/
Текст
УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Для учащихся фармацевтических училищ
Г. А. Мелентьева
Л. А. Антонова
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
Допущено Главным управлением учебных заведений
Министерства здрааоохранения СССР в качестве учебника
для учащихся фармацевтических училищ
МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1985
МОСКВА — 1985
ББК 52.82
М 47
УДК 615.4.074(075.8)
Рецензенты: В. И. ЛОБАНОВ, проф., зав кафедрой фармацев-
тической химии Курского медицинского института; Л. Ф. АГИБАЛОВА,
В. С. ЛУКЬЯНЧИКОВА, Л. В. ЕВЛЕВА преподаватели Курского фар-
мацевтического училища.
Мелентьева Г. А., Антонова Л. А.
М47 Фармацевтическая химия. — М.: Медицина, 1985.—
480 с., ил.
В пер.: 1 р. 30 к. 25 000 экз.
В учебнике представлены сведения о неорганических н органических фарма-
цевтических препаратах, а также биологически активных природных соединениях,
являющихся лекарвевенными препаратами. Приведены ситуационные задачи н
вопросы.
Учебник соответствует программе, утвержденной Министерством здравоохра-
нения СССР, и предназначен для учащихся фармацевтических училищ.
4108000000—26В ,
И 039(04)—85 в3~85
ББК 52.82
© Издательство «Медицина», Москва, 1985
ПРЕДИСЛОВИЕ
Соединив педагогический опыт высшей и средней специаль-
ной школы, авторы стремились сочетать научную теоретическую
основу с практическими работами, что делается впервые и су-
щественно отличает данное издание учебника от предшествую-
щих.
На основе последних достижений в области лекарствоведе-
ния появилось большое количество новых лекарств, лекарствен-
ных препаратов, разработаны более совершенные методы их
анализа.
В первой части учебника учащиеся знакомятся с современ-
ными физико-химическими методами анализа, общее представ-
ление о которых необходимо им для дальнейшей работы.
В учебнике каждая глава заканчивается серией вопросов, с
помощью которых учащиеся могут проверить, как глубоко усво-
ен и понят ими пройденный материал. Педагог же ведет опрос
по своему поурочному плану, но может использовать вопросы
учебника как при закреплении материала, так и при опросе.
В конце каждой темы учащимся предлагается выполнить ту
или иную практическую работу, так как учебное пособие по
практикуму для фармацевтических училищ отсутствует. Мето-
дика проведения практических работ описана подробно, но хи-
мическое обоснование проходящих процессов, наблюдения и
выводы учащиеся должны делать сами. Практические занятия
позволяют учащимся приобрести необходимые навыки работы
в лаборатории. Кроме того, практические работы содержат эле-
менты проблемности, поиска. Так, темы «Ароматические кис-
лоты и их соли», «Эфиры салициловой кислоты» и «Глициды»
носят полностью проблемно-исследовательский характер. Уча-
щимся предлагается провести анализ одного и того же вещества
различными методами, сделать вывод о преимуществах одного
метода перед другим. Но рекомендованные работы не предла-
гаются как догма, их можно заменить фармакопейным анали-
зом веществ или заменить анализ одного лекарственного веще-
ства другим, одну лекарственную форму другой, иеходя из мест-
ных особенностей. Чаще предлагается провести реакции иденти-
фикации и количественное определение, так как они требуют
большей сообразительности и разнообразны по технике выпол-
нения. Реже предлагается определять чистоту препаратов, ибо
в условиях аптеки проводятся только реакции идентификации и
количественный анализ.
3
Ряд веществ предлагается проанализировать по Государст-
венной фармакопее X, так как необходимо, чтобы учащиеся
умели ею пользоваться.
В конце учебника имеются приложения, содержащие краткие
сведения о ряде часто встречающихся лекарственных средств, в
том числе новых; анализ нескольких лекарственных форм по
довольно сложным рецептам, часто выписываемых врачами, но
не требующих особых методик при анализе; рефрактометриче-
ские таблицы, которые облегчат проведение практических работ
рефрактометрическим методом.
Авторы благодарят всех товарищей, приславших свои поже-
лания перед написанием учебника, и с еще большей благодар-
ностью примут все критические замечания по изданному учеб-
нику.
ВВЕДЕНИЕ
ПРЕДМЕТ И СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ,
ЕЕ СВЯЗЬ С ДРУГИМИ НАУКАМИ
Фармацевтическая химия — наука, которая, базируясь на
общих законах химических наук, изучает многообразный круг
вопросов, связанных с лекарственными веществами: их получе-
ние и химическую природу, состав и строение, влияние отдель-
ных особенностей строения их молекул на характер действия на
организм, изучает физические и химические свойства лекарст-
венных веществ и методы контроля их качества, определяет ус-
ловия хранения лекарств.
Фармацевтическая химия занимает ведущее место в комп-
лексе смежных фармацевтических наук (технология лекарств,
токсикологическая химия, фармакогнозия, экономика и органи-
зация фармацевтического дела) и является необходимым фун-
даментом для их понимания и знания.
В то же время фармацевтическая химия, являясь специали-
зированной наукой, не может не опираться на знания смежных
химических (неорганическая, органическая, аналитическая, фи-
зическая и коллоидная химия), а также медико-биологических
(фармакология, физиология, биологическая химия) дисциплин.
Знание биологических дисциплин необходимо для понимания
сложных физиологических процессов, происходящих в организ-
ме, в основе которых лежат химические и физические реакции.
Это позволяет более рационально применять лекарственные ве-
щества, наблюдать за их действием в организме и иа основании
этого изменять в необходимом направлении структуру молекул
создаваемых лекарственных веществ с целью получения желае-
мого фармакологического эффекта. По результатам фармако-
логического испытания лекарственных веществ дается заключе-
ние о возможности использования их в медицинской практике.
Действие лекарственного вещества определяется не только
его химической структурой, но зависит также и от его физико-
химических свойств. Поэтому фармацевтическая химия тесно
связана с физической и коллоидной химией. Изучение структу-
ры молекулы лекарственного вещества, разработка методов син-
теза и анализа его невозможны без знания органической и ана-
литической химии. Вопросы совместимости лекарственных
веществ в рецептурной прописи, способы изготовления, сроки
годности, условия хранения и отпуска лекарств связывают фар-
мацевтическую химию с технологией лекарств, экономикой и ор-
ганизацией фармации. Но решать вопросы совместимости, усло-
вия хранения лекарств может лишь специалист, владеющий
знаниями фармацевтической химии.
5
На современном этапе фармацевтическая химия тесно связа-
на с физикой и математикой. На общих законах этих наук бази-
руются физико-химические методы анализа лекарств и расчеты
в фармацевтическом анализе.
КРАТКИЙ ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК РАЗВИТИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ
Возникновение фармацевтической химии как науки относится,
к началу XVI столетия, когда алхимия1 уступила место лечеб-
ной химии (ятрохимии), создателем которой явился Теофраст
Парацельс (1493—1541). «Не добыванию золота, а защите здо-
ровья должна служить химия», — провозгласил Парацельс.
Основное в учении Парацельса — объяснение жизненных про-
цессов с точки зрения химических превращений. Этот период
отличается широким применением в качестве лекарств химиче-
ских препаратов, наряду с которыми использовались лекарства
и растительного происхождения.
Парацельс впервые ввел понятие о действующем начале как
о химическом веществе. Для лечебных целей изучались соедине-
ния различных металлов: ртути, свинца, меди, железа, сурьмы,
мышьяка и др. Для испытания лечебного действия как химиче-
ских, так и растительных лекарственных средств использова-
лись аптеки, которые в этот период носили характер научно-ис-
следовательских лабораторий. Это послужило началом возник-
новения фармацевтического анализа. Период ятрохимии можно
считать периодом зарождения фармацевтической химии, кото-
рая вскоре стала оказывать влияние и на другие отрасли химии.
Период ятрохимии во второй половине XVII века уступил
место новому направлению в развитии фармацевтической хи-
мии, ведущее место в котором занимает теория флогистона (от
греч. «флогистос» — горючий). Представители этой теории
Иоган Бехер (1635—1682) и Георг Шталь (1660—1734), исполь-
зуя теорию флогистона (флогистон, по мнению Шталя, — общий
«принцип», который содержат все тела), пытались объяснить яв-
ления горения и окисления, как распад тела, при котором выде-
ляется флогистон и остается другая составная часть тела. Сле-
довательно, гореть, по теории флогистона, могли только слож-
ные тела. Эта теория была опровергнута великим русским уче-
ным М. В. Ломоносовым (1711—1765), который доказал, что в
1 Алхимия — донаучное направление в развитии химии. Возникла впер-
вые в Египте (III—IV века н. 9.) и получила широкое развитие в Западной
Европе (IX—XVI века). Главной целью алхимиков являлось нахождение так
называемого «философского камня» для превращения неблагородных метал-
лов в золото и серебро, получения эликсира долголетия и т. д. В этот пе-
риод были открыты или усовершенствованы способы получения некоторых
ценных продуктов (минеральные и растительные краски, эмали, стекла, ме-
таллические сплавы, кислоты, щелочи, соли, лекарственные препараты), а
также разработаны некоторые приемы лабораторной техники (перегонка, воз-
гонка и др.).
6
Теофраст Парацельс (1493—1541)
процессах горения и окисления
ведущую роль играет кислород
воздуха и что горение является
реакцией не разложения, при ко-
торой выделяется флогистон, а,
наоборот, соединения горящего
вещества с кислородом воздуха.
Выдающиеся открытия этого
периода связаны с именами уче-
ных-фармацевтов. Так, шведский
аптекарь Е. Шееле (1742—1786)
выделил винную кислоту из вин-
ного камня, впервые открыл ор-
ганические кислоты: лимонную,
яблочную, щавелевую, молочную,
галловую, мочевую. Ему же при-
надлежит открытие глицерина,
хлора, марганца, синильной кис-
лоты. Шееле первым получил
кислород.
Вторая половина XVIII века характеризуется значительным
ростом и успехами органической химии. Фармацевты этого пе-
риода сделали ряд важнейших открытий, сыгравших большую
роль в дальнейшем развитии фармацевтической химии. Так,
Н. Вокелен (1763—1829)—первый директор фармацевтической
школы в Париже открыл элементы хром, бериллий, палладий,
осмий.
Аптекарь Куртуа (1777—1836) получил минеральные соли из
золы морских водорослей, открыл йод. Французский фармацевт
Сеген (1807) впервые выделил морфин (технический) из опия,
а позднее аптекарь Сертюрнер (1783—1841) выделил морфин в
кристаллическом виде, установил основный характер его и спо-
собность к образованию солей с кислотами.
Французские фармацевты Пельтье и Кавенту выделили из
природных растительных источников алкалоиды хинин, стрих-
нин, бруцин и др.
Фармацевт Мор (1806—1879) многое сделал в области
объемного анализа лекарств. Он впервые применил в анализе
бюретки, пипетки, он же создал весы, которые носят его имя.
Таким образом, аптеки сыграли большую роль в зарожде-
нии и развитии фармацевтической химии.
В России аптеки появились гораздо позже, но роль их была
той же — они выполняли функцию химических лабораторий,
где наряду с аптекарями работали алхимисты, так называемые
аптекарские химики, занимавшиеся изготовлением и анализом
химических препаратов.
Первый русский алхимист Тихон Ананьин, именовавшийся в
начале своей деятельности (1670—1678) «алхимического дела
учеником», а затем «алхимистом», занимался приготовлением
7
М. В. Ломоносов (1711—1765)
фармацевтических пре-
паратов, пользуясь иност-
ранными книгами и рус-
скими «травниками».
Большую роль в раз-
витии фармацевтической
химии сыграли разнооб-
разные химические про-
мыслы, которые достав-
ляли различные продук-
ты, применяемые с меди-
цинской целью.
К середине XVIII века
химическая наука в Рос-
сии находилась уже на
довольно высоком уров-
не. Ее развитие связано с
именем гениального рус-
ского ученого М. В. Ло-
моносова, который внес
большой вклад в русскую
науку и которого по пра-
ву называют русским уче-
ным - энциклопедистом.
Деятельность М. В. Ломоносова связана также и с развитием
отечественной медицины, химии и фармации. Он положил на-
чало количественному анализу в аналитической химии, разви-
тию физической химии, указал на значение математики и физи-
ки для химических исследований, открыл закон сохранения мас-
сы, создал кинетическую теорию тепла и т. д. В своей работе
«Слово о пользе химии» М. В. Ломоносов проводит мысль о ве-
дущей роли химии для развития медицины и фармации.
М. В. Ломоносов был создателем первой в России научной хи-
мической лаборатории (1748), в которой ои проводил экспери-
ментальные работы и обучал студентов химическому экспери-
менту.
Достойными преемниками М. В. Ломоносова явились
Т. Е. Ловиц и В. М. Севергин, которые продолжили его работы
и сделали много новых открытий.
Так, ординарный академик Т. Е. Ловиц (1757—1804) открыл
адсорбционную способность угля и предложил применять его
для очистки спирта, а затем воды. Им впервые получена «ледя-
ная» уксусная кислота. Т. Е. Ловиц впервые ввел в практику
микрокристаллоскопический метод анализа. Академик В. М.. Се-
вергин (1765—1826) провел большую работу по созданию мето-
дик качественного и количественного анализа лекарств. Он
впервые опубликовал на русском языке книгу по фармацевти-
ческому анализу «Способ испытать чистоту и неподложность
химических произведений лекарственных». Этот труд явился
8
Т. Е. Ловиц (1757—1804) В. М. Севергин (1765—1826)
первым отечественным руководством по фармацевтической хи-
мии. Он опубликовал также ряд других сочинений, сыгравших
большую роль в дальнейшем развитии фармацевтического
анализа.
Выдающимся деятелем отечественной фармации явился про-
фессор А. А. Иовский (1796—1857), который много сделал для
развития химической и фармацевтической науки и практики.
Один из его многочисленных трудов — «Химические уравнения
с описанием различных способов определять количественное со-
держание химических веществ» — положил начало развитию
научных основ количественного анализа фармацевтических пре-
паратов.
Большую роль в развитии русской школы научной и прак-
тической фармации сыграл выдающийся ученый и обществен-
ный деятель А. П. Нелюбин (1785—1858). Ему принадлежит со-
здание множества различных лекарственных средств, разработ-
ка новых и усовершенствование имевшихся способов приготов-
ления лекарств. Его труд «Фармакография» в четырех томах
представляет первое отечественное энциклопедическое руковод-
ство по лекарствоведению. В нем были описаны все известные в
то время лекарственные средства. Один из его многочисленных
учеников Ю. К. Трапп написал книгу «Фармацевтическая хи-
мия» (1885).
. К концу XVIII — началу XIX века в России почти не сущест-
вовало самостоятельных химических лабораторий, не произво-
дились отечественное оборудование и реактивы. Поэтому уси-
лия. русских ученых-химиков — основателей отечественных хи-
мических, школ были направлены на подготовку кадров отечест-
9
Н. Н. Зинин (1812—1880)
А. М. Бутлеров (1828—1886)
венных специалистов, создание лабораторий и оборудования.
А. А. Воскресенский (1809—1880) и Н. Н. Зинин (1812—1880)
сыграли большую роль в создании русских химических школ.
Недаром Д. И. Менделеев называл А. А. Воскресенского «де-
душкой русской химии».
Их ученики и достойные преемники Д. И. Менделеев и
А. М. Бутлеров получили мировую известность и внесли неоце-
нимый вклад в развитие отечественной химии.
С именем А. М. Бутлерова (1828—1886) связан ряд важ-
нейших открытий, принесших ему мировую славу. Особенно
большое значение имела созданная им теория строения органи-
ческих соединений, которая положила начало бурному расцве-
ту синтетической химии. Теория химического строения А. М. Бут-
лерова постоянно обогащается и служит основой для развития
современной органической химии.
Величайшим открытием в химии явился периодический за-
кон Д. И. Менделеева (1834—1907), нашедший воплощение в
периодической системе элементов.
Заслуга Д. И. Менделеева состоит не только в том, что
созданная им периодическая система элементов явилась первой
удачной классификацией химических элементов, объединившей
их в одну систему, но и в том, что открытый им периодический
закон давал возможность предсказать новые, еще неизвестные
элементы и их свойства.
Являясь патриотом своей Родины, Д. И. Менделеев в первом
номере журнала «Медицинская химия и фармация» (1892)
10
писал, что Россия должна раз-
вивать свою фармацевтиче-
скую науку, чтобы не быть за-
висимой от Западной Европы.
Но этому суждено было
осуществиться лишь после Ве-
ликой Октябрьской социали-
стической революции.
С первых лет установления
Советской власти в нашей
стране создаются все условия
для успешного развития фар-
мацевтической науки. В пер-
вую очередь требовалось со-
здать материальную базу для
проведения исследовательских
работ в области фармацевти-
ческой химии. Такой базой
явились научно-исследователь-
ские институты и лаборатории.
Так, в 1920 г. в Москве был
организован первый в стране научно-исследовательский химико-
фармацевтический институт, который затем был переименован
во Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевти-
ческий институт имени С. Орджоникидзе (ВНИХФИ) —круп-
нейший научный центр по синтезу фармацевтических препара-
тов и их исследованию. Позднее подобные институты были со-
зданы в Ленинграде, Харькове, Тбилиси.
Благодаря работам ВНИХФИ наша страна была освобож-
дена от импорта йода (О. Ю. Магидсон, А. А. Байчиков,
Б. Н. Денисович, Д. А. Шапошников) и получила целый ряд
отечественных препаратов, например противомалярийные
(О. Ю. Магидсон, М. В. Рубцов, И. Т. Струков и др.), сульфа-
ниламидные (О. Ю. Магидсон, М. В. Рубцов, А. М. Григоров-
ский, И. Я. Постовский и др.) препараты, противотуберкулезные
средства (М. Н. Щукина и сотр., М. В. Рубцов, И. X. Фельдман
и др.), мышьякорганические соединения (Г. Кирхгоф, М. Крафт
и др.), стероидные гормоны (В. И. Максимов, О. С. Мадаева,
Н. Н. Суворов) и др.
Уже с первых лет существования института в нем проводи-
лась огромная работа по выявлению и изучению алкалоидов
отечественной флоры и по синтезу их производных, что выдви-
нуло Советский Союз на первое место в мире в области иссле-
дования алкалоидов (академик А. П. Орехов и его школа).
За последние десятилетия область исследований ВНИХФИ
значительно расширилась. Здесь созданы и создаются препара-
ты противоопухолевого, противогрибкового, психотропного, сер-
дечно-сосудистого действия и др.
11
В 1931 г. открылся Всесоюзный институт лекарственных
растений (ВИЛР), где занимаются проблемой культуры лекар-
ственных растений, изучают базы для получения лекарственнно-
го растительного сырья, а также флору СССР с целью выявле-
ния новых лекарственных растений, занимаются разработкой
методик получения новых препаратов из растений,
В 1940 г. в Москве был организован Центральный аптечный
научно-исследовательский институт (ЦАНИИ), переименован-
ный затем во Всесоюзный научно-исследовательский институт
фармации (ВНИИФ) —крупнейший центр фармацевтической
науки.
Большая научно-исследовательская работа по изучению и
открытию антибиотических веществ проводится в научно-иссле-
довательских институтах Министерства здравоохранения СССР.
Эта работа связана с именами крупнейших советских ученых:
М. Т. Бражниковой, Г. Ф. Гаузе, 3. В. Ермольевой, Н. А. Кра-
сильникова, Л. М. Якобсон, М. М. Шемякина, А. С. Хохлова,
С. М. Навашина и др. Особенно широкое развитие получили
работы в области антибиотиков за последние три десятилетия.
К настоящему времени открыто более 3000 антибиотиков, для
многих из них выяснено строение и для некоторых разработаны
полусинтетические методы получения.
Большую исследовательскую работу в области изыскания и
синтеза новых лекарственных средств проводят институты Ака-
демии наук СССР (Институт химии природных соединений АН
СССР) и Академии наук союзных республик (Институт орга-
нического синтеза АН Латвийской ССР, Институт тонкой орга-
нической химии АН Армянской ССР, Институт фармакохимии
им. И. Г. Кутателадзе АН Грузинской ССР, Институт химии
растительных веществ АН Узбекской ССР и др.).
Огромная работа проводится Всесоюзным научно-исследо-
вательским витаминным институтом, где разработаны промыш-
ленные методы получения витаминов A, Bi, В2, С, пантотеновой,
фолиевой кислот и др. Большая роль в развитии синтеза физио-
логически активных соединений принадлежит и ряду кафедр
фармацевтической химии фармацевтических институтов (Ле-
нинград) и фармацевтических факультетов медицинских инсти-
тутов (Львов, Запорожье и др.).
Особенно широкое развитие получили работы в области
синтеза лекарственных препаратов в последние десятилетия
благодаря комплексному характеру исследований, возможности
использования совершенных физико-химических методов ана-
лиза с применением высокоэффективного современного обору-
дования.
Основным направлением дальнейшего развития работ в об-
ласти синтеза лекарственных препаратов является разработка
более упрощенных методов синтеза природных соединений из
группы алкалоидов, стероидных гормонов, витаминов, антибио-
тиков, создание и внедрение в производство новых средств для
12
лечения злокачественных новообразований, болезней сердечно-
сосудистой системы, вирусных, грибковых заболеваний.
Одновременно с развитием синтеза лекарственных препара-
тов осуществляется и другое направление фармацевтической
химии — разработка и совершенствование методов анализа ле-
карственных препаратов.
После Великой Октябрьской социалистической революции
забота о человеке выдвинула на первое место вопрос доброка-
чественной лекарственной помощи.
Уже в первые годы Советской власти создавались и усовер-
шенствовались контрольно-аналитические лаборатории в Моск-
ве, Ленинграде, Киеве, Харькове и других городах нашей стра-
ны. Одной из первых школ фармацевтического анализа явилась
школа члена-корреспондента АН УССР профессора Я. А. Фиал-
кова (1888—1958), созданная в Киеве. Я. А. Фиалков написал
руководство «Методы исследования лекарственных веществ»,
выдержавшее ряд изданий.
Важную роль в развитии фармацевтического анализа сыгра-
ла школа, созданная Б. А. Бродским в Ленинграде.
Большую работу по организации контрольно-аналитической
службы в первые годы Советской власти провел Харьковский
научно-исследовательский химико-фармацевтический институт
(ХНИХФИ), ныне Всесоюзный научно-исследовательский инсти-
тут химии и технологии лекарственных средств (ВНИИХТЛС).
Определенную роль в развитии фармацевтического анализа
сыграли работы ВНИХФИ и ЦАНИ (ныне ВНИИФ), аналити-
ческие отделы которых проводят большую работу по разработке
методов анализа лекарственных веществ и в настоящее время.
Значительную роль в развитии фармацевтического анализа иг-
рают и кафедры фармацевтической химии фармацевтических
институтов (Пятигорск, Пермь, Харьков, Ташкент) и фармацев-
тические факультеты медицинских институтов (Москва, Курск,
Витебск, Баку, Тбилиси и др.).
Все возрастающий рост новых лекарственных препаратов и
высокие требования к контролю качества этих препаратов по-
служили основой для организации Государственного научно-ис-
следовательского института по стандартизации и контролю ле-
карственных средств, который был открыт в Москве. Институт
проводит большую работу по изучению и разработке требова-
ний, обеспечивающих высокое качество лекарственных средств с
учетом уровня развития химической, фармацевтической и меди-
цинской науки; осуществляет государственный контроль за ка-
чеством лекарственных средств, производимых для потребления
как внутри страны, так и экспортируемых и закупаемых за ру-
бежом. Большую работу проводит институт по подготовке изда-
ний Государственной фармакопеи и другой нормативно-техни-
ческой документации на лекарственные средства.
Особенностью фармацевтического анализа на современном
этапе является внедрение в практику более тонких, чувстви-
13
тельных современных методов физико-химического анализа —
фотометрии, различных видов хроматографии и других, позво-
ляющих с наименьшей затратой анализируемого вещества, реак-
тивов и времени более объективно и точно оценивать качество
лекарств.
В последние годы начинает развиваться новое направление
в фармацевтическом анализе — биофармацевтический анализ,
т. е. определение лекарственных веществ и их метаболитов в
биологических субстратах организма.
Основным направлением развития фармацевтического ана-
лиза в настоящее время является дальнейшая разработка и усо-
вершенствование физико-химических методов анализа фарма-
цевтических препаратов и лекарственных форм и широкое внед-
рение их в практические учреждения (аптеки, контрольно-ана-
литические лаборатории), разработка простых, доступных для
внутриаптечного контроля методов анализа сложных лекарст-
венных смесей, развитие и совершенствование анализа новых
лекарственных препаратов, особенно из группы сложных при-
родных соединений с сильным биологическим действием (гли-
козиды сердечного действия, гормоны, витамины, антибиотики),
изучение условий хранения химико-фармацевтических препара-
тов, готовых лекарственных средств, галеновых препаратов в
различных зонах страны, а также изучение влияния высокопо-
лимерных соединений (упаковочный материал) на действие ле-
карственных средств, дальнейшее развитие и совершенствование
биофармацевтического анализа.
Координирующим центром всей научно-исследовательской
работы в области фармации является проблемная комиссия
«Фармация», которая с конца 1970 г. перешла в ведение АМН
СССР.
КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О РАЗВИТИИ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ В СССР
Великая Октябрьская социалистическая революция положи-
ла начало развитию отечественной фармацевтической промыш-
ленности. В царской России химическая промышленность как
основной поставщик сырья для производства медикаментов
была настолько слабо развита, что две трети потребляемых ме-
дикаментов ввозилось из-за границы. С началом первой миро-
вой войны, когда импорт медикаментов был резко сокращен,
острый недостаток в лекарствах привел к необходимости орга-
низации производства фармацевтических препаратов внутри
страны. Были открыты предприятия для изготовления галено-
вых препаратов и ряда синтетических средств (Московский ал-
калоидный завод, Казанский феноло-салициловый завод, Ново-
черкасский атропиновый завод, Кавказский ланолиновый завод
и др.). Большая заслуга в освоении производства ряда хими-
ко-фармацевтических препаратов принадлежит крупнейшим
14
русским ученым-химикам И. С. Курнакову, Е. А. Фаворскому,
В. М. Родионову, В. Е. Тищенко, Л. А. Чугаеву, А. Е. Чичибаби-
ну и др. Однако созданные предприятия были плохо оборудо-
ваны, постоянно испытывали недостаток в сырье и в квалифи-
цированных рабочих.
Только после Великой Октябрьской социалистической рево-
люции в Советском Союзе были созданы необходимые условия
для создания крупной химико-фармацевтической промышлен-
ности. По мере развития химической промышленности росла и
крепла отечественная фармацевтическая промышленность.
За годы первых пятилеток были реконструированы и рас-
ширены все действующие заводы, построены новые (Москва,
Казань, Горький, Сухуми, Харьков, Баку и др.). Уже к началу
Великой Отечественной войны объем производства медикамен-
тов увеличился в 6 раз по сравнению с дореволюционным пе-
риодом, что позволило в основном освободиться от импорта
многих медикаментов.
В Великую Отечественную войну фармацевтические пред-
приятия и заводы были перебазированы в восточные районы
страны, чтобы обеспечить бесперебойное снабжение армии и
населения необходимыми медикаментами, были приняты сроч-
ные меры по созданию новых производственных мощностей. На
востоке страны было создано 9 химико-фармацевтических заво-
дов. С помощью научно-исследовательских институтов фарма-
цевтическая промышленность и в тяжелые годы войны продол-
жала освоение новых эффективных лекарственных средств.
Период Великой Отечественной войны характеризуется зна-
чительным увеличением производства лекарственных средств из
растительного сырья. Было создано большое количество галено-
вых лабораторий при аптечных управлениях, где изготовлялись
лекарственные препараты из местного растительного сырья.
В эти же годы началась организация производства антибиоти-
ков в нашей стране.
Особенно бурно стала развиваться фармацевтическая про-
мышленность в послевоенные годы. Большинство заводов было
заново оборудовано, были построены новые фармацевтические
заводы. Значительно расширился ассортимент лекарственных
средств по всем группам медикаментов.
В настоящее время фармацевтические заводы нашей страны
выпускают самые различные препараты, отвечающие требова-
ниям современных методов лечения и профилактики: сульфани-
ламидные препараты и другие химиотерапевтические средства,
почти все известные антибиотики, алкалоиды, гликозиды, вита-
мины, эндокринные препараты, синтетические гормоны, крове-
заменители. Такое разнообразие выпускаемых медикаментов и
связанное с этим различие технологических процессов произ-
водства привели к необходимости специализации заводов. Так,
были созданы специальные предприятия, выпускающие анти-
биотики, предприятия, выпускающие витамины, предприятия
15
эндокринных препаратов и т. д. Все эти отдельные специали-
зированные группы предприятий в целом образуют химико-
фармацевтическую промышленность.
К настоящему времени наша отечественная промышленность
достигла значительных успехов. Так, за годы X пятилетки
(1976—1980) освоено промышленностью и внедрено в меди-
цинскую практику свыше 200 новых лекарственных препаратов.
В настоящее время ассортимент выпускаемых промышлен-
ностью лекарственных препаратов составляет более 2000 наиме-
нований, в том числе для лечения сердечно-сосудистых заболе-
ваний— 150, для лечения онкологических заболеваний — 30;
значительно расширена номенклатура психотропных лекарст-
венных средств. Наша медицинская промышленность выпускает
около 40 различных антибиотиков и более 200 лекарственных
форм на их основе. В настоящее время наша страна занимает
одно из ведущих мест в мире по объему производства антибиоти-
ков. Основной задачей, которую поставил XXVI съезд КПСС и
предшествующие постановления Пленумов ЦК КПСС в области
здравоохранения, является дальнейшее развитие медицинской
науки, направленное на борьбу с наиболее опасными заболева-
ниями. Решение этой задачи здравоохранения во многом зави-
сит от обеспечения его арсеналом современных лекарственных
средств.
В соответствии с «Основными направлениями экономическо-
го и социального развития СССР на 1981—1985 гг. и на период
до 1990 г.», одобренными XXVI съездом КПСС, медицинская
промышленность должна в XI пятилетке увеличить выпуск ме-
дицинской продукции в 1,4 раза, создать и освоить производство
новых эффективных лекарственных средств, особенно для лече-
ния сердечно-сосудистых заболеваний (более чем в 2 раза), бо-
лезней эндокринной системы, онкологических заболеваний, сте-
роидных гормонов, полусинтетических антибиотиков, расширить
производство современной медицинской техники.
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Все лекарственные вещества по своей природе делятся на
неорганические и органические. Как те, так и другие могут быть
получены из природных источников и искусственно, то есть син-
тетически. Сырьем для получения неорганических препаратов
служат главным образом различные горные породы, руды, газы,
вода озер, морей и т. д. Некоторые неорганические лекарствен-
ные препараты получаются из отходов других производств.
Сырьевая база нашей страны полностью удовлетворяет по-
требности химико-фармацевтической промышленности, которая
работает исключительно на отечественном сырье.
Основным источником получения органических лекарствен-
ных препаратов является нефть, природный газ, каменный уголь,
дерево.
16
При соответствующей обработке нефти из нее получают ве-
щества, применяемые в медицине, например вазелин, вазелино-
вое масло, парафин, ароматические углеводороды и их произ-
водные и др.
При сухой перегонке каменного угля одной из фракций яв-
ляется каменноугольный деготь, который служит источником
для получения главным образом различных фенолов и их про-
изводных. Из фенола, который уже сам является лекарствен-
ным веществом антисептического действия, получают бензол,
толуол, нафталин, являющиеся исходными продуктами для син-
теза многих лекарственных веществ.
Из подсмольной воды, которая получается при сухой пере-
гонке дерева, получают древесный спирт, уксусную кислоту
и др.
Ценным природным источником лекарственного сырья яв-
ляются горючие слайды, богатые серой. Продукты сухой пере-
гонки сланцев служат источником получения ихтиола, а также
многих лекарственных веществ, производных гетероциклическо-
го ряда.
Весьма ценным источником получения многих лекарствен-
ных веществ является сырье растительного и животного проис-
хождения.
Сырье животного происхождения — это органы здоровых
животных (ткани, железы). Например, тиреоидин получают из
щитовидной железы, адреналин — из мозгового слоя надпочеч-
ников, кортизон — из коркового слоя надпочечников и т. д.
Многочисленные и разнообразные виды растительного сырья
служат богатейшим источником для получения многих важней-
ших лекарственных веществ, алкалоидов, гликозидов, витами-
нов.
Из растительного сырья получают также эфирные масла,
смолы, млечные соки, жирные масла. Частично эти продукты
уже сами по себе применяются как фармацевтические препа-
раты, например эфирные масла (мятное, розовое, лавандовое и
др.), другие — после соответствующей обработки дают разно-
образные вещества лечебного действия.
Современный арсенал лекарственных средств все более по-
полняется новой группой лекарственных веществ с сильным
биологическим действием — антибиотиками, источником получе-
ния которых являются главным образом микроорганизмы.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Огромное множество самых разнообразных лекарственных
веществ, которые используются в медицине, привело к необхо-
димости их классифицировать. Возможны следующие варианты
классификаций лекарственных веществ.
Фармакологическая классификация — лекарст-
венные вещества делятся на группы в зависимости от их дейст-
2 Фармацевтическая химия
17
вия на системы, процессы, исполнительные органы организма
(сердце, головной мозг, лимфатическая система, желудок, ки-
шечник и т. д.). В соответствии с этим лекарственные средства
распределяются по группам: наркотические, снотворные, боле-
утоляющие, диуретические, местноанестезирующие и т. д.
Химическая классификация — лекарственные ве-
щества объединяются в группы по общности химической струк-
туры их молекул и химических свойств независимо от фармако-
логического действия.
И та, и другая классификации не лишены недостатков. Од-
ним из недостатков фармакологической классификации является
то, что часто группа лекарственных веществ определенного
действия включает в себя вещества самой разнообразной
структуры. Так, в группу стимуляторов сердечной деятельности
входят и представители гетероциклического ряда как природ-
ные (кофеин, стрихнин), так и синтетические (коразол, корди-
амин), и представитель терпенов (камфора) и сердечные глико-
зиды, которые по своей химической структуре представляют
стероидные соединения. Аналогичен недостаток и химической
классификации, когда близкие по химическому строению веще-
ства обладают совершенно различным физиологическим дейст-
вием. Кроме того, химическое строение вновь полученных ве-
ществ, особенно сложного природного характера, в течение
некоторого времени может быть спорным и неясным, поэтому
включение их в какую-то определенную группу химического
строения может быть весьма относительным, а иногда ошибоч-
ным. В связи с этим в некоторых случаях продолжает использо-
ваться смешанная классификация, учитывающая одновременно
и те, и другие признаки. Однако на современном этапе с разви-
тием науки и техники все более совершенствуются методы ис-
следования веществ, что исключает прежние трудности в уста-
новлении строения вновь созданных лекарственных веществ.
В связи с этим все более широкое признание получает химиче-
ская классификация, которая имеет основное преимущество в
том, что позволяет устанавливать связь между химическим
строением лекарственного вещества и его действием на орга-
низм.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ СССР
И ДРУГАЯ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ,
РЕГЛАМЕНТИРУЮЩАЯ КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВ
В каждой стране существует законодательство о фармацев-
тических препаратах, которое предусматривает стандарты и
обязательные нормы показателей качества для медикаментов,
лекарственного сырья и препаратов, применяемых при изготов-
лении лекарственных форм. Эти положения изложены в виде
отдельных статей — общих и частных, касающихся отдельных
18
лекарственных веществ и изданы в виде книги, называемой
фармакопеей.
Государственная фармакопея СССР основана на принципах
советского здравоохранения и современных достижениях меди-
цины и других отраслей наук. Она является сборником общего-
сударственных стандартов и положений, нормирующих качество
лекарственных средств. По фармакопее осуществляется анализ;
лекарственных средств с целью проверки их качества. Требова-
ния к качеству лекарств, изложенные в Фармакопее, обязатель-
ны для всех организаций и учреждений Советского Союза, изго-
товляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекар-
ственные средства.
Фармакопея периодически переиздается, так как с развити-
ем фармацевтической науки и других смежных наук возникает
необходимость вносить в нее новые препараты, исключать уста-
ревшие, а также вводить изменения в методы анализа лекарст-
венных препаратов в соответствии с современным уровнем
науки.
Впервые фармакопея на русском языке была издана в 1886 г.
С этой даты и ведется счет издаваемых в нашей стране фарма-
копей. Первая советская Фармакопея была издана в 1925 г.
(VII издание Государственной фармакопеи). В настоящее вре-
мя действует X издание Государственной фармакопеи (ГФ X),
которое вступило в силу с 1 июля 1969 г. Характерной особен-
ностью ГФ IX и ГФ X является переход к международной хи-
мической номенклатуре в латинской химической терминологии
лекарственных препаратов в соответствии с «Pharmacopoea In-
ternationalism, что необходимо для развития международной
торговли медикаментами, производимыми в Советском Союзе.
Химические названия органических лекарственных препаратов
также основаны на принципах международной химической но-
менклатуры.
Большое отражение в ГФ X нашли современные физико-хи-
мические методы анализа лекарственных препаратов, позволяю-
щие более полно и объективно оценивать качество лекарствен-
ных средств.
Работу по подготовке очередных изданий фармакопеи и со-
ответствующих дополнений к ним осуществляет Фармакопейный
комитет при Министерстве здравоохранения СССР, куда входят-
крупнейшие ученые нашей страны в области фармации, меди-
цины и других смежных наук. К работе Фармакопейного коми-
тета привлекаются коллективы научно-исследовательских инсти-
тутов и практические работники производственных предприятий,
контрольно-аналитических лабораторий, а также отдельные спе-
циалисты (химики, физиологи, биологи, фармакологи и др.).
Кроме того, Фармакопейный комитет рассматривает и утверж-
дает нормативно-техническую документацию на лекарственные
средства, не вошедшие в Фармакопею, но применяемые в меди-
цинской и ветеринарной практике, стандарты на растительное
2*
19
лекарственное сырье, химикаты, химические реактивы, приме-
няемые в лечебных, санитарно-эпидемиологических учреждени-
ях, на заводах и в аптечной сети. Весь этот комплекс работ осу-
ществляют специализированные комиссии (химическая, фарма-
цевтическая, фармакологическая и др.), которые входят в со-
став Фармакопейного комитета.
В период между изданиями Фармакопеи новые препараты и
те, которые не вошли в очередное издание ГФ, регламентиру-
ются другой нормативно-технической документацией — это Вре-
менные фармакопейные статьи (ВФС) и Фармакопейные
статьи (ФС). ВФС имеют определенный срок действия, после
истечения которого они пересматриваются, уточняются и после
решения Фармакопейного комитета о включении данного препа-
рата в Фармакопею, ВФС может быть Переработана в соответ-
ствующую Фармакопейную статью (ФС).
Постоянное сотрудничество между странами в области здра-
воохранения и производства лекарственных средств способство-
вало и развитию международной торговли медикаментами. Это
вызвало необходимость разработки общих, унифицированных
требований при оценке качества лекарственных средств, а сле-
довательно, и унифицированных методов анализа лекарств.
С этой целью была создана Международная фармакопея
(МФ), которая представляет собой сборник рекомендованных
требований к качеству лекарственных средств. Международная
фармакопея не имеет законодательного характера для той или
другой страны, но служит основой для разработки националь-
ных требований к качеству фармацевтических препаратов. В на-
стоящее время действует II издание Международной фармако-
пеи, вышедшее в свет в 1968 г., и дополнение к ней (1971).
В 1981 г. вышел в свет I том 3-го издания МФ, где изложены
общие методы анализа.
В подготовке МФП принимали деятельное участие и совет-
ские специалисты.
В результате постоянно расширяющегося сотрудничества
•между социалистическими странами — членами СЭВ в области
здравоохранения и производства лекарственных средств стало
необходимым унифицировать требования к качеству лекарст-
венных средств и методы их анализа. С этой целью с 1970 г.
начал издаваться на русском и немецком языках Сборник уни-
фицированных требований и методов испытаний лекарственных
средств под названием «Компендиум медикаменторум».
Создание МФ и сборника «Компендиум медикаменторум»
имеет большое значение в деле дальнейшего укрепления между-
народных контактов с зарубежными странами.
20
ИСТОЧНИКИ И ПРИЧИНЫ НЕДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ,
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТАМ
В ОТНОШЕНИИ ИХ ЧИСТОТЫ
Объектами фармацевтического анализа являются не только
медикаменты, но и лекарственное сырье, используемое для из-
готовления различных фармацевтических препаратов, от степе-
ни чистоты которого зависит качество лекарственных средств.
Качество лекарственного препарата определяется установле-
нием его подлинности, определением его чистоты и количествен-
ным содержанием чистого вещества в препарате. Определение
всех этих показателей составляет суть фармацевтического ана-
лиза, результаты которого для каждого отдельного препарата
должны строго соответствовать требованиям Государственной
фармакопеи. Как правило, почти все лекарственные вещества
содержат те или иные примеси посторонних веществ. Загрязне-
ние лекарственных веществ различными примесями может не
только снижать его терапевтический эффект, но и вызывать не-
желательное побочное действие лекарства. Особенно опасны
ядовитые примеси, которые могут вызвать отравление орга-
низма.
Причины возникновения примесей в лекарственных вещест-
вах могут быть различны и носят вполне закономерный харак-
тер. Это и плохая очистка исходного сырья, и побочные продук-
ты синтеза, и механические загрязнения (остатки фильтрующих
материалов — ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. п.),
остатки растворителей (спирт, вода и др.). Источником загряз-
нения лекарственных веществ могут быть примеси материалов,
из которых сделана аппаратура, применяемая для изготовления
препарата. Металлическая аппаратура может служить источни-
ком таких опасных примесей в лекарственном веществе, как
свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опас-
ная примесь — мышьяк. Примеси могут возникнуть и при нару-
шении необходимых условий хранения лекарств. Так, например,
при нарушении правил хранения хлороформа для наркоза (на
свету, с доступом воздуха) происходит его окисление; продукты
окисления — фосген и хлороводородная кислота — не только
снижают его наркотическое действие, но могут привести к от-
равлению больного фосгеном.
Некоторые препараты требуют таких условий хранения, при
которых исключалась бы возможность появления влажности,
так как влажность может привести к гидролитическому распаду
или к появлению микроорганизмов. Например, препараты, пред-
ставляющие по структуре сложные эфиры (ацетилсалициловая
кислота, атропина сульфат и др.), в условиях влаги могут гид-
ролизоваться, при этом не только снижается лечебный эффект
Препарата, но иногда продукты гидролиза могут быть токсич-
ными.
21
Но есть и такие препараты, в которых для проявления необ-
ходимого действия должна обязательно содержаться влага, на-
пример сульфат магния MgSC>4 (слабительное средство).
Очень важно соблюдать определенные условия хранения для
тех препаратов, которые содержат кристаллизационную воду,
особенно для препаратов, в состав которых входят ядовитые
вещества (мышьяк, ртуть и др.). Так, если в препарате мышья-
ка натрия арсенате Na2HAsO4‘7H2O выветрится кристаллиза-
ционная вода, а дозировка делается в расчете на 7 молекул во-
ды в молекуле препарата, то при той же дозировке больной
получит большее количество мышьяка, чем это нужно для ле-
чебного эффекта, в результате чего может произойти отравле-
ние организма.
Многие из перечисленных источников загрязнения лекарст-
венных веществ могут обусловить наличие в них нелетучих при-
месей с большим содержанием неорганических веществ (золь-
ный остаток). Так как зола в большинстве случаев не содержит
таких вредных примесей, как тяжелые металлы, мышьяк, кото-
рые рекомендуется проверять при анализе лекарственного
вещества, Государственной фармакопеей допускается для каж-
дого лекарственного вещества определенный предел зольности.
При установлении доброкачественности препарата необхо-
димо учитывать и физиологическое действие примесей. Иногда
одна и та же примесь допускается в известном количестве в од-
ном препарате и совершенно не допускается в другом. Напри-
мер, если в хлориде натрия, используемом для изготовления
изотонического раствора, будут примеси солей калия, то такой
препарат не может применяться в медицине, так как ионы калия
в физиологическом отношении являются антагонистами ионов
натрия. Поэтому примесь солей калия в хлориде натрия совер-
шенно не допускается. С другой стороны, эта же примесь в дру-
гом препарате, например в хлориде кальция, не является опас-
ной, и поэтому Государственная фармакопея допускает ее в
определенном количестве.
ГФ X регламентирует примесь солей магния в солях кальция
и наоборот, так как эти два элемента также являются антаго-
нистами.
Таким образом, при испытании на чистоту, в зависимости от
характера испытуемого вещества и степени вредности для него
той или другой примеси, Государственная фармакопея либо
требует полного отсутствия примесей, либо допускает опреде-
ленный для данного препарата максимально допустимый предел
примесей, который не влияет на качество препарата и его ле-
чебный эффект.
Для определения допустимого предела примесей в препара-
те в ГФ введены так называемые эталонные растворы.
Результат реакции на ту или другую примесь в испытуемом
препарате сравнивается с результатом реакции, проведенной с
теми же реактивами и в том же объеме с эталонным, стандарт-
22
ным, раствором, содержащим допустимое количество примеси.
Сопоставление исследуемых растворов со стандартным дает
возможность судить об отсутствии или наличии примеси в боль-
шем или меньшем количестве по сравнению с эталоном, приго-
товленным согласно требованиям ГФ X (с. 748).
При проведении анализа лекарственных препаратов необхо-
димо точно придерживаться количественных соотношений реак-
тивов, которые рекомендует фармакопея, иначе искомая при-
месь может быть не обнаружена. В фармакопейном анализе
часто при описании реакции указывается время, в течение кото-
рого необходимо вести наблюдение за происходящей реакцией.
Только при условии соблюдения всех требований фармакопеи к
анализу препаратов можно быть уверенным в его доброкачест-
венности.
Часть I
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ.
ВЕЩЕСТВ
Для фармацевтического анализа на современном этапе ха-
рактерны исключительные темпы развития. Преимущественное
развитие получают физико-химические и физические методы,
которые в совокупности называют инструментальными метода-
ми анализа. Измеряют плотность, вязкость, прозрачность, пока-
затель преломления, вращение плоскости поляризации оптиче-
ски активных веществ, электропроводность, радиоактивность
и др. К достижениям последнего времени относится внедрение в
практику фармацевтического анализа хроматографии в различ-
ных ее разновидностях (колоночная, бумажная, тонкослойная,
газовая, газожидкостная) и фотометрических методов, основан-
ных на светопоглощении исследуемых веществ. Все шире ис-
пользуются методы, затрагивающие ядерные реакции — ядер-
но-магнитный резонанс (ЯМР), парамагнитный резонанс
(ПМР) и др.
В современном фармацевтическом анализе стали широко
применяться неводные растворители. Если раньше основным
растворителем в анализе была вода, то теперь одновременно
применяют и разнообразные неводные растворители (ледяную
или безводную уксусную кислоту, уксусный ангидрид, диметил-
формамид, диоксан и др.), позволяющие изменять силу основ-
ности и кислотности анализируемых веществ. Получил разви-
тие микрометод, в частности капельный метод анализа, удобный
для использования во внутриаптечном контроле качества ле-
карств.
Широкое развитие в последние годы получают такие методы
исследования, при которых используют сочетание различных ме-
тодов при анализе лекарственных веществ. Например, хромато-
масс-спектрометрия — это сочетание хроматографии и масс-
спектрометрии. В современный фармацевтический анализ все
больше проникает физика, квантовая химия, математика.
Анализ любого лекарственного вещества или сырья необхо-
димо начинать с внешнего осмотра, обращая при этом внима-
ние на цвет, запах, форму кристаллов, тару, упаковку, цвет
стекла. После внешнего осмотра объекта анализа берут сред-
нюю пробу для анализа согласно требованиям ГФ X (с. 853).
Методы исследования лекарственных веществ подразделя-
ются на физические, химические, физико-химические, биологи-
ческие.
Физические методы анализа предусматривают изучение фи-
зических свойств вещества, не прибегая к химическим реакци-
ям. К ним относятся: определение растворимости, прозрачности
24
•Или степени мутности, цветности; определение плотности (для
жидких веществ), влажности, температуры плавления, затвер-
девания, кипения. Соответствующие методики описаны в ГФ X
(с. 756—776).
Химические методы исследования основаны на химических
реакциях. К ним относятся: определение зольности, реакции
среды (pH), характерных числовых показателей масел и жиров
(кислотное число, йодное число, число омыления и т. д.).
Для целей идентификации лекарственных веществ исполь-
зуют только такие реакции, которые сопровождаются нагляд-
ным внешним эффектом, например изменением окраски раство-
ра, выделением газов, выпадением или растворением осадков
и т. п.
К химическим методам исследования относятся также весо-
вые и объемные методы количественного анализа, принятые в
аналитической химии (метод нейтрализации, осаждения, ре-
докс-методы и др.). В последние годы в фармацевтический ана-
лиз вошли такие химические методы исследования, как титро-
вание в неводных средах, комплексометрия.
Качественный и количественный анализ органических лекар-
ственных веществ, как правило, проводят по характеру функ-
циональных групп в их молекулах.
С помощью физико-химических методов изучают физические
явления, которые происходят в результате химических реакций.
Например, в колориметрическом методе измеряют интенсиЬ-
ность окраски в зависимости от концентрации вещества, в кон-
дуктометрическом анализе — измерение электропроводности
растворов и т. д.
К физико-химическим методам относятся: оптические (реф-
рактометрия, поляриметрия, эмиссионный и флюоресцентный
методы анализа, фотометрия, включающая фотоколориметрию
и спектрофотометрию, нефелометрия, турбодиметрия), электро-
химические (потенциометрический и полярографический мето-
ды), хроматографические методы.
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ1
КОМПЛЕКСОМЕТРИЧЕСКИЙ МЕТОД ТИТРОВАНИЯ
Среди объемных методов анализа, принятых ГФ X для ко-
личественного определения лекарственных веществ, широкое
распространение получил комплексометрический метод, осно-
ванный на реакции образования прочных комплексов полиами-
1 В этом разделе не приводится описание объемных методов количест-
венного анализа, хорошо известных учащимся из курса аналитической химии
(методы нейтрализации, осаждения, редокс-методы), а дается описание ме-
тодов комплексометрии и неводного титрования, широко используемых в
настоящее время в фармацевтическом анализе.
25
нокарбоновых кислот с ионами металлов (Са2+, Mg2+, Zn2+,
Bi3+ и др.)- Поэтому эти кислоты называют комплексонами.
Простейшими комплексонами2 * * * * * В являются:
Трехосновная нитрилотриуксусная кислота (НТА) или H3Y,
где Y3+ анион (комплексон I):
НООС—сн2—N;
СН2СООН
СН2СООН
Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ) или ЭДТУК
(комплексон II, трилон А):
НООС-Н2Ск /СН2-СООН
^n-ch2-ch2-n(
ноос—н2с/ х:н2—соон
Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной
NasHzY — ЭДТА (комплексон III, трилон Б):
НООС—H2Ck zCH2COONa
'N—СН2—СН2—г/ .2Н2О
NaOOC—Н2С/ ХСН2СООН
КИСЛОТЫ
Все эти комплексоны могут быть использованы в качестве
титрантов в количественном анализе солей тяжелых металлов.
Наиболее широко для этой цели применяется динатриевая
соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б).
2 Комплексоны широко применяются в аналитической практике, а так-
же в технике н медицине. Способность комплексонов образовывать комплек-
сы с ионами металлов используется для выведения из организма токсических
иоиов металлов, в том числе радиоактивных. Наиболее широкое распростра-
нение получили этиленднаминотетрауксусная кислота (трилон А) и дииат-
риевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б). Трилон А при-
меняется часто для устранения жесткости воды, так как связывает Са2+ в
растворимый комплекс. Трилон Б используется в медицине для выведения
иоиов кальция при патологическом отложении его в организме. Применяется
трилон Б и как средство, предохраняющее кровь от свертывания при ее кон-
сервировании, что также основано на связывании ионов кальция.
В медицине применяется также кальциевая соль трилона Б или динат-
риево-кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, называемая тета-
цин-кальций. 10% раствор этой соли является фармакопейным препаратом.
Этот препарат применяется в качестве противоядия (антидота) при от-
равлении солями тяжелых металлов. Действие его основано на том, что
кальций в молекуле может замещаться иа ионы тяжелых металлов, в том
числе токсичных, с образованием водорастворимых малотоксичных комплек-
сов, которые быстро выводятся из организма через почки.
26
Трилон Б наряду с карбоксильными группами содержит
аминный азот. Вследствие такого строения он является кисло-
той и комплексообразующим веществом. Многие металлы спо-
собны заменить атомы водорода карбоксильных групп ЭДТА
(трилона Б), одновременно связываясь координационно с азо-
том аминогруппы, образуя при этом прочные комплексы трило-
на Б с металлом.
Двухзарядный катион (например, Mg2+) образует комплекс-
ное соединение с трилоном Б следующего состава:
OOCHjC-
В случае трехзарядного катиона (например, Bi3+) структура
комплексного соединения с трилоном Б выглядит следующим
образом:
оосн2с
Образование данных комплексов можно представить схема-
тично:
Na2H2Y «=> 2Na+ + H2Y2-
Ме2+ + H2Y2- = MeY2~ + 2Н+
Ме®+ + H2Y2" = MeY" + 2Н+
где Na2H2Y— трилон Б; Меп+ — ион металла.
Как видно из приведенной схемы, реакция образования
комплексов сопровождается накоплением кислоты в растворе,
поэтому связывание Н+-ионов должно способствовать образо-
ванию комплекса.
Наиболее благоприятной для комплексообразования реакци-
ей среды является pH 8—10. Поэтому титрование солей метал-
ла трилоном Б проводят в присутствии аммиачного буфера,
приготовленного согласно требованиям ГФ X.
Для установления точки эквивалентности применяются спе-
циальные индикаторы, которые по своей природе являются ор-
ганическими красителями. К ним относятся кислотный хром
темно-синий, кислотный хром черный специальный, называемый
эриохром черный Т или хром черный специальный ЕТ-00, мурек-
сид и др.
27
Наиболее часто применяют хром черный специальный ЕТ-00
(I) и мурексид (II).
\
onh4
II
Н2О
Хром черный специальный ЕТ-00 применяется для титрова-
ния ионов металлов в нейтральной или щелочной среде
(pH 7—11). В этом интервале он окрашен в синий цвет, а его
комплекс с ионами металлов (Mg2+, Са2+, Cu2+, Со2+, Zn2+,
Mg2+ и др.) —винно-красный цвет.
При титровании трилоном Б комплекс индикатора с метал-
лом (III) разрушается. Ионы металла связываются трилоном Б
в более прочное комплексное соединение (IV). При этом анион
индикатора (I) переходит в раствор и окрашивает его в синий
цвет.
С.Н2 ^сн2соон
HjCOONa
CH2COONa
СН2СООН
Трилон Б
ООСНрС I 1^СН9СОО“
НС----------сн9
IV 2
Бесцветный комплекс
28
Окраска раствора четко изменяется в щелочной среде
(pH 8—10).
Таким образом, принцип комплексометрического титрования
сводится к следующему. К исследуемому раствору, содержаще-
му определяемый катион при строго определенном значении pH
прибавляют небольшое количество соответствующего индикато-
ра, при этом образуется хорошо растворимое в воде окрашен-
ное комплексное соединение индикатора с ионом определяемого'
металла. При титровании трилоном Б этот комплекс разру-
шается и образуется более прочный, как правило, бесцветный,,
комплекс иона металла с трилоном Б. При этом выделяется
анион индикатора, который окрашивает раствор в другой цвет,
присущий свободному индикатору при данном значении pH.
Комплексометрическое титрование осуществляется двумя
способами: методом прямого титрования и обратного.
Большинство катионов определяется в щелочной среде ме-
тодом прямого титрования.
Метод обратного титрования применяется в тех случаях, ког-
да определяемые катионы осаждаются аммиаком (составной
частью аммиачного буферного раствора), либо когда ионы ме-
талла, например алюминия, реагируют с трилоном Б очень
медленно. В этом случае к раствору определяемой соли добав-
ляют определенное количество трилона Б в избытке, который
оттитровывают раствором какой-либо соли, чаще всего Zn2+,
Mg2+, при определенном индикаторе и значении pH.
В эквивалентной точке цвет раствора изменяется от цвета
свободного индикатора до цвета его комплекса с катионом ме-
талла той соли, раствором которой оттитровывается избыток
трилона Б.
При комплексометрическом титровании должны соблюдать-
ся следующие условия:
— в точке эквивалентности катион металла практически
должен быть полностью связан в комплекс с трилоном Б;
— комплекс трилона Б с определяемым катионом должен
быть прочнее комплекса индикатора с этим же катионом.
Комплексометрический метод рекомендуется ГФ X для опре-
деления количественного содержания вещества в препаратах,
являющихся солями металлов (кальция, магния, цинка, меди,
ртути и др.).
МЕТОД кислотно-основного ТИТРОВАНИЯ
В НЕВОДНЫХ СРЕДАХ
В последние годы в аналитической практике широко исполь-
зуется метод кислотно-основного титрования в неводных средах
как разновидность классической титриметрии.
Этот метод имеет определенные преимущества перед титро-
ванием в водных средах и поэтому включен в ГФ X.
29
Основное преимущество этого метода заключается прежде
всего в том, что он позволяет титровать с достаточной чет-
костью не только сильные кислоты и основания, но также сла-
бые, очень слабые кислоты, основания, их соли и многокомпо-
нентные смеси часто без их предварительного разделения. Так,
этот метод позволяет определять физиологически активную
•часть в солях алкалоидов. Кроме того, методом неводного тит-
рования можно определять вещества, плохо растворимые в во-
де. Нахождение точки конца титрования в неводных средах
может осуществляться индикаторным, потенциометрическим,
кондуктометрическим, амперометрическим и другим методами.
К преимуществам этого метода относится также и то, что
титрование можно проводить как бесцветных, так и окрашенных
растворов. Метод неводного титрования дает более точные ре-
зультаты по сравнению с точностью титрования водных раство-
ров, так как вследствие небольшого, как правило, поверхност-
ного натяжения органических растворителей размеры капель
неводных жидкостей меньше размеров капель водных растворов.
В теории неводного титрования большое значение имеет
влияние характера растворителя и природы растворенного ве-
щества на взаимодействие между ионами и молекулами раство-
рителя и растворенного в нем вещества.
Характер растворителя особенно сказывается на кислотно-
основных свойствах растворенного вещества.
Для того чтобы понять смысл теории неводного титрования,
надо прежде всего определить понятие «кислота» и «основа-
ние».
В течение длительного времени господствовала теория элект-
ролитической диссоциации Аррениуса, согласно которой «кисло-
та» определялась, как водородсодержащее соединение, которое
в водном растворе образует ионы водорода Н+, а «основание»—
гидроксидсодержащее вещество, которое в водном растворе
•образует ион гидроксида ОН-. Однако эта теория оказалась не-
•состоятельной, поскольку многие органические соединения про-
являют в реакциях основные свойства, но гидроксида в моле-
куле не имеют (например, пиридин, амидопирин, основания ал-
калоидов). Аналогично, есть вещества, не содержащие в моле-
куле водорода, например хлорид алюминия, но в эфире это ве-
щество реагирует с основаниями и, следовательно, проявляет
кислотные свойства. Это явление не могло быть объяснено с
позиций теории электролитической диссоциации Аррениуса,
поэтому появились новые теории кислот и оснований, из кото-
рых наиболее приемлемой оказалась протонная (протолитиче-
ская) теория Бренстеда — Лоури.
Датский ученый Бренстед и английский химик Лоури неза-
висимо друг от друга дали определение понятию «кислота» и
«основание» с позиций протонной теории. Согласно этой теории
«кислота» определяется, как соединение, стремящееся отдать
'Протон Н+ (донор протона), а «основание» — соединение, стре-
гЗО
мящееся присоединить протон (акцептор протона). Например^
СН8СООН ч=ь н+ + СН8СОО-; NH3 + Н+ NH4+
Кислота Основание Основание Кислота
Отдача протона кислотой или присоединение протона осно-
ванием является обратимым процессом.
8-оксихинолин может рассматриваться как кислота:
Кислота Основание
и как основание:
Основание
Кислота
Но свободные протоны в растворах существовать не могут,,
они только переходят от кислоты к какому-либо основанию, спо-
собному эти протоны принять.
Поэтому в растворе всегда протекает два процесса:
^=*’А2
Ai Н++Вх;
в2 + н+
Кислота Основание Основание Кислота
АХ + В2 < >' Вх + А2
Кислота Основание Основание Кислота
Например:
НС1 Н+ + С1-;
Кислота! С сное ание«
NH3 + Н+ NH4+
Основание2 Кислота2
НС1 + NH3 СГ + NH4+
Кислотах Основание2 Основание! Кислота2
Таким образом, каждая кислота имеет сопряженное с ней»
основание й каждое основание сопряженную с ним кислоту.
Иногда некоторые вещества (или ионы) в присутствии од-
ного растворителя проявляют свойства кислот, в присутствии'
другого — свойства оснований. Такой двойственный (амфотер-
ный, или амфипротный) характер проявляет, например, вода_
В присутствии жидкого аммиака она является кислотой, такт
как в реакции есть вещество (МНз), которое может принять,
протон, и вода его отщепляет.
НОН + NH3 NH4+ + ОН'
Кислота Основание Кислота Гидроксид
(донор (акцептор (основание)
протона) протона)
31
Та же вода в реакции с уксусной кислотой СНзСООН играет
роль основания, так как уксусная кислота отщепляет протон
Н+, который присоединяет вода, превращаясь в гидроксоний
(кислоту).
СН8СООН + НОН Н8О+ + СН3СОО-
Кислота Основание Гидроксоний Основание
(кислота)
Следовательно, кислотность и основность определенного ве-
щества изменяется в зависимости от основности и кислотности
среды, в которую оно помещено.
Согласно протолитической теории Бренстеда — Лоури реак-
ция нейтрализации рассматривается как переход протона от
кислоты к основанию.
Такие реакции принято называть реакциями протолиза. Они
имеют особенно большое значение для понимания процессов,
происходящих в неводных средах.
Растворители как органические, так и неорганические также
обладают свойством диссоциировать на ионы, аналогичные
ионам воды. При этом ионы водорода (протоны) соединяются с
молекулами растворителя, образуя комплексные ионы гидрок-
сония, аммония, ацетония и т. п.
Например:
Н2О Н++ОН-
Н+ + Н2О <—+ Н3О+
2Н2О Н8О+ + ОН-
Гндроксоннй Гидроксид
(кислота) (основание)
Жидкий аммиак диссоциирует с образованием ионов аммо-
ния и амид-ионов.
NH, H+ + NH2-
Н+ + NHj <=> NH4+
2NH3 NH4+ + NH2-
Аммоний Амнд-ион
(кислота) (основание)
Безводная уксусная кислота дает при диссоциации ионы
ацетония и ацетат-ионы.
СН3СООН Н+ + СН3СОО-
Н+ + CHjCOOH у-тй: СН8СООН2+
2СН8СООН <=> СН8СООН2+ + сн8соо-
АцетоннЙ Ацетат-нон
(кислота) (основание)
Следовательно, кислотность обусловливается: в водном рас-
творе— ионами гидроксония Н3О+, в жидком аммиаке — иона-
ми аммония NH4+, в безводной уксусной кислоте — ионами аце-
тония СН3СООН2+.
32
Щелочность обусловливается: в водном растворе — гидрок-
сид-ионами ОН-, в жидком аммиаке — амид-ионами NH2-, в
безводной уксусной кислоте — ацетат-ионами СНзСОО-.
Таким образом, протонная теория изменила старые пред-
ставления о кислотах и основаниях.
К кислотам, согласно этой теории, стали относить (помимо
кислот в собственном смысле слова) целый ряд ионов, обла-
дающих свойством отдавать протоны (НзО+, NH4+,
СН3СООН2+ и др.).
Расширился и круг веществ, относимых к основаниям. Поми-
мо веществ, содержащих гидроксид-ионы ОН-, основаниями в
настоящее время считают многие вещества и ионы, способные
присоединять протоны (NH3, Cl-, СНзСОО- и др.).
Поведение каждого растворенного вещества в неводном рас-
творителе зависит прежде всего от его свойств. Как было ука-
зано выше, некоторые соединения в одной среде ведут себя как
основания, в другой — как кислоты. Одновременно, поведение
вещества в растворе зависит и от свойств растворителя.
Под влиянием неводных растворителей изменяются, т. е.
усиливаются кислотность, основность, повышается раствори-
мость. Это позволяет значительно расширить возможности кис-
лотно-основного титрования и распространить его на слабые
кислоты и основания, которые трудно или вовсе невозможно
определить в водной среде.
Теорию кислот и оснований для неводных сред разработал
Франклин, затем она была развита советскими учеными А. Ша-
тенштейном, М. Усановичем, Н. А. Измайловым, А. П. Крешко-
вым.
Для неводного титрования могут применяться различные
растворители — кислого, основного характера и др.
1. Основные (протофильные) растворители: жидкий аммиак
NH3, этилендиамин NH2—(CH2)2NH2, гидразин NH2—NH2 и
/СН3
его производные, диметилформамид (ДМФ) НС—Nf > ник-
II \сн3
0 Л-Л
лические азотсодержащие вещества, как пиридин n \ и др.
Эти растворители обладают большим сродством к протону и
способны легко его присоединить (акцепторы протона)
N2H4 + СН8СООН N2H5+ 4- сн3соо-
В среде основных растворителей легко титруются слабые
кислоты, енолы, кислые формы барбитуратов и сульфанилами-
дов, фенолы. Кислотность этих соединений в среде данных рас-
творителей повышается и тем самым улучшаются процесс и ре-
зультаты титрования.
Чем сильнее основные свойства растворителя, тем сильнее
его влияние на слабые кислоты, т. е. тем сильнее он усиливает
кислотные свойства вещества.
3 Фармацевтическая химия 33
2. Кислотные (протогенные) растворители: фтористый водо-
род HF, серная кислота H2SO4, муравьиная кислота НСООН,
уксусная кислота СНзСООН (безводная).
Молекулы протогенных растворителей легко отдают прото-
ны и превращаются в основания.
zCHg zCHg
CHjCOOH + R~N\CH CHjCOO- + R—N\CH
CH® н CH“
Чем сильнее кислые свойства растворителей, тем сильнее его
влияние на слабые основания. Например, анилин, являющийся
очень слабым основанием в воде, в среде безводной уксусной
кислоты проявляет сильные основные свойства и может опре-
деляться методом нейтрализации.
NH2 + СН3СООН у— СН3СОО_ +
Кислота
Основание Кислота
Основание
Однако деление растворителей на протофильные и протоген-
ные относительно. Например, в водном растворе уксусная кис-
лота является донором протона, т. е. кислотой.
СН3СООН + Н2О Н3О+ + СН3СОО-
Донор Акцептор Гидроксоиий Ацетат-нон
протона протона (кислота) (основание)
(кислота) (основание)
Но в жидком фтористом водороде она играет роль акцептора
протона и поэтому является основанием.
CHjCOOH + HF »
Акцептор Донор
протона протона
(основание) (кислота)
СНаСООН2+
Ацетоний
(кислота)
+ F-
Фторид-ион
(основание)
Следовательно, поведение того или другого вещества в рас-
творе определяется величиной его сродства к протону.
Из двух взаимодействующих веществ кислотой является то
соединение, которое проявляет меньшее сродство к протону,
т. е. менее прочно удерживает протон. Основание — вещество с
большим сродством к протону.
3. Амфотерные (амфипротные) растворители: вода Н2О, эти-
ловый спирт С2Н5ОН, метиловый спирт СНзОН и др.
Эти растворители играют роль основания по отношению к
кислотам и роль кислоты по отношению к основаниям, т. е. их
молекулы способны отдавать свои и принимать чужие протоны
(от кислот). Это было показано ранее на примере воды. В ам-
фипротных растворителях хорошо титруются смесн различных
кислот.
4. Индифферентные (апротные или апротонные) растворите-
ли: углеводороды — бензол и его производные, галогенопроиз-
водные углеводородов (например, хлороформ, четыреххлори-
34
стый углерод и др.). Молекулы этих растворителей не способны
ни отдавать, ни присоединять протоны. В этих растворителях
хорошо титруются смеси оснований.
Большинство фармацевтических препаратов являются слабы-
ми кислотами, основаниями, либо их солями, которые в водной
среде определить трудно. Для подобных препаратов ГФ X и
ввела метод кислотно-основного титрования в неводных средах.
Титрование слабых оснований. Амидопирин. В данном
случае в качестве растворителя применяется безводная уксус-
ная кислота. Титрантом служит хлорная кислота HCIO4, инди-
каторами— кристаллический фиолетовый, метилоранж или тро-
пеолин-00. В среде протогенного растворителя (СНзСООН)
усиливаются основные свойства амидопирина1 *, и он количест-
венно титруется хлорной кислотой (R — остаток молекулы ами-
допирина) .
+/СНз
СН3СООН -----* R—N—СН3
Н
Кислота
+ СН3СОСУ
Основание
Одновременно титрант реагирует с безводной уксусной кис-
лотой, и так как сродство к протону у хлорной кислоты меньше,
чем у уксусной, реакция между ними проходит по следующему
уравнению:
НС1О4 + СНзСООН С1О4- + СН3СООН2+
Кислота Основание Основание Кислота
СН8СООНг+ 4- СН3СОО- ---► 2СН3СООН
/СН8 / уСН8\
R—N+' + С1О4- 4=3= I R—N+f I С1О4-
А 8 \ i
Кислота Основание
Суммарно:
/СН8
R—+ НС1О4 + 2СН3СООН------------>
хсн8
безводная
/ /СН,\
--->- R— N\ I С1О4- + 2СН3СООН
\ А 7
1 Основные свойства амидопирина обусловливаются наличием в его мо-
'лекуле днметиламиногруппы.
3» 35
В случае кофеина:
о
У /снз хсн3
Н3С—'yxN\ / ^il/N\ \
I |l J>CH + 2СН3СООН + НС1О4 --I >CH |CIO4 + 2CH3COOH
*N' Безводная ' /'N
I H
, CH3
Титрование солей азотсодержащих оснований и галогеново-
дородных кислот. К этой группе относится большинство солей
алкалоидов (папаверина гидрохлорид, морфина гидрохлорид,
гоматропина гидробромид и др.), а также соли азотсодержащих
гетероциклических оснований (димедрол, совкаин, хиноцид
и др.). Указанные соли не могут быть оттитрованы непосредст-
венно хлорной кислотой, так как галогеноводородные кислоты
сильно ионизированы и могут влиять на переход цвета индика-
тора в эквивалентной точке.
Для устранения мешающего действия ионизированного га-
логена кислоты (С1~, Вг~), титрование солей галогеноводород-
ных кислот проводят в присутствии ацетата окисной ртути, в ре-
зультате чего галоген-ион связывается в виде малодиссоцииро-
ванного соединения—дихлорида или дибромида ртути HgCh,
HgBr2 и титрование идет с хорошими результатами (R — оста-
ток молекулы эфедрина).
СН3 Н
2 ЛЛ-СН (ОН)— in—г/ • НС1 + Нд (СН3СОО)2 + 2НСЮ4 +
\=/ ХСН3
/ */Н \
+2СН3СООН —» IR-N |СЮ4 + НдС12 + 4СН3СООН
Безводная » 1^СН3^
Титрование слабых кислот (кислые формы барбитуратов,
сульфаниламидов и др.). Титрование лекарственных веществ,
относящихся к слабым кислотам, проводится в среде прото-
фильных (основных) растворителей, которые усиливают кислот-
ные свойства слабых кислот. Чаще всего для этой цели исполь-
зуется диметилформамид (ДМФ), так как в нем хорошо рас-
творяется большинство органических лекарственных веществ.
Поэтому этот растворитель принят ГФ X при титровании сла-
бых кислот.
Барбитал. Неводным растворителем является диметил-
формамид, титрантом — 0,1 н. раствор гидроксида натрия в сме-
си метилового спирта и бензола или 0,1 н. раствор метилата
36
натрия CH3ONa в смеси бензола и метанола. Индикатором слу-
жит тимоловый синий.
О /О
n-Z.c2h5 ,СН3 n-cz с2н5 /СНз
но-/ V +н-с-< —-о-с/ X +HrNH\ ~~
С \з2Н5 ^СНз N—С \°2н5 О СНз
н V V
\. / \r U 11 Vh
N—С 'С2Н5 о
н
Аналогично определяются и другие барбитураты-кислоты
(фенобарбитал, гексобарбитал, бензонал и др.).
ЭКСПРЕСС-АНАЛИЗ
В общей единой системе государственного контроля за каче-
ством лекарств в нашей стране большая роль принадлежит
внутриаптечному контролю качества лекарств, который осуще-
ствляется непосредственно в аптеках.
Процент готовых лекарственных форм в аптеках в настоя-
щее время составляет 85%, остальные 15% составляют экстем-
поральную рецептуру, которая должна подвергаться анализу.
До 15% лекарств, входящих в готовые лекарственные фор-
мы, составляют внутриаптечные заготовки, которые также
должны подвергаться анализу.
Среди экстемпоральной рецептуры 20—25% составляют
глазные капли.
Большой процент (70—80%) составляют инъекционные рас-
творы, которые должны подвергаться обязательно не только ка-
чественному, но и количественному анализу.
Таким образом, объем работы аналитических кабинетов
аптек чрезвычайно большой и, если учесть, что в нашей стране
все без исключения лекарства, изготовленные в аптеке, должны
подвергаться различным видам контроля, естественно, что не-
обходимым условием анализа лекарств в аптеках является бы-
строта выполнения анализа, в связи с этим методы анализа
должны быть просты, не требовать сложного оборудования,
затрата лекарства и реактивов должна быть минимальной
(0,5—2 мл жидкой лекарственной формы или 0,05—0,1 г по-
рошка), чтобы отпадала необходимость в повторном изготов-
лении лекарства. Этим требованиям отвечает химический экс-
пресс-анализ, который среди других видов внутриаптечного
контроля занимает ведущее место.
Качественный экспресс-анализ проводится капельным мето-
дом в маленькой фарфоровой чашечке, на предметном стекле
или фильтровальной бумаге. Фильтровальную бумагу кладут
37
на стекло, в капилляр набирают раствор исследуемого вещест-
ва и, прикладывая его к фильтровальной бумаге, выпускают из
него жидкость. Из другого, более крупного капилляра в центр
на образовавшееся пятно исследуемого вещества выпускают со-
ответствующий реактив, в результате на фильтровальной бума-
ге появляется окраска (продукт взаимодействия исследуемого
вещества с реактивом).
При использовании крепких кислот и щелочей реакции реко-
мендуется проводить на предметном стекле, так как крепкие
кислоты и щелочи разрушают бумагу. Часто для качественных
реакций используют реактивные бумажки, пропитанные соот-
ветствующими реактивами и высушенные. Например, реактив-
ные бумажки, пропитанные раствором сульфата меди, служат
для идентификации сульфаниламидных препаратов, карбоно-
вых кислот, барбитуратов.
Количественный экспресс-анализ выполняется с применени-
ем объемных методов исследования, отличающихся необходи-
мой точностью, простотой и быстротой выполнения.
При анализе порошков нз приготовленной порошковой мас-
сы (можно до разделения ее на дозы) отвешивают на ручных
весах 0,05—0,1 г с таким расчетом, чтобы на титрование ушло
1—2 мл титрованного раствора.
При анализе жидкостей к 1—2 мл испытуемого раствора
прибавляют 1—2 капли индикатора и титруют 0,1 или 0,05 н.
соответствующим титрантом.
При анализе концентрированных растворов на титрование
1 мл должно быть израсходовано сравнительно большое количе-
ство титрованного раствора, поэтому концентрированные’ рас-
творы предварительно разбавляют. Микстуры, в которых кон-
центрация исследуемого ингредиента не превышает 4%, обычно
не разбавляют. ‘ ;
Для количественного определения ингредиентов в мазях на-
веску берут на пергаментной бумаге и помещают в колбу, куда,
добавляют 3—5 мл спирта или эфира. По растворении мазевой
основы полученный раствор титруют.
т Обработка результатов анализа в зависимости от решаемой
задачи осуществляется по нескольким расчетным формулам.,
За основные обозначения наименований величин, вводимых в-
формулу, берутся обозначения, рекомендуемые ГФ X, а именно:
У—объем раствора в миллилитрах (мл); а — масса препарата
в граммах (г); К-т-поправочный коэффициент к стандартному
(титрованному) раствору; Т — титр стандартного раствора по
определяемому веществу в г/мл; с—концентрация растворов в
процентах, граммах или миллиграммах в 1 миллилитре.
т Если в расчетную формулу необходимо ввести еще некото-i
рые обозначения, то пользуются, как правило, прописными, но
не заглавными, буквами.
' Таким образом, наиболее употребительны следующие рас-
четные формулы;
38
1) содержание вещества в процентах (X) в порошке или ма-
зях вычисляют по формуле:
v У-К-ТЛЫ
~ а ’
,где V — объем стандартного (титрованного) раствора опреде-
ленной нормальности, мл; Т — титр, г/мл; К— поправочный ко-
эффициент; а — масса препарата, г;
2) содержание вещества в процентах (X) в растворе вычис-
ляют по такой же формуле:
У-К Т-100
~ а ’
где V, К, Т имеют те же наименования, но а — объем препарата,
взятого для определения, мл;
3) если в процессе анализа применяют разведение части
препарата до точного объема и для определения берут аликвот-
ную (точную) часть такого разведения, то содержание вещества
в процентах вычисляют по формуле:
v V-K-T-VplOO
Л == .
a-V2 ’
где V, К, Т и а имеют те же наименования; Vi — объем раство-
ра препарата первого разведения, мл; V2—объем аликвотной
части разведения, взятый для определения, мл; •
4) содержание вещества в граммах (X) в порошках, таблет-
ках или микстурах вычисляют по формуле:
v У-К-Т-б
~ а ’
где б — масса одного порошка или одной таблетки, г; или об-
щий объем микстуры, мл;
5) если в процессе анализа применяют вариант обратного
титрования, то содержание вещества вычисляют по тем же ос-
новным формулам, но вместо обозначения стандартного раство-
ра через V в расчетную формулу вводят разность в виде
(Vo-Ko—V-К), где: Vo — объем основного стандартного раство-
ра, реагирующего с определяемым веществом, мл; V — объем
вспомогательного стандартного раствора, с помощью которого
оттитровывают избыток основного стандартного раствора, мл;
Ко — поправочный коэффициент основного стандартного раство-
ра; К — поправочный коэффициент вспомогательного стандарт-
ного раствора.
Устройство микробюретки. Для титрования экспресс-методом
применяют микробюретку (рис. 1), предложенную Всесоюзным
научно-исследовательским институтом фармации (ВНИИФ).
Порядок работы. 1) Заполнение титрованным раство-
ром микробюретки и спускной изогнутой пипетки с резиновой
насадкой. При закрытом кране средним и большим пальцем ле-
39
Рис. 1. Устройство микробюретки.
1 — резиновый баллончик; 2 — бюретка
емкостью (3 мл); 3 — резиновая насад*
ка с бусинкой; 4 —край; 5 —питающий
сосуд; 6 — спускная пипетка.
вой руки сжать резиновый бал-
лончик таким образом, чтобы
указательным пальцем закрыть
отверстие для воздуха в нем и,
постепенно отпуская баллончик,
набрать в бюретку (примерно
2/з части ее) титрованный рас-
твор. Закрыть кран и повернуть
резиновую насадку вверх (по ти-
пу сообщающихся сосудов), на-
жать на бусинку и добиться за-
полнения пипетки титрованным
раствором. Воздуха в спускной
пипетке быть не должно.
При плохом поступлении рас-
твора в капилляр целесообразно
одновременно сжать резиновый
баллончик и бусинку и под дав-
лением заполнить изогнутую пи-
петку.
2. Заполнение титрованным
раствором микробюретки и уста-
новление на нулевой отметке.
Привести пипетку в первоначаль-
ное положение, открыть кран и с
помощью резинового баллончика,
как и в первом случае, набрать в
бюретку титрованный раствор.
Закрыть кран, спустить при его
помощи титрованный раствор до
нуля, и микробюретка готова к
работе.
Для удобства и быстроты за-
полнения бюретки необходимо
соблюдать следующие правила:
а) резиновый баллончик дол-
жен иметь небольшое отверстие
для входа и выхода воздуха;
б) не рекомендуется резко и с
силой сжимать и отпускать рези-
новый баллончик, в противном
случае жидкость попадет в бал-
лончик;
в) не допускать попадания титрованного раствора в резино-
вый баллончик, иначе при титровании раствор будет попадать
в бюретку и точное титрование будет невозможно; при попада-
нии титрованного раствора в баллончик необходимо вынуть
бюретку из склянки и путем частых сжатий баллончика осво-
бодиться от жидкости;
40
г) во избежание попадания воздуха в изогнутую пипетку
сжимать резиновую насадку только в месте нахождения бусин-
ки;
д) во избежание создания повышенного давления в склянке
с титрованным раствором необходимо периодически вынимать
бюретку из склянки.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Все возрастающее число лекарственных средств требует но-
вых подходов к контролю качества лекарств.
Фармацевтический анализ на современном этапе должен
удовлетворять следующим требованиям:
— время, затрачиваемое на анализ, должно быть мини-
мальным;
— точность анализа должна соответствовать требованиям
ГФ СССР;
— анализ должен проводиться с затратой минимального ко-
личества исследуемого вещества и реактивов.
Этим требованиям отвечают физико-химические методы ана-
лиза.
Одним из достоинств физико-химических методов анализа
является их универсальность, т. е. возможность -широкого при-
менения для анализа органических соединений с разнообразной
химической структурой.
ОПТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Рефрактометрия
Рефрактометрический метод является одним из самых про-
стых физико-химических методов анализа с затратой очень не-
больших количеств анализируемого вещества и проводится за
очень короткое время. В фармацевтическом анализе этот метод
применяется для идентификации лекарственных веществ, уста-
новления их чистоты и количественного анализа.
Рефрактометрический метод анализа основан на измерении
показателя преломления анализируемого вещества. Показатель
преломления — одно из основных физических свойств вещества:
индивидуальное вещество, свободное от примесей, характери-
зуется определенным показателем преломления. Когда луч све-
та переходит из одной прозрачной среды в другую, на границе
сред направление его изменяется — луч преломляется.
Отношение скорости распространения света в воздухе (»i)'
к скорости распространения света в веществе (п2), равное отно-
шению синуса угла падения луча света (а) к синусу угла его
41
Рис. 2. Схема определения показа-
теля преломления.
1 — измерительная призма; 2—освети-
тельная призма. 3 — исследуемое ве
щество.
преломления (р), называется по-
казателем (коэффициентом) пре-
ломления (га) и является величи-
ной постоянной для данной дли-
ны волны:
sin а
п 1>а sin Р
Величина показателя прелом-
ления зависит от природы веще-
ства, длины световой волны, кон-
центрации раствора, температу-
ры.
Определение показателя пре-
ломления производят с помощью
специального прибора, называемого рефрактометром. На прак-
тике применяются рефрактометры различных систем: лабора-
торный— РЛ, универсальный — РЛУ и др.
Показатель преломления обычно измеряют при 20 °C и дли-
не волны 589,3 нм линии D спектра натрия (nD20). Пределы из-
мерения показателей преломления 1,3—1,7.
Принцип работы на рефрактометрах основан на определении
показателя преломления методом предельного угла (угол пол-
ного отражения света) (рис. 2).
Устройство рефрактометра (рис. 3). Главной деталью реф;
рактометра является измерительная призма из оптического
стекла, показатель преломления которого известен. Входная
грань измерительной призмы, соприкасающаяся с исследуемым
веществом, служит границей раздела, на которой происходит
преломление и полное внутреннее отражение луча. Через вы-
ходную грань измерительной призмы в зрительную трубу на-
блюдают преломление или отражение света.
Порядок работы. 1. До начала измерений проверяют
чистоту соприкасающихся поверхностей призм.
2. Проверка нулевой точки. На поверхность измерительной
призмы нанести 2—3 капли дистиллированной воды, осторожно
закрыть осветительной призмой. Открыть осветительное оконце
И установить в направлении наибольшей интенсивности источ-
ника света с помощью зеркала. Путем вращения винтов полу-
чить резкое, четкое, бесцветное разграничение светлого и тем-
ного поля в поле зрения окуляра. Вращая винт, нанести линию
света и тени точно до совпадения с точкой пересечения линии в
"Верхнем оконце окуляра. Вертикальная линия в нижнем оконце
"Окуляра указывает результат измерения — показатель прелом-
ления воды при 20 °C—1,333. В случае других показаний пока-
затель преломления устанавливают винтом на 1,333, а при по-
мощи ключа (регулировочный винт снять) приводят границу
"Света и тени к точке цересечения линий.
Г'" 3. После установки прибора на нулевую точку приподнима-
ют камеру осветительной призмы, фильтровальной бумагой,
марлевой или фланелевой салфеткой снимают воду. Затем на-
носят 1—2 капли исслёдуемого раствора на плоскость измери-
тельной призмы, камеру закрывают. Вращают винты до совпа-
дения границы света и тени с точкой пересечений линий. Пб
шкале в нижнем оконце окуляра производят отсчет коэффициен-
та преломления раствора. Концентрацию раствора определяют
по соответствующим таблицам. При измерении концентрации
растворов, температура которых отличается от 20 °C, следует
пользоваться иной таблицей.
4. После каждого определения необходимо обе камеры про-
мыть водой и вытереть досуха фильтровальной бумагой или
салфеткой, между камерами заложить прокладку из тонкого
слоя ваты.
5. Определение концентрации по таблицам. Существуют
таблицы для определения концентрации лекарственных средств,
изготовленных весовым или весо-объемным методом. В табли-
цах приведены коэффициенты преломления и соответствующие
им концентрации веществ. В некоторых таблицах приведены ко-
эффициенты преломления с точностью до третьего знака. В этом
случае концентрация, соответствующая значению показателя
преломления, взятому с четвертым знаком, определяется ин-
терполированием.
Пример. Коэффициент преломления раствора кальция
хлорида 1,3453. Ближайшие показатели в таблице 1,3450 и
1,3460 — соответствующие концентрации 10% и 10,9%, разность
между ними (0,9%) равна единице третьего знака. Отсюда кон-
центрация испытуемого раствора составит:
, (1,3453— 1,3450)-(10,9— 10)
10 (1,3460—1,3450) = 10-27%
43
Меры предосторожности при работе. Быстрее
всего в приборе выходят из строя призмы, поэтому необходимо
соблюдать следующие меры предосторожности при обращении
с ними:
1. Перед определением показателя преломления призмы
тщательно очищаются от грязи и пыли.
2. Не допускается измерение показателей преломления кис-
лот и щелочей, так как они разъедают поверхность призм.
3. После измерений протирают поверхности призм чистой
мягкой салфеткой, смоченной водой или спиртом, вытирают на-
сухо и закладывают между призмами небольшую сухую чистую
салфетку или вату.
4. Категорически запрещается: а) вращать винт, окрашен-
ный красной краской; б) оставлять на продолжительное время
между призмами исследуемую жидкость, особенно раствор каль-
ция хлорида, так как поверхность призм после этого покрывает-
ся тонким матовым слоем и измерение показателя преломления
становится невозможным.
П оляриметрия
Поляриметрический метод анализа основан на способности
веществ отклонять плоскость поляризации при прохождении че-
рез них поляризованного света.
Вещества, отклоняющие плоскость поляризации света впра-
во или влево, называются оптически активными.
Если вращение плоскости поляризации происходит вправо
(по движению часовой стрелки), то вещество называют право-
вращающим и перед названием его ставят индекс d или знак
+ (плюс); если вращение плоскости поляризации происходит
влево (против часовой стрелки), то вещество называют лево-
вращающим и перед названием его ставят индекс 1 или знак
— (минус).
Величину отклонения плоскости поляризации от начального
положения, выраженную в угловых градусах, называют углом
вращения и обозначают греческой буквой а.
Величина угла вращения зависит от природы оптически ак-
тивного вещества, толщины его слоя, температуры, природы
растворителя и длины волны света.
Как правило, определение оптического вращения проводят
при 20 °C и при длине волны линии D спектра натрия (589,3).
Оптическая активность вещества характеризуется удельным
вращением, т. е. вращением плоскости поляризации, вызванно-
го слоем вещества (I) толщиной 1 дм при концентрации С, рав-
ной 1 г вещества в 1 мд объема при 20 °C. Обозначают удель-
ное вращение знаком {<z]d20.
Удельное вращение растворов вычисляют по формуле:
а-100
[а]о20 = ьс~,
44
где: а — измеренный угол вращения, градусы; I — толщина слоя
раствора, дм; С — концентрация раствора, %.
Зная удельное вращение вещества, постоянное в определен-
ном интервале концентраций, можно вычислить его содержание
в растворе в процентах (С) по формуле:
а-100
С~ [а]о20-1 *
Для жидких индивидуальных веществ удельное вращение
определяется по формуле:
где: а — измеренный угол вращения, градусы; I — толщина слоя
вещества, дм; р — плотность жидкости, г/с№.
Метод поляриметрии широко используется в фармацевтиче-
ском анализе для установления оптической активности лекарст-
венных веществ, качественной и количественной оценки их.
Для измерения угла вращения плоскости поляризации при-
меняют приборы, называемые поляриметрами.
В практической работе используются поляриметры различ-
ных систем, основанные на одном и том же принципе их работы.
Устройство поляриметра представлено на рис. 4.
Оптическая система прибора. Свет от источника
излучения через светофильтр (или матовое стекло) попадает на
призму-поляризатор, которая образует на выходе два разделен-
ных поляризованных пучка, причем потоки в каждом из них
равны. Поляризатор установлен так, что плоскости поляриза-
ции обоих пучков составляют один и тот же угол с плоскостью
поляризации анализатора. Если на пути обоих пучков установ-
лена кювета с раствором, то плоскости поляризации будут по-
вернуты и один из пучков будет больше ослаблен анализатором,
чем другой. Поворот компенсатора позволит скомпенсировать
указанное изменение потока. Одновременно вращается шкала,
которая подсвечена через призму и наблюдается в лупу. Через
зрительную трубу наблюдается окраска полей.
Порядок работы. 1. Окуляр зрительной трубы и лупу
шкалы устанавливают (при помощи вращения их оправ) на
максимальную резкость изображения так, чтобы вертикальная
линия, разделяющая после зрения на две половины, была четко
видна, а в поле зрения лупы ясно были видны штрихи и цифры
нижней шкалы и нониуса (верхней шкалы).
2. Установка прибора на 0. Для этого добиваются полной
однородности обеих половинок поля зрения с помощью рукоят-
ки передачи. При этом нулевые деления шкалы и нониуса
должны совпадать. В противном случае с помощью ключа пере-
мещают нониус до совмещения его нулевого деления с нулевым
делением шкалы.
45
Рис. 4. Устройство поляриметра
кругового.
а — вид сбоку; б — вид сзади; 1 — лупа
для отсчета показаний по шкале: 2“
зрительная труба: 3 —винт для уста-
новки шкалы на ноль с помощью съем-
ного винта; 4 — рукоятка передачи; 5 —
камера для кювет; 6 — поляриметриче-
ская кювета; 7 — электрическая лампа;
8 — поворотная обойма с матовым стек-
лом-светофильтром; 9 — тумблер.
3. Заполнение поляриметрической кюветы. Перед наполнени-
ем кювету промывают испытуемым раствором два раза; жид-
кости наливают столько, чтобы она выступала поверх краев
трубки. Выжидают некоторое время, чтобы пузырьки газа под-
нялись вверх. Закрывают кювету чистым стеклом, как бы сре-
зая выступающую жидкость.
4. Поляриметрическую кювету с испытуемым раствором вкла-
дывают в камеру прибора, при этом изменяется однородность
обею; половинок поля зрения. Вращением рукоятки передачи
уравнивают их освещенность.
5. Производят отсчет показаний с точностью до 0,01.
6. Затем повторяют уравнивание освещенностей обеих поло-
46
вин поля зрения, и снова проводят отсчет показаний, повторяя
5 раз. Берут среднеарифметическое и принимают за результат.
Выбор светофильтра. 1. Если при исследовании бес-
цветных или слабоокрашенных растворов не наблюдается раз-
личие в оттенках окраски обеих половин поля зрения, то пово-
ротную обойму ставят в положение, соответствующее обозна-
чению «М.». При этом положении в оптическую систему вводит-
ся матовое стекло.
2. Если при поляризации бесцветных или слабоокрашенных
растворов наблюдается некоторое различие в оттенках окраски
обеих половин поля зрения, затрудняющее приведение поля
зрения к однородности, то поворотную обойму ставят в положе-
ние, соответствующее обозначению «С». При этом положении в
оптическую систему вводится светофильтр.
3. В случае работы с темноокрашенными растворами обойму
ставят в положение без обозначения, что соответствует макси-
мальной интенсивности освещения поля зрения.
Флюориметрия
Флюоресцентный (люминесцентный) метод анализа основан
на исследовании спектров испускания анализируемых веществ.
Этот метод применяется как для идентификации веществ по
цвету люминесцирующего излучения, так и для количественного
анализа по определению интенсивности люминесценции, изме-
ряемой специальными приборами, называемыми флюориметра-
ми. В эксперименте флюоресценцию многих веществ вызывают
облучением УФ-светом. Например, молекулы кофеина и нико-
тина в УФ-свете имеют фиолетовую флюоресценцию; папаве-
рин, совкаин, барбамил — голубую; кодеин, но-шпа — желтую;
резерпин, катарнина-гидрохлорид — желто-зеленую. Это свой-
ство используется для идентификации препаратов.
В ГФ X реакции подлинности по цвету флюоресценции при-
няты для многих препаратов, например димитина, метилтиоура-
цила, прогестерона, резерпина, рибофлавина, хинина гидрохло-
рида и др.
На интенсивность флюоресценции влияют следующие фак-
торы: концентрация вещества в растворе, природа растворите-
ля, температура, pH среды, присутствие посторонних веществ-.
Флюоресценцию обычно определяют в растворах с концент-
рацией вещества не более 10-4—10-5 г/мл.
Увеличение концентрации флюоресцирующего вещества при-
водит к уменьшению или полному исчезновению (гашению)
флюоресценции.
Гашение флюоресценции может быть вызвано и другими
причинами, например химическим взаимодействием посторон-
них веществ с флюоресцирующим веществом, в результате ко-
торого образуются нефлюоресцирующие продукты реакции.
47
Некоторые лекарственные вещества сами не флюоресцируют;
а приобретают способность к флюоресценции в результате хими-
ческой реакции. Например, тиамин и кокарбоксилаза с ферри-
цианидом калия в щелочном растворе образуют тиохром, кото-
рый под влиянием УФ-света флюоресцирует голубым цветом.
Адреналин, фолиевая кислота в результате химических пре-
вращений образуют флюоресцирующие продукты реакции, по
которым идентифицируют эти препараты.
Количественное содержание анализируемого вещества опре-
деляют с помощью прибора, называемого флюориметром, путем
сравнения интенсивности флюоресценции раствора испытуемого
вещества с интенсивностью флюоресценции раствора стандарт-
ного образца известной концентрации. Наблюдение проводят в
одинаковых условиях с чистым растворителем.
Содержание чистого вещества в препарате (X) вычисляют
по формуле:
(n-ng)-C
(п1 — па) *
где: с — концентрация раствора стандартного образца; п — по-
казание флюориметра для исследуемого раствора; пх — показа-
ние флюориметра для раствора стандартного образца; nz — по-
казание флюориметра для контрольного раствора.
Так как интенсивность флюоресценции прямо пропорцио-
нальна концентрации вещества в очень узкой области, то отно-
шение должно быть не менее 0,4 и не более 2,50. Отно-
п1~пг
сительная ошибка флюориметрического метода составляет
2-5%.
Фотометрия
Фотометрические (абсорбционные) методы анализа основа-
ны на способности анализируемого вещества избирательно по-
глощать свет.
Анализ веществ, основанный на измерении светопоглощё-
ния, включает спектрофотометрию и фотоколориметрию.
Спектрофотометрия основана на поглощении монохромати-
ческого света, т. е. света определенной длины волны (1—2 нм)
в видимой, ультрафиолетовой и инфракрасной областях спектра.
Такого рода измерения поглощения света осуществляются
при помощи спектрофотометров различных марок, в которых
используется всегда монохроматический поток световой энер-
гии, получаемый посредством оптической системы, называемой
монохроматором.
Поглощение в ультрафиолетовой (УФ) и видимой областях
спектра связано в основном с возбуждением электронов.
Поглощение света в инфракрасной области спектра (ИК)
обусловлено молекулярными колебаниями.
48
Рис. 5. Спектр поглощения
рибофлавина.
В зависимости от диапазона длин
волн, при которых измеряют светопо-
глощение растворов химических ве-
ществ, методы, основанные на измере-
нии светопоглощения, подразделяются
на спектрофотометрию в УФ-области
спектра с диапазоном длин волн 200—
400 нм, спектрофотометрию в види-
мой области спектра (400—760 нм) и
спектрофотометрию в инфракрасной
области спектра (760—20 000 нм). Но
обычно единицей измерения длин волн
ИК-спектров является микрон (1 мк=
= 10-4 см) или волновое число (см-1),
т. е, число волн в 1 см.
В фармацевтическом анализе чаще используется спектроско-
пия в УФ- и видимой области спектра.
Метод УФ-спектроскопии включен в ГФ IX, ГФ X и МФ II,
а также в последние издания фармакопей почти всех стран для.
определения подлинности, чистоты и количественного опреде-
ления вещества в препаратах.
Абсорбционный спектр или спектр поглощения представляет
собой графическое изображение количества света, поглощенно-
го веществом при определенных значениях длин волн.
Для построения характеристической кривой поглощения —
величины длин волн (Л) при УФ-спектроскопии или волновые'
числа (см-1) при ИК-спектроскопии — наносят на ось абсцисс,
а величину погашения (А)1 или проценты пропускания (Т) (при
ИК-спектроскопии) — на ось ординат (рис. 5, 6).
При построении кривых спектров погашения в УФ- и види-
мой части спектров можно использовать величины удельных
показателей погашения (£1%! см) или молярного показателя
поглощения (е)2 * 4, где е — оптическая плотность 1 М раствора ве-
щества при толщине слоя в 1 см; £1%1СМ— величина погашения
раствора, содержащего 1 г вещества в 100 мл раствора при тол-
щине слоя в 1 см.
Эти величины определяются экспериментально, для многих
веществ они приведены в литературе.
Характеристикой спектра поглощения является положение
максимумов (минимумов) поглощения света веществом, а так-
же интенсивность поглощения, что характеризуется оптической
плотностью (D) или удельным показателем поглощения
(£1% 1см) при определенных длинах волн.
УФ-спектрофотометрическое измерение проводят обычно в
растворах. В качестве растворителей используется дистиллиро-
1 В старых работах погашение (4) называли оптической плотностью.
2 Молярный показатель поглощения называют также коэффициентом пога-
шения, либо экстинцией.
4 Фармацевтическая химия
49
Рис. 6. ИК-спектр гидрокортизона.
ванная вода, кислоты, щелочи, спирты (этиловый, метиловый)
и некоторые другие органические растворители.
Растворитель не должен поглощать свет в той области
спектра, что и исследуемое вещество. Характер спектра может
изменяться в различных растворителях, а также при изменении
pH среды.
Факторами, обусловливающими поглощение света исследуе-
мыми веществами, является наличие в их молекулах так назы-
ваемых хромофоров (—С=С—; —С^С—; —СООН; —С=О;
—NH; —N = N—; NO; NO2 и другие функциональные группы).
Каждая функциональная группа в молекуле вещества ха-
рактеризуется поглощением света в определенной области
спектра, что и используется для целей идентификации и коли-
чественного определения вещества в препарате.
Кроме хромофоров, в состав молекулы могут входить функ-
циональные группы, которые сами по себе не поглощают в близ-
ком ультрафиолете, но могут влиять на поведение сопряжен-
ного с ними хромофора. Такие группы, называемые ауксохро-
мами, обычно вызывают появление поглощения при больших
длинах волн и с большим значением коэффициента погашения,
чем это свойственно данному хромофору. Примеры ауксохро-
мов: —SH, —NH2, —ОН.
ИК-спектры для большинства органических соединений, в
отличие от УФ-спектров, характеризуются наличием большего
числа пиков поглощения (см. рис. 6). Поэтому метод ИК-спект-
роскопии дает возможность получить наиболее полную инфор-
мацию о строении и составе анализируемого вещества, позво-
ляющую идентифицировать очень близкие по структуре соеди-
нения.
В ГФ X и МФ II метод ПК-спектроскопии принят для иден-
тификации многих органических лекарственных веществ с по-
лифункциональными группами в их молекулах путем сравнения
.50
со спектрами стандартных образцов, снятых в одинаковых ус-
ловиях. В оригинальной литературе последних лет приведены!
ИК-спектры антибиотиков, гормонов, кумаринов и многих дру-
гих лекарственных веществ органической природы. В связи с-
возрастающими требованиями к качеству лекарств ИК-спектро-
скопия как один из надежных методов идентификации приобре-
тает все большее значение.
Фотоколориметрия
Фотоколориметрический метод анализа основан на измере-
нии поглощения света немонохроматического излучения окра-
шенными соединениями в видимой области спектра.
Если исследуемые соединения бесцветны, их переводят в-
окрашенные соединения путем взаимодействия с различными
реактивами. В этом случае окрашенные соединения в большин-
стве своем являются комплексными или внутрикомплфсными
соединениями. Последние должны быть прочными, имеТц посто-
янный состав, высокую интенсивность окраски. (
В зависимости от способа измерения концентрации веществ-
в окрашенных растворах, от применяемой аппаратуры методы
фотоколориметрического анализа подразделяются в основном
на два вида: визуальные и фотоэлектрические.
При визуальном методе, называемом колориметрическим^
интенсивность окраски исследуемых растворов сравнивается с
интенсивностью окраски стандартных растворов, в которых кон-
центрация вещества известна.
При фотоэлектрических методах анализа интенсивность ок-
раски, т. е. погашение (Д) окрашенного раствора исследуемого-
вещества, измеряют с помощью приборов — фотоэлектроколо-
риметров (ФЭК) (рис. 7) или спектрофотометра в видимой
области спектра.
Методы анализа, связанные с измерением поглощения света
(спектрофотометрия, фотоколориметрия) базируются на
объединенном законе Бугера — Ламберта — Бера, который уста-
навливает зависимость между поглощающей способностью ис-
следуемого раствора, концентрацией вещества этого раствора и
толщиной поглощающего слоя.
Согласно этому закону погашение (Д) раствора прямо про-
порционально концентрации раствора поглощающего вещества
(С), толщине слоя (Ь) в сантиметрах и молярному или удель-
ному показателю поглощения (х). Эта зависимость выражается
формулой:
д
А = х-Ь-с, откуда С = -уу
Основной принцип работы всех систем фотоэлектроколори-
метров заключается в том, что световой поток определенного
интервала длин воли, прошедший через кювету с окрашенным
4*
51
Рис. 7. Устройство фотоэлектроколориметра ФЭК-56М.
® — внд слева; б — вид справа; 1 —индикатор; 2 —ручка светофильтра; 3 —ручка кюве-
тодержателя; 4 — левый барабан: 5 — правый барабан; 6 — блок питания.
раствором или растворителем, попадает на фотоэлемент, кото-
рый превращает световую энергию в электрическую, измеряе-
мую гальванометром.
Порядок работы. 1. Включить прибор в сеть и прогреть
10 мин.
2. Установить светофильтр (№ 3).
3. В левый световой пучок на все время измерения ставится
кювета с растворителем.
4. В правый пучок света помещается кювета с исследуемым
раствором.
5. Правый барабан устанавливается на отсчет 100 по шкале
коэффициента пропускания (Д = 0).
6. Открыть шторку.
7. Вращением левого барабана уравнивают световые по-
токи.
8. В правый пучок света помещают кювету с растворителем.
52
9. Вращением правого измерительного барабана уравнивают
световые потоки.
10. По шкале правого барабана отсчитывают величину коэф-
фициента пропускания или погашения.
11. Зная величину погашения, по графику находят концент-
рацию исследуемого раствора.
Определение концентрации раствора. При
определении концентрации вещества в растворе следует соблю-
дать следующую последовательность в работе:
— выбор светофильтра;
— выбор кюветы;
— построение градуировочной кривой для данного веще-
ства;
— измерение погашения исследуемого раствора и определе-
ние концентрации вещества в растворе.
Построение градуировочной кривой. Готовят
ряд растворов стандартного образца1 данного вещества с из-
вестными концентрациями, измеряют погашения всех растворов
и строят градуировочную кривую, откладывая по горизонталь-
ной оси (абсциссе) известные концентрации, а по вертикаль-
ной (ординате) —соответствующие им значения погашения.
По градуировочной кривой в дальнейшем определяют неиз-
вестную концентрацию вещества в исследуемых растворах. Для
этого раствор наливают в ту же кювету, для которой построена
градуировочная кривая, и, включив тот же светофильтр, опре-
деляют погашение. Затем по градуировочной кривой находят
концентрацию, соответствующую измеренному значению пога-
шения, градуировочную кривую следует время от времени про-
верять.
Характерным для фармацевтического анализа последних лет
является применение в количественном анализе фармацевти-
ческих препаратов таких методов, как фотометрия пламени,
дифференциальная спектрофотометрия.
Метод дифференциальной спектрофотометрии значительно
повышает точность спектрофотометрического и фотоколоримет-
рического анализа лекарственных веществ.
Этот метод дает возможность определять большие количест-
ва отдельных компонентов смеси, так как погашение исследуе-
мого раствора измеряется не относительно чистого растворите-
ля (или раствора реактивов), а относительно раствора сравне-
ния, содержащего известное количество определяемого веще-
ства.
1 Под стандартным образцом («рабочий стандарт») подразумевается об-
разец вещества, отвечающий всем требованиям ГФ X или другой норматив-
но-технической документации (см. ГФ X, с. 808).
53
ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Потенциометрия
Этим методом определяют концентрацию водородных ионов
в растворе (pH среды) и устанавливают точку конца титрова-
ния в том случае, когда определение ее индикаторами затруд-
няется различными причинами (в случае окрашенных раство-
ров, когда изменение цвета индикатора в эквивалентной точке
мало заметно и т. д.). Потенциометрическое титрование дает
возможность точно установить точку конца титрования по изме-
нению электродного потенциала, возникающего между раство-
ром и погруженным в него электродом.
Метод основан на изменении величины потенциала электро-
да, погруженного в исследуемый раствор, и сводится к измере-
нию электродвижущей силы (ЭДС) элемента. Последний со-
стоит из двух электродов — индикаторного, потенциал которого
зависит от активности ионов водорода в растворе, и электродй
сравнения (стандартный электрод) с известной постоянной ве-
личиной потенциала. Обычно в качестве индикаторных элект-
родов используют стеклянный, электродами сравнения служат
каломельный и хлорсеребряный.
Приборами для измерения pH служат лабораторные рН-мет-
ры различных систем, с помощью которых производят непо-
средственный отсчет величины pH.
Полярография
Этот метод анализа основан на измерении силы тока, воз-
никающего при процессах окисления или восстановления веще-
ства на поверхности микроэлектрода (рабочего электрода). Ме-
тод применяется для качественной и количественной оценки
ряда лекарственных веществ.
ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Хроматографический метод анализа был впервые предложен
в 1903 г. русским ученым М. С. Цветом.
Работы М. С. Цвета послужили основой для дальнейшего
развития хроматографии. Она является одним из чувствитель-
ных методов исследования, удовлетворяющим современным тре-
бованиям анализа.
Хроматография является методом разделения сложных сме-
сей на составные компоненты, которые не меняют своих перво-
начальных свойств.
Методы хроматографии классифицируются: 1) по агрегат-
ному состоянию смеси, в которой проводят разделение на ком-
поненты (газовая, жидкостная и газожидкостная); 2) по меха-
низму разделения (адсорбционная, распределительная, нонооб-
54
менная, осадочная и др.); 3) по форме проведения хроматогра-
фического процесса (колоночная, капиллярная, плоскостная,
т. е. бумажная и тонкослойная).
Наиболее широкое применение в фармацевтическом анализе
нахбдит хроматография в тонких слоях сорбента (ТСХ) и на
бумаге1.
Тонкослойная хроматография
Метод хроматографии в тонком слое сорбента применили в
фармацевтическом анализе для разделения экстрактов и насто-
ек лекарственных растений советские ученые Н. А. Измайлов и
М. С. Шрайдер (1938).
Метод ТСХ дает возможность разделять смеси лекарствен-
ных веществ, идентифицировать их, устанавливать чистоту и
осуществлять количественное определение компонентов.
ТСХ имеет то преимущество, что позволяет разделять слож-
ные лекарственные смеси на отдельные компоненты, близкие по
химической структуре и свойствам, например смеси аминокис-
лот, алкалоидов, барбитуратов, сульфаниламидов и др.
Особенно удобен этот метод для анализа малых количеств
ядовитых и сильнодействующих веществ в прописи, когда опре-
деление их химическими методами затруднено. Этот метод при-
меняется и для обнаружения примесей в веществе, что особен-
но важно в промышленном производстве постадийного контро-
ля качества промежуточных продуктов синтеза.
К преимуществам этого метода относится и то, что он не
требует сложного оборудования и поэтому доступен при раз-
личных исследованиях в любых условиях.
Метод ТХС осуществляется в двух модификациях — с за-
крепленным и незакрепленным слоем сорбента. При этом нахо-
дят применение более двадцати различных сорбентов, из них
чаще используют оксид алюминия, различные марки силикаге-
ля, целлюлозу, полиамидный порошок, синтетические смолы и
другие сорбенты.
В последние годы стали широко применяться готовые пла-
стинки «Силуфол» с закрепленным слоем сорбента (производ-
ство ЧССР).
Процесс хроматографирования сводится к следующему. На
стеклянную пластинку (размером 6x9 см; 12x16 см или др.)
с закрепленным или незакрепленным слоем сорбента или на
пластинку «Силуфол» на линию старта наносят при помощи ка-
пилляра раствор исследуемого вещества или смеси веществ и
пластинку под углом помещают в специальную камеру (четы-
рехугольная стеклянная банка с притертой крышкой) со смесью
1 Поскольку принцип метода бумажной хроматографии аналогичен тон-
кослойной, его описание опускается и приводится описание метода ТСХ, наи-
более широко применяющегося в фармацевтическом анализе.
55
соответствующих раствори-
телей (система). Эти рас-
творители вследствие капил-
лярности слоя сорбента пе-
ремещаются по пластинке,
увлекая нанесенные на ли-
нию старта вещества из сме-
си на различные расстояния.
После прохождения рас-
творителя на заданную вы-
соту пластинку вынимают
из камеры, подсушивают и
проявляют с помощью соот-
ветствующих химических ре-
активов.
Рис. 8. Хроматографирование в тон- Вещества на хромато-
ком слое. грамме можно обнаружить
и по флюоресценции в УФ-
свете (применяют ультрафиолетовые лампы различных си-
стем).
Положение пятен веществ по окончании хроматографирова-
ния характеризуется значением Rf— Ratio of Fronts (от англ.
Rate — соотношение и Fronts — фронт).
АС
АВ
= Rf,
где: АС — расстояние от линии старта до центра пятна вещест-
ва, АВ — расстояние, пройденное фронтом растворителя от ли-
нии старта (рис. 8).
Значение Rf для каждого вещества вполне определенно и
является характерной величиной; по значению Rf идентифици-
руются вещества смеси.
Поскольку значение Rf в значительной степени зависит от
качества сорбентов, чистоты растворителей, температуры, насы-
щенности камер и других факторов, для большей достоверно-
сти результата анализа применяют «свидетели» — стандартные
растворы аналогичных веществ смеси, которые наносят на ли-
нию старта пластинки параллельно с пробой анализируемой
смеси веществ. При одинаковом значении Rf исследуемых ве-
ществ смеси и «свидетелей» идентификация считается положи-
тельной. Для количественной оценки того или другого компо-
нента смеси поступают двояко: окрашенную зону вещества
осторожно удаляют с пластинки, затем определяемое вещество
элюируют с сорбента соответствующими растворителями. Опре-
деление вещества в элюате проводят спектрофотометрически
или фотометрически.
Можно количественное содержание компонентов смеси опре-
делять непосредственно на хроматограммах.
56
В этом случае используют два способа: 1) визуально сравни-
вают интенсивности окраски пятен веществ исследуемой смеси
с аналогичными пятнами «свидетелей»; при этом площади пятен
измеряют планиметрически или вычисляют по радиусам зон
веществ, используя формулу:
S = n-R«Rx,
где S—площадь пятна, мм2; R и Ri— наибольший и наимень-
ший радиусы зон, мм; л=3,14;
2) измеряют интенсивность окраски пятен денситометриче-
ски или спектрофотометрически непосредственно на хромато-
грамме, пользуясь денситометрами, спектрофотометрами специ-
ального устройства.
Ионообменная (колоночная) хроматография
Метод ионообменной хроматографии основан на обмене
ионов между анализируемым веществом, находящемся в рас-
творе, и сорбентом.
Сорбенты содержат ионогенные группы, способные к диссо-
циации и обмену ионами с анализируемым раствором. Такие
сорбенты называют ионитами или ионообменниками.
Они относятся к группе высокомолекулярных соединений и
по характеру ионного обмена делятся на два типа: 1) катиони-
ты, обладающие подвижными катионами и обменивающие их
на катионы из анализируемого раствора (придающие ионитам
свойства кислот); 2) аниониты, обладающие подвижными анио-
нами и обменивающие их на анионы анализируемого раствора
(придающие ионитам свойства оснований).
В молекулах катионитов различных марок находятся актив-
ные SO3H_, СООН- группы и др. В молекулах анионитов — ами-
ногруппы, четвертичные аммониевые основания и др.
Катиониты выпускаются в Н-форме и солевой форме. Катио-
нит в Н-форме содержит обменные ионы водорода, а в солевой
форме — катионы металлов. Анионит в ОН-форме содержит об-
менные ионы гидроксила, а в солевой — анионы кислот.
При взаимодействии солей с катионитами в Н-форме процесс
обмена катионов происходит по реакции:
R-H+4-Na+Cl- * Na+R-4-H+Cl-
Аналогично протекает реакция при взаимодействии солей с
анионитами в ОН-форме:
R+OH- 4- Na+Cl- ъ—>• R+C1- + Na+OH‘
В том и другом случае выделяется эквивалентное количество
соответственно кислоты или щелочи, которые могут быть оттит-
рованы соответствующим титрантом, после чего рассчитывают
процент определяемой соли (NaCl).
Таким образом, ионообменная хроматография не является
самостоятельным методом количественного анализа. Ее исполь-
57
зуют как вспомогательный метод для разделения и выделения
веществ. Выделенные компоненты определяют далее обычными
химическими, физическими или физико-химическими методами.
Хроматографическое разделение на ионообменных сорбентах
широко используют в практике количественного анализа, осо-
бенно в тех случаях, когда количественное определение веществ
без их предварительного хроматографического разделения не-
возможно.
Ионообменная хроматография имеет широкие границы при-
менения, например, метод этот используют для определения
концентрации солей в растворах электролитов; для разделения
ионов путем выделения одного из них (или группы ионов) ив
смеси; для концентрирования веществ из сильно разбавленных
растворов; для удаления из раствора ионов, мешающих выпол-
нению анализа.
В фармацевтическом анализе ионообменная хроматография
широко используется для количественного определения солей
органических и минеральных кислот, солей алкалоидов и азо-
тистых оснований и других групп лекарственных веществ.
В качестве примера приведем две методики.
1. Количественное определение солей минеральных и орга-
нических кислот. Точную навеску препарата (0,3—0,5 г) раство-
ряют в мерной колбе вместимостью 50 мл и доводят водой до
метки. 5 мл полученного раствора пропускают через колонку с
катионитом со скоростью 20 капель в 1 мин, промывают водой
(а при анализе солей органических кислот, например бензоата и
салицилата натрия, — спиртом) до нейтральной реакции про-
мывных вод и титруют выделившееся эквивалентное количество
кислоты 0,1 н. раствором едкого натра в присутствии соответ-
ствующего индикатора.
Катионный обмен протекает по реакции:
2[Кат SO3]~H + + Na2SO4--H2SO4 + 2[Кат SO3]Na+
[Кат SO3)’H‘ + ^""^-COONa ^-POOH +[Кат SO3] Na
2. Количественное определение солей алкалоидов и азоти-
стых оснований с помощью анионитов. Точную навеску иссле-
дуемой соли алкалоида (0,03—0,05 г) растворяют в 5 мл воды
или спирта, подкисляют каплей разведенной хлороводородной
кислоты, и раствор медленно пропускают через колонку с анио-
нитом. При этом выделяется основание исследуемого алка-
лоида.
(Ah.)OH + [RNH]C1 -> (Ан.)С14- [RNHJOH
где: [RNH] — основание алкалоида; Ан. — анионит.
Так как большинство оснований алкалоидов трудно раство-
римы в воде, для достижения полноты вымывания таких осно-
58
ваний обрабатывают анионит 5—6 раз 5 мл 95% спирта, а за-
тем 1—2 раза 5—10 мл воды до отрицательной реакции на ос-
нование анализируемой соли алкалоида. Для этого 3—4 мл
последнего фильтрата упаривают до 2—3 капель и к остатку
добавляют соответствующий реактив на исследуемое основа-
ние. Убедившись в полном вымывании основания исследуемой
соли алкалоида, его определяют в фильтрате одним из анали-
тических методов.
Газовая, газожидкостная и жидкостная
хроматография
В последние годы в фармацевтическом анализе стали при-
меняться газовая и газожидкостная хроматография. Метод га-
зовой хроматографии особенно эффективен при анализе лету-
чих веществ, содержащихся в малых количествах, например в
сложных природных смесях веществ.
Метод газожидкостной хроматографии используется в фар-
мацевтическом анализе для разделения, идентификации и коли-
чественного определения лекарственных веществ и их смесей.
Этот метод особенно удобен в постадийном контроле качест-
ва промежуточных продуктов синтеза. Он применяется также
при изучении устойчивости различных лекарственных форм в
процессе их хранения. Особенно широко стала применяться га-
зожидкостная хроматография в токсикологических исследова-
ниях и биофармацевтическом анализе, так как этот метод по-
зволяет определять с необходимой точностью концентрацию ле-
карственных веществ и продуктов их распада (метаболитов) в
биологическом материале.
В последние годы в практику контрольно-аналитических ла-
бораторий институтов, производственных фармацевтических
объединений вводится метод жидкость-жидкостной хроматогра-
фии (ЖХ). Правильный подбор двух несмешивающихся жид-
ких фаз — подвижной и неподвижной — может обеспечить вы-
сокое разделение при обычной температуре как летучих, так и
нелетучих веществ. Метод ЖХ уже применяется для разделе-
ния жирных кислот, аминокислот, хелатов, спиртов, аминов,
углеводородов, стероидов, гормонов, алкалоидов, антибиотиков
и др.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
В фармацевтическом анализе не ко всем лекарственным ве-
ществам можно применить химические или физико-химические
методы анализа. Иногда в силу определенно'го строения веще-
ства не удается подобрать довольно точные химические реакции
и методы количественных определений, тем более, что химиче-
ское строение вновь открытых природных веществ с сильным
биологическим действием некоторое время остается невыяснен-
59
ным. С другой стороны, судить об активности лекарственного
вещества только на основании химических испытаний не совсем
правильно, так как это не дает полного представления о силе
действия исследуемого препарата на организм.
В связи с этим появляется необходимость в биологическом
методе исследования, который характеризует силу фармаколо-
гического действия лекарственного вещества.
Биологические испытания проводятся на животных и реже
на отдельных изолированных органах или частях органов жи-
вотных. Обычно объектами биологического исследования явля-
ются обезьяны, собаки, кошки, мыши, крысы, морские свинки,
лягушки и др.
Активность лекарственных веществ при биологическом ме-
тоде исследования выражается в единицах действия (ЕД). Си-
ла действия исследуемого вещества определяется путем срав-
нения с действием стандартных веществ.
Например, для установления биологической активности
гормона инсулина его действие сравнивают с действием стан-
дарта, представляющего собой кристаллический инсулин, содер-
жащий 24,5 интернациональных единиц в 1 мг (за единицу при-
нимают специфическую активность 0,04082 мг этого препарата).
Биологический метод исследования является весьма чувст-
вительным.
Алкалоиды, витамины, антибиотики обнаруживают актив-
ность, будучи разведенными в миллион раз.
Несмотря на ряд недостатков, присущих биологическим ме-
тодам контроля, этот метод до сих пор еще находит довольно
широкое применение, особенно для контроля новых лекарствен-
ных веществ еще не установленного химического строения.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие задачи стоят перед фармацевтической химией?
2. Почему к чистоте препаратов предъявляются высокие требования?
3. В чем заключается сущность рассмотренных методов анализа? (раз-
берите каждый метод).
4. Назовите преимущества современных физико-химических методов
анализа.
' ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
I Экспресс-анализ микстуры с натрия йодидом
1. Проделайте реакцию идентификации.
К нескольким каплям анализируемой микстуры добавьте 2—3 капли
раствора хлорида железа (III), 2 капли уксусной кислоты и 2 капли хло-
роформа, взболтайте — хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.
Чем это вызвано?
60
Дайте химическое обоснование реакции.
2. Проведите количественное определение (метод Фаянса).
5 мл микстуры поместите в мерную колбу вместимостью 100 мл и дове-
дите водой до метки. 5 мл разведения перенесите в коническую колбу, до-
бавьте 5 мл 2 н. укусусной кислоты и 5 капель индикатора эозината натрия,,
титруйте 0,1 н. раствором нитрата серебра до окрашивания осадка в ро-
зовый цвет.
3. Содержание натрия йоднда в процентах (X) в растворе вычислите-
по формуле:
V-K-T-VflOO V-X-0,01499-100-100
X=z a-V2 ~ 5,0-5,0 ’
где V — объем 0,1 и. раствора нитрата серебра, мл; К — поправочный коэф-
фициент; Т — 0,01499 г/мл; а — объем препарата, взятый для определения,
мл; Vi — объем раствора препарата первого разведения, мл; V2 — объем)
аликвотной части разведения, взятый для титрования, мл.
Анализ порошков рибофлавина по 0,005 г и сахара по 0,1 г
фотоколориметрическим методом
а) по калибровочному графику:
1. Точную массу навески рибофлавина (0,04 г) растворите при нагре-
вании в мерной колбе вместимостью 1000 мл. После охлаждения доведите до
метки (раствор А). 1 мл этого раствора содержит 0,00004 г рибофлавина-
(0,04 мг нлн 40 мкг).
Для построения калибровочной кривой в ряд пробирок поместите точ-
ный объем раствора А и разбавьте водой так, чтобы в 1 мл содержалось
определенное количество вещества.
1-я пробирка — 1,0 мл раствора А+9,0 мл ВОДЫ
2-я 1,5 » 8,5 »
3-я » 2,0 » 8,0 »
4-я » 2,5 7,5
5-я » 3,0 » 7,0 »
6-я 3,5 » 6,5 »
7-я 4,0 6,0 »
2. Рассчитайте количество рибофлавина в 1 мл каждого из получен-
них растворов.
3. Определите максимум поглощения полученных растворов, подберите
номер светофильтра.
4. Определите погашение всех приготовленных растворов и постройте
калибровочный график.
5. Используя калибровочный график, определите концентрацию рибо-
флавина в испытуемом растворе.
6. Объясните, на каком свойстве рибофлавина основана данная методика,
б) по стандартному образцу:
1. Точную массу навески около 0,01 г препарата, отвечающего требова-
ниям ГФ X, растворите в 150 мл воды в мерной колбе вместимостью 250 мл
при нагоеваннн на водяной бане. После охлаждения объем доведите до метки.
2. Определите погашение стандартного раствора.
Измерьте погашение стандартного раствора, содержащего 2,5 мл стан-
дартного раствора рибофлавина и 7,5 мл воды в кювете толщиной 10 мм
при синем светофильтре (длина волны 445 нм).
3. Приготовьте порошки рибофлавина.
Приготовьте смесь на 10 порошков, взяв 0,05 рибофлавина и 1,0 сахара».
Тщательно разотрите.
61
4. Определите погашение рибофлавина в приготовленных порошках, для
этого 0,02 г порошка (точная касса, взятая нз смеси) растворите в 10 мл
-воды прн нагреиаиии иа водяной бане. После охлаждения к 1 мл раствора
добавьте 9 мл воды. Измерьте погашение в кювете толщиной 10 мм при си-
нем светофильтре.
5. Определите содержание рибофлавина в порошках по формуле:
„ Л 0,0001-10-6
Х= Ло-а
-где: А — погашение исследуемого раствора; Ао — погашение раствора стан-
дартного образца; а — масса навески, г; б — средняя Масса порошка, г.
Анализ 10% раствора кальция хлорида рефрактометрическим методом
Перед выполнением занятия необходимо вспомнить правила работы на
[рефрактометре (см. «Рефрактометрия»).
Часть II
НЕОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЕЩЕСТВА
Глава 1
СЕДЬМАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
СОЕДИНЕНИЯ ГАЛОГЕНОВ
Среди элементов седьмой группы периодической системы
главную подгруппу составляют водород и галогены: фтор, хлор,
бром, йод и астат. Первые четыре галогена встречаются в при-
роде. Астат получен искусственным путем и неустойчив (радио-
активен). Фтор, бром и йод в числе 15 микроэлементов входят в-
состав нашего организма.
В молекулярной форме ни один из галогенов в природе не-
встречается, так как их молекулы имеют очень высокую реак-
ционную способность.
В большинстве своих соединений галогены одновалентны.
Это объясняется их электронной конфигурацией.
На внешнем электронном слое атомы галогенов имеют
7 электронов (2 на $- и 5 на р-орбиталях) и поэтому проявляют
большую склонность к присоединению еще одного электрона и-
образованию однозарядных отрицательных ионов с конфигура-
цией соответствующего инертного газа (ns2np6). Следователь-
но, в химическом отношении галогены проявляют себя как не-
металлы и являются окислителями. В этом отношении наибо-
лее энергично притягивает электрон фтор, который поэтому
является самым электроотрицательным из всех галогенов.
По мере увеличения атомной массы галогенов электроотри-
цательный характер их ослабевает и, следовательно, умень-
шается и окислительная способность галогена. Исходя из этого-
самым сильным окислителем является фтор. Хлор и бром про-
являют окислительные свойства в меньшей степени. Иод — наи-
более слабый окислитель.
Будучи окислителями, галогены используются в медицине
главным образом как дезинфицирующие вещества. Однако фтор
и бром очень токсичны и в медицине не применяются.
Хлор применяется в качестве антисептика для обеззаражи-
вания воды. Иод — единственный из всех галогенов является-
фармацевтическим препаратом и в виде спиртовых растворов-
(5 и 10%) применяется в медицине.
Все галогены обладают очень резким запахом. Вдыхание их
даже в небольших количествах вызывает сильное раздражение-
дыхательных путей и воспаление слизистых оболочек.
Чаще галогены находят применение в медицине в виде сое-
динений с другими элементами.
63s
Из этих соединений значение для медицины $меют:
1. Соединения галогенов с водородом—.галогеноводород-
ные кислоты (НС1, HBr, HI).
2. Соединения галогенов с кислородом общей формулы Х2О,
т. е. оксиды, которые с водой дают соответственно хлорновати-
стую, бромноватистую, йодноватистую кислоты.
С12О 2НС1О
Вг2О + Н2С/* 2НВгО
I2O 2HIO
Соли этих кислот, главным образом хлорноватистой (NaOCl,
уОС1
КОС1, Са' ) являются фармацевтическими препаратами и
\С1
называются гипохлоритами.
3. Соединения со щелочными металлами — галогениды
(NaCl, КС1, NaBr, KBr, Nal, KI).
Из соединений первой группы значение для медицины имеет
хлористоводородная кислота (в фармации — соляная кислота).
Это единственная минеральная кислота, которая постоянно
присутствует в свободном виде в желудочном соке животных
и человека.
Роль соляной кислоты желудочного сока состоит в том, что
она превращает один из ферментов желудочного сока — пепсин
в активную форму. И, кроме того, она выполняет еще одну
важную функцию — уничтожает проникающих в желудок пато-
генных и гнилостных бактерий. Поэтому соляная кислота яв-
ляется фармацевтическим препаратом.
Государственная фармакопея приводит два препарата соля-
щей кислоты.
Кислота хлористоводородная
Acidum hydrochloricum
Кислота хлористоводородная разведенная
Acidum hydrochloricum dilutum
НС1 M. м. 36,46
Как та, так и другая кислота имеют одинаковые свойства и
различаются лишь по количеству содержания хлороводорода и,
соответственно, плотности.
Кислота хлористоводородная должна содержать хлороводо-
рода в пределах 24,8—25,2%, плотность ее равна 1,125—
1,127 г/см3.
Кислота хлористоводородная разведенная содержит хлоро-
водорода в пределах 8,2—8,4%, плотность ее равна 1,040—
1,041 г/см3.
Продажная концентрированная соляная кислота содержит
37% хлороводорода с плотностью 1,19 г/см3. Эта кислота «ды-
€4
мит»: хлороводород соединяется с аммиаком, который всегда
есть в воздухе, образуя хлорид аммония, мельчайшие частички
которого и создают впечатление дыма. Поэтому кислота и на-
зывается «дымящей».
Получается соляная кислота растворением в воде хлорово-
дорода. Основным способом промышленного получения хлоро-
водорода в настоящее время является синтез его из водорода и
хлора, образующихся при электролизе раствора хлорида нат-
рия.
2NaCl <—>- 2Na++2Cl-
На катоде; 2Н2О 4- 2е = Н2 + 2ОН"
На аноде: 2СГ — 2е = С12
Н2 + С12 --> 2НС1
В растворе: 2Na+ + 2ОН" = 2NaOH
Фармакопейные препараты соляной кислоты представляют
собой бесцветную прозрачную жидкость, иногда с желтоватым
оттенком, обусловленным примесью хлорида железа (III), ко-
торая может попасть из материала аппарата, где получают кис-
лоту. Соляная кислота смешивается с водой и спиртом в любых
соотношениях, имеет кислую реакцию на лакмус.
Подлинность подтверждается реакциями на анион С1~:
а) с раствором нитрата серебра выпадает осадок хлорида
серебра, растворимый в растворе аммиака.
AgNO3 + НС1 ---> AgClj. + HNOg
Белый
AgCl + 2NH4OH ---> [Ag(NH8)2]Cl + 2HjO
б) при нагревании с диоксидом марганца выделяется сво-
бодный хлор (продукт окисления С1_ кислоты до молекулярно-
го хлора — С12), который обнаруживается по запаху.
МпО2 + 4НС1 ---> МпС12 + Cl2f + 2Н2О
Для установления доброкачественности соляной кислоты
проводят испытания на возможные примеси1 * * * 5:
1. Соли трехвалентного железа (FeCh) обнаруживают:
а) с раствором роданида калия по образованию окрашен-
ного в красный цвет роданида железа (III);
FeCl3 + 3KSCN Fe(SCN)s 4-ЗКС1
Красное
окрашивание
1 Указанные в ГФ X примесн: сульфаты, сульфатная зола и мышьяк,
обусловленные ранее применявшимся сульфатным методом получения НС1,
в настоящее время значения не имеют, поскольку данный метод в послед-
ние годы в промышленности не применяется.
5 Фармацевтическая химия
65
б) с раствором гексациано-феррат (II) калия (ферроциани-
да калия) по образованию берлинской лазури синего цвета.
4FeCls + 3K4[Fe(CN)„] > Fe4[Fe(CN)eU + 12НС1
Берлинская лазурь
(сааий осадок)
2. Свободный хлор обнаруживается действием йодида калия
в присутствии хлороформа, который окрашивается в фиолето-
вый цвет от выделившегося йода.
Cl2 H-2KI —> I2 4-2КС1
Концентрацию соляной кислоты можно определить:
1) методом нейтрализации — титрованием щелочью по ме-
тиловому оранжевому (фармакопейный метод)
НС1 4- NaOH --> NaCl + НОН
2) по плотности — определенной концентрации кислоты со-
ответствует определенное значение плотности. Зная эту вели-
чину по таблицам, приводимым в литературе, можно легко
установить концентрацию кислоты соответствующей ее плотно-
сти. Например, плотности 1,19 г/см3 соответствует 36,5% хло-
роводорода; плотности 1,125 г/см3 соответствует 25% хлорово-
дорода.
В медицине находит применение кислота хлористоводород-
ная разведенная. Применяют ее внутрь в каплях или в виде
микстуры (чаще вместе с пепсином) при недостаточной кислот-
ности желудочного сока. Часто ее назначают совместно с пре-
паратами железа, так как она способствует улучшению их вса-
сывания.
Кислота хлористоводородная, предназначенная для меди-
цинских целей, должна храниться в склянках с притертыми
пробками при комнатной температуре. Нельзя хранить кислоту
б очень теплых помещениях, так как в этом случае может выде-
ляться газ (НС1), который нарушит укупорку склянки. Препа-
рат относится к списку Б.
Известь хлорная
Calcaria chlorata
,ОС1
Са^ -Са(ОН)2-пН2О
Из соединений галогенов с кислородом лишь соли хлорнова-
тистой кислоты (гипохлориты) представляют интерес для ме-
дицины, главным образом гипохлорит кальция, или хлорная
известь, являющаяся смешанной солью хлорноватистой и хло-
роводородной кислот.
Применение гипохлоритов в медицине основано на том, что
они являются сильными окислителями благодаря способности
под влиянием кислот, даже такой слабой, как углекислота воз-
66
духа, разлагаться с выделением свободного активного хлора,
который и оказывает дезинфицирующее и дезодорирующее дей-
ствие.
/ОС1
2Са( + CO2J + Н2О ---------► СаС12 + СаСО8| + С12О
\С1
С12О -—> Cl2f + Of
Окислители
Хлорная известь, благодаря выделению активного хлора под
влиянием углекислоты воздуха, применяется как массовый дега-
затор для дезинфекции помещений, выгребных ям, мусорников.
Из соединений галогенов со щелочными металлами — гало-
генидов фармакопейными препаратами являются натриевые и
калиевые соли галогеноводородных кислот: натрия и калия
хлориды, бромиды и йодиды.
Все эти препараты имеют много общего и в способах получе-
ния и свойствах, а следовательно, и методах анализа. Но дей-
ствие их на организм различное.
Натрия хлорид
Natrii chloridum
NaCl М. м. 58,44
Калия хлорид
Kalii chloridum
КС! М. м. 74,56
Основная функция натрия хлорида обеспечивать постоянст-
во осмотического давления крови. При дефиците натрия хлори-
да в организме он вводится внутривенно или подкожно в виде
0,9% водного раствора, называемого изотоническим раствором.
Введение этого раствора выравнивает и нормализует осмотиче-
ское давление крови.
Применяют также для ванн, обтираний, полосканий при за-
болеваниях верхних дыхательных путей.
Применяют натрия хлорид в виде таблеток: Tabulettae Nat-
rii chloridi или изотонического 0,9% раствора Solutio Natrii
Chloridi isotonica 0,9% pro injectionibus.
Другой препарат —калия хлорид — применяется при нару-
шении сердечного ритма, особенно в связи с интоксикацией
сердечными гликозидами, когда происходит обеднение клеток
миокарда ионами калия.
Калия хлорид применяется также в случае гипокалиемии
(снижение концентрации ионов калия в организме), которая
возникает при длительном приеме диуретических средств.
б* 67
Калия хлорид назначают обычно внутрь в виде 10% вод-
ного раствора или в составе препарата «Панангин».
Бромиды (NaBr и КВг) применяются в качестве успокаи-
вающих средств.
Натрия бромид
Natrii bromidum
NaBr
М.м. 102,90
Калия бромид
Kalii bromidum
КВг М. м. 119,01
Успокаивающее действие препаратов брома основано на их
способности усиливать процессы торможения в коре головного
мозга. Поэтому применяются бромиды при неврастении, повы-
шенной раздражительности. Бромиды применяют внутрь в рас-
творах (микстурах) и таблетках.
Фармакопейными препаратами йодидов являются
Натрия йодид
Natrii iodidum
Nal
М. м. 149,89
Калия йодид
Kalii iodidum
KI
М. м. 166,01
Оба препарата представляют собой кристаллические порош-
ки белого цвета.
Применяют йодиды как носители йода при гипертиреозе,
эндемическом зобе.
Если пища или вода не содержит достаточного количества
йода, как это бывает в некоторых горных местностях, то у мест-
ного населения появляется заболевание — кретинизм или зоб-
ная болезнь. Назначают йодиды в виде растворов (микстур)’
для применения внутрь.
Способы получения галогенидов. Натрия хло-
рид— единственный из галогенидов, который широко распрост-
ранен в природе в виде массивных отложений каменной соли.
Она и является основным источником для получения фармако-
пейного препарата. Водные солевые растворы выпаривают, пос-
ле чего натрия хлорид подвергают очистке от сопровождающих
его примесей. В конечном итоге натрия хлорид перекристалли-
зовывают из воды, насыщенной концентрированной хлороводо-
родной кислотой, в которой он плохо растворим.
68
Более чистый препарат можно получить путем обработки
карбоната натрия или соответственно калия х. ч. хлороводород-
ной кислотой.
Na2CO3(K2CO3) + 2НС1 -> 2NaCl(KCl) + CO2f + Н2О
Сопутствующий продукт реакции (СО2) летуч и поэтому
натрия (калия) хлориды получаются чистыми.
Бромиды и йодиды получаются совершенно однотипно.
В промышленности их получают следующим образом: железные
стружки обрабатывают водой и добавляют бром или соответ-
ственно йод. При этом образуется бромид (йодид) железа
(FeBr2 или Fel2). Затем к реакционной массе снова добавляют
Вг2(12).
3FeBr2 + Вг2 -> Fe3Br8
3FeI2+I2 ---> Fegls
Далее раствор бромида (йодида) закисно-окисного железа
упаривают и добавляют раствор карбоната натрия.
Fe.Br л 8NaBr
8 + 4Na2CO8 + 4Н2(У + Fe(OH)2| + 2Fe(OH)3| + 4CO2f
he818 * 8NaI
Осадки гидроокисей железа отфильтровывают. Из фильтра-
та после выпаривания выкристаллизовывается натрия бромид
или соответственно натрия йодид.
Для получения калия бромида и калия йодида вместо соды
берут поташ К2СО3.
Подлинность всех этих препаратов (хлоридов, броми-
дов, йодидов) определяется по катиону Na+ и К+ и по соответ-
ствующему аниону С1~, Вг~, I-.
Натрий-ион обычно обнаруживают по окраске пламени в
желтый цвет. Из химических реакций ГФ X приводит реакцию
с цинкуранилацетатом — в присутствии Na+ выделяется желтый
кристаллический осадок.
Na+ + Zn(UO2)3(CH3COO)8 + СН3СОО' + 9Н2О ->
---► NaZn(U02)3(CH3COO)9-9H2O;
Желтый осадок
Эту реакцию можно считать специфической для иона Na*,
так как большинство катионов не мешает ее проведе-
нию.
Калий-ион определяется по окрашиванию пламени горелки
в фиолетовый цвет, а если смотреть на пламя через синее стек-
ло, оно кажется окрашенным в пурпурно-красный цвет.
Из химических реакций применяются:
69
а) реакция с винно-камениой кислотой в присутствии аце-
тата натрия.
НООС—СН(ОН)—СН(ОН)—соон + НС1 гн- ->
ЪП З'-'М L/IN3
---> НООС-СН(ОН)—СН(ОН)—СООК| + НС1
Белый осадок
НС1 + CHgCOONa -> NaCl + СН8СООН
Во избежание растворения осадка гидротартрата калия в
образовавшейся минеральной кислоте (НС1) ее связывают аце-
татом натрия;
б) реакция с раствором кобальтинитрита натрия (гексанит-
рокобальт натрия).
Na3[Co(NO2)„] + 2К+-> K2Na[Co(NO2)eU + 2Na+
Желтый осадок
Реакцию проводят в уксуснокислой среде при потирании па-
лочкой о стенки сосуда.
Этой реакцией можно обнаружить калий-ион только в отсут-
ствии NH4+-hohob, которые с этим реактивом также дают оса-
док. Поэтому, прежде чем исследовать соли калия данной реак-
цией, их следует прокалить для удаления возможных примесей
солей аммония.
Все перечисленные реакции рекомендуются ГФ X.
Для подтверждения подлинности анионов С1~, В г-, 1~ ГФ X
приводит две основных реакции:
а) реакция с раствором нитрата серебра в присутствии
азотной кислоты; при действии на хлориды, бромиды, йодиды
раствором нитрата серебра в присутствии азотной кислоты об-
разуются творожистые осадки, соответственно:
СГ\ —*-AgCl| (белый осадок)
X AgNO3 —* AgBr| (белый или слегка
/желтоватый осадок)
—*-AgI| (желтый осадок)
Реакцию проводят в присутствии азотной кислоты, которая
не растворяет осадки галогенидов серебра.
Так как хлориды и бромиды серебра иногда бывает трудно
отличить по цвету, рекомендуется испытывать растворимость
этих осадков в растворах аммиака и карбоната аммония
(NH4) 2СО3.
Хлорид серебра легко растворяется в разбавленных раство-
рах аммиака и карбоната аммония с образованием соответст-
вующих растворимых комплексов.
AgCl + 2NH4OH --> [Ag(NH3)2]Cl + 2Н2О
Белый Прозрачный
осадок раствор
Бромид серебра трудно растворим в разбавленных раство-
рах аммиака и растворяется только в концентрированных рас-
творах, а в растворе (NHJaCOs совсем не растворяется.
70
Йодид серебра не растворяется ни в растворах аммиака, ни
в растворе (МН4)2СО3.
б) реакция окисления галогенид-ионов (С1~, Вг~, 1~) до
элементарного галогена; галогенид-ионы в кислой среде явля-
ются восстановителями и сами способны окисляться до свобод-
ного галогена. Это свойство используется для определения под-
линности бромидов и йодидов.
К раствору бромида или йодида (NaBr, Nal) добавляют ми-
неральную кислоту, например хлороводородную, хлороформ и
окислитель. Обычно в случае бромидов в качестве окислителя
добавляют хлорамин, а в случае йодидов — нитрит натрия
NaNO2 или хлорид окисного железа FeCl3. Реакционную массу
встряхивают и дают отстояться. Хлороформный слой в случае
бромидов окрашивается в желтый цвет (Вг2), а в случае йоди-
дов— в фиолетовый (12).
Хлорамин
+ 2НС1 —- Cl2 + Nad +
С12 + 2NaBr(KBr)
-> Вг2 + 2NaCl(KCl)
Желтое
окрашивание
в хлороформе
4HCI
2NaNO2 + 2NaI(KI) --------> 4NaCl(KCl) + I2 + 2NOf + 2H3O
Фиолетовое
окрашивание
в хлороформе
Хлориды (NaCl, КС!) также окисляются до свободного хло-
ра, но так как хлор летуч, эта реакция не является удобной
для подтверждения подлинности хлоридов и не рекомендуется
ГФ X.
Часто для открытия бромидов и йодидов применяют брома-
ты (NaBrO3) и соответственно йодаты (NaIO3), которые,
являясь окислителями, в кислой среде окисляют Вг~ и I- до
свободного брома и соответственно йода. Реакцию проводят в
присутствии хлороформа, который окрашивается в желтый
(Вг2) и соответственно в фиолетовый цвет (12).
5NaBr + NaBrO3 + 6НС1 ---> ЗВг2 + 6NaCl + ЗН2О
Буровато-
желтое
окрашивание
5NaI + NaIO3 + 6НС1 --> 3I2 + 6NaCl + 3H2O
Буровато-
коричневое
окрашивание
Испытание на чистоту. Для натрия и калия хлори-
дов ГФ X требует отсутствия примесей солей магния, бария,
аммония.
7 1
В натрия хлориде не допускаются примеси солей калия, а в
калия хлориде — солей натрия, так как калий и натрий явля-
ются антагонистами по действию.
Такие примеси, как кальций, железо, тяжелые металлы,
сульфаты, мышьяк, ГФ X допускает в препаратах натрия и ка-
лия хлорида в пределах эталонов, так как допустимый предел
этих примесей не влияет на терапевтический эффект препара-
тов и не вызывает никаких побочных явлений.
В бромидах не допускаются примеси бария, кальция, брома-
тов, йодидов (токсичные).
Примесь растворимых солей бария и кальция определяется
добавлением к раствору препарата разбавленной серной кисло-
ты. При наличии Ва2+ и Са2+ будет наблюдаться помутнение
раствора вследствие образования нерастворимых солей каль-
ция и бария (CaSO4 и BaSCU).
Примесь йодидов определяется добавлением к раствору пре-
парата окислителя, например хлорида железа.
2FeCl3 + 2KI -> 2FeCl2 + 2КС1 + I2
Буровато-
коричневое
окрашивание
При добавлении хлороформа выделившийся йод окрасит его
в фиолетовый цвет.
Наиболее опасной примесью являются броматы вследствие
своей токсичности. Обнаружить их в бромидах можно добавле-
нием хлороводородной кислоты. При наличии примеси брома-
тов будет выделяться свободный бром, который окрасит рас-
твор в желтый цвет.
5NaBr + NaBrOs + 6НС1 --> ЗВг2 4- 6NaCl + ЗН2О
Буровато-
желтое
окрашивание
Примеси сульфатов, тяжелых металлов и мышьяка допуска-
ются в бромидах в пределах эталонов.
В йодидах могут быть примеси карбонатов, цианидов, нит-
ратов, йодатов, растворимых солей бария. Все эти примеси ядо-
виты и поэтому содержание их в препаратах не допускается.
Примесь нитратов открывается путем восстановления их до
аммиака, который обнаруживается органолептически или по
посинению влажной красной лакмусовой бумажки.
Zn-|-2NaOH ---> Zn(ONa)2 + H2f
4Н2 + NaNOa --> NH3f + NaOH + 2H2O
Примесь йодатов (NaIO3) определяется аналогично приме-
си броматов.
5NaI + NalOg + 6НС1 --> 3I2 + 6NaCl + 3H2O
Буровато-
коричневое
окрашивание
72
Примесь цианидов определяется по образованию берлинской
лазури.
ICN4-H2O -----► HIO + HCN
HCN + NaOH-------> NaCN + Н2О
6NaCN + FeSO4 ----> Na2SO4 + Na4[Fe(CN)g]
3Na4[Fe(CN)e] + 4FeCl3 + Fe4[Fe(CN)e]8 + 12NaCl
Берлинская
лазурь
Количественное содержание хлоридов и бромидов
ГФ X рекомендует определять методом аргентометрии (по ме-
тоду Мора). Точная навеска препарата в нейтральной или сла-
бощелочной среде титруется раствором нитрата серебра до
коричневато-красного цвета осадка по индикатору КгСгО4.
NaCl + AgNO3 -------> NaNOg + AgClJ.
Белый осадок
2AgNOs + К2СгО4 --------> Ag2CrO4| + 2KNO3
Коричневато-
красный
осадок
Аналогично протекает реакция с бромидами.
йодиды нельзя определять методом Мора, так как титрова-
ние их сопровождается образованием коллоидных систем йоди-
да серебра и адсорбцией, что затрудняет установление конечной
точки титрования. Поэтому йодиды определяются титрованием
нитратом серебра с применением адсорбционных индикаторов,
являющихся солями слабых органических кислот, например ди-
натриевая соль флуоресцеина (I) или эозинат натрия (II).
СбЩСОО'
2Na+
По мере титрования йодида нитратом серебра образуется
коллоидный осадок Agl, частицы которого обладают большой
адсорбционной способностью. Заряженные положительно, они
адсорбируют на своей поверхности отрицательно заряженные
анионы индикатора и в эквивалентной точке вызывают измене-
ние цвета поверхности осадка Agl от желтого до розового.
Хранение. Хлориды, бромиды, йодиды следует хранить в
условиях, предупреждающих окисление этих препаратов: в хо-
рошо закупоренных банках, в сухом месте, йодиды и бромиды
обычно хранят в банках из оранжевого стекла, так как свет
стимулирует процессы окисления.
73
Йод
lodum
I А. м. 126,90
йод (от греч. «йодас» — фиолетовый) был открыт впервые
в 1811 г. французским фармацевтом Куртуа в золе морских во-
дорослей.
Иод широко распространен в природе. Его источниками яв-
ляются морская вода, земная кора, растительные и животные
организмы.
В виде йодатов (ЫаЮз) йод содержится в чилийской селит-
ре; в виде йодидов (Nal) —в буровых водах.
Источниками для промышленного получения йода могут
быть: морские водоросли, отходы при получении чилийской се-
литры, нефтяные буровые воды. Первые два источника исполь-
зовались для получения йода до первой мировой войны, но по-
скольку и морские водоросли и отходы производства чилийской
селитры бедны по содержанию йода, эти источники не могли
удовлетворить потребности в этом препарате. К тому же импорт
йода значительно удорожил его стоимость, а своего производ-
ства йода из морских водорослей было недостаточно. Все это
привело к тому, что Россия к началу первой мировой войны
испытывала острый недостаток в медикаментах, в том числе и
йоде.
Только при Советской власти удалось разрешить проблему
получения йода в нашей стране. Она была решена научным
коллективом ВНИХФИ под руководством профессора
О. Ю. Магидсона.
Советские ученые предложили в качестве источника для по-
лучения йода использовать нефтяные буровые воды.
Иодоносные буровые воды были известны давно, но ни одна
страна мира не использовала этот богатейший источник.
Сами буровые воды содержат небольшое количество йода
(20—40 мг на 1 л), но запасы их настолько велики, что этому
источнику нет равных по экономической выгодности.
Поскольку содержание йода в буровых водах очень невели-
ко, необходимо было изыскать метод, который бы позволял
концентрирование этого элемента из буровых вод. Это можно
осуществить двумя путями: адсорбцией йода каким-то адсор-
бентом либо извлечением его органическим растворите-
лем.
О. Ю. Магидсон избрал метод адсорбции. В качестве адсор-
бента вначале применялся крахмал, но это удорожало произ-
водство йода, поэтому в дальнейшем в качестве адсорбента
был предложен активированный уголь.
Схематично процесс выделения йода из буровых вод можно
представить следующим образом: йодиды, находящиеся в буро-
74
вых водах, окисляют с целью переведения ионогенного йода в
молекулярный.
2NaI + 2NaNOa + 2HaSO« -> I2 + 2Na2SO4 + 2NOf + 2HaO
Выделившийся свободный йод адсорбируют на активирован-
ном угле.
12 + активированный уголь (адсорбент) ->- [12 адсорбент]
С адсорбента йод «снимается» действием восстановителей,
например сульфитом натрия, который переводит 12 снова в I-.
[12 адсорбент] + Na2SO8 + Н2О -► 2HI + Na2SO4
Концентрация I- в полученном растворе на данном этапе
уже в 200—300 раз больше, чем концентрация его в буровых
водах.
Далее ионогенный йод окисляется до молекулярного дейст-
вием окислителей.
KClOg + 6HI --> 312 + КС1 + ЗН2О
В настоящее время наша страна полностью обеспечивает
потребности медицины отечественным йодом и даже экспорти-
рует его в ряд зарубежных стран.
Фармакопейными препаратами йода являются: йод (кри-
сталлический), раствор йода спиртовой 5% и 10%.
йод представляет собой серовато-черные с металлическим
блеском пластинки или сростки кристаллов своеобразного за-
паха. Иод летуч даже при обыкновенной температуре. При на-
гревании возгоняется, образуя пары фиолетового цвета. В воде
растворяется плохо, лучше — в спирте и глицерине. Легко рас-
творяется в растворе йодида калия с образованием перйо-
дида.
KI + 12 --> К13
Иод в различных растворителях имеет различный цвет: в
хлороформе, сероуглероде — фиолетовый; в спирте, эфире —
бурый.
По своим химическим свойствам йод проявляет окислитель-
ную способность, но является более слабым окислителем по
сравнению с другими галогенами.
Специфической реакцией на йод является реакция с раство-
ром крахмала — в присутствии йода крахмал окрашивается в
синий цвет.
Доброкачественность йода определяется отсутствием мине-
ральных примесей и механических загрязнений (графит).
Из минеральных примесей, в зависимости от способа полу-
чения йода, могут быть цианиды йода, если йод получали из
75
морских водорослей, и хлора, если в процессе получений йода в
качестве окислителя использовался С12. Примеси определяются
соответствующими аналитическими реакциями.
Для количественного определения йода точную навеску его
растворяют в растворе йодида калия и титруют тиосульфатом
натрия (индикатор крахмал).
Иод обладает антимикробным действием, поэтому его рас-
творы применяют для обработки ран.
В соответствии с химическими свойствами йод хранят в
склянках с притертыми пробками (корковые пробки йод разъ-
едает), в прохладном, защищенном от света месте. Список Б.
Раствор йода спиртовой 5% и 10%
Solutio jodi spirituosa 5% aut 10%
Раствор йода спиртовой 10% готовится растворением йода
в 95% спирте.
Раствор йода спиртовой 5% готовится на разбавленном
спирте с добавлением йодида калия (2%).
Раствор йода 10%, приготовленный на чистом 95% спирте,
нестойкий и через некоторое время (6—8 нед) в нем обнару-
живается пониженное содержание йода. Это объясняется тем,
что спирт окисляется йодом до альдегида, последний окисляется
далее йодом до кислоты, вследствие чего раствор обнаружи-
вает кислую реакцию.
С2Н5ОН+ 12 --> 2HI + СН3СГ
\н
/°
СН3С" + 12 --> СНзСООН + 2HI
ХН
Учитывая возможные окислительные процессы в растворе
йода при длительном хранении, раствор йода спиртовой 10%
должен готовиться на непродолжительное время (до 1 мес).
При количественном определении йода в этом растворе ГФ X
требует одновременно определять и количество возможной в
этом препарате йодоводородной кислоты HI. Для этого снача-
ла оттитровывается йод тиосульфатом натрия во взятом для
анализа количестве раствора йода, а затем в обесцвеченном
растворе титруется HI щелочью по фенолфталеину.
Раствор йода спиртовой 5%—стойкий препарат, что объяс-
няется стабилизирующим действием присутствующего в этом
растворе KI.
Подлинность йода в спиртовых растворах 5% и 10% опре-
деляется теми же реакциями, что и в случае йода кристалличе-
ского.
76
Для количественного определения йода в растворе йода
спиртового 5% его титруют тиосульфатом натрия.
I2 + 2NaS2O8 --► 2NaI + Na2S4Oe
Одновременно ГФ X требует определения и содержащегося
в растворе йодида калия. Поэтому после оттитрования йода
тиосульфатом натрия к обесцвеченному раствору прибавляют
эозинат натрия (индикатор), уксусную кислоту и титруют рас-
твором нитрата серебра до розового окрашивания жидкости.
При этом титруется йодид калия, находящийся в растворе йода,
и йодид натрия, образовавшийся в результате титрования йода
тиосульфатом натрия.
I2 + 2Na2S2Os -► 2NaI + Na2S4O8
2NaI + KI + 3AgNO8 --> 3AgIJ + KNO3 + 2NaNO8
Коричневато-
желтый
осадок
Количество KI в препарате определяется по разности между
2-м и 1-м титрованием. ГФ X требует содержания KI в препа-
рате не менее 1,9% и не более 2,1 %.
Растворы йода спиртовые 5% и 10% применяются как анти-
септические, раздражающие средства при воспалительных забо-
леваниях кожи и слизистых оболочек. Эти спиртовые растворы
йода употребляются также внутрь в виде капель для профилак-
тики атеросклероза.
Раствор йода в водном растворе KI применяется в медицине
под названием раствора Люголя Solutio Lugoli для смазывания
слизистых оболочек гортани, глотки. Хранят спиртовые раство-
ры йода в склянках из оранжевого стекла (так как свет усили-
вает процессы окисления) с притертыми пробками.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Объясните, почему, галогены, как правило, не встречаются в природе
в свободном виде.
2. Какими химическими свойствами обладают галогены?
3. Охарактеризуйте физические свойства хлора, фтора, брома и йода.
4. Какой нз перечисленных элементов является более сильным окисли-
телем н почему?
5. Какую роль играют ионы калня и натрия в организме человека?
6. Можно ли заменить натрия хлорид калия хлоридом? Объясните под-
робно.
7. Почему спиртовые растворы йода 10% должны храниться не больше
одного месяца? Дайте химическое обоснование.
8. Почему метод Мора нельзя применять для количественного опреде-
ления йодндов?
9. Почему натрия йоднд на воздухе желтеет?
10. Почему йодиды н бромиды хранят в склянках из темного стекла в
темном месте?
77
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 10% раствора калия йодида
1. Проделайте реакцию идентификации.
К 1—2 мл анализируемой микстуры добавьте 2—3 капли раствора хло-
рида железа (III), 2 капли уксусной кислоты и 2 капли хлороформа, взбол-
тайте— хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.
Напишите уравнение химической реакции.
2. Проведите количественное определение (метод Фаянса).
5 мл микстуры поместите в мерную колбу вместимостью 100 мл и дове-
дите водой до метки, перемешайте. 5 мл разведения перенесите в коническую
колбу для титрования, добавьте 5 мл 2 н. уксусной кислоты и 5 капель ин-
дикатора эозината натрия, оттитруйте 0,1 и. раствором нитрата серебра до
окрашивания осадка в розовый цвет.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание калия йоднда в процентах (X) в растворе вычислите
по формуле:
v V-K-T-Vj-lOO у.к-0,0166-100-100
Х~ a-V2 - 5,0-5,0
где: V — объем 0,1 н. раствора нитрата серебра, мл; К — поправочный коэф-
фициент; Т — 0,0166 г/мл; а — объем препарата, взятый для определения, мл;
Vi — объем раствора препарата первого разведения, мд; Vs — объем алик-
вотной части разведения, взятый для титрования, мл.
4. Сделайте заключение о процентном содержании калня йодида в рас-
творе.
5. Каким другим методом возможно провести количественное определе-
ние калия йоднда?
Анализ 3% раствора натрия бромида
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакцию идентификации.
К 1 мл микстуры прибавить 1 мл разведенной хлороводородной кисло-
ты, 0,5 мл раствора хлорамина н 1 мл хлороформа и взболтайте, хлороформ-
ный слой окрашивается в желто-бурый цвет.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Проведите количественное определение (аргентометрия; метод Мора).
5 мл микстуры поместите в мерную колбу вместимостью 100 мл, доведи-
те водой до метки, тщательно перемешайте, 5 мл разведения перенесите
в коническую колбу для титрования, добавьте 2—3 капли хромата калия н
титруйте 0,1 н. раствором нитрата серебра до образования кирпично-крас-
ного осадка.
Напишите уравнения химических реакций.
4. Содержание бромида натрия в процентах (X) в растворе вычислите
по формуле:
'V-K-T-Vj-100 V-K-0,01029-100-100
a-V2 ~ 5,0-5,0
где: V — объем 0,1 н. раствора нитрата серебра, мл; К — поправочный коэф-
фициент; Т — 0,01029 г/мл; а — объем препарата, взятый для определения,
мл; Vi — объем раствора препарата первого разведения, мл; Vs — объем
аликвотной части разведения, взятый для титрования, мл.
5. Сделайте вывод, действительно ли в растворе содержатся бромиды,
каково процентное содержание, подлежит ли раствор отпуску.
Анализ натрия хлорида
Контроль качества натрия хлорида по всем показателям выполните со-
гласно требованиям ГФ X.
78
Гл а в a 2
ШЕСТАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Из элементов шестой группы периодической системы инте-
рес для медицины представляют кислород и сера, которые уже
сами по себе являются фармацевтическими препаратами, имеют
значение также и их различные соединения.
Химические свойства элементов подгруппы кислорода свиде-
тельствуют о резко выраженном неметаллическом характере
этих элементов, что связано с тем, что на внешней электронной
оболочке атомы этих элементов содержат 6 электронов — 2 на
s-орбитали и 4 на р-орбитали. Ковалентность кислорода, как
правило, равна 2. Но в некоторых случаях атом кислорода, об-
ладая неподеленными электронными парами, может проявлять
роль донора электронов и образовывать дополнительные кова-
лентные связи.
В соединениях элементы подгруппы кислорода проявляют
как отрицательную, так и положительную степень окисления.
В соединениях с металлами и водородом их степень окис-
ления, как правило, равна —2. В соединениях с неметаллами
она может быть +4 и +6. Исключение составляет сам кисло-
род. В соединениях с фтором его степень окисления равна +2,
в соединениях со всеми другими элементами она отрицательна
и равна —2.
СОЕДИНЕНИЯ КИСЛОРОДА
Кислород
Oxygenium
О2 М. м. 32,00
Кислород является фармацевтическим препаратом и описан
в ГФ X. Его применяют для вдыхания при различных типах
кислородного голодания.
Кислород самый распространенный элемент земной коры.
Б свободном состоянии он находится в атмосфере воздуха
(23%), в связанном — входит в состав воды, минералов, горных
пород и всех веществ, из которых построены организмы расте-
ний и животных.
В чистом виде кислород впервые был получен Шееле (1772).
Пристли (Англия) описал важнейшие свойства кислорода —
способность поддерживать горение, роль в дыхании. Француз-
ский химик Лавуазье, подробно изучив свойства кислорода,
установил, что он является составной частью воздуха.
В промышленности кислород получают из воздуха. При
температуре —140 °C и давлении около 4 МПа воздух конден-
сируется в бесцветную прозрачную жидкость; жидкий воздух и
используют для получения кислорода, азота и благородных га-
зов. Разделение производят путем дробной перегонки.
79
Основным лабораторным способом получения кислорода
служит электролиз водных растворов щелочей или кислот.
В этом случае ионы водорода направляются к катоду и, прини-
мая электрон, переходят в нейтральные атомы, образуя моле-
кулы водорода, и выделяются на катоде.
Ионы гидроксида разряжаются на аноде с образованием во-
ды и кислорода.
2Н2О <=* 2Н+ + 2ОН-
2Н+ + 27----> 2Н
2Н----> H2f
2ОН- — 27---> Н2О + О
О ----> V2O2f
Небольшие количества кислорода в лабораторных условиях
можно получить:
1) взаимодействием перманганата калия с раствором перок-
сида водорода в присутствии кислоты:
2КМпО4 + 5Н2О2 + 3H2SO4 -> 2MnSO4 + 5O2f + K2SO4 + 8H2O;
2) термическим разложением перманганата калия:
2КМпО4 ----> К2МпО4 + МпО2 + O2f
Кислород — бесцветный газ без запаха и вкуса. Поддержи-
вает горение. Это свойство кислорода используется для опре-
деления его подлинности: тлеющая лучина, внесенная в сосуд,
наполненный кислородом, вспыхивает и горит ярким пламенем.
Кислород, предназначенный для медицинского применения,
должен быть свободен от возможных примесей. Кислород, полу-
чаемый из воздуха, может содержать примеси СО2, NO, NO2,
СО.
Диоксид углерода СО2 образуется в природе при горении
дерева и угля, дыхания животных, гниении. Особенно много СО2
и СО поступает в атмосферу в больших промышленных цент-
рах. Обнаруживается эта примесь путем пропускания кислорода
через баритовую или известковую воду. Возникновение помут-
нения раствора вследствие образования карбонатов кальция
или бария указывает на присутствие примеси СО2.
Са(ОН)2 + СО2 --> СаСО8| + Н2О
Белый осадок
Ва(ОН)2 + СО2 --> ВаСО3| + Н2О
Белый осадок
Для обнаружения примеси оксида углерода СО использу-
ются его восстановительные свойства. Кислород пропускают че-
рез аммиачный раствор нитрата серебра AgNO3. При наличии
80
примеси СО наблюдается потемнение раствора или осадок сво-
бодного серебра.
CO + Ag2O --> 2Ag| + CO2f
Черный осадок
Оксиды азота (NO2, NO) могут присутствовать в воздухе
при электрических разрядах в атмосфере.
Обнаруживаются оксиды азота путем пропускания кислоро-
да через щелочь с последующим добавлением подкисленного
йодида калия. При наличии оксидов азота раствор желтеет
вследствие выделения йода. При добавлении крахмала жид-
кость окрашивается в синий цвет.
NO + NO2 + 2КОН --> 2KNO2 + Н2О
2KI + H2SO4 --> KaSO4 + 2HI
2KNOa + H2SO4 --> K2SO4 + 2HNO2
2HNOa+2HI ----> I2 4- 2NOf + 2H2O
Примесь окисляющих веществ, например озона, можно
обнаружить путем пропускания кислорода через раствор йоди-
да калия, к которому добавлен крахмал. При наличии озона по-
является синее окрашивание вследствие выделения йода.
2К1 + О8 + Н2О -> I2 + 2KOH + O2f
Количественное определение кислорода проводится с по-
мощью поглотительного раствора, содержащего медноаммиач-
ный комплекс. Определение проводится в приборе Гемпеля (см.
ГФ X).
Кислород поступает в аптеки в стальных баллонах, окра-
шенных в синий цвет, под давлением 120—150 атм. Хранить эти
баллоны следует в холодных подвалах. Краны и нарезки у бал-
лонов нельзя смазывать жиром, так как выпускаемый кислород
может воспламенить органические вещества. Обычно краны об-
рабатываются тальком. В аптеках кислород отпускается в ре-
зиновых подушках, снабженных длинной резиновой трубкой с
краном. При наполнении подушек из баллона кислородом его
следует пропустить через промывные склянки с водой.
В медицине чистый кислород применяют для вдыхания при
различных типах кислородного голодания тканей, например при
отравлении диоксидом углерода, хлором; при недостаточном пи-
тании крови кислородом воздуха вследствие воспалительных
процессов или других заболеваний органов дыхания, при удушье
(асфиксия) и т. д.
Больному дают вдыхать кислород посредством мундштука
(обернутого влажной марлей), соединяющегося резиновой труб-
кой с кислородной подушкой.
Из соединений кислорода с водородом фармакопейными пре-
паратами являются дистиллированная вода и перекись водо-
рода.
6 Фармацевтическая химия
81
Вода дистиллированная
Aqua destillata
Н2О М. м. 18,02
Обычная питьевая вода содержит много примесей как орга-
нического, так и неорганического характера. В числе последних
могут быть соли серной, азотной, хлороводородной кислот, ок-
сиды кальция и магния, в небольших количествах аммиак.
Таким образом, природная вода является раствором множе-
ства различных солей. Такая вода не может быть использована
в аптечной практике для приготовления лекарственных средств,
так как содержащиеся в ней соли могут быть не безразличны
.для многих фармацевтических препаратов, а органические при-
меси создают благоприятные условия для развития в воде бо-
лезнетворных микроорганизмов. Поэтому в фармацевтической
практике применяется вода, освобожденная путем перегонки от
содержащихся в ней органических и неорганических примесей.
Такая вода называется перегнанной, или дистиллированной.
Но и дистиллированная вода почти всегда содержит незна-
чительные следы посторонних веществ, попадающих в нее или
из воздуха в виде пыли, или вследствие выщелачивания стекла,
в котором она хранится, или в виде следов металла, из которого
сделана трубка холодильника. Кроме того, с парами воды в
приемник могут попадать растворенные в воде газы (NH3, СО2),
а также некоторые летучие органические соединения, присутст-
вующие в воде, и, наконец, соли, которые попадают в дистиллят
за счет уноса паром мельчайших капелек воды.
Дистиллированная вода должна быть бесцветна, прозрачна,
без запаха и без вкуса; pH должен быть в пределах 5,0—6,8,
плотность при 4°C равна 1,000, температура кипения 100°С
при давлении 760 мм рт. ст. Эти свойства определяют подлин-
ность и в то же время доброкачественность дистиллированной
воды.
Поскольку дистиллированная вода применяется как раство-
ритель при изготовлении многих лекарств, ГФ X предъявляет
определенные требования к ее доброкачественности.
Для контроля качества дистиллированной воды ГФ X реко-
мендует проведение ряда испытаний, определяющих отсутствие
или допустимый предел различных примесей.
Прежде всего испытывают реакцию воды. Для этого к не-
большому количеству свежепрокипяченной воды добавляют не-
сколько капель метилового красного: чистая вода нейтральна
и поэтому окраска ее при добавлении индикатора должна быть
желтой. Добавление капли 0,01 н. раствора хлороводородной
кислоты должно вызвать появление розовой окраски.
Для испытания на примеси солей небольшое количество воды
выпаривают. Чистая вода после -испарения не должна давать
сухого остатка. ГФ X допускает после выпаривания 100 мл дис-
тиллированной воды сухой остаток не более 1 мг (0,001 %).
«2
Дистиллированная вода не должна давать положительные
реакции на хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелые метал-
лы. ГФ X ие допускает также наличия примеси диоксида угле-
рода. Если последняя присутствует, она может быть обнаруже-
на по помутнению известковой или баритовой воды, взятой в
равном объеме с водой. Реакцию следует проводить в хорошо-
закрытом сосуде, где исключена возможность попадания диок-
сида углерода из воздуха.
Возможные примеси солей азотной и азотистой кислот опре-
деляются по реакции с раствором дифениламина в серной кис-
лоте (синее окрашивание).
Нитрозодифениламин
\=/ н \=/
Дифениламин
NO
В сернокислой среде в конечном счете образуется соль ди-
фенилдифенохинондиимина, обусловливающая синее окраши-
вание раствора.
Наличие азотистой кислоты или ее соли можно установить,
и по реакции с йодидом калия.
2KI + H2SO4 --->• K2SO4 + 2HI
2HNO2 + 2HI ---> I2 + 2NOf + 2H20
Буровато-
коричневое
окрашивание
Дистиллированная вода, предназначенная для инъекций
(Aqua destillata pro injectionibus), кроме указанных выше ис-
пытаний, должна проверяться на пирогенность, т. е. на нали-
чие различных микроорганизмов.
Органические (восстановительные) примеси в воде создают
условия для развития в ней различных плесневых грибков, бак-
терий, сапрофитов и пр. Поэтому испытание на органические-
примеси является обязательным для дистиллированной воды.
Для этого к 100 мл испытуемой воды добавляют 1 мл 0,01 н.
6*
85
ЛН2 г + 7KI +
2K2HgI4 + 3KOH + NH4OH -------►
3H2O
раствора перманганата калия, подкисленного разведенной сер-
ной кислотой, и доводят воду до кипения. Розовое окрашива-
ние воды должно сохраниться (отсутствие восстанавливающих
веществ). Если в воде присутствуют органические примеси, рас-
твор перманганата калия обесцвечивается.
Иногда вода может быть загрязнена аммиаком, солями ам-
мония. ГФ X рекомендует проводить испытание на отсутствие
этих примесей. Аммиак обнаруживается обычно реактивом
Несслера по желтому или бурому окрашиванию осадка или
жидкости.
о
Допускается примесь аммиака в дистиллированной воде в
количестве не более 0,00002%.
Хранить дистиллированную воду следует в хорошо закупо-
ренных бутылях, наполненных доверху. Пробки, закрывающие
бутыли, должны быть снабжены хлоркальциевой трубкой, за-
полненной натронной известью и ватой для предохранения во-
ды от попадания диоксида углерода. Продолжительное хране-
ние в стеклянной посуде даже из химически стойкого стекла
всегда приводит к загрязнению продуктами выщелачивания.
Поэтому дистиллированную воду хранить долго нельзя. ГФ X
допускает возможность хранения не более 3 сут.
Перекись водорода
Hydrogenium peroxydi
Н2О2 М.м. 34,01
Впервые перекись водорода была открыта Тенаром (1918)
при выполнении лабораторных опытов.
В природе перекись водорода образуется в результате раз-
личных окислительных процессов.
В промышленности перекись водорода получают электроли-
зом кислых растворов сульфата аммония. В этом случае на ка-
тоде выделяется ион аммония iNH4+, а на аноде два остатка
сульфата аммония, отдавая два электрона, образуют персуль-
фат аммония, который разлагается водой с образованием пе-
рекиси водорода.
H4NO\ zO электролиз H4NCk zO
2 ------ 2NH4+4-2
H4NCX 4) —о/
h4N0\s^°
—"nz* on n
-Ъ> , | 2- » Н2ог+ (NH4)2SO4 + H2SO4
Персульфат
аммония
84
Таким способом получаются обычно слабые растворы пере-
киси водорода. Из них готовят более концентрированные рас-
творы путем перегонки в вакууме при обыкновенной темпера-
туре.
Фармакопейным препаратом перекиси водорода является
раствор перекиси водорода (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta),
содержащий 2,7—3,3% H2O2.
Готовят этот препарат из более концентрированного раство-
ра, содержащего 27,5—31,0% Н2О2, называемого пергидролем
(Perhydrolum).
Фармакопейный препарат перекиси водорода, применяемый
в медицине, представляет собой бесцветную прозрачную жид-
кость слабокислой реакции. Вкус жгучий, вяжущий, смешивает-
ся с водой в любых соотношениях.
Структурная формула перекиси водорода Н—О—О—Н по-
казывает, что два атома кислорода непосредственно соединены
друг с другом. Связь эта непрочна и обусловливает неустойчи-
вость молекулы.
Разложение перекиси водорода происходит с выделением
кислорода.
НаОа—*.о+нао
Свет, нагревание, щелочная среда и соприкосновение с окис-
ляющими или восстанавливающими веществами ускоряют про-
цесс разложения перекиси водорода.
Особенно активными катализаторами разложения перекиси
водорода служат соли некоторых тяжелых металлов (Си, Мп
и др.).
Чтобы предотвратить эти процессы или задержать их, к рас-
твору перекиси водорода прибавляют различные стабилизато-
ры (пирофосфат натрия Na2P4O7, мочевую, щавелевую, сали-
циловую кислоты, барбитал, антифебрин и др.).
Фармакопейный препарат перекиси водорода в качестве ста-
билизатора содержит антифебрин.
Основным химическим свойством перекиси водорода явля-
ется ее способность проявлять как окислительные, так и вос-
становительные свойства. При этом окислительные свойства
проявляются значительно сильнее, чем восстановительные. Силь-
ная окислительная способность Н2О2 объясняется легкостью
выделения кислорода при ее разложении.
Н—О окислительный
I -------->- 0 4-0 (окислитель)
Н—О распад н/
Этому распаду более благоприятствует кислая среда, вос-
становительному распаду — щелочная среда.
85
Примером реакции, где перекись водорода проявляет окис-
лительные свойства, может служить реакция взаимодействия
ее с йодидами и бромидами.
2KI + Н2О2 4- H2SO4--> I2 + K2SO4 + 2Н2О
2КВг + Н2О2 + H2SO4 -> Вг2 + K2SO4 + 2Н2О
Существуют и другие реакции, характеризующие окислитель-
ные свойства перекиси водорода: черный сульфид свинца PbS
при действии перекиси водорода превращается в белый суль-
фат свинца.
PbS| + 4Н2О2 --> PbSO4; + 4Н2О
Черный Белый
осадок осадок
Перекись водорода окисляет соединения Fe2+ до Fe8+, ко-
торое можно обнаружить по образованию берлинской лазури.
2FeSO4 + Н2О2 + H2SO4 -> Fe2(SO4)s + 2Н2О
3Na4[Fe(CN),] + 2Fe2(SO4)3 -> Fe4[Fe(CN),]s-J-6Na2SO4
Берлинская
лазурь
Все эти реакции могут быть использованы для подтвержде-
ния подлинности препарата.
Перекись водорода окисляет многие органические вещества
(волосы, текстильные волокна и др.). На этом свойстве осно-
вано использование ее разбавленных растворов в качестве обес-
цвечивающего и отбеливающего средства.
-Применение перекиси водорода в медицине как дезинфи-
цирующего средства также основано на ее окислительной спо-
собности.
В некоторых реакциях перекись водорода проявляет восста-
новительные свойства:
—при действии перекиси водорода на оксид серебра, осаж-
денного аммиаком из раствора нитрата серебра, наблюдается
черный осадок восстановленного серебра.
Ag2O + Н2О2----> 2Ag| + Н2О + О2|
Черный
осадок
— при взаимодействии перекиси водорода с подкисленным
раствором перманганата калия наблюдается обесцвечивание
раствора вследствие восстановления МпО4_ до Мп2+; одновре-
менно происходит бурное выделение кислорода.
2КМпО4 + 3H2SO4 + 5Н2О2 ----> K2SO4 + 2MnSO4 + 5O2f + 8Н2О
Фиолетовое Бесцветный
окрашивание раствор
Эти реакции также могут служить для подтверждения под-
линности перекиси водорода.
Перекись водорода обладает слабо выраженными кислот-
ными свойствами. Кислотный характер ее подтверждается тем,
что при взаимодействии ее с гидроксидами некоторых металлов
86
образуются соответствующие перекиси, которые можно рас-
сматривать как соли пероксида водорода.
Н2О2 + Ва(ОН)2 = 2Н2О + ВаО2
NaOH + Н2О2 = NaHO2 + Н2О
Характерна для перекиси водорода ее способность образовы-
вать надкислоты, которые проявляют сильные окислительные
свойства.
НО. ЛЭ
к
о ::о
2H2SO4 + | -- | + 2Н,0
,0 О. -О
Н
но
В аналитической практике для подтверждения подлинности
перекиси водорода широко используется образование ею над-
хромовых кислот, которые в зависимости от условий проведе-
ния реакции имеют разный состав и окрашены в различные цве-
та, но чаще в синий цвет.
Так, ГФ X в качестве реакции подлинности на перекись во-
дорода рекомендует реакцию с дихроматом калия в кислой
среде.
В зависимости от условий проведения реакции (t°, концент-
рация Н2О2 и др.) могут получаться надхромовые кислоты раз-
личного состава. Например, при действии 30% раствора Н2О2
на охлажденный до О °C раствор дихромата калия, получается
надхромовая кислота Н2Сг2О12, окрашенная в синий цвет.
о—о о—о
\/ \/
НО—Сг—О—0-0—ОН
Л,
При действии на раствор перекиси водорода разбавленного
раствора дихромата калия (при обычной t), подкисленного
разведенной серной кислотой, получается пероксохромовая
кислота НСгОз, также окрашенная в синий цвет.
Поскольку в водном растворе перекисные соединения хро-
ма неустойчивы и быстро разлагаются, к реакционной смеси
добавляют эфир, в котором эти соединения более устойчивы.
При взбалтывании эфирный слой окрашивается в соответству-
ющий цвет (синий, красный, темно-фиолетовый в зависимости
от состава надхромовой кислоты или надхромата).
При стоянии синяя окраска переходит в зеленую вследст-
вие перехода хрома из шестивалентного в трехвалентный суль-
фат хрома (III).
Так как в состав раствора перекиси водорода входит в ка-
честве стабилизатора антифебрин, ГФ X требует подтвержде-
ния его подлинности. Для этого определенное количество ис-
следуемого раствора перекиси водорода упаривают, к сухому
87
остатку (антифебрин) прибавляют хлороводородную кислоту и
кипятят, после чего проводят реакцию на первичный аромати-
ческий амин (реакция образования азокрасителя).
О
В препарате перекиси водорода возможна избыточная кис-
лотность, вызванная либо способом получения ее, либо добав-
лением в качестве консерванта кислот (щавелевой, фосфорной
и др.). Поэтому ГФ X устанавливает предел кислотности, ко-
торый определяется титрованием установленного объема рас-
твора препарата раствором щелочи.
Методы количественного определения перекиси водорода за
последние годы значительно расширились.
Кроме классических объемных методов анализа, основан-
ных на окислительно-восстановительных свойствах перекиси во-
дорода, появились физико-химические методы ее определения
(газометрический, колориметрический, УФ-спектрофотометриче-
ский, рефрактометрический).
Из объемных методов определения наиболее широкое рас-
пространение получили йодометрический и перманганатометри-
ческий методы, основанные на окислительно-востановительных
свойствах перекиси водорода. Метод перманганатометрии явля-
ется одним из наиболее точных и надежных способов определе-
ния и применим как для разбавленных, так и для более кон-
центрированных растворов (метод принят ГФ X).
Определение ведут непосредственным титрованием подкис-
ленного раствора перекиси водорода раствором перманганата
калия до момента прекращения обесцвечивания, т. е. достиже-
ния точки конца титрования, когда раствор становится блед-
но-розовым.
Йодометрический метод определения перекиси водорода ос-
нован на взаимодействии ее с йодидом калия в кислой среде.
Выделившийся йод оттитровывают тиосульфатом натрия. Этот
метод несколько менее точен, чем перманганатометрический, но
тем не менее находит широкое применение особенно в интерва-
ле концентрации перекиси водорода 1—6%.
Из физических методов определения концентрации раство-
ров перекиси водорода можно применить метод рефрактомет-
рии. Измерив показатель преломления раствора, находят кон-
центрацию перекиси водорода по соответствующим таблицам.
Этот метод наряду с объемными методами может применяться
в практике внутриаптечного контроля качества лекарств.
В медицинской практике перекись водорода применяется
как наружное средство в качестве антисептика. Антисептиче-
ское действие обусловливается окислительными свойствами пе-
88
рекиси водорода, которая выделяет кислород в присутствии
ферментов — каталазы крови. Каталаза быстро разлагает пе-
рекись водорода, при этом бурно выделяется кислород, что со-
здает видимость пены. Перекись водорода применяется как
кровоостанавливающее средство при порезах.
Свойства перекиси водорода определяют и условия ее хра-
нения — в склянках из оранжевого стекла, имеющего отрица-
тельную реакцию на щелочность. Склянки должны быть заку-
порены парафинированными или стеклянными пробками. Хра-
нить препарат следует в прохладном, защищенном от света
месте, концентрированные растворы еще более нестойки. По-
этому пергидроль хранят в склянках, покрытых внутри парафи-
ном (шероховатая поверхность может ускорить и усилить раз-
ложение перекиси водорода). Склянки держат обычно в короб-
ках с опилками или песком.
СОЕДИНЕНИЯ СЕРЫ
Сера является необходимым элементом в организме чело-
века. Она содержится в эпидермисе, мышцах, поджелудочной
железе, волосах. Сера входит в состав некоторых аминокислот
и пептидов (цистеин, глутатион), которые участвуют в процес-
сах тканевого дыхания и катализируют ферментативные про-
цессы. Сера способствует отложению гликогена в печени и сни-
жает содержание сахара в крови.
Официальным препаратом серы является сера осажденная
(Sulfur praecipitatum). Это мельчайший аморфный порошок
бледно-желтого цвета, без запаха, нерастворимый в воде. При-
меняется в виде мазей 5%, 10%, 20% как мягкое раздражаю-
щее средство и антимикробное при лечении кожных заболева-
ний.
Кислородные соединения серы (MgSO4-7H2O, Na2SO4-
•ЮН2О) применяются как слабительные средства.
Из других соединений серы применение в медицине нахо-
дит натрия тиосульфат как детоксицирующее и десенсибилизи-
рующее средство.
Натрия тиосульфат
Natrii thiosulfas
Na2S2O3-5H2O М. м . 248,17
Натрия тиосульфат не является природным продуктом, его
получают синтетически.
В промышленности натрия тиосульфат получают из отходов
газового производства. Этот метод несмотря на многостадий-
ность экономически выгоден, так как сырьем являются отходы
газового производства и, в частности, светильный газ, образу-
ющийся при коксовании угля.
89
Светильный газ всегда содержит примесь сероводорода, ко-
торый улавливается поглотителями, например гидроксидом
кальция. При этом получается сульфид кальция.
Са(ОН)2 + H2S -> CaS + 2НаО
Но сульфид кальция в процессе получения подвергается
гидролизу, поэтому реакция идет несколько иначе — с обра-
зованием гидросульфида кальция.
CaS + 2Н2О --► Са(ОН)2 + H2Sf
2Са(ОН)2 + 3H2S --> CaS + Ca(SH)2 + 4Н2О
Гидросульфид кальция при окислении кислородом воздуха
образует тиосульфат кальция.
Ca(SH)2 + 2О2 -> CaS2Os + Н2О
При сплавлении полученного тиосульфата кальция с сульфа-
том натрия или карбонатом натрия получается тиосульфат нат-
рия Na2S2O3.
CaS2Os -f- Na2COs-> Na2S2O2 -f- CaCO2^
Белый
осадок
После упаривания раствора выкристаллизовывается тио-
сульфат натрия, который и является фармакопейным препара-
том.
По внешнему виду тиосульфат натрия (П) представляет со-
бой бесцветные прозрачные кристаллы солоновато-горького
вкуса. Очень легко растворим в воде. При температуре 50 °C
плавится в своей кристаллизационной воде. По структуре яв-
ляется солью тиосерной кислоты (I).
Н—S О Na—S л
V — У
н— о ''о Na— О V
1 II
Как видно из формулы этих соединений, степень окисления
атомов серы в их молекулах различна. Один атом серы имеет
степень окисления +6, другой —2. Присутствие атомов серы в
различных степенях окисления обусловливает их свойства.
Так, имея в молекуле S2-, натрия тиосульфат проявляет вос-
становительную способность.
Как и сама тиосерная кислота, соли ее не являются проч-
ными соединениями и легко разлагаются под влиянием кислот
и даже таких слабых, как угольная.
Na2S2O3 -|~ СО2 -)- Н2О -► Na2CO3 Н3$30з
H2S2O3 ---> S| + SO2t + H2O
Светло-
желтый
ссадок
90
Это свойство натрия тиосульфата разлагаться кислотами с
выделением серы используется для идентификации препарата.
При добавлении к раствору натрия тиосульфата хлороводород-
ной кислоты наблюдается помутнение раствора вследствие вы-
деления серы.
Na2SaO3 + 2НС1 --> 2NaCl + SO2f + НаО + S|
Светло-
желтый
осадок
Весьма характерной для натрия тиосульфата является реак-
ция его с раствором нитрата серебра. При этом выделяется
осадок белого цвета (тиосульфат серебра), который быстро
желтеет. При стоянии под влиянием влаги воздуха осадок чер-
неет вследствие выделения сульфида серебра.
Na2SaO3 4* 2AgNO3 ► Ag2S2O3( 4- 2NaNO3
Белый
осадок
AgaSOg 4"
AgaSO3 4- s 4- H2o —> Agas; 4- HaSO4
Черный
осадок
Если при действии на натрия тиосульфат нитратом серебра
сразу образуется черный осадок, это указывает на загрязнение
препарата сульфидами, которые при взаимодействии с нитра-
том серебра сразу выделяют осадок сульфида серебра. ..
NaaS4-2AgNO3 ----> 2NaNO3 4- AgaS|
Чистый препарат при действии раствора нитрата серебра
темнеет не сразу.
В качестве реакции подлинности может быть использована
также реакция взаимодействия натрия тиосульфата с раство-
ром хлорида железа (III). При этом образуется тиосульфат
окисного железа, окрашенный в фиолетовый цвет. Окраска бы-
стро исчезает вследствие восстановления этой соли до бесцвет-
ных солей закисного железа (FeS2O3 и FeS4O6).
2FeCl3 4- 3NaaS2O3 -► 6NaCl 4- Рег(5аО3)3
Фиолетовое
окрашивание
Fea(S2O3)3 *• FeS2O3 4- FeS4Qe
Фиолетовое Бесцветный
окрашивание раствор
При взаимодействии с йодом натрия тиосульфат действует
как восстановитель. Принимая электроны от S2-, йод восста-
навливается до I-, а натрия тиосульфат окисляется йодом до
тетратиоиата натрия.
2Na2S2O34-l2 ----2NaI 4“ Na2S4O3
91
' Аналогично восстанавливается хлор в хлороводород.
С12 + Na2S2Os + Н2О -> 2НС1 + S| + Na2SO4
Светло-
желтый
осадок
С12 + 27--> 2СГ
S2- —27---► S0
При избытке хлора выделяющаяся сера окисляется до сер-
ной кислоты.
S + ЗС12 + 4Н2О -> H2SO4 + 6НС1
Суммарно эту реакцию можно изобразить следующим обра-
зом:
Na2S2O3 + 4С12 + 5Н2О -> 2NaHSO4 + 8НС1
На этой реакции было основано применение натрия тиосуль-
фата для поглощения хлора в первых противогазах.
В препарате не допускается наличие примесей мышьяка, се-
лена, карбонатов, сульфатов, сульфидов, сульфитов, солей каль-
ция.
ГФ X допускает наличие примесей хлоридов, солей тяжелых
металлов в пределах эталона.
Количественное определение натрия тиосульфата проводят
йодометрическим методом, в основу которого положена реак-
ция его взаимодействия с йодом. ГФ требует содержания тио-
сульфата натрия в препарате не менее 99% и не более 102%
(за счет допустимого предела выветривания препарата).
Применение натрия тиосульфата основано на его свойстве
выделять серу. Препарат применяется в качестве противоядия
при отравлениях галогенами, цианом и циановодородной кис-
лотой.
[Н+]
KCN + Na2S2O3 --->- KSCN + Na2SO3
Образующийся роданид калия гораздо менее ядовит, чем
цианид калия. Поэтому при отравлении циановодородной кис-
лотой или ее солями в качестве первой помощи следует при-
менить натрия тиосульфат. Препарат может применяться
также при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца;
при этом образуются неядовитые сульфиды.
М. П. Демьянович предложил для лечения чесотки исполь-
зовать реакцию натрия тиосульфата с хлороводородной кисло-
той. Образующаяся при этом мелкодисперсная сера и облада-
ющий высоким противопаразитарным действием диоксид серы
прекращают зуд и уничтожают действие чесоточного клеща.
Na2S2O3 + 2НС1 --> 2NaCl + SO2f + S| + H2O
Светло-
желтый
осадок
92
Натрия тиосульфат применяется также при аллергических
заболеваниях, артритах, невралгии — внутривенно в виде 30%
водного раствора. В связи с этим ГФ X приводит 30% раствор
натрия тиосульфата для инъекций (Solutio Natrii thiosulfatis
30% pro injectionibus).
Выпускается в порошках и в ампулах по 5, 10, 50 мл 30%
раствора.
Натрия тиосульфат содержит кристаллизационную воду, ко-
торая легко выветривается, поэтому хранить ее следует в про-
хладном месте, в хорошо закупоренных склянках из темного
стекла, так как свет способствует его разложению. Растворы
при стоянии мутнеют от выделяющейся серы. Этот процесс
ускоряется в присутствии диоксида углерода. Поэтому склянки
или бутыли с растворами натрия тиосульфата снабжаются
хлоркальциевой трубкой, наполненной натронной известью, ко-
торая ее поглощает.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Чем обусловлен неметаллический характер элементов, составляющих
подгруппу кислорода?
2. Почему кислород в большинстве соединений проявляет отрицательную
валеитиость, равную двум?
3. Чем обусловлены повышенные требования, предъявляемые к чистоте
кислорода?
4. На чем основано количественное определение кислорода?
5. Почему краиы баллонов, в которых хранится кислород, посыпают
тальком, а не смазывают жиром?
6. Какими свойствами в химическом отношении обладает перекись во-
дорода?
7. По каким двум направлениям разлагается перекись водорода?
8. На каких свойствах перекиси водорода основаны реакции ее идентифи-
кации?
9. С какой целью при проведении реакции идентификации перекиси во-
дорода с дихроматом калия добавляют эфир?
10. Какую окраску приобретает эфирный слой и чем это обусловлено?
11. Чем объяснить зеленую окраску водного слоя?
12. Какие свойства перекиси водорода используют для проведения ее ко-
личественного анализа?
13. Какие требования предъявляются к хранению перекиси водорода и
почему?
14. Какими свойствами в химическом отношении обладает натрия тио-
сульфат и чем они обусловлены?
15. Почему при взаимодействии с раствором нитрата серебра натрия тио-
сульфат дает сначала осадок белого цвета, а затем — черного? Напишите
уравнения реакций.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 3% раствора перекиси водорода
1. Проделайте реакцию идентификации.
К 1 мл исследуемого раствора прибавьте 1 мл разведенной серной кис-
лоты, 1 мл эфира и 0,5 мл раствора калия дихромата — слой эфира окра-
шивается в синий цвет.
Напишите уравнение химической реакции.
93
2. Проведите количественное определение (пермаигаиатометрический ме-
тод).
10 мл исследуемого раствора поместите в мерную колбу вместимостью
100 мл, доведите водой до метки, тщательно перемешайте; 20 мл разведения
перенесите в колбу для титрования, добавьте 5 мл раствора серной кисло-
ты и оттитруйте 0,1 н. раствором перманганата калия до слабого розового
окрашивания.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание перекиси водорода в процентах (X) в растворе вычислите
по формуле:
v V-K-T-V^lOO V-K-0,0017.100.100
Х~ a-V2 ~ 10,0-20,0 •
где: V—объем 0,1 н. раствора перманганата калия, мл; К— поправочный
коэффициент; Т — 0,0017 г/мл; а — объем препарата, взятый для определе-
ния, мл; Vi — объем раствора препарата первого разведения, мл; Гг — объ-
ем аликвотной части разведения, мл.
Содержание НгО2 в препарате должно быть 2,7—3,3% (ГФ X).
4. Сделайте вывод, действительно ли на анализ дана перекись водоро-
да, каково ее процентное содержание, соответствует ли оно требованиям
ГФ X, подлежит ли отпуску.
5. Предложите другие возможные методы количествеииого определения
перекиси водорода.
Напишите уравнения реакций.
Анализ воды дистиллированной
Контроль качества воды дистиллированной по всем показателям выпол-
ните согласно требованиям ГФ X.
Глава 3
ПЯТАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Из элементов пятой группы периодической системы для ме-
дицины представляет интерес главная подгруппа, которая
включает азот, фосфор, мышьяк, сурьму и висмут. В наруж-
ном слое атома этих элементов имеется пять электронов, по-
этому способность к присоединению электронов выражена у них
значительно слабее, чем у соответствующих элементов шестой
я седьмой групп. С другой стороны, элементы главной подгруп-
пы отдают электроны легче, чем элементы шестой и седьмой
групп, поэтому их кислородные соединения более устойчивы.
Следовательно, элементы подгруппы проявляют одновремен-
но положительную и отрицательную степени окисленности.
Высшая положительная окисленность элементов этой под-
группы равна +5, а отрицательная —3.
Вследствие относительно меньшей электроотрицательности
«связь данных элементов с водородом менее полярна, чем связь
с водородом элементов шестой и седьмой групп. В результате
этого водородные соединения рассматриваемых элементов не
-отщепляют в водном растворе ионы водорода и поэтому не
обладают кислотными свойствами.
94
СОЕДИНЕНИЯ АЗОТА
Из соединений азота в медицине применяются раствор ам-
миака в воде, соли аммония, азота закись и натрия нитрит. Два
последних описаны в ГФ X.
Азота закись
Nitrogenium oxydulatum
N=N^+O
N2O М. м. 44,01
Впервые азота закись была открыта Пристли (1776). Полу-
чают ее термическим разложением нитрата аммония. Разло-
жение соли начинается при 190 °C по реакции:
NH4NO3 —!— 2Н2О + N2o + 37 68 нДж
Полученная таким способом азота закись содержит в каче-
стве примесей окислы азота, от которых освобождаются, про-
пуская газ через ряд поглотителей.
Более чистая азота закись может быть получена нагрева-
нием сульфаминовой кислоты с 73% раствором азотной кис-
лоты.
S + HNO3 --- N2O + s' + Н2О
но/хХо HOZ\>
Азота закись сжижают под давлением 150—225 атм и разли-
вают в стальные баллоны.
Азота закись — бесцветный газ, тяжелее воздуха, с харак-
терным запахом, сладковатого вкуса. Поддерживает горение.
Тлеющая лучина, внесенная в пары азота закиси, вспыхивает
ярким пламенем. Это свойство азота закиси может служить-
доказательством ее подлинности.
Для отличия от кислорода, который также поддерживает го-
рение, смешивают равные объемы азота закиси с окисью азо-
та, при этом не должно появляться красного дыма (ГФ X).
Азота закись хорошо растворима в воде.
Вдыхание небольших количеств азота закиси приводит к
притуплению болевой чувствительности, вследствие чего ее при-
меняют в смеси с кислородом для наркоза.
Большие количества азота закиси действуют на нервную си-
стему возбуждающе, поэтому раньше ее называли «веселящим
газом». Азота закись более летуча, чем другие аналогичные по-
действию вещества (эфир, хлороформ). Она быстро выводите»
из организма, вызывая тем самым меньше неприятных побоч-
ных явлений. В этом ее преимущество перед другими наркоз-
ными средствами.
95.
Азота закись применяется для наркоза, поэтому она должна
быть свободна от возможных примесей: диоксида углерода,
мышьяковистого и фосфористого водорода, сероводорода, га-
логенов, восстанавливающих и окисляющих веществ, основа-
ний и кислот. Для обнаружения этих примесей исследуемую
азота закись пропускают через ряд поглотительных склянок с
водой, куда добавлены соответствующие реактивы, дающие
характерные реакции с той или другой примесью. Например,
баритовая вода мутнеет при наличии СО2, раствор нитрата се-
ребра AgNO3 дает опалесценцию при наличии галоидов, рас-
твор перманганата калия обесцвечивается при наличии приме-
си восстанавливающих веществ и т. д.
Кроме того, азота закись может быть загрязнена неконденси-
рующими газами (окислы азота, аммиак), которые определя-
ются количественно с помощью особого прибора.
Азота закись хранится в жидком виде в стальных балло-
нах вместимостью 10 л, окрашенных в серый цвет, при давле-
нии 30 атм. При открывании крана азота закись, получая вы-
ход, переходит в газообразное состояние. Ею наполняют рези-
новые баллоны, из которых дают вдыхать больному. Обычно
азота закись дают в смеси с кислородом (до 20—25%), чтобы
продлить время ее вдыхания при операции, так как в чистом
виде она быстро вызывает удушье.
Натрия нитрит
Natrii nitris
NaNO2 М. м. 69,00
Промышленное производство натрия нитрита связано с про-
изводством азотной кислоты. Образующийся в процессе произ-
водства азотной кислоты оксид азота переводят в диоксид NO2,
который поглощается щелочью или карбонатом натрия с обра-
зованием нитратов и нитритов. Разделение последних прово-
дят путем фракционной перекристаллизации.
2NO2 + Na2COs -> NaNOs + NaNO2 -f- CO2f
После разделения смеси нитрат натрия можно использо-
вать для получения натрия нитрита путем восстановления его
свинцом.
NaNO3 + РЬ -> NaNOs + РЬО
После соответствующей очистки полученного натрия нитри-
та от возможных примесей (хлориды, сульфаты, тяжелые ме-
таллы, мышьяк) и доведения их до нормы допустимого преде-
ла, препарат допускается к употреблению.
Натрия нитрит представляет собой белые со слабым жел-
товатым оттенком прозрачные кристаллы. Он легко растворя-
ется в воде, образуя растворы слабощелочной реакции; в спир-
те растворяется трудно; гигроскопичен.
96
Степень окисленности азота в натрия нитрите равна +3,
т. е. является промежуточной между низшими и высшей (+5)
из возможных значений степени окисленности азота. Вследст-
вие этого натрия нитрит проявляет окислительно-восстанови-
тельную способность.
Окислительно-восстановительные свойства натрия нитрита
можно видеть на следующих реакциях.
2КМпО4 + 5NaNO2 + 3HaSO4 -> KaSO4 + 2MnSO4 + 5NaNO3 + 3H2O
Фиолетовое Бесцветный
окрашивание раствор
В этой реакции натрия нитрит действует как восстановитель.
В реакции с бромистыми и йодистыми солями в кислой сре-
де натрия нитрит проявляет окислительные свойства (окисляет
йодид-ион до йода молекулярного).
2NaNOa + 2KI + 4СН3СООН -->-
---> 2NOf + 2CH3COONa + I2 + 2Н3О + 2CH3COOK
Буровато-
коричневое
окрашивание
Эти реакции могут быть использованы для идентификации
препарата, хотя они и не являются фармакопейными.
Для подтверждения подлинности натрия нитрита ГФ X ре-
комендует использовать реакции обнаружения натрий-иона (см.
реакции идентификации натриевых солей галогеноводородных
кислот) и нитрит-иона. Последний подтверждается:
а) реакцией с дифениламином в кислой среде с образовани-
ем органического красителя ярко-синего цвета (см. реакции
определения примесей в воде дистиллированной);
б) реакцией с антипирином в кислой среде с образованием
нитрозоантипирина, придающего раствору изумрудно-зеленое
окрашивание.
НС*, --C--QH3 NaNO2
.N—СН3 К01
С3Нд
ON—G==C—CH3
O^C''N'^—СНЗ
C6HS
Нйтрозоаитипирий
в) по выделению красно-бурых паров окисла азота при до
бавлении к раствору нитрита натрия разведенной серной кис
лоты.
NaNOa -J- HaSO4 -► NaHSO4 + HNOB
2HNO2 ---► NOf + NOjt + H2O
Количественное содержание препарата определяется йодо-
метрияескмм методом. Натрия нитрит окисляется пермангана-
7 Фармацевтическая химия
97
том калия, избыток которого определяется йодометрически
(фармакопейный метод).
5NaNO2 + 2КМпО4 + 3H2SO4 ----> 5NaNOs -J- 2MnSO4 + K2SO4 + 3H2O
2KMnO4 + 1 OK I + 8H2SO4 -> 5I2 + 6K2SO4 + 2MnSO4 + 8H2O
I2 + 2Na2S2O3 -> 2NaI + Na2S4O,
Натрия нитрит применяют внутрь или подкожно как сосу-
дорасширяющее средство при стенокардии, мигрени. Для под-
кожных инъекций его применяют обычно в ампулах в виде 1%
раствора.
Натрия нитрит находит также применение при отравлении
цианидами. В этом случае его вводят внутривенно в виде 1%
раствора до 5 мл. Нитриты очень ядовиты, если применять их
в больших количествах.
Препарат следует хранить с предосторожностью; он гигро-
скопичен и легко окисляется на воздухе и на свету, поэтому
хранить его следует в хорошо закупоренных банках из оранже-
вого стекла в сухом темном месте. Список Б.
СОЕДИНЕНИЯ МЫШЬЯКА
Мышьяк как элемент известен людям с давних времен. Уже
в VIII веке его соединения были известны арабским химикам,
а в IX веке в трудах Авиценны находят место описания мышья-
ковистого ангидрида.
С лечебной целью соединения мышьяка стал впервые при-
менять Парацельс. В малых дозах мышьяк и его соединения
являются ценнейшими лекарственными средствами, которые
оказывают тонизирующее действие на организм. Они вызывают
усиленный обмен веществ и действуют укрепляюще на общее
состояние организма.
В самородном виде мышьяк встречается редко и в весьма не-
значительных количествах. Так, в ничтожно малых количествах
он входит в состав животных и растительных организмов, со-
держится в земной коре (около 0,0005%). Чаще всего мышьяк
встречается в природе в виде сернистых соединений: реальгар
AS2S2, аурипигмент As2S3, а также в виде соединений со многи-
ми металлами — железом, кобальтом, никелем, медью, сереб-
ром. Из них наиболее часто мышьяк встречается в виде мышья-
ковистого колчедана Fe2As2S2, путем прокаливания которого
без доступа воздуха получают мышьяк.
Металлический мышьяк — вещество серебристо-серого цвета,
с характерным металлическим блеском. На воздухе мышьяк
сгорает синим пламенем с образованием оксида мышьяка As2O3,
который распространяет характерный чесночный запах. Мышь-
як образует два окисла —As2O3 и As2Os, где он имеет положи-
тельную степень окисленности, равную соответственно -f-З и
+5. Фармацевтическими препаратами мышьяка являются как
соединения As (III), так и As (V). Так, фармацевтическим пре-
98
паратом является мышьяковистый ангидрид AS2O3, называемый
часто «белым мышьяком».
Оксиду мышьяка (III) соответствуют две кислоты: мышья-
ковистая H3AsO3 и метамышьяковистая HAsO2 и соответствую-
щие им соли, называемые арсенитами.
Раствор арсенита калия KAsO2 находит применение в меди-
цине под названием «Фаулеров раствор». Этот препарат, как
и мышьяковистый ангидрид As2O3 описан в ГФ X.
Оксиду мышьяка (V) AS2O5 соответствует мышьяковая кис-
лота H3ASO4. Ее двузамещенная натриевая соль — натрия ар-
сенат Na2HAsO4'7H2O — является фармакопейным препаратом-
Мышьяковистый ангидрид
Acidum arsenicosum anhydricum
As2O8 M.m. 197,84
Мышьяковистый ангидрид ввиду легкой окисляемости в сво-
бодном виде встречается редко.
В природе он встречается обычно в виде сернистых соеди-
нений, из которых получается путем обжига в токе воздуха.
2As2S3| + 9О2 -> 2As,Os| + 6SO»f
Желтый Белый
осадок осадок
Полученную трехокись мышьяка очищают возгонкой. В зави-
симости of температуры, при которой производится' возгонка,
может получиться две модификации окиси мышьяка: стекло-
видная и фарфоровидная.
Стекловидная форма трехокиси мышьяка получается в том
случае, когда трехокись мышьяка возгоняется при температу-
ре 200—300 °C. Если возгонка проводится при температуре ни-
же Ж)—300 °C, то получается фарфоровидная форма. Эти две
модификации могут переходить одна в другую.
Мышьяковистый ангидрид представляет собой тяжелые бе-
лые фарфоровидные или стекловидные куски, иногда тяжелый
белый порошок. Он очень медленно растворяется в воде, лег-
ко— в хлороводородной кислоте, в растворах щелочей и кар-
бонатов щелочных металлов. Это указывает на то, что он явля-
ется амфотерным окислом.
As2O3 -Ь 6НС1 > 2AsCls + ЗН2О
As2O3 + 2КОН --> 2KAsO2 + Н2О
As2O2 + К2СО3 * 2KAsQ2 4* СО2
При иагревашш мышьяковистый ангидрид возгоняется и в
виде белого налета (мельчайших прозрачных кристаллов) осаж-
дается на стейках пробирки.
7*
99
При взаимодействии мышьяковистого ангидрида с сульфи-
дом натрия в кислой среде выпадает желтый осадок сульфида
мышьяка (III).
As,О, 4- 6НС11-> 2АэС13 + ЭН,О
2AsCl3 + 3H2S--> As,Sal 4.6НСГ
Желтый
осадок
или гель
Осадок сульфида мышьяка (III) легко растворяется в рас-
творе аммиака, гидроксидах щелочных металлов, концентриро-
ванной азотной кислоте и нерастворим в хлороводородной кис-
лоте.
As,S, + 6NH4OH---> (NH4)8AsS8.+ (NH*),AsO8.+ 3H,0
(NH4)3AsS3 4. (NH4)sAsO3 + 6HC1'-> As,Sa| 4- 3H2O 4- 6NH4C1
Желтый
осадок
или гель
Эти реакции используются для подтверждения подлинности
препарата и являются фармакопейными.
Для идентификации препарата можно применить и другие
реакции:
а) раствор йода окисляет As (ПТ) до As (V); при этом про-
исходит обесцвечивание раствора вследствие восстановления
12 до HI.
As,О, 4- 21, + 2Н,0 ч=±: As,Oe4-4HI
Во избежание обратимости реакции ее проводят в присут-
ствии карбоната натрия, который нейтрализует образующуюг
ся йодистоводородную кислоту.
HI 4- NaHCO,--->• Nal 4. CO^f 4- Н,0
б) соли меди (раствор сульфата меди) при добавлении к
раствору мышьяковистого ангидрида образуют осадок желто--
зеленого цвета СиНАвОз (зелень Шееле).
As,О* 4- ЗН,0 4- 2CuSO4->- 2CuHAsOs| 4- 2H,SO4
Желто
зеленый
осадок
Осадок растворяется в избытке щелочи с образованием го-
лубого раствора, при нагревании которого- выделяется осадок
закиси меди Си2О красного цвета.
В препарате не допускается примесь сульфида мышьяка!
AS2S3. Для обнаружения этой примеси препарат растворяют в.
аммиаке, и при наличии в нем сульфида мышьяка (III) o6pai-
зуется прозрачный раствор вследствие образования раствори-
мых сульфосолей. При добавлении к этому раствору минеральг
иой кислоты выпадает осадок желтого цвета.
Количественное определение мышьяковистого ангидрида з
100
препарате проводится либо броматометрически (ГФ X), либо
йодометрически. И тот, и другой метод основаны на способно-
сти As (III) окисляться до As (V).
При броматометрическом методе мышьяковистый ангидрид
титруется раствором бромата кайия в кислой среде по индика-
тору метиловому красному до обесцвечивания раствора.
ASgOg -|- ЗНдО ->• 2HgAsOg
HCI
6HgAsOs + 2КВгО8 -> 6H8AsO4 + 2КВг
В эквивалентной точке избыточная капля раствора бромата-
калия КВгОз выделяет свободный бром, который обесцвечива-
ет индикатор.
KBrOg + 5КВг + 6НС1 ->- ЗВг2 + 6КС1 + ЗН2О
При йодометрическом методе точная навеска мышьякови-
стого ангидрида титруется 0,1 н. раствором йода в присутствии
гидрокарбоната натрия. По количеству затраченного на титро-
вание йода рассчитывается количество мышьяковистого ангид-
рида.
Применяется мышьяковистый ангидрид наружно и внутрь.
Наружно применяется для лечения некоторых кожных заболе-
ваний. В стоматологической практике употребляется для некро-
тизации пульпы. Внутрь назначается в пилюлях при малокро-
вии, истощении, неврастении. Входит в состав таблеток «Бло
с мышьяком». Высшая разовая доза для взрослых внутрь
0,005 г, высшая суточная — 0,015 г.
Хранится под замком в хорошо закупоренных склянках с
этикеткой «Яд». Список А.
Натрия арсенат
Natrii arsenas
Na2HAsO4-7H2O М. м. 312,01
Натрия арсенат получают окислением мышьяковистого ан-
гидрида до оксида мышьяка (V), который затем обрабатыва-
ют карбонатом натрия. В качестве окислителя берут обычно
азотную кислоту, которая восстанавливается до летучих окис-
лов азота, и основной продукт реакции получается более чи-
стым.
AsgOs + 2HNOg -->- AsgOg + Н2О + NO2f + NOf
As2O5 -J- 2Na2CO8 + H2O ->- 2Na2HAsO4 4. 2CO2f
Натрия арсенат представляет собой бесцветные, легко вы-
ветривающиеся на воздухе кристаллы без запаха. Выветрив-
шиеся кристаллы принимают матовый вид. Хорошо растворим
в воде, лучше в горячей. Мало растворим в спирте. Водные
растворы имеют щелочную реакцию на лакмус.
101
Подлинность препарата подтверждается реакциями:
а) с раствором нитрата серебра; при добавлении к раство-
ру препарата раствора нитрата серебра образуется осадок ар-
сената серебра шоколадного цвета (в отличие от As3+, когда
осадок окрашен в желтый цвет).
NajHAsCU 4.3AgNOs---► Ag,AsO4| + 2NaNOs + HNOS
Коричневый
осадок
Осадок растворим в растворе аммиака и азотной кислоте;
б) с магнезиальной смесью; при добавлении к раствору
препарата раствора соли магния (например, MgSO4), раство-
ра аммиака и хлорида аммония образуется мелкокристалличе-
ский осадок двойной мышьяковой соли магния и аммония
MgNH4AsO4 белого цвета.
NaHAsO4 + MgSO4 + NH4OH ---> MgNH4AsO4| + Na2SO4 + H2O
Белый
осадок
Эти две реакции являются фармакопейными.
Кроме реакций, указанных выше, можно применить и дру-
гие реакции, подтверждающие подлинность препарата, напри-
мер:
— при добавлении к раствору препарата раствора йода по-
следний не обесцвечивается в отличие от соединений мышья-
ка, имеющего степень окисления 3;
— раствор препарата при добавлении йодида калия в кис-
лой среде становится желтым вследствие выделения свободно-
го йода.
2NaaHAsO4 + 8НС1 + 4KI -> 2Ia + As2Os + 4КС1 + 4NaCl + 5Н2О
Буровато-
коричневое
окрашивание
— при действии на раствор препарата раствора молибдата
аммония в присутствии азотной кислоты и нагревании выпада-
ет желтый кристаллический осадок мышьяковомолибденовокис-
лого аммония.
Na2HAsO4 + 12(NH4)2MoO4 + 23HNOa ->-
----> (NH4)3AsO4- 12MoOs| + 21NH4NOS + 2NaNOs + 12H,0
Желтый осадок
или окрашивание
Доброкачественность препарата определяется отсутствием
примесей карбонатов, нитратов, арсенитов. Примеси хлоридов,
сульфатов допускаются в количестве, не превышающем этало-
ны. Открываются указанные примеси общепринятыми на них
реакциями.
Количественное содержание натрия арсената в препарате
определяется йодометрически (ГФ X). Метод основан на спо-
собности As (V) восстанавливаться до As (HI).
2№2HAsO4 + 4KI + 8НС1 --> А%О, + 2I2 + 4NaCl + 4KC1 + 5HSO
12 -f- 2Na2S2O3 .м'.»- 2NaI -|- Na2S4Oe
102
Используют препарат в виде 0,5—1,0% водного раствора
для подкожных инъекций (Solutio Natrii arsenatis 1% pro in-
jectionibus), представляющего собой бесцветную жидкость без
запаха.
Применяется в качестве общеукрепляющего средства и для
стимулирования кроветворения при истощении, малокровии,
неврозах. Высшая разовая доза подкожно — 0,01 г, суточная —
0,2 г. Хранится под замком. Список А.
Так как препарат имеет кристаллизационную воду, очень важно обес-
печить правильные условия хранения, чтобы вода не выветривалась,
иначе содержание мышьяка в дозе повысится, что может вызвать отрав-
ление.
ПРОТИВОЯДИЕ ОТ МЫШЬЯКА
Все соединения мышьяка очень ядовиты. При отравлении
мышьяком наблюдается резкий упадок сил, мышечная слабость
и в конечном счете паралич и смерть. При острых отравлениях
мышьяком вводят апоморфин под кожу как рвотное средство,
промывают желудок. В качестве «противоядия от мышьяка»
пользуются средством, называемым Antidotum Arsenici — это
смесь жженой магнезии и сульфата железа (Ш), которые хра-
нят в аптеке каждый в отдельности и по мере надобности сли-
вают вместе. В результате взаимодействия этих двух веществ
образуется гидроксид железа (Illi) Fe(OH)3 и сульфат магния
MgSO4.
3MgO + Fe2(SO4)3 + ЗН2О -> 2Fe(OH)3| + 3MgSO4
Свежеосажденный гидроксид железа и является противо-
ядием, так как образует с мышьяком нерастворимое в желу-
дочном соке соединение — арсенит железа (III) FeAsO3. Кро-
ме того, свежеосажденный гидроксид железа адсорбирует со-
единения мышьяка, а сульфат магния, образующийся при ре-
акции, действует как слабительное и способствует выведению
яда из организма. Вот почему рекомендуется готовить это про-
тивоядие ex tempore, так как адсорбирующим свойством обла-
дает только свежеосажденный гидроксид железа.
Более эффективным средством при отравлении мышьяком
является противоядие от металлов — Antidotum metallorum,
представляющее собой пересыщенный щелочной раствор серо-
водорода в воде с добавлением сульфата магния. Выпускается
препарат в склянках вместимостью 100 мл. Состав (граммы):
H2S—0,5—0,7, NaOH — 0,1, NaHCO3—1,25, MgSO4 —0,38.
Механизм действия этого противоядия сводится к тому, что
реактив образует с мышьяком нерастворимые, а следовательно,
и не всасывающиеся нетоксичные осадки. При остром отравле-
нии мышьяком, перед тем как дать это противоядие, дают 3 г
103
лимонной или 4 г виннокаменной кислоты, или 1,5 столовой
ложки уксусной эссенции, разведенной в 300 мл воды. Реко-
мендуется при этом пить белковые воды.
РЕАКЦИИ ОБНАРУЖЕНИЯ ПРИМЕСЕЙ МЫШЬЯКА
В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ
Очень часто мышьяк является весьма нежелательной при-
месью в лекарственных препаратах. Он может попасть в ле-
карства из материала аппаратуры, используемой в производ-
стве препарата, или вместе с исходным сырьем, растворителя-
ми и т. д.
Вследствие особой ядовитости мышьяка и часто недопусти-
мости его примесей в лекарственных препаратах применяют спе-
циальные чувствительные реакции для обнаружения незначи-
тельных количеств мышьяка в лекарственных препаратах, не-
зависимо от его степени окисленности.
Из существующих реакций открытия примеси мышьяка в
лекарственных препаратах наибольшее применение в фармацев-
тическом анализе находят реакции Гутцайта, Буго и Тиле. Эти
реакции являются фармакопейными. В основе этих реакций ле-
жит способность мышьяка восстанавливаться из его соединений
либо до свободного мышьяка, выпадающего в виде аморфного
осадка бурого цвета (реакция Буго и Тиле), либо до арсено-
водорода, который обнаруживается по образованию комплекс-
ных соединений с раствором нитрата серебра или дихлорида
ртути, имеющих характерный цвет (реакция Гутцайта).
Реакция Гутцайта. В пробирку помещают лекарст-
венное вещество, в котором предполагается примесь мышьяка,
добавляют металлический цинк и разведенную минеральную
кислоту. Выделяющийся при этом водород восстанавливает
мышьяк до арсеноводорода AsH3. Пробирка, где происходит
реакция, покрывается фильтровальной бумагой, смоченной рас-
твором нитрата серебра.
Образующийся арсеноводород взаимодействует с нитратом
серебра с образованием комплексного соединения, которое на
бумаге образует желтое пятно. Под влиянием влаги комплекс
разлагается с выделением свободного серебра, которое вызы-
вает потемнение фильтровальной бумаги.
AsH8 + 6AgNO8 --> AsAg8-3AgNO8 + 3HNO8
Желтое
окрашивание
AsAgs-3AgNOs + ЗН2О --> H8AsO8 + 6Ag| + 3HNOS
Черный
осадок
Однако реакция Гутцайта имеет ряд ограничений. Она не
может быть применена к лекарственным веществам, где поми-
мо примеси мышьяка предполагаются примеси сурьмы, фосфо-
ра, солей ртути и серебра, так как в этих условиях они также
восстанавливаются и будут маскировать открытие мышьяка.
104
Кроме того, раствор нитрата серебра мало устойчив по от-
ношению к свету, влаге. Все это привело к необходимости ви-
доизменения реакции Гутцайта, направленного на замену нит-
рата серебра другими фиксаторами.
ГФ X рекомендует видоизмененный Ф. Флюкигером, П. Ле-
маном, В. А. Скворцовым вариант реакции Гутцайта, по кото-
рому фильтровальная бумага пропитывается спиртовым рас-
твором дихлорида ртути, которая, вступая в реакцию с арсе-
новодородом, образует комплекс состава: As (HgCl)3-Hg2C12,
окрашивающий фильтровальную бумагу в оранжево-красный
цвет.
Метод получения окраски на бумаге, пропитанной раство-
ром дихлорида ртути, считается более чувствительным и дает
возможность открывать тысячные доли миллиграмм мышьяка.
Реакция Буго и Тиле. Сущность этой реакции за-
ключается в том, что под влиянием гипофосфита натрия в кис-
лой среде при нагревании соединения мышьяка восстанавлива-
ются до элементарного мышьяка и дают в зависимости от кон-
центрации мышьяка бурый осадок или темно-бурое окрашива-
ние жидкости.
NaH8PO2 + НС1 ----> NaCl-|-Н8РЭ2
2Н8РО2 ----> РН8 + Н3РО4
РН8 + Дз2О8 ---> 2As| + Н8РО3
Бурый
осадок
Эта реакция, хотя и менее чувствительна, чем предыдущая
(предельная чувствительность реакции 0,01 мг мышьяка в 10 мл
реакционной смеси), но имеет то преимущество, что может при-
меняться для испытания на мышьяк в присутствии соединений
сурьмы, фосфора, свинца, сульфидов, не восстанавливающихся
фосфорноватистой кислотой.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
I. Объясните, почему элементы V группы проявляют одновременно по-
ложительную н отрицательную степень окисления.
2. Почему водородные соединения элементов V группы не обладают
кислотными свойствами?
3. Как отличить азота закись от кислорода?
4. Почему натрия нитрит расплывается на воздухе? Объясните это
явление с химической точки зрения.
5. Какие требования предъявляются к хранению натрия нитрита и по-
чему?
6. За счет чего обесцвечивается индикатор (метиловый красный) при
броматометрнческом определении мышьяковистого ангидрида?
7. Почему при хранении натрия арсената важно помнить, что препарат
имеет кристаллизационную воду?
105
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 10% раствора натрия тиосульфата
1. Проделайте реакции идентификации.
а) к 1 мл раствора препарата добавьте 2—3 капли раствора нитрата
серебра — образуется белый осадок, который быстро желтеет, затем буреет
и, наконец, принимает черный цвет;
б) к 2—3 мл раствора препарата добавьте раствор хлороводородной
кислоты — образуется осадок желтого цвета.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количествеииое определение.
10 мл раствора препарата перенесите в мерную колбу вместимостью
100 мл, доведите водой до метки, перемешайте, 10 мл разведения перенесите
в коническую колбу, оттитруйте 0,1 н. раствором йода до слабо-желтого
окрашивания.
3. Содержание натрия тиосульфата в процентах (X) в растворе вычис-
лите по формуле:
v V-K-T-Vr100 V-K-0,0248-100-100
Х~ a-V2 ~ 10,0-10,0
где: V—объем 0,1 и. раствора йода, мл; К—поправочный коэффициент;
Т — 0,0248 г/мл; а — объем препарата, взятый для определения, мл; Vi —
объем раствора препарата первого разведения, мл; Vz — объем аликвотной
части разведения, взятый для титрования, мл.
4. Сделайте вывод, действительно ли на анализ дан раствор натрия тио-
сульфата, каково его процентное содержание.
Глава 4
ТРЕТЬЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Главную подгруппу элементов третьей группы периодиче-
ской системы составляют бор, алюминий, галлий, индий и тал-
лий.
В наружном электронном слое атомов этих элементов содер-
жится 3 электрона. Поэтому тенденция к присоединению элект-
ронов до устойчивого слоя из 8 электронов проявляется ими
весьма слабо и не является для них характерной. Вследствие
этого отрицательной степени окисленности они в своих соеди-
нениях не проявляют. Металлические свойства рассматривае-
мых элементов выражены слабее, чем у соответствующих эле-
ментов главных подгрупп второй и особенно первой групп, а у
бора преобладают неметаллические свойства.
Бор, алюминий, галлий и индий в своих соединениях про-
являют степень окисленности, равную +3. Однако с увеличе-
нием атомной массы и порядкового номера внутри подгруппы
металлические свойства элементов усиливаются. Так, если еще
бор имеет ярко выраженный неметаллический характер, то алю-
миний, галлий и индий — металлы с амфотерными свойствами.
У таллия же металлические свойства выражены еще более яр-
ко. Из элементов третьей группы только бор и алюминий име-
ют медицинское значение. Некоторые соединения их находят
применение в медицинской практике как лекарственные препа-
раты.
106
СОЕДИНЕНИЯ БОРА
Бор довольно распространенный элемент в природе. Он вхо-
дит в состав многих минералов. В природе он встречается глав-
ным образом в виде кислородных соединений, из которых наи-
большее распространение имеют борная кислота и ее различ-
ные соли. Среди последних наиболее известна бура, или тин-
кал Na2B4O7- 10Н2О.
Бор относится к одному из многих микроэлементов, играю-
щих определенную физиологическую роль в организме. Изве-
стно, что обмен бора в организме в какой-то степени связан с
обменом калия.
В медицине соединения бора находят применение в виде
борной кислоты и буры, обладающих дезинфицирующим дей-
ствием.
Кислота борная
Acidum boricum
H3BOS М.м. 61,83
В промышленности кислоту борную получают из борсодер-
жащих минералов (ашарита Mg2B2O3-H2O и др.) действием на
них концентрированной серной кислотой
Mg2B2Oe-H2O + 2H2SO4 ----> 2MgSO4 + 2HSBOS
Полученная таким способом кислота борная загрязнена при-
месями сульфатов тех элементов, которые сопровождают борсо-
держащие породы (сульфаты кальция, магния, алюминия, же-
леза и др.) и требует соответствующей очистки.
Со всеми катионами, кроме щелочных металлов, кислота
борная дает труднорастворимые соли.
Щелочные металлы, в зависимости от условий, реагируют с
кислотой борной с образованием боратов различного состава, из
которых наибольшее значение имеют метабораты типа МеВО2
и двухзамещенные тетрабораты Ме2В4О7. К последним относит-
ся бура Na2B4O7- 10Н2О, из которой получают кислоту борную
для медицинских целей. Для этого горячий раствор буры обра-
батывается минеральной кислотой
Na2B4O7 + H2SO4 4- 5Н2О -> Na2SO4 + 4HSBO3
Чистая кислота борная представляет собой жирные на
ощупь, бесцветные, прозрачные чешуйчатые кристаллы или мел-
кий белый кристаллический порошок без запаха. В холодной
воде растворяется плохо, в горячей — хорошо. Растворима в
спирте (1:25) и медленно (1:7) в глицерине. При длительном
нагревании до 100 °C кислота борная теряет часть воды и пе-
реходит в метаборную кислоту.
он о
I t100’С #
НО—B-OH —в—ОН
—njV
107
При более сильном нагревании кислота борная превращает-
ся в тетраборную кислоту Н2В4О7 и, наконец, пройдя стадию
стекловидной сплавленной массы теряет всю воду и превраща-
ется в борный ангидрид.
О'Н~ ОН' О;Н Он"
I ’“’Т ____ I
НО—В + В—О'Н + но-—в + в—он
I,--------- I....1.
О'Н,___он; о[н_он]
/О
—-Тго— в'' О—Б В — 'ОН ——г 2Б,и.,
—---- 4q(J
О "(j
При растворении в воде все эти соединения снова переходят
в борную кислоту.
Для открытия бора в его соединениях существует много ре-
акций разной чувствительности и в основном с органическими
реагентами. Наиболее распространенной служит реакция со
спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты (во-
доотнимающее средство). При этом образуется борноэтиловый
эфир, который горит пламенем, окаймленным зеленой каймой.
[он
но]—в—[он +
с2н5о[н[
г— H,SO4
С2Н5°|Н_ _3н9о
с2н5о [н’_
ОС2Н5
I
н6с2о—в—ос,н5
Эта реакция является фармакопейной. Другим не менее рас-
пространенным методом открытия бора в его соединениях яв-
ляется реакция с куркумином, который стал применяться од-
ним из самых первых реагентов на кислоту борную.
Куркумии — органическое вещество, получаемое из экстракта корней
куркумы. Представляет собой кристаллическое вещество желто-оранжевого
цвета. Растворяясь в водных растворах щелочей, сообщает им красно-корич-
невую окраску, которая при подкислении переходит в светло-желтую. Обыч-
но для реакции применяется куркумовая бумажка, представляющая собой
обычную фильтровальную бумагу, пропитанную спиртовой настойкой курку-
мина и высушенная в помещении, не содержащем паров кислот и аммиака.
Исследуемый раствор кислоты борной наносят на куркумо-
вую бумажку, одновременно добавляя несколько капель хло-
роводородной кислоты. В кислой среде появляется розовый или
буровато-красный цвет в зависимости от концентрации кислоты
борной. Если подействовать далее раствором аммиака, возника-
ет зеленовато-черный цвет.
108
Содержащийся в куркуме желтый краситель куркуминдифе-
рулоилметан существует в двух таутомерных формах.
•М у р куминди фер ул он лмет-ен
Предполагается, что только таутомер в енольной форме (II)
непосредственно вступает в реакцию комплексообразования с
бором с образованием окрашенного в красный цвет компле-
кса — розоци анина.
Эта реакция также рекомендуется ГФ X для открытия бора
в его соединениях.
Определению бора с куркумином мешают такие элементы»
как железо, молибден, вольфрам и ряд других, реагирующих в
тех же условиях с куркумином с образованием подобного цве-
та комплексов. Мешают этой реакции также окислители, под-
вергающие куркумин окислению. ГФ X допускает в препарате
содержание примесей кальция, железа, тяжелых металлов,
мышьяка, сульфатов в количестве, не превышающем эталоны.
Чистая борная кислота должна полностью растворяться в го-
рячей воде и спирте.
Среди химических методов количественного определения бор-
ной кислоты наибольшее распространение получил метод нейт-
рализации, основанный на титровании щелочью комплексных
соединений борной кислоты с многоатомными спиртами или са-
харами.
Кислота борная относится к очень слабым кислотам. Кон-
станта диссоциации ее равна Ki = 6-10~10 (при 20 °C), в этих ус-
ловиях точка эквивалентности при титровании кислоты борной
щелочью находится при pH 11. В этой области pH трудно най-
ти индикатор, который дал бы резкий переход окраски. С дру-
гой стороны, при действии щелочей на борную кислоту обра-
Ю9
зуются соли не ортоборндй кислоты Н3ВОя, как это следовало
бы ожидать, а соли тетраборной кислоты Н2В4О7 и в конечном
счете соли метаборной кислоты НВОг. Поэтому, если титровать
-борную кислоту щелочью, то образующаяся при этом соль ме-
таборной кислоты подвергается гидролизу.
2NaBOa + 4Н2О -► 2Н3ВОа 4- 2NaOH
В результате щелочная реакция раствора наступает значи-
тельно ранее достижения эквивалентной точки. Вследствие этих
причин непосредственное титрование кислоты борной щелочью
с необходимой точностью почти невозможно. Чтобы усилить
кислотные свойства кислоты борной используют ее способность
реагировать с многоатомными спиртами или сахарами (глице-
рин, маннит, дульцит, сорбит и др.) с образованием комплекс-
ных соединений с более сильными кислотными свойствами, чем
сама борная кислота.
Эти соединения можно с необходимой точностью титровать
щелочью в присутствии фенолфталеина.
Состав и свойства глицероборного комплекса изучены луч-
ше, чем маннитоборных комплексов, поэтому ГФ X рекомен-
дует использовать при титровании глицерин.
Преобладающей формой глицероборного комплекса в рас-
творе считается НВ Gh (где НВ — условное обозначение бор-
ной кислоты, a G1 — остаток глицерина), который титруется
тидроксидом натрия, как одноосновная кислота.
СН2ОН
2 СНОН + Н3ВОо -------
[ —3HjO
СН2ОН
СН2ОН СН2ОН
нс—о о—сн н+
1 X I
ч2с—о о—сн2
NaOH
СН2ОН ОН2ОН
НС—О о—ОН1
I w I
I /вх I
Н2С—о о—сн2
Полученная соль может подвергаться гидролизу, вследствие
чего среда становится щелочной, и поэтому эквив'алентная точ-
ка достигается раньше, чем это должно быть. Учитывая это,
в титрованную смесь к концу титрования добавляют глицерин.
Если при этом розовое окрашивание не исчезает, это говорит о
том, что окраска вызвана избытком титранта, а не гидролизом.
Если окраска исчезает, следует еще добавить глицерина и
продолжить титрование.
При количественном определении кислоты борной следует
брать для растворения навески свежепрокипяченную воду, ли-
шенную диоксида углерода. Раствор гидроксида натрия, при-
110
меняемый для титрования, также должен быть свободен от кар-
бонатов, так как диоксид углерода может влиять на изменение
окраски фенолфталеина.
Кислоту борную следует титровать при комнатной темпера-
туре, так как комплекс кислоты борной с глицерином может
разрушаться при более высокой температуре.
Кислота борная обладает антисептическими свойствами и
на этом основано ее применение в медицине. Применяется она
в виде 2—3% растворов для полоскания горла, в мазях и при-
сыпках; 1—2% водные растворы ее применяются в глазной
практике. Кислота борная использовалась ранее для консерви-
рования пищевых продуктов, но теперь это запрещено, так как
установлено, что соединения бора ядовиты.
Особых условий хранения для кислоты борной не требуется.
Натрия тетраборат. Бура
Natrii tetraboras. Borax
Na2B4O7-ЮН2О М.м. 381,37
В природе натрия тетраборат встречается в свободном со-
стоянии в виде минерала тинкала, представляющего собой нат-
риевую соль тетраборной кислоты.
Ю. А
NaO—B В —О—В< В—ONa 1ОН2О
'о-''
Буру получают из борокальцитов или борной кислоты при
действии водного раствора карбоната натрия или гидроксида
натрия.
СаВ4О7 + Na2CO3 ->• СаСО3| + Na2B4O,
4Н3ВО3 + Na2CO3 -—► Na2B4O7 + CO2f + 6Н2О
4H3BOS + 2NaOH---> Na2B4O, + 7H2O
Концентрируя раствор буры, можно получить кристалличе-
ский порошок. При прокаливании бура теряет всю воду и пре-
вращается в Borax usta (жженая бура).
Фармакопейный препарат буры представляет собой бесцвет-
ные, прозрачные, легко выветривающиеся кристаллы или бе-
лый кристаллический порошок. Бура хорошо растворяется в во-
де, лучше в горячей. Легко растворяется в глицерине, не рас-
творима в спирте.
Водные растворы буры вследствие гидролиза обладают силь-
нощелочной реакцией.
Бура дает все реакции, характерные для кислоты борной.
В отличие от последней окрашивает пламя в желтый цвет
(Na).
Хлороводородная кислота осаждает из горячего раствора
буры борную кислоту, которая при охлаждении раствора выпа-
дает в осадок.
Na2B4O,-10H2O + 2НС1 ->• 4Н3ВО3 + 2NaCl + 5Н,0
111
Бура не должна содержать примесей карбонатов, а примеси
мышьяка, хлоридов, сульфатов, железа не должны превышать
по количеству допустимые ГФ X нормы.
Количественное определение буры проводится методом нейт-
рализации— титруют 0,1 н. раствором хлороводородной кисло-
ты по метиловому оранжевому. ГФ X требует содержания буры
в препарате не менее 99,5 и не более 103,0%.
Применяется бура аналогично кислоте борной как антисеп-
тик в виде 1—2% растворов.
Хранить препарат следует в условиях, исключающих вывет-
ривание воды — в хорошо закупоренных банках в прохладном
месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какую роль играет серная кислота в реакции образования борноэти-
лового эфира?
2. Может ли образоваться борноэтиловый эфир при взаимодействии
спирта и раствора бориой кислоты без концентрированной серной кислоты?
3. Почему при количественном определении кислоты борной добавляется
глицерин? Напишите уравнение химической реакции. Определите характер
связей в образующемся соединении.
4. Какую реакцию среды имеют глицериновые и водные растворы
натрия тетрабората? Какое значение это имеет при приготовлении и отпуске
лекарственных форм?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ кислоты борной
1. Проделайте реакции идентификации:
а) куркумовую бумагу смочите раствором препарата и несколькими кап-
лями 2 н. хлороводородной кислоты, при высушивании бумаги наблюдается
окрашивание в розовый или буравато-красный цвет, переходящий от смачи-
вания раствором аммиака в зеленовато-черный;
б) спиртовой раствор препарата горит пламенем с зеленой каймой.
Напишите уравнение химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод нейтрализации).
Массу навески в 0,05 г перенесите в коническую колбу для титрования!,
растворите при небольшом нагревании в 20 мл воды, охладите, добавьте
5 мл глицерина, 5 капель фенолфталеина и оттитруйте 0,1 н. раствором
гидроксида натрия до возникновения розового окрашивания.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание кислоты бориой в процентах (X) в препарате вычислите
v V-K-T-100 V-K-0,00618.100
по формуле-. X =-----------------Q-gg------, где У — объем 0,1 н. рас-
твора гидроксида натрия, мл; К. — поправочный коэффициент; Т —
0,00618 г/мл; а — масса навески, взятая для определения, г. По требаваниям
ГФ X содержание Н3ВО3 должно быть не менее 99,5%.
Примечание. 1) навеску переносить к колбу только с помощью
воронки; 2) навеску можно растворять или в горячей воде или при слабом
нагревании; 3) перед добавлением глицерина и фенолфталеина раствор обя-
зательно охлаждать (иод струей холодной воды); 4) титровать медленно по
каплям и обязательно на белом фоне.
4. Выполнив работу, напишите уравнения реакций идентификации и ко-
личественного определения, сделайте вывод, что анализировалась действи-
тельно кислота борная.
112
Сравните процентное содержание исследуемой кислоты бориой с требо-
ваниями ГФ X. Сделайте заключение можно ли готовить из нее лекарствен-
иые формы.
Анализ порошков натрия тетрабората 0,2 г
и натрия хлорида 0,05 г
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проведите количественное определение:
а) хлорида натрия (метод Мора):
0,1 г смеси перенесите в колбу для титрования, растворите в 10 мл го-
рячей воды, охладите, добавьте 2 капли раствора хромата калия и оттитруй-
те 0,1 и. раствором нитрата серебра до образования осадка телесного цветам
Напишите уравнения химических реакций.
б) Натрия тетрабората (метод нейтрализации):
0,1 г смеси перенесите в колбу для титрования, растворите в 10 мл го-
рячей воды, охладите, добавьте 2 капли метилоранжа н оттитруйте 0,1 ю
раствором хлороводородной кислоты до розового окрашивания.
3. Содержание натрия хлорида в граммах (X) в одном порошке вычис-
лите по формуле:
V-K-T-б У-Х-0,065845-0,25
Х ~ а ~ 0,1
где V—объем 0,1 и. раствора нитрата серебра, мл; К — поправочный ко-
эффициент; Т — 0,005845 г/мл, а — масса навески, г; б — масса одного по-
рошка, г.
Содержание натрия тетрабората в граммах (X) в одном порошке вычис-
лите по формуле:
V-K-T-б V-X-0,01907-0,25
Х~ а ~ 0,1
где V—объем 0,1 н. раствора хлороводородной кислоты, мл, Т —
0,01907 г/мл.
4. Сравните полученный результат с прописью рецепта и сделайте вывод»
о возможном отпуске лекарственной формы.
5. Предложите реакции идентификации натрия тетрабората и натрида
хлорида. Напишите уравнения химических реакций.
Глава 5
ВТОРАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Атомы элементов второй группы периодической системы №
наружном электронном слое имеют 2 электрона, удаленные на«
значительное расстояние от ядра. Поэтому эти 2 электрона,
сравнительно легко отщепляются от атомов, которые превраща-
ются прн этом в положительные двухзарядные ионы.
Различие в структуре второго наружного слоя у ряда эле-
ментов второй группы обусловливает существование двух под-
групп: главной, включающей щелочно-земельные металлы (бе-
риллий, магний, кальций, стронций, барий, радий) и побочной
подгруппы, включающей элементы: цинк, кадмий и ртуть.
Все элементы, входящие в главную подгруппу, кроме берил-
лия и радия, обладают ярко выраженными металлическим®
свойствами. Щелочно-земельные элементы (кальций, магний №
8 Фармацевтическая химия ИЗ»
барий) являются легкими металлами и отличаются высокой ре-
акционной способностью.
Чем больше атомная масса, тем более электроположителен
металл. Так, барий является таким же сильным восстановите-
лем, как и щелочные металлы. С водой оксиды щелочно-зе-
мельных металлов образуют гидроксиды, растворимость кото-
рых увеличивается от гидроксида бериллия к гидроксиду бария.
В той же последовательности возрастает и основной характер
этих соединений.
Элементы побочной подгруппы (Zn, Cd, Hg), также как и
элементы главной подгруппы, проявляют степень окисленности,
равную 4-2, но между ними есть и различие, обусловленное
разными размерами радиусов их атомов и ионизационными
потенциалами.
Металлические свойства элементов побочной подгруппы
ослабевают от цинка к ртути. Их гидроксиды нерастворимы в
воде и обладают слабоосновными свойствами.
Для медицины представляют интерес элементы Mg, Са, Ва,
Zn и Hg. Все эти элементы входят в состав структуры важней-
ших лекарственных препаратов.
Наиболее токсичным из элементов II группы является ба-
рий в своих растворимых соединениях, которые применяются
лишь в качестве реактивов и ядов для насекомых и грызунов.
В медицине находит применение, главным образом, бария суль-
фат, практически нерастворимая ни в одном растворителе
соль.
СОЕДИНЕНИЯ МАГНИЯ
Магний широко распространен в природе. Обладая сравни-
тельно высокой химической активностью, он не встречается в
свободном виде, а лишь в виде соединений, чаще в виде кар-
бонатов, образуя широко распространенные минералы — доло-
мит MgCOs-CaCOs и магнезит MgCO3.
Магний входит в состав многих силикатов, например талька
3MgO-4SiO2-H2O и др.
Соли магния содержатся также в почве, в природных водах,
особенно морской, и многих минеральных источниках.
Значение магния в развитии жизни на Земле очень вели-
ко. Он входит в состав зеленого растительного пигмента -г- хло-
рофилла, участвуя таким образом в процессе фотосинтеза ра-
стений.
Соединения магния играют значительную роль в деятельно-
сти центральной нервной системы живых организмов.
По физиологическому действию магний является антагони-
стом кальция. Так, если соли магния вызывают наркоз и па-
ралич, то соединения кальция снимают это явление. Наоборот,
действие, оказываемое соединениями кальция, снимается маг-
нием.
114
Фармакопейными препаратами магния являются: магния
окись, Магнезия жженая, магния карбонат основной, магнезия
белая, магния трисиликат, магния сульфат.
Первые три препарата "Проявляют антацидное действие, т. е.
применяются при повышенной кислотности желудочного сока.
Они действуют так же, как очень легкие слабительные средст-
ва. Магния сульфат применяется в качестве успокаивающего,
спазмолитического и слабительного средства.
Магния сульфат
Magnesii sulfas
MgSO4-7H2O М. м. 246,50
Магния сульфат как лечебное средство стал впервые при-
меняться в Англии, где его добывали из вод минеральных ис-
точников. В отличие от других препаратов магния сульфат
имеет солено-горький вкус, отсюда его первоначальное назва-
ние — горькая или английская соль.
Магния сульфат широко распространен в природе в виде ки-
зерита MgSO4-fi2O2(MgSP4-7H2O), являющегося постоянным
спутником каменной соли. В большом количестве магния суль-
фат находится в морской воде.
Получают препарат из магнезита MgCO3, обрабатывая его
серной кислотой.
MgCOs + H2SO4 -> MgSO4 + со/ + Н20
Полученный раствор концентрируют упариванием до кри-
сталлизации, при этом получается MgSO4-7H2O.
По внешнему виду сульфат магния представляет собой бес-
цветные призматические кристаллы, выветривающиеся на воз-
духе. Хорошо растворяется в воде, практически не растворимом
в спирте.
Подлинность препарата определяется по катиону Mg2+ и
аниону SO42-.
Основной реакцией на Mg2+, рекомендуемой ГФ X, являет-
ся образование осадка двойного фосфата аммония и магния при
взаимодействии препарата с двухзамещенным фосфатом нат-
рия в аммиачном растворе в присутствии хлорида аммония.
MgSO4 + Na2HPO4 4- NH4OH -► MgNH4PO4| + Na2SO4 + H20
* Белый
осадок
Если эту реакцию проводить капельным методом на пред-
метном стекле, образующиеся кристаллы магний аммоний фос-
фата MgNH4PO4 быстро кристаллизуются в кристаллогидрат с
шестью молекулами воды. Под микроскопом кристаллы по-
следнего имеют определенную форму, что может служить под-
тверждением подлинности препарата.
Из органических реагентов иа магний ион Mg2+ наиболее
распространенным и специфичным является 8-оксихинолин, ко-
8*
115
тгорый в присутствии аммиачного раствора с добавлением хло-
рида аммония NH<C1 дает с соединениями магния оксихинолят
’магния, окрашенный в зеленовато-желтый цвет. Сульфат-ион
ев препарате открывается раствором хлорида бария — выпадает
«белый осадок сульфата бария.
+ (NH4)2SO4 + 2Н2О
MgSO4 + ВаС12--MgCl2 + BaSO4|
Так как сульфат магния применяется внутрь и в больших
.дозах, ГФ X предъявляет строгие требования в отношении его
'чистоты. Самой опасной примесью может быть мышьяк. ГФ X
.допускает содержание этой примеси не более 0,0002%. Содер-
жание других возможных примесей, например хлоридов, тяже-
лых металлов, влаги, также регламентируется в пределах эта-
-ЛОНОВ.
Иногда природные соединения магния бывают окрашены в
^зеленый цвет вследствие примеси соединений железа, а так как
^природные минералы служат источником получения препара-
тов магния, последние могут также иметь слабую окраску. По-
-этому ГФ X требует в препарате магния сульфата определять
^прозрачность и цветность раствора.
В препарате, применяемом для инъекций — Solutio Magne-
-sii sulfatis 20% aut 25% pro injectionibus проводят испытание
гла марганец.
Количественное определение проводится комплексометриче-
ским методом.
Магния сульфат широко применяется в медицине в каче-
стве слабительного средства по 15—30 г на прием внутрь.
При парентеральном применении магния сульфат оказыва-
ет успокаивающее действие на центральную нервную систе-
'му. При концентрации препарата в крови 9—10 мг % наступа-
ет снотворный эффект, при 15—18 мг%—наркотическое со-
стояние. Большие концентрации могут вызвать угнетение дыха-
гния.
Магния сульфат применяют:
1) как спазмолитическое средство при гипертонической бо-
глезни в виде 25% раствора (подкожно);
2) для обезболивания родов по 10—20 мл 25% раствора
^внутримышечно);
3) в качестве противосудорожного средства в тех же дозах,
«что и при обезболивании родов;
4)-как желчегонное средство 20—25% раствор (внутрь).
<916
В случае угнетения дыхания, связанного с передозировкой,
применяют внутривенно 10% раствор кальция хлорида.
Магния сульфат выпускается в порошке и ампулах, со-
держащих по 2,5, 10 и 20 мл 25% раствора.
СОЕДИНЕНИЯ КАЛЬЦИЯ
Кальций принадлежит к числу самых распространенных в
природе элементов. Благодаря высокой химической активно-
сти находится в природе лишь в связанном состоянии. Он встре-
чается в виде многочисленных отложений известняков, мела и
мрамора, которые представляют собой природные разновидно-
сти карбоната кальция СаСОз. В больших количествах встре-
чаются также гипс CaSO4-2H2O, фосфорит Саз(РО4)2 и раз-
личные содержащие кальций силикаты.
Все природные соединения кальция, особенно карбонаты,
служат источниками получения медицинских препаратов каль-
ция, причем чаще используют для этой цели мрамор как наи-
более чистый, свободный от примесей материал. Кальций игра-
ет важную роль в жизнедеятельности организма. Он входит в
состав зубной ткани, костей, нервной ткани, мышц, крови. Ио-
ны кальция усиливают жизнедеятельность клеток, способству-
ют сокращению скелетных мышц и мышцы сердца, необходимы
для формирования костной ткани и процесса свертывания крови.
С уменьшением концентрации ионов кальция в крови повы-
шается возбудимость мышц, что нередко приводит к судорогам.
Растворы солей кальция снимают зуд, вызванный аллергиче-
ским состоянием, поэтому их относят к антиаллергическим
средствам.
Из соединений кальция в медицине применяются окись каль-
ция (известь жженая), сульфат кальция жженый (гипс жже-
ный), карбонат кальция осажденный (мел осажденный), хло-
рид кальция и соли органических кислот (глицерофосфат каль-
ция, глюконат кальция и др.). Фармакопейным препаратом яв-
ляется кальция хлорид.
Кальция хлорид
Calcii chloridum
СаС12-6Н2О М. м. 219,08
Кальция хлорид, предназначенный для медицинских целей,
получают обработкой карбоната кальция (мрамора) хлорово-
дородной кислотой.
СаСО8 + 2НС1 -> СаС12 + CO2f + Н2О
Образующийся диоксид углерода улетучивается, а из остав-
шейся воды выкристаллизовывается чистый хлорид кальция
•СаС12-6Н2О.
Часто природный карбонат кальция сопровождается приме-
сямй магния и железа, которые при обработке хлороводород-
117
ной кислотой переходят в сложную соль хлоридов магния и же-
леза (П) MgCl2-FeCl2. Чтобы очистить препарат от этих солей,
полученный раствор кальция хлорида насыщают газообразным
хлором, после чего обрабатывают гидроксидом кальция, при
этом хлорид железа (II) FeCl2 окисляется до хлорида желе-
за (III) FeCl3:
2FeCls 4- ЗСа(ОН)2 ---> 2Fe(OH)s| + ЗСаС12
Буровато-
красный
осадок
илк гель
MgCl2 + Са(ОН)2 ------>- Mg(OH)2| + СаС12
Белый
студенистый
осадок
Как показывают проведенные реакции, раствор обогащает-
ся хлоридом кальция, а примеси выпадают в осадок в виде
гидроксидов железа и магния. Раствор сливают с осадка и упа-
ривают, при этом выкристаллизовывается кальция хлорид в ви-
де кристаллогидрата СаС12-6Н2О— (гексагидрат хлорида каль-
ция).
Фармакопейный препарат кальция хлорида представляет
собой бесцветные призматические кристаллы без запаха, горь-
ко-соленого вкуса; очень легко растворим в воде, вызывая при
этом сильное охлаждение раствора. Легко растворим в 95%
спирте.
Препарат очень гигроскопичен и на воздухе расплывается.
При температуре 94 °C плавится в своей кристаллизационной
воде. Водные растворы имеют нейтральную реакцию. При на-
гревании до 200 °C теряет часть своей кристаллизационной во-
ды и превращается в дигидрат хлорида кальция СаС12-2Н2О,
который на воздухе активно поглощает влагу и расплывается.
По внешнему виду дигидрат хлорида кальция СаС12-2Н2О от-
личается от фармакопейного препарата тем, что он представ-
ляет собой пористые, очень легкие куски. Применяется для
сушки газов. При нагревании до 800 °C теряет свою кристал-
лизационную воду. Безводный хлорид кальция применяется для
сушки жидкостей, кроме эфира и спирта, так как с ними он
вступает в соединение, образуя сложные соединения типа
СаС12-ЗС2Н5ОН.
Крайняя гигроскопичность препарата и способность его рас-
плываться под влиянием влаги делают состав этой соли непо-
стоянным, что может привести к неточной дозировке при изго-
товлении лекарств с кальция хлоридом. Учитывая это, в апте-
ках готовят 50% раствор его (Calcium chloratum solutum 50%)
и из этого концентрата готовят необходимые лекарства.
Подлинность препарата подтверждается по катиону Са2+ и
аниону С1~. Весьма чувствительной реакцией на Са2+ является
118
реакция с оксалатом аммония, которая является фармакопей-
ной.
(NH4)2C2O4 + СаС12 -»- СаС2О4| + 2NH3C1
Белый
осадок
Осадок растворим в минеральных кислотах и нерастворим в
уксусной кислоте.
Кроме фармакопейной реакции, можно применить для иден-
тификации кальция хлорида и другие реакции, например обра-
зование белого осадка при взаимодействии препарата с серной
кислотой или сульфатами щелочных металлов.
СаС12 + H2SO4 --> CaSO4| + 2НС1
Белый
СаС12 + Na2SO4 -> CaSO4] 4- 2NaCl
Белый
осадок
Осадок сульфата кальция растворяется в сульфате аммо-
ния с образованием бесцветного комплекса.
CaSO4 + (NH4)2SO4 --► (NH4)2[Ca(SO4)2]
Соли кальция окрашивают пламя горелки в кирпично-крас-
ный цвет. В препарате не допускаются примеси растворимых
солей бария, железа, алюминия, фосфатов. Другие возможные
примеси, такие как сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк, со-
ли магния, допускаются в пределах, установленных эталонами.
Количественное содержание вещества в препарате опреде-
ляется комплексометрически с индикатором кислотным хром
темно-синим (ГФ X). Индикатор реагирует с Са2+ в щелочной
среде с образованием вишнево-красного комплекса. При тит-
ровании трилоном Б в эквивалентной точке происходит переход
цвета раствора в синевато-сиреневый. Чистого кальция хлорида
в препарате должно быть не менее 98,0%.
В литературе описаны и другие методы количественного оп-
ределения кальция хлорида: фотометрический, флюорометриче-
ский, весовой (оксалатный).
Хлорид кальция очень широко применяется в медицине:
1) как кровоостанавливающее средство при легочных, желу-
дочно-кишечных, носовых и маточных кровотечениях;
2) в хирургической практике для повышения свертываемости
крови;
3) при аллергических заболеваниях (бронхиальная астма,
крапивница) для снятия зуда;
4) в качестве противоядия при отравлении солями магния.
Препарат назначается внутрь в виде 5—10% раствора,
внутривенно по 5—10 мл 10% раствора. Выпускается в ампу-
лах по 5—10 мл 10% раствора, а также в небольших хорошо
закупоренных стеклянных банках с пробкой, залитой парафи-
ном- Хранить препарат следует в небольших, хорошо закупорен-
119
ных стеклянных банках с пробкой, залитой парафином, в су-
хом месте. Растворы кальция хлорида нельзя вводить подкож-
но и внутримышечно, так как в этом случае могут возникнуть
некрозы.
СОЕДИНЕНИЯ БАРИЯ
Барий в природе встречается главным образом в виде суль-
фатов и карбонатов, образуя минералы барит BaSO4, витерит
ВаСО3. Барий относится к числу очень активных элементов, он
быстро окисляется на воздухе, энергично реагирует с водой и
вступает в реакции со многими элементами.
Из солей бария в медицине применяются лишь сульфат ба-
рия, который практически нерастворим ни в воде, ни в кисло-
тах, ни в щелочах, ни в органических растворителях, а поэто-
му не ядовит.
Все растворимые соли бария (хлориды, бромиды, йодиды,
нитраты, цианиды) очень токсичны и по этой причине не при-
меняются в медицине. Токсичны и те соли бария, которые не-
растворимы в воде, но растворимы в соляной кислоте (ВаСОз,
BaS), так как, попадая в кислую среду желудочного сока, они
переходят в растворимую соль хлорид бария ВаС12.
Применение сульфата бария в медицине основано на его
непроницаемости для рентгеновских лучей, что используется в
рентгенологии для получения контрастных рентгеновских сним-
ков и при рентгеноскопическом исследовании пищеварительно-
го тракта. Принимают в дозах 50,0—100,0 г в смеси с водой
(«бариевая кашица»). Эта масса, заполняя желудок, является
непрозрачной для рентгеновских лучей. Через определенное
время это вещество полностью выводится из организма. Бария
сульфат является фармакопейным препаратом.
Бария сульфат для рентгеноскопии
Barii sulfas pro roentgeno
BaSO4 M. m. 233,43
Для получения бария сульфата, предназначенного для меди-
цинских целей, используют природный карбонат бария (вите-
рит), который обрабатывают хлороводородной кислотой, полу-
чая растворимую соль бария — хлорид бария ВаС12. К раство-
ру полученной соли бария добавляют сульфат натрия или маг-
ния, при этом тотчас выпадает осадок бария сульфата.
ВаСО3 + 2НС1 --► Bad 2 + СОа + Н2О
Bad2 + Na2SO4 -► BaSO4| + 2NaCl
Белый
осадок
Чтобы бария сульфат получился мелкодисперсный, к рас-
творам хлорида бария и сульфата натрия добавляют льняное
семя или другой слизистый отвар, который играет роль защит-
120
ного коллоида при образовании сульфата бария. Осадок бария
сульфата тщательно промывают, чтобы удалить примеси, осо-
бенно хлорид-ионы. Если в промывных водах обнаруживается
С1_, то можно предполагать наличие в препарате примеси рас-
творимой соли хлорида бария. Препарат отмывается также и
от иона SO?-
Бария сульфат представляет собой белый рыхлый тяжелый
порошок без запаха и вкуса. Подлинность его непосредственно
определить невозможно из-за нерастворимости этой соли. По-
этому бария сульфат переводят сначала в растворимые соеди-
нения, которые диссоциируют с образованием ионов Ва2+ и
SO42-. Для этого препарат нагревают с карбонатом натрия.
BaSO4+ NaaCOs---> BaCOs| + NaaSO4
Осадок отфильтровывают, в фильтрате определяют SO42- пу-
тем добавления хлорида бария, при этом выпадает белый оса-
док сульфата бария.
Na2SO4 + ВаС1а -► Ba SO J + 2NaCl
Белый
осадок
Осадок, представляющий собой карбонат бария, обрабаты-
вают хлороводородной кислотой, чтобы перевести его в раство-
римую соль (хлорида бария), в которой легко подтвердить на-
личие иона Ва2+ осаждением его серной кислотой.
ВаСО3 + 2НС1 ---> ВаС12 + СОа| + Н2О
ВаС1а + HaSO4---► BaSOJ + 2НС1
Белый
осадок
Эта реакция является фармакопейной.
Летучие соли бария (ВаС12) окрашивают пламя горелки в
желто-зеленый цвет.
Бария сульфат применяется внутрь в больших дозах (50—
100 г), поэтому ГФ X предъявляет строгие требования к чисто-
те препарата. Он не должен содержать примесей растворимых
солей бария, причем растворимых не только в воде (ВаС12), но
в кислотах (ВаСО3, BaS).
Не допускается в препарате примесь сульфитов, мышьяка.
Мышьяк может попасть в препарат в том случае, если при по-
лучении бария сульфата использовались не сульфаты натрия и
магния, а сама серная кислота, которая может содержать при-
месь мышьяка. ГФ X допускает в препарате примеси хлоридов,
сульфатов, тяжелых металлов в пределах, установленных эта-
лонами.
Чтобы обнаружить возможные примеси, из препарата дела-
ют несколько вытяжек:
— обрабатывают препарат уксусной кислотой и делают про-
бы на растворимые в воде соли бария и карбонат бария (с сер-
ной кислотой не должно появляться осадка в течение часа);
121
— обрабатывают препарат хлороводородной кислотой и от-
крывают сульфид бария, железо и соли других тяжелых ме-
таллов;
— водная вытяжка должна быть нейтральна и может содер-
жать лишь следы хлоридов и сульфатов;
— обрабатывают препарат азотной кислотой и определяют с
молибдатом аммония фосфаты бария и кальция.
Особенно тщательно препарат исследуют на карбонат и суль-
фид бария. При наличии примесей вытяжка, полученная при
обработке препарата хлороводородной кислотой, будет иметь
запах сероводорода. Однако одной органолептической пробы в
этом случае недостаточно, поэтому вытяжку препарата помеща-
ют в пробирку, накрывают фильтровальной бумагой, смоченной
раствором ацетата свинца, и нагревают. При наличии приме-
си сульфида бария В aS выделяющийся сероводород, реагируя
с ацетатом свинца, вызовет потемнение бумаги вследствие об-
разования сульфида свинца PbS.
BaS + 2НС1 --»- ВаС12 + H2Sf
H2S + Pb(CHsCOO)2 -> PbS| + 2CHSCOOH
Черный
осадок
ГФ X требует определения степени дисперсности препарата.
Количественного определения препарата ГФ X не требует.
Бария сульфат поступает в аптеку в фабричной упаковке — в
плотно заклеенных двойных бумажных пакетах (внутренний па-
кет должен быть из пергаментной бумаги). В аптеках препа-
рат не расфасовывается. На этикетке должно быть полностью
написано название препарата на русском и латинском языке.
Указывается серия, дата выпуска, кем и когда проведен конт-
роль качества препарата. Хранить препарат следует в хорошо
закупоренных банках или пакетах отдельно от карбонатов ка-
лия, натрия.
СОЕДИНЕНИЯ ЦИНКА
В природе цинк встречается в виде минералов галлия ZnCOa
и цинковой обманки ZnS. Цинк найден в мышечной, зубной и
нервной ткани организма человека. Применение соединений
цинка в медицине основано на том, что цинк, как и некоторые
другие тяжелые металлы, дает соединения с белками — альбу-
минаты, растворимые альбуминаты оказывают действие от сла-
бовяжущего до резко прижигающего. Нерастворимые альбуми-
наты обычно образуют пленку на тканевой поверхности и таким
образом способствуют заживлению ткани (подсушивающее дей-
ствие) .
Соединения цинка в больших дозах токсичны, при местном
применении они могут быть использованы в качестве вяжущих
122
и прижигающих средств. При введении внутрь соединения цин-
ка вызывают рвоту.
Фармакопейными препаратами цинка являются цинка окись
и цинка сульфат.
Цинка сульфат
Zinci sulfas
ZnSO4-7H2O М. м. 287,54
Цинка сульфат применялся в медицине с давних времен под
названием белого купороса в отличие от окрашенных медного
« железного купоросов.
Получают цинка сульфат из природной руды — цинковой об-
манки ZnS, которую подвергают обжигу. При этом сульфид
цинка превращается в оксид, который обрабатывается затем
разбавленной серной кислотой, в результате образуется цинка
сульфат в растворе.
2ZnS + ЗО2 -► 2ZnO + 2SOaf
ZnO + H2SO4 --► ZnSO4 + H2O
Сопровождающее сырье примеси (медь, кадмий, свинец) при
этом не растворяются. Чтобы освободиться от примеси железа,
раствор обрабатывают перекисью водорода.
2FeSO4 + H,SO4 + Н2О2 -> Fe2(SO4)s + 2НаО
Образующийся сульфат окисного железа обрабатывают
•оксидом цинка в присутствии воды, осадок гидроксида желе-
за (III) отфильтровывают, а раствор, содержащий сульфат
цинка, упаривают до кристаллизации соли в виде гептагидрата
(ZnSO4-7H2O).
Цинка сульфат представляет собой бесцветные прозрачные
кристаллы или мелкокристаллический порошок, имеющий вя-
жущий металлический вкус, без запаха, очень легко раствори-
мый в воде, медленно в глицерине, не растворимый в спирте.
На воздухе выветривается.
Подлинность препарата подтверждается реакциями, указан-
ными для окиси цинка. Сульфат-ион определяется по образова-
нию белого осадка.
Для подтверждения подлинности препарата проводят реак-
ции на катион Zn2+ и анион SO42-.
Характерной реакцией на Zn2+ является реакция с раство-
ром сульфида натрия, который в кислой среде осаждает из
солей цинка сульфид цинка ZnS белого цвета (отличие от дру-
гих солей тяжелых металлов).
ZnSO4 + Na2S -> ZnS| -f- Na2SO4
Белый
осадок
Другой реакцией, подтверждающей Zn2+ в препарате, явля-
ется реакция с раствором ферроцианида калия — выпадает
123
желтоватого цвета кристаллический осадок двойной соли, ие
растворимый в кислотах, но растворимый в щелочах.
3ZnSO4 + 2K4[Fe(CN),] -> K2Zn3[Fe(CN)e]2| + 3K2SO4
Белый осадок
Эти две реакции являются фармакопейными.
Специфичной реакцией на циик во всех его соединениях является реак-
ция образования зелени Ринмана. Окись цинка прокаливается с нитратом
кобальта, при этом получается характерное зеленое окрашивание — зелень
Ринмана:
ZnO + Co(NOs)a -L- CoZnO2 -f- 2NO2f + VAt
Ярко-
зеленый плав
Доброкачественность препарата определяется отсутствием
примесей железа, меди, алюминия, магния кальция и других тя-
желых металлов. Все эти примеси определяются известными
аналитическими реакциями. Допускается примесь мышьяка в
препарате не более 0,0001%.
Количественное содержание вещества в препарате определя-
ется комплексометрическим методом в присутствии аммиачного
буферного раствора и кислотного хром черного специального
в качестве индикатора.
Цинка сульфат применяется наружно как антисептическое и
вяжущее средство в глазной практике в виде 0,1; 0,25; 0,5%
растворов. Часто в глазных каплях цинка сульфат прописыва-
ется вместе с борной кислотой. Применяется в гинекологичес-
кой практике для спринцевания в виде 0,1—0,5% раствора.
Редко назначается внутрь как рвотное средство.
Выпускается в виде порошка. Хранить следует с предосто-
рожностью в хорошо закупоренных банках. Список Б.
Цинка окись '
Zinci oxydum i
ZnO M. м. 81,38
Представляет собой белый с желтоватым оттенком аморф-
ный порошок, легко поглощающий углекислоту воздуха. Харак-
терным свойством цинка окиси является то, что при прокалива-
нии, она приобретает желтый цвет, при охлаждении — белый.
Применяется цинка окись наружно в виде присыпок, мазей
как вяжущее, подсушивающее и дезинфицирующее средство
при кожных заболеваниях.
СОЕДИНЕНИЯ РТУТИ
Ртуть представляет собой жидкий металл, напоминающий
по блеску серебро, поэтому греки называли ее «серебряная во-
да».
Распространение ртути в природе крайне невелико. Изред-
ка она встречается в самородном виде, вкрапленная в горные
124
породы, но главным образом она встречается в виде сульфид»
ртути HgS (киноварь) ярко-красного цвета.
Киноварь служит основным источником для получения рту-
ти. Для этого ее обжигают в специальных печах в струе воз-
духа при температуре 360 °C.
HgS + Oa —> Hg + SOa
Ртуть является единственным металлом, который при обыч-
ной температуре находится в жидком состоянии. Это блестящая
серебристого цвета жидкость, медленно испаряющаяся. Плот-
ность ее равна 13,6. При температуре — 39 °C она замерзает и
превращается в твердую белую массу. При температуре 357 °CL
ртуть кипит. Пары ее очень ядовиты.
Из химических свойств ртути интересна ее способность рас-
творять многие металлы с образованием жидких и тверды»
сплавов, называемых амальгамами. Железо и никель не раство-
ряются в ртути и не дают с ней амальгам, поэтому хранить га
транспортировать ртуть можно только в железных и никелевых:
сосудах. Амальгама натрия применяется в лабораторной прак-
тике как восстановитель. Амальгамы олова и серебра хорошо)
затвердевают тотчас же после их приготовления и применяются
в стоматологической практике для пломбирования зубов.
Ртуть не образует гидроксидов — в этом ее характерная осо-
бенность. Так, при действии щелочи на соли ртути образуются
безводные оксиды.
HgaCIa + 2NaOH--»- HgaO| + 2NaCl
Черное*
окрашивание?
взвеси
HgCl2 + 2NaOH --»- HgO| + 2NaCl + H2O'
Ярко-
желтый
осадок
Находясь в подгруппе цинка, ртуть отличается от своим
аналогов — цинка и кадмия тем, что образует два рода солей^
соли закисной ртути, — степень окисленности равна 1 (HgNO3k
Hg2Cl2 и др.), и соли окисной ртути — степень окисленности
/NH2
равна 2 (HgCl2; Hg(NO3)2; Hg^ ).
NCI
Фармакопейными препаратами являются соединения ртути’,
имеющие степень окисленности равную +2: ртути окись жел-
тая, ртути дихлорид, ртути амидохлорид, ртути оксицианид и<
ртути цианид.
Неорганические препараты ртути находят применение как
антисептические, диуретические и слабительные средства.
Антисептическое действие соединений ртути основано на
способности нона ртути осаждать белки.
Диуретическое действие некоторых солей ртути связано с
тем, что, выделяясь через почки, они раздражают почечный эпи-
телий и способствуют мочеотделению. >
125
Аналогично соединения ртути, выделяющиеся через, кишеч-
ник и раздражающие его, проявляют слабительное действие.
Растворимые соли ртути очень ядовиты и относятся к спис-
ку А.
Ртути дихлорид. Сулема
Hydrargyri dichloridum
HgCl2 , М. м. 271,50
Ртути дихлорид может быть получен различныйи способа-
ми:
1) растворением металлической ртути в серной‘кислоте с
последующим выпариванием полученного раствора сульфата
ртути HgSO4 с хлоридом натрия.
HgSO4 + 2NaCl -> HgCl2 + NaaSO4
При нагревании полученной смеси дихлорид ртути возгоня-
•ется, а сульфат натрия остается в виде сухой соли;
2) взаимодействием металлической ртути с хлором при тем-
пературе 335—340 °C.
Hg + Cla -> HgCla
Для очистки полученной сулемы от монохлорида ртути ее
подвергают возгонке, а затем кристаллизации из спирта или
»воды, в которых монохлорид ртути нерастворим;
3) растворением оксида ртути в хлороводородной кислоте.
HgO + 2НС1 --> HgCl2 + НаО
В чистом виде ртути дихлорид представляет собой белый
тяжелый порошок или лучистые кристаллы, плавящиеся при
-температуре 265 °C и улетучивающиеся при температуре 295 °C.
Препарат растворим в эфире, хорошо растворим в кипящей во-
де и спирте. Водный раствор дихлорида ртути имеет кислую
реакцию на лакмус.
В сухом виде сулема более стойка, чем ее водные раство-
ры. При продолжительном хранении водных растворов сулемы
на свету наблюдается выделение белого осадка монрхлорида
(Ртути, одновременно образуется хлороводородная кислота и
кислород.
2HgCla + Н2О -->- HgaCla| + 2НС1 + Уаоа
Белый
осадок
С белками и алкалоидами сулема образует нерастворимые
«соединения.
Подлинность препарата устанавливается реакциями на ка-
тион Hg2+ и анион С1_. ГФ X рекомендует следующие* реакции
на Hg2+:
126
а) реакция с растворами щелочей; при действии на раствор
окисных солей ртути раствором щелочи выпадает осадок жел-
той окиси ртути.
HgCl2 + 2КОН ---»- HgO| + 2КС1 + Н2О
Ярко-
желтый
осадок
б) реакция с раствором йодида калия; при взаимодействии
раствора ртути дихлорида с раствором йодида калия образу-
ется ярко-красного цвета осадок двуйодистой ртути, который
полностью растворяется в избытке йодида калия.
HgCla + 2KI---•- Hgla| + 2KC1
HgIa + 2KI ---> Ka[HgI4]
Бесцветный
раствор
Раствор этой комплексной соли в концентрированном рас-
творе гидроксида калия известен под названием реактива Нес-
слера и применяется в качестве весьма чувствительного реак-
тива на NH4+;
в) реакция с раствором сульфида натрия; при добавлении»
к раствору окисной соли ртути раствора сульфида натрия об-
разуется коричнево-черный осадок, не растворимый в разведен-
ной азотной кислоте.
HgClj + NaaS -> HgSj + 2NaCl
Коричневато-
черный
осадок
Из этих трех реакций на соли окисной ртути ГФ X рекомен-
дует для определения подлинности ртути дихлорида реакцию-
с йодидом калия.
Доброкачественность сулемы определяется тем, что она
должна полностью, без остатка, улетучиваться при нагревании,
растворяться в воде и спирте, иметь белый цвет.
Для количественного определения ртути дихлорида может
быть использован ряд методов.
ГФ X рекомендует метод, основанный на восстановлении
ртути дихлорида до свободной ртути, которая затем определя-
ется йодометрически.
В качестве восстановителя служит раствор формальдегида^
в щелочной среде.
HgCla + ЭКОН 4- СН20 --> Hg| + НСООК 4- 2КС1 4- 2НаО
Черный
„ осадок
После восстановления смесь подкисляют уксусной кислотой”
для нейтрализации избыточной щелочи (последняя может ре-
агировать с ЙОдом) и прибавляют титрованного раствора йода.
127*
Ртуть растворяется, образуя иодид ртути (II), Hgl2, избыточ-
ный йод оттитровывается тиосульфатом натрия. (
Hg+Ia —> Hgl2|
12 + 2Na2S2Os-> 2NaI ^а2^Ов
Сулема очень ядовита, поэтому внутрь не применяется. Об-
ладая дезинфицирующим действием, она избирательно дейст-
вует на микроорганизмы, разрушая их белки. Употребляются
фастворы сулемы (1:1000, 2:1000) для дезинфекции белья,
•одежды, обмывания стен, предметов ухода за больными и т. д.
Раствор сулемы следует защищать от влияния света, кото-
рый способствует ее разложению.
Чтобы предотвратить разложение сулемы и обеспечить луч-
«шее ее растворение к раствору добавляют хлорид натрия или
аммония (образуется растворимый комплекс).
Растворы сулемы обычно окрашивают в красный или си-
ний цвет, чтобы отличить их от других растворов. На бутылях
«с растворами сулемы должны быть этикетки, предупреждающие
•о ее ядовитости. В продажу сулема поступает в таблетках, со-
держащих поровну сулему и хлорид натрия (по 0,5 или 1,0).
.Эти таблетки бывают обычно подкрашены эозином в розовый
щвет.
Сулема дает осадки с алкалоидами, белковыми веществами.
5<роме того, многие органические соединения, такие, как са-
хар, гуммиарабик и другие, восстанавливают сулему. Все это
«необходимо учитывать при прописывании рецепта с суле-
мой.
Сулема — сильный яд. Хранить следует под замком в тем-
ном месте. Высшая разовая и суточная доза 0,02 г. Список А.
Ртути окись желтая
Hydrargyri oxydum flavum
?IgO M. м. 216,59
Для получения ртути окиси желтой используют реакции
осаждения ее из растворимых солей ртути. Для этой цели ча-
дце применяют дихлорид или нитрат ртути. В разбавленный рас-
твор щелочи медленно вливают концентрированный раствор со-
ли ртути (II).
Hg(NOs)a + 2NaOH -> 2NaNO, + HgO| + H2O
Ярко-
желтый
осадок
После отстаивания осадка окиси ртути сливают жидкость,
осадок промывают до отсутствия щелочной реакции и высу-
шивают. Все операции следует проводить в темноте, иначе мо-
жет образоваться закись ртути Hg2O черного цвета.
Ртути окись желтая представляет собой тяжелый мелкодис-
персный порошок желтого или оранжево-желтого цвета. Нерас-
С28
творима в воде, но легко растворима в хлороводородной, азот-
ной и уксусной кислотах. На свету постепенно темнеет.
Подлинность препарата определяется реакциями на Hg2+.
Для этого его обрабатывают разведенной хлороводородной
кислотой, чтобы получить растворимую соль ртути (II), в ко-
торой и определяется катион Hg2+ соответствующими реакция-
ми, описанными для сулемы.
HgO-j-2HCI --> HgCl2 + H2O
Препарат должен быть свободен от примесей щелочи, солей
закисной ртути, металлической ртути.
Для определения количественного содержания препарата
можно применить два метода: нейтрализации и роданидный.
Первый из них является фармакопейным.
Определение препарата методом нейтрализации проводится
косвенно через взаимодействие о йодидом калия. При действии
на ртути окись желтую раствором йодида калия образуется рас-
творимая комплексная соль и щелочь, которая оттитровывает-
ся кислотой по метиловому оранжевому.
HgO + 4KI + Н2О --> K2{HgI4] + 2КОН
КОН + НС1 ---> КС14- НаО
Роданидный метод определения ртути окиси желтой заклю-
чается в том, что желтую окись ртути растворяют в азотной
кислоте, и полученная соль титруется роданидом аммония в
присутствии железоаммиачных квасцов.
HgO + 2HNOS ---> Hg(NOs)2 + Н2О
Hg(NOs)2 + 2NH4SCN -->- Hg(SCN)2 + 2NH4NOS
Fe(NH4) (SO4)2 + 3NH4SCN -► Fe(SCN)3 + 2(NH4)aSO4
Красное
окрашивание
Желтая окись ртути применяется как нежное антисептиче-
ское средство для приготовления глазных мазей.
Хранить следует с предосторожностью в хорошо закупорен-
ных банках из темного стекла, так как на свету может образо-
ваться закись ртути, что обнаруживается по потемнению пре-
парата. Список Б.
Ртути амидохлорид
Hydrargyri amidochloridum
HgNH2Cl М. м. 252,07
Амидохлорид ртути получается обычно действием на сулему
раствора аммиака.
/NHjI
HgClj + 2NHS --> Hg( + NH4C1
\<21
Белый
осадок
9 Фармацевтическая химия (29
В осадок выпадает ртути амидохлорид, который отфильтро-
вывают, отмывают водой от хлорида аммония и сушат в су-
шильном шкафу при температуре ие выше 50 °C. Воды для про-
мывания следует брать небольшое количество, иначе вследст-
вие гидролиза полученного продукта может образоваться основ-
ная соль и препарат становится желтого цвета.
+ НВО
NH4C1 +
Желтое
окрашивание
Ртути амидохлорид представляет собой снежно-белый
аморфный порошок или комки. Он нерастворим в воде, спирте
и эфире. Растворяется при нагревании в разбавленных кисло-
тах — хлороводородной, азотной и уксусной.
/NHa
Hg( + 2НС1
421
---->- HgCla + NH4C1
При нагревании ртути амидохлорида со щелочью выделя-
ется желтый оксид ртути и ощущается запах аммиака.
+ КОН
HgO| + КС1 + NH3f
Ярко-
желтый
осадок
В фильтрате после отделения осадка оксида ртути обна-
руживается хлорид-ион действием раствора нитрата се-
ребра.
Ртути амидохлорид после растворения в кислотах (хлоро-
водородной, азотной, уксусной) дает все реакции, характерные
для соединений окисной ртути, например сулемы.
В препарате не допускается содержание примесей карбона-
тов, соединений закисной ртути. Отсутствие последних устанав-
ливается по полному растворению препарата в хлороводородной
кислоте без выделения углекислого газа.
Количественное определение препарата проводится методом
нейтрализации. Сущность этого метода заключается в том, что
при действии водного раствора йодида калия на амидохлорид
ртути образуются гидроксид калия и аммиак в количестве, эк-
вивалентном ртути амидохлориду, которые оттитровываются
кислотой по метиловому красному.
Во избежание потери аммиака вследствие возможного улету-
чивания заранее прибавляют в избытке титрованный раствор
130
хлороводородной кислоты, которая связывает щелочь и амми-
ак, а избыток кислоты оттитровывают щелочью.
/NH,
Н< + 4KI + НаО ------>- K2[HgI4] + NHsf + КОН + КС1
XI
NHS + КОН -I- 2НС1 -> NH4C1 + КС1 + НаО
НС1 + NaOH---► NaCl + H2O
Ртути амидохлорид при растирании в ступке с йодом через
некоторое время вспыхивает вследствие образования йодида
азота NI3.
Подобное разложение может также произойти, если такую
смесь смочить водой или спиртом. Учитывая это, не следует
прописывать ртути амидохлорид с йодом и тем более с йодной
настойкой.
Ртути амидохлорид ядовит и внутрь не применяется. Нахо-
дит применение в 3—10% мазях при различных поражениях
кожи. Применяется также в косметических мазях.
Хранить следует с предосторожностью (список Б) в хорошо
закупоренных склянках из оранжевого стекла.
ПРОТИВОЯДИЕ ОТ РТУТИ
Растворимые соли ртути очень ядовиты и могут вызвать от-
равление. Первые признаки отравления ртутью — это ощущение
резкого металлического вкуса во рту, боли в животе; появление
рвоты, послабление кишечника, упадок сердечной деятельности.
Люди, страдающие заболеванием почек, особенно чувстви-
тельны к ртутным препаратам.
Первая помощь при отравлении ртутью — принятие проти-
воядия от металлов—Antidotum metallorum или взвеси акти-
вированного угля. Одновременно следует принимать белко-
вую воду, молоко, слизистые отвары, жженную магнезию с во-
дой. Совершенно противопоказано применение хлорида натрия
и пищевых продуктов, содержащих его, так как это может
усугубить отравление вследствие образования растворимого и
весьма ядовитого дихлорида ртути (сулема).
В качестве противоядия при отравлении ртутными солями
применяют также тетацин-кальций (Tetacin-calcium)—динат-
риево-кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. По
внешнему виду это белый кристаллический порошок.
По химической структуре тетацин-кальций представляет со-
бой циклическое соединение, в котором кальций способен за-
мещаться на ионы тяжелых металлов с образованием малоток-
сичных водорастворимых комплексов. Последние быстро выво-
дятся из организма с мочой, на чем и основано применение это-
9* 131
го препарата в качестве противоядия при отравлениях солями
тяжелых металлов.
COONa NaOOC
I I
н,с„ ,сн2
СН2—СН2—N<
Н2с \ / СН2
I X X I
О=С—О—Са О--------С=О
Тетации-кальция
Раствор тетацин-кальция 10% для инъекций является фар-
макопейным препаратом.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Объясните, почему элементы II группы периодической системы легко
отдают электроны, превращаясь в положительно заряженные ионы.
2. Объясните существование двух подгрупп во II группе периодической
системы.
3. Чем характеризуются гидроксиды элементов главной подгруппы и
гидроксиды элементов побочной группы?
4. Почему магния сульфат хорошо растворим в воде и почему способен
выветриваться?
5. Какие требования предъявляются к хранению кальция хлорида и чем
это обусловлено?
6. Почему бария сульфат перед проведением реакций идентификации
сплавляют с карбонатом натрия? Напишите уравнение реакций.
7. Почему к чистоте бария сульфата предъявляются повышенные тре-
бования?
8. Почему особенно опасно присутствие в препарате растворимых солей
бария?
9. Какие требования предъявляются к хранению бария сульфата?
10. Почему цинка оксид не растворяется в воде?
11. Чем объясняется растворимость препарата в кислотах и щелочах?
12. Какую реакцию среды имеют водные растворы ртути дихлорида?
13. Почему водные растворы ртути дихлорида нельзя хранить длительно
на свету?
14. Почему фармацевту важно знать и помнить, что ртути дихлорнд об-
разует осадки с белками и алкалоидами?
15. Какие свойства ртути дихлорида используются для количественного
определения препарата?
16. Как хранят ртути дихлорид и почему?
17. Можно ли доказать наличие хлора в амидохлориде ртути в водной
среде обычным аналитическим путем?
18. Почему ртути оксид желтый и ртути амидохлорид нельзя применять
внутрь?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 10% раствора кальция хлорида
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакции идентификации:
а) к 1 мл исследуемого раствора прибавьте 2 капли раствора оксалата
аммония — образуется белый осадок, растворимый в хлороводородной кис-
лоте и нерастворимый в уксусной кислоте;
132
б) к 1 мл исследуемого раствора прибавьте 1 каплю 2% ратвора нитра-
та серебра — образуется белый осадок, раствормый в растворе гидроксида
аммония.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Проведите количественное определение:
а) трилонометрическим методом:
2 мл исследуемого раствора поместите в мерную колбу вместимостью
100 Мл, доведите водой до метки, тщательно перемешайте, 5 мл разведения
перенесите в колбу для титрования, добавьте 2 мл аммиачного буфера,
2 капли индикатора кислотного хром темно-синего, оттитруйте 0,05 М рас-
твором трилона Б до изменения цвета индикатора;
б) рефрактометрическим методом.
Полученный результат сравните с предыдущим результатом. Сделайте
вывод о достоинствах и недостатках того и другого метода. Напишите урав-
нения химических реакций.
4. Содержание кальция хлорида в процентах (X) в растворе вычислите
по формуле:
VK-T-Vj-100 V-tf-0,01095-100-100
Х~ a-V2 “ 2,0-5,0
где V — объем 0,05 М раствора трилона Б, мл; К — поправочный коэффициент,
Т — 0,01095 г/мл; а — объем препарата, взятый для определения, мл; Vi —
объем раствора препарата первого разведения, мл; Vz — объем аликвотной
части разведения, мл.
5. Сделайте заключение действительно ли это раствор кальция хлорида,
соответствует ли процентное содержание его прописи рецепта, подлежит ли
отпуску.
6. Предложите другие возможные методы количественного определения
кальция хлорида.
Напишите уравнения реакций.
Анализ 10% раствора магния сульфата
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакции идентификации по ГФ X.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Проведите количественное определение (рефрактометрический метод).
4. Сделайте заключение о качественном и количественном соответствии
анализируемого раствора прописи.
5. Возможно ли провести количественное определение магния сульфата
другим методом? Дайте химическое обоснование.
Анализ 0,25% раствора циика сульфата
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакции идентификации (исследуемый раствор должен
давать характерные реакции на ионы цннка и сульфат-ион).
а) к нескольким каплям исследуемого раствора прибавьте несколько ка-
пель раствора сульфида натрия — образуется белый осадок, легко раство-
римый в разведенной хлороводородной кислоте и не растворимый в ук-
сусной кислоте;
б) с раствором калия ферроцианида образуется белый студенистый оса-
док, нерастворимый в разведенной хлористоводородной кислоте;
в) к нескольким каплям исследуемого раствора прибавьте несколько
капель раствора бария хлорида — образуется белый осадок, нерастворимый
в органических растворителях.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Проведите количественное определение (трилонометрический метод).
2 мл исследуемого раствора поместите в коническую колбу для титрова-
ния, добавьте 5 мл аммиачного буфера, 3 капли индикатора кислотного
133
хром темио-сииего н оттитруйте 0,05 М раствором трилона Б до синего
окрашивания.
4. Содержание цинка сульфата в процентах (X) в растворе вычислите
по формуле:
„ V-X-T-100 V-X-0,01438-100
Х~ а ~~ 2,0
где: V—объем 0,05 М раствора трилоиа Б, мл; К — поправочный коэффи-
циент; Т — 0,01438 г/мл; а — объем препарата, взятый для титрования, мл.
5. Сделайте заключение, действительно ли на анализ дан раствор циика
сульфата, соответствует ли его процентное содержание прописи рецепта и
подлежит ли отпуску.
6. Можно ли провести количественное определение циика сульфата дру-
гими методами?
Напишите уравнения реакций.
Анализ бария сульфата
Исследуемый порошок разделите на 6 частей (1 часть — контрольная).
1. К части порошка прибавьте 5 мл воды, прокипятите, охладите, отфиль-
труйте в фильтрате определите:
а) реакцию среды с индикаторной бумагой;
б) наличие хлоридов (с раствором нитрата серебра не должно быть
белой мути, растворимой в растворе гидроксида аммония);
в) наличие сульфатов (с раствором бария хлорида не должно быть
белого осадка, нерастворимого в органических растворителях); обратите
внимание на растворимость этого осадка в хлороводородной кислоте.
2. К части порошка добавьте 2 мл уксусной кислоты и 3 мл воды,
отфильтруйте, в фильтрате определите наличие солей тяжелых металлов
(с раствором сульфида натрия не должно быть черного осадка).
3. К части порошка прибавьте 1 мл хлороводородной кислоты (при на-
личии карбонатов наблюдается выделение пузырьков газа), затем добавьте
3 мл воды, нагрейте, охладите, отфильтруйте, в фильтрате определите:
а) наличие солей железа (II) (не должно быть синего окрашивания с
раствором гексациано-Ш-феррата калия);
б) наличие солей бария (с раствором серной кислоты не должно быть
белого осадка, нерастворимого в органических растворителях).
4. К части порошка прибавьте 3 мл азотной кислоты, нагрейте, охлади-
те, отфильтруйте, в фильтрате определите:
— наличие фосфатов (с магнезиальной смесью не должно быть белого
осадка).
5. К части порошка прибавьте 2 мл воды, 1 мл сериой кислоты, 2 капли
раствора перманганата калия. В течение 10 мин не должно быть обесцвечи-
вания (восстанавливающие вещества).
6. При оформлении протокола следует отметить, какими ионами загряз-
нен препарат, написать уравнения реакций и сделать заключение о пригод-
ности препарата.
7. Почему к чистоте бария сульфата предъявляются повышенные требо-
вания?
Глава 6
ПЕРВАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Все элементы, составляющие первую группу периодической
системы, имеют на внешнем электронном слое только I элект-
рон, который они с легкостью отдают, превращаясь в одноза-
рядные положительные ионы с конфигурацией соответствующе-
го благородного газа (ион лития — структуре атома гелия, ион
134
натрия — атома неона и т. д.). Этим объясняется их очень вы-
сокая реакционная способность по отношению к электроотрица-
тельным элементам, например галогенам.
Одиако второй наружный слой у элементов первой группы
неодинаков. Этим обусловлено различие в их свойствах и не-
обходимость деления первой группы элементов на две под-
группы: главную и побочную. Главная подгруппа включает ли-
тий, натрий, калий, рубидий, цезий и франций. Все они содер-
жат на предпоследнем слое 8 электронов. Побочную группу
составляют медь, серебро и золото. Предпоследний электрон-
ный слой этих элементов состоит из 18 электронов. Некоторые
электроны этого слоя могут переходить в наружный слой и при-
нимать участие в химических реакциях. Это обусловливает пе-
ременную степень окисления элементов этой группы.
Элементы главной подгруппы носят название щелочных ме-
таллов, так как их оксиды при взаимодействии с водой обра-
зуют сильные щелочи. Щелочные металлы обладают резко вы-
раженными металлическими свойствами, что связано с легкой
отдачей внешних электронов. Для щелочных металлов очень
характерна легкость, с которой возбуждается световое излуче-
ние их атомов. Так, при внесении соединения щелочного метал-
ла в пламя горелки пламя окрашивается в характерный для
данного металла цвет. Соли щелочных металлов находят при-
менение в медицине.
Наиболее широко применяются в медицине соли натрия, из
которых натрия хлорид описан выше в препаратах, производ-
ных галогенов.
По своему действию на организм соли щелочных металлов
можно разделить на 2 группы: щелочные, например карбона-
ты, проявляющие антацидное действие, т. е. нейтрализующие
избыточную кислотность (фармакопейный препарат — натрия
гидрокарбонат NaHCO3) и нейтральные соли (соли серной кис-
лоты, галогеноводородных кислот и фосфорной кислоты).
СОЕДИНЕНИЯ МЕДИ И СЕРЕБРА
Побочную подгруппу элементов первой группы составляют
медь, серебро и золото. Эти элементы сходны с элементами
главной подгруппы тем, что они в некоторых своих соедине-
ниях имеют степень окисленности, равную +1. Однако медь в
большинстве своих соединений имеет степень окисленности,
равную 4-2.
Другая особенность элементов побочной подгруппы, в отли-
чие от щелочных металлов главной подгруппы, — их высокая
склонность к комплексообразованию, особенно у меди, а также
способность восстанавливаться из соединений до свободного
металла, при этом легче восстанавливается серебро, чем медь.
Из неорганических соединений меди в медицине находит
применение сульфат меди. При приеме внутрь она оказывает
135
рвотное действие; в качестве наружного средства применяется
при катарах слизистых оболочек и язвах вследствие вяжуще-
го, раздражающего и прижигающего действия.
Серебро относится к «благородным» металлам. В природе
оно встречается главным образом в виде соединений с серой
(Ag2S). В чистом виде сульфид серебра почти не встречается,
а чаще бывает в смеси с сульфидами других тяжелых метал-
лов, особенно свинца, меди, висмута. И поскольку препараты
серебра получают из природных минералов, следует проводить
испытание на возможное присутствие этих примесей.
Применение препаратов серебра в медицине основано на
его бактерицидных свойствах. Это свойство серебра исцользо-
вали еще в Древнем Египте, когда при лечении ран на их по-
верхность накладывали серебряные пластинки. Вода, хранив-
шаяся некоторое время в серебряных сосудах, может долгое
время оставаться свежей. Своеобразное стерилизующее дейст-
вие оказывает даже та весьма малая концентрация иона Ag+,
которая создается в воде при соприкосновении с серебром.
Исследованиями доказано, что ионы серебра убивают грам-
положительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также
вирусы. В нашей стране академиком АН СССР проф. А. А. Куль-
ским был разработан электролитический метод приготовления
серебряной воды (обогащение воды серебром при помощи
электролиза).
Препараты серебра применяются в медицине внутрь и на-
ружно как вяжущие антисептические и прижигающие средства
при лечении кожных, урологических и глазных болезней.
Из соединений серебра наибольшее применение получил се-
ребра нитрат (AgNO3), как хорошее вяжущее и прижигающее
средство. В медицине применяются также коллоидные препа-
раты, где серебро связано с белком и только частично ионизи-
ровано. В коллоидных препаратах серебра сохраняются лишь
дезинфицирующие свойства серебра и пропадает его прижига-
ющее действие.
Все растворимые соединения меди и серебра ядовиты.
Серебра нитрат
Argenti nitras
AgNO3 М.м. 169,87
Серебра нитрат получают путем растворения медносеребря-
ного сплава в азотной кислоте при нагревании. Чтобы очистить
полученный серебра нитрат от примесей, его осаждают хлоро-
водородной кислотой в виде хлорида серебра. Последний вос-
станавливают цинком, и серебро, освобожденное от примесей,
снова растворяют в азотной кислоте.
AgCu + 4HNOS -► AgNOs + Cu(NOs)2 + NOf + 2H2O
AgNOs + HC1 --> AgCl| -f- HNOg
136
2AgCl + Zn + HaSO4 -»- 2Ag| 4- ZnSO4 + 2HC1
Черный
3Ag 4- 4HNOS -► 3AgNOs + NOf + 2H2O
Полученный серебра нитрат обрабатывают небольшим ко-
личеством воды, при стоянии выкристаллизовываются кристал-
лы. Выделенные кристаллы отфильтровывают, промывают во-
дой и высушивают в темноте.
Серебра нитрат представляет собой бесцветные прозрачные
кристаллы в виде пластинок или цилиндрических палочек лу-
чисто-кристаллического строения в изломе. Легко растворим в
воде, трудно в спирте. На свету кристаллы темнеют.
Подлинность препарата устанавливается по иону Ag+: при
добавлении к препарату хлороводородной кислоты или ее со-
лей выпадает белый осадок хлорида серебра, не растворимый
в азотной кислоте и хорошо растворимый в растворе аммиака.
AgNOs + НС1 --► AgCl) + HNOS
Белый
AgCl + 2NH4OH --->- [Ag(NH,)2]Cl + 2HaO
Для подтверждения серебра в его солях используется вос-
становление их до свободного серебра (реакция образования
серебряного зеркала). К аммиачному раствору оксида серебра
добавляют раствор формальдегида и жидкость нагревают. Че-
рез некоторое время на стенках сосуда образуется налет ме-
таллического серебра в виде зеркала.
2AgNO3 + 2NH4OH ----> Ag2O| + NH4NO3 + H2O
/° /°
Н-С" + Ag2O -----> 2Ag| + Н-С"
ХН Х)Н
Черный
осадок
Эти две реакции являются фармакопейными.
Кроме этих реакций для обнаружения катиона серебра
можно использовать реакцию с хроматом калия, при этом вы-
падает осадок хромата серебра коричневато-красного цвета.
AgNOs + К3СгО4 --> Ag2CrO4( + 2KNOS
Коричневато-
красный
осадок
Осадок растворим в азотной кислоте, гидроксиде аммония и
трудно растворим в уксусной кислоте.
Нитрат-ион определяется с дифениламином (синее окраши-
вание) и по образованию бурого кольца при взаимодействии
137
нитрата серебра с сульфатом железа в концентрированной сер-
ной кислоте.
2AgNOs + HaSO4 ---> Ag2SO4 + 2HNO,
2HNOS + 3HaSO4 + 6FeSO4 --> 3Fea(SO4)s + 2NOf + 4H2O
Концентри-
рованная
FeSO44-NO ----> FeSO4-NO
Бурое кольцо
Доброкачественность препарата характеризуется допусти-
мым пределом кислотности и отсутствием солей тяжелых метал-
лов (свинца, меди, висмута).
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом осаждения по Фольгарду.
AgNOs + NH4SCN ---> AgSCNj + NH4NOS
Белый
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)a -> Fe(SCN)s + 2(NH4)2SO4
Красное
окрашивание
ГФ X требует содержания чистого нитрата серебра в пре-
парате не менее 99,75%.
Применение серебра нитрата в медицине основано на его
антисептическом и прижигающем действии. Последнее обуслов-
лено способностью серебра нитрата свертывать белки, превра-
щая их в нерастворимые соединения, что используется для при-
жигания ран и язв. Для этой цели применяют серебра нитрат
в виде палочек (Stilus Argenti nitrici).
В небольших концентрациях серебра нитрат оказывает вя-
жущее и противовоспалительное действие.
Применяют наружно при эрозиях, язвах, при остром конъ-
юнктивите, трахоме в виде 2—5—10% водных растворов, а так-
же мазей (1—2%). Внутрь назначают в виде 0,05—0,06% рас-
твора при язвенной болезни желудка, хроническом гастрите.
Высшая разовая доза для взрослых внутрь 0,03 г, высшая
суточная — 0,1 г.
Все соли серебра ядовиты и относятся к списку А. Хранить
следует под замком в хорошо закупоренных банках с притер-
тыми пробками из оранжевого стекла в защищенном от света
месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Чем объясняется высокая реакционная способность элементов I груп-
пы периодической системы по отношению к электроотрицательным элемен-
там?
2. На каких свойствах основано применение препаратов серебра в меди-
цине?
3. Почему серебра нитрат следует хранить в скляиках из оранжевого
стекла и в защищенном от света месте?
138
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 2% раствора серебра нитрата
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакции идентификации.
а) к части раствора препарата в фарфоровой чашке добавьте раствор
дифениламина в концентрированной серной кислоте — образуется быстро-
исчезающее синее окрашивание;
б) к части раствора препарата добавьте 1—2 капли разведенной хлоро-
водородной кислоты — образуется белый творожистый осадок, нераствори-
мый в азотной кислоте, растворимый в растворе гндрокснда аммония.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Проведите количественное определение (метод роданометрии — экс-
пресс-анализ.
1 мл раствора перенесите в коническую колбу для титрования, добавьте
6 капель индикатора железоаммониевых квасцов и оттитруйте 0,1 н. раство-
ром роданида аммония до розовато-коричневого окрашивания.
Напишите уравнения реакций.
4. Содержание серебра нитрата в процентах (X) в растворе вычислите
по формуле:
У-К-7'-100 У-Л-0,01699-100
Х== а = 1,0
где V — объем 0,1 н. раствора роданида аммония, мл; К — поправочный ко-
эффициент; Т — 0,01699 г/мл, а — объем препарата, взятый для титрова-
ния, мл.
5. Сравните полученный результат с прописью рецепта и сделайте вы-
вод, подлежит ли лекарственная форма отпуску.
Глава 7
ВОСЬМАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Главную подгруппу восьмой группы периодической системы
составляют инертные газы, названные так вследствие весьма
низкой химической активности. Побочная подгруппа включает
элементы триад, ее принадлежность к восьмой группе условна,
скорее исторически традиционна.
Первую триаду образуют железо, кобальт и никель, вто-
рую— рутений, родий и палладий, третью — осмий, иридий и
платина. Все они представляют собой металлы, большинство
из которых имеют 2 электрона в наружном электронном слое
атома.
Для этих элементов характерны степени окисленности, рав-
ные 4-2, 4-3 и +4.
СОЕДИНЕНИЯ ЖЕЛЕЗА
Из элементов VIII группы периодической системы элемен-
тов важнейшим с медицинской точки зрения является железо,
которое находится в природе в виде силикатов, кислородных
соединений, таких как магнитный железняк Fe3O4, красный же-
139
лезняк Fe2O3, бурый железняк 2Fe2-O3-3H2O, и в виде серни-
стых соединений, например железный колчедан (пирит) FeS2.
Чистое железо имеет серебристо-белый цвет. Плавится при
температуре выше 1500 °C. В сухом воздухе железо довольно
стойко, во влажном воздухе и воде ржавеет. Железо обладает
магнитными свойствами. Разведенные кислоты легко раство-
ряют железо с выделением водорода.
Характерным для химических свойств железа является его
переменная степень окисления. Она может быть равной +6,
+2 и -|-3.
Оксид FeO3 (кислотный), где степень окисления железа
равна -f-6, непрочен и для медицины не имеет значения.
Оксид FeO, где степень окисления железа равна -{-2, имеет
основной характер.
Ре20з является амфотерным. Два последних оксида FeO и
Fe2O3_ дают ряд солей, которые применяются в медицине.
Различают соли железа закисные, где степень окисления
железа равна +2, и окисные, где степень окисления железа
равна +3.
Соли закиси железа обычно белого или слегка зеленовато-
го цвета, соли окиси — желтого или красно-бурого цвета. Со-
ли закиси железа непрочны, они легко окисляются кислородом
воздуха и приобретают бурый цвет. Железо является состав-
ной частью нашего организма, большая часть его содержится в
гемоглобине крови.
Применение препаратов железа в медицине основано на их
вяжущем и прижигающем действии в зависимости от концент-
рации. Закисное железо является физиологически более актив-
ным и играет более важную роль в организме, чем окисное.
Препараты железа применяются главным образом при анемии,
малокровии, а также как кровоостанавливающее средство.
Фармакопейным препаратом является железо восстановлен-
ное.
Железо восстановленное
Ferrum reductum
Fe А.м. 55,85
Медицинский препарат — железо восстановленное в настоя-
щее время получают путем электрохимического восстановления
водного раствора сульфата закисного железа в присутствии
хлорида аммония при температуре 20—40 °C и напряжении
1,8—2,5 В. Электролиз раствора ведется при строго определен-
ном значении pH (pH 3—4), что регулируется добавлением
серной кислоты. Железо, выделенное на катоде, снимают, про-
мывают водой до отрицательной реакции на сульфаты и хло-
риды и высушивают при 50 °C. Затем его измельчают и просе-
ивают. Полученный таким способом препарат содержит 99%
железа.
140
По внешнему виду железо восстановленное представляет со-
бой мелкий, блестящий или матовый порошок от серого до тем-
но-серого цвета, притягиваемый магнитом. При накаливании
тлеет и переходит в закисно-окисное железо РезО4 черного
цвета.
Препарат растворяется в кислотах с образованием солей.
Fe + 2НС1 ---> FeCla + H2f
Если после растворения препарата в хлороводородной кис-
лоте добавить к раствору феррицианида калия, выпадает оса-
док темно-синего цвета (турнбулева синь) —реакция на желе-
зо, имеющее степень окисления, равную +2.
3FeCl2 + 2K,[Fe(CN)J -s- 6КС1 + Fe3[Fe(CN)e]2|
Турнбулева
синь
Железо, применяемое в медицине, должно быть свободно от
примесей сульфидов меди, угля, кремниевой кислоты, мышьяка.
ГФ X допускает не более 0,01% примеси тяжелых метал-
лов в препарате.
Для определения указанных выше примесей препарат желе-
за обрабатывают хлороводородной кислотой. Железо полностью
растворяется в ней, а примеси остаются нерастворимыми. Их
определяют в фильтрате соответствующими аналитическими
реакциями.
Количественное определение вещества в препарате 'прово-
дится методом перманганатометрии, основанного на способно-
сти Fe2+ окисляться до Fe3+ (метод ГФ X).
Навеску железа восстановленного растворяют в серной кис-
лоте при нагревании и после охлаждения титруют 0,1 н. рас-
твором перманганата калия до неисчезающей розовой окраски.
Fe + H,SO4 --> FeSO4 + H2f
10FeSO4 + 2KMnO4 + 8HaSO4 -> K2SO4 -j- 2MnSO4 + 5Fe2(SO4)s + 8H2O
ГФ X требует содержания чистого железа в препарате не
менее 99%.
Препарат применяется внутрь как противоанемическое сред-
ство, действующее на кроветворные органы и процессы обмена
веществ при остром малокровии. Хранить следует в хорошо за-
купоренных банках в сухом месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какая степень окисленности характерна для железа?
2. Почему железо восстановленное перед проведением реакции иденти-
фикации н количественного анализа следует перевести сначала в раствори-
мое соединение?
3. Как объяснить, почему железо восстановленное применяется при мач
локровии?
Часть III
ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЕЩЕСТВА
Объектом изучения органической химии являются соедине-
ния углерода. Вещества органической природы обязательно со-
держат в своей молекуле углерод и водород, в этом их основ-
ное отличие от неорганических соединений.
В зависимости от характера входящих в молекулу органи-
ческого соединения других элементов, например кислорода,
азота, серы, фосфора, галогенов и ряда отдельных группиро-
вок,— органические соединения имеют множество различных
производных.
Органическая химия как наука оформилась в XIX веке, од-
нако органические соединения были известны человечеству в
глубокой древности. Так, еще в VI веке уксус получали из про-
кисшего вина, спиртные напитки — из сахаристых веществ,
эфирные вещества и красители — из растений и т. п.
Изучение органических соединений в их нативной форме бы-
ло начато Шееле в начале XVIII века. Им были выделены кис-
лоты: винная — из винограда, лимонная — из лимонов, яблоч-
ная— из яблок, молочная — из скисшего молока, щавелевая —
из лесного щавеля, мочевая — из мочи животных. Многие из
выделенных им кислот и их соли являются лекарственными
препаратами, дошедшими до наших дней.
В дальнейшем Шееле открыл глицерин, как основной компо-
нент молекулы всех животных жиров и растительных масел.
Другие химики того времени выделили мочевину из мочи
человека, гиппуровую кислоту из лошадиной мочи, холестерин,
ставший источником получения ценных лекарственных веществ,
из тканей животных.
В 1824 г. немецкий химик Велер синтезировал щавелевую
кислоту, а в 1828 г. — мочевину. В последующие годы были
синтезированы более сложные органические вещества: жиры
(французский химик Бертло), сахаристые вещества (А. М. Бут-
леров).
Большую роль в дальнейшем развитии органической химии
сыграла теория химического строения, созданная великим рус-
ским ученым А. М. Бутлеровым.
Теория химического строения дала возможность химикам
познать внутреннее строение молекулы, понять сущность хими-
ческих процессов, предсказывать новые пути синтеза органиче-
ских веществ.
142
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
Богатым источником органических веществ является древес-
ная флора. При сухой перегонке дерева можно получить древес-
ный уксус, древесный деготь, являющиеся в свою очередь ис-
точником получения многих лекарственных препаратов, напри-
мер фенолов и их производных. Богатейшим природным источ-
ником получения многих лекарственных препаратов является
каменный уголь, различные виды нефти, горючие сланцы и т. д.
Еще одним источником получения органических лекарствен-
ных веществ является растительное сырье, из которого выде-
ляют алкалоиды, гликозиды, витамины. Из продуктов жизне-
деятельности растений были выделены фитонциды.
Сырье животного происхождения служит источником для
получения многих гормонов, витаминов, ферментов. Лекарст-
венные вещества группы антибиотиков являются в основном
продуктами жизнедеятельности микроорганизмов.
Однако природные источники содержат биологически актив-
ные вещества (алкалоиды, гликозиды, гормоны, витамины, ан-
тибиотики и др.) в весьма незначительном количестве и поэто-
му не могут полностью удовлетворить потребности практиче-
ской медицины.
В связи с этим возник вопрос о необходимости создания син-
тетических лекарственных веществ — аналогов по действию уже
известных веществ природного происхождения.
Те многочисленные лекарственные средства, которыми рас-
полагает современная медицина, создавались и совершенствова-
лись в течение ряда столетий. Однако наибольшего развития
синтетическая химия лекарственных веществ достигла в послед-
ние 40—50 лет. В настоящее время поиск новых лекарственных
средств идет очень интенсивно. Советские ученые добились зна-
чительных успехов в области изыскания и синтеза новых ле-
карственных средств, главным образом химиотерапевтических.
Ассортимент выпускаемых нашей медицинской промышлен-
ностью лекарственных препаратов составляет в настоящее вре-
мя около 3000 наименований.
Успехи в области синтеза лекарственных препаратов есть
следствие глубокого изучения связи между строением лекар-
ственного вещества и его действием на организм. Изучение это-
го вопроса, составляющего основу направленного синтеза ле-
карств, началось более 100 лет назад и продолжается до на-
стоящего времени.
Для примера приведем лишь некоторые положения о связи
между химической структурой органических веществ и их фар-
макологическим действием.
Влияние непредельных связей. Ненасыщенные
соединения значительно активнее насыщенных. Это относится
в одинаковой мере к соединениям как жирного, так и арома-
1Ж
тического ряда. Например, трихлорэтилен более сильное сно-
творное средство, чем хлорэтан.
Ск ,С1
/C=cf
СК \н
Трихлор-
этилен
Трихлорэтаи
Введение непредельной связи в молекулу усиливает нарко-
тический эффект. Наряду с усилением наркотического дейст-
вия, непредельная связь в молекуле способствует повышению
токсичности вещества.
Влияние разветвлений углеродной цепи.
Разветвление углеродной цепи усиливает физиологическое дей-
ствие препарата. Например, в группе барбитуратов (препара-
тов снотворного действия) барбамил более эффективен как
снотворный препарат, чем барбитал.
/°Na Н
N=< С2Н5 ^-C/CzHs
о==с с /СНз 0 9 R
С ХСН2-СН2~CH N—б \C2HS
н V \нэ Н
Барбамил Барбитал
Длина цепи. В пределах до С-5 обычно происходит
нарастание физиологического эффекта, а далее, начиная с
С-6 и выше, физиологический эффект уменьшается и, наконец,
пропадает. Это объясняется тем, что при увеличении количест-,
ва углеродных атомов в цепи растворимость веществ понижает-
ся, вследствие чего они не поступают в кровь и не достигают
соответствующих центров, а поэтому и не вызывают необходи-
мого эффекта.
Оптическая изометрия. Установлено, что лево-
вращающие изомеры часто активнее правовращающих. Уста-
новлено также, что изомеры действуют различно на вкусовые
нервные окончания и имеют различную силу действия. На-
пример, правовращающие аспарагиновая и глутаминовая кис-
лоты сладкого вкуса, а их левовращающие изомеры — без-
вкусны.
Введение галогенов. Галогенопроизводные как жир-
ного, так и ароматического ряда обладают более активным
действием, чем соответствующие им углеводороды. Например,
метан не является наркотическим веществом, хлористый ме-
тил СН3С1 уже обладает легким наркотическим действием, хло-
ристый этил СН3СН2С1 и хлороформ СНС13 обладают соответ-
ственно более выраженным наркотическим действием. Как вид-
но и количество введенных галогенов в молекулу небезразлич,-
144
но. То же самое относится и к соединениям ароматического»
ряда.
При увеличении числа галогенов в молекуле бензола его-
токсичность снижается, но вместе с тем уменьшается и его фи-
зиологическая активность, что вызвано, вероятно, уменьшени-
ем растворимости. Например, дихлорбензол более токсичен, чем
трихлорбензол. Введение хлора или брома в боковую цепь при-
водит к образованию слезоточивых веществ, как это имеет ме-
сто, например, у бромистого бензила
Введение гидроксильных групп. Замена в моле-
куле вещества водорода на гидроксил приводит к усилению фи-
зиологического действия препарата. Так, например, наркотиче-
ское действие спиртов сильнее, чем действие соответствующих
углеводородов. Вторичные спирты действуют сильнее первич-
ных, третичные — сильнее вторичных.
Введение гидроксила в бензол приводит к постепенному
снижению жаропонижающего действия; фенол еще обладает
слабым антипиритическим эффектом, но проявляет и новое,
свойство — антисептическое, а у двухатомных фенолов это свой-
ство усиливается еще в большей степени. Например, антисеп-
тическое действие резорцина сильнее, чем фенола.
Трибромфенол является еще лучшим антисептиком, чем
предшествующие, т. е. антисептическое действие усиливается
введением брома в ядро.
Введение карбонильной группы (С = О). Усили-
вает физиологическое действие соединения. Многочисленные:
примеры показывают, что альдегиды и кетоны физиологически
активнее соответствующих углеводородов, а если вместо атома
водорода в радикал ввести галоген, активность увеличивается
еще больше. Например, хлораль обладает более сильным гип-
нотическим действием, чем ацетальдегид.
СС1,—С
HgC—с
Хлораль
Ацетальдегид
Введение карбоксильной группы (СООН). Зна-
чительно снижает ядовитые свойства вещества. Свидетельством
Ю Фармацевтическая химия
145
того, что органические кислоты как жирного, так и ароматиче-
ского ряда мало токсичны, служит их широкое распространение
в природе и нахождение многих из них в составе пищевых про-
дуктов.
Водород карбоксильной группы, способный отщепЛяться
вследствие диссоциации молекулы, обусловливает прижигающее
и в некоторой степени раздражающее действие кис/iot. Это
свойство отсутствует у нх солей, где водород карбоксйла заме-
щен катионом металла. '
Введение карбоксильной группы в молекулу приводит к из-
менению и некоторых физических свойств вещества. Так, если
бензол совершенно нерастворим в воде, то бензойная кислота
обладает слабой растворимостью. Последняя возрастает еще
более при превращении свободной кислоты в соль, особенно
щелочного металла или органического основания.
Введение аминогруппы. Приводит к усилению жа-
ропонижающих свойств, например анилин обладает ясно выра-
женным антипиритическим свойством. Одновременно аминогруп-
па придает соединению токсичность, поэтому анилин, как из-
вестно, не является лекарственным препаратом.
Одновременное присутствие в ароматическом ядре амино-
группы и гидроксила придает молекуле анестезирующие свой-
ства, которые еще более усиливаются этерификацией гидрок-
сила.
|-ум—
ос2н3
Введение нитрогруппы (—NO2) в ароматическое
ядро действует на центр дыхания.
Введение нитрозогруппы (—N = O) направляет
вещество к нервному центру, ответственному за расширение
кровеносных сосудов (амилнитрит, натрия нитрит).
Приведенные примеры влияния химической структуры мо-
лекулы на фармакологический эффект отражают лишь основ-
ные классические закономерности этой связи, которыми поль-
зуются химики и до настоящего времени. И каждый раз при
получении новых соединений открываются все новые и новые
закономерности связи химической структуры с фармакологиче-
ским действием, открывающие новые пути для целенаправлен-
ного синтеза лекарств.
Но если первоначально основное внимание обращалось
главным образом на химическую структуру вещества, то да-
лее стало известно, что всякое изменение структуры молекулы
сопровождается изменением физико-химических свойств, что
оказывает существенное влияние на действие вещества на орга-
низм. Было установлено, например, что физико-химические
свойства вещества влияют на его всасываемость (прохождение
146
через мембраны), распределение в тканях, что в свою очередь
не безразлично для проявления того или другого действия это-
го вещества на организм.
Поэтому в настоящее время при создании новых лекарст-
венных веществ и модификации существующих, учитываются не
только ''структурные элементы соединения, но и их влияние на
физико-ВДмические свойства молекул (основность, гидрофиль-
ность, степень ионизации, полярность и т. д.).
Но и приведенные выше закономерности влияния химиче-
ской структуры вещества и его физико-химических свойств на
проявление физиологической активности в настоящее время
уже не могут быть единственной основой для направленного1
синтеза лекарства.
Развитие современной биохимии и особенно патобиохимии,,
позволяющих устанавливать биохимические основы заболева-
ния, ставит перед химиками новые задачи — химическое позна-
ние механизма биологической активности лекарственных пре-
паратов, т. е. знание биосубстратов организма, с которыми ле-
карственное вещество вступает во взаимодействие и тем са-
мым оказывает лечебный эффект.
ОСОБЕННОСТИ АНАЛИЗА
Методы анализа органических лекарственных веществ от-
личаются от методов анализа неорганических лекарственных
веществ и имеют свои особенности.
В отличие от неорганических большинство органических со-
единений не являются электролитами, поэтому для них не при-
менимы реакции ионного типа. Исключение составляют: а) со-
ли органических кислот:
(Q-OOO-)
Na+
б) соли, образованные органическими основаниями и мине-
ральными кислотами, которые диссоциируют на ионы:
х ^С2Н5
СООСН2СН2—N
С1“
Новокаин
В то время как реакции между неорганическими соедине-
ниями в большинстве своем протекают мгновенно вследствие
обмена между ионами, реакции органических веществ, как пра-
вило, идут медленно, и часто их можно остановить на обра-
зовании промежуточных продуктов, т. е. можно наблюдать це-
лый ряд превращений между исходным и конечным результа-
том. В то же время все органические соединения в большей или
10*
147
меньшей степени неустойчивы при высоких температурах, при
•сильном нагревании они полностью сгорают.
Для того чтобы определить принадлежность данного веще-
ства к органическим соединениям, необходимо прежде всего
открыть в нем присутствие углерода. Иногда это не представ-
ляет затруднений, так как многие органические вещества при
прокаливании обугливаются, т. е. превращаются в уголь, и тем
самым подтверждают присутствие углерода. Но в целом ряде
случаев органические вещества не обугливаются при прокали-
вании. Например, если нагревать спирт, он может испариться,
а если он загорится, то сгорает без остатка.
Поэтому наиболее надежным способом открытия углерода
в органическом соединении является сжигание этого соедине-
ния с каким-либо окислителем.
В состав органической молекулы вещества могут входить,
•кроме углерода и водорода, другие неорганические элементы,
часто галогены — Cl, Br, F, I.
нз
н /СНз
iN—С—N—С—ОН—ОН
' II II I
о о В;
Дийодтирозин
F CL
I I
F— С—С—Н
I I
F Вг
Бромизовад
Фторотан
Как видно из приведенных формул, галоген в молекулах
бромизовала, дийодтирозина и фторотана связан непосредствен-
но с углеродом (ковалентная связь). Такие соединения не дис-
социируют на ионы и поэтому галоген в молекуле сразу опре-
делить обычными на него аналитическими реакциями (напри-
мер, с раствором нитрата серебра) нельзя.
В этом случае для подтверждения галогена в молекуле его
надо перевести в ионогенное состояние. Для этой цели органи-
ческое вещество необходимо предварительно разрушить. Этот
процесс носит название минерализации, которая проводится
различными путями: сжигания, окисления, нагревания со ще-
лочами, сплавления со щелочными металлами и др. В резуль-
тате минерализации образуются простые неорганические ве-
щества в виде галогеноводородных кислот или солей (галоге-
нидов), которые диссоциируют и могут быть открыты обыч-
ными для них аналитическими реакциями ионного типа.
Среди продуктов минерализации органического вещества
•обязательны СОг и НгО, которые служат показателем органи-
ческой природы вещества.
В анализе органических лекарственных веществ большое
значение имеет определение соответствующих физических и хи-
148
мических показателей, которые могут служить не только для
целей идентификации, но и критерием чистоты лекарственных
веществ.
Например, для твердых веществ одним из характерных пока-
зателей является температура плавления, для жидких — темпе-
ратура кипения, плотность, показатель преломления.
Эти показатели являются вполне определенными только для
чистых веществ.
При наличии в лекарственном веществе той или другой при-
меси температура плавления у твердых веществ понижается,
а у жидких веществ температура кипения в процессе перегон-
ки непрерывно растет.
Показатель преломления, являясь величиной постоянной для
чистого вещества, может сильно отклоняться в присутствии при-
месей.
Однако определения этих показателей для органических ле-
карственных веществ недостаточно. Они дают лишь ориенти-
ровочное предварительное представление о характере лекарст-
венного вещества. Для достоверности анализа необходимо на-
ряду с определением физических и химических показателей
проводить химический анализ.
Характерной особенностью органических лекарственных ве-
ществ является наличие в их молекулах так называемых функ-
циональных групп, т. е. реакционноспособных атомов или групп
атомов, определяющихся с помощью химических реакций.
Функциональные группы определяют подход к анализу ор-
ганических лекарственных веществ, так как они обусловливают
свойства веществ, определяют характер реакций идентифика-
ции и методов количественного определения того или иного ле-
карственного вещества.
Зная реакции обнаружения функциональных групп, можно
легко и сознательно подойти к анализу любого сложного по
структуре лекарственного вещества органической природы.
Функциональных групп очень много (около 100) и молеку-
лы большинства лекарственных веществ имеют полифункцио-
нальный характер, т. е. содержат в молекуле одновременно не-
сколько функциональных групп.
Функциональные группы можно объединить по общности ря-
да свойств и классифицировать по трем основным свойствам:
1) функциональные группы, обусловливающие кислый харак-
тер вещества: карбоксильная (—СООН), имидная (—NH),
сульфгидрильная или меркаптогруппа (—SH), енольная
[>С = С(ОН)], ендиольная (—С = С—), фенольный гидро-
ОН ОН
149
2) функциональные группы, обусловливающие основные
свойства вещества: первичная аминогруппа (в алифатических и
ароматических соединениях) свободная и замещенная;
R—(CH2)n—Nh2
/R
R-(CH2)n-N(
R'
аминная третичная (R—N—R") — третичный азот является не-
пременным элементом молекул алкалоидов и гетероцикличе-
ских соединений; гидразинная (—H^N—NH2);
3) функциональные группы, которые не проявляют ни кис-
лые, ни основные свойства: альдегидная (—С—Н), кетон-
/°
ная (S—С—R'), метоксильная (ОСН3), оксиметильная или пер-
вичноспиртовая (RCH2OH), нитрозогруппа (—N=O), простой
эфир (R—О—R'), сложноэфирная (—С—О~), непредельная или
О
ненасыщенная углеродная связь (—С=О—; —CsC—), лак-
тонная
лактамная
Для примера рассмотрим реакции на некоторые функцио-
нальные группы.
Карбоксильная группа (—СООН). Лекарственные вещества
из группы карбоновых кислот могут быть алифатического, аро-
матического и гетероциклического ряда.
H2N—СН2-СН2—СН2—СООН
Амииалон
Бензойная Салициловая Никотиновая
нислота
кислота
нислота
150
Подтвердить карбоксильную группу в молекулах приведен-
ных карбоновых кислот можно следующими реакциями:
1) реакция среды (на лакмус или другой индикатор); вод-
ные или водно-спиртовые растворы карбоновых кислот имеют
кислую реакцию на лакмус или другой соответствующий инди-
катор;
2) реакция с растворами йодата и йодида калия; при дейст-
вии на карбоновые кислоты смесью растворов йодата и йоди-
да калия выделяется йод, который окрашивает раствор в жел-
тый цвет, а при добавлении крахмала — в синий.
в
СООН 1- КЮ3 + 5К1 —«- 312 + 6
3) образование сложных эфиров; небольшое количество
кислоты или ее соли растворяют в воде, прибавляют равный
объем концентрированной серной кислоты (водоотнимающее
средство) и несколько капель этилового спирта: при нагрева-
нии ощущается фруктовый запах образовавшегося эфира.
2
COONa + 2С2Н5ОН
H2SO4
•-- СООС2Н5 + Na2SO4 + Н2О
Бензойно этиловый эфир
4) реакция с солями тяжелых металлов (CuSO*, C0CI2,
FeClg и др.); карбоновые кислоты и их соли с растворами со-
лей тяжелых металлов образуют окрашенные растворы или
осадки, что используется для целей их идентификации.
В случае свободной карбоновой кислоты (например, бен-
зойной) ее надо предварительно нейтрализовать 0,1 н. раство-
ром гидроксида натрия (по фенолфталеину) до слабого розо-
вого окрашивания, после чего прибавлять раствор соли тяжело-
го металла. В случае идентификации соли карбоновой кислоты,
например бензоата натрия, следует к ее раствору сразу добав-
лять раствор соли тяжелого металла. В том и другом случае
образуется либо осадок, либо окрашенный раствор, цвет кото-
рого зависит от характера кислоты и реактива.
СООН + NaOH
COONa + HjO
151
COONa + 2FeCl3 + 1OH2O
Fe • Fe(OH)31 7H2O | +
Телесного цвета
соон
+ 6NaCl
+ СОг{ + H2O
COONa
OH
Зеленое окрашивание
Аминогруппа в ароматическом кольце
(СУЧ
Ароматическая аминогруппа встречается довольно часто в мо-
лекулах лекарственных веществ. Например, в молекулах суль-
фаниламидных препаратов (I), эфирах n-аминобензойной кис-
лоты— группе местноанестезирующих лекарственных препара-
тов (II) и др.
COOR
1 II
Определяется аминогруппа в ароматических соединениях
следующими реакциями:
1) реакция образования азокрасителей; ароматические ами-
ны в кислой среде при действии нитрита натрия легко образу-’
ют бесцветные или бледно-желтого цвета соли диазония, ко-
торые при сочетании с фенолами в щелочной среде образуют
азокрасители.
Поскольку образующиеся азокрасители бывают близки по
цвету независимо от характера ароматического амина, эта ре-
акция является общей, т. е. групповой для всех первичных аро-
матических аминов.
NaNO2
HCL
Соль диазония
(диазотированный амин)
Cl'
Далее соль диазония сочетается с 0-нафтолом или другим
фенолом. Сочетание соли диазония с фенолом проходит в пер-
вую очередь в пара-положении по отношению к фенольному
гидроксилу, а если оно занято, то в орто-положении.
152
Азокраситель
2) реакция конденсации с альдегидами; лекарственные ве-
щества, имеющие в молекуле первичную ароматическую амино-
группу, реагируют с альдегидами в кислой среде с образова-
нием окрашенных продуктов конденсации.
Ч
/с R
н
~н2о
Основание Шиффа
(окрашено)
ГФ X в качестве альдегида часто рекомендует и-диметил-
аминобензальдегид (I), который при действии , на ароматиче-
ские амины в присутствии хлороводородной кислоты дает окра-
шенные продукты.
Основание Шиффа (онрашено)
Можно использовать для идентификации первичных аминов
и другие альдегиды. В зависимости от характера альдегидов
образующиеся продукты конденсации (основания Шиффа) ок-
рашены в различные цвета.
Например, для идентификации анестезина (I) часто исполь-
зуют ванилин (II).
153
Другие альдегиды при конденсации с ароматическими ами-
нами дают продукты конденсации, окрашенные в другие цвета.
СНзСООН
-Н2О
Основание Шиффа
(малиново красное окрашивание)
С формалином в присутствии хлороводородной кислоты при
нагревании на кипящей водяной бане образуются продукты
конденсации в виде осадков желто-оранжевого или розового
цвета.
R
NH2 +
н\
с—н
на f
Основание Шиффа
(желто оранжевое
окрашивание)
3) реакция окисления; некоторые первичные амины арома-
тического ряда легко окисляются с образованием окрашенных
продуктов окисления. В качестве окислителей применяют хлор-
амин, хлорную известь, выделяющие в кислой среде активный
хлор, действующий как окислитель.
Применяют в качестве окислителя и дихромат калия
К2СГ2О7 в кислой среде.
Альдегидная группа (—С—Н). Из лекарственных препара-
тов, содержащих в молекуле альдегидную группу, можно при-
вести: формалин (раствор формальдегида в воде) (I), хлорал-
гидрат (гидратная форма альдегида-хлорала) (II), глюко-
зу (III), цитраль (IV) и др.
ОН О
Н—С—Н: СС13—(Lh; НОНаС-[СН(ОН)]4—
II I \н
О он
I II III
(СН3)2—С=СН—(СН2)2—С=СН—С\
I Н
сн2
IV
Для идентификации этих соединений по альдегидной группе
используют ее способность легко окисляться и проявлять вос-
154
становительные свойства. Характерными реакциями этого типа
являются:
1) восстановление серебра из аммиачного раствора нитра-
та серебра (образование серебряного зеркала).
,0
R-Cf + 2[Ag(NH3)2]NO3 + Н2О----->
\Н
,0
---> R—С" + 2Ag| + 2NH4NO3 + NH*f
\ONH4
Черный
осадок
Выделяется металлическое серебро в виде серого осадка ли-
бо в виде серебряного налета на пробирке (серебряное зерка-
ло) ;
2) реакция с реактивом Несслера
z° /О
R-C" 4- K2[HgI4] + ЗКОН ----> Hg) + R-C)f + 4KI4- 2НаО
хн \ок
Черный
осадок
3) реакция с реактивом Фелинга; к раствору препарата до-
бавляют раствор Фелинга и нагревают; постепенно выпадает
осадок закиси меди кирпично-красного цвета.
CuSO4 + 2NaOH----> Cu(OH)2| + Na2SO4
Голубой
осадок
Cu(OH)2 + NaOOC-CH-CH—COOK-► NaOOC—CH—CH—COOK + 2H2O
II >1
OH OH
Cu
Реантив Фелинга
^O
2NaOOC—CH----CH—COOK + R—C^ + 2H2O
I I ^-h
C> .0
О
^0
----- 2NaOOC— CH—CH— COOK+ R-C^ + Cu2O (
I I OH
OH OH
Для идентификации альдегидной группы в молекуле мож-
но использовать также и реакцию конденсации с ароматически-
ми аминами, в результате которой образуется окрашенное ос-
нование Шиффа.
При наличии в молекуле лекарственного вещества одновре-
менно других, кроме приведенных, функциональных групп, их
также следует подтвердить соответствующими реакциями.
155
Реакции на другие функциональные группы будут рассмот-
рены нами при последующем изложении материала по отдель-
ным группам лекарственных веществ.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. В чем состоит основное отличие лекарственных веществ органической
природы от лекарственных веществ неорганической природы? Что служит
основным признаком их отличия?
2. В чем основная особенность анализа органических лекарственных
препаратов в отличие от неорганических?
3. Какие физические и химические показатели характерны для идентифи-
кации органических лекарственных препаратов?
4. Как подтвердить бром в молекуле камфоры:
Можно ли его открыть непосредственно действием раствора нитрата
серебра?
5. Назовите функциональные группы, обусловливающие кислотный харак-
тер вещества.
6. В молекуле препарата ПАС-Na выделите функциональные группы и
назовите их.
H2N'
.COONa
2Н2О
он
Какие из них определяют основной характер препарата, какие — кислот-
ный?
7. На примере препарата сульфацил-натрия приведите возможные реак-
ции идентификации на ароматическую аминогруппу.
h2n
Na
so2n—сосн3
8. Назовите функциональные группы в молекуле салициловой кислоты и
приведите реакции, которыми можно подтвердить карбоксильную группу.
9. Назовите препараты, имеющие в молекуле альдегидную группу. На
каком свойстве альдегидов основаны реакции их идентификации? Напиши-
те их.
156
Глава 8
ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ ЖИРНОГО
РЯДА
Углеводороды, в молекулах которых один или несколько-
атомов водорода замещены галогеном, находят применение в*
медицине.
В молекуле таких соединений может присутствовать любой*
из четырех галогенов: фтор, хлор, бром, йод. Иногда они при-
сутствуют одновременно, но каждый из них оказывает свое осо-
бое влияние на химические, физические и фармакологические
свойства соединения.
Физиологическое действие галогенопроизводных углеводоро-
дов обусловлено тем, что, растворяясь в жирах, они вызывают^
физические и коллоидные изменения в липоидах нервной тка-
ни и тем самым вызывают анестетический эффект.
Сила наркотического действия галогенпроизводных углево-
дородов, а также их токсичность зависят от степени галоидиро-
вания углеводорода.
В медицине находят применение следующие препараты изз
этой группы соединений — хлороформ (I), йодоформ (Л), хлор-
этил (III), фторотан (!lV):
Cl
СНС18; CHI8; CH3CHgCl; F8C—i—H
Br
I II III IV
Как показывают формулы, два первых препарата — хлоро-
форм и йодоформ являются производными метана; два дру-
гих— хлорэтил и фторотан — производными этана. Все эти пре-
параты являются фармакопейными.
В химическом отношении все они реакционноспособны. Га-
логены в их молекуле могут замещаться на различные ради-
калы.
Однако галоген прочно связан с углеродным атомом (кроме-
йодоформа) и не является ионогенным.
Для его обнаружения необходимо применить один из видов-
минерализации и только после этого галоген-ион определяется?
обычными аналитическими реакциями.
Хлорэтил, хлороформ и фторотан — летучие вещества, они-
применяются для ингаляционного наркоза.
Хлорэтил имеет еще и ту особенность, что температура его
кипения очень низкая — 12—13 °C, вследствие чего он быстро»
испаряется, вызывая сильное охлаждение поверхности ткани.
Это дает возможность использовать его для местной анестезии?
при легких и кратковременных операциях (панариций и др.).
15Г
Йодоформ применяется наружно в качестве антисептиче-
ского средства. Это его действие обусловлено тем, что йод в
молекуле непрочно связан с углеродом, легко отщепляется и
производит антисептическое действие.
Хлороформ
Chloroformium
Трихлорметан
zCl
Н—С—- С1
\ci
<НС13 М.м. 119,38
Хлороформ издавна применялся как средство для наркоза.
С этой целью его впервые применил при хирургических опе-
рациях английский врач Симпсон (1848).
В России хлороформ как средство для общего наркоза
впервые применил Н. И. Пирогов.
В ГФ X приводится два препарата хлороформа: хлороформ
« хлороформ для наркоза (Chloroformium pro narcosi), кото-
рый специально очищен и предназначен для ингаляционного
наркоза. Основное их различие в степени чистоты. Методы по-
лучения, химические свойства и реакции подлинности в равной
мере относятся и к тому и к другому.
Получение. В течение долгого времени самым распрост-
раненным промышленным методом получения хлороформа слу-
жило окисление спирта хлорной известью до ацетальдегида (I),
который при дальнейшем действии хлорной извести превращал-
ся в трихлор ацетальдегид, или хлораль (II). Последний при
действии щелочи выделяет хлороформ.
уОС1 Л)
С2Н5ОН + СаУ -------> СаС1а + СН8С^ + Н2О
\ci ХН
1
,0 /ОС1 z°
2СН8С^ + 6СаХ --------> ЗСа(ОН)2 + 2СС13—+ ЗСаС12
\н \ci \н
II
2СС13—Сл + Са(ОН)2 ---> 2СНС18 + Са(НСОО)8
\н
158
Для получения более чистого хлороформа спирт заменяют
ацетоном (I), либо хлоралгидратом (2).
/ОС1 ,0
2СН,—С" + 6Сах -----------► 2СН8Сл + ЗСа(ОН)2 + ЗСаС12
\сн, \ci Nzcig
Трихлор-
ацетон
2СН8С~ + Са(ОН)2 -----► 2СНС18 + Са(СН8СОО)2
\СС18
ОН
СС18—in + NaOH---> CHClg + HCOONa + Н80
Жн
И в том и другом случае выделившийся хлороформ отде-
ляют, промывают серной кислотой, сушат хлоридом кальция и
перегоняют.
Наиболее современным способом получения хлороформа яв-
ляется электролитический способ, основанный на том же прин-
ципе, что и предыдущие методы. Исходными продуктами так-
же служат спирт или ацетон. Спирт или ацетон смешивают с
раствором хлорида калия или натрия, смесь помещают в ап-
парат, нагревают до 60 °C и подвергают электролизу (сила то-
ка 3—4 А). Под действием электрического тока хлорид натрия
переходит в гипохлорит и гидроксид натрия NaOCl и NaOH,
которые реагируют со спиртом (или ацетоном). Схематично
процесс электролиза можно изобразить следующим образом:
NaCl Cr + Na+
NaOH <--- Na+ ч-- NaCl ---> Cl~ ——► Cl2
Катод Анод
С12 + 2NaOH --► NaOCl + NaCl + Н2О
NaOCl NaOCl NaOH
C8H8OH ----► H8C—C" ------> C13C—Cx/ ----->• CHC18 +HCOONa
\h xh
Полученный тем или иным способом хлороформ является
техническим, который для медицинских целей не пригоден и
должен подвергаться очистке.
Очистка. Первой стадией очистки хлороформа является
промывание его водой путем перемешивания в течение полуто-
ра часов. После отстаивания хлороформа его сливают и добав-
ляют к нему небольшое количество 40% формалина и концент-
рированной серной кислоты. После перемешивания смеси дают
отстояться. Хлороформный верхний слой отделяют от нижнего
(органические примеси, извлеченные серной кислотой) промы-
вают водой, нейтрализуют остаток серной кислоты щелочью,
затем перегоняют.
15»
Отогнанный хлорофор.м пропускают через фильтр с прока-
ленным поташом и затем чистый хлороформ собирают в буты-
ли, куда предварительно заливают спирт в количестве 1% от
массы хлороформа.
Бутыли (обычно вместимостью 15 кг) наполняют доверху.
Из каждой бутыли отбирают; пробу для анализа хлороформа и
установления его сортности. Очищенный таким образом хлоро-
форм является достаточно чистым, но еще не пригодным для
«наркоза.
Хлороформ, предназначенный для наркоза, должен под-
вергаться дополнительной очистке. Для этого получают комп-
лексное соединение хлороформа в закристаллизованном виде,
жоторое при нагревании на водяной бане выделяет хлороформ,
•но уже более чистый. Обычно для этой цели используют тетра-
«салицид, т. е. ангидрид салициловой кислоты, который кристал-
лизуется с двумя молекулами хлороформа в виде двойной со-
ли. Освобождающийся при нагревании тетрасалицид может
быть снова использован в производстве. Полученный хлоро-
форм должен отвечать всем требованиям ГФ X для наркозного
эфира.
Обнаружение примесей. Однако, как бы хлороформ
ее был хорошо очищен, в нем возможны различные примеси:
.альдегиды, органические примеси, хлориды, свободный хлор,
хлороводородная кислота, спирт, вода. Самой опасной при-
месью, особенно в хлороформе, для наркоза, является фосген.
Происхождение этих примесей не случайно.
Примесь альдегидов может быть в хлороформе как остаточ-
5ный продукт в процессе получения хлороформа.
Обнаруживается альдегид с помощью реактива Несслера
(бурое окрашивание вследствие выделения свободной ртути).
K2[HgI4] + R—С" + ЗКОН -> RCOOK + 4КI + Hg| + 2Н2О
\н
Черный
осадок
В процессе получения хлороформа могут образоваться про-
дукты неполного хлорирования ацетальдегида или ацетона
*СН2С1—С—-Н и СНС12—С—Н. Эти продукты в щелочной сре-
460
де могут образовывать различные непредельные соединения,
которые повышают токсичность хлороформа.
Поэтому ГФ X требует проводить испытание на органичес-
кие примеси путем добавления к раствору хлороформа кон-
центрированной серной кислоты. Последняя при наличии орга-
нических примесей осмоляет их и раствор становится желтым.
В процессе получения хлороформа могут образовываться
хлориды (СаСЬ, NaCl), которые обнаруживаются с раствором
нитрата серебра.
Самой опасной примесью в хлороформе, особенно в хлоро-
форме для наркоза, является фосген, который может образо-
вываться в препарате в результате окисления его кислородом
воздуха при неправильных условиях хранения хлороформа
/°
СНС13 + О2 -> СС13ОН --> С1— С" + НС1
\з1
Фосген
Этот процесс усиливается на свету и в присутствии влаги.
При наличии примеси фосгена в хлороформе среда бывает
кислой вследствие образующейся одновременно с фосгеном хло-
роводородной кислоты. Последняя обнаруживается по соответ-
ствующему индикатору, например с бромфеноловым синим.
Примесь фосгена в хлороформе может быть открыта: а) ре-
акцией с анилином (получается нерастворимое соединение ди-
фенилмочевина).
Дифенилмочевина
б) реакцией с бензидином h2n—NH2)
который окисляется фосгеном (продукты окисления нераство-
римы и вызывают помутнение раствора).
Свободный хлор может быть в качестве примеси в хлоро-
форме как продукт разложения фосгена или при электролити-
ческом способе получения хлороформа. Обнаруживается эта
примесь добавлением раствора йодида калия, в результате че-
го выделяется молекулярный йод, окрашивающий крахмал
в синий цвет.
С13 + 2К1 -> 134-2К1
В качестве консерванта к хлороформу добавляют этиловый
спирт в количестве от 0,6 до 1% от массы хлороформа.
11 Фармацевтическая химии
161
В присутствии спирта фосген обезвреживается, так как по-
лучается диэтиловый эфир угольной кислоты (соединение без-
вредное) .
О ОС2Н»
Cl—С—Cl + 2С2Н»ОН ---► i=o + 2НС1
ОСаНв
Поэтому ГФ X требует не только качественного обнаруже-
ния спирта, но и его количественного содержания, которое не
должно превышать 1% от массы хлороформа.
Для этой цели к определенному количеству хлороформа до-
бавляют в избытке титрованный раствор бихромата калия и
азотную кислоту.
Бихромат калия окисляет спирт до ацетальдегида (запах
свежих яблок). Избыток дихромата калия определяется йодо-
метрически.
3C2HSOH + К2Сг2О7 + 8HNO2 -> 2Cr(NO3)3 + 3CH3C(Z + 2KNO3 + 7Н2О
\н
изб. K2Cr2O, + 6KI + 14HNO3 -> 8KNO3 + 2Cr(NOs)s + 3I2 + 7Н3О
I2 + 2Na2S2O3 -> 2NaI 4- Na2S4Oe
Таким образом, эта реакция служит одновременно качест-
венной пробой на спирт и используется для его количественно-
го определения.
Испытания на примеси альдегида, фосгена и органические
примеси в хлороформе для наркоза должны проводиться в оп-
ределенных условиях и с большей выдержкой во времени, как
этого требует ГФ X.
Хлороформ представляет собой бесцветную, прозрачную
тяжелую подвижную жидкость с характерным запахом и жгу-
чим вкусом. Он легко летуч. В воде растворяется плохо, сме-
шивается во всех отношениях со спиртом, бензином и эфирны-
ми маслами. Температура кипения 59,5—62 °C. Плотность
1,474—1,483. Пары хлороформа не воспламеняются и не взры-
ваются.
ГФ X не требует подтверждения подлинности препарата хи-
мическими реакциями, так как критерием его подлинности
могут служить температура кипения и показатель плот-
ности.
Но тем не менее на хлороформ можно провести ряд хими-
ческих реакций, подтверждающих его подлинность.
С химической точки зрения хлороформ представляет собой
трихлорзамещенное метана. Хлор в молекуле хлороформа свя-
зан с органической молекулой и не является ионогенным, по-
этому открыть его раствором нитрата серебра можно только
после разрушения молекулы. Это достигается действием на
хлороформ раствора щелочи.
162
СНС13 + 4K0H --► 3KC1 + HCOOK + 2H2O
Хлороформ дает целый ряд реакций типа конденсации: цвет-
ная реакция с резорцином, реакция с анилином (образование
бензоизонитрила, имеющего резкий запах) и др.
Хлороформ применяется как средство для ингаляционного
наркоза. Положительным свойством его является быстрое дей-
ствие и невоспламеняемость. Вместе с тем он обладает срав-
нительно высокой токсичностью, что значительно ограничивает
его применение.
Хлороформ для наружного употребления применяется обыч-
но в смеси со скипидаром для растирания.
Легкая способность хлороформа к окислению определяет и
условия его хранения. Хранить следует с большой осторожно-
стью в заполненных доверху и закупоренных бутылях из оран-
жевого стекла в прохладном месте. Хлороформ для наркоза
выпускается в склянках из темного стекла вместимостью 50 мл,
рассчитанных на однократное употребление. Вскрытые склянки
непригодны для употребления. Через каждые 6 мес хлороформ
для наркоза следует подвергать химическому анализу. Спи-
сок Б.
Более активным средством для ингаляционного наркоза
является фторотан, синтезированный в СССР в 1960 г. во
ВНИХФИ.
Фторотан
Phthorothanum
F Cl
I I
1,1,1-Трифтор-2-хлор-бром.этан F—С—С—Н
I I
F Вг
C2HCIBrF3 М.м. 197,39
Фторотан представляет собой галогенопроизводное углево-
дорода этана. Это прозрачная, бесцветная тяжелая, подвиж-
ная, легко летучая жидкость с запахом, напоминающим хлоро-
форм, сладким и жгучим вкусом. Не горит и не взрывается,
поэтому совершенно безопасна при операциях с применением
рентгено- и электроаппаратуры.
В воде фторотан растворим мало, смешивается с безводным
спиртом, эфиром, хлороформом, трихлорэтиленом и летучими
и нелетучими маслами.
Как и у других препаратов ингаляционного наркоза, кри-
терием подлинности фторотана является его температура кипе-
ния (49—51 °C), величины плотности и показателя преломле-
ния.
Кроме того, в качестве реакции подлинности ГФ X рекомен-
дует подтвердить фтор в молекуле фторотана.
И* 163
Для этой цели препарат подвергается минерализации (спла-
вление с металлическим натрием).
Образовавшийся при этом фторид натрия NaF обнаружи-
вают по фтор-иону с ализаринатом циркония (комплекс нитра-
та циркония с ализариновым красным).
Ализаринат циркония
нрасно фиолетового цвета
Гексафторид
Ализариновый красный циркония
желтого цвета бесцветный
При добавлении к ализаринату циркония раствора фторида
натрия (в кислой среде) красно-фиолетовая окраска переходит
в желтую вследствие разрушения комплекса ализарината цир-
кония с выделением свободного ализаринового красного, окра-
шивающего раствор в желтый цвет.
В препарате могут быть примеси хлоридов, бромидов, сво-
бодного хлора и брома, которые определяются соответствующи-
ми аналитическими реакциями.
При действии света фторотан разлагается, поэтому хранить
его следует во флаконах из темного стекла. Для стабилизации
препарата к нему добавляют тимол (0,01% от массы препа-
рата).
По силе действия фторотан превосходит хлороформ и эфир
в 2 и 4 раза соответственно. Он сравнительно мало токсичен.
Применяют его при различных хирургических операциях, осо-
бенно при операциях на органах грудной полости, так как он
не вызывает раздражения слизистых оболочек дыхательных пу-
тей.
Применяют фторотан в смеси с кислородом или в смеси с
закисью азота и кислородом, а также в виде смеси из двух ча-
стей фторотана и одной части эфира. Выпускается во флаконах
из темного стекла вместимостью 50 и 250 мл.
Хранить следует, как и хлороформ, в сухом, прохладном,
защищенном от света месте.
Йодоформ
lodoformium
Трийодметан
СШа М.м. 393,73
Йодоформ находит применение в медицине как антисепти-
ческое средство. В отличие от хлороформа галоген здесь свя-
зан не прочно и легко обнаруживается с раствором нитрата
серебра. Эта непрочность связи галогена с молекулой и обус-
ловливает антисептическое действие препарата.
164
Методы получения и исходные продукты для синтеза йодо-
форма те же, что и для хлороформа. Разница лишь в том, что
в качестве окислителя используют обычно не хлорную известь,
а гипойодид калия или натрия (KOI или NaOI).
Эти соли непрочны при обычной температуре, поэтому их
получают в процессе производства в реакционном аппарате
при действии свободного йода на едкую щелочь.
I2 + 2NaOH ---> NaOI-f-Nal + Н2О
Далее процесс идет по той же схеме, что и в случае хлоро-
форма.
При взаимодействии йода и щелочи выделяется одновремен-
но с гипойодидом йодид натрия, который подвергают действию
окислителя (NaOCL), чтобы перевести иод-ион I- в йод 1г. Та-
ким образом, весь йод используется для получения йодо-
форма.
Йодоформ может быть также получен электролитическим
методом, протекающим совершенно аналогично электролитиче-
скому методу получения хлороформа.
По физическим свойствам йодоформ представляет собой
блестящие пластинчатые кристаллы лимонно-желтого цвета.
Температура плавления 116—120°C (с разложением). Имеет
резкий неприятный и очень навязчивый запах. Практически не
растворим в воде, трудно растворим в спирте, легче — в кипя-
щем спирте. Растворим в эфире и хлороформе. Летуч даже при
обычной температуре.
Растворы йодоформа очень чувствительны к свету и воздуху
и легко разлагаются. При нагревании в присутствии концент-
рированной серной кислоты выделяются фиолетовые пары йо-
да. Эта реакция служит для подтверждения подлинности препа-
рата. В качестве примесей ГФ X допускает содержание хлори-
дов, сульфатов в пределах эталона. Не допускается содержание
в препарате примесей минеральных солей, красящих веществ.
Количественно определяется аргентометрическим методом.
Точную навеску препарата растворяют в спирте, прибавляют
избыток титрованного раствора нитрата серебра, азотной кис-
лоты и нагревают на водяной бане в течение 30 мин, защищая
реакционную колбу от света. Выделяется осадок йодида сереб-
ра. Избыток раствора нитрата серебра оттитровывают родани-
дом аммония (индикатор — железоаммониевые квасцы).
ГФ X требует содержания чистого йодоформа в препарате
не менее 99%.
Применяется йодоформ наружно как антисептическое сред-
ство в виде присыпок, мазей, тампонов при хирургических по-
вязках больным с инфицированными ранами.
Физиологическое действие йодоформа сводится к тому, что
при соприкосновении с раневой поверхностью ткани окисли-
тельный фермент (каталаза) крови или другой жидкости ране-
165
вой ткани, окисляет йодоформ с выделением йода, который и
производит дезинфицирующее действие:
2CHIS + 4[О] -► 3I2 + COf + CO2t + Н2О
Буровато-
коричневое
окрашивание
Это разложение протекает постепенно и очень медленно,
обусловливая длительность антисептического действия йодо-
форма.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках из темного
стекла или керамики в прохладном защищенном от света
месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называются галогенопроизводиыми углеводородов?
2. Как влияет иа фармакологическое действие введение галогенов в мо-
лекулу алифатического углеводорода?
3. Какова температура кипения хлорэтила?
4. На чем основано применение хлорэтила?
5. Можно ли доказать наличие хлора в хлорэтиле, если последний вы-
лить в воду и добавить раствор нитрата серебра?
6. Почему хлороформ для наркоза получают из хлоралгидрата, а ие из
более дешевого продукта, например, хлорной извести?
7. Почему молекулы хлороформа надо сначала разрушить, а только за-
тем проводить качественный н количественный анализ его?
8. Что происходит при стоянии хлороформа иа свету и на воздухе?
9. Какие требования предъявляются к чистоте хлороформа и почему?
10. Какие требования предъявляются к хранению хлороформа и чем это
обусловлено?
11. Какой процесс протекает при стоянии йодоформа на свету?
12. На чем основано действие йодоформа иа организм? Объясните с хи-
мической точки зрения.
13. Сравните химическое строение фторотана и хлороформа и их фарма-
кологическое действие.
14. Почему чистоту фторотана надо проверять через 6 мес?
Глава 9
СПИРТЫ
Спирты — это производные углеводородов, в молекулах ко-
торых один или несколько атомов водорода замещены гидрок-
сильными группами.
В общем виде молекулу спирта можно представить как
R—ОН. В зависимости от количества гидроксильных групп
в молекуле спирта, молекулярной массы, характера углерода,
к которому присоединяется спиртовой гидроксил, характера уг-
леводорода, лежащего в основе молекулы спирта, спирты име-
ют некоторые различия в физических и химических свойствах.
Спирты подразделяют:
166
1) в зависимости от количества гидроксильных групп в мо
лекуле на одноатомные (I) и многоатомные (II).
СН2ОН
СН3СН2ОН Н2С—сн2 снон
I
Этанол
он он
II
Этилен-
гликоль
СН2ОН
III
Глицерин
2) по характеру углерода, к которому присоединяется гид-
роксил на первичные (I), вторичные (II) и третичные (III).
R'
Н
R-C-R
R—СН2ОН
ОН
II
3) по характеру углеводорода на:
а) алифатические — углеводород представлен в виде цепоч-
ки разветвленной (I) или неразветвленной (II).
СН3СН2ОН
Н8(\
'СН—СН2-СН2ОН
II
Этанол
I
Изоамиловый спирт
б) циклические, — гидроксильная группа замещает атом во-
дорода в циклическом углеводороде.
н3с-
-сн
\
сн3
Во всех приведенных соединениях функциональной группой
является спиртовой гидроксил, именно этой группой обуслов-
лены физические, химические и фармакологические свойства
спиртов.
Так, например, гидроксил повышает растворимость вещест-
ва. Спирты, особенно низшие, растворяются в воде. С увеличе-
нием длины углеродной цепи растворимость уменьшается. Как
правило, вторичные спирты более растворимы, чем первичные,
а третичные более растворимы, чем вторичные. Это относится
и к температуре кипения: температура кипения понижается от
первичных спиртов к третичным.
Многоатомные спирты имеют сладкий вкус, это свойство
возрастает с увеличением гидроксильных групп в молекуле
спирта.
167
Спирты имеют нейтральную реакцию и реагируют с щелоч-
ными металлами с выделением водорода.
2R—ОН + 2Na --> 2RONa + H2f
Образуют с кислотами сложные эфиры.
R—ОН + R'COOH ---> RCOOR' + Н2О
Первичные и вторичные спирты легко окисляются. При
окислении первичных спиртов образуются альдегиды, при окис-
лении вторичных — кетоны.
СН3ОН
[О]
/°
НС^
\н
4- 2Н3О
о
Н [о] I!
н3с—с—сн3 —> н3с—с—сн3 + Н20
он
Третичные спирты окисляются с большим трудом.
Спирт этиловый 95%
Spiritus aethylicus 95%
С2Н5ОН М.м. 46,07
Спирт этиловый может быть получен из природных соеди-
нений и синтетически.
В первом случае он получается брожением сахаристых ве-
ществ— полисахариды под влиянием ферментов превращаются
в сахар мальтозу (I), которая в свою очередь расщепляется до
глюкозы (II).
2(СбН1оОз)/г + пН2О >• /1С12Н22ОП
I
CiaH22O12 4“ Н2О > 2C6Hi2O6
II
Конечным продуктом брожения глюкозы является спирт.
СвН1аО6 ----> 2СаН6ОН + 2COaf
Этиловый спирт может быть получен синтетически из не-
предельных соединений:
1) из этилена, при действии на него серной кислоты; по-
следняя присоединяется к этилену, образуя серноэтиловый
эфир, который при действии воды расщепляется на спирт и
серную кислоту.
н°х
Н2С=СН2 + 'X' ----> HsC-CH2-O-SO2OH
но/ X)
---> H8CCH2OH + H2SO4
Н2О
168
2) из ацетилена по реакции Кучерова; способ заключается
в каталитическом гидрировании уксусного альдегида, который
в свою очередь получается из ацетилена.
О
II
НС=СН + Н2О ----> Н2С=СН(ОН) н3с—с—н
Виниловый
спирт
Уксусный альдегид отгоняется и восстанавливается водоро-
дом в присутствии катализатора (никель, сульфат ртути и др.),
при этом получается этиловый спирт.
Ni (кат )
Н,С-С-Н + Н2 ------- > Н3ССН2ОН
О
Спирт, предназначенный для медицинских целей, получен-
ный любым из приведенных методов, подвергается тщатель-
ной очистке от возможных примесей путем дробной перегонки
(ректификации). При этом удается получить 95—96% спирт.
Для получения безводного (абсолютного) спирта используются
химические методы связывания воды, например негашеной из-
вестью или безводным сульфатом натрия.
СаО + Н2О ---> Са(ОН)2
Более современным методом абсолютирования спирта явля-
ется использование этилата алюминия, который поглощает во-
ду, превращаясь в гидроксид алюминия.
A1(OC2Hs)3 + ЗН2О -> А1(ОН)з| + ЗС2Н5ОН
ГФ X описывает следующие препараты этилового спирта:
спирт этиловый 95%; 90%; 70%; 40%.
Этиловый спирт — прозрачная жидкость. Он летуч, легко
воспламеняется, имеет характерный запах, жгучий вкус; горит
синеватым, слабо светящимся пламенем, смешивается во всех
отношениях с водой, эфиром, хлороформом, ацетоном и гли-
церином.
Подлинность спирта устанавливается следующими реак-
циями:
а) образование йодоформа при взаимодействии с раствором
йода в щелочной среде.
СН3СН2ОН + 4I2 + 6NaOH -—> CHI3| + HCOONa + 4NaJ + 5Н2О
Реакция чувствительная, но недостаточно специфичная для
спирта, ее дают соединения, имеющие в молекуле этоксильную
(ОС2Н5), ацетогруппу (СН3—С—) и оксиэтильную
1.1
I О
(СН3—С—) группу, например ацетон, молочная кислота и др.
ОН
б) реакция образования сложных эфиров с кислотами; при
169
взаимодействии спирта с ледяной уксусной кислотой в присут-
ствии концентрированной серной кислоты образуется уксусно-
этиловый эфир, обладающий своеобразным запахом.
h2so4
СН3СН,ОН + СН3СООН ---> СН3СН2ОСОСН3
в) окисление спирта бихроматом калия в присутствии сер-
ной кислоты с образованием уксусного альдегида, имеющего
запах свежих яблок.
ЗСН3СН2ОН + К2Сг2О, + 4H2SO4 -►
---> Cr2(SO5)3 + ЗСН3С^ + K2SO5 + 7Н2О
\н
Характерным показателем для спирта является величина
плотности. В зависимости от концентрации спирта величина
плотности различна. Чем меньше концентрация спирта, тем ве-
личина плотности больше. В ГФ X приводятся таблицы зави-
симости плотности от концентрации спирта.
В качестве примесей в этиловом спирте могут быть: про-
дукты его окисления (ацетальдегид и уксусная кислота); про-
дукты дегидратации (непредельные соединения, обладающие
восстанавливающей способностью); остатки продуктов сырья и
полупродуктов синтеза. Например, если этиловый спирт был
получен брожением сахаристых веществ, в нем может быть
примесь сивушных масел (смесь высших спиртов — бутилового-
и изоамилового), которые определяют по неприятному запаху.
В «гидролизном спирте», полученном из древесных опилок,
может быть примесь метилового спирта. Эта примесь недопу-
стима, так как метиловый спирт очень ядовит и в определен-
ной концентрации может привести к тяжелому отравлению и
слепоте. В качестве примеси в спирте могут быть дубильные
вещества, если спирт хранился в дубовых бочках.
Учитывая возможность наличия в спирте приведенных при-
месей, ГФ X предъявляет определенные требования к чистоте
этилового спирта, применяющегося для медицинских целей.
Так, нормируется предел кислотности спирта, предлагается про-
водить реакции обнаружения альдегидов с аммиачным раство-
ром нитрата серебра, восстанавливающих веществ — с раство-
ром перманганата калия, который не должен обесцвечиваться в
течение 20 мин.
Дубильные вещества рекомендуется определять добавлением
к пробе спирта небольшого количества раствора аммиака, при
этом не должно появляться окрашивания. И обязательно тре-
буется проведение реакции обнаружения примеси метилового
спирта. Для этой цели используется общая реакция на спир-
ты— окисление перманганата калия в кислой среде. В этом
случае окисляется как сам этиловый спирт, так и примесь ме-
тилового спирта.
170
При окислении метилового спирта образуется формальдегид.
5СН3ОН + 2КМпО4 + 3H2SO<---> 5НСГ + K2SO4 + 2MnSO4 + 8Н2О
^Н
Формальдегид легко конденсируется с фенолами и, в част-
ности. с фенолокислотой (хромотроповой) с образованием про-
дукта конденсации фиолетового цвета. Ацетальдегид, образую-
щийся при окислении этилового спирта, этой реакции не дает,
так как способность к реакции конденсации у него очень
мала.
По фармакологическим свойствам этиловый спирт относит-
ся к веществам наркотического действия. Воздействуя на кору
головного мозга, он вызывает характерное алкогольное возбуж-
дение, в больших дозах — ослабление возбудительных процес-
сов коры и угнетение деятельности дыхательного центра.
При концентрациях 50—70% спирт обладает хорошими дез-
инфицирующими свойствами и применяется для дезинфекции
рук и хирургических инструментов.
В медицинской практике спирт применяют обычно как на-
ружное антисептическое и раздражающее средство для обтира-
ний и компрессов. Этиловый спирт в различных разведениях
применяется для изготовления настоек, экстрактов и ряда ле-
карственных форм, применяемых наружно. Спирт, кроме того,
широко применяется в химической практике как растворитель.
Спирт служит основным сырьем ряда химических произ-
водств,— из спирта получают уксус, хлороформ, йодоформ, раз-
личные эфиры и т.д.
Хранить следует в хорошо закупоренных стеклянных буты-
лях в прохладном месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Как меняются физические и химические свойства спиртов в зависи-
мости от числа гидроксильных групп в молекуле?
2. Как влияет число гидроксилов иа растворимость спиртов в воде?
3. Как влияет на физиологическую активность спирта: длина углеродной
цепи; разветвление углеродной цепи; положение гидроксила в молекуле;
наличие непредельной связи в молекуле; введение галогенов в молекулу?
4. На каких свойствах этилового спирта основаны реакции его иденти-
фикации?
Глава 10
АЛЬДЕГИДЫ
Характерной функциональной группой молекулы альдегида,
определяющей его реакционную способность, является карбо-
нильная группа (>С = О).
Эта группа характерна также для молекул кетонов и слож-
ных эфиров.
171
Карбонильный атом углерода, связанный с алкилом (R) и
водородом, образует альдегид.
R\
;с=о
н/
Альдегид
Формальде-
гид
R\
;с=о
R'/
Кетон
Сложный
эфир
Исключение составляет формальдегид, в молекуле которого
карбонильный атом углерода связан с двумя водородами.
В кетонах с карбонильным углеродом связаны две алкиль-
ные группы (R и R'), а в сложных эфирах — одна алкильная,
другая — алкоксильная группа (R'O—).
Все эти типы соединений, содержащие одну и ту же функ-
циональную группу (карбонильную), имеют много общих
свойств, общих реакций идентификации, обусловленных именно
этой группой.
В свою очередь каждое из этих соединений имеет и част-
ные, специфические реакции идентификации, отличающие их
друг от друга.
Физиологическое действие препаратов, имеющих в молекуле
альдегидную группу, различно и зависит главным образом от
характера алкильного остатка, связанного с карбонильным уг-
леродом (табл. 1).
Таблица 1
Лекарственные препараты, содержащие в молекуле альдегидную группу,
и их основное действие иа организм
Формула
Название
Действие на орга-
низм
/О Н-(У \н /ОН СС13—сн \эн Раствор формаль- дегида (форма- лин) Хлоралгидрат Антисептическое Снотворное, про- тивосудорожное
/° СН2ОН— [СНОН] 4— \н Глюкоза Общеукрепляю- щее
(СНз) 2С = СН- (СН2) 2—с=сн—с " 1 \н СНз Цнтраль Снижает артери- альное давление крови
o2n“4 ^с=сн-с—н Циминаль Протнвомикроб- ное
с
172
Удлинение алкильного радикала в молекуле альдегида при-
водит к усилению физиологической активности, но вместе с
этим возрастает и токсичность.
Введение галогена в молекулу альдегида повышает его нар-
котическое (снотворное) действие. Так, наркотические свойст-
ва хлораля более выражены, чем у ацетальдегида.
СС13—С—н
II
о
Хлораль
Н3С—С—Н
II
О
Ацетальдегид
Альдегидная группа усиливает токсичность вещества, но она
может быть значительно снижена путем образования гидрат-
ной формы альдегида.
Способность к образованию гидратной формы проявляется
лишь у хлорированного альдегида. Так, гидратная форма хло-
раля мало токсична, в такой форме хлораль применяется в ме-
дицине под названием хлоралгидрата, проявляющего снотвор-
ное действие.
ОН
СС13 С—н
он
По физическим свойствам альдегиды могут быть газообраз-
ными (формальдегид), жидкими (низшие альдегиды) и нераст-
воримыми твердыми (высшие альдегиды) веществами.
Альдегиды хорошо растворяются в спирте и эфире. Низшие
альдегиды имеют неприятный удушливый запах. Альдегиды с
большой молекулярной массой обладают приятным цветочным
запахом.
В химическом отношении альдегиды весьма реакционноспо-
собные соединения, что обусловлено наличием в их молекуле
сильно поляризованной двойной связи, за счет которой проте-
кает большинство реакций, характеризующих химические свой-
ства альдегидов. Многие из этих реакций, например образова-
ние оксимов, семикарбазонов и ряда других соединений, ис-
пользуются для качественного и количественного анализа ле-
карственных препаратов из группы альдегидов.
Из химических свойств альдегидов, лежащих в основе ре-
акций их идентификации, необходимо отметить следующие:
1. Альдегиды легко окисляются, являясь сами хорошими
восстановителями. Восстановительная способность альдегидов
выражается следующими реакциями:
а) реакция с аммиачным раствором нитрата серебра (обра-
зование серебряйого зеркала); при добавлении к аммиачному
раствору нитрата серебра раствора альдегида при нагревании
173
на стенках пробирки образуется налет восстановленного сереб-
ра в виде зеркала.
AgNO3 + 2NH4OH ----> [Ag(NHs)2]NOs + 2Н2О
2[Ag(NH3)2]NO3 + R—С" +HSO -----»
ХН
---> 2Ag| + R-cf + NHsf + 2NH4NO3
X)Nh4
Черный
осадок
Эта реакция рекомендуется ГФ X для подтверждения под-
линности препаратов с альдегидной группой в молекуле;
б) реакция с реактивом Фелинга; к раствору исследуемого
альдегида добавляют раствор Фелинга и нагревают, при этом
постепенно выпадает осадок оксида меди (I) Си2О кирпично-
красного цвета.
CuSO4 + 2NaOH---->- Cu(OH)2 + Na2SO4
Cu(OH)2 + 2NaOOC—CH-CH—COOK + R—C4
I | \H
OH OH
Реактив Фе л и и га
---► 2CuOH| + R—COONa + 2H2O + NaOOC—CH—CH—COOK
Ah OH
2CuOH --> Cu2O| + H2O
Кирпично-
красный
осадок
в) реакция с реактивом Несслера в щелочной среде; выпа-
дает в осадок восстановленная ртуть темного цвета.
K2HgI4 + R—С" + ЗКОН ------->- R—COOK + 4KI + Hg| + 2Н2О
\н
Черный
осадок
Применяя данные реакции в фармацевтическом анализе,
надо учитывать их чувствительность. Так, для подтверждения
подлинности препарата с альдегидной группой в молекуле сле-
дует применить реакцию с нитратом серебра и реактивом Фе-
линга, а для обнаружения альдегидов как примесей в лекарст-
венных препаратах следует применить более чувствительную
реакцию (с раствором Несслера).
2. Реакции присоединения представляют интерес для фар-
мацевтического анализа потому, что продукты присоединения
-альдегидов характеризуются определенной для каждого альде-
гида температурой плавления.
174
Так, альдегиды легко присоединяют бисульфит натрия, об-
разуя бисульфитные производные альдегидов — кристалличес-
кие вещества, имеющие определенную температуру плавления
О он
R—4-NaHSOs ----► R—С—SO3Na
Бисульфитные производные альдегидов при нагревании с
разбавленными кислотами снова распадаются на альдегид и
сернистую кислоту.
ОН
R—(!:—SOsNa + НС1
Н
У
--► R—С" + NaCl + SO2f + Н2О
\н
Этой реакцией пользуются не только для определения под-
линности препарата с альдегидной группой в молекуле, но и
для очистки альдегидов и выделения их из смесей с другими
веществами, не реагирующими с гидросульфитом натрия.
К реакциям присоединения относится также реакция взаи-
модействия альдегидов с фуксинсернистой кислотой1, при кото-
рой раствор окрашивается в красный или красно-фиолетовый
цвет. При добавлении к реакционной смеси минеральных кис-
лот окрашивание исчезает. Исключение составляет лишь фор-
мальдегид, в присутствии которого окраска не исчезает. По-
этому реакцию считают специфичной для формальдегида.
3. Реакции замещения — это реакции взаимодействия альде-
гидов с аминами и их производными, например с гидроксилами-
ном (I), фенилгидразином (II), 2,4-динитро-фенилгидрази-
ном (III), семиркарбазидом (IV) и др.
° <;NOH
I R-C-H + h2noh --► R-cr
^PJ ^n-nh-c6h5
II R —C--H + H5C6-NH-N[h2 ► R-C-H + H2O
Винно красное окрашивание
H
Oj .N—N—СО—NH9
IV R-с— H + h2;n-n-c—nh2 -------* R-C-H + H2O
—J II “H2°
о
4 Фуксинсериистая кислота получается в результате пропускания сер-
нистого ангидрида через раствор фуксина и представляет собой бесцветную
жидкость.
175
Продукты взаимодействия этих веществ с альдегидами вы-
падают в виде осадков и после высушивания имеют определен-
ную температуру плавления или окраску (2,4-динитрофенилгид-
разин), поэтому эти реакции используются для идентификации
препаратов, имеющих в молекуле альдегидную группу.
Фармакопейными препаратами из группы альдегидов явля-
ются: раствор формальдегида (формалин), хлоралгидрат и
глюкоза.
В этой группе лекарственных препаратов мы рассматриваем
также гексаметилентетрамин, физиологическое действие кото-
рого обусловлено формальдегидом, выделяющимся в кислой
среде при разложении гексаметилентетрамина.
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6Н2О -> 2(NH4)2SO4 + 6СН2О
Раствор формальдегида. Формалин
. Solutio Formaldehydi
//*
ЭД_Q___ЭД
CH2O M.m 30,03
Формальдегид получают в промышленности путем окисле-
ния метилового спирта. Для этого через нагретый до 50 °C ме-
тиловый спирт пропускают ток воздуха, который насыщается
парами метилового спирта и поступает в трубку с раскаленной
медной спиралью (медь играет роль катализатора).
СН3ОН + [О] -> Н2СО + Н2О
Формальдегид представляет собой газ с резким неприятным
запахом, растворимый в воде. С водой и спиртом смешивается
во всех соотношениях. 40% раствор формальдегида в воде
Solutio Formaldehydi является фармацевтическим препаратом и
описан в фармакопее.
Он представляет собой прозрачную бесцветную жидкость с
острым своеобразным запахом.
Для подтверждения подлинности препарата можно приме-
нить все те общие реакции, которые характерны для альдеги-
дов (см. выше), однако для формальдегида существуют и част-
ные, специфические реакции, отличающие его от других альде-
гидов.
К таким реакциям относится, например, реакция взаимо-
действия формальдегида с фенолами в присутствии концентри-
рованной серной кислоты, при этом образуются окрашенные
продукты реакции.
ГФХ рекомендует для этой цели ф.енолокисло,ты — салици-
ловую или хроматроповую.
176
а) реакция с салициловой кислотой.
Метилянбиссалициловая кислота
На первой стадии реакции концентрированная серная кисло-
та играет роль водоотнимающего агента, вследствие чего про-
исходит конденсация фенола с формальдегидом с образованием
метиленбис-салициловой кислоты, которая окисляется серной
кислотой до хиноидной структуры. Последняя вступает во взаи-
модействие с непрореагировавшей в реакции салициловой кис-
лотой.
В присутствии серной кислоты происходит окисление с об-
разованием ауринового красителя красного цвета.
б) аналогично протекает реакция с хромотроповой кислотой.
Метилен.бисхр^матро'товая кислота
12 Фармацевтическая химия
177
При низкой температуре (ниже 9 °C) формальдегид легко
полимеризуется, образуя параформ (СН2О)П, который выпадает
в виде белого осадка. Параформ уже не обладает теми свой-
ствами, которые присущи раствору формальдегида как меди-
цинскому препарату. Поэтому нельзя хранить раствор формаль-
дегида при температуре ниже 9 °C.
В растворе формальдегида возможна примесь муравьиной
кислоты, которая может образовываться при получении фор-
мальдегида. Поэтому ГФ X устанавливает допустимый предел
кислотности в препарате, а для предупреждения возможных
окислительно-восстановительных процессов и для стабилизации
препарата к нему добавляют метиловый спирт (не более 1%).
Количественное определение препарата основано на способ-
ности альдегида окисляться. В качестве окислителя можно ис-
пользовать йод, пероксид водорода, реактив Несслера.
ГФ X рекомендует йодометрический метод определения
формальдегида, при котором формальдегид окисляется йодом.
Н—С" + 12 + Н2О НСООН + 2HI
\н
Так как реакция обратима, выделяющиеся кислоты необхо-
димо нейтрализовать щелочью. Но со щелочью реагирует и
йод с образованием гипойодита и йодида.
12 + 2NaOH ► Nal + NaOI + Н2О
Образование гипойодита создает возможность окисления
формальдегида.
NaOI + HCZ ----> Nal + НСООН
\н
При стоянии гипойодит переходит в йодат.
3NaOI ---> 2NaI + NaIO3
После того как формальдегид окислился, добавляют сер-
ную кислоту, которая вытесняет йод из оставшихся солей
(NaOI, NaOI3) и эквивалентного им количества йодида
натрия.
Nal + NaOI + H2SO4 -> Na2SO4 + Ia + H2O
5NaI + NaIOs + 3H2SO4 -► 3Na2SO4 + 312 + 3H2O
Выделившийся йод оттитровывают тиосульфатом натрия.
Разность между количеством йода и тиосульфата натрия, по-
шедшего на оттитровывание йода, равна количеству йода, по-
шедшему на окисление формальдегида.
Этот метод пригоден в том случае, если раствор формальде-
гида не имеет примесей других альдегидов и ацетона, которые
также реагируют с йодом.
178
Можно использовать и другой метод определения формаль-
дегида, при котором в качестве окислителя используют реактив
Несслера.
НС"' 4- K3[HgI4] + ЗКОН -----► НСООК + 4KI + Hg; + 2Н2О
ХН Черный
осадок
Затем добавляют избыток титрованного раствора йода, кото-
рый связывает ртуть, а избыток его оттитровывают тиосульфа-
том натрия.
Hg+12 —► Hgi2;
Красный
осадок
HgIs + 2KI --> Ka[HgI4]
I, 4- 2Na,S,O» -> 2NaI 4-Na2SiO6
Раствор формальдегида применяется в медицине как дезин-
фицирующее средство. Действие его основано на способности
свертывать белок. Белковые вещества бактерий свертываются
под влиянием формальдегида, что приводит их к гибели. Яв-
ляясь протоплазматическим ядом, раствор формальдегида не
может назначаться внутрь. Он применяется как дезинфицирую-
щее средство для мытья рук хирургов, обработки хирургичес-
ких инструментов (0,5% раствор), обмывания ног при потливос-
ти (0,5—1% раствор), спринцеваний в разведении 1:1000—
1:3000.
Так как раствор формальдегида способен придавать тка-
ням упругость, его часто применяют для консервации анато-
мических и биологических препаратов.
Хранить необходимо в темном месте в хорошо закупорен-
ных склянках или бутылях при температуре не ниже 9 °C. На
бутылях должна быть этикетка, предупреждающая о ядовито-
сти раствора формальдегида.
Гексаметилентетрамин. Уротропин
Hexamethylentetraminum
Нас"' сн, ~сн2
I А I
I °6- I
''СН,
C6H12N4 М.м. 140,19
Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимо-
действия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его
получил А. М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после
открытия он стал применяться в медицине. Сырьем для полу-
12*
179
чения гексаметилентетрамина служит 40% раствор формальде-
гида в воде и аммиачная вода. К раствору формальдегида до-
бавляют 25% аммиачную воду, смесь перемешивают и поддер-
живают температуру в пределах 40—50 °C.
Н
6C=O4-4NH3 ---->- (CH3)eN4 + 6НаО
А
После окончания реакции среда реакционной смеси должна
быть щелочной и должен ощущаться запах аммиака. К смеси
добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат вы-
паривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлажде-
нии выкристаллизовываются кристаллы гексаметилентетрами-
на. Их отсасывают, промывают и сушат при температуре 30—
35 °C. Полученный гексаметилентетрамин перекристаллизовыва-
ют из спирта.
Гексаметилентетрамин — белый кристаллический порошок,
весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале
сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в во-
де и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфи-
ре. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабо-
щелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь.
При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он
гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.
Н
(CH2)„N4 + 6Н2О -> et=O + 4NH3f
А
В кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выде-
лением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси
раствора щелочи ощущается запах аммиака.
н
(CH2)3N4 + 2H2SO4 4- 6Н2О -> 2(NH4)2SO4 + 6(L=O
А
2(NH4)2SO4 + 4NaOH -> 4NH3f + 2Na2SO4 + 4H3O
Эта реакция приводится ГФ X как реакция подлинности на
гексаметилентетрамин.
При нагревании с салициловой кислотой в присутствии кон-
центрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное
«окрашивание.
Реакция основана на выделении формальдегида, который с
«салициловой кислотой в присутствии серной образует аурино-
вый краситель (см. реакции подлинности Solutio Formaldehydi)
Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием,
180
третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кис-
лотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гек-
саметилентетрамина (CHzJeNvHCI. Наличие третичного азо-
та, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикра-
тов (желтый осадок), тетрайодидов (CHjJeNrh и других про-
дуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью
давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и
фосгеном.
2(CHa)eN4.3AgNO3; (CH2)eN4-CaCl2
Cl
(CHa)eN4-i=O
В отношении доброкачественности препарата ГФ X требует
отсутствия органических примесей и примесей солей аммония
(не должно появляться желтого окрашивания от добавления
к раствору препарата при нагревании реактива Несслера), при-
месей параформа (помутнение раствора от добавления реакти-
ва Несслера при нагревании). Допускаются примеси хлоридов,
сульфатов, тяжелых металлов в пределах соответствующих эта-
лонов.
Количественное содержание препарата можно определить
методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с опре-
деленным количеством титрованного раствора серной кислоты,
после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают ще-
лочью по метиловому красному. Параллельно в тех же услови-
ях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).
(CH3)eN4 + 6НаО + 2HaSO4 -> 2(NH4)aSO4 + 6Н—"
Гексаметилентетрамин как основание может титроваться
кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и ме-
тиловый оранжевый) до перехода окраски из зеленой в сине-
фиолетовую.
Этот метод менее точен, чем первый, но в экспресс-анализе
лекарственных смесей им довольно широко пользуются.
Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее
средство. Его действие основано на образовании формальдеги-
да в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее дей-
ствие. Применяется при заболевании мочевых путей. Следует
учитывать при этом, что, если моча не имеет кислой реакции,
препарат неэффективен, так как расщепления его на формаль-
дегид не произойдет. Наряду с антисептическим действием гек-
саметилентетрамин проявляет в некоторой степени и противо-
подагрическое действие, поэтому его применяют также при
ревматизме.
181
Гексаметилентетрамин находит широкое применение и в
качестве противогриппозного средства. Препарат назначают
внутрь в порошках и таблетках и внутривенно в виде 40%
раствора.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также
в ампулах по 5—10 мл 40% раствора. Хранить следует в хо-
рошо закупоренных банках.
Хлоралгидрат
Chloralum hydratuni
k (проблемно-исследовательский метод)
ОН
I
С13С—ОН С13ОСН-Н20
I 11
он о
1 п
Дайте химическое название препарата по формуле I.
Охарактеризуйте химическое строение препарата по форму-
ле II.
Какая функциональная группа характерна для хлоралгид-
рата?
К какому классу соединений относится хлоралгидрат?
Получают хлоралгидрат синтетически.
По образцам препарата изучите физические свойства: цвет
и запах кристаллов.
Хлоралгидрат гигроскопичен при повышенной влажности.
На воздухе медленно улетучивается.
В 2 пробирки поместите по 0,1 г хлоралгидрата, в 1-ю —
добавьте 2 мл воды, во 2-ю — 1 мл спирта.
Сделайте выводы о растворимости хлоралгидрата.
Проведите испытание на подлинность.
1. К 0,2 г хлоралгидрата добавьте 1 мл 1 н. раствора гидро-
ксида натрия. Сделайте наблюдения и составьте уравнение ре-
акции.
2. 0,2 г хлоралгидрата растворите в 2 мл воды, добавьте
1 мл аммиачного раствора оксида серебра, слегка нагрейте.
Сделайте наблюдения и составьте уравнение реакции. За счет
какой функциональной группы идет эта реакция? Поясните
химический смысл реакции.
Проведите количественное определение.
0,1 г хлоралгидрата растворите в 10 мл 0,1 н. раствора гид-
роксида натрия (добавьте из бюретки). Через 5 мин избыток
гидроксида натрия оттитруйте 0,1 н. раствором хлороводород-
ной кислоты (индикатор — фенолфталеин 2 капли) до обесцве-
чивания.
Назовите метод количественного определения. Напишите
уравнения реакций. Выполните необходимые расчеты. Сделайте
182
вывод о соответствии препарата требованиям фармакопеи. По
ГФ X должно быть не менее 99% и не более 101% хлоралгид-
рата в препарате.
Условия хранения. Список Б.
Какие еще условия необходимы для хранения хлоралгид-
рата?
Высшая разовая доза — 2,0.
Высшая суточная доза — 6,0.
С какой целью применяется препарат?
По окончании самостоятельной работы учащиеся разбирают
у доски все поставленные вопросы.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какая функциональная группа характерна для молекулы альдегидов?
2. Как влияет удлинение алкильного радикала на физиологическую ак-
тивность альдегидов?
3. Чем объясняется высокая реакционная способность альдегидов?
4. Какими свойствами в химическом отношении обладают альдегиды?
5. Чем объясняется широкое использование реакций присоединения для
альдегидов?
6. Почему способность альдегидов к полимеризации и конденсации изу-
чается фармацевтической химией?
7. На каком химическом свойстве формальдегида основана реакция взаи-
модействия его с салициловой кислотой?
8. Почему формальдегид способен давать реакцию образования серебря-
ного зеркала?
9. Какое свойство формальдегида положено в основу количественного
определения его раствора?
10. Какие требования предъявляются к хранению формалина и почему?
11. Что произойдет с раствором формальдегида при хранении его при
температуре ниже 9 °C?
12. Можно ли считать пригодным к применению формалин, если он под-
вергся реакции полимеризации?
13. Почему раствор формальдегида в воде (формалин) нельзя применять
внутрь?
14. Какие свойства гексаметилентетрамина позволяют проводить количе-
ственное определение его методом нейтрализации, методом аргентометрии,
йодометрии?
15. Можно ли стерилизовать растворы гексаметилентетрамина?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ гексаметилентетрамина
1. Проделайте реакции идентификации.
Раствор препарата 1 : 10 нагрейте с разведенной серной кислотой. Ощу-
щается запах формальдегида. Затем добавьте избыток раствора гидроксида
натрия и снова нагрейте; ощущается запах аммиака.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод нейтрализации прямым
титрованием; экспресс-анализ).
Массу препарата в 0,1 г растворите в 10 мл воды, добавьте 3 капли
метилового оранжевого и 4 капли метиленовой сини и оттитруйте 0,1 н. рас-
твором хлороводородной кислоты до возникновения фиолетового окрашива-
ния.
Напишите уравнение химической реакции.
183
3. Содержание гексаметилентетрамина в процентах (X) в препарате вы-
числите по формуле:
V-K-T-100 V-K-0,014-100
Х~ а ~ 0,1
где: V — объем 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты, мл; К—по-
правочный коэффициент; Т — 0,014 г/мл; а — масса навески, взятая для оп-
ределения, в г;
По требованиям ГФ X содержание C6Hi2N4 должно быть не менее
99%.
4. Сделайте вывод, действительно ли на анализ дан гексаметилентетра-
мин, соответствует ли его процентное содержание ГФ X.
5. Возможны ли другие методы количественного определения гексаме-
тилентетрамина?
Напишите уравнения химических реакций.
Глава 11
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ЖИРНОГО РЯДА
И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Карбоновые кислоты жирного ряда характеризуются нали-
чием карбоксильной группы в молекуле.
В общем виде их можно изобразить формулой R—С—ОН
Наряду с карбоксильной группой молекулы карбоновых кис-
лот могут содержать и другие функциональные группы, напри-
мер оксигруппу (оксикарбоновые кислоты)
О
Н II
R—С—С—ОН
Ан
аминогруппу (аминокислоты)
о
н «
R—С—С—ОН
Ан2
Свободные карбоновые кислоты в медицинской практике
применяются крайне редко. Это объясняется тем, что кислоты,
диссоциируя на ионы, отщепляют ионогенный водород
R—с—ОН R—-С—О" + Н+
Он придает карбоновым кислотам раздражающее действие и,
чем больше сила кислоты, т. е., чем выше степень диссоциации
ее, тем больше они проявляют раздражающее, прижигающее
действие.
184
Поэтому в медицине чаще применяются не сами кислоты, а
их соли и эфиры, так как замещение водорода карбоксильной
группы на металл или остаток спирта значительно уменьшает
или полностью снимает раздражающее действие.
Степень диссоциации зависит от величины и характера ра-
дикала, связанного с карбоксильной группой кислоты. С уве-
личением молекулярной массы константа диссоциации падает,
что обусловлено и тем, что с увеличением радикала понижает-
ся растворимость.
Фармацевтическими препаратами карбоновых кислот явля-
ются: калия ацетат, кальция лактат, натрия гидроцитрат для
инъекций, натрия цитрат для инъекций, кальция глюконат и др.
Физиологическое действие этих препаратов обусловлено в ос-
новном катионом.
Так, калия ацетат применяется при отеках сердечного про-
исхождения, как солевое диуретическое средство; кальция лак-
тат и кальция глюконат обладают действием подобно хлориду
кальция; натрия цитрат создает щелочной резерв крови.
Химические свойства карбоновых кислот в основном опре-
деляются свойствами карбоксильной группы.
Карбоновые кислоты растворяются в едких и углекислых
щелочах с образованием солей. С солями тяжелых металлов в
нейтральной среде образуют осадки различного цвета. Со спир-
тами органические кислоты образуют сложные эфиры, имею-
щие характерный запах. Все эти свойства карбоновых кислот
используются в фармацевтическом анализе лекарственных ве-
ществ. Поскольку в медицине применяются соли карбоновых
кислот, подлинность их определяется по характеру катиона и
аниона.
Кальция лактат
Calcii lactas
[СНз—СН(ОН)—СОО]2Са-5Н2О
С6НюСаО6-5Н2О М.м. 308,30
Кальция лактат получают в процессе промышленного про-
изводства молочной кислоты.
При молочнокислом брожении сахаристых веществ, напри-
мер глюкозы, получают молочную кислоту С6Н12О6—>-
—->2СН3СН (ОН) СООН.
Для получения кальция лактата молочную кислоту нейтра-
лизуют карбонатом кальция.
2СН3СН(ОН)СООН + СаСО3 ► [СН3СН(ОН)СОО]2Са + CO2f + Н3О
Кальция лактат представляет собой белый мелкий порошок.
Вследствие наличия в препарате кристаллизационной воды на
воздухе он быстро выветривается. В воде растворяется медлен-
но с образованием мутных растворов. Легко растворяется в го-
185
рячей воде, очень мало растворим в спирте, эфире и хлоро-
форме.
Подлинность препарата определяется по катиону Са2+ (см.
реакции идентификации кальция хлорида) и аниону (лактат-
ион).
Лактат-ион определяется действием окислителя — раствора
перманганата калия в кислой среде. В этих условиях лактат-
ион выделяет ацетальдегид, который обнаруживается по запа-
ху, а раствор обесцвечивается вследствие восстановления Мп74*
до Мп2+.
5[СН3СН(ОН)СОО]аСа + 4КМпО4 + 1 lHaSO4 -►
Красновато-
фиолетовое
окрашивание
zO
---► 10СН3С^ + 2K2SO4 4- 4MnSO4 -f- 1 OCOaf + 5CaSO4 + 16HaO
\h
Бесцветный
раствор
ГФ X не допускает в препарате содержания примеси мышья-
ка и устанавливает предел щелочности и кислотности.
Количественное содержание кальция лактата в препарате
определяется методом комплексометрии (фармакопейный ме-
тод). Раствор препарата титруется трилоном Б в присутствии
аммиачного буферного раствора по индикатору кислотному
хром темно-синему до сине-фиолетового окрашивания (см.
«Комплексометрический метод титрования»).
Применяется лактат кальция в тех же случаях, что и хло-
рид кальция. При этом он переносится лучше, чем хлорид каль-
ция, так как не раздражает слизистую оболочку желудка. При-
меняется внутрь в виде порошка (по 0,5—1 г) и внутривенно
в виде 5—10% водных растворов (растворяется препарат в го-
рячей воде).
Сохраняется в хорошо закупоренных стеклянных банках или
в пакетах из крафт-бумаги с полупергаментной прокладкой.
Натрия цитрат для инъекций
Natrii citras pro injectionibus
CH2COONa
HO—C—COONa • 51/2 H2O
CH2COONa
C6H6Na3O7-5V2H2O M. m. 357,16
По химической структуре препарат представляет собой гид-
рат тринатриевой соли лимонной кислоты.
По внешнему виду — это белый кристаллический порошок
или бесцветные кристаллы солоноватого вкуса. Хорошо раство-
ряется в воде. На воздухе выветривается.
186
Получается натрия цитрат нейтрализацией лимонной кисло-
ты точно рассчитанным количеством карбоната натрия.
Подлинность устанавливается по иону натрия (желтое ок-
рашивание пламени) и по остатку лимонной кислоты. Наиболее
характерной реакцией на цитрат-ион является реакция с хлори-
дом или гидроксидом кальция. При добавлении к цитрату на-
трия раствора хлорида кальция на холоду образуется прозрач-
ный раствор, но при нагревании он мутнеет вследствие образо-
вания нерастворимой в горячей воде кальциевой соли лимонной
кислоты; при охлаждении осадок снова растворяется.
CHjCOONa
I
2НО —С —COONa + ЗСаС12 --
CH2COONa
СН2СОО-
НО—С—ООО" Саз + 6NaCl
I
сн2соо J
Препарат не должен содержать примесей мышьяка, винной
кислоты, солей щавелевой кислоты и других органических при-
месей.
Количественное содержание натрия цитрата в препарате
можно определять несколькими методами:
а) с помощью ионообменной хроматографии, применяя ка-
тионит КУ-2 в Н-форме.
3[нат] Н+ +
CH2COONa
I /ОН
С
| ^COONa
CH2COONa
3[кат] Na +
СН2СООН
I /Он
| соон
сн2соон
Выделившуюся лимонную кислоту титруют щелочью по фе-
нолфталеину (фармакопейный метод);
б) метод нейтрализации; непосредственное титрование на-
трия цитрата кислотой по метиловому оранжевому в присутст-
вии эфира, который извлекает выделяющуюся в процессе тит-
рования лимонную кислоту (метод предложен 3. М. Уманским).
CH2COONa
I /ОН
-5Н2О + ЗНС1-—-
I COONa
CH2COONa
СН2СООН
I ^он
cf
। -соон
ch2cooh
+ 3NaCl+ 5H2O
Препарат создает щелочный резерв крови. Его 10% водные
растворы имеют pH 7—7,5. Но основное назначение препара-
та — предохранение крови от свертывания, и поэтому он при-
меняется в качестве консерванта крови при больших заготов-
ках ее для медицинских целей. Особенно большую роль этот
препарат сыграл в дни Великой Отечественной войны.
187
Натрия гидроцитрат (двузамещенный) для инъекций
Natrii hydrocitras pro injectionibus
CH2COONa
HO—C—COOH • l’/2H2O
CHjCOONa
C6H6Na2O7 • 1V2H2O M.m. 263,11
Натрия гидроцитрат (двузамещенный) представляет собой
кислую динатриевую соль лимонной кислоты.
По внешнему виду — это бесцветные кристаллы или белый
кристаллический порошок кисловатого вкуса.
Препарат по свойствам аналогичен тринатриевой соли
(средней), и поэтому все реакции последней относятся и к это-
му препарату.
Количественное содержание вещества в препарате определя-
ется методом нейтрализации (фармакопейный метод).
СН2СООЫа CH2COONa
НО-С—СООН + NaOH НО—С—COONa + Н20
CH2COONa CH2COONa
Хранить следует в хорошо закупоренных банках.
Глава 12
АМИНОКИСЛОТЫ ЖИРНОГО ряда
Карбоновые кислоты, содержащие в молекуле одновремен-
но с карбоксильной группой аминогруппу, называются амино-
кислотами.
Н
R—<!:—соон
NH2
Аминокислоты широко распространены в природе и являют-
ся структурными элементами белковых молекул; они играют
важную роль в биологических процессах организма.
Аминокислоты жирного ряда имеют амфотерный характер
вследствие наличия в молекуле кислотной (—СООН) и основ-
ной группы (—>NH2), поэтому образуют соли со щелочами и
минеральными кислотами.
Являясь амфотерными электролитами, аминокислоты суще-
ствуют в виде биполярных ионов (внутренних солей) как в
водных растворах, так и в твердом состоянии.
но О
I II II
R—С-С-ОН ч—> R—СН-С-О-
I I +
nh2 nh3
Цвиттер-ион
188
Одним из характерных свойств аминокислот является их
способность легко окисляться до аммиака, диоксида углерода
и альдегида, а в случае действия таких окислителей, как нит-
рит натрия в кислой среде или азотной кислоты, окисление-
идет до молекулярного азота с выделением одновременно ок-
сикислот.
R —CH—С—ОН
хо
NH3| + CO2f + R-C-H R— CH—C—-H + N2f + 2Н2О
ОН
Для аминокислот характерно образование медных солей, в*
которых ион меди связан дополнительными валентностями сг
атомами азота, образуя комплексный ион темно-синего цвета.
2R—СИ—СООН + CUSO4 + 2NaOH
I
nh2
R—CH-----c=o
I I
HoNx. /0
Cu. + Na2SO4 +• 2H2O
H2N^ ^0
I I
R —CH-----0=0
Эта цветная реакция используется для идентификации ами-
нокислот. Все аминокислоты жирного ряда дают реакцию с нин-
гидрином. Конечный продукт этой реакции окрашен, что исполь-
зуется для целей идентификации.
Из аминокислот жирного ряда наиболее широкое примене-
ние в медицине находят глутаминовая кислота, метионин, ами-
налон. Первые два препарата являются фармакопейными.
Кислота глутаминовая
Acidum glutaminicum
2-Аминоглутаровая кислота
НООС—СН2—СН2—СН—СООН
NH2
C5H9NO4 М.м. 147,13»’
Глутаминовая кислота представляет собой а-аминоглутаро-
вую кислоту. Глутаминовая кислота входит в состав ряда бел-
ковых веществ: миозина, казеина, ,р-лактоглобулина и др.
В большом количестве глутаминовая кислота содержится в»
белках мозга, злаках. Из последних она и получалась ранее
путем кислотного гидролиза. В настоящее время глутаминовая»
кислота получается синтетически.
189-
Глутаминовая кислота — белый кристаллический порошок
кислого вкуса. Малорастворима в холодной воде, лучше — в го-
рячей. Нерастворима в органических растворителях. Являясь
амфотерным соединением, растворяется в кислотах и щелочах
с образованием солей.
Подлинность глутаминовой кислоты подтверждается по ре-
акции с нингидрином.
Сущность этой реакции заключается в том, что глутамино-
вая кислота под действием нингидрина окисляется и распадает-
ся на альдегид, диоксид углерода и аммиак. Выделившийся
-аммиак конденсируется со второй молекулой нингидрина и с
продуктом его восстановления—дикетооксигидринденом.
.с
СО • Н2О + ноос—сн2-сн2— сн-соон
'сч0 nh2
ноос-сн2-сн2-с— н +
NH3f + co2f
Сине фиолетовое окрашивание
Аммонийная соль (II) енольной формы полученного соеди-
нения (I) окрашена в интенсивный сине-фиолетовый цвет.
Глутаминовая кислота подобно другим аминокислотам при
взаимодействии с сульфатом меди в щелочной среде образует
•окрашенный медный комплекс, что также используется для
подтверждения ее подлинности.
Количественное содержание глутаминовой кислоты в пре-
парате ГФ X рекомендует проводить двумя методами:
а) по количеству связанного азота, который определяется
методом Кьельдаля;
190
б) методом нейтрализации; глутаминовую кислоту титруют
раствором гидроксида натрия в присутствии раствора бромти-
молового синего до перехода желтой окраски в голубовато-зе-
леную.
НООС—СНа—СНа—СН—COO- + NaOH----►
nh3
---► NaOOC—СНа—СН2—СН—СОО- + НаО
Ан3
Глутаминовая кислота участвует в процессе азотистого об-
мена в организме, она связывает образующийся в процессе
обмена веществ аммиак и тем самым способствует обезврежи-
ванию его.
Глутаминовая кислота применяется в медицине при заболе-
ваниях центральной нервной системы, главным образом при
различных психических расстройствах. Применяют внутрь в ви-
де 1% раствора, реже внутривенно в виде 1% раствора.
Выпускается в порошке, ампулах и таблетках, покрытых
оболочкой, по 0,25 г и таблетках, растворимых в кишечнике, по
0,25 г.
Хранить следует в хорошо укупореннсщ таре в защищенном
от света месте.
Кроме кислоты глутаминовой, в медицине находят примене-
ние ее кальциевая и магниевая соли. Показания к применению
те же, что и для глутаминовой кислоты.
Аминалон
Aminalonum
h2n—сн2—сн2—сн2—соон
C4H9NO2 М.м. 103,12-
По химической структуре аминалон представляет собой
у-аминомасляную кислоту. Это — синтетический отечественный
препарат психотропного действия, идентичный японскому пре-
парату гаммалону.
у-Аминомасляная кислота является биогенным веществом.
Она содержится в центральной нервной системе и принимает
участие в обменных процессах головного мозга, поэтому при-
меняется аминалон главным образом при сосудистых заболева-
ниях головного мозга.
Аминалон — белый кристаллический порошок со слабо горь-
ким вкусом и слабым специфическим запахом аминокислот.
Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте; pH 5%
водного раствора 6,5—7,5.
Аминолону свойственны все реакции, характерные для ами-
нокислот жирного ряда: реакция с нингидрином, солями меди
и др.
191
Количественное содержание аминолона в препарате, подоб-
но глутаминовой кислоте, определяется методом нейтрализа-
ции.
H,N—СН,—СН,—СН,—СООН + NaOH -->
I Л 4 а I
---»- HaN—СНа—СН2—СНа—COONa + НаО
Выпускается препарат в виде таблеток по 0,25 г, покрытых
•оболочкой.
Хранить следует в сухом, защищенном от света месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какая функциональная группа характерна для молекулы карбоновых
лсислот жирного ряда?
2. Как влияет карбоксильная группа на растворимость веществ в воде?
3. Как влияет карбоксильная группа на физиологическую активность
-веществ?
4. Почему карбоновые кислоты жирного ряда не находят широкого
.применения в медицине?
5 Чем обусловлены химические свойства карбоновых кислот?
6. Обоснуйте возможность определения цитрата натрия с помощью ионо-
обменной хроматографии.
7. Почему количественное определение цитрата натрия можно вести ме-
тодом нейтрализации? С какой целью в данном случае добавляется эфир?
8. Чем объясняется утверждение, что цитрат натрия большую роль
.сыграл в годы Великой Отечественной войны?
9. Чем отличается цитрат натрия от гидроцитрата?
10. Почему при количественном определении глутаминовой кислоты при
титровании щелочью замещение водорода на натрий происходит только в
-одной карбоксильной группе, удаленной от аминогруппы?
11. Какими свойствами обусловлено проведение количественного опреде-
ления аминалона методом неводного титрования?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ натрия цитрата
Количественное определение натрия цитрата в препарате выполните
«методом ионообменной хроматографии по ГФ X.
1. Напишите уравнения химических реакций.
2. Сделайте нужные расчеты и выводы.
3. Дайте оценку методу ионообменной хроматографии.
Анализ натрия гидроцитрата
1. Проделайте реакцию идентификации.
Небольшое количество исследуемого препарата растворите в воде, до-
бавьте раствор хлорида кальция. При нагревании (кипячении) выпадает
«белый осадок, растворимый в хлороводородной кислоте.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод нейтрализации — экс-
пресс-анализ).
Массу навески в 0,1 г препарата растворите в 10 мл воды, добавьте
3 капли фенолфталеина и оттитруйте 0,1 н, раствором гидроксида натрия до
возникновения розового окрашивания.
Напишите уравнение химической реакции.
Я 92
3. Содержание натрия гидроцитрата в процентах (X) в препарате вычис-
лите по формуле:
V-K-T-100 V-K-0,0236-100
Х~ а ~ 0,1 ’
где: V—объем 0,1 н. раствора гидроксида натрия, мл; К.—поправочный
коэффициент; Т — 0,0236 г/мл; а — масса препарата, взятая для определе-
ния, г;
По требованиям ГФ X содержание C6H6Na2O7. 1'/2Н2О не меиее 98,5%
и не более 101,5%.
4. Сравните полученный результат с требованием ГФ X и сделайте со-
ответствующий вывод.
Анализ кислоты глутаминовой.
Контроль качества кислоты глутаминовой по всем показателям выпол-
ните согласно требованиям ГФ X.
Глава 13
ЭФИРЫ
Из соединений, имеющих в качестве функциональной груп-
пы только простую или сложиоэфирную группы, в медицинской
практике применяются немногие. Наиболее известными препа-
ратами этого ряда являются диэтиловый эфир, димедрол, ни-
троглицерин, амилнитрит. Однако имеется множество лекарст-
венных средств, которые наряду с другими функциональными
группами в молекуле содержат либо простую, либо сложно-
эфирную группы. Например, местноанестезирующие средства
(новокаин, анестезии, дикаин), тропановые, индоловые алка-
лоиды, многие гормоны и витамины.
Сложные эфиры широко распространены в природе. Прият-
ные ароматы цветов, плодов, ягод в значительной степени об-
условлены присутствием в них сложных эфиров.
Назначение эфиров как простых, так и сложных в медицин-
ской практике самое разнообразное. Низшие эфиры летучи и в
отличие от сложных эфиров являются инертными веществами
нейтрального характера. Эти свойства определяют и характер
их применения в качестве средств для ингаляционного наркоза
(эфир для наркоза).
Высшие эфиры — твердые, кристаллические вещества, име-
ющие другое назначение.
Иногда лекарственные вещества специально переводят в
сложные эфиры, чтобы пролонгировать (продлить) их действие.
Так, кортикостероиды в виде ацетатов, а андрогенные гормоны
в виде пропионатов оказывают более продолжительное дейст-
вие.
Иногда образованием сложного эфира добиваются получе-
ния препарата направленного действия. Например, фениловый
эфир салициловой кислоты (феиилсалицилат) как сложный
эфир распадается в кишечнике под влиянием щелочной среды
13 Фармацевтическая химия
193
с выделением фенола, поэтому оказывает антисептическое дей-
ствие именно в кишечнике.
Эфиры как простые, так и сложные легко растворяются в
органических растворителях, а диэтиловый эфир сам является
хорошим органическим растворителем и применяется часто для
экстракции действующих веществ, например из растительного
сырья, или для выделения некоторых оснований из сложных
лекарственных смесей.
ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ
Простые эфиры можно рассматривать как продукты замеще-
ния атома водорода в гидроксиле спирта радикалом (R).
R-OH----> R—О—R
Спирт Простой эфир
Простые эфиры можно рассматривать и как производные
воды (а), в молекуле которой водородные атомы замещены
радикалами, и как ангидриды спиртов (б):
а) НОН--> R—O-R
б) 2ROH —> Н2О + R-O-R
—HjU
Если в молекуле эфира радикалы разные, они называются
смешанными.
R-O-R'
Получаются простые эфиры в основном дегидратированием
спиртов в присутствии водоотнимающих средств (серная, фос-
форная кислоты, безводные соли — CuSO4, ZnCh).
2СаН5ОН---► Н2О + С2Н5-О—С2Н#
Они могут быть получены также из галоидных алкилов (I)
и алкоголятов натрия (II) обменной реакцией.
C2H5ONa + С2Н51 >- С2Н5—О—С2Н5 + Nal
II I
Этот способ используется чаще в лабораторных условиях
для получения смешанных эфиров (с разными радикалами).
Полученный любым способом эфир очищают от примесей,
сушат путем настаивания с обезвоженными солями и перего-
няют при определенной температуре.
Однако следует учитывать, что простые эфиры в отличие от
сложных способны легко окисляться даже кислородом воздуха
до перекисных соединений, которые представляют большую
194
опасность при перегонке эфиров и могут служить причиной
взрывов. Конечным продуктом окисления медицинского эфира
является перекись этилидена, которая и вызывает взрыв.
о
| сн—сн3
о
Поэтому прежде чем перегонять эфир или определять его
температуру кипения, следует провести испытание на перекис-
ные соединения.
Характерным свойством простых эфиров является их способ-
ность образовывать оксониевые соли с концентрированными
кислотами. Это обусловлено тем, что у кислорода простого эфи-
ра имеются две пары свободных электронов, которые притяги-
вают к себе протон кислоты.
(R—O+-R') HSO4-
i
Оксониевые соли подобны аммониевым, но в отличие от по-
следних менее устойчивы и легко разлагаются в присутствии
воды. Образование оксониевых солей используется в фармацев-
тическом анализе, например, для идентификации димедрола,,
так как некоторые оксониевые соли окрашены (см. реакции
идентификации димедрола).
Из простых эфиров фармакопейными препаратами являются
эфир медицинский (диэтиловый эфир) и димедрол.
Эфир медицинский
Aether medicinalis
С2Н5—О—C2HS
С4Н10О М.м. 74,12
Эфир медицинский может быть получен одним из способов,
описанных выше, но производственным способом обычно яв-
ляется гидратирование спирта в присутствии серной кислоты.
°ч. /он °ч. /он
С2Н5ОН + S --------- s + н2о
'ОН ^ОС2Н5
Этилсерная нислота
Этилсерная кислота взаимодействует с оставшимся спиртом
с образованием эфира.
/он
_____+ —- с2н5—о—с2н5 + n2so4
о ,ос2н5|
Диэтиловыи эфир
13*
195
После очистки от возможных примесей и сушки эфир пере-
гоняют и собирают отгон при температуре 34—35 °C.
ГФ X приводит два препарата эфира: Aether medicinatis и
Aether pro narcosi (эфир для наркоза).
И тот, и другой получаются одинаково, имеют одни и те же
химические свойства и отличаются лишь степенью чистоты.
Эфир — бесцветная, прозрачная, весьма подвижная жидкость
жгучего вкуса со своеобразным запахом. Растворяется в воде,
смешивается во всех отношениях со спиртом, хлороформом, лег-
ко воспламеняется. Смесь паров эфира с кислородом или за-
кисью азота легко взрывается.
Подлинность препарата устанавливается по его физическим
показателям: температуре кипения (34—35 °C), плотности
(0,715—0,718).
В процессе производства эфир может быть загрязнен раз-
личными примесями, например ацетальдегидом, который обна-
руживается с реактивом Несслера.
В качестве примеси могут быть уксусная кислота и продукт
восстановления серной кислоты — сернистый газ. ГФ X устанав-
ливает определенный предел кислотности.
Эфир может быть загрязнен примесью сивушных масел (из
спирта), которые обнаруживаются при испарении эфира с
фильтровальной бумаги; последняя после испарения эфира не
должна иметь запаха сивушных масел.
Опасной примесью могут быть перекисные соединения, ко-
торые образуются в результате соприкосновения эфира с воз-
духом при стоянии и являются продуктом его окисления.
Обнаружить перекисные соединения в эфире можно реак-
цией с раствором йодида калия. При наличии перекисных сое-
динений последние окисляют йод ионогенный в йодиде калия
до молекулярного йода, который окрашивает эфир в желтый
цвет.
СаН5-О-О-С2Н5 + 2KI + НаО ---> 1а + С2Н5—О—С2Н5 + 2КОН
Чтобы освободиться от перекисных соединений, эфир взбал-
тывают с раствором сульфата железа (II), затем сушат и пере-
гоняюст. Йон железа (II) легко окисляется перекисью в катион
Fe (III), а перекисные соединения при этом разрушаются.
К эфиру для наркоза предъявляются более строгие требова-
ния относительно чистоты. Например, перед расфасовкой эфи-
ра в склянки из оранжевого стекла обязательно делают допол-
нительную пробу на альдегиды с реактивом Несслера. Фасуют
в склянки такой эфир, который при пробе с реактивом Несслера
в течение 25 мин будет давать отрицательную реакцию на аль-
дегиды. В наркозном эфире регламентируется примесь воды
с помощью пикриновой кислоты. Окраска от пикриновой кисло-
ты не должна быть интенсивнее окраски эталона.
Вдыхание больших количеств эфира вызывает состояние
опьянения и полный наркоз, что находит применение в хирургии
196
в качестве ингаляционного средства для наркоза. Эфир упот-
требляется также и для местной анестезин. Очень редко упот-
ребляется внутрь при рвоте.
Эфир хранят с предосторожностью (список Б)', в хорошо за-
купоренных склянках из оранжевого стекла в прохладном ме-
сте, вдали от огня.
Эфир для наркоза расфасовывают и хранят в герметически)
закупоренных, наполненных доверху (чтобы исключить действие
кислорода воздуха) склянках. Пробка должна быть обернута*
металлической фольгой, чтобы в эфир не перешли содержащие-
ся в ней вещества. На этикетке должна быть надпись «Aether
pro narcosi» и обозначены серия и дата выпуска. Хранить сле-
дует в защищенном от света месте, вдали от огня. Для наркоза
склянки открывают только непосредственно перед операцией.
Если склянка будет открыта даже за несколько часов, такой
эфир для наркоза уже непригоден. Через каждые 6 мес препа-
рат подвергают проверке.
Димедрол
Dimedrolum
C17H21NO-HC1 М.м. 291,82
Димедрол получают взаимодействием бензгидрола (I) и гид-
рохлорида n-диметиламиноэтилхлорида (II) в присутствии ще-
лочи. Полученное основание (III) переводят действием хлоро-
водородной кислоты в гидрохлорид — димедрол.
CICH2CH2N(CH3)2 • НС1
II
net
• НС1
По внешнему виду димедрол представляет собой белый мел-
кокристаллический порошок, без запаха или с едва уловимым
1W
запахом, горького вкуса. На языке вызывает чувство онемения.
Гигроскопичен. Димедрол очень легко растворим в воде, легко
в спирте и хлороформе, очень плохо растворим в эфире и бен-
золе.
Из реакций подлинности наиболее характерной для димед-
рола является реакция образования окрашенных оксониевых
солей с концентрированными кислотами. Так, при действии на
димедрол концентрированной серной кислоты образуется оксо-
ниевая соль от желтого до кирпично-красного цвета.
I + /СН3\
I СН—О—СН2—СН2—К' I HSO4
СНз'
При добавлении воды окраска исчезает, что связано с раз-
ложением этой соли.
Подлинность димедрола можно подтвердить по выделению
бензгидрола, что достигается нагреванием препарата с разве-
денной хлороводородной кислотой. Выпавшие после охлажде-
ния реакционной смеси кристаллы бензгидрола после перекри-
сталлизации и высушивания имеют температуру плавления
62—67 °C.
Хлорид-ион определяется с раствором нитрата серебра. Все
эти реакции являются фармакопейными. В качестве примесей
в препарате могут быть сульфаты, тяжелые металлы, которые
допускаются ГФ X в пределах эталона.
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом кислотно-основного титрования в неводных средах (фар-
макопейный метод).
Н5С6 -СНз СН3СООН
2 ^СН—О —СН2—СН2—N< НС1 + 2НС1О4 + Нд (СН3СОО)2-•
Н5С6 ^СН3 Безводная
/НзСв + _.сн3\
—►! >н-О—СН2—СН2—NC сю4 + HgCl2 + 2СН3СООН
\H5ce I сн3/
н
Димедрол можно количественно определить и методом ар-
гентометрии по связанной хлороводородной кислоте.
Димедрол находит применение как активное противогист-
аминное (противоаллергическое) средство. Применяется при
аллергических заболеваниях, а также как легкое снотворное
средство.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,03 и 0,05 г и ам-
пулах по 1 мл 1% раствора. Хранить следует в хорошо укупо-
ренной таре, предохраняющей от света и влаги. Таблетки и ам-
пулы следует хранить в защищенном от света месте. Список Б.
158
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ
Сложные эфиры можно рассматривать как производные
кислот, водород карбоксильной группы которых замещен ради-
калом (R').
R—С—ОН
R—С— OR'
Их можно также рассматривать как производные спиртов,
в молекуле которых водород гидроксила замещен остатком
кислоты.
R-OH ► R—О—С—R'
Получение сложных эфиров сводится к взаимодействию со-
ответствующих спирта и кислоты в присутствии водоотнимаю-
щих средств или действием на спирт ангидридов кислот (амил-
нитрит).
Низкомолекулярные сложные эфиры — подвижные жидкости
с характерным специфическим запахом, высокомолекулярные —
твердые вещества. Все сложные эфиры нерастворимы в воде
и хорошо растворимы в органических растворителях. Если эфир
образован кислотой, которая является окислителем, то он взры-
воопасен, так как возможно внутримолекулярное окисление
спирта, например нитроглицерин.
Характерным свойством сложных эфиров является их спо-
собность легко гидролизоваться. Гидролиз катализируется при-
сутствием щелочей, кислот, нагреванием, присутствием окисли-
телей и восстановителей.
R—С—О—R' + НаО 7—>• R-С—ОН + R'—ОН
По продуктам гидролиза и определяют подлинность слож-
ных эфиров, а так как продукты гидролиза у каждого сложно-
го эфира разные, это характеризует их индивидуальность.
Общей реакцией на сложные эфиры является реакция об-
разования солей гидроксамовых кислот (гидроксаматов), кото-
рые в большинстве своем бывают окрашены, что используется
для целей идентификации сложноэфирной группы в молекуле
любого препарата. Сущность этой реакции заключается в том,
что при щелочном гидролизе (при рН>13) сложных эфиров
в присутствии гидроксиламина образуются гидроксамовые кис-
лоты (а), которые при взаимодействии с солями тяжелых ме-
199
таллов (чаще используют соли Fe3+, Cu2+) образуют окрашен*
ные гидроксаматы (б).
nh2oh
ft—С—OR' + ——— R—С—NHOH + R'—ОН (a)
II Na0H II
О О
3R—C —NHOH + FeCl3—-/R—C—NHO“\ Fe + 3HCI (6)
о \ о /з
В качестве конкретного примера можно привести эту реак-
цию с уксусиоэтиловым эфиром.
ЫаОН
СН3—С—ОС2Н5 -С2Н5ОН + СН3СООН
II
о
СНаС—-ОН + H;N—ОН —CHgC—N—ОН + Н2О
|| - -'Н - Н2° || Н
о о
Ацетогидрокеамовая
кислота
ЗСН3—С—NHOH + FeClg /СН3С—NHO~\ Fe + ЗНС1
О \ О /3
Ацетогидроксамаг
железа
Цвет гидроксаматов может быть различным в зависимости
от состава образующейся соли.
Однако реакцию образования гидроксаматов нельзя считать
специфичной для сложных эфиров, так как ее дают также ами-
ды и ангидриды кислот, лактоны, поэтому эта реакция является
групповой на производные карбоновых кислот (эфиры, лактоны,
амиды, ангидриды карбоновых кислот).
В качестве примесей в сложных эфирах могут быть продук-
ты их гидролиза (спирт, кислота), а если продукты гидролиза
могут между собой реагировать, то и продукты их взаимодей-
ствия.
Общий принцип количественного определения сложных эфи-
ров сводится к гидролизу их титрованным раствором щелочи,
избыток которой оттитровывается кислотой.
R—С—О—R' + NaOH -----»- R—С—ONa + R'—ОН
II II
О О
изб. NaOH 4- НС1 -> NaCl + НаО
Фармакопейными препаратами из группы сложных эфиров
являются: амилнитрит1 и нитроглицерин.
1 Амилнитрит — сложный эфир изоамилового спирта и азотистой кис-
лоты.
H3Q
;сн—СН.-СН,—О—N=O
н/У
Применяется как спазмолитическое (коронарорасширяющее) средство.
200
Нитроглицерин
Nitroglycerirttrm
СН2—О—NOj
СН—О—NO2
I
СН2—О—NCa
СвНвЫзОв М.м. 227,09
Нитроглицерин представляет собой сложный эфир азотной
кислоты и трехатомного спирта глицерина, поэтому его можно
назвать тринитратом глицерина.
Получают нитроглицерин добавлением к рассчитанному ко-
личеству глицерина смеси азотной и серной кислот.
Образующийся при этом нитроглицерин собирается в виде
масла над кислотным слоем. Его отделяют, несколько раз про-
мывают водой, разбавленным раствором соды (для нейтрализа-
ции кислоты) и затем снова водой. После этого его сушат без-
водным сульфатом натрия.
Схематично реакцию образования нитроглицерина можно
представить следующим образом:
CHjOH СНг—о—NOj
| ЗНЫОз I
СНОН ——> СН—О—NO2 + ЗН2О
I HgSOf I
СН2ОН CHj—o-no2
Полученный нитроглицерин представляет собой тяжелую
маслянистую жидкость (плотность при ”5 °C равна 1,601) слад-
кого вкуса. В воде нерастворим, но хорошо растворяется в ор-
ганических растворителях. Очень ядовит.
Характерным свойством нитроглицерина является его спо-
собность при сотрясении или нагревании взрываться вследствие
разложения, проходящего с выделением огромного объема силь-
но нагретых газов.
4CsHe(ONO2)s -> 12СО2| + 6N2f + Oaf + ЮНаО
Поэтому в том случае, когда пролит спиртовой раствор нит-
роглицерина и грозит опасность взрыва после испарения спир-
та, необходимо пролитый нитроглицерин обработать раствором
щелочи или карбоната натрия, чтобы гидролизовать нитрогли-
церин. Продукты гидролиза его не представляют никакой опас-
ности.
В медицине нитроглицерин применяется в виде двух препа-
ратов:
1. Таблетки нитроглицерина Tabulettae Nitroglycerin!.
2. Спиртовой раствор нитроглицерина 1% Solutio Nitrogly-
cerin! 1%.
201
Последний препарат представляет собой бесцветный про-
зрачный раствор нейтральной реакции (плотность не более
0,829).
При гидролизе нитроглицерина в присутствии щелочи обра-
зуются глицерин и соль азотной кислоты.
CSH6(ONO2)3 + ЗКОН -> C,HS(OH)3 + 3KNO,
Если к продуктам реакции добавить гидросульфат калия и на-
гревать до 180 °C, появляется острый характерный запах акро-
леина (реакция на глицерин)
кнзо4 /Р
CjHs(OH)s —> сн2=сн-с(/
‘ \н
Акролеин
Остаток азотной кислоты определяется действием раствора
дифениламина в серной кислоте, при этом смесь окрашивается
в интенсивно синий цвет.
Для количественного определения 1% спиртового раствора
нитроглицерина ГФ X рекомендует фотоколориметрический ме-
тод. В этом случае нитроглицерин вначале подвергают кислот-
ному гидролизу. К продуктам гидролиза добавляют фенолди-
сульфоновую кислоту, которая нитруется азотной кислотой, об-
разовавшейся в результате гидролиза нитроглицерина, при этом
получается нитропроизводное фенолдисульфоновой кислоты
желтого цвета, который усиливается добавлением раствора ам-
миака.
Оптическую плотность окрашенного раствора определяют
при 410 нм, так как при данной длине волны это соединение
имеет максимальную оптическую плотность. По полученной ве-
личине оптической плотности и калибровочному графику, по-
строенному по нитрату калия, определяют содержание нитро-
глицерина в препарате.
Нитроглицерин применяется в медицине как спазмолитичес-
кое (коронарорасширяющее) средство при стенокардии. Дейст-
вие его подобно действию амилнитрита, но по сравнению с по-
следним является более медленным и длительным. При приме-
нении раствора нитроглицерина им смачивают обычно кусочек
сахара, который держат во рту до полного рассасывания.
Препарат выпускается в склянках по 5—10 мл 1% спирто-
вого раствора и в таблетках, которые содержат 0,5 мг чистого
нитроглицерина в каждой таблетке. Хранить склянки с раство-
?02
ром нитроглицерина следует в защищенном от света прохладг
ном месте, вдали от огня. Список Б.
Специальной лекарственной формой нитроглицерина является сустак
(Sustac), выпускаемый в таблетках. Оригинальность этого препарата за-
ключается в том, что при приеме внутрь часть таблетки всасывается быстро
и дает эффект уже через 10 мин. Другая часть таблетки всасывается мед-
ленно и действие продолжается в течение нескольких часов. Это дает воз-
можность предупреждать приступы стенокардии при хронической коронар-
ной недостаточности. Препарат выпускается в СФРЮ.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
Простые эфиры. 1. Какова реакционная способность эфиров?
2. Какой процесс протекает при стоянии этилового эфира на свету и
на воздухе? Напишите уравнение химической реакции.
3. Почему чистоту эфира медицинского следует проверять через каж-
дые 6 мес?
4. Почему эфир медицинский следует хранить вдали от огня?
5. Следует ли при расфасовке заполнять склянки эфиром медицинским
доверху?
6. Почему пробки, закрывающие склянки с эфиром медицинским, долж-
ны быть обернуты металлической фольгой?
7. Почему окраска оксониевой соли димедрола при добавлении воды
исчезает?
8. Почему количественное определение димедрола можно вести методом!
кислотно-основного титрования в неводных средах?
9. Почему димедрол надо предохранять от влаги и света? ~
Сложные эфиры. 1. Какие соединения называют сложными эфирами?
2. Что собой представляют лактоны?
3. Какие эфиры взрывоопасны? Объясните с химической точки зрения.
4. Какими свойствами в химическом отношении обладают сложные
эфиры?
5. На чем основано количественное определение сложных эфиров?
6. Какие требования предъявляется к хранению раствора нитроглице-
рина?
7. Вы разбили склянку с раствором нитроглицерина (или пролили его).
Как предотвратить взрыв? Напишите уравнение химической реакции.
Глава 14
АМИДЫ УГОЛЬНОЙ кислоты
И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Угольная кислота, как и многие другие кислоты, образует
ряд производных: соли, эфиры, хлор ангидриды, амиды и др.
Для медицины большой интерес представляют амиды уголь-
ной кислоты, так как их производные являются ценными ле-
карственными средствами.
Угольная кислота, как двухосновная кислота, образует два
типа амидов: а) неполный амид (продукт замещения одного
гидроксила аминогруппой) — карбаминовая кислота; б) полный
203
амид (продукт замещения двух гидроксилов на аминогруп-
пы) — карбамид, или мочевина.
ОН
Угцл^иаж
кислота
ОН NH,
—> А=о —► А=о
Ан, Ан,
Карбамино- Мочевина
вая кислота
Карбаминовая кислота в свободном состоянии неизвестна
вследствие ее большой склонности к разложению на диоксид
углерода и аммиак. Но хорошо известны ее хлорангидриды, со-
ли, эфиры. Для медицинской практики имеют значение эфиры
карбаминовой кислоты, называемые уретанами, которце оказы-
вают снотворное действие.
ОН
С=(
Ан,
О—R
с=о
Ан2
Уретан
Простейшим уретаном является этиловый эфир карбамино-
вой кислоты.
oc2Hs
с=о
Уретан
В зависимости от характера спирта, которым эстерифициру-
ется карбаминовая кислота, можно получить различные уре-
таны.
Из производных мочевины наибольший интерес для медици-
ны представляют ее ацильные производные, в которых водород
аминогруппы мочевины замещен на остаток кислоты — ацил
(Ас — остаток любой кислоты).
Мочевина
Н
Уреид
Ацильные производные мочевины были впервые получены
Н. Н. Зининым и названы им уреидами.
204
,При взаимодействии мочевины с одноосновной карбоновой
кислотой образуются открытые (ациклические) уреиды.
0=0 + CHgC—«ОН
"---н*о
4NH
nh2
0=0
HN—СОСН3
Открытый уреид
При взаимодействии мочевины с двухосновной карбоновой
кислотой могут получаться и открытые, и закрытые (цикличес-
кие) уреиды в зависимости от условий реакции.
нг„ ___,
n14 ос
0=0 + \н2
МН2 HQOC
—НдО
/ \
о=с он,
\ i
NH2 СООН
Малоновая
кислота
Открытый уреид
Циклический уреид
'(‘баобитуровая кислота)
При замене водородов в метиленовой группе (положение 5)
молекулы барбитуровой кислоты на различные радикалы можно
получить множество ее производных (барбитуратов), применяе-
мых в медицине в качестве лекарственных веществ снотворного
действия.
По физическим свойствам лекарственные препараты, отно-
сящиеся к уреидам и уретанам, представляют собой твердые
кристаллические вещества белого цвета, трудно растворимые в
воде, за исключением солей.
Химические свойства уреидов и уретанов имеют ряд общих
черт — при нагревании со щелочью и те и другие выделяют ам-
миак и карбонат натрия, при подкислении карбонат натрия вы-
деляет пузырьки газа (СОг).
Другие продукты реакции при взаимодействии уретанов и
уреидов со щелочью позволяют отличить их друг от друга.
205
В случае уретанов образуется спирт (I), в случае уреидов-
натриевая соль соответствующей кислоты (II).
nh2
+ NaOH ------► NH3| + Na2CO3 + R-OH I
OR
Уретан
^NH2
Z t
O=C^ + NaOH ----------- NH3f + Na2CO3 + AeONa II
HNAo
Уреид
Одним из представителей уретанов является лекарственный
препарат мепротан, из открытых уреидов применение в меди-
цине находит бромизовал.
Мепротан
Meprotanum
Дикарбаминовый эфир 2-метил-2-пропилпропандиола-1,3
.о ?Нз
H2N—с —о—сн2—с —сн2—о—с—nh2
сн2—сн2—сн3
Cc)H]8N2O4 М.м. 218,25
Синтез препарата осуществлен во ВНИХФИ им. С. Орджо-
никидзе.
Мепротан представляет собой белый кристаллический поро-
шок с характерным запахом и вкусом, мало растворимый в во-
де и эфире, легко растворимый в 95% спирте и ацетоне.
Являясь уретаном, мепротан разлагается щелочью с образо-
ванием аммиака, который определяется по запаху или по поси-
нению влажной красной лакмусовой бумажки.
он,
I г
H2N—С—О—СН2 — С—СН2—О —С —NH2 + 4NaOH —- 2NH3f +
сн2—сн2—СНз
сн3
+ 2Na2CO3 + НО—СН2 —С—СН2—ОН
GH2CH2CH3
2-метил -2-пропилпропандиол-1,3
При нагревании препарата с концентрированной серной кис-
лотой выделяется диоксид углерода, который подтверждают
206
помутнением известковой воды, через которую его пропускают.
h2n—с—о—сн2—с—сн2—о—с—nh2 + h2so4------»-
сн2—СН2—СНз
сн3
--- НО — СН2—С — СН2ОН + 2СО2 + (NH4)2SO4
сн2сн2сн3
Са(ОН)2-•- СаСО?|
Аминогруппы в молекуле мепротана могут ацетилироваться.
Ацетилирование проводят уксусным ангидридом. Диацетильное
производное мепротана должно иметь температуру плавления
123—125 °C.
СНз
z° 1 СН3СОХ
H2N—с—о СН2—с—сн2—о—с—nh2 + о —►
СН2СН2СН3
•—*• H3COCN—с —о—сн2—с—сн2—о—с—N—СОСН3'+ н20
<!;н2сн2сн3
Диацетильное производное мепротана
Все эти реакции ГФ X рекомендует для определения под-
линности препарата. В качестве примесей в препарате могут
быть хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк. ГФ X до-
пускает содержание этих примесей в препарате в пределах эта-
лона. Устанавливается также предел кислотности и щелочности
в препарате.
Количественное определение препарата проводят по содер-
жанию азота методом Кьельдаля.
Мепротан оказывает успокаивающее действие на централь-
ную нервную систему и усиливает действие снотворных. При-
меняют мепротан при лечении нервно-психических заболева-
ний.
Выпускается в порошке и таблетках. Хранить следует в хо-
рошо укупоренной таре. Список Б.
207
Бромизовал
Bromisovalum
N- (а-Бромизовалерианил)-мочевина
Н3С. н
^СН—СН--СО—N—С—МН2
НзС/ | ||
Вт О
СвНпВгЫгОг М.м. 223,08
Бромизовал является ациклическим уреидом, образованным
одноосновной монобромизовалериановой кислотой. Получают
его синтетически. Исходным продуктом синтеза служит изовале-
риановая кислота.
Бромизовал — белый кристаллический порошок горьковато-
го вкуса со слабым запахом. Очень мало растворим в воде.
Растворим в 95% спирте.
Температура плавления 145—150 °C. Являясь уреидом, бро-
мизовал разлагается щелочью при нагревании с образованием
аммиака, соды и натриевой соли оксиизовалериановой кислоты.
Н с. Н 4NaOH .
J?CH—СН—СО—N—СО—NH2——21ЧНз| +
Н3С/ | *
Вг
Н~(К
СН—СН—COONa +
н3с/ |
ОН
+ Na2CO3 + NaBr
При подкислении полученных продуктов реакции разведенной
хлороводородной кислотой выделяются пузырьки газа (СО2),
а при последующем нагревании ощущается запах оксиизовале-
риановой кислоты.
Na2COs + 2НС1 ---► 2NaCT + CO2f + Н2О
СН—CH — COONa + на -----
н3с-'" |
он
СН—СН—СООН + NaCL
н3с/ |
ОН
Оксиркэоеалеоиановая
КИС ЛОТЗ
При нагревании препарата со щелочью органически связан-
ный бром в молекуле бромизовала отщепляется и переходит в
ионогенное состояние NaBr. Последний можно подтвердить
двумя реакциями:
а) с раствором нитрата серебра по выпадению осадка бро-
мида серебра.
NaBr + AgNOj ---► AgBrj + NaNOs
Желтый
осадок
б) действием окислителя, например хлорамина, в присутст-
вии минеральной кислоты. При этом ионогенный бром (НВг)
208
окисляется до молекулярного брома, который при добавление
хлороформа окрашивает его в желтый цвет.
NaBr + HCI ---HBr + NaCI
+ 2 HCI
Хлорамин
SO2NH2 + ci2 + NaCI
2HBr k Cl2--- Br2 + 2 HCI
Буром то-желтое
окрашивание
При нагревании препарата с концентрированной серной кис-
лотой ощущается запах изовалериановой кислоты.
н',с\ н
СН—СН—СО—N —с—NH2
Нз0"^ Вг
н3С\
—► НВг + сн—СН2СООН
HgC"'"
H2SO4
^/NH2
+ 0=0 H2SO4
^nh2
Все эти реакции ГФ X рекомендует для определения под-
линности препарата.
Количественное содержание бромизовала в препарате опре-
деляется по содержанию в нем брома. Препарат нагревают со»
щелочью, чтобы перевести органически связанный бром в ио-
ногенный (NaBr), после чего он определяется аргентометриче-
ски по Фольгарду в присутствии железоаммиачных квасцов.
NaBr + AgNO3 --> AgBr| + NaNO3
Желтый
осадок
AgNOg + NH4SCN ---> AgSCNJ. + NH4NO3
Белый
осадок
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2 -> Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Красное
окрашивание
Бромизовал оказывает успокаивающее и снотворное дейст-
вие на организм.
Выпускается препарат в порошках и таблетках по 0,3 г. Как.
снотворное средство применяется в дозах 0,3—0,5 г на ночь,,
как успокаивающее — в дозах 0,2—0,3 г 2—3 раза в день. Спи-
сок Б.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называют уретанами и какие уреидами’
2 На чем основана реакция идентификации мепротана?
3. Какая реакция лежит в основе количественного анализа мепротана?
14 Фармацевтическая химия 209*
4. Можно ли обычным аналитическим путем (не разрушая молекулы^ до-
казать бром в бромизовале?
5. На чем основано фармакологическое действие бромизовала'
6. Чем обусловлены особенности хранения бромизовала?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ бромизовала
1. Проделайте реакцию идентификации.
Небольшое количество бромизовала прокипятите с растворов щелочи
е течение нескольких минут — ощущается запах аммиака. Раствор охлади-
те, подкислите хлороводородной кислотой, добавьте несколько капель рас-
твора хлорамина и 1 мл хлороформа, встрихиите; хлороформный!слой окра-
шивается в оранжевый цвет. Чем обусловлено появление окраски?
Напишите уравнение химических реакций.
2. Проведите количественное определение (методом аргентометрии по
Фольгарду).
Массу препарата в 0,05 г перенесите в термостойкую колбу, добавьте
5 мл 1 и. раствора щелочи, 20 мл дистиллированной воды н нагревайте в
течение 10 мин, прикрыв колбу воронкой. Затем охладите, добавьте 20 мл
2 и. раствора азотной кислоты и 10 мл 0,02 н. раствора нитрата серебра
(из бюретки), 6 капель индикатора железоаммонийных квасцов и остаток
<0,02 и. раствора нитрата серебра, оттитруйте 0,02 н. раствором роданида
аммонии до образования осадка телесного цвета.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Содержание бромизовала в процентах (X) в препарате вычислите по
формуле:
v (Vo-Ko— V-/Q-T-100 (10,0-К0 —V-Ю-0,004462-100
а =° 0?б5 ’
где: Vt — объем 0,02 н. раствора нитрата серебра, мл; V —объем 0,02 н.
раствора роданида аммония, мл; Ко — поправочный коэффициент для 0,02 н.
раствора нитрата серебра; К — поправочный коэффициент для 0,02 и. рас-
твора роданида аммония; Т — 0,004462 г/мл; а — масса навески.
По требованиям ГФ X содержание CeHnBrNjOj должно быть не менее
97,5%.
4. Сделайте вывод о возможности применения препарата в соответствии
<с требованиями ГФ X.
Глава 15
ЦИКЛИЧЕСКИЕ УРЕИДЫ (ПРОИЗВОДНЫЕ
БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ)
Барбитуровая кислота представляет собой циклический уре-
«д — продукт конденсации мочевины с
кислотой.
,о
Й-/
,3 ’\
»'сн2
двухосновной малоновой
)
Она обладает кислыми свойствами за счет водородов мети-
леновой (—СН2) и имидных групп (—NH), которые могут за-
N
210
мечтаться на металлы с образованием солей. Барбитуровая кис-
лот а\существует в двух таутомерных формах.
Нетоенольная таутомерия
Имидо имидольная таутомерия
Имино-имидольная таутомерия обычно присуща производ-
ным барбитуровой кислоты, в которых водороды метиленовой
группы замещены на радикалы.
о
н //
N--С R
/ V
о=с с
\------С
н V
Водороды енольных групп (—ОН) проявляют кислые свой-
ства и могут замещаться на металлы с образованием солей.
Барбитуровая кислота сама не является лекарственным пре-
паратом, но она интересна тем, что может давать огромное"
число производных, большинство из которых получаются за
счет замещения водородов метиленовой группы различными ра-
дикалами (табл. 2).
В связи с этим получено огромное число терапевтически
активных лекарственных препаратов, главным образом снотвор-
ного действия. Некоторые барбитураты наряду со снотворным
эффектом проявляют противосудорожное действие (фенобарби-
тал), другие применяются как наркотические средства (гексе-
нал).
Имея в основе своей структуры барбитуровую кислоту,,
барбитураты различаются между собой характером радикалов
в метиленовой группе (R и R') и характером заместителей
у Ni и N3.
Барбитураты как лекарственные препараты существуют ли-
бо в виде натриевых (однозамещенных) солей (барбитал-на-
14* 211
Таблица 2
Лекарственные иренараты из группы барбитуратов
Название
Структурная формула и рациональное название
Барбитал
Barbitalum
ЯЛ. м. 184,20
“Фенобарбитал
(Phenobarbitalum
М. м. 232,24
Барбитал-иатрий
Barbitalum natrium
М. м. 206,18
р
н X
н—с С2н5
5,5-Диэтилбарбитуро-
вая кислота
5-Этил-5-фенилбар-
битуровая кислота
5,5-Днэтилбарбиту-
рат натрия
Барбамил
Barbamylum
JVI. м. 248,26
Этаминал-натрнй
Aethaminalum natrium
<М. м. 248,26
Гексен ал
Hexenalum
JW м. 258,25
5-Этил-5-изоамил-
барбитурат натрия
NaO—С
N---------С, (СН2)2—СН
О
н /°
NaO—С
С
С2Н5
N---С СН—(СН2)3ОН3
сн3
сн3
сн3
5-Этил-5(2-амил)-
барбитурат натрия
1,5-Диметил-5- (цик-
логексен—1-ил)-
барбнтурат натрия
312
трий, барбамил, этаминал-натрий, гексена л) или в кислотной
форме (барбитал, фенобарбитал).
Кислотная форма
Солевая форма
Существуют и тиобарбитураты, у которых во 2-м положении
цикла кислород замещен на серу, например препарат тиопен-
тал-натрий.
N--С C2HS
NaS—С
с
N---С Н—(СН2)2—СНо
н I
о сн3
Выше мы приводим таблицу химической структуры барбиту-
ратов-солей и барбитуратов-кислот, являющихся фармакопей-
ными препаратами.
Поскольку барбитураты отличаются друг от друга в основ-
ном характером радикалов (R, R0, а остальная часть молеку-
лы у них одинакова, то они имеют много общего как в способах
получения, так и в физических, химических свойствах и мето-
дах анализа.
Общий принцип метода получения барбитуратов сводится
к конденсации мочевины (I) с диэтиловым эфиром дналкилма-
лоновой кислоты (П).
H5c2oi-c R
II
2С2Н5ОН
h'sC^J-0'’
Малоновую кислоту в виде эфира берут потому, что свобод-
ная кислота может легко декарбоксилироваться, и циклический
уреид может не образоваться.
Предварительно в диэтиловый эфир малоновой кислоты вво-
дят соответствующие радикалы одним из химических методов
органической химии, например действием металлического на-
трия и сооответствующего бромистого алкила. Так, в случае по-
213
лучения барбитала, где R и R'—С2Н5, реакция идет по следую-
щей схеме:
2С2Н5ОН + 2Na ----»- 2C2H5ONa + Н2Ч
СООС2Н6
СООС2Н6
C2H5ONa + СН2
HCNa
С^ОН
соос2н6
III
соос2н6
СООС2Н5
HCNa
+ С2Н6Вг
соос2н5
НС-С2Н6
+ NaBr
СООС2Н5
СООС2Н5
Затем операцию повторяют, при этом второй водород мети-
леновой группы замещается на этиловый радикал и получает-
ся диэтиловый эфир диэтилмалоновой кислоты (IV), который
конденсируется с мочевиной.
Н5С2О;ОС\
+ с
¥цс2о]ос/
Барбитал
В зависимости от характера радикала для каждого барбиту-
рата могут быть различные варианты синтеза.
Барбитураты — мелкокристаллические белые порошки1. Кис-
лые формы барбитуратов (барбитал, фенобарбитал) мало рас-
творимы в воде, но растворимы в органических растворителях,
растворах щелочей и карбонатов. Барбитураты-соли хорошо
растворимы в воде.
Реакции подлинности на барбитураты: 1. Со щелочами бар-
битураты образуют только однозамещенные соли. Двузамещен-
иые соли настолько легко гидролизуются, что практически не
существуют.
Замещение водорода на металл может идти в положении 2,4
и 6.
1 Гексеиал в отличие от других барбитуратов представляет собой белую
пенообразную массу. На воздухе под влиянием углекислоты разлагается.
Гексеиал, этамииал-иатрий, барбамил — гигроскопичны, что следует учиты-
вать при их хранении.
214
2. Барбитураты могут вступать в реакцию с солями тяже-
лых металлов (AgNO3, C11SO4, C0CI2 и др.) с образованием;
комплексов.
С раствором нитрата кобальта >Co(NO3)2 в присутствии
хлорида кальция все барбитураты образуют комплекс, окра-
шенный в сине-фиолетовый цвет. Поэтому эта реакция являет-
ся общей для всех барбитуратов и является фармакопейной.
3. Реакция сплавления барбитуратов с твердой щелочью
также является общей реакцией, так как независимо от харак-
тера барбитурата продуктами разложения являются аммиак,
карбонат натрия и Na-соль диалкилуксусной кислоты. При под-
кислении реакционной смеси выделяются пузырьки газа (СО2)
и ощущается запах диалкилуксусной кислоты.
+ 5NaOH
R
Г \
---2NH3| + 2Na2CO3 + СН—COONa
СО2 + Н2О СН—СООН
R
Частные реакции на барбитураты определяются главным об-
разом характером радикалов. Так, например, барбитураты,
имеющие в качестве одного из радикалов фенильное ядро (фе-
нобарбитал) или циклогексениловое кольцо (гексеиал) при на-
гревании с формалином и концентрированной серной кислотой
образуют розовое колечко на границе двух сред (фенобарби-
тал) или буровато-красное колечко с зеленоватой флюореспен-
Таблица 3
Реакции идентификации некоторых барбитуратов с сульфатом меди
Название Результат реакции с раствором сульфата меди
Барбитал Синее окрашивание, затем выпадает осадок крас- новато-сиреневого цвета
Барбамил Осадок розовато-сиреневого цвета; при стоянии не изменяется
Гексеиал Голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее; выпадает белый осадок
Фенобарбитал Осадок бледно-сиреневого цвета, при стоянии не изменяется
Этаминал-натрий Осадок голубого цвета
21S
цией (гексенал). Эта реакция рекомендуется ГФ X для под-
тверждения подлинности этих препаратов.
ГФ X рекомендует для отличия одного барбитурата от дру-
гого реакции с солями тяжелых металлов: с сульфатом меди
в присутствии гидрокарбонатного буфера (смесь Na2CO3 и
ЫаНСОз в определенных соотношениях). При этом в зависимо-
сти от индивидуальности барбитурата цвет образующегося ком-
плекса бывает различный (табл. 3).
Индивидуальность барбитуратов-кислот определяется по их
температуре плавления, которая вполне определенна для каж-
дого барбитурата.
Натриевые соли барбитуратов (гексенал, барбамил, барби-
тал-натрий, этаминал-натрий) при действии минеральных кис-
лот выделяют кислые формы соответствующих барбитуратов,
которые выпадают в осадок. После высушивания осадка опре-
деляют температуру плавления соответствующей кислоты. Эта
реакция рекомендуется ГФ X для определения подлинности со-
лей барбитуратов и отличия их друг от друга.
Методы количественного определения барбитуратов основа-
ны на нх химических свойствах.
Поскольку барбитураты проявляют кислые свойства, а на-
триевые соли их легко гидролизуются с образованием щелочи,
основным методом их количественного определения является
метод нейтрализации.
Барбитураты-соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий, бар-
бамил, гексенал) титруются кислотой по метиловому оранже-
вому или метиловому красному в присутствии эфира, извлека-
ющего образовавшуюся в процессе титрования кислоту.
Барбитураты —кислоты (барбитал, фенобарбитал) количе-
ственно определяют методом кислотно-основного титрования в
неводных средах, поскольку их константа диссоциации в вод-
ных растворах мала, и они являются слабыми кислотами.
216
Титрантом в этом случае служит 0,1 н. раствор гидроксида
натрия в смеси метанола и бензола или метилат натрия.
Неродным растворителем является дем етилформ амид
/СН3
hcon индикатором служит тимоловый синий или фе-
'СНз
нолфталеин. Метод фармакопейный.
Для количественного определения барбитуратов как солей,
так и кислых форм применяют и другие методы, основанные
на их химических свойствах.
Физиологическая активность барбитуратов тесно связана с
химической структурой их молекул и обусловлена главным об-
разом характером радикалов.
Усиление снотворного действия препаратов этой группы за-
висит от ряда факторов:
1) при увеличении углеродных атомов в цепи до 5—6 снот-
ворный эффект усиливается; дальнейшее увеличение углерод-
ных атомов в цепи приводит к уменьшению физиологической
активности и появлению судорог;
2) фенильный радикал при одновременном присутствии эти-
лового радикала усиливает снотворный эффект и придает пре-
парату противосудорожное действие;
3) разветвленная цепь радикала усиливает снотворный эф-
фект, при этом длительность действия препарата сокращается;
4) непредельная связь, галоген в молекуле барбитурата или
одновременное присутствие их усиливает снотворный эффект;
5) при замене водородов имидных групп в положении 1 или
3 на различные алкилы длительность действия препарата
уменьшается и возникает возбуждающее действие.
При одновременном замещении водородов имидных групп
в положении 1 и 3 возникает способность препарата вызывать
судороги.
Выпускаются барбитураты в порошке и таблетках. Гексе-
нал— в стеклянных флаконах (1 г), герметически закрытых
резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками.
Растворы гексенала для внутривенного наркоза готовят на фи-
зиологическом растворе в асептических условиях непосредствен-
но перед употреблением.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре. Гигроскопич-
ные препараты — в сухом, прохладном, защищенном от света
месте. Все барбитураты относятся к списку Б.
Барбитураты при длительном приеме и повышенных дозах
могут вызвать отравление, поэтому применение их должно
контролироваться врачом. Долгое время медицина не распола-
гала достаточно эффективными лекарственными средствами
для борьбы с отравлениями барбитуратами. Обычно для этой
цели использовали стимуляторы центральной нервной систе-
мы — стрихнин, коразол и др.
217
Впоследствии было установлено, что специфическим антаго-
нистом барбитуратов является 2-метил-2-этилглутаримид, кото-
рый получил название бемегрид. Препарат является фармако-
пейным.
Бемегрид
Bemegridum
2,6-диоксо-4-метил-4-этил-пиперидин
о
С8Н1зО2 М.м. 155,20
По своей структуре бемегрид представляет собой имид за-
мещенной дикарбоновой глутаровой кислоты.
Схематично получение этого препарата можно представить
следующим образом:
Н,С-СООН НсСо сн2— С— оГн
/ \/ ____________________________________,
Нгс. Я -н2о
н2с - с о о н нзс сн2—с —[Он_
Глутаровая кислота 2 Метил 2 эгил глутаровая
Ангидрид 2-метил-2 этил
глутаровой КИСЛОТЫ
2 Метил 2 этилглутаримид
(оемегрид)
Бемегрид — белый кристаллический порошок без запаха, с
горьким вкусом. Мало растворим в воде и эфире, трудно — в
95% спирте.
В качестве реакции подлинности ГФ X рекомендует:
а) реакцию с ванилином в кислой среде; продукт конденса-
ции окрашивается в вишневый цвет, переходящий в сине-фио-
летовый;
б) реакцию с нингидрином; предварительно препарат обраба-
тывают бромной водой в присутствии гидроксида натрия. По-
лучающийся в результате взаимодействия брома со щелочью
гипобромид NaBrO способствует превращению имида глутаро-
вой кислоты (бемегрида ) в аминоглутаровую кислоту (заме-
щенную у-аминомасляную кислоту), которая и определяется по
218
реакции с нингидрином (см. реакции идентификации глютами-
новой кислоты).
h2n—с н2—с — с н2—с о о н
Н3С 0^5
^2-Метил-2 этил-аминоглутаровэя нислота
Количественное содержание препарата определяется по азо-
ту методом Кьельдаля.
Выпускается бемегрид в ампулах по 10 мл 0,5% стерильного
раствора в изотоническом растворе хлорида натрия и в герме-
тически закрытых флаконах по 30 и 100 мл такого же раство-
ра. Относится к списку Б.
Близким по строению .к барбитуратам, и в частности, к фе-
нобарбиталу, является препарат гексамидин, который описан в
ГФ X.
Гексамидин
Hexamidinum
5-Этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6
н
/N~°\ /°2Н5
нос с
2 \ /\
GeHS
C12H14N2O2 М.м. 218,25"
По химической структуре гексамидин отличается от фено-
барбитала тем, что группа >С = 0 в положении 2 замещена на
метиленовую группу (>СН2), в связи с чем гексамидин не
является уреидом (барбитуратом) и поэтому не проявляет вы-
раженного снотворного эффекта. Но, имея в положении 5 одно-
временно этильный и фенильный радикалы, подобно фенобарби-
талу обладает противосудорожным действием.
Гексамидин — белый кристаллический порошок без запаха.
Нерастворим в воде, эфире и бензоле, мало растворим в 95%
спирте и ацетоне. Температура плавления 280—284 °C.
В качестве реакций подлинности ГФ X предлагает следую-
щие: а) обнаружение аммиака по посинению красной лакмусо-
вой бумажки после сплавления препарата с кристаллической
щелочью.
N--С2Н6
Н2С V + 3NaOH-----------2NH3f + Na2CO3 + H-C-Н +
N—СвН3 О
н
Н5С2
-<• СН—COONa
/
Н5С6
219
б) при нагревании препарата с динатриевой солью хромо-
троповой кислоты в присутствии концентрированной серной
кислоты образуется сиреневое окрашивание (продукт конден-
сации выделяющегося формальдегида с хроматроповой кисло-
той).
Серная кислота в этой реакции играет двоякую роль: как
обезвоживающее средство при конденсации формальдегида с
хроматроповой кислотой и как окислитель, восстанавливаясь
при этом до сернистой кислоты (см. реакции идентификации
формальдегида).
Количественное содержание препарата определяется по азо-
ту методом Кьельдаля.
Выпускается препарат в порошке и таблетках по 0,125 и
0,25 г. Хранить следует в хорошо укупоренной таре. Список Б.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называются циклическими уреидами?
2. Как образуется барбитуровая кислота?
3. Назовите каждую функциональную группу барбитуровой кислоты:
—NH; >С=О; Н2С<.
4. Какие формы барбитуровой кислоты возможны?
5. Какая форма обусловливает кислые свойства?
6. Почему при синтезе барбитала пользуются эфиром молоновой кисло-
ты, а ие молоновой кислотой?
7. Какой процесс идет между солями меди и барбитуратами?
8. Почему количественное определение барбитала ведут в спиртовой
среде?
9. Чем обусловлены кислые свойства барбитуровой кислоты?
10. За счет чего проявляются кетоенольная и имидоимидольная тауто-
мерии барбитуровой кислоты?
11. Почему кислые формы барбитуратов легко растворяются в щелочах?
12. Почему натриевые соли барбитуратов ие стойки при хранении?
13. Чем объясняется способность барбитуратов к образованию комплекс-
ных соединений?
14. Будут ли барбитураты взаимодействовать с алкалоидами и почему?
15. Сравните фармакологическое Действие всех барбитуратов. Дайте хи-
мическое обоснование изменению фармакологических свойств, подчеркнув
зависимость фармакологического действия от введения в молекулу различ-
ных радикалов.
Глава 16
ФЕНОЛЫ
Фенолы относятся к ароматическим соединениям, они яв-
ляются производными бензола, в молекуле которого один или
несколько атомов водорода замещены гидроксилом. По количе-
ству гидроксилов в молекуле фенолы делятся на одноатом-
ные (I), двухатомные (II), трехатомные (III).
В зависимости от расположения фенольных гидроксилов в
кольце могут быть различные изомеры двух- и трехатомных фе-
нолов. Например, двухатомные фенолы существуют в трех изо-
220
мерных формах: о-диоксибензол или пирокатехин (IV), ж-диок-
сибензол или резорцин (V), n-диоксибензол или гидрохи-
нон (VI).
Получаются фенолы как из природных источников, так №
синтетически.
Основным природным источником получения фенолов явля-
ется каменноугольная смола, которая образуется при сухой
перегонке дерева и в большем количестве при сухой перегонке
каменного угля.
Каменноугольная смола подвергается фракционной перегон-
ке и из фракции, кипящей в пределах 170—250°С, извлекается
фенол и ряд его гомологов. Некоторые фенолы являются сос-
тавной частью различных естественных смол и танинов, на-
пример, резорцин, пирокатехин, флороглюцин и т. д. Другие
фенолы и их производные встречаются в эфирных маслах раз-
личных растений.
Однако природные источники далеко не полностью удовлет-
воряют практическую потребность в фенолах, поэтому значи-
тельное количество их получают синтетически.
Наиболее широко используется метод сплавления солей
сульфокислот бензола со щелочами.
Большинство фенолов — кристаллические вещества с силь-
ным характерным запахом. Одноатомные фенолы плохо раство-
римы в воде, в отличие от них двухатомные фенолы растворя-
ются в воде.
Чистые фенолы бесцветны, но вследствие быстрого окисле-
ния (особенно двухатомных фенолов) они розовеют на возду-
хе, а при длительном хранении приобретают бурый цвет.
Химические свойства и реакции подлинности фенолов обус-
ловлены, с одной стороны, характером специфической функцио-
нальной группы — фенольного гидроксила, с другой — характе-
ром самого ароматического ядра:
1. В отличие от спиртов фенолы обладают характером сла-
бых кислот. Они растворяются в водном растворе едких щело-
22J
чей, образуя феноляты (соли), что подтверждает их кислотный
характер.
ОН -г NaOH
+ Н2О
Однако кислотный характер их выражен настолько слабо,
•что даже такая слабая кислота, как угольная, вытесняет фено-
лы из их солей (фенолятов). Поэтому фенолы, растворяясь в
щелочах, не могут растворяться в карбонатах, так как освобож-
дающаяся при этом угольная кислота тотчас же разлагает фе-
нолят. Это свойство фенолов отличает их от кислот.
2. Для фенолов характерны реакции замещения, обуслов-
ленные наличием ароматического ядра. Атомы водорода в мо-
лекуле фенола в орто- и пара-положении к фенольному гидрок-
силу могут замещаться на галогены, нитрогруппу, сульфогруп-
пу и другие заместители. Причем эти реакции протекают у фе-
нолов значительно легче, чем у бензола.
Для фармацевтического анализа используется способность
«фенолов и их солей нитроваться (нитросоединения окрашены в
дкелтый цвет) и бромироваться (бромпроизводные фенолов не-
растворимы и выпадают в осадок).
+ ЗНВг
3. Фенолы легко вступают в реакции конденсации с альде-
гидами. Реакция фенолов с формальдегидом в присутствии
серной кислоты протекает с образованием окрашенных про-
дуктов реакции (ауриновые красители), что используется для
подтверждения подлинности соединений фенольного характера.
4. Фенолы легко сочетаются с солями диазония в щелочной
среде с образованием азокрасителей. Сочетание проходит в ор-
то- и пара-положении по отношению к фенольному гидроксилу.
В качестве реактива берут обычно 0,1% раствор сульфанило-
вой кислоты и 1% раствор нитрита натрия в кислой среде.
Соль диазония
222
Образовавшаяся соль диазония при добавлении- соединения
фенольного характера и нескольких капель раствора аммиака
дает окрашивание вследствие образования азокрасителя.
Азокраситель
5. Фенолы способны легко окисляться и давать комплекс-
ные соединения с солями тяжелых металлов, из которых чаще
применяется раствор хлорида железа (III).
Характер окраски при реакции фенолов с хлоридом желе-
за (III) зависит от количества и расположения фенольных гид-
роксилов в молекуле, например одноатомные фенолы, как пра-
вило, окрашиваются в синий или фиолетовый цвет. Двухатом-
ные фенолы окрашиваются в зависимости от расположения гид-
роксилов в молекуле: в зеленый (пирокатехин), синий (резор-
цин), зеленый, переходящий в желтый (гидрохинон) цвет.
Структура образующихся комплексов может быть различна..
На способности фенолов легко окисляться основана реак-
ция образования окрашенных индофенолов (индофеноловая
проба).
Фенольное соединение подвергают действию окислителя
(бромная вода, хлорная известь и др.) и аммиака. В результа-
те образуется индофенол, окрашенный в синий цвет.
Все приведенные выше реакции используются в том или
другом случае для подтверждения подлинности лекарственных
препаратов, содержащих в молекуле фенольный гидроксил.
Для количественного определения фенолов до настоящего
времени применяются главным образом объемные методы, хо-
тя в последние годы стали известны и некоторые физико-хими-
ческие методы.
Из объемных методов наиболее распространенным и приня-
тым ГФХ является броматометрический метод. При действии
22S
«бромат-бромидной смеси на исследуемый фенол последний
Хромируется с образованием трибромфенола.
КВгО, + 5КВг + 6НС1 ► 3Br2 + 6KCI + ЗН2О
Методика проведения количественного определения фенолов
•с помощью раствора бромата калия может быть двоякой:
1) метод прямого титрования; исследуемый раствор фенола
подкисляют, добавляют бромид калия и далее титруют смесь
•раствором бромата калия до исчезающей желтой окраски, ха-
рактерной для избытка брома в реакции. В качестве индикато-
ра в этом случае применяют обычно метиловый оранжевый,
обесцвечивающийся в эквивалентной точке от избытка брома;
2) метод обратного титрования; к исследуемому раствору
фенола добавляют бромид калия, кислоты и избыток титрован-
ного раствора бромата калия. Избыток брома определяют йо-
дометрически.
Вг2 + 2К1 —> 12 + 2КВг
I2 +2Na2S2O8 -> 2NaI -f- Na2S4Oe
Фенолы применяются как антисептические средства. Анти-
септическое действие их основано на способности свертывать
белки. Фенолы обладают бактерицидным действием, т. е. спо-
собны убивать микроорганизмы или создавать неблагоприятные
для их жизнедеятельности условия.
Так как фенолы легко окисляются, хранить препараты ре-
комендуется в хорошо закупоренных банках или склянках из
темного стекла, залитых парафином.
Резорцин
Resorcinum
м-Диоксибензол
СвН6О2 М.м. 110,11
Резорцин является двухатомным фенолом и представляет
собой бесцветные или слегка окрашенные в розовый или жел-
224
тый цвет игольчатые кристаллы или кристаллический порошок.
Иногда цвет кристаллов бывает почти бурый. Это обусловлено
неправильным хранением резорцина, который очень легко окис-
ляется. В отличие от других фенолов резорцин очень легко рас-
творяется в воде, спирте, легко в эфире. Растворим в жирном
масле и глицерине. Трудно растворяется в хлороформе. При
нагревании улетучивается полностью.
Резорцин является составной частью многих смол и танинов,
но получают его синтетически — из бензола методом сульфиро-
вания н щелочного плавления. Бензол обрабатывают концент-
рированной серной кислотой, при этом получают бензолметади-
сульфоновую кислоту I.
Затем реакционную смесь обрабатывают известью: сульфо-
кислота в этих условиях образует растворимую в воде каль-
циевую соль (II), избыток серной кислоты удаляется в виде
сульфата кальция:
SO2OH -Г 2Са(ОН)2
SO2OH
SO2O + CaSO4| + 4Н2О
S OjO Са
Далее раствор, содержащий кальциевую соль бензолметади-
сульфоновой кислоты (II), обрабатывают карбонатом натрия.
Полученную динатриевую соль бензолметадисульфоновой
кислоты (III) сплавляют с гидроксидом натрия при температу-
ре 320—350 °C.
SO2ONa + 4NaOH-- ONa + 2Na2SO3 + 2Н2О
SO2ONa ONa
IV
Полученный резорцинат (IV) растворяют в воде и обраба-
тывают крепкой кислотой, при этом выделяется резорцин.
ONa + 2НС1
ONa
ОН + 2NaCL
ОН
Резорцин
15 Фармацевтическая химия
225
Полученный резорцин очищают перегонкой.
Резорцин, как и другие фенолы, легко окисляется и сам яв-
ляется восстановителем. Он может восстанавливать серебро из
аммиачного раствора нитрата серебра.
Резорцин дает все реакции, характерные для фенолов в том
числе и с формалин-серной кислотой (на дне пробирки выпа*
дает красный осадок). Специфической реакцией на резорцин,
отличающей его от всех других фенолов, является реакция
сплавления его с фталевым ангидридом в присутствии концент-
рированной серной кислоты с образованием флюоресцеина—
желто-красного раствора с зеленой флюоресценцией (фармако-
пейная реакция).
Количественное содержание резорцина определяется брома-
тометрически (фармакопейный метод).
КВгО, 4- 5КВг + 6НС1 -► ЗВг2 + 6КС1 + ЗН2О
Вг2-|-2К1 ----> 124-2КВг
I2 + 2Na2S2O. ---► 2NaI + Na2S4O.
Антисептическое действие резорцина более выражено, чем
у одноатомного фенола. Это обусловлено более сильными его
восстановительными свойствами.
Восстановительная способность резорцина особенно прояв-
ляется в щелочной среде.
226
Применяется наружно при кожных заболеваниях (экзема,
грибковые заболевания и др.) в виде 2—5% водных и спирто-
вых растворов и 5—10—20% мазей.
Хранить следует в хорошо укупоренных банках оранжевого
стекла (свет стимулирует окисление).
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называются фенолами?
2. Как классифицируются фенолы?
3. Какими свойствами обладают фенолы и чем это обусловлено?
4. Почему фенолы растворяются в щелочах, ио ие растворяются в кар-
бонатах?
5. Какие химические свойства присущи фенолам?
6. Какими реакциями можно идентифицировать фенолы?
7. Чем отличается метод прямого титрования от метода обратного тит-
рования при броматометрическом определении фенолов?
8. Какими физико-химическими методами можно вести количественное
определение фенолов?
9. Какими свойствами в химическом отношении обладает резорцин?
10. Почему антисептическое действие резорцина сильнее, чем фенола?
11. Почему резорцин несовместим со щелочами?
12. Какими свойствами резорцина обусловлено его хранение?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ резорцина
1. Проделайте реакции идентификации.
а) небольшое количество исследуемого порошка растворите в воде, до-
бавьте 1 каплю раствора железа трихлорида; возникает сине-фиолетовое
окрашивание, переходящее от добавления раствора гидроксида аммония в
желто-бурое;
б) около 0,05 г резорцина сплавьте с 0,1 г фталевого ангидрида и
1 каплей концентрированной серной кислоты. Полученный желто-бурый
сплав растворите в 2 мл щелочи и разбавьте водой; получается желтый
раствор с зеленой флуоресценцией (проводится демонстрационно).
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод броматометрии).
Массу иавески в 0,1 г препарата перенесите в мерную колбу вместимо-
стью 100 мл, доведите водой до метки, тщательно перемешайте; 10 мл раз-
ведения перенесите в колбу для титрования, добавьте из бюретки 15 мл
0,1 и. раствора бромата калия, 0,2 г бромида калия, 10 мл 2 и. раствора
серной кислоты и оставьте на 10 мин в темном месте. Затем добавьте 10 мл
5% раствора йодида калия и выделившийся йод оттитруйте 0,1 н. раствором
тиосульфата натрия до обесцвечивания.
Напишите уравнения химических реакций.
5. Содержание резорцина в процентах (X) в препарате вычислите по
формуле:
„ (Vo-tfo— V-ZQ-T-Vj-lOO (15,00-Ко — V-/Q-0,001835-100-100
a-V2 — 0,1-10,0
где: Vo—-объем 0,1 и. раствора бромата калия, мл; V — объем 0,1 и. рас-
твора тиосульфата натрия, мл; до — поправочный коэффициент для стан-
дартного раствора бромата калия; Т — 0,001836 г/мл; К — поправочный
коэффициент для стандартного раствора тиосульфата натрия; а — масса
препарата, г; Vi объем раствора препарата первого разведения, мл;
V» — объем аликвотной части разведения, мл.
227
15*
По требованию ГФ X содержание СвНвОа должно быть не меиее
99,5%.
4. Сравните полученный результат с требованием ГФ X и сделайте соот-
ветствующий вывод.
Глава 17
АРОМАТИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ
И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
(самостоятельная работа; проблемно-исследовательский метод)
1. Общая характеристика ароматических кислот1.
2. Кислота бензойная.
3. Натрия бензоат.
4. Кислота салициловая.
5. Натрия салицилат.
6. Фенилсалицилат. Сущность принципа Ненцкого.
7. Кислота ацетилсалициловая.
Обратимся к названию темы «Карбоновые кислоты аромати-
ческого ряда».
Если кислота «карбоновая», то какая функциональная груп-
па характерна для соединения? Напишите.
Если кислота «ароматического» ряда, то какое ядро лежит
в основе соединения? Напишите.
Составьте формулу простейшего представителя карбоновых
кислот ароматического ряда (простейшим представителем яв-
ляется бензойная кислота).
Введение различных функциональных групп в молекулу
бензойной кислоты определяет разнообразие ароматических
кислот.
он
фенолокислоты (оксибензойные кислоты)
По аналогии с фенолокислотами вместо гидроксила введите
в молекулу бензойной кислоты аминогруппу. Напишите эти
соединения, назовите их.
Ароматические кислоты — кристаллические вещества, обыч-
но мало растворимые в воде и хорошо растворимые в полярных
органических растворителях (спирте, хлороформе, бензоле).
Константы их диссоциации несколько выше, чем у жирных кис-
лот.
1 Предварительно повторите тему «Ароматические кислоты» из, курса
органической химии.
228
Ароматические кислоты обладают всеми общими свойства-
ми, характерными для карбоновых кислот ароматического ряда.
Они образуют соли, ангидриды, галоидоангидриды, амиды,
сложные эфиры и др.
Приведите примеры перечисленных соединений.
В медицине ароматические кислоты применяются в качест-
ве слабых антисептиков, а их соли как носители специфических
катионов.
Кислота бензойная
Acidum benzoicum
Напишите латинское название и формулу.
Кислота бензойная была впервые открыта в бензойной ка-
меди. В свободном состоянии встречается в некоторых смолах
и бальзамах, например перуанском и толуанском бальзаме,
клюкве.
В виде эфира кислота бензойная в большом количестве со-
держится в бензойной смоле, из которой ее и получали возгон-
кой. Для медицинских целей кислоту бензойную получают из
толуола окислением его перекисью марганца в кислой среде.
Допишите уравнение реакции.
По образцам препарата изучите физические свойства: внеш-
ний вид, запах, растворимость.
В 4 пробирки поместите по 0,1 г кислоты бензойной: в 1-ю
пробирку добавьте 2—3 мл холодной воды, взболтайте. Наблю-
дение запишите в тетрадь. Затем содержимое пробирки нагрей-
те до кипения. Что наблюдается?
Во 2-ю пробирку добавьте 1 мл спирта, в 3-ю— 1 мл хлоро-
форма, в 4-ю— 1 мл эфира.
Сделайте вывод о растворимости кислоты бензойной в раз-
личных растворителях.
Характерным свойством кислоты бензойной является ее
способность возгоняться при нагревании. Проверьте это на опы-
те (демонстрационно).
Как установить подлинность кислоты бензойной?
Проделайте реакцию с раствором хлорида железа (III),
предварительно нейтрализовав кислоту бензойную щелочью
(по индикатору), так как в кислой среде осадок комплексной
соли растворяется, а при избытке щелочи выпадает осадок
гидроксида железа (см. ГФ X).
229
Запишите в тетрадь уравнение реакций:
2ГеС13 J 10Н20
Как провести количественное определение кислоты бензой-
ной?
Назовите метод, составьте методику количественного опре-
деления, объясните, почему навеску следует растворять в спирте.
Напишите уравнение химической реакции.
Кислота бензойная применяется как слабый антисептик, она
действует и как отхаркивающее средство.
Какие требования предъявляются к хранению препарата и
почему?
Натрия бензоат
Natrii benzoas
Напишите латинское название и формулу натрия бензоата
(ГФ X).
Напишите графическую формулу натрия бензоата.
Как получить натрия бензоат?
Охарактеризуйте физические свойства натрия бензоата
(ГФ X).
Обратите внимание на растворимость в воде. Сравните с
растворимостью кислоты бензойной.
Как установить подлинность натрия бензоата?
Будет ли реакция с раствором хлорида железа (III) поло-
жительна?
Добавьте к раствору натрия бензоата хлороводородной кис-
лоты. Что наблюдается? Напишите уравнение химических реак-
ций.
Характерной (но не официальной) реакцией является реак-
ция с 5% раствором сульфата меди; выпадает осадок бирюзо-
вого цвета.
Как провести количественное определение натрия бензоата?
Назовите метод. Напишите уравнение химической реакции.
Как хранить натрия бензоат?
С какой целью применяется натрия бензоат?
Почему натрия бензоат действует на организм мягче, чем
бензойная кислота?
230
Глава 18
ФЕНОЛОКИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
(самостоятельная работа; проблемно-исследовательский метод)
Какие производные ароматических кислот называются феноло-
кислотами?
Напишите 3 возможных изомера фенолокислот, назовите их.
о-Оксибензойная или кислота салициловая применяется в
медицине, так как только она проявляет физиологическую ак-
тивность.
В настоящее время большее применение в медицине име-
ют производные кислоты салициловой:
1. Соли, образованные за счет карбоксильной группы (нат-
рия салицилат). j
2. Амид салициловой кислоты (салициламид)'.
3, 4. Эфиры, образованные за счет карбоксильной группы
(метиловый н фениловый).
5. Эфиры, образованные за счет фенольного гидроксила
(ацетилсалициловая кислота, или аспирин).
Соли и амиды
Эфиры
•COONa
-СООН
•СООСНз
•CONH2
•ОСОСН3
Все эти производные близки по характеру действия, но име-
ют н различия. Так, например, натрия салицилат и салнцил-
амид применяются внутрь при ревматизме; алкильные сложные
эфиры (метилсалицилат) лучше всасываются через кожу и
применяются как наружное средство при ревматизме. Ацильные
сложные эфиры (ацетилсалициловая кислота) обладают жаро-
понижающим и анальгетическим действием, фениловый эфир
(фенилсалицилат) — антисептик.
Кислота салициловая
Acidum salicylicum
Напишите латинское и химическое название кислоты сали-
циловой, ее формулу.
Кислота салициловая широко распространена в природе как
в свободном состоянии (цветы ромашки), так и в связанном ви-
231
де во многих эфирных маслах (гвоздичное, туберозовое и др.).
Получают кислоту салициловую из фенолята натрия по
схеме:
При этом происходит внутримолекулярная перегруппировка.
Объясните причину и запишите в тетрадь.
По образцам препарата изучите физические свойства кис-
лоты салициловой. Обратите внимание на внешний вид кристал-
лов.
В 3 пробирки поместите по 0,1г кислоты салициловой.
В 1-ю пробирку добавьте 2 мл воды, во 2-ю—1 мл спирта, в
3-ю— 1 мл эфира.
Сделайте вывод о способности кислоты салициловой раство-
ряться в различных растворителях.
При осторожном нагревании кислота салициловая возгоня-
ется. Проверьте на опыте.
При нагревании выше 160 °C кислота салициловая превра-
щается в фенол. Проверьте на опыте. Как обнаружите фенол?
соон
он
1160'0
-со2
+ 002!
Что происходит с кислотой салициловой?
Как этот процесс называется?
Проделайте реакции на подлинность (ГФ X).
Проведите реакцию с раствором хлорида железа (III). Ка-
кое окрашивание образуется? Чем оно объясняется?
Интересна нефармакопейная реакция салициловой кислоты
с реактивом Марки (раствор формальдегида в концентрирован-
ной серной кислоте)—образуется красное окрашивание.
Метиленбиссалициловая кислота
232
Как провести количественное определение кислоты салици-
ловой?
Назовите метод, составьте методику количественного опре-
деления, объясните почему навеску следует растворять в спир-
те, напишите уравнение химической реакции.
Внутрь не применяется, так как обладает раздражающим
действием.
Применяется кислота салициловая в качестве наружного
средства антисептического и противогрибкового действия. За-
пишите в тетрадь, какие требования предъявляются к хране-
нию кислоты салициловой и почему.
Натрия салицилат
Natrii salicylas
Напишите латинское название и формулу натрия салицила-
та (ГФ X).
Напишите графическую формулу натрия салицилата.
Что представляет собой препарат по химическому строению?
Как получить натрия салицилат?
Охарактеризуйте физические свойства натрия салицилата.
Обратите внимание на растворимость в воде. Сравните с рас-
творимостью кислоты салициловой (ГФ X).
Как установить подлинность натрия салицилата? Напишите
уравнения химических реакций.
Характерной (но не официнальной) реакцией является реак-
ция с 5% раствором сульфата меди; появляется интенсивное зе-
леное окрашивание.
Как провести количественное определение натрия салицила-
та? Назовите метод. Почему титрование следует вести в при-
сутствии эфира? Напишите уравнение химической реакции.
Какие требования предъявляются к хранению натрия сали-
цилата?
Применяется как противоревматическое средство.
233
Фенилсалицилат
Phenylii salicylas
Напишите латинское название фенилсалицилата. Запишите
в тетрадь его графическую формулу.
Подчеркните функциональную группировку, свидетельст-
вующую о том, что фенилсалицилат представляет собой слож-
ный эфир.
Впервые фенилсалицилат был получен М. В. Ненцким
(1886). Он стремился найти такой препарат, который бы, со-
храняя антисептические свойства фенола, не обладал бы раз-
дражающим действием кислоты салициловой. Для этого он за-
блокировал карбоксильную группу в салициловой кислоте и по-
лучил ее эфир с фенолом. Фенилсалицилат, проходя через
желудок, не изменяется, а в щелочной среде кишечника гидро-
лизуется с образованием натриевых солей кислоты салицило-
вой и фенола, которые и оказывают лечебное действие. Так
как гидролиз проходит медленно, продукты гидролиза фенил-
салицилата поступают в организм постепенно и не накаплива-
ются в больших количествах, что обеспечивает более длитель-
ное действие препарата. Этот принцип введения в организм
веществ с раздражающими свойствами в виде их сложных эфи-
ров вошел в литературу как «принцип салола» М. В. Ненцкого
и использовался в дальнейшем для синтеза многих лекарствен-
ных препаратов.
Фенилсалицилат часто применяют для покрытия пилюль,
если необходимо, чтобы пилюли прошли без изменения через
желудок и выделили лекарственные вещества в кишечнике.
Фенилсалицилат получают синтетически.
Напишите схему синтеза и назовите промежуточные про-
дукты:
По образцам препарата изучите физические свойства: внеш-
ний вид, запах. Проверьте растворимость в воде, спирте, эфире,
хлороформе. Запишите выводы в тетрадь. Проверьте, растворя-
234
ется ли фенилсалицилат в гидроксиде натрия? Дайте объясне-
ние с химической точки зрения.
Фенилсалицилат с камфорой, ментолом, тимолом образует
автектические смеси.
Температура плавления фенилсалицилата 42—43 °C.
Докажите подлинность фенилсалицилата.
1. Проведите реакцию спиртового раствора фенилсалицила-
тас раствором хлорида железа (III). Какое окрашивание на-
блюдается? Почему реакцию ведут в спиртовой среде?
2. Проведите реакцию с концентрированной серной кисло-
той с последующим добавление формалина. Какое окрашива-
ние наблюдаете?
Объясните химизм реакции; какую роль играет здесь серная
кислота?
Почему ощущается запах фенола?
С чем реагирует формалин, образуя розовое окрашивание
(ауриновый краситель)?
Напишите уравнения химических реакций.
3. Около 0,1 г препарата растворите в 5 мл гидроксида
натрия, кипятите 3 мин, охладите, добавьте хлороводородную
кислоту, выпадает белый осадок и ощущается запах фенола.
Допишите уравнения реакций:
Проведите количественное определение фенилсалицилата
(ГФ X).
Точную навеску препарата поместите в колбу, добавьте точ-
ный объем титрованного раствора гидроксида натрия и нагрей-
те с обратным холодильником на кипящей водяной бане. Объ-
ясните, какой процесс происходит.
Затем избыток гидроксида натрия оттитруйте хлороводород-
ной кислотой до устойчивой желтой окраски по индикатору
(бромкрезоловый пурпуровый). Напишите уравнения реакций.
Укажите, кадим методом провели количественное опреде-
ление.
С какой целью применяется препарат и почему?
Укажите, какие требования предъявляются к хранению фе-
нилсалицилата и почему?
235
Кислота ацетилсалициловая
Acidum acetylsalicylicum
Напишите латинское название кислоты ацетилсалициловой
(ГФ X).
Напишите графическую формулу кислоты ацетилсалицило-
вой.
Что собой представляет кислота ацетилсалициловая с хими-
ческой точки зрения?
Предложите возможные способы ее получения.
Напишите уравнение химической реакции взаимодействия
кислоты салициловой с уксусным ангидридом (реакция идет
при нагревании до 50—60°).
соон
он
/СОСНз
о" .
^сосн3
По образцам препарата изучите физические свойства: внеш-
ний вид Кристаллов, запах, вкус. Проверьте растворимость кис-
лоты ацетилсалициловой в воде, спирте, хлороформе, эфире, в
едких и углекислых щелочах. Выводы и наблюдения запишите.
Количественное определение кислоты ацетилсалициловой
можно провести методом нейтрализации после гидролиза (с по-
следующим титрованием избытка гидроксида натрия кислотой
по метиловому оранжевому)'.
2NaOH
ГС
он
COONa
+ CH3COONa + Н2О
NaOH + HCI --► NaCI + H2O
T- м
Грамм-эквивалент в данном случае равен -у.
В желудке кислота ацетилсалициловая не изменяется, а в
кишечнике частично гидролизуется. Назовите продукты гидро-
лиза.
Частично кислота ацетилсалициловая всасывается неизме-
ненной. Применяется как жаропонижающее и болеутоляющее
средство. С некоторыми веществами основного характера (гек-
саметилентетрамин, карбонаты) кислота ацетилсалициловая
дает легко отсыревающие смеси, что необходимо учитывать
при выписывании рецепта и приготовлении лекарств с подоб-
ными веществами.
Какие требования предъявляют к хранению препарата?
236
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какими свойствами в химическом отношении обладают ароматические
кислоты и чем они обусловлены?
2. Чем объяснить способность ароматических кислот образовывать соли,
ангидриды, галоидоангидриды, амиды, сложные эфиры?
3. На каких химических свойствах бензойной кислоты основана реак-
ция образования различных осадков с солями тяжелых металлов?
4. Каким методом ведут количественное определение кислоты бензой-
ной?
5. Почему титрование навески кислоты бензойной следует вести в спир-
товой среде?
6. Объясните, почему натрия бензоат обладает более мягким действием
на организм, чем бензойная кислота.
7. Почему количественное определение натрия бензоата ведут в присут-
ствии эфира.
8. Что происходит с кислотой салициловой при нагревании до 160 °C?
9. Наличием какой функциональной группы объясняется реакция взаимо-
действия кислоты салициловой с реактивом Марки, хлоридом железа (III)?
10. Почему сиие-фиолетовое окрашивание, образующееся при взаимодей-
ствии кислоты салициловой с раствором хлорида железа (III), исчезает при
добавлении минеральной кислоты и не исчезает при добавлении органиче-
ской?
И. С помощью какой реакции можно отличить натрия салицилат от нат-
рия бензоата?
12. Почему количественное определение натрия салицилата методом ней-
трализации ведут в присутствии эфира?
13. В чем сущность принципа Неицкого?
14. Почему фенилсалицилат применяется для покрытия пилюль? В каких
случаях?
15. Если количественное определение кислоты ацетилсалициловой вести
методом нейтрализации по .карбоксильной группе, почему титрование ведут
в спиртовой среде?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ кислоты ацетилсалициловой
1 Проделайте реакцию идентификации.
Около 0,1 г препарата растворите в 5 мл раствора гидроксида калия,
кипятите в течение 3 мин, после охлаждения подкислите серной кислотой;
выпадает белый кристаллический осадок и ощущается запах уксусной кис-
лоты.
Напишете уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод нейтрализации).
Массу препарата в 0,05 г поместите в коническую колбу для титрования
и растворите в 3 мл спирта, добавьте 5 мл воды, 3 капли индикатора фенол-
фталеина и оттитруйте 0,1 и. раствором гидроксида натрия до розового окра-
шивания.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание кислоты ацетилсалициловой в процентах (X) в препа-
рате вычислите по формуле:
V-K-T-100 V-AC-0,018-100
а = 0,05 •
где: V—объем 0,1 н. раствора гидроксида натрия, мл; К, — поправочный
коэффициент; Т—0,018 г/мл; а — масса навески, взятая для определения, г.
По требованиям ГФ X содержание СвН8О4 должно быть ие менее
99,5%.
4. Сделайте вывод о соответствии препарата требованиям ГФ X и воз-
можности его применения.
237
Глава 19
АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКОГО
РЯДА
Простейшим амином ароматического ряда является ани-
лин (I), который токсичен и в медицине не применяется. Его
ацетилированное производное ацетанилид (II) менее токсичен
и некоторое время под названием антифебрин применялся в
медицине как жаропонижающее средство. Однако длительные
приемы этого препарата внутрь нередко вызывали отравление,
так как при омылении ацетильной группы в организме накапли-
вается токсичный анилин.
При изучении продуктов превращения анилина и ацетанили-
да в организме, оказалось, что продукт окисления их п-амино-
фенол (III) менее токсичен, но в отличие от антифибрина не
обладает жаропонижающим действием и так же, как анилин,
разрушает эритроциты.
'з
и
Дальнейшие исследования привели к выводу о том, что для
устранения этих недостатков необходимо заблокировать гидр-
оксильную и аминогруппы в ароматическом кольце. Это приве-
ло к созданию препарата, который вошел в медицинскую прак-
тику под названием фенацетина.
Н2С5О
NHCOCH3
Последний обладает более слабым гемолитическим действи-
ем на красные кровяные тельца и вместе с тем обладает жаро-
понижающим действием. Присутствие этоксигруппы сообщает
фенацетину легкое наркотическое действие, что усиливает зна-
чение этого препарата, так как его можно применять и как
анальгетическое средство.
Фенацетин является фармакопейным препаратом.
238
Фенацетин
Phenacetinum
1-Этокси-4-ацетаминобензол
NHCOCHg
ос2н5
CioHi^NOa М.м. 179,22
Из многих методов получения фенацетина наиболее рас-
пространенным является метод получения его из «-нитрофено-
ла (IV)—побочного продукта при производстве красителей.
Исходным продуктом при этом служит фенол, который под-
вергают действию нитрующей смеси, в результате чего полу*
чаются два изомера: о- и «-нитрофенолы (V, IV). Для разде-
ления их смесь перегоняют с водяным паром (о-нитрофенол
летуч с водяным паром). Затем «-нитрофенол этилируют и вос-
станавливают. Восстановленный продукт подвергают ацетилиро-
ванию, при этом получается фенацетин (VI).
Фенацетин представляет собой белый мелкокристаллический
порошок без запаха, слегка горького вкуса. Очень мало раство*
Йв воде, трудно растворим в кипящей воде, растворим в
спирте, мало растворим в эфире и хлороформе.
Фенацетин дает цветную реакцию с раствором бихромата
калия в кислой среде, которая рекомендуется ГФ X для под-
тверждения подлинности препарата.
ОС2Н5
НС1
ОН о VII
Полученный хинонимин (VII) может вступать В реакцию
с непрореагировавшим n-аминофенолом с образованием индо-
239
фенолового красителя (VIII), имеющего сине-фиолетовое окра
шнвание.
При действии на фенацетин разбавленной азотной кислотой
наблюдается пожелтение раствора, а затем выпадение желтого
осадка З-иитро-4-ацетаминофенетола (ГФ X).
ОС2Н5
ОС2Н5
ГФ X требует отсутствия в препарате примесей ацетанили-
да, п-фенетидина (I) и n-хлорацетанилида (II), которые могут
получаться в процессе производства фенацетина.
С1
NHCOCH3
При длительном, а также при неправильном хранении пре-
парата может отщепляться уксусная кислота, поэтому ГФ X
устанавливает предел кислотности в препарате.
Фенацетин выпускается в порошках и таблетках — Tabulet-
tae Phenacetini 0,25 г.
Количественное содержание фенацетина ГФ X рекомендует
определять в таблетках методом нитритометрии. После нагре-
вания точной навески растертых в порошок таблеток с раство-,
ром хлороводородной кислоты в течение 30 мин образующийся
в процессе гидролиза n-фенетидин титруется нитритом натрия
в присутствии смешанного индикатора: тропеолина-00 и метило-
вого синего. В эквивалентной точке красно-фиолетовая окраска
раствора переходит в голубовато-зеленую.
Фенацетин применяется внутрь как жаропонижающее и бо-
леутоляющее средство. Хранить следует в хорошо укупоренной
таре. Список Б.
240
Глава 20
АМИДЫ СУЛЬФАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
(сульфаниламидные препараты)
Сульфаниловая кислота (I) не является лекарственным ве-
ществом, но ее амид (II) является лекарственным препаратом
(стрептоцид) и служит источником для получения большого
числа лекарственных препаратов, объединенных по своему хи-
мическому строению и характеру лечебного действия в одну
большую группу сульфаниламидных препаратов с общей фор-
мулой (III):
где /? — самые различные заместители.
Открытие сульфаниламидных препаратов носило случайный
характер и было связано с текстильной промышленностью, ког-
да в поисках лучших красителей тканей французский химик
Гельмо (1909) синтезировал п-аминобензосульфамид как источ-
ник для получения коасителя.
NaNO2
НС1
Азокраситель
После того, как стало известно, что красители проявляют
антимикробную активность, немецкий ученый Домагк (1932)
получил азокраситель, названный им пронтозилом, который
проявлял высокую терапевтическую активность при тяжелых
стрептококковых инфекциях.
Пронтоз in
Это открытие послужило началом нового этапа в развитии
химиотерапии.
Основной задачей химиотерапии является изыскана
средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Химиотера-
16 Фармацевтическая химия
241
певтическими средствами называются такие вещества, которые
избирательно действуют иа патогенные микроорганизмы и поч-
ти не действуют в тех же концентрациях на макроорганизм.
Основные положения химиотерапии впервые сформулировал
русский ученый Д. Л. Романовский (1891).
Высокая активность сульфаниламидных препаратов при ле-
чении заболеваний, при которых наблюдалась большая смерт-
ность (крупозное воспаление легких, менингит, газовая гангре-
на, рожистое воспаление и т.п.), вызвала большой интерес к
этим соединениям ученых многих стран мира — химиков, био-
химиков, микробиологов, клиницистов.
В нашей стране создание отечественных сульфаниламидов
относится к 1935—1936 гг. В эти годы появились первые рабо-
ты в области синтеза и изучения терапевтических свойств
сульфаниламидов, выполненные во ВНИХФИ им. С. Орджони-
кидзе под руководством известного химика-органика О. Ю. Ма-
гидсона.
Первым сульфаниламидным препаратом, созданным совет-
скими химиками (О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов), был крас-
ный стрептоцид, близкий по химической структуре к зарубеж-
ному пронтозилу.
Нра<~ 1ыи стрептоцид
Вскоре было установлено, что пронтозил, а, следовательно,
и близкий к нему красный стрептоцид, расщепляются в орга-
низме животного с образованием двух продуктов: сульфанил-
амида (I) (высокоактивное в терапевтическом отношении ве-
щество) и 1,2,4-триаминобензола (II) (токсический, физиоло-
гически неактивный продукт).
Это наблюдение заставило химиков отказаться от соедине-
ний типа пронтозила и красного стрептоцида, а все внимание
сосредоточить на сульфаниламиде, проявляющем высокую те-
рапевтическую активность.
С этого времени n-аминобензолсульфамид (I) получил приз-
нание во всем мире.
В нашей стране он был введен в медицинскую практику в
1936 г. под названием «белый стрептоцид* в отличие от ранее
созданного «красного стрептоцида».
242
Таким образом, белый стрептоцид (ныне его фармакопейное
название стрептоцид) является родоначальником всей группы
сульфаниламидных препаратов, на основе которого путем за-
мены на различные радикалы водорода в сульфамидной группе
^положение 1) и ароматической аминогруппе (положение 4)
было получено множество сульфаниламидных препаратов с раз-
ной степенью терапевтической активности.
Развитие работ по синтезу сульфаниламидных препаратов
как в нашей стране, так и за рубежом шло необыкновенно бы-
стрыми темпами, особенно в первое десятилетие с момента их
открытия.
К этому времени на вооружении медицины были сульфанил-
амидные препараты общей структурной формулы:
При замене R и R' на атом водорода или соответствующую
группу были получены следующие препараты:
Стрептоцид R= Н R1 = Н -
Стрептоцид растворимый R= Н R1 =-H2CSO3Na
Сульфацил R= -СОСНз r'= rf
Норсульфазол
Сульгин
Сульфадимезин
Этазол
Уросульфан
R’ = Н
R1= Н
₽' = Н
r' = h
r' = h
Фталазол
и другие.
А>
соон
Но к 1944—1945 гг. с появлением первых антибиотиков (пе-
нициллин, стрептомицин, грамицидин и др.), открывших новый
этап в химиотерапии, интерес к сульфаниламидным препаратам
16*
243
Несколько снизился. Этому способствовало то обстоятельство,
что указанные выше сульфаниламиды действуют не продолжи-
тельно и, хотя хорошо всасываются, быстро выводятся из ор-
ганизма, и поэтому дозы их велики; кроме того, у некоторых
микроорганизмов быстро вырабатывается сульфамидоустойчи-
вость, а еще большее увеличение доз их приема приводит к по-
вышению токсичности.
В связи с этим началась работа по созданию сульфанилами-
дов пролонгированного, т. е. продленного, действия, которые,
сохраняя структуру n-аминобензолсульфамида, отличаются ха-
рактером радикалов. Так, были созданы препараты пролонги-
рованного действия общей структурной формулы:
При замене R и R' на атом водорода или соответствующую
функциональную группу были получены следующие препараты:
Сульфапиридазин
3-Метономпиридазин
н' = н
Сульфамонометоксин
r' = h'
Сульфадиметоксин
Фтазин
6 Метонсмпиридазин
Появление этих препаратов вызвало большой интерес, так
как в отличие от сульфаниламидов непродолжительного дейст-
вия, они имеют то преимущество, что создают высокие концент-
рации в крови и долго задерживаются в организме, что позво-
ляет снизить дозы их приема, а это в свою очередь значитель-
но уменьшает возможность нежелательных побочных явлений.
Обычно сульфаниламиды непродолжительного действия на-
значают до 6,0 г в сутки (приемы через каждые 4 ч).
Препараты длительного действия назначают в первые сутки
1,0 г, а затем по 0,5 г в день.
244
Одним из новых и более совершенных сульфаниламидов
этой группы явился созданный в последние годы препарат
сверхдлительного действия сульфален,
осн3
в молекуле которого R представляет собой б-метоксипиразин.
Период полувыведения этого препарата из крови составляет
в среднем 65 ч.
При хронических заболеваниях сульфален назначают 1,0 г
в течение 7—10 дней, а при острых и быстро протекающих ин-
фекциях по 0,2 г ежедневно.
К настоящему времени синтезировано большое число суль-
фаниламидов пролонгированного действия с самыми различны-
ми радикалами в молекуле.
Поскольку в основе всех сульфаниламидов лежит одна и та
схема синтеза их примерно одинакова:
I. Получение хлор ангидрида сульфаниловой кислоты.
II. Получение соответствующего аминопроизводного
(R—NH2).
III. Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кислоты с
аминопроизводным (R—NH2).
Первая стадия для всех сульфаниламидов общая. Ввиду то-
го что сульфаниловая кислота не может быть непосредственно
превращена в хлорангидрид, ее предварительно ацетилируют
уксусным ангидридом и затем уже получают хлорангидрид дей-
ствием пятихлористого фосфора. Для ацетилирования берут
натриевую соль сульфаниловой кислоты.
H2N—С у-SO2ONa + (СН3СО)2О
Н //V PCI.
H3COCN—С у—SO2ONa -------
—» H3COCN—/ V-SO2Cl + NaCI
Вторая стадия синтеза индивидуальная для каждого препа-
рата и зависит от характера R.
245
На третьей стадии полученный ранее (I стадия) хлорангид-
рид ацилсульфаниловой кислоты конденсируют с соответствую-
щим амином.
д0К——SO2Cl + H2N—R — AcN—у— SO2N—R + HCl
Реакцию следует проводить в слабощелочной среде, чтобы
нейтрализовать выделяющуюся хлороводородную кислоту, ко-
торая может вступить в реакцию с амином, образуя гидрохло-
риды, и тогда реакция конденсации амина с хлорангидридом
ацилсульфаниловой кислоты ие пойдет.
Далее ацильную группу омыляют, так как ацилированные
соединения не имеют терапевтического эффекта. Поскольку
омыление ацильной группы ведется щелочью, продукт омыления
получается в виде растворимой натриевой соли. Ее обрабатыва-
ют кислотой и затем подвергают очистке, в результате образу-
ется соответствующий сульфаниламид.
Н
bOjN-R + NaCl
H2N
Одновременно с синтезом сульфаниламидных препаратов
проводилась работа по установлению связи между химическим
строением сульфаниламидов и их физиологическим действием.
Основные закономерности этой связи сводятся к следую-
щему.
1. Физиологическая активность сульфаниламидов обусловле-
на наличием сульфанильного радикала в молекуле.
2. Перемещение аминогруппы из положения 4 в другие по-
ложения ароматического ряда приводит к полной потере физио-
логической активности.
3. Любое производное сульфаниламида с замещенной ами-
ногруппой в положении 4 может быть физиологически актив-
ным лишь в том случае, если в организме может снова обра-
зоваться свободная аминогруппа.
4. Введение в ароматическое ядро дополнительных замести-
телей либо уничтожает, либо уменьшает физиологическую ак-
тивность.
5. При введении различных радикалов в сульфамидную
группу молекулы физиологическая активность может менять-
246
ся в зависимости от характера радикала либо в сторону увели-
чения, либо уменьшения.
6. Для длительного действия существенное значение имеет
наличие в молекуле метоксильных групп (почти все препараты
длительного действия в отличие от препаратов непродолжи-
тельного действия имеют метоксильные группы (ОСНз) в гете-
роциклическом ядре — R).
Предполагают, что метоксигруппа определяет более высо-
кий процент связывания сульфаниламида с белками плазмы,
что и обусловливает длительность действия препарата.
Механизм антимикробного действия сульфаниламидов свя-
зан с их конкурентным антагонизмом с n-аминобензойной кис-
лотой (ПАБ К).
Для нормальной жизнедеятельности и роста многих мик-
роорганизмов необходима фолиевая кислота, которая синтези-
руется в микробной клетке из ПАБК, глутаминовой кислоты
и птерина.
СООН
н I
ON—он—сн2—сн2—соон
Птерин
ПАБН
Глютаминовая кислота
Фолиевая кислота
Так как сульфаниламиды имеют близкое химическое струк-
турное сходство с ПАБК, они препятствуют включению ее в
молекулу фолиевой кислоты, занимая ее место.
Сульфаниламид
СООН
ПАБН
Образующееся соединение, лишенное ПАБК, не может быть
дальше использовано микробной клеткой в качестве питатель-
ного фермента и рост микроорганизмов приостанавливается.
Таким образом, в отличие от веществ бактерицидных или
антисептических, которые убивают микроорганизмы за счет де-
натурации их белков, сульфаниламиды обладают бактериоста-
тическим действием, что связано с нарушением биосинтеза
фолиевой кислоты — жизненно необходимого питательного ком-
плекса для микробов, и они перестают размножаться.
247
Теория, положенная в основу механизма действия сульфа-
ниламидных препаратов, привела к открытию новых антагони-
стов для других классов соединений, например витаминов.
Все сульфаниламидные препараты представляют собой кри-
сталлические порошки белого или слегка желтоватого цвета,
без запаха. Кислотные формы их плохо растворимы в воде, ио
хорошо растворимы в некоторых органических растворителях—
спирте, ацетоне. Каждый препарат обладает характерной тем-
пературой плавления. Натриевые соли сульфаниламидов хоро-
шо растворимы в воде и не растворимы в органических раство-
рителях.
Имея близкую химическую структуру, сульфаниламидные
препараты обладают рядом общих химических свойств, опреде-
ляющих общие реакции их подлинности.
В основном эти общие реакции определяются тремя функ-
циональными группами: ароматической амино- и сульфогруппа-
ми, имидиой группой.
Некоторые реакции присущи ароматическому ядру.
Большинство сульфаниламидов являются амфотерными ве-
ществами— у них выражены и кислотные, и основные свойства.
Последние обусловлены наличием аминогруппы в ароматиче-
ском ядре. Как основание они могут растворяться в кислотах
с образованием солей.
НС1 • HjN—/ р—SO2NH-R
Однако соли их в водных растворах сильно гидролизованы
и практически не существуют.
Кислые свойства сульфаниламидов обусловлены наличием
водорода имидной группы, который способен замещаться на ме-
таллы с образованием солей. Поэтому в большинстве своем
сульфаниламидные препараты легко растворяются и в щелочах,
и в карбонатах.
// \ Н NaOH \ Na
HoN—V V— SO2—N—R + ---------* H2N—(' V-SO2N—R + H2O
* \ / ипы МяпСОо \ /
или Na2CC>3
Кислотные свойства сульфаниламидов выражены сильнее,
чем основные.
1. Реакции, обусловленные ароматической аминогруппой::
а) реакция диазотирования и азосочетания с фенолами (реак-
ция ГФ X); при действии на сульфаниламид нигритом натри»
248
в кислой среде образуется соль диазония, которая при сочета-
нии с фенолом в щелочной среде образует азокраситель.
NaNO2
НС?*
Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой, например
стрептоцид растворимый, фталазол, фтазин, дают эту реакцию
после предварительного гидролиза, который проводят нагре-
ванием с разведенной хлороводородной кислотой;
б) реакция конденсации с альдегидами (образование окра-
шенных оснований Шиффа — реакция неофицинальная); суль-
фаниламидные препараты, как и другие ароматические амины,
со многими альдегидами образуют окрашенные продукты кон-
денсации типа оснований Шиффа, что широко используется в
фармацевтическом анализе для целей идентификации аромати-
ческих аминов. Реакция протекает в кислой среде.
Основание Шиффа
В зависимости от характера альдегида, вступающего во
взаимодействие с сульфаниламидом, цвет получающихся про-
дуктов конденсации различный.
Ванилин
Желтое
окрашивание
[/ Желтое
С—V N —— или
\=/ ""СНз
шивание
п-Диметиламинобензальдегид
Желто-оранжевое
или розовое
окрашивание
На этом же принципе конденсации ароматической амино-
группы с альдегидами основана капельная реакция, весьма
удобная для виутриаптечного контроля: крупинку исследуемо-
го сульфаниламида или другого ароматического амина (ане-
стезин, новокаин и др.) помещают на бумагу, содержащую лиг-
нин (курительная илн газетная бумага) и прибавляют одну
249
каплю разведенной хлороводородной кислоты. Появляется жел-
то-оранжевое окрашивание, присущее продукту конденсации
ароматического амина с альдегидами, содержащимися в лиг-
нине.
2. Реакции, обусловленные сульфогруппой. Все сульфанил-
амидные препараты имеют в своем составе серу сульфамидной
группы. Для открытия серы необходимо окислить органическую
часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при этом
сера переходит в сульфатную, которую легко можно обнару-
жить с раствором хлорида бария.
н ныоэ . . *
H2N-f 7- so2n—r + -----* H2SO4 + CO2f + NOf + NO2f + NH4NO3 + H2O
HaSO4 + BaCl, -> BaSO4| + 2HC1
Белый
осадок
3. Реакции, обусловленные имндной группой (—NH). Водо-
род имидной группы обусловливает возможность взаимодейст-
вия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO<,
СоС12 и др.). Получаемые соединения представляют собой ок-
рашенные вещества, растворимые или нерастворимые в воде.
При этом цвет осадка или раствора для каждого сульфанил-
амидного препарата различный, что дает возможность отличать
один препарат от другого. Последнее характеризует эту реак-
цию как частную, определяющую индивидуальность препарата.
Но поскольку все сульфаниламидные препараты дают эту реак-
цию, ее можно считать и общей.
Предполагают, что при взаимодействии сульфаниламидов
с солями тяжелых металлов образуются окрашенные внутри-
комплексные соединения. В качестве солей тяжелых металлов
применяют соли железа (III), кобальта, меди и др. ГФ X ре-
комендует для отличия одного сульфаниламида от другого суль-
фат меди.
Реакция эта выполняется с натриевыми солями сульфанил-
амидов. Поэтому сульфаниламид, представляющий кислую фор-
му, нейтрализуют щелочью, затем добавляют раствор соли тя-
желого металла. Следует избегать избытка щелочи, так как
в этом случае может образовываться гидроокись металла, ко-
торая будет маскировать основную реакцию.
Поэтому ГФ X для нейтрализации водорода имидной груп-
пы дает определенное, установленное опытом количество щело-
чи, нужное для образования натриевой соли (цвет продуктов
взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов
см. при описании отдельных препаратов).
250
4. Реакции, обусловленные ароматическим ядром. Имея
ароматическое ядро, сульфаниламиды могут галоидироваться,
нитроваться, сульфироваться.
Для фармацевтического анализа имеет значение нитропро-
изводные сульфаниламидов, поскольку они окрашены в желтый
цвет, и бромпроизводные, которые нерастворимы в воде и вы-
падают в осадок.
6. Все сульфаниламиды проявляют способность к термичес-
кому разложению — пиролизу. При термическом разложении,
т. е. при нагревании сухого порошка, сульфаниламидных препа-
ратов образуются различные кристаллические возгоны и плавы,
окрашенные в большинстве случаев в темно-бурый цвет. Ис-
ключение составляют стрептоцид, сульгин и уросульфан, плавы
которых окрашены в фиолетово-красный цвет. Эта реакция яв-
ляется общей для всех сульфаниламидов, но в то же время и
частной, так как в ряде случаев цвет плава индивидуален для
того или другого препарата.
Если в молекуле препарата имеется сера в гетероцикличес-
ком ядре (норсульфазол, фталазол, этазол и др.), при пироли-
тическом расщеплении выделяется газообразный продукт, в дан-
ном случае сульфидная сера H2S, который можно определить
по запаху или по почернению фильтровальной бумажки, смо-
ченной раствором ацетата свинца PbS.
При пиролизе сульфаниламидных препаратов, не содержа-
щих серу в ядре (сульфадимезин, сульфацил и др.), образует-
ся диоксид серы (SO2t).
Частные реакции на сульфаниламиды определяются преи-
мущественно характером радикалов (R и R'), как и структур-
ное отличие сульфаниламидов друг от друга.
Методы количественного определения сульфаниламидных
препаратов основываются на их химических свойствах и харак-
тере функциональных групп.
Общим методом количественного определения сульфанил-
амидных препаратов, рекомендуемым ГФХ, является метод
нитритометрии.
251
В данном методе используется способность сульфаниламидов
диазотироваться. Титрованным раствором служит нитрит нат-
рия. Конец титрования устанавливается либо по внешнему ин-
дикатору (йодкрахмальная бумажка), либо по внутреннему
(тропеолин-00), либо потенциометрически.
NaNOj
НС1
изб. 2NaNOa + 2KI + 4НС1 -> Ia + 2NaCl + 2КС1 + 2NOf + 2НаО
Кроме метода, принятого ГФ X, для количественного опре-
деления сульфаниламидных препаратов можно использовать и
другие методы:
а) метод нейтрализации, основанный на способности сульф-
аниламидов проявлять кислые свойства, обусловленные, нали-
чием водорода имидной группы; кислотные формы сульфанил-
амидов титруются в спиртовой среде щелочью по индикатору
тимолфталеин.
\ н /“A Na
H2N-Z V-SOjN—R + NaOH —*- H2N—V-SOj—N—R + H2O
Натриевые соли сульфаниламидов, как, например, сульфа-
цил-натрий, титруются кислотой в спиртоацетоновой среде в
присутствии метилового оранжевого.
Z \ Na /~А н ..
H2NA / S02N—R + HCl H2NA /-S02N—R + NaC1
б) броматометрический метод, основанный на способности
сульфаниламидов галогенироваться; титрованным раствором
служит бромат калия, титрование ведется в кислой среде в при-
сутствии бромида. Избыток брома определяется йодометриче-
ски.
КВгОз + 5KBr + 6НС1-— 3Br2 + 6КС1 + ЗН2О
Вга + 2К1 -► 1а+2КВг
Ia + 2NaaSaO,-► 2NaI + NaaS4O,
в) фотоколориметрический метод, основанный на способно-
сти сульфаниламидов давать окрашенные продукты реакции с
252
альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного метода
могут быть использованы и азокрасители. Сравнивая интенсив-
ность окраски со стандартным раствором, можно судить о коли-
чественном содержании вещества в препарате.
Стрептоцид
Streptocidum
п-Аминобензолсульфамид
h2n-Z Vso2nh2
М.м. 172,211
СбНзМгОгЗ
Стрептоциду присущи все общие реакции, характерные для
сульфаниламидов. Из специфических реакций, подтверждающих:
подлинность препарата, характерны следующие:
а) при нагревании со щелочью ощущается запах аммиака
(сульфамидная группа)
H2N-<f VsOoNHo + NaOH—H2N-/ VsO2ONa + NH3f
б) при нагревании в сухой пробирке на пламени горелки об-
разуется плав фиолетово-синего цвета и ощущается запах ани-
лина и аммиака.
Применяется препарат для лечения ангины, рожистого вос-
паления и других кокковых инфекций. Назначается внутрь »
наружно в виде мази, эмульсии. Выпускается в порошках »
таблетках по 0,3 и 0,5 г. Недостатком белого стрептоцида яв-
ляется его малая растворимость в воде, поэтому был синтези-
рован стрептоцид, растворимый в воде.
Стрептоцид растворимый
Streptocidum solubile
n-Сульфамидобензоламино-метансульфат натрия
N
NaO3SCH2—Н—С >-SO2NHj
М.м. 288,2&
C7H9N2NaO5S2
Стрептоцид растворимый получается путем конденсации
стрептоцида с бисульфитным производным формальдегида.
н г- "1 /он
НС=О + HSO2ONa--•- Н2сС
^SO2ONa
253»
В отличие от стрептоцида данный препарат окрашивает пла-
мя горелки в желтый цвет (Na+). При нагревании препарата
с концентрированной серной кислотой в присутствии салицило-
вой кислоты появляется малиновое окрашивание вследствие
конденсации выделяющегося формальдегида с салициловой кис-
лотой (см. реакции идентификации формальдегида). Одновре-
менно выделяющийся диоксид серы можно обнаружить по вы-
делению йода, если добавить к реакционной смеси йодат калия.
н г / х и
N-CH2—SO3Na + H2SO4 -* H2NSO2-/ \-NH2+ HC=O +
h2nso2
+ so2f + H2O
5SO2 + 2KlO3----K2SO4 + 4SO3 + l2
При кипячении раствора препарата с разведенной хлорово-
дородной кислотой выделяется п-аминобензолсульфамид:
h2n
so2nh2
При добавлении раствора нитрита натрия и щелочного рас-
твора р-нафтола он образует азокраситель вишнево-красного
цвета.
Количественное содержание препарата ГФ X рекомендует
«определять после омыления методом нитритометрии.
Хорошая растворимость в воде дает возможность применять
препарат для инъекций подкожно, внутримышечно (1—1,5%
растворы) и внутривенно (2—5—10% растворы). Выпускается
® порошке.
Сульфацил-натриЙ
Sulf асу lum-n atrium
п-Аминобензолсульфанилацетамид-натрий
Л \ Na
H2N-C VSO2N—СОСН3
CsHgNzNaOgSH2O М.м. 254,24
Сульфацил-натрий (альбуцид-натрий) хорошо растворяется
а воде, имеет небольшую щелочность растворов, что дает воз-
можность применять этот препарат в виде инъекций и глазных
•капель.
Препарат дает все реакции, характерные для сульфанил-
амидных препаратов. Специфической реакцией является омы-
ление препарата (запах уксусной кислоты), а также цветные
реакции с растворами солей тяжелых металлов. Например, при
действии раствора сульфата меди образуется осадок голубо-
254
вато-зеленоватого цвета, который не изменяется при стоянии
(отличие от других сульфамидных препаратов).
Количественное содержание препарата определяют методом,
нитритометрии по ароматической аминогруппе (ГФ X) или дру-
гими методами, характерными для сульфаниламидов.
Применяется в растворах и мазях (10—20—30%).
Норсульфазол
Norsulfazolum
2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол
C9H9N3O2S2 М.м. 255,3?
Как показывает строение молекулы, норсульфазол является
производным сульфаниламида, у которого один атом водорода
амидной группы замещен на тиазоловое кольцо. Последнее
имеет два гетероатома — серу и азот. Такие соединения отли-
чаются малой токсичностью.
Норсульфазолу свойственны все реакции, характерные для
сульфаниламидных препаратов. Специфической реакцией явля-
ется реакция с раствором сульфата меди — образуется осадок
грязно-фиолетового цвета. Характерна также реакция обнару-
жения сульфидной серы в тиазоловом кольце с помощью пиро-
лиза (запах сероводорода).
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г.
Норсульфазол-натрий
Norsulf azolum-natrium
2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол-натрий
н2
so2n
вн2о
СвНвИзМа-ОгЗг-бНгО М.м. 385,
Являясь натриевой солью, препарат в отличие от норсульфа-
зола растворяется в воде и окрашивает пламя горелки в жел-
тый цвет.
Остальные реакции подлинности те же, что и у норсульфа-
зола.
Количественное содержание того и другого препарата мо-
жет быть определено одним из тех методов, которые применя-
ют для сульфаниламидных препаратов. ГФ X рекомендует ме-
тод нитритометрии.
Выпускается в порошке. Применяется внутрь и внутривен-
но в виде 5% и 10% растворов.
255.
Сульфадимезин
Sulfadimezinum
2- (п-Ам.инобензолсульфа/лидо)-4,6-диметилпиримидин
C12H14N4O2S М.м. 287,38
Подлинность препарата определяется обычными для сульф-
аниламидных препаратов реакциями. Специфической реакцией
является цветная реакция с раствором сульфата меди — выпа-
дает осадок желтовато-зеленоватого цвета, быстро переходяще-
го в коричневый. Эта реакция отличает сульфадимезин от дру-
гих сульфаниламидов. Другой отличительной реакцией является
’.реакция взаимодействия препарата с раствором окисленного
нитропруссида натрия (фиолетовое окрашивание).
Количественное содержание препарата определяется анало-
гично другим сульфаниламидам.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г.
Фталазол
Phthalazolum
2-[п-(о-К.арбоксибензамидо)-бензолсульфамидо] -тиазол
,соон
С^Д-СО—N-^~^-SO2—N—
•Ci7Hi3N3O5S2 М m. 403,40
Фталазол можно рассматривать как производное норсульфа-
зола, у которого водород аминогруппы в положении 4 замещен
на остаток фталевой кислоты, поэтому в отличие от других пре-
паратов фталазол дает реакцию на ароматические амины (обра-
зование азокрасителя) только после гидролиза хлороводород-
ной кислотой.
Остаток фталевой кислоты в молекуле фталазола подтверж-
дается образованием ярко-зеленой флюоресценции раствора по-
сле сплавления препарата с резорцином в присутствии концент-
рированной серной кислоты и при добавлении к охлажденному
ллаву разбавленного раствора щелочи (см. реакции идентифи-
кации резорцина).
В соответствии со способом получения фталазола в качест-
ве примесей в препарате возможны фталевая кислота и нор-
сульфазол. ГФ X устанавливает допустимый предел свободной
фталевой кислоты. Примесь иорсульфаз1»1а19яределяеггся’>'коли-
256
чественно методом нитритометрии. ГФ X допускает содержание
примеси норсульфазола в препарате не более 0,5%.
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом кислотно-основного титрования в неводных средах. В каче-
стве неводного растворителя служит диметилформамид, ней-
трализованный по тимоловому синему. Титрантом является'
0,1 н. раствор гидроксида натрия в смеси метилового спирта и:
бензола. Титрование ведется до появления синего окрашивания^!
(индикатор метиловый синий).
+ 2NaOH + HCON(CH3)2
Фталазол отличается высокой эффективностью по отноше-
нию к кишечной флоре Основная масса препарата задержи-
вается в кишечнике, где происходит отщепление активной суль-
фамидной части молекулы, которая и производит антибактери-
альное действие. При этом создается высокая концентрация
сульфамида в кишечнике, чем и объясняется его высокая эф-
фективность.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,5 г.
Сульфадиметоксин
Sulfadimethoxinum
4- (п-Аминобензолсульфамидо) -2,4-диметоксипиримидин
C12H14N4O4S М.м. 310,34
Препарат впервые был получен в Австрии (1953). Обладает
пролонгированным действием. Синтез отечественного препарата
осуществлен во ВНИХФИ (1961).
Препарат может давать все реакции, характерные для
сульфаниламидов Отличительной реакцией от других сульф-
аниламидов является реакция с раствором хлорида кобальта
СоС12 — образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморф-
ный осадок (ФС 42-1541—80).
Количественное содержание сульфадиметоксина в препара-
те может быть определено одним из методов, характерных для
сульфаниламидов. Согласно ФС 42-1541—80, препарат количе-
ственно определяется методом нитритометрии.
Выпускается в порошках и таблетках по 0,2 и 0,5 г.
17 Фармацевтическая химия
257
Сульфален
Sulfalenum
2-(п-Аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин
ОСНз
CiiHi2N4O3S М.м. 280,31
По антибактериальному действию сульфален близок к дру-
гим сульфаниламидам, но отличается от них сверхдлительным
эффектом, в чем состоит его основное преимущество.
Сульфален представляет собой белый или белый с желтова-
тым оттенком кристаллический порошок без запаха. Препарат
нерастворим в воде, мало растворим в 95% спирте и хлорофор-
ме, трудно — в метиловом спирте, легко растворяется в раство-
ре гидроксида натрия и разведенной хлороводородной кислоте
(амфотерное вещество).
Подлинность определяется:
а) реакцией образования азокрасителя, имеющего вишнево-
красное окрашивание с оранжево-красным осадком;
б) по реакции с раствором сульфата меди; образуется гряз-
но-зеленое окрашивание раствора, переходящее в зеленовато-
голубое (отличие от других сульфаниламидов).
УФ-спектр 0,001 % раствора препарата в 0,1 н. растворе гид-
роксида натрия в области от 230 до 340 нм имеет минимум по-
глощения при 250±2 нм и максимум —при 318±2 нм.
Количественное определение содержания сульфалена в пре-
парате проводится методом нитритометрии и другими возмож-
ными для сульфаниламидов методами.
Хранят в хорошо укупоренной таре. Срок годности 5 лет.
Список Б.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. В чем сущность «принципа фенацетина»?
2. На чем основана цветная реакция фенацетина с бихроматом калия
в кислой среде?
3. Почему для получения З-нитро-4-ацетоамииофенеТола берут разбав-
ленную азотную кислоту, а не концентрированную?
4. Сравните фармакологические свойства всех сульфаниламидных препа-
ратов, выделите особенности каждого.
Объясните с химической точки зрения.
5. Что собой представляет большинство сульфаниламидных препаратов
в химическом отношении?
6. Чем обусловлены амфотерные свойства сульфаниламидов?
7. Почему сульфаниламиды растворяются в гидроксидах и карбона-
тах?
8. За счет какой части молекулы сульфаниламиды способны галоидиро-
ваться, нитроваться, сульфироваться?
9. За счет какой функциональной группы сульфаниламиды могут диазо-
тироваться?
258
10. Можно ли открыть серу в сульфаниламидных препаратах обычным
аналитическим путем?
11. Чем обусловлена способность сульфаниламидных препаратов взаимо-
действовать с солями тяжелых металлов?
12. Почему при проведении частных реакций иа сульфаниламиды ис-
пользуют их способность к пиролизу?
13. На чем основан метод нитритометрии (при количественном определе-
нии сульфаниламидных препаратов), нейтрализации, фотоколориметрии, йод-
хлорметрии, броматометрии?
14. В чем преимущества стрептоцида растворимого перед стрептоцидом
нерастворимым?
15. Почему перед проведением реакций идентификации фталазол подвер-
гают гидролизу?
16. Перечислите преимущества сульфаниламидных препаратов пролонгиро-
ванного действия перед сульфаниламидами непродолжительного действия.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ смеси кислоты ацетилсалициловой и фенацетина поровну
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакции идентификации:
а) ацетилсалициловой кислоты: около 0,02 г смеси прокипятите с 3 мл
раствора гидроксида натрия, после охлаждения подкислите разведенной серной
кислотой; выпадает белый кристаллический осадок и ощущается запах уксус-
ной кислоты;
б) фенацетина; около 0,02 г смеси растворите в 1 мл хлороводородной
кислоты, после кипячения в течение 1 мин охладите и добавьте 2 капли
раствора бихромата калия; образуется сине-фиолетовое окрашивание;
в) около 0,02 г смеси растворите в 1—2 мл разведенной азотиой кис-
лоты, встряхните, слегка нагрейте; выпадает осадок желтого цвета.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Проведите количественное определение (метод нейтрализации).
0.1 г смеси перенесите в колбу для титрования, растворите в 3 мл спир-
та, добавьте 5 мл воды, 2 капли фенолфталеина и оттитруйте 0,1 н. рас-
твором гидроксида натрия до слабо-розового окрашивания.
Напишите уравнение химической реакции.
4. Содержание кислоты ацетилсалициловой в граммах (X) в порошке
вычислите по формуле:
где V—объем 0,1 и. раствора гидроксида натрия, мл; К—поправочный
коэффициент; Т — 0,01802 г/мл; а — масса навески препарата, г; б — масса
одного порошка, г.
Содержание фенацетина находят как разность массы одного порошка
(в данном случае 0,1 г) и массой кислоты ацетилсалициловой, найденной
после титрования (0,1—X).
5. Сравните полученный результат с прописью врача и сделайте за-
ключение о возможности отпуска лекарственной формы больному.
Анализ 20% раствора натрия сульфацила
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проделайте реакции идентификации:
а) к нескольким каплям последуемого раствора прибавьте несколько
цапель раствора нитрита натрия и хлороводородной кислоты. Одну каплю
полученной соли диазоиия прибавьте к 1 мл щелочного раствора (J-нафтола;
возникает вншнево-красное окрашивание;
17*
259
б) к нескольким каплям раствора препарата прибавьте несколько ка-
пель раствора сульфата меди; образуется голубовато-зеленое окрашивание,
не изменяющееся при стоянии.
Напишите уравнении химических реакций.
3. Проведите количественное определение (метод нейтрализации).
5 мл исследуемого раствора поместите в коническую колбу для титро-
вания, добавьте 3 капли метилового оранжевого н оттитруйте 0,1 н. рас-
твором хлороводородной кислоты до изменения окраски индикатора.
Напишите уравнение химической реакции.
4. Содержание натрия сульфацила в процентах (X) в растворе вычисли-
те по формуле:
V.К-Т-100 V К-0,0254-100
Х~ а ~ 5,0
•где V — объем 0,1 н .раствора хлороводородной кислоты, мл; К — попра-
вочный коэффициент; Г — 0,0254 г/мл; а — объем препарата, взятый для
титрования, мл.
5. Сравните полученный результат с прописью врача и сделайте соответ-
ствующий вывод.
Анализ норсульфазола
1. Проделайте реакции идентификации.
а) небольшое количество препарата растворите в воде, подкисленной
•разведенной хлороводородной кислотой, прибавьте 1—2 капли раствора нит,
рита натрия. Одну каплю полученной соли диазония прибавьте к 1 мл ще-
лочного раствора р-нафтола; возникает вишнево-красное окрашивание;
б) небольшое количество препарата взболтайте с 0,1 н. раствором
гидроксида натрия и добавьте 1 мл раствора сульфата меди; возникает
трязио-фнолетовое окрашивание;
в) небольшое количество препарата нагрейте в сухой пробирке — обра-
зуется сплав темно-бурого цвета и ощущается запах сероводорода.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (нитритометрический метод).
Массу 0,1 г перенесите в коническую колбу для титрования, добавьте
10 мл разведенной хлороводородной кислоты и 5 мл воды. Взболтайте до
растворения. Добавьте еще 25 мл воды, 0,35 г кристаллического калия бро-
мида и оттитруйте 0,1 М раствора нитрита натрия по индикатору тропеолин-00
(4 капли) до перехода окраски от красной к желтой.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Содержание норсульфазола в процентах (X) в препарате вычислите
по формуле:
„ V-K-T-100 у-к-о, 02553-100
Х~ а ~ 0,1
где V — объем 0,1 М раствора нитрита натрия, мл; К — поправочный коэффи-
циент: Т — 0,02553 г/мл; а — масса препарата, г.
По требованиям ГФ X содержание C9H9N3O2S2 должно быть ие менее
99,0%.
4 Сравните полученный результат с требованием ГФ X и сделайте
вывод.
5. Какими другими методами возможно вести количественное определе-
ние норсульфазола. Дайте химическое обоснование.
Анализ 2% мази стрептоцндовой
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проведите количественное определение (броматометрический метод)'.
• Массу 0,5 г мази, отвешенную на пергаментной бумаге, помести-
те в колбу для титрования, добавьте 5 мл хлороформа, взболтайте до рас-
260
творения мази, затем добавьте 5 мл 2 н.серной кислоты, 0,1 г калия броми-
да и 2 капли метилового оранжевого и оттируйте 0,1 н. раствором бромата
калия при энергичном встряхивании до исчезновения розового окрашивания.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Содержание стрептоцида в процентах (X) в мази вычислите по фор-
муле:
V.K-T-100 У-Л/. 0,05166-100
а 0,5
где V — объем 0,1 и. раствора бромата калия, мл; К—поправочный коэф-
фициент; Т — 0,05166 г/мл; а —масса навески мази, г.
4. Сравните полученный результат с прописью рецепта и сделайте соот-
ветотвующий вывод.
5. Предложите другую методику и реакции идентификации стрептоцида в
стрептоцидовой мази.
Напишите уравнения химических реакций.
Глава 21
АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНОКИСЛОТЫ, АМИНОСПИРТЫ
И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ
Простейшей аминокислотой ароматического ряда является
аминобензойная кислота.
Из трех возможных ее изомеров интерес для медицины пред-
ставляет n-аминобензойная кислота (I), эфиры которой (II)
проявляют физиологическую активность и вошли в медицинскую
практику как местноанестезирующие средства.
h2n-/ V-cooh
H2N-Z V-COOR
Предпосылкой к синтезу местноанестезирующих средств —
эфиров n-аминобензойной кислоты послужило то обстоятельст-
во, что природный алкалоид кокаин, применяющийся в медици-
не как средство местноанестезирующего действия, не удовлетво-
рял медицину вследствие присущих ему недостатков, основны-
ми из которых являются следующие:
— привыкание к препарату, что приводит к развитию нарко-
мании;
— высокая токсичность;
— недоступность природного источника кокаина ввиду того,
что кокаиновый куст, из листьев которого его получают, про-
израстает только в определенных климатических зонах, поэто-
му для многих стран кокаин являлся импортным и дорогим пре-
паратом;
— содержание кокаина в природном источнике очень неве-
лико, что удорожает производство этого препарата.
26J
Все это и явилось причиной для поиска других, синтетиче-
ских средств местноанестезирующего действия.
После изучения строения молекулы природного кокаина
было установлено, что анестезирующий эффект проявляет не
вся молекула кокаина, а отдельная ее группировка, представ-
ляющая собой сложный эфир бензойной кислоты и аминоспир-
та пропанола (III).
HjC—сн--СНСООСНз
'n-CH3CH—О—С—X
N—CH2—СН2—СН2—0—с-
Г-'.'" II
н3с-^ '--•
Н2С-{-СН-СН2 ' |П
Исследования показали, что подобные эфиры бензойной
кислоты обладают более сильным, чем кокаин, анестезирующим
эффектом, но одновременно вызывают раздражение. Однако,
как затем было установлено, этот недостаток отсутствует у
эфиров n-аминобензойной кислоты при сохранении того же фи-
зиологического действия.
Так возникла группа синтетических местноанестезирующих
лекарственных средств, представляющих эфиры п-аминобензой-
ной кислоты. Основными препаратами этой группы являются
анестезин (IV), новокаин (V), дикаин (VI). Все эти препара-
ты фармакопейные.
h2n-Z усоос2н5
Д \ /*^2^5
H2N-C Vcooch2ch2—
• HCl
н /СН,
Н9С4—N—V СООСН2СН2—N< • HCL
\—/
Преимущество этих соединений перед кокаином состоит в
том, что оии просты по своей структуре и доступны для синтеза,
менее токсичны, не вызывают привыкания и не дают побочных
явлений. Исключение составляет дикаин, токсичность которого
превышает токсичность кокаина в 10 раз.
Эфиры га-аминобензойной кислоты, имея близкое родство в
химической структуре, дают ряд общих реакций, как, например,
образование азокрасителя за счет свободной аминогруппы в
ароматическом кольце; имея ароматическое ядро, они могут
бромироваться, нитроваться, сульфироваться. Эти общие реак-
ции лежат и в основе методов их количественного определения:
нитритометрии, броматометрия, колориметрический метод и др.
(См. «Амиды сульфаниловой кислоты»).
Кроме общих реакций, каждому препарату присущи част-
ные, специфические реакции, обусловленные характером функ-
циональных групп в молекуле.
232
Анестезин
Anaesthesinum
Этиловый эфир п-аминобензойной кислоты
H2N-Z р—СООС2Н5
М.м. 165,19
CsHuNO2
Получение анестезина может быть представлено следующей
схемой: n-нитротолуол (I) окисляется бихроматом калия до п-
нитробензальдегида (II), а затем до n-нитробензойной кисло-
ты (III).
KjCtjO?
Sc—/ V-NO2
К \—/
Н3С-/
NOo + -------
H2SO4
НООС-/ уыо2
Полученную n-нитробензойную кислоту этерифицируют эти-
ловым спиртом в присутствии серной кислоты.
Этиловый спирт n-нитробензойной кислоты (IV) восстанав-
ливают железными опилками в присутствии уксусной кислоты
СН3СООН (слабую органическую кислоту применяют во избе-
жание омыления эфирной группы).
H5C2OOC-Z 4-no2 + -------- Н5С2ООС—С у—nh2
\ / CH3COOH \ - /
Анестезин
Полученный анестезин очищают перекристаллизацией из
спирта с активированным углем и гидросульфитом натрия, что-
бы обесцветить растворимые окрашенные примеси.
Чистый анестезин представляет собой белый кристалличе-
ский порошок без запаха, слабо горького вкуса, на языке вызы-
вает скоропроходящее чувство онемения. Легко растворяется в
эфире, хлороформе и спирте.
Специфической реакцией на анестезин является реакция на
этиловый спирт после гидролиза препарата по образованию йо-
доформа (см. реакции идентификации спирта этилового).
H2N-^ у-СООС2Н6 + NaOH
С2Н6ОН + H2N—\-COONa
Другой реакцией, подтверждающей подлинность анестезина,
является реакция окисления его хлорамином в присутствии хло-
роводородной кислоты. Образующийся продукт окисления ане-
стезина (за счет ароматической аминогруппы) имеет краснова-
263
то-оранжевое окрашивание, которое более отчетливо проявля-
ется при взбалтывании смеси с эфиром.
В качестве примесей в препарате могут быть хлориды, орга-
нические примеси. Устанавливается также допустимый предел
кислотности.
Количественное определение анестезина может проводиться
следующими методами: а) нитритометрически с индикатором
тропеолин-00 в смеси с метиленовым синим (фармакопейный
метод); б) броматометрически; в) методом нейтрализации по
омылению эфирной группы; д) колориметрически (по азокра-
сителю) . Все эти методы описаны выше. ,
Анестезин применяется как местноанестезирующее средство
внутрь и наружно. Внутрь применяется в порошке и таблет-
ках по 0,3 г для обезболивания слизистых оболочек при невро-
зах желудка. Наружно применяется в виде 5—10% мази или
присыпки при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом,
а также для обезболевания раневых поверхностей.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках в сухом,
защищенном от света месте. Список Б.
Новокаин
Novocainum
Диэтил амино этилового эфира п-аминобензойной кислоты
гидрохлорид
h2n
ХС2Н&
СООСН2СН2—
'С2н5
• НС1
CiSH20N2O2-HC1 М.м. 272,78
Наиболее простым и удобным методом синтеза новокаина
является переэтерификация этилового эфира п-аминобензойной
кислоты (анестезина) с р-диэтиламиноэтанолом в присутствии
алкоголята натрия (реакция алкоголиза).
НО-СН2—сн2—N^c2H5
CH3ONa
/ \ /С 2 Нс
H2N-# р—СОО(СН2)2—
\=/ С2Н5
+ С2Н5ОН
Образующийся одновременно этиловый спирт легко отгоня-
ется, так как температура кипения его значительно ниже, чем
температура кипения диэтиламиноэтанола. Полученное основа-
ние новокаина переводят затем в хлорид действием рассчитан-
ного количества спиртового раствора хлороводородной кислоты.
264
Диэтиламиногруппа в боковой цепи молекулы новокаина
проявляет более сильные основные свойства по сравнению с
ароматической аминогруппой, что обеспечивает возможность
образования устойчивых водорастворимых солей с кислотами.
Растворимость новокаина в воде дает возможность приме-
нять его для инъекций, что является преимуществом перед ане-
стезином.
Чистый новокаин представляет собой бесцветные кристаллы
или белый кристаллический порошок, без запаха, с горьким
вкусом, на языке вызывает чувство онемения. Препарат очень
легко растворяется в воде. Водные растворы новокаина гидро-
хлорида имеют кислую реакцию.
Кроме общих реакций, характерных для данной группы пре-
паратов, для новокаина специфичны следующие реакции под-
линности:
а) выделение основания новокаина — маслообразной жидко-
сти, при действии на препарат щелочью;
NH2-X~^V-COOCH2CH2—N<C2Hs HCl + NaOH —»
// \ /u2H5l
•-- H2N-# УCOO(CH2)2-n^C2H I + NaCl + H2O
б) обесцвечивание раствора перманганата калия за счет
окисления ароматической аминогруппы;
в) образование белого осадка хлорида серебра при дейст-
вии на раствор препарата раствором нитрата серебра (реакция
на HCI).
Количественное содержание препарата определяют методом
нитритометрии (ГФ X) и другими методами, характерными
для препаратов — эфиров n-аминобензойной кислоты.
Новокаин можно определить также по хлороводородной кис-
лоте методами аргентометрии или нейтрализации. В послед-
нем случае титрование ведется в присутствии хлороформа для
извлечения выделяющегося основания.
Новокаин является одним из наиболее широко применяю-
щихся местноанестезирующих средств.
Учитывая кратковременное действие новокаина, его часто
назначают совместно с адреналином, который благодаря сосу-
досуживающему действию замедляет всасывание новокаина и
удлиняет сроки его действия.
Кроме кристаллического препарата новокаина, ГФ X описы-
вает и другой его препарат — Solutio Novocaini 0,25%, 0,5%,
1% aut 2% pro injectionibus.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках из оранже-
вого стекла. Список Б.
265
Дикаин
Dicainum
Диметиламиноэтилового эфира н-бутиламинобензойной
кислоты гидрохлорид
Н Г~\ /СН3
Н9С4—N-f У-СООСН2СН2—N • НС1
\=/ "СНз
Ci5H24N2O2-HCI М.м. 300,83
Дикаин получают по следующей схеме: п-аминобензойную
кислоту нагревают с «-бутилбромидом в присутствии щелочи,
образующуюся при этом п-бутиламинобензойную кислоту
подвергают действию тионилхлорида SO2CI, который переводит
ее в хлорангидрид. Последний конденсируют с диметилами-
ноэтанолом.
^сн3
но—ch2ch2n
СНз
СОС1
н ^снз
---- H9C4N—С V-COOCH2CH2-Nx • HCL
\=J сн3
Дикаин — белый кристаллический порошок без запаха. Лег-
ко растворим в воде и спирте, трудно — в хлороформе, нерас-
творим в эфире. Водные растворы дикаина имеют нейтральную
реакцию, устойчивы при хранении, выдерживают стерилизацию
при 100 °C.
В молекуле дикаина нет свободной ароматической амино-
группы, поэтому реакций, присущих этой группе (образование
азокрасителя, конденсация с альдегидами и др.), дикаин не
дает.
Частной реакцией дикаина, отличающей его от других пре-
паратов этой группы, является реакция с концентрированной
азотной кислотой, которая нитрует ароматическое ядро, и после
добавления нескольких капель спиртового раствора щелочи
266
образующаяся соль ациформы, представляющая хиноидную
структуру, окрашена в кроваво-красный цвет.
Эту реакцию ГФ X рекомендует для подтверждения под-
линности препарата.
ГФ X рекомендует также реакцию с роданидом аммония.
Образующийся при этом роданид дикаина выпадает в осадок,
который после перекристаллизации из воды высушивается, и
определяется его температура плавления (130—132°C).
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом нитритометрии после омыления его кислотой (ГФ X). Мож-
но применить и другие методы, например по хлороводородной
кислоте методом нейтрализации в присутствии хлороформа, ко-
торый извлекает выделяющееся основание дикаина.
По своему физиологическому действию дикаин аналогичен
новокаину, но активность его значительно выше.
Дикаин применяют совместно с адреналином для поверхно-
стной анестезии, главным образом в глазной практике в виде
0.25 — 2% растворов. В виде 1—5% растворов он применяется
при анестезии при заболеваниях уха, горла и носа. Дикаин
обеспечивает более продолжительное действие по сравнению с
новокаином. Выпускается в порошке. Высшая разовая доза для
анестезии верхних дыхательных путей 0,09 г или 3 мл 3% рас-
твора (однократно).
Хранить следует в хорошо закупоренных стеклянных банках
под замком. Список А.
Кроме производных n-аминобензойной кислоты, в медицин-
ской практике нашли применение производные другой арома-
тической аминокислоты — п-аминосалициловой — ПАСК, кото-
рая чаще применяется в виде своей натриевой соли — ПАС-Na.
ПАСН
.ОН
H2N—V у—COONa
ПАС Na
267
Физиологическое действие этих веществ совершенно иное,
чем у производных л-аминобензойной кислоты. л-Аминосалици-
ловая кислота и ее натриевая соль применяются как противоту-
беркулезные средства.
Если л-аминобензойная кислота является необходимым фак-
тором для нормальной деятельности микроорганизмов, то
ПАСК, отличающаяся от ПАБК наличием фенольного гидро-
ксила, участвуя в обмене веществ, подавляет рост микроорга-
низмов, приводит к их вырождению. Следовательно, ПАСК яв-
ляется антагонистом л-аминобензойной кислоты.
Натрия пара -аминосалицилат
Natrii para-aminosalicylas
Натриевая соль п-аминосалициловой кислоты
C7H6NNaO3-2H2O М.м. 211,15
ПАСК и ее натриевая соль получаются синтетически. Суще-
ствует много различных методов синтеза, но наибольшего вни-
мания заслуживает метод, разработанный группой ученых АН
Латвийской ССР. Этот метод имеет промышленное значение и
внедрен на Рижском химико-фармацевтическом заводе. Основ-
ным сырьем для получения ПAC-Na по этому методу является
л-аминофенол (а). Процесс синтеза складывается из трех ста-
дий.
1. Карбоксилирование ж-аминофенола под давлением диок-
сида углерода при температуре 103—105 °C в присутствии гид-
рокарбоната калия.
2. Выделение ПАСК аминосалицилата калия COOK , Йн2 JOOK nh2 nh2 а б действием на очищенный раствор п- (б) 50% раствором серной кислоты. соон Лгон| H2SO4 2 Г || 1 + K2SO4 1ЧН2
268
3. Получение «-аминосалицилата натрия нейтрализацией
ПАСК (в) гидрокарбонатом натрия.
СООН COONa
в ПАС-Na
Натрия «-аминосалицилат представляет собой мелкокри-
сталлический порошок белого цвета с желтоватым или розова-
тым оттенком, легко растворим в воде, трудно — в спирте.
Реакции подлинности на ПАС-Na обусловлены тремя функ-
циональными группами: ароматической аминогруппой (см.
«Амиды сульфаниловой кислоты»), фенольным гидроксилом
(см. «Фенолы»), карбоксильной группой (см. «Ароматические
кислоты и их производные»).
/он]
[h2n]—/ V-fcooN?]
Для подтверждения подлинности препарата ГФ X рекомен-
дует также измерять оптическую плотность 0,001% раствора
препарата при длине волн 265 и 299 нм. Отношение полученных
показателей при данных длинах волн должно быть в пределах
1,50—1,56.
В качестве примесей в препарате могут быть сульфаты, хло-
риды, тяжелые металлы, содержание которых ГФ X допускает
в пределах эталонов. Устанавливается предел кислотности и
щелочности в препарате.
Весьма нежелательной токсичной примесью может быть м-
аминофенол, поскольку он является исходным продуктом в син-
тезе ПАС-Na. Эта примесь определяется реакцией образования
азокрасителя при добавлении n-нитроанилина и нитрита натрия
в кислой среде.
Полученная окраска не должна превышать окраски эталон-
ного раствора л-аминофенола.
Количественное содержание препарата может быть опреде-
лено различными методами: нитритометрии (ГФ X), нейтрали-
зации, броматометрии.
Выпускается натрия «-аминосалицилат в порошке и таблет-
ках по 1 г. Хранить следует в хорошо закупоренных банках в
сухом, защищенном от света месте.
ПАС-Na имеет ряд недостатков:
— невысокая активность, вследствие чего препарат назнача-
ют в больших дозах — до 15—20 г в день, что создает большое
неудобство для больного;
269
— нежелательные побочные явления: озноб, тошйота, рвота;
— вызывает гипокалиемию (нарушение количества ионов
калия в организме), поэтому одновременно с ПАС-Na реко-
мендуется прием солей калия.
Все эти недостатки побудили химиков к поиску новых про-
изводных napa-амийосалициловой кислоты.
Одним из производных ПАСК, который нашел применение
в медицине, является препарат бепаск.
Бепаск
Bepascum
п-Бензоиламиносалицилат кальция
СгвНгоСаЫгОв'5НгО М.м. 642,6
Бепаск является отечественным препаратом. Он был синте-
зирован впервые на Московском салициловом заводе по типу
зарубежного препарата бензацил.
Бепаск — белый или белый с кремоватым оттенком порошок.
Практически нерастворим в воде, трудно и медленно растворим
в этиловом спирте.
В отличие от ПАС-Na в молекуле бепаска ароматическая
аминогруппа заблокирована остатком бензойной кислоты, по-
этому он не дает реакций, характерных для этой функциональ-
ной группы.
Подлинность препарата устанавливается реакциями на фе-
нольный гидроксил (см. «Фенолы») и по иону кальция (специ-
фическая реакция) после нагревания препарата с разведенной
хлороводородной кислотой. Полученная при этом растворимая
соль хлорид кальция СаСЬ подтверждается реакцией с окса-
латом аммония (см. реакции идентификации кальция хлорида).
ГФ X допускает в препарате содержание примесей хлоридов,
сульфатов и тяжелых металлов в пределах эталонов.
ГФ X требует отсутствия в препарате примеси свободного
амина, который обнаруживается реакцией образования азокра-
сителя, подобно препарату ПАС-Na.
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом комййексометрии (по Са2+).
Действие бепаска "основано на том, что в организме от мо-
лекулы медленно отщепляется ПАСК, которая и оказывает ле-
чебный эффект.
При применении бепаска создается более постоянная Кон-
центрация ПАСК в крови и действие препарата удлиняется, что
дает возможность снизить дозы приема препарата.
270
Бепаск комбинируют со стрептомицином, изониазидом. Пред-
полагают, что бепаск замедляет инактивирование изониазида в
организме. \
Выпускается препарат в порошке и таблетках по 0,5 г.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света.
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОСПИРТОВ
Из производных аминоспиртов широко применяются в меди-
цине адреналин (I) и эфедрин (II) в виде своих солей.
их можно
Как показывают формулы, адреналин и эфедрин в боковой
цепи содержат вторичноспиртовую группу (—СНОН) и частич-
/Н
но замещенную аминогруппу (—Nz ), поэтому
\сн3
отнести к вторичным аминоспиртам ароматического ряда. В от-
личие от эфедрина адреналин содержит в молекуле два феноль-
ных гидроксила в о-положении (производное пирокатехина),
поэтому его можно отнести и к аминофенолам. То и другое ве-
щество природного происхождения.
Адреналин является гормоном мозгового слоя надпочечной
железы, откуда он и был выделен впервые.
Эфедрин и его изомер псевдоэфедрин являются вещества-
ми растительного происхождения. Они находятся в различных
видах эфедры. По характеру физиологического действия эфед-
рин близок к адреналину. Тот и другой возбуждающе действу-
ют на симпатические нервы (симпатомиметические средства) и
повышают артериальное давление, что связано с их сосудосу-
живающим действием.
Адреналина гидротартрат
Adrenalin! hydrotartras
1-1-(3,4-Диоксифенил)-2-метил-аминоэтанола гидротартрат
соон
но /
/—\ н но—сн
нс—f у-сн—сн2—• |
\—/ , сн3 нс—он
он
ноос
C9Hi3NO3-C4H6O6 М.м. 333,30
Адреналин, предназначенный для медицинских целей, полу-
чается синтетически. Исходным продуктом синтеза служит пи-
рокатехинат натрия (I), который нагревают с хлорангидридом
монохлоруксусной кислоты в щелочной среде. При этом полу-
271
чается пирокатехин-монохлорацетат (II), который перегруппи-
ровывается в хлорметилдиоксифенолкетон (III).
При взаимодействии полученного соединения (III) с метил-
амином получается адреналон, который выделяется в виде гид-
рохлорида (IV).
При восстановлении адреналона получается андреналина
гидрохлорид (V).
Адреналин оптически активен. Природный адреналин явля-
ется левым изомером, синтетический — рацематом. После об-
работки рацемата адреналина виннокаменной кислотой получа-
ется смесь левого и правого гидротартрата, которые можно
разделить по их различной растворимости в спирте. Левый изо-
мер гидротартрата плохо растворяется в спирте и выкристал-
лизовывается, правый — остается в растворе.
В медицине применяется левовращающий синтетический изо-
мер гидротартрата адреналина, который полностью идентичен
природному левовращающему изомеру.
Одновременно с адреналином был получен его аналог—нор-
адреналин, который отличается от адреналина лишь отсутст-
вием метильной группы в боковой цепи у азота.
В организме адреналин и норадреналин находятся в составе
сиМпатина, причем в организме происходит превращение нор-
адреналина в адреналин.
Фармакопейными препаратами этих двух гормонов являются
их соли с виннокаменной кислотой.
Адреналина гидротартрат — белый кристаллический поро-
шок или белый со слегка сероватым оттенком, без запаха.
Изменяется под действием света и кислорода воздуха. Легко»
растворим в воде, мало — в спирте, нерастворим в эфире и хло-
роформе.
Адреналин, имея в структуре своей молекулы ядро двухатом-
ного фенола — пирокатехина, способен легко окисляться, обла-
дая одновременно свойством восстановителя. Он восстанавли-
вает серебро из аммиачного раствора нитрата серебра, а иэ
красной закиси меди — свободную медь. Особенно легко окис-
ляется этот препарат в щелочной среде.
Подлинность препарата определяется:
а) .реакцией с раствором хлорида железа (III); как произ-
водное двухатомного фенола — пирокатехина адреналин при
взаимодействии с раствором хлорида железа дает изумрудно-
зеленое окрашивание, которое при добавлении капли раствора
аммиака переходит в вишнево-красное, а затем оранжево-крас-
ное;
б) реакцией окисления раствором йода (образование окра-
шенного адренохрома); при добавлении к раствору препарата
раствора йода в присутствии гидротартратного буферного рас-
твора с pH 3,56 образуется адренохром темно-красного цвета»
при тартратном буферном растворе с pH 6,5 образуется красно-
фиолетовое окрашивание.
АдренО\ром
Эта реакция отличает адреналин от норадреналина, который*
дает окрашивание только при pH 6,5.
Эти цветные реакции могут быть использованы и для коли-
чественного определения препарата фотометрическими метода-
ми. Например, ГФ X рекомендует для количественного опреде-
ления адреналина гидротартрата в инъекционном растворе фо-
токолориметрический метод, основанный на реакции препарата
с железо-цитратным реактивом.
Количественное определение содержания адреналина гидро-
тартрата в кристаллическом препарате ГФ X рекомендует про-
водить методом кислотно-основного титрования в неводных
18 Фармацевтическая химия
273:
средах: титрантом служит хлорная кислота, индикатором — ме
•тиловый фиолетовый.
CH3COOH
+ НС1О4 ........*
безводная
I
НС—он
ноос
СООН
НО—ОН
Поскольку адреналин легко окисляющееся вещество, особен-
но в присутствии щелочи, к растворам его добавляют хлорид
натрия, а также стабилизаторы, чаще всего метабисульфит нат-
рия. Но даже и при этих условиях при длительном хранении его
растворы буреют, при этом физиологическая активность препа-
рата резко снижается.
Снижению активности способствует щелочное стекло склян-
ки или ампул, высокая внешняя температура, солнечный свет,
•соприкосновение с воздухом. Поэтому хранить препарат следу-
ет в заполненных доверху склянках и запаянных ампулах из
нейтрального стекла в защищенном от света месте. Срок год-
ности 1 год.
Адреналина гидротартрат выпускается в порошке, в ампу-
лах по 1 мл 0,18% раствора для инъекций и во флаконах по
10 мл 0,18% раствора для наружного применения.
Адреналин выпускается также в виде гидрохлорида — во
флаконах по 10 мл 0,1% раствора для наружного применения
и в ампулах по 1 мл 0,1% раствора для иньекций. Эти препа-
раты являются неофицинальными.
Относится препарат к списку Б. Вследствие способности
легко окисляться адреналин — нестойкий препарат и быстро
разрушается.
В связи с этим проводились работы по синтезу аналогов это-
го препарата. Среди множества полученных соединений некото-
рые из них нашли применение в медицине.
Одним из представителей синтетических аналогов адренали-
на является препарат мезатон (фармакопейный препарат).
Мезатон
Mesatonum
1-(м-Оксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид
/Н
СН(ОН)—сн2—
• на
€6H13NO2-HC1
М.м. 203,67
274
По своей химической структуре мезатон отличается от адре-
налина лишь тем, что в основе молекулы имеет одноатомный
фенол. Это значительно повышает его стойкость по сравнению
с адреналином. Препарат эффективен при приеме внутрь и ока-
зывает более длительное действие.
Мезатон представляет собой белый или белый со слегка
желтоватым оттенком кристаллический порошок. Легко раство-
рим в воде, спирте и разведенных растворах кислот и щелочей,
нерастворим в эфире.
Подлинность определяется:
а) реакцией с раствором хлорида железа (III) (на феноль-
ный гидроксил)—образуется фиолетовое окрашивание рас-
твора;
б) реакцией с раствором сульфата меди в присутствии рас-
твора едкого натра — образуется комплекс, окрашенный в сине-
фиолетовый цвет, не растворяющийся в эфире (отличие от
эфедрина).
Количественное содержание препарата может быть опреде-
лено рядом методов: нейтрализация и аргентометрии (по HCI),
титрования в неводных средах, броматометрии, фотометричес-
кими методами. ГФ X рекомендует броматометрический метод.
КВгО3 + 5КВг 4- 6НС1 -> 3Br2 + 6КС1 + ЗН2О
+ ЗВг2
изб. Вг24-2К1 ---> 124-2КВг
12 + 2Na2S2O3 ---► 2NaI-|-Na2S4O6
Подобно адреналину мезатон вызывает сужение перифериче-
ских кровеносных сосудов и соответственно повышает артери-
альное кровяное давление.
Выпускается в порошках, таблетках по 0,01 г и ампулах по
1 мл 1% раствора.
Хранить следует в хорошо укупоренных банках оранжево-
го стекла; ампулы и таблетки — в защищенном от света месте.
Список Б.
Фармакопейным препаратом эфедрина является:
18*
275>
Эфедрина гидрохлорид
Ephedrini hydrochloridum
1-1-Фенил-2-метиламинопропанола-1-гидрохлорид
ОН СН3 СНз
Н —СН—NH
• НС1
€10H1SNO-HC1 М.м. 201,70
Незначительное содержание природного алкалоида эфедри-
на в различных видах эфедры побудило химиков к разработке
синтетических методов получения эфедрина. Первый полный
синтез эфедрина и его изомеров был осуществлен Шпетом
(1925). В дальнейшем был предложен ряд вариантов синтеза
эфедрина, но практическое применение нашел следующий: ис-
ходным веществом служит бензол, который конденсируют с
хлорангидридом монохлорпропионовой кислоты (I) в присутст-
вии хлорида алюминия. Полученный хлорэтилфенилкетон (II)
конденсируется с метиламином, при этом получается вторичный
амин (Ш), который при восстановлении образует эфедрин
(IV).
О СНз СНз
II I I
С—СН —NH
IV
III
Эфедрин имеет два асимметрических атома углерода, поэто-
му существует четыре оптически активных изомера эфедрина и
два рецемата. Из всех четырех изомеров наиболее широкое
применение имеют эфедрин (цис-изомер) и псевдоэфедрин
(транс-изомер), являющиеся пространственными изомерами.
ОН СНз СНз
Эфедрин (цисчсвомер)
ОН СНз
Псевдоэфедрин (транс изомер)
Цис-изомер является левовращающим алкалоидом, транс-
изомер— правовращающим. Выделение эфедрина из синтетиче-
ского продукта (рацемата) основано на различной раствори-
мости их оксалатов в спирте. Оксалат эфедрина выкристалли-
зовывается из спирта в виде осадка, а оксалат псевдоэфедрина
растворяется в спирте.
276
Эфедрина гидрохлорид представляет собой бесцветные
игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без
запаха с горьким вкусом. Легко растворим в воде, растворим в
95% спирте, практически нерастворим в эфире.
Подлинность определяется:
а) реакцией с раствором нитрата серебра в присутствии
азотной кислоты; выпадает белый творожистый осадок хлори-
да серебра (С1_);
б) реакцией с феррицианидом калия в щелочной среде—по
запаху бензальдегида, образовавшегося в результате разложе-
ния эфедрина;
__„ он СНз СНз
1Г\ 1 1 I K3[Fe(CN)e] Z—b . о „
\ V-СН—СН—NH + --------- fi сС + Н=с,—
\=/ NaOH ХН 52 ХСН3
в) реакцией с раствором сульфата меди в присутствии ще-
лочи— образуется синее окрашивание. При добавлении эфира
а встряхивании сосуда с реакционной массой отстоявшийся
эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный цвет, водный
слой сохраняет синее окрашивание.
Препарат не должен иметь кислой реакции, поэтому уста-
навливается допустимый предел кислотности. В препарате не
должно быть органических примесей.
Количественное содержание эфедрина в препарате может
быть определено различными методами. ГФ X рекомендует ме-
тод кислотно-основного титрования в неводных средах в при-
сутствии ацетата окисной ртути. Его можно определить фото-
колориметрически по окрашенному комплексу с сульфатом ме-
ди. Можно использовать метод нейтрализации и аргентомет-
рии (по HCI).
По характеру действия эфедрин близок к адреналину. При-
меняется главным образом при бронхиальной астме и понижен-
ном артериальном давлении крови.
Эфедрин менее токсичен, чем адреналин, так как не имеет
фенольных гидроксилов в ядре, по этой же причине он более
стоек к окислению. Соли эфедрина действуют активно как при
приеме внутрь, так и при введении внутримышечно и внутри-
венно, не разрушаются при кипячении.
Выпускается в порошках, таблетках по 0,025 г и ампулах
по 1 мл 5% раствора для инъекций.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках в защищен-
ном от света месте. Список Б.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какая группа в молекуле кокаина обусловливает анестезирующий
эффект?
2. Какими недостатками обладает кокаин как анестезирующее средство?
3. Что собой представляет анестезии в химическом отношении?
277
4. Почему соли анестезина непрочны и быстро гидролизуются?
5. Почему анестезин плохо растворяется в воде?
6. Какая функциональная группа в новокаине обусловливает реакцию
образования азокрасителя?
7. Чем объясняется способность анестезина бромироваться?
8. Чем обусловлена способность новокаина обесцвечивать растворы пер-
манганата калия?
9. Почему необходимо извлечь основание новокаина хлороформом, если
количественное определение новокаина ведется методом нейтрализации?
10. Какую роль играет новокаин, когда его вводят вместе с пеницил-
лином?
11. Почему прн количественном определении дикаина гидрохлорида мето-
дом нитритометрии его сначала гидролизуют?
12. Если количественное определение дикаина вести методом нейтрализа-
ции, то следует добавлять хлороформ. Почему?
13. Сравните фармакологические свойства новокаина и дикаина.
14. Напишите уравнения химических реакций количественного определе-
ния ПАС-Na методами: нитритометрии, нейтрализации, броматометрии,.
йодхлорметрии.
15. На чем основан механизм фармакологического действия бепаска?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Аиализ новокаина
1 . Проделайте реакции идентификации.
а) 0,5 г препарата растворите в 1 мл воды. Прибавьте 5 капель 2 н.
раствора азотной кислоты и 5 капель раствора нитрата серебра. Часть содер-
жимого пробирки отлейте в другую пробирку и добавьте раствор гидроксида
аммония;
б) 0,05 г препарата растворите в 3 мл воды, прибавьте 6 капель гидрок-
сида натрия, хорошо взболтайте;
в) 0,05 г препарата растворите в 1 мл воды, прибавьте 3 капли 2 и.
раствора хлороводородной кислоты, 3 капли раствора нитрита натрия и
взболтайте. Несколько капель полученного раствора прибавьте к 1 мл ще-
лочного раствора (3-нафтола;
г) 0,05 г препарата растворите в 2 мл воды, прибавьте 3 капли 2 и.
раствора серной кислоты и 3 капли раствора перманганата калия.
Запишите в тетрадь наблюдения.
Напишите уравнения химических реакций.
2 Проведите количественное определение двумя методами:
а) 0,1 г препарата перенесите в коническую колбу через воронку, рас-
творите в 10 мл воды и 10 мл хлороводородной кислоты, добавьте через
воронку 0,3 г бромида калия, смыв с воронки в колбу 6 мл воды. Добавьте
индикаторы: 8 капель тропеолина-00 и 1 каплю раствора метиленового си-
него. Медленно титруйте раствором нитрита натрия до перехода окраски
от краснО-фнолетовой до голубой.
Напишите уравнение химической реакции. Назовите метод количествен-
ного определения. Сделайте расчет и заключение по анализу;
б) 0,1 г препарата перенесите в коническую колбу через воронку, смыв
в колбу 5 мл спирта, н взболтайте до полного растворения новокаина, до-
бавьте 5 капель индикатора фенолфталеина и титруйте до розового окраши-
вания 0,1 н. раствора гидроксида натрия.
Назовите метод количественного определения. Напишите уравнение хи-
мической реакции. Сделайте расчет.
Сравните полученные результаты и сделайте заключение о недостатках
и преимуществах того и другого методов. Какой метод Вы рекомендуете для
количественного определения новокаина?
278
Глава 22
ЭЛЕМЕНТОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Элементорганическими соединениями называются вещества,
в молекуле которых углерод непосредственно связан с металлом
или металлоидом: R—С—Me—С—R'.
Элементорганические соединения широко применяются в
различных отраслях народного хозяйства: химии полимеров,
новой технике, сельском хозяйстве. Они применяются в медици-
не, так как многие из этих соединений проявляют физиологи-
ческую активность.
Одним из первых элементорганических соединений, которые
стали применяться в медицине, были соединения ртути. Затем
была открыта физиологическая активность у соединений мышь-
яка, которые проявляют высокую эффективность при лечении
таких заболеваний, как сифилис, возвратный тиф и др. Эти за-
болевания не знали тогда других средств лечения.
Создание и развитие химиотерапевтических средств и, в ча-
стности, органических соединений мышьяка связаны с именем
немецкого химика и биолога П. Эрлиха, который выдвинул
проблему изыскания таких химических веществ, которые бы из-
бирательно действовали на микробы и не затрагивали при этом
макроорганизм. В этом состоит суть химиотерапии.
Проводя исследования в области органических соединений
мышьяка с целью получения физиологически активных химио-
терапевтических средств, П. Эрлихом было получено огромное
число различных органических соединений мышьяка, и только
препарат № 606, названный им сальварсаном, привел к желае-
мым результатам. Это вещество избирательно действовало на
микробов, не затрагивая при этом макроорганизм.
Впоследствии еще более ценным оказался препарат № 914,
который был назван П. Эрлихом неосальварсаном.
Созданием сальварсана и неосальварсана П. Эрлих открыл
возможность для дальнейшего широкого изыскания химиотера-
певтических средств.
Работы по изысканию химиотерапевтических средств из
группы элементорганических соединений особенно широкое раз-
витие получили в советское время. В этой области работали та-
кие советские ученые, как И. И. Остромысленский, Н. М. Киж-
нер, Г. А. Кирхгоф, М. Я. Крафт и др. Центром исследований
в этой области стал ВНИХФИ, где были синтезированы цен-
нейшие лекарственные препараты — новарсенол, миарсенол,
осарсол, аминарсон и др. До настоящего времени сохранили
свое значение для медицины органические соединения мышьяка
и ртути.
279
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ МЫШЬЯКА
Органические соединения мышьяка алифатического ряда, не-
смотря на то что некоторые из них (какодилат натрия, арренал)
проявляли физиологическую активность, не утвердились в меди-
цинской практике из-за высокой токсичности. Поэтому дальней-
шие исследования были направлены на поиск физиологически
активных веществ в ряду ароматических соединений мышьяка,
где он проявляет степень окисленности, равную 3 и 5.
Из соединений этого ряда применение в медицине нашли
осарсол, аминарсон, сальварсан, новарсенол, миарсенол.
Характерной особенностью этих соединений является то, что
мышьяк в молекулах этих соединений связан непосредственно
с углеродом и не является ионогенным, поэтому определить его
обычными аналитическими реакциями ионного типа нельзя.
В связи с этим методы анализа элементорганических соеди-
нений имеют свои особенности. Для того чтобы подтвердить
элемент в органической молекуле, в данном случае мышьяк, его
надо перевести в ионогенное состояние. Это достигается двумя
путями: а) нагреванием препарата со смесью для спекания
(NaaCOs-j-NaNOs) переводят мышьяк в арсенат натрия
Na2HASO4; б) нагреванием препарата со смесью серной и азот-
ной кислот или смесью перманганата калия с серной кислотой
приводит к образованию мышьяковой кислоты H3ASO4. В том
и другом случае мышьяк открывается одной из реакций, харак-
терных для As5+, например с магнезиальной смесью.
Представителями органических соединений мышьяка со сте-
пенью окисленности, равной 5, которые нашли применение в ме-
дицине, являются осарсол и аминарсон. Препараты эти фарма-
копейные.
Осарсол
Osarsolum
З-Ацетамино-4-оксифенилмышьяковая кислота
C8Hi0ASNO5 М.м. 275,09
Осарсол — белый кристаллический порошок без запаха. Об-
ладая кислыми свойствами, растворяется в растворе карбоната
(за счет гидроксилов остатка мышьяковой кислоты) и растворе
щелочи (за счет фенольного гидроксила и остатка мышьяковой
кислоты). Препарат очень мало растворим в воде и спирте.
280
Подлинность препарата определяется:
а) по образованию кристаллического осадка белого цвета
шосле нагревания препарата со смесью для спекания и добав-
ления магнезиальной смеси MgSO44-NH4C14-NH4OH.
Na2HAsO4
NaaHAsO4 + MgSO4 + NH4OH ----> MgNt^AsO^ + Na2SO4 + H2O
Белый
осадок
б) по запаху уксусной кислоты, образующейся после кипя-
чения препарата с разведенной серной кислотой (гидролиз).
он
он
ОН + СНзСООН
в) по реакции образования азокрасителя З-амино-4-оксифе-
)нилмышьяковой кислоты, образовавшейся в результате гидро-
лиза препарата.
При испытании на доброкачественность препарата ГФ X
требует проверки на примеси неорганических соединений мышь-
яка (арсенаты), так как они более ядовиты, и свободной амино-
кислоты.
Количественное содержание осарсола в препарате ГФ X ре-
комендует определять броматометрически после переведения ор-
ганически связанного мышьяка в ионогенное состояние. Для это-
го точная навеска препарата нагревается со смесью азотной и
серной кислот, при этом образуется мышьяковая кислота, кото-
281
рую восстанавливают сульфатом гидразина до оксида мышьяка.
Последний определяют броматометрически.
Применяется осарсол при лечении сифилиса, возвратного ти-
фа, дизентерии. При наличии белка в моче осарсол противопо-
казан.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г. Список А.
Представителями ароматических соединений мышьяка со
степенью окисленности равной 3, являются препараты сальвар-
санового ряда — новарсенол и миарсенол.
Родоначальником этих препаратов является сальварсан.
As=As
HCl-H2N nh2-hci
ОН ОН
Сальварсан
В свое время он сыграл огромную роль в химиотерапии ря-
да инфекционных заболеваний. Однако применение его ограни-
чивалось рядом недостатков, что привело к новым поискам бо-
лее совершенных и лучших препаратов.
В нашей стране по типу неосальварсана Эрлиха был синте-
зирован отечественный препарат новарсенол, который представ-
ляет собой смесь моно- и дизамещенных соединений сальварса-
на с ронгалитом.
Новарсенол
Novarsenolum
Смесь 3,3'-диамино-4,4'-диоксиарсенобензол-N-формальдегид-
сульфоксилата натрия и 3,3'-диамино-4,4'-диоксиарсенобензол-
]^ф!'-бис-формальдегидсульфоксилата натрия
As==As
н
NaSO2—Н2С—N
NH2
ОН ОН
As----As
н н
+ NaSO2—Н2С—N N—CH2SO2Na
ОН ОН
Ронгалит — это соединение формальдегида с кислой натрие-
вой солью сульфоксиловой кислоты.
н
НС=О + Н—S—ONa Н2С— S —ONa
Ронгалит
282
Получается он путем конденсации формальдегида с бисуль-
фитом натрия с последующим кипячением раствора продукта
конденсации с цинковой пылью в присутствии щелочи.
он
н I Zn Н
НС=О + Н —SO2—ONa СН2 —НО-С—SOoNa + ZnO
\ HCl H
SO2ONa
Ронгалит
Новарсенол представляет собой желтого цвета порошок, лег-
ко растворимый в воде с образованием желтого прозрачного
раствора нейтральной или слабощелочной реакции.
Практически нерастворим в абсолютном спирте и эфире.
Подлинность препарата определяется:
а) по образованию белого кристаллического осадка после
нагревания препарата со смесью для спекания и последующего
добавления магнезиальной смеси (органически связанный
мышьяк).
б) по образованию желтого осадка новарсенолкислоты после
подкисления препарата разведенной хлороводородной кислотой.
Новарсенол кислота (желтого цвета)
в) по выделению диоксида серы, обнаруживаемого по поси-
нению фильтровальной бумаги, смоченной раствором йодата
калия и крахмала, после нагревания препарата с минеральны-
ми кислотами (разложение ронгалита).
S0a + 2K103--->4SO3+ I2 +K2SO4
Буровато-
коричневое
окрашивание
г) по обесцвечиванию индигокармина (отличие от миарсено-
ла); обесцвечивание индигокармина происходит за счет восста-
новительной способности ронгалита вследствие наличия в его
молекуле S4+, способной окисляться индигокармином до S.
Количественное содержание новарсенола в препарате опре-
деляется после нагревания препарата со смесью азотной и сер-
ной кислот броматометрическим методом (см. количественное
определение мышьяковистого ангидрида).
283
Применяется новарсенол при тех же показаниях, что и осар-
сол. Вводят его внутривенно.
Препарат выпускается в порошке в запаянных ампулах по
0,15; 0,3; 0,45 и 0,6 г.
Готовится раствор для инъекций на стерильной воде перед
употреблением. Хранить ампулы следует в прохладном, защи-
щенном от света месте. Список А.
Новарсенол, имея в молекуле S4+, непрочен и легко окисля-
ется. С целью устранения этого недостатка был синтезирован
препарат миарсенол, который представляет собой продукт кон-
денсации сальварсана с натрийоксиметиленсульфонатом.
Миарсенол
Myarsenolum
3,3'- Диамино-4,'4'-диоксиарсенобензол-Ы.Ы'-бис-метансульфо-
нат натрия
As=As
NaO3S—Н2С —N N—СН2—SO3Na
ОН ОН
Ci4Hi4AS2N2Na2O8S2 М.м. 598,22
Миарсенол представляет собой легкий аморфный порошок
светло-желтого цвета. Очень легко растворим в воде, практиче-
ски нерастворим в спирте и эфире.
Подлинность препарата определяется:
а) реакцией на AS3+ после нагревания препарата со смесью
для спекания (см. реакции идентификации мышьяковистого ан-
гидрида) ;
б) реакцией с раствором нитрата серебра — образуется бу-
рое окрашивание (восстанавливающая способность фенольных
гидроксилов).
Миарсенол не обесцвечивает раствора индигокармина, так
как содержит в молекуле S6+.
Количественное содержание миарсенола в препарате опреде-
ляется подобно новарсенолу броматометрически после переве-
дения органически связанного мышьяка в ионогенное состояние.
Миарсенол в отличие от новарсенола может вводиться вну-
тримышечно, отсюда и произошло его название.
Выпускается препарат в виде порошка, запаянного з ампу-
лы. Применение и условия хранения те же, что и для новарсе-
нола. Список А.
284
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называются элементорганическими?
2. Какое соединение лежит в основе молекулы осарсола?
3. Почему осарсол растворим в щелочах и карбонатах?
4. Почему необходимо осарсол прокипятить с кислотой прежде, чем
приступить к диазотированию?
5. Почему мышьяк в элемеиторганических соединениях открывается толь-
ко после минерализации?
6. Чем объясняется меньшая токсичность миарсенола по сравнению с
новарсеиолом?
Глава 23
ТЕРПЕНОИДЫ
Терпенами называли углеводороды состава СюН1б — природ-
ные вещества, содержащиеся во многих эфирных маслах расте-
ний. Но в эфирных маслах и смолах одновременно с терпенами
находятся и другие соединения, являющиеся производными тер-
пенов с различными функциональными группами.
Состав их так же, как и терпенов, является кратным С5Н8._
Поэтому прежний термин «терпены», означавший «углеводо-
род», утратил свое значение и был заменен более общим терми-
ном «терпеноиды» (по аналогии с названием стероиды).
Одним из первых в России исследование отечественных
эфирных масел и смол начал Д. И. Менделеев. Изучением со-
става эфирных масел занимался выдающийся химик-органик
А. М. Бутлеров. Этому вопросу была посвящена его докторская-
диссертация. Большая роль в изучении химии терпенов при-
надлежит профессору Варшавского университета Е. Е. Вагне-
ру, отечественным ученым Л. А. Флавицкому, С. С. Чугаеву,.
С. С. Наметкину, Г. В. Пигулевскому, А. Е. Арбузову и др.
Основную структурную часть молекулы терпеноида состав-
ляет изопрен (I).
Н2С^СН
I
Н3С^ ^CHa
1
В зависимости от количества молекул изопрена, входящих
в состав терпеноида, они делятся на:
монотерпеноиды, состоящие из двух молекул изопрена
(С5Н8)2— СюН1б, дитерпеноиды (С5Н8)4—С20Н32, тритерпеноиды
285>
(С5Н8)6—С3оН48, тетратерпеноиды (CsH8)8—С4оН64, сесквитер-
пеноиды (С5Н8)з—С15Н24.
В медицине используются монотерпеноиды, которые в свою
очередь делятся на 3 группы: 1) ациклические (с открытой
цепью) с тремя двойными связями (II); 2) моноциклические
(с двумя двойными связями в молекуле) (III); 3) бицикличе-
ские (с одной двойной связью) (IV).
IV
Все эти терпеноиды образованы из двух молекул изопрена
^СзНв)2—C10H16.
Как показывают формулы терпеноидов, они являются гидро-
-ароматическими (алициклическими) соединениями.
Терпеноиды с открытой цепью не нашли применения в ме-
дицине, а среди циклических монотерпеноидов мы имеем широ-
ко известные лекарственные средства: ментол, терпингидрат
(моноциклические терпеноиды), камфора (бициклический тер-
леноид).
Медицинское применение терпеноидов основано на их анти-
септических и дезинфицирующих свойствах.
Некоторые терпеноиды применяются как отхаркивающие
средства (терпингидрат), как возбуждающие сердечную дея-
тельность и дыхание (камфора).
286
МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ТЕРПЕНОИДЫ
Из моноциклических терпеноидов фармакопейными препа-
ратами являются ментол и терпингидрат.
Ментол
Mentholum
1-2-Изопронил-5-метилциклогексанол-1
7СН3
н3с ^сн3
С10Н20О М.м. 156,27
Ментол содержится в эфирном масле мяты перечной в сме-
си с эфиром уксусной кислоты. Из эфирного масла мяты его и
получают боратным методом либо методом вымораживания,,
если содержание его в эфирном масле не менее 80%.
Боратный метод, разработанный Б. Н. Рутовским, предназ-
начен для сортов эфирного масла, содержащих 50—60% мен-
тола.
Эфирное мятное масло нагревается с борным ангидридом
или борной кислотой под уменьшенным давлением. Образую-
щийся борный эфир ментола имеет очень высокую температу-
ру кипения и поэтому легко отделяется от других составных ча-
стей эфирного масла.
Полученный борный эфир ментола перегоняется с водяным
паром, и уже в процессе перегонки эфир омыляется и выделя-
ется сразу ментол:
ментол
Метод вымораживания основан на том, что эфирное масло>
мяты подвергают перегонке и фракцию, кипящую в пределах
208—212 °C, содержащую в основном ментол, вымораживают с-
помощью специальной охладительной смеси. Затем центрифу-
гируют или фильтруют. После перекристаллизации получаете»
чистый кристаллический ментол.
Из синтетических методов получения ментола наибольшее-
распространение имеет метод получения его из тимола путем
28Т
гидрирования водородом в присутствии катализаторов (никель,
платина и др.).
Тимол
сЦ-Ментол
Ментол по этому методу получается в виде кристаллическо-
го оптически неактивного (1,1-ментола.
Ментол оптически активное вещество, имеет 8 оптически
деятельных изомера и 4 рацемата, что обусловлено тремя асим-
метрическими атомами углерода его молекулы (Сь Сз, С4).
Ментол представляет собой бесцветные кристаллы с сильным
запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Очень мало рас-
творим в воде, очень легко растворим в 95% спирте, эфире, ук-
сусной кислоте.
С химической точки зрения ментол является вторичным
спиртом, так как при окислении его образуется кетон (ментон).
Подлинность ментола определяется в основном физически-
ми показателями: температурой плавления (41—44°C), удель-
ным вращением (от 49 до 51 °C 10% раствор в 95% спирте),
холодящим вкусом. Эти же показатели служат и критерием чи-
стоты препарата.
Из химических реакций, подтверждающих подлинность пре-
парата, используется реакция его с 1 % раствором ванилина в
присутствии концентрированной серной кислоты — образуется
желтое окрашивание, переходящее в малиново-красное от до-
бавления небольшого количества воды (ГФ X).
Количественное содержание ментола в препарате определя-
ют методом ацетилирования. Получают уксуснокислый эфир
ментола, который затем подвергают омылению. Образовавшую-
ся после омыления уксусную кислоту оттитровывают щелочью
по фенолфталеину.
СНз
СН3СО\
СН3СО-^
+ СН3С00Н
ОСОСНз 3
н3с—сн—сн3
+ СНзСООН
СН3СООН + NaOH ---► CHsCOONa + HtO
288
Применяется ментол как антисептическое средство при вос-
палении слизистых оболочек носа, горла (эфедрин с ментолом
в виде капель для носа). Вместе с мятным маслом применяет-
ся в зубных порошках, для полосканий. Ментол проявляет так-
же легкое местноанестезирующее действие, поэтому он входит
в состав некоторых успокаивающих средств против невралги-
ческих и ревматических болей.
Являясь вторичным спиртом, ментол может образовывать
эфиры с кислотами, из которых лекарственным препаратом яв-
ляется валидол.
Валидол
Validolum
Раствор ментола 'в ментиловом эфире изовалерьяновой кислоты
СюНгоО М.м. 156,27
С,8Н28О2 М.м. 240,3»
Валидол — прозрачная, бесцветная, маслянистая жидкость
с запахом ментола. Легко растворим в спирте, нерастворим в
воде. При действии ванилина в концентрированной серной кис-
лоте появляется малиново-красное окрашивание (ментол).
Плотность валидола 0,894—0,907.
Количественное определение препарата проводится методом
омыления эфирной группы — валидол нагревается со спирто-
вым раствором щелочи, избыток которой оттитровывается хло-
роводородной кислотой.
Применяется как спазмолитическое (сосудорасширяющее)
средство при стенокардии, неврозах.
Выпускается в виде таблеток и жидкости, которую назнача-
ют в каплях (на сахаре). 5—10% спиртовой раствор применяют
для успокоения кожного зуда.
Хранят в прохладном месте в хорошо закупоренных банках.
Терпингидрат
Terpinum hydratum
п-Ментандиол-1,8
Н3С..ОН
Г J • Н2о
Н3С—с — он
СНз
С iqH2qO2 • Н2О
19 Фармацевтическая химия
М.м. 190,28
289
По своей структуре терпингидрат отличается от ментола
тем, что является двутретичным спиртом производным мен-
тана.
Получается терпингидрат путем гидратации пинена — основ-
ной составной части скипидара. В качестве гидратирующего
средства служит серная кислота, она же катализирует процесс
гидратации. Этот метод является промышленным.
Гидратация пинена в присутствии серной кислоты идет че-
рез промежуточный продукт — эфир серной кислоты.
1
Пинен
Н3С—С—OSO3H
СНз
Образовавшийся эфир непрочен, легко омыляется, образуя
серную кислоту и двутретичный спирт — терпингидрат.
Н3С—с—OSO3H
СНз
2Н2О
НзР—С—ОН
СНз
Терпингидрат представляет собой бесцветные прозрачные
кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха,
слабо горького вкуса. Мало растворим в воде, хлороформе,
эфире и скипидаре. Трудно растворяется в кипящей воде, рас-
творим в 95 % спирте и еще легче в кипящем спирте. При осто-
рожном нагревании до 100 °C терпингидрат возгоняется, обра-
зуя игольчатые кристаллы. Растворы терпингидрата нейтраль-
ны на лакмус.
Для определения подлинности терпингидрата используются
следующие реакции:
а) дегидратация в присутствии серной кислоты; при этом об-
разуется непредельный спирт терпинеол, обладающий аромат-
ным запахом (ГФ X).
।
Н3с —с—он
СНз
СНз
H2SO4
-Н2О J
Н3С—с—он
СНз
Терпмнеоя
При избытке серной кислоты реакция может идти дальше с
образованием цинеола или эвкалиптола, при этом ощущается
камфорный запах (цинеол входит в состав многих эфирных ма-
сел, особенно эвкалипта и цитварного семени).
СНз
СНз
Цинеол (эвкалиптол)
б) при добавлении к препарату 3% спиртового раствора хло-
рида железа (III) и выпаривании образуется карминово-крас-
ное, фиолетовое и зеленое окрашивание. При добавлении бензо-
ла последний окрашивается в синий цвет (ГФ X).
Поскольку терпингидрат как третичный спирт не может окис-
ляться хлоридом железа (III) и другими окислителями, можно
предполагать, что окрашивание происходит за счет образования
продуктов расщепления терпингидрата. Бензол извлекает эти
продукты, окрашиваясь при этом в синий цвет.
Для определения чистоты препарата определяют его физиче-
ские показатели: терпингидрат должен улетучиваться без запа-
ха, быть нейтральным на лакмус, не должен обладать запахом.
ГФ X описывает два препарата терпингидрата: порошок и
таблетки — Tabulettae Terpini hydrati 0,25 aut 0,5.
Для порошка ГФ X количественного определения не требу-
ет, а для таблеток рекомендуется весовой метод, согласно кото-
рому навеска растертых таблеток взбалтывается с 95% этило-
вым спиртом, суспензия фильтруется.
Определенное количество фильтрата переносят в бюкс.
Спирт испаряют на водяной бане, остаток высушивают до по-
стоянной массы и взвешивают.
Применяется при хронических бронхитах как отхаркиваю-
щее средство по 0,2—0,5 г в день, иногда при отеках как моче-
гонное средство. Большие дозы токсичны и действуют раздра-
жающе на почки.
Выпускается в порошке и таблетках в сочетании с кодеином
и содой. Хранить следует в хорошо закупоренных банках в про-
хладном месте.
19*
291
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТЕРПЕНОИДЫ
Камфора
Camphora
СНз
С10Н16О М.м. 152,24
Основными природными источниками камфоры служат эфир-
ные масла камфорного лавра и камфорного базилика, которые
содержат камфору.
Камфорный лавр произрастает во многих тропических и субтропических
странах и образует леса, которых было особенно много иа о Тайвань
(Япония). Делались попытки выращивания камфорного лавра и у нас в
России (в конце XIX века) на Черноморском побережье Кавказа, но кли-
матические условия оказались неблагоприятными для его выращивания
Выход камфоры зависит от вида камфорного лавра, его воз-
раста и того, какие части дерева используются для получения
камфоры.
Выход камфоры увеличивается с возрастом дерева. Обычно
камфорный лавр используется для получения камфоры в возра-
сте 80—100 лет.
Камфорный лавр — гигантское дерево, иногда достигающее высоты 50 м
и диаметра ствола 5 м. Такое дерево было обнаружено на о. Тайвань —
возраст его исчисляется в 1400 лет. Но такие древние тысячелетние деревья
давно уже истреблены, и поэтому стали использовать более молодые насаж-
дения, начиная с 40-летнего возраста.
Основным поставщиком камфоры была долгое время Япо-
ния, но высокая стоимость импортной камфоры и монопольное
положение Японии на мировом рынке заставили другие госу-
дарства, в том числе и Россию, изыскивать пути синтетическо-
го получения ее.
Почти все варианты синтеза камфоры в качестве исходного
продукта предусматривали пинен, находящийся в скипидаре.
Первый полный синтез камфоры через борнил-хлорид, и по-
тому называемый бориил-хлоридным, был долгое время единст-
292
венным промышленным методом получения камфоры. Схема-
тично его можно представить следующим образом:
Пинен хлорид
Борнилхлорид
Пинен
Борнилацетат
CH^COONa
Борнеол
Намфора
В дальнейшем был разработан более простой и более деше-
вый вариант этого метода, получивший название изомеризаци-
онного способа синтеза камфоры: пинен путем изомеризации по
методу В. Е. Тищенко превращали в камфен, который затем пе-
реводился в камфору.
Пинен
Намфен
Муравьинокислый
эфир камфена
изомеризация
Намфенгидрат
Изоборнеол
Намфора
Это метод получения камфоры является промышленным. По
нему работает большинство заводов как в нашей стране, так и
за рубежом.
Камфора, полученная синтетическим путем, является раце-
мической.
В дальнейшем выяснилось, что еще более ценным сырьем
для получения камфоры является эфирное масло пихты, кото-
рое содержит в качестве основного продукта уже готовый бор-
нилацетат, после омыления которого получается борнеол. Под-
вергая его каталитическому дегидрированию можно получить
камфору.
Борнмлацетат
Борнеол
Намфора
293
Таким образом, при использовании пихтового масла выпа-
дает ряд дорогостоящих стадий синтеза, что значительно уде-
шевляет производство камфоры.
В качестве сырья для получения пихтового масла служат
молодые пихтовые веточки, так называемые пихтовые лапки.
Их подвергают перегонке с водяным паром, при этом отгоня-
ется пихтовое масло, представляющее собой зеленовато-желто-
ватого цвета прозрачную жидкость, обладающую ароматным
запахом хвои. Состав пихтового масла химически неоднороден,
поэтому его подвергают фракционной перегонке. Фракция по-
сле 180 °C содержит борнилацетат, который и используется для
получения камфоры.
Впервые полусинтетический метод получения камфоры из
пихтового масла осуществил русский ученый П. Г. Голубев.
Производственный синтез камфоры из пихтовых лапок был
осуществлен впервые в 1907 г., но в дореволюционной России он
не получил своего развития ввиду снижения цен на японскую
камфору. И только в советское время, начиная с 1929 г., в Ле-
нинграде на Охтинском химкомбинате было основано первое в
СССР производство отечественной камфоры из пихтового мас-
ла, освобождающее молодую советскую страну от импорта
японской камфоры. В 1934 г. центр производственного получе-
ния камфоры был сосредоточен в Сибири.
Камфора, полученная из эфирного масла пихты, по физико-
химическим свойствам отличается от японской лишь тем, что
она является левовращающей, однако по физиологическому
действию она нисколько не уступает натуральной правовраща-
ющей японской камфоре.
Идентичность советской I-камфоры японской d-камфоре
установил зав. кафедрой фармакологии Томского медицинского
института академик Н. А. Вершинин. Именно благодаря его
работам наша отечественная 1-камфора была внедрена в меди-
цинскую практику. До этого считали, что только японская
d-камфора обладает физиологическим действием.
ГФ X допускает к использованию в медицине d- и 1-изоме-
ры камфоры, а рацемическую камфору, полученную синтетиче-
ски, допускает лишь для наружного употребления ввиду низ-
кой степени ее чистоты.
Камфора представляет собой белые кристаллические куски
или бесцветный кристаллический порошок с сильным характер-
ным запахом, пряным горьковатым, затем охлаждающим вку-
сом.
Кристаллы камфоры легко слеживаются в сплошные комки,
а под небольшим давлением превращаются в прозрачную глы-
бу. Камфора летуча, легко возгоняется и перегоняется с водя-
ным паром. Мало растворима в воде, легко растворима в эти-
ловом спирте, очень легко растворима в эфире и хлороформе,
легко — в жирных и эфирных маслах. Камфора вследствие вяз-
кости трудно растирается в порошок. Чтобы облегчить растира-
294
ние, ее смачивают небольшим количеством эфира или спирта.
При растирании с фенолом, ментолом, тимолом, хлоралгид-
ратом камфора образует густые прозрачные жидкости (эвтек-
тические смеси). В молекуле камфоры имеются два асиметри-
ческих атома углерода, однако вместо четырех известны лишь
два оптических изомера камфоры и одна рацемическая форма.
Основной функциональной группой в молекуле камфоры,
определяющей возможные реакции, подтверждающие ее под-
линность, является кетогруппа (образование оксимов, фенил-
гидразонов, имеющих определенную температуру плавления;
см. «Альдегиды»),
Имея в молекуле подвижный водород рядом с кетогруппой
камфора может вступать в реакции конденсации с альдегида-
ми. Продукты конденсации часто бывают окрашенными, и по-
этому эта реакция может быть использована для подтвержде-
ния подлинности камфоры. Например, при конденсации (в при-
сутствии серной кислоты как водоотнимающего средства) с
фурфуролом образуется сине-фиолетовое окрашивание.
Сине фиолетовое
окрашивание
Аналогично с формальдегидом образуется красное окраши-
вание. Эти цветные реакции могут быть использованы и для ко-
личественного определения камфоры фотоколориметрическим
методом.
Характерной константой камфоры является удельное вра-
щение. Удельное вращение правовращающей камфоры от +41
до +44°; левовращающей — от —39 до —44° (10% раствор в.
95% спирте).
Согласно ГФ X, камфора должна удовлетворять следующим
требованиям:
— при растворении 1 г камфоры в 4 мл спирта раствор дол-
жен быть прозрачным и бесцветным;
— при растворении 1 г препарата в 10 мл петролейного эфи-
ра не должно быть помутнения (вода);
— при отжимании препарата между листами белой писчей
бумаги не должно возникать жирных пятен.
ГФ X не требует количественного определения камфоры в
сухом препарате, но в масляном растворе камфоры для инъек-
ций— Solutio Camphorae oleosa 20% pro injectionibus — реко-
295
мендуется определять количественное содержание камфоры ве-
совым методом.
Камфора применяется как кардиотоническое средство при
упадке сердечной деятельности и как стимулятор центральной
нервной системы. Иногда камфору применяют как мягкое раз-
дражающее и антисептическое средство в спиртовом растворе
или в мазях. При наружном применении она вызывает покрас-
нение кожи со слабым раздражением кожных покровов. Недо-
статком камфоры является ее нерастворимость в воде, а мас-
ляные инъекции всегда болезненны.
Поэтому в некоторых случаях камфора заменяется анало-
гичными по действию препаратами, растворимыми в воде,— кор-
диамином, коразолом.
Выпускается камфора в порошке, таблетках и ампулах по
2 мл 20% раствора и по 1 мл 10 и 20% раствора.
Бромкамфора
Bromcamphora
сн3
СюН15ВгО М.м. 231,14
Бромкамфора является моногалоидным производным камфо-
ры. Наличие брома в молекуле обусловливает успокаивающее
действие этого препарата.
Получают бромкамфору действием брома на камфору при
нагревании в хлороформном растворе. Выделяющийся одновре-
менно бромоводород НВг улавливается водой.
Вг
2
НВг
Бромкамфора представляет собой бесцветные кристаллы или
белый кристаллический порошок слабо камфорного запаха и
вкуса с температурой плавления 74—76 °C. Бромкамфора очень
мало растворима в воде, легко растворима в спирте, эфире, хло-
роформе и жирных маслах. Обладает правым вращением.
Бромкамфоре присущи все реакции, характерные для кам-
форы, но отличительной реакцией служит реакция обнаружения
брома после минерализации препарата, что достигается кипяче-
нием препарата с раствором щелочи и цинковой пыли. После
296
охлаждения в фильтрате определяют бром-ион обычными ана-
литическими реакциями.
При испытании на доброкачественность препарата ГФ X тре-
бует отсутствия галогеноводородных кислот и их солей. Для
этого препарат взбалтывают с водой и фильтруют. Фильтрат не
должен давать реакции на галогены, и реакция раствора долж-
на быть нейтральной.
Количественно определяется содержание брома в препарате
после минерализации аргентометрически (по Фольгарду).
Бромкамфора оказывает успокаивающее действие на цент-
ральную нервную систему, улучшает сердечную деятельность.
Исходя из этого, она применяется при повышенной нервной воз-
будимости, неврастении как успокаивающее и снотворное сред-
ство. Выпускается в порошке и пилюлях по 0,1—0,5 г.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках из оранже-
вого стекла в защищенном от света месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соедииеиия называются терпеноидами?
2. Как классифицируются терпеноиды?
3. Сколько оптически деятельных изомеров имеет ментол и чем это
объясняется?
4. Что собой представляет ментол с химической точки зрения?
5. Что собой представляет терпингидрат с химической точки зрения?
6. Чем объяснить существование терпингидрата в двух формах: цис- и
транс-изоме-ров?
7. Какое влияние на фармакологическое действие камфоры оказывает
введенный в ее молекулу бром?
8. Почему бром в молекуле бромкамфоры можно обнаружить только
после минерализации?
Глава 24
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Гетероциклические соединения — это соединения, молекула
которых представляет собой циклы, состоящие не только из ато-
мов углерода, но и других атомов, чаще всего N, S, О.
Пиоидин Фуоан ТноФен
Атомы (кроме углерода), находящиеся в составе гетероцик-
ла, в данном случае N, S, О, называются гетероатомами от
297
греч. «Гетерос>— разный. Существуют циклы с двумя гетеро-
атомами, с тремя и т. д.
Пиримидин Тиазол Тиадиазол
Гетероциклы могут представлять конденсированную систему
из двух, трех, четырех колец.
Фенотиазин
Гетероциклические системы составляют структуру многих
ценнейших лекарственных средств как природного происхожде-
ния (акалоиды, витамины, антибиотики, ферменты), так и син-
тетических (анальгин, фурацилин, барбитураты, кордиамин, ди-
базол, хинозол, аминазин и др.).
Классифицируют гетероциклические соединения по характе-
ру тех гетероциклических систем, производными которых они
являются, например, производные фурана, пиразола, тиазола
(пятичленные гетероциклы), производные пиридина, пиримиди-
на, хинолина (шестичленные гетероциклы).
ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА
У
Фуран в качестве гетероатома в молекуле содержит кисло-
род. Сам фуран не обладает физиологической активностью, но
его нитропроизводные, особенно 5-нитрофураны, обладают ан-
тибактериальной активностью и применяются в медицине в ви-
де различных производных. Они подавляют рост грамположи-
тельных, грамотрицательных микробов в довольно высоких раз-
ведениях 1 : 10 000, 1 :200 000. Они действуют также на
некоторые вирусы и риккетсии.
Такой широкий спектр действия 5-нитрофуранов, сравни-
тельно малая токсичность и стойкость при хранении привлекли
внимание химиков и фармакологов к этому классу соединений.
Изучение химиотерапевтического действия 5-нитрофуранов
было начато в нашей стране в 1943 г. Основным центром изу-
чения и создания химиотерапевтических препаратов, производ-
ных 5-нитрофурана, 'Явился Институт органического синтеза
АН Латвийской ССР. Работа проводилась под руководством
академика С. А. Гиллера. В этом институте были созданы пре-
параты: фурацилин, фурадоиин, фуразолидон и др., получив-
298'
шие широкую известность и применение как в нашей стране,
так и за рубежом.
Исходным продуктом для синтеза всех препаратов нитрофу-
ранового ряда является весьма доступное вещество — фурфу-
рол, получаемый из отходов различных сельскохозяйственных
продуктов (кукурузные кочерыжки, подсолнечная лузга и др.).
Первая^ часть синтеза — до стадии получения 5-нитрофурфу-
рола—для всех препаратов одинакова: фурфурол нитруется
азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида, который
вступает во взаимодействие с альдегидной группой фурфурола,
защищая ее дт окисления азотной кислотой. Полученный 5-нит-
рофурфуролдиацетат гидролизуется серной кислотой, в резуль-
тате получается 5-нитрофурфурол.
(СН3СО)/
HNO3
Фурфурол
^ОСОСНз
сн
^ОСОСНз
^/ОСОСНз
| ^ОСОСНд
Фурфуролдиацетат
H2so4
Н2О
5 Нитрофурфурол
5 Нитрофурфуролдиацетат
Полученный 5-нитрофурфурол подвергается далее действию
семикарбазида, при этом образуется фурацилин; при конденса-
ции с 1-аминогидантоином образуется фурадонин и т. д.
Семикарбазид Фурацилин
1 Аминогидантоин
Фурадонин
3 Амино 1,3 оксазолидон 2
Фуразолидрн
Приведенные препараты являются фармакопейными. В по-
следнее время в медицинской практике используются нифуров»
фурагин и его растворимая калиевая соль солафур (табл. 4).
299
Таблица 4
Некоторые препараты, производные 5-иитрофурана
Название
Фурагин
Солафур-фурагин раствори-
мый
Нифурон
Структурная формула
^сн2сн2&
N
'x-ch2ch2cl
Для проявления антибактериальной активности препаратов
нитрофуранового ряда нитрогруппа должна находиться только
в положении 5 ядра фурана. Перемещение ее в другое положе-
ние приводит к снижению физиологической активности. Важное
значение для проявления антибактериальной активности имеет
также характер и положение заместителя в ядре фурана. Наи-
большую физиологическую активность проявляют те соедине-
ния, у которых боковая цепь в положении 2 ядра фурана.
Все нитрофурановые препараты представляют собой без-
вкусные или слабогорькие кристаллические порошки. В зави-
симости от длины боковой цепи они окрашены в желтые цвета
различных оттенков: от светло- до оранжево-желтого, краснова-
то- и желто-коричневого. Почти все препараты этого ряда пло-
хо растворимы в воде. При нагревании растворимость повыша-
ется. Несколько лучше нитрофураны растворяются в спирте и
некоторых других органических растворителях. Особенно хо-
рошо они растворяются в диметилформамиде и пропиленглико-
ле. Нитрофурановые соединения чувствительны к свету, поэто-
му даже разбавленные их растворы следует оберегать от днев-
ного света. Особенно сильное воздействие оказывает
ультрафиолетовое излучение, приводящее к глубокому необра-
тимому разрушению молекулы, поэтому хранить следует дан-
ные препараты в склянках из темного стекла.
Реакции для подтверждения подлинности соединений 5-нит-
рофуранового ряда могут быть общие (групповые), характер-
ные для всех представителей этой группы соединений, и реак-
ции, специфичные для отдельных препаратов.
300
Общими (групповыми) реакциями являются: а) реакция с
растворами щелочей; образуется окрашивание чаще красного
или оранжево-красного цвета, интенсивность и характер кото-
рого зависят от структуры заместителя в положении 2 ядра
фурана. У некоторых соединений окраска появляется лишь в
сильно щелочной среде или только при нагревании, у других —
на холоду, б) реакция выделения аммиака при обработке ще-
лочных растворов препаратов цинковой пылью при нагревании.
Частные реакции следующие: а) образование в водных рас-
творах окрашенных комплексных соединений при взаимодейст-
вии с солями тяжелых металлов (CuSO4, Co(NO3)2, AgNO3);
например, при добавлении к спиртовому раствору препарата
10% раствора сульфата меди и такой же концентрации рас-
твора гидроксида натрия фурацилин образует осадок темно-
красного цвета; фурадонин — болотного; фуразолидон— зеле-
ного; б) реакция со спиртовым раствором щелочи в различных
органических растворителях; чаще всего в качестве органиче-
ских растворителей используют ацетон и диметилформамид, в
которых нитрофураны очень хорошо растворяются. В зависимо-
сти от концентрации испытуемого препарата в органическом
растворителе и количества добавляемой щелочи окраски меня-
ются в соответствии с характером каждого препарата.
Для идентификации препаратов нитрофуранового ряда мож-
но применять различные виды хроматографии и по значению
Rf характеризовать каждый из препаратов.
Методы количественного определения препаратов нитрофу-
ранового ряда могут быть различны. Поскольку все препараты
дают окрашенные растворы с растворами щелочей, в качестве
общего метода для их количественного определения можно
применить метод фотоэлектроколориметрии. Таким методом
ГФ X рекомендует определять фурадонин и фуразолидон.
Для препаратов, имеющих в своей молекуле гидразиновую»
группировку (=N—NH—), способную окисляться, рекоменду-
ется йодометрический метод (например, фурацилин), но можно
применить и броматометрический метод.
Нитрофураны находят широкое применение при лечении
различных гнойных, воспалительных процессов, особенно вы-
зываемых стафилококками и различными кишечными бактери-
ями. Одним из основных показаний к применению нитрофура-
нов является антибиотикоустойчивость возбудителей. Особенно*
широкое применение нитрофураны находят в хирургической:
практике.
Выпускаются препараты в порошке и таблетках.
зог
Хранить препараты нитрофуранового ряда следует в хорошо
укупоренных банках из темного стекла, в прохладном, защи-
щенном от света месте. Список Б.
Фурацилин
Furacilinum
5-Нитрофурфурола семикарбазон
нс—сн
АА °
o2n/ о ^CH=N—NH—С—NH2
C6H6N4O4 М.м. 198,14
Получается фурацилин по общей схеме длй препаратов,
производных 5-нитрофурана. '
Фурацилин — желтый или зеленовато-желтый мелкокри-
сталлический порошок горького вкуса. Очень мало растворим
в воде, мало — в этиловом спирте. Фурацилин дает все реак-
ции, характерные для препаратов нитрофуранового ряда.
В качестве примесей ГФ X допускает хлориды, сульфаты,
тяжелые металлы и мышьяк в пределах эталона.
В препарате может быть примесь семикарбазида, которая
определяется с раствором Фелинга. Поскольку эта смесь не
допускается в препарате, при добавлении раствора Фелинга
и нагревании не должен выпадать красный осадок закиси меди.
Количественное содержание препарата определяется йодо-
метрически; навеску препарата растворяют в воде при нагре-
вании на водяной бане (70—80°C). Для лучшей растворимости
добавляют хлорид натрия. Затем к определенному количеству
данного раствора добавляют избыток титрованного раствора
йода и 0,1 мл раствора гидроксида натрия для нейтрализации
выделяющейся йодистоводородной кислоты.
Происходит окислительный распад гидразиновой группы до
азота.
O2N
6NaOH + 2I2 ——*“
CH=N—NH— СО—NH2 +
" » + 4NaI +
+ NH3I + NajCOg + SHgO
Но в щелочной среде йод может реагировать со щелочью
и давать гипойодиты (NaOI) и йодиды (Nal).
I, + 2NaOH---► Nal + NaOI + H,0
При добавлении серной кислоты выделяется йод, который
вместе со взятым избытком титрованного раствора йода оттит-
ровывается тиосульфатом натрия.
302
Nal + NaOI + H2SO4 -> Na2SO4 +12 + H2O
I2 + 2Na2S2Os -► 2NaI Na2S4Og
Фурацилин применяется как антибактериальное средство
для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов.
Напримей, в виде водных растворов фурацилин применяют для
обработки, гнойных ран, ожогов, при воспалении слизистых обо-
лочек горла (полоскание). Внутрь фурацилин назначают для
лечения бактериальной дизентерии.
Выпускается в порошке, таблетках по 0,1 г для приема
внутрь и по и,02 г для приготовления растворов при наружном
употреблении^
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА
К производным пиразола относятся широко известные пре-
параты, в основном анальгетического действия: антипирин,
амидопирин, анальгин, бутадион.
Пиразол имеет ароматический характер и поэтому способен
к реакциям замещения. Двойные связи его могут гидрировать-
ся частично (пиразолин) или полностью (пиразолидин).
1 Фенилпиразолон 5 Пиразолин Пиразолидин 1 Фенил пиразолидин
дион 3 5
Кетопроизводное пиразолина—1-фенил-пиразолон-5 лежит
в основе молекул антипирина, амидопирина и анальгина; дике-
топроизводное пиразолидина— 1-фенил-пиразолидиндион-3,5 —
составляет структуру препарата бутадиона.
У азота в положении 2 могут быть различные заместители,
например фенильный радикал в молекуле 1-фенил-пиразолидин-
диона-3,5 (бутадион); метильный радикал в молекуле 1-фенил-
пиразолона-5 (антипирин, амидопирин, анальгин).
Заместители у углеродного атома в положении 4 обусловли-
вают своеобразие химических свойств и фармакологического
действия производных пиразола. У антипирина, например, в по-
ложении 4 имеется водород, который под влиянием близлежа-
щей карбонильной группы обладает подвижностью и обеспечи-
вает ряд реакций, свойственных только антипирину. У амидопи-
рина, анальгина, бутадиона прй углероде в положении 4 име-
ются различные заместители, которые также обусловливают
особенности химических свойств этих соединений.
303
Характерным свойством всех производных пиразола являет-
ся их способность к окислению (кроме антипирина), причем она
различна для каждого препарата и зависит от характера заме-
стителя при углероде в положении 4.
Продукты окисления окрашены в различные цвета в зависи-
мости от характера окислителя и условий проведения реакции.
Например, если к амидопирину прибавить в качестве окислите-
ля раствор нитрита натрия в кислой среде, наблюдается фиоле-
товое окрашивание, а при действии раствора хромата калия —
буровато-красное окрашивание. Подобные реакции окисления
используются как реакции подлинности на данную группу пре-
паратов.
Легкая способность к окислению требует и соответствующих
условий хранения этих препаратов: в хорошо закупоренных
склянках в защищенном от света месте.
Все препараты этой группы соединений получаются синте-
тически.
Антипирин
Antipyrinum
1 -Фенил-2,З-диметилпираэолон-5,
C11H12N2O М.м. 188,23
Исходным продуктом для синтеза антипирина служит аце-
тоуксусный эфир и фенилгидразин.
Ацетоуксусный эфир получается конденсацией двух молекул
уксусноэтилового эфира в присутствии этилата-натрия.
C2H5ONa
Н3С-СО-ОС2Н5 + Н2С-СО-ОС2Н5 -_СгНаО> Н3С-СО-СН2-СО-ОС2Н5
Н
Полученный ацетоуксусный эфир подвергают действию фе-
нилгидразина.
Н2С---С—СН3
J; iQ
ОС2Н5
Н2С —с —с н з
ну?-----С-СНз „—,
I II $\ 1100*
. N—N—C Х> ---------------
Or 1ОС2.Н5 HI \=/ -С2н5ОН
метилирование
при t 150 G
304
нс=с—сн3
-N—СН3 +
+ H2O
SO2ONa
Антипирин
Антипирин представляет собой бесцветные кристаллы или:
белый кристаллический порошок слабогорького вкуса, без за-
паха. Очень легко растворим в воде, легко — в спирте, хлоро-
форме, трудно растворим в эфире.
Подлинность препарата
вания нитрозоантипирина
взаимодействии препарата
лой среде.
определяется: а) реакцией образо-
(изумрудно-зеленого цвета) при
с раствором нитрита натрия в кис-
НС=С—СНз
X ,N—СНз
O^'N'
NaNO2 ON—С==С СН3
HCL “ С^ .N--CH-,
Нитрозоантипирин
б) реакцией с раствором хлорида окисного железа; образуется:
интенсивно-красное окрашивание, обусловленное образованием!
комплексной соли — феррипирина.
нс—-с—СНо
3 I I • 2РеС(3
.С. Л—СН3
Эти реакции рекомендуются ГФ X. Критерием подлинности'
и чистоты препарата служит его температура плавления (ПО—
113 °C).
Количественное содержание антипирина определяется йодо-
метрическим методом, который основан на способности анти-
пирина вступать в реакцию с галогенами за счет подвижного-
водорода в положении 4 молекулы.
Титрование навески препарата йодом проводят в присутст-
вии ацетата натрия, который связывает выделяющуюся йодо-
водородную кислоту и тем самым предотвращает обратимость
реакции.
нс=с—сн3
М—СН3 + I, -------
N CHgCOONa
C=C—CH3
^N—CH3 + HI
12 4“ 2Na2S2Os -► 2NaI NagS^Og
HI + CHgCOONa ----> Nal + CHSCOOH
20 Фармацевтическая химия
30S
Образующийся в процессе реакции йодопирин может абсор-
бировать на своей поверхности некоторое количество йода, по-
этому добавляют спирт или хлороформ, которые растворяют
«образующийся йодопирин.
Антипирин находит применение как жаропонижающее, бо-
леутоляющее и успокаивающее средство. Применяете^/ при го-
ловной боли, невралгии, ревматизме.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г.
Антипирин может легко реагировать с кислота^, фенола-
ми, альдегидами, солями ртути. Реагируя с некоторыми из этих
веществ, антипирин переходит в жидкое состояние/что необхо-
димо учитывать при прописывании рецептов. Список Б.
Амидопирин
Amidopyrinum
1-Фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5
Н3С
N—С -С------СНд
CI3HI7N3O М.м. 231,30
Амидопирин получают из антипирина введением в его моле-
кулу в положение 4 диметиламиногруппы. Сначала получают
«итрозоантипирин, затем его восстанавливают в аминоантипи-
рин, последний метилируют, при этом получается амидопирин.
ON—с=с—СНз
2. Ji-сн3
0^
н2
н3с.
H2N—е=С-СН3 N—с=с—сн3
1 I 2СНзНа1 Н3С |
A ,N-CH3------2J n N—СН3
Нитрозоантипирин
Аминоантипирин
Амидопирин
Амидопирин представляет собой белые кристаллы или бе-
лый кристаллический порошок слабогорького вкуса, без запа-
ха. Очень легко растворяется в хлороформе, растворим в эфи-
ре, медленно растворяется в воде (1:20), растворим в этило-
вом спирте.
Водные растворы амидопирина имеют слабощелочную реак-
цию. Наличие диметиламиногруппы в молекуле придает ему
основные свойства, поэтому с кислотами он образует соли.
Амидопирин является хорошим восстановителем и сам лег-
ко окистяется при действии таких окислителей, как хлорид же-
леза (III), нитрат серебра, перманганат калия и др. Продукты
окисления окрашены в’различные цвета, поэтому эти реакции
используются для подтверждения подлинности препарата:
а)\ при действии раствора хлорида железа (III) наблюдает-
ся фиолетовое окрашивание, не исчезающее от добавления ми-
неральной кислоты, в отличие от анальгина;
б) пЬи действии раствора нитрата серебра вначале появля-
ется сине-фиолетовое окрашивание (продукт окисления ами-
допиринау, затем выпадает темный осадок восстановленного!
серебра;
в) при добавлении к раствору препарата раствора калия
гексацианоферрата (III) Кэ[Ре(СМ)6] в кислой среде, а затем
раствора хлбрида железа (III) наблюдается синее окрашивание
(берлинская ^лазурь). Эта реакция отличает амидопирин от ан-
типирина. Предполагают, что при действии сильных окислите-
лей в кислой среде амидопирин окисляется в диоксиамидопирин.
3H4[Fe(CN)e] + 4FeCl3 ------> Fe4[Fe(CN)e]s + 12НС1
Берлинская
лазурь
Все эти реакции являются фармакопейными.
В качестве примесей в препарате могут быть хлориды (не
допускаются ГФ X) и аминоантипирин. Последний допускаете»
ГФ X в пределах эталона. Обнаруживается аминоантипирин по»
помутнению водного раствора препарата при добавлении рас-
твора бензальдегида.
с—сн3
СНз
-нао
Для количественного определения препарата ГФ X рекомен-
дует метод кислотно-основного титрования в неводных средах.
Амидопирин, как слабое основание, титруется хлорной кис-
лотой в присутствии протогенного растворителя — ледяной ук-
сусной кислоты, по индикатору тропеолин 00 в метиловом спир-
те до получения ярко-фиолетового окрашивания (R — остаток
молекулы амидопирина).
/СНз f + /СН31
R-N 4 НСЮ4 4- СН3СООН —- 1СЮ4 + 2СН3СООН
Х'СН3 1 Н сиз1
20*
307
Амидопирин входит в состав большого числа лекарственных
(форм и применяется как жаропонижающее и болеутоляющее
средство. Амидопирин дает и ряд нежелательных, побочных яв-
лений. Так, при длительном приеме его в отдельных случаях
наблюдается угнетение кроветворения.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г, д также в
.ампулах для растворения пенициллина в виде 1% и 4% рас-
творов.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках в защищен-
ном от света месте. Список Б.
Анальгин
Analginum
.1 -Фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-п.-метансуль-
фонат натрия
/СНз
Н3С—C=C-N
НзС_1 I ^CH2-SO3Na Н2О
'О
’Ci3Hi6N3NaO4S-H2O М.м. 351,36
Исходным продуктом для синтеза анальгина служит амино-
антипирин, который обрабатывают бензальдегидом. Полученный
€ензилиден-аминоантипирин (I) метилируют диметилсульфатом,
при этом получается монометилантипирин (II). При обработке
его смесью водных растворов формальдегида и гидросульфита
«атрия получают анальгин.
Анальгин — белый или белый с едва заметным желтоватым
оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок без за-
308
паха, горьковатого вкуса. Он легко растворим в воде, трудно
растворим в спирте, нерастворим в эфире, хлороформе и ацето-
не. Водные растворы при стоянии желтеют.
Подлинность препарата определяется: а) реакцией с мине-
ральными кислотами при нагревании; ощущается запах диок-
сида серы и затем формальдегида (продукты разложения ме-
тиленсернистокислого натрия).
/СНз
НзС—С=С—N
I Т ^CHgSOaNa
HqC—N. + HCl
^0
/СН3
HqC—C=C—N
I I
H3C—N ГУ + so2
+ CH2O + NaCl
б) по окрашенным продуктам окисления; при добавлении к
подкисленному раствору препарата в спиртовой среде окисли-
теля, например йодата калия, раствор окрашивается в малино-
вый цвет (промежуточные продукты окисления). При дальней-
шем добавлении раствора йодата калия окраска усиливается и
выделяется бурый осадок йода (12).
5SOs + 2KI0, -> I2 + K»SO4 + 4SOs
Эти реакции являются фармакопейными и отличают аналь-
гин от антипирина и амидопирина. ГФ X допускает содержание
в препарате примесей тяжелых металлов и мышьяка в преде-
лах эталонов и не допускает примеси аминоантипирина.
Количественное определение препарата основано на окисле-
нии его молекулы йодом (сульфит-ион переходит в сульфат-
ной).
•СНз
H3C—С----С—N
НоС—N. A CH2SO3Na + |2 + 2Н2О
N
+/снз
НзС— C=C-N-H
H3c-N^ н
3
+ NaHSO4 + HI + СН2О
Навеску препарата, растворенную в воде, тнтруют йодом до
появления неисчезающего желтого окрашивания раствора.
Анальгин применяется как болеутоляющее, жаропонижаю-
щее и противовоспалительное средство при головных болях, не-
вралгии, радикулите, гриппе, ревматизме.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, 50%
раствор в ампулах.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках в защищен-
ном от света месте. Список Б.
309
Бутадион
Butadionum
( 1,2-Дифенил-4-н-бутилпиразолидиндион-3,5
О—с---с.
I |^(СН2)з-СНз
(' 7—N'-.
6
€1вН2(№02 М.м. 308,38
В основе структуры молекулы бутадиона лежит полностью
гидрированный пиразол — пиразолидин. В молекуле имеются
два фенильных радикала, стоящих у атомов азота в положени-
ях 1 и 2. Эту половину молекулы можно рассматривать как ос-
таток гидразобензола (I). Остальную половину молекулы мож-
но рассматривать как часть молекулы малоновой кислоты, у
которой в метиленовой группе один водород замещен на бу-
тильный остаток (II).
с—-он
I
НС—(СН2),—сн3
i—он
^о
Для получения бутадиона в малоновый эфир вводят «-бу-
тильный радикал с помощью бромистого бутила в присутствии
этилата натрия. Полученный н-бутилмалоновый эфир конденси-
руют с гидразобензолом (I) в присутствии конденсирующих
агентов, при этом получается бутадион.
о
II
с —ОС2Нд
/ CjHgONa
Н2С + -------,
\ C4HgBr
с-ос2н5
II 2
о
о
II
/С-ОС2Н5
НС—С4Н9
С—ОС2Н5
о
C2H5ONa
Бутадион
Бутадион — белый или белый со слегка желтоватым оттен-
ком порошок, практически нерастворим в воде, трудно раство-
рим в спирте, легко — в хлороформе, эфире, ацетоне.
310
Бутадион обладает кислыми свойствами за счет подвижно-
го водорода (стоящего у углерода в положении 4), который мо-
жет давать енольную форму с близлежащими карбонильными
группами. Вследствие этого бутадион может растворяться в
щелочах с образованием солей.
н9с4-с
Натриевая соль бутадиона хорошо растворяется в воде и
применяется в виде ампульных растворов в медицине.
Бутадион легко бронируется, при этом на бром замещается
атом водорода в положении 4.
С растворами солей тяжелых металлов бутадион дает не-
растворимые в воде окрашенные соли. Предварительно бута-
дион нейтрализуют щелочью (по индикатору) до образования
натриевой соли, а затем при добавлении раствора сульфата
меди образуется медная соль бутадиона, окрашенная в серова-
тый цвет, переходящий в бледно-голубой.
С раствором нитрата серебра образуется белого цвета оса-
док серебряной соли, с раствором хлорида железа (III) — бу-
рый осадок.
Основные свойства бутадиона выражены слабо (они ослаб-
ляются двумя фенильными радикалами). Как основание бута-
дион реагирует только с концентрированной серной кислотой.
Бутадион способен легко окисляться за счет остатка гидра-
зобензола в его молекуле.
Азэбензоп (окрашен]
<Гразобензол
На этих свойствах бутадиона базируются реакции, опреде-
ляющие его подлинность:
а) при окислении бутадиона нитритом натрия в концентри-
рованной серной кислоте появляется оранжевое окрашивание,
переходящее в вишневое; при этом выделяются пузырьки газа.
Этой реакцией можно открыть бутадион в присутствии амидо-
пирина, в смеси с которым он отпускается;
б) с раствором сульфата меди выпадает осадок окрашен-
ной медной соли бутадиона.
В качестве недопустимой примеси в препарате может быть
гидразобензол, который можно обнаружить действием 10%
ЗН
раствора хлорида железа (III) в присутствии концентрирован-
ной серной кислоты — появляется вишнево-красное окрашива-
ние.
Количественное определение бутадиона проводят методом
нейтрализации, основываясь на его кислых свойствах. Навеску
бутадиона, растворенную в ацетоне (во избежание гидролиза
образующейся натриевой соли), титруют щелочью по фенол-
фталеину.
Раствор натриевой соли бутадиона при кипячении желтеет,
поэтому рекомендуется асептическое изготовление инъекцион-
ных растворов.
Выпускается препарат в порошке и таблетках по 0,15 г.
Применяется как болеутоляющее, жаропонижающее и про-
тивовоспалительное средство.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
Пиридин относится к шестичленным гетероциклам с одним
гетероатомом в кольце — азотом. Пиридин не применяется в ме-
дицине в силу своей высокой токсичности, хотя и обладает силь-
ным бактерицидным действием. Введение в пиридиновое кольцо
ряда функциональных групп снижает его токсичность, и поэтому
некоторые производные его применяются в качестве лекарствен-
ных средств с различным физиологическим действием, например
никотиновая кислота (I) и ее амид (II).
•соон
conh2
Эти соединения представляют собой витамин РР — средство
для лечения пеллагры.
соон
Производные у-пчридинкарбоновой кислоты (III)—изониазид,
фтивазид, салюзид и др. представляют группу противотубер-
кулезных средств; пиридиновый цикл входит в состав многих
природных лекарственных средств: алкалоидов, витаминов и др.
Весьма ценным соединением является диэтиламид никотино-
вой кислоты, из которого готовят препарат кордиамин. Послед-
312
нии оказывает стимулирующее действие на центральную нерв-
ную систему, главным образом на сосудодвигательный и дыха-
тельный центры продолговатого мозга.
Диэтиламид никотиновой кислоты
Diaethylamidum acidi nicotinici
CioHi4N20 М.м. 178,24
Диэтиламид никотиновой кислоты получают из никотиновой
кислоты, которая может быть получена двумя путями:
1. Парофазное каталитическое окисление хинолина
В качестве катализатора применяется сплав окислов вана-
дия.
2 Окислительный аммонолиз хинолина (в присутствии ам-
миака): при этом получается нитрил, который после гидролиза
образует никотиновую кислоту.
[О] ННз
Добавление аммиака подавляет процессы окисления пири-
динового кольца. В настоящее время эти методы получения ни-
котиновой кислоты являются промышленными.
Полученную тем или другим способом никотиновую кислоту
действием пятихлористого фосфора превращают в хлорангид-
рид, который подвергают взаимодействию диэтиламина в при-
сутствии водоотнимающих средств.
Диэтиламид никотиновой кислоты представляет собой бес-
цветную слабо-желтую маслянистую жидкость со слабым свое-
образным запахом. Смешивается с водой, 95% спиртом, эфиром
и хлороформом во всех отношениях. Плотность 1,058—1,066.
Фармакопейным препаратом является кордиамин Cordiami-
num, представляющий 25% водный раствор диэтиламида нико-
313
типовой кислоты. Это бесцветная или слегка желтоватого цве-
та жидкость со своеобразным запахом.
Реакции подлинности на диэтиламид никотиновой кислоты
и кордиамин однотипны:
а) при действии на кордиамин раствора гидроксида натрия
н нагревании отщепляется диэтиламин, который имеет харак-
терный запах аминов.
CON
/С2Н5
"'''С2Н5
+ NaOH
/С2н5
^С2Нб
б) при добавлении к раствору препарата раствора сульфа-
та меди раствор окрашивается в интенсивно-синий цвет; при
добавлении раствора роданида аммония образуется ярко-зеле-
ный осадок.
Синее окрашивание
„ 2NH4SCN
SO?"---------
в) при кипячении раствора препарата со спиртовым раство-
ром 2,4-динитрохлорбензола раствор окрашивается в желтый
цвет. После охлаждения и добавления раствора гидроксида
натрия появляется фиолетовое окрашивание, которое при даль-
нейшем добавлении щелочи постепенно переходит в буровато-
красное окрашивание (реакция на пиридиновый цикл).
NaOH
с2н5он
Пиридиния хлорид
NaOH
CgHgOH
Пиридиния оксид
314
Карбинольная
форма
N02 NO2
Альдегидная форма Буровато красное
(желтое окрашивание) окрашивание
Все эти реакции являются фармакопейными.
Для подтверждения третичного азота в кольце пиридина
можно провести реакции с комплексными кислотами: фосфор-
номолибденовой, фосфюрновольфрамовой. Образуются окра-
шенные осадки. В препарате могут быть восстанавливающие
вещества и органические примеси, которые допускаются ГФ X
в пределах эталона.
Количественное содержание диэтиламида никотиновой кис-
лоты определяют по азоту методом Кьельдаля. Содержание
диэтиламида никотиновой кислоты в препарате «Кордиамин»
определяют рефрактометрически по показателю преломления.
Применяют кордиамин при острых и хронических расстрой-
ствах сердечной деятельности и ослаблении дыхания. Назнача-
ют подкожно, внутримышечно, внутривенно, а также внутрь.
Выпускается в ампулах от 1 и 2 мл для инъекций и во флако-
нах по 30 и 10 мл для приема внутрь. Хранить кордиамин сле-
дует в склянках из оранжевого стекла с притертыми стеклян-
ными пробками; препарат для инъекций хранится в запаянных
ампулах в защищенном от света месте. Список Б.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА
н
Пиперидин является гидрированным пиридином и относится
также к шестичленным гетероциклам.
Цикл пиперидина входит в молекулы многих лекарственных
средств как синтетических, так и природных. Одним из синте-
тических производных пиперидина является препарат промедол,
который был создан в поисках аналогов по действию морфина.
Промедол нашел широкое применение в медицине как боле-
утоляющее средство, заменяющее морфин. Он является фарма-
копейным препаратом.
315
Промедол
Promedolum
1,2,5-Триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина
< гидрохлорид
Ci7H25NO2.HC1 М.м. 311,85
В химическом отношении промедол является сложным эфи-
ром фенилтриметилпиперидола с пропионовой кислотой.
Промедол — белый кристаллический порошок горького вку-
са. Легко растворим в воде и хлороформе, растворим в спирте,
нерастворим в эфире и бензоле.
Для подтверждения подлинности препарата ГФ X рекомен-
дует:
а) реакцию с формальдегидом и концентрированной серной
кислотой в хлороформе; при этом на границе двух сред образу-
ется кольцо красного цвета (реакция на фенильный радикал);
б) реакцию образования пикрата желтого цвета (промедол
как основание за счет третичного азота образует соли с кисло-
тами, в данном случае с пикриновой кислотой, тринитрофено-
лом).
I
сн3
Н5С, ОСОСН2СН3
H3C-7S
Количественно препарат определяется методом неводного
титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титрант — хлор-
ная кислота, индикатор — кристаллический фиолетовый.
• НС1 + НС1О4 + (CH3COO)2Hg + 2СН3СООН ——
Безводная
+ НдС12 + 4СН3СООН.
516
По характеру болеутоляющего действия промедол близок к;
морфину. Переносится лучше, чем морфин и омнопон, не вы-
зывает рвоты, запора, одновременно он обладает и спазмоли-
тическим действием. Однако промедол сохраняет тот же недо-
статок, что и морфин,— при длительном применении он вызы-
вает привыкание.
Выпускается в порошке, таблетках по 0,025 г и ампулах по»
1 мл 1% и 2% раствора.
Хранить следует под замком в хорошо закупоренных банках:
и запаянных ампулах. Список А.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Хинолин, или бензопиридин, обладает бактерицидным, ан-
тисептическим и жаропонижающим действием, но эти ценные-
свойства хинолина не могут использоваться в медицине ввиду
его высокой токсичности. Однако введение различных замести-
телей в ядро хинолина снижает его токсичность. Известен це-
лый ряд производных хинолина, которые применяются в меди-
цине как лекарственные средства с различной физиологической1
активностью: производные 8-аминохинолина — плазмоцид, хи-
ноцид и 4-аминохинолина — хингамин (противомалярийные-
средства); производные 4-хинолинкарбоновой кислоты — совка-
ин (местноанестезирующее средство); производные 8-оксихино-
лина — хинозол, нитроксолин, энтеросептол и др. (антибакте-
риальные, антисептические средства).
Хинозол
H2SO4
2
8 Онсихинолин Нитроксолин
(5 НОН)
В основе молекул данной группы соединений лежит цикл.
8-оксихинолина, поэтому синтез их протекает по одной и той)
же схеме, известной в литературе как классический метод син-
теза хинолина по Скраупу.
Сущность этого метода заключается в том, что анилин на-
гревают с глицерином, серной кислотой и нитробензолом. Гли-
317~
церин предварительно обезвоживается до акролеина при на-
зревании его до 180 °C.
t180’C
СН2ОН“-СН(ОН)—СН2ОН -----------
- 2Н2О
Н2С=СН—С—Н
Глицерин
Акролеин
Дигидрохинолим
Хинолин
Полученный одновременно с хинолином анилин снова по-
ступает в производство для конденсации с акролеином.
По методу Скраупа можно получить любое производное хи-
«олина, если брать в качестве исходного продукта соответст-
вующий амин с различными заместителями в ядре. Например,
для получения хинозола (8-оксихинолина) исходным продук-
том следует брать о-оксианилин (I), а для получения нитро-
ксолина — 4-нитро-8-оксианилин (II); далее стадии синтеза по-
вторяют хинолин.
NO2
он он
I и
В этом заключается универсальность синтеза Скраупа, и по-
этому он имеет практическое значение до настоящего времени.
Хинозол
Chinosolum
8-Оксихинолина сульфат
он
H2SO4
(CeH7NO)2.H2SO4
318
М.м. 388,40
Для получения хинозола по методу Скраупа получают 8-ок-
сихинолин, который растворяют в спирте и обрабатывают рас-
считанным количеством серной кислоты. Последняя образует
соль за счет основных свойств третичного азота 8-оксихинолина,
Хинозол — мелкокристаллический порошок лимонно-желто-
го цвета, своеобразного запаха. Легко растворим в воде, ма-
ло— в спирте, нерастворим в эфире и хлороформе. Препарат
плавится при температуре 175—178 °C.
Подлинность препарата определяется:
а) реакцией с раствором хлорида бария; выпадает белый
осадок сульфата бария (реакция на SO42-);
б) реакцией с раствором хлорида железа (III); образуется
синевато-зеленое окрашивание (фенольный гидроксил);
в) осаждением раствором карбоната натрия основания хи-
нозола, растворимого в избытке реактива.
H2SO4 + 2Na2CC>3
+ Na2SO4 + 2NaHCOa
+ (Na2CO34- H2O
NaHCO3 + NaOH)
+ NaHCO3 + H2O
ONa
Растворимым хинолят натрия
Количественное содержание хинозола в препарате ГФ X ре-
комендует проводить методом нейтрализации. Навеска хинозо-
ла, растворенная в воде, титруется щелочью в присутствии
хлороформа, который извлекает образующееся основание.
H2SO4 + 2NaOH
Применяется хинозол как антисептическое средство в разве-
дении 1 :1000, 1 :2000 для дезинфекции рук, промывания ран,
язв, для спринцевания.
Хинозол нельзя применять для дезинфекции хирургического
инструментария, так как с металлами он образует нераствори-
мые соединения.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре.
31,»
Нитроксолин (5-НОК)
Nitroxolinum (5-NOK)
5-Нитро-8-оксихинолин
no2
он
CsH6N2O3 М.м. 190,16
Нитроксолин — мелкокристаллический порошок желтого
или серовато-желтого цвета, допускается легкий зеленоватый
оттенок.
Подлинность препарата определяется:
а) реакцией с раствором хлорида железа (Ш); образуется
зеленое окрашивание (8-оксихинолин);
б) УФ-спектром поглощения 0,001% раствора препарата в
:95% спирте в области 220—460 нм. В этой области имеется
•3 максимума: при 242+2 нм; 356+2 нм; 455±2 нм;
в) реакцией восстановления нитрогруппы в аминогруппу с
доследующим образованием азокрасителя (см. «Амиды сульф-
аниловой кислоты»), который окрашен в оранжево-красный
цвет.
Количественное содержание нитроксолина в препарате оп-
ределяется методом кислотно-основного титрования в невод-
ных средах. Препарат растворяют в муравьиной кислоте и тит-
руют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до желтого окрашива-
ния при индикаторе малахитовый зеленый (0,5% раствор в ле-
.дяной уксусной кислоте). В конце титрования прибавляют
5 капель индикатора. Расчет ведут на сухое вещество. Для ко-
личественного определения нитроксолина в препарате можно
применить нитритометрический метод после восстановления
нитрогруппы в аминогруппу.
Применяется нитроксолин как антибактериальное средство
.при инфекциях урогенитального тракта (пиелонефрит, цистит,
и др.).
Выпускается в виде драже по 0,05 г. Хранить следует в су-
хом, защищенном от света месте.
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
Фенотиазиновый цикл представляет собой конденсирован-
ную систему трех колец — тиазина и связанных с ним бензоль-
ных колец, поэтому фенотиазин можно назвать как дибензопро-
шзводное тиазина.
Производные фенотиазина
.’320
Хотя фенотиазин и проявляет физиологическую активность
(противоглистное действие и местное антисептическое), в на-
стоящее время он утратил свое значение как лекарственное
средство.
Гораздо большее значение имеют производные фенотиазина,
имеющие заместителя (R) в положениях 2 и 10 цикла. Чаще
R10 представляет собой остаток 3-диалкиламинопропанола
(—СН2—СН2—СН2—) или его производных, a R2 может
быть: Н, С1, СОСНз, CF3 и др.
Аминазин —
/Снэ
r'° =-CH2CH2CH2-N
сн3
Дипразин —
R'° =-СН2—СН —N
I хсн3
сн3 3
R2 =-С1
R2 =Н
Трифтазин —
к1» =-ch2ch2ch2-n n—сн
R2 =-CF3
Подобные производные фенотиазина объединяют большую
группу лекарственных препаратов психотропного действия (ней-
ролептики) .
По внешнему виду все эти препараты сходны между собой.
Это в большинстве своем белые или белые с кремоватым оттен-
ком кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-
желтоватый цвет (трифтазин, мепазин). Очень легко раствори-
мы в воде, легко — в 95% спирте, хлороформе; практически не-
растворимы в эфире и бензоле.
Из химических свойств производных фенотиазииа наиболее
характерным является способность их к окислению. В зависимо-
сти от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная
кислоты, хлорид окисного железа и др.) образуются различного
цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются
для идентификации препаратов фенотиазинового ряда.
Местом наибольшей реакционной способности в молекуле фе-
нотиазина и его производных является атом серы, которая мо-
жет окисляться до S4+ и S6+.
Окисление фенотиазина или его производных бромом в ук-
сусной кислоте или другим окислителем, например перекисью
водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-
сульфона (И).
21 Фармацевтическая химия
321
За счет третичного азота в молекуле производные феноти-
азина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реакти-
вами (см. «Алкалоиды»).
Все препараты фенотиазинового ряда применяются в виде
гидрохлоридов, поэтому после выделения основания щелочью в
фильтрате обнаруживается хлор-ион с раствором нитрата се-
ребра.
Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль-
фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Оп-
ределяется также предел кислотности.
Методы количественного определения препаратов фенотиази-
нового ряда разнообразны и базируются на свойствах соедине-
ний. Фармакопейным методом является метод кислотно-основ-
ного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ле-
дяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной
ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе-
ский фиолетовый или метиловый оранжевый.
Cl~ +(СН3 СОО)2Нд + 2НС1О4
снэсоон _
оезводная
Фармакопейным методом является и обычный метод нейтра;
лизации с дифференцирующими растворителями. Этот метод
ГФ X рекомендует для раствора и таблеток дипразина. Опреде-
ление азота по методу Кьельдаля ГФХ рекомендует для коли-
чественного определения аминазина в растворе. Так как произ-
водные фенотиазина темнеют на свету, что связано с их способ-
ностью легко окисляться, и гигроскопичны, хранить их следует в
банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, за-
литыми парафином, в сухом месте.
При работе с производными фенотиазина следует соблюдать
меры предосторожности, чтобы исключить возможность попада-
ния порошка и растворов на кожу и слизистые оболочки, так как1
они вызывают сильное раздражение, отечность кожи век, пони-
жение артериального давления.
Препараты относятся к списку Б.
Фармакопейными препаратами фенотиазинового ряда явля-
ются аминазин, дипразин, трнфтазин, хлорацизин.
322
Аминазин
Aminazinum
2-Хлор-10-(3-диметиламинопрепил)-фенотиазина гидрохлорид
00Х
I /СН3
СН2—СН2—СН2—N НС1
ХСН3
C17H19CIN2S М.м. 355,3
Впервые этот препарат под названием хлорпромазина был
синтезирован во Франции. Впоследствии синтез его был разра-
ботан во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе. Отечественный пре-
парат был назван аминазином.
Исходным продуктом для синтеза аминазина служит 2-хлор-
фенотиазин, который конденсируют с гидрохлоридом 3-диметил-
аминохлорпропана в присутствии щелочи. И далее при действии
спиртового раствора хлороводорода получают аминазин.
Аминазин — белый или белый со слабым кремовым оттенком
мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен. На све-
ту темнеет. Препарат очень легко растворим в воде, легко в
95% спирте и хлороформе, нерастворим в эфире и бензоле.
Подлинность препарата определяется:
1) реакцией препарата с окислителями: а) с бромной водой
при нагревании образуется малинового цвета прозрачный рас-
твор;
б) с концентрированной азотной кислотой раствор препара-
та окрашивается в красный цвет и образуется белая муть. При
последующем добавлении азотной кислоты раствор становится
прозрачным и бесцветным;
2) после выделения основания аминазина действием щелочи
в фильтрате определяется С1~ с раствором нитрата серебра.
Количественное содержание аминазина в препарате опреде-
ляется методом кислотно-основного титрования в неводных сре-
дах (ГФХ).
21*
323
Аминазин находит широкое применение в медицине: в пси-
хиатрии, неврологической практике, хирургии — для усиления
действия анальгетиков, местных анестетиков. Характерной осо-
бенностью аминазина является его способность снижать темпе-
ратуру тела, что имеет значение при искусственном охлаждении
организма (гипотермии).
Выпускается в драже по 0,025; 0,05 и 0,1 г; в ампулах по
2 мл 2,5% раствора для инъекций.
Дипразии
Diprazinum
10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид
Ci7H2oN2S-HC1 М.м. 320,89
Для получения дипразина фенотиазин конденсируют с гидро-
хлоридом 1-диметиламино-2-хлорпропана в присутствии щелочи.
Полученное основание дипразина при действии спиртового
раствора хлороводорода переводится в гидрохлорид(дипразин).
/СНз
СЩСНСЮНоК • НС1
3 2 'СНз
NaOH
Дигцмэи» (есноааняе)
Дипразин
Дипразин — белый кристаллический порошок, очень легко
растворим в воде, легко — в 95% спирте и хлороформе, нерас-
творим в эфире.
Подлинность препарата определяется:
1) по реакции с окислителями: а) с разведенной азотной
кислотой при нагревании появляется устойчивое красное окра-
шивание раствора; б) с бромной водой при нагревании образу-
ется мутный темно-вишневцй раствор со взвешенным осадком;
2) после осаждения основания дипразина щелочью в фильт-
рате определяется хлор-ион с раствором нитрата серебра.
324
Количественное содержание дипразина в препарате опреде-
ляется подобно аминазину.
Применяется при лечении аллергических заболеваний. Вы-
пускается в порошке, таблетках по 0,025 г, покрытых оболочкой,
и в ампулах по 2 мл 2,5% раствора для инъекций.
Трифтазин
Triphthazinum
2-Трифторметил-10*[3'-(Г'-метилпиперазинил-4")-пропил]-
фенотиазина дигидрохлорид
C2iH24F3N3S-2HC1 М.м. 480,4
Трифтазин — отечественный препарат. Синтез его осущест-
влен во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе. Исходным продуктом
служит бензотрифторид (I), который путем ряда преобразова-
ний превращают в 2-трифторметил-10-хлорпропилфенотиазин
(II). Последний конденсируют с 1-метилпиперазином (III) и
получают основание трифтазина, которое действием спиртового
раствора хлорида водорода переводят в дигидрохлорид.
II I
сн2—(CH2)2ci
HN N—СНз
Основание трнфтззина
2НС1
Тсифтазин
Трифтазин — белый или слегка зеленовато-желтоватый кри-
сталлический порошок без запаха- Легко растворим в воде,
растворим в 95% спирте, нерастворим в эфире и бензоле.
Подлинность препарата определяется: а) реакцией с бромной
водой при нагревании; образуется сначала коричневое окраши-
вание раствора, затем бледно-розовое;
325
б) реакцией с раствором пикриновой кислоты; образуется
желтый осадок пикрата трифтазина (соль, образованная за счет
основных свойств третичного азота). Промытый спиртом и вы-
сушенный осадок пикрата трифтазина имеет температуру раз-
ложения 240—243 °C;
в) после выделения основания трифтазина щелочью в фильт-
рате подтверждается С1~ с раствором нитрата серебра.
Количественное содержание трифтазина в препарате опреде-
ляется подобно аминазину.
Трифтазин является одним из наиболее активных нейролеп-
тических' Сре'дств. Применяют в психиатрии. Проявляет проти-
ворвотное действие. Назначают трифтазин внутрь и внутримы-
шечно. Выпускается в порошке, таблетках, покрытых оболочкой,
по 0,001; 0,005 и 0,01 г и в ампулах По 1 мл 0,2% раствора.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
Производные пиразола. 1. Что собой представляет пиразол с химической
точки зрения?
2. Какими свойствами обладает водород у азота в положении 2 в пи-
разоле?
3. За счет чего пиразол способен гидрироваться?
4. От чего зависит у производных пиразола способность к окислению?
5. Почему возможиы реакции антипирина с общими алкалоидными реак-
тивами?
6. На чем основано количественное определение антипирина?
7. С какой целью при количественном определении антипирина добавля-
ется ацетат натрия?
8. Какие химические особенности антипирина следует учитывать при
приготовлении лекарственных форм?
9. Какую реакцию имеют водные растворы амидопирина и почему?
10. На каких свойствах основаны реакции идентификации амидопирина?
11. В чем сущность количественного определения амидопирина?
12 Как отличить от антипирина и амидопирина анальгин?
13. Сравните фармакологическое действие антипирина, амидопирина и
анальгина, основываясь на химическом строении веществ.
14. Какими свойствами в химическом отношении обладает бутадион?
15. Чем обусловлены кислые свойства бутадиона?
16 Чем обусловлены основные свойства бутадиона?
17. Объясните способность бутадиона к реакциям окисления.
18. На каких свойствах бутадиона основано его количественное опреде-
ление?
19. Почему бутадион следует предохранять от действия света?
Про изводные пиридина. 1. Какой характер имеет азот в кольце пири-
дина?
2 За счет чего кордиамин и диэтиламид никотиновой кислоты образуют
комплексы с солями"' меди?
3. Как доказать наличие третичного азота в кольце пиридина?
Производные хинолина. 1. Чем объяснить, что хинозол с хлоридом желе-
за (III) дает окрашенный продукт?
2. Почему при количественном определении хииозола методом нейтра-
лизации следует добавлять Хлороформ?
3. На каких свойствах нитроксолина основано его количественное опре-
деление?
4. Почему нитроксолин следует хранить в защищенном от света месте?
Пр оизводные феиотиазина. .1. Почему фенотиазиновый цикл можно рас-
сматривать как дибензопроизводное тиазина?
326
2. Чем объясняется реакционная способность фенотиазина?
3. Почему производные фенотиазина могут вступать в реакцию с обще-
алкалоидными реактивами?
4. Почему при работе с производными фенотиазина следует соблюдать
меры предосторожности?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 30% раствора антипирииа
1. Проделайте реакции идентификации:
а) к нескольким каплям раствора препарата добавьте 1 каплю раствора
хлорида железа (III), образуется красное окрашивание;
б) к нескольким каплям раствора препарата добавьте 1 каплю раствора
нитрита натрия и 1 каплю разведенной серной кислоты; образуется изумруд-
ио-зеленое окрашивание.
Напишите уравнение химических реакций.
2. Проведите количественное определение (йодометрический метод). 5 мл
раствора препарата перенесите в колбу для титрования, добавьте 0,3 г аце-
тата натрия и 10 мл 0,1 н. раствора йода (из бюретки), через 5 мин к сме-
си добавьте 2 мл хлороформа и взболтайте до полного растворения осадка.
Избыток йода оттитруйте 0,1 н. раствором тиосульфата натрия до обесцвечи-
вания.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Содержание антипирина в процентах (А) в растворе вычислите по
формуле:
„ (Vo-АГо— V-/Q-T-100 (10,ОО-А^—V-7<)-0,00941-100
Х~ а ~ 5,0
где Vo — объем 0,1 н. раствора йода, мл; V—объем 0,1 н. раствора тиосуль-
фата натрия, мл; Ко — поправочный коэффициент для стандартного раствора
йода; К — поправочный коэффициент для стандартного раствора тиосульфа-
та натрия; Т — 0,00941 г/мл; а — объем препарата, взятый для определе-
ния, мл.
4. Сделайте вывод о процентном содержании антипирина в растворе.
5. Возможны ли другие методы количественного определения антипи-
рина?
Анализ амидопирина
1. Проделайте реакции идентификации.
0,05 г препарата растворить в 5 мл воды:
а) к 2 мл полученного раствора добавьте 2—3 капли раствора хло-
рида железа (III), образуется синее быстро исчезающее окрашивание, затем
коричневый хлопьевидный осадок. После подкисления смеси хлороводородной
кислотой образуется сине-фиолетовое окрашивание;
б) к 1 мл раствора добавьте 1—2 капли раствора нитрата серебра — об-
разуется сине-фиолетовое окрашивание, затем серый осадок.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод нейтрализации). Массу
навески 0,05 г растворите в 5 мл горячей воды, охладите, добавьте 2 капли
метилового оранжевого и 1 каплю метиленовой сини и оттитруйте 0,1 н.
раствором хлороводородной кислоты до перехода окраски в фиолетовую.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание амидопирина в процентах (X) в препарате вычисляют
по формуле:
V-K-T-100 V-K-0,0231-100
Х~ а - 0,05
где V—объем 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты, мл; К—попра-
327
вочный коэффициент; Т — 0,0231 г/мл; а — масса навески, взятая для оп-
ределения, г.
По требованиям ГФ X содержание должно быть не менее 99,0%.
4. Сравните полученный результат с требованиями ГФ X и сделайте
соответствующий вывод.
Анализ анальгина
1. Проделайте реакции идентификации.
0,05 г препарата растворить в 2 мл воды:
а) к нескольким каплям полученного раствора прибавьте 1—2 капли
разведенной хлороводородной кислоты и 1 каплю раствора хлорида же-
леза (Ш); образуется синее окрашивание, переходящее в красное, затем
раствор обесцвечивается;
б) при нагревании остатка раствора с 1 мл разведенной хлороводород-
ной кислоты обнаруживается запах сернистого ангидрида, затем формаль-
дегида.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение (йодометрическим методом).
Массу навески 0,05 г препарата поместите в колбу для титрования,
растворите в 5 мл воды, добавьте 1 мл 0,1 н. раствора хлороводородной
кислоты и оттитруйте 0,1 н. раствором йода осторожно по каплям, взбалты-
вая до появления розового окрашивания.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Содержание анальгина в процентах (X) в препарате вычислите по
формуле:
v V-K-T-100 V-K-0,01667-100
Х~ а ~ 0,05
где V — объём 0,1 и. раствора йода, мл; К. — поправочный коэффициент;
Т — 0,01667 г/мл; а — масса навески препарата, г.
По требованию ГФ X содержание анальгина должно быть не менее 99,0%
и не более 101,0%.
4. Сравните полученный результат с требованием ГФ X и сделайте со-
ответствующий вывод.
5. Исходя из химических свойств анальгина, предложите другие воз-
можные методы количественного определения препарата.
Часть IV
НЕКОТОРЫЕ ГРУППЫ БИОЛОГИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Глава 25
АЛКАЛОИДЫ
Алкалоиды — это вещества в основном растительного проис-
хождения и реже животного. Они являются специфическими
продуктами обмена главным образом растительной клетки, хотя
в последнее время ряд алкалоидов был выделен из микроорга-
низмов, насекомых и животных.
Открытие алкалоидов и использование их в медицине в ка-
честве лекарственных средств относится к началу прошлого
столетия, когда были установлены структуры морфина, атропи-
на, кофеина, хинина.
В настоящее время число известных алкалоидов приближа-
ется к 10000, но до сих пор продолжается открытие все новых и
новых представителей этого класса соединений.
И хотя со времени открытия первых алкалоидов прошло бо-
лее 150 лет, интерес к ним не ослабевает до сих пор. Это объяс-
няется тем, что алкалоиды, обладая высокой физиологической ак-
тивностью, находят самое разнообразное применение в медици-
не, ветеринарной практике, пищевой промышленности и сель-
ском хозяйстве.
В медицине алкалоиды с успехом используются как лекарст-
венные препараты при лечении сердечно-сосудистых, нервных,
желудочно-кишечных и многих других заболеваний.
В настоящее время известно, что некоторые алкалоиды нахо-
дят применение для лечения злокачественных новообразований.
Ценность алкалоидов определяется и тем, что их препараты
являются быстродействующими, что особенно важно при сердеч-
но-сосудистых заболеваниях, а также спастических явлениях, и
к тому же они не обладают кумулятивными свойствами. Значе-
ние алкалоидов в жизни человека очень четко и образно опре-
делил русский ученый Е. А. Шадкий: «Алкалоиды имеют такое
же значение для медицины, как открытие железа для мировой
культуры».
В растениях, как правило, находится смесь алкалоидов, близ-
ких по химической структуре, в виде солей органических кислот,
чаще яблочной, лимонной, щавелевой.
Некоторые алкалоиды находятся в растении в виде солей
специфических кислот. Например, алкалоиды хинной корки —
в виде солей хинной кислоты; морфин и его спутники — в виде
солей меконовоц кислоты.
Содержание алкалоидов в растении очень невелико. В боль-
шинстве случаев это десятые доли процента и лишь очень редко
329
содержание суммы алкалоидов достигает 10—15% (алкалоиды
опия).
Приоритет открытия многих алкалоидов принадлежит оте-
чественным ученым. Так, член-корреспондент Петербургской
Академии наук А. А. Воскресенский открыл в бобах какао алка-
лоид теобромин. Ф. И. Гизе сделал предположение о содержа-
нии в хинной корке цинхонина, который позднее был установлен
как хинин.
Однако эти открытия в дореволюционной России не могли
найти практического выхода в связи с отсутствием отечествен-
ной медицинской промышленности, поэтому большинство ле-
карственных препаратов ввозилось из-за границы.
Только после Великой Октябрьской социалистической рево-
люции началось систематическое исследование богатейшей фло-
ры нашей страны на содержание лекарственных веществ, из ко-
торых затем с развитием медицинской промышленности стали
получать отечественные лекарственные препараты. И здесь
нельзя не упомянуть имя крупнейшего русского химика акаде-
мика А. П. Орехова, который первым в 1928 г. начал исследо-
вания отечественного растительного сырья на содержания алка-
лоидов. В этом же году в ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе был
создан отдел химии алкалоидов, который возглавил А. П. Оре-
хов.
Работы А. П. Орехова и его школы в области изыскания и
установления химической структуры алкалоидов обеспечили на-
шей стране ведущее место в мире, поэтому А. П. Орехова по
праву считают основоположником химии аккалоидов в СССР.
В тесном содружестве с А. П. Ореховым работал известный
русский ботаник П. С. Массагетов, который возглавлял ботани-
ческие экспедиции в различные районы нашей страны.
Первым алкалоидом, открытым в СССР, был анабазин, вы-
деленный из среднеазиатского растения Anabasis aphylla.
Одновременно с работой по выделению и изучению химиче-
ского строения вновь открытых алкалоидов в лаборатории
А. П. Орехова были разработаны и внедрены в промышленность
методы получения ранее известных алкалоидов: эфедрина, ако-
нитина, гармина, пилокарпина, скополамина, кофеина и др.
Заслуга А. П. Орехова состоит еще и в том, что он создал
свою школу, из которой вышли крупные исследователи, продол-
жавшие его работу (Г. П. Меньшиков, Л. М. Уткин, С. Е. Юну-
еов, Р. А. Коновалова, А. С. Садыков, М. С. Рабинович,
И. Ф. Проскурина, А. Д. Кузовков, В. В. Киселев и др.).
Исследования ученых своей школы А. П. Орехов обобщил в
Монографии «Химия алкалоидов». Это была первая отечествен-
ная монография по алкалоидам, представляющая собой капи-
тальный-труд.
Работы ученых школы А. П. Орехова после его смерти
(1935) получили свое дальнейшее развитие главным образом в
Узбекистане. Ученики и последователи А. П. Орехова — ныне
ЗЗо
академики А. С. Садыков и
С. Е. Юнусов возглавили даль-
нейшие исследования в обла-
сти алкалоидов в АН Узбек-
ской ССР и создали само-
стоятельную научную школу.
Наиболее широко прово-
дятся этой школой исследова-
ния в области алкалоидов
группы индола, хинолизидина,
изохинолина; пиридина, стеро-
идных и колхициновых алка-
лоидов.
Последователь А. П. Оре-
хова Г. В. Лазурьевский
(Молдавия) занимается изу-
чением алкалоидоносных рас-
тений семейства осоковых.
Алкалоиды, выделенные из
этих растений, относятся к
А. П. Орехов (1881—1939)
производным индола, которые являются ценными и биологи-
чески важными соединениями.
Продолжаются исследования алкалоидоносных растений в
ВИЛРе. Результатом этих исследований в последние годы яви-
лось создание препарата секуринина, обладающего стрихнино-
подобным действием. Большим достижением последних десяти-
летий является осуществление полного химического синтеза
сложнейших по своей структуре алкалоидов — морфина, стрих-
нина, резерпина, эметина и др.
По физическим свойствам почти все алкалоиды — твердые
кристаллические вещества, бесцветные, без запаха, с горьким
вкусом. Преобладающее большинство алкалоидов оптически ак-
тивны.
С химической точки зрения алкалоиды представляют собой
органические вещества основного характера, так как непремен-
ным элементом их молекулы является азот. Алкалоиды пред-
ставляют собой главным образом третичные амины, лишь неко-
торые из них являются вторичными аминами или производными
четырехзамещенных аммониевых оснований. Алкалоиды можно
рассматривать как производные аммиака, у которого атомы во-
дорода замещены на радикалы. Подобно аммиаку алкалоиды
дают соли с кислотами (по типу аммонийных солей). Кроме азо-
та, нередко алкалоиды имеют в своей молекуле кислород. Кис-
лород в молекулах алкалоидов может быть в виде спиртового,
фенольного гидроксила, карбонильной, эфирной группы.
По своему химическому строению алкалоиды представляют
собой самые разнообразные структуры: это могут быть соедине
ния с одной и многими карбоциклическими, гетероциклическими
и открытыми углеродными цепями.
331
Классификация. Для алкалоидов принята химическая
классификация, в основу которой положен характер углеродно-
азотистого цикла молекулы алкалоида, например:
1. Производные пиридина и пиперидина (лобелии и его спут-
ники).
2. Производные тропана (атропин, гиосциамин, скополамин,
кокаин).
н,с—сн---сн2
\ \
N—СН-. СН2
/ /
н2с—сн---сн2
3. Производные хинолина (хинин, хинидин, цинхонин).
4. Производные изохинолина (опийные алкалоиды).
5. Производные индола (физостигмин, стрихнин, резерпин)'.
н
6. Производные имидазола (пилокарпин).
7. Производные пурина (кофеин, теобромин, теофиллин).
Реакции обнаружения. Для открытия алкалоидов
применяют общие, т. е. групповые реакции, присущие целой
группе алкалоидов, и частные реакции, специфичные для того
или другого индивидуального алкалоида, обусловленные особен-
ностями химических свойств и строения данного алкалоида, на-
личием тех или других функциональных групп.
332
Общие (групповые) реакции основаны на способности алка-
лоидов как оснований давать простые или комплексные соли с
различными кислотами, солями тяжелых металлов, комплексны-
ми йодидами и другими веществами. Продукты взаимодействия
этих реактивов с алкалоидами, как правило, нерастворимы в
воде, поэтому эти реакции называют реакциями осаждения, а ре-
активы — осадительными.
Из общеалкалоидных осадительных реактивов наиболее ча-
сто применяются следующие:
1) раствор йода в йодиде калия (реактив Бушарда, Вагнера,
Люголя).
12К1 ----> К13
С подкисленным водным раствором солей алкалоидов дает
бурые осадки. Реактивы Бушарда, Люголя и Вагнера отлича-
ются лишь различной концентрацией йода и йодида калия;
2) раствор йодида ртути в йодиде калия (реактив Майера).
Hgl2-2KI --> K2[HgI4]
С большинством алкалоидов в подкисленных или нейтраль-
ных растворах дает осадки белого или слегка желтоватого цве-
та; осаждает почти все алкалоиды, за исключением кофеина и
колхицина;
3) раствор йодида висмута в йодиде калия (реактив Дра-
гендорфа).
BiI3-KI -> K[BiI4]
Реактив дает с растворами сернокислых и солянокислых со-
лей алкалоидов аморфные и реже кристаллические осадки оран-
жево-красного или красновато-коричневого цвета;
4) фосфорномолибденовая кислота (реактив Зонненштейна).
Н3РО4-12МоО3-2Н2О
Реактив является одним из наиболее чувствительных на ал-
калоиды; дает аморфные осадки желтоватого цвета, которые
вследствие восстановления молибденовой кислоты через неко-
торое время приобретают синее и зеленое окрашивание;
5) фосфорновольфрамовая кислота (реактив Шейблера).
Н3РО4- 12WoO3-2H2O
Реактив почти со всеми алкалоидами образует аморфные
осадки белого цвета;
6) свежеприготовленный 10% водный раствор танина с 10%
раствора спирта. С солями алкалоидов в нейтральной и слабо-
кислой среде образуют осадки белого или желтого цвета;
7) пикриновая кислота (1% водный раствор). Почти со все-
ми алкалоидами, кроме кофеина, колхицина, кониина, морфина
и теобромина, образует пикраты — осадки желтого цвета.
Кроме реакций осаждения, для открытия алкалоидов харак-
ззз
терны реакции окрашивания, которые основаны либо на химиче-
ской реакции отнятия воды, либо на окислении алкалоидов, либо
на конденсации с альдегидами. Все эти реакции протекают в
присутствии концентрированной серной кислоты, поглощающей
воду, и базируются на особенностях химической структуры мо-
лекулы алкалоидов, их функциональных группах.
Для некоторых алкалоидов эти реакции могут быть специфи-
ческими и чувствительными, т. е. являться частными реакциями,
для других они могут быть нехарактерными.
Наиболее распространенными реактивами, дающими окра-
шенные продукты взаимодействия с некоторыми алкалоидами,
являются: чистая концентрированная серная кислота, концент-
рированная азотная кислота и смесь этих кислот (реактив Эрд-
мана); смесь концентрированной серной кислоты и триоксида
молибдена H2SO4+MOO3 (реактив Фреде); смесь формальдеги-
да и концентрированной серной кислоты CH2O + H2SO4 (реак-
тив Марки). Все эти реактивы избирательны для того или дру-
гого алкалоида. Например, для морфина, кодеина, папаверина
характерна реакция с реактивом Марки, для других алкалоидов
эта реакция не специфична. Для апоморфина характерна реак-
ция с концентрированной азотной кислотой и т. д. (табл. 5).
Количественное определение. Могут быть исполь-
зованы гравиметрические, титриметрические и физико-химиче-
ские методы. Гравиметрический метод применяется чаще всего
в том случае, когда алкалоид находится в лекарственных сме-
сях. Сущность этого метода состоит в том, что определяют мас-
су основания алкалоида, выделенного из солей после удаления
растворителя.
Для этого хлороформные или эфирные извлечения алкалои-
да-основания фильтруют во взвешенную колбу, растворитель от-
гоняют. Остаток высушивают до постоянной массы, охлаждают
и взвешивают. Массу основания, если нужно, пересчитывают на
массу соли.
Из титриметрических методов наиболее распространенным
является метод нейтрализации. Основания алкалоидов титруют-
ся кислотой, а соли — соответственно щелочью в присутствии ор-
ганического растворителя, извлекающего основание алкалоида,
которое образуется в процессе титрования соли. Схематично
процесс титрования основания алкалоида и соли можно предста-
вить следующим образом:
R \ R \.
N— R НС1--- ( N -R |С1“
R / R /Н
( 'N—R )cl“+NaOH э- XN—R 1ч№С11Н2О
‘ RZ Н R / '
В настоящее время ГФХ для количественного определения
алкалоидов как оснований, так и солей принят метод кислотно-
334
3
х
ч
я
а°
яд
Su
д'?
ож
to
со
ЯГ
Я
«о
я
ь
я
X
0)
э*
я
е*
я
st
4)
с
К
о
5й
О
Z
д
я
о
я
О
ел
Й
Фиолетовое, перехо- дящее в черно-зе- леное Желтоватое Зеленое, переходящее в сине-фиолетовое Фиолетово-синее Л w л. В Й ® о ° К й -*1 Й-О.'О с 2 о Винно-красное, затем о? о ф х 2 ф я Q. ф я * с я я ф-о О £Д 4 ф ф ф * в
Фиолетовое, гревании i щее в теми
адее Ф ф а - ф со ПО- я g
е< В( о я И й
S а> X о СХ ф
о. ® ф 9“ Ф я о к &
Зеленое, п< в фиолет! Бесцветное Зеленое Зеленое, пе в синее Фиолетово-1 переход ял леное Сине-фиоле1 степенно щее в же;
Ф о ?, затем [нее посте- ф ф а я с( О
о S ° Ф ф
X о Ф о я 5 ® * g О Ф1 сх я Ф Ф я я
Крова! Ф ш я и Ф ю Грязно зеле! Желто пенн( В СИ! Желтое Темно-i
Ф Ё;
О я ф О и
Кроваво-крае Бесцветное Оранжевое Желто-красне Оранжевое, ходящее в тое Желто-оранж<
Я ►т* Я Ф н-Г Ее* ф о Ф о X
о о _х я Я ф 4^. ф Я 6 о о
Ф о я S и Д' о ф й й Ф о ч ф * 6 я Л к е' oj' в V s ° S Е к s S «8 О & ф *“ ф Я я о и ф ф а ф о я 8 я я ф я я 6 я 5 ч Ю я ф ф 3 я ** о X ф я Я О сх я я сх X ф ф о о Н я и Я я о я я н О Я ф я Я ч о я ф X я я X ф X 1 я я я я я я 3 я
к
я
я
я
о
я"
X
335
основного титрования в неводных средах. Препараты алкалои-
дов чаще применяются в медицине в ваде солей галогеноводо-
родных кислот (НС1, HBr, HI):
/R\+ \
r/h R 'Hal
поэтому определяются они по основанию.
В этом случае неводным растворителем служит ледяная или
безводная уксусная кислота, титрантом — хлорная кислота, ин-
дикатор — кристаллический фиолетовый.
Для того чтобы устранить влияние галоген-иона на процесс
титрования, добавляют ацетат окисной ртути Hg(CH3COO)2,
чтобы перевести галоген-ион в практически недиссоциируемое
соединение галогенид ртути (II) Hg(HaI)2.
Процесс неводного титрования соли алкалоида протекает по
реакции:
/Rv
2 N—R
' R /Н
) С1 +Нд(СН3СОО) +2НС1О4°^зСООН
/ безводная
2( R )ciO4 +НдС12+2СН3СООН
\r/H /
Для количественного определения некоторых алкалоидов
можно применить метод осаждения, используя различные оса-
дители: нитрат серебра, йод и др. Например, до включения в
ГФ X метода неводного титрования кофеин определяли йодомет-
рически при осаждении его раствором йода в виде нераствори-
мого в воде перйодида, избыток йода оттитровывали тиосуль-
фатом натрия.
Этот метод рекомендуется ГФ X для количественного опре-
деления солей кофеина, например кофеин-бензоата натрия.
В последние годы стали широко применяться физико-химиче-
ские методы определения алкалоидов (фотометрические, хрома-
тографические и др.).
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА
В основе этой группы алкалоидов лежит тропан, представ-
ляющий собой бициклическую систему, состоящую из двух гете-
роциклических колец: пятичлениого-пирролидинового (I) и ше-
стичленного— пиперидинового (II).
2
336
Основными представителями тропановых алкалоидов являют-
ся рацемический атропин и его левовращающий изомер гиосци-
амин, скополамин, кокаин и его спутники — труксиллины, цин-
намил-кокаин.
Атропин. Атропин и его левовращающий изомер гиосци-
амин находятся в растениях семейства пасленовых (Solanaceae)r
белладонне, дурмане, белене и в различных видах дубоизии. Од-
нако в этих растениях содержатся лишь следы атропина. Глав-
ной формой, в которой возникает алкалоид в растениях, являет-
ся гиосциамин.
Атропин образуется из гиосциамина в процессе изолирования
алкалоидов из растений: водное извлечение из листьев и корней
белладонны, освобожденное от балластных веществ, обрабаты-
вают содой или раствором азотной кислоты, при этом выпадают
основания алкалоидов, которые извлекают хлороформом. Полу-
ченный экстракт оснований алкалоидов упаривают при темпера-
туре 114—116 °C. При этих условиях левовращающий гиосци-
амин превращается в рацемат—атропин.
Гиосциамин и атропин имеют одну и ту же химическую,
структуру и являются сложными эфирами спирта тропина и
троповой кислоты.
сн2
N—сн сно[н’+но]ос—сн
н2с—сн------сн2
Аминоспирт тропин
Троловая нислота
Атропин гиосциамин
Оптическая активность алкалоида обусловлена асимметриче-
ским атомом углерода троповой кислоты, которая имеет два
оптических изомера (+ и —) и рацемат.
Атропин образован рацемической (неактивной) троповой
кислотой, а гиосциамин — ее левовращающим изомером.
Строение молекулы атропина было установлено в 1901 г. и
только через 16 лет был осуществлен его синтез, подтверждаю-
щий строение.
Наличие третичного азота в молекуле атропина обусловли-
вает его основные свойства. Как основание он реагирует с кис-
лотами, образуя растворимые соли.
Сульфат атропина является фармакопейным препаратом.
22 Фармацевтическая химия
337
Атропина сульфат
Atropini sulfas
Тропиновый эфир сЦ-троповой кислоты сульфат
h2so4
2
(C17H23NO3)2-H2SO4-H2O М.м. 694,8
Атропина сульфат—белый кристаллический или зернистый
порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте, нераство-
рим в хлороформе и эфире. /
Подлинность препарата определяется:
а) по образованию белого осадка от прибавления раствора
хлорида бария, не растворимого в кислотах и щелочах (SO^24-);
б) по реакции Витали — Морена (на троповую кислоту);
атропин нагревается с концентрированной азотной кислотой и
выпаривается; получается желтое окрашивание вследствие обра-
зования полинитросоединения; при добавлении спиртового рас-
твора щелочи появляется фиолетовое окрашивание.
Желтое окрашивание
с2н5он
КОН
Фиолетовое окрашивание
в) по температуре плавления (115—117 °C) основания атро-
пина после осаждения его раствором аммиака и высушивания.
Эти реакции являются фармакопейными.
Атропин дает реакции осаждения с общеалкалоидными реак-
тивами, из которых наиболее специфичным для атропина явля-
ется пикриновая кислота, с которой атропин образует пикраты
желтого цвета.
Эта реакция используется в количественном определении
раствора атропина Solutio Atropini sulfatis 0,1% pro injectioni-
bus фотоколориметрическим методом.
Доброкачественность препарата определяется установлением
предела кислотности в препарате, так как при получении атро-
пина сульфата может быть избыточная кислотность; ГФ X обра-
338
щает также внимание на возможность примеси апоатропина
(ангидрида атропина), который может быть в атропине, если
при извлечении алкалоидов из растительного сырья нарушался
температурный режим (выше 116°C). Для обнаружения этой
примеси добавляют раствор азотной кислоты — апоатропин не
растворяется в нем и выпадает в осадок. Поскольку ГФ X тре-
бует отсутствия этой примеси в препарате, после добавления к
раствору препарата раствора азотной кислоты не должно тот-
час появляться помутнение.
В препарате могут быть различные органические примеси,
которые обнаруживаются действием концентрированной серной
кислоты — происходит осмоление, вследствие чего раствор ста-
новится бурым.
Для определения количественного содержания атропина
сульфат ГФ X рекомендует метод кислотно-основного титрова--
ния в неводных средах. В качестве неводного растворителя слу-
жит ледяная уксусная кислота. Навеска препарата титруется
хлорной кислотой по индикатору кристаллический фиолетовый
до зеленого окрашивания раствора.
Атропин по своему фармакологическому действию является
холинолитическим средством, проявляя одновременно и спазмо--
литический эффект. Кроме того, атропин обладает мидриатиче--
ским эффектом, т. е. способностью расширять зрачок. Это свой-
ство атропина широко используется в клинике глазных болезней
для исследования глазного дна.
Назначают атропина сульфат внутрь и местно в виде глаз-
ных капель.
Выпускается в порошке и ампулах по 1 мл 0,1% раствора,.
Список А.
Близким по фармакологическому действию к атропину яв*.
ляется скополамин, применяющийся в медицине в виде соли с
бромоводородной кислотой. Препарат является фармакопейным^
Скополамина гидробромид
Scopolamini hydrobromidum
сн2
з сн—о—с—сн-нвг-знзо
сн2он
сн2
С17Н21НО4-НВгЗН2О
Скополамина гидробромид
прозрачные кристаллы, легко
в спирте, плохо растворимые
М.м. 438,3
представляет собой бесцветные
растворимые в воде, растворимые
в органических растворителях.
22*
339
Химическая структура молекулы скополамина гидробромида
в отличие от атропина сульфата включает спирт скопин, кото-
рый этерифицирован той же троповой кислотой. Поэтому ско-
поламин имеет много общего в анализе с атропином (реакция
Витали — Морена, реакция с общеалкалоидными реактивами) и
отличается от него в основном по характеру галогена (Вг~вме-
сто SO42-).
Бром-ион обнаруживается либо с раствором нитрата сереб-
ра, либо окислением до элементарного брома, окрашивающего
хлороформ в желтый цвет.
Критерием подлинности и чистоты препарата является тем-
пература его плавления (192—196 °C) и удельное вращение от
—22° до —26° (5% водный раствор, приготовленный из высушен-
ного препарата).
Характер примесей в препарате тот же, что и в атропине
(определяется предел кислотности, апоатропин, апоскополамин
и восстанавливающие вещества).
Количественное содержание препарата определяется методом
кислотно-основного титрования в неводных средах (ГФХ).
Скополамин по своему фармакологическому действию близок
к атропину. Он также относится к холинолитическим средствам
и так же, как атропин, способен расширять зрачок. Но мидри-
атический эффект его менее продолжительный.
У скополамина значительно больше выражено действие на
центральную нервную систему. Применяется в качестве успо-
каивающего и снотворного средства при частых бессонницах
и в психиатрической практике.
Выпускается в порошке и ампулах по 1 мл 0,05% раствора.
Хранить следует в хорошо закупоренных банках из оранже-
вого стекла. Список А.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Из природных соединений, производных хинолина, наиболь-
шую практическую ценность представляют алкалоид хинин и
его многочисленные спутники. Эта группа природных алкалои-
дов встречается в различных видах семейства мареновых Rubi-
асеае и главным образом в двух родах Cinchona и Remijia.
Уже более 300 лет назад в медицине применялась кора хин-
ного дерева в качестве средства против тропической лихорадки.
Существует много рассказов и легенд об открытии европейцами
лечебного действия хинной корки. Родиной хинного дерева яв-
ляется Южная Америка.
В нашей стране пробовали культивировать различные виды
хинного дерева сначала на Дальнем Востоке, затем на Черно-
морском побережье Кавказа. Но опыты по интродукции хинного
дерева не увенчались успехом.
В состав хинной корки входит более 20 алкалоидов, из них
наибольшее значение имеют 4: хинин, хинидин, цинхонин и цин-
340
хонидин, главным из которых является хинин. Все эти алкалои-
ды находятся в хинной корке в виде солей хинной кислоты.
Содержание алкалоидов в хинной корке колеблется от 2 до
15%. Несмотря на то что хинная корка как целебное средство
против лихорадки была известна в Европе еще в первой поло-
вине XVII века, ее основное действующее вещество — хинин —
-было выделено впервые только в 1816 г. профессором Харьков-
ского университета Ф. И. Гизе. В 1820 г. французские фарма-
цевты Пелетье и Кавенту выделили хинин совместно с цинхони-
ном в чистом кристаллическом виде.
В основе структуры молекулы хинина лежит ядро 6-метокси-
хинолина, связанное вторично-спиртовой группой с хинуклиди-
новым ядром, которое представляет собой конденсированную
систему из двух пиперидиновых колец.
Хинин (основание)
Другие ближайшие аналоги хинина (хинидин, цинхонин и
цинхонидин) отличаются от него лишь характером заместителя
в положении 6-хинолинового ядра (Сб), а также оптической
изомерией; хинин и хинидин имеют —ОСН3 группу в положе-
нии 6 хинолинового ядра, два другие алкалоида не имеют этой
группы.
Хинин и цинхонидин — левовращающие алкалоиды; хинидин
и цинхонин — правовращающие.
Имея в молекуле два третичных азота, хинин и его гомологи
обладают основными свойствами, причем основные свойства бо-
лее сильно выражены у азота хинуклидинового цикла, поэтому
в первую очередь образуются соли за счет этого азота.
Таким образом, являясь двутретичным двукислотным основа-
нием, хинин образует два ряда солей: кислые (нейтрализова-
ны оба азота) и нейтральные (нейтрализован только один
азот).
341
Хинина гидрохлорид
Chinini hydrochloridum
(C20H24N2O2)-НС1-2Н2О
Хинина дигидрохлорид
Chinini dihydrochloridum
(C2oH24N202) -2HC1
М.м. 396,92
М.м. 397,35
[. Хинина сульфат
'r ’ Chinini sulfas
(C20H24N2O2) -H2SO4-2H2O M.m. 783,0
Эти соли отличаются друг от друга по физическим свойст-
вам: растворимости, температуре плавления, углу вращения, ко-
личеству кристаллизационной воды. Из солей хинина лучше
всех растворяется в воде хинина дигидрохлорид, мало раство-
рим хинина сульфат. По внешнему виду приведенные выше
соли хинина представляют собой бесцветные блестящие шелко-
вистые игольчатые кристаллы (хинина гидрохлорид, хинина
сульфат), бесцветные кристаллы (хинина дигидрохлорид) или
белые кристаллические порошки без запаха очень горького
вкуса. 1
В отличие от других солей сульфаты обладают свойством да-
вать флюоресценцию голубого цвета. Соли хинина с кислород-
содержащими кислотами (например, хинина сульфат) при на-
гревании легко изомеризуются в хинотоксин — вторичное осно-
вание кетонного характера.
Хинотоксин очень токсичен. Во избежание его образования
стерилизовать соли хинина с кислородсодержащими кислотами
нельзя. В этом отношении гидрохлориды имеют преимущество
перед сульфатами, так как они легко стерилизуются при нагре-
вании без разрушения.
Подлинность солей хинина определяется:
а) по характеру аниона кислоты (SO42~, С1~), образующей
соль с основанием хинина (реакция отличия солей хинина);
б) по образованию таллейохина, имеющего изумрудно-зеле-
ное окрашивание; эта реакция является общей и специфичной
для солей хинина и его производных, имеющих —ОСЩ-группу
в положении 6 ядра хинолина. Препарат окисляют бромной во-
342
дой, затем добавляют по каплям раствор аммиака — появляется
изумрудно-зеленое окрашивание, т. е. образуется таллейохин.
Количественное содержание препаратов хинина определяется
по массе основания после осаждения его гидроксидом натрия.
Выпускаются в порошке, таблетках, хинина дигидрохлорид —
в ампулах по 2 мл 50% раствора.
Применяются как противомалярийные средства. Хранить сле-
дует в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия
света.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА
Изохинолиновый гетероцикл входит в структуру целого ряда
растительных алкалоидов, имеющих значение для медицины, из
которых наибольший интерес представляют алкалоиды, произ-
водные бензилизохинолина (I) и фенантренизохинолина (И).
Производные бензилизохинолина
К этой группе алкалоидов относятся алкалоиды папаверин и
наркотин, полученные из опия.
Фармакопейным препаратом папаверина является его соль—
папаверина гидрохлорид.
343
Папаверина гидрохлорид
Papaverini hydrochloridum
6,7-Диметокси-1-(3',4'-диметоксибензил)изохинолина гидро-
хлорид
C20H2iNO4-HC1 М.м. 375,86
Природным источником алкалоида папаверина является
опий — засохший млечный сок, вытекающий из надрезов незре-
лых головок снотворного мака Papaver somniferum (семейство-
Papaveraceae).
В Древнем Риме сок мака подмешивали в детскую пищу, чтобы по-
ночам ребенок лучше спал, отсюда произошло название растения «папавер»
от греч «папа» и «вера» — «детская кашка»
Папаверин был выделен из опия очень давно — в 1884 г.
Позднее была установлена его структурная формула, правиль-
ность которой была подтверждена синтезом, осуществленным в
1910 г. В последующие годы в синтез папаверина вносились раз-
личные видоизменения, усовершенствования, чтобы добиться
наиболее рационального и экономически выгодного промышлен-
ного способа получения алкалоида. В настоящее время папаве-
рин получается синтетическим путем.
Папаверина гидрохлорид представляет собой белый кристал-
лический порошок, слегка горьковатого вкуса. Медленно раство-
рим в воде, мало в спирте, растворим в хлороформе.
Папаверин слабое однокислотное основание. Соли его легко
гидролизуются.
Большинство реакций, подтверждающих подлинность папа
верина, основаны на способности его окисляться, что обусловле-
но наличием в его молекуле метоксильных групп. В зависимо-
сти от характера окислителя продукты окисления окрашены в
разные цвета. Так, например, при действии на препарат концен-
трированной азотной кислотой появляется желтое окрашивание,
которое при нагревании на водяной бане переходит в оранжевое.
При действии концентрированной серной кислотой продукты
окисления окрашены в фиолетовый цвет (ГФХ). При действии
бромной воды образуется осадок желтого цвета, с реактивом
Марки (формальдегид-Ь концентрированная серная кислота) —
красное окрашивание, переходящее в желтое, а затем в ярко-
оранжевое.
344
Для подтверждения подлинности препарата, кроме указан-
ных выше реакций, ГФХ рекомендует определять температуру
плавления основания папаверина, выделенного из соли ацета-
том натрия, которая должна быть 145—147 °C. В фильтрате
подтверждается хлор-ион.
Количественное содержание препарата определяется методом
кислотно-основного титрования в неводных средах, подобно дру-
гим галогеноводородным солям алкалоидов.
Папаверин характеризуется высокой спазмолитической ак-
тивностью. Он расслабляет гладкую мускулатуру, что имеет
большое значение при хирургических операциях. Применяется
внутрь и подкожно в виде 1—2% растворов.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,02 г.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света. Относится к списку Б.
Производные фенантренизохинол ина
Основными алкалоидами данной группы являются морфин и
кодеин, которые со своими многочисленными спутниками со-
держатся в опии, получаемом из опийного снотворного мака
Papaver Sotnniferum. Алкалоиды в опии находятся в виде солей
меконовой кислоты.
но соон
Состав опия очень сложен. Кроме алкалоидов, которых в
опии насчитывается до 25, он содержит углеводы, белки, смолы,
жиры, каучукоподобные вещества и другие, которые составляют
основную массу опия (75%). Поэтому выделение и очистка ал-
калоидов от всех этих сопутствующих примесей представляли
собой сложный процесс, что значительно удорожало производ-
ство алкалоидов.
В связи с этим начались поиски других источников более де-
шевого сырья для производства алкалоидов опия. Эта задача
была успешно решена группой научных сотрудников
(А. И. Баньковский и др.) ВИЛРа. Их внимание было привле-
чено к культуре масличного мака, который возделывается в
больших количествах в нашей стране с целью получения мако-
вого масла, используемого не только в качестве пищевого про-
дукта, но и для фармацевтических целей, а также изготовления
лучших сортов мыла.
Исследования сотрудников ВИЛРа показали, что в коробоч-
ках масличного мака в среднем содержится от 0,5 до 0,8% мор-
фина, между тем как тонны этих коробочек масличного мака
345
после удаления из них семян на переработку макового масла
выбрасывались как отход производства.
Таким образом, был найден весьма дешевый, экономически
выгодный источник получения морфина, и в настоящее время в
СССР и в ряде других стран организовано производство морфи-
на из опия, добываемого из коробочек масличного мака.
В настоящее время в нашей стране, по рекомендации ВОЗ,
посевы опийного мака запрещены.
Морфина гидрохлорид
Morphini hydrochloridum
C17H19NO3-HC1-3H2O М.м. 375,85
Морфин как лекарственное вещество сильного болеуто-
ляющего действия служит медицине более полутора столетий.
Морфин является первым открытым алкалоидом. Именно с
него началась эра дальнейшего открытия алкалоидов как боль-
шого самостоятельного класса природных органических соеди-
нений.
Морфин впервые был выделен из опия в 1804 г. француз-
ским фармацевтом Сегэном, а затем в 1806 г. Сертюрнер выде-
лил его в чистом кристаллическом виде и описал впервые как
основание.
Этот факт изменил существовавший до этого взгляд, что в
растениях находятся вещества только кислого или нейтрального
характера.
Спустя более 100 лет после открытия морфина была установ-
лена его структурная формула, которая затем была подтверж-
дена синтезом, имеющим лишь теоретическое значение.
Над установлением структуры морфина работало не одно по-
коление крупнейших химиков того времени (Кнор, Фрейнд,
Фонгерихтен, позднее Робинсон и др.).
В основе сложной структуры морфина лежит морфинан. Мор-
фин является эпоксипроизводным морфинана.
Морфинан
Наличие характерных функциональных групп в молекуле
морфина (фенольного гидроксила в кольце А и вторично-спир-
346
тового'—в кольце В) обусловливает возможность образования
целого ряда его производных, имеющих значение лекарственных
препаратов. Наибольшее значение из них имеют эфиры морфи-
на, образованные за счет фенольного гидроксила (препараты
кодеин, этилморфина гидрохлорид).
Из других производных морфина находит применение в ме-
дицине апоморфин, который получается из морфина путем от-
щепления от его молекулы двух молекул воды при нагревании.
Имея в молекуле N-метильную группу (третичный азот),
морфин является довольно сильным третичным основанием, спо-
собным давать соли с кислотами.
В медицине применяют гидрохлорид морфина.
Морфина гидрохлорид представляет собой белые игольчатые
кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка жел-
теющий при хранении. Морфина гидрохлорид медленно раство-
ряется в воде, трудно — в спирте, еще труднее — в хлороформе и
эфире.
В основу реакций подлинности препарата положены его хиг
мические свойства и функциональные группы.
Так, наличие фенольного гидроксила в молекуле подтверж-
дается:
а) реакцией с реактивом Марки (формальдегид+серная кис-
лота); образуется пурпурное окрашивание, быстро переходящее
в сине-фиолетовое (отличие от кодеина);
б) растворением в избытке щелочи основания морфина пос-
ле рсаждения его раствором аммиака.
Морфинат натрия
Кроме приведенных фармакопейных реакций на фенольный
гидроксил, можно привести и другие:
. — реа,кцию с раствором хлорида железа- (III); образуется
сине-фиолетовое окрашивание;
347'
— реакцию сочетания с солями диазония в щелочной среде
(образование азокрасителя).
Азокраситель
С общеалкалоидными реактивами морфин образует различ-
ного цвета осадки. Наиболее чувствительной реакцией является
реакция с раствором молибдата аммония в присутствии кон-
центрированной серной кислоты (фиолетовое окрашивание, пе-
реходящее в синее, при стоянии окраска переходит в зеленую).
Эту реакцию ГФ X приводит, как одну из реакций, подтверж-
дающую подлинность препарата.
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом кислотно-основного титрования в неводных средах (ГФХ).
Как сильное болеутоляющее средство морфин применяется
в послеоперационном периоде, при злокачественных опухолях и
при других тяжелых заболеваниях, сопровождающихся сильны-
ми болями. Принятие морфина вызывает приятное ощущение и
сон (эйфория).
При повторных приемах морфина развивается привыкание к
нему, затем пристрастие и наркомания. В этом его большой не-
достаток.
Применяется внутрь и чаще подкожно. Выпускается в по-
рошке и ампулах по 1 и 10 мл 1 % и 5% растворов.
Хранить следует под замком, в хорошо закупоренных банках
из оранжевого стекла в защищенном от света месте. Список А.
Апоморфина гидрохлорид
Apomorphini hydrochloridum
C17H17NO2-HC1.3/4H2O
348
М.М. 317,30
Получается препарат из морфина при нагревании его с хло-
роводородной кислотой.
Апоморфина гидрохлорид — белый, слегка сероватый или
слегка желтоватый кристаллический порошок. Трудно раство-
рим в воде и спирте, нерастворим в эфире и хлороформе.
Имея в своей структуре два фенольных гидроксила, апомор-
фин проявляет гораздо большую, чем морфин, тенденцию к окис-
лению и в большей степени проявляет восстановительные свой-
ства. Вследствие легкой окисляемости на воздухе и на свету
препарат зеленеет, при этом активность его пропадает.
При действии на апоморфин окислителей образуются про-
дукты окисления, окрашенные в различные цвета, что использу-
ется для подтверждения подлинности препарата.
Так, при действии раствора йода в присутствии гидрокарбо-
ната натрия и взбалтывании реакционной смеси с эфиром, по-
следний окрашивается в красно-фиолетовый цвет, а водный слой
становится зеленым.
При действии раствора азотной кислоты продукты окисления
апоморфина окрашиваются в кроваво-красный цвет.
Характерным показателем апоморфина, являющимся одно-
временно критерием чистоты и подлинности препарата является
удельное вращение (от —46° до —53°).
Количественное содержание апоморфина в препарате опре-
деляется методом кислотно-основного титрорания в неводных
средах.
Апоморфин применяется в качестве рвотного и отхаркиваю-
щего средства при отравлениях. Назначают внутрь и подкожно..
Выпускается в порошке. Вследствие легкой окисляемости рас-
творы его готовят ex tempore.
Хранить следует под замком в хорошо укупоренных банках
оранжевого стекла. Список А.
349
Эфиры морфина. Среди эфиров морфина, образованных
за счет фенольного гидроксила его молекулы, широкое примене-
ние в медицине находят метиловый (кодеин) и этиловый (этил-
морфина гидрохлорид — дионин). Первый из них (кодеин) явля-
ется одним из алкалоидов опия, второй — синтетический пре-
парат.
Фармакопейными препаратами эфиров морфина являются ко-
деин, кодеина фосфат и этилморфина гидрохлорид.
Кодеин
Codeinum
Ci8H21NO3-H2O М.м. 317,39
Для медицинских целей кодеин получают полусинтетиче-
ским методом из морфина путем его метилирования. Сущест-
вуют различные варианты метилирования морфина, отличаю-
щиеся характером метилирующего агента. Однако не все мети-
лирующие агенты могут быть использованы для этой цели, на-
пример, йодистый метил СН31 не может быть использован для
получения кодеина, так как он вступает в реакцию с третич-
ным азотом с образованием йодметилата.
Поэтому в качестве метилирующих агентов можно приме-
нять только такие, которые бы не реагировали с третичным азо-
том, например четвертичные основания.
Из предложенных для получения кодеина метилирующих
агентов лучшим оказался гидроксид триметилфениламмония
(четвертичное основание).
С+ /СН3
ir~NC
I снз
сн3
ОН-
350
Это четвертичное основание получают из диметиланилина по
методу В. М. Родинова и Д. А. Шапошникова1.
Метилирование морфина проходит по следующей схеме:
Образующийся диметиланилин снова идет в производство.
Этот метод полусинтетического получения кодеина является
производственным.
Кодеин представляет собой бесцветные кристаллы или белый
кристаллический порошок горького вкуса. На воздухе выветри-
вается.
Плохо растворим в воде, но растворяется в горячей воде.
Легко растворяется в спирте, хлороформе и разведенных кис-
лотах.
Являясь метиловым эфиром морфина, кодеин уже не раство-
ряется в щелочах, реакцию с раствором хлорида железа (111}
1 Схема получения четвертичного основания по методу В. М Родионо-
ва и Д. А. Шапошникова:
Диметиланилин
Метиловый эфир
лтолуолсульфонислоты
Метилтолуолсульфонат
диметиланилина
NaOH
С2 H5ONa
ОН" +
Четвертичное Натриевая соль
основание толуолсульфонислоты
Заслуга В. М. Родионова и Д. А. Шапошникова состоит в том, что
они заменили ранее применявшийся дорогостоящий метилирующий агент
CHjI на более дешевый — метиловый эфир n-толуолсульфокислоты (отход
производства) и тем самым значительно удешевили производство кодеина.
35»
дает лишь после омыления метоксигруппы. Реакция с реак-
тивом Марки (синее окрашивание) идет лучше при нагревании
и во времени (серная кислота сначала омыляет метоксигруппу).
В отличие от морфина при действии на кодеин-основание кон-
центрированной азотной кислотой появляется оранжевое окра-
шивание.
Поскольку кодеин получается из морфина, последний может
быть в качестве примеси, на содержание которой ГФХ предла-
гает проводить испытание.
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом нейтрализации. Так как препарат плохо растворяется в
воде, массу навески сначала растворяют при слабом нагрева-
нии в небольшом количестве спирта, а затем добавляют свеже-
прокипяченную охлажденную воду и титруют хлороводородной
кислотой по метиловому красному.
Аналгезирующее (наркотическое) действие кодеина по срав-
нению с морфином значительно снижено, но появилось другое
действие — противокашлевое.
Кодеин в значительно меньшей степени вызывает к себе при-
выкание и гораздо менее токсичен. Кодеин и его соли относятся
к списку Б.
Но тем не менее кодеин в больших дозах и при длительном
применении может вызвать наркоманию, поэтому он отпускает-
ся только по рецепту врача.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,015 г.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света.
Кодеина фосфат
Codeini phosphas
н3со-1^>
° Т I
Уфу^Н-СНз-НзРОдИ'/гНдО
C18H21NO3 • Н3РО4 • 1V2H2O М.м. 424,4
Кодеина фосфат представляет собой белый кристаллический
порошок горького вкуса. На воздухе выветривается.
Препарат легко растворяется в воде, мало — в спирте, плохо
растворим в эфире и хлороформе.
Метоксильная группа в молекуле кодеина фосфата обуслав-
ливает реакции, характерные для кодеина. Дополнительно к ним
Проводятся реакции на фосфат-ион (с магнезиальной смесью,
раствором нитрата серебра).
РО43~ + 3AgNO3 -> Ag3PO4; + 3NO3-
Желтый
PQ4«- + MgSO4 + NH4OH -* MgNH4PO4| 4- SO42- 4- H,0
Белый
осадок
352
При действии на кодеина фосфат раствором щелочи выпада-
ет осадок основания кодеина, который отфильтровывается, вы-
сушивается; далее определяется его температура плавления
154—157 °C.
Все эти реакции применяются для подтверждения подлинно-
сти препарата.
Количественное содержание препарата ГФХ рекомендует оп-
ределять методом кислотно-основного титрования в неводных
средах.
Показания для применения те же, что и для кодеина-осно-
вания.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,015 г.
Условия хранения те же, что и для кодеина.
Этилморфина гидрохлорид
Aethylmorphini hydrochloridum
N—СН3 • HOI • 2Н2О
C19H23NO3 • НС1 • 2Н2О М.м. 385,89
Этилморфина гидрохлорид получают аналогично кодеину —
этилированием морфина. В данном случае можно было бы ис-
пользовать в качестве этилирующего агента йодистый этил
С2Н51, который не вступает в реакцию с третичным азотом и не
образует йодэтилатов. Но йодистый этил, как и йодистый ме-
тил СН31, является дорогостоящим реагентом, поэтому с целью
удешевления производства в качестве этилирующего агента по
аналогии с кодеином был предложен этиловый эфир п-толуол-
сульфокислоты. Морфин вступает в реакцию с этим реагентом
в виде своей натриевой соли — морфината натрия.
Этилморфина гидрохлорид — белый кристаллический поро-
шок горького вкуса. Растворим в воде и спирте, мало растворим
в хлороформе и очень мало — в эфире.
Подлинность определяется реакцией на фенольный гидро-
ксил с раствором хлорида железа (III) после нагревания препа-
рата с серной кислотой. В отличие от кодеина сначала получа-
ется зеленоватая окраска, а после добавления капли разведен-
ной азотной кислоты она переходит в красную (ГФХ).
23 Фармацевтическая химия
353
Все остальные реакции, присущие кодеину, можно применить
и к данному препарату.
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом кислотно-основного титрования в неводных средах.
По своему физиологическому действию этилморфина гидро-
хлорид занимает промежуточное положение между морфином и
кодеином. Применяется этилморфина гидрохлорид главным об-
разом в глазной практике местно в виде капель и мази как
противовоспалительное средство и при тех же показаниях, что
и кодеин.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,01 и 0,015 г.
Хранить следует под замком в хорошо закупоренных банках
из оранжевого стекла. Список А.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
В основе молекул алкалоидов этой группы лежит гетеро-
цикл индола. Индоловые алкалоиды довольно широко распро-
странены в растительном мире, но практическое применение в
медицине нашли немногие: физостигмин (эзерин), стрихнин и
его аналог по действию — секуринин, резерпин и алкалоиды
спорыньи — эргометрин, эрготамин и др.
Структура молекул всех этих алкалоидов очень сложна и
разнообразна, единственно, что их объединяет в одну группу —
это наличие в структуре индолового цикла. Природные источни-
ки их получения также различны.
По химическим свойствам каждый из этих алкалоидов инди-
видуален и поэтому имеет свои специфические методы анализа.
Резерпин
Reserpinum
СззНадМгОд М.м. 608,70
Резерпин был впервые обнаружен в листьях и корнях Рау-
вольфии змеиной Rauwolfia Serpentina (семейство Аросупасеае),
произрастающей в тропических и субтропических климатических
зонах, главным образом в Индии, где и было впервые обнаруже-
но лечебное действие этого растения.
354
Индусы первыми стали применять экстракты из корней и
листьев раувольфии змеиной для лечения различных нервно-пси-
хических заболеваний, эпилепсии и др.
Когда индийские врачи установили успокаивающее и гипо-
тензивное (понижающее кровяное давление) действие этого рас-
тения и опубликовали свои работы, раувольфия змеиная при-
влекла внимание фармакологов и химиков далеко за пределами
Индии.
Свое название раувольфия получила в честь известного в то
время (XVI век) врача-ботаника и путешественника Леонардо
Раувольфа, который впервые дал ботаническое описание этого
растения.
Резерпин не единственный алкалоид раувольфии змеиной.
Это растение, особенно корни, содержат более 40 алкалоидов,
из которых наибольший интерес в фармакологическом отноше-
нии представляют алкалоиды резерпин, серпентин, иохимбин.
Медицинское значение имеет резерпин, как наиболее фарма-
кологически активное вещество. Он является фармакопейным
препаратом и находит широкое применение в медицине как гипо-
тензивное средство.
Долгое время резерпин получали из природных источников —
экстракцией суммы алкалоидов с последующим хроматографи-
ческим разделением. Но с тех пор, как был осуществлен его
синтез, метод получения его из природных источников уступил
место синтетическому промышленному производству, что значи-
тельно удешевило этот весьма ценный и широко применяемый
препарат.
Первый полный синтез резерпина был осуществлен в 1956 г.
Р. Вудвордом (США), а несколько позднее был разработан син-
тетический метод получения резерпина в нашей стране — во
ВНИХФИ профессором О. Ю. Магидсоном с сотр.
При щелочном гидролизе резерпина образуются соответст-
вующие соли резерпиновой и триметоксибензойной кислот и ме-
тиловый спирт.
23*
355
Продукты щелочного гидролиза резерпина подтверждают,
что он является дважды сложным эфиром резерпиновой кисло-
ты, которая, как спиртокислота этерифицирована по карбоксиль-
ной группе метиловым спиртом, а по вторичноспиртовой груп-
пе— триметоксибензойной кислотой.
Резерпин — белый или желтоватый мелкокристаллический
порошок, очень мало растворим в воде, спирте и эфире, легко'
растворим в хлороформе и уксусной кислоте. Растворы резер-
пина, особенно подкисленные, быстро желтеют на свету, частич-
но разлагаясь при этом.
Для подтверждения подлинности препарата используется
способность резерпина легко окисляться, что обусловлено нали-
чием индолового цикла и метоксильных групп в ароматических
кольцах его молекулы. Продукты окисления в зависимости от
характера окислителя имеют различные цвета, что и использу-
ется для целей идентификации.
Например, с раствором нитрита натрия в присутствии серной
кислоты образуется зеленая окраска и флюоресценция раствора
(ГФ X); с хлорной водой — пурпуровое окрашивание; с перекисью
водорода — желто-сиреневое; с реактивом Фреде (молибдено-
вая кислота+серная кислота)— красное, переходящее в голу-
бое; с раствором перманганата калия — темно-сиреневое.
Для индолового цикла характерны также цветные реакции
конденсации с альдегидами, например: с ванилином (1) в при-
сутствии хлороводородной кислоты образуется розовое окраши-
вание (ГФХ); с диметиламинобензальдегидом (II) в присутст-
вии ледяной уксусной и серной кислот — зеленое, переходящее в
красное.
Кроме того, для качественной характеристики резерпина
ГФ X рекомендует использовать спектральные данные. Такг
согласно ГФ X 0,002% раствор препарата в 95% спирте должен
иметь максимум поглощения при длине волны 268 нм. Оптиче-
ская плотность этого раствора в кювете с толщиной слоя I см
при длине волны 268 нм должна быть около 0,55.
Поскольку резерпин является слабым основанием, количест-
венное содержание его в препарате определяют методом кислот-
но-основного титрования в неводных средах (ГФХ).
Резерпин применяется при гипертонической болезни для
снижения артериального давления крови.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,0001 и 0,00025 г.
Кристаллический резерпин хранят под замком (список А),
таблетки с предосторожностью (список Б) в сухом, защищенном
от света месте, в закупоренных банках.
356
Во Всесоюзном научно-исследовательском институте химии
и технологии лекарственных средств получен отечественный пре-
парат суммы алкалоидов раувольфии змеиной, названный рау-
натином. Препарат проявляет гипотензивное и антиаритмическое
действие и выпускается в таблетках, содержащих по 0,002 г
препарата. Список Б.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
он
Имидазоловый гетероцикл входит в структуру молекул ал-
калоидов пуринового ряда и в состав молекулы ценнейшего ал-
калоида пилокарпина, который в виде своей соли — гидрохлори-
да применяется в медицине как антиглаукомное средство (по-
нижает внутриглазное давление) и является фармакопейным
препаратом.
Пилокарпина гидрохлорид
Pilocarpini hydrochloridum
Н 5 с 2 । t С Н 2—г-N—С Н о
1 ) О HCl
CnHI6N2O2-HCl М.м. 244,72
Природным источником пилокарпина являются листья афри-
канского растения Pilocarpus Jaborandi.
Ближайшими спутниками пилокарпина в листьях Р. Jaboran-
di являются: изопилокарпин (его изомер), пилокарпидин, пило-
зин и др. Содержание этих алкалоидов в листьях Р. Jaborandi
очень невелико — от 0,6 до 0,9%, причем на долю пилокарпина
приходится до 90% от общей суммы алкалоидов.
Одновременно с антиглаукомным действием пилокарпин вы-
зывает сильное сужение зрачка (миотический эффект), т. е. он
является антагонистом атропина.
Долгое время пилокарпин был единственным и очень доро-
гим средством для лечения глаукомы, так как для многих стран
он был недоступен из-за климатических особенностей. Р. Jabo-
randi произрастает лишь в определенных климатических зонах,
а если учитывать, что содержание пилокарпина в растениях
очень невелико, естественно, импорт этого препарата был очень
дорог.
Поэтому встал вопрос о синтезе этого препарата, который
требовал предварительного установления структуры молекулы
пилокарпина. С этой целью изучались продукты различных пре-
3S7
вращений природного алкалоида. Так, при окислении пилокар-
пина были получены две кислоты — пилоповая и гомопилоповая.
соон
Пилоповая кислота
•сн2—соон
Гомопилоповая нислота
Кроме этих кислот, среди продуктов окисления были обна-
ружены небольшие количества метилмочевины, аммиака, метил-
амина и диоксида углерода.
HgN—С—N—СН3 ; NH3| ; h2n—сн3 ; co2f
С другой стороны, при назревании пилокарпина с натронной
известью были получены основания ряда имидазола.
[--1 снз
N^N-СНз
|----1 С5Н|1
—СН3
1,5 Диг етилимидазол
Метил 5 амилимидазол
Эти продукты расщепления природного пилокарпина указы-
вают, что молекула пилокарпина построена из пилоповой или
гомопилоповой кислоты и метилимидазола. Окончательно строе-
ние пилокарпина было подтверждено его синтезом, который
впервые осуществили советские химики — профессор Н. А. Пре-
ображенский и его сотр. (1933). Это освободило нашу страну
от импорта дорогостоящего препарата.
С химической точки зрения пилокарпин представляет собой
дв^ретичное основание с N-метильной группой. Оптически ак-
тивен. Оптическая изомерия обусловлена двумя асимметриче-
скими атомами углерода в лактонном кольце (А) молекулы.
Н5С2—СН—ОН—СН2---С---N—СН3
I А I II В I
.СН2 НС. ^СН
Пилокарпин является правовращающим ( + ) изомером.
Пилокарпина гидрохлорид представляет собой бесцветные
кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Гигроскопичен. Очень легко растворим в воде, легко раство-
рим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
Для идентификации пилокарпина характерны реакции окис-
ления, так как продукты окисления бывают обычно оцрашены.
Продуктами окисления пилокарпина чаще всего бывают гомопи-
лоповая или пилоповая кислота (при энергичном окислении) и
358
монометилмочевина (продукт расщепления имидазолового
дикла),
н=.с,—сн—сн—сн2—п-----N—сн3 н5с2—сн—сн—соон
2 ' Ан ( J IICI Го] > !
О^с-о" 2 Чг хо-" 2
Пилоповая нислота
+ H,N—С-N
!1 Хсн
о он3
Метилмочеви а
Метилмочевина может окисляться дальше до диоксида угле-
рода, аммиака и метиламина H2N—СН3.
В зависимости от характера окислителя продукты окисления
могут быть различны.
ГФ X приводит в качестве реакции подлинности пилокарпи-
на реакцию окисления его перекисью водорода и дихроматом
калия в присутствии серной кислоты. После добавления хлоро-
форма реакционную смесь энергично встряхивают, при этом
хлороформный слой окрашивается в сине-фиолетовый цвет.
При добавлении к водному раствору препарата 5% раствора
нитропруссида натрия в щелочной среде раствор окрашивается
в вишневый цвет (реакция Легаля на пятичленное лактонное
кольцо).
Поскольку пилокарпин оптически активен, ГФ X рекомендует
определять удельное вращение, которое должно быть от +88,5
до +91° (2% водный раствор).
Количественное содержание препарата определяется мето-
дом кислотно-основного титрования в неводных средах (ГФХ).
Пилокарпин широко используется в клинике глазных болез-
ней как антиглаукомное средство. Назначают препарат в виде
1 и 2% растворов, как глазные капли, а также в виде 1% и 5%
мази для той же цели и в виде глазных пленок; назначают пре-
парат и подкожно.
Для удлинения действия пилокарпина к его растворам до-
бавляют определенное количество метилцеллюлозы, натрий-кар-
боксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта.
Выпускается в виде порошка, 1% и 2% растворов и 1% и
5% мази. Хранить следует под замком в хорошо укупоренной
таре, предохраняющей от действия света и влаги. Список А.
Хранение пленок при температуре +15—1-25 °C.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА
н
Пурин представляет собой бициклическую систему, состоя-
щую из двух колец: пиримидинового (А) и имидазольного (В).
359
Гидроксилированное производное пурина носит название ксан-
тина, который может существовать как в енольной, так и в ке-
тонной формах.
Енольная форма
Для медицины имеет значение не сам ксантин, а его метили-
рованные производные: кофеин, теобромин, теофиллин и их про-
изводные, являющиеся фармацевтическими препаратами.
।
снэ
Теофиллин
(1.3-днметилнсантин)
Теобромин
(3,7 диметнлксантин)
Применение в медицине алкалоидов пуринового ряда осно-
вано на их стимулирующем действии на центральную нервную
систему. Особенно сильно это действие вьщажено у кофеина
(тонизирующее средство).
Теобромин и теофиллин обладают диуретическим действием,
кроме того, они расширяют коронарные сосуды.
Природными источниками алкалоидов пуринового ряда яв-
ляются: листья чая (кофеин, теофиллин), зерна кофе (теофил-
лин), шелуха бобов какао (теобромин), откуда путем экстрак-
ции органическими растворителями и получали эти алкало-
иды.
Кроме алкалоидов, листья чая содержат много сопутствую-
щих веществ (дубильные вещества, белки, углеводы, смолы,
нуклеопротеиды, ферменты и др.), поэтому требовалась тща-
тельная очистка экстрактов от этих примесей.
В настоящее время препараты пуриновых алкалоидов полу-
чают синтетически из веществ, представляющих уже готовый
пуриновый цикл, например мочевая кислота (I), или из веществ,
не являющихся пуринами, но путем ряда преобразований при-
ходящих к пуриновому циклу. В первом случае метод называет-
ся полусинтетическим; во втором случае имеет место полный
синтез.
о
I
360
Из полусинтетических методов широко применялся метод
получения пуриновых алкалоидов из мочевой кислоты, разрабо-
танный во ВНИХФИ под (руководством профессора О. Ю. Ма-
гидсона.
Классическим методом полного синтеза пуриновых алкалои-
дов является синтез Траубе, который в модифицированном виде
применяется в настоящее время в промышленном производстве.
Синтез Траубе удобен тем, что, используя различные алкил-
производные мочевины, можно получить любое производное
ксантина.
Исходными веществами для синтеза Траубе являются ал-
кильные (моно- или ди-) производные мочевины и циануксус-
ная кислота (II).
где R=CH3 или И; R'=CH3 или И; если R и R'=—СН3 полу-
чают теофиллин.
В последние годы разработаны методы получения пурино-
вых алкалоидов путем непосредственного метилирования ксан-
тина. Установлено, что выход кофеина при метилировании ксан-
тина диметилсульфатом в значительной мере зависит от pH сре-
ды. В щелочной среде (pH 8—9) происходит полное метилирова-
ние ксантина, т. е. образуется кофеин. При pH 4—7 замещение
происходит в положениях 3 и 7, что приводит к образованию
теобромина.
Кофеин, теобромин и теофиллин представляют собой очень
слабые основания. Основные свойства их обусловлены азотом в
положении 9 имидазолового цикла. Соли их с минеральными
361
кислотами практически не существуют, так как легко гидроли-
зуются.
Теобромин и теофиллин — амфотерные вещества: основные
свойства их обусловлены присутствием азота в положении 9,
кислые свойства теофиллина обусловлены водородом имидной
группы в положении 7, а теобромина — водородом имидной
группы в положении 1. Водород может мигрировать к рядом на-
ходящемуся кислороду с образованием енольной формы.
Теобромин
У кофеина водороды имидных групп замещены на метильные
радикалы, поэтому у него отсутствуют кислые свойства, а ос-
новные настолько слабы, что его можно считать практически
нейтральным веществом.
Все алкалоиды пуринового ряда плохо растворимы в воде.
Кофеин и теофиллин легко растворяются лишь в горячей воде.
Растворимость кофеина значительно увеличивается в присут-
ствии органических кислот (бензойной, салициловой) и их солей,
при этом установлено, что состав образующихся комплек-
сов 1:1.
Примером такого комплекса является кофеин-бензоат нат-
рия, являющийся фармакопейным препаратом.
Теофиллин и теобромин за счет кислых свойств образуют
водорастворимые соли с металлами (теобромин-Na, темисал) и
органическими основаниями (эуфиллин).
Н2^—^Н2
H2N nh2
Эуфиллин
Способность теофиллина и теобромина к образованию солей
с металлами используется для целей их идентификации.
30
Так, для подтверждения подлинности теофиллина и теобро-
мина используют реакции получения их серебряных и кобальто-
вых солей.
Серебряная соль теофиллина образуется на холоду и выпа-
дает в виде белого кристаллического осадка.
Серебряная соль теобромина образуется при нагревании и
имеет вид желатинообразной массы. Таким образом, по внешне-
му виду этих солей можно отличить теобромин от теофиллина.
Кобальтовые соли теобромина и теофиллина имеют различ-
ные цвета, что дает возможность также отличать один препарат
от другого.
Характерной особенностью пуриновых алкалоидов является
их нестойкость при нагревании в щелочной среде (при рН>9).
В этом случае кофеин разлагается до кофеидин-карбоновой кис-
лоты и далее до кофеидина (физиологически неактивное ве-
щество).
Нофеидин-карбоновая кислота
Нофеидин
Аналогично протекает реакция и у теофиллина. Теобромин
наиболее устойчив к действию щелочей и в равных условиях с
теофиллином разлагается лишь частично.
Следовательно, если теофиллин и теобромин на холоду с
раствором щелочи образуют соли, то при нагревании с раство-
ром щелочи они разрушаются и теряют свою физиологическую
активность.
Общей реакцией на алкалоиды пуринового ряда является ре-
акция образования мурексида — мурексидная проба. Сущность
этой реакции заключается в том, что вещество, содержащее пу-
риновый цикл, нагревают с окислителем (бромной водой, пер-
гидролем, азотной кислотой и т. д.) и затем обрабатывают рас-
твором аммиака; появляется малиновое окрашивание, обуслов-
ленное образованием аммониевой соли пурпуровой (амалино-
вой) кислоты.
R'
Диалкилаллоксан
Диалкилдиалуровая
кислота
363
Эти две таутомерные формы (I) и (II) реагируют друг с
другом, в результате чего образуется аллоксантин.
R R
IS
ЛЙ’мГн"
-2Н2О
Аллоксантин
Мурексид
Если вместо аммиака применить гидроксид калия, то калие-
вая соль пурпуровой кислоты будет окрашена в сине-фиолето-
вый цвет.
Мурексидная проба долгое время считалась реакцией, спе-
цифичной для пуриновых производных, но затем стало известно,
что мурексидную пробу дают и некоторые другие соединения,
ие имеющие в молекуле пуринового цикла, например аллоксан,
диалуровая, барбитуровая, виолуровая кислоты, т. е. соедине-
ния, имеющие в молекуле пиримидиновый цикл.
Однако до сих пор мурексидная проба остается общей,
групповой реакцией для открытия пуриновых алкалоидов и яв-
ляется фармакопейной.
Методы количественного определения пуриновых алкалои-
дов могут быть разнообразны и определяются их химическими
свойствами.
Поскольку все эти алкалоиды являются слабыми органиче-
скими основаниями (константы диссоциации их лежат в преде-
лах 10-9—Ю-14), определение их методом нейтрализации в вод-
ной среде затруднено. Поэтому ГФХ, например для кофеина,
рекомендует метод неводного титрования в среде протогенных
(кислых) растворителей, каким является безводная уксусная
кислота.
Кислые свойства свободной иминогруппы в молекулах тео-
бромина и теофиллина позволяют использовать для их опреде-
ления также метод неводного титрования, но уже в среде прото-
фильных (основных) растворителей, например пиридина, диме-
тилформамида. Однако этот метод не является фармакопейным.
Для количественного определения пуриновых алкалоидов
можно использовать спектрофотометрию в УФ-области. Наличие
двойных связей в молекулах пуриновых алкалоидов создает
значительную возможность резонанса, в связи с чем эти ве-
щества поглощают УФ-излучение. Пурины дают одну интенсив-
ную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм, но все они
имеют одинаковые максимум и интенсивность поглощения, по-
этому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим,
т. е. групповым методом.
Применяются и другие методы количественного определения
пуриновых алкалоидов и их производных в зависимости от ин-
дивидуальности каждого препарата.
364
А
Кофеин
Coffeinum
1,3,7-Т риметилксантин
V"’
1 1 1 Z Н2°
сн3
C8Hi0N4O2-H2O М.м. 212,21
М.м. 194,19 (безводный)
Основным природным источником кофеина в Советском Сою-
зе являются отходы чайного производства (чайная пыль, обрез-
ки листьев и не пригодные для пищевых целей листья чая).
Кофеин содержится также в зернах кофе. В настоящее время
для получения кофеина используются более дешевые и доступ-
ные синтетические и полусинтетические методы, которые изло-
жены выше.
Кофеин представляет собой белые шелковистые игольчатые
кристаллы слабогорького вкуса. На воздухе выветривается.
В горячей воде и хлороформе растворяется хорошо, трудно —
в холодной воде, бензоле, спирте. Очень мало растворим в
эфире.
Кофеин является слабым основанием, поэтому соли его с
минеральными кислотами практически не существуют, так как
легко гидролизуются.
Для подтверждения подлинности кофеина применяют мурек-
сидную пробу и реакции осаждения с общими алкалоидными ре-
активами. Следует отметить, что эти реакции для кофеина име-
ют ряд особенностей. Например, кофеин не осаждается реакти-
вом Майера (HgI2-2KI), а с раствором йода дает осадок толь-
ко в кислой среде.
Образующийся осадок имеет бурый цвет и представляет со-
бой перйодид СвНю^Ог-Ш-Ц.
С раствором танина кофеин в отличие от ряда других алка-
лоидов образует белого цвета осадок, растворимый в избытке
реактива.
Последние две реакции, как наиболее специфичные для ко-
феина, рекомендуются ГФХ.
Количественное содержание препарата определяется методом
неводного титрования в среде протогенных растворителей (ле-
дяная уксусная кислота, уксусный ангидрид).
Для количественного определения кофеина можно использо-
вать его способность образовывать с (раствором йода в кислой
среде перйодиды. К навеске кофеина, подкисленного серной кис-
лотой, добавляют избыток титрованного раствора йода; при
этом выпадает осадок перйодида. Избыток йода оттитровывают
раствором тиосульфата натрия (метод ГФ X).
365
Можно использовать для количественного определения ко-
феина метод спектрофотометрии в УФ-области.
Кофеин применяют как стимулятор ЦНС и кардиотониче-
ское средство. Стимулирующее действие кофеина приводит к
повышению умственной и физической работоспособности, однако
в больших дозах его применение приводит к истощению нервных
клеток.
Выпускается в порошке.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре. Список Б.
Кофеин-бензоат натрия
Coffeinum-natrii benzoas
Ci5Hi5N4NAO4 М.м. 339,32
Кофеин-бензоат натрия получают путем взаимодействия вод-
ных растворов бензоата натрия и кофеина. Полученный про-
зрачный раствор выпаривают до образования сухого порошка.
Кофеин-бензоат натрия представляет собой белый порошок
слабогорького вкуса. Легко растворим в воде, трудно в спирте.
Препарат дает реакции, характерные для кофеина. Из реакций
подлинности, отличающих данный препарат от кофеина, приме-
няются реакции на бензойную кислоту: с раствором хлорида
железа (III) выпадает осадок розовато-желтого цвета, опре-
деляется Na+ характерными на него реакциями.
Количественное содержание препарата складывается из двух
определений: 1) определяют количество кофеина йодометриче-
ским методом после осаждения его из навески препарата кисло-
той в виде основания; кофеина должно быть в препарате в пере-
счете на сухое вещество не менее 38 и не более 40%; 2) в другой
навеске определяют количество бензоата натрия методом ней-
трализации; титрование ведут в присутствии эфира, который из-
влекает выделяющуюся бензойную кислоту.
НС1 -----
+ NaCl
Количество бензойной кислоты в препарате должно быть не
менее 58 и не более 62%.
Кофеин-бензоат натрия имеет те же показания для приема,
что и кофеин.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,1 и 0,2 г, а также
в ампулах в виде 10% и 20% растворов.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре. Список Б.
356
Теофиллин
Theophyllinum
1,3-Диметилксантин
C7H8N4O2-H2O М.м. 198,18
Теофиллин содержится в листьях чая и зернах кофе. В на-
стоящее время его получают синтетически.
Теофиллин — белый кристаллический порошок горького вку-
са, трудно растворим в холодной воде, легко — в горячей, рас-
творим в кислотах и щелочах (амфотерное соединение). В отли-
чие от кофеина и теобромина теофиллин растворяется в раство-
ре аммиака, так как кислотные свойства его сильнее выраже-
ны, чем у теобромина.
Теофиллин, подобно другим алкалоидам пуринового ряда,
дает мурексидную пробу. За счет кислых свойств водорода
имидной группы в положении 7 теофиллин дает соли с метал-
лами. Наиболее характерные из них серебряные и кобальтовые
соли.
С солями кобальта теофиллин образует белый с розоватым
оттенком осадок комплексной соли (отличие от теобромина, ко-
торый образует соль иного цвета).
Теофиллин в отличие от других алкалоидов пуринового ряда
дает устойчивое интенсивно зеленое окрашивание с щелочным
раствором нитропруссида натрия.
Количественное содержание теофиллина в препарате опреде-
ляют косвенно методом нейтрализации по азотной кислоте, вы-
деленной после образования серебряной соли (метод ГФХ).
HNOj + NaOH ------► NaNOjj + НаО
Теофиллин оказывает спазмолитическое, сосудорасширяю-
щее, мочегонное действие, снимает бронхоспазм.
Выпускается в виде порошка, свечей по 0,1 и 0,2 г.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света. Список Б.
367
Эуфиллин
Euphyllinum
Теофиллин с 1,2-этилендиамином
н2с—сн2
H2N NH^
C7H8N4O2 М.м. 180,17
C2H8N2 М.М. 60,10
Эуфиллин был получен при поисках растворимых препара-
тов теофиллина. Он представляет собой соль теофиллина с ор-
ганическим основанием—этилендиамином, полученную за счет
кислых свойств теофиллина.
Эуфиллин — белый или с желтоватым оттенком кристалличе-
ский порошок со слабым запахом аммиака. Растворим в воде.
Водные растворы имеют щелочную реакцию и слабый запах ам-
миака.
На воздухе поглощает углекислоту; при этом растворимость
его уменьшается.
Подлинность препарата определяется:
а) реакцией образования мурексида (пуриновый цикл);
б) реакцией образования окрашенного в ярко-фиолетовый
цвет комплекса при взаимодействии препарата с раствором суль-
фата меди (этилендиамин);
в) по температуре плавления теофиллина, выделенного пос-
ле нейтрализации этилендиамина хлороводородной кислотой,
температура плавления осажденного теофиллина-основания
должна быть 269—274 °C.
Кроме фармакопейных реакций, эуфиллин можно подтвер-
дить реакцией с 2,4-динитрохлорбензолом. При этом выпадает
осадок желтого цвета (реакция на этилендиамин).
н2с—nh2
н2с—nh2
В соответствии с требованиями ГФ X в препарате эуфиллин
определяют: количество теофиллина косвенно методом нейтрали-
зации после высушивания и кипячения препарата для удаления
этилендиамина. Содержание безводного теофиллина в препара-
368
те должно быть 80—85%. В другой навеске определяют коли-
чество этилендиамина методом нейтрализации.
Но С"“-—С Н 9
I I
NH2
Н2С----СН2
+ 2НС1--► | | . 2НС1
H2N nh2
Этилендиамина в препарате должно быть 14—18%.
Эуфиллин, как и теофиллин, оказывает сосудорасширяющее
и диуретическое действие. Применяется при бронхиальной аст-
ме, стенокардии.
Применяют внутрь по 0,1—0,2 г, внутривенно (2,4% на глю-
козе), внутримышечно (12% раствор). Выпускается в виде по-
рошка, таблеток и в ампулах.
Так как эуфиллин на воздухе быстро поглощает углекисло-
ту, хранить его следует в хорошо закупоренных банках в защи-
щенном от света месте. Список Б.
Теобромин
Theobrominum
3,7-Диметилксантин
C7H8N4O2 М.м. 180,17
Теобромин — белый кристаллический порошок горького вку-
са, мало растворим в воде, еще меньше в органических раство-
рителях. Как амфотерное вещество растворим в щелочах и кис-
лотах. Дает мурекаидную пробу. Отличается от кофеина и тео-
филлина характером серебряной соли (желатинообразный оса-
док, разжижающийся при нагревании и снова застывающий при
охлаждении) и цветом осадка, полученного после взаимодейст-
вия с хлоридом кобальта (серовато-голубой осадок).
Количественное содержание препарата определяется, подобно
теофиллину, косвенно методом нейтрализации.
Применяется как диуретическое средство, а также как стиму-
лятор сердечной деятельности при спазмах сосудов сердца и оте-
ках.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г. Список Б.
24 Фармацевтическая химия 369
Темисал
Themisalum
Теобромин-натрий с салицилатом натрия
I
сн3
C7H7N4NaO2 М.м. 202,15
С7Н5ЫаОз М,м. 160,11
Темисал представляет собой двойную соль теобромина-нат-
рия с салицилатом натрия. Это белый порошок, очень легко рас-
творимый в воде, нерастворим в эфире и хлороформе. Водный
раствор имеет щелочную реакцию на фенолфталеин. Гигроско-
пичен.
Для подтверждения подлинности препарата, кроме реакций,
характерных для теобромина (мурексидная ароба и др.), прово-
дятся реакции на салицилат натрия:
а) с раствором хлорида железа(III); после подкисления пре-
парата уксусной кислотой образуется фиолетовое окрашивание
(ГФ X);
б) с раствором сульфата меди; наблюдается изумрудно-зе-
леное окрашивание раствора.
Количественное содержание препарата складывается из оп-
ределения:
1) натрия, не связанного с салицилатом натрия, которого
должно быть в препарате не менее 6%;
2) теобромина (не менее 45%);
3) салицилата натрия (не менее 41%).
Количественное определение натрия, не связанного с салици-
латом натрия, проводят методом нейтрализации. Навеску пре-
парата растворяют в горячей воде, добавляют определенное ко-
личество титрованного раствора кислоты (в избытке) и после
кипячения оттитровывают этот избыток кислоты щелочью по
феноловому красному. Салицилат натрия в этих условиях (без
эфира) не титруется.
ONa СНз ' ?Н СН3
•COONa
хх> • ОС сн3 '^^.COONa + [ Г изб. HaSO< + 2NaOH - + h2so4-^ ГТ Z + 1 сн3 —> Na2SO4 + 2Н2О
370
К раствору после оттитровывания избытка серной кислоты
добавляю^ титрованный раствор нитрата серебра и выделив-
шуюся азо^цую кислоту оттитровывают щелочью по фенолово-
му красному (определение теобромина).
HNOS NaOH----> NaNOs + НаО
После определения теобромина жидкость упаривают до опре-
деленного объема и подкисляют разведенной серной кислотой.
Выделившуюся салициловую кислоту извлекают эфиром, послед-
ний отгоняют. Остаток растворяют в смеси спирта и воды и тит-
руют раствором гидроксида натра по феноловому красному (оп-
ределение салицилата натрия).
(е эфире)
+Na 2SO 4
Темисал действует, подобно теобромину, как диуретическое »
сосудорасширяющее средство. Выпускается в виде порошка. На-
значают главным образом в микстурах.
Так как препарат гигроскопичен, хранить его следует в хо-
рошо укупоренных банках в сухом месте. При увлажнении пре-
парат распадается на теобромин-натрий и салицилат натрия.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называются алкалоидами?
2. Какими свойствами обладают алкалоиды?
3. Чем обусловлены основные свойства алкалоидов?
4. На каких свойствах алкалоидов основаны общие (групповые) реак-
ции?
5. Что лежит в основе химической классификации алкалоидов?
6. Из каких гетерокциклов состоит ядро тропана?
7. Что собой представляет атропин с химической точки зрения?
8. Чем обусловлено наличие двух оптических изомеров и рацемата в
атропине?
9. На каких свойствах атропина основана реакция Витали—Морена?
10. На чем основано применение для количественного определения атро-
пина сульфата кислотно-основного титрования в неводных средах? В чем
преимущество этого метода?
11. Что лежит в основе фотоколориметрического определения атропина
сульфата?
12. Можно ли проводить количественное определение атропина сульфата
методом нейтрализации по кислотному остатку?
24* 371
13. Что собой представляют скополамина гидробромид с химической точ-
ки зрения?
14. Почему реакция Витали—Морена для скополамина будет положи-
тельна?
15. Какое ядро лежит в основе молекулы хинина?
16. Что собой представляет хинуклидиновое ядро?
17. В чем заключаются особенности хипина как основания.'1
18. Какие соли может образовывать хинин?
19. Объясните, в каком случае хинин дает кислые соли, в каком — ней-
тральные?
20. Почему азот хинуклидинового ядра обладает более сильными основ-
ными свойствами?
21. Как отличить хинина гидрохлорид от хинйна дигидрохлорида?
22. На каких свойствах папаверина основана реакция его идентификации?
23. Объясните, почему морфин является сильным третичным основанием?
24. Чем обусловлена способность морфина Образовывать азокраситель?
25. Можно ли количественное определение- морфина гидрохлорида прово-
дить методом нейтрализации?
26. Чем объяснить большую способность апоморфина гидрохлорида к
окислению?
27. На каком свойстве апоморфина основана его реакция идентифи-
кации?
28. Что собой представляет промедол с химической точки зрения?
29. Почему реакцию с раствором хлорида железа (III) кодеин дает пос-
ле омыления метоксигруппы?
30. Чем объяснить способность кодеина-основания к образованию солей?
31. Что собой представляет резерпин с химической точки зрения?
32. Что представляет собой пилокарпин в химическом отношении?
33. Чем обусловлена оптическая активность пилокарпина?
34. Из каких колец состоит ядро пурина?
35. Чем обусловлены основные свойства кофеина н других производных
пурина?
36. Почему теобромин и теофиллин являются амфотерными вещест-
вами?
37. Чем объяснить способность кофеина к комплексообразованию?
38. Чем объяснить способность теобромина н теофиллина образовывать
серебряные н кобальтовые соли?
39. В чем сущность реакции образования мурексида?
40. Какие требования предъявляются к хранению темисала и почему?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ хинина сульфата
1. Проделайте реакции идентификации, предварительно растворив 0,02 г
препарата в 5 мл воды:
а) к 1 мл раствора препарата добавьте бромной воды до слабо-желтой
окраски, затем раствор гидроксида аммония; образуется зеленое окрашива-
ние;
б) к 2 мл раствора препарата добавьте 2—3 капли серной кислоты:
образуется голубая флюоресценция;
в) к 1 мл раствора препарата добавьте 2 капли раствора хлорида ба-
рия; образуется белый осадок.
Напишите уравнения химических реакций.
2. Проведите количественное определение.
Массу навески 0,05 г препарата перенесите в колбу для титрования и
растворите в 10 мл горячей воды, охладите, добавьте 1 мл хлороформа,
3 капли фенолфталеина и оттитруйте 0,1 н. раствором гидроксида натрия —
до розового окрашивания. Назовите метод.
Напишите уравнение химической реакции.
372
3. Содержание хинина сульфата в процентах (X) в препарате вычисли-
те по формуле:
„ У-К-Т-100 V-K-0,03915-100
Л ~ 4.0,05
где: V — объем 0,1 н. раствора гидроксида натрия, мл; X — поправочный
коэффициент; Т — 0,03915 г/мл; а — масса препарата, г.
По требованию ГФ содержание (Cso^NsOsJs-HzSO^HjO должно
быть не менее 99,5%.
4. Сравните полученный результат с фармакопейным и сделайте вывод,
отвечает ли препарат требованиям ГФ X.
Анализ микстуры с кодеина фосфатом
1. Напишите рецепт на латинском языке
Настоя термопсиса 0,6—200,0
Кодеина фосфата 0,2
Дай. Обозначь: по 1 ст. ложке 3 раза в день.
2. Проведите количественное определение.
В колбу для титрования отмерьте пипеткой 10 мл микстуры, добавьте
I мл спирта и оттитруйте 0,1 н. раствором гидроксида натрия до розового
окрашивания (индикатор фенолфталеин).
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание кодеина фосфата в граммах (X) в микстуре вычислите
ио формуле:
У-К-Т-б V-K-0,0212-200
Х~ а ~ 10,0
где: У — объем 0,1 н. раствора гидроксида натрия, мл; К — поправочный
коэффициент; Т — 0,0212 г/мл (по водному фосфату кодеина); а —объем
микстуры, взятый для титрования, мл; б — общий объем микстуры, мл.
4. Сравните полученный результат с прописью рецепта и сделайте вывод,
можно ли отпустить больному микстуру.
5. Предложите реакции идентификации кодеина фосфата.
Напишите уравнения химических реакций.
Анализ 10% раствора кофеина («концентрат»)
1. Напишите уравнения химических реакций идентификации кофеина пос-
ле проведения реакций идентификации преподавателем.
2. Проведите количественное определение (метод йодометрии). 5 мл
раствора поместите в мерную колбу вместимостью 100 мл, добавьте 5 мл 2н.
раствора серной кислоты и 15 мл 0,1 н. раствора йода (из бюретки). Дове-
дите водой до метки, тщательно перемешайте, дайте отстояться 15 мин. Рас-
твор быстро отфильтруйте через ватный фильтр в колбу; 10 мл фильтрата
оттитруйте 0,1 н. раствором тиосульфата натрия до обесцвечивания рас-
твора.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание кофеина в процентах (X) в растворе вычислите по фор-
муле:
(У0.к0 —y./O-T-y^lOO (15,ОО-Хо— У-К)-0,0053-100-100
Х~ а-Т^ ' - 5,0-10,0 *
где: Уо — объем 0,1 н. раствора йода, мл; У — объем 0,1 и. раствора тио-
сульфата натрия, мл; Ко — поправочный коэффициент для 0,1 н. раствора
йода; К — поправочный коэффициент для 0,1 и. раствора тиосульфата нат-
рия; Т — 0,0053 г/мл (по водному кофеину); а—объем препарата, взятый
для определения, мл; У1 — объем раствора препарата первого разведения,
мл; Уг — объем аликвотной части разведения, мл,
373
4. Сравните полученный результат с требуемой концентрацией и сделай-
те соответствующий вывод.
Анализ кофеииа-бензоата натрия
1. Проделайте реакции идентификации:
а) 0,01 г препарата растворите в 3 мл воды и добавьте 1 каплю рас-
твора хлорида железа (III); образуется желто-розовый осадок;
б) крупинку препарата внесите в бесцветное пламя горелки; пламя ок-
расится в желтый цвет.
Напишите уравнении химических реакций.
2. Проведите количественное определение (метод нейтрализации). 0,05 г
препарата растворите в 5 мл воды, добавьте 3 мл эфира, 3 капли метило-
ранжа, 1 каплю метиленовой сини и оттитруйте 0,1 н. раствором хлорово-
дородной кислоты до появления интенсивного фиолетового окрашивания.
Напишите уравнения химических реакций.
3. Содержание кофеина-бензоата натрия в процентах (X) в препарате
вычислите по формуле:
v V-K-T-XW V-K-0,0338-100
Х~ а - 0,05
где: V — объем 0,1 н. раствора хлороводородной кислоты, мл; К—попра-
вочный коэффициент; Т — 0,0338 г/мл; а — масса, взятая для определе-
ния, г;
По требованиям ГФ X содержание CisHisN^NaO* должно быть не меиее
98,0%.
4. Сравните полученный результат с требованиями ГФ X и сделайте со-
ответствующий вывод.
Анализ теобромина (проблемно-исследовательский метод)
1. Запишите в тетрадь русское, латинское и рациональное названия
препарата: 3,7-диметилксантин.
Исходя из рационального названия, дайте графическое изображение фор-
мулы теобромина.
Изучите физические свойства: цвет, запах, вкус кристаллов. Проверьте
растворимость в воде и в 95% спирте; для этого 0,05 г препарата взболтайте
с 1 мл дистиллированной воды, спирта. Проверьте растворимость в разве-
денных кислотах и щелочах: для этого 0,05 г препарата взболтайте с 1—
2 мл разведенной хлороводородной кислоты (6 и. раствор) и с 1 мл 2 и.
раствора гидроксида натрия.
Наблюдения запишите в тетрадь. Дайте им обоснование.
2. Проведите реакции идентификации:
а) с помощью какой реакции можно подтвердить принадлежность тео-
бромина к алкалоидам пуринового ряда? Раскройте химизм этого процесса.
Проведите указанную реакцию следующим образом: 0,05 г теобромина
поместите в фарфоровую чашку, прибавьте 3 капли пергидроля, затем 3 кап-
ли разведенной хлороводородной кислоты и выпаривайте на водяной бане
досуха. Остаток смочите 1—2 каплями раствора гидроксида аммония. Что
вы наблюдаете? Наблюдения запишите в тетрадь;
б) проведите следующую реакцию: к 0,1 г. препарата прибавьте 2 мл
0,1 и. раствора гидроксида натрия, встряхивайте в течение 2 мин и про-
фильтруйте в другую пробирку. К фильтрату прибавьте 3 капли 2%
раствора хлорида кобальта и взбалтывайте в течение 1—2 мин. Наблюдения
запишите в тетрадь. Объясните химическую сущность происходящего про-
цесса;
в) 0,05 г теобромина растворите в 1 мл 2 н. раствора гидроксида нат-
рия, добавьте 10 капель раствора гидроксида аммония и 8 капель 5%
раствора нитрата серебра (добавляя его по каплям, после каждой капли
энергично встряхивая до полного растворения образующегося в начале бу-
рого осадка оксида серебра).
374
Наблюдения запишите в тетрадь.
Объясните химическую сущность происходящего процесса.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Проведите количественное определение.
Исходя из строения и свойств теобромина, предложите метод количе-
ственного определения. Напишите химизм процесса.
Проделайте количественное определение по следующей методике: около
0,1 г теобромина (точная масса) поместите в коническую колбу вмести-
мостью 100 мл, прибавьте 30 мл дистиллированной воды и кипятите со
«ставленной воронкой до полного растворения препарата. К горячему рас-
твору прибавьте 10 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра (по бюретке), пере-
мешайте, охладите до комнатной температуры, прибавьте 15 капель индика-
тора (0,1% раствор фенолового красного) и титруйте раствором гидроксида
«атрия до появления фиолетово-красного окрашивания.
Сделайте расчет процентного содержания теобромина в препарате.
Какие условия хранения Вы можете предложить для данного препарата?
Высшая разовая доза внутрь— 1,0 г.
Высшая суточная доза внутрь — 3,0 г.
Применяется как спазмолитическое (сосудорасширяющее, броихорасши-
ряющее) и диуретическое средство.
Глава 26
ГЛИЦИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
(самостоятельная работа с элементами проблемности)
I. Общая характеристика глицидов1.
Какие группы веществ относятся к глицидам?
Приведите классификации глицидов:
а) по способности к гидролизу,
б) по числу атомов углерода в молекуле,
в) по наличию альдегидной или кетогруппы.
Какие функциональные группы характерны для глицидов?
Н. он
но—с—н 'сС
'О
н—c—Ori он
vr ''сн:>он
В какие реакции будут вступать глициды за счет спиртовых
гидроксилов?
Какой вид изомерии показан в таблице (таблицу заблаго-
временно делают учащиеся под руководством преподавателя)?
Глициды оптически активные вещества.
II. Напишите латинское название, формулу глюкозы (см.
ГФ X, с. 334).
К каким глицидам относится глюкоза согласно классифика-
ции?
1 Предварительно повторите тему «Углеводы» из курса органической
химии.
375
Где встречается глюкоза в природе? Как получить глю-
козу?
Охарактеризуйте физические свойства глюкозы (ГФ X).
Как установить подлинность глюкозы (ГФ X)? За счет ка-
кой функциональной группы идет реакция?
Напишите уравнение.
Какую реакцию еще можно использовать для установления
подлинности глюкозы?
Количественное определение:
н. дэн
НО—С—Н 'С—н
| + 12 + NaOH -_
н—С—ОН^ОН
и-'"' "''сн2он
Назовите метод количественного определения, составьте ме-
тодику количественного определения, допишите уравнения ре-
акций, объясните механизм.
Какие физико-химические методы анализа можно исполь-
зовать для количественного определения глюкозы?
Как хранить глюкозу?
С какой целью применяется глюкоза?
III. Напишите латинское название, формулу кальция глю-
коната (см. ГФ X, с. 150).
Напишите графическую формулу препарата.
Что представляет собой препарат по химическому строе-
нию?
Что может служить источником получения кальция глюко-
ната?
Как получить кальция глюконат?
Охарактеризуйте физические свойства (ГФ X).
Как установить подлинность препарата (ГФ X)?
Напишите уравнение реакции на катион кальция.
Как провести количественное определение препарата
(ГФ X)?
Разобрать химизм реакции.
Как хранить препарат (ГФ X)?
С какой целью применяется препарат (ГФ X)?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ кальция глюконата
1. Напишите латинское название препарата. Исходя из названия, на-
пишите формулу препарата. Что представляет собой кальция глюконат
с химической точки зрения?
Изучите физические свойства: цвет, запах. Проверьте растворимость в
воде, спирте: для этого около 0,05 г препарата взболтайте с 3 мл воды,
затем нагрейте. Около 0,05 г препарата взболтайте с 2 мл спирта. Сделайте
выводы.
376
2. Проведите испытание на подлинность:
а) 0,05 г препарата смочите хлороводородной кислотой и внесите в
бесцветное пламя горелки. Объясните, за счет чего изменяется окраска
пламени;
б) 0,05 г препарата растворите в 2 мл воды:
— к части полученного раствора прибавьте 0,5 мл раствора оксалата
аммония, взболтайте. Что наблюдается? Проверьте растворимость получен-
ного осадка в хлороводородной и уксусной кислотах. Составьте соответст-
вующие уравнения реакций;
— к остатку имеющегося раствора препарата прибавьте 2 капли рас-
твора хлорида железа (III). Что наблюдаетси?
3. Исходя из строения и свойств кальция глюконата сделайте заключе-
ние о возможном методе количественного определения его.
Проведите количественное определение препарата фармакопейным мето-
дом: около 0,1 г (точная навеска) кальция глюконата поместите в мерную
колбу вместимостью 100 мл, растворите в горячей воде, доведите водой до
метки, охладите; тщательно перемешайте. Затем 10 мл разведения поместите
в колбу для титрования, добавьте 5 мл аммиачного буфера и 3 капли ин-
дикатора (раствор кислотного хром темно-синего) и титруйте 0,05 М рас-
твором трилона Б до сиие-фиолетового окрашивания.
Назовите данный метод количественного определения.
Составьте уравнения реакций, сделайте расчет и заключение по анализу.
Т=0,02245. ГФ X допускает содержание кальция глюконата в препарате
яе менее 99,5% и не более 103,0%.
Исходя из излученных свойств, сделайте рекомендации по условиям
хранения препарата.
Глава 27
ВИТАМИНЫ
Витамины — это биологически активные органические соеди-
нения разнообразной химической природы. Они поступают в ор-
ганизм животного и человека с пищей, причем в небольших
количествах, и играют большую роль как биокатализаторы в
процессе обмена веществ. Недостаток, как и избыток витами-
нов в организме одинаково вредны, так как вызывают глубо-
кие нарушения различных функций организма, что приводит
к тяжелым заболеваниям.
При недостаточном содержании витаминов в организме раз-
виваются заболевания, называемые гиповитаминозами. Так, не-
достаточное содержание витамина С может вызвать цингу, не-
достаток витамина D — рахит (особенно у детей), недостаток
витамина А — слепоту, витамина В; — полиневриты и т. д.
Заболевания, связанные с отсутствием того или другого ви-
тамина в организме, называются авитаминозами.
Избыточное содержание витаминов в организме приводит
к заболеванию гипервитаминозу. Например, при избытке в орга-
низме витамина К, регулирующего свертываемость крови, воз-
никает тромбофлебит — тяжелое заболевание, связанное с за-
купоркой кровеносных сосудов.
Чтобы снять явления гипервитаминоза, на помощь прихо-
дят ингибиторы, или антагонисты витаминов, называемые ан-
377
Н. И. Лунин (1853—1937)
тивитаминами. К настоящему-
времени почти для всех вита-
минов известны антагонисты,
но препаратов среди иих на-
считывается немного.
Открытие витаминов свя-
зано с именем русского врача
Н. И. Лунина, который еще в
1880 г. в эксперименте на
животных, создавая искусст-
венную диету для них, пока-
зал, что для нормальной жиз-
ни животного организма необ-
ходима пища, содержащая не
только белки, жиры, углеводы
и минеральные соли, но и дру-
гие вещества, находящиеся в
естественных продуктах.
Однако работы Н. И. Лу-
нина не нашли в то время при-
знания, и только много лет спустя исследователи вернулись к
ним. В 1912 г., базируясь на работах Н. И. Лунина, польский
биохимик Казимир Функ выделил из рисовых отрубей физиоло-
гически активное вещество в кристаллическом виде, которое
полностью излечивало больных от заболевания полиневритом
(«бёри-бёри»).
После того как было установлено, что выделенное К. Фун-
ком вещество из рисовых отрубей содержит азот, он предполо-
жил, что должно быть и все другие вещества, отсутствие кото-
рых вызывает авитаминоз, содержат азот, поэтому предложил
называть эти вещества витаминами, что означает «азотсодер-
жащие» вещества, необходимые для жизни, или жизненный
амин (от лат. vita — жизнь). Однако дальнейшие исследования
показали, что азот содержится не во всех витаминах, поэтому
термин «витамин», предложенный К. Функом, не совсем точен.
Было установлено, что в молекулах витаминов характерно
присутствие гидроксильной группы (фенольного, спиртового
или кислотного характера).
Поступая в организм в незначительных количествах с пи-
щей, витамины вступают в соединение со специфическими бел-
ками, образуя ферментные системы.
Часто в организм с пищей поступают вещества, имеющие
большое химическое сродство с тем или иным витамином, кото-
рые в процессе обмена веществ или фотосинтеза превращают-
ся в витамины. Подобные вещества называют провитаминами.
Например, каротиноиды, содержащиеся в моркови, имеют в
своей молекуле структурную часть витамина А. Попадая в ор-
ганизм, каротиноиды вступают в реакции окисления, обмена
веществ и превращаются в витамин А.
378
Следовательно, каротиноиды являются провитамином А.
Или другой пример. Некоторые стерины под влиянием УФ-лу-
чей превращаются в витамин D и 'таким образом'являются про-
витаминами витамина D.
Основным научным центром по изучению витаминов в на-
шей стране является Всесоюзный научно-исследовательский
витаминный институт (ВНИВИ). На первом этапе деятельности
этого института разрабатывались методы получения витаминов
из доступных растительных ресурсов (шиповника, моркови,
тыквы и др.). В годы Великой Отечественной войны в нашей
стране был организован выпуск важнейших витаминов, кото-
рые использовались в виде отдельных препаратов или для ви-
таминизации пищевых продуктов, и, в частности, хлеба.
В послевоенный период началась интенсивная разработка
синтетических методов получения витаминов. Работа была со-
средоточена главным образом во ВНИВИ. Однако большое
участие в этой работе приняли и другие научно-исследователь-
ские институты: ВНИХФИ, Московский институт тонкой хими-
ческой технологии, Институт органической химии АН СССР,
Институт биохимии АН УССР и др.
В настоящее время почти все известные витамины, за ис-
ключением очень немногих, получаются синтетически в про-
мышленном масштабе.
vj.Ha современном этапе развития витаминологии ученых ста-
ли интересовать вопросы механизма действия витаминов. Ус-
тановлено, что для выполнения биокаталитических функций
значительная часть витаминов должна превращаться в клетках
организма в активную форму — кофермент. Это открывает путь
для искусственного создания коферментов вне организма с
целью использования их в медицине взамен витаминов. Это
особенно важно при заболеваниях, связанных с нарушением
процесса внутриклеточного биосинтеза коферментов из витами-
нов. Примером искусственного создания кофермента является
синтетическая кокарбоксилаза (эфир тиамина и пирофосфорной
кислоты).
Этому направлению уделяется в настоящее время большое
внимание. Отдельные коферментные препараты уже выпускают-
ся нашей промышленностью, это: липоевая кислота и ее амид,
регулирующие липидный и углеводный обмен в организме; ри-
бофлавина мононуклеотид (сложный эфир рибофлавина и фос-
форной кислоты), применяющийся при гипо- и авитаминозе
витамина В2, и флавинат (кофермент витамина В2); фосфатила-
мин (кофермент витамина Bi).
В развитии этого нового направления в современной вита-
минологии большую роль сыграли работы советских исследо-
вателей В. В. Ефремова, М. Н. Запрометова, А. А. Курсанова,
А. В. Труфанова и др. Говоря о науке витаминологии, нельзя
не отметить крупнейшего биохимика академика А. В. Палла-
дина, возглавлявшего школу советских биохимиков и витами-
379
нологов на Украине. Ему и его школе принадлежит приоритет
в изучении биокаталитической роли витаминов, их обмена, пе-
рераспределения в тканях организма.
Классификация. Первоначально существовала буквен-
ная классификация витаминов, т. е. по мере их открытия обо-
значение велось буквами латинского алфавита. Когда количе-
ство открываемых витаминов стало интенсивно расти, к бук-
вам стали прибавлять цифровые индексы, например Bi, В2, Вз,
В6 и т. д.
Поскольку буквенная классификация не отражает ни биоло-
гической, ни химической сущности витаминов было предложе-
но классифицировать витамины по признаку физиологического
действия: витамин А стали называть аксерофтол, так как недо-
статок этого витамина в организме вызывает заболевание
глаз — ксерофтальмию; витамин Е — токоферол, что означает
«деторождение несущий» и т. д.
Но эта классификация не дает возможности сгруппировать
все возрастающее число витаминов в отдельные группы, близ-
кие по какому-то общему признаку, что становилось крайне не-
обходимым.
В связи с этим была предложена физическая классифика-
ция, согласно которой все витамины делились на две большие
группы: жирорастворимые (A, D, Е и др.) и водорастворимые
(витамины комплекса В, фолиевая кислота и др.).
По мере установления химической структуры витаминов
стало возможным классифицировать витамины по химическому
строению, т. е. по характеру органических соединений, входя-
щих в их молекулу.
Однако наряду с принятой химической классификацией, да
сих пор буквенная и физическая классификация витаминов про-
должают существовать в ряде литературных источников.
В соответствии с химической классификацией все витамины
делят на 4 основных группы:
1. Витамины алифатического ряда
2. Витамины алициклического ряда
3. Витамины ароматического ряда
4. Витамины гетероциклического ряда
Каждая из этих групп имеет подгруппы, объединяющие
витамины по более узким признакам их химической струк-
туры.
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА
Кислота аскорбиновая (витамин С)
Acidum ascorbinicum
у-Лактон-2,3-дегидро-Ь-гулоновой кислоты
но он
но—сн
I
СН2ОН
С6Н8О6 М.м. 176,13
До 1912 г. не знали, что тяжелое заболевание цинга вызва-
но недостатком витамина С, хотя уже в конце XIX века русский
врач В. В. Пашутин высказывал мысль о том, что цинга возни-
кает вследствие недостатка в организме какого-то очень важ-
ного вещества. В 1922 г. Н. А. Бессонов выделил из капусты
кристаллическое вещество, излечивающее цингу, а в 1928 г. вен-
герский ученый Сент-Дьордьи выделил из коры надпочечников'
вещество кислого характера с резко выраженными восстанав-
ливающими свойствами и молекулярной массой, равной 176.
Поскольку это вещество также излечивало цингу, оно было'
названо кислотой аскорбиновой (от лат. «скорбут» — цинга).
При доказательстве структуры кислоты аскорбиновой было*
установлено, что она способна образовывать тетраметиловый
эфир, что говорит о наличии четырех гидроксилов в ее моле-
куле; при каталитическом гидрировании кислоты аскорбино-
вой поглощается один моль водорода, что подтверждает нали-
чие одной двойной связи в ее молекуле. Было установлено так-
же, что молекула кислоты аскорбиновой имеет характер лактон-
ного кольца.
Все эти данные привели к выводу, что кислота аскорбино-
вая по своей структуре является у-лактоном-2,3-дегидро-Ь-гула-
новой кислоты.
но „ он
уУК
нс-он соон
но—с—н
I
СН2ОН
2,3-Дегидро-а гулоновая
кислота
Аскорбиновая кислота
(7*лактон 2 3 дегидро L гуло-
нов ои кис то гь)
В 1933 г. был осуществлен синтез кислоты аскорбиновой,
который подтвердил ее строение. В промышленности синтез
кислоты аскорбиновой осуществляется из D-глюкозы, которая
381
в больших количествах получается при расщеплении крахмала
•серной кислотой.
В молекуле кислоты аскорбиновой имеется два асимметри-
ческих атома углерода (С-5, С-6), что обусловливает существо-
вание четырех оптических изомеров, все они получены синтети-
чески.
Кислота аскорбиновая представляет собой белый кристал-
лический порошок кислого вкуса. Она легко растворима в во-
де, растворима в спирте, нерастворима в эфире, бензоле и хло-
роформе. Температура плавления 190—193°C (с разложением).
Кислота аскорбиновая ведет себя, как одноосновная кислота.
Кислотный характер ее обусловлен водородом гидроксила в
положении 3, за счет которого она образует соли.
Аскорбинат натрия
Характерной частью молекулы кислоты аскорбиновой, обус-
лавливающей ее химические свойства и физиологическую ак-
тивность, является ендиольная группировка.
Благодаря подвижности водородных атомов енольных гидр-
оксилов кислота аскорбиновая легко окисляется, причем окис-
ление может идти в две стадии.
1-я стадия. Характеризует обратимый процесс окисления,
при котором кислота аскорбиновая окисляется до дегидроас-
•корбиновой кислоты (кетонная форма), способной снова восста-
навливаться до кислоты аскорбиновой.
но—сн
сн2он
Енольная форма
но—сн
сн2он
Не-'онная форма
(дегидроаскорбиновая
кислота)
2-я стадия. В водной среде процесс окисления может идти
дальше — до разложения дегидроаскорбиновой кислоты. В этом
•случае продукты разложения не могут снова превратиться в
382
кислоту аскорбиновую, что характеризует необратимый процесс-
окисления с потерей физиологической активности.
Важным свойством для проявления физиологического дейст-
вия кислоты аскорбиновой является обратимый процесс ее
окисления до дегидроаскорбиновой кислоты, т. е. окислитель-
но-восстановительная способность кислоты аскорбиновой. В этом-
случае она может быть донором, т. е. отдавать два атома во-
дорода, окисляясь при этом в дегидроформу, и может быть ак-
цептором водорода, т. е. принимать его, превращаясь в еноль-
ную форму. Вследствие обратимости этих процессов кислота'
аскорбиновая может служить переносчиком водорода в фермен-
тативных системах и, следовательно, участвовать в окислитель-
но-восстановительных процессах организма. Учитывая эту важ-
ную физиологическую роль кислоты аскорбиновой в 1-й стадии'
окисления, чтобы задержать дальнейший процесс его, при из-
готовлении растворов аскорбиновой кислоты для инъекций к
ним добавляют различные стабилизаторы, например, гидросуль-
фит натрия и другие, при этом обеспечивают необходимые ус-
ловия хранения этих растворов (отсутствие света, соприкосно-
вения с металлами, особенно солями железа).
Для определения подлинности кислоты аскорбиновой ис-
пользуется ее способность к окислительно-восстановительным’
реакциям:
а) при действии на кислоту аскорбиновую раствором нитра-
та серебра происходит восстановление серебра (темный оса-
док); сама же кислота аскорбиновая окисляется и превраща-
ется в кетоформу;
2AgNO3
НО—он
I
СН2ОН
НО—сн
I
СН2ОН
б) при действии на кислоту аскорбиновую раствором 2,6-ди-
хлорфенолиндофенола (окрашенного в синий цвет) последний»
восстанавливается, превращаясь в бесцветное лейкооснование.
Лейкооснование (бесцветное)
383»
Кроме этих двух реакций, рекомендуемых ГФ X, можно при-
вести еще целый ряд реакций, основанных на восстановитель-
дых свойствах кислоты аскорбиновой:
— с реактивом Фелинга окисная медь восстанавливается
до закиси меди красного цвета;
н н
КООС-С--С—COONa
°-. „О
Си
НО-СН
сн2он
красного шота
— с раствором перманганата калия, происходит обесцвечи-
вание раствора вследствие восстановления иона МпО4_ до
«она Мп2+:
+ КМпО4
но—сн
I
сн2он
но—сн
I
сн2он
— с феррицианидом калия в присутствии разведенной хло-
роводородной кислоты, с последующим добавлением раствора
хлорида железа (III), образуется берлинская лазурь, окраши-
вающая раствор в синий цвет;
О +H4[Fe(CN)e]
I
СН2ОН
3H4[Fe(CN)e] + 4FeCl3 --> Fe4[Fe(CN),]s + 12НС1
Берлинская
лазурь
— кислота аскорбиновая с солью двухвалентного железа
образует аскорбинат железа, окрашенный в фиолетовый цвет.
но он
но-сн
сн2он
+ NaHCO3
СО£ J +Н2О
NaO ОН
ГеЭОд
НО-СН
сн2он
Fe2++Na2SO4
2
384
Методы количественного определения кислоты аскорбиновой
также базируются на ее химических свойствах.
ГФ X рекомендует йодатометрический метод. В этом случае
титрантом служит раствор йодата калия. Титрование ведут в
присутствии йодида калия и хлороводородной кислоты (инди-
катор— крахмал) до стойкого синего окрашивания.
КЮ3 + 5KI + 6НС1 --> 3I2 + 6КС1 + ЗН2О
но—сн
;н2он
но—сн
сн2он
Количественное определение содержания кислоты аскорби-
новой в растворах проводят также йодометрически, но здесь
надо учитывать то обстоятельство, что в растворах кислоты ас-
корбиновой присутствует стабилизатор — гидросульфит натрия
NaHSO3, который как восстановитель может реагировать с йо-
дом. Поэтому предварительно к раствору кислоты аскорбино-
вой добавляют раствор формальдегида (формалин). Последний
связывает гидросульфит натрия и, таким образом, йод затрачи-
вается только на окисление кислоты аскорбиновой.
НО—S-ONa + НСН ----> Н2С—О—SO2Na
II II I
О О ОН
Кислота аскорбиновая может определяться количественно
и методом нейтрализации, как одноосновная кислота.
I
сн2он
NaOH---<-
НО—СН
СН2ОН
Изменение в структуре молекулы кислоты аскорбиновой при-
водит либо к уменьшению, либо к потере витаминной актив-
ности.
Значительно снижает или полностью уничтожает физиологи-
ческую активность кислоты аскорбиновой увеличение числа уг-
леродных атомов в молекуле.
В настоящее время известно более десятка изомеров и ана-
логов кислоты аскорбиновой, являющихся ее антагонистами.
Среди известных антивитаминов кислоты аскорбиновой наи-
более сильными являются D-аскорбиновая кислота (I) и D-глю-
25 Фармацевтическая химия 385
коаскорбиновая кислота (II), имеющая в молекуле на один
атом углерода больше, чем в молекуле кислоты аскорбиновой.
но он
нс-он
I
сн2он
нс—он
I
неон
I
СН2ОН
В кристаллической форме кислота аскорбиновая устойчива,
но в водных растворах быстро окисляется и теряет свою биоло-
гическую активность, особенно в присутствии воздуха, следов
металлов (вследствие катализа), в щелочной или кислой среде.
Первым признаком разрушения кислоты аскорбиновой являет-
ся возникновение желтого оттенка.
Применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно. Выпус-
кается в виде порошка, таблеток по 0,05 г и в ампулах по 1 и
5 мл 5% раствора.
Кислоту аскорбиновую часто применяют в комбинации с
глюкозой (таблетки аскорбиновой кислоты с глюкозой), рути-
ном (аскорутин). Она входит в состав поливитаминных препа-
ратов.
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
Ретинолы (витамины группы А)
Ретинола ацетат
Retinoli acetas
С22Н32О2 М.м. 328,50
На протяжении многих лет считали, что действием витами-
на А обладают лишь вещества, содержащиеся в продуктах жи-
вотного происхождения и, главным образом, в морских и прес-
новодных рыбах и особенно печени трески. Из этих природных
источников многие годы и получали витамин А.
Позже было установлено, что действием витамина А обла-
дают и некоторые вещества растительного происхождения, на-
пример каротины, выделенные из корнеплодов моркови, репы.
Попадая в организм, под влиянием ферментов каротины
превращаются в витамин А, следовательно, они являются про-
витаминами витамина А.
386
В настоящее время по международной номенклатуре эту
группу витаминов называют каротиноидами. В нее входят ка-
ротины и группа витаминов А (ретинолы).
Из трех основных природных каротиноидов (a-, (5- и у-каро-
тиноидов) p-каротиноид обладает наибольшей физиологичес-
кой активностью, так как при окислительном распаде в орга-
низме может образовывать 2 молекулы витамина А, в то вре-
мя как два другие каротиноида — только 1 молекулу.
Схема расщепления p-каротиноида может быть представле-
на следующим образом:
Как показывают формулы, р-каротиноид имеет два р-иононо-
вых кольца (А и В), такое же кольцо содержит и молекула ви-
тамина А. Углеродная цепь p-каротиноида состоит из 22 угле-
родных атомов, 4 из них в ответвленных метильных группах.
Система сопряженных двойных связей в углеродной цепи моле-
кулы каротиноида обуславливает способность его к различным
химическим превращениям — гидрированию, окислению.
В зависимости от окислителя разрыв цепи каротиноида мо-
жет идти по одной либо по другой двойной связи с образова-
нием альдегида (каротиналя), при этом углеродная полиено-
вая цепь полученного альдегида может иметь разную длину в.
зависимости от того, по какой двойной связи произошел разрыв
цепи. При восстановлении каротиналей образуются спирты-ка-
ротинолы.
Если окисление каротиноида произошло по 6-й двойной свя-
зи его молекулы, то получается 6-каротиналь, который при вос-
становлении образует каротинол, названный витамином А (см_
выше).
Для медицинских целей витамин А получают синтетическим
путем.
По химической структуре ретинол является ненасыщенным
первичным спиртом, который может окисляться до альдегида
(каротиналя) и может образовывать сложные эфиры с кисло-
тами.
Эфиры ретинола обладают большей устойчивостью, чем он
сам.
Из всех эфиров ретинола большей физиологической актив-
ностью обладает уксусный эфир (ретинола ацетат), поэтому о»
25*
387
принят в качестве международного стандарта и является фар-
макопейным препаратом.
Ретинола ацетат представляет собой белые или бледно-жел-
тые кристаллы со слабым запахом. Растворим в спирте, хло-
роформе, эфире и жирных маслах; практически нерастворим
в воде.
Ретинол дает цветные реакции с растворами хлорида сурь-
мы (III), хлорида мышьяка (III), дихлоргидрином глицерина.
Фармакопейной реакцией является реакция с раствором
хлорида сурьмы (III) в хлороформе. Продукт реакции имеет
глубокую синюю окраску. Температура плавления ретинола аце-
тата 53—57 °C.
Методы количественного определения ретинола ацетата ос-
нованы либо на реакции его с хлороформным раствором хло-
рида сурьмы (III) (фотоколориметрический метод), либо на
измерении поглощения ультрафиолетовой части спектра спир-
товых или хлороформных растворов витамина.
ГФ X рекомендует спектрофотометрическое определение ре-
тинола ацетата в спиртовом растворе. В этом случае измеряют
оптическую плотность спиртового раствора препарата (приго-
товленного из точной навески) на спектрофотометре в кювете с
толщиной слоя 1 см при длине волны 326 нм. Этой длине вол-
ны соответствует максимум поглощения. Сопоставляя величину
экстинкции (Е1% 1см) для испытуемого раствора с величиной
экстинкции стандартного раствора, рассчитывают содержание
ретинола ацетата по соответствующей формуле. Вследствие лег-
кой окисляемости ретинола ацетата, его хранят в запаянных
в токе азота ампулах при температуре не выше +5 °C.
Другим фармакопейным препаратом ретинола является рас-
твор ретинола ацетата в масле Solutio Retino'li acetatis oleosa
3,44%, 6,88%, 8,60%.
Раствор ретинола ацетата в масле представляет собой проз-
рачную маслянистую жидкость от светло-желтого до темно-
желтого цвета. Кроме реакции с раствором хлорида сурьмы
(III), ГФ X рекомендует для подтверждения подлинности пре-
парата определять максимум поглощения в ультрафиолетовой
области спектра, который должен быть для спиртового раство-
ра препарата при 326±1 нм.
ГФ X рекомендует для масляного раствора ретинола ацетата
определять кислотное число, которое должно быть не более
1,0. Эта константа характеризует не только подлинность пре-
парата, но и степень его чистоты.
Количественное определение проводят спектрофотометриче-
ски, аналогично кристаллическому препарату.
В 1937 г. из печени морских рыб был выделен витамин А2.
Его биологическая активность составляет 40% активности ви-
тамина А. Они имеют близкую молекулярную массу и хими-
ческие свойства.
388
Структурная формула витамина А2 отличается от витами-
на А тем, что в р-иононовом кольце имеется еще одна двойная
связь, поэтому его называют дегидроретинолом.
В печени кита было обнаружено вещество, близкое по свой-
ствам и действию с витамином А, но имеющее другой спектр по-
глощения. Это вещество было названо витамином Аз.
Антивитамины ретинола. При гидроксилировании
двойной связи боковой цепи ретинола или p-каротиноида обра-
зуются соединения с антивитаминной активностью, т. е. анти-
витамины ретинола.
Антивитамин А
При окислении ретиналя также был получен антивита
мин А, имеющий следующее строение:
Витамин А имеет большое значение для организма. Он не-
обходим для роста и размножения клеток, способствует нор-
мальному обмену веществ. Витамин А необходим для нормаль-
ной деятельности органа зрения. При авитаминозе А в первую
очередь поражается орган зрения (куриная слепота), при не-
достаточном поступлении его в организм в течение длительного
времени может наступить процесс ороговения (роговица глаза
становится сухой и тусклой). Это заболевание называется ксе-
рофтальмией.
Препаратами витамина А являются рыбий жир, драже и
масляные растворы, содержащие витамин А, а также синтети-
ческий витамин А — ацетат аксерофтола.
Хранить препараты витамина А следует в защищенном от
света место при температуре до 10 °C. Список Б.
Кальциферолы (витамины группы D)
Витамин D является специфическим витамином, необходи-
мым для предупреждения авитаминоза, связанного с заболева-
нием детей рахитом.
389
Это заболевание вызвано нарушением солевого обмена, глав-
ным образом фосфора и кальция. Главное значение витами-
на D заключается в том, что он регулирует в организме обмен
кальция и фосфора, обеспечивающих минерализацию зубов и
костной ткани растущего организма.
Витамин D содержится в больших количествах, наряду с
витамином А, в печени и жировой ткани рыб, особенно трески,
печени тюленя и других морских животных. В небольших коли-
чествах он содержится в яичном желтке, икре, сливочном мас-
ле, молоке.
Наблюдениями было установлено, что растительные масла,
например льняное, хлопковое, а также некоторые жиры (ры-
бий жир), после облучения их ультрафиолетовым светом при-
обретают антирахитические свойства.
Следовательно, свет стимулирует образование активного
против рахита вещества, названного впоследствии витами-
ном D.
В дальнейшем было установлено, что под действием света
приобретают антирахитическую активность не сами жиры, а на-
ходящиеся в них стерины. Последние являются важной состав-
ной частью растительных и животных организмов.
Так, холестерин, содержащийся почти во всех тканях жи-
вотного организма, имеет структуру стерина.
Холестерин
Стерины растительного происхождения (фитостерины), на-
пример эргостерин, выделенный впервые из спорыньи, а затем
из дрожжей, отличается от холестерина наличием двух допол-
нительных двойных связей в молекуле, одна из которых нахо-
дится в боковой цепи.
Эргостерин
Позднее эргостерин стали получать из отходов пеницилли-
нового производства и из специально культивируемого особого
вида плесени.
Исследования показали, что не все стерины дают при облу-
чении витамин D.
Так, если облучать ультрафиолетовым светом холестерин —
полученные продукты не обнаруживают активности против ра-
390
хита, в то время как при облучении эргостерина получается
высокоактивный продукт — витамин D2. Следовательно, эргосте-
рин является провитамином D2.
Витамин D2 получается при облучении эргостерина не сра-
зу, а через ряд промежуточных продуктов.
Превращение одного продукта в другой при облучении эр-
гостерина зависит от длины волны. Максимум поглощения све-
та наблюдается при 265 нм (в гексане или эфире), что харак-
терно для образования витамина D2. Дальнейшее облучение
приводит к образованию супрастерина и токсистерина, которые
уже не обладают активностью витамина D2 и являются весьма
токсичными. Чтобы предотвратить образование этих продук-
тов, необходимо тщательно контролировать процесс фотолиза
и не допускать переоблучения.
Большое значение при фотолизе имеют выбор источника све-
та, растворители, длительность облучения. Источником света
обычно служит аргонортутно-кварцевая лампа.
После облучения эргостерина и очистки конечных про-
дуктов фотолиза получается два продукта разной степени ак-
тивности: 1) витамин Di — облученный эргостерин с примесью
люмистерина; 2) витамин D2 (эргокальциферол)—облученный
эргостерин, очищенный от всех примесей и обладающий высо-
кой противорахитической активностью.
Важное значение для проявления антирахитической актив-
ности имеет структура кольца В в молекуле стерина, которое
разрывается между 9 и 10 углеродными атомами с образова-
нием третьей двойной связи (см. формулу витамина D2). Нали-
чие двойной связи в боковой цепи молекулы стерина не имеет
существенного значения, но наличие трех двойных связей в мо-
лекуле обязательно.
Таким образом, только те стерины при облучении дают аи-
тирахитический эффект, которые имеют в кольце В две двойные
связи.
391
Отсюда ясно, почему холестерин не дает физиологически
•активного продукта после непосредственного облучения (в коль-
це В его молекулы только одна двойная связь).
Чтобы получить из холестерина продукт с антирахитической
активностью, его молекулу следует перед облучением аромати-
зировать, т. е. ввести в кольцо В недостающую двойную связь
и затем подвергать облучению. В результате получается холе-
кальциферол, названный витамином D3.
Холекальциферол (витамин Dg)
Аналогично получаются при облучении своих провитаминов
(соответствующих стеринов) витамины D4, Ds, D6 и другие, от-
личающиеся от витамина D2 лишь характером боковой цепи
в молекуле стерина.
Таким образом, термин «витамин D» имеет собирательное
значение, включающее всю группу соединений с D-витаминной
активностью, близких по своей химической структуре.
Витамин D2 (эргокальциферол) в чистом виде представляет
собой бесцветные кристаллы-призмы или иглы, без запаха. Тем-
пература плавления 120—121 °C. Имеет правое вращение. Все
кальциферолы растворимы во всех обычных органических рас-
творителях, а также в жирах и нерастворимы в воде.
Кристаллический витамин D2 не стоек при хранении. Уже
через 2—3 дня при комнатной температуре появляются следы
его разложения, при нагревании свыше 125 °C происходит раз-
рушение витамина D2. Однако в масляных растворах, защищен-
ных от действия света, витамин D2 может сохранять свою ак-
тивность в течение нескольких лет.
В нейтральной и щелочной среде витамин D2 стоек к нагре-
ванию, в кислой среде — разрушается. Присутствие в растворах
витамина D2 небольших количеств токсистерина и других про-
дуктов облучения снижает устойчивость витамина D2.
392
Подлинность витамина D2 определяется реакцией с раство-
ром хлорида сурьмы (III), образуется оранжево-розовое окра-
шивание в отличие от витамина А, который образует с этим
реактивом синее окрашивание.
Известны и другие цветные реакции: с пирогалловой кисло-
той, трихлоруксусной кислотой, сахарозой, ароматическими аль-
дегидами и др. Все эти реакции могут быть использованы как
для качественного, так и для количественного определения ви-
тамина.
Фармакопейным препаратом витамина D2 является раствор
эргокальциферола в масле 0,125% (Solutio Ergocalciferoli oleo-
sa 0,125%). Это прозрачная маслянистая жидкость от светло-
желтого до темно-желтого цвета.
Подлинность препарата определяется с раствором хлорида
сурьмы (III) и хроматографически (тонкослойная хроматогра-
фия).
Количественное содержание препарата ГФ X рекомендует
определять фотоэлектроколориметрически, используя цветную
реакцию препарата с раствором хлорида сурьмы (III).
Основная функция витамина D состоит в регуляции обмена
фосфора и кальция в организме, содействии всасыванию этих
веществ кишечником и отложению их в растущие кости.
Витамин D выпускается в виде следующих препаратов:
1) витаминол — масляный раствор эргостерина, облученного
ультрафиолетовым светом. Выпускается во флаконах по 10 и
35 мл,
2) спиртовой раствор витамина D, выпускается во флаконах
по 35 мл,
3) драже витамина D,
4) рыбий жир, содержащий витамин D одновременно с ви-
тамином А.
Препараты витамина D, в том числе и рыбий жир, следует
хранить в склянках из темного стекла в темноте в условиях
отсутствия влияния воздуха, так как эти факторы инактивиру-
ют витамин D: кислород воздуха окисляет витамин D, а свет
превращает его в весьма ядовитый токсистерин.
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
Производные о кс и м ет и л п и р и д и н а (витамины
группы В6)
В основе молекулы этой группы витаминов лежит пиридино-
вый цикл. Основным представителем является витамин В6,
который объединяет собой группу трех родственных соедине-
ний, широко распространенных в природе: пиридоксин (пири-
доксол), пиридоксамин, пиридоксаль.
ЭЧЗ
Эти вещества близки между собой по химической структуре
и могут взаимно превращаться одно в другое.
Пиридоксин
(пиродочсоп)
Пиридоксамин
Основная биологическая функция пиридоксиновых витами-
нов в животном организме заключается в том, что они в со-
ставе пиридоксаль- и пиридоксамин-фосфат протеидов, т. е.
коферментов, выполняют роль катализаторов важнейших про-
цессов азотистого обмена.
Пиридоксаль фо.ф
протеид
Белок
Пиридоксамин фосфат
протеид
При участии витамина В6 в организме осуществляются раз-
личные превращения аминокислот (реакции переаминирова-
ния, декарбоксилирования, десульфирования и др.).
Установлено, что в организме главным образом действуют
продукты превращения пиридоксола: пиридоксаль и пиридокс-
амин, поэтому пиридоксол является провитамином витамина В6.
Витамин В6 был получен впервые в кристаллическом виде
из дрожжей в 1937 г. советскими исследователями, а в 1938 г.
его получили из рисовых отрубей (США).
Витамины группы В6 термостабильны и устойчивы к кисло-
там и щелочам, но неустойчивы к окислителям. Свет способст-
вует процессам окисления, что следует учитывать при их хра-
нении.
Фармакопейным препаратом витамина В6 является пиридок-
сина гидрохлорид.
Пиридоксина гидрохлорид
Pyridoxini hydrochloridum
2-Метил-3-окси-4,5-ди- (оксиметил) -пиридина гидрохлорид
C8HnNO3.HC'l
394
М.м. 205,64
Получается синтетически. Промышленный метод синтеза осу-
ществлен ВНИВИ.
По физическим свойствам это белый мелкокристаллический
порошок горьковато-кислого вкуса. Легко растворяется в воде,
трудно в спирте и практически нерастворим в эфире. Водные
1% растворы имеют pH 3,0—3,2.
Химические свойства витамина обусловлены, с одной сторо-
ны, свойствами пиридинового цикла, с другой — свойствами
имеющихся в пиридиновом ядре заместителей.
Так, третичный азот в молекуле обуславливает реакции оса-
ждения пиридоксина гидрохлорида комплексными кислотами —
фосфорновольфрамовой и кремневольфрамовой кислотами, ре-
активом Драгендорфа и другими общеалкалоидными реакти-
вами.
Фенольный гидроксил подтверждается реакциями: с раство-
ром хлорида железа (III) (красное окрашивание, исчезающее
при добавлении нескольких капель разведенной серной кисло-
ты) и по реакции сочетания с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (об-
разуется индофеноловый краситель голубого цвета). Этот реак-
тив реагирует лишь с теми фенолами, у которых «-положе-
ние является незамещенным. Две последние реакции являются
фармакопейными.
Для количественного определения пиридоксина гидрохлори-
да в препарате ГФ X рекомендует два метода:
1) метод кислотно-основного титрования в неводных средах.
+ Нд(СН3СОО)2
CL07 +2СН~СООН
4 >3
СНдСООН
безводная
$)’ метод нейтрализации по связанной хлороводородной кис-
лоте. Навеску препарата титруют щелочью с индикатором
бромтимоловым синим до появления голубой окраски.
но
НзС
СН2ОН
сн2он • HOU NaOH
В лечебных целях пиридоксина гидрохлорид применяют при
различных заболеваниях: при токсикозе беременности, пеллагре
(совместно с никотиновой кислотой), различных видах паркин-
сонизма, острых и хронических гепатитах и других заболева-
ниях.
395
Назначают препарат внутрь, подкожно, внутримышечно или
внутривенно.
Выпускается в порошке, таблетках и ампулах по 1 мл 1%
и 5% раствора.
Хранить следует в хорошо укупоренных банках оранжевого
стекла в прохладном месте; таблетки и ампулы — в защищен-
ном от света месте.
Производные пиримидин-тиазола
(витамины группы Bi)
Витамин Bi (тиамин) является одним из первых витаминов,
с которого начала свое развитие наука витаминология. Откры-
тие его было связано с интересными наблюдениями.
В начале нашего столетия получило широкое распростране-
ние, особенно у моряков, заболевание «бери-бери», что озна-
чает в переводе с индийского языка — «кожные оковы». Это за-
болевание получило такое название потому, что связано оно с
поражением двигательных и чувствительных нервов.
Врачи по-разному объясняли причину этого заболевания. Од-
ни связывали его с инфекционным началом, другие — с пита-
нием полированным рисом.
Это заболевание было вызвано у кур, питающихся очищен-
ным рисом, и названо полиневритом.
Было установлено, что полиневрит у кур и «бери-бери» у
человека — одно и то же заболевание, вызванное отсутствием
какого-то вещества в полированном (очищенном) рисе.
Это вещество впоследствии удалось выделить из рисовых
отрубей, а затем из дрожжей польскому биохимику К- Функу.
Сначала это вещество было названо анейрином, а затем после
установления его эмпирической формулы — тиамином, поскольку
в его молекуле была обнаружена аминогруппа и сера.
Витамин Bi (тиамин) имеет важное значение для животного
организма. Он входит в состав кофермента кокарбоксилазы, ко-
торая катализирует реакции декарбоксилирования пировино-
градной кислоты, накопление которой в процессе углеводного
обмена нарушает нормальную функцию нервной системы и вы-
зывает полиневрит («бери-бери»), В этом состоит основная
биологическая роль витамина Вр
Кроме того, дифосфат тиамина (кофермент) входит в сос-
тав многих других ферментов, связанных с белком.
Тиамин связан также с функцией органов кроветворения,
участвует в обмене углеводов, жиров и минеральных солей.
Витамином Bi богаты дрожжи и злаки, не очищенные от
отрубей, ржаной и пшеничный хлеб, крупы, в особенности греч-
невая. Наибольшее же содержание витамина В, в дрожжах, за-
родышах зерен пшеницы, ячменя.
Первоначально тиамин получали исключительно из природ-
ных источников — рисовых отрубей, дрожжей, однако выход чи-
396
стого тиамина был незначителен. Так, из тонны рисовых отру-
бей получали всего лишь 5 г чистого тиамина, а из тонны
дрожжей — 0,25 г. Естественно, такой низкий выход продукта
из природных источников не удовлетворял потребности в этом
витамине, поэтому встала задача о разработке синтетических
методов получения тиамина.
Синтезу тиамина предшествовала большая работа по изу-
чению и установлению структуры природного тиамина. С этой
целью тиамин, выделенный из природных источников, подвер-
гали сульфитному расщеплению при pH 4,8—5 и комнатной
температуре. При этом получалось два вещества: пиримидин-
аминосульфоновая кислота (а) и 4-метил-5-оксиэтилтиазол (б).
N——С-*СНз
hJ II
нс ,с—сн,сн,он
2 2
Изучение продуктов распада природного витамина В! пока-
зало, что формула его состоит из двух гетероциклов — пирими-
динового (А) и тиазолового (В), которые соединены между
собой метиленовой группой.
Окончательное строение молекулы тиамина было установле-
но Вильямсом и впоследствии подтверждено синтезом.
Как видно из формулы тиамина, пиримидиновое ядро содер-
жит в положении 4 аминогруппу (NH2), которая придает сое-
динению основные свойства и, следовательно, способность об-
разовывать с кислотами соли.
Тиазоловый цикл содержит в положении 4 метильную груп-
пу, а в положении 5 оксиэтильную группу, способную давать
эфиры с кислотами. Азот в положении 3 тиазолового ядра об-
условливает образование четвертичных аммониевых солей (в
данном случае хлорид четвертичной аммониевой соли). Таким
образом, формула тиамина может быть названа как 4-метил-5-
Р-оксиэтил-М-^'-метил^'-амино-б'-метилпиримидил) - тиазолий-
хлоридд гидрохлорид. Эта формула была подтверждена синте-
зом тиамина.
Химические свойства тиамина определяются главным обра-
зом ядром тиазолия, которое под влиянием щелочи расщепля-
39?
ется и переходит в открытую тиольную форму, которая при
„действии кислоты снова образует тиамин.
Отнрь тая
тиольная форма
2"~n—усна
О=С Д-
н sh сн2
сн2
но^ 2
' Тиольная форма сохраняет физиологическую активность ви-
тамина Bi, что послужило созданию и изучению различных
модифицированных производных тиольной формы витамина Bi
(особенно дисульфидных производных тиамина). Интерес к
этим соединениям диктуется тем, что фермент тиаминаза, про-
дуцируемый нормальной микрофлорой кишечника и содержа-
щийся в значительном количестве в рыбных продуктах, разла-
гает витамин Bi в организме, но не расщепляет тиольные про-
изводные тиамина. Поскольку последние физиологически актив-
ны, это создает возможность сохранения витамина в том коли-
честве, которое необходимо организму.
Из других производных тиамина интерес для медицины
представляют эфиры тиамина с фосфорными кислотами, обра-
зованные за счет оксиэтильной группы тиамина (первично-спир-
товая группа).
Тиамин, поступая с пищей, всасывается из кишечника через
кровь в ткани и там подвергается фосфорилированию. Обра-
зующийся тиаминдифосфат (ТДФ) или кокарбоксилаза явля-
ется биологическим катализатором, участвующим в декарбок-
силировании пировиноградной кислоты, которая, являясь про-
дуктом углеводного обмена, оказывает токсическое действие на
нервные клетки, вызывая полиневрит.
Кокарбоксилаза получена синтетически и является лекар-
ственным препаратом в виде гидрохлорида.
Для проявления физиологического действия тиамина, моле-
жула его должна быть специфической.
Изменение структуры молекулы и отдельных функциональ-
ных групп приводит к резкому изменению физиологического
действия витамина Bj. Так, если аминогруппу в положении 4
пиримидинового цикла заменить на ОН-группу, то физиологи-
ческая активность пропадает. Замещение метильной группы на
этильную в положении 4 тиазолового ядра уменьшает актив-
ность витамина вдвое, а при одновременном введении этой
группы в положение 2 пиримидинового цикла — в 6 раз. Все
398
остальные изменения молекулы тиамина, например перемеще-
ние аминогруппы в положение 4, введение заместителей в ядро
пиримидина, приводит к уменьшению активности в десятки и
сотни раз, а в некоторых случаях к полной потере биологичес-
кой активности.
Небезразлично для проявления витаминной активности ви-
тамина Bi и тиазоловое кольцо. В ряде случаев при замене
его на другие гетероциклические системы получаются соедине-
ния, парализующие действие витамина Вь
Так, антагонистами (антивитаминами) витамина Bi являют-
ся: имидазоловый аналог (I), 2-н-бутилпиримидиновый ана-
лог (II), и еще более сильным антагонистом его является пи-
ридиновый аналог (III).
В последние годы стал известен и другой синтетический ан-
тагонист витамина Bi—2-трифторметилтиамин.
Установлено, что этот ингибитор обладает способностью
подавлять развитие лейкемии.
Фармакопейными препаратами тиамина являются тиамина
бромид и тиамина хлорид.
Тиамина бромид
Thiamini bromidum
4-Метил-5-$-оксиэтил-М -(2-метил-4-амино-5-метил-
пиримидил)-тиазолий бромида гидробромид
Вг“- НВг* йн2о
Ci2H17BrN4OS-HBr-1/2H2O
М.м. 435,2
399
Тиамина бромид представляет собой белый или белый со
слегка желтоватым оттенком порошок со слабым характерным
запахом. Легко растворим в воде и метиловом спирте, трудно —
в этиловом спирте, нерастворим в эфире.
В сильно кислой среде тиамина бромид обладает высокой
устойчивостью и не разрушается под действием даже таких
окислителей, как пероксид водорода, перманганат калия и озон.
При pH 3,5 тиамин может нагреваться до 120°С без заметных
признаков разложения. Витамин Bi не разрушается и не окис-
ляется под действием света и кислорода, но быстро разрушает-
ся в щелочной среде с образованием открытой тиольной формы.
Способность тиольной формы тиамина к окислению исполь-
зуется для подтверждения подлинности препарата. Так, ГФ X
рекомендует реакцию образования тиохрома: при действии на
тиамина гидробромид в щелочной среде раствора феррициани-
да калия образуется тиохром желтого цвета, а в ультрафиоле-
товом свете возникает интенсивно-синяя флюоресценция, ко-
торая исчезает при подкислении и вновь появляется при под-
щелачивании раствора.
Вг--НВг +
к3 tFe(CN) ] 6
3 NaOH
Препарат дает характерные реакции на бромиды.
Количественное содержание тиамина бромида ГФ X пред-
лагает проводить весовым методом. Для этой цели горячий рас-
твор препарата, подкисленный хлороводородной кислотой, об-
рабатывают кремневольфрамовой кислотой 12WO3-SiO2-12Н2О.
Образующийся осадок комплексной соли отфильтровывают че-
рез стеклянный, предварительно взвешенный фильтр, промы-
вают горячей разбавленной хлороводородной кислотой, ацето-
ном. Фильтр с осадком высушивают над оксидом фосфора (V)
при 100—105 °C до постоянной массы. Масса осадка, умножен-
ная на 0,25, соответствует количеству тиамина бромида, кото-
рого в препарате должно быть не менее 98%.
Для установления количественного содержания препарата
можно применить также аргентометрический метод после ней-
400
трализации раствора препарата щелочью (индикатор бромтимо-
ловой синий).
NaOH
Разность между количеством миллилитров раствора нитра-
та серебра и раствора гидроксида натрия пересчитывается на
тиамина бромид (метод ГФ X).
Препараты витамина Bi тиамина бромид и тиамина хлорид
применяются внутрь и парентерально при авитаминозе Bi, нев-
ритах, невралгии, периферических параличах.
Выпускается в порошке, драже, таблетках и ампулах по.
1 мл 3% и 6% растворов.
Хранить следует в герметически укупоренной таре, предох-
раняющей от действия света.
Тиамина хлорид
Thiamini chloridum
4-Метил-5-$-оксиэтил-М- (2'-метил-4'-амино-5'-метил-
пиримидил) -тиазолий-хлорида гидрохлорид
СГ- НС!
C12H17CIN4OS • HCI М.м. 337,27
Белый кристаллический порошок со слабым характерным
запахом. Гигроскопичен. Легко растворим в воде, трудно — в
спирте (этиловом), нерастворим в эфире, ацетоне, бензоле и
хлороформе.
Химические свойства и методы анализа аналогичны тиами-
на бромиду.
26 Фармацевтическая химия
401
Количественное содержание тиамина хлорида проводится
методом кислотно-основного титрования в неводных средах
(метод ГФ X).
сн.соон
+Нд(СНчСОО),+2НСЮ4 —--------
° безводная
сн3
сн2-сн2-он
НдС12+2СН3СООН
Для количественного определения тиамина хлорида в таб-
летках ГФ X рекомендует флюориметрический метод по реак-
ции образования тиохрома.
Выпускается в порошке, таблетках, драже и ампулах по
1 мл 2,5% и 5% растворов.
Условия хранения те же, что и для тиамина бромида.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОАЛЛОКСАЗИНА (ВИТАМИНЫ ГРУППЫ В2)
Рибофлавин
Ribofl avinum
6,7- Диметил-9- (0-1-рибитил)-изоаллоксазин
сн2-[сн(он)]3-сн2он
о
C17H2oN-406 М.м. 376,37
Впервые витамин В2 был выделен в виде желтого пигмен-
та из молочной сыворотки, названный лактохромом, а затем
из дрожжей был выделен «желтый дыхательный фермент Вар-
бурга», состоящий из белка и желтого красителя. Последний
был идентифицирован как витамин В2 и назван лактофлави-
ном. Подобные желтые пигменты (флавины) были выделены
из яичного желтка (овофлавин), лимона (цитрофлавин), пече-
ни (лиохром) и др.
Все эти флавийы в чистом виде обладали одинаковой В2-ви-
таминной активностью и по своей химической природе оказа-
лись одним и тем же веществом, в основе которого лежит изо-
аллоксазиновый цикл.
402
Как показывает формула, изоаллоксазиновый цикл пред-
ставляет собой конденсированную систему из трех колец: пи-
римидина (1, 2, 3, 4), пиразина (9, 10) и бензола (5, 6, 7, 8).
После установления в молекуле лактофлавина сахара ри-
бозы название «лактофлавин» было заменено на название «ри-
бофлавин». Это название витамина Во сохранилось и по на-
стоящее время.
Рибофлавин — это групповое название, объединяющее все
флавины с Вг-витаминной активностью и сходных по структу-
ре с витамином В2.
В свободном виде рибофлавин встречается лишь в молоке,
моче и сетчатке глаза. Во всех других природных источниках
(дрожжах, печени, пшенице, ячмене, шпинате, томатах) он на-
ходится в виде моно- или динуклеотидов (коферменты). В виде
кофермента он входит в состав ряда ферментных систем, регу-
лирующих окислительные процессы в клетках.
Рибофлавин участвует в синтезе белков и жиров, оказыва-
ет влияние на состояние ЦНС, действует на процессы обмена
в роговице и сетчатке глаза, т. е. функцию зрения.
При недостатке витамина В2 в организме в первую очередь
поражается слизистая оболочка рта и глаз.
Строение рибофлавина было установлено на основании изу-
чения продуктов его распада и полного синтеза, который был
осуществлен в 1935 г. Каррером с сотрудниками.
Поскольку выделение рибофлавина из природных источни-
ков представляет собой сложный процесс и получается очень
низкий выход продукта, в настоящее время рибофлавин полу-
чают только синтетическим путем.
Рибофлавин представляет собой кристаллический порошок
желто-оранжевого цвета. Кристаллы имеют форму игл или
друз. Рибофлавин имеет слабый специфический запах и горь-
кий вкус. Мало растворим в воде, нерастворим в спирте, эфи-
ре, ацетоне, бензоле, хлороформе. Растворим в растворах ще-
лочей.
Нейтральные водные растворы рибофлавина имеют яркую
зеленовато-желтую окраску, обусловленную наличием в моле-
куле хромофорной (азометиновой) группировки.
При освещении УФ-светом растворы рибофлавина дают ин-
тенсивную зеленую флюоресценцию, которая обусловлена нали-
26*
403
*чием в молекуле свободной иминной группы в положении 3 изо-
-аллоксазинового цикла.
При добавлении к флюоресцирующему раствору щелочи
или кислоты флюоресценция исчезает, а при добавлении гидро-
•сульфита натрия исчезает и окраска, вследствие восстановле-
ния рибофлавина в бесцветное соединение — лейкорибофлавин,
который при оксислении снова превращается в рибофлавин.
н3с
Н3С
Рибофлавин
(желтого цвета)
Лейкорибофлавик
(бесцветный)
Эта реакция используется для определения подлинности
препарата.
Способность рибофлавина к окислительно-восстановитель-
ным реакциям, обусловленная лабильной азометиновой группи-
ровкой (очерченная пунктиром) лежит в основе и биологичес-
кой активности рибофлавина.
За счет первично-спиртовой группы сахара рибозы рибофла-
вин может образовывать сложные эфиры с кислотами. Эфир
рибофлавина с концентрированной серной кислотой окрашен в
вишнево-красный цвет и может служить для целей идентифи-
кации препарата.
Рибофлавин образует с солями тяжелых металлов (Fe, Со,
Ni, Zn, Си, Ag) нерастворимые в воде комплексы, некоторые
из которых окрашены и могут также использоваться для це-
лей идентификации рибофлавина. Например, с раствором ни-
трата серебра в нейтральной среде рибофлавин образует ком-
плекс оранжево-красного цвета. Эта реакция может служить
для подтверждения подлинности рибофлавина при условии от-
сутствия веществ, способных окисляться нитратом серебра
(например, аскорбиновая кислота) или вступать с ним в реак-
цию (например, галогениды).
Рибофлавин устойчив к окислителям и нагреванию. Это от-
личает его от других витаминов группы В.
Но при нагревании в щелочных растворах рибофлавин бы-
стро разрушается. Еще большая неустойчивость рибофлавина
проявляется к действию света. Под влиянием света неустойчив
•он и в кислой и щелочной средах. Например, при освещении
рибофлавина в щелочной среде образуется люмифлавин, а в
нейтральной и слабокислой — люмихром, в этом случае физио-
логическая активность рибофлавина исчезает.
404
н,—[сн(он)]3—сн2он
Дюмихром
Люмифлавин
Люмифлавин и люмихром могут оказаться нежелательной
примесью в рибофлавине при неправильном хранении препа-
рата.
Рибофлавин оптически активен1. В слабощелочных раство-
рах имеет левое вращение, в кислых и нейтральных растворах
не обладает оптической активностью. Поэтому ГФ X рекомен-
дует в качестве константы, характеризующей подлинность и
чистоту препарата определять удельное вращение щелочного
раствора (определенной концентрации) рибофлавина, которое
должно быть от —110° до —130°.
Для количественного определения рибофлавина в настоящее
время используются в основном биологические и физико-хими-
ческие методы: флюорометрический, колориметрический и спек-
трофотометрический. Первый основан на способности водных
растворов рибофлавина давать интенсивную желто-зеленую
флюоресценцию.
В основу колориметрических методов определения положе-
ны цветные реакции: с реактивом Дениже (раствор сульфата
ртути II)—оранжевое окрашивание; при pH 6,5—7,2 с раство-
ром нитрата серебра — красное или розово-красное окрашива-
ние (в зависимости от концентрации рибофлавина).
ГФ X рекомендует для количественного определения рибо-
флавина спектрофотометрический метод, основанный на способ-
ности рибофлавина поглощать световую энергию при определен-
ном значении длины волны (ГФ X).
Для проявления В2-витаминной активности молекула рибо-
флавина должна быть специфична. Даже незначительные изме-
1 Оптическая активность рибофлавина обусловлена наличием в рибитиль-
ной цепочке трех асимметричных атомов углерода.
405
нения в структуре ее молекулы влекут за собой снижение или
полное исчезновение его активности. Так, удаление метильных
групп из положений 6 и 7 или их перемещение в положение 5
и 8 уничтожает биологическую активность.
Основными антагонистами (антивитаминами) витамина В2
являются:
S 7 дихлор 9 рибитил-
изоаллоксазин (R рибоза)
R
!ЧН2
2 4 диамино 6 7 ди метил 9 ри^итил -
дигидрофеназин
R
I
Изори^офлавин
где R— рибоза.
Для проявления В2-витаминной активности существенное
значение имеет также наличие свободной иминогруппы в поло-
жении 3 пиримидинового цикла. Метилирование этой имино-
группы уничтожает витаминные свойства, что, по-видимому, свя-
зано со способностью фосфорного эфира рибофлавина обра-
зовывать фермент с протеином только по иминной группе.
Наличие иминной группы в молекуле рибофлавина важно и
потому, что физиологическая активность находится в прямой
зависимости от флюоресценции, обусловленной этой группой.
Важную роль играет также характер углеводной цепи в поло-
жении 9 молекулы.
Замена рибитцльного остатка на другую углеводную цепь
уничтожает активность соединения. Для сохранения витамин-
ное активности необходим сахар типа метилпентоз.
Основными признаками В2-авитаминоза у людей являются
поражения слизистой оболочки полости рта, губ, особенно в уг-
лах рта, поражения кожи около ушей и глаз. Одним из специ-
фических симптомов Вг-авитаминоза является заболевание глаз
(зуд, жжение, слезотечение, затуманенное зрение), которое пе-
реходит в воспаление глазного яблока с развитием катаракты.
Часто результатом Вг-авитаминоза являются анемия, дермати-
ты. Поэтому рибофлавин широко применяется для лечения та-
ких заболеваний, как стоматиты, дерматиты, конъюнктивиты,
катаракты.
Назначают рибофлавин внутрь в порошках, таблетках, дра-
же и глазных каплях (0,01% раствор).
Выпускается в порошке, таблетках и драже.
406
Учитывая, что на свету рибофлавин разрушается, хранить
препарат следует в хорошо укупоренных банках оранжевого
стекла; таблетки — в защищенном от света месте.
КОБАЛАМИНЫ (ВИТАМИНЫ ГРУППЫ В12)
Витамин В12 стал известен к концу 40-х годов нашего столе-
тия. Его открытие относится к 1948 г., когда из экстракта пече-
ни было выделено кристаллическое вещество темно-красного
цвета, обладающее высокой активностью против злокачествен-
ной анемии. Это вещество было названо витамином В12. Эмпи-
рическая формула его показала содержание в нем кобальта,
что определило его название — кобаламин.
Витамин В12 широко распространен в продуктах животного
происхождения, особенно во внутренних органах рыб, печени
кита, мясе молюсков. Кроме того, витамин В12 содержится в ку-
рином помете, гнилостном шлаке канализационных отбросов,
желудочном содержимом жвачных животных.
Дальнейшие исследования показали, что витамин В12 в от-
личие от всех других витаминов синтезируется микроорганизма-
ми, включая бактерии, плесени и актиномицеты. В организме
человека и животных витамин В12 синтезируется микрофлорой
кишечника, откуда поступает и накапливается в печени, почках,
стенках кишечника.
До витамина В12 не были известны случаи, чтобы витамины
синтезировались микроорганизмами. Когда было установлено,
что витамин В]2 синтезируется в организме человека микрофло-
рой кишечника, стали создавать питательные среды для искус-
ственного биосинтеза витамина В]2 микроорганизмами. Добав-
ление к ним солей кобальта стимулирует биосинтез всего вита-
мина.
Наиболее активными штаммами актиномицетов и бактерий
оказались Streptomyces griseus (продуцирующий антибиотик
стрептомицин), В. megatherium и бактерии пропионовокислого
брожения. Они и стали использоваться для промышленного
производства витамина В12.
В Советском Союзе получение витамина Bj2 сочетается с
производством антибиотика стрептомицина, поскольку для того
и другого продуцентом является один и тот же актиномицет
(лучистый гриб) — Streptomyces griseus. Изменяя техноло-
гические условия, можно направить процесс биосинтеза либо
в сторону выхода витамина Bi2 (прибавление в питательную
среду солей кобальта), либо в сторону выхода стрептомицина.
Витамин В12 имеет очень сложную структуру молекулы.
Центральная часть молекулы имеет порфириноподобную струк-
туру, содержащую атом кобальта и циангруппу, образующих
координационный комплекс, при этом кобальт обладает коор-
динационным числом, равным 6.
Циан-группа, связанная с кобальтом, определяет название
витамина В12 — циаиокобаламин.
407
Цианокобаламин
Cyanocobalaminum
CeaHeeCoNuOuP М.м. 1355,40
Молекула витамина Bj2 состоит из двух частей:
1) нуклеотида, представляющего собой 5,6-диметилбензими-
дазол, связанный с сахаром рибозой, которая соединяется
эфирной связью с фосфорной кислотой;
2) кобамида — центральной части молекулы, представляю-
щей амид шестиосновной кобаминовой кислоты, содержащей
кобальт. В основе кобаминовой кислоты лежит порфириновая
система, близкая по своей структуре к гемину крови и хлоро-
филлу. Разница лишь в том, что у гемина крови в качестве не-
органического элемента присутствует Fe2+, у хлорофилла —
Mg2+ и кольца у них пирролльные. В молекуле же витамина
В12 содержится Со2+ и пиррольные кольца восстановлены до
пирролиновых и пирролидиновых.
В молекуле витамина B!2 карбоксильные группы шестиос-
новной кобаминовой кислоты представлены в виде амидов,
поэтому кобальтосодержащая часть молекулы витамина Bj2
и называется кобамидом. В кобамидной части молекулы име-
ется три свободные ацетамидные и три свободных пропионо-
амидные группы. Четвертая пропионамидная группа связывает
кобамидную часть молекулы с нуклеотидом через пропиольный
остаток.
Таким образом, в химическом отношении витамин Bi2 мож-
но рассматривать, как диэфир фосфорной кислоты (одна эфир-
ная связь фосфорной кислоты с рибозой, другая — с пропиоль-
408
ным остатком кобамида), в котором свободный отрицательный
заряд фосфорной кислоты нейтрализован одним положительным
зарядом кобальта. Поэтому молекулу витамина В12 можно счи-
тать внутренней солью.
Сложная структура молекулы витамина В12 была подтверж-
дена полным химическим синтезом, осуществленным в 1972 г.
известным химиком-органиком К- Вудвордом (США).
Исследования показали, что при известных условиях можно
получить различные аналоги витамина В12, так как CN-rpynna
в молекуле витамина может вытесняться другими группами
атомов. Например, при мягком гидролизе витамина Bj2 был по-
лучен витамин В12а, у которого вместо CN-группы имелась ок-
сигруппа, и поэтому он был назван оксикобаламин.
При других условиях были получены нитриткобаламин, со-
держащий вместо CN-группы, нитрозогруппу (NO), известны
также сульфито-, йод-, хлоркобаламины и др.
При действии цианида эти аналоги снова переходят в циа-
нокобаламин. В связи с этим все эти аналоги в различной сте-
пени проявляют физиологическую активность витамина Вы-
были получены и другие производные витамина В12 за счет
изменения структуры нуклеотидной части молекулы.
Существование большого числа аналогов витамина В12, обла-
дающих в той или иной степени биологической активностью,
и определило групповое название — кобаламины.
Антагонисты витамина Bi2 открыты сравнительно недавно,
в последнее десятилетие.
Одним из наиболее сильных антивитаминов витамина В12
является структурный аналог нуклеотидной части молекулы
витамина Bj2, а именно: 2,5-диметилбензимидазол, который от-
личается от витамина Bi2 тем, что метильная группа бензоль-
ного кольца перемещена из 6 во 2 положение молекулы нуклео-
тида.
н
2 5 Диметилоензимидазол
Фармакопейный препарат витамина В12 Cyanocobalaminum
представляет собой кристаллический порошок темно-красного
цвета, не имеющий ни запаха, ни вкуса. Он трудно растворяет-
ся в воде, растворим в спирте. Нерастворим в бензоле, хлоро-
форме, эфире, ацетоне.
Порошок витамина В12 гигроскопичен, что необходимо учи-
тывать при хранении.
Водные растворы цианокобаламина окрашены от ярко-крас-
ного до слабо-розового цвета в зависимости от концентрации и
имеют нейтральную реакцию.
Кристаллы витамина В12 не имеют характерной точки плав-
ления, при температуре 300—320 °C они начинают плавиться
409
с разложением и темнеют. При сжигании в остатке обнаружи-
вается кобальт, содержание которого в витамине равно 4,5%.
Для определения подлинности и установления чистоты вита-
мина В12 служит в основном спектральная характеристика.
Растворы витамина В12 имеют характерный спектр поглоще-
ния— 2 максимума в УФ-области спектра при длинах волн 278
и 361 нм; один максимум в видимой области спектра при дли-
не волны 548 нм. Коэффициенты удельного поглощения
(Е1%1см) в указанных точках соответственно равны 115, 27
и 64.
Эта спектральная характеристика отличает витамин В12 от
его производных, которые в большинстве своем не дают харак-
терного поглощения при данных длинах волн.
Для определения подлинности цианокобаламина могут быть
использованы и химические методы, основанные на цветных
реакциях. Например, ГФ X приводит в качестве реакции под-
линности на цианокобаламин реакцию с раствором нитрозо-Р-
соли — CioH4(NO) (ОН) (SOaNa)2, после разрушения цианоко-
баламина и создания определенного значения pH среды.
Можно вместо нитрозо-Р-соли применить а-нитрозо-р-наф-
тол.
NO
Как тот, так и другой реактив образуют красного цвета
комплекс с кобальтом после разрушения молекулы витамина.
Эти цветные реакции могут быть использованы и для коли-
чественного определения фотоколориметрическим методом.
Для количественной оценки витамина Вп часто применяют
фотометрические методы, основанные на естественной окраске
растворов витамина В12.
Фармакопейным методом количественного определения циа-
нокобаламина является спектрофотометрический метод.
Витамин В12 плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому
его назначают внутримышечно, подкожно и внутривенно. Кроме
кристаллического препарата, ГФ X приводит раствор циано-
кобаламина для инъекций — Solutio Cyanocobalamini pro injec-
tionibus.
Растворы витамина Bj2 готовят на изотоническом растворе
хлорида натрия.
Витамин Bia является эффективным противоанемическим
средством. Он необходим для нормального кроветворения и со-
зревания эритроцитов. Участвует в синтезе лабильных групп, в
образовании холина, метионина, нуклеиновых кислот. Его широ-
ко применяют для лечения злокачественного малокровия.
Выпускается в ампулах по 30, 100, 200 и 500 мкг цианоко-
баламина в 1 мл изотонического раствора хлорида натрия.
Хранить кристаллический препарат следует в хорошо заку-
410
поренных банках, в защищенном от света месте, так как вита-
мин В]2 поглощает до 12% влаги при хранении с доступом
воздуха. Ампулы следует хранить в темном месте.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какими свойствами в химическом отношении обладает аскорбиновая
кислота?
2. Что обусловливает наличие четырех стереоизомеров в аскорбиновой
кислоте?
3. Какой изомер аскорбиновой кислоты обладает наибольшей физиоло-
гической активностью?
4. Чем обусловлены кислотные свойства аскорбиновой кислоты? 1
5. Чем объясняется способность аскорбиновой кислоты к окислению?
6. Объясните с химической точки зрения окислительно-восстановитель-
ную способность аскорбиновой кислоты.
7. На каких химических свойствах аскорбиновой кислоты осирраны
реакции идентификации и количественного определения?
8. Почему растворы аскорбиновой кислоты не подлежат длительному
хранению и с какой целью к ним добавляется метабисульфит натрия?
9. За счет чего никотиновая кислота обладает амфотерными свойствами?
10. Какую роль в организме человека играют витамины С, В6, РР (дай-
те обоснование для каждого витамина отдельно, исходя из их химических
свойств)?
И. На каких химических свойствах тиамина основана реакция образова-
ния тиохрома?
12. Чем обусловлена способность рибофлавина к окислительно-восстано-
вительным реакциям’
13. Какие требования предъявляют к хранению витамина В12 и почему?
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
Анализ 5% раствора кислоты аскорбиновой
1. Проделайте реакции идентификации.
К 1 мл раствора препарата добавьте 2 капли раствора нитрата сереб-
ра — образуется осадок серого цвета.
Напишите уравнение химической реакции.
2. Проведите количественное определение (метод йодометрии).
5 мл раствора препарата поместите в мерную колбу вместимостью —
100 мл, доведите водой до метки, перемешайте, 5 мл разведения перенесите
в колбу для титрования и оттитруйте 0,1 и. раствором йода до соломенно-
желтого окрашивания.
Напишите уравнение химической реакции.
3. Содержание кислоты аскорбиновой в процентах (X) в растворе вы-
числите по формуле: 4
V./C-T-Vt-lOO V-/С 0,008806-100 -100
Х~ a-V2 ~ 5,0-5,0
где: V—объем 0,1 и. раствора йода, мл; К—поправочный коэффициент;
Т — 0,008806 г/мл; а — объем препарата, взятый для определения, мл;
Vt—объем раствора препарата первого разведения, мл; Vt — объем алик-
вотной части разведения, взятый для титрования, мл.
4. Сделайте заключение, соответствует ли процентное содержание аскор-
биновой кислоты раствору, данному на анализ.
5. Возможно ли проведение количественного определения аскорбиновой
кислоты другим методом?
411
Глава 28
АНТИБИОТИКИ
Термин «антибиотик» был впервые предложен С. А. Вакс-
маном (США). Под этим термином он подразумевал вещества,
образуемые микроорганизмами и обладающие антимикробным
действием (от лат. «анти» — против© и «биос» — жизнь), т. е.
действующие против основных жизненных свойств микробов.
В дальнейшем вещества, обладающие антибиотическими свой-
ствами, были обнаружены в растениях — фитонциды (В. П. То-
кин), крови человека и животных — эритрин (Л. А. Зильбер в
Л. М. Якобсон) и других природных источниках. В связи с этим
понятие «антибиотик» расширилось, и в настоящее время под
антибиотиками следует понимать специфические продукты жиз-
недеятельности, обладающие высокой физиологической актив-
ностью по отношению к определенным группам микроорганиз-
мов (вирусам, бактериям, актиномицетам, грибам, водорослям,
протозоа) или к злокачественным опухолям, избирательно за-
держивая их рост или полностью подавляя развитие.
Начало развития науки об антибиотиках относится к 40-м
годам нашего столетия, когда было открыто сильное химиоте-
рапевтическое средство против бактериальных инфекций — пе-
нициллин.
В результате большой работы советских ученых и медицин-
ской промышленности СССР в сравнительно короткое время
было организовано производство всех важнейших антибиоти-
ков, имеющих значение для медицинской практики.
Работа по изысканию антибиотиков требует тесного сотруд-
ничества микробиологов (изыскание продуцентов новых анти-
биотиков), химиков (выделение активно действующих веществ
из культуральной жидкости продуцентов), химиотерапевтов,
фармакологов, гистологов, испытывающих лечебное действие
новых антибиотиков в опытах на животных.
В этом комплексе необходимо также участие инженеров и
технологов, располагающих специальным оборудованием, необ-
ходимым для получения образцов новых антибиотиков в коли-
чествах, требуемых для дальнейшего изучения.
Для успешной работы в этом направлении в нашей стране
были созданы специализированные научные институты: НИИ
по изысканию новых антибиотиков АМН СССР, Ленинградский
НИИ антибиотиков; Всесоюзный НИИ антибиотиков Мини-
стерства медицинской промышленности СССР, и др.
Развитие отечественной науки об антибиотиках (изыска-
ние, установление строения, разработка производственных ме-
тодов получения) связано с именами крупнейших советских
ученых: 3. В. Ермольевой, М. М. Шемякина, Г. Ф. Гаузе,
М. Т. Бражниковой, А. С. Хохлова, С. М. Навашина и многих
других, плодотворно работающих и по настоящее время.
412
Известно уже около 3000 антибиотических веществ, из кото-
рых химиотерапевтическим действием обладает около 300.
По своей химической природе антибиотики представляют
органические соединения, относящиеся к самым различным
классам соединений.
Антибиотики, в отличие от других продуктов жизнедеятель-
ности, имеют два характерных свойства:
1) проявляют высокую биологическую активность по отно-
шению к чувствительным к ним организмам. Даже в очень не-
больших концентрациях они проявляют высокое физиологичес-
кое действие, например пенициллин оказывает бактерицидное-
действие в отношении чувствительных к нему бактерий в кон-
центрации 0,000001 г/мл;
2) обладают избирательностью действия. Каждый антибио-
тик проявляет свое действие лишь по отношению к отдельным,,
вполне определенным организмам или к группам организмов,
не проявляя при этом заметного действия на другие формы
микроорганизмов. Например, пенициллин задерживает разви-
тие лишь некоторых грамположительных бактерий (кокков,
стрептококков и др.) и не оказывает действия на грамотрица-
тельные бактерии, грибы или другие группы микроорганизмов.
Таким образом, каждый антибиотик характеризуется своим
специфическим, антимикробным спектром действия.
Производственное получение антибиотиков, как
правило, осуществляется путем биосинтеза и имеет много об-
щих стадий, основными из которых являются: подбор высоко-
производительных штаммов и питательных сред; процесс био-
синтеза; выделение антибиотика из культуральной жидкости и
его очистка.
Интенсивность биосинтеза того или другого антибиотика!
зависит в первую очередь от свойств штамма продуцента. При-
родные штаммы в большинстве своем малоактивны и не мо-
гут использоваться для промышленных целей. Поэтому после-
отбора наиболее активного природного штамма продуцента ан-
тибиотика для повышения его продуктивности применяют раз-
личные приемы и методы, основанные на законах генетики.
Большое значение для биосинтеза антибиотика имеет под-
бор рационального состава питательных сред, которые опреде-
ляются в соответствии со штаммом продуцента. У каждого-
штамма потребность в источниках питания неодинакова, поэто-
му состав питательных сред не может быть постоянным для
всех продуцентов.
В настоящее время для промышленного получения всех ан-
тибиотиков применяют исключительно «глубинный» метод. Эта
значит, что мицелий растет во всей массе среды, а не только на;
ее поверхности, что достигается путем непрерывного энергич-
ного перемешивания и аэрации (продувания воздухом) всейг
массы среды. Применяемый для аэрации воздух должен быть
стерильным и раздробленным на очень мелкие пузырьки, что-
413»
•бы кислород мог хорошо растворяться в среде и усваиваться
микроорганизмами.
Методы выделения и очистки антибиотиков весьма разнооб-
разны и определяются химической природой антибиотика. В ос-
новном используются ионообменная хроматография и другие
«современные физико-химические методы.
Методы анализа. Для качественной идентификации ан-
тибиотиков, в отличие от ряда групп природных соединений
(алкалоиды, гликозиды), не существует общих, групповых реак-
ций. В основу качественной характеристики антибиотиков по-
ложена индивидуальность их химической структуры, характер
функциональных групп, в зависимости от которых антибиоти-
ки дают те или другие реакции, преимущественно цветные.
Для идентификации антибиотиков в настоящее время ши-
роко используется спектральная характеристика.
Для количественного определения антибиотиков использу-
ются различные методы: биологические, химические, физико-хи-
мические.
Биологические методы основаны на непосредственном био-
логическом действии антибиотика на применяемый тест-микро-
организм, чувствительный к данному антибиотику.
Из биологических методов количественного определения ан-
тибиотиков наибольшее распространение получил метод диф-
фузии в агар с турбидиметрическим определением, основан-
ным на измерении концентрации клеток тест-микроба, образую-
щих определенную оптическую плотность среды (мутность) в
^результате их роста в присутствии небольшого количества ан-
тибиотиков.
Недостатками биологических методов контроля являются
затраты большого количества времени на анализ, а также за-
висимость точности результатов анализа от многих внешних
•факторов.
В последние годы широкое распространение для количест-
венного определения антибиотиков получили химические и фи-
зико-химические методы, из которых наибольшее применение
имеют фотоколориметрический и спектрофотометрический мето-
ды. Последние основаны на использовании определенных
свойств антибиотиков: цветные реакции, появление или исчезно-
вение характерных полос в УФ- или ИК-областях спектра под
воздействием различных реагентов (кислот, щелочей и др.).
Классификация. Многообразие уже изученных антибио-
тиков, сильно различающихся между собой по биологическим,
физическим и химическим свойствам приводит к необходимо-
-сти классификации антибиотиков. Однако до сих пор нет обще-
принятой точки зрения по этому вопросу, и подходы к класси-
фикации антибиотиков пока что определяются главным обра-
зом профессиональными интересами ученых. Биологи, занимаю-
щиеся изучением продуцентов антибиотических веществ и усло-
виями образования их, считают наиболее приемлемой биологи-
•414
ческую классификацию, основанную на принципе биологическо-
го происхождения антибиотиков. Химики, изучающие строение
молекул антибиотиков и разрабатывающие пути их химичес-
кого синтеза, считают наиболее целесообразной химическую
классификацию, основанную на химическом строении антибио-
тиков.
Поэтому в литературе преобладают два основных типа клас-
сификации— биологическая и химическая.
В соответствии с химической классификацией, предложенной*
М. М. Шемякиным, А. С. Хохловым и другими (1961), и учиты-
вая более поздние данные, известные в настоящее время анти-
биотики можно объединить в следующие группы: антибиотики
ациклического ряда — жирные кислоты, ацетилены, полиены,,
серу- и азотсодержащие соединения; антибиотики алицикличе-
ского ряда — производные циклопентана (саркомицин и др.),
циклогексана и циклогептана, тетрациклины (близкие между
собой соединения, в основе которых лежит структура тетрацик-
лина); антибиотики ароматического ряда (хлоромицетин и др.);
антибиотики гетероциклического ряда (пенициллин и др.); ан-
тибиотики-макролиды (эритромицин и др.); аминогликозидные-
антибиотики (стрептомицины, неомицины и др.); антибиотики-
полипептиды (грамицидины, полимиксины и др.).
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
Пенициллины ( р-л а кт а м и д ы)
Открытие пенициллина связано с именем английского мик-
робиолога А. Флеминга, который в 1929 г., выращивая в своей'
лаборатории культуру стафилококков, на одной из чашек Петри
обнаружил штамм плесени, вокруг которой рост стафилококков-
был задержан. А. Флеминг выделил этот гриб, т. е. плесень, и
обнаружил в ней антибиотические свойства. Однако лечебные
свойства зеленой плесени были известны задолго до открытия'
А. Флеминга русским ученым В. А. Манасеину и А. Г. Полотеб-
нову, опубликовавших в 1871 г. свои наблюдения о лечебном
действии зеленой плесени, именуемой далее как Penicillium по-
tatum. Но эти открытия не нашли в то время практического''
развития и только в 1939—1940 гг., когда был впервые получен
пенициллин в кристаллическом виде, интерес к этому антибио-
тику значительно возрос.
В 1942 г. в нашей стране во Всесоюзном институте экспери-
ментальной медицины под руководством 3. В. Ермольевой был
получен первый отечественный пенициллин, который впервые-
получил внедрение в медицинскую практику на фронтах Вели-
кой Отечественной войны и спас тысячи жизней советских вои-
нов.
415»
Высокая эффективность пенициллина против возбудителей
ряда тяжелых заболеваний побудила исследователей к интен-
сивному поиску продуцентов этого антибиотика.
Было установлено, что для промышленного производства
наибольшее значение имеют представители рода Penicillium.
Наиболее продуктивными штаммами этого рода являются пле-
сневые грибы: Penicillium notatum и Penicillium chrysogenum.
Антибиотическое вещество, вырабатываемое этими плесеня-
ми, состоит из нескольких близких по химическому строению
пенициллинов общей формулы:
R — может иметь различное значение в зависимости от типа
пенициллина.
В основе молекул пенициллинов лежит пенициллановая кис-
лота, состоящая из двух конденсированных гетероциклических
колец — пятичленного тиазолидинового (А) и ip-лактамного (В).
__н з
‘ В Г A VCH3
----n" 3' со о н
Пинициллановав кислота
Наличие карбоксильной группы придает молекуле пеницил-
лина сильные кислотные свойства, поэтому пенициллин легко
образует соли со щелочными (Na, К) и щелочноземельными
(Са, Mg, Ва) металлами, а также с органическими основания-
ми, например дибензилэтилендиамином (препарат бицил-
лин).
В положении 6 молекулы пенициллина имеется ацилирован-
ная аминогруппа. У разных пенициллинов она ацилирована
различными кислотными радикалами, от которых и происходят
названия пенициллинов. Так, например, пенициллин медицин-
ский, являющийся производным фенилуксусной кислоты, назы-
вается бензилпенициллином.
Бели r= \_/°”сн2— (феноксиметил), то такой пени-
циллин называется феноксиметилпенициллином. R — может
иметь и алифатическое строение.
416
Среди так называемых природных пенициллинов наиболее
часто встречаются:
н3с—сн=сн—сн=сн—
-Н2С-Н2С-(СН2)4-СН,
— пентенилпенициллин — пе-
нициллин F
— бензилпенициллин — пени-
циллин Д2
— п-оксибензилпенициллин —
пенициллин X
— гептилпеницилин — пени-
циллин К
— феноксиметилпенициллин—
пенициллин V
Наиболее важное значение имеют бензилпенициллин и фе-
ноксиметилпенициллин, так как они обладают наибольшей
терапевтической активностью. Бензилпенициллин является ос-
новной составной частью медицинского пенициллина.
Строение пенициллина устанавливалось по продуктам его
распада и изомеризации. Распад пенициллина протекает под
влиянием кислот, щелочей и сулемы, в присутствии которых он
быстро разрушается вследствие наличия лактамного коль-
ца (В).
Изучение многочисленных продуктов превращения пеницил-
лина привело к возможности его синтеза. Впервые синтез пени-
циллина был осуществлен в 1946 г., но промышленного значе-
ния он не получил ввиду весьма низкого выхода продукта (от
0,03 до 0,22%).
До настоящего времени ни один предложенный вариант син-
теза пенициллина не может служить для целей его промышлен-
ного производства из-за сложности синтеза и малой доступно-
сти исходных химических веществ, а также вследствие весьма
низкого выхода чистого продукта. Поэтому в промышлен-
ности пенициллин получают исключительно биологическим
путем.
Наша медицинская промышленность выпускает кристалли-
ческий пенициллин в виде натриевой, калиевой и новокаино-
вой солей бензилпенициллина, а также феноксиметилпеницил-
лин. Все эти препараты являются фармакопейными.
27 Фармацевтическая химия
417
Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль
Benzylpenicillinum-natrium (kalium)
Н5Се—Н2с—С—N
II
о
Ci6Hi7N2NaO4S
c16h17kn2o4s
М.м. 356,38
М.м. 372, 49
Бензилпенициллина новокаиновая соль
Benzylpenicillinum-novocainum
Ci6Hi8N2O4S • Ci3H2oN202 • Н2О
• нр
М.м. 588,70
Феноксиметилпенициллин
Phenoxymethylpenicillinum
н5с
CieHlsN2O5S М.м. 350,40
По физическим свойствам все эти препараты представляют
собой белые мелкокристаллические порошки горького вкуса.
Легко разрушаются при действии щелочей и окислителей, при
нагревании в водных растворах, а также при действии фермен-
та пенициллиназы.
За исключением феноксиметилпенициллина легко разру-
шаются и при действии кислот. Калиевая и натриевая соли бен-
зилпенициллина легко растворимы в воде, феноксиметилпени-
циллин и беизилпенициллинновокаиновая соль плохо раствори-
мы в воде.
Общей реакцией, характерной для препаратов пенициллина,
подтверждающей их подлинность, является реакция образова-
ния цветных гидроксаматов металлов после щелочного гидро-
лиза (лактамное кольцо) в присутствии хлорида гидроксилами-
на и последующем добавлении раствора соли тяжелого метал-
ла. Так, с солями трехвалентного железа (FeCl3) образуются
418
гидроксаматы железа красного цвета, с солями меди — зелено
го цвета.
н
NH2OH • HCI R-C-N
NaOH II _
,сн3
>СН3
A П1М —COOR'
и о 'Чнон
+ 2hno3
Для отличия препаратов пенициллина друг от друга ис-
пользуют реакцию с хромотроповой кислотой в присутствии
концентрированной серной кислоты. При этом натриевая и ка-
лиевая соли бензилпенициллина дают коричневую окраску; фе-
ноксиметилпенициллин — сине-фиолетовую; бензилпенициллина
новокаиновая соль — красно-коричневую (реакция не офици-
альная).
Для качественной характеристики препаратов пенициллина
определяют pH среды потенциометрически, цветность раствора
в течение 24 ч при 10 °C; удельное вращение; удельный пока-
затель поглощения (Е см) при определенной длине волны.
Необходимо проверять препараты на токсичность, пироген-
ность и стерильность, которые устанавливаются биологическим
путем.
Методы количественно го определения. Для
определения активности препаратов пенициллина так же, как и
других антибиотиков, применяют биологические, химические и
физико-химические методы.
Из химических методов наиболее распространенным являет-
ся йодометрический метод после щелочного гидролиза препа-
ратов.
Метод количественного определения препаратов пеницилли-
на предусматривает:
1. Определение суммы пенициллинов йодометрическим ме-
тодом после щелочного гидролиза (для всех препаратов пени-
циллина). Ввиду того что сам пенициллин не окисляется йо-
дом, но окисляются продукты его щелочного гидролиза, навес-
ку препарата предварительно обрабатывают щелочью и остав-
ляют стоять при комнатной температуре примерно 20 мин.
Получающаяся при этом пеницилламиновая кислота распада-
ется на пенальдиновую кислоту и пеницилламин, которые и
окисляются раствором йода, добавленным к реакционной массе
в избытке. В зависимости от pH среды на окисление затрачива-
ется 8 или 9 эквивалентов йода. С помощью ацетатного буфера
27*
419
создают pH 4,5 —в этом случае затрачивается 8 эквивалентов
йода.
S / Г1
Н5С6—CH2-C-NH-]----f YCH3
II с HN-------1—СООН
0х Хн
H=Cfi-H0C-C—NH—СН—С
5 6 2 11 I \'о
соон
Ленициллоиновая кислота
он3
|\сн3
h2n—сн—соон
Пенальдиновая нислота
Пеницилламин
'2
н5сб—н2с-с—nh—сн—соон
1 4,2
HO3S4 /СНз
СООН
h2n —сн—соон
о
о
Фенилацетиламиномалоновая
кислота
Пеницилламиновая кислота
изб. I2 + 2Na2S2O3 -> 2NaI + Na2S4Oe
Одновременно проводят контрольный опыт, т. е. к другой
порции раствора препарата прибавляют избыток титрованного
раствора йода, раствора ацетатного буфера и через то же ко-
личество времени как при щелочном гидролизе (20 мин) оттит-
ровывают тиосульфатом натрия избыток йода.
Разность в объемах тиосульфата натрия между двумя тит-
рованиями соответствует содержанию суммы пенициллинов в
препарате.
2. Определение бензилпенициллина в препаратах калиевой,
натриевой и новокаиновой солях бензилпенициллина проводит-
ся весовым методом, основанном на образовании N-этилпипе-
ридиновой соли бензилпенициллина (весовая форма)’.
сн3
сн3
СОО-
N Этилпиперидиновая соль
бензилпенициллина
н C2HS
420
Для препарата бензилпенициллин-новокаиновой соли ГФ X
требует, кроме этих двух определений, проводить определение
новокаина методом нейтрализации. Для этого к препарату до-
бавляется раствор карбоната натрия, при этом выпадает осно-
вание новокаина, которое извлекают хлороформом.
К хлороформному раствору новокаина-основания добавляют
избыток кислоты. Кислый водный слой отделяют, а избыток
кислоты оттитровывают раствором щелочи (новокаина в пре-
парате должно быть не менее 37,5 и не более 40,5%).
Количественное определение феноксиметилпенициллина вы-
полняют в два этапа: t
1. Определение суммы пенициллинов йодометрическим ме-
тодом после щелочного гидролиза.
2. Определение феноксиметилпенициллина спектрофотомет-
рически (растворитель 5% раствор гидрокарбоната натрия при
Хтах=268 нм).
Из физико-химических методов для количественного опре-
деления препаратов пенициллина чаще используется фотоколо-
риметрический метод, основанный на образовании окрашенных
гидроксаматов.
Разработаны также методы хроматографического анализа
пенициллина, которые служат для определения содержания в
смеси различных типов пенициллина.
Концентрация пенициллина выражается обычно в единицах
действия (ЕД). В 1 мг натриевой соли бензилпенициллина со-
держится 1667 ЕД, а в 1 мг калиевой соли— 1600 ЕД.
В зависимости от агрегатного состояния пенициллина устой-
чивость его различна. Препараты пенициллина очень нестой-
ки в водных растворах, особенно при нагревании. Расщепление
(3-лактамного кольца приводит к инактивации пенициллина.
Этот процесс зависит и от pH среды. Поэтому, например, бен-
зилпенициллина калиевая (натриевая) соли выпускаются и
хранятся в кристаллическом виде во флаконах, герметически
закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми
колпачками. Содержание пенициллина в этих флаконах может
быть от 125 000 до 1000 000 ЕД. Препараты пенициллина,
кроме феноксиметилпенициллина, вводятся в виде растворов
внутримышечно или под кожу. Готовят эти растворы ex tempo-
re на стерильном изотоническом растворе хлорида натрия или
на воде. Часто для удлинения действия растворы готовят на
0,25, 0,5 и 1% растворах новокаина.
Феноксиметилпенициллин из-за своей кислотоустойчивости
применяется внутрь (ввиду того, что он не разрушается в кис-
лой среде желудочного сока) в таблетках.
Препараты пенициллина находят широкое применение при
лечении инфекционных заболеваний, различных воспалитель-
ных и гнойных процессов в легких, ангин. Пенициллин исполь-
зуют также при лечении некоторых видов туберкулеза, а также
421
воспаления легких, септического эндокардита и т.д. Пеницил
лин применяется в хирургии, гинекологии.
Все препараты пенициллина относятся к списку Б.
Полусинтетические пеницилины
Бензилпенициллин, получаемый путем биосинтеза, и много-
численные препараты, созданные на его основе, наряду с пре-
имуществами своего физиологического действия не лишены
недостатков. Основным из них является то, что при длитель-
ном применении многие штаммы микробов, особенно стафило-
кокки, начинают проявлять устойчивость к этому антибиотику.
Это вызвало необходимость создания новых типов пеницил-
лина— полусинтетических, которые оказались активными в от-
ношении устойчивых к пенициллину стафилококков.
Создание этой группы ценициллинов стало возможным пос-
ле того, как было обнаружено (1962), что кроме известных
природных пенициллинов в мицелии Penicillium chrysogenum
содержится одновременно 6-аминопенициллановая кислота
(6-АПК), которая и стала использоваться как исходный про-
дукт для получения полусинтетических пенициллинов.
6-Аминопенициллановая
кислота (6АПН)
Эта кислота получается путем биосинтеза двумя путями:
1) при развитии плесневого гриба Penicillium chrysogenum;
2) при ферментативном гидролизе бензилпенициллина.
н
Н5с6 сн2—С N-
о о
З^СНз
Y^CH3
--1—соон
Бензилпенициллин
фермент
сн2—соон
Фенилунсусная нислота
Получив биосинтетически 6-АПК, в нее вводят затем обыч-
ными методами органической химии любой ацильный (кислот-
ный) остаток, получая каждый раз новый пенициллин. Напри-
422
мер, обрабатывая 6-АПК фенилацетилхлоридом, получают ве-
щество, идентичное бензилпенициллину.
Фенилацетилхлорид
-НС1
S ,сн3
С V^CH3
н---1—соон
Венаилявницилпин
Реагируя таким же образом с феноксиацетилхлоридом,
6-АПК превращается в вещество, идентичное природному фе-
ноксиметилпенициллину и т. д.
Таким образом, на основе 6-АПК, применяя различные хи-
мические соединения в качестве второго конденсирующего ком-
понента, получено большое количество полусинтетических ана-
логов природных пенициллинов, а также их модифицирован-
ных производных.
При создании полусинтетических пенициллинов ставилась
задача получить препараты: 1) не чувствительные к действию
пенициллиназы, которую вырабатывают ряд бактерий, так как
она разрушает (инактивирует) пенициллин; 2) кислотоустойчи-
вые; 3) имеющие более широкий спектр действия, чем бензил-
пенициллин.
Исходя из этих требований, наибольший интерес среди по-
лусинтетических пенициллинов представляют: метициллин (не
чувствительный к действию пенициллиназы), оксациллин (кис-
лотоустойчивый и поэтому применяемый внутрь) и ампициллин
(обладающий широким спектром действия), общая структурная
формула которых:
н
R—N-
S
'з
где
N—
Oz Лтг
6-АПК
COOR'
R'=Na Метициллина натриевая соль
Methicillinum-natrium
/ОСНз
- Ср-
^ОСНз
Остаток диметонсифенил-
карбоновой кислоты
Остаток 5-метил-З фенил-
ИЗОКсазол-4-карбоновой нислоты
R'=Na Оксациллина натриевая соль
Oxacillinum-natrium
423
,-< /О
ЛЛ-сн-с4
\=/ I
nh2
R' = H Ампициллин
Ampicillinum
Остаток аминофенил-
^нсуснои кислоты
Все препараты — кристаллические порошки белого цвета,
'хорошо растворимы в воде, кроме ампициллина.
Выпускаются в герметически закрытых флаконах, подобно
пенициллину (метициллина натриевая соль, оксациллина на-
триевая соль), в таблетках (ампициллин, оксациллина-натрие-
вая соль).
Все препараты относятся к списку Б.
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОГЛИКОЗИДОВ
Эта группа антибиотиков объединяет биологически актив-
ные соединения, содержащие в молекулах гликозидные связи.
К ним относятся стрептомицины, неомицины, канамицины
и др.
Стрептомицины. Стрептомицин является вторым после
пенициллина антибиотиком, который сыграл очень важную
роль в лечении инфекционных заболеваний, особенно туберку-
леза.
Стрептомицин был впервые открыт Ваксманом с сотр.
(США) в 1944 г. и назван так от родового названия актиноми-
цетов (лучистых грибов) —Streptomyces.
Продуцентом стрептомицина по Ваксману является актино-
мицет (лучистый гриб) — Streptomyces griseus.
Советские исследователи (Н. А. Красильников, 1949) отно-
сят культуру актиномицета, образующего стрептомицин, к Act.
globisporus streptomycin!.
Позднее было предложено называть организм, образующий
стрептомицин, Act. streptomycini.
Впоследствии были обнаружены другие актиномицеты, обра-
зующие близкие к стрептомицину антибиотики, — оксистрепто-
мицин и др.
Стрептомицин — это общее (групповое) название нескольких
соединений, близких по своему химическому строению.
В состав стрептомицинового комплекса входят следующие
природные соединения: стрептомицин, маннозидострептомицин,
оксистрептомицин, а также соединения, полученные восстанов-
лением двух первых — дигидрострептомицин и дигидроманнози-
дострептомицин.
Все стрептомицины при кислотном и щелочном гидролизе
424
выделяют стрептидин, представляющий 1,3-дигуанидино-2,4,5,6-
тетраоксициклогексан и соответствующий сахарный компо-
нент.
H,N—С-----NH
II
NH
Стрептидин является общей частью молекулы для всех
стрептомицинов.
Отличаются стрептомицины характером сахарного компо-
нента молекулы. Так, в стрептомицине стрептидин связан гли-
козидной связью с дисахаридом — стрептобиозамином, состоя-
щим из L-стрептозы и N-метил-Ь-глюкозамина.
Маннозидострептомицин повторяет полностью структуру
стрептомицина и отличается от него лишь тем, что имеет в мо-
лекуле еще дополнительный сахар — D-маннозу, которая соеди-
нена гликозидной связью с М-метил-Ь-глюкозамином и т. д.
Среди природных разновидностей стрептомицина только
стрептомицин нашел применение в медицине, остальные его
производные либо не проявляют физиологическую активность,
либо очень токсичны.
Стрептомицин, подобно пенициллину, получают биологичес-
ким методом, высокопродуктивные штаммы продуцента полу-
чают в результате селекции.
С химической точки зрения стрептомицин представляет со-
бой сильное органическое основание. Основной характер его
обусловлен наличием в молекуле трех группировок: двух гуани-
диновых остатков и N-метильной группы сахарного компонента
молекулы.
425
Являясь основанием, стрептомицин легко образует соли
как с минеральными, так и с органическими кислотами. Соли
стрептомицина гигроскопичны, легко растворяются в этиловом
спирте и других органических растворителях. В твердом виде
соли стрептомицина обладают способностью флюоресцировать
в УФ-свете.
Характерным свойством стрептомицина является его способ-
ность образовывать комплексы с солями некоторых двухва-
лентных металлов.
Наличие в молекуле стрептомицина большого количества
гидроксильных и аминных групп обусловливает его высокую
гидрофильность (растворимость в воде). Водный раствор осно-
вания имеет pH 12,0.
Стрептомицин как в сухом виде, так и в растворах обла-
дает гораздо большей стойкостью, чем пенициллин. Водные рас-
творы его наиболее устойчивы при температуре ниже 28 °C при
pH 7—8.
Активность антибиотика резко снижается в кислой среде
(pH около 6). Для проявления антибиотического действия
стрептомицина слабощелочная среда является более благопри-
ятной.
Препараты стрептомицина, применяемые в медицине, обыч-
но представляют собой соли стрептомицина с серной (сульфат),
хлороводородной (гидрохлорид), фосфорной (фосфат) кислота-
ми и др. Применяется также двойная соль трихлоргидрата
стрептомицина и хлорида кальция. Соли стрептомицина более
устойчивы, чем его основание. Чистые соли стрептомицина в су-
хом состоянии не теряют активности при хранении их в тече-
ние нескольких лет.
Активность стрептомицина резко снижается при хранении
его при температуре 50°C или же даже при кратковременном
нагревании до 100—НО °C.
Фармакопейным препаратом стрептомицина является стреп-
томицина сульфат.
Стрептомицина сульфат
Streptomycin! sulfas
(CgiHagNyOia) 2 • 3H2SO4
М.м. 1457,38
Стрептомицина сульфат представляет собой порошок или
пористую массу белого цвета горьковатого вкуса. Легко рас-
творим в воде, нерастворим в спирте, хлороформе и эфире.
Реакции, подтверждающие подлинность стрептомицина
сульфата, определяются его химическими свойствами и отдель-
ными функциональными группами молекулы. Так, например,
альдегидная группа в молекуле обусловливает восстановитель-
ные свойства препарата и дает реакции: с реактивом Нессле-
ра— бурое окрашивание вследствие выделения металлической
ртути, с жидкостью Феллинга — красное окрашивание в ре-
зультате образования оксида меди (I).
Гуанидиновые группировки стрептомицина обусловливают
положительную реакцию Сакагучи: образование окрашенного
соединения при добавлении к исследуемому раствору стрепто-
мицина раствора а-нафтола, 8-оксихинолина или 1-нафтол-8-
сульфоновой кислоты в щелочной среде в присутствии окисли-
теля, ГФ X в качестве окислителя рекомендует гипобромид
натрия, в этом случае наблюдается фиолетово-красное окраши-
вание.
Характерной реакцией на гуанидиновые группы является
разложение их при нагревании со щелочью с образованием
аммиака.
Специфической реакцией на стрептомицин является реакция
образования мальтола (а-метил-0-окси-у-пнрона) из стрептоз-
ной части молекулы стрептомицина при нагревании его со
щелочью.
о
Мальтол
Мальтол с солями железа (III) дает окрашивание от крас-
ного до фиолетового цвета. Эта реакция рекомендуется ГФ X
для подтверждения подлинности стрептомицина: раствор пре-
парата нагревается на водяной бане со щелочью и при охлаж-
дении обрабатывается раствором железоаммониевых квасцов в
присутствии серной кислоты, при этом наблюдается фиолетовое
окрашивание. Определяется SO42- раствором хлорида бария по
образованию белого осадка сульфата бария.
Для характеристики чистоты препаратов стрептомицина оп-
ределяют pH 28% растворов стрептомицина, прозрачность и
бесцветность их в течение 24 ч при температуре не выше 10 °C.
Проводится испытание на токсичность, пирогенность, стериль-
ность и содержание веществ гистаминоподобного действия.
Количественное определение стрептомицина сульфата в пре-
парате ГФ X рекомендует проводить биологическим методом
диффузии в агар с тест-микробом — Bacillus mycoides.
427
Для количественного определения стрептомицина могут быть
применены и физико-химические методы, которые основывают-
ся на характере функциональных групп молекулы стрептомици-
на и соответствующих реакциях.
Наиболее распространенным из них является мальтольный
метод. Разные модификации мальтольного метода основаны на
определении количества мальтола либо по абсорбционному
максимуму поглощения в ультрафиолетовой области спектра,
либо фотоколориметрическим способом. В первом случае опре-
деление проводят в кислой или щелочной среде, измерения ве-
дут соответственно при А, = 275 или 325 нм. При фотоколоримет-
рическом определении в качестве реагента используют соли
железа (III).
Стрептомицин эффективен при лечении самых различных
заболеваний, вызываемых грамположительными, грамотрица-
тельными и кислотоустойчивыми бактериями. Особенно эффек-
тивен стрептомицин к возбудителю туберкулеза — Mycobacte-
rium tuberculosis hominis.
Наряду с высокой эффективностью при лечении ряда забо-
леваний стрептомицин имеет ряд существенных недостатков,
одним из которых является чрезвычайно быстрое привыкание
к нему бактерий и выработка стрептомициноустойчивых форм.
Это приводит к необходимости повышения доз стрептомицина,
что вызывает токсические явления.
Препарат дает ряд побочных нежелательных явлений —
влияние на ЦНС, ухудшение или полную потерю слуха. Дли-
тельное применение антибиотика приводит к различным дерма-
титам, светобоязни, сильным раздражениям кожных покро-
вов.
Стрептомицин часто назначают в сочетании с другими про-
тивотуберкулезными препаратами — ПАС-Na, фтивазидом
и др.
Назначаются препараты стрептомицина чаще внутримышеч-
но. Выпускаются во флаконах, герметически закрытых резино-
выми пробками, с металлическими колпачками. Хранят их в су-
хом месте при комнатной температуре. Список Б.
ПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА
Антибиотики, относящиеся к этой группе, являются в ос-
новном производными бензола. Одним из представителей та-
ких антибиотиков является хлорамфеникол (хлоромицетин) —
природный антибиотик и его синтетический аналог левомице-
тин.
428
Левомицетин (хлорамфеникол)
^aevomycetinum (Chloramphenicolum)
D-(—)-трео-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетил-
аминопропандиол-1,3
H hn-cochci2
С—С—СН,ОН
I I
он н
C11H12CI2N2O5 М.М. 323,13
Хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом,
Act. venezuelae.
Штамм этого продуцента был впервые выделен из почв Ве-
несуэлы (1947), откуда он и получил свое название.
Хлорамфеникол — антибиотик широкого спектра действия.
Он действует не только против грамположительных итрамотри-
цательных бактерий, но и риккетсий, вызывающих заболевания,
которые не поддавались воздействию ранее известных антибио-
тиков и других лекарственных средств — брюшной и сыпной
тифы, бруцеллез, холера и др.
Такой широкий диапазон действия антибиотика привлек к
нему большое внимание исследователей и в течение двух лет
было не только изучено его химическое строение, но и осущест-
влен синтез (1949, США).
Почти одновременно в Советском Союзе академик
М. М. Шемякин с группой сотрудников провели большую рабо-
ту по синтезу аналогов хлорамфеникола и изучению связи меж-
ду его строением и антибиотическим действием.
При этом оказалось, что биологическая активность хлорам-
феникола находится в очень большой зависимости от простран-
ственной конфигурации молекулы.
С помощью спектрального анализа была установлена при-
надлежность хлорамфеникола к производным п-замещенныХ
нитробензолов.
При гидролизе хлорамфеникола получается соединение, со-
держащее аминогруппу — основание хлорамфеникола (I) и ди--
хлоруксусная кислота (II):
н nh2
o2n—к 7—с—с—снрн
2н н ,
/С1
+ нс—СООН
II
429
При конденсации полученных продуктов снова получается
хлорамфеникол (III), молекула которого структурно изобража-
ется следующим образом.
Н HN—СОСНС1
OjN
сн2он
он н
IH
2
Хлорамфеникол имеет 2 асимметрических атома углерода,
поэтому возможно существование, четырех стереоизомеров или
двух пар антиподов: D (—) и L ( + ) треоизомера (со строением
транс) и D (—) и L ( + ) эритроизомера (со строением цис1).
Отличаются они пространственным расположением ОН- и
Н-групп у первого углеродного атома боковой цепи.
Н HN—СОСНС12 _____ । |
Q.N—/ С—С—СН2ОН О2м—° с сн2он
\=/ I I I I
н hncochci2
’ Д-(~)-трео-изомер
Ь-(+Нрео-изомер
Оба изомера эритроформы очень токсичны и в медицине не
применяются.
После установления химического строения хлорамфеникола
был осуществлен его синтез сначала американскими исследо-
вателями (1949), а затем советскими (1980).
Это был первый химический синтез антибиотика, получаемо-
го в промышленных масштабах, и до сих пор это один из не-
многих антибиотиков, получаемый путем химического синтеза.
При химическом синтезе получается рацемический препарат,
т. е. соединение, содержащее L ( + ) трео- и D-(—) треоформы
хлорамфеникола. Рацемический препарат, синтезированный со-
ветскими химиками, был назван синтомицином, из которого за-
тем был выделен его левовращающий изомер D-(—)-треофор-
ма, который был назван левомицетином.
Синтомицин обладает 50% биологической активности лево-
мицетина и в настоящее время в медицине не применяется.
1 По характеру конфигурации асимметрического атома углерода в по-
ложении 1 оптически активные соединения относят к D- или L-ряду. Так как
оптическая активность зависит от конфигурации у всех асимметрических
атомов углерода, то и в D-, и в L-ряду могут быть н лево- и правовра-
щающие изомеры. Знак правого (+) или левого (—} вращения плоскости
поляризованного луча указывается в скобках после обозначения конфигура-
ции (D, L).
430
Фармакопейными препаратами являются левомицетин и ле-
вомицетина стеарат.
Левомицетий представляет собой белый или белый со сла-
бым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический поро-
шок без запаха, Горького вкуса. Препарат мало растворим в
воде, легко в спирте^ нерастворим в хлороформе.
Для подтверждения подлинности препарата ГФ X рекомен-
дует реакцию со щелочью при нагревании, при этом появляется
сначала желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем на-
гревании в красно-оранжерое. При кипячении раствора окрас-
ка усиливается, выпадает осадок кирпично-красного цвета, об-
условленный образованием аробензойной кислоты. Кроме того,
образуются n-нитробензальдегид и n-нитробензиловый спирт.
Н HNCOCHCl,
I I
О2М—\ /С—С— сн2он
он н
+ 2NaOH
— НОО
Азобензоиная кислота
сн2он + 2NaCl
п Нитробензилоеый спирт
После отделения осадка в фильтрате, подкисленном азотной
кислотой, определяется ион С1_ путем добавления раствора ни-
трата серебра.
При кипячении препарата со щелочью дихлоруксусная кис-
лота отщепляет хлор, который в щелочной среде образует хло-
рид натрия, последний и дает с раствором нитрата серебра бе-
лый творожистый осадок хлорида серебра.
Левомицетин является оптически деятельным соединением,
поэтому для него характерно удельное вращение, которое долж-
но быть от +18 до 1+21° (5% раствор в 95% спирте). Следует
отметить, что раствор препарата в этилацетате вращает плос-
кость поляризованного луча влево, а спиртовой раствор —
вправо.
Для подтверждения подлинности левомицетина можно при-
вести и другие реакции, например, реакцию, основанную на
восстановлении левомицетина до аминопроизводного. Послед-
431
нее диазотируется и сочетается в щелочной среде с ^-нафтолом
с образованием азокрасителя красного цвета.
Н HNCOCHC12
он н
С—сн2он + 5Zn + 4H2SO4
Количественное содержание левомицетина в препарате ГФХ
рекомендует проводить методом нитритометрии после восста-
новления (при нагревании) нитрогруппы цинковой пылью в
присутствии хлороводородной кислоты (см. «Амиды сульфани-
ловой кислоты»).
Предложены и другие методы определения, основанные на
химических свойствах препарата: броматометрия (бромируется
ароматическое ядро), колориметрия (основана на образовании
азокрасителей после восстановления нитрогруппы), аргентомет-
рия (определение иона хлора после щелочного гидролиза). Из
физико-химических методов могут быть использованы спектро-
фотометрия и поляриметрия.
Левомицетин применяется при лечении брюшного тифа и
паратифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, туляремии, гоно-
реи, сыпного тифа и других заболеваний, вызываемых вируса-
ми. При длительном применении левомицетина могут возник-
нуть грибковые поражения кожи и слизистых оболочек полости
рта, зева (кандидамикоз), кожные сыпи, дерматиты.
Назначается левомицетин внутрь. Выпускается в порошке,
таблетках, покрытых оболочкой, капсулах, в виде свечей и 1%
мази.
Недостатком левомицетина является его горький вкус, что
ограничивает его применение, например в детской практике.
Это отрицательное свойство левомицетина можно устранить
преобразованием антибиотика в различные эфиры. Получены
эфиры левомицетина с угольной, серной, пальмитиновой, стеа-
риновой, янтарной и другими кислотами.
Из них применяется в медицине и является фармакопейным
препаратом левомицетина стеарат.
432
Левомицетина стеарат
Laevomycetini stearas
D- (—)-трео-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропан~
диола-1,3,3-стеарат
НО HNCOCHC12
О о N~—\ у—С—С—С Н 2—О—С—С Н 2 (CHg) J5 С Н 2
\=/| I II
НН о
C29H46C12N2O6 М.м. 589,60
Антибиотический эффект препарата обусловлен активным-
левомицетином, который освобождается из эфира вследствие
ферментативного гидролиза в пищеварительном тракте после
приема его внутрь.
По внешнему виду — это белый с желтоватым оттенком по-
рошок, нерастворимый в воде, трудно растворимый в спирте,,
легко — в хлороформе и ацетоне, при этом растворы левоми-
цетина стеарата во всех случаях бывают мутными.
Левомицетину стеарату присущи все реакции, характерные
для левомицетина. Отличительной реакцией является образо-
вание маслянистых капель стеариновой кислоты, выделяющей-*-
ся при гидролизе после нагревания препарата с концентриро-
ванной хлороводородной кислотой.
При охлаждении реакционной смеси масляные капли стеа-
риновой кислоты на поверхности жидкости затвердевают.
Количественное содержание левомицетина стеарата опреде-
ляют спектрофотометрически (ГФ X).
Показания к применению те же, что и для левомицетина.
Препарат дает побочные явления, аналогичные левомицетину.
Выпускается в порошке, таблетках, гранулах, в виде 5%,
суспензии.
Хранить следует в хорошо укупоренной таре или банках изи
оранжевого стекла. Список Б.
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
Тетрациклины
Антибиотики тетрациклинового ряда имеют близкое химиче-
ское строение и занимают ведущее место среди антибиотиков
широкого спектра действия.
Они подавляют размножение грамотрицательных, грамполо-
жительных микроорганизмов, кислотоустойчивых палочек, рик-
кетсий и крупных вирусов.
Благодаря такому широкому спектру антибиотического дей-
ствия, они применяются для лечения пневмонии, бруцеллеза,
28 Фармацевтическая химия 433t'
'туляремии, коклюша, скарлатины, дизентерии, сыпного тифа и
других заболеваний, например желудочно-кишечных.
Ценность тетрациклиновых антибиотиков состоит в том, что
«они, обладая высокой биологической активностью, имеют от-
носительно низкую токсичность.
В основе химической структуры тетрациклиновых антибиоти-
ков лежит гидронафтацен — конденсированная система из че-
тырех частично гидрированных бензольных колец. Различаются
эти антибиотики лишь характером заместителя в положениях 5
и 7, что видно из представленной ниже химической структуры
•.молекулы тетрациклинов.
(Если:
R = Cl R' = Н
R=H R'= ОН
R = H R'=H
Хлортетрациклин (биомицин, ауреомицин)
Окситетрациклин (террамнции)
Тетрациклин
К тетрациклиновым антибиотикам и родственным им соеди-
нениям, образуемым в процессе биосинтеза, относят в настоя-
щее время около 34 соединений. К наиболее широко известным
тетрациклиновым антибиотикам, кроме трех, указанных выше,
«относятся 6-деметилтетрациклин (в положении 6 отсутствует
метильная группа), 7-хлор-6-деметилхлортетрациклин, 7-бромте-
трациклин, а также метациклин и доксициклин, полученные в
^результате химической модификации молекулы окситетрацик-
.лина.
Исследование антибиотиков тетрациклинового ряда нача-
лось в 1948 г. Первым был открыт 7-хлортетрациклин — аурео-
•мицин, продуцентом которого явился почвенный актиномицет —
Act. aureofaciens, окрашенный в золотистые тона, откуда и про-
изошло название этого антибиотика.
В 1952 г. был получен аналог ауреомицина в нашей стране
(Всесоюзный НИИ антибиотиков), который был назван био-
мицином. Затем последовало открытие других антибиотиков
этого ряда, которые указаны выше.
Учитывая трудности синтетического получения тетрацикли-
нов, до сих пор в промышленности их получают путем биосин-
теза.
Тетрациклины близки между собой по химической структу-
•434
ре, поэтому свойства их также повторяют во многом друг
Друга.
Все антибиотики тетрациклинового ряда имеют амфотерный
характер. Основные свойства их обусловлены диметиламино-
группой
/СН3
—Nz
ХСН3
Кислые свойства тетрациклины проявляют за счет феноль-
ного гидроксила в кольце D и главным образом за счет еноль-
ных групп (положение 12 и 3). При этом наиболее сильные кис-
лотные свойства проявляет енольная группа в положении 3.
Являясь амфотерными веществами, тетрациклины растворя-
ются в щелочах и кислотах с образованием солей.
Соли тетрациклинов в водных растворах гидролизуются —
при стоянии концентрированных растворов выпадает осадок ос-
нования. Избыток кислоты предупреждает гидролиз и выпаде-
ние осадка основания.
Наличие в молекуле тетрациклинов двух систем сопряжен-
ных двойных связей, включающих кетонные и енольные группы
(очерчены пунктиром), обусловливает окрашенность этих соеди-
нений и характерное поглощение в УФ-свете.
28*
435
Все тетрациклины имеют сходные между собой спектры.
Фенольный гидроксил в молекуле тетрациклинов обусловли-
вает окрашивание при взаимодействии с хлоридом железа (III)
л образование азокрасителя при сочетании с солями диазония.
Азокраситель
Характерным свойством тетрациклинов является разложе-
ние их щелочью с образованием изотетрациклинов, что сопро-
вождается усилением окрашивания по сравнению с самим анти-
биотиком.
Кроме общих реакций, присущих всем тетрациклинам (реак-
ция с раствором хлорида железа (III), разложение щелочами,
образование азокрасителя), отличить их друг от друга можно
по различному окрашиванию при действии концентрированной
серной кислоты. При этом образуются ангидротетрациклины,
окрашенные для каждого тетрациклина в определенный цвет,
например, в случае окситетрациклина образуется пурпурно-
красное окрашивание, а в случае тетрациклина — фиолетовое
(ГФ X).
Характерной особенностью всех тетрациклинов является спо-
собность их флюоресцировать в УФ-свете, что используется для
подтверждения их подлинности.
Окситетрациклина гидрохлорид
Oxytetracyclini hydrochloridum
•C22H24N2O9-HCI М.м. 496,90
Окситетрациклина дигидрат (террамицин)
Oxytetracyclini dihydras
-C22H24N2O9-2H2O М.м. 496,50
Тетрациклина гидрохлорид
Tetracyclini hydrochloridum
C22H24N2O8-HC1 М.м. 480,90
436
Тетрациклин
Tetracyclinum
C22H24N2O8 М.м. 444,40
По внешнему виду все эти препараты представляют собой
желтые кристаллические порошки без запаха, с горьким вку-
сом. Мало растворимы в воде (кроме тетрациклина и окситет-
рациклина гидрохлоридов), трудно в спирте. Соли тетрацикли-
нов при стоянии мутнеют вследствие постепенного осаждения
оснований. При хранении препараты постепенно темнеют, что
связано с окислением их кислородом воздуха. Наиболее легко
окисление воздухом протекает в водных щелочных растворах,
которые при стоянии быстро темнеют.
Доброкачественность препаратов определяется физико-хи-
мическими показателями: удельным вращением, удельным по-
казателем поглощения. Определяется кислотность или щелоч-
ность растворов препаратов.
Количественное определение препаратов тетрациклинового
ряда ГФ X рекомендует проводить биологическим методом. Но
можно применить и другие методы: флуорометрический, фото-
колориметрический, спектрофотометрический, метод кислотно-
основного титрования в неводных средах.
Назначают препараты в виде порошка и таблеток, наруж-
но— в виде мазей. Хранить следует в сухом, защищенном от
света месте, при комнатной температуре. Список Б.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие соединения называют антибиотиками?
2 Что принимается за единицу антибиотической активности’
3. Назовите кольца, лежащие в основе молекулы пенициллина
4. Чем объясняется способность пенициллина к солеобразованию?
5. На чем основана общая реакция идентификации для препаратов
пенициллина’
6. Сравните строение препаратов пенициллина и полусинтетических пени-
циллинов, проследите изменение физических и химических свойств. Как ме-
няются в этой связи фармакологические свойства?
7 Какие соединения входят в состав стрептомнцинового комплекса?
8 Сравните фармакологическое действие пенициллинов, стрептомицинов
левомицетина.
9 Какое ядро лежит в основе молекул тетрациклинов?
10. Чем обусловлены амфотерные свойства тетрациклинов?
11. Что происходит с молекулами тетрациклинов при взаимодействии со
щелочью, с кислотами и с солями тяжелых металлов?
ПРИЛОЖЕНИЕ
лекарственные препараты, разрешенные к применению после издания ГФ X
№ Название формулы Структурное описание Идентифнкацня1 Основное назначение Лекарственные формы
Карбоновые кислоты н их производные
1. Аспаркам2 Asparkam Добавляют раствор нин- гидрина и нагревают, по- является сине-фиолетовое окрашивание (аминокис- лота); ионы К+ и Mg2+ подтверждаются соответ- ствующими аналитиче- скими реакциями Является переносчиком Таблетки по 0,175 г
ионов калия и магния (аритмия сердца, свя- занная с гипокалие- мией; коронарная не- достаточность) калиевой и маг- ниевой солей ас- парагиновой кис- лоты
2. Цетамифен Cetamiphenum —сн—с^он с2н5 • h2n—сн2—сн2—nh2 Добавляют разведенную азотную кислоту, выде- ляется белый осадок (кислотная форма цета- мифена) Гипохолестеринемиче- ское средство (атеро- склероз, гипертониче- ская болезнь, коро- нарная недостаточ- ность) Таблетки по 0,25 г
Белый кристаллический порошок без запаха, Добавлиют раствор ацета-
горьковатого вкуса та меди, образуется оса- док зеленовато-голубого цвета (карбоксильная группа)
Ибупрофен3
(Ibuprofenum)
Бесцветное кристаллическое вещество
Фенибут
(Phenibutum)
о
HaN—Н2С—СН-СН2-С-ОН • HCI
6
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком
кристаллический порошок
Кислота мефенамовая
(Acidum mephenamicum)
1) Температура плавления 75—75,5 °C; 2) инфракрасный спектр должен иметь опреде- ленный максимум длин волн Противовосп а лительное, аналгезирующее, жа- ропонижающее сред- ство (ревматический артрит, невралгия, миалгия) Драже по 0,2 г
Добавляют раствор нингид- рина, появляется сине- фиолетовое окрашивание (аминокислота) Транквилизатор (невро- зы, психопатические состояния) Порошок и ки по 0,25 г таблет- 0,1 и
0,1% раствор препарата в
хлороформе флюоресци-
рует в УФ-свете бледно-
голубым цветом
Противовоспалительное,
аналгезирующее и жа-
ропонижающее средст-
во (ревматизм, неврал-
гия, лихорадочные сос-
тояния)
Порошок
летки по
и таб-
0,25 г
Кристаллический порошок серовато-белого цвета
> Для реакций идентификации обычно используются водиые растворы препаратов,
2 Аналог «Паиангииа» производства ВНР.
3 Аналог «Бруфена» производства СФРЮ.
439
440
Продолжение
Название формулы
Структурное описание
Идентификация1
Основное назначение
Лекарственные
формы
Кислота диоксибензойная
(Acidum dioxybenzoicum)
Кристаллический порошок кремового цвета
1) Добавляют несколько Противовоспалительное, Таблетки по 0,5 г
капель раствора хлорн- жаропонижающее и
да окисного железа, по- болеутоляющее сред-
является сине-фиолето- ство
вое окрашивание (фе-
нольные гидроксилы);
2) небольшое количество
препарата обрабатыва-
ют аммиачной водой и
выпаривают; к остатку
добавляют диазореактив
н раствор а-иафтилами-
на в 95% спирте; тотчас
же появляется оранже-
вое окрашивание, уси-
ливающееся при стоя-
нии (фенольные гидро-
ксилы)
7.
Бенкаин
(Bencainum)
Белый кристаллический порошок, слегка
цичен
Сложные эфиры карбоновых кислот
1) Добавляют две капли Для инфильтрационной Порошок, ампулы
42% раствора хлориой анестезин (в стомато- по 1 мл 0,5, 1 и
кислоты, образуется мо- логической практике) 2% раствора
лочио-белая эмульсия,
нс[ которая через некоторое
время расслаивается с
выделением бесцветных
маслянистых тяжелых
гигроско- капель (основание беи-
каина), что отличает
препарат от новокаина;
8.
Бензнлннкотннат
(Benzylnicotinat)
2) реакция с раствором
нитрата серебра на хло-
риды
Добавляют безводный кар- Входит в состав гепари-
бонат натрия при нагре- новой мази
ваиии, образуется бен-
зальдегид (запах горь-
кого миндаля)
Бесцветная или желтого цвета прозрачная жид-
кость с характерным запахом
К спиртовому раствору
препарата добавляют
1 мл раствора гидрокси-
да натрия и кипятят в
течение 3 мин; после ох-
лаждения нейтрализуют
1 и. раствором уксусной
кислоты по фенолфталеи-
ну и прибавляют не-
сколько капель раствора
сульфата меди; образует-
ся синий осадок (оста-
ток никотиновой кислоты)
Эстоции
(Aesthocinum)
Белый кристаллический порошок
1) При кислотном гидроли- Аналгезирующее
тивокашлевое
зе образуется осадок
дифеиилуксусной кисло-
ты; после высушивания
осадка определяют его
температуру плавлении;
2) при кислотном гидроли-
зе в присутствии гидро-
ксиламина и последую-
щем добавлении раство-
ра окисного железа об-
разуется окрашенный
гндроксамат железа
(сложиоэфирная группа).
и про- Порошок, таблет-
средст-
во. Болеутоляющее
средство при болях,
связанных со спазма-
ми гладкой мускула-
туры. Обладает уме-
ренным противовоспа-
лительным действием
0,005;
0,03 и
ампулы
ки по
0,015,
0,06 г;
по 2 мл 2% рас-
твора
£ Продолжение
SS “ .............. ———«.I .. I | ,,,, ,, I I II г II I I II I ! I ' '
№ Название формулы Структурное описание Идентификация* Освоввое назначение Лекарственные формы
3) с концентрированной серной кислотой в без- водной среде — красное окрашивание (галлохро- мины); реакция идет во времени — после гидро- лиза этоксигруппы; 4) реакция с раствором нитрата серебра на хло- риды
10. Спазмолитии (Spasmolytinum) \=Х /°2Н5 сн—с—О—сн2—СН2—N • НС1 Белый кристаллический порошок солоиовато- горъкого вкуса 1) Образует окрашенный гидроксамат железа аналогично эстоцииу сложиоэфириая группа); 2) с концентрированной серной кислотой в без- водной среде красное окрашивание раствора (галлохромины) Спазмолитическое сред- ство: расслабляет гладкую мускулату- ру внутренних орга- нов и кровеносных со- судов, вызывает так- же местную анесте- зию Порошок и таблет- ки по 0,1 г (по- крытые оболоч- кой)
11. Амизил (Amizyluin) О\?'Н Z0 /°2Н5 С—С—О—СН2—СН2 N • НС1 Белый кристаллический порошок 1) Образует окрашенный гидроксамат железа аналогично эстоцину (сложиоэфириая груп- па); 2) с коицеитрироваииой серной кислотой в без- водной среде образуется кроваво-красное окра- шивание (галлохромины); 3) реакция с раствором нит- рата серебра на хлориды Спазмолитическое, холи- нолитическое, проти- вогистамиииое сред- ство (болезнь Паркин- сона, холецистит, спас- тические колиты, яз- венная болезнь) Таблетки по 0,001—0,002 г; порошок (для приготовления растворов)
Производные фенолов
12
13.
Фетанол
(Phethanolum)
Белый или с кремовым оттенком кристалличе-
ский порошок
Дибуиол
(Dibunolum)
Н3С4
НзС-С
НзСТ
/снз
С—СНз
хсн3
Белый или белый со слегка желтоватым оттен-
ком кристаллический порошок
1) Добавляют 2 капли рас-
твора хлорида окисного
железа; появляется фио-
летовое окрашивание
(фенольный гидроксил);
2) к 1 мг препарата добав-
ляют 2—3 капли раство-
ра молибдата аммония
в концентрированной
серной кислоте; появля-
ется синее быстро исче-
зающее окрашивание
(вторичная аминогруппа);
3) реакция с раствором
нитрата серебра на хло-
риды
1) Нагревают несколько
крупинок препарата в
сухой пробирке на пла-
мени горелки, через не-
которое время на стен-
ках в верхней части
пробирки образуются
кристаллы (дибунол);
2) к раствору препарата
в изопропиловом спир-
те прибавляют 2 мл
раствора о-диаиизидииа
гидрохлорида, 1 мл
0,2% раствора нитрита
натрия; через некоторое
время смесь взбалтыва-
ют с хлороформом, ко-
торый окрашивается в
розовый цвет
Адреномиметическое
средство (сосудосужи-
вающее) ; повышает
артериальное давле-
ние при различных ги-
потонических состоя-
ниях; понижает внут-
риглазное давление;
применяют при глау-
коме
Таблетки, покры-
тые оболочкой
по 0,005 г; 1%
раствор 1 мл в
ампулах; поро-
шок для приго-
товления глаз-
ных лекарствен-
ных форм (3% и
5% растворы)
Цитостатическое, проти- Линимент 10%
воопухолевое средство (цитостатиче-
ское действие);
5% (противо-
ожоговое дейст-
вие)
Противовоспалительное
средство
Продолжение
№ Название формулы Структурное описание Идентификация1 Основное назначение Лекарственные формы
14. Изадрин1 (Isadrinum) , , ,СН3 / \ н / НО—/ V- СН—СН2— N—СН • НС1 н</ Белый кристаллический порошок 1) Добавляют раствор ще- Бронхорасширяющее 0,5 и 1% растворы лочи, выпадает осадок средство: купирует и во флаконах по основания изадрина; предупреждает при- 25 и 100 мл; 2) добавляют 5 % раствор ступы бронхиальной таблетки по хлорида окисного желе- астмы; назначают при 0,005 г за, появляется зеленое эмфизематозных брои- окрашивание (феноль- хитах, пневмосклерозе ные гидроксилы)
Ароматические амины и их производные
15.
Сульфапиридазин
(Sulfapyridazinum)
1) Образует азокраситель Антибактериальное сред-Порошок и таб-
(ароматическая амино- ство пролонгироваино- летки по 0.5 г
группа); го действия (пневмо-
2) образует характерно ок- нии, бронхиты, тонзил-
рашенные соли с рас- литы, фарингиты, ди-
твором сульфата меди зентерии)
(сульфамидная группа)
Белый или белый со слегка желтоватым оттен-
ком кристаллический порошок без запаха, горь-
кого вкуса
1 Аналог «Новодрина» производства ГДР.
Белый или белый со слегка желтоватым
ком кристаллический порошок без запаха
оттен-
После кислотного гидро-
лиза образует азокраси-
тель (ароматическая
аминогруппа);
несколько крупинок пре-
парата сплавляют с ре-
зорцином и 2—3 капля-
ми концентрированной
серной кислоты, охлаж-
дают, вливают разбав-
ленный раствор щелочи;
наблюдается ярко-зеле-
ная флюоресценция (ос-
таток фталевой кисло-
ты)
Антибактериальное сред-
ство пролонгированно-
го действия; применя-
ется при кишечных
заболеваниях: дизен-
терии, энтероколите
и др.
Порошок и таб-
летки по 0,5 г
Гетероциклические соединения
Производные фураиа
17.
Фуразолидон
(Furazolidonum)
Желтый или зеленовато-желтый порошок,
запаха, слабо горького вкуса
1) Добавляют 30% рас- Антибактериальное и Таблетки по 0,05 г
твор гидроксида натрия антипротозойное сред-
и нагревают, появляет- ство. Эффективен при
ся бурое окрашивание; лямблиозе и кишечных
2) раствор препарата в ди- инфекциях: дизенте-
метилформамиде имеет рии, брюшном тифе и
желтое окрашивание; паратифе
без при добавлении 2 ка-
пель 1 н. раствора гид-
роксида калия в 50%
спирте появляется фио-
летовое окрашивание
445.
Продолжение
№ Название формулы Структурное описание Идентификация1 2 Основное назначение Лекарственные формы
18. Фурагин растворимый Добавляют 30% раствор Антибактериальное сред- Порошок (Furaginum solubile) гидроксида натрия и иа- ство (сепсис, раиевые гревают, появляется ок- и гнойные инфекции, -—, ' рашивание от желтого пневмонии, воспали- 0 J1 до бурого тельные заболевания o2n'^'° ^ch=ch—ch=n—n—I мочевых путей) qA-n^ok
19. Красный порошок, без запаха, горького
Г игроскопичен
Феникаберан
(Phenicaberanum)
вкуса 1) Добавляют концентри- Спазмолитическое
роваиную серную кисло- ство
ту, образуется желтое
окрашивание (бензофу-
ран);
2) максимум поглощения
0,001 % щелочного рас-
твора препарата при
длине волны 300±3 нм;
сред- Таблетки, покры-
тые оболочкой,
по 0,2 г; ампулы
по 2 мл 0,25%
раствора
Белый или почти белый кристаллический поро- 3) реакция с раствором
шок нитрата серебра на хло-
риды
Производные пиразолидина
20. Пирацетам
(Pyracetamum)
Белый кристаллический порошок
1) УФ-спектр 1% водного
раствора препарата в
области от 230 до
350 им, не имеет выра-
женных максимумов по-
глощения;
2) нагревают с небольшим
количеством раствора
щелочи, выделяется ам
миак, который обнару-
живается по запаху и
по посинению влажной
красной лакмусовой бу-
мажки (амин)
Психостимулирующее 0,4% раствор для
средство (активно инъекций
влияет иа разные
функции центральной
нервной системы)
Производные тиазола
Хлотазол
(Chlothasolum)
он
Мелкокристаллический порошок белого или белого
с кремоватым оттенком цвета
1) Нагревают в пробирке, Противовоспалительное Таблетки по 0,1 г
подносят к отверстию средство с аналгези-
фильтровальную бумагу, рующнм и жаропони-
смоченную раствором жающим действием,
ацетата свинца, которая Применяют при лече-
буреет (сульфидная нии ревматизма I—
сера в гетероцикличе- III степени
ском кольце);
2) спиртовой раствор пре-
парата кипятят в тече-
ние 2 мин, охлаждают,
добавляют раствор нит-
рата серебра, выпадает
белый осадок, не рас-
творимый в азотной
кислоте (хлор);
£ ПродоАЛеШИ
ии № Название формулы Структурное описание Идентификация* Основное назначение Лекарственные формы
3) к 0,1 г препарата до- бавляют 2 мл 2% рас- твора карбоната натрия и 2 мл раствора гидро- ксида натрия; переме- шивают до растворения, добавляют 0,5 мл 1% раствора нитропруссида натрия; наблюдается си- ие-фиолетовое окраши- вание (вторичный амии)
Производные пиридина и пиперидина
22.
Ниаламид1
(Nialamidum)
Нагревают с реактивом Фе- Антидепрессант — ииги- Таблетки (драже)
лиига, образуются пу- бнтор моноамииоокси- по 0,025 г
зырьки газа (N2); затем дазы (депрессии, мо-
выпадает осадок закиси торная заторможеи-
меди красно-оранжевого ность, астении)
цвета (гидразиновая
группа)
Белый мелкокристаллический порошок
1 Аналог «Нуредала» производства ВНР.
29 Фармацевтическая химия
23. Ферамнд
(Ferramidum)
Кристаллический порошок желтого цвета, метал-
лического вкуса, без запаха
1) Добавляют несколько Постгеморрагические и Таблетк ° 0.
капель хлороводородной железодефицитные 0,1 г в стеклян-
кислоты и раствора анемии различного ных флаконах
гексацианоферрата (III) происхождения или банках
калия, образуется синий
осадок турнбулевой си-
ни (Fe2+);
2) реакция с раствором
нитрата серебра на
хлориды;
3) нагревают с карбонатом
натрия, развивается за-
пах пиридина, с раство-
ром щелочи — запах ам-
миака (амид никотино
вой кислоты)
24. Пармиднн1
(Parmidinum)
Нагревают с раствором Антисклеротическое Таблетки по 0,25 г
щелочи, выделяется ме- средство (атероскле-
тиламнн, который обна- роз сосудов мозга,
руживается по запаху и сердца, конечностей)
посинению красной
влажной лакмусовой бу-
мажки,
Белый или почти белый кристаллический поро-
шок
к 0,1 г препарата при-
бавляют 0,05 г лимон-
ной кислоты, 1 мл ук-
сусного ангидрида,
Встряхивают и нагрева-
ют на водяной баие
' Аналог «Продектина» производства ВНР
и «Ангинина» производства других стран
g
Продолжение
№
Название формулы Структурное описание Идентификация' Основное назначение
Лекарственные
формы
25. Фентанил
(Phentanylum)
Белый кристаллический порошок
10 мин; появляется жел-
тое окрашивание, посте-
пенно переходящее в
вишнево-красное (тре-
тичный азот)
1) 0,005 г препарата рас- Анальгетик короткого Ампулы по 2 и
творяют в 2 мл 1% рас- действия (медикомен- 10 мл 0,005%
твора лимонной кислоты тозная подготовка к раствора
в уксусном ангидриде наркозу; инфаркты
и нагревают на водяной легкого, миокарда, по-
бане; появляется крас- чечные колики, стено-
но-фиолетовое окраши- кардия)
вание (третичный азот);
2) в делительной воронке
смешивают 0,02 г пре-
парата с 0,01 г лимон-
ной кислоты, 10 мл бу-
ферной смеси (pH 5),
1 мл раствора метилово-
го оранжевого и 15 мл
хлороформа; после рас-
слаивания смеси 5 мл
хлороформного слоя сли-
вают в пробирку, при-
бавляют 5 мл 1 н. рас-
твора хлороводородной
кислоты и встряхивают;
в слое кислоты появля-
ется красноватое окра-
шивание (пиперидин)
to
26. Темехин
(Temechimim)
Производные хииуклндина
Белый или белый с легким кремоватым
кристаллический порошок
27. Феикарол
(Phencarolum)
Белый кристаллический порошок без
горьковатого вкуса
Препарат растворяют в Ганглиоблокатор, гипо- Таблетки по
спирте и медленно при тензивное средство 0,001 г; ампулы
помешивании добавляют (гипертоническая бо- по 1 мл 0,1%
спиртовый раствор йоди- лезнь, спазмы перифе- раствора
да кадмия, выпадает оса- рических сосудов, яз-
док, который через 40 мин венная болезнь же-
отфильтровывают, сушат лудка и двенадцати-
и определяют температуру перстной кишки)
плавления (254—258 °C);
температура разложения
оттенком самого темехина — 269—
273 °C;
1) Добавляют раствор рей- Пр отивоа ллергическое Порошок и таб-
иеката аммония, нагре- средство (острая и летки по 0,01;
вают; образуется розо- хроническая крапивни- 0,025 и 0,05 г
вый творожистый оса- ца, аллергические ри-
док, растворимый в аце- ниты, дерматозы, эк-
тоне (хинуклидин); земы, кожный зуд
2) добавляют раствор ще- и др.)
лочи, встряхивают и
запаха фильтруют; фильтрат
’ подкисляют азотной
кислотой и добавляют
раствор нитрата сереб-
ра; выпадает белый творо-
жистый осадок (хлориды);
3) несколько кристалликов
препарата помещают на
предметное стекло и
прибавляют 3 капли рас-
твора формальдегида в
концентрированной сер-
ной кислоте (реактив
Марки); появляется ин-
тенсивное вишнево-ко-
ричневое окрашивание
(ароматические кольца)
Продолжение
№ Название формулы Структурное описание Идентификация1 Основное назначение Лекарственные формы
28.
Пнразидол
(Pyrazidolum)
Светло-желтый со слабым зеленоватым оттенком
кристаллический порошок
Производные
Производные индола
1) К 0,02 г препарата до- бавляют 1 мл концент- рированной серной кис- лоты и 0,01 г нитрата Антидепрессивное сред- ство (психические за- болевания, протекаю- щие с депрессией) Порошок и таб- летки по 0,025 и 0,05 г
натрия, появляется жел- тое окрашивание (пира- зидол);
2) УФ-спектр водного 0,005% раствора в обла- сти от 230 до 280 нм имеет максимум погло- щения при 233±2 нм;
3) реакция с раствором нитрата серебра на хло- риды
29.
30.
31
Феитоламии
(Phentolaminum)
и
аммо-
Белый нли слегка кремовый кристаллический по-
рошок
имидазола и имидазолина
Препарат растворяют в
спирте, добавляют хлоро-
водородную кислоту
раствор ванадата
ния: образуется светло-
зеленый осадок. Препа-
рат растворяют в горя-
чей воде и добавляют
концентрированный рас-
твор аммиака; образует-
ся маслообразная жид-
кость желтого цвета, ко-
торая застывает при ком-
натной температуре (осно-
вание фентоламииа)
Антиадренергическое
средство (расстрой-
ства периферического
кровообращения, тро-
фические язвы конеч-
ностей, пролежни, вя-
ло заживающие раны,
отморожения)
Порошок и таб-
летки по 0,025 г
Клофелин1
(Clophelinum)
Белый кристаллический порошок
Нафтизин8
(Naphthyzinum)
Белый или белый с желтоватым оттенком
сталлический порошок
кри-
1 Аналог «Гемитона» производства ГДР.
2 Аналог «Санорина» производства ЧССР.
1) Реакция с раствором
нитрата серебра на хло-
риды;
2) УФ-спектр 0,02% рас-
твора препарата в воде
в области от 230 до
300 нм имеет 2 макси-
мума поглощения при
272±2 нм н при
280±2 нм;
3) УФ-спектр щелочного
раствора препарата в
области от 235 до
280 нм имеет максимум
поглощения при 250 ±
±2 нм (измеряют по
сравнению с кислым рас-
твором клофелина)
Водный раствор препарата
помещают в делительную
воронку, добавляют рас-
твор гидроксида натрия н
извлекают эфиром осно-
вание нафтизина, сушат;
температура плавления
остатка 118—120 °C
Гипотензивное средство
(разные формы гипер-
тонической болезни)
Адреномиметическое
средство: сужает пе-
риферические крове-
носные сосуды и по-
вышает артериальное
давление, расширяет
зрачки. Применяют
прн ринитах, насмор-
ке и других аллерги-
ческих заболеваниях
полости носа
Таблетки по 0.075
и 0,15 мг; ампу-
лы по 1 мл
0,01% раствора
Раствор (0,05 и
0,1%) во флако-
нах по 10 мл
Продолжение
№ Название формулы Структурное описание Идентификация1 2 Основное назначение Лекарственные формы
32. Этимизол (Aethimizolum) N п—С—NH—СН3 II II 'О С2н5 XNH—СНз Белый кристаллический порошок Кипятят 0,1 г препарата с 5 мл 30% раствора гид- роксида натрия, ощуща- ется запах метиламина, от паров которого влажная красная лакмусовая бу- мажка синеет (вторичный (амин) Оказывает стимулирую- щее влияние иа дыха- тельный центр. Как стимулятор дыхания примениют при отрав- лениях наркотиками и анальгетиками, во вре- мя и после хирургиче- ского наркоза Порошок, таблет- ки по 0,1 г; ам- пулы по 3 и 5 мл 1 и 1,5% раствора
роизводные хромена
34
35.
33..
Ксантинола никотинат*
(Xantinoli nicotinas)
н3с
/СН3
О СН2-СН— CH2-N
.11 Ан сн*сН*0Н
X л )сн
соон
СНз
Белый кристаллический порошок
Нигексин
(Nihexynum)
О'
Н3С---(СН2)5—Л1
соон
сн3
Нагревают с раствором
перманганата кглия,
подкисленного серной
кислотой, розовый рас-
твор обесцвечивается
(ненасыщенная углерод-
ная связь);
добавляют раствор ще-
лочи и 4-аминофенола в
95% спирте, раствор ок-
рашивается в синий
цвет, который при стоя-
нии усиливается (реак-
ция на лактонное
Цо);
УФ-спектр 0,001% рас-
твора препарата в 55%
спирте имеет максимум
поглощения при длине
волны 322 нм;
реакция
нитрата
хлориды
Антиангииальиое
ство (стенокардия, ко-
ронарный склероз;
профилактика инфарк-
та миокарда в постин-
фарктном периоде)
сред- Таблетки по
г
0,075
коль-
Производные
1)
2)
3)
1)
2)
3)
с раствором
серебра и а
пурина
Реакция с 2,4-динитро-
хлорбензолом (пиридино-
вый цикл) (см. Нико-
дин) ;
водное извлечение пре-
парата (при 70 °C) с
раствором сульфата ме-
ди образует осадок си-
него цвета (карбоксиль-
ная группа никотиновой
кислоты);
мурексидиая проба на
пуриновый цикл
Мурексидиая проба на
пуриновый цикл;
реакция с раствором
сульфана меди (см.
Ксантинола никотинат);
реакция с 2,4-динитро-
хлорбензолом (см. Ни-
кодин)
Спазмолитическое и ги-
потензивное средство.
Расширяет перифери-
ческие сосуды и уси-
ливает сокращение
сердца
(драже)
г; ампу-
Таблетки
по 0,15
лы по 2 мл 15%
раствора и 10
мл 15% раство-
ра
Сосудорасширяющее
средство, улучшает
кровоснабжение го-
ловного мозга (атеро-
склероз)
Таблетки по 0,25 г
гексилтеобро-
мина и 0,05 г
никотиновой
кислоты
Белый кристаллический порошок
36.
Этмозии
(Aetmozinum)
о
N-d^OC^j • не;
О=С—СН2—СН2 N О
Производные фенотиазина
1) 0,05 г препарата рас-
творяют при нагревании
в 6 мл разведенной хло-
роводородной кислоты,
доводят до кипения, ки-
пятят в течение 1 мин;
раствор постепенно мут-
неет, при этом появляет-
ся светло-сиреневое ок-
Коронарорасширяющее,
спазмолитическое сред-
ство (аритмии, вы-
званные передозиров-
кой сердечных глико-
зидов)
Таблетки, покры-
тые оболочкой
по 0,025 г; ам-
пулы по 2 мл
2,5% раствора
СП
СП
1 Аналог «Интенсаина» производства СФРЮ; аналог «Интеркординав производства ПНР.
2 Аналог <Компламииа» производства СФРЮ.
Продолжение
№ Название формулы Структурное описание Идентификация! Основное назначение Лекарственные формы
37. Белый или белый с кремовым оттенком кристал- лический порошок. На свету темнеет Нонахлазин (Nonachlazinum) 2) 3) 1) рашивание; после ох- лаждения реакционную смесь делят иа 2 части: 1-ю часть разбавляют 7 мл воды и прибавля- ют 1 мл бромиой воды, окраска становится яр- ко-фиолетовой (произ- водное фенотиазина); 2-ю часть фильтруют, к фильтрату прибавляют 1 каплю раствора нитри- та натрия; образуется зеленое окрашивание, переходящее в желтое, со временем выпадает желтый осадок (морфо- лин); нагревают 0,03 г препа- рата с 1 мл раствора гидроксида натрия и 2 каплями 0,1 н. раство- ра йода, ощущается за- пах йодоформа (карб- Этоксйгруппа); раствором щелочи осаж- дают основание препа- рата; в фильтрате опре- деляют хлориды с рас- твором нитрата серебра УФ-спектр 0,002% рас- твора препарата в 0,1 и. СпаЗмолиФическЬе, ко- ронарорасширяющее Таблеткй по 0,03 г, покрытые обо-
Серовато-желтоватый кристаллический порошок
Фторацизин
(Phthoracizinum)
СОХ.
/С2Н5
О=с—СН2—СН2—N • НС1
Белый или белый со слабым кремоватым оттен-
ком кристаллический порошок без запаха
растворе хлороводород- средство (ишемиче- дочкой
ной кислоты в области ская болезнь сердца,
250—300 им имеет мак- для предупреждения
симум поглощения при приступов; постин-
2f}2±2 нм; фарктиад стенокар-
2) нагревают с бромиой во- дия)
дой, появляется малино- во-красное окрашивание (фенотназин); 3) осаждают основание но- нахлазина действием раствора щелочи; в фильтрате обнаружива- ют хлориды реакцией с раствором нитрата се- ребра; 4) встряхивают водный раствор препарата с бромфеноловым синим в присутствии бензола, по- является желтое окра- шивание (отличие от других препаратов фе- нотиазиновного ряда, за исключением этаперази- на и метеразина) Нагревают до кипения с Антидепрессивное сред- Таблетки, покры-
бромиой водой; раствор ство с седативным эф- тые оболочкой,
окрашивается в светло- фектом (тревожно- по 0,01 и 0,025 г; ампулы по 1 мл
малиновый цвет (феноти- депрессивные состоя-
назин) ния) 1,25% раствора
Продолжение
№ Название формулы Структурное описание Идентификация 1 Основное назначение Лекарственные формы
Производные 1,4-беиздиазепина
39.
Хлозепид'
(Chlozepxidum)
Белый кристаллический порошок с желтоватым
оттенком
40
Сибазон2
(Srbazonum)
Бесцветное кристаллическое вещество
41.
Феназепам
(Phenazepamum)
Бесцветное с красноватым оттенком
ческом вещество
кристалли-
1) Сплавляют со щелочью,
выделяются пары аммиа-
ка, окрашивающие
влажную красную лакму-
совую бумажку в синий
цвет (амии); ощущает-
ся резкий запах изонит-
рила;
2) крупники препарата иа
медной проволоке вно-
сят в пламя горелки,
которое окрашивается в
зеленый цвет (проба
Бейльштейиа на гало-
ген);
3) нагревают с 6 н. хлоро-
водородной кислотой,
прибавляют раствор
нитрита натрия и Р-наф-
тола, возникает окраши-
вание азокрасителя
(амииобензофенон)
1) Сплавляют со щелочью,
выделяются пары мети-
ламина, окрашивающие
красную лакмусовую бу-
мажку в синий цвет
(амин);
2) положительная реакция
Бейльштейиа на галоген
(см. Хлозепид);
3) нагревают с 6 н. раство-
ром хлороводородной
Транквилизатор (невро-
тические состояния,
сопровождающиеся
тревогой, возбужде-
нием, напряженностью,
повышенной раздра-
жительностью, бессон-
ницей)
Транквилизатор (близок
к хлозепиду, в ряде
случаев более эффек-
тивен, действует в
меиыцих дозах)
кислоты, раствор окра-
шивается в желтый цвет
(амииобензофенон)
1) Сплавляют со щелочью,
выделяются пары ам-
миака, окрашивающие
влажную красную лак-
мусовую бумажку в си-
ний цвет (амии);
2) положительная реакция
Бейльштейиа иа галоген
(см. Хлозепид);
3) нагревают и кипятят с
6 н. раствором хлоро-
водородной кислоты, до-
бавляют нитрит натрия
и Р-нафтол в щелочной
среде; образуется виш-
иево-красное окрашива-
ние (первичный амин
после гидролиза);
4) действуют на хлоро-
формный раствор препа-
рата хлорной, серной
или хлороводородной
кислотами, возникает
флюоресценция зеленого
цвета, которая усилива-
ется в УФ-свете при
длине волны 254 нм;
5) нагревают в сухой про-
бирке на пламени горел-
ки, образуется плав фио-
летового цвета.
1 Аналог «Элениума» производства ПНР.
«о 2 Аналог «Седуксена» производства ВНР и «Релаииума» производства ПНР.
Драже по 0,005—
0,01 г и 0,025 г;
ампулы по 0,1 г
препарата с при-
ложением рас-
творителя (10 мл
воды для инъек-
ций)
Таблетки по
0,005 г; ампулы
по 2 мл 0,5%
раствора
Транквилизатор (невро- Порошок, таблетки
тические состояния, по 0,005 г
бессонница)
АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПО РЕЦЕПТАМ
1. Проведите анализ смеси:
Фенобарбитала 0,05 г
Бромизовала 0,15 г
Папаверина гидрохлорида 0,03 г
Кофеина-бензоата натрия 0,025 г
Натрия тетрабората 0,3 г
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проведите определение подлинности.
Фенобарбитал. К 0,1 г порошка прибавьте 0,5 мл 95% спирта, 1—2 кап-
ли раствора нитрита кобальта и 1 каплю раствора аммиака; должно по-
явиться фиолетовое окрашивание.
Папаверина гидрохлорид, а) к 0,05 г порошка прибавьте 1—2 капли
раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте и слегка на-
грейте на водяной бане; должно появиться фиолетовое окрашивание;
б) к 0,05 г порошка прибавьте 0,5 мл азотной кислоты, нагрейте на во-
дяной бане; должно появиться желтое окрашивание.
Бромизовал. а) к 0,03 г порошка прибавьте 0,3 мл воды, 0,2 мл кон-
центрированной серной кислоты и нагрейте до кипения; должен ощущаться
запах изовалериановой кислоты;
б) к 0,05 г порошка прибавьте 0,5 г пергидроля н 2 мл концентриро-
ванной серной кислоты, через 1—2 мин добавьте 2 мл воды и по охлаж-
дении взболтайте с 2 мл хлороформа; хлороформный слой должен окраши-
ваться в желтый цвет;
в) к 0.05 г порошка прибавьте 4—5 капель реактива Несслера и на-
грейте на водяной бане; должен образоваться желто-оранжевый осадок.
Натрия тетраборат. 0,05 г порошка поместите в фарфоровую чашку, при-
бавьте 1—3 капли концентрированной серной кислоты, 2 мл 95% спирта и
подожгите. Спиртовой раствор должен гореть пламенем с зеленой каймой.
Кофеии-бензоат натрия. К 0,1 г порошка прибавьте 1 мл воды, 1 мл раз-
веденной хлороводородной кислоты, 3 мл эфира и взболтайте в течение
1 мин. После отстаивания эфирный слой отделите, прибавьте к нему 2 мл
воды, 0,5 мл 0,1 н. раствора гидроксида натрия и взболтайте. Затем при-
бавьте 1 каплю раствора хлорида железа (III); должен образоваться розова-
то-желтый осадок.
Дайте химическое обоснование проведенным реакциям.
3. Проведите количественное определение
Папаверина гидрохлорид. 0,1 г порошок взболтайте с 2 мл воды, затем
прибавьте 3 капли раствора бромфенолового синего, разведенной уксусной
кислоты до желто-зеленого окрашивания (около 2 мл) и титруйте 0,02 н.
раствором нитрата серебра до фиолетового окрашивания (а мл). 1 мл
0,02 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,007517 г папаверина гид-
рохлорида.
Бромизовал, папаверина гидрохлорид. К 0,05 г порошка прибавьте 1 мл
10% раствора гидроксида натрия и кипятите осторожно 3—4 мин (отверстие
пробирки при кипячении направлено в противоположную сторону от ли-
ца!!!). По охлаждении прибавьте 2,5 мл разведенной азотной кислоты, 6—
7 капель раствора железоаммониевых квасцов, 2 мл 0,1 н. раствора нитрата
серебра и взболтайте. Избыток 0,1 н. раствора нитрата серебра
оттитруйте 0,1 н. раствором роданида аммония до желтовато-розового ок-
рашивания (б мл). Параллельно проведите контрольный опыт (61 мл).
Разность между объемами 0,1 н. раствора нитрата серебра при титровании
суммы (61—6) мл и объемом 0,1 н. раствора нитрата-серебра (а мл), при
/ а \
титровании папаверина гидрохлорида, деленным на 10161—6)—2Д/’ Рас'
считайте на бромизовал. 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует
0,02231 г бромизовала.
Примечание: 1) а мл делится на 5, так как концентрация 0,2 н.
раствора нитрата серебра, израсходованного на титрование папаверина гид-
рохлорида, в 5 раз меньше концентрации 0,1 н. раствора нитрата серебра,
460
израсходованного на титрование суммы бромизовала и папаверина гидро-
хлорида; 2) а мл делится на 2, так как масса навески, взятая для опре-
деления папаверина гидрохлорида, вдвое больше массы навески, взятой при
определении бромизовала в сумме с папаверина гидрохлоридом.
Фенобарбитал. 0,1 г порошка поместите в сухую пробирку, прибавьте
2 мл эфира и взболтайте в течение минуты. После отстаивания осадка
эфирные извлечения профильтруйте в другую пробирку. Извлечение фено-
барбитала эфиром порциями по 2 мл проведите еще 3—4 раза, взбалтывая
каждый раз минуту и фильтруя эфирные извлечения через тот же фильтр.
К эфирным извлечениям прибавьте 2 мл воды, 6—7 капель смешанного ин-
дикатора, состоящего из равных частей растворов фенолфталеина и тимоло-
вого синего, и титруйте 0,02 и. раствором гидроксида натрия при взбалты-
вании до фиолетового окрашивания водного слоя. 1 мл 0,02 н. раствора
гидроксида натрия соответствует 0,004644 г фенобарбитала.
Натрия тетраборат. Остаток порошка на фильтре и в пробирке раство-
рите в 2 мл воды, прибавьте 1 каплю раствора метилового красного и тит-
руйте 0,1 н. раствором хлороводородной кислоты до розового окраши-
вания. 1 мл 0,1 и. раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,01907 г
натрия тетрабората.
Кофеин-бензоат натрия. К оттитрованной жидкости прибавьте 3 мл
эфира, 1 каплю раствора метилового оранжевого и титруйте при энергичном
взбалтывании 0,02 и. раствором хлороводородной кислотой до розового ок-
рашивания водного слоя. 1 мл 0,02 н. раствора хлороводородной кислоты
соответствует 0,002882 г бензоата натрия.
II. Проведите анализ смеси:
Эфедрина гидрохлорида 0,2 г
Димедрола 0,05 г
Новокаина 0,05 г
Раствора кислоты борной 2% — 10 мл
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проведите определение подлинности.
Эфедрина гидрохлорида. К 0,5 мл смеси прибавьте '8—10 капель 10%
раствора гидроксида натрия, 2 капли 10% раствора сульфата меди, взбол-
тайте, должно появиться фиолетово-синее окрашивание. Затем добавьте
2 мл эфира и снова взболтайте, эфирный слой должен окрашиваться в крас-
но-фиолетовый цвет.
Димедрол. 4—5 капель смеси поместите в фарфоровую чашку и выпа-
рите досуха. К сухому остатку прибавьте 2—3 капли концентрированной
серной кислоты; должно появиться желтое окрашивание, которое при до-
бавлении нескольких капель воды должно исчезать.
Новокаин. К 3—5 каплям смеси прибавьте 5—6 капель разведенной
хлороводородной кислоты, 2—3 капли 1% раствора нитрита натрия и 0,1—
0,3 мл полученной смеси влейте в 1—2 мл щелочного раствора 0-нафтола;
должен образоваться оранжево-красный осадок. При добавлении 1—2 мл
95% спирта осадок должен раствориться с появлением вишнево-красного
окрашивания.
Кислота борная. 3—5 капель смеси выпарьте в фарфоровой чашке на
водяной бане досуха. К остатку прибавьте 1 мл спирта и подожгите. Спир-
товый раствор должен гореть пламенем с зеленой каймой.
Дайте химическое обоснование проделанным реакциям.
3. Проведите количественное определение.
Новокаин. К 1 мл смеси прибавьте 2 мл воды, 1 мл разведенной хлоро-
водородной кислоты, 0,2 г бромида калия, 2 капли раствора тропеолина
00, каплю раствора метиленового синего и при 18—20 °C Титруйте 0,02 М
раствором нитрита натрия, добавляя его вначале по 0,2—0,3 мл через мину-
ту, а в конце титрования (за 0,1—0,2 мл до эквивалентного количества) по
1—2 капли через минуту до перехода красно-фиолетовой окраски в голубую
(а мл). Параллельно проведите контрольный опыт (fli мл). 1 мл 0,02 М
раствора нитрита натрия соответствует 0,005456 г новокаина.
Эфедрина гидрохлорид, димедрол, новокаин. К 1 мл смеси прибавьте
461
2 капли раствора бромфеиолового синего, по каплям разведенную уксусную
кислоту до зеленовато-желтого окрашивания и титруйте 0,1 и. раствором
нитрата серебра до фиолетового окрашивания (б мл). Разность между
объемом 0,1 н. раствора нитрата серебра (б) и объемом 0,02 М раствора нит-
(а — а,\
б------g—I рассчитайте на сумму
эфедрина гидрохлорида и димедрола. 1 мл 0,1 и. раствора нитрата серебра
соответствует 0,02197 г суммы эфедрина гидрохлорида и димедрола.
Новокаин, димедрол, эфедрина гидрохлорид и кислота борная. К 0,5 мл
смеси прибавьте 1 мл воды, предварительно нейтрализованную по фенол-
фталеину смесь, состоящую из 2 мл хлороформа, 2 мл глицерина, 1 мл спир-
та, и титруйте 0,1 и. раствором гидроксида натрия при взбалтывании до ро-
зового окрашивания водного слоя. Добавление глицерина и титрование 0,1 н.
раствором гидроксида натрия продолжайте до получения неисчезающего розо-
вого окрашивания в водном слое (в мл). Разность между объемом 0,1 н.
раствора гидроксида натрия (в) и объемом 0,1 и. раствора нитрата сереб-
I б \
ра (б), деленным иа 2,1 в — -у | мл, рассчитайте на кислоту борную. 1 мл
Ю,1 н. раствора гидроксида натрия соответствует 0,006183 г кислоты борной.
Ш. Проведите анализ мази «Сунорэф» (мазь Преображенского)
Стрептоцида 5 г
Норсульфазола 5 г
Сульфадимезина 5 г
Эфедрина гидрохлорида 1 г
Камфоры 0,3 г
Масла эвкалиптового 0,39 г
Вазелина 100 г
1. Напишите рецепт на латинском языке
2. Проведите определение подлинности.
Стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин.
а) К 0,2 г мази прибавьте 2 мл разведенной хлороводородной кислоты
ж нагрейте до расплавления основы. После охлаждения водное извлечение от-
делите и прибавьте 2—3 капли раствора нитрита натрия; 0,5 мл полученной
смеси влейте в 1 мл щелочного раствора Р-иафтола; должно появиться виш-
нево-красиое окрашивание;
б) к 0,5 г мази прибавьте 3 мл эфира, 2 мл 0,1 н. раствора гидроксида
натрия и взболтайте. Затем прибавьте 2 капли 10% раствора сульфата меди;
должно появиться желто-зеленое окрашивание, переходящее в грязно-фиоле-
товое.
Эфедрина гидрохлорид. 0,5—0,7 г мази поместите в пробирку, прибавьте
2 мл хлороформа, 2 мл воды и взболтайте до растворения основы. Водный
слой отделите пипеткой и профильтруйте через фильтр, смоченный водой.
X водному фильтрату прибавьте 3 капли 10% раствора гидроксида натрия,
1 каплю 10% раствора сульфата меди, 3 мл эфира, 1 мл спирта и взболтай-
те: эфирно-спиртовый слой должен окраситься в фиолетовый цвет.
Дайте химическое обоснование проделанным реакциям.
3. Проведите количественное определение.
Эфедрина гидрохлорид. К ОД г мази прибавьте 3 мл эфира, 1 мл спир-
та, 2 мл воды и взболтайте до растворения основы и препаратов. Далее
прибавьте 0,5 мл 10% раствора гидроксида натрия и опять взболтайте
(1 мин). После отстаивания эфирный слой отделите пипеткой и фильтруйте
через фильтр с 0,5 г безводного сульфата натрия, предварительно смочен-
ным эфиром. Извлечение эфедрина основания эфиром повторите еще 3—
4 раза порциями по 3 мл, взбалтывая каждый раз минуту и присоединяя
к их первой порции эфирного извлечения. К эфириым извлечениям прибавь-
те 2 мл воды, 1 каплю раствора метилового оранжевого и титруйте при
взбалтывании 0,02 н. раствором хлороводородной кислоты до розового окра-
шивания водного слоя (а мл). Параллельно проведите контрольный опыт.
Для этого к смеси из 9 мл эфира и 2 мл воды прибавьте 1 каплю раствора
462
метилового оранжевого и титруйте 0,02 н. раствором хлороводородной кисло-
ты до розового окрашивания водного слоя (fli мл). Разность (а—ai) мл
рассчитайте на эфедрива гидрохлорид. 1 мл 0,02 н. хлороводородной кисло-
ты соответствует 0,004034 г эфедрина гидрохлорида.
Норсульфазол, сульфадимезин, эфедрина гидрохлорид. К 0,25 г мази
прибавьте смесь из 2 мл хлороформа и 2 мл спирта, нейтрализованную по
смешанному индикатору, состоящему из равных частей растворов тимолового
синего и фенолфталеина, 2 мл воды и взболтайте до растворения основы и
препаратов. Титруйте при взбалтывании 0,1 н. раствором гидроксида натрия
до фиолетового окрашивания водного слоя (б мл). Разность между объемом
0,1 н. раствора гидроксида натрия (б) и объемом 0,02 н. раствора хлоро-
/ (а — ах) X
водородной кислоты, деленным на 10,16— —572—1> рассчитайте на сумму
норсульфазола и сульфадимезина. 1 мл 0,1 н. раствора гидроксида натрия
соответствует 0,02668 г суммы норсульфазола и сульфадимезина.
Примечание: 1) (а—щ) мл делится на 5, так как концентрация
0,1 н. раствора гидроксида натрия в 5 раз больше концентрации 0,2 н. рас-
твора хлороводородной кислоты; 2) (а—щ) мл делится на 2, так как навеска
мази при определении эфедрина гидрохлорида вдвое больше иавески мази и
при определении норсульфазола и сульфадимезина.
Стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. К 0,25 г мази прибавьте
2 мл хлороформа, 2 мл хлороводородной кислоты и взболтайте до растворе-
ния основы и препаратов. Затем добавьте 2 мл воды, 0,2 г калия бромида,
2 капли раствора тропеолина 00 и титруйте 0,1 М раствором нитрита нат-
рия, добавляя его в начале по 0,2—0,3 мл через минуту, а в конце титрова-
ния (за 0,1—0,2 мл до эквивалентного количества) по 1—2 капли через
минуту до перехода красного окрашивания в желтое (в мл).
Расчет содержания стрептоцида (X) в граммах произведите по фор-
муле:
£(6—6) — 0172-116,7
Х= 0^25 >
где: в — количество 0,1 М раствора нитрита натрия, израсходованное на
титрование суммы стрептоцида, норсульфазола, сульфадимезина, мл;
[а — а, 1
Ь—б — —дУ2— —количество 0,1 М раствора нитрита натрия, израсходован-
ное на титрование стрептоцида,
1 мл 0,1 М раствора нитрита натрия соответствует 0,0172 г стрепто-
цида.
Примечание: для расчета содержания эфедрина гидрохлорида, сум-
мы норсульфазола и сульфадимезина, а также стрептоцида, необходимо прй
определении брать 3 навески мази соответственно 0,5 г; 0,25 г; 0,25 г. Дру-
гие массы навессок мази усложняют расчет.
IV Проведите анализ смеси:
Димедрола 0,05 г
Эфедрина гидрохлорида 0,4 г
Кислоты борной 0,2 г
Фурацилина 0,002 г
Раствор стрептоцида 0,8% — 20 мл
1 Напишите рецепт иа латинском языке.
2. Проведите определение подлинности.
Стрептоцид, а) 2—3 капли смеси поместите на полоску газетной бумаги,
прибавьте 1—2 капли разведенной хлороводородной нли серной кислоты;
на бумаге должно появиться оранжевое окрашивание.
б) к 3—5 каплям смеси прибавьте 3—5 капель 3% раствора пероксида
водорода, 3—5 капель 3% раствора хлорида железа (III); должно поивить-
ся красное окрашивание, постепенно переходящее в бурое.
463
Димедрол, К 3—5 каплям смеси прибавьте 1 каплю разведенной хло-
роводородной кислоты, по 2 капли 10% раствора сульфата меди и 5% рас-
твора роданида аммония; должно появиться коричневое окрашивание.
Эфедрина гидрохлорид. К 0,5 мл смеси прибавьте 8—10 капель 10%
раствора гидроксида натрия, 2 капли 10% раствора сульфата медн, 2 мл
эфира и взболтайте; эфирный слой должен окрашиваться в красно-фиолето-
вый цвет.
Кислота бориая, 3—5 капель смеси выпарьте в фарфоровой чашке на
водяной бане досуха. К остатку прибавьте 1 мл спирта н подожгите Спир-
товый раствор должен гореть пламенем с зеленой каймой.
Фурацилин. К. 0,5 мл смеси прибавьте 5 капель 10% раствора гидрокси-
да натрия; должен образоваться осадок белого цвета (димедрол, эфедрин)
и появиться красно-оранжевое окрашивание (фурацилин).
Дайте химическое обоснование проделанным реакциям.
3. Проведите количественное определение
Стрептоцид. К 0,5 мл смеси прибавьте 1 мл разведенной хлороводород-
ной кислоты, 2 мл воды, 0,1 г бромида натрия, 2 капли раствора тропеолнна
00, каплю раствора метилового синего и титруйте 0,02 М раствором нитрита
натрия, добавляя его вначале по 0,2—0,3 мл через минуту, а в конце
титрования (за 0,1—0,2 мл до эквивалентного количества) по 1—2 капли
через минуту до перехода красно-фиолетовой окраски в зеленую. 1 мл
0,02 М раствора нитрита натрия соответствует 0,003444 г стрептоцида.
Димедрол, эфедрина гидрохлорид. К 1 мл смеси прибавьте 5 капель 10%
раствора гидроксида натрия, 1 мл спирта, 2 мл эфира и взболтайте (1 ми-
нуту). Отстоявшийся эфирный слой пипеткой перенесите на фильтр, содер
жаший 1 г безводного сульфата натрия, и профильтруйте в другую пробир-
ку. Извлечение эфиром порциями по 2 мл повторите еще 3 раза, взбалтывая
каждый раз минуту и фильтруя через тот же фильтр. Фильтр в конце из-
влечений промыть 2 мл эфира. К эфирным извлечениям прибавьте 2 мл во-
ды, 1 каплю раствора метилового оранжевого и титруйте при взбалтывании
0,1 н. раствором хлороводородной кислоты до оранжево-розового окрашива-
ния водного слоя (а мл). 1 мл 0,1 н. раствора хлороводородной кислоты со-
ответствует 0,02117 г суммы димедрола и эфедрина гидрохлорида
Кислота бориая, димедрол, эфедрина гидрохлорид. К 0,5 мл смеси при-
бавьте 2 мл хлороформа, 1 мл спирта, 2 мл глицерина, нейтрализованных
по фенолфталеину, и титруйте при взбалтывании 0,1 н. раствором гидрокси-
да натрия до розового окрашивания водного слоя. Затем добавьте еще
2 мл нейтрализованного глицерина и, если окраска при этом исчезает, то
снова титруйте до появления розовой окраски. Добавление глицерина и тит-
рование 0,1 н. раствором гидроксида натрия продолжайте до тех пор, пока
розовая окраска раствора не перестанет исчезать (б мл).
Разность между объемом 0,1 н. раствора гидроксида натрия (б) и объ-
емом 0,1 н. раствора хлороводородной кислоты (а), деленным на 2,
(а \
б—-g-) мл, рассчитайте на кислоту борную. 1 мл 0,1 н. раствора гидрокси-
да натрия соответствует 0,006183 г кислоты борной
V. Проведите анализ смеси:
Кислоты борной 0,2 г
Резорцина 0,1 г
Раствора цинка сульфата 0,25% — 10 мл
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проведите определение подлинности.
Цинк-иои. К 2—3 каплям смеси прибавьте 2—3 капли раствора гекса-
цианоферрата (II) калия. Должен образоваться белый студенистый осадок,
нерастворимый в разведенной хлороводородной кислоте.
Сульфат-ион. К 3—5 каплям смеси прибавьте 2—3 капли раствора хло-
рида бария. Должен образоваться белый осадок, нерастворимый в разве-
денных кислотах.
Кислота борная. 3—5 капель смеси выпарьте в фарфоровой чашке н.а
464
водяной бане досуха. К остатку прибавьте 0,5 мл 95% спирта и поджгите.
Раствор должен гореть пламенем с зеленой каймой.
Резорцин. К 4—5 каплям смеси прибавьте 1 каплю раствора хлорида
железа (III). Должно появиться фиолетовое окрашивание, переходящее от
прибавления нескольких капель раствора аммиака в буровато-желтое.
3. Проведите количественное определение.
Цинка сульфат. К 1 мл смеси прибавьте 2 мл аммиачного буферного
раствора, 0,02 г индикаторной смеси кислотного хром черного специального'
и титруйте 0,01 М. раствором трилона Б до синего окрашивания. 1 мл
0,01 М раствора трнлона Б соответствует 0,002876 г цинка сульфата.
Кислота борная. К 0,5 мл смеси прибавьте 8—12 капель раствора гек-
сацианоферрата (III) калия, 2 мл глицерина, нейтрализованного по фенол-
фталеину 0,1 и. раствором гидроксида натрия, и титруйте при взбалтывании
0,1 н. раствором гидроксида натрия до появления розовой окраски. Затем
добавьте еще 2 мл нейтрализованного глицерина и, если окраска исчезает, то1
титрование 0,1 н. раствором гидроксида натрия продолжайте до тех пор,,
пока розовая окраска раствора не перестанет исчезать после добавления
нейтрализованного глицерина. 1 мл 0,1 и. раствора гидроксида натрия соот-
ветствуют 0,006183 г кислоты борной.
Резорцин. 1 мл смеси поместите в мерный цилиндр вместимостью 10 мл:
и доведите объем раствора до метки (раствор А). 2 мл раствора А поме-
стите в пробирку с пробкой, прибавьте 2 мл 0,1 н. раствора бромата калия,
0,05 г бромида калия, 2 мл разведенной серной кислоты, перемешайте и ос-
тавьте в темном месте на 5 мин. Затем к смеси прибавьте 0,2 г йодида ка-
лия, 2 мл хлороформа и выделившийся йод оттитруйте 0,1 н. раствором тио-
сульфата натрия при взбалтывании до обесцвечивания.
Параллельно проведите контрольный опыт, 1 мл 0,1 н, раствора бромата
калия соответствует 0,001835 г резорцина.
4. Составьте формулы расчета и сделайте необходимые вычисления.
5. Напишите уравнения химических реакций.
VI. Проведите анализ смесн:
Рибофлавина 0,002 г
Тиамина бромида 0,03 г
Аскорбиновой кислоты 0,02 г
Калия йодида,
Бориой кислоты по 0,2 г
Раствора глюкозы 2% — 10 мл
1. Напишите рецепт на латинском языке.
2. Проведите определение подлинности.
Аскорбиновая кислота. К 1—2 каплям смесн прибавьте по 1 капле рас-
твора гексацианоферрата (III) калия и хлорида железа (III). Должиср
появиться синее окрашивание.
Иодида-ион. К 4—5 каплям смеси прибавьте 1—2 капли раствора аце-
тата свинца. Должен образоваться желтый осадок.
Борная кислота. 3—5 капель смеси выпарьте в выпарительной чашке-
на водяной бане досуха. К остатку прибавьте 0,5 мл спирта и подожгите.
Спиртовый раствор должен гореть пламенем с зеленой каймой.
Глюкоза, а) к 1—2 каплям смеси прибавьте 0,01 г тимола, 5—6 капель-
концентрированной серной кислоты; должно появиться красное окрашивание,
усиливающееся при легком нагревании;
б) к 1—2 каплям смеси прибавьте 0,5 реактива Фелинга и нагрейте;
должен образоваться красно-оранжевый осадок.
Тиамина бромид. Определите по специфическому запаху.
Рибофлавин. Обнаружите по характерной желто-зеленой окраске раство-
ра с желтой флуоресценцией в пристеночном и поверхностном слое.
3. Проведите количественное определение.
Аскорбиновая кислота. К 2 мл смеси прибавьте 6—7 капель раствора
крахмала и титруйте 0,1 н. раствором йода до синего окрашивания (б мл)
1 мл 0,1 н раствора йода соответствует 0,08806 г аскорбиновой кислоты.
Калия йодид. К 0,5 мл смеси прибавьте 4 капли разведенной серной
30 Фармацевтическая химия
465
кислоты, 0,04 г мочевины и медленно по каплям, при взбалтывании — 1 мл
0,1 М раствора нитрита натрия. Реакционную смесь оставьте стоять на 7—
8 мин, взбалтывая, до полного выделения окислов азота. Затем прибавьте
0,1 г калия йодида для растворения выделившегося йода и титруйте 0,1 и.
раствором тиосульфата натрия до обесцвечивания (в конце титрования при-
бавьте 2—3 капли раствора крахмала (г мл).
Параллельно проводят контрольный опыт (г> мл). 1 мл 0,1 и. раствора
тиосульфата натрия соответствует 0,0166 г калия йодида.
Составьте формулы расчета и сделайте необходимые вычисления.
Аскорбиновая кислота, бориая кислота, тиамииа бромид. К 0,5 мл смеси
прибавьте 2—3 мл глицерина, предварительно нейтрализованного по фенол-
фталеину, титруйте 0,1 и. раствором гидроксида натрия до оранжево-розо-
вого окрашивания. Затем к раствору прибавьте еще 2—3 мл нейтрализован-
ного глицерина и, если оранжево-розовая окраска исчезает, продолжайте
титрование до появления оранжево-розовой окраски раствора (а мл).
В оттитрованной жидкости определяют сумму калия йодида и тиамина бро-
мида.
Калия йодида и тиамина бромид. К оттитрованной жидкости прибавьте
1 мл разведенной азотной кислоты, 6—7 капель раствора железо (III) ам-
моний сульфат, 0,2 мл 0,02 н. раствора роданида аммония (е мл) и тит-
руйте 0,02 и. раствором нитрата серебра до перехода оранжевого окраши-
вания в желтое (в мл).
Разность между объемом 0,02 и. раствора нитрата серебра (в) и 0,2 мл
(е) 0,02 и. раствора роданида аммония (в—е) рассчитайте на сумму тиами-
на бромида и калия йодида. Разность между объемом 0,02 н. раствора нит-
рата серебра, израсходованного на сумму тиамина бромида и калия йодида,
и объемом 0,02 и. раствора тиосульфата натрия, израсходованного на титро-
вание калия йодида.
g = (b—e) — (г—а)-5 мл
рассчитывают иа тиамина бромид.
1 мл 0,02 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,004352 г тиамина
бромида.
Примечание 1. (г—а) мл умножается на 5, так как концентрация
0,1 н. раствора тиосульфата натрия крепче концентрации 0,02 н. раствора
нитрата серебра в 5 раз.
4. Сделайте расчет количественного содержания (X) борной кислоты в
граммах по следующей формуле:
(а —006183-10
Х= 0~5 ’
где: а — объем 0,1 н. раствора гидроксида натрия, израсходованный на сум-
б
му аскорбиновой и борной кислот и тиамииа бромида, мл;^^—объем 0,1 н.
раствора гидроксида натрия, израсходованный иа аскорбиновую кислоту, мл.
Примечание 2. б мл делится на 2, так как навеска при определении
аскорбиновой кислоты вдвое больше навески для определения суммы бор-
3-2
ной и аскорбиновой кислот и тиамина бромида; -g-— объем 0,1 н. раствора
гидроксида натрия, израсходованный на тиамииа бромид, мл.
Примечание 3.3 мл делится иа 5, так как концентрация 0,02 и.
раствора нитрата серебра в 5 раз слабее концентрации 0,1 и. раствора гид-
роксида натрия; д мл умножается на 2, так как объем 0,1 н. раствора гид-
роксида натрия, расходованиый иа титрование тиамина бромида, вдвое мень-
ше объема 0,1 и. раствора нитрата серебра. 1 мл 0,1 н. раствора гидроксида
натрия соответствует 0,006183 бориой кислоты.
466
Глюкоза. С помощью рефрактометра определите показатель преломления
испытуемого раствора и количественное содержание глюкозы (X) в процен-
тах рассчитайте по следующей формуле:
v (n-^-tFt-^ + Fs-Ca + Fs-Cs + FrC^.lOO
л~ F-100
где п — показатель преломления испытуемого раствора; По — показатель
преломления воды (1,333); F, Fi, F2, F3, F« — факторы прироста показателей
преломления для растворов: глюкозы (F=0,00142), аскорбиновой кислоты
(Fi=0,0016), тиамииа бромида (F2=0,002), калия йодида (F3=0,0013),
борной кислоты (F4=0,00063); Сь С2, С3, С4— концентрации растворов ас-
корбиновой кислоты, тиамина бромида, калия йодида, борной кислоты, най-
денные химическим методом и выраженные в процентах.
5. Напишите уравнения химических реакций.
6. Сделайте заключение, подлежат ли отпуску глазные капли.
Работу следует выполнять в течение 6 ч.
Выбор рецепта и время для анализа смеси определяются преподавате-
лями.
Все методики качественного и количественного анализа смесей по рецеп-
там подготовлены Центральной контрольно-аналитической лабораторией
ГАПУ г. Москвы.
30*
468
РЕФРАКТОМЕТРИЧЕСКИЕ ТАБЛИЦЫ
Показатели преломления и факторы показателей преломления' растворов с весо-объемной концентрацией
Концен- трация, % Амидопирин Глюкоза безводная2 Калия йодид Кислота амино- капроиовая Кислота аскорбиновая Кислота борная
20 nD К» 20 nD F 20 nD F ь20 hD F н20 F ЙО "о F
1 1,3353 Для всех 1,3344 Для всех 1,3343 Для всех 1,3349 Для всех 1,3346 0,00160 1,3337 Для всех
2 1,3375 концен- 1,3358 концен- 1,3356 концен- 1,3367 концен- 1,3362 0,00160 1,3343 концен-
3 1,3398 траций 1,3373 траций 1,3369 траций 1,3386 траций 1,3378 0,00160 1,3350 траций
4 5 6 7 8 9 10 15 20 25 30 40 1,3420 1,3442 0,00225 1,3387 1,3401 1,3415 1,3429 1,3444 1,3458 1,3472 1,3543 1,3614 1,3685 1,3756 1,3898 0,00142 1,3382 1,3395 1,3408 1,3421 1,3434 1,3447 1,3460 1,3525 1,3590 0,00130 1,3404 1,3423 1,3441 1,3460 1,3478 0,00185 1,3394 1,3409 1,3425 1,3441 1,3456 1,3471 1,3487 0,00159 0,00159 0,00158 0,00158 0,00158 0,00157 0,00157 1,3357 0,00067
1 Показатели преломления обычно определяются с точностью до четверт ого знака после запятой, а факторы показателей
преломления приведены в пятью знаками Расхождения при этом незначительные и существенно не отражаются на результа-
тах определения.
2 Для окончательного подсчета концентрации растворов глюкозы, предназначенных для внутреннего употребления,
к сумме процента глюкозы добавляют еще 10% (учитывая влагу).
3 Фактор, представляет собой величину прироста показателя преломления при увеличении концентрации на 1%. Концент-
п — п0
рация (X) исследуемого раствора после нахождения показателя преломления (п) определяется по формуле: Х= —р— , где
п0 — показатель преломления растворителя при той же температуре.
Концен- Анальгий Н2О Барбитал натрий Гексаметилентетра- мин Магния сульфат Натрия бензоат Натрия бромид
% 20 nD F 20 nD F 2о F 20 "d F 20 F 20 F
1 1,3349 0,00194 1,3348 Для всех 1,3347 0,00167 1,3340 0,00096 1,3352 0,00217 1,3343 0,00134
5 1,3427 0,00194 1,3421 концен- 1,3414 0,00168 1,3377 0,00095 1,3438 0,00216 1,3397 0,00133
10 1,3523 0,00193 1,3512 траций 1,3498 0,00168 1,3423 0,00093 1,3544 0,00214 1,3462 0,00132
15 1,3620 0,00193 1,3603 0,00182 1,3584 0,00169 1,3468 0,00092 1,3649 0,00213 1,3526 0,00131
20 25 30 40 50 1,3714 1,3810 1,3903 1,4090 1,4275 0,00192 0,00192 0,00191 0,00190 0,00189 1,3670 1,3656 1,3843 1,4019 0,00170 0,00170 0,00171 0,00172 1,3511 1,3553 1,3594 1,3670 1,3740 0,00090 0,00089 0,00088 0,00085 0,00082 1,3753 0,00211 1,3590 0,00130
Концен- трация, % Калия бромид Кальция хлорид Кофеин бензоат натрия Натрия йодид Натрия салицилат Натрия хлорид
20 F 20 nD F 20 nD F 20 F 20 F 20 nD F
1 1,3342 0,00120 1,3342 0,00118 1,3349 Для всех 1,3344 Для всех 1,3350 0,00201 1,3347 0,00170
5 1,3390 0,00119 1,3489 0,00117 1,3426 концен- 1,3402 концен- 1,3431 0,00201 1,3413 0,00167
10 1,3448 0,00118 1,3446 0,00116 1,3522 траций 1,3473 трация 1,3530 0,00200 1,3493 0,00164
15 20 25 30 40 50 1,3505 1,3562 0,00117 0,00116 1,3503 1,3558 1,3613 1,3666 1,3770 1,3870 0,00115 0,00114 0,00113 0,0,112 0,00110 0,00108 1,3618 1,3714 0,00192 1,3545 1,3616 0,00143 1,3629 1,3726 0,00199 0,00198 1,3570 1,3644 0,01160 0,00157
Показатели преломления растворов с весо-объемной концентрацией
Показатель преломле- 20 НИЯ П р Концентрация растворов, %
Калия йодид Калия хлорид Кальция хлорид Кислота аскорбино- вая Кодеина фосфат Ко Феня* бензоат иатрия
1,3340 0,75 0,77 0,85 0,62 0,55 0,60
1,3350 1,53 1,54 1,71 1 ,24 1,15 1,20
1,3360 2,30 2,31 2,56 1,88 1,70 1,70
1,3370 3,05 3,08 3,42 2,52 2,25 2,20
1,3380 3,80 3,85 4,28 3,16 г;во 2,70
1,3390 4,58 4,67 5,15 3,80 3,35 3,20
1,3400 5,35 5,46 6,00 4,44 3,90 3,70
1,3410 6,10 6,24 6,90 5,03 4,45 4,20
1,3420 6,85 7,04 7,79 5,72 5,00 4,70
1,3430 7,60 7,84 8,65 6,36 5,55 5,56
1,3440 8,40 8,64 9,50 7,00 6,10 5,70
1,3450 9,15 9,44 10,40 7,64 6,65 6,67
1,3460 9,93 1-0,24 11,20 8,28 7,20 6,70
1,3470 10,70 11,05 12,10 8,92 7,75 7,20
1,3480 11,75 11,87 13,00 9,56 8,30 7,70
1,3490 12,25 12,68 13,90 10,20 8,85 8,20
1,3500 13,00 13,50 14,78 9,40 8,70
1,3510 13,78 14,32 15,67 10,00 9,20
1,3520 14,55 15,14 16,57 10,55 11,10 9,70
1,3530 15,35 15,97 17,47 10,20
1,3540 1,3550 16,13 16,88 18,36 19,28 10,70 11,20
1,3560 17,65 20,19 11,70
1,3570 18,43 21,09 12,20
1,3580 19,20 22,00 12,70
1,3590 20,00 22,91 13,20
1,3600 20,75 23,81 13,70
1,3610 24,78 14,20
1,3620 25,78 14,70
1,3630 26,69 15,20
1,3640 27,62
1,3650 28,55
1,3660 29,45
1,3670 30,35
1,3680 31,25
1,3690 32,19
1,3700 33,15
1,3710 34,15
1,3720 35,10
1,3730 36,10
1,3740 37,10
1,3750 38,05
1,3760 39,00
1,3770 39,95
1,3780 40,90
1,3790 41,85
1,3800 42,80
1,3810 43,80
1,3820 44,80
1,3830 45,80
1,3840 46,80
1,3850 47,75
1,3860 48,75
470
Продолжение
Показатель преломле- ния Г)£) Концентрация растворов, %
Калия йодид Калия хлорид Кальция хлорид Кислота аскорбино- вая Кодеина фосфат Кофеин- бензоат натрия
1,3870 1,3880 1,3890 1,3900 1,3910 1,3920 1,3930 1,3940 1,3950 1,3960 1,3970 1,3980 49,80 51,35 51,85 52,90 53,85 55,00 56,05 57,07 58,10 59,10 60,10 60,23
Показатель преломле- ния П р Концентрация растворов, %
Магния сульфат Меди сульфат Натрия бензоат Натрия бромид Натрия гидрокар- боиат Натрия йодид
1,3340 1,05 0,91 0,45 0,75 0,80 0,71
1,3350 2,09 1,68 0,92 1,50 1,60 1,41
1,3360 3,10 2,61 1,39 2,26 2,40 2,10
1,3370 4,13 3,51 1,86 3,00 3,20 2,80
1,3380 5,15 4,39 2,35 3,74 4,00 3,49
1,3390 6,20 5,31 2,81 4,50 4,80 4,20
1,3400 7,35 6,19 3,26 5,24 5,60 4,80
1,3410 8,45 7,14 3,72 6,00 6,40 5,58
1,3420 9,65 8,04 4,18 6,76 7,20 6,27
1,3430 10,75 8,89 4,63 7,54 8,00 6,96
1,3440 11,80 9,82 5,07 8,32 8,80 7,65
1,3450 12,95 10,71 5,53 9,06 9,60 8,35
1,3460 14,05 11,61 6,00 9,81 10,40 9,04
1,3470 15,22 12,50 6,48 10,57 9,74
1,3480 16,34 13,40 6,95 11,32 10 44
1,3490 17,50 14,30 7,41 12,09 11,15
1,3500 18,70 7,88 12,88 11 85
1,3510 19,90 8,35 13,67 12,55
1,3520 21,10 8,83 14,46 13’26
1,3530 22,10 9,30 15,25 13 97
1,3540 23,45 9,77 16,03 14 67
1,3550 24,70 10,24 16,81 15 37
1,3560 25,85 10,71 17,60 16 05
1,3570 27,10 11,19 18,38 1675
1,3580 28,40 11,66 19,16 1745
1,3590 29,50 12,14 19,96 18 15
1,3600 30,75 12,63 20,77 1885
1,3610 32,00 13,10 21,55 1958
1,3620 33,35 13,58 22,35 20 28
1,3630 34,66 14,06 23,15
1,3640 35,90 14,53 23,96
1,3650 37,24 15,01 24,76
1,3660 38,60 15,50 25,42
471
П родолжение-
Показатель преломле- 20 НИЯ Пр Концентрация растворов, %
Магния сульфат Меди сульфат Натрия бензоат Натрия бромид Натрия гидрокар- бонат Натрия йодид
1,3670 39,90 15,98
1,3680 41,25 16,47
1,3690 42,63 16,95
1,3700 43,95 17,42
1,3710 45,30 17,92
1,3720 46,64 18,43
1,3730 47,96 18,91
1,3740 49,34 19,40
1,3750 50,70 19,88
1,3760 52,00 20,37
1,3770 20,86
1,3780 21,35
1,3790 21,35
1,3800 22,34
1,3810 22,83
1,3820 23,32
1,3830 23,82
1,3840 24,32
1,3850 24,84
1,3860 25,35
Показатель преломле 20 ИИЯ Пр Концентрация растворов, %
Норсульфа- зол натрия Сергозии Сульфацил иатрня Формаль- дегид Хлорал- гидрат Эфедрина гидрохлорид
1,3340 0,55 1,05 0,50 0,92 0,99 0,50
1,3350 1,14 2,10 1,00 1,83 1,80 1,00
1,3360 1,70 3,10 1,60 2,74 2,65 1,50
1,3370 2,29 4,15 2,10 3,64 3,50 2,00
1,3380 2,87 5,15 2,60 4,54 4,35 2,50
1,3390 3,41 6,15 3,10 5,44 5,25 3,00
1,3400 4,01 7,20 3,60 6,34 6,15 3,50
1,3410 4,58 8,25 4,10 7,23 7,00 4,00
1,3420 5,16 9,25 4,60 8,12 7,90 4,50
1,3430 5,71 10,30 5,10 9,01 8,80 5,00
1,3440 6,36 11,30 5,60 9,91 9,70 5,50
1,3450 6,87 12,30 6,10 10,80 10,60 6,00
1,3460 7,45 13,35 6,60 11,68 11,50 6,50
1,3470 8,00 14,40 7,10 12,55 12,40 7,50
1,3480 8,55 15,45 7,60 13,43 13,30 8,00
1,3490 9,23 16,50 8,10 14,30 14,15 8,50
1,3500 9,77 17,50 8,60 15,17 15,00 9,00
1,3510 10,33 18,50 9,10 16,05 15,90 9,50
1,3520 19,50 9,60 16,90 16,80 10,00
1,3530 20,55 10,10 17,77 17,70 10,50
1,3540 21,60 10,60 18,63 18,60
1,3550 22,65 11,10 19,49 19,50
1,3560 23,70 11,60 20,34 20,40
1,3570 24,70 12,10 21,19 21,30
1,3580 25,75 12,60 22,05 22,20
1,3590 26,80 13,10 22,90 23,10
472
Продолжение
Показатель преломле- 20 иия Концентрация растворов, %
Норсульфа- зол натрия Сергозии Сульфацил натрия Формаль- дегид Хлорал- гидрат Эфедрина гидрохлорид
1,3600 27,85 13,60 23,74 24,00
1,3610 28,90 14,10 24,58 24,85
1,3620 30,00 14,60 25,41 25,75
1,3630 31,00 15,10 26,26 26,60
1,3640 32,00 15,60 27,09 27,60
1,3650 33,00 16,10 27,93 28,40
1,3660 34,20 16,60 28,76 29,30
1,3670 35,20 17.10 29,58 30,20
1,3680 36,20 17,60 30,45
1,3690 37,30 18,10 31,24
1,3700 38,30 18,60 32,08
1,3710 39,40 19,10 32,90
1,3720 40,50 19,60 33,70
1,3730 41,50 20,10 34,50
1,3740 42,50 20,60 35,30
1,3750 43,50 21,10 36,10
1,3760 44,50 21,60 36,92
1,3770 45,70 22,10 37,75
1,3780 46,80 22,60 38,55
1,3790 47,80 23,10 39,36
1,3800 1,3810 1,3820 1,3830 1,3840 1,3850 1,3860 1,3870 1,3880 1,3893 1,3900 1,3910 1,3920 1,3933 1,3940 1,3950 1,3960 1,3970 1,3980 1,3990 48,90 50,00 51,00 52,00 23,60 24,10 24,60 25,10 25,60 26,10 26,69 27,10 27,60 28,10 28,60 29,10 29,60 30,10 30,60 31,10 31,60 32,10 32,60 33,10 40,16
Примечание 1 Концентрации растворов глюкозы по таблице рас-
считаны на безводную глюкозу. Для окончательного подсчета концентрации
растворов глюкозы, предназначенных для внутреннего употребления, учиты-
вая влагу, прибавляют 10% к полученной концентрации.
2 Чтобы найти содержание формалина в растворе в процентах, надо
количественное содержание формальдегида, найденное по таблице, умножить
на коэффициент 2,7 Коэффициент найден из расчета среднего (37%) содер-
жания формальдегида в препарате
473
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие....................................................... 3
Введение.......................................................... 5
Предмет и содержание фармацевтической химии, ее связь с други-
ми науками.................................................... 5
Краткий исторический очерк развития фармацевтической химии 6
Краткие сведения о развитии фармацевтической промышленности в
СССР.............................................................И
Источники получения лекарственных веществ . .... 16
Классификация лекарственных веществ.............................17
Государственная фармакопея СССР и другая нормативно-техниче-
ская документация, регламентирующая качество лекарств ... 18
Источники и причины недоброкачественности лекарственных ве-
ществ. Общие требования, предъявляемые к фармацевтическим
препаратам в отношении их чистоты .... .... 21
Часть I. Методы исследования лекарственных веществ 24
Химические методы..................................................25
Комплексометрический метод титрования.........................25
Метод кислотно-основного титрования в неводных средах . . 29
Экспресс-аиализ.................. ..........................37
Физико-химические методы.................................... . . 41
Оптические методы................. . . .... 41
Рефрактометрия...................................... ... 41
Поляриметрия............................................. 44
Флюориметрия....................................... .... 47
Фотометрия.............................................. 48
Фотоколориметрия . . 51
Электрохимические методы .... ............54
Потенциометрия...................................... ... 54
Полярография .... 54
Хроматографические методы .................. . . . 54
Тонкослойная хроматография ... ............55
Ионообменная (колоночная) хроматография....................57
Газовая, газожидкостная и жидкостная хроматография . 59
Биологические методы . . 59
Контрольные вопросы......................... . . . 60
Практическое занятие 60
Экспресс-анализ микстуры с натрия йодидом ... 60
Анализ порошков рибофлавина по 0,005 г и сахара по 0,1 г
фотоколориметрическим методом.......................... 61
Анализ 10% раствора кальция хлорида рефрактометриче-
ским методом . . ... .............62
Часть II. Неорганические лекарственные вещества 63
Глава 1. Седьмая группа периодической системы................... 63
Соединения галогенов.................... ....................63
Кислота хлористоводородная ...... . 64
Кислота хлористоводородная разведенная..................64
Известь хлорная........................................ 66
Натрия хлорид...........................................67
Калия хлорид ...........................................67
474
Натрия бромид..........................................
Калия бромид . ...............................
Натрия йодид...........................................
Калия йодид ........................................
Иод ............................................
Раствор йода спиртовой 5% и 10%........................
Контрольные вопросы ...................................
Практическое занятие . . . ....................
Анализ 10% раствора калия йодида....................
Анализ 3% раствора натрия бромида......................
Анализ натрия хлорида . ........................
Глава 2. Шестая группа периодической системы.....................
Соединения кислорода ... ........................
Кислород........................... • ...
Вода дистиллированная . . .................
Перекись водорода ...........................
Соединения серы ... ................. ...
Натрия тиосульфат............................
Контрольные вопросы ...................................
Практическое занятие . ...............................
Анализ 3% раствора перекиси водорода .....
Анализ воды дистиллированной . .................
Глава 3. Пятая группа периодической системы ....
Соединения азота................... ..........................
Азота закись..................... . ....
Натрия нитрит...................... . .
Соединения мышьяка..................................... ....
Мышьяковистый ангидрид................... .
Натрия арсенат................................... ...
Противоядие от мышьяка..................... . .
Реакции обнаружения примесей мышьяка в лекарственных препа-
ратах ......................... ..............................
Контрольные вопросы ...................................
Практическое занятие . ...............................
Анализ 10% раствора натрия тиосульфата .
Глава 4. Третья группа периодической системы ....................
Соединения бора........................................ •
Кислота борная ... ........................
Натрия тетраборат. Бура..............................
Контрольные вопросы....................................
Практическое занятие . . . ....................
Анализ кислоты борной ........................
Анализ порошков натрия тетрабората по 0,2 г и натрия
хлорида по 0,05 г.....................................
Глава 5. Вторая группа периодической системы ...
Соединения магния..........................................
Магния сульфат . . . ....................
Соединения кальция .......................................
Кальция хлорид . . ........................
Соединения бария .....................................
Бария сульфат для рентгеноскопии . .
Соединения цинка ..................................
Цинка сульфат . . ........................
Цинка окись.............................
Соединения ртути . .................................
Ртути дихлорид. Сулема......................
Ртути окись желтая . . • . . .
68
68
68
68
74
76
77
78
78
78
78
79
79
79
82
84
89
89
93
93
93
94
94
95
95
96
98
99
101
103
104
105
106
106
106
107
107
111
112
112
112
113
113
114
115
120
122
123
124
124
126
128
475
Ртути амидохлорид .............................
Противоядия от ртути . . .......................
Контрольные вопросы......................... . .
Практическое занятие . ................
Анализ 10% раствора кальция хлорида
Анализ 10% раствора магния сульфата
Анализ 0,25% раствора цинка сульфата
Анализ бария сульфата..........................
Глава 6. Первая группа периодической системы
Соединения меди н серебра ............................
Серебра нитрат ................................
Контрольные вопросы......................... -
Практическое занятие . .......................
Анализ 2% раствора серебра нитрата ....
Глава 7. Восьмая группа периодической системы
Соединения железа...................................... ...
Железо восстановленное ... ....
Контрольные вопросы ..................................
Часть III. Органические лекарственные вещества
Источники получения ..............................
Особенности анализа ... ....................
Контрольные вопросы......................... . .
Глава 8. Галогеиопроизводиые углеводородов жирного ряда
Хлороформ...................................... ...
Фторотан............... ......................
йодоформ................................ ....
Контрольные вопросы......................... . .
Глава 9. Спирты.................... ......................
Спирт этиловый 95%.....................
Контрольные вопросы......................... . .
Глава 10. Альдегиды .... ....................
Раствор формальдегида. Формалин ....
Гексаметилентетрамин Уротропин................
Хлоралгидрат (проблемно-исследовательский метод)
Контрольные вопросы......................... . .
Практическое занятие . .......................
Анализ гексаметилентетрамина..................
Глава И. Карбоновые кислоты жирного ряда и их производные
Кальция лактат ..........................................
Натрия цитрат для инъекций....................
Натрия гидроцитрат (двузамещенный) для инъекций
Глава 12. Аминокислоты жирного ряда.......................
Кислота глутаминовая .........................
Амнналон .....................................
Контрольные вопросы......................... . .
Практическое занятие . ................
Анализ натрия цитрата.........................
Анализ натрия гндроцитрата . . ...
Анализ глутаминовой кислоты ..................
Глава 13. Эфиры ...................................
Простые эфиры ........................................
129
131
132
132
132
133
133
134
134
135
136
138
139
139
139
139
140
141
142
143
147
156
157
158
163
164
166
167
168
171
171
176
179
182
183
183
183
184
185
186
188
188
189
191
192
192
192
192
193
193
194
476
Эфир медицинский........................................195»
Димедрол............................................... 197
Сложные эфиры..................................................199'
Нитроглицерин ..........................................201
Контрольные вопросы....................................... . 203
Глава 14. Амиды угольной кислоты и их производные .... 203
Мепротан ...............................................20&>
Бромизовал..............................................208
Контрольные вопросы....................................... . 209
Практическое занятие . . . ............. . 210
Анализ бромизовала ..................................210
Глава 15. Циклические уреиды (производные барбитуровой кислоты) 210
Бемегрид................................ ... 218'
Гексамидин . ... ...................219'
Контрольные вопросы................................... . 220
Глава 16. Фенолы...................... .........................220
Резорцин.............................................224
Контрольные вопросы....................................... . 227
Практическое занятие . 227’
Анализ резорцина.................................. 227
Глава 17. Ароматические кислоты и их производные (самостоятель-
ная работа проблемно-исследовательский метод) ....................228-
Кислота бензойная................................. 229
Натрия бензоат 230
Глава 18. Феиолокислоты и их производные (самостоятельная работа;
проблемно-исследовательский метод) .............231
Кислота салициловая ................................. 231
Натрия салицилат............................... 233
Фенилсалицилат .................................. ... 234
Кислота ацетилсалициловая.............................. 236>
Контрольные вопросы....................................... . 237
Практическое занятие........................................237
Анализ кислоты ацетилсалициловой .................... 237
Глава 19. Аминопроизводиые ароматического ряда..................238
Фенацетин.............................................. 239'
Глава 20. Амиды сульфаниловой кислоты (сульфаниламидные препа-
раты) .................................................241
Стрептоцид...........................................253
Стрептоцид растворимый............................... 253'
Сульфацил-натрий................................ .... 254
Норсульфазол...................................... 255
Норсульфазол-натрий . ..........................255
Сульфадимезин..................................... 256'
Фталазол . .................................... 256'
Сульфадиметоксин.....................................257
Сульфален . .... ................258
Контрольные вопросы...................................... . 258'
Практическое занятие ... ...................258
Анализ смеси кислоты ацетилсалициловой и фенацетина
поровну.................................... . • 259-
Анализ 20% раствора натрия сульфацила . ... 259
Анализ норсульфазола.................................260
Анализ 2% мази стрептоцидовой . . . . 260-
477
Глава 21. Ароматические аминокислоты, аминоспирты и их произ-
водные ...........................................................261
Производные аминокислот.......................................261
Анестезин..............................................263
Новокаин...............................................264
Дикаин................................................ 266
Натрия пара-аминосалицилат ............................268
Бепаск................................................ 270
Производные аминоспиртов . . 271
Адреналина гидротартрат............................. . 271
Мезатон . . ................................274
Эфедрина гидрохлорид............................ . . 276
Контрольные вопросы........................................ . 277
Практическое занятие .........................................278
Анализ новокаина .... .............278
Глава 22. Элементорганические соединения...........................279
Органические соединения мышьяка .... . . . 280
Осарсол......................... . ..............280
Новарсенол .... . ............. 282
Миарсенол........................... . .... 284
Контрольные вопросы......................... . . . 285
Глава 23. Терпеноиды........................................... 285
Моноциклические терпеноиды............................... . 287
Ментол................................................287
Валидол........................ . .............289
Терпингидрат .... . ................289
Бициклические терпеноиды............................... ... 292
Камфора .... . ....................292
Бромкамфора......................................... 296
Контрольные вопросы...................................... . 297
)Г л а в а 24. Гетероциклические соединения ... .... 297
Производные фурана.................... . .............298
Фурацилин .... . ................302
Производные пиразола..................... . .... 303
Антипирин....................................... ... 304
Амидопирин.......................................... 306
Анальгин .... 308
Бутадион..............................................310
Производные пиридина.................................. .... 312
Диэтиламид никотиновой кислоты .... . . 313
Производные пиперидина................................. ... 315
Промедол..............................................316
Производные хинолина.........................................317
Хинозол...............................................318
Нитроксолин (5-НОК).................................. .... 320
Производные фенотиазина......................................320
Аминазин..............................................323
Дипразин..............................................324
Трифтазин .... 325
Контрольные вопросы............................. . . 326
Практическое занятие ...........................327
Анализ 30% раствора антипирина........................327
Анализ амидопирина....................................327
Анализ анальгина..................................... 328
•478
Часть IV. Некоторые группы биологически активных
природных соединений....................................329
Глава 25. Алкалоиды..........................................
Производные тропана......................................
Атропина сульфат..................................
Скополамина гидробромид ..........................
Производные хинолина.....................................
Хинина гидрохлорид................................
Хинина дигидрохлорид .............................
Хинина сульфат....................................
Производные изохинолина..................................
Производные беизилизохииолнна.........................
Папаверина гидрохлорид............................
Производные фенаитренизохииолина......................
Морфина гидрохлорид . ....................
Апоморфина гидрохлорид............................
Кодеин .................... ......................
Кодеина фосфат................................
Этилморфина гидрохлорид...........................
Производные индола.......................................
Резерпин.................................... ....
Производные имидазола.............................
Пилокарпина гидрохлорид.....................
Производные пурина.......................................
Кофеин ...........................................
Кофеин-бензоат натрия.............................
Теофиллин................................... ....
Эуфиллнн .........................................
Теобромин ........................................
Темнсал ..........................................
Контрольные вопросы............................ .
Практическое занятие .................
Анализ хинина сульфата.....................
Анализ микстуры с фосфатом кодеина................
Анализ 10% раствора кофеина («концентрат»)
Анализ кофеина-бензоата натрия....................
Анализ теобромина (проблемно-нсследовательскнй метод)
329
336
338
339
340
340
342
342
343
343
344
345
346
348
350
352
353
354
354
357
357
359
365
366.
367
368
369
370
371
372'
372
373
373-
374
374
Глава 26. Глициды и их производные (самостоятельная работа с эле-
ментами проблемности) ............................................. 375
Практическое занятие ................. ... 376-
Анализ кальция глюконата............................... 376-
Глава 27. Витамины........................................... 377
Производные алифатического ряда . . .................381
Кислота аскорбиновая (витамин С)....................... 386-
Производные алициклического ряда.............................. 386-
Ретинолы (витамины группы А)..............................386
Ретинола ацетат ....................................... 386-
Кальциферолы (витамины группы D)........................... 389’
Производные гетероциклического ряда..........................393
Производные оксиметилпиридина (витамины группы В6) . . 393-
Пиридоксина гидрохлорид . . .................394
Производные пиримидин-тиазола (витамины группы Bi) . 396-
Тиамина бромид........................................399
Тиамииа хлорид ....................................... 401
Производные изоаллоксазина (витамины группы В2) 402'
Рибофлавин............................................. 402'
Кобаламины (витамины группы Ви)............................... 404-
479-
Цианкобаламнн.....................................408
Контрольные вопросы.................................... .411
Практическое занятие . ................., ... 411
Анализ 5% раствора кислоты аскорбиновой .... 412
Глава 28. Антибиотики..............................................412
Производные гетероциклического ряда..........................415
Пенициллины (0-лактамнды).................................415
Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль .... 418
Бензилпенициллина новокаиновая соль.....................418
Феноксиметнлпенициллнн ................................ 418
Полусинтетнческне пенициллины .... .... 422
Производные амнногликозидов....................................424
Стрептомицина сульфат .... 426
Производные ароматического ряда................................428
Левомицетин (хлорамфеникол).............................429
Левомицетина стеарат.................................433
Производные алициклического ряда ... 433
Тетрациклины.............................................. 433
Окситетрациклина гидрохлорид . 436
Окситетрациклина дигидрат (террамицин)..................436
Тетрациклина гидрохлорид ............. ... 436
Тетрациклин.............................................437
Контрольные вопросы......................... . . . 437
Приложение........................................................ 438
Лекарственные препараты, разрешенные к применению после изда-
ния ГФ X ......................................................438
Анализ лекарственных форм по рецептам..........................460
Рефрактометрические таблицы....................................468
Показатели преломления и факторы показателей преломления
растворов с весо-объемной концентрацией.....................468
Показатели преломления растворов с весо-объемной концент-
рацией .....................................................470
Галина Александровна Мелентьева
Лидия Алексеевна Антонова
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Зав. редакцией С. Д. Крылов
Редактор М. А. Краснова
Редактор издательства И. В. Войтехова
Художественный редактор О. А. Четверикова
Технический редактор А. М. Миронова
Корректор М.-П. Молокова
ИБ № 3567
Сдадо в набор 20.11.84. Подписано к печати 2205.85. Т-02537. Формат бумаги 60X90Vt«.
Бу йога тип. № 1. Гарнитура литерат. Печать высокая. Усл. печ. л. 30,0. Усл. кр-отт.
30,0. Уч.-изд. л. 31,10. Тираж 25 000 экз. Заказ 596. Цена 1 р. 30 к.
Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина». 103062. Москва, Петро-
веригский пер., 6/8
Московская типография № 11 Союзполиграфпрома при Государственном комитете СССР
по делам издательств, полиграфии и книжной торговли. Москва, 113105, Нагатинская
ул., д. 1.
480