chem., 28,387 (1963); CassityR. P., Taylor L. T., Wolfe J. F. J. Oig. Chem., 43,
2286 (1978); Konakahara T., Takagi Y. Heterocycles, 14, 393 (1980); Konakaha-
ra T, Takagi Y. Synthesis, 1979, 192; Woodward R. B., Komfield E. C. Oig. Synth.,
Coll. Vol. Ill, 1973,413; Feuer H., Lawrence J. P. J. Am. Chem. Soc., 91, 1856 (1969);
Markovac A., Stevens C. L., Ash A. B., Hackley В. E. J. Org. Chem., 35, 841 (1970);
BrederekH., Simchen G., Wahl R. Chem. Ber., 101,4048 (1968); Pasquinet E., Rocca P.,
Godard A., Marsais F., Quguiner G. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1998, 3807.
175. Ihle N. C., Krause A. E. J. Oig. Chem., 61,4810 (1996).
176. Jerchel D., Heck H. E. Justus Liebigs Ann. Chem., 613,171 (1958).
177. Abramovitch R. A., Coutts R. T., Smith E. M.'J. Org. Chem., 37, 3584 (1972);
Abramovitch R. A., Smith E. M., Knaus E. E., Saha M. J. Org. Chem., 37, 1690
(1972).
178. Doering W. E., WeilR. A. N. J. Am. Chem. Soc., 69,2461 (1947) LeonardF, Pschannet.
W. J. Med. Chem., 9,140 (1966).
179. Sakamoto T., Kondo Y., Shiraiwa M., Yamanaka H. Synthesis, 1984,245.
162
Глава 5
180. Katritzky A. R., Khan G. R., Schwarz O. A. Tetrahedron Lett., 25, 1223 (1984).
181. Gozzo E C., Eberlin M. N. J. Org. Chem., 64,2188 (1999).
182. Moser R. J. Brown E. V. J. Org. Chem., 37, 3938 (1972).
183. Brown E. V., Shambhu M. B. J. Org. Chem., 36,2002 (1971); Rapoport H, Volcheck E. J.
J. Am. Chem. Soc., 78,2451 (1956).
184. Quast IL, Schmitt E. Justus Liebigs Ann. Chem., 732, 43 (1970); Katrizky A. R., Faid-
Allah H, M. Synthesis, 1983, 149.
185. Effenberger F.t KnigJ. Tetrahedron, 44,3281 (1988); Bohn B., Heinrich N., Vorbrggen H.
Heterocycles, 37,1731 (1994).
186. Prill E. A., McElvain S. M. Org. Synth., Coll. Vol. П, 1943, 419; «Oxidative transfor-
mation of heterocyclic iminium salts», Weber H. Adv. Heterocycl. Chem., 41, 275
(1987).
187. Anderson P. S.t Kruger W. E, Lyle R. E. Tetrahedron Lett., 1965, 4011; Holik M.,
FerlesM. Coll. Czech. Chem. Commun., 32,3067 (1967).
188. Cervinka O., Kriz O. Coll. Chech. Chem. Commun., 30,1700 (1965).
189. De Koning A. J., Budzelaar P. H. M., Brandsma L., de Bie M. J. A., Doersma J.
Tetrahedron Lett., 21,2105 (1980).
190. Gessner W.t BrossiA. Synth. Commun., 15,911 (1985).
191. Fowler F. W. J. Am. Chem. Soc., 94,5926 (1972).
192. «N-Dienyl amides and lactams. Preparation and Diels-Alder reactivity», Smith M. B.
Oig. Prep. Proc. Int., 22,315 (1990).
193. Fowler F. W. J. Org. Chem., 37,1321 (1972).
194. Beeken P., Bonfiglio J. N., Hassan L, Piwinski J. J., Weinstein B., Zollo K. A.,
Fowler F W. J. Am. Chem. Soc., 101, 6677 (1979); Comins D. L„ Mantlo N. B. J. Oig.
Chem., 51,5456 (1986).
195. Caughey W S, Schellenberg K.A.. J. Org. Chem., 31, 1978 (1966); Biellman J.-E,
Callot H, J. Bull. Chem. Soc. Fr., 1968, 1154; Blankenhom G., Moore E. G. J. Am.
Chem. Soc., 102,1092 (1980).
196. Wong Y. S., Marazano C., Grecco D., Das В, C. Tetrahedron Lett., 35,707 (1994).
197. Thiessen L. M., Lepoivre J. A., Alderweireldt F. C. Tetrahedron Lett., 1974, 59.
198. Comins D. L., Abdullah A. H. J. Oig. Chem., 47,4315 (1982).
199. Piers E., Soucy M. Canad. J. Chem., 52, 3563 (1974); Akiba K, Iseki K, Wada M.
Tetrahedron Lett., 23, 429 (1982); Comins D. L., Mantlo N. ^.Tetrahedron Lett., 24,
3683 (1983); Comins D. L., Smith R. K, Stroud E. D. Heterocycles, 22, 339 (1984);
Shiao M.-L, Shih L.-IL, Chia W.-L., Chau T.-Y Heterocycles, 32,2111 (1991).
200. Von Dobeneck H., Golt&che W. Chem.. Ber., 95,1484 (1962).
201. Lavilla R., Gotsens T., Bosch J. Synthesis, 1991,842.
202. Lyle R. E., Marshall J. L., Comins D. L. Tetrahedron Lett., 1977, 1015.
203. Yamaguchi R.> Nakazono Y., Kawanisi M. Tetrahedron Lett., 24,1801 (1983).
204. Dhar T. G, Gluchowski C. Tetrahedron Lett., 35,989 (1994).
205. Itoh T., Hasegawa IL, Nagata K, Ohsawa A. Synlett, 1994, 557.
206. Akiba K, Iseki K, Wada M. Tetrahedron Lett., 23,3935 (1982).
207. Onaka M., Ohno R.t Izumi К Tetrahedron Lett., 30, 747 (1989).
208. Fraenkel G., Cooper J. W., Fink С. M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 7, 523 (1970).
209. Comins D. L., WeglarzM. A., O’ConnorS, Tetrahedron Lett., 29, 1751 (1988).
210. Comins D. L., Brown J. D. Tetrahedron Lett., 27,2219 (1986).
211. Comins D. L., Joseph S. P, Adv. Nitrogen Heterocycles, 2, 251 (1996); Comins D. L.,
Joseph S. P., Hong H, Al-awar R. S., Foti C. J., Zhang Y, Chen X., LaMunyon D. IL,
Пиридины: реакции и методы синтеза 163
Weltzien М. Pure Appl. Chem., 69,477 (1997); Comins D. L.f Green G. M. Tetrahedron
Lett., 40,217 (1999).
212. Kiselyov A. S., Strerowski L. J. Oig. Chem., 58, 4476 (1993); idem., J. Heterocycl.
Chem., 30, 1361(1993).
213. Haase M., Goerls H., Anders E. Synthesis 1998,195.
214. DamjiS. W. H, Fyfe C. A. J. Org. Chem., 44,1757 (1979).
215. Severin T, Lerche H, BtzD. Chem. Ber., 102,2163 (1969).
216. Buurman D. J., Van derPlasH. C. Oig. Prep. Proc. Int., 20, 591 (1988).
217. «Pyridine ring nucleophilic recyclisations», Kost A. N., Gromov S. P., Sagitullin R. S.,
Tetrahedron, 37, 3423 (1981); «Synthesis and reactions of glutaconaldehyde and
5-amino-2,4-pentadienals», Becher J. Synthesis, 1980,589.
218. Becher J. Org. Synth., 59, 79 (1979).
219. Hafner K, Meinhardt R.-P. Org. Synth., 62,134 (1984).
220. Genisson Y.t Marazano C., Mehmandoust M., Grecco D., Das В. C. Synlett, 1992,431.
221. ReinehrD., Winkler T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 20,881 (1981).
222. Kutney J. P., Greenhouse R. Synth. Commun., 1975, 119; Berg U., Gallo R., Metzger К
J. Oig. Chem., 41, 2621 (1976).
223. Aumann D., Deady L. W. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973, 32.
224. Bhatia A. V., ChaudhuryS. K, Hernandez O. Oig. Synth., 75,184 (1997).
225. Olah G. A,, Klumpp D. A. Synthesis, 1997,744.
226. Claudhury S. K, Hernandez O. Tetrahedron Lett., 1979,95; ibid., 99.
227. «Pyrylium mediated transformations of primary amino groupd into other functional
groups», Katritzky A. R., Marson C. M., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23, 420
(1984).
228. Katritzky A. R., Lagowski J. M. Heterocyclic N-oxides, Methuen, London, 1967; Ochiai E.
Aromatic amino oxcides, Am. Elsevier, New York, 1967; AlbiniA., Pietra S. Heterocyclic
N-oxides, CRC Press Wolfe Publishing, London, 1991; «Heterocyclic N-oxides and N-
imides», KatrizkyA. R.> Lam J. N. Heterocycles, 33,1011 (1992).
229. Rearrangements of Г-amine oxides», Oae S., Ogino K. Heterocycles, 6, 583 (1977).
230. Zhang K, Lin R. Synth. Commun., 17,329 (1987); Akita Y,, Misu K, Watanabe T., Ohto
A. Chem. Pharm. Bull., 24,1839 (1976), Malinowski M., Kaczmarek L. Synthesis, 1987,
1013; BalickiR., Kaczmarek L., Malinowski M. Synth. Commun., 1989,897; BalichiR.
Synthesis, 1989,645.
231. Olah G. A., Arvanaghi M.t Vankar Y. D. Synthesis., 1980,660.
232. Reichardt C. Chem. Ber., 99,1769 (1966).
233. Manning R. E., Schaefer F. M. Tetrahedron Lett., 1975,213
234. Taylor E. C., Crovetti A. J. Oig. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,654; Saito H.t Hamana M.
Heterocycles, 12,475 (1970).
235. Johnson C, D., Katritzky A. R., Shakir N., Viney M. J. Chem. Soc. (B), 1967,1213.
236. Van Amrners M, Den Hertog H. J., Haase B. Tetrahedron, 18,227 (1962).
237. Van Amrners M., Den Hertog H. J. Reel. Trav. Chim. Pays Bas, 81,124 (1962).
238. Livens M. Miller J. J. Chem. Soc., 1963, 3486; Johnson R. M. J. Chem. Soc. (C), 1966,
1058.
239. Van Bergen T. J., Kellogg R. M. J. Org. Chem, 36, 1705 (1971); Shciess P., Ringele P.
Tetrahedron Lett., 1972, 311; Schiess P., Monnier C., Ringele P., Sendi E. Helv. Chim.
Acta, 57, 1676 (1974).
240. SchnekenburgerJ., Heber D. Chem. Ber., 107,3408 (1974).
241. Nishiwaki N., Minakata S., Komatsu M., Ohshiro Y. Chem. Lett., 1989,773.
164
Глава 5
242. Webb Т. Я Tetrahedron Lett., 26,3190 (1985).
243. Fife W. К. J. Org. Chem., 48, 1375 (1983); Vorbrggen H, Krolikiewicz K. Synthesis,
1983, 316.
244. Feely W. E., Evanega G., Beavers E. M. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973,269.
245. Fontenas C., Bejan E., Ait Haddou H, Balavoine G. G. A. Synth. Commun., 25, 629
(1995).
246. Ginsberg S. Wilson I, B. J. Am. Chem. Soc., 79, 481 (1957).
247. BodaskiR., KatritzkyA. R. J. Chem. Soc. (B) 1968, 831; Koenig T. J. Am. Chem. Soc.,
88,4045 (1966).
248. Walters M. A., Shay J. J. Tetahedron Lett., 36,7575 (1995).
249. Gill N. S., James К. B., Lions E, Potts К. T. J. Am. Chem. Soc., 74, 4923 (1952);
KeuperR., Risch N., Flrke U., Haupt II.-J. Liebigs Ann., 1996,705; KeuperR., RishcN.
Ibid, 717.
250. Duhamel P., Hennequin L., Poirier J. M., Tavel G., Vottero C. Tetrahedron, 42, 477
(1986).
251. KnoevenagelE. Justus Liebigs Ann. Chem., 281,25 (1894); Stobbe H, VollardH. Chem.
Ber., 35, 3973 (1902); Stobbe H. ibid., 3978.
252. Kelly T. R., Liu H. J. Am. Chem. Soc., 107,4998 (1985).
253. KatritzkyA. R., Murugan R., Sakizadeh K. J. Heterocycl. Chem., 21,1465 (1984).
254. Potts К. T. Cipullo M. J., Ralli P., Theodoridis G. J. Am. Chem. Soc., 103,3584 and 3585
(1981); Potts K. T, Ralli P., Theodoridis G. Winslow P. Org. Synth., 64, 189 (1986).
255. Wikey R. H, SlaymakerS. C. J. Am. Chem. Soc., 78, 2393 (1956); Cook P. D., Day R. T,
Robins R. K. J. Heterocycl. Chem., 14,1295 (1977).
256. Bickel A. F. J. Am. Chem. Soc., 69, 1805 (1947); Campbell K. N., Ackermann J. E,
Campbell В. K. J. Oig. Chem., 15,221 (1950).
257. Abdulla R. E, Fuhr К H, Williams J. C. J. Org. Chem., 44,1349 (1979).
258. Kurihara H, Mishima H. J. Heterocycl. Chem. 14,1077 (1977); Johnson E, Panetta J. P.,
Carlson A. A., Hunneman D. H. J. Oig. Chem., 27,2473 (1962).
259. «4-Aryldihydropyridines, a new class of highly active calcium antagonists®, Bossart E,
Meyer H., WehingerE. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 20,762 (1981).
260. Pfister J. R. Synthesis, 1990, 689; Maquestian A., Mayence A., Eynde J.-J. V.
Tetrahedron Lett., 32, 3839 (1991); Alvarez C., Delgado F., Garc’a O., Medina 5.,
Mrquez C. Synth. Commun., 21,619 (1991).
261. Satoh K, Ichihashi M., Okumura K. Chem. Pharm Bull., 40,912 (1992).
262. Baumgarten P., DomowA. Chem. Ber, 72,563 (1939).
263. Petrich S. A., Hicks F. A., Wilkinson D. R., Tarrant J. G., Bruno S. M. Vargas M.,
Hosein K. N., Gupton J. T, Silorski J. A. Tetrahedron, 51,1575 (1995).
264. Henecke H. Chem. Ber., 82, 36 (1949).
265. Marietta R. P. Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210.
266. Bohlmann E, Rahtz D. Chem. Ber., 90,2265 (1957).
267. Bottorff E. M., Jones F. G., Komfield E. C., Mann M. J. J. Am. Chem. Soc., 73,4380
(1951).
268. DomowA., Neuse E. Chem. Ber., 84,296 (1951).
269. Wai J. S. et al. J. Med. Chem., 36, 249 (1993).
270. Matsui M., Oji A., Kiramatsu K, Shibata K, Muramatsu H. J. Chem. Soc. Perkin Trans
2, 1992, 201; Jain R., Roshcngar E, Ciufolini M. A. Tetrahedron Lett., 36, 3307
(1995).
271. Naito E, Yoshikawa E, Ishikawa E, Isoda S., Omura Y., Takamura I. Chem. Pharm.
Пиридины: реакции и методы синтеза
165
Bull., 13, 869 (1965);Кондратьева Г. Я., Хуан К.-Г. ДАН СССР, 164, 816
(1965).
272. Okatani Т., Коуата J., Suzata Y, Tagahara К. Heterocycles, 27,2213 (1988).
273. Boger D. L., Panek J. S. J. Org. Chem., 46,2179 (1981).
274. Sauer J., Heldlmann D. K. Tetrahedron Lett., 39,2549 (1998).
275. Pfller 0. C., Sauer J. Tetrahedron Lett., 39, 8821 (1998).
276. Carly P. R., Cappelle S. L., Compernolle E> Hoomaert G. J. Tetrahedron, 52, 11889
(1996); Meerpoel L., Hoomaert G. Tetrahedron Lett., 30,3183 (1989).
277. Sainte E, Serckx-Poncin B., Hesbain-Frisque A.-M., Ghosez L. J. Am. Chem. Soc., 104,
1428 (1982).
278. Germain A. L., Gilchrist T. L., Kemmitt P. D. Heterocycles 37,697 (1994); Gilchrist T. L.,
Healy M. A. M. Tetrahedron, 49,2543 (1993); HibinoS., Sugino E., Kuwada T., Ogura N.,
SatK., Choshi T. J. Oig. Chem., 57,5917 (1992).
279. Clauson-Kaas N. et al. Acta Chem. Scand., 9,1,14,23 and 30 (1955); Clauson-Kaas N.,
Petersen J. B., Sorensen G. O., Olsen G., Jansen G. Acta Chem. Scand., 19,1146 (1965).
280. Clauson-Kaas N.t Meister M. Acta Chem. Scand., 21,1104 (1967).
281. Barrett A. G. M., Lebold S. A. Tetrahedron Lett., 28,5791 (1987).
282. Frank R. C., Pilgrim E J., RienerE. E Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,451.
283. Chelucci G., Faloni M., Giacomelli G. Synthesis, 1990, 1121; «Oiganocobaltcatalysed
synthesis of pyridines», Banemann H.> Brijoux W. Adv. Heterocycl. Chem., 48, 177
(1990).
284. Chumakov Yu I., Sherstyuk V. P. Tetrahedron Lett., 1965,129.
285. Waldner A. Synth. Commun., 19,2371 (1989).
286. Harris S. A., Folkers К J. Am. Chem. Soc., 61,1245 (1939).
287. Cruskie M. P., Zoltewicz J. A., AbboudK. A. J. Oig. Chem., 60,7491 (1995).
6
ХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
Хинолин и изохинолин представляют собой стабильные соединения, хинолин—
высококипящая жидкость, изохинолин—твердое соединение с низкой темпера-
турой плавления, оба эти соединения обладают сладковатым запахом. Хинолин
и изохинолин известны достаточно давно. Хинолин впервые был выделен из ка-
менноугольной смолы в 1834 г., а изохинолин — из того же источника в 1885 г.
Вскоре после выделения из каменноугольной смолы хинолин был получен при
пиролитическом разложении цинхонамина — алкалоида, родственного хинину.
Название «хинолин» происходит от слова «хинин», а слово «хинин» произошло в
свою очередь от слова «хина» — испанского варианта местного южно-американ-
ского названия коры дерева Cinchona, содержащей хинин. Хинолиновый фраг-
мент содержится в некоторых антималярийных препаратах, например в хлоро-
хине. Ципрофлоксацин — один из широко используемых антибиотиков, содер-
жащих 4-хинолоновый фрагмент.
Очень небольшое количество производных хинолина участвует в основном
метаболизме. Метоксатин — ферментный кофактор метилотрофиловых бакте-
рий — один из немногих природных соединений хинолинового ряда. Лишь не-
большое число вторичных метаболитов содержит хинолиновую структуру, в то
же время фрагмент изохинолина в виде 1,2,3,4-тетрагидроструктуры широко
распространен в алкалоидах, например в алкалоидах опийного мака, папавери-
не и морфине [1]. Эметин, содержащий два тетрагидроизохиновых фрагмента,
широко применяется для лечения амебной дизентерии.
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
167
Производные хинолина были использованы в качестве первых фотографи-
ческих сенсибилизаторов: цианиновый краситель [2] этиловый красный позво-
лил сделать фотографию чувствительной не только к голубому, но и к зеленому
цвету, и затем в 1904 г. при появлении пинацинола фотография стала чувстви-
тельна к красному цвету. Впоследствии тысячи сенсибилизирующих красителей
были получены и исследованы, и хинолиновые красители были заменены на
другие, более эффективные.
пинацианол
6.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
6.1.1. Присоединение по атому азота
Все реакции с электрофильными реагентами, характерные для пиридина (разд.
5.1.1) и связанные с предоставлением пары электронов атома азота электро-
фильному реагенту, свойственны также хинолину и изохинолину. В связи с этим
нет необходимости в дополнительном обсуждении таких процессов. Значения
рЛ^ для хинолина и изохинолина равны соответственно 4,94 и 5,4, что свидетель-
ствует об их сопоставимой с пиридином основности. Хинолин и изохинолин
аналогично пиридину образуют N-оксиды и четвертичные соли.
6.1.2. Замещение при атоме углерода
6.1.2.1. Протонный обмен
Протонирование атомов углерода бензольного кольца и протонный обмен в
протонированном по атому азота хинолине требует присутствия концентриро-
ванной серной кислоты и проходит быстрее по положению С<8), нежели по по-
ложениям С(5) и С(б). Аналогичные процессы в изохинолине проходят в некото-
рой степени быстрее по положению Сф, чем по С(8) [3]. В присутствии кислоты
меньшей силы в хинолине и изохинолине наблюдается обмен протона в а-поло-
жении относительно атома азота, т. е. в положении С(2> хинолина и C(i) изохино-
лина. Такие процессы включают образование цвиттерионного интермедиата в
результате депротонирования N-протонированного гетероцикла.
168
Глава 6
обмен по
положению С(8)
+ Н+
Р обмен по
положению С(2)
6.1.2.2. Нитрование (см. также разд. 6.3.1.2)
Региоселективность протонного обмена частично совпадает с региоселективно-
стью нитрования. Так, при нитровании хинолина образуется смесь 5- и 8-нитро-
хинолинов приблизительно в равном соотношении, в то время как нитрование
изохинолина приводит исключительно к 5-нитропроизводному [4]. Нитрова-
ние хинолина и изохинолина происходит в результате атаки нитрониевого иона
по N-протонированному гетероциклу.
6.1.2.3. Сульфирование
Сульфирование хинолина приводит к образованию главным образом 8-сульфо-
кислоты, а аналогичный процесс в изохинолине идет по положению 5 [5]. При
проведении реакции при более высоких температурах в результате термодина-
мического контроля образуются другие изомеры. Так, хинолин-8-сульфоновая
и изохинолин-5-сульфоновая кислоты изомеризуются в 6-сульфоновые кисло-
ты [6].
6.1.2.4. Галогенирование
Процесс замещения атома водорода в хинолине и изохинолине на атом галогена
достаточно сложный, и образование того или иного продукта реакции замеще-
ния зависит от условий проведения реакции [7]. При бромировании в концент-
рированной серной кислоте хинолин образует смесь 5- и 8-бромпроизводных, а
изохинолин в присутствии хлорида алюминия превращается в 5-бромизохино-
лин [8]. Все эти процессы проходят с участием протонированных гетероциклов.
Введение атома галогена в гетероциклическое кольцо происходит в значи-
тельно более мягких условиях, причем электронная пара атома азота способст-
вует взаимодействию с электрофилом. Так, при обработке гидрохлоридов хино-
лина и изохинолина бромом образуются 3-бромхинолин и 4-бромизохинолин
согласно приведенной ниже схеме [9]:
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
169
6.1.2.5. Ацилирование и алкилирование
Общих методов введения углеродных заместителей в хинолины и изохинолины
посредством реакций электрофильного замещения не существует. Исключение
составляют некоторые реакции с участием гетероциклов, содержащих сильные
электронодонорные заместители.
6.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Окисление хинолина и изохинолина проходит в жестких условиях. Известны
примеры атаки окислителей по обоим циклам хинолина и изохинолина, хотя
обычно при окислении наблюдается разрушение бензольного кольца и образо-
вание пиридиндикарбоновых кислот [10]. Для получения пиридиндикарбальде-
гидов может быть использован озонолиз [11], в этом случае также могут быть
получены соответствующие дикислоты при последующей обработке продукта
озонолиза пероксидом водорода [12]. Оптимальный способ получения пири-
дин-2,3-дикарбоновой (хинолиновой) кислоты основан на электролитическом
окислении хинолина [13]. При окислении изохинолина щелочным раствором
перманганата калия образуется смесь пиридин-3,4-дикарбоновой (цинхомеро-
новой) и фталевой кислот [14].
6.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
6.3.1. Нуклеофильное замещение атома водорода
Нуклеофильное замещение атома водорода идет наиболее легко в положении
С(2) хинолина и Сщ изохинолина.
6.3.1.1. Алкилирование и арилирование
В результате присоединения алкильных и арильных реактивов Гриньяра и
алкил- и ариллитиевых соединений к хинолинам и изохинолинам образуются
соответствующие дигидропроизводные, которые можно выделить и охарактери-
зовать. Окисление таких аддуктов приводит к образованию замешенных арома-
тических производных [15].
170
Глава 6
Викариозное нуклеофильное замещение (разд. 2.3.3) позволяет вводить
заместители в нитрохинолины: так, например, цианометильная и фенилсульфо-
нилметильная труппы могут быть введены в ор/ло-положение к нитрогруппе в
положение С(б) 5-нитрохинолина и положение С<5> 6-нитрохинолина [16].
CICH2SO2Ph
КОН, DMSO, 20 у
83% **
Особые возможности для получения хинолинов, замещенных по положению
5, открывает реакция присоединения литийорганических соединений к осмие-
вым комплексам хинолина [17].
6.3.1.2. Аминирование и нитрование
Реакция амида натрия с хинолином и изохинолином легко (даже при -45 °C)
приводит к образованию дигидроаддуктов в результате атаки амид-ионом по
положению 2 (главным образом) и по положению 4 (в меньшей степени) хино-
лина и по положению 1 изохинолина. 2-Аминоаддукты, образующиеся из хино-
лина, при повышенной температуре превращаются в 4-аминоаддукты [18].
Окисление аддуктов приводит к образованию 2- и 4-аминохинолинов [19]. Реак-
ция изохинолина с амидом калия в жидком аммиаке при комнатной температу-
ре приводит к 1-аминоизохинолину [20].
knh2
КНэ(жидк.), -66 у
КМпО4
-40 'С
60%
Для хинолинов и изохинолинов возможно также окислительное аминирова-
ние, причем даже в бензольное кольцо при наличии нитрогруппы, активирую-
щей нуклеофильное присоединение [21].
no2
JL /X КМпО4
\ II I ^нз(жидк.), -33 *С
L 86%
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
171
Введение нитрогруппы в положение 1 изохинолина возможно при действии
на него смеси нитрита калия, диметилсульфоксида и уксусного ангидрида [22].
На ключевой стадии этого процесса происходит нуклеофильное присоединение
нитрит-аниона к предварительно образовавшейся соли с участием атома азота
изохинолина и комплекса диметилсульфоксид — уксусный ангидрид
„DMSO, Ас2О
KNO2, НМРА, 20 *С
[Me2SOAc]
88%
- Me2S
-АсОН
6.3.2. Гидроксилирование
Гидроксилирование хинолина и изохинолина возможно при прямом взаимо-
действии с гидроксидом калия при высокой температуре. Реакция сопровожда-
ется выделением водорода [23] и образованием 2-хинолона (карбостирила) и 1-
изохинолона (изокарбостирила).
6.3.2. Нуклеофильное замещение атома галогена
Для реакций этого типа действует общий принцип — реакционная способность
атомов галогена в бензольных кольцах хинолина и изохинолина в положении
С(3) хинолина и С(4) изохинолина аналогична реакционной способности галоге-
нобензолов. В то же время для атомов галогена в положениях 2 и 4 хинолина и
положении 4 изохинолина характерны те же реакции с нуклеофильными реа-
гентами, что и для а- и у-галогенопиридинов (см. разд. 5.3.2). З-Галогеноизохи-
нолины по своей реакционной способности занимают промежуточное положе-
ние [24].
Особый случай — реакция относительно мало реакционноспособного
3-бромизохинолина с амидом натрия. В данном случае реализуется механизм
ANRORC (Addition of Nucleophile, Ring Opening and Ring Closure присоедине-
ние нуклеофила, раскрытие цикла и замыкание цикла), что приводит к продук-
172
Глава 6
ту прямого замещения атома брома на аминогруппу, однако в аминогруппе ока-
зывается атом азота, локализованный прежде в изохинолиновом цикле [25].
6.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
6.4.1. Депротонирование при атоме углерода
Прямое литиирование, т. е. депротонирование хинолина [26], требует присутст-
вия в соседнем положении таких заместителей, как хлор, фтор или алкоксигруп-
па. Первый пример депротонирования шестичленных гетероциклов связан с
литиированием по положению 3 2-этоксихинолина [27]. Изомерные 4- и 2-диме-
тиламинокарбонилоксихинолины при взаимодействии с литиирующими агента-
ми образуют 3-литиевые производные. 4-Пивалоиламинохинолин литиируется в
лерм-положение, т. е. в положение Сф. Для 3-замещенных хинолинов характер-
но образование 4-литиевых производных, а не изомерных 2-литийпроизводных.
2-Литиевые производные 1-замещенных 4-хинолонов [28] и 3-литиевые
производные 2-хинолонов [29] обладают обычными нуклеофильными свойст-
вами, как показано ниже:
2.4n-BuU
THF, TMEDA, -70 (MeS)2x
90%
6.5. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ХИНОЛИНОВ И
ИЗОХИНОЛИНОВ
6.5.1. Литийорганические производные
Получение литийорганических производных хинолина и изохинолина в резуль-
тате обмена металл — галоген связано с побочными процессами нуклеофильно-
го присоединения. Проведение реакции при низких температурах позволяет по-
лучить литийпроизводные как в пиридиновом [30], так и бензольном [31] коль-
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
173
це хинолина и по положениям 1 [30] и 4 [32] изохинолина. Для литийпроизвод-
ных хинолина и изохинолина характерны реакции с электрофильными реаген-
тами, приводящие к замещенным по атому углерода гетероциклическим соеди-
нениям. Вероятно, для литиирования по бензольному кольцу необходимо
использование двух эквивалентов бутиллития, поскольку один эквивалент реа-
гента ассоциируется с атомом азота гетероцикла, как показано ниже:
6.5.2. Цинкорганические соединения
Ниже приведен пример прямого получения и использования цинкорганиче-
ских производных [33]:
6.5.3. Реакции, катализируемые палладием и никелем
Реакции сочетания различных галогенохинолинов и галогеноизохинолинов эф-
фектино протекают при катализе соединениями палладия [34] и никеля [35].
Примеры таких реакций сочетания приведены ниже. Даже атом хлора в положе-
нии 2 хинолина активен в таких процессах [36]. Существенное различие наблю-
дается в реакционной способности атомов хлора в положенитях 1 и 3 изохино-
лина: 1,3-дихлоризохинолин вступает в реакцию сочетания с арилборными
кислотами исключительно по положению 1 (ср. разд. 6.3.2) [37].
Вг / \/ 6 13
(НО)2в"'
Pd(PPh3)4 Г
к3РО4.зн2О L II
PhMe, 100
PhMgBr ph
I NiCI2(dppp\
90%
79%
6.6. РЕАКЦИИ CO СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Фенил-радикал, генерированный при разложении пероксида бензоила, присое-
диняется к хинолину и изохинолину с образованием смеси изомерных фснили-
рованных гетероциклов. Реакции с более нуклеофильными радикалами в
кислых средах характеризуются большей селективностью, (ср. разд. 2.4.1).
174
Глава 6
6.7. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Для хиноина и изохинолина возможно восстановление как пиридинового цикла,
так и бензольного кольца. Восстановить пиридиновый цикл до тетрагидропири-
динового можно при действии цианоборгидрида натрия в кислой среде [38], бор-
гидрида натрия в присутствии хлорида никеля(П) [39], боргидрвда цинка [40] или
в результате каталитического гидрирования в метаноле при комнатной темпера-
туре и атмосферном давлении. Однако каталитическое гидрирование в растворе
сильных кислот приводит к первоначальному селективному восстановлению
бензольного кольца [41]; продолжительное гидрирование в этих условиях приво-
дит к образованию декагидропроизводных.
H2,Pt
12н. HCI, 20 *С, 1 атм
70%
H2,Pt
МеОН, 20‘С, 1 атм.
87% **
Восстановление хинолинов и изохинолинов литием в жидком аммиаке в
определенных условиях приводит к получению 1,4-дигидрохинолинов [42] и
3,4-дигидроизохинолинов [43]. Образование 1,2-дигидрохинолина [44] и 1,2-ди-
гидроизохинолина [45] происходит при восстановлении алюмогидридом лития.
Эти дигидроструктуры [46] легко окисляются в соответствующие ароматические
соединения или превращаются в смесь тетрагидропроизводных и ароматиче-
ских соединений в результате реакции диспропорционирования [47], которая
наиболее легко проходит в кислых средах. Взаимодействие продуктов восста-
новления сразу после их образования с хлорформиатами приводит к получению
стабильных уретановых дигидропроизводных [48].
Гетероциклические фрагменты четвертичных солей хинолина и изохиноли-
на восстаналиваются особенно легко как при каталитическом гидрировании,
так и при использовании боргидридных реагентов в кислых средах.
NMe
NaBH4
EtOH, 20 ‘С
* 100%
MeCN, 20 *С
83% ”
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
175
Восстановление иодида 1-метилхинолиния трибутилстаннаном приводит к
образованию главным образом 1,2-дигидропроизводного, которое при комнат-
ной температуре превращается в 1,4-дигидроизомер. Восстановление этим
реагентом при одновременном освещении приводит к образованию исключи-
тельно 1,4-дигидроизомера с количественным выходои [49].
6.8. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ
Склонность изохинолиниевых солей присоединять нуклеофильные реагенты по
пиридиновому фрагменту находит отражение также в реакциях циклоприсоеди-
нения этих соединений к электроноизбыточным диенофилам, таким, как эток-
сиэтилен (показано выше). Обратный процесс возможен при кипячении аддукта
в ацетонитриле [50]. Аналогичная реакция 4-гидрокси-2-арилизохинолиниевых
солей представляет собой удобный метод синтеза функционально замещенных
тетралинов [51].
6.9. ФОТОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Для хинолина и изохинолина описано небольшое число фотохимических реак-
ций, наиболее интересные из которых связаны с перегруппировками гетероцик-
лического фрагмента четвертичных солей. В качестве примера можно привести
реакцию расширения пиридинового цикла, характерную для N-оксидов хино-
лина [52]. Для 2-хинолонов, так же как и для 2-пиридонов, характерна фотохи-
мическая [2 + 2]-циклодимеризация [53].
PhH,
6.10. оксихинолины и оксиизохинолины
Хинолинолы и изохинолинолы, содержащие кислородный заместитель в любых
положениях, за исключениям положений 2 и 4 в хинолине и 1 и 3 в изохиноли-
не, аналогичны фенолу, т. е. содержат гидроксильную группу. Для них так же,
как и для аналогичных производных пиридина, характерно равновесие с цвитте-
рионной структурой с протонированным атомом азота и депротонированным
атомом кислорода. Для всех таких соединений характерны химические свойства
нафтолов [54]. 8-Оксихинолин долгое время использовался в химическом ана-
лизе как хелатирующий агент особенно для катионов цинка(П), магния(И) и
алюминия(Ш), а хелатный комплекс 8-оксихинолина с катионом меди(И) нахо-
дит применение в качестве фунгицида.
2-Хинолон, точнее 2-(1Н)-хинолинон, 4-изохинолон и 1-изохинолон суще-
ствуют практически полностью в карбонильной таутомерной форме [55], что
проявляется во всех их свойствах. Гидрокситаутомер вносит существенный
вклад в поляризацию структуры, как это показано ниже для 1-изохинолона. Хи-
нолоны представляют значительный интерес в плане их использования в каче-
стве антибактериальных препаратов [56].
176
Глава 6
1-изохинол
1-изохинолон
[2Н-1-изохинолинон]
Для 3-оксиизохинолина характерно существование двух схожих по стабиль-
ности таутомерных форм. З-Изохинолинол — доминирующая таутомерная фор-
ма для раствора в сухом эфире, 3-изохинолон предпочтителен в водных раство-
рах. Бесцветный раствор 3-изохинолинола в эфире приобретает желтую окраску
при добавлении небольшого количества метанола, что обусловлено образовани-
ем некоторого количества карбонильного таутомера. Схожая стабильность этих
двух таутомерных форм является следствием взаимной компенсации двух проти-
воположных тенденций: наличие амидного фрагмента приводит к возникнове-
нию менее энергетически выгодной хиноидной структуры в бензольном кольце,
сохранение же ароматичности бензольного кольца приводит к потере амидной
таутомерной формы и связанной с ней стабильности. Таким образом, для этого
соединения характерно существование одновременно амидной таутомерной
формы и таутомерной формы с «полноценным» бензольным кольцом [57].
3-ИЗОХИНОЛИНОЛ
(бесцветный)
2Н-3-изохинолинон
(желтый)
Направление атаки электрофилом в хинолонах и изохинолонах зависит от зна-
чения pH реакционной среды. При проведении реакции в сильнокислых средах
реализуется атака электрофилом по предварительно образующемуся катиону: за-
висимость направления атаки от кислотности среды может быть наглядно проде-
монстрирована на примере нитрования 4-хинолона [58]. Разница в реакционной
способности бензольного кольца и протонированного гетероциклического фраг-
мента не очень велика: так, 2-хинолон хлорируется в виде нейтральной молекулы
преимущественно по положению С(б) и лишь впоследствии по положению С(з>.
Протонный обмен в 2-хинолоне, катализируемый сильными кислотами,
проходит быстрее по положениям 6 и 8, а в случае 1-изохинолона — по положе-
нию 4 [59]. Такой порядок реакционной способности наблюдается и в различ-
ных реакциях электрофильного замещения, например, в реакциях формилиро-
вания [60].
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
177
Депротонирование атома азота карбонильных таутомеров приводит к обра-
зованию амбидентных анионов, способных в зависимости от условий вступать в
реакцию с участием как атома кислорода, так и атома азота. Для таких соедине-
ний, так же как и для пиридонов, характерно превращение в соответствующие
галогенопроизводные (галогенохинолинолины и галогеноизохинолины [61])
при взаимодействии с галогенидами фосфора. Для хинолинолов и изохиноли-
нолов аналогичные превращения неизвестны.
6.11. АМИНОХИНОЛИНЫ И АМИНОИЗОХИНОЛИНЫ
Аминохинолины и аминоизохинолины существуют в аминных таутомерных
формах, и протонирование таких соединений проходит по кольцевому атому
азота. Среди аминохинолинов существенно повышенной основностью обладает
4-аминохинолин (рКа 9,2), среди аминоизохинолинов наиболее сильное основа-
ние 6-аминопроизводное (рАГа 7,2), причем это соединение — наиболее сильное
основание среди всех бензоконденсированных аминохинолинов и аминоизохи-
нолинов.
протонированный 6-аминоизохинолин
6.12. АЛКИЛХИНОЛИНЫ И АЛКИЛИЗОХИНОЛИНЫ
Характерная для алкильных групп в а- и p-положениях пиридинового цикла
кислотность проявляется также и для алкильных групп в положениях
2 [62] и 4 хинолина, в положении 1 изохинолина и в гораздо меньшей степени в
положении 3 изохинолина. Реакции конденсации с участием активированных
алкильных групп могут быть осуществлены при использовании для дополни-
тельной активации как оснований, так и кислот; во втором случае реакции
проходят с участием енаминов [63] или енамидов [64], а в первом случае— с уча-
стием соответствующих карбанионов [65].
(CO2Et)2
EtONa, EtOH, Et2O.
20 ‘С___________
90%
CH2COCO2Et
PhCHO
Ac2O, кипячение
. 57%
CH3
178
Глава 6
Различие в реакционной способности алкильных групп можно проиллюст-
рировать на примере селективного окисления метильной группы в положении 2
[66], как показано ниже:
Ме
6.13. ХИНОЛИН-И ИЗОХИНОЛИНКАРБОНОВЫЕ кислоты и
ИХ ЭФИРЫ
Химические свойства хинолин- и изохинолинкарбоновых кислот и их эфиров
мало отличаются от свойств простых бензойных кислот и их эфиров; исключе-
ние составляют только хинолин-2- и изохинолин-1-карбоновые кислоты, легко
декарбоксилирующиеся через промежуточное образование илидов, которые за-
тем могут вступать в реакции с альдегидами в качестве электрофильных агентов
(реакция Хэммика [67]). Декарбоксилирование Ы-метилхинолиний-2- и N-ме-
тилизохинолиний-1-карбоновых кислот и взаимодействие образующихся или-
дов с альдегидами возможно при более сильном нагревании [68].
со2н
со2“
6.14. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ ХИНОЛИНИЕВЫЕ И И30ХИН0ЛИНИЕВЫЕС0ЛИ
Самое важное свойство четвертичных хинолиниевых и изохинолиниевых солей
заключается в легком присоединении к ним нуклеофильных агентов по положе-
нию 2 в хинолиниевом катионе и по положению 1 в изохинолиниевом катионе.
Гидроксид-ион, гидрид-ион [69] и металлоорганические соединения легко при-
соединяются с образованием дигидроароматических аддуктов, которые требуют
черезвычайно тщательного обращения, поскольку склонны к диспропорциони-
рованию (см. также разд. 6.7) и окислению [70].
|2, ЕЮН
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
179
Наиболее легко присоединение нуклеофильных агентов идет по положению
2 хинолиниевого катиона, при обратимости реакции возможно образование
термодинамически более стабильного продукта присоединения по положению
4 вследствие наличия двойной связи, сопряженной с атомом азота [71]. Присое-
динить еноляты кетонов по положению 2 хинолиниевых солей можно при ульт-
развуковом облучении [72].
Me MeS°4
96%
водн. KCN
20 *С ,
Взаимодействие хинолина и изохинолина с боргидридом натрия в присутст-
вии смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида представляет собой удоб-
ный способ получения N-ацетил-1,2-дигидропроизводных [73].
Давно известная реакция Рейссерта — это кинетически контролируемое
присоединение цианид-иона к Ы+-ацилхинолиниевым и Ы+-ацилизохинолини-
евым солям, в классическом варианте [74] ацилирующим агентом служит бензо-
илхлорид. Соединения Рейссерта [75] обычно получают в двухфазной системе
дихлорметан — вода; разработанные в последнее время способы оптимизации
процесса связаны с использованием катализаторов межфазного переноса, а так-
же ультразвукового облучения [76] и краун-эфиров [77].
69%
PhCOCI, KCN
Н CN
NaH.DMF
] затем BnCI
NCOPh
Соединения Рейссерта широко используются для получения производных
хинолина и изохинолина: например, депротонирование, алкилирование и уда-
ление ацильной группы и цианогруппы приводит к замещенным гетероцикли-
ческим соединениям. N-Сульфонильные аналоги соединений Рейссерта легко
отщепляют арилсульфинатную труппу, что используется для введения циано-
группы в хинолин и изохинолин [78].
TsCI, KCN
СН2С12, Н2О, 20‘С
Аллилсиланы также могут взаимодействовать с N-ацилизохинолиниевыми
[79] и N-ацилхинолиниевыми [80] солями; возможно присоединение также си-
лилалкенов [81] при катализе ионами серебра.
TMSC=CPh, AgOTf ciCO2Ph
CI(CH2)2CI, 60 *С О’С
90%
CICO2Ph
CH2=CHCH2SiMe3
AgOTf, CH2CI2, 20ДО
N 98%
180
Глава 6
Соли Цинке изохинолинового ряда [82] легко превращаются в хиральные изо-
хинолиниевые соли при реакции с хиральными аминами [83]. Нуклеофильное
присоединение к таким солям отличается хорошей стереоселекгивностью [84].
] ^1 СГ PhMgBr, THF, 0 ’С_
I '+ н (на соль n-BuOSO"^
95%
Рп "ме
(и другой изомер, 87:13)
6.15. N-ОКСИДЫ ХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНА
Химические свойства N-оксидов бициклических систем аналогичны описанным
ранее для N-оксидов пиридина. Дополнительно возможны реакции электро-
фильного замещения в бензольном кольце. Так, например, нитрование нитрую-
щей смесью N-оксида хинолина идет по положению 5 и 8 через предварительное
протонирование по атому кислорода, однако в менее кислых средах реакция
проходит по положению 4 [85]. При нитровании N-оксида изохинолина образу-
ется 5-нитропроизводное [86].
N-Оксиды хинолина и изохинолина можно превратить в 1- и 2-цианопроиз-
водные соответственно при реакции с диэтиловым эфиром цианофосфоновой
кислоты. На первой стадии этого процесса реализуется О-фосфорилирование,
последующее элиминирование диэтилфосфата, вероятно, проходит через цик-
лическое переходное состояние [87]. Триметилсилилцианид и диазобициклоун-
децен также могут быть применены для осуществления такого превращения
[88]. N-Оксиды хинолина и изохинолина превращаются в соответствующие ал-
коксисоединения при взаимодействии с эфирами хлоругольных кислот и спир-
тами, аналогично приведенной ниже реакции N-оксида изохинолина [89]:
6.16. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ХИНОЛИНОВ И ИЗОХИНОЛИНОВ
6.16.1. Синтез кольца
В данном разделе расмотрены три наиболее общих подхода к синтезу хинолино-
вой структуры из ациклических соединений и три аналогичных подхода к изохи-
нолинам.
6.16.1.1. Хинолины из ариламинов и 1,3-дикарбонильных соединений
Анилины при взаимодействии с 1,3-дикарбонильными соединениями образуют
соединения, склонные к катализируемой кислотой циклизации
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
181
Синтез Комба
Конденсация 1,3-дикарбонильных соединений с ариламинами с высокими вы-
ходами приводит к р-аминоенонам, которые циклизуются под действием кон-
центрированных кислот [90]. Стадия циклизации представляет собой электро-
фильное замещение с участием О-протонированного аминоенона, как показано
ниже, с последующей потерей молекулы воды с образованием ароматических
производных хинолина
МеО Me ОН 1 МеО Me
МеО Н J МеО
Применение этой реакции для получения 3-нитрохинолинов, не замещен-
ных по положению 4, показано на приведенной ниже схеме [91]:
Синтез Конрада-Лимпаха-Кнорра
4-MeOC6H4NH3CI Me
АсОН, PhSH (кат.^
48%
В этом методе синтеза, родственном синтезу Комба, в качестве дикарбонильных
соединений используются p-кетоэфиры и в результате образуются хинолоны
[92]. В реакции анилинов с эфирами р-кетокислот при комнатной температуре
образуется кинетически контролируемый продукт — эфир р-аминоакриловой
кислоты, циклизация которого приводит к 4-хинолону. При проведении реак-
ции при более высокой температуре образуется анилид р-кетокислоты и его
дальнейшая циклизация приводит к 2-хинолонам. Эфиры р-аминоакриловой
кислоты, циклизующиеся в 4-хинолоны, также можно получить в результате ре-
акции анилинов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот [93] или с диэтиловым
эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты [94] [EtOCH=C(CO2 Et)2 ->
-> ArNHCH=C(CO2Et)2].
182
Глава 6
При наличии электроноакцепторных групп в бензольном кольце циклиза-
ция с образованием хинолиновой структуры проходит по приведенной ниже
схеме. Для циклизации необходимо сильное нагревание субстрата; механизм об-
разования цикла, вероятно, не включает стадию электрофильной атаки бензо-
льного кольца и скорее всего может быть представлен как электроциклизация
1,3,5-3-азатриена [95].
ЕЮН, кипячение
Ph20,250 ‘С
87% ’
6.16.1.2. Хинолины из ариламинов и
а,р-ненасыщенных карбонильных соединений
Взаимодействие ариламинов с а,Р-ненасыщенными карбонильными соедине-
ниями в присутствии окислителей приводит к образованию хинолинов.
Использование глицерина для получения акролеина in situ позволяет получить
хинолин, не содержащий заместителей в гетероциклическом фрагменте.
Синтез Скраупа [96]
Нагревание смеси анилина, концентрированной серной кислоты, глицерина и
мягкого окисляющего агента приводит в результате необычной реакции к обра-
зованию хинолина [97]. Как было показано, при этом происхлодит дегидрата-
ция глицерина, приводящая к образованию акролеина, затем анилин присое-
диняется к акролеину по типу сопряженного присоединения. В дальнейшем
происходит катализируемая кислотой циклизация с образованием 1,2-дигидро-
хинолина. Окисление на заключительном этапе приводит к ароматической
структуре. В классическом варианте в качестве окислителя используется нитро-
бензол или мышьяковая кислота; введение в реакционную смесь небольшого
количества иодида натрия позволяет серной кислоте выступать в роли окисли-
теля [12]. Синтез Скраупа наиболее пригоден для получения не замещенных
по гетероциклу хинолинов [98].
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
183
‘NH2
85%
При использование замещенных карбонильных компонентов были получе-
ны подтверждения описанного выше механизма и доказано, что на первой ста-
дии реализуется именно сопряженное присоединение анилина к непредельному
карбонильному соединению, а не взаимодействие анилина с карбонильной
труппой.
В некоторых случаях образование хинолинов по методу Скраупа прохо-
дит очень бурно и необходимо предпринимать меры для предотвращения
такого течения реакции. Использование предварительно полученного про-
дукта сопряженного присоединения и других окислителей (наилучшие
результаты дает применение л-хлоранила) характеризуется рядом преиму-
ществ в плане как выхода целевых соединений, так и контроля за ходом
реакции [99].
Ориентация процесса замыкания цикла при синтезе Скраупа
При использовании в синтезе Скраупа л/етля-замещснных анилинов возможно
образование двух изомерных хинолинов, содержащих заместители в положении
5 или 7. При наличии электронодонорных заместителей в тиетла-положении
анилина замыкание цикла проходит по лора-положению, что приводит к обра-
зованию преимущественно 7-замещенных хинолинов; так, применение в синте-
зе Скраупа л/етла-галогенозамещенных анилинов приводит к 7-галогенозаме-
щенным хинолинам. Ариламины, содержащие в л/елш-положении сильные
электроноакцепторные заместители, превращаются в условиях синтеза Скраупа
главным образом в 5-замещенные хинолины.
6.16.1.3. Хинолины из орто-ацилариламинов и карбонильных соединений
Взаимодействие орщо-ацилариламинов с кетонами, содержащими «-метилено-
вую группу, приводит к образованию хинолинов
184
Глава 6
Синтез Фридлендера [100]
Конденсация ортло-ацилариламинов [101] с кетонами и альдегидами (обязатель-
но содержащими а-метиленовую труппу), катализируемая как основаниями,
так и кислотами, приводит к образованию хинолинов. Ориентация циклизации
зависит от ориентации образования енола или енолята [102]. Лучшие результаты
в синтезе Фридлендера достигаются при использовании в качестве карбониль-
ной компоненты О-алкилоксимов а-метиленкетонов [103].
Для синтеза ор/ло-ацилариламинов описано использование ортло,N-дили-
тийариламинов, содержащих защитную группу при атоме азота[104]. Дальней-
шее развитие этого подхода позволило разработать «однореакторный» метод
получения хинолинов, проиллюстрированный приведенной ниже схемой:
МеО
‘NH
COgbBu
2seoBuLi
THF, -78 *С DMF
Синтез Пфитцингера
орлю-Аминоарилальдегиды — труднодоступные соединения, поэтому в синтезе
хинолинов по методу Пфитцингера в качестве предшественников таких альде-
гидов используются гораздо более доступные изатины (разд. 17.14.3 и 17.17.4),
превращающиеся при гидролизе в ср/ло-аминоарилглиоксилат-анионы, реак-
ция которых с кетонами приводит к хинолин-4-карбоновым кислотам [105].
Карбоксильную группу в случае необходимости можно удалить пиролизом в
присутствии оксида кальция.
6.16.1.4. Изохинолины из арилальдегидов и 2,2-диэтоксиэтиламина
Взаимодействие ароматических альдегидов с 2,2-диэтоксиэтиламином приво-
дит к образованию иминов, которые циклизуются в изохинолины, не содержа-
щие заместителей в гетероциклическом фрагменте
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
185
Синтез Померанца-Фрича
Синтез изохинолинов по методу Померанца—Фрича [106] обычно осуществля-
ют в две стадии. На первой стадии проводят конденсацию арилальдегида с
2,2-диэтоксиэтиламином с образованием альдимина. Такая конденсация про-
ходит в мягких условиях и с высоким выходом. На второй стадии альдимин цик-
лизуют под действием сильной кислоты. В условиях циклизации возможен гид-
ролиз имина, что снижает выход продукта циклизации. Лучшие результаты на
стадии циклизации достигаются при использовании системы трифторуксусная
кислота — трифторид бора [107].
Вторая стадия синтеза Померанца—Фрича аналогична процессам циклиза-
ции в синтезах Комба и Скраупа. Первоначальное протонирование способству-
ет отщеплению молекулы этанола и образованию электрофильной частицы,
впоследствии атакующей ароматическое кольцо. На заключительной стадии
происходит отщепление второй молекулы этанола
Электрофильный характер циклизации объясняет, почему присутствие в
арилальдегиде электронодонорных заместителей (особенно в шрс-положении к
месту электрофильной атаки, что приводит к изохинолинам, содержащим заме-
ститель в положении 7) обеспечивает лучшее протекание циклизации, а элект-
роноакцепторные заместители затрудняют процесс.
Проблему, связанную с гидролизом иминов в условиях циклизации, можно
избежать при использовании субстратов с более низкой степенью окисления и
содержащих при атоме азота тозильную группу, которая способна к последующе-
му элиминированию в виде толуолсульфиновой кислоты. Такие субстраты мож-
но получить при восстановлении и последующем тозилировании иминов [108]
или при бензилировании натриевой соли К-тозил-2,2-диметоксиэтиламина
[109]. Альтернативный подход к таким соединением связан с бензилированием
N-тозиламиноацеталя бензиловым спиртом в условиях реакции Мицунобу [110].
Циклизация ацеталя бензиламиноуксусного альдегида под действием хлорсуль-
фоновой кислоты представляет собой прямой метод получения ароматических
производных изохинолина [111].
186
Глава 6
Изохинолины, содержащие заместитель в положении 1, трудно получить при
использовании стандартного метода Померанца—Фрича. На первой стадии син-
теза таких производных изохинолина необходимо провести конденсацию арил-
кетона с ацеталем аминоуксусного альдегида, однако такая реакция идет менее
гладко, чем в случае ароматического альдегида. Для того чтобы избежать затруд-
нения такого рода, предложено использовать конденсацию соответствующего
бензиламина с диэтилацеталям глиоксаля для получения изомерного имина и
его дальнейшую конденсацию под действием кислоты [112].
6.16.1.5. Изохинолины из арилэтиламидов
Для амидов или иминов, полученных при взаимодействии 2-арилэтиламинов с
производными карбоновых кислот или альдегидами, возможно замыкание цик-
ла, приводящее к 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам соответст-
венно. Последующее окисление позволяет получать таким образом ароматиче-
ские производные изохинолина.
Синтез Бишлера—Напиральского [ 113]
В классическом варианте синтеза Бишлера—Напиральского амид, получен-
ный при реакции 2-арилэтиламина с хлорангидридом или ангидридом карбо-
новой кислоты, циклизуется с потерей молекулы воды с образованием 3,4-ди-
гидроизохинолина, который легко дегидрируется при действии палладиевого
катализатора, серы или дифенилдисульфида. В качестве конденсирующих
агентов обычно используют пентаоксид фосфора, фосфорилхлорид и пента-
хлорид фосфора. Вероятно, что в качестве интермедиата такой циклизации
образутся иминохлорид [114] или иминофосфат. Иминохлорид может быть
выделен, а его последующее взаимодействие с кислотами Льюиса приводит к
образованию изонитрилиевых солей, которые легко циклизуются в 3,4-дигид-
роизохинолины [115].
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
187
I MeCOCI
NH2 95%
И в этом случае циклизация связана с электрофильной атакой по бензольно-
му кольцу, поэтому наилучшие результаты достигаются при наличии в бензоль-
ном кольце заместителей, активирующих электрофильное замещение. При
использовании субстратов, содержащих заместители в мета-положении, обра-
зуются только 6-замещенные изохинолины.
Конденсация родственных уретанов под действием ангидрида трифторме-
тансульфоновой кислоты и 4-диметиламинопиридина приводит к образованию
1-изохинолонов. Возможно эта комбинация реагентов подходит и для стандарт-
ного варианта циклизации с образованием 3,4-дигидроизохинолина [116]. При-
менение пентаоксида фосфора и фосфорилхлорида для циклизации уретанов
ограничено субстратами, содержащими активирующие заместители в бензоль-
ном кольце [117].
Модификация Пикте—Гамса
При использовании в синтезе Бишлера-Напиральского арилэтиламинов, спо-
собных превращаться в условиях реакции в ненасыщенные соединения, сразу
могут быть получены полностью ароматические производные изохинолина. Для
этого амиды р-метокси- или p-гидрокси-р-ариламинов нагревают с обычно ис-
пользуемыми конденсирующими агентами. Не совсем ясно, происходит ли де-
гидратация таких амидов с образованием непредельных амидов на начальном
этапе процесса или дегидратация приводит к образованию оксазолидина [118].
ОН
Me
6.16.1.6. Изохинолины из активированных арилэтиламинов и альдегидов
Синтез Пикте-Шпенглера [119]
Арилэтиламины легко реагируют с альдегидами с образованием иминов с высо-
кими выходами. Циклизация таких иминов, катализируемая кислотами, приво-
дит к образованию 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. Следует отметить, что цик-
188
Глава 6
лизация иминов приводит к тетрагидроизохинолинам в отличии от циклизации
амидов, при которой образуются дигидропроизводные. При протонировании
имина генерируется электрофильная частица, аналогичная возникающей в ре-
акции Манниха. Поскольку электрофильность таких соединений существенно
ниже электрофильности интермедиатов, образующихся при синтезе Бишлера—
Напиральского, для замыкания цикла необходимо присутствие сильных акти-
вирующих заместителей, причем в определенных положениях бензольного
кольца.
водн. НСНО
нагревание
100%
водн. HCI
100'С
80%
Присутствие гидроксильных групп в бензольном кольце сильно активирует
такие процессы; при этом замыкание цикла возможно в черезвычайно мягких
«физиологических» условиях [120].
СН2Аг
Обычные приемы дегидрирования позволяют легко превратить производ-
ное тетрагидроизохинолина в полностью ароматические соединения. Более ин-
тересна возможность селективного окисления тетрагидроизохинолинов в
3,4-дигидроизохинолины с использованием перманганата калия и краун-эфи-
ров [121].
6.16.1.7. Современные методы
Ряд недавно описанных синтетических подходов к хинолинам и изохинолинам
основан на использовании разнообразных процессов. Например, при озоноли-
зе индена образуется гомофталевый альдегид, который при взаимодействии с
аммиаком превращается в результате замыкания цикла в полностью ароматиче-
ский изохинолин [122]. Другой подход к генерированию родственного дикарбо-
нильного соединения связан с литиированием по боковой цепи циклогексили-
мина орт о-метил бензальдегид а с последующим ацилированием литиевого
производного амидом Вайнреба [123].
Оз
МеОН.-78 С
затем Me2S
nh4oh rill
6,%
Другой родственный подход связан с литиированием по ортло-положению
арилбромидов с целью получения ортло-бромарилальдегидов, которые впослед-
ствии превращаются в изохинолины в результате катализируемой палладием
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
189
реакции с терминальными ацетиленами и циклизации с аммиаком [124]. Приве-
денная ниже схема демонстрирует использование этого подхода для получения
moho-N-оксидов нафтиридина при реакции алкинилальдегидов с гидроксила-
мином вместо аммиака [125].
HOCPh
LDA
PdCI2(PPh3)2
Br THF,—78’С
затем DMF
92% *
Br Cui, Et3N
DMF, 20 *C
67%
CHO
Подход к синтезу изохинолинов, связанный с применением 1,2-моноазаби-
силидов, включает в себя реакцию Виттига и аза-реакцию Виттига с участием
фталевого диальдегида [126].
сно
сно
Ph3P=NCH2P(O)(OEt)2
n-BuLi, 20 -С г
55%
Некоторые из описанных методов синтеза хинолинов и изохинолинов связа-
ны с одновременным образованием двух связей С—С. 2-Арилхинолины можно
получить при реакции оснований Шиффа с эфирами енолов в присутствии
трифлата иттербия(Ш) [127]. 2-Хлор-З-формилхинолин легко образуется при
взаимодействии ацетанилида с фосфорилхлоридом и диметилформамидом
[128]. Для синтеза изохинолинов также может быть использована реакция эфи-
ров арилуксусных кислот с нитрилом и ангидридом трифторметансульфоновой
кислоты [129].
СН2=С(Ме)ОМе JL
г п Yb(QTf)3. MeCN, 20 ‘С
L II 74%
X5b'XX,N<X>4Ph N Ph
х. РОС13
11 PMF, кипячение
NHAc
В синтезе 2-хинолона [130] эфир тлрянс-коричной кислоты изомеризуется
при замыкания цикла.
МеО МеО
СО2Ме
SnCI2 _ ____________
EtOH, 70*С кипячение
М
3 н. HCI
94% 63%
МеО
Катализируемая палладием реакция ор/ио-иодарилальдегидов с ацетиленами
приводит к образованию изохинолинов, при этом происходит отщепление заме-
стителя у атома азота [131]. Необычный способ синтеза хинолина связан с обра-
зованием на ключевой стадии связи между бензольным кольцом и атомом азота
Взаимодействие оксимов 2-арилэтилкетонов с перренатом тетра-н-бутиламмо-
ния приводит к образованию хинолинов. В зависимости от строения ароматиче-
190
Глава 6
ского заместителя реализуется либо механизм циклизации, включающий элект-
рофильную атаку по орио-положению ароматического цикла, либо «лсо-заме-
щение с последующей перегруппировкой [132].
PhCsCCOgEt
Ph3P, Na2CO3
DMF, 100 Х*
"Ч-Ви
Pd(OAc)2
Разработан метод синтеза хинолинов, использующий радикальную циклиза-
цию [133]. Такой подход нашел применение в полном синтезе камптотецина
[134] — антибиотика, обладающего противоопухолевой активностью. Ниже
приведена последовательность, приводящая к образованию камптотецина и ме-
ханизм его образования [135]:
(Me3Sn)2,
освещение
PhNsC~ г
95%
6.16.2. Примеры синтезов некоторых важных производных хинолина и
изохинолина
6.16.2.1. Хлорохин [136]
Хлорохин представляет собой синтетический антималярийный препарат.
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
191
6.16.2.2. Папаверин [137]
Папаверин — алкалоид опийного мака, мягкий мышечный релаксант, применя-
емый в качестве сосудорасширяющего средства. Приведенный ниже метод син-
теза папаверина иллюстрирует использование модификации Пикте—Гамса:
6.16.2.3. Метоксатин [138]
Метоксатин — кофактор ферментов бактерий, участвующий в метаболизме
метанола. Приведенный ниже полный синтез этого соединения особенно инте-
ресен, поскольку включает синтез производного изатина (разд. 17.17.4) и его
дальнейшие превращения:
водн. С1зССН=О
H2NOH, Na2SO4
BrH2
МеСОСО2Н
КОН
затем МеОН
H2SO4
50% **
конц. HNO2
конц. H2SO4,0 *С
CO2Me
NO2 СОгМе
СО2Ме
_ NBS
<FhC0^ r
L II J 100%ж
65%
СО2Ме
М
192
Глава 6
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 4 и 6
(а) По каким положениям и почему идет нитрование хинолина и изохинолина?
(б) Какое положение в хинолине и изохинолине наиболее склонно к реакциям с нук-
леофильными реагентами и почему?
(в) Какое положение в хинолине и изохинолине наиболее подвержено радикальной
атаке?
(г) Каким путем можно селективно восстановить гетероциклический фрагмент хино-
лина и изохинолина?
(д) Каким путем можно превратить 4-метилхинолин в 4-этилхинолин?
(е) Каким путем можно превратить 1) изохинолин в 2-метил-1-изохинолон, 2) хино-
лин в 2-цианохинолин?
(ж) Каким путем можно получить 6-метокси-2,4-диэтилхинолин?
(з) Каким путем можно получить 2-этил-3-метилхинолин-4-карбоновую кислоту из
анилина (см. также разд. 17.17.4)?
(и) Какой метод синтеза изохинолинового никла подходит для получения 6-метокси-
изохинолина?
(к) Каким образом можно получить 7-метокси-1-фенилизохинолин из 2-(4-метокси-
фенил)этил амина?
Упражнения повышенной сложности
1. Укажите структуру продуктов нитрования, образующихся с высокими выходами:
(a) C16H12N2O2 из 1-бензилизохинолина; (б) С10Н8К2Оз из 6-метоксихинолина;
(в) Ci0H8N2O3 из 7-метоксиизохинолина.
2. Напишите последовательность превращения хинолина в 3-бромхинолин реак-
цией брома в смеси СС14 — пиридин.
3. Предложите строение соединения CieHieCINО4, полученного из 1,3-дихлоризохи-
нолина и NaCH(CO2Et)2.
4. Предложите строение соединения Ci5Hi8N2OS, полученного при взаимодействии
2-пивалоиламинохинолина последовательно с 3 молями н-бутиллития и затем с
диметилдисульфидом.
5. Напишите механизм восстановления иодида 2-метилизохинолиния в 2-метил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин при взаимодействии с боргидридом натрия в эта-
ноле.
6. Приведите структурную формулу наиболее стабильного таутомера 3-оксихиноли-
на и 1-, 4- и 8-оксиизохинолинов.
7. Предложите механизм образования метилового эфира 2-метилхинолин-З-кар-
боновой кислоты при взаимодействии анилина с метиловым эфиром ацетоук-
сусной кислоты (-» СпН1зЬЮ2) и затем продукта реакции с диметилформами-
дом/РООз.
8. Предложите строение хинолина, образующегося в результате следующих реакций:
(а) 2-метоксианилина с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
при 250 °C, Ci2HhNO4; (б) при нагревании 3-хлоранилина с диэтиловым эфиром
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза 193
Этоксиметиленмалоновой кислоты при 250 °C и затем нагревании с водным рас-
твором гидроксида натрия, C10H6CINO3.
9. Предложите строение производных хинолина, полученных из (а) изатина при его
взаимодействии с гидроксидом натрия и затем с ацетофеноном, С^НцЬГОг;
(б) изатина при его взаимодействии с гидроксидом калия и затем 3-хлорпирови-
ноградной кислотой, CI0H7NO3; (в) из N-ацетилизатина и гидроксида натрия,
C10H7NO3.
10. Предложите структуры гетероциклических соединений, полученных в результате
следующих реакций: (а) 2-аминобензалвдегида и барбитуровой кислоты (разд.
7.10), Cj 1H7N3O2; (б) этиленацеталя 2-аминобензальдегида и диметилового эфира
ацетиленкарбоновой кислоты, CuHuNOe; (в) 2-аминоацетофенона и 2-ацетилти-
офена, ChHuNS; (г) 2-аминобензофенона и димедона, C21H19NO; (д) 2-аминопи-
ридин-3-карбалвдегида и 1-фенилсульфонилацетона, C15H12N2O2S; (е) 4-амино-
пиримидин-5-карбалвдегида и сс-тетралона, C15H11N3.
Литература
1. Maske «Isoquinoline alkaloids», р. 423, Stanek J., «Phthalide isoquinoline alka-
loids», p. 433, Kulka M., «Bisbenzylisoquinoline alkaloids», p. 439 в книге: The
Alkaloids, Chemistry and biology, Manske R.H.F. (ed.), Vol. 7, Academic Press, 1960;
Lundbom J., p. 255 в книге: The Alkaloids, Chemistry and Biology, Brossi A. (ed.), Vol.
21,1983.
2. «The cyanine dyes and related compounds», в книге: The chemistry of heterocyclic com-
pounds, Series Ed. Weissbeiger A., Vol. 18, Hamer F. M. (ed.), Wiley-Interscience,
1964.
3. Bresse! U.t KatritzkyA. R., Lea J. R. J. Chem. Soc. (B), 1971,4.
4. Austin M. Ж, Ridd J. H. J. Chem. Soc., 1963, 4204; Moodie R. B., Schofield K,
Williamsin M. J. Chem. Ind. (London), 1963, 1283, Dewar M. J. S., Maitlis P. M.
J. Chem. Soc., 1957, 2521.
5. BeislerJ. A. Tetrachedron, 26,1961 (1970).
6. McCasland G. E. J. Org. Chem., 11,277 (1946).
7. Butler J. C., Gordon M. J. Heterocycl. Chem., 12,1015 (1975).
8. Gordon M., Pearson D. E. J. Org. Chem., 29, 329 (1964).
9. Kress T. J., Costantino S. M. J. Heterocycl. Chem., 10,409 (1973).
10. Hoogerweiff S., van Dorp W. A. Chem. Ber., 12,747 (1889).
11. Queguiner G., Pastour P. Bull. Soc. Chem. Fr., 1968,4117.
12. O’Murcha C. Synthesis, 1989, 880.
13. Cochran J. C., Little B< F. J. Org. Chem., 26, 808 (1961).
14. Hoogerwerff S., van Dorp. W. A. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 4,285 (1885).
15. Geissman T. A., ShclatterM. J., Webb I. D., Roberts J. D. J. Org. Chem., 11,741 (1946).
16. Makosza M., Kinowski A., Danikiewicz W., Mudryk B., Justus Liebigs Ann. Chem., 1986,
69-
17. Bergman B., Holmquist R., Smith R., Rosenberg E., Ciurash J., Hardcastle K, Visi M.
J. Am. Chem. Soc., 120, 12818 (1998).
18. Zoltewicz J., Helmick L. S., Oestreich T. M., King R. W., Kandetzki P. E. J. Org. Chem.,
38, 1947 (1973).
194
Глава 6
19. Tondys Н, van derPlasH. C., Wozniak M. J. Heterocycl. Chem., 22,353 (1985).
20. Bergstrom F. W. Justus Liebigs Ann. Chem., 515, 34 (1935); Ewing G. W., Steck E. A.
J. Am. Chem. Soc., 68, 2181 (1946).
21. Wozniak M., Baranski A., Nowak K, van der Plas H. C. J. Org. Chem., 52,5643 (1987);
Womiak M., Baranski A., Nowak K., Poradowska H. Justus Liebigs Ann. Chem., 1990,
653; Wozniak M., Nowak K. Justus Liebigs Ann. Chem., 1994, 355.
22. Baik W., Yun S., Rhee J. U., Russell G. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996,1777.
23. Vanderwalle J. J. M., de RuiterE., Reimlinger H., Lenaers R. A. Chem. Ber., 108, 3898
(1975).
24. Simchen G., Kramer W. Chem. Ber., 102, 3666 (1969).
25. Sanders G. M., van Dijk M., den Hertog H. J. Reel. Trav. Chem. Pays-Bas, 93, 198
(1974).
26. Verbeek J., George A, V. E., de Jong R. С. P., Brandsma L. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1984, 257; Godard A., Jaquelin J.-M. Quegeiner G. J. Organomet. Chem.,
354,273 (1988); Jacquelin J. M., Robin K, Godard A., Queguiner G. Can. J. Chem., 66,
1135 (1988), Marsais E, Godard A., Queginer G. J. Heterocycl. Chem., 26, 1589 (1989).
27. Gilman H, Reel J. A. J. Am. Chem. Soc., 73, 32 (1951).
28. Alvarez M., Salas M.r Rigat LI., de Veciana A., Joule J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1,1992,351.
29. Fernandez M., de la Cuesta E., Avendano C. Synthesis, 1995,1362.
30. Gilman K, Soddy T. S. J. Oig. Chem., 22,565 (1957); ibid., 23,1584 (1958); PinderR. M.,
Burger A. J. Med. Chem., 11, 267 (1968); Ishikura M., Mono T., Oda I., Terashima M.
Heterocycles, 22,2471 (1984).
31. Wommack J. B., Barbee T. G., Thoennes D. J., McDonald M. A., Pearson D. E.
J. Heterocycl. Chem., 6,243 (1969).
32. Baradarani M. M., Dalton L., Heatley F, Joie J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1985,
1503.
33. Prasad A. S. Stevenson T. M., Citineni J. R., Nyzam V, Knochel P. Tetrahedron, 53,7237
(1997).
34. Edo K, Sakamoto T., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 27, 193 (1979); Sakamoto T.,
Shiraiwa M., Kondo Y., Yamanaka H. Synthesis, 1983, 312; Ma H., WangX., DengM.
Synth. Commun., 29, 2477 (1999).
35. Pridgen L. N. J. Heterocycl. Chem., 17, 1289 (1980); Tamao K, Kodama S.t Nakajima L,
Kumada M., Minato A., Suzuki К Tetrahedron, 38,3347 (1982).
36. Giufolini M. A., Mitchell J. W., Roschanger F. Tetrahedron Lett., 37,8281 (1996).
37. Ford A., Sinn E., Woodward S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997,927.
38. Girard G. R., Bondinelli W. E., Hillegass L. M., Holden K. G., Pendleton R. G.,
VzinskasL J. Med. Chem., 32, 1566 (1989).
39. Nose A., Kudo T. Chem. Pharm. Bull., 32,2421 (1984).
40. Ranu В. C., Jana U., SarkarA. Synth. Commun., 28,485 (1998).
41. VierhapperF. W., ElielE. L. J. Oig. Chem., 40,2729 (1973); Patrick G. L. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1995, 1273.
42. Birch A. J., Lehman P. G. Tetrahedron Lett., 1974, 2395.
43. Huckel W, Graner G. Chem. Ber., 90,2017 (1957).
44. Braude E. A., Hannah J., LinsteadR. J. Chem. Soc., 1960,3249.
45. Jackman L. M., Packham D. I. Chem. Ind. (London), 1955, 360.
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза
195
46. «1,2-Dihyd го isoquinolines», Dyke S. F. Adv. Heterocycl. Chem., 14,279 (1972).
47. Muren J. E, Wiessman A. J. Med. Chem., 14,49 (1971).
48. Minter D. E., Stotter P. L. J. Org. Chem. 46,3965 (1981).
49. Fukuzumi S., Noura S. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994,287.
50. Day F. H, Bradsher С. K., Chen N-К J. Org. Chem., 40, 1195 (1975).
51. Nicolas T. E, Franck R W. J. Org. Chem., 60,6904 (1995).
52. AlbiniA., Bettinetti G. E, Minoli G. Tetrahedron Lett., 1979,3761; idem, Org. Synth., 61,
98(1988).
53. Buchardt O. Acta Chem. Scand., 18, 1389 (1964).
54. Woodward R. B., Doering W. E. J. Am. Chem. Soc., 67,860 (1945).
55. Prister-Guillouzo G., Guimon C., Frank J., Ellison J. KatritzkyA. R. Justus Libeigs Ann.
Chem. 1981,366.
56. The quinolones, Andriole V. T. (ed.), Academic Press, London, 1988.
57. «3(2H)-Isoquinolones and their saturated derivatives», Hazai L. Adv. Heterocycl.
Chem., 52, 155 (1991).
58. Adams A., Hey D. H J. Chem. Soc., 1949,255; Schofield К Swain T., ibid., 1367.
59. Kawazoe Y., Yoshioka Y. Chem. Pharm. Bull., 16,715 (1968).
60. Horning D. E., Lacasse G., MuchowskiJ. M. Can J. Chem., 49,2785 (1971).
61. Gabriel S., Coman J. Chem. Ber., 33,980 (1900).
62. Kanishi K, Onari Y., Goto S., Takahashi K. Chem. Lett., 1975,717.
63. Ogata Y., Kawasaki A., Hirata H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1972, 1120.
64. Kaslow С. E, Stayner R D. J. Am. Chem. Soc., 67,1716 (1945).
65. Wislicenus W., KleisingerE. Chem. Ber., 42,1140 (1909).
66. Burger A., Modlin L. R. J. Am. Chem. Soc., 62,1079 (1940).
67. Dyson P., Hammick D. J. Chem. Soc., 1937,1724.
68. Quast H, Schmitt E. Justus Liebigs Ann. Chem., 732,43 (1970).
69. Gensler W. J., Shamasundar К T. J. Oig. Chem., 40, 123 (1975).
70. Окисление до «-оновых» соединений с использованием феррицианидов см.:
Bunting J. W., Lee-Young Р. A., Norris D. J. J. Org. Chem. 43,1132 (1972); окисление
Ог см: Ruchirawat S., Sunkul S., Thebtaranonth Y., Thirasasna N. Tetrahedron Lett.,
1977,2335.
71. Schultz O.-E., Amschler U. Justus Liebigs Ann. Chem., 740, 192 (1970); см. также
Bunting J. W., Meathrel W. G. Can J. Chem., 52, 303 91974).
72. Diaba E, Lewis.I., Grignon-Dubois M., Navarre S. J. Org. Chem., 61,4830 (1996).
73. Katayama H, Ohkoshi M., Yasue M. Chem. Pharm Bull., 28,2226 (1980).
74. Weinstock J., Boekelheide V. Oig. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,641.
75. «Reissert compounds», Popp E D. Adv. Heterocycl. Chem., 9,1 (1968); «Developments
in the chemistry of Reissert compounds (1968-1978), idem, 24,187 (1979).
76. Ezquerra J., Alvarez-Builla J. J. Chem. Cos. Chem. Cummun., 1984,54.
77. ChenevertR., LemieuzE., VoyerN. Synth. Commun., 13,1095 (1983).
78. Boger D. L., Brotherton С. E. Panek J. S., YohannesD. J. Org. Chem. 49,4056 (1984).
79. Yamaguchi R, Mochizuki K, Kozima S., Takaya H. Chem. Lett., 1994,1809.
80. Yamaguchi R., Hatano B., Nakayasu T., Kozima S. Tetrahedron Lett., 38,403 (1997).
81. Yamaguchi R., Omoto Y, Miyake M., Fuijita R Chem. Lett., 1998,547.
82. Zincke T. H, Weisspfenning G. Justus Liebigs Ann. Chem., 396,103 (1913).
83. Barbier D., Marazano C.t Das В. C, PotierP. J. Org. Chem., 63, 1767 (1998).
196
Глава 6
84. Barbier D., Marazano C., Riche C., Das В. C., Potter P. J. Org. Chem., 63, 1767 (1998).
85. Ochiai E. J. Oig. Chem., 18, 534 (1953); Yokoyama A., Ohwada T., Saito S., Shudo K.
Chem. Pharm. Bull., 45,279 (1997).
86. Ochaiai E, Ikehara M. J. Pharm. Soc. Japan, 73,666 (1953).
87. Harusawa S., Hamada Y., Shiorii T. Heterocycles, 15,981 (1981).
88. MiyashitaA., Matsuda H., lijima C., Higashino T. Heterocycles, 33, 211 (1992).
89. Hayashida M., Honda H., Hamana M. Heterocycles, 31, 1325 (1990).
90. Long R., Schofield K. J. Chem. Soc., 1953, 3161; см. также Roberts E, Turner E. E.
J. Chem. Soc., 1927, 1832.
91. Magnus P., Eisenbeis S. A., Fairhurst R. A., Iliadis T., Magnus N. A., Parry D. J. Am.
Chem. Soc., 119,5591 (1997).
92. Lauer W. M„ Kaslow С. E. Org. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955, 580; Reynolds G. A.,
Hauser C. R. ibid., 593.
93. Heindel N. D., BrodofT. A, KogelshdzJ. E. J. Heterocycl. Chem., 3,222 (1966).
94. Price C. C., Roberts R. M. Org, Synth., Coll. Vol. Ill, 1955, 272; «Aminomethylene
malonates and their use in heterocyclic synthesis», Hermecz L, Kereszturi G., Vasvdri-
DebreczyX., Wang J. Synthesis, 1987,482.
95. Chen B., HuangX., Wang J. Syntesis, 1987,482.
96. Маске P, X, Ф., Кулка M. «Синтез хинолинов по методу Скраупа», в сборнике:
Органические реакции, т. 1, с. 100, ИЛ, М., 1954.
97. Clarke Н, Т., Davis А, Ж, Org. Synth., Coll., Vol. 1,1932, 478.
98. Mosher H S, Yanko W. H, Whitmote F. C, Org. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955, 568.
99. SongZ., Metrzman M., Hughes D. L. J. Heterocycl. Chem., 30, 17 (1993).
100. «The Fridlander synthesis of quinolines», Cheng C.-C, Yan S.-J. Org. React., 28,37 (1982).
101. Удобный метод синтеза таких соединений см.: Okabe М., Sun R.-C. Tetrahedron.,
51, 1861 (1995).
102. FehnelE. A. J. Org. Chem., 31,2899 (1966).
103. Boger D. L, Chen J.-H. J. Oig. Chem., 60,7369 (1995).
104. Ho L-S., GongL., MuchowskiJ. M. J. Oig. Chem., 56,7288 (1991).
105. Calaway P. K, Henze H. R. J. Am. Chem. Soc., 61,1355 (1939).
106. Генслер В.Д. «Синтез изохинолинов по методу Померанца—Фритша», Органиче-
ские реакции, т. 6, с. 218, ИЛ, М., 1953.
107. KucznierzR., DickhautJ., LeinertH., von derSaal W. Synth. Commun., 29,1617 (1999).
108. Birch A. J., Jackson A. H, Shannon P. V. R. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1974,2185.
109. Boger D. L., Brotherton С. E., Kelley M. D. Tetrahedron, 37, 3977 (1981).
110. Garcia A.t Castedo L., Dominquez D. Synlett, 1993, 271; Larghi E. L., Kaufman T. S.
Tetrahedron Lett., 38,3159 (1997).
111. KidoK., Watanabe Y. Heterocycles, 14, 1151 (1980).
112. Schlittler E, Muller J. Helv. Chim. Acta., 31,914 (1948).
113. Уэли В. M., Говиндачари Т. Р. «Синтез 3,4-дигидроизохинолинов и подобных им
соединений по методу Бишлера — Наперальского», в сборнике: Органические
реакции, т. 6, с. 86, ИЛ, М., 1953.
114. NagubandiS., Fodor G. J. Heterocycl. Chem.6 17,1457 (1980).
115. Ban Y., Wakamatsu T., Mori M. Heterocycles, 6, 1711 (1977).
116. Banwell M. G., Bissett B. D., Busato S., Cowden C. L, Hockless D. C. R.t Holman J. W.,
Reed R. W, WuA. W. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995,2551.
Хинолины и изохинолины: реакции и методы синтеза 197
117. WangX., Tan J., GrozingerK. Tetrahedron Lett., 39,6609 (1998).
118. Fitton A. O,, Frost J, R. Zakaria M. M.> Andrew G. J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1973,889.
119. Уэли В. M., Говиндагари Т. Р. «Синтез тетрагидроизохинолинов и подобных им со-
единений по методу Пикте — Шпенглера Э, в сборнике: Огранические реакции,
т. 6, с. 177, ИЛ, М., 1953.
120. Schdpf С., Salzer W. Justus Liebigs Ann. Chem., 544,1 (1940).
121. Venkov A. P., Statkova-Abeghe S. M. Tetrahedron, 52,1451 (1996).
122. Miller R. B., Firncke J. M. J. Oig. Chem., 45, 5312 (1980).
123. Flippin L. A.t MuchowskiJ. M. J. Org. Chem., 58,2631 (1993).
124. Sakamoto T., Kondo Y., Miura N., Hayashi K, Yamanaka H. Heterocycles, 24, 2311
(1986).
125. NumataA., Kondo Y, Sakamoto T. Synthesis, 1999, 306.
126. Katritzky A. R., Jiang J., Greenhill Y. V. J. Org. Chem., 58,1987 (1993).
127. Makioka K, Shindo T., Taniguchi Y, TakakiK., Fujiwara Y. Synthesis, 1995,801.
128. Meth-Cohn O., Narine B., Tarnowski B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1520;
Righy J. Y., Danca D. M. Tetrahedron Lett., 38,4969 (1997).
129. Martinez A. G., Fernandez A. H., VilchezD. M., Gutierrez M. L. L., Subramanian L. R.
Synlett, 1993,229.
130. Holzapfel С. Ж, Dwyer C. Heterocycles, 48,215 (1998).
131. Roesch K. R., LarockR. C. J. Org. Chem., 63, 5306 (1998).
132. Kusama H, Yamashita Y., Uchiyama K, Norasaka K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 70, 965
(1997).
133. Curran D. P, Liu H. J. Am. Chem. Soc., 113,2127 (1991).
134. Curran D. P., Josien H., Ko S.-B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 34,2863 (1995).
135. Curran D. R, Liu H., Josien H., Ko S-B. Tetrahedron, 52, 11385 (1996).
136. Surrey A. R, Hammer H. F. J. Am. Chem. Soc., 68,113 (1946).
137. Pictet A., Gams A. Chem. Ber., 42,2943 (1909).
138. GainorJ. A., Weinreb S. M. J. Org. Chem., 47,2833 (1982).
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ
СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ И БЕНЗОПИРИЛИЯ,
ПИРОНОВ И БЕНЗОПИРОНОВ
катион пирилия 2-пирон 4-пирон
катион хромилия
катион изохромилия
Катион пирилия обладает весьма интересными свойствами. Этот катион прояв-
ляет ароматический характер и, вследствие этого, как можно предположить,
стабилен, тем не менее он обладает очень высокой реакционной способностью.
Аналогичные свойств характерны для катиона тропилия и циклопентадиениль-
ного аниона. Тот факт, что катионы пирилия легко реагируют с нуклеофильны-
ми реагентами с образованием неароматических соединений, свидетельствует
лишь об их относительной стабильности; если же такие катионы не были бы
ароматическими, весьма сомнительно, что они вовсе существовали бы. Перхло-
рат пирилия — соединение, обладающее удивительной стабильностью, он не
разлагается при нагревании до температуры ниже 270 'С, в то же время легко
реагирует с водой даже при комнатной температуре с образованием неаромати-
ческих соединений.
Типичные реакции пирилиевого катиона
Свойства катионов пирилия лучше всего сравнивать со свойствами пириди-
ниевых катионов. Пирилиевые катионы не вступают в реакции электрофильно-
го замещения; кроме того, для катионов бензопирилия также неизвестны реак-
ции электрофильного замещения в бензольном кольце. Последний факт демон-
стрирует существенное отличие свойств катионов бензопирилия от свойств
катионов хинолиния и изохинолиния и подчеркивает сильное дезактивирую-
щее влияние положительно заряженного атома кислорода.
Ионы пирилия легко присоединяют нуклеофильные агенты по «-положе-
нию с образованием 1,2-дигидропиранов, дальнейшие превращения которых
обычно связаны с раскрытием цикла. В действительности, все известные реак-
ции солей пирилия связаны именно с таким характером превращений. Часто
Общая характеристика реакционной способности солей пирилия и бензопирилия 199
бывает так, что первоначальное раскрытие цикла влечет за собой спонтанное за-
мыкание альтернативного цикла и образование в результате этого процесса бен-
зоидной ароматической системы (в том случае, если Y содержит подвижный
атом водорода, присоединенный к атому углерода) или пиридинового производ-
ного (если Y — аминохруппа).
Анализ резонансных форм катиона пирилия показывает, что в а- и у-поло-
жениях катиона сосредоточен большой положительный заряд, однако практи-
чески все известные реакции присоединения нуклеофильных агентов проходят
исключительно по a-положению. В этом случае уместно вспомнить влияние по-
ложительно заряженного гетероатома в пиридиновом цикле на реакционную
способность а- и у-положений. Катионы пирилия более склонны к реакциям с
нуклеофильными реагентами, чем катионы пиридиния, поскольку положи-
тельный заряд на атоме кислорода менее выгоден, чем положительный заряд на
атоме азота. В этом случае также уместна аналогия со свойствами карбонильных
соединений, поскольку нуклеофильное присоединение к катиону пирилия по
своей сути родственно часто встречающимся катализируемым кислотами реак-
циям (О-протонированных) карбонильных групп.
сравните
R1
Возвращаясь к бензопирилиевым системам, следует отметить наличие у них
совершенно аналогичных свойств — легкое присоединение нуклеофильных
агентов, причем по положению гетероциклического фрагмента, соседнему с по-
ложительно заряженным атомом кислорода. Интересно взаимодействие двух
изомерных бензопирилиевых систем с аммиаком; в одном случае такое взаимо-
действие приводит к изохинолину, а в другом не приводит к образованию хино-
лина. Хотя и в последнем случае присоединение аммиака все же происходит,
высокая энергия процессов, приводящих к образованию хинолиновой структу-
ры, не позволяет им осуществиться.
200
Глава 7
Пироны — кислородные аналоги пиридонов — представляют собой депро-
тонированные а- и у-гидроксипирилиевые соли. Есть лишь немного поводов
для того, чтобы рассматривать эти соединения как ароматические; вероятно,
лучше всего рассматривать а- и у-пироны как ненасыщенные циклические лак-
тоны и р-гидрокси-а,р-ненасыщенные кетоны соответственно. Например,
2-пирон гидролизуется щелочью так же легко, как и сложный эфир (лактон).
Примечательно, что пироны превращаются в соответствующие пиридоны при
взаимодействии с аммиаком, в то время как из пиридонов ни при реакции со
щелочью, ни при взаимодействии с водой пироны не мыуг быть получены. Для
пиронов и бензопиронов известно несколько реакций электрофильного заме-
щения при атоме углерода, кислородный заместитель направляет атаку электро-
фила в орто- и лярд-положения. В этом случае также происходит электрофиль-
ное присоединение по двойной связи, что дополнительно свидетельствует в
пользу неароматического характера этих соединений. Легко осуществимые ре-
акции Дильса—Альдера с участием диеновой системы 2-пиронов еще раз под-
тверждают изложенное выше.
Циклизация ненасыщенных 1,5-дикарбонильных соединений приводит к
образованию солей пирилия; при этом в реакционной среде должны отсутство-
вать какие-либо нуклеофильные агенты, способные присоединяться к катионам
пирилия сразу после их образования. Замыкание цикла в 1,3,5-трикетонах, ката-
лизируемое кислотой, приводит к образованию 4-пиронов.
Бензопирилиевые соли образуются при взаимодействии фенолов с 1,3-ди-
карбонильными соединениями в кислых средах, способствующих дегидрата-
ции. Аналогично реакции фенолов с эфирами 1,3-кетокислот приводят к обра-
зованию бензопиронов.
R2 ~2hhOr
R1
R3
8
КАТИОНЫ ПИРИЛИЯ, 2- И 4-ПИРОНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
4£Y)
5[|^3 (Р)
1°
SbCI6~
2Н-пиран
4Н-пиран
2-пирон
(а-пирон)
[2Н-пиран-2-он]
пирилия
гексахлорантимонат (V)
4-пирон
(У-пирон)
[4Н-пиран-4-он]
Соли пирилия [1,2], особенно перхлораты, тетрафторбораты и гексахлорани-
монаты(У), представляют собой стабильные, но весьма реакционноспособные
соединения. Чаще других используются перхлораты пирилия, поскольку они
умерено растворимы. При использовании перхлоратов необходимо соблюдать
осторожность, так как они, особенно в сухом состоянии, склонны разлагаться со
взрывом. Катионы пирилия не обнаружены в живых организмах, хотя бен-
зо[/»]пирилиевые системы присутствуют в пигментах растений (разд. 9.1.6).
Почти все известные реакции пирилиевого катиона включают присоедине-
ние нуклеофильного реагента на первой стадии обычно по a-положению и
лишь в редких случаях по у-положению. Особенность реакций пирилиевого ка-
тиона связана с тем, что аддукты, образующиеся в результате присоединения
нуклеофилов и раскрытия цикла, склонны к последующей циклизации с обра-
зованием новых гетероциклических или карбоциклических систем (ANRORC-
процессы).
Реакции прямого электрофильного или радикального замещения для таких
систем не известны. Реакции окисления, аналогичные окислению пиридиние-
вых солей в пиридоны, также неизвестны для пирилиевых соединений.
8.1. РЕАКЦИИ КАТИОНОВ ПИРИЛИЯ
8.1.1. Реакции с электрофильными реагентами
8.1.1.1. Протонный обмен
При нагревании солей 2,4,6-трифенилпирилия в дейтероуксусной кислоте на-
блюдается обмен протонов в положениях 3 и 5, однако, вероятно, этот процесс
не включает протонирования пирилиевого катиона, а реализуется с участием
равновесной концентрации аддукта — эфира енола, образующегося в результа-
те присоединения ацетат-иона по положению 2 [3].
202
Глава 8
8.1.1.2. Нитрование
Нитрование катиона 2,4,6-трифенилпирилия идет в бензольное кольцо [4], при-
меры нитрования самого пирилиевого катиона неизвестны.
8.1.2. Присоединение нуклеофильных реагентов
Нуклеофильные реагенты присоединяются к пирилиевым катионам по положе-
нию, соседнему с атомом кислорода, и обычно такие процессы аналогичны
реакциям протонированных по атому кислорода карбонильных соединений.
8.1.2.1. Реакции с водой и гидроксид-ионом
Склонность катионов пирилия к присоединению нуклеофилов существенно
варьируется: так, незамещенный пирилиевый катион присоединяет молекулу во-
ды даже при 0 °C, а 2,4,6-тримстилпирилисвый катион остается неизменным в
воде при 100 ’С. Присоединение гидроксид-иона во всех случаях проходит чрез-
вычайно легко.
Типичный пример — превращение 2-метил-4,6-дифенилпирилиевого кати-
она [5]. В этом случае образующийся на первой стадии 2-гидрокси-2Н-пиран,
который представляет собой циклический полуацеталь енола, находится в рав-
новесии с доминирующим ациклическим таутомером, вероятно образующимся
в результате катализируемых протоном превращений, поскольку аддукт, полу-
чающийся при присоединении метоксид-иона, остается циклическим [6]. Взаи-
модействие таких ациклических ненасыщенных кетонов с кислотами приводит
к образованию первоначального пирилиевого катиона (разд. 8.3.1).
В случае катионов пирилия, содержащих а-алкильные группы, при исполь-
зовании сильной щелочи происходит замыкание альтернативного цикла и обра-
зование бензоидной структуры. Так, например, при нагревании соли 2,4,6-три-
метилпирилия со щелочью в результате альдольной конденсации первоначаль-
но образующегося ациклического интермедиата получается 3,5-диметилфенол,
как показано ниже [7]:
Ме
водн. NaOH,
нагревание
Ме
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
203
8.1.2.2. Реакция с аммиаком, первичными и вторичными аминами
Реакции аммиака и первичных аминов с солями пирилия приводят к образова-
нию пиридинов и N-алкил- и N-арил пиридиниевых солей соответственно
[7а,8]. Такие превращения представляют собой удобный метод получения азот-
содержащих гетероциклических соединений. Первоначально образующийся
аддукт в зависимости от условий может существовать в одной из многих ацикли-
ческих таутомерных форм [9]; вероятно, циклизация аминодиенонного тауто-
мера приводит к образованию пиридинового цикла.
Ме
Фводн. NH3
—
Реакция пирилиевых солей со вторичными аминами, разумеется, не может
сопровождаться образованием пиридинового цикла. При наличии в a-положе-
нии пирилиевого катиона метильной группы циклизация енаминного ацикли-
ческого таутомера приводит к образованию бензольной структуры, как показа-
но на приведенной ниже схеме [7а]:
Использование в реакции с солями пирилия других реагентов, содержащих
первичную аминогруппу, приводит к образованию замещенных по атому азота
производных пиридина [10]. Так, например, при использовании некоторых про-
изводных гидразина могут быть получены производные N-аминопиридинов.
Взаимодействие солей пирилия с гидроксиламином приводит к образованию
(преимущественно) N-оксидов пиридина [1, И].
8.1.2.3. Присоединение металлоорганических реагентов
Металлоорганические соединения присоединяются по a-положению пирилие-
вого катиона. При наличии заместителя в этом положении присоединение про-
ходит у-положению [12]. По положению 4 идет также присоединение органо-
купратов [13]. Образующиеся при присоединении 2Н-пираны претерпевают в
204
Глава 8
дальнейшем элекгроциклическое раскрытие цикла (причем такие процессы
проходят быстрее, чем превращение циклогексадиена в гексатриен [14]), приво-
дящее к диенонам или диеналям с сохранением геометрии двойных связей.
сю;
n-BuLi
THF, -78 *С
81%
8.1.2.4. Присоединение других карбанионных реагентов
Аналогично описанному выше присоединению металлоорганических реагентов к
пирилиевым катионам проходит и присоединение цианид-иона, приводящее к об-
разованию ациклических диенонов [15]. Реакции пирилиевых катионов со стаби-
лизированными анионами, полученными из нитрометана или 1,3-дикарбониль-
ных соединений, в результате последовательно протекающих таутомерных превра-
щений и циклизации приводят к образованию ароматических соединений [7а].
ch3no2
t-BuOK
t-BuOH, 20 *С
.77%
Для получения 2,4,6-триеновых альдегидов, все двойные связи которых
имеют /тфялс-конфигурацию, используют следующую последовательность реак-
ций [16]:
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
205
8.1.3. Реакции нуклеофильного замещения
Существует немного реакций солей пирилия, которые могут быть классифици-
рованы как реакции нуклеофильного замещения. 4-Пироны при реакции с
уксусным ангидридом в результате ацилирования карбонильного атома кисло-
рода превращаются in situ в 4-ацетоксипирилиевый катион. Для такого катиона
возможно обычное нуклеофильное замещение ацетокси-группы в положении
С(4) [17]. Аналогичным образом 4-пирон при реакции с фосфорилхлоридом
может быть превращен в 4-хлорпирилиевый катион [1].
8.1.4. Реакции со свободными радикалами
Введение алкильного заместителя в положение 4 2,6-дизамещенных катионов
пирилия можно осуществить реакцией с тетраалкилстаннанами при облучении.
Первоначально образующийся аддукт окисляется в условиях реакции с образо-
ванием 4-алкилпирилиевых солей [18].
8.1.5. Реакции с восстановителями
Присоединение гидрид-иона к катионам пирилия проходит преимущественно
по a-положению; образующиеся при этом 2Н-пираны быстро превращаются в
ациклические соединения, которые можно выделить быстрой экстракцией
органическим растворителем. В небольшом количестве образуются изомерные
4Н-пираны [19]. Одноэлектронное полярографическое восстановление пири-
лиевого катиона приводит к образованию радикалов, которые димеризуются
(разд. 5.6.3) [20].
8.1.6. Фотохимические реакции
На первый взгляд фотохимическое превращение 4-гидроксипирилиевого кати-
она в 2-пироны в кислых средах кажется необычным. В действительности такое
превращение включает образование бициклического гидроксиаллильного
катиона, который в дальнейшем превращается в бициклический эпоксицикло-
пентенон, последующая фотохимическая трансформация которого приводит к
2-пирону, как показано ниже [21]. Проведение реакции при более высоких зна-
чениях pH позволяет получить дигидроксициклопентеноны в результате присо-
единения растворителя к первоначально образующемуся интермедиату [22].
206
Глава 8
8.1.7. Реакции с диенофилами, циклоприсоединение
Реакции диполярного циклоприсоединения 3-оксидопирилиевых [23] соедине-
ний весьма интересны. Формально катион 3-гидроксипирилия становится ней-
тральным при удалении фенольного протона, хотя не всегда такой путь может
быть использован для получения 3-оксидопирилия. З-Оксидопирилиевая час-
тица вступает в реакции циклоприсоединения с участием положений 2 и 6, ана-
логично 3-оксидопиридиниевым частицам (разд. 5.8).
СН2=СНСНО
CDCI3,134*С
(•АсОН)
69% **
3-оксидопирилий
Интересный метод генерирования диполей связан с алкилированием [24]
или силилированием [25] карбонильного атома кислорода З-гидрокси-4-пиро-
нов. Внутримолекулярное диполярное циклоприсоединение с участием таких
диполей возможно и к неактивированной двойной связи [25]. Ниже приведен
пример использования аналога койевой кислоты [койевая кислота — 5-гидро-
кси-2-(гидроксиметил)-4Н-пиран-4-он] для генерирования диполя в результате
метилирования по карбонильному атому кислорода и депротонированию 3-гид-
роксильной группы под действием объемного основания.
8.1.8. Катионы алкилпирилия [26]
Атомы водорода алкильных трупп в а- и у-положениях пирилиевых катионов,
как и следовало ожидать, обладают заметной подвижностью. Реакции конденса-
ции с участием у-метильных групп проходят в некоторой степени быстрее, чем с
участием а-метильных групп [27]. Описаны реакции конденсации катионов
алкилпирилия с ароматическими альдегидами (приведена ниже) [28], триэтило-
вым эфиром ортомуравьиной кислоты [29] и диметилформамидом [30].
4-Me2NC6H4CH=O
EtOH, кипячение _
89%
MeciO?
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
207
8.2. 2 -ПИРОНЫ И 4-ПИРОНЫ
(2Н-ПИРАН-2-ОНЫ И 4Н-ПИРАН-4-0НЫ; а-ПИРОНЫ И у-ПИРОНЫ)
8.2.1. Строение пиронов
2- и 4-Гидроксипирилиевые соли обладают свойствами сильных кислот и суще-
ствуют в виде стабильных сопряженных оснований — 2- и 4-пиронов (или а- и
у-пиронов). Простые 4-пироны вполне стабильные кристаллические соедине-
ния, в то время как 2-пироны гораздо менее стабильны. Незамещенный 2-пи-
рон, обладающий запахом свежескошенного сена, медленно полимеризуется
при хранении. Фрагмент пирона редко встречается в природных соединениях; в
противоположность этому бензопироны (разд. 9.2) — кумарины и хромоны —
широко распространены в природе и имеют важное значение.
8.2.2. Реакции пиронов
8.2.2.1. Реакции электрофильного присоединения и замещения
4-Пирон представляет собой слабое основание, рЛ^-0,3, при протонировании по
карбонильному атому кислорода превращается, как правило, в кристаллические
4-гидроксипирилиевые соли. Взаимодействие 2,6-диметил-4-пирона с трет-бу-
тилбромидом в горячем хлороформе служит удобным методом получения соответ-
ствующего иодида 4-гидрокси-2,6-диметилпирилия [31]. 2-Пироны — основания,
значительно более слабые, и протонирование карбонильного атома кислорода воз-
можно только в растворах сильных кислот; образующиеся при этом соли не удает-
ся выделить. Такие же закономерности наблюдаются при взаимодействии пиронов
с алкилирующими агентами. Так, 4-пирон образует 4-метоксипирилиевые соли
при взаимодействии с диметилсульфатом [32], а метилирование карбонильного
атома кислорода 2-пирона требует использования соли Меервейна McO+BF4.
Протонный обмен в 4-пироне, катализируемый кислотой, проходит по положени-
ям 3 и 5, по-видимому, в результате протонирования атома углерода [33]:
При взаимодействии с бромом 2-пирон образует нестабильный аддукт, кото-
рый при нагревании превращается в З-бром-2-пирон [34]. Тетрафторборат нит-
рония первоначально реагирует по карбонильному атому углерода, последую-
щие превращения приводят к 5-нитро-2-пирону [35]. Примеры простых реак-
ций электрофильного замещения в 4-пироне немногочисленны, хотя известно,
что бис-диметиламинометилирование незамещенного 4-пирона проходит в
чрезвычайно мягких условиях [36].
Вг2
СС14
кипячение
44%
айо2 bf4~
MeNOg, 20 ’С
О 35% *
208
Глава 8
8.2.2.2. Реакции с нуклеофильными реагентами
2-Пироны обладают свойствами ненасыщенных лактонов: так, они легко гидро-
лизуются водными растворами щелочей. 4-Пироны также склонны к раскры-
тию цикла под действием оснований, но, поскольку 4-пироны можно рассмат-
ривать как винилоги лактонов, первоначальная нуклеофильная атака по
положению С(2) может приводить к продукту реакции Михаэля [37].
о о
водн. Ва(ОН)г
ХСГ V“c/ Ва2+
Реакции нуклеофильных реагентов с 2-пироном могут проходить как с уча-
стием карбонильной группы, так и по положениям 4 и 6. Так, цианид-анион
[38], аммиак и амины атакуют 2-пирон по положению 6, а присоединение реак-
тивов Гриньяра идет по карбонильному атому углерода.
Присоединение реактивов Гриньяра к 4-пиронам также проходит по карбо-
нильной группе, последующая дегидратация первоначально образующегося
третичного спирта под действием минеральной кислоты обеспечивает удобный
синтетический подход к 4-монозамещенным пирилиевым солям [39]. В более
жестких условиях реакции 2- и 4-пиронов с металлоорганическими реагентами
приводят к образованию соответственно 2,2-дизамещенных 2Н-пиранов и
4,4-дизамещенных 4Н-пиранов в результате присоединения двух молекул ме-
таллоорганического соединения [40]. Присоединение гидрид-иона к 4,6-диме-
тил-2-пирону при реакции с алюмогидридом лития, в противоположность опи-
санным выше примерам, проходит по положению С<6) [41].
Взаимодействие аммиака, первичных алифатических и ароматических ами-
нов с 4-пиронами сопровождается образованием 4-пиридонов [42]. Такое
превращение включает атаку нуклеофилом по a-положению, влекущую за со-
бой раскрытие цикла и замыкание нового. В некоторых случаях были выделены
ациклические продукты реакции, образующиеся в результате присоединения
двух молекул амина, хотя вовсе не обязательно, что такие структуры служат ин-
термедиатами при образовании пиридонов [43]. Такое же превращение может
быть осуществлено в две стадии: на первой стадии проводят гидролитическое
раскрытие цикла с использованием гидроксида бария (см. приведенную выше
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
209
схему) и затем в результате реакции полученной бариевой соли с хлоридом
аммония образуется 4-пиридон [44].
II HO2C(CH2)2NH2
Н20,105’С
о —%—
о
(СН2)2СО2Н
h2noh.hci
водн. NaHCOg
76%
Реакции 4-пиронов с гидразинами и гидроксиламином могут сопровождатся
образованием продуктов рециклизации, т. е. замыкание нового цикла происхо-
дит с участием второго нуклеофильного гетероатома. Такие превращения при-
водят к пиразолам и изоксазолам соответственно. Однако в простейшем случае
взаимодействие 4-пирона с гидроксиламином приводит либо к 1-гццрокси-4-
пиридону, либо к N-оксиду 4-гидроксиаминопиридина [45]. В этом случае так-
же может быть использовано первоначальное гидролитическое раскрытие пиро-
нового цикла под действием гидроксида бария [44].
8.2.2.3. Металлоорганические производные
З-Бром-2-пирон не вступает в реакцию обмена (и не депротонируется) при вза-
имодействии с «-бутиллитием, однако возможно превращение такого бромпро-
изводного в соответствующий купрат, нуклеофильные свойства которого значи-
тельно менее выражены, чем у типичных купратов [46]. З-Бром-2-пирон может
участвовать в реакциях сочетания с оловоорганическими соединениями, ката-
лизируемыми комплексами палладия, или сам может быть превращен в олово-
органическое производное, для которого также характерны катализируемые
палладием реакции сочетания [47].
45%
CH2=CHSnMe3 Вг
Pd(PPh3)4
tPhMe, кипячение
(Me3Sn)2, Pd(PPh3)4
THF, кипячение
68%
8.2.2.4. Реакции циклоприсоединения [48]
Аддукт, первоначально образующийся при реакции Дильса—Альдера с участием
2-пирона в качестве диена, часто разлагается с выделением молекулы диоксида
углерода и образованием нового диена, который способен присоединять вторую
молекулу диенофила. Ниже приведена реакция 2-пирона с малеиновым ангид-
ридом как типичный пример реакции Дильса—Альдера с участием 2-пирона в
качестве диена. Первоначально образующийся моноаддукт может быть выде-
лен, однако в более жестких условиях он теряет молекулу диоксида углерода и
образующийся диен присоединяет вторую молекулу диенофила [49]. В том слу-
чае, когда в качестве диенофила используется производное ацетилена, напри-
мер, метиловый эфир пропиоловой кислоты, в результате выделения молекулы
диоксида углерода образуются производные бензола [50]. Проведение реакции
при низких температурах и очень высоком давлении, а также в присутствии лан-
210
Глава 8
таноидных катализаторов может приводить к получению первичных недекар-
боксилированных аддуктов [51].
Как 3- [52], так и 5-бром-2-пироны [53] обладают весьма интересными свой-
ствами, поскольку способны выступать в качестве диенов в реакции Дильса —
Альдера как с электроноизбыточными, так и с элекгронодефицитными диено-
филами (показано на приведенной ниже схеме). 3-(л-Толилтио)-2-пироны так-
же легко вступают в реакции циклоприсоединения с электронодефицитными
алкенами [54]:
<^сно
20 'С, 4 дня
3QTGM
NaBH4, МеОН
85%
RSO3H
МеОН, 20X2
100% ”
,СО2Ме
НО
'"сн2он
При определенных условиях даже неактивированные алкены способны уча-
ствовать во внутримолекулярных реакциях циклоприсоединения с 3- и 5-бром-
2-пиронами и с метиловым эфиром 2-пирон-З-карбоновой кислоты [55]. Такие
реакции проводят либо при 100 *С, либо под давлением 1 • 10б-1,2 • 10б кПа и в
присутствии хлорида цинка в качестве катализатора.:
эндо: экзо
3:1
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
211
Для 2-пиронов также характерны реакции [4тс + 6я]-циклоприсоединения с
ацеталем фульвенкетена [56]. 5-Алкенил-2-пироны вступают в реакцию с дие-
нофилами в качестве диенов, как показано ниже [57]:
Превращение 4-пиронов в соответствующие 4-имины при взаимодействии с
тозилизоцианатом, возможно, включает реакцию [2 + 2]-циклоприсоединения
(показано ниже), причем первоначально образующийся аддукт впоследствии
разлагается с выделением молекулы диоксида углерода [44,58].
8.2.2.5. Фотохимические реакции
Кроме описанной ранее фотоинициируемой перегруппировки 4-пиронов в кис-
лых растворах (разд. 8.1.5), следует упомянуть фотохимическую трансформацию
2-пирона в бициклический р-лактон при облучении в растворителях, не содер-
жащих гидроксильных групп, а также его превращение в эфир ненасыщенной
альдегидокислоты при облучении в присутствии метанола [59].
8.2.2.6. Реакции заместителей
4-Пироны [60] и 2-пироны [61] вступают в реакции конденсации с ароматиче-
скими альдегидами с участием метильных групп в положениях 2 и 6 соответст-
венно. 2,6-Диметил-4-пирон можно литиирован по метильной группе, а затем
литиевое производное может быть использовано для синтеза производных 4-пи-
рона [62].
212
Глава 8
8.2.2.7. 2,4-Диоксипироны
2,4-Диоксипироны существуют в виде 4-гидрокситаутомеров. Такие производ-
ные легко вступают в реакции электрофильного замещения по положению С(з),
т. е. по атому углерода между двумя кислородными заместителями [63]. Депро-
тонирование алкильных групп таких соединений можно осуществить при
использовании двукратного избытка сильного основания [64].
8.3. СИНТЕЗ СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ [1,8а]
Катионы пирилия могут быть получены при циклизации 1,5-дикарбонильных
соединений либо синтезированных предварительно, либо генерированных
in situ.
8.3.1. Из 1,5-дикарбонильных соединений
1,5-Дикарбонильные соединения циклизуются с потерей молекулы воды, и
последующее окисление промежуточных дигидрострукгур приводит к образова-
нию катионов пирилия
Циклизация моноенолов 1,5-дикетонов приводит к образованию цикличе-
ского полуацеталя, который при дегидратации превращается в эфир диенола
(4Н-пиран). Для превращения последнего в катион пирилия необходимо лишь
удаление гидрид-иона. 1,5-Дикетоны обычно получают in situ либо конденса-
цией альдегида с двумя молекулами кетона (ср. с синтезом Ганча, разд. 5.15.1.2),
либо взаимодействием кетона с предварительно синтезированным непредель-
ным кетоном («халконом», если он получен из арилалкилкетона и ароматиче-
ского альдегида). В последнем случае избыток халкона используется в качестве
акцептора гидрид-иона.
Ph
BFg.EtaO
75 С т
65%
Ph ВЕГ
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
213
Раньше при синтезе солей пирилия в качестве растворителя использовали
уксусный ангидрид, а в качестве окислителя (акцептора гидрид-иона) — обычно
хлорид железа(Ш), хотя предположительно акцептором гидрид-иона служил ка-
тион ацилия. Впоследствии в качестве акцептора гидрид-иона в таких синтезах
успешно использовали 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон [65], соли
2,6-диметилпирилия и, чаще всего, трифенилметильный катион [66]. В некото-
рых случаях первоначально образующийся 4Н-пирон выделяют и затем уже
окисляют [67].
Ph3C+SbCI6“
АсгО, 0*С-»20*С
Me 64%
Me SbCle
В том случае, когда доступен ненасыщенный дикарбонильный предшествен-
ник, нет необходимости в использовании окислителя. Получение перхлората
незамещенного пирилия (потенциально взрывоопасен) при осторожной обра-
ботке глутаконового альдегида или его натриевой соли кислотой (показано на
приведенной ниже схеме) относится именно к этой категории синтезов катио-
нов пирилия [13,68].
нсю4
Et2O, МеОН, -20 *С
64% **
сю;
8.3.2. Ацилирование алкенов
Алкены могут быть дважды проацилированы хлорангидридами или ангидрида-
ми карбоновых кислот, что приводит к образованию 1,5-дикарбонильных сое-
динений, которые затем циклизуются в катионы пирилия в результате потери
молекулы воды
«Алифатическая версия» классической для ароматических соединений реак-
ции Фриделя — Крафтса приводит в результате отщепления протона к образо-
ванию несопряженных непредельных кетонов, повторное ацилирование кото-
рых дает ненасыщенные 1,5-дикарбонильные соединения. Очевидно, что при
ацилировании несимметричных алкенов возможно образование изомерных ке-
тонов [69]. В условиях ацилирования ненасыщенные дикетоны циклизуются с
потерей молекулы воды и образованием пирилиевого катиона. В качестве иллю-
страции такого процесса ниже приведен пример получения 2,4,6-1риметилпи-
рилиевого катиона, который наиболее стабилен и негигроскопичен в виде
карбоксиметансульфонатной соли [70].
214
Глава 8
Обычно в таком синтезе в качестве предшественника алкена используется
спирт, который дегидратируется in situ [71], или соответствующее галогенопро-
изводное [72], которое дегидрогалогенируется в условиях реакции.
8.3.3. Из 1,3-дикарбонильных соединений и кетонов
Конденсация кетонов с 1,3-дикарбонильными соединениями, катализируемая
кислотой, сопровождается дегидратацией и образованием катионов пирилия
Катализируемая кислотой альдольная конденсация 1,3-дикарбонильных
соединений с кетонами, обладающими а-метиленой группой, и последующая
дегидратация приводят к образованию пирилиевых солей [73]. Вероятно, дегид-
ратация с образованием непредельного дикетона происходит до образования
циклического полуацеталя и отщепления второй молекулы воды. Использова-
ние бисацеталя малонового диальдегида в качестве предшественника 1,3-дикар-
бонильного соединения лежит в основе одного из немногочисленных методов
синтеза пирилиевых солей, не содержащих заместителей в а-положении [1].
нсю4
Ас2О, 90 *С
55% ' *
В качестве синтетических эквивалентов 1,3-дикарбонильных соединений с
успехом могут быть использованы р-хлор-а,р-ненасыщенные кетоны [74] или
сопряженные ацетиленовые альдегиды [75].
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
215
8.4. СИНТЕЗ 2-ПИРОНОВ
8.4.1. Из 1,3-кето(альдегидо)кислот и карбонильных соединений
Общий метод синтеза 2-пиронов основан на циклоконденсации 1,3-кето(альде-
гидо)кислот с карбонильными соединениями, предоставляющими два углерод-
ных атома в пироновый цикл
Давно известный метод получения кумалиновой кислоты при взаимодей-
ствии яблочной кислоты с горячей серной кислотой иллюстрирует этот под-
ход к синтезу 2-пиронов. Декарбонилирование яблочной кислоты приводит
in situ к образованию формилуксусной кислоты, которая одновременно вы-
ступает в дальнейшей конденсации в качестве как 1,3-альдегидокислоты, так
и второй карбонильной компоненты [76]. Декарбоксилирование кумалино-
вой кислоты до сих пор используется как метод синтеза незамещенного
2-пирона [77].
/ ~ 7°%ъ
cogn
яблочная кислота
Сопряженное присоединение енолятов к ацетиленовым кетонам [78] и эфи-
рам ацетиленкарбоновых кислот [79] лежит в основе одной из возможных вари-
аций этого метода синтеза.
Na* CH(CO2Et)2
EtOH, кипячение
50%
8.4.2. Другие методы
Незамещенный 2-пирон можно получить при алкилировании бутен-3-овой
кислоты в условиях реакции Принса и последующей циклизации с образовани-
ем 5,6-дигидро-2-пирона, который в результате последовательно проводимых
реакций аллильного бромирования и дегидробромирования превращается в
2-пирон, как показано на приведенной ниже схеме [80]. Альтернативное броми-
рование [81] дигидропирона, а затем дегидробромирование приводят к образо-
ванию разделяемой смеси 3- и 5-бром-2-пиронов (разд. 8.2.2.4), важных в син-
тетическом плане производных 2-пирона.
216
Глава 8
сн2о
H2SO4 (кат.)
АсОН, нагревание
СО2Н 38%
Br2, СН2С12
затем Е
QNBS, (PhCO2)2
ССЦ, кипячени^ Et3N^
_ О 70%
NBS. (РЬСОг)2
CCI4, кипячение
94%
Et3N
СН2С12
57%
С конструированием связи С(5)—C(q будущего пиронового цикла связан так-
же другой метод, включающий конденсацию Кляйзена диэтилового эфира
щавелевой кислоты по у-положению эфира а,р-непредельной кислоты; цикли-
зация продукта конденсации, проходящая через предварительную енолизацию
кетонного фрагмента, приводит к образованию 2-пирона [82].
Elx/VC°2Et (CO2Et)2
KOEt, 20-С J
70%
EtO2C^O
водн. HCI, 70 ’С
Ацилирование енола 1,3-кетоальдегида диэтоксифосфинилалкановыми
кислотами обеспечивает построение сложноэфирного фрагмента 2-пиронового
цикла. Последующее замыкание цикла возможно в результате внутримолеку-
лярной реакции Хорнера—Эммонса [83].
Превращение глюкозамина в З-амино-2-пирон свидетельствует о возможно-
сти применения углеводов в синтезе шестичленных кислородсодержащих гете-
роциклических соединений [84].
Ас2О Ptv JO,t NHAc
PhCH=O NaOAc I SnCU. Ac2O
глюкозаминовая HCI. EtOH нагревание I ] [ CH2CI2, MeCN, 0 ’C
кислота 8Bo/o ► 71% 57% ►
Реакция циклоприсоединения с обратными электронными требованиями
электроноизбыточных или напряженных ацетиленов к 1,3,4-оксадиазин-6-
онам представляет собой метод получения 2-пиронов, поскольку первоначаль-
но образующиеся аддукты склонны к разложению с выделением молекулы азота
(а не молекулы диоксида углерода) [85]. Приведенная ниже реакция циклопри-
соединения этинилтрибутилстаннана приводит к образованию смеси региоизо-
меров. Оловоорганические производные пиронов могут быть использованы в
различных реакциях, например, для введения атомов галогенов в пироновый
цикл [86].
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
217
Ph
N<^sf°HC^CSnn-Bu3
L 2 EhMeJJCLC.,
81%
CO2Me
Реакции сочетания ацетиленов с эфирами 3-иод-а,0-непредельных кислот
или стрифлатами енолов эфиров р-кетокислот, катализируемые палладием (по-
казано ниже), вне всяких сомнений, представляют собой наиболее короткий и
прямой подход к 2-пиронам [87]. Циклоприсоединение (несогласованное) кете-
нов к силиловым эфирам енолов также обеспечивает простой и прямой путь к
полезным в синтетическом отношении производным 2-пирона [88].
64% Z-Pr3Si
MeOCSi/-Pr3
Pd(0Ac)2
Na2CO3, LICI
100'С
Me
Me
SiMe3
j кипячение
+ JI 51% ** J| I
*0 MejjSiCjoMe Me3SiH2(T4O'zZ^O
8.5. СИНТЕЗ 4-ПИР0Н0В
4-Пироны образуются при катализируемой кислотой циклизации 1,3,5-трикар-
бонильных соединений
Проблема конструирования 4-пиронового цикла в сущности связана с син-
тезом 1,3,5-трикарбонильных соединений, поскольку такие соединения легко
образуют циклические полуацетали и для получения 4-пирона необходимо про-
вести лишь дегидратацию. Для этих целей обычно применяют сильные кислоты,
однако при наличии в молекуле конфигурацинно нестабильных центров реко-
мендуется использование системы тетрахлорметан — трифенилфосфин [89].
Известно несколько методов получения 1,3,5-трикарбонильных соедине-
ний. Синтез хелидоновой (4-пирон-2,6-дикарбоновой) кислоты [90] представ-
ляет собой общий подход, связанный с использованием двух конденсаций
Кляйзена по каждой из алкильных групп алифатического кетона. Декарбокси-
лирование хелидоновой кислоты позволяет получать незамещенный 4-пирон
[91].
(CO2Et)2
EtONa,
нагревание
о
Е
О Си, тетралин
водн. HCI JL 2,2'-дипиридил,
нагревание п нагревание
COoEt78% Л А -------------86%~*
СОгЕ! НОгС-^о^СОгН
хелидоновая кислота
218
Глава 8
Симметрично замещенные 4-пироны можно получить простым нагреванием
алкановых кислот с полифосфорной кислотой [92]. Вероятно, к образованию
трикарбонильного предшественника 4-пирона приводит серия реакций конден-
сации, родственных конденсации Кляйзена, и последущее декарбоксилирова-
ние.
ВСО2Н
Конденсация Кляйзена дианионов 1,3-дикетонов с эфирами карбоновых
кислот [93] или конденсация енолятов кетонов с эфирами ацетиленкарбоно-
вых кислот [94] также используются для получения трикарбонильных соеди-
нений
5NaH^ 4-МеСеН4СО2Ме
82%
Другая стратегия, связанная с ацилированием менее кислотного фрагмента
эфиров р-кетокислот, связана с предварительной конденсацией центральной
метиленовой группы с синтетическим эквивалентом формил-катиона. При
такой конденсации вводится атом углерода будущего 4-пиронового цикла
[95].
DMF, Me2SO4
[MeOCH=NMe2 MeSO4] СНз'
Et3N, 20‘С_____
— ►
О
\zC°20 LiN(TMS)2 PhCOCI
II -70 ‘С затем водн. НС!;
\ме2 63%
О
К^СОгВ
Ph \y
Незамещенные по a-положению 4-пироны были получены аналогично при
использовании енолятов метоксиметиленкетонов [96].
«Дегидроуксусная кислота» [97], впервые синтезированая в 1866 г. [98], мо-
жет быть очень просто получена при конденсации Кляйзена двух молекул эти-
лового эфира ацетоуксусной кислоты с последующей обычной циклизацией и
удалением молекулы этанола на последней стадии. В современной версии само-
конденсацию р-кетокислоты проводят с использованием карбонилдиимидазо-
ла в качестве конденсирующего агента [99].
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
219
NaHCO3
PhMe, кипячение
53%
Ацилирование енаминов циклических кетонов дикетеном напрямую приво-
дит к образованию бициклических производных 4-пирона, как показано ниже
[100]:
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 7 и 8
(а) Предложите три нуклеофильных реагента, которые легко присоединяются
к солям пирилия, и нарисуйте структуры образующихся при этом соедине-
ний.
(б) Некоторые производные шестичленных кислородсодержащих гетероциклов всту-
пают в реакции [4 + 2]-циклоприсоединения; приведите три примера.
(в) Приведите механизм трансформации 2-пирона в 1-метил-2-пиридон при взаимо-
действии с метиламином.
(г) Каким образом можно превратить насыщенный 1,5-дикетон в соль пирилия?
(д) Каким образом 5,6-дигидро-2-пирон можно использовать для получения 2-пиро-
на, а также 3- и 5-бром-2-пиронов.
(е) 1,3,5-Трикарбонильные соединения легко превращаются в 4-пироны. Предложи-
те два пути получения 1,3,5-триона или синтонов для его получения.
Упражнения повышенной сложности
1. Нарисуйте последовательность превращения 2,4,6-триметилпирилия в 1-фенил-
2,4,6-триметипиридиний при взаимодействии с анилином.
2. Приведите механизм, объясняющий образование 1,3,5-трифенилбензола при вза-
имодействии перхлората 2,4,6-трифенилпирилия с 2 мольными эквивалентами
Ph3P=CH2.
3. Предложите структуры соединений, образующихся в следующих реакциях: 2-ме-
тил-5-гидрокси-4-пирон взаимодействует с MeOTf -> С7Н§03+ TfO~ (соль), затем
это соединение с 2,2,6,6-тетраметилпиперидином (пространственно затруднен-
ное основание) -> СуНвОз (диполярное соединение), затем с акрилонитрилом
СцНцЬЮз.
4. Предложите механизм превращения 4-пирона в 1-фенил-4-пиридон при взаимо-
действии с анилином. Нарисуйте структуры соединений, образования которых
220
Глава 8
можно было бы ожидать при взаимодействии метилкумалата (5-метоксикарбо-
нил-2-пирона) с бензиламином.
5. Предложите структуры солей пирилия, образующихся в следующих реакциях:
(а) пинаколон (Ме3ССОМе) конденсируется с пивалоиловым альдегидом
(Ме3ССН=О) с образованием СцНгоО, который затем реагируете пиноколоном в
присутствии NaNH2, давая СпН32О2, затем это соединение с Ph3C+ CIO4 в уксус-
ной кислоте образует соль пирилия; (б) циклодецен с AC2O/HCIO4; (в) PhCOMe и
МеСОСН2СНО с Ас2О и НСЮ4.
6. При нагревании дегидроуксусной кислоты с конц. НС1, образуется 2,6-диметил-
4-пирон с выходом 97%. Объясните это превращение.
7. Объясните образование изодегидроуксусной кислоты (этилового эфира 4,6-диме-
тил-2-пирон-5-карбоновой кислоты) при взаимодействии этилового эфира аце-
тоуксусной кислоты с НС1.
8. Предложите структуры пиронов, образующихся в следующих реакциях:
(а) РЬСОСН3 с PhC=CCO2Et в присутствии NaOEt; (б) масляная кислота с поли-
фосфорной кислотой при 200°С; (в) н-ВиСОСН2СО2Н с карбонилдиимидазолом;
(г) PhCOCH2COCH3 с избытком NaH, затем с метиловым эфиром 4-хлорбензой-
ной кислоты; (д) СН3СОСН=СНОМе с тирет-BuOK и PhCOCl.
Литература
1. Существенная часть пионерских работ по солям пирилия румынских и русских хи-
миков опубликована в русской химической литературе/ Обзоры см.: «Pyrylium salts.
Part I. Syntheses», BalabanA. T, Schroth W., Fischer G. Adv. Heterocycl. Chem., 10,241
(1969); «Pyrylium salt. Synthesis, reactions and physical properties», Balaban A. T.,
Dinculescu A., Dorofeenko G. N., Fischer G. W., Koblik A. V., Mezheritskii V. V., Schroth W.
Adv. Heterocycl. Chem., Suppl. 2,1982.
2. «Cycloadditions and reactions of oxa-aromatics with nucleophiles», Ohkata K, Aki-
ba K.-Y. Adv. Heterocycl. Chem., 65,283 (1996).
3. GardE., VasilescuA., Mateescu G. D., Balaban A. T. J. Labelled Compds., 3,193 (1967);
FarcasiuD., VasilescuA., BalabanA. T. Tetrahedron, 27, 681 (1971).
4. Le Ftvre C. G., Le Fevre R. J. W. J. Chem. Soc., 1932,2894.
5. Williams A. J. Am. Chem. Soc., 93, 2733 (1971).
6. KatrizkyA. R., Brownlee R. T. C., Musumarra G. Heterocycles, 12,775 (1979).
7. (a) «Aromatic compounds from pyrylium salts», Dimroth K, Wolf К. H. Newer Metods
of Preparative Organic Chemistry, Vol. 3, Academic Press, New York, 1964, p. 357; (6)
Rajoharison H. G., Soltani H., Arnaud M., Roussel C., Metzger J. Synth. Commun., 10,
195(1980).
См., например, Дорофеенко Г. H., Садекова Е. И., Кузнецов Е. В. Препаративная химия
солей пирилия, Ростов-на-Дону, 1972. — Прим, перев.
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза
221
8. (a) «Conversion of primary amino groups into other functionality mediated by pyrylium
cations», Katrizky A. R. Tetrahedron, 36, 679 (1980); (б) Toma C., Balaban A. T.
Tetrahedron Suppl., 7,9 (1966).
9. Toma C., Balaban A. T. Tetrahedron Suppl., 1 (1966); Katrizky A. R., Brownlee R. T. C.,
Musumarra G. Tetrahedron, 36,1643 (1966),
10. Katrizky A. R., SuwinskiJ. W. Tetrahedron, 31,1549 (1975).
11. Pedersen C. L., Harrit N., Buchardt O. Acta Chem. Scand., 24,3435 (1970) Balaban A. T.
Tetrahedron, 24, 3435 (1970); Balaban A. T. Tetrahedron, 24, 5059 (1958); Schmitz E.
Chem. Ber., 91,1488 (1958).
12. Dumroth K., WolfK. H. Angew. Chem., 72,777 (1960).
13. FurberM., Herbert J. M., Taylor R. J. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1989,683.
14. Royer J., Saffieddine A., Dreuz J. Bull. Chem. Soc. Fr., 1972, 1646; Marvell E. N.,
Chadwick T., Caple G., Gosink G., Zimmer G. J. Org. Chem., 37,2992 (1972).
15. BalabanA. T., Nenitzescu C. D. J. Chem. Soc., 1961,3566.
16. Hemming K, Taylor R. J. K. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993,1409.
17. Reynolds G. A., Van Allen J. A., Petropoulos С. C. J. Heterocycl. Chem., 7, 1061
(1970).
18. Baciocchi E., Doddi G., loele M.t Ercolani G. Tetrahedron, 49,3793 (1993).
19. Safieddine A., Royer J., Dreux J. Bull. Soc. Chim. Fr., 1972, 2510; Marvel E. N.,
Gosink T. J. Org. Chem., 37, 3036 (1972).
20. Farcasiu D., Balaban A. T., Bologa U. L. Heterocycles, 37,1165 (1994).
21. Barltrop J. A., Day A. C. et al. J. Am. Chem. Soc., 101,7510 (1979).
22. PavlikJ. W., Kirincich S. J., Pires R M.J. Heterocycl. Chem., 28,537 (1991): PavlikJ. W„
KeilE. B., Sullivan E. L. J. Heterocycl. Chem., 29, 1829 (1992).
23. Hedrickson J. B., Farina J. S. J. Oig. Chem., 45,3359 (1980); «Recent studies on 3-oxi-
dopyrylium and its derivatives», Sammes P. G. Gazz. Chim. Ital., 116, 109 (1986).
24. Wender P. A., Mascarenas J. L. J. Oig. Chem., 56, 6267 (1991); idem, ibid., 57, 2115
(1992).
25. Rumbo A., Castedo L., Mourino A., Mascarenas J. L. J. Org. Chem., 58, 5585
(1993).
26. «Reactions of а-and p-alkyl groups in pyrylium salts and some transformations reac-
tion products», Mezheritskii V. V.f Wasserman A. L., Dorofeenko G. N. Heterocycles, 12,
51 (1979).
27. Simalty M., Strzelecka H., Khedija H. Tetrahedron, 27,3503 (1971).
28. Dilthey W., Fischer J. Chem. Ber., 57, 1653 (1924); 27, 3503 (1971); Kelemen J.,
WizingerA. Helv. Chim. Acta., 45, 1918 (1962).
29. KimerH.-D., WizingerR. Helv. Chim. Acta, 44,1766 (1961).
30. Van Allan J. A., Reynolds G. A., Maier D. P., Chang S. C. J. Heterocycl. Chem., 9,1229
(1972).
31. Cioffi E. A., Bailey W. F. Tetrahedron Lett., 39,2679 (1998).
32. Baeyer A. Chem. Ber., 43,2337 (1910).
33. Beak P., Carls G. A. J. Oig. Chem., 29,2678 (1964).
34. Pirkle W. H., Dines M. J. Oig. Chem., 34,2239, (1969).
35. Pirkle W. H.t Dines M. J. Heterocycl. Chem., 6, 313 (1969).
222
Глава 8
36. Eiden F, Herdeis C. Arch. Pharm. (Weinheim), 309, 764 (1976).
37. Collie J. N., Wilsmore N. T. M. J. Chem. Soc., 1896,293.
38. Vogel G. J. Oig. Chem., 30,203 (1965).
39. Baeyer A., Piccard J. Justus Liebigs Ann. Chem., 384,208 (1911); Kobrich G. ibid., 648,
114(1961).
40. GompperR. Christmann O, Chem. Ber., 94,1784 (1961).
41. Vogel G. Chem. Ind., 1962,268.
42. Adams R., Johnson J. L. J. Am. Chem. Soc., 71, 705 (1949); Campbell K. N., Acker-
man J. F., Campbell В. K. J. Oig. Chem., 15, 221 (1949); HiinigS., Kobrich G. Justus
Liebegs Ann. Chem., 617, 181 (1958).
43. Borsche W.f BonaackerL Chem. Ber., 54, 2678 (1921); Van Allen J. A., Reynolds G. A.,
Alassi J. T., Chang S. C, Joines R. C. J. Heterocycl. Chem., 8,919 (1971).
44. Watkins W. J., Robinson G. E., Hogan P. J., Smith D. Synth. Commun., 24 1709
(1994).
45. Parisi F, Bovina P., Quilico A. Gazz. Chim. Ital., 90,903 (1960) Yates P., Jorgenson M. J,,
Roy S. К Canad. J. Chem., 40,2146 (1962).
46. Posner G. H., Harrison Ж, WettlauferD. G. J. Oig. Chem., 50, 5041 (1985).
47. Liu Z, MeinwaldJ. J. Oig. Chem., 61,6693 (1996).
48. «Diels-Alder cycloadditions of 2-pyrones and 2-pyridones», Afarinkia K., Vinader V.,
Nelson T. D., Posner G. H. Tetrahedron, 48,9111 (1992).
49. Diels 0., Alder K, Justus Liedigs Ann. Chem., 490, 257 (1931); Goldstein M. J.,
Thayer G. L. J. Am. Chem., Soc., 87, 1925 (1965); Shimo T., Kataoka K, Maeda A.,
Somekawa K. J. Heterocycl. Chem., 29, 811 (1999).
50. Salomon R. G., Bums J, R., Dominic W. J. J. Oig. Chem., 41,2918 (1976).
51. Магкб I. E. Seres P., Swarbrick T. M. Staton I., Adams H., Tetrahedron Lett., 33,5649
(1992); Магкб I. E, Evans G. R., Seres P. Chelle I., JanouserZ. Pure Appl. Chem., 68,
113(1996).
52. Posner G. H., Nelson T. D., Kinter С. M., Afarinkia K, Tetrahedron Lett., 32, 5295
(1991).
53. Afarinkia K, Posner G. H. Tetrahedron Lett., 51, 7839 (1992).
54. Posner G. H., Nelson T. D., Kinter C. M., Johnson N. J. Oig. Chem., 57, 4083
(1992).
55. Afarinkia K, Daly N. T. Gomez-Famos S. Joshi S., Tetrahedron Lett., 38, 2369 (1997);
Posner G., Hutchings R. H., Woodard В. T. Synlett, 1997,432.
56. HongB.-C, Sun S.-S. Chem. Commun., 1996,937.
57. Liu Z, MeinwaldJ. J. Oig. Chem., 61,6693 (1996).
58. Van Allen J. A., Chie Chang S, Reynolds G. A. J. Heterocycl. Chem., 11,195 (1974).
59. Corey E. J, Streith J. J. Am. Chem. Soc., 86,950 (1964); Pirkle W H, McKendry L H.
J. Am. Chem. Soc., 91, 1179; (1969), Chapman O. L., McKintosh C., L. Pacansky J,
J Am. Chem. Soc., 95,614 (1973).
60. Woods L. L. J. Am. Chem. Soc., 80, 1440 (1958).
61. Adam W, Saha-Moller C. R., Veit M., Welke B. Synthesis, 1994, 1133.
62. West E G., Fisher P. И, Willoughby C A. J. Oig. Chem., 55, 5936 (1990); West F. G,
Amann, С. M., Fisher P. V. Tetrahedron Lett., 35,9653 (1994).
Катионы пирилия, 2- и 4-пироны: реакции и методы синтеза '223
63. De March Р., Moreno-Manas М,, Pleixats R., Roca J. C. J. Heterocycl. Chem., 21,1369
(1984).
64. Groutas W. C., Huang T. L., Stanga M. A., Brubaker M. J., Moi M. K. J. Heterocycl.
Chem., 22,433 (1985); Poulton G. A., Cyr T. P. Canad. J. Chem., 58,2158 (1980).
65. Carretto J., Simalty M. Tetrahedron Lett., 1973, 3445.
66. Rundel W., Chem. Ber., 102, (1969); 374 Farcasiu D., Vasilescu A., Balaban A. T.
Tetrahedron, 27,681, (1971); Farcasiu D. Tetrahedron, 25,1209 (1969).
67. Undheim K.f Ostensen E. N. Acta Chem. Scand., 27, 1385 (1973).
68. KlagerE, Trager H. Chem. Ber., 86,1327 (1958).
69. Balaban A. T., Nenitzescu C. D. Justus Liebigs Ann. Chem., 625, 74 (1959), idem.
J. Chem. Soc., 1961, 3553; PraillP. E G., Whitear A. L. ibid., 3573.
70. DinculescuA., Balaban A. T. Org. Prep. Proced. Int. 14, 39 (1982).
71. Anderson A. G., Stang P. J. J. Oig. Chem., 41, 3034 (1976).
72. Balaban A. T. Oig. Prep. Proced. Int., 9,125 (1977).
73. Schroth W., Fischer G. W. Chem. Ber., 102, 1214 (1969); Dorofeenko G. N.t
ShdanowJu. A., Shungijetu G. I., Kriwon W. S. W. Tetrahedron, 22, 1821 (1966).
74. Schroth W., Fischer G. W., Rottmann J. Chem. Ber., 102,1202 (1969).
75. StetterH, ReischlA. Chem. Ber., 93, 1253 (1960).
76. Wiley R. H, Smith N. R. Oig. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,201.
77. Zimmerman H. E., Grunewald G, L., Paufler R. M. Oig. Synth., Coll. Vol. V, 1973,
982.
78. Anker R M. Cook A. H J. Chem. Soc., 1945,311.
79. El-Kholy L, Rafla E K, Soliman G. J. Chem. Soc., 1959,2588.
80. Nakagawa M., Saegusa J., Tonozuka M., Obi M., Kiuchi M., Hino T, Ban Y. Oig. Synth.,
Coll. Vol. VI, 1988,462.
81. Posner G., Afarinkia K., Dai H Oig. Synth., 73,231 (1994).
82. Fried J., Eldeifield R. C. J. Oig. Chem., 6, 566 (1941).
83. StellerH., Kogelnik H.-J. Synthesis, 1986,140.
84. NinA. P., de Lederkremer R. M., Vanela O. Tetrahedron, 52,12911 (1996).
85. Steglich W., Buschmann E., Gansen G., Wilschowitz L. Synthesis, 1977,252.
86. Sauer J., Heldmann D. K.t Range K.-J., Zabel M. Tetrahedron, 54, 12807
(1998).
87. Larock R. C., Han X, Doty M. J. Tetrahedron Lett., 39, 5713 (1998).
88. Ito T., Aoyama T., Shioiri T. Tetrahedron Lett., 34,6583 (1993).
89. Arimoto H, Nishiyama S., Hamamura S. Tetrahedron Lett., 31, 5491 (1990).
90. Ригель E, Цвилъгмейер Ф, в сборнике: Синтезы органических препаратов, Сб. 2,
стр. 543, Издатинлит, М., 1949.
91. De Souza С., Hajikarimian К, Sheldrake Р. W. Synth. Commun., 22,755 (1992).
92. Mullock E. В., Suschitzky H J. Chem. Soc. (C), 1967,828.
93. Miles M. L, Harris T. M., Hauser C. R. Oig. Synth., Coll. Vol. V, 1973,718; Miles M. L.
Hauser C. R. ibid., 721.
94. Soliman G., El-Kholy I. E.-S. J. Chem. Soc., 1954,1755.
95. McCombie S. W., Metz W. A., Nazareno D., Shankar В. B., Tagat J. J. Org. Chem., 56,
4963(1991).
224
Глава 8
96. Morgan Т, A., Ganem В, Tetrahedron Lett., 21,2773 (1980); Koreeda M., Akagi H. ibid.,
1197.
97. Арндт Ф. Синтезы органических препаратов, Сб. 3, стр. 150, ИЛ, М., 1952.
98. Oppenheim A.t Precht Н. Chem. Вег., 9, 324 (1866).
99. Ohta S., Tsujimura A., Okamoto М. Chem. Pharm. Bull., 29,2762 (1981).
100. HunigS,, BenzingE., HubnerK. Chem. Ber., 94,486 (1961).
9
КАТИОНЫ БЕНЗОПИРИЛИЯ,
БЕНЗОПИРОНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
5 4
катион хромилия
(катион бензо[Ь]пирилия)
[катион 1-бензопирилия]
кумарин w
[2Н-1 -бензопиран-2-он]
катион изохромилия
(катион бензо[с]пирилия)
[катион 2-бензопирилия]
[ЗН-2-бензопиран-З-он]
Катионы 1-бензопирилия, кумарины и хромоны черезвычайно широко рас-
пространены в растительном мире и содержатся во многих вторичных метабо-
литах растений. Не последнее место среди них занимают антоцианины [1] и
флавоны [2], которые известны под общим названием флавоноиды [3] и состав-
ляют основную часть пигментов лепестков цветов. Кроме того, многие произ-
водные флавонов и кумаринов [4] обладают заметным токсическим действием
и другими физиологическими свойствами по отношению к животным, хотя эти
соединения не принимают никакого участия в нормальном метаболизме живо-
тных. Изомерные 2-бензопирилиевые [5] системы не встречаются в природе, и
лишь в немногих природных соединениях присутствует изокумариновый фраг-
мент [6]. Вследствие этого исследованию 2-бензопирилиевых систем посвяще-
но гораздо меньше работ, чем исследованию изомерных им соединений.
Целая серия производных кумарина имеет важное значение в качестве лекар-
ственных препаратов. Среди них аценокумарол, используемый в качестве анти-
коагулянта, и интал, применяемый при лечении бронхиальной астмы. 7-Диэтил-
амино-4-метилкумарин — один из первых оптических отбеливателей [7].
аценокумарол
Процессы нуклеофильного присоединения к положительно заряженному
гетероциклическому фрагменту — основной и практически единственный тип
реакций, характерный для бензопирилиевых систем. Реакции электрофильного
226
Глава 9
замещения в таких бициклических системах не известны, что существенно
отличает катионы бензопирилия от катионов хинолиния и изохинолиния и
демонстрирует значительное электроноакцепторное и, как следствие, дезакти-
вирующее влияние положительно заряженного атома кислорода.
Для кумаринов, хромонов и изокумаринов характерны реакции как с нук-
леофильными, так и с электрофильными реагентами, во многом аналогичные
реакциям хинолонов и изохинолонов.
9.1. РЕАКЦИИ КАТИОНОВ БЕНЗОПИРИЛИЯ
Исследованию свойств 1-бензопирилиевых систем посвящено гораздо большее
число работ, чем исследованию свойств изомерных 2-бензопирилиевых катио-
нов. Это связано с тем, что 1-бензопирилиевая система родственна флавилиевой
(2-фенил-1-бензопирилиевой) системе, которая широко распространена в
антоцианинах. Поэтому большинство исследований связано именно с флавили-
евой системой. Бензопирилиевый катион так же, как и пирилиевые соли, скло-
нен к присоединению нуклеофильных агентов по положению, соседнему с заря-
женным атомом кислорода.
9.1.1. Реакции с электрофильными реагентами
Простые примеры реакций электрофильного или радикального замещения как
в гетероциклическом, так и в гомоциклическом фрагментах бензопирилиевого
катиона неизвестны. Нитрование катионов флавилия [8] и 1-фенил-2-бензопи-
рилия [5] идет по фенильному заместителю. Следует упомянуть циклизацию
кумарин-4-пропионовой кислоты, которая, вероятно, представляет собой внут-
римолекулярный вариант реакции Фриделя-Крафтса и реализуется в результа-
те внутримолекулярной атаки по положению С<з) протонированной по карбо-
нильному атому кислорода форме, т. е. по 2-гидрокси-1-бензопирилиевому
катиону [9].
н3РО4
120 *С
60%*
9.1.2. Реакции с окислителями
Полное окислительное разложение катионов флавилия использовалось ранее
для структурного изучения природных соединений. Один из применяввшихся
для этих целей процессов — реакция Байера—Виллигера, приводящая к разделе-
нию изначальной молекулы на две «половины» (после стадии гидролиза слож-
ноэфирной группы), которые затем могут быть изучены поотдельности [10].
Соли флавилия окисляются до флавонов при взаимодействии с нитратом тал-
лия(Ш) [11], а незамещенный катион бензопирилия может быть окислен диок-
сидом марганца в кумарин [12].
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
227
9.1.3. Реакции с нуклеофильными реагентами
9.1.3.1. Реакции с водой и спиртами
Вода и спирты легко присоединяются по положению 2, в некоторых случаях по
положению С(4) с образованием хроменолов или их простых эфиров [13]. Полу-
чить 2Н-хроменолы в чистом виде затруднительно, поскольку они всегда нахо-
дятся в равновесии с ациклическими халконами [14].
катион флавилия
(катион-2-фенил-
1-бензопирилия)
Для получения простых аддуктов необходимо строго контролировать условия
реакции, поскольку в более жестких условиях при взаимодействии со щелочью
наблюдается раскрытие цикла и последующее расщепление связи углерод — уг-
лерод в результате процессов ретро-альдольного типа. Такие превращения обрат-
ны используемым для получения катионов 1-бензопирилия (разд. 9.3.1) и ранее
использовались для структурного изучения антоцианиновых пигментов цветов.
9.1.3.2. Реакции с аммиаком и аминами
Аммиак и амины присоединяются к катионам бензопирилия, и простые аддук-
ты, образующиеся при присоединении вторичных аминов, могут быть выделены
[15].
пиперидин
петролейный эфир, 0-5 *С
67%
Важно отметить, что 1-бензопирилиевые соли не удается превратить в хино-
лины или хинолиниевые катионы при реакции с аммиаком или первичными
аминами. В противоположность этому 2-бензопирилиевые катионы легко пре-
вращаются при взаимодействии с аммиаком и первичными аминами в изохино-
лины и изохинолиниевые катионы соответственно [16].
228
Глава 9
9.1.3.3. Реакции с углеродсодержащими нуклеофилами
Присоединение к катионам флавилия [17] металлоорганических анионных про-
изводных, полученных из активированных ароматических соединений типа фе-
нола [18], эфиров цианоуксусной кислоты, нитрометана [19] и димедона [20],
легко проходит по положению С(4). Цианид- и азид-анионы присоединяются по
положению C(i) 2-бензопирилиевого катиона [21].
CH2(CN)2
100%
Et3N, 2СГС
Силиловые эфиры енолов и аллилсиланы присоединяются по положению 2
бензопирилиевых катионов, генерированных из хромонов силилированием по
атому кислорода. В случае использования силиловых эфиров а,р-ненасыщен-
ных кетонов первоначально образующийся аддукт способен к дальнейшей цик-
лизации [22].
9.1.4. Реакции с восстановителями
Каталитическое гидрирование флавилиевых солей реализуется обычно легко с
образованием продукта восстановления гетероциклического фрагмента. При
восстановлении катионов флавилия алюмогидридом лития образуются 4Н-хро-
мены [23], однако при наличии метоксигруппы в положении 3 выделены
2Н-хромены [24]. Присоединение гидрид-иона к 2-бензопирилиевым системам
идет по положению Сц) [25].
ОМе LiAlH4
Et2O
55%*
p-An
9.1.5. Катионы алкилбензопирилия
Атомы водорода алкильных групп, находящихся в а- и у-положениях бензопи-
рилиевых систем относительно положительно заряженного атома кислорода,
обладают подвижностью, что позволяет таким алкилбензопирилиевым катио-
нам вступать в реакции конденсации альдольного типа [5,26].
сн3
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
229
9.1.6. 1 -Бензопирилиевые пигменты; антоцианины и антоцианидины
Антоцианидины — соединения, содержащие полигидроксифлавилиевый кати-
он, — присутствуют в больших количествах в красных и синих пигментах цвет-
ков и в кожице фруктов, например винограда; кроме того, красный цвет, прису-
щий вину, также обусловлен наличием этих соединений [27]. Антоцианидины
обычно связаны с углеводами, и такие глюкозиды называют антоцианинами.
Например, цианин, выделяемый в виде гидрохлорида, представляет собой анто-
цианин, встречающийся в лепестках красной розы (Rosa gallica) и
самосеящегося мака (Papaverrhoeas), а также многих других цветов. Другой при-
мер — хлорид малвина — также широко распространен и был выделен из аль-
пийской примулы Primula viscosa.
В живой клетке антоцианины входят в состав более сложных структур, взаи-
модействующих также с другими молекулами, например флавонами [28]. Реаль-
но наблюдаемый цвет обусловлен взаимодействием антоцианинов с другими
молекулами. Интересен тот факт, что простое изменение значения pH сильно
изменяет электронное поглощение молекулы. Например, цианидин обладает
красным цветом в кислом растворе, синим — в слабощелочном растворе и фио-
летовым — при промежуточных значениях pH. Глубина окраски связана с мезо-
мерной делокализацией заряда.
9.2. БЕНЗОПИРОНЫ (ХРОМОНЫ, КУМАРИНЫ И ИЗОКУМАРИНЫ)
9.2.1. Реакции с электрофильными реагентами
9.2.1.1. Присоединение к атому кислорода карбонильной группы
Присоединение протона к атому кислорода карбонильной группы приводит к
образованию гидроксибензопирилиевых солей. Хромоны вступают в такие
реакции гораздо легче, чем кумарины: например, пропускание газообразного
хлороводорода через раствор смеси хромона и кумарина в эфире приводит к
выпадению только гидрохлорида хромона ( т. е. хлорида 4-гидрокси-1 -бензопи-
рилия) [29]. Алкилирование атома кислорода требует использования более силь-
230
Глава 9
ных алкилирующих агентов [5,30]. Легко проходит силилирование атома кисло-
рода (разд. 9.1.3.3).
Et3O+BF4“
СН2С12,20 *С
80% **
OEt BF4“
9.2.1.2. Замещение при атоме углерода
Электрофильное замещение в кумаринах и хромонах может быть осуществлено
в обоих циклах. В сильнокислых средах, например, при нитровании [31], элект-
рофильной атаке подвергается гидроксибензопирилиевый катион, и замещение
проходит по положению С(б>. В противоположность этому диметиламиномети-
лирование хромона [32], иодирование флавона [33] и хлорметилирование кума-
рина [34] идет по гетероциклическому фрагменту, вероятно, с участием непро-
тонированных гетероциклических систем. ( Внимание: при хлорметилировании
в некоторых количествах образуется CICH2OCH2CI, обладающий канцероген-
ными свойствами).
Кумарин при действии брома и избытка хлорида алюминия превращается в
6-бромкумарин [35]. В отсутствие катализатора взаимодействие брома с кумари-
ном заключается в присоединении по двойной связи гетероциклического
фрагмента, а последующее элиминирование бромоводорода позволяет получить
3-бромкумарин [36]. Альтернативный метод получения 3-галогенокумаринов
связан с взаимодействием кумарина с галогенидами меди(П), нанесенными на
оксид алюминия [37]. Для получения 6-бромхромона в качестве бромирующего
агента используется дибромизоциануровая кислота (DBI) [38]. Взаимодействие
хромона с бромом при нагревании в сероуглероде в результате присоединения
брома и элиминирования бромоводорода приводит к образованию 3-бромхро-
мона [39].
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
231
9.2.2. Реакции с окислителями
Кумарины не обладают свойствами фенолов и достаточно стабильны к дейст-
вию окислителей. Различные окислительные методы широко использовались
для определения природных флавонов [40].
+ PhCO2H
н2о2,
NaOH
EtOH,
кипячение
О
Флавоны и изофлавоны (3-арилхромоны) при взаимодействии с диметил-
диоксираном количественно превращаются в соответствующие 2,3-эпокси-
ды, которые обладают значительным синтетическим потенциалом.
Например, такие производные флавонов превращаются с количественным
выходом в 3-гидроксифлавоны, которые распространены в природных соеди-
нениях [41].
9.2.3. Реакции с нуклеофильными реагентами
9.2.3.1. Взаимодействие с гидроксид-ионом
Кумарины (также, как и изокумарины) количественно гидролизуются с образо-
ванием желтого раствора соли соответствующей ifwc-коричной (кумариновой)
кислоты, которая не удается выделить при подкислении, поскольку при этом
образуется исходный лактон. Продолжительное выдерживание в щелочном рас-
творе приводит к изомеризации и образованию соли соответствующей транс-
коричной (кумаровой) кислоты
водн. NaOH
Холодный раствор гидроксида натрия обратимо превращает хромоны в соли
соответствующих ациклических производных фенола в результате атаки по
положению С(2). В более жестких условиях наблюдается разрушение 1,3-дике-
тонного бокового фрагмента такого производного фенола (превращение, обрат-
ное конденсации Кляйзена).
232
Глава 9
9.2.3.2. Реакции с аммиаком и аминами
При реакции с аммиаком и аминами ни кумарины, ни хромоны не превращают-
ся в соответствующие 2- и 4-хинолоны, однако при взаимодействии изокумари-
нов с аммиаком и аминами можно получить изохинолины [42]. Реакции хромо-
нов со вторичными аминами включают нуклеофильную атаку по положению
2 и приводят к раскрытию гетероциклического фрагмента исходной молекулы.
Взаимодействие 3-иодхромона с имидазолом проходит через последователь-
ные стадии присоединения — элиминирования, как показано ниже, и приводит
к продукту замещения по положению С(2> [43].
Ок2со3
DMF, 80 ‘С
81%
Н
9.2.3.3. Реакции с углеродсодержащими нуклеофилами
Реактивы Гриньяра присоединяются по карбонильной группе хромонов; обра-
зующиеся в результате такого превращения хроменолы под действием кислот
превращаются в соответствующие катионы 4-замещенного 1-бензопирилия
[26].
Кумарины и изокумарины [16] взаимодействуют с реактивами Гриньяра ана-
логично сложным эфирам, в результате чего образуется смесь соединений
вследствие раскрытия цикла первоначального аддукта. Ниже в качестве приме-
ра приведена реакция кумарина с метилмагнийиодидом [44]:
MeMgl
Et20,0 *С
50%
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
233
Для того чтобы ввести заместитель в положение 4 хромона, необходимо его
сначала превратить в бензопирилиевый катион, содержащий уходящую труппу в
положении 4; так, взаимодействие хромона с уксусным ангидридом приводит к
образованию 4-ацетоксибензопирилиевой соли [45].
Кумарин легко реагирует с электроноизбыточными ароматическими соеди-
нениями в присутствии фосфорилхлорида и хлорида цинка [46]. Применение
хлорида цинка не всегда необходимо.
|| POCI3, ZnCI2
50%
ОМе
9.2.3.4. Металлоорганические производные
Флавоны могут быть литиированы по положению С<з) [47].
З-Бромхромоны и 4-бромкумарины успешно используются в реакциях соче-
тания, катализируемых палладием(О) [48].
Вг
n-BuCH=CH
Pd(OAc)2
Ph3P, K2CO3
86%
CH=CHn-Bu
K2CO3
94%
Pd(PPh3)4
9.2.3.5. Реакции с восстановителями
Кумарин и хромон при действии диборана с последующей обработкой щелоч-
ным раствором пероксида водорода превращаются в 3-гидроксихроман [49]. Ка-
талитическое гидрирование кумарина и хромона сопровождается восстановле-
нием двойной связи углерод — углерод гетероциклического фрагмента [50]. Вза-
234
Глава 9
имодействие обеих гетероциклических систем с алюмогидридом лития может
проходить как по карбонильной труппе, так и по сопряженной с ней двойной
связи, вследствие чего обычно образуется смесь продуктов восстановления. Вос-
становление бензопиронов амальгамой цинка в кислом растворе сопровождает-
ся образованием не замещенных по положению 4 бензопирилиевых солей [51].
ЦД1Н4 ’
EtgO
9.2.3.6. Реакции с диенофилами; реакции циклоприсоединения
Кумарины, в отличие от хромонов, выступают в качестве диенофилов в реакции
Дильса—Альдера, хотя такие превращения обычно требуют относительно жест-
ких условий [52]
Me
З-Ацилхромоны вступают в гетеро-реакцию Дильса-Альдера с эфирами
енолов [53] и ацеталями кетенов [54], что свидетельствует о низком ароматиче-
ском характере пиронового цикла. Наибольшей реакционной способностью в
таких реакциях обладает 3-формилхромон
Эфиры хромон-3-карбоновых кислот выступают в качестве диенофилов в
реакции Дильса—Альдера при катализе кислотами Льюиса [55]
СО2Ме 0Нг=С(Ме)С(Ме)=СН2
ZnCI2, СН2С12, 20 *С
49%
Для 2-бензопиран-З-онов, образующихся в результате циклодегидратации
ор/яо-формиларилуксусных кислот, характерна внутримолекулярная реакция
Дильса—Альдера, показанная ниже [56]:
SO2PhJ
+16% эндо
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
235
Разложение диазокетонов, содержащих фрагмент с двойной связью, сопро-
вождается внутримолекулярной реакцией циклоприсоединения с участием
4-оксвдоизохромилиевого катиона, как показано ниже [57]:
9.2.3.7. Фотохимические реакции
Фотохимические реакции кумарина интенсивно изучались. В отсутствие сенси-
билизатора кумарин образует сын-димер «голова к голове», а в присутствии бен-
зофенона в качестве сенсибилизатора образуется изомерный он/нм-димер [58].
сын-Димер «голова к хвосту» образуется при облучении кумарина в уксусной
кислоте [59]. При фотоиндуцируемом циклоприсоединении кумарина и 3-ацил-
оксикумарина в присутствии сенсибилизатора к алкенам, диметилацеталю кете-
на и циклопентену с низкими выходами образуются аддукты, содержащие цик-
лобутановый фрагмент [60].
9.2.3.8. Алкилкумарины и алкилхромоны
Метильные труппы в положении 2 хромонов способны принимать участие в
реакциях конденсации с альдегидами. Такие реакции нехарактерны для метиль-
ной группы в положении Ср), поскольку в этом случае невозможно депротони-
рование с образованием сопряженных енолятов [61].
В случае кумаринов только алкильные труппы в положении 4 обладают по-
движными атомами водорода [62], однако кислотность таких алкильных трупп
значительно ниже кислотности метильной группы в 2-метилхромоне [63].
236
Глава 9
9.2.3.9. Флавоновые пигменты
Флавонам, встречающимся в природе и весьма широко распространенным в
растениях, присущ желтый цвет. Флавоны склонны накапливаться практически
во всех частях растений, от корней до лепестков цветков.
В противоположность антоцианинам, которые представляют собой весьма
реакционноспособные соединения и поэтому обладают коротким периодом
жизни, гораздо более стабильные флавоны с незапамятных времен используют-
ся в качестве красителей для окрашивания шерсти в самые разнообразные
оттенки желтого цвета. В качестве примера можно привести использование в не-
давнем прошлом для окрашивания коры североамериканского дуба Quercus
velutina, так называемой кверцитроновой коры. Кверцитроновая кора содержит
кверцетрин.
Соответствующий кверцетрину аглюкон — один из наиболее широко рас-
пространенных флавонов — встречается, например, в растениях Chrysanthemum
и Rhododendron, конском каштане, лимонах, луке и хмеле.
9.3. СИНТЕЗ КАТИОНОВ БЕНЗОПИРИЛИЯ, ХРОМОНОВ,
КУМАРИНОВ И ИЗОКУМАРИНОВ
Известно три основных подхода к синтезу 1-бензопирилиевых систем, кумари-
нов и хромонов, основанных на использовании в качестве исходных соединений
фенолов. Изомерные катионы 2-бензопирилия и изокумариновые системы
получают из ор/ио-карбокси- и орюо-формиларилацетальдегидов (гомофталево-
го альдегида).
Реакция фенола с 1,3-дикарбонильными соединениями в зависимости от
степени окисления дикарбонильного соединения приводит к образованию либо
катиона 1-бензопирилия, либо кумарина
ор/яо-Гидроксибензальдегиды при взаимодействии с карбонильными соеди-
нениями, обладающими а-метиленовой группой, образуют 1-бензопирилиевые
соли или кумарины в зависимости от строения алифатической компоненты
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
237
Аналогичные реакции ор/ло-гвдроксиарилалкилкетонов с эфирами карбо-
новых кислот приводят к образованию хромонов
9.3.1. Синтез 1 -бензопирилиевых систем [1 б]
9.3.1.1. Из фенолов и 1,3-дикарбонильных соединений
Простейшие реакции дикетонов с фенолами приводят к хорошим результатам
только при использовании резорцина, поскольку вторая гидроксильная труппа
облегчает циклизацию в результате электрофильной атаки по ароматическому
циклу. При использовании несимметричных кетонов образуется смесь продук-
тов реакции, поэтому такой метод пригоден для получения катионов с идентич-
ными заместителями в положениях 2 и 4 [64].. Однако в том случае, если карбо-
нильные труппы кетонов существенно различаются по реакционной способно-
сти, возможно образование лишь одного продукта циклизации с высоким выхо-
дом [65].
АсОН, HCI
20 *С
50%
В таких реакциях для обеспечения региоселективности можно использовать
кетоны ацетиленового ряда [66] и халконы, однако в последнем случае необхо-
димо использование окислителя [67].
Для получения катионов бензопирилия, не содержащих заместителей в гете-
роциклическом фрагменте, используется бис-ацеталь малонового диальдегида.
В этом случае первоначально образуется соединение, содержащее в гетероцик-
лическом фрагменте эфирную и ацетальную труппу; последующее элиминиро-
238
Глава 9
вание двух молекул этанола сопровождается образованием 1-бензопирилиевого
катиона [68].
9.3.1.2. Из орго-гидроксиарилальдегидов и орто-гидроксиарилкетонов
Салициловый альдегид способен конденсироваться с кетонами, содержащими
а-метиленовую труппу, при катализе кислотой или основанием. При использова-
нии в качестве катализатора основания промежуточно образующийся гидрокси-
халкон может быть выделен [8], но лучшие выходы бензопирилиевых систем
наблюдаются при проведении общей последовательности превращений без выде-
ления промежуточно образующихся соединений и при использовании кислотно-
го катализа [69]. Следует отметить, что поскольку такой подход к синтезу 1-бензо-
пирилиевых систем не связан с электрофильной циклизацией, его можно исполь-
зовать для синтеза катионов, не содержащих заместителей в бензольном кольце.
кон, ЕЮН
кипячение
56%
конц. HCI, АсОН, кипячение
HCI
АсОН,
кипячение,
90%
9.3.2. Синтез кумаринов
9.3.2.1. Из фенолов и эфиров 1,3-кетокислот
Синтез Пехмана[70]
Реакции фенолов с эфирами 0-кетокислот, в том числе и циклических [71] при-
водят к образованию кумаринов в условиях кислотного катализа — в присутст-
вии концентрированной серной кислоты [72], фтороводорода [73] или катионо-
обменной смолы [74].
Наилучшие результаты при получении кумаринов по методу Пехмана дости-
гаются при использовании активированных нуклеофильных ароматических
соединений, таких, как резорцин. Вероятно, на первой стадии процесса реали-
зуется электрофильная атака протонированной карбонильной группой кетона
по ормо-положению фенола, хотя для ариловых эфиров ацетоуксусной кислоты,
полученных при взаимодействии фенолов с дикетеном, также характерно замы-
кание кумаринового цикла [75]. Циклизация проходит с участием более элект-
рофильной карбонильной группы. Не замещенные по гетероциклическому
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
239
фрагменту кумарины можно получить при конденсации фенолов с формилук-
сусной кислотой, генерируемой in situ при декарбонилировании яблочной
кислоты
НО2ССН2СНОНСО2Н
конц. H2SO4,120 *С
-СО,-Н2О
НО'
‘ОН 79%
I HCsCCO2Me
(dba)3Pd2.CHCI3
Il НС°2Н' NaOAc,20 Ч
Прямой «однореакторный» метод синтеза кумаринов основан на взаимодей-
ствии фенола с эфиром пропиоловой кислоты, катализируемом палладием(О).
Каталитический цикл такого процесса, как полагают, включает промежуточное
образование гидрида формилоксипалладия, который при взаимодействии с фе-
нолом превращается в гидрид арилоксипалладия, а'последний, в свою очередь,
присоединяется к алкину [76].
9.3.2.2. Из орто-гидроксибензальдегидов и ангидридов
(или эфиров) кислот
Простейший метод синтеза производных кумарина представляет собой особый
случай конденсации Перкина, т. е. конденсации ароматического альдегида с ан-
гидридами кислот. ор/ио-Гидрокси-/иранс-коричные кислоты не могут служить
интермедиатами такого процесса, поскольку не способны изомеризоваться в
условиях реакции. В ходе реакции также не может образовываться
О-ацетилсалициловый альдегид, поскольку он не конденсируется в кумарин
под действием ацетата натрия [77].
Такой подход к синтезу кумаринов удалось существенно расширить и
осуществить в значительно более мягких условиях при использовании
дополнительно активированных эфиров карбоновых кислот. Так, конденса-
ция метилового эфира нитроуксусной кислоты приводит к образованию
3-нитрокумаринов [78], конденсация с илидами Виттига [79] позволяет
использовать в этом методе ор/ло-гидроксиарилкетоны [80], а использова-
ние эфира малоновой кислоты (или самой малоновой кислоты [81]), мало-
нонитрила или замещенных ацетонитрилов на стадии конденсации Кнёве-
нагеля позволяет получать таким методом эфиры 3-кумаринкарбоновых
кислот [82], 3-циано-, 3-алкил- или 3-арилкумарины [83]. Эфиры кумарин-
3-карбоновых кислот можно затем превратить в незамещенные по гетеро-
циклическому фрагменту производные кумарина в результате гидролиза и
декарбоксилирования [84].
240
Глава 9
Н
CN CH2(CN)2, NaHCO3
С16НззММе3Вг, 90 ‘С ||
90%
CH2(CO2Et)2, пиперидин
ацетат пиперидина
U нагревание
‘ОН
81%
О
Эфиры рр/ио-гидроки-тираяс-коричных кислот используются в синтезе кума-
ринов; при этом одновременно вводится арильный или алкенильный замести-
тель в положение 4 в результате реакции Хека [85].
TIO
9.3.3. Синтез хромонов из орто-гидроксиацилбензолов
Большинство синтетических подходов к хромонам связано с предварительным
получением 1-(рр/ио-гидроксифенил)-1,3-дикетонов или их предшественников,
и все эти методы синтеза хромонов различаются именно способом получения
необходимых 1,3-дикетонов.
3Na
ксилол, EtCO2Et
0*С-»95 *С затем АсОН
1-(ор/ио-Гидроксифенил)-1,3-дикетоны можно получить в результате кон-
денсации Кляйзена эфиров карбоновых кислот и соответствующих алкиларил-
кетонов. Для осуществления конденсации Кляйзена необходимо наличие сво-
бодной фенольной гидроксильной труппы и избытка сильного основания [86]; в
качестве растворителя и одновременно основания в таких процессах может быть
применен триэтиламин [87]. Синтез хромонов можно осуществить и альтерна-
тивным путем: на первой стадии проводят ацилировании фенольной гидро-
ксильной труппы, а на второй — внутримолекулярную конденсацию Кляйзена
[88]. Такой процесс известен как перегруппировка Бейкера—Венкатарамана.
Ниже приведен пример использования этого процесса для синтеза незамещен-
ного флавона [89]:
кон
пиридин, 50^С
АсОН
конц. H2SO4i
кипячение
63% 3
Использование в качестве основания диазобициклоундецена (DBU) по-
зволяет осуществить синтез производного хромона без выделения промежу-
точно образующегося дикетона, как это показано на приведенной ниже схеме
190]:
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
241
MeOgC
DBU
пиридин,65JC
70%
Синтез этим методом хромонов, не содержащих заместителя в положении 2,
требует введения формильной группы или ее эквивалента; хорошие результаты
достигаются при использовании триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты
[91] или системы диметилформамид — метансульфохлорид [92].
НС(ОЕ0з
HCI, 20*С
70% *
Другой подход к синтезу хромонов, не содержащих заместителей в положе-
нии 2, связан с использованием полуэфира полухлорангидрида щавелевой кис-
лоты; в результате образуется 2-этоксикарбонилхромон, гидролиз и декарбокси-
лирование которого позволяют получить желаемый результат [93]. Конденсация
с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты приводит к образованию 2,4-диок-
сипроизводного, которое существует в виде 4-гидроксикумарина [94]. Конден-
сация эфиров салициловой кислоты с эфиром карбоновой кислоты в присутст-
вии трехкратного избытка основания также приводит к образованию 4-гидро-
ксикумаринов, как показано ниже [95]:
2-Аминобензопироны образуются в результате циклизации 1-(рр/ио-гидро-
ксиарил)-1,3-кетамидов [96]
Существует множество вариантов осуществления такого синтетического
подхода к хромонам: например, конденсация орто-гидроксиацетофенона с реа-
гентом Вильсмейера приводит к образованию 3-формилхромона [97], а конден-
сация с диметилацеталем диметилформамида и последующее взаимодействие с
бромом, как показано ниже, приводит к получению 3-бромхромона [98]:
DMFDMA
100 ‘С
Brg, 0 ‘С
93%
242
Глава 9
Катализируемая основаниями конденсация ор/по-гидроксиацилбензолов с
ароматическими альдегидами приводит к образованию а,0-непредельных кето-
нов, известных под названием «халконы» [99]. Халконы способны к циклизации
в 2,3-дигидрохромоны в результате внутримолекулярной реакции Михаэля. Ди-
гидрохромоны можно превратить в соответствующие хромоны различными
способами, например, в результате бромирования и последующего дегидробро-
мирования или при окислении тритильным катионом, иодом, диметилдиокси-
раном или диацетатом иодозобензола [100].
Еще один вариант синтеза хромонов связан с конденсацией орто-фторбен-
зоилхлорида с эфирами 1,3-кетокислот [101]. Атом фтора впоследствии внутри-
молекулярно замещается енольным атомом кислорода, что приводит к образо-
ванию хромонового цикла
о
C^COCI ^CO2Et р^е, 20’С
I + I затем кипячение || |
^F CT^Et 75%
9.3.4. Синтез хромонов из орто-гидроксиарилалкинилкетонов
ор/по-Гидроксиарилалкинилкетоны, образующиеся в результате катализируе-
мой палладием реакции сочетания одто-гидроксиарилиодидов с терминальны-
ми ацетиленами в присутствии монооксида углерода, самопроизвольно цикли-
зуются в условиях реакции с образованием хромонов [102]
НС=Сл-С5Нц, СО, PdCI2(PPh3)2
Et2NH, 20 атм, 120 *С____
— *
Алкиниларилкетоны, необходимые для последующей 6-эядо-диг-циклиза-
ции [ЮЗ], могут быть получены предварительно и затем в мягких условиях пре-
вращены в продукты циклизации, как показано на приведенной ниже схеме.
Циклизация в хромоны возможна также в результате промежуточного образова-
ния енаминокетонов при взаимодействии алкинонов с вторичными аминами.
Необходимые для такой циклизации алкиноны можно получить сочетанием
орто-силилоксибензоилхлоридов с терминальными ацетиленами [104].
9.3.5. Синтез катионов 2-бензопирилия
Первый синтез [105] незамещенного катиона 2-бензопирилия был связан с син-
тезом гомофталевого альдегида, необходимого для последующей катализируе-
мой кислотой циклизации, приводящей к 2-бензопирилиевой системе
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
243
Большинство последующих примеров синтеза таких солей связано с получе-
нием 1,3-дизамещенных катионов 2-бензопирилия, предшественников которых
синтезировали с использованием реакции Фриделя-Крафтса активированных
бензилкетонов [6,106]
9.3.6. Синтез изокумаринов
Один из подходов к синтезу изокумаринов аналогичен изложенному выше под-
ходу к синтезу 2-бензопирилиевых систем с той лишь разницей, что в качестве
предшественника используется не диальдегид, а альдегидокислота [107].
ню4
н2о, ю'См
90% *
2H.HCI
нагревание
68% *
Двухуглеродный фрагмент будущего гетероцикла можно ввести непосредст-
венно в орто-положение к карбоксильной группе двумя способами: один
связан с введением ацетонильнольной группы при сочетании эфиров орто-
бромбензойной кислоты с бромидом л-(2-метоксиаллил)никеля [108], а второй
— с таллированием бензойной кислоты по орто-положению и последующим
сочетанием с алкенами в условиях катализа соединениями палладия [109].
Производные бензойной кислоты, содержащие алкинильный заместитель в ор-
то-положении, способны циклизоваться в изокумарины под действием ацетата
ртути, как показано ниже [ПО]:
>2
СНС13
“82%'^
Наиболее общий подход к синтезу изокумаринов включает реакцию сочетания
ацетиленов с ррто-иодбензойной кислотой или ее метиловым эфиром [111]. В
этом методе можно использовать как моно-, так и дизамещенные ацетилены, что
позволяет существенно расширить круг получаемых производных изокумарина.
244
Глава 9
Pd(OAc)2
n-Bu4NCI, Na2CO3
100‘C r
72%
Родственный метод синтеза изокумаринов связан с реакцией сочетания
эфиров ор/по-бромарилкарбоновых кислот с 1-три-и-бутилстаннил-2-этокси-
этиленом и последующей катализируемой кислотой циклизацией продуктов
сочетания. На приведенной ниже схеме показан пример такого синтеза изоку-
маринового цикла с использованием эфира пиридинкарбоновой кислоты
[112]:
9.3.7. Примеры синтезов некоторых важных катионов бензопирилия
и бензопироновых систем
9.3.7.1. Хлорид пеларгонидина
Первый пример синтеза хлорида пеларгонидина связан с использованием мети-
лового эфира для защиты фенольной гидроксильной группы на стадии присое-
динения реактива Гриньяра [113]:
9.3.7.2. Апигенин
На приведенной ниже схеме представлены два различных синтетических подхо-
да к апигенину. Современный подход связан с использованием избытка сильно-
го основания и генерированием «полианионного» интермедиата без предвари-
тельной защиты фенольных гидроксильных групп [114].
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
245
Второй подход связан с использованием элегантной стратегии синтеза орто-
гидроксиарил-1,3-дикетона, необходимого для синтеза хромонового цикла,
из изоксазола как эквивалента 1,3-дикетонового фрагмента (разд. 22.8). Изокса-
зол образуется в результате реакции циклоприсоединения арилнитрилоксида к
три-н-бутилстаннилацетилену (разд. 22.13.1.2); получающееся при этом олово-
органическое соединение используют в реакции сочетания с арилгалогенидом,
а затем связь N—О изоксазольного цикла подвергают гидрогенолизу (разд. 22.8)
[115].
Упражнения
Простые упражнения для проверки ускорения материала гл. 9
(а) Какое положение (положения) бензопирилиевых ионов принимает участие в ре-
акции с нуклеофилами, например, с водой?
(б) Каково строение антоцианиновых пигментов? Каково строение флавоновых пиг-
ментов?
(в) По какому атому идет протонирование кумарина и хромона?
(г) По какому положению кумарина и хромона проходят реакции электрофильного
замещения?
(ц) Приведите примеры реакций циклоприсоединения с участием кумаринов и хро-
монов.
(е) Как можно получить соль 1-бензопирилия из фенола?
(ж) Как можно использовать ор/ио-гидроксибензальдегид для получения кумарина?
(з) Как можно использовать о/^ио-гидроксиарилалкилкетон для получения хромона?
Упражнения повышенной сложности
1. При нагревании смеси салицилового альдегида и хлорида 2,3-диметилбензопи-
рилия в присутствии кислоты образуется продукт конденсации Ci8Hi5O2+Cr.
При взаимодействии этой соли со слабым основанием (пиридином) образуется
246
Глава 9
нейтральное соединение. Предложите структурные формулы обоих соедине-
ний.
2. Этиловый эфир 2-этилхромон-З-карбоновой кислоты последовательно обрабаты-
вают гидроксидом натрия и соляной кислотой; при этом образуется соединение
СцН8О4, которое не содержит карбоксильной группы и не растворяется в разбав-
ленном растворе щелочи. Предложите структурную формулу соединения и меха-
низм его образования.
3. Предложите структурные формулы соединений, образующихся в результате
следующих превращений: салициловый альдегид, MeOCH2CO2Na, Ас2О, нагре-
вание -» СюНбОз, затем 1 моль PhMgBr -> RC16H14O3 и на конечной стадии
НС1->С1бНпО2+СГ.
4. Предложите структурную формулу основного продукта реакции резорцина
(1,3-дигидроксибензола) (а) с PhCOCH2COMe в АсОН/HCI; (б) с метиловым
эфиром 2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты и H2SO4.
Литература
1. The chemistry of plant pigments, Chichester C. O. (ed.), Academic Press, NY, 1972;
«The chemistry of anthocyanins, anthocyanidins, and related flavylium salt», lacobuc-
ci G, A., Sweeny J. E. Tetrahedron, 39, 3005 (1983).
2. «Naturlich vorkommende chromone», Schmid H. Fortschr. Chem. Org. Naturst., 11,
124 (1954).
3. The flavonoids, Harbome J. B., Mabry T. J., Mabry H. (eds.), Chapman and Hall,
London, 1975; «Flavonoids: Chemistry and biochemistry», Morita N., Arisawa M.
Heterocycles, 4,373 (1976); Flavonoids: advances in research since 1980, Habome J. B.
Maiby T. J. (eds.), Chapman and Hall, London & NY, 1988.
4. «Synthesis of coumarins with 3,4-fused ring systems and ther physiological activity»,
Darbarwar M. Sundaramurthy V. Synthesis, 1982, 337; «Naturally occurring
coumarins», Dean F. M. Fortschr. Chem. Org. Naturst., 9, 225 (1952); «Naturally
occurring plant coumarins», Murray R. D. H. Fortschr. Chem. Oig. Naturst., 35,199
(1978); Murray R. D. H. Mendez J., Brown S. A. The natural coumarins: occurrence,
chemistry, and biochemistry, Chichester, Wiley, 1982.
5. Большинство работ, связанных с исследованием солей бензо[с]пирилия, прове-
дено русскими и венгерскими исследователями, см. «Benzo[c]pyrylium salts: syn-
theses, reactions and physical properties», Kuznetsov E. V, Shcherbakova L V. Bala-
ban A. N. Adv. Heterocycl. Chem., 50,157 (1990).
6. «Isocoumarins. Developments since 1950», Barry R. D. Chem. Rev., 64, 229
(1964).
7. «Heterocycles as structural units in new optical brighteners», Dorians A., Schellham-
merC.-W., Schroeder J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 14,665 (1975).
8. Le Fevre R. J. J. Chem. Soc., 1929,2771.
9. HolkerJ. S E, Underwood J. G, Chem. Ind. (London), 1964, 1865.
10. JurdL. Tetrahedron, 22,2913 (1966); ibid., 24,4449 (1968).
11. Meyer-Dayan M.t Bodo B., Deschamps-Valley C., Molho D. Tetrahedron Lett.,
1978,3359.
12. Degani L, Fochi R., Ann. Chim. (Rome), 58,251 (1968).
13. HillD. W., Melhuish R. R. J. Chem. Soc., 1935, 1161.
14. Jurd L. Tetrahedron, 25,2367 (1969).
15. Sutton R. J. Oig. Chem., 37, 1069 (1972).
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза
247
16. Dimroth К., Odenwalder Н. Chem. Вег., 104,2984 (1971).
17. Lowenbein A. Chem. Вег., 57,1517 (1924).
18. Pomilio А. В., Muller О., Shcilling G., Weinges К. Justus Liebigs Ann. Chem., 1977,
597.
19. Krohnke E, Dichore K. Chem. Ber., 92,46 (1959).
20. JurdL. Tetrahedron, 21,3707 (1965).
21. Shcherbakova I. V., Juznetsov E. V., Yudilevich I. A. Kompan O. E.t Balaban A.,
T., Abolin A. H, Polykov A. V., Struchkov Yu T. Tetrahedron., 44, 6217 (1988);
Le Rouz J.-P., Desbene P.-L., Cherton J.-C. J. Heterocycl. Chem., 18, 847
(1981).
22. Lee Y.-G., Ishimaru K., Iwasaki H, Okhata K., Akiba K. J. Oig. Chem., 56,2058 (1991).
23. Marathe K. G., Philbin E. M., Wheeler T. S. Chem. Ind. (London), 1962,1793.
24. Clark-Lewis J. W, Baig M. /.Aust J. Chem., 24, 2581 (1971).
25. Miiller A., Lempert-Streter M.,Karczag-Wilhelms A. J. Org. Chem., 19, 1533
(1954).
26. Heibron I. M., ZakiA. J. Chem. Soc., 1926,1902.
27. «А curious brew», Allen M. Chem. Brit., 1996 (May), 35.
28. «Structure, stability and color variation of natural anthocyanins», Goto T. Fortschr.
Stacking Chem. Oig. Naturst., 52, 113, (1987); «Structure and molecular stacking of
anthocyanins — flower colour variation», Goto T., Kondo T. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 30,17 (1987); «The chemistry of rose pigments», Eugster C. H, Marki-Fischer E.
ibid., 654; «Nature*s palette», Haslam E. Chem. Brit., 1993 (Oct.), 875.
29. Wittig. G., BaugertF., Richter H. E. Justus Liebigs Ann. Chem., 446,155 (1925).
30. Meerwein H, Hinz. G., Hofmann P., Kroenigard E., Preil E., J. Prakt. Chem., 147, 257
(1937).
31. Clayton A. J. Chem. Soc., 1910,2106; Joshi P. P., Ingle T. R.t Bhide В. И J. Ind. Chem.
Soc., 36, 59(1959).
32. Wiley P. F. J. Am. Chem. Soc., 74,4326 (1952).
33. Zhang. F. J., Li Y. L. Synthesis, 1993,565.
34. Dean F. M., Murray S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1975,1706.
35. Pearson D. E., Stamper W. E., SuthersB. R. J. Oig. Chem., 28,3147 (1963).
36. Fuson R. C., Kneisley J. W., Kaiser E. W. Oig. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955,209; Perkin
W. H. Justus Liebigs Ann. Chem., 157,115 (1871).
37. Thapliyal P. C., Singh P. K., Khauna R. N. Synth. Commun., 23,2821 (1993).
38. Ellis G. P., Thomas I. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1973,2781.
39. Arndt F. Chem. Ber., 58, 1612 (1925).
40. Использование синглетного кислорода см.: Matsuura Т. Tetrahedron, 33, 2869
(1977).
41. Adam W., Golsch D., Hadjiarapoglou L., Patonay T. J. Oig. Chem., 56, 7292 (1991);
Adam W., Hadjiarapoglou L., LevaiA. Synthesis, 1992,436.
42. Muller E. Chem. Ber., 42,423 (1909).
43. Sugita Y., Yokoe I. Heterocycles, 43,2503 (1996).
44. Shriner R. C., Sharp A. G. J. Org. Chem., 4, 575 (1939); Hepworth J. D., Livings-
tone R. J. Chem. Soc. (C), 1966, 2013.
45. Reynolds G. A., VanAllan J. A., Petropoulos С. C. J. Heterocycl. Chem., 7, 1061
(1970).
46. Goswami M., Chakravarty A. J. Ind. Chem. Soc. 9, 599 (1932); Michaelidis Ch.,
WizingerR. Helv. Chim. Acta., 34, 1761 (1951).
47. Costa A. M. B. S. R. C. S, Dean F. M., Jones M. A., Varma R. S. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1,1985,799.
248 Глава 9
48. Hoshino Y.t Miyaura N., Suzuki A, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3008 (1988); Yanagi T}.
Oh-e E, Miyaura N., Suzuki A. ibid., 62,3892 (1989).
49. Kirkiacharian B. S., Raulais D. Bull. Soc. Chim Fr., 1970,1139.
50. Smith L. L, Denyes R. O. J. Am. Chem. Soc., 58, 304 (1936); John W., Gunther P.,
Schmeil M. Chem. Ber., 71,2637 (1938).
51. Eihabiri M., Figueiredo P.t Fougerousse A., Brouillard R. Tetrahedron Lett., 36, 4611
(1995).
52. Adams R.t McPhee W.D., CarlinR.B., WichsZ. W. J. Am. Chem. Soc.,65,356(1943);
Adams R,, McPhee W. D., Carlin R. B. ibid., 360.
53. Ghosh С. K., Tewari N., Bhattacharya A. Synthesis, 1984,614; Courts S. J., Wallace T. W,
Tetrahedron, 50, 11755 (1994).
54. Wallace T. W.t Wardell L, Li K.-D., Leeming P., Redhouse A. D. Chailand S. R,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995,2293.
55. Ohkata K, Kubo T.t Miyamoto K, Ono M., Yamamoto J., Akiba K. Heterocycles, 38,
1483 (1994).
56. Bush E. J., Jones D. W., Ryder T. C. L. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1997,
1929.
57. Plug C., Fridrichsen W.t Debaerdemaeker N. J. Prakt. Chem., 339,205 (1997).
58. Schenk G. O., von Willucki L, Krauch С. H. Chem. Ber., 95, 1409 (1962); Anet R
Canad. J. Chem., 40, 1249 (1962); Hammond G. S, Stout C. A., Lamola A. A. J. Am.
Chem. Soc., 86,3103 (1964).
59. Krauch С. H, Farid S., Schenk G. O. Chem. Ber., 99,625 (1966).
60. Hanifen J. W., Cohen E. Tetrahedron Lett., 1966, 1419; Kobayashi K, Suzuki M.,
Suginome H J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1993,2837.
61. Heilbron L M,t Barnes H., Morton R. A. J. Chem. Soc., 1923,2559.
62. Archer R. A., Blanchard W. B., Day W. A., Johnson D. W., Lavagnino E. R., Ryan C. W.,
Baldwin J. E. J. Oig. Chem., 42, 2277 (1977).
63. Mahal H. S.t Venkataraman K. J. Chem. Soc., 1933,616.
64. Bulow C.t WagnerH. Chem. Ber., 34,1189 (1901).
65. Biilow C., Wagner H. Chem. Ber., 34, 1782 (1901); Sweeny J. C., Lacobucci G. A,
Tetrahedton, 37, 1481 (1981).
66. Johnson A. W., Melhuish R. R. J. Chem. Soc., 1947,. 346.
67. Robinson R., Walker J. J. Chem. Soc., 1934,1435.
68. Bigi E, Casiraghi G., Casnati G., Sartori G. J. Heterocycl. Chem., 18, 1325 (1981).
69. Pratt D. D., Robinson R. J. Chem. Soc., 1923,745.
70. Сетна С, Пхадке P. «Реакция Пехмана», Органические реакции т. 7, с. 7, ИЛ,
М., 1956.
71. Sen Н. К, Basu U. J. Ind. Chem. Soc., 5,467 (1928).
72. Рассел А., Фрай Дж. «2,6-Диоксиацетофенон», в сборнике: Синтезы органиче-
ских препаратов, Сб. 3, с. 218, ИЛ., М., 1952.
73. Dann О., Mylius G. Justus Liebigs Ann. Chem., 587, (1954).
74. John E. V. O.f Istaelstam S. S. J. Oig. Chem., 26, 240 (1961).
75. Lacey R. N. J. Chem. Soc., 1954,854.
76. Trost В. M., Toste F. D. J. Am. Chem. Soc., 118,6305 (1996).
77. Crawford M., Shaw J. A. M. J. Chem. Soc., 1953, 3435.
78. Dauzonne D., Royer R. Synthesis, 1983,836.
79. Harayama T., Nakatsuka K, Nishioka H, Murakami K, Hayashida N., Ishii H. Chem.
Pharm. Bull., 42,2170 (1994).
80. Mali R. S., Yadav И J. Synthesis, 1977,464.
Катионы бензопирилия, бензопироны: реакции и методы синтеза 249
81. Steck W. Canad. J. Chem.. 49, 2297 (1971).
82. Э. Хорнинг, М. Хорнинг, Д. Диминг «Карбэтоксикумарин», в сборнике: Синтезы
органических препаратов, Сб. 4, с. 282, ИЛ, М., 1953.
83. Brufola G., Friguelli Е, Piermatti О., Pizzo F. Heterocycles, 43, 1257 (1996).
84. RouessacF., Leclerc A. Synth. Commun., 23,1147 (1993).
85. Arcadi A., Cacchi S., Fabrizi G., Marinelli E, Pace P. Synlett, 1996, 568.
86. Wiley P. E J. Am. Chem. Soc., 74, 4329 (1952); Schmutz J. Hirt R., Lauener H. Helv.
Chim. Acta, 35, 1168 (1952); Mozingo R. Org. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955, 387;
Hirao L, Yamaguchi M., Hamada M. Synthesis, 1984, 1076; Banerji H, Goomer N. C.
Ibid., 1980, 874.
87. Looker J. H, McMechan J. H, Mader J. W. J. Oig. Chem., 43, 2344 (1978).
88. Baker W. J. Chem. Soc., 1933, 1381; Schmid H., Banholzer K. Helv. Chim. Acta., 37,
1706 (1954).
89. Wheeler T. S. Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,478.
90. Riva C., De Toma C., Donadel L., Boi C., Peunini R., Motta G., Leonardi A. Synthesis,
1997,195.
91. Becket G. J. P., Ellis G. R, Trindade M. L U. J. Chem. Res., 1978 (S) 47; (M) 0865.
92. Bass R. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976, 78.
93. Baker W., Chadderton J., Harbome J. B., Ollis W. D. J. Chem. Soc., 1953, 1852.
94. Boyd J., Robertson A. J. Chem. Soc., 1948,174.
95. Davis S. E., Church A. C., Tummons R. C., Beam C. F. J. Heterocycl. Chem., 34,1159
(1997).
96. Morris J., Wishka D. G., Fang Y. Synth. Commun., 24,849 (1984).
97. Hamisch H. Justus Liebigs Ann. Chem., 765,8 (1972); NoharaA., Umetani T., Sanno Y.
Tetrahedron, 30, 3553 (1974).
98. Gammill R. B. Synthesis, 1979,901; Chem. Pharm. Bull., 42,1697 (1994).
99. Geissman T. A., Clinton R. O. J. Am. Chem. Soc., 68,697 (1946).
100. Lorette N. B., Gage T. B., WenderS. H. J. Oig. Chem., 16, 930 (1951); Schonberg A„
Schutz G. Chem. Ber., 93, 1466 (1960); Patonay T., Cavaleiro, J. A. S., Levai A.,
Silva A. M. S. Heterocycl. Commun., 3,223; (1997); Bernini R., Mincione E., SanettiA.,
Bovicelli P., Lupatteli P. Tetrahedron Lett., 38, 465 (1997); Prakash O., NanwerM. P.
J. Chem. Res (S), 1995,143, (M) 1429; Litkei G., GulacsisK., AntusA., Blask6 G. Justus
Liebigs Ann. Chem., 1995,1711.
101. Coppola G. M., Dodsworth R. W. Synthesis, 1981, 5223; CreminsP. J., Hayes R, Wal-
lace T. W. Tetrahedron, 49, 3211 (1993).
102. Torii S., Okumoto H., Xu L. H., Sadakane M., Shostakovsky M. V., Ponomaryov A. B.,
Kalinin V. N. Tetrahedron, 49,6773 (1993).
103. Nakataki K., Okamoto A., Saito L Tetrahedron, 52,9427 (1996).
104. Bhat A. S., Whetstone J. L., Brueggemeier R. W. Tetrahedron Lett., 40, 2469
(199).
105. Blount В. K., Robinson R. J. Chem. Soc., 1933,555.
106. Bringmann G., Jansen J. R. Justus Liebigs Ann. Chem., 1985, 2116.
107. SchonpfC., Kuhne R. Chem. Ber., 83, 390 (1950).
108. Korte D. E, Hegedus L. S., Wirth R. K. J. Org. Chem., 42, 1329 (1977).
109. Laroch R. C., Varaprath S., Lau H. H, Fellows С. E J. Am Chem. Soc., 106, 5274
(1984).
110. Larock R C, Harrison L. W. J. Am. Chem. Soc., 106,4218 (1984).
111. Liao H.-Y., Cheng C.-H. J. Org. Chem., 60, 3711 (1995); Larock R C, Yum E. K,
DotyM. J., Sham К. К. C. Ibid., 3270.
250 Глава 9
112. Sakamoto Т, Kondo У., Yasuhara A., Yamanaka Н. Tetrahedron, 47, 1877
(1991).
113. WillstatterR., Zechmeister L.t Kindler W. Chem. Ber., 47,1938 (1924).
114. Nagarathnam D., Cuschman M. J. Org. Chem., 56,4884 (1991).
115. GothelfK, Thomsen I., TorssellK. B. G. Acta Chem. Scand., 46,494 (1992); Gothelf К. V,
TorssellK. В. G. ibid., 48, 165 (1994); Ellemose S., Kure N., TorssellK B. G. ibid., 49,
524(1995).
10
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ
ДИАЗИНОВ: ПИРИДАЗИН,
ПИРИМИДИН И ПИРАЗИН
пиразин
Диазины — пиридазин, пиримидин и пиразин — представляют собой гетеро-
циклические соединения, содержащие два иминных атома азота, и, следователь-
но, все свойства, присущие пиридину (гл. 5), в еще большей степени проявляют-
ся у этих гетероциклических соединений. Два гетероатома оттягивают электрон-
ную плотность от атомов углерода, включенных в цикл, еще в большей степени,
чем в пиридине. Вследствие этого незамещенные диазины еще менее склонны к
реакциям электрофильного замещения, чем пиридин. Понижение электронной
плотности на атомах углерода гетероциклов закономерно приводит к облегче-
нию атаки диазинов нуклеофильными реагентами по сравнению с пиридином.
Диазины в меньшей степени, чем пиридин, проявляют свойства оснований, по-
скольку сказывается дестабилизирующее влияние второго атома азота на катион
диазиния. Тем не менее, диазины образуют соответствующие соли при реакции
с алкилгалогенидами и при взаимодействии с надкислотами превращаются в
соответствующие N-оксиды. Электрофильное присоединение идет только по
одному атому азота, поскольку возникающий при этом положительный заряд
значительно понижает нуклеофильные свойства второго атома азота.
Типичные реакции диазинов (на примере пиримидина)
нуклеофильное замещение
по «-положению
относительно атома азота
электрофильное присоединение по
атому азота с образованием
пиримидиниевых солей
Главная особенность химических свойств диазинов связана с их электроно-
дефицитной природой, которая определяет легкость присоединения нуклео-
фильных реагентов к гетероциклу. В отсутствие галогенидов для завершения
252
Глава 10
процесса замещения необходимо окисление первоначально образующихся
аддуктов. Галогенопроизводные диазинов, содержащие атомы галогена в а- или
p-положении относительно атома азота, чрезвычайно легко вступают в реакции
нуклеофильного замещения, поскольку интермедиаты таких процессов значи-
тельно стабилизированы.
Все атомы углерода во всех диазинах, за исключением атома Сф пиримиди-
на, расположены в а- и/или в у-положениях относительно иминного атома
азота; кроме того, следует учитывать, что наличие дополнительного электроно-
акцепторного атома азота повышает способность этих положений к реакциям
нуклеофильного присоединения/замещения. Поэтому все моногалогенопроиз-
водные диазинов более склонны к реакциям с нуклеофилами, чем 2- или 4-гало-
генопиридины. 2- и 4-Галогенопиримидины обладают наибольшей реакцион-
ной способностью, поскольку образующиеся в ходе процесса анионные интер-
медиаты (показано ниже на примере 2-хлорпиримидина) мезомерно стабилизи-
рованы одновременно двумя атомами азота.
Несмотря на особенную склонность диазинов к реакциям нуклеофильного
присоединения, С-литиирование диазинов можно осуществить в результате ли-
бо обмена металл — галоген, либо депротонирования по положению, соседнему
с хлор- или алкоксизаместителем, однако такие процессы необходимо прово-
дить при очень низкой температуре, чтобы избежать нуклеофильного присоеди-
нения литийорганических соединений.
LiTMP
THF, -70 *С
Одновременно с высокой склонностью к реакциям нуклеофильного присое-
динения диазины легко вступают в реакции радикального замещения Минисци.
Для получения различных производных диазинов широко используются реак-
ции сочетания, катализируемые соединениями палладия(О); один пример такой
реакции приведен ниже (детально такие процессы обсуждены в разд. 2.7):
[co2Et]
в кислоте
Дальнейшие аналогии с химическими свойствами пиридина, связанные с
наличием электронодефицитного иминного фрагмента, проявляются в стабиль-
ности диазинов к окислительному расщеплению и в то же время в склонности к
легкому восстановлению.
Общая характеристика реакционной способности диазинов
253
Хотя количественная мера ароматичности соединений всегда служит пред-
метом дебатов, диазины, как принято считать, менее резонансно стабилизиро-
ваны, чем пиридины, то есть они «менее ароматичны». Так, для всех диазинов
известны примеры реакции Дильса-Альдера, в которых они принимают участие
в качестве диенов. Первоначально образующиеся аддукты теряют малую моле-
кулу, в случае пиримидина — циановодород, и превращаются в стабильные сое-
динения.
-HCN
N-Оксиды диазинов, так же как и N-оксиды пиридинов, проявляют повы-
шенную по сравнению с самими диазинами склонность к реакциям нуклео-
фильного и электрофильного замещения. На приведенной ниже схеме показана
последовательность превращения N-оксида пиридазина, в которой на первой
стадии происходит электрофильное нитрование, а на второй — нуклеофильное
замещение с удалением нитрит-иона.
N-Оксиды диазинов обеспечивают широкие синтетические возможности
для получения различных производных шестичленных гетероциклических
соединений. Одна из таких полезных реакций связана с введением атома хлора
в a-положение к атому азота при взаимодействии N-оксидов с галогенидами
фосфора или серы. Такое превращение осуществляется в результате первона-
чальной атаки атома кислорода N-оксида по атому фосфора или серы. Эта реак-
ция имеет очень большое значение, поскольку незамещенные диазины в резуль-
тате двух последовательных стадий можно превратить в хлорпроизводные, кото-
рые используются в реакциях нуклеофильного замещения.
poci3i
ОР(О)С12
(OPfOJCfe
Наиболее широко изучены окси- и аминопроизводные пиримидинов, так
как урацил, тимин и цитозин обнаружены в качестве оснований в ДНК и РНК.
Поскольку двойная связь в таких производных диазинов с двумя кислородными
заместителями аналогична енамидной двойной связи, электрофильное замеще-
ние в таких соединениях значительно облегчено; так, например, урацил можно
254
Глава 10
превратить в соответствующее бромпроизводное. Присутствия одного аминно-
го заместителя достаточно для активирования диазинового цикла к реакциям
электрофильного замещения, а при наличии двух аминных или одного аминно-
го и одного кислородного заместителя становятся возможными реакции даже со
слабыми электрофильными агентами.
[NO4r
РОС13
Диазиноны, аналогично пиридонам, при взаимодействии с галогенидами
фосфора превращаются в соответствующие хлорпроизводные. Образующиеся
при депротонировании атома азота анионы амбидентны, и, хотя резонансные
формы, аналогичные фенолят-ионам, вносят вклад в структуру таких анионов,
их реакции с электрофильными алкилирующими агентами проходят преимуще-
ственно по атому азота.
Алкильные заместители в диазиновом цикле, за исключением алкильных
групп в положении 5, способны вступать в реакцию конденсации с предвари-
тельным генерированием соответствующих анионов в результате депротониро-
вания. Как и в случае алкилпиридинов, образование таких анионов становится
возможным вследствие делокализации отрицательного заряда с участием одно-
го или двух атомов азота цикла.
Как показано ниже, любой диазин можно получить в результате комбиниро-
вания молекулы, содержащей два атома азота, с молекулой дикарбонильного со-
единения. В случае пиридазина источником атомов азота, очевидно, служит
гидразин, который при взаимодействии с 1,4-дикарбонильными соединениями
образует дигцдропиридазины, легко дегидрируемые в соответствующие арома-
Общая характеристика реакционной способности диазинов
255
тические соединения. Производные пиримидина получаются при реакции 1,3-
дикарбонильных соединений с амидином (пример приведен на схеме), мочеви-
ной (при этом образуется 2-пиримидон) или гуанидином (используется для
получения 2-аминопиримидинов), причем в этом случае нет необходимости в
стадии окисления.
Синтез пиразинов требует комбинации молекулы 1,2-диамина с молекулой
1,2-дикарбонильного соединения и последующего окисления, однако, если
каждая из комбинируемых молекул несимметрична, образуется смесь продуктов
циклизации. Димеризация 2-аминокарбонильных соединений также приводит
к образованию симметрично замещенных пиразинов. Наиболее хорошо извест-
ный пример такого превращения связан с димеризацией природных аминокис-
лот и их эфиров, приводящей к образованию дигидропиразин-2,5-дионов —
«дикетопиперазинов».
11
ДИАЗИНЫ, ПИРИДАЗИНЫ,
ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗИНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
пиридазин
пиримидин
пиразин
фталазин
хиноксалин
Все три диазина — пиридазин [1], пиримидин [2] и пиразин [3] — представ-
ляют собой устойчивые бесцветные соединения» растворимые в воде. Незаме-
щенные диазины, в отличие от пиридина, трудно доступны и дороги, вследст-
вие чего, редко используются в качестве исходных соединений для получения
производных диазинов. Аннелирование бензольного кольца к диазиновому
возможно лишь четырьмя способами, и существует лишь четыре бензодиазина:
циннолин, фталазин, хиназолин и хиноксалин.
Пиридазин отличается от других диазинов поразительно высокой темпера-
турой кипения (207 °C), что на 80—90 °C выше температур кипения пиримидина
(123 °C), пиразина (118 ’С) и других азинов, включая 1,3,5-триазины, темпера-
туры кипения которых лежат в интервале 114—124 °C. Такая высокая температу-
ра кипения пиридазина связана со способностью связи N—N к поляризации,
что обеспечивает высокую степень диполярной ассоциации молекул в жид-
кости.
Наиболее важные встречающиеся в природе диазины — это пиримидиновые
основания: урацил, тимин и цитозин, которые входят в состав нуклеиновых
кислот [4]. Среди некоторых аналогов пиримидиновых нуклеозидов были обна-
ружены антивирусные агенты, такие, как идоксуридин, применяемый для лече-
ния глазных заболеваний, вызванных вирусом Herpes, AZT — препарат, наибо-
лее часто используемый для лечения ВИЧ, ламивудин (3-ТС), используемый
одновременно для лечения гепатита В и ВИЧ-инфекций, и еще один препарат
против ВИЧ-инфекций — ставудин (d4T). Пиримидиновый фрагмент содер-
жится также в молекуле тиамина (витамин Bi) (разд. 21.11). Часто пиримидино-
вые циклы в нуклеиновых кислотах изображают иначе, чем в этой главе: при
этом пиримидиновый цикл перемещают относительно горизонтальной оси
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 257
таким образом, что атом Np) становится «направленным» на северо-запад. Та-
кой прием используется главным образом для того, чтобы подчеркнуть сходство
пиримидинового цикла с пуринами нуклеиновых кислот (гл. 24), которые
традиционно представляют таким образом, чтобы пиримидиновая часть бицик-
лической пуриновой системы была расположена слева.
уридин тимидин
НО ОН
цитидин
Пиразиновый цикл обнаружен в аспергилловой кислоте — метаболите гри-
бов — и в дигидроформе в люциферинах некоторых жуков, в том числе и свет-
лячков Cypridina hilgendotfii, ответственных за хемилюминесценсию [5]. Простые
метоксипиразины обусловливают аромат большинства фруктов и овощей,
таких, как горох и стручковый перец, и вин [6]. Даже если эти соединения при-
сутствуют в незначительных количествах, они обладают заметным запахом и мо-
гут быть обнаружены в концентрации 0,00001 миллионных долей. Родственные
соединения, образующиеся в результате пиролиза аминокислот в процессе
приготовления пищи, ответственны за аромат жареного мяса. Некоторые поли-
алкилпиразины — феромоны насекомых; например, 2-этил-3,6-диметилпира-
зин, представляет собой главный компонент феромона южноамериканского
муравья-листоеда.
Производные пиридазинов редко встречаются в природе; среди природных
соединений, содержащих пиридазиновый цикл, следует упомянуть, например,
258
Глава 11
метаболиты грибов Streptomyces, содержащие главным образом восстановлен-
ный цикл, и четвертичную соль — пиридазиномицин. Дивицин, присутствую-
щий в качестве глюкозида в конских бобах и некоторых родственных растениях,
представляет собой токсин, ответственный за «фавизм» — опасную гемолитиче-
скую реакцию у генетически предрасположенных людей (обычно проживающих
в Средиземноморье). Пиперазин (гексагидропиразин) используется для лече-
ния глистной инвазии.
пиридазиномицин
дивицин
пиперазин
Производные всех трех диазинов широко исследовались на предмет их при-
менения в качестве синтетических лекарственных препаратов (см. также выше).
К числу наиболее широко используемых для этих целей соединений диазиново-
го ряда относятся антибактериальный препарат триметоприм, антималярийный
препарат пириметамин и антигипертензивное средство гидралазин, содержа-
щий бициклическую фталазиновую систему.
триметоприм пириметамин гидралазин
пиридат 3-гидрокси-6(1Н)-
пиразинон
Некоторые пиридазины представляют собой селективные регуляторы роста
растений и используются в качестве гербицидов: например, пиридат [3-гидро-
кси-6(1Н)-пиразинон] применяют для уничтожения сорняков.
11.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
11.1.1. Присоединение по атому азота [7]
11.1.1.1. Протонирование
Диазины — пиридазин (рА^ 2,3), пиримидин (рА^ 1,3) и пиразин (p A*a0,65) — глав-
ным образом одноосновные соединения, основные свойства которых значитель-
но слабее выражены, чем у пиридина (р^ 5,2). Такое понижение основности, как
полагают, главным образом связано с дестабилизацией катионов, образующихся
при монопротонировании, индуктивным электроноакцепторным влиянием дру-
гого атома азота. Наибольшая в ряду диазинов основность пиридазина связана с
отталкиванием электронных пар связанных атомов азота, что облегчает протони-
рование. В случае пиразина мезомерное взаимодействие между протонирован-
ным и нейтральным атомами азота, вероятно, дестабилизирует катион.
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 259
Н,К’-Дипротонирование — чрезвычайно сложный процесс и возможен
только в присутствии очень сильной кислоты. Из трех диазинов пиридазин
(рЛ’а(2) —7,1) наиболее сложно образует дикатион; вероятно, это связано с высо-
кой энергией ассоциации двух непосредственно связанных положительно заря-
женных атомов. Пиримидин (рА^(2) —6,3) и пиразин (р^{2) -6,6) образуют дика-
тионы ненамного легче.
Заместители способны оказывать как индуктивное, так и мезомерное влия-
ние на основность (и нуклеофильность) диазинов, однако следует быть осто-
рожным при интерпретации значений рЛ^, так как необходимо знать наверняка,
какой из двух атомов азота протонирован (см. также разд. 11.1.1.2)
11.1.1.2. Алкилирование
Диазины реагируют с алкилгалогенидами труднее, чем пиридин, с образовани-
ем четвертичных моносолей. Диалкилирование не удается осуществить при
использовании алкилгалогенидов, однако с гораздо более реакционноспособ-
ными тетрафторборатами триалкилоксония могут быть получены дисоли для
всех трех диазинов [8].
NEt
a 2BF*
S3O+BF<T
CI(CHg)gCI, кипячение
86%
Mel
МеОН, 20'С
85% **
Пиридазин наиболее активен в реакциях алкилирования, что также связано
с взаимным отталкиванием двух неподеленных пар электронов связанных ато-
мов азота. Такое явление известно как «a-эффект» и проявляется также, напри-
мер, в большей нуклеофильности пероксида водорода по сравнению с водой.
Несимметрично замещенные диазины при алкилировании способны обра-
зовывать две изомерные четвертичные соли. На направление алкилирования в
гораздо большей степени влияют стерические и индуктивные, нежели мезомер-
ные эффекты заместителей. Например, 3-метилпиридазин алкилируется пре-
имущественно по атому N(i), хотя на атоме N(2) сосредоточена ббльшая элект-
ронная плотность. Аналогично алкилирование З-метоки-6-метилпиридазина
проходит по атому азота, соседнему с метильной группой, хотя, учитывая мезо-
мерное влияние метоксшруппы, следовало бы ожидать алкилирования другого
атома азота [9].
11.1.1.3. Окисление
Все три диазина реагируют с надкислотами [10] с образованием соответствую-
щих N-оксидов. Следует соблюдать определенную осторожность при получении
N-оксида пиримидина, поскольку он нестабилен в кислых средах [11]. NjN’-Ди-
260
Глава 11
оксиды наиболее легко образуются из пиразина [10], для аналогичного окисле-
ния пиридазина требуются гораздо более жесткие условия [12], а пиримидин
лишь в некоторых случаях, связанных с наличием дополнительной активации,
образует диоксиды с низкими выходами [13].
Региоселективность N-окисления замещенных диазинов определяется теми
же факторами, что и региоселективность алкилирования (разд. 11.1.1.2): на-
пример, при окислении 3-метилпиридазина преимущественно (3:1) образуется
1-оксид [14]. Однако 4-метилпиримидин в основном окисляется по атому азота,
соседнему с метильной группой [15]. Кислотность среды также оказывает влия-
ние на региоселективность окисления: например, 3-цианопиридазин окисляет-
ся надуксусной кислотой по атому Ыщ, однако в сильнокислой среде окислению
подвергается протонированный по атому N(i> гетероцикл по положению
[16].
11.1.2. Замещение при атоме углерода
Известна устойчивость производных пиридина к реакциям электрофильного
замещения, поэтому неудивительно, что введение второго азометинового атома
азота в любое из трех возможных положений цикла в значительной мере увели-
чивает такую устойчивость: для диазинов или простых алкилдиазинов неизвест-
ны реакции нитрования и сульфирования, хотя известны реакции галогениро-
вания. Следует отметить, что положение 5 пиримидина — единственное поло-
жение во всех трех диазинах, которое не является а- или у-положением по
отношению к атому азота, и оно аналогично p-положению пиридина. Диазины,
содержащие электронодонорные (активирующие) группы, вступают в реакции
электрофильного замещения гораздо легче (разд. 11.10.2.1 и 11.11)
11.1.2.1. Галогенирование
Хлорирование 2-метилпиразина проходит в весьма мягких условиях, и это
позволяет утверждать, что в данном случае реализуется механизм присоедине-
ния — элиминирования, а не механизм классического электрофильного заме-
щения [17]. Галогенирование пиримидина, возможно, также реализуется анало-
гичным образом [18].
С12
СС14> 40 *с
е7% ]
Ме
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 261
11.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Диазины обычно устойчивы к атаке окислителей по атомам углерода, хотя при
действии щелочных окислителей происходит разрушение цикла с промежуточ-
ным образованием продуктов нуклеофильного присоединения (разд. 11.3).
Алкильные заместители [19] и конденсированные ароматические циклы [20]
способны окисляться до карбоксильных групп, при этом гетероциклический
фрагмент остается незатронутым. Атом кислорода можно ввести в свободные
положения 2 или 4 пиримидина или даже в эти оба положения при использова-
нии различных бактерий [21]. При действии диметилдиоксирана на Ы,Ы'-диал-
килурацил образуется соответствующий 5,6-диол; реакция, вероятно, проходит
через образование 5,6-эпоксида[22].
Pseudomonas
putida, pH 7
ксилол, 20 *С
Me 90%
11.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Диазины черезвычайно подвержены нуклеофильной атаке: пиримидин, напри-
мер, разлагается при нагревании с водной щелочью, причем на первой стадии
этого процесса происходит присоединение гидроксид-иона, а затем при взаимо-
действии с гидразином пиримидин превращается в пиразол.
11.3.1. Замещение атома водорода
11.3.1.1. Алкилирование и арилирование
Диазины легко реагируют с алкил- и ариллитиевыми соединениями и реактива-
ми Гриньяра с образованием дигидроаддукгов, которые могут быть превращены
в соответствующие ароматические соединения окислением перманганатом ка-
лия или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном. С литийорганическими
соединениями пиримидины реагируют по положению С(4) [13], а пиридазины —
262
Глава 11
по положению 3, в то время как присоединение реактивов Гриньяра проходит
по положению 4 [23].
n-BuLi
Et2O, 20‘С
КМпО4
Ме2СО, 20‘С
51%
Примечательно, что диазины, содержащие в качестве заместителя атом гало-
гена или метилмеркаптогруппу, реагируют с металлоорганическими соединени-
ями таким образом, что галоген- [24] и метилтио-заместители [25] остаются в
продуктах реакции.
11.3.1.2. Аминирование
Реакция Чичибабина характерна для диазинов в гораздо меньшей степени, чем
для пиридинов, и может быть осуществлена обычным образом лишь в несколь-
ких случаях [26]. Связано это, по-видимому, с меньшим по сравнению с пири-
динами ароматическим характером диазинов и, хотя первоначальное присоеди-
нение осуществляется довольно легко, последующее элиминирование гидрид-
иона, приводящее к ароматической структуре, затруднено. При использовании
перманганата калия для окисления первоначально образующихся дигидроад-
дуктов 4-аминопиридазин, 4-аминопиримидин и 2-аминопиразин получаются с
высокими выходами [27].
11.3.2. Замещение других уходящих групп
Все галогеносодержащие диазины, за исключением 5-галогенопиримидинов,
легко реагируют с «мягкими» нуклеофильными агентами, такими, как амины,
тиоляты и анионы производных малоновых кислот, с замещением атома галоге-
на. Во всех случаях галогеносодержащие производные диазинов более реакцио-
носпособны, чем 2-галогенопиридины; по своей реакционной способности эти
соединения можно расположить в следующий ряд:
Ниже приведены примеры реакций нуклеофильного замещения атома гало-
гена в производных диазинов [28]:
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
263
ОМе
ОМе
Cl Н2, Pd/C
МеОН, водн.
98%
MeONa
МеОН, кипячение
38%
CI
<,N
N
Нуклеофильное замещение атомов галогенов аммиаком [29] и аминами [30]
проходит быстрее в присутствии кислот, чем в их отсутствие, поскольку прото-
нированные диазины проявляют более высокую реакционную способность в та-
ких процессах, чем нейтральные гетероциклы [31]. Атом галогена можно легко
удалить в результате каталитического гидрогенолиза: так, например, при гидри-
ровании 2,4-дихлорпиримидина, легко доступного из урацила, в присутствии
палладиевого катализатора или при действии на него иодоводорода образуется
незамещенный пиримидин [32].
Различия в реакционной способности атомов галогена в положения 2 и 4 пи-
римидина относительно невелики, и обсуждение селективности процесса нук-
леофильного замещения в 2,4-дихлорпиримидине (важном в синтетическом
плане соединения) весьма поучительны.
Me3Si(CH2)2OH, n-BuLi
THF,-68‘С —»20*С
90%
MeONa
МеОН, 2о;с
90%
Реакция 2,4-дихлорпиримидина с метилатом натрия в метаноле проходит с
высокой селективностью для атома в положении 4 [33], при этом взаимодейст-
вие с 2-(триметилсилил)этилатом лития также высоко региоселективно, но
замещению подвергается атом хлора в положении 2 [34]. Первый результат соот-
ветствует порядку реакционной способности атомов галогена в реакциях нуклео-
фильного замещения [35] — атом галогена в положении 2 более реакционоспо-
собен, чем в положении 4. Исключение, проявляющееся во втором примере,
связано с сильной координацией лития и большей основностью атома азота N(i>
в неполярном растворителе, что приводит к дополнительной активации поло-
жения 2 к нуклеофильной атаке и, вероятно, обеспечивает возможность реали-
зации внутримолекулярного процесса. В присутствии кислот образуется смесь
двух возможных метоксипроизводных приблизительно в равных количествах.
264
Глава 11
В этом случае протонирование атома N(i) повышает активность положения 2 к
нуклеофильному замещению. Селективность других реакций нуклеофильного
замещения зависит от природы нуклеофильного реагента и условий проведения
процесса.
Такие реакции также чувствительны как к электронному, так и стерическому
влиянию заместителей, присутствующих в гетероцикле, причем это влияние
способно иногда приводить к полному обращению типичного порядка реакци-
онной способности [36] также, как это наблюдается при использовании различ-
ных нуклеофильных агентов: например, замещение в 2,4-дихлорпиримидине
под действием три-н-бутилстанниллития проходит по положению 2 [37]. Воз-
можно также селективное восстановление [38].
При проведении реакций нуклеофильного замещения в пиримидинах и пу-
ринах часто атом галогена сначала замещают третичным амином, так как обра-
зующаяся при этом соль обладает гораздо лучшей уходящей группой, чем атом
галогена [39].
Me3N
PhH,20*C
96%^
NMe3 Cl*
Et4N+ CN"
CH2CI2, 20‘C
84%
Производные пиримидинов, содержащие не только атом галогена, но и элек-
тронодонорные заместители, вступают в реакции нуклеофильного замещения
значительно труднее. Один пример, демонстрирующий возможность преодоле-
ния таких сложностей, связан с применением О,К-диметилгидроксиламина,
обладающего очень сильными нуклеофильными свойствами; последующий
гидрогенолиз образующегося при этом продукта приводит к соответствующему
амину [40].
MeNHOMe.HCI
Et3N, DMF, кипячение
89% BnHN
Ас2О
затем Zn, АсОН
66% Bn(Ac)N
Возможно также замещение метансульфонильной группы (в виде метансуль-
финатной) во всех соответствующих производных диазинов [41]. Нуклеофиль-
ное замещение этой группы обычно проходит лучше, чем атома хлора, иногда
даже настолько, что, например, реакция 3-метансульфонилпиридазина с мети-
лат-ионом проходит в 90 раз быстрее, чем с 3-хлорпиридазином. Сульфинаты
можно использованы в качестве катализаторов нуклеофильного замещения ато-
ма хлора; действие этого катализатора связано с промежуточным образованием
соответствующего сульфона [42].
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
265
П st-д—р»
^N^NHc-CsH,, 36% ^N^SOsMe S9%
Известны примеры нуклеофильного замещения даже метоксигруппы [43]
CH2(CN)2, NaH
THF, кипячение
62%
Монозамещение в 2,6-дииодпиридазине проходит достаточно легко; приме-
нение к получаемому при этом продукту монозамещения различных катализи-
руемых палладием процессов сочетания (см. разд. 11.5.2) обеспечивает удобный
подход к синтезу 2,6-дизамещенных пиридазинов [44].
П1 Me2NH S
водн. EtOH, кипячение |
89%
<.N
N
PhB(OH)2, Pd(PPh3)4
PhMe, водн. Na2CO3, кипячение | |
Для производных пиридазина, содержащих заместитель в положении 3, воз-
можно высоко региоселективное викариозное нуклеофильное замещение. Так,
образование дицианометиленового илида происходит исключительно с участи-
ем положения N(i), поскольку подход к атому N(2> стерически затруднен. Обра-
зование такого илида приводит к специфической активации пространственно
затрудненного положения С(4) [45].
CICH2S02-p-Tol
СН25Огр-То1
Me KOt-Bu
THF, DMF, O’C
71%
(NG)2HC'
N‘
88%
(NC)2HC"
11.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
11.4.1 . Депротонирование при атоме углерода
Для всех диазинов характерен обмен Н—D всех положений в системе MeONa —
MeOD при 164 *С [46], причем образование промежуточного аниона, ответст-
венного за дейтерообмен, происходит в некоторой степени быстрее, чем в слу-
чае пиридина. Это, по-видимому, связано с повышенной по сравнению с пири-
дином кислотностью протонов диазинов вследствие дополнительного электро-
ноакцепторного влияния второго атома азота.
11.4.2 . Металлирование
Все три незамещенных диазина можно прометаллировать по атому углерода, со-
седнему с атомом азота (для пиримидина по положению 4, но не по положению
266
Глава 11
2), при использовании не обладающего нуклеофильными свойствами тетраме-
тилпиперидида лития. Однако образующиеся при металлировании гетероарил-
литиевые производные крайне нестабильны и легко превращаются в димеры за
счет присоединения к другой молекуле диазина. При кратковременном литии-
ровании (в случае пиридазина и пиразина) или при добавлении электрофильных
реагентов в реакционную смесь до процесса металлирования удается получить
продукты превращения литийорганических производных диазинов с умеренны-
ми и даже удовлетворительными выходами [47]. Литиированный по положению
4 пиридазин можно получить в результате реакции переметаллирования соот-
ветствующего три-н-бутилстаннана н-бутиллитием. При наличии в качестве
заместителей трупп, способствующих металлированию (хлор-, фтор-, метокси-,
метилтио- и различные карбоксамиды), диазины легко подвергаются прямому
литиированию [48], и соответствующие литиевые производные можно затем
широко использовать в синтетических целях (см. разд. 11.5).
|THF,-75’С
, 4-Цбмин г рьсндч^
N 31%
4LiTMP
Me3SiCI, THF THF,-75 g1
54%
SiMe3
4LFTMP
THF, -75 ’С
6 мин _
11.5. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ДИАЗИНОВ
11.5.1. Литийорганические производные
Обычно для осуществления кинетически контролируемого металлирования
замещенных диазинов используют тетраметилпипервдид лития (LiTMP) [49], в
отдельных случаях при несколько более высоких температурах равновесие
смещается в сторону более термодинамически стабильного аниона [50].
термодинамически
контролируемый
LiTMP
THF.HMPA.-70 ‘С
CI
кинетически
контролируемый
NHCOt-Bu
НО Н NHCOf-Bu
PhCHC> II ।
N^CI
LiTMP
THF, -70 ‘С
N'
63%
4LITMP
THF,-70’С
ЬГ
LiTMP
Cl -70’C
затем MeCHO
65% *
Литийдиазины можно также получить в результате реакции обмена литий —
галоген при использовании алкиллитиевых соединений, однако такой вариант
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 267
металлирования требует очень низких температур во избежание реакций нуклео-
фильного присоединения к гетероциклу [51]. Приведенные ниже примеры
показывают, что 5-бромпиримидин литиируется по положению 4 при использо-
вании диизопропиламида лития (LDA) или его можно превратить в 5-литиевое
производное в результате реакции обмена с н-бутиллитием [52]. Следует
отметить, что в некоторых случаях электрофильный реагент прибавляют к пири-
мидину до введения литиирующего агента, что свидетельствует о большей
скорости обмена металл — галоген по сравнению со скоростью присоединения
н-бутиллития к карбонильным соединениям [53].
Литиевые производные пиримидинов, пиразинов и пиридазинов можно
превратить при взаимодействии с хлоридом цинка в соответствующие цинк-
органические соединения [54], которые более стабильны и используются в раз-
личных катализируемых палладием реакциях сочетания (разд. 11.5.2). При взаи-
модействии 5-бромпиримидина с н-бутилмагнийбромидом было получено
соответствующее магнийорганическое производное. Церийорганические
соединения, использование которых в реакциях с енолизующимися кетонами
приводит к лучшим результатам, чем использование литийорганических произ-
водных в тех же реакциях, также можно получить из бром- и литийпиримидинов
[55].
11.5.2. Реакции, катализируемые палладием
Реакции, катализируемые комплексами палладия (и никеля), с участием галоге-
нодиазинов и трифлатов [56] проходят обычным образом. Реакционная способ-
ность атомов хлора, расположенных в а- и у-положениях относительно атома
азота, существенно выше, чем реакционная способность хлора в хлорбензоле,
аналогично тому, как это наблюдается в случае пиридина. В некоторых случаях
активация настолько велика, что активность атома хлора в таких реакциях пре-
восходит активность атома брома (но не иода), хотя обычно наблюдается проти-
воположное соотношение реакционных способностей [57]. В приведенных ни-
же примерах реакционная способностость атома хлора в положении 4 выше
активности атома брома, хотя для достижения высокой степени селективности
необходим тщательный подбор реагентов. Для реакций, катализируемых палла-
дием, сохраняется тот же порядок реакционной способности атомов галогена в
пиримидине (4>2), как и в случае реакций нуклеофильного замещения [58].
268
Глава 11
В тех случаях, когда необходимо использование в реакциях сочетания метал-
лоорганических производных диазинов, чаще всего применяются оловооргани-
ческие соединения [59], поскольку последние можно получить без использова-
ния литийорганических производных. Изредка используются также диазиновые
борные кислоты [60], но обычно получение таких кислот, содержащих соответ-
ствующий заместитель в a-положении к атому азота, затруднительно. В некото-
рых случаях предпочтительно использование цинкорганических производных
диазинов. Ниже приведены некоторые примеры катализируемых палладием
реакций для получения производных диазинов:
n-Bu6Sn2
[(n-C3H5)PdCI]2
Bu4N+F”
THF, 20‘С r
SMe
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
269
11.6. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Поскольку ароматичностьдиазинов меньше, чем пиридина, восстановление ди-
азинов проходит значительно легче, чем пиридина. Пиразин и пиридазин мож-
но восстановить в соответствующие гексагидропроизводные натрием в горячем
этаноле, пиридазин в этих условиях подвергается последующему восстанови-
тельному расщеплению связи N—N.
Частичное восстановление четвертичных солей до соответствующих дигид-
росоединений возможно при использовании боргидридов, однако этот процесс
гораздо менее изучен, чем для пиридина [61]. 1,4-Дигидропиразины можно
получить при наличии либо силильных [62], либо амидных [63] заместителей
при атомах азота. Все диазины также можно восстановить в соответствующие
тетрагидропроизводные при наличии карбаматных защитных групп при атомах
азота, что способствует стабильности и возможности выделения продуктов вос-
становления [64].
SiMe3 CO2SiMe3
SiMe3 CO2SiMe3
11.7. РЕАКЦИИ CO СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
CO2Bn
Свободные радикалы легко присоединяются к диазинам в условиях реакции
Минисци [65]. Присоединение к пиримидинам часто не отличается высокой се-
лективностью и проходит как по положению 2, так и по положению 4, однако на
селективной реакции Минисци с участием 5-бромпиримидина основан крупно-
масштабный метод синтеза соответствующего 4-бензоилпроизводного [66], и
при этом реакция по положению 5 вовсе не протекает [67]. Радикальные реак-
ции в пиридазинс проходят селективно по положению 4 [68] даже в том случае,
если положение 3 свободно. Пиразины [69] при взаимодействии со свободными
радикалами образуют лишь один продукт реакции.
PhCHO, f-BuO2H F
FeSO4, водн. AcOH
Н2304,0'С-»20‘С Ph
61%
f-BuCO2H, (NH4)2S2O8
AgNO3, водн. H^O4
’ 69% *
HCONH2> H2O2
FeSO4, H2SO4
^60 -c
96%
CONH2 (При конверсии 58%)
EtOjjCCOzH
Na2S2O8, AgNO3 ^.N
CH2CI2, водн. H2SO4 ||
86% 11 xjL
(при конверсии 96%) N CO2Et
270
Глава 11
Атом галогена в диазинах можно заместить по механизму SrnI (разд. 5.9), од-
нако в случае высоко реакционноспособных галогеновых заместителях такое за-
мещение конкурирует с замещением по механизму присоединения — элимини-
рования [70].
11.8. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Все диазины, особенно содержащие электроноакцепторные заместители, всту-
пают в реакции Дильса-Альдера в качестве диенофилов. Внутримолекулярные
электроциклические процессы реализуются наиболее легко, даже в отсутствие
активирующих групп. Первоначально образующиеся аддукты впоследствии
превращаются в производные бензола или пиридина в результате потери моле-
кулы азота (пиридазиновые аддукты) или циановодорода (пиримидиновые и
пиразиновые аддукты) соответственно [71], как показано на приведенных ниже
примерах [72]. Синглетный кислород присоединяется к пиразину по положени-
ям 2 и 5 [73].
1Д5-(/-Рг)3СбН3
2зо;с
91%
MeC=CNEt2
нагревание
90%
+
2:1
ундекан, 195 *С
62%
Д ля всех диазинов характерна реакция присоединения к иминному фрагмен-
ту N-оксида бензонитрила, причем первоначально образующиеся аддукты
склонны к дальнейшим превращениям [74].
11.9. N-ОКСИДЫ ДИАЗИНОВ [75]
N-Оксиды пиридазина и пиразина можно легко получить при окислении соот-
ветствующих гетероциклов; N-оксиды пиримидина трудно доступны этим
методом, но образуются при циклизации [76].
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
271
BFg.EtgO
PhMe, DMF
79%
Реакции электрофильного замещения в N-оксидах пиридазина и пиразина
проходят аналогично реакциям электрофильного замещения в N-оксидах пири-
дина [77], реакции нуклеофильного замещения сопровождаются потерей атома
кислорода. Интересно отметить, что замещение нитрогруппы в p-положении по
отношению к N-оксидному фрагменту проходит приблизительно с той же лег-
костью, что и замещение нитрогруппы ву-положении, но, несомненно, замеще-
ние в N-оксидах проходит быстрее [78], чем в соответствующих гетероцикличе-
ских основаниях.
Реакции нуклеофильного замещения галогенид-ионами, цианид-ионом, уг-
леродными нуклеофилами, такими, как енамины, ацетат-ионом (при реакции с
уксусным ангидридом) с сопутствующей потерей атома кислорода протекают
гладко для всех трех диазинов [79], хотя положение нуклеофильной атаки не
всегда будут таким, как следовало бы ожидать по аналогии с реакциями нуклео-
фильного замещения в N-оксидах пиридина. Некоторые примеры таких реак-
ций приведены ниже [13]:
N-Оксидный фрагмент также служит активирующим заместителем, обеспечи-
вающим региоселективное литиирование [80], и повышает кислотные свойства бо-
ковых метильных групп (разд. 11.12) настолько, что становятся возможными реак-
ции конденсации, например, с ароматическими альдегидами и амилнитритом [81].
»
0“
LiTMP
S-Bil /V THF.TMEDA
П -78‘С „
272
Глава 11
11.10. ОКСИДИАЗИНЫ
Наиболее важные встречающиеся в природе производные диазинов — это пири-
мидоны (урацил, тимин и цитозин), которые в виде нуклеозидов — уридин,
тимидин и цитидин — служат компонентами нуклеиновых кислот. Вследствие
этого огромное количество синтетических исследований было направлено на
поиски антивирусных и противоопухолевых препаратов среди представителей
этого класса органических соединений [82]. Среди других известных соедине-
ний пиримидонового ряда — производные барбитуровой кислоты, обладающие
седативными свойствами [83].
урацил тимин цитозин барбитураты
r^r^H = барбитуровая кислота
11.10.1. Строение оксидиазинов
Все монооксидиазины, за исключением 3-гидроксипиримидина, который ана-
логичен 3-гидроксипиридину, существуют преимущественно в виде таутомер-
ных карбонильных соединений и представляют собой диазиноны.
В случае диазинонов картина более сложная. В тех некоторых случаях, когда
оба атома кислорода расположены в а- и у-положениях относительно атома азо-
та, можно ожидать, что они оба могут существовать в карбонильной форме,
однако в действительности один из них существует в окси-форме; хорошо изве-
стный пример — малеиновый гидразид. Это можно объяснить в данном случае
невыгодным взаимодействием двух связанных непосредственно частично поло-
жительно заряженных атомов азота в дикарбонильной форме. Урацил существу-
ет в дионной форме, что подтверждается большинством характерных для него
превращений [84]. Для барбитуровой кислоты характерна трикарбонильная
таутомерная форма.
гидразид н Н
11.10.2. Реакции оксидиазинов
Во многих реакциях удобнее использовать галогенодиазины и алкоксидиазины
вместо эквивалентных (по уровню окисления) оксидиазинов, поскольку первые
обычно легче растворимы, а гидролиз на заключительном этапе позволяет полу-
чить «оновые» соединения.
11.10.2.1. Реакции с электрофильными реагентами
Дезактивирующее влияние двух атомов азота, включенных к цикл, не перекры-
вается активирующим влиянием одного кислородного заместителя, вследствие
чего 3-пиридазиноны не вступают в реакции нитрования и галогенирования.
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 273
Среди монооксипроизводных пиримидина только 2-(1Н)-пиримидон вступает
в реакцию нитрования [85]; пиразиноны, по-видимому, наиболее склонны к ре-
акциям электрофильного замещения.
5-Гидроксипиримидин — единственный гидроксидиазин, существующий в
фенольной форме, — нестабилен даже в разбавленных растворах кислот, и реак-
ции электрофильного замещения с его участием не описаны.
АсОН
кипячение
68% **
O2N
Для урацила характерны различные реакции электрофильного замещения,
такие, как галогенирование, фенилсульфенилирование [86], меркурирование
[87], гидрокси- и хлорметилирование [88]. Бромирование урацила, как было по-
казано, проходит через предварительное образование бромгидринового аддукта;
аналогично бромирование пиримидона-2 проходит через предварительное
образование бромгидрин-гидратного комплекса [89]. Использование системы
иод — пероксидисульфат тетрабутиламммония позволяет получать иодпроиз-
водные оксидиазинов [90].
(СН2О)П
HCI, 80 ’С
57%
О
CIHg
Hg(OAc)2
водн.
70 ’С
затем NaCI
Производные урацила, содержащие при атоме N<d углеводный замести-
тель, можно превратить в соответствующие 5-нитропроизводные с сохранени-
ем углеводного остатка. Также возможно нитрование по положению N(3>; Npj-
нитропроизводные реагируют с аминами по механизму ANRORC с замещени-
ем нитрамида и внедрением амина в качестве заместителя по положению Np).
Этот прием используется для получения 15М(з)-меченных производных пири-
мидина [91].
(i^NH no2ococf3
II £ СН2С12, О ‘С
94%
О
йЮ2 BnNH2,K2CO3
MeCN, 80 ‘С
О "
I
©
+ H2NNO2
274
Глава 11
11,10.2.2. Реакции с нуклеофильными реагентами
Диазиноны легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами, причем
взаимодействие обычно, за некоторым исключением [92], проходит по типу
реакции Михаэля, а не в результате присоединения по карбонильной группе.
Присоединение реактивов Гриньяра приводит к образованию дигидроаддуктов,
а при наличии в молекуле уходящих групп возможны реакции замещения [93].
Весьма интересно взаимодействие 5-бромуридина [94], содержащего защит-
ную группу, с цианид-ионом. В мягких условиях образуется продукт кине-заме-
щения в результате последовательно протекающих реакции Михаэля и р-элими-
нирования бромид-иона, однако при более высоких температурах происходит
превращение 6-цианопроизводного в 5-изомер, т. е. в продукт прямого
замещения атома брома на цианогруппу. 5-Цианоуридин образуется в результа-
те повторной реакции Михаэля и последующего элиминировании 6-циано-
группы.
Аналогичная реакция с анионом фенилацетонитрила приводит к образова-
нию производного циклопропана в результате первоначального присоединения
карбаниона и последующего процесса внутримолекулярного алкилирования
[95]
Присоединение гидроксид-иона к 1,3-диметилурацилу приводит к сме-
си Ы,Ы'-диметилмочевины и динатриевой соли формилуксусной кислоты
[96]
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
275
о
NMe водн. NaOH
[ 20 'С т
500/0
Me
Способность урацила к присоединению нуклеофильных реагентов позволя-
ет проводить необычные, на первый взгляд, трансформации при использовании
бис-нуклеофильных реагентов, например мочевины, при этом последовательно
реализуются стадии присоединения нуклеофила, раскрытия и замыкания цик-
лов [97].
о
Me
EtONa
EtOH, кипячение
66% **
О
11.10.2.3. Реакции с основаниями
Подобно пиридонам, оксидиазины легко депротируруются в мягких условиях с
образованием амбидентных анионов, которые можно проалкилировать в
условиях межфазного катализа, главным образом по атому азота [98]. З-Пирида-
зиноны в условиях межфазного катализа алкилируются исключительно по по-
ложению N(2) [99], в то время как региоселективность реакции алкилирования
урацила трудно поддается контролю (см. ниже). Делокализация отрицательного
заряда в N-анионе способствует в некоторых случаях С-алкилированию, как в
случае реакции 6-метилурацила с формальдегидом [100] или солями диазония
[101].
О л-BuBr, КОН
PhH, n-BiuNBi;
73%
Алкилирование по атому кислорода также возможно, и этот процесс имеет
важное значение в случае рибозидов, в которых он реализуется внутримолеку-
лярно и способствует стереоконтролю реакций замещения в углеводном фраг-
менте, как в представленном ниже замещении З'-гидроксильной группы на
азидную с полным сохранением конфигурации [102].
276
Глава 11
Известны также альтернативные методы N-алкилирования, включающие
использование триметилфосфата [103], и алкилирование О-силилированных
производных оксидиазинов. Последний метод важен для осуществления одно-
значного алкилирования по атому азота и особенно для введения рибозного
остатка в молекулу урацила [105], поскольку обычно этот процесс вызывает
некоторые стереохимические трудности, как и в случае пуринов (дальнейшее
обсуждение см. разд. 24.2.1.2).
Стереоспецифическое введение остатка рибозы в молекулу урацила и других
пиримидиновых оснований можно осуществить в результате первоначального
введения заместителя к 5-гидроксиметильному фрагменту молекулы углевода и
его последующего внутримолекулярного переноса к положению 2 [106].
С-Металлирование
С-Литиирование производных уридина изучено довольно тщательно с позиций
возможности использования этого процесса для введения заместителей в поло-
жения 5 и 6. Группы, способные к хелатированию в положении 5' (гидроксиль-
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 277
ная и метокиметоксильная), способствуют литиированию по положению 6
[107], поскольку, как показано, в условиях равновесия соответствующее литие-
вое производное наиболее стабильно. Кинетическое литиирование по атому уг-
лерода в положении 5 возможно в том случае, когда в качестве защитной группы
в углеводном фрагменте используется силилоксигруппа, обладающая слабыми
хелатирующими свойствами [108]. Примечательно, что в этом случае нет необ-
ходимости в защите NH-группы, что также иллюстрируется литиированием по
положению 6 производного урацила, содержащего этоксиметильный замести-
тель при атоме N<i) [109].
MeC(OTMS)=NTMS
CICH2OEt
CH2CI2, Bu4NI
— *
2,2 LDA
THF, -78 *C (MeS)2
89%
Защита группы NH также не обязательна при металлировании боковой цепи
6-метилпиримидинона-2 [110]
2n-BuLi
THF, TMEDA, 0 ’С
BnCI*
58%
Цинкорганические производные урацила можно получить прямым взаимо-
действием соответствующего галогенопроизводного с цинковой пылью. Хотя
цинкорганические производные урацила вступают в реакцию, с ограниченным
числом электрофильных реагентов, они находят особое применение в реакциях
сочетания, катализируемых палладием [Ш] (см. также разд. 11.10.2.5)
278
Глава 11
11.10.2.4. Замещение атома кислорода
Оксидиазины, содержащие кислородный заместитель в ос-положении относи-
тельно атома азота, можно превратить в соответствующие галогено- [112] и тио-
производные [ИЗ] с использованием тех же реагентов, которые применяются в
случае 2- и 4-пиридонов, включая систему N-бромсукцинимид и трифенилфос-
фин [114]. Для замещения атома кислорода на атом галогена также используют-
ся реакции О-силилированных пиразинонов с трибромидом или пентахлоридом
фосфора [115].
Диазиноны превращаются в соответствующие аминодиазины без промежу-
точного выделения галогенопроизводных (как это делают обычно) в результате
различных реакций с использованием 1,2,4-триазола, как показано ниже [116]:
5-Гидроксипиримидин-2,4-дионы реагируют как кетоны по положению 5 и
подвергаются конденсации Виттига, при этом образующаяся двойная связь пе-
реходит в эндоциклическое положение с образованием более стабильного изо-
мера [117]. Барбитуровую кислоту и ее производные, содержащие заместитель в
положении 5, можно превратить в соответствующие производные урацила в
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 279
результате первоначального получения 6-метансульфонильных производных и
последующего каталитического гидрогенолиза [118].
11.10.2.5. Реакции, катализируемые переходными металлами
Галогеносодержащие диазиноны вступают в катализируемые палладием реак-
ции сочетания с органическими борными кислотами и оловоорганическими
соединениями, хотя сообщения о таких процессах довольно противоречивы. В
некоторых случаях лучшие результаты достигаются при использованиии либо
соответствующих О-силильных производных [119], либо оксида серебра [120] в
качестве сореагента, однако чаще всего предпочтительно проводить такие пре-
вращения с участием алкоксидиазинов с последующим гидролизом продуктов
реакций в соответствующие оксисоединения. Известны также реакции сочета-
ния с медьорганическими соединениями [121].
CF3I, Си
НМРА, 45 *С
89%
В реакциях сочетания также используются оловоорганические производные
уридина, полученные из соответствующих литийорганических производных,
однако и в этом случае обычно предпочтительно использование вместо уридина
соответствующих диалкоксипиримидинов [122].
СН2=СНСО2Ме
Pd(OAc)2 МеО2
MeCN, кипячение
75%
О
NMe
Ме
о
280
Глава 11
Реакция Хека возможна д ля галогеносодержащих диазинонов или их легко
доступных ртутьорганических производных, однако в последнем случае исполь-
зуется эквимолярное количество паладиевого катализатора [123]. Поскольку
урацил склонен к реакциям электрофильного замещения, для него возможно
также окислительное соченание Хека (проходящее через образование паллади-
рованного интермедита in situ), как показано выше [124].
11.10.2.6. Электроциклические реакции
Мезоионные оксидопиразиниевые соединения вступают в реакции циклопри-
соединения [125] аналогично оксидопиридиниевым (разд. 5.8) и оксидопирили-
евым соединениям (разд. 8.1.7)
Пиридазин-З-он вступает в реакции циклоприсоединения в качестве диена с
диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты по положениям 2 и 6, и синглет-
ный кислород присоединяется по положениям 2 и 5 пиразинона [126]. При ре-
акции акрилоилцианида с пиримидин-2,4-дионом удается выделить промежу-
точный циклоаддукт [127].
Фотохимические превращения оксипиримидинов были детально изучены,
потому, что эти процессы, возможно, связаны с мутагенезом. Урацил, напри-
мер, вступает в реакцию [2 + 2]-циклоприсоединия с самим собой [128] или с ви-
ниленкарбонатом (1,3-диоксол-2-оном) [129]. Для урацила также характерны
реакции радикального присоединил! 130], причем такие процессы, возможно, в
большей степени связаны с мутагенезом.
Взаимодействие дезоксиуридина с нитрилоксидами приводит к продукту ре-
акции электрофильного замещения, но, вероятно, его возникновение связано с
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 281
раскрытием цикла в первоначально образующемся циклоаддукте (разд. 11.8)
[131].
о
ArON—0“
н | 89% з
fO ArC(CI)=NOH
Et3N
THF, DMF
При облучении 2-пиримидоны [132] и 4-пиримидоны [133] превращаются в
бициклические системы, а пиразины при этом изомеризуются в пиримидины
[134].
о
/ту, МеОН, -18 *С
24% в равновесии
отделяется от исходных
11.11. АМИНОДИАЗИНЫ
Для аминодиазинов характерно существование в амино-форме. Аминодиазины —
более сильные основания, чем соответствующие незамещенные диазины и прото-
нируются по одному из двух кольцевых атомов азота, что приводит к образованию
двух изомерных катионов. Порядок предпочтительного протонирования кольце-
вых атомов азота следующий: у > а > 0 по отношению к аминогруппе. Следова-
тельно, аминодиазины, содержащие у-аминогруппу, представляют собой наибо-
лее сильные основания.
рКа5,7
рКаЗ,1
Перегруппировка четвертичных солей 2-аминопиримидина в присутствии
щелочей представляют собой простейший вариант перегруппировки Димрота
[135]. Чем больше заместитель при положительно заряженном атоме азота, тем
выше скорость такой перегруппировки; несомненно, такая зависимость связана
с напряжением, возникающим между заместителем и аминогруппой.
При взаимодействии с азотистой кислотой все аминодиазины [29] превраща-
ются в соответствующие диазиноны через промежуточное образование крайне
282
Глава 11
реакционноспособных диазониевых катионов. Даже в случае 5-аминопирими-
дина не наблюдается образования стабильной соли диазония, хотя 2-хлорпири-
мидин может быть получен с низким выходом при диазотировании 2-аминопи-
римидина в концентрированной соляной кислоте [136].
..N NaNO2
(| q конц. H2SO4, -5 ’С -> 60 ’С
65%
Введения одной аминогруппы в диазиновый цикл во многих случаях доста-
точно для облегчения реакций электрофильного замещения, например, галоге-
нирования [137]; две аминогруппы активируют диазиновый цикл настолько, что
становятся возможными реакции даже со слабыми электрофилами, такими, как
дитиодициан (тиоцианоген)[138]. Диаминопиримидины вступают в реакции
сочетания с солями диазония [139], что используется для введения третьей ами-
ногруппы.
Вг2
Н2О, 80 *С
41% *"
NH2
Для аминооксипиримидинов [140] и аминодиоксипиримидинов [141] харак-
терны реакции С-нитрозирования; образующиеся при последующем восстанов-
лении 5,6-диаминопиримидины используются в синтезе пуринов (см. приве-
денный ниже пример и разд. 24.13.1.1) и птеридинов (разд. 11.13.4.6).
NaN°2 ли
водн. АсОН ON
30 *С
84% h2n
11.12. АЛКИЛДИАЗИНЫ
Для всех алкилдиазинов, за исключением 5-алкилпиримидинов, характерны ре-,
акции конденсации, проходящие через промежуточное депротонирование ал-
кильных групп [142], аналогично тому, как это наблюдается в случае а- и у-пи-
колинов. Промежуточно образующиеся анионы стабилизированы мезомерным
влиянием одного или, как в случае 2- и 4-алкилпиримидинов, двух атомов азота.
С13ССН=О
пиридин, 95 JC
60%
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 283
Алкильные группы в положении 4 пиримидина депротонируются значитель-
но легче, чем алкильные группы в положении 2 [143], что обусловлено в первом
случае более высокой стабильностью у-хиноидного резонансного иона.
Радикальное галогенирование боковой цепи проходит предпочтительно по
алкильной группе в положении 5 пиримидина, а не по 4-алкильному заместите-
лю; обращение такой селективности наблюдается при проведении реакции в
кислых средах, что связано с протонированием пиримидинового цикла и обра-
зованием протонированного по атому азота и депротонированного по алкиль-
ной группе енаминного таутомерного интермедиата[144].
NBS, (PhCO2)2 Me
hv, ССЦ, кипячение
77% Me
11.13. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АЗИНИЕВЫЕ СОЛИ
Высокая склонность диазинов к реакциям с нуклеофильными реагентами суще-
ственно повышается в случае соответствующих четвертичных солей. Присоеди-
нение металлоорганических реагентов к N-ацилиевым солям, хотя и возможно
в некоторых случаях, однако примеры таких реакций ограничены по сравнению
с пиридином (разд. 5.13). Так, известны примеры присоединения аллилстанна-
нов [145], аллилсиланов [146] и силиловых эфиров енолов к четвертичным диа-
зиниевым солям, а также реакция присоединения гидрид-иона (разд. 11.6). При
присоединении к N-ацилиевым пиридазиниевым солям с хорошими выходами
образуются моноаддукты в результате атаки нуклеофилом по a-положению от-
носительно ацилированного атома азота, хотя региоселективность присоедине-
ния силильных эфиров енолов зависит от природы заместителей [147]. Пирази-
ны в таких реакциях образуют главным образом продукты бисприсоединения, а
пиримидины — исключительно продукты бисприсоединения. Для пиридазинов
и пиримидинов описано получение аддуктов Рейссерта [148].
О. CH2=CHCH2Snn-Bu3
J CICO2Et, О ‘С
б7%
СН2СН=СН2
rp^NCOgEt
^N'Z^CH2CH=CH2
OTsCI, Me3SiCN
A!CI3, CH2CI2, 20‘C
J ►
CN
CO2Et
Н С(Ме)2СО2Ме
zX. Me2C=C(OTMS)OMe
I |] ^CICOgEt
N
CO2Et
CH2=C(OTMS)OBn
CICO2Et______
98% **
у р-СНгСОгБл
ks. xNCO2Et
284
Глава 11
11.14. СИНТЕЗ ДИАЗИНОВ
Подходы к синтезу различных изомерных диазинов, как и можно было бы ожи-
дать, существенно отличаются друг от друга, и, поэтому будут рассмотрены каж-
дый в отдельности.
11.14.1. Синтез пиридазинового кольца
11.14.1.1. Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина
Большинство общих методов синтеза пиридазинов включает взаимодействие
1,4-дикарбонильных соединений с гидразином; в том случае, если используется
насыщенный четырехуглеродный компонент, то на заключительной стадии не-
обходимо окисление для образования ароматической структуры
Для конструирования пиридазинового цикла наиболее удобно использовать
эфиры 1,4-кетокислот, которые при взаимодействии с гидразином образуют ди-
гидропиридазиноны, в свою очередь легко превращающиеся в соответствующие
ароматические гетероциклические соединения чаще всего в результате последо-
вательных реакций С-бромирования и дегидробромирования [149]. В тех случа-
ях, когда использование реакции галогенирования затруднительно, в качестве
альтернативного окислителя можно применять натриевую соль 3-нитробензой-
ной кислоты. 6-Арилпиридазиноны могут быть получены различными путями:
либо при использовании а-аминонитрилов как скрытой формы кетонной ipyn-
пы в четырехуглеродном фрагменте[150], либо при реакции ацетофенона с гли-
оксиловой кислотой и затем гидразином [151]. Реакция ацилирования Фриде-
ля-Крафтса с использованием ангидрида янтарной кислоты лежит в основе
другого подхода к 1,4-кетокислотам, реакция которых с гидразином также при-
водит к 6-арилпиридазинонам [152]. Алкилирование енаминов фенацилброми-
дом приводит к 1-арил-1,4-дикетонам, которые используются в синтезе
3-арилпиридазинов [153].
OEt N2H4
EtOH, кипячение
100%
Вг2
[ АсОН, 60 X,
. ^NH
N
CF3Z
90%
KCN.TsOH
s морфолин CH2=CHCO2Et
|| кипячени^ КОН, 20°C д
Чно 49%
Реакция малеинового ангидрида и гидразина напрямую приводит к гидро-
ксипиридазинону [154], поскольку в используемом 1,4-дикарбонильном соеди-
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 285
нении присутствует двойная связь, то нет необходимости в стадии окисления.
З-Гидроксипиридазин-6-он легко превращается в 2,6-дихлорпиридазин
о n2h4,hci
Н2О, нагревание
85%
„ОН РОС13 х
нагревание fj
_ м 87% *Л
89%
н2, Pd/C
водн. МНз, МеОН
N
Применение насыщенных 1,4-дикетонов в таких процессах характеризуется
одним недостатком: они способны реагировать с гидразином двумя путями, по-
этому в одном случае такое взаимодействие приводит к дигидропиридазинам, а
в другом — к N-аминопирролам. Использование ненасыщенных 1,4-дикетонов
лишено такого недостатка [155]. Предшественники ненасыщенных 1,4-дикето-
нов — циклические ацетали — образуются при окислении производных фуранов
(разд. 15.1.4) и взаимодействуют с гидразином с образованием ароматических
производных пиридазина [156].
лдп Вг2» КОАс ^СН2ОАс 0,1 М H2SO4
П / им2иАСМеОН_ Г“ОМе нагревание
U-0 о
МеО
СН2ОН
11.14.1.2. Реакцией циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразина
к производным ацетилена
Реакция циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразина к производным ацетилена (или
эквивалентным соединениям) приводит к пиридазинам в результате последую-
щего элиминирования молекулы азота
Такие процессы реализуются наиболее легко, если в молекуле тетразина со-
держится электроноакцепторный заместитель, а использование замещенных
ацетиленов, содержащих такие группы, как нитро-, триметилсилильная и три-
метилстаннильная, позволяет получать разнообразные замещенные пиридази-
ны [157], труднодоступные другими методами
Me2N
диоксан
кипячение
42%
NxN<YC°2Me C2H4Br2
)| J, + PhCOCsCSiMe3 90 'C »
MeO2(/4-*N 78%
- Me2NH
286 Глава 11
Присоединение енолов кетонов и альдегидов к тетразинам, хотя и не являет-
ся согласованным процессом, также приводит к пиридазинам [158].
11.14.1.3. С использованием других реакций циклоприсоединения
/1.14.1.3.1. С использованием галогеносодержащих гидразонов
Реакции ди- и тригалогенозамещенных гидразонов с эфирами енолов или
енаминами в присутствии оснований приводят к образованию пиридазинов
через промежуточные азадиены. Пиридазины либо сразу образуются в реакци-
онной смеси, либо ди- или тетрагидропроизводные пиридазинов предваритель-
но выделяют, а затем превращают в ароматические структуры при взаимодейст-
вии с основаниями [159].
11.14.1.3.2. С использованием 8,8-диоксидов тиофена
S,S-Диоксиды тиофена, содержащие объемные заместители в положениях 3 и 4,
вступают в реакцию Дильса—Альдера с N-фенилтриазолиндионом с образова-
нием диаддуктов, которые при гидролизе превращаются в 4,5-дизамещенные
пиридазины [160].
к R^R . Ь aw /^Л PhMe °х // \\ + J V кипячение y-N S; 0 0 71% р*/ 'm-** Ph У rR Я f kR I R Л КОН, воздух If L \ NPh МеОН, 20JC ~n2^ ]| ез%-у R = адамант-1-ил
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 287
11.14.1. 3.3. С использованием галогенозамещенных циклопропенов
Ди-, три- и тетрагалогенозамещенные циклопропены вступают в реакцию цик-
лоприсоединения с диазоалканами, приводящую к нестабильным пиразолинам,
которые легко перегруппировываются в пиридазины с потерей молекулы гало-
геноводорода. Тетрахлорциклопропен коммерчески доступен, но большинство
бромсодержащих производных циклопропена можно синтезировать из винил-
бромида в результате двухстадийного синтеза: на первой стадии присоединяется
дибромкарбен, а затем циклопропен генерируется in situ при действии метилли-
тия [161]
11.14.2. Синтез пиримидинового кольца
11.14.2. 1. Из 1,3-дикарбонильных соединений и соединений,
содержащих фрагмент N-C-N
Наиболее общий подход к синтезу пиримидинового цикла включает взаимодей-
ствие 1,3-дикарбонильного соединения и соединений, содержащих фрагмент
N-C-N, таких, как мочевина, аминдин или гуанидин
Выбор компонента, содержащего фрагмент N—С—N — амидина [162], гуа-
нидина [163] или мочевины [164] ( или тиомочевины [165]), зависит от приро-
ды заместителя в положении 2 образующегося производного пиримидина.
Формамид [166] и смесь ортоэфир — аммиак [167], хотя формально их нельзя
отнести к числу соединений, содержащих фрагмент N—С—N, используются
вместо этих соединений в таком подходе к синтезу пиримидинов.
Дикарбонильные соединения можно генерировать in situ, как, например, фор-
милуксусную кислоту (при декарбоксилировании молочной кислоты), или
использовать их синтетические эквиваленты (1,1,3,3-тетраметоксипропан
вместо малонового диальдегида). При использовании нитрила в качестве
эквивалента карбонильного соединения образующийся заместитель содержит
карбонильную группу, как показано в приведенном ниже примере [168]. При
использовании 2-бром-1,1,3,3-тетраметоксипропана образуются производные
5-бромпиримидина [169], а применение триформил метан а приводит к 5-фор-
милпиримидинам [170].
288
Глава 11
r° NH2
о h2n^o
55%
Н2О, - СО 0
^“яблочная кислота .Ах
! конц. H2SO4, 90 ‘С f| NH
^СН(ОМе)2 НС|
+ । г EtOH, кипячение
:Н(ОМе)2 66%
H2rr s
N^O
xCO2Et +
I + ЫН2СГ
CO2Et zAu
Н2ЬГ Н
Среди других синтетических эквивалентов 1,3-дикарбонильных соедине-
ний, успешно применяемых в синтезе пиримидинов, р-хлор-а,р-ненасыщен-
ные кетоны и альдегиды [171], р-амино-а,р-ненасыщенные кетоны [172], ви-
ниламидиниевые соли [173] и пропиоловая кислота, взаимодействие которой с
мочевиной приводит к урацилу с выходом около 50% [174]. Реакция эфиров
1,3-кетокислот с амидинами приводит к образованию 4-пиримидонов [175].
2-Аминомалоновый диальдегид используется для синтеза 5-аминопиримиди-
нов [176]. Производные пиримидина, содержащие конденсированные циклы,
например хиназолины, можно получить из ор/ио-аминонитрилов [177] и, в
общем случае, из р-аминоэфиров [178].
ОМе О
NaOMe POCI3 Н2, Pd/C
| 0 NH2 МеОН, 20*С П СН2С12,40'С EtOH, NaOAc r f| V
eA +h2nAh 67% 73% 85% EtAA
Барбитуровая кислота и барбитураты образуются при реакции производных
малоновой кислоты с мочевиной [179] или первичных бисамидов замещенной
малоновой кислоты с диэтилкарбонатом [180].
Ж1 Е\ AO2Et
л‘Рг CO2Et
H2NCSNH2
EtONa
EtOH,
кипячение
90%
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 289
11.14.2. 2. Реакцией циклоприсоединения 1,3,5-диазинов
к производными ацетилена
Реакции циклоприсоединения 1,3,5-триазинов к производным ацетилена (или
их эквивалентам) приводят к образованию пиримидинов в результате потери
молекулы циановодорода
Аза-реакция Дильса—Альдера, приводящая к пиримидинам [181], аналогич-
на получению пиридазинов из тетразинов (см. разд. 25.2.1).
- HCN V - пирролидин Т|
^N'
11.14.2. 3. Из 3-этоксиакрилоилизоцианата и первичных аминов
Первичные амины присоединяются к изоцианатной группе 3-этоксиакрилоил-
изоцианата; последующее замыкание цикла в результате внутримолекулярного
замещения этоксигруппы приводит к образованию пиримидинового цикла
Производные урацила можно получить при взаимодействии первичных ами-
нов с 3-этоксиакрилоилизоцианатами [182]. Этот метод особенно важен при ис-
пользовании сложных аминов и в последние годы нашел применение в синтезе,
например, карбоциклических аналогов нуклеозидов как потенциальных анти-
вирусных агентов [183]. Циклизация промежуточно образующихся продуктов
взаимодействия аминов с изоцианатами возможна в присутствии как кислот,
так и оснований, и, кроме того, этот метод может быть использован в синтезе
производных тиоурацила.
290
Глава 11
Конденсация кетонов с двумя молекулами нитрила в присутствии ангидрида
трифторметансульфоновой кислоты представляет собой полезный способ полу-
чения некоторых производных пиримидина, в которых заместители в положе-
ниях 2 и 4 идентичны [184].
Ме
PhCN. Tf2O
CH2CI2, 20*С
о 42% *
Ph
11.14.3. Синтез пиразинового цикла
Синтез пиразина в лабораторных условиях — достаточно сложный процесс.
В промышленности пиразин получают высокотемпературной циклизацией
N-гидроксиметилэтилен-1,2-диамина.
11.14.3.1. Самоконденсацией 2-аминокетонов
Симметричные пиразины образуются в результате спонтанно происходящей само-
конденсации 2-аминокетонов и 2-аминоальдегидов с последующим окислением
2-Аминокарбонильные соединения, которые стабильны только в виде солей,
обычно получают in situ при восстановлении 2-диазо-, 2-оксимино- или 2-ази-
докетонов. Дигидропиразины, полученные таким способом, очень легко окис-
ляются в соответствующие ароматические структуры: например, при окислении
кислородом воздуха и даже при простой перегонке происходит диспропорцио-
нирование [185].
PhCH2coa^^a^
Эфиры a-аминокислот более стабильны, чем a-аминокетоны, но тем не
менее подвержены легкой самоконденсации, приводящей к 2,5-дикетопипера-
зинам. Хотя дикетопиперазины устойчивы к действию окислителей, ароматиче-
ские производные пиразинов можно получить после первоначального превра-
щения дикетопиперазинов в дихлор- или диалкоксидигидропиразины [186].
НэЧВП аН20-с°ГУП
ВгГ^ЙНз O^OEt 60%
СГ Н
Et3O+BF4“E
СН2С12
45% *
₽n DDQ EtCk/N Bn
PhH, нагревание ц
•OB 6e% bAnAh
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
291
11.14.3.2, Из 1,2-дикарбонильных соединений и 1,2-диаминов
1,2-Дикарбонильные соединил вступают в реакцию конденсации с 1,2-диами-
нами с образованием цикла; в случае необходимости продукты конденсации мо-
гут быть окислены в соответствующие ароматические структуры.
Этот метод удобен для получения симметрично замещенных пиразинов
[187]; при использовании несимметрично замещенных дикетонов и диаминов
образуются два изомерных пиразина.
Et2o, о *с
60% *
хромит меди
300 'С
90%
Прямой синтез ароматических производных пиразина, основанный на дан-
ной методологии, требует использования 1,2-диаминоалкенов. Простые пред-
ставители этого класса соединений неизвестны, однако диаминонитрил малеи-
новой кислоты [188] стабилен и используется для этих целей.
Ph^^O конц. HCI Ph\^.N>^zCN
Г + Ц ВОН, кипячение Т 11
Ph^O H2N'Z^'4CN 65% PK^n^CN
Использование амидов ненасыщенных а-аминокислот [189] приводит к об-
разованию пиразинонов. Особый случай применения амида аминомалоновой
кислоты в синтезе пиразинонов показан ниже [190]:
Ме
Н
В оригинальной модификации такого метода синтеза пиразинов использует-
ся 5,6-диаминоурацил как скрытый аналог ненасыщенного 1,2-диамина.
В результате гидролиза образующегося продукта конденсации происходит рас-
крытие пиримидонового цикла и получается аминопиразинкарбоновая кислота
[191]
н2о ме
нагревание
69%
Ме'
О
водн. NaOH М^
NH 175 °C
1 92%
° Ме^ XN' 'NH2-
^Х^СО2Н
292
Глава11
11.14.3.3. Синтез пиразинов через сульфиды
Симметрично 3,6-дизамещенные пиридазины с различными алкильными и
арильными заместителями можно получить в результате сужения цикла, харак-
терного для семичленных циклических сульфидов [192].
г-
11.14.4. Примеры некоторых важных синтезов диазинов
11.14.4.1. 4-Амино-5-циано-2-метилпиримидин
4-Амино-5-циано-2-метилпиримидин [193], представляет собой промежуточ-
ное соединение в синтезе тиамина (витамин Bi) (разд. 21.14.2.3)
NC
ЕЮ
CO2Et EtONa
NH EtOH, О 'С
* Л 20%
H2N XMe
О
POCI3 NC.
nh нагревание
Cl
NH3 NC
Г н Me0H>100 ‘Cjf
L LL 40%
^N^Me
Me
11.14.4.2. 4,6-Диамино-5-тиоформамидо-2-метилпиримидин
4,6- Диамино-5-тиоформамидо-2-метилпиримидин используется в синтезе
2-метиладенина
он CI
^.CO2Et EtONa Р0С|з /А.
| + |УН ЕЮН, 105*0 р .У ДО
CO2Et JL 87% 75О/° А
H2hi ХМе O n Me Cl N
NH2
NH3 NaNO2
МеОН, 200 *C M p N водн. HCI, 0'C
Me H2Nxl%zMe
B0AH.(NH4aSx H2N
O'C
Me
H2N‘
nh2
^^N HCS2Na
1 35%
^N^Me
H NH2 хинолин,
_ m JL нагревание
V (-HaS)
’ н I || 75% *
HgN^N-^Me
2-метил аденин
11.14.4.3. Карбоциклический бромвинилдезоксиуридин
Карбоциклический бромвинилдезоксиуридин (CarbaBVDU) представляет
собой антивирусный препарат [194].
но он
но он
но он
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
293
НО но но
11.14.4.4. Коелентеразин
Коелентеразин — биолюминесцентное соединение, выделенное из медуз и
находящее применение для биологического анализа, — было получено из хлор-
пиразина с общим выходом 25% [195]
LiTMP
THF
затем PhCHO
88%
MnO2
THF
93%
NH3
EtOH, 120 ‘C
63%
EtSNa
DMF, 100 *0
81% ’
92%
4-MeOC6H4B(OH)2
CI2Pd(dppb), водн. Na2CO3
PhMe, EtOH, кипячение^
Ph
-N NH2
Br2, KgCOg К |f
^^-ВДЫАгР11
88% br N Jf
О
N2H4, водн. KOH
(CH2OH)2,240 *C
84% 5
11.14.4.5. 2,5-Диметил-З-н-пропилпиразин
Алкилпиразины можно получить в результате весьма оригинальной синтетиче-
ской последовательности, включающей элекгроциклическое замыкание цикла
в 1,4-диазатриенах и последующую ароматизацию в результате потери атома
294
Глава 11
кислорода, первоначально входящего в гидроксильную группу оксимного фраг-
мента [196].
он
I
KOf-Bu n-Pr-s^N Me CICO2Me
DMSO, 50 'С* I If Et3N, CH2CI2, 20'C
OCOgMe
PhMe, 300 *C
61% *
11.15. ПТЕРИДИНЫ
Пиразино[2,3-с0пиримидины известны как «птеридины» [197], поскольку впер-
вые природные соединения с подобной бициклической системой были обнару-
жены в пигментах, таких, как ксантоптерин (желтый), содержащийся в крыльях
бабочек (Lepidoptera). Впоследствии птеридиновая циклическая система была
обнаружена в коферментах, использующих тетрагидрофолиевую кислоту (про-
изводное витамина фолиевой кислоты), кофакторах оксомолибдоферментах
[198] и родственных ферментах, содержащих вольфрам. Птеридиновая система
также присутствует в противоопухолевом препарате метотрексате.
СО2Н
молибденовый кофактор
(R = Н или нуклеозид)
Н 1СН2)2СО2Н о Hl. (другие лиганды
Ji N § у атома металла
не показаны)
н н н
Методы синтеза птеридиновой бициклической системы основаны на
использовании двух очевидных подходов: первый заключается в достраивании
пиразинового цикла к уже сформированному 4,5-диаминопиридиновому, а вто-
рой связан с аннелированием пиримидинового цикла к пиразиновому. Первый
метод синтеза (синтез Исая) имеет один недостаток: конденсация гетероцикли-
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
295
ческих 1,2-диаминов с 1,2-дикарбонильными соединениями обычно приводит к
смеси 5/6-замещенных изомеров [199]. Образование изомеров можно избежать
при использовании альтернативной стратегии (синтеза Тейлора) исходя из пи-
разина, которая в настоящее время получила широкое распространение [200].
Кроме того, последний подход имеет еще одно преимущество, поскольку
использование для первоначального синтеза пиразинового цикла 2-цианогли-
цинамида, [201] позволяет, в конечном итоге, региоселективно получать 6-заме-
щенный птеридин, а наличие заместителя в положении 6—общее свойство при-
родных птеридинов.
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 10 и 11
(а) Почему дипротонные соли диазинов трудно образуются?
(б) Чем отличаются друг от друга уридин, тимидин и цитидин?
(в) Сравните диазины и пиридин в реакциях С-электрофильного замещения.
(г) Какие факторы способствуют и какие факторы препятствуют нуклеофильному
замещению атома водорода в диазинах?
(д) Какой из хлордиазинов не вступает в реакции нуклеофильного замещения и
почему?
(е) Какие предосторожности необходимы при литиировании диазинов?
(ж) Приведите по одному примеру реакций циклоприсоединения, в которых пирида-
зин, пиримидин и пиразин выступают в качестве диенов или азадиенов.
(з) Каким путем можно превратить оксидиазин, содержащий кислородный замести-
тель в a-положении к атому азота, в следующие соединения: 1) в соответствующий
хлордиазин, 2) селективно в соответствующий N-метилдиазинон и 3) в соответст-
вующий аминодиазин без предварительного получения хлордиазина?
(и) Какое соединение образуется при взаимодействии гидразина с эфиром 1,4-кето-
кислоты и каким путем это соединение можно превратить в пиридазинон?
(к) Как исходя из пентан-2,4-диона можно получить следующие соединения:
1) 4,6-диметилпиримидин, 2) 4,6-диметилпиримид-2-ОН, 3) 2-амино-4,6-диме-
тилпиримидин?
(л) Какое производное пиразина наиболее легко получить в результате реакции обра-
зования цикла?
296
Глава 11
Упражнения повышенной сложности
1. Какие соединения образуются на каждой стадии в следующей последователь-
ности: (а) пиридазин-3-он взаимодействует с РОС13 (-»C4H3N2C1) и далее с
NaOMe (-> C5H6N2O); (б) хлорпиразин взаимодействует с бутиламином при
120 ’С (-> C8H13N3)?
2. Каково строение следующих соединений: (a) CgH^NaS, полученного из 3-метил-
тиопиридазина, и СбН8С11К2, полученого из З-хлор-6-метилпиридазина при ре-
акции каждого с иодметаном, (б) C5H2CI2N2O, образующегося при взаимодейст-
вии 2,6-дихлорпиразина с тетраметилпиперидидом лития и затем с HCO2Et;
(в) C14H12N2O2, полученного из 2,6-диметоксипиразина с тетраметил-
пиперидидом лития, затем с иодом и на заключительном этапе с фенилапе-
тиленом в присутствии Pd(0); (г) CgH9N3 полученного при обработке 2-аминопи-
римидина NaNO2/KOHU. НС1, —15 вС и затем продукта реакции Me2NH; (д)
C18H14N2, полученного из З-метил-6-фенилпиридазина с РЬНС=О/Ас2О при на-
гревании?
3. Приведите структурные формулы промежуточных соединений и продуктов ре-
акций в следующих последовательностях превращений: (а) хлорбензол, янтар-
ный ангидрид и А1С13 (-> СюН9СЮ3), затем N2H4 (-> CioH9C1N20) и на заключи-
тельной стадии Вгг/АсОН (-» C10H7CIN2O); (б) 2,5-диметилфуран с бромом в ме-
таноле (-> C8Hi4O3) затем с водным раствором кислоты и в заключение с гидра-
зином (-» CfiHgNz); (в) 1,1-диметоксибутан-3-он с гидрокарбонатом гуанидина
(-> C5H?N3); (г) этиловый эфир цианоуксусной кислоты с гуанидином в при-
сутствии этилата натрия (-> С4НбК4О); (д) этиловый эфир цианоуксусной
кислоту с мочевиной в присутствии этилата натрия (-> C4HsN3O2);
(е) (ЕЮ)2СНСН2СН(ОЕ1)2/НС1/мочевина (-» C4H4N2O); (ж) МеОСН2СОМе с
EtO2CH/Na (-> CsH8O3), затем с тиомочевиной (-> CgH^OS) и на заключитель-
ной стадии H2/Ni (-> C6H8N2O); (з) PhCOCH2CO2Et с EtC(=NH)NH2
(-» Ci2H12N2O); (и) PhCOCHO с MeCH(NH2)CONH2 (-> CnHwN2O).
Литература
1. «Pyridazine», TishlerM., Stanovnik B. Adv. Heterocycl. Chem., 9,211 (1968); «Recent
advances in pyzidazine chemistry», ibid., 24, 263 (1979); «Advances in pyzidazine
chemistry», ibid., 49,385 (1990);
2. «Taytomerism and electronic structure of biological pyrimidines», Kwiatkowski J. S.,
Pullman B. Adv. Heterocycl. Chem., 18,200 (1975); «Conversion of simply pyrimidines
into derivatires with a carbon functional group», Sacamoto T., Yamanaka H.
Heterocycles, 15,583 (1981).
3. «Recent advances in pyrazine chemistry», Cheeseman G. W., H. Werstiuk E. S. G. Adv.
Heterocycl. Chem., 44,99 (1972).
4. Nucleic acids in chemistry and biology, Blackbum G. M., Gait M. J. (eds.), Oxford
University Press, 1996
5. «Introduction to beetle luciferases and therir applications», Wood К V., Lam Y. A.,
McElvoy W. D. J. Biolumin. Chemilumin., 4,289 (1989).
6. «Odor threshold of some pyrazines», Shibamoto T. J. Food Sci., 51,1098 (1986).
7. «Reactions of annular nitrogens of azines with electoiphiles», Grimmett M. R., Keene В. R. T.
Adv. Heterocycl. Chem., 43, 127 (1988).
8. Curphey T, L., Prasad К S., J. Org. Chem., 37, 2259 (1972).
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
297
9. Lund Н, Lunde Р. Acta Chem. Scand., 21,1067 (1967).
10. Koelsch C. F., Gumprecht W. H. J. Oig. Chem., 23, 1603 (1958); Kubota T, Watanabe H.
Bull. Chem. Soc. Jpn., 36, 1093 (1963).
11. Yamanaka H., Ogawa S., Sakamoto T. Heterocycles, 16,573 (1981).
12. Suzuki L, Hakodate M., Sueyoshi S., Tetrahedron Lett., 1968,1855.
13. Bredirick H, GompperR., HerlingerH. Chem. Ber., 91,2832 (1958).
14. Kano H, Ogata M., Watanabe H., Ishizuka I. Chem. Pharm. Bull., 9, 1017 (1961);
Ogata M., Kano H. Ibid., 11,29 (1963).
15. Ogata M., Watanabe H, Tori К., Kano H. Tetrahedron Lett., 1964,19.
16. Sato N. J. Heterocycl. Chem., 20, 169 (1983).
17. Gainer H., Kokorudz M., Langdon W. K. J. Org. Chem., 26,2360 (1961).
18. Kress R. J., Moore L. L. J. Heterocycl. Chem, 10,153 (1973); Pews R. G. Heterocycles,
31, 109 (1990).
19. Bowman A. J. Chem. Soc., 1937, 494; KeinerA. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 31, 774
(1992).
20. Jones R. G., McLaughlin К. C. Oig. Synth., Coll. Vol. IV., 1963,824.
21. Gotor V., Quiros M., Liz R., Frigda J., Fernandez R- Tetrahedron, 53,6421 (1997).
22. Lupattelli P., Saladino R., Mincione E. Tetrahedron Lett., 34,6313 (1993).
23. LetsingerR. L., Lasco R. J. Oig. Chem., 21, 812 (1956).
24. Strekowski L., Harden D. B., Grubb W. B., Patterson S. E., Czarny A., Makrosz M. J.,
Cegla M. H, Wydra R. L. J. Heterocycl. Chem., 27, 1393 (1990).
25. Strekowski L., Harden D., Watson R. A. Synthesis, 1988,70.
26. Shreve R. N., Berg. L. J. Am. Chem. Soc. 69,2116 (1947).
27. Hara H, Van derPlas H. C., J. Heterocycl. Chem., 19,1285 (1982).
28. Kenner G. W., Reese С. B., Todd A. R. J. Chem. Soc., 1955, 855; Houminer Y. J. Oig.
Chem., 50,786 (1985); Hilbert G. E, Johnson T. B. J. Am. Chem. Soc., 52,1152 (1985);
Itai T., Kamiya S. Chem. Pharm. Bull., 11, 1059 (1963); Yamada T, Nobuhara Y.,
Shimanura H, Yoshihara K. Yamaguchi A., Ohki M. Chem. Pharm. Bull., 29, 3433
(1981).
29. Erickson A. E., Spoerri P. E. J. Am. Chem. Soc., 68,400 (1946).
30. Overberger C. G., Kogon I. C., Minin R. Oig. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 336.
31. Banks С. K. J. Am. Chem. Soc., 66,1127 (1944); Chapman N. B., Rees C. W. J. Chem.
Soc., 1954,1190.
32. Whittaker N. J. Chem. Soc., 1953,1646; Brown D. J., Waring P. Aust. J. Chem., 26,443
(1973).
33. Katritzky A. R., Baykut G., Rachwal S., Szafran M., Caster К C, EylerJ. J. Chem. Soc.,
PerkinTrans. 2,1989,1499.
34. Acevedo O. L., Andrews R. S., Sunkel M., Cook D. P. J. Heterocycl. Chem., 31, 989
(1994).
35. Другие примеры см.: Delia T. J., Stark D., Glenn S. K. J. Heterocycl. Chem., 32,1177
(1998).
36. Yukawa M., Niiya T., Goto Y., Sakamoto T., Yoshizawa H Watanabe., A., Yamanaka H.
Chem. Pharm. Bull., 37,2892 (1989).
37. Sandosham J., Undheim K. Tetrahedron, 50,275 (1994).
38. DunaiskisA., Staigers T., Keltonic T., Chappie T., Meltz C., Dugger R., Sanner M. A. Oig.
Prep. Proc. Int., 27,600 (1995).
39. Klotzer W. Monatsh. Chem., 87,131 and 526 (1956).
40. Desaubry L., Wermuth C. G., Boehrer A., Marescaux C., Bourguignon J.-J. Bioorg. Med.
Chem. Lett., 5, 139 (1995).
41. Brown D. J., Ford P. W. J. Chem. Soc. (C), 1967, 568; Barlin G. B., Brown W. V. J.
298
Глава 11
Chem. Soc. (В), 1967,648; idem. J. Chem. Soc. (C), 1969,921; Budesinsky Z., VavrinaJ.
Coll. Czech. Chem. Commun., 37,1721 (1972); Forbes I. T., Johnson C. N., Thompson
M. Synth. Commun., 23, 715 (1993).
42. Miyashita A., Suzuki Y., Ohta K., Iwamoto K., Higashito T. Heterocycles, 47,407 (1998).
43. Yamanake H., Ohba S. Heterocycles, 31, 895 (1990).
44. Draper T. L., Bailey T. R. J. Oig. Chem., 60,748 (1995).
45» Itoh T., Matsuya K, Nagata K., Okada M., Ohsawa A. 3. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1995,2067.
46. Zoltewicz J. A., Grahe G., Smith C. L. J. Am. Chem. Soc., 91, 5501 (1969).
47. Pte N., TurckA., Couture K., Queguiner G. 3. Org. Chem., 60,3781 (1995).
48. «Directed metallation of я-deficient azaaromatics: strategies of functionalisation of
pyridines, quinolines, and diazines», Queguiner G,, Marsais F., Snieckus V., Epsztain J.
Adv. Heterocycl. Chem., 52,187 (1991).
49. Wada A., Yamamoto J., Kanatomo S. Heterocycles, 26,585 (1987); TurckA., Majovic L.,
Queguiner G. Synthesis, 1988, 881; Pte N,, Turck A., Bardin F., Queguiner G. J.
Heterocycl. Chem., 29,467 (1992); TurckA., Pte N., TrohayD., Ndzi B., Queguiner G.
Ibid., 29,699 (1992); Mattson R. J., Sloan С. P. J. Org. Chem., 55,3410 (1990); Pte N.,
TurckA., HeynderickxA., Queguiner G. J. Heterocycl. Chem., 31,1311 (1990); TurckA.,
Pie N., Mojovic L., Ndzi B., Queguiner G., Naider N., Schuller H., Heinisch G. 3.
Heterocycl. Chem., 32, 841 (1995); Nakamura H., Aizawa M., MuraiA. Synlett, 1996,
1015.
50. Turck A., Pie N., Mojovic L., Queguiner G. J. Heterocycl. Chem., 27,1377 (1990).
51. GronowitzS., Roe J. Acta Chem. Scand., 19,174(1965); FrissenA. E., Marcelis. A. T.M.,
Buurman D. G., Pollmann С. A. M., van derPlas H. C. Tetrahedron, 45, 5611 (1989).
52. Kress T. J. J. Org. Chem., 44,208 (1976); Rho T, Abah Y. F. Synth. Commun., 24,253
(1994).
53. Taylor H. M., Jones C. D., Davenport J. D., Hirsch K. S., Kress T. J., Weaver D. 3. Med.
Chem., 30, 1359 (1987).
54. Turck A., Pte N. Lepretre-Graquere A., Queguiner G. Heterocycles, 49, 205 (1998).
55. Zheng J., Undheim K. Acta Chem. Scand., 43, 816 (1989); Shimura A., Momotake A.,
Togo H., Yokovama M. Synthesis, 1999,495.
56. Toussaint D., Sujjert J., Wermuth C. G. Heterocycles, 38, 1273 (1994).
57. Kondo Y., Watanabe R., Sakamoto T., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull. 37, 2814
(1989); Thompson W. J.; Jones J, H, Lyle P. A., Thies J. E. J. Oig. Chem., 53, 2052
(1988); Solberg J., Undheim K. Acta Chem. Scand., 38, 1273 (1989).
58. Benneche T. Acta Chem. Scand., 44,927 (1990).
59. Majeed A. J., Antonsen O., Benneche T., Undheim K. Tetrahedron, 45, 993 (1989);
Sandosham J., Undheim K. Acta Chem. Scand., 43,684 (1989); Heldmann D., K. Sauer J.
Tetrahedron Lett., 38,5791 (1997).
60. PetersD., HomfeldtA.-B., GronowitzS. 3. Heterocycl. Chem., 27,2165 (1991), PetersD.,
Hdmfeldt A.-B., Gronowitz S., Johanssen N. G. ibid., 28, 529 (1991),
61. «Recent advances in the chemistry of dihydroazines», Weis A. L. Adv. Heterocycl.
Chem., 38, 1 (1985).
62. Becker H. P., Neumann W. P. 3. Organomet. Chem., 37, 57 (1972); Bessenbacher C.,
Kaim W, Stahl T. Chem. Ber., 1989,122,933 (1989).
63. Gottlieb R., Pfleiderer W Justus Liebigs Ann. Chem., 1981,1451.
64. Russell J. R., Gamer C. D., Joule J. A. 3. Chem. Soc., Perkin Trans 1,1992,409.
65. «Advances in the synthesis of substituted pyridazines via introduction of carbon func-
tional groups into the parent heterocycle», Heinisch G. Heterocycles, 26, 481
(1987).
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 299
66. Phillips О. A., Keshava, Murthy К. S., Fiakpui С. К, Knaus Е. Е. Can. J. Chem., 77,216
(1999).
67. Togo Н, Ishigami S., Yokoyama M. Chem. Lett., 1992,1673.
68. Samaritoni J. G., Babbitt G. J. Heterocycl. Chem., 28,583 (1991).
69. Houminer Y, Southwick E. W., Williams D. L. J. Org. Chem., 54, 640 (1989).
70. Carver D. R., Greenwood T. D., Hubbard J. S., Komin A. P., Sachdeva Y. P., Wolfe J. F.
J. Oig. Chem., 48, 1180 (1983).
71. Hetero Diels-Alder metholodology in organic synthesis, Ch. 10, Academic Press, 1987;
Stolle W. A. W., Firssen A. E., Marcelis A. T, M., van derPlasH. C. J. Org. Chem., 57,
3000(1992).
72. Boger D. L., Coleman R. S, J. Oig. Chem., 49, 2240 (1984); Neunhofler H., Werner G.
Justus Liebigs Ann. Chem., 1974, 1190; Biedrzycki M., de Bie D. A., van derPlas H. C.
Tetrahedron, 45,6211 (1989).
73. Dawson I. M., Pappin A. J., Peck C. J., Sammes P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1989,453.
74. Grassi G, Risitano F.t Foti F. Tetrahedron, 51,11855 (1995).
75. «Pyrimidine N-oxides: synthesis, structure and chemical properties», Yamanaka H,
Sakamoto T., Niitsuma S. Heterocycles, 31, 923 (1990).
76. KocevarM., Mlakar B., Perdih M., Petrie A., Polanc S., Vercek B. Tetrahedron Lett., 33,
2195(1992).
77. Itai T., Natsume S. Chem. Pharm. Bull., 11, 83 (1963).
78. Sako S. Chem. Pharm. Bull., 11,261 (1963); Klein D., О DonnellE.t Gordon J. M. J. Org.
Chem. 29,2623 (1964).
79. Ogata M. Chem. Pharm Bull., 11, 1522 (1963); Iwao M., Kuraishi T., J. Heterocycl.
Chem., 15, 1425 (1978); Sato N. J. Heterocycl. Chem., 26, 81 (1986); Koelsch C. F,
Gumprecht W. H. J. Org. Chem. 23, 1603 (1958).
80. Aoyagi Y., Maeda A.f Inoue M., Shiraishi M., Sakakibara Y.t Fukui Y, Ohta A.
Heterocycles, 32,735 (1991).
81. Itai T., Sako S., Okusa G. Chem. Pharm. Bull., 11, 1146 (1963); Ogata M. ibid.,
1517.
82. «AIDS-Driven nucleoside chemistry», Huryn P. M., Okabe M. Chem. Rev., 92, 1745
(1992).
83. «Recent progress in barbituric acid chemistry», Bojarski J. T, Mokrosz J. L., Barton H. J.,
Paluchowska Adv. Heterocycl. Chem., 38,229 (1985).
84. «Uracils: versatile starting materials in heterocyclic synthesis», Wamhoff H., Dzenis J.,
Hirota K. Adv. Heterocycl. Chem., 55, 129 (1982).
85. Johnson C. D., Katritzky A. R., Kingsland M., Scriven E. F. V. J. Chem. Soc. (B),
1971,1.
86. Lee С. H., Kim Y. H. Tetrahedron Lett., 32,2401 (1991).
87. Btrgstrom D. E, Ruth J. L. J. Caibohyd. Nucleosides, Nucleotides 4,257 (1977).
88. Skinner W. F.t Schelstraete M. G. M, BakerB. R. J. Org. Chem., 25,149 (1960) Delia T J.,
ScovillJ. P., Munslow W D., Burckhalter J. H. J. Med. Chem., 19,344 (1976).
89. Wang S. Y J. Oig. Chem., 24,11 (1959); Tee O. S, Banerjee S. Can. J. Chem., 52,451
(1974).
90. Whang J. P., Yang S. G., Kim Y H. Chem. Commun., 1997, 1355.
91. Ariza X., Bou V.t Vilarrasa J. J. Am. Chem. Soc., 117, 3665 (1995); Giziewicz J.,
Wnuk S. F, Robins M. J. J. Oig. Chem., 64,2149 (1999).
92. Saito I., Sugiyama H., Matsuura N. J. Am. Chem. Soc., 105,956 (1983).
93. Fateen A. K, Moustafa A. H., Kaddah A. M., Shams N. A. Synthesis, 1980, 457;
Bischofberger N. Tetrahedron Lett., 30,1621 (1989).
300
Глава 11
94. Inoue Н, Ueda Т. Chem. Pharm. Bull., 26,2657 (1978).
95. Hirota K, Sajiki H, Maki Y., Inoue H.t Ueda T. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989,
1659.
96. Lovett E, G., Lopkin D. J. Org. Chem., 42,2574 (1977)
97. Hirota K, Watanabe KA., Fox J. J. J. Org. Chem., 43,1193 (1978); Hirota К, Kitade Y,
SagikiH, Maki Y. Heterocycles, 22, 2259 (1984).
98. Heddayatulla M. J. Heterocycl. Chem., 18, 339 (1977); Tanabe T, Yamauchi К. M.,
Kinoshita M. Bull. Chem. Soc. Jpn., 50, 3021 (1977).
99. Yamada T, OhkiM. Synthesis, 1981,631.
100. Cline R. E, Fink R. M., Fink K. J. Am. Chem. Soc., 81,2521 (1959).
101. Ottenheijm H, С. J., van Nispen S. P. J. M., Sinnige M. J. Tetrahedron Lett., 1976
1899.
102. Heibl J., ZbiralE., Balzarini J., De Clercq E. J. Med. Chem., 35, 3016 (1992); Verhey-
den J. P. H., Wagner D., Moffatt J. G. J. Org. Chem., 36,250 (1971).
103. Yamauchi M., Konoshita M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1973, 391.
104. Muller С. E. Tetrahedron Lett., 32,6539 (1991).
105. Lukevics E., Lablacka A. Nucleoside synthesis, organosilicon method, Ellis Horwood,
London, 199Г, Matsuda A., Kurasawa Y., Watanabe K. Synthesis, 1981,748.
106. Jung M. E, Castro C. J. Org. Chem., 58, 807 (1992); Lipshutz В. H, Hayakawa H,
Kato K, Lowe R. F, Stevens K. L. Synthesis, 1994, 1476.
107. Tanaka H, Hayakawa H, lijima S, Haraguchi K, Miyasaka T Tetrahedron, 41, 861
(1985).
108. Tanaka H, Nasu I.t Miyasaka T. Tetrahedron Lett., 21, 4755 (1979); Hayakawa H.t
Tanaka H, Hayakawa H., Miyasaka T. ibid., 28, 87 (1987); Shimizu M. Tanaka H,
Hayakawa H, Miyasaka T ibid., 31,1295 (1990); ArmstrongR. W.,Gupta S., Whelihah F.
ibid., 30,2057 (1989).
109. Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Minneret C. Tetrahedron Lett., 37, 1031
(1996).
110. Murray T P, Hay J. V,, Portlock D. E, Wolfe L F. J. Org. Chem., 39,595 (1974).
111. Stevenson T. M., Prasad A. S. B., Citineni J. R., Knochel P. Tetrahedron Lett., 37, 8375
(1996); Prasad A.S.B. Citineni J. R., Knochel P. Tetrahedron, 49, 16711 (1997); Beril-
lon L.t Wagner R., KnochelP. J. Org. Chem., 63,9117 (1998).
112. CoadP., Coad R. A., Clough S., Hyepock J., Salisbury R., Wilkins C. J. Org. Chem., 28,218
(1963); Ishikawa I, Khachatrian V E, Melik-Ohanjanian К G, Kawahara N, Mizuno Y,
Ogura H Chem. Pharm. Bull., 40, 846 (1992); Goe G., L, Huss C. A., Keay J. G.,
Scriven E. F. V. Chem. Ind., 1987,694.
113. Fox J. J., van PraagD. J. Am. Chem. Soc., 82,486 (1960).
114. Sugimoto O., Mori M., TanJiK. Tetrahedron Lett., 40,7477 (1999).
115. Sato N, Narita N. J. Heterocycl. Chem., 36,783 (1999).
116. Reese С. B., Varaprasad С. V. N. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1994,189.
117. Hirota K, Suematsu M.t Kuwabara Y., Asao T., Senda S. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1981,623.
118. Candiani I., Cabri W., Bedeschi A., Martinengo T, Penco S. Heterocycles, 34, 875
(1982).
119. Peters D., HomfeldtA.-B., GronowitzS. J. Heterocycl. Chem., 28,1613 91991).
120. Malm J. Bjork P., Gronowitz S., Homfeldt A.-B. Tetrahedron Lett., 33,2199 (1992).
121. Kobayashi Y., Yamamoto K, Asai T., Nakano M., Kumadaki I. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1,1980.2755.
122. Palmisano G, Santagostino M. Tetrahedron, 49,2533 (1993).
123. Bergstrom D. E., Ogawa M. K. J. Am Chem. Soc., 100, 8106 (1978).
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 301
124. Hirota К., Isobe Y, Kitade Y., Maki Y. Synthesis, 1987,495.
125. Yates N. D.t Peters D. A. Beddoes R. L., Scopes D. I. C.t Joule J. A. Heterocycles, 40,331
(1995).
126. Nischio T., Nakajima N., Omote Y. Tetrahedron Lett., 22,753 (1981).
127. Zhuo J.-C., Wyler H. Helv. Chim. Acta, 76,1916 (1993).
128. «Chemical investigations of the molecular origin of biological radiation damage», Fahr E.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 8, 578 (1969).
129. Bergstrom D. E., Agosta W. C. Tetrahedron Lett., 1974,1087.
130. Itahara T, Ide N. Bull. Chem. Soc. Jpn., 65,2045 (1992).
131. Kim J. N., Ryu E. K. J. Org. Chem., 57, 1088 (1992).
132. Nishio T., Katahira K., Kato A., Kashima C., Omote Y. Tetrahedron Lett., 1979, 4211;
Nischio T. Justus Liebigs Ann. Chem., 1992,71.
133. Hirokami S., Takahashi T.f Kurosawa K, Nagata M., Yamazaki T. J. Org. Chem., 50,166
(1985).
134. Lahmani E, IvanqffN. Tetrahedron Lett., 1967,3913.
135. Brown D. J., HoergerE., Mason S. F. J. Chem. Soc., 1955,4035; Perrin D. D., Pitman I. H.
ibid., 1965,7071.
136. Kogon I. C., Minin R., Overberger C. G., Org. Coll., Vol. IV, 1963 182.
137. English J. P., Clark J. H, Clapp J. W., Seeger D., Ebel R. H. J. Am. Chem. Soc., 68,453
(1946); Sato N.t Takeuchi R. Synthesis, 1990,659.
138. Maggiolo A., Hitchings G. H. J. Am. Chem. Soc., 73,4226 (1951).
139. LythgoeB., Todd A. R., Topham A. J. Chem. Soc., 1944, 315.
140. Bergmann E, Kalmus A., Ungar-Waron H, Kwietny-Govrin H. J. Chem. Soc., 1963,
3729.
141. Miiller С. E. Synthesis, 1993,125.
142. Mizzoni R. H, Spoerri P. E. J. Am. Chem. Soc., 76,2201 (1954); Holland A. Chem. Ind.,
1954, 786; Kamal M. R., Levine R., ibid., 27, 1355 (1962); Ohsawa A., Abe Y, Igeta H.
Chem. Pharm. Bull., 26, 2550 (1978); Overberger C. G, Kogon I. C. J. Am. Chem. Soc.,
76, 1879 (1954); BredereckH, Simchen G. Angew. Chem., 75, 1102 (1963); Sakamoto T,
Yoshizawa H, Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 32,2065 (1984); «Methylpyridines and
other methylazines as precursors of bicycles and polycycles», Abu-Shanab F. A., Wakefie-
ld B. J., Elnagdi M. H. Adv. Heterocycl. Chem., 68,181 (1997).
143. Yamanaka H, Abe H, Sakamoto T. Chem. Pharm. Bull., 25, 3334 (1977).
144. Strekowski L., Wydra R. L., Janda L., Harden D. B. J. Org. Chem., 56, 5610 (1991).
145. Itoh T., Hasegawa H Nagata K., Matsuya Y., Ohsawa A. Heterocycles, 37, 709 (1994);
Itoh T, Hasegawa H, Nagata K, Matsuya Y., Okada M., Ohsawa A. Chem. Pharm.
Bull., 42,1768 (1994).
146. Itoh T, Miyazaki M., Nagata K, Ohsawa A. Heterocycles, 49,67 (1998).
147. Itoh T, Miyazaki M., Nagata K, Ohsawa A. Heterocycles, 46, 83 (1997).
148. Veeraraghavan S., Bhattacharjee D., Popp F. O. J. Heterocycl. Chem., 18, 443 (1981);
Dostal W. Heinish G. Heterocycles, 24,793 (1986).
149. Overend W. G, Wiggins L. F. J. Chem. Soc., 1947,239.
150. Albright J. D., McEvoy F. J., Moran D. B. J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
151. Coates W J., McKillop A. Synthesis, 1993, 334.
152. Steck E. A., Brundage R. P., Fletcher L. T. J. Am. Chem. Soc., 75, 1117 (1953).
153. Altomare C., Cellamare S., Summo L., CattoM., CarottiA., Thull U, Corrupt P. A., Testa B.,
Stoeckli-Evans H J. Med. Chem., 41, 3812, (1998).
154. Mizzoni R. H, Spoerri P. E. J. Am. Chem. Soc., 73,1873 (1951); HomingR H, Amstutz E. D.
J. Oig. Chem., 20,707 (1956); Atkinson С. M., Sharpe C. J. J. Chem. Soc., 1959,3040.
155. LutzR.E., KingS. M. J. Org. Chem., 17,1519 (1952).
302
Глава 11
156. Clauson-Kaas N., Limborg F. Acta Chem. Scand., 1, 619 (1947).
157. MarcelisA. T. M., van derPlasH. C. Heterocycles, 23,683 (1985); BirkoferL., Hansel E.
Chem. Ber., 114, 3154 (1981); Boger D. L., Patel M. J. Org. Chem,, 52, 1405 (1988);
Sakamoto T, Funami N.f Kondo Y., Yamanaka H. Heterocycles, 32, 1387 (1991).
158. Haddadin M. J. Firsan S. J., Nader B. S. J. Org. Chem., 44,629 (1979).
159. South M. S, Jakuboski T. L,, Westmeyer M. D., Dukesherer D. R. J. Org. Chem., 61,
8921 (1996).
160. Nakayama J., Hasemi R., Yoshimura K, Sugihara K, Yamaoka S., Nakamura N. J. Oig.
Chem., 63,4912 (1998).
161. AlDulayymiA. R., BairdM. S. Tetrahedron, 54, 12897 (1988); DehmlowE. V., Ud-din N.
J. Chem. Res. (S), 1978,40.
162. Kenner G. W., LythgoeB., Todd A. R., Topham A. J. Chem. Soc., 1943, 388.
163. Burgess D. M. J. Oig. Chem., 21, 97 (1956); Van Allan J. A. Org. Synth., Coll. Vol. IV,
1963,245.
164. Sherman W. R., Taylor E. C. Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,247.
165. FosterH.M.,SnyderH.R.Oig.Synth.,Coll.Vol.IV, 1963,638; Crosby D. G.,BerthokdR. V.,
Johnson H. E. ibid., Vol. V, 1973,703.
166. Bredereck H., Gompper R., Morlock G. Chem. Ber., 90, 942 (1957); Bredereck H,
GompperR., HerlingerH. Chem. Ber. 91, 2832 (1958).
167. PapetA.-L., MarsuraA. Synthesis, 1993,478.
168. Davidson D., Baudisch O. J. Am. Chem. Soc., 48,2379 (1926); HuntR. R., McOmie J. F. W.,
Sayer E. R. J. Chem. Soc., 1959, 525; Maggiolo A., Phillips A. P., Hitchings G. H. J. Am.
Chem. Soc., 73 106 (1951); Kenner G. W., Lythgoe B., Todd A. R., Topham A. J. Chem.
Soc., 1943, 388.
169. Bredereck H., Effenberger F., Schweizer E. H. Chem. Ber., 95, 803 (1962).
170. Takagi K., Bajnati A., Hubert-Habert M. Bull. Soc. Chim Fr., 1990, 660.
171. Ziegenbein W., Franke W. Angew. Chem., 71, 628 (1959).
172. Bredereck H., HerlingerH., Renner]. Chem. Ber., 93,230 (I960); BredereckH, HerlingerH,
Schweizer E. H. ibid., 1208; Mosti L., Menozzi G., Schenone P. J. Heterocycl. Chem., 20,
649(1983).
173. Gupton J. T, Gall J. E., RiesingerS. W., Smith S. O., Bevirt К. M., Sikorski J. A., Dahl M. L
ArnoldZ. J. Heterocycl. Chem., 28, 1281 (1991).
174. De Pasquale R. J. J. Oig. Chem., 42,2185 (1977).
175. Butters M. J. Heterocycl. Chem., 29 1369 (1992).
176. Reichardt C., SchagererK. Justus Liebigs Ann. Chem., 1982, 530.
177. Ch. II in «о-Aminonitriles», Taylor E. C., McKillop A. Adv. Oig. Chem., 7,79 (1970);
178. «Heterocyclic p-enaminoesters, versatile synthons in heterocyclic synthesis», WamhoffH.
Adv. Heterocycl. Chem., 38, 299 (1985).
179. Dickey J. B., Gray A. R. Oig. Synth., Coll. Vol. II, 1943,60.
180. Shimo K, Wakamatsu S. J. Oig. Chem., 24, 19 (1959).
181. Boger D. L., Schumacher J., Mullican M. D., Patel M. Panek J. S. J. Oig. Chem., 47,2673
(1982); Boger D. L., Menezes R. F. ibid., 57,4331 (1992).
182. Shaw G., WarrenerR. N. J. Chem. Soc., 1958,157.
183. Hronowski L. J. J., Szarek W. A. Can J. Chem., 63,2787 (1985).
184. Martinez A. G., Fernandez A. H, Jimenez F. M., FraileA. G., Subramanian L. R., Hanack M.
J. Oig. Chem., 57,1627 (1982); Herrera A., Martinez R., Gonzalez B., Illiscas B. Martin N.,
Seoane C. Tetrahedron Lett., 38,4873 (1997).
185. BirkoferL. Chem. Ber., 80, 83 (1947).
186. Blake К W., Porter A. E. A., Sammes P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1972, 2494.
187. Flament I., Stoll M. Helv. Chim. Acta, 50, 1754 91967).
Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза 303
188. RophkopfH. W.t Wohrle D., Muller R., Kossmehl G. Chem. Ber., 108, 875 (1975).
189. BranburyR. H, Griffiths D.f RivettJ. E. Heterocycles, 31, 1647 (1990).
190. Muehlmann F. L., Day A. R. J. Am. Chem. Soc., 78,242 (1956).
191. Weijlard J., TishlerM., Erickson A. E. J. Am. Chem Soc., 67, 802 (1945).
192. Nakayama J., Konishi T., Ishii A., Hoshino M. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62,2608 (1989).
193. Todd A, R., BergelF. J. Chem. Soc., 1937,364.
194. Herdewijn P., De Clerq E., Balzarini J., Vandehaeghe H. J. Med. Chem., 28,550 (1985).
195. Jones K.r Keenan M., Hibbert E Synlett, 1996, 509; Keenan M., Jones K> Hibbert E
Chem. Commun., 1997, 232.
196. Buchi G, Galindo J, J. Org. Chem., 56,2605 (1991).
197. Pteridine Chemistry, Pfleiderer W., Taylor L. C. (Eds.), Pergammon Press, London,
1964; «Pteridines. Properties, reactivities and biological significance», Pfleiderer W.
J. Heterocycl. Chem., 29,583 (1992).
198. Обзор см.: J. Biol. Inoig. Chem., 2,772,773,782,786,790,797,804,810,817 (1997).
199. Waring P.f Armarego W. L. E Aust. J. Chem., 38,629 (1985).
200. Taylor E, C., Perlman К L.t Sword IP., Sequin-Frey M., Jacobi P. A. J. Am. Chem. Soc.,
29,3610(1973).
201. Cook A. H., Heilbron L, Smith E. J. Chem. Soc., 1949,1440.
12
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ
ПИРРОЛОВ, ТИОФЕНОВ И ФУРАНОВ
В этой главе рассмотрены общие принципы реакционной способности пятич-
ленных гетероциклических соединений — пирролов, тиофенов и фуранов, а
также приведен сравнительный анализ реакционной способности представите-
лей этого класса гетероциклических соединений.
реакционной способности пиррола, фурана и тиофена
образование циклоаддуктов
в реакции с диенофилами
восстановительное удаление
атома серы (для тиофенов)
Общая характеристика
введение заместителя в
a-положение с использованием
а-литиевого производного
Н
пиррил-анион
введение заместителя к
атому азота пиррола
с использованием
пиррил-аниона
легкое электрофильное
замещение преимущественно
по a-положению, также легко
протекающее и по (3- пол ожени
Основу химии пиррола, тиофена и фурана определяет способность этих
соединений с легкостью вступать в реакции электрофильного замещения, пре-
имущественно по a-положению. Электрофильное замещение по р-положению
протекает менее легко и обычно в том случае, если a-положения заняты замести-
телями. На начальном этапе изучения химии гетероциклических соединений
следует особо обратить внимание на существенное различие в реакционной спо-
собности пяти- и шестичленных гетероциклических соединений: первые реаги-
руют с электрофилами легче, чем бензол, тогда как последние гораздо сложнее.
интермедиаты, образующиеся
в результате атаки электрофила
по а-положению
интермедиаты, образующиеся
в результате атаки электрофила
по 0-положению
Региоселективность в реакциях пятичленных гетероциклических соедине-
ний с электрофилами, а также высокая реакционная способность гетероцикли-
ческих соединений этого класса в таких реакциях, может быть объяснена при
Общая характеристика реакционной способности пирролов, тиофенов и фуранов 305
рассмотрении интермедиатов Виланда (родственных переходным состояниям,
ведущим к их образованию). Присоединение электрофильной частицы как по
а-, так и по p-положению приводит к образованию стабилизированных катио-
нов (показано на схеме для пиррола). Делокализация положительного заряда с
участием электронов гетероатома в большей степени проявляется в интермеди-
атах, образующихся при атаке электрофила по a-положению, что наглядно
демонстрируется большим числом низкоэнергетических резонансных форм.
Следует также отметить, что в интермедиатах, образующихся при атаке электро-
фила по p-положению, резонансная стабилизация с участием двойной связи
углерод — углерод невозможна.
При сравнении реакций с электрофилами пиррола и анилина легко обнару-
жить сходство их реакционных способностей
Пятичленные гетероциклические соединения не реагируют с электрофилами
по гетероатому. Для начинающего изучать химию гетероциклических соедине-
ний этот факт может показаться удивительным. Действительно, как можно было
бы ожидать, неподеленная электронная пара атома азота в пирроле должна легко
взаимодействовать с электрофилами, как это происходит в случае пирролидина,
полностью насыщенного аналога пиррола. Различие заключается в том, что при-
соединение электрофильной частицы по атому азота пиррола приводит к суще-
ственной потере в резонансной стабилизации — молекула превращается при та-
ком взаимодействии в циклический бутадиен с присоединенным атомом азота и
ктому же с локализованным положительным зарядом. С учетом этого аналогия с
анилином теряет всякий смысл, и действительно анилины легко реагируют с
простыми электрофилами (например, протоном) по атому азота. Существенное
различие заключается в том, что хотя при взаимодействии электрофила с атомом
азота анилина и происходит некоторая потеря в стабилизации, связанной с пере-
крыванием неподеленной электронной пары азота с бензоидной л-электронной
системой, сама бензоидная л-система остается неизменной.
Из пятичленных гетероциклических соединений (пиррол, фуран, тиофен)
пиррол наиболее подвержен реакциям с электрофилами, что связано с большей
электронодонорной способностью нейтрального трехвалентного атома азота, а
также с большей стабильностью положительно заряженного четырехвалентного
атома азота. Этот факт находит простое подтверждение при сравнении относи-
тельной основности насыщенных аминов, сульфидов и эфиров. Ряд основности
прекрасно иллюстрирует относительную реакционную способность пиррола,
фурана и тиофена по отношению к атаке электрофила по атому углерода и спо-
306
Глава 12
собность соответствующего гетероатома стабилизировать образующиеся при
этом интермедиаты за счет электронодонорной способности.
рКа +10,4
Количественно большую реакционную способность пиррола по сравнению с
реакционными способностями фурана и тиофена можно проиллюстрировать
большой скоростью реакции пиррола с катионом фенилдиазония и азотистой
кислотой; ни фуран, ни тиофен в реакцию с этими электрофилами не вступают.
Важно также отметить, что NjN-диметиланилин тоже легко реагирует с этими
электрофильными реагентами, а анизол не реагирует.
Заместители, уже имеющиеся в пятичленном гетероциклическом кольце, так
же, как и в случае замещенных бензолов, обладают определенным ориентирую-
щим действием. Например, алкильные группы способствуют атаке электрофила
по орто- и шрд-положениям, нитрогруппа — по л/едтш-положению, хотя, строго
говоря, эти термины не могут быть применены в случае пятичленных гетероцик-
лических соединений. Склонность к преимущественному замещению по «-по-
ложению доминирует над направляющим влиянием заместителей во многих
случаях, а продукты реакции замещения, образование которых обусловлена
таким влиянием, обычно являются минорными по сравнению с продуктами
замещения по свободному a-положению. Направляющее влияние заместителей
менее всего проявляется в случае фурана.
минорный преимущественный
минорный
> о/л-ориентант
мета-ориентант
А
о/л-ориентант z мета-ориентант zXxx.
г t- Jf- Z X х z
преимущественный минорный минорный преимущественный преимущественный
Существенное отличие реакций фурана с электрофильными реагентами
состоит в том, что при этом иногда образуются продукты 2,5-присоединения.
Образование таких продуктов инициируется первоначальной электрофильной
атакой по a-положению, приводящей к обычному интермедиату Виланда, кото-
рый в дальнейшем при наличии реакционноспособного нуклеофила не теряет
протон, а превращается в продукт 2,5-присоединения. Обычно подбором опре-
деленных условий проведения реакции можно добиться образования «нормаль-
ного» продукта а-замешения. Эта особенность реакций фурана с электрофила-
ми связана с низкой энергией резонансной стабилизации для фурана, что и
определяет меньшую склонность интермедиата, образующегося в результате
первоначального присоединения электрофильной частицы к фурану, восста-
навливать ароматическую систему фурана в результате потери протона.
возможно иногда образование
продукта 2,5-присоединения
для2 = 0
Z= NR илиЭ
Общая характеристика реакционной способности пирролов, тиофенов и фуранов
307
Пониженный ароматический характер фурана проявляется также в большей
по сравнению с другими пятичлеными гетероциклическими соединениями, та-
кими, как пиррол и тиофен, склонности фурана вступать в реакции Дильса-
Альдера в качестве диена. Пиррол и тиофен также могут участвовать в качестве
диенов в реакции Дильса—Альдера, однако для успешного проведения таких
реакций требуется либо повышенное давление, либо необходимо «понизить»
ароматический характер цикла введением электроноакцепторной группы к ато-
му азота пиррола.
В противоположность электронодефицитным шестичленным гетероцикли-
ческим соединениям, подобным пиридину и диазинам, для пятичленных гете-
роциклических соединений не характерны реакции нуклеофильного замеще-
ния, за исключением тех случаев (особенно характерных для производных фура-
на и тиофена), когда атом галогена расположен в орто- или лдрд-положении по
отношению к нитрогруппе. Для синтеза различных производных пятичленных
гетероциклических соединений этой группы широко используются различные
реакции сочетания, катализируемые палладием(О), как продемонстрировано
ниже (см. разд. 2.7, где детально обсуждены такие процессы).
Чрезвычайно важное значение для синтеза различных производных пирро-
ла, тиофена и фурана имеют реакции депротонирования. Фуран и тиофен
депротонируются такими сильными основаниями, как я-бутиллитий и диизо-
пропиламид лития, и при этом образуется а-анион, поскольку атом водорода в
этом положении обладает подвижностью вследствие индуктивного электроно-
акцепторного влияния гетероатома. Полученный таким образом анион
способен реагировать с самыми разнообразными электрофилами с образовани-
ем а-замещенных фуранов и тиофенов. Эта методология существенно расширя-
ет возможность использования процессов электрофильного замещения в синте-
зе различных производных фуранов и тиофенов, поскольку позволяет получать
исключительно а-замещенные соединения, а также использовать даже слабые
электрофильные реагенты. Использование металлированных N-замещенных
пирролов также обеспечивает ценный синтетический подход к различным а-за-
мещенным пирролам. При отсутствии заместителя при атоме азота депротони-
рование пиррола приводит к пиррил-аниону, который обладает нуклеофильны-
ми свойствами, и при его взаимодействии с электрофильными реагентами
образуются производные индола, замещенные по атому азота.
Возможность взаимодействия электронодонорного гетероатома с положитель-
ным зарядом, локализованным в боковой цепи, особенно в a-положении цикла,
обеспечивает ряд эффектов, наиболее важный из которых заключается в увеличе-
нии реакционной способности уходящей группы, расположенной в боковой цепи.
308
Глава 12
Подобное влияние гетероатома сказывается на карбонильных группах в
ос-положениях; приведенные резонансные структуры объясняют в некоторой
степени меньшую активность карбонильных групп в таких соединениях.
Пятичленные гетероциклические соединения гораздо менее стабильны в
окислительных условиях, чем бензоидные соединения, за исключением тиофе-
нов; вообще тиофены по своим свойствам наиболее близки к карбоароматиче-
ским соединениям. Гидрирование тиофенов, в особенности с использованием
никелевых катализаторов, приводит к восстановлению и удалению гетероатома.
Для пирролов и фуранов известны некоторые контролируемые процессы вос-
становления, приводящие к образованию дигидропроизводным.
Методы синтеза пятичленных гетероциклических соединений интенсивно
разрабатывались, что привело к созданию большого многообразия, в том числе
и тонких, синтетических подходов. Каждый из представителей рассматриваемо-
го класса гетероциклических соединений может быть получен из 1,4-дикарбо-
нильных соединений в результате либо катализируемой кислотой циклодегид-
ратации (в случае фурана), либо взаимодействия с аммиаком, первичными
аминами или источником серы (в случае пиррола и тиофена соответственно).
R5
В качестве иллюстрации многообразия методов синтеза пятичленных гете-
роциклических соединений приведем три представленных ниже процесса: при-
соединение изонитрила к а,р-непредельному нитросоединению с последую-
щим элиминированием азотистой кислоты; использование реакции эфиров
тиогликолевой кислоты с 1,3-дикарбонильными соединениями для получения
эфиров тиофен-2-карбоновых кислот; превращение изоксазола в фуран в
результате реакции циклоприсоединения с последующей циклореверсией.
13
ПИРРОЛЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
н
пиррол
[1Н-пиррол]
Пиррол [1] и простые алкилпирролы представляют собой бесцветные жидкости
с относительно слабым запахом, напоминающим запах анилина, которые так
же, как и анилины, темнеют в результате самопроизвольного окисления. Пир-
рол сам по себе коммерчески доступен и получается в промышленности
газофазной реакцией фурана и аммиака, катализируемой оксидом алюминия.
Впервые пиррол был выделен из каменноугольной смолы в 1834 г. и затем в
1857 г. получен в результате сухой перегонки костной муки; последний процесс
аналогичен используемому ранее лабораторному методу синтеза пиррола, осно-
ваному на сухой перегонке аммонийной соли слизевой кислоты. Само слово
«пиррол» происходит от греческого «красный», это связано с тем, что пиррол
придает яркую красную окраску сосновым стружкам, смоченным в концентри-
рованной соляной кислоте.
Первоначальные исследования в области химии пиррола были связаны с
деградацией двух важных пигментов: гема — пигмента крови, обеспечивающего
процесс дыхания, и хлорофилла — зеленого пигмента растений, ответственно-
го за процесс фотосинтеза [2] Разложение этих пигментов привело к получению
смеси алкилпирролов. Хлорофилл и гем синтезируются в живой клетке из пор-
фобилиногена, причем только ароматические пирролы играют черезвычайно
важную роль в основном метаболизме [3,4J.
порфобилиноген
В конечном итоге все жизненные процессы на земле связаны с процессом
включения атмосферного диоксида углерода в углеводы. Этот процесс, называ-
емый фотосинтезом, требует больших энергетических затрат и источником
энергии для него служит солнечный свет. На первой стадии этого сложного
процесса проиходит поглощение фотона пигментами, причем в многоклеточ-
ных растениях ключевую роль на этой стадии играет хлорофилл-^. Энергия
фотонов впоследствии превращается в химическую энергию, которая использу-
310
Глава 13
ется для связывания атомов углерода, включенных в молекулы диоксида углеро-
да, что в конце концов сопровождается высвобождением кислорода. Таким
образом в качестве побочного продукта в этом процессе выделяется молекуляр-
ный кислород, обеспечивающий эволюцию всех аэробных организмов, в том
числе и человека.
Et но2С'
н.
МеО2С"'
О
хлорофилл-а
Гемоглобин переносит кислород от легких в сеть артериальных кровеносных
сосудов млекопитающих и состоит из белка глобина, связанного с простатиче-
ской группой — пигментом гемом. Чрезвычайно близкое структурное родство
гема и хлорофилла поразительно и дает возможность предположить их общее
эволюционное происхождение. В окисленном гемоглобине присутствует
шестикоординированное железо(И), которое связано с атомом азота имидазоль-
ного фрагмента белка гистидина, расположенного с одной стороны плоскости
макроцикла, и молекулярным кислородом, находящимся с другой стороны. Гем
без железа(П) называется протопорфирином IX, а незамещенный макроцикл
называется порфирином. Гем также входит в состав цитохромов [5] — фермен-
тов, обеспечивающих перенос электронов.
центральная часть \\ -
окисленного гемоглобина n \
белок
Витамин В и [6] также представляет собой производное порфобилиногена,
однако, хотя его строение родственно хлорофиллу и гему, существуют опреде-
ленные отличия. Соответствующий незамещенный макроцикл называется кор-
рином.
Пирролы: реакции и методы синтеза
311
Кеторолак обладает анальгетическим и противовоспалительным действием
и эквивалентен сульфату морфина по своей способности облегчать послеопера-
ционные боли. Аторвастатин используется для понижения уровня холестерина.
13.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ [7]
В то время как пиррол и его производные не склонны к реакциям нуклеофиль-
ного присоединения и замещения, они очень чувствительны к электрофильным
реагентам, и реакции пирролов с такими реагентами протекают практически
исключительно как реакции замещения. Незамещенный пиррол, N- и С-моно-
алкилпирролы и в наименьшей степени С,С-диалкилпроизводные полимеризу-
ются в сильнокислых средах, поэтому большинство электрофильных реагентов,
использующихся в случае производных бензола, не применимы для пиррола и
его алкилпроизводных. Однако при наличии в пиррольном цикле электроноак-
цепторных групп, препятствующих полимеризации, например, таких, какслоЖ'
ноэфирная, становится возможным использование сильнокислых сред, нитру-
ющих и сульфирующих агентов.
13.1.1. Протонирование
В растворе наблюдается обратимое присоединение протона по всем положени-
ям пиррольного цикла. Наиболее быстро протонируется атом азота, присоеди-
нение протона по положению 2 проходит в два раза быстрее, чем по положению
3 [8]. В газовой фазе при использовании кислот умеренной силы, таких, как
СЩ/ и NH4+, пиррол протонируется исключительно по атомам углерода,
причем склонность к присоединению протона по положению 2 выше, чем по
положению 3 [9]. Наиболее термодинамически стабильный катион — 2Н-пир-
ролиевый ион — образуется при присоединении протона по положению 2 и
определяемое значение рК&ддя пиррола связано именно с этим катионом. Сла-
312
Глава 13
бая N-основность пиррола обусловлена отсутствием возможности для мезомер-
ной делокализации положительного заряда в 1Н-пирролиевом катионе.
2Н-пирролиевый катион ЗН-пирролиевый катион
(наиболее стабильный)
1Н-пирролиевый катион
(наименее стабильный)
Значение рК определено для большого числа производных пиррола [10],
а сам незамещенный пиррол — чрезвычайно слабое основание со значением
рАа -3,8. Так, в растворе 1 н. кислоты с концентрацией пиррола 0,1 моль/л на
одну протонированную молекулу пиррола приходится 5000 непротонированных
молекул. Основность пиррольного цикла весьма быстро увеличивается при вве-
дении алкильных заместителей, и для 2,3,4,5-тетраметилпиррола рД равен +3,7,
что соответствует полному протонированию всех молекул пиррола в вышепри-
веденных условиях (для сравнения pJQ анилина +4,6). Таким образом, алкиль-
ные группы оказывают необычайное стабилизирующее влияние на катионы —
пирролы, содержащие мре/л-бутильные группы, при протонировании образуют
стабильные кристаллические соли [11].
стабильная кристаллическая соль
2,4-ди-трет-бутилпиррола
13.1.1. Реакции протонированных пирролов
2Н- и ЗН-Пирролиевые катионы в сущности представляют собой иминиевые
ионы и, следовательно, обладают свойствами электрофилов. Эти катионы игра-
ют ключевую роль в процессах полимеризации (разд. 13.1.8) и восстановления
(разд. 13.8) пирролов в присутствии кислот. При взаимодействии пирролов с
гидрохлоридом гидроксиламина, сопровождающимся раскрытием цикла и об-
разованием 1,4-диоксимов, вероятно, образуется более реакционноспособный
ЗН-пирролиевый катион [12]. Для защиты аминогруппы первичных аминов
могут быть превращены в 1-К-2,5-диметилпирролы (разд. 13.18.1.1), затем
защитная группа может быть удалена с помощью описанной выше реакции с
гидроксиламином [13].
Пирролы: реакции и методы синтеза
313
13.1.2. Нитрование
Нитрующую смесь, применяемую для нитрования производных бензола, нель-
зя использовать в случае пиррола, поскольку это приводит к его полному разло-
жению. Однако нитрование пиррола возможно при использовании ацетилнит-
рата при низких температурах, причем преимущественно образуется 2-нитро-
пиррол. Ацетилнитрат получают при смешивании дымящей азотной кислоты с
уксусным ангидридом, и в результате образуется уксусная кислота и достигается
удаление сильной минеральной кислоты. При нитрование пиррола с использо-
ванием ацетилнитрата активность положения 2 в 1,3 • 105, а положения 3 в 3 • 104
раза выше активности бензола [14].
AcONO2
АсОН, -10 *С
64%
Введение заместителя к атому азота увеличивает долю продукта нитрова-
ния по положению 3 в смеси продуктов реакции: так, введение метильного
заместителя обусловливает получение смеси продуктов £- и а-нитрования в
соотношении 1:3. Более объемная wpe/л-бутильная труппа приводит даже к
обращению относительной реакционной способности — продукты р- и а-нит-
рования образуются в соотношении 4:1 [15]. Полного подавления реакции
нитрования по a-положению пиррола можно достигнуть при введение к атому
азотатриизопропилсилильной (TIPS) группы; использование последней чрез-
вычайно важно при синтезе 3-производных, так как впоследствии она может
быть легко удалена [16].
Cu(NO3)2
Ас2О, 20'С
77%
SiZ-Ргз
Bu4N* F ~
THF, 20 *С
100%
13.1.3. Сульфирование и реакции с использованием
других серосодержащих электрофильных реагентов
Для сульфирования пирролов используются мягкие сульфирующие агенты, не
обладающие свойствами кислоты; так, комплекс пиридин — триоксид серы
мягко превращает пиррол в пиррол-2-сульфонат [17].
314
Глава 13
Реакции с использованием других серосодержащих электрофильных реаген-
тов, например сульфинилирование пиррола [18], тиоцианирование пиррола [19]
и 1-фенилсульфонилпиррола [20], позволяют получать серосодержащие произ-
водные пиррола с атомом серы в более низкой степени окисления.
Катализируемая кислотой перегруппировка производных пиррола, содержа-
щих серосодержащий заместитель в a-положении (продукт кинетически конт-
ролируемого электрофильного замещения), позволяет получать соответству-
ющие 0-изомеры [20,21] (см. также разд. 13.1.5). Вышеприведенная схема
иллюстрирует возможный механизм такого превращения, хотя в результате исс-
ледований аналогичных перегруппировок арилтиоиндолов был обнаружен
более сложный характер процесса [22].
13.1.4. Галогенирование
Галогенирование пиррола протекает настолько легко, что, если специальным
образом не контролировать течение реакции, образуются исключительно
стабильные тетрагалогенопроизводные [23]. Попытки провести моногалогени-
рование простых алкилпирролов оказались безуспешными, поскольку при этом
образуются чрезвычайно реакционноспособные пиррилалкилгалогениды (разд.
13.12) — продукты галогенирования боковой цепи.
2-Бром- и 2-хлорпирролы — нестабильные соединения, которые можно
получить прямым галогенированием пиррола [24]. Использование 1,3-дибром-
5,5-диметилгидантоина в качестве бромирующего агента приводит к образова-
нию 2-бром- и 2,5-дибромпирролов; продукты бромирования стабилизируют
Пирролы: реакции и методы синтеза
315
немедленным превращением в N-трет-бутил оксикарбонил ьные производные
[25]. Бромирование N-wpe/и-бутилоксикарбонилпиррола с использованием
N-бромсукцинимида приводит к 2,5-дибромпроизводному [26].
оч
Оу—NBr AIBN (Вос)2О /—\ r—\ NBS Г,—а
X Qthf.-78-.о-с
Н Вг Вос Вос Вос
При монобромировании и моноиодировании N-триизопропилси-
лилпиррола образуются практически исключительно 3-галогенозамещенные
пирролы, а использование двух эквивалентов N-бромсукцинимида позволяет
получить 3,4-дибромпроизводное [16,27].
Si/-Pr3
2NBS
THF, -78 ‘С
78%
Si/-Pr3
1 NBS
THF, -78 ’CL
90% *
SiAPr3
13.1.5. Ацилирование
Прямое ацетилирование пиррола уксусным ангидридом при 200 “С приводит к
образованию 2-ацетилпиррола с примесью небольшого количества 3-ацетилпи-
рола; N-ацетилпиррол в этих условиях вовсе не образуется [28]. N-Ацетилпир-
рол можно получить с высоким выходом при нагревании пиррола с N-ацетили-
мидазолом [29]. Алкильные заместители облегчают процесс ацилирования по
атому углерода: так, 2,3,4-триметилпиррол превращается в 5-ацетилпроизвод-
ное даже при кипячении в уксусной кислоте. Более реакционноспособные
трифторуксусный ангидрид и трихлорацетилхлорид реагируют с пирролом даже
при комнатной температуре с образованием продуктов 2-ацилирования, кото-
рые в результате гидролиза или алкоголиза обеспечивают удобный синтетиче-
ский подход к пиррол-2-карбоновым кислотам или их эфирам [30]. Сильные
электроноакцепторные заместители (мелш-ориентирующие труппы) в ос-поло-
жении пиррольного кольца склонны, изменять присущую пирролу региоселек-
тивность в реакциях электрофильного замещения — последующее замещение
протекает по положению 4, а не по свободному а-положению [31].
Ацилирование пиррола в условиях реакции Вильсмейера [32,33] и особенно
формилирование с использованием диметилформамида и фосфорилхлорида,
нашли широкое применение [34]. Как показано ниже, фактически действующей
электрофильной частицей в этом процессе служит К^-диалкилхлорметилен-
316
Глава 13
иминиевый катион [35]. В этом случае при наличии у атома азота пиррола объ-
емного заместителя также наблюдается обращение свойственной пирролу реги-
оседективности: так, форматирование N-тритилпиррола приводит к смеси а- и
p-формилпроизводных в соотношении 1:2,8, в то время как при трифторацети-
лировании такого производного пиррола образуется исключительно р-изомер
[36]. Использование объемной N-силильной группы и последующее ее удаление
позволяют получать 3-ацилпирролы [37]. Электрофильная частица, образую-
щаяся при взаимодействии диметилформамида с фосфорилхлоридом, достаточ-
но объемна, что способствует увеличению доли продукта формилирования по
p-положению в случае N-замещенных пирролов [38]. Иминиевая соль, проме-
жуточно образующаяся при формилированиии в условиях реакции Вильсмейе-
ра, перед гидролизом может быть использована в последующей реакции элект-
рофильного замещения в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Поскольку
иминиевый заместитель обладает сильным jwewrz-ориентирующим действием,
вторичное электрофильное замещение протекает по положению 4, что приводит
в конечном итоге к 2,4-диацилированным пирролам [39]. При использовании в
реакции Вильсмейера циклических амидов гидролиз не происходит и образуют-
ся циклические имины [40].
Ацилирование 1-фенилсульфонилпиррола вследствие наличия электроно-
акцепторного заместителя при атоме азота требует более жестких условий —
обычно использования кислоты Льюиса в качестве катализатора; региоселек-
тивность атаки электрофила зависит от катализатора и, особенно, от ацилиру-
ющего агента [41]. При катализе более слабыми кислотами Льюиса наблюдает-
ся увеличение доли продукта a-замещения. Зависимость региоселекгивности
реакции ацилирования в условиях Фриделя—Крафтса от силы используемой
кислоты Льюиса наблюдается также в случае производных пиррола, содер-
жащих электроноакцепторные (стабилизирующие) группы при атоме углеро-
да, как, например, в случае эфиров пирролкарбоновых кислот [42]. Ацилиро-
вание 3-ацилпирролов, легко получаемых в результате гидролиза 1-фенил-
сульфонил-3-ацилпиролов, приводит к образованию 2,4-диацилированных
пирролов [43], а формилирование метилового эфира пиррол-2-карбоновой
кислоты — к 5-формильному производному [44]. Для получения пиррол-3-
карбоновой кислоты можно эффективно использовать два метода: первый за-
Пирролы: реакции и методы синтеза
317
ключается в окислении З-ацетил-1-фенилсульфонилпиррола [45], а второй —
в гидролизе 1-тритил-З-трифторацетилпиррола и последующем удалении три-
тильной группы.
Br2, NaOH, 10 *С
Ac Q AcCI, AICI3 Z^Me затем
Me BF3> EtgO, 20 'С п u CI(CH2)2CI, 20 *С Ии 5 н. водн. NaOH,
83% 93% **
_ N N
SO2Ph ° SO2Ph SO2Ph
78%
’№
Н
СО2н
13.1.6. Алкилирование
Моноалкилпроизводные пиррола (по атому углерода) не удается получить
прямой реакцией пиррола с алкилгалогенидами как в результате катализируе-
мого кислотой Льюиса алкилирования, так и в отсутствие катализатора. Пир-
рол не вступает в реакцию с метилиодидом при температурах ниже 100 “С,
однако при температурах выше 150 “С в результате серии превращений обра-
зуется сложная смесь, состоящая главным образом из продуктов полимериза-
ции и некоторого количества полиметилированных производных пиррола.
Более реакционноспособный аллилбромид реагирует с пирролом при комнат-
ной температуре, однако в результате этого взаимодействия образуется смесь
различных аллилпирролов (от моно- до тетразамещенных) одновременно с
продуктами олигомеризации и полимеризации. Наиболее гладко пиррол
моноалкилируется сопряженными енонами, содержащими уходящую группу в
р-положении [46].
PhSOCH=CHCOMe
20-С
98%
н н
13.1.7. Конденсация с альдегидами и кетонами
Конденсация пиррола с альдегидами и кетонами протекает легко при катализе
кислотами, однако образующиеся при этом пирролилкарбинолы обычно не
могут быть выделены, поскольку в условиях реакции конденсации происходит
катализируемое кислотой отщепление молекулы воды, что приводитк образова-
нию 2-алкилиденпирролий-катионов, высоко реакционноспособных элект-
рофильных реагентов. Так, в случае незамещенного пиррола реакция с алифати-
ческами альдегидами неминуемо приводит к образованию смол, вероятно,
линейного строения. Восстановление катионных интермедиатов приводит к
образованию алкилированных пирролов, причем возможно восстановление
любого незамещенныго положения пиррольного цикла. Как показано ниже,
ацильные и алкоксикарбонильные заместители остаются неизменными в
процессе реакции [47]. Хлорметилирование пиррола, содержащего ацильные
группы по положению 4, представляет собой сходный по механизму процесс
[48].
318
Глава 13
Дипирролилметаны можно получить только в том случае, если вовлекаемый
в реакцию пиррол содержит электроноакцепторную труппу и только одно
свободное a-положение. Дипирролилметаны образуются в результате атаки на
первоначально образующийся 2-алкилиденпирролий-катион второй молекулы
пиррола [49].
Eto2<
МеСНО, на
EtOH, 100’С
83% Me"
Н
CO2Et
/И #4
Н Me Н
дипирролилметан
В специально разработанных условиях, реакцией пиррола с водным форма-
лином в уксусной кислоте, удается получить и выделить бис(пиррол-2-ил)метан
[50]; реакция пиррола с формалином в присутствии карбоната калия приводит к
образованию продукта бис-гидроксиметилирования [51]. Последний в разбав-
ленной кислоте превращается в трипирран, реакция которого с бис(гидрокси-
метил)пирролом, как показано на нижеприведенной схеме, приводит к образо-
ванию порфириногена, который может быть окислен до порфирина:
Аналогичным образом реагирует ацетон, при этом с высоким выходом об-
разуется циклический тетрамер. Образование такого циклического тетрамера
возможно объясняется тем, что две геминальные метильные группы удержива-
ют пиррольные кольца в копланарной конформации, что значительно увели-
чивает шансы циклизации соответствующего линейного предшественника
[52].
Пирролы: реакции и методы синтеза
319
Ме2СО, MeSO3H
EtOH, кипячение
+ Н*
-Н2О
ЗМе2СО, 2 экв. пиррола
(-ЗН2О)______________
Е 88%
При конденсации пиррола с ароматическими альдегидами, содержащими
электронодонорные заместители, образуются мезомерно стабилизированные
катионы, причем стабилизация столь эффективна, что продукты таких конден-
саций можно выделить. Образующиеся катионы окрашены: такой процесс
лежит в основе классического теста Эрлиха, заключающегося в появлении
интенсивно красной или фиолетовой окраски при реакции и-диметиламино-
бензальдегида с производными пиррола (а также фурана и индола) с незамещен-
ными положениями в гетероциклическом фрагменте.
Реакция %____, p-Me2NC6H4CHO
3pnZ О HCI.E1OH.20-C
90%
N
Н
Аналогичная конденсация пиррола с пирролилальдегидами приводит к об-
разованию мезомерного дипиррометенового катиона, играющего ключевую
роль при синтезе порфиринов. При определенных условия из такого катиона
можно в результате однореакторного синтеза получить тетраарилзамещенный
порфирин при наличии четырех молекул пиррола и четырех молекул ароматиче-
ского альдегида [53].
13.1.8. Конденсации с иминами и иминиевыми ионами
Имины и иминиевые ионы представляют собой азотсодержащие эквиваленты
карбонильных соединений и протонированных по атому кислорода карбониль-
ных соединений и, как следствие, обладают аналогичной реакционной способ-
320
Глава 13
ностью. Реакция Манниха с участием пиррола приводит к диалкиламинометил-
производным, имминиевый электрофильный реагент генерируется in situ из
формальдегида, диметиламина и уксусной кислоты [54]. Существует лишь
несколько примеров реакций пиррола с иминами: один из них — конденсация
пиррола с 1-пирролином, выступающим в качестве реагента и растворителя од-
новременно [55].
СН2О, Et2NH
АсОН, 20’С
Н
Процесс полимеризации пиррола, катализируемый минеральными кислота-
ми, представляет собой совокупность целой серии реакций Манниха. При
определенных условиях пиррол может быть превращен в тример, который
может быть выделен и который, вероятно, служит интермедиатом реакции
полимеризации. Образование такого тримера становится понятным, если пред-
положить, что в качестве электрофильной частицы, присоединяющейся кмоле-
куле пиррола, выступает наименее стабильный, но более реакционноспособный
p-протонированный катион. Промежуточно образующийся димер представляет
собой енамин и обладает слишком высокой реакционной способностью, чтобы
быть выделенным, в то время как тример в виде соли в дальнейшие превращения
вступает медленно [56].
13.1.9. Сочетание с солями диазония [57]
Высокая реакционная способность пирролов иллюстрируется их способностью
легко реагировать с солями фенилдиазония. При значениях pH ниже 8 в реак-
цию сочетания вступает нейтральный пиррол, и при этом образуется моноазо-
производное. При значениях pH раствора выше 10 в сочетании участвует пир-
рил-анион (разд. 13.4), и реакция протекает в 108 раз быстрее. В более щелочных
условиях происходит образование 2,5-бис-диазопроизводных.
Пирролы: реакции и методы синтеза
321
13.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ [58]
Пирролы, как правило, легко атакуются сильными окислителями и при этом ча-
сто происходит полное разложение цикла. В том случае, если гетероцикл сохра-
няется, практически всегда образуются производные малеинимида, даже при
окислении 2- или 5-алкилзамещенных пирролов. Такое окислительное расщеп-
ление пиррольного цикла ранее имело важное значение при определении струк-
туры порфиринов, при котором в качестве окислителей обычно использовали
триоксид хрома в водной серной кислоте или дымящую азотную кислоту. Более
селективно пиррол окисляется пероксидом водорода, превращаясь с высоким
выходом в таутомерную смесь пиролин-2-онов (разд. 13.17.1).
Производные пиррола, содержащие кетонные и сложноэфирные группы,
более устойчивы к окислительному расщеплению цикла и для них возможны
реакции окисления боковой цепи: например, при использовании церийам-
монийнитрата такое окисление протекает с высокими выходами и селективно
по а-алкильному заместителю [59].
церрий(17)аммонийнитрат
водн. THF, АсОН, 20 *С
Ме 85% ЕЮ
СНО
13.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Пиррол и его производные обычно не вступают в реакции присоединения или
замещения с нуклеофильными реагентами, за исключением тех случаев, кото-
рые аналогичны реакциям нуклеофильного замещения, характерным для про-
изводных бензола. Ниже приведены два таких примера [60]:
no2
,--( NaOMe
И \\ МеОН, 45 *С v
\^NO2 93%
Me
____NO2
л.
Me
В синтезе кеторолака на ключевой стадии происходит внутримолекулярное
нуклеофильное замещение метилсульфонильной группы, активированной
кетогруппой в положении 5 [61]
322 Глава 13
13.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
13.4.1. Депротонирование атома азота
Кислотность атома водорода при азоте пиррола (рА’а 17,5) гораздо выше кислот-
ности атома водорода у насыщенных аминов, например, пирролидина (рА^ ~ 44),
а также анилина (рД 30,7), и имеет тот же порядок, что и кислотность 2,4-динит-
роанилина. Любое сильное основание эффективно и полностью превращает
N-незамещенный пиррол в соответствующий пиррил-анион. Вероятно, наибо-
лее удобным из коммерчески доступних оснований для такого превращения
может быть раствор «-бутиллития в гексане, который используется, как показано
ниже, в синтезе 1-триизопропилсилилпиррола. Однако реакции по атому азота
пиррола могут протекать и при меньшей равновесной концентрации пиррил-
аниона, как, например, при образовании 1-хлорпиррола (в растворе) при взаимо-
действии с гипохлоритом натрия [62] или в синтезе l-wpewi-бутилоксикарбонил-
пиррола [63].
13.4.2. Депротонирование по атому углерода
Депротонирование по атому углерода возможно только при отсутствии более
подвижного атома водорода при атоме азота, т. е. в случае пирролов, заме-
щенных по атому азота либо алкильными группами [64], либо труппами, способ-
ными к последующему удалению, такими, как фенилсульфонильная [65],
карбоксильная [66], триметилсилилэтоксиметильная [67] или wpem-бу-
тиламинокарбонильная [68]. Даже в отсутствие хелатного содействия литииро-
ванию, которое несомненно обладает определенными особенностями, рассмот-
ренными в дальнейшем, металлирование N-замещенных пирролов протекает по
а-положению. N-Метилпиррол металлируется с поразительной легкостью и в
зависимости от условий литиирования образуются 2,4- или 2,5-дилитийпроиз-
водных[69]. Литиирование l-wpewi-бутил-З-н-гексилпиррола проходит по по-
ложению 5, поскольку альтернативное литиирование по положению 2 затрудне-
но вследствие как электронных, так и стерических препятствий [70].
п-сбн13 п-Сен13
/т—/ LiTMP Me3SnCI NBS
// \\ THF,-7О'С_ THFt-70*C^ // \\ THF, -70 *С^
61% Me3Sr<XN/ 97%
Вос Вос
n-C3Hi3
13.5. РЕАКЦИИ N-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА
13.5.1. Литий-, натрий-, калий-, магний- и
цинкорганические производные
N-Металлированные производные пиррола при реакции с электрофилами
превращаются в продукты замещения как по атому азота, так и по атому углеро-
Пирролы: реакции и методы синтеза
323
да. В общем случае доля продуктов N-замещения выше при более ионном харак-
тере связи металл — азот и/или при большей сольватирующей способности ис-
пользуемого растворителя [71]. Эти принципы легли в основу разработки много-
численных эффективных методов введения заместителя к атому азота пиррола,
использующих гидроксид калия в диметилсульфоксиде [72] или бензоле в при-
сутствии 18-краун-6 [73], этилат таллия [74], условия межфазного катализа [75] и,
конечно, реакции пиррил-аниона, генерированного с использованием бутилли-
тия. Соли таллия эффективно ацилируются [76] по атому азота, а соли калия
используются для синтеза 1-арилсульфонильных производных [77]. N-Ацилпир-
ролы можно восстановить бораном в соответствующие N-алкилпирролы [78].
N-Магниевые производные пиррола, полученные в растворе при взаимодей-
ствии N-незамещенного пиррола с алкильным реактивом Гриньяра, склонны
реагировать по пиррольному атому углерода с алкилирующими и ацилирующи-
ми реагентами. При этом иногда возможно образование смеси продуктов заме-
щения по положениям 2 и 3; продукты замещения по положению 2, образую-
щиеся через нейтральный неароматический интермедиат, преобладают [79].
Исключительное образование продуктов a-замещения может быть достигнуто
при использовании, например, эфиров бромуксусной кислоты [80] или, как
показано на приведенной ниже схеме, при использовании в качестве ацилирую-
щих агентов 2-ацилтиопиридинов [81] (разд. 5.10.2.4).
Арилирование по атому азота пиррола возможно при использовании цинк-
органических производных, полученных из соответствующих литиевых произ-
водных, в реакции с арилбромидами в присутствии в качестве катализатора
палладия(О) [82]. Арилирование возможно также в результате прямой реакции
пиррола с арилгалогенидами в присутствии основания й палладиевого катализа-
тора [83]
Cs2CO3, NaOf-Bu
Pd(OAc)2, dppf
рьмеиго^с
87%
13.6. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА
13.6.1. Литийорганические производные
Литийорганические соединения, полученные при литиировании N-замещен-
ных пирролов, эффективно используются для введения заместителей в положе-
324
Глава 13
ние 2 пиррольного цикла, в результате как реакций с электрофильными реаген-
тами [64-68], так и в катализируемых палладием процессов сочетания с бороор-
ганическими соединениями [84].
Ниже приведены некоторые примеры использования удаляемых N-защит-
ных групп в синтезе 2-замещенных производных пиррола с использованием
литийорганических соединений:
н 83% SEM
SEMCI« Me3Si(CH2)2OCH2CI
/-PrCH=O
78%**
n-BuLi
90%
затем f-BuN=C=O
2 моля f-BuLi
CONHt-Bu
CH(OH)APr
CONHf-Bu
В результате обмена металл — галоген в 2-бром- и 2,5-дибром-l-wpew-бути-
локсикарбонилпирролах образуются моно- и дилитийорганические соеди-
нения, которые реагируют с рядом обычных электрофильных реагентов, как
показано на приведенной ниже схеме[25,26]:
Вг
SnMe3
n-BuLi
Me3Sna Et2O,-75 °C
71%
Вос
2n-BuLi
THE, -70 °C СО2
70%
Вос
Литийорганическое производное, полученное в результате обмена металл —
галоген из З-бром-1-триизопропилсилилпиррола, используется для введения
заместителей в p-положение пиррольного цикла. Такой синтетический подход
значительно дополняет используемые для синтеза p-производных пиррола
реакции электрофильного замещения в 1-триизопропилпирроле (разд. 13.1.2 и
13.1.4).
Пирролы: реакции и методы синтеза
325
13.6.2. Реакции, катализируемые палладием
Пирролилстаннаны и пирролилборные кислоты, синтезируемые обычными
способами, широко используются в катализируемых палладием(О) реакциях
сочетания с арилгалогенидами [85]
LDA
N
0=3=0*
Ph
Li
80%
SO2Ph
СбН4-4-С1
SO2Ph
SU‘Pr3
FBuLi
THF,-78'C^ n-l
90%
'N
Su-Pr3
39%
Snn-Bu3
B(OMe)3 PhBr, Pd(PPh3)4
затем водн. HCI [l \\______ водн. Na2CO3
,^/**B(0H)2 EtOH, PhH, кипячение
SOgPh
89%
N
SU-Pr3
13.7. РЕАКЦИИ С РАДИКАЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Незамещенный пиррол реагирует со свободными радикалами с образованием
смол, что связано, вероятно, с первоначальным отщеплением водорода. Однако
для некоторых N-замещенных производных пиррола характерны препаратив-
ные реакции радикального арилирования, позволяющие получать продукты
замещения по а-положению [86]. Более эффективный подход к синтезу арил-
пирролов основан на использовании реакций сочетания, катализируемых пере-
ходными металлами (разд. 2.7.2.2). Реакция N-метилпиррола с электрофильным
бензилокси-радикалом приводит к продуктам замещения по а-положениям
[87].
O(PhCO2)2 /т-гу + /т~п
PhH, 20;с// \\ -1:1 // \\
57% \N/^0COPh PhCOO^\N/^OCOPh
Me Me Me
SO2Ph
/7~Ъ Bu3SnH, AIBN
П \\ PhH, кипячение
69%
SO2Ph
Радикальное замещение водорода [88] или толилсульфонильной группы [89]
в a-положении пиррола, несомненно, найдет дальнейшее развитие в будущем.
13.8. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Простые пирролы не восстанавливаются при действии гидридных восстанови-
телей, диборана и щелочного металла в спирте или жидком аммиаке. Однако
пиррол легко восстанавливается в кислых средах, в этом случае восстановлению
подвергается протонированный пиррол. При восстановлении образуются
326
Глава 13
2,5-дигидропирролы и небольшие количества пирролидинов в качестве побоч-
ных продуктов реакции [90]. Восстановление пирролов в пирролины [91]
возможно при использованиии ряда катализаторов и наиболее легко осуществ-
ляется при наличии у атома азота электроноакцепторного заместителя. Катали-
тическое восстановление пирролов не сопровождается гидрогенолизом связи
углерод — гетероатом и раскрытием цикла, как это происходит в случае фуранов.
Восстановление эфиров и третичных амидов пирролкарбоновых кислот в
условиях реакции Берча приводит к образованию дигидропирролов. Электроно-
акцепторная группа при атоме азота, с одной стороны, устраняет подвижный
атом водорода, а, с другой, уменьшает электронную плотность в цикле. После-
дующая обработка продуктов восстановления алкилгалогенидами приводит к
алкилированным дигидропирролам [92].
3Na ___ СО2с-С6Нц Ме^СО2с-СбНп
(жидк.), THF NH4CI^ /=\ Н О3№ /Г\
.. C0ONG.H, 71% S^cOc-NCA \ЛНз(жидк.),ТН>Е№1^\|/
Вос Вос Adoc 72% Adoc
13.9. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ)
Простые производные пиррола не вступают в реакции циклоприсоединения в
качестве диенов; так, например, выдерживание пиррола с дегидробензолом
приводит к лишь к образованию 2-фенилпиррола с низким выходом [93]. Одна-
ко при введении заместителей к атому азота пиррола, в особенности электроно-
акцепторных, склонность к таким реакциям повышается [94]: таким путем
могут быть получены аддукты производных дегидробензола с 1-триметилсилил-
пирролом [95]. В то время как реакция незамещенного пиррола с диметиловым
эфиром ацетилендикарбоновой кислоты приводит к образованию продукта
замещения по положению 2 даже при повышенном давлении [96], 1-ацетил- и
1-алкоксикарбонилпирролы в этих условиях превращаются в соответствующие
циклоаддукты [97]. Циклоприсоединение в значительной степени ускоряется
при проведении реакции при высоком давлении или в присутствии катализато-
ра — хлорида алюминия [98]. N-wpe/л-Бутилоксикарбонилпиррол наиболее ча-
сто используется в качестве субстрата реакций циклоприсоединения; ниже при-
веден пример использования этого производного пиррола [99]:
Пирролы: реакции и методы синтеза
327
+ ВгС=ССО2Ме
Другой прием, используемый для активации пирролов в реакциях циклопри-
соединения, заключается в предварительном превращении их в осмиевые
комплексы [100]. При такой активации возможны реакции даже с обычными
электрофилами в мягких условиях; соответствующие аддукты образуются в ре-
зультате последующего окислительного разрушения комплекса с осмием [101].
[Os(NH3)5(OTf)3].Mg
DMA, DMAc,20*C
Ме
Процесс присоединения синглетного кислорода к 1-алкил- и, особенно,
1-ацилпирролам [102], приводящий к образованию 2,3-диокса-7-азаби-
цикло[2.2.1]гептанов, имеет ценное синтетическое применение. Продукты при-
соединения вступают в реакцию с нуклеофильными реагентами, такими, как
силиловые эфиры енолов, и при содействии хлорида олова(П) превращаются в
2-замещенные пирролы. Последние можно использовать, как показано на при-
веденной ниже схеме, в синтезе индолов:
_через
SnCI4
о’С
69%
СО2Ме
Винилпирролы, содержащие фенилсульфонильную группу при атоме азота,
вступают в реакцию Дильса—Альдера в качестве диенов [103]. Первоначально
образующиеся продукты циклоприсоединения легко изомеризуются, что при-
водит к ароматическому пиррольному производному [104].
SO2Ph
PhMe, 120 *С
73%
328
Глава 13
Межмолекулярные реакции циклоприсоединения, в которых пиррол высту-
пает в качестве 2л-электронной системы, крайне малочисленны, однако три-
циклический 6-азаиндол может быть легко получен в результате внутримолеку-
лярной реакции 4л-электронной системы 1,2,4-триазина с пирролом (разд.
25.2.1) [105].
h2n
-I, MgSO4
68%
13.10. РЕАКЦИИ С КАРБЕНАМИ И КАРБЕНОИДАМИ
Реакция пиррола с дихлоркарбеном протекает через промежуточное образова-
ние дихлорциклопропанового интермедиата, расширение цикла в котором при-
водит к 3-хлорпиридину [106,107]. Существует лишь несколько сообщений о
выделении стабильных аддуктов, содержащих циклопропановый фрагмент, по-
лученных из 1-метоксикарбонилпиррола [108] и 1-ацетилпиррола [109]. Реак-
ция 1-метилпиррола с этоксикарбонилкарбеном приводит только к продукту за-
мещения [110].
Реакции производных пиррола, содержащих электроноакцепторный заме-
ститель при атоме азота, с карбеноидами, генерированными из диазоалканов с
использованием соединений родия(П), находят широкое синтетическое исполь-
зование. Как показано на приведенной ниже схеме, присоединение винилкарбе-
на приводит к образованию циклопропанового интермедиата, который в резуль-
тате перегруппировки Коупа превращается в 8-азабицикло[3.2.1]октадиен —
бициклический фрагмент, входящий в состав кокаина [111].
CH2=CHC(N2)CO2Me
Rh2(O2CC6Hii)4
гексан, кипячение, Аг
— >.
CO2(CH2)2SiMe3
13.11. ФОТОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ [112]
Фотоиндуцируемая перегруппировка 2-цианопирролав 3-цианопиррол вклю-
чает 1,3-сдвиг в первоначально образующемся бициклическом азиридине
[ИЗ]
Пирролы: реакции и методы синтеза
329
hv
МеОН
55%
[1,3]-сдвиг
CN
13.12. РЕАКЦИИ ПИРРИЛ-С-Х-СОЕДИНЕНИЙ
Производные пиррола такого типа, в которых X — атом галогена, гидрокси-,
алкокси- или аминогруппы и особенно протонированные гидрокси- и алкок-
ситруппы или четвертичные аммониевые труппы, легко превращаются в резуль-
тате потери этой труппы в весьма реакционноспособные электрофильные час-
тицы. Так, например, пирролилкетоны можно восстановить в соответствующие
алканы при удалении гидроксильной группы в первоначально образующемся
спирте (разд. 13.1.7). Четвертичные аммониевые соли, например, полученные
при метилировании 2-диметиламинометилпиррола, реагируют с нуклеофилами
с потерей триметилмина в результате последовательности элиминирование —
присоединение [114].
водн. NaCN
100*С
64%
AcNH(EtO2C)2C Na*
EtOH, 20 *С
94%
N
NHAc
CO2Et
CO2Et
13.13. ПИРРОЛАЛЬДЕГИДЫ И ПИРРОЛКЕТОНЫ
Пирролальдегиды и пирролкетоны — стабильные соединения, не подвержен-
ные полимеризации или самоокислению. Свойства альдегидов и кетонов пир-
рольного ряда аналогичны свойствам ароматических карбонильных соедине-
ний, хотя в отличие от последних карбонильные производные пиррола облада-
ют меньшей реакционной способностью. Пирролальдегиды и пирролкетоны
можно рассматривать как винилоги амидов. Карбонильные соединения пир-
рольного ряда можно восстановить в соответствующие алкилпирролы как при
использовании метода Кижнера—Вольфа, так и при восстановлении борогидри-
дом натрия в результате последующего удаления гидроксильной группы из пер-
воначально образующегося спирта [115]. Взаимодействие ацилированных 1-фе-
нилсульфонилпирролов с комплексом /яре/л-бутиламин-боран представляет
собой эффективный метод получения соответствующих алкильных производ-
ных пиррола [116].
330
Глава 13
р- и а-Ацилпирролы могут превращаться друг в друга в результате равновес-
ного процесса, протекающего в кислых средах; в случае ацилпирролов, заме-
щенных по положению 1, такое равновесие практически целиком сдвинуто в
сторону 3-ацилпиррола [117].
cf3co2h
70-120 *С
1:4после7ч
13.14. ПИРРОЛКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Главная особенность пирролкарбоновых кислот заключается в их способно-
сти легко терять карбоксильные группы. Простое нагревание [118] пиррол-
карбоновых кислот сопровождается потерей диоксида углерода в результате
илсо-замещения карбоксильной группы протоном [119]. Способность к
легкому декарбоксилированию пирролкарбоновых кислот имеет важное пре-
паративное значение, поскольку множество методов синтеза пиррольного
цикла приводит к эфирам пирролкарбоновых кислот (например, см.
разд.13.18.1.2 и 13.18.1.3).
Замещение карбоксильной группы другими электрофилами, такими, как
галоген [120], нитрогруппа или катион диазония, протекает значительно легче,
чем замещение атома водорода.
EtO2G Me
•г \—/
водн. NaHCO3 и и
Н
Нг, Pd/C, MgO
МеОН, давление
70%
13.15. ЭФИРЫ ПИРРОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Реакции электрофильного замещения в этих стабильных соединениях изучены
достаточно подробно. тие/ия-Направляющее влияние сложноэфирной группы
доминирует над склонностью пиррола к а-замещению [121].
Пирролы: реакции и методы синтеза
331
Сложноэфирные группы также активируют алкильные группы в реакциях
галогенирования и образующиеся при галогенировании пирролилалкилгалоге-
ниды нашли широкое синтетическое применение [122]. Для введения метокси-
группы в алкильный заместитель можно использовать трифлат церия(1У) в ме-
таноле [123].
Скорости щелочного гидролиза эфиров а- и p-пирролкарбоновых кислот
значительно отличаются: первые гидролизуются значительно быстрее, что,
вероятно, обусловлено стабилизацией интермедиатов гидролиза внутримолеку-
лярной водородной связью с участием кольцевого гетероатома [124].
13.16. ГАЛОГЕНОПИРРОЛЫ
Незамещенные 2-галогенопирролы — соединения крайне нестабильные. З-Га-
логенопирролы, а также 2-галогенопирролкетоны и эфиры 2-галогенопиррол-
карбоновых кислот вполне устойчивы. Химические превращения с участием
галогенопирролов наиболее легко идут при наличии электроноакцепторных
заместителей у атома азота. Свойства галогенопирролов типичны для арилгало-
генидов: они инертны в реакциях нуклеофильного замещения, превращаются в
литийпроизводные в результате обмена с бутиллитием и вступают в катализиру-
емые палладием реакции сочетания [125]. Галогенопирролы подвергаются ката-
литическому гидрогенолизу, что позволяет использовать галогенные заместите-
ли в качестве блокирующих.
13.17. ОКСИ- И АМИНОПИРРОЛЫ
13.17.1. 2-Оксипирролы
2-0ксипирролы, если и существуют вообще, то лишь как минорные компонен-
ты таутомерной смеси З-пирролин-2-она и 4-пирролин-2-она, находящихся в
равновесном соотношении 9:1 [126].
З-пиррролин-2-он 2-гидроксипиррол 4-пирролин-2-он
преобладает
В результате последовательного введения защитной группы в положение 1 и
силилирования образуются 2-силилоксипирролы, которые реагируют с альдеги-
дами с образованием замещенных З-пирролин-2-онов [127].
(Вос)2О TBDMSOTf
DMAP, MeCN 2,6-лутидин, 20 *С
80% 83%
SnCI4 Ме
Et2O, -85 *С
80%
СНО
332
Глава 13
13.17.2. З-Оксипирролы
З-Оксипирролы существуют, главным образом, в карбонильной таутомерной
форме; в том случае, если в соседнем положении 2 имеется сложноэфирная
группа, гидроксильный таутомер стабилизируется внутримолекулярной водо-
родной связью [128].
13.17.3. Аминопирролы
Аминопирролы весьма нестабильны и их трудно получить [129], вследствие чего
они очень мало изучены. Простые 2-аминопирролы хранятся только в растворах
кислот [130].
13.18. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПИРРОЛОВ [7,131]
13.18.1. Синтез кольца
13.18.1.1. Из 1,4-дикарбонильных соединений и аммиака или
первичных аминов [132]
1,4-Дикарбонильные соединения реагируют с аммиаком или первичными ами-
нами с образованием пирролов
Синтез Пааля-Кнорра [ 133]
Пирролы образуются при реакции аммиака или первичных аминов с 1,4-дикар-
бонильными соединениями [134] (см. также разд. 15.13.1.1). Для синтеза N-неза-
мещенных пирролов вместо аммиака можно использовать гексаметилдисилазид
с оксидом алюминия [135]. Образование пиррольного цикла происходит в ре-
зультате последовательно реализующихся процессов нуклеофильного присоеди-
нения атома азота амина к двум карбонильным группам и элиминирования двух
молекул воды. Ниже в качестве примера приведена возможная последователь-
ность [136] таких стадий при синтезе 2,5-диметилпиррола [137 ]:
Пирролы: реакции и методы синтеза
333
Для синтеза производных пиррола, не содержащих заместителей при атомах
углерода, вместо нестабильного янтарного диальдегида используется 2,5-диме-
токситетрагидрофуран (разд. 15.1.4) [138] или полученный из него 1,4-дихлор-
1,4-диметоксибутан [139]. 2,5-Диметокситетрагидрофуран реагируете алифати-
ческими и ароматическими аминами, эфирами аминокислот, арилсульфонами-
дами, триметилсилилэтоксикарбонилгидразином [140] и первичными амидами
с образованием соответствующих N-замещенных пирролов [141].
MeO2CCH2NH2
РдОю
PhMe, 110
91%
СН2СО2Ме
Все еще не потерявший своего значения метод получения N-замещенных
производных пиррола основан на сухой перегонке алкиламмониевых солей сли-
зевой и сахарной кислот [142] и, вероятно, связан с промежуточным образова-
нием 1,4-дикарбонильных соединений. В целом, процесс проходите высвобож-
дением четырех молекул воды и двух молекул диоксида углерода и может быть
представлен следующей схемой:
нагревание
-2Н2О
НО2 СО2“
0Н 0Н п-ВиЙНз
n-BuNH2 г—п
-2Н2О,-2СО2 // \\
25%
л-Ви
13.18.1.2. Из а-аминокарбонильных соединений и активированных кетонов
а-Аминокетоны взаимодействуют с карбонильными соединениями, обладаю-
щими а-метиленовой группой, преимущественно активированной дополни-
тельным акцепторным заместителем, как, например, в эфирах р-кетокислот
Синтез Кнорра
Широко используемый общий подход к синтезу производных пиррола связан с
использованием двух компонентов: один — а-аминокарбонильное соединение,
которое поставляет в будущий пиррольный цикл атом азота и атомы углерода С(2)
и Ср), и второй компонент, поставляющий атомы С(4) и С(5), в котором должна
быть метильная группа в a-положении к карбонильной. Синтез Кнорра эффек-
тивен только в том случае, если метиленовая группа дополнительно активирова-
на (например, как в ацетоуксусном эфире); при этом конденсация, приводящая
к пирролу, успешно конкурирует с самоконденсацией а-аминокарбонильных
334
Глава 13
соединений. Ниже в качестве иллюстрации приведен синтез 4-мстилпиррол-З-
карбоновой кислоты и ее последующее превращение в 3-метилпиррол:
МеХ/О zC02Et
/ \ водн. КОН, 20’С
СО2Ме 5Э%
Ме\/C°2Et водн. КОН
Д А кипячение,
n^co2h 60%
Поскольку а-аминокарбонильные соединения очень легко претерпевают
самоконденсацию с образованием дигидропиразинов (разд. 11.13.3.1), их обыч-
но получают и используют в виде солей с высвобождением соответствующих
свободных оснований под действием оснований, присутствующих в реакцион-
ной смеси. Альтернативно в синтезе Кнорра используются аминокарбонильные
соединения с защищенной карбонильной группой, такие, как аминоацеталь
[НгКСНгСНСОЕОг], вместе с эфирами енолов 1,3-дикетонов в качестве предше-
ственников активированных карбонильных соединений [143]
Избежать прямого использования а-аминокарбонильных соединений мож-
но, получая их в присутствии второго компонента синтеза Кнорра. В качестве
восстановителя для превращения оксиминной группы в аминную, применяют
цинк в уксусной кислоте и дитионит натрия [ 144]; при этом кетонная и сложно-
эфирная группы остаются незатронутыми
В классическом варианте синтеза Кнорра в качестве а-аминокарбонильной
компоненты используется аминопроизводное другой карбонильной компонен-
ты, которое генерируется из оксиминопроизводного in situ [145]
2MeCOCH2CO2Et
Пирролы: реакции и методы синтеза
335
Согласно предполагаемому механизму процесса, показаному на примере
образования пиррола Кнорра, на первой стадии происходит образование связи
N — С(2), что предполагает присоединение атома азота к более электрофильной
из двух карбонильных групп второй компоненты. Аналогично образование свя-
зи С(з) — С(4) происходит с участием более электрофильной (когда возможно
альтернативное течение реакции) карбонильной группы а-аминокарбонильной
компоненты. Существует множество элегантных примеров применения этого
подхода к синтезу производных пиррола. Интересен пример образования двух
пиррольных циклов при использовании в качестве предшественника а-амино-
карбонильного соединения фенилгидразона, как показано ниже [146]:
Zn
АсОН, NaOAc
115*С
35%
Современные подходы к а-аминокарбонильным соединениям основаны на
реакции 2-бромкетонов с диформамидом натрия с образованием а-формамидо-
кетонов [147] и на взаимодействии амидов Вайнреба N-защищенных а-амино-
кислот с реактивами Гриньяра с последующим удалением N-защитной группы в
присутствии второго компонента, как показано ниже [148]. Гидридное восста-
новление амидов Вайнреба N-защищенных а-аминокислот приводит к образо-
ванию а-аминоальдегидов, также используемых в этом подходе к синтезу произ-
водных пиррола [149].
CON(OMe)Me
избыток MeMgBr
Et2O________
95%
MeCOCH2CO2Et
Н2 (1,3 атм), Pd/C
АсОН, 20 *С->80^0
64%
Бис(метилтио)нитроэтилен при взаимодействии с органическими купрата-
ми замещает одну метилтиогруппу на алкильную или арильную. Далее продукт
этой реакции при взаимодействии с аминоацеталями, (в качестве предшествен-
ников а-аминокарбонильных соединений) превращается в ациклическое
соединение, замыкание цикла в котором приводит к 2-замещенным 3-нитро-
пирролам [150].
Енамины, образующиеся при присоединении эфиров а-аминокислот к
диметиловому эфиру ацетилендикарбоновой кислоты, способны превращаться
336
Глава 13
в 3-гидроксипирролы в результате замыкания цикла по типу конденсации
Кляйзена [151].
СО2Ме
/-РгХ
NH2
pM%eOH,2Q:C MS°f <
ф /-Pr^'N>^'CO2Me
CO2Me Ц
NaOMe
MeOH, 20 *C
42%
(2 стадии)
13.18.1.3. Из а-галогенокарбонильных соединений
Альтернативный подход к синтезу пиррольного цикла основан на комбинации
двух двухуглеродных компонентов — а-галогенокарбонильного соединения и
эфира р-кетокислоты и аммиака
Синтез Ганча
Этот метод синтеза пирролов представляет собой вариацию синтеза Фейста-
Бенари, используемого для получения фуранов, с той лишь разницей, что для
построения цикла в этом случае применяется аммиак или первичный амин.
Пиррольный цикл, вероятно, образуется в результате первоначального взаимо-
действия аммиака (или первичного амина) с эфиром р-кетокислоты и последу-
ющего алкилирования образующегося при этом эфира аминокротоновой
кислоты галогенокетоном или галэгенальдегидом [152]
CI.
,CO2Et
ВОДН. NH3
20'С—> 60
Ме^Ь 41%
13.18.1.4. Из тозилметилизоцианида и а,р-непредельных эфиров или кетонов
и из изоцианоацетатов и а,р~непредельных нитросоединений
Тозилметилизоцианид-анион реагирует с эфирами, кетонами или сульфонами с
потерей толуолсульфинатной группы. Изоциаоацетаты реагируют с «^-непре-
дельными нитросоединениями с отщеплением азотистой кислоты
Пирролы: реакции и методы синтеза
337
Синтез ван Лёйзена
Стабилизированный анион тозилметилизоцианида (TosMIC) (или бензотриа-
зол-1-илметилизоцианида, BetMIC [153]) способен присоединяться по типу
реакции Михаэля к ненасыщенным кетонам и эфирам непредельных кислот с
последующим замыканием цикла с участием атома углерода изоцианидного
фрагмента. Перенос протона и последующее отщепление толуолсульфинат-
иона приводит к образованию ЗН-пиррола, который таутомерно превращается
в ароматическую структуру с незамещенными положениями 2 и 5 [154]. Присо-
единение такого аниона к непредельным нитросоединениям приводит к образо-
ванию 2,5-незамещенных 3-нитропирролов [155].
Синтез Бартона-Зарда
Этот подход основан на сопряженном присоединении аниона этилового эфира
изоцианоуксусной кислоты к а,0-непредельным нитросоединениям, которое
сопровождается потерей молекулы азотистой кислоты на последней стадии и
образованием этиловых эфиров пиррол-2-карбоновой кислоты, не содержащей
заместителя в положении 5 [156]. Этот метод синтеза производных пиррола
становится все более популярным; ниже приведен механизм образования пир-
рольного цикла [157], который демонстрирует сходство этого метода с рассмот-
ренным выше синтезом ван Лёйзена. Наиболее удобный метод синтеза а,0-не-
предельных нитросоединений включает в себя катализируемую основаниями
конденсацию альдегидов с нитроалканами, приводящую к а-гидроксинитроал-
канам. Непредельные нитросоединения также могут быть генерированы in situ в
присутствии изонитрила из О-ацетил-а-гидроксинитроалканов при действии
диазабициклоундекана в качестве основания [158] (см. пример в разд. 13.18.3.3).
О I
\^0
Н 'NO2 57%
Д1® ЕЮ2ССН2йсГови
ч THF, f-BuOH, 20’С г
338
Глава 13
Этот метод можно использовать даже в тех случаях, когда фрагмент ненасы-
щенного нитросоединения включен в полициклическую ароматическую систе-
му, как это показано на приведенном ниже примере [159]:
EtO2CH2ttc~
DBU, THF, 20’С
75%
Этот подход к синтезу производных пиррола может быть распространен на
а,р-непредсльные сульфоны, что значительно увеличивает практическую зна-
чимость метода. а,р-Непредельные сульфоны легко образуются, например, при
присоединении фенилсульфенилхлорида к алкенам, последующем окислении
атома серы и элиминировании хлороводорода на заключительной стадии. Реак-
ция непредельных сульфонов с эфирами изоцианоуксусной кислоты и изоциа-
нонитрилами приводит к образованию производных пиррола [160].
13.18.1.5. Из 1,3-дикарбонильных соединений и эфиров глицина [161]
1,3-Дикарбонильные соединения или их эквиваленты с той же степенью окис-
ления при взаимодействии с эфирами глицина образуют эфиры пиррол-2-кар-
боновой кислоты
Для эффективной конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с эфирами
глицина было разработано большое количество методов, но, вероятно, наиболее
простой из них заключается в использовании триэтиламина в качестве основа-
ния для образования промежуточного енаминокетона, циклизация которого на
второй стадии процесса приводит к производному пиррола
у-Хлориминиевые соли, получаемые аналогично приведенной ниже схеме
[162], служат прекрасными синтонами для 1,3-дикарбонильных соединений и
их можно использовать в реакции с эфирами глицина.
Пирролы: реакции и методы синтеза
339
Синтез Кеннера
Процесс, аналогичный описанному выше и использующий в качестве трехугле-
родного фрагмента а,р-ненасыщенные кетоны, приводит к образованию дигид-
ропиррола, содержащего тозильную группу при атоме азота; элиминирование
толуолсульфината на заключительной стадии приводит к ароматическим произ-
водным пиррола [163,164]
Et
/г-Z DBU
// X) THF, 2QJC
' + ~4%*
TsHN^0^
HO
/—POCI3
/ \ пиридин, 20 *C
73% *
Ts
DBU
PhMe, кипячение
CO2Et 85%
13.18.1.6. Из алкинов и оксидооксазолиевых солей [165]
Диполярное циклоприсоединение мезоионных оксидооксазолиевых солей к
алкинам с последующим выделением молекулы диоксида углерода приводит.к
образованию пиррола
При дегидратировании N-ациламинокислот генерируются азалактоны,
которые существуют в равновесии с упомянутыми выше мезомерными соедине-
ниями, и именно эти соединения вступают в реакцию циклоприсоединения к
алкинам, а при последующем элиминировании молекулы диоксила углерода
образуются производные пиррола
340
Глава 13
13.18.2. Некоторые современные общие подходы
к синтезу пиррола
13.18.2.1. Из а-ацетоксидиметилгидразонов и силиловых эфиров енолов
В присутствии хлорида титана(1У) диметилгидразоны а-ацетоксиальдеги-
дов реагируют с силиловыми эфирами енолов с образованием 1-диметила-
минопирролов; последующее восстановление связи N—N дает NH-пирролы
[166]
•псц
CH2CI2 водн. Na2CO3
-78 *С-»20*р кипячени^.
62%
СМе
/ Na, NH3 (жидк.)
/ \\ 10 бар, 20-С
4|\f 90%
NMe2
13.18.2.2. Из альдегидов, аминов и нитроалканов
Этот подход к синтезу производных пиррола связан с катализируемой солями
самария конденсацией альдольного типа нитроалканов с иминами, генериро-
ванными при взаимодействии аминов с альдегидами. Все три компоненты реак-
ции вводятся в реакционную смесь одновременно [167].
no2
^Ме
Sml2 (кат.)
THF, 60 *С
47% *
13.18.2.3. Из 4-аминоацетиленов и из 4-аминоацетиленовых кетонов
Замыкание цикла по типу 5 эндо-диг в 4-тозиламиноацетиленах приводит к
образованию дигидропирролов, элиминирование толуолсульфината из кото-
рых сопровождается образованием ароматических производных пиррола
[168]
Ph-
СО2Ме
12, К2СО3
M&CN, 0 *С -» 20^С
74%
13.18.2.4. Из 2-аминокетонов через промежуточное образование
алкилиденкарбенов
Получение алкилиденкарбенов из К,Ы-дизамещенных 2-аминокетонов со-
провождается внедрением карбена по одному из двух заместителей при атоме
азота и образованием дигидропиррольного цикла. Диоксид марганца легко
окисляет такие соединения (пирролины [169]) в ароматические структуры
[170].
Пирролы: реакции и методы синтеза
341
Ph
Me3SiC(Li)N2
THF, гексан, -78 *С
73%
Me.
МпО2 д
СН2С12, кипячение // \\
88%
13.18.3. Примеры синтезов некоторых важных производных пиррола
13.18.3.1. Порфобилиноген
Синтез порфобилиногена [171] из 2-метокси-4-метил-5-нитропиридина (разд.
5.15.2.3) представляет собой вариант синтеза Рейссерта (разд. 17.16.1.2), при-
водящего в данном случае к 6-азаиндолу в качестве промежуточного соедине-
ния
13.18.3.2. Октаэтилпорфирин [172]
В подходе к получению этого черызвычайно широко применяемого модельного
соединения используется на первой стадии синтез Кнорра; стадии олиглмери-
зации и заключительной циклизации обусловлены реакционной способностью,
свойственной пирролиламмониевым солям (разд. 13.12), и легким декарбокси-
лированием пирролкарбоновых кислот (разд. 13.14)
342
Глава 13
13.18.3.3. Октаэтилпорфирин [173]
Альтернативный подход к синтезу октаэтилпорфирина основан на использова-
нии метода Бартона—Зарда для получения эфира пиррол-2-карбоновой кисло-
ты, который затем гидролизуют и декарбоксилируют
KF в EtCHsO + n-PrNO2 ffiffiMOX У- 65% H0A c, Ac2O CNCH2CO2Et, DBU конц.НгЗОд, 60 X /-PrOH, THF NO2 90% *AcO NO2 89%
водн. СН2О, TsOH О2
октаэтилпорфирин
66%
NaOH
(СН2ОН)2,190 *С
38%
Пирролы: реакции и методы синтеза
343
13.18.3.4. Октаэтилгемипорфицен [174,175]
Были синтезированы все изомеры порфирина неприродного происхождения
(порфицены), включающие в себя чередующиеся четыре пиррольных цикла,
четыре метиновых группы и обладающие 18тс-элекгронной сопряженной систе-
мой. Приведенная ниже схема демонстрирует применение метода МакДональда
[176] для построения тетрапиррола и реакции МакМюррея для замыкания мак-
роцикла [177]:
октаэтилгемипорфицен
13.18.3.5, Бензо[1,2-Ь:4,3-Ь*]дипиррол
Для синтеза бензо[1,2-6:4,3-6']дипиррола (пирролоиндола) было разработано
несколько оригинальных подходов [178], три из которых связаны с синтезом
сильного противоопухолевого препарата СС-1065 [179]. В приведенном ниже
подходе к таким соединениям для построения пиррольного цикла используется
метод, описанный в разд. 13.18.1.4 [180]:
344
Глава 13
13.18.3.6. Эпибатидин[181]
Циклоприсоединение К-/яретл-бутилоксикарбонилпиррола к этинил-4-то-
лилсульфону приводит к образованию бициклической системы; при после-
дующем селективном восстановлении одной двойной связи и в результате
сопряженного присоединения 5-литий-2-метоксипиридина к другой образу-
ется соединение определенного стереохимического строения, из которого в
результате простых химических превращений может быть получен эпиба-
тидин
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 12 и 13
(а) Почему при протонировании пиррол не протонируется по атому азота?
(б) Как исходя из пиррола можно селективно получить 2-бромпиррол, 3-бромпир-
рол, 2-формилпиррол и 3-нитропиррол? (в некоторых случаях предполагается
многостадийный синтез)?
(в) Какие соединения образуются в результате следующих реакций: (1) пиррол с
СНзО/пирролидином/АсОН; (2) пиррол с NaH/Mel; (3) 1-триизопропилсилил-
пиррол с диизопропиламидом лития и затем с МезССН=О?
(г) Как можно получить 3-литиированный пиррол?
(д) Приведите два приема, которые позволяют использовать пиррол в качестве диЪ-
на в реакции Дильса-Альдера.
(е) Как можно получить пиррол-2-илацетонитрил из пиррола в две стадии?
(ж) Каков механизм легкого декарбоксилирования пирролкарбоновых кислот при
нагревании?
(з) Какие методы синтеза и какие реагенты необходимо применить для получения
производного пиррола, не содержащего заместителей При атомах углерода, но
содержащего группу СН(Ме)СО2Ме при атоме азота?
(и) С каким соединением необходимо провести реакцию этилового эфира ацетоук-
сусной кислоты, чтобы получить этиловый эфир 2-метил-4,5-дифенилпиррол-
2-карбоновой кислоты?
(к) С каким соединением необходимо провести реакцию тозилметилизоцианвда,
чтобы получить метиловый эфир 4-этилпиррол-З-карбоновой кислоты?
(л) С каким соединением необходимо провести реакцию З-нитрогекс-З-ена, чтобы
получить этиловый эфир 3,4-диэтилпиррол-2-карбоновой кислоты?
Пирролы: реакции и методы синтеза
345
Упражнения повышенной сложности
1. Два изомерных мононитропроизводных C5H6N2O2 образуются в соотношении
6:1 при взаимодействии 2-метилпирролас Ac2O/HNOj. Каково стороение основ-
ного продукта реакции?
2. Приведите структурные формулы соединений образующихся в результате сле-
дующих реакций: (а) при взаимодействии пиррола с С13ССОС1, затем получен-
ного соединения с Вг2 и затем продукта реакции с MeONa/MeOH ->
СбНбВгТЧОг; (б) при взаимодействии пиррола с диметилформамидом /РОС1з,
затем продукта реакции с МеСОС1/А1С1з и на заключительной стадии с водным
NaOH -> C7H7NO2; (в) при реакции 2-хлорпиррола с диметилфорами-
дом/РОС1з, затем водным NaOH и затем продукта реакции с LiAlH4 ->
C5H6C1N.
3. Приведите структурные формулы соединений, образующихся на конечной
стадии в каждом случае при реакции пиррола с POCI3 и (а) К,К-диметилбенза-
мидом; (б) N,N-диметиламидом пиррол-2-карбоновой кислоты; (в) 2-пирроли-
доном и водным раствором гидроксида натрия.
4. При обработке 2-метилпиррола НС1 образуется димер, а не тример, как в случае
самого пиррола (разд. 13.1.8). Предложите структурную формулу димера
C10H14N2 и объясните, почему в этом случае не образуется тримера.
5. При взаимодействии 2,5-диметилпиррола с Zn/HCl образуется смесь
двух изомерных продуктов реакции CeHnN. Предложите их структурные фор-
мулы.
6. (а) При нагревании 1 -метоксикарбонилпиррола с диэтиловым эфиром ацетилен-
дикарбоновой кислоты при 160 °C образуется диэтиловый эфир 1-метоксикарбо-
нилпиррол-3,4-дикарбоновой кислоты. Предложите механизм процесса и струк-
туры образующихся интермедиатов, (б) Предложите структурную формулу
соединения C11H12N2O2, образующегося при последовательном взаимодействии
1-метоксикарбонилпиррола с синглетным кислородом и затем со смесью 1-ме-
тилпиррола и SnCh.
7. Предложите структурные формулы соединений, образующихся на каждой ста-
дии при взаимодействии пиррола последовательно со следующими реагентами:
(a)Me2NH/HCHO/AcOH; (б)СН31; (в) пиперидин в горячем этаноле -> Ci0Hi6N2.
8. Предложите способы получения (а) 1-пропилпиррола; (б) 1 -(тиен-2-ил)пиррола;
(в) 1-фенилсульфонилпиррола из соединений, не содержащих пиррольный
цикл.
9. Взаимодействие этилового эфира ацетоуксусной кислоты с HNO2 и затем с
Zn/AcOH и впоследствии с пентан-2,4-дионом приводит к образованию пирро-
ла C11H15NO3. Предложите структурную формулу пиррола, последовательность
приводящую к его образованию, и способ его превращения в 2,4-диметил-З-
этилпиррол.
10. Предложите способы получения следующих соединений: (а) диэтилового эфира
4-метилпиррол-2,3-дикарбоновой кислоты; (б) этилового эфира 2,4,5-триметил-
пиррол-3-карбоновой кислоты; (в) этилового эфира 4-амино-2-метилпиррол-3-
карбоновой кислоты; (г) этилового эфира 3,4,5-триметилпиррол-2-карбоновой
кислоты.
346 Глава 13
Литература
1. «Pyrrole. From Dippel to Du Pont», Anderson H. J. J. Chem. Ed., 72, 875 (1995);
Jones R. A., Bean G. P, The chemistry of pyrrole, Academic Press, New York, 1977;
«Physicochemical properties of pyrroles», Jones R. A. Adv. Heterocycl. Chem., 11,383
(1970).
2. «The pyrrole pigments», Smith К. M. in: Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,
1977, Vol. IVB, and supplement, 1977, chs. 12.
3. «Nature’s pathways to the pigments of life», Battesby A. R. Nat. Prod. Rep., 4,77 (1987).
4. Milgram L. R. The colours of life. An introduction to the chemistry of poiphyrins and
related compounds, Oxford University Press, 1997.
5. Lemberg R., Barrett J. Cytochromes, Academic Press, London and New York, 1973.
6. Vitamin B12 Zagalak B., Friedrich W. (eds.), Walter de Gruyter, Berlin and New York,
1979.
7. «The synthesis of 3-substituted pyrroles from pyrrole», Anderson H. J., Loader С. E.
Synthesis, 1985,353.
8. Bean G. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1971, 421; Muir D. M., Whiting M. C.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1975,1316.
9. Nguyen V. O., Turecek E J. Mass Spectrom., 31, 1173 (1996).
10. Chiang Y, Hinman R. L., Theodoropulos 5., Whipple E. B. Tetrahedron, 23, 745 (1967).
11. GassnerR., Krumbholz E., SteuberF. W. Justus Liebigs Ann. Chem., 1981,789.
12. Findlay S. P. J. Oig. Chem., 21, 644 (1956); Garrido D. O. F, Buldain G., Frydman B,
J. Org. Chem., 49,2619 (1984).
13. Breukelman S. P., Leach S. E., Meakins G. D., Tirel M. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, 1984, 2801.
14. Cooksey A. R., Morgan K. J., Morrey D. P, Tetrahedron, 26, 5101 (1970).
15. Doddi G., Mencarelli P., RazziniA., Stegel F. J. Oig. Chem., 44, 2321 (1979).
16. Muchowski J. M.f Naef R. Helv. Chim. Acta., 67, 1168 (1984); Bray B. L., MathiesP. H.,
NaefR., Solas D. R., Tidwell T. T., Artis D. R., Muchowski J. M. J. Oig. Chem., 55,6317
(1990).
17. Терентьев А, П,, ШадкинаА. Изв. АН СССР, 55,227 (1947).
18. Carmona О., Greenhouse R., Landeros R., Muchowski J. M. J. Oig. Chem., 45, 5336
(1980).
19. Nair V., George T. G., NairL. G., Panicker S. B. Tetrahedron Lett., 40,1195 (1999).
20. Kakushima M., Frenette R. J. Org. Chem., 49,2025 (1984).
21. Ortiz C., Greenhouse R. Tetrahedron Lett., 26,2831 (1985).
22. HamelP., Girard Y., Atkinson J. G. J. Org. Chem., 57, 2694(1992).
23. TreibsA., Kolm H. G. Justus Liebigs Ann. Chem., 614, 176 (1958).
24. Cordell G. A. J. Org.Chem., 40, 3161 (1975); Gilow H. M., Burton D. E. ibid., 46,2221
(1981).
25. Chen W., Cava M. P. Tetrahedron Lett., 28, 6025 (1987); Chen W.t Stephenson E. K.,
Cava M. P,, Jackson Y. A. Oig. Synth., 70,151 (1992).
26. Martina S., Enkelmann V, Wtgner G, Schluter A.-D. Synthesis., 1991,613.
27. Kozikowski A. P., Cheng X.-M. J. Oig. Chem., 49, 3239 (1984); Shum P. W., Kozi-
kowskiA. P., Tetrahedron Lett., 31,6785 (1990).
28. Anderson A. G, Exner M. M. J. Org. Chem., 42, 3952 (1977).
29. Reddy G. S. Chem. Ind., 1965,1426.
30. HarbuckJ. W., Rapoport H. J. Oig. Chem., 37,3618 (1972); Bailey D. M., Johnson R. R,
Albertson N. F. Oig. Synth., Coll. Vol. VI, 1988, 618; Chadwick D. J,, Meakins G. D.,
Rhodes C. A. J. Chem. Res. (S), 1980,42.
Пирролы: реакции и методы синтеза
347
31. Belanger Р. Tetrahedron Lett., 1979,2505.
32. VilsmeierA, Haack A. Chem. Вег., 60,119 (1927).
33. «The Vilsmeier reaction of fully conjugated carbocycles and heterocycles», Jones G.,
Stanforth S. P. Oig. React., 49,1 (1997).
34. Smith G. F. J. Chem. Soc., 1954, 3842; Silverstein R. M., RyskiwiczE. E., Willard C. Oig.
Synth., Coll. Vol. IV, 1963,831; de Groot J. A., Gorter-La Roy G. M., van Koeveringe J. A.,
LugtenburgJ. Org. Prep. Proc. Int., 13,97 (1981).
35. Jugie G., Smith J. A. S., Martin G. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1975, 925.
36. Chadwick D. J., Hodgson S. T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983,93.
37. Simchen G,, Majchrzak M. Ж, Tetrahedron Lett., 26,5035 (1985).
38. Downie I. M, Earle M. J., Heaney H, Shuhaibar K. F. Tetrahedron, 49,4015 (1993).
39. Anderson H. J., Loader C. E., Foster A. Can. J. Chem., 58,2527 (1980).
40. Rapoport H., Castagnoli N. J. Am. Chem. Soc., 84, 2178 (1962); Oishi T, Hirama M.,
Sita L. R., Masamune S. Synthesis, 1991,789.
41. Rokach J,, Hamel P., Kakushima M., Smith G. M. Tetrahedron Lett., 22,4901 (1981);
Kakushima M., Hamel P., Frenette R., RoKach J. J. Org. Chem., 48, 3214 (1983);
Anderson H. J., Loader С. E, Xu R. X, Le N., Gogan N. J., McDonald R., Edwards L. G. Can.
J. Chem., 63,896 (1985); Xiao D., Schreier J. A., Cook J. H., Seybold P. G., Ketcha D. M.
Tetrahedron Lett., 37, 1523 (1996); Nicolaou L, Demopoulos V. J. J. Heterocycl. Chem.,
35, 1345(1998).
42. Tani M., Ariyasu T, Nishiysama C., Hagiwara H.t Watanabe T, Yokoyama Y, Murakami Y.
Chem. Pharm. Bull., 44,48 (1996).
43. Cadamuro S., Degani L, Dughera S., Fochi R., Gatti A., Piscopo L. J. Chem. Soc., Perkin
Trans 1,1993,273.
44. Hong F., Zaidi J., Pang Y.-P., Cusack B., Richelson E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
2997.
45. Cativiela C., Garcia J. I. Org. Prep. Proc. Inti., 18, 283 (1986).
46. Hayakawa K., Yodo M., Ohsuki S., Kanematsu K. J. Am. Chem. Soc., 106,6735 (1984).
47. Gregorovich В. V.,. Liang K. S. Y., Clugston D. M., MacDonald S. R. Can. J. Chem., 46,
3291 (1968).
48. Barker P. L.t Bahia C. Tetrahedron, 46, 2691 (1990).
49. Fischer, Schubert Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., 155,88 (1926).
50. Wang О. M., Bruce D. W Synlett, 1995,1267.
51. Taniguchi S., Hasegawa H.t Nishimura M, Takahashi M. Synlett, 1999,73.
52. RothemundP., Gage C. L. J. Am. Chem. Soc., 77,3340 (1955); Corwin A H., Chivvis A. B.,
Storm С. B, J. Oig. Chem., 29,3702 (1964).
53. Gonsalvez A M. d’A.R., Varejao J. M. T. B., Pereira M. M. J. Heterocycl. Chem., 28,
(1991).
54. Hanck A, Kutscher W Z. Physiol. Chem., 338,272 (1964).
55. Fuhlhage D. W, VanderWeifC. A, J. Am. Chem. Soc., 80,6249 (195o).
56. «The acid-catalysed polymerisation of pyrroles and indoles», Smith G. F. /-
Heterocycl. Chem., 2, 287 (1963); Zhao Y, Beddoes R. L., Joule J. A. J. Chem. Res. (b„
1997,42-43; (M), 1997,0401-0429.
57. Fischer O., Hepp E Chem. Ber., 19,2252 (1886); Butler A. R., Pogorzelec P., Shepherd P. 7.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1977,1452.
58. «The oxidation of monocyclic pyrroles», Gardini G. P. Adv. Heterocycl. Chem., 15,67
(1973).
59. Thyrann T.t Lightner D. A. Tetrahedron Lett., 36, 4345 (1995); ibid., 37, 315 (1996);
Morino-Vargas A. J., Robina L, Ferndndez-Boplanos J. G., Fuentes J. ibid., 39, 9271
(1998).
348 Глава 13
60. Doddi G, Mercarelli P., Siegel E J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975,273; Di Lorenzo A. D.t
Mercarelli R, StegelE J. Oig. Chem., 51,2125 (1986).
61. Franco E, Greenhouse R., Muchowski J. M. J. Org. Chem., 47, 1682 (1982).
62. De Rosa M. J. Oig. Chem., 47, 1008 (1982).
63. Grehn L., Ragnarsson U. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23,296 (1984).
64. Brittain J. M., Jones R A., Arques J. S., Saliente T. A. Synth. Commun., 1982,231.
65. Hasan I., Marinelli E. R., Lin L.-C. C, Fowler F. Ж, Levy A. B. J. Org. Chem., 46,157;
(1981); Greib J. G., Ketcha D. M, Synth. Commun., 25,2145 (1995).
66. Katritzky A. R., Akutagawa К Oig. Prep. Proc. Int., 20,585 (1988).
67. Edwards M. P., Doherty A. M., Ley S. V, Organ H. M. Tetrahedron, 42, 3723 (1986);
Muchowski J. M, Solas D. R. J. Org. Chem., 49,203 (1984).
68. Gharpure M., Stoller A., Bellamy E, Fimau G., Snieckus V, Sytnhesis, 1991, 1079.
69. Chadwick D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 790; Chadwick D. J., Willby C.
J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1977,887; ChadwickD. J,. McKnightM. V, NgochindoR.
ibid., 1982, 1343.
70. Groenedaal L., Van Loo M. E.t Vekemans J. A. J. M., MeijerE. W. Synth. Commun., 25,
1589 (1995).
71. Hobbs С. E, McMillin C. R, Papadopoulos E. P., VanderWerf C. A. J. Am. Chem. Soc.,
84,43 (1962).
72. Heaney H, LeyS. V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1973,499.
73. Santaneillo E., Farachi C, Ponti E Synthesis, 1979, 617.
74. Candy С. E, Jones R A. J. Oig. Chem., 36, 3993 (1971).
75. Jonczyk A., Makosza M. Rocz. Chem., 49, 1203 (1975); Wang N.-C, Teo K. ~E.t
Anderson H. J. Can. J. Chem., 55, 4112 (1977); Hamaide T. Synth. Commun., 1990,
2913.
76. Candy С. E, Jones R A., Wright P. H. J. Chem. Soc., (C), 1970,2563.
77. Papadopoulos E. P.f Haidar N. E Tetrahedron Lett., 1968,1721.
78. D’Silva C, Iqbal R. Synthesis, 1996,457.
79. Skell P. S., Bean G. R J. Am Chem. Soc., 84, 4655 (1962); Bean G, P. J. Heterocycl.
Chem., 2,473 (1965).
80. Schloemer G. C, Greenhouse R., MuchowskiJ. M. J. Org. Chem., 59, 5230 (1994).
81. Nicolau Q, Claremon D. A., Papahatjis D. P. Tetrahedron Lett., 22,4647 (1981).
82. Fillippini L., Gusmeroli M., Riva R Tetrahedron Lett., 33,1755 (1992).
83. Mann G., Hartwig J. E, Dirver M. S., Fernandez-Rivas C. J. Am. Chem. Soc., 120, 827
(1998).
84. Sotoyama T., Hara S., Suzuki A. Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1865 (1979); Marinelli E. R.,
Levy A. B. Tetrahedron Lett., 1979, 2313; Minato A., Tamao K, Hayashi T, Suzuki K,
Kumada M. Tetrahedron Lett., 22, 5319 (1981).
85. Alvarez A., Guzman A., Ruiz A., Velarde E., Muchowski J. M. J. Org. Chem., 57, 1653
(1992).
86. Rapoport H, Look M. J. Am. Chem. Soc., 75, 4605 (1953); Saeki S., Hayashi T.,
Hamana M. Chem. Pharm. Bull., 32, 2154 (1984); Jones К, Но T. С. T, Wilkinson J.
Tetrahedron Lett., 36,6734 (1995).
87. Aiura M., Kanaoka Y. Chem. Pharm. Bull., 23,2835 (1975).
88. Aldabbagh E, Bowman W. R., Mann E. Tetrahedron Lett., 38,7937 (1997).
89. Aboutayab K., Cadick S., Jenkins K., Joshi S. Tetrahedron, 52,11329 (1996).
90. Hudson С. B., Robertson A. V. Tetrahedron Lett., 1967,4015; Ketcha D. M, Carpenter K. P.,
Zhou Q. J. Oig. Chem., 56, 1318 (1991).
91. Andrews L. H, McElvain S. M. J. Am. Chem. Soc., 51, 887 (1929); Kaiser H.-P.,
Muchowski J. M. J. Oig. Chem., 49,4203 (1984); Jejford C. W., SienkiewiczK, Thornton S. R
Пирролы: реакции и методы синтеза 349
Helv. Chim. Acta, 78, 1511 (1995); Hext N. M., Hansen J., Blake A. J., Hibbs D. E.t
Hursthouse M. B., Shishkin О. V, MascalM. J. Org. Chem., 63,6016 (1998).
92. Donohoe T. J., Guyo P. M. J. Org. Chem., 61,7664 (1996); Donohoe T. J., Guyo P. M.,
Beddoes R, L., Helliwell M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 667; Donohoe T. J.
Guyo P. M., Helliwell M. Tetrahedron Lett., 40,435 (1999).
93. Wittig G., ReichelB. Chem. Ber., 96,2851 (1963).
94. «Chemistry of 7-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienes, 7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-enes
and 7- azabicyclo[2.2.IJheptanes», Chen Z., Trudell M. L. Chem. Rev., 96,1179 (1996).
95. Anderson P. S., Christy M. E, Lundell G. F, Ponticello G. S. Tetrahedron Lett., 1975,
2553.
96. Kotsuki H, Mori Y., Nishizawa H, Ochi M.t Matsuoka K, Heterocycles, 19, 1915
(1982).
97. KitzingR., Fuchs R., JoyeuxM., Prinzbach H. Helv. Chim. Acta, 51,888 (1968).
98. BansalR. C, McCulloch A. W.t MclnnesA. G. Can J. Chem., 47,2391 (1969); ibid., 48,
1472 (1970).
99. Zhang C., Trudell M. L. J. Org. Chem., 61, 7189 (1996); Pavri N. P., Trudell M. L.
Tetrahedron Lett., 38,7993 (1997).
100. Hodges L. M., Harman W. D. Adv. Nitrogen Heterocycles, 3,1 (1998).
101. Gonzalez J., Koontz J. I., Hodges L. M., Nilsson K. R., Neely L. K, Myers W. H., Sabat
M., Harman W. D. J. Am. Chem. Soc., 117,3405 (1995).
102. Lightner D. A., Bisacchi G. S., Norris R. D. J. Am. Chem. Soc., 98,802 (1976); Natsume M.,
Muratake H. Tetrahedron Lett, 1979,3477.
103. «Cycloaddition reactions with vinyl hererocycles», Sepulveda-Arques J., Abarcf-
GonzalezB., Medio-Simon Adv. Heterocycl. Chem., 63,339 (1995).
104. Xiao D., Ketcha D. M. J. Heterocycl. Chem., 32,499 (1995).
105. LiJ.-H.t Snyder J. К J. Oig. Chem., 58,516 (1993).
106. Jones R. C, Reees C. W. J. Chem. Soc. (C), 1969, 2249; Gambacorta A,, Nicoletti R.f
Cerrini S., Fedeli W., Gavuzzo E., Tetrahedron Lett., 1978,2349.
107. De Angelis E, Gambacorta A., Nicoletti R. Synthesis, 1976,798.
108. FowlerF. Ж Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 10,135 (1971); idem, J. Chem. Soc., Chem.
Commun, 1969, 1359.
109. Voigt J., Noltemeyer M., Reiser O. Synlett 1997,202.
110. MaryanoffB, E. J. Org. Chem., 44,4410 (1979); Pomeranz M., Rooney P. J. Org. Chem.,
53,4374 (1988).
111. Davies H. M., SaikaliE., Young W, B. J. Oig. Chem., 56,5696 (1991).
112. «Photochemical reactions involving pyrroles, Parts I and II», D’Auria M. Heterocycles,
43,1305-1529 (1996).
113. Hiraoka H J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 1306; Barop J. A., Day A. C.,
Ward R. Ж ibid., 1978,131.
114. Herz W., TockerS. J. Am. Chem. Soc., 77, 6353 (1955); Herz W., Dittmer K, CristolS,
J. ibid., 70,504(1948).
115. Greenhouse R., Ramirez C., Muchowski J. M. J. Org. Chem., 50, 2961 (1985);
Schumacher D. P., HallS. S. ibid., 46,5060 (1981).
116. Ketcha D. M., Carpenter К. P., Atrinson S. T., Rajagopalan H R. Synth. Commun., 20,
1647(1990).
117. Carson J. R., Davis N. M. J. Org. Chem., 46, 839 (1980).
118. См., например: Badger G. M., Harris R. L. N., Jones R. A. Aust. J. Chem., 17, 1022
(1964); Lancaster R. E., Vander WerfC. A. J. Org. Chem., 23, 1208 (1958).
119. Dunn G. E., Lee G. К J. Can. J. Chem., 49,1032 (1971).
120. Joh Y. Seikagaku, 33,787 (1961) [Chem. Abs., 57,11144 (1962)].
350
Глава 13
121. Anderson Н. J. Lee S.-E Can. J. Chem., 43, 409 (1965).
122. Norris R. D., Lightner D. A. J. Heterocycl. Chem., 16,263 (1979).
123. Thyrann T, LightnetD. A. Tetrahedron Lett, 37, 315, (1996).
124. Khan M. K. A., Morgan K. J. Tetrahedron, 21,2197 (1965); Williams A., Salvadori G. J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 883.
125. Muratake H., Tonegawa M., Natsume M. Chem., Pharm. Bull., 44, 1631 (1996).
126. Bocchi V., Chierichi L., Gardino G. P., Mondelli R. Tetrahedron, 26,4073 (1970).
127. Casiraghi G., Rassu G., Spanu P., Pinna L. J. Org. Chem., 57, 3760 (1992); idem.,
Tetrahedron Lett., 35, 2423 (1994); «Furan-, pyrrole-, and thiophene-based siloxydienes
for synthesis of densely functionalised homochrinal compounds», Cadiraghi G.f Rassu G.
Synthesis, 1995,607.
128. Momose T., Tanaka T, Yokota T., Nagamoto N., Yamada K. Chem. Pharm. Bull., 27,
1448 (1979).
129. «Synthesis of amino derivatives of five-membered heterocycles by Thorpe-Ziegler cycli-
sation», Granik V. G., Kadushkin A. И, Liebscher J. Adv. Heterocycl. Chem., 72, 79
(1998).
130. De Rosa M., Issac R. P., Houghton G. Tetrahedron Lett., 36,9261 (1995).
131. «Recent synthetic methods for pyrroles and pyrrolenines (2H- or 3H-pyrroles)»,
Patterson J. M. Synthesis, 1976, 281.
132. Bishop W. S. J. Am. Chem. Soc., 67,2261 (1945).
133. Knorr L. Chem. Ber., 17, 1635 (1884).
134. Один из нескольких методов синтеза 1,4-дикарбонильных соединений см.:
Wedler C.t Schick Н. Synthesis,1992,543.
135. Rousseau В., NydeggerE., GossauerA., Bennau-Skalmowski В., Vorbffiggen H. Synthesis,
1996,1336.
136. Amamath V., Anthony D. C. Amamath K, Valentine W. M., Wetteran L. A.Graham D. G.
J. Org. Chem., 56, 6924 (1991).
137. Young D. M., Allen C. F. H. Oig. Synth., Coll. Vol. II, 1943, 219.
138. ElmingN., Clauson-Kaas N. Acta Chem. Scand., 6, 867 (1952).
139. Lee S. D., Brook M. A.f Chan T. H. Tetrahedron Lett., 1983,1569; Chan T. H, Lee S. D.
J. Org. Chem., 48, 3059 91983).
140. McLeod M., Boudreault N., Leblanc Y. J. Org. Chem., 61, 1180 (1996).
141. Josey A. D. Oig. Synth., Coll. Vol V, 1973,716; Jeffbrd C. W., Thornton S. R., Sienkiewicz K.
Tetrahedron Lett., 35, 3905 (1994); Fang V, Levsend D., Ottenhejm H. C. J. Synth.
Commun., 25, 1857 (1995).
142. McElvain S. M., BolligerK. M. Oig. Synth., Coll. Vol. 1, 1932,473.
143. Okada E., Masuda R., Hojo M., Yoshida R. Heterocycles, 34, 1435 (1992).
144. TreibsA., Schmidt R., Zinsmeister R. Chem. Ber., 90,79 (1957).
145. Fischer H. Org. Synht., Coll. Vol. II, 1943,202.
146. Quizon-ColquittD. M., Lash T. D. J. Heterocycl. Chem., 30,477 (1993).
147. Yinglin H., Hongwer H. Synthesis, 1990, 615.
148. Hamby J. M., Hodges J. C Heterocycles, 35,843 (1993).
149. KoniecznyM. T, Cushman M. Tetrahedron Lett., 33,6939 (1992).
150. Terang N., Mehta В. К, Ha H, Junjappa H Tetrahedron, 54, 12973 (1998).
151. Kolar P., TislerM. Synth. Commun., 23,1887 (1994).
152. RommiM. W., MacDonald S. F. Can. J. Chem., 48, 1689 (1970).
153. KatritzkyA. R., Cheng D., Musgrave R. P. Heterocycles, 44, 67 (1997).
154. Hoppe D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 13, 789 (1974); van Leusen A. M., Siderius H.,
Hoogenboom В. E., van Leusen D. Tetrahedron Lett., 1972,5337; Possel O., van Leusen A. M.
Heterocycles, 7, 77 (1977); Parvi N. R, Trudell M. L. J. Org. Chem., 62, 2649 (1997);
Пирролы: реакции и методы синтеза 351
родственные процессы см.: Houwing Н. A, van Leusen А. М. J. Heterocycl. Chem.,
18, 1127(1981).
155. Ono Т., Muratani Е., Ogawa Т. J. Heterocycl. Chem., 28, 2053 (1991).
156. Barton D. H. R., Kervagoret J., Zard S. Z. Tetrahedron, 46,7587 (1990).
157. BoelleJ., Shcneider R., Gerardin P., LoubinouxB. Synthesis, 1997,1451.
158. Lash T. D., Belletini J. R., Bastian J. A., Couch К. B. Synthesis, 1994,170.
159. Ono N., Hironaga H., Ono K, Kaneko S., Murashima T., Ueda T, Tsukamura C., Ogawa T.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996,417.
160. Abel Y., Haake E., Haake G., Shcmidt W., Struve D., Walter A., Montforts F.-P. Helv.
Chem. Acta, 81, 1978(1998).
161. Mataka S., Takahashi K, Tsuda Y., Tashiro M. Synthesis, 1982, 157; Walizei G. H.
BreitmaierE. ibid., 1989, 337; Hombrecher H. K, Horter G. ibid., 1990,389.
162. Gupton J. T, Petrich S. A, Hicks F. A , Wilkinson D. R., Vargas M., Hosein K. N. Sikorski J. A.
Heterocycles, 47,689 (1998).
163. Terry W. G., Jackson A. K, Kenner G. W., Kornis G. J. Chem. Soc., 1965,4389.
164. Lash T. D., HoehnerM. C. J. Heterocycl. Chem., 28, 1671 (1991).
165. BayerH. O., GotthardH., HuisgenR. Chem. Ber., 103,2356 (1970); HuisgenR., GotthardH.,
Bayer H O., Schafer F. C. ibid., 2611; Padwa A, Burgess E M., Gingrich H. L., Roush D. M.
J. Org. Chem., 47,786 (1982).
166. Enders D., Maassen R., Han S.-H. Liebigs Ann., 1996,1565.
167. ShiraishiH., Nishitani T., SakaguchiS., Ishii Y J. Org. Chem., 63,6234 (1998).
168. Knight D. W., Redfern A. L., Gilmore J. Chem. Commun., 1998,2207.
169. Bonnand B., BiggD. С. H. Y. Synthesis, 194,465.
170. Ogawa H., Aoyama T., Shioiri T. Heterocycles, 42, 75 (1996).
171. Frydman B., Reil S., DespuyM. E, Rapoport H. J. Am. Chem. Soc., 91,2338 (1969).
172. Paine J. B., Kirshner W. B., Moskowitz D. W., Dolphin D. J. Org. Chem., 41,3857 (1976);
Wang C.-В., Chang С. K. Synhtesis, 1979,548.
173. SesslerJ. L., MozqffariA, Johnson M. R. Org. Synth., 70,68 (1992).
174. «Novel poiphyrinoid macrocycles and their metal complexes», Vogel E. J. Heterocycl.
Chem., 33,1461 (1996).
175. SesslerJ. L., Weghom S. J. Expanded, contracted, and isomeric porhpyrins, Peigamon,
Oxford, 1997.
176. Arsenault G. P., Bullock E., MacDonald S. F. J. Am. Chem. Soc., 82,4384 (1960).
177. Vogel E., Broring M., Weghom S. J., Scholz P, Deponte R, Lex J., Schmickler H, Schaffner К
Braslavsky S. E. Muller M., Porting S., Fowler C. J, SesslerJ. C. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 36,1651 (1997).
178. «СС-1065 and the duocarmycins: synthetic studies», Boger D. C., Boyce C. W.,
GarbaccioR. M., Goldberg J. A. Chem. Rev., 97,787 (1997).
179. «The chemistry, mode of action and biological properties of CC-1065», Reynolds V. L.,
McGovern J. P., Hyrley L. H. J. Antibiotics, 39, 319 (1986).
180. Carter P, Fitzjohn S., HalazyS., Magnus P. J. Am. Chem. Soc., 100,2711 (1987).
181. Giblin G. M. P, Jones C. D., Simpkins N. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998,3689.
14
ТИОФЕНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
тиофен
Простейшие тиофены [1] представляют собой устойчивые жидкости, по тем-
пературе кипения и даже по запаху сильно напоминающие бензол. Они сопро-
вождают бензол и его производные в продуктах перегонки каменноугольной
смолы. Открытие тиофена в бензольной фракции каменноугольной смолы
связано с одним из классических курьезов в органической химии. В прежние
времена для характеристики химических соединений широко применялись
цветные реакции. Было, например, известно, что при нагревании бензола с
изатином и концентрированной серной кислотой появляется синяя окраска
(разд. 14.1.1.7). В 1882 г. В.Мейер читал студентам последнего курса лекцию,
сопровождающуюся демонстрацией опытов. К восторгу всех присутствую-
щих, за исключением самого профессора и особенно его ассистента, опыт не
удался. При расследовании этого инцидента выяснилось, что у ассистента за-
кончился запас коммерческого бензола и он приготовил бензол путем декар-
боксилирования бензойной кислоты. Стало ясно, что цветная реакция харак-
терна не для самого бензола, а для содержащейся в коммерческом бензоле
примеси. При дальнейших исследованиях Мейеру удалось выделить эту при-
месь и определить как неизвестную ранее циклическую систему, которой он
дал имя «тиофен» от греческих слов theion (сера) и phaino (светящийся). Впер-
вые корень этого слова был использован для названия фенола, поскольку он
был побочным продуктом при производстве светильного газа из каменно-
угольной смолы.
Ароматические тиофены не принимают участия в метаболизме животных;
один из витаминов — биотин —- представляет собой тетрагидротиофен, однако
ароматические тиофены встречаются в некоторых растениях в сочетании с аце-
тиленами, с которыми они связаны биогенетически. Банминт (пирантел), цен-
Тиофены: реакции и методы синтеза
353
ный антигельминтный препарат, используемый в животноводстве, — одно их
тиофеновых соединений, применяемых в химиотерапии.
14.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
14.1.1. Реакции замещения по атому углерода
14.1.1.1. Протонирование
Вследствие высокой стабильности тиофенов в их реакциях электрофильного
замещения могут быть успешно использованы комбинации ряда реагентов с
сильными кислотами, обычно приводящие к кислотно-катализируемому разло-
жению и полимеризации фуранов и пирролов.
Изучение катализируемого кислотами обмена на атом водорода других
групп, например кремния [2] или ртути [3], показало, что скорость атаки по
положению 2 примерно в 1000 раз выше, чем по положению 3 [4]. Так, для
2,5-ди-тире/л-бугилтиофена р/Га при образовании соли за счет протонирования
по положению 2 составляет —10,2 [5].
Реакций протонированных тиофенов
При обработке тиофена горячей фосфорной кислотой получается тример [6],
строение которого предполагает, что на первой стадии образование связи С—С
вдет через а-протонированный катион
14.1.1.2. Нитрование
Нитрование тиофена следует проводить в отсутствие азотистой кислоты, кото-
рая может привести к взрыву [7]; наиболее удобно использование ацетилнитра-
та [8] или тетрафторбората нитрония [9].
Наряду с преимущественным образованием 2-нитросоединения получают и
3-изомер с выходом ~ 10% [10]. Дальнейшее нитрование как 2-, так и 3-нитротио-
фенов [11] также приводит к образованию смесей: из 2-нитротиофена образуют-
ся эквивалентные количества 2,4- и 2,5-диншротиофенов, а из 3-изомера — в ос-
новном 2,4-динитротиофен[12]. Аналогично, предсказуемая смесь изомеров об-
разуется при нитровании замещенных тиофенов: например, 2-метилтиофен дает
354
Глава 14
смесь 2-метил-5- и 2-метил-З-нитротиофенов [13], а 3-метилтиофен —
4-метил-2-нитро- и З-метил-2-нитротиофены [14] в соотношении 4:1 в каждом
случае.
конц. HNO3, Ас2О г.—Г\
АсОН, О‘С // \\ +
70% X_/^NO2 6:1
14.1.1.3. Сульфирование
Получение тиофен-2-сульфокислоты при сульфировании серной кислотой уже
давно известно [15], однако использование комплекса пиридин-сульфотри-
оксид, возможно, более удобный метод [16]. 2-Хлорсульфонилирование [17] и
2-тиоцианирование [18] также достаточно эффективны.
CISO3H, РС15
20 *с______
70%
SO,7CH2CI2> 20 у Ва(ОН)2
86%
14.1.1.4. Галогенирование
Галогенирование тиофена происходит очень быстро и как при комнатной тем-
пературе, так и при —30 °C в темноте легко проходит тетразамещение [19].
Скорость галогенирования тиофена при 25 °C примерно в 108 раз больше, чем
бензола [20]. Образование как 2,5-дибром- и 2,5-дихлортиофенов [21], так и
2-бром- [22] и 2-иодтиофенов [23] гладко происходит в различных контролиру-
емых условиях. Контролируемое бромирование 3-бромтиофена дает 2,3-ди-
бромтиофен [24].
2,3,5-Трибромирование тиофена гладко протекает в 48%-ном растворе НВг
[25]. Давно известно, что при обработке полигалогенотиофенов цинком и
кислотой удается селективно удалять а-галоген, что делает доступным получение
3-бромтиофена [26], а 3,4-дибромтиофен аналогично образуется при восстанов-
лении тетрабромида [27]. Для объяснения этого процесса можно предложить сле-
дующую схему: первоначально происходит перенос электрона на атом брома, за-
тем селективное удаление галогена таким образом, чтобы «переходный анион»
Тиофены: реакции и методы синтеза
355
был наиболее устойчивым — обычно из а-положсния (разд. 14.4.1). При исполь-
зовании боргидрида натрия из 2,3,5-трибромтиофена получают 2,3-дибромтио-
фен [в присутствии катализатора Pd(0)] или 2,4-дибромтиофен (без катализато-
ра)^].
NaBH4
DMSO, 20-С
NaBH4, Pd(PPh3)4
MeCN, кипячение
83%
Моноиодирование а-замещенных тиофенов, независимо оттого, оказывают
ли эти заместители активирующее или дезактивирующее влияние, идет по вто-
рому a-положению при действии иода и иодбензолдиацетата [29]. З-Алкилтио-
фены можно монобромировать или моноиодировать по положению 2 при
использовании N-бромсукцинимида [30] или иода в присутствии оксида
ртути(П) [31] соответственно.
14.1.1.5. Ацилирование
Ацилирование по Фриделю-Крафтсу наиболее часто используется для тиофенов
и обычно дает хорошие выходы в контролируемых условиях. Несмотря на то что
при взаимодействии тиофена с А1С13 получаются смолы, их образования можно
избежать, если добавлять катализатор к тиофену и ацилирующему агенту [32];
наиболее часто в качестве катализатора используют хлорид олова. Эффективный
метод — ацилирование ангидридами, катализируемое фосфорной кислотой [33].
В реакциях с ацетил-л-толуолсульфонатами в отсутствие катализаторов с высо-
ким выходом образуется 2-ацетилтиофен [34]. При формилировании тиофена по
Вильсмейеру получают 2-формилтиофен [35]. 2-Формилпроизводное образуется
также из 3-фенилтиофена в условиях реакции Вильсмейера [36].
PhN(Me)CHO /—у MeCOCI, SnCI4
J42O _POCI3,35*С // \\ PhH, 0‘С
78% 80%
В реакциях ацилирования почти всегда образуются а-замещенные соедине-
ния, однако, если оба ос-положения заняты, легко идет p-замещение. Это пре-
красно иллюстрируется на примере образования изомерных бициклических
кетонов, как показано ниже [37]:
CH2=CHCONMe2
(Tf)2O. (CH2CI)2, 0 -С
356
Глава 14
14.1.1.6. Алкилирование
Алкилирование проходит достаточно легко, однако редко используется в препа-
ративной химии. Одним из примеров может служить эффективное 2,5-бис-
мре/и-бутилированис тиофена [38].
14.1.1.7. Конденсация с альдегидами и кетонами
Кислотно-катализируемые реакции тиофена с альдегидами и кетонами не-
применимы для получения гидроксиалкилтиофенов, так как они нестабильны в
условиях реакции. Однако можно осуществить хлоралкилирование [39], а при
использовании хлорида цинка даже тиофены, имеющие электроноакцепторные
заместители, вступают в эту реакцию [40]. Необходимо тщательно подбирать
условия, так как возможно образование как ди-2-тиенилметанов [41], так и
2,5-бис(хлорметил)тиофена [42].
НСНО, HCI
ZnCI2
CHCI3, 20 'С
Me 93%
Реакция, представляющая особый исторический интерес, упомянутая во
введении к этой главе, заключается в конденсации тиофена с изатином в
концентрированной серной кислоте, в результате которой образуется смесь гео-
метрических изомеров ивдофенина [43], обладающего глубокой синей окраской
Гидроксиалкилирование 2-формилтиофена по положению 5 происходит при
взаимодействии тиофенальдегида со вторым альдегидом в присутствии иодида
самария(П); ниже приведен пример, в котором в качестве второго альдегида
использован 1-метилпиррол-2-альдегид [45]:
Тиофены: реакции и методы синтеза
357
14.1.1.8. Конденсация с иминами и иминиевыми ионами
Сообщение об аминометилировании тиофена [46] было опубликовано задолго
до описания наиболее общей реакции Манниха — диметиламинометилирова-
ния, которое хотя и может проводиться в обычных условиях для метокситиофе-
нов [47], но требует использования Me2N+=CH2Cl~ (иодид известен как соль
Эшенмозера) для тиофенов и алкилтиофенов [48]
36%-ная водн. НСНО/7—л Me2N=CH2 CI ~
NH NfoCI. 80 ’С// \\ MeCN, кипячение
45% 55%
NMe2
Другим подходом к введению тиофенов в реакцию с интермедиатами Ман-
ниха может служить использование тиофенборных кислот, как показано ниже;
в качестве аминной компоненты можно использовать первичные ароматиче-
ские амины [49].
В(ОН)2
I—/ Ph2CHNH2, НО2ССН=О
// \\ СН2С12,Н2О, 20-С
\s/ 92% *
СО2Н
14.1.1.9. Меркурирование
Меркурирование тиофенов идет очень легко, при этом ацетат ртути более реак-
ционноспособен, чем хлорид [50]. Тетразамещение и легко идущее замещение
атома металла на галоген также можно проводить напрямую [51].
14.1.2. Присоединение по атому серы
В отличие от пиррола и фурана, содержащих элементы II периода, атом серы ти-
офена может присоединять электрофильные частицы. Соли тиофения [52], хотя
и не образуются эффективно из незамещенного тиофена, получают с высокими
выходами из полиалкилтиофенов [53]. Атом серы в таких солях, по-видимому,
тетраэдрический, т. е. для атома серы в этом случае характерна ^-гибридиза-
ция.
Me Me
MeOSO2F м V/
80 *С NaPF6^ // \\
95% Me^xj/^Me
МеР^б"
358
Глава 14
Даже незамещенный тиофен реагирует по атому серы с карбенами, образуя
выделяемые илиды тиофения, в которых атом серы определенно тетраэдри-
ческий [55]. Перегруппировка [56] бис(метоксикарбонил)метилида тиофения в
2-замещенный тиофен послужила прообразом реакции тиофена с этилдиазо-
ацетатом [57], в результате которой, как полагают, образуется продукт присое-
динения карбена по двойной связи 2,3; возможно, процесс идет через первона-
чальную атаку по атому серы с последующей перегруппировкой S -> С<2) и
образование циклопропана. В условиях кислотного катализа происходит пре-
вращение циклопропансодержащего соединения в эфир тиофен-3-уксусной
кислоты [58]. Бис(метоксикарбонил)метилид 2,5-дихлортиофения используютв
качестве эффективного источника карбена: простое нагревание его в алкене
приводит к превращению (МеОгС^С в алкен [59].
В катализируемой родием карбеноидной реакции в конечном счете выделя-
ют 2-замещенный тиофен; на схеме, приведенной ниже, показано, как это мож-
но объяснить, если предположить промежуточное образование циклопропани-
рованного интермедиата [60]:
Rh2(OAc)4
C6F6> 85 *С
94%'^
Неконтролируемое S-окисление тиофена приводит к образованию S,S-ди-
оксидов, которые для самого тиофена могут быть выделены, но при окислении
незамещенного тиофена при температуре выше —40 ° С получают димеры. Стро-
ение продуктов реакции окисления в значительной степени зависит от концен-
трации [61], и для замещенных тиофенов диоксиды обычно могут быть выделе-
ны. В качестве окислителей можно использовать надкислоты [62] или 3,3-диме-
тилдиоксиран [63], но только в том случае, если в молекуле тиофена нет элект-
роноакцепторных заместителей. Раствор фтора в воде (гипофтористая кислота)
[64] может быть успешно использован даже при наличии в молекуле тиофена
электроноакцепторных заместителей. S,S-Диоксиды представляют собой ко-
роткоживущие ароматические тиофены, которые вступают в реакцию Диль-
Тиофены: реакции и методы синтеза
359
са-Альдера в качестве диенов; обычно происходит экструзия диоксида серы из
первоначального аддукта, что приводит к последующей реакции [65], например
ароматизации, как показано на приведенном ниже примере [66]:
14.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Помимо S-окисления, обсужденного выше, циклическая система тиофена, если
только она не содержит электронодонорных заместителей, относительно устой-
чива по отношению к окислителям; боковые цепочки могут быть окислены до
карбоксильных групп, но обычно выходы карбоновых кислот малы.
14.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Нитрогруппы активируют замещение уходящих групп, таких, как галогены, ана-
логично тому, как это происходит в бензольном ряду. Подобные процессы
широко используются в химии тиофена. Было показано, что такое нуклеофиль-
ное замещение проходит по крайней мере в 102 раз быстрее, чем у бензольных
аналогов, что можно объяснить участием атома серы в делокализации заряда в
промежуточном комплексе Мезенгеймера [67]. Наличие нитрогрупп также по-
зволяет проводить викариозное нуклеофильное замещение (разд. 2.3.3), как
показано ниже [68]:
пиперидин
МеОН, 20JC
NO2 высокий
выход
NO2
CICH2SO2NMe2
КОН, THF
NH3 (жид к.)
n°2 81%
CH2SO2NMe2
'V^MO2
Активация, обеспечиваемая атомом серы, возможно обусловливает чрезвы-
чайно легкое замещение атома иода в положении 2 тиофена при использовании
алкил- или арилтиолов в качестве нуклеофилов [69].
20‘С
84%
Медь и соли одновалентной меди широко используются в химии тиофена в
качестве катализаторов замещения атомов брома и иода, но не хлора, в простей-
ших галогенотиофенах [70]
П Л MeONa, CuBr
(/ МеОН, 100 *С
ЬГ 83%
360
Глава 14
14.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
14.4.1. Депротонирование С-водорода
Монолитиирование тиофена идет по положению 2, а при использовании 2 экв.
литиирующего агента легко образуется 2,5-дилитийтиофен [71]. 3-Литийтиофен
по сравнению с 2-изомером нестабилен при температурах > —25 ’С в эфирном
растворе, но стабилен в гексане [72]; соответствующие цинк- и магнийпроиз-
водные образуются региоселекгивно даже при комнатной температуре [73].
m-CPBA
CH2CI2, 20'С »2»AgBF4
TMS 83% |
Литиирование по 0-положению тиофена при наличии свободного а-положе-
ния достигается в том случае, если в положении 2 находится ор/ио-ориентирую-
щий заместитель [74]. Тиофен-2-карбоновая кислота литиируется я-бутиллити-
ем по положению 3, что обеспечивается содействием карбоксильной группы
[75], но при использовании диизопропиламвда лития реакция идет по положе-
нию 5 [76]. 3-(Оксиалкил)тиофены, также при содействии орто-группы,
литиируются по положению 2 [77]. При литиировании 2-хлор-5-метокситиофе-
на образуются 4- и 3-производные в соотношении 2:1, на что следует обратить
внимание [78], так как депротонирование 2- и 3-бромтиофенов под действием
диизопропиламвда лития вдет по положениям 5 и 2 соответственно [79]. При
формилировании по Вильсмейеру 3-изопропилтиофен превращается в 2-альде-
гид, а при литиировании образуется 5-альдегвд [80].
LDA
THF, -78 *Су
CO2Et U
MSgSnCI^
COgEt 88% *Мез8
CO2Et
Образование аринов часто наблюдается при дегидрогалогенировании в
присутствии оснований, однако процесс получения 3,4-двдегидротиофена ини-
циируется фторвд-ионом; предварительное мясо-замещение одной из кремний-
содержащих групп генерирует необходимый предшественник [81].
Me3Si. SiMe3 Me3Si.
VtC Phl(OAc)2, TfOH
H 4 CH2CI2, 20-Cr И Л
53%
l(OTf)Ph
KF, 18-краун-6
CH2CI2, 20'С
31% *
14.5. РЕАКЦИИ С -МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ТИОФЕНОВ
14.5.1. Литий- и магнийорганические производные
2-Бром- и 2-иодтиофены легко оборазуют тиенильные реактивы Гриньяра [82],
в то время как 3-иодтиофен требует использования магния Рике [73]. Атомы
иода как в а-, так и в 0-положениях подвергаются обмену с алкиллитием с обра-
Тиофены: реакции и методы синтеза
361
зованием литиированных тиофенов. В реакции 2,3-дибромтиофена с н-бутил-
литием получают З-бромтиен-2-иллитий [83].
Тиенильные реагенты Гриньяра, а в настоящее время и литиированные тио-
фены широко используются в синтетической химии, что можно продемонстри-
ровать на следующих примерах: образование гидрокситиофенов либо реакцией
тиенильных реагентов Гриньяра с /ире/л-бутилпербензоатом [84], либо реакцией
литиированных тиофенов напрямую с бис(триметилсилил)пероксидом [85] или
через производное борной кислоты [86], а также на примерах синтеза тиофен-
карбоновых кислот при реакции этих металлопроизводных с диоксидом углеро-
да [87], получения кетонов при реакции с нитрилами [88], получения спиртов
реакцией с альдегидами [73], реакции 2-литийтиофена с N-тозилазиридином
[89] или синтезов тиено[3,2-6]тиофена [90] и дитиено[3,2-6:2',3'-^тиофена [91].
Некоторые из этих примеров показаны на схеме:
Mg, Et2O t-BuO2COPh
Br 73%
TsOH, 155 ‘С
Ot-Bu 93%
vBr
LDA r-Z n-BuLi
(THF, 0*C (/ U THF,-70’C
£Me9S.O),
cj водн. LiOH e
дитиено(3,2- Ь]тиофен
NTs /7~7\
-20 *C 20 у // V
)r2ncho
80%
zBr HSCH2CO2Et
Fu K2CO3, DMF, 20-C
(I X 81%
\S^CHO
Я-/ n-BuLi S(SO2Ph)2
Я \) Et2O.-7Q*C^ -70'C-»0’Cr
SX 64%
57%
n-BuLi CuCI2
Et2O, кипячение 20 ‘СЦ
49%
дитиено[3,2-Ь:2’,3‘-с0тиофен
При образовании и использовании литиированных тиофенов возникают две
сложности: наблюдаются катализируемая основаниями «пляска галогена» [92] и
изомеризация или раскрытие цикла 3-литийтиофенов. В качестве примера пер-
362
Глава 14
вого явления, кстати нашедшего хорошее практическое применение, можно
привести превращение 2-бромтиофена в 3-бромтиофен при взаимодействии с
амидом натрия в аммиаке [93]. Результат такого превращения определяется по-
ложением равновесия, зависящим от стабильности конечного аниона: система
стремится к образованию такого аниона, в котором заряд локализован на атоме
углерода, расположенном в a-положении и одновременно приближенном к
атому галогена.
3-Литийтиофен можно использовать напрямую при низких температурах,
однако при повышении температуры происходит раскрытие цикла. Раскрытие
цикла с успехом находит применение в синтезе Z-енинов при улавливании
алкил галогенидом, как показано ниже [94]:
14.5.2. Реакции, катализируемые палладием, никелем или медью
К настоящему моменту существует много примеров, включающих катализируе-
мые нульвалентным палладием процессы сочетания с использованием галоге-
нотиофенов, тиофенборных кислот, тиенилстаннанов и тиенилцинковых
реагентов [95]. В субстратах, содержащих атом галогена как в а-, так и в p-поло-
жениях тиофена, только первый вступает в реакцию. Типичные примеры (неко-
торые из них приведены ниже) включают образование арилтиофенов при ис-
пользовании тиофен-2- и тиофен-3-борных кислот [96] и тиофенстаннанов [24],
а также напрямую из гетероцикла и арилгалогенида (в результате чаще всего
получают 2-замещенные производные), образование тиенилалкинов [81,98],
тиенилалкенов из тиенилгалогенидов и тиенилстаннанов [99], получение кон-
денсированных циклических систем из бромаминотиофенов или формилтио-
фенборных кислот [100], а также никель(О)-катализируемые реакции сочетания
тиенилцинковых, тиенилмагниевых и тиенилмарганцевых производных, гене-
рируемых с использованием металлов Рике [101].
Тиофены: реакции и методы синтеза
363
Me3SL SiMe3 Me3SL I PhB(OH)2 Me3SL Ph
Y—/ l2. CF3CO2Ag У-/ Pd(PPh3)4, водн.Ма2СО3 (
THF,-78 *C ° PhMe> Me0H> кипячение Л
96%”* 77% 4 /
14.6. РЕАКЦИИ CO СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Получение арилтиофенов в результате радикального замещения никогда не
было особенно эффективным методом и в настоящее время вытеснено катали-
зируемыми палладием процессами сочетания. 2-Замещенные тиофены получа-
ют при использовании арильных радикалов, генерируемых разнообразными
методами [102], наиболее эффективные из которых — апротонное диазотирова-
ние [103] и фотолиз иодаренов и особенно иодогетарснов [104].
Радикалы, генерируемые разнообразными методами, используют для функ-
ционализации тиофенов и в реакциях циклизации; некоторые примеры приве-
дены ниже [105, 106]:
СНгСН(СО2Е1)2 y<-4-C02Et
znf п-С6Н13СН=СН2 /ГЪ \
[[ Ч Мп(ОАс)3, АсОН и
90‘с \
63% Л-С6Н13
364
Глава 14
14.7. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Каталитическое восстановление тиофенового кольца или заместителей в тио-
феновом цикле осложнено двумя факторами: отравлением катализатора и воз-
можностью протекания конкурентного гидрогенолиза, восстановительного
элиминирования атома серы, особенно при использовании никеля Ренея. Дей-
ствительно, при использовании тиофенов в качестве темплатов, на которых
строится структура, в конце синтетической последовательности часто прибега-
ют к десульфуризации, что может служить важной синтетической стратегией
(другие примеры см. разд. 14.13.2.3). Этот метод широко разрабатывается при-
менительно к тиофеновым кислотам, где десульфуризация происходит очень
легко при растворении сплава Ренея в водно-щелочном растворе кислоты [107],
а также для углеводородов с длинной цепью [108] и для макроциклических кето-
нов [109].
N2H4, кон ЛСН2)3СО2Н
. \ Ж3О 2П-СВОДН НО<СН2,2ОНУПС М Ренея
+ V PnNOg, 20,0 нагревание // \\ н q ЮО'С
Me мег\<5<‘Ме -2 ’ —
U 5 93%
СО2Н
При обработке натрием в аммиаке также происходит расщепление кольца
самого тиофена и простейших тиофенов, однако тиофен-2-карбоновая кислота
и 2-ацилтиофены можно превратить в 2,5-дигидропроизводные при использо-
вании лития в аммиаке с последующим протонированием или улавливанием ал-
килгалогенидом [111]. Боковые цепи можно восстановить с помощью гидридов
металлов, при этом цикл не затрагивается.
Простое насыщение кольца может быть достигнуто «ионным гидрировани-
ем» [112], т. е. смесью триалкилсилана и кислоты, обычно трифторуксусной;
реакция протекает через последовательное присоединение протона, а затем
«гидрида» [113] и, следовательно, требует электронодонорных заместителей для
облегчения первой стадии. 2,5-Дигидросоединения образуются наряду с тетра-
гидропроизводными при восстановлении цинком в трифторуксусной кислоте
[114].
ан зи NH4C1 /==\
// \\ NH3 (жидк.) затем CH2N2 / \
Me \/^СО2Н----------------------^\х^СО2Ме
14.8. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
(ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ) [115]
Неактивированные тиофены проявляют довольно слабую склонность вступать в
реакцию Дильса—Альдера в качестве 4л-компонентов; например, даже при дав-
лении 15 кбар атм только с малеиновым ангидридом — электронодефицитным
диенофильным партнером — образуется аддукт [116]. Электрофильные алкены
Тиофены: реакции и методы синтеза
365
реагируют с тиофенами в жестких условиях [117], причем из первоначально об-
разующихся аддуктов происходит экструзия атома серы, что приводит к заме-
щенным бензолам.
Тем не менее как а-, так и р-метоксизамещенные тиофены реагируют с ди-
метиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в ксилоле с образованием
фталатов с умеренными выходами в результате экструзии атома серы из перво-
начального аддукта; при использовании в качестве растворителя уксусной кис-
лоты получают только продукты замещения [118].
MeS ОМе
)—( МеО2СС=ССО2Ме
[/ и ксилол, кипячени^
35%
Ярко выраженная тенденция тиофен-S,S-диоксидов вступать в реакции цик-
лоприсоединения (разд. 14.1.2) в гораздо меньшей степени свойственна тиофен-
S-оксидам. Тем не менее при окислении тиофенов jw-хлорнадбензойной кисло-
той и трифторидом бора (без которого образуются S,S-диоксиды) в присутствии
диенофила можно выделить продукты [2 + 4]-присоединения [119]. Тиофены,
имеющие объемные заместители в положениях 2,5 или 3,4, могут быть превра-
щены в устойчивые S-оксиды [120], которые вступают в реакцию циклоприсое-
динения, как показано ниже [121]:
ги-СРВА, BF3.Et2O
СН2С12, 20*С в
Me3Sixxc.x'SiMe3 62%
О
Me3Si
О
малеиновый ангидрид
СН2С12,0 ‘С
SiMe3 99%
14.9. ФОТОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Классическая фотохимическая реакция тиофенов — изомеризация 2-арилтио-
фенов в 3-арилтиофены [122]. В этой реакции ароматический заместитель оста-
ется у того же углеродного атома, а эффект достигается благодаря тому, что ато-
мы углерода Ср) и С<з) меняются местами, а атомы С(4) и С(5> остаются на своих
местах, однако наблюдается распределение дейтериевой метки и детальный ме-
ханизм перегруппировки все еще остается предметом для обсуждения.
Существует ряд примеров, в которых фотохимическая циклизация 1-тиенил-
2-арил(или гетарил)этенов, приводящая к образованию полициклических
соединений, происходит в присутствии окислителя (часто кислорода) для аро-
матизации циклического интермедиата, как показано ниже [123, 124]:
366
Глава 14
14.10. Х-МЕТИЛПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА: ТЕНИЛПРОИЗВОДНЫЕ
Фрагмент тиофена, связанного с атомом углерода, называют тенил; следователь-
но, тенилхлорид образуется при хлорметилировании (разд. 14.1.1.7). Тенилбро-
мид обычно получают радикальным замещением по боковой цепи [125], причем
замещение по сс-метильной труппе предпочтительнее, чем по р-метильной [126].
2Вг2
СН2С12, -18‘С
100%
1Вг2
СН2С12, -18
76%
Аналогичная бензильным производным реакционная способность была
обнаружена у тенилгалогенидов, спиртов (получаемых восстановлением альде-
гидов) и аминов, образующихся, например, при восстановлении оксимов.
Исключение составляют 2-тенильные реагенты Гриньяра, которые обычно реа-
гируют с образованием 3-замещенных производных, реакция идет предположи-
тельно через образование неароматического интермедиата [127]
СН2МдС1
CICO2Et
Et2O
72%*"
14.11. ТИОФЕНАЛЬДЕГИДЫ, ТИОФЕНКЕТОНЫ,
ТИОФЕНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Здесь параллели с бензольными аналогами продолжаются, и для перечисленных
соединений нехарактерны какие-то особые свойства: их реакционная способ-
ность такая же, как и у бензальдегидов, кетонов, кислот и их эфиров. Например,
в противоположность легкости декарбоксилирования а-кислот пиррольного и
фуранового ряда, тиофен-2-карбоновые кислоты с трудом теряют диоксид угле-
рода, однако высокотемпературное декарбоксилирование имеет препаративное
значение (см. также разд. 14.13.1.2) [128].
Л-С10Н211
Оп-СюН21
Н02С^Хо/^С02Н
о
Си, хинолин
200 *С г
88%
n-CioH2i
Так же как и в химии бензола, восстановление кетонов по методам Кижне-
ра-Вольфа или Клемменсена широко используется для получения алкилтиофе-
нов, окисление гипохлоритом ацетилтиофенов — удобный путь к тиофенкарбо-
Тиофены: реакции и методы синтеза
367
новым кислотам, перегруппировка Бекмана тиофеноксимов дает ациламиноти-
офены, а следовательно, и аминотиофены, взаимопревращения кислот и их
эфиров проходят без осложнений.
14.12. ГИДРОКСИ- И АМИНОТИОФЕНЫ
14.12.1. Гидрокситиофены
Гвдрокситиофены значительно менее доступны, чем фенолы, и с ними значи-
тельно труднее работать. Ни 2-гидрокситиофен, ни его таутомер 4-тиолен-2-он
не обнаружены, соединение существует в виде сопряженной енонной формы
[129]. Тиофен может быть непосредственно превращен в его 2-кислородсодер-
жащее производное [130].
З-тиолен-2-он 4-тиолен-2-он 2-гидрокситиофен
(не обнаружен) (не обнаружен)
Присутствие алкильных заместителей стабилизирует как сами гидроксипро-
изводные, так и двойную связь, к которой они присоеденены. Для этих более
стабильных соединений найдены альтернативные таутомерные формы: так,
5-метил-2-гидрокситиофен существует в виде смеси двух енонных таутомеров
(их можно разделить фракционной перегонкой!) [131].
p-Гидрокситиофены гораздо менее устойчивы, чем а-гидрокситиофены,
3-гидрокси-2-метилтиофен существует в виде смеси гидроксильного и карбо-
нильного таутомеров с преобладанием первого [132].
Кислотность тиоленолов (рА^ ~10) сравнима с таковой для фенолов. Анионы
гидрокситиофена могут реагировать с электрофилами по атому либо кислорода,
либо углерода, и, действительно, продукты взаимодействия по обоим центрам
реально получены [133]. При силилировании образуются 2-силилоксипроиз-
водные, которые реагируют с альдегидами в присутствии трифторида бора, как
показано ниже [134]:
368
Глава 14
14.12.2. Аминотиофены
Аминотиофены гораздо менее устойчивы, чем их бензольные аналоги, если
только в цикле отсутствуют другие заместители [135]. Незамещенные аминоти-
офены (тиофенамины) могут быть получены восстановлением нитротиофенов
[136], однако в таком случае выделить их можно только в виде солей — обычно
гексахлоростаннатов. Амины тиофенового ряда можно получить также с ис-
пользованием перегруппировки Бекмана [137] или расщеплением по Гофману
[138] в виде устойчивых ацильных производных. Большое число замещенных
аминов получают нуклеофильным замещением атома галогена в нитрогалогено-
тиофенах. И в простых случаях, насколько это известно, и, несомненно, в случае
замещенных тиофенаминов аминоформа — единственная обнаруженная форма
существования [139].
14.13. СИНТЕЗЫ ТИОФЕНОВ
Промышленный способ получения тиофена заключается во взаимодействии
С4- углеводорода с элементной серой в газовой фазе при 600 °C. При взаимодей-
ствии н-бутана с серой на первой стадии происходит дегидрирование бутана, а
затем сера присоединяется к ненасыщенному углеводороду; дальнейшее дегид-
рирование приводит к ароматизации системы.
14.13.1. Синтез кольца
14.13.1.1. Из 1,4-дикарбонил ьных соединений и источника серы
1,4- Дикарбонильные соединения реагируют с источником серы с образованием
тиофенов
При получении тиофенов из 1,4-дикарбонильных соединений (см. также
разд. 15.13.1.1) и источника серы традиционно используют сульфиды фосфора,
а позднее — реагенты Лоуссона (LR) [141] или бис(триметилсилил)сульфиды
[142]. Реакция идет предположительно, но не обязательно, через образование
бис(тиокетона)
Тиофены: реакции и методы синтеза
369
При использовании 1,4-дикарбоновых кислот восстановление должно про-
ходить до тиофенов, а не 2-/5-кислородсодержащих производных тиофена [143].
Широкое применение нашли сопряженные диины, имеющие ту же степень
окисления, что и 1,4-дикарбонильные соединения, которые гладко реагируют с
гидросульфидом или сульфидом в мягких условиях с образованием 3,4-незаме-
щенных тиофенов. Таким же методом можно получать несимметричные 2,5-ди-
замещенные тиофены [144]. Поскольку почти все природные тиофены находят-
ся в тех частях растений, где встречаются и полиацетилены, этот лабораторный
синтез кольца можно механистически связать с процессом биосинтеза.
9Na2S.9H2O
2КОН
DMSO, 55 *С
79%
14.13.1.2. Из тиодиацетатов и 1,2-дикарбонильных соединений
1,2-Дикарбонильные соединения конденсируются с тиодиацетатами (или тио-
бисметиленкетонами) с образованием 2,5-дикислот (тиофен-2,5-дикетонов)
Синтез Хинсберга
Метод Хинсберга включает две последовательно протекающие альдольные
конденсации 1,2-дикарбонильного соединения с диэтилтиодиацетатом. Родст-
венные соединения эфирокислоты — получают [145] по механизму типа ме-
ханизма реакции Штоббе, но чаще всего проводят гидролиз, что приводит к
образованию устойчивой дикислоты.
^Апк__t-BuOK
//—ЬВиОН, 60 *С
о + о 75%
МеО2С^Х /^“СО2Ме
S
Си, 300 *с,
47%
14.13.1.3. Из тиогликолятов и 1,3-дикарбонильных соединений
Тиогликоляты реагируют с 1,3-дикарбонильными соединениями (или их экви-
валентами), давая эфиры тиофен-2-карбоновых кислот
370
Глава 14
В большинстве примеров подобного подхода тиогликоляты как доноры
фрагмента S-С взаимодействуют с 1,3-кетоальдегидами, давая интермедиаты,
которые, циклизуясь, превращаются в тиофены, как показано ниже [146]:
NaOMe
МеОН, 20 *С
27%
две стадии
Алкинилкетоны реагируют с тиогликолятами с образованием похожих
интермедиатов при сопряженном присоединении по тройной связи [147]
HSCH2CO2Me Cs2CO3, MgSO4
THF, 0 *C МеОН, 0 'С -» 20
84%
(EtO)2H
14.13.1.4. Из а-тиокарбонильных соединений
2-Кетотиолы присоединяются к алкенилфосфониевым ионам с образованием
илидов, которые затем циклизуются по реакции Виттига, давая 2,5-дигидротио-
фены, которые можно дегидрировать [148]
хлоранил
f-BuOH
Et'vj V,Me кипячение
H^S^H 81%
14.13.1.5. Из тиодикетонов
Метод [149], в котором 3,4-связь образуется в результате внутримолекулярной
пинаколиновой перегруппировки, прекрасно проиллюстрирован [150] на при-
мере получения трициклического тиофена с двумя аннелированными циклобу-
тановыми кольцами. Исходные соединения для этой реакции легко получаются
из сульфида натрия и 2 экв. 2-бромкетона:
TiCI4, Zn
THF,-18‘С, 20 *С
36%
ОН ОН
MesCi KOr-Bu
пиридин THF, -18 *С
66%
Тиофены: реакции и методы синтеза
371
14.13.1.6. С использованием сероуглерода
Присоединение карбаниона к сероуглероду с последующим S-алкилированием
приводит к 2-алкилтиотиофенам [151]. В примере, приведенном ниже, карбани-
он представляет собой енолят циклического 1,3-дикетона
Поистине восхитительное применение эта реакция нашла в синтезе тие-
но[2,3-6]тиофена, в котором диин литиируется с образованием литийаллена, а
последний затем реагирует с дисульфидом углерода [152]
f-BuLi, t-BuOK, CS2
Me3SiOCOCMe THF,-100 ‘C------g
тиено[2,3-Ь]тиофен
В случае применения енолята, полученного из малононитрила, образуются
З-амино-4-цианотиофены [154]
МеСОСН2С1
DMSO, 60 *С
34%
14.13.1.7. Из тиазолов
Последовательность превращений — циклоприсоединение/циклореверсия, ко-
торая проходит при сильном нагревании тиазолов (особенно 4-фенилтиазола) с
алкином, позволяет получать 2,5-незамещенные тиофены. Несмотря на то что
реакция идет в жестких условиях, могут быть достигнуты прекрасные выходы
[81].
Me3SiC=CSiMeg
340 *С, DBU
запаянная трубка
92%
PhCN^
14.13.1.8. Из тионитроацетамидов
При S-алкилировании тионитроацетамидов 2-бромкетонами получают 2-ами-
но-3-нитротиофены. На схеме, приведенной ниже, показано, что образование
3,4-связи происходит в результате внутримолекулярных взаимодействий карбо-
нильной группы кетона с енамином /р-атомом углерода тиенола [155].
372
Глава 14
BrCH2COPh
DBU, PhH, 60 ‘C
98%
14.13.2. Примеры некоторых важных синтезов производных тиофена
14.13.2.1. Тиено[3,4-Ь]тиофен [156]
Тиено[3,4-6]тиофен получают из 3,4-дибромтиофена, причем замещение двух
атомов брома происходит на отдельных стадиях: катализируемое палладием
сочетание, затем литиирование в результате переметаллирования с последую-
щим введением атома серы и внутримолекулярным присоединением к алкину.
.SiMe3
Br Br Me3SiC=CH Br.
PdCI2(PPh3)2 (кат.) У—rf n'BuU
U '3 Си*» B2NH, нагревание // \\ EtgO, -90 *С -»-20 ‘С,
Xs/ 80%
S
-30*С->0‘С Н2о
77%
80%
14.13.2.2. 2,2':5',3"-Тритиофен [157]
В последовательности превращений, приводящей к региоселективном синтезу
2,2':5’,3"-тритиофена, используется реакция диина с сульфидом для образования
центрального тиофенового кольца
14.13.2.3. [6.6]Парациклофан
В этом синтезе тиофеновые циклы образуются по реакции Хинсберга; в резуль-
тате гидролитического удаления атома серы образуется большой цикл, что
позволяет перейти к циклофану.
о n2h4, кон
(СН2ОН)2
нагревание
Ni Ренея II
диоксан
нагревание
81% w
Тиофены: реакции и методы синтеза
373
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 12 и 14
(а) Как можно получить 2-бром-, 3-бром- и 3,4-дибромтиофены?
(б) Какие соединения получаются при реакции Вильсмейера с 2-метил- и 3-метилтио-
фенами?
(в) Как можно превратить 2,5-диметилтиофен в S-оксид и S,S-диоксид?
(г) Какие методы следует использовать для превращения тиофена в его производные,
имеющие в положении 2 следующие группы: (1) СН(ОН)-?п/>е/и-Ви; (2) (СН2)2ОН;
(3) Ph?
(д) Как из тиофена можно получить н-декан?
(е) Нарисуйте структуры тиофенов, получаемых при использовании следующих ком-
бинаций реагентов: (1) окган-3,6-дион и реагент Лоуссона; (2) диметилтиодиаце-
тат [S(CH2CO2Me)2], циклопентан-1,2-дион и основание; (3) петан-2,4-дион,
метилтиогликолят (HSCH2CO2Me) и основание.
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуру соединения C4H3NO2S, образующегося из тиофена в
результате следующих взаимодействий: с CISO3H, затем с дымящей HNO3, затем
НгО/нагревание; соединение изомерно получаемому из тиофена с ацетилнит-
ратом.
2. Предложите структуры основных и минорных изомерных продуктов C5H5NO3S
при взаимодействии 2-метилтиофена с HNO3 /АсОН при — 20°С.
3. Какие соединения образуются при взаимодействии следующих соединений:
(а) тиофен с пропионовым ангидридом в Н3РО4; (б) 3-лпре/и-бутилтиофен с
PhN(Me)CHO/POCl3, затем водн. NaOH; (в) тиофен с Т1(О2ССР3)з,
затем водн. KI -> C4H3IS; (г) тиофен/янтарный ангидрид/А1С1з -> C8H8O3S,
затем К2Н4/КОН/нагревание -» C8Hi0O2S, затем с SOC12, затем с А1С13 ->
C8H8OS.
4. По какому положению проходит депротонирование при взаимодействии 2- и
3-метокситиофенов с н-бутиллитием?
5. Предложите структуры соединений C4HBr3S и C4H2Br2S, образующихся при
обработке 2,3,4,5-тетрабромтиофена магнием, затем водой, а потом полученные
соединения снова обрабатывают магнием и водой.
6. Предложите структуру соединения C9H6OS2, образующегося в результате следую-
щей последовательности взаимодействий: тиофен с н-бутиллитием, затем
СО2 -> C5H4O2S, затем с тиофеном в присутствии Р4О10.
7. Установите структуру тиофенов: (a) C6H4N4S, полученного реакцией
(NC)2C~C(CN)2 с H2S; (б) С8Н80бЗ, образующегося из диэтилоксалата,
(EtO2CCH2)2S/NaOEt, водн. NaOH, затем Me2SO4; (в) CnHieS, образующегося из
3-ацетилциклононанона с P4S10.
374
Глава 14
Литература
1. «Recent advances in the chemistry of thiophenes», Gronowitz S. Adv. Heterocycl.
Chem., 1, 1 (1963).
2. Deans F. B., Eaborn C. J. Chem. Soc., 1959, 2303; Taylor R. J. Chem. Soc. (B), 1970,
1364.
3. Steinkopf W., Kohler W. Justus Liebigs Ann. Chem., 532, 250 (1937); Schreiner H.
Monatsh. Chem., 82,702 (1951).
4. Schwetlick K, Unverferth K., Mayer R. Z. Chem., 7, 58, (1967); Olsson S. Arkiv. Kemi,
32,89 (1970); Baker R., Eaborn C., Taylor R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1972,97.
5. Carmody M R, Cook M. J., Dassanayake N. C., Katritzky A. R., Linda P., Tack R. D.
Tetrahedron, 32, 1767 (1976).
6. Curtis R. E, Jones D. M., Thomas W. A. J. Chem. Soc. (C), 1971, 234.
7. Butler A. R., Hendry J. B. J. Chem. Soc. (B), 1971, 102.
8. Babasinian V. S. Org. Synth., Coll. Vol. II, 1943,466.
9. Olah G. A., Kuhn S., Mlinko A, J. Chem. Soc., 1956,4257.
10. Ostman B. Acta Chem. Scand., 22, 1687 (1968).
11. Blatt A. H, Bach S., Kresch L W. J. Org. Chem., 22,1693 (1957).
12. Ostman B. Acta Chem. Scand., 22, 2754 (1968).
13. Gronowitz S., Gjos N. Acta Chem. Scand., 21,2823 (1967).
14. Gronowitz S., Ander I. Chem. Scr., 15,20 (1980).
15. Steinkopf W., Ohse W. Justus Liebigs Ann. Chem., 437,14 (1924).
16. Терентьев А. П., Кадатский Г. M. ЖОХ, 1952,189.
17. Maccarone R, Musumarra G, Tomaselli G. A. J. Org. Chem., 39, 3286 (1974).
18. Sdderback E. Acta Chem. Scand., 8,1851 (1954).
19. Steinkopf JK, Jacob H, Penz H. Justus Liebigs Ann. Chem., 512, 136 (1934).
20. Marino G. Tetrahedron, 21, 843 (1965).
21. Muathen H. A. Tetrahedron, 52,8863 (1996).
22. Buu-Ho‘i N. P. Justus Liebigs Ann. Chem., 556, 1 (1944); Keegstra M. A., Brandsma L.
Synthesis, 1988,890.
23. Minnis W. Org. Synth., Coll. Vol. II, 1943, 357; Lew H. Y., Noller C. R. ibid., Coll. Vol.
IV, 1963, 545.
24. Antolini L., Goldini E, larossiD., Mucci. A., Schenetti L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1997,1957.
25. Brandsma L., Verkruijsse H. D. Synth. Commun., 18, 1763 (1988).
26. Gronowitz S., Raznikiewicz T. Oig. Synth., Coll Vol. V, 1973,149; HallbergA., Liljefors S.,
Pedaja P. Synth. Commun., 11,25 (1981).
27. Gronowitz S Acta Chem. Scand., 13,1045 (1959).
28. Xie Y., Ng S.-С., Hor T. S. A., Chan H. S. O. J. Chem. Res. (S), 1996,150.
29. D’Auria M., Mauriello G. Tetrahedron Lett., 36, 4883 (1995).
30. Hoffmann K. J, Carlsen P. H. J. Synth. Commun., 29,1607 (1999).
31. Pearson D. £., Tour J. M. J. Org. Chem., 62, 1376 (1997).
32. Johnson J. R., May G. E. Oig. Synth., Coll. Vol. II, 1943,8; Minnis W. ibid., 520.
33. Hartough H. D., Kosak A. I. J. Am. Chem. Soc., 69, 3093 (1947).
34. Pennanen S. I. Heterocycles, 4,1021 (1976).
35. Weston A. W., Michaels R. J. Oig. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,915; Downie I. M., Earle M. J.,
Heaney H, ShuhaibarK E Tetrahedron, 49,4015 (1993).
36. Finch H., Reece D. IL, Sharp J. T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1994, 1193.
37. Baraznenok I. L., Nenadenko V. G., Balenkova E. S. Synthesis, 1997,465; Blanchard P.,
Brisset H Illien B., RionA., RoncaliJ. J. Org. Chem., 62,2401 (1997).
38. Kamitori Y, Hojo M., Masuda R., Izumi T., Tsukamoto S. J. Org. Chem., 49,4161 (1984).
Тиофены: реакции и методы синтеза 375
39. Wiberg К. В., Shane Н. Е Oig. Synth., Coll Vol. 111,1955,197; Emerson W. S., Patrick T M.
ibid., Coll. Vol. IV, 1963,980.
40. Janda M. Coll. Czech. Chem. Commun., 26, 1889 (1961).
41. Blick e F. E, Burckhalter J. F. J. Am. Chem., Soc., 64,477 (1942).
42. GriffingJ. M., Salisbury L. F. J. Am. Chem. Soc., 70,3416 (1948).
43. Ballantine J. A., Fenwick R. G., J. Chem. Soc. (C), 1970,2264.
44. Tormos G. V., Belmore K. A., Cava M. P. J. Am. Chem. Soc., 115, 11512 (1993).
45. YangS.-M., Fang, J.-M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995, 2669.
46. Hartough H. D., Meisel S. L., J. Am. Chem. Soc., 70,4018 (1948).
47. Barker J. M., Huddleston P. R., Wood M. L. Synth. Commun., 1975, 59.
48. Dowle M. D., Hayes R., Judd D. B., Williams C. N, Synthesis, 1983,73.
49. Harwood L. M., Currie G. S., Drew M. G. B., Luke R. W. A. Chem. Commun., 1996,
1953; Petasis N. A., Goodman A., Zavialov I. A. Tetrahedron., 53,16463 (1997).
50. Briscoe H. V. A., Peel J. B., Young G. W., J. Chem. Soc., 1929,2589.
51. Steinkopf W., Kohler W. Justus Liebigs Ann. Chem. Soc., 532,250 (1937).
52. «The chemistry of thiophenium salts and thiophenium ylids», Porter A. E. A.
Adv.Heterocycl. Chem., 45,151 (1989).
53. Acheson R. M.t Harrison D. R. J. Chem. Soc. (C), 1970,1764; Heldeweg R. E, Hogeveen H.
Tetrahedron Lett., 1974,75.
54. Hashmall J. A., Horak, V., Khoo L. E., Quicksail C. O., Sun M. К J. Am. Chem. Soc.,
103,289(1981).
55. Gillespie R. J., Murray-Rust J., Murray-Rust P., Porter A. E. A. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1978, 83.
56. Gillespie R. J., Porter A. E. A., Willmott W. E. J. Chem. Soc., Chem.. Commun., 1978,
85.
57. Tramer G. K, Capretta A. Tetrahedron, 54, 15499 (1998); Monn J. A. et al. J. Med.
Chem., 42,1027(1999).
58. Schenk G. O., Steinmetz R- Justus Liebigs Ann. Chem., 668, 19 (1963).
59. Cujfe J., Gillespie R. J., Porter A. E.. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978,641.
60. PirrungM. C., Zhang J., Lackey K, Stemback D. D., Brown E J. Oig. Chem., 60,2112
(1995).
61. Nakayama J., Nagasawa H, Sugihara Y., Ishii A. J. Am. Chem. Soc., 119,9077 (1997).
62. Melies J. L., Backer H. J. Reel. Trav. Chim Pays-Bas, 72,314 (1953); van Tilbotg. W. J. M.
Synth. Commun., 6,583 (1976); McKillopA., Kemp D. Tetrahedron, 45,3299 (1989).
63. Miyahara Y., Inazu T. Tetrahedron Lett., 31,5955 (1990).
64. Rozen S, Bareket Y J. Oig. Chem., 62, 1457 (1997).
65. Melies J. L., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 71,869, (1952).
66. Nakayama J., Hiroshima A.. J. Am. Chem. Soc., 112, 7648 (1990).
67. Consiglio G., Spinelli D., Gronowitz S., Homfeldt A.-B., Maltesson B., Noto R.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1982, 625.
68. Makosza M., Kwast E. Tetrahedron, 51, 8339 (1995).
69. Lee S. B., HongJ.-L Tetrahedron Lett., 36, 8439 (1995).
70. Keegstra M. A., Peters T. H. A., Brandsma L. Synth. Commun., 20,213 (1990).
71. Chadwick D. J., Willbe C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977,887; Feringa B. L., Hulst R.,
Rikers R., Brandsma L. Synthesis, 1988, 316; Furukawa N., Hoshino H, Shibutani T.,
Higaki M., Iwasaki E, Fujihara H. Heterocycles, 34, 1085 (1992).
72. Wu X, Chen T. A., Zhu L., Rieke R. D. Tetrahedron Lett., 35, 3673 (1994).
73. Rieke R. D., Kim S.-H, WuX. J. Oig. Chem., 62,6921 (1997).
74. Chadwick D. J., McKnight M. V., Ngochindo R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1982,
1343; Chadwick D. J., Ennis D. S. Tetrahedron, 47,9901 (1991).
376
Глава 14
75. Carpenter A. J., Chadwick D. J. Tetrahedron Lett., 26, 1777(1985).
76. Knight D. W., Nott A. P. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1983,791.
77. Bures E, Spinazze P. G., Beese G., Hunt I. R., Rogers C., KeayB. A. J. Oig. Chem., 62,8741;
(1997), DuPriest M. T, Zincke P. Ж, Conrow R. E., Kuzmich D., Dantanarayana A. P.,
SproullS. J. ibid., 9372.
78. Gronowitz S., HallbergA., Frejd T. Chem. Scr., 15, 1 (1980).
79. HallbergA., Gronowitz S. Chem. Scr., 16,42 (1980).
80. DettyM. R., Hays D. S. Heterocycles, 40,925 (1995).
81. Ye Х-S., WongH. N. C. J. Org. Chem., 62, 1940 (1997).
82. Goldberg Yu., Sturkovich R., LukevicsE. Synth. Commun., 23, 1235 (1993).
83. Spagnolo P., Zanirato P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996, 963.
84. Frisell C., Lawesson S.-O. Oig. Synth., Coll. Vol. V, 1973, 642.
85. Camici L., Ricci A., TaddeiM. Tetrahedron Lett., 27,5155 (1986).
86. Homfeldt A.-B. Ark. Kern., 22,211 (1964).
87. Acheson R. M., MacPhee К. E., Philpott R. G., BarltropJ. A. J. Chem. Soc., 1956,698.
88. Alvarez M., Bosch J., Granados R., Ldpez F. J. Heterocycl. Chem., 15,193 (1978).
89. Fikentscher R., Briickmann R., BetzR. Justus Liebigs Ann. Chem., 1990,113.
90. Fuller L. S., Iddon B., Smith K. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1,1997, 3465.
91. LiX.-C., Sirringhaus H, Gamier E, Holmes A. B., Moratti S. C., Feeder N., Clegg W.,
Teat S. J., Friend R. H. J. Am. Chem. Soc., 120, 2206 (1998).
92. «The base-catalysed halogen dance, and other reactions of aryl halides», Bunnett J. F.
Acc. Chem. Res., 5, 139 (1972).
93. Brandsma L., de Jong R. L. P. Synth. Commun., 20,1697 (1990).
94. Karlsson J. O., Svensson A., Gronowitz S. J. Org. Chem., 49, 2018 (1984).
95. MelamedD., Nuckols C., FoxM. A. Tetrahedron Lett., 35,8329 (1994).
96. Gronowitz S., Peters D. Heterocycles, 30, 645 (1990).
97. Ohta A., Akita Y., Ohkuwa T, Chiba M., Fukilnaga R., MiyafujiA., Makata T., TaniN.,
Aoyagi Y. Heterocycles, 31,1951 (1990).
98. Pearson D. L., Tour J. M. J. Oig. Chem., 62, 1376 (1997); YeX.-S, WongH. N. C. Chem.
Commun., 1996,339; NegishiE., Xu C., Tan Z., Kotora M. Heterocycles, 46,209 (1997).
99. Allred G. D., LiebskindL. S. J. Am. Chem. Soc., 118,2748 (1996); Tamao K., Nakamura K.,
Ishii H, Yamaguchi S., Shiro M. ibid., 12469.
100. Malm J., Rehn B., Hornfeldt A.-B., Gronowitz S. J. Heterocycl. Chem., 31, 11 (1994);
Bjork P., Hornfeldt A.-B., Gronowitz S. ibid., 1161.
101. Chen 71 A., WuX., Rieke R. D. J. Am. Chem. Soc., 117,233 (1995); Rieke R. D., Kim S.-H,
WuX. J. Oig. Chem., 62,6921 (1997).
102. Camazzi С. M., Leardini R., Tundo A., Tiecco M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974,
271; Bartie M., Gore S. T, Mackie R. K, Tedder J. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1976,1636.
103. Camaggi C.-М., Leardini R., TjeccoM., Tundo A. J. Chem. Soc. (B), 1970,1683; Vemin G.,
Metzger J., Parpanyi J. Org. Chem., 40, 3183 (1975).
104. Ryang H. S., Sakurai H. J. Chem. Soc., Chem. Comun., 1972, 594; Allen D. W.,
Buckland D. J., Hutley В. G., Oades A. C., Turner J. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1977, 621; D’Auria M., De Luca E., Mauriello G., Racioppi R. Synth. Commun., 29,35
(1999).
105. Chuang С.-P., WangS.-F. Synth. Common., 24,1493 (1994); idem, Synlett, 1995,763.
106. Araneo S., Arrigoni R., Bjorsvik H.-R., Fontana E, Minisci E, Recupero F. Tetrahedron
Lett., 37,7425 (1996).
107. Hansen S. Acta Chem. Scand., 8,695 (1954).
108. WynbergH., Logothetis A. J. Am. Chem. Soc., 78, 1958 (1956).
Тиофены: реакции и методы синтеза 377
109. Gol’dfarb Ya. L., TaitsS. Z., Belen’kii L. I. Tetrahedron, 19,1851 (1963).
110. Birch S. F, McAllan D. T. J. Chem. Soc., 1951,2556.
111. Blenderman W. G., JoullU M. M., Preti G. Tetrahedron Lett., 1979, 4985; Kosugi K.,
Anisimov A. V, Yamamoto H., Yamashiro R., ShiraiK, Kumamoto T. Chem. Lett., 1981,
1341; Altenbach H.-J., Brauer D. J., MerhofG. F. Tetrahedron, 53,6019 (1997).
112. «Applications of ionic hydrogenation to organic synthesis», KursanovD. N., PamesZ. N.,
Loim N. M. Synthesis, 1974,633.
113. KursanovD. N., PamesZ. N., Bolestova G. I., Belen ’kiiL. I. Tetrahedron, 31,311 (1975).
114. Lyakhovetsky Yu., Kalinkin M., Parnes Z., Latypova E, Kursanov D. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1980, 766.
115. «Cycloaddition, ring-opening, and other novel reactions of thiophenes», Iddon B.
Heterocycles, 20, 1127 (1983); «Cycloaddition reactions with vinyl heterocycles»,
Sepulveda-Arques J., Abarca-Gonzdlez B., Medio-Simon Adv. Heterocycl. Chem., 63,
339(1995).
116. Kotsuki H., Nishizawa H, Kitagawa S., Ochi M., Yamasaki N., Matsuoka К, Tokoroyama T.
Bull. Chem. Soc. Ipn., 52, 544 (1979).
117. Helder R., Wynberg H. Tetrahedron Lett., 1972, 605; Kuhn H. J., Gollnick K. Chem.
Ber., 106,674 (1973).
118. Corral C., Lissavetzky J., Manzanares I. Synthesis, 1997,29.
119. Li Y., Thiemann T., Sawada T, Mataka S., Tashiro M. J. Org. Chem., 62, 7926 (1997).
120. Furukawa N., Zhang S.-Z, Sato S., Higaki M. Heterocycles, 44,61 (1997).
121. Furukawa N., ZhangS.-Z., Hom E., Takahashi O., Sato S. Heterocycles, 47,793 (1998).
122. WynbergH. Acc. Chem. Res., 4,65 (1971).
123. MarzinzikA. L., Rademacher P. Synthesis, 1995,1131.
124. Sato K, Arai S., Yamagishi T. J. Heterocycl. Chem., 33, 57 (1996).
125. Campaigne E., Tullar B. F. Oig. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 921; Clarke J. A., Meth-
Cohn O. Tetrahedron Lett., 1975,4705.
126. Nakayama J., Kawamura T, Kuroda K, Fujita A. Tetrahedron Lett., 34,5725 (1993).
127. GaertnerR. J. Am. Chem. Soc., 79,3934 (1951).
128. Merz A., Rehm C. J. Prakt. Chem., 338, 672 (1996); Cojfey M., McKellar B. R.,
Reinhardt B. A., Nijakowski T, Feld W. A. Synth. Commun., 26, 2205 (1996).
129- Jakobsen H. J., Larsen E. H, Lawesson S.-O. Tetrahedron, 19, 1867 (1963).
130. Allen D. W., Clench M. R., Hewson A. T, Sokmen M. J. Chem. Res. (S), 1996,242.
131. Gronowitz S., Hoffman R. A. Ark. Kemi, 15, 499 (I960), Hornfeldt A.-B. ibid., 22, 211
(1964).
132. Thorstad O., Undheim K., Cederlund B., Hornfeldt A.-B. Acta Chem. Scand., B29, 647
(1975).
133. Lantz R-, Hornfeldt A.-B. Chem. Scr., 10, 126 (1976); Hurd C. D.,Kreuz K. L. J. Am.
Chem. Soc., 72, 5543 (1950).
134. Rassu G., Spanu P., Pinna L., Zanardi F., Casiraghi G. Tetrahedron Lett., 36, 1941
(1975); «Furan-, pyrrole-, and thiophene-based siloxydienes for synthesis of densely
functionalised homochiral compounsd», Casiraghi G., Rassu G. Synthesis, 1995,607.
135. «Synthesis of amino derivatives of five-membered heterocycles by Thorpe-Ziegler cycli-
sation», Granik V. G., Kadushkin A. V, Liebscher Adv. Heterocycl. Chem., 72, 79
(1998).
136. Steinkopf W. Justus Liebigs Ann. Chem., 403,17 (1914); Steinkopf W., Hopner T. ibid.,
501,174(1933).
137. Meth-Cohn O., Narine B. Synthesis, 1980, 133.
138. Campaigne E., Monroe P. A. J. Am. Chem. Soc., 76,2447 (1954).
139. BrunettE. W., Altwein D. M., McCarthy W. C. J. Heterocycl. Chem., 10,1067 (1973).
378 Глава 14
140. «The preparation of thiophens and tetrahydrothiophens», Wolf D. E., Folkers K. Org.
Reactions, 6,410 (1951).
141. ShridarD. R, Jogibhukta M., Shanthon Rao P., Handa V. K. Synhesis, 1982,1061; Jones R. A.,
Civcir P. U. Tetrahedron, 53,11529 (1997).
142. Freeman F., Lee M. K, Lu H., WangX., Rodriguez E. J. Oig. Chem., 59,3695 (1994).
143. Feldkamp R. E, TullarB. F. Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 671.
144. Schulte К. E., Reisch J., Horner L. Chem. Ber., 95, 1943 (1962); KozJiushkov S.,
Hanmann T, Boese R., Knieriem B., Scheib S., Bauerle P., de Meijere A. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 35, 781 (1995); Alzeer J., VasellaA. Helv. Chim. Acta, 78,177 (1995).
145. Wynberg H., Kooreman H. J. J. Am. Chem. Soc., 87, 1739 (1965).
146. Taylor E. C, Dowling J, E. J. Org. Chem., 62, 1599 (1997).
147. ObrechtD., Gerber F., SprengerD., Masquelin T. Helv. Chim. Acta, 80,531 (1997).
148. McIntosh J. M., Khalil H. Can J. Chem., 53,209 (1975).
149. Nakayama J., Machida H., Saito R., Hoshino M. Tetrahedron Lett., 26, 1983 (1985).
150. Nakayama J., Kuroda K. J. Am. Chem., Soc., 115,4612 (1993).
151. Prim D., Kirsch G. Synth. Commun., 25,2449 (1995).
152. De JongR. L. P., Brandsma L. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983,1056; Otsubo T.t
Kono K, Hozo N., Miyamoto H., Aso K, Ogura E, Tanaka T., Sawada M. Bull. Chem.
Soc. Jpn., 66,2033(1993).
153. Gewald K., RennentS, Schindler R., Schafer H. J. Prakt. Chem., 337,472 (1995).
154. Rehwald M., Gewald K, Bottcher G. Heterocycles, 45,493 (1997).
155. Reddy К. И, Rajappa S. Heterocycles, 37,347 (1994).
156. Brandsma L., Verkruijsse H. D. Synth. Commun., 20,2275 (1990).
157. Kagan J., Arora S. K, Prakesh L, Ustiinol A. Heterocycles, 20, 1341 (1983).
158. Miyahara Y, Inazu T, Yashino T. J. Org. Chem., 49,1177 (1984).
15
ФУРАНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
фуран
Фураны [1] — летучие, довольно устойчивые соединения, обладающие прият-
ным запахом. Сам фуран — легко доступное, слабо растворимое в воде соедине-
ние — имеет большое практическое применение в качестве предшественника
широко применяемого растворителя тетрагидрофурана (ТГФ). Фуран получают
декарбонилированием в газовой фазе фурфурола (2-формилфурана, фуран-2-
карбоксальдегида), который производят в больших количествах действием кис-
лот на растительное сырье, главным образом на овсяные отруби или овсяные
хлопья. Таким образом он и был впервые получен в 1831 г., и его название про-
исходит от латинского слова furfur, что означает отруби; впоследствии в 1870 г.
отсюда возникло и название фуран.
периллен
аскорбиновая кислота
(витамин С)
фурфурилтиол
Ароматическая система фуран, хотя и не найдена в продуктах метаболизма
животных, широко распространена во вторичных метаболитах растений, осо-
бенно терпеноидах: простейший пример — периллен. Витамин С (аскорбино-
вая кислота) представляет собой соединение со степенью окисления тетрагид-
рофурана, хотя оно существует в таутомерной форме ненасыщенного лактона.
Обычно соединения, содержащие тиольные группы, обладают неприятным
запахом, однако аромат жареного кофе обусловлен присутствием в нем фурфу-
рилтиола. Некоторые производные 5-нитрофурфурола используются в качестве
химиотерапевтических препаратов, например, бактерицидный препарат нитро-
фуразон (фурациллин). Один из наиболее коммерчески успешных медицин-
ских препаратов — ранитидин — используют для лечения язвы желудка.
o2n
NNHCO.NH2
нитрофуразон
380
Глава 15
15.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Среди трех пятичленных систем с одним гетероатомом, рассмотренных в этой
книге, фуран представляет собой «наименее ароматическое» соединение и, как
таковой, проявляет наибольшую склонность к реакциям присоединения. Это
верно в отношении как взаимодействия с обычными электрофильными реаген-
тами, используемыми в реакциях замещения, рассмотренных в этом разделе, так
и процессов типа реакции Дильса—Альдера (разд. 15.8).
15.1.1. Протонирование
Сам фуран и простые алкилфураны относительно устойчивы кдействию водных
растворов минеральных кислот, однако фуран мгновенно разлагается под дей-
ствием концентрированной серной кислоты или кислот Льюиса, например
хлорида алюминия. Фуран медленно реагирует с хлороводородом либо в виде
концентрированного водного раствора, либо в растворителе, не содержащем
гидроксильных групп. Нагревание с разбавленными минеральными кислотами
вызывает гидролитическое размыкание фуранового кольца.
«-протонированный
катион, приводящий
к а-обмену
Р-протонированный катион
продукты
раскрытия цикла
Н
О-протонированный
катион присутствует
в меньшей степени
Значение рА^ для О-протонированного фурана не определено, но, вероятно,
основность его значительно ниже основности алифатических эфиров. На свету
происходит катализируемое кислотами дейтерирование [2]; 3/4-дейтерофураны
не обнаружены, так как, несмотря на то, что p-протонирование происходит,
образующийся катион, по-видимому, очень чувствителен кдействию воды, что
приводит к гидролитическому раскрытию цикла. Величина рА^ = —10 была
определена д ля 2-протонирования 2,5-ди-тирети-бутилфурана, в то время как для
незамещенного фурана эта величина составляет около —13 [3]. С,С-Протониро-
ванный катион, устойчивый в растворе, образуется при обработке 2,5-ди-мрем-
бутилфурана концентрированной серной кислотой [3,4].
15.1.1.1. Реакции протонированных фуранов
При гидролизе (или алкоголизе) фуранов первоначально образуются катионы,
которые вступают с водой (или спиртами) в реакции нуклеофильного присоеди-
нения, превращаясь в ациклические 1,4-дикарбонильные соединения или их
производные. Этот процесс обратен реакции, лежащей в основе одного из глав-
ных способов синтеза фуранов (разд. 15.12.1.1). Диальдегид янтарной кислоты
нельзя получить из незамещенного фурана, возможно, из-за его повышенной
реакционной способности в условиях гидролиза, однако некоторые алкилфура-
ны могут быть вполне успешно превращены в 1,4-дикарбонильные соединения
Фураны: реакции и методы синтеза
381
и это может служить хорошим методом их синтеза; в дальнейшем из них можно
получать циклопентеноны [5]. Другие пути превращения фуранов в 1,4-дикар-
бонильные соединения заключаются в гидролизе 2,5-диалкокситетрагидрофу-
ранов (разд. 15.1.4) и в разнообразных окислительных процессах (разд. 15.2).
1,5%-ная HCI, МеОН
кипячение, 1 день
водн. АсОН, НВг
100*0,7 дней
Me 90%
40%
15.1.2. Нитрование
Чувствительность фуранов не позволяет использовать концентрированную кис-
лотную нитрующую смесь. При взаимодействии фурана или замещенных фура-
нов [6] с ацетилнитратом первоначально образуются неароматические аддукты,
в которых образованию продуктов замещения препятствует процесс нуклео-
фильного присоединения ацетата к катионному интермедиату, обычно [7] по
положению 5 [8]. Ароматизация с потерей уксусной кислоты, приводящая к
образованию нитропроизводного, происходит под действием растворителя;
наилучшие результаты достигаются при использовании слабого основания,
такого, как пиридин [9]. Дальнейшее нитрование 2-нитрофурана дает 2,5-ди-
нитрофуран в качестве основного продукта реакции [10].
Оконц.НМОз, Ас2О
-5‘С
и 60%
15.1.3. Сульфирование
Фуран и алкилфураны разлагаются под действием обычных сильных кислот,
однако можно использовать комплекс пиридинсульфотриоксид, под действием
которого происходит дизамещение фурана даже при комнатной температуре
[11].
С1(СН2)2С1, 20 *С
3 дня
60%
HO3S
SO3H
15.1.4. Галогенирование
Фуран энергично реагирует с хлором и бромом при комнатной температуре с
образованием полигалогенированных соединений, но не реагирует с иодом.
В более контролируемых условиях можно получить 2-бромфуран [12]; реакция,
382
Глава 15
по-видимому, протекает через образование 1,4-дибром- 1,4-дигидроаддукта,
поскольку такие частицы были действительно обнаружены при низкой темпера-
туре с использованием спектроскопии ПМР [13]. В реакции с бромом в
диметилформамиде при комнатной температуре гладко образуются 2-бром- и
2,5-дибромфураны [14].
-НВг,
Если бромирование проводят в метаноле, то улавливание интермедиата за
счет присоединения спирта по положению 5 с последующим метанолизом
2-бромида приводит к образованию 2,5-диалкокси-2,5-дигидрофуранов в виде
смеси цис- и /иранс-изомеров [15], восстановление которых часто используют в
синтезе 1,4-дикарбонильных соединений — незамещенное соединение эквива-
лентно янтарному диальдегиду [16], а нагревание с тиофенолом или фенилсуль-
фоновой кислотой в кислой среде дает 2-серосодержащие фураны [17]. 2,5-Ди-
алкокси-2,5-дигидрофураны также можно получить электрохимическим
окислением в спиртовых растворителях [15, 18] или удобным окислителем —
монопероксифталатом магния в метаноле [19] (см. также «Реакции с окислите-
лями», разд. 15.2).
Вг2, МеОН
77%
Присущая фурановым ядрам высокая реакционная способность может быть
продемонстрирована на примере реакции фурфурола с избытком галогена, при-
водящей к образованию «мукогалогеновых» кислот; мукобромная кислота реа-
гирует с формамидом, давая 5-бромпиримидин [20]. В контролируемых же усло-
виях метилфуроат можно непосредственно превратить в его 5-монобром- или
4,5-дибромпроизводные, гидролизом и декарбоксилированием последнего
можно получить 2,3-дибромфуран [21]; при бромировании фуран-3-карбоновой
кислоты образуется 5-монобромкислота [22].
5Вг2
Н2О, О *С -»нагревание
94%
мукобромная кислота
HCONH2, 185 *С
60%
15.1.5. Ацилирование
Для ацилирования фуранов по Фриделю-Крафтсу ангидридами или галогенан-
гидридами карбоновых кислот обычно необходимо присутствие кислоты Льюи-
са (часто трифторида бора), хотя реакция с ангидридом трифторуксусной кисло-
Фураны: реакции и методы синтеза
383
ты не требует катализатора. Было показано, что при ацилировании фуранов в ус-
ловиях катализа хлоридом алюминия a-положение проявляет реакционную
способность, в 7 • 104 раз большую, чем реакционная способность 0-положения
[23]. З-Алкилфураны замещаются главным образом по положению 2 [24];
2,5-диалкилфураны могут быть проацилированы по 0-положению, хотя обычно
с большим трудом.
DMF, РОС13
н ^водн.К2СОз^О ‘С ->100 ‘С
76%
Me
(/BuCO)2O
BF3.Et2O, 0 'С _
30% *
О
Форматирование фуранов по Вильсмейеру обеспечивает удобный подход к
формилфуранам [25], хотя не меньшую роль играют легкая доступность фурфу-
рола в качестве исходного материала, а также важны методы, включающие лити-
ирование фуранов (разд. 15.4.1). Формилирование замещенных фуранов проис-
ходит согласно правилу предпочтительного образования а-замещенных произ-
водных, несмотря на все другие факторы; так, и 2-метилфуран, и метиловый
эфир фуран-3-карбоновой кислоты [27] дают 5-альдегид, а 3-метилфуран
превращается главным образом в 2-альдегид [28].
15.1.6. Алкилирование
Алкилирование фурана и его производных по Фриделю—Крафтсу обычно не
проводят, так как в присутствии катализатора они полимеризуются и, кроме то-
го, подвергаются полиалкилированию. Примеры препаративного использова-
ния реакции включают: получение 2,5-ди-тире/и-бутилфурана [29] из фурана или
фуранкарбоновой кислоты [30] и изопропилирование метилфуроата с двойным
замещением по положениям 3 и 4 [28].
t-BuBr
SiO2, Ыа2СОз
20 °C—» 78 ‘С
51%
CI3CCHO, ZnCI2
АсОН, 20 °C
44%
СС!3
О^/н
15.1.7. Конденсация с альдегидами и кетонами
Эти реакции катализируются кислотами; обычно образующийся в качестве ин-
термедиата фурфуриловый спирт вступает в дальнейшие реакции, но некоторые
из промежуточных спиртов, например 2-(3,3,3-трихлор-1-гидрокси)этилфуран,
удается выделить. Макроцикл можно получить при конденсации с ацетоном
[32] с использованием последовательности превращений, аналогичных описан-
ным для пиррола (разд. 13.1.7).
15.1.8. Конденсация с иминами и иминиевыми солями
Ранее попытки ввести незамещенный фуран в реакцию Манниха не увенчались
успехом, хотя моноалкилфураны вступают в эту реакцию обычным образом [33],
однако при взаимодействии незамещенного фурана с предварительно получен-
384
Глава 15
ной иминиевой солью обычное 2-замещение идет при комнатной температуре
[34].
(Me2N)2CH2
AcCI, MeCN,20*C
66%
CH2O, водн. Me2NH
Me «/o Me
Позднее использование фуранборных кислот позволило проводить реакцию
Манниха с получением как а-, так и р-замещенных производных и даже исполь-
зовать в реакции первичные амины [35].
Чо/^в(ОН)2
Ph2CHNH2, НО2ССН=О
СН2С12,Н2О, 20‘С
81% **
15.1.9. Меркурирование
Меркурирование происходит очень легко с замещением атома водорода или
диоксида углерода в кислотах [36].
Ме
/Г“/ НдС12
И Ч водн- MeQH,20 С
95%
86%
водн. НдС12
нагревание
CO2Na
15.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
При электрохимическом окислении фуранов или окислении их бромом в мета-
ноле образуются 2,5-диалкокси-2,5-дигидрофураны (разд. 15.1.4), а циклопри-
соединение синглетного кислорода будет обсуждено в разд. 15.8. Реакция фура-
на с карбоксилатами свинца(1У) ведет к образованию 2,5-диацилокси-2,5-ди-
гидрофуранов с хорошими выходами [37].
Родственные процессы приводят к получению ациклических ^-ненасыщен-
ных 1,4-дионов в виде Е- и Z-форм при использовании таких реагентов, как
бром в водном ацетоне, л-хлорпербензойная кислота или гипохлорит натрия;
пример представлен ниже [30]. Даже бут-2-ен-1,4-диальдегид (малеиновый аль-
дегид) можно получить при окислении диметилдиоксираном [38], а комплекс
мочевины с пероксидом водорода в присутствии катализатора — метилтриокси-
да рения(УП) — окисляет фурановое кольцо с образованием цнс-ендионов [39],
как показано ниже:
(H2N)2CO.H2O2
MeReO3
СН2С12, 20* С
87%
f-B
водн. NaOCI t-
t-Bu HCI, CH2CI2,20* С
Л к
f-Bu Мб'о'й
О
О
85%
Некоторые окислители, например тетраоксид рутения, полностью разру-
шают фурановое кольцо; при окислении 2-замещенного фурана только один
атом углерода исходного гетероцикла удаляется в виде карбоновой кислоты,
причем чувствительная функциональная группа в боковой цепи не затрагива-
ется [40].
Фураны: реакции и методы синтеза
385
15.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Простейшие фураны не вступают в реакции присоединения или замещения с
нуклеофилами. Нитрозаместители активируют замещение атома галогена так
же, как и в химии бензола, и методология викариозного нуклеофильного заме-
щения (разд. 2.3.3) также находит применение в химии фуранов [41].
CICH2SO2Ph
КОН, NH3 (жидк.)
74% **
15.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
15.4.1. Депротонирование С-водорода
Металлирование алкиллитием селективно идет по a-положению; действитель-
но, металлирование фуранов — один из самых ранних примеров [42] известных
в настоящее время реакций металлирования ароматического кольца. Предпоч-
тительность а-депротонирования прекрасно иллюстрируется тем, что 3-литйй-
фуран, полученный из 3-бромфурана путем обмена галоген/металл при —78 *С
равновесно превращается в более устойчивый 2-литийфуран при повышении
температуры до более чем —40 ’С [43]; в более жестких условиях возможно полу-
чение 2,5-дилитийпроизводных фурана [44].
Диизопропиламид лития может вызывать Сф-депротнирование 3-галогено-
фуранов [45]. При взаимодействии фуранкарбоновой кислоты с двумя эквива-
лентами диизопропиламида лития идет селективное образование соединения,
литиированного по карбоксильной группе и по положению 5 [46], в то время как
при использовании «-бутиллития проявляется оряю-эффект карбоксильной
группы и реакция идет по карбоксильной группе и положению 3 [47].
(MeS)2
94%
Me3SiCI
87%
386
Глава 15
Металлирование фуранов по положению 3 также было описано в случае
использования таких способствующих р/яяо-литиированию заместителей, как
2-бис(диметиламино)фосфатный [48] и 2-оксазолиновый [49], а 3-гидроксиме-
тильная группа активирует литиирование по положению 2 [50]. При наличии в
положении 2 группы, не обладающей ориентирующим действием, литиирова-
ние идет по положению 5 и образуются 2,5-дизамещенные фураны, однако
выбор условий литиирования может оказать более существенное влияние, чем
рр/яо-ориентирующее действие заместителей, как показано ниже [51]:
‘О >=N
' Me
Me
78%
n-BuU
THF, НМРА,-78’С ЕН
Синтетически важное региоселективное 5-литиирование 3-формилфурана
[52] может быть достигнуто в результате первоначального присоединения морфо-
лида лития к альдегиду и последующего литиирования по положению 5, приводя-
щих к образованию 2-замещенных 4-формилфуранов, как показано ниже [53]:
сно
морфолин, n-BuLi
THF, -78 ’С
15.5. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ФУРАНОВ
15.5.1. Литийорганические производные
Металлирование по положению 3 может быть достигнуто путем обмена ме-
талл/галоген. Большая стабильность а-карбаниона проявлется в селективном
монообмене в 2,3-дибромфуране атома брома в а-положении [28, 54].
Существует множество примеров использования 2- и 3-литийфуранов в реакциях
с разнообразными электрофильными реагентами, такими, как альдегиды и кетоны
[42,55], а также галогениды [56]. Было показано, что при обработке 2-литийфура-
на хлоридом меди(П) образуется 2,2'-бифуран [57], а при взаимодействии с триал-
килборанами получают бораты, дальнейшая обработка которых галогенами слу-
жит прекрасным методом введения алкильных групп в a-положение фурана [58].
Фураны: реакции и методы синтеза
387
Взаимодействие 3-литийфурана, наилучшим образом получаемого [59] из
3-бромфурана, с бис(триметилсилил)пероксидом позволяет напрямую синтези-
ровать триметилсилиловый эфир 3-гидроксифурана [60]. Окислением эфиров
2-боронатов получают 2-бутенолиды (разд. 15.12.1) [61]. Фуран-2- и фуран-
3-борные кислоты синтезируют путем взаимодействия соответствующих литии-
рованных производных с трибутилборатом обычным способом [62].
15.5.2. Реакции сочетания, катализируемые палладием
Палладиевые катализаторы используют для введения арильных групп в фурано-
вое кольцо [63] либо замещением атома водорода, либо через борные кислоты
[64], а также для проведения алкенилирования по типу реакции Хека, опять же
по положению 2 [65], через «окислительный» тип палладирования (ср. разд.
2.7.2.1).
____,В(ОН)2
Pd(PPh3)4
водн. NaHCQs, DME
нагревание
81% **
При катализе палладием(О) происходит региоселективное замещение атома
брома в положении 2, а не 3 [66].
n-Bu3SnCH2CH=CH2
Pd(PPh3)4, DMA, 90 *С
73% **
М
Как 3-(три-«-бутилстаниил)фураны, так и 3,4-бис(три-н-бутилстаннил)фу-
раны и 3,4-бис(три-н-силил)фураны детально изучены; их использование
обеспечивает широкий простор для получения разнообразных 3-замещенных и
3,4-дизамещенных фуранов, как показано ниже [67]:
SiMe3 Me3SL J PhB(OH)2, Pd(PPh3)4 Me3Si .Ph \ .Ph
l2, CF3CO2Ag У-Z Na2CO3 V-Z |2, CF3CO2Ag HC=C(CH2)2OH, Pd(PPh3)4 Y—Z
THF,-78 C* U \\ MeOH, PhMe, кипячение H \\ THF,0*C Cui, Et3N, MeCN, кипячение// \\
96% 77% 67% 100% *
77%
100%
2,3-Бис(триметилсилил)фуран в жестких условиях превращается в 2,4-изо-
мер, представляющий собой ценный интермедиат для дальнейших манипуля-
ций [68]
388
Глава 15
Me3SL SiMe3 Me3Si. MegSi. Me3Si.
У-/ 160 "C, (CF3CO)2O V-Л n-BuLi Y-n ЬАдОгССРз Vr
// \\ CF3CO2H,CCI4 // \\ гексан, THF, 20-CBnBr // \\ THF,-78'C // 1
80% ** *82% *Bn**X0Z4SiMe3 74% *
15.6. РЕАКЦИИ CO СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Реакции фуранов со свободными радикалами (ср. разд. 2.4.2) в качестве
применяемых в синтезах процессов изучены мало; арилирование [69] и алкили-
рование [70] проходят селективно при облучении. При выдерживании с
дибензоилпероксидом фуран превращается в смесь стереоизомерных продуктов
1,4-присоединения.
15.7. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Тетрагидрофуран получают из фурана гидрированием в присутствии никеля
Ренея. Это лучший способ восстановления фурана, хотя реакция иногда сопро-
вождается гидролитическим расщеплением связи С—О с раскрытием цикла.
Большинство фуранов не удается восстановить при использовании металла в
аммиаке, однако фуранкарбоновые кислоты [71] и третичные амиды [72] в этих
условиях дают дигидропроизводные.
о
^О^СОгН
3Li, NH3 водн.
МеОН
90%
СОгН
—< Na, водн. NH.
/-ргОИ r CH2N2
85%
15.8. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ)
Фуран вступает в реакции [4 + 2]-циклоприсоединения с такими мощными дие-
нофилами, как, например, малеиновый ангидрид [73], и эта реакция была
одним из наиболее ранних описанных примеров реакции Дильса-Альдера [74].
Выделенный аддукт представляет собой экзо-изомер [75], как было показано, он
является термодинамическим продуктом, тогда как эндо-изомер — кинетиче-
ский продукт, а процесс циклоприсоединения легко обратим [76].
н н
с=с=сх
EtO2C PhH CO2Et
20 *С, 1 день
"* 87%
Фуран также вступает в реакцию циклоприсоединения с алленами [77] и с та-
кими простейшими диенофилами, как акрилонитрил и акрилат (особенно в
присутствии иодида цинка) [78], а также с эфирами малеиновой и фумаровой
кислот при проведении реакции при высоком давлении [79]. Этот прием также
может быть использован для заметного увеличения реакционной способности
2-метоксифурана и 2-ацетоксифурана в отношении диенофилов [80]. Катализ
Фураны: реакции и методы синтеза
389
кислотами Льюиса также существенно ускоряет реакции Дильса—Альдера с уча-
стием фурана [81]. При проведении реакций при высоких температурах алкины
[82] и даже электроноизбыточные алкены [83] присоединяются к фурану.
Очевидно, что 2-формилфуран менее эффективен в качестве элекгроноиз-
быточного диена в нормальной реакции Дильса—Альдера, чем соответствую-
щий диметилгидразон, хотя в последнем случае образуются только производные
бензола в результате раскрытия цикла [84].
Существует много примеров использования реакции Дильса—Альдера с
участием фурана для построения сложных структур [85]; два наиболее ярких
примера приведены ниже. В первом из них первоначально образуется аддукт
Дильса-Альдера в результате взаимодействия одного из фурановых колец с
диметилацетилендикарбоксилатом, а оставшаяся диенофильная двойная
связь аддукта вступает затем в реакцию циклоприсоединения еще с одним фу-
рановым кольцом [86]. Во втором примере из другой молекулы, содержащей
два фурановых цикла, и соединения с двумя диенофильными двойными связя-
ми образуется сложное пентациклическое соединение, родственное природ-
ным [87].
МеОгССэССОгМе
EtgO, 20 ‘С, 3 недели
71%
О
СНС!3, 5-105 кПа, 20‘С
95%
Циклоприсоединение 2-оксиаллильных катионов [88] также широко
используется для синтеза замещенных фуранов и полициклических соединений
[89]. В качестве примера можно привести введение ацетилметильных групп в
a-положение фурана [90].
Et3N
390
Глава 15
Описано много примеров участия фурана во внутримолекулярных реакциях
Дильса-Альдера [90]. Пример, приведенный ниже, показывает, что такие реак-
ции могут протекать в довольно мягких условиях [92]. Даже неакгивированные
алкены могут вступать во внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера с
фураном [93].
CH2=CHSO2CI
Et3N,THF
0*С->20*С
90%
Фураны также вступают в реакции циклоприсоединения с синглетным кис-
лородом [94]. Эта реакция лежит в основе некоторых синтезов высокоокислен-
ных соединений, например 5-гидрокси-2(5Н)-фуранонов (4-гидроксибут-2-
енолидов, см. разд. 15.12), структурный фрагмент которых встречается в некото-
рых природных соединениях. Присоединение к 3-замещенным фуранам в при-
сутствии пространственно затрудненных оснований [95] или к 2-триалкилси-
лил-4-замещенным фуранам [96, 97] напрямую приводит к 4-замещенным
5-гидрокси-2(5Н)-фуранам, как показано ниже. 5-Замещенные фураноны
также дают 5-гвдрокси-2(5Н)-фураноны с потерей альдегидного атома углерода
[98]. Особенно изящным примером служит реакция 2-фуранкарбоновой
кислоты, которая с количественным выходом при декарбоксилировании пре-
вращается в моноальдегид малеиновой кислоты (циклический полуацеталь
2-4-оксобут-2-еновой кислоты) [99].
Известно несколько примеров, когда винилфураны принимают участие в
реакциях внутримолекулярного циклоприсоединения в качестве 4л-компонен-
тов [100], как показано ниже [101]. Вообще, для таких внутримолекулярных
процессов характерны низкие выходы, поскольку межмолекулярные реакции
конкурируют с более вероятными внутримолекулярными, а введение объемно-
го заместителя в a-положение молекулы способствует межмолекулярным
процессам [102].
15.9. ФОТОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Циклоприсоединение диарилкетонов и некоторых альдегидов по 2,3-двойной
связи проходит региоселективно и приводит к образованию оксетанодигидро-
Фураны: реакции и методы синтеза
391
фуранов; в условиях протонного катализа ацетальная связь расщепляется и
получаются 3-замещенные фураны [103].
15.10. С-Х-ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА;
РЕАКЦИИ С УЧАСТИЕМ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ
При нуклеофильном замещении атома галогена в фурфурилгалогениде часто
образуется смесь соединений в результате прямого замещения, с одной сторо-
ны, и замещения с нуклеофильным присоединением по положению 5, с другой
[104]; второй процесс идет через образование неароматического интермедиата,
который затем изомеризуется в ароматическое соединение.
В присутствии анион-стабилизирующих групп возможно депротонирование
а-алкильных заместителей фурана. Образование таких анионов в боковой цепи
приводит к ациклическим аллененолятам, которые в присутствии избытка ли-
тиирующего агента подвергаются вторичному литиированию, как показано на
приведенном ниже примере [105]:
15.11. ФУРАНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
По легкости декарбоксилирования фуранкарбоновые кислоты (и их эфиры) не
предсталяют ничего необычного. Диоксид углерода легко удалаяется [106] как из
а-, так и из 0-кислот, а процесс предположительно идет через образование про-
тонированных по кольцу интермедиатов, причем декарбоксилирование анало-
гично таковому для 0-кетокислот, по крайней мере, в тех случаях, когда не
используется медь.
MeOgC COgMe
/ГЛ Na0H
// \\ водн. EtOH, О Г
81%
НОгС COgMe СО2М©
у U Си, нагревание П и
96% Чо2
392
Глава 15
Нитрование 3-фуранкарбоновых кислот идет обычным образом по положе-
нию 5 [107]. а-Кислоты иногда подвергаются ш/со-замещению с декарбоксили-
рованием [108]; так, например, при нитровании 2-фуранкарбоновой кислоты
образуется 5-нитропроизводное с примесью 2,5-динитрофурана [109].
СО2Н СО2Н Me Me
___/ КОНЦ. HNO3 ---/ —_/ КОНЦ. HNO3 ,-----/
О AC80.J5f.oy>. JTX\ [Г\ #4
60% О2М^О/ Хо>^С02Н 30%
15.12. ОКСИ- И АМИНОФУРАНЫ
15.12.1. Оксифураны
2-Гидроксифураны существуют, вообще говоря, в неопределимо низких кон-
центрациях в таутомерном равновесии, содержащем формы 2(5Н)-фуранона и
2(ЗН)-фуранона. Например, ангеликовые лактоны мотуг находиться в равнове-
сии при обработке органическими основаниями, причем более устойчив р-изо-
мер; в целом химия 2-оксифуранов — это скорее всего химия ненасыщенных
лактонов. В менее изученных 3-гидроксифуранах также преобладает таутомер-
ная карбонильная форма.
Многие природные соединения [ПО] и природные душистые вещества [111]
содержат фрагменты фуран-2-она, что породило большое число синтетических ра-
бот [112]. В номенклатуре этих природных соединений в основном используют на-
звание «бутенолид» и они рассматриваются как производные 4-гидроксибутено-
вой кислоты, а не фурана, например, тетроновая кислота — З-гидроксибут-2-ено-
2-гидрокси-5-метилфуран а-ангеликовый р-ангеликовый
(не обнаружен) лактон лактон
тетроновая кислота
Бутенолиды могут быть превращены в фураны в результате частичного вос-
становления с последующей дегидратацией [113].
HC(OEt)3
SnCI4, -40 ‘С -> 10 *СГ
90%
Синтоны, используемые для построения бутенолидов, включают в себя
2-триметилсилилоксифуран [114], который реагирует с электрофилами по поло-
жению 5 фурана, и аналогичные производные олова и бора, которые реагируют с
электрофилами по положению 3 за счет контроля с помощью хелатирования [116].
OTMS
Me3SiCI
_ZnCI2, Et3N
** 55%“*
Sn(OTf)2
N -этилпирролИДИН Г.—г\
•78'С // \\
55% XQ/^OSnOTf
С5НцСН=О
TMEDA
-78‘С-> 20'С
95%
Фураны: реакции и методы синтеза
393
2-трет-Бутоксифуран, получаемый при взаимодействии 2-литийфурана с
тире/и-бутилпербензоатом [117], может быть литиирован по положению 5; по-
следующая реакция с карбонильной компонентой и гидролиз с дегидратацией
приводят к образованию алкилиденбутенолидов [118].
n-BuLi
Et2O, -40 *С
n-PrCHO
--4QJg_-±
ОМЗи
TsOH кат.
0 "Cr водн. THF, 20'С H
45%
•О^°
n-Pr
2-Триметилсилилфураны превращаются в бутенолиды при окислении над-
кислотами [119].
С10Н21
С10Н21
\--- МеСО3Н
// \\ NaOAc, CH2CI2
Sr'SiMea 91%
2-Метокси- и 2-ацетоксифураны получают из 2,5-диметокси- и 2,5-диаце-
токси-2,5-дигидрофуранов (разд. 15.1.4) в результате кислотно-катализируемо-
го элиминирования [120 ]. Они вступают в реакции циклоприсоединения Диль-
са-Альдера; образующиеся при этом аддукты затем могут быть превращены в
производные бензола в процессе кислотно-катализируемого раскрытия цикла.
3,4-Дигидроксифуран не удается обнаружить в таутомерном равновесии между
моноенольной и дикарбонильной формами; диметиловый эфир ведет себя как
обычный фуран, легко подвергается электрофильному замещению по а-поло-
жению(ям) [121], а также вступает в реакцию Дильса—Альдера [122].
2,5-Бис(триметилсилилокси)фуран получают из янтарного ангидрида; он также
легко вступает в реакцию Дильса—Альдера [123]. Как 2-, так и 3-тиолы можно
получить при взаимодействии литиированных фуранов с серой; в каждом случае
в таутомерном равновесии преобладает тиольная форма [124].
15.12.2. Аминофураны
В литературе опубликовано настолько мало работ, в которых описана химия
аминофуранов, что трудно сделать какие-то обобщения по их реакционной спо-
собности. Это, по-видимому, обусловлено тем, что незамещенные аминофура-
ны слишком неустойчивы и не могут быть выделены, однако 2-ациламинофура-
ны, а также другие замещенные аминофураны описаны [125]. Метиловый эфир
2-аминофуран-5-карбоновой кислоты — относительно устойчивый 2-аминофу-
ран, что обусловлено наличием сопряженной сложноэфирной труппы в поло-
жении 5; это соединение вступает в реакции Дильса—Альдера обычным образом
(ср. разд. 15.8) [126].
Н2, Pd/CaCO3
NO2 63%
СО2Ме
НО СО2Ме
394
Глава 15
15.13. СИНТЕЗЫ ФУРАНОВ
Фурфурол и фуран, получаемый из фурфурола декарбонилированием в газовой
фазе, легко доступны и используются в качестве исходного материала для син-
теза многих фурановых производных. Фурфурол производят [127] из ксилозы,
получаемой, в свою очередь, из пентозанов — полисахаридов, экстрагируемых
из растительного сырья, например из кочерыжек кукурузных початков и рисо-
вой шелухи. При кислотном катализе происходит, в конечном счете, потеря трех
молекул воды; реакция проходит с очень хорошим выходом. Точный ход собы-
тий в этом многостадийном процессе досконально не известен, однако доволь-
но приемлемая последовательность приведена ниже [128]. Подобным образом
при дегидратационной циклизации фруктозы образуется 5-гидроксиметилфур-
фурол [129].
(С5Н8О4)п
пентозаны
ксилоза
Н3О+
100 'С
-fe-
фурфурол
< - 2Н2О
сно
15.13.1. Синтез кольца
Существует много методов синтеза фуранов, но большинство из них представ-
ляет собой варианты основного метода — дегидратационной циклизации
1,4-дикарбонильных соединений.
15.13.1.1. Из 1,4-дикарбонильных соединений
1,4-Дикарбонильные соединения в присутствии кислот циклизуются с отщеп-
лением воды и образованием фуранов
Синтез Пааля - Кнорра
Наиболее широко используемым методом синтеза фуранов служит циклизация
с отщеплением воды 1,4-дикарбонильных соединений, которые являются ис-
точником всех атомов углерода и атома кислорода, необходимых для построе-
ния фуранового цикла. Обычно синтез проводят в кислой неводной среде [130],
благоприятствующей отщеплению воды. Процесс включает присоединение
енольного кислорода одной из карбонильных групп к углеродному атому второй
карбонильной группы и завершается отщеплением воды [131]
Фураны: реакции и методы синтеза
395
Необходимые 1,4-дикарбонильные соединения получают различными
способами [132]. В качестве примеров можно привести следующие реакции:
алкилирование иминов 2-алкоксиаллилгалогенидами (эквивалентами 2-галоге-
нокетонов) [133], присоединение анионов 0-кетоэфиров к нитроалкенам с
последующей реакцией Нефа [134] и карбонилирование ацеталей 2-замещен-
ных акролеинов в присутствии родиевых катализаторов [135]. Диальдегид (в ви-
де моноацеталя), необходимый для синтеза диэтилового эфира фуран-3,4-ди-
карбоновой кислоты, получают в результате двух последовательных конденса-
ций Кляйзена диэтилового эфира янтарной кислоты с этилформиатом, как
показано ниже [136]:
HCO2Et HC(OEt)3 EtO2C CO2Et Na EtO2C. CO2Et KOHU.H2SO4Et°2? ,CO2Et
(СНаСЗДа^ »НССУЯ*. 50^ >
65% (EtO)2HC °™ (ЕОДНС У ™ I
0 H
‘О'
15.13.1.2. Из у-гидрокси-а,р-ненасыщенных карбонильных соединений
у-Гидрокси-а,p-ненасыщенные карбонильные соединения претерпевают цик-
лизацию с отщеплением воды и образованием фуранов в присутствии мине-
ральных кислот или кислот Льюиса
В качестве простого примера можно привести реакцию окисления цис-бут-2-
ен-1,4-диола, в результате которой образуется гидроксиальдегид, циклизую-
щийся в фуран:
носн2 сн2он
К2Сг2Оу
H2SO4, 90 *С
62% **
Более сложные 4-гидроксиенали и 4-гидроксиеноны получают различными
способами, например, либо из алкинов [138], либо чаще из эпоксидов [139], при
этом иногда нет необходимости выделять гидроксиеноны [140], либо в результа-
те конденсации Хорнера—Вадсворта-Эммонсона р-кетофосфонатов с а-ацеток-
сикетонами [141]. Ацеталь [142], эфир тиенола [143] или терминальный алкин
[144] могут служить эквивалентами карбонильной группы. Некоторые из пере-
численных примеров представлены ниже:
396
Глава 15
л-виЛ/°Нн2
H-ии—< катализатор
HCsCCfOEtta EtM9BrM n-BuCH=O > Линдлара
64% 'Х 82%>
CH(OEt)2
Ви / \ 3N H2SO4
CH(OEt)2 100-С
Н о 70%
Н
15.13.1.3. Из алленилкетонов
Алленилкетоны циклизуются в фураны в присутствии ионов металлов либо в ус-
ловиях катализа нульвалентным металлом
Алленилкетоны, используемые для циклизации в фураны, либо легко
предварительно синтезируют [145], либо генерируют in situ ацилированием
силилалленов [146], либо получают в условиях катализа палладием(О) изоме-
ризацией сопряженных [147] или несопряженных [148] алкинилкетонов. За-
мыкание цикла катализируют соединения серебра [142] или палладия
[148,149] ацилированием силилалленов напрямую приводит к фурану [142].
В присутствии воды катализируемая двухвалентным палладием циклизация
Р,у-алкинилкетонов идет предположительно через образование енола, а не
аллена [149]. 1,2,3-Триенил-4-олы также циклизуются с образованием фура-
нов [150].
Фураны: реакции и методы синтеза
397
15.13.1.4. Из а-галогенокарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений
а-Галогенокарбонильные соединения реагируют с 1,3-дикарбонильными сое-
динениями в присутствии оснований (но не аммиака, ср. разд. 13.18.1.3) с обра-
зованием фуранов
Синтез Фейста- Бенари
Этот классический синтез основывается на первоначальной альдольной кон-
денсации по карбонильному атому углерода 2-галогенокарбонильной компо-
ненты. Циклизация происходит путем внутримолекулярного замещения галоге-
на енольным атомом кислорода; в некоторых случаях [151] удается выделить
промежуточно образующиеся соединения, что служит подтверждением такого
механизма процесса.
выделен
Важно отличать этот синтез от алкилирования енолята 1,3-дикарбонильно-
го соединения 2-галогенокетоном, при котором происходит замещение гало-
гена с образованием 1,4-дикарбонильного соединения, способного к дальней-
шей циклизации [152]. По-видимому, отличие заключается в более высокой
реакционной способности альдегидной группы в случае реакции Фейста—Бе-
нари.
При присоединении аниона 1,3-дикарбонильного соединения к алле-
нилсульфониевой соли с последующим замещением енолятом диметил-
сульфида после перемещения двойной связи в цикл образуется фуран
[153].
398
Глава 15
Me 81%
NaOEt
EtOH,
кипячение
4-Пентиноны могут быть превращены в фураны под действием тлре/л-бути-
лата калия [154] или метоксида бензилтриметиламмония [155]. Катализируемое
основаниями 2-алкилирование 1,3-дикарбонильных соединений пропаргилга-
логенидами с последующей циклизацией происходит in situ по типу 5-экзо-диг-
процесса [156].
NaOEt
EtOH, DMF
20'С
79%
15.13.1.5. Другие методы
В качестве другого использования 4-пентинонов можно привести их катализи-
руемое палладием арилирование, приводящее in situ к циклизации с образовани-
ем 2,5-дизамещенных фуранов [157]
СН2СО2Ме
Pd(PPh3)4, К2СО3
DMF, 100 ‘С
—
/л
АгНгСГ^о^^сНгСОгМе
При взаимодействии алк-3-ин-1,2-диолов с иодом происходит циклизация с
образованием 3-иодфуранов, которую формально можно отнести к 5-эндо-диг-
процессу [158]
/7-Ви*
l2, NaHCO3
MeCN, 20 Ч)
71% *
Замечательная изобретательность проявляется в разработке альтернативных
подходов к синтезу фуранов. Например, ацилоины реагируют с «переносчиками
ацетилена» [159] в одной из реакций, которая начинается с образования эфир-
ного фрагмента; стадия циклизации проходит по типу реакции Витгига
EtOCH=CHPPh3 ВТ
NaH, 2О’С
61%
Тетроновые кислоты образуются при взаимодействии дианиона ацилоина и
1,1'-карбонилдиимидазола [160] — эквивалента фосгена.
Фураны: реакции и методы синтеза
399
CDI
- 7В *С
33%’
Очень полезные 3,4-бис(три-«-бутилстаннил)- [161] и 3,4-бис(триметил-
силил)фураны [162] можно получить из 4-фенилоксазола в результате по-
следовательно происходящих реакций циклоприсоединения и циклоревер-
сии
n-Bu3SnOCSnn-Bu3
,185‘С__________
22%
Me3SiC=CSiMe3
Et3N, 250 ’С
80%
15.13.2. Примеры синтезов некоторых важных производных фурана
15.13.2.1. Трис(фуранил)-18-краун-6
Трис(фуранил)-18-краун-6 был получен с использованием фурфуриловых
спиртов и хлоридов [163]
(СО2Н)2
саха₽03а
15.13.2.2. Фуранеол
Фуранеол, выделенный из ананасов и земляники, обусловливает их запах и
используется в пищевой промышленности и при производстве напитков
[164].
Вг2
МеОН
Н(> ОН
/= OsO4, КСЮ3 \/
МеО./ V0Me водн, KHCO3t 45 *С / \ М
НО .0
100% Ме^00^Мей1А
фуранеол
400 Глава 15
15.13.2.3. Ранитидин
Ранитидин получают из фурфурилового спирта
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 12 и 15
(а) Приведите три различные реакции с участием фуранов, подтверждающие относи-
тельно более низкую энергию резонанса фурана по сравнению с тиофеном и пир-
ролом (реакции, приводящие к образованию неароматических продуктов).
(б) По какому положению происходит литиирование фурана? Как можно получить
альтернативный литиированный изомер?
(в) С каким типом диенофилов фураны вступают в реакцию наиболее быстро?
(г) Какого типа соединения можно получить при взаимодействии фуранов с синглет-
ным кислородом (Юг)?
(д) Существуют ли 2-гидроксифураны?
(е) Какой наиболее общий метод используют для синтеза кольца фуранов? Нарисуй-
те механизм процесса замыкания цикла.
(ж) Как можно синтезировать 3,4-бис(три-н-бутилстаннил)фуран?
Упражнения повышенной сложности
1. При гидролизе 2-метоксифурана в водном растворе кислоты образуется лактон
4-гидроксибут-2-еновой кислоты и МеОгС(СНг)2СН=О; нарисуйте последова-
тельность превращений, включающую протонирование и взаимодействие с водой
и объясняющую образование каждого из соединений.
2. Предложите структуры следующих соединений: (а) СцН8Ог, полученного при
обработке 2-фенилфурана смесью диметилформамид/РОС1з, затем водным рас-
твором основания; (б) С9Н10О4 из этилфуроата/АсгО/ЗпСЦ; (в) C5H2N2O5 из 3-ци-
анофуроата с Ac2O/HNO3; (г) СиНцСЬОб из метилфуроата CCI3CHO/H2SO4.
3. При электрохимическом окислении 5-метилфурфурилового спирта в метаноле
получают соединение CgHuCU, гидролиз которого дает CgHieCU; обработка кисло-
той последнего приводит к образованию циклического 1,2-диона СбН8Ог. Какова
структура этих соединений?
4. Нарисуйте структуры всех промежуточно образующихся соединений в следую-
щей цепочке превращений: этиловый эфир 2-метилфуран-З-карбоновой кисло-
ты с L1AIH4, затем с SOC12, затем с L1AIH4 -> СбН8О, обработка которого Вг2 в ме-
Фураны: реакции и методы синтеза 401
таноле, затем водой при 60 °C, затем водн. NaBH4 приводит к образованию
СбНпОг.
5. Нарисуйте структуры продуктов реакции 2-литийфурана (а) с циклогексаноном и
(б) с Вг(СН2)7С1.
6. Предложите структуры продуктов взаимодействия следующих соединений:
(а) 3-метилфуран/диметилформамид/РОС1з, затем водн. NaOH; (б) 2,3-дибром-
фуран/н-BuLi, затем Н2; (в) 3-бромфуран/диизопропиламид лития, затем СН2О ->
С5Н5ВгО2; (г) фурфураль с EtOH/H+ С9Н14О3, затем с L1AIH4, затем с В(ОВи)3 и
водной кислотой С5Н5ВО4; (д) З-бромфуран/BuLi/ -78 “С, затем Bu3SnCl ->
Ci6H30OSn, затем с MeCOCl/PdCl2 -> СбНвО2.
7. Нарисуйте структуры продуктов следующих реакций: (а) фурфуриловый спирт с
H2C=C=CHCN -> C9H9NO2; (б) 2,5-диметилфуран с СН2=СНСОМе/15 кбар;
(в) фуран с 2-хлорциклопентаноном/Е1зЬ1/1лСЮ4 С9НюО2.
8. (а) Как можно получить 2-триметилсилилоксифуран? (б) Какое соединение обра-
зуется из последнего с ICH2CN/AgOCOCF3?
9. Какое соединение СцНюОз образуется в следующей последовательности превра-
щений: 2-/пдет-бугоксифуран/я-Вии, затем PhCH-O, затем TsOH?
10. Предложите структуры фуранов, полученных в результате синтеза кольца в
ходе следующих взаимодействий: (a) CH2=CHCH2MgBr/EtCH=O, затем с
/л-РВА (jw-хлорпербензойная кислота), затем с СгОз/придин, затем с BF3;
(б) CH2=C(Me)CH2MgCl/HC(OEt)3, затем /л-СРВА, затем с водн. Н+;
(в) (MeO)2CHCH2COMe/ClCH2CO2Me/NaOMe, затем нагревание.
11. Для синтеза тетроновой кислоты используется представленная ниже последова-
тельность превращений. Предложите структуры промежуточных соединений:
метиламин добавляют к диметил ацетилендикарбоксил ату -> C7H11NO4, селектив-
ным восстановлением которого LiAlH4 получают СбНцЬЮз, который затем цик-
лизуется в присутствии кислоты в соединение C5H7NO2, гидролиз которого в
водном растворе кислоты дает тетроновую кислоту.
Литература
1. Dunlop A. Р., Peters F. N. The Furans, Reinhold, New York, 1953; «The development of
the chemistry of furans, 1952-1963», Bosshard P., Eugster С. H. Adv. Heterocycl. Chem.,
7,377 (1966); «Recent advances in furan chemistry. Parts 1 and 2», Dean E M. ibid., 30,
167 and 31, 237 (1982); «Regioselective syntheses of substituted furans», Hou X. L.,
Cheung H. Y, Hon T. K, Kwan P L., Lo T, H, TongS. K, Wong H. N. C, Tetrahedron,
54, 1955 (1998).
2. Unverferth K, Schwetlick K. J. Prakt. Chem., 312, 882 (1970); Salomaa P., Kankaan-
perd A,, Nikander E., Kaipainen K., Aaltonen R. Acta Chem. Scand., 27, 153
(1973).
3. Carmody M. P., Cook M. J., Dassanayake N, L., Katritzky A. R., Linda P., Tack R. D.
Tetrahedron, 32,1767 (1976).
4. Wiersum U. E., Wynberg H. Tetrahedron Lett., 1967,2951.
5. «Synthesis of 1,4-dicarbonyl compounds and cyclopentenones from furans», Piancate-
lli G., DAuria M., D’Onofrio F, Synthesis, 1994, 867.
6. MichelsJ. G., Hayes K. J. J. Am. Chem. Soc., 80,1114(1958).
7. См., однако: Kolb V M., DarlingS. D., Roster D. E, Meyers C. Y J. Org. Chem., 49,1636
(1984).
8. Clauson-Kaas N., FaklstorpJ.A&ta Chem. Scand., Ser. В, 1,210 (1947); Balina G., Kesler P.,
Petre J., Pham D., VollmarA. J. Org. Chem., 51,3811 (1986).
402
Глава 15
9. Rinkes I. J. Reel. Trav. Chim. Pays-bas, 49,1169 (1930).
10. Doddi G., Siegel F, TanasiM. T. J. Org. Chem., 43,4303 (1978).
11. Skully J. E, Brown E. V. J. Oig. Chem., 19, 894 (1954).
12. Терентьев А. П., Беленький Л. Л., Яновская Л. А. Ж0Х, 24,1265 (1954).
13. Baciocchi E, Clementi S., Sebastiani G. V. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975,875.
14. Keegstra M. A., Klomp A. J. A., Brandsma L. Synth. Commun., 20,3371 (1990).
15. Ross S. D., Finkelstein M., Uebel J. J. Org. Chem., 34,1018 (1969).
16. Burness D. M. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973,403.
17. Malanga C., Mannucci S., Lardicci L. Tetrahedron Lett., 39, 5615 (1998); Malanga C.,
Aronica L. A., Lardicci L. Synth. Commun., 26, 2317 (1996).
18. «Electrochemical oxidation of organic compounds», Weinberg N. L., Weinberg H. R.
Chem. Rev., 68,449 (1968).
19. D’Annibale A., ScettriA. Tetrahedron Lett., 36,4659 (1995).
20. Kress T. J., Szymanski E. J. Heterocycl. Chem., 20,1721 (1983).
21. Chadwick D. J., Chambers J., Meakins G. D., Snowden R. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1,1973, 1766.
22. Wang E. S., Choy Y. M., WongH N. C. Tetrahedron, 52,12137 (1996).
23. Ciranni G., Clementi S. Tetrahedron Lett., 1971,3833.
24. Finan P. A., Fothergill G. A. J. Chem. Soc., 1963,2723.
25. Traynelis V. J., Miskel J. J., Sowa J. R. J. Oig. Chem., 22, 1269 (1957); Anvme I. M.,
Earle M. J., Heaney H, Shuhaibar К P. Tetrahedron, 49,4015 (1993).
26. Taylor D. A. H. J. Chem. Soc., 1959, 2767.
27. ZwickyG., WaserP. G., EugsterC. Я. Helv. Chim. Acta, 42,1177 (1959).
28. Chadwick D. J., Chambers J., Hargreaves H. E., Meakins G. D., Snowden R. C. J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 1973,2327.
29. Kamitori Y, Hojo M., Masuda R., Izumi T., Tsukamoto S. J. Oig. Chem., 49,4161 (1984).
30. Jurczak J., Pikul S. Tetrahedron Lett., 26, 3039 (1985); Fitzpatrick J. E., Milner D. J.,
White R. Synth. Commun., 12,489 (1982); WilliamsP. D., Le GoffE. J. Oig. Chem., 46,
4143 (1981).
31. Willard J. R., Hamilton C. S. J. Am. Chem. Soc., 73,4805 (1951).
32. Chastrette M., Chastrette F. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973, 534.
33. GillE. W., Ing. H. R. J. Chem. Soc., 1958,4728; ElielE. L., Peckham P. A. J. Am. Chem.
Soc., 72, 1209 (1950).
34. Heaney H, Papageorgiou G., Wilkins R. F. Tetrahedron Lett., 29,2377 (1988).
35. Harwood L. M., Currie G. S., Drew M. G. B., Luke R. W. A. Chem. Commun., 1996,
1953; Petasis N. A., Goodman A., Zavialov I. A. Tetrahedron, 53,16463 (1997).
36. Kutney J. P., Hanssen H. W., Nair G. V. Tetrahedron, 27,3323 (1971); Buchi G., Kovats E.
Sz., Enggist P., Uhde G. J. Oig. Chem., 33,1227 (1968).
37. Elming N., Clauson-Kaas N. Acta Chem. Scand., 6, 535 (1952); Trost В. M., Shi Z.
J. Am. Chem. Soc., 118, 3037 (1996).
38. Adger В. M., Barrett C., Brennan J., McKervey M. A., Murray R. W. J. Chem. Soc.,
Chem.Commun., 1991, 1553.
39. Finlay J., McKervey M. A., Gunaratne H. O. N. Tetrahedron Lett., 39, 5651 (1998).
40. Giovannini R., Petrini M. Tetrahedron Lett., 38, 3781 (1997).
41. Makosza M., Kwast E. Tetrahedron, 51, 8339 (1995).
42. Gilman H, Breur F. J. Am. Chem. Soc., 56, 1123 (1954); Ramanathan V., Levine R.
J. Oig. Chem., 27,1216 (1962).
43. Bock I., Bomowski H, Ranft A., Theis H. Tetrahedron, 46, 1199 (1990).
44. Chadwick D. J., Willbe C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977,887.
45. Ly N. D., Schlosser M. Helv. Chim. Acta, 60,2085 (1997).
Фураны: реакции и методы синтеза
403
46. Knight D. W., Nott А. Р. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1981,1125.
47. Carpenter A. J., Chadwick D. J. Tetrahedron Lett., 26, 1777 (1985).
48. Nasman J. H, Kopola N., Pensar G. Tetrahedron Lett., 27,1391 (1986).
49. Chadwick D. J., McKnight M. V., Ngochindo R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1982,
1343.
50. Bures E. J,, Keay B. A. Tetrahedron Lett., 29, 1247 (1988).
51. Lenoir J.-Y., Ribereau, Queguiner G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1994,2943.
52. Hiroya K., Ogasawara K. Synlett, 1995,175.
53. Lee G. С. M., Holmes J. D., Harcourt D. A.t Garst M. E. J. Org. Chem., 57,3126 (1992).
54. Somay R., Meunier J.-M., Foumari P. Bull. Soc. Chim. Fr., 1971,990; Decroix B., Morel J.,
Paulmier C, Pastor P. ibid., 1972,1848.
55. Gronowitz S., Sorlin G. Acta Chem. Scand., 75,1419 (1961).
56. Bohlmann E, StdrhrF., Staffeldt J. Chem. Ber., Ill, 3146 (1978).
57. Kauffmann T., Lexy H, Kriegesmann R. Chem. Ber., 114,3667 (1981).
58. Sotoyama T,, Hara S, Suzuki A. Bull. Chem. Soc. Jpn., 52,1865 (1979); Marinelli E. R.,
Levy A. B. Tetrahedron Lett., 1979, 2313; Akimoto Lt Suzuki A. Synthesis, 1979,
146.
59. Fukuyama Y, Kawashima Y., Miwa T., Tokoroyama T Synthesis, 1974,443.
60. Camici L., Ricci A., Taddei M. Tetrahedron Lett., 27,5155 (1986).
61. PelterA., Rowlands M. Tetrahedron Lett., 28,1203 (1987).
62. Florentin D., Roques B. P., Fournie-Zaluski M. C. Bull. Soc. Chim. Fr., 1976,1999.
63. Ohta A., Akita Y., Ohkuwa T., Chiba M., Fukunaga R., Miyafuji A., Nakata T., Tani N.,
Aoyagi Y Heterocycles, 31, 1951 (1990).
64. Yang Y Synth. Commun., 19,1001 (1989).
65. Fujiwara Y.t Maruyama 0., Yoshidomi M., Taniguchi H. J. Org. Chem., 46, 851 (1981);
Tsuji J., Nagashima H. Tetrahedron, 40, 2699 (1984).
66. Bach T., Kruger L. Synlett, 1998, 1185.
67. Bailey T. R. Synthesis, 1991, 242; «Regiospecific synthesis of 3,4-disubstituted furans
and thiophenes», YeX.-S., YuP., WongN, C, Liebigs Ann./ReL, 1997,459.
68. Wong M. K, Leung C, Y, Wong H. N. C. Tetrahedron, 53, 3497 (1997).
69. Ayres D. C., Smith J. R., J. Chem. Soc. (C), 1968 2737; Camaggi C. M.t Leardini R.,
Tiecco M., Tundo A. J. Chem. Soc., (B), 1969, 1251; Maggiani A., Tubul A., Brun P.
Synthesis, 1997,631.
70. Janda M., Srogi J., Stibor L, Nemec M., Vopatma P. Tetrahedron Lett., 1973,637.
71. Birch A. J., Slobbe J. Tetrahedron Lett., 1975, 627; Divanford H. R., Joullte M. M. Org.
Prep. Proc. Int., 10,94 (1978); Kinoshita T., MiyanoK, Miwa T. Bull. Chem. Soc. Jpn.,
48, 1865 (1975); Beddoes R. L., Lewis M. L., Gilbert P., Quayle P., Thompson S. P.,
WangS.f Mills К Tetrahedron Lett., 37,9119 (1996).
72. Kinoshita T., Ichinari D., Sinya J. J. Heterocycl. Chem., 33,1313 (1996).
73. Stockmann H. J. Org. Chem., 26, 2025 (1961).
74. Diels O., Alder K. Chem. Ber., 62,554 (1929).
75. Woodward R. B., Baer H. J. Am. Chem. Soc., 70,1161 (1948).
76. Lee M. W., Herndon W. C. J. Org. Chem., 43,518 (1978).
77. Kurtz P-, Gold H, Disselnkoter H. Justus Liebigs Ann. Chem., 624,1 (1959); Kozikow-
skiA. P., Floyd W. C., KuniakM. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977,582.
78. Kienzle F. Helv. Chim. Acta, 58, 1180 (1975); Brian F. Tetrahedron Lett., 23, 5299
(1982); Campbell M. M.t Kaye A. D., Sainsbury M., Yavarzadeh R. Tetrahedron , 40,
2461 (1984).
79. Dauben W. G., Gerdes J. M., Smith D. B. J. Org. Chem., 50, 2576 (1985); Rimmelin J.,
Jenner G., Rimmelin P. Bull. Soc. Chim., Fr., 1978, II, 461.
404 Глава 15
80. Kotsuki Н., Mori Y., Ohtsuka T.t Nishizawa H., Ochi M., Matsuoka K. Heterocycles, 26,
2347 (1987).
81. Lazio P., Lucchetti J. Tetrahedron Lett., 25,4387 (1984).
82. Eberbach W., Penroud-Argiilles M., Achenbach H., Druckrey E, Prinzbach H. Helv.
Chim. Acta, 54,2579 (1971); Weis C. D. J. Org. Chem., 27, 3520 (1962).
83. Kowarski C. R.f SarelS. J. Org. Chem., 38, 117 (1973).
84. Potts К T.f Walsh E. B. J. Org. Chem., 53, 1199 (1988).
85. «Synthetic applications of furan Diels-Alder chemistry», Карре С. O., Murphree S. S.,
PadwaA. Tetrahedron, 53,14179 (1997).
86. LautensM., Pillion E. J. Org. Chem., 62,4418 (1997).
87. Marchionni C., Vbgel P., Roversi P. Tetrahedron Lett., 37,4149 (1996).
88. HerterR., Fohlisch B. Synthesis, 1982,976.
89. Jin S.-J., Choi J. -R., Oh J., Lee D., Cha J. K. J. Am. Chem. Soc., 117, 10914 (1995);
Montana A. M., RibesS., GrimaP. M., Garcia F., Solans Y., Font-Bardia M. Tetrahedron,
53,11669(1997).
90. Mann J., Wilde P. D., Finch M. W. Tetrahedron, 45,5431 (1987).
91. Gschwend H. W., Hillman M, J., KisisB., Rodebaugh R. К J. Org. Chem., 41, 104 (1976);
Parker K. A., Adamchuk M. R. Tetrahedron Lett., 1978,1689; Harwood L. M., Ishikawa T.,
Phillips H., Watkin D. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991,527.
92. MetzP., Meiners U., Cramer E., Frohlich R., WibbelingB. W. Chem. Commun., 1996,
431; MetzP., SengD., Frohlich R., WibbelingB. Synlett, 1996,741.
93. ChoonyN., DadabhoyA., SammesP. G. Chem. Commun., 1997, 512.
94. «Photo-oxidation of furans», FeringB. C. Reel. Trav. Chim. Pays Bas, 106,469 (1987);
Gorman A. A., Lovering G., Rodgers M. A. J. J. Am. Chem. Soc., 101, 3050 (1979);
lesce M. R., Cermola F., Graziano M. L., Scarpati R. Synthesis, 1994,944.
95. Kernan M. R., Faulkner D. J. J. Org. Chem., 53, 2773 (1988).
96. Lee G. С. M., Syage E. T, Harcourt D. A., Holmes J. M., GarstM. E. J. Org. Chem., 56,
7007(1991).
97. Lee G. С. M., Holmes J. M., Harcourt D. A., GarstM. E. J. Org. Chem., 57,3126 (1992).
98. CotteirL., Descotes G., Eymard L., Rapp К Synthesis, 1995, 303.
99. White J. D., Carter J. P., KezarH. S. J. Org. Chem., 47,929 (1982).
100. «Cycloaddition reactions with vinyl heterocycles», Sepulveda-Arques J., Abarca-
Gonzales B., Medio-Simon Adv. Heterocycl. Chem., 63, 339 (1995).
101. Cornwall P.t Dell С. P., Knight D. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1993,2395.
102. Avalos L. S., Benitez A., Muchowski J. M.t Romero M., Talamas F. X. Heterocycles, 45,
1795 (1997).
103. Nakano T, Rivas C., Perez C, Tori K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, 2322;
Rivas C., Bolivar R. A., Cucarella M. J. Heterocycl. Chem., 19, 529 (1982); ZamojskiA.,
Kozluk T. J. Org. Chem., 42,1089 (1977); Jarosz S, ZamojskiA. J. Org. Chem., 44,3720
(1979).
104. Yamamoto F., Hiroyuki M., Oae S. Heterocycles, 3, 1 (1975); Divald S., Chiin M. C.,
Joullie M. M. J. Org. Chem., 41,2835 (1976).
105. Kuwajima L, Atsumi K., Tanaka T, Inoue T. Chem. Lett., 1979, 1239.
106. Wilson W. C., Oig. Synth. Coll. Vol. 1,1932,274; Boyd M. R., Harris T. M., Wilson B. J.
Synthesis, 1971,545.
107. FerrazJ. P., Do Amaral L. J. Org. Chem., 41, 2350 (1976).
108. Rinkes I. J. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 49,1118 (1930).
109. HillH. B., White G. R., J. Am. Chem. Soc., 27, 193 (1902).
110. «Natural 4-ylidenebytenolides and 4-ylidenetetronic acids», Pattenden G. Prog. Chem.
Org. Nat. Prod., 35, 133 (1978).
Фураны: реакции и методы синтеза 405
111. «The role of heteroatomic substances in the aroma compound of food stuffs», Ohiaff G.,
Flament I. Prog. Chem. Org. Nat. Prod., 36,231 (1979).
112. «Recent advances in the chemistry of unsaturated lactones: Rao Y. S. Chem. Rev., 76,
625 (1976).
113. Grieco P. A., Pogonowski C. S., Burke S. J. Org. Chem., 40,542 (1975); McMurray J. E.,
Donovan S. F. Tetrahedron Lett., 1977,2869.
114. Yoshii E., Koizumi T, Kitatsuji E.f Kawazoe T., Kaneko T. Heterocycles, 4, 1663 (1976);
«Furan-, pyrrole-, and thiophene-based siloxydienes for synthesis of densely functiona-
lised homochiral compounds», Casiraghi G., Rassu G. Synthesis, 1995,607.
115. Jefford C. W., JaggiD., Boukouvalas J. Tetrahedron Lett., 28,4037 (1987); Jefford C. W.,
SledeskiA. W., Boukouvalas J. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988,364; Asaoka M.,
Sugimura N., Takei H. Bull. Soc. Chem. Jpn., 52,1953 (1979).
116. Jefford C. W., JaggiD.t Boukouvalas J. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988,1595.
117. SomayR., Neurier J.-M., Foumari P. Bull. Soc. Chim. Fr., 1971,990.
118. Kraus G. A. Sugimoto H. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978,30.
119. Tanis S. P, Head D. B., Tetrahedron Lett, 40,4451 (1984).
120. D’Aleilio G. E, Williams C. J., Wilson C. L. J. Oig. Chem., 25,1028 (1960); Sherman E.,
Dunlop A. P. ibid., 1309.
121. Iten P. X., Hofmann A. A., Eugster С. H. Helv. Chim.Acta, 61,430 (1978).
122. Iten P. K, Hofmann A., A., Eugster С. H. Helv. Chim.Acta, 62,2202 (1979).
123. Brownbridge P, Chan T.-H. Tetrahedron Lett., 21,3423 (1980).
124. Niwa E.t Aoki H, Tanake H, Munakata K, Namiki M. Chem. Ber., 99, 3215 (1966);
Cederlund B., Lantz R-, Homfeldt A.-B., Thorstad O., Undheim K. Acta Chem. Scand.,
B31, 198 (1977).
125. «Synthesis of amino derivatives of five-membered hetercycles by Thorpe-Ziegler cycli-
sation», Granik V. G., Kadushkin A. V, Liebscher Adv. Heterocycl. Chem., 72, 79
(1998).
126. Cochran J. E., Wu T., PadwaA. Tetrahedron Lett., 37,2903 (1996).
127. Adams R., Voorhees V Org. Synth., Coll. Vol. 1,1932,280 (1959).
128. Bonner W. A., Roth M. R J. Am. Chem. Soc., 81,5454 (1959); Moye C. J. Krzeminski Z. A.
Austr J. Chem. 16,258 (1963); FeatherM. S, HarrisD. W., NicholsS. B. J. Oig. Chem., 37,
1606(1972).
129. Anet E. F. C. J. Chem. Ind., 1962,262.
130. Nowlin G. J. Am. Chem. Soc., 72, 5754 (1950); Traylelis V. J.t Hergennother W. L.,
Hanson H. T., Valicenti J. A. J. Org. Chem., 29, 123 (1964); Scott L. T., Naples J. O.
Synthesis, 1973,209.
131. Amamath V., Amamath K. J. Org. Chem., 60, 301 (1995).
132. Hegedus L. S., Perry R. J. J. Oig. Chem., 50, 4955 (1985); Mackay D., Neeland E. G.,
Taylor N. J. ibid., 51,2351 (1986).
133. Jacobson R M., Raths R A., McDonald J. H. T. J. Oig. Chem., 42,2545 (1977); Jacobson R M.>
AbbaspourA., Lahm G. P. ibid., 43,4650 (1978).
134. Boberg E, Kieso A. Justus Liebigs Ann. Chem., 626,71 (1959).
135. Botteghi C, Lardicci L., Menicagli R. J. Oig. Chem., 38,2361 (1973).
136. KornfeldE. C, Jones R. G. J. Oig. Chem., 19, 1671 (1954).
137. Clauson-Kaas N. Acta Chem. Scand., 15, 1177 (1961).
138. Seyferth H. E. Chem. Ber., 101,619 (1968).
139. Cormier R. A., Grosshans C. A., SkibbeS. L. Synth. Commun., 18,677 (1988).
140. Cormier R A., Francis M. D. Synth. Commun., 11, 365 (1981).
141. Diaz-Cortes R., Silva A. L., Maldonado L. A. Tetrahedron Lett., 38,2207 (1997).
142. Comforth J. W. J. Chem. Soc., 1958, 1310; Bumess D. M. Org. Synth., Coll. Vol. IV,
406
Глава 15
1963,649; Kotake Н, Inomata К., Kinoshita Н., Аоуата S., Sakamoto Y. Heterocycles,
10, 105 (1978).
143. GarstM. E., Spencer T. A. J. Am. Chem. Soc., 95,250 (1973).
144. Miller D. J. Chem. Soc. (C), 1969, 12; Schreurs P. H. M., de Jong A. J., Brandsma L.
Reel. Trav. Chim. Pays-Bus, 95,75 (1976).
145. Marshall J. A., WangX. J. Org. Chem., 56, 960 (1991).
146. DanheiserR. L., Stoner E. J., Koyama H., Yamashita D. S. J. Am. Chem. Soc., Ill, 4407
(1989).
147. Sheng H, Lin S., Huang Y. Tetrahedron Lett., 27,4893 (1986).
148. Sheng H., Lin S., Huang Y. Synthesis, 1987, 1022.
149. Fukuda Y., Shiragami H., Utimoto K., Nozaki H. J. Org. Chem., 56,5816 (1991).
150. Marshall J. E, DuBay Ж J. J. Org. Chem., 56, 1685 (1991).
151. Bisagni E, Marquet J.-P., Bourzat J.-D., Pepin J.-J., Andre-Louisfert J. Bull. Soc. Chim.
Fr., 1971,4041.
152. Dann 0., Distler H., Merkel H. Chem. Ber., 85,457 (1952).
153. Howes P.D., Stirling C. J. M. Org. Synth., 53, 1 (1973); Batty J. W., Howes P. D.,
Stirling C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, 65; Ojida A., Tanoue F.,
Tanematsu K. J. Oig. Chem., 59,5970 (1994).
154. ArcadiA., Rossi E. Tetrahedron, 54, 15253 (1998).
155. MacGee D. I., Leach J. D. Tetrahedron Lett., 38, 8129 (1997).
156. CouffignalR. Synthesis, 1978, 581.
157. CacchiS, Fabrizi G., Moro £.J. Org. Chem., 62,5327(1997).
158. BewS.P., Knight D. W. Chem. Commun., 1996,1007.
159. GarstM. E, Spencer T. A. J. Org. Chem., 39, 584 (1974).
160. JerrisP. J., Wovkulich P. M., Smith A. B. Tetrahedron Lett., 1979,4517.
161. Yang Y.t WongH. N.C. Tetrahedron, 50,9583 (1994).
162. Song Z.Z., Ho M.S., WongH.N. C. J. Org. Chem., 59, 3917(1994).
163. Timko J. M., Moore S. S., Walba D. M., Hiberty P. C., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 99,
4207 (1977).
164. Bilchi G., Demole E., Thomas A. F. J. Org. Chem., 78,123 (1973).
16
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ИЦДОЛОВ,
БЕН30[Ь]ТИ0ФЕН0В, БЕН30[Ь]ФУРАН0В,
ИЗОИНДОЛОВ, БЕНЗО[с]ТИОФЕНОВ И
ИЗОБЕНЗОФУРАНОВ
индол Н бензотиофен бензофуран изоиндол бензо[с]тиофен изобензофуран
[бензо[Ь]тиофен] [бензо[Ь]фуран!
Одна из наиболее важных гетероциклических систем — индол — представляет
собой молекулу пиррола, к которой по связи С(2)—С<з> аннелировано бензольное
кольцо. В этой главе подробно описывается химия индола, а также обсуждают-
ся отличия между бензо[6]фуранами и бензо[/?]тиофенами, позволяющие лучше
понять их химию. И, наконец, рассматриваются три гетероцикла, в которых
бензольное кольцо аннелировано к пятичленному гетероциклу по 3,4-положе-
ниям.
Типичные реакции индолов
N R к индолил-анион обеспечивает Г*' возможность введения / / заместителей к кольцевому атому азота литиирование N-замещенных индолов позволяет вводить заместители в положение 2 N Г \ ЬН х\ // \ индолы —очень слабые основания; х—в термодинамическом катионе N протон находится в р-положении: z Н ЗН-индолий-катион у%+Н+ Н н очень легко идет электрофиль- ное замещение по р-положению; замещение идет по положению 2 в 3-замещенных индолах
Наиболее существенным в химии индола можно назвать легкость, с кото-
рой индолы вступают в реакции электрофильного замещения. Если сравни-
408
Глава 16
вать два цикла, из которых состоит молекула индола, то гетероцикл — более
электроноизбыточный, чем бензольное кольцо, поэтому электрофил всегда
атакует пятичленное кольцо за некоторыми исключениями. Из трех положе-
ний гетероциклического кольца атака по атому азота нарушила бы ароматич-
ность пятичленного цикла и образовался бы катион с локализованным заря-
дом; два других положения кольца могут быть атакованы электрофилами с об-
разованием С-замещенных производных, однако преимущественная атака
идет по p-положению. Эти отличия в поведении индола по сравнению с пир-
ролом можно объяснить, если рассмотреть интермедиаты Вэланда для двух
альтернативных мест атаки.
интермедиат для Р-атакиХ+
интермедиат для а-атакиХ+
Интермедиат, образующийся при электрофильной атаке по положению 2,
стабилизирован — это бензильный катион, но атом азота не может принимать
участие в делокализации заряда без нарушения ароматичности бензольного
кольца (резонансная форма, вклад которой ограничен, показана в круглых скоб-
ках). В наиболее стабильном интермедиате, образующемся при атаке по положе-
нию 3, заряд локализован в положении, соседнем с атомом азота, и стабилиза-
ция в значительной степени обеспечивается взаимодействием с неподеленной
парой электронов атома азота.
Легкость, с которой индолы вступают в реакции электрофильного заме-
щения по положению 3, можно проиллюстрировать на примере реакции Ман-
ниха — электрофильные частицы в таких реакциях (C=N+R2) обычно считают-
ся «слабыми» электрофилами, однако замещение проходит легко и в мягких
условиях.
[CH2=NMe2 ]
Ме2СО, АсОН
СН2О. Me2NH, АсОН
Предпочтение атаки по положению 3 настолько велико, что даже если в этом
положении уже имеется заместитель, то атака все равно может идти по этому
положению. Это хорошо иллюстрируется примерами, в которых реализуется
возможность нуклеофильного улавливания интермедиатов Вэланда: простей-
ший пример — реакция индола с гидросульфитом натрия:
Общая характеристика реакционной способности индолов, бензо[Ь]тиофенов и др.
409
NaHSO3, pH 4
(электрофил = Н+)
Электрофильное замещение по положению 2,3-замещенных индолов может
происходить тремя способами: (1) первоначальная атака по положению 3 с по-
следующей 1,2-миграцией в положение 2; (2) первоначальная атака по положе-
нию 3 с последующим обращением (когда это возможно), а затем (3); (3) прямая
атака по положению 2. Было четко показано, что в некоторых случаях необрати-
мого замещения действует миграционный механизм, а также тот факт, что мо-
жет происходить и прямая атака по а-положению.
первоначальная р-атака,
потенциально обратимая в
некоторых случаях
3->2
миграция X
-Н+
конечный результат —
а-замещение
р -замещенных индолов
Индолы реагируют с сильными основаниями, теряя при этом атом водорода
при азоте и превращаясь в индолил-анионы. Если в качестве противоиона при-
сутствует ион щелочного металла, то такие соли имеют значительный ионный
характер и реагируют с электрофилами по атому азота, обеспечивая таким обра-
зом практический подход к N-алкилированным (или N-ацилированным) про-
изводным индола. Индолил-анионы используют, например, для синтеза N-за-
щишенных производных. N-Защищенные индолы могут депротонироваться
(литиироваться) по положению 2, причем зачастую заместители при атоме азота
оказывают дополнительное хелатирующее действие. Однако последнее не столь
существенно, так как даже N-метилиндол литиируется по положению 2, в кото-
ром активирующее влияние электроотрицательного атома азота ощущается
наиболее сильно.
Н* PhSOgCI
Реакционная способность N-магнийиндолов, которые получают замещени-
ем активного N-водорода реактивами Гриньяра, или аналогичных цинкпроиз-
водных существенно отличается от таковой для соответствующих натриевых,
калиевых или литиевых солей. Более выраженный ковалентный характер связи
N-металл обеспечивает направление электрофильной атаки по p-положению, а
не по атому азота.
410
Глава 16
Как и во всей гетероциклической химии, появление катализируемых палла-
дием^) процессов (для детального обсуждения см. разд. 2.7.) открыло широкий
простор для функционализации индолов, бензотиофенов и бензофуранов; ти-
пичный пример приведен ниже:
Наличие системы подвижных электронов в гетероциклическом кольце озна-
чает, что индолы довольно легко (само)окисляются по пятичленному циклу.
Восстановление каждого из циклов может быть проведено селективно: в кислых
растворах растворенные металлы атакуют гетероцикл, тогда как бензольный
цикл может быть селективно восстановлен по Берчу.
Помимо того факта, что заместители в бензольном кольце индолов «нор-
мальные», т. е. ведут себя как обычные заместители в производных бензола, осо-
бо следует обратить внимание на реакционную способность индолов, имеющих
уходящие труппы в бензильном положении, особенно в положении 3 гетероцик-
ла. Такие соединения вступают в реакции замещения крайне легко либо вслед-
ствие стабилизации положительного заряда атомом азота, либо, наоборот, в
основных условиях вследствие потери индольного атома водорода. Последнее
наблюдается при восстановлении 3-ацилиндолов алюмогидридом лития с
образованием 3-алкилиндолов. В известном смысле 3-кетоны ведут себя подо-
бно винилогам амидов: промежуточные соединения, образующиеся в процессе
восстановления, теряют атом кислорода, превращаясь в частицы, которые, при-
соединяя второй гидрид-ион, образуют индолил-анион, а последний, в свою
очередь, переходит в индол при обработке водой.
По сравнению с индолом бензо[/>]фураны и бензо[ЭДтиофены изучены гораз-
до менее полно, однако можно заметить и сходство, и некоторые отличия. Каж-
дая из перечисленных систем вступает в реакции электрофильного замещения,
но 3-региоселективность гораздо менее выражена, чем для индола, вплоть до то-
го, что д ля бензо[/>]тиофена атака иногда идет по бензольному кольцу, а д ля бен-
зо[/>]фурана предпочтительно 2-замещение. Эти отличия обусловлены сущест-
венно меньшей электронодонорной способностью атомов кислорода и серы —
атом азота в молекуле индола способен вносить гораздо больший вклад в стаби-
лизацию интермедиатов, в частности, как было показано выше, в случае 0-ата-
ки, и, следовательно, оказывает большее влияние на региоселективность. В слу-
Общая характеристика реакционной способности индолов, бензо[Ь]тиофенов и др. 411
чае бензо[6]фурана очевидно, что стабилизация интермедиата при атаке по по-
ложению 2 за счет простого образования резонансной структуры преобладает
над тем вкладом, который может обеспечить атом кислорода в стабилизацию
положительного заряда на соседнем атоме углерода.
Кислород- и серосодержащие системы литиируются по положению 2, что
согласуется с поведением фуранов, тиофенов, а также N-защищенных пирро-
лов и индолов.
Химическое поведение изоивдола, бензо[с]тиофена и изобензофурана опре-
деляется их как бы «незавершенной» структурой бензольного кольца: все эти ге-
тероциклы с чрезвычайной легкостью вступают в реакции циклоприсоединения
по положениям 1 и 3, так как образующиеся в результате этого процесса соеди-
нения имеют нормальное бензольное кольцо. Зачастую не делается попыток
выделять эти гетероциклические соединения, а их просто генерируют в присут-
ствии диенофила, с которым желательно провести реакцию. В связи с этим для
подобных соединений лишь немногие электрофильные и нуклеофильные про-
цессы изучены в достаточной степени.
По-видимому, большинство работ проводилось по синтезу индолов, а не
каких-либо конденсированных гетероциклических систем с одним гетероато-
мом, и, соответственно, существует много методов их синтеза; синтезы колец
бензо[6]тиофенов и бензо[/>]фуранов гораздо менее разработаны. Удивитель-
но, что синтез индола по Фишеру — реакция, которой уже более ста лет, — до
сих пор широко используется: арилгидразон нагревают с кислотой, и в резуль-
тате многостадийной последовательности превращений с потерей аммиака об-
разуется ивдол
На схеме показан более современный метод получения 2,3-незамещенных
индолов: о-нитротолуол нагревают с диметилацеталем диметилформамида,
образующийся енамин после восстановления нитротруппы циклизуется с поте-
рей диметиламина, давая ароматический гетероцикл
[Н]
-Me2NH
412
Глава 16
Как бензо[д]тиофены, так и бензо [6] фураны можно получить из тиофенола и
фенола соответственно в результате S- или О-алкилирования ацеталем бромаль-
дегида с последующей кислотно-катализируемой циклизацией, включающей
внутримолекулярную электрофильную атаку кольца
X = О или S
17
ИНДОЛЫ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА
индоленин
[ЗН-индол]
Индол [1] и простейшие алкилиндолы — бесцветные кристаллические вещест-
ва, обладающие разнообразными запахами: запах незамещенного индола напо-
минает нафталин, а скатол (3-метилиндол) имеет запах фекалий. Многие
простейшие индолы коммерчески доступны, и все они получены синтетиче-
ским путем: сам индол получают, например, дегидроциклизацией N-этилани-
лина, осуществляемой при высокой температуре в паровой фазе. Большинство
индолов вполне устойчивы на воздухе, исключение составляют только простей-
шие 2-алкилиндолы: 2-метилиндол легко самоокисляется даже в склянке из
темно-коричневого стекла.
Слово «индол» произошло от слова Индия: еще в XVI веке из Индии начали
импортировать синий краситель — индиго. При химическом расщеплении кра-
сителя были получены кислородсодержащие индолы (разд. 17.14), которые бы-
ли названы индоксил и оксиндол; сам индол был впервые получен в 1866 г.
перегонкой оксиндола над цинковой пылью.
Индол практически полностью существует в Ш-форме, содержание ЗН-ин-
дола составляет только одну миллионную долю. ЗН-Индол генерируют в рас-
творе, и, как оказалось, он изомеризуется в 1Н-индол в течение —100 с при ком-
натной температуре [2].
По-видимому, индолы — наиболее широко распространенные в природе
гетероциклические соединения. Незаменимая аминокислота — триптофан —
входит в состав большинства белков, а также служит биосинтетическим пред-
шественником триптамин-, индол- и 2,3-дигидроиндолсодержащих вторичных
метаболитов.
триптофан
триптамин серотонин (5-гидрокситриптамин) мелатонин
414
Глава 17
В организме животных серотонин (5-гцдрокситриптамин) играет очень важную
роль нейротрансмиттера в центральной нервной, а также в сердечно-сосудистой и
желудочно-кишечной системах. Структурно подобный гормон мелатонин участву-
ет в контроле смены дневного и ночного ритмов физиологических функций.
Изучение и классификация серотониновых рецепторов позволили смодели-
ровать и синтезировать высокоселекгивные лекарственные препараты, такие,
как суматриптан для лечения мигрени, ондансетрон для подавления тошноты и
рвоты, вызываемых противораковой химиотерапией и радиотерапией, и алосет-
рон для лечения воспалительных процессов в кишечнике.
Производные триптофана растительного происхождения включают р-индолил-
уксусную кислоту (гормон, регулирующий рост растений), а также огромное число
и структурное разнообразие вторичных метаболитов — алкалоидов индольного ря-
да [3]. Благодаря своей потенциальной физиологической активности индольные ал-
калоиды нашли широкое применение в медицине, однако в большинстве случаев
они вытесняются синтетическими препаратами, хотя винкристин — «димерный»
индольный алкалоид — крайне важен для лечения лейкемии. Брассинин, выделен-
ный из репы, представляет собой фитоалексин — один из целого ряда соединений,
синтезируемых растениями для защиты от воздействия микроорганизмов.
брассинин
Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) обладает печально известной фи-
зиологической активностью. Синтетическое производное р-индолилуксусной
кислоты — индометацин — применяется для лечения артритов.
Индолы: реакции и методы синтеза
415
17.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
17.1.1. Протонирование
Индолы, так же как и пирролы, очень слабые основания: величина рА^ для ин-
дола составляет -3,5, для 3-метиливдола -4,6 и для 2-метилиндола -0,3 [4].
Это означает, что в 6 М серной кислоте на каждые две протонированные моле-
кулы ивдола приходится одна непротонированная, тогда как 2-метилиндол
оказывается почти полностью протонированным в этих условиях. С помощью
УФ- и ПМР-спектроскопии было установлено образование только 3-протони-
рованного катиона (ЗН-индолий-катиона) [5]; это наиболее термодинамиче-
ски устойчивый катион (в противоположность 2-протонированному катиону),
и заряд делокализуется между атомом азота и а-углеродным атомом. Не обна-
руженный спектральными методами N-протонированный катион может
образовываться, причем довольно быстро; в кинетически контролируемых
условиях дейтерообмен по атому азота происходит в 400 раз быстрее, чем по
атому углерода С<з> [6]. Действительно, атом водорода при азоте обменивается
быстро даже при pH 7, тогда как обмен по атому С(з> в этих условиях не проис-
ходит вовсе: селективное превращение индола в 3-дейтероиндол успешно идет
при обработке дейтерокислотой, а затем водой [7]. Катализируемый основани-
ями обмен, включающий образование индолил-аниона (разд. 17.4), также идет
по атому Ср) [8].
катион, стабилизированный
2-метильной группой
1Н-индолий-катион 2Н-индолий-катион ЗН-индолий-катион
(образуется наиболее (наиболее устойчивый)
быстро)
Гораздо более высокая основанность 2-метилиндола по сравнению с индо-
лом обусловлена стабилизацией 2-метил-ЗН-индолий-катиона электронодо-
норным влиянием метильной группы в положении 2; 3-метилиндол имеет ос-
новность более низкую, чем индол.
Реакции протонированных индолов (см. также разд. 17.1.6 и 17.1.9)
ЗН-Ивдолий-катионы, будучи без сомнения электрофильными частицами в
противоположность нейтральным индолам, в благоприятных условиях реагиру-
ют в качестве таковых. Например, незамещенный ЗН-индолий-катион присое-
диняет бисульфит при pH 4 в условиях кристаллизации натриевой соли ивдо-
лин-2-сульфокислоты (индолин — широко используемое тривиальное название
2,3-дигидроиндола). Эта соль при растворении в воде превращается в индол,
однако ее можно проацетилировать по атому азота, а полученный ацетамид
можно использовать для дальнейшего галогенирования по положению 5. После-
дующий гидролиз с потерей бисульфита приводит к образованию 5-замещенных
индолов [9].
416
Глава 17
NaHSO3
pH 4
98% *
н ACgO,7D-C <\
N SO3- Na*
н Ac
н
N SOy Na+
Btg, <5 С .
затем водн. NaOH \\ // и
92%
N
Н
н
В сильной кислоте из N-ацилтриптофана образуется ЗН-протонированный
индолий-катион, который внутримолекулярно циклизуется с участием атома
азота боковой цепи [10]
17.1.2. Нитрование; реакции с другими
азотсодержащими электрофилами
Незамещенный индол можно пронитровать бензоилнитратом — нитрующим
агентом, не содержащим кислоты; реакции с обычными кислотными нитрую-
щими смесями приводят к образованию веществ неустановленного строения,
по-видимому, из-за катализируемой кислотами полимеризации. Этого можно
избежать, если в качестве нитрующей смеси использовать смесь концентриро-
ванной азотной кислоты и уксусного ангидрида при низкой температуре — в
этих условиях успешно нитруются N-алкилиндолы, а также ивдолы, имеющие
при атоме азота электроноакцепторные заместители, но только не сам незаме-
щенный индол [11]
2-Метилиндол нитруется бензоилнитратом с образованием 3-нитропроиз-
водных [12], однако он может также гладко нитроваться смесью концентриро-
ванных азотной и серной кислот, но при этом образуются 5-нитропроизводные.
Атака не идет по гетероциклу; это объясняется тем, что в данных условиях про-
исходит исчерпывающее протонирование 2-метилиндола. Региоселективность
атаки в лорд-положение по отношению к атому азота может означать, что опре-
деляющим в этом процессе является образование бисульфатного аддукта из ЗН-
индолий-катиона, как показано на схеме. То, что нитрование ЗН-индолий-ка-
тиона идет по положению 5, было независимо доказано с использованием по-
длинного 3,3-дизамещенного ЗН-индолий-катиона [13]. Если в положении 3
индола находится ацетильная группа, нитрование тетрафторборатом нитрония в
присутствии хлорида олова(ГУ) идет либо по атому С<5), либо по атому в за-
висимости от температуры реакции [14].
Индолы: реакции и методы синтеза
417
Индолы быстро подвергаются электрофильному аминированию при взаимо-
действии с бис-(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилатом, и образующийся
ацилированный гидразин разлагается в присутствии цинковой пыли, давая
3-ацил аминоиндол [15]
(CI3CCH2OCON=)2
Et2O,8 ‘С
90% *
17.1.3. Сульфирование; реакции с другими
серосодержащими электрофилами
Сульфирование индола [16] по положению 3 достигается при использовании
пиридинсульфотриоксида в пиридине. Грамин сульфируется в олеуме с образо-
ванием 5- и 6-сульфокислот, причем атака идет по дипротонированной (по по-
ложению 3 и атому азота боковой цепи) соли [17]. Сульфенилирование индолов
также происходит быстро по положению 3 [18]. Обратимость этого процесса
была доказана десульфенилированием в присутствии кислоты и улавливанием
сульфенил-катиона [19], а также кислотно-катализируемой изомеризацией
3-сульфидов в 2-сульфиды [20]. Тиоцианирование идет с практически количест-
венным выходом при использовании смеси тиоцианата аммония с церий(1У)ам-
монийнитратом [21].
418
Глава 17
17.1.4. Галогенирование
З-Галогеноиндолы и в еще большей степени 2-галогеноиндолы — неустойчи-
вые соединения и их необходимо использовать сразу же после получения. Суще-
ствует много разнообразных методов 0-галогенирования индолов: использова-
ние брома или иода (в последнем случае в присутствии гидроксида калия) в
диметилформамиде [22а] дает очень высокие выходы; эффективно также при-
менение трибромида пиридиния [226]; иодирование [22в] и хлорирование [22г]
необходимо проводить в щелочных растворах, причем в последнем случае, по-
видимому, первоначально идет N-хлорирование с последующей перегруппи-
ровкой. Взаимодействие 3-замещенных индолов с галогенами проходит более
сложно: первоначально происходит 3-галогенирование с образованием 3-гало-
гено-ЗН-индола [23], однако строение конечного продукта реакции зависит от
условий ее проведения, природы растворителя и других факторов. Так, нуклео-
филы могут присоединяться по положению 2 к промежуточно образующимся
З-галогено-ЗН-индолам и в результате последующей потери галогеноводорода
давать 2-замещенные индолы в качестве конечных продуктов. Так, например, в
водных растворах происходит присоединение воды с образованиеми оксиндо-
лов (разд. 17.14); аналогично при присоединении метанола получаются 2-меток-
сииндолы.
Прямое бромирование 3-замещенных индолов можно проводить с использо-
ванием N-бромсукцинимида в отсутствие инициаторов радикальных реакций
[24]. 2-Бром- и 2-иодиндолы могут быть получены с очень хорошими выходами
через а-литийпроизводные [25] (разд. 17.6.1); 2-галогеноиндолы также образу-
ются при взаимодействии оксиндолов с фосфорилгалогенидами [26]. При
бромировании метилового эфира индол-3-карбоновой кислоты получают смесь
5- и 6-бромпроизводных [27]. Получение 3-иодиндола, который мгновенно ста-
билизируют в виде 1-фенилсульфонилпроизводного, по-видимому, включает
первоначальное N-иодирование с последующей перегруппировкой [28].
/ >----. n-BuLi LDA / Л--------(
k J! \\ THF.-78 *С l2 THF,-78 *С PhSO2CI Н \)
считая на индол
17.1.5. Ацилирование
Индол реагирует с уксусным ангидридом со значительной скоростью только при
температуре выше 140 °C, давая 1,3-диацетилиндол в качестве основного про-
дукта реакции с небольшими примесями N- и 3-ацетилиндолов; 3-ацетилиндол
можно получить щелочным гидролизом реакционной смеси [29]. Первоначаль-
но атака идет по 0-положению, что подтверждается тем, что 1-ацетилиндол не
подвергается С-ацетилированию, в то время как 3-ацетилиндол легко превра-
щается в 1,3-диацетильное производное. В противоположность этому ацетили-
рование в присутствии ацетата натрия или 4-диметиламинопиридина [30]
приводит исключительно к образованию N-ацетилиндолов, по-видимому,
через индолил-анион (разд. 17.4). При взаимодействии с более реакционноспо-
Индолы: реакции и методы синтеза
419
собным трифторуксусным ангидридом ацилирование идет при комнатной тем-
пературе, причем в диметил формамиде — в положение 3, а в дихлорметане — по
атому азота [31].
N-Ацилиндолы гидролизуются значительно быстрее, чем обычные амиды,
действия водным раствором гидроксида натрия оказывается достаточным для их
гидролитического расщепления. Такая лабильность обусловлена гораздо более
слабым мезомерным взаимодействием карбонильной группы с атомом азота,
что делает первую более электрофильной, и частично относительной стабилиза-
цией индолил-аниона, в результате чего он становится более хорошей уходящей
группой, чем амид-анион.
При простом нагревании индола с триэтилортоформиатом при 160 “С проис-
ходит алкилирование по атому азота с введением диэтоксиметильной группы
(DEM), которая представляет собой прекрасную уходящую группу для защиты
атома азота, поскольку позволяет проводить литиирование по положению
2 (ср. разд. 17.4.2) и легко удаляется разбавленной кислотой при комнатной тем-
пературе [32].
CH(OEt)2
Реакция Вильсмейера — наиболее эффективный способ получения 3-фор-
милиндолов [33] и других 3-ацилиндолов, если вместо диметилформамида
использовать третичные амиды других кислот [34]. Даже индолы, имеющие в
a-положении электроноакцепторные заместители, гладко p-формилируются по
реакции Вильсмейера [35].
Большое практическое значение имеет реакция индола с оксалилхлоридом,
в результате которой с высоким выходом получается хлорангидрид кетокисло-
420
Глава 17
ты, который можно превратить в ряд соединений, например в триптамин;
синтез серотонина также основан на применении этой реакции [36].
в м. . НО
BnNH2
затем UAIH4
затем Н2, Pd/C fj
70%
МН2
N
Н серотонин
Индолы, в р-положении которых имеется боковая цепь с карбонильной
группой, подвергаются циклоацилированию с образованием циклических
а-ацилиндолов [37]. Внутримолекулярная реакция Вильсмейера с использова-
нием амидов триптамина приводит к получению иминов, а не кетонов в качест-
ве конечного продукта реакции; для циклических иминов предпочтительнее
существование именно в этой форме, чем гидролиз до амина и кетона [38].
Ацилирование 3-замещенных индолов затруднено: 2-ацетилирование может
быть ускорено благодаря использованию катализа трифторидом бора [36]. При
ацетилировании индолил-3-уксусной кислоты в результате последующей енол-
лакгонизации образуется индол, аннелированный с 2-пироном, который можно
гидролизовать в кетокислоту. Кроме того, диеновая природа 2-пирона (разд.
8.2.2.4) может быть использована, как показано ниже [39]:
Дезактивация пятичленного цикла электроноакцепторными заместителями
позволяет проводить ацилирование в шестичленное кольцо. При взаимодейст-
вии 1-пивалоилиндола с хлорангидридами а-галогенокислот и хлоридом алю-
миния с высокими выходами образуются 6-замещенные кетоны; хлорангидри-
ды простых кислот реагируют только по положению 3 [40]. Другим способом
прямого введения ацильных заместителей в бензольное кольцо может служить
замещение в иминиевой соли — интермедиате реакции Вильсмейера, которая
замещается по положениям 5 и 6 с преобладанием продуктов 5-замещения [41].
Схема, приведенная ниже, показывает, как пивалоильная группа может быть
введена в положение 1 3-(индол-3-ил)пропионовой кислоты с использованием
2 мольных эквивалентов основания, что дезактивирует гетероциклическое коль-
цо; последующая циклизация по Фриделю—Крафтсу идет по положению
4 [42].
Индолы: реакции и методы синтеза
421
(СН2)2СО2Н THF,-78’С
( затем
\ f-BuCOCI
(СН2)2СО2Н
/ AICI3, CICH2COCI
\ SOCI2, 20 *С CI(CHg)2CI, 15 Г
N*
Н
N
COf-Bu
78%
17.1.6. Алкилирование
Индолы не реагируют с алкилгалогенидами при комнатной температуре. Неза-
мещенный индол начинает взаимодействовать с метилиодидом в диметил форм-
амиде при температуре ~ 80 °C, и при этом в основном образуется скатол. При
повышении температуры происходит дальнейшее алкилирование вплоть до
образования иодида 1,2,3,3-тетраметил-ЗН-индолия
Mel
DMF, МеОН
110 ’С
Ме
иодид 1,2,3,3-тетраметил- м
ЗН-индолия Ме *
В результате перегруппировки с миграцией алкильной труппы 3,3-диалкил-
ЗН-индолиевые ионы превращаются в 2,3-диалкилиндолы, как показано на
схеме выше; этот процесс родствен перегруппировке Вагнера—Меервейна и из-
вестен как перегруппировка Планше [43]. По-видимому, в большинстве случаев
а-алкилирование 3-замещенных индолов с помощью катионных реакций про-
исходит именно таким путем, что было изящно подтверждено на примере реак-
ции циклизации 4-(индол-3-ил)бутан-1-ола в 1,2,3,4-те1рагидрокарбазол в
присутствии трифторида бора. Эксперимент проводили с меченным по «бен-
зильному» положению атомом углерода в исходном соединении. Вследствие пе-
регруппировки асимметрического спироциклического интермедиата, который
образовывался в результате атаки по положению 3, получили равное распреде-
ление метки между атомами углерода C(i) и С<4) в конечном тетрагидрокарбазоле
[44]. Важно отметить, что другие эксперименты доказывают, что прямая атака
по положению 2 может происходить и происходит [45], особенно если это поло-
жение активировано 6-метоксигруппой [46].
В другом изящном эксперименте влияние промежуточно образующегося
3,3-дизамещенного ЗН-индолиевого интермедиата на процесс а-замещения
422
Глава 17
индола было доказано на примере циклизации мезилата оптически активного
спирта в оптически неактивный продукт реакции, что возможно в результате
образования ахирального спироциклического интермедиата вследствие первона-
чальной атаки по р-положению [47].
Индолы реагируют с эпоксидами и азиридинами в присутствии кислот Льюи-
са (см. разд. 17.5 о взаимодействии индолил-аниона с такими реагентами) с рас-
крытием трехчленного цикла и последующим 3-(2-гидроксиалкилированием)
или 3-(2-аминоалкилированием) гетероцикла. Трифлат иттербия и фенилборная
кислота — хорошие катализаторы д ля проведения реакций с эпоксидами при вы-
соком давлении [48]; силикагель также служит эффективным катализатором, од-
нако реакция идет медленно при нормальном давлении и комнатной температуре
[49]. Для реакций с азиридинами, катализируемых кислотами Льюиса, могут ис-
пользоваться трифлат цинка и трифторид бора [50]. Более реакционноспособные
алкилирующие электрофилы реагируют при более низких температурах: так, на-
пример, реакция с диметилаллилбромидом идет при комнатной температуре [51].
17.1.7. Реакции с альдегидами и кетонами
Индолы реагируют с альдегидами и кетонами в условиях кислотного катализа,
причем с простыми карбонильными соединениями первичные продукты реак-
ции индол-3-илкарбинолы (p-индолилкарбинолы) не удается выделить, так
как в кислых условиях они расщепляются с образованием З-алкилиден-ЗН-
индолий катионов. В тех же условиях продукты взаимодействия с ароматиче-
скими альдегидами выделить удается [52]; при реакции 2-метилиндола с аце-
тоном в безводных средах получают простейшую выделяемую соль такого
класса [53]. Гидроксиалкилиндолы удается выделить только в условиях, в ко-
торых дегидратация невозможна, например из реакции с диэтилоксалатом
[54]. Реакция с 4-диметиламинобензальдегидом (реакция Эрлиха, см. разд.
13.1.7) приводит к получению мезомерного интенсивно окрашенного катиона.
Ме2СО
R H2SO4,0‘Cr
V-X /-Me 72%
N
З-Алкилиден-ЗН-индолий-катионы, будучи электрофилами, могут реагиро-
вать с индолом, как показано ниже на примере реакции с формальдегидом [55].
Циклические кетоны взаимодействуют с 1,2-диметилиндолом с образованием
3-циклоалкенил индолов [56].
Индолы: реакции и методы синтеза
423
/ X-----. водн. Cl-feO
k //\\во'с ~
95%
3-Алкилирование 2-алкил- и 2-арилиндолов происходит в результате катали-
зируемой трифторуксусной кислотой конденсации либо с ароматическими
альдегидами, либо с алифатическими кетонами в присутствии триэтилсилана
для восстановления 3-(гидроксиалкил)производных [57].
O2NC6H4-2-CHO, 3Et3SiH
1,5 ЭКВ. CH2CI2, О *С
74% *
17.1.8. Реакции с а,p-ненасыщенными кетонами, нитрилами и
нитросоединениями
Эти катализируемые кислотами реакции следует рассматривать как дальнейшее
развитие конденсаций индолов с альдегидами и кетонами, рассмотренных в пре-
дыдущем разд. 17.1.7. В простейшем примере метилвинилкетон взаимодействует
с индолом просто как сопряженный кетон (по p-положению двойной связи) [58].
О
Использование монтмориллонитовой глины — очень эффективного «кис-
лотного» катализатора — позволяет проводить а-алкилирование р-замещенных
индолов [59]; трифлат иттербия также может служить катализатором таких про-
цессов алкилирования [60]. Этому эффективному катализу можно противопо-
ставить реакцию окиси мезитила с 1,3-диметилиндолом в присутствии серной
кислоты — электрофильная атака идет по уже замещенному p-положению с по-
следующим внутримолекулярным нуклеофильным присоединением енольной
формы кетона в боковой цепи по положению 2 [61].
424
Глава 17
Развитие этой методологии позволило синтезировать триптофаны в резуль-
тате катализируемого хлоридом алюминия алкилирования иминоакрилатом,
как показано ниже [62] (подобные трансформации, но биокатализируемые,
см. в разд. 2.9):
_СО2Ме водн. HCI СО2Н
/^( СН2С12,0 ’С /----{
л—Z \ затем водн. КОН/ л—•/ \
\j7 \\ N<sxph МеОН, 20’С ж NH2
H H
Электрофильность нитроэтена достаточна для замещения ивдола даже в от-
сутствие кислотного катализа [63]; при использовании 2-диметиламино-1 -нит-
роэтена в трифторуксусной кислоте получают 2-(индол-3-ил)нитроэтен — реак-
ционноспособную частицу, представляющую собой протонированный енамин,
и процесс подобен конденсации Манниха [64]. Применение 3-триметилсилил-
индолов с г/исо-замещением силана [65] — альтернативный метод эффективно-
го алкилирования, позволяющий избегать кислотного катализа.
17.1.9. Реакции с иминиевыми ионами: реакция Манниха [66]
В нейтральных условиях и при низкой температуре незамещенный индол реаги-
рует со смесью формальдегида и диметиламина по атому азота [67]; эта реакция,
по-видимому, протекает при низкой равновесной концентрации индолил-ани-
она. В нейтральном растворе при более высокой температуре или в уксусной
кислоте происходит превращение в термодинамически более стабильное 3-за-
мещенное соединение — грамин. Грамин можно получить напрямую, гладко и с
высоким выходом реакцией в уксусной кислоте [68]. Реакция Манниха имеет
большое практическое значение, так как не только позволяет широко варьиро-
вать электрофильные иминиевые ионы, но и сам грамин и родственные ему
основания часто используют как ценные промежуточные соединения для даль-
нейших синтезов (разд. 17.12),
СН2О, Me2NH
н2о, о *с
79%
Н2О, нагревание
93%
или
АсОН, 20 *С
68%
NMe2
Н грамин
Н CH2NMe2
СН2О, Me2NH, АсОН, 20 *С->1нОСН2ММе2 CH2=NMe21
_________25^___________—__________L«22__________1
Электрофил — иминиевый ион — может быть синтезирован отдельно и вы-
делен в кристаллическом виде, он известен как «соль Эшенмозера»
(Me2N+=CH2 I") [69]. Обычно реакции с этим реакционноспособным электро-
Индолы: реакции и методы синтеза
425
филом проводят в неполярном растворителе. Примеры, иллюстрирующие,
какие изменения может претерпевать структура иминиевого иона, включают ре-
акцию индола с пиримидином [70], реакцию индола с бензилиденовыми произ-
водными ариламинов, катализируемую трифлатами лантаноидов [71], и диме-
ризацию индола, катализируемую минеральными кислотами [72]. В первом
примере протонированный пиримидин выступает в качестве электрофила, в
последнем индол атакуется протонированным индолом, как показано ниже:
Скатол превращается в а,а*-связанный димер в кислоте; в противополож-
ность этому 2-метиливдол не подвержен кислотно-катализируемой димериза-
ции, что обусловлено более низкой электрофильностью 3-протонированного
2-замещенного ЗН-индолий катиона, аналогично тому, как кетоны менее реак-
ционноспособны, чем альдегиды.
Если в качестве электрофила используют протонированный 3-броминдол,
конечное элиминирование бромоводорода приводит к восстановлению арома-
тичности 2-замещенных индолов; пиррол (как показано на схеме) или индолы
могут участвовать в процессах такого типа [73].
НВг.
В том случае, когда можно провести внутримолекулярную конденсацию,
реакции Манниха и Вильсмейера широко используют для синтеза тетрагидро-р-
карболинов [74] (дигидро-р-карболинов) — соединений, подобных обнаружен-
ным во многих индольных алкалоидах (p-карболин — широко используемое
тривиальное название пиридо[3,4-А] индола).
Спорным является вопрос, как происходит атака: либо непосредственно по
a-положению, либо по p-положению с последующей перегруппировкой. По-
видимому, существенно то, что реакция Манниха, в противоположность алки-
426
Глава 17
лированию, обсужденному в разд. 17.1.6, — процесс обратимый, который позво-
ляет, хотя и более медленно, но напрямую осуществлять a-замещение, что
принципиально важно для получения а-замещенных структур.
Было показано, что триптамины, имеющие в положении 2 карбоксильную
группу, которые легко синтезировать (см. разд. 17.17.6.3), но которые с трудом
декарбоксилируются, подвергаются циклоконденсации Манниха с альдегида-
ми и кетонами с потерей диоксида углерода на последней стадии процесса
[75].
Нитроны, полученные из триптаминов, легко циклизуются, и процесс может
быть проведен энантиоселективно при использовании хиральных кислот
Льюиса [76].
B(OPh)3, fl-BINOL
CHgClg, 20*С
17.1.10. Диазосочетание и нитрозирование
Высокая реакционная способность индола прекрасно иллюстрируется той
легкостью, с которой он вступает в реакции замещения с такими слабыми элек-
трофилами, как хлорид фенилдиазония и нитрозирующими агентами. Индолы
активно реагируют с азотистой кислотой: с незамещенным индолом реакция
носит сложный характер, а 2-метилиндол гладко превращается в 3-нитрозопро-
изводное. Такой же результат можно получить в катализируемом основанием
процессе при использовании амилнитрита в качестве источника нитрозогруп-
пы; в тех же условиях можно однозначно провести 3-нитрозирование незаме-
щенного индола. З-Нитрозоиндолы существуют преимущественно в оксимин-
ной таутомерной форме [77]. Скатол и другие 3-замещенные индолы при
взаимодействии с азотистой кислотой превращаются в относительно устойчи-
вые N-нитрозосоединения [78]; в результате кинетических исследований на
примере 2-метилиндола было показано, что N-замещение предшествует С-за-
мещению. N-Нитрозоиндолы можно получить из индолов — такие соединения
могут быть мутагенными при попадании в организм человека.
Индолы: реакции и методы синтеза
427
17.1.11. Электрофильное металлирование
17.1.11.1. Меркурирование
Индолы быстро реагируют с ацетатом ртути(П) при комнатной температуре с
образованием 1,3-дизамещенных соединений [79]. Даже N-ацилиндолы заме-
щаются в мягких условиях; полученные таким образом 3-меркурированные
производные используют в реакциях катализируемого палладием сочетания
[80].
17.1.11.2. Таллирование
Трифторацетат таллия легко вступает в реакцию с простейшими индолами, хотя
соединений с хорошо установленным строением выделить не удается. З-Ацил-
индолы, однако, подвергаются очень селективному замещению по положению 4
при наличии хелатирующего и защищающего гетероциклическое кольцо элект-
роноакцепторного заместителя в положении 3 [81]. Образующиеся соединения
служат хорошими интермедиатами для получения 4-замещенных индолов,
например 4-иод- и, следовательно, 4-алкокси- [82], 4-алкенил- [82] и 4-меток-
сикарбонилиндолов [83], которые синтезируют с использованием катализируе-
мых палладием реакций сочетания. Неожиданные результаты были получены
при таллировании N-ацетилиндолина — замещение идет по положению 7, что
открывает простор для введения заместителей к этому углеродному атому [84]
(ср. с разд. 17.17.1.8 и 17.3).
17.1.11.3. Палладирование
Даже индолы, имеющие ацильный или фенилсульфонильный заместители при
атоме азота, легко палладируются при умеренных температурах, причем заме-
щение идет по положению 3 или, если это положение занято, по положению 2.
Эти металлированные соединения редко удается выделить, но они позволяют
проводить реакции с акрилатами, другими алкенами (реакция Хека) или с моно-
оксидом углерода [85] in situ [86]. Хотя электрофильное палладирование обычно
требует участия в реакции одного эквивалента соединения палладия(П), введе-
ние реоксидантов, селективных в отношении Pd(0), таких, как тяре/л-бутилпер-
бензоат или соединения меди(П), позволяет регенировать катализатор
[87].
428
Глава 17
17.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Алкилиндолы легко самоокисляются; так, например, 2,3-диэтилиндол превра-
щается в З-гидроперокси-ЗН-индол, который может быть выделен. Обычно
такие процессы сопровождаются образованием более сложных смесей в резуль-
тате дальнейшего разрушения гидропероксида; при взаимодействии с синглет-
ным кислородом также образуются гидропероксиды, но по более сложному
механизму. Если молекула индола содержит в боковой цепи группу, способную
к улавливанию индоленина в результате внутримолекулярного нуклеофильного
присоединения, возможно образование гидропероксидов, которые удается
выделить, как показано ниже на примере [88]:
О2, ftv
бенгальский розовый
водн. EtOH, 5 ‘С
75% **
Реагент MoOs’HMPA, известный как «МоОРН», в метаноле позволяет при-
соединять фрагменты метилгидропероксида к N-ацилиндолу, а этот аддукт, в
свою очередь, может быть использован: например, с потерей метанола происхо-
дит превращение индола в индоксил [89].
МоО5. НМРА
МеОН, 20 *С
80% *
SnCf4
CH2CI2
90% *
Расщепление связи С(2>—Ср) в индолах происходит под действием таких
окислителей, как озон, перйодат натрия [90], супероксид калия [91], кислород в
присутствии хлорида меди [92], а также в результате фотохимической реакции в
присутствии кислорода в этанольном растворе [93]; при облучении в органиче-
ской кислоте в качестве растворителя окисляются алкильные группы в положе-
ниях2иЗ [94].
Эффективное превращение 3-замещенных индолов в соответствующие
оксиндолы можно осуществить при использовании диметилсульфоксида в кис-
Индолы: реакции и методы синтеза
429
лоте; на схеме, приведенной ниже, показан возможный механизм этого про-
цесса [95]:
17.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
(СМ. ТАКЖЕ РАЗД. 17.14.4)
Индолы, так же как пирролы и фураны, вступают только в очень немногие ре-
акции нуклеофильного замещения. Для осуществления таких взаимодействий,
как известно, необходимы определенные условия; так, например, при наличии
нитрогруппы в бензольном кольце, а также в отсутствие водорода при атоме
азота происходит викариозное нуклеофильное замещение (разд. 2.3.3) [96].
o2n
toiso2ch2ci
NaOH, DMSO, 20 *С
79%
СН2ОМе
сн2оме
В комплексном соединении индола с карбонилом хрома металл ассоцииро-
ван с бензольным кольцом и, следовательно, нуклеофильное присоединение
идет по этому циклу, обычно по положению 4. Ниже приведен пример относи-
тельно необычной атаки нуклеофила по положению 7; такой ход реакции мож-
но изменить и направить атаку в обычное положение 4, если использовать индол
с объемной защитной группой при атоме азота [97].
Me
17.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
17.4.1. Депротонирование N-водорода
Так же как и в пирролах, водород при атоме азота гораздо более кислый
(рАа 16,2), чем таковой в ароматических аминах, например в анилине (рАа 30,7).
Под действием некоторых очень сильных оснований происходит полное пре-
вращение N-незамещенного индола в соответствующий индолил-анион; среди
430
Глава 17
таких оснований наиболее удобны гидрид натрия, w-бутиллитий или алкильные
реагенты Гриньяра
н
Na<
MeMgl
Et20,20 *С
+ СН4
Mg!
Наличие электроноакцепторных заместителей, особенно в р-положении,
значительно повышает кислотность NH-протона; так, например, величина pKi
для 3-формилиндола примерно на 5 единиц больше, чем для индола, а для
а-изомера на 3 единицы больше [98].
17.4.2. Депротонирование С-водорода
Для депротонирования С-водорода необходимо отсутствие более кислого водо-
рода при атоме азота, т. е. чтобы при атоме водорода был заместитель, подобный
метилу [99], либо, если требуется, легко удаляемая группа: фенилсульфонил
[100], литий карбоксилат [101] и н-бутоксикарбонил [102] — наиболее широко
используемые защитные группы. Кроме того, можно рекомендовать следующие
группы: диалкиламинометильную [103], триметилсилилэтоксиметильную [104]
и метоксиметоксильную [105]. Очевидно, что в последнем случае N-заместитель
нельзя ввести непосредственно в молекулу индола, поскольку необходимо пред-
варительно синтезировать 1-гидроксииндол, однако он может быть удален с об-
разованием N-гидроксииндола. Полагают, что тлре/и-бутиламинокарбонильная
[106] и метоксиметоксильная группы наиболее оптимально сочетают в себе за-
щитную и активирующую функции. Каждый из этих заместителей способствует
литиированию за счет внутримолекулярного хелатирования, а в некоторых слу-
чаях за счет электроноакцепторного влияния, усиливающего внутреннюю тен-
денцию к металлированию по а-положению.
Введение магния в положение 2 — процесс, протекающий при комнатной
температуре; полученное производное может выступать в качестве нуклеофила,
а кроме того его можно напрямую использовать в катализируемых палладием
реакциях сочетания [107].
CONHf-Bu
Индолы: реакции и методы синтеза
431
Диметиламиногруппа Грамина направляет литиирование в положение 4,
если атом азота индола защищен объемной три-изо-пропилсилильной группой,
однако, если при атоме азота находится метильная группа, металлирование идет
обычным образом по положению 2 [108].
Ph2S2, <78 ‘С.
70%
17.5. РЕАКЦИИ N-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ИНДОЛОВ
ЕН, КОН
18-crown<6
PhH, 20 *С
82%
Индолил-анион существует в основном в двух мезомерных формах, что сви-
детельствует о делокализации заряда преимущественно между атомом азота и
p-углеродным атомом. В соответствии с этим индолил-анион вступает в ре-
акции в качестве амбидентного нуклеофила; соотношение реакций N- и
p-замещения при взаимодействии с электрофилами зависит от природы ас-
социированного металла, полярности растворителя и природы электрофила.
Как правило, наиболее ионные натриевые и калиевые производные индола
замещаются главным образом по атому азота, тогда как индолилмагнийгало-
гениды — преимущественно по р-положению [109]. Однако, если реакцию с
последним проводить в ГМФТА, атака идет преимущественно по атому азо-
та, тогда как в неполярных растворителях предпочтительна атака по атому уг-
лерода [ПО]. Наиболее реакционноспособные электрофилы проявляют
бблыпую тенденцию атаковать атом азота, чем менее электрофильные час-
тицы.
Для синтеза N-алкилиндолов можно использовать 1-натрийпроизводные
индола [111], генерируемые количественно, как описано выше, или реакцион-
ная смесь может содержать небольшую концентрацию индолил-анионов, полу-
чаемых по методу фазового переноса [112]; также эффективно применение
метода фазового переноса для N-ацилирования [113] и N-арилсульфонилиро-
вания [114] индолов (см. также разд. 17.1.4).
Индолил-Ы-реагенты Гриньяра или даже лучше их цинковые аналоги [116]
реагируют по положению 3 с множеством углеродных электрофилов, таких, как
альдегиды, кетоны и галогенангидриды кислот, а также, например, с 2-бромти-
азолом [117]. При введении в реакционную смесь хлорида алюминия с высоки-
ми выходами образуются 3-ацилиндолы [118]. Катализируемые медью реакции
индолил-П-реагентов Гриньяра с П-ти^е/п-бутоксикарбонилазиридинами также
идут по положению 3 с хорошими выходами [119]. В равной мере используются
432 Глава 17
и 1-литийиндолы, причем направление атаки опять же зависит от природы элек-
трофила [120].
Важно отметить, что когда N-металлированные 3-замещенные индолы алки-
лируются по атому углерода, обязательно образуется 3,3-дизамещенный ЗН-ин-
дол (индоленин), который не может реароматизоваться в индол (см. разд. 17.1.6
о перегруппировках 3,3-дизамещенных индоленинов).
17.6. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ИНДОЛОВ
17.6.1. Литийорганические производные
Одной из наиболее удобных N-защитных ipynn, используемых для литиирова-
ния индолов, служит диоксид углерода [102], так как эта N-защитная ipynna
вводится in situ, а затем удаляется в ходе обычного течения реакции. Этот метод
используют для получения 2-галогеноиндолов [25] и для введения разнообраз-
ных заместителей при взаимодействии с подходящими электрофилами — альде-
гидами, кетонами, хлорформиатами и т. д.
n-BuLi Г / Д—7Х THF,-70*С / л FBuU / > \\затем С0? J/ \\ THF,-70*С у Н CO2Li б —n ] l(CHz)2l /Y-n \\ затем JI \\ 90% * jz н t 5 J
Индолы: реакции и методы синтеза
433
Приведенное выше селективное a-замещение проводят в присутствии раз-
личных N-зашитных/активирующих трупп [100—107,121].
t-BuLi
THF, -78 *C
затем (CO2Me)2
66%
CO2t-Bu
CONHt-Bu
n-BuLi
/ /)--V THF, -78 *С
JJ \\ затем PhCOMe
64%
SO2Ph
CF3CO2H, 2Q-C
СО2Ме
О
N
H
2t-BuLI
THF, -78 ‘C
затем PhCHQ
87%
CO2f-BuC°2Me
Ph
н
CONHt-Bu
N
H
ОН
З-Литийиндолы могут быть получены заменой атома галогена [122]; N-tnpew-
бугоксиметилсилильное производное региостабильно даже при 0 ’С [123], тогда
как 3-литий-1-фенилсульфониливдол изомеризуется в 2-изомер даже при темпе-
ратуре выше —100 ’С, хотя при этой температуре не происходит раскрытия гетеро-
цикла и образования алкина в результате отщепления азота в виде аниона (для
сравнения см. разд. 18.3) [124, 125]. Соответствующие N-фенилсульфонил-З-маг-
ний- [126] и N-фенилсульфонил-З-цинкпроизводные [127] устойчивы даже при
комнатной температуре: они могут быть получены из 3-иодиндола реакцией с
этилмагнийбромидом и триметилцинкатом лития соответственно. З-Литиирова-
ние с замещением атома водорода возможно при условии блокирования положе-
ния 2 такими орлю-ориентирующими труппами, как 2-(2-пиридил) [126] или
2-карбоксил [128]. Прямое 3-литиирование, даже в отсутствие заместителей в по-
ложении 2, удается осуществить при наличии К-ди-(7ярв7я-бутил)формильного
заместителя [129]. Приведем и другие примеры процессов прямого металлирова-
ния в химии индолов: 2-литиирование 1-замещенных ивдол-3-карбоновых кислот
и амидов [130] и З-гидроксиметил-1-фенил сульфонил индола [131]; 4-литиирова-
ние 5-(диметилкарбамоилокси)-1-(/иретп-бутилдиметилсилил)индола и 6-литии-
рование 4-замещенных 5-(диметилкарбамоилокси)-1-(/ирс/и-бутилдиметилси-
лил)индолов [132].
434
Глава 17
Удивительно, что обмен металл — галоген возможен для любого броминдо-
ла, имеющего атом брома в бензольном кольце и незащищенный атом азота;
индол предварительно превращают в калиевую соль [133].
17.6.2. Реакции, катализируемые палладием
2-/3-Бром- и 2-/3-иодиндолы и подобные им по реакционной способности 2- и
3-трифторметилсульфонаты [134] вступают в реакции катализируемого палла-
дием сочетания как обычные арилгалогениды. Поскольку 2- и 3-галогеноиндо-
лы неустойчивы, целесообразно использовать их N-ацилпроизводные [135].
Индолы, содержащие в бензольном кольце галогены или трифлатные замести-
тели, прекрасно вступают в реакции сочетания.
SO2Tol
СО2Ме Pd(OAc)2, Et3N
100 ‘с г
4NHAC 47%
SO2Tol
Если для проведения реакции сочетания необходимо получить элементоор-
ганическое производное индола, предпочтение отдается борным кислотам
[136], хотя можно использовать и 2-цинк- и 2-станнилпроизводные [137]. Для
проведения катализируемых палладием реакций сочетания 6-бром- или
6-иодиндолов с аллил- или гетероарилоловянными соединениями не требуется
защиты атома азота индола [138].
17.7. РЕАКЦИИ СО СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Радикалы, такие, как бензил и гидроксил, при взаимодействии с индолами дей-
ствуют неселективно, давая смесь соединений, поэтому такие реакции редко ис-
пользуют на практике. Однако при бензоилоксилировании N-замещенных ин-
долов образуются бензоаты индоксила [139], т. е. происходит эффективное
окисление гетероциклического кольца индола в результате 0-атаки сильным
электрофильным бензоилокси-радикалом. В противоположность этому слабый
электрофильный радикал, полученный из малоната, селективно реагирует по
положению 2 по механизму атомного переноса [140].
Индолы: реакции и методы синтеза
435
Некоторые эффективные окислительные [141] и восстановительные [142]
внутримолекулярные радикальные реакции присоединения также возможны.
илсо-Замещение толуолсульфонильной группы трибутилстаннильным радика-
лом легко идет по положению 2 [143] (но не 3) как внутримолекулярное ради-
кальное замещение [144].
2-Индолил-радикалы могут быть генерированы в стандартных условиях при
взаимодействии 2-броминдола с гидридом трибутилолова [145].
17.8. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Циклическая система индола не восстанавливается такими нуклеофильными
агентами, как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, однако литий в жид-
ком аммиаке восстанавливает бензольное кольцо индола с образованием 4,7-ди-
гидроиндола в качестве основного продукта реакции [146]
При восстановлении литием в присутствии триметилсилилхлорида с после-
дующей реароматизацией образуется 4-триметилсилилиндол — промежуточное
соединение, используемое для получения 4-замешенных индолов за счет элект-
рофильного «лсо-замещения кремния [147].
п-бензохинон
затем МеОН
98%
Н Ас
Восстановление гетероциклического кольца легко осуществить в кислых
условиях; первоначально использовали смеси металл—кислота [148], но в насто-
ящее время такие реакции проводят в гораздо более мягких условиях с примене-
нием относительно устойчивых к кислотам гидридов металлов, таких, как
цианоборгидрид натрия. Другим удобным реагентом служит триэтилсилан в
трифторуксусной кислоте; таким методом получают цис-индолины из 2,3-диза-
мещенных индолов [149]. Подобные процессы восстановления протекают в
результате гидридной атаки 0-протонированного индола — ЗН-индолий-катио-
на [150]. При каталитическом восстановлении индола, опять же в кислой среде,
первоначально образуется индолин, а в дальнейшем медленное восстановление
436
Глава 17
может привести к полному насыщению [151]. Катализируемое родием и прово-
димое при высоком давлении гидрирование индолов, содержащих /ире/л-буто-
ксикарбонильную группу при атоме азота, приводит к гладкому образованию
2,3-^с-индолинов [152].
Н2, Pd(OH)2, BaSO4
АсОН, 60 ‘С
80%
17.9. РЕАКЦИИ С КАРБЕНАМИ
Никаких циклопропансодержащих соединений не удается выделить при взаи-
модействии индолов с карбенами (д ля сравнения см. разд. 13.10). В реакциях с
метоксикарбонилзамещенными карбенами образуются только продукты заме-
щения [153].
17.10. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ И ФОТОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Двойная связь пиррольного кольца простейших индолов может принимать уча-
стие в реакциях циклоприсоединения с диполярными 4%-компонентами [154], а
также с электронодефицитными диенами (т. е. в реакциях с обратными элект-
ронными требованиями); в большинстве описанных случаев такие реакции
протекают внутримолекулярно [155]. Подобные свойства проявляются и в меж-
молекулярном циклоприсоединении 2,3-циклоалкилиндолов к о-хинону с
образованием 1,4-диоксана [156]. Введение элекгроноакцепторных заместите-
лей увеличивает тенденцию К циклоприсоединению к электроноизбыточным
диенам: З-ацетил-1-фенилсульфонилиндол, например, вступает в катализируе-
мую хлоридом алюминия реакцию циклоприсоединения с изопреном [157],
а З-нитро-1-фенилсульфонилиндол реагирует с 1-ациламинобута-1,3-диенами
без участия катализатора [158].
Некоторые другие явные реакции циклоприсоединения протекают, по-ви-
димому, по несогласованному пути: например, присоединение циклогекса-1,2-
Индолы: реакции и методы синтеза
437
диена на свету и 2,4,6-трифенилпирилия, вероятно, включает образование ради-
кальных интермедиатов [159], а реакции 2-фенилсульфонилдиенов с индолил-
магнийгалогенидами, возможно, происходят так, как это показано на схеме
[160]:
Как 2-, так и 3-винилиндолы легко вступают в реакции циклоприсоединения
Дильса—Альдера в качестве 4л-компонентов [161]; часто, но не всегда [162], в
таких реакциях используют N-арилсульфонилиндолы, в которых взаимодейст-
вие между неподеленной парой электронов атома азота и л-системой понижено
[163]. На схеме, приведенной ниже, показано, как этот процесс может быть
использован для легкого построения сложного пентациклического индола [164].
Присоединенные к боковой цепи 1,2,4-триазолины служат особенно полез-
ными «диенами», так как при их взаимодействии с индольной двойной
2,3-связью образуются карболины. Связка может либо войти в состав образую-
щейся молекулы [165], либо разрушается in situ, как показано на приведенном
ниже примере [166]. 1,2,4,5-Тетразины вступают в межмолекулярную реакцию с
двойной 2,3-связью индола, первоначально образующийся аддукт теряет азот, а
затем окисляется до ароматического соединения вторым эквивалентом тетрази-
на [167].
438
Глава 17
1-Винилиндол подвергается [3,3]-сигматропной перегруппировке, давая
трициклическую систему эзеролиновых алкалоидов [168]
Альтернативный подход к 4-замещенным индолам основан на ррлю-амид-
ной перегруппировке Кляйзена [169]
При o/wio-эфирной перегруппировке Кляйзена индол-3-илалканолов про-
исходит введение мигрирующей группы в положение 2 индола [170]
МеС(ОМе)3
ОН 2,4,6-Ме3С6Н2СО2Н
110-4 210'0
63%
Под действием света N-метилиндолы присоединяют диметилацетиленди-
карбоксилат с образованием циклобутеноаннелированных соединений [171], и
даже простые алкены вступают в реакции [2 + 2]-циклоприсоединения к N-аци-
линдолам, однако механизм процесса, по-видимому, включает образование
радикальных интермедиатов [172]. Другие фотохимические реакции присоеди-
нения, в результате которых получаются N-бензоилиндолины, аннелированные
к четырехчленным циклам, включают присоединение как к карбонильной груп-
пе бензофенона, так и к двойной связи метилакрилата [173].
17.11. АЛКИЛИНДОЛЫ
Только а-алкильные группы индола отличаются некоторой особенной реакци-
онной способностью. В результате многочисленных наблюдений было подтвер-
ждено, что в ряду равновесных состояний p-протонирование может привести к
Индолы: реакции и методы синтеза
439
образованию 2-алкилидениндолинов, и, следовательно, электрофильная атака
идет по а-, а не по р-алкильной группе: например, в DC1 при 100 °C в 2,3-диме-
тилиндоле происходит дейтерообмен только по 2-метильной группе
Подобное явление наблюдается и в конденсации Манниха [174], и при триф-
торацетилировании [175] 1,2,3-триметилиндола по а-метильной группе
Литиирование в боковую цепь идет опять же специфично по а-заместителю,
при этом первоначально образуется N-литийкарбоксилат [176], и, следователь-
но, даже нет необходимости в N-защитной труппе [177].
Зл-ВШ
затем 2KOf-Bu
Et2O, О ’С
МеВг
-70 •С
60%*"
17.12. РЕАКЦИИ С-ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Грамин и особенно его четвертичные соли широко используют в качестве полу-
продуктов различных синтезов, так как они легкодоступны, а их диметилами-
нотруппа легко замещается нуклеофилами — наиболее типичны реакции с
цианид- [178] и ацетамидомалонат-анионами [179].
CO2Et
NaX~CO2Et
NMe2 NHAc . ..--.
PhMe, нагревание К ] V
90% J
н
CO2Et
CO2Et водн. NaOH
затем, водн. H2SO4
NHAc нагревание
80%
nh2
н
со2н
Легкое замещение аминной (аммониевой) труппы происходит в результате
элиминирования, включающего потерю индольного водорода; образующийся
440
Глава 17
таким образом р-алкилидениндолин затем легко присоединяет нуклеофил и
снова превращается в индол. Такой механизм был подтвержден на основе следу-
ющих наблюдений: (1) очень медленного замещения в соответствующем 1-ме-
тилграмине и (2) рацемизации при реакции с замещенным Грамином, в котором
атом углерода, соседний с атомом азота, содержит хиральный центр [180].
Подобная последовательность превращений происходит и при восстановле-
нии алюмогидридом лития p-индолилкарбинолов (получаемых из соответству-
ющих кетонов с использованием мягких восстанавливающих агентов) с образо-
ванием алкилиндолов. Такой метод удобен для синтеза 3-ал кил индолов [181].
Одностадийное превращение 3-формилиндола в 3-цианометилиндол под дейст-
вием смеси цианида натрия и боргидрида натрия, по-видимому, включает по-
добное элиминирование с последующим восстановлением циангидрина [182].
Хотя в основном галогеналкилиндолы неустойчивы и не находят практиче-
ского применения, N-ацилированные производные, гораздо более устойчивые,
можно получить радикальным замещением в боковой цепи и использовать в
реакциях нуклеофильного замещения [183].
SO2Ph
NBS, (PhCO2)2
CCI4, кипячение
98%
Этот раздел служит подходящим местом для включения замечательного [184]
и воспроизводимого [185] мягкого превращения 2-(индол-3-ил)бромэтана в
циклопропилиндоленин с потерей ароматичности гетероцикла; в работе [185]
показано, что литийорганические соединения можно присоединять непосред-
ственно к иминному фрагменту циклопропилиндоленина и при этом не проис-
ходит разрушения малого цикла.
70%
Индолы: реакции и методы синтеза 441
17.13. ИНДОЛКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Как индол-3-карбоновая [186], так и индол-2-илуксусная (а-ивдолилуксусная)
кислоты легко декарбоксилируются в кипящей воде. В обоих случаях происхо-
дит отщепление диоксида углерода от находящегося в небольшой концентрации
p-протонированного ЗН-индолий-катиона — процесс, аналогичный декарбок-
силированию р-кетокислот. Индол-1-карбоновые кислоты также очень легко
декарбоксилируются, однако они достаточно устойчивы, что позволяет их выде-
лять и использовать в реакциях ацилирования [187]. Индол-2-карбоновые
кислоты подвергаются декарбоксилированию только при нагревании в мине-
ральной кислоте или в присутствии солей меди [188].
Декарбоксилирование индолкарбоновых кислот
Трифторацетилиндолы — полезные устойчивые эквиваленты хлорангидри-
дов кислот, образующие амиды или кислоты в галоформных реакциях с амида-
ми лития или водным основанием соответственно. Реакционная способность
соединений, не замещенных по атому азота, гораздо выше таковой для N-алкил-
производных, что указывает на промежуточное образование кетена в реакциях
первых [189].
Хорошей иллюстрацией мезомерного взаимодействия между атомом азота
индола и 3-карбонильной хруппой, делающего эту карбонильную группу
подобной амидной (см. также разд. 17.12), служит селективное взаимодействие
ангидридов 2,3-дикарбоновых кислот с некоторыми нуклеофилами по 2-карбо-
нильной группе; индуктивный электроноакцепторный эффект кольцевого
атома азота также может играть свою роль в обеспечении этой селективности
[190].
442
Глава 17
17.14. ГИДРОКСИИНДОЛЫ
Индолы с гидроксильными труппами в бензольном кольце ведут себя как обыч-
ные фенолы, а поведение индолов, имеющих гидроксильные труппы в любом
положении гетроцикла, совершенно иное.
17.14.1. Оксиндол
2-Гидроксииндол не существует как таковой: устойчивой формой является кар-
бонильный таутомер, а гидрокси-таутомер обнаружить не удалось. В химиче-
ском поведении оксиндола нет ничего неожиданного: это типичный пятичлен-
ный лактам, за исключением того, что депротонирование по p-положению (рЛ'а
~ 18) происходит гораздо быстрее, чем для простых амидов, так как образующий-
ся анион стабилизирован вкладом ароматической канонической формы индола.
Этот анион может реагировать с электрофилами, такими, как алкилгалогениды
и альдегиды [191,192], по p-положению, причем с последними реакция идет с
дегидратацией и образованием продукта альдольной конденсации. Интересно,
что положение 3 в три раза более реакционноспособно, чем положение 1 [193].
Оксиндолы могут быть эффективно окислены до изатинов (разд. 17.14.3) в
результате легко идущего 3,3-дибромирования с последующим гидролизом
[194]. Бромирование оксиндола N-бромсукцинимидом дает 5-броминдол [193].
При взаимодействии оксиндола с реагентом Вильсмейера эффективно обра-
зуется 2-хлор-З-формилиндол [195]. Этот бифункциональный индол имеет за-
мечательный потенциал для дальнейшей функционализации: так, например,
нуклеофильное замещение атома галогена, активированного альдегидной груп-
пой в ор/ио-положении, приводит к индолам, имеющим азотсодержащие заме-
стители в положении 2 [196].
Среди возможных процессов сочетания по положению 2 индола назовем легкое
образование 1-фенилсульфонил-2-трифлата из 1-фенилфульфонилоксиндола
[197].
минорный таутомер индоксил
Индолы: реакции и методы синтеза
443
17.14.2. Индоксил [198]
З-Гидроксииндол, несомненно, существует преимущественно в форме карбо-
нильного таутомера, хотя обнаружен и минорный компонент равновесия.
Индоксил, величина рА^ которого составляет 10,46 [199], имеет более кислый
характер, чем оксиндол, а образующийся анион амбидентен; реакции с электро-
филами идут как по атому кислорода, так и по углеродному атому [200].
'леп«%2^-
-^50%
Индоксил-анион особенно легко самоокисляется, превращаясь в извест-
ный издавна краситель индиго. Механизм этого процесса, по-видимому,
включает димеризацию радикалов, образующихся при отщеплении электрона
от аниона.
О-Ацетилиндоксил [201] и N-ацилиндоксилы — более устойчивые соедине-
ния, причем последние подвергаются обычным для кетонов реакциям по карбо-
нильной труппе, таким, как реакция Виттига [202].
Ас
Ph3P=CHCO2Me
PhMe, нагревание
86% **
Будучи зеркальным отражением оксиндолов, индоксилы способны конден-
сироваться по альдольному типу по положению 2 либо при использовании
ацетата их енольной формы и основного катализатора [203], либо в виде самого
индоксила в кислых или основных условиях [204]. При восстановлении боргид-
ридом или дегидратации этих алкилиденовых продуктов конденсации можно
получить 2-замещенные индолы.
Некоторые N-защищенные индоксилы образуются в результате замыкания
кольца, как показано ниже. Пероксидное окисление N-фенилсульфонил-З-
борной кислоты дает N-фенилсульфонилиндоксил, который, в свою очередь,
используется в катализируемых палладием реакциях сочетания [206].
444
Глава 17
gr f-BuLi
,B(OH)2
SO2Ph
П CuBr
f CHCI3, EtOAc
\ нагревание
Me—-----------»
“NH
PhSO2
S02Ph
Br
PhSO2
(CF3SO2)2O
.О 2,6-ди-грет-4-
—\ метилпиридин
\ 0*C->20*C ?
84%
SO2Ph
17.14.3. Изатин [207]
Изатин — устойчивое ярко-оранжевое твердое вещество, получаемое в про-
мышленности в огромных количествах. Поскольку изатин легко подвергается
чисто ароматическому замещению по положению 5, легко N-алкилируется
через образование аниона и вступает в реакции, свойственные кетонам по
3-карбонильной группе, например, присоединяет енолят [208]; все это делает
его очень полезным полупродуктом для синтеза индолов и других гетеро-
циклов.
Изатины можно превратить в оксиндолы при каталитическом восстановле-
нии в кислоте [209] либо по реакции Кижнера—Вольфа [193, 210]. З-Замещен-
ные индолы можно получить в результате присоединения реактива Гриньяра по
кетонной карбонильной группе с последующим восстановлением алюмогидри-
дом лития образующегося амида и дегидратацией [211]. Взаимодействие изатина
с трифенилфосфином дает возможность легко синтезировать реагент Витгига —
3-(трифенилфосфорилиден)оксиндол [212].
17.14.4. 1-Гидроксиндол [213]
1-Гидроксиндол может быть получен в растворе, однако попытки его очистки
приводят к димеризации через образование его нитронной таутомерной формы.
Тем не менее его О-алкилпроизводные устойчивы и их можно легко синтезиро-
вать [214].
Индолы: реакции и методы синтеза
445
ОМе
M©2SO4
К2СО3
51%
1-Гидрокси- и 1-алкоксиндолы используют для различных синтетических
целей: например, литиирование 1-метоксиндола идет по положению 2, и, таким
образом, в это положение можно вводить различные заместители. Наиболее
важное значение имеют реакции нуклеофильного замещения, идущие с переме-
щением заместителя из положения 1. Одна из таких реакций приведена ниже: в
результате этой реакции с использованием 1-гидроксиндола в условиях кислот-
ного катализа происходит введение гидроксильной группы в положение 5 индо-
ла [215]. При наличии метоксигруппы в положении 1 нуклеофильная атака идет
по гетероциклическому кольцу, как показано на втором приведенном ниже при-
мере [216].
При нуклеофильном киле-замещении метоксшруппы в 1-метокси-З-формил-
индоле образуется продукт 2-замещения [217]
17.15. АМИНОИНДОЛЫ
2-Аминоиндол существует преимущественно в форме ЗН-таугомера, вероятно,
благодаря энергетически более выгодной резонансной структуре амидинового
типа. З-Аминоиндол очень неустойчив и легко самоокисляется [218], однако его
ацетамид устойчив (разд. 17.1.2). 1-Аминоиндолы можно получить прямым
аминированием индолил-аниона [219].
Ph2P(O)ONH2
КОН.РМР.ббЧ)
60% **
nh2
446
Глава 17
17.16. АЗАИНДОЛЫ [220]
7-азаиндол
4-азаиндол 5-азаиндол 6-азаиндол
[пирроло[3,2-Ь]пиридин] [пирроло[3,2<]пиридин] [пирроло[2,3-с] пиридин] [пирроло[2,3-р] пиридин]
рКа (как основания) 6,94
8,26
4,59
(Моно)азаиндолы (правильнее было бы называть их пирролопиридины), в
которых один атом углерода в шестичленном цикле замещен атомом азота,
представляют теоретический интерес в качестве прототипов бициклических
систем, в которых электроноизбыточный цикл аннелирован с электронодефи-
цитным. Подобные простейшие системы не встречаются в природе, однако по-
лициклические соединения, такие, как вариолины, были выделены из губок.
Простейшие азаиндолы выделяют из каменноугольной смолы или получают
окислительным разложением карболиновых алкалоидов. Они представляют
значительный интерес для медицинской химии как изостеры индолов, особен-
но в качестве азатриптаминовых аналогов и даже как дидезазапурины.
₽-карболин
Азаиндолы проявляют реакционную способность, типичную для обоих компо-
нентов системы, но в меньшей и несколько видоизмененной степени: с более низ-
кой электронной плотностью в пятичленном цикле и с повышенной электронной
плотностью в шестичленном.
Разница в значениях рА^ для протонированных по пиридиновому атому азота
всех четырех родственных систем демонстрирует степень «пуш-пул»-взаимодейст-
вия между двумя циклами. Например, разница в значениях рА^ 5- и 7-азаиндолов
подобна (но более ярко выражена) разнице в величинах рА^ 4-аминопирицина (9,1)
и 2-аминопиридина (7,2) соответственно, что частично объясняется более пред-
почтительным у-взаимодействием между донорной и акцепторной группами в
5-изомере. Эти отличия в еще большей степени проявляются в слабокислых рас-
творах, таких, как растворы, используемые в реакции Манниха, где 5-азаиндол
присутствует преимущественно в протонированном виде, тогда как 7-азаиндол —
главным образом в виде свободного основания.
Индолы: реакции и методы синтеза
447
17.16.1. Реакции электрофильного замещения
Реакции с электрофильными реагентами проходят по положению 3 либо проис-
ходит присоединение к пиридиновому атому азота. Все азаиндолы гораздо более
устойчивы по отношению к кислотам, чем индол (см. для сравнения разд.
17.1.1), что, без сомнения, обусловлено перемещением центра протонирования
на пиридиновый атом азота, однако реакционная способность в отношении
электрофильной атаки по положению 3 лишь немного ниже таковой для индо-
лов. Бромирование и нитрование проходят чисто д ля всех четырех родственных
систем [221] и более контролируемы, чем в случае индола. Реакции Манниха и
Вильсмейера удается осуществить в некоторых случаях, однако если реакцию
Вильсмейера провести не удается, 3-альдегид может быть получен при взаимо-
действии с гексамином (по-видимому, процесс идет через образование аниона
азаиндола). Алкилирование в нейтральных условиях приводит к кватернизации
пиридинового атома азота, а реакция с натриевыми солями дает М^-алкильные
производные. Ацилирование в мягких условиях также идет по положению N(j).
Приведенная ниже схема суммирует эти реакции для наиболее хорошо изучен-
ного 7-азаиндола:
Mel, 20 *С
100%
17.16.2. Реакции нуклеофильного замещения
Существует всего несколько примеров нуклеофильного замещения — замеще-
ние атомов галогенов, находящихся в а- и у-положениях по отношению к пири-
диновому атому азота, которое требует либо жестких условий, либо продолжи-
тельного времени реакции. О замещении по реакции Чичибабина в литературе
не сообщается. При взаимодействии 4-хлор-7-азаиндола со вторичными амина-
ми происходит обычное замещение атома галогена, однако при реакции с
первичным амином в результате перегруппировки образуется 5-азаиндол, как
показано на приведенной ниже схеме [222]:
448
Глава 17
По имеющимся сведениям, реакционную способность 4-хлор-1-метил-5-
азаиндола в отношении нуклеофильного замещения хлора на пиперидин [223]
можно сравнить с таковой для некоторых родственных систем: для вышеупомя-
нутого соединения она значительно меньше, чем для большинства близких
бициклических систем, благодаря повышенной электронной плотности в шес-
тичленном цикле, обусловленной донорным влиянием атома азота N(i).
Относительные скорости нуклеофильного замещения
в реакции с пиперидином в Me(CH2hOH при 100 "С [224]
1-Фенилсульфонил-7-азаиндол литиируется по положению 2 диизопропил-
амидом лития, литиирование азаиндола проходит по обычной схеме. Ниже при-
ведены образование станнана и его последующее сочетание [225]:
17.17. СИНТЕЗЫ ИНДОЛОВ
17.17.1. Синтезы кольца
Индолы обычно получают из негетероциклических предшественников цикли-
зацией подходящих замещенных производных бензола; кроме того, их можно
получить из пирролов в результате построения гомоциклического ароматиче-
ского кольца и дегидрированием индолинов.
Индолы: реакции и методы синтеза
449
Благодаря значению индолов в синтезе природных соединений и фармацев-
тической промышленности постоянно идет поиск новых путей получения индо-
лов и совершенствования старых методов, которых появилось очень много со
времени последнего издания этой книги. В этом разделе обсуждаются наиболее
важные известные на сегодняшний день методы, наиболее часто применяемые
и адаптированные [226].
17.17.1.1. Из фенилгидразонов альдегидов и кетонов
До сих пор наиболее широко используемый способ получения индолов — син-
тез Фишера, основанный на нагревании арилгидразонов, чаще всего с кислотой,
но иногда реакцию проводят в инертном растворителе, в результате чего отщеп-
ляется аммиак и образуется индол
Синтез Фишера
Синтез Фишера [227], впервые открытый в 1883 г., заключается в катализируе-
мой протонной кислотой или кислотой Льюиса перегруппировке фенилгидра-
зона, сопровождающейся элиминированием аммиака. Получение 2-фенилин-
дола иллюстрирует ход процесса в его простейшем виде [228]:
+ nh3
Во многих случаях реакцию можно осуществить простым нагреванием сме-
си альдегида или кетона с фенилгидразином в уксусной кислоте [229]; образова-
ние фенилгидразона и его дальнейшая перегруппировка не требуют выделения
фенилгидразона. Толуолсульфокислота, катионообменные смолы и трихлорид
фосфора также могут быть использованы в качестве эффективных катализато-
ров циклизации, которые позволяют проводить реакции при комнатной темпе-
ратуре [230]. Под влиянием электронодонорных заместителей в бензольном
кольце скорость реакции Фишера увеличивается, тогда как электроноакцептор-
ные заместители замедляют процесс [231], хотя даже фенилгидразоны, имею-
щие нитрогруппы, могут быть успешно превращены в индолы при подходящем
выборе кислоты и условий, например двухфазная смесь толуола и фосфорной
кислоты [232] или трифторид бора в уксусной кислоте [233]. При наличии элек-
троноакцепторных заместителей в мета-положении к атому азота образуются
примерно в равном соотношении 4- и 6-замещенные индолы; наличие электро-
нодонорных заместителей, ориентированных подобным образом, позволяет
получать главным образом 6-замещенные индолы [165].
450
Глава 17
Детальный механизм многоступечатой реакции Фишера до сих пор полно-
стью не установлен, хотя существуют убедительные доказательства в пользу по-
следовательности, приведенной ниже. Так, например, изучение процесса с
помощью введения меченых атомов доказывает отщепление р-атома азота в ви-
де аммиака, а в некоторых случаях строение промежуточных соединений было
определено с использованием спектроскопии 13С-ЯМР и 15Ы-ЯМР [234]. Самая
важная стадия процесса—образование углерод-углеродной связи — имеет элек-
троциклический характер и аналогична кляйзеновской перегруппировке фенил-
аллиловых эфиров.
Подтверждением такой последовательности превращений также может слу-
жить то обстоятельство, что во многих случаях процесс индолизации может про-
исходить термически при температуре ниже 100 °C, особенно в случаях, когда
первоначально образуются енгидразины, т. е. отпадает необходимость в первой
стадии — кислотно-катализируемой изомеризации в енамин [235]. Тем не менее
присутствие кислоты ускоряет реакцию, и это объясняется тем, что протониро-
вание р-атома азота, как показано, облегчает электроциклизацию.
Me Ме
74%
110*С, декалин
или
CF3CO2H, 20 *С
Ме
+ MeNH2
Циклизацию Фишера можно проводить термически, но обычно требуются
гораздо более высокие температуры, и в процесс может быть включен перенос
протона от растворителя (часто гликоля). Однако, если использовать первона-
чально образованные N-трифторацетиленгидразины, термическую циклиза-
цию можно осуществить при температуре порядка 65 °C [236]. Как показано на
примере, приведенном ниже, в случае участия в реакции производных цикло-
пентанонов промежуточно образующийся 2-аминоиндолин удается выделить
при низких температурах; последующее отщепление трифторацетамида проис-
ходит легко и эффективно.
Индолы: реакции и методы синтеза
451
В качестве экстремального случая кислотно-катализируемой индолизации
можно привести циклизацию фенилгидразонов 0-дикарбонильных соединений
в концентрированной серной кислоте [237], в более слабых кислотах при взаи-
модействии p-кетоэфиров с гидразинами образуются только пиразолоны (разд.
22.13.1.1).
КОНЦ. H2SO4
♦5 *С
58%
Один из аспектов реакции Фишера, имеющий большое практическое значе-
ние, заключается в соотношении двух возможных индолов, образующихся при
использовании несимметричных кетонов; во многих случаях получаются смеси,
так как в реакции образуются оба возможных енгидразина. Очевидно, что в
сильнокислых условиях предпочтительно образование наименее замещенного
енгидразина [238].
АсОН 100: о
РРД ЧП • ЧП
MeSOgH, Р4О10 22:78
Из фенилгидразонов разветвленных кетонов легко образуются индоленины
(ЗН-индолы); опять же следует заметить, что при проведении реакции в более
слабокислой среде происходит образование более замещенного енгидразина,
необходимого для получения индоленина [239]. В другом примере добавление
ацетата натрия к усусной кислоте, в которой проводится реакция, способствует
получению индоленина из фенилгвдразона 1-декалона [240].
Важным дополнением к синтезу Фишера может служить получение арилгид-
разинов палладий-катализируемым сочетанием гидразина бензофенона с арил-
галогенидами — этот способ позволяет получать более широкий кругарилгидра-
зинов, чем классический метод, заключающийся в восстановлении солей арил-
диазония. Арилгидразон бензофенона можно прогидролизовать до гидразина,
однако даже удобнее вводить его напрямую в циклизацию Фишера с использо-
ванием обмена с кетоном. В целом весь процесс, начиная от арилгалогенида и
кончая получением индола, проводится в одной колбе без выделения промежу-
точных соединений [241].
н
452
Глава 17
Другой путь синтеза арилгидразинов—электрофильное аминирование элек-
троноизбыточных аренов азодикарбоксилатом [15].
В трансформациях, которые по своему механизму аналогичны реакции
Фишера и также приводят к индолам, используются фенилгидроксиламины
вместо фенилгидразинов, как показано ниже [242]:
СО2Вп
HOCC02Et
<-Pr2NEt, MeNO2, 20‘С
89%
CO2Bn
CO2Bn
Синтез Грандберга
Исключительно полезен синтез Грандберга, который позволяет получать трипт-
амины из 4-галогенобутаналей или из наиболее часто используемых на практи-
ке ацеталей [243]. В этом методе атом азота, который обычно отщепляется в виде
аммиака в ходе реакции Фишера, входит в состав аминоэтильной боковой цепи
образующегося триптамина [244].
17.17.1.2. Из о-(2-оксоапкил)анилинов
Циклизация о-(2-оксоалкил)анилинов происходит самопроизвольно в резуль-
тате внутримолекулярной конденсации с отщеплением воды. Разработано
несколько новых путей генерирования таких аминокетонов — полупродуктов
д ля данных реакций; прототипом служит синтез Рейсерта
Синтез Рейсерта
В классическом синтезе Рейсерта используется кислотность метильной группы,
находящейся в ор/ло-положении к нитрогруппе бензольного кольца, которая
Индолы: реакции и методы синтеза
453
позволяет ей конденсироваться с оксалатом; затем нитрогруппу восстанавлива-
ют в аминогруппу [245].
В модифицированном синтезе Рейсерта атом азота находится уже в степени
окисления анилина, но защищен мрели-бутоксикарбонильной группой, что спо-
собствует литиированию метильной (алкильной) труппы; последующая класси-
ческая реакция с оксалатом и, наконец, удаление N-защитной группы с
помощью кислоты приводят опять же к образованию эфира индол-2-карбоно-
вой кислоты [246]. Получить 2-незамещенные индолы можно при взаимодейст-
вии Ы,С-дилитиированных соединений с диметилформамидом [247].
N
Н
Вос
Вос
TFA . „____,
CO2Et СН2С12,20’С PhS-\ Ц \
64%
(3 стадии)
CO2Et
В другом варианте синтеза Рейсерта ароматические нитросоединения кон-
денсируют [248] с эфирами силиленолов с использованием (триметилси-
лил)дифторидатрис(диметиламино)сульфония (TASF); затем неароматический
нитронатный интермедиат окисляется бромом и без выделения превращается в
2-(о-нитроарил)кетон с последующим образованием индола после восстановле-
ния нитрогруппы [249].
NO2 OTf
79%
TASF, MeCN
| -78’С
,0 затем Br2,-78
b DIBALH H2, Pd/C . .
PhMe, -30 'Cr EtOH, EtOAc у Ц \
98%
Синтез Леймгрубера-Бачо
Синтез Леймтрубера—Бачо [250] — один из наиболее широко используемых со-
временных вариантов метода, который также основан на кислотности метиль-
ных групп в рртло-положении по отношению к ароматической нитрогруппе (или
в а-, или у-положениях в пиридине [251]), в результате чего удается ввести в бу-
дущую молекулу индола а-углеродный атом в виде енамина. Конденсация с го-
рячим диметилацеталем диметилформамида (DMFDMA) (нет необходимости в
добавлении основания) приводит к енамину, а последующее восстановление
нитрогруппы, обычно проводимое в кислых средах, позволяет напрямую полу-
чать индолы, не замещенные в пятичленном цикле. Механизм этого на первый
взгляд необычного процесса включает, по-видимому, ионизацию реагента на
метоксид (который депротонирует ароматический метил) и электрофильный
компонент МеОСН=Ы+Ме2, который соединяется с депротонированным аро-
454
Глава 17
матическим фрагментом. Было показано [252], что и трис(пиперцдин-1-ил)ме-
тан и бис(диметиламино)-шреш-бугоксиметан действуют даже лучше, чем ком-
мерчески доступный DMFDMA. Возможно использование различных заме-
щенных производных бензола; таким образом можно синтезировать, например,
эфиры индол-4- и индол-7-карбоновых кислот [253].
[ОМе.
[ Me2N=CHOMe
DMFDMA
DMF, нагревание
При восстановлении продуктов катализируемой основаниями конденсации
производных о-нитробензальдегидов с нитрометаном промежуточно образуется
амино-енаминное соединение, аналогичное используемому в синтезе Леймгру-
бера—Бачо [254]. Для восстановления с образованием индолов традиционно ис-
пользуют металлы в кислотах, а также более современные реагенты, такие, как
палладий на угле с формиатом аммония и муравьиной кислотой [255], железо с
уксусной кислотой и силикагелем [256] или хлорид титана(Ш) [257]. Предшест-
венники арилацетальдегида также можно генерировать по реакции Хека из
винилиденкарбоната [258].
н
ch3no2
водн. КОН, EtOH
99% *
Fe, АсОН
EtOH
75%
Широко используются реакции сочетания о-галогенанилинов; в этих случа-
ях нет необходимости в стадии восстановления, хотя карбонильная компонента
иногда находится в скрытой форме, как, например, в 2-этоксивинилкарбонате,
что требует удаления защитной группы [259].
17.17.1.3. Из о-апкинилариламинов
Циклизацию о-алкиниланилинов можно осуществить различными методами;
исходные алкиниланилины получают палладий-катализируемыми реакциями
сочетания
Индолы: реакции и методы синтеза
455
Метод катализируемых палладием сочетаний в настоящее время позволяет
легко получать арены с алкинильными заместителями в o/wzo-положении к ато-
му азота из о-иод- и о-бромнитробензолов [260], из о-иод- и о-бром-М-ацил (или
N-сульфонил) арил аминов [261] или даже сочетанием ацетиленов с самим
о-иоданилином [262]. Превращение о-алкинилнитробензолов или алкиниларил-
аминов в индолы можно осуществить различными способами. Первые реагиру-
ют с алкоксидами с присоединением по тройной связи и образованием нитро-
ацеталей, а последующее восстановление нитрогруппы и гидролиз ацеталя при-
водят к циклизации. Прямая циклизация о-алкиниланилинов происходит
просто при обработке фторидом тетрабутиламмония [263]. Альтернативно могут
быть использованы соли палладия или меди: в первом случае палладийоргани-
ческий интермедиат можно либо подвергнуть протолизу, либо удалить путем
введения на его место подходящего заместителя в р-положенис индола [264].
Н2, Pd/C
PdCI2, CuCI2
СО, МеОН
К2СОЭ
—
В катализируемых палладием циклизациях о-галогенанилинов можно также
использовать дизамещенные ацетилены; при этом большая по размеру группа
(или гидроксилсодержащая группа) оказывается в положении 2 индола [265].
nh2
MeCsCSiMe3, Pd(OAc)2 (кат.) •
4 Ph3P, Na2CO3, BiuNCI
DMF, 100 'C___________
98%
17.17.1.4. Из о-толуидинов
При циклоконденсации о-алкиланимидов, катализируемой основаниями, обра-
зуется индол
Синтез Маделунга
В своем первоначальном виде этот метод требовал применения очень жестких
условий (обычно [266] амид натрия или /яре/п-бутоксид калия при
250—350 °C) основного катализа внутримолекулярной конденсации дезактиви-
456
Глава 17
рованной ароматической метильной труппы и оряю-ациламиногруппы, и, сле-
довательно, метод был ограничен применением соединений, не содержащих
других чувствительных заместителей. С появлением широко распространенно-
го в настоящее время использования алкиллитиевых производных в качестве
оснований эту циклоковденсацию удается проводить в гораздо более мягких
условиях [267].
Модификации метода, в которых увеличивается кислотность бензильных
атомов водорода, также позволяет использовать мягкие условия; одним из при-
меров может служить генерирование илида фосфония с последующей внутримо-
лекулярной реакцией, подобной реакции Виттига [268], в другом варианте
используется бензилсилан [269]. Применение аминосилана приводит к тому, что
реакция идет одновременно и по атому азота, и по бензильному углероду [270].
, 2,2 n-BuLi
СНз гексан,
нагревание
‘NH
SiM@3
Наконец, к этой категории методов следует отнести циклизации бензильных
анионов, полученных из о-изоцианотолуолов; на приведенной ниже схеме по-
казан простейший синтез такого рода. Этот метод синтеза очень гибкий: напри-
мер, первоначальный бензильный анион, прежде чем произойдет циклизация,
может быть проалкилирован галогенидами или эпоксидами, что приводит к об-
разованию 3-замещенных индолов; кроме того, конечный N-литийиндол может
быть проалкилирован по атому азота при добавлении подходящего электрофила
до окончания процесса [271].
2LDA, диглим
-78‘С-*20 43
100%
Н2О
17.17.1.5. Из а-ариламинокарбонильных соединений
а-Ариламинокетон циклизуется за счет электрофильной атаки по аромати-
ческому кольцу
Индолы: реакции и методы синтеза
457
Синтез Бишлера
Первоначально этот метод представлял собой обработку кислотой в жестких ус-
ловия а-ариламинокетонов (получаемых из 2-галогенокетонов и ариламина)
для осуществления электрофильной атаки по ароматическому кольцу, но в этих
условиях часто получалась смесь продуктов реакции в результате перегруппиро-
вок [272]. В настоящее время известно, что N-ацилированные а-ариламиноке-
тоны могут циклизоваться в гораздо более мягких условиях и в противополож-
ность более ранним работам таким методом можно получать даже незамещен-
ные в пятичленном цикле ивдолы [273].
РРА, 120 *С
затем водн. КОН
64%
COCF3
17.17.1.6. Синтез из пирролов (см. также разд. 13.9)
Несколько различных подходов используется для аннелирования бензольного
кольца к молекуле пиррола для получения индола [274]; наиболее исследован-
ный путь заключается в использовании пиррола, содержащего в а-положении
четырехуглеродную боковую цепь, которая способна электрофильно атаковать
р-положение пиррола; одна из таких реакций приведена ниже [275]. Другой путь
включает электроциклизацию 2,3-дивинилпирролов [276].
17.17.1.7. Из орто-замещенных нитроаренов
Синтез Бартоли
3CH2=CHMgBr
THF, -40 *С
62% **
458
Глава 17
В необычном, но тем не менее эффективном и чрезвычайно простом методе, из-
вестном как синтез Бартоли, opmo-замещенные нитробензолы обрабатывают
3 мольными эквивалентами винилмагнийбромида и получают 7-замещенные
индолы. Метод тем эффективнее, чем больше заместитель в положении 7 [277];
предположительно первоначальная атака винилмагнийбромида идет по атому
кислорода нитрогруппы с последующим отщеплением енолята магния и образо-
ванием нитрозоэквивалента исходного соединения, — по-видимому, этому спо-
собствует непланарное взаимное расположение нитротруппы и ароматической
системы под действием большого по объему opmo-заместителя. Затем вторая
молекула реагента Гриньяра вновь присоединяется по атому кислорода с обра-
зованием интермедиата, который подвергается [3.3]-сигматропной перегруппи-
ровке, очень похожей на ту, которая происходит в реакции Фишера, и, наконец,
замыкается гетероцикл. [278].
17.17.1. 8. Из N-ариленаминов
До сих пор не ясно, каким образом происходит циклизация анилиноакрилатов
и родственных систем [279] в присутствии палладия: по механизму реакции Хека
или в результате электрофильного палладирования енамина.
Pd(OAc)2 (кат.)
Ph3P,NaHCO3
DMF
36%
Подобную катализируемую палладем циклизацию можно использовать для
получения карбазолов или карболинов (показано ниже) из моно- или дигало-
генодиариламинов [280]. Исходные соединения также легко синтезируются с
применением палладий-катализируемых реакций.
Pd2(dba)3, dppf
NaOf-Bu, PhMe,
100’С
96% *
Pd(OAc)2 (кат.)
Na2CO3, DMF,
кипячение
70% *
Индолы: реакции и методы синтеза
459
Важным усовершенствованием метода служит взаимодействие простых
а-метиленкетонов (гораздо лучше работают циклические кетоны, чем ацикли-
ческие) с о-иодариламинами в условиях палладиевого катализа, позволяющее
напрямую получать индолы. Проведение реакции в растворе диметилформами-
да с диазобициклоокганом (DABCO) в качестве основания делает этот метод
еще более успешным. Если говорить о механизме, то процесс определенно идет
через образование енамина. Этот понятный и простой в исполнении метод
можно использовать для синтеза индолов с функциональными группами, чувст-
вительными к кислоте, в традиционном синтезе Фишера [281].
а1
nh2
Pd(OAc)2 (кат.), DABCO
DMF, 105 'С_______
55%
17.17.1. 9. Из N-аллил-о-галогенариламинов
N-Аллил-о-галогенариламины циклизуются в различных условиях, давая как
индолы, так и индолины; последние могут быть превращены в индолы дегидри-
рованием или отщеплением галогеноводорода от подходящего промежуточного
соединения [282]. Внутримолекулярная реакция Хека приводит к индолам на-
прямую в результате миграции первоначально образующейся экзоциклической
двойной связи в гетероцикл и экзо-изомер можно выделить, если к реакционной
смеси добавить соли серебра [283].
Pd(OAc)2 (кат.)
Et3N, DMF
96% **
Ариллитиевые производные, получаемые из Ы,Ы-диаллилариламинов с
атомом галогена в ор/ио-положении в результате обмена с алкиллитием, цикли-
зуются за счет присоединения к двойной связи аллильной группы, давая перво-
начально алкиллитиевое производное, которое при взаимодействии с электро-
филом может дать индолины [284].
460
Глава 17
17.17.1.1 0. Из енаминов и л-хинонов
Синтез Неницеску
Синтез Неницеску [285] — еще один пример процесса, детальный механизм ко-
торого остается невыясненным [286], однако этот метод используют для эффек-
тивного получения некоторых 5-гидроксииндолов [287].
17.17.1.1 1. Из ариламинов
Синтез Гзссмана
Синтез Гассмана [288] позволяет получать индолы с серосодержащими замести-
телями, которые в случае необходимости легко подвергаются гидрогенолизу.
17.17.1.1 2. Из о-ациланилидов
Синтез Фюрштнера [289]
Этот гибкий метод основан на восстановительной циклизации о-ациланилидов в
присутствии низковалентного титана — в условиях, используемых для реакции
МакМюррея сочетания кетонов. В примере, приведенном ниже, исходное соеди-
нение для циклизации получают ацилированием триметилстаннилтиазола [290].
Индолы: реакции и методы синтеза
461
17.17.1.1 3. Из о-изоцианостиролов
Синтез Фукуяма [291 ]
о-Изоцианостиролы, легко получаемые дегидратацей соответствующих форм-
амидов, в присутствии оловоорганических соединений подвергаются радикаль-
ной циклизации с образованием нестабильных 2-станнилиндолов; последние
можно либо гидролизовать до соответствующих 2-незамещенных индолов, либо
использовать без выделения д ля сочетания с арилгалогенидами, катализируемо-
го нульвалентным палладием, как показано ниже [292].
СО2Ме
n-Bu3SnH, AIBN
MeCN,100’C
17.17.1.1 4. Из о-хлорацетилариламинов
Синтез Сугусава
Ариламины, не имеющие защитной группы на атоме азота, ацилируются по
реакции Фриделя—Крафтса селективно в ор/ло-положение к атому азота при ис-
пользовании нитрилов и трифторида бора. Так, в реакции с хлорацетонитрилом
образуются (о-хлорацетил)ариламины, которые после восстановления кето-
группы до степени окисления спирта циклизуются, давая индолы [293].
cich2cn
ВС13, AiCh
кипячение
63%
№ВН4
диоксан, Н2О
кипячение
64%
17.17.1.1 5. Циклизацией нитренов
При термолизе о-азидостиролов образуются нитрены, которые, присоединяясь
к боковой цепи, дают индолы [294]. Простейшие нитрены генерируют реакцией
нитросоединений с триалкилфосфитами. Метод термолиза азидов применяется
для получения 2-нитроиндолов, которые недоступны другими методами [295].
NaN3 xj^X^CHO CH3NO3, КОН АсгО
НМРА, 20 у II EtOH, О ‘С ж пиридин, ОХ |
92% 81%
462
Глава 17
Кроме того, индолы также можно получить термолизом p-азидостиролов, но
в этой реакции возможно промежуточное образование азирина [296]. Этот метод
применим для аннелирования пиррольного кольца к другим, отличным от бен-
зольного циклам, как показано ниже [297]:
/S\^CHO N3CH2CO2Et
\\ // NaOEt r
' 55%
КСИЛОЛ,
кипячение
91%
17.17.1.1 6. Циклизации аринов
Индолы можно синтезировать путем внутримолекулярного присоединения
иминатов [298] или виниллитйя [299] к аринам. В последнем случае взаимодей-
ствие промежуточно образующегося ариллитиевого интермедиата с электрофи-
лами приводит к получению 4-замещенных индолов
17.17.1.1 7. Из о-нитростиролов
о-Нитростиролы легко получить различными методами: (1) реакцией (о-бром-
метил)нитроарена с фосфином и последующей конденсацией с альдегидом по
реакции Витгига; (2) реакцией Виттига с использованием (о-нитро)арилальде-
гида в качестве карбонильной компоненты; (3) катализируемой основаниями
конденсацией метильной группы, находящейся в орлио-положении к арома-
тической нитрогруппе, с альдегидом и (4) ор/ио-нитровинилированием стирола.
В катализируемом палладием процессе, механизм которого остается невыяс-
ненным, очень эффективная циклизация с образованием индолов происходит в
одной колбе, но очевидно, что не в одну стадию [300].
Вг
Pd(OAc)2, СО (4 атм), Ph 3Р
Et3N, DMF, МеОН, 60 ’С
63%
17.17.1.1 8. Изиндолинов
Индолины служат полезными полупродуктами для синтеза индолов, замещен-
ных в карбоцикле. В реакциях электрофильного замещения они ведут себя как
Индолы: реакции и методы синтеза
463
анилины; на приведенном ниже примере показана региоселективность 7-талли-
рования N-ацетилиндолина. Индолины можно легко получить восстановлени-
ем индолов (см. разд. 17.8), и они легко окисляются вновь до индолов, напри-
мер, с помощью кислорода в присутствии кобальтового катализатора (салкоми-
на) [301], гипохлорита в диметилсульфиде [302], соединений Мп(Ш) [303] и
Au(III) [304].
TI(O2CCF3)3
затем KI
водн. NaOH
затем О2, МеОН
салкомин
Представляют интерес исследования некоторых продуктов обратимого при-
соединения к ЗН-индолий-катионам, таких, как бисульфитный аддукт индола
(разд. 17.1.1), или таких, в которых возможно внутримолекулярное нуклеофиль-
ное замещение: подобные соединения хотя и являются индолинами, но облада-
ют степенью окисления индолов и требуют лишь слабокислой обработки для
восстановления ароматичности системы [305].
CI
H2SO4
89%
СО2Ме
•”Н
NHCO2Me
Методы, основанные на катализируемых рутением конденсациях арил-
аминов со спиртами, могут оказаться полезными для синтеза большого числа
производных индола. Механизм реакции включает гидридный перенос с
образованием альдольных интермедиатов. Процесс может быть проведен
внутримолекулярно, как показано на приведенной ниже схеме [306], или
межмолекулярно, например при взаимодействии анилина с триэтанолами-
ном [307].
ci ci
Ме (НСНО)П,тритон В Zn, СаС12 ci2Ru(PPh3)3 (кат.)
DMSO, 90 'С EtOH, кипячение | PhMe, кипячение
NO2 41% W4h2 92%
17.17.2. Синтезы оксиндолов
Чаще всего это простые и прямые синтезы, в которых на стадии циклизации
используют внутримолекулярное алкилирование по реакции Фриделя-Крафт-
са [308]. Также напрямую происходит замещение малонатом атома галогена в
о-галогенонитроаренах: этим способом оксиндол получают после декарбокси-
лирования и восстановления нитрогруппы с самопроизвольной лактамизацией
[193].
464
Глава 17
Менее общепринятый метод синтеза оксиндолов заключается во внутримо-
лекулярном введении родиевого карбеноида в соседнюю ароматическую связь
Оксиндолы также можно синтезировать катализируемой палладием конден-
сацией о-галогенанилидов с енолятами [310]
Pd(dba)2 (кат.)
BINAP, NaOf-Bu
диоксан, 100 *С
82%
17.17.3. Синтезы индоксилов
Индоксилы обычно получают из антраниловых кислот путем их алкилирования
галогенуксусной кислотой с последующей циклизацией по реакции Перкина
[311]. Также возможно прямое хлорацилирование анилина в ор/ло-положение к
атому азота [312].
Индолы: реакции и методы синтеза
465
17.17.4. Синтез изатинов
Изатины легко синтезировать при взаимодействии анилина с хлоралем, образу-
ющееся соединение превращается в оксим и циклизуется в присутствии силь-
ной кислоты [313].
водн. С1зССН=О
затем H2NOH
85%
NH2
17.17.5. Синтезы 1-гидроксиндолов
При окислении индоленинов в присутствии вольфрамата натрия и пероксида
водорода происходят одновременно и ароматизация, и окисление атома азота с
образованием 1-гидроксиндолов [106]. 1-Гидроксиндолы также можно полу-
чить частичным восстановлением нитрогруппы нитроенаминных интермедиа-
тов, образующихся в реакции Леймгрубера—Бачо (разд. 17.17.1.2), в присутствии
цинка с последующей циклизацией [314].
Na2WO4, водн. Н2О2
20 'С
17.17.6. Примеры синтезов некоторых важных производных индола
17.17.6.1. Ондансетрон
Ондансетрон — селективный антагонист 5-гидрокситриптамина — применяет-
ся в качестве лекарственного препарата для предотвращения рвоты при химио-
17.17.6.2. Стауроспорин агликон [315]
Стауроспорин и родственные ему соединения активно исследуются как потен-
циальные противоопухолевые средства. В синтезе этого соединения нашли
отражение различные аспекты химии гетероциклов: здесь и 2-пирон, выступаю-
щий в роли диена во внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера, и исполь-
зование изонитрила для формирования пятичленного азотсодержащего цикла.
466
Глава 17
17.17.6.3. Серотонин
Существуют различные способы синтеза серотонина. Метод, приведенный
ниже на схеме [316], основан на использовании метода Фишера: необходимый
фенилгидразон получают по реакции Яппа—Клингемана, в которой енол
1,3-дикарбонильного соединения взаимодействует с солью арилдиазония с
последующим расщеплением 1,3-дикарбонильного фрагмента.
17.17.6.4. Хуангксинмицин [317]
В этом синтезе в качестве исходного соединения используют пиррол: промежу-
точно образующийся циклический кетон — вообще говоря, полезный полупро-
дукт для получения 4-замещенных индолов, — в данном случае имеет серосо-
держащий заместитель и уже находится в степени окисления ароматического
соединения, достаточно лишь удалить 4-хлорфениттиол.
о
SQaPh SOgPh SOsPh плюс изомер SQjPh
Индолы: реакции и методы синтеза
467
17.17.7. Синтезы азаиндолов (см. также разд. 5.5.1)
В большинстве случаев в синтезах азаиндолов в качестве исходных соединений
используют пиридин, а сами реакции аналогичны таковым для получения индо-
лов, которые уже обсуждались выше. Однако реакция Фишера для пиридилгид-
разонов гораздо менее удобна и полезна, чем в случае фенилгидразонов; не
находит широкого применения и реакция Маделунга. Наиболее успешные
методы — катализируемые палладием реакции сочетания ацетиленов с аминога-
логенопиридинами в виде одно- [318] или двухстадийного [319] процесса.
Исходные аминогалогенопиридины обычно получают с использованием пря-
мого металлирования.
Синтезы на основе нитропиридинов по реакции Леймгрубера— Бачо доста-
точно эффективны [320], однако ограничены доступностью исходных нитропи-
ридинов — на схеме, приведенной ниже, показан синтез предшественника,
необходимого для осуществления циклизации с использованием процесса вика-
риозного нуклеофильного замещения [321] (см. разд. 2.3.3).
4-CI-C6H4OCH2CN
KOFBu, THF,-10 “С
ю2 83%
ch2cn
no2
Н2, Pd/C
EtOH, 20‘С,
1 атм_____
81% 5
МеО. м
(CH2)4N4 \ .ОНО
водн. АсОН / л—*
кипячение^ \\ МеНО2, NH4OAc^ NaBH4
51% 52%
Н
Н2> дс2о
64% ‘ ’
В отдельных случаях в качестве исходных соединений используют пирролы
[320, 322].
468
Глава 17
Упражнения
Упражнения для проверки усвоения материала гл. 16 и 17
(а) Какова величина рЛ'а индола как основания и по какому положению происходит
протонирование? Какова величина рЛ'а индола как кислоты?
(б) По какому положению индола электрофильное замещение идет быстрее всего?
Приведите два примера.
(в) Каково строение промежуточных и конечных продуктов в следующей последова-
тельности взаимодействий: индол с (СОС1)2 -> CioHi2C1N02, затем это соедине-
ние с аммиаком -» Ci0H8N2O2, затем LiAlH4 -> C10Hi2N2? Объясните механизм
последнего превращения.
(г) Как можно из индола получить следующие соединения: (1) З-формилиндол;
(2) 3-(2-нитрометил)индол; (3) 3-диметиламинометилиндол; (4) 1-метилин-
дол?
(д) По какому положению идет депротонирование индола сильным основанием?
Назовите две группы, которые можно использовать для защиты положения
1 при таком депротонировании и которые могут быть впоследствии удалены.
Каким образом эти защитные группы могут быть введены к атому азота
индола?
(е) Каков механизм превращения 3-диметиламинометилиндола в 3-цианометилин-
дол при взаимодействии с NaCN?
(ж) Какие фенилгидразоны необходимы для проведения синтеза следующих индо-
лов по реакции Фишера: (1) 3-метилиндола; (2) 1,2,3,4-тетрагидрокарбазола;
(3) З-этил-2-метилиндола; (4) З-этил-2-фенилиндола?
(з) Как можно получить 2-фенилиндол из 2-броманилина (более чем в одну
стадию)?
(и) Почему выгодно использовать индолин (2,3-дигидроиндол) для синтеза
индолов?
Упражнения повышенной сложности
1. Индол вступает в реакцию со смесью Т4-метил-2-пиперидона и РОС13 с последу-
ющей обработкой NaOH, давая соединение с брутто-формулой Ci4Hi8N2O. Ка-
ково его строение?
2. Предложите структуру тетрациклического соединения с брутто-формулой
Ci8Hi9NO, образующегося при обработке 3-метилиндола 2-гидрокси-3,5-диме-
тилбензилхлоридом.
3. Если индольный димер (разд. 17.1.9) подвергнуть кислотной обработке в присут-
ствии индола, образуется «тример индола» — C24H2iN3. Предложите структуру
этого «тримера» (подсказка: рассмотрите, какой из двух реагентов легче протони-
руется и по какому атому).
4. Как, исходя из индола и используя общий интермедиат, можно получить следу-
ющие соединения: (а) 3-индолилуксусную кислоту и (б) триптамин?
5. Что образуется при взаимодействии 5-бром-3-иод-1-фенилсульфонилиндола
(а) с РЬВ(ОН)2/Рё(РРЬ3)4/водн. Na2CO3 и (б) с этилакрилатом/Рс!(ОАс)2/Р113Р/
Et3N?
6. Предложите механизм реакции и структуру образующегося из 2-формилиндола
трициклического соединения с брутто-формулой CnH9N при обработке NaH и
Ph3P+CH=CH2Br-.
Индолы: реакции и методы синтеза
469
7. При обработке З-этил-З-метил-ЗН-индола кислотой образуются два продукта,
каждый из которых изомерен исходному соединению. Предложите структуры и
объясните образование этих двух соединений.
8. Предложите структуру соли образующейся в следующей последо-
вательности превращений: 2-(2-пиридил)индол реагирует сначала с я-BuLi,
затем с PhSO2Cl (-> C19H14N2O2S), затем это соединение последовательно взаи-
модействуете /лдети-BuLi при—100 °C, а затем с этиленоксидом (-» C21H18N2O3S),
водн. NaOH (-> C15H14N2O) и, наконец, с РВгз.
9. Какие соединения образуются в следующей последовательности взаимодейст-
вий: индол/н-BuLi, затем 12, затем PhSO2Cl -> C14H10INO2S, затем это соединение
реагирует с диизопропиламидом лития, затем с I2 -» Q4H9I2NO2S?
10. При нагревании индол-З-ил-СНгОН с кислотой образуется ди(индол-3-ил)ме-
тан. Каков механизм этого превращения?
11. Каково строение соединения с брутто-формулой CioHuNO, образующегося при
кипячении смеси фенилгидразина и 2,3-дигидрофурана в уксусной кислоте?
12. Нарисуйте структуры азаиндолов, образующихся при обработке 2-метил-З-нит-
ро- и 4-метил-З-нитропиридинов соответственно (EtO2C)2/EtONa, а затем
H2/Pd-C. Оба соединения имеют одинаковые брутто-формулы CwHwWb.
13. Нагревание диметилацеталя диметилформамида с перечисленными ниже арома-
тическими соединениями приводит к образованию продуктов конденсации, а
последующее взаимодействие с указанным реагентом дает индолы. Нарисуйте
структуры соединений — продуктов конденсации и индолов: (а) 2,6-динитрото-
луол, затем Т1С1з -» C8H8N2; (б) 2-бензилокси-6-нитротолуол, затем H2/Pt ->
-*» C15H13NO; (в) 4-метокси-2-нитротолуол, затем Нг/Pd -» C9H9NO; (г) 2,3-ди-
нитро-1,4-диметилбензол, затем H2/Pd -» CI0H8N2.
Литература
1. Sundberg R. J.The chemistiy of indoles, Academic Press, New York, 1970; «Transition
metals in the synthesis and functionalisation of indoles», Hegedus L. S. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 27, 1113 (1988); Sundberg R. J, Indoles, Academic Press, London,
1996.
2. Gut I. G.t WirzJ. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33,1153 (1994).
3. «Monoterpenoid indole alkaloids» in Indoles in: The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, Series Taylor E. C. (ed.). Vol. 25, Part 4, Ed. Saxton J. E., Wiley-
Interscience, 1983 and supplement, 1994.
4. Hinman R. L.t Lang. J. J. Am. Chem. Soc., 86, 3796 (1964).
5. Hinman R. L., Whipple E. B. J. Am. Chem. Soc., 84,2534 (1962).
6. Challis В. C., Milar E. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 1111; Muir D. M.,
Whiting M. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1975, 1316.
7. Hinman R. L., Bauman С. P. J. Org. Chem., 29,2437 (1964).
8. Challis В. C., Millar E. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1972, 1116.
9. Russell H. P., Harris B. J., Hood D. B. Oig. Prep. Proc. Int., 17, 391 (1985).
10. Boume G. T., Crich D., Davies J. W., Horwell D. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1991,
1693.
11. Pelkey E. T., Gribble G. W. Synthesis, 1997,1117.
12. Berti G., Da SettimoA., Nannipieri E. J. Chem. Soc. (C), 1968, 2145.
13. Brown K, KatritzkyA. R. Tetrahedron Lett., 1964, 803.
470
Глава 17
14 Ottoni О., Cruz R., Krammer N. H Tetrahedron Lett., 40,1117 (1999).
15. Mitchell H, Leblanc Y. J.Org. Chem., 59,682 (1994).
16. Smith G. F., Taylor D, A. Tetrahedron, 29,669 (1973).
17. Fatum T. M., Anthoni U., Christophersen C., Nielsen P. H. Heterocycles, 38, 1619 (1994).
18. Raban M., Chem L.-J. J. Org. Chem., 45, 1688 (1980); Gilow H M., Brown C, S.,
Coeland J. N., Kelly К. E. J. Heterocycl. Chem., 28,1025 (1991).
19. HamelP., Zajac N.f Atkinson J. G., Girard Y. J. Oig. Chem., 59,6372 (1994).
20. Hamel R, Girard Y., Atkinson J. G. J. Oig. Chem., 57, 2694 (1992).
21. Nair V, George T. G., NairL. G., Panicker S, B. Tetrahedron Lett., 40,1195 (1999).
22. (a) Bocchi V, Palla G. Synthesis, 1982,1096; (6) Piers K, Meimaroglou C., Jardine R. K,
Brown R. K. Canad. J. Chem., 41,2399 (1963); (в) ArnoldR. D., Nutter W. M., Stepp W. L,
J. Org. Chem., 24, 117 (1959); (r) De Rosa M., Alonso J. L. T. J. Oig. Chem., 43,2639
(1978).
23. Dmitrienko G. L, Gross E. A., Vice S. F. Canad. J. Chem., 58,808 (1980).
24. Zhang P. Liu R., Cook J. M. Tetrahedron Lett., 36,3103 (1995).
25. Bergman J., Venemalm L. J. Org. Chem., 57,2495 (1992).
26. Brennan M. R., Erickson K. L., Szmalc F. S., Tansey M. J., Thornton J. M. Heterocycles,
24,2879 (1986).
27. Hirano S., Akai R.t Shinoda K, Nakatsuka S. Heterocycles, 41,255 (1995).
28. Saulnier M. G., Gribble G, IK J. Org. Chem., 47,757 (1982).
29. Saxton J. E. J. Chem. Soc., 1952,3592; Hart G., Liljegren D. R., Potts К, T.' ibid., 1961,
4267.
30. Nickisch K, Klose W.t Bohlman E Chem. Ber., 113, 2036 (1980).
31. Cipiciani A., Clementi S.t Linda P., Savelli G., Sebastiani G. V. Tetrahedron, 32, 2595
(1976).
32. GmeinerP., KraxnerL, Bollinger B. Synthesis, 1996,1196.
33. Smith G. F. J. Chem. Soc., 1954,3842; James P, N, Snyder H. R. Oig. Synth., Coll. Vol.
IV, 1963,539.
34. Anthony IK C. J. Oig. Chem., 25,2049 (1960).
35. Nogrady T., Morris L. Canad. J. Chem., 47, 1999 (1969); Monge A., Aldana L, Lezamiz
Fernandez-Alvarez E. Synthesis, 1984,160.
36. Specter M. E., Anthony IK C. J. Am. Chem. Soc., 76,6208 (1954).
37. Jshizumi K, Shioiri T., Yamada S. Chem. Pharm. Bull., 15, 863 (1967).
38. Spath E., Lederer E. Chem. Ber., 63, 2102 (1930).
39. «Indolo-2,3-quinodimethanes and stable analogues for regio- and stereocontrolled syn-
thesis of [6]-anelated indoles», Pindur U., Eifanian-Abdoust H. Chem. Rev., 89, 1681
(1989).
40. Nakatsuka S., Teranishi K, Goto T. Tetrahedron Lett., 35, 2699 (1994); Teranishi K.,
Nakatsuka S, Goto T, Synthesis, 1994, 1018.
41. Demopoulos К J, Nicolaou I. Synthesis, 1998, 1519.
42. Teranishi K, Hayashi S, Nakatsuka S., Goto T. Tetrahedron Lett., 35, 8173 (1994).
43. Ciamician G., Plancher G. Chem. Ber., 29, 2475 (1896); Jackson A. K, Smith P.
Tetrahedron, 24,2227 (1968).
44. Jackson A. H., Naidoo B., Smith P. Tetrahedron, 24,6119 (1968).
45. Casnati G., Dossena A., Pochini A. Tetrahedron Lett., 1972,5277.
46. Iyer R., Jackson A. H, Shannon P. K. R., Naidoo B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1973,
872.
47. Ganesan A., Heathcock С. H. Tetrahedron Lett., 34,439 (1993).
48. Kotsuki H, Teraguchi M,, Shimomoto N., Ochi M. Tetrahedron Lett., 37, 3727 (1996).
49. Kotsuki H., Hayashida K, Shimanouchi T, Nishizawa H. J. Org. Chem., 61,984 (1996).
Индолы: реакции и методы синтеза 471
50. Sato К, Kozikowski А. Р. Tetrahedron Lett., 31, 4073 (1989); Dubois L., Mehta A.,
Tourette E, Dodd R. Y. J. Org. Chem., 59,434 (1994).
51. BramelyR. K, Caldwell J., Grigg R. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1973,1913; Casnati G.,
Franciani M., GuareschiA., Pochini A. Tetrahedron Lett., 1969,2485.
52. Burr G. O., Gortner R. A. J. Am. Chem. Soc., 46,1224 (1924).
53. Cook A. Y., MajerJ. R. J. Chem. Soc., 1944, 486; Pindur U., Flo C. Monatsh. Chem.,
117, 375 (1986).
54. Pindur U., Kim M.-H. Tetrahedron, 45,6427 (1989).
55. Leete E. J. Am. Chem. Soc., 81,6023 (1959); ThesingJ. Chem. Ber., 87, 692 (1954).
56. FreterK. J. Org. Chem., 40,2525 (1975).
57. Appleton J. E, Dack K. N, Green A. D., Stelle J. Tetrahedron Lett., 34,1529 (1993).
58. Szmuszkovicz J. J. Am. Chem. Soc., 79,2819 (1957).
59. IqbalZ., Jackson A. H, Nagaraja Rao K. R. Tetrahedron Lett., 29,2577 (1988).
60. Harrington P. E, Kerr M. A. Synlett, 1996, 1047.
61. Robinson B., Smith G. F. J. Chem. Soc., 1960, 4574; Gamick R. E, Levery S. B.,
Le Quesne P. W. J. Oig. Chem., 43,1226 (1978).
62. Balsamini C.f Diamantini G., Duranti A., Spadoni G., Tontini A. Synthesis, 1995, 370.
63. Ranganathan D., Rao C. B.f Ranganathan S., Mehrotra A. K, Iyengar R. J. Oig. Chem.,
45, 1185(1980).
64. Buchi G., Mak C.-P. J. Org. Chem., 42,1784 (1977).
65. Majchrzak M. W, Simchen G. Synthesis, 1986,956.
66. «Caibon-carbon alkylations with amines and ammonium salts», Brewster J. H, Eliel E. L.
Oig. Reactions, 7,99 (1953).
67. Swaminathan S., Narisimhan K. Chem. Ber., 99, 889 (1966).
68. Kuhn H, Stein O. Chem. Ber., 70,567 (1937).
69. Kozikowski A. P., Ishida H. Heterocycles, 14,55 (1980).
70. Girke W. P. K. Chem. Ber., 112, 1 (1979).
71. Xie W., Bloomfield К M.f Jin Y., Dolney N. Y, Wang G. P. Synlett, 1999,498.
72. «The acid-catalysed polymerisation of pyrroles and indoles», Smith G. F. Adv.
Heterocycl. Chem., 2,287 (1963).
73. Bocchi K, Palla G.f Tetrahedron, 40, 3251 (1984).
74. Hahn G., LudewigH Chem. Ber., 67,2031 (1934).
75. Narayanan K, Cook J. M. Tetrahedron Lett., 31,3397 (1990).
76. Kawate T., Yamada H, Matsumizu M., NishidaA., Nakagawa M. Synlett, 1997, 761.
77. Hodson H. E, Smith G. F. J. Chem. Soc., 1957,3546.
78. Bonnett R.f Holleyhead R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1974,962.
79. Kirby G. W, Shah S. W. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1965, 381.
80. Harrington P. J. Hegedus E S. J. Oig. Chem., 49, 2657 (1984).
81. (a) Holins R. A., Colnaga L. A., Salim V. M., Seidl M. C. J. Heterocycl. Chem., 16, 993
(1979); (6) Somei M., Yamada E, Kunimoto M., Kaneko C. Heterocycles, 22,797 (1984).
82. Somei M., Hasegawa T., Kaneko C. Heterocycles, 20, 1983 (1983); Somei M., Yamada E,
Chem. Pharm. Bull., 32,5064 (1984).
83. Yamada E, Somei M. Heterocycles, 26, 1173 (1987).
84. Somei M., Yamada E, Hamada H, Kawasaki T. Heterocycles, 29,643 (1989).
85. /taAarc 7. Chem. Lett., 1982, 1151.
86. Itahara T., Ikeda M., Sakakibara T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983,1361 Itahara T.,
Kawasaki K, Ouseto E Synthesis, 1984,236.
87. Itahara I., Ikeda M., Sakakibara T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983, 1361.
88. Nakagawa M., Kato S., Kataoka S., Hino T. J. Am. Chem. Soc., 707, 3136 (1979).
89. Chien С.-S., Hasegawa A., Kawasaki T., Sakamoto M. Chem. Pharm. Bull., 34,1493 (1986).
Глава 17
472
90. Dolby L. J., Booth D. L. J. Am. Chem. Soc., 88,1049 (1966).
91. Balogh-Hergovich E., Speier G. Tetrahedron Lett., 23,4473 (1982).
92. Yukimasa H, Sawai H., Takizawa T. Chem. Pharm. Bull., 27, 551 (1979).
93. Mudry C. A., FrascaA. R. Tetrahedron, 29,603 (1973).
94. Itahara T., Ouya H., Kozono K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 3861 (1982).
95. Szabo-Pusztay K, Szabd L. Synthesis, 1979,276.
96. Wojciechowski K, Makosza M., Synthesis, 1989,106.
97. «Chemistry and synthetic utility of metal-complexed indoles», Gill U S., Moriarty R. M.,
Ku Y Y, Butler I. R. J. Oig. Chem., 417,313 (1991).
98. Yagil G. Tetrahedron, 23, 2855 (1967); Scott W. J., Bover W. J., Bratin K, Zuman P.
J. Oig. Chem., 41,1952 (1976).
99. Shirley D. A., RousselP. A. J. Am. Chem. Soc., 75, 375 (1953).
100. SundbergR. J., RussellH. F. J. Oig. Chem., 38, 3324 (1973).
101. KatritzkyA. R., Akutagawa K. Tetrahedron Lett., 26, 5935 (1985).
102. Hasan L, Marmelli E. R., Lin L.-C. C., Fowler F. W., Levy A. B. J. Org. Chem., 46,157
(1981).
103. Hlasla D. J., BellM. R. Heterocycles, 29, 849 (1989); KatritzkyA. R., Lue P., Chen. K-X
J. Oig. Chem., 55, 3688 (1990).
104. Edwards M. P.f Doherty A. M., Ley S. V, Organ H. M. Tetrahedron, 42, 3723 (1986).
105. Somei M., Kobayashi T. Heterocycles, 34,1295 (1992).
106. Gharpure M., Stoller A., Bellamy F., Fimay G., Snieckus V. Synthesis, 1991,1079.
107. Kondo Y., Yoshida A., Sakamoto T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996,2331.
108. Iwao M. Heterocycles, 36, 29 (1993); Iwao M., Motoi O. Tetrahedron Lett., 36, 5929
(1995).
109. Nunomoto S., Kawakami Y., Yamashita Y., TakeuchiH., EguchiS. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1,1990, 111.
110. Reinecke M. G., Sebastian J. F., Johnson H. W., Pyun C. J. Oig. Chem., 37,3066 (1972).
111. Rubottom G. M., Chabala J. C. Synthesis, 1972, 566.
112. Barco A,, Benetti S., Pollini G. P., Baraldi P. G. Synthesis, 1976,124.
113. Illi V. O. Synthesis, 1979,387; Santaniello E, Farachi C., Ponti F. ibid., 1979,617.
114. Illi V. O. Synthesis, 1979, 136.
115. «The indole Grignard reagents», Heacock R. A., Kasparek S. Adv. Heterocycl. Chem.,
10,43 (1969).
116. Bergman J., Venemalm L. Tetrahedron, 46, 6061 (1990).
117. Ayer W. A., Craw P. A.. Ma K, Miao S. Tetrahedron, 48,2919 (1992).
118. Yang С. X., Patel H. H.t Ku K-K, Shah R., Sawick D. Synth. Commun., 27, 2125
(1997).
119. Ezquerra J., Pedragal C., Lamas C., Pastor A., Alvarez P., Vaquero J. J. Tetrahedron
Lett., 37,683(1996).
120. Fishwick C. W. G., Jones A. D., Mitchell M. B. Heterocycles, 32, 685 (1991);
Onistschenko A., Stamm H. Chem. Ber., 122,2397 (1989).
121. KatritzkyA. R., Akutagawa K. Synth. Commun., 1988, 1151.
122. Saulnier M. G., Gribble G. W. J. Oig. Chem. 47,757 (1982).
123. Amat M., Hadida S, Sathyanarayana S., Bosch J. J. Org. Chem., 59,10 (1994).
124. Rubiralta M., Casamitjana N., Grierson D. S., Husson H.-P. Tetrahedron, 44,443 (1988).
125. Johnson D. A., Gribble G. W. Heterocycles, 24, 2127 (1986).
126. Kondo Y., Yoshida A., Sato S., Sakamoto T. Heterocycles, 42,105 (1996).
127. Kondo K, Takazawa N., Yoshida A., Sakamoto T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995,
1207.
128. Yokoyama K, UchidaM., Murakami У. Heterocycles, 29, 1661 (1989).
Индолы: реакции и методы синтеза 473
129. Klingebiel U., Luttke W., Noltemeyer M., Schmidt H G. J. Oiganometal. Chem., 456,41
(1993).
130. Buttery C. D.f Jones R. G., Knight D. Ж J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 1425;
Fisher L. E. Labadie S. S., Renter D. C., CarkR. D. J. Org. Chem., 60,6224 (1995).
131. Saulnier M. G., Gribble G. Ж Tetrahedron Lett., 24,5435 (1983).
132. Griffen E. J., Roe D. G., Snieckus V. J. Org. Chem., 60,1484 (1995).
133. Moyer M. P., Shiurba J. E, Rapoport H. J. Oig. Chem., 51,5106 (1986).
134. Gribble G. Ж, Conway S. C. Synth. Commun., 22, 2129 (1992); Joseph B., MalapelB.,
MerourJ.-Y. ibid., 26, 3289 (1996).
135. Harrington P.J., Hegedus L. S. J. Oig. Chem., 49, 2657 (1984); Arcadi A., Burini A.,
Cacchi S., Delmasto M., Pietroni B. Synlett, 1990,47.
136. YangY., Martin A. R. Heterocycles 34, 1395(1992).
137. Danieli B., Lesina G., Martinelli M., Pasarella D., Peretto L, SilvaniA. Tetrahedron, 54,
14081(1998.
138, Benhida R., Lecubin E, Fourrey J.-L., Casellanos L. R., Quintero L. Tetrahedron Lett.,
40,5701 (1999).
139. Kanaoka T.} Ajura M., Hariya S. J. Oig. Chem., 36,458 (1971).
140. Byers J. H, Campbell J. E., Knapp E H., Thissell J. G. Tetrahedron Lett., 40, 2677
(1999).
141. Chuang C.-P. WangS.-F. Synlett, 1995,763.
142. Ziegler F. E, Jeroncic L. O. J. Org. Chem., 56, 3479 (1991).
143. Aboutayab K., Caddick S., Jenkins K, Joshi S., Khan S. Tetrahedron, 52, 11329 (1996).
144. Caddick S., Aboutayab K, Jenkins K, West R. I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996,
675.
145. Dobbs A. P, Jones K, VealK. T. Tetrahedron Lett., 36,4857 (1995).
146. O’Brien S., Smith D. С. C. J. Chem. Soc., 1960,4609; Remers Ж A., Gibs G. J., Pidoocks C.,
Weiss M. J. J. Oig. Chem., 36, 279 (1971); Ashmore J. Ж, Helmkamp G. К Oig. Prep.
Proc Int., 8,223 (1976).
147. Barrett A. G. M., Dauzonne D., O’Neil I. A., Renaud A. J. Org. Chem., 49,4409 (1984).
148. Dolby L. J, Gribble G. W. J. Heterocycl. Chem., 3,124 (1966).
149. Lanzilotti A. E., Littell R., Fanshawe Ж J., McKenzie T. C., Lovell F. M. J. Oig. Chem.,
44,4809 (1979).
150. Gribble G. W., Hoffman J. H Synthesis, 1977,859.
151. Butula L, Kuhn R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 7, 208 (1968).
152. Coulton S., Gilchrist T. L., Graham K. Tetrahedron, 53,791 (1997).
153. Gillespie R J. Porter A. E. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1979, 50.
154. Dehaen W, HassnerA. J. Oig. Chem., 56, 896 (1991).
155. Benson S, C., LiJ.-H, Snyder J. К J. Oig. Chem., 57, 5285 (1992).
156. Omote Y., Harada K., TomotakeA., Kashima C. Heterocycl. Chem., 21, 1841 (1984).
157. Wenkert E, Loeller P. D. R, Piettre S. R. J. Am Chem. Soc., 110, 7188 (1988).
158. Biolatto B., Kneeteman M., Mancini P. Tetrahedron Lett., 40, 3343 (1999).
159. GieselerA., Steckhan E., Wiest J., Knoch F. J. Oig. Chem. 56,1405 (1991).
160. Backvall J.-E., Plobeck N. A., Juntunen S. К Tetrahedron Lett., 30,2589 (1989).
161. «Cycloaddition reactions with vinyl heterocycles», Sepulveda-Arques J.f Abarca-
Gonzalez B., Medio-Simon Adv. Heterocycl. Chem., 63, 339 (1995).
162. Pindur U., Eitel M. Helv. Chem. Acta, 71, 1060 (1988); Pindur U., Eitel M., Abdoust-
Houshang, E. Heterocycles, 29,11 (1989).
163. Saroja B,, Srinivasan P. C. Synthesis, 1986, 748; Eberle M. K, Shapiro M. J., Stucki R.
J. Oig. Chem., 52,4661 (1987).
164. Simoji Y., Saito P., Tomita K.t Morisawa Y. Heterocycles, 32, 2389 (1991).
474
Глава 17
165. Benson S. C., Lee L., Snyder J. K. Tetrahedron Lett., 37, 5061 (1996).
166. Wan Z.-K, Snyder J. K. Tetrahedron Lett., 39,2487 (1998).
167. Benson S. C, Palabrica C. A., Snyder J. K. J. Oig. Chem., 25, 4610 (1987); Daly K,
NomakR., Snyder J. K. Tetrahedron Lett., 38, 8611 (1997).
168. Santos P. F., Lobo A. M., PrabhakarS. Tetrahedron Lett., 36, 8099 (1995).
169. Kawasaki T., OhtsukaH, MihiraA., Sakamoto M. Heterocycles, 47, 367 (1998).
170. RaucherS., Klein P. J. Oig. Chem.,. 51, 123 (1986).
171. Davis P. D., Neckers D. C. J. Oig. Chem., 45,456 (1980).
172. Weedon A. C., Zhang B. Synthesis, 1992,95.
173. Julian D. R., Tringham G. D. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973, 13; Julian D. R.,
Foster R. J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1973, 311.
174. ThesingJ., Semler G. Justus Liebigs Ann. Chem., 680,52 (1964).
175. Bailey A. S., HaxbyJ. B.., Hilton A. N., Peach J. M.f Vandrevala M. H. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1,1981,382.
176. KatrizkyA. R., Akutagawa K. J. Am. Chem. Soc., 108, 6808 (1986).
177. Inagaki S., Nishizawa Y, Suguira T, Ishihara H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1990,
179; Naruse Y, Ito Y, Inagaki S. J. Oig. Chem., 56,2256 (1991).
178. ThesingJ., SchaldeF. Chem. Ber., 85, 324 (1952).
179. Howe E. E, ZambitoA. J., Snyder H. R., TischlerM. J. Am. Chem. Soc., 67,38 (1945).
180. AllbrightJ. D., Snyder H. R. J. Am. Chem. Soc., 81,2239 (1959); Baciocchi E, SchiroliA.
J. Chem. Soc. (B), 1968,401.
181. Leete E. J. Am. Chem. Soc., 81, 6023 (1959); Littell R., Alien G. R. J. Oig. Chem., 38,
1504(1973).
182. Yamada F, Hashizumi T., Somei M. Heterocycles, 47, 509 (1998).
183. Nagarathnam D. J. Heterocycl. Chem., 29, 953 (1992); idem. Synthesis, 1992, 743;
Zhang P., Liu R., Cook J. M. Tetrahedron Lett., 36,7411 (1995).
184. Johansen J. E., Christie B. D., Rapoport H. J. Oig. Chem., 46,4914 (1981).
185. Kraus G. A., MalpertJ. H. Synlett, 1997,107.
186. Challis В. C., Rzepa H. S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1977,281.
187. Boger D., Patel M. J. Oig. Chem., 52,3934 (1987).
188. Casoni G., Goodman L. Canad. J. Chem., 42, 1235 (1964); Caimcross A., Roland J. R.,
Henderson R. M., Sheppard W. A. J. Am. Chem. Soc., 92, 3187 (1970).
189. HassingerH. L., SoilR. M., Gribble G. W. Tetrahedron Lett., 39,3095 (1998).
190. Miki Y, Tada Y., Yanase N., Hachiken H, Matsushita К Tetrahedron Lett., 37, 7753
(1996); Miki Y, Hachiken H, Sugimoto Y., Yanase N. Heterocycles, 37, 1759 (1997).
191. Wieland T, Unger O. Chem. Ber., 96,253 (1963); Elliott I. W., Rivers P. J. Oig. Chem.,
29,2438 (1964); Nozoye T, Nakai T., KuboA. Chem. Pharm. Bull., 25, 196 (1977).
192. Sun L., Tran N., Tang E, Арр. H, Hirth P., McMahon G., Tang C. J. Med. Chem., 41,
2588 (1998).
193. Gruda L. Canad. J. Chem., 50, 18 (1972).
194. Giovannini E, Portmann P. Helv. Chim. Acta, 31,1375 (1948).
195. Schulte К E., Reisch J., Stoess U. Arch. Pharm (Weinheim), 305,523 (1977).
196. Comber M. F., Moody C. J. Synthesis, 1992, 731.
197. BourlotA. S., Desarbre E., MerourJ.-Y. Synthesis, 1994, 411.
198. «Five membered monoheterocyclic compounds. The indigo group», Sainsbury M., in:
Campbell N. In Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVB, ch. 14, 1977 and
Supplement, ch. 14,1985.
199. Capon B., KwokF-C. J. Am. Chem. Soc., Ill, 5346 (1989).
200. Etienne A. Bull Soc. Chim. France, 1948, 651.
201. Arnold R. D., Nutter W. M., Stepp W. C. J. Oig. Chem., 24,117 (1959).
Индолы: реакции и методы синтеза
475
202. Kawasaki Т., Nonaka Y., Uemura М., Sakamoto М. Synthesis, 1991, 701.
203. Abramovitch R. A., Marko A. M. Canad. J. Chem., 38, 131 (I960); О Sullivan W. I.,
Rothery E. J. Chem. Ind., 1972,849.
204. Hooper M., Pitkethly W. N. J. Chem. Soc., Perkin Trrans. 1,1972,1607.
205. Con way S. C., Gribble G. W. Heterocycles, 30,627 (1990).
206. Gribble G. W., ConwayS. C. Synth. Commun., 22,2129 (1992).
207. «The chemistry of isatin», Popp. F D. Adv. Heterocycl. Chem., 18,1 (1975).
208. Garden S. J., Torres J. C., Ferreira A. A., Silva R. B., Pinto A. C. Tetrahedron Lett., 39,
1501 (1997).
209. MuchowskiJ. M. Canad. J. Chem., 47, 857 (1969).
210. Jackson A. H. Chem. Ind., 1965,1652.
211. В ergman J. Acta. Chem. Scand., 25,1277 (1971).
212. Lathourakis G. E., LitinasK. E. J. Chem. Soc., Perkin Ttans. 1,1996,491.
213. «1-Hydroxyindoles», Somei A. Heterocycles, 50,1157 (1999).
214. Kawasaki T., Kodarna A., Nichida T, Shimizu K, Somei M. Heterocycles, 32, 221
(1991).
215. Somei T., Yamada E, Morikawa H. Heterocycles, 46,91 (1997).
216. Somei M., Kawasaki T., Fukui Y., Yamada E, Kobayashi T., Aoyama H., Shinmyo D.
Heterocycles, 34, 1877 (1992).
217. Somei M., Yamada E, Yamamura G. Chem. Pham. Bull., 46, 191 (1998).
218. Bird C. W. J. Chem. Soc., 1965, 3490.
219. Sosnovsky G., Purgstaller K. Z. Naturforsch, 44b, 582 (1989); Klein J. T. et al. J. Med.,
Chem. 39,570(1996).
220. «Monoazaindole: pyrrolopyridines», Willette R. E. Adv. Heterocycl. Chem., 9, 27
(1968).
221. Прокопов А. А., Яхонтов Л. H. Химия гетероциклических соединений, 1978, 496;
Yakhontov L. N., Azimov И A., Lapan E. I. Tetrahedron Lett., 1969,1909.
222. Girgis N. S., Larson S. B., Robins R. K., Cottam H. D. J. Heterocycl. Chem., 26, 317
(1989).
223. Bisagni E., Legraverend M., LhosteJ.-M. J. Org. Chem., 47,1500 (1982).
224. BourzatJ. -D., Bisagni E. Bull. Soc. Chim. Fr., 10, 511 (1973).
225. Desarbre E., CoudretS., Meheust C., MerourJ.-Y. Tetrahedron, 53,3637 (1997).
226. «Synthetically attractive indolisation procedures and new methods for the preparation
of selectively substituted indoles», Pindur U., Adam R. J. Heterocycl. Chem., 25,
(1988); «Recent developments in indole ring syntheiss — methodology and applica-
tions», Gribble G. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2000 и предыдущие статьи этой
серии.
227. Robinson В. The Fischer indole synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, New York,
1982; «Progress in the Fischer indole reaction», Hughes D. L. Oig. Prep. Proc. Int., 25,
607 (1993).
228. ShrinerR. L., Ashley W. C., Welch E. Org. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955,725.
229. Roges С. V., Corson В. B. Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 884.
230. Murakami Y., Yokoyama Y., Miura T., Hirasawa H., Kamimura Y., Izaki M.
Heterocycles, 22, 1211 (1984); Baccolini G., Marotta E. Tetrahedron, 20, 4615 (1985);
Baccolini G., Dalpozzo R., Todesco P. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988,971.
231. Пржевальский H. M, Костромина JI. IO., ГранбергИ. И. Химия гетероциклических
соединений, 1988,188.
232. KatritzkyA. R., Rachwal S., BayyukS. Org. Prep. Proc. Int., 23, 357 (1991).
233. OckendenD. W., Schofeild K. J. Chem. Soc., 1957, 3175.
234. Douglas A. W. J. Am. Chem. Soc., 100, 6463 (1978); ibid., 101, 5676 (1979).
476
Глава 17
235. Posvic Н.г Dombro R., Ito H., Telinski T. J. Org. Chem. 39, 2575 (1974); Schiess P.,
GriederA. Helv. Chim. Acta, 57,2643 (1974).
236. Miyata 0., Kimura Y,, Muroya K, Hiramatsu H, Naito T. Tetrahedron Lett., 40, 3601
(1999).
237. Mills K, Al Khawaja I. K., Al-Saleh F. S., Joule J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1981, 636.
238. Zhao D., Hughes D. L., Bender D. R., De Marco A. M.t Reider P. J. J. Oig. Chem., 56,
3001 (1991).
239. PausackerK. H. J. Chem. Soc., 1950,621.
240. Brown D. W., Mahon M. E, Ninan A., Sainsbury M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1997,1699.
241. WagawS., YangB. H., BuchwaldS. L. J. Am. Chem. Soc., 120,6621 (1998).
242. Martin P. Helv. Chim. Acta, 67, 1647 (1984); Toyota M., Fukimoto K. J. Chem. Soc.,
PerkinTrans. 1,1992, 547.
243. Street L. J., Baker R., Castro J. L., Chambers M. S., Guiblin A. R., Hobbs S. C, Matas-
sa U. G., Reeve A. J., Beer M. S., Middlemis D. N., Noble A. J., Stanton J, A., Scholey K,
Hargreaves R. J. J. Med. Chem., 36, 1529 (1993); Castro J. L., Baker R., Guiblin A. R.,
Hobbs S, C., Jenkins M. R., Russell M. G. N., Beer M. S., Stanton J. A., Scholey K.t
Hargreaves R. J., Graham M. I., Matassa V. G. J. Med. Chem., 37, 3023 (1994);
Glenn R. C., Martin G. R., Hill A. R, Hyde R. M., Woollard P. M., Salmon J. A.,
Buckingham J., Robertson A. D. J. Med. Chem., 38, 3566 (1995).
244. Гранберг И. И., Боброва Н. И. Химия гетероциклических соединений, 1974,1085.
245. Noland W. Е, Baude F. J. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973, 567.
246. Alien D. A. Synth. Commun., 29, 447 (1999).
247. Cork R. D., Muchowski J. M, Fisher L. E, Flippin £. A, Repke D. B., Souchet M.
Synthesis, 1991, 871.
248. RajanBabu T. V., Reddy G. S., Fukunage T. J. Am. Chem. Soc., 107, 5473 (1985).
249. RajanBabu T. И, ChenardB. E, Petti M. A. J. Oig. Chem, 51,1704 (1986).
250. «Leimgruber-Batcho indole synthesis», Dark R. D., Repke D. B. Heterocycles, 22, 195
(1984); BatchoA. D., Leimgruber W, Oig. Synth., Coll. Vol. 7,1980, 34.
251. Прокопов А. А., Яхонтов Л. H. Химия гетероциклических соединений, 1977,1135;
Азимов В. А., Яхонтов Л. Н. Химия гетероциклических соединений, 1977, 1425;
Frydman В., Red S. J., Boned J., Rapoport Н. J. Oig. Chem., 33, 3762 (1968).
252. Lloyd D. Y., Nichols D. E. Tetrahedron Lett., 24,4561 (1983); Haefliger W, Knecht H.
ibid., 25,285(1984).
253. Ponticello G. S., Baldwin J. J. J. Oig. Chem., 44,4003 (1979); Kozikowski A. P., Ishida H.,
Chen Y.-Y. J. Org. Chem., 45, 3350 (1980); Somei M., Saida Y., Komura N. Chem.
Pharm. Bull., 34,4116 (1986).
254. Rogers С. B., Blum C. A., Murphy В. P. J. Heterocycl. Chem., 24,941 (1987).
255. Rajeswari S., Drost K. J., Cava M. P. Heterocycles, 29,415 (1989).
256. SinhababuA. K, Borchardt R. T. J. Oig. Chem., 48, 3347 (1983).
257. Ijaz A. S., Patrick J. Sci Int. (Lahore), 1, 364 (1989).
258. Samizu K, Ogasawara К Heterocycles, 41, 1627 (1995).
259. Satoh M., Miyaura N, Suzuki A. Synthesis, 1987, 373; Beugelmans R., Roussi G. J. Chem.
Soc., Chem. Commun, 1979, 950; Bard R. B., Bunnett J. F. J. Oig. Chem., 45, 1546
(1980); Suzuki H., Thiruvikraman 5. V., Osuka A. Synthesis, 1984, 616; Sakagami H,
Ogasawara K. Heterocycles, 51, 113 (1999).
260. Sakamoto T., Kondo Y., Yamanaka H. Heterocycles, 22, 1347 (1984); Tischler A. N.,
Lanza T. J. Tetrahedron Lett., 27, 1653 (1986).
261. Sakamoto T., Kondo Y., Iwashita S.,Nagano T., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 36,
1305 (1988); Rudisill D. E, Stille J. K. J. Oig. Chem., 54, 5856 (1989).
Индолы: реакции и методы синтеза 477
262. Arcadi A., CacchiS., Marinelli F. Tetrahedron Lett., 27,6397 (1986).
263. Yasuhura A., Kanamori Y, Kaneko M., Numata A., Kondo Y., Sakamoto T. J. Chem.
Soc., PerkinTrans. 1,1999, 529.
264. Kondo Y, Sakamoto T., Yamanaka H. Heterocycles, 29,1013 (1989).
265. LarockR. C., Yum E. K, Refvik M. D. J. Org. Chem., 63,7652 (1998).
266. Alien C. E H, VanAllan J. Oig. Synth., Coll. Vol. Ill, 1955, 597; Tyson F. T. ibid., 479.
267. Houlihan W. J., Parrino V A., Hike Y. J. Oig. Chem., 46,4511 (1981).
268. Eitel M., Pindur U. Synthesis, 1989, 364; Prasitpan N., Patel J. N., De Croos P. Z,
StockwellB.L., Manavalan P.f KarL., Johnson M. E., Currie B. L. J. Heterocycl. Chem.,
29, 335 (1992).
269. Bartoli G., Bosco M., Dalpozzo R., Todesco P. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988,
807.
270. Smith A. B., Visnick M., Haseltine J. N., Sprengler P. A. Tetrahedron, 42, 2957
(1986).
271. Ito Y., Kobayashi K., Saegusa T. J. Am. Chem. Soc., 99, 3532 (1977); idem, J. Oig.
Chem., 44, 2030 (1979); Ito Y, Kobayashi K, Seko N., Saegusa T. Bull. Chem. Soc.
Jpn., 57, 73 (1984).
272. Campaigne E., Lake R. D. J. Org. Chem., 24,478 (1959).
273. NordlanderJ. E, Catalane D. B., Kotian K. D., Stevens R. M., Haky J. E. J. Oig. Chem.,
46, 778 (1981); SundbergR. L, LaurinoJ. P. ibid., 49, 249 (1984).
274. Kozikowski A. P., ChengX.-M. Tetrahedron Lett., 26,4047 (1985); Yokoyama Y., SuzukiH,
Matsumoto S., Sunaga Y., TaniM., Murakami Y. Chem. Pharm. Bull., 39, 2830 (1991);
Natsume M., Muratake H. Tetrahedron Lett., 1979, 771; Muratake H., Natsume M.
Tetrahedron Lett., 28, 2265 (1987); Yamashita A.., Scahill T. A., Toy A. ibid., 26,2969
(1985); Muratake H, Natsume M. Heterocycles, 29,771 (1989).
275. Muratake H, Natsume M. Heterocycles 29, 783 (1989).
276. Ten have R., van Leusen A. M. Tetrahedron, 54,1913 (1998).
277. Bartoli G., Palmieri G., Bosco M., Dalpozzo R. Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989);
Dodson D., Todd A., Gilmore J. Synth. Commun., 21, 611 (1991).
278. Bosco M., Dalpozzo R., Bartoli G., Palmieri G., Petrini M. J. Chem. Soc., Perkin Trans.
2,1991,657.
279. Lida H, Yuasa Y., Kibayashi C. J. Oig. Chem., 45,2938 (1980); Sakamoto T., Nagano T,
Kondo Y, Yamanaka H. Synthesis, 1990, 215.
280. Iwaki T, YasuharaA., Sakamoto T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999,1505.
281. Chen C., Lieberman D. R., Larsen R. D., Vehoeven T. R., ReiderP. J. J. Oig. Chem., 62,
2676 (1997).
282. Odie R, BlevinsB., RatcliffM., HegedusL. S. J. Org. Chem., 45,2709 (1980); SundbergR J.,
Pitts W. J. ibid., 56, 3048 (1991).
283. Sakamoto T., Kondo Y, Uchiyama M., Yamanaka H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1993,1941.
284. Zhang D., Liebskind L. S. J. Oig. Chem., 61,2594 (1996).
285. «The synthesis of 5-hydroxy in doles by the Nenitzescu reaction», Alien G. R Oig. React.,
20, 337 (1973).
286. Kucklander U. Tetrahedron, 28, 5251 (1972).
287. Patrick J. B., Saunders E. K. Tetrahedron Lett., 1979,4009.
288. Gassman P. G., Roos J. J, Lee S. J. J. Oig. Chem., 49, 717 (1984); Gassman P. G., von
Bergen T. J. Oig. Synth., Coll. Vol. VI, 1988,601.
289. «New developments in the chemistry of low-valent titanium», FurstnerA., Bogdanovic B.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 2443 (1996).
290. FilrstnerA., Ernst A. Tetrahedron, 51, 773 (1995).
478
Глава 17
291. «Development of a novel indole synthesis and its application to natural products syn-
thesis», Kobayashi Y., Fukuyama T. J. Heterocvcl. Chem., 35,1043 (1998).
292. Fukuyama T., Chen X, Peng G. J. Am. Chem. Soc., 116, 3127 (1994).
293. Sugasawa T, Adachi M., Sasakura K., Kitagawa A. J. Oig. Chem., 44,578 (1979); NimtzM.,
Haflinger G, Liebig’s Ann. Chem., 1987, 765; Sasakura K, Adachi M, Sugasawa T.
Synth. Commun., 18, 265 (1988).
294. SundbergR. J., Russell H. E, Ligon W. E, Lin L. -S J. Oig. Chem., 37,719 (1972).
295. Pelkey E. T., Gribble G. W. Tetrahedron Lett., 38,5603 (1997).
296. KnittelD. Synthesis, 1985,186.
297. Galvez J. E., Garcia F. J. Heterocycl. Chem., 21, 215 (1984).
298. Caubere C., Caubere P., Lanelli S, Nardelli M., Jamart-Gregoire B. Tetrahedron, 50,
11903(1994).
299. Barluenga J., Fananas E J., Sanz R-, Fernandez Y. Tetrahedron Lett., 40, 1049 (1999).
300. Soderberg B. G, Shriver J. A. J. Oig. Chem., 62, 5838 (1997).
301. Inada A., Nakamura Y., Morita Y. Chem. Lett., 1980, 1287; Somei M., Saida Y.
Heterocycles, 23,3113 (1985).
302. Kawase M., Miyake Y., Kikugawa Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1984, 1401.
303. Ketcha D. M. Tetrahedron Lett., 29,2151 (1988).
304. Kuehne M. E., Hall T. C. J. Org. Chem., 41,2742 (1976).
305. Hino T., TaniguchiM. J. Am. Chem. Soc., 100, 5564 (1978).
306. Tsuji Y., KotachiS., Huh K-Т., Watanabe Y. J. Org. Chem., 55,580 (1990).
307. Cho C. S., Lim H. K., Shim S. C., Kim T. J., Choi H.-J, Chem. Commun., 1998,995.
308. Abramovitch R.A., Hey D. H. J. Chem. Soc., 1954,1697; RutenbergM. W, HomingE. C.
Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,620.
309. Doyle M. R, Shanklin M. S., Pho H. Q., Mahapatro S N. J. Oig. Chem., 53,1017 (1988).
310. Shaughnessy К, H, Hamann B. C., Hartwig J. F. J. Oig. Chem., 63, 6546 (1998).
311. Van Alphen J, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 61, 888 (1942); Su H. C, E, Tsou К C,
J. Am. Chem. Soc., 82, 1187 (1960).
312. Sugasawa T., Adachi M., Sasakura K., Kitagawa A. J. Oig. Chem., 44, 578 (1979).
313. Марвел К С., Хайерс Г. С. Синтезы огранических препаратов, т. I, с. 216, — М.:
ИЛ, 1949.
314. Somei М., Shoda Т. Heterocycles, 16,1523 (1981).
315. Moody С. J., Rahimtoola К. Е J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990,1667.
316. Abramovitch R. A., Shapiro D. J. Chem. Soc., 1956, 4589; Henecka H, Timmler H,
Lorenz R., Geiger W. Chem. Ber., 90, 1060 (1957).
317. Ishibashi H, Akamatsu S, Iriyama H., Hanaoka K, Tabata T., Ikeda M. Chem. Pharm.
Bull., 42, 271(1994).
318. Ujjainwalla E, Warner D. Tetrahedron Lett., 39, 5355 (1998).
319. Xu L., Lewis! R., Davidsen S. K, Summers J. B. Tetrahedron Lett., 39, 5159 (1998).
320. Mahadevan L, Rasmussen M. J. Heterocycl. Chem., 29,359 (1992).
321. Maze as D., Guillaume! G., Viaud M.-C. Heterocycles, 50,1065 (1999).
322. Dekhane M., PotierP., Dodd R, H Tetrahedron, 49, 8139 (1993).
18
БЕН30[Ь]ТИ0ФЕНЫ И
БЕН30[Ь]ФУРАНЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
бензотиофен Г \---->3 (р)
(бензотиофуран) К // \\
(тиафтен) -4 i V 2(a)
[бензо[Ь]тиофен] 7
3(₽)
2(a)
бензофуран
[бензо[Ь] фуран] 7 'о'
Бензо[Л|тиофен [1] и бензо[6]фуран [2], чаще всего называемые просто бензо-
тиофен и бензофуран (эти названия используются далее в этой главе), представ-
ляют данной соответственно серо- и кислородсодержащие аналоги индола, но
гораздо менее изученные. Кислородсодержащая система встречается в ряде
природных соединений растительного и микробиологического происхожде-
ния, таких, как с 5-метоксибензофуран, оранжевые ауроны, ряд растительных
пигментов, изомерных сопутствующим флавонам (разд. 9.2.3.10), усниновая
кислота, желтый пигмент многих лишайников и гризеофульвин из Penicillium
griseofulvum, используемый в медицине в качестве противогрибкового средства.
Ралоксифен проявил активность в качестве потенциального средства для пре-
дупреждения остеопороза и профилактики заболеваемости раком молочной
железы.
18.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
18.1.1. Реакции замещения по атому углерода
Электрофильное замещение в бензо[£] тиофенах и бензо[£]фуранах проходит
гораздо менее региоселективно, чем в индоле (особенно это касается селектив-
ности атаки по положению 3), и атомы углерода гетероцикла обладают лишь не-
480
Глава 18
много большей реакционной способностью, чем атомы бензольного кольца.
Например, при нитровании бензотиофена образуется смесь, в которой пре-
обладает З-нитропроизводное (>50%); кроме того, эта смесь содержит 4-нитро-,
6-нитро- и 7-нитробензотиофены с выходами около 10% каждый [3]. Измерение
скорости детритирования 2- и 3-тритийбензотиофенов в трифторуксусной кис-
лоте показало, что эти скорости одинаковы для обоих положений [4]. Алкилиро-
вание бензотиофена по Фриделю—Крафтсу [5] приводит к образованию смеси
2- и 3-изомеров с преобладанием последнего, однако в других реакциях замеще-
ния, например иодирования [6] или контролируемого бромирования [7],
можно говорить лишь об образовании 3-изомера; 2,3-дибромид можно селек-
тивно восстановить до 3-бромпроизводного цинком в уксусной кислоте, что,
по-видимому, связано с большей стабильностью 2-аниона по сравнению с
3-анионом.
Бензофуран проявляет гораздо наименьшую склонность к замещению по
положению 3: по некоторым данным, при формилировании образуется только
2-формилпроизводное [8], а нитрование азотной кислотой приводит к 2-нитро-
бензофурану [9]. Однако все исследования, где было описано выделение основ-
ного продукта реакции, проводились главным образом до появления современ-
ных аналитических методов, а прежние методики не позволяли определять
присутствие других минорных изомеров. В более поздних исследованиях при
нитровании N2O4 в качестве основного продукта реакции был выделен 3-нитро-
бензофуран с небольшой примесью 2-изомера [10]. Бензофуран реагирует с
галогенами, давая продукты 2,3-присоединения [11], при этом первоначальная
электрофильная атака идет по положению 2, а дальнейшее элиминирование
галогеноводорода в основной среде приводит к образовнию 3-моногало-
генобензофуранов с высокими выходами [12]. Реакции замещения по Фриде-
лю—Крафтсу затруднены для незамещенных в гетероциклическом кольце
бензофуранов, так как обычные катализаторы вызывают осмоление, однако
существуют примеры получения 3-ацилбензофуранов при использовании в
качестве катализатора FeCl3 [13].
n2o4
PhH,10*C
73%
Если в молекуле бензотиофсна уже имеется заместитель, то дальнейшее
замещение происходит еще сложнее, что можно продемонстрировать на ряде
примеров. С одной стороны, при нитровании 2-бромбензотиофена происходит
млсо-замещение с образованием 2-нитробензотиофена, тогда как 2-хлорбензо-
тиофен дает З-нитропроизводное [14], а при нитровании 3-бромбензотиофена с
умеренным выходом образуется 2-нитробензотиофен [15]. С другой стороны,
3-карбокси- или 3-ацилбензотиофены нитруются в бензольное кольцо [16].
Бензо[Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза 481
Бромирование [17] и реакции замещения по Фриделю—Крафтсу [18] 3- и 2-ме-
тилбензотиофенов идут по свободному положению гетероцикла; аналогично
2-бромбензотиофен дает при формилировании 3-формилпроизводное [19].
В условиях реакции Вильсмейера при умеренных температурах 3-метоксибензо-
тиофен превращается в соответствующий 2-альдегид, тогда как при 95 "С обра-
зуется З-хлорбензотиофен-2-карбоксальдегид [20]; 6-этоксибензотиофен
формилируется по положению 2 [21].
18.1.2. Реакции присоединения по атому серы в бензотиофене
Соли бензотиофения образуются при атаке по атому серы сильными алкилиру-
ющими агентами, такими, как, например, соли Меервейна [22]. В свою очередь
соли бензотиофения сами действуют как сильные алкилирующие агенты с
разрывом связи С—S [23].
AgPF6
CI(CH2)2Cl, о *ст
EtOH, 20‘С
При окислении по атому серы происходит образование 1,1-диоксидов, кото-
рые быстро вступают в реакции циклоприсоединения в качестве диенофилов
[24] или фотодимеризуются, образуя в качестве основного продукта димер
«голова-к-голове» [25].
18.2. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Галоген в положении 2 бензотиофена замещается при действии аминов в каче-
стве нуклеофилов и, что удивительно, с гораздо большей скоростью, чем в поло-
жении 3, несмотря на то, что в последнем случае образуется интермедиат, отри-
цательный заряд в котором локализован в положении 2, соседнем с гетероато-
мом. Столь же удивительной кажется реакция, в которой при действии анионов
вторичных аминов на бензотиофен образуются 2-диалкиламино-2,3-ди-
гидробензотиофены [27]; присоединение первичных аминов при облучении
дает З-алкиламино-2,3-дигидробензотиофены [28]. мисо-Замещение [29] атома
482
Глава 18
брома в З-бром-2-нитробензотиофене может иногда сопровождаться образова-
нием продуктов перегруппировки [30].
пиперидин
175'С м
74%
18.3. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ; РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ БЕН30[Ь]ТИ0ФЕН0В И
БЕН30[Ь]ФУРАН0В
На заре использования «-бутиллития 2-литийбензофуран получали либо из
2-бромбензофурана и w-бутиллития [31], при этом происходил обмен галоген —
металл, или депротонированием бензофурана [32]. Генерирование 3-металли-
рованных бензофуранов обычно приводит в результате фрагментации к 2-гид-
роксифенилацетилену при комнатной температуре [28,33], однако 3-литийпро-
изводные можно использовать при очень низких температурах [34].
Взаимодействие 2-литийбензофурана с арил- или алкиллитием, приводящее
к раскрытию цикла, можно представить следующей последовательностью пре-
вращений, в которой карбен образуется в качестве интермедиата [35]:
При действии амида натрия на бензотиофен происходит раскрытие гетеро-
кольца и образуется 2-этинилфенилтиол [36]. Иначе происходит раскрытие
цикла бензотиофена под действием диметиламида лития с последующим улав-
ливанием образующихся частиц с помощью метилиодида. По строению образу-
ющегося енамина можно предположить, что первоначально присоединение
идет наиболее вероятно по положению 2 с последующим раскрытием цикла [37].
3-Литийбензотиофены можно генерировать и вводить в реакции с электро-
филами только при низкой температуре [38]. Прямое депротонирование бензо-
тиофенов протекает по положению, соседнему с гетероатомом в пятичленном
Бензо(Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза
483
гетероцикле, и в соответствии с этим процесс обмена металл-галоген
предпочтительно происходит в случае 2-, а не 3-галогенозамещенных соедине-
ний. Представленная ниже последовательность показывает, как это может быть
использовано для получения различных производных бензотиофенов [40].
2-Литийпроизводные могут быть использованы для дальнейшего взаи-
модействия с электрофилами: например, с л-толуолсульфонилцианидом
образуются 2-цианопроизводные [41]. 2-Триалкилоловобензофураны [42] й
бензофуран-2- [43] и бензотиофен-2-борные кислоты [44] могут вступать в ката-
лизируемые палладием реакции сочетания с ароматическими галогенидами, в
последнем случае с трифлатом морфина.
18.4. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ И ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Гидродесульфирование бензотиофенов удобно проводить на никеле Ренея [45],
и до появления современных спектральных методов эта реакция широко ис-
пользовалась для определения структуры различных замещенных бензотиофе-
нов путем перевода их в легко узнаваемые производные.
Восстановление гетероциклических колец бензофурана и бензотиофена,
особенно с сохранением атома серы в последнем случае, возможно при исполь-
зованию триэтилсилана в кислой среде с образованием 2,3-дипщропроизвод-
ных [46]. Для получения 2,3-дигидроксипроизводных бензофурана и бензотио-
фена используют Pseudomonas putida [47]; применение этого микробиологиче-
ского метода описано и для окисления бензотиофена по атому серы [48].
18.5. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Бензотиофен, аннелированный с молекулой пиридина, можно получить через 2-
или 3-азиды, дающие по реакции Стаудингера илиды, которые в свою очередь
вступают в реакцию конденсации аза-Витгига с непредельными альдегидами с
последующей самопроизвольной электроциклизацией с дегидрированием
484
Глава 18
18.6. ОКСИ-[50] И АМИНОБЕНЗОТИОФЕНЫ И
ОКСИ- И АМИНОБЕНЗОФУРАНЫ
Удобным методом получения бензотиофен-2-онов служит окисление 2-литий-
производных [51]. Бензотиофен-2-он может вступать в реакцию конденсации
по положению 3 с ароматическими альдегидами [52] (для сравнения — бензоти-
офен-3-он реагирует по положению 2 [53]).
Как бензофуран-2-он, известный под тривиальным названием кумаранон и
хорошо изученный как лактон, так и бензофуран-3-он образуют амбвдентные
анионы в результате депротонирования по метиленовой группе, причем в пер-
вом случае [54] требуется более сильное основание, чем во втором [55].
Простые 2- и 3-аминопроизводные бензофурана мало известны; 2-диалки-
ламинобензотиофены можно получить взаимодействием бензотиофен-2-тиола
со вторичными аминами [51]. Во многих случаях 2-аминобензотиофен ведет
себя как обычный ароматический амин, однако диазотирование приводит
непосредственно к образованию бензотиофен-2-она [56].
18.7. СИНТЕЗЫ БЕН30[Ь]ТИ0ФЕН0В И БЕНЗО[Ь]ФУРАНОВ
18.7.1. Синтез кольца
18.7.1.1. Из 2-арилтио- или 2-арилгидроксипроизводных альдегидов,
кетонов или кислот
Циклизация 2-арилтио- или 2-арилоксипроизводных альдегидов, кетонов или
кислот происходит в результате внутримолекулярной электрофильной атаки по
ароматическому кольцу с замыканием гетероцикла и потерей молекулы воды;
этот путь обычно используют для получения бензотиофенов.
Чтобы синтезировать бензотиофены [57], не замещенные в гетероцикличе-
ском фрагменте, исходят из ацеталя арилтиоацетальдегвда, который в свою
очередь получают из ацеталя бромацетальдегида и тиофенола. Аналогично полу-
чают 2,3-незамещенные бензофураны [58].
Бензо[Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза
485
Кислотно-катализируемые циклизации 2-арилтио- [59] и 2-арилгидроксике-
тонов [60], а также-2-арилтио- [61] и 2-арилацетоксихлоридов [62] приводят к
образованию 3-замещенных гетероциклов и 3-оксогетероциклов соответствен-
но. Попытка синтеза 3-арилбензотиофенов таким способом часто сопровожда-
ется частичной или полной изомеризацией в 2-арилгетероцикл [63].
МеСН(С1)СОМе
Ме2СО, К2СО3
нагревание
79% **
А1С13
С12СНСНС»2,65 ‘С
49% **
Циклизация О-алленил-о-иодфенолов, катализируемая нульвалентным пал-
ладием, приводит к образованию частиц, которые можно зафиксировать в виде
азида [64].
Pd(PPh3)4, NaN3
DMF, 20°Сх
71%
18.7.1.2. Из 2-(о-гидроксиарил)- или
2-тиооксиарилпроизводных ацетальдегидов, кетонов или кислот
Циклодегидратация 2-(о-гидроксиарил производных) ацетальдегидов, кетонов
или кислот (и в некоторых случаях S-аналогов) дает гетероциклы; этот метод
особенно важен для синтеза бензофуранов.
Перегруппировкой Кляйзена аллилфениловых эфиров с последующим
окислением алкенов генерируют о-гидроксиарилацетальдегиды, которые цик-
лизуются с образованием бензофуранов в условиях кислотного катализа [65].
Также легко образуются 2-замещенные бензофураны из 2-(о-гидроксиарил)кс-
тонов [66].
486
Глава 18
Использование арил-2-хлорпроп-2-енилсульфидов (или эфиров) в качестве
субстратов в перегруппировке тио-Кляйзена позволяет исключить стадию окис-
ления и дает таким образом 2-метилбензотибфены (бензофураны) [67].
конц. на
90‘С»
56%
Пропаргилариловые эфиры подвергаются перегруппировке Кляйзена, а по-
следующее замыкание цикла приводит к образованию 2-метилбензофуранов
[68]
CsF, PhNEIj
кипячение^
73% **
Другой подход к соединениям с той же степенью окисления включает в себя
катализируемое палладием сочетание эфиров енолов [69]
n-CsHi3
Pd(PPh3)4
NaOH, THF,
нагревание
Et затем H2O2
4-Хлорметилкумарины могут быть превращены в бензофуран-3-уксусные
кислоты в результате щелочного гидролиза лактона с последующей рециклиза-
цией с одновременным вытеснением атома хлора фенолят-ионом [70].
18.7.1.3. Из о-ациларилокси- или о-ациларилтиоуксусных кислот (эфиров)
или о-ациларилокси- или о-ациларилтиокетонов
Циклоконденсация о-ациларилокси- или о-ациларилтиоуксусных кислот (эфи-
ров) или соответствующих кетонов приводит к образованию бициклических
гетероциклов
Бензо[Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза
487
В результате внутримолекулярной альдольной конденсации Перкина о-фор-
миларилоксиуксусных кислот и эфиров арилтиоуксусных кислот образуются
бензофуран [71] и эфиры бензотиофен-2-карбоновых кислот [72] соответствен-
но, как показано ниже. о-Формил- или о-ациларилбензиловые эфиры, в кото-
рых бензильная труппа содержит электроноакцепторные заместители, легко
циклизуются с образованием 2-ацилбензофуранов с использованием фторидов
калия или цезия на оксиде алюминия [73].
о-Гидроксиарилальдегиды или о-гидроксиарилкетоны вступают в реакцию
О-алкилирования с а-галогенокетонами, и последующая внутримолекулярная
альдольная конденсация приводит к 2-ацилбензофуранам [74]
С1СН2СОМе
КОН, EtOH м
67%
Если же вместо рр/ио-карбонильной группы в соединении, участвующем в
циклизации, присутствует рр/яо-нитрильная группа, образуются 3-аминогетеро-
циклы: приведенный ниже пример демонстрирует, как при подходящих акиви-
рующих условиях и введение тиоацетата, и циклизация происходят без выделе-
ния промежуточных соединений в одной колбе [75].
Ph
HSCH2CO2Et
К2СОз, EtOH, кипячение
— ►
18.7.1.4. Из О-арилкетоксимов
Элекгроциклическая перегруппировка О-арилкетоксимов дает бензофураны
488
Глава 18
Кислотно-катализируемая перегруппировка О-арилкетоксимов [76], приво-
дящая к образованию бензофуранов, в точности соответствует перегруппировке
фенилгидразонов — классическому методу синтеза индолов по Фишеру (разд.
17.16.1)
18.7.1.5. Из о-иодфенолов
С открытием методов катализа нульвалентным палладием стало возможным
синтезировать фурановое кольцо бензофурана из о-иодофенола и алкинов; при
этом два атома углерода при тройной связи алкина участвуют в построении
фрагмента С(2>—С(з>, а наибольший заместитель алкина попадает в положение
2 [77]. Реакцию проводят на твердом носителе [78]. Сочетание с 2,5-дигидро-2,5-
диметоксифураном дает метиловый эфир бензофуран-3-уксусной кислоты [79].
‘о'
ru m Ма м(0Ас)г (кат.),
,СН2СО2Ме APr2NEt> BnEtaNI
DMF, 70’С МеО
) затем BF^______
** 64%
ОМе
ОД PhCsCSi/-Pr3
if Pd(OAc)2, Na2CO3
[1 Bu4NCI, DMG, 100 *С
он 70%
При сочетании алкинов с о-метокситрифлатами образуются соединение, ко-
торое циклизуется под действием хлорида лития при нагревании в бензофураны
[80]
HCsCTMS, CI2Pd(PPh3)2 КгСОз 0НС
Et3N, DMF, 90 *С г МеОН, 2(^*0
68%
88%
18.7.1.6. Синтезы с образованием бензольного кольца
6,7-Дигидробензотиофены в качестве диенов реагируют с алкинами и, как показа-
но ниже, последующая ретро-реакция Дильса—Альдера отщепления этилена при-
водит к бензотиофену [81]. Аналогично силиловые эфиры енолов, полученные из
3-ацетилфурана, в результате циклоприсоединения, дают4-оксобензофураны [82].
Бензо(Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза
489
Сочетание фурила и тиенилстаннана с 4-хлорциклобут-2-енонами [83] или
присоединение фурилцериевых реагентов к моноацеталям циклобут-3-ен-1,2-
дионов используется для синтеза циклобутенонов, в которых при нагревании
происходит раскрытие цикла с образованием ненасыщенных кетонов; послед-
ние затем подвергаются элекгроциклизации, давая бензофураны или бензотио-
фены с кислородсодержащими заместителями в положении 4.
CI2Pd(PhCN)2
Р(2-фурил)з
диоксан, 50 *С
18.7.1.7. Из частично восстановленных бензофуранов и бензотиофенов
Существуют определенные преимущества введения заместителей в бензольное
кольцо при восстановленном гетероциклическом фрагменте с последующим де-
гидрированием для ароматизации.
2,3-Дигидробензотиофены могут быть окислены сульфурилхлоридом или
N-хлорсукцинимидом [85]; 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон используют для
дегидрирования 2,3-дигидробензофуранов [86]. В примере, приведенном ниже,
введение заместителя в бензольное кольцо предшествует ароматизации за счет
элиминирования иодоводорода и изомеризации двойной связи для восстанов-
ления ароматичности [87].
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 16 и 18
(а) Почему реакции электрофильного замещения для бензотиофена и бензофурана
менее селективны, чем для индола?
(б) Каков принципиальный метод эффективного введения заместителей в положе-
ние 2 бензофурана и бензотиофена?
(в) Предложите два метода синтеза бензофуранов, исходя из фенола, не имеющего
заместителей в ор/ио-положениях по отношению к гидроксильной группе.
(г) Каким образом салициловые альдегиды могут быть использованы для синтеза
бензофуранов?
490 Глава 18
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуры соединений, образующихся на каждой стадии следующей
последовательности превращений: PhSH + ClCH2COCH2CO2Et (-> Ci2Hi4SO3),
полифосфорная кислота, нагревание (-> Ci2Hi2SO2), затем NH3 (-> C10H9NSO),
затем LiAlH4 (-> CioHnNS), затем НСО2Н/нагревание (-+ CnHuNSO), затем
РОС13/нагревание -> конечное трициклическое соединение (CnH9NS).
2. Нарисуйте структуры соединений, образующихся из следующих комбинаций:
(а) С13Н1бО из 2,4,5-триметилфенолас З-хлорбутан-2-оном с последующей обра-
боткой конц. H2SO4; (б) Ci2H8O, из 7-гидрокси-8-метоксикумарина с
СН2=СНСН2Вг/К2СО3 с последующим сильным нагреванием; образующийся
изомер затем последовательно реагирует с О3, а затем с Н+; (в) 4-трифторме-
тилфторбензол с диизопрпиламидом лития, затем диметилформамид
(-> C8H4F4O), затем с HSCH2CO2Me/NaH дает CnH7F3O2S; (г) C9H7NO3 из
4-фторнитробензола с Me2C=NONa, затем нагревание с конц. НС1.
3. Установите структуры би- и трициклических гетероциклов, образующихся в
ходе следующих реакций: 4-хлорфенилтиоуксусная кислота с РС13, затем А1С13
(-> CsHsCISO), затем обработка фенилгидразином в горячей АсОН
Ci4H8C1NS.
Литература
1. «Recent advances in the chemistry of benzo[£>]thiophenes», Iddon B., Scrowston R, M.
Adv. Heterocycl. Chem., 11, 177 (1970); «Recent advances in the chemistry of
benzo[£]thiophenes», Scrowston R. M. ibid., 29,171 (1981).
2. «Recent advances in the chemistry of benzo [6] furan and its derivatives. Part I:
Occurence and synthesis», Cagniant P., Cagniant D. Adv. Heterocycl. Chem., 18, 337
(1975).
3. Armstrong K. J., Martin-Smith M., Brown N, M. D., Brophy G. C, Stembell S. J. Chem.
Soc. (C), 1969,1766.
4. Eabom C., Wright G. J. J. Chem. Soc. (B), 1971,2262.
5. Cooper J. Scrowston R. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1972,414.
6. Van Zyl G. Bredcweg C. J., Rynbrandt R. H., Neckers D. C. Can. J. Chem., 44, 2283
(1966).
7. Cherry W. H.t Davies W., Ennis В. C,, Porter Q.N. Austral. J. Chem., 20, 313 (1967);
Forst K, BeckerS., Caubre P. Tetrahedron, 50, 11893 (1994).
8. Bisgani M., Buu-Ho N. P., Royer R. J. Chem. Soc., 1955, 3688.
9. V. StoermerR., Richter O. Chem. Ber., 30, 2094 (1897); v. StoermerR., KahlertB. ibid.,
35,1633 (1902).
10. Kaluza F, Perold G. Chem. Ber., 88,597 (1955).
11. Okuyama T., Kunugiza K., Fueno T. Bull. Chem. Soc. Jpn., 47,1267 (1974).
12. Baciocchi E., Sebastian G. V., Ruzziconi R., J. Org. Chem., 44,28 (1979).
13. Campaigne E., Weinberg E. D., Carlson G., Neiss E. S. J. Med. Chem., 8, 136
(1965).
14. Dickinson R. P. Iddon B., Sommerville R. G. Int. J. Sulfur Chem., 8,233 (1973).
15. Bachelet J.-P., Royer R., Gatral P. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 20, 425
(1985).
Бензо[Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза 491
16. Brophy G. С., Sternhell S., Brown N. М. D., Brown I., Armstrong K. J., Martin-Smith M.
J. Chem. Soc. (C), 1970, 933; Brown L, Reid S, T., Brown N. M. S., Armstrong K. J.,
Martin-Smith M, Sneader W. E., Brophy G. C., Stembell S. J. Chem. Soc. (C), 1969,
2755.
17. Dickinson R. R, Iddon B. J. Chem. Soc. (C), 1971, 182.
18. Sauter E, GolserL. Monatsh. Chem., 98, 2039 (1967); Faller P., Cagniant P. Bull. Soc.
Chim. Fr., 1962,30.
19. Minh T. Q., ThibautP., Christiaens E, Renson M. Tetrahedron, 28,5393 (1972).
20. Ricci A., Balucani D., Buu-Ho N. P. J. Chem. Soc. (C), 1967, 779.
21. Campaigne E., Kreighbaum W. E. J. Org. Chem., 26, 363 (1961).
22. Acheson R. M. Harrison D. R. J. Chem. Soc. (C), 1970.
23. Cotruvo J. A., Degani I. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1971,436.
24. Davies W. Porter Q. N. J. Chem. Soc., 1957,459.
25. Harpp D. N.t Heitner C, J. Org. Chem., 35, 3256 (1970); idem, J. Am. Chem. Soc., 94,
8179(1972).
26. Reinecke M. G., Mohr Ж В., Adickes H. Ж, de Bie D. A., van de Plas H. G, Nijdam J.
J. Org. Chem., 38,1365 (1973); Chippendale К. E., Iddon B., Suschitzky H, Taylor D. S.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1974,1168.
27. Grandclaudon P., Lablache-Combier A. J. Org. Chem., 43,4379 (1978).
28. Grandclaudon P., Lablache-Combier A., Prknyi C. Tetrahedron, 29,651 (1973).
29. Guerrera E, Salerno L. J. Heterocycl. Chem., 32,591 (1995).
30. Guerrera E, Salerno L., Lamartina E, Spinelli D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995,
1243.
31. Gilman Ht Melstrom D. S. J. Am. Chem. Soc., 70, 1655 (1948).
32. Shirley D. A., Cameron M. D. J. Am. Chem. Soc., 72,2788 (1950).
33. Reichstein T., Baud J. Helv. Chim. Acta, 20, 892 (1937).
34. Cugnan De Sevricourt M,, Robba M. Bull. Soc. Chim. Fr., 1977,142.
35. Nguyen T., Negishi E, Tetrahedron Lett., 32, 5903 (1991).
36. Schorth W., Jordan H, SpitznerR. Tetrahedron Lett., 36,1421 (1995).
37. Beyer A. E. M. Kloosterziel H, Reel. Trav. Chim. Pays Bas, 96,178 (1977).
38. Dore G., Bonhomme M.t Robba M. Tetrahedron, 28,2553 (1972); Dickinson R. R, Iddon B.
J. Chem. Soc. (C), 1970,2592.
39. Kerdesky F. A. J., Basha A. Tetrahedron Lett., 32,2003 (1991).
40. Dickinson R. P., Iddon B. J. Chem. Soc. (C), 1971,2504; Reinecke M. G., Newsom J. G.f
AlmqvistK. A. Synhtesis, 1980, 327; Sura T P., MacDowellD. W. H. J. Oig. Chem., 58,
4360 (1993).
41. Nagasaki L, Suzuki Y., Iwamoto K., Higashino T., Miyashita A. Heterocycles, 46, 443
(1997).
42. Clough J. M., Mann I. S., Widdowson D. A. Tetrahedron Lett., 28,2645 (1987).
43. Blettner C. G., Knig W.A., Tenzel W., Schotten T. Synlett., 1998, 295.
44. Hedberg M. H, Johansson A. M.f Fowler C. J., Tetenius E, Hacksell U. Biorg. Med.,
Chem. Lett., 4, 2527 (1994).
45. Papa D.f Schwenk E, Ginsberg H. E J. Org. Chem., 14, 723 (1949).
46. Kursanov D. N., Pames Z. N., Bolestova G. I., Belen ’kii E 1. Tetrahedron, 37, 311
(1975).
47. BoydD. R, Sharma N. D., Boyle R., McMurray B. T., Evans T A., Malone J. E, Dalton H,
Chima J., Sheldrake G. N. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993,49.
48. Boyd D. R., Sharma N D,, Haughey S. A., Malone J. E, McMurray В. T, Sheldrake G. N.,
Alien С. C. R., Dalton H. Chem. Commun., 1996,2363.
492
Глава 18
49. Degl’Innocenti A., Funicello М., Scafato P., Spagnolo P., Zanirato P. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1,1996,2561.
50. «Chemistry ofbenzo[Z>]thiophene-2,3-dione», Rajopadnye M., Popp F. D. Heterocycles,
27, 1489(1988).
51. VesteragerN. O., Pedersen E, B., Lawesson S.-O. Tetrahedron, 29, 321 (1973).
52. Conley R. A,, HeindelN. D. J. Org. Chem., 41,3743 (1976).
53. Reamonn L. S. S., O'Sullivan 1И I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977,
1009.
54. Zaugg H. E., Dunnigan D. A., Michaels R. J., Swett R. J., Wang T. S., Sommers A. H.,
DeNet R. W. J. Oig. Chem., 26,644 (1961).
55. Auwers K, Schtte H. Chem. Ber., 52,77 (1919).
56. Stacy G. W., Villaescusa E W.t Wollner T. E. J. Oig. Chem., 30,4074 (1965).
57. Tilak B. D. Tetrahedron, 9,76 (1960).
58. Spagnolo P., Tiecco M., Tundo A., Martelli G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972,
556.
59. Dickinson R. P., Iddon B., J. Chem. Soc. (C), 1968, 2733; Chapman N. B., Clarke K.,
Sawhney S. N. J. Chem. Soc. (C), 1968,518.
60. Royer R, Rent L., Bull. Soc. Chim. Fr., 1970,1037.
61. Werner L. H, Schroeder D. C, Ricca S, J. Am. Chem. Soc., 79, 1675 (1957).
62. Elvidge J. A,, Foster R. G. J. Chem. Soc., 1964, 981.
63. Banfield J. E, Davies W, Gamble N W, Middleton S J. Chem. Soc., 1956,4791.
64. Gardiner M., Grigg R., Sridharan V., VickerN. Tetrahedron Lett., 39,435 (1998).
65. De Souza N. J., Nayak P. V, Secco E. J. Heterocycl. Chem., 3,42 (1966).
66. Tinsley S. W. J. Org. Chem., 24,1197 (1959).
67. Anderson W. K, LaVoie E. J., Bottaro J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1976,1.
68. Ishii H.t Ohta S, Nishioka H., Hayashida N., Harayama T. Chem. Pharm. Bull. 41,1166
(1993); Moghaddam F. M., Sharifi A., Saidi M. R. J. Chem. Res. (S), 1996,
338.
69. Satoh M., Miyaura N., Suzuki A. Synthesis, 1987, 373.
70. Fall У., Snatana L., Teijeira M., Uriarte E. Heterocycles, 41,647 (1995).
71. Burgstahler A. W., Worden L. R. Oig. Synth., Coll. Vol. V, 1973,251.
72. Bridges A. J,, Lee A., Maduakor E. C., Schwartz С. E. Tetrahedron Lett., 33, 7499
(1992).
73. Hellwinkel D., GkeK. Synthesis, 1995,1135.
74. Elliott E. D. J. Am. Chem. Soc., 73,754 (1951).
75. Peinador C., Veiga M. C., VilarJ., QuintelaJ. M. Heterocycles, 38,1299 (1994).
76. Sheradsky T. Tetrahedron Lett., 1966,5225; Sheradsky T., Elgavi A. Isr. J. Chem., 6,895
(1968); Kaminsky D., Shavel J., Meltzer R, I. Tetrahedron Lett., 1967,
859.
77. Larock R. C, Yum E. K, Doty D. J., Sham К К C. J. Oig. Chem., 60, 3270 (1995);
Bishop В. C., Cottrell I E, Hands D. Synthesis, 1997, 1315; Kundu N. G., Pal M.,
MahantyJ. S., De M. J, Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 2815.
78. Fancelli D., Fagnola M. C., Severino D., Bedeschi A. Tetrahedron Lett., 38, 2311
(1997).
79. Samizu К Ogasawara K. Heterocycles, 38,1745.
80. Hiroya K., Hashimura K., Ogasawara K. Heterocycles, 38, 2463 (1994).
81. Labadie S. S. Synth. Commun., 28,2531 (1998).
Бензо[Ь]тиофены и бензо[Ь]фураны: реакции и методы синтеза 493
82. Ben ’tez A., Herrera F. R., Romera М., Talams F. X, Muchowski J. P. J. Org. Chem., 61,
1487 (1996).
83. LiebskindL. S., Wang J. J. Org. Chem., 58, 3550 (1993).
84. Liu H., Gayo L. M., Sullivan R, W., Choi A. Y H., Morre H. W. J. Oig. Chem., 59,3284
(1994).
85. Tohma H.f Egi M., Ohtsubo M.t Watanabe H, Takizawa S., Kita Y. Chem. Commun.,
1998,173.
86. Bchi G,, Chu P.-S. J. Oig. Chem., 43, 3717 (1978); Stanetty P., Prstinger G. J. Chem.
Res., 1991, (S) 78; (M) 0581.
87. Onito K., Hatakeyana T., Takeo M., Suginome H., Tokuda M, Synthesis, 1997, 23.
19
ИЗОИНДОЛЫ, БЕН30[с]ТИ0ФЕНЫ И
ИЗОБЕНЗОФУРАНЫ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА
3,4-бензопиррол
иэоиндол
(2Н-ИЗОИНДОЛ)
3,4-бензотиофен
изобензотиофен
(бензо^тиофен)
Изоиндол [1], бензо[с]тиофен] [2] и изобензофуран [3] гораздо менее стабиль-
ны, чем изомерные им индол, бензо[6]тиофен и бензоЩфуран. Это несомнен-
но связано с их более низкой ароматичностью, что может быть оценено качест-
венно с учетом того, что в этих [с]-системах шестичленный цикл представляет
собой не полностью бензоидную систему. Из трех незамещенных гетероциклов
бензо [с]тиофен наиболее стабилен — он остается неизменным в твердом виде в
течение нескольких дней при —30 “С, но в основном большинство химических
превращений было проведено с замещенными гетероциклами. Нестабильность
проявляется в сильной склонности к присоединению таких реагентов, в резуль-
тате присоединения которых образовывалась более ароматическая система, в
частности, эти гетероциклы особенно склонны к присоединению диенофилов.
Поэтому нет ничего удивительного в том, что для изоиндола возможно сущест-
вование в виде альтернативного таутомера (1Н-изоиндола, иногда называемого
«изоиндоленином»), который имеет более полную бензоидную структуру и вно-
сит ощутимый вклад в существующее равновесие [4]. Действительно, некото-
рые изоиндолы существуют в большей степени в виде таутомера с двойной
связью ON, например 1,3,4,7-тетраметилизоиндол [5], однако 1-фенилизоин-
дол преимущественно (~ 91%) находится в виде 2Н-таутомера [6]. Заместители
в бензольном кольце оказывают влияние как на стабильность изоиндола, так и
на положение таутомерного равновесия; так, например, 4,5,6,7-тетрабромизо-
индол представляет собой стабильное кристаллическое соединение, существу-
ющее целиком в виде 2Н-таутомера [7]. Пивалоильный заместитель, хотя и уда-
лен от гетероциклического кольца, может также стабилизировать изоиндол [8].
Положение такого таутомерного равновесия может меняться в зависимости от
природы растворителя: растворители типа диметилскульфоксида сдвигают рав-
новесие в сторону NH-таутомера, тогда как в протонных растворителях, напри-
мер в спиртах, предпочтительно существование иминного таутомера.
Изоиндолы, бензо[с]тиофены и изобензофураны: реакции и методы синтеза 495
19.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Изоиндолы протонируются с образованием только одного катиона [5]. Электро-
фильное присоединение протона происходит по такому же типу, что и замеще-
ние в этих системах, однако существует относительно небольшое число исклю-
чений, вероятнее всего, в некоторой степени обусловленное нестабильностью
незамещенных изоиндолов, изобензофуранов и бензо [с]тиофенов. Изучение
детритирования показало, что реакционная способность при этом электрофиль-
ном замещении для 2-метилизоиндола в 104 раз больше, чем для 1-метил-
индола [9].
2-тде/п-Бутилизоиндол гораздо более стабилен, чем незамещенный гетеро-
цикл или другие 2-замешенные изоиндолы, поэтому его реакции можно исполь-
зовать как меру внутренней реакционной способности: он вступает в реакцию
даже с таким слабым электрофилом, как ионы арилдиазония, и подвергается
алкилированию в обоих случаях по положению 1 гетероцикла [10].
Et3O+BF4‘
СН2С12,0 ‘С
96%
PhN?BF4‘
MegCO, О *С
93% **
Интересным примером электрофильного замещения может служить превра-
щение фталимидина (2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она) в 1-бром-З-формилизо-
индол в условиях реакции Вильсмейера (образование 1-бром-2Н-изоиндола
должно быть первой стадией процесса) [И]. Другой простой пример — конден-
сация Манниха 2-метил-1-фенилизоиндола [12].
DMF, РОВгз NaOH, водн. EtOH
57%
19.2. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Каждая из трех систем имеет большую склонность к реакциям циклоприсоеди-
нения с диенофилами по положениям 1 и 3, приобретая в результате этого про-
цесса стабилизирующий вклад за счет полной ароматизации шестичленного
цикла: так, например, изобензофуран, мгновенно реагирует с малеиновым
ангидридом при 0 °C [13]. Изобензофуран называют наиболее «реакционноспо-
собным выделяемым диеном». Наиболее типичны случаи, когда имеют дело с
невыделяемыми или чрезвычайно реакционноспособными системами, улавли-
ваемыми диенофилами, поэтому обсуждение синтеза неизбежно должно вклю-
чать рассмотрение их реакций циклоприсоединения.
Реакции наиболее стабильного 1,3-дифенилизобензофурана довольно
типичны: он вступает в реакцию Дильса-Альдера с диэтиловым эфиром ацети-
лендикарбоновой кислоты [14] и присоединяет синглетный кислород [15]. Дей-
ствительно этот коммерчески доступный изобензофуран часто используют в
качестве ловушки для промежуточно образующихся алкенов и алкинов. Менее
устойчивые изобензофураны генерируют и вводят в реакции in situ: наиболее ти-
496
Глава 19
пичен 1-метил-З-фенилизобензофуран [16]. Более современные методы получе-
ния изобензофуранов в растворах позволяют детально изучить скорости взаимо-
действия различных замещенных производных с N-метил малеинимидом [17].
Реакции Дильса—Альдера также изучены для бензо [с]тиофенов [18,19] и изоин-
долов [4].
МеОгССзССОгМе
CCI4, нагревание^
57%
19.3. ФТАЛОЦИАНИНЫ [20]
Макроциклическая система фталоцианина, формально состоящая из четырех
молекул изоиндола, служит основой для большого числа синих красителей.
Фталоцианин способен образовывать комплексные соединения с металлами;
при этом атом металла помещается в центр молекулы, аналогично тому, как
атом железа находится в центре гема.
Фталоцианины можно получить восстановительной циклизацией 2-циано-
бензамида или в результате превращений, которые делают его взаимосвязь с
изоиндолом более очевидной, а именно комбинацией четырех молекул 1,3-ди-
иминоизоивдолина с элиминированием аммиака [21]:
фталоцианин
19.4. СИНТЕЗЫ ИЗОИНДОЛОВ, БЕН30[с]ТИ0ФЕН0В
И ИЗОБЕНЗОФУРАНОВ
19.4.1. Изоиндолы
Изоиндолы можно получить из соответствующих N-замещенных изоиндолинов
(1,3-дигидроизоиндолов), которые в свою очередь образуются в реакции азот-
содержащих нуклеофилов с 1,2-бис(бромметил)бензолом [22]. Примерами мо-
гут служить пирролитическое элиминирование метилгидроксикарбоната из
циклического гидроксил аминокарбоната [4], элиминирование, бензилового
Изоиндолы, бензо[с]тиофены и изобензофураны: реакции и методы синтеза
497
спирта из бензилового эфира N-гидроксиизоиндолина, протекающее при гораз-
до более низкой температуре [23] или метансульфокислоты из соответствующе-
го мезилата [24].
500 ‘С
улавливание
при 77 К
N-Замещенные изоиндолы также могут быть получены из изоиндолина в
результате процесса элиминирования: так, N-оксиды способны терять воду
при пирролизе [25] или, что лучше, при обработке уксусным ангидридом
[26].
Синтез 1-фенилизоиндола представляет собой классический подход к
построению гетероцикла: предшественник должен быть выбран таким обра-
зом, чтобы аминогруппа (первоначально защищенная в виде фталимида) на-
ходилась на расстоянии пяти углеродных атомов от карбонильной группы, при
взаимодействии с которой и образуется циклический имин [6].
Более современные методы включают циклореверсии на конечных стадиях
[27]; исходным соединение, как показано ниже, может служить циклоаддукт
(ср. разд. 13.9) бензола и 1-метоксикарбонилпиррола:
1,3-Диарилизоиндолы можно синтезировать из 1,2-диароилбензолов реак-
цией с амином и восстанавливающим агентом [28]
19.4.2. Бензо[с]тиофены
Элиминирование S-оксидов из дигидробензо[с]тиофена успешно применяется,
как и в случае изоиндолов, для получения бензо[с]тиофенов, в том числе и неза-
мещенного бензо[с]тиофена [19,29]
498
Глава 19
ai2o3
PhH, 60 ‘С
100%
При аккуратном манипулировании окислительными уровнями реакция
1,4-дигидро-1,2-диароилбензолов, получаемым по реакции Дильса—Альдера из
бута-1,3-диенов с 1,2-диароилалкинами, с источниками атома серы приводит к
образованию бензо[с]тиофенов, причем без участия восстановителя, который
потребовался бы при использовании самих 1,2-диароилбензолов. Те же аддукты
Дильса—Альдера реагируют с первичными аминами, давая 2-замещенные изо-
индолы
Относительно редко для построения бензаннелированных гетероциклов ис-
пользуют подход, при котором образование бензольного кольца происходит на
последней стадии, однако бензо[с]тиофен можно получить таким образом, ис-
пользуя двойное алкилирование по типу реакции Фриделя—Крафтса 2,5-диза-
мещенных (для предотвращения атаки по a-положению) тиофенов 1,4-дикето-
ном [31].
19.4.3. Изобензофураны
Изобензофуран, образующийся при термолизе подходящего предшественника,
такого, как 1,4-эпокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина [13,32], можно выделить,
используя в качестве ловушки холодный «палец». Однако эксперименты с
улавливанием удобнее проводить в случае элиминирования метанола из 1-ме-
токсинафталина в условиях кислотного или щелочного катализа в присутствии
подходящего диенофила [33].
650 ’С
(С2Н^
100%*
1-Метоксифталан получают частичным окислением 1,2-6«с(гидроксиме-
тил)бензола гипохлоритом в метаноле, обработка его диизопропиламидом ли-
тия дает изобензофуран [34]. Условия подбирают таким образом, чтобы вслед за
Изоиндолы, бензо[с]тиофены и изобензофураны: реакции и методы синтеза
499
элиминированием быстро следовало литиирование в кольцо; образующееся
производное может далее вступать в реакцию [35].
2MeLi
ОМе 0,05/-Pr2NH
THF, О *С
Ситуация с тем же уровнем окисления — дизамещенный бензол с альдегид-
ной (кетонной функцией) в орто-положении к карбинолу, готовый к циклиза-
ции и дегидратации с образованием изобензофурана, — может быть достигнута
альтернативным путем: из фталевого альдегида получают моноацеталь, а остав-
шуюся альдегидную группу восстанавливают [36] или используют технологию
литиирования, как показано ниже [37]:
CH(OMe)2^BuL. у^'\^СН(ОМе)2
Et20,0*С MeCT'xXV TsOH, PhMe, 95 ‘С
затем CH^) (газЭ )—\н2ОН Ме02СОСС02Ме
Ме0 _ >
Этот подход можно эффектно продемонстрировать на примере «вытянутого»
изобензофурана, как показано ниже [38]. Следует обратить внимание, что пер-
вое циклоприсоединение происходит с диенофилом, способным обеспечить
орто-расположение карбинольной и альдегидной групп, участвующих в образо-
вании другого фуранового цикла.
МеОН, СН(ОМе)з
Dowex-H+ UAIH4 МеОН, TsOH
нагревание THF, 20 *С нагревание
72% 83%*" 88% **
МеО2СС=ССО2Ме
PhMe, Dowex-H+
нагревание
— ,
500
Глава 19
Наиболее стабильные изобензофураны — 1,3-диарилпроизводные — глубо-
кого желтого цвета. Эти соединения получают частичным восстановлением и
циклодегидратацией 1,2-диароилбензолов [39]. Как 1-моно-, так и 1,3-дизаме-
щенные изобензофураны синтезируют из фталидов присоединением реактивов
Гриньяра с последующим отщеплением воды [40].
PhMgBr
Et2O,THF, 20 р
—
-Н2О
Ph
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 16 и 19
(а) [с]-Конденсированные гетероциклы, рассмотренные в этой главе, гораздо менее
устойчивы,чем [^-конденсированные изомеры. Почему?
(б) Какие факторы предпочтительнее для 1Н-изомеров по сравнению с 2Н-изоме-
рами?
(в) Какие реакции наиболее характерны для [с]-конденсированных гетероциклов,
рассмотренных в этой главе? Приведите три примера типичных реакций.
(г) Опишите по одному методу синтеза кольца изоиндолов, бензо[с]тиофенов и
изобензофуранов.
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуры соединений, образующихся на каждой стадии в следую-
щей последовательности превращений: (а) 1,2-бис(бромметил)-4-пивалоилбен-
зол с H2NCH2OCH/ Et3N -» C16H19NO, который затем нагревают при 500 ’С с
образованием Ci3H|5NO; последний улавливают с помощью N-фенилмалеини-
мида -> C23H22N2O3 (каков механизм высокотемпературной реакции?); (б) фтале-
вый альдегид реагирует последовательно сначала с 2NaHSO3, затем с McNH2,
затем с 2 KCN -> CioH8N2; (в) N, N-диэтиламид бензойной кислоты реагирует
сначала с w-BuLi, затем с PhCH=O, затем с кислотой -> С14НюО2; последний вза-
имодействует с PhMgBr, затем с кислотой -> С20Н14О и окончательно с О2/мети-
леновый голубой/ Av/-50 “С -> C2oHi403; (г) фталевый ангидрид с НО(СН2)гОН /
CuSO4 -> СюНюО3, который затем реагирует с NaBH4, затем с TsOH и метило-
вым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в горячем толуоле -> Ci4Hi2O5; (д)
бензо[с]тиофен с малеиновым ангидридом, затем с горячим NaOH, затем с кис-
лотой -» Ci2HeO4.
Изоиндолы, бензо[с]тиофены и изобензофураны: реакции и методы синтеза 501
Литература
1. «Isoindoles», White J. D., Mann M. E. Adv. Heterocycl. Chem., 10, 113 (1969); «The
chemistry of isoindoles», Bonnett R., North S.A, ibid., 29,341 (1982).
2. «Benzo [c] thiophenes», Iddon B. Adv. Heterocycl. Chem., 14, 331 (1972).
3. «Benzojcjfurans», Fridrichsen W. Adv. Heterocycl. Chem., 26, 135 (1980); «Isobenzo-
furan», Haddadin M. J. Heterocycles, 9, 865 (1978); «Progress in the chemistry of
isobenzofurans; applications to the synthesis of natural products and polyaromatic
hydrocarbons», Rodrigo R. Tetrahedron, 44, (1988), 2093; «Recent advances in the
chemistry of benzo[c]furans and related compounds», Fridrichsen W. Adv. Heterocycl.,
Chem., 1999,73,1 (1999).
4. Bonnett R., Brown R. F. C., Smith R. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1973,1432.
5. Bender C. O,t Bonnett R. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1966,198.
6. VeberD. E, Lwowski W. J. Am. Chem. Soc., 86,4152 (1964).
7. Kreher R., HerdK. J, hngew. Chem., Int. Ed. Engl., 13, 739 (1974).
8. Kreher R., KohlN, Use G, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 21,621 (1982).
9. Laws A. P., Taylor R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1987,591.
10. Kreher R. R, Use G. Chem. Ber., 122, 337 (1989).
11. Von Dobeneck H, Reinhard H, Deubel H, Wolkenstein D. Chem. Ber., 102, 1357
(1969).
12. Theilacker W., Kalenda H. Justus Liebigs Ann. Chem., 584, 87 (1953).
13. Wiersum U E., Mijs W. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972,347.
14. Berson J. A. J Am. Chem. Soc., 75,1240 (1953).
15. Rio G., Scholl M.-J. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975,474.
16. FaragherR., Gilchrist T. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1976, 336.
17. Tobia D., Rickbom B. J. Oig. Chem., 52, 2611 (1987).
18. Mayer R., Kleinert H, Richter S., Gewald K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1, 115
(1962).
19. Cava M. R, Pollack N. M., Marner A., Mitchell M. J. J. Oig. Chem., 36, 3932
(1971).
20. «Advances in the chemistry of phthalocyanines», Lever А. В. P., Hempstead M. R.,
Leznoff C, Liew W.t Melnik M., Nevin W. A., Seymour P. Pure Appl. Chem., 58, 1461
(1986).
21. Elvidge J. A., Linstead R. P. J. Chem. Soc., 1955,3536.
22. Bornstein J. Shields J. E. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973, 1064.
23. Kreher R., Seubert J. Z. Naturforsch., 20b, 75 (1966).
24. Kreher R., Herd K. J. Heterocycles, 11,409 (1978).
25. ThesingJ,, Schafer W., Melchior D. Justus Liebigs Ann. Chem., 671,119 (1964).
26. Kreher R., Seubert J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 3, 639 (1964); ibid., 5, 967
(1966).
27. Priestley G. M., Warrener R. N. Tetrahedron Lett., 1972,4295; Bornstein J., Remy D. E.,
Shields J. E. Chem. Commun., 1972, 1149.
28. Haddadin M. J., Chelhot N. C. Tetrahedron Lett., 1973,5185.
29. Holland J. M., Jones D. W. J. Chem. Soc. (C), 1970, 536; Kreher R. R> Kalischko J.,
Chem. Ber., 1991,645.
30. Mann M. E., White J. D. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1969,420.
31. Dann O. Kokorudz M., Gropper R. Chem.Ber., 87, 140 (1954).
32. Warrener R. N. J. Am. Chem. Soc., 93,2346 (1971).
33. Mitchell R. H, Iyer V. S., Khalifa N., Mahadevan R., Venugopalan S., Weerwama S. A,,
Zhou P. J. Am. Chem. Soc., 117, 1514 (1995).
502
Глава 19
34. Naito К., Rickbom В. J. Oig. Chem., 45,4061 (1980).
35. Crump S. L., Rickbom B. J. Oig. Chem., 49,304 (1984).
36. Smith J. G., Kruger G. J. Oig. Chem., 50, 5759 (1985).
37. Keay B. A., Plaumann H. P., Rajapasaka D.f Rodrigo R. Can. J. Chem., 61, 1987
(1983).
38. Tu N. P. W., Yip J. C., Dibble P. W. Synthesis, 1996,77.
39. Zajec W.W., Pichler D. E. Can. J. Chem., 44, 833 (1966); Potts К. T., Elliott A. J. Org.
Prep. Proc. Int., 4, 269 (1972).
40. Newman M. S. J. Oig. Chem., 26,2630 (1961).
20
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ
1,3- И 1,2-АЗОЛОВ
Молекулы 1,3- и 1,2-азолов содержат один гетероатом в кольце, аналогичный
атому азота в пиридине (иминный атом азота), а также один гетероатом, соот-
ветствующий атому азота в пирроле, атому серы в тиофене или атому кислоро-
да в фуране. Следовательно, их реакционная способность представляет собой
«очаровательную» комбинацию и общую взаимосвязь типов реакционной
способности описанных ранее в этой книге пиридинов, с одной стороны, и пир-
ролов, тиофенов и фуранов — с другой, с отличием в электроотрицательности
гетероатомов, присущей таковым в пятичленных циклах.
образование 2>илидов
с депротонированием
азолиевых солей
Типичные реакции 1,3-азолов
электрофильное присоединение
по иминному атому азота
с образованием азолиевых солей
региоселективное
2-литиирование
(Z = NH)
электрофильное
замещение
преимущественно
по положению 5
замещение по атому азота
через образование
имидазол ил-аниона
образование
циклоаддуктов
в реакции оксазолов
с диенофилами
В большинстве случаев изучают одновременно 1,3- и 1,2-азолы, хотя в послед-
них два гетероатома связаны напрямую и имеют существенное индуктивное влия-
ние, что в значительной степени изменяет свойства. 1,2-Азолы обладают меньшей
нуклеофильностью и основностью иминного атома азота по сравнению с 1,3-изо-
мерами. Способность таких соединений вступать в реакции электрофильного
присоединения еще раз иллюстрирует тот факт, что неподеленная электронная
пара иминного атома азота не включена в ароматический секстет электронов.
Типичные реакции 1,2-азо лов
электрофильное
присоединение
по иминному
атому азота с
образованием
азолиевых солей
электрофильное
замещение
преимущественно
по положению 4
504
Глава 20
Азолы по легкости, с которой они вступают в реакции электрофильного
замещения, занимают промежуточное положение между пиридинами, с одной
стороны, и пирролами, тиофенами и фуранами, с другой: наличие электроноак-
цепторной иминной группы оказывает влияние на пятичленные ароматические
гетероциклы такое же, как и в шестичленных ароматических структурах (т. е.
такое же, как при сравнении бензола с пиридином, гл. 4). Порядок реакционной
способности: пиррол > фуран > тиофен справедлив и для азолов, хотя наличие
основного атома азота усложняет такое сравнение. Региоориентация электро-
фильной атаки становится более ясной при сравнении «характера» различных
положений цикла: активированного в пятичленных циклах и дезактивирован-
ного подобно а- и у-положениям в пиридине.
Сравнительная реакционная способность положений в азолах
менее сильное дезактивирование
дезактивировано индуктивным акцепторным «подобно» p-положению пиридина
эффектом соседнего атома азота и p-положению пиррола
более сильное дезактивирование z"
«подобно» a-положению пиридина4*—*’
менее сильное дезактивирование
«подобно» a-положению пиррола
\\ более сильное
ZN дезактивирование
Z «подобно» а-положению
пиридина
«подобно» a-положению пиррола,
а также «подобно» у-положению пиридина
Если электрофильное замещение проходит противоположно тому, как в
пятичленных гетероциклах, то нуклеофильное замещение атома галогена идет
аналогично тому, как оно проходит в пиридиновом ряду. Нуклеофильное заме-
щение происходит быстрее всего по положению 2 в 1,3-азолах и по положению
3 в 1,2-азолах. Резонансные вклады в стабилизацию интермедиатов, образую-
щихся в ходе такого замещения, объясняют подобную ситуацию: иминный атом
азота выступает в качестве акцептора электронов, что приводит к нуклеофиль-
ной атаке именно по этим положениям.
Для получения различных производных азолов широко используют процес-
сы, катализируемые нульвалентным палладием (детальное обсуждение см. разд.
2.7); один простой пример приведен ниже:
TBDMSOI
SO2Ph
HOCCHaOTBDMS, Pd(PPh3)4
Cui, Et3N, DMF, 80 *C y
89%
N
‘N
SO2Ph
Продолжая аналогию с реакционной способностью пиридина, следует отме-
тить, что атомы водорода метильных трупп в положении 2 в 1,3-азолах и в поло-
жении 3 в 1,2-азолах обладают кислотным характером и могут депротонировать-
Общая характеристика реакционной способности 1,3- и 1,2-азолов 505
ся в присутствии сильных оснований. Кватернизация иминного атома азота
существенно облегчает такое депротонирование; образующиеся енамины реаги-
руют с электрофилами по атому углерода боковой цепи.
Литиирование проходит региоселективно по положению 2 в 1,3-азолах и по
положению 5 в 1,2-азолах. Легкость, с которой 1,3-диазолиевые катионы обра-
зуют илиды (карбены) в результате 2-депротонирования, лежит в основе биоло-
гической активности пирофосфата тиамина.
Давно известно, что 1,3-азолы можно получить из компонентов, обеспечива-
ющих два гетероатома: тиоамида или амидина и а-бромкетона. В более совре-
менных методах используются реакции аниона изонитрила с альдегидом,
тиоальдегидом или имином.
R2 R2
\=О nh2 - HHal У—ы
Г \ -Нг°> JT W
R54Hal X^R’ R3-\X^R’
Для получения 1,2-азола необходима конденсация 1,3-дикарбонильного
соединения с источником двух гетероатомов — гидразином или гидроксилами-
ном. Диполярное циклоприсоединение алкинов к нитрилоксидам или нитрил-
иминам приводит к образованию изоксазолов и пиразолов.
21
1,3-АЗОЛЫ - ИМИДАЗОЛЫ, ТИАЗО-
ЛЫ И ОКСАЗОЛЫ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА
[4,5-дигидрооксазол] [1 Н-имидазол] Н
Все три 1,3-азола — имидазол [1], тиазол и оксазол [2] — представляют со-
бой очень стабильные соединения, не подверженные самоокислению. Окса-
зол и тиазол — смешивающиеся с водой жидкости с пиридиноподобным за-
пахом. Имидазол, представляющее собой твердое вещество при комнатной
температуре, и 1-метилимидазол также водорастворимые соединения, но без
запаха. Их температуры кипения гораздо выше (256 и 199 вС), чем для окса-
зола (69 вС) и тиазола (117 ”С). Это, по-видимому, обусловлено сильной
диполярной ассоциацией в результате разделения зарядов в молекулах ими-
дазола (дипольный момент имидазола составляет 5,6 Д, в то время как
оксазола и тиазола — 1,4 и 1,6 Д соответственно); к тому же для незамещен-
ного имидазола наблюдается образование межмолекулярных водородных
связей. Дигидро- и тетрагидропроизводные 1,3-азолов называют имидазо-
лин/имидазолидин, тиазолин/тиазолидин и оксазолин/оксазолидин соот-
ветственно.
но2с
н
гистидин
Из 1,3-азолов только оксазол не участвует в основных биохимических
процессах, однако существуют вторичные метаболиты (особенно в морских
организмах), которые включают в себя структуру тиазола (и оксазола), напри-
мер антибиотик цистотиазол А из бактерий Cyctobacterfuscus [3]. Система ими-
дазола лежит в основе незаменимой аминокислоты гистидина, выполняющей
важные функции в процессах ферментативного протонного переноса. Родст-
венный гистидину гормон гистамин вызывает расширение сосудов и служит
основным фактором в аллергических реакциях, таких, как сенная лихорадка.
Тиазолиевый цикл представляет собой активный химический центр кофермен-
та тиамина (витамина В0.
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
507
ОМе ОМе
цистотиазол А
метронидазол (СНг)гОН
Среди синтетических 1,3-азолов, используемых [4] в качестве терапевтиче-
ских препаратов, можно отметить циметидин (для лечения пептических язв) и
метронидазол — антибактериальное и антипротозойное средство, используе-
мое, например, для лечения амебной дизентерии. Розиглитазон применяют при
диабете, а лозартан — антагонист ангиотензина II — антигипертензивный пре-
парат.
21.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
21.1.1. Присоединение по атому азота
21.1.1.1. Протонирование
Имидазол, тиазол и алкилоксазолы (но не сам оксазол) образуют стабильные
кристаллические соли с сильными кислотами за счет протонирования атома
азота N(3), известные как соли имидазолил, тиазолил и оксазолия соответст-
венно.
Имидазол — гораздо более сильное основание (рА'а 7,1), чем тиазол (рА^2,5),
оксазол (р!^ 0,8) и даже пиридин (рА^ 5,2). Это обусловлено амидиноподобным
резонансом, который позволяет обоим атомам азота на равных участвовать в де-
локализации заряда. Относительно низкую основность оксазола можно объяс-
нить сочетанием индуктивного влияния электроотрицательного кислорода со
слабым мезомерным электронодонорным действием. 1,3-Азолы устойчивы в
горячих растворах сильных кислот.
Водородные связи имидазолов
Имидазол подобно воде представляет собой как хороший донор, так и хороший
акцептор водородных связей, причем иминный атом азота — донор электрон-
508
Глава 21
ной пары, а N-водород, будучи в значительной степени кислым (разд. 21.4.1), —
акцептор.
I , N
Это свойство имидазола играет центральную роль в деятельности некоторых
ферментов, содержащих имидазольное кольцо гистидина, например пищевари-
тельного фермента химотрипсина, который отвечает за гидролиз амидных свя-
зей пептидов в тонкой кишке: фермент переносит «протон» из одного положе-
ния в другое, что обеспечивается амбидентным характером имидазольного ядра.
На приведенной ниже схеме показано, каким образом гетероцикл позволяет
протону «двигаться взад и вперед» из одного положения в другое через гетеро-
цикл.
Таутомерия имидазолов
Незамещенным по кольцевым атомам азота имидазолам свойственны таутомер-
ные превращения, которые становятся очевидными в случае несимметрично
замещенных производных, таких, как, например, показанный ниже метилими-
дазол. Эта индивидуальная особенность химии имидазола означает, что назвать
это соединение просто «4-метилимидазол» было бы ошибочным, так как его
молекула находится в таутомерном равновесии с 5-метилимидазолом и практи-
чески неразделима с ним. Все подобные таутомерные пары неразделимы,
поэтому условились называть их, например, 4(5)-метилимвдазол. В некоторых
парах один из таутомеров преобладает: например, 4(5)-нитроимидазол сущест-
вует преимущественно в виде 4-нитротаутомера в соотношении 400:1.
21.1.1.2. Алкилирование по атому азота
1,3-Азолы легко кватернизуются по иминному атому азота при действии алкил-
галогенидов; скорости этих реакций соотносятся следующим образом: 1-метил-
имидазол : тиазол : оксазол — 900 : 15 :1 [5]. Микроволновое облучение значи-
тельно ускоряет процесс [6]. Имидазолы, содержащие незамещенную труппу
NH, образуют в этом случае сначала протонированный N-алкилимидазол, кото-
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
509
рый затем может депротонироваться непрореагировавшим имидазолом и вто-
рично вступать в реакцию; это означает, что при взаимодействии с алкилгалоге-
нидами образуется смесь солей имидазолил, 1-ал кил имидазолил и 1,3-диалкил-
имидазолия. Использование ограниченного количества алкилирующего агента
или проведение реакции в щелочном растворе [7], где алкилированию подверга-
ется имидазолил-анион (разд. 21.4.1), может свести к минимуму все эти сложно-
сти. Гладкое образование дважды алкилированных производных возможно при
реакции 1-триметилсилилимвдазола с алкилгалогенидом [8]. N-Арилирование
имидазолов, особенно эффективное при использовании катализа Cu(I), прояв-
ляет некоторую региоселективность в отношении 4(5)-замещенных имидазо-
лов: как правило, в качестве основного продукта реакции образуются 1-арил-4-
замещенные имидазолы [9].
€N /г—NMe 1~ г—NMe г.—NMe г—NMe MeCI r—N
\\Ме!,20;С^ -Н1г \ Melr (/ A ^PhMeJWC (/ Л
НН Me Me SiMe3
94%
Phi, (CuOTf)2.PhH Mi
1,10-фенантролин, dba
CS2CO3, ксилол, нагревание
Me
4.5:1
N-Алкилирование оксазолов [10] или имидазолов, содержащих фенилсуль-
фонильную или ацильную [11] группу на атоме азота, сильно затруднено, и для
проведения гладкой реакции требуется метилтрифлат или соль Меервейна.
Последующий простой алкоголиз сульфониламида имидазолил дает N-заме-
щенный имидазол [12]; кроме того, процесс может быть использован для пре-
вращения спиртов в карбаматы [13]. Поскольку ацилирование 4(5)-замещенных
имидазолов дает стерически менее затрудненные 1-ацил-4-замещенные имида-
золы, последующее алкилирование, а затем гидролитическое удаление
ацильной группы позволяет получать 1,5-дизамещенные имидазолы [14].
1,4-Дизамещенные соединения образуются при алкилировании защищенных
по положению 1 5-замещенных имидазолов (см. разд. 21.6.1). Алкилирование
идет по атому азота N<3) с последующим удалением N-защиты [15]. N-Тритил-
имвдазолы можно проалкилировать по атому азота простыми галогенидами, а
затем удалить трифенилметильную группу в кислой среде [16]. Алкилирование
акрилонитрилом по реакции Михаэля обратимо, что дает возможность получать
1,5-дизамещенные имидазолы путем N-алкилирования 1-(2-цианоэтил)-
4-замещенных имидазолов с последующим элиминированием акрилонитрила
[17].
PhCOCI Ph
водн. NaOH
Ме2СО
95% *
COPh
Et3O+BF4“
CH2CI2, 20 *С
затем водн. Na2COg
510
Глава 21
Другой способ контроля за направлением N-алкилирования применим для ги-
стидина и гистамина: на первой стадии образуется циклическая мочевина в резуль-
тате реакции с карбонилдиимидазолом (разд. 21.1.1.3), ускоряющая алкилирова-
ние по другому атому азота, а дальнейшее раскрытие цикла приводит к образова-
нию Ы(1)-алкилированного производного с уретановой защитной группой [18].
В «обычных» условиях реакции Манниха имидазол превращается в N-диме-
тиламинометилимидазол, предположительно в результате атаки по иминному
атому азота с последующим депротонированием другого атома азота [19].
21.1.1.3. Ацилирование по атому азота
Ацилирование имидазола дает N-ацилимидазолы через стадию элиминирова-
ния протона из первоначально образующейся 1Ч(3)-ацилимидазолиевой соли
[20]. Такое ацилирование чаще всего проводят с использованием молярного со-
отношения гетероцикл — ацилирующий агент, равного 2:1; второй моль имида-
зола служит для депротонирования первоначально образующейся Ы^-аиил-
имидазолиевой соли.
N-Ацилимидазолы гидролизуются легче, чем N-ацилпирролы, и для этого доста-
точно влаги воздуха. Нуклеофильнавя атака преимущественно идет по карбонильно-
му атому углерода: коммерчески доступный 1,Г-карбонилдиимидазол (CDI),
получаемый из имидазола и фосгена, можно использовать в качестве безопасного со-
единения, эквивалентного фосгену, т. е. как источник О=С2+, а также для активиро-
вания кислот к образованию амидов и эфиров через N-ацилимидазол [21].
О
карбонилдиимидазол
(CDI)
В качестве другого применения можно упомянуть реакцию N-ацилимидазо-
лов с алюмогидридом лития при 0 ”С, приводящую к альдегидам, что предпола-
гает у исходных соединений ту же степень окисления, что и у кислот [22]. Родст-
венное явление — использование «имидазилатов» в качестве прекрасных уходя-
щих групп в 8к2-реакциях [23]. Они также используются как предшественники
более реакционноспособных фторсульфонатов; такие превращения были
проведены в масштабах 800 кг [24].
SO2CI2 d-Bu4N* n3“
DMF, -40 ‘С (/ U PhMe, 110 *С
96% N 90%
SO2OR
«имидазилат»
ОМе
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы 511
21.1.2. Замещение по атому углерода
21.1.2.1. Протонирование
В кислых растворах по схеме протонирование/депротонирование обмен водоро-
да в положении 5 имидазола происходит в 2 раза быстрее, чем в положении 4 и в
>100 раз быстрее, чем в положении 2 [25]. Достаточно полный и быстрый обмен
идет при комнатной температуре по положению 2 в нейтральной или слабоос-
новной, но не в кислой среде [26]; оксазол и тиазол также подвергаются селек-
тивному обмену водорода в положении 2, и относительные скорости процесса
уменьшаются в следущем ряду: имидазол > оксазол > тиазол [27]. Механизм это-
го специфического процесса включает образование на первой стадии достаточ-
ной концентрации протонной соли, затем ее Сф-депрототонирование, приво-
дящее к промежуточному илиду, в резонансную структуру которого существен-
ный вклад вносит карбенная форма. Согласно этому механизму четвертичные
соли N-алкилимидазолов, оксазолов и тиазолов также должны подвергаться
селективному обмену водорода в положении 2, что и происходит на самом деле.
Особое внимание [28] уделяется тиазолиевым солям (разд. 21.10) из-за возмож-
ности тиаминоподобного действия образуемых из них илидов в роли компонен-
тов коферментов в некоторых биологических процессах [29]. Относительные
скорости обмена по илидному механизму [30] уменьшаются в ряду: оксазолий >
> тиазолий > N-алкилимидазолий в примерном соотношении 105:103:10.
Полагают, что илиды по С(5) образуются при декарбоксилировании 5-кар-
боновых кислот, для которых легкость потери СО2 увеличивается в ряду: окса-
зол- > тиазол- > 1Ч-алкилимидазол-5-карбоновая кислота, однако по сравнению
с декарбоксилированием 2-карбоновых кислот элиминирование СО2 из поло-
жения 5 происходит в 10б раз медленнее, что обусловлено более низкой стабиль-
ностью 5-илидов и приводящих к ним переходных состояний [31].
21.1.2.2. Нитрование
Имидазол более реакционноспособен в отношении нитрования, чем толуол, и
нитрование проходит через образование соли [32]; также нитруются и алкил-
имидазолы [33]. Незамещенный тиазол не вступает в реакцию нитрования даже
при использовании азотной кислоты в олеуме при 160 ”С, но метилтиазолы
успешно нитруются, причем преимущественно образуются 5-нитро- и в мень-
шем количестве 4-нитропроизводные [34]; по положению 2 атака не идет:
4,5-диметилимидазол устойчив к нитрованию. Гораздо менее реакционноспо-
собные оксазолы не подвергаются нитрованию.
O2N
конц. HNO3
1%-ный олеум, 20 *С j
90%
N*
Н
N2O4, BF3 /—n
20‘С->70*0 // \\
86% O2N^XcZ^Me
О
512 Глава 21
21.1.2.3. Сульфирование
Тиазолы, менее реакционноспособные, чем имидазолы [35], сульфируются в
жестких условиях, и для этого требуются высокие температуры и присутствие
сульфата ртути(П) в качестве катализатора [36]; случаи сульфирования оксазола
неизвестны.
О дым. H2SO4, 160‘С J/~\\
— HO3S’-*XNX
н н
21.1.2.4. Галогенирование
Имидазол [37] и 1-алкилимидазолы [38] очень легко бромируются по всем трем
свободным положениям цикла. 4(5)-Бромимидазол можно получить восстанов-
лением трибромимидазола [39] путем региоселективного обмена атомов галоге-
на в положениях 2 и 5 с последующей обработкой водой [40] или бромировани-
ем 4,4-дибромциклогекса-2,5-диеноном [41]. Хлорирование гипохлоритом в
щелочном растворе приводит к образованию 4- и 5-производных [42]. Иодиро-
вание не замещенных по атому азота имидазолов в щелочном растворе, идущее,
следовательно, с образованием имидазолил-аниона, может также давать про-
дукты полного галогенирования [43]; 4,5-дииодирование имидазола проходит в
холодном растворе щелочи [44].
На первый взгляд достаточно неожиданно, что бромирование имидазола в
положение 2 проходит в таких относительно мягких условиях, однако следует
помнить, что нейтральный имидазол, а не его протонная соль (сравните нитро-
вание и сульфирование) подвергается атаке. Электрофильное присоединение
брома по атому азота, затем присоединение брома по положению 2 и конечное
элиминирование бромоводорода — такие стадии можно включить в последова-
тельность превращений.
Br. Вг. Вг.
ОВг2 Л—N водн. №250з У—N водн. NaOCI У—N
АсОН, NaOAc, 20JC // \\ нагревание // \\ NaOH, 20/С // \\
w 78% *"Br-^\NZ^Br 58% 81%
H H H H
Тиазол не удается легко пробромировать, однако 2-метилтиазол бромирует-
ся по положению 5. Если это положение занято, то замещение не происходит;
так, 2,5-диметилтиазол не подвергается атаке [45].
О галогенировании простых оксазолов не сообщалось.
21.1.2.5. Ацилирование
Ацилирование по Фриделю—Крафтсу для азолов неизвестно, очевидно, из-за
взаимодействия между основным атомом азота и катализаторами процесса —
кислотами Льюиса. Однако возможно 2-ароилирование 1-ал кил имидазолов [46]
или даже незамещенного имидазола [47] реакцией с хлорангидридами кислот в
присутствии триэтиламина, и замещение проходит через образование илида
N-ацилимидазолия, как показано ниже. Подобным образом можно ввести циа-
ногруппу в положение 2 реакцией с хлоридом М-циано-4-диметиламинопири-
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
513
диния [48]. Обратная реакция 2-дезацилирования может быть осуществлена с
помощью метанолиза, и ее механизм снова включает образование илида имида-
золил [49].
OPhCOCI, Et3N
MeCN, 20 “(fr
71%
Me
NCOPh
-NCOPh
COPh
COPh
Другой замечательный пример использования илидов N-ацилимидазолия
демонстрирует подход к эффективному синтезу 2-формилимидазола: электро-
филом, который атакует илид в данном случае, служит катион N-бензилимида-
золия [50].
PhCOCI, Et3N (1 П MeCN, 20 82% Н г—N COPh HCI, МеОН д—N COPhK0HU.HCl /T"N (1 затем На Pd/C (1 нагревание/^ Л Я 91% VX / 72% СН0 PhCO Н N-"”7 Н Н N—1 Н COPh COPh
21.1.2.6. Реакции с альдегидами
Открытие млсо-замещения кремния в положении 2 тиазола в мягких условиях
привело к усовершенствованию этой реакции как важного этапа на пути к полу-
чению сложных альдегидов. Дальнейшая кватернизация, восстановление гете-
роцикла борогидридом натрия и последующая каталитическая реакция в при-
сутствии Hg(II) или Cu(II) приводят к деструкции тиазолидина и образованию
нового гомолога альдегида, как показано ниже [51]:
RCHO
СН2С12,
20‘С TBAFr
SiMe3 92%
MeOTf
MeCN, 20г*С
NMe TfO"
H ОН
CuCI2, CuO
NaBH4 I—NMe водн. MeCN,
0?CH CzM __________________________-
H OH (3 стадии)
21.1.2.7. Реакции с иминиевыми солями
В стандартных кислотных условиях реакции Манниха не происходит С-замеще-
ния в системах имидазола (ср. разд. 21.1.1.2), тиазола или оксазола.
21.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Устойчивость к окислительному разложению уменьшается в ряду: тиазол > ими-
дазол > оксазол. 2-Замещенные тиазолы можно превратить в N-оксиды [52],
однако надкислоты разрушают имидазолы; N-оксиды оксазола могут быть
получены только синтезом кольца.
514
Глава 21
21.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
21.3.1. Реакции с раскрытием цикла
1,3-Азолам не свойственны реакции пиридинового типа, в которых происходит
замещение атома водорода, хотя реакция Чичибабина для 4-метилтиазола опи-
сана в литературе [53]. Существуют, однако, реакции с нуклеофилами, приводя-
щие к раскрытию гетероцикла; так, например, фенилгидразин атакует оксазолы
с образованием озазонов [54]. При взаимодействии оксазола с горячим форма-
мидом также происходит раскрытие цикла, а последующая рециклизация дает
имидазолы. Ниже приведены возможные интермедиаты этого процесса:
hconh2
нагревание
88% **
21.3.2. Реакции замещения атома галогена
Существует много примеров замещения атома галогена в положении 2, напри-
мер, взаимодействие 2-галогенотиазолов с серосодержащими нуклеофилами
[55] (в действительности протекает быстрее, чем для 2-галогенопиридинов), а
также 2-галогено-1-замещенных имидазолов [56] и 2-хлороксазолов [57] с азо-
тистыми нуклеофилами.
PhSNa н— N
МеОН, 20JC // \\
75% \/^SPh
PhNHMe
ксилол, 155^0
Я6% **
В особом случае, если в молекуле имидазола при атоме азота находится нит-
рогруппа, которая может служить уходящей группой (в виде нитрита), наблюда-
ется кине-замещение [58]
02n
kcn /7“Й
водн. МеОН, 20/С // \\
62%
Н
21.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
21.4.1. Депротонирование группы NH
Величина рА^ для имидазола равна 14,2; таким образом, он представляет собой
относительно более сильную кислоту, чем пиррол (рА^ 17,5), из-за увеличения
делокализации заряда на втором атоме азота в имидазолил-анионе.
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
515
21.4.2. Депротонирование СН
Специфический обмен водорода в положении 2 азолов в нейтральных средах че-
рез образование илида был уже обсужден в разд. 21.1.2.1. В сильноосновных рас-
творах депротонирование происходит путем прямого отщепления протона от
нейтральной гетероциклической молекулы в положениях, соседних с атомами
кислорода и серы в оксазоле и тиазоле [59], и менее легко в положении 5 в N-ме-
тилимидазоле [60].
21.5. РЕАКЦИИ N-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ИМИДАЗОЛОВ
Соли имидазолов могут быть проалкилированы или проацилированы по атому
азота. Удобный метод заключается в использовании сухих солей натрия или ка-
лия, получаемых упариванием водно-щелочных расторов [61]; очень хорошо
также использовать для этих целей гидрид натрия в диметилформамцде. Если
реакция обратима, как, например, в случае присоединения непредельных
сопряженных карбонильных соединений, 2,4(5)-замещенный имидазол будет
давать менее пространственно затрудненный 1,2,4-тризамещенный продукт
присоединения, а не 1,2,5-изомер [62]. Использование 1,3,4,6,7,8-гексагидро-1-
метилпиримидо[1,2-д]пиридина (MTPD) особенно эффективно для ускорения
присоединения имидазолов к непредельным эфирам и нитрилам [63]
водн. КОН, NaOH
—N упаривание досуха
\\ 100 *С при 0,4 мм рт.ст.
к
н
/Г\\ O2N O2N
CH^CHCN
Me { } MTBD, 80*C
€N N 92% N
й H (CH2)2CN
N
SO2Me
Реакция Манниха для имидазолов идет по атому азота, однако полный
эффект замещения наблюдается при катализируемой основаниями циклизации
оснований Шиффа гистамина; в отсутствие основания циклизация не идет и,
по-видимому, образуется имидазолил-анион, который внутримолекулярно реа-
гирует с иминной группой боковой цепи [64]
PhCH=O
водн. КОН,
нагревание
93%
21.6. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ 1,3-АЗОЛОВ [65]
21.6.1. Литийорганические производные
В соответствии с закономерностями обсуждаемых выше обменных процессов
препаративное депротонирование оксазолов [66], тиазолов [67] и N-метилими-
дазола [68] под действием сильного основания идет по положению 2 или, если
это положение занято, по положению 5 [69], а литийорганические производные
516
Глава 21
затем могут быть использованы в реакциях с электрофилами. Для трансформа-
ций, на конечных стадиях которых необходимо получить не замещенные по ато-
му азота имидазолы, подходят разнообразные уходящие N-защитные группы,
включая фенилсульфонильную [70], диметиламиносульфонильную [71], диме-
тиламинометильную [72], триметилсилилэтоксиметильную [73], 1-этокси этиль-
ную [74] и тритильную [75] (см. также разд. 21.13.). Внутренняя тенденция к
литиированию по положению 2, а не 5 совместно с обменом металл - галоген по
положению 4 дает простор для функционализации 1,3-азолов.
Например, получают 5-замещенные имидазолы с триметилсилилэтоксиме-
тильной защитной группой с сохранением, если требуется, 2-силильного заме-
стителя, как показано ниже [77]. Все три изомерные триметилсилилимидазолы
и все три изомерные триметилстаннилимидазолы получают аналогично, обес-
печивая таким образом подход к дальнейшему региоселективному млсо-замеще-
нию электрофилами в мягких условиях [78].
О л-BuLi r—N s-BuU водная /г—N
THF, -78 *C Me3SiCI // \\ THF, -78 *C (PhS)2 кислота // n
4NZ*-SiMe3 PhS-*\N/
SEM SEM (общий) SEM
Кроме того, литиирование триметилсилилэтоксиметил-2-фенилимидазола
идет по положению 4 [79] .Обмен металл-галоген в 4(5)-бромимидазоле возмо-
жен без использования защитной группы [80].
I.
/T"N. 2/n-CPBA, Na2HPO4 Г~N. LDA Y~N
// МеОН, 20 -С // \\ THF,-78‘C NIS _ // \\
90% 44Nz'o02Ph 82% YN'zYsO2Ph
SEM SEM SEM
n-BuLi
Et2O, -78 *C
затем Me3SiCI затем Me3SnCI
Br
n-BuLi
Et2O, -78 *C
Me3Sn
Me3Sn. I
водн. HCI Y“N |2 Y— N
THF, 20-C // \\THF,20’C# \\
SiMe3 90%
65%
Хотя для оксазолов все проходит аналогично и литиирование идет по поло-
жению 2, получение 4-замещенных соединений возможно лишь для некоторых
электрофилов, что можно объяснить раскрытием цикла аниона с образованием
енолята, который после С-элекгрофильной атаки снова циклизуется. Данные
спектроскопии ЯМР показывают, что в равновесной смеси преобладает ацик-
лический таутомер [81]. Еноляты с раскрытым циклом можно обнаружить
реакцией с хлортриметелсиланом; при термической перегруппировке
енольного триметилсилилового эфира с раскрытым циклом образуется
2-триметилсилилоксазол [82].
n-BuLi
THF, -75 ‘С
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
517
Раскрытия цикла оксазолов можно избежать, если использовать триметил-
станнилирование [83] или первоначально получать комплекс с бором, который
затем литиировать, как показано ниже [84]:
ГA bh3.thf
ту
+хВнз
/Г\\ LiTMP
THF,-78 *С Ph(CH2)2CH=CL
О 84%
Цинк- [80, 85] и оловоорганические производные [86] оксазола принимают
участие в процессах сочетания (см. также ниже) без раскрытия цикла.
€N л-BuLi ZnCI2
\\ THF,-78 °C ж Et2O*
21.6.2. Реакции, катализируемые палладием
Реакции сочетания N-зашищенных имидазолов, катализируемые нульвалент-
ным палладием, находят широкое применение, как показано на приведенных
ниже примерах [87]. Реакция сочетания для 4,5-дииодимидазола, защищенного
по положению N(i) триметилсилилэтоксиметильной группой, селективно идет
по атому галогена в положении 5 [88].
21.7. РЕАКЦИИ СО СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Радикальное замещение в имидазоле в кислой среде идет преимущественно по
положению 2 [89]. В противоположность этому внутримолекулярное алкилирова-
ние 4-формилимидазола в нейтральной среде идет по положению 5 [90]. Известно
также внутримолекулярное замещение тозильной группы в положении 2 [91].
CF3CON(CH2)2 c-C6H11CO2H,AgNO3 CF3CQN(CH2)2
Н >—N водн. H2SO4, (NH4)2S2O8 Н v-
// \\9^С________________ //
39% >
Н F
онс,
518
Глава 21
21.8. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Наиболее легко восстанавливаются оксазолы, причем в присутствии катализа-
тора происходит размыкание цикла с разрывом связи С—0.1,3-Азолиевые соли,
без сомнения, легче атакуются гидридными восстанавливающими реагентами:
соли тиазолия превращаются в тетрагидропроизводные [92].
21.9. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Оксазолы легко вступают в реакции циклоприсоединения по положениям 2 и
5 аналогично фуранам (разд. 15.8), тиазолы реагируют с алкинами подобным же
образом (например, см. разд. 14.13.1.7), однако существует только один пример
такого циклоприсоединения в химии имидазола. Тиазол и имидазол реагируют
с высокоэлектрофильными алкинами через первоначальное электрофильное
присоединение по атому азота с последующей внутримолекулярной нуклео-
фильной циклизацией [93].
MesSiCaCC^CSiMes
210*С__________
95%
Известны реакции циклоприсоединения оксазола с алкиновыми диенофи-
лами (последовательно идущие реакции Дильса—Альдера, ретро-Дильса—Аль-
дера и потеря нитрила приводят к образованию фуранов), с дегидробензолом
(первичный аддукт может быть выделен) [95] и типичными алкеновыми дие-
нофилами. Первичные аддукты присоединения синглетного кислорода пере-
группировываются по недостаточно установленному механизму в триамиды,
которые широко используются в органическом синтезе [96]. Что касается
имидазола, существует только один пример внутримолекулярного взаимодей-
ствия, в результате которого после потери циановодорода образуется пиррол
[97].
220 *С
1,3,5-(АРг)эС6Н^
70%
•HCN
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
519
Особое внимание уделяется реакциям оксазола с типичными диенофилами
Дильса-Альдера [98]. Аддукты могут быть превращены в пиридины другими
способами (разд. 5.15.1.4). Наличие электронодонорных заместителей в оксазо-
лах увеличивает скорость реакции: 5-алкоксиоксазолы сравнимы по реакцион-
ной способности с типичными полностью углеродными диенами. Особенно
полезные диенофилы — N-ацилоксазолоны — используют в качестве синтонов
для получения 1<ис-1,2-аминоспиртов [99].
г—NAc /т-т\ 144
Термически индуцируемая перегруппировка оксазол-4-альдегидов, оксазол-
4-кетонов [100] и 5-этокси-4-амидов [101] происходит при достаточно низких
температурах (90—120 вС) с образованием более стабильных карбонильных
соединений. В качестве интермедиатов, как полагают, образуются нитрилий-
еноляты
Отдельные примеры участия 1,3-азолов в качестве 2л-компонент в процессах
циклоприсоединения включают реакцию 4-нитро-2-фенилоксазола с диенами
по связи 4,5 [102] и внутримолекулярное циклоприсоединение, показанное ни-
же на примере имидазола, которое включает взаимодействие с элекгронодефи-
цитным диеном и завершается потерей циановодорода [103]
1,3,5-(/-Рг)3С6Нз
кипячение
52%
При наличии сильной электроноакцепторной группы у атома азота (но го-
раздо менее эффективной, чем, например, метоксиметильная) 5-винилимвда-
зол может участвовать в реакции циклоприсоединения в качестве 471-компонен-
та, как показано ниже [104]:
520
Глава 21
21.10. АЛКИЛ-1,3-АЗОЛЫ
Протоны алкильных групп в положениях 21,3-азолов достаточно кислые для того,
чтобы депротонироваться в сильноосновных средах [105], а также более кислые,
чем в других положениях; даже содействия карбоксилатной группы в о/уио-поло-
жении обычно недостаточно для преодоления внутренней тенденции к литииро-
ванию метильной группы в положении 2, однако соседство третичной амидной
труппы влияет на направление литиирования [106]. Металлированные по боковой
цепи производные можно использовать в реакциях с электрофилами. Наличие в
положении 5 нитрогруппы позволяет проводить конденсации в гораздо более мяг-
ких условиях с применением основных катализаторов [33]. Конденсация по 2-ме-
тильной группе тиазолов идет в растворах органических кислот [107].
n-BuLi
THF, -78 *С
N-Ацильная группа также повышает кислотность протонов 2-метильных трупп,
что позволяет проводить С-ацилирование через невыделяемый енамид [108].
Bn
PhCOCI, Et3N
MeCN
СН3 97%
21.11. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ СОЛИ 1,3-АЗОЛОВ
Гексафторофосфат 1-бутил-З-мстилимидазолия, жидкий при комнатной темпе-
ратуре и устойчивый по отношению к воде, рекомендован в качестве «ионной
жидкости» и, как показано, служит эквивалентом диполярного апротонного
растворителя в некоторых катализируемых основаниями процессах алкилиро-
вания; продукты реакции можно легко выделить экстракцией несмешивающи-
мися органическими растворителями обычным образом [109].
N-Ацилоксикарбонил-1,3-азолиевые соли, генерируемые in situ реакцией с
хлороформиатами, реагируют с аллилстаннанами [110] или аллилсиланами
[111], присоединяя эквивалент аллил-аниона. Аналогично силиловые эфиры
енола присоединяют эквивалент енолята с образованием 2,3-дигидро-2-заме-
щенных имидазолов и тиазолов [112].
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
521
CICO2Et
n-Bu3SnCH2CH=CH2
Et3N, CH2CI2, О ’С
96%
г—NCO2Et водн. KjFe(CN)6 N
// V. Н КОН, нагревание // \\
78%
CO2Et Н
Азолиевые соли быстро атакуются нуклеофилами, например гидроксид-
ионом, и присоединение происходит по положению 2 с последующим раскры-
тием цикла [113]
/—NMeTsO водн. NH3
// \\ 20'С JT
Ph^Xoz^Ph 96% Ph
G PhCOCI
водн. NaOH
87% *
H
COPh
H
NDOPh
4NCOPh
H
Осторожное использование этого процесса позволяет синтезировать гетеро-
циклы среднего размера — продукты трехстадийной последовательности
превращений, а именно: присоединение гидроксид-иона ксо-иодалкилтиазоли-
евым солям, раскрытие цикла и последующая повторная циклизация в результа-
те внутримолекулярного S-алкилирования, как показано ниже на примерах
образования восьмичленного цикла [114], и введение атома серы в положение
2 имидазола с использованием фенилхлортионоформиата [115]:
сно CIC(S)OPh
/Т—N I(CH2)4I л—Й(СН2)41 водн. 1М NaOH // \\ MeCN // \\ 20С f ] Xg/ XgX |- 52% (2 стадии) J г—N водн. NaHCQj г—N // \\кипячение // \\ Me-4N2 70о/о * Me-4NZ^SH н н
Обмен водорода в положении 2 азолиевых солей по илидному механизму был
обсужден в разд. 21.1.2.1. Пирофосфат тиамина участвует в некоторых биохимиче-
ских процессах в качестве кофермента, и при этом характер его действия зависит
от промежуточно образующихся 2-депротонированных частиц. Например, на по-
следних стадиях ферментативного алкоголиза, когда происходит превращение
глюкозы в этанол и СО2, фермент пируватдегидрогеназа превращает пируват в
этаналь и СО2, затем этаналь под действием фермента алкоксидегидрогеназы пе-
реходит в этанол. Полагают, что при действии первого фермента кофермент—ти-
аминпирофосфат — присоединяется в виде илида по кетонной карбонильной
ipynne пирувата с последующей потерей СО2 и высвобождением этаналя с выде-
лением первоначального илида.
522
Глава 21
В лабораторных условиях соли тиазолия [хлорид 3-бензил-5-(2-гидрокси-
этил)-4-метилтиазолия коммерчески доступен] используют в качестве катализа-
торов для бензоиновой конденсации. В противоположность цианиду, классиче-
скому катализатору для ароматических альдегидов, он позволяет проводить
подобные реакции и с алифатическими альдегидами; ключевые стадии катализа
ионом тиазолия при синтезе 2-гидроксикетонов показаны ниже. Такой катали-
затор, который также находит и другие применения, позволяет в действитель-
ности получать ацил-анионы.
Интересен тот факт, что при замене тиазолиевого цикла на оксазолиевый
получают аналог тиамина, не проявляющий каталитической активности [116];
аналогично иодид 3,4-диметилоксазолия не катализирует ацилоиновую конден-
сацию [117]. Природа выбирает гетероциклическую систему с правильным рав-
новесием — илиды оксазолия образуются быстрее, но из-за их более высокой
стабильности не происходит дальнейшего присоединения по карбонильной
группе, которое требуется для проявления каталитической активности. В соот-
ветствии с карбеноидным характером тиазолиевых илидов происходит их диме-
ризация; димеры как таковые или при превращении их в мономеры также ката-
лизируют бензоиновую конденсацию [118].
Илид 1,3-диметилимидазолия, генерируемый при использовании гидрида
натрия, позволяет вводить электрофильные заместители в положение 2 [119].
Выделяемые кристаллические карбены получают из хлоридов 1,3-бис(адаманта-
нил)имидазолия [120] и 1,3,4,5-тетрафенилимидазолия [121]. Стабильный тиа-
зол-2-илиден содержит метильные группы в положениях 4 и 5 и 2,6-диизопро-
пилфенильный заместитель при атоме азота [122].
21.12. ГИДРОКСИ-[123,124] И АМИНО-1,3-АЗОЛЫ [125]
Амино-1,3-азолы существуют в виде амино-таутомеров, хотя 2-арилсульфонил-
аминотиазолы находятся в виде имино-таутомеров [126]. 2-Амино-1,3-азолы
более стабильны, чем другие изомеры. Все амино-1,3-азолы протонируются по
кольцевому атому азота. Для 2-аминотиазола величина рК равна 5,39, в то время
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
523
как для 2-аминоимидазола она равна 8,46, что отражает симметрию резонанс-
ной системы гуанидинового типа для последнего.
н н н н
Амино-1,3-азолы ведут себя как обычные ариламины, например конденси-
руются с карбонильными соединениями, легко вступают в реакции электро-
фильного замещения [127] и диазотирования [128], однако 2-аминооксазолы не
диазотируются, по-видимому, из-за более высокой электроноакцепторности
атома кислорода.
Zn
Br2 /T“N NaNO2 Cud /T“N АсОН, /T~N
АсОН, 65 ‘С // \\ 5NHCI,-5*С_ HCL // \\ нагревание // \\
59% \sZ^NH2 29%“^ 91%
Кислородсодержащие 1,3-азолы существуют в карбонильных таутомерных
формах. Такие таутомерные формы не обладают ароматическим характером, что
прекрасно иллюстрируется на примере кислотно-катализируемой димеризации
имидазол-2-она, который проявляет в данном процесс свойства енамида [130]
Бромирование тиазол-2-она по положению 5 также хорошо иллюстрирует
относительную реакционную способность: здесь двойная связь соединена и с
атомом серы, и с атомом азота, но предпочтение отдается енамидному характе-
ру, а не эфиру тиенола, что и определяет место электрофильной атаки [131]
Вг2
СНС13, 20-С
78% * Вг
РОС!3
Et3N, 120‘С
45%
1,3-Азол-2-оны превращаются в 2-галогенопроизводные под действием
галогенидов фосфора [56]. Тиазолидин-2,4-дионы дают в этих условиях дигало-
генотиазолы; в присутствии диметилформамида, т. е. в условиях реакции Виль-
смейера, происходит также формилирование кольца и после восстановительно-
го элиминирования галогена в конечном счете образуется гидроксиалкильное
производное тиазола [132]
РОВгз, DMF
80‘С
72%
NaBH4 Н2, Pd/C
97%* 94% ”
524
Глава 21
1,3-Азол-5-оны конденсируются по альдольному типу по положению 4 [133].
Алкилирование 1,3-азолонов может идти как по атому кислорода, давая алкил-
оксиазолы, так и по атому азота; например, тиазол-2-он реагирует с диазомета-
ном с образованием 2-метокситиазола, а с метилиодидом в присутствии меток-
сида получают З-метилтиазол-2-он [130].
гиппуровая кислота
МеСН=О
АсгО N PhH, пиридин
95 J \\ нагревание
55°/<Г 38%
азлактон Эрленмейера
4(5)-Оксазолоны представляют собой циклические ангидриды N-ацил-а-
аминокислот и их конструируют из соответствующих аминокислот. Если при
атоме азота находится алкильная группа, циклизация [134] может приводить
только к полностью нейтральному соединению с цвиттерионной структурой,
для которой невозможно написать нейтральную каноническую форму, а только
мезоионную. Мезоионные оксазолоны (названные Хьюзгеном «мюнхноны» в
честь Мюнхенского университета в Германии, где они были открыты) подверга-
ются быстрому диполярному циклоприсоединению [135] с потерей СО2 из
первоначального аддукта. Приведенные ниже примеры [136] показывают
превращение мюнхнона в мезоионный тиазолон и в имидазол:
21.13. N-ОКСИДЫ 1,3-АЗОЛОВ
Химия N-оксидов азолов гораздо менее изучена, чем, например, химия N-окси-
дов пиридина, в основном из-за трудностей их получения из самих азолов. Для
их получения можно использовать некоторые методы, основанные на синтезе
кольца, например реакцию 1,2-дикарбонилмонооксимов с иминами [137].
1-Замещенные имидазол-3-оксиды можно превратить в нитрилы с потерей кис-
лорода при использовании триметилсилилцианида, причем тщательный подбор
растворителя уменьшает возможность образования смеси изомеров [138].
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
525
N-Оксид 1-гидроксиимидазола можно превратить в 1-бензилоксиимидазол,
который литиируется по положению 2, и в результате гидрогенолиза образуют-
ся 2-замещенные 1-гидроксиимидазолы, которые, в свою очередь, можно пере-
вести в 2-замещенный имидазол восстановлением TiCl3 [139].
сно
I
сно
водн. СНгО, H2NOHfi~N BnBr, KOH PCI3
МеОН, 0 *C U МеОН, кипячение CHCfa, кипячение
*" *69% *"
N n-BuLi
\\THF,-78*C DMF
OH
93%
XN/-CHO
OBn OBn
21.14. СИНТЕЗЫ 1,3-АЗОЛОВ [140,141]
21.14.1. Синтез кольца
Основные методы синтеза кольца оксазола, тиазола и имидазола имеют между
собой много общего.
21.14.1.1. Из а-галогенокарбонильных соединений (или их эквивалентов) и
трехатомного фрагмента, поставляющего два гетероатома и
атом С(2) кольца
Реакция а-галогенокарбонильного соединения и трехатомного фрагмента,
обеспечивающего введение гетероатомов и атома С(2), приводит к образованию
пятичленного гетероцикла; этот метод особенно важен для синтеза тиазолов
Простые примеры такой стратегии, которая в случае тиазолов известна как
синтез Ганча, приведены ниже: получение 2,4-диметилтиазола, где введение ге-
тероатомов обеспечивается тиоацетамидом [142], и 2-аминотиазола, в синтезе
которого 1,2-дихлорэтиловый эфир используют в качестве синтона для получе-
ния хлорэтаналя, а гетероатомы поставляются тиомочевиной [143]. Использова-
ние тиомочевин как источников атомов серы в реакции с 2-хлорацетамидами в
качестве второго фрагмента дает выход к 2,4-диаминотиазолам [144]. Превраще-
ние 1,3-дикетонов в их 2-фенилиодониевые производные и последующее взаи-
модействие последних с тиомочевинами позволяет получать 2-амино-5-ацилти-
азолы [145]. На первой стадии такого синтеза кольца происходит S-алкилирова-
ние [146]. Приемлемым вариантом служит также использование а-диазокетона
вместо а-галогенокарбонильной компоненты [147].
526
Глава 21
Н20,100*С
NH2 80% *
EtO2C
NHz ГК
При взаимодействии аммиака с сероуглеродом получают в растворе дитио-
карбамат аммония, который реагирует с 2-галогенокетонами с образованием ти-
азол-2-тионов [148]; аналогично метилдитиокарбамат служит компонентой для
построения 2-метилтиотиазола, который можно восстановить до тиазола, обес-
печивая, таким образом, подход к незамещенному гетероциклу [149]:
Незамещенный имидазол можно успешно получить из этиленацеталя бром-
уксусного альдегида, формамида и аммиака; эта реакция подобна замещению
галогена на аммиак, происходящему на ранней стадии [150]. Эфир енола бром-
малонового альдегида реагирует с амидинами с образованием 5-формилимид-
азолов [151]. 2-Ацетиламиноимидазолы успешно получают при взаимодействии
2-бромкетонов с N-ацетил гуанидином [152]
Незамещенный оксазол получают из его 4,5-диэфира с последующим гидро-
лизом и декарбоксилированием. Хотя формально такой метод и попадает в эту
категорию синтезов, возможно, что кольцевой атом кислорода обеспечивается
2-гидроксикетоном, а не формамидом [153]; реакция ацилоинов с формамидом
может, по-видимому, служить основным методом получения оксазолов [154].
Использование цианамида дает 2-аминооксазолы [155].
21Л 4.1.2. Циклодегидратацией а-ациламинокарбонильных соединений
Циклодегидратация а-ациламинокарбонильных соединений главным образом
применима для получения оксазолов, а также может быть адаптирована для
синтеза тиазола
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
527
Классический метод получения оксазолов — синтез Робинсона—Габриэля,
который формально аналогичен циклодегидратации 1,4-дикарбонильных сое-
динений, приводящей к образованию фуранов (разд. 15.13.1 Л), — заключается в
кислотно-катализируемой циклизации а-ациламинокарбонильных соединений
[156].
КОНЦ. H2SO4
20 *С ж
72%
-Н2О
Построение амида из аминомалононитрила и карбоновой кислоты в типич-
ных условиях пептидного синтеза сопровождается циклизацией с образованием
5-аминооксазола in situ [157]
Синтез этилового эфира оксазол-4-карбоновой кислоты, показанный ниже,
иллюстрирует более сложное использование этой стратегии [158]:
H2N CI-
н^ОьРг
EtO2CCH2NH2
57%
’О/'-Рг
HCO2Et
EtOK
82%Ъ
а-Ацилтиокетон циклизуется с аммиаком с образованием тиазолов [159]:
nh4oac
АсОН, нагревание
72%
В двух современных вариантах замыкания кольца в рамках этой категории
синтетических методов оксазолы получают, во-первых, катализируемой основа-
ниями циклизацией иминохлоридных производных глицина, образующихся при
ацилировании этилизоцианата [160], и, во-вторых, катализируемой основаниями
циклизацией 3-ациламино-2-иод-1-фенилсульфонилалкенов [161]. Еще один ме-
тод синтеза — образование 2-тозиламиноимидазолов из изонитрила [162].
CNCH2CO2Et !--N Et3N
^HnCOCI
о
PhSO2Na, I2
водн. EtOAc, hv, 80'C
38%
(EtO)2HCCH2NC
ArNH2,TsN(Na)CI
CH2CI2, 20 ’C
528
Глава 21
Иминоэфиры реагируют с аминоацеталем с образованием амидинов, кото-
рые в кислоте циклизуются в 2-замещенные имидазолы [163]
CHCfeCN
NaOMe, МеОН МеО (MeO)2CHCH2NH2
-78 *С-> 20 \ 80 ’С___________
88% (2 стадии)
НСО2Н
80'С г
99%
\NZ^CHO
н
21.14.1.3. Из изонитрилов
Тозилметилизонитрил (TOSMIC) может быть использован для синтеза всех трех
типов 1,3-азолов
Этот изонитрил реагирует с альдегидами с образованием аддуктов, которые при
нагревании отщепляюттолуолсульфонат, давая оксазолы [164], с сероуглеродом дают
4-тозил-5-алкилтиотиазолы (в результате последующего S-алкилирования) [165] и,
по аналогии с взаимодействием с альдегидами, присоединяются к N-алкиламинам
[166] или N-диметиламиносульфамилиминам [167]; после элиминирования толуол-
сульфоната образуются имидазолы. Аналогичный бензотриазолилметилизонитрил
может служить для тех же целей и в некоторых случаях имеет преимущества [168].
К2СО3
МеОН^
94%
t-Bu
Анионы, образующиеся из других изонитрилов, ацилируют (и трифтораци-
лируют [169]) и получают соединения, которые самопроизвольно циклизуются
в оксазолы [170] (тиазолы).
ma MeNC, n-BuLi
Ме^со2Ме THF>.78.C *
NHBoc 76%
NHBoc
Оказалось, что 2-изоцианоакрилаты часто образуются в качестве интермеди-
атов: они реагируют с аминами с образованием имидазолов, с тиолами дают ти-
азолы, с замещенным гидразином — 2-аминоимидазолы (как показано ниже), а
с О-бензилгидроксиламином — 1-бензилоксиимидазолы [171].
NHCHO NBS Me°2C\^NHCHO POCI3, Et3N
CCI4> JT СН2С12, -20 ‘С
МеО2С . NH2NHBoc
Y—NSC- EtgN, DMF, 2043
;n xA 62%
NHBoc
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
529
21.14.1.4. Оксазолы из а-диазокарбонильных соединений [172]
Карбен или карбеноид, получаемый из а-диазокарбонильного соединения,
циклоприсоединяется к нитрилам с образованием оксазолов с нитрильным
заместителем в положении 2
Генерирование карбена (или карбеноида при использовании катализа метал-
лами) из а-диазокарбонильного соединения в присутствии нитрила приводит к
полному циклоприсоединению и образованию оксазола. Используют как а-ди-
азокетоны, так и а-диазоэфиры. На примере, приведенном ниже, показано, что
в последнем случае получают оксазол с кислородсодержащим заместителем в
положении 5 [173]. Точная последовательность происходящих превращений
неясна, однако можно предположить, что она включает образование нитрил-
илида в результате электрофильного присоединения карбена к атому азота
нитрильной группы.
NC. м NC
y=N2 PhCN, Rh2(OAc)4 V-N
У CHCI3, кипячение // \\
MeO^Q 35% ** MeOx'XoZ^Ph
53%
(MeO2C)2C=N2
Rh(NHCOCF3)4 MeO‘
CHCI3, кипячение
21.14.1.5. Дегидрированием
Синтез кольца тетрагидро-1,3-азолов представляет собой просто образование
N,N-,N,O- или N,S-аналогов циклических ацеталей альдегидов; синтез 4,5-ди-
гидрогетероциклов требует применения синтонов со степенью окисления кис-
лоты, а не альдегида. Следовательно, хорошим методом получения ароматиче-
ских систем может служить дегидрирование их восстановленных или частично
восстановленных аналогов. Чаще всего в качестве окислителей используют
пероксид никеля [174], оксид марганца(1У) [175], бромид меди(П) [176] и систе-
му бромтрихлорметан /диазабициклоундекан [177]. На приведенном ниже при-
мере показано получение тетрагидротиазола из метилового эфира цистеина и
хирального альдегида:
СНгОМе
СН2ОМе
530
Глава 21
21.14.2. Примеры некоторых важных синтезов с участием 1,3-азолов
21.14.2.1. 4(5)-Фторгистамин
4(5)-Фторгистамин [178] получают нуклеофильным замещением уходящей
группы в боковой цепи (ср. с пирролами, разд. 14.12)
НС! NH3
ВОН EtOH
55%
PhN2
pH 4
90%*
НСО2Н
Н2, Pd/C
NHa затем НС!, нагревание
EtO2C^NNHph
71%
№NO2
водн. HBF4
О’С r hv
39%
UAIH4 %- N
Et20,20‘С // \\ SOCI2
40% НОСНг-X^Z ►
H
H
NHAc
C.Na+
26%
BOH, 5 ‘C
6h. HCI
95 ‘C
21.14.2.2. Пиридоксин [179]
Этот синтез иллюстрирует использование оксазола в результате циклоприсоеди-
нения Дильса—Альдера для получения пиридина
РдОю
СНС13.
нагревание
60% *
UAIH4
Et20,20 *С
40% *
21.14.2.3. Тиамин
Впервые тиамин был получен в 1937 г. [180]. Он широко применяется в качест-
ве пищевой добавки и в фармацевтической промышленности. В современном
методе синтеза тиамина [181] используют а-кетотиол; углеродный атом амиди-
на служит источником углерода С(2), один из атомов азота попадает в тиазольное
кольцо, а другой — в аминогруппу пиримидинового заместителя.
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
531
21.14.2.4. Тиено[2,3-сГ|имидазол
Синтез тиено[2,3-с(]имидазола снова иллюстрирует селективность процесса
обмена галоген — металл в имидазолах. Приведенная последовательность пре-
вращений демонстрирует использование винильной группы в качестве новой
N-защитной группы и включает нуклеофильное замещение атома брома в поло-
жении 4, активированного альдегидной группой в положении 5
Вг\__.. Вг(СН2)2Вг Вг\____ В\_к.
ЕШ водн. NaOH EtMgBr EtMgBr
n.-Zf кипячение^ кипячение THF, O’C* H2Ob Et20,0 ‘C^N-формил пиперидин
N 80% N 81% Г XNX 65%
H CH=CH2 СНжСНг
те.гУУ; EZ gy-Сн ка—
CH=CH2 CH=CH2 СН=СН2 Н
2 тиено[2,3-й]имидазол
21.14.2.5. Гроссуларин-2[183]
Синтез природного конденсированного соединения гроссуларина-2 основывается
на двух ключевых стадиях: литиировании по положению 5 защищенного по атому
азота 2-замещенного имидазола, что позволяет вводить олово для последующего
сочетания, и электроциклизации изоцианата («2-азатриена», в котором одна двой-
ная связь представляет собой двойную связь 2,3-имидазольного фрагмента)
532
Глава 21
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 20 и 21
(а) Расположите 1,3-азолы в порядке их основности и объясните этот порядок.
(б) Какие проблемы связаны с N-алкилированием имидазолов?
(в) С какой целью используют карбонилдиимидазол и почему?
(г) Какие факторы следует рассматривать при обсуждении электрофильного замеще-
ния в 1,3-азолах? Как они сравнимы с этой точки зрения с пирролом, тиофеном и
фураном соответственно?
(д) По какому положению происходит селективное депротонирование 1,3-азолов?
Как исходя из этого можно получить 5-метилтиазол из тиазола?
(е) Назовите наиболее типичный электроциклический процесс для 1,3-азолов. Како-
му из 1,3-азолов в наибольшей степени присуще такое превращение?
(ж) Опишите один типичный метод синтеза имидазола, тиазола и оксазола.
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуры галогеносодержащих соединений, образующихся в
результате следующих превращений: (а) имидазол с NaOCl -> C3H2C12N; (б) 1-ме-
тилимидазол с избытком Вг2в АсОН -> C4H3Br3N2, который затем взаимодейству-
ет с EtMgBr с последующей обработкой водой -> С4Н4Вг2Ы2, который, в свою оче-
редь, реагирует с н-BuLi, затем с (МеО)2СО СбН7ВгЫ2О2.
2. Нарисуйте структуры промежуточных и конечных продуктов следующих реакций:
(а) 4-фенилоксазол нагревают с бут-1-ин-З-оном -> СбНбО2; (б) 5-этоксиоксазол
нагревают с диметиловым эфиром ацетилецдикарбоновой кислоты -> СюН|2Об.
3. При нагревании циклического ацилоина с-(СН2)юСОСН(ОН) с формамидом
в присутствии кислоты образуется бициклический оксазол Ci3H2iNO; какова
его структура? Затем этот бициклический оксазол под действием кислорода
с последующим нагреванием превращается в ациклическую цианокислоту
H02C(CH2)ioCN; напишите механизм этого процесса.
4. Предложите структуры соединений, образующихся на каждой стадии следующих
последовательностей превращений: 1,2-диметил-5-нитроимидазол нагревают с
Me2NCH(O-wpew-Bu)2 -> C8Hi2N4O2, который затем нагревают с Ас2О ->
CioHi4N403. Это соединение реагирует (а) с гуанидином [H2NC(NH2)=NH] ->
ОДоКбОг и (б) с MeNHNH2 -> C9HnN5O2.
5. Напишите структуры соединений, образующихся в следующей последовательно-
сти: 1-метил имид азол/ H-BuLi/-30 ’С, затем TMSC1 -> C7Hj4N2Si, затем н-BuLi/
-30 'С, затем TMSC1 -» Ci0H22N2Si2, МеОН/ 20 ’С -> C7Hi4N2Si, который отлича-
ется от первого соединения с той же брутто-формулой.
6. Объясните следующее: 4-бром-1-метилимидазол обрабатывают w-BuLi/—78 °C,
затем диметилформамидом и получают С5НбК2О. Проведение этой же реакции
при 0 ’С до прибавления диметилформамида приводит к образованию изомерно-
го продукта реакции.
7. Тиазол-2-тион реагирует с Вг(СН2)3Вг и дает в основном соль CeHgNS/Br"; пред-
ложите ее структуру и механизм образования.
8. Предложите структуры 1,3-азолов, образующихся из следующих комбинаций ре-
агентов: (а) 1-хлорбутан-2-он с тиомочевиной; (б) тиобензамвд с хлоруксусным
альдегидом; (в) тиоформамид с этилбромацетатом.
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
533
9. Напишите структуры промежуточных соединений в синтезе 3,4-бис(ацетоксиме-
тил)фурана: фенацилбромид^Н4+НСО2- -» C9H7NO; полученное соединение
затем нагревают с АсОСН2СС=ССН2ОАс.
10. Какие имидазолы образуются из следующих реагентов: (a) MeN=C/w-BuLi и
PhC=N; (б) 2-амино-1,2-дифенилэтан и H2NC=N?
Литература
1. «Advances in imidazole chemistry», Grimmett M. R. Adv. Heterocycl. Chem., 12, 103
(1970); «Advances in imidazole chemistry», ibid., 27,241 (1980); Schofield K, Grimmett M. R.,
Keene B. R. T. The azoles, Cambridge University Press, 1976; Grimmett M. R. Imidazole
and benzimidazole synthesis, Academic Press, London, 1997.
2. «Advances in oxazole chemistry», Lakhan R., Temai B. Adv. Heterocycl. Chem., 17, 99
(1974); «The chemistry of oxazoles», Turchi I. J., Dewar M. J. S. Chem. Rev., 75, 389
(1975); «New chemistry of oxazoles», Hassner A., Fischer B. Heterocycles, 35, 1441
(1993).
3. «Synthetic studies with natural oxazoles and thiazoles», Pattenden G. J. Heterocycl.
Chem., 29,607 (1992).
4. Zimgibl L. Azoles. Antifungal active substances—syntheses and used, Wiley-VCH, 1997.
5. Deady L. W. Aust. J. Chem., 26, 1949 (1973).
6. Bogdal D., Pielichowski J., Jaskot K. Heterocycles, 45,715 (1997).
7. Baxter R. A., Spring F. S. J. Chem. Soc., 1945,232; Roe A. M. J. Chem. Soc., 1963,2195.
8. Harlow К J., Hill A. P.t Welton T. Synthesis, 1996,697.
9. Kiyomori A., Marcoux J.-F., Buchwald S. L. Tetrahedron Lett., 40, 2657 (1999).
10. Hayes F.N., Rogers B.S., OttD. GJ. Am. Chem. Soc.,77,1850 (1955);OffP.G, Hayes F.N.,
Kerr V. N. ibid., 78,1941 (1956).
11. Ulibarri G., ChoretN., BiggD. С. H Synthesis, 1996,1287.
12. O’Connell J.F., Rapoport H. J. Org. Chem., 57,4775 (1992).
13. Batey R. A., Yoshina-Ishii C., Taylor S. D., Santhakumar V. Tetrahedron Lett., 40,2669
(1999).
14. Olofson R. A., Kendall R. V. J. Org. Chem., 35,2246 (1970).
15. Shapiro G.,Gomez-Lor B. Heterocycles, 41, 215 (1995).
16. Daninos-Zeghal S., MourabitA. A., Ahond A,, Poupat C., PotierP. Tetrahedron, 53,7604
(1997).
17. Collman J.P., Brbning M., Fu L., Rapta M., Schwenninger R, J. Org. Chem., 63, 8084
(1998).
18. Jain R., Cohen L. A. Tetrahedron, 52,5363 (1996).
19. Katritzky A. R., Rewcastle G. W., Fan W.-Q. J. Org. Chem., 53, 5685 (1988).
20. Caplow M., Jencks W. P. Biochemistry, 1,883 (1962); Reddy G. S., Mandell L., Goldstein J. H.
J. Chem. Soc., 1963,1414.
21. Morton R. C., Mangroo D., Gerber G. E. Canad. J. Chem., 66,1701 (1988).
22. «Sytheses using heterocyclic amides (azolides)», Newer Methods of Prep. Oig. Chem., 5,
61 (1968).
23. Vatele J. -M., Hanessian S. Tetrahedron, 52, 10557 (1996).
24. Chou T, S, BeckeL. M., O’Toole J. C, CarrM. A., Parker В. E. Tetrahedron Lett., 37,17
(1996).
25. Wong J. L., Keck J, H. J. Oig. Chem., 39,2398 (1974).
534
Глава 21
26. Staab Н. A., Imgartinger Н., Mannschreck A., Wu М. Т. Justus Liebigs Ann. Chem., 695,
55 (1966).
27. Staab H. A., Wu M. T., Mannschreck A., Schwalbach G. Tetrahedron Lett., 15,845 (1964);
Vaughn J. D., Mughrabi Z., Wu E. C. J. Org. Chem., 35, 1141 (1970); Takeuchi Y,
Yeh H. J. C., KirkK. L., Cohen L. A. J. Oig. Chem., 43,3565 (1978).
28. Olofson R. A., Landesberg J. M. J. Am. Chem. Soc., 88, 4263 (1966); Coburn R. A.,
LandesbergJ. M., Kemp D. S, Olofson R. A. Tetrahedron, 26, 685 (1970).
29. Breslow R. J. Am. Chem. Soc., 80, 3719 (1958); Breslow R., McNelis E. ibid., 81, 3080
(1959); KlugerR., Karimian K, Kitamura К ibid., 109,6368 (1987).
30. Haake R, BausherL. P., Miller W. B. J. Am. Chem. Soc., 91, 1113 (1969).
31. Haake R, BausherL. R, McNeal J. P. J. Am. Chem. Soc., 93,7045 (1971).
32. Austin M. W., Blackborow J. R., Ridd J. H, Smith В. V. J. Chem. Soc., 1965, 1051.
33. Katritzky A. R., Ogretir C., Tarhan H. O., Dou H. M., Metzger J. V. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 2,1975,1614.
34. Asato G. J. Oig. Chem., 33,2544 (1968).
35. Barnes G. R., Pyman F. L. J. Chem. Soc., 1927,2711.
36. Erlenmeyer H., Kiefer H. Helv. Chim. Acta, 28,985 (1945).
37. Balaban L E., Pyman F. L. J. Chem. Soc., 1922,947; Stensid K. -E., WahlbergK., Wahren R.
Acta Scand., 27,2179 (1973).
38. O'Connell J. F, ParquetteL, Yelle W. E., Wang W., Rapoport H. Synthesis, 1988,767.
39. Balaban I. E., Pyman F. L. J. Chem. Soc., 1924,1564.
40. Iddon B., Khan N. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1987,1453.
41. Calo V, Ciminale F., Lopez L., Naco F., Todesco P. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1972,2567.
42. Lutz А. Ж, DeLorenzo S. J. Heterocycl. Chem., 4, 399 (1967).
43. Pauly H, Arauner E. J. Prakt. Chem., 118, 33 (1928); Grozjak M. R, Wei L. J. Oig.
Chem., 56,4296(1991).
44. Naidu M. S. R., Bensusan H. B. J. Oig. Chem., 33,1307 (1968).
45. Nagasawa F J. Pharm. Soc. Jpn., 60, 433 (1940) [Chem. Abs., 34, 5450 (1940)];
Ganapathi K., KulkarniK D. Current Sci., 21,314 (1952) [Chem. Abs., 45,5150 (1951)].
46. Regel E., Biichel К. -H. Justus Liebigs Ann. Chem., 1977,145.
47. Bastiaansen L. A. M., Godefroi E. F. Synthesis, 1978, 675.
48. Whitten J. P., McCarthy T. R., Matthews D. P. Synthesis, 1988,470.
49. Antonini I., Cristalli G., Franchetti P., Grifantini M., Gulini U., Martelli S. J. Heterocycl.
Chem., 15, 1201 (1978).
50. Bastiaansen L. A. M., Van Lier P. M., Godefroi E. F. Org. Synth., Coll. Vol. VII, 1990,
287.
51. «The thiazole aldehyde synthesis», DondoniA. Synthesis, 1998,1681.
52. OchiaiE., Hayashi E. J. Pharm. Soc. Jpn., 67,34 (1947) [Chem. Abs., 45, 9533 (1951)].
53. Ochiai E., Nagasawa H. Chem. Вег., 72B, 1470 (1939).
54. BrederickH., GompperR., Reich F., Gotsmann U. Chem. Ber., 93,2010 (1960).
55. Bosco M., Forlani L., Liturri V., Riccio P., Todesco P. E. J. Chem. Soc. (B), 1971, 1373;
Bosco M., Liturri V, Troisi L., Forlani L., Bodesco P. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,
1974,508.
56. De Bie D. A., van der Plas H. C. Guersten G., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 90,594 (1971).
57. GompperR., EjfenbergerF. Chem. Ber., 92,1928 (1959).
58. Suwinski J., Swierczek K. Tetrahedron Lett., 39, 3331 (1998).
59. Forlani L., Magagni M., Todesco P. E. Chim. Ind. (Milan), 60, 348 (1978) [Chem. Abs.,
89,179289 (1978)]; Landsberg!. M., Houk К N., Michelman J. S. J. Am. Chem. Soc., 88,
4265 (1966).
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы
535
60. Takeuchi Т,, Yeh Н. J. С, Kirk К L., Cohen L. A. J. Org, Chem., 43,3565 (1978).
61. Begtrup M., Larsen P. Acta Scand., 44, 1050 (1990).
62. Bhujanga Rao A. K, S., Rao C, G., Singh В. B, Synth. Commun., 21,427 (1991); idem J.
Org. Chem., 55,3702 (1990).
63. Horvath A, Tetrahedron Lett., 37,4423 (1996).
64. Stocker F. B., Fordice M. W„ Larson J. K, Thorstenson J. H. J. Org. Chem., 31, 2380
(1966).
65. «Synthesis and reactions of lithiated monocyclic azoles containing two or more het-
eroatoms. Patr II: Oxazoles» Iddon B. Heterocycles, 37, 1321 (1994); «Part IV:
Imidazoles», Iddon B., Ngochindo R. I. ibid, 38, 2487 (1994); «PartV: Isothiazoles and
thiazoles», Iddon B. ibid., 41,533 (1995).
66. Hodges J, C, Patt W, C, Conolly C, J, J. Org. Chem., 56,449 (1991).
67. Dondoni A., Mestellani A. R., Medici A.t Negrini E., Pedrini P. Synthesis, 1986, 757;
Dondoni A., Fantin G., Fagagpolo M.f Medici A., Pedrini P, J. Oig. Chem., 53, 1748
(1988).
68. «Metallation and metal-halogen exchange reactions of imidazoles», Iddon B.
Heterocycles, 23, 417 (1985); Ohta S., Matsukawa M., Ohashi N., Nagayama К
Synthesis, 1990,78.
69. Ngochindo R. I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1990,1645.
70. SundbergR. J. J. Heterocycl. Chem., 14,517 (1977).
71. Bell A. S., Roberts D. A.f Ruddock K. S, Tetrahedron Lett., 29,5013 (1988).
72. Lipshutz B, H, HuffB., Hagen W. Tetrahedron Lett., 29, 3411 (1988).
73. Curds N. J., Brown R. S. J. Oig. Chem., 45,4038 (1980).
74. Manoharan T, S., Brown R. S. J. Oig. Chem., 53,1107 (1988).
75. KirkK L. J. Oig. Chem., 43,4381 (1978).
76. Shapiro G., Gomez-Lor B. Heterocycles, 41, 215 (1995).
77. Vollinga R. C, Menge W. M, P. B., Timmerman H. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 112,123
(1993).
78. Pinkerton P. H, Thames S. F. J. Heterocycl. Chem., 9, 67 (1972); Medici A., Pedrini P.,
DondoniA. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1981,655.
79. Phillips J. G., Fadnis L., Williams D. R, Tetrahedron Lett., 38,7835 (1997).
80. Katrizky A. R., Slawinski J. J., Brunner E, Gorun S. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1,1989,
1139.
81. Crowe E.f HossnerF., Hughes M, J. Tetrahedron, 52,8889 (1995).
82. Dondoni A,, Fantin G., Fogagnolo M., Medici A., Pedrini P, J. Oig. Chem., 52,3413 (1987).
83. Ham N, K, Gramer C, J., Anderson B. A. Tetrahedron Lett., 36,9453 (1995).
84. Vedejs E„ Monahan S. D. J. Oig. Chem., 61,5192 (1996).
85. Anderson B. A., Ham N. К Synthesis, 1996, 583.
86. Vedejs E., Monahan S. D. J. Org. Chem., 62,4763 (1997).
87. Cliff M. D.t Pyne S, G. Tetrahedron, 52, 13703 (1996); idem Synthesis, 1994,681.
88. Kawasaki L, Katsuma H, Nakayama Y., Yamashita M., Onto S. Heterocycles, 45, 1887
(1998).
89. Jain R., Cohen L. A., King M. M. Tetrahedron, 53,4539 (1997).
90. Aldabbagh E, Bowman W. R., Mann E. Tetrahedron Lett., 38, 7937 (1997).
91. Aldabbagh E, Bowman W. R. Tetrahedron Lett., 38,3793 (1997).
92. Clark G. M., Sykes P. J. Chem. Soc. (C), 1967,1269,1411.
93. Nbbott P. J., Acheson R. M., Eisner U.t Wiatkin D. J,, Carruthers J. R. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1976, 1269; Huisgen R., Giese B., Huber H, Tetrahedron Lett., 1967,
1883; Acheson R. M., Vernon J. M. J. Chem. Soc., 1962,1148.
94. Ohisen S. R., Turner S. J. Chem. Soc. (C), 1971,1632; Hutton J., Potts B., Southern P. E
536
Глава 21
Synth. Commun., 9, 789 (1979); Konig H, Graf E, Webemddifer Justus Liebigs Ann.
Chem., 1981, 668; Liotta D., Saindane M., Ott W. Tetrahedron Lett., 24, 2473 (1983);
Kawada K, Kitagawa, Kobayashi Y. Chem. Pharm. Bull., 33, 3670 (1985).
95. Whitney S, E., Rickbom B. J. Oig. Chem., 53, 5595 (1988).
96. Wasserman H H, Gambale R. J., Pulwer M. J. Tetrahedron, 37,4059 (1981).
97. Wuonola M. A., SmallheerJ. M, Tetrahedron Lett., 33,5697 (1992).
98. «Конденсация оксазолов с диенофилами — новый метод синтеза пиридиновых
оснований», Карпейский М. Я., Флорентъев В, Л. Усп. хим., 38, № 7,1244 (1969).
99. Deyrup J. A.f Gingrich Н. L. Tetrahedron Lett., 1977, 3115; Ishizuka Е, Osaki М,
Ishihara Н, Kunieda Т. Heterocycles, 35,901 (1993).
100. Dewar M. J. S, Turchi I. J. J. Am. Chem. Soc., 96,6148 (1974).
101. Corrao S., MacielagM., Turchi I. J. J. Org. Chem., 55,4484 (1990).
102. Nesi R., Turchi S, Giomi D., Papaleo S, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993,978.
103. Wan Z., Snyder J. K. Tetrahedron Lett., 38, 7495 (1997); Neipp С. E., Ranslow P. B.,
Wan Z., Snyder J. K. ibid., 38,7499 (1997).
104. Deghati P. Y F., WannerM. J., Koomen G.-J. Tetrahedron Lett., 39,4561 (1998).
105. Noyce D. S, Stowe G. T., Wong W J. Oig. Chem., 39, 2301 (1974); Lipshutz В, H,
Hungate R, W. J. Oig. Chem., 46,1410 (1981); Knaus G. N, Meyers A. I. J. Oig. Chem.,
39, 1189(1974).
106. CornwallP., Dell С. P., Knight D. W Tetrahedron Lett., 28,3585 (1987).
107. Van Amum S. D., Ramig K, Stepsus N. A., Dong Y, Outten R. A. Tetrahedron Lett., 37,
8659 (1996).
108. MaccoA. A., Godefroi E. E, Drouen J. J. M. J. Org. Chem., 40,252 (1975).
109. Earle M. J., McCormacP, B., Seddon K. R. Chem. Commun., 1998, 2245.
110. Itoh T., Hasegawa H, Nagata K, Ohsawa A. J. Oig. Chem., 59,1319 (1994).
111. Itoh T, Miyazaki M., Nagata K, Ohsawa A. Heterocycles, 49,67 (1998).
112. Itoh T., Miyazaki M., Nagata K., Matsuya Y., Ohsawa A. Heterocycles, 50, 667 (1999).
113. Ott D. G., Hayes E N, Kerr V. N. J. Am. Chem. Soc., 78, 1941 (1956); Ruggli P.,
Ratti R., Henzi E. Helv. Chim. Acta, 12,332 (1929).
114. Federsel H.-J., Glasane G., Hogstrdm C, Wiesta J., Zinko B.f Odman C. J. Oig. Chem.,
60,2597 (1995).
115. Yu J., YadariJ.-C. Synlett, 1995,239.
116. Yount R. G., Metzler D. E. J. Biol. Chem., 234,738 (1959).
117. Hafferi W., Lundin R., Ingraham L. L, Biochemistry, 2, 1298 (1963).
118. Castells J., Lopez-Calahorra E, Geijo F., Perez-Dolz R., Bassedas M. J. Heterocycl.
Chem., 23, 715 (1986); Teles J. H, Melder J.-P., Ebel K, Schneider R., Gehrer E,
Harder W., Erode S., Enders D., Breuer K,f Raabe G. Helv. Chim. Acta, 79,61 (1996).
119. Begtrup M. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975, 334.
120. Arduengo A. J.t Harlow R. L., Kline M. J. Am. Chem. Soc., 113, 361 (1991).
121. Arduengo A. J.,Goerlich J. R., Krafczyk R., Marshall-W. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.,
37, 1963 (1998).
122. Arduengo A. J., GoerlichJ. R., Krafczyk R., Marshall W. J. Liebigs Ann./Recueil, 1997,365.
123. «Recent advances in oxazolone chemitstry», Filler R. Adv. Heterocycl. Chem., 4, 75
(1965).
124. «The chemistry of l,3-thiazolinone/hydroxy-l,3-thiazole systems», Barrett G. C.
Tetrahedron, 36,2023 (1980).
125. «4-Unsubstituted, 5-amino and 5-unsubstituted, 4-aminoimidazoles», Lythgoe D. J.,
Ramsden C. A. Adv. Heterocycl. Chem., 61,1 (1994).
126. Forlani L. Gazz. Chim. ltd., Ill, 159 (1981).
127. Erlenmeyer H, Kiefer H. Helv. Chim. Acta, 28, 985 (1945).
1,3-Азолы — имидазолы, тиазолы и оксазолы: реакции и методы 537
128. McLean J., Muir G. D. J. Chem. Soc., 1942, 383; Kirk K. L., Cohen L. A. J. Am. Chem.
Soc., 95,4619 (1973).
129. GompperR., Christmann O. Chem. Ber., 92,1944 (1959).
130. Zigeuner G, Rauter W. Monatsh. Chem., 97, 33 (1966).
131. Klein G, PrijsB. Helv. Chim. Acta, 37,2057 (1954).
132. Kerdesky F. A, SeifL. S. Synth. Commun., 25,2639 (1995).
133. Crawford M., Little Ж T. J. Chem. Soc., 1959,729.
134. Bayer H. O. Huisgen R., Knorr R., Schafer P. C, Chem. Ber., 103,2581 (1970).
135. «Cycloaddition chemistry of anhydro-4-hydroxy-l,3-thiazolium hydroxides (thioiso-
munchnones) for the synthesis of heterocycles», PadwaA., HarringS. R., HertzogD. L.,
Nadler W. R. Synthesis, 1994,993.
136. Huisgen R., Funke E, Gotthardt H., Panke H.-L. Chem. Ber., 104, 1532 (1971);
Consonni R., Croce P. D., Ferraccioli R., La Rosa C. J. Chem. Rec., (S), 1991,188.
137. Mioston G, Gendek T., Heimgartner H. Helv. Chim. Acta, 81, 1585 (1998).
138. Alcazar J., Begtrup M., de la HozA. J. Oig. Chem., 61,6971 (1996).
139. Eriksen B. L., Vedso R, Morel S, Begtrup M. J. Oig. Chem., 63,12 (1998).
140. Уили P. X., Инглэнд Д. К, Бэр Л. К «Синтез тиазолов» в сб. Органические реакции,
т. 6, с. 301, ИЛ, М., 1953.
141. Grimmett М. R. Imidazole and benzimidazole synthesis, Academic Press, 1997.
142. Шварц Дж. Синтезы органических препаратов, т. 3, с. 197, ИЛ, М., 1952.
143. Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Ed., 929.
144. FlaigR., Hartmann H. Heterocycles, 45,875 (1997).
145. Moriarty R. M., Void В. K., Duncan M. P., Ley S. G., Prakash O., Goyal S. Synthesis,
1992, 845; Kamproudi H, Spyroudis S., Tarantili P. J. Heterocycl. Chem., 33, 575
(1996).
146. Babadjamian A., Gallo R., Metzger J., Chanon M. J. Heterocycl. Chem., 13, 1205
(1976).
147. Kim Н-S., Kwon L-С., Kim O.-H. J. Heterocycle. Chem., 32,937 (1995).
148. Buchman E. R., Reims A., SarjentH. J. Oig. Chem., 6,764 (1941).
149. Brandsma L., de Jong R. L. P., VerKruijsse H. D. Synthesis, 1985,948.
150. BrederickH, GompperR., BangertR., HerlingerH. Angew. Chem., 70,269 (1958).
151. ShilcratS. C., MakhallatiM. K, FortunakJ. M. D., Pridgen L. N. J. Org- Chem., 62,8449
(1997).
152. Litle T. L., Webber S. E. J. Org. Chem., 59,7299 (1994).
153. Brederick H, Bangert R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1,662 (1962).
154. Brederick H, Gompper R. Chem. Ber., 87, 726 (1954); Lombardino J. G. J. Heterocycl.
Chem., 10, 697 (1973); Wasserman H. H, Druckrey E. J. Am. Chem. Soc., 90, 2440
(1968).
155. CockerillA. P., Deacon A., Harrison R. G., Osborne D. J., Prime D. M., Ross W. J., Todd A.,
Verge J. P. Synthesis, 1976, 591.
156. Wasserman H. H, VinickF. J. J. Org. Chem., 38,2407 (1973).
157. Freeman P., Chen T., van der Linden J. B. Synthesis, 1997,861.
158. Comforth J. W., Comforth R. J. Chem. Soc., 1947,96.
159. Dubs P., StuesSi R. Synthesis, 1976,696.
160. Huang W.-S., Zhang Y.-Z., Yuan C.-Y. Synth. Commun., 26,1149 (1996).
161. Short К. M., Ziegler С. B. Tetrahedron Lett., 34,71 (1993).
162. Bissio R., Marcaccini S, Pepino R., Torroba T. J. Oig. Chem., 61,2202 (1996).
163. Galeazzi E., Guzman A., Nava J. L., Liu Y., Maddox M. C., Muchowski J. M. J. Oig.
Chem., 60,1090 (1995).
164. Van Leusen A. M., Hoogenboon В. E., Siderius H. Tetrahedron Lett., 1972, 2369;
538
Глава 21
van Leusen A. M., Oldenziel О. H. ibid., 1972, 2373; Kulkami B. A., Ganesan A.
Tetrahedron Lett., 40,5637 (1999).
165. Van Leusen A. M., Wildeman J. Synthesis, 1977, 501.
166. Van Leusen A. M., Wildeman L, Oldenziel О. H. J. Oig. Chem., 42, 1153 (1977).
167. Ten Have R., Huisman M., Meetsma A., Van Leusen A. M. Tetrahedron, 53, 11355
(1997).
168. KatritzkyA. R., Cheng D., Musgrave R. P. Heterocycles, 44, 67 (1997).
169. Hartman G. D., Weinstock L. M. Org. Synth., Coll. Vol. VI, 1988,620.
170. Schroder R., Schollkopf U., Blume E., Hoppe I. Justus Liebigs Ann. Chem., 1975, 533;
Hamada Y., Morita S., Shioiri T. Heterocycles, 17, 321 (1982); Ohba M., Kubo H,
Fujii T., Ishibashi H, Sargent M. V, Arbain D. Tetrahedron Lett., 38,6697 (1997).
171. Yamada M., Fukui T., Nunami K. Synthesis, 1995,1365.
172. Moody C. J., Doyle K. J. Progr. Heterocycl. Chem., 9,1 (1997).
173. Doyle К J., Moody C. J. Tetrahedron, 50, 3761 (1994).
174. Evans D. L., Minster D. K, Jordis U., Hecht M., MazzuA. L., Meyers A. L J. Org. Chem.,
44,497 (1979).
175. Ninomiya K, Satoh H., Sugiyama T., Shinomiya M., Kuroda R. Chem. Commun., 1996,
1825; Sowinski J. A., ToogoodP. T. J. Oig. Chem., 61, 7671 (1996).
176. Barrish J. C., Singh J., Spergel S. H, Han W. C., Kissick T. P., Kronenthal D. R., Muel-
ler R. H. J. Org. Chem., 58,4494 (1993).
177. Williams D. R., Lowder P. D., Gu Y.-G., Brooks D. A. Tetrahedron Lett., 38,331 (1997).
178. Montgomery J. A., Hewson K, Struck R. P., Sheely Y. F. J. Org. Chem., 24, 256 (1959);
Kirk K. L., Cohen L. A. J. Am. Chem. Soc., 95,4619 (1973).
179. Hams E. E, Firestone R. A., Pfister K, Boettcher R. R., Cross F. J., Currie R. B., Monaco M.,
Peterson E. R., Renter W. J. Org. Chem., 27, 2705 (1962); Doktorova N. D.,
Lonova L. V., Karpeisky M. Ya., Padyukova N. Sh., Turchin К. E, Florentiev V. L.
Tetrahedron, 25,3527 (1969).
180. Todd A. R., Bergel F. J. Chem. Soc., 1937,364.
181. ContantP., ForzyL., Heingartner U, Moine G. Helv. Chim. Acta, 73, 1300 (1990).
182. Hartley D. J., Iddon B. Tetrahedron Lett., 38,4647 (1997).
183. Choshi T., Yamada S, Sugino E, Kuwada T., Hibino S. J. Org. Chem., 60,5899 (1995).
22
1,2-АЗОЛЫ - ПИРАЗОЛЫ,
ИЗОТИАЗОЛЫ И ИЗОКСАЗОЛ Ы:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
пиразол 5
[1Н-лиразол]
,3
4
5^1ZN2 5<^1ZN2 X /NH
изотиазол S изоксазол О изоксазолин изоксазолидинО
[4,5-дигидроизоксазол]
По своим физическим свойствам все три 1,2-азола — пиразол [1], изотиазол
[2] и изоксазол [3] — можно сравнить и противопоставить с их 1,3-изомерными
двойниками. Подобно имидазолу пиразол — единственный из этих трех сое-
динений, представляющий собой твердое вещество при комнатной температу-
ре, — имеет высокую температуру кипения (187 °C), причем гораздо выше, чем
у изотиазола и изоксазола (114 и 95 °C соответственно); это обусловлено нали-
чием межмолекулярных водородных связей, присущих только пиразолу. Такие
ассоциации, по-видимому, принимают формы димеров, тримеров и олигоме-
ров; без сомнения, имидазол не способен образовывать димеры. Каждый из
1,2-азолов имеет запах, подобный пиридиновому, но лишь частично растворим
в воде. Дигидро- и тетрагидрогетероциклы носят названия пиразолин/пиразо-
лидин, изотиазолин/изотиазолидин и изоксазолин/изоксазолидин. Быстрая
таутомерия, заключающаяся в перемещении атома водорода от одного атома
азота к другому, так же как и в имидазоле, означает, что замещенные пиразолы
неизбежно представляют собой смеси, и номенклатура этих соединений анало-
гична той, которая применяется для имидазолов. В качестве примера приведем
3(5)-метилпйразол:
3(5)*метилпиразол
Фенилбутазон используют для лечения тяжелых форм артрита, которым
кстати страдали многие знаменитые люди и среди них Казанова, Гете и Лютер.
Лефлуномид применяют в терапии автоиммунных заболеваний, таких, как про-
грессирующий ревматоидный артрит. Селекоксиб — один из наиболее продава-
емых препаратов из ряда селективных ингибиторов циклоксигеназы
2 (СОХ 2), который весьма перспективен в качестве противовоспалительного и
анальгетического средства без нежелательных побочных эффектов, присущих
другим противовоспалительным нестероидным препаратам. Существует много
красителей на основе производных пиразола, один из них — пищевой краситель
тартразин.
540
Глава 22
фенилбутазон
22.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
22.1.1. Присоединение по атому азота
22.1.1.1. Протонирование
Наличие связи между двумя гетероатомами приводит к значительному сниже-
нию основности, подобно тому как это наблюдается в гидразине и гидроксил-
амине (рЛ'д ЫНз 9,3; H2NNH2 7,9; HONH2 5,8). По этой же причине в случае
1,2-азолов величина рЛа пиразола равна 2,5, что на 4,5 меньше, чем для имида-
зола, а изотиазола (—0,5) и изоксазола (—3,0) — на 3 единицы ниже значений рКа
их 1,3-изомеров. Более высокая основность отражает симметрию катиона с дву-
мя эквивалентными по вкладу резонансными структурами. Несомненно, что
атом кислорода оказывает гораздо большее электроноакцепторное влияние, чем
атом серы.
NaH, (PhCO2)2
THF, 20‘С r Н2О^
47%
22.1.1.2. Окисление по атому азота
1-Гидроксипиразолы можно получить либо в присутствии надкислоты [4], либо
в щелочных условиях [5], когда образуется пиразолил-анион, который реагиру-
ет с окисляющим агентом — дибензоилпероксидом.
22.1.1.3. Алкилирование по атому азота
1,2-Азолы гораздо труднее подвергаются кватернизации, чем их 1,3-аналоги:
например, для изотиазолов требуются такие активные реагенты, как бензилга-
логениды или соли Меервейна [6]. Кроме того, соли изоксазолия особенно под-
вержены раскрытию цикла (см. разд. 22.11). 3(5)-3амещенные пиразолы, не
имеющие заместителей у атома азота, могут, вообще говоря, превращаться в два
изомерных N-алкилпиразола после отщепления протона от атома азота, и здесь
возникает уже следующая сложность — первоначально образующееся соедине-
ние способно подвергаться дальнейшей реакции, давая М,Ы'-дизамещенную
четвертичную соль [7]. Однако кватернизация уже 1-замещенного пиразола
обычно требует более жестких условий, что, без сомнения, обусловлено стери-
ческими препятствиями за счет присутствия заместителя у соседнего атома азо-
та. Микроволновое облучение повышает скорость N-алкилирования [8].
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
541
22.1.1.4. Ацилирование по атому азота
Введение ацильных [9] или фенилсульфонильных [10] групп к атому азота про-
водят в присутствии слабого основания, например пиридина; такие процессы
идут путем ацилирования иминного атома азота с последующим депротониро-
ванием фрагмента N+—Н. Реакции ацилирования, в противоположность реак-
циям алкилирования, обратимы, и при этом образуется более устойчивый
продукт реакции.
АсС1
пиридин, 20 *С
79%
Пиразол очень эффективно реагирует с цианамидом, давая N-производное,
которое можно использовать в реакциях с первичными или вторичными амина-
ми для получения гуанидинов [11]. Превращение пиразолилгуанидина в дважды
/лре/я-бутоксикарбонил-защищенный пиразолилгуанидин позволяет исполь-
зовать его для прямого синтеза защищенных гуанидинов, как показано ниже
[12]:
nh2cn, hci
—71 (Boc)2O, LiH
'n THF, кипячение
69%
BocN NBoc
120;C f-BuNH
H2N^NH2 СГ BocNNBoc
H
22.1.2. Реакции замещения по атому углерода
22.1.2.1. Нитрование
Пиразол [13] и изотиазол [14] напрямую подвергаются нитрованию по положе-
нию 4, а менее реакционноспособный изоксазол нитруется лишь с незначитель-
ным выходом, однако 3-метилизоксазол обладает достаточно высокой реакци-
онной способностью и с удовлетворительным выходом нитруется по положе-
нию 4 [15]. В присутствии ацетилнитрата или при использовании смеси N2O4 с
озоном [16] образуется 1-нитропиразол, но он может перегруппировываться в
4-нитропиразол в кислоте при низкой температуре [17]:
конц. HNO3, Ас2О
АсОН, 20 *С v
70%
<< xNNO2
N
O2N
КОНЦ. H2SO4
О'С (
80%
.N
N
Н
22.1.2.2. Сульфирование
Электрофильное сульфирование изоксазола не имеет препаративного значения;
как правило, таким образом проводят только замещение в бензольном замести-
542
Глава 22
теле 5-фенилизоксазола с использованием хлорсульфоновой кислоты [18]. Изо-
тиазол [2а, 19] и пиразол [20] можно просульфировать с удовлетворительными
выходами.
КОНЦ. HNO3,
дым. H2SO4
О ‘С 70 ‘С г
40%
олеум
230 *С
97%*
22.1.2.3. Галогенирование
При галогенировании пиразола в контролируемых условиях образуются 4-мо-
ногалогенопиразолы, например 4-иод- [21] или 4-бромпиразол [22]. При взаи-
модействии изотиазола [23] и изоксазола [24] с бромом опять же замещается
положение 4, но с низкими выходами, однако в присутствии активирующих
заместителей выходы реакций галогенирования удается повысить [25].
3,4,5-Трибромпиразол эффективно образуется в щелочном растворе, процесс
предположительно идет через образование пиразолил-аниона [26].
22.1.2.4. Ацилирование
Из трех 1,2-азолов реакции электрофильного замещения такого рода описаны
только для пиразола [10, 27], причем только N-замещенные пиразолы реагиру-
ют хорошо, возможно, из-за ингибирования образования Ы+-соли.
р-То!
DMF, РОС13
90 *С
затем H2Ow
33%
22.2. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Циклическая система 1,2-азолов относительно устойчива по отношению к
окислительным условиям, в которых акильные заместители, а еще более эффек-
тивно ацильные группы превращаются в карбоксильные [28]. Под действием
озона происходит раскрытие кольца изоксазола [29].
22.3. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Обычно при действии нуклеофилов на 1,2-азолы замещения атома водорода
не происходит, и существует лишь несколько примеров замещения уходящих
групп в положении 5 [30], если в положении 4 находится активирующая
кето- или подобная ей группа. Интересно, что атомы галогена в положении
3 замещаются менее легко. 4-Галогениды ведут себя как галогенобен-
золы.
1,2-Азолы — пиразолу, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
543
22.4. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
22.4.1. Депротонирование группы NH пиразола
Величина рЛ'д для отщепления N-водорода в пиразоле равна 14,2, тогда как для
имидазола рЛа = 17,5, хотя здесь опять же наблюдается образование двух равных
по вкладу резонансных структур
№Н
22.4.2. Депротонирование СН [31]
Пиразолы депротонируются по положению 5 только в том случае, если при ато-
ме азота отсутствует водород; в качестве уходящих N-защитных групп могут
быть использованы такие, как фенилсульфонильная [32], триметилсилилэток-
симетильная [33], гидроксиметильная [34], метилсульфонильная [35] и пирро-
лидин-1-илметильная [36]. При использовании 1-бензилоксипиразола получа-
ют 5-замещенные 1-гидроксипиразолы после удаления бензильной группы
гидрогенолизом [37]. Часто применяют диметиламиносульфонильную защиту
для получения 5-литийорганических соединений, которые можно превратить в
цинкорганические соединения и в таком виде ввести в катализируемые нульва-
лентным палладием реакции сочетания [38]. Изотиазол подвергается быстрому
обмену по положению 5 в присутствии дейтерооксида натрия в диметилсуль-
фоксиде [39].
Попытки С-депротонирования изоксазолов, имеющих атом водорода в
положении 3, неизбежно приводят к раскрытию цикла с отщеплением кислоро-
да в виде анионной уходящей группы [40]. Действительно, подобное раскрытие
цикла было обнаружено впервые еще в 1891 г., когда Кляйзен открыл, что в
5-фенилизоксазоле происходит раскрытие цикла под действием этоксида
натрия [41] (см. разд. 22.11 о раскрытии цикла солей изоксазолия). Подобное
раскрытие цикла может происходить также у изотиазолов.
KOt-Bu
THF, -40 -С^
544
Глава 22
2-Метокси-5-фенил изоксазол литиируется по положению 4 [42] так же, как
и З-амино-5-метилизоксазол, защищенный в виде /лре/л-бутоксикарбонилуре-
тана, но с использованием 2 экв. я-бутиллития [43].
22.5. РЕАКЦИИ N-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПИРАЗОЛОВ
N-Алкилирование можно проводить либо в растворе сильного основания [44],
либо в условиях фазового переноса [45], либо в присутствии 4-диметиламино-
пиридина [46] . По-видимому, в этих условиях образуется пиразолил-анион,
который и подвергается алкилированию (разд. 22.4.1). Особенно эффективен
метод, использующий гидрокарбонат натрия в отсутствие растворителя, но при
микроволновом облучении [47].
c-C5H9Br, NaHCO3
микроволновая печь
99%
0С5Н9
BrCH2CO2Et
NaOEt, EtOH, 2(ГС
84%
Ph3CCI, DMAP ВГ\---.
пиридин, 85 ‘С П \\
63% ** X..zN
N
CPh3
3(5)-Замещенные пиразолы могут образовывать соединения, изомерные
получаемым в нейтральных условиях [7]:
22.6. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ 1,2-АЗОЛОВ
При взаимодействии 5-литийизотиазолов и 5-литий-1-замещенных пиразолов с
рядом электрофилов замещение идет по положению 5; ниже приведены два
примера таких реакций [36,48,49]:
CO2
88%
n-BuLi
Et2O, -70 *C PhN=C=O водн, H*
79%
Ph
г—Z n-BuLi
(I VN THF, >70^
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
545
Важно отметить, что при обработке 4-бром-1 -фенилсульфонилпиразола
я-бугиллитием происходит 5-депротонирование, а не обмен металл — галоген
[32], однако 4-бром-1-трифенилметилпиразол подвергается обычному обмену,
а полученные таким образом оловоорганические соединения могут вступать в
катализируемые палладием реакции сочетания [46].
\---- n-BuU
(/ ^£*20,-70’0
4NZ
SO2Ph
f-BuLi n-Bu3Sn
THF, Et2O
-78 *C n-Bu3SnCI
83%
Обмен металл — галоген происходит при получении З-литий-1-метилпира-
зола из бромпиразола [50], а при взаимодействии 4-бромпиразола с 2 экв. я-бу-
тиллития образуется 1,4-дилитийпиразол, который реагирует с электрофилами
обычно по положению 4 [51]. 4-Иодизотиазол может быть превращен в магний-
органическое соединение, которое проявляет обычные нуклеофильные свойст-
ва реактивов Гриньяра [52]. Внутримолекулярное ацилирование с участием ли-
тиевой соли кислоты наблюдается при литиировании 2 экв. сильного основания
пиразола, имеющего у атома азота заместитель с подходящей длиной цепи [53].
EtMgBr
Et2O, 30 *С
2n-BuLi
THF, -70 ’с->2о;с
r PhCHOj
67%
22.7. РЕАКЦИИ СО СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Взаимодействие 1,2-азолов со свободнорадикальными реагентами до сих пор
мало изучено. Процесс замещения тозильной группы в положении 5 защищен-
ного пиразола мог бы послужить отправным пунктом для дальнейших исследо-
ваний [54].
n-BugSnH, AIBN
PhH, кипячение
70%
n-Bu3Sn
SO2Ph
22.8. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Пиразолы относительно устойчивы к каталитическим и химическим восстано-
вительным условиям; особенно это касается соединений, не замещенных по
атому азота, хотя каталитическое восстановление может быть проведено в кис-
546
Глава 22
лых условиях [55]. Изотиазолы подвергаются восстановительной десульфуриза-
ции с раскрытием цикла при использовании никеля Ренея [56]. Каталитический
гидрогенолиз связи N—О легко происходит в изоксазолах в обычных условиях
катализа благородными металлами [57], и этот процесс служит ключевым в стра-
тегии, использующей изоксазолы в качестве скрытых 1,3-дикарбонильных ком-
понентов. Промежуточные продукты гидрогенолиза связи N—О (р-енаминоке-
тоны) часто можно либо выделить как таковые, либо использовать без выде-
ления. Такой метод раскрытия цикла дает поход к синтезу пиримидинов [58] и
3-кетокарбоксамидов, как показано ниже [59]:
h2n
—zph
П=\ NaOH
н «X NHAc нагревание
H2N*^o 65%
2LDA
THF,-10‘С BnCI M
*72%
Ас^О
90’С
H2, Pd/C
EtOH »
91%
22.9. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Существуют примеры превращения 1,2-азолов в их 1,3-изомеры при облучении,
хотя такие процессы не находят широкого применения. Превращение цианпи-
разолов в цианимцдазолы было изучено на примере 3-циан-5-дейтерий-1-ме-
тилпиразола: образующаяся при этом смесь соединений наводит на мысль о
двойственном механизме процесса [60]:
/7V
MeCN
_____/Ж
Г=\ 1,3-сдвиг
/____' атома азота
11%
Me
Подобным образом при облучении происходит превращение многих про-
стейших пиразолов в имидазолы [61], фенилизотиазолов [62] и метилизотиазо-
лов [63] частично в соответствующие тиазолы, а 3,5-диарилизоксазолов в 2,5-ди-
замещенные оксазолы [64]. З-Алкоксиизоксазол подвергается необычному су-
жению цикла под действием хлорида железа(П) с образованием эфиров азирин-
карбоновых кислот [65].
FeCI2.4H2O
MeCN, 20 ;С
95%
Ph
N
СО2Ме
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
547
Представляет интерес превращение 1,2-азолов, которые имеют в положении 3
трехатомную боковую цепочку, оканчивающуюся двойной связью с гетероато-
мом, в изомерные системы с новым пятичленным гетероциклом [66], хотя не
существует определенного мнения по поводу детального механизма этого
процесса.
Не существует примеров использования 1,2-азолов в роли азадиенов в реак-
циях циклоприсоединения. 4-Нитроизоксазол реагирует с диенами по связи
С(4)—С(5) [67], а синтез аналогов пурина основан на взаимодействии 3(5)-амино-
пиразолов с электронодефицитными 1,3,5-триазинами, причем присоединение
идет также по связи С(4)-С(5) пиразола, а в результате последующих отщеплений
образуется ароматическое соединение [68].
22.10. АЛКИЛ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2-АЗОЛОВ
Метильная ipynna в положении 4 изотиазолов не обладает особой кислотно-
стью, но довольно удивительно, что 3-метилизотиазолы также не проявляют
реакционной способности, в то время как 5-метилзамещенные изотиазолы
вступают в реакции конденсации [69]. Подобный эффект также наблюдается и
для изоксазолов. Для изучения кислотности метильных групп в изоксазолах
положение 3 блокировали для предотвращения раскрытия цикла (разд. 22.4.2), и
таким образом на примере 3,5-диметилизоксала было показано, что обмен при
использовании метоксида в метаноле идет по метильной группе в положении
5 в 270 раз быстрее, чем по 3-метильной труппе. Препаративное депротонирова-
ние такого изоксазола проходит исключительно по 5-метильной группе, что
позволяет проводить последующие реакции с электрофилами по этому положе-
нию. Эта тенденция настолько сильна, что при взаимодействии 3,5-диметил-
изоксазола с 3 экв. основания и 3 экв. метилиодида образуется только 5-трет-
бутил-3-мстил изоксазол, а алкилирования по 3-метильной группе не
наблюдается даже в условиях конкуренции с 5-изопропильной группой, которая
присутствует в предполагаемом интермедиате [70]. При проведении реакции
при низкой температуре, предотвращающей раскрытие цикла, 5-метилизокса-
зол может депротонироваться по 5-метильной группе, а депротонирования по
положению 3, которое привело бы к раскрытию цикла, не происходит [71].
Превращение в N-оксид [72] активирует соседние метильные группы: напри-
мер, последущая реакция с триметилсилилиодидом позволяет получать иодиро-
ванное по боковой цепи производное [73].
548
Глава 22
СНз
Дс2О, Н2О2
I 55‘С
,СН3 3Me3Sil
/Гй рмр
< >* 250^
° 75%
Вп
При литиировании З-метил-5-фенилизотиазола или З-фснил-5-мстилизок-
сазола наблюдается конкурентное депротонирование по боковой цепи и по по-
ложению 4 за исключением тех случаев, когда в качестве литиирующего агента
используют изопропил(циклогексил)амид лития (LICA) — литиирование в этом
случае идет исключительно по боковой цепи [74].
22.11. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ СОЛИ 1,2-АЗОЛОВ
Катализируемое основаниями раскрытие цикла солей изоксазолия происходит
особенно легко, достаточно присутствия карбоксилатов щелочных металлов.
Механизм процесса [75], иллюстрируемый ниже на примере деградации иоди да
2-метил-5-фенилизоксазолия под действием ацетата натрия, заключается в пер-
воначальном 3-депротонировании с разрывом связи N—О; последующие пере-
группировки приводят к образованию ацетата енола, который затем перегруп-
пировывается в конечный кетоимид.
22.12. ОКСИ- И АМИНО-1,2-АЗОЛЫ
Только 4-гидрокси-1,2-азолы можно рассматривать как соединения, подобные
фенолу [76]. 3- и 5-Гидрокси-1,2-азолы существуют преимущественно в карбо-
нильных таутомерных формах, что обусловлено участием гетероатома в стаби-
лизации резонансных структур; таким образом, эти соединения известны как
пиразолоны, изоксазолоны и изотиазолоны, хотя для всех трех систем в зави-
симости от природы других заместителей в растворе наблюдается присутствие
заметного количества гидроксиизомеров.
При изучении и использовании реакций 3- и 5-азолонов основное внимание
уделяется их спобности реагировать с электрофилами, такими, как галогены [77]
(при этом образуются 4,4-дигалогенопроизводные с избытком реагента, напри-
мер 4,4-дибром-3-метилпиразол-5-он — ляря-селективный бромирующий
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
549
агент для фенолов и анилинов [78]) или нитраты [79], а также вступать в реакцию
формилирования по Вильсмейеру [80]. На приведенном ниже примере показа-
но формилирование антипирина, используемого в качестве анальгетика. Мно-
гие красители получают на основе реакции сочетания катионов арилдиазония с
5-пиразолонами по положению 4, один из таких примеров — тартазин.
Mel
МеОН, 100 *С
Ме
NMe
U N
антипирин Ph
DMF, POCI3
65 *C r водн.
80%
,Ме
NMe
‘N
Ph
Пиразолоны также конденсируются с альдегидами [81] по альдольному типу
или реагируют с другими электрофилами, например с сероуглеродом [82], и в
обоих случаях в реакции предположительно участвует енольный таутомер или
его анион. В основных растворах 3-изоксазолоны алкилируются либо по атому
азота, либо по атому кислорода, и выбор основания может влиять на направле-
ние реакции [42].
кон, cs2
затем n-Bi
70%
Интригующий и одновременно простой синтез полезного бромаллена осно-
ван на окислении бромпиразола ацетатом свинца(ГУ) [83]
73%
NBS, AIBN
CHCI3, кипячение
Ме
Pb(OAc)4, BF3.Et2O
МеОН, 0'С-> 20 у
59%
Вг,
МеО2С
Амино-1,2-азолы существуют в аминной таутомерной форме. Аминопиразо-
лы и аминоизотиазолы ведут себя подобно ароматическим аминам: так, напри-
мер, 3(5)-аминопиразол ацетилируется по аминогруппе и легко электрофильно
бромируется по положению 4 [84]. Диазотирование и последующая реакция
Зандмейера позволяют получать галогенизотиазолы [52] и азидопиразолы
[85].
O2N4 zNHAc zNHAc zNH2 Brx zNH2
конц.НгМЙд,0-С fib ^Acg.BaN «НДУ
5o%%•" 83% у 87%
Диазотированием 4-аминопиразолов с последующим депротонированием
получают устойчивые диазопиразолы [86].
NaNO2
конц. HCI, 5 *С
2н, NaOH
85%
550
Глава 22
22.13. СИНТЕЗЫ 1,2-АЗОЛОВ [87]
22.13.1. Синтезы кольца
Существуют общие, а также уникальные методы синтеза некоторых особых
1,2-азолов, не пригодные для получения других пиразолов, изотиазолов и
изоксазолов: ни реакция пропена с диоксидом серы и аммиаком при 350 ’С,
которая дает незамещенный изотиазол [88] с выходом 65%, ни синтез [89] из
пропаргилового альдегида и тиосульфата (схема приведена ниже) неприменимы
для прямого синтеза других 1,2-азолов.
нс=ссн=о
22.13.1.1. Из 1,3-дикарбонильных соединений и гидразинов или
гидроксиламина
Пиразолы и изоксазолы могут быть получены из 1,3-дикарбонильной компо-
ненты и гидразинов или гидроксиламина соответственно
Этот наиболее широко используемый метод синтеза пиразолов и изоксазо-
лов основан на том, что гидразины и гидроксиламин представляют собой бинук-
леофилы, что позволяет им поочередно реагировать с каждой карбонильной
группой 1,3-дикетона [90] или 1,3-кетоальдегида. Часто одна из карбонильных
групп (особенно в случае альдегида) находится в скрытой форме: в виде эфира
енола [91], ацеталя, имина [92], енамина [93] или другого синтона.
<СН(ОВ)г DMFDMA
СН3-< 80‘С .
О
Me2N-
—<OEtHONH2.HCI >—l
/ OEt H2O, нагревание [/ V
ЕЮАОН 84%
CH(OEt)2 N2H4
К 20 *С
0 66%
При использовании p-кетоэфиров образуются пиразолоны [94] или изокса-
золоны [95]; аналогично в реакциях p-кетонитрилов с гидразинами получаются
3(5)-аминопиразолы [96]. Сам незамещенный 3(5)-аминопиразол синтезируют
через дигидропредшественник, который получают присоединением гидразина
к акрилонитрилу с последующей циклизацией [97]; гидролиз этого дигцдроин-
термедиата и последующая дегидрогенизация путем отщепления л-толуолсуль-
фината позволяют получать 3(5)-пиразолоны [98].
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
551
ch2=chcn
Вообще говоря, несимметричные 1,3-дикарбонильные соединения образуют
смеси 1,2-азолов [76]. Иногда эту трудность удается преодолеть при использова-
нии ацетиленовых альдегидов или кетонов, для которых сначала синтезируют
гидразоны или оксимы реакцией по карбонильной группе, а уже полученные со-
единения циклизуются в ходе отдельной следующей стадии [99]. Незамещенный
пиразол можно получить из гидразина и пропаргилового альдегида [8]. Исполь-
зование в качестве 1,3-дикарбонильной компоненты р-хлор- [100], р-алкокси-
[101] или р-аминоенонов [102] — другой способ влияния на региохимию процес-
са, который в благоприятных условиях может быть очень эффективным [103].
BnNHNH2, H2SO4
водн. EtOH,
нагревание
78%
Me
/=( MeNHNH2
/ N DMSO, 20*C
Ph(CH2)2^0 NH2"”"8i%..* Ph(CH2)2
Me
Если р-аминоентион, который можно получить из изоксазола гидрогеноли-
зом с последующей реакцией образующегося р-аминокетона с осерняющим
реагентом, обработать дегидрирующим агентом, например хлоранилом [104]
или серой [105], циклизация приводит к образованию изотиазола
Н2, Ni
мерн,..^
МеО2С. Me
P4S10, хлоранил >—
PhMe, нагревание // \\
53% * Ph-\sxN
Циклизация р-амино-а,р-ненасыщенных тиоамидов подобным же образом
приводит к образованию 5-аминоизотиазолов [106]
TsN=C=S в°2Сч______,Ме |2, пиридин В°2С\_/Ме
Et2O, О ‘С /=\ EtOH, 20‘С
NH2 93% NH2 83% TsN*xsxN
Окислительная циклизация оксимов халконов в присутствии бихромата тет-
ракис(пиридин)кобальта(П) приводит к образованию изоксазолов [107]; суще-
ствует также интересный метод синтеза изоксазолов и пиразолов из 1,3-диинов
[108].
Ph Ph м II CH2SiMe3
вод£УАсОН?60-С Me3SiC^CeCSiMe3^t!t!^^
НО' 64% Ph^\nxN 73 /o
552
Глава 22
22.13.1.2. Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов и нитрилиминов
Изоксазолы получают диполярным циклоприсоединением нитрилоксидов к
алкинам, а пиразолы — взаимодействием алкинов с нитрилиминами
Нитрилоксиды (R—C=N+—О~), которые можно генерировать в результате
катализируемого основаниями отщепления галогеноводорода от галогенокси-
мов [RC(Hal)=NOH] или дегидратацией нитросоединений (RCH2NO2) [110],
легко присоединяются к алкенам и алкинам с образованием пятичленных гете-
роциклов. При присоединении к алкенам получаются изоксазолины, если толь-
ко алкены не содержат группу, способную отщепляться на стадии, следующей за
циклоприсоединением, как показано ниже [111]; изоксазолины могут быть
дегидрированы в ароматическую систему [112,113]
При циклоприсоединении нитрилоксида к алкинам напрямую образуется
ароматический изоксазол. В реакциях с моноалкил- или моноарилзамещенны-
ми алкинами получают 5-замещенные изоксазолы [114], а с другими монозаме-
щенными алкинами образуется смесь продуктов циклоприсоединения [115].
CI
Ph
l^zPh EtsN 'с
V Et2O,20‘С
N
НО
OJ
MeO2CCsCH
98%
MeO2C
N
Удобный путь к 3-бромизоксазолам основан на циклоприсоединении бром-
нитрилоксида [116].
СО2Ме МеО2С Вг
III r + . Br2C=NOH, КНСО3 У—/
// + [Br-C=N-6j СН2С12,20 *С ~ 'м
Me 44% ► Ме-*\ох
При циклоприсоединении диазоалканов к алкинам образуются пиразолы;
использование станнилалкинов [117] позволяет получать оловозамещенные ге-
тероциклы, которые впоследствии можно вводить в реакции шгсо-замещения
или в катализируемые нульвалентным палладием реакции сочетания.
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза
553
EtO2CCHN2
г, Et2O, 20’С
HOCSnn-Bu3 ...*.—-—*
53%
Snn-Bu3
ЕЮсЛ>
EtO2C
22.13.1.3. Из оксимов и гидразонов
Взаимодействие кетоксимов, имеющих а-водородный атом, с двумя мольными
эквивалентами я-бутиллития приводит к О- или С-литиированию (син по отно-
шению к атому кислорода); при последующей реакции с диметилформамидом в
качестве электрофила происходят С-формилирование и циклизация in situ с об-
разованием 5-незамещенного изоксазола [118]. Аналогично реакция дианиона с
ацилирующим агентом (эфиром [119] или амидом Вейнреба [120]) позволяет
получать 5-замещенные изоксазолы.
(CH2)2Ph
Н3С—л
Jn
НО
2n-BuU
THF, 0 ‘Cr
(CH2)2Ph
LiH2C—
Jn
. uo
DMF
0*C->20*C
91%
н e-_7Me 2n-BuLi ABuCON(Me)OMe
3 THF, 0 -С затем МЦС1
N
HO
zMe ВОДН. H2SO4
/ u THF, нагревание
xN 72% *~Bu
НО О (считая на оксим)
Замещение атома водорода в оксиме а-бромкетона алкином приводит к
образованию промежуточного соединения, которое циклизуется в изоксазол
при обработке слабым основанием [121]. При ацилировании дианиона трет-
бутоксикарбонил гидразонов кетонов образуются пиразолы, например
[122]:
К2СО3
МеОН, 20/С
80%
Необыкновенно изящный метод синтеза пиразолов, позволяющий контро-
лировать все три заместителя, включает образование (по реакции конденсации
Хорнера—Эммонса фосфата тозилгидразона с альдегидом) способного к цикли-
зации предшественника; внутримолекулярное присоединение по реакции
Михаэля с последующим отщеплением толуолсульфината, приводящее к арома-
тизации соединения, завершают процесс [123].
554
Глава 22
22.13.2. Примеры некоторых важных синтезов
с использованием 1,2-азолов
22.13.2.1. 5-Циан-1,2,6,7,12,12Ь-гексагидроиндоло[2,3-а]хинолизин [124]
В этой последовательности превращений присоединение нитрилоксида к эфиру
енола, а затем элиминирование приводят к образованию изоксазола. На приме-
ре раскрытия цикла изоксазола, сопровождающегося декарбоксилированием,
показано, как гетероцикл может сужить синтоном для образования а-цианаль-
дегида
22.13.2.2. З-Ацетилиндол [125]
По аналогии с селективным литиированием в положение 5 используют селек-
тивное 5-дестаннилирование 4,5-ди(три-н-бутилстаннил)изоксазола. В этой
реакции используется сочетание с 2-иодбензолом; последующее гидрирова-
ние/гидрогенолиз вызывает раскрытие цикла изоксазола с образованием интер-
медиата, который в результате отщепления воды превращается в индол
CI2Pd(PPh3)2
диоксан,
NO; кипячение
n-Bu3Sn
n-Bu3Sn
n-Bu3Sn Me
n-Bu3Sr<\/N
CH3NO2, PhNCO
PhH, 50 *C
водн. NH3 n’Bu3SnMe
EtOH, 150-C^
70% \ /N
(2 стадии) О
H2, Ni Ренея^
53% **
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза 555
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 20 и 22
(а) Сравните попарно 1,2- и 1,3-азолы — какие из них более основны? Почему?
(б) Почему некорректно название 3-метилпиразол?
(в) Назовите некоторые группы, которые можно использовать в качестве защитных
для атома азота в пиразолах в реакциях С-литиирования.
(г) Для образования каких функциональных групп могут служить синтонами изокса-
золы при разрыве в них связи N—О? Как можно разрушить связь N—О?
(д) Как 1,3-дикарбонильные соединения используются для синтезов изоксазолов и
пиразолов?
(е) Опишите метод, включающий электроциклический процесс для синтеза кольца
пиразола.
(ж) Опишите метод синтеза изоксазола, в котором используют оксим диалкилкетона.
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуры изомерных соединений с брутто-формулой C9H7N3O2, об-
разующиеся при взаимодействии 1-фенилпиразола (а) с конц. H2SO4/ конц. HNO3
или (б) с Ас2О/ HNO3. Объясните образование различных продуктов в зависимо-
сти от условий.
2. Нарисуйте структуры соединений, полученных при реакции 3,5-диметилизокса-
зола с NaNH2, а затем (а) с н-РгВг; (б) с СО2; (в) с PhCO2Me.
3. Предложите структуры соединений, образующихся при обработке 5-метилизок-
сазола SO2C12, затем полученного соединения с водн. NaOH -> C4H4CINO (не со-
держит цикла).
4. Нарисуйте структуры соединений, которые могли бы образоваться при взаимо-
действии BnNHNH2 с МеСОСН2СОСО2Ме.
5. Предложите структуры соединений, образующиеся в следующей последователь-
ности взаимодействий: пиразол/ Me2NSO2CI/ Et3N -> С5Н9КзО28, затем получен-
ное соединение с н-BuLi/ -70 *С, затем с TMSC1 -> CgHn^ChSSi, затем с
PhCH=O/CsF -> Ci2H15N3O3S.
6. Нарисуйте структуры двух соединений, которые образуются при взаимодействии
гидроксиламина с PhCOCH2CH=O; предложите однозначный синтез 5-фенили-
зоксазола.
7. Предложите структуры гетероциклических соединений, образующихся (а) из ок-
сима циклогексанона с 2 экв. w-BuLi, затем с диметилформамидом -> C7H9NO;
(б) из тиен-2-ил-С(=Т\ОН)СН2Вг и Me3SiC=CLi, затем К2СО3/МеОН ->
CnHisNOSSi; (в) из MeCOC(=NNHPh)Me с (EtO)2POCH2SEt/w-BuLi -» CnHi2N2.
8. Предложите структуру гетероциклического соединения с брутто-формулой
C7Hi3NOSi, образующегося при взаимодействии Me3SiC=CC=CSiMe3 с гидро-
ксиламином.
Литература
1. «Progress in pyrazole chemistry», Kost A. N.t Grandberg 1.1. Adv. Heterocycl. Chem.,
6, 347 (1966); Schofield K, Grimmett M. R., Keene B. R. T. The Azole, Cambridge
University Press, 1976.
2. (a) «Isothiazoles», Hubenett F, Flock F. H., Hansel W., Heinze H., Hofmann H. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 2, 714 (1963); (6) «Isothiazoles», Slack R., Wooldridge К R. H.
556
Глава 22
Adv. Heterocycl. Chem., 4,107 (1965); «Recent advances in the chemistry of mononu-
clear isothiazoles», Wooldridge K. R. H. ibid., 14, 1 [1972].
3. «Recent developments in isoxazole chemistry», Kochetkov N. K, Sokolov S. D. Adv.
Heterocycl. Chem., 2, 365 (1963); «Isoxazole chemistry since 1963», Wakefield B. J.,
Wright D. J. ibid., 25, 147 (1979); «Synthetic reactions using isoxazole compounds»,
Kashima C. Heterocycles, 12,1343 (1979).
4. Begtrup M., Vedso P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995, 243.
5. Reuther W., Baus V. Liebig’s Ann., 1995,1563.
6. Chaplen R, SlackR., Wooldridge K. R. H. J. Chem. Soc., 1965,4577.
7. V Auwers K, Buschmann W., Heidenreich R. Justus Leibigs Ann. Chem., 435, 277
(1924).
8. Perez E., Sotelo E., Loupy A., Mocelo R., Suarez M., Perez R., Autie M. Heterocycles, 43,
539(1996).
9. Mattel R., Kratzer J. Chem. Ber., 92,2014 (1959); Williams J. К J. Oig. Chem., 29, 1377
(1964).
10. Finar I. L., Lord G. H. J. Chem. Soc., 1957, 3314.
11. Bematowicz M. S., Wu K, Matsueda G. R. J. Org. Chem., 57,2497 (1992).
12. Drake B., Patek M., Lebl M. Synthesis, 1994, 579.
13. MattelR., Buchele E, Jochum P. Chem. Ber., 88, 1577 (1955).
14. Caton M. P. L., Jones D. H, Slack R., Woolridge К R. H. J. Chem. Soc., 1964,446.
15. QuilicoA., Musante C. Gazz. Chim. Itai., 71, 327 (1941).
16. Suzuki H, Nonoyama N. J. Chem. Res. (S), 1996,244.
17. Olah G. A., Narang S. C., Fung A. P. J. Org. Chem., 46,2706 (1981).
18. WoodwardR. B., Olofson R., Mayer H. J. Am. Chem. Soc., 83,1010 (1961).
19. Pain D. L., Parnell E. W. J. Chem. Soc., 1965, 7283.
20. Knorr L. Justus Liebigs Ann. Chem., 279, 188 (1894).
21. MattelR., Schafer O., Jochum P. Justus Liebigs Ann. Chem., 593, 200 (1955).
22. Lipp M., Dallacker E, Munnes S. Justus Liebigs Ann. Chem., 618,11 (1958).
23. Finley J. H., Volpp G. P. J. Heterocycl. Chem., 6,841 (1969).
24. Pino P., Piacenti E, Fatti G. Gazz. Chim. Itai., 90, 356 (1960).
25. Blount J. E, Cofien D. L., KatonakD. A. J. Org. Chem., 43,3821 (1978).
26. Jufiermans J. P. H, Habraken C. L. J. Oig. Chem., 57,4656 (1986).
27. Tojahn C. A. Chem. Ber., 55,291 (1922).
28. Benary E. Chem. Ber., 59,2198 (1926); Holland A., Slack R., Warren T. E, Buttimore J.
J. Chem. Soc., 1965, 7277; QuilicoA., Stagno D’Alcontres G. Gazz. Chim. Itai., 79, 654
(1949).
29. Kashima C., Takahashi K, HosomiA. Heterocycles 37,1075 (1994).
30. DomowA., TechenbnrgH. Chem. Ber., 93,1103 (I960); Hatchard W. R. J. Oig. Chem.,
29,660(1964).
31. «Synthesis and reactions of lithiated monocyclic azoles containing two or more hete-
roatoms. Part I: Isoxazoles», Iddon B. Heterocycles, 37, 1263 (1994); «Part III:
Pyrazoles»,Cr//wne// M. R., Iddon B. ibid., 37, 2087 (1994); «Part V: Isothiazoles and
thizoles», Iddon B. ibid., 41,533 (1995).
32. Heinisch G.f Holzer W., Pock S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990,1829.
33. Fugina N., Holzer W., Wasicky M. Heterocycles, 34, 303 (1992).
34. Katrizky A. R., Lue P., Akutagawa K. Tetrahedron, 45,4253 (1989).
35. Effenberger E, Roos M., Ahmad R., Krebs A. Chem. Ber., 124, 1639 (1991).
36. KatritzkyA. R., Rewcastle G. W., Fan W.-Q. J. Oig. Chem., 53, 5685 (1988).
37. Vedso P., Begtrup M. J. Oig. Chem., 60,4995 (1995).
38. Yagi K, Ogura T., Numata A., Ishii S, Aral K. Heterocycles, 45,1463 (1997).
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза 557
39. White J. A., Anderson R, С. J. Heterocycl. Chem., 6,199 (1969).
40. Hessler E. J, J. Org. Chem., 41,1828 (1976).
41. Claisen L., Stock R. Chem. Ber., 24, 130 (1891).
42. AlzeerJ., Nock N., Wassner G., Masciadri R. Tetrahedron Lett., 37, 6857 (1996).
43. Konoike T, Kando Y, Araki Y. Tetrahedron Lett., 37, 3339 (1996).
44. Jones R. G., Mann M. J., McLaughlin К. C. J. Oig. Chem., 19,1428 (1954).
45. Например: Hartshorne С. M., SteelP. J. Aust. J. Chem., 48,1587 (1995).
46. Elguero J., Jaramillo C., Pardo C. Synthesis, 1997,563.
47. Almena L, Diez-Barra E.t de la Hoz A., Ruiz J-, Sdnchez-Miagallon A. J. Heterocycl.
Chem., 35, 1263 (1998).
48. Layton A. J., Lunt E. J. Chem. Soc., 1968,611.
49. Beringer M., Pry's B.f Erlenmeyer H. Helv. Chim. Acta, 49,2466 (1966).
50. Pavlik J, W., Kurzweil E. M, J. Heterocycl. Chem., 29, 1357 (1992).
51. Hahn M., Heinisch G, Holzer W., Schwarz H. J. Heterocycl. Chem., 28,1189 (1991).
52. Guilloteau F, Miginiac L. Synth. Commun., 25, 1383 (1995).
53. Larsen 5. D. Synlett, 1997,1013.
54. Caddick S., Joshi S, Synlett, 1992,805.
55. Thoms H., Schnupp J. Justus Liebigs Ann. Chem., 434, 296 (1923).
56. Adams A., Slack R. J. Chem. Soc., 1959,3061.
57. Baraldi P. G., Barco A., Benetti S., Moroder F., Polliiu G.f Simoni D. J. Oig. Chem., 48,
1297(1983).
58. Shaw G.f Sugowdz G. J. Chem. Soc., 1954,665.
59. Oster T. A., Harris T. M. J. Org. Chem., 48,4307 (1983).
60. Barltrop J. A., Day A. C, Mack A. G., Shahrisa A., Wakamatsu S. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1981, 604.
61. Teifenthaler H., Dorscheln W., Goth H, Schmid H. Helv. Chim. Acta, 50, 2244 (1967);
Pavlik J. W., Kebede N., Bird N. R, Day A. C., Barltrop J. A. J. Org. Chem., 60, 8138
(1995).
62. Maeda M., Kawahara A., Kai M., Kojima M. Heterocycles, 3, 389 (1975).
63. Pavlik J. W., Pandit C R., Samuel C. J., Day A. C. J. Oig. Chem., 55, 3407 (1993).
64. Singh B., Ullman E. F. J. Am. Chem. Soc., 89,6911 (1967).
65. Auricchio S., BiriA., Pastormerlo E., TruscelloA. M. Tetrahedron, 53,10911 (1997).
66. «Mononuclear heterocyclic rearrangements», Ruccia M., Vivona N, Spinelli D. Adv.
Heterocycl. Chem., 29, 141 (1981).
67. Turchi S., Giomi D., Nesi R. Tetrahedron, 51,7085 (1995).
68. Dang Q., Brown B. S., Erion M. D. J. Org. Chem., 61, 5204 (1996).
69. Hofmann H. Justus Liebigs Ann. Chem., 690,147 (1965).
70. Kashima C., Yamamoto Y., Tsuda Y, Omote Y Bull. Chem. Soc. Jpn., 49,1047 (1976).
71. Xia X., Knerr G., Natale N. R. J. Heterocycl. Chem., 29,1297 (1992).
72. Parnell E. W. Tetrahedron Lett., 1970, 3941; Begtrup M., Larsen P., Vedso P. Acta
Chem. Scand., 46,972 (1992).
73. Begtrup M., Vedso P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1992, 2555.
74. Alberola A., Calvo L., Rodriquez T R., Sanudo C. J. Heterocycl. Chem., 32, 537
(1995).
75. «The reaction of isoxazolium salts with nucleophiles», Woodward R. B., Olofson R.
Tetrahedron, Suppl. № 7, 7,415 (1966).
76. Naito T., Nakagawa S., Okumura J., Takahashi K, Kasai K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 41,
959 (1968); Fagan P. J., Neident E. E, Nye M. J., O’Hare M. J, Tang W.-P. Can. J.
Chem., 57, 904 (1979).
77. Westob G. Acta Chem. Scand., 6,1499 (1952).
558 Глава 22
78. MashraquiS. H, Mudalian C. D., Hariharasubrahmanian H Tetrahedron Lett., 38,4865
(1997).
79. Iseki T, Sugiura T, Yasunaga S., Nakasina M. Chem. Ber., 74,1420 (1941).
80. LedrutJ., WintemitzP., Combes G. Bull. Soc. Chim. Fr., 1961, 704.
81. Knorr L. Chem. Ber., 29,249 (1896).
82. Oliva A., Castrol., Castillo C., Leon G. Synthesis, 1991,481.
83. Gilmann T., HeckhoffS., Weeber T. Synth. Commun., 24, 2133 (1994).
84. Dorn H, DilcherH. Justus Liebigs Ann. Chem., 707, 141 (1967).
85. Morgan G. T, Reilly J. J. Chem. Soc., 1914,435.
86. Patel H. P., Tedder J. M. J. Chem. Soc., 1963,4589.
87. «Synthesis of pyrazoles and condensed pyrazoles», Makino K, Kini H. S., Kurasawa К
J. Heterocycl. Chem., 36, 321 (1999).
88. HilbenettP., Flock F. H, Hofmann H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1, 508 (1962).
89. Wille E, CapellerL., Steiner A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1, 335 (1962).
90. Wiley R. H, HexnerP. E. Org. Synth., Coll Vol. IV, 1963, 351.
91. Martins M. A. P., Freitag R., Flores A. E C., Zanatta N. Synthesis, 1995,1491.
92. Hoffmann M. G. Tetrahedron, 51,9511 (1995).
93. Brederick H, Sell R., Effenberger F. Chem. Ber., 97, 3407 (1964); Dominquez E.,
Ibeas E., Martinez de Marigorta E., Palacios J, K, SanMartin R. J. Org. Chem., 61,5435
(1996).
94. Knorr L. Chem. Ber., 17,546 (1884).
95. Rupe H, GrunholzJ. Helv. Chim. Acta, 6, 102 (1923).
96. Longemann W., Almirante L., Caprio L. Chem. Ber., 87, 1175 (1954); Tupper D. E.,
Bray M, R. Synthesis, 1997, 337.
97. Dorn H, ZubekA. Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973, 39.
98. Dorn H, ZubekA., Hilgetag G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5,665 (1966).
99. Nightingale D., Wadsworth F. J. Am. Chem. Soc., 67,416 (1945); Bowden K, JonesE. R. H.
J. Chem. Soc., 1946,953.
100. Bames R. P., Dodson L. B. J. Am. Chem. Soc., 65,1585 (1943).
101. Claisen L., Chem. Ber., 59, 144 (1926).
102. Bunnelle W. H, Singam P. R., Narayanan B. A., Bradshaw-C. W., Lion J. S. Synthesis,
1997,439.
103. Alberola A., Gon&lez-Ortega A., Sdadaba L. L., Sanudo M. C. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1, 1998, 4061; Valduga C. J., Braibante H. S., Braibante M. E. F. J. Heterocycl.
Chem., 35, 189 (1998).
104. McGregor D. N, Corbin U., SwigorJ. E., Cheney L. C. Tetrahedron, 25,389 (1969).
105. Bruno A., Purrello G. Gazz. Chim. Ital., 96,1009 (1966).
106. GoerdelerJ., Krone U. Chem. Ber., 102,2273 (1969).
107. WeiX., Fang J., Hu Y, Hu H. Synthesis, 1992, 1205.
108. BirkoferL., Richzenhain K. Chem. Ber., 112,2829 (1979).
109. Grundmann C., GrunangerP. The nitrile oxides, Springer-Verlag, Berlin and New York,
1971; «Cycloaddition reactions of nitrile oxides with alkenes», Easton C. J., Merricc C.,
Hughes M., Savage G. P., Simpson G. W. Adv. Heterocycl. Chem., 60, 261 (1994).
ПО. По поводу использования в этом синтезе (Вос)гО/ОМАР см.: Basel Y., HassnerA.
Synthesis, 1997,309.
111. McMurray J. E. Org. Synth., Coll. Vol. VI, 1988, 592.
112. Hiraoka T, Yoshimoto M., Kishida Y. Chem. Pharm. Bull., 20, 122 (1972); Barco A.,
BenettiS., Pollini G. P., Baraldi P. G., Synthesis, 1977,837.
113. О дегидрировании пиразолинов с использованием «клауфена» см.: Bougrin К,
Sonfiaoni М., El Yazid М. Tetrahedron Lett., 36,4065 (1995).
1,2-Азолы — пиразолы, изотиазолы и изоксазолы: реакции и методы синтеза 559
114. Iddon В,, Suschitzky Н., Thompson A. W., Wakefield В. J., Wright D. J. J. Chem. Res.,
1978, (S) 174; (M) 2038.
115. Sasaki T., Yoshioka T. Bull. Chem. Soc. Jpn., 41, 2212 (1968); Christi M., Huisgen R.,
Sustmann R, Chem. Ber., 106, 3275 (1973).
116. Hanson R. N,, Mohamed F. A. J. Heterocycl. Chem., 34, 345 (1997).
117. Sakamaoto T., Shiga E, Uchiyama D., Kondo K, Yamanaka H. Heterocycles, 33, 813
(1992).
118. Barber G. N., Olofson R. A. J. Org. Chem., 43, 3015 (1978).
119. He Y, Liu N.-H. Synthesis, 1994,989.
120. Nitz T. J.t VolkotsD. L., Aldous D. J.t Oglesby R. C. J. Org. Chem., 59,5828 (1994).
121. Short К. M.t Ziegler С. B. Tetrahedron Lett., 34,75 (1993).
122. Church A. C., Roller M. U, Hines M. A.t Beam C. F. Synth. Commun., 26,3659 (1996).
123. Almirante N., Cerri A., Fedrizzi G., Marazzi G., Santagostino M. Tetrahedron Lett., 39,
3287 (1998); Almirante N., Benicchio A., Cerri A., Fedrizzi G,, Marazzi G., Santagostini
Synlett, 1999,299.
124. Perez C.t Janin У. L.t Grierson D. S. Tetrahedron, 52,987 (1996).
125. Uchiyama D., Yabe M., Kameyama H., Sakamoto T., Kondo Y., Yamanaka H,
Heterocycles, 43,1301 (1996).
23
БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫЕ АЗОЛЫ:
РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА
1Н-бензимидазол бензотиазол бензоксазол 1Н-ицдазол 1,2-бензизотиазол 1,2-бензизоксазол
Существует только один способ аннелирования бензольного кольца к
каждому из 1,3-азолов с образованием 1Н-бензимидазола [1], бензотиазола и
бензоксазола. Индазол [2] — единственно возможная для пиразола аннелиро-
ванная структура; это соединение существует в виде Ш-таутомера, а 2Н-тау-
томер не обнаружен, хотя 2-замещенные 2Н-индазолы известны. Два других
1,2-азола существуют в виде двух различных изомеров: 1,2-бензизотиазол и
2,1-бензизотиазол [3] и 1,2-бензизоксазол и 2,1-бензизоксазол [4] соответст-
венно.
1,1-Диоксид 1,2-бензизотиазолин-3(2)-она, или сахарин, — хорошо изве-
стный подсластитель, заменитель сахара. Омепразол, ингибитор протонного
желудочного насоса, используется как противоязвенное средство, риспери-
дон применяют для лечения шизофрении, а гранисетрон — антагонист
серотониновых рецепторов, снимает приступы тошноты, вызванные химио-
терапией.
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза 561
23.1. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
23.1.1. Присоединение по атому азота
23.1.1.1. Протонирование
Бензимидазол примерно на две единицы в значениях рА^ более слабое основа-
ние и несколько более сильная кислота, чем имидазол. Эта тенденция свойст-
венна и другим бензазолам: бициклические системы — более слабые основания,
чем соответствующие моноциклические, а индазол — незначительно более сла-
бая кислота, чем пиразол.
23.1.1.2. Алкилирование по атому азота
Нейтральные гетероциклы образуют соли по атому азота при взаимодействии с
алкилгалогенидами. Обычно индазолы реагируют по иминному атому азота N(2),
однако алкилирование 6-метилиндазола дигидропираном в присутствии кисло-
ты дает М(1)-тетрагидропиранильное производное [5]; также идет и Мцрацили-
рование индазолов. Такие 1-замещенные соединения могут быть термодинами-
ческими продуктами обратимого алкилирования.
дигидропиран
TsOH, CHgClg, кипячение
69%
23.1.1.3. Ацилирование по атому азота
Под действием ангидридов кислот в присутствии пиридина или в его отсутствие
происходит N-ацилирование бензимидазолов, М(1)-ацилирование индазолов и
К,К-диацилирование бензимидазол-2-она [6].
23.1.2. Замещение по атому углерода
Среди ряда реакций, в которых замещение идет только по атому углерода, мож-
но выделить 2-бромирование бензимидазола N-бромсукцинимидом [7], 2-заме-
щение бензотиазола бромом при 450 °C [8] и 3-нитрование индазола [9]. В ос-
новном же электрофильное нитрование и галогенирование может идти только в
бензольное кольцо по положениям 5,6 или 7.
2-Бромбензотиазол может быть синтезирован при взаимодействии бензоти-
азол-2-тиола с бромом [10], но обычно галогенозамещенные по гетероциклу
производные получают из соответствующих кислородзамещенных гетероцик-
лов при обработке тионил- или фосфорилхлорвдом [6].
562
Глава 23
Н Н Me
RN(Me)H,APr2NEt
л-ВиОН, кипячено
Br 65%
R »{CH2)2N(Me)SO2C6H4-4-NHSO2Me
Электрофильное замещение по пятичленному гетероциклу возможно в том
случае, если использовать силилированные производные, как показано ниже на
примерах [11]:
23.2. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Единственное положение в этих гетероциклических системах, по которому идет
нуклеофильное замещение уходящей группы, — это положение в гетероцикличе-
ском кольце (один пример был приведен выше). В качестве другого примера
можно привести замещение на тиольную группу при использовании тиомочеви-
ны в качестве нуклеофила, как показано ниже [12]. Эффективность процесса по-
вышается при использовании палладия в качестве катализатора [13]; так, напри-
мер, замещение в 2-хлорбензоксазоле протекает в более мягких условиях [14]
(H2N)2C=S
Как кислород-, так и серосодержащие труппы легко замещаются в бензокса-
золах [15] или бензотиазолах [16] при использовании литийорганических реа-
гентов или аминов соответственно
На способности к нуклеофильному замещению основан метод удаления бен-
зотиазол-2-илсульфонамидных защитных групп — при реакции с тиолом по по-
ложению 2 гетероцикла высвобождается амин (первичный или вторичный), как
показано ниже [17]:
PhSH, KOf-Bu
DMF, 20 ’С
О О
SO2 + HNR1R2
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза
563
23.3. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
23.3.1. Депротонирование по атому азота
Бензимидазолил- и индазолил-анионы напрямую реагируют по атому азота с
электрофильными алкилирующими агентами, хотя в последнем случае образу-
ется смесь N(i)- и Незамещенных соединений. Например, при взаимодействии
с гидроксиламин-О-сульфокислотой в соотношении 2:1 образуются 1-амино-
1Н-индазол и 2-амино-2Н-индазол [18]. Приведем и другой пример: соотноше-
ние N(i)- и М(2)-этилированных производных метилового эфира индазол-3-кар-
боновой кислоты может варьироваться от 1:1 до 18:1 в зависимости от природы
основания и растворителя [19].
23.4. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
23.4.1. Литийорганические производные
Бензо-1,2-азолы (блокированные или защищенные по атому азота) литиируют-
ся по положению 2 гетероцикла. Это позволяет проводить реакции с обычным
набором электрофилов. Ниже приведены примеры [20-22] введения атома иода
(с последующей катализируемой нульвалентным палладием реакцией сочета-
ния с борной кислотой) и кремнийсодержащего заместителя [с последующим
образованием трис(бензотиазол-2-ил)фосфина]:
1,2-Бензизотиазол и 1,2-бензизоксазол не литиируются в гетероциклическое
кольцо. Это, без сомнения, связано с тем, что все попытки проведения такой реак-
ции обусловлены фрагментацией гетероцикла аналогично тому, как это происхо-
дит при нагревании индазол-3-карбоновых кислот в хинолине [23]. Однако 3-бром-
индазол легко превращается в Ы,С-дилитиевое производное, поскольку депрото-
нирование атома азота N(d делает невозможным дальнейшее раскрытие цикла [24].
564
Глава 23
23.4.2. Реакции, катализируемые палладием
Сравнительно небольшое число примеров, имеющихся на сегодняшний день,
все же свидетельствует о том, что реакции сочетания бензотиазолов не менее
важны, чем и в других областях химии гетероциклов: два примера, приведенные
ниже, показывают использование цинкового производного бензоксазола [25] и
индазолилтрифлата [26]:
23.5. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Отсутствуют сведения о селективном восстановлении гетероцикла в бензо-1,3-
или бензо- 1,2-азолах.
23.6. ЭЛЕКТРОЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
2,1-Бензизотиазол и 2,1-бензизоксазол, по-видимому, не проявляют склонно-
сти к участию в реакциях циклоприсоединения в качестве азадиенов, как это
можно было бы ожидать на основании сравнения с типичными реакциями
изоиндолов, бензо[с]тиофенов и изобензофуранов (для сравнения см. разд.
19.2). В противоположность этому электронодефицитные 2-алкенилбензотиа-
золы реагируют с электроноизбыточными алкенами как 1-аза-1,3-диены [27]:
CH2=CHOEt
СН2С12, 20-С
98%
ЕЮ
23.7. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ СОЛИ
Бензо-1,2-азолиевые соли вступают в реакции нуклеофильного присоединения
по положению 2. Например, они превращаются в соответствующие opwo-заме-
щенные бензолы с потерей атома С(2) в водном растворе основания, и на первой
стадии процесса, по-видимому, происходит присоединение гидроксильной
труппы по положению 2 [28]. В более конструктивном варианте при разложении
солей 2-(1-гидроксиалкил)бензотиазолия, которые могут быть получены с ис-
пользованием 2-литийбензотиазола, высвобождается илид бензотиазолия, что
позволяет синтезировать кетоны, как показано ниже [29]:
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза
565
водн. К2СО3
60 ‘С
95%
Другая последовательность превращений включает 2-литиированис, взаи-
модействие с альдегидом, кватернизацию, присоединение по положению 2 и,
наконец, раскрытие цикла образующегося дигидробензотиазола под действием
соединений серебра. В данном случае гетероцикл может служить основой для
синтеза а-гидроксикетонов [30]. Еноляты лития также гладко присоединяются
к солям бензотиазолия [31].
n-BuLi
AgNO3
водн. MeCN, ОН
45 ‘С n-Bu V.
49% Д
(3 стадии) и
Et
Аддукты такого же типа, которые образуются в реакции Рейсерта (для срав-
нения см. разд. 6.14.) можно получить из бензотиазола, бензоксазола и индазо-
ла, как показано ниже [32]:
TMSCN, p-TolCOCI
А1С13(кат.), СНгС12,20'С
87% *"
Соли 2,1-бензизотиазолия при гидролизе превращаются в ор/ио-аминобенз-
альдегиды и их используют в качестве синтонов в синтезе хинолона, как показа-
но ниже [33]:
CH2(CN)CO2Et
пиридин,110 *С
57%
Me
23.8. ОКСИ- И АМИНО-1,3-АЗОЛЫ
Бензо-1,3-азол-2-оны существуют в карбонильной таутомерной форме,
однако индазол-3-он, по крайней мере в растворе диметилсульфоксида,
существует преимущественно в гидроксильной таутомерной форме [34] в
противоположность 1,2-бензотиазол-З-ону, который представляет собой
полностью карбонильное соединение, по крайней мере в твердом состоянии
[35].
85:15
BDMSO
566
Глава 23
Возможно осуществление вполне селективного введения алкильных групп к
одному из двух атомов азота в 3-гидроксииндазоле. При проведении реакции с
галогенидом в нейтральном растворе, в котором, несомненно, существует имин-
ный таутомер, присоединение идет только по атому азота Ыф [36]. В противопо-
ложность этому в основной среде анион реагирует по положению N(i> [26].
Водные растворы оснований вызывают гидролитическое раскрытие гетеро-
цикла в бензо-1,3-азол-2-онах с образованием соответствующих opwo-замещен-
ных бензолов [37]. Алкилирование в основной среде приводит преимуществен-
но к N- и О-замещению; тионы алкилируются по тионному атому серы [38].
23.9. МЕТОДЫ СИНТЕЗА
23.9.1. Синтезы колец бензо-1,3-азолов
23.9.1.1. Из орто-замещенных аренов, заместители
в которых содержат необходимые гетероатомы
Наиболее важным методом синтеза бензотиазолов, бензимидазолов и бензокса-
золов служит введение атома углерода С<2) в предшественник, в котором
гетероатомы в заместителях бензольного кольца находятся в ор/ло-положении
друг к другу. Компонент, необходимый для этих целей, обычно содержит буду-
щий атом углерода С(2) со степенью окисления кислоты; таких вариантов опи-
сано много.
В стандартном варианте этого метода карбоновую кислоту нагревают с орто-
замещенным бензолом. Иминоэфиры реагируют при гораздо более низкой тем-
пературе [39]. Наиболее эффективным считается использование ортоэфиров с
глиной KSF — этот способ применяют для синтеза всех трех незамещенных
бензо-1,3-азолов [40]. Вместо кислот можно использовать ароматические или
алифатические альдегиды в сочетании с нитробензолом, который играет роль
окислителя в реакционной смеси [41].
X=NH, SH, ОН
HC(OEt)3, глина KSF
PhMe, кипячени^
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза
567
Существует два эффективных метода синтеза с использованием в качестве
исходного соединения такого производное бензола, в котором фрагмент карбо-
новой кислоты уже введен к обоим гетероатомам. Они заключаются в превраще-
нии этих исходных в бис(силилокси)производные [42] или в простом нагрева-
нии с л-толуол сульфокислотой, как показано ниже [43]. Метод, который часто
используют для синтеза исходных соединений только с одной ацильной груп-
пой, основан на перегруппировке Бекмана оксима о-гидроксиарилкетона; обра-
зующееся при этом соединение циклизуется in situ в кислой среде. Современный
вариант этого синтеза представлен ниже [44]. Удобный метод получения моно-
ацилированных предшественников основан на использовании смешаных
ангидридов [37]. В очень мягком методе циклодегидратации о-гидроксиарил-
аминоамидов, применяемом для синтеза бензоксазола на твердом носителе,
используют стандартные условия реакции Мицунобу — трифенилфосфин и
этиловый эфир азодикарбоновой кислоты [45]
aNHCOPh
OCOPh
NHMe
SH
Применение микроволнового облучения позволяет проводить реакции с
амидами вместо кислот; при использовании мочевины или тиомочевины обра-
зуются 2-он(тион)производные, в присутствии сероуглерода и гидроксида калия
также получают 2-тионы, а с изоцианатами (или изотиоцианатами [46]) образу-
ются 2-ациламинопроизводные [47]. Реакции с бромцианом приводят к образо-
ванию 2-аминобензимидазолов [1Ь].
NH2 (H2N)2C=S, (СН2ОН)2
микроволновое облучение
NH2
82%
Бис(метилтио)имины (дитиокарбаматы), легко получаемые при взаимодейст-
вии ариламина с сероуглеродом и основанием, а затем с метилиодидом, реагиру-
ют с образованием 2-ариламинозамещенных гетероциклических соединений [48].
23.9.1.2. Другие методы
Наиболее важным среди альтернативных методов можно считать окислитель-
ную циклизацию ариламинотиоамидов в бензотиазолы. Основное преимуще-
ство метода заключается в том, что он не требует использования исходных сое-
568
Глава 23
динений, в которых гетероатомы в заместителях находятся в рртяо-положении
друг к другу. В качестве окислителей обычно используют феррицианид калия
или бром, как показано ниже [49]:
При взаимодействии N-ариламидинов с иодбензодиацетатом происходит
окислительная циклизация с образованием бензимидазолов; на приведенной
ниже схеме показан возможный интермедиат [50]:
Phl(OAc)2
Т PhMe, кипячение
NH2 Q5% *"
Бензотиазолы также получают из тиоанилидов с атомом фтора в мета-поло-
жении (такое расположение заместителей способствует последующиму литии-
рованию в орт о-положение). Процесс идет с отщеплением фторида и образова-
нием дегидробензола, замыканием гетероцикла за счет внутримолекулярного
присоединения серы и, наконец, введением заместителя в положении 7 при
действии электрофила [51].
Важно отметить, что в синтезе хинолина по реакции Фридлендера (см. разд.
6.16.1.3) креатинин конденсируется с о-аминоарилальдегидами с образованием
полициклических 2-аминобензимидазолов или их гетарильных аналогов, как
показано ниже [52]:
креатинин
(СНгОН)г, 160 *С
23.9.2. Синтезы колец бензо-1,2-азолов
23.9.2.1. Синтез кольца 1Н-индазолов, 1,2-бензизотиазолов и
1,2-бензизоксазолов
Ранние синтезы 1,2-бензизоксазолов были основаны на циклизации оксимов
о-галогенарилкетонов, стандартные условия приведены на схеме [53]. Только
один геометрический изомер оксима способен к циклизации. Такой метод более
применим к амидоксимам, так как два иминных геометрических изомера в
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза
569
таких соединениях легко взаимопревращаются [54]. Аналогично при реакции с
гидразонами образуются индазолы [55].
Ряд методов включает образование связи между двумя гетероатомами: чаще
всего используют превращение ди(2-цианофенил)дисульфида в 3-хлорбензизо-
тиазол в присутствии хлора [56] и в 3-аминобензизотиазолы в присутствии ами-
дов магния, как показано на приведенной ниже схеме. При этом частично идет
прямое образование гетероцикла, а частично образующееся промежуточное со-
единение требует окисления.
Вообще говоря, один из гетероатомов должен быть соединен с уходящей
группой — гидроксильная группа оксимов как раз выступает в этой роли и легко
отщепляется при протонировании [58] или ацетилировании [59]. Образование
хлорсульфида служит противоположной цели [60]. Вероятно, наилучшие усло-
вия для циклизации оксимов салицилового альдегида (или о-гидроксиарилке-
токсимов) — условия реакции Мицунобу [61].
NH3
EtOH
58%
DEAD, Ph3P
THF, 4 ’С
87% *
При взаимодействии арилгидразинов с хлоридом Ы-(дихлорметилен)-Ь},К-
диметиламмония происходит электрофильная циклизация по ароматическому
кольцу с образованием 3-аминоиндазолов, как показано ниже [62]. Синтез
1-бензил-З-гидроксииндазола нагреванием N-бензилфенилгидразина с моче-
виной при 285 °C включает электрофильную циклизацию первоначально
образующегося семикарбазида [2]
570
Глава 23
Ph
Cl2C=NMe2 Cl *
CH2CI2, кипячение
Ph
Классический [63], но используемый до сих пор [5,64] метод синтеза индазо-
лов заключается в N-нитрозировании ацетанилида с последующей циклизацией
по ормо-алкильной труппе, причем даже неактивированные алкильные труппы
вступают в реакции. Однако в примере, приведенном ниже, opwo-заместитель
содержит активирующую эфирную труппу. Последовательность превращений,
по-видимому, включает промежуточное образование диазоацетата.
СО2Ме
• t-BuONO
95 ‘С
NHAC 71% *
Диазотирование антраниловой кислоты и немедленное восстановление ди-
азотруппы служит очень простым методом получения 3-гидроксииндазола [2], а
при гидролизе, диазотировании и восстановлении изатина, используемого в
качестве исходного соединения, образуется индазол-3-карбоновая кислота
[65]
Аккуратное применение методов литиирования позволяет синтезировать
7-замещенные бензизотиазол-S,S-диоксиды; так, использование в реакции
2 экв. литиирующего агента приводит к двум последовательным литиированиям
в ормо-положение к сульфонамидной группе, причем первое приводит к замы-
канию цикла, а второе позволяет вводить электрофил в положение 7 [66].
2n-BuLI
THF,-80 ~С DMFr
43%
23.9.2.2. Синтезы колец 2Н-индазолов, 2,1-бензизотиазолов и
2,1-бензизоксазолов
В подходящих условиях окисления о-аминоарилкетоны [67] или о-аминоарил-
эфиры [68] превращаются в 2,1-бензизоксазолы. Эта реакция циклизации мо-
жет включать промежуточное образование нитрена или традиционную последо-
вательность, подобно образованию 3-стирилпроизводных, как показано ниже:
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза
571
Участие нитрена в образовании 3-замещенных 2,1-бензизоксазолов, по-ви-
димому, более вероятно при термическом разложении о-азидоарилкетона [69],
хотя возможно и образование прмежуточного соединения, в котором азид цик-
ло присоединяется к карбонильной группе по 1,3-диполярному механизму
[70].
В противоположность этому восстановление о-нитроальдегидов — очень эф-
фективный путь к 3-незамещенным 2,1-бензизоксазолам. И цинк, и
2-бром-2-нитропропан служат необходимыми компонентами восстанавлива-
ющей смеси, хотя детальный механизм процесса до сих пор не установлен. Сле-
дует отметить сохранение галогенового заместителя в ароматическом кольце в
примере, приведенном выше [71].
о-Аминотолуолы превращаются в 2,1-бензизотиазолы при взаимодействии с
тионилхлоридом [72] или с N-сульфинилметансульфонамццом [73].
pci socig
'СНз л-ксилол,
кипячение
NH2 30%
MeSO2N=S=O
пиридин, PhH,
кипячение
60%
Литература
1. (a) «The chemistry of benzimidazoles», Wright J. B. Chem. Rev., 48, 397 (1951);
«Synthesis reactions and spectroscopic properties of benzimidazoles», Preston P. N. ibid.,
74,279 (1974); (6) «2-Aminobenzimidazole in organic synthesis», RastogiR., Sharma S.
Synthesis, 1983, 861; (в) Grimmett M. R. Imidazole and benzimidazole synthesis,
Academic Press, London, 1997.
2. «Synthesis, properties and reactions of lH-indazol-3-ols and 1,2-dihydro-3H-indazol-3-
ones», Baiocchi L.t Corsi G., Palazzo G. Synthesis, 1978,633.
572
Глава 23
3. «Benzisothiazoles», Davis M. Adv. Heterocycl. Chem., 14, 43 (1972); «Advances in the
chemistry of benzisothiazoles and other polycyclic isothiazoles», idem, ibid., 38, 105
(1985).
4. «Benzisoxazoles (indoxazenes and anthranils)», Wiinsch К. H., Boulton A. J. Adv.
Heterocycl. Chem., 8, 111 (1967).
5. Sun J.-H, Teleha C. A., Yan J.-S., Rogers J. D., Nugiel D. A. J. Org. Chem., 62, 5627
(1997).
6. Например: Harrison D., Ralph J. T., Smith A. С. B. J. Chem. Soc., 1963,2930.
7. Mistry A. G.t Smith K, Bye M. R. Tetrahedron Lett., 27,1051 (1986).
8. Sansen H. E, WibautJ. P. Reel. Trav. Chim., 56,699 (1937).
9. Cohen-Fernandes P., Habraken C. L. J. Org. Chem., 36, 3084 (1971).
10. Ellingboe J. W., Spinelli W., Winkley M. W., Nguyen T. T., Parsons R. W., Moubanak I. F.,
Kitzen J. M., Engen D. V., BagliJ. F. J. Med. Chem., 35,705 (1992).
11. JutziP., Gilge U. J. Heterocycl. Chem., 20,1011 (1983).
12. Harrison D., Ralph J. T. J. Chem. Soc., 1965, 3132.
13. Hong Y., Tanoury G. J., Wilkinson H. S., Bakale R. P., Wald S. A., Senanayake С. H.
Tetrahedron Lett., 38,5607 (1997).
14. Yamada M., Sato Y, Kobayashi K, Konno F, Soneda T., Watanabe T. Chem. Pharm.
Bull., 46,445 (1998).
15. KbvtrJ., Timor T, TompaJ. Synthesis, 1994,1124.
16. KatritzkyA. R., Chiviriga I., Cundy D. J. Heterocycles, 38,1041 (1994).
17. Wuts P. G. M., Gu R. L.t Northuis J. M., Thomas C. L. Tetrahedron Lett., 39, 9155
(1998).
18. Adams D. J. C., Bradbury S., Harwell D. C., Keating M., Rees C. W., Storr R. C. Chem.
Commun., 1971,828; Kleim J. T. etal. J. Med. Chem., 39, 570 (1996).
19. Harada H, Morie T, Hirokawa Y., Terauchii H, Fugiwara L, Yoshida N., Kato S. Chem.
Pharm. Bull., 43,1912(1995).
20. Например: Katritzky A. R., Drewniak-Deyrup M., Lan X, Brunner F. J. Heterocycl.
Chem., 26, 829 (1989).
21. Moore S. S, Whitesides G. M. 1 Org. Chem., 47, 1489 (1982).
22. Ezquerra J., Lamas C., Pastor A., Garcia-Navio J. C., Vaquero J. J. Tetrahedron, 53,
12755 (1997).
23. Gale D. J., Wilshire J. F. K. Aust. J. Chem., 26,2683 (1973).
24. Welch W. M., Hanan С. E, Whalen W. M. Synthesis, 1992, 937.
25. Anderson B. A., Ham N. K. Synthesis, 1996, 583.
26. Gordon D. W. Synlett, 1998, 1065.
27. Sakamoto M., Nagano M., Suzuki Y., Satoh K, Tamura O. Tetrahedron, 52, 733
(1996).
28. Quast H, Schmitt E. Chem. Ber., 102,568 (1969).
29. Chikashita H, Ishihara M., Takigawa K, Itoh K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 3256
(1991).
30. Chikashita H, Ishibaba M., Ori K, Itoh K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3637 (1988).
31. Chikashita H., Takegami N., Yanase Y., Itoh K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3389
(1989).
32. UffB. C., Ho Y-Р., Brown D. S., Fisher L, Popp F. D., Kant J. J. Chem. Res., 1989 (S) 346,
(M) 2652.
33. Davis M., Hudson M. J. J. Heterocycl. Chem., 20, 1707 (1983).
34. Ballesteros P., Elguero J., Claramunt R. M., Faure R., M. de la Concepcion Foces-Foces,
Hernandez Caro F, Rousseau A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1986,
1677.
Бензаннелированные азолы: реакции и методы синтеза
573
35. Cavaica L., GaetaniA., MangiaA., Pelizza G. Gazz. Chim. Itai., 100, 629 (1970).
36. Aran V. J., Diez-Barra E., de la Hoz A., Sdnchez-Verdu P. Heterocycles, 45, 129
(1997).
37. Quast H., Schmitt E. Chem. Ber., 102, 568 (1969).
38. Katritzky A. R., Aurrecoechea J. M., Vazquez de Miguel L. M. Heterocycles, 26, 427
(1987).
39. Costanzo M. J., MaryanoffB., E. eta!., J. Med. Chem., 39, 3039 (1996).
40. Villemm D., Hammadi M., Martin B. Synth. Commun., 26,2895 (1996).
41. Beu-Alloum A., Bakkas S., Soufiaoui M. Tetrahedron Lett., 39,4481.
42. RigoD., VallignyD., TaisneS., Couturier D. Synth. Commun., 18, 167 (1988).
43. De Luca M. R., Kerwin S. M. Tetrahedron, 53,457 (1997).
44. BhawalВ. M., Mayabhate S. P., LikhiteA. P., Deshmukh A. R. A. S. Synth. Commun., 25,
3315(1995).
45. Wang T, Hanske J. R. Tetrahedron Lett., 38, 6529 (1997).
46. Garin J,t Melendez E., Merchdn F. L., Merino P., Orduna J., Tejero T. J. Heterocycl.
Chem., 28, 359(1991).
47. Khajavi M. S, Hajihadi M., Nederi R. J. Chem. Res. (S), 1996, 92; Khajavi M. S.,
Hajihadi M., NikpourF. ibid., 94.
48. Garin J., Meldndez E., Merchdn F. L., Ortiz D,, Tejero T, Synthesis, 1987, 368; Garin J.,
Melendez E., Merchdn E L., Menino P., Tejero T. Synth. Commun., 20, 2327
(1990).
49. Roe A., Tucher W. P., J. Heterocycl. Chem., 2, 148 (1965); Dreikom B. A., Unger P.
J. Heterocycl. Chem., 26, 1735 (1989); Ambati N. B., Anand V., Hanumanthu P. Synth.
Commun., 27,1487(1997).
50. Ramsden C. A., Rose H L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995, 615.
51. StanettyP., KrumpakB. J. Oig. Chem., 61, 5130 (1996).
52. Grivas S., Ronne E. J. Chem. Res. (S), 1994, 268; Ronne E., Olsson K, Grivas S. Synth.
Commun., 24,1363 (1994).
53. King J. E, Durst T Can. J. Chem., 40, 882 (1962).
54. Fink D. M., Kurys В. E. Tetrahedron Lett., 37,995 (1996).
55. WalserA., Flynn T, Mason C. J. Heterocycl. Chem., 28,1121 (1991).
56. Beck J. R., YahnerJ. A. J. Oig. Chem., 43, 1604 (1978).
57. Nakamura T., Nagata H, Muto M., Saji L Synthesis, 1997,871.
58. Meth-Cohn O., Tamowski B. Synthesis, 1978,58.
59. Saunders J. C., Williamson W. R. N. J. Med. Chem., 22, 1554 (1979); McKinnon D. M.,
Lee К R. Can. J. Chem., 66,1405 (1988).
60. FinkD. M., Strupczewski J. T. Tetrahedron Lett., 34,6525 (1993).
61. Poissonnet G. Synth. Commun., 27,3839 (1997).
62. HervensE, Viehe H G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 12,405 (1973).
63. Huisgen R., Bast К Org. Synth., Coll. Vol. V, 1973,650; Ruchardt C, Hassman V. Justus
Liebigs Ann. Chem., 1980,908.
64. Yoshida T., Matsuura N., Yamamoto K, Doi M., Shimada K, Morie T, Kato S.
Heterocycles, 43,2701 (1996).
65. Snyder H. R., Thompson С. B., Hinman R. L. J. Am. Chem. Soc., 74, 2009 (1952);
Norman M. H, Navas E, Thompson J. B., Rigdon G. C. J. Med. Chem., 39, 4692
(1996).
66. Stanetty P., Krumpak B., Emerschitz T., Mereiter K. Tetrahedron, 53, 3615
(1997).
67. Prakarh O. Saini R. K, Singh S. P., Varma R. S. Tetrahedron Lett., 38, 3147
(1997).
574
Глава 23
68. Chauhan М. S., McKinnon D. M. Can. J. Chem., 53,1336 (1975).
69. NingR. Y., Chen W. K, Stembach L. H. J. Heterocycl. Chem., 11,125 (1974); Smalley R. K,
Smith R. H, Suschitzky H. Tetrahedron Lett., 1978,2309.
70. Hall J. H, BehrR. F., ReedR. L. J. Am. Chem. Soc., 94,4952 (1972).
71, Kim В. H., Jun Y. M., Kim T. K., Lee Y. S., Baik Ж, Lee В. M. Heterocycles, 45, 235
(1997).
72. Davis M., White A. W. J. Org. Chem., 34,2985 (1969).
73. Singerman G. M. J. Heterocycl. Chem., 12,877 (1975).
24
ПУРИНЫ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА
пурин
[9Н-пурин]
Н
Пурины представляют огромный интерес по ряду причин, но главная заклю-
чается в том, что совместно с некоторыми пиримидиновыми основаниями они
входят в состав ДНК и РНК и, следовательно, имеют фундаментальное значе-
ние в процессах жизнедеятельности. Кроме того, нуклеозиды и нуклеотиды (см.
ниже) действуют как гормоны, нейротрансмиттеры и присутствуют в некото-
рых коферментах. Взаимопревращение моно-, ди- и трифосфатных эфиров
нуклеозидов лежит в основе переноса энергии во многих метаболических систе-
мах, а также включено во внутриклеточные связи. Их огромное биологическое
значение наряду с исследованиями в области медицинской химии по поиску
противоопухолевых и антивирусных (особенно анти-ВИЧ) препаратов привело
к стремительному развитию химии пуринов в последние годы.
Ценные уроки можно извлечь из изучения химии пуринов, так как их реак-
ции служат примером взаимодействия их составных частей — имидазольного и
пиримидинового циклов (подобно тому, как свойства индола представляют
собой модифицированную химию пиррола и бензола). Так, пурины могут под-
вергаться как электрофильной, так и нуклеофильной атаке по атому углерода
пятичленного цикла, но исключительно нуклеофильным реакциям по атому
углерода шестичленного цикла.
9Н-пурин
7Н-пурин
1Н-пурин
ЗН-пурин
Нумерация пуринового ядра отличается от нумерации, принятой для кон-
денсированных структур, и построена так, как будто пурин — производное пи-
римидина. В принципе для пурина возможны четыре таутомерные формы,
отличающиеся друг от друга положением атома водорода, связанного с одним
из четырех кольцевых атомов азота; в кристаллическом состоянии пурин суще-
ствует в виде 7Н-таутомера, однако в растворе 7Н- и 9Н-таутомеры представле-
ны в примерно равных пропорциях; 1Н- и ЗН-таутомеры не обнаружены [1].
576
Глава 24
гипоксантин
Поскольку встречающиеся в природе пурины представляют собой амино-
и/или кислородсодержащие производные, нет ничего удивительного в том, что
большинство работ по химии пуринов имеет отношение к таким производным,
и вследствие этого примерам простых реакций, таких, как в других главах, где
они приведены как типичные, будет уделено ограниченное внимание. Изучение
пуринов началось с интереса к встречающимся в природе производным, поэто-
му используется в основном «тривиальная» номенклатура. Нуклеозиды пред-
ставляют собой производные сахаров [в основном 9-(рибозиды) или 9-(2'-дезок-
сирибозиды)] и пуриновых (или пиримидиновых) оснований. Например, адено-
зин представляет собой 9-(рибозид) аденина, который, в свою очередь, имеет
тривиальное название 6-аминопурин, а нуклеотид — это 5'-фосфат (или ди-, или
трифосфат) нуклеозида, например, аденозин-5'-трифосфат (АТФ).
аденозин-5'-дифосфат (АДФ)
аденозин-б'-монофосфат (АМФ)
аденозин-5'-трифосфат (АТФ)
О
„ 11
R= НО-Р-О—
ОН
о о
II II
-Р-О-Р-
I I
он он
ООО
11 11 П
R = нО-Р—О—Р—О-P—О—
I I I
он он он
Кофеин (1,3,7-триметилксантин) —- хорошо известный стимулятор, содер-
жащийся в чае и кофе. В организмах млекопитающих конечным продуктом ме-
таболического расщепления нуклеиновых кислот является мочевина, в то время
как для птиц и рептилий — это мочевая кислота. Мочевая кислота была одним
Пурины: реакции и методы синтеза
577
из первых гетероциклических соединений, выделенных в чистом виде, и была
получена Шееле из желчных камней в 1776 г.
ксантин
кофеин
6-Меркаптопурин используется для лечения лейкемии и других раковых
заболеваний, ацикловир — антивирусное средство, используемое для лечения
инфекционных заболеваний, вызываемых вирусом Herpes, а дидезоксиинозин
(DDI) применяют против СПИДа.
Изостеры (т. е. молекулы с одинаковым составом, но различающиеся по
строению) пуринов также имеют большое значение в медицине: аллопуринол
используют для лечения подагры, а силденафил получил международную изве-
стность под торговым названием Виагра™ для лечения импотенции. Некото-
рые природные соединения можно рассматривать как изостеры пуринов: окса-
нозин и туберсидин, оба полученные из Streptomyces, имеют антимикробную и
противораковую активность.
но он
оксанозин
НО ОН
туберцидин
24.1. НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, НУКЛЕОЗИДЫ И НУКЛЕОТИДЫ [2]
Нуклеиновые кислоты представляют собой высокомолекулярные соединения,
состоящие из мононуклеотидов, в которых цепи образуются за счет монофос-
фатных связей между положением 5' одного нуклеозида и положением 3' друго-
го. «Остов» цепи, таким образом, состоит из фосфатных и сахарных звеньев, к
которым через регулярные интервалы присоединены пуриновые и пиримиди-
новые основания. Эти полимерные соединения известны как рибонуклеиновая
578
Глава 24
кислота (РНК), содержащая сахар — рибозу, и дезоксирибонуклеиновая кисло-
та (ДНК), в которой углеводный остаток представляет собой 2-дезоксирибозу.
«•Остов» РНК: (-фосфат-сахар-фосфат-сахар-)
В, В', В*' — пуриновые и пиримидиновые основания
аденин гуанин
цитозин тимин
(только в ДНК)
урацил
ДНК содержит два пуриновых основания — гуанин и аденин, и два пирими-
диновых — цитозин и тимин. В РНК тимин заменен на урацил, а в другой фор-
ме тРНК присутствуют другие формы основания, включающие небольшие
количества N-алкилированных производных.
основная цепь
Единственные два сочетания,
допускающие образование
водородных связей:
аденин/тимин (АТ) и
гуанин/цитозин (ГЦ)
основная цепь
б
тимин
аденин
Нуклеиновые кислоты содержатся в каждой живой клетке. ДНК служит но-
сителем генетической информации. Это обусловлено тесной связью между дву-
мя витками спиралей нуклеиновых кислот, которая основана на очень специфи-
ческих водородных связях между адениновым (А) остатком одного витка и
тиминовым (Т) остатком другого витка, который расположен строго напротив
первого, а также между цитозиновым (Ц) остатком одного витка и гуаниновым
(Г) остатком другого. Такое образование пар абсолютно специфично: аденин не
может образовывать мультивалентные водородные связи с гуанином или цито-
зином, а цитозин не может образовывать связи с тимином или аденином. Изу-
мительно, что вся наследственность и эволюция зависят от двух групп водород-
ных связей! Генетический код для синтеза определенной аминокислоты обус-
Пурины: реакции и методы синтеза 579
ловливается последовательностью трех оснований, Присоединенных к основной
цепи, и читается по направлению 5' -+ У (например, триплет, кодирующий син-
тез триптофана, — ЦГГ), однако синтез большинства аминокислот кодируется
более чем одним триплетом, в некоторых случаях даже до четырех, возможно
также варьирование трех нуклеотидов; так, и УАУ, и УАЦ кодируют синтез
тирозина. Генетическая информация передается при разделении двух витков
спирали ДНК, затем происходит репликация за счет того, что на каждой старой
цепи образуется новая цепь, при этом происходит связывание пар АТ и ГЦ водо-
родными связями.
24.2. РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
24.2.1. Присоединение по атому азота
24.2.1.1. Протонирование
Пурин представляет собой слабое основание (рА^ 2,5). С помощью спектроско-
пии 13С-ЯМР было установлено, что все три протонированные формы сущест-
вуют в растворе, но преобладает все же катион, образующийся при N(i)-npoTo-
нировании [3]. В растворе сильной кислоты образуется дикатион за счет прото-
нирования по атому азота N(l) и по пятичленному циклу [4].
Присутствие в молекуле пурина кислородсодержащей функциональной
группы не оказывает особого влияния на основность пурина: так, величина p/fa
гипоксантина равна 2,0. Наличие аминогрупп повышает основность пуриново-
го производного (рА'а аденина равна 4,2), а наличие оксогрупп уменьшает основ-
ность (рКа гуанина равна 3,3). Расположение протона именно в пятичленном ге-
тероцикле в кристаллической протонной соли гуанина определено методом
рентгеноструктурного анализа; это прекрасно иллюстрирует чрезвычайно тон-
кое взаимодействие заместителей и кольцевых гетероатомов, и, хотя 2-амино-
труппа повышает основность пурина, это вовсе не означает, что протонирова-
ние обязательно пойдет по соседнему положению Np).
Незамещенный пурин медленно разлагается в разбавленных кислотах; так, в
1 н. серной кислоте при 100 ”С он разлагается в течение 1 ч на 10%. Устойчивость
оксипуринов к разбавленным кислотам различна: например, ксантин устойчив
в 1 н. серной кислоте при 100 °C, в то время как 2-оксипурин в тех же условиях
полностью превращается в пиримидин за 2 ч.
водн. 1н. H2SO4
юо‘С
25%
+ НСО2Н
580
Глава 24
24.2.1.2. Алкилирование по атому азота
Как и следовало ожидать от систем, содержащих четыре атома азота, N-алки-
лирование пуринов протекает довольно сложно, и в нем могут участвовать
нейтральная молекула или N-анион. Пурин реагирует с метилиодидом с обра-
зованием соли 7,9-диметилпуриния [5].
Mel
МеОН, 100 *с
Me
В нейтральных условиях аденин алкилируется по атому азота N(3), а в присутст-
вии основания происходит 7/9-замещение. Производные аденозина, с одной сторо-
ны, обычно алкилируются по положению 1, что, вероятно, обусловлено тем, что
атаке по положению N(3) мешает расположенный в лери-положении заместитель—
9-рибоза. С другой стороны, атака по атому N<3) все же может происходить при внут-
римолекулярной кватернизации, которая представляет собой основной побочный
процесс при замещении атома галогена в положении 5'.
Эффективный метод алкилирования 6-аминогрупп заключается в перегруппи-
ровке соли 1-алкиладенозиния; процесс идет по ANRORC-механизму—перегруп-
пировка Димрота [6,7].
Другая перегруппировка по реакции Димрота позволяет ввести изотопную
метку в положение 1, и в качестве исходного соединения используют аденозин,
меченный по атому азота аминогруппы [8].
Me?NH
Me2NH, HI
нагревание
Пурины: реакции и методы синтеза
581
Алкилирование кислородсодержащих пуринов, например гипоксантина, в
щелочной среде идет как по амидному атому азота, так и по атому азота пятич-
ленного цикла, и поэтому селективность процесса становится весьма пробле-
матичной. В нейтральных условиях ксантин превращается в 7,9-диалкилиро-
ванные четвертичные соли. На примере алкилирования 6-хлорпурина можно
проследить зависимость направления реакции от условий ее проведения:
в растворе основания замещается как положение 7, так и 9 [9], в то время как
реакция с карбокатионом селективно идет атому азота N(9> [10].
Для аденинов очень удобно использовать 9-трет-бутилдиметилсилилокси-
метильную защитную группу, поскольку она способствует хорошей раствори-
мости в органических растворителях. Введение этой труппы происходит поста-
дийно путем первоначального превращения аденина в 9-гидроксиметильное
производное при взаимодействии с формальдегидом и основанием и последую-
щего О-силилирования [И].
Соотношение продуктов N(9>- и М(7)-алкилирования также зависит от раз-
мера заместителя в положении 6: при наличии объемного заместителя в по-
ложении 6 алкилирование идет преимущественно по положению 9, а не 7
[12]. Соотношение это также зависит от природы алкилирующего агента: так,
при использовании акцептора Михаэля, например метилакрилата, алкили-
рование обратимо и концентрация термодинамического продукта может воз-
растать [13]. Региоспецифичное 7-алкилирование может быть проведено
кватернизацией 9-рибозида с последующим гидролитическим удалением
углеводного остатка, как показано на схеме [14]. Алкилирование по атому
азота N(7) в нуклеиновых кислотах лежит в основе механизма мутагене-
за/канцерогенеза при действии некоторых природных токсинов, таких, как
афлатоксин [15].
АсОН, 20 ’С нагревание
66%
В условиях, когда селективность N(7)/N{9) мала, алкилирование в положение
9 можно направить путем введения объемной защитной группы в положение
6Ц6].
582
Глава 24
BrCH2CO2Me
/-Pr2NEt, DMF, 20 *С
71%
Возвращаясь опять к вопросу о региоселекгивности, следует упомянуть так-
же процесс рибозилирования пуринов, в котором возможно образование эпи-
мерных соединений при связывании с атомом Г рибозы, и этот процесс часто
более трудно контролировать. Многочисленные исследования показали, что
различные условия оказываются эффективными в особых случаях, но таких ус-
ловий, которые были бы универсальными, обнаружить не удалось [17]. В таких
реакциях алкилирования обычно используют взаимодействие ацилированных
или галогеносодержашихрибозидов с ртуть- [18], кремний- [17] или натрийпро-
изводными [19] пурина, причем иногда может быть достигнуто стереоселектив-
ное замещение атома галогена.
р-То1СО2
Другие методы, позволяющие контролировать стереохимию реакции, вклю-
чают использование изопропилиденовой защитной группы, экранирующей
остаток сахара [20], или анхимерного содействия бензоатной группы в положе-
нии 2' [21].
Ферментативный катализ был использован для рибозилирования пуриновых
и родственных структур при реакции с 7-алкилированными нуклеозидами [22].
PhCO2 O2CPh
24.2.1.3. Ацилирование по атому азота
Пурины реагируют с ацилирующими агентами, такими, как хлороформиаты
или этилпирокарбонаты [23], давая невыделяемые М+-ацилиевые соли, которые
затем способны претерпевать различные превращения при присоединении нук-
Пурины: реакции и методы синтеза
583
леофилов, как с раскрытием цикла, так и с образованием продуктов рециклиза-
ции [24].
(EtO2C)2O
Н2О, pH 4,5
57%
(ЕЮ2С)2О
Н2О, pH 4,5
33%
CICO2Ph
водн. THF, 20 *С
24.2.1.4. Окисление по атому азота
В присутствии надкислот происходит N-окисление пуринов с образованием
1- и/или 3-оксидов в зависимости от условий [25]. Аденин и аденозин дают 1-ок-
сиды, тогда как в реакции с гуанином получают 3-оксид [26]. З-Оксид незаме-
щенного пурина может быть получен в результате окисления 6-цианопурина (по
атому N(3)) с последующим гидролизом и декарбоксилированием [25]; отно-
сительно легкое отщепление диоксида углерода напоминает аналогичные
процессы, которые уже обсуждались ранее для пиридин-а-кислот (разд. 5.12).
И(7)-Оксид аденина можно получить при окислении Нррбензил-ЗН-аденина с
последующим удалением защитной группы [27].
24.2.2. Замещение по атому углерода
Не опубликованы сообщения об обычных реакциях электрофильного аромати-
ческого замещения для пурина или его простейших алкильных производных.
24.2.2.1. Галогенирование
Незамещенный пурин легко образует Ы+-галогеновый комплекс, однако С-за-
мещения при этом не происходит, в то время как производные аденозина [28],
гипоксантина и ксантина [29] подвергаются фторированию [30], хлорированию
и бромированию по положению 8. Возможно, замещение происходит в резуль-
584
Глава 24
тате образования солей N-галогенопуриния с последующим нуклеофильным
присоединением бромид-аниона по положению 8 и отщеплением галогено-
водорода.
Вг2
АсОН
100*см
80%
24.2.2.2. Нитрование
Ксантин нитруется по положению 8, хотя и в довольно жестких условиях [31]
100%-ная HNO3
АсОН, 120 *С
45%
24.2.2.3. Реакции сочетания с солями диазония
Амино- и оксипурины вступают в реакции сочетания по положению 8; реакцию
следует проводить в слабощелочной среде, так как процесс, по-видимому, идет
через образование аниона [32].
4-cic6h4n2 сГ
кон, о-ю -с
24.3. РЕАКЦИИ СО СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ
Пурины легко вступают в реакции с гидроксил-, алкил-, арил- и ацил-радикала-
ми обычно по положению С(б) [33] или С(8) (или С(2>), если положение 6 занято.
Реакция идет более эффективно и селективно по положению 8, если замещение
проводить при низких значениях pH [34]. В нуклеозидах очень эффективно идет
циклизация 5'-8-радикала, однако 5'-радикал можно уловить до циклизации
при использовании большого избытка акрилонитрила [35].
f-BuOgCOMe
bv I
[ме‘]рН1
67% **
ОМе
ОМе
Пурины: реакции и методы синтеза
585
24.4. РЕАКЦИИ С ОКИСЛИТЕЛЯМИ
Существует несколько довольно важных процессов окисления пуринов помимо
N-окисления (разд. 24.2.1.4), но при взаимодействии с диметилдиоксираном с
Хорошим выходом образуется 8-оксопроизводное; процесс, вероятно, идет через
промежуточное образование 9,8- или 7,8-оксазиридина [36]. Окисление по по-
ложению 8 имеет важное значение in vivo\ например, ксантин окисляется в при-
сутствии оксомолибдофермента — ксантиноксидазы — по механизму, который
уже обсуждался.
24.5. РЕАКЦИИ С ВОССТАНОВИТЕЛЯМИ
Восстановление замещенных пуринов происходит довольно сложно, причем ча-
сто наблюдается раскрытие цикла. 1,6-Дигидропурин получают каталитическим
или электрохимическим [38] восстановлением пурина, однако это соединение
неустойчиво. Более стабильные производные можно получить при восстановле-
нии в присутствии ацилирующих агентов [39]. 7/9-Четвертичные соли легко
восстанавливаются боргвдридом по пятичленному циклу с образованием дигид-
ропроизводных [40].
н2, Pt, Ас2О
20 *С, 1 ату
26%
Ас
24.6. РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Реакции 2-, 6- и 8-галогенопуринов имеют очень важное значение. Галогенопу-
рины можно получить из окси-, амино- или тиопуринов, а 8-изомеры также
образуются при непосредственном галогенировании или через литиевые произ-
водные. Наиболее часто используются хлорпурины; бром- и иодпурины реаги-
руют подобным же образом без каких-либо особых преимуществ; фториды
более реакционноспособны.
Относительно легкое нуклеофильное замещение по механизму присоедине-
ния/элиминирования (разд. 2.3.1) происходит по всем трем положениям при
взаимодействии с широким кругом нуклеофилов, таких, как алкоксиды [41],
сульфиды, амины, азид-, цианид- и малонат-анионы и родственные им кар-
банионы [42].
586
Глава 24
В 9-замещенных пуринах относительная реакционная способность различ-
ных положений изменяется в ряду 8 > 6 > 2, а в 9Н-пуринах эта последователь-
ность несколько видоизменяется: 6 > 8 > 2; изменение реакционной способно-
сти положения 8 связано с образованием аниона в пятичленном цикле. Наобо-
рот, в кислой среде реакционная способность положения 8 к нуклеофильному
замещению увеличивается: протонирование по пятичленному циклу облегчает
процесс нуклеофильного присоединения [41]. Относительную реакционную
способность положений 2 и 6 можно прекрасно проиллюстрировать на примере
условий реакции, требуемых для замещения соответствующего хлорида гидра-
зином относительно активным нуклеофилом [43]. В данном случае не наблюда-
ется аналогии между относительной позиционной реакционной способностью
галогенопуринов и галогенопиримидинов (4 >2).
ВОДН. N2H4
80’С H2NHN
58%
В 2,6-дихлорпурине реакционная способность положения 6 выше, чем в
6-хлорпурине, что обусловлено индуктивным эффектом второго атома галогена:
так, дигалогенид реагирует с простыми аминами при комнатной температуре,
тогда как для проведения такой реакции с моногалогенидом требуется нагрева-
ние, например, в изопропиловом спирте. Если в молекуле присутствует электро-
нодонорный заместитель, например аминшруппа, это несколько дезактивирует
атом галогена к замещению и, наоборот, кислородсодержащие пурины, по-ви-
димому, благодаря их карбонильной таутомерной структуре легко вступают в
реакции нуклеофильного замещения [44].
PhNH2
водн. МеО(СН2)гОН
нагревание
60%
Образованием N-аниона при депротонировании пятичленного цикла мож-
но объяснить тот факт, что при взаимодействии 8-хлорпурина с амидом натрия
образуется аденин (6-аминопурин): невозможность атаки по положению 8 по-
зволяет идти альтернативному присоединению по положению 6, что в конечном
счете и определяет строение основного продукта реакции [45].
NaNH2
NH3 (жидк.)
-30 'С
30%
Прямое превращение инозинов в 6-аминопроизводные без промежуточного
образования галогенопуринов можно осуществить при нагревании со смесью
пентаоксида фосфора и гидрохлорида амина [46].
Пурины: реакции и методы синтеза
587
Замещение атома иода можно проводить в более мягких условиях при ката-
лизе солями меди, хотя механизм участия в этом процессе соли металла не ясен
[47].
TBDMSO OTBDMS
В качестве других уходящих групп можно назвать сульфоксидную [48], триф-
латную [49] и арил- или алкилтиогруппы [50]. Сульфоны проявляют высокую
реакционную способность в некоторых реакциях нуклеофильного замещения,
а также выступают в качестве активных промежуточных соединений в катализи-
руемых сульфинатами реакциях замещения атома галогена [51].
KCN
60 *с
(1 ч
88%
Замещение атомов галогенов можно проводить в условиях катализа амина-
ми, например триметиламином, пиридином [52], DABCO (1,4-диазабицик-
ло[2.2.2]октан) [53]. Механизм катализа включает образование интермедиата —
четвертичной аммониевой соли, которая обладает большей реакционной спо-
собностью в отношении нуклеофилов, чем исходный галогенид. Этот интерме-
диат, если нужно, может быть выделен. Триметиламин даст наиболее реакцион-
носпособные четвертичные соли, но использование DABCO более удобно.
Относительная реакционная способность к нуклеофильному замещению по по-
ложению 6 при использовании различных аминов составляет триметиламин :
DABCO : хлорин ~ 100 :10:1 [54]. Таким образом можно получить, например,
циано- [55] и фторзамешенные [56] производные.
Для малоактивных нуклеофилов — ариламинов ~- можно использовать фтор
в качестве уходящей группы [57] или замещение атома брома в присутствии сое-
динений палладия [58].
588
Глава 24
Аминогруппы превращаются в хорошо уходящие группы модификацией их в
1,3,4-триазол. Изомерные триазолы образуются при взаимодействии инозина с
1,2,4-триазолом в присутствии фосфорилхлорида и триэтиламина и также слу-
жат хорошими уходящими группами [59].
Нуклеофильное ацилирование можно осуществить при использовании аро-
матических альдегидов и азолиевой соли в качестве катализатора [60] (см. разд.
21.11).
24.7. РЕАКЦИИ С ОСНОВАНИЯМИ
24.7.1 . Депротонирование N-водорода
Пурин (рКа 8,9) — немного более сильная кислота, чем фенол, и гораздо более
сильная кислота, чем имвдазол или бензимидазол (р^ 14,2 и 12,3 соответствен-
но). Вероятно, такая сравнительно высокая кислотность обусловлена значи-
тельной делокализацией отрицательного зарвда аниона между четырьмя атома-
ми азота, однако алкилирование аниона (разд. 24.2.1.2) идет по пятичленному
циклу, так как при атаке по положениям N<i) или N(3) образовывались бы менее
ароматические структуры.
Пурины: реакции и методы синтеза
589
Оксипурины — еще более сильные кислоты благодаря еще более значитель-
ной делокализации с участием карбонильной группы: величины рА^ для ксанти-
на и мочевой кислоты равны 7,5 и 5,75 соответственно.
24.7.2 . Депротонирование С-водорода
Быстрое дейтерирование пурина по атому С(8) [61] в нейтральном водном рас-
творе при 100 °C, по-видимому, осуществляется путем 8-депротонирования ка-
тиона пуриния с образованием переходного илида (для сравнения см. об 2Н-об-
мене в 1,3-азоле, разд. 21.1.2.1). 9-Алкилпурины подвергаются довольно быстро-
му обмену в растворе основания, включающему прямое депротонирование
свободного гетероцикла.
d2o
юо *с.
24.8. РЕАКЦИИ N-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПУРИНОВ
Эти реакции были обсуждены в разд. 24.2.1.2.
24.9. РЕАКЦИИ С-МЕТАЛЛИРОВАННЫХ ПУРИНОВ
24.9.1. Литийорганические производные
Для препаративного литиирования пуринов необходима защита положений 7/9,
в таком случае литиирование идет по положению С(8) [62]. Для получения 2- или
6-литийорганических производных пуринов используют реакцию обмена атома
галогена при взаимодействии с алкиллитием, однако важно поддерживать очень
низкую температуру во избежание смещения равновесия в сторону образования
ствии сильного основания, такого, как диизопропиламид лития, даже при нали-
чии N-водорода в другом цикле [64]. 8-Галогснопурины образуются при взаимо-
действии с различными донорами галогена с очень хорошими выходами; 8-ли-
тиирование О-силилзащищенных 9-рибофуранозилпуринов можно провести
при использовании примерно 3 экв. диизопропиламида лития [65].
OTBDMS
OTBDMS
590
Глава 24
При селективном 8-литиировании 6-хлорпуринорибозида с последующим
взаимодействием со станнил- или силилхлоридом образуются выделяемые 2-за-
мещенные соединения в результате перегруппировки 2-аниона, получаемого
при повторном литиировании первоначального 8-замещенного соединения,
как показано ниже на схеме [66]:
5UTMP, НМРА
THF, -70 ‘С Me3SiClr
83%
24.9.2. Реакции, катализируемые палладием
Иод- и бромпурины подвергаются обычным реакциям, катализируемым палла-
дием [67] и никелем в стандартных условиях. Подобно другим галогеназинам
хлорпурины обычно достаточно активированы для участия в катализируемых
палладием реакциях, хотя в некоторых случаях может быть предпочтительнее
использование никелевого катализа [68].
Пурины: реакции и методы синтеза
591
Реакции сочетания с 2,6-дихлорпурином идут селективно по положению 6,
однако при замене атомов хлора на бром или иод замещение идет по положению
2 [69]. Аналогично ведет себя 6,8-дихлорпурин — и в данном случае большей ре-
акционной способностью обладает атом хлора в положении 6 [70]. 8-Бромди-
аминопурины после предварительного введения защитных групп с использова-
нием силилирования вступают в обычные реакции сочетания с гетарилстанна-
нами [71].
24.10. ОКСИ-И АМИНОПУРИНЫ
Этим соединениям свойственна таутомерия, и они преимущественно существу-
ют в карбонильной и аминной формах, т. е. не отличаются от соответствующих
пиримидинов и имидазолов
24.10.1. Оксипурины
24.10.1.1. Алкилирование
Подобный амидному N-водород в оксипуринах относительно кислый, эту кис-
лотность можно понять при рассмотрении вклада в анион резонансной структу-
ры, подобной феноляту. Алкилирование идет по атому азота, а не по атому кис-
лорода [72].
24.10.1.2. Ацилирование
В противоположность реакциям алкилирования ацилирование и сульфонили-
рование часто идут по атому кислорода. Образующиеся О-ацильные производ-
ные часто неустойчивы, но могут быть использованы; так, например, при
проведении ацилирования в пиридине в качестве растворителя получают пири-
диниевую соль в результате замещения ацилоксигруппы пиридином. Как
592
Глава 24
О-ацилированные пурины, так и соответствующие пиридиниевые соли могут, в
свою очередь, реагировать с нуклеофилами [73], что позволяет замещать амид-
ный атом кислорода. Этот метод служит важной альтернативой методу актива-
ции карбонильной группы путем превращения ее в галоген (см. схему ниже).
PhCO2
cf3co2
Аналогично происходит реакция с использованием силилйрующего реаген-
та в присутсвии нужного нуклеофила: сначала идет О-силилирование, а затем —
замещение силилоксигруппы [74]
(Me3Si)2NH, (NH4)2SO4
145 ’С_____________
84%
24.10.1.3. Замещение на атом хлора [75]
Это очень важная реакция в химии пурина широко используется для постадий-
ного введения нуклеофилов (разд. 24.5), в том числе замещения на водород в
результате химического (HI) или каталитического гидрогенолиза. Наиболее
важно использование фосфорилхлорида, неразбавленного или в растворах,
особенно в случае присутствия рибозы; в качестве альтернативного реагента
применяют тионилхлорид. 2-Дезоксисоединения более чувствительны к дейст-
вию кислоты, и в связи с этим необходимо использование более мягких реаген-
тов (тетрахлорметана с трифенилфосфином) для замены оксигруппы на атом
хлора [76].
Пурины: реакции и методы синтеза
593
РОС13, PhNMe2
MeCN, EUN* СГ
85%
Синтезы аденина и гуанина из мочевой кислоты хорошо иллюстрируют
селективные трансформации галогенопуринов, получаемых из предшественни-
ка — оксипурина [77]
24.10.1.4. Замещение на атом серы
Замещение на атом серы [78] возможно либо через промежуточное получе-
ние галогенопроизводного, либо напрямую с использованием сульфида фос-
фора
P4S10
пиридин, нагревание
64%
24.10.2. Аминопурины
24.10.2.1. Алкилирование
Алкилирование в нейтральной среде идет по кольцевому атому азота; после-
дующая перегруппировка Димрота (разд. 24.2.1.2) этих солей приводит к об-
разованию пуринов, алкилированных по боковой цепи. Прямое введение за-
местителя к атому азота в боковой цепи может быть осуществлено в резуль-
тате восстановительного алкилирования [79]. Подобный метод заключается в
восстановлении промежуточно образующегося выделяемого бензотриазо-
лилпроизводного, что позволяет проводить реакцию в более контролируе-
мых условиях [80].
594
Глава 24
24.10.2.2. Ацилирование
Аминопурины ведут себя точно так же, как анилины в реакциях с ангидридами
и хлорангидридами кислот, хотя образующиеся амиды иногда более легко гид-
ролизуются. Как моно-, так и диацилирование может быть использовано для
создания защитных групп.
24.10.2.3. Диазотирование
Взаимодействие 2-амино- и 6-аминопуринов с азотистой кислотой происходит
точно также, как для 2-аминопиридинов — в результате образуются соли диазо-
ния, но менее стабильные, чем фенилдиазониевые соли. Несмотря на это, их
можно использовать для введения таких групп, как галогены [81], или, безуслов-
но, кислорода при взаимодействии с водой с потерей атома азота. Значительно
более устойчивы 8-диазониевые соли [82].
Диазотирование можно также проводить в растворах оснований, особенно в
случае чувствительных к кислотам рибозидов [83]. Нуклеофильное замещение
аминотруппы на гидрокситруппу можно осуществить ферментативно в присут-
ствии аденозиндезаминазы; это полезный препаративный метод, так как он по-
зволяет проводить очень селективную трансформацию в очень мягких условиях
[84]. Химический гидролиз требует более жестких условий.
В подобной реакции с алкилнитритами образуются пуринил-радикалы, ко-
торые способны отщеплять атом галогена от галогеносодержащего растворите-
Пурины: реакции и методы синтеза
595
ля, и такой метод обычно предпочтителен для превращения аминопуринов в
галогенопурины [85]. Аналогично при использовании диметилсульфида образу-
ются метилтиопурины [86].
24.10.3. Тиопурины
Тиопурины получают из галогено- или оксипуринов или синтезом кольца.
В противоположность оксипуринам тиопурины в щелочном растворе легко
алкилируются по атому серы, а не по атому азота [87].
Вг(СН2)2ОН
водн. NaOH, 20 *С
80%
Тиолы также служат исходными соединениями для получения соответствую-
щих бромпроизводных при взаимодействии с бромом или бромистоводородной
кислотой [88]. Алкилтиогруппы замещаются различными нуклеофилами, одна-
ко соответствующие сульфоны более реакционноспособны [52,89].
NaCN
©
Превращение 2,6-дитиола нуклеозида в 6-метиламиноаденозин в результате
окисления диметилдиоксираном иллюстрирует некоторые поучительные
моменты. Предположительными интермедиатами служат сульфиновые кисло-
ты: 2-сульфиновая кислота отщепляет диоксид серы, оставляя атом водорода в
положении 2, а нуклеофильное замещение 6-сульфиновой кислоты (или, воз-
можно, сульфоновой кислоты после дальнейшего окисления) приводит к введе-
нию аминоц)уппы. Подобные реакции возможны для пиримидинтиолов [90].
596
Глава 24
На схеме показаны интермедиаты, образующиеся из дисульфиновой кислоты,
однако не ясна последовательность следующих превращений: окисление/от-
щепление диоксида серы/замещение.
24.11. АЛКИЛПУРИНЫ
Относительно мало известно о какой-либо особой реакционной способности
алкильных групп алкилпуринов. Единственное, что можно сказать: их реакци-
онная способность сравнима с таковой для ос-алкильных заместителей в пири-
динах [91].
24.12. ПУРИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
То же самое можно сказать и в отношении пуринкарбоновых кислот: они ведут
себя подобно пиридин-ос-карбоновым кислотам и подвергаются декарбоксили-
рованию при нагревании [92], хотя опять же очень скудна информация об этих
соединениях.
24.13. СИНТЕЗЫ ПУРИНОВ
Поскольку нуклеозиды легко можно получить из природных источников, они
зачастую служат исходными соединениями для получения замещенных
пуринов.
24.13.1. Синтез кольца
Существует два основных подхода к построению циклической системы пурина.
Категория, которую можно определить как процессы, идущие «в одной колбе»,
представляет собой адаптацию процессов, происходивших, возможно, в добио-
Пурины: реакции и методы синтеза
597
логический период, когда биологической жизни еще не существовало, когда
простые молекулы, такие, как циановодород и аммиак, как полагают, соединя-
лись с образованием первых пуринов.
24.13.1.1. Из 4,5-диаминопиримидинов
4,5-Диаминопиримидины реагируют с карбоновыми кислотами или их произ-
водными, давая пурины, причем «карбонильный» атом углерода становится ато-
мом С(8)
Синтез Траубе
8-Незамещенные пурины образуются при нагревании 4,5-диаминопиримиди-
нов с муравьиной кислотой [93], однако лучше использовать формамид [94] (или
формамидин [95]). Реакция заключается в циклодегидратации промежуточно
образующегося формамида, что обычно и происходит in situ при использовании
формамида, однако применение муравьиной кислоты требует второй более
жесткой стадии процесса. Таким способом может быть получен незамещенный
пурин [96].
8-Замещенные пурины синтезируют подобным образом с использовани-
ем ацилирующих агентов, соответствующих высшим кислотам; в большин-
стве случаев амиды выделяют и затем циклизуют [97]. Исходные диаминопи-
римидины обычно получают реакцией сочетания моноаминопиримидина с
ионом арилдиазония с последующим восстановлением или синтезом кольца
[98].
4-МеОС6Н4СОС1
49% **
Предшественники 9-замещенных пуринов, для которых необходимо нали-
чие заместителя в 4-аминогруппе пиримидина, получают при взаимодействии
4-хлорпиримидина с аминами.
598
Глава 24
0
•NH2 HN
n^nh h*n
I
глюкоза
AcOH
MeO(CH2)2OH
нагревание
59%
глюкоза
H2N(CH2)4OH
ci Et3N,n-BuOH
3aTeM
/ \ 4-CIC6H4N2+
k // водн. NaOAc, AcOH -
---------------H2N
NH
R
Cl
‘NH 91%
R
N**\a 68%
Cl
/NZ>y-N=NAr Zn ’
AcOH
ITT
HCONH2, HCO2H
Na2S2O4
100 ~C_______
89% ,, o
MeS
О
При необходимости проведения циклизации в более мягких условиях, на-
пример из-за присутствия остатка сахара, можно использовать ортоэфир [99]
(часто активированный [100] уксусным ангидридом) или диацеталь эфира [101]
(как показано ниже).
(ЕЮ)2СНОАс
DMF, 20 ‘С
90%
водн. NH,
150 ‘С, запаянная ампула
95%
Родственная реакция заключается в окислительной циклизации анилов,
первоначально проводимая в жестких условиях, таких, как нагревание в нитро-
бензоле [102], но в настоящее время эту реакцию проводят при более низких
температурах с использованием диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты
[103]. Аминонитрозопиримидины также можно напрямую превратить в пурины
(без восстановления до диамина) при взаимодействии с реагентами Виттита
[104].
PhCH=O
диоксан,
нагревание
Е% 3
Для образования 8-оксо- или 8-тиопуринов необходимы одноуглеродные
компоненты с высшей степенью окисления: для таких целей подходят мочевина
и тиомочевина. При действии хлороформиата на пурин происходит раскрытие
пятичленного цикла (разд. 24.2.1.3), образующиеся соединения могут быть
рециклизованы в 8-оксопурины [105].
Пурины: реакции и методы синтеза
599
NH3
EtOH, 20’С
затем 175'С
55%
24.13.1.2. Из 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или
5-аминоимидазол-4-карбонитрила [106]
5-Аминоимидазол-4-карбоксамид (или соответствующий нитрил) аналогично
взаимодействуют с компонентами, имеющими степень окисления карбоновых
кислот, с образованием пуринов, при этом «карбоксильный» атом углерода
становится атомом С(2>
В процессе биосинтеза пуринов сначала образуется имидазольное кольцо из
глицина и формиата, а затем уже гипоксантин и другие природные пурины.
В лабораторных условиях большинство методов построения пурина на основе
имидазола используют в качестве исходных производные 5-аминоимидазол-4-
карбоновой кислоты, в частности ее амиды (известные под аббревиатурой
AICA), которые вместе с их рибозидами коммерчески доступны из биологиче-
ских источников. При использовании 5-аминоимидазол-4-карбонитрила полу-
чают 6-аминопурины, а также незамещенный аденин [107].
Превращение в 2-алкил- или 2-арилпурины требует введения одного атома
углерода для построения шестичленного цикла; для этих целей обычно исполь-
зуют реакцию конденсации с эфирами в присутствии основания [108], хотя
иногда применяют амиды [109]. При использовании изотиоцианатов получают
2-тиопурин [110].
h2n-
h2n-
0 /°
Tr-N (9fiCp)2° Нго*7Г“-N NaOMe
Л \\ CF3C°2 H, нагревание F // \\ DMF, нагревание p3C
<n2 42% N-4n2 24%
CHjp-Tol CHap-Tol
600
Глава 24
Существует несколько примеров синтеза кольца пурина, которые исходят из
простейших имидазолов; например, 5-аминоимидазол обычно получают и
используют in situ [111].
7-Замещенные пурины могут быть получены из оксима 5-аминоимидазол-4-
альдегида после превращения его в аминоэфир и реакции с аммиаком, как по-
казано ниже [112]:
NOH
н2, Pd/C НС(ОМе)з,
EtOH кипячение^
NOH
NH3, EtOH
120*0
66% **
(3 стадии)
24.13.1.3. Реакцией циклоприсоединения
2,4,б-Трис(этоксикарбонил)-1,3,5-триазин выступает в качестве азадиена в
реакции с 5-аминопиразолами с образованием изостеров пурина — пиразо-
ло[3,4-^пиримидинов [ИЗ]. Поскольку 5-аминоимидазолы, необходимые для
аналогичного синтеза пуринов, относительно неустойчивы, можно использо-
вать 5-аминоимидазол-4-карбоновые кислоты: при декарбоксилировании in situ
образуется требуемый диенофил [114].
DMF, 80 *С
83%
24.13.1.4. Синтезы «в одной колбе»
Вызывает изумление тот факт, что относительно сложные молекулы, такие, как
пурины, могут быть получены в результате последовательных конденсаций
очень простых молекул, а именно: аммиака и циановодорода. Взаимодействие
этих «простых» молекул привело к образованию пуринов в природе, что, несом-
ненно, создало дальнейшие условия для эволюции природных систем уже на ос-
нове более «сложных» пуриновых молекул. Другими словами, с большой долей
вероятности можно предположить, что пурины могли включиться в процесс
Пурины: реакции и методы синтеза
601
зарождения жизни не только потому, что они уже существовали в природе, но
еще и потому, что они обладали нужными химическими свойствами.
Аденин C5H5N5 — формально пентамер циановодорода—действительно мо-
жет быть получен в лабораторных условиях реакцией аммиака с циановодоро-
дом, хотя и с невысоким выходом. Родственный и более препаративный метод
основан на дегидратации формамида [115]. Незамещенный пурин также можно
получить из формамида [116].
РОС13
120 ’С
HCONH2
запаянная ампула
— ►
Методы, основанные на этом фундаментальном процессе, включают
конденсацию одно-, двух- и трехуглеродных фрагментов, таких, как амидины,
аминонитрилы и карбоксамиды, которые представляют собой интермедиаты
различных стадий взаимодействия аммиака и циановодорода. В качестве проме-
жуточных соединений обычно образуются пиримидины или имидазолы [117].
24.13.2. Примеры синтезов некоторых важных пуринов
24.13.2.1. Аристеромицин
Синтез аристеромицина [118] основан на использовании реакции замещения
пиримидин-4-хлорида, что позволяет вводить аминогруппу и получать таким
образом 4,5-диаминопиримидин для последующего замыкания пятичленного
цикла
24.13.2.2. Аденозин
Аденозин [119] также синтезируют на основе стратегии пиримидин -> пурин.
В этом синтезе фрагмент сахара также вводят на ранней стадии, но в данном слу-
чае за счет конденсации с 4-аминогруппой.
602
Глава 24
MeONa, МеОН
80%
24.13.2.3. Силденафил (Виагра™)
Синтез силденафила начинается с обычного синтеза пиразола (см. для сравне-
ния разд. 22.13.1.1) с последующим N-метилированием и нитрованием кольца.
Манипулирование с функциональными группами позволяет получить пира-
зольный эквивалент AICA (разд. 24.13.1.2), из которого образуется пиримидоно-
вое кольцо в результате взаимодействия с хлорангидридом замещенной бензой-
ной кислоты.
л-Рг
л-Рг
Рг
i О водн. МгНд
EtO2C*% “-62%^ EtO2C
Н
/7~/ конц. HNQ)
Ме^ЗОд Ц Ч. водн. NaOH конц. H2SO4
-------► EtO2C^\ zN 71% * H02C
Me (2 стадии)
O2N л-Рг
H2N л-Рг
SOCI2^ nh3, // \
“^H2N0C^Xnzi
Me
,СОС1
O2N л-Рг
N
HaNOC
Me
42%
(3 стадии)
H2N0C*xnz пиридин^-^^ОЕ!
Ме 88%
NaOH, H2O2
водн. EtOH
81%
Пурины: реакции и методы синтеза
603
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 24
(а) Каково строение пуриновых оснований, входящих в состав ДНК и РНК?
(б) Как в результате перегруппировки Димрота можно синтезировать 6-алкиламино-
пурины из 6-аминопуринов?
(в) В каком порядке изменяется реакционная способность 2-, 6- и 4-галогенопуринов
по отношению к нуклеофильному замещению? Каким образом включение тре-
тичного амина в такие реакции нуклеофильного замещения облегчает их течение?
(г) По какому положению идет депротонирование 9-замещенных пуринов в присут-
ствии сильного основания?
(д) Назовите три типа соединений, которые при взаимодействии с 4,5-диаминопири-
мццином дают пурины.
(е) Как можно получить 2-тиопурин из 5-аминоимидазол-4-карбоксамида?
Упражнения повышенной сложности
1. Каково строение промежуточных соединений и конечных продуктов в следую-
щей последовательности превращений: гуанозин-2',3',5’-триацетат реагирует
с РОС13 -> C16H18CIN5O7, затем это соединение с /npew-BuONO/CHjIj ->
C16H16CIIN4O7, затем NH3/MeOH -> C10H12IN5O4 и, наконец, последнее соеди-
нение с PhB(OH)2/Pd(PPh3)4/Na2CO3 -> CigHnNsC^. Как такой пурин может быть
получен из AICA-рибозида в четыре стадии?
2. Предложите последовательность превращения аденозина в 8-фенйладенозин.
3. Предложите структуры и объясните следующее: аденозин реагирует с Me2SO4 ->
-> CnHl5N5O4, затем это соединение с водн. НС1 -> СбН7К5 и, наконец, при дейст-
вии водного NH3 на последнее соединение образуется изомер C6H7N5.
4. Нарисуйте структуры пуринов, образующихся в следующих реакциях: (а) нагрева-
ние 4,5,6-триаминопиримидина с формамидом; (б) обработка 2-метил-4,5-ди-
аминопиримидин-6-она дитиоформиатом натрия, затем нагревание в хинолине.
Литература
1. Dreyfus М., Dodin G., Bensaude O.f Dubois J. E. J. Am. Chem. Soc., 97,2369 (1975).
2. Nucleic acid chemistry, Townsend L. B., Tipson R. S. (eds.), Vol. 1 and 2, Wiley-
Interscience, 1978; Synthetic procedures in nucleic acid chemistry, Zofbach W. W.,
Tipson R. S. (eds.), Vol. 1 and 2, Wiley-Interscience, 1973; Nucleic acid in chemistry
and biology, Blackbum G. M., Gait M. J. (eds.), 1996.
3. Cobum W. C., Thorpe M. C., Montgomery J, A., Hewson K. J. Oig. Chem., 30, 1110
(1965).
4. Schumacher M., GntherH. Chem. Ber., 116,2001 (1983).
5. Taylor E. C., Maki K, McKillopA. J. Oig. Chem., 34,1170 (1969).
6. Brookes P, Lawley P. D. J. Chem. Soc., 1960, 539; Carrea G., Ottolina G., Riva S.t
Danieli B., Lesma G., Palmisano G. Helv. Chim. Acta, 71,762 (1988).
7. «The Dimroth rearrangement in the adenine series: a review updated», Fujii T., Itaya T.
Heterocycles, 48,359 (1998).
604
Глава 24
8. Pagano A. R., Zhao H, Shallop A.f Jones R. A. J. Org. Chem., 63, 3213 (1998).
9. Montgomery J. A., Temple C. J. Am. Chem. Soc., 83,630 (1961).
10. Lewis L. R., Schneider F. H., Robins R. K. J. Oig. Chem., 26, 3837 (1961).
11. Magnin G. C., Dauvergne J., Burger A., Biellmann J.-F. Tetrahedron Lett., 37, 7833
(1996).
12. Geen G. R., Grinter T. J., Kincey P. M., Jarvest R. L. Tetrahedron, 46,6903 (1990).
13. Geem G. R., Kincey P. M., Choudary В. M. Tetrahedron Lett., 33,4609 (1992).
14. SesslerJ. L., Magda D., Furuta H. J. Oig. Chem., 57, 818 (1992).
15. IverR. S., Voehler M. W, Harris T. M. J. Am. Chem. Soc., 116, 8863 (1994).
16. Breipohl G., Will D. W., Peyman A., Vhlmann E. Tetrahedron, 53,14671 (1997).
17. Lukevics E., Zablocka A. Nucleoside syntheses, organosilicon method, Ellis Horwood,
1991 и приведенные в этой книге ссылки на литературу.
18. Baker В. R., Hewson К., Thomas Н. J., Johnson J, A. J. Org. Chem., 22, 954 (1957);
Townsend L. B.f Robins R. К, Loeppky F. N., Leonard N. J. J. Am. Chem. Soc., 86,5320
(1964).
19. Kazimierczuk Z, Cottam H. B., Revankar G. R., Robins R. K. J. Am. Chem. Soc., 106,
6379 (1984); JhinganA. K, Meehan T. Synth. Commun., 22, 3129 (1992).
20. Hanna N. D., Ramasamy K., Robins R. K., Revankar G. R. J. Heterocycl. Chem., 25,
1899 (1988).
21. Imai K, Nohara A., Honjo M. Chem. Pharm. Bull., 14,1377 (1966).
22. Hennen W. J., Wong C.-H. J. Org. Chem., 54,4692 (1989).
23. Leonard N. J, McDonald J. J., Henderson R. E. L., Reichman M. E. Biochemistry, 10,
3335 (1971).
24. Pratt R. F., Kraus К. K. Tetrahedron Lett., 22, 2431 (1981).
25. Giner-Sorolla A., Gryte C., Cow M. L., Parham J. C. J. Org. Chem., 36,1228 (1971).
26. Stevens M. A., Magrath D. L, Smith H W., Brown G. B. J. Am. Chem. Soc., 80, 2755
(1958).
27. «The 7-N-oxides of purines related to nucleic acids: their chemistry, synthesis, and bio-
logical evaluation», Fujii T., Itaya T, Ogawa K. Heterocycles, 44, 573 (1997).
28. Ikehara M., Kaneko M. Tetrahedron, 26,4251 (1970).
29. Fischer E. Justus Liebigs Ann. Chem., 213,316 (1882); ibid., 221,336; Bruhns G. Chem.
Ber., 23,225 (1890); Beaman A. G, Robins R. K. J. Oig. Chem., 28,2310 (1963).
30. Barrio J. R., Namavari M., Phelps M. E., Satyamurthy N. J. Am. Chem. Soc., 118,1408
(1996).
31. Mosselhi M. A., Pfleiderer W. J. Heterocycl. Chem., 30,1221 (1993).
32. Jones J. W, Robins R. K. J. Am. Chem. Soc., 82, 3773 (1960).
33. Desaubry L., Bourguignon J.-J. Tetrahedron Lett., 36, 7875 (1995).
34. Zady M. F, Wong J. L. J. Org. Chem., 44,1450 (1979).
35. Maria E. J, Fourrey J.-L., Machado A. S., Robert-Gero M. Synth. Commun., 26, 27
(1996).
36. Saladino R., Crestini C., Bernini R., Mincione E., Ciafrino R. Tetrahedron Lett., 36,2665
(1995).
37. Madyastha К M., Sridhar G. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999,677.
38. Smith D. L., Elving P. J. J. Am. Chem. Soc., 84, 1412 (1962).
39. Butula I. Justus Liebigs Ann. Chem., 729, 73 (1969).
40. Hecht S. M., Adams B. L., Kozarich J. W. J. Oig. Chem., 41,2303 (1976).
41. Barlin G. B. J. Chem. Soc. (B), 1967,954.
42. Hamamichi N,, Miyasaka T. J. Heterocycl. Chem., 27, 2011 (1990); ibid., 28, 397
(1991).
43. Montgomery J. A., Holum L B. J. Am. Chem. Soc., 79,2185 (1957).
Пурины: реакции и методы синтеза 605
44. Focher F., Hildebrand С., Freese S., Ciarrocchi G., Noonan T., Sangalli S., Brown N.f
Spadari S., Wright G. J. Med. Chem., 31, 1496 (1988).
45. Kos N. J., van der Plas H. C., van Veldhuizen A. Reel. Trav. Chim Pays-Bas, 99, 267
(1980).
46. Motawia M.S., Meldal M., Sofan M., Stein P., Pedersen E. B., Nielsen C. Synthesis, 1995,
265.
47. Nair V, Sells T. B. Tetrahedron Lett., 31,807 (1990).
48. Xu Y.-Z. Tetrahedron, 54,187 (1998).
49. Edwards C., Boche G., Steinbrecher T., ScheerS. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997,
1887.
50. Flaherty D., Balse P., Ki K, Moore В. M., Doughty M. B. Nucleosides and Nucleotides,
14,65 (1995).
51. Miyashita A., Suzuki Y., Ohta K., Higashino T. Heterocycles, 39,345 (1994).
52. De Napoli L., Montesarchio D., Piccialli G., Santacroce C., Varra M. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1,1995,15.
53. Linn J. A., McLean E. W., Kelley J. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994,
913.
54. LembiczN. K., Grants., Clegg W., Giffin R. J., Heath S. L., GoldingB. N. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1997, 185.
55. Herdewin P., Van Aerschot A., Pfleiderer W. Synthesis, 1989,961.
56. KiburisJ., Lester J. H. J. Chem. Soc. (C), 1971, 3942.
57. Lee H, Luna E., Hinz M., Stezowski J. J., Kiselyov A. S., Harvey R. G. J. Org. Chem., 60,
5604 (1995).
58. Lakshman M. K., Keeler J. C., Hilmer J. H., Martin J. Q. J. Am. Chem. Soc., 121,6090
(1999).
59. Miles R. W., Samano V, Robins M. J. J. Am. Chem. Soc., 117, 5951 (1995); Clivio P.,
Fourrey J.-L., FauvreA. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 2585.
60. Miyashita A., Suzuki Y., Iwamoto K., Higashimo T. Chem. Pharm. Bull., 46, 390 (1998).
61. Wong J. L., Keck J. H. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975,125.
62. Hayakawa H., Haraguchi K., Tanaka H., Miyasaka T. Chem. Pharm. Bull., 35, 72
(1987).
63. Leonard N. J., Bryant J. D. J. Org. Chem., 44,4612 (1979).
64. Hayakawa H, Tanaka H., Sasaki K., Haraguchi K., Saitoh T, Takai E, Miyasaka T. J.
Heterocycl. Chem., 26,189 (1989).
65. Nolsoe J. M. J., Gundersen L.-L., Rise F. Synth. Commun., 28,4303 (1998).
66. Kato K., Hayakawa H., Tanaka H., Kumamoto H., Shindoh S, Shuto S., Miyasaka T. J.
Oig. Chem., 62,6833 (1997).
67. Matsuda A., Shinozaki M., Miyasaka T., Machida H, Abiru T. Chem. Pharm. Bull., 33,
1766 (1985); Nair V., Turner G. A. Buenger G. S, Chamberlain S. D. J. Oig. Chem., 53,
3051 (1988); Jacobson К A., Shi D., Gallo-Rodriquez C., Manning M., Miler C.,
Daty J. W., Neumeyer J. L., Kioriasis L., Pfleiderer W. J. Med. Chem., 36, 2639
(1993).
68. Bergstrom D. E., Reday P. A. Tetrahedron Lett., 23,4191 (1982).
69. Langli G., Gundersen L.-L., Rise F. Tetrahedron, 52,5625 (1996).
70. Nolsoe J. M. J., Gundersen L.-L., Rise F. Acta Chem. Scand., 53, 366 (1999).
71. Ozola V., Persson T., Gronowitz S, HmfeldtA.-B. J. Heterocycl. Chem., 32, 863 (1995).
72. Elion G. B. J. Oig. Chem., 27, 2478 (1962).
73. Waters T. R., Connolly B. A., Nucleosides and Mucleotides, 11, 1561 (1992);
Goswani B., Kung P.-Р., Gaffney B. L., Jones R. A., Tetrahedron Lett., 31, 319 (1990).
74. Vorbiggen H., Krolikiewicz K. Justus Liebigs Ann. Chem., 1976,745.
606 Глава 24
75. Gerster J. F., Jones J. W., Robins R. K. J. Oig. Chem., 28, 945 (1963); Robins M. J.,
Uznanski B. Can. J. Chem., 59,2601 (1981).
76. De Napoli L., MessereA., Montesarchio D., Piccialli G., Santacroce C., Varra M. J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1,1994,923.
77. Elion G. B., Hitchings G. H. J. Am. Chem. Soc., 78, 3508 (1956); DavolU, Lowy B. A.
ibid., 73,2936(1951).
78. Beaman A. G., Robins R. K. J. Am. Chem. Soc., 83,4038 (1961).
79. Kataoka S., Isono J., Yamaji N., Kato M.f Kawada T., Imai S. Chem. Pharm. Bull., 36,
2212 (1988).
80. El-Kafrawy S. A., Zahran M. A., Pedersen E. B. Acta Chem. Scand., 53, 280 (1999).
81. Montgomery J. A., Hewson K. J. Am. Chem. Soc., 82,463 (1960).
82. Jones J, W., Robins R, К J. Am. Chem. Soc., 82, 3773 (1960).
83. MoschelR, C., Keefer L. К Tetrahedron Lett., 30,1467 (1989).
84. Orozco M., Canela E. I., Franco R. J. Oig. Chem., 55,2630 (1990).
85. Nair V, Richardson S. G. J. Oig. Chem., 45,3969 (1980); idem, Synthesis, 1982,670.
86. Nair V., Hettrick B. J. Tetrahedron, 44,7001 (1988).
87. Kikugawa K, Suehiro H„ AokiA. Chem. Pharm. Bull., 25, 2624 (1977).
88. Beaman A. G.f Gerster J. E, Robins R. K. J. Oig. Chem., 27,986 (1962).
89. Matsuda A., Nomoto Y., Ueda T. Chem. Pharm. Bull., 27,183 (1979); Wetzel R., Eckstein
F. J. Oig. Chem., 40,658 (1975); YamaneA., Matsuda A., Ueda T. Chem. Pharm. Bull.,
28,150(1980).
90. Saladino R., Mlncione E., Crestini C., Mezzetti M. Tetrahedron, 52,6759 (1996).
91. Brown D. M., Giner-Sorolla A. J. Chem. Soc. (C), 1971,128.
92. Mackay L. B., Hitching? G. H. J. Am. Chem. Soc., 78,3511 (1956).
93. Tragic Chem. Ber., 33, 1371 (1900); ibid., 3035.
94. Robins R. K, Dille K. J., Willits С. H, Christensen В. E. J. Am. Chem. Soc., 75, 263
(1953).
95. Melguizo M., Nogueras M., Sanchez A. Synthesis, 1992,491.
96. Albert A., Brown D. J. J. Chem. Soc., 1954,2060.
97. Albert A., Brown D. J. J. Chem. Soc., 1954, 2066; Montgomery J. A. J. Am. Chem. Soc.,
78, 1928 (1956); Young R. C., Jones M., Milliner К J., Rana К, K, Ward J. G. J. Med.
Chem., 33, 2073 (1990); Elion G. B., Burgi E, Hitchings G. H. J. Am. Chem. Soc., 73,
5235 (1951).
98. Taylor E. C., Yogi O., Cheng С. C. J. Am. Chem. Soc., 81, 2442 (1959).
99. Parkanyi C.t Yuan H. L. J. Heterocycl. Chem., 27,1409 (1990).
100. Goldman L., Marsico J. W., GazzolaA. L. J. Oig. Chem., 21, 599 (1956).
101. Otji С. C., Kelly J., Ashbum D. A., Silks R. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996,
595.
102. JerchelD., KrachtM., KruckerK. Justus Leibigs Ann. Chem., 590,232 (1954).
103. Nagamatsu T., Yamasaki H., Yoneda F. Heterocycles, 33, 775 (1992).
104. Senga K, Kanaztyva H, Nishigaki S. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976,155.
105. Altman J., Ben-Ishai D. J. Heterocycl. Chem., 5,679 (1968).
106. «Annelation of a pyrimidine ring to an existing ring», Albert A. Adv. Heterocycl. Chem.,
32,1 (1982).
107. Ferris J. P,f Orgel L. E. J. Am. Chem. Soc., 88,1074 and 3829 (1966).
108. Yamazaki A., Kimashiro I, Takenishi T. J. Oig. Chem. 32, 3258 (1967).
109. Kelley J. L., Linn J. A., SelwayJ. W. T. J. Med. Chem., 32, 218 (1989); Prasad R. N,
Robins R. K. J. Am. Chem. Soc., 79,6401 (1957).
110. Imai K, Marumoto R., Kobayashi K, Yoshioka Y., Toda J., Honjo M. Chem. Pharm.
Bull., 19,576(1971).
Пурины: реакции и методы синтеза 607
111. Al-ShaarA. Н., Gilmour D. W.t Lythgoe D. J., McClenaghan L, Ransden C, A, J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1989,551.
112. Ostrowski S. Syntlett, 1995,253.
113. Dang Q., Brown B. S., Erion M. D. J. Oig. Chem., 61, 5204 (1996).
114. Dang Q., Liu Y., Erion M. D. J. Am. Chem. Soc., 121, 5833 (1999).
115. Ochiai M., Marumoto R., Kobayashi S., Shimazu H.t Morita K. Tetrahedron, 24, 5731
(1968).
116. Yamada H., Okamoto T Chem. Pharm. Bull., 20,623 (1972).
117. Richter E., Loeffler J. E., Taylor E. C. J. Am. Chem. Soc., 82, 3144 (1960).
118. Arita M., Adachi K, Ito Y., Sawai H., Ohno M. J. Am. Chem. Soc., 105,4049 (1983).
119. Kenner G. Ж, Tayloe С. ГИ, Todd A. R, J. Chem. Soc., 1949,1620.
25
ГЕТЕРОЦИКЛЫ,
СОДЕРЖАЩИЕ УЗЛОВОЙ АТОМ
АЗОТА
Помимо биологически важных пуринов и птеридинов и большинства бензанне-
лированных гетероциклов, таких, как индол, известно много других ароматиче-
ских конденсированных с гетероциклическим кольцом систем и среди них наи-
более важны соединения, содержащие узловой атом азота — общий для двух
циклов [1]. Большинство этих систем не встречается в природе, но их широко
изучают с теоретической точки зрения для получения потенциальных биологи-
чески активных аналогов, а также для других промышленных целей. Поскольку
все многообразие таких соединений невозможно охватить в рамках этой главы,
здесь будут рассмотрены лишь комбинации пяти- и шестичленных циклов, хотя
возможны и другие варианты.
индолизин
4Н-ХИНОЛИЗИН хинолизиний
ЗН-пирролизин анион пирролизина
Среди родственных систем, имеющих узловой атом азота в качестве единст-
венного гетероатома, только индолизин (в более ранней литературе часто назы-
ваемый «пирроколином») имеет нейтральную полностью сопряженную
Юл-элекгронную систему, включающую четыре пары электронов четырех
двойных связей и неподеленную пару электронов атома азота, как и в индоле.
4Н-Хинолизин — неароматическое соединение, и хотя имеющийся насыщен-
ный атом мешает сопряжению, однако катион хинолизиния, образованный
формально в результате потери гидрид-ионахинолизином, обладает ароматиче-
ской 10л-элскгронной системой: он полностью изоэлекгронен нафталину, а по-
ложительный заряд на атоме азота является следствием наличия заряда в ядре.
Аналогично пирролизин, который уже ароматическое соединение — пиррол с
а-винильным заместителем, превращаясь в анион, становится 10л-элекгрон-
ной системой.
25.1. ИНДОЛИЗИНЫ [2]
Ароматический характер индолизина демонстрируется с помощью трех основ-
ных мезомерных структур, две из которых содержат пиридиниевый фрагмент, а
вклад других структур (на схеме не приведены), которые не содержат ни полный
пиррол, ни придиний, — менее важен.
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
609
Ароматические индолизины очень редко встречаются в природе, однако
полностью восстановленные соединения (индолизидины) широко распростра-
нены, особенно в алкалоидах и типичным примером служит свайнсонин.
Синтетические индолизины находят применение как красители в фотографии.
25.1.1. Реакции индолизинов
Индолизин, будучи элекгроноизбыточной системой, главным образом вступает
в реакции электрофильного замещения, которые протекают так же легко, как и
для индола, и идут преимущественно по положению 3, но могут также идти по
положению 1. Поскольку индолизины подобны пирролам, а не пиридинам, они
не вступают в реакции с нуклеофилами; кроме того, не существует примеров
нуклеофильного замещения атома галогена в индолизинах.
Индолизин (рКь 3,9 [3]) — гораздо более сильное основание, чем индол
(рКц —3,5), а благодаря относительной стабильности ивдолизиний-катиона он
менее реакционноспособен; таким образом, индолизины устойчивы к кислот-
но-катализируемой полимеризации (для сравнения см. разд. 17.1.9).
Индолизин протонируется по положению 3, а 3-метилиндолизин — главным
образом (79%) по положению 1; чувствительность процесса к характеру замеще-
ния также иллюстрируется на примере 1,2,3-триметил- и 3,5-диметилиндолизи-
нов, каждый из которых протонируется исключительно по положению 3. Элек-
трофильные реакции, такие, как ацилирование [4], форматирование по реак-
ции Вильсмейера [5] и диазосочетание [6], идут по положению 3
АсгО
АсОН, 140 *С
75%
Нитрование 2-метилиндолизина в мягких условиях приводит к образованию
3-замещенного соединения [7], тогда как реакция в сильнокислых средах идет
по положению 1 [8], по-видимому, в результате атаки по катиону индолизиния
Индолизин и его простейшие алкилпроизводные чувствительны к действию
света и кислорода воздуха, которые вызывают разрушение циклической системы.
Каталитическое восстановление в растворе кислоты — восстановление катиона
610
Глава 25
индолизиния — приводит к образованию соли пиридиния [9], полное насыще-
ние — образование индолизвдинов — происходит при восстановлении в присут-
ствии платины [10].
Н2, Pd/C
водн. НВг
85% *
Несмотря на наличие Юя-электронной ароматической системы, индолизин
участвует в качестве 8л-элекгронной системы в реакции с азодикарбоновым
эфиром, хотя процесс может быть многостадийным и не согласованным. При
проведении реакции в присутствии благородного металла в качестве катализато-
ра первоначально образующийся аддукт превращается в ароматический цикла-
зин (разд. 25.5) [11]
5-Метилиндолизин литиируется по метильной группе боковой цепи [12], а
2-фенилиндолизин — по положению 5 [13]
THF.TMEDA
-40*0 Me3SiCI »
91%
Среди реакций функциональных производных заслуживает внимания лег-
кость, с которой происходит отщепление карбонильных и ацильных групп при
нагревании в растворах кислот, и нестабильность аминопроизводных, которые
нельзя продиазотировать, но можно превратить в устойчивые ацетамиды.
25.1.2. Синтезы индолизинов [14]
Наиболее общим подходом к синтезу индолизинов служит реакция Чичибабина
[15], состоящая в кватернизации 2-алкилпиридина а-галогенокарбонильным
соединением с последующей катализируемой основаниями циклизацией в
результате депротонирования а-метильной группы пиридиния [16], которое
происходит, без сомнения, легче, когда эта метильная группа активирована [17].
PhCOCH2Br
EtOH, 20
73%
Другой полезный метод включает промежуточное образование илида пириди-
ния, который выступает в качестве 1,3-диполя в реакции циклоприсоединения [18]
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
611
Важная особенность реакций этого типа (которые также можно использо-
вать для получения азаиндолизинов) состоит в следующем: исходя из логики
предполагаемого механизма процесса, должен был бы образовываться дигидро-
индолизин, однако в действительности получают полностью ароматическое
соединение. Механизм ароматизации не ясен: она может происходить при окис-
лении кислородом воздуха в ходе реакции или в результате гидридного перено-
са к другому компоненту реакционной смеси. Выделенные дигидросоединения
могут быть легко ароматизованы под действием обычных реагентов, таких, как
палладий на угле или хиноны. Кроме того, ароматические индолизины образу-
ются и при взаимодействии илида с алкеном (когда следовало бы ожидать полу-
чения тетрагидропроизводных) в присутствии подходящего окислителя, такого,
как хромат кобальта [19], как показано ниже [20]:
В реакции с алкинами ароматизация может проходить в результате потери
НХ, когда уходящая группа присутствует в одном из реагентов [21]
Ме02СОСС02Ме
PhMe, кипячени^
Me 79%
25.2. АЗАИНДОЛИЗИНЫ
Примечание: как можно видеть из приведенных выше примеров, нумерация различается в зави-
симости от числа и расположения атомов азота.
612
Глава 25
Возможно существование семи моноаза- и гораздо большого числа полиаза-
индолизинов (некоторые приведены выше); действительно, соединения с более
чем шестью атомами азота часто можно обнаружить в литературе. Несмотря на
большую редкость таких систем в природе, азаиндолизины вызывают очень
большой интерес, основанный на структурном подобии индолам и пуринам.
Система имидазопиразина обнаружена в люциферине Cypridina (гл. 11). Анти-
депрессант тразадон служит одним из примеров большого числа азаиндолизи-
нов, которые были получены с целью изучения их фармакологической активно-
сти. Трападил, например, служит коронарным сосудорасширяющим средством,
ибудиласт используют для лечения астмы, а темозоломид применяют в качестве
противоракового средства. К числу соединений, используемых в других обла-
стях, относится противогрибковый препарат пиразофос.
трапидил ибудиласт темозоламид
Все моноазаиндолизины, за исключением пирроло[1,2-£>]пиридазина, про-
тонируются по второму (неузловому) атому азота, а не по атому углерода [3,22].
Алкилирование аналогично идет по атому азота, однако другие электрофильные
реагенты атакуют региоселективно, подобно тому, как это происходит в самом
индолизине, пятичленный цикл по положениям 1 и 3 (если в этих положениях
находится атом углерода).
25.2.1. Имидазо[1,2-а]пиридин
Электрофильное замещение (галогенирование, нитрование и т. д.) в таких сое-
динениях идет по положению С(3) или по положению С(5), если положение 3 за-
нято [23]. Реакции ацилирования не требуют катализа [24].
Из всех изомерных хлорпроизводных реакции нуклеофильного замещения
известны только д ля 5-изомера; 7-хлориндолизин, д ля которого можно было бы
ожидать подобной же активации, в такие реакции не вступает [25].
NaOMe
DMF, 100 *С
54%
Катализируемый основаниями дейтерообмен идет по положениям 3 и 5 [26];
препаративное литиирование проходит по атому С(3) или, если это положение
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
613
замещено, то по положениям 5 или 8 в зависимости от наличия других замести-
телей [27], однако 2,6-дихлорпроизводное реагирует селективно по положению
5 даже в присутствии атома водорода у атома С(3) [28].
Аминоимидазо [1,2-а] пиридины даже более неустойчивы, чем аминоиндо-
лизины; они существуют в виде аминотаутомеров, но 2- и 5-кислородсодержа-
щие производные существуют в кетоформе. Последние реагируют с фосфорил-
хлоридом, превращаясь в хлорпроизводные [20].
Синтез циклической системы имидазо[1,2-<з]пиридина, аналогично синтезу
индолизинов (разд. 25.1.2), основан на реакции Чичибабина, но с использова-
нием 2-аминопиридинов вместо 2-алкилпиридинов. Первоначальная реакция с
галогенокетоном региоселективно идет по кольцевому атому азота, поэтому уда-
ется получать изомерно чистые соединения [29]. 2-Оксоимидазо[1,2-д]пириди-
ны образуются при использовании а-бромэфира вместо а-бромкетона [30].
25.2.2. Имидазо[1,5-а]пиридины
Электрофильное замещение в этих системах опять же идет в пятичленном цик-
ле по положению 1 или 3, если положение 1 занято [31,32]. При взаимодействии
с бромом образуется 1,3-дибромпроизводное [33].
РОС1з, DMF
100‘С ж
67%
Бензоилирование представляет собой поучительный пример: в нормальных
условиях С-замещение идет по положению 1, однако в присутствии триэтилами-
на образуется 3-бензоилимидазо[1,5-д]пиридин [34]. Это можно объяснить, если
предположить промежуточное образование илида при депротонировании перво-
начально получающейся Ы+-бензоильной соли (для сравнения см. разд. 21.1.2.5).
о
614
Глава 25
Пятичленный цикл разрушается относительно легко: в горячем водном рас-
творе кислоты эти гетероциклы превращаются в 2-аминометилпиридины.
Литиирование идет точно так же, как и для индолизина, — с потерей прото-
на 3-Н [5], однако 5-литиирование происходит при аналогичной обработке
3-этилтиопроизводного: заместитель, с одной стороны, блокирует положение 3,
а с другой, — ориентирует литиирование в «^«-положение; этилтиогруппа
может быть впоследствии легко удалена [35].
n-BuU
THF,-78’С* PhCH=O,
71%
Ni Ренея
65%
Имидазо[1,5-а]пиридины получают циклодегидратацией Ы-ацил-2-амино-
метилпирвдинов [32]. З-Амино- [36], окси- [37] итио-производные[38] синтези-
руют аналогично.
25.2.3. Пиразоло[1,5-а]пиридины
DCC
PhH, PhHN
нагревание
‘ 65%
CH2=NMe2 Г
CF3CO2H, СН2С12
89%
В этих системах электрофильное замещение идет по положению 3 [39], а
литиирование проходит по атому С^, хотя 3-оксазолин может вторично напря-
мую металлироваться по положению 2, что приводит к раскрытию цикла [40],
как показано ниже:
Пиразоло[1,5-а]пиридины можно получить в результате циклоприсоедине-
ния илидов N-аминопирцдиния к алкинам [41] или N-аминирования 2-алки-
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
615
нилпиридинов [42]. Интересно, что циклоприсоединение N-амино-З-бен-
зилоксипиридина идет преимущественно по наиболее затрудненному положе-
нию 2 [43].
N-Имид пиридиния — илид, образующийся при отщеплении протона от
иодида 1-аминопиридиния, выступает в качестве 1,3-диполя и реагирует с
пропиолатом (как показано выше) или фумаратом с образованием бицикличе-
ских соединений [44].
25.2.4. Триазоло- [45] и тетразолопиридины
1,2,3-Триазоло[1,5-д]пиридин теоретически может находиться в равновесии со
своим диазотаутомером [46], образующимся в результате раскрытия пятичлен-
ного цикла. Хотя, в действительности, он существует в закрытой форме, его
реакции отражают это потенциальное равновесие: реакция с электрофилами
может идти по двум направлениям. Ацилирование и нитрование проходят обыч-
ным способом, по положению 1, а такие реагенты, как, например, бром, очень
легко вызывают раскрытие цикла [47]. В водных растворах кислот также проис-
ходит раскрытие цикла и образование 2-гидроксиметилпиридина.
2-Азидоазины находятся в равновесии с конденсированными тетразолами.
Положение равновесия очень чувствительно к влиянию заместителей: так, на-
пример, в случае незамещенного соединения равновесие сдвигается в сторону
закрытой формы, тогда как для 6-хлорпроизводного преимущественно суще-
ствует открытая форма [48].
Прямое литиирование 1,2,3-триазоло[1,5-а]пиридина легко идет по положе-
нию 7, но последующая реакция с электрофилами приводит к неожиданным ре-
зультатам: например, превращение в 7-бромпроизводное затем позволяет нук-
леофильно замещать атом галогена, что предусматривает в конечном итоге путь
к 2,6-дизамещенным пиридинам [49]. Однако литиирование в ТГФ в качестве
616
Глава 25
растворителя приводит к образованию 7,7-связанного димера [50]. 7-Литийпро-
изводные также получают при расщеплении 7-?4,М-диэтилкарбоксамида под
действием н-бутиллития [51].
Вг2
сн2а2, о 'с м
р-Ап
Н ОН
СНВг2 СНО
Д— водн. AgNQj
' н ЕЮН> нагревание ||
I] 78% ** | II
р-Ап^^^^Х
Н ОН
1,2,4-Триазоло[1,5-д]пирвдин, по-видимому, устойчив к электрофильной
атаке, но может литиироваться по положению 5; в противоположность этому
1,2,4-триазоло[4,3-д]пиридин легко подвергается электрофильному замещению
по положению 3 [52].
n-BuLi
THF, -78 ‘Qr Br(CF2)2Br^
1,2,3-Триазоло[1,5-а]пиридины могут быть получены окислением гидразо-
нов пиридин-2-карбоксальдегидов, вероятно, путем образования диазосоедине-
ний [53] или в результате реакций диазопереноса [54]
K3Fe(CN)6
водн. NaHCO3
100*С у
51%
TsN3, KOEt
EtOH, 20‘С
50%
Система 1,2,4-триазоло[4,3-д]пиридина может быть синтезирована в резуль-
тате циклоконденсации 2-гидразинопиридинов; ниже в качестве примера при-
веден синтез тразодона [55]. Окислительная циклизация пиридин-2-илгидразо-
нов приводит к образованию 1,2,4-триазоло[4,3-л]пиридинов [56].
,NH2 170 ‘С
o^nh2
HN—N
NaH
диоксан
затем RCI,
нагревание^
66% 3
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
617
N—N
1,2,4-Триазоло[1,5-д]пиридины можно получить либо окислительной цик-
лизацией амидинов [57], либо кислотно-катализируемой циклизацией амидок-
симов [58] — эти методы представлены на схеме ниже:
Ph
25.2.5. Соединения, содержащие дополнительный атом азота
в шестичленном цикле
Наряду с ожидаемым электрофильным замещением по положениям 1/3 (см.
выше), подавляющее большинство гетероциклических соединений этого класса
относительно легко подвергаются атаке нуклеофилами по шестичленному циклу
[59], который представляет собой в данном случае электронодефицитный фраг-
мент (благодаря наличию иминных фрагментов), — очевидна аналогия с легко-
стью присоединения к диазинам. Некоторые соединения настолько чувствитель-
ны к нуклеофильному присоединению, что образуют «гидраты» даже при сопри-
косновении с влажным воздухом [46]. Поэтому препаративное литиирование
может быть проведено при использовании менее нуклеофильных оснований.
Синтез циклических систем таких молекул можно проводить либо исходя из
диазинов [60,61] с использованием методов, аналогичных описанным для полу-
чения азолопиридинов из пиридинов, либо с помощью различных методов из
компонентов, содержащих пятичленный цикл [62,63]. Некоторые типичные
методы представлены ниже:
Me3Si
618
Глава 25
TOSMIC. DBU
THF________
58%
CO2Et
-О
N
I
2.4.6-Ме3С6Н28Оз
HC=CCO2Et
пиридин
45% **
водн. HI,
водн. KOH, МеОН нагревание
82%
t-BuNC, PhCH=O
hciq4, меон, 20 ;c
62%
25.3. ХИНОЛИЗИНИЕВЫЕ СОЛИ [64] И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Ион хинолизиния встречается в природе крайне редко, например, как аннели-
рованный илид в алкалоиде семпервирине, однако существуют сотни индоль-
ных алкалоидов, имеющих подобную тетрациклическую систему, но с полно-
стью восстановленным фрагментом хинолизина. Кроме того, известно множе-
ство простейших хинолизиновых алкалоидов, таких, как люпинин. Среди
синтетических соединений можно назвать антиастматический препарат
пемироласт, который представляет собой азааналог.
сн2он
Практически во всех реакциях ион хинолизиния ведет себя так же, как соли пи-
ридиния: он устойчив к электрофильным атакам, но легко подвергается нуклео-
фильному присоединению, и первоначально образующиеся аддукты превращают-
ся в 2-замещенные пиридины [65] в результате спонтанного элекгроциклического
раскрытия цикла, однако чувствительность катиона кдействию нуклеофилов неве-
лика — подобно простейшим пиридиниевым солям он устойчив в кипящей воде.
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
619
Хиназолоны могут реагировать с электрофилами по положениям 1/3 [66] —
явная аналогия с реакционной способностью пиридонов*
КОНЦ. HNOg
АсОН, 20‘С
43%
NO2
no2
Производные хинолизина обычно получают циклоконденсациями по атому
азота соответствующих предшественников — производных пиридина [67]
25.4. ПИРРОЛИЗИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СИСТЕМЫ
Пирролизины встречаются в природе в основном в виде насыщенных или час-
тично насыщенных пирролизидиновых алкалоидов; в качестве примера можно
привести сенеционин
Относительно высокая величина р/^ (29) для депротонирования ЗН-пирро-
лизина (рАГа индена 18,5) указывает на то, что образование Юл-электронного
аниона пирролизина приводит лишь к незначительному увеличению стабилиза-
ции по сравнению с той, которая обычно свойственна пирролу. Он вступает в
реакции как очень реакционноспособный карбанион, например, конденсирует-
ся с бензофеноном с образованием фульвеноподобного соединения [68].
n-BuLi
THF, -78 ‘С
Ph
620
Глава 25
Изоэлектронное замещение карбанионного атома углерода на гетероатом
дает гораздо более устойчивые соединения, и такие 5,5-бициклические аромати-
ческие системы заслуживают большого внимания. В этих соединениях атом се-
ры или кислорода может быть включен в полностью сопряженную систему, в
противоположность 5,6-производным, где может быть использован только атом
азота. Из-за многообразия таких систем трудно сказать что-то общее об их реак-
ционной способности, однако электрофильное замещение, которое идет по
любому из циклов, наиболее широко представлено в литературе, наряду с
редким упоминанием о реакциях нуклеофильного замещения и литиирования.
Некоторые типичные реакции приведены ниже [69,70]:
мо2
СН2С12, 20-С
79%
nnh2
n-BuLi
PhMe, -35 *С
BrCH2COPh
MeCN,20*g
NH2 67% *
25.5. ЦИКЛАЗИНЫ
Циклазины (тривиальное название) представляют собой трициклические анне-
лированные молекулы, содержащие центральный узловой атом азота и перифе-
рическую л-систему. Определение ароматичности в этих соединениях не так од-
нозначно, как для простых бициклических молекул, которые обсуждались
выше, и может потребовать более детального анализа молекулярных орбиталей.
(3.2.2)циклазин
(З.З.З)циклазин
(2.2.2)азациклазин
гексааза-аналог
(З.З.З)циклазина
Т н
(3.2.2)Циклазин представляет собой устойчивую ароматическую систему с
кольцевым током, т. е. 10-электронную кольцевую л-систему (исключающую
атом азота). Он устойчив к действию света и воздуха, но, в противоположность
его близкому аналогу индолизину, не имеет основного характера, что определя-
ется гораздо более слабым взаимодействием между неподеленной парой элект-
ронов атома азота и периферической л-системой. Однако (3.2.2)циклазин
вступает в реакции как электроноизбыточное ароматическое соединение, легко
подвергаясь электрофильному замещению.
В противоположность вышесказанному (З.З.З)циклазин не имеет ароматиче-
ской резонансной стабилизации и представляет собой нестабильное и высоко
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
621
реакционноспособное соединение, проявляющее некоторый бирадикальный
характер. Однако его гексааза-аналог необычайно устойчив, его стабилизация,
приписываемая возмущению молекулярных орбиталей под влиянием электро-
отрицательных атомов, приводит к гораздо большему разделению ВЗМО и
НСМО [71]. Система (2.2.2)азациклазина, имеющая мостиковую связь N—N,
изоэлекгронна (3.2.2)циклазину и также стабильна.
Циклазины можно получить циклизацией бициклических предшественни-
ков: например, (3.2.2)циклазин получают в результате реакции циклоприсоеди-
нения к индолизину (разд. 25.1.1) или циклоконденсацией [72].
Упражнения
Простые упражнения для проверки усвоения материала гл. 25
(а) По какому положению(ям) идет электрофильное замещение в индолизине?
Почему?
(б) По какому положению депротонируется индолизин в присутствии сильного
основания?
(в) Как можно превратить 2-метилпиридин в 3-метилиндолизин?
(г) Что образуется при взаимодействии 2-аминопиридина с метилбромацетатом?
(д) Нарисуйте резонансные структуры катиона индолизиния, объясняющие положе-
ние нуклеофильного присоединения к нему.
(е) Ароматическое ли соединение пирролизин? Если да, то сколько электронов
участвует в образовании ароматической тг-системы?
Упражнения повышенной сложности
1. Предложите структуру конечного монониклического продукта следующей после-
довательности превращений: бромид хинолизиния с LiAlH4, затем с Нг/Pd -»
c9h13n.
2. Нарисуйте структуры промежуточно образующихся соединений в следующем
синтезе катиона хинолизиния: 2-метилпиридин реагирует с диизопропиламидом
лития, затем с Е1О(СН2)гСН=О с образованием C11H17NO2, который нагревают с
HI -» C9Hi2NO+I”, далее эту соль нагревают с Ас2О -» C9Hi0NO+I~ и, наконец,
нагревают с Pd/C, что приводит к образованию иодида хинолизиния.
3. Какие индолизины образуются из следующих комбинаций исходных соединений:
(1) 2-пиколин (а) с ВгСНгСОМе/МаНСОз; (б) с MeCHBrCHO/NaHCO3?
(2) Что получится, если 2-пиколин заменить на 2-аминопиридин?
4. Предложите структуры промежуточно образующихся соединений и конечного
продукта следующей последовательности превращений: 5-метокси-2-метилпири-
дин реагирует с KNH^nso-AmONO -* C7H8N2O2, затем с Zn/AcOH -> C7H10N2O и,
наконец, с НСОгМе/полифосфатный эфир -> C8H8N2O.
622
Глава 25
5. При взаимодействии имидазо[1,5-о]пиридина с водн. HNOi образуется 3-(пири-
дин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол. Каков механизм этого процесса? Что образуется при
взаимодействии индолизина с азотистой кислотой?
6. Предложите структуры бициклических соединений, образующихся в следующих
реакциях: (а) 2-гидразинотиазол с азотистой кислотой -> C3H2N4S; (б) 2-аминоти-
азол с BrCH2COPh -> C11H8N2S.
Литература
1. «Heterocyclic system with bridgehead nitrogen atoms», in: The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Vol. 15, Mosby W. L. (ed.), Series Weissberger A. (ed.) Wiley-
Interscience, 1961; «Special topics in heterocyclic chemistry» in: The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Vol. 30, Series Weissberger A., Taylor E. C. (eds.), Wiley-
Interscience, 1977.
2. «The chemistry of the pyrrocolines and the octahydropyrrocolines», Borrows E. T.,
Holland D. O. Chem. Rev., 42, 611 (1948); «Advances in indolizine chemistry»,
Swinboume F. J., Hunt J. H, KHnkert G. Adv. Heterocycl. Chem., 23,103 (1978).
3. Armarego W. L. F. J. Chem. Soc., 1964,4226.
4. ScholtzM. Chem. Ber., 65,1718 (1912).
5. Rossiter E. D., Saxton J. E. J. Chem. Soc., 1953, 3654; Fuentes O., Paudler W. W.
J. Heterocycl. Chem., 12,379 (1975).
6. HollandD. O., NaylerJ. H. C. J. Chem. Soc., 1955,1504.
7. Hickman J, A., Wibberiy D. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972,2954.
8. Borrows E. T, HollandD. O.f Kenyon J. J. Chem. Soc., 1946, 1077; Greet L., Ridd J. H
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1979, 312.
9. Lowe O., KingL. C. J. Oig. Chem., 24,1200 (1959).
10. Walter L. A., Margohs P. J. Med. Chem., 10,498 (1967).
11. Galbraith A., Small T., Barnes R. A., Boekelheide V. J. Am. Chem. Soc., 83, 453
(1961).
12. Windgassen R. J., Saunders W. H, Boekelheide V. J. Am. Chem. Soc., 81, 1459 (1959).
13. Renard M., Gubin J. Tetrahedron Lett., 33,4433 (1992).
14. «Methods for the construction of the indolizine nucleus», Uchida T., Matsumoto К
Synthesis, 1976, 209.
15. Chichibabin A. E. Chem. Ber., 60,1607 (1927).
16. Borrows E. T., HollandD. O., Kenyon J. J. Chem. Soc., 1946,1069.
17. BraggD. R., Wibberiy D. G. J. Chem. Soc., 1963, 3277.
18. Henrick C. A., Ritchie E., Taylor W. C. Aust. J. Chem., 20, 2467 (1967).
19. Wei J., Hu Y, Li T, Hu H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1993,2487.
20. Hou J., Hu Y, Hu H Synth. Commun., 28,3397 (1998).
21. Matsumoto K, Ogasawara A., Kumura S., Hayashi N., Machiguchi T. Heterocycles, 48,
861 (1998).
22. Fraser M. J. Org. Chem., 36, 3087 (1971).
23. PaoliniJ. P., Robins R. K, J. Oig. Chem., 30,4085 (1965).
24. ChayerS., Schmitt M., Collot V., Bourgignon J.-J. Tetrahedron Lett., 39,9685 (1998).
25. PaoliniJ. P., Robins R. K. J. Heterocycl. Chem., 2,53 (1965).
26. Paudler W. W., Helmick L. H. J. Oig. Chem., 33,1087 (1968).
27. Paudler W. W., Shin H. G, J. Oig. Chem., 33, 1638 (1968); Guildford A. L, Tometzki M. A.,
Turner R. W. Synthesis, 1983,987.
Гетероциклы, содержащие узловой атом азота
623
28. Gudmundsson К. S., Drach J. С., Townsend L. В. J. Org. Chem., 62,3453 (1997).
29. ChichibabinA. Е. Chem. Вег., 57,1168 (1924); KrohnkeP., Kickhofen В., Thoma C. ibid.,
88,1117(1955).
30. ChichibabinA. E. Chem. Ber., 57,2092 (1924).
31. Fuentes O., Paudler W. W. J. Heterocycl. Chem., 12,379 ( 1975).
32. Bower J. D., Ramage G. R. J. Chem. Soc., 1955,2834.
33. Paudler W. W, KuderJ. E. J. Org. Chem., 32,2430 (1967).
34. Hiasta D. J, Silbemagel M. J. Heterocycles, 48,101 (1980).
35. BlatcherP., MiddlemissD. Tetrahedron Lett., 21,2195 (1980).
36. Bourdais J., OmarA.-M. M. E. J. Heterocycl. Chem., 17,555 (1980).
37. Iwao M., Kuraishi T. J. Heterocycl. Chem., 14,993 (1977).
38. Bourdais J., Rajniakova O., Povazanec P. J. Heterocycl. Chem., 17, 1351 (1980).
39. Tanji K., Sasahara T., Suzuki J., Higashino T. Heterocycles, 35, 915 (1993); Miki K,
YagiS., Hachiken H.f Ikeda M. ibid., 38,1881, (1994).
40. Miyashita A., Sato Y.> Watanabe S., Tanji K., Higashino T. Chem. Pharm. Bull., 43, 174
(1995).
41. Boekelheide V, FedorukN. A. J. Oig. Chem., 33,2062 (1968).
42. Tsuchiya T.t Sashida H.f KonoshitaA. Chem. Pharm. Bull., 31,4568 (1983)
43. Miki Y.f Tasaka J.f Uemura K.t Miyazeki K, Yamada J. Heterocycles, 43,2249 (1996).
44. Krischke R., Grashey R.f Huisgen R. Justus Liebigs Ann. Chem., 1977,498.
45. «The chemistry of the triazolopyridines», Jones G., SUskovic D. R. Adv. Heterocycl.
Chem., 34,79 (1983).
46. Maury G.f Paugam J.-P., Paugam R. J. Heterocycl. Chem., 15,1041 (1978).
47. Jones G., SUskovic D. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1982,967; Jones G., Mouat D. J.,
Tonkinson D. J. ibid., 1985,2719.
48. «Some aspects of azido-tetrazolo isomerisation», TishlerM. Synthesis, 1973, 123.
49. Abarca B.f Ballesteros R., Jones G., MojarradE Tetrahedron Lett., 27, 3543 (1986).
50. Jones G., Pitman M. A., Lunt E.t Lythgoe D. J., Abarca B., Ballesteros R., Elmasnaouy M.
Tetrahedron, 53, 8257 (1997).
51. Jones G., Mouat D. J., Pitman M. A., Lunt E., Lythgoes D. J. Tetrahedron, 51, 10969
(1995).
52. Finkelstein B. L. J. Oig. Chem., 57, 5538 (1992).
53. Bower J. D., Ramage G. R. J. Chem. Soc., 1957,4506.
54. RegitzM. Chem. Ber., 99,2918 (1966).
55. Kauffman T, VogtK, BarckS., SchuizJ. Chem. Ber., 99,2593 (1966).
56. Bourgeois P., CantegrilR., CheneA., Ge Un J., MortierJ., MoyroudJ. Synth. Commun., 23,
3195(1993).
57. Grenda V. J., Jones R. E, Gal G., SletzingerM. J. Oig. Chem., 30, 259 (1965).
58. Polanc S., Vercek B., Sek B., Stanovnik B., Tisler M. J. Oig. Chem., 39,2143 (1974).
59. Paudler W. W., Chao С. I. P., Helmick L. S. J. Heterocycl. Chem., 9,1157 (1972).
60. Rees C. W., Stephenson R. W., StorrR. C. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974,941.
61. Bienayme H, Bouzid K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 37,2234 (1998).
62. Minguez J. M., Castellote M. I., Vaquero J. J., Garcia-Navio J. L., Alvarez-Builla J.t
Castano O. J. Org. Chem., 61,4655 (1996).
63. Minguez J> M., Vaquero J. J., Garcia-Navio J. L., Alvarez-Builla J. Tetrahedron Lett., 37,
4263 (1996).
64. «Aromatic quinolizines», Thyagarajan B. S. Adv. Heterocycl. Chem., 5, 291 (1965);
«Aromatic quinolizines», Jones G. ibid., 31,1 (1982).
65. Miyadera T., OhkiE., Iwail. Chem. Pharm. Bull., 12,1344 (1964); KrdhnkeF., MdrlerD.
Tetrahedron Lett., 1969, 3441.
624
Глава 25
66. Thyagarajan В. S., Gopalakrishnan P. V. Tetrahedron, 20, 105 (1964) и 21, 945 (1965);
FortiL., GelmiM.L., PocarD., VaralloM. Heterocycles, 24,1401 (1986).
67. Boekelheide V, Lodge J. P. J. Am. Chem. Soc., 73, 3681 (1951); Glover E. E, Jones G. J.
Chem. Soc., 1958, 3021.
68. Okamura W. H., Katz T. J. Tetrahedron, 23,2941 (1967).
69. Jones G., Ollivierre H., Fuller L. S., Young J. H. Tetrahedron, 47,2851,2861 (1991).
70. Mekonnen B., Crank G., Craig D. J. Heterocycl. Chem., 34, 589 (1997); Mekonnen B.,
Crank G, Tetrahedron, 53,6959 (1997).
71. Farquhar D., Gough T. T., Leaver D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1976,341.
72. Windgassen R. J., Saunders W. H., Boekelheide V. J. Am. Chem. Soc., 81,1459 (1959).
26
ГЕТЕРОЦИКЛЫ,
СОДЕРЖАЩИЕ БОЛЕЕ ДВУХ
ГЕТЕРОАТОМОВ
В системах, содержащих более двух гетероатомов в одном цикле, мы наблюдаем
тенденцию к усилению всех свойств, описанных ранее в этой книге. В частно-
сти, наличие дополнительных гетероатомов как в шести-, так и в пятичленном
циклах затрудняет электрофильное замещение и замедляет скорость электро-
фильного присоединения к атому азота. Кроме того, повышается склонность к
реакциям нуклеофильного замещения и присоединения, а в пятичленных сое-
динениях растет кислотность N-водорода.
Полигетероатомные циклические системы редко встречаются в природе; в ка-
честве примера можно привести дендродоин — цитотоксическое соединение, вы-
деленное из морских туникатов (оболочников). Однако в медицинской химии они
имеют большое значение: алпразолам — средство, снимающее чувство беспокой-
ства, ацетазоламид — ингибитор фермента карбоангидразы, используемый глав-
ным образом для лечения глаукомы, и флуконазол — противогрибковое средство.
N—N
Л V
Ac^-^Xs/^SO2NH2
ацетазоламид
флуконазол
Широко изучаются аналоги пиримидиновых нуклеозидов: 5-азацитидин
применяют для лечения лейкемии, а рибавирин — противовирусный препарат,
используемый для лечения легочных инфекций у младенцев. Ламотригин при-
меняют при эпилепсии. Меламин, который при конденсации с формальдеги-
дом образует меламиновые смолы, находит применение при производстве
кухонной посуды и служит важным промышленным полупродуктом.
ламотригин меламин
26.1. ПЯТИЧЛЕННЫЕ ЦИКЛЫ
26.1.1. Азолы [1]
Нумерация триазолов указывает на взаимное расположение атомов азота,
названия тетразол и пентазол недвусмысленны. 1,2,3-Триазолы удивительно
626
Глава 26
устойчивы, если принимать во внимание, что они содержат три непосредствен-
но связанных друг с другом атома азота, однако при вакуумном пиролизе в тон-
ком слое при 500 °C происходит потеря азота и образуются 2Н-азирины,
возможно, через 1Н-изомер [2]. Бензотриазол также относительно устойчив и
перегоняется в вакууме при 200 °C, хотя в ходе процесса возможен взрыв. Про-
стейшие тетразолы также относительно устойчивы, а циклическая система
пентазола известна лишь в виде арилпроизводных, которые обычно разлагают-
ся при комнатной или даже более низкой температуре [3].
Наличие дополнительных гетероатомов делает эти системы менее основны-
ми, но более кислыми по сравнению с 1,2- и 1,3-азолами. Каждому из этих сое-
динений свойствен такой же тип таутомерии, как и для 1,2- и 1,3-азолов (разд.
21.1.1.1), в котором таутомеры эквиваленты (не показано), но в этих системах
также существуют различающиеся таутомерные формы.
1,2,3-триазол
рКа (присоединение протона) 1,2
рКа (отщепление протона) 9,4
1,2,4-триазол тетразол пентазол
рКа (присоединение протона) 2,2
рКа (отщепление протона) 10,3 рК^ (отщепление протона) 4,9
26.1.1.1. 1,2,3-Триазол [4]
1,2,3-Триазол достаточно устойчив к N-алкилированию в нейтральных услови-
ях, однако и алкилирование, и ацилирование, включающее образование N-ани-
онов, происходит легко, но при этом часто образуются смеси 1- и 2-замещенных
соединений [1, 5]. При триметилсилилировании получают 2-триметилсилил-
1,2,3-триазол, который может быть проалкилирован по положению N(d с обра-
зованием 1-алкилпроизводных с отщеплением триметилсилильной группы [6].
Равновесная смесь N-ацетил-!,2,3-триазолов преимущественно содержит
2-ацетилизомер [7], возможно из-за неблагоприятного взаимодействия двух ор-
тло-расположенных неподеленных пар в 1-изомере, что соответствует расчетам,
согласно которым 2Н-изомер более ароматичен [8]. При нагревании в сульфо-
лане при 150 °C N-ацетильное производное превращается в оксазол, что имеет
большое практическое значение [9].
Ме
+
2:7
Me
Ph
CH2N2 Y— N
,Et2O, 20 *C // V
90%
H
AgNO3, NH3
затем
Mel, CHCI3,20/C
44%
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
627
1-Метил-1,2,3-триазол бромируется по положению 4, однако 2-метилизомер
менее реакционноспособен и необходимо использовать железо в качестве ката-
лизатора [10]; такая пониженная реакционная способность, вероятно, связана с
наличием двух иминных фрагментов. Незамещенный 1,2,3-триазол образует
4,5-дибромпроизводное с высоким выходом при взаимодействии с бромом при
50 °C [И]. Нитрование 2-фенил-1,2,3-триазола идет в первую очередь по бензо-
льному кольцу, азатем может происходить замещение по гетероциклу [12].
Ме Ме
конц. HNQj O2N
^H2SOt /=N\ >Nn
-----► % .NC6H4-4-NO2 <x. ,NC6H4-4-NO2
N N
Циклическая система 1,2,3-триазолов относительно устойчива к действию
как окислителей, так и восстановителей, как показано ниже [13]:
CN ВОДН. KMnO4 /=N
V нагревание
N 50% N
N-Замещенные 1,2,3-триазолы могут литиироваться напрямую по атому
углерода, но необходимо использование низких температур для предотвраще-
ния раскрытия цикла в результате циклореверсии [14,15].
/-—N n-BuLi
// Ч. THF- < -20 ’с
Q N -----------------►
N
Ph
HOC-NU
Ph
При обмене атома металла в 5-литий- 1-бензилокси-1,2,3-триазоле в реакции
с иодидом цинка образуется относительно устойчивое цинковое производное,
которое можно использовать в катализируемых палладием реакциях сочетания.
Соответствующее оловопроизводное менее устойчиво и его можно использо-
вать только для катализируемого палладием ацилирования [16]:
г.—N n-BuLi
П "N THF’ ~78 ’сг_2n1z-
44 NX
OBn
OBn
OBn
Как 4,5-дибром-1-метоксиметил-, так и 4,5-дибром-2-метоксиметил-1,2,3-
триазол образуют 5-литийпроизводные при обмене с я-бутиллитием при —80 °C
[П].
26.1.1.2. 1,2,4-Триазол [17]
Алкилирование и ацилирование обычно идет по положению N<i), что отражает
более высокую нуклеофильность N—N-систем (для сравнения см. разд. 11.1.1.2).
4-Алкилпроизводные могут быть получены в результате кватернизации 1 -аце-
628
Глава 26
тил-1,2,4-триазола [18] либо через образование акрилонитрильного или крото-
нонитрильного аддуктов [19] (заметим, что положения N<d и N(2> эквивалентны,
если нет заместителей).
Ме3О+ BF47MeNO2
N—л Mel.NaOMe N—л AcCI N—п затем МеОН MeN—\
// \\, МеОН, 38 *С // V PhH, нагревание// V затем Na2CO3,20'С / \\
XN 65% 87/о 88%
Бромирование идет легко в щелочном растворе с образованием 3,5-дибром-
1,2,4-триазола [20]. З-Монохлорпроизводное можно получить в результате тер-
мической перегруппировки N-хлоризомера [21]; аналогичный N -> С [1,5]-сиг-
матропный сдвиг позволяет превращать 1-нитросоединения в 3-нитропроиз-
водные [22].
вг
Ch N—г\
водн. КНСОз // \'
77% V
CI
нагревание
С1(СН2)2С1_
40% *
К(1)-Защищенные 1,2,4-триазолы легко литиируются по атому углерода, и
образующиеся 5-литийпроизводные гораздо более устойчивы, чем литийпроиз-
водные 1,2,3-триазолов [23].
3-Амино-1,2,4-триазол можно продиазотировать обычным способом: обра-
зующаяся диазониевая соль используется для получения азокрасителей и теряет
азот при легко протекающих реакциях нуклеофильного замещения. Получен-
ные таким образом бром- и нитротриазолы сами служат субстратами для нукле-
офильного замещения [18, 24]. 5-Бром- и 5-нитрогруппы [25] представляют
собой хорошо уходящие группы в 1-алкил-1,2,4-триазолах при взаимодействии
с гетеронуклеофилами; в случае С-нуклеофилов лучшей уходящей группой слу-
жит метансульфонильная [26].
m-CPBA
CH 2CI2,20*C
73% *
CH2(CO2Me)2,
У N DMF, 60 ~C
NZ 58%
Me
MeSNa N--Z
DMF, 20 р // Ч.
67% MeS^xN^
Me
MeO2S
NaH
(MeO2C)2HC
kN‘
Н
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
629
Окислительная десульфуризация 1,2,4-триазолтионов в присутствии азоти-
стой кислоты представляет собой тип реакции, общий для всех других электро-
нодефицитных азотистых гетероциклов. Процесс заключается в потере диокси-
да серы из промежуточно образующейся сульфокислоты [27].
,s
2-FCeH4^NxNH
водн. HNO3, кипячение
86%
-SO2
26.1.1.3. Тетразол [28]
Величины p/Sa ДЛЯ тетразола и карбоновых кислот подобны, поэтому тетразолы
часто используют в качестве биоэквивалентов карбоксильной группы в биоло-
гически активных соединениях. Тетразол и его алкильные и арильные производ-
ные обычно в значительной степени разлагаются при температуре около 180 ’С,
а хлор- и алкилтиопроизводные разлагаются при более низких температурах;
5-нитротетразол непредсказуемо взрывается при хранении [29].
Тетразолы алкилируются и ацилируются по положениям Ng) и N(2) в зави-
симости от природы заместителя в положении 5, однако возможно проведе-
ние селективного 1-алкилирования при кватернизации 2-три-н-бутилстан-
нил- и 2-/ире/я-бутилпроизводных [30]. К сожалению, в последнем случае
кватернизацию не удается провести с использованием алкилгалогенидов и
необходимо применение алкилсульфатов или более сильных алкилирующих
агентов [31].
N=N Mel N—N
ЛХ о DMSO,CHCI3.20 ‘С // \\
. _NSnn-Bu3 ---HSSr-'*—*-
N*' 0 58% Me
N—N f-BuOH
Ph^N‘
N—N Me2SO4
I ~ \ CHCI3,60'C
MeltxN
/ \
MeOSO3~
Ph^
ГП N
ВОДН.НС1 MeN—N
100’C / 4,
98% Ph
Замечательно то, что можно осуществить некоторые реакции С-электро-
фильного замещения, такие, как бромирование [32], меркурирование [33] и
даже реакцию Манниха [34] (но не нитрование), хотя механизм этих процессов
отличается от обычного.
I2, АсОН
^KMnO4, H2SO4
** 55%
Me2NH.HCI, СН2О
Н2О, нагревание
61%
Me
Как и следовало ожидать, благодаря индуктивным эффектам 5-бром-1-ме-
тилтетразол более активен в реакциях нуклеофильного замещения, чем соответ-
ствующие галогено-1,2,4- и галогено-1,2,3-триазолы, которые, в свою очередь,
обладают большей реакционной способностью, чем соответствующие галогени-
мидазолы. 5-Бром-2-метилтетразол значительно менее реакционноспособен,
630
Глава 26
чем его 1-метилизомер из-за менее эффективной делокализации отрицательно-
го заряда в промежуточно образующемся аддукте [35].
Et2Zn
N [NiCI2dppp-DIBAL-H]
// \\ THF, кипячение
\ 74%
N
5-Тетразолиловые эфиры могут быть использованы либо для активации
фенолов в катализируемых никелем и палладием реакциях сочетания, как пока-
зано выше, либо для осуществления каталитического гидрогенолиза связи С-0
фенола [36].
С-Литиирование происходит легко, а образующиеся литиевые производные
могут вступать в реакции с электрофилами, несмотря на сильную склонность к
циклореверсии. Тетразол может выступать также в качестве рртио-ориентирую-
щей группы, как это происходит при литиировании 5-фенилтетразола [37, 38].
Тетразолиловый эфир также служит рр/по-ориентантом в реакциях металлиро-
вания, но в этом случае происходит миграция тетразольного фрагмента от атома
кислорода к литиированному атому углерода [39]. л-Метоксибензильная группа
служит хорошей защитной группой для атома азота в реакции литиирования и,
в конечном итоге, может быть удалена гидрогенолизом или окислением, как по-
казано ниже [40]:
Me
n-BuLi
THF, -65 ’С
^5012^- [mgNChn]
67%^
+ N2
N—N
// "
HsAnxN
Me
N—N
Li-A zN
Ll N
Me
LDA
THF, 0 *C
85%
CAN N—N
водн. MeCN, 0 #C-» 20/C ^N
90% H ОН н
PMB
n-BuLi, TMEDA
THF,-78‘С э PhCH=Or Ph\ U/ 'n
eo% Н%н ^B
5-Алкильные группы в 1-замещенных тетразолах можно литиировать, одна-
ко в 5-алкил-2-метилтетразоле металлирование идет по N-метильной группе
[41], а 5-метил-2-тритилтетразол литиируется обычно по метильной группе
боковой цепи [42]. Метиленовая группа в 5-(бензотриазолилметил)тетразоле до-
статочно активирована, поэтому нет необходимости в N-защитной группе —
бензотриазол может впоследствии выступать в качестве уходящей группы при
замещении реагентами Гриньяра, как показано ниже [43]:
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
631
2/>BuLI
THF,-78’С~»
-30 ’С
N—N
. н и и
N—N повторно N—N PhMgBr N—N
кипячение Jn
H Me н (^стадии)Me Me H 37% Me H
5-Аминотетразол образует соль диазония (с брутто-формулой CNe • НС1!)
(ОСТОРОЖНО: ВЗРЫВООПАСНО), которую можно использовать для генери-
рования атомного углерода [44]! 1-Замещенные 5-аминотетразолы, по-видимо-
му, образуют относительно устойчвые N-нитрозопроизводные.
N—N
H2nXn>
н
C5HnONO
HCI
120 *0^
3N2
При вакуумном пиролизе в тонком слое 5-арилтетразолы генерируют арил-
карбены, а при нагревании пиримидинилфенилтетразола, как показано ниже, в
кипящем декалине (180 °C) образуется нитреновый интермедиат, и нитренный
атом азота затем при циклизации становится пиримидиновым атомом азота [46].
При окислении гипобромитом 5-бензиламинотетразолов образуются полез-
ные бензилизонитрилы, как показано ниже [47]:
PhCH=O, Et3N Н2, Pd/C
МеОН, 50‘С № 500psiM
80%
водн. NaOBr
СН2С12, 0 *С
84%
Вп&С"
1,3,4-Оксадиазолы получаются при нагревании тетразолов с ацилирующими
агентами в результате перегруппировки первоначально образующихся 2-ацил-
производных [48]
N—N
(Ph(CH2)3CO)2O
пиридин, 90 *С
92%
N—N
// \\
Ph^\/^(CH2)3Ph
26.1.1.4. Синтез циклической системы азолов
1,2,3-Триазолы
1,2,3-Триазолы обычно получают циклоприсоединением алкинов к азиду,
однако использование некоторых алкилазидов сопряжено с риском, что ограни-
чивает применение метода в этих случаях. Удобный способ получения 1,2,3-три-
азолов, не замещенных по атому азота, основан на применении устойчивого
(и относительно безопасного) триметилсилилазида [49]. Для синтеза С-незаме-
632
Глава 26
щенных 1,2,3-триазолов необходимо было бы использовать незамещенный аце-
тилен, но гораздо более удобен в качестве исходного соединения винилацетат
или енамины или эфиры енолов в качестве эквивалентов алкинов [50,51].
t-Bu
Me3SiN3
t-BuCsCH u 'ntms
86%
CH2=CHOAc
p-AnN3
85 'Cn
71%
В результате конденсации азидов с ацильными реагентами Виттига регио-
специфично образуются 1,5-дизамещенные 1,2,3-триазолы [52].
Ph3^H 4-BrC6H4N3
/ PhH, нагревание
Ph***\) 90%
4-ВгС6Н4
Другие методы синтеза 1,2,3-триазолов включают процесс диазо-переноса к
енаминокетонам от сульфонилазидов (или 3-диазооксиндола) [54] и реакцию
тозилгидразона дихлорацетальдегида с аминами; каждый из этих методов проде-
монстрирован ниже [55]:
1,2,4-Триазолы
/=N PhNH2, Et3N /r~N
/ ^NHTsMeOHt40.^^ J*
СГ Cl XN
Ph
1,2,4-Триазолы получают циклодегидратацией М,Ы'-диацилгидразина с амина-
ми, хотя часто реакция идет в жестких условиях [56]. В интересном варианте это-
го метода используют сгмш-триазин (1,3,5-триазин) в качестве эквивалента
HN(CHO)2 [57]. Конденсации аминогуанидина с эфирами позволяют получать
разнообразные 3-аминопроизводные [58].
nh2
HN—NH
ОН
N—N BnNH2,TsOH N—N
Л W PhMe, нагревание // \\
Me2hr ^% XNX
Bn
N—NH2 О'
N‘
О пиридин
нагревание H2N.
ZU /о
N—N
>n/^(CH2)3OH
н
Ъо^н
Тетразолы
Тетразолы обычно получают при взаимодействии азида с нитрилом или активи-
рованным амидом; азид три-н-бутилолова или триметилсилилазид — в некого-
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
633
рых случаях более удобные и безопасные реагенты, чем азид-анион. Второй
пример, приведенный ниже, иллюстрирует использование цианэтильной труп-
пы в качестве удаляемой защитной труппы для амидного атома азота [59].
Другие вариации этого метода на основе нитрилов включают использование
хлорида триэтиламмония (вместо хлорида аммония) во избежание возможной
сублимации потенциально взрывоопасных азидов [60] и применение мицелл в
качестве реакционной среды [61]. Амиды могут быть активированы либо с
помощью ангидрида трифторметансульфокислоты [62], либо в результате
образования тиоамидов [63], либо при использовании трифенилфосфина с
азодикарбоновым эфиром; эквивалент имидохлорида способен реагировать в
условиях фазового переноса [64].
NaN3 N-N
NH4CI, LiCI
EtO?C. c^jPMF.OS-g. EtO?C Д "N
81% NZ
H
2 NaN3,Tf2O
мА|Н Ж
C-CgHu 72/о
TfO
N—N
О
DEAD, PPh3
Me3SiN3
THF, 20
p-ToK\NH ‘ ►
(CH2)2CN m/0
OPPh3
p-Tol
(CH2)2CN
N—N
p-Tol
(CH2)2CN
1h. NaOH
водн. THF
20 X r
65% p-Tol
N—N
О
N
H
Me^NH
o-CgHn
О
Родственные методы применяются для получения 5-гетерозамещенных сое-
динений: изонитрилы с N-галогеносукцинимидами и азидом образуют галоге-
нопроизводные [65], арилизотиоцианаты с азидом дают арилтиопроизводные
[66], а с изотиоцианатами получаются тиолы, как показано ниже. Тиолы могут
быть превращены в 5-незамещенные тетразолы при окислении пероксидом
водорода [67] или триоксидом хрома [68].
PhN=C=S
водн. NaNj
85% **
Н2О2, NH4OH
О-С________
60%
Нитрозирование амидразонов — метод, позволяющий избегать использова-
ния азидов, но с помощью этого метода возможен региоселективный синтез 1- и
2-замещенных соединений [69].
OEt
Pt/^N^ cr
MeNHNH2
пиридин, 0 у
75% *
NH
phANxNH2
Me
NaNO2, водн. HCI
0-5 *C
93%
N—N
//
Me
H2NNHCHO
пиридин
, 95%
NNHCHO
NaNO2, водн. HCI
0-5'C r
93%
N=N N=N
PhAN>Ho —►phA^H
634
Глава 26
26.1.2. Оксадиазолы и тиадиазолы
Только один двухвалентный гетероатом может участвовать в построении пяти-
членного ароматического гетероцикла. В названии таких соединений нумера-
цию начинают от неазотного гетероатома, а положения атомов азота определя-
ют по отношению к двухвалентному гетероатому.
//“^ О о о.
ХО хг О О 0
1,2,4*<жсадиазол 1,3,4-оксадиазол 1,2,5-оксадиаэол(фурозан) фуроксан
1,2,3-оксадиазол сидноны
1,2,3-тиадиазол 1,2,4-тиадиазол
1,3,4-тиадиазол
О
N N
S
1,2,5-тиадиазол
1,2,4-[70], 1,3,4-[71] и 1,2,5-оксадиазолы хорошо известны, а система 1,2,3-
оксадиазола, расчеты для которой показывают, что она относительно неустой-
чива по сравнению с ее ациклическим диазокетонным таутомером [72], извест-
на только в виде бензаннелированного производного (в растворе) и в виде
мезоионных соединений «сиднонов» [73], которые хорошо исследованы. «Фу-
роксаны» [74], образующиеся при димеризации нитрилоксидов, также широко
изучены. 1,2,3-, 1,2,4-[75], 1,3,4-[76] и 1,2,5-тиадиазолы [77] — все хорошо
охарактеризованы. Данные по ароматичности, рассчитанные на основании
спектров ЯМР, позволяют расположить соединения в следующем порядке
Как и в случае азолов, окса- и тиадиазолы — очень слабые основания, что
обусловлено индуктивными эффектами дополнительных гетероатомов, хотя их
можно кватернизовать по атому азота. По тем же причинам реакции электро-
фильного замещения по атому углерода практически неизвестны, за исключе-
нием некоторых реакций галогенирования и меркурирования [79]. Интригую-
щий парадокс заключается в том, что обычно меркурирующие агенты считают-
ся слабыми электрофилами, и тем не менее они часто успешно реагируют с
электронодефицитными гетероциклами. Другое важное отличие от азолов за-
ключается в отсутствии N-водородных атомов, поэтому реакции, протекающие
через промежуточное образование N-анионов, для этих систем невозможны.
HgCl2 Me
водн. NaOAc N—/
20 *С, 1 месяц // \\
£5% CIHg'^Xo/N
l2, водн. KI
20 *С х
90%
Все эти системы чувствительны к нуклеофильным атакам, особенно оксади-
азолы, которые часто претерпевают раскрытие цикла под действием водной
кислоты или основания; исключение составляют случаи, когда при обоих ато-
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
635
мах углерода имеются заместители. Аналогично уходящие группы обычно легко
замещаются; существуют значительные отличия в реакционной способности
положений: в 1,2,4-окса- и 1,2,4-тиадиазолах атом хлора в положении 5 замеща-
ется гораздо легче, чем в положении 3, что, без сомнения, обусловлено более
эффективной стабилизацией образующегося в первом случае промежуточного
анионного аддукта. Это далеко не полные сведения, позволяющие сравнивать
относительную реакционную способность, однако некоторые данные все же
доступны [80].
Относительные скорости реакции с пиперидином в этаноле
2000 64 1
В условиях основного катализа обмен протона происходит легко, но зача-
стую он конкурирует [81] с процессом разложения в результате циклореверсии
или р-элиминирования в анионе. Прямое литиирование по атому углерода идет
легко [82], однако образующиеся литиевые производные различаются по своей
устойчивости, поэтому некоторые из них не находят препаративного примене-
ния [83]. Атомы водорода боковых алкильных групп обладают СН-кислотно-
стью за счет того, что в депротонированных частицах происходит делокализация
заряда с участием кольцевых атомов азота. В связи с этим существует интересное
различие между 1,2,5-окса- и 1,2,5-тиадиазолами: в первом случае металлирова-
ние идет при взаимодействии с н-бутиллитием, а во втором — необходимо ис-
пользоватыдиизопропиламид лития для предотвращения конкурентного нук-
леофильного присоединения по атому серы, приводящего к раскрытию цикла
[84].
N. .N
S
=, Et2Q,-110‘C
/т—водн. NaOH, 20'С л—ON
N'/ VNt0 5 = 4,3 мин fl
ЧО‘ Na+
Me Me
CHoLi
СО2
67% N
S
Me CH2CO2H
4-Замещенные 5-хлор-1,2,2-тиадиазолы вступают в реакции с простыми ге-
теронуклеофилами и при этом происходит замещение атома хлора. Однако при
взаимодействии с арил- и алкиллитиевыми производными образуются алкинил-
тиоэфиры в результате атаки по атому серы с последующей потерей азота и раз-
рушением цикла. Подобное раскрытие цикла, но по другому механизму, наблю-
дается при обработке основанием 5-незамещенного аналога [85].
PhLi
THF, -78 ’С-> 20 ’С
88%
PhOCSPh
636
Глава 26
Обычно амины могут быть продиазотированы и превращены, например, в
галогениды, но в некоторых случаях промежуточно образующиеся N-нитро-
зопроизводные устойчивы и превращаются в соль диазония только при обработ-
ке сильной кислотой, что, по-видимому, обусловлено более низкой стабилиза-
цией положительно заряженной группы, присоединенной к электронодефицит-
ному циклу [86]
Et^O2
NaNO2 У—N
нсо2н, о *с JJ \\
80% Nxqz^NHNO
О
BF3
СС14, EtgO, -30 ‘С
70%
NaNOg м—n
водн. HCI, 5 X Ji u PhH, нагревание
NHNO 60% *
Интересный и совершенно общий тип реакций для таких циклических
систем заключается во взаимопревращении циклов в результате внутримолеку-
лярной атаки по атому азота [87].
1,2,4-Оксадиазолы используют как замаскированные амидины в тех случаях,
когда подобные сильноосновные труппы несовместимы с условиями реакции —
амидин легко высвобождается при гидрогенолизе, как показано ниже [88]:
\\ пиридин, кипячение
NOH ---------------
75%
p-Tol
HN—< POCI3
/ м пиридин, кипячение BnONa
O^o/N 54% 76%
p-Tol Н2, Pd/C NaH, Mel
MeHN—EtOH, EtOAc THF
NH 99% * 54%
H2, Pd/C
EtOH, EtOAc
p-Tol
H2N-^
NH
26.1.3. Другие системы
Среди высших азасоединений только производные 1,2,3,4-тиатриазола [89]
хорошо известны, но даже их алкильные производные разлагаются при О °C и да-
же при более низкой температуре, хотя 5-арил- и аминопроизводные обычно со-
вершенно устойчивы. Многие другие производные, например 5-хлор- и тио-
производные взрывоопасны. Контролируемое разложение 5-алкокси-1,2,3,4-
тиатриазолов (например, 5-этоксипроизводное разлагается в эфире при 20 °C)
рекомендовано в качестве наилучшего препаративного метода получения чис-
тых алкилцианатов; при термическом разложении 5-арилпроизводных образу-
ются соответствующие нитрилы [90]. Интересная изомеризация цикла наблю-
дается при взаимопревращениях аминотиатриазолов и тетразолилтиолов
[91].
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
637
PhH,
нагревание
51%
N—N
водн. NaOH
водн.кислота
N—N Et20,20 *С
// ('N2t-SL
00-%^
EtOC=N
тепло
N—N
< К
Яг s
Ar = 2-O2N-C6H4
26.1.4. Синтезы кольца
26.1.4.1. 1,2,4-Оксадиазолы
1,2,4-Оксадиазолы могут быть получены при ацилировании амидоксимов [92].
Вариация этого метода позволяет проводить синтез в одной колбе из амидок-
сима, органической кислоты и пептидного сочетающего агента; метод доста-
точно мягкий, и при использовании миндальной кислоты не происходит раце-
мизации [93]. 1,2,4-Оксадиазолы также можно синтезировать либо из амидов
через ациламидины [94], либо в результате циклоприсоединения нитрилокси-
дов к нитрилам, как показано ниже, или к О-метилоксиматам [95].
NCCH2SO2C6H4-4-CI
nh2oh h?n А
водн. EtOH, 20 *С CH2SO2Ar
69%
ho-n
EtO2CCOCI N_/CH2S°2Af
THF, нагревание ц
73% EtO2C-^oxN
Me К
NH2 Me2NC(Me)(OMe)2 Ns^C,.. NH2OH,AcOH N—/
120 ‘C_________ / NMe2 водн. диоксан, 90 *C // \\
3,5-(Ме0)2СбНз>х<Ч‘0 90% At'*x*q 71% Ar'"\/N
[phCsft-O-]
47% 1
H2NOH.HCI, NaOMe
МеОН, кипячение
91%
26.1.4.2. 1,3,4-Оксадиазолы
1,3,4-Оксдциазолы получают циклодегидратацией К,1Ч'-диацилгидразинов или
их эквивалентов [96]. Их также синтезируют из тетразолов (разд. 26.1.1.3) или
окислительной циклизацией ацилгидразонов [97].
HN-NH2 HC(0Et)3 N—N
У' нагревание // \\
РК% 71% Ptr\<
Ph^N
TsNCINa
**NH нагревание
89%
О 2-фурил
638 Глава 26
26.1.4.3. 1,2,5-Оксадиазолы
1,2,5-Оксадиазолы получают дегидратацтией 1,2-бисоксимов
ас2О
юо *с
87%
Ph Ph
•n' NaNO2 /—NZ Ac2O
водн. HCI J 100 ♦c
80% °И (У 83%*
HU
СИДНОН
26.1.4.4. Сидноны
Сидноны обычно синтезируют дегидратацией N-нитрозо-а-аминокислот [98].
26.1.4.5. 1,2,3-Тиадиазолы
1,2,3-Тиадиазолы получают при взаимодействии гидразона, содержащего кис-
лотную метиленовую группу, с тионилхлоридом [99]. 5-Тиолопроизводное
образуется в реакции тозилгвдразона хлораля с полисульфидом, как показано
ниже [100]:
но2с,
SOCI2 НОгС’
60‘С
СНз NCO2Et "^%" -
С13СН(ОН)2 + TsNHNH2 МеОН, 20 g
CI3C NHTs
S, Na2S
H2O, pH 10-11,
62%
•N
NaS*
N
CI**Z'4Q| NTs
26.1.4.6. 1,2,4-Тиадиазолы
1,2,4-Тиадиазолы, содержащие одинаковые заместители в положениях 3 и 5, по-
лучают окислением тиоамидов [101]; 5-хлор-1,2,4-тиадиазолы образуются при
взаимодействии амидинов с перхлорметилмеркаптаном [102].
|2, ЕЮН
77°/Tph
.Me
H2N-^+
nh2 СГ
CI3CSCI Me .Me
водн. NaOH N—MeNH2 N—<
CH2CI2,8 ‘C // W EtOH, 2o;c // W
60% * CI-"X_xN 97% MeNH-*X xN
s ь
26.1.4.7. 1,3,4-Тиадиазолы
Существует много удобных общих методов получения 1,3,4-тиадиазолов, вклю-
чающих циклизацию К,К'-диацилгидразинов или 1,3,4-оксадиазолов с сульфи-
дами фосфора [103]. З-Амино-1,3,4-тиадиазолы образуются при ацилировании
тиосемикарбазидов [104], а незамещенный 1,3,4-тиадиазол получают при взаи-
модействии сероводорода с диметил формамидазином [105].
H2N—-NH
4^-NHEt
О
HC(OEt)3
80 *С
60%
HN—N
N—N
N—N
Ph
Me2N
MeSO3H
PhMe,
нагревание
84%
H2S
МеОН, 2р;с
NMe2 80%
N—N
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
639
26.1.4.8. 1,2,5-Тиадиазолы
1,2,5-Тиадиазолы можно получить в результате окислительной циклизации
1,2-диаминов или аминокарбоксамидов [106]. При конденсации сульфамида
[SO2(NH2)2] с 1,2-дикетонами образуются 1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксиды [107].
Хороший общий метод синтеза заключается во взаимодействии тритиазилтри-
хлорида с активированными алкенами и алкинами; этот метод также использу-
ется для аннелирования 1,2,5-тиадиазола к другим гетероциклам, таким, как
пирролы. Основной недостаток метода заключается в том, что реагент коммер-
чески недоступен. Реакцию можно проводить путем циклоприсоединения к
фрагменту N-S-N тритиазинового цикла [108].
Ph.
.Ph
N NH2 HCI
EtOH, 20*C
oz ЧО
.... S2CI2
/ \ DMF, 80 *С
H2N NH2 50% 3
О
51%
26.2. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ЦИКЛЫ
26.2.1. Азины
кислота
Нейтральные шестичленные ароматические гетероциклы не могут содер-
жать двухвалентных гетероатомов. Нумерация в молекулах азинов отражает от-
носительное расположение атомов азота. 1,2,3,4-Тетразин, пентазин и гексазин
неизвестны. Что касается других систем, очень мало информации существует о
1,2,3,5-тетразине, однако производные 1,3,5-триазина очень хорошо известны и
доступны в больших количествах. Действительно, это один из наиболее давно
известных гетероциклов: триоксипроизводное (циануровая кислота) было впер-
вые получено в 1776 г. Шееле пиролизом мочевой кислоты.
Термическая устойчивость незамещенных систем колеблется от 1,2,3-триа-
зина, который разлагается при 200 °C, до 1,3,5-триазина, который устойчив до
600 °C, — при этой температуре он разлагается с выделением циановодорода,
формальным тримером которого он является.
По сравнению с диазинами индуктивные эффекты «дополнительных» ато-
мов азота приводят к еще большей чувствительности к нуклеофильной атаке, и,
как следствие этого, все незамещенные системы реагируют с водой в кислых
640
Глава 26
или основных растворах. Аналогично простые реакции электрофильного заме-
щения не идут; некоторые на первый взгляд реакции электрофильного замеще-
ния, такие, как бромирование 1,3,5-триазина, происходят, вероятно, в результа-
те нуклеофильного присоединения бромида к соли N+—Вг [109]. Попытки пря-
мого N-окисления простых тетразинов под действием обычных реагентов глав-
ным образом приводят к расширению цикла, однако удовлетворительное окис-
ление может быть осуществлено при использовании метил(трифторметил)диок-
сирана [ПО].
N ^N
N
Примеры, приведенные ниже, служат иллюстрацией большинства реакций
легкого нуклеофильного присоединения к полиазаазинам: реакция 1,2,4,5-тет-
разина с простыми аминами [111] может быть противопоставлена реакции, тре-
бующей участия амида натрия (реакция Чичибабина) для диазинов и пиридина.
жидк. NHj
Н u
NxNxf-NH2
Ph^N5,14
KMnO4
74%
n-N<^nh2
Д J
I N
Легкость присоединения по положению 5 в 1,2,4-триазинах [112] показана
на примере викариозного нуклеофильного замещения (разд. 2.3.3) для 3-метил-
тиопроизводных в отсутствие активирующих ipynn; родственное присоедине-
ние нитроалканов представляет собой очень полезный вариант нуклеофильного
ацилирования [113]. Также показательно легкое замещение метилтиогрупп в
подобных соединениях [114]. Нуклеофильное замещение метилтиогруппы в
1,2,4-триазинах и 1,2,4,5-тетразинах на алкокси- и аминогруппы происходит
очень легко. Монозамещение может быть проведено в бис(метилтио)-1,2,4,5-
тетразине, но при использовании метоксида необходим строжайший контроль
условий реакции для предотвращения образования диметоксипроизводного
[115]. Однако при реакции бис(метилтио)производного с метиллитием [116]
происходит нуклеофильная атака по атому азота!
EtNO2, КОН
DMSO, 2О‘£
70%
2MeLi
THF,-78 *С
84%
HNx'N<YSMe
Mes\-NMe
NxN<5Y"OMe NaOMe, МеОН
II I г;78 ‘С -> -30 *С
MeS^N<N 72%
В химии триазинов сульфонильная группа представляет собой более хоро-
шую уходящую группу, чем галоген, в реакциях с карбанионами [117].
NaOMe
МеОН, 20 ‘С
79%
SMe PhSO2CH2CI, КОН
DMSO, 20 *С г
76%
PhSO2CH2
SMe
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
641
РЬХ%ГС1 P-TolSO2Na SO2p.To| CH (CN)C0 B NaNH Ph^N^CHfCNJCOzEt
T | DMF, 60’С || PhH, кипячение I I
74% Pn4^ 56% Pri'h/'N
Чувствительность 1,3,5-триазина к нуклеофильным атакам, сопровождаю-
щимся раскрытием цикла, позволяет использовать его в синтезах в качестве
эквивалента формиата или формамида, особенно для получения других гетеро-
циклов, таких, как имидазолы и триазолы [118] (разд. 26.1.1.4; 1,2,4-триазолы).
бензимидазол
Несмотря на высокую чувствительность 1,2,4-триазина к нуклеофильному
присоединению, 3-замещенные 5-метокси-1,2,4-триазины можно успешно
литиировать [119]
UTMP
THF.-IOO’C >2Г
74%
Реакция 1,2,3-триазина с нуклеофилами приводит обычно к раскрытию цик-
ла в результате атаки по положению 4. Однако эфиры силиленолов реагируют с
комплексом хлороформиат/1,2,3-триазин с образованием 5-замещенных
2,5-дигидро-1,2,3-триазинов, которые можно ароматизировать при использо-
ваии церрий(1У)аммонийнитрата. В этом случае первоначальное присоедине-
ние идет по атому N(2), что приводит к специфической активации положения
5 [120].
Ме
CICOgCHClMe
Интересный вариант реакции Минисци представлен для 1,2,3-триазина,
который неустойчив в обычных кислых условиях: в данном случае активация ге-
тероцикла к атаке нуклеофильным радикалом происходит под действием дици-
анометинилида [121].
Восстановительное удаление гидразиновых заместителей в окислительных
условиях концептуально родственно окислительному отщеплению тиольных
групп в других системах (нпример, разд. 26.1.1.2). В этом случае возможно про-
межуточное образование диимида, как показано ниже [122]:
642
Глава 26
Вероятно, наиболее полезная и общая реакция всех этих систем — это реак-
ция Дильса—Альдера с обратными электронными требованиями с ацетиленами
(или их эквивалентами), в результате которой образуются либо пиридины, либо
диазины при элиминировании циановодорода или азота [123]. Иногда наблюда-
ются аномальные реакции по несогласованному механизму, как показано на
последнем примере [124]:
CO2Et
N‘Z^N MeteCNBn2
|| I Диоксан, нагревание
Et02C^N^C02Et 95%
CO2Et
N*^N
Et°2c"^^CO2Et
Me
26.2.2. Синтезы кольца
- EtO2CCN
26.2.2.1. 1,2,3-Триазин
1,2,3-Триазин получают окислением 1-аминопиразола [125]
NiO2
АсОН, СН2С12
ох
18%
Ме_О
МеА)
H2N SMe
П
H2N
водн. NaHCO
20‘С
86%
26.2.2.2. 1,2,4-Триазины
1,2,4-Триазины образуются при конденсации амидразонов с дикетонами или
галогенокетонами, как показано выше [126].
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
643
26.2.2.3. 1,3,5-Триазины
1,3,5-Триазины обычно наиболее легко получают при реакциях замещения в
2,4,6-трихлор-1,3,5-триазине, однако циклическая система может быть также
синтезирована в результате реакций циклоконденсации. При тримеризации
нитрилов (общий промышленный метод) или имидатов [127] образуются сим-
метрично замещенные соединения; монозамещенные 1,3,5-триазины могут
быть получены при взаимодействии имидатов с незамещенным 1,3,5-триазином
[128].
СН2С1
iiu n* NaOAc
NH2Cl EtOH, 2(ГС n I
ClCHjT^OEt 69% CICH2^bTSCH2CI
Йн2 СГ
ЗЮ2ЫСбН4Х^0Ме
EtOH, нагревание!
82% Ar>
Путь, позволяющий синтезировать 1,3,5-триазины с различными заместите-
лями при каждом атоме углерода, представлен ниже — 1Ч'-ацил-М,Ы-диметил-
амидин реагирует с амидином (показано) или гуанидином с образованием 1,3,5-
триазина [129].
4-МеОС6Н4
MeG(0Me)2NMe2 § Т* A-MeO^CtNH^NH AN
АП-r диоксан,кипячение _ 7, 7
BnCONHa --------------- В" N Me ------------—----------- \
Bn N Me
26.2.2.4. 1,2,4,5-Тетразины
1,2,4,5-Тетразины образуются при конденсации гидразина с карбонильными
соединениями со степенью окисления кислоты и последующем окислении
дигидропроизводных: таким образом синтезируют 3,6-идентично замещенные
соединения, а реакции перекрестных конденсаций оказались безрезультатными
[105,130].
ВОДН. ЬуНд
100‘С у
76% *"
водн. NaNO2
АсОН, 0 -Сг
58%
26.3. БЕНЗОТРИАЗОЛЫ
Химия бензотриазола изучена подробно и в настоящее время находит широкое
применение для гетероциклических [131] и общих синтезов [132]. Это обуслов-
лено целым рядом полезных свойств бензотриазола: (1) а-карбанионы стабили-
зированы точно так же, как бензильное положение бензольных структур; (2)
а-карбокатионы также стабилизированы; (3) бензотриазолил-анион представ-
ляет собой хорошую уходящую группу в сочетании с высокой реакционной спо-
собностью и стабильностью и поэтому удобен в применении. Последовательные
комбинации свойств позволяют применять его для синтеза широкого круга
соединений — некоторые примеры представлены ниже.
644
Глава 26
CH2=CHCH(OEt)2, 82 -С
фторуглеводородный
растворитель_______
95% *
Исходные производные бензотриазола обычно получают из незамещенного
гетероцикла N-алкилированием алкилгалогенидом или реакцией с альдегидами
или ацеталями, в результате чего образуется смесь 1- и 2-замещенных бензотри-
азолов, однако реакционная способность этих двух изомеров одинакова. Для
ясности приведены реакции только для 1-замещенных соединений.
Алкилирование литиированного 1-(1-этоксипроп-2-енил)бензотриазола
приводит к образованию енонов после гидролитического удаления гетероцикла;
присоединение литиевых производных к циклогексанону дает 1,4-дикетон, как
показано ниже на схеме [133]. При присоединении подобного аниона к метил-
кротонату образуется анион, в котором происходит внутримолекулярное заме-
щение бензотриазола и получается циклопропан [134].
В приведенном ниже примере бензотриазольный фрагмент облегчает литии-
рование по бензильному положению и на последней стадии выступает в качест-
ве уходящей группы [135].
Способность бензотриазола стабилизировать катион позволяет 1-гидрокси-
метилбензотриазину алкилировать индол; образующеееся соединение затем
литиируют, что дает возможность проводить электрофильное замещение, и да-
лее бензотриазольный фрагмент замещается реактивом Гриньяра [136]
Анион трис(бензотриазол-1-ил)метана может присоединяться к нитробен-
золу по механизму викариозного нуклеофильного замещения, при котором бен-
зотриазольный фрагмент служит одновременно для стабилизации аниона и как
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
645
уходящая группа [137]; другое применение этого соединения продемонстриро-
вано на примере алкилирования его аниона с последующим гидролизом и пре-
вращением в кислоту [138].
CHCI3, n-Bu4NBr
водн. NaOH,
, кипячение
BtH----50%*HC^
КОН, PhNO2
O2N
'^-CH(Bt)2 ZnBr2, диоксан
T водн. HCI
J? 86% C\ KI
(2 стадии) °2N
n-BuLi водн. H2SO4
<THF,-78 ‘С^ВпВг^ BnC(Bt)3 THF, 50.:C^ ВпСо2н
92%
Реакционная способность бензотриазолов позволяет их использовать для
получения других гетероциклических соединений в результате разнообразных
реакций, приводящих к раскрытию цикла и образованию реакционноспособ-
ных интермедиатов, таких, как дегидробензолы [139], ариллитиевые производ-
ные [140] и бирадикалы, как показано ниже [141]:
BtH +
646
Глава 26
Упражнения
Упражнения повышенной сложности
1. Какие соединения образуются в следующих реакциях Дильса-Альдера: (а) 1-
пирролидинилциклопентен с 1,3,5-триазином и 1,2,4-триазином; (б) 3-фенил-
1,2,4,5-тетразин с 1,1-диэтоксиэтеном?
2. Тиофосген (S=CC12) реагирует с азидом натрия при низкой температуре с обра-
зованием соединения, которое не содержит азидной группы; при последующей
реакции с метиламином это производное превращается в соединение с брутто-
формулой C2H4N4S — каковы структуры всех соединений?
3. Что образуется при взаимодействии PhCONH2 с диметилацеталем диметил-
формамида, а затем (а) с N2H4 и (б) с H2NOH?
4. 1,3,5-Триазин реагирует (а) с аминогуанидином с образованием 4-амино-
1,3,4-триазола и (б) с диэтилмалонатом с образованием этилового эфира
4-гидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты. Напишите механизмы этих
превращений.
Литература
1. «Synthesis and reactions of lithiated monocyclic azoles containing two or more hetero-
atoms. Part VI: Triazoles, tetrazoles, oxadiazoles and thiadazoles», Grimmett M. R.,
Iddon B. Heterocycles. 41,1525 (1995).
2. Gilchrist T. L., Gymer G. E, Rees C. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1973,555; ibid.,
1975,1.
3. «Pentazoles», Ugi I. Adv. Heterocycl. Chem., 3, 373 (1964).
4. «1,2,3-Triazoles», Gilchrist 71 L., Gymer G. E. Adv. Heterocycl. Chem., 16, 33 (1974).
5. Pederdsen C. Acta Chem. Scand., 13, 888 (1959).
6. Ohta S., Kawasaki I, Uemura T., Yamashita M., Yoshioka T., Yamaguchi S. Chem.
Pharm. Bull., 45,1140 (1997).
7. BirkoferL., Wegner P. Chem. Ber., 100, 3485 (1967).
8. Bird C. W. Tetrahedron, 41,1409 (1985).
9. Williams E. L. Tetrahedron Lett., 33,1033 (1992).
10. Hiittel R., Welzel G, Justus Liebigs Ann. Chem., 593, 207 (1955).
11. Iddon B., Nicholas M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996, 1341.
12. Lynch В. M., Chan T.-L. Can. J. Chem., 41, 274 (1963).
13. Wiley R. H., HussungK. F, Moffat J. J. Org. Chem., 21,190 (1956); El-KhademH., El-
ShafeiZ.M., MeshrekiM. H. J. Chem. Soc., 1961,2957.
14. Raap R Can. J. Chem., 49,1792 (1971).
15. Ghose S., Gilchrist T. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 775.
16. FeldingJ., Uhlmann P., Kristensen J., Vedso P., Begtrup M. Synthesis, 1998,1181.
17. «Approaches to the synthesis of l-substituted 1,2,4-triazoles», Balasubramanian M.,
Keay J. G, Scriven E. F. Heterocycles, 37,1951 (1994).
18. Olofson R.A., Kendall R. V. J. Oig. Chem., 35, 2246 (1970).
19. Horvath A, Synthesis, 1995, 1183.
20. Kroger C-F, Miethchen R. Chem. Ber., 100,2250 (1967).
21. Гринштейн В., Стразднина А. Химия гетероциклических соединений, 1969,1114.
22. Habraken С. L., Cohen-Fernandes Р. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, 37.
23. Anderson D. K, Sikorski J. A., Reitz D. B., Pilla L. T. J. Heterocycl. Chem., 23, 1257
(1986); Jutzi R, Gulge K. J. Oiganomet. Chem., 246, 163 (1983).
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
647
24. Browne Е. J. Aust. J. Chem., 22, 2251 (1969); Багал Л. И., Певзнер М. С., Фролов А. Н.,
Шелудякова Н. И. Химия гетероциклических соединений, 1970, 259; Багал Л. И.,
Певзнер М. С., Самаренко В. Я., Егоров А. И. Химия гетероциклических соединений,
1970, 1701.
25. Sano S., Tanba М., Nagao Y. Heterocycles, 38,481 (1994).
26. ZumbrunnA. Synthesis, 1998,1357.
27. Kane J. M., Dalton C. R., Staeger M. A., Huber E. W. J. Heterocycl. Chem., 32. 183
(1995); «Facile desulfurization of cyclic thioureas by hydrogen peroxide», Grivas S.,
Ronne E. Acta Chem. Scand., 49, 225 (1995).
28. «Recent advances in tetrazole chemistry», Butler R. N. Adv. Heterocycl. Chem., 21, 323
(1977).
29. Benson F. R. The high nitrogen compounds, Wiley, New York, 1984.
30. Isida T., Akiyama T., Nabika K, Sisido K, Kozima S. Bull. Chem. Soc. Jap., 46, 2176
(1973); TakachN. E, HoltE. M.,AlcockN. W, Henry R. A., Nelson J. HL Am. Chem.
Soc., 102, 2968 (1980).
31. Koren A. O., Gaponik P. N., Ivashkevich O. A., Kovalyova T. B. Mendeleev Commun.,
1995, 10.
32. Гапоник П. H, Григорьев Ю. В., Корен А. О. Химия гетероциклических соедине-
ний, 1988,1699.
33. Гапоник П. Н., Григорьев Ю. В., Каравай В. П. Металлорганическая химия, 1, № 4,
846 (1988).
34. Каравай В. И, Гапоник П. Н Химия гетероциклических соединений, 1985, 564.
35. Barlin G. В. J. Chem. Soc. (В), 1967, 641.
36. Johnstone R. A. W., BrigasA. E J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994,1923; Johnstone R. A. W.,
McLean Ж N. Tetrahedron Lett., 29, 5553 (1988); Henderson P., Kumar S, Rego J. A.,
RingsdorfH., SchuhmacherP. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1059.
37. Raap R. Can. J. Chem., 49, 2139 (1971).
38. Flippin L. A. Tetrahedron Lett., 32, 6857 (1991).
39. DankwardtJ. Ж J. Org. Chem., 63, 3753 (1998).
40. Satoh Y. Marcopulos N. Tetrahedron Lett., 36,1759 (1995).
41. Cheney В. V. J. Org. Chem., 59, 773 (1994).
42. Huff В. E., Le Tourneau M. E., Staszak M. A., Ward J. A. Tetrahedron Lett., 37, 3653
(1996).
43. Katritzky A. R.t Asian D., Shcherbakova I. A., Chen J., Belyakov S. A. J. Heterocycl.
Chem., 33, 1107(1996).
44. Kammula S, Shevlin P. B. J. Am. Chem. Soc., 96, 7830 (1974).
45. Golden A. H, Jones M. J. Org. Chem., 61, 4460 (1996); Kumar A., Narayanan R.,
ShechterH ibid., 4462.
46. Kamala K, Rao P. J, Reddy К. К Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3791 (1988).
47. Hoffle G., Lange B. Org. Synth., Coll. Vol. VII, 1992, 27.
48. Jursic B. S., Zdravkovski Z. Synth. Commun., 24,1575 (1994).
49. BirkoferL., WegnerP. Chem. Ber., 99, 2512 (1966).
50. Huisgen R., Mobius L., Szeimies G. Chem. Ber., 98,1138 (1965).
51. Jones H, Fordice M. W., Greenwald R. B., Hannah J., Jacobs A., Ruyle W. V, Walford G. L.,
Shen T Y.J. Med. Chem., 21,1100 (1978).
52. Ykman P., L Abbe G., Smets G. Tetrahedron, 27, 845 (1971).
53. Romeiro G. A., Pereira L. O. R., deSouza M. С. В. V., Ferreira V. F, Cunha A. C.
Tetrahedron Lett., 38, 5103 (1997).
54. Augusti R., Kascheres C. J. Org. Chem., 58, 7079 (1993).
55. Harada K, Oda M., Matsushita A., Shirai M. Heterocycles, 48, 695 (1998).
648
Глава 26
56. Bartlett R. К., Humphrey I. R. J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664.
57. Grundmann C., Ratz R. J. Org. Chem., 21,1037 (1956).
58. Ried W., Valentin J. Chem. Ber., 101, 2117 (1968).
59. Finnegan Ж G., Henry R. A., Lofquist R. J. Am. Chem. Soc., 80,3908 (1958); Duncia J. V,,
Pierce M. E., Santella J. B. J. Oig. Chem., 56, 2395 (1991).
60. Koguro K., Oga T, Mitsui S., Orita R. Synthesis, 1998, 910.
61. Jursic B. S., LeBlanc B. W. J. Heterocycl. Chem., 35,405 (1998).
62. Thomas E. W. Synthesis, 1993,767.
63. LehnhoffS, Ugi I. Heterocycles, 40, 801 (1995).
64. Artamonova T. V., ZhivichA. B., Dubinskii M. Yu., Koldobskii G. I. Synthesis, 1996,1428.
65. Collibee W. L., Nakajima M., Anselme J.-P. J. Oig. Chem., 60,468 (1995).
66. LeBlanc B. W., Jursic B. S. Synth. Commun., 28, 3591 (1998).
67. MarkgrafJ. H., Sadighi J. P. Heterocycles, 40, 583 (1995).
68. KauerJ. C, Sheppard W. A. J. Org. Chem., 32, 3580 (1967).
69. Boivin J., Husinec S., Zard S. Z. Tetrahedron, 51, 11737 (1995).
70. «1,2,4-Oxadiazoles», Clapp L. B. Adv. Heterocycl. Chem., 20, 65 (1976).
71. «Recent advances in 1,3,4-oxadiazole chemistiy», Hetzhein A., Mockel K. Adv.
Heterocycl. Chem., 7, 183 (1966).
72. Nguyen M. T, Hegarty A. P, Elguero J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 24, 713 (1985).
73. «The chemistry of sydnones», Stewart F. H. C. Chem. Rev., 64, 129 (1964); Huisgen R.,
Grashey R., Gotthardt H, Schmidt R. Angew. Chem., Int. Ed. Entgl., 1,48 (1962).
74. «Furoxans and benofuroxans», Gasco A., Boulton A. J. Adv. Heterocycl. Chem., 29, 251
(1981); «The chemistry of furoxans», Sliwa W,, Thomas A. Heterocycles, 23,399 (1985).
75. «1,2,4-Thiadiazoles», Kurzer P. Adv. Heterocycle. Chem., 32, 285 (1982).
76. «Recent advances in the chemistry of 1,3,4-thiadiazoles», Sandstrom J. Adv. Heterocycl.
Chem., 9, 165(1968).
77. «The 1,2,5-thiadiazoles», Weinstock L. M., Pollak P. I. Adv. Heterocycl. Chem., 9, 107
(1968).
78. Bak B, Nygaard L., Pedersen E. J., Rastrup-Anderson J. J. Mol. Spectrosc., 19, 283
(1966).
79. Moussebois G., Eloy F. Helv. Chim., Acta, 47, 838 (1964).
80. Alemagna A., Bacchetti T, Beltrame P. Tetrahedron, 24, 3209 (1968).
81. Olofson R. A., Michelman J. S. J. Org. Chem., 30, 1854 (1965).
82. Thomas E. W., Zimmerman D. C. Synthesis, 1985,945.
83. «Ring-opening of five-membered heteroaromatic anions», Gilchrist T. I. Adv.
Heterocycl. Chem., 41,41 (1987).
84. BogerD. L., Brotherton С. E. J. Heterocycl. Chem., 18,1247 (1981).
85. Vbets M., Smet M., Dehaen W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999,1473.
86. GoerdelerJ., Deselaers K. Chem. Ber., 91,1025 (1958); GoerdelerJ. Rachwalsky H ibid.,
93,2190 (1960); Butler R. N, Lambe T. M., Tobin J. C., Scott F. L. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1,1973, 1357.
87. «Ring transformations of five-membered heterocycles», Vivona N., Buscemi S., Frenna V.,
Cusmano G. Adv. Heterocycl. Chem., 56, 49 (1993); Cusmano G., Macaluso G.,
Gruttadauria M. Heterocycles, 36, 1577 (1993).
88. Bolton R. E., Coote S. J., Finch H, Lowden A., PeggN., VinaderM. V. Tetrahedron Lett.,
36,4471 (1995).
89. «1,2,3,4-Thiatriazoles», Holm A. Adv. Heterocycl. Chem., 20, 145 (1976).
90. Jensen K. A., Holm A. Acta Chem. Scand., 18, 826 (1964).
91. KauerJ. C., Sheppard W. A. J. Org. Chem., 32, 3580 (1967).
92. Santilli A. A., Morris R. L. J. Heterocycl. Chem., 16, 1197 (1979).
Гетероциклы, содержащие более двух гетероатомов
649
93. Liang G. -В., FengD. D. Tetrahedron Lett., 37, 6627 (1996).
94. Lin Y., LangS. A., Lovell M. F., Perkinson N. A. J. Org. Chem., 44, 4160 (1979).
95. Neidlein R., Li S. J. Heterocycl. Chem., 33, 1943 (1966); idem., Synth. Commun., 25,
2379 (1995); Nicolaides D. N., Fylaktakidou К. C., Lilinas К. E, Papageorgiou G. K,
Hadjipavlou-Litina D. J. J. Heterocycl. Chem., 35,619 (1998).
96. Ainsworth C. J. Am. Chem. Soc., 77, 1148 (1955).
97. Jedlovska E., Lesko J. Synth. Commun., 24, 1879 (1994).
98. Thoman C. J., Voaden D. J. Oig. Synth., Coll. Vol. V, 1973,962.
99. Hurd C. D., Mori R. I. J. Am. Chem. Soc., 77, 5359 (1955).
100. Harada K, Inoue T., Yoshida H. Heterocycles, 44,459 (1997).
101. Cronyn M. W., Nakagawa T. J. Am. Chem. Soc., 74, 3693 (1952).
102. GoerdelerJ., Groschopp H, Sommerlad U. Chem. Ber., 90, 182 (1957).
103. Ainsworth C. J. Am. Chem. Soc., 80, 5201 (1958).
104. Whitehead C. W., Traverse J. J. J. Am. Chem. Soc., 77, 5872 (1955); Kress T. J.,
Costantino S. M. J. Heterocycl. Chem., 77,607 (1980).
105. Fdhlisch B., Braun R., Schultze К W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 6, 361 (1967).
106. Weinstoek L. M., Davis P., Handelsman B., TullR. J. Org. Chem., 32,2823 (1967).
107. Wright J. B. J. Org. Chem., 29, 1905 (1964).
108. Duan X.-G., Duan X.-L., Rees C. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2831;
Duan Х-G., Duan X.-L., Rees C. W., Yue T. -Y. ibid., 2597; Duan Х-G., Rees C. W.
ibid., 2695.
109. Grundmann C., Kreutzberger A. J. Am. Chem. Soc., 77,44 (1955).
110. Adam W., van Barneveld C., Golsch D. Tetrahedron, 52,2377 (1996).
111. Counotte-Potman A., van derPlas H. C. J. Heterocycl. Chem., 18,123 (1981).
112. «Behaviour of monocyclic 1,2,4-triazines in reactions with C-, N-, O- and S-nucle-
ophiles», Charushin V. N., Alexeev S. G., Chupahkin O. N., van der Plas H C. Adv.
Heterocycl. Chem., 46, 76 (1989).
113. RykowskiA., Lipinska T. Synth. Commun., 26,4409 (1996); RykowskiA., Branowska D.,
Makosza M., van Ly P. J. Heterocycl. Chem., 33,1567 (1996).
114. Makosza M., GolinskiJ., RykowskiA. Tetrahedron Lett., 24, 3277 (1983); Paudler W. W.,
Chen T. -K. J. Heterocycl. Chem., 7, 767 (1970).
115. Sakya S. M., GroskopfK. K, Boger D. L., Tetrahedron Lett., 38,3805 (1997).
116. W/tes M. C. J. Heterocycl. Chem., 28,1163 (1991).
117. Konno S., Yokoyama M., Kaite A., Yamasuta L, Ogawa S., Mizugaki M., Yamanaka H.
Chem. Pharm. Bull., 30,152 (1982).
118. «Synthesis with s-triazine», Grundmann C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2,309 (1963).
119. Pie N., TurckA., Queguiner G., GlassiB., Neunhoeffer H. Liebigs Ann. Chem., 1993,583.
120. Itoh T., Matsuya Y., Hasegawa H, Nagata K, Okada M., Ohsawa A. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1,1996,2511.
121. Nagata K., Itoh T., Okada M., Takahashi H, Ohsawa A. Heterocycles, 32, 855 (1991).
122. Chavez D. E., Hiskey M. A. J. Heterocycl. Chem. 35, 1329 (1998).
123. «Diels-Alder reactions of heterocyclic azadienes: scope and applications», Boger D. L.
Chem. Rev., 86, 781 (1986); Boger D. L., Weinreb S. M.,Hetero Diels-Alder methodol-
ogy in oiganic synthesis, Ch. 10, Academic Press, 1987.
124. MacorJ. E., Kuipers W., Lachicotte R. J. Chem. Commun., 1998, 983.
125. Ohsawa A., Aral H, Ohnishi H, Igeta H. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1981, 1174.
126. Paudler W. W., Barton J. M. J. Oig. Chem., 31,1720 (1966).
127. Schaefer F. W., Peters G. A. J. Org. Chem., 26,2778 (1961).
128. Schaefer F. W, Peters G. A. J. Org. Chem. 26,2784 (1961).
129. Chen C., Dagnino R., McCarthy J. R. J. Oig. Chem., 60, 8428 (199.*).
650 Глава 26
130. Geldard J. E, Lions F. J. Org. Chem., 30, 318 (1965).
131. «Heterocyclic synthesis with benzotriazole», Katritzky A. R., Henderson S. A., YangB. J.
Heterocycl. Chem., 35,1123 (1998).
132. «Properties and synthetic utility of N-substituted benzotriazoles», Katritzky A. R.,
LanX., Yang J. Z., Denisko О. V. Chem. Rev., 98,409 (1998).
133. Katritzky A. R.,Zhang G., Jiang J. J. Org. Chem., 60, 7589 (1995).
134. Katritzky A. R., Jiang J. J. Org. Chem., 60, 7597 (1995).
135. Katritzky A. R.f Fall C. N., Li J. J. Oig. Chem., 62, 8205 (1997).
136. Katritzky A. R., Xie L., Candy D. Synth. Commun., 25, 539 (1995).
137. Katritzky A. R., Xie L. Tetrahedron Lett., 37, 347 (1996).
138. Katritzky A. R., YangZ., Lam J. N. Synthesis, 1990, 666.
139. Knight D. W., Little P. B. Tetrahedron Lett., 39, 5105 (1998).
140. Katritzky A. R., Zhang G., Jiang J., Steel P. J. J. Oig. Chem., 60, 7625 (1995).
141. Molina A, Vaquero J. J., Garcia-Navio J. L, Alvarez-Builla L, de Pascual-Teresa B.,
Gago E, Rodrigo M. M., Ballesteros M. J. Org. Chem., 61, 5587 (1996).
27
НАСЫЩЕННЫЕ И ЧАСТИЧНО
НЕНАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА
В данной книге основное внимание уделено химии ароматических гетероцик-
лов, однако следует упомянуть и большую группу других гетероциклов, в том
числе с малыми циклами (3- и 4-членными) [1]. Насыщенные и частично нена-
сыщенные гетероциклические соединения в большинстве своем близки по
химическим свойствам ациклическим или негетероциклическим аналогам, и
поэтому нет необходимости подробно излагать здесь химию этих соединений.
В этой главе мы обсуждаем в сжатой форме главным образом основные отличия
этих систем — по-видимому, наиболее очевидное отличие от ароматических ге-
тероциклов проявляется в стереохимии [2], поскольку в этих системах атомы
л/Р-гибридизированы.
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы широко распростра-
нены в природе. Некоторые из них используют в качестве растворителей в
химических реакциях, когда диэтиловый эфир не подходит, в основном, это
тетрагидрофуран (THF) и диоксан. N-Метил пирролидон и сульфолан исполь-
зуют в качестве диполярных апротонных растворителей с характеристиками,
подобными характеристикам диметилформамида (DMF) и диметил сульфо кси-
да(ПМ8О).
4 3 диоксан |
тетрагидрофуран СУ [1,4-диоксан]1
/ \ сульфолан /
N-метилпирролидон 4 [тетрагидротиофен-4
[1-метилпирролидон]хмх ° 1,1-диоксид] ^s'
Четырехчленный 0-лактамный цикл — важный компонент пенициллино-
вых и цефалоспориновых антибиотиков
HO2C(H2N)CH(CH2)3CONH I1*1
цефалоспорин-G
СО2Н
СО2Н
“СН2ОАс
Эпоксиды (трехчленные насыщенные кислородсодержащие циклы) явля-
ются компонентами эпоксидных смол; кроме того, они встречаются в некото-
рых природных соединениях, таких, как алкалоид скопин. Эпоксиды, благода-
ря своей алкилирующей способности, могут быть канцерогенны (в качестве
примера можно привести биологически активные метаболиты канцерогенных
углеводородов), но несмотря на это они также входят в состав некоторых проти-
воопухолевых препаратов.
652
Глава 27
Азиридины (трехчленные насыщенные азотсодержащие циклы) также яв-
ляются компонентами противоопухолевых средств, таких, как митомицины.
Тиираны встречаются в природе в качестве продуктов растительного происхож-
дения, например тииран-2-карбоновая кислота, выделенная из аспарагуса.
27.1. ПЯТИ- И ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ЦИКЛЫ
27.1.1. Пирролидины и пиперидины
пирролин пирролидин 1,2-дигидропиридин 1,4-дигидропиридин пиперидеин [2,3,4,5- пиперидин
[3,4-дигидро- тетрагидропиридин]
ан-пиррол]
Эти азотсодержащие пяти- и шестичленные системы отличаются от своих
ациклических аналогов главным образом тем, что они легко дегидрируются в со-
ответствующие гетероароматические системы. Вполне естественно, что способ-
ность ароматизоваться наиболее выражена для дигидроароматических систем;
действительно, активность одного из важнейших восстановительных кофер-
ментов NADPH основана на такой тенденции, как показано ниже:
восстановленный
субстрат
Дигидросоединения часто используются в качестве ценных синтетических
интермедиатов; они обладают реакционной способностью, отличной от реакци-
онной способности их гетероциклических аналогов. Например, индолины (2,3-
дигидроиндолы) могут быть использованы для получения индолов [3], замещен-
ных по бензольному кольцу, путем электрофильного замещения с последующей
реароматизацией (разд. 17.16.1.8); аналогично электрофильное замещение в ди-
гидропиридинах, невозможное для самих пиридинов, дает возможность при по-
следующей реароматизации получать замещенные пиридины. Дегидрирование
тетрагидро- и гексагидропроизводных требует гораздо более жестких условий.
Нд(ОАс)2
водн. АсОН, 150 у
78%
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 653
Вообще говоря, пиперидеины и пирролины существуют преимущественно в
иминной форме, а не в таутомерной енаминной; N-алкилпроизводные не име-
ют альтернативы и существуют только в форме енаминов. Эти циклические
имины устойчивы к гидролитическому расщеплению связи N=C в отличии от
ациклических иминов, но тем не менее они легко вступают в реакции нуклео-
фильного присоединения По азометиновому атому углерода. Примером этому
может служить тот факт, что и пиперидеин и пирролин существуют в виде три-
меров, образующихся в результате нуклеофильного присоединения атома азота
одной молекулы к азометиновому атому углерода другой молекулы, и т. д.
Присутствие в равновесии некоторого количества енамина проявляется при
превращении пиперидеина в димер: действительно, способность этих двух сис-
тем выступать в роли как иминов, так и енаминов в конденсациях альдольного
типа лежит в основе их участия в биосинтезе алкалоидов. Образующиеся в при-
роде при окислительном дезаминировании и декарбоксилировании орнитина и
лизина, они становятся фрагментами алкалоидных структур при конденсации с
фрагментами других предшественников [4]. В качестве простого примера мож-
но привести гигрин, в котором 1-пирролин в иминной форме конденсируется с
ацетоацетатом или его эквивалентом.
орнитин
in vivo
Контролируемое окисление N-ацилпиперидинов и N-ацилпирролидинов
может быть использовано для получения 2-алкоксипроизводных или эквива-
лентных им енамидов, которые представляют собой полезные синтетические
интермедиаты [5]. Первые легко вступают в реакции нуклеофильного замеще-
ния в условиях катализа кислотами Льюиса, образуя интермедиаты типа Ман-
ниха, а вторые могут подвергаться электрофильному замещению по атому Ср)
или присоединению по двойной связи.
654
Глава 27
Пирролидин и пиперидин — более активные нуклеофилы, чем диэтиламин,
главным образом за счет того, что свободные пары электронов атома азота менее
заслонены — в гетероциклах два «алкильных» заместителя при атоме азота, т. е.
кольцевые атомы углерода, зафиксированы и в меньшей степени экранируют
свободные электронные пары. Таким образом, приближающийся электрофил
не встречает тех препятствий, которые возникают в диэтиламине из-за враще-
ния вокруг связей С—N и С—С. Значения рЛа пирролидина (11,27) и пипериди-
на (11,29) характеризуют их как типичные аминные основания, и их основность
немного превышает основность диэтиламина (10,98).
Пиперидины, подобно циклогексану, принимают конформацию кресла.
Направление ориентации свободной пары и ориентации связанных с атомом
азота заместителей (или атома водорода) в пиперидинах стало предметом мно-
гих дискуссий; некоторая путаница возникает при проведении реакций N-алки-
лирования, образующиеся при этом соединения не всегда отражают заселен-
ность основной конформации. И атом водорода, и алкильная группа при атоме
азота принимают экваториальную ориентацию, хотя в последнем случае преоб-
ладание экваториального изомера незначительно [6].
Раньше строение природных соединений определяли методом их деградации.
Многие алкалоиды содержат в своем составе насыщенные азотистые гетероцилы,
поэтому метод деградации позволяет определить окружение атома азота, облада-
ющего основными свойствами. В качестве классического использовался метод
исчерпывающего алкилирования по Гофману. Этот метод приводит к расщепле-
нию связей С—N гетероцикла и, в конечном итоге, к удалению атома азота; повто-
рение процедуры требуется для удаления атома азота, первоначально входящего в
цикл, а проведение третьего цикла превращений необходимо в том случае, когда
два кольца содержат общий атом азота. На основании данных о строении безазо-
тистых фрагментов устанавливают структуру исходного углеродного скелета.
Mel А92°
> или
КгСОз I НО’наанионо- сильное
<+ J обменной смоле Ч+> нагревание
N |~-----------► Ано------------ —
Mez Me Me Me Me Me + NMe3
27.1.2. Пираны и восстановленные фураны
2,3-дигидрофуран 2Н-пиран 4Н-пиран тетрагидропиран
3,4-Дигидро-2Н-пиран и 2,3-дигидрофуран ведут себя как эфиры енола.
Первый из них широко используется для защиты спиртов [7], с которыми он бы-
стро реагирует в условиях кислотного катализа с образованием ацеталей, устой-
чивых даже в сильноосновных условиях, но легко гидролизующихся до спиртов
в мягких условиях в кислых растворах.
3,4-дигидро-
2Н-пиран
ROH, Н*
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 655
4Н-Пиран, по-видимому, несколько менее устойчив, чем дигидропиран, но
в реакции вступает подобным же образом: например, он литиируется по поло-
жению 2 и вступает в реакции Дильса—Альдера как эфир енола [8].
Гидроксилированные тетрагидрофураны и тетрагидропираны изучены до-
статочно подробно, так как подобные циклические системы встречаются в раз-
личных сахарах и соединениях, содержащих остатки сахаров; в качестве приме-
ров [9] можно привести сахарозу и РНК (разд. 24.1).
Тетрагидропиран, так же как и пиперидин, принимает конформацию крес-
ла. Один из интересных аспектов, возникающих при изучении алкоксизаме-
щенных тетрагидропиранов, заключается в том, что 2-алкоксигруппа находится
преимущественно в аксиальном положении (аномерный эффект [10]). Причина
заключается в том, что с экваториальной ориентацией связаны невыгодные ди-
поль-дипольные взаимодействия между свободными электронными парами
двух атомов кислорода, и выигрыш энергии от аксиальной ориентации замести-
теля в положении 2 с избытком компенсирует возникающее при этом невыгод-
ное 1,3-диаксиальное взаимодействие.
ОМе
ОМе
Глюкоза существует преимущественно в циклических полуацетальных фор-
мах, содержащих тетрагидропирановый цикл, хотя во многих химических реак-
циях она участвует в виде находящейся в малых концентрациях ациклической
полигидроксиальдегидной формы. Преобладание циклической формы свиде-
тельствует о стабильности, присущей насыщенным шестичленным циклам,
находящимся в конформации кресла. Склонность к циклизации — общее свой-
ство 5-гидроксиальдегидов, 5-гидроксикетонов и 5-гидроксикислот, поскольку
все они легко образуют шестичленные кислородсодержащие циклы — лактолы
и лактоны соответственно.
в водном
растворе
а:₽= 37:63
ОН
а-(О)-глюкопираноза
Р-(0)-глкжопираноза
Сравнительно легко образуются и пятичленные циклы: в зависимости от ус-
ловий производные глюкозы MOiyr легко образовывать формы фураноз, т. е.
производные тетрагидрофурана
Ме2СО, HCI
глюкоза------------:
Ме
656 Глава 27
Циклические насыщенные эфиры инертны подобно ациклическим эфирам
и для разрыва связи С—О необходимы жесткие условия [И]. Эти их свойства
противоположны свойствам гетероциклических систем с малыми циклами.
OAcgO, MyBf2
MeCN,20*C RfZ\^/OAc
w 97%
27.2. ТРЕХЧЛЕННЫЕ ЦИКЛЫ
27.2.1. Трехчленные циклы с одним гетероатомом
Среди Д2-ненасыщенных трехчленных систем не известно устойчивых молекул,
поскольку они обладают 4-электронной л-системой и вследствие этого антиаро-
матичны [12]. 1Н-Азирины встречаются в качестве реакционноспособных
интермедиатов, и имеются доказательства существования 2-тиирена в низко-
температурных матрицах [13]. Наоборот, азирины [14] — хорошо известные
устойчивые соединения. S,S-Диоксиды тиирена — также устойчивые молекулы,
вероятно, наиболее близкие по свойствам циклопропенонам [15]. Тем не менее
химия насыщенных трехчленных гетероциклов достаточно обширна; в особен-
ности это касается эпоксидов (оксиранов), которые представляют собой интер-
медиаты в основных синтезах.
.. не известен эпоксид, н эписульфид,
Z (должен быть N азирин О этиленоксид N (этиленимин) S этиленсульфид
ддаромати- [2Н-азирин] [оксиран] ДА [азиридин] / \ [тииран]
чсэским >
Основное внимание уделяется развитию методов синтеза эпоксидов с высо-
кой степенью оптической чистоты из аллильных спиртов или родственных сис-
тем (мягкое эпоксидирование по Шарплессу) (показано ниже); такие эпоксиды
широко используют для синтеза сложных природных соединений в гомохираль-
ной форме.
Величина p/fa азиридина (7,98) свидетельствует о том, что это более слабое
основание, чем его четырехчленный аналог — азетидин (11,29), для которого эта
величина представляет собой «нормальную» величину для ациклических ами-
нов. Низкая основность наблюдается и в ряду кислородсодержащих гетероцик-
лов, что было показано измерением их способности к образованию водородных
связей. Вероятно, это объясняется напряжением, возникающим в трехчленных
циклах, главным образом благодаря тому, что орбиталь их свободных пар носит
в меньшей степени р-характер, чем «нормальная» 5/Р-орбиталь атомов азота или
кислорода и, следовательно, удерживается более прочно. Скорость пирамидаль-
ной инверсии для «насыщенного» атома азота в азиридинах гораздо меньше, чем
для простейших аминов. Это обусловлено тем, что происходит дальнейшее по-
вышение углового напряжения при регибридизации (-> sp1) атома азота в пере-
ходном состоянии при инверсии.
Химические свойства трехчленных гетероциклов напрямую связаны с на-
пряжением, присущим таким малым циклам. Учитывая способность гетероато-
ма выступать в качестве уходящей группы, можно сказать, что в большинстве
своем реакции идут с раскрытием цикла. Наиболее часто раскрытие эпоксидно-
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 657
го цикла наблюдается при З^-замещснии по атому углерода с участием широ-
кого круга карбанионов и гетероатомных нуклеофилов, включающих амины
[16], спирты, тионы, гидриды (LiAlH4), малонат-анион [17] и т. д. Использова-
ние протонных растворителей или О-координирующихся катионов металлов
(кислот Льюиса), которые вызывают дальнейшее ослабление связи С—О, может
значительно увеличивать скорость реакции. Также полезно использование ката-
лизаторов на основе оксида алюминия [18], алкоксидов титана [19] и перхлора-
та лития [20] в сочетании с таким реагентом, как азид трибутил олова [21], кото-
рый сочетает в себе свойства кислоты Льюиса (координация с BibSn) и нуклео-
фильную функцию (Nj-). г
'''NHBn
ОН Me2NH
^МеОН, 170~С
80%
NMe2
LiCH2CN
THF, 0 ’С
78%
CH2CN
89%^->
водн. КОН
затем H2SO4
нагревание
CH2(CO2Et)2
NaOEt, EtOH
он
он
N3
При использовании более «жестких» металлоорганических нуклеофилов, та-
ких, как алкиллитиевые производные, часто наблюдаются побочные реакции,
но при их комбинации с трифторидом бора (—78 °C) реакции идут очень чисто и
эффективно [22].
л-Рг о PhCO2H,Ti(Oi-Pr)4
\/U\ СН2С12,20*С
74%
PhCO2 СНгОН
О РШ
/и\ BF3.Et2O,-78’С^
84%
Региохимия раскрытия цикла определяется главным образом стерическими
и в меньшей степени индуктивными и электронными эффектами. При исполь-
зовании сильных кислот Льюиса или в том случае, когда образуется вы-
сокостабилизированный (на начальной стадии) карбониевый ион, например,
при наличии а-арильного заместителя, реакция может идти преимущественно
по наиболее замещенному положению (предельный случай — сольволиз 2-
фурилоксирана в нейтральном метаноле) [23]. Селективное замещение по наи-
более замещенному положению даже в простых алкилэпоксидах происходит
при участии аллилтиановых реагентов [24].
// \\ МеОН, 2О’С // \\ \
1оо%
МеО
,Ме THF
+ <ss>4w/Ti(0Ph)3 -78 *С->20Х
’ОН 10:1
СН2СН=СН2
1-Ме
Перегруппировка Пейна, характерная для эпоксиспиртов, представляет со-
бой особый случай внутримолекулярного нуклеофильного раскрытия эпоксид-
с
658
Глава 27
ных циклов и имеет существенное синтетическое значение применительно к
эпоксидам Шарплесса [25].
н • LiCI (кат-} A
Г—X OLl — н”7---
PhCH2OCH2 PhCH2OCH2 H
PhCu.Me2S I /^Ph
90% M 1 V'OH
PhCH2OCH2 H
Раскрытие эпоксидного цикла в результате 0-элиминирования при взаимо-
действии с сильными основаниями, такими, как амиды лития, или при исполь-
зовании смеси триметилсилилтрифлата с диазабициклоундеканом [26] — полез-
ный синтетический метод для получения аллильных спиртов, особенно в тех
случаях, когда реакция должна быть проведена энантиоселективно [27].
(92% ее)
Относительная конфигурация эпоксидов может быть обращена при исполь-
зовании цианат-анионов, возникающее при этом равновесие показано на при-
веденной ниже схеме [28]:
Кислотно-катализируемое раскрытие азиридиновых циклов происходит
обычно довольно быстро, но простые нуклеофильные реакции в отсутствие кис-
лотного катализа идут очень медленно, что обусловлено значительно более слабой
уходящей способностью отрицательно заряженного азота, однако N-ацил- или
N-фенилсульфонилазиридины обладают такой же реакционной способностью,
как и эпоксиды [29]. При нуклеофильном раскрытии цикла М-нозил-(4-нитрофе-
нилсульфонил)азиридинов азот со своим заместителем служит прекрасной уходя-
щей группой, но при этом может наблюдаться потеря региоселективности [30].
Ph
£°2EtMe2CuLi ..
Е12о, о ;сМех__
98% р/ NHCO2Et
NS CH2(CN)CO2Me
/\ NaOMe, МеОН, 20'С
42%
Тиираны также могут подвергаться реакциям с раскрытием цикла при взаи-
модействии с нуклеофилами, такими, как амины [31], однако при использова-
нии литиевых реагентов может наблюдаться атака и по атому серы [32]
61%
пиперидин
1.Q.Q 'С-».
78%
S n-BuLi
THF, -78 *С,
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 659
Гетероатом в трехчленных гетероциклах может быть элиминирован в резуль-
тате разнообразных реакций циклореверсии, например, при нитрозировании
азиридинов [33] или при взаимодействии тииранов с соединениями трехвален-
тного фосфора
NOCI, СС14
О ‘С -> 20;С
53%
/= + N20
S
(EtO)3P
Me 155 ‘Сг
90%
Me
Ph3P=S
Аналогичное элиминирование диоксида серы наблюдается при получении
алкенов по реакции Рамберга—Баклунда [34], в ходе которой в качестве переход-
ного интермедиата генерируется эписульфон, хотя в контролируемых условиях
выделение эписульфонов возможно [35].
Замещенные производные всех трех систем способны подвергаться высоко-
стереоспецифичному согласованному термическому раскрытию цикла, при
этом образуются ил иды, которые могут быть использованы (в момент образова-
ния) в реакциях [3 + 2]-циклоприсоединения, позволяющих получать пирроли-
дины [36].
ОМе
N .. 165 АС,
/ уСОгМе ------
СО2Ме
О
Азирины с эфирной группой при иминном атоме углерода могут принимать
участие в реакциях циклоприсоединения, причем иминный фрагмент выступа-
ет в роли диенофила, как показано ниже [37]:
27.2.2. Трехчленные гетероциклы с двумя гетероатомами
Диазиридины, диазирины и диоксираны представляют собой относительно ус-
тойчивые выделяемые соединения, хотя некоторые диоксираны взрывоопасны.
|_|
N диазирин N О О
/—N [ЗН-диазирин] NH диазиридин NH оксазиридин Z__g диоксиран
660
Глава 27
Трехчленные гетероциклы с двумя гетероатомами обычно используются в
качестве реагентов. Диазирины обычно служат источником карбена [38] — в ос-
новном они более устойчивы, чем эквивалентные изомерные диазосоедине-
ния, хотя иногда взрываются в чистом виде. Они могут быть получены окисле-
нием диазиридинов, которые в свою очередь образуются при конденсации кето-
нов или альдегидов с аммиаком и хлорамином [39]. Хлордиазирины, образую-
щиеся при взаимодействии амидинов с гипохлоритом, могут вступать в реакции
Sn2- или 8к2'-замещения [40].
п-Рг л-Рг ‘
NH3, NH2CI А — А к п-Рг п-Рг
n-p.cfro,-BuOH’.-30'c"2°S /N-N\ HN-NH А адгоТ А
80% п-Рг"\ /"п-Рг 51 % N—N *“HN—Nc-C6Hn
*- Н
Диметилдиоксиран представляет собой относительно сильный окислитель,
но может действовать с хорошей селективностью: по реакционной способности
он подобен надкислоте, но преимущество его заключается в том, что он образует
нейтральный побочный продукт (ацетон). Метил(трифторметил)диоксиран —
более сильный окислитель, с помощью которого может происходить внедрение
кислорода по связи С—Н с сохранением конфигурации, как показано ниже [41].
Диоксираны получают при взаимодействии кетонов с реагентом OXONE® [42].
ПРИМЕЧАНИЕ, Диоксираны взрывоопасны, и их используют обычно в раз-
бавленных растворах.
Ме ОХО/VE®, NaHCO3
водн. Ме2СО
Me .CF3
у ОХО/VE®, СН2С12
О
Оксазиридины служат реагентами для селективного переноса кислорода
[43]. Реагент на основе камфоры широко используется для энантиоселективно-
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 661
го окисления енолятов [44] и других нуклеофилов. Оксазиридины получают
окислением иминов [45].
ОХОЛ/Е®
водн. К2СОЭ, 20 'С
84% **
О
JI ^Ph
Р!т
NaHMDS
THF. -78’С
78%
(95.4% ее)
27.3. ЧЕТЫРЕХЧЛЕННЫЕ ЦИКЛЫ
азет 3,4-дигидроазет азетидин
2Н-оксет
2Н-тиет
Производные азета известны только как неустойчивые интермедиаты реак-
ций. Оксетан и азетидин обладают значительно меньшей реакционной способ-
ностью, чем их трехчленные аналоги (оксетан реагирует с гидрокси-анионом в
103 раз медленнее, чем оксиран), но, тем не менее, они подвергаются подобным
реакциям с раскрытием цикла: например, оксетан реагирует с литийорганиче-
скими реагентами [22] в присутствии трифторида бора или с купратами [46], а
раскрытие азетидинового цикла происходит при нагревании с концентрирован-
ной соляной кислотой.
□о
n-Buli, BF3.Et2O
-78 'С_______
85%
л-Ви
конц. HCI
с1х^Х\х^Нз сГ
Среди четырехчленных систем наибольшее значение имеет р-лактамный
цикл [47], который присутствует в пенициллиновых и цефалоспориновых анти-
биотиках и обусловливает их биологическую активность. р-Лактамный цикл
очень легко расщепляется при атаке по карбонильному атому углерода, что
представляет полную противоположность пятичленным аналогам (пирролидо-
нам) или ациклическим амидам, которые относительно устойчивы к нуклео-
фильной атаке по карбонильному атому углерода. Кроме того, р-лактамы гид-
ролизуются под действием специфического фермента р-лактамазы, в результате
образования которой бактерии приобретают резистентность к подобным анти-
биотикам. Несмотря на то, что р-лактамный цикл легко раскрывается под дей-
ствием нуклеофилов, как N-, так и С-алкилирование (по a-положению к карбо-
нильной группе) может быть осуществлено при использовании оснований для
депротонирования, возможно даже проведение реакции Виттига по «амидной»
карбонильной группе без раскрытия цикла [48]. Замещение ацетоксигруппы в
4-ацетоксиазетидиноне под действием нуклеофилов представляет собой важ-
ный синтетический метод, в ходе реакции имин или иминиевый интермедиат
образуется прежде, чем происходит прямое замещение [49].
662
Глава 27
EtO2C-
CO2Bn Ph PsCHCO2Et
I PhMe, нагревание
NBoc 80%
О HNBoc
co2Bn
ПОАс водн. Nar^j
20X_^
1 87%
NBoc
,CO2Bn n-Bi^CuU
THF,-50 "C n-Bu
37% *
р-Лактоны (пропиолактоны) [50] также легко подвергаются атаке по карбо-
нильному атому углерода; например, они особенно легко гидролизуются, кроме
того, второй тип нуклеофильной атаки — З^-замещсние карбоксилата в резуль-
тате атаки по положению С<4) — наблюдается под действием многих нуклеофи-
лов [51]. Приведенный ниже пример показывает использование гомохирально-
го лактона, полученного из серина:
CbzHN
27.4. МЕТАЛЛИРОВАНИЕ
Насыщенные и мононенасыщенные пяти- [52] и шестичленные циклы можно
металлировать так же, как их ациклические аналоги. Однако в случае тетрагид-
рофурана при нагревании с н-бутиллитием образуется литиевое производное,
которое подвергается циклореверсии, в результате которой генерируется этилен
и литиевый енолят этаналя [53]. Этот процесс представляется наиболее удобным
методом получения такого енолята, однако необходимо учитывать возможность
протекания такого нежелательного побочного процесса при проведении реак-
ций металлирования с использованием тетрагидрофурана в качестве раствори-
теля.
Трехчленные циклы не металлируются напрямую в отсутствие анион-стаби-
лизирующих заместителей, но простые литиевые производные могут быть полу-
чены реакцией обмена из соответствующих станнанов [54].
МеОСН2
CPh3
N
kSn-n-Bu3
n-BuLi
THF, -78 ‘С
PhCH=O
81%
CPh3
MeOCH2 CH(OH)Ph
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения
663
Конформационно ограниченная циклическая природа дигидрофурана
(и дигидропирана) приводит к аномальному течению реакции Хека. Присоеди-
нение галогенида арилпалладия происходит обычным образом, но за счет невоз-
можности вращения вместо сын-элиминирования 0-гидрида (по отношению к
арильному заместителю) идет элиминирование от атома С(4) [55]. В некоторых
случаях происходит дальнейшая миграция двойной связи.
АсОНд
/ Pd(OAc)2
X) MeCN, 2043
86%
27.5. СИНТЕЗЫ КОЛЬЦА
Пяти- и шестичленные насыщенные циклы могут быть получены восстанов-
лением соответствующих ароматических соединений, но наиболее общий ме-
тод синтеза этих систем заключается в циклизации со-замещенных аминов,
спиртов или тиолов путем внутримолекулярного нуклеофильного замещения.
В качестве иллюстрации можно привести скорости циклизации со-галогенами-
нов, причем минимальная скорость наблюдается при образовании четырех-
членных циклов, а пяти- и шестичленные циклы образуются гораздо легче
[относительные скорости: 72 (3-членный цикл): 1 (4): 6000 (5): 1000 (6)] [56].
Скорость 3-экзо-тет-циклизации зависит от степени замещения атома угле-
рода при гетероатоме: увеличение числа заместителей повышает скорость цик-
лизации, поскольку при образовании малых циклов наблюдается уменьшение
стерических затруднений по сравнению с ациклическими исходными соеди-
нениями [57].
Родственные циклизациии, в которых гетероатом присоединяется к алкену,
идут через образование л-комплексов с катионами, такими, как Br+, I+, Hg+ и
Pd+, и представляют собой удобные методы синтеза, поскольку они позволяют
получать функционализированные по боковой цепи производные, способные к
дальнейшим превращениям.
27.5.1. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы
Существует три основных метода получения азиридинов: (1) катализируемая
щелочами циклизация 2-галогенаминов или эфиров 2-гидроксиламиносульфо-
кислоты (как показано на приведенной ниже схеме) [58], (2) присоединение к
алкенам и (3) присоединение к иминам.
конц. H2SO4 40%-ный водн. NaOH Н
«с нагревание N
H2NCH2CH2OH H2NCH2CH2OSO3H-----------------
36%
664
Глава 27
Разнообразные гомохиральные азиридины легко получаются из серина [59],
такие соединения можно превратить в целый ряд полифункциональных гомохи-
ральных интермедиатов и производных.
Ю-уСОаВп
nh2
TrCI, Et3N TsCI, пиридин
CHCI3,0 *С -10 'С -> О ‘С
100% * 58%
n-PrNH2
CH2CI2, 20 *С
95%
,СО2Вп
NHTr
Азиридины можно получать из алкенов с использованием иодизоцианата
[60] или азида иода [61]. Полученное в последней реакции соединение можно
превратить в азиридин восстановлением или в азирин в результате элиминиро-
вания иодоводорода и пиролиза [62].
AgNCO, 12
Et20i
[iNCO]
NCO
МеОН^
72% *
^НС°2МеКОН
। МеОН
84%
N-Толилазиридины можно синтезировать напрямую из алкенов и хлорами-
на Т, как показано ниже [63]:
3,3TsN(CI)Na, 0,3Ph3NMeBr3
MeCN, 20 *С____________
89%
Присоединение к иминам — третий возможный метод получения азириди-
нов, как показано ниже [64]:
p-Tol
/=NTs +
К0Н и Л 11 + М Л м
У\ЛММе2 ЗИ NMe2
91% p-Tol Н p-Tol Y
Азирины могут быть синтезированы энантиоселективно, если они необходи-
мы для получения природных алкалоидов, из О-тозилпроизводных оксимов
1,3-кетоэфиров; в этой реакции атом углерода выступает в качестве нуклеофиль-
ного центра и атакует атом азота с удалением тозилата [65].
О NH2OH.HCI TsCI, пиридин NOTs хинидин N
J CQzMo Na0H’ водн‘ 20 Jl^CO2Me CH2C|2« 20>c
(81% ее)
Азетидины можно получать циклизацией 3-галогенаминов, но выходы зача-
стую не так хороши, как при образовании азиридинов. Генерирование бифунк-
циональных предшественников, циклизующихся затем в азетидины, возможно
разными способами [66].
f-BuNH(CH2)2CH(Me)OH
Br2, Ph3P, Et3N
MeCN, 0'С-» 20‘С
80%
___-Me
I—Nt-Bu
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 665
Синтез 1-азабицикло[1.1.0]бутана, в котором атом азота входит одновремен-
но в четырехчленный цикл и два трехчленных цикла (!), проводят по общей
методике, описанной выше [67]. Реакции раскрытия цикла, одна из которых
приведена ниже на схеме, приводят к образованию соединений, содержащих
азетидиновый, а не азиридиновый фрагмент
Т Зп-BuLi 50%-ный водн. КОН Л С1Х________________
Вгг»ЕЮН Rr THF’ ~78 перегонка Г\~| TsCI, 20 *С 1 |
2 95% К L 3 82% ‘•—NTs
Азиридины также можно получать присоединением нитренов к алкенам [68]
или с использованием агентов — «поставщиков» атома азота, аналогичных
эпоксидирующим агентам [69].
РЬ(ОАс)4
СН2С12/-20оС
CF3
Для получения р-лактамов разработано много методов [47,70], включающих
циклизацию соответствующих аминокислот. Наиболее широко используемые
методы заключаются в сочетании двух компонентов [38, 71], которое происхо-
дит путем согласованного циклоприсоединения или по двухстадийному меха-
низму.
z'PrX LDA PhCH=NCeH4-4-OMe /'PrS-^-ZPh
I THF, THF,20‘С_________I I
О OEt 83% О N'CsH4-4-OMe
PAc -60’C—>20 *C
O=C=N—SO2CI
o4—NSO2CI
,OAc 1 водн. NaHCO3
Na2SO3
43%
Очень близкий метод синтеза пирролидинов не требует использования
бифункционализированных исходных соединений, а вторую функциональную
группу вводят по реакции Гофмана-Лёффлера-Фрейтага [72], которая пред-
ставляет собой радикальный процесс. Шестичленное циклическое переходное
состояние приводит к образованию 1,4-галогенамина и, следовательно, пирро-
лидинов.
CI
MeN(CH2)4Me
С12, водн. NaOH
MeNHlCH^e
666
Глава 27
Циклоприсоединение азометиновых илидов к алкенам — другой изящный
метод синтеза пирролидинов. Необходимые 1,3-Диполи можно получить раз-
личными способами: на примере, приведенном ниже, показан один из наиболее
простых методов, в котором триметилсилилметиламин, альдегид и алкен просто
нагревают в тетрагидрофуране [73]:
МеО2С СО2Ме PhCH=O, BnNHCH2SIMe3
THF, кипячение___________________
81%
Особенно полезный общий метод синтеза 5-, 6- и 7-членных частично нена-
сыщенных гетероциклов основан на олефиновом метатезисе Граббса, применя-
емом для ациклических диалкениламинов; в качестве примера можно привести
синтез тетрагидропиридина, как показано ниже [74]:
п РСуз
Cl* PCy3Pfl(Kab)CH2Cl2, кипячение
93%
Вос
СО2Ме
27.5.2. Насыщенные кислородсодержащие гетероциклы
Наиболее широко используемый метод синтеза эпоксидов основан на окисле-
нии алкена надкислотой [75] путем прямого одностадийного переноса атома
кислорода. Алкены, содержащие большее число заместителей (алкильных), реа-
гируют быстрее, что свидетельствует о преобладании в этих реакциях электрон-
ных, а не стерических факторов. Тем не менее, стерические факторы обеспечи-
вают стереохимический контроль реакции эпоксидирования, а наличие групп,
способных к образованию водородных связей, таких, как ОН и NH, приводит к
смн-присоединению к двойной связи.
PhCO3H
Рьсн.снг
Среди других реагентов, служащих для переноса атома кислорода, наибо-
лее важен реагент Шарплесса, который Представляет собой смесь пероксида
водорода с изопропоксидом титана и алкилтартратом [76]. Этот реагент имеет
сложное строение, но он быстро реагирует с алкенами, содержащими поляр-
ные группы; в качестве примера можно привести аллильные спирты, которые
могут координировать атом металла. Наибольшую важность этот процесс
имеет в случае использования гомохиральных эфиров винной кислоты. При
этом образуется высокоупорядоченный асимметрический Центр, что в свою
очередь приводит к высокой оптической индукции при образовании продук-
та реакции.
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения
667
f-BuQjH, ТЦОЬРг^
D-диэтилтартрат
> 95% ее
Эпоксиды и оксетаны можно также получить циклизацией 1,2-(галогеногид-
ринов) и 1,3-галогснос пиртов [77].
Оксетаны часто получают по реакции Патерно—Бюхи [78], в которой соеди-
нение, содержащее двойную связь углерод—углерод, циклоприсоединяется к
альдегиду или кетону под действием света [79].
27.5.3* Насыщенные серосодержащие гетероциклы
Тиираны можно получать циклизацией 2-галогенотиолов, но наиболее часто
используют реакцию эпоксида с тиоцианатом [80] (для сравнения см. разд.
27.2.), тиомочевиной [81], фосфинсульфидом или диметилтиоформамидом [82].
Ph3P=O
Тиетаны, тетрагидротиофены и тетрагидротиапираны можно синтезировать
при взаимодействии подходящих о-дигалогенидов с сульфид-анионом
Na2S
Вг(СН2)эВг
Литература
1. Demer О. С,, Ham G. Е. Ethylenimine and other aziridines, Academic Press, 1969;
«Thiiranes», Sander M. Chem. Rev,, 66,297 (1966).
2. Armarego Ж L. F. Stereochemistry of heterocyclic compounds, Parts 1 and 2, Wiley-
Interscience, New York, 1977; Riddell F. G, The conformational analysis of heterocyclic
Compounds, Academic Press, 1980.
3. Inada A., Nakamaura Y., Morita Y. Chem. Lett., 1980,1287.
4. Cordell G. A, Introduction to the alkaloids. A. Biogenetic approach, Wiley-Interscience,
1981.
5. Matsumura Y, Terauchi Y., Yamamoto T., Konno T., Shono Г. Tetrahedron, 49, 8503
(1993).
668
Глава 27
6. «Conformation of piperidine and of derivatives with additional ring hetero atoms»,
Blackbume L D., KatrizkyA. R., Takeuchi К Acc. Chem. Res., 8,300 (1975); «N-Methyl
inversion barriers in sixmembered rings», KatritzkyA. R., Patel R. C., Riddell F. G. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 20,521 (1981).
7. Greene T W., Wuts P. G. M. Protective groups in organic synthesis, John Wiley, 1999.
8. Schlosser M., Schneider P. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 18,489 (1979).
9. StoddartJ. E Stereochemistry of carbohydrates, Wiley-Interscience, 1971.
10. Deslongchamps P. Stereoelectronic effects in organic chemistry, Peigamon Press, 1983.
11. Goldsmith D. J., Kennedy E., Campbell R. G. J. Oig. Chem. 40, 3571 (1975).
12. Dewar M. J. S, Ramsden C. A, J. Chem. Soc., Chem,. Commun., 1973,688.
13. Torres M., Clement A., Bertie J. E, GunnigH. E., Strausz О. P. J. Oig. Chem., 43, 2490
(1978).
14. «Synthesis of heterocycles via cycloadditions to 1-azirines», Anderson D. J., Hassner A.
Synthesis, 1975,483; «1-Azirine ring chemistry», Nair V,, Hyup Kim K. Heterocycles, 7,
353 (1977).
15. Carpino L.f McAdams L. V, Rynbrandt R. IL, Spiewak J. W. J. Am. Chem. Soc., 93,476
(1971).
16. Taguchi T. J. Pharm. Soc. Jpn., 72,921 (1952).
17. Newman M. S., Vander WerfC A. J. Am. Chem. Soc., 67,233 (1945).
18. Posner G. IL, Rogers D. Z. J. Am. Chem. Soc., 99,8208,8214 (1977).
19. Chong J, M., Sharpless К. B, J. Oig. Chem., 50, 1557 (1985).
20. Chini M., Crotti P., Macchia F. Tetrahedron Lett., 31,4661 (1990).
21. Saito S., Yamashita S., Nishikawa T., Yokoyama Y, Inaba M, Moriwake T Tetrahedron
Lett., 30,4153 (1989).
22. EisM. J., Wrobel J. E, Ganem B. J. Am. Chem. Soc., 106,3693 (1984).
23. Alcaide B., Biurran C., PlumetJ. Tetrahedron, 48,9719 (1992).
24. Tanaka T.t Inoue T., Kamei K, Murakami K, Iwata C, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1990,906.
25. Behrens С H., Ko S. Y, Sharpless К. В., Walker E J. J. Oig. Chem., 50, 5687 (1985);
Bulman Page P. C., Rayner С. M., Sutherland I. O. J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1988,356.
26. Murata S, SuzukiM., NoyoriR. J. Am. Chem. Soc., 101,2738 (1979).
27. AsamiM. Chem. Lett. 1984,829.
28. Jankowski K, Daigle J.-Y. Can. J. Chem., 49,2594 (1971).
29. Kozikowski A. P,t Ishida H., Isobe K. J. Org. Chem., 44,2788 (1979); Stamm H., Weiss R.
Synthesis, 1986, 392, 395; Lehmann J., WamhoffH, Synthesis, 1973,546.
30. MalignesP. E., See M. M., Askin D., ReiderP. J, Tetrahedron Lett., 38, 5253 (1997).
31. Snyder H. R., Stewart J. M.t Ziegler J. B. J. Am. Chem. Soc., 69, 2672 (1947).
32. Trost В. M., Ziman S. D. J. Org. Chem., 38, 932 (1973).
33. Clark R. D., Helmkamp G. K. J. Oig. Chem., 29, 1316 (1964); Lee K, Kim Y. H. Synth.
Commun., 29,1241 (1999).
34. «Recent developments in Rambeig-Backlund and episulfone chemistry», Taylor R. J, K,
Chem. Commun., 1999,217.
35. Ewin R. A., Loughlin W. A., Pyke S, M.t Morales J. C, Taylor R. J. К Synlett, 1993,660.
36. De Shong P., Kell D. A., Sidler D. R. J. Org. Chem., 50, 2309 (1985); De Shong R,
SidlerD. R.t Kell D. A., Aronson N. N. Tetrahedron Lett., 26, 3747 (1985).
37. BhullerP., Gilchrist T. L., MaddocksP. Synthesis, 1997, 271.
38. Bonneau R., Liu M. T. H., Lapouyade R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1989, 1547.
39. Schmitz E, Ohrne R. Chem. Ber., 95,795 (1962).
40. PadwaA., Fastman D. J. Org. Chem., 34, 2728 (1969).
Насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклические соединения 669
41. Adam W., Asensio G., Caret R., Gonzalez-Nunez M. E., Mello R. J. Org. Chem., 57, 953
(1992).
42. Murray R. W., Jeyaraman R. J. Org. Chem., 50,2847 (1985).
43. «Applications of oxaziridines in organic sytnhesis», Davis F. A., Sheppard A. C.,
Tetrahedron, 45, 5703 (1989); «Asymmetric hydrozylation of enolates with N-sulfony-
loxaziridines», Davis F. A., Chen. B.-C. Chem. Rev., 9,919 (1992).
44. Davis E A., Sheppard A. C., Chen В.-C., Haque M. S. J. Am. Chem. Soc., 112, 6679
(1990).
45. Towson J. C., WeismillerM. C., Lal G. S., Sheppard A. C., Davis F. A. Org. Synth., 69,158
(1990).
46. Huynh C., Derguini-Boumechal E, Linstrumelle G. Tetrahedron Lett., 20,1503 (1979).
47. The organic chemistry of p-lactams, Georg G. I. (Ed.), VCH, New York, 1993.
48. Baldwin J. E., Edwards A. J., Farthing C. N., Russell A. T. Synlett, 1993,49; Baldwin J. E,
Adington R. M., Godfrey C. R. A., GollinsD. W., Smith M. L., Russel A. T. ibid., 51.
49. Clauss K, Grimm D., Prossel G. Justus Liebigs Ann. Chem., 1974,539.
50. «Recent advances in p-lactone chemistry», PommurA., PonsJ.-M. Synthesis, 1993,441.
51. Arnold L. D., Kalantar Т.Н, VederasJ. C. J. Am. Chem., Soc., 107,7105 (1985).
52. Boeckman R. K., Bruza K. J. Tetrahedron Lett., 28,4187 (1977).
53. Jung M. E, Blum R. B. Tetrahedron Lett., 28,3791 (1977).
54. Vedejs E, Moss W. O. J. Am. Chem. Soc., 115,1607 (1993).
55. Lee T. D., Daves G. D. J. Org. Chem., 48,399 (1983).
56. Galli C., Illuminati G., Mandolini L., Tamborra P. J. Am. Chem. Soc., 99,2591 (1977).
57. «Effective molarities for intramolecular reactions», Kirby A. J. Adv. Phys. Org. Chem., 17,
183 (1980).
58. Alien C. F. H, Spangler F. W., WtbsterE. R. Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963,433.
59. «Serine derivatives in organic synthesis», Kulkami Y. S. Aldrichimica Acta, 32,18 (1999).
60. HassnerA., LorberM. E., Heathcock C. J. Org. Chem., 32, 540 (1967).
61. Fowler F. W., HassnerA., Levy L. A. J. Am. Chem. Soc., 89, 2077 (1967); HassnerA.,
Fowler E И< J. Oig. Chem., 33,2686 (1968).
62. Smolinsky G. J. Org. Chem., 27, 3557 (1962).
63. Jeong J. U., Tao B., Sagasser L, Henninges H, Sharpless К. B. J. Am. Chem. Soc., 120,
6844 (1998).
64. Li A.-H, Dai L.-X., Hou X.-L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 2725;
Zhou Y.-C., LIA.-H, Hou X.-L., DaiL.-X. Tetrahedron Lett., 38,7225 (1997).
65. Verstappen M. M. H, Ariaans G. J. A., Zwannenburg B. J. Am. Chem. Soc., 118, 8491
(1996).
66. Wadsworth D. H. Org. Synth., Coll. Vol. VI, 1988, 75; Freeman J. P., Mondron P. J.
Synthesis, 1974, 894; Szmuszkovicz J, Kane M. P., Laurian L. G., Chidester C. G.,
Scahill T. A. J. Oig. Chem., 46,3562 (1981).
67. Dave P. R. J. Org. Chem., 61, 5453 (1996); Hayashi K, Sato C., Kumagai T., Tamai S.,
Abe T., Nagao Y. Tetrahedron Lett., 40, 3761 (1999).
68. Nitrenes, Lwowski W. (ed.), Interscience, 1970.
69. Atkinson R. S., Coogan M. P., Cornell C. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993,1215.
70. «Synthesis of р-lactams», MukerjeeA. K, SrivastavaR. C. Synthesis, 1973, 327.
71. Gluchowski C., Cooper L., Bergbreiter D. E., Newcomb M. J. Oig. Chem., 45,3413 (1980).
72. «Cyclisation of N-halogenated amines (The Hofmann-Loffler reaction)», Wolfi M. E.
Chem. Rev., 63,55 (1963).
73. Toni S., OkumotoH., Genba A. Chem. Lett., 1996,747.
74. Rutjes E P. J. T., Schoemaker H E. Tetrahedron Lett., 38, 677 (1997).
75. СвернД., «Получение а-окисей и а-гликолей из соединений с этиленовыми свя-
670 Глава 27
зями при помощи органических надкислот», в сб. Органические реакции, т. 7, с.
476, ИЛ, М., 1956; RebekJ., MarshallL., McManisJ., WolakR.]. Org. Chem., 51,1649
(1986).
76. Katsuki T, Sharpless К B. J. Am. Chem. Soc., 102, 5974 (1980); «Asymmetric epoxida-
tion of allylic alcohols: the Sharpless reaction», Prenninger A. Synthesis, 1986, 89;
«Mechanism of asymmetric epoxidation; 1. Kinetics», Woodward S. S, Finn M. G.,
Sharpless К. B. J. Am. Chem. Soc., 113, 106 (1991); «2. Catalyst structure», Finn M. G.,
Sharpless К B., ibid., 113.
77. Searles S., Gortatowski M. J. J. Am. Chem. Soc., 75, 3030 (1953).
78. Patemo E, Chieffi G. Gazz. Chim. Ital., 39, 341 (1909); Buchi G., Inman C, G., Lipinski E.
S. J. Am. Chem. Soc., 76,4327 (1954).
79. Dalton J. C., Tremont S. J. Tetrahedron Lett., 1973,4025.
80. Bouda H., Borredon M. E., Delmas M., Gaset A. Synth. Commun., 17, 943 (1987);
IranpoorN., Kazemi Synthesis, 1996, 821.
81. Bouda H., Borredon M. E., Delmas M., Gaset A. Synth. Commun., 19,491 (1989).
82. EttlingerM. G., J. Am. Chem. Soc., 72,4792 (1950); Chan T H., Finkenbine J. К J. Am.
Chem. Soc., 94,2880 (1972); Takido T., Kobayashi K, ItabashiK Synthesis, 1986,779.
28
ГЕТЕРОЦИКЛЫ В ДЕЙСТВИИ
Гетероциклические соединения широко распространены в природе, а исполь-
зование природных и синтетических гетероциклических соединений во мно-
гих коммерчески важных сферах огромно (книга «Гетероцикл в жизни и об-
ществе» [1] охватывает лишь часть наиболее важных аспектов их применения).
В предыдущих главах данной книги было упомянуто лишь небольшое количе-
ство гетероциклических соединений, имеющих важное значение в качестве
медицинских препаратов. В этой заключительной главе мы хотим уделить осо-
бое внимание трем аспектам химии гетероциклов, имеющим коммерческое
значение: более широкому использованию твердофазной химии для создания
новых лекарственных средств; проблемам, связанным с переходом от откры-
тия нового лекарственного средства к его производству в промышленных мас-
штабах, и применимости гетероциклической химии к ныне применяемым или
потенциальным электроактивным и родственным им материалам, т. е. ис-
пользованию гетероциклов в области наук о материалах.
28.1. ТВЕРДОФАЗНЫЕ РЕАКЦИИ [2]
Реакции на твердых носителях, в которых молекула субстрата прикрепляется
к нерастворимому полимерному носителю, первоначально были разработаны
для синтеза пептидов, а в настоящее время находят широкое применение в об-
щей синтетической и гетероциклической химии, особенно в комбинаторной
химии.
Схема 1.
672
Глава 28
Особое преимущество химии на твердых носителях — легкость очистки
конечного продукта: могут быть проведены последовательные реакции, а
побочные продукты вымываются, что не требует ни экстракции, ни хрома-
тографии, ни выделения интермедиатов. Конечный продукт реакции, таким
образом, удаляется с носителя с минимальными примесями. Хотя некоторые
отдельные стадии реакции могут идти медленно на твердой фазе, но в целом
эти процессы достаточно быстрые, поскольку требуется лишь одно выделе-
ние. Эти особенности также делают такие реакции пригодными для автома-
тизации.
Схема 2.
Практически все типы реакций можно провести с использованием этого
метода (с подбором подходящего носителя), включая галогенирование, ли-
тиирование, реакции, катализируемые переходными металлами, и реакции с
такими агрессивными реагентами, как пентахлорид фосфора. Также успеш-
но могут быть использованы многие стандартные методы синтеза гетероцик-
лов.
Схема 3.
Твердые носители часто получают на основе хлорметилированных полисти-
рольных смол, которые используют либо напрямую (Меррифилд) для алкили-
рования, либо для реакций сочетания путем образования связки, которая может
быть селективно разрушена под действием кислоты или основания (например,
Ванг).
Гетероциклы в действии
673
НС(ОМе)з, TFA
СН2С12
Me
Схема 4.
>80%
(4 стадии)
Основная проблема заключается в том, как прикрепить субстрат к полимеру:
в химии ароматических углеводородов и алифатических соединений это делают
с помощью функциональной группы (схемы 2 и 4), такой, как карбоновая кис-
лота или амин, что может ограничивать выбор субстрата; в альтернативном ме-
тоде используют «бесследную» связку, такую, как силан, который может быть
удален, например, при отщеплении водорода от места прикрепления, но этот
метод не очень удобен. В этом смысле гетероциклы имеют преимущества! При-
крепление к носителю может быть осуществлено с помощью методов [3], по-
добных описанным выше, а также с помощью кольцевого гетероатома, особен-
но атома азота в азолах [4] (схема 1) или гетероатома в случае образования гете-
роциклического кольца на конечной стадии процесса [5] — часто бывает легко
проводить реакцию таким образом, чтобы конечная стадия циклизации (образо-
вание гетероцикла) сопровождалась одновременным отделением конечного
продукта от носителя (схема 3). Атом серы представляет собой удобную связку
при синтезе гетероциклов, поскольку он используется как уходящая группа
(даже лучше после превращения в сульфоксвд [6] или сульфон [7]), что способ-
ствует отделению от носителя (схема 5). Для полного обсуждения реакционной
способности гетероциклов, использованных в приведенных примерах, следует
обращаться к предыдущим главам.
n-BuNH2 m-CPBA
СН2С12^ СН2С12
Схема 5.
Другое применение твердофазной химии заключается в использовании
реагентов, связанных с полимером, которые имеют некоторые преимущества в
плане сведения очистки к минимуму. В качестве примера можно привести пока-
занный ниже синтез тиазола, который включает использование, во-первых, свя-
занного с полимером бромирующего агента, и, во-вторых, связанного с полиме-
674
Глава 28
ром основания. Несмотря на образование в ходе процесса промежуточных сое-
динений, продукт реакции удается выделить с чистотой более 95% без необхо-
димости какой-либо хроматографической очистки [8].
Несмотря на то, что эти методы обычно успешно используются на неболь-
ших количествах, они также имеют значительный потенциал для легкого прове-
дения синтезов в количестве нескольких килограммов и даже при больших
загрузках. Высокофункционализированные смолы могут связываться с равным
по массе количеством субстрата, что позволяет минимизировать объем реакци-
онной смеси [9].
28.2. ГЕТЕРОЦИКЛЫ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ:
КРУПНОТОННАЖНЫЕ СИНТЕЗЫ
Гетероциклические соединения лежат в основе большинства медицинских пре*
паратов, причем только в 1998 г. более чем 100 лекарственных препаратов были
проданы на суммы от десятков до 60 миллиардов фунтов стерлингов, поэтому
для химиков, работающих в фармацевтической и родственной промышленно*
сти, необходимо обладать доскональными знаниями гетероциклической химии
для открытия лекарственного препарата, разработки метода его получения и до-
ведения до промышленного производства. В большинстве случаев суммарная
стоимость складывается из затрат на обнаружение, развитие, тестирование и
продажу, причем стоимость производства субстанции действующего лекарства
составляет относительно небольшую часть конечной стоимости. Стоимость
производства тщательно контролируется, поэтому синтетический путь должен
быть по возможности наиболее эффективным и дешевым — обычно стоимость
производства составляет от 1 до 5 тысяч фунтов стерлингов за 1 кг нового лекар-
ственного препарата.
Требования к лабораторному получению лекарственного препарата и его
производству в промышленных масштабах сильно отличаются, вследствие чего
для этих целей могут использоваться совершенно различные синтетические
подходы. Число стадий в синтезе определяет основную стоимость, в которую,
без сомнения, входит стоимость исходных материалов и реагентов. При предва-
рительных исследованиях стандартными требованиями являются 90%-ные вы-
ходы на каждой стадии после высокоэффективной жидкостной хроматографии
или в редких случаях с очисткой кристаллизацией или перегонкой; хроматогра-
фическая очистка в промышленном многотоннажном производстве использу-
ется крайне редко.
Особые требования предъявляются к качеству конечного продукта с очень
жесткими критериями для воспроизводимости степени чистоты и процентного
Гетероциклы в действии
075
содержания примесей, особенно металлов. Все примеси, содержание которых
составляет вплоть до 0,1%, должны быть определены и по возможности отдель-
но синтезированы, что создает дополнительные проблемы для химиков. Содер-
жание примесей некоторых производных металлов, таких, как оловоорганиче-
ские соединения и соединения ртути, не должно превышать следовых коли-
честв; содержание других, например производных палладия, допустимо в очень
малых количествах в зависимости от дозы.
Хотя некоторые лекарственные препараты получают с использованием оло-
воорганических реагентов, таких реагентов необходимо избегать, особенно на
последних стадиях. Эти требования могут в значительной степени усложнить
синтетические подходы к производству лекарственных средств — многие изящ-
ные и простые реакции, приведенные в этой книге, хотя и подходят для предва-
рительных исследований на стадии открытия лекарственных средств, не могут
быть использованы для промышленного производства из-за остаточных приме-
сей таких реагентов в конечном продукте.
Необходимо также учитывать требования минимального влияния производ-
ства на окружающую среду: характер газообразных выбросов и содержание ток-
сичных и запрещенных соединений в сточных водах. Эти факторы, следователь-
но, также должны приниматься во внимание при разработке промышленных
синтезов лекарственных средств.
28.3. ПРИМЕНЕНИЕ В ЭЛЕКТРОНИКЕ
Важную область исследований, объединяющая технику и гетероциклическую
химию, представляет собой получение электроакгивных органических материа-
лов [10]. Применение таких материалов, которое простирается за пределы про-
стой замены металлов, включает в себя использование их в качестве проводни-
ков, сверхпроводников, полупроводников, аккумуляторов, транзисторов, сен-
соров, светоизлучающих диодов и родственных электрохромных материалов.
Эта область имеет большое коммерческое значение.
Значение использования органических проводников обусловлено по суще-
ству безграничным запасом доступных материалов, оказывающих минимальное
влияние на экологию и не вызывающих большинства стратегических проблем,
которые могут возникнуть при применении металлов и редких элементов.
Устойчивость к коррозии, воздействию воздуха и воды, легкость получения в
виде очень тонких пленок и пригодность для введения в такие материалы, как
ткани, — все это также имеет значительные преимущества по сравнению с
использованием металлических эквивалентов.
Механизм проводимости включает электронную проводимость через длин-
ные цепочки сопряженных молекул и/или ^-комплексные структуры. Подроб-
ное обсуждение теории проводимости выходит за рамки данной книги; в этом
разделе приводятся лишь возможные области применения гетероциклических
соединений.
Типы соединений, используемых в качестве органических полупроводни-
ков, включают широкий круг ненасыщенных молекул, таких, как полиацетилен
и полианилин, но с коммерческой точки зрения и применительно к гетероцик-
лической химии особое значение имеют полипиррол, политиофен и родствен-
676
Глава 28
ные полимеры и л-комплексные структуры, производные тетратиафульвалена.
Преимущество использования гетероциклов заключается в том, что широкий
круг электроноизбыточных, электронодефицитных и смешанных систем может
быть легко получен с учетом целевого назначения в зависимости от их электрон-
ных и электрических свойств [11].
28.3.1. Полипиррол и политиофен
Пиррол, тиофен и их производные могут быть подвергнуты окислительной
полимеризации электрохимическим или химическим путем; например, при ис-
пользовании хлорида железа(Ш) образуются главным образом 2,5-связанные
полимеры. Первоначальные нейтральные полимеры не обладают проводимо-
стью, но в результате последующего окисления они превращаются частично в
катион-радикалы или дикатионы с акцептированием противоионов из реакци-
онной смеси — процесс, известный под названием «легирования», — и таким
образом получаются проводящие материалы. В других системах также возмож-
но восстановительное легирование.
Проводящие и другие физические свойства могут быть модифицированы
при использовании 3- и/или 4-замещенных производных или N-замещенных
производных в случае пиррола. Противоионы могут быть введены в боковую
цепь (самолегирование), как это происходит в полимере 3-(тиен-3-ил)пропан-
сульфоновой кислоты. Варьирование длины боковых цепей позволяет контро-
лировать растворимость. Смешанные полимеры, в состав которых входят,
например, тиофены и пиридины, способны как к окислительному, так и восста-
новительному легированию.
Олиготиофены, состоящие из 27 звеньев, также полезны с точки зрения та-
кого применения, и их получают с помощью реакций сочетания, катализируе-
мых нульвалентным палладием, или в результате диацетиленового синтеза (разд.
14.13.2.2) [12].
28.3.2. Тетратиафульвалены (TTF)
Эти необычные гетероциклические соединения и их аналоги широко исследу-
ются — пришлось изучить более тысячи литературных ссылок, посвященных
тетратиафульваленам, прежде чем удалось обнаружить [13] данные о том, что
монокристаллы TTF • TCNQ (тетратиафульвален • тетрацианохинодиметан) об-
ладают электрической проводимостью. TTF • TCNQ кристаллизуется в виде
Гетероциклы в действии
677
слоистых стопок, т. е. в стопках фрагменты плоских электронодонорных (TTF)
и электроноакцепторных (TCNQ) молекул центрированы по отдельности, а не в
виде перемежающихся доноров и акцепторов, как принято считать для непрово-
дящих стопок с переносом заряда. Частичный перенос заряда между слоистыми
стопками лежит в основе проводимости через стопку.
«Электроны в кристаллических «органических металлах» перемещаются по
надмолекулярным орбиталям, состоящим из молекулярных орбиталей молекул,
собранных в колонны» [14], хотя межмолекулярная связь, не обязательно вклю-
чающая стопки, может быть вполне достаточной [15, 16]. Таким образом,
«структура в какой-то мере удачного органического проводника, вероятно,
диктуется двумя требованиями. Во-первых, их построенные из молекул блоки
должны хорошо подходить друг к другу, чтобы электроны могли легко переме-
щаться из одной молекулы в другую. Во-вторых, энергетический вклад частич-
но заполненной или открытой валентной энергетической зоны должен быть
мал» [17]. Например, «для плоских молекул с делокализованными л-молекуляр-
ными орбиталями необходимо существование в ваде устойчивых частиц с
незамкнутыми оболочками (т. е. свободных радикалов) для того, чтобы происхо-
дило эффективное перекрывание орбиталей» [18]. Многочисленные вариации
фрагментов как TTF, так и TCNQ были получены и изучены, включая селено-
вые и теллуровые аналоги TTF; а вместо TCNQ были использованы электроно-
дефицитные гетероциклические соединения, такие, как тетразин. Особенно
полезным оказался бис(этилендитио)-аналог TTF, известный как BEDT-TTF.
Совершенно случайно было обнаружено, что благодаря своей электронодонор-
ной способности TTF может быть использован как инициатор радикальных
реакций диазониевых солей [19].
тетратиафульвален (TTF) BEDT-TTF
тетрацианохинодиметан (TCNQ)
Тетратиафульвалены могут быть получены различными способами [20], на-
пример, из 1,3-дитиол-2-тион-4,5-дитиолата — простые соли такого дианиона
очень неустойчивы, но в виде цинкового комплекса или дибензоата, как показа-
но ниже, его можно накопить для дальнейшего использования.
Большинство химических превращений TTF основано на реакциях литии-
рования — легко образуются даже тетралитиевые производные. Катализируе-
Глава 28
мне палладием реакции сочетания с использованием производных триалкил-
олова [21] могут быть также проведены без особых трудностей [22].
28,3,3, Применение
Помимо прямого использования в качестве проводников и полупроводников,
существуют некоторые другие интересные примеры применения. Полимеры,
полученные из 3,4-этилендиокситиофена, производят в промышленности в ка-
честве антистатических агентов, а замещенные производные находят особое
применение в электрохромных устройствах, т. е. представляют собой соедине-
ния, изменяющие цвет под действием электрического тока. Электрохромные
устройства могут быть использованы, например, для переключаемых подцветок
и окраски стекла, а также предложены в качестве современных форм «хитрого»
камуфляжа для самолетов-истребителей: контролируемый с помощью компью-
тера ряд электрохромных покрытий для самолетов изменяет цвет в соответствии
с окружающей средой. Некоторые оригинальные покрытия содержат полипир-
ролы, способные поглощать радарное излучение [23].
Проводимость полимеров может изменяться при поглощении паров органи-
ческих паров, и на этом явлении основано устройство, восхитительно названное
«электронный нос» [24]. В одной коммерческой форме содержится набор из 12
различных полимеров, таких, как полипиррол, с различным откликом на погло-
щение различных органических молекул; электронная обработка этих откликов
дает «отпечатки пальцев» для каждого соединения, что позволяет их идентифи-
цировать. В качестве одного из применений «электронного носа» можно приве-
сти его использование в пищевой промышленности для определения испорчен-
Гетероциклы в действии
679
ности продуктов или их брожения. Основное преимущество этого метода перед
общепринятыми методами, такими, как газовая хроматография, заключаются в
быстроте, дешевизне и простоте исполнения. В родственном методе биосенсо-
ры, например, используемые для оценки уровня глюкозы, могут быть получены
прикреплением ферментов к проводящим полимерным поверхностям.
Литература
1. Pozharskii A. F., Soldatenkov А. Т., Katrlzky A. R. Heterocycles in life and society, Wiley,
1997.
2. «Combinatorial synthesis — the design of compound libraries and their application to
drug discovery», Terrett N. K.t Gardner M., Gordon D. W., Kobylecki R. J., Steele J.
Tetrahedron, 51, 8135 (1995); «The current status of heterocyclic combinatorial
libraries», Nefci A., Ostresh J. M., Houghten R. A. Chem. Rev. 97, 449 (1997); «Solid
phase organic reactions. Ill (for Nov. 1996 — Dec. 1997)», и предыдущие статьи этой
серии), Booth S., Hermkens P. H. H., Ottenheijm H. C. J. Rees D. C, Tetrahedron, 54,
15385 (1998); «Recent progress in solid phase heterocycle synthesis», Corbett J. W. Oig.
Prep. Proc. Int., 30,489 (1998).
3. Chen C., Munoz B. Tetrahedron Lett., 39,6781 (1998).
4. NugeilD.A., Cornelius A. M., Corbett J. И< J. Org. Chem., 62,201 (1997).
5. Hu K, BaudartS., Porco J. A. J. Org. Chem., 64, 1049 (1999); Huang Ж, Scarborough
R. M. Tetrahedron Lett., 40,2665 (1999).
6. Masquelin T., Meunier N., Gerber E, Rosse G. Heterocycles, 48,2489 (1998).
7. Gayo L. M., Suto M. J. Tetrahedron Lett., 38,211 (1997).
8. Habermann J., Ley S. V., Scicinski J. J., Scott J. S., Smits R., Thomas A. Ж J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1,1999,2425.
9. Raillard S. P., Ji G., Mann A. D., Baer T. A. Org. Proc. Res. Dev., 3,177 (1999).
10. Singh Nalwa H. Handbook of organic conductive molecules and polymers, Wiley, 1997;
«Polarons, bipolarons, and solitrons in conducting polumers», Bredas J. L., Street G. B.
Acc. Chem. Res., 18,309 (1985); «Recent progress on conducting organic charge-trans-
fer salts», Bryce M. R. Chem. Soc. Rev., 20,355 (1991).
11. «Heterocycle-based electroconductive polymers», Berlin A. Plastic Eng. (N.Y.)
(Electrical and Optical Polymer Systems), 45, 47 (1998); «Heterocycle-based electirc
conductors», Pagani G. A. Heterocycles, 37,2069 (1994), «Conjugated poly(thiophenes):
synthesis, functionalisation and applications», RoncaliJ. Chem. Rev., 92,711 (1992).
12. Nakanishi H, Sumi N., Aso K, Otsubo T. J. Org. Chem., 63, 8632 (1998).
13. Ferraris J., Cowan D. O., Walatka V. V, Peristein J, H. J. Am. Chem. Soc., 95,948 (1973);
Coleman L. B., Cohen M. J., Sandman D. J., Yamagishi F. G., Garito A. E, HeegerA. J.
Solid State Commun., 12,1125 (1973).
14. Wudi E Acc. Chem. Res., 17,227 (1984).
15. Parkin S. S. P., Engler E. M., Schumaker R. R., LagierR., Lee V. Y., Scott J. C., Greene R. L.
Phys. Rev. Lett., 50,270 (1983); Williams J. M., Beno M. A., WangH.H, Reed P.E., Azevedo
L. J, SchirberJ. E. Inorg. Chem., 23, 1790 (1984).
16. Obertelli S. D, Friend R. H, Talham D. R., Kurmoo M., Day P. J. Phys.: Condens. Matter,
1, 5671 (1989); Mallah T., Hollis C., Bott S, Day P., Kurmoo M. Synth. Met., 27, A381
(1988).
17. Bechgaard K, Jerome D. Sci. Amer., 247, July, 50 (1982).
18. Cowan D. O., Wiygul P. M. Chem. Eng. News, 1986, July 21,28.
680 Глава 28
19. Fletcher R. J., Lampard C., Murphy J. A., Lewis N. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995,
623.
20. Krief A. Tetrahedron, 42, 1209 (1986); Bryce M. R. Aldrichimica Acta 18, 73 (1985);
Narita A., Pittman C. U Synthesis, 1976, 489; Wolf I., Naarmann H, MiillerK. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 27, 288 (1988); «The organic chemistry of l,3-dithiole-2-thione-
4,5-dithiolate (DMIT)», Svenstrup N.r Becher J. Synthesis, 1995, 215; Hansen T. K.,
Becher J., Jorgensen T. Org. Synth., 73, 270 (1996); Meline E. L., Elsenbaumer R. L.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998,2467.
21. lyoda M., Kuwatani Y., Ueno N., Oda M. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 158.
22. lyoda M., Fukuda M., Yoshida M., Sasaki S. Chem. Lett., 1994, 2369; Lovell J. M.,
Joule J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996,2391.
23. Berlin A., Kingston R. Chem. Brit., 1999, October, 24.
24. «Towards an integrated electronic nose using conducting polymer sensors», Hatfield J. V.,
Neaves P., Hicks P. J., Persaud K.r Travers P. Sensors and Actuators B, 18-19, 221
(1994); «Electronic nose detects the nast niffs», CoghlanA. New Scientist, 141 (1911), 20
(1994); Gardner J. W., Bartlett P. N. Electronic noses: principles and applications, OUP,
Oxford, 1999.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Ответы на упражнения
повышенной сложности
Глава 5
2 3
682 Приложение
Глава 6
Глава 8
Приложение
683
Глава 9
Глава 11
Глава 13
СО2Ме
N
НО "--«феном -7°-7°. С-
7. gi МеО^о^ОМв MnMphS0?NH2 9. ^0^^ ЕЮгСА^ 0ЛМе
Me Ac Me 0 C02Et «в CO^t
уУу. гидролиз, / ♦ \ Л + \ + NaaS2O4
^^N^^^TeMNj^/EWHe 10. (a) dS$H3 (g) Me^4jOH СТ Ме
Н
684 Приложение
Глава 14
Глава 15
MeHN^ MeHN^____МеНЧ_
11. МеОгС СОгМе~*’НОН/; СО2Мв"*" к
О'
Глава 17
/5SV->-(CH2)4NHMe СНгО/Н* ^=\ СН^е, CN -мтем
%VJlV /"1 IWv ) затем Mel Г (а)падролиз
1Г\Г 2. 3\V^N^/2 4‘ илНбНЖЬ
Приложение
685
Приложение
686
Глава 21
Глава 22
Глава 24
Приложение
687
Глава 25
м\ u „ NO .NOH
ОМе ом» owe
Глава 26
ЕЮ
предметный указатель
Индивидуальные соединения приведены с названиями, если в тексте даны синтезы колец, пол-
ные синтезы, образование из других соединений и частные аспекты реакционной способности.
Металлированные соединения приведены, если они важны в синтезе; продукты, получаемые из
этих интермедиатов, не приводятся. Некая свобода в химических названиях обусловлена необ-
ходимостью помочь читателю получить химическую информацию, например, указатель дает
название «индол, 2-литий-1-фенилсульфонил-», но также и (что некорректно) «индол, 2-ли-
тий-1-трет-бутоксикарбонил-». Итак, в названиях превалирует гетероциклический аспект: ис-
пользуется «фуран, 2-этоксикабонил-», а не «этиловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты».
Противоионы (неорганические) гетероциклических катионов не приводятся: «пирилий», а не
«перхлорат пирилия», пиридиниевые соли обозначены как «пиридинии» и т. д.
Аденин 527
2-метил- 292
раскрытие цикла 583
синтез кольца 600
— из мочевой кислоты 593
— из 8-хлорпурина 586
Аденин/тимин
водородные связи 578
синтез 601
Аценозин-5'-дифосфат 576
Аденозин-5'-монофосфат 576
Аденозин-5'-трифосфат 576
1-Азабицикло[ 1.1.0]буган
раскрытие цикла в азетидины 665
синтез кольца 665
2-Азабицикло[2.2.0]гексадиен 124
2-Азабицикло[2.2.0]гексенон 124
4-Азаивдол
5-метоки-, форматирование по Вильсмейе-
ру467
— синтез кольца 467
номенклатура и основность 446
5-Азаиндол
номенклатура и основность 446
синтез кольца 118
--1 /ярети-бугоксикарбонил-2-метил- 467
4-хлор-, нуклеофильное замещение 448
6-Азаиндол
биопревращение в 6-азатриптофан 7
номенклатура и основность 446
синтез кольца, 1-(4-метилфенилсульфо-
нил)-5-этоксикарбонил- 467
--циклогексано[Л, /]- 328
--2-этоксикарбонил-5-метокси- 341
7-Азаиндол
ацетилирование 447
бромирование 447
2-литий-1-фенилсульфонил- 448
Манниха реакция 447
N-метилирование 447
нитрование 447
номенклатура и основность 446
синтез кольца, 3-триэтилсилил-3-(2-гидро-
ксиэтил)- 467
2-триметилстанн и л-1 -фенилсул ьфонил-,
Pd(0)- сочетание 448
4-хлор-, нуклеофильное замещение 448
— превращение в 4-амино-1-фенил-5-аза-
индол448
5-Азацитидин 625
Дзет 661
3,4-дигидро- 661
Азетидины 661
нуклеофильное раскрытие кольца 662
синтез кольца 664,665
Азиридины
для генерирования 1,3-диполей 659
нуклеофильное раскрытие кольца 658
синтез кольца 664
— цис-1 -(4-метилфенилсульфонил)-2-ме-
тил-2,2-спиро(циклогексан) 664
---цис- и транс- 1-(4-метилфенилсульфо-
нил)-2- (4-метилфенил)-2-диметиламино-
карбонил- 664
---1 -трифенилметил-2-бензилоксикарбо-
нил-664
---3-фенил- 664
удаление азота — превращение в алкены 659
Предметный указатель
689
Азирин 656
Азирины
З-метил-З-метоксикарбонил-, синтез кольца
664
нуклеофильное раскрытие цикла 664
Азлактоны, синтез пирролов 261
1,2-Азолы
лигирование 505,534
нуклеофильное замещение, региоселектив-
ность 503,543
структуры 22
физические свойства 539
электрофильное замещение 503,540
---при атоме азота 503,504
---относительная реакционая способность
39
---региоселективность 504
1,3-Азолы
азадиены в синтезе Дильса—Альдера 503
алкил-, депротонирование боковой цепи 504
литиирование 53,514—517
нуклеофильное замещение, региоселектив-
ность 504
структуры 22
физические свойства 506
электрофильное замещение 503
— при атоме азота 503
---относительная реакционная способ-
ность 39
---региоселективность 503,511
Азулен, синтез 139
Алкалоиды, биосинтез 653
N-Алкилирование 33-34, см. также индивиду-
альные гетероциклы
Алкогольдегидрогеназа 521
Аллен, 1-бром-1-метоксикарбонил- 549
Аллопуринол 577
Алосетрон 414
Алпразолам 625
Амидины в синтезе пиримидинового кольца
287-288
Амлодипин 104
Аномерный эффект 655
ANRORC-механизм 171
Антипирин 549
4-формилирование по Вильсмейеру 549
Антоцианидины 229
Антранил, см. 2,1-Бензизоксазол
Апогенин, синтез 244
Аристеромицин, синтез 601
Аскорбиновая кислота 379
Аспергилловая кислота 257
АторвазатинЗП
Ауреузин 479
Ауроны 479
Ацетальдегида енолят 662
Ацетазоламид 625
Ацетокумарол 225
Ацикловир 577
Бакера—Венкатарамана перегруппировка 240
Банминт 352
Барбитураты 272
Барбитуровая кислота 272
5-аллил-, замещение кислорода галогенами
278
реакция с фосфорилхлоридом 254
Бартоли синтез 467
Бартона метод генерации радикалов 45
Бартона—Зарда синтез 337
Бензальдегид, 4-диметиламино-, см. Эрлиха
реакция
1,2-Бензизоксазол
номенклатура и нумерация 560
синтез кольца
---3-фенил- 569
---3-этил- 569
2,1 -Бензизоксазол
номенклатура и нумерация 500
синтез кольца, 7-карбокси-З-метокси- 571
---3-(пиридил-2)- 571
---З-стирил-571
---5-хлор- 571
1,2-Бензизотиазол
номенкулатура и нумерация 560
синтез кольца, 3-(пирролвдил- 1-ил)- 569
---7-формил-3-бутил-Б, S-диоксид 570
Бензимидазол
бромирование 561
2-гадогено-, нуклеофильное замещение 562
2-иод-1 -бензил-6 - (2-диметил аминоэтил)-,
Рё(0)-сочетание 563
2-литий-1-бензил-6-(2-диметиламино-
этил)- 563
нумерация и номенклатура 560
синтез кольца 566
---1-бензил-5-метокси-, твердофазный
синтез 673
---2-циклогексил- 568
---2-этил- 566
сочетание 563
2-тиол, превращение в 2-бром- 562
- синтез кольца 567
— 2-три метил сил ил-1-метил-, «лсо-ацили-
рование 562
Бензо[ 1,2-&3-#]дипиррол
дигидро-, синтез кольца 335
синтез кольца 343
2,1-Бензоизотиазол
номенклатура и нумерация 560
синтез кольца 571
---3-метил- 569
---З-этил-5-метил- 569
2,1 -Бензоизотиазол иния катионы
расщепление кольца 565
эквиваленты ормо-аминоаральдегидов 565
Бензоксазол
2-литий- 564
номенклатура и нумерация 5b0
синтез кольца 566
---2-фенил- 567
690
Предметный указатель
— 2-этил- 567
2-фенокси, нуклеофильное замещение 562
2-хлор-, нуклеофильное замещение 562
2-хлор-, нуклеофильное замещение 562
2-цинк- 564
Бензол
ароматичность 15-16
орбитали 16
реакционная способность 15,35
структура 15-16
Бензо[6]пирилий, см. 1-Бензопирилий
Бензо[с]пирилий, см. 2-Бензопирилий
1-Бензопирилий
номенклатура и нумерация 225
4-силилокси-, присоединение енола эфира
по С(2) 228
синтез кольца, 7-гидрокси-2,4-диметил- 237
— 7-гидрокси-2,4-дифенил- 237
— 4-гидрокси-З-метил- 241
— 8-метил- 238
— 6-метил-2-фенил- 237
— 2-(4-метоксифенил)-, из кумарина 233
2-Бензопирилий
метил-, реакции по метилу 228
номенклатура и нумерация 225
3-оксид как 1,3-диполь во внутримолекуляр-
ном циклоприсоединении 235
реакция с аммиаком 199,227
синтез кольца, 6,8-диметокси-1,3-диметил-
243
3,4-Бензопиррол, см. Изоиндол
Бензотиазол, радикальное замещение 44
Бензотиазолы
аддукт Рейсерта 565
2- винил- как диен в циклоприсоединении 564
2-литий- 563
2-метилтио-, нуклеофильное замещение 562
номенклатура и нумерация 560
синтез кольца 566
— 2-(бензотаазол-2-иламино)- 567
— 2-лфет-бутил-7-метил- 568
---2-метиламино- 568
— 2-(3-фторфенил)- 568
2-сульфонамид, нуклеофильное замещение;
защита аминогруппы 562
2-триметилсилил-, imeo-гидроксиалкилиро-
ваниебО
— плсо-замещение с участием фосфора
563
Бензотиазолия соли
2-(1-гидроксипроп-1-ил)-3-метил-, нуклео-
фильное присоединение 565
синтез кольца 2-циклопропил-З-метил- 567
Бензотиофен
S-алкилирование 481
восстановление 483
галогенирование 481
С-депротонирование, региоселективность 411
нитрование 480
номенклатура и нумерация 479
S-окисление 481
электрофильное замещение, региоселекгив-
ность 411,479
3,4-Безнзотиофен, см. Бензо[с]тиофен
Бензо[6] тиофен, см. Бензотиофен
Бензо[с]тиофен
диен в реакциях Дильса—Альдера 411
номенклатура и нумерация 494
синтез из S-оксида 1,3-дигцдробензо[с]тио-
фена 497
Бензотиофения катион 481
Бензотиофены
3-азидо-, с трифенилфосфином 483
амино- 484
био-2,3-гидроксилирование 73
2-юрет-бутокси- 483
2,3- дибром-, обмен металл — галоген, регио-
селективность 483
— нуклеофильное замещение 482
2-диметиламино- 484
S,S-диоксид, циклоприсоединение по связи
2,3481
4-иод-2-метоксикарбонил-, синтез кольца
487
литиирование 53,482
2-литий- 483
З-литий-2-аллил- 483
2-литий-З-бром- 483
3-литий-, раскрытие цикла 53,483
2-метил-, синтез кольца 486
5-метил, био-2,3-дигидроксилирование 73
окси-484
синтез кольца 484
---4-иод-2-метоксикарбонил- 487
— 2-метил- 386
---4- и 6-хлор-З-он- 484
---7-этоксикарбонил-4-фенил- 488
Бензо[с]тиофены, синтез кольца
1,3-дифенил- 498
1,34,7-тетраметил- 498
Бензотриазол
алкилирование 644
1-амино-, окисление по бензольному кольцу
645
1-гвдроксиметил- как алкилирующий агент
644
как уходящая группа 644
7-литий- 1-трет-бутоксикарбойил- 645
литиирование N-замещенных 645
трис(бензотриазол-1-ил)меган, кислотность
645
Бензофуран
восстановление 483
галогенирование 481
С-депротонирование, региоселективность
411,482
катализируемое основаниями раскрытие
цикла 482
2-литий- 482
3-литий- 482
Предметный указатель
691
— карбоксилирование 482
— раскрытие цикла 482
нитрование 480
номенклатура и нумерация 479
синтез кольца 486
формилирование по Вильсмейеру 480
электрофильное замещение, региоселектив-
ность 411,480
Бензо[д]фуран, см. Бензофуран
Бензо[с]фуран, см. Изобензофуран
3,4-Бензофуран, см. Изобензофуран
2Н-1-Бензофуран-2-он, см. Кумарин
1Н-2-Бензофуран-1-он, см. Изокумарин
4Н-Бензофуран-4-он, см. Изоиндол
Бензофураны
амино- 484
2-литий- 482
синтез кольца, 3-азидометил- 485
---2-ацетил- 487
— — 4-ацетокси-6-изопропил-5-метил-2-
триметилсилил- 489
---7-бром-2-метил- 486
---4-трет-бутилдиметилсилилокси-6,7-
бис(метоксикарбонил)- 488
---6-гидрокси-З-карбоксиметил- 486
— 2,3-дигидро-2-иодметил- 489
---2-метил- 488
---2,3,4,5,7-пентаметил- 485
---2-триизопропилокси-З-фенил- 488
— окси-484
Биотин 352
Бишлера синтез 457
Бишлера—Напиральского синтез 186—187
Бора реагенты 56—61
Борные кислоты
реакции 58—61
синтез 56—57
Рб(0)-сочетание 70-71
Брассинин 414
Бромвинилдезоксиуридин 3-карбоцикличес-
кий, синтез 292-293
Бромирование, см. индивидуальные гетероцик-
лы
Бутенолиды 392-393
из фуранов 390
Галогенирование, см. индивидуальные гетеро-
циклы
«Галогенов пляска», катализируемая основани-
ями 361
Ганча синтез
пиридинов 146—147
пирролов 336
тиазолов 325
Гассмана синтез 460
Гексазин 639
Гем 310
Генетический код 578
Гербициды 258
Гидразин 258
p-Гидрида элиминирование Pd-катализируемое
68
Гидрогенизация ионная 364
3-Гидрокси-(1Н)-пиразин-6-он 258
Гипоксантин 576
Гиппуровая кислота 524
Гистамин 402
Гистидин 506
метиловый эфир, реакция с карбонидди-
имидазолом 510
в ферментах 508
Глутаконовый альдегид, натриевая соль 139
Глюкоза
конформации, структурная изомерия 655
реакция с ацетоном 655
Гофмана исчерпывающее метилирование 654
Гофмана—Лефлера—Фрайтага реакция 665
Грамин 424
соли, замещение азота 439-440
Грандберга синтез 452
Граниситрон 560
Гризеофульвин 479
Гроссуларин-2, синтез 531
Груббса метатезис 666
Гуанидины
N-замещение, получение с использованием
пиразолов541
в синтезах пиримидинового цикла 278
Гуанин 576
синтез из мочевой кислоты 593
Гуанин/цитозин, водородные связи 578
Гуанозин 576
Гуареши синтез 148—149
Давицил 104
Деборирование 61
Дегидрирующие агенты, синтез кольца пири-
лия 212-213
3,4-Дегидропиридин 115
«Дегидроуксусная» кислота 218
Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) 256,
577-579
Дендродоин 625
N-Депротонирование 47, см. также индивиду-
альные гетероциклы
я-Дефицитные гетероциклы 18
Диазины
алкил-, депротонирование алкильной груп-
пы 282
амино-, диазотирование 282
— протонирование 281
— основность 281
- электрофильное замещение 282
галогено-, относительная реакционная спо-
собность к нуклеофилам 262—265
-------в реакциях Рд(0)-сочетания 70
инертность к электрофильному замещению
251,260
692
Предметный указатель
литиирование 265-266
нуклеофильное замещение 252,261—265
нуклеофильное присоединение 251—252
структура 19
физические свойства 256
электрофильное присоединение к азоту 251
Диазины, окси-
N-депротонирование 275
замещение атома кислорода галогеном 278
структура 272
Диазирвдин, номенклатура и нумерация
659
Диазирин
восстановление 660
номенклатура и нумерация 659
3-пропил-, синтез кольца 660
2-хлор-2-фенил-, разложение до карбена 660
— синтез кольца 660
Диалкиламиноалкилирование, см. реакцию
Манниха для индивидуальных гетероциклов
Дивицин 195
3,4-Дигидропиран, защита гидроксильной
группы 654
1,2- Дигидропираны, раскрытие цикла 198,
202-205
Дидезоксиинозин 577
Диеномицин 137
1,3- Дииминоизоиндолин 496
1,4- Дикарбонильные соединения
из 2,5-ди-гп/?е/л-бутил- 384
из 2-этил-5-метил- 384
1,5- Дикарбонильные соединения, синтез
144-145
Диметиламинометилирование, см. реакцию
Манниха для индивидуальных гетероциклов
З-Диметиламинометилиндол, см. Грамин
Диметиламинопиридин 107—108
как катализатор О-силилирования и О-трита-
лирования 140
Димрота перегруппировка 281, 580-581,
593-594
1,4-Диоксан 651
Диоксиран
диметил-, окисление урацила 261
номенклатура и нумерация 659
синтез кольца, 3,3-диметил- 660
З-трифторметил-З-метил-, использование
для введения кислорода 660
— синтез кольца 660
в эпоксидировании 660
2,2'- и 4,4'-Дипирадилы 121-122
Дипирометан 318
Дипиррометен 319
Диполярное циклоприсоединение в синтезе
кольца 87—88
Дитиено[3,2-&2',3'-«/]тиофен 361
Идоксуридин 257
Изатин
превращение в 3-трифенилфосфорилиден-
оксиндол 444
реакция с трифенилфосфином 444
синтез кольца 465
Изатины
восстановление до оксиндолов 444
синтез кольца, 6,7-диметокси-5-метил- 191
7-этил-, бромирование 44
7-этил-5-бром-, N-алкилирование 444
Изобензотиофен, см. Бензо[с]тиофен
Изобензофуран
диен в реации Дильса—Альдера 496,498-499
номенклатура и нумерация 494
Изобензофураны
1,3-дифенил-, синтез 500
синтез кольца 498
— 4,5-диметокси- 499
---2-метил-З-фенил- 496
Изоиндол
как диен в реакции Дильса-Альдера 411
номенклатура и нумерация 494
синтезы 496—497
таутомерия 494
Изоиндолы
С-алкилирование 495
1-бром-, реакция Вильсмейера 495
2-/дреш-бутил-, сочетание с диазониевыми
солями 495
1-фенил-, таутомерия 497
2-этил-, синтез 497
Изокарбостирил, см. 1-Изохинолон
Изоксазол
номенклатура и нумерация 539
синтез кольца 550
Изоксазолины, расщепление цикла основания-
ми 548
Изоксазоло[2,3-сП пиримидин, диамино-, син-
тез кольца 543
Изоксазолы
алкил-, кислотность боковой цепи 547
N-алкилирование 540
восстановление, расщепление кольца
545—546
4-литий-1-трифенил метил- 545
протонирование, основность 540
из пиронов 209
превращение в 1,2,4-тиадиазолы 547
раскрытие цикла после С-протонирования
543
синтез кольца, 3,5-дифенил- 551
---5-изобутил-З-метил- 553
---5-метоксикарбонил-З-фенил- и его изо-
мер 552
---5-трибутилстаннил-З-фенил- 58
---З-фенил-5-триметилсилилметил- 553
---З-этоксикарбонил-З-этил-5-метил- 552
Изокумарин, номенклатура и нумерация 234
Изокумарины
как диены во внутримолекулярном синтезе
Дильса-Альдера 234
Предметный указатель
693
синтез кольца, 3-лире/п-бутил-4-метил- 244
— 4-иод-З-пропил- 243
Изониазид 104
Изотиазол
номенклатура и нумерация 539
сульфирование 542
Изотиазоло[4,5-/]бензизотиазол, синтез кольца
569
Изотиазолы
алкил-, кислотность боковой цепи 547
N-алкилирование 540
амино- 549
восстановление, расщепление цикла 546
галогене-, нуклеофильное замещение
543
С-депротонирование 543
5-литий- 544
5-литий-З-фенил- 544
4-магний- 545
нитрование 541
окси-, таутомерия 548
протонирование, основность 540
синтез кольца, 4-метоксикарбонил-З-метил-
5-фенил- 551
---4-этоксикарбонил-3-метил-5-(4-метил-
фенилсульфонил)амино- 551
Изохинолин
алкилирование по N 167
аминирование 170
галогенирование 168-169
нитрование 168,171
номенклатура и нумерация 166
нуклеофильное алкилирование и арилиро-
вание 169-170
окисление кольца 169
основность 167
протонирование 167
радикальное замещение 44,173
синтез кольца 184-185, 189
сульфирование 168
электрофильное замещение, механизм 36
— региосслективность 100
Изохинолинии 178—179
восстановление 174,178—179
2-(2,4-динитрофенил)- с хиральными ами-
нами, окисление 180
2-(1-фенилэтил)-, хиральное присоедине-
ние реактивов Гриньяра 180
циклоприсоединение енолов 174
Изохинолинкарбоновые кислоты, декарбокси-
лирование 178
Изохинолин-М-оксид
нитрование 180
превращение в 1-цианоизохинолин 180
Изохинолины
алкил-, депротонирование боковой цепи 177
амино-, основность 177
6-амино-5-нитро- из 5-нитроизохинолина 170
из 2-бензопирилия и аммиака 227
3-бром-, превращение в 3-аминоизохино-
лин 172
галогено-, нуклеофильное замещение гало-
гена 171
3-гидрокси-, таутомерное равновесие 176
1,2-дигидро-, ароматизация 179
1,2-дигидро-2-бензоил-1 -циано-, синтез по
реакции Рейссерта 179
литиирование 172—173
нахождение в природе 166
нуклеофильное замещение, региоселектив-
ность 101
реакция Рейссерта 179
синтез кольца 184-185
— 3,4-дигидро-1-метил-187
— 3,4-дигидро-6-метокси-1фенил- 187
— 6,7-диметокси- 185
— 6,7-диметокс и-1,3-диметил- 187
— 1-метил- 187
— 7-метокси-1-метил- 186
---7-нитро- 188
---1,2,3,4-тетрагидро-6,7-дигидрокси-1-
(2,3-метилевдиоксифенил)- 188
---1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси- 188
---4-этоксикарбонил-З-фенил- 190
хлор-, относительная активность при нуклео-
фильном замещении 41
1-Изохинолон
замещение О на Hal 177
синтез из изохинолина 171
Изохинолоны, структура 175-176
1-Изохинолоны
2-метил-, формилирование по Вильсмейеру
177
синтез кольца, 7-бром-3-дигидро-2-метил-
187
Изохромилий, см. Бензопирилий
Имидазилаты как уходящие группы 510
Имидазол
канонические структуры 22—23
нитрование 511
номенклатура и нумерация 506
синтез кольца 523
Имидазолий
N-ацил-, нуклеофильное замещение 521
2-метил-З-ацил-, депротонирование метила
520
С-Н-обмен511, 515
раскрытие цикла 521
Имидазо[2,3-й]оксазол, 2-фенил-4-метил-
синтез кольца 620
реакция Манниха 620
Имидазол-2-он, протонирование 523
Имидазолы
алкил-, депротонирование боковой цепи 520
алкилирование по положению 5 517
амино-, диазотирование 523
— протонирование, основность 523
— 2-ацил- как азадиен 518
N-ацил-, N-алкилирование, региоселекгив-
ность 509
694
Предметный указатель
Сэд-ацилирование
N-ацилирование 510
5-винил- как диен в реакциях циклоприсое-
динения 513
водородные связи 519
галогенирование 512
2-галогено-, нуклеофильное замещение 507-
508
С-депротонирование 515
N-депротонирование 514
1,4-дилитий- 516
1,4-динитро-, нуклеофильное 5-замещение 514
N-защитные группы для С-депротонирова-
ния516
4-иод-2-метил- 1-трифенилметил-, Pd(0)-
сочетание517
2- и 5-Карбоновые кислоты, декарбоксили-
рование 511
кислотность 514
литиирование 53
2-литий- 1-триметилсилилэтоксиметил- 516
4-литий-1 -Триметилсилилэтоксиметил-2-
фенилсульфонил- 516
5-литий-2-фенилтио-Ьтриметилсилил эток-
симетил- 516
1-метансульфонил* 515
4(5)-метил-, N-арилирование 509
номенклатура замещенных 508
С-Н-обмен511
образование реактива Гриньяра 56
окси-, таутомерия 523
протонирование, основность 507
реакция Манниха 513
синтез кольца, 4-амино-5-этоксикарбонил- 530
— 2-ацетамидоциклопентано[</]- 526
----1-бутил-5-метил-4-фенил-К-оксвд 524
— 1-/ярет-бугил-5-мстил- 528
---1-/»рет-бутоксикарбониламино-4-ме-
токсикарбонил-5-изобутил- 528
— 1-гидрокси- Ы(3)-оксад 525
- -1-метил-2,4,5-трифенил- 524
---1-(3-(1,2,4-триазин-2-ил)пропил)- как
внутримолекулярный диенофил 519
— — 2,4,5-трибром-1 -этоксиметил-, селек-
тивное образование реактива Гриньяра 56
---1-триметилсилил-, ди-Ы-метиЛирова-
ние509
---4(5)-(2-трифторацетиламино)этил-, ра-
дикальное 2-алкилирование 517
---4-формйл-, внутримолекулярное 5-ра-
дикальное алкилирование 517
— 2-цинк-1-диметиламиносульфонил- 517
Имидазо[ 1,2-а] пиридин
галогенирование 612
нитрование 612
номенклатура и нумерация 611
основность 611
синтез кольца, 2,3-диметил- 613
Имидазо[1,2-с]пиридины
галогено-, нуклеофильное замещение 612
литиирование 612-613
Имидазо[ 1,5-о]пирИдины
бензоилирование 613
5-литий-З-этилтио- 614
номенклатура, нумерация и основность 611
синтез кольца 614
— 3-тион- 614
— 3-фениламино- 614
формилирование по Вильсмейеру 613
Имидазо[1,5-с]пиримидин, номенклатура и ну-
мерация 611
Имидазо[3,4-а]пиримидины, нуклеофильное
присоединение 617
Индазол
N-алкилироваиие 561
номенклатура и нумерация 560
нитрование 561
3-окси-, таутомерия 565
синтез кольца, 3-(2-амино-5-иодфенил)-
569
— 1-ацетил-З-метоксикарбонил- 570
— З-диэтиламино-1-фснил- 570
— 3-карбокси- 570
3-трифторметансульфонилокси-1-бензил-,
Рс1(0)-сочетание 564
Индиго 443
Индоксил
аутоокисление 443
депротонирование 443
таутомерия 443
Индоксилы
1-ацетил- 443
- образование из 1-ацетилицдола 443
О-ацетил- 443
синтез кольца, 1-ацетил- 464
--1-фенилсульфонил- 443-444
--1-этил- 464
Индол
3-алкилирование бензотриазолилметанолом
644
галогенирование 418
N-депротоиирование 409,429-430
димеризация 425
С(2>-замещение, возможной механизм
408-409,421,422
история 413
канонические структуры 23
С-литиирование 51,53,418
Манниха реакция 408,424-426
меркурирование 427
нитрование 416-417
нитрозирование 426
присоединение бисульфита 409,415—416
производство 413
реакция с бис(метоксикарбонил)карбеном
436
— с диазониевыми ионами 426
— с литий- и триметилсилилхлоридом 435
- с метилвинилкетоном 423
— с нитроэтеном 424
— с формальдегидом 422-423
Предметный указатель
синтез кольца 456
структура 23
сульфенилирование 417
сульфирование 417
электрофильное замещение, региоселектив-
ность 407-409
ЗН-Ицдол 413,451
3-этил-2,3-диметил-, синтез кольца 451
Индолений, см. ЗН-Индол
Индолениний, см. ЗН-Ишюлий
Индолизин
номенклатура и нумерация 608
реакция с диэтиловым эфиром ацетиленди-
карбоновой кислоты 610
Индолизины
алкил-, металлирование боковой цепи 610
ароматичность 608—609
ацилирование 609
восстановление 609-610
литиирование 610
2-метил-, нитрование, региоселективность 610
нитрование 609
протонирование 609
синтез кольца, 2-фенИл- 610
- - 1-Циано-3-бейзоил-5-формилэТилена-
цетатбП
- - 2-циаио-З-фенил- 660
Ивдолий (1Н, 2Н и ЗН) 415,421,435-436
ЗН-Индолий, 1,2,3,3-тетраметил-421
Индолилкарбоновые кислоты, декарбоксили-
рование 441
Индолин, см. Индол, 2,3-дигидро-
Ицдолины, дегидрирование в индолы 462-463
Индоло[2,3-«/]пирон как Диен в циклоприсое-
динении 421
Индол-Э-уксусная кислота 240
Индольные алкалоиды 414
Индольные реактивы Гриньяра 430,431-432
реакция с 2-фенилсульфонилбута-1,3-дие*
ном 437
Индолы
алкил-, ацилирование по алкилу 439
- обмен в алкиле 439
2-алкилирование, механизм 421
— внутримолекулярное нитроном 426
С-алкилирование 421,423-424
N-алкилирование 431
3-ацил-, восстановление До З-алкилицдолов
410,440
N-ацил-, фотоприсоединение по связи 2,3
438
амино-, таутомерия 445
аутоокисление 428
1-бензил-, 3-нитрование 416
1-бензил-2,3-дикарбоновой кислоты ангид-
рид, селективные карбонильные реакции
441
3-борные кислоты 57
1-виниламино-, перегруппировка с 3-алки-
лированием 438
695
3-винилокси-2,3-дигидро-, перегруппиров-
ка с 4-алкилироВйййеМ 438
3-винилоксн-, перегруппировка с 2-алкили-
рованием 438
1-гидрокси-, О-алкилирование 445
- димеризация 444
—таутомерия 445
5-гвдрокси-, трифлат, Рб(0)-сочетанив 69
- 5-гидроксиалкилирование диэтилмезокса-
л атом 422
1-гвдрокси-3-(2-диметиламиноэтил)-,
пере группировка в 5-гвдрокси- 445
С(2)-Депроггонйрование 430-431
N-депротонирование 409,429-430
2,3-дигидро-, дегидрирование в индолы 463,
652
4,7-дигидро- 435
2,3-дигидро- 1-ацетил-2-сульфоновая кис-
лота, бромирование 415-416
как диенофилы с 1,2,4,5-тетразином 437
1,3-диметил-, реакция с 4-метилпент-З-ен-
2-оном 423
— с метилвинилкетоном 423
2,3-диметил-, литиирование 2-метила 439
3-диметиламинометвд- 424
1-диэтоксиметил- из индола 419
N-защитные группы для С(2)-депротониро-
вания430
7-иод- из индолина 463
7-иод-5-броМ-1-Тозил-, Рс1(0)-сочетание 434
1-(3-иодпроп-2-ен-1-ил)-, радикальная
циклизация 434
3-(2-карбоксиэтил)-, внутримолекулярное
4-ацилированИе 421
кислотность 429-430
литиирование 52-53,432
1-литий- 432
2-литий- l-mpem-бугиламинокарбонил- 430,
433
3-литий-1-/ярет-бугиддиметилсилил- 433
2-литий-1-«ре/п-бутоксикарбонил- 433
2-ЛИТИЙ-3-ИОД-1 -фенилсульфонил- 51
5-литий- 1-калий- 434
2-литиЙ-1-карбоновая кислота, литиевая
соль 432
2-литий-1-фенилсульфонил- 433
3-литий- 1-фенилсульфонил- 433
- изомеризация в 2-литий- 53
4-литий-З-диметиламино- 1-триизопропилси-
лил-431
- 1-магнийиодвд-, см. Индольные реактивы
Гриньяра
1-магний-5-метил-, реакция с азиридином
432
3-магний-1-фенилсульфонил- 433
1-метил-, радикальное бензоилоксилирова-
ние 434
- хромкарбонильный комплекс 429
2-метил-, 3-аралкилирование 423
— 3-гидразинирование 417
696
Предметный указатель
— металлирование по метилу 63-64
— реакция с ацетоном 422
3-метил-, окислительное расщепление связи
2,3428
3-метил-2-(3-оксобут-1-ил)- 423
2-(4-метилфенил)сульфонил-1-1ирел1-бугок-
сикарбонил-, радикальное 2- станнирование
435
2-(4-метилфенил)сульфонил-, внутримоле-
кулярное радикальное 2-алкилирование 435
1-метокси-2-формил-, нуклеофильное 3-за-
мещение 445
1-метокси-3-формил-4-иод-, нуклеофиль-
ное 2-замещение 445
3-нитрозо-, таутомерия 426
5-нитро-1-метоксиметил-, в ВИЗ 4-замеще-
нии429
номенклатура и нумерация 407
основность 415
2-палладированный, реакция Хека 427—428
пергидро- 435—436
превращение в триптофан 424
протонирование 415
реакции с МоОРН 428
— с оксалилхлоридом 419
- с радикалами 434-435
- с сильными основаниями 429-430
— с производными дегидроаланина 423
синтез кольца, 3-ацетил- 554
---6-ацетиламино-4-метокси-2-метокси-
карбонил- 88
---7-бензилокси- 454
---4-бром- 462
---5-бром-2-(3-фенилпропил)- 456
---7-бром- 457
— 3-(2-гвдрокси-3-метоксикарбонил-2-
метил- 460
— 2-(3-гидроксипропил)- 456
— 2,3-диметил- 451
— 1,3-димеяил-4-(2-гидрокси-2-метил)-
этил-462
— 7-иод- 463
---3-метил- 457
— 1-(4-метилфенилсульфонил)-7-метил-
457
---3-метоксикарбонил-2-к-бутил-1-метан-
сульфонил- 455
---3-метоксикарбонилметил- 461
---З-метоксикарбонилметил-4-метокси-
454
---3-метоксикарбонилметил-2-фенил-461
— 1-метоксикарбонил- из 1-метоксикар-
бонилпиррола 327
---2-нитро- 461
---3-(тиазол-2-ил)- 460
— 2-триметилсилил-1-метил- 424
---2-триметилсилил-З-метил- 455
---1-трифторацетил-5-метил- 457
---6-трифторметил- 455
---2-фенил- 449
— 1-фенилциклопентано[6]- 450
— 6-фтор-3-(2-гидроксиэтил)- 453
— 4-хлор- 463
---7-хлор-461
---З-хлор-2-фенил- 456
---2-ЭТИЛ-451
— 2-этоксикарбонил- 453
---7-этоксикарбонил- 454
---З-этоксикарбонил-1-бензил оке икарбо-
нил-452
— З-этоксикарбонил-2-метил- 451
— 5-этоксикарбонил-2-метил- 460
---2-этоксикарбонил-6-фенилтио- 453
3,3-спироциклопропан 440
таллирование 427
4,5,6,7-тетрагидро- 435
4-триметилсилил- 435
3-трифторацетил, реакция с аминами 441
3-трифторметансульфонилокси-1 -фенил-
сульфонил- 444
1-фенилсульфонил-, С-депротонирование
430,433
— 3-нитрование 416
3-формил-, 4-таллирование 427
3-формил-2-(фуран-2-ил)-, форматирова-
ние 38
2-(фуран-2-ил)-, селективное формилирова-
ние38
2,3-хинодиметан 90,91
4,5-хинодиметан 90
хлорирование 418
4-хлормеркуро-4-бром-1-тозил-, Pd(0)-co-
четание 427
2-цинкат-1 -фенилсульфо нил- 433
3-цинк-, Рё(0)-сочетание 61
электрофильное замещение, относительная
реакционная способность 38
Индометацин 414
Ивдофенин 356
Инозин 576
Интал225
Карбазол
1-оксо-420
4-оксо- 456
2-оксо-, 1,2,3,4,4а,9а-гексагидро-4,4,4а,9-
тетраметил- 423
синтез кольца 88
---2,2-диметил-4-оксо- 458
---9-метил- 450
1,2,3,4- тетрагидро-, образование из 3-(4-
гидроксибутил)индола 421
Карбены
стабильные, из 1,3,4,5-тетрафенилимвдазо-
л ил 522
из 1,3-бис(адамантил)имидазолия 522
а-Карболин, 9-ацетил-З-этоксикарбонил-,
синтез кольца 270
Р-Карболин 446
Предметный указатель
697
1-бензил- 425
3,4-дигидро-1-этил- 420
1,2,3,4-тетрагидро-1Л-диметил- 408
1-фенил- 426
у-Карболин, синтез кольца 458,465
циклогексано[к,1]- 150
З-этоксикарбонил-1-метил- 420
у-Карболин, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этано-,
синтез кольца 459
Карбонилдиимидазол 510
Карбостирил, см. 2-Хинолон
Кватернизация 33, см. также для индивидуаль-
ных гетероциклов
Кверцетин 236
Кверцетрин 236
Кеннера синтез 339
КеторолакЗИ
Кнорра синтез 333—334
пиррола, см. Пиррол, 3,5-бис(этоксикарбо-
нил)-2,4-диметил-
Ковалентные гидраты 617
Коелентетразин, синтез 293
Комба синтез 181
Конрада — Лимпаха — Кнорра синтез 181—182
Константы спин-спинового взаимодействия
28
КорринЗЮ
Кофеин 577
Ксантин 577
Ксантоптерин 294
Ксилоза, превращение в фурфурол 394
Кумалиновая кислота
декарбоксилирование 215
синтез кольца 215
Кумаранон 484
Кумарин
алкилирование по карбонильному кислоро-
ду 230
2-арилирование 233
восстановление 234-235
номенклатура и нумерация 225
присоединение брома 230
реакция с гидроксидом, раскрытие цикла
231
— с метилмагнийиодидом 232
в реакциях циклоприсоединения 234-235
фотохимические реакции, присоединение к
циклопентену 235
---димеризация 235
хлорметилирование 230
Кумариновая кислота 231
Кумарины
4-бром-, Pd(0)- сочетание 233
4,7-дигидрокси- 239
4-метил-, алкилирование по боковой цепи 235
4-пропионовая кислота, кислотно катализи-
руемая циклизация 226
синтез кольца 238
---6-бром-4-гидрокси-3-метил- 241
— 7-гидрокси- 239
---7-гццрокси-4-метил- 238
---4-циклоалкенил- 240
---3-этоксикарбонил- 240
Кумаровая кислота 231
0-Л актами 651
превращение в 4-ацетоксиазетидиноны 662
реакции по карбонильной труппе 662
синтез кольца 665
0-Лактоны, раскрытие цикла при нуклеофиль-
ной атаке 662
Ламивудин 257
Ламотригин 625
Леймгрубер—Бачо синтез 453—454
Лефлуномид 540
Лизергиновой кислоты диэтиламид 414
Литиевые производные, превращение в Zn-,
В-, Si- и Sn-реагенты 56-58
Литиирование
депротонирование, механизм 48-49
обмен галогена, механизм 50-51
пятичленные гетероциклы 51—53
позиционная селективность 52
растворители для 50
реагенты для 49
региоселективность, контролирующие фак-
торы 48-49
шестичленные гетероциклы 54—56
Лозартан 507
Лоусона реагент 368
Лупинин618
Люциферин 257
Маделунга синтез 455-456
Манниха реакция см. индивидуальные гетеро-
циклы
Мезенгеймера комплексы 39
Мезоионные соединения, структура 25
Меламин 625
Мелатонин 413
Меркаптопурин 577
Металлирование
по боковой цепи 63
конкурентное 48—49
орто-, направленное 49
Метоксантин 166
синтез 191
Метотрексат 294
Метринизадол 507
Менисци реакция 43—46
Митомицин С 652
Морфин 167
Мочевая кислота 577
Мочевины в синтезе кольца пиримидинов
287-288
Насыщенные гетероциклы, синтез кольца
663-667
Нафталин, длины связей 17
698
Предметный указатель
1,6-Нафтиридин, 1,2,3,4-тетрагидро-, синтез Оксазолы
кольца 519
Немертеллин 104
синтез 153
Неницеску синтез 460
Ниацин, см. Никотинамид
Никотин 103
Никотинамид 103
Никотинамидадениндинуклеотид 103,652
Нитрен, внедрение 88
Нитрены в синтезе циклов 88
Нитрилоксцды, диполярное присоединение 87
Нитроарены из пирилиев 204
Нитрофуразоны 379
Норборнадиен как эквивалент ацетилена в цикло-
присоединении с образованием пиридина 150
Нуклеиновые кислоты 256,575
Нуклеозиды 256,575
Нуклеотиды 256,575
Нуклеофильное замещение
ароматическое, механизм 39,96-97
региоселективность 40-41
в шестичленных гетероциклах 40
Ондансетрон 414
синтез 465
Окислительное присоединение Pd-катализиру-
емое 65—66
1,3,4-Оксадиазинон, 2-метоксикарбонил-5-фе-
нил- как диен в синтезе 2-пиронов 217
1,2,4-Оксадиазол, синтез кольца
3-метил-5-(3,5-диметоксифенил)- 637
3-фенил-5-(2-амино-4-(2-гидроксиэтокси)-
фуран-3-ил)- 637
3-(4-хлорфенилсульфонилметил)-5-этокси-
карбонил- 637
1,2,5-Оксадиазолы
депротонирование цикла и раскрытие цикла
635
номенклатура и нумерация 634
синтез кольца, 3-фенил- 638
Оксазин 577
1,4- Оксазинон, 3,5-дихлор-6-фенил- в цикло-
присоединении, приводящем к пиридину 150
Оксазиридин
номенклатура и нумерация 659
синтез кольца хирального 660
-----с использованием асимметрического
гидроксилирования 660—661
Оксазол
нитрование 511
номенклатура и нумерация 506
Оксазолия соли
2-литий-1-тригидроборил- 516-517
С-Н-обмен 521
раскрытие цикла 520-521
Оксазолоны
ацил- как диенофилы в циклоприсоединении
518
мезоионные 524
азадиены в циклоприсоединении 518-519
С-алкил-, депротонирование боковой цепи
520
N-алкилирование 509
4-альдегиды и 4-кетоны, изомеризация 519
ANRORC-процесс 514
галогенирование 512
2-галогено-, нуклеофильное замещение 514
С-депротонирование 515-516
2-литий-4-метил-, раскрытие цикла 516
Манниха реакция 513
С-Н-обмен 406,409
протонирование, основность 511
синтез кольца, 5-амино-4-циано-2-цик
лопентил- 527
----4,5-бис(этоксикарбонил)- 526
— — 5-(1-/ирет-бутоксикарбонилами-
ноэтил)- 528
----2,5-дифенил- 527
— 2-метил-5-фенилсульфонилметил- 527
----5-метокси-4-метоксикарбонил-2-(5-ме-
токси-2-фенилоксазол-4-ил)- 529
— 4-циано-5-метокси-2-фенил- 529
— 4-этоксикарбонил- 527
----4-этоксакарбонил-5-фенил- 528
— 5-это кс и- 2-цикл огексил карбон ил- 527
2-триметилсилильные производные, ипсо-
замещение 59
2-триметилстаннил-4-метил-, Рё(0)-сочета-
ние71
2-цинк-517
5-этокси-4-метил- 530
2Н-Оксет661
Окси- и тиадиазолы 634
амино- 636
галогене-, нуклеофильное замещение,
относительная реакционная способность
635-636
меркурирование 634
относительная ароматичность 634
З-Оксвдопиридиний, диполярное циклоприсо-
единение 123
Оксиндол
депротонирование 442
реакции с альдегидами 442
таутомерия 442
Оксиндолы
синтез кольца, 6-фтор- 464
---1-этил-4-метил- 464
— 1-этил-6-метил- 464
---3-этил-1-метил- 464
3,3-спироциклогексан-1-метил- 464
Оксираны 657—658,667
Омепразол 560
Орнитидин 653
Октаэтилгемипорфицен, синтез кольца 343
Пааля — Кнорра синтез
пирролов 332
фуранов 394—395
Предметный указатель
699
Палладиевые
катализаторы 65—71
- типы реакций 65-71
комплексы, структура 65
Папаверин 167
синтез 191
Паракват 104,121
[6,6] Парациклофан, синтез 372
Патерно—Бючи реакция 667
Пейне перегруппировка 667
Пеларгонидинхлорвд, синтез 244
Пемироласт 618
Пенициллины 651,661
Пентазол, структура 626
Пентизин 639
Пентотал, синтез кольца 288
Пехманна синтез 238—239
Пигменты цветов, винограда, вина 229
Пиколины, см. Пиридины, метил-
Пикте—Гасмана синтез 187
Пикте— Шпенглера синтез 187—188
Пинацианол 167
Пиперазин 258
дикето- из аминокислот 290
Пиперидеин 652
тримеризация 653
Пиперидин
дипольный момент 18
1-метил- 134
нуклеофильность, N-алкилирование 654
основность 654
Пиперидины
конформация 654
ориентация неподеленной пары N 654
Пиразин
алкилирование по N 259
восстановление 269
номенклатура и нумерация 256
Пиразиний, 3-оксид, диполярное циклоприсо-
единение 280
Пиразин-Н-оксид
2-амино-, реакция с триметилсилилциани-
дом 271
2,5-диметил-, реакция с фосфорилхлоридом
271
6-литий-2,5-ди-втор-бугил- 271
Пиразин-2-он, 3-фенил-, нитрование 273
Пиразины
2-амино-, диазотирование 282
2-амино-З-циано- из N-оксида 271
2-бром-5-амино-3-этоксикарбонилметил-6-
метоксикарбонил-, Рё(0)-сочетание 268
2,5-диметил-, окисление боковой цепи, се-
лективность 261
внутримолекулярное циклоприсоединение с
образованием пиридинов 270
как компоненты пищевых ароматизаторов 257
2-литий- 266
2-литий-2,5-ди-в/яор-бутил-№оксвд 271
З-литий-2-хлор- 266
2-метокси-, нуклеофильное замещение 265
2-метил-, хлорирование 260
N-окисление 260
протонирование, основность 258
радикальное ацилирование 269
в реакциях циклоприсоединения 270
синтез кольца, 2-амино-5,6-диметил-3-кар-
боновая кислота 291
---2,5-дибензил- 290
— 2,5-диметил-З-пропил- 293—294
---2,3-дициано-5,6-дифенил- 291
— 2,5-диэтокси-3,6-дибензил- 290
— 2-этил-З-метил- 291
2-хлор-, нуклеофильное замещение 263
Пиразол
номенклатура и нумерация 539
синтез из пиримидина 261
сульфирование 542
Пиразол-З-он, синтез кольца 551
Пиразол-5-он
4-бром-З-метил-, окисление до аллена
549
3-метил-, 4-бромирование 549
синтез кольца, 3-метил-1-фенил- 550
Пиразоло[2,3-/>]пиридазин. синтез кольца
618
Пиразоло[ 1,5-с] пиридины
2-литий-, расщепление цикла 614
7-литий- 614
Манниха реакция 614
номенклатура и нумерация 611
синтез кольца, 2-метил- 615
— 3-этоксикарбонил- 615
форматирование по Вильсмейеру 614
Пиразолы
алкил-, кислотность боковой цепи 547—548
N-алкилирование 540,544
амино- 549
4(5)-амино- как диен в циклоприсоедине-
нии 547
С-ацилирование 542
N-ацилирование 541
восстановление 545-546
галогенирование 542
С-депротонирование 543
N-депротонирование, кислотность 543
1,4-дилитий- 436
N-защитные группы для С-депротонирова-
ния 543, 545
5-литий-4-бром-1 -фенил сульфонил- 545
5-литий-1-пирролидин-1-илметил- 544
5-(4-метилфенил)сульфонил- 1-фенилсуль-
фонил-, радикальное 5-станнилирование
545
нитрование 541
окси-, таутомерия 548
из 4-пиронов 209
протонирование, основность 540
реакция с цианамидом 541
синтез кольца, 3-амино- 551
700
Предметный указатель
— 3-бром-4-метоксикарбонил-5-метил-
552
---3,5-диметил- 550
---3- и 5-метил-1-бензил- 551
---2-(тиен-2-ил)- 553
— З-трибутилстаннил-5-этоксикарбонил-
553
— 3-триметилсилилметил- 551
- — 3-формил- 550
таутомерия 539
3-фенил-1-(2-карбоксиэтил)-, внутримоле-
кулярное ацилирование 545
З-циано-1-метил-, фотохимическая изоме-
ризация, механизм 546
Пиразофос 612
2Н-Пиран 654
номенклатура и нумерация 201
4Н-Пиран 654
литиирование 655
номенклатура и нумерация 201
2Н-Пираны, 2-гидрокси-, раскрытие цикла 202
Пиридазин
алкилирование по N 259
номенклатура и нумерация 256
нуклеофильное алкилирование 261—262
радикальное замещение 269
синтез кольца 285
Пиридазинии
1-дицианометил-З-метил-, 4-нуклеофиль-
ное присоединение 265
1-тозил-, присоединение цианида 283
1-этоксикарбонил-, селективность нуклео-
фильного присоединения 283
Пиридазин-М-оксид
2-метокси-, алкенилирование 271
нитрование 271
3- и 4-нитро-, нуклеофильное замещение 271
реакция с фосфорилхлоридом 253
Пиридин-З-он, синтез кольца
6-гидрокси- 285
6-метил- 284
б-(З-трифторметилфенил)- 281
Пиридазиномицин 258
Пиридазины
внутримолекулярное циклоприсоединение
270
3,6-дииод-, селективное нуклеофильное за-
мещение 265
6-диметиламино-З-иод-, Рб(0)-сочетание
265
3,6-дихлор-, литиирование 56
2-литий- 266
5-литий-4-/ирегя-бутилкарбониламино- 266
3-литий-2,6-дихлор- 266
4-литий-3,6-дихлор- 266
3-метил-, N-алкилирование, региоселекгив-
ность 259
4-метил-3,6-дифенил-, синтез кольца 286
4-метокси-, реакция с малононитрилом
265
З-метокси-6-метил-, N-алкилирование, ре-
гиоселективность 259
6-метокси-К-оксид, реакция с енамином
271
протонирование, основность 258—259
Рейссерта аддукт 283
синтез кольца, 5-бензоил-3,6-бис(метокси-
карбонил)-4-триметилсилил- 285
— З-бром-6-этоксикарбонил- 287
— 3,6-ди-тр«и-бутил- 292
— 3-гидроксиметил 285
--4,5-ди(адамант-1-ил)- 286
--4-трибутилстаннил- 268
--З-фенил-5-нитро- 285
3,4,6-трихлор-, нуклеофильное замещение
263
2-хлор- из пиридазин-Ы-оксцда 252
—литиирование 252
3-хлор-, нуклеофильное замещение 263
4-цинк-3,6-диметокси- 268
2-этоксикарбонил- по радикальному
замещению 252
Пиридат 258
Пиридин
N-алкилирование 93-95,108
С-аминирование 113
N-аминирование 106
ароматичность 18
С-ацетоксимеркурирование 111
N-ацилирование 107
восстановительная димеризация с Zn/Ac2O
122
восстановление 96,122
С-галогенирование 111
N-галогенирование 107
димеризация, реакция с натрием, никелем
121
— с триметилсиланом 123
дипольный момент 18
канонические структуры 18
литиирование 115-119
— влияние направляющих групп 116
металлирование 115-119
неподеленная пара электронов при азоте 18
С-нитрование 109—110
N-нитрование 105—106
номенклатура и нумерация 103
нуклеофильное замещение галогена 114
--механизм 96—97
--региоселективность 96-97
окисление 111
N-окисление 106
С-Н-обмен 109
образование радикалов с металлами 121
основно-катализируемый С-Н-обмен 115
основность 33-35,105
присоединение электрона 121
N-протонирование, основность 33-35,105
радикальное замещение 98, 120-121
— алкилирование 121
Предметный указатель
701
--ацилирование 122
--галогенирование 120
--фенилирование 121
реакция по атому азота с бензальдегидом 140
— с гексакарбонилом хрома 108
- с гексафторацетоном с последующим ли-
тиированием 115
-cLiAlH4122
— с тионилхлорвдом 107
структура 18
С-сульфирование ПО
N-сульфирование 106
фотохимическая изомеризация 124
электрофильное замещение 108-111,126-127,
129-130, 142
--влияние заместителей 95
--относительная реакционная способ-
ность 94—95
— региоселективность 94-95
электрофильное присоединение по азоту 94,
104-108
Пиридин-Ы-оксид
дипольный момент 100-101
фотохимическое раскрытие цикла 88
4-хлор-, радикальное замещение 26
Пиридин-К-оксиды 140-144
2-алкил-, превращение в 2-ацетоксиалкил-
пиридины 143
О-алкилирование 141
введение С-галогена с потерей кислорода
100
галогенирование 142
меркурирование 142
нитрование 142
нуклеофильное замещение 99
превращение в 2-цианопиридины 143
- в ацетоксипириди 144
присоединение реактивов Гриньяра 143
реакционная способность к нуклеофильно-
му замещению 142
— к электрофильному замещению 142
сульфирование 142
удаление кислорода 141
хлор-, относительная реакционная способ-
ность к нуклеофильному замещению 40
электрофильное замещение 99
Пиридинсульфотриоксвд 106,417
превращение в перхлорат пирилия 213
раскрытие цикла под действием оснований 139
Пиридины
алкил-, депротонирование/кислотность бо-
ковой цепи 99,131-132
— окисление боковой цепи 111—112
амино-, алкилирование 130
- ацилирование 130
— диазотирование 131
— основность 129-130
- протонирование, региоселективность 130
— структура 130
2-амино-, нитрование 130
2-амино-5-метил-, диазотирование 131
2-ацилтио-, использование в синтезе кето-
нов 129
2-бром-, реакция с тиомочевиной 129
— Рб(0)-сочетание 69—70
3-бром-, Рс1(0)-катализируемое замещение
на азот или серу 120
- Рс1(0)-сочетание 71,120
— фотохимическое замещение галогена ено-
лятом 125
— внутримолекулярная радикальная цикли-
зация 122
3-бром-5-метилоксокарбонил-, Рс!(0)-соче-
тание 71
5-бутил-2-карбоновая кислота, см. Фузари-
новая кислота
2-винил-, присоединение малоната по боко-
вой цепи 133
восстановление до 1,2,3,4-тетрагидросила-
ном 122
3-гидрокси-, иодирование 127
— Манниха реакция 127
2,5- дибром-, Рй(0)-сочетание, селектив-
ность 70
2,б- ди-трт-бутил-, сульфирование ПО
1,2-дигидро- 652
— 1-алкоксикарбонил- 137
— 1-метоксикарбонил-, реакция Дильса—Аль-
дера 135
1,4-дигидро- 652
— 1-алкоксикарбонил- 136
— 1-арилоксикарбонил- 136
— 3-ацил-136
— 1,4-бис(триметилсилил)- 123
3-диэтилборил- 57
4-диэтилборил- 116
2- и 4-калий- 54
2-карбоновая кислота, биоокисление до 6-
пиридона 73
литиирование, влияние заместителей на ре-
гиоселективность 54-55
литиевые производные 54-55
2-литий- 116
3-литий-116
4-литий- 116
З-литий-2-бром- 153
4-литий-З-бром- 189
3-литий-5-бром-2-метокси- 118
3-литий-4-юрт-бутоксикарбониламино-
118
З-литийметил-4-трет-бутоксикарбонила-
мино- 118
З-литий-4-хлор- 118
3-литий-2-хлор-4-иод- 119
4-лити-2-хлор-3-иод- 119
3-литий-4-хлор-2-фениламинокарбонил-
118
З-магний-2-бром- 119
3-магний-2-/мрети-бутиламинокарбонил- 117
4-магний-2-хлор- 119
702
Предметный указатель
2-магний-5-циано-119
4-метансульфонил-, нуклеофильное заме-
щение 41
метил-, кислотность водородов боковой це-
ли 131-132
2-метил-, реакции по метильной группе
62-63
2-метокси-5-нитро- 113—114,
— ВНЗ по С(2) 43
нахождение в природе 103
4-нитро-, нуклеофильное замещение 41
З-нитро-6-метокси-, ВНЗ по С(2> 114
нуклеофильное С-алкилирование и арили-
рование 112-113
производство 103
синтез кольца, З-гидрокси-6-изопропил-
151
---З-гидрокси-2-метил- 149
---З-гидрокси-6-метил- 151
---3,5-диацетил-2,4,6-триметил- 147
---1,4-дигвдро 144-146
---1,4-дигидро-4-(3-нитрофенил)-5-эток-
сикарбонил-3-этоксиэтоксикарбонил-6-ди-
этоксиметил-147
---дигидропирано[3,4-Л] пиридин 270
---дигидропирано[3,4-с]пиридин 270
— 2,3-диметил-4-карбоновая кислота 149
—4-диэтиламино-5-метил-3-этоксикарбо-
нил- 253
---из 1-аза-1,3,5-триенов 150
---4-метилтио-2,6-бис(пиридин-2-ил)- 145
---2-метокси-4-метил-5-нитро- 341
---1'-оксоциклопентано[с]-6-метил-2-про-
пил- 145
---1,2,3,6-тетрагидро-1-лмре/д-бутоксикар-
бонил-2-метоксикарбонил- 666
---3-циано-6-этоксикарбонил-2,4-диме-
тил- 148
---циклопентано[д]-6-метил- 145
1,2,5,6-тетрагидро- 134
2,3,4,5-тетрагидро-, см. Пиперидеин
З-трибутилстаннил-2-бром-, Рс!(0)-сочета-
ние 153
2,3,6-триметил-, биоокисление до 6-моно-
кислоты
2-триметилсилил- 58
4-триметилсилилокси-, N-алкилирование
128
2-триметилстаннил-, ылсо-замещение 59,
120
— Рб(0)-сочетание 120
4-триметилстаннил-, использование 4-заме-
щенных в качестве защитной группы 137
2,3-хинодиметан 89
хлор-, относительная реакционная способ-
ность в нуклеофильном замещении 40
3-хлор- из пиррола 328
— Рс1(0)-сочетание 70
4-хлор-, нуклеофильное замещение бензо-
триазолом 645
4-хлор-3-иод-2,6-диметил-, селективное
Рс1(0)-сочетание 70
6-хлор-2-метил-, биоокисление до кислоты
73
2-цинкат- 62
2-этинил-, гидрирование 133
Пиридиния трибромад 107
бромирующий агент в твердой фазе 674
Пиридиния ионы, структура 19
Пиридинии 108,133-140
алкил-, депротонирование боковой цепи 132
l-mpewi-бутилдиметилсилилтрифлат 137
внутримолекулярная нуклеофильная цикли-
зация 610-611
восстановление 134-135
N-дезалкилирование 140
1-(2,4-динитрофенил)-, раскрытие цикла
под действием оснований 139-140
N-имид-, диполярное циклоприсоединение
615
2-литий- 1-трифторбори л-4-метил- 54
1-метил-, присоединение аниона нитроме-
тана 138
— фотохимическая реакция с водой 125
1-метил-З-нитро-, присоединение малонат-
аниона138
окисление 134
присоединение реактивов Гриньяра 136
1 -трифтометансульфонил-, 4-присоедине-
ние фосфина 138
1-фтор- 107
— 2-присоединение эфира енола 138
хлор-, относительная реакционная способ-
ность в нуклеофильном замещении 40
6-этил-З-метокси- 1-метил-, фотохимиче-
ская циклизация 125
Пиридиний-1-сульфонат, см. Пиридинсуль-
фотриоксвд
Пиридин-4-сульфоновая кислота, натриевая
соль 106-107
Пиридо[3,2-ЭДбензотиофен, синтез кольца 151
Пиридон-анионы, алкилирование 128
Пиридоны
анионы, образование при депротонирова-
нии 98
галогенирование 127
замещение кислорода на азот 129
---на галоген 129
канонические структуры 20
кислотность 126
С-металлирование 127
нитрование 127
основность 126
структура 20,126
таутомерия 20,126
электрофильное замещение, механизм 36,
127
---региоселективность 126—127
2-Пиридон, реакции с диенофилами 123
4-Пиридон, О, N-ацилирование 126
Предметный указатель
703
2-Пирвдоны
1,3-бис( 1 -метил-2-пиридон), фотохимиче-
ская циклизация 124
4-литий-1-литий карбоксил ат 128
— из 1-метилпиридиний иодида 134
1-метил-, электрофильное палладирование с
последующей реакцией Хека 127
З-метокси-1 -тозил- в реакции Дильса—Аль-
дера 123
4-метокси- из N-оксцда 144
синтез кольца, 4,5-бис(метоксикарбонил)-
150
---З-циано-6-метил- 148
---3-циано-4-(4-метоксифенил)- 149
— 3-циано-4-этоксикарбонил-6-метил- 148
1-триметилсилилметил-, ипсо-замещение 128
4-трифлат-, Рс1(0)-сочетание 120
4-Пиридоны
1-бензоил-2,3-дигидро-2-метил-, твердо-
фазный синтез 672
1,2- бис(4-пиридон- 1-илметил)бензол, фо-
тохимическая циклизация 125
2-литий-1-метил- 128
синтез кольца, 1-метил-5-фенил- 146
---из 4-пиронов 209
Пирцдо[4,3-с]-2-пирон, синтез кольца 244
Пиридоксин 103
синтез 152,530
Пирилий
ANRORC-реакции 198-199,202-203
канонические структуры 19—20,199
номенклатура и нумерация 201
нуклеофильное присоединение 198—199
присоединение гидроксида 202
— воды 202
структура 19
Пирилия перхлорат, синтез кольца 213
Пирилии
восстановление цикла 205
депротонирование алкила боковой цепи 206
конденсация по алкилу боковой цепи 206
нуклеофильное присоединение 202-204
3-оксидо-, диполярное циклоприсоедине-
ние 206
превращение в нитроарены 204
— в пиридины 203
присоединение цианида 204
— нитрометан-аниона 204
— металлорганических нуклеофилов
203-204
протонный обмен 201-202
реакция с аминами 203
синтез кольца, бис(циклогексано)[ЭД[е]- 214
---2,6-ди-тре/п-бутил-4-метил- 214
---2,6-диметил- 213
---2,4,6-триметил- 214
---2,4,6-трифенил- 212
Пириметамин 258
Пиримидин
N-алкилирование 259
бромирование 260
восстановление 269
Ы,№-диалкилирование 259
номенклатура и нумерация 256
реакция с гидразином 261
Пиримидин-К-оксид, 1(4-пиридил)-, синтез
кольца 270-271
Пиримидины
5-аллил-2,4,6-трихлор-, с нуклеофилами,
региоселективность 278
2-амино-, бромирование 282
—Димрота перегруппировка 282
— кватернизация 281
5-бром- 260
— радикальное замещение по С(4) 269
— из фурфурола 382
5-бром-2,4-ди-лиретк-бутокси-, Рб(0)-соче-
тание 279
5-бром-2,4-дихлор-, Рс1(0)-сочетание по С(4)
268
5-бром-2-хлор-4-стирил-, Рб(0)-сочетание
по С(5) 268
внутримолекулярная циклизация с образо-
ванием пиридинов 270
галоген-, Рд(0)-сочетание 279
2,4-диамино-, диазосочетание 282
4,5-диамино-, синтез кольца птеридинов 294
5,6-диамино-, синтез кольца пуринов и пте-
ридинов 282
2,4-ди-/ирет-бутокси-5-борная кислота,
Рб(0)-сочетание 268
2,4-диметил-, депротонирование метильной
группы 254
4,5-диметил-, бромирование по метильной
группе, региоселективность 283
2,4-дихлор-, селективность нуклеофильного
замещения 263
2,4-дихлор-б-метокси-, селективность нук-
леофильного замещения 264
2,4-дихлор-5-фтор-, селективность дехлори-
рования 264
литиирование, селективность 265-266
4-литий- 266
2-литий-З-бром- 55
4-литий-5-бром- 267
5-литий-2,4-диметокси- 266
5-литий-2,4-дихлор- 55,266
6-литий-2,4-дихлор- 55
2-метансульфонил- в нуклеофильном заме-
щении 265
2-метансульфонил- в нуклеофильном заме-
щении 265
2-метансульфонил-5-этоксикарбонил-, нук-
леофильное замещение 270
метил-, радикальное замещение по метиль-
ной группе 283
4-метил-, депротонирование метильной
группы 283
4-метокси-, нуклеофильное замещение 265
N-окисление 259—260
704
Предметный указатель
присоединение аллилолова и этилхлорофор-
миата 283
протонирование, основность 258—259
радикальное алкилирование, селективность
269
синтез кольца, 2-амино-5-фенилсульфонил-
288
---4-амино-5-циано-2-метил- 292
---5-метил- 642
— циклогексано[е]- 288
---циклопентанор/]-289
2-сульфонил-, нуклеофильное замещение,
расщепление кольца в твердой фазе 674
4-трибутилстаннил- 58
5-трибутилстаннил-2-метилтио-, Pd(0)-co-
четание 268
2,4,6-триметил-, депротонирование метиль-
ной группы, региоселективность 283
4-фенил-, радикальное замещение 44
5-хлОр-2-метилтио-4-триметилстаннил-,
Рб(0)-сочетание 268
2-хлор-, катализ триметиламином замеще-
ния С1~ 264
— нуклеофильное замещение, механизм
252
---— относительная реакционная способ-
ность 41
— Pd(0)- сочетание 70
— 6-нуклеофильное присоединение с сохра-
нением галогена 262
4-хлор-6-бензиламино- в реакции с меток-
силамином 264
2-хлор-5-фенил-4-стирил-, Рб(0)-сочетание
268
Пиримидин-2,4-дион, см. Урацил
2-Пиримидоны
4-амино-, иодирование 279
4-амино-5-иод-, Рб(0)-сочетание 279
4-арилсульфонилокси-, присоединение ре-
активов Гриньяра по С(б) 274
6-метил, металлирование по боковой цепи
277
синтез кольца, 2,4-диметилциклогексано[е]-
290
---2,4-дифенилциклобутано[е]- 290
2-тио-4-( 1,2,4-триазол- 1-ил)-, нуклеофиль-
ное замещение по С(4) 278
4-Пиримидоны
2-метилтио-З-бензилоксиметил-, нуклео-
фильное замещение 276
синтез кольца, 6-амино-2-метил- 288
---6-этил- 288
2,3,6- триметил-, фотохимическая изомери-
зация 281
2-этокси-, замещение О на S 278
6-Пиримвдоны, синтез кольца
4-гидрокси- 288
4-гидрокси-2-метил- 292
2-Пирон(а-пирон)
галогенирование 207
нитрование 207
номенклатура и нумерация 201
протонирование карбонильного О 207
реакция с аммиаком 208
синтез кольца 216
— из кумалиновой кислоты 215
структура 207
фотохимическая циклизация 211
фотохимическое раскрытие цикла 211
в циклоприсоединении 209—211
4-Пирон (у-пирон)
алкилирование по карбонильному О 207
декарбоксилированием хелидоновой кисло-
ты 217
номенклатура и нумерация 201
протонирование карбонильного О 207
раскрытие цикла гидроксидом 208
структура 207
Пироны, канонические структуры 20
2-Пироны
5-бром-, в реакциях циклоприсоединения 210
— Рё(0)-сочетание 209
5-винил- как диен в циклоприсоединении
211
4-гидрокси-6-метил-, алкилирование по ме-
тилу боковой цепи 212
как диены 209-211
5-карбокси-, см. Кумалиновая кислота
как лактоны 208
синтез кольца, З-ацетиламино-6-ацетокси-
метил- 216
--6-карбокси-5-этил- 216
— 5-метил-б-триизопропилсилилциклопен-
тано[с]- 217
---4 и 5-трибутилстаннил-6-метоксикарбо-
нил-3-
--фенил- 217
— 5-этил-3-метил-4-пропил- 216
--3-этоксикарбонил-4-бутил-6-метил—
215
4-Пироны
алкил-, конденсация по боковой цепи 211
2,5- диэтил-, превращение в тозилимин 211
конденсация по С(4) 205
как р-окси-а, р -ненасыщенные кетоны 200
реакция с аминами 208
— с гидразинами 209
— с гидроксиламном 209
— с реактивами Гриньяра 208
синтез кольца, 3-ацетил-2-гидрокси-6-ме-
тил-219
--2,6-дикарбоновая кислота 217
--2,6-диэтил-3,5-диметил- 218
--2-(4-метилфенил)-6-фенил- 218
--6-метилциклогексано[6]- 219
--2-(3-фурил)- 218
— — З-этоксикарбонил-6-фенил- 218
фотохимические превращения в 2-пироны 206
--в циклопентаноны 206
Пиррол
Предметный указатель
705
алкилирование 317
ароматичность 20-21
С-ацилирование 315—317
Вильсмейера ацилирование 316
галогенирование 314-315
С-депротонирование 322
димеризация 320
дипольный момент 21
длины связей 21
канонические структуры 21
Манниха реакция 320
неподаленная пара электронов азота 21
нитрование 313
номенклатура и нумерация 309
радикальное бензоилоксилирование 325
реакция с ацетоном 319
— с гидроксиламином 312
сочетание с ArNz+ 320-321
сульфирование 313
сульфонил ирование 314
тримеризация 320
электрофильное замещение, влияние заме-
стителей 306
---сравнение с анилином 305
------региоселективность 305
2Н-Пиррол, 3,4-дигидро-, см. Пирролин
Пирролалвдегиды, восстановление 302
Пирролидин 652
дипольный момент 21
нуклеофильность, N-алкилирование 654
основность 654
Пирролидины
1-метил-, основность 306
2-метокси-1-метоксикарбонил- электрохи-
мическим окислением 653
синтез кольца, 1-бензил-3,4-бис(метокси-
карбонил)-2-фенил- 666
Пиррол изин, литиирование 619
ЗН-Пирролизин, номенклатура и нумерация
619
Пирролил-анион 322
канонические структуры 47
реакции с электрофилами, региоселектив-
ность 322-323
Пирролин 652
тримеризация 653
Пирролин-2-оны 331
З-Пирролин-2-он, таутомерия 331—332
4-Пирролин-2-он, таутомерия 331
4-Пирролин-З-он, таутомерия 331
Пирролкетоны, сопряжение 330
Пирроло[1,2-с]пиразин
номенклатура и нумерация 611
синтез кольца, 7-бутил- 617
---4-триметилсилил- 617
Пирроло[3,2-£>]пиридин, см. 4-Азаиндол
Пирроло[3,2-с]пиридин, см. 5-Азаиндол
Пирроло[2,3-6]пиридин, см. 7-Азаиндол
Пирроло[ 1,2-с]пиримидин, 1-метил-6-(4-ме-
тилфенил)сульфонил-, синтез кольца 618
Пиррольные реагенты Гриньяра, С-ацилирова-
ние 323
Пирролия катионы 312
Пирролы
алкил-, бромирование по боковой цепи
330
N-алкилирование- 322
2-аминирование 332
амино- 332
N-арилирование, Рд(0)-катализ 323
ацил- 330
N-ацилирование 322
2-(2-ацетамидо-2,2-бис(этоксикарбо-
нил)этил)- 329
2-борная кислота-1-фенилсульфонил- 325
1-бутил-, синтез кольца 333
2-трет-бутилдиметилсилилокси-\-mpem-
бутоксикарбонил, реакция с альдегидами
331
\-mpem -бутокси карбонил- 322
— 2- и 2,5-дибромирование 315
— как диен в циклоприсоединении 327
l-mpem-бугоксикарбонил-З-гексил-, селек-
тивное литиирование 323—324
3-винил-1-фенилсульфонил- как диен в
циклоприсоединении 327
восстановительное алкилирование 317
восстановление 325—326
галоген- 331
2-гидрокси-, таутомерия 331
З-гвдрокси-1 -метил-, таутомерия 331
С-депротонирование 322
N-депротонирование 322
2,5-дигидро- 326
2,5-дигидро-3-метил-1-фенил-, дегидриро-
вание 341
2,3-дигидро-1-метоксикарбонил- 653
2,5-дигидро-1-фенилсульфонил- 326
2,5-дилигий-1-трет-бугоксикарбонил- 324
2,5-диметил-, биоокисление до монокисло-
ты 73
2-диметиламинометил-, замещение N на
нуклеофилы 329
3,4-диметил-2-карбоновая кислота, декар-
боксилирование 330
2,4-диметил-3-этил-5-этоксикарбонил-, се-
лективное окисление 2-метильной труппы
321
2,3-динитро-1-метил-, селективное нуклео-
фильное замещение 321
2,5-динитро-1 -метил-, нуклеофильное заме-
щение 321
N-защитные группы для С-литиирования
322,324
2-карбоксамид-1 -трет-бугоксикарбонил-,
восстановление по Берчу 326
З-карбокси-1-адамантилоксикарбонил-,
восстановление по Берчу и улавливание
326
кислотность 322
706
Предметный указатель
2-литий, 1-тде/л-бутиламинокарбонил- 324
— l-wpem-бугоксикарбонил- 52
- 1-метил-324
— 1 -триметилсилилэтоксиметил- 324
2-литий-5-бром-1-трет-бутоксикарбонил-
324
5-литий-1-/претп-бутоксикарбонил-3-гек-
сил- 322
3-литий-1-изопропилсилил- 325
2-литий-1-фенилсульфонил- 325
2-метансульфонил-, внутримолекулярное
нуклеофильное замещение 321
1-метил-, 2-аминирование 332
— осмиевый комплекс как диен в циклопри-
соединении 327
— радикальное замещение 46-47
4-метил-3-этоксикарбонил-2,5-дииод-, из
2,5-дикислоты 330
1-метоксикарбонил-, реакция с синглетным
кислородом 327
— в циклоприсоединении 327
основность 311—312
протонирование 311-312
реакция с альдегидами 317-318
— с карбенами 328
— с окислителями 321
— с пирролальде гидами 319
синтез кольца, З-ацетил-4-метил- 337
---3-ацетил-2-этоксикарбонил-4-метил-,
этиленацеталь 337
— 3-ацетил-5-этоксикарбонил-4-этил-2-
метил- 342
---1-бензил- 333
---3,4-бис(метоксикарбонил)-2,5-дифе-
нил-339
---3,5-бис(этоксикарбонил)-2,4-диметил-
334
---1-бутил-5-этил-2,3-диметил- 340
— — 5-бутил-3-этоксикарбонил-2,4-диме-
тил-335
---4-гидрокси-2,3-бис(метоксикарбонил)-
5-изопропил- 336
---2,3-дигидро-5-амино-4-метоксикарбо-
нил-1-тозил- 658
---2,3-дигидро-4-иод-2-метоксикарбонил-
5-фенил-1-(4-метилфенил)сульфонил- 340
---2,5-диметил- 332
---1-диметиламиноциклопентано[£]- 340
—> 3-метил-1-фенил- 341
---1-метоксикарбонилметил- 333
---З-нитро-2-бутил- 335
---3-этоксикарбонил-2,4-диметил- 334
---3-этоксикарбонил-2,5-диметил- 336
---3-этоксикарбонил-4-метил-2-карбоно-
вая кислота 334
---2-этоксикарбонил-5-(пиррол-3-ил)- 339
---2-этоксикарбонил-З-этил- 339
структура 20-21
2-(тиен-3-ил)-, селективное формилирова-
ние38
2-тозил- 1-фенилсульфонил-, радикальное
замещение 325
1-(3-(1,2,4-триазин-2-ил)проп- 1-ил)-, внут-
римолекулярное циклоприсоединение 328
3-трибугилстаннил-1 -три изопропилсил ил-
325
1 -триметилсилилэтоксикарбонил-, присое-
динение карбеноида 328
5-триметилстаннил-, ыисо-бромирование
322
1-триизопропилсилил- 322
— галогенирование 315
— нитрование 313
1-триметил сил ил метил-, д/лсо-замещение 60
1-фенилсульфонил-, С-ацилирование 317
— тиоцианирование 314
физические свойства 309
2-циано-, фотохимическая изомеризация в
3-циано-329
2-цианометил- 329
электрофильное замещение, относительная
реакционная способность 37—39
Порфирин из порфириногена 318
Порфириноген, синтез кольца 318
Порфобилиноген 309
синтез 341
Приальдоксим 104
Протонирование 33-34, см. индивидуальные
гетероциклы
Протопорфирин IX 310
Птеридины 282, 294-295
Птерины 294
Пурин
номенклатура и нумерация 575
разложение в кислотах 579
таутомерия 575
Пурин-2,б'-дион
8-нитрование 584
синтез кольца, 1-метил- 282
--2-тио-3-метил-8-фенил- 598
--2-тио-9-рибозил- 599
Пуринии 580
Пурин-6-он
2-амино-, диазотирование 594
синтез кольца, 8,9-диметил- 600
--2-трифторметил-9-(4-метилфенилме-
тил)- 599
Пурин-8-он, синтез кольца, б-амино-9-бензил-
599
Пурины
N-алкилирование 580
— через анионы 581
— 7/9-селективность 581
амино-, N-алкилирование боковой цепи с
помощью перегруппировки Димрота 580
— диазотирование 594
— замещение N галогеном 595
2-амино-, диазотирование 594
6-амино-, алкилирование боковой цепи 594
— превращение в 6-(1,3,4-триазол-1-ил)- 588
Предметный указатель
707
2-арилсульфонил-, нуклеофильное замеще-
ние 587
2-ацетиламино-6-дифениламинокарбони-
локси-, селективное Ы(9)-алкилирование,
синтез перегруппировкой Димрота 580
6-бензиламино-2-(2-гидроксиэтил)амино-,
твердофазный синтез 671
6-бром-, замещение на N с Р0(0)-катализом
588
8-бром-2,6-диамино-, Рб(0)-сочетание 591
галогенирование 583
галогено-, катализ триэтиламином 583
— нуклеофильное замещение, Си-катализ 587
— региоселективность 586
2-иод-4-амино-, нуклеофильное замещение
587
2-иод-6-амино-, Рс1(0)-сочетание 590
литиирование 589-590
8-метий-6-амино- 589
6-литий-9-(тетрагидропиран-2-ил)- 589
8-литий-9-(геграгидропиран-2-ил)- 589
8-литий-6-хлор- 590
8-литий-6-хлор-2-триметилсилил- 590
8-метил-, N-защита 593
N-окисление 583
окси-, N-алкилирование 591
— О-алкилирование и ацилирование
591-592
— О-ацилирование, катализ пиридином 592
— N-депротонирование, кислотность 591
— замена кислорода на галоген 592—593
----на азот 593
----Has 593
- реакция с фосфорилхлоридом 593
- таутомерия 591
окси- и амино-, сочетание с ArNa+ 584
N-протонирование, основность 579
реакционная способность боковой цепи
596
синтез кольца, 3-амино- 597
----6-амино-2,8-диметил- 601
----7Н-6-амино-7-метил- 600
— 6-амнно-3-метилтио-9-(зашищенный)
рибозил- 602
----7-бензил-7Н- 600
— 9-бензил-2,6-бис(этоксикарбонил)’ 600
— 2,6-диамино-8-(4-метоксифенил)- 597
----8-метил- 597
тио- 595-596
6-( 1,3,4-триазол- 1-ил)- в нуклеофильном за-
мещении 588
2,6,8- трихлор-, реакция с нуклеофилами, ре-
гиоселективность 593
6-хлор-, К1(0)-сочетание 590
— превращение в 6-бензоил- 588
6-хлор-2-амино-9-(4-гидроксибутил)- 598
6-хлор-9-рибозил- 601
Пищевые ароматизаторы 257
рКа для депротонирования пятичленных гете-
роциклов 47
Планше перегруппировка 421
Поли(пиррол) 676
Поли(тиофен) 676
Померанца—Фрича синтез 185
Пфитценгера синтез 184,191
Радикальное замещение
влияние растворителей 46
механизм 43
Радикалы
алкил 44—45
ацил 44-45
генерирование 44-46
гидроксиметил 46
нуклеофильные 43
электрофильные 43,46
Ралоксифен 479
Ромберга—Бэклунда реакция 659
Ранитидин 379
синтез 400
Реакция сочетания (Pd-катализируемые)
64-66,69-71
Регуляторы роста растение 258
Резонанс ароматический, энергии 17
Рейсерта реакция, см. индивидуальные гетеро-
циклы
синтез 452—453
Рибавирин 625
Рибонуклеиновые кислоты 575,577-579
Рисперидон 560
Робинсона—Габриэля синтез 527
Сахарин 560
Семпервирин618
Сенеционин 619
Серотонин 413
синтез 420,466
Сидноны
номенклатура и нумерация 634
синтез кольца 638
Силаны
реакция 58-60
синтез 56-58
Силденафтил 577
синтез 56-58
Силденафтил 577
синтез 602
Скатол, см. Индол, 3-метил-
Скопин 652
Сскраупа синтез 182-183
Sn(EA) 115
Станнаны
реакция 58-60
синтез 56-58
Ставудин(б4Т) 256
Стауроспорин-агликон, синтез 465—466
Сугасава синтез 461
Сульфапиридин 104
708
Предметный указатель
Сульфирование, см. индивидуальные гетеро-
циклы
Сульфолан, см. Тетрагидротиофен-1,1-диоксид
Тартразин 540,549
Таутомерия 23-24
Твердофазные реакции 671—674
Тейлора синтез 295
Темозоламнид 612
2,2': 5',3”-Тертиофен, синтез 372
Тетрагидрофолиевая кислота 294
Тетрагидрофуран 379,577
основность 306
раскрытие цикла 662
Тетрагидрофураны
2,5-диметокси- 382
2-литий-, фрагментация никла 662
Тетрагидропиран 654
Тетрагидропираны, конформация 654—655
Тетрагидротиофен- 1,1-диоксид 651
Тетрагидротиофен, основность 306
1,2,3,4-Тетразин, номенклатура и нумерация
639
1,2,3,5-Тетразин, номенклатура и нумерация
639
1,2,4,5-Тетразин
3,6-бис(3,5-диметилпиразол- 1-ил)-, нуклео-
фильное замещение 642
3,6-бис(метилтио)-, нуклеофильное замеще-
ние 640
---присоединение 640
3-гидразино-6-(3,5-диметилпирадол- 1-ил)-,
гидрогенолиз 642
номенклатура и нумерация 639
синтез кольца, 3,5-бис(пиридин-2-ил)- 643
Тетразол
кислотность 626
номенклатура и нумерация 626
Тетразолий анион, канонические структуры 47
Тетразолы
амино-, диазотирование 631
5-бром-1-метил-, нуклеофильное замеще-
ние 630
иодирование 629
5-литий-1-метил- 630
5-литий-1-(4-метоксифенилметил)- 630
Манниха реакция 629
синтез кольца, 5-фенил- 633
---5-фенил-1-метил- 633
---1-фенил-5-тиол- 633
---1-(2-цианоэтил)-5-(4-метилфенил)- 633
---1-цикл о гекс ил-5-метил- 633
---5-этоксикарбонилметил- 633
5-фенил-, 2-алкилирование 629
5-фенил-2-тре/я-бутил-, 4-алкилирование
629
1-фенил-5-окси-, замещаемая группа, Ni(0)
630
Тетратиафульвален 676—678
литиирование 667-668
синтез кольца 667
триметилстаннил-, Рс1(0)-сочетание 678
Тетрацианохинодиметан 677
Тетроновая кислота 390
синтез кольца 398
Тиенилгалогениды, нуклеофильное замещение
366
1,2,3-Тиадиазол
литиирование 635
4-карбоновая кислота, синтез кольца 638
номенклатура и нумеризация 634
1,2,4-Тиадиазол
номенклатура и нумерация 634
синтез кольца, 3,5-дифенил- 638
---5-хлор-З-метил- 638
1,2,5-Тиадиазол
номенклатура и нумерация 634
синтез кольца 639
---3,4-дифенил-, S,S-диоксид 639
— 3-фталимидо- 639
1,3,4-Тиадиазол
номенклатура и нумерация 634
синтез кольца 638
---2-амино-5-бензил- 638
---5-фенил-2-тион- 638
---2-этиламино- 638
1,2,3-Тиадиазолы, синтез кольца
4-(4-бромфенил)-5-метил-, твердофазный
синтез 672
5-тио- 638
Тиазол
нитрование 511
номенклатура и нумерация 506
синтез 523
синтез кольца 526
Тиазолии
илиды как катализаторы бензонковой кон-
денсации 522
3-(4-иодбут-1-ил)-, раскрытие цикла 521
С-Н-обмен 521
Тиазолон мезоионный 524
Тиазол-2-он, бромирование 523
Тиазолы
N-алкилирование 508—510
амино-, галогенирование 523
— диазотирование 523
5-бром-, Pd-катализируемое карбонилиро-
вание 71
галогенирование 512
2-галогено-, нуклеофильное замещение 514
С-депротонирование 515
2,4-дибром-5-формил- из тиазолвдин-2,4-
диона 523
2- и 5-карбоновые кислоты, декарбоксили-
рование 511
2-литий-4-бром- 516
4-метил-, биоокисление до кислоты 73
2-метил-4-циклобутил-, конденсация по ме-
тильной труппе 520
Предметный указатель
709
С-Н-обмен 511
превращение в 5-гидроксиметилтиазол 523
протонирование, основность 511
синтез кольца, 2-амино- 526
— 2,4-диметил- 527
— 2-метилтио- 526
----4-метоксикарбонил-2-( 1 -ли/>ет-буток-
сикарбониламино-2-метоксиэтил)- 529
сульфирование 512
4-триметилстаннил- 60,516
4-триметилстаннил-2-триметилсилил- 516
2-хлор-, восстановительное удаление галоге-
на 523
2-цинк- 61
Тиамин 506
синтез 530-531
Тиаминопирофосфат 521
1,2,3,4-Тиатриазолы
амино-, взаимопревращение в тетразолил-
тиолаты 637
деградация цикла 636-637
5-этокси-, превращение в этилцианат 637
Тиено[Л] изохинолин, фотохимическая цикли-
зация в 365—366
Тиено[2,3-</]имвдазол, синтез 531
Тиено[3,2-£]пиррол, 2-этоксикарбонил-, син-
тез кольца 462
Тиено[2,3-6]тиено[3,2-е]пиридин, 3,5-диами-
но-4-фенил-, синтез кольца 487
Тиено[2,3-6]тиофен, синтез кольца 371
Тиено[3,4-£]тиофен, синтез кольца 372
Тиено[3,4-с]хинолин, синтез кольца 71
2Н-Тиет661
Тиетан 661
Тиетаны, синтез кольца 667
Тииран 656
Тииранкарбоновая кислота 652
Тииран-S,S-оксиды, элиминирование SO2 659
Тиираны
раскрытие цикла под действием нуклеофи-
лов 658
синтез кольца из эпоксидов и тиоцианата
667
удаление серы и превращение в алкены 658
Тимидин 257
Тимин 272,578
Тиоиндоксил, 4- и 7-хлор-, синтез кольца 485
З-Тиолен-2-он
альдольная конденсация 367
таутомерия 367
4-Тиолен-2-он, таутомерия 367
Тиомочевина в синтезе кольца пиримидинов
288
Тио-2-пиридон, S-алкилирование 129
Тио-2-пиримидон, синтез кольца 288
Тиофен
алкилирование 356
ацилирование 355
восстановление 364
галогенирование 354-355
С-депротонирование 360
дипольный момент 22
Манниха реакция 357
меркурирование 357
металлирование 51-52,360
нитрование 353—354
номенклатура и нумерация 352
открытие 352
протонирование 353
реакция с изатином 352,356
— с карбенами 358
— с малеиновым ангидридом 364—365
структура 22
сульфирование 354
тримеризация 353
хлорметилирование 356
электрофильное замещение, влияние заме-
стителей 306
— региоселективность 304
Тиофен-S,S-диоксиды как диены в циклопри-
соединении 359,365
Тиофений
илцды 358
катионы 357,358
Тиофен-2-карбоновая кислота, литиирование,
региоселективность 52
Тиофен-5-оксиды как диены в циклоприсоеди-
нении 284
Тозилметилизоцианцд в синтезе кольца
имидазолов, тиазолов и оксазолов 528
пирролов 356-357
Трансметаллирование Рс1(0)-катализируемое 67
Тиофены
2-алкенилирование при присоединении
карбенов 358
S-алкилирование 357
амино- 368
3-арилалкенил-, фотоциклизация 365-366
арилирование 2-радикальное внутримолеку-
лярное 363
---фотокатализируемое 363
2,5-бис(триметилсилил)- 360
3,4-бис(триметилсилил)-, «лсо-моноиоди-
рование 363
— илсо-замещение 360
3-борная кислота, нсло-замещение Манниха
357
— Рб(0)-сочетание 363
3-борная кислота, 4-формил, Рд(0)-сочета-
ние71
3-бром- из 2-бромтиофена 362
3-бром-2-иод-5-метил-, Рс1(0)-сочетание 362
2-лпрет-бутилдиметилсилилокси-, реакция с
альдегидами 367
галогено-, нуклеофильное замещение 359
— селективное восстановительное удаление
сс-галогена 355
гидрокси-, алкилирование 367
2-гидрокси-, таутомерия 367
Гриньяра реагенты 360-361
710
Предметный указатель
2,5-дигидро-2-карбоновая кислота 364
3,4-дидегидро-, циклоприсоединение 360
2,5-дикарбокси-3,4-дидецил-, двойное де-
карбоксилирование 366
2,5-дилитий- 360
2,5-димеркурирование 357
2,5-дихлорирование 354
2-иод-, Рс1(0)-катализируемое превращение
в борный эфир 57
— нуклеофильное замещение 359
2-иод-З-бутил-, Рй(0)-сочетание 363
З-иод-4-триметилсилил-, Рб(0)-сочетание
363
литиирование с орто-содействием 360
3-(2-карбоксиэтил)-, региоселективное
внутримолекулярное ацилирование 355
2-литий- 361
3-литий-, расщепление никла 362
2-магний- 361
3-магний- 361
5-метил-2-гидрокси-, таутомерия 367
З-натрий-2-бром- 362
2-нитро-, ВНЗ 3-замещение 359
— ВНЗ 5-замещение 42
5-нитро-2-(тиазол-2-ил)-, селективное нит-
рование 39
S-окисление 358-359, 365
окси-367
таутомерия 367
S-оксид как диен в циклоприсоединении
284
превращение в оксоциклопентано[£>]- 355
присоединение карбенов 358
реакции с нуклеофилами 359
синтез кольца, 2-ацетил-3-амино-4-циано-
5-метилтио- 371
— 5-ацетил-2-метилтиооксациклогекса-
но[с]- 371
---2,5-бис(циклопропил)- 369
---3,4-бис(4-метоксифенил)-2,5-дикарбо-
новая кислота 369
— 2,5-дигидро-2-этил-5-метил- 370
— 2,5-диэтил- 369
---3-метил- 369
---2-метил-5-фенил- 368
— 3-нитро-2-(пирролвдин-1-ил)-3-фенил-
372
— циклобутан[/?]циклобутан[^тиофен 370
---циклогексано[с]-2-метоксикарбонил-
370
— 2-этил-5-метил- 370
2,3,4,5-тетраметил-, селективное 2-моно- и
2,5-дибромирование по боковой цепи 366
2-(тиазол-2-ил)-, селективное нитрование
39
2,3,5-трибромирование 355
2,3,5- трибром-, восстановление до 3-бром-
355
---до 2,5-дибром- 355
---до 2,3-дибром- 355
2-трибутилстаннил- 363
удаление серы гидрогенолизом 364,372
2-формил-, 5-гидроксиалкилирование 357
фотохимическая димеризация 366
2-(фуран-2-ил)-, селективное литиирование
52
электрофильное замещение, относительная
реакционная способность 37
Тразадон612
синтез 616
Траубе синтез 597-598
1,2,3-Триазин
номенклатура и нумерация 639
радикальное замещение 641
реакция с тетрацианэтиленэпоксидом 641
синтез кольца 642
1,2,4-Триазин
3-метилтио-, нуклеофильное присоедине-
ние 640
- ВНЗ по С(5) 640
3-метокси-, реакции с нуклеофилами 640
номенклатура и нумерация 639
синтез кольца, 3-метилтио-5,6-диметил- 642
1,3,5-Триазин
номенклатура и нумерация 639
синтез кольца 643
---2-(3-нитрофенил)- 643
---2,4,6-трис(хлорметил)- 643
1,2,3-Триазинии, 2-(1-хлорэтил)оксикарбонил-
4,6-диметил-, присоединение енолов 641
2,4-Триазины
бромирование 640
нуклеофильное замещение 3-фенилсульфо-
нил-5,6-дифенил- 640
---3-хлор-5,6-дифенил- 640
5-литий-6-метокси-3-фенил- 641
1,2,3-Триазол
N-алкилирование 626
N-ацилирование 626
кислотность и основность 626
номенклатура и нумерация 626
1,2,4-Триазол
N-алкилирование 627-628
N-ацилирование 627-628
галогенирование 628
кислотность и основность 626
номенклатура и нумерация 626
1,2,3-Триазол о[ 1,5-я ]пиридин
литиирование 616
номенклатура и нумерация 611
синтез кольца 616
---3-ацетил- 616
1,2,4-Триазоло[ 1,5-а]пирцдин
5-литий- 616
номенклатура и нумерация 616
синтез кольца, 6-нитро- 617
---2-фенил-617
электрофильное замещение 617
1,2,4- Триазоло [4,3-я] пиридин
номенклатура и нумерация 611
Предметный указатель
синтез кольца, 2Н-3-он- 616
— З-фенил-617
электрофильное замещение 617
1,2,3-Триазоло[3,4-с]пиримидин, присоедине-
ние воды (ковалентная гидратация) 617
1,2,3-Триазоло[3,4-6]тиазол
1-литий- 620
4-литий- 620
1,2,3-Триазолы
2-ацил-, превращение в оксазолы 626
бромирование 627
восстановление 627
литиирование, раскрытие цикла 627
5-литий, раскрытие цикла 627
5-литий-1-бензиокси- 627
5-литий-1-фенил- 627
нитрование 627
номеклатура и нумерация 626
основность и кислотность 626
окисление 627
синтез кольца, 1-(4-метоксифенил)- 632
— 2-триметилсилил-4-трет-бутил- 632
— 1-стирилциклогексаноИ- 87
— 5-фенил-1-(4-бромфенил)- 632
2-триметилсилил-, N-ацилирование 626
2-фенил-, нитрование 627
5-цинк-1-бензилокси- 627
1,2,4-Триазолы
3-амино-, диазотирование 628
3-галогено-, синтез 628
галогенирование 628
кислотность и основность 626
литиирование 628
5-литий-1-метил-628
номенклатура и нумерация 626
синтез кольца, 2-амино-5-(3-гидроксипро-
пил)- 632
— 4-бензил- 632
— 1-(3-карбокси-4-гидроксифенил)- 632
— 1-метил-632
5-триметистаннил-1-метил- 628
3-фтор-5-метансульфонил-1-метил-, селек-
тивное нуклеофильное замещение 628
3-фтор-5-нитро-1 -метил-, селективное нук-
леофильное замещение 628
1Н-3-(2-фторфенил)-4-метил-5-тион-,
окислительная десульфуризация 629
З-Триметиламин-К-оксвд, дипольный момент
141
Триметоприм 258
Трипирран из 2,5-бис(гидроксиметил)- 318
Триптамин 413
внутримолекулярная реакция Манниха
408
5-гидрокси-, см. Серотонин
2-карбокси- 426
превращение в триптаминоксиндол 429
синтез кольца 452
Триптофан 413
из грамина 439
711
замыкание цикла атомом азота боковой це-
пи по С(2)416,428
защищенный 5-хлор-, синтез 463
реакция с кислородом 428
Трисфуранил-18-краун-6, синтез 399
Туберцидин 577
Урацил 272,578
бромирование 273
депротонирование 254
раскрытие цикла под действием оснований
274-275
синтез кольца 288
хлорметилирование 273
Урацилы
К(1)-алкилирование, внутримолекулярное
276
6-амино-З-метил-, нитрозиро вание 254
5-бром-1,3-диметил-, циклопропанирова-
ние 274
внутримолекулярное N-алкилирование 276
5-гидрокси-2,4-диметил-, реакция Виттига
по Сф 278-279
1-дезоксирибозил- в диполярном циклопри-
соединении 280
1,3-диметил- как диенофил 280
— реакция с гуанидином 275
6-литий-1-этоксиметил- 277
6-метил-, 5-гидроксиметилирование 275
6-трибутилстаннил- 279
1,3,5-триметил-, эпоксидирование 261
фотохимическая димеризация 280
фотохимическое присоединение винилен-
карбаматов 280
5-фтор-, N-алкилирование через силилиро-
ваиие 276
5-цинк-З-метил- 277-278
электрофильное замещение 273
Ь'(1)-этоксиметилирование 277
Уридин 257
защищенный, 2-бром-, реакция с цианидом 274
-2’-дезокси-, 5-иод-, Си-сочетание 279
---синтез кольца 289
3,6-дилитий- 277
5-литий- 277
меркурирование 273
6-трибутилстаннил-, Рё(0)-сочетание 279
5-циано- и 6-циано- из защищенного
5-бромуридина 274
Усниновая кислота 479
УФ-спектроскопия 25-28
Фейста—Бенари синтез 397
Фенантрен, 2-этоксикарбонилпирроло[3,4-Д-,
синтез кольца 338
2-Фенил-1-бензопирилий, см. Флавиний
Фенилбутазон 539—540
Фенолы из солей пирилия 202
Фишера синтез 449-452
механизм 450
712
Предметный указатель
Флавилии
восстановление 288
окисление до флавонов 226
основно-катализируемая деградация 227
присоединение аминов 227
- воды 227
— С-нуклеофилов 228
- спиртов 227
цвет и pH 229
Флавилий
нитрование 226
реакция с анионом малонитрила 228
синтез кольца 238
Флавон
окислительная деградация 231
пигменты 236
реакция с диметиддиоксираном 231
— с малононитрилом 233
синтез кольца 240
эпоксидирование 231
Флавоны
3-гидрокси- 231
3-литий- 233
Флуконазол 625
Фолиевая кислота 294
Фотосинтез 309-310
Фридлендера синтез 184
4(5)-Фторгистидин, синтез 530
Фузариновая кислота, синтез 152
Фукуямы синтез 431
Фуран
ацилирование 382-383
восстановление 388
галогенирование 381-382
С-де протонирование 51,307,385
диметаллирование 52,385
дипольный момент 22
нитрование 381
номенклатура и нумерация 379
присоединение дибензоилпероксида 388
протонирование 380
реакция с ацетоном 383
- с диэтиловым эфиром аллен-1,3-дикарбо-
новой кислоты 388
— с малеиновым ангидридом 388
- Манниха 383-384
— с 2-оксалил-катионами 389
— с радикальными реагентами 46-47,388
— с хлоралем 383
— с этиленкарбонатом 389
структура 22
сульфирование 381
формилирование по Вильсмейеру 383
фотохимическое присоединение альдегидов
и кетонов 390-391
электрофильное замещение, влияние заме-
тителей 306
--региоселективность 304
электрофильное палладирование 387
Фуранеол, синтез 399
Фурановые кислоты, декарбоксилирование
391—392
Фураны
алкил-, депротонирование боковой цепи и
раскрытие цикла 391
алкилирование 383
алкокси- 393
амино- 393
2-амино-5-метоксикарбонил- как диен в
циклоприсоединении 393
С(2)-арилирование, Рд(0)-катализ 387
1,1 -бис(3,5-диметилфуран-2-ил)этан, реак-
ция с диеноном 389
3,4- бис(триметилсилил)- 399
— изомеризация в 2,4-бис(триметилсилил)-
388
— илсо-моноиодирование 388
3,5- бис(триметилсилил)- 1-бензил-, ипсо-2-
иодирование 388
1,3-бис(фуран-2-ил) пропан, реакция с
DMAD389
2- и 3-борные кислоты, Рс1(0)-сочетание 61,
71,384,386
2-винил- как диен в циклоприсоединении
390
внутримолекулярное циклоприсоединение
винилсульфона 390
гидрокси-, таутомерия 392
2-гидрокси-5-метил-, таутомерия 392
С(2)-депротонирование 385-386
2,3-дибром-, обмен металл-галоген 387
2,3-дибром-5-метоксикарбонил-, селектив-
ное Pd(0)- сочетание 387
2,3-дигидро 654
— Рс1(0)-сочетание 663
2,5-дигидроаддукты 382
2,5-дигидро-2,5-диметокси- 382
2,3-дигидро-3-карбоновая кислота 388
2,5-дигидро-2-карбоновая кислота 388
2,5-дигвдро-2-нитро-5-ацетокси- 381
как диен в циклоприсоединении 388-390
2,5-дилитий- 52,385
2,5-диформил- 52
З-иод-4-метилсилил-, Рд(0)-сочетание 387
З-иод-4-триметилсилил-, Рс1(0)-сочетание
387
2-карбоновая кислота, С-депротонирование
385
2-литий- 385,386
2-литий-3,5-бис(триметилсилил)- 388
2-литий-5-тре/п-бутокси- 393
2-литий-2,3-дигидро- 662
3-литий- 385,387
З-литий-2-карбокси- 385
5-магний-2-этоксикарбонил- 56
меркурирование 384
2-нитро-, викариозное нуклеофильное
замещение 385
основность 380
протонирование, раскрытие цикла 380
Предметный указатель
713
реакция с синглетным кислородом 390
синтез кольца 395
— 3-ацетил-2,4-димстил- 398
---3,4-бис(этоксикарбонил)- 395
---2-бутил- 396
— 2,5-ди-/яре/я-бутил- 395
— 3-иод-2-бутил-5-циклогексил- 398
---2-метоксикарбонилметил-5-арилметил-
398
— циклогептано[е]- 396
— циклооктано[ЭД- 398
— 2-этил-4-метил- 396
— 2-этил-5-тиен-2-ил- 396
— 3-этоксикарбонил-2,5-диметил- 397
---З-этоксикарбонил-2-метил- 397
2-станнилокси-, реакция с альдегидом 392
2-(тиофен-2-ил)-, селективное ацилирова-
ние 38
3-трибутилстаннил-, яясо-ацилирование 387
- Рс!(0)-сочетание 387
З-метилсилил-4-фенил-, мясо-иодирование 87
2-триметилсилилокси-, превращение в буге-
нолиды 393
3-триметилстаннил-, Рс3(0)-сочетание 387
2-фенилсульфонил- из 2,5-дигидро-2,5-ди-
метокси 382
2-формил-, см. Фурфурол
2-формил-З-борная кислота, Рд(0)-сочета-
ние 387
2,3-хинодиметан 89
З-цинкат-2-этоксикарбонил- 62
2-цинк-, Рб(0)-сочетание 69
электрофильное замещение, относительная
реакционная способность 37—38,306
Фуроксаны, номенклатура и нумерация 634
Фурфурилгалогениды 391
Фурфурол 379
5-гидроксиметил-, синтез кольца 399
диметилгидразон как диен в реакциях Диль-
са-Альдера 389
получение из полисахаридов 394
Фюрстнера синтез 460
Халконы 237
Хека реакция 68-69
внутримолекулярная, синтез индолов 72
механизм 68
Хелидоновая кислота, см. 4-Пирон-2,6-дикар-
боновая кислота
Хемилюминисценция 257
Хиназолин
номенклатура и нумерация 256
синтез кольца, 2-(4-метилфенил)-4-фенил-
645
Хиназолон, синтез кольца 619
Хиназолоны, нитрование 619
Хинин 166
ор/яо-Хинодиметаны
методы образования 89-90
относительная устойчивость/реакционная
способность 88-89
Хиноксалин
6-нитро, ВНЗ по С(3) 42
номенклатура и нумерация 256
окислительная деградация бензольного
кольца 261
Хинолин-4-карбоновая кислота, 2,6-диметил-
3-фенокси-, синтез кольца 184
4Н-Хинолизин, номенклатура и нумерация 608
Хинолизинии
аналогия с химией пиридиниев 618
номенклатура и нумерация 608
нуклеофильное присоединение, раскрытие
циклов в аддуктах 618
синтез кольца 619
Хинолин
N-алкилирование 167
аминирование, региоселективность 170
восстановление бензольного кольца 174
— пиридинового кольца 174-175
галогенирование 168-169
гидроксилирование 171
канонические стркугуры 23
нитрование 168,171
номенклатура и нумерация 166
нуклеофильное алкилирование и арилиро-
вание 169-170
— замещение 169—172
---региоселективность 101
обмен С-Н 167
окисление кольца 169
основность 167
протонирование 167
радикальное замещение 173
Рсйсерта реакция 179
синтез кольца 184
структура 23
сульфирование 168
электрофильное замещение, механизм 36
---региоселективность 100-101
Хинолинии 178-180
присоединение цианида 179
1-феноксикарбонил-, 2-присоединение ал-
лилсилана 179
---ТМС-ацетилена 179
Хинолинкарбоновые кислоты, декарбоксили-
рование 177
Хинолин-4-карбоновые кислоты, синтез коль-
ца 178
Хинолин-N -оксид
нитрование 180
превращение в 2-цианохинолин 180
фотохимическое расширение цикла 175
Хинолины
алкил-, депротонирование боковой цепи 177
амино-, основность 177
3-борная кислота, 2-хлор-, Рб(0)-сочетание
172
714
Предметный указатель
3-бром-, Рй(0)-катализируемое превраще-
ние в борный эфир 57
- Pd(O)-сочетание 173
галогено-, нуклеофильное замещение 171
1,2-дигидро-, диспропорционирование 174
1,2-дигидро-2-циано-1-тозил- по реакции
Рейсерта 179
1-изопропил- по реакции радикального за-
мещения 44
литиирование 172
5-литий- 173
2-метил-, радикальное замещение 44
4-метил, радикальное замещение 45
нахождение в природе 166
5-нитро-, в реакциях ВНЗ по С<б) 170
синтез кольца 180
---4,6-диметил- 183
---2,3-диметил-4-фенил- 184
---5,8-диметокси-2,4-диметил- 181
---7,8-диметокси-2,4-бис(метоксикарбо-
нил)-6-метил- 191
— 4-метил-2-фенил- 189
— 6-метокси-З-нитро- 181
— 2-хлор-З-формил-189
1,2,3, 4-тетрагидро-, дегидрирование до хи-
нолина 174,652
2,3,8- триметил-, селективное окисление до
2-альдегида 178
3-триметилстаннил- 58
хлор-, относительная реакционная способ-
ность в реакциях нуклеофильного замеще-
ния 41
2-цинк-б!
3-цинк-173
2-Хинолон
1,3-дилитий- 172
синтез из хинолина 172
4-Хинолон, нитрование, механизм 176
Хинолоны, структура 175-177
2-Хинолоны, синтез кольца
6,8-диметокси-189
4-метил- 181
2-метил-6,7-метилендиокси- 190
4-Хинолоны, синтез кольца
2-метил-181
7-хлор-2-этоксикарбонил- 190
2-этил-6-нитро- 182
Хинсберга синтез 369,372
Хлорирование, см. индивидуальные гетероцикла
Хлорофилл-я 310
Хлорохин 166
синтез 190
2Н-Ххромены 228
4Н-Хромены 228
Хромилий, см. Бензопирилий
Хромон
бромирование 230
реакция Манниха 230
нитрование 230
номенклатура и нумерация 225
протонирование по карбонильному атому
кислорода 229—230
реакция с диэтиламином 232
— с диметилдиоксираном 231
экопсидирование 231
Хромоны
3-бром- 241
- Рс1(0)-сочетание 233
3-иод-, реакция с имидазолом 232
2-метил-, реакция с гидроксидом 231
3-метилкарбонил- как диенофил в реакции
Дильса-Альдера 234
2-(4-метоксифенил)-, иодирование 230
синтез кольца, 3-бром- 241
---2-диметиламино-З-метил- 241
---3-метил- 241
---2-метоксиметил- 242
---2-пентил- 240
— 2-тетрагидропиран-2-илметил- 242
---2-циклогексил-8-метоксикарбонил-3-
метил- 241
— 2-этил- 240
---З-этоксикарбонил-2-этил- 241
Хюккеля правило 15
Электронная спектроскопия 28-31
Электронодефицитные гетероциклы 18
Электроноизбыточные гетероциклы 21
Электрофильное замещение
влияние заместителей в пиридинах 37
механизм 35-39
относительные скорости 35-39
Электрофильные процессы в синтезе циклов
87-88
Эметин 167
Эпибатидин 104
синтез 344
Эписульфиды 656,658—659
Эпоксиды 656
инверсия конфигурация 658
реакции нуклеофильного раскрытия цикла
657—658
------катализ 657
------региоселективность 657
---через р-элиминирование 658
синтез кольца из галогеногидринов 667
---использование надкислот 666
---эпоксидирование по Шарплесу 666
хиральные, синтез 667
Эрленмейера азлакгон 524
Эрлиха реакция 319,422
Этиленимин, см. Азирин
Этиловый красный 167
Эшенмозера соль 357,424
«Н-ЯМРКССВ 27
’Н-ЯМР-спекгроскория 28
,3С-ЯМР-спекгроскопия 28
15N-ЯМ Р-спектроскопия 28
Яппа—Хлингемана синтез 466
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ РЕДАКТОРА ПЕРЕВОДА.......................................... 5
ПРЕДИСЛОВИЕ К ЧЕТВЕРТОМУ ИЗДАНИЮ.................................... 8
ВВЕДЕНИЕ .......................................................
Литература........................................................... .11
СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КНИГЕ ................................ 13
1. СТРОЕНИЕ И СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ АРОМАТИЧЕСКИХ ГЕТЕРО-
ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ .................................... ........15
1.1. Карбоциклические ароматические системы...................... ....15
1.1.1. Строение бензолам нафталина.................................15
1.1.2. Энергия ароматического резонанса.......................... 17
1.2. Строение шестичленных гетероароматических соединений............17
1.2.1. Строение пиридина......................................... 17
1.2.2. Строение диазинов...................................... .19
1.2.3. Строение катиона пиридиния и родственных систем.......... .19
1.2.4. Строение пиридонов и пиронов ............................ 20
1.3. Строение пятичленных гетероароматических систем ............... 20
1.3.1. Строение пиррола ................................... 20
1.3.2. Строение тиофена и фурана............................. 22
1.3.3. Строение азолов .................................... 22
1.4. Строение бициклических гетероароматических соединений........... .23
1.5. Таутомерия гетероциклических систем ....................... .23
1.6. Мезоионныесоединения ....................................... 24
1.7. Некоторые спектральные свойства гетероароматических соединений . 25
1.7.1. УФ-спекгроскопия и спектроскопия в видимой области (электронная спектро-
скопия) ...........................................................25
1.7.2. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)......... 28
Литература................................................. 31
2. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ АРОМАТИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ ............................................... .....33
2.1. Реакции электрофильного присоединения к атому азота .............33
2.2. Реакции электрофильного замещения при атоме углерода ..... .34
716
Оглавление
2.2.1. Механизм ароматического электрофильного замещения..............35
2.2.2. Шестичленные гетероциклические соединения ......................35
2.2.3. Пятичленные гетероциклические соединения..................... .37
2.3. Реакции нуклеофильного замещения при атоме углерода ............... 39
2.3.1. Механизм реакции ароматического нуклеофильного замещения .......39
2.3.2. Шестичленные гетероциклические соединения .................... 40
2.3.3. Викариозное нуклеофильное замещение ............................41
2.4. Реакции радикального замещения при атоме углерода ................. 42
2.4.1. Реакции гетероциклических соединений с нуклеофильными радикалами.
Реакция Минисци ................................................... 43
2.4.2. Реакции с электрофильными радикалами ........................ 46
2.5. Депротонирование атома азота.........................................47
2.6. Металлоорганические производные .....................................47
2.6.1. Литийорганические производные ............................ .47
2.6.2. Магнийорганические производные ............................... 56
2.6.3. Бор-, кремний- и оловоорганические реагенты.....................56
2.6.4. Цинкорганические производные.............................. 61
2.6.5. Металлирование боковой цепи шестичленных гетероциклических соедине-
ний («латеральное металлирование»)....................................62
2.6.6. Металлирование боковой цепи пятичленных гетероциклических соединений .63
2.7. Реакции, катализируемые палладием ............................... 64
2.7.1. Основные процессы с участием палладийорганических соединений ..65
2.7.2. Реакции, катализируемые палладием, в химии гетероциклических соединений 68
2.8. Окисление и восстановление гетероциклических соединений..............72
2.9. Биологические процессы в химии гетероциклических соединений..........72
Литература.......................................................... .74
3, СИНТЕЗ АРОМАТИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ .......................81
3.1. Типы реакций, обычно используемые для синтеза гетероциклических соединений ..81
3.2. Типичные комбинации реагентов...................................... 82
Примечания........................................................... 84
3.3. Выводы ..............................................................86
3.4. Электроциклические процессы в синтезе гетероциклических соединений...87
3.5. Нитрены в синтезе гетероциклических соединений ................... 88
3.6. ор/ио-Хинодиметаны в синтезе гетероциклических соединений ..........88
Литература............................................................. 91
4. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ПИРИДИНОВ,
ХИНОЛИНОВ И ИЗОХИНОЛИНОВ .......................................... .....93
5. ПИРИДИНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА......................................103
5.1. Реакции с электрофильными реагентами.............................. 104
5.1.1. Присоединение к атому азота.................................. 104
5.1.2. Реакции замещения при атоме углерода....................... 108
Оглавление 717
5.2. Реакции с окислителями..............................................111
5.3. Реакции с нуклеофильными реагентами.................................112
5.3.1. Нуклеофильное замещение атома водород ...................... 112
5.3.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп.................114
5.4. Реакции с основаниями ......................................... 115
5.4.1. Депротонирование при атоме углерода...................... 115
5.5. Реакции С-металлированных пиридинов.................................116
5.5.1. Литий- и магнийорганические производные.......................116
5.5.2. Реакции, катализируемые палладием.............................119
•5.6. Реакции со свободными радикалами, реакции пиридил-радикалов........120
5.6.1. Галогенирование ............................................ 120
5.6.2. Реакции с углеродными радикалами ........................... 121
5.6.3. Димеризация ............................................ 121
5.6.4. Пиридил-радикалы ........................................... 122
5.7. Реакции с восстановителями..........................................122
5.8. Электроциклические реакции основного состояния......................123
5.9. Фотохимические реакции............................................ 124
5.10. Окси- и аминопиридины.......................................... 126
5.10.1. Строение......................................... .126
5.10.2. Реакции пиридонов............................................126
5.10.3. Реакции аминопиридинов.......................................129
5.11. Алкилпиридины......................................................131
5.12. Пиридиновые альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и их эфиры.......133
5.13. Четвертичные пиридиниевые соли.....................................133
5.13.1. Восстановление и окисление...................................134
5.13.2. Присоединение металлорганических реагентов................. 135
5.13.3. Другие реакции нуклеофильного присоединения..................138
5.13.4. Нуклеофильное присоединение с последующим раскрытием цикла....139
5.13.5. Реакции циклизации с участием а-заместителей..................140
5.13.6. N-Дезалкилирование .........................................140
5.14. N-Оксиды пиридина ............................................... 140
5.14.1. Электрофильное присоединение и замещение................... 142
5.14.2. Нуклеофильное присоединение и замещение ................. 142
5.14.3. Перегруппировки............................................ 143
5.15. Синтез пиридинов...................................................144
5.15.1. Синтез кольца.............................................. 144
5.15.2. Примеры синтезов некоторых важных производных пиридина.......152
Упражнения ..........................................................153
Литература.................................................... 156
6. ХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА........................166
6.1. Реакции с электрофильными реагентами................................167
6.1.1. Присоединение по атому азота................................ 167
6.1.2. Замещение при атоме углерода............................. 167
718
Оглавление
6.2. Реакции с окислителями.............................................169
6.3. Реакции с нуклеофильными реагентами.............................. 169
6.3.1. Нуклеофильное замещение атома водорода.........................169
6.4. Реакции с основаниями............................................ 172
6.4.1. Депротонирование при атоме углерода ..........................172
6.5. Реакции С-металлированных хинолинов и изохинолинов.................172
6.5.1. Литийорганические производные............................... 172
6.5.2. Цинкорганические соединения ...................................173
6.5.3. Реакции, катализируемые палладием и никелем...................173
6.6. Реакции со свободными радикалами................................. 173
6.7. Реакции с восстановителями...........................................174
6.8. Электроциклические реакции основного состояния................... 175
6.9. Фотохимические реакции ......................................... 175
6.10. Оксихинолины и оксиизохинолины................................... 175
6.11. Аминохинолины и аминоизохинолины................................. 177
6.12. Алкилхинолины и алкилизохинолины...................................177
6.13. Хинолин- и изохинолинкарбоновые кислоты и их эфиры.................178
б.14. Четвертичные хинол иниевые и изохинолиниевые соли .............. 178
6.15. N-Оксвды хинолина и изохинолина................................. .180
6.16. Методы синтеза хинолинов и изохинолинов ....................... 180
6.16.1. Синтез кольца.................................................... 180
6.16.2. Примеры синтезов некоторых важных производных хинолина и изохинолина 190
Упражнения ...........................................................192
Литература....................................................... 193
7. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ
И БЕНЗОПИРИЛИЯ, ПИРОНОВ И БЕНЗОПИРОНОВ .....................198
8. КАТИОНЫ ПИРИЛИЯ, 2-И 4-ПИРОНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА .201
8.1. Реакции катионов пирилия ..................................... 201
8.1.1. Реакции с электрофильными реагентами ..........................201
8.1.2. Присоединение нуклеофильных реагентов..........................202
8.1.3. Реакции нуклеофильного замещения...............................205
8.1.4. Реакции со свободными радикалами...............................205
8.1.5. Реакции с восстановителями.....................................205
8.1.6. Фотохимические реакции.........................................205
8.1.7. Реакции с диенофилами, циклоприсоединение......................206
8.1.8. Катионы алкилпирилия ........................................ 206
8.2. 2-Пироны и 4-пироны (2Н-пиран-2-оны и 4Н-пиран-2-оны; а-пироны иу-пироны) .207
8.2.1. Строение пиронов ..............................................207
8.2.2. Реакции пиронов ...............................................207
8.3. Синтез солей пирилия.............................................. 212
8.3.1. Из 1,5-дикарбонильных соединений...............................212
8.3.2. Ацилирование алкенов....................................... 213
Оглавление
719
8.3.3. Из 1,3-дикарбонильных соединений и кетонов....................214
8.4. Синтез 2-пиронов....................................................215
8.4.1. Из 1,3-кето(альдегидо)кислот и карбонильных соединений .......215
8.4.2. Другие методы.................................................215
8.5. Синтез 4-пиронов....................................................217
Упражнения...........................................................219
Литература...........................................................220
9. КАТИОНЫ БЕНЗОПИРИЛИЯ, БЕНЗОПИРОНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА 225
9.1. Реакции катионов бензопирилия ................................... 226
9.1.1. Реакции с электрофильными реагентами .................. .226
9.1.2. Реакции с окислителями............................... .226
9.1.3. Реакции с нуклеофильными реагентами...................... .227
9.1.4. Реакции с восстановителями....................................228
9.1.5. Катионы алкилбензопирилия................................... 228
9.1.6. 1-Бензопирилиевые пигменты; антоцианины и антоцианидины.......229
9.2. Безопироны (хромоны, кумарины и изокумарины) ..................... 229
9.2.1. Реакции с электрофильными реагентами ........................... .229
9.2.2. Реакции с окислителями........................................231
9.2.3. Реакции с нуклеофильными реагентами .........................231
9.3. Синтез катионов бензопирилия, хромонов, кумаринов и изокумаринов....236
9.3.1. Синтез 1-бензопирилиевых систем...............................237
9.3.2. Синтез кумаринов............................................ 238
9.3.3. Синтез хромонов из ор/по-гидроксиацилбензолов............... 240
9.3.4. Синтез хромонов из орто-гидроксиарилалкинилкетонов............242
9.3.5. Синтез катионов 2-бензопирилия.............................. 242
9.3.6. Синтез изокумаринов ..........................................243
9.3.7. Примеры синтезов некоторых важных катионов бензопирилия и бензопироно-
вых систем ........................................................ 244
Упражнения ...................................................... .245
Литература ........................................................ .246
10. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ДИАЗИНОВ:
ПИРИДАЗИН, ПИРИМИДИН И ПИРАЗИН.............................................251
11. ДИАЗИНЫ, ПИРИДАЗИНЫ, ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗИНЫ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА..........................................................256
11.1. Реакции с электрофильными реагентами ............................ 258
11.1.1. Присоединение по атому азота ................................258
11.1.2. Замещение при атоме углерода.................................260
11.2. Реакции с окислителями ............................................261
11.3. Реакции с нуклеофильными реагентами ..............................261
11.3.1. Замещение атома водорода ....................................261
11.3.2. Замещение других уходящих групп............................ 262
720
Оглавление
11.4. Реакции с основаниями......................................... 265
11.4.1. Депротонирование при атоме углерода........................265
11.4.2. Металлирование.............................................265
11.5. Реакции С-металлированных диазинов........................ .266
11.5.1. Литийорганические производные..............................266
11.5.2. Реакции, катализируемые палладием..........................267
11.6. Реакции с восстановителями.................................... 269
11.7. Реакции со свободными радикалами.............................. 269
11.8. Электроциклические реакции........................................270
11.9. N-Оксиды диазинов............................................... 270
11.10. Оксидиазины.................................................... 272
11.10.1. Строение оксидиазинов.....................................272
11.10.2. Реакции оксидиазинов.................................. 272
11.11. Аминодиазины ............................................. 281
11.12. Алкилдиазины................................................. 282
11.13. Четвертичные азиниевые соли......................................283
11.14. Синтез диазинов............................................ 284
11.14.1. Синтез пиридазинового кольца ...................... 284
11.14.2. Синтез пиримидинового кольца..............................287
11.14.3. Синтез пиразинового цикла.................................290
11.14.4. Примеры некоторых важных синтезов диазинов................292
11.15. Птеридины........................................................294
Упражнения....................................................... 295
Литература................................................... ....296
12. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ПИРРОЛОВ,
ТИОФЕНОВ И ФУРАНОВ........................................................304
13. ПИРРОЛЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА.................................. 309
13.1. Реакции с электрофильными реагентами ........................... 311
13.1.1. Протонирование.............................................311
13.1.2. Нитрование ................................................313
13.1.3. Сульфирование и реакции с использованием других серосодержащих элект-
рофильных реагентов ...............................................313
13.1.4. Галогенирование............................................314
13.1.5. Ацилирование ............................................ 315
13.1.6. Алкилирование............................................ 317
13.1.7. Конденсация с алвдегвдами и кетонами ......................317
13.1.8. Конденсации с иминами и иминиевыми ионами .............. .319
13.1.9. Сочетание с солями диазония ............................. 320
13.2. Реакции с окислителями ....................................... 321
13.3. Реакции с нуклеофильными реагентами...............................321
13.4. Реакции с основаниями ............................................322
13.4.1. Депротонирование атома азота........................ .322
Оглавление 721
13.4.2. Депротонирование по атому углерода..........................322
13.5. Реакции N-металлированных производных пиррола ....................322
13.5.1. Литий-, натрий-, калий-, магний- и цинкорганические производные.322
13.6. Реакции С-металлированных производных пиррола.....................323
13.6.1. Литийорганические производные............................. 323
13.6.2. Реакции, катализируемые палладием......................... .325
13.7. Реакции с радикальными реагентами.................................325
13.8. Реакции с восстановителями........................................325
13.9. Электроциклические реакции (основного состояния) .................326
13.10. Реакции с карбенами и карбеноидами............................. 328
13.11. Фотохимические реакции ...................................... 328
13.12. Реакции пиррил-С-Х-соединений ............................ .329
13.13. Пирроладьдегиды и пирролкетоны............................. 329
13.14. Пирролкарбоновые кислоты................................... 330
13.15. Эфиры пирролкарбоновых кислот ................................. 330
13.16. Галогенопирролы........................................... 331
13.17. Окси- и аминопирролы ...................................... 331
13.17.1. 2-Оксипирролы ........................................... 331
13.17.2. З-Оксипирролы ......................................... 332
13.17.3. Аминопирролы ............................................ 332
13.18. Методы синтеза пирролов..........................................332
13.18.1. Синтез кольца..............................................332
13.18.2. Некоторые современные общие подходы к синтезу пиррола......340
13.18.3. Примеры синтезов некоторых важных производных пиррола......341
Упражнения ....................................................... 344
Литература ................................................. 346
14. ТИОФЕНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА.............................. .352
14.1. Реакции с электрофильными реагентами............................ 353
14.1.1. Реакции замещения по атому углерода.........................353
14.1.2. Присоединение по атому серы ............................ 357
14.2. Реакции с окислителями ...........................................359
14.3. Реакции с нуклеофильными реагентами........................... 359
14.4. Реакции с основаниями.............................................360
14.4.1. Депротонирование С-водорода.................................360
14.5. Реакции С-металлированных тиофенов................................360
14.5.1. Литий- и магнийорганические производные.....................360
14.5.2. Реакции, катализируемые палладием, никелем или медью . .362
14.6. Реакции со свободными радикалами ........................... 363
14.7. Реакции с восстановителями.................................... .364
14.8. Электроциклические реакции (основного состояния) ............... 364
14.9. Фотохимические реакции ......................................... 365
14.10. Х-Метилпроизводные тиофена: тенилпроизводные .............. .366
14.1 L Тиофенальдегиды, тиофенкетоны, тиофенкарбоновые кислоты и их эфиры...366
722
Оглавление
14.12. Гидрокси- и аминотиофены ...................................... 367
14.12.1. Гидрокситиофены ....................................... 367
14.12.2. Аминотиофены...............................................368
14.13. Синтезы тиофенов ............................................ 368
14.13.1. Синтез кольца.......................................... 368
14.13.2. Примеры некоторых важных синтезов производных тиофена .....372
Упражнения .........................................................373
Литература..........................................................374
15. ФУРАНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА.................................... 379
15.1. Реакции с электрофильными реагентами..............................380
15.1.1. Протонирование ..................................... 380
15.1.2. Нитрование................................................ 381
15.1.3. Сульфирование...............................................381
15.1.4. Галогенирование......................................... 381
15.1.5. Ацилирование.......................................... 382
15.1.6. Алкилирование ......................................... .383
15.1.7. Конденсация с альдегидами и кетонами........................383
15.1.8. Конденсация с иминами и иминиевыми солями...................383
15.1.9. Меркурирование .............................................384
15.2. Реакции с окислителями ...........................................384
15.3. Реакции с нуклеофильными реагентами...............................385
15.4. Реакции с основаниями.............................................385
15.4.1. Депротонирование С-водорода.................................385
15.5. Реакции С-металлированных фуранов............................... 386
15.5.1. Литийорганические производные...............................386
15.5.2. Реакции сочетания, катализируемые палладием .............. 387
15.6. Реакции со свободными радикалами ............................... 388
15.7. Реакции с восстановителями.................................... 388
15.8. Электроциклические реакции (основного состояния) .................388
15.9. Фотохимические реакции ......................................... 390
15.10. С-Х-производные фурана; реакции с участием заместителей .........391
15.11. Фуранкарбоновые кислоты и их эфиры...............................391
15.12. Окси- и аминофураны..............................................392
15.12.1. Оксифураны.................................................392
15.12.2. Аминофураны................................................393
15.13. Синтезы фуранов..................................................394
15.13.1. Синтез кольца..............................................394
15.13.2. Примеры синтезов некоторых важных производных фурана.......399
Упражнения .................................................... .400
Литература.................................................... 401
Оглавление
723
16. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ИНДОЛОВ,
БЕНЗО[6]ТИОФЕНОВ, БЕНЗО[6] ФУРАНОВ, ИЗОИНДОЛОВ, БЕНЗО [с]ТИО-
ФЕНОВ И ИЗОБЕНЗОФУРАНОВ....................................................407
17. ИНДОЛЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА.................,.....................413
17.1. Реакции с электрофильными реагентами ......................... .415
17.1.1. Протонирование ........................................ 415
17.1.2. Нитрование; реакции с другими азотсодержащими электрофилами .416
17.1.3. Сульфирование; реакции с другими серосодержащими электрофилами......417
17.1.4. Галогенирование............................................ 418
17.1.5. Ацилирование............................................... 418
17.1.6. Алкилирование............................................ 421
17.1.7. Реакции с альдегидами и кетонами......................... 422
17.1.8. Реакции с а,р-ненасыщенными кетонами, нитрилами и нитросоединениями 423
17.1.9. Реакции с иминиевыми ионами: реакция Манниха ................424
17.1.10. Диазосочетание и нитрозирование........................... 426
17.1.11. Электрофильное металлирование...............................427
17.2. Реакции с окислителями ........................................ 428
17.3. Реакции с нуклеофильными реагентами (см. также разд. 17.14.4)......429
17.4. Реакции с основаниями........................................ 429
17.4.1. Депротонирование N-водорода................................ 429
17.4.2. Депротонирование С-водорода.............................. .430
17.5. Реакции N-металлированных индолов.............................. 431
17.6. Реакции С-металлированных индолов................................ 432
17.6.1. Литийорганические производные.............................. 432
17.6.2. Реакции, катализируемые палладием......................... .434
17.7. Реакции со свободными радикалами ..................................434
17.8. Реакции с восстановителями....................................... 435
17.9. Реакции с карбенами.............................................. 436
17.10. Элекгроциклические и фотохимические реакции ......................436
17.11. Алкилиндолы..................................................... 438
17.12. Реакции С-замещенных индольных соединений.........................439
17.13. Индолкарбоновые кислоты...........................................441
17.14. Гидроксииндолы................................................. 442
17.14.1. Оксиндол.............................................. 442
17.14.2. Индоксил ...................................................443
17.14.3. Изатин ............................................... 444
17.14.4. 1-Гидроксиндол ....................................... 444
17.15. Аминоиндолы................................................... 445
17.16. Азаиндолы .................................................. 446
17.16.1. Реакции электрофильного замещения ........................ 447
17.16.2. Реакции нуклеофильного замещения.......................... 447
17.17. Синтезы индолов............................................... 448
17.17.1. Синтезы кольца............................................ 448
17.17.2. Синтезы оксиндолов..................................... .463
724
Оглавление
17.17.3. Синтезы индоксилов........................................ 464
17.17.4. Синтез изатинов ......................................... 465
17.17.5. Синтезы 1-гидроксиндолов................................. 465
17.17.6. Примеры синтезов некоторых важных производных индола.......465
17.17.7. Синтезы азаиндолов.................................... .467
Упражнения ................................................... 468
Литература........................................................ 469
18. БЕНЗО[Й]ТИОФЕНЫ И БЕНЗООД ФУРАНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА.............479
18.1. Реакции с электрофильными реагентами..............................479
18.1.1. Реакции замещения по атому углерода.........................479
18.1.2. Реакции присоединения по атому серы в бензотиофене .........481
18.2. Реакции с нуклеофильными реагентами............................. 481
18.3. Реакции с основаниями; реакционная способность С-металлированных бензо [Л]-
тиофенов и бензо[/>]фуранов............................................482
18.4. Реакции с окислителями и восстановителями.........................483
18.5. Электроциклические реакции .......................................483
18.6. Окси- и аминобензотиофены и окси- и аминобензофураны .............484
18.7. Синтезыбензо[5]тиофеновибензо[5]фуранов ..........................484
18.7.1. Синтез кольца........................................... 484
Упражнения ..................................................... 489
Литература...................................................... 490
19. ИЗОИЦДОЛЫ, БЕНЗО[с]ТИОФЕНЫ И ИЗОБЕНЗОФУРАНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ
СИНТЕЗА...................................................................494
19.1. Реакции с электрофильными реагентами .............................495
19.2. Электроциклические реакции .......................................495
19.3. Фталоцианины .....................................................496
19.4. Синтезы изоиндолов, бензо [с]тиофенов и изобензофуранов ..........496
19.4.1. Изоиндолы................................................ 496
19.4.2. Бензо[с]тиофены.......................................... 497
19.4.3. Изобензофураны.................................... .498
Упражнения ...................................................... 500
Литература............................................... ,.......501
20. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ 1,3- И 1,2-АЗОЛОВ 503
21 .1.3-АЗОЛЫ — ИМИДАЗОЛЫ, ТИАЗОЛЫ И ОКСАЗОЛЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ
СИНТЕЗА...................................................................506
21.1 . Реакции с электрофильными реагентами ............................507
21.1.1 . Присоединение по атому азота ..............................507
21.1.2 . Замещение по атому углерода.................................511
21.2 . Реакции с окислителями .........................................513
21.3 . Реакции с нуклеофильными реагентами.............................514
Оглавление 725
21.3.1 . Реакции с раскрытием цикла ............................... 514
21.3.2 . Реакции замещения атома галогена............................514
21.4 . Реакции с основаниями .......................................... 514
21.4.1 . Депротонирование группы NH.............................. 514
21.4.2 . Депротонирование СН.................................... .515
21.5 . Реакции N-металлированных имидазолов .............................515
21.6 . РеакцииС-металлированных 1,3-азолов ..............................515
21.6.1 . Литийорганические производные............................ 515
21.6.2 . Реакции, катализируемые палладием..........................517
21.7 . Реакции со свободными радикалами............................... 517
21.8 . Реакции с восстановителями.................................... 518
21.9 . Электроциклические реакции.................................. 518
21.10 . Алкил-1,3-азолы ............................................... 520
21.11 . Четвертичные соли 1,3-азолов................................... 520
21.12 . Гидрокси- и амино-1,3-азолы ................................... 522
21.13 . N-Оксиды 1,3-азолов ......................................... 524
21.14 . Синтезы 1,3-азолов ..............................................525
21.14.1 . Синтез кольца.......................................... 525
21.14.2 . Примеры некоторых важных синтезов с участием 1,3-азолов....530
Упражнения ...................................................... 532
Литература....................................................... 533
22. 1,2-АЗОЛЫ -ПИРАЗОЛЫ, ИЗОТИАЗОЛЫ И ИЗОКСАЗОЛЫ: РЕАКЦИИ И
МЕТОДЫ СИНТЕЗА........................................................ ....539
22.1. Реакции с электрофильными реагентами..............................540
22.1.1. Присоединение по атому азота ............................. 540
22.1.2. Реакции замещения по атому углерода......................... .541
22.2. Реакции с окислителями............................................542
22.3. Реакции с нуклеофильными реагентами............................. 542
22.4. Реакции с основаниями......................................... 543
22.4.1. Депротонирование [руппы NH пиразола.........................543
22.4.2. Депротонирование СН....................................... 543
22.5. Реакции N-металлированных пиразолов........................... 544
22.6. РеакцииС-металлированных 1,2-азолов............................. 544
22.7. Реакции со свободными радикалами................................ 545
22.8. Реакции с восстановителями........................................545
22.9. Электроциклические реакции.................................. 546
22.10. Алкилпроизводные 1,2-азолов................................... 547
22.11. Четвертичные соли 1,2-азолов .....................................548
22.12. Окси- и амино-1,2-азолы....................................... 548
22.13. Синтезы 1,2-азолов ........................................... 550
22.13.1. Синтезы кольца .......................................... 550
22.13.2. Примеры некоторых важных синтезов с использованием 1,2-азолов.554
Упражнения ................................................. 555
Литература...................................................... 555
726
Оглавление
23. БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫЕ АЗОЛЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА .................560
23.1. Реакции с электрофильными реагентами.......................... .561
23.1.1. Присоединение по атому азота ........................ 561
23.1.2. Замещение по атому углерода......................... .561
23.2. Реакции с нуклеофильными реагентами ..................... 562
23.3. Реакции с основаниями....................................... 563
23.3.1. Депротонирование по атому азота ......................... 563
23.4. Реакции С-металлированных производных........................... 563
23.4.1. Литийорганические производные................................563
23,4.2. Реакции, катализируемые палладием........................ 564
23.5. Реакции с восстановителями ............................... .564
23.6, Электроциклические реакции................................ .564
23.7. Четвертичные соли .................................... .564
23.8. Окси- и амино-1,3-азолы .................................... 565
23.9. Методы синтеза................................................ 566
23.9.1. Синтезы колец бензо-1,3-азолов......................... 566
23.9.2. Синтезы колец бензо-1,2-азолов......................... 568
Литература........................................ .........571
24. ПУРИНЫ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СШГГЕЗА ............................. 575
24.1. Нуклеиновые кислоты, нуклеозиды и нуклеотиды............... .577
24.2. Реакции с электрофильными реагентами............................ 579
24.2.1. Присоединение по атому азота...............................579
24.2.2. Замещение по атому углерода ........................... .583
24.3. Реакции со свободными радикалами.............................. 584
24.4. Реакции с окислителями ................................... .585
24.5. Реакции с восстановителями...................................... 585
24.6. Реакции с нуклеофильными реагентами ....................... .585
24.7. Реакции с основаниями...................................... 588
24.7.1. Депротонирование N-водорода.............................. .588
24.7.2. Депротонирование С-водорода.......................... 589
24.8. Реакции N-металлированных пуринов ............................ .589
24.9. Реакции С-металлированных пуринов............................. 589
24.9.1. Литийорганические производные ........................... 589
24.9.2. Реакции, катализируемые палладием........................ 590
24.10. Окси- и аминопурины..............................................591
24.10.1. Оксипурины............................................ 591
24.10.2. Аминопурины .................................... .593
24.10.3. Тиопурины ....................................... .595
24.11. Алкилпурины............................................... .596
24.12. Пуринкарбоновые кислоты.................................... .596
24.13. Синтезы пуринов........................................... 596
24.13.1. Синтез кольца................................... .596
24.13.2. Примеры синтезов некоторых важных пуринов ............. 601
Упражнения ............................................... 603
Литература ............................................... 603
Оглавление 727
25. ГЕТЕРОЦИКЛ Ы. СОДЕРЖАЩИЕ УЗЛОВОЙ АТОМ АЗОТА...........................608
25.1. Индолизины ................................................. .608
25.1.1. Реакции индолизинов..........................................609
25.1.2. Синтезы индолизинов ..................................... 610
25.2. Азаиндолизины.....................................................611
25.2.1. Имвдазо[1,2-о]пиридин...................................... 612
25.2.2. Имвдазо[1,5-п]пиридины..................................... 613
25.2.3. Пиразоло[1,5-п]пиридины ................................... 614
25.2.4. Триазол о- и тетразолопиридины....................... .615
25.2.5. Соединения, содержащие дополнительный атом азота в шестичленном цикле 617
25.3. Хинолизиниевые соли и родственные соединения......................618
25.4. Пирролизины и родственные системы.................................619
25.5. Циклазины....................................................... 620
Упражнения.................................................... ...621
Литература...........................................................622
26. ГЕТЕРОЦИКЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ БОЛЕЕ ДВУХ ГЕТЕРОАТОМОВ.......................625
26.1. Пятичленные циклы......................................... .625
26.1.1. Азолы................................................. 625
26.1.2. Оксадиазолы и тиадиазолы ............................... 634
26.1.3. Другие системы.......................................... 636
26.1.4. Синтезы кольца.......................................... 637
26.2. Шестичленные циклы............................................. 639
26.2.1. Азины................................................... 639
26.2.2. Синтезы кольца.......................................... 642
26.3. Бензотриазолы .............................................. 643
Упражнения........................................................ 646
Литература........................................................ 646
27. НАСЫЩЕННЫЕ И ЧАСТИЧНО НЕНАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ: РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА .................................. 651
27.1. Пяти- и шестичленные циклы..................................... .652
27.1.1. Пирролидины и пиперидины......................................652
27.1.2. Пираны и восстановленные фураны ........................ .654
27.2. Трехчленные циклы............................................. 656
27.2.1. Трехчленные циклы с одним гетероатомом.......................656
27.2.2. Трехчленные гетероциклы с двумя гетероатомами.............. 659
27.3. Четырехчленные циклы............................................ 661
27.4. Металлирование ................................................ 662
27.5. Синтезы кольца............. .....................................663
27.5.1. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы...................... 663
27.5.2. Насыщенные кислородсодержащие гетероциклы ................ 666
27.5.3. Насыщенные серосодержащие гетероциклы.........................667
Литература....................................... ............ 667
728
Оглавление
28. ГЕТЕРОЦИКЛЫ В ДЕЙСТВИИ..............................................671
28.1. Твердофазные реакции.......................................... 671
28.2. Гетероциклы в фармацевтической промышленности: крупнотоннажные синтезы 674
28.3. Применение в электронике .......................................675
28.3.1. Полипиррол и политиофен...................................676
28.3.2. Тетратиафульвалены................................... .676
28.3.3. Применение.............................................. 678
Литература...................................................... 679
ПРИЛОЖЕНИЕ. Ответы на упражнения повышенной сложности...681
Серия: Лучший зарубежный учебник
Учебное издание
Джоуль Джон, Миллс Кейт
ХИМИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Заведующий редакцией канд. хим. наук Т. И. Почкаева
Ведущий редактор Г. Б. Шкляева
Художник П. Инфанмэ
Оригинал-макет и техническое редактирование Е. В. Денюковой
Подписано к печати 21.07.04. Формат 70x100/16. Бумага офсетная. Печать высокая.
Бум. л. 22,75. Печ. л. 45,5. Уч.-изд. л. 59,0. Изд. № 3/9818.Тираж 3000 экз.
Заказ № 0413380.
Издательство «МИР»
Министерства культуры и средств массовых коммуникаций РФ.
107996, ГСП-6, Москва, 1-й Рижский пер., 2.
Диапозитивы изготовлены в издательстве «Мир»
Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных диапозитивов
в ОАО «Ярославский полиграфкомбинат». 150049, Ярославль, ул. Свободы, 97