Текст
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР АКАДЕМИЯ НАУК СССР
ПО НАУКЕ И ТЕХНИКЕ
ВСЕСОЮЗНЫЙ ИНСТИТУТ НАУЧНОЙ И ТЕХНИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ
(ВИНИТИ)
ИТОГИ НАУКИ И ТЕХНИКИ
СЕРИЯ
ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Том 1 1
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ОРТОЭФИРЫ
КИСЛОТ ФОСФОРА
Серия издается с 1968 г.
МОСКВА 1989
1—1750
УДК 547.26'118
Главный редактор информационных изданий ВИНИТИ
проф. П. В. Нестеров
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
информационных изданий ВИНИТИ по химии
Главный редактор — проф. В. В. Бондарь
Члены редакционной коллегии: акад. М. Е. Вольпин, к. т. н. Г. И. Гладкова,
к. х. н. Г. П. Гончарук (ученый секретарь редколлегии),
акад. Н. С. Ениколопов, к. х. н. М. Б. Ибрагимова,
акад. М. И. Кабачник, к. т. н. В. Г. Карпеченко,
акад. В. В. Кафаров, к. т. н. Г. С. Климова, к. т. н. И. А. Крылова,
акад. Я. М Колотыркин, акад. В. А. Коптюг, к. т. н. М. М. Мельникова,
к. т. н. Г. Л. Мищенко, к. х. н. Ц. Д. Осипенко, к. х. н. Т. Л. Ренард,
к. х. н. Е. Л. Розенберг, к. ф.-м. н. 3. В. Семенова, к. х. и. И. К. Соковикова,
чл.-корр. АН СССР И. В. Торгов, к. х. н. И. Д. Цветкова,
к. т. н. Л. А. Шевякова, к. х. н. Л. М. Шулов
Научный редактор — проф. Г. А. Сокольский
Рецензенты: к. ф.-м. н. О. В. Коломыткин
к. х. н. А. А. Кролевец
© ВИНИТИ, 1989*
УДК 547.26'118
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ОРТОЭФИРЫ
КИСЛОТ ФОСФОРА
И. В. Мартынов, В. И. Фетисов, В. Б. Соколов
ВВЕДЕНИЕ
Бициклические эфиры кислот фосфора как класс фосфорор-
ганических соединений представляют несомненный интерес с
точки зрения практического применения, что обусловливает
повышенное внимание исследователей к этим соединениям за
последние 25—30 лет: разрабатываются методы получения,,
изучаются химические, физико-химические свойства, биологи-
ческая активность, различные аспекты практического примене-
ния. Первые сведения о бициклических эфирах кислот фосфо-
ра появились в 1926 году, когда Зетше и Зюрбрюг [1] показа-
ли, что при нагревании трис (метилол) нитрометана с хлор-
окисью фосфора образуется 4-нитро-2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло[2.2.2.]октан-1-оксид. Соединение родственной клеточной
структуры — трициклический эфир — получено в 1952 г. Штет-
тером и Штейнокером реакцией цис-1,3,5-триоксициклогексана
с треххлористым фосфором, когда был выделен 2,8,9-триокса-
1-фосфадамантан, в свою очередь, окисленный до оксида фос-
фора [2]. В 1959 г. Эммонз и Вадсворт синтезировали 4-гид-
роксиметил- и 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]окта-
ны [3]. С этого времени начались широкие исследования би-
циклических эфиров кислот фосфора. Бициклофосфиты изуча-
лись как комплексообразователи (катализаторы гидрирования,
карбонилирования, перегруппировок), экстрагенты, антиокис-
лители, антипирены, пластификаторы, пестицидные препараты
и полупродукты их синтеза. Бициклофосфаты предложено при-
менять в качестве пластификаторов, антипиренов, пестицид-
ных препаратов. За десятилетие широких исследований (с
1960 по 1970 г.) были разработаны основные методы получе-
ния бициклических эфиров кислот фосфора. Большинство из
этих методов основано на формировании бициклоэфирного
фрагмента путем О-фосфорилирования триолов. В качестве
фосфорилирующих агентов использовали треххлористый и
трехбромистый фосфор, хлорокись и тиохлорокись фосфора,
триалкил- и триарилфосфиты, триамиды фосфористой кисло-
ты. Известны также методы синтеза рассматриваемых соеди-
1*
3
нений, основанные на использовании готового бициклоэфирно-
го фрагмента. Наряду с 4-замещенными-2,6,7-триокса-1-фосфа-
бицикло[2.2.2]октанами были синтезированы соединения, со-
держащие 2,6,7-тритиа-1-фосфабициклс>[2.2.2]октановый, 2,6,7-
триметил-2,6,7-триаза-1-фосфабицикло[2.2.2]октановый, 2,6,7-
триокса-1 -фосфабицикло[2.2. Цгептановый, 2,7,8-триокса-1 -фос-
фабицикло 3.2.1]октановый фрагменты. В плане изучения хи-
мических свойств наиболее широко исследованы бициклофос-
фиты. Химические свойства бициклических эфиров фосфорной
и тиофосфорной кислот изучены в меньшей степени и име-
ются сведениями лишь по щелочному и кислотному гидролизу.
В связи с применением бициклофосфитов и бициклофосфа-
тов в промышленном масштабе возникла необходимость изуче-
ния их биологической активности. В 1970 г. Гейджем [4] впер-
вые были опубликованы данные о высокой токсичности 4-этил-
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана. В последующих
работах представлены сведения о биологической активности раз-
личных бициклофосфитов, бициклофосфатов и бициклотион-
фосфатов, предпринимались также попытки объяснить меха-
низм токсического действия этих соединений. После установле-
ния ГАМК*-литического характера действия бициклофосфатов
появилась возможность использования этих соединений в ка-
честве модельных веществ для исследования механизма ГАМК-
ергической передачи. В этих целях помимо биохимических и
биофизических исследований проводились изучение строения
молекул, их ПК-, ЯМР- и масс-спектральных характеристик, а
также первичные квантово-химические расчеты. Для объясне-
ния особенностей биологической активности использовались
также методы математического моделирования.
Исследования в области бициклических эфиров кислот фос-
фора в различное время проводились в США, Великобритании,
Франции, ФРГ, Нидерландах, Японии, Швеции, Финляндии,
СССР, Польше, Югославии, ГДР, Китае. Следует отметить, что
к настоящему времени сведения о бициклических эфирах кис-
лот фосфора, представлены в патентной литературе и ориги-
нальных статьях, среди которых отсутствуют работы обзорно-
го характера, что, наряду с желанием привлечь внимание ис-
следователей к химии и свойствам бициклических эфиров кис-
лот фосфора, послужило основанием для публикации данной
работы.
1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ
КИСЛОТ ФОСФОРА
Методы получения соединений рассматриваемого типа ба-
зируются на общих для химии фосфора методах. Вместе с тем
они отличаются некоторыми особенностями, обусловленными
* Гамма-масляная кислота — тормозной медиатор центральной нервной
системы.
4
необычностью свойств конечных продуктов по сравнению с
ациклическими и моноциклическими эфирами. Для раскрытия
специфики методов получения бициклических эфиров кислот
фосфора далее подробно рассмотрены известные методы син-
теза 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [’2.2.2] октанов, -октан-1-окси-
дов и -октан-1-тионоксидов, особенности методов их выделения
и очистки, кратко обобщены сведения о синтезе представите-
лей других типов бициклических производных кислот фосфора.
1.1. Методы синтеза
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-[2.2.2]октанов
Наиболее простой метод синтеза 2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло[2.2.2] октанов основан на фосфорилировании трис (метил-
ол) алканов треххлористым фосфором в растворителях, способ-
ствующих удалению выделяющегося хлористого водорода из
реакционной массы. Так, при взаимодействии 1,1,1-трис(метил-
ол) пропана с треххлористым фосфором в диэтиловом эфире
при комнатной температуре с выходом 50% образуется 4-этил-
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан [5]:
С2Н5С(СН2ОН)з + РС13----->С2Н5С(СН2О)3Р.
-ЗНС1
Осуществление этого метода оказалось возможным, по-ви-
димому, благодаря пониженной основности бициклофосфитов,
что затрудняет их разложение хлористым водородом в мягких
условиях, и лишь при нагревании идет реакция раскрытия цик-
ла по уравнению:
О
RC(ch2o)3p
сесн2 °
Это подтверждается данными авторов работы [6] о низком вы-
ходе 4-нитро-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана (1,8%)
при фосфорилировании трис(метилол)нитрометана треххлорис-
тым фосфором и нагревании смеси реагентов до 70° С.
Основным недостатком рассматриваемого метода следует
считать низкий выход конечных веществ и образование боль-
ших количеств олигомерных продуктов. Плохая растворимость
трис (метилол) алканов в органических растворителях обуслов-
ливает гетерогенные условия реакции, которые способствуют
локальным перегревам реакционной массы и превращению би-
циклофосфитов в кислые фосфоринаны.
Использование традиционных методов синтеза триалкил-
фосфитов, основанных на реакции треххлористого фосфора со
спиртами в присутствии органических оснований, также не поз-
воляют получать чистые бициклофосфиты с высоким выходом
(табл. 1):
5
Таблица 1
Условия получения
4-замещенных 2, 6, 7-триок*са-1 -фосфабицикло [2.2.2]
октанов взаимодействием
замещенных трис (метилол) метанов с треххлористым фосфором
Бициклофосфит Т °C 1 пл’ ^реакции» °C Акцептор Выход, % Ссылка
СН3С(СН2О)3Р СН3С(СН2О)зР С2Н5С(СН2О)зР O2NC(CH2O)3P С2Н5С(СН2О)зР С3Н7С(СН2О)зР С2Н5С(СН2О)зР С2Н5С(СН2О)3Р RC(CH2OH)3 + PC1 97—98 55—56 81—82 55—56 78—79 •« в 3—-->RC(C -В-НС1 65 70 80 65 65 20 20 :н20)3р. 75 40 73 1,8 46 91 50 86,5 [12] [7] [Ю] [6] [П] [9] [5] [8]
Наиболее удобными для препаративных целей оказались
методы, основанные на фосфорилировании трис (метилол) алка-
нов триалкил- и триарилфосфитами. В 1959 г. Эммонз и Вадс-
ворт показали, что при нагревании 1,1,1-трис(метилол)пропана
или пентаэритрита с триэтилфосфитом выделяется этиловый
спирт и соответственно образуются 4-этил-2,6,7-триокса-1-фос-
фабицикло[2.2.2]октан и 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло[2.2.2] октан с выходом 90 и 80% [!3):
RC(CH2OH)3 + (С2Н5О)3Р------>RC(CH2O)3P.
-зс2н8он
Синтезированные позже этим путем бициклофосфиты при-
ведены в табл. 2. Показано [15], что добавление в реакцион-
ную массу каталитических количеств метилата натрия при
взаимодействии пентаэритрита с триэтилфосфитом увеличивает
скорость реакции (в течение 2 ч отгоняется 70% этанола), но
выход 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабициклр[2.2.2]октана
не изменяется, использование в качестве катализатора три-
этиламина позволяет снизить температуру реакции до 100—
110°С и повысить выход бициклофосфитов до 90%.
В 1962—66 гг. запатентованы методы получения бицикли-
ческих эфиров фосфористой кислоты, основанные на О-фосфо-
рилировании трис (метилол) алканов трифенилфосфитом в при-
сутствии фенолята натрия [19, 20]:
КС(СН2ОН)з + (PhO)3P----->RC(CH2O)3P.
— 3PhOH
6
Условия получения
4-замещенных 2, 6, 7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октанов
взаимодействием замещенных трис (метилол) метанов с триалкилфосфитами
7
Этот метод можно считать экономичным, поскольку исходный
фосфорилирующий реагент — трифенилфосфит — получают
прямым фосфорилированием фенола треххлористым фосфором
без акцепторов хлористого водорода. Однако использование
этого метода ограничено только синтезом сравнительно нелету-
чих бициклофосфитов, что связано с трудностью разделения
близких по летучести бициклофосфитов и фенола, выделяюще-
гося в ходе реакции.
Заслуживает внимания использование в качестве фосфори-
лирующего агента трис (p-хлорэтил) фосфита. По данным авто-
ров работы [21], этим методом получен относительно чистый
4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан:
С2Н5С(СН2ОН)з + (С1СН2СН2О)3Р---------->С2Н5С(СН2О)3Р.
-ЗС1СН2СН2ОН
Следумет, однако, отметить, что в условиях проведения этой ре-
акции (130—150° С) возможна изомеризация трис(р-хлорэтил) -
фосфита в бис(р-хлорэтиловый) эфир р-хлорэтилфосфоновой
кислоты [22, 23].
Для фосфорилирования 1,1,1-трис(метилол)пропана авторы
работы [24] с успехом применили пирокахетинацетилфосфит
(выход бициклофосфита составил 85%)’
а О
\оас—С2Н5С(СНг0)3Р
О
Наиболее совершенным способом получения бициклофосфи-
тов следует считать фосфорилирование трис(метиол)алканов
гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты в диоксане, позво-
ляющее получать целевые продукты со стабильно высокими
выходами (табл. 3) [25]:
RC(CH2OH)3 + [(C2H5)2N]3P--------------->RC(CH2O)3P.
—3(C2H8)2NH
Таблица 3
Условия получения
4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октанов
взаимодействием замещенных трис(метилол)метанов
с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты [25]
Бициклофосфит г ,°с пл’ т °C реакции’ Выход, %
СН3С(СН2О)зР 95—96 90—100 70
С2Н5С(СН2О)зР 56—57 90—100 60
НОСН2С(СН2О)зР 50—55 90—100 80
ВгСН2С.(СН2О)зР 89—90 70—80 90
8
Рассмотренные выше способы получения бициклических
эфиров фосфористой кислоты можно считать до некоторой сте-
пени обычными в том смысле, что они осуществимы примени-
тельно и к синтезу ациклических и моноциклических фосфитов.
С этой точки зрения необычным является способ, разработан-
ный Нифантьевым с сотрудниками, основанный на превраще-
нии кислого фосфита фосфоринанового ряда в бициклофосфит
[26]:
О
пм П
снЗх/>0-/—Н
рьснгосн!"о -PhCHjOH СН3С(СНг0)3Р
Подобные превращения кислых фосфитов в средние на при-
мере производных ациклического ряда до настоящего време-
ни неизвестны. Имеющиеся сведения о синтезе 2,6,7-триокса-
1-фосфабицикло[2.2.2]октанов, основанном на использовании
готового бициклоэфирного фрагмента, ограничены. В качестве
исходного соединения, содержащего указанный фрагмент, ав-
торы работ [10, 27] использовали 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло[2.2.2]октан. Так, при обработке эфирного раст-
вора 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана и
ацетилхлоридов триэтиламином при —20° С с высоким выходом
образуются 4-ацилоксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2]октаны (табл. 4):
N(C2Hs)3
НОСН2С(СН2О)3Р 4- RC(O)C1------------>RC(O)OCH2C(CH2O)3P<
-N(C2Hs)3.HC1
В подобных условиях при взаимодействии 4-оксиметил-2,6,7-
триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана с циклическими хлорфос-
фитами образуются бисфосфиты общего вида (А) (см. табл. 4):
, х /°\ N(C2H5)3 /°\
HOCH.CfCH^P + R^pce _цСгН5)з.нсГ Рч/РОСНгС(СНгО)3Р
А
Соединение, родственное рассмотренным выше, предложе-
но получать нагреванием пентаэритрита с треххлористым фос-
фором [28]:
С(СН2ОН)4 4- 2РС13-->С12РОСН2С(СН2О)3Р.
-4НС1
Вместе с тем в работе [14] показано, что при обработке 4-ок-
симетил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октана треххлори-
стым фосфором вместо ожидавшегося бициклического фосфита
образуется дихлорфосфит спиранового типа (Б), что противо-
9
Таблица 4
Свойства 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октанов,
синтезированных на основе 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октана
Бициклофосфит т °C 1 ПЛ’ с т °C * кип’ ь (р, мм рт. ст.) Выход % ’ Ссылка
СНзС (О) ОСН2С (СН2О) зР 77 , .. 86 [10
СН2=С (СНз) С (ОСН2С (СН2О)зР 108 — 84 [10]
С4Н9СН (С2Н5) с (О) ОСН2С (СН2О) зР — 128(0,25) 86 [10]
£2°/РОСН2С(СН20)з р — - 151—152(1) 22,5 [27]
< )Р0СН2С(СН20)3Р CH3v — 155—156(1) 37 [27]
V )Р0СН2С(СН20)3Р сн/ ° 158— 159(1,5) 39 [27]
ПТ °>оснгс(снго)зР 'х'Г-° (сиз)зС “зЦГ^-о. 92—93 160— 161(0,25) 70,6 [27]
Р0СН1С(СНг0)зР С!13-<^У~0 (сн3)3с t (СН3)С(СН2)5 CHj-^^-0 224—225 89.5 [29]
\ РОСН2С(СН20)3Р (СН3)3С(СНг)5/ 217—219 86,8 [29]
10
Продолжение таблицы 4
Бициклофосфит Гпл, °C Т’кип» °с (Г. мм рт. ст.) Выход, % Ссылка
(СНз)зС .s Р0СНгС(СНг0)3Р (СН3)3С 215—217 90,6 [29]
речит представлениям авторов работы [28]:
носнгс(снго)3р+рсе3
Б
Анализ перечисленных выше сведений о синтезах 4-заме-
щенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октанов указывает
на ступенчатый характер фосфорилирования замещенных трис-
(метилол) метанов различными реагентами. При этом возмож-
ны как внутримолекулярные превращения до бициклических
эфиров, так и межмолекулярные — до олигомерных продуктов.
В определенных условиях представляется возможным осущест-
вить синтез с образованием исключительно бициклофосфитов.
1.2. Методы синтеза
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-[2.2.2]октан-1-оксидов
и октан-1-тионоксидов
4-Замещенные 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-
оксиды, в отличие от ациклических триалкилфосфатов, в отно-
сительно мягких условиях не деалкилируются хлористым водо-
родом, что позволяет осуществить их синтез прямым фосфори-
лированием замещенных трис (метилол) метанов хлорокисью
фосфора (табл. 5):
RC(CH2OH)3 + РОС13---->RG(CH2O)3P=O.
—ЗНС1
Взаимодействие, как правило, осуществляли при 20° С и
завершали при нагревании реакционной массы до 70° С, одно-
временно удаляя хлористый водород током азота, однако выход
конечных продуктов относительно низок, что, по-видимому,
11
Таблица 5
Свойства 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-оксидов
и -октан- 1-тионоксидов, синтезированных взаимодействием замещенных
трис(метилол)метанов с хлорокисью и тиохлорокисью фосфора
Бициклический эфир Т °C 7 пл’ Выход, % Ссылка
СН3С(СН2О)3Р==О - 81 [31]
С2Н5С(СН2О)3Р=О 202 51 [14]
трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О — 67 [30]
трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О 245 — [31]
цикло-СзН5С(СН2Ь)зР=О 260—262 43 [15]
цикло-С4Н7С(СН2О)3Р=О 255—257 15 [15]
цикло-С5Н9С(СН2О)3Р=О 214—216 35 [15]
цикло-СбНцС(СН2О)зР=О 237—238 24 [15]
СН3С(О)С(СН2О)зР=О 190—192 5 [32]
O2NC(CH2O)3P=O 206—209 63 [1]
(CH3)2NC(CH2O)3P=O 211—213 9 [32]
С6Н5С(СН2О)зР=О 247—248 20,2 [5]
С6Н5ОСН2С(СН20)зР=0 242—243' 52,5 [5]
НОСН2С(СН2О)зР=О 161 63 [34]
C6H5C(CH2O)3P==S 208—209 22,5 [5]
C6C15C(CH2O)3P=S 2,18—222 27,1 [5]
C6Br5G(CH2O)3P=S 234—239 54,6 [5]
СН3ОСН2С(СН2О)зР=О 157 21 [35]
СН3ОС(СН2О)зР=О 136,5—137 I [35]
изо-С4Н9С(СН2О)3Р=О 165—168 19 [35]
втор-С4Н9С (СН2О)3Р=О 171—173 26 [35]
трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О 245 51 [35]
(СН3)2СН(СН2)2С(СН2О)зР=О 134—136 26 [35]
С3Н7СН (СН3) С (СН2О) 3Р=О 83—84 24 [35]
(С2Н5) 2СНС (СН2О) зР=О 122—123 14 [35]
цикло-СбНцС(СН2О)зР=О 228—229 30 [35]
СН2=СНСН2С(СН2О)зР=О 167—168 27 [35]
(СНзО)2СНС(СН2О)зР=О 155—156 46 1 J [35]
С1СН2С(СН2О)зР=О 170—171 36 1 J [35]
ВгСН2С(СН2О)3Р=О 147—149 30 L J [35]
обусловлено олигомерными превращениями замещенных трис-
(метилол) метанов в ходе фосфорилирования.
С более высоким выходом рассматриваемые соединения по-
лучены реакцией трис (метилол) метанов с хлорокисью фосфора
в присутствии акцепторов хлористого водорода. Так, осущест-
вляя взаимодействие в ацетонитриле при 20° С в присутствии
карбоната калия, удалось получить бициклофосфаты с выхо-
дом до 80%. Использование в качестве акцептора пиридина не
позволяет получать стабильные результаты (выход конечных
продуктов колеблется от 5 до 52%):
в
RC(CH2OH)3+РОС13----->RC(CH2O)3P=O.
-B-HC1
12
Тиохлорокись фосфора также удалось вовлечь в реакции
исчерпывающего фосфорилирования трис (метилол) метанов в
присутствии пиридина, однако выход 4-замещенных 2,6,7-триок-
са-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-тионоксидов, как и в случае
4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-ок-
сидов, низкий (см. табл. 5):
3C5H6N
RC(CH2OH)3 + PSCI3---------->RC(CH2O)3P=S.
—3C6H6N-HCi
Весьма интересным является изученное авторами работы
[36] взаимодействие тиохлорокиси фосфора с пентаэритритом
и 1,1,1-трис(метилол)пропаном. Показано, что при нагревании
пентаэритрита с тиохлорокисью фосфора до 160° С и выдержива-
ние реакционной массы при этой температуре в течение 5 ч за-
вершается образованием 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло [2.2.2] октан-1-тионоксида. Продолжительное кипячение
тиохлорокиси фосфора с 1,1,1-трис(метилол)пропаном (27 ч) в
бензоле аналогично приводит к образованию 4-этил-2,6,7-три-
окса-1 -фосфабицикло'[2.2.2] октан-1 -тионоксида:
RC(CH2OH)3 + PSC13---->RC(CH2O)3P=S.
- 3IIC1
Образованию бициклотионфосфатов в данном случае, по-види-
мому, способствуют внутримолекулярные взаимодействия, об-
легчающие атаку атома фосфора атомом кислорода:
НОСНг—Сч 'цр-у- НОСН2С(СН2О)3 Р—S
Qce ”нсе
Подобные внутримолекулярные взаимодействия, вероятно, име-
ют место также в случае фосфорилирования замещенных трис-
(метилол)метанов хлорокисью фосфора, однако попытка по-
лучения 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2] октан-
1-оксида взаимодействием пентаэритрита с хлорокисью фосфора
оказалась неудачной. Показано, что при взаимодействии этих
реагентов образуется исключительно хлорфосфат спиранового
типа (В) [34]:
О а а °
||/°-\ ^0ч I
с(сн2он)ц+росе3--------*сер; Y )рсе
-Ч-НС6 / \_q/
в
Наиболее удачные методы синтеза бициклических эфиров
фосфорной и тиофосфорной кислот основаны на использовании
бициклических эфиров фосфористой кислоты. Так, при обработ-
ке бициклофосфитов различными окислителями с высоким вы-
ходом получены соответствующие бициклофосфаты (табл. 6):
13
Условия получения
4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксидов, синтезированных окислением
соответствующих 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицнкло[2.2.2]октанов
14
10]
R C(CH2O)3P -> RC(CH2O)3P =G.
Сравнительно низкий выход бициклофосфатов при использова-
нии в качестве окислителя разбавленной перекиси водорода,,
по-видимому, обусловлен процессом раскрытия цикла в ходе
реакции.
Помимо перечисленных в табл. 6 окислителей, для окисления
4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло![2.2.2]октана с успехом
можно применять озон [37]. Последний образует с бициклофос-
фитом достаточно стабильный аддукт, который медленно при
комнатной температуре разлагается с образованием 4-этил-2,6,7-
триокса-1-фосфабицикло [2.2.2]октан-1-оксида и элиминировани-
ем двух атомов кислорода в синглетном состоянии:
03
RC(CH20)jP-*RC(CH20)3P >—RC(CH2O)3P=O +20*
Х0
Удачный метод окисления бициклофосфитов предложен авто-
рами работ [38, 39]. Ими показано, что при кипячении насыщен-
ных кислородом растворов бициклофосфитов в хлорбензоле в.
присутствии трет-бутилперекиси образуются бициклофосфаты с
выходом 70—90%:
о2
RC(CH2O)3 Р -> RC(CH2O)3 Р == О.
Для получения 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-
тионоксидов применяют обычные методы превращения фосфи-
тов в тионфосфаты. Так, при нагревании бициклофосфитов с
серой в замкнутом объеме при температуре ПО—140° С обра-
зуются соответствующие бициклотионфосфаты (табл. 7):
RC(CH2O)3P + S->RC(CH2O)3P=S.
Таблица 7
Условия получения
4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-тионоксидов
взаимодействием соответствующих 4-замещенных
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октанов с серой
Бициклотионфосфат Т °C 1 пл’ с Т °C реакции* Выход, % Ссылка
CH3C(CH2O)3P=S — 110 33 [7]
CH3C(CH2O)3P=S 224—225 140 89 [7]
C2H5C(CH2O)3P=S 179 140 31 [Ю]
Для сульфирования бициклофосфитов можно использовать
органические серосодержащие соединения, например меркапта-
ны. Так, взаимодействие 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
15
[2.2.2] октана с октилмеркаптаном в присутствии инициаторов
гомолитических реакций, например азаизобутиронитрила, при
температуре 100° С приводит к образованию 4-этил-2,6,7-триок-
са-1-фосфабицикло[’2.2.2]октан-1-тионоксида с выходом 20%:
C2H5C(CH2O)3P+HSC8H17------->C2H5C(CH2O)3P=S.
— C8H1S
Удачный метод синтеза бициклофосфатов посредством ис-
пользования готового бициклоэфирного фрагмента предложен
польскими учеными [40]. Конденсацией пентаэритрита с мышья-
ковистым ангидридом получен 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-арса-
бицикло^.2.2] октан, который вовлекали в реакции этерифика-
ции с карбоновыми кислотами с образованием 4-замещенных
2,6,7-триокса-1-арсабицикло[2.2.2]октанов. При обработке пос-
ледних хлорокисью фосфора с высоким выходом получены соот-
ветствующие бициклофосфаты (табл. 8).
RCOOH
2С(СН2ОН)4+ As2O3----->2HOCH2C(CH2O)3As------->RC(O)OCH2-
-3fi2O -H2O
РОС1з
C(CH2O)3As----->RC(O)OCH2C(CH2O)3P=O.
—AsCl з
Таблица 8
Свойства 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксидов,
синтезированных взаимодействием соответствующих 4-замещенных
2,6,7-триокса-1-арсабицикло|2.2.2]октанов с хлорокисью фосфора [40]
Бициклофосфат т °C пл’ Выход, %
Ci 1Н23С (О) ОСН2С (СН2О) зР=О 65—66 82,7
С13Н23С(О)ОСН2С(СН2О)зР=О 72—74 89,9
С15Н31С(О)ОСН2С(СН2О)зР=О 78—80 91
С17НзоС(0)ОСН2С(СН20)зР=0 74—76 83,3
С17Н33С (О) ОСН2С (СН2О)3Р=О — 93
Аналогичные примеры замены гетероатома в бициклоэфирной
системе на атом трехкоординационного фосфора в литературе
отсутствуют.
Для синтеза различных 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфа-
бицикло [2.2.2] октан-1-тионоксидов используют 4-оксиметил-
2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2],октан-1-тионоксид. Обраба-
тывая это соединение пятихлористым фосфором, авторы работ
33, 34] получили 4-хлорметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
2.2.2]октан-1 -тионоксид:
HOCH2C(CH2O)3P=S + РС15----------->C1CH2C(CH2O)3P==S.
-НС1,РОС13
16
К этому же продукту с выходом 58% приводит взаимодействие
4-оксиметил-2,6,7-триокса- 1 -фосфабицикло [2.2.2]октан-1-тион-
оксида с хлорфосфитом спиранового типа (Б):
“'фф’се
н och,c(ch2o)3p=s-5—сеснгс(снго)5р=з
Вовлекая 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло[2.2.2]-
октан-1-тионоксид в реакцию с параформом и хлористым водо-
родом, авторы работ [34, 41, 42] получили 4-хлорметоксиме-
тил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] октан-1-тионоксид с вы-
ходом 83,3%:
HOCH2C(CH2O)3P=S + СН2О +
+ НС1--->CICH2OCH2C(CH2O)3P=S.
-н2о
Затем обработкой бициклотионфосфата аммониевыми со-
лями диалкилфосфорных кислот получены соответствующие
4-замещенные 2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2] октан-1 -тио-
ноксиды (табл. 9):
С1СН2ОСН2С(СН2О)3Р - S +
Z Z
+ 11 II
+ NH4[SP(OR)2]----->(RO)2PSCH2OCH2C(CH2O)3P=S.
-nh4ci
Таблица 9
Свойства 4-замещенных
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-тионоксидов, синтезированных
взаимодействием 4-оксим<етил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2[октан-
1-тионоксида с аммониевыми солями диалкилфосфорных кислот [34, 41]
Бицик лотионфосфат г °г 7 пл’ с Выход, %
(CH3O)2P(S)SCH2OCH2C(CH2O)3P=S' 94,5 97,5
(С2Н5О) 2Р (S) SCH2OCH2C (СН2О) 3P=S 69 97,7
(h3O-C3H7O)2,P(S)SCH2OCH2C(CH2O)3P=S 116—117 97
(С2Н5О) 2Р (О) SCH2OCH2C (СН2О) 3P=S 95 98
Нагреванием 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2] октан-1-тионоксид а с хлор ангидридом хлоруксусной кис-
лоты получен 4-хлорацетоксимети л-2,6,7-триокса-1 -фосфаби-
цикло[2.2.2]октан- 1-тионоксид, который при обработке алкого-
лятами натрия превращается в соответствующие 4-замещенные
2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2] октан-1 -тионоксиды (табл.
10):
2—1750
17
HOCH2C(CH2O)3P=S 4- C1C(O)CH2C 1->
-HCI
NaOR
CC1H2C(O)OCH2-C(CH2O)3P=S—->ROCH2C(O)OCH2C(CH2O)3P=S-
Таблица 1C
Свойства 4-замещенных
2,6,7-триокса-1-фосфа бицикло [2.2.2] октан-1-тионоксидов, синтезированных
взаимодействием 4-хлорацетоксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] -
октан- 1-тионоксида с алкоголятами натрия [34]
Бициклический эфир Т °C пл’ Выход, %
C6H5OCH2C(O)OCH2C(CH2O)3P=S 2,02 94
2,4-С12С6Н3ОСН2С (О) ОСН2С (СН2О) 3P=S 187—187,5 98,9
4-FC6H4OCH2C(O)OCH2C(CH2O)3P = S 146—148 67,9
2,4-CIFC6H3OCH2C(O)OCH2G(CH2O)3P=S 159—160 80
2,5,6-Cl3C6H2OCH2G (О) OCH2C (СН2О) 3P=S 205 . 82
C6C16OCH2C(O)OCH2C(CH2O)3P=S 228 99,5
Изучено также взаимодействие 4-оксиметил-2,6,7-триокса-
1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-тионоксида с изоцианатами, ко-
торое приводит к замещенным 4-карбамоилоксиметил-2,6,7-
триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-тионоксидам (табл. 11):
HOCH2C(CH2O)3P = S+RNCO-^
->RNHC (О) ОСН2С (СН2О) 3P = S
Таблица И
Свойства 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1 -
тионоксидов, синтезированных взаимодействием
4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло]2.2.2]октан-1-тионоксида
с изоцианатами (34]
Бициклический эфир 7 , сс пл’ Выход, %
CH3NHC (О) ОСН2С(СН2О) 3Р=S 170—172 94,2
C2H6NHC(O)OCH2C(CH2O)3P=S 124 90,2
C4H9NHO (О) ОСН2С (СН2О) 3Р=S 102 93,5
n-NO2C6H4NHC(O)OCH2C(CH2O)3P=S 184—185 98
C6H5NHC (О) ОСН2С (СН2О) 3P=S 259,5—261,5 96,5
п-С1С6Н4М НС (О) ОСН2С (СН2О) ЙР=S 249—250 94
n-CH3C6H4SO2NHC(O)OCH^C(CH2O)3P=S 187—188 96
Известны примеры синтеза 4-замещенных бициклофосфатов
и бициклотионфосфатов путем замены функциональных групп
в 4-положении. Так, восстановлением 4-нитро-2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида водородом на никеле Ре-
нея получен 4-амино-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-
18
1-оксид с выходом 76%; обрабатывая последний йодистым ме-
тилом, авторы работы [32] количественно выделили соответст-
вующее аммониевое производное (3):
h8/ni
O2NC(CH2O)3P=O—>H2NC(CH2O)3P=O
CH3I_
-^I(CH3)3NC(CH2O)3P=--O.
г
Триалкиламмониевое производное образуется также при
обработке 4-диметиламино-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло1[2.2.2] -
октан-1-оксида иодистым метилом:
СН31_
(CH3)2NC(CH2O)3P=O--^I(CH3)3NC(CH2O)3P=O.
Взаимодействие 4-ацетил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2] октан-1-оксида с метилмагнийбромидом приводит к обра-
зованию 4- (1-метил-1-оксиэтил) -2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2] октан-1 -оксида:
BrMgO
CH3MgBr I
СН3С(О)С(СН2О)3Р==О------>(СН3)2СС(СН2О)3Р=О
НО
—— ->(СН3)2СС(СН2О)3Р=О.
—MgBr(OH)
Сравнивая приведенные выше методьь синтеза 4-замещен-
ных бициклофосфатов и бициклотионфосфатов, следует отме-
тить, что наиболее удачными методами синтеза этих соедине-
ний являются окисление и сульфирование соответствующих би-
циклофосфитов. Доступность бициклофосфатов и бициклотион-
фосфатов в этом случае определяется доступностью исходных
бициклофосфитов.
1.3. Методы выделения и очистки бициклических
эфиров фосфористой, фосфорной и тионфосфорной кислот
Важнейшим условием успешного синтеза бициклических
эфиров фосфористой, фосфорной и тионфосфорной кислот яв-
ляется разработка удобных препаративных методов выделения
и очистки этих соединений от побочных продуктов, образую-
щихся при фосфорилировании замещенных трис (метилол) мета-
нов, а также окислении и сульфировании бициклофосфитов.
Для выделения и очистки бициклических эфиров кислот
фосфора в зависимости от условий синтеза применяются сле-
дующие методы: перегонка в вакууме, сублимация и перекри-
сталлизация. Первые два метода используются в основном при
выделении и очистке бициклических эфиров фосфористой кис-
лоты, а также некоторых бициклофосфатов и бициклотионфос-
2*
19
Таблица 12
Свойства 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло 12.2.2] октанов,
октан-1-оксидов и -октан-1-тионоксидов, выделенных и очищенных перегонкой
в вакууме или сублимацией
Бициклический эфир ^КИП. ’ °C MM рт. CT.) T , °C В03Г, ’ (p, мм рт. CT.) Ссылка
1 2 3 4
С2Н5С(СН2О)3Р 76—78(0,5) — [25]
НОСН2С(СН2О)3Р 117—118(1) — [14]
С4Н9(С2НБ)СНС(СН2О)зР 128(0,25) [10]
0 Г )РОСН2С(СН2О)3Р 151 —152(1) — [27]
/-°х < )Р0СН2С(СНг0)3Р ^-0 155—156(1) — [10]
СНз ?—0 V /Р0СНгС(СН20)3Р CH3/V-° 158—159(1,5) • — [27]
|^2q/poch,2c(ch^o^p 160—161(1,5) —- [27]
113—115(0,5) [27]
O2NC(CH20)3P — 25(0,01) [6]
NCC(CH2O)3P = O — 100(0,01) [36)
O2NC(CH20)3P — 50(1) [7]
C1CH2C(CH2O)3P=S — 50(0,2) I6!
CH3C(CH2O)3P — 180(1) [34]
C5HUC(CH2O)3P — 38(—) [17]
CH3C(CH2O)3P=O —, 155(1) [7]
CH3C(CH2O)3P=S — 140(1) [7]
трет-С4Н9С (CH2O) 3P 180(—) 180 (—) [31]
фатов (табл. 12). Применение этих двух методов обусловлено
прежде всего образованием в ходе фосфорилирования замещен-
ных трис (метилол) метанов полимеров линейного строения, ко-
торые являются высококипящими веществами. Показательно, что
использование перегонки или сублимации вместо перекристал-
лизации для выделения и очистки бициклофосфитов приводит,
как правило, к более высоким выходам целевых продуктов, что,
по-видимому, связано с частичной внутримолекулярной пере-
группировкой полимеров линейного строения до бициклофос-
фитов в ходе перегонки или сублимации.
Выбор перекристаллизации как метода выделения и очист-
ки бициклофосфатов и бициклотионфосфатов обусловлен пре-
20
Таблица 13
Свойства 4-замещенных 2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло (2.2.2] октанов,
-октан-1-оксидов и октан-1-тионоксидов, выделенных и очищенных
перекристаллизацией
Бициклический эфир T °C 'пл’ c Растворитель Ссылка
СНзС(СН2О)3Р 95—96 Гептан [7]
трет-С4Н9С(СН2О)3Р 148—149 Бензин [15]
трет-С4Н9С(СН2О)зР 149—151 Хлороформ-петро- [161
лейный эфир
СН3С(СН2О)зР 95—96 Этанол [7]
С6Н5С(СН2О)3Р 87—89 Бензин НМ
ВгСН2С(СН2О)3Р 89—90 Гептан [25]
С6Н5СН2С(СН2О)3Р 102—103 Бензин [151
С2Н5С(СН2О)3Р=О 202 Этанол [10]
трет-С4Н9С(СН2О)3Р==О 306—309 Вода 1151
С6Н5С(СН2О)зР=О 248—249 > [15]
С6Н5СН2С(СН2О)зР=О 174 » [151
цикло-С3Н5С (СН2О) зР=О 260—262 Вода [15]
цикло-С4Н7С (СН2О)3Р=О 255—256 [15]
цикло-С5Н9С (СН2О)3Р=О 214—216 [15]
цикло-С6НцС(СН2О)зР—О 237—238 » [15]
С5Н11С(СН2О)3Р=О 134—137 Пентан [17]
(CH3)2NC(CH2O)3P==O 211—213 Хлороформ [32]
(CH3)3N(C1)C(CH2O)3P==O Метанол [321
HOCH2C(CH2O)3P=S 161 Гексан [34]
СН3С(О)С(СН2О)зР=О 190—192 Хлороформ [32J
С6Н5С(СН2О)зР==О 247—248 Метанол—ацетон
C6H5C(CH2O)3P=S 207—209 » [5]
С6С15С(СН2О)зР=О 241—242 [5]
C6C15C(CH2O)3P=S 218—222 » [5]
C6Br5OCH2C(CH2O)3P=S 234—239 [51
СН2=С (СНз) с (О) ОСН2С (СН2- 200—201 Изооктан [10]
О)зР=О
СПН23С (О) ОСН2С (СН2О) зР=0 65—67 Метанол [40]
С13Н23С(О)ОСН2С(СН2О)зР=О 72—74 [40]
С15Н31С (0) ОСН2С (СН2О) 3Р=0 78—80 [40]
С17Н35С(О)ОСН2С(СН2О)зР=О 74—76 [40]
(CH3O)2P(S)SCH2OCH2C(CH2O)3- Р S 95,4 (34]
(C2H5O)2P(S)SCH2OCH2C(CH2- 69 Четыреххлористый [34]
O)3P=S углерод
(ИЗО-С3Н7О) 2Р (S) SCH2OCH2C- 116—117 Изопропанол [34]
(CH2O)3P=S
(C2H5O)2P(O)SCH2OCH2C(CH2- 95 Этанол [34]
O)3P=S
CH3NHC (0) OCH2C (CH2O) 3P=s 170—172 Метанол [34]
C2H5NHC (0) OCH2C (CH2O) 3P=s 124 Этанол [34]
C4H9NHC (0) OCH^C (CH2O) 3P=S 102 [34]
C6H5NHC (0) OCH2C (CH2O) 3P=s 184—185 Уксусная кислота [34]
n-NO2C6H4NHC (O)OCH2C(CH2- 260—262 Диметилформамид [34]
O)3P=S
n-ClC6H4NHC(O)OCH2C(CH2O)3- 249—250 Уксусная кислота [34]
P=S
21
Продолжение табл. 13
Бициклический эфир Т , °C пл’ Растворитель Ссылка
n-CH3C6H4NHC (О) ОСН2С (СН2- O)3P=S 187—188 » [34]
С6Н5ОСН2С(0)ОСН2С(СН20)з- P=S 202 Ортодихлорбензол [34]
2,4-С1^С6Н3ОСН2С (О) ОСН2С (СН2- O)3P=S 187—188 [34]
4-FCeH4OCH2C (О) ОСН2С (СН2О) 3- P=S 146—148 » [34]
2,4-ClFC6H3OCH2C(O)OCH2C- (CH2O)3P=S 159—160 Ортодихлор*бензол [34]
2,4,5-Cl3CeH2OCH2C(0)OCH2C- (CH2O)3P=S 205 Ацетон—петролей- ный эфир [34]
С6С15ОСН2С (О) ОСН2С (СН2О) з- P=S 228 Ацетонитрил [34]
С(СН3|з сн’
\ Р0СНгС(СН20)3Р Снз"^с_у 0 С(СНз)з с(сн3)3 СН3 0 224—225 Бензол—этанол [29 ]
\ /Р0СН2С(СНг0)зР снз-^н о С(СН3)з 217—219 » [29]
жде всего твердым агрегатным состоянием этих соединений и
их низкой летучестью. Известны также примеры использования
перекристаллизации для выделения и очистки бициклофосфи-
тов (как правило, в случае термически малостабильных соеди-
нений). Для перекристаллизации бициклических эфиров кислот
фосфора используют различные растворители (табл. 13). Так,
для перекристаллизации бициклофосфитов применяют неполяр-
ные, а для перекристаллизации бициклофосфатов и бицикло-
тионфосфатов — полярные растворители.
22
1.4. Методы синтеза
3,4-дизамещенных 2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло[2.2.2]октанов и октан-1-оксидов
В литературе [15, 35] описаны синтезы некоторых 2,6,7-три-
окса-1-фосфабицикло [2.2.2] октанов и -октан-1-оксидов, имею-
щих заместители в 3- и 4-положениях бициклоэфирной системы.
Так, нагреванием 2-оксиметил-2-метилбутан-1,3-диола с три-
этилфосфитом получен 3,4-диметил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицик-
ло [2.2.2] октан с выходом 65% [15]:
+(C2H5O)SP
СПз
который, в свою очередь, окислен с выходом 81% до соответ-
ствующего оксида.
Известны синтезы 3,4-дизамещенных 2,6,7-триокса-1-фосфа-
бицикло[2.2.2]октан-1-оксидов из соответствующих 2-замещен-
ных 2-оксиметилалкан-1,3-диолов и хлорокиси фосфора (табл.
14):
Полученные этими методами бициклофосфиты и бициклофос-
фаты являются твердыми веществами, которые выделены и
очищены соответственно сублимацией и перекристаллизацией
из воды.
1.5. Методы синтеза некоторых других бициклических
производных кислот фосфора
4-Замещенные 2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло[2.2.2] октаны,
октан-1-оксиды и -октан-1-тионоксиды являются наиболее изу-
ченными среди бициклических производных кислот фосфора.
Вместе с тем в литературе опубликованы сведения о синтезе
и свойствах соединений, содержащих 2,5,6-триокса-1-фосфаби-
цикло[3.2.1]октановый, 2,6,7-тритиа-1-фосфабицикло [2.2.2]окта-
новый, 2,6,7-триаза-1-фосфабициклб[2.2.2]октановый, 2,6,7-три-
окса- 1,4-дифосфабицикло — [2.2.2]октановый, 2,5,6-триокса-1 -
фосфабицикло[2.2.1]гептановый фрагменты.
Так, нагревая глицерин с триметилфосфитом в силиконе
при температуре 130° С, авторы работы [43] получили соедине-
ние, которое идентифицировали как 2,5,6-триокса-1-фосфаби-
23
Таблица 14
Условия получения
3,4-дизамещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-оксидов,
синтезированных взаимодействием 2-замещенных 2-оксиметил алкан-1,3-диолов
с хлорокисью фосфора
Бициклофосфит Т'пл. °С Акцептор Выход, % Ссылка
U.30-C3H-7 С ^Р=0 / о/ сн3 151—153 22 [15]
Н—Г°)р=0 Z ° изо-С3Н7 /—0. 0А 132—134 — 54 [15]
CHi—( /Р=0 сн3 Г—Ох 152—154 Пиридин 50 [35]
сэ ГО ZE СО сл Т) “Vх 5я % 1 ТО II 126—127 » 25 [35]
с’н^0/р=° СНз Л 128—129 » 47 [35]
Н—< /Р=о У~о трет- Сц.Нд 165 17 [35]
цикло[2.2.1]гептан. Окисление этого бициклофосфита
к бициклофосфату:
привело
СНг0Н
СИОН + (СН30)зР
снеон
24
Полученный бициклофосфат оказался менее стабильным, чем
бициклофосфит. Авторы отмечают, что фосфат экзотермично
взаимодействует с водой и метиловым спиртом уже при ком-
натной температуре.
Среди бициклических эфиров фосфористой кислоты, содер-
жащих в молекуле 2,5,6-триокса-1-фосфабицикло[3.2.^октано-
вый фрагмент, наиболее детально исследованы бициклофосфи-
ты сахаров. Так, авторы работы [44] осуществили фосфорили-
рование частично защищенных пента- и гексаальдопираноз, а
именно З-О-метилксилозы, З-О-метилхиновозы и 6-тозил-З-О-
метилглюкозы. Фосфорилирующими реагентами в этих реакци-
ях служили гексаалкилтриамиды фосфористой кислоты и трех-
хлористый фосфор:
РХз _
-знх
x=cb,nr2
Реакции осуществляли в среде абсолютного диоксана. При
использовании в качестве фосфорилирующих агентов гексаме-
тил- и гексаэтилтриамидов фосфористой кислоты процесс про-
водили при 80—100° С, а треххлористого фосфора — при 10—
20° С. В последнем случае в качестве акцептора хлористого во-
дорода использовали триэтиламин. Выходы целевых продук-
тов, составляющие 25—40%, зависят как от характера фосфо-
рилирующего агента, так и от природы углеводной компонен-
ты (табл. 15).
В реакцию исчерпывающего фосфорилирования вовлекали
также углеводы пиранозного строения. Фосфорилирование
смесей S- и R-изомеров 1,2-О-этилиденового и 1,2-О-бензилиде-
нового производных £)-галактопиранозы гексаэтилтриамидом
фосфористой кислоты в растворе тетраметилмочевины при
ПО—140° С приводит к образованию 3,4,6-0,0,0-бициклофос-
фитов 1,2-0-(S)- и (И)-этилиден-а-П-галактопиранозы или 1,2-
O-(S)- и (И)-бензилиден-а-П-галактопиранозы:
Бициклофосфиты в виде пар диастереомеров выделены с
помощью колоночной хроматографии с использованием систе-
мы абсолютных растворителей с выходом 40—50%.
25
Таблица 15
Реагенты и условия получения
бициклофосфитов сахаров фосфорилированием соответствующих сахаров
Бициклофосфит Фосфори лирующий агент т °C 1 ПЛ’ ъ ^реакции Выход, % Ссыл- ка
сн3 (ЙО 0J А хр^ TsO \ xpz но (осн3 р °\ 7 0 к- I /0 п у-СНз н 7*csh5 н [(СНз)2Ы]3Р » [(CH3)2N]3P 1 (C2H5)2N]3P РС13 [(CH3)2N]3P > Масло Масло .Масло Масло Масло Масло 100 100 100 100 100 10 110—130 130—140 32 33,1 36.5 32,8 24 39 54 53 [44] [44] [44] [44] [45] [45]
26
Продолжение табл. 15
Авторы работы [46] синтезировали бициклические эфиры
фосфористой кислоты, содержащие фосфолано-фосфоринано-
вую систему, сконденсированную с фуранозным кольцом аль-
дозы. В качестве фосфорилирующего агента в этих реакциях
использовали гексаметилтриамид фосфористой кислоты:
К ранее неизвестному классу соединений — бициклоацил-
фосфитам — привело изученное авторами работ [47, 48] взаи-
модействие натриевой соли 1,2,-О-изопропилиден-В-глюкуроно-
вой кислоты с треххлористым фосфором в присутствии двух
эквивалентов триэтиламина:
27
Процесс проводили в токе инертного газа, используя в ка-
честве растворителя абсолютный эфир. Выход бицйклоацил-
фосфита составил 60%.
Заканчивая рассмотрение методов синтеза бициклических
эфиров фосфористой кислоты, содержащих в молекуле 2,5,6-
триокса- 1-фосфабицикло![3.2.Цоктановый фрагмент, следует от-
метить, что простейший представитель этого типа соединений-
2,5,6-триокса-1-фосфабицикло[3.2.1]-октан количественно полу-
чен при взаимодействии 2-оксибутан-1,4-диола с гексаметил-
триамидом фосфористой кислоты [26]:
ОН >—0.
ОН
Изучая свойства трис (а-окси-р,р,р-трихлорэтил) фосфина,
авторы работы [49] взаимодействием последнего с хлорангид-
ридами различных кислот в присутствии триэтиламина полу-
чили соответствующие бициклические фосфины (табл. 16):
p(cHcce5)3+xce3+3N(clHs)3.iiip^;^
ОН
X=P,P=O,P=S,As,SlCeHs
Синтезированный таким образом 2,6,7-трис(трихлорметил)-
1,4-дифосфа-3,5,8-триоксабицикло[2.2.2]октан при взаимодейст-
вии с галогенами образует устойчивые аддукты, что, по мне-
нию авторов работы [50], связано с влиянием объемных элек-
троноакцепторных трихлорметильных групп:
28
Таблица 16
Условия получения
1-замещенных 2,6,7-трис(трихлорметил)-4-фосфа-3,5,8-триоксабицикло[2.2.2] -
октанов, синтезированных взаимодействием трис(-окси-!$ф,|3,-трихлорэтил)-
фосфина с хлорангидридами различных кислот [49]
Бициклич еское производное ГПл» °C (растворитель) Выход, %
сев 1
/tA Р^ССВз /Р 1—0 ссе3 ссв3 195—196 (ацетон) 81.5
0. 216—217 (циклогексан— 55.0
о II о. D ° О 1 го го 1 «4^ ор ор 1 с_> CJ cS с_> сз—< ^сх пропанол)
-° СЭ Со 1 С® 1 Со Ы 1 1 До ) -а II СП 229—231 (ацетонитрил) 56.0
\СС13 q/^S ссв3 Шз 248—250 (гексан—бензол) 81.0
РуССВз /SlCSH5 \р0/ СС€3 206—208 (петролейный эфир) 32.4
Взаимодействие фосфорана с анилином приводит к образо-
ванию устойчивого фосфазосоединения [51], которое, в отли-
чие от ациклического N-фенил-трис (2,2,2-трихлорэтил) фосфа-
зосоединения [52], мономерно:
29
COB,
ссе3
Авторы работы [53] показали, что при разложении броми-
дов ароилметилтриметилолфосфония триметилолфосфитами
происходит перефосфонилирование и циклизация с образова-
нием соответствующих диоксафосфабицикло[2.2.1] гептанов
(табл. 17):
PfCH^O М>3 + ВгСНгС0Аг — А-[(Н0СНг)3РСНгС0Аг] +8г' —
р(сн2он)з>^осн^р+вт1- + ^НОСНг)гРСНгСОА^
Таблица 17
Условия получения
4-замещенных 2,6-диокса-1-фосфабицикло [2.2.1] гептанов, взаимодействием
бромидов ароилметилтриметилолфосфония с триметилолфосфином [53]
Бициклическое производное ^пл’ °C (РаствоРитель) Выход, %
/—ох —сн2-р 72 — 74 (эфир) 63
4—о7 п-СНЛСгНс снЛр О ь э \ 84—86 (эфир) 69
'—0 n-BrCsH5—6-СНг-Р 128—129 (эфир) 63
\ Q п CHjCgН5 ( СН2 Р \/ 71—73 (изопропанол) 48
/ °\ n-N02CsH5^—CHzjP 4—о7 154—155 (изопропанол) 88
30
Эти соединения являются кристаллическими веществами, ус-
тойчивыми на воздухе, растворимыми в полярных раствори-
телях. Они легко окисляются перекисью водорода с раскры-
тием цикла до окисей ароилметилдиметилолфосфинов:
О
Аг—^О-^Р-^^(НОСН2)2РСН2СОАг
О
Вовлекая трис (триметилсилоксиметил) фосфин во взаимо-
действие с различными реагентами, авторы работы [54] синте-
зировали соответствующие бициклические фосфины:
P[CH2OSl(CH3y3 +АгСОСН2Вг -*ArC0CH2P[CH20SL(CH3)3]38r"—*-
СН30Н + Р(СН2ОН)3 у----0\
-----* АгС0СН2Р(сН20Н)3Вг" —------------* Аг—6-О—Р ,
-P(CH2OH)QBr 4—О
, TsOH
P[CH2osi.(cn3y3 + сн3с(осм3)3 -снд
сн3с(осн213Р ,
p[CH2ost(CH3)3]3 + РМ3 ——— Р(сн2о)3р .
3 3
При взаимодействии замещенных 4-фёнил-3,5-диокса-1-фос-
фабицикло[2.2.1]|гептанов с хлорамином Т [55] получены со-
ответствующие бициклические фосфазосоединения:
п~ R—
:Р + п-СН3С6НдаМаСе-—* п-й-С6Ич -^NSOtWHj-n
-NQ.be Q
Бициклоэфирная система фосфазосоединения легко расщеп-
ляется хлористым водородом с образованием хлористых 1-ок-
симетил- 1 -амидосульфонил-п-толил-4-арил-1 -фосфа-3- оксацик-
лопентенов-4. Последние при кипячении в дихлорэтане отщеп-
ляют хлористый водород и превращаются в I-okco-IN-п-толил-
сульфониламинометил-4-арил-1 -фосфа-З-оксациклопентены-4;
n-R— СеН
^NSO^-R-n+HCe
____ n-R-CBH^-C=CH\ ^0
-нее I „
О-сн2 CH2NHSO2CsH4-R-n
п-R—CgHy—С=СНХ
о—сн2
NHSOjCgH^-R-n] +
сс
CH2OH J
В литературе описаны синтезы 4-замещенных 2,6,7-тритиа-
1-фосфабицикло[2.2.2]октанов и 2,6,7-триаза-1-фосфабицикло-
[2.2.2]октанов, которые с высоким выходом образуются при фос-
31
формировании соответствующих замещенных трис (меркапто- ч
метил) метанов и трис (метиламино) метанов гексаметилтриами- I]
дом фосфористой кислоты (табл. 18): J
RC(CH2XH)3 t[(CHs)iN]3P.3HN[CHA-RC(CHtX)P ji
X=S,NCH3 ?
j
Таблица 18 '
Характеристики 4-замещенных
2,6,7-трйтиа-1-фосфабицикло] 2.2.2] октанов
и 2,6,7-триметил-2,6,7-триаза-1-фосфабицикло[2.2.2]октанов,
синтезированных взаимодействием соответствующих меркаптанов I
и аминов с гексаметилтриамидом! фосфористой кислоты
Бициклическое производное фосфористой кислоты T °C 1 пл’ G T °C 1 кип’ G (p, мм рт. CT.) Ссылка
CH3C(CH2S)3P 187—189 [57]
C5HnC(CH2S)3P — 170(0,5) [56]
CH3C[CH2N(CH3)]3P 1,1 1 - 82—83(0,1) [58]
C2H5C[CH2N(CH3)’3P — 120(18) [16]
C3H7C[CH2N(CH3) 3P — 60(0,5) [56]
С5НПС[СН2ЩСН3)]3Р — 80(0,5) [56]
Авторы работы [56]отмечают низкий выход 4-метил-2,6,7-триок-
са-1-фосфабицикло[2.2.2]октана при использовании в качестве
фосфорилирующего агента треххлористого фосфора. Переэте-
рификация триметилфосфита 1,1,1-трио(меркаптометил)этаном
также приводит к образованию бициклофосфита, однако выход
продукта не указывается.
Синтезированные указанными выше методами 4-метил- и 4-
этил-2,6,7-тритиа-1-фосфабицикло[2.2.2]октаны, а также 2,4,6,7-
тетраметил-2,6,7-триаза-1-фосфабицикло[2.2.2]октан окисляли и
сульфировали до соответствующих бициклофосфатов и бицик-
лотионфосфатов в условиях, аналогичных подобным превраще-
ниям 4-замещенных 2,6,7-триокса-фосфабицикло[2.2.2[октанов
(табл. 19):
CH3C(CH2S)bP
so2ce2
------ СН3С(СЧг5)3Р=0
—*СН3С(СН2$)зp=s
rc[ch2n(ch3)]3 р—-—rc[ch2n(ch3)]3p=$
Кроме того, имеются данные о синтезе 2,4,6,7-тетраметил-
2,6,7-триаза-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида непосредст-
венно из трис (метиламино) этана и хлорокиси фосфора [58]:
CH3C[CH2N(CH3)H]3 + РОС13~h1CH3C[CH2N(CH3)]3P^O.
32
Таблица 19
Характеристики 4-замещенных
2,6,7-тритиа-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксидов, -октан-1-тионоксидов
и 4-замещенных- 2,6,7-триметил-2,6,7-триаза-1-фосфабицикло|2.2.2]октан-1-
оксидов и -октан-1-тионоксидов, синтезированных окислением
и сульфированием соответствующих производных фосфористой кислоты
Бициклическое производное тпл> ”С Выход. % Ссылка
CH3C(CH2S)3P=C 236—239 20 [57]
CH3C(CH2S)3P=S 286— 290 90 [57]
CH3C[CH2N(CH3) зР=О 97—99 26 [58]
CH3C[CH2N(CH3) 3P=S 92,5—94,5 90 [58]
C2H5C[CH2N(CH3)]3P=S 49—51 27 [16]
В 1977 г. опубликованы данные о фосфорилировании 2,2-
бис (гидроксиметил) метиламинобутана гексаметилтриамидом
фосфористой кислоты. Полученный таким образом с выходом
68% 7-метил-4-этил-2,6-диокса-7-аза-1-фосфабицикло[2.2.2]октан
сульфировали с выходом 58% до тионфосфата [16]:
Помимо перечисленных выше типов бициклических произ-
водных кислот фосфора в литературе в различное время опу-
бликованы данные о синтезе и свойствах соединений следую-
щих структурных типов:
33
[56,58,59,63]
[66,67]
2. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ
КИСЛОТ ФОСФОРА
В отличие от ациклических и моноциклических эфиров кис-
лот фосфора химические свойства бициклических эфиров изу-
чены недостаточно. Вместе с тем известные к настоящему вре-
мени превращения бициклических эфиров кислот фосфора поз-
воляют выявить ряд закономерностей химических свойств этих
соединений и их отличий от подобных свойств ациклических и
моноциклических эфиров, обусловленных наличием в молекуле
бициклоэфирного фрагмента.
Некоторые превращения замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфа-
бициклс{2.2.2]октанов, а именно окисление и сульфирование,
рассмотрены в разд. 1.2.
2.1. Химические свойства бициклических эфиров
фосфористой кислоты
Отличительной особенностью рассматриваемых соединений
является пониженная основность и повышенный d-характер
атома фосфора по сравнению с ациклическими и моноцикли-
ческими фосфитами. С такими представлениями в известной
степени согласуются химические свойства бициклических эфи-
ров фосфористой кислоты.
В работах [10,69—71] изучалось взаимодействие бицикло-
фосфитов с электрофильными реагентами, т. е. реакции, ско-
рость которых лимитируется основностью атома фосфора. По-
казано, что 4-замещенные 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октаны вступают в реакцию Арбузова с алкилгалогенидами[10,
69], ацилхлоридами [70], сульфенхлоридами [71] и N-хлорпипе-
ридином[10] с образованием соответствующих производных
фосфоновой, тиолфосфорной и фосфорной кислот. В отличие от
ациклических фосфитов эти реакции протекают в более жест-
ких условиях:
34
RC(CH20)3P
Взаимодействие бициклических фосфитов с хлоралем, как
и в случае ациклических фосфитов, приводит к образованию
соответствующих енолфосфатов, однако в более жестких усло-
виях [И]:
сеснг у
rc(ch7o), р + се,сн=о—*- \Z^o-/P-ocH=cce2
23 / о
Бициклофосфиты подобно ациклическим' фосфитам реагиру-
ют с галогенами с образованием сравнительно устойчивых ква-
зифосфониевых соединений. Показано, что при пропускании
газообразного хлора в раствор 4-этил-2,6,7-триокса- 1-фосфаби-
цикло[2.2.2]октана при —10° С образуется интермедиат Д, ко-
торый при нагревании до 0° С превращается в моноцикличес-
кий хлорфосфат. Обработка интермедиата Д водой или мер-
каптаном при 0° С приводит к образованию 4-этил-2,6,7-триок-
са-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида и 4-этил-2,6,7-триокса-
1 -фосфабицикло[2.2.2]октан-1 -тионоксида:
C2H5C(CHz0)3P=0
C2H5C(CH2O)3P=S
Интермедиат, подобный Д, образуется также при взаимо-
действии 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабициклб[2.2.2]октана с
бромом, при последующей его обработке пиперидином он пре-
3*
35
вращается в моноциклический эфир пиперидида фосфорной
кислоты [72]:
[С2Н5С(СН20)3РВг] Вг~ —~
ВгСН2
О
п " Г-
°-~Р—N Н
В реакцию с монохлораминами 4-метил-2,6,7-триокса-1-фос-
фабицикло[2.2.2]октан вступает подобно триалкилфосфитам,
однако в более жестких условиях [73]:
СН3С(СН2О)3Р -Ь / NSO2 Аг—>СН3С(СН2О)< Р=NSO2 Аг.
Na
—NaCI
Образующиеся N-бензоилсульфонилиминофосфаты оказа-
лись гидролитически и термически стабильными веществами.
К образованию N-арилиминофосфатам приводит также взаимо-
действие 4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана с
-ароматическими азидами при температуре 75—80° С:
СН3С(СНг0)3Р + NjCgH^X-n —-—СН3С(СН2О)3Р=ИСБН4Х-п
С6Н5
Строение бициклоэфирного фрагмента оказывает существен-
ное влияние на реакционную способность бициклических эфи-
ров фосфористой кислоты. Это наглядно продемонстрировали
авторы работы [74], изучив гомолитические реакции бицикло-
фосфитов 1,2-алкилиден-а-П-глюкофураноз с перекисью водо-
рода, а также родственными соединениями — перекисью бен-
зоила и динитрила 2,2-азодиизомасляной кислоты.
Показано, что бициклофосфиты 1,2-О-изопорпилиден-, цик-
логексилиден- и трихлорэтилиденглюкофураноз легко взаимо-
действуют с 25—30%-ным водным раствором перекиси водоро-
да в среде тетрагидрофурана с образованием 3,5-циклофосфа-
тов 1,2-алкилиден-а-Е)-глюкофураноз:
Выходы конечных продуктов составляют 70%.
При взаимодействии бициклофосфита 1,2-О-изопропилиден-
глюкофуранозы с перекисью бензоила с выходом 64% образу-
ется 3,5-циклобензоилфосфат 6-бензоил- 1,2-О-изопропилиден-а-
D-глюкофуранозы:
Легко происходит раскрытие пятичленного цикла в бицик-
лофосфите 1,2-О-изопропилиденглюкофуранозы в гомолитичес-
кой реакции с азоизобутиронитрилом. Взаимодействие осуще-
ствляли нагреванием реагентов в среде абсолютного диоксана
при 90—100° С:
Таким образом, в отличие от замещенных 2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло[2.2.2]октанов, которые под действием перекиси
водорода и перекиси бензоила превращаются в соответствую-
щие октан-1-оксиды, бициклофосфиты 1,2-алкилиден-а-Р-глюко-
фураноз, имеющие в молекулах 2,5,8-триокса-1-фосфабицикло-
[3.2.1]октановый фрагмент, взаимодействуют с указанными вы-
ше реагентами исключительно с раскрытием напряженного
пятичленного цикла.
Определенный интерес представляет рассмотрение превра-
щений бициклических эфиров фосфористой кислоты в реакци-
37
ях, скорость которых обусловливается специфическим, по срав-
нению с ациклическими и моноциклическими фосфитами, элек-
тронным состоянием валентной оболочки атома фосфора. В
этом плане показательно изученное авторами работы [75] вза-
имодействие различных бициклических эфиров фосфористой
кислоты с бис(трифторметил)дитиетаном, которое приводит к
образованию спироциклических соединений:
Показано, что во всех случаях присоединение происходит
количественно при —78° С. Отмечается, что аддукт 2,5,6-триок-
са-1-фосфабицикло[2.2.1]гептана с бис(трифторметил)дитиета-
ном Е является малостабильным соединением. Аддукты Ж, 3,
И представляют собой стабильные при обычных условиях ве-
щества.
Взаимодействие диоксетана с 2,5,6-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.1]гептаном и 2,7,8-триокса-1-фосфабицикло[3.2.1]октаном
приводит к образованию соответствующих спироциклических
диоксафосфоланов К, Л, причем отмечается пониженная тер-
мическая стабильность Л по сравнению с К:
О-С(СН3)2
I I
о—сн2
38
Детальный анализ ЯМР-спектральных характеристик аддук-
тов К, Л позволил предположить наличие изомеров двух типов:
Подобно ациклическим фосфитам 2,8,9-триокса-1-фосфада-
мантан и 2,7,8-триокса-1-фосфабицикло[3.2.1]октан при комнат-
ной температуре взаимодействуют с гексафтордиацетилом с об-
разованием стабильных диоксафосфоланов М, Н [76]:
Взаимодействие 2,8,9-триокса-1-фосфадамантана с другими
гетеродиенами также приводит к подобным 4-f-1 -циклоаддук-
там [77—80]:
39
Обработка циклоаддуктов О, П этиленгликолем количест-
венно приводит к фосфорану Р.
Однозначные превращения бициклических эфиров фосфо-
ристой кислоты в реакциях l-J-4-циклоприсоединения характе-
ризуют эти соединения как полные эфиры фосфористой кисло-
ты, в которых гибридное состояние атома фосфора имеет повы-
шенный d-характер.
Аномальной по сравнению с ациклическими фосфитами ока-
залась лишь реакция бициклофосфитов с гексафторацетонази-
ном [81, 82]:
N—N iF3
I
RC(CH20)3P + (CF3)Z C(CF3)2—*- RC(CH20)3P=NC-N = C(CF3)2
CF3
Строение полученного N-иминобициклофосфита доказано по
продукту его превращения с диазометаном:
CF3
I
RC(CH2O)3P = NC-N=C(CF3)2 + ch2n2 -
RC(CH2O)3P=NC-N-C(CF3)2
CF3
Г3
RC(CH,0)3P=NC — >I-C(CF3)2
Lr3 N
Аномальное направление реакции авторы работы [82] объ-
яснили высокой электрофильностью азометиновой связи этих
соединений, что способствует l-J-2-циклоприсоединению с обра-
зованием легко перегруппировывающего переходного состоя-
ния.
При взаимодействии 2,8,9-триокса-1-фосфадамантана с гек-
сафторацетоном (как и в случае ациклических фосфитов)
имеет место «тримолекулярная реакция» и образуется соответ-
ствующий тетракис (трифторметил)-2,3,1-диоксафосфолан [80]:
Свойства этого соединения не описаны, однако на основа-
нии анализа ЯМР-спектральных характеристик указывается на
различие химических сдвигов трифторметильных групп, что
объясняется наличием вращения диоксафосфоланового цикла
вокруг аксиальной оси [80]:
Лг-о<Р + 2(CF3)2C=0-------- /( °^р\ I
AJ—0^ —q/ 0 C(CF3)2
40
Подобно ациклическим фосфитам бициклофосфиты не гид-
ролизуются водой при pH 7. Однако в нейтральной среде при
нагревании, а в кислой при обычных условиях легко осущест-
вляется превращение бициклических эфиров фосфористой кис-
лоты до кислых фосфоринанов. Так, авторами работы [83] ме-
тодами ПМР- и ИК-спектроскопии изучена стереохимия рас-
крытия цикла при гидролизе 4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло[2.2.2]октана. Показано, что при действии эквимольного
количества воды в присутствии каталитических количеств сер-
ной кислоты разрывается одна Р—О-эфирная связь и образу-
ются изомерные 2-гидро-2-оксо-5-метил-5-оксиметил-1,3,2-диок-
сафосфоринаны с аксиальным и экваториальным расположени-
ем метильных групп у атома углерода в положении 5. Авторы
полагают, что взаимодействие бициклофосфита с водой про-
текает через промежуточное переходное состояние с трех- и
пятиковалентным атомом фосфора, а не по типу реакции Ми-
хаэлиса—Арбузова через промежуточное срстояние с четырех-
координационным атомом фосфора, неспособным изменять свою
конфигурацию:
СН3С(СН20)3Р + Н20
Подобно ациклическим фосфитам бициклофосфиты обра-
зуют комплексные соединения с солями переходных металлов
[10, 84—101]. Эти превращения осуществляются уже при при-
бавлении к раствору соли металла раствора соли бицикличе-
ского фосфита и завершаются при выдерживании реакционной
массы при комнатной температуре. Образующиеся комплексные
соединения выделяют путем удаления растворителя и последу-
ющей перекристаллизацией (табл. 20).
41
Таблица 2С
Характеристики комплексов
4-замещенных 2,6,7-триокса- 1-фосфабицикло[2.2.2]октанов
с солями переходных металлов
Комплексное соединение Растворитель реакции Выход, % Ссылка
[Си (СН3С (СН2О) 3Р)4] СЮ4 Этанол 93 [84]
Cu(CH3G(CH2O)3P)4 no3 Этанол 74 [84]
•Ag(CH3C(CH20)3P)4|C104 Этанол 50 [84]
Ag(CH3C(CH2O)3P4] NO3 Этанол 93 [84]
Au(CH3C(CH2O)3P)2C1'2 Этанол 87 [84]
Pd(CH3C(CH2O)3P)2Cl 2 Этанол 98 [84]
[Pt(CH3C(CH2O)3P)2CI]2 Вода — 80 [84]
этанол
Rh (CH3C (CH2O) 3P) 4C12] Cl • 2H2O Этанол 61 [84]
[Ni(CH3C(CH2O)3P)4]2 Вода 88 [84]
Ni(CH3C(CH2O)3P)6](ClO4)2 Ацетон 95 [84]
Ni(C2H5C(CH2O)3P6] (CIO4)2 Ацетон 82 [95]
[Ni(C2H5C(CH2O)3P)4]4 Вода 99 [95]
Изучая взаимодействие хлората двухвалентного кобальта с
4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] октаном, авторы
работы [9] установили наличие диспропорционирования кобаль-
та (II) в кобальт (III).
2[Со (Н2О)6] (С1О4) 24-11СН3С (СН2О) 3Р->[Со (СН3С (СН2-
О)зР) 5] (С1О4) + [Со (СНзС (СН2О)3Р) 5] (СЮ4)34-12Н2О.
Кроме того, показана повышенная гидролитическая устойчи-
вость 2,8,9-триокса-1-фосфадамантана по сравнению с 4-заме-
щенными 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] октанами, которые
в условиях реакции склонны к гидролизу до триолов и фосфо-
ристой кислоты:
КС(СН2О)зР4-ЗН2О->КС(СН2ОН)з + НзРОз.
Авторы работы [10] предложили возможное строение кати-
она комплексов 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2]октанов с солями никеля:
Показано также, что нагревание комплексного соединения (С)
в водном растворе бикарбоната натрия при 90° С приводит к
образованию продуктов окисления неустановленного строения:
н2о
[М1(СН3С(СН2О)зР)6](С1О4)2+2НаНСОз->[Н1(СНзС(СН2О)зР)414-
С
42
-J- 2CO2 + NaC104 + H2O -J- Продукты окисления.
4-Замещенные 2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло[2.2.2] октаны
подобно ациклическим и моноциклическим фосфитам образуют
аддукты с боранами, свойства которых приведены в табл. 21
[102].
Таблица 21
Характеристики аддуктов 4-замещенных
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октанов с боранами [102]
Бициклофосфит Боран Свойства аддукта
СНзС(СН2О)зР ВН3 Тпл 199° С
СН3С(СН2О)зР 3D3 Стабилен к окислению
(на воздухе)
СН3С(СН2О)зР В3Н7 Гразл 167° С
СНзС,(СН2О)зР В(СН3)з —
СНзС(СН2О)3Р BF3 Легко гидролизуется
2.2. Химические свойства бициклических эфиров
фосфорной и тионфосфорной кислот
Известные литературные данные о химических свойствах
бициклических эфиров фосфорной и тионфосфорной кислот
ограничены сведениями по гидролизу этих соединений.
Так, авторы работы [31] показали, что бициклофосфаты в
отличие от бициклофосфитов гидролизуются в щелочной среде,
образуя кислые фосфоринаны. Последующие гидролитические
превращения осуществляются с большой скоростью:
0
R —С(СН20)зР = 0 НОСН2—он
у—о
R
В работе [103] изучена кинетика щелочного гидролиза
4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида и
-октан-1-тионоксида, а также триэтилфосфата и триэтилтион-
фосфата. Гидролиз проводили при 31° С 0,6 М NaOH в смеси
диоксан (55%)—D2O (45%). Как видно из значений констант
гидролиза бициклические эфиры фосфорной и тионфосфорной
кислот гидролизуются значительно быстрее, чем ациклические
производные:
СН3С(СН2О)ЯР=О (С2Н6О)ЯР=О CH;1C(CH2O)3P=S (C2H5O)3P=S
КгИДр’Ю 1 С'
7,5
0,00149 0,097 0,00012
43
Бициклофосфаты гидролизуются быстрее бициклотионфос-
фатов. Значительные различия в скоростях гидролиза бицикли-
ческих и ациклических производных фосфорной и тионфосфор-
ной кислот авторы работы [103] объяснили влиянием стерео-
электронных эффектов, по их мнению, гидролиз бициклофосфа-
тов и бициклотионфосфатов осуществляется стереоспецифиче-
ски через переходное состояние с пятикоординационным ато-
мом фосфора.
3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ
БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ КИСЛОТ ФОСФОРА
Большинство бициклических эфиров кислот фосфористой
кислоты в отличие от ациклических и моноциклических фосфи-
тов являются твердыми кристаллическими веществами. Все
известные к настоящему времени бициклофосфаты и бицикло-
тионфосфаты — твердые кристаллические вещества с темпера-
турами плавления 190—310° С.
Бициклофосфиты, бициклофосфаты и бициклотионфосфаты
растворимы в полярных (этанол, ацетон, хлороформ, ацетони-
трил) и неполярных (пентан, гептан) растворителях, имеются
данные об ограниченной растворимости бициклофосфатов в
воде [16, 31]. Следует отметить, что количественные характе-
ристики растворимости в литературе не приведены. Раствори-
мость 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]окта-
нов, -октан-1-оксидов и -октан-1-тионоксидов в значительной
степени определяется природой заместителя в положении 4 и
существенно зависит от гидрофобности этого заместителя. Так,
коэффициенты распределения в системе хлороформ—вода для
4-метил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2] октан-1 -оксида и
4-трет-бутил-2,6,7-триокса-1 - фосфабицикло[2.2.2]октан-1-окси-
да составляют соответственно 0,82 и 8,1.
Авторами работы [104] изучена ассоциация бициклофосфа-
тов в растворах и показано, что в гексаметилтриамиде фосфор-
ной кислоты 4-метил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2] октан-
1-оксид существует в виде ассоциатов, состоящих из двух мо-
лекул бициклофосфата. Образование подобных ассоциатов
объяснено более высокими дипольными моментами молекул би-
циклофосфатов по сравнению с ациклическими и моноцикличе-
скими фосфатами:
Характерной особенностью бициклофосфитов является их
высокая летучесть по сравнению с бициклофосфатами и би-
циклотионфосфатами.
44
Перечисленные выше физико-химические, а также рассмот-
ренные ранее химические свойства определяются прежде всего
строением молекул бициклических эфиров кислот фосфора.
В связи с этим представляет интерес рассмотрение имеющихся
сведений о строении молекул этих соединений.
Сведения об исследовании структуры бициклических эфиров
кислот фосфора представлены рентгеноструктурным исследо-
ванием трех соединений: 4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2] октана, 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октан-1-оксида и 4-пропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октан-1-тионоксида (рис. 1, 2, табл. 22—30) [104—106].
Рис. 1. Молекулярная структура 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфа-
бицикло[2.2.2]октан-1 -оксида
Рис. 2. Молекулярная структура 4-пропил-2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло[2.2.2]октан-1 -тионоксида
45
Таблица 22
Валентные углы в молекуле
4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан- 1-оксида
Угол Значение угла, Град Угол Значение угла, град
ОФО 114,8(1) (ОС3С4)2 109,9(2)
О2РО 114,26(9) С3С4С5 113,1(2)
ОРО2 104,22(9) С5С4С5 110,1(3)
О2РО2 103,8(1) Н’С’О1 105(3)
РО!С* 115,2(2) Н*С‘С3 116(2)
РО2С2 113,8(1) Н'СН1 104(5)
ОЧ^С3 110,1(3) Н^СЮ2 106(2)
О2С2С3 Ш,6(2) H2«’C2C3 114(2)
С’ОС2 108,3(2) Н2*2С2О2 108(2)
С‘С3С4 113,0(3) Н2’2С2О3 120(2)
С2С3С2 107,3(3) Н21С2Н2-2 96(3)
(C2C3C4)i 109,9(2)
Таблица 23
1 t
Длины связей в молекуле
4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида [106]
Связь Длина связи, Д. Связь Длина связи, Д
Р=О 1,449(3) н1—С1 0,94(4)
pi—О1 1,563(3) Н2-1—С2 0,93(4)
Р—О2 1,567(2) Н2’2—С2 0,90(3)
О1—С1 1,461(4) Н4—С4 0,94(4)
О2—С2 1,458(3) Н^-С5 0,92(3)
с1—с3 1,525(4) Н5-2—С5 0,96(4)
С2—С3 1,521(3) Н5’3—С5 0,92(3)
С3-С4 1,555(4)
С4—с5 1,521(3)
С5—С6
46
Таблица 24
Кристаллографические координаты (X, Y, Z) и эквивалентные изотропные
тепловые параметры (В) независимых атомов молекулы
4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло]2.2.2]октан-1-оксида [106]
Атом X У Z в, А
Р 0,27946(7) 1/4 0,2652(1) 3,70(2)
О 0,3502(2) 1/4 0,1079(4) 5,71(7)
О1 0,3387(2) 1/4 0,4535(4) 4,13(5)
О2 0,2017(1) 0,3793(2) 0,2756(2) 4,21(3)
С1 0,2681 (3) 1/4 0,6130(6) 4,13(8)
С2 0,1310(2) 0,3784(3) 0,4347(4) 4,08(5)
С3 0,1502(2) 1/4 0,5533(5) 2,56(5)
С4 0,0700(2) 1/4 0,7164(5) 3,35(6)
С5 0,0786(2) 0,3806(3) 0,8344(4) 4,52(5)
Н1 0,290(2) 0,327(3) 0,682(7) 9,8(11)
Н2»1 0,061 (2) 0,385(4) 0,330(5) 8,1(8)
н2.2 0,132(2) 0,464(3) 0,485(5) 7,4(8)
н4 0,002(3) 1/4 0,659(5) 4,0(7)
HV 0,052(2) 0,461(3) 0,780(4) 4,7 (6)
н6.2 0,145(2) 0,380(3) 0,902(5) 7,9(8)
н6.’ 0,027(2) 0,380(2) 0,925(4) 4,2(5)
Таблица 25
Торсионные углы в молекуле
4-изопропил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло
[2.2.2] октан-1-оксида [106]
Угол Значение угла, град Угол Значение угла, град
рсрсч? 0 ОРО'С1 180
OMWC2 —58,0 ОРО2С2 —179,8
С!С3С2О2 58,6 О’СТО 180
С3С2О2Р -0,2 О2С2С3С4 —177,6
С2О2РО1 —53,8 С*С3С4С5 63,0
О2РО1С1 54,3 С2С3С4С5 —58,1
О2С2С3С2 —58,1 О2РО2С2 55,0
47
Таблица 26
Валентные углы в молекуле 4-пропил-2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло [2.2.2] октан-1 -тионоксида [ 106]
Угол Значение угла, град Угол Значение угла, град
OTS 114,09(9) (С2С3С4)2 104,2(2)
O2PS 114,98(6) С3С4С5 115,3(3)
О’РО2 103,82(8) С4С5С6 112,6(2)
О2РО2 103,7(1) Н’СЮ1 108(1)
РОС1 115,2(2) Н’С’С3 115(2)
РО2С2 113,9(1) Н'С’Н1 102(3)
OVC3 109,7(3) Н^СЧ)2 109(1)
О2С2С3 111,1(2) Н^СЧ? 110(2)
С'С3С2 108,9(2) Н2-2С2О2 102,2(2)
С‘С3С4 110,7(3) Н2-2С2С3 114(2)
С2С3С2 108,0(3) Н2>1С2Н2>2 1И(2)
(С2С3С4) 1 115,9(2)
Таблица 27
Длины связей в молекуле 4-пропил-2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло [2.2.2] октан-1-тионоксида [106]
Связь Длина связи, А Связь Длина связи, А
P=S 1,897(1) С3—С4 1,555(5)
Р—О1 1,569(3) С4—с5 1,456(6)
Р—О2 1,573(2) С5—с6 1,527(6)
О1—с1 1,461(4) н1—с1 0,93(2)
О2—с2 1,463(3) Н2-1—с2 1,06(2)
с1—с3 1,527(4) Н2>2—С2 0,98(3)
С2—с3 1,508(3)
Таблица 28
Кристаллографические координаты и эквивалентные изотропные тепловые
параметры атомов молекулы 4-пропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октан-1 -тионоксида [106]__________________________________________________
Атом X Y Z 5, А
Р 0,1326(1) 1/4 0,0095(1) 4,00(2)
S 0,2854(1) 1/4 —0,1577(1) 5,99(2)
О1 —0,0702(3) 1/4 —0,0962(3) 5,02(5)
О2 0,1540(2) 0,1157(2) 0,1483(2) 5,04(4)
С1 —0,1909(4) 1/4 0,0293(5) 5,55(9)
С2 0,0337(3) 0,1175(3) 0,2745(3) 4,90(5)
С3 —0,0840(4) 1/4 0,2387(4) 4,32(7)
С4 —0,2085(5) 0,27 0,3736(5) 5,1(1)
С5 —0,3481 (7) 0,1616(7) 0,3550(7) 5,8(1)
св —0,4565(7) 0,1809(9) 0,5025(7) 8,3 (2)
Н1 —0,268(3) 0,329(2) —0,005(3) 4,8(5)
Н2.1 0,117(3) 0,110(3) 0,419(3) 6,6(7)
Н2’2 —0,030(4) 0,026(3) 0,241 (4) 6,6(7)
48
Таблица 29
Торсионные углы в молекуле 4-пропил-2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло [2.2.2] октан-1-тионоксида [106]
Угол Значение угла, град Угол Значение угла, град
РО‘С’С3 0 РОС1 180
О’С’СС2 —58,7 РО2С2 —179,5
С’С3С2О2 58,8 ОС1 ОС4 172,7
С3С2О2Р 0,4 О2С2С3С4 —175,7
С2О2РОЛ -54,2 С’С3С4С5 57,7
СРРО’С1 54,1 С2С3С4С5 —66,9
О2С2С3С2 —59,3 О3С4С5С6 175,7
О2РО2С2 54,1
Таблица 30
Валентные углы и длины связей в молекулах некоторых ациклических,
моноциклических и бициклических эфиров фосфористой и фосфорной кислот
________________________________1Ю7] _____
Эфир фосфористой или фосфорной кислот Значения углов, град Длины связей, А
Р-О-С О-Р-О Р-0 Р=О С-0
(СН3О)3Р 119 103 1,62 — 1,46
Г°\ /Р0СН3 ИЗ 99 1,62 — 1,46
Л°>осн3 112 101 1,62 1,46
v_0 СН3С(СН2О)3Р 114 103 1,62 —— 1,46
1—ох ИЗ 98 1,62 - 1,46
(СН3О)3Р 121 104 1,56 1,47 1,47
118 107 : 1.57 1,48 1,44
о осн, о сХ 119 • 99 1,57 1,44 1,43
^-о хосн3 СН3С(СН2О)3Р=О 115 164 1.57 1,46 1,45
4—1750
6
49
Авторы работы [107] обобщили имеющиеся сведения о
строении ациклических, моноциклических и бициклических фос-
фитов и фосфатов (см. табл. 30) и провели квантово-химиче-
ский расчет молекул этих соединений методом ППДП-2
(табл. 31). Этим же методом авторы работы [109] провели
квантово-химический расчет молекулы 4-бромметил-2,6,7-три-
окса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида (табл. 32).
Таблица 31
Рассчитанные значения зарядов на атомах фосфора
и кислорода в молекулах некоторых ациклических, моноциклических
и бициклических эфиров фосфористой и фосфорной кислот [107]
Эфир фосфористой или фосфорной кислоты Значения зарядов на атомах
Р -О- =О
(СНзО)зР 0,361 —0,246 . —
[—0\ L0>CH3 0,371 —0,256 ——“
СН3С(СН2О)зР 0,407 —0,265 ——
1 QZ 0,407 —0,285 —
у—0\ Со>ОСНз 0,477 —0,302 ——
(СН3О)зР=О —— —0,202 —0,431
rv° 1— (/ х0СН3 — —0,232 —0,377
С°)<° ^-oz хосн3 — « —0,238 —0,354
СН3С(СН2О)зР=О — —0,245 —0,316
Как видно из табл. 30 молекулы бициклофосфатов характе-
ризуются пониженными значениями углов РОС и длин связей
Р—О и С—О по сравнению с триалкилфосфатами, что указы-
вает на напряженность бициклоэфирной системы. Это же под-
тверждается и значениями дипольных моментов фосфитов и
фосфатов (табл. 33).
50
Таблица 32
Валентные углы и длины связей в молекуле
4-бромметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло
[2.2.2] октана [109]
1 х
/Снг-Оч
/2 £\
//СН2—0\\
ВгН2С- С* j ,/
\cHt-oz
Углы Значения углов, град Связи Длины связей, А
О1—Р—О2 100,8 Р—О1 1,613
О1—Р——О3 99,9 Р—О2 1.613
02— Р—О3 99.6 Р—О3 1,615
Р—О1—С1 117.6 о1—с* 1,446
Р—О2—С2 117,2 О2—С2 1,454
Р—о3—С3 117,7 О3—С3 1,440
О1—с1—с4 110,1 С1—С4 1,509
02—с2—С4 109.9 С2-С4 1,531
О3—С1—С4 110,0 с3-с4 1,522
С1—С4—С2 109,0 С4—С5 1,523
С1—с4—с3 109,1 С—Вг 1,945
Таблица 33
Данные диэлектрометрии для некоторых
ациклических, моноциклических и бициклических
эфиров фосфористой и фосфорной кислот
Эфир фосфористой или фосфорной кислоты Дипольный момент, дебай Ссылка
(СН3О)3Р 1,9 [108]
/—0\ fl ^о/Рхосн3 2,28 П08|
Е^' 3,28 1 [1М|
СН3С(СН2О)зР 4,13 [113]
С6Н5С(СН2О)8Р 4,08 [108]
4*
Рассчитанные значения зарядового распределения (табл. 34)
свидетельствуют о некотором выравнивании электронной плот-
ности на фосфорильном и эфирном атомах кислорода бицикло-
эфирной системы и избыточном положительном заряде на ато-
ме фосфора бициклических эфиров фосфористой и фосфорной
кислот по сравнению с ациклическими и моноциклическими
эфирами. Следует также отметить повышенную поляризацию
связи Р—О в бициклофосфитах по сравнению с триалкилфос-
фитами. ' ч
Таблица 34
Данные диэлектрометрии для некоторых комплексных соединений
4-этил-2,6,7-триокса-1 -фосфабицикло[2.2.2]октана [98]
Соединение
Дипольный момент,
дебай
цис-С6Н5СОМп(СО)4С2Н5С (СН2О)3Р
цис-транс-СбН5СОМп(СО)4С2Н5С(СН2О)зР
цис-СбН5СОМп(СО)з[С2Н5С(СН2О)зР]2
транс-СбН5СОМп (СО) 3 [С2Н5С(СН2О) 3Р] 2
цис-С6Н5СОМп (СО) 2 [С2Н5С (СН2О) 3Р] з
транс-С6Н5СОМп (СО)2 [СгНбС (СН2О) 3Р] з
5,8
4,0
6,2±0,1
2,5+0.1
1,69+0,03
5,1+0,3
Существенную информацию об особенностях строения би-
циклических эфиров кислот фосфора представляют ПМР- и
ЯМР 31Р-спектральные характеристики этих соединений. ЯМР-
Спектральные характеристики свидетельствуют о дезэкраниро-
вании атома фосфора и повышенном экранировании атомов
водорода бициклоэфирной системы по сравнению с ацикличе-
скими эфирами. Следует отметить также влияние природы за-
местителя в 4-положении бициклоэфирной системы на химиче-
ский сдвиг атома фосфора и таким образом на распределение
электронной плотности в молекуле. Увеличение индуктивного
эффекта заместителя приводит к смещению электронной плот-
ности и увеличению экранирования атома фосфора (табл. 35—
39).
Значительное влияние на состояние атома фосфора оказы-
вает строение бициклоэфирной системы. В этом плане пред-
ставляют интерес результаты работы [75], в которой приведе-
ны ЯМР 31Р-спектральные характеристики спироциклических
соединений на основе бициклических эфиров фосфористой
кислоты.
.52
Таблица 35
ЯМР-спектральные характеристики некоторых ациклических, моноциклических
и бициклических эфиров фосфористой и фосфорной кислот
Эфир фосфористой или фосфорной КИСЛОТЫ ЯМРа1Р, б, м. д. ПМР, бсНаО’ м. д. Ссылка
(СНзО)зР 140,0 3,69 [108,114]
V?—°\ /\ н кр 137,7 4,3 [114,115]
(~°\ 1 °/р 105,0 3,59 [108, 116]
U СНзС(СН2О)зР С2Н5С(СН2О)3Р ИЗО-С3Н7С (СН2О)зР ВгСН2С(СН2О)3Р СН3С(СН2О)зР=О С2Н5С(СН2О)3Р=О изо-С3Н7С(СН20)аР==0 трет-С4Н9С(СН2О)зР==5 91,5 93,16 93,72 91,8 ! 8,14 7,62 ; 7,13 4,01 4,07 4,48 4,48 [111,11 [111] [111 [109] [111,11 НИ] [Ш] [118] 7] 81
113,9 — [44]
СНз .фг Н0.2 — [44]
\р^ i
OTS
и ) 112,0 НЯ
он 1 0ч йснз 1/ 0 ) i 110,3 [44] —
55
Эфир фосфористой или
фосфорной кислоты
Ph3StOCH2
Продолжение табл. 35
ЯМР’Ф, б, м. д. ПМР, бснао* м. д. Ссылка
126,3 [45]
120,6 -
125,5 [45]
121,4
127 [46] —
124,6 [46] —
124,0 [46] —-
126,0 : [47] «яма»
54
Таблица 36
ЯМР-спектральные характеристики аддуктов
1 -фосфа-2,8,9-триоксаадамантана | 79]
блр, м. д. 61J-J, м. д.
соединение В СН2С1г В (CF,), СНОН (СНО) /р-Н« г«
с6н5
/нА А ЧСб Нб 56.8 57,1 5,25 26,0
“ CF3 -CF3 42,4 44,1 5,0 28,0
!F3
VS“ °\ °~ 7 ПХ CF3 г 41,7 43,5 5,0 26,0
Ф°о/ Х°- ^CF3
55
Таблица 37
ПМР-Спектральные характеристики некоторых бициклических производных
кислот фосфора (117]
Соединение s £ ч *— s Ж X о и о о, сц % бСН3> м. д. 8СН2’ м. д. Растворитель
Р(СН2О)зССН3 8.0 1,23 4,30 CCU
8=Р(СН2О)зССН3 5,6 1,40 4.49 (СН3)2СО
О=Р(СН2О)3ССНз 7,3 1,43 4,40 CDC13
Р(СН2О)3СН 8,5 — 4,33 СС14
S=P(CH2O)3CH 5,3 — 4,46 CDC13
О==Р(СН2О)зСН 7,4 — 4,42 CDC13
Р(СН2О)зССН3 [Ре(СО)4] — 1.40 4,48 СС14
Р(СН2О)зССНз 2 Те (СО) з] — 1,42 4,49 СН2С12
P(CH2O)iCCH3‘2’Ni(CO)2] 1,8 1,34 4,38 СН2С12
Р(СН2О)3ССНз ВНз 0.8 1,13 4,46 CDC13
S=P(OCH2)3C(CH2)4CH3 7,2 —— 4,47 GDC13
О=Р(ОСН2)зС(СН2)4СН3 6,6 ~ * 4.49 CDC13
Р(ОСН2)зССН3 2,0 0,72 3,93 CDCls
3=Р(ОСН2)зССНз 7,0 0,87 4,48 CDC13
О=Р(ОСН2)3ССНз 6,0 0.90 4,48 CDCI3
Р(ОСН2)зССН3 [Fe(CO)J 5,1 0,90 4,48 (СН3)2СО
Р(ОСН2)зССН3 2 Fe(CO)3 5.0 0,85 4,35 (СН3)2СО
Р(ОСН2)3ССНз 2 Ni(CO)2 4,0 0,74 4,10 CDCI3
[Р(ОСН2)зССНз] ВНз 4.2 0,80 4,30 CD3CN
; Таблица 38
ЯМР 31Р-Спектральные характеристики комплексов
средних фосфитов с солями металлов (95]
Соединение «Мр. М. д.
(СНзО)зР С2НбС(СН2О)8Р СзН7С(СН2О)3Р (СН2)8(СНО)зР [Ni[ (СНзО)зР] Б] (С1О4) 2 [АеГ(СНзО)зР1з1СЮ4 Си[(СНзО)зР]4]С1О4 Co[(CH3O)3P]4]NO2 №[(СН3О)зР]4 [Ni [С2Н5С (СН2О) зР] б] (С1О4)! ГАё[С2Н5С(СН2О)зР]4]МОз Со[С2Н5С(СН2О)зР]5]С1О4 Ni[C2H5C(CH2O)3P]4 [№[(СН2)з(СНО)зР]б] (С1О4)2 [Ag[(CH2)3(CHO)3PJ4lNO3 [Со[(СН2)з(СНО)зР]б]С1О4 Mi [(СН2)з(СНО)3Р]4 141 92 93 137 ПО 132 125 147 163 108 99 138 128 125 134 157 153
56
Таблица 39
ЯМР 19Р-Спектральные характеристики фторсодержащих рутениевых
комплексов фосфитов [100]
Соединение ®19F’ m> д> /р-F» Гц
(СО')2 [С2Н5С (СН2О) зР] 2Ru [ (CF3) 2СО] 68,6 д* 13,0
(СО)2 С2Н5С(СН2О)зР 2Ru[(CF3)2C2(CN)2] 54,4 д 11,5
(СО) 2 С2Н5С(СН2О)зР' 2Ru[CF3(CN)C2(CF3)CN] 95,0 д 6,0
98,7 с* ——
(СО) 2 [С2Н5С (СН2О) 3Р] 2Ru [C2F4] 115,5 д 49.0
(СО) 2 (CH3O)3P]2Ru[C2F4] 113,2 д 46,5
(СО)2| (C2HsO)3P]2Ru[C2F4] 114,2 д 47,5
*ц_дублет, с—синглет.
Таблица 40
Характеристика валентных колебаний связи Р=О
в молекулах некоторых ациклических,
моноциклических и бициклических
эфиров фосфорной кислоты
Эфир фосфорной кислоты V*p_Q> СМ”1 Ссылка
(СНзО)зР=О 1290 [119]
X—0 \0СН3 1312 [1191
о II о. 1302 Ц20)
СН3С(СН2О)зР=О 1325 [5]
С5Н11С(СН2О)3Р=О 1325 [5}
СН3С(О)С(СН2О)зР==О 1310 [32]
*v—частоты колебаний.
Значения химических сдвигов атома фосфора хорошо коррели-
руют со стабильностью исследованных аддуктов.
Некоторую информацию о строении бициклофосфатов дают
ИК-спектральные характеристики. Полоса поглощения связи
Р=О в бициклофосфатах сдвинута в область более высоких
частот по сравнению с триалкилфосфатами (табл. 40), что,
наряду с уменьшением значений длины связи Р=О, свидетель-
ствует о ее повышенной прочности.
Масс-спектральные характеристики бициклических эфиров
кислот фосфора представлены в нескольких работах [6, 110,
111]. Авторы работы [111] изучили фрагментацию молекул не-
57
' > 1
которых 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] ок-
танов и показали, что они в отличие от триалкилфосфитов об-
разуют меньшее число фосфорсодержащих фрагментов (табл.
41, 42).
Таблица 41
Интенсивность в масс-спектрах ионов некоторых характерных фрагментов
для бициклических эфиров кислот фосфора [111]
Бициклический эфир [M]+ [M-CH2O]+ [M-CH2O- -PO2X]+ [M-CH2O- -HPO2X]+ [РСаН.О3]+
СН3С(СН2О)зР 59 85 100 47 29
С2Н5С(СН2О)3Р 39 57 40 100 27
изо-С3Н7С(СН2О)зР 18 22 21 100 9
СНзС(СН2О)3Р=О 73 27 30 100 99*
С2Н5С(СН2О)3Р=О 27 2 13 100 58*
изо-С3Н7С(СН2О)зР=О 23 1 12 99 36*
CH3C(CH2O)3P=S 100 6 89 5 7**
C2H5C(CH2O)3P=S 100 2 60 19 10**
M3O-C3H7C(CH2O)3P=S 100 1 61 39 g**
CH3C(CH2O)3P=Se 97 —T- 100 5 12**
C2H5C(CH2O)3P=Se 92 42 15 24**
изо-СзН7С (CH2O)3P=Se 70 — 100 50 30**
•Интенсивность для фрагмента [М-С>Н4]+.
••Интенсивность для фрагмента [CeH7S)+
В соответствии с представлениями авторов работы [111]
молекулы бициклических эфиров кислот фосфора при элект-
ронном ударе претерпевают два типа превращений, для кото-
рых характерно образование семичленного катиона с после-
дующим элиминированием либо молекулы формальдегида, ли-
бо молекулы этилена:
58
Таблица 42
Данные масс-спектров некоторых бициклических эфиров
кислот фосфора [111]
Бициклический эфир
СНзС(СН2О)3Р
С2Н5С(СН2О)3Р
изо-С3Н7С(СН2О)3Р
СН3С(СН2О)зР=О
С2Н5С(СН2О)3Р==О
изо-СзН7С(СН2О)3Р=О
CH3C(CH2O)3P=S’
C2H5C(CH2O)3P=S
H3O-C3H7C(CH2O)3P=S
CH3C(CH2O)3P=Se
C2H5C (CH2O)3P=Se
изо-С3Н7С(СН2О)3Р—Se
Массовые числа (интенсивность)
27(12), 29(16), 39(30), 47(26), 53(10),
54(47), 55(100), 71 (32), 100(12), 109(29),
118(85), 148(59)
27(17), 29(12), 39(17), 41(59), 47(22),
53(12), 67(33), 68(100), 69(41), 109(27),
117(11), 131(15), 132(56), 162(39)
27(30), 29(11), 39(45), 41(80), 43(22),
47(25), 53(20), 55(61), 67(89), 69(14),
82(100), 83(20), 109(9), 131(15), 146(22),
176(18)
27(31), 29(29), 39(90), 41(51), 42(27),
43(17), 47(22), 53(27), 54(100), 55(30),
65(20), 66(37), 69(35), 70(80), 71(18),
99(84), 106(18), 134(27), 136(99), 137 (44),
149(20), 164(73)
37(37), 29(23), 39(53), 40(17), 41(50), 47
(16), 53(30), 55(31), 67(72), 68(100), 69
(13), 79(58), 80(25), 83(10), 84(18), 99
(15), 113(11), 133(14), 148(2), 149(10),
150(58), 151(21), 163(5), 178(27)
27(23), 29(10), 39(38), 41(61), 43(20),
53(17), 54(10), 55(16), 67(100), 69((21),
79(87), 80(22), 81(18), 82(99), 83(12),
99(17), 113(10), 147(10), 162(1), 164(36),
165(15), 177(5), 192(23)
27(23), 29(35), 39(33), 41(37), 43(10), 47
(14), 53(12), 54(5), 55(89), 56(10), 57(17),
71(12), 71(22), 85(12), 86(14), 99(7), 117
(4), 118(2), 150(6), 180(100)
27(19), 29(17), 39(28), 41(94), 43(18), 47
(11), 53(11), 55(16), 67(17), 68(19), 69
(60), 79(10), 99(10), 131(6), 132(1), 164(2),
194(100)
27(26), 29(16), 39(41), 41 (88), 43(44), 47
(13), 53(21), 55(99), 57(14), 67(29), 69(10),
79(36), 81(11), 82(39), 83(61), 99(6), 113
(13), 145(7), 146(1), 178(1), 208(100)
27(13), 29(38), 39(21), 41(31), 43(17), 44
(12), 47(15), 55(100), 67(12), 85(14),
117(6), 118(6), 146(8), 148(1), 224(16),
225(13), 2126(33), 228(97), 230(15)
27(13), 29(16), 39(22), 41(100), 43(30), 47
(11), 53(14), 55(19), 57(21), 67(14), 68(15),
69(42), 79(16), 81(24), 99(2), 131(6), 132
(5), 161(3), 162(3), 238(15), 239(12), 240
(44) 242(92)
27(31), 29(20), 39(41), 41 (98), 43(62), 47
(21), 53(25), 55(94), 57(27), 67(56), 69(17),
79(26), 81(10), 82(50), 83(100), 95(30), 145
(4), 146(12), 175(1), 176(6), 252(10), 254
(32), 256(70), 258(11)
59
Бициклические эфиры фосфористой кислоты отличаются
меньшей основностью по сравнению с ациклическими и моно-
циклическими фосфитами [102]. Как показано методом конку-
рентных реакций борана с фосфорсодержащими лигандами:
H3PL + L* Н3 BL1 + L
—О r-Д Г°\
L = (CH3D)5P, , 0^Р0СН3, СН3С(СН20)3Р , Ц-р
Таблица 43
Энергетические характеристики соединений трехвалентного фосфора
Соединение Сродство к протону, ккал/моль Потенциал иониза- ции, ккал/моль (эВ) Энергия связи D (В+-Н), ккал/моль
Г~ 0\
— (КР 196,5
*—oz
—0\
СН, 0~Р 200,4 224 (9,72) 111
Lo/
НС(СН2О)зР 209,7 217(9,42) 113
СНзС(СН2О)3Р 212,4 216(9,35) 115
VF°\
/ г~0—Р 215,6 217(9,42) 120
Lo/poCH3 215,6 209(9,06) 111
/—0\ <20>снз 221,5 202(8,74) ПО
(СНзО)зР 222,9 196(8,50) 106
0СН3
224,9 200(8,69) 112
0
zC^o—р
227,5 192(8,34) 107
и осн3
PF3 165±5 269(11,66) 121
РН3 192,1 230(9,96) 108
СНзРН2 210 206(9,12) 103
(СН3)2рН 218,7 195(8,47) 101
(СНз)зР 228,2 187(8,11) 102
60
средние фосфиты можно расположить в следующий ряд с убы-
ванием основности:
^0 гА гА
(сн3о)3р> ( >осн3 > )росн3 >сн3с(сн2о)3р > -(Ар
W о
Эти данные хорошо согласуются с результатами работы
[112], в которой определены значения величин сродства к про-
тону в газовой фазе в качестве меры основности фосфитов
(табл. 43).
Таким образом, особенностью строения бициклических эфи-
ров кислот фосфора является напряжение шестичленных цик-
лов, которое определяет аномальное (по сравнению с ацикли-
ческими фосфитами) распределение электронной плотности в
молекуле. Следствием этого является пониженный S- и повы-
шенный d-характер гибридного состояния атома фосфора, что
является причиной пониженной основности бициклофосфитов по
сравнению с ациклическими и моноциклическими фосфитами.
Это же объясняет ряд закономерностей их физико-химических
свойств: «необычное» по сравнению с ациклическими фосфита-
ми и фосфатами агрегатное состояние, летучесть, раствори-
мость, дипольные моменты, спектральные характеристики.
4. ПРИМЕНЕНИЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ
КИСЛОТ ФОСФОРА
Из бициклических эфиров кислот фосфора наиболее широ-
кое применение в практике получили 4-замещенные 2,6,7-три-
окса-1-фосфабицикло[2.2.2]октаны, что, в первую очередь,
обусловлено их высокими комплексообразующими свойствами.
Примеры использования соединений, содержащих 2,6,7-триок-
са-1-фосфабицикло [2.2.2] октановый фрагмент, в качестве ком-
плексообразователей приведены в табл. 44.
5. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ
КИСЛОТ ФОСФОРА
Обсуждая биологическую активность ряда промышленных
продуктов [4], Гейдж впервые указал на выскоую токсичность
4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана (ЛДбо=1,1
мг/кг; мыши, в/б). Позже Беллет и Касида установили, что
некоторые бициклофосфиты, бициклофосфаты и бициклотион-
фосфаты характеризуются судорожной активностью, не обла-
дая антихолинэстеразным действием [141]. Это открытие стало
началом систематических исследований биологической актив-
ности и механизма токсического действия бициклических эфи-
ров кислот фосфора (БЦФ).
В сравнительно короткий промежуток времени, начиная с
1973 г., опубликованы данные о биологической активности
61
Таблица 44
Возможности практического использования соединений,
содержащих 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октановый фрагмент
Соединение Область применения Ссыл- ка
С2Н5С(СН2О)зР Катализатор взаимодей- ствия бутадиена с карбо- [121]
новыми кислотами, катализатор полимериза-
ции бутадиена, [138]
антипирен 1125]
С2Н5С('СН2О)зР : TiCl3: А1С13 Катализатор полимери-
зации олефинов [123]
С2Н5С(СН2О)3Р : Pd[CH3C(O)CH2C(O)- Катализатор полимери-
ОН] : NaBH4 зации бутадиена с уксус- ной кислотой
НОСН2С(СН2О)3Р Антиоксидант [122]
НОСН20(СН20)3Р Антипирен для полиэти- [136]
лентерефталата, стабили- затор для полиолефинов
R-C(CH2O)3P Катализатор тримериза- [128]
R=AlkCi—С5 ции изопрена [129]
Р(ОСН2)зССН2ОСН2С(СН2О)зР Термостабилизатор [126]
С£У)-ор( > [сн,осн,с(сн2о)3р]г Стабилизатор для диме- [127]
R^—f '(Н r=h, лек^-с^ R тилтерефталата
НО~лОУ— сн2СН2С(0)ОСН2С(СН20)3 Р /Л" R Антиоксидант [130]
Н0 “^^~сн2снгс^осн2с ^снг% р R (СН3)5С Антиоксидант Стабилизатор для найло- [131]
НО {С^ОСН2С(О)ОСН2С(СИ2О)5Р на-6, полипропилена, по- лиэтилена, полиуретана, [132]
(СН^/ полиакрилонитрила
(НОСН2)аССН2ОСН2С(СН2О)зР Антипирен [133]
62
Продолжение табл. 44
Соединение
Область применения
Ссыл-
ка
Стабилизатор- для поли-
олефинов
[135]
(СН,)2С
Н У-ОР(ОСН2С(СН2О)3Р)2
Стабилизатор для орга-
нических материалов
[137]
Z[CH2OCH2C(CH2O)3P]2
Z=(CH2)n; n=l—4f 6
СН3С (О) СН2С (О) ОСН2С(СН2О) 3Р
Стабилизатор для поли-
олефинов
Стабилизатор для поли-
пропилена
[139]
[140]
большого числа бициклофосфитов, бициклофосфатов и бицик-
лотионфосфатов, содержащих различные заместители в положе-
нии 4 бициклоэфирной системы (табл. 45). Уровень биоло-
гической активности 4-замещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицик-
ло([2.2.2]октанов, -октан-1-оксидов и -октан-1-тионоксидов опре-
деляется, в основном, природой заместителя в положении 4.
Наиболее токсичные соединения этого типа обнаружены в ря-
ду 4-алкил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-октан-1-оксидов
(далее БЦФ-аты), причем наиболее оптимальным, с точки зре-
ния биологической активности, является трет-бутил-БЦФ-ат
(ЛД5о=О,О38 мг/кг).
Показано, что бициклофосфиты, бициклофосфаты и бицик-
лотионфосфаты с одинаковым заместителем в положении 4
бициклоэфирного фрагмента имеют практически одинаковую
токсичность при внутримышечном, внутривенном и внутрибрю-
шинном введении. Это свидетельствует, по мнению авторов
работы [143], о том, что токсическое действие обусловлено би-
циклофосфатами, которые превращаются в организме в резуль-
тате окислительного метаболизма бициклофосфита в тионби-
циклофосфаты. Замена атома кислорода в бициклоэфирной
системе другим гетероатомом (азот или сера), а также введе-
ние заместителей в положение 3 приводит к существенному
уменьшению токсичности для млекопитающих:
АД30 = 37,5 мг/кг ЛД50=86,1 мг/кг АД 50= 95 мг/кг
Токсическое действие бициклических эфиров кислот фосфо-
ра проявляется не только при внутривенном, внутримышечном
63
СН3
ЛД50=Ч?*г/хг
ЛД50=1,1 мг/кг
Таблица 45
Токсичность бициклических эфиров кислот фосфора
Соединения ЛД50- мг/кг Ссылка
СН3С(СН2О)3Р=О CH3C(CH2O)3P=S СН3С(СН2О)3Р C2HS(CH2O)3P С2Н5С(СН2О)3Р=О C2H5C(CH2O)3P=S СзН7С(СН2О)3Р СзН7С(СН2О)зР=О C3H7C(CH2O)3P=S изо-С3Н7С(СН2О)3Р изо-С3Н7С(СН2О)3Р=О H3o-C3H7C(CH2O)3P==S С4Н9С(СН2О)3Р==О изо-С4Н9С(СН2О)3Р=О втор-С4НуС(СН2О)3Р=О трет-С4Н9С(СН2О)3Р трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О цикло-С3Н5С(СН2О)3Р=О цикло-С4Н7С (СН2О) 3Р=О цикло-СбН9С(СН2О)эР—О цикло-СвНцС (СН2О) 3Р=О С6Н5С(СН2О)3Р СбН5С(СН2О)зР=О С6Н5СН2С(СН2О)зР С6Н5СН2С(СН2О)зР=О НОСН2С(СН2О)зР НОСН2С(СН2О)зР=О HOCH2C(CH2O)aP=S СНзОСН2С(СН2О)зР=О H2NC(CH2O)3P=O (CH3)2NC(CH2O)3P=O С6Н13О(СН2О)зР=О 02NC(CH20)3P=0 СН3С(О)С(СН2О)3Р=О (СНз) 2С (ОН) С (СН2О) 3Р=О С5НпС(СН2О)зР=О С1- (СНз) 3N+C (СН2О) зР=О 32(30,5)* 34 37,5 1,1 1,0(0,35) 1,1 0,39 0,38 0,79 0,22 0,18(0,31) 0,26 0,50 0,63 0,37 0,21 0,036(0,12) (0,82) (0,35) (0,42) (0,52) (0,63) (0,69) (>125) (>Ю0) 500 500 500 9 500 3,0 500 9,5 51 25—50 37 500 [32] ([15]) [32] [32 [32 [32] ([15]) [32 [30], [142] [30], [142] [30], [142] [30], [142] [142] (15) [30], [142] [30], [142] [30] [30] [15] [142](15) [15] [15] [15] [15] [15] [15] [15] [15] [141] [141] [141] [31] [31] [31] [31] [141] [31] [31] [ЗГ] [32]
* Токсичность выражена в виде медианной летальной дозы (ЛД50); мыши, внутрибрюшин-
но’» цифры в скобках—внутривенно.
64
и внутрибрюшинном введении, но и при других видах аппли-
кации. Так, в литературе имеются сведения о токсичности 4-
этил-БЦФ-ата при кожно-резорбтивной аппликации; причем
значения приведенных токсодоз существенно отличаются: ЛД50
равны 4,0 мг/кг [141], 30—40 мг/кг [147]. Установлено также,
что 4-этил-БЦФ-ат и 4-этил-БЦФ-ит обладают высокой инга-
ляционной токсичностью (ЛД50 равны 1,8 и 0,9 мг-мин/л, со-
ответственно). По имеющимся данным [147], видовая избира-
тельность для позвоночных не выражена. Кумулирование ток-
сического эффекта при поражении бициклофосфатами не уста-
новлено [147, 148]. При введении бициклофосфатов в смертель-
ных дозах отмечается необычайно быстрое появление симпто-
мов поражения и гибель подопытных животных наступает в те-
чение 1—30 мин [15].
В 1973 г. Беллет и Касида объяснили токсическое дейст-
вие бициклофосфатов нарушением метаболизма 3,5-циклоаде-
нозинмонофосфата, что, по их мнению, обусловлено их струк-
турным подобием:
4-Изо-пропил-БЦФ-ит 3,5-Цикло-АМФ
Вместе с тем, было установлено [149, 150], что токсический
эффект, вызываемый бициклофосфатами, связан с их высокой
способностью подавлять нейрональные эффекты у-аминомасля-
ной кислоты (ГАМК)—тормозного медиатора центральной
нервной системы. По данным работы [151], 4-этил- и 4-изо-про-
пил-БЦФ-аты подавляют пресинаптическое торможение в боль-
шей степени, чем такие стандартные антагонисты ГАМК, как
бикукулин и пикротоксинин; причем способность вызывать де-
поляризацию мембран у 4-изо-пропил-БЦФ на порядок выше,
чем у 4-этил-БЦФ [151]. В противоположность токсичным
4-алкил-БЦФ-атам нетоксичный 4-амино-БЦФ-ат не вызывает
деполяризации мембран [152].
В те же годы начался поиск биологических моделей для вы-
явления корреляций между биологической активностью БЦФ
и их ГАМК-тропными свойствами. Так, изучение влияния би-
циклофосфатов на потенциалы малых тормозных сочленений
продольной мышцы земляного червя Pherefimena communissi-
ша позволило авторам работы [150] расположить эти соедине-
ния по способности вызывать деполяризацию мембраны в сле-
дующий ряд: изо-С3Н7>>СгНз^трет-СдНд-БЦФ-ат. Авторы ра-
боты [153], изучая влияние бициклофосфатов на уровни цик-
лических нуклеотидов в мозгу крыс, показали, что введение
5—1750
6
65
конвульсантных доз 4-этил- и 4-изо-пропил-бициклофосфатов
приводит к увеличению содержания цикло-ГМФ в мозжечке
в 5 раз, не вызывая значительных изменений в уровнях цикло-
АМФ. В соответствии с этим высказано предположение, что
вызываемое бициклофосфатами увеличение концентрации цик-
ло-ГМФ в мозжечке может быть вызвано первоначальным дей-
ствием этих веществ на ингибиторный механизм ГАМК. В бо-
лее поздней работе [154], изучая влияние 4-изо-пропил-БЦФ-
ата. зомана и кофеина на концентрацию цикло-АМФ и -ГМФ
в коре головного мозга, подкорковой области и мозжечке, ав-
торы установили, достоверное уменьшение концентрации цик-
ло-АМФ во всех трех областях мозга и увеличение концентрации
цикло-ГМФ в мозжечке и подкорковой области.
Наблюдающееся после введения бициклофосфатов умень-
шение уровня цикло-АМФ и увеличение уровня цикло-ГМФ
было объяснено способностью бициклофосфатов инактивиро-
вать рецепторы ГАМК, что приводит к ингибированию высво-
бождения цикло-АМФ, стимулируемого ГАМК, вследствие чего
происходит увеличение импульсации холинергических волокон
и увеличение выделения ацетилхолина, который, в свою оче-
редь, стимулирует высвобождение цикло-ГМФ.
Представляет интерес изученный авторами работы [30] ме-
таболизм 4-метил-БЦФ-ата и 4-трет-бутил-БЦФ-ата в организ-
ме крыс. Показано, что в течение 24 ч концентрация бицикло-
фосфатов в различных органах значительно уменьшается.
Имеются также существенные различия в распределении в ор-
ганах животных этих веществ, за исключением мозга, где та-
ких различий выявлено не было. Вместе с тем, 4-трет-бутил-
бициклофосфат значительно больше поглощается мозговой
тканью, чем 4-метил-бициклофосфат. Идентифицированные
продукты распада бициклофосфатов свидетельствуют о том,
что метаболизм этих веществ в организме связан со ступенча-
тым раскрытием бициклоэфирной системы и окислительными
превращениями метилольных групп. Авторы пришли к выводу,
что различия в уровнях токсичности, по крайней мере, для 4-
метил-БЦФ-ата и для 4-трет-бутил-БЦФ-ата не могут быть
объяснены различиями в их метаболизме и распределением в
головном мозге:
66
Слабая антихолинэстеразная активность бициклофосфатов,
(наиболее сильный ингибитор 4-нитро-БЦФ-ат ингибирует аце-
тилхолинэстеразу эритроцитов крупного рогатого скота и голо-
вы комнатной мухи на 37 и 38%, соответственно, при концен-
трации 1,5 мМ) позволила авторам работы [155] прийти к вы-
воду, что токсическое действие этих соединений не является
результатом фосфорилирования какого-либо важного участка
регуляторных белков. Подробно механизмы действия БЦФ на
молекулярном уровне были изучены позднее, в 80-х годах, в
результате существенного расширения арсенала методов моле-
кулярной биологии и открытия ГАМК-ергического механизма
действия ряда лекарственных препаратов и, в особенности, ин-
сектоакарицидов.
Для изучения физико-химической природы физиологической
активности бициклофосфатов широко применялись методы ма-
тематического моделирования зависимости «структура—актив-
ность», с помощью которых предпринимались попытки уста-
новления взаимосвязи токсичности бициклофосфатов с пара-
метрами, отражающими их строение и физико-химические
свойства [30, 31, 143, 144]. В полученных корреляционных урав-
нениях в качестве меры биоответа (БО) использовался лога-
рифм обратной летальной токсодозы, выраженной либо в мг/
/кг [31], либо в мкм/кг, а в качестве параметров модели —
характеристики заместителя в положении 4; аддитивная кон-
станта гидрофобности (л), стерическая константа Хенкока £sc,
приведенный ван-дер-ваальсов объем Vr-Vx/Уме, условный па-
раметр гидрофобности VL, стерическая константа Тафта Es,
стерические константы Чартона v, Пальма Es°, индукционные
и резонансные константы Свена—Лаптона, характеристики,
учитывающие наличие разветвления у атома углерода, свя-
занного с атомом С(4) бициклоэфирной системы. Модели ха-
рактеризовали с помощью следующих статистических критери-
ев: R—коэффициент множественной корреляции; s — среднее
стандартное отклонение остаточных величин; EV—объяснен-
ная дисперсия; F — критерий Фишера.
В табл. 46 [41] приведены наилучшие по статистическим
критериям уравнения. Ни в одно из этих уравнений не вошли
характеристики электронного (индукционного, резонансного’
и т. д.) влияния заместителей в положении 4. Авторами [143]
получена билинейная модель Кубиньи для девяти 4-алкил-
БЦФ (с учетом стерического влияния) с хорошими статисти-
ческими показателями:
БО = 4,86л—8,2271g (0,0512 • 10л+1) —0,568Es°+1,904.
Обращает на себя внимание большая величина коэффи-
циентов при членах, учитывающих гидрофобность. Анализ-
этой и других моделей позволил авторам работы [143] сде-
лать следующие выводы: биодоступность бициклофосфитов
определяется гидрофобными, а взаимодействие с биоми-
шенью— гидрофобными и стерическими характеристиками за-
5* 67
Таблица 46
Количественные модели «структура — активность»
для 4-замещенных бициклофосфатов
Уравнение п я EV F Сс ылка
БО=—0,731 • л2+1,724 • л—4,587 БО=—0,868 • л2 + 2,062 • л—0,844Es°+ 18 0,787 0,715 56,9 12,22 [U3]
+3,576 18 0,948 0,382 87,7 41,47 [ИЗ]
БО=3,66- Vr—0,71- Vr2—4,34 БО=3,29- Vr—0,662- Vr2+2,14-s— 9 0,971 — — — [31]
—4,89 БО=2,027-л—0,88-л2—l,203Es— 11 0,957 ‘ • — [31]
—1,466 Б0=2,060 • л—0,878 • л2—0,829 • Esc— 18 0,919 — — [32]
—1,690 БО=2,051 • л—0,863 • л2 + 0,953 • v— 18 0,947 — —. — [32]
—2,206 БО=— 0,185-л2+ 0,901 -л—0,931Е/+ 18 0,945 — — — [32]
4-3,592 БО=— 1,952 • л2 + 5,677 • л—0,684Es + 18 . 0,886 0,557 73,8 16,98 [143]
+ 1,426 БО=—1,886-л2+5,476-л—0,560Esc + 9 0,995 0,131 98,3 156,9 [143]
4-1,483 БО=—1,922-л2+5,611 -л+1,479Е8°+ 9 0,997 0,099 99,0 273,7 [143]
+ 0,680 9 0,995 0,1.16 98,7 198,3 [143]
местителя в положении 4, индуктивное влияние заместителя
отсутствует. Высказано также предположение, что активный
центр рецептора (участок связывания бициклофосфатов) пред-
ставляет собой гидрофобный «карман» с полярным входом,
ный «карман» с полярным входом.
Изучая связывание бициклофосфатов с циклодекстринами
авторы работы [156] показали, что БЦФ-аты связываются с £-
циклодекстрином в 10 раз прочнее, чем с а-циклодекстрином,
что, по их мнению, обусловлено гидрофобным взаимодействием
заместителей в положении 4 бициклоэфирной системы с углуб-
лением в циклодекстриновой структуре, причем между развет-
вленными заместителями и углублением в р-циклодекстриновой
структуре имеет место стерически неблагоприятное взаимодей-
ствие. Анализ линейных уравнений регрессии позволил предпо-
ложить, что |3-циклодекстрин может служить моделью рецеп-
тора бициклофосфатов, хотя и недостаточно совершенной.
Изучалась возможность профилактики и терапии при от-
равлениях бициклическими эфирами кислот фосфора. В рабо-
те [157] оценена профилактическая эффективность различных
лекарственных препаратов при отравлении 4-этил-бициклофос-
фитом. Показано, что существуют как высокоэффективные за-
щитные средства, так и вещества, способные потенцировать
68
Таблица 47
Защитный эффект лекарственных препаратов
и их влияние на острую токсичность
4-этил-бициклофосфита [157]
Лекарственный препарат Доза, мг/кг Защитный индекс
Фенобарбитал 150 7,2
Барбитал 150 3,6
Гексобарбитал 150 3,0
Г идроксидон 150 1,4
Хлорпромазин 20 1,3
Клометиазол 80 0,7
Диазепам 12,5 4,1
Дифенилгидантоин 100 0,7
Диметилсульфоксид 5,0* 0,6
Г алоперидол 5,0 0,8
Гидроксизин 50 0,7
Трифлупромазин 10 1,1
Апренал 20 1,1
Аминофелин 25 0,9
Амфетамин 20 0,2
Глицин 500 0,9
Изониазид 50 0,6
*В мл/кг.
летальное действие бициклофосфитов (табл. 47). Наиболее
эффективным антидотом оказался фенобарбитал (защитный
индекс 7,2), а также диазепам (защитный индекс 4,1). Авторы
также приводят среднеэффективные дозы (ЕД50) некоторых
лекарственных препаратов, предотвращающих развитие судо-
рог (табл. 48). Для диазепама эта доза составляет 2,5 мг/кг
при внутрибрюшинном введении за 10 мин до инъекции би-
циклофосфита в дозе, вызвающей судороги (0,6 мг/кг); при
этом показатель токсической безопасности диазепама состав-
ляет 80 (см. табл. 48). Изучено также терапевтическое дей-
ствие фенобарбитала при интоксикации различными бицикло-
фосфитами и бициклофосфатами.
Таблица 48
Терапевтические свойства некоторых лекарственных препаратов
Лекарственный препарат ЛД8в, мг/кг ЕД5о, мг/кг Л Д80/Е Д80
Барбитал 300 40 7,5
Хлорпромазин 74 25 3,0
Диазепам 200 2,5 80
Дифенилгидантион 280 100 2,8
Гексобарбитал 280 50 5,6
Фенобарбитал 190 32 5,9
60
6. ТОКСИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ
КИСЛОТ ФОСФОРА
Конец 70-х — начало 80-х годов ознаменовались качествен-
ным скачком в молекулярно-биологических и токсико-фармако-
логических исследованиях, что связано с широким примене-
нием изотопно-меченых соединений. В частности, были откры-
ты рецепторы для таких важных в фармакологическом отно-
шении веществ, как бенздиазепины [145], и изучено их влия-
ние на ГАМК-зависимые процессы. Изучено также влияние
множества синтетических и природных веществ на рецепторы
ГАМК как позвоночных, так и беспозвоночных. Были начаты
работы по выявлению медиаторной роли ГАМК у беспозво-
ночных, в особенности у насекомых [146], и скринингу на этой
основе инсектоакарицидов ГАМК-литического действия. Одно-
временное исследование механизмов формирования токсично-
сти у позвоночных и беспозвоночных проводилось с целью на-
правленного поиска высокоэффективных и безопасных для
теплокровных, рыб и полезных насекомых инсектоакарицидов.
Наиболее крупными вехами в области поиска инсектоака-
рицидов с новыми, отличными от антихолинэстеразного, меха-
низмами действия явились открытия высокой инсектоакари-
цидной активности, обусловленной нарушением ГАМК-ергиче-
ской передачи насекомых, у бициклических эфиров кислот
фосфора [161, 162], ортоэфиров (бициклических) арилзаме-
щенных и алкилкарбоновых кислот [159], полихлорированных
циклоалканов (линдан, альдрин и т. д.) [163], некоторых пи-
ретроидов [164] и других соединений, в частности природного
антигельминтного соединения авермектина [165—167]. Резуль-
татом исследований явилось признание того факта, что вещест-
ва ГАМК-литического механизма действия представляют собой
новый тип инсектоакарицидов [160], часть из которых либо
производилась (полихлорциклоалканы — линдан, инсектициды
диенового синтеза типа альдрина, диэльдрина и т. д.), либо
являются перспективными инсектоакарицидами, производство
которых в промышленных масштабах непрерывно наращива-
ется (пиретроиды) [160].
Далее рассматривается применение БЦФ в медико-биоло-
гических исследованиях, поскольку они являлись основными
объектами и инструментами исследований механизма действия
веществ с предполагаемой ГАМК-тропной активностью.
6.1. Радиолигандные методы
Установлено, что токсичность бициклических эфиров кислот
фосфора определяется их способностью подавлять нейрональ-
ные эффекты ГАМК [150], вследствие чего первоначально в
70
качестве лиганда была использована меченая тритием 7-ами-
номасляная кислота [168—169]. Результаты оказались проти-
воречивыми и в последующих работах [170—171] было пока-
зано, что 4-замещенные-БЦФ-аты и бициклофосфиты, даже в
концентрации 1000 мкМ не изменяют специфического связывания
[3Н] ГАМК с рецепторами мозга млекопитающих. В качестве
более адекватной модели, основываясь на схожести электро-
физиологических, поведенческих и токсикологических показа-
телей воздействия БЦФ и пикротоксина, Тику и Олсен [170]
использовали тритированный пикротоксинин (3Н-ДГП). С по-
мощью 3Н-ДГП изучалось влияние веществ на его связывание
с мембранными фракциями мозга в следующих условиях: сы-
рые свежегомогенизированные митохондриальные и микросо-
мальные мембранные фракции инкубировались в течение
15 мин при 0° С, 1—3 мг белка/мл в 0,2 М NaCl, 5 мМ фосфа-
та натрия (pH 7,0) с 63 нМ 3Н-ДГП (12Ки/мМ) при различных
концентрациях исследуемых веществ. Оказалось, что эта мо-
дель отражает наиболее существенные особенности связи ак-
тивностей in vitro и in vivo для «клеточных конвульсантов»
(бициклических ортоэфиров кислот фосфора и карбоновых кис-
лот, силатранов, дисульфатетраазаадамантана — ДСТА), но не
позволяет найти хорошие корреляции даже в рядах однотип-
ных соединений, особенно в случае 4-алкил-БЦФ-атов (табл.
49) [173—176].
Таблица 49
Характеристики активности 4-алкил-БЦФ-атов [170, 172]
Соединение I С5о, мкМ Показатель
ГАМК дгп ЛДГО, мг/кг КД ,*00, мг/кг ***
трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О 100 2±1 0,036 0,025 0,24
изо-С3Н7С(СН2О)3Р=О 100 8+3 0,18 0,14 1,0
С3Н7С(СН2О)3Р=О 100 8 + 4 0,38 0,3 5,0
С2Н5С(СН2О)3Р=О 100 5 + 3 1,0 1,4 10,0
СН3С(СН2О)3Р=О 100 150±50 32 4 100
* ЛД50-медианная летальная доза (мыши, в/бр);
** КДюо—100%-ная конвульсантная доза (мыши, в/бр);
*** 1С60—концентрация вещества, вызывающая 50%-ное ингибирование ГАМК-инду-
цированной деполяризации верхнего сервикального ганглия крыс (относительно изо-С3Н7-
БЦФ-ата).
В качестве радиолиганда, наиболее близкого по структуре
к бициклическим ортоэфирам кислот фосфора, авторы работ
[(161, 162] в дальнейшем использовали 4-[2,3-3Н]пропил-2,6,7-
триокса-1 -фосфабицикло [2.2.2] октан-1 -оксид (3Н-пропил-БЦФ-
ат), который был синтезирован на платиновом катализаторе из
аллильного предшественника:
71
n Зн Зн
\ 3HZ/Pt I I
CH2 = CHCH2 )-?Р=0 ----—* сн2—снсн2
В работе [161] исследования проводились на препаратах сы-
рых синаптических мембран головного мозга пятинедельных
крыс линии Вистар. Исследования показали, что [3Н]-пропил-
БЦФ-ат насыщаемым образом связывается с препаратом мем-
бран. Использованием двойных обратных координат для ана-
лиза специфического связывания [3Н]4-пропил-БЦФ-ата с си-
наптическими мембранами были оценены параметры связыва-
ния: кажущаяся равновесная константа диссоциации (Ко =
= 30 мкМ.) и количество БЦФ-ата, связывающегося при мак-
симальном насыщении (количество мест связывания Вмакс =
= 2 пМ/мг белка).
Связывание нелинейно зависело от температуры (оптимум
наблюдался при 20° С) и слабо зависело от состава инкуба-
ционной среды (pH, ионный состав, вариация детергента и
т. д.). Сравнивалась способность ряда 4-замещенных БЦФ-
атов ингибировать связывание радиолиганда с мембранными
препаратами мозга крыс, в результате чего получена качест-
венная грубая корреляция данных in vitro и in vivo (табл.
50—52).
Таблица 50
Активность бициклофосфатов по способности уменьшать
связывание PH]-4-пропил-БЦФ-ата с мембранами мозга крыс [161 ]
Соединение ИР*,dpm ЛД50**, мг/кг
СН3С(СН2О)3Р=О 410 32
С2Н5С(СН2О)зР=О 490 1,0
С3Н7С(СН2О)зР=О 666 0,38
изо-СзН7С(СН2О)зР=О 350 0,18
трет-С4Н9О(СН2О) 3Р=О 467 0,053
СН3ОС(СН2О)зР=О 701 8,0
СН3ОСН2(СН2О)зР=О 621 9,45
ВгСН2С(СН20)зР=О 4321 1,43
СНзСН(ОН)С(СН2О)зР=О 469 112,5
H2NC(CH2O)3P=O 58 500
СНзС(О)С(СН2О)зР=О 782 51
* ИР—уменьшение радиоактивности комплекса рецептор—лиганд при аппликации вещества;
dpm—деление в минуту, отнесенное на 1 мг белка.
**ЛД60—медианная летальная доза, мыши, в/бр.
Иные результаты получены в работе [162] при изучении
связывания этого лиганда с мембранными фракциями, выде-
ленными из голов комнатных мух, по модифицированной мето-
дике, по сравнению с методикой, предложенной в работе [158].
72
Таблица 51
Характеристики инсектицидной активности бициклических ортоэфиров [162}
№ Соединение IC50, нМ ЛД40, мкг/ /особь
1 СН3С(СН2О)4Р=О 203,2 25,1
2 СзН7С(СН2О)зР=О 6.1 0,169
3 тр-ет-С4Н9С(СН2О)3Р=О 34,6 0,124
4 СН2ВгС(СН2О)3Р=О 215,9 2,030
5 NH2C(CH2O)3P=O 79 500 40 (18%)
6 С3Н7С (СН2О) 2,СН (СНз) ОР=О 20,6 0,102
7 СзН7С(СН2О)3Р 1005 0,215
8 СзН7С1(СН2О)зР=S 38.7 0,061
9 СзН7С,(СН2О)зСН 100 000 27,4
10 СзН7С(СН2О)зС-С6Н5 100 000 0,27
*1С6О — концентрация, уменьшающая связывание [3Н]-пропил-БЦФ-ата с мембранными
фракциями гомогената головы мух на 50%.
Примечание: Вещества 1—6 вводились в дорсальную часть торакса (гру-
ди) насекомого через 1 ч после обработки пиперонилбутоксидом; вещества
7 —10 наносились топикально также на дорсальную часть торакса после обра-
ботки.
Таблица 52
Влияние солей на специфическое связывание
[3Н]-пропил-БЦФ-ата [161]
Соль Специфическое связывание, де- ление в 1 мин Процент от контроля
Контроль 529 ± 19 100
NaBr 325±46 61
КВг 352±6 66
NaCl 498 ± 14 94
NaSCN 182±33 34
KF 730±89 137
Na2SO4 726±31 137
Наблюдалась сильная зависимость специфического связывания
[3Н]-СзН7-БЦФ-ата от состава солей: буферный раствор 100%
(50 мМ, трис-цитратный, pH 7,4); NaBr 61% (200 мМ); КВг
66% (200 мМ); NaCl 94% (200 мМ); NaSCN 37% (200 мМ);
Na2SC>4 137% (200 мМ); оптимум pH — в районе нейтральных
значений. С повышением температуры специфическое связыва-
ние уменьшалось до незначительных величин (~10% при
30° С) при неизменных до 30° С участках связывания. Отмече-
на четкая взаимосвязь отрицательного температурного коэффи-
циента связывания и токсичности; при разных температурах
ЛД5о (мкг/особь) равна 0,15 (20° С) и 0,21 (27° С); насекомые
73
предварительно обрабатывались пиперонилбутоксидом (10 мкг,
топикально). При низких температурах (—20° С) и хранении
(до 3 мес) также наблюдается снижение связывания.
При изучении связи активности ряда веществ на этой моде-
ли и инсектицидной активности in vivo сделан вывод об адек-
ватности этой модели для оценки инсектицидной активности
бициклических эфиров кислот эфира, но недостаточности в слу-
чае других, хотя и близких по структуре типов соединений,
например бициклических ортоэфиров карбоновых кислот. Этого
недостатка, как и многих других, лишен введенный в практику
группой исследователей во главе с Касидой новый радиоли-
ганд—4-трет-бутил-тионбициклофосфат (ТББФ) [158]. Эта
работа явилась началом целой серии работ разных авторов,
посвященных различным аспектам изучения механизма действия
бициклических эфиров кислот эфира, но недостаточности в слу-
нений (около 200 ссылок с 1983 по 1988 г.). Соединение [35SJ-
трет-бутил-БЦФ-ат было синтезировано окислением элементной
серой [358]-трет-бутил-бициклофосфита [158]. Типовой экспери-
мент по изучению связывания ТББФ с мембранными фракциями
и влияния на него различных факторов (pH, температура,.состав
среды, изучаемых веществ) выглядит следующим образом [158,
159]. Вначале приготавливают мембранные фракции (обычно
Рг) из целого мозга или отдельных областей, которые затем
отмывают (диализ против водного раствора ЭДТА) от низко-
молекулярных агентов, выдерживают при низких температурах
(—20 80° С) и ресуспендируют, по необходимости (кон-
центрация 0,5 мМ. белка/мл), в растворе, содержащем необхо-
димые соли, буферный раствор. К раствору добавляют неболь-
шое количество растворенного радиолиганда и исследуемое
вещество в различных концентрациях. После инкубации в те-
чение заданного времени определяют количество связанного
ТББФ (общее связывание — после фильтрации и отмыва не-
связавшегося ТББФ), неспецифическое связывание — в присут-
ствии избытка (100—1000-кратного) немеченого 4-трет-бутил-
тион-БЦФ-ата (меченый в таких условиях вытеснен из мест
связывания [178]). Специфическое связывание определяют
как разницу между общим и неспецифическим. Далее рассчи-
тывают, в простейшем случае, в соответствии с лэнгмюровской
изотермой адсорбции параметры связывания (адсорбции на
специфических центрах): константу диссоциации (Кд) комплек-
са рецептор — лиганд и максимальное число связывающих
центров (Вмакс). Такого рода процедуру в каждом случае оп-
тимизируют в зависимости от условий опыта, поэтому у разных
авторов возможны вариации, иногда значительные, в абсо-
лютных значениях показателей для одних и тех же соединений,
но тенденция, как правило, сохраняется. С этой точки зрения
целесообразно обсудить влияние различных факторов на спе-
цифическое связывание ТББФ.
74
Как показали исследования [158, 161—163], влияние факто-
ров среды (pH, солевой состав) на специфическое связывание
ТББФ отличается от такового для [3Н]-пропил-БЦФ-ата. Более
того, сравнение влияния факторов на различных препаратах
мембранных фракций из гомогенатов мозга либо комнатных
мух, либо крыс может быть, по-видимому, объяснено не столько
различием рецепторов для БЦФ в насекомых и млекопитающих
[163], сколько возможностью их существования в нескольких
конформациях, способных переходить одна в другую. Такая
точка зрения согласуется с результатами кинетических, филоге-
нетических и лигандных (агонистов и антагонистов) исследо-
ваний, осуществленных в ряде работ [180—185], которые сви-
детельствуют о том, что рецептор для ТББФ может переходить
из одного состояния в другое под действием различных моду-
лирующих агентов, например этилового спирта [182]. В соот-
ветствии с вышесказанным целесообразно привести данные о
влиянии различных соединений на связывание 4-трет-бутил-
тион-БЦФ-ата с рецептором.
В табл. 53—73 приведены данные о влиянии различных
классов веществ на связывание [35S]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата:
антагонистов ГАМК [158, 187], антидепрессантов и их метабо-
литов [188], полихлорированных циклоалканов [189, 190], пи-
ретроидов [164] бициклических эфиров кислот фосфора [158,
159] и карбоновых кислот [158, 159] (рис. 3—5).
Тиблица 58
Активность антагонистов ГАМК по блокаде
ингибиторного эффекта 5 мкМ ГАМК
на связывание
[35 S ] -трет-бутил-тион-БЦФ-ата [187]
Антагонист ГАМК EC5q, мкМ АВ (%)
R 5135 0,0081 120
Ro 5-4864 0,80 15
Питр-азепин 0,84 125
SR 95531 1,4 105
Бикукулин 4,0 120
Стрихнин 11 100
Бруцин 12 ПО
D-тубокурарин 23 ПО
SR 95103 55 НО
Тебаин 100 68
Секуринин 160 95
Теофилин 1600 84
Кофеин 9400 77
* ЕС60—доза вещества, снимающая на 50% ингибиро-
вание ГАМК связывания [355]-трет-бутил-тион-БЦФ'-ата.
75
Таблица 54
Характеристики инсектицидной активности бициклических ортоэфиров [163]
Соединение 1С*50, мкм (ингибирование, %) ЛД80 мухи, мкг/г
СНзС(СН2О)3Р=8 >5,0(12) 25
C2HdC(CH2O)3P=S 3,2 17
изо-С3Н7С(СН2О)зР=5 0,55 3,3
трет-С4Н9С(СН2О)3Р=8 0,21 - 1,6
СН3С(СН20)3Р=О >5,0(10) 100
С2Н5С(СН2О)зР=О >5,0(24) 44
С3Н7С(СН2О)3Р=О 6,3 11
изо-С3Н7С (СН2О)3Р=О >5,0(17) 6,0
трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О 5,1 1,5
С5НпС(СН20)3Р=О >5,0(5) 9.3
СбН1зС(СН2О)зР=О >5,0(12) 100
С6Н5С(СН2О)3Р=О >5,0(5) 25
* 1С80—концентрация, уменьшающая связывание [385]-трет-буил.-тион-БЦФ-ата с мем-
бранными фракциями гомогената головы комнатных мух на 50%.
Таблица 55
Влияние пиразолпиридинов
и родственных соединений
на специфическое связывание
[358]трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с мембранными фракциями мозга крыс [158]
Соединение I С8о, нМ
Картазолат (SQ 65,396) 190
Этазолат (SQ 20,009) 480
Траказолат 1700
( + ) -Этомидат 2800
(—) -Секобарбитал 31 000
(—) -Этомидат 32 000
(±)-Диметилбутилбарбитурат 41 000
Метаквалон 43 000
( + )-Секобарбитал 61 000
(+) -Пентобарбитал НО 000
Дельтаметрин 5600
Ципрогептадин 59 000
Тразодон 160 000
76
Таблица 56
Влияние агонистов ГАМК на
специфическое связывание
[35 S ] трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с мембранными фракциями мозга крыс [158]
Соединение 1С80, нМ
Мусцимол 59
Аминопропансульфоновая кислота 240
Дигидромусцимол 260
ГАМК 340
Транс-4-аминокротоновая кислота 730
Изогувацин 930
Пиперидин-4-сульфонат 1100
( + ) -3-Окси-ГАМК 2000
3-Гуанидинпропионовая кислота 2600
(±)-Гомо-бета-пролин 3500
(—)-3-Окси-ГАМК 4000
ТГИП 5000
Имидазолуксусная кислота 9200
(—) -Метилмусцимол 22 000
З-Пролинкарбоксилат 35 000
(+) -Метилмусцимол 99 000
Таблица 57
Влияние конвульсантов на специфическое связывание
]35S]трет-бутил-тион-БЦФ-ата с мембранными фракциями
мозга крыс [158]
Соединение 1С8о» нМ
трет-С4Н9—C(CH2O)3P=S 17
трет-С4Н9—С (СН2О) 3С—С6Н5 35
трет-С4Н9-С(СН2О)3С—(СН2)3СНз 59
трет-С4Н9—С(СН2О)3Р=О 73
Анизатин 74
изо-С3Н7—C(CH2O)3P=S 180
Пикротоксин 180
Пикротоксинин 190
ИЗ0-С3Н7—С (СН2О) 3Р=О 320
ДСТА 820
С2Н5—C(CH2O)3P=S 1600
С2Н5С(СН2О)3Р=О 3400
С2Н5—С(СН2О)3С—Н 8500
Пикротин 12 000
Бемегрид 130 000
Пентаметилентетразол 560 000
77
Таблица 58
Таблица 59
Активность антидепрессантов
по блокаде ингибиторного
эффекта ГАМК
(1 мкМ) на связывание
[358]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
(полная блокада) [188]
Активность антидепрессантов
по блокаде ингибиторного эффекта
ГАМК (1 мкМ) на связывание
[355]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
(частичная блокада) [188]
Соединение ЕС5о» мкМ АВ*, % Соединение ЕСб0, mkAV АВ, %
Амоксапин 1,6 140 Миансерин 7,1 40
SKF 10,810 4,3 100 Флуотрацен 7,3 5,6
Виквалин 10 98 Зометапин 15 76
Индалпин 13 95 Тиазецим 16 79
Инказан 14 НО Квинапр*амин 23 30
Метиленовый 20 120 Ноксиптилин 24 52
синий Изокарбокса- 29 23
Зимелидин 24 100 зид
Минаприн 44 120 Доксепин 34 31
Дибензепин 54 87 Циталопрам 140 22
Вилоксазин 490 ПО Транилципро- 160 61
Деанол 34 000 ПО мин
*АВ—изменение в связывания МК 940 330 53
количестве мест Фенметозол 1 590 26
Таблица 6С
Активность метаболитов антидепрессантов
по блокаде ингибиторного эффекта ГАМК (1 мкМ) на связывание
[35SJ-трет-бутил-тион-БЦФ-ата [ 188]
Соединение ЕС50, мкМ АВ, %
7-Гидрокси-амоксапин 0,75 140
8-Г идрокси-амоксапин 9,1 130
2-Гидрокси-тр'Имипрамин 40 27
Цис-10-гидрокси-амитриптилин 48 81
1 - (п-хлорфенил) пиперазин 67 100
Транс-10-гидрокси- амитриптилин 72 78
2-Гидрокси-имипрамин 87 80
Цис- 10-гидрокси-нор<триптилин 140 60
78
Таблица 61
Характеристики ратицидной активности
полихлорциклоалканов [179, 201]
Инсектицид ЛД60*, мг/кг 1Св0**, нМ
Альдрин 55 500
Диэльдрин 46 100
Эндрин 10 30
Гептахлор 90 400
Г ептахлорэпоксид 40 70
Эндосульфан I 18 30
Эндосульфан II 240 60
у-Гексахлорциклогексан 125 150
(З-Гексахлорциклогексан 6000 10 000
Г ексахлорбензол 35 000 10 000
*Крысы, орально.
**1С5о~концентрация вещества, вызывающая уменьшение связыва-
ния р^-трет-бутил-тион-БЦФ-ата с мембранными фракциями мозга
крыс на 50%.
Таблица 62
Активность антагонистов ГАМК и инсектицидов
по ингибированию ГАМК-индуцированного захвата [36С1]
и специфического связывания [355]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата [202]
Соединени е , 1С5 0, мкМ
Захват звС1 Связывание ТББФ
Пикротоксин 11,2 0,017—0,066
Трет-бутил-тион-БЦФ-ат 1 0,03—0,22
Эндрин 2,8 0,1—0,4
Диэльдрин 13,9 0,5—8,7
Альдрин 100 0,15—1,7
у- Г ексахлорциклогексан >100 0,19—0,55
Дельтаметрин >10 5,6
Анализ связи «структура — активность» и условий проведе-
ния эксперимента позволяет выявить следующие особенности
рецепторов бициклофосфатов из насекомых (мухи) по сравне-
нию с таковыми у млекопитающих:
— пониженное сродство к трет-бутил-тион-БЦФ-ату у мух;
— слабая зависимость или отсутствие зависимости от концен-
транции хлорид-иона в инкубационной среде для оптималь-
ного связывания трет-бутил-тион-БЦФ-ата;
— меньшая стабильность комплекса рецептор — лиганд при
повышенных температурах;
79'
Таблица 63
Влияние хлорированных инсектоакарицидов на
связывание
[35S] 4-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с мембранами из мозга крыс и их токсичность [189]
Соединение 1СБ0*> мкМ ЛД60**, мг/кг
а-ГХЦГ 10 200
р-гхцг 10 200
6-ГХЦГ 10 200
у-ГХЦГ 1,7 40
З-Экзохлортоксофен 3,6 100
Токсофен 2,9 47
8-Хлортоксофен 0,24 3,3
Г ептахлорборнан 0,17 75
8-Хлор+9-хлортоксофен 0,10 2,5
Фото-транс-хлордан 10 1000
Хлорден 10 500
Транс-хлордан 26 1100
Альдрин 8,7 38—60
Гептахлор 7,5 100—162
Цис-хлордан 1,8 500—600
Изадрин 1,4 12—17
Фото-цис-хлордан 0,73 20
Фотогептахлор 0,23 16
Альдрин-транс-диол 10 1250
Анти-12-гидроксиндрин 4,4 16
Диэльдрин 1,4 47
Гептахлор эпоксид 0,98 60
Г идроксихлордан 0,93 457
Изобензан 0,3 3—10
Эндрин 0,22 8—43
Фотогептахлор эпоксид 0,087 6
Син- 12-гидроксиэндр-ин 0,043 2—4
12-Кетоэндрин 0,036 0,8—1,1
р-Эндосульфан 1,5 240
Эндосульфан сульфат 0,15 76
а-Эндосульфан 0,10 76
*^С60—концентрация, уменьшающая на 50% связывание (ssS )
^трет-бутил-тион-БЦФ-ата с мембранами из мозга крыс.
**ЛД50—медианная токсичность, мыши, в/бр.
— сильно повышенная чувствительность к хлорциклогексанам,
включая линдан и изомеры тримедлура — мужского поло-
вого аттрактанта средиземноморской фруктовой мушки
[191];
— сильно пониженная чувствительность или даже отсутствие
влияния на связывание меченого трет-бутил-тион-БЦФ-ата
3-аминопропансульфоновой кислоты, мусцимола, пиразол-
пиридинов, авермектина, 4-алкил-БЦФ-атов и пикротоксина.
Пикротоксинин и трет-бутил-тион-БЦФ-ат связываются с
различными участками рецептора мух и с одним и тем же
80
Таблица 64
Характеристики активности бициклических
эфиров кислот фосфора
по отношению к млекопитающим [159]
Соединение IC50» нМ ЛД5о, мг/кг
СН3С(СН2О)3Р=О 100 000 32
С2Н5С(СН2О)зР=О 5900 1,0
С3Н7С(СН2О)зР=О 1100 0,38
изо-С3Н7С(СН2О)3Р=О 480 0,18
С4Н9С(СН2О)зР=О 570 1,5
трет-С4Н9С (СН2О)3Р=О 170 0,036
С5НпС(СН2О)зР=О 100 000 37
С6Н5С(СН2О)зР=О 2000 1,5
* Гомогенаты мозга человека
** Мыши, в'бр.
Таблица 65
Влияние 1-(фенилзамещенных)-4-алкил-бициклоортокарбоксилатов
на связывание [35S] 4-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с мембранами из мозга человека и их токсичность [159]
Соединение ICSO, нМ ЛДБв, мг/кг
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6Н5 49 1,3
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6Н4—F-2 16 0,7
трет-С4Н9С(СН2О)зСС6Н4—С1-2 95 12
трет-С4Н9С (СН2О)зССбН4—С1-3 13 1,6
трет-С4Н9С (СН2О) зСС6Н4—F-4 42 0,77
трет-С4Н9С (СН2О)3СС6Н4—С1-4 7 1,1
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6Н4—Вг-4 10 1,2
трет-С4Н9С (СН2О) 3СС6Н4—С F3-4 92 38
трет-С4Н9С(СН2О)3ССбН4—NO2-4 55 2,9
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6Н4—CN-4 5 0,06
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6Н4-N3-4 315 15
трет-С4Н9С (СН2О) зССбН4—С4Нз-трет-4 2220 84
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6Н3—С12-3,4 10 0,88
трет-С4Н9С(СН2О)3СС6р5 8 1,1
или с перекрывающимися участками рецептора мозга крыс
[186].
Сходство между двумя системами заключается в следую-
щем:
— низкий уровень связывания при 0° С трет-бутил-тион-БЦФ-
ата;
6—1750
6
81
Таблица 66
Влияние 1-замещенных 4-изопропил- и 4-трет-бутил-бициклоортокарбоксилатов
на связывание [3SS] 4-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с мембранами из мозга человека и их токсичность [159]
Соединение 1СВ0> нМ (ин- ,гибирование, %) ЛД50, мг/кг
НС(СН2О)3СС4Н9-трет 7200 9,5
СН3С(СН2О)3СС4Н9-трет 23 000 6,0
С2Н5С(СН2О)зСС4Н9-трет 105 - 145
С3Н7С(СН2О)3СС4Н9-трет 1150 13
изо-С3Н4С (СН2О) 3СС4Н9-трет 10 000 (0) 500
С4Н9С (С Н2О) 3СС4Н9-трет 118 1,4
втор-С4Н9С(СН2О)3ССзН7-изо 105 (10) 500
С4НцС(СН2О)3СС4Н9-трет 2(7 6,6
нео-СбНцС(СН2О) 3СС3Н7-изо 105 (15) 200
СбН13С (СН2О) 3ССзН7-изо 1700 200
цикло-СзНзС (СН2О) 3СС3Н7-изо 104 (15) 450
цикло-С4Н7С (СН2О)3СС3Н7-изо 105 (30) 375
цикло-С5Н^С(СН2О)зСС3Н7-изо 104 (15) 150
цикло-СбНцС(СН2О)зССзН7-изо 4900 180
цикло-СбН11С (СН2О) зСС4Н9-трет 970 25
цикло-С7Н1зС(СН2О)зССзН7-изо 8800 200
цикло-С7Н1зС (СН2О) 3СС4Н9-трет 1285 92
СН2СНС(СН2О)зСС3Н7-изо 4900 180
ВгСНгСН^С (СН20)3СС3Н7-изо 970 25
CH == СС (СН2О) зСС3Н7-изо 2900 2,0
СН=ОС (СН2О) 3СС4Н9-трет 480 0,43
С6Н5СН2С (СН2О) 3СС3Н7-изо 7300 150
Таблица 67
Влияние 4-замещенных 1-(4-хлорфенил)-бициклоортокарбоксилатов
на связывание [35S] 4-трет-бутил-тион-БЦФ-ата с мембранными фракциями
из мозга человека и их токсичность [159]
Соединение 1С50» нМ (ин- гибирование, %) ЛДБв, мг/кг
С2Н5С(СН2О)зСС6Н4—С1-4 413 13
С3Н7С (СН2О) 3СС6Н4—С1-4 176 9,1
изо-СзН7С(СН20)3СС6Н4—С1-4 45 2,3
С4Н9С(СН2О)3СС6Н4—С1-4 200 50
втор-С4Н9С(СН2О)зСС6Н4-С1-4 6 2,5
трет-С4Н9С(СН2О)3ССбН4—С1-4 7 1,1
цикло- С5Н9С (С Н2О) 3СС6Н4—С1- 4 21 6,1
цикло-СбНпС(СН2О)зСС6Н4—С1-4 13 52
СбН5С(СН2О)аССвН4—С1-4 100 54
4-СНз—- С вН4С (СН2О) зСС6Н4—С1-4 105 (10) —
O2NC (СН2О) 3СС6Н4—С1-4 105 (20) 150
82
Таблица 68
Влияние ГАМК-тропных веществ
на специфическое связывание
[358]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с мембранными
фракциями головы мух [163]
Таблица 69
Влияние антиконвульсантов
на специфическое связывание
[35S]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата
с корой головного мозга [203]
Соединение
ICjq, нМ
(ингибирование, %)
Пикротоксинин
Пикротин
Анизатин
Гексобарбитал
Диметилбарбиту-
ровая кислота
Пентобарбитал
Фенобарбитал
Диазепам
Флюнитразепам
Другие ГАМК-
тропные соеди-
нения
328
>1000'(32)
>100(7)
31
88
125
1334
15
69
>100
Антиконвульсант Концентра- ция, мМ Специфи- ческое связыва- ние, %
Фенобарбитал 0,4 51 ±6
Этосукцимид 10 21±4
у-Винил ГАМК 10 52+3
Клоназепам 0,1 66±6
Фенитоин 0,4 84+8
Вальпроат 10 88 + 8
натрия
Карбамазепин 0,1 92±8
Примидон 0.135 97± 14г
Таблица 7С
Параметры связывания [35S] -трет-бутил-тион-БЦФ-ата
после длительного применения антиконвульсантов
(анализ по Скэтчарду) [2031
Антиконвульсант Кора мозга Гиппокамп
Кд, нМ в пМ макс,мг Кд, нМ в пМ макс’ J4p
Контроль 16,94 777 11,33 407
Этосукцимид 18,51 826 15,91 586
Фенобарбитал 11,20* 553* 12,55 520
Клоназепам 15,88 781 13,57 584
Дифенилгидантоин 14,24 621 9,50 353
*Различие с контролем достоверно (р<0,05).
— наличие, как минимум, одного участка связывания, с кото-
рым происходит связывание и быстрая диссоциация тион-
БЦФ-ата;
— связывание легко изменяется детергентами и липидами
[192—196];
— умеренная чувствительность специфического связывания
трет-бутил-тион-БЦФ-ата к некоторым барбитуратам и
бенздиазепинам [179];
6*
83
Таблица 71
Влияние факторов на специфическое связывание
двух меченых БЦФ [158, 161—163[
Факторы [ЗБ5]ТББФ [3Н ]-пропил-БЦФ-ата
Мухи Крысы Мухи Крысы
pH Не влияет Оптимум 7,5—8,5 Оптимум 7,0—7,5 Не влияет
Солевой Не Влияние Влияние Не
состав влияет анионов анионов влияет
Температура, о С Оптимум ~20 Оптимум ;~21 Оптимум —0 Оптимум ~20
Таблица 72
Влияние солей на связывание [358]4-трет-бутил-тион-БЦФ-ата в отсутствие
или в присутствии ГАМК (0,5 мкМ) [158[
Соль Аймаке ЕСВ0, мМ Соль Аймаке ЕСБо, мМ
КВг 120±21 82±0,16 Na2SO4 120±7,8 460 ±130
КВг+ГАМК 150±18 710±260 Na2SO4 + FAMK 190± 13 410±42
NaBr 120±13 79±10 Na3PO4 54+13 32±6,4
NaBr+ГАМК 140±27 530 + 160 Na3PO4+TAMK 50 + 0 31±4,3
КС1 130±22 П0±8,1 NaF 60±5,6 110±3,5
КС1+ГАМК 130±30 310±83 NaF+ГАМК 56±2,8 93±33
NaCl' 160+21 110± 14 NaHCO3 83±13 66 ±43
NaCl + ГАМК 180±27 420±19 Na.HCO3 + rAMK 34 + 6,4 27±11
«— отсутствие чувствительности ко многим другим соедине-
ниям, не взаимодействующим с ГАМК-ергической системой.
Характеризуя применимость трет-бутил-тион-БЦФ-ата в
качестве лиганда для токсико-фармакологических исследова-
ний, необходимо отметить ряд обстоятельств, определяющих
сферу его применения. Использование [35S] ТББФ для радио-
рецепторного изучения активности бициклических эфиров
фосфорной кислоты позволило установить хорошую зависи-
мость между активностью in vitro (IC50, нМ — концентрация
изучаемого БЦФ-ата, вызывающая уменьшение связывания
84
Таблица 73
Активность аминокислот по ингибированию связывания
| 5]'трет-бутил-тион-БЦФ-ата с мембранами мозга крыс [177)
Аминокислота IC50*, мМ 1Макс**« % к контролю
₽-А1а 0,1l±0,010 100±0
L-Ornithine l,4±0,10 86±3,5
L-His 3,6,±0,62 82+4,9
D-His 3,5 ±0,32 57±17
L-Glu 4,4±0,75 74±4,7
L-Pro D-Ornithine 4,6±1,1 7,5±2,2 93 ±6,4 34±3,0
L-Ala 1w, 32±6,4 90±14
(aly 37±11 100±0
ТИп1Л°1^0^еНТрацИЯ’ ВЬПыэа,°Щая ”0%-ное уменьшение связывания [,56S] 4-треТ'бутил-
тион-ьцФ-ата с гомогенатами мозга крыс. J
**'макс—изменение максимального эффекта,
6икг/к£/иан
(СН2)3С00Н
SR 95531
Тебаин Секуринин
Рис. 3. Структуры некоторых блокаторов рецепторов ГАМК
типа А
се
Эндрин
Диэльдрин
Гексахл орцикл озехсан,
линдан (у-ГХЦГ)
се се
Эндосульфан И
Токсафен
(В- компонента)
Рис. 4. Полихлорированные углеводороды — антагонис-
ты ГАМК
ТББФ гомогенатами мозга человека на 50%) и in vivo (ЛД50,
мг/кг, мыши, внутрибрюшинно) [159]:
1g ЛД5о= -3,537 + 1,01b lgIC50.
я=8 R—0,982
Существенно менее значимые по статистическим показате-
лям корреляции наблюдались при изучении активности бицик-
лических эфиров карбоновых кислот. На основании этих дан-
ных, а также анализа связи «структура — активность», сложи-
лось представление о гетерогенности рецепторов для «клеточ-
ных» конвульсантов [158, 159, 197].
Связывающий участок рецептора для ТББФ из мух являет-
ся адекватным рецептором для 4-замещенных тион-БЦФ-атов
и некоторых инсектицидов полихлорциклоалканового типа. Сам
4-трет-бутил-тион-БЦФ-ат является мощным антагонистом
ГАМК и токсикантом для мышей и мух: ЛД50 равна 0,05 мг/кг
и 0,4 мкг/г, соответственно.
86
,—< N-N z—4
(Qj)—NHCH2CH2— p
CH3
MuwanpuH
-*3C4
N—CH2CH20H
H3(/
Деанол
Индалпин
SKF 10,810
Ct
CH2CH2NHCH3
Фенмеглазол
MK 940
fH-52k)
Рис. 5. Структуры некоторых антидепрессантов, ингибирую-
щих эффект ГАМК на связывание [35S] трет-бутил-тион-БЦФ-
ата
Относительная способность к связыванию ряда 4-алкил-
тион-БЦФ-атов одинакова как в случае мембран, выделенных
из различных органов мух, так и из мозга млекопитающих.
Токсичность для насекомых и млекопитающих изменяется сим-
батно. В случае же соответствующих бициклофосфатов имеет-
ся соответствие между ингибиторной способностью по отноше-
нию к связыванию [35S] ТББФ с мембранами мозга крыс, с
одной стороны, и токсичностью для мышей и мух, с другой
стороны [458, 163]. В то же время, степень связывания
4-алкил-БЦФ-атов с рецепторами мембран из мух не коррели-
рует с токсичностью по отношению к мухам, что позволяет
предполагать существование различных подтипов рецепторов
и/или их конформаций для БЦФ.
Изомеры гексахлорциклогексана и хлорированные инсекти-
циды диенового синтеза проявляют сходные свойства в отно-
шении стереоспецифичности, относительной активности in vitro
и in vivo как в случае насекомых, так и млекопитающих.
Инсектицидная активность некоторых типов пиретринов, в
частности цианзамещенных пиретроидов, определяется их
ГАМК-литической активностью [160, 164].
Тот факт, что изомеры тримедлура [191], представляющие
собой монохлорзамещенные изомеры трет-бутилового эфира
метилциклогексанкарбоновой кислоты и используемые в каче-
87
стве половых аттрактантов насекомых, проявляют одинаковую
стереоселективность как аттрактанты, так и как ингибиторы
специфического связывания [35S] ТББФ, позволяет предпола-
гать, что бициклические ортоэфиры кислот фосфора могут быть
использованы при поиске аттрактантов насекомых.
6.2. Другие методы исследования
Сведения об электрофизиологических исследованиях меха-
низма действия бициклических эфиров кислот фосфора доволь-
но скупы и не позволяют составить полную картину, хотя и
имеются работы, посвященные изучению отдельных аспектов
механизма действия некоторых бициклофосфатов [182, 198,
202]. Существенным фактором, сдерживающим развитие работ
по изучению механизмов действия бициклических эфиров сов-
ременными электрофизиологическими методами (регистрация
одиночных каналов, анализ «шумов» мембранных токов, внут-
риклеточной перфузии и т. д.), является, на наш взгляд, отсут-
ствие общепризнанной клеточной модели для исследований.
Вместе с тем, удалось наблюдать блокирующее действие
4-метил- и 4-этил-БЦФ-ата на ГАМК-независимые (потенциал-
зависимые и ацетилхолин-управляемые) ионные каналы мол-
люска Limnea stagnalis (прудовик) методами внутриклеточного
измерения потенциала и регистрации одиночных каналов [199].
Оказалось, что в присутствии 4-этил- (0,05 мкМ) и 4-метил-
БЦФ-атов (0,5 мкМ) нейроны теряют способность отвечать на
аппликацию ацетилхолина. Эффект БЦФ-атов полностью об-
ратим. При регистрации тока на фрагменте мембраны (пэтче)
в конфигурации «outside—out» наблюдалась работа потен-
циал-зависимых хлорных каналов, проводимость которых со-
ставляла около 200 пСм. 4-Этил- и 4-метил-БЦФ-аты в кон-
центрации более 0,05 мкМ и 0,5 мкМ, соответственно, вызывали
практически мгновенный блок активности хлорных каналов, а
при концентрациях 4-этил- и 4-метил-БЦФ-атов, равных 0,05
мкМ. и 0,5 мкМ, соответственно, полная проводимость канала
(около 200 пСм) распадалась на несколько подуровней с по-
следующим постепенным исчезновением тока. После отмывания
БЦФ-атов физиологическим раствором наблюдалось постепен-
ное восстановление полной проводимости канала. Результаты
этих экспериментов подтверждают гипотезу о кластерной ор-
ганизации ионных каналов. Необычность этих результатов за-
ключается в том, что исследуемые БЦФ-аты по совокупности
химических свойств невозможно отнести к веществам, разру-
шающим рецептор-канальный комплекс за счет разрыва ди-
сульфидных связей.
В качестве модели для оценки действия веществ, способ-
ных влиять на тормозные синаптические процессы, в которых
роль тормозного медиатора играет у-аминомасляная кислота,
88
могут служить срезы гиппокампа. В работе [200] изучалось
влияние 4-этил-БЦФ-ата на суммарную электрическую актив-
ность пирамидных нейронов поля СА1 гиппокампа, вызывае-
мую стимуляцией коллатералей Шаффера в поле САЗ гиппо-
кампа. В качестве информативных данных использовали вели-
чины амплитуд основного и дополнительного популяционных
спайков (ПС). Установлено, что 4-этил-БЦФ-ат оказывает вы-
раженное обратимое облегчающее действие на пирамидные
поля СА1 гиппокампа мышей, которое состоит в увеличении
основного популяционного спайка и появлении добавочных ПС.
Оказалось, что эффекты 4-этил-БЦФ-ата были сходны с эф-
фектами, вызываемыми аппликацией пикротоксина, но превы-
шали их по амплитуде: при аппликации в концентрации
5 мкМ — в 2 раза, а при аппликации в концентрации 10 мкМ
— в 10 раз по сравнению с аппликациями пикротоксина в кон-
центрациях 5 и 10 мкМ, соответственно.
Дальнейшие направления фундаментальных молекулярно-
биологических исследований механизма действия бицикличес-
ких эфиров кислот фосфора с использованием электрофизиоло-
гических методов определяются, по-видимому, введением в
практику исследований методов генетической инженерии, в
частности с использованием разработанного группой Барнарда
метода коэкспрессии in vitro сгенерированных а- и р-субъеди-
ниц ГАМК-бенздиазепин—рецептор-канального комплекса в
различные биологические объекты, например в ооциты лягушек
[204]. Установленная аминокислотная последовательность для
ГАМК-рецептора типа А позволила выявить существенную го-
мологию между холинорецепторами, ГАМКд-рецепторами и
Таблица 74
Процент гомологического сходства фрагментов
рецептор-канальных комплексов [2П1
Идентичные фрагменты ГАМКа* ГАМКр** гл и***
нХРа 19 15 15
ГАМКа 35 34
ГАМКэ Идентичные и* постоян- нозамещенные фрагменты — — " 39
нХР« 38 32 37
ГАМКа 57 56
ГАМКр — 59
*а и р—субъединицы ГАМКд рецептор
(бычьего).
**Субъединица рецептора глицина (из крыс) с молекуляр-
ной массой 48000.
*** ц—субъединица никотинового раствора для ацетилхо-
лина.
7—1750
89
стрихнинчувствительными рецепторами глицина (табл. 74)
[204]. Следствием этой работы явилась разработка модели
строения рецептора ГАМК типа А, в которой постулированы
участки связывания для ГАМК и бенздиазепинов [205]. По всей
видимости, в ближайшее время следует ожидать появления ра-
бот, направленных на построение конкретных пространствен-
ных моделей строения связывающих участков рецептора для
бициклических ортоэфиров кислот фосфора и других «клеточ-
ных» конвульсантов.
Суммируя рассмотренные закономерности в строении, хи-
мических и физико-химических свойствах, биологической актив-
ности бициклических эфиров кислот фосфора, можно полагать,
что этот тип соединений будет и в дальнейшем представлять
интерес при исследованиях по поиску веществ для нужд про-
мышленности (экстрагенты, антипирены и т. д.), медицины
(аналептики, ноотропы, антиконвульсанты), сельского хозяй-
ства (пестициды, в первую очередь инсектоакарициды с новы-
ми механизмами действия, обладающие оптимальным спект-
ром биологической активности).
7. ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА И ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ
НЕКОТОРЫХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ КИСЛОТ ФОСФОРА
4-Метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2 октан [3]. К ра-
створу 8,8 мл (0,1 моль) треххлористого фосфора в 75 мл тет-
рагидрофурана в атмосфере азота при перемешивании в тече-
ние 45 мин по каплям прибавляют раствор 12 г (0,1 моль)
трис (метилол) этана и 24,2 г (0,3 моль) триэтиламина в 75 мл
тетрагидрофурана. Реакционную массу перемешивают 30 мин,
фильтруют, осадок промывают тетрагидрофураном 2X20 мл,
фильтрат упаривают, остаток сублимируют при 50° С (1 мм
рт. ст.) и получают 5,9 г (40%) 4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфа-
бицикло[2.2.2]октана (ГПл 97—98° С).
4-Метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-оксид
[3]. К раствору 1,48 г (0,01 моль) 4-метил-2,6,7-триокса- 1-фос-
фабицикло[2.2.2]октана в 5 мл этанола по каплям прибавляют
1,13 мл (0,01 моль) 100%-ной перекиси водорода. Реакционную
массу охлаждают, отфильтровывают осадок, который сублими-
руют при 150° С (1 м рт. ст.). Получают 1,5 г (92%) 4-метил-
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида (ТПл 249—
250° С).
4-Метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1 - тион-
оксид [3]. В запаяной стеклянной ампуле нагревают при 140° С
в течение 5 мин смесь 1,48 г (0,01 моль) 4-метил-2,6,7-триокса-
1-фосфабициклс{2.2.2]октана и 0,32 г (0,01 моль) серы. Затем
реакционную массу промывают сероуглеродом, сублимируют
при 140° С (1 мм рт. ст.) и получают 1,6 г (89%) 4-метил-2,6,7-
90
триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-тионоксида (Гпл 224—
225° С).
4-Этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] октан [10].
А. Смесь 268 г (2,0 моль) трис (метилол) пропана и свеже-
перегнанного триэтилфосфита в присутствии каталитического
количества триэтиламина (5 капель) при перемешивании на-
гревают до 13° С (выделение спирта начинается при 100° С) и
выдерживают при этой температуре 8 ч, в течение которых от-
гоняется 97% от теоретического количества этанола. Остаток
фракционируют и получают 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицик-
ло[2.2.2]октан с выходом 90% (ГПл 55—56° С).
Б. К 68,6 г (0,5 моль) треххлористого фосфора при 0° С и
перемешивании прибавляют 67,1 г (0,5 моль) трис (метилол)-
пропана. Реакционную массу перемешивают 8 ч, повышая тем-
пературу до 70е С, удаляя хлористый водород током азота, за-
тем фракционируют и получают 4-этил-2,6,7-триокса-1 -фосфа-
бицикло[2.2.2]октан с выходом 73% (ГКип 65—70° С (0,25 мм
рт. ст.), Гил 55-56° С).
4-Этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксид [10].
К 134,2 г (1,0 моль) трис (метилол) пропана при 30° С и пере-
мешивании прибавляют 153,4 г (1,0 моль) хлорокиси фосфора.
Реакционную массу перемешивают 16 ч, поднимая температуру
до 70° С и удаляя хлористый водород током азота. Затем в ре-
акционную массу добавляют воду и кипятят 1 ч. При охлажде-
нии из водного раствора выпадают кристаллы 4-этил-2,6,7-три-
окса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида/ выход 51% (Тпл
202° С).
4-Этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1 - селенид
[8]. Смесь 10,0 г 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-ок-
тана и 3,0 г селена в 50 мл бензола кипятят при перемешива-
нии 1 ч, затем добавляют 0,01 г Na2Se и кипятят еще 2 ч, ох-
лаждают, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток перекри-
сталлизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 3,6 г (27,8%)
4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан-1 -селенида (7ПЛ
207—210° С).
4-Оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2]октан [10].
Смесь 340,3 г (2,5 моль) пентаэритрита и 415,3 г (2,5 моль)
триэтилфосфита при перемешивании нагревают до 100е С и
выдерживают при этой температуре 24 ч, в течение которых от-
гоняется 85% этанола (от теоретического количества), затем
реакционную массу нагревают 2 ч при 130° С, фракционируют
и получают 4-оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октан с выходом 80% (ГПл 61° С).
4-Нитро-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан [6]. К
27,6 г (0,2 моль) хлорокиси фосфора при 10° С и перемешива-
нии прибавляют 32,2 г (0,2 моль) 2-оксиметил-2-нитро-1,3-про-
пандиола. Реакционную массу перемешивают 6 ч при 80° С,
удаляя хлористый водород током гелия. Остаток сублимируют
91
при 50° С (0,2 мм рт. ст.) и получают 0,5 г (1,8%) 4-нитро-
2,6,7-триокса-1-фосфабициклс^[2.2.2]октана (Тпл 81—82° С).
4-Амил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан [56]. К 17 г
(0,08 моль) трис (метилол) гексана при 70е С и перемешивании
по каплям прибавляют в течение 30 мин 13 г (0,08 моль) гек-
саметилтриамида фосфористой кислоты. Реакционную массу
нагревают 16 ч при 120° С, затем фракционируют и получают
10 г (50%) 4-амил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана
(Т’кип 170° С, 1 мм рт. ст.).
2,6,7-Триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан [15]. К раствору
0,2 г (0,0016 моль) 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана
в 10 мл метиленхлорида при перемешивании прибавляют рас-
четное количество двуокиси азота в метиленхлориде. Реакци-
онную массу перемешивают до обесцвечивания (30 мин), мети-
ленхлорид упаривают, остаток сублимируют при 120° С (0,08 мм
рт. ст.) и получают 0,13 г (65%) 2,6,7-триокса-!-фосфабицик-
ло [2.2.2]октан-1-оксида.
4-Трет-бутил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан [15].
Смесь 0,05 моль 1,1,1-трис(метилол)-2,2-диметилпропана и
0,05 моль триэтилфосфита нагревают при перемешивании до
130—140° С до прекращения выделения этанола. Остаток пере-
кристаллизовывают из петролейного эфира и получают 4-трет-
бутил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан с выходом 85%
(Тил 148-149° С).
4-Циклогексил-2,6,7 - триокса-1 - фосфабицикло[2.2.2]октан-
1-оксид [15]. К 0,05 моль хлорокиси фосфора при комнатной
температуре и перемешивании прибавляют 0,05 моль трис (ме-
тилол) циклогексилметана. Реакционную массу нагревают до
70° С при перемешивании. Остаток перекристаллизовывают из
воды и получают 4-циклогексил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2]октан-1-оксид с выходом 24% (ГПл 237,5—238,5°С).
1,2,4-Бициклофосфит-3-0-метил-а-0-ксилопиранозы [44]. В
перегонный прибор загружают 1,6 г З-О-метилксилозы и 1,7 г
гексаметилтриамида фосфористой кислоты. Реакционную смесь
растворяют в 15 мл абсолютного диоксана и нагревают 2 ч при
90—100° С. После удаления диоксана остаток хроматографи-
руют на колонке с силикагелем в системе бензол — диоксан в
соотношении 1:1. Выход 0,61 г (32%), сироп, 7?/=0,91 (бен-
зол—диоксан, 1:1).
2,3,5-Бициклофосфит-а-метилликсо-О-фуранозида [46]. В
перегонный прибор загружают 1,6 г а-метилликсофуранозида
и 1,6 г гексаметилтриамида фосфористой кислоты. Реакцион-
ную массу растворяют в 10 мл абсолютного диоксана и нагре-
вают 2 ч при температуре 90—100° С. После удаления диокса-
на остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в
системе бензол—диоксан в соотношении 3:1. Выход бицикло-
фосфита 1,2 г (63,1%), Тпл 31—33° С.
3,5,6-Бициклофосфит - 1,2-О-изопропилиден-О-глюкуроновой
92
кислоты [47]. К смеси 3 г 1,2-О-изопропилиден-О-глюкуроната
натрия и 2,4 г триэтиламина в 30 мл эфира при 0--------5° С и
энергичном перемешивании прибавляют 1,6 г треххлористого
фосфора в 5 мл эфира. Реакционную массу перемешивают
2 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают оса-
док гидрохлорида триэтиламина, растворитель упаривают,
остаток промывают 10 мл эфира. Выход бициклофосфита 1,85 г
(60%), Гпл 45° С.
3,4,6-0,0,0-Бициклофосфиты 1,2-O-[(S)- и (И)-этилиден]-а-
D-галактопиранозы [45]. В перегонный прибор, содержащий
раствор 2,48 г (0,012 моль) 1,2-O-[(S)- и (R)-этилиден]-a-D-
галактопиранозы в 10 мл тетраметилмочевины, добавляют
3,7 г (0,015 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты,
затем пропускают при ПО—130° С ток сухого азота в течение
1 ч. Смесь выдерживают в вакууме водоструйного насоса 1 ч.
Растворитель отгоняют в вакууме, остаток быстро хроматогра-
фируют на небольшом слое силикагеля в системе бензол—ди-
оксан в соотношении 3:1. Выход бициклофосфитов 1,52 г
(54%), масло, R/ = 0,90 (бензол—диоксан, 3:1).
4-Этил-7-метил-2,6-диокса-7-аза-1 - фосфабицикло [2.2.2] ок-
тан [15]. Смесь 2 г 2-этил-2-метиламино-метилпропан-1,3-дио-
ла и 1,0 г гесаметилтриамида фосфористой кислоты нагревают
3 ч при 170° С и перемешивании, затем при 200° С в течение
15 мин. Реакционную массу фракционируют и получают 0,6 г
(66%) 4-этил-7-метил-2,6-диокса-7-аза-1-фосфабицикло[2.2.2]-
октана (Ткип 130°С, 16 мм рт. ст.).
4-Этил-7-метил-2,6-диокса-7-аза-1 - фосфабицикло [2.2.2] ок-
тан-1-тионоксид [15]. К 0,59 г 4-этил-7-метил-2,6-диокса-7-аза-
1-фосфабицикло[2.2.2]октана порциями прибавляют 0,12 г се-
ры. После окончания экзотермической реакции реакционную
массу хроматографируют на колонке с силикагелем в системе
бензол—эфир в соотношении 1 : 1 и получают 0,4 г (58%) 4-этил-
7-метил-2,6-диокса-7-аза-1 - фосфабицикло[2.2.2]октан-1-оксида.
4-Этил-2,6,7-триметил-2,6,7-триаза-1 - фосфабицикло [2.2.2]-
октан-1-тионоксид [15]. К 0,95 г 4-этил-2,6,7-триметил-2,6,7-три-
аза-1-фосфабицикло[2.2.2]октана небольшими порциями при-
бавляют 0,17 г серы. Реакционную массу при перемешивании
нагревают до 130° С и выдерживают при этой температуре
5 мин, затем хроматографируют на колонке с силикагелем в
системе бензол—эфир в соотношении 1:1. Получают 0,3 г
(27%) 4-этил-2,6,7-триметил-2,6,7-триаза-1-фосфабицикло-
[2.2.2]октан-1-тионоксида (ТПл 49—51° С).
4-Метакрилоксиметил-2,6,7-триокса - 1-фосфабицикло [2.2.2]-
октан [10]. К раствору 262,4 г (1,5 моль) 4-оксиметил-2,6,7-
триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана в 1000 мл метиленхлори-
да при 0°С и перемешивании прибавляют 155 г (1,5 моль)
хлорангидрида метакриловой кислоты и затем при —20° С 152 г
(1,5 моль) триэтиламина. Реакционную массу отогревают до
93
Таблица 75
Сводка работ, посвященных синтезу, изучению химических, физико-химических свойств и биологической активности
соединений, содержащих 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октановый фрагмент
Соединение Синтез Химические Физико-химические Биологическая
свойства свойства активность
НС(СН2О)зР [13,37] [11,37] — —' —
НС(СН2О)зР=О [13,37] —• — [30]
СН3С(СН2О)зР [7,261 [3,10,73, [6,104,105, —
75,84,85] 107,113,117]
СН3С(СН2О)зР=О [3,10] [18,107,111] [18.107,111] [30,157,158, 15,32,162]
СН3С(СН2О)зР=8 [7] — — [32,157]
С2Н^С(СН2О)зР [3,5,8,10,11, 14,25,26] [7,10,11,38, 39,69—71,73] [6,111]
С2Н5С(СН2О)зР=О [7,10,14,38, 39] [111] [30,157,158, 32Д 62]
C2H5C(CH2O)3P=S [7,11] —• [111] [32] ГОП1
С2Н5С(СН2О)3Р=se C3H7G(GH2O)3P [Ю] [6] — [111] [6] [32] [32] ГоП]
С3Н7С(СН2О)зР=О 1 132] ГО01
C3H7Q(CH2O)3P=S — — — 132] ГОП1
ИЗО-С3Н7С (СН2О) зР — ' [111] [32] ГОО1
изо-СзН7С(СН20)зР=0 ——“ - - [111] [32]
изо-С3Н7С(СН2О)3Р=5е ' - - [111] [32] ГО01
С Н9С,(СН2О)3Р [32] ГО01
С4Н9С(СН2О)зР=О - |32]
втор-С4Н9С(СН2О)3Р=О [35] 1 ’ [32]
трет-С4Н9С (СН2О) 3Р трет-С4Н9С(СН2О)3Р=О [16,17] [15,30,35] [16] [17] [32] [15,30,32,157— 202]
С5НпС(СН2О)3Р [17] [17] [32]
С6НцС(СН2О)зР=О [17] [17] —— [32]
С6Н1зС(СНаО)зР [19] U-—
С6Н13С(СН2О)3Р = О
С10Н21С(СН2О)зР
С16НэзС(СН2О)зР
цикло-С3НбС(СН2О)3Р=С>
ЦИКЛО-С4Н7С (СН2О)3Р=О
цикло-С5Н9С (СН2О)3Р=О
цикло-С6НцС(СН2О)зР=О
НОСН2С(СН2О)3Р
НОСН2С(СН2О)зР=О
HOCH2C(CH2O)3P=S
ВгСН2С(СН2О)зР
ВгСН2С(СН2О)3Р=О
С1СН2С(СН2О)3Р=О
C1CH2C(CH2O)3P=S
СНзОСН2С(СН2О) 3Р=О
СНзС(О)С(СН2О)зР=О
(СНз) 2с (ОН)С (СН2О)зР=О
С1СН2ОСН2С (СН2О) 3Р=О
O2NC(CH2O)3P
O2NC(CH2O)3P=O
H2NC(CH2O)3P=O
СН3С (О) ОСН2С (СН2О) зР-
СН2=С (СНз) С (О)ОСН2С (СН2О)зР
С4Н9СН (С2Н5) С (О) ОСН2С (СН2О)зР
С6С15ОСН2С (СН2О) 3Р=О
С6С15ОСН2С (СН2О) зР=s
С6Вг5ОСН2С (СН2О) зР = s
СцН2зС(О)ОСН^С(СН2О)зР=О
С13Н23С (О) ОСНгС (СН2О) зР=О
Ci5H31C(O)OCH2C(CH2O)3P=O
С! 7Н35С (О) ОСН2С (СН2О) зР=0
С17Н23С (О) ОСН2С (СН2О) зР=О
С6Н5С(СН2О)зР
С6Н5С(СН2О)зР=О
С6Н5СН2С(СН2О)зР
о С6Н5СН2С(СН2О)3Р=О
сл
[32]
[18,19] — mm
[18,19] [15] — [32] [15]
[15] [15]
[15] —— [ 151
[15] — [151
[10,13,14,25] [10,27,28] — •—
[341 [34] — —
[25,109] [109] [35]
[34,35] [34,35] — [35] [32,35]
[34] *— —— [32]
[35] — — [32]
[32] [32]
1321 Ь ' — •——
1 ил [34] [34] ш — [32]
[6] —— —•
[1] —— —•
[32] — 1» — ——
[Ю] —— ь
[10] ПО] *— —-
[Ю] —— U— —•
[5] —— — —-
[5] —— S— —•
[5] —
[40] —— — —•
[401 — —
[40] — —•
[401 — — —•
[401 — —•
[15] |15]
[5,15] — — —•
[15] [15]
[5] —
Продолжение таблицы 75
£ -------------------------------------
Соединение
С12РОСН2С(СН2О)3Р
(CH3)2NC(CH2O)3P=O
C1-(CH3)3NG(CH2O)3P=O
(CH3O)2P(S)SCH2OCH2G(CH2O)3P=S
(C2H5O)2P(S)SCH2OCH2C(CH2O)3P=S
(изо-С3Н7О)2Р (S) SCH2OCH2C (CH2O)3P=S
(C2H5O)2P(O) SCH2OCH2C (CH2O)3P=S
CH3NHC(O)OCH2G(CH2O)3P=S
C2H5NHC(O)OGH2C (CH2O)3P=S
C4H9NHG(O)OCH2C(CH2O)3P=S
C6H6NHC(O)OCH2Q(CH2O)3P=S
n-ClC6H5NHC(O)OCH2G(CH2O)3P=S
n-NO2C6H5NHG(O) OCH2C (CH2O)3P=S
n-CH3C6H5NHG(O)OCH2C(CH2O)3P=S
C6H5OCH2C(O)OCH2G(CH2O)3P=S
2,4-С12СбН5ОСН2С(О)ОСН2С (CH2O)3P=S
2,4<1FC6H3OCH2C(O)OCH2C(CH2O)3P=S
4-FC6H4OCH2C (O)OCH2C (CH2O)3P=S
2,4,5-С13С6Н2ОСН2С|(О)ОСН2С(СН2О)3Р=5
C6C15OCH2C(O)OCH2G(CH2O)3P=S
I—0
)poch2c(ch2o)3p
‘—o7
< /Р0СН2С[СНг0)3Р
'-о
0CH2C(CH20)3P
Синтез Химические свойства Физико-химические свойства Биологический активность
-
[32 [32] [321
[32 — — [321
[34 — —
[34 — —
[34 — 11 —
[34 11 —
[34 — — —
[341 — 11
[34 — — 1
[34 — — —
[34]
[34 —
[34 — —
[34 — —
[34‘ — — —
[34- — Wl !<
[34 — ——
[341 —
[341 — —
[27] — 1мм«| —
[27] — —
Г27] — МИИ.»
co
[I I 'POCH2C(CH20)3P
(C2H5O)2POCH2C(GH2O)3P
CH3C (CH2O) 3P=NC6H4NO2-n
CH3C (CH2O)3P=NC6H4N=NC6H4NO2-n
CH3 C(CH20)3 P =NC6H4CH = C —C^—CH3
CH3C(CH2O)3P=NSO2C6H4GH3-n
C2H5C (CH2O) 3P=NC (CF3) 2NH [CH (CF3) 2]
C2H5C (CH2O) 3P=NC (CF3) 2N=C (CF3)2
C2H5C(CH20)3P =NC(CF3)2N — C(CF3)2
c2h5c (ch2o)3p=NC(CF3)2 n - C(CF3)2
"V
[27] —
[27] •—(
[731 — [731
[731 — [73]
[731 —— [73]
[73] [73]
[731 — [73]
[75] — [75]
[81,82] —
[81,82] [81,82] ——
[81,82] — ——•
[81,82] —
комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают, оста-
ток перекристаллизовывают из октана и получают 4-метакрил-
оксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октан с выходом
80% (Т'пл 180°С).
Реакция 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октана с
перекисью бензоила (табл. 75) [10]. Раствор 16,2 г (0,1 моль)
4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана и 24,2 г
(0,1 моль) перекиси бензоила в 100 мл эфира кипятят 4 дня.
Затем охлаждают, отфильтровывают 12,0 г твердого остатка»
который перекристаллизовывают из воды и получают 4-этил-
2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октан-1-оксид с выходом
67% (Тпл 202—205°С). Эфирный раствор упаривают, остаток
фракционируют и получают 11,0 г (50%) ангидрида бензойной
кислоты (Ткип 144—145° С, 0,2 мм рт. ст.).
Реакция 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана с
октилмеркаптаном [10]. Смесь 32,4 г (0,2 моль) 4-этил-2,6,7-
триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана, 29,2 г (0,2 моль) октил-
меркаптана и 0,65 г азаизобутиронитрила нагревают при 100° С
и перемешивании 1 ч, затем охлаждают, фильтруют, осадок
перекристаллизовывают из этанола и получают 4-этил-2,6,7-
триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] октан-1-оксид с выходом 20%.
Из фильтрата выделяют 11,0 г (48%) октана (ТКИп 123—
125°С).
Реакция 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2] октана с
хлоралем [10]. Смесь 32,4 г (0,2 моль) 4-этил-2,6,7-триокса-1-
фосфабицикло[2.2.2]октана и 29,48 г (0,2 моль) хлораля на-
гревают при 130° С и перемешивании в течение 3 ч. Затем ре-
акционную массу фракционируют и получают 44,0 г (71,2%)
1-оксо-1-(£,|3-дихлорвинил)-4-этил - 4-хлорметил- 2,6-диокса-1-
фосфолана (Ткип 147—149°С, 0,5 мм рт. ст.), nD2Q= 1,4964.
Реакция 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2.2.2] октана с
бензилхлоридом [10]. Смесь 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфаби-
цикло[2.2.2]октана и бензилхлорида в мольном соотношении
1 : 1 нагревают при 170° С и перемешивании 12 ч, затем реак-
ционную массу промывают эфиром, остаток перекристаллизо-
вывают из четыреххлористого углерода и получают 1-оксо-1-
бензил-4-этил-4-хлорметил-2,6-диокса-1-фосфолан с выходом
91% (Гил 117—118° С).
Реакция 3,5,6-бициклофосфита-1,2-О-изопропилиден-а-В-
глюкофуранозы с перекисью водорода [74]. К 2,6 г 3,5,6-би-
циклофосфита 1,2-изопропилиден-а-Э-глюкофуранозы в 10 мл
тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении до 5—
10° С прибавляют 1,07 мл 30% раствора перекиси водорода.
Затем температуру реакционной массы повышают до 20—25° С
и выдерживают ее в течение 1 ч. Растворитель и следы воды
удаляют в вакууме, оставшийся сироп перекристаллизовывают
из тетрагидрофурана и получают 1,8 г (68%) 3,5-циклофосфа-
га-1,2-изопропилиден-а-В-глюкофуранозы (Т’пл 145—148° С).
98
Реакция 3,5,6-бициклофосфита 1,2-изопропилиден-а-В-глю-
кофуранозы с перекисью бензоила [74]. К 1,3 г 3,5,6-бицикло-
фосфита 1,2-изопропилиден-а-П-глюкофуранозы в 15 мл сухого
диоксана при перемешивании и нагревании при 80—90° С при-
бавляют 1,9 г перекиси бензоила в 5 мл сухого диоксана.
Через 2 ч растворитель удаляют, оставшуюся твердую массу
очищают на колонке с силикагелем и получают 1,25 г (64%)
3,5-циклобензоилфосфата 6-бензоил-1,2-изопропилиден-а-1)-глю-
кофуранозы (Тпл 78° С).
Реакция 3,5,6-бициклофосфита 1,2-изопропилиден-а-В-глю-
кофуранозы с динитрилом 2,2-азодиизомасляной кислоты [74].
К 2,2 г 3,5,6-бициклофосфита 1,2-изопропилиден-а-П-глюкофу-
ранозы в 10 мл диоксана при перемешивании и нагревании до-
90—100° С прибавляют 2,3 г нитрила 2,2-азодиизомасляной
кислоты в 15 мл диоксана. Контроль за ходом реакции осу-
ществляют хроматографически. По окончании реакции раство-
ритель удаляют, остаток очищают на хроматографической ко-
лонке с силикагелем и получают 2,4 г (70,6%) 3,5-циклоизобу-
тилнитрилфосфоната 6-изобутилнитрил-1,2-О-изопропилиден-а-
D-глюкофуранозы (Тпл 135° С).
8. СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ и физиологической активности
БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ КИСЛОТ ФОСФОРА
Как отмечалось выше, физиологическая активность бицик-
лических эфиров кислот фосфора была обнаружена случайна
и вследствие развития методов молекулярной биологии и свя-
занных с ней различных направлений токсико-фармакологиче-
ских исследований стала одним из предметов исследований в
области поиска инсектоакарицидов с новыми свойствами [160].
Инсектоакарициды ГАМК-литического механизма действия, из-
вестные с 30-х годов нашего столетия [160] (линдан, инсекти-
циды «диенового синтеза» и др.), всегда привлекали как хими-
ков-синтетиков, так и биологов в качестве «базовых» соединений
для поиска новых типов инсектоакарицидов. Бицикличе-
ские эфиры кислот фосфора, в первую очередь их наиболее ак-
тивные представители, явились прообразами инсектоакарици-
дов с новыми, отличными от антихолинэстеразного, механиз-
мами действия [159].
Высокая физиологическая активность БЦФ как ратицидов
и инсектоакарицидов обусловила поисковые работы в области
синтеза и оценки физиологической активности не только орто-
эфиров кислот фосфора, но и стимулировала исследования в
ряде смежных областей химии физиологически активных ве-
ществ и, в первую очередь, по синтезу соединений, сходных по
структуре с БЦФ-атами. В целом, эта область исследований
определилась как химия «клеточных конвульсантов», к кото-
рым в настоящее время причисляют следующие основные ти-
пы соединений:
— бициклические ортоэфиры кислот фосфора;
— бициклические эфиры карбоновых кислот;
— адамантановые и атрановые соединения (такие как дисуль-
фатетраазаадамантан, силатраны и им подобные);
— лактоны, в первую очередь у-бутиролактоны, синтетическо-
го происхождения и природные сесквитерпеновые лактоны
(пикротоксинин, тутин, шикимин, кориамертин и др.);
— полихлорированные инсектициды, структурные особенности
которых обусловлены наличием либо циклогексанового
(линдан и его изомеры), либо бициклогептанового фрагмен-
тов (инсектициды «диенового синтеза»).
Вследствие того, что «клеточные конвульсанты» обладают
сходными с БЦФ механизмами токсического действия [159,
207], представляется целесообразным кратко рассмотреть
связь «структура—активность» для этих типов соединений.
Наиболее отчетливые аналогии в связи структуры и физиологи-
ческой активности наблюдаются в первых трех типах соедине-
ний, что отмечалось в ряде работ [142—144, 207]. Дальнейшие
исследования на различных биологических моделях, в целом,
подтвердили первоначальную точку зрения на «клеточные
конвульсанты» как потенциальный класс инсектоакарицидов со
сходным, а именно ГАМК-литическим, механизмом действия
[160].
Характерной особенностью строения бициклических эфиров
кислот фосфора, позволившей выделить их наряду с другими
типами соединений в группу «клеточных» структур, является
наличие в их структуре большого числа внутримолекулярных
связей, что придает этому классу веществ уникальный харак-
тер физиологической активности. Так, бициклические ортоэфи-
ры кислот фосфора и «малых» карбоновых кислот (муравьи-
ной, уксусной, ацетиленкарбоновой) проявляют высокую ток-
сичность по отношению к теплокровным. Введение объемных
или понижающих симметрию молекулы заместителей в поло-
жение 1 бициклооктанового фрагмента приводит к снижению
активности как в случае ортоэфиров кислот фосфора, так и в
случае ортоэфиров карбоновых кислот (ортоэфир ацетиленкар-
боновой кислоты более чем в 100 раз активнее, чем ортоэфир
акриловой кислоты; ортоэфир бензойной кислоты более чем в
100 раз активнее ортоэфира фенилуксусной кислоты [159]
(см. табл. 66). Аналогичная ситуация наблюдается и в случае
силатранов: бензилсилатран в 10 000 раз менее токсичен в от-
ношении теплокровных, чем п-толилсилатран [207].
Анализ литературных данных позволяет сделать следующие
выводы.
1. Инсектициды «клеточной» структуры можно подразде-
лить на два типа по их токсичности по отношению к тепло-
кровным и насекомым [197]:
— токсичные для млекопитающих (ратициды), такие как би-
100
циклические ортоэфиры кислот фосфора, «малых» карбоно-
вых кислот, дисульфатетраазаадамантан;
— токсичные для насекомых (инсектоакарициды), такие как
ортоэфиры замещенных бензойных кислот.
2. Инсектициды «клеточной» структуры могут быть разде-
лены на 3 типа (А, Б, В) по уровню их физиологической ак-
тивности и структурным особенностям.
А. Высокоактивные конвульсанты с небольшими замести-
телями, такие как ортоэфиры кислот фосфора, карбоновых
кислот, дисульфатетраазаадамантан.
Б. Высокоактивные конвульсанты с объемным заместите-
лем, не нарушающим симметрию молекулы, такие как орто-
эфиры замещенных карбоновых (бензойных) кислот, арилси-
латраны.
Рис. 6. Структуры активных (А,Б) и малоактивных (В) антаго-
нистов ГАМК
8—1750
6
101
В. Малоактивные бициклические ортоэфиры карбоновых
кислот с заместителями в положении 1 средних (С3—С5) раз-
меров или нарушающими симметрию молекулы (бензильный,
этенильный).
На основании результатов такой классификации, а также
данных молекулярно-биологических исследований по изучению
влияния различных факторов на связывание изотопно-меченых
лигандов с рецептором ([35Б]трет-бутил-тион-БЦФ-ата, [3Н]-
пропил-БЦФ-ата и [3Н]трет-бутил-ортобензоата [158, 159])
становится возможным предположить, что существуют, как
минимум, два связывающих участка в ГАМК-рецептор-каналь-
ном комплексе для «клеточных» структур. На рис. 6 схематич-
но изображены модели этих участков: соединения типа А
взаимодействуют с биологической структурой типа «гидрофоб-
ный карман», а соединения типа Б — со структурой, для кото-
рой характерны жесткие требования к симметрии молекулы.
Возможность существования таких участков подтверждается,
кроме того, результатами математического моделирования свя-
зи «структура—активность» [143, 144] и исследований с приме-
нением изотопно-меченых лигандов ГАМК-рецептор-канального
комплекса [171, 182].
Перспективой дальнейших исследований по созданию про-
странственных моделей связывающих участков ГАМК-рецеп-
тор-канального комплекса (ГРКК) будут являться, по всей ви-
димости, модели, построенные на основании известной амино-
кислотной последовательности рецептора ГАМК типа А [204г
205]. В настоящее время, основываясь на вышеприведенном
анализе связи структуры и физиологической активности, а
также данных кинетических исследований с применением изо-
топно-меченых лигандов ГРКК [171, 182], можно предпола-
гать, что связывающий участок для соединений типа А — это
устье хлор-ионного канала, а для соединений типа Б — струк-
туры, образованные в результате взаимодействия субъединиц
ГРКК и липидов биомембраны. Эта ситуация схематично изо-
бражена на рис. 7, 8 [209].
О природе связывающих участков ГРКК для бицикличе-
ских ортоэфиров кислот фосфора достоверных сведений в на-
стоящее время не имеется. Можно лишь предположить, на
основании данных работы [199], что их фрагменты находятся
на внешней поверхности мембраны. Этот пробел может быть
частично заполнен результатами молекулярно-биологических
исследований и анализом связи «структура—активность».
Наиболее полно в литературе представлены данные о влия-
нии солей на связывание изотопно-меченых лигандов [158, 162г
206]. Оказалось, что если на связывание [3Н]трет-бутил-орто-
бензоата мембранными фракциями гомогената мозга анионный
состав среды в широком диапазоне концентраций существенно
не влияет, то в случае [35Б]трет-бутил-тион-БЦФ-ата влияние
102
ГАМК,5ЦФ,С€",БЦ0 (тип А)
Рис. 7. Модель рецептора для клеточ-
ных конвульсантов
Бемздиазепины
Агонисты 4
Антагонисты -
Инверсные агонисты!
Конвульсанты I
Пикротоксинин '
Грет-бутил-тион-бЦФ-ат
Коразол
Стероиды
С€~
Спирты t
Агонисты ГАМК ♦
> Мусцимол
ингибиторы ♦
Тетрафенилфоссроний
Фенциклидин
Антагонисты ГАМК ♦
бикукулин
барбитураты |
Стероиды ♦
Другие неконкурентные
Хлорпромазин
Феназоцин
Квинакрин
Рис. 8. Схематическая модель ГАМК-рецептор-канального ком-
плекса. Стрелки указывают на облегчение (f) или ингибирова-
ние (|) ГАМК-ергических функций различными агентами
анионов очень сильное и закономерное [158, 206]. Выявлено
[158], что анионы Экклса (С1“, Вг_, J-, SCN~) значительно
увеличивают связывание [®55]трет-бутил-тион-БЦФ-ата с мем-
бранными фракциями гомогенатов мозга млекопитающих
(табл. 76, 77) [206]. Другие анионы, такие как фосфат, суль-
8*
103
Таблица 76
Активность пара-замещенных
4-трет-бутил-1-фенил-бициклоортокарбоксилатов
(трет-С4Н9С(СН2О)зССбН4Л') по ингибированию
связывания [35S]-трет-бутил-тион-БЦФ-ата [159]
и характеристика заместителей (X) как
хаотропных фрагментов [206]
X Анион IC*60, нМ Кд, нМ Вмакс’ фмоль/ пробу
F F- 42 149 409
Cl ci- 7 86 526
Br Br- 10 49 526
CF3 CH3COO- 92 170 443
NO, ono2- 55 42 470
CN SCN- 5 37 669
*1СБ0—концентрация бициклоортокарбоксилата, при кото-
рой специфическое связывание l35S] трет-бутил-тион-БЦФ-
ата уменьшается на 50%.
Таблица 77
Таблица 78
Влияние солей на связывание
[35S] трет-бутил-тион-БЦФ-ата
(анализ по Скетчарду) [206]
Соль Кд*, нМ R ** макс ’ фмоль/ пробу
NaSCN 37 669
NaNO3 42 470
NaJ 44 443
NaBr 49 526
NaClO4 62 475
NaCl 86 526
NaF 149 409
NaCH3COO 170 443
*Кд—константа диссоциации комплекса
лиганд—рецептор.
**®макс—количество связывающих
Участков.
Влияние хаотропных анионов
на скорость диссоциации комплекса
эстрадиол — рецептор
при различных температурах [208]
Апион Константы скорости, мин-1, в зависимости от температуры
10 20 30
Нет 0,0037 0,0364 0,163
F- 0,0049 0,0201 0,115
сн3 соо- 0,0082 0,0224 0,132
С1- 0,0147 0.0298 0,213
В г- 0,0187 -0,0355 0.185
NO3- 0,0270 0,0454 0,277
СЮг 0,0396 0,1060 0.397
SCN- 0,0554 0,1630 0,554
фат, также увеличивают связывание лиганда. Отличие от анио-
нов Экклса заключается в различных эффектах при добавле-
нии ГАМК: для фосфата — эффект не проявляется, для суль-
фата— уменьшается количество мест связывания (Вмакс),
для бикарбоната—изменяются как Вмакс, так и ЕС50 (сродст-
во). Наибольшее влияние анионы Экклса оказывают на срод-
ство (см. табл. 66, 76, 77). «Хаотропные анионы (SCN~, NO3“,
104
J~, Br-) при высоких концентрациях (500 мМ) уменьшают свя-
зывание лиганда [206]. «Хаотропное» влияние, по-видимому, не-
специфично и может быть обусловлено влиянием анионов на
гидратную оболочку рецепторов самых различных типов [208].
Так, сопоставив данные табл. 66, 77, 78, нетрудно убедиться,
что такие различные рецепторы, как ГРКК и рецептор для сте-
роидных гормонов сходным образом реагируют на влияние ион-
ного состава среды, в первую очередь хаотропных агентов.
Анализ связи «структура—активность» для различных типов
«клеточных конвульсантов» позволяет выявить следующие зако-
номерности:— большинство из них имеет электроотрицатель-
ную анионоподобную группировку, например фрагменты фос-
форной, фосфористой, тиофосфорной (БЦФ), ортокарбоновой,
ортокремниевой (силатраны), серной (дисульфатетраазаада-
мантан, эндосульфан) кислот [158, 159, 207];
— заместители оказывают сильное модулирующее влияние на
гидрофобное взаимодействие молекул с рецептором [142—144].
Кроме того, заместители, по всей видимости, могут играть роль
хаотропных агентов, что наглядно иллюстрируется данными по
физиологической активности замещенных бициклоортоэфиров
карбоновых кислот (см. табл. 76) и силатранов (табл. 79), в
Таблица 7
Токсичность замещенных силатранов (N(CH2CH2O)3Si(CH2)nX)
[207] и характеристики заместителей (X) как хаотропных
фрагментов [206]
Заместитель X ЛДБ0*, мг/кг, при Кд**, нМ макс’ фмоль/ пробу
«=1 rt=3
SCN 2,0 0,20 37 669
Вг " 11 ” 5,00 49 526
J 916 290 44 443
CI 2800 2240 86 526
*ЛДБ0—медианная летальная доза (мыши, внутрибрюшинно ).
**Кд—константа диссоциации комплекса рецептор—лиганд ([®6S]—трет-
бутил-тион- БЦФ- ат).
количество связывающих участков .
MdKC
сопоставлении с «хаотропными» свойствами аниона, соответст-
вующего заместителю.
Суммируя данные о связи физиологической активности и
структуры бициклических ортоэфиров кислот фосфора, можно
заключить, что высокосимметричный триоксафосфабициклоокта-
новый фрагмент молекул способствует оптимальному соответст-
вию между ней и биомишенью; электроотрицательные фрагмен-
ты кислот фосфора участвуют во взаимодействии с полярными
группами рецептора; заместитель в положении 4 участвует в
105
гидрофобном взаимодействии и/или может являться хаотропным
фрагментом (для сравнения, медианная летальная доза для
4-метил-БЦФ-ата и 4-бромметил-БЦФ-ата равны 32,0 и 1,43,
соответственно [161]).
Необходимо еще раз подчеркнуть, что бициклические эфи-
ры кислот фосфора представляют интерес как для поиска
веществ с заданными свойствами в интересах промышленности,
сельского хозяйства, здравоохранения, так и для фундамен-
тальных исследований в химии и биологии, что достаточно хо-
рошо иллюстрируется данными табл. 75.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Систематические исследования по синтезу, изучению химиче-
ских свойств, строению и физиологической активности бицикли-
ческих эфиров кислот фосфора позволят, на наш взгляд, оценить
высокий потенциал этого класса соединений, как инсектоакари-
дидов с новыми, отличными от антихолинэстеразного, механиз-
мами действия и агентов для токсико-фармакологических и мо-
лекулярно-биологических исследований.
Основой дальнейших исследований, в указанных областях, по
всей видимости, будет являться дальнейшая разработка широко-
доступных методов синтеза бициклических производных кислот
фосфора (фосфористой, фосфорной, тиофосфорной, селен-
фосфорной), позволивших бы широко варьировать заместители
как в эфирной части (триольной, в случае БЦФ), так и фосфор-
содержащем фрагменте.
Рассмотренные в обзоре данные по методам синтеза и свойст-
вам «клеточных» структур, содержащих в цикле атом фосфора,
позволяют рассматривать бициклические ортоэфиры кислот
фосфора в качестве базовой структуры для целенаправленного
поиска как физиологически активных веществ (ратициды, ин-
сектоакарициды), так и веществ со свойствами, требуемыми в
других отраслях человеческой деятельности (безопасные экстра-
генты, антипирены).
Особый интерес представляют бициклические ортоэфиры
кислот фосфора с точки зрения их использования в качестве ос-
новы для создания изотопно-меченых лигандов, необходимых
для разносторонних исследований процессов ионного обмена,
протекающих в живой природе, в первую очередь процессов ней-
рогуморальной регуляции гомеостаза животных.
Вследствие того, что строение бициклических эфиров кислот
фосфора и его связь со структурой к настоящему времени
хорошо изучена, следует ожидать появления широкого спектра
работ, как экспериментальных, так и теоретических, направлен-
ных на изучение механизма действия этого класса веществ не
только на молекулярном (выделение, идентификация и рекон-
струкция рецепторов и их моделей), но и на субмолекулярном
106
уровне (выявление связывающих участков, анализ влияния на
работу «молекулярной машины» — ГАМК-рецептор-канального
комплекса).
В целом, химия бициклических эфиров кислот фосфора, воз-
никшая в 20-х годах нашего столетия, представляет собой в
настоящее время одно из перспективных направлений химии
физиологически активных фосфорорганических соединений, что
связано с открытием не только прикладной значимости ряда
свойств этого класса соединений, но и свойств, определяющих
их как уникальный класс по совокупности ряда параметров, та-
ких как физико-химические характеристики в сочетании со
спектром физиологической активности.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ источников ИНФОРМАЦИИ
1. Zetzsche F. Z., Zurbrugg Е. // Helv. Chim. Acta.— 1926.— 9, № 3.—
P. 297—300.
2. Stetter H., Steinaker К H. // Chem. Вег,— 1952,— 85, № 5,— P. 451—452.
3. Verkade J. G., Reynolds L. T. 11 J. Org. Chem.— 1960.— 25, № 4.—-
P. 663—665.
4. Gage J. C. // Brit. J. Industr. Med.— 1970,— 27, № 1,— p. 1—18.
5. Chang W.-H. // J. Org. Chem.— 1964.— 29, № 12.— P. 3711—3712.
6. Hendricker D. G. // J. Heterocycl. Chem.— 1967.— 4, № 3.— P. 385—388.
7. Neunhoffer 0., Maiwald W. // Chem. Ber.— 1962.— 95, № 1.—
P. 108—110.
8. Пат 4041107 США. МКИ S 08 F 259/00 / Clpvis J. S.t Sullivan F. R.~
№ 344567; Заявл. 03.05.71; Опубл. 09.08.77.
9. Hatierman T. J., Foxman J. B., Sperati C. R., Verkade J. G. // Inorg.
Chem.— 1965,— 4, № 7,— P. 950—953.
10. Wadswort W. S., Emmons W. D. // J. Amer. Chem. Soc.— 1962 — 84,
№ 2.— P. 610—617.
11. Boros E. J., Coskran K. J., King R. W„ Verkade J. G. // J. Amer. Chem.
Soc.— 1966,— 88, № 6,— P. 1140—1143.
12. Wang D., Zhou J. // Huaxue Tongbao.— 1987.— № 1.— P 27—28.
13. Пат. 3033887 США. МКН 260—461 / Wadsworth W. S., Emmons W. L —
№ 217843; Заявл. 03.05.59; Опубл. 26.08.62.
14. Камай Г., Мукменев Э. Т. Тр. КХТИ,— Казань: 1962, Вып. 30 —
С. 296—302.
15. Cooper G. И., Lawston I. W., Rickard R. L„ Inch T. D. // J. Med. Chem.—
Chimica Terapeutica— 1978.— 13, № 3.— P. 207—212.
16. Edmundson R. S., Forth С. I. // Phosphorus and Sulfur.— 1980.— 8,
№ 6,— P. 315—320.
17. Goodman S. C„ Verkade J. G. // Inorg. Chem.— 1966.— 5, № 3.—
P. 498—500.
18. Пат. 3889338 США, МКИ 2(3)B4F / Hooer. Chem. Corp.; Заявл. 21.07.58;
Опубл. 04.02.62.
19. Пат. 3293327 США. МКИ 260236 / Henhenbleikner I., Lonons F. C., Pau-
se C. W„ Bianco E — № 465128; Заявл. 21.07.58; Опубл. 20.12.66.
20. Пат. 3157675 США, МКИ 260—340.7 / Witt Е. R — № 479116; Заявл
19.07.60; Опубл. 17.11.64.
21. Овчинникова Н. К., Верзилина М. К-, Нифантьев Э. Е. // Ж- орган,
химии.— 1975.— И, № 9.— С. 1839—1841.
22. Кабачник М. И., Российская П. А. // Изв. АН СССР. Сер. хим.— 1946,—
№ 3,— С. 403.
107
23. Кабачник М. И., Российская П. А. // Изв. АН СССР. Сер. хим.— 1947.—
№ 3,— С. 389.
24. Нифантьев Э. Е., Матвеева Л. М. // Ж- общ. химии.— 1969.— 39,
№ 7.— С. 1555—1558.
25. Нифантьев Э. Е. // Там же,— 1970,— 40, № 10.— С. 2196—2199.
26. Нифантьев Э. Е. // Там же.— 1968.— 38, № 10.— С. 2341.
27. Кирпичников П. А., Мукменев Э. Т. // Докл. АН СССР.— 1963.— 153,
№ 3,— С. 605—606.
28. Пат. 3970726 США, МКН С 07 F 9/15, С 08 J 9/00 / Baterwlez W.—
№ 112563; Заявл. 23.01.75; Опубл. 20.07.76.
29. Мукменева М. А., Кадырова В. X., Жаркова В. М„ Мукменев Э. Т. //
Ж. общ. химии.— 1987.— 57, № 12,— С. 2796—2797.
30. Milbrath D. S., Eto М., Casida J. Е. 11 Toxicol, and Pharmacot.— 1978.—
46, № 5.— P. 411—420.
31. Eto M„ Ozoe У., Fujita T., Casida J. E. // Agr. Biol. Chem.— 1976.— 40,
№ 3.— P. 212—213.
32. Casida J. E., Eto M., Moscioni A. D., Engel J. L., Milbrath D. S., Verka-
de J. G. // Toxicol, and Appl. Pharmacol.— 1976.— 36, № 4.— P. 261—279.
33. Katz R. E., Sweeting O. J. // J. Org. Chem.— 1965.— 30, № 2.—
P. 438—442.
34. Ratz R. E„ Sweeting O. J. 11 J. Org. Chem.— 1966.— 31, № 8.—
P. 1343—1351.
35. Ozoe Y., Eto M. // Agr. Biol. Chem.— 1982.— 46, № 4.— P. 411—418.
36. Boros E. J., Cosran J., King R. W., Verkade J. G. // J. Amer. Chem.
Soc.— 1966,— 88, № 10,— P. 1140—1143.
37. Brenman M. E. // J. Chem. Soc.— 1970.— № 15.— P. 956—957.
38. Bentrude W. G. // Tetrahedron Lett.— 1965.— № 40.— P. 3543—3548.
39. Smeykal K, Battz H., Fisher H. // J. Prakt. Chem.— 1963,— 22, № 2.—
P. 186—191.
40. Perka J., Ropuszynski S. // Przemysl Chemiezny.— 1976.— 55, № 4.—
P. 135—138.
41. Пат. 3180884 США, МКН 260—461 / Ratz R. F — № 421371; Заявл.
05.10.62; Опубл. 27.04.65.
42. Пат. 3287448 США, МКН 260—937 / Ratz R. F.— № 391878; Заявл.
22.04.63; Опубл. 22.11.66.
43. Denney D. В., Vagra S. L. // Tetrahedron Lett.— 1966.— № 40.—
P. 4935—4938.
44. Нифантьев Э. E., Коротеев M. П., Жарков A. A. // Ж- общ. химии.—
1984.— № 7,— С. 1663—1668.
45 Нифантьев Э. Е., Румянцева С. А., Коротеев М. П. // Там же.— 1984.—
' 54, № 6.— С. 1410—1415.
46 Коротеев М. П., Луценко А. И., Нифантьев Э. Е. // Там же.— 1984.—
54, № 2,— С. 279—282.
47 Коротеев М. П., Пугашова Н. М., Лидак М. Ю. и др. // Там же.—
1985,— 55, № 12.— С. 2757—2761.
48 Нифантьев Э. Е., Телешов А. Т., Коротеев М. П. // Там же.— 1983.— 53,
№ 7,— С. 1640—1645.
49 Козлов Э. С., Соловьев А. В., Марковский Л. Н. // Там же.— 1978.— 48,
№ 11.— С. 2437—2439.
50 Марковский Л. Н., Соловьев А. В., Пироженко В. В., Шермолович Ю. Г.
Ц Там же.— 1982— 52, № 9.— С. 1950—1956.
51. Марковский Л. Н., Соловьев А. В., Поволоцкий М. И. // Там же.—
1983,— 53, № 6.— С. 1549—1553.
52. Марковский Л. Н„ Соловьев А. В., Пашиненко В. Е. // Там же.— 1980.—
50, № 4,— С. 807—810.
53. Козлов Э. С., Седлов А. И., Кирсанов А. В. // Там же.— 1968.— 38,
№ 8,— С. 1881—1884.
54. Козлов Э. С., Товстенко В. И. // Там же.— 1980.— 50, № 9.—
С. 1499—1501.
108
55. Козлов Э. С., Седлов Д. И. // Там же— 1974,— 44, № 5,— С. 1029—1032.
56. Keiter R- L„ Verkade J. G. // Inorg. Chem.— 1969.— 8, № 10.—
p 2115_____2120.
57. Vanderbraucke A. C„ Boros E. J., Verkade J. G. 11 Ibid.— 1968.— 7,
№ 7.— P. 1469—1472.
58. Laube B. L., Bertrand R. D., Casedy G. A., Compton R. D., Verkade J. G.
// Ibid.— 1967.— 6, № 1.— P. 173-176.
59. Boros E. J., Compton R. D., Verkade J. G. // 1968.— 7, № 1.—
P. 165—167.
60. Clardy J. C„ Kolpa R. L„ Verkade J. G. // Phosphorus.— 1974.— 4,
№ 3— P. 133—141.
61. Payne D. S. // Chem. Comm.— 1965.— 14, № 14.— P. 327—329.
62. Noth H„ Ullmann R. // Chem. Ber.— 1976,— 109, № 6— P. 1089—1094.
63. Bertrand R. D., Rathke J. W., Verkade J. G. // Phosphorus.— 1973.—
3, № 1,— P. 1—4.
64. Varbrough L. W., Hall M. B. // Chem. Comm.— 1978.— № 1.—
P. 161—162.
65. Vand Griend L. J., Verkade J. G. // Phosphorus.— 1976.— 6, № 3.—
P. 131—132.
66. Cowley A. H., Goodman D. W., Kuebler N. A., Sanchez M., Verkade J. G.
// Inorg. Chem.— 1977,— 16, № 4,— P. 854—860.
67. Cladry J. C., Milbrath D. S., Verkade J. G. // J. Amer. Chem. Soc.—
1977,— 99, № 2,— P. 631—633.
68. Milbrath D. S., Verkade J. G. 11 J. Chem. Soc.— 1971.— № 8.—
P. 1464—1466.
69. Пат. 4442427 США, МКИ С 7 F / Arend G., Schaffner H„ Pascik I.—
№ 328513; Заявл. 05.09.74; Опубл. 18.03.76.
70. Пат. 4041107 США, МКИ 26—876R / Clovis J. S., Sullivan F. R.—
№ 418193; Заявл. 03.05.71; Опубл. 09.08.77.
71. Wadsworth W. S., Larsen S., Horten H. L. // J. Org. Chem— 1973.— 38,
№ 2,— P. 256.
72. Wadsworth W. S. // Ibid.— 1965,— 32, № 9.— P. 1603—1604.
73. Козлов Э. С., Седлов А. И., Юрченко В. Г. // Ж- общ. химии.— 1975.—
45, № 4 — С. 767—772.
74. Нифантьев Э. Е., Коротеев М. И., Пугашова М. Н„ Рытенкова Н. А. //
Там же,— 1985,— 55, № 2,— С. 315—320.
75. Campbel В. S., De’Ath N. J., Denney D. В. et al. // J. Amer. Chem. Soc.—
1976 — 98, № 10.— P. 2924—2927.
76. Ugi I., Marquarding D. // Phosphorus.— 1973.— 3, № 1.— P. 91—94.
77. Navech J., Kraemar R., Magoral J.-P. // Tetrahedron Lett.— 1980.—
№ 21,— P. 1449—1452.
78. Ramirez F., Ugi I. // Bull. Soc. Chim. France.— 1974.— 57, № 3.—
P. 453—470.
7(9 . Mamilton W. C., Ricci J. S., Ramirez F. // J. Amer. Chem. Soc.— 1973.1—
95, № 23.— P. 6335.
80. Ramirez F., Kraman L., Maracek J. // Bull. Soc. Chim. France.— 1974.—
№ 3.— P. 861.
81. Giere.n A., Naravanan P„ Burger K, Thenn W. // Angew. Chem.— 1974.—
13, № 8.— P. 543—544.
82. Burger K, Thenn W„ Thenn J. 11 Chem. Ber.— 1974,— 107, № 4.—
P. 1526—1535.
83. Bertrand R. D., Berlin H. J., McEwen G. K, Verkade J. G. // Phosphorus.—
1974,— 4, № 2.— 81—89.
84. Verkade J. G., Piper T. S. 11 Inorg. Chem.— 1962.— 1, № 3.—
P. 453—456.
85. Keiter R. L., Verkade J. G. // Ibid.— 1970,— 9, № 2.— P. 404—406.
86. Booth B. L., Else M. J. // J. Organometal. Chem.— 1971.— 27, № 1.—
P. 119—131.
87. Booth B. L., Haszeldin R. N. // J. Chem. Soc.— 1970.— № 11.—
P. 1979—1982.
109
88. Haines R. J., Nalte C. R. // J. Organometal. Chem.— 1970.— 24, № 6.—
P. 725-736.
89. Vendal J. // Diss. Abstr.— 1967,— 28, № 6 — P. 1891.
90. Jenkins J. M. // Inorg. Chem.— 1967,— 6, № 11,— P. 2250—2255.
91. Angelice R. J., Graham J. R. // Ibid.— 1967.— 6, № 5.— P. 988—998.
92. Erling M. // Ibid.— 1966.— 5, № 8.— P. 1691—1695.
93. Maples P. R. Ц Chem. Comm.— 1968,— 15, № 6— P. 922—923.
94. Angelici R. J., Graham J. R. 11 J. Amer. Chem. Soc — 1965.— 87, № 24.—
P. 5586—5590.
95. Coskran R. J., Bertrand R. D., Verkade J. G. 11 Ibid.— 1967.— 89, №21.—
P. 4535—4537.
96. Angelici R. J., Graham J. R. 11 Ibid.— 1966.— 88, № 19.— P. 3658—3659.
97. Bruce M. J., Cooke M., Green N. // J. Organometal. Chem.— 1968.— 13,
№ 3.— P. 227—234.
98. Booth B. L„ Green M. // J. Chem. Soc.— 1969,— № 6.— P. 920—929.
99. Ingemauson С. M., Angelici R. J. // Inorg. Chem.— 1967.— 7, № 12.—
P. 2646—2648.
100 Cooke M., Green M. Ц J. Chem. Soc— 1969.— № 4,— P. 651—655.
101' Booth B. L, Haszeldin R. N. // Ibid.— 1970,— № 11.— P. 1974—1978.
102. White D. W., Verkade J. G. // Phosphorus.— 1973.— 3, № 1.— P. 9—11.
103. Fanni T., Taira R„ Gorenstein D. G. Ц J. Amer. Chem. Soc.— 1986.— 108,
№ 20 — P. 6311—6314.
104 Nimrod D M., Fitzwater D. R., Verkade J. G. // Ibid.— 1968.— 90,
№ 11,— P. 2780—2784.
105. Nimrod D. M. // Diss. Abstr — 1968.— 28, № 9,— P. 3672—3673.
106. Чехлов A. H., Соколов В. Б., Фетисов В. И., Мартынов И. В. // Ж-
структур, химии.— 1989.— 21, № 3.— С. 108—113.
107. Vande Griend L. J., Verkade J. G. // J. Amer. Chem. Soc.— 1977.— 99,
№ 8,— P. 2459—2463.
108. Verkade J. G. 11 Coord. Chem. Rev.— 1972/1973,— 9, № 1,— P. 1—106.
109 Cowly A. H., Goodman D. W., Ruebier N. A. // Inorg. Chem.— 1977.— 16,
№ 4,— P. 854—860.
110. Voorhess R. J., Hileman F. D., Snuth D. L. // Org. Mass Spectrom.—
1979,— 14, № 8,— P. 459—461.
111. Renttamaa H., Engvist J. // Ibid.— 1980.— 15, № 10.— P. 520—525.
112. Hodges R. V., Houle F. A., Beauchamp J. I. // J. Amer. Chem. Soc.—
1980— 102, № 5,— P. 932—935.
113. Bertrand R. D., Berwin H. J., Metwen G. R., Verkade J. G. // Phospho-
rus.— 1974,— 4, № 2,— P. 81—89.
114. Verkade J. G„ Ring R. W., Heitsch C. W. Ц Inorg. Chem.— 1964.— 3,
№ 4,— P. 884.
115. Verkade J. G-, Ring R. W. // Ibid.— 1962,— 1, № 5,— P. 948.
116. Bertrand R. D., Verkade J. G., White D. W., Gagniere D. // J. Magn.
Res.— 1968,— 3, № 6.— P. 494—496.
117. Boros E. J., Compton A. D., Verkade J. G. // Inorg. Chem.— 1968.— 7,
№ 1— P. 165—167.
118. Vanderbroue A. C„ Boros E. J., Verkade J. G. // Ibid.— 1968.— 7, № 7.—
P. 1469—1472.
119. White D. W., McEwen G. R., Verkade J. G. // J. Chem. Soc.— 197L—
№ 8,— P. 1454.
120. Vande Griend L. J., White D. W„ Verkade J. G. // Phosphorus.— 1973.—
3, № 1,— P. 3-7.
121. Пат. 1943453 ФРГ, МКИ С 07 e / Manyik R. M., Waer W. E.—
№ 539148; Заявл. 04.09.68; Опубл. 12.03.70.
122. Пат. 2063994 ФРГ, МКИ С 10 m / Nuebner Н„ Rrumbiegel Р., Rumme S.
— № 611739; Заявл. 22.10.69; Опубл. 20.08.71.
123. Пат. 3658779 США, МКИ 260—93.7 / Rahe G. A., Fodor L. ’М.—
№ 54841; Заявл. 14.07.70; Опубл. 25.04.72.
124. Пат. 3775469 США, МКИ 260497А / Jung Н. А.— № 421963; Заявл.
14.06.72; Опубл. 27.11.73.
ПО
125. Пат. 3755270 США, МКИ 25(1) С 122.12. 25(1) Н 232 / Clovis J. S.,
Sullivan F. R — № 511739; Заявл. 03.05.71; Опубл. 28.08.73.
126. Пат. 7355229 Япония, МКИ 25(1) С 122.19. 25(1) А 232 / Ribayashi I.,
Ryutani R.~ № 7190.102 ; Заявл. 11.11.71; Опубл. 03.08.73.
127. Пат. 7700240 Япония, МКИ 16 С 61 / Мапоте А.— № 7238.708; Заявл.
19.04.72; Опубл. 05.05.74.
128. Пат. 7456951 Япония, МКИ 16 С 81 / jRutagawe S., Moriya Т., Ro-
malsu А.— № 7210.179; Заявл. 05.10.72; Опубл. 03.06.74.
129. Пат. 7456950 Япония, МКИ 16 С 81 / Rutagawe S., Moriya Т., Ro-
matsu А.— № 7210.178; Заявл. 05.10.72; Опубл. 03.06.74.
130. Пат. 552629 Швеция, МКИ С 7 F / Brunetti Н., Swiss А.— № 3311/72;
Заявл. 07.03.72; Опубл. 15.08.74.
131. Пат. 552630 Швеция, МКИ С 7 F / Brunetti Н., Swiss А.— № 3311/72;
Заявл. 07.03.72; Опубл. 15.08.74.
132. Пат. 2347997 ФРГ, МКИ С 07 df / Schwarzenbach R., Resenberger S.—
№ 14119/72; Заявл. 26.09.72; Опубл. 04.04.74.
133 Пат. 3801677 США, МКИ 260—937. С 07 dr / Branauskas С. F., Cor-
don I.— № 871256; Заявл. 05.11.69; Опубл. 02.04.74.
134. Пат. 3873496 США, МКИ 260—48.8R. S 08 f / Hills W. А,— № 368738;
Заявл. 11.06.73; Опубл. 25.03.75.
135. Пат. 7517451 Япония, МКИ 25(1) С 111 / Tokuwame М.— № 7368/269;
Заявл. 19.06.73; Опубл. 17.04.75.
136 Пат. 2431623 ФРГ, МКИ С 07 F. S 08 L / Schwarzenbach R —
№ 10478/73; Заявл. 18.07.73; Опубл. 17.04.75.
137. Пат. 7546580 Япония, МКИ С 09 К. С 07 F. С 08 L. С 10 М / Minaga-
wa М., Nakahara У., Nanoyama М.— № 7382971; Заявл. 23.07.73; Опубл.
17.02.76.
138. Пат. 5054584 США, МКИ 260—632R. С 07 с / Atkins R. Е., Manyik R. М.,
O’Connor G. L — № 816792; Заявл. 16.04.69; Опубл. 17.02.76.
139. Пат. 2506207 ФРГ, МКИ С 7 F 9/15 / Fisher Е., Mayer N.— № 6125/75;
Заявл. 14.02.75; Опубл. 26.08.76.
140. Пат. 2505152 ФРГ, МКИ С 07 F 9/21 / Fisher Е„ Mauz О., Mayer N.,
Pfaher G — № 12791/; Заявл. 07.02.75; Опубл. 01.07.76.
141. Belief Е„ Casida J. Е. // Science.— 1973,— 182, № 4117,— Р. 1135—1136.
142. Milbrath D. S., Engel J. L., Verkade J. G., Casida J. E. // Toxicol. App.
Pharmacol.— 1979.— 47, № 2,— P. 287—293.
143. Ежов В. В., Даньшин Б. И., Лобачев В. А. и др. // Хим.-фармац. ж.—
1978,— 12, № 1,— С. 37—41.
144. Ежов В. В., Даньшин Б. И., Поташников П. Ф., Сокольский Г. А. //
Там же,— 1978,— 12, № 1,— С. 53—59.
145. Mohler Н., Okada Т. // Life Sci.— 1977.— 20, № 18.— Р. 2101—2110.
146. Gallagher J. Р., Shinnick-Gallagher P. 11 The GABA receptors / Ed. En-
na S. J. Clifton. 1983.— P. 25—61.
147. Rimmerle J., Eben A. E., Groning P„ Thyssen J. // Srch. Toxicol.— 1976.—
35, № 1,— P. 149—152.
148. Petajan J. H„ Voorchees R. J., Packham S. C. // Science.— 1975.— 187,
№ 4143.— P. 742—747.
149. Bowery N. G., Collins J. F., Hill R. G. // Nature.— 1976.— 201, № S.-
Р. 601—603.
150. Rorenaga S., Ito Y., Ozoe У., Eto M. // Comp. Biochem. Physiol.— 1977.—
57, № 1,— P. 95—100.
151. Davidson N„ Macfarlane E. I., Michie D. L. // Experimetica.— 1977.— 33,
№ 4,- P. 935—936.
152. Ticku M. R., Olsen R. W. // Neuropharmacolgy.— 1979.— 18, № 1.—
P. 315—318.
153. Mattson H., Brandt R., Heilbronn E. // Nature.— 1977.—• 268, № 1.—
P. 52—53.
154. Coult D. B., Howells D. J., Smith A. P. // Biochem. Pharmacol.— 1979.—
28, № 1.— P. 193—196.
Ill
155. Ozoe У., Mochida К., Eto M. // Agric. Biol. Chem.— 1982.— 46, № 6.—
p 2527_______2537
156. Ozoe Y., Mochida Eto M. 11 Ibid.— 1981.— 45, № 6,— P. 2623—2625.
157. Boskovic B., Kusic R., Maksimovic M., Cosic M. 11 Nauchno-Techn.
Pregled.— 1978.— 28, № 1,— P. 50—56.
158. Squires R. F„ Casida J. E„ Richardson M., Saederup E. // Mol. Pharma-
col.— 1983.— 23, № 2,— P. 326—336.
159. Casida J. E., Palmer C. J,, Cole L. M. // Ibid.— 1985.— 28, № 3.—
P. 246—253.
160. Casida J. E„ Lawrence L. J. // Enviromental Health Perspectives.—
1985,— 61, № 1.— P. 123—132.
161. Ozoe Y„ Mochida K, Eto M. // Agric. Biol. Chem.— 1982.— 46, № 10.—
P. 2521—2526.
162. Ozoe Y., Eto M., Mochida K, Nakamura T. // Pest. Biochem. Phisiol.—
1986 — 26, № 3,— P. 263—274.
163. Cohen E., Casida J. E. // Ibid — 1986— 25, № 1— P. 63—72.
164. Lawrence L. J., Casida J. E. 11 Science.— 1983.— 221, № 4539.—
P. 1399—1401.
165. Campbell W. C., Fisher M. H., Stapley E. 0. // Ibid.— 1983.— 221,
№ 4534,— P. 823—828.
166. Sigel E., Baur R. Ц Mol. Pharmacol.— 1987.— 32, № 6,— P. 749—752.
167. Drexler G., Sieghart W. // Europ. J. Pharmacol.— 1984.— 99, № 3.—
P. 269—277.
168. Enna S. J., Collins J. F., № 2,— P. 185—190. Snyder S. Н. // Brain Res— 1977.— 124,
169. Olsen R. W., Van Ness P. C., Greenlee D. // Ibid.— 1977.— 139, № 3.-
P. 277—294.
170. Ticku M. K., Olsen R. W. P. 315—318. // Neuropharmacology.— 1979.— 18, № 2 —
171. Первухин Г. Я., Маслов А. А,, Котельников С. A. и др. Ц Докл. АН
СССР.— 1987,— 293, № 4.— C. 736—739.
172. Ticku M. K., Ban M„ Olsen R. W. // Mol. Pharmacol.— 1978.—
№ 3,— P. 391—402.
173. Olsen R. W., Leeb-Lundberg F. 11 Adv. Biochem. Psichopharmacol.—
1981.— 26, № 1.— P. 93—102.
174. Ticku M. K., Van-Ness P. C., Haycock J. W. // Brain. Res.— 1978.— 22,
№ 15.— P. 1643—1652.
175. Ticku M. K. // Ibid.— 1981.— 211, № 3.— P. 127—133.
176. Leeb-Lundberg F., Napias C., Olsen R. W. // Ibid.— 1981.— 216, № 5.—
P. 399—408.
177. Squires R. F., Saedrup E., Lajtha A. // J. Neurochem.— 1988.— 51,
№ 2.— P. 837—842.
178. Варфоломеев С. Д., Зайцев С. В. Кинетические методы в биохимических
исследованиях.— М.: Изд-во< МГУ, 1979.— 344 с.
179. Abatis I. М„ Eldefrawi М. Е., Eldefrawi А. Т. // Pest. Biochem. Physiol.—
1985.— 24, № 1.— Р. 95—102.
180. Maksay G., Ticku M. K. // Life Sci.— 1985.— 37, № 19,— P. 2173—2180.
181. Maksay G., Ticku M. K. // J. Neurochemistry.— 1985.— 44, № 1.—
P. 480—486.
182. Maksay G., Simony M. // Molec. Pharmacol.— 1986.— 30, № 1.—
p 321___328.
183. Cole L. M., Lawrence L. J., Casida J. E. // Life Sci.— 1984.— 35, № 17.—
P. 1755—1762.
184. Maksay G. J. // Neurochemistry.— 1988.— 50, № 7.— P. 1865—1871.
185. Seifert J., Casida J. E. // Ibid.— 1985.— 44, № L— P. 110—116.
186. Ticku M. K„ Ramanjaneyulu R. // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1984.—
21, № 1.— P. 151—158.
187. Squires R. F., Saedrup E. // Brain Res.— 1987.— 414, № 2.—
P. 357—364.
188. Squires R. F„ Saedrup E. // Ibid.— 1988.— 441, № 1.— P. 15—22.
112
189. Lawrence L. J., Casida J. E. 11 Life Sci.— 1984.— 35, № 2.— P. 171—187.
190. Cole L. M., Casida J. E. // Ibid.— 1986.— 39, № 9.— P. 1855—1862.
191. Cohen E., Casida J. E. // Ibid.— 1985 — 36, № 9,— P. 1837—1842.
192. Wong D. T., Threlneld P. G„ Bymaster F. P., Squires R. F. // Ibid.—
1984,— 34, № 9— P. 853—860.
193. Kuriyama K, Yoneda Y., Taguchi K. // Neuropharmacology.— 1984.— 23,
№ 3 — P. 389—840.
194. Yoneda Y., Kuriyama K, Takahashi M. // Brain Res.— 1985.— 333,
№ 1.— P. 111—122.
195. Bristow D. R., Martin I. L. If J. Neurochemistry.— 1988.— 49, № 5.—
P. 1386—1393.
196. Schwartz R. D., Skolnick P., Paul S. M. // Ibid.— 1988.— 50, № 2.—
P. 565—571.
197. Palmer C. J., Casida J. E. // Toxicology Lett.— 1988.— 42, № 2.—
P. 117—122.
198. Tehrani M. H. J., Vaidyanathaswamy R., Verkade J. G„ Rarnes E. M. //
J. Neurochemistry.— 1986.— 46, № 6.— P. 1542—1548.
199. Фетисов В. И., Редкозубое А. Е., Любимов В. С. и др. // Биологич.
мембраны.— 1986.— 3, № 5.— С. 968—970.
200. Прокофьев С. Е„ Соколов В. Б., Федоров Н. Б. // Тез. докл. VII Респ.
конф, молодых ученых-химиков.— Таллин: 1987.— С. 55.
201. Abalis I. М., Eldefrawi М. Е., Eldefrawi А. Т. // J. Toxicol. Environ.
Health.— 1986,— 18, № 1.— Р. 13—23.
202. BLoomquist J. R., Soderlund D. M. // Biochem. Biophys. Res. Commun.—
1985,— 133,. № 1— P. 37—43.
203. Pitkanen A., Saano V., Tuomisto L., Riekkinen P. // J. Pharm. Toxicol.—
1987,— 61, № 1,— P. 103—106.
204. Schofield P. R., Darlison M. G„ Fujita N. // Nature.— 1987.— 328,
№ 2.— P. 221—227.
205. Kosower E. M. // Febs Lett.— 1988,— 231, № 1,— P. 5—10.
206. Havoungan FL, Paul S. M., Suolnic P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—
1986.— № 23,— P. 9241—9244.
207. Воронков M. F., Дьяков В. M. Силатраны.— Новосибирск: Изд-во
Наука. 1978.— 208 с.
208. Kumar S. A., Beach Т., Dickerman Н. W. // Biochem. Biophys. Res.
Comm.— 1978 — 84, № 3— P. 631—638.
209. Schwartz R. D. // Biochem. Pharmacol.— 1988.— 37, № 18.—
P. 3369—3375.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Мартынов И. В., Фетисов В. И., Соколов В. Б. Бициклические
ортоэфиры кислот фосфора
Введение.............................................................. 3
1. Методы синтеза бициклических эфиров кислот фосфора ... 4
1.1. Методы синтеза 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-[2.2.2]октанов . . 5
1.2. Методы синтеза 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-[2.2.2]октан-1-оксидов
и октан- 1-тионоксидов............................................... 11
1.3. Методы выделения и очистки бициклических эфиров фосфористой,
фосфорной и тионфосфорной кислот.......................................19
1.4. Методы синтеза 3,4,-дизамещенных 2,6,7-триокса-1-фосфабицикло-
[2.2.2]октанов и октан-1-оксидов.......................................23
1.5. Методы синтеза некоторых других бициклических производных
кислот фосфора....................................................... 23
2. Химические свойства бициклических эфиров кислот фосфора . . 34
2.1 Химические свойства бициклических эфиров фосфористой кислоты 34
2.2 . Химические свойства бициклических эфиров фосфорной и тионфос-
форной кислот..........................................................43
3. Физико-химические свойства и строение бициклических эфиров кис-
лот фосфора............................................................44
4. Применение бициклических эфиров кислот фосфора.....................61
5. Биологическая активность бициклических эфиров кислот фосфора . 61
6. Токсико-фармакологические и молекулярно-биологические исследо-
вания с использованием бициклических эфиров кислот фосфора . 70
6.1. Радиолигандные методы.............................................70
6.2. Другие методы исследования........................................88
7. Примеры синтеза и химических превращений некоторых бицикличе-
ских эфиров кислот фосфора.............................................90
8. Связь структуры и физиологической активности бициклических эфи-
ров кислот фосфора.....................................................99
Заключение...........................................................106
Список использованных источников информации..........................107
Технический редактор Л. А. Белова Корректор В. 3. Цаканян
Сдано в набор 09.03.89 Подписано в печать 04.05,89 Т— 02446
Формат бумаги 60x90‘/ie Бум. тип. № 2 Литературная гарнитура
Высокая печать. Усл. печ. л. 7,25 Усл. кр.-отт. 7.44 Уч.-изд. л. 7,03
Тираж 275 экз. Заказ 1750 Цена 1 р. 50 к.
Адрес редакции: 125219, Москва, А-219, Балтийская ул., 14. Тел. 152-59-81
Производственно-издательский комбинат ВИНИТИ,
140010, Люберцы, 10, Московской обл., Октябрьский просп., 403
УДК 547.26'118
Мартынов И. В., Фетисов В. И., Соколов В. Б. Бици-
клические ортоэфиры кислот фосфора. // Итоги науки и техники
ВИНИТИ. Сер. Органическая химия.— 1989.— 11 — С. 1—ИЗ.
Обзор. Рассмотрены методы синтеза бициклических эфиров фос-
фористой, фосфорной и тионфосфорной кислот, эфиров кислот фос-
фора, содержащих симметричный фосфабициклооктановый фрагмент,
их строение, химические, физико-химические свойства. Обобщены
данные по биологической активности бициклических эфиров кислот
фосфора, их применению в научных исследованиях, промышленности
и сельском хозяйстве. Рассмотрена связь структуры и физиологиче-
ской активности. Ил. 8. Табл. 79. Библ. 209.